EA201692301A1 20170630 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2017\PDF/201692301 Полный текст описания [**] EA201692301 20150629 Регистрационный номер и дата заявки US62/019,758 20140701 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок US2015/038364 Номер международной заявки (PCT) WO2016/003929 20160107 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [PDF] eaa21706 Номер бюллетеня [**] ПРОИЗВОДНЫЕ БОРОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ Название документа [8] C07F 5/02, [8] C07F 5/04, [8] A61K 31/69, [8] A61P 31/00, [8] A61P 31/04 Индексы МПК [US] Редди Рая К., [US] Глинка Томаш, [US] Тотров Максим, [US] Хекер Скотт, [US] Родни Ольга Сведения об авторах [US] РЕМПЕКС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea201692301a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

В настоящем изобретении предложены композиции противомикробных соединений, фармацевтические композиции, их применение и способы их получения. Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к производным бороновой кислоты и их применению в качестве терапевтических агентов.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

В настоящем изобретении предложены композиции противомикробных соединений, фармацевтические композиции, их применение и способы их получения. Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к производным бороновой кислоты и их применению в качестве терапевтических агентов.


Евразийское (21) 201692301 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.06.30
(22) Дата подачи заявки 2015.06.29
(51) Int. Cl.
C07F 5/02 (2006.01) C07F 5/04 (2006.01) A61K31/69 (2006.01) A61P31/00 (2006.01) A61P31/04 (2006.01)
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ БОРОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
(31) 62/019,758
(32) 2014.07.01
(33) US
(86) PCT/US2015/038364
(87) WO 2016/003929 2016.01.07 (71) Заявитель:
РЕМПЕКС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ,
ИНК. (US)
(57) В настоящем изобретении предложены композиции противомикробных соединений, фармацевтические композиции, их применение и способы их получения. Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к производным бороновой кислоты и их применению в качестве терапевтических агентов.
(72) Изобретатель:
Редди Рая К., Глинка Томаш, Тотров Максим, Хекер Скотт, Родни Ольга (US)
(74) Представитель:
Нилова М.И. (RU)
ПРОИЗВОДНЫЕ БОРОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ
ПРИМЕНЕНИЕ
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к области химии и медицины. Более конкретно, настоящее изобретение относится к антимикробным соединениям бороновой кислоты, композициям, содержащим их препаратам и к их применению в качестве терапевтических агентов. Уровень техники
[0002] Антибиотики являются эффективными средствами для лечения инфекционных заболеваний на протяжении последних 50 лет. С того момента, как во второй половине 1980х была разработана терапия с применением антибиотиков, бактериальные инфекции в развитых странах находятся почти под полным контролем. Однако в качестве ответа на воздействие, создаваемое применением антибиотиков, приобрели широкое распространение многочисленные механизмы устойчивости, что поставило под угрозу клиническую пользу антибактериальной терапии. В крупных больницах и медицинских центрах особенно часто наблюдается увеличение количества устойчивых к антибиотикам штаммов. Рост количества устойчивых штаммов влечет за собой такие последствия, как повышение заболеваемости и смертности, увеличение времени пребывания пациента в больнице и рост затрат на лечение.
[0003] Многие бактерии сформировали ферменты, дезактивирующие Р-лактам, а именно, Р-лактамазы, которые противодействуют различным Р-лактамным антибиотикам. На основании аминокислотных последовательностей Р-лактамазы можно разделить на 4 класса, а именно, классы по Амблеру А, В, С, и D. Ферменты классов А, С и D включают Р-лактамазы, содержащие серии в активном центре, а ферменты класса В, которые встречаются реже, являются Zn-зависимыми. Указанные ферменты катализируют химическое разрушение Р-лактамных антибиотиков, вследствие чего они становятся неактивными. Некоторые Р-лактамазы можно передавать в пределах различных бактериальных штаммов и видов и между
ними. Быстрое распространение бактериальной резистентности и появление полирезистентных штаммов сильно ограничивает доступные варианты Р-лактамного лечения.
[0004] Увеличение числа бактериальных штаммов, экспрессирующих Р-лактамазы класса D, таких как Acinetobacter baumannii, стало новой возрастающей угрозой в виде полирезистентности. Штаммы A. baumannii экспрессируют Р-лактамазы классов А, С и D. Р-лактамазы класса D, такие как семейства ОХА, особенно эффективно разрушают Р-лактамные антибиотики типа карбапенема, например, имипенем, т.е. активный карбапенемный компонент, входящий в состав препарата Primaxin(r) от Merck (Montefour, К.; et al. Crit. Care Nurse 2008, 28, 15; Perez, F. et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2008, 6, 269; Bou, G.; Martinez-Beltran, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 40, 428. 2006, 50, 2280; Bou, G. et al, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44, 1556). По этой причине эффективность применения лекарственных средств этой категории для лечения и предотвращения бактериальных инфекций подвергается все возрастающей угрозе. Действительно, количество описанных Р-лактамаз на основе серина возросло с менее чем десятка известных в 1970 годы до более чем 300 вариантов. Эти проблемы послужили причиной разработки пяти поколений цефалоспоринов. Когда цефалоспорины широкого спектра получили применение в клинической практике, они были устойчивы к гидролизу основными Р-лактамазами класса А, ТЕМ-1 и SHV-1. Однако развитие резистентных штаммов в результате возникновения одиночных аминокислотных замен в ТЕМ-1 и SHV-1 привела к появлению фенотипа Р-лактамаз расширенного спектра (ESBL, БЛРС).
[0005] Недавно получили распространение новые Р-лактамазы, которые гидролизуют противомикробные средства класса карбапенемов, включая имипенем, биапенем, дорипенем, меропенем и эртапенем, а также другие Р-лактамные антибиотики. Эти карбапенемазы принадлежат к молекулярным классам А, В и D. Карбапенемазы класса А типа КРС в основном встречаются в Klebsiella pneumonia, но также сообщалось об их присутствии в других энтеробактериях (Enterobacteriaceae), Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii. Карбапенемаза КРС была впервые описана в 1996 г. в Северной Каролине, США, и с тех пор получила широкое распространение в США. Особенно проблематичной оказалась ситуация в Нью-Йоркской агломерации, где сообщалось о нескольких случаях распространения карбапенемазы КРС в крупных больницах, а также о
заболеваемости пациентов. Также недавно появились сообщения об обнаружении этих ферментов во Франции, Греции, Швеции, Великобритании и о вспышке в Германии. Лечение резистентных штаммов с применением карбапенемов может привести к неудовлетворительным результатам.
[0006] Цинкозависимые металло-Р-лактамазы типа В представлены в основном типами VTM, IMP и NDM. К. pneumonia, продуцирующие ГМР и VTM, впервые наблюдались в 1990х годах в Японии и в 2001 году в Южной Европе, соответственно. ГМР-положительные штаммы по-прежнему часто встречаются в Японии и также стали причиной вспышек заболеваний в больницах Китая и Австралии. Однако полагают, что распространение FMP-продуцирующих Enterobacteriaceae в остальной части мира несколько ограничено. VTM-продуцирующие энтеробактерии часто можно изолировать в средиземноморских странах, при этом в Греции их распространение достигает масштабов эпидемии. Выделение VTM-продуцирующих штаммов остается низким в Северной Европе и в Соединенных Штатах. В противоположность этому, изоляты NDM-продуцирующих К. pneumonia характеризуются тем, что они быстро распространяются из своего эпицентра на Индийском субконтиненте по Западной Европе, Северной Америке, Австралии и Дальнему Востоку. Кроме того, гены NDM быстро распространились на другие виды, помимо К. pneumonia.
[0007] Экспрессируемые плазмидами карбапенемазы класса D относятся к типу ОХА-48. К. pneumonia, продуцирующие ОХА-48, впервые были обнаружены в Турции в 2001 году. Ближний Восток и Северная Африка остаются главными центрами инфекции. Однако недавнее выделение организмов, продуцирующих ОХА-48, в Индии, Сенегале и Аргентинепозволяет предположить возможность их распространения по всему миру. Выделение ОХА-48 в бактериях, отличных от К. pneumonia, подтверждает потенциал распространения ОХА-48.
[0008] Лечение штаммов, продуцирующих любую из этих карбапенемаз, с применением карбапенемов может иметь неблагоприятный исход.
[0009] Другой механизм резистентности к карбапенемам, обусловленной Р-лактамазами, включает комбинацию механизмов проницаемости или эффлюкса с гиперпродукцией бета-лактамаз. Одним примером является снижение уровня порина, что в комбинации с гиперпродукцией бета-лактамазы атрС приводит к резистентности к
имипенему у Pseudomonas aeruginosa. Повышенная экспрессия эффлюксного насоса в комбинации с гиперпродукцией Р-лактамазы атрС может также приводить к резистентности к карбапенемам, таким как меропенем.
[0010] Таким образом, существует потребность в улучшенных ингибиторах Р-лактамаз.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[ООН] Некоторые описанные в настоящем документе варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы (I):
(I)
или его фармацевтически приемлемые соли, где:
А выбран из группы, состоящей из Сз-ю карбоциклила, Сб-ю арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила;
Ха представляет собой -C(ReRf)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- или -NR1-;
Ra выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, необязательно замещенного -Ci-б алкила, -ОН, -C(0)OR, необязательно замещенного -O-Ci-6 алкила, -NR^2, -N(OR3)R2, необязательно замещенного -S-Ci-e алкила, -C(0)NR1R2, S(0)2NR1R2, CN, необязательно замещенного -S(0)-Ci-6 алкила, необязательно замещенного -S(0)2-Ci-6 алкила и изостера карбоновой кислоты;
Rb выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, необязательно замещенного -Ci-б алкила, -ОН, -C(0)OR, необязательно замещенного -O-Ci-6 алкила, -NR^2, -N(OR3)R2, необязательно замещенного -S-Ci-6 алкила, -C(0)NR1R2, -S(0)2NR1R2, -CN, необязательно замещенного -S(0)-Ci-6 алкила, необязательно замещенного -S(0)2-Ci-6 алкила и изостера карбоновой кислоты;
Rc выбран из группы, состоящей из -ОН, необязательно замещенного -O-Ci-6 алкила, -NRJR2 и -N(OR3)R2, или
Rb и Rc совместно с промежуточными атомами образуют 5-8-членное кольцо эфира бора, необязательно содержащее дополнительные 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода (О), серы (S) или азота (N);
Rd выбран из группы, состоящей из -ОН, необязательно замещенного -O-Ci-6 алкила, -NRJR2 и -N(OR3)R2, или
когда Rb и Rc не образуют совместно 5-8- членное кольцо эфира бора, тогда необязательно Rb и Rd совместно с промежуточными атомами образуют 5-15-членное кольцо эфира бора или амидное кольцо, необязательно содержащее дополнительные 1-3 гетероатомов, выбранных из О, S и N;
Y выбран из группы, состоящей из -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -О-, -СШ- и -NR2-;
G выбран из группы, состоящей из -NRJR2, -N3, -C(0)NR1R2, -S(0)2NR1R2, -SR3, -OR3, -CH2NR1C(0)R5, -C(=NOR3)-X, C(=NOR3)-Z, -C(0)OR3, -C(0)NR1(OR3), -NR^OR3), -NR1C(0)R5, -NR1C(0)NR2Rla, -NR1C(0)OR3, -NR1S(0)2R3, -NR1S(0)2NR2Rla, -NR1NR2Rla, -C(0)NR1NR2Rla, -S(0)2NR1NR2Rla, -C(=NR1)R5, -C(=NR1)NR2Rla, -NR1CR5(=NR2), -NR1 C(=NR2)NRlaR2a, -CN, необязательно замещенного одним или более R10 Сыо алкила, необязательно замещенного одним или более R10 С2-ю алкенила, необязательно замещенного одним или более R10 С2 -ю алкинила, необязательно замещенного одним или более R10 Сз-7 карбоциклила, необязательно замещенного одним или более R10 3-10 -членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или более R10 Сб-ю арила, необязательно замещенного одним или более R10 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R10 Ci-б алкилен-Сз-7 карбоциклила, необязательно замещенного одним или более R10 Ci-6 алкилен-З-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или более R10 Ci-e алкилен-Сб-ю арила и необязательно замещенного одним или более R10 Ci -балкилен-5-10-членного гетероарила;
Re и Rf каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, Ci-б алкила, -ОН, -OCi-б алкила, -SCi-б алкила, Сз-ю циклоалкила, С2-ю алкенила, С2-ю алкинила, -
NR1C(0)R5, -NR1S(0)2R3, -C(0)R5, -C(0)OR3, алкиларила, необязательно замещенного Сб-ю арила, необязательно замещенного -О-Сб-ю арила, -CN, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного -О-гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, -S(0)R3, S(0)2R3, -R^O-C(0)OR3, или Re и Rf совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Сз-8 циклоалкил или 4-8-членный гетероциклил;
R7 присутствует в количестве от 1 до 5, и каждый из R7 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -ОН, галогена, -СНз, -CF3, Ci-Сб алкенила, Ci-Сб алкинила, Ci-Сб гетероалкила, С3-С7 карбоциклила, 5-10-членного гетероциклила, арила, 3-10-членного гетероарила, циано, Ci-Сб алкокси(С1-Сб)алкила, арилокси, сульфгидрила (меркапто) и -(CH2)m-Y'-(CH2)pM', или
два смежных R7 совместно с любыми промежуточными атомами образуют 5-10-членный гетероарил;
тир независимо представляют собой от 0 до 3;
Y' выбран из группы, состоящей из -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -О-, -CR5R6- и -NR1-;
М' выбран из группы, состоящей H3-C(0)NR1R2; C(0)NR1OR3; NR1C(0)R5; -NR1C(0)NR2Rla; -NR1C(0)OR3; -NR^CO^R3; -NR'S^NR2^'; -C(=NR1)R5; -C(=NR1)NR2Rla; -NR1CR5(=NR2); -NR1C(=NR2)NRlaR2a; NRJR2; -SO3R3; -CN; C1"4 алкила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR3, -NR1R2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; С3-10 циклоалкила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкила, -OR3, -N^R2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; С6-ю арила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкила, -OR3, -N^R2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, -OR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; и 4-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкила, -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5;
X представляет собой водород или необязательно замещенный С1-9 алкил;
Z выбран из необязательно замещенного Сз-8 циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила;
R выбран из группы, состоящей из Н, С1-9 алкила, CR5R6OC(0)Ci-9 алкила, -CR5R6OC(0)OCi-9 алкила, CR6R7OC(0)C6-io арила, CR6R7OC(0)OC6-io арила и
каждый из Rl, R2, Rla и R2a независимо выбран из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного -Сыо алкила, необязательно замещенного С2-10 алкенила, необязательно замещенного С2-10 алкинила, необязательно замещенного Сз-7 циклоалкила, необязательно замещенного 3-8-членного гетероциклила, необязательно замещенного Сб-ю арила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный Ci-ю алкил, необязательно замещенный Ci-ю алкил-СООН, необязательно замещенный С2-10 алкенил, необязательно замещенный С2-10 алкинил, необязательно замещенный С3-7 циклоалкил, необязательно замещенный 3-8-членный гетероциклил, необязательно замещенный Сб-ю арил и необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил;
каждый из R5, R6, R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -ОН, -NH2, необязательно замещенного алкоксила, необязательно замещенного -Сыо алкила, необязательно замещенного С2-10 алкенила, необязательно замещенного С2-10 алкинила, необязательно замещенного С3-7 циклоалкила, необязательно замещенного 3-8-членного гетероциклила, необязательно замещенного Сб-ю арила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила;
каждый п независимо представляет собой 0-3;
каждый R10 независимо представляет собой (СНг)о-бК11; и
каждый R11 независимо выбран из Ci-Сб алкила; Сг-Сб алкенила; Сг-Сб алкинила; Ci-Сб гетероалкила; С3-С7 карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-
Сб галогеналкокси; Сз-С7-карбоциклил-С1-Сб-алкила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; 3-10-членного гетероциклил-Сл-Сб-алкила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; арила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; арил(С1-Сб)алкила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом; Ci-Сб алкокси; Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом; Ci-Сб алкокси; Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; 5-10-членного гетероарил(С1-Сб)алкила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси; Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; Ci-балкилен-Сз-укарбоциклила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом; Ci-Сб алкокси; Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; Ci-балкилен-З-Ю-членного гетероциклила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом; Ci-Сб алкокси; Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; Ci-балкилен-Сб-юарила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом; Ci-Сб алкокси; Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; С1-балкилен-5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного галогеном, амино, циано, Ci-Сб алкилом; Ci-Сб алкокси; Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; галогена; циано; гидрокси; Ci-Сб алкокси(С1-Сб)алкила (эфира); арилокси; галоген(С1-Сб)алкила; галоген(С1-Сб)алкокси; амино; амино(С1-Сб)алкила; нитро; О-карбамила; N-карбамила; О-тиокарбамила; N-тиокарбамила; С-амидо; N-амидо; S-сульфонамидо; N-сульфонамидо; С-карбокси; О-карбокси; ацила; цианата; изоцианата; тиоцианата; изотиоцианата; сульфонила; оксо; -OR3; -Ci-6anraMeH-COOR3; -SR3; -C(0)NR1R2; -NRJR2; -NR1(CH2)o-4COR5; -NR1(CH2)o-4C(=NR2)R5; -NR1-CH-[(CH2)0-4-NRlaR2a]2; -NR1-(CH2)i_5-R3; -NR1(CH2)i-4-NRlaR2a; ^[(ObjM-NR'R2]!; -S(CH2)0-4C(=NR1)R5; -S(CH2)i_
4-R3; -StCFh^-N^R2; -8-СН-[(СН2)о-4-№1^2]2; -8[(СН2)1-4-Ж^2]2; -S(CH2)o-4-3-10-членного гетероциклила; -8(СН2)о-4-3-10-членный гeтepoциклил-NR1R2; -S(CH2)o-4-5-10-членный гeтepoapил-NR1R2; -8(0)2№^2; и -О-Сьбалкилен-Ж^2. [0012] Некоторые описанные в настоящем документе варианты реализации
настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы 1-1 или
формулы 1-2:
.B^Y-(CR8R9)N-G
C°2R или (1-1) (1-2)
или его фармацевтически приемлемые соли.
[0013] Некоторые описанные в настоящем документе варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы 1-3 или формулы 1-4:
G-(CH2)n-YY^J*L ly4L
C°2R или C°2R (1-3) (1-4)
или его фармацевтически приемлемые соли, где:
Y выбран из группы, состоящей из -S-, -О-, -СН2- и -NH-; п представляет собой 0-3;
G выбран из группы, состоящей из C(0)NR1R2; C(0)NR1OR3; NR1C(0)R5; -NR1C(0)NR2R2a; -NR1C(0)OR3; -NR^O^R3; -NR'S^NR2^'; -C(=NR1)R5; -C(=NR1)NR2Rla; -NR1CR5(=NR5); -NR1C(=NR2)NRlaR2a; Се-юарила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила,
OR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, OR3, -NRJR2, галогена, -С(0)№^2 и -NR1C(0)R5; и 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, -OR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5;
каждый из J, L и М независимо выбран из группы, состоящей из CR7 и N;
R выбран из группы, состоящей из Н, С1-9 алкила, CR5R6OC(0)Ci-9anraMa, -
CR5R6OC(0)OCi^Kmia и \ ;
каждый из R1, R2, R3, R5 и R6 независимо выбран из -Н и С1-4 алкила; и R7 выбран из группы, состоящей из -Н, -Сыалкила, -ОН, ОСмалкила и
галогена.
[0014] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к химическому комплексу, содержащему комплекс между моносахаридом или производным моносахарида и соединением, имеющим структуру формулы (I), как описано в настоящем документе
[0015] Другие описанные в настоящем документе варианты реализации настоящего изобретения включают фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
[0016] Другие описанные в настоящем документе варианты реализации настоящего изобретения включают способ лечения или предотвращения бактериальной инфекции, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, описанного в настоящем документе соединения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0017] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения предложены соединения, содержащие группу бороновой кислоты, которые действуют как
противомикробные средства и/или как усилители противомикробных средств. Различные варианты реализации этих соединений включают соединения, имеющие структуру Формулы I, как описано выше, и их фармацевтически приемлемые соли.
[0018] Согласно некоторым вариантам реализации формулы (I) G выбран из группы, состоящей HS-NP^R2, -N3, -C(0)NR1R2, -S(0)2NR1R2, -SR3, -OR3, -CH2NR1C(0)R5, -C(=NOR3)-X, C(=NOR3)-Z, -C(0)OR3, -C(0)NR1(OR3), -NR^OR3), -NR1C(0)R5, -NR1C(0)NR2Rla, -NR1C(0)OR3, -NR1S(0)2R3, -NR1S(0)2NR2Rla, -NR1NR2Rla, C(0)NR1NR2Rla, -SCO^N^NR2^3, -C(=NR1)R5, -C(=NR1)NR2Rla, -NR1CR5(=NR2), -NR1 C(=NR2)NRlaR2a, необязательно замещенного Сыо алкила, необязательно замещенного С2-ю алкенила, необязательно замещенного С2-ю алкинила, необязательно замещенного С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного Сб-ю арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного Ci-б алкилен-Сз-7 карбоциклила, необязательно замещенного Ci-балкилен-5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного Ci-б алкилен-Сб-ю арила и необязательно замещенного Ci-б алкилен-5-10-членного гетероарила;
R7 присутствует в количестве от 1 до 5, и каждый из R7 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -ОН, галогена, -CF3, Ci-Сб алкенила, Ci-Сб алкинила, Ci-Сб гетероалкила, С3-С7 карбоциклила, 5-10-членного гетероциклила, арила, 5-10-членного гетероарила, циано, Ci-Сб алкокси(С1-Сб)алкила, арилокси, сульфгидрила (меркапто) и -(CH2)m-Y'-(CH2)pM';
М' выбран из группы, состоящей H3-C(0)NR1R2; -C(0)NR1OR3; -NR1C(0)R5; -NR1C(0)NR2Rla; -NR1C(0)OR3; -NR^CO^R3; -NR^CO^NR2^3; -C(=NR1)R5; -C(=NR1)NR2Rla; -NR1CR5(=NR2); -NR1C(=NR2)NRlaR2a; См алкила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR3, -NT^R2, галогена, -С(0)№1^2 и -NR1C(0)R5; С3-10 циклоалкила, необязательно замещенного 02 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ci-4 алкила, -OR3, -NT^R2, галогена, -С(0)№№ и -NR1C(0)R5; Се-ю арила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкила, -OR3, -NT^R2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Сы алкила, -
OR3, -NRJR2, галогена, -С(0)№№ и -NR1C(0)R5; и 4-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ci-4 алкила, -OR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5;
R выбран из группы, состоящей из Н, С1-9 алкила, CR5R6OC(0)Cl-9aлкилa, -
CR5R6OC(0)OCl-9aлкилa и \ ;
каждый из R1, R2, Rla и R2a независимо выбран из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного -Сыо алкила, необязательно замещенного С2-10 алкенила, необязательно замещенного С2-10 алкинила, необязательно замещенного С3-7 циклоалкила, необязательно замещенного 3-8-членного гетероциклила, необязательно замещенного Сб-ю арила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила; и
каждый из R5, R6, R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -ОН, необязательно замещенного алкоксила, необязательно замещенного -Сыо алкила, необязательно замещенного С2-10 алкенила, необязательно замещенного С2-10 алкинила, необязательно замещенного С3-7 циклоалкила, необязательно замещенного 3-8-членного гетероциклила, необязательно замещенного Сб-ю арила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила;
[0019] Согласно некоторым вариантам реализации формулы (I) G выбран из группы, состоящей из -NRJR2, -N3, -C(0)NR1R2, -S(0)2NR1R2, -SR3, -OR3, -CH2NR1C(0)R5, -C(=NOR3)-X, C(=NOR3)-Z, -C(0)OR3, -C(0)NR1(OR3), -NR^OR3), -NR1C(0)R5, -NR1C(0)NR2Rla, -NR1C(0)OR3, -NR1S(0)2R3, -NR1S(0)2NR2Rla, -NR1NR2Rla, C(0)NR1NR2Rla, -S(0)2NR1NR2Rla, -C(=NR1)R5, -C(=NR1)NR2Rla, -NR1CR5(=NR2), -NR1 C(=NR2)NRlaR2a, необязательно замещенного Сыо алкила, необязательно замещенного С2-10 алкенила, необязательно замещенного Сг-юалкинила, необязательно замещенного С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного Сб-ю арила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила.
[0020] Согласно некоторым вариантам реализации формулы (I) каждый R11 независимо выбран из Ci-Сб алкила; галогенСьбалкила; -OR3; -Cl-6aлкилeн-COOR3; -SR3;
галогена; -СО-СЬ4алкила; C(0)NR1R2; -NRJR2; -NR1(CH2)o-4COR5; -NR1(CH2)o-4C(=NR2)R5; -NR1-CH-[(CH2)o-4-NRlaR2a]2; -NR'-fCH^i.s-R3; -NR^CFb^-NR^R23; -ЩЩы-М'К^; -S(CH2)0-4C(=NR1)R5; -S(CH2)i.4-R3; -8(СН2)0-4-Ж^2; -8-СН-[(СН2)0-4-№1^2]2; -S[(CH2)i_4-NRXR2]2; -8(СН2)о-4-3-10-членного гетероциклила; -8(СН2)о-4-3-10-членный гетероциклил-NRJR2; -8(СН2)0-4-5-10-членный гeтepoapил-NR1R2; -8(0)2№^2; и -0-Cl-6aлкилeн-NR1R2; Сз-7 карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; 6-10-членного арила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; и 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси.
[0021] Согласно некоторым вариантам реализации формулы (I) А может быть выбран из группы, состоящей из фенила, бифенила, нафталенила, фенантренила, антраценила, тетралинила, флуоренила, инденила, инданила, пиридила, пирролила, оксазолила, индолила и тиенила. Согласно некоторым вариантам реализации формулы (I) А может представлять собой фенил.
[0022] Согласно некоторым вариантам реализации формулы (I) Rb присоединен к кольцу А в положении, смежном с положением, в котором Ха присоединен к кольцу А.
[0023] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения Y может представлять собой -СН2-, -S(O)-, -S(0)2-, -О- или -S-. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения Y может представлять собой -СН2-, -S(O)-, -S(0)2-, -О-, -NH- или -S-.
[0024] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения Y может представлять собой -СН2-, -О-, -S- или -NH-.
[0025] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения Y может представлять собой -СН2-, -О- или -S-.
[0026] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения Y может представлять собой -О- или -S-.
[0027] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R представляет собой -ОН.
[0028] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения Ха представляет собой -СН2-.
[0029] Согласно некотором вариантам реализации настоящего изобретения Ra выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, необязательно замещенного -Ci-б алкила, -ОН, -C(0)OR, необязательно замещенного -O-Ci-б алкила, -NR^2, -N(OR3)R2, необязательно замещенного -S-Ci-б алкила, -C(0)NR1R2, S(0)2NR1R2, CN, необязательно замещенного -S(O)-С1-6 алкила и необязательно замещенного -S(0)2-Ci-6 алкила.
[0030] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения Ra представляет собой изостер карбоновой кислоты.
[0031] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения Rb выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, необязательно замещенного -Ci-б алкила, -ОН, -C(0)OR, необязательно замещенного -O-Ci-б алкила, -NR^2, -N(OR3)R2, необязательно замещенного -S-Ci-б алкила, -C(0)NR1R2, S(0)2NR1R2, -CN, необязательно замещенного -S(0)-Ci-6 алкила и необязательно замещенного -S(0)2-Ci-6 алкила.
[0032] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения Rb представляет собой -ОН.
[0033] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения Rb представляет собой изостер карбоновой кислоты.
[0034] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения Rc представляет собой -ОН.
[0035] Некоторые варианты реализации соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут иметь структуру формулы (Г):
(Г).
[0036] Согласно некоторым вариантам реализации формулы (I), (I'), (1-1) или (1-2), R8 представляет собой Н и R9 представляет собой Н.
[0037] Некоторые варианты реализации соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут иметь структуру формулы (1-3) или формулы (1-4):
HO'BV^Y_^CH2^N_G G-(CH2)N-Y^^J4 L^J4
HO'BX/VM HO^Ym
С°2* или С°2* (1-3) (1-4)
где каждый из J, L и М независимо выбран из группы, состоящей из CR7 и N.
[0038] Согласно некоторым вариантам реализации формул (1-1), (1-2), (1-3) или (I-4) два смежных R7 совместно с любыми промежуточными атомами могут образовывать 5-8-членное гетероарильное кольцо. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения два смежных R7 совместно с любыми промежуточными атомами образуют имидазольное кольцо.
[0039] Некоторые варианты реализации соединений формулы (I) или формулы (I-1) или их фармацевтически приемлемые соли имеют следующую стереохимию, как показано в структуре формулы (1а):
G-(CH2)n-Y",
(la)
[0040] Некоторые варианты реализации соединений формулы (I) или формулы (I-1) или их фармацевтически приемлемые соли имеют следующую стереохимию, как показано в структуре формулы (lb):
G-(CH2)N-Y/,.
H0'B
C02R
(lb)
[0041] Некоторые варианты реализации соединений формулы (I) или формулы (I-2) или их фармацевтически приемлемые соли имеют следующую стереохимию, как показано в структуре формулы (1с):
,B^Y-(CH2)N-G
(Ic)
[0042] Некоторые варианты реализации соединений формулы (I) или формулы (I-2) или их фармацевтически приемлемые соли имеют следующую стереохимию, как показано в структуре формулы (Id):
urVB^Y-(CH2)n-G НО
(Id)
[0043] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения п представляет собой 0 или 1.
[0044] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения Y выбран из группы, состоящей из -S-, -О-, -СНг- и -NH-; G выбран из группы состоящей из -C(0)NR1R2; -C(0)NR1OR3; -NR1C(0)R5; -NR1C(0)NR2R2a; -NR1C(0)OR3; -NR1S(0)2R3; -NR1S(0)2NR2Rla; -C(=NR1)R5; -C(=NR1)NR2Rla; -NR1CR5(=NR5); -NR1C(=NR2)NRlaR2a; Ce-io арила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, OR3, -С^алкилен-СООЯ3, -SR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; 516
10-членного гетероарила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Си алкила, OR3, -Cl-6aлкилeн-COOR3, -SR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; и 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, -OR3, -Ci-6anKmieH-COOR3, -SR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; R выбран из группы, состоящей из -Н, -Ci-
эалкила, CR5R6OC(0)Ci^Kmia и ' каждый из R1, R2, Rla, R2a, R3, R5 и R6
независимо выбран из -Н и Сыалкила; и R7 выбран из группы, состоящей из -Н, -Сыалкила, -
ОН, ОСмалкила, 8С1-4алкила и галогена.
[0045] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения Y представляет собой О или S; G выбран из группы, состоящей из фенила, имидазола, пиразола, триазола, тетразола, тиазола, тиадиазола, оксазола, оксадиазола, изоксазола, изотиазола, пиридина, азетидина, пиразина, пиримидина, пиридазина и пиразина, при этом каждый из них необязательно замещен 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ci-4 алкила, -OR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; R1, R2 и R5 в G независимо выбраны из -Н и -Сыалкила; и J, L и М представляют собой CR7.
[0046] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения Y представляет собой -О- или -S-; G выбран из группы, состоящей из фенила, имидазола, пиразола, триазола, тетразола, тиазола, тиадиазола, оксазола, оксадиазола, изоксазола, изотиазола, пиридина, пиразина, пиримидина, пиридазина, азетидина и пиразина, при этом каждый из них необязательно замещен 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ci-4 алкила, -OR3, -Сьбалкилен-COOR3, -SR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5, при этом R1, R2 и R5 в G независимо выбраны из -Н и -Си алкила; и J, L и М представляют собой CR7.
[0047] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения в случаях, когда Y представляет собой -NR1, G не может представлять собой -C(0)NR1R2 или
C(0)OR3.
[0048] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения п может представлять собой 0 или 1. Согласно некоторым таким вариантам реализации настоящего изобретения п представляет собой 0. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения п может представлять собой 1. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения п может представлять собой 2. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения п может представлять собой 3.
[0049] Некоторые варианты реализации формулы (I) могут иметь структуру формулы (1е)
G-(CH2)N-Y*
HO'BVO
(Ie)
или его фармацевтически приемлемые соли, где п представляет собой 0; R7 выбран из Н, F, С1, -СНз, -CF3 и -Y'-(CH2)PM'; и р представляет собой 0 или 1. [0050] Некоторые варианты реализации формулы (I) могут иметь структуру формулы (If):
НО'
A > Y4CH2)N-G
(If)
или его фармацевтически приемлемые соли, где п представляет собой 0;
R7 выбран из Н, F, С1, -СНз, -CF3 и -Y'-(CH2)PM'; и
р представляет собой 0 или 1. [0051] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения G может представлять собой 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или более R10. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения G может представлять собой тиадиазол, необязательно замещенный одним или более R10. Согласно
некоторым вариантам реализации настоящего изобретения G может представлять собой тиазол, необязательно замещенный одним или более R10. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения G может представлять собой имидазол, необязательно замещенный одним или более R10. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения G может представлять собой триазол, необязательно замещенный одним или более R10. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения G может представлять собой 3-10-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более R10. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения G может представлять собой азетидин, необязательно замещенный одним или более R10. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения G может представлять собой
N . Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения G может представлять собой пиперазин, необязательно замещенный одним или более R10. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения G может представлять собой
\|Н
\-/ . Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения G может представлять собой -CONH2. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения G может представлять собой -CN. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения G может представлять собой -Сыалкил. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения Сможет представлять собой -СНз.
[0052] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R10 представляет собой R11. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R10 представляет собой -CH2R11, -(CH2)2RU, -(CH2)3Rn или -(CH2)4RU. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R10 представляет собой -CH2RU. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R10 представляет собой -(CH2)2RU. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R10 представляет собой -(CH2)3Rn. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R10 представляет собой -(CH2)4Rn.
[0053] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения G представляет собой тиадиазол. Согласно другим вариантам реализации настоящего
изобретения G представляет собой тиадиазол, необязательно замещенный -NPJR2 или -NR1C(0)R5, где R1 и R5 независимо представляют собой Н или -Сыалкил. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения G представляет собой тиадиазол, необязательно замещенный NRXR2, где R1, R2 и R5 независимо представляют собой Н или -Сь 4алкил. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения G представляет собой тетразол, необязательно замещенный метилом. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения G представляет собой пиридин, тиазол или фенил. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения G представляет собой необязательно замещенный азетидин. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения G представляет собой необязательно замещенный пиридин. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения G представляет собой необязательно замещенный тиазол. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения G представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения G представляет собой триазол, необязательно замещенный -Ci-балкилен-СООН. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения G представляет собой триазол, необязательно замещенный -(СН2)з-СООН.
[0054] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения Y представляет собой S; п представляет собой 1 или 2; G представляет собой -С(О) NRXR2 или C(=NR1)R5; и J, L, и М представляют собой CR7. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R7 представляет собой Н. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R1 представляет собой Н и R2 представляет собой Н. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R1 представляет собой Ci-4 алкил и R2 представляет собой Ci-4 алкил.
[0055] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения Y представляет собой -СН2-; п представляет собой от 0 до 2; G представляет собой -C(0)NR1R2; и J, L и М представляют собой CR7.
[0056] Некоторые варианты реализации формулы (I) могут иметь структуру формулы (Ig) или (Ш):
или его фармацевтически приемлемые соли, где п представляет собой 0;
каждый из Z1, Z2, Z3 и Z4 независимо выбраны из N, NR12, О, S и CR12, при условии, что группы от Z1 до Z4 выбраны так, что образуется пятичленное ароматическое кольцо;
каждый из R12 независимо представляет собой Н или (CH2)o-5Rn; и
каждый из R11 независимо выбран из Ci-Сб алкила; галогенСьбалкила; -OR3; -Cl-6aлкилeн-COOR3; -SR3; галогена; -СО-С1-4алкила; C(0)NR1R2; -NRJR2; -NR^CH^o-4COR5; -NR1(CH2)o-4C(=NR2)R5; -NR1-CH-[(CH2)o-4-NRlaR2a]2; -NR1-(CH2)i_5-R3; -NR^CH^M-NR^R23; -М[(СН2)1-4-№1^2]2; -S(CH2)o-4C(=NR1)R5; -S(CH2)i-4-R3; -8(СН2)0-4-№1^2; -8-СН-[(СН2)0-4-№1^2]2; -SKCHajM-NR'R^; -S(CH2)0-4-3-10-членного гетероциклила; -8(СН2)о-4-3-10-членный гeтepoциклил-NR1R2; -S(CH2)o-4-5-10-членный гeтepoapил-NR1R2; -S(0)2NR1R2; и -О-Сьбалкилен-Ж^2; Сз-v карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; 6-10-членного арила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; и 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения Z1 может представлять собой S. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения Z2 и Z3 могут независимо представлять собой N, NR12 или CR12. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения Z4 может представлять собой N или CR12. Согласно некоторым
вариантам реализации настоящего изобретения группы от Z1 до Z4 могут быть выбраны так, что образуется пятичленное ароматическое кольцо, выбранное из
*4V -V; - T>
N -CR12 R12C CR и N -N • R11N~N
[0057] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R12 может представлять собой Н. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R12 может представлять собой R11. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R12 может представлять собой -CH2-R11. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R12 может представлять собой -(CH2)2-RU. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R12 может представлять собой -(CH2)3-Rn. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R12 может представлять собой -(CH2)4-Rn.
[0058] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой -CF3, CHF2 или CH2F. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой CF3. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой Ci-Сб алкил. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой СНз. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой С1-4 алкил, необязательно замещенный 3-10-членным гетероциклилом. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой -СНг-пиперазин. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой необязательно замещенный Ci-б алкилен-З-10-членный гетероциклил. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой азетидин, необязательно замещенный одним или более NH2. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять
-|-N V-NH2
собой . Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R
может представлять собой -(CH2)o-4NR1R2. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой NH2, -CH2NH2 или -(CFh^Nth.
[0059] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой NRXR2, R1 представляет собой Н и R2 представляет собой необязательно замещенный -Сыалкил или необязательно замещенный 3-8-членный гетероциклил. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R2 может представлять собой азетидин. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего
I-NH
изобретения R2 может представлять собой * Согласно некоторым
I-NH
вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой * ^ Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R2 может представлять собой -(СН2)г-пиперазин. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R2 может представлять собой пирролидин. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R2 может представлять собой -(CH2)2-NH2 или -(СНг)з-NH2.
[0060] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой -C(0)NR1R2. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой -CONH2. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой -NR1C(0)R5. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой -NHCOH или -NHCOCH3. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой -N((CH2)o-4-NR1R2)2. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой -N((CH2)2-NH2)2. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой -NR1-CH-[(CH2)o-4-NRlaR2A]2. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой -NHCH(CH2-NH2)2. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой -NH(CH2)i-4-NR1R2. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11
может представлять собой -> Ш(СН2)2-№1-азетидин. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой -NR1(CH2)o-4C(=NR1)R5. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой -NHC(=NH)NH2. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой -S(CH2)o-4C(=NR1)R5. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой -SCH2C(=NH)NH2. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой -8(СН2)о-4-3-10-членный гетероциклил. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой -8(СНг)2-пиперазин. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой -S(0)2NR1R2. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой -S(0)2NH2. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой -S(CH2)o-4-NR1R2. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой -S(CH2)2NH2 или -S(CH2)3NH2. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой -SR3. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой азетидин или пиперидин. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой -S(CH2)i-4-3-10-членный гетероциклил. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой -8(СНг)2-морфолин. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой -S(CH2)i-4-R3. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой -8(СН2)о-4-5-10-членный гетероарил-КНг. Согласно некоторым вариантам реализации
настоящего изобретения R может представлять
Согласно
некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R может представлять собой -
OR3. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой -0(CH2)o-4-NR1R2. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R11 может представлять собой -0(CH2)2NH2.
[0061] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R7 выбран из группы, состоящей из -Н, -ОН, -Ci-4 алкила, -О-С1-4 алкила, -S-C1-4 алкила, галогена, -CF3 и циано. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения R7 выбран из группы, состоящей из F, CI, Me, -CF3, SMe и -ОМе. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R7 представляет собой Н. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения R7 представляет собой F. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R7 представляет собой -ОМе. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R7 представляет собой -SMe. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R7 представляет собой -S(0)Me. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R7 независимо выбран из -ОН, -Си алкила, -О-С1-4 алкила, -S-C1-4 алкила, -8(0)-Сь4алкила и галогена. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R7 присутствует в количестве от 1 до 3 и каждый R7 представляет собой триазол.
[0062] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R7 присутствует в количестве от 1 до 3 и каждый R7 независимо представляет собой -(CH2)m-Y'-(СНг)рМ'; тир независимо представляют собой от 0 до 3; Y' выбран из группы, состоящей из -S-, -О- и -NR1-; М' выбран из группы, состоящей из NRJR2, -S03R3, -CN, -C(0)NR1R2; -C1-4 алкила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; Сз-10 циклоалкила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкила, -OR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; С6-ю арила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкила, -OR3, -NRXR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкила, -OR3, -NRXR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; и 4-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ci-4 алкила, -OR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5.
[0063] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R7 присутствует единожды. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего
изобретения R7 присутствует дважды. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R7 присутствует трижды.
[0064] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения Y' представляет собой О. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения Y представляет собой NH. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения р представляет собой 0, 1 или 2.
[0065] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения М'
представляет собой циклопропил, -SO3CH3, SCH3, -NH2 или -CN. Согласно некоторым
вариантам реализации настоящего изобретения М' представляет собой С1-4 алкил,
необязательно замещенный 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR3, -
NRXR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5. Согласно некоторым вариантам реализации
настоящего изобретения М' представляет собой CHF2, CF3, (СНг)2Г или (СШ^ОСНз и в
некоторых вариантах реализации настоящего изобретения М' представляет собой СНз,
СН2СН3 или СН(СНз)2СНГСН(СНз)2. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего
изобретения М' представляет собой C(0)NR1R2. Согласно некоторым вариантам реализации
настоящего изобретения R1 представляет собой Н и R1 представляет собой азетидин.
Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R7 представляет собой
Н N
О Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R7
представляет собой -0(CH2)CONH2. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения М' представляет собой 5-10-членный гетероарил. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения М' представляет собой тиадиазол.
[0066] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R7 присутствует от 1 до 3 раз и каждый из R7 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, -CF3, Ci-Сб алкенила, Ci-Сб алкинила, Ci-Сб гетероалкила, С3-С7 карбоциклила, 5-10-членного гетероциклила, арила, 5-10-членного гетероарила, циано, Ci-Сб алкокси(С1-Сб)алкила, арилокси, сульфгидрила (меркапто) и -(CH2)m-Y'-(CH2)pM'; тир независимо представляют собой от 0 до 3; Y' выбран из группы, состоящей из -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -О-, -
CR5R6- и -NR1-; M' выбран из группы, состоящей из -C(0)NR1R2; -C(0)NR1OR3; -NR1C(0)R5; -NR1C(0)NR2Rla; -NR1C(0)OR3; -NR1S(0)2R3; -NR1S(0)2NR2Rla; -C(=NR1)R5; -C(=NR1)NR2Rla; -NR1CR5(=NR2); -NR1C(=NR2)NRlaR2a; Cw алкила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR3, -NRXR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; Сз-ю циклоалкила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ci-4 алкила, -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; С6-ю арила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ci-4 алкила, -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ci-4 алкила, -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; и 4-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ci-4 алкила, -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; и при условии, что указанное соединение не имеет структуры, выбранной из группы, состоящей из
приемлемой соли.
[0067] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R7 независимо выбран из -ОН, -Ci-4 алкила, -O-Ci-4 алкила, -S-Ci-4 алкила, -S(0)-Ci-4 алкила и галогена; и при условии, что указанное соединение не имеет структуры, выбранной из группы, состоящей из
приемлемой соли.
[0068] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения Ra может представлять собой С(0)ОН. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения Ra может представлять собой C(0)OR, и R может представлять собой -CR5R6OC(0)Cl-9aлкил или -CR5R6OC(0)OCl-9aлкил. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R может представлять собой -СН20С(0)ОСН(СНз)2. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R может представлять собой СН20С(0)ОС(СНз)з. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R может представлять собой -СНгОС(0)ОС(СН2)2СНз. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R может представлять собой СН20С(0)ОСН(СН2СНз)2. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R может представлять собой -СН2С(0)ОСНгСНз. Согласно некоторым
вариантам реализации настоящего изобретения R может представлять собой
Для некоторых вариантов реализации формулы (I) М' выбран из группы, состоящей из -C(0)NR1R2; -C(0)NR1OR3; -NR1C(0)R5; -NR1C(0)NR2Rla; -NR1C(0)OR3; -NR1S(0)2R3; -NR1S(0)2NR2Rla; -C(=NR1)NR2Rla; -NR1CR5(=NR2); -NR1C(=NR2)NRlaR2a; арила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; гетероарила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR3, NRXR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -
NR1C(0)R5; и гетероциклила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR3, NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5.
[0070] Согласно некоторым конкретным вариантам реализации настоящего изобретения соединения, описанные в настоящем документе, имеют следующие структуры:
[0071] Согласно некоторым конкретным вариантам реализации настоящего изобретения соединения, описанные в настоящем документе, имеют следующие структуры:
[0072] Согласно некоторым конкретным вариантам реализации настоящего изобретения соединения, описанные в настоящем документе, имеют следующие структуры:
или их фармацевтически приемлемые соли.
[0073] Согласно некоторым конкретным вариантам реализации настоящего изобретения соединения, описанные в настоящем документе, имеют следующие структуры:
NH2
О О О ~ иди их фармацевтически приемлемые соли. [0074] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения соединение, описанное в настоящем документе, не имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из:
со2н
H,N
со2н
со2н
N, Т , N-N в
НО' о
NH й .
но' о'
но^о
но'Вхг
но^о
солей.
[0075] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения любые из соединений, описанных выше, включают пролекарства (например, пролекарства в виде простых эфиров), метаболиты, стереоизомеры, гидраты, сольваты, полиморфы и их фармацевтически приемлемые соли.
[0076] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения моносахарид или производное моносахарида представляет собой меглюмин.
[0077] В случаях, когда описанные в настоящем документе соединения содержат по меньшей мере один хиральный центр, они могут существовать в виде отдельных энантиомеров и диастереомеров или в виде смесей таких изомеров, включая рацематы. Разделение отдельных изомеров или селективный синтез отдельных изомеров выполняют при применении различных способов, хорошо известных в области техники. Соответственно, если не указано иное, все такие изомеры и их смеси включены в объем описанных в настоящем документе соединений. Кроме того, соединения согласно
настоящему изобретению могут существовать в одной или нескольких кристаллических или аморфных формах. Если не указано иное, все такие формы включены объем соединений, описанных в настоящем документе, включая все полиморфные формы. Кроме того, согласно настоящему изобретению предусмотрено, что некоторые из описанных в настоящем документе соединений могут иметь форму сольватов, растворителем в которых является вода (т.е. гидратов) или обычные органические растворители. Если не указано иное, такие сольваты включены в объем описанных в настоящем документе соединений.
[0078] Специалисту в данной области техники будет понятно, что некоторые из описанных в настоящем документе структур могут представлять собой резонансные формы или таутомеры соединений, которые можно адекватно описать другими химическими структурами, даже в кинетическом смысле; специалисту в данной области техники будет понятно, что такие структуры могут представлять очень малую долю образца такого соединения (соединений). Предполагается, что такие соединения входят в объем изображенных структур, хотя такие резонансные формы или таутомеры и не представлены в настоящем тексте.
[0079] Описанные соединения могут содержать изотопы. Каждый химический элемент, представленный в структуре соединения, может включать любой изотоп этого элемента. Например, в структуре соединения атом водорода может быть явно описан или подразумеваться как присутствующий в соединении. В любом положении соединения, в котором может присутствовать атом водорода, указанный атом водорода может представлять собой любой изотоп водорода, в том числе, но не ограничиваясь ими, водород-1 (протий) и водород-2 (дейтерий). Таким образом, ссылка на соединение в настоящем документе включает все возможные изотопные формы, если из контекста явно не следует иное.
[0080] Согласно некоторым вариантам реализации для облегчения обмена эфиров бора соединения, описанные в настоящем документе, можно приводить в равновесие с другими формами или они могут существовать в равновесии с другими формами. Соответственно, согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения соединения, описанные в настоящем документе, могут существовать в комбинации с одной или более этих форм. Например, как показано ниже, описанные в настоящем документе соединения могут существовать в циклической форме, как
циклические моноэфиры бороната как в формуле I, так и в ациклической форме, такой как бороновые кислоты Формулы LI (Biochemistry, 2000, 39, 5312-21), или могут существовать в виде смеси двух форм, в зависимости от среды.
1.1
[0081] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения соединения, описанные в настоящем документе, могут существовать в циклической димерной форме, как формула(С), в тримерной форме, как формула(О), в тетрамерной форме, как формула(Е) как показано ниже, или ациклической димерной, тримерной или тетрамерной формах и подобных. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения X' представляет собой -Y-(CR8R9)n-G в формуле С, D и Е. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения X' может представлять собой -Y-CH2-G в формуле С, D и Е.
\-У х'
Определения
[0082] Термин "пролекарство" относится к агенту, который превращается в исходное лекарственное средство in vivo. Пролекарства часто полезны, поскольку в некоторых ситуациях легче вводить пролекарство, чем исходное лекарственное средство. Пролекарства могут, например, быть биодоступны при пероральном введении, в отличии от исходного лекарственного средства. Пролекарство также может иметь улучшенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. Пример, без ограничения, пролекарства будет представлять собой соединение, которое вводят в виде сложного эфира (далее "пролекарство"), чтобы облегчить прохождение через клеточную мембрану, при этом растворимость в воде понижает мобильность, но которое после попадания внутрь клетки, где растворимость в воде является полезной, метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты (активного агента). Другим примером пролекарства может быть короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислотной группой, где пептид метаболизируется с высвобождением активного фрагмента. Обычные процедуры отбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в работе Design of Prodrugs, (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985), которая включена в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.
[0083] Термин "сложноэфирное пролекарство" относится к производным описанных в настоящем документе соединений, образующихся при добавлении любой из нескольких образующих сложные эфиры групп, которые гидролизуются в физиологических
условиях. Примеры сложноэфирных групп пролекарств включают пивоилоксиметил, ацетоксиметил, фталидил, инданил и метоксиметил, а также другие подобные группы, известные в данной области техники, в том числе (5-К-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильную группу. Другие примеры сложноэфирных групп пролекарств можно найти, например, в работах Т. Higuchi, V. Stella, "Рго-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975); и "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", edited by E. B. Roche, Pergamon Press: New York, 14-21 (1987) (предоставляющие примеры сложных эфиров, пригодных в качестве пролекарства для соединений, содержащих карбоксильные группы). Каждая из указанных выше ссылок включена в настоящей документе в качестве ссылки во всей полноте.
[0084] "Метаболиты" описанных в настоящем документе соединений включают активные соединения, которые продуцируются при введении соединений в биологическую среду.
[0085] "Сольват" относится к соединению, образующемуся в результате взаимодействия растворителя и описанного в настоящем документе соединения, метаболита или его соли. Подходящие сольваты представляют собой фармацевтически приемлемые сольваты, включая гидраты.
[0086] Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединения и которые не являются нежелательными для применения в фармацевтике с биологической или какой-либо другой точки зрения. Во многих случаях описанные в настоящем документе соединения могут образовывать соли с кислотами и/или основаниями благодаря присутствию амино-группы и/или карбоксильной группы, или аналогичных им групп. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых могут быть образованы соли, включают, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т. п. Органические кислоты, из которых могут быть образованы соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную
кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т. п. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть образованы с неорганическими основаниями и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых могут быть образованы соли, включают, например, натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и т. п.; особенно предпочтительны соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Органические основания, из которых могут быть образованы соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т. п., в частности, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Многие такие соли известны в данной области, например, описанные в WO 87/05297, авторы Johnston et al., дата публикации 11 сентября 1987 года (данная публикация полностью включена в настоящее описание посредством ссылки).
[0087] В настоящем документе обозначения "Са - Сь" или "Са-ь", где "а" и "Ь" являются целыми числами, относятся к числу атомов углерода в указанной группе. То есть, такая группа может содержать от "а" до "Ь", включительно, атомов углерода. Соответственно, например, "Ci - С4 алкил" или "С1-4 алкил" относится ко всем алкильным группам, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, т.е. СНз-, СН3СН2-, СН3СН2СН2-, (СНз)гСН-, СН3СН2СН2СН2-, СНзСН2СН(СНз)- и (СНз)зС-.
[0088] Термин "галоген" или "гало" в настоящем документе обозначает любой из стабильных атомов 7 столбца периодической системы элементов, например, фтор, хлор, бром или йод, причем фтор и хлор предпочтительны.
[0089] В настоящем документе термин "алкил" относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, которая является полностью насыщенной (т.е., не содержит двойных и тройных связей). Алкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода (всякий раз, когда она упоминается в настоящем документе, числовой диапазон, такой как "1 до 20" относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например, "от
1 до 20 атомов углерода" означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода,
2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д., вплоть до 20 атомов углерода, хотя настоящее
определение также охватывает те случаи, когда для термина "алкил" не обозначен никакой числовой диапазон). Алкильная группа также может представлять собой алкил среднего размера, содержащий от 1 до 9 атомов углерода. Алкильная группа также может представлять собой низший алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Алкильная группа в соединениях может быть обозначена как "С1-С4 алкил" или другим подобным обозначением. Исключительно в качестве примера, "С 1-4 алкил" указывает на присутствие от одного до четырех атомов углерода в алкильной цепи, т.е., алкильная цепь выбрана из группы, состоящей из следующих: метил, этил, пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, сек-бутил и трет-бутил. Типичные алкильные группы включают следующие, но ни к коем случае не ограничиваются ими: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил и т. п.
[0090] В настоящем документе "алкокси" относится к формуле -OR, где R представляет собой алкил в соответствии с приведенным выше определением, такой как "С1-9 алкокси", включая следующие, но не ограничиваясь ими: метокси, этокси, н-ргорокси, 1-метилэтокси (изопропокси), н-бутокси, изо-бутокси, сек-бутокси и трет-бутокси и т. п.
[0091] В настоящем документе термин "алкилтио" относится к формуле -SR, где R представляет собой алкил в соответствии с приведенным выше определением, такой как "С1-9 алкилтио" и т. п., включая следующие, но не ограничиваясь ими: метилмеркапто, этилмеркапто, н-пропилмеркапто, 1-метилэтилмеркапто (изопропилмеркапто), н-бутилмеркапто, изо-бутилмеркапто, втор-бутилмеркапто, трет-бутилмеркапто и т. п.
[0092] В настоящем документе термин "алкенил" относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей одну или более двойных связей. Алкенильная группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода, хотя настоящее определение также охватывает те случаи, когда термин "алкенил" приведен без указания числового диапазона. Алкенильная группа может также представлять собой алкенил среднего размера, содержащий от 2 до 9 атомов углерода. Алкенильная группа может также представлять собой низший алкенил, содержащий от 2 до 4 атомов углерода. Алкенильная группа в соединениях может быть обозначена как "С2-4 алкенил" или с использованием аналогичных обозначений. Исключительно в качестве примера, "С2-4 алкенил" указывает на присутствие от двух до четырех атомов углерода в алкенильной цепи, т.е., алкенильная цепь
выбрана из группы, состоящей из следующих: этенил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, пропен-3-ил, бутен-1-ил, бутен-2-ил, бутен-3-ил, бутен-4-ил, 1-метил-пропен-1-ил, 2-метил-пропен-1-ил, 1-этил-этен-1-ил, 2-метил-пропен-З-ил, бута-1,3-диенил, бута-1,2,-диенил и бута-1,2-диен-4-ил. Типичные алкенильные группы включают следующие, но ни к коем случае не ограничиваются ими: этенил, пропенил, бутенил, пентенил и гексенил и т. п.
[0093] В настоящем документе термин "алкинил" относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей одну или более тройных связей. Алкинильная группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода, хотя настоящее определение также охватывает те случаи, когда термин "алкинил" приведен без указания числового диапазона. Алкинильная группа может также представлять собой алкинил среднего размера, содержащий от 2 до 9 атомов углерода. Алкинильная группа может также представлять собой низший алкинил, содержащий от 2 до 4 атомов углерода. Алкенильная группа в соединениях может быть обозначена как "С2-4 алкенил" или с использованием аналогичных обозначений. Исключительно в качестве примера, "С2-4 алкинил" указывает на присутствие от двух до четырех атомов углерода в алкинильной цепи, т.е. алкинильная цепь выбрана из группы, состоящей из следующих: этинил, пропин-1-ил, пропин-2-ил, бутин-1-ил, бутин-3-ил, бутин-4-ил и 2-бутинил. Типичные алкинильные группы включают следующие, но ни к коем случае не ограничиваются ими: этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т. п.
[0094] В настоящем документе термин "гетероалкил" относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей один или более гетероатомов, т.е. элементов, отличных от углерода, включая, но не ограничиваясь следующими: азот, кислород и серу, в каркасе цепи. Гетероалкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, хотя это определение также охватывает те случаи, когда термин "гетероалкил" приведен без указания числового диапазона. Гетероалкильная группа может также представлять собой гетероалкил среднего размера, содержащий от 1 до 9 атомов углерода. Гетероалкильная группа может также представлять собой низший гетероалкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Гетероалкильная группа в соединениях может быть обозначена как "С1-4 гетероалкил" или с использованием аналогичных обозначений. Гетероалкильная группа может содержать один или более гетероатомов. Исключительно в качестве примера, "С 1-4
гетероалкил" указывает на присутствие от одного до четырех атомов углерода в гетероалкильной цепи и дополнительно одного или более гетероатомов в цепи.
[0095] Термин "ароматический" относится к кольцу или системе колец, содержащей конъюгированную систему пи-электронов, и включает как карбоциклические ароматические (например, фенил), так и гетероциклические ароматические группы (например, пиридин). Этот термин включает как моноциклические группы, так и полициклические группы с конденсированными кольцами (т.е. кольцами с общими парами соседних атомов), при условии, что система колец в целом является ароматической.
[0096] В настоящем документе термин "арил" относится к ароматическому кольцу или системе колец (т.е., двум или более конденсированным кольцам с общей парой соседних атомов углерода), содержащей только углерод в каркасе колец. Если арил представляет собой систему колец, каждое кольцо в системе представляет собой ароматическое. Арильная группа может содержать от 6 до 18 атомов углерода, хотя настоящее определение также охватывает те случаи, когда термин "арил" приведен без указания числового диапазона. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода. Арильная группа может быть обозначена как "Сб-ю арил", "Сб или Сю арил" или с использованием аналогичных обозначений. Примеры арильных групп включают следующие, но не ограничиваются ими: фенил, нафтил, азуленил и антраценил.
[0097] В настоящем документе термины "арилокси" и "арилтио" относятся к RO- и RS-, где R представляет собой арил, определенный выше, такой как "Сб-ю арилокси" или "Сб-ю арилтио" ит. п., включая фенилокси, но не ограничиваясь им.
[0098] Термины "аралкил" или "арилалкил" обозначают арильную группу, связанную, в качестве заместителя, через алкиленовую группу, такую как "С7-14 аралкил" и т. п., включая следующие, но не ограничиваясь ими: бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, и нафтилалкил. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой группу низшего алкилена (т.е., Ci-4 алкиленовую группу).
[0099] В настоящем документе термин "гетероарил" относится к ароматическому кольцу или системе колец (т.е., двум или более конденсированным кольцам с общей парой соседних атомов), которое(ые) содержит или содержат в каркасе кольца один или более
гетероатомов, представляющие собой элементы, отличные от углерода, включая, но не ограничиваясь следующими: азот, кислород и серу. Когда гетероарил представляет собой систему колец, каждое кольцо в системе представляет собой ароматическое. Гетероарильная группа может содержать 5-18 членов в кольце (т.е., число атомов, составляющих каркас кольца, включая атомы углерода и гетероатомы), хотя настоящее определение также охватывает те случаи, когда термин "гетероарил" приведен без указания числового диапазона. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения гетероарильная группа содержит от 5 до 10 членов в кольце или от 5 до 7 членов в кольце. Гетероарильная группа может быть обозначена как "5-7-членный гетероарил", "5-10-членный гетероарил" или с использованием аналогичных обозначений. Примеры гетероарильных колец включают следующие, но не ограничиваются ими: фурил, тиенил, фталазинил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, индолил, изоиндолил и бензотиенил.
[0100] Термин "гетероаралкил" или "гетероарилалкил" обозначает гетероарильную группу, связанную, в качестве заместителя, через алкиленовую группу. Примеры включают, но не ограничиваются ими: 2-тиенилметил, 3-тиенилметил, фурилметил, тиенилэтил, пирролилалкил, пиридилалкил, изоксазолилалкил и имидазолилалкил. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой группу низшего алкилена (т.е., Сь 4 алкиленовую группу).
[0101] В настоящем документе термин "карбоциклил" обозначает неароматическое циклическое кольцо или систему колец, содержащую в системе колец только атомы углерода. В случае, когда гетероциклил представляет собой систему колец, два или более колец могут быть соединены друг с другом с образованием конденсированной, мостиковой или спиро-системы. Карбоциклилы могут иметь любую степень насыщенности, при условии, что по меньшей мере одно кольцо в системе колец не является ароматическим. Соответственно, карбоциклилы включают циклоалкилы, циклоалкенилы и циклоалкинилы. Карбоциклильная группа может содержать от 3 до 20 атомов углерода, хотя настоящее определение также охватывает те случаи, когда термин "карбоциклил" приведен без указания числового
диапазона. Карбоциклильная группа может также представлять собой карбоциклил среднего размера, содержащий от 3 до 10 атомов углерода. Карбоциклильная группа может также представлять собой карбоциклил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода. Карбоциклильная группа может быть обозначена как "Сз-6 карбоциклил" или с использованием аналогичных обозначений. Примеры колец карбоциклилов включают, но не ограничиваются ими: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, 2,3-дигидро-инден, бицикл[2.2.2]октанил, адамантил и спиро[4.4]нонанил.
[0102] Термин "(карбоциклил)алкил" обозначает карбоциклильную группу,
связанную, в качестве заместителя, через алкиленовую группу, такую как "С4-10
(карбоциклил)алкил" и т. п., включая, но не ограничиваясь ими: циклопропилметил,
циклобутилметил, циклопропилэтил, циклопропилбутил, циклобутилэтил,
циклопропилизопропил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил, циклогексилэтил, циклогептилметил и т. п. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой группу низшего алкилена.
[0103] В настоящем документе термин "циклоалкил" обозначает полностью насыщенное карбоциклильное кольцо или систему колец. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
[0104] В настоящем документе термин "циклоалкенил" обозначает карбоциклильное кольцо или систему колец, содержащую по меньшей мере одну двойную связь, где ни одно из колец не является ароматическим. Примером является циклогексенил.
[0105] В настоящем документе термин "гетероциклил" обозначает неароматическое циклическое кольцо или систему колец, содержащую по меньшей мере один гетероатом в кольце. Гетероциклилы могут быть связаны с образованием конденсированной, мостиковой или спиро-системы. Гетероциклилы могут иметь любую степень насыщенности, при условии, что по меньшей мере одно кольцо в системе колец не является ароматическим. Гетероатом или гетероатомы могут присутствовать как в неароматическом, так и в ароматическом кольце системы колец. Гетероциклильная группа может содержать от 3 до 20 членов кольца (т.е., число атомов, которые составляют каркас кольца, включая атомы углерода и гетероатомы), хотя настоящее определение также охватывает те случаи, когда термин "гетероциклил" приведен без указания числового диапазона. Гетероциклильная
группа может также представлять собой гетероциклил среднего размера, содержащий от 3 до 10 членов в кольце. Гетероциклильная группа может также представлять собой гетероциклил, содержащий от 3 до 6 членов в кольце. Гетероарильная группа может быть обозначена как "3-6-членный гетероциклил" или с использованием аналогичных обозначений. В предпочтительных шестичленных моноциклических гетероциклилах гетероатомы выбраны из О, N и S в количестве от одного до трех, и в предпочтительных пятичленных моноциклических гетероциклилах гетероатомы выбраны из О, N и S в количестве от одного до двух. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими: азепенил, акридинил, карбазолил, циннолинил, диоксоланил, имидазолинил, имидазолидинил, морфолинил, оксиранил, оксепанил, тиепанил, пиперидинил, пиперазинил, диоксопиперазинил, пирролидинил, пирролидонил, пирролидионил, 4-пиперидонил, пиразолинил, пиразолидинил, 1,3-диоксинил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксинил, 1,4-диоксанил, 1,3-оксатианил, 1,4-оксатиинил, 1,4-оксатианил, 2//-1,2-оксазинил, триоксанил, гексагидро-1,3,5-триазинил, 1,3-диоксолил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиолил, 1,3-дитиоланил, изоксазолинил, изоксазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, оксалидинонил, тиазолинил, тиазолидинил, 1,3-оксатиоланил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, тетрагидро-1,4-тиазинил, тиаморфолинил, дигидробензофуранил, бензимидазолидинил и тетрагидрохинолин.
[0106] Термин "(гетероциклил)алкил" обозначает гетероциклическую группу, связанную, в качестве заместителя, через алкиленовую группу. Примеры включают, но не ограничиваются ими, имидазолинилметил и индолинилэтил.
[0107] В настоящем документе термин "ацил" относится к -C(=0)R, где R представляет собой водород, Ci-б алкил, Сг-б алкенил, С2-6 алкинил, С3-7 карбоциклил, арил, 510- членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклил, определенные в настоящем документе. Неограничивающие примеры включают формил, ацетил, пропаноил, бензоил и акрил.
[0108] Группа "О-карбокси" относится к группе "-OC(=0)R", в которой R выбран из водорода, Ci-б алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
[0109] Группа "С-карбокси" относится к группе "-C(=0)OR", в которой R выбран из водорода, Ci-б алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе. Неограничивающий пример включает карбоксил (т.е., -С(=0)ОН).
[ОНО] Группа "циано" относится к группе "CN".
[0111] Группа "цианато" относится к группе "-OCN".
[0112] Группа "изоцианато" относится к группе "NCO".
[0113] Группа "тиоцианато" относится к группе "SCN".
[0114] Группа "изотиоцианато" относится к группе "-NCS".
[0115] Группа "сульфинил" относится к группе "S(=0)R", в которой R выбран из водорода, Ci-б алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, Сб-ю арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
[0116] Группа "сульфонил" относится к группе "-S02R", в которой R выбран из водорода, Ci-б алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, Сб-ю арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
[0117] Группа "S-сульфонамидо" относится к группе "-S02NRARB", В которой каждый RA И RB независимо выбран из водорода, Ci-б алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, Сз-7 карбоциклила, Сб-ю арила, 5-10- членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
[0118] Группа "N-сульфонамидо" относится к группе "-N(RA)S02RB", В которой каждый RA и Rb независимо выбран из водорода, Ci-б алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила Сз-7 карбоциклила, Сб-ю арила, 5-10- членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
[0119] Группа "О-карбамил" относится к группе "-OC(=0)NRARB", В которой каждый RA И RB независимо выбран из водорода, Ci-б алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, Сз-7 карбоциклила, Сб-ю арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
[0120] Группа "N-карбамил" относится к группе "-N(RA)C(=0)ORB", В которой каждый RA И RB независимо выбран из водорода, Ci-б алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, Сз
7 карбоциклила, Сб-io арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
[0121] Группа "О-тиокарбамил" относится к группе "-OC(=S)NRARB", В которой каждый RA И RB независимо выбран из водорода, Ci-б алкила, Сг-б алкенила, С2-6 алкинила, Сз-7 карбоциклила, Сб-ю арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
[0122] Группа "N-тиокарбамил" относится к группе "-N(RA)C(=S)RB", В которой каждый RA И RB независимо выбран из водорода, Ci-б алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, Сз-7 карбоциклила, Сб-ю арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
[0123] Группа "С-амидо" относится к группе "C(=0)NRARB", В которой каждый RA и RB независимо выбран из водорода, Ci-б алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, Сз-7 карбоциклила, Сб-ю арила, 5-10- членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
[0124] Группа "N-амидо" относится к группе "-N(RA)C(=0)RB", В которой каждый RA И RB независимо выбран из водорода, Ci-б алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, Сб-ю арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
[0125] Группа "амино" относится к группе "-NRARB", В которой каждый RA И RB независимо выбран из водорода, Ci-б алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, Сз-7 карбоциклила, Сб-ю арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
[0126] Группа "аминоалкил" относится к аминогруппе, присоединенной через алкиленовую группу.
[0127] Группа "алкоксиалкил" относится к алкоксигруппе, присоединенной через алкиленовую группу, такой как "С2-8 алкоксиалкил" и т. п.
[0128] В настоящем документе замещенная группа получена из незамещенной исходной группы, в которой один или более атомов водорода заменены на другой атом или группу. Если не указано иное, если группа считается "замещенной", это означает, что группа содержит один или более заместителей, независимо выбранных из Ci-Сб алкила, Ci-Сб
алкенила, Ci-Сб алкинила, Ci-Сб гетероалкила, С3-С7 карбоциклила (необязательно содержащего в качестве заместителя галоген, Ci-Сб алкил, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкил и Ci-Сб галогеналкокси), Сз-С7-карбоциклил-С1-Сб-алкила (необязательно содержащего в качестве заместителя галоген, Ci-Сб алкил, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкил и Ci-Сб галогеналкокси), 5-10-членного гетероциклила (необязательно содержащего в качестве заместителя галоген, Ci-Сб алкил, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкил и Ci-Сб галогеналкокси), 5-10-членного гетероциклил-С1-Сб-алкила (необязательно содержащего в качестве заместителя галоген, Ci-Сб алкил, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкил и Ci-Сб галогеналкокси), арила (необязательно содержащего в качестве заместителя галоген, Ci-Сб алкил, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкил и Ci-Сб галогеналкокси), арил(С1-Сб)алкила (необязательно содержащего в качестве заместителя галоген, Ci-Сб алкил, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкил и Ci-Сб галогеналкокси), 5-10-членного гетероарила (необязательно содержащего в качестве заместителя галоген, Ci-Сб алкил, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкил и Ci-Сб галогеналкокси), 5-10-членного гетероарил(С1-Сб)алкила (необязательно содержащего в качестве заместителя галоген, Ci-Сб алкил, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкил и Ci-Сб галогеналкокси), галогена, циано, гидрокси, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб алкокси(С1-Сб)алкила (т.е., эфира), арилокси, сульфгидрила (меркапто), галоген(С1-Сб)алкила (например, -CF3), галоген(С1-Сб)алкокси (например, -OCF3), Ci-Сб алкилтио, арилтио, амино, амино(Сл-Сб)алкила, нитро, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, ацила, цианато, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, сульфинила, сульфонила и оксо (=0). В тех случаях, когда группа описана как "необязательно замещенная", эта группа может содержать указанные выше заместители.
[0129] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения замещенная группа (группы) представляет(ют) собой группу, содержащую один или более заместителей, индивидуально и независимо друг от друга выбранных из С1-С4 алкила, амино, гидрокси и галогена.
[0130] Следует понимать, что некоторые названия радикалов могут включать одновалентные радикалы или двухвалентные радикалы, в зависимости от контекста. Например, в случае, когда заместитель требует двух точек присоединения к остальной
молекуле, понятно, что этот заместитель является двухвалентным. Например, заместитель, определяемый как алкил, который требует двух точек присоединения, включает двухвалентные радикалы, такие как -СН2-, -СН2СН2-, -СНгСН(СНз)СН2- и т. п. Другие системы названия радикалов в явном виде обозначают, что радикал представляет собой двухвалентный, такой как "алкилен" или "алкенилен".
[0131] В настоящем документе термин "алкилен" обозначает двухвалентную химическую группу с разветвленной или линейной полностью насыщенной цепью, содержащую только углерод и водород, которая присоединена к остальной части молекулы в двух точках присоединения (т.е., алкандиил). Алкиленовая группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, хотя настоящее определение также охватывает те случаи, когда термин "алкилен " приведен без указания числового диапазона. Алкиленовая группа также может представлять собой алкилен среднего размера, содержащий от 1 до 9 атомов углерода. Алкиленовая группа может также представлять собой низший алкилен, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Алкиленовая группа может быть обозначена как "С 1-4 алкилен" или с использованием аналогичных обозначений. Исключительно в качестве примера, "С1-4 алкилен" указывает на присутствие от одного до четырех атомов углерода в цепи алкилена, т.е., цепь алкилена выбрана из группы, состоящей из: метилена, этилена, этан-1,1-диила, пропилена, пропан-1,1-диила, пропан-2,2-диила, 1-метил-этилена, бутилена, бутан-1,1-диила, бутан-2,2-диила, 2-метил-пропан-1,1-диила, 1-метил-пропилена, 2-метил-пропилена, 1,1-диметил-этилена, 1,2-диметил-этилена и 1 -этил-этилена.
[0132] В настоящем документе термин "алкенилен" обозначает прямую или разветвленную двухвалентную химическую группу, содержащую только углерод и водород, и содержащую по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, которая присоединена к остальной молекуле в двух точках присоединения. Алкиленовая группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода, хотя настоящее определение также охватывает те случаи, когда термин "алкенилен" приведен без указания числового диапазона. Алкениленовая группа может также представлять собой алкенилен среднего размера, содержащий от 2 до 9 атомов углерода. Алкиленовая группа может также представлять собой низший алкенилен, содержащий от 2 до 4 атомов углерода. Алкиленовая группа может быть обозначена как "С2-4 алкенилен" или с использованием аналогичных обозначений.
Исключительно в качестве примера, "С2-4 алкенилен" указывает на присутствие от двух до четырех атомов углерода в алкениленовой цепи, т.е., алкениленовая цепь выбрана из группы, состоящей из: этенилена, этен-1,1-диила, пропенилена, пропен-1,1-диила, проп-2-ен-1,1-диила, 1-метил-этенилена, бут-1-енилена, бут-2-енилена, бут-1,3-диенилена, бутен-1,1-диила, бут-1,3-диен-1,1-диила, бут-2-ен-1,1-диила, бут-3-ен-1,1-диила, 1-метил-проп-2-ен- 1,1-диила, 2-м етил-проп-2-ен-1,1-диила, 1-этил-этенилена, 1,2-диметил-этенилена, 1-метил-пропенилена, 2-метил-пропенилена, 3-метил-пропенилена, 2-метил-пропен-1,1-диила и 2,2-диметил-этен-1,1 -диила.
[0133] Термин "агент" или "тестовый агент" включает любое вещество, молекулу, элемент, соединение, объект или их комбинацию. Он включает, но не ограничиваются ими, например, белок, полипептид, пептид или миметик, небольшую молекулу органического соединения, полисахарид, полинуклеотид и подобные. Это может быть натуральный продукт, синтетическое соединение или химическое соединение или комбинация двух или более веществ. Если не указано иное, термины "агент", "вещество" и "соединение" используются в настоящем документе взаимозаменяемо.
[0134] Термин "аналог" в настоящем документе относится к обозначению молекулы, которая структурно схожа с эталонной молекулой, но которая была целенаправленным и контролируемым образом модифицирована путем замены конкретного заместителя эталонной молекулы альтернативным заместителем. Специалисты в данной области техники могут ожидать, что аналог будет демонстрировать такую же, аналогичную или улучшенную полезность в сравнении с контрольной молекулой. Синтез и скрининг аналогов, позволяющие определять варианты известных соединений, обладающих улучшенными характеристиками (например, более высокой способностью к связыванию с целевой молекулой) представляет собой подход, который хорошо известен в области фармацевтической химии.
[0135] Термин "млекопитающее" используется в своем обычном биологическом смысле. Соответственно, он включает, в частности, но не ограничивается: приматов, включая обезьян (шимпанзе, человекообразные обезьяны, мартышки) и человека, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, кроликов, собак, кошек, крыс и мышей, но также включает многие другие виды.
[0136] Термин "микробная инфекция" относится к вторжению патогенных микроорганизмов в организм-хозяин, является ли организм позвоночным, беспозвоночным, рыбой, растением, птицей или млекопитающим. Это включает чрезмерный рост микробов, которые обычно присутствуют в теле или на теле млекопитающего или другого организма. В целом, микробная инфекция может представлять собой любую ситуацию, при которой наличие микробной популяции (популяций) является разрушительным для хозяина, представляющего собой млекопитающее. Таким образом, млекопитающее "страдает" от микробной инфекции, когда чрезмерное количество микробной популяции присутствуют в теле или на теле млекопитающего или когда эффекты присутствия микробной популяции (популяций) повреждают клетки или другие ткани млекопитающего. В частности, это описание относится к бактериальной инфекции. Обращаем внимание, что соединения предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения также можно использовать при лечении микробного роста или загрязнения клеточных культур или других сред, или безжизненных поверхностей или предметов, и ничто в настоящем документе не должно ограничивать предпочтительные варианты реализации только лечением высших организмов, кроме тех случаев, если это в явном виде указано в пунктах формулы изобретения.
[0137] Термин "фармацевтически приемлемый носитель" или "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические агенты и замедляющие всасывание вещества и т. п. Применение таких сред и агентов с фармацевтически активными веществами хорошо известно в данной области техники. Любые обычные среды или агенты могут применяться в терапевтических композициях, за исключением тех случаев, когда они несовместимы с активным ингредиентом. Дополнительно согласно настоящему изобретению предусмотрено включение различных вспомогательных веществ, таких как вспомогательные вещества, обычно применяемые в данной области техники. Основания для включения в фармацевтические композиции различных компонентов описаны, например, в публикации Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press, которая включена в настоящий документ полностью посредством ссылки.
[0138] Термин "субъект" в настоящем документе обозначает человека или млекопитающее, не являющееся человеком, например, собаку, кошку, мышь, крысу, корову, овцу, свинью, козу, примата, не являющегося человеком, птицу, например, курицу, а также любое другое позвоночное или беспозвоночное.
[0139] Термин "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" в настоящем тексте относится к количеству терапевтического агента, достаточному для облегчения до некоторой степени или снижения вероятности наступления одного или более симптомов заболевания или состояния и включает излечение заболевания и состояния. Термин "излечение" означает устранение симптомов заболевания или состояния, однако даже после достижения излечения могут присутствовать долгосрочные или постоянные эффекты (такие как обширное повреждение тканей).
[0140] "Лечить", "лечение" или "процесс лечения" в настоящем документе относится к введению фармацевтической композиции в профилактических и/или терапевтических целях. Термин "профилактическое лечение" относится к лечению субъекта, у которого еще не проявляются симптомы заболевания или состояния, но который подвержен или у которого по другой причине есть риск конкретного заболевания или состояния, и при этом указанное лечение снижает вероятность того, что у этого пациента разовьется указанное заболевание или состояние. Термин "терапевтическое лечение" относится к назначению лечения пациенту, который уже страдает заболеванием или состоянием.
[0141] Термин "моносахарид" в настоящем документе относится к химическому соединению общей формулы СХ(Н20)Х, где х равен от 3 до 10. Примеры моносахаридов включают, но не ограничиваются ими: глюкоза (декстроза), арабиноза, маннитол, фруктоза (левулоза) и галактоза. "Производное моносахарида" в настоящем документе относится к моносахариду, в котором одна или более групп -ОН могут быть заменены заместителями, описанными выше в определении термина "замещенный". В некоторых производных моносахаридов одна или более групп -ОН на моносахариде могут быть заменены одной или более группами -NH2 или -NH-СНз. Одним из примеров производного моносахарида является меглюмин. Другие примеры производных моносахаридов могут включать аминоспирт.
[0142] В настоящем документе термином "изостеры" обозначены разные соединения, которые имеют разные молекулярные формулы, но проявляют одинаковые или
сходные свойства. Например, тетразол является изостером карбоновой кислоты, поскольку
он имитирует свойства карбоновой кислоты, несмотря на что, что их молекулярные формулы
очень различны. Тетразол представляет собой одну из возможных изостерических замен
карбоновой кислоты. Предполагается, что другие изостеры карбоновой кислоты включают -
СООН, -S03H, -SO2HNR9, -P02(R9)2, -P03(R9)2, -CONHNHSO2R9, -COHNSO2R9 и -CONR9CN.
Дополнительные предусмотренные изостеры карбоновой кислоты могут включать 5-7-
членные карбоциклы или гетероциклы, содержащие любую комбинацию СШ, О, S или N с
любой химически стабильной степенью окисления, причем любой из атомов указанной
кольцевой структуры может содержать заместители в одном или более положениях.
Приведенные ниже структуры являются неограничивающими примерами предусмотренных
карбоциклических и гетероциклических изостеров. Атомы указанной кольцевой структуры
могут быть необязательно замещены по одному или более положениям посредством R9.
/у> Цл," 4V0H ч> ч>
HN-N N-N HN-" N-N f-NH Jh-NH
HOzC HS
ч> чм> ч% чу j &
S ОН
/-NH O-N S-N HN-^ ^ ~ - /
О ООО [0143] Также предполагается, что, если к изостеру карбоновой кислоты добавляют какие-либо химические заместители, соединение сохраняет свойства изостера карбоновой кислоты. Предполагается, что, если изостер карбоновой кислоты необязательно содержит в качестве заместителей один или более фрагмент, выбранный из R9, такое замещение не может нарушить свойства изостера карбоновой кислоты в соединении. Также предполагается, что размещение одного или более заместителей R9 на карбоциклическом или гетероциклическом изостере карбоновой кислоты не допускается на одном или более атомах, которые поддерживают и/или определяют в этом соединении свойства изостера карбоновой
кислоты, если такой заместитель или заместители нарушат свойства изостера карбоновой кислоты у соединения. Также предусмотрены другие изостеры карбоновых кислот, которые не приведены конкретно в качестве примеров и не описаны в настоящем документе.
Способы получения
[0144] Описанные в настоящем документе соединения можно синтезировать с помощью способов, описанных ниже, или модификаций указанных способов. Методы модификации указанных способов включают, среди прочего, температуру, растворители, реагенты и др., что хорошо известно специалисту в данной области техники. В целом, в ходе любого из способов для получения описанных в настоящем документе соединений может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы в любой из молекул, для которой это может понадобиться. Это может быть достигнуто посредством использования традиционных защитных групп, таких как описанные в работах Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973); и P.G.M. Green, T.W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.) Wiley, New York (1999), каждая из которых полностью включена в настоящее описание посредством ссылки. Указанные защитные группы можно удалить в ходе подходящих последующих стадий с использованием способов, известных в данной области техники. Синтетические химические превращения, подходящие для синтеза соответствующих соединений, известны в данной области техники и включают, например, способы, описанные в работах R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, или L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1995, обе из которых полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. Указанные пути, показанные и описанные в настоящем документе, приведены только в иллюстративных целях и не должны быть истолкованы как каким-либо образом ограничивающие объем притязаний. Специалисты в данной области техники будут иметь возможность распознать модификации описанных синтезов и разработать альтернативные пути, основанные на настоящем описании; все такие модификации и альтернативные пути находятся в пределах объема притязаний настоящего описания.
[0145] В следующих схемах защитные группы для атомов кислорода выбраны так, чтобы быть совместимыми с необходимыми стадиями синтеза, а также чтобы стадии введения и удаления защитных групп были совместимы с общими синтетическими схемами (PGM Green, T.W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.) Wiley, New York (1999)). Операции с защитными и/или стереонаправленными группами, специфичными для производных бороновых кислот, описаны в недавнем химическом обзоре бороновых кислот: D.G Hall (Ed.), Boronic Acids. Preparation and Application in Organic Synthesis and Medicine, Wiley VCH (2005) и в ранних обзорах: Matteson, D. S. (1988). Asymmetric synthesis with boronic esters. Accounts of Chemical Research, 21(8), 294-300, и Matteson, D. S. (1989). Tetrahedron, 45(7), 1859-1885), каждая из которых включена в настоящее описание в качестве ссылки. Последние обзорные статьи также описывают методологию стереоселективного внедрения функциональности галометина рядом с боронатом, которая используется в схемах синтеза ниже.
[0146] В дополнение к стандартному удалению защитных групп с помощью кислоты в присутствии катализатора также можно применять специальные способы удаления защитных групп бороновой кислоты и/или стереонаправленных групп с использованием фторидов (Yuen, А. К. L., & Hutton, С. А. (2005). Tetrahedron Letters, 46(46), 7899-7903 -документ включен в настоящее описание во всей полноте в качестве ссылки) или при получении соединений, описанных в настоящем документе, также можно применять окисление периодата (Courts, S. J., et al. (1994). Tetrahedron Letters, 35(29), 5109-5112 -документ включен в настоящее описание во всей полноте в качестве ссылки).
[0147] В стратегиях, использующих пинандиол или другие хиральные вспомогательные вещества на основе диолов для стереоспецифического введения новых хиральных центров, ранние стадии на бороновых промежуточных продуктах можно выполнять на хиральных боронатных сложных эфирах или в качестве альтернативы на ранних стадиях можно применять нехиральные боратные/боронатные промежуточные соединения с последующей переэтерификацией с хиральными диолами до стадии, где требуется стереоселекция.
Синтез соединений формулы I
[0148] Приведенные ниже примеры схем приведены для руководства читателя, и в совокупности представляют собой пример способа для получения соединений, охваченных объемом настоящего документа. Кроме того, другие способы получения соединений, описанных в настоящем документе, будут очевидны для специалистов в данной области техники в свете следующих ниже схем реакций и примеров. Если не указано иное, все переменные имеют значения, указанные выше.
[0149] Соединения формулы 1а, где R представляет собой Н, можно получить так, как показано на схеме 1 из ключевых промежуточных соединений формулы Ш, которые могут быть получены с помощью известных реакций (Boronic Acids: Preparations and Applications in Organic Synthesis, Medicine and Materials, D. G. Hall, ed., Wiley-VCH, Weinheim, 2011)
Схема 1
J^L^M Борониро вание
" .0 .
or" or'
V Y = Me, OTf, Br
J*UM
IV or" or'
[0150] Такие ключевые промежуточные соединения формулы III, где X = CI, a R' и R" представляют собой алкильные группы, можно получить с помощью ранее описанных способов (WO 09064414, WO 10130708). В альтернативной последовательности соединения формулы Ш, где X = С1 и R' представляет собой Вое и R" представляет собой трет-бутил или R' и R" совместно защищены в виде изопропилидина или любые другие группы защищены по отдельности или совместно в циклической форме, можно получить из соединений формулы IV с помощью гомологизации с получением продукта присоединения хлорметилена с хорошим стереоконтролем в условиях реакции Мэттесона (WO 0946098). Соединения
формулы III, где X представляет собой бром, можно получить аналогично хлорсодержащим соединениям на схеме 1 с использованием дибромметана (J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3964969). Галогенные производные формулы III, где X представляет собой С1 или Вг, подвергают стереоспецифическому замещению для образования тиоэфиров (WO 04064755), простых эфиров (WO 12067664), аминов (J. Organomet. Chem. 1979, 170, 259-64) или ацетатов (Tetrahedron 2005, 61, 4427-4536) с получением соединения формулы П. При альтернативном подходе соединения формулы II, где Y представляет собой S, можно получать через тиольное промежуточное соединение с помощью алкилирования или арилирования с введением различных групп G. Такие соединения также можно получить через алкильный или тиометиленовый боронатный сложный эфир при реакции с замещенными бензилгалогенидами (US 6,586,615).
[0151] Предшественники реакции Мэттесона формулы IV могут быть получены с помощью опосредованной палладием реакции сочетания дибороната пинандиола из соответствующих бензиловых спиртов, корректным образом защищенных (J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 409-411), или бензилбромидов формулы V (Tetrahedron Letters 2003, 44, 233-235; J. Am. Chem. Soc, 2010, 132, 11825-11827). Соединения формулы V можно получать ранее известными способами (WO0458679) при помощи общепринятых защитных групп, таких как описанные в работах Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum, 1973); и Protecting Groups in Organic Synthesis P.G.M. Wutts, T.W. Green, Wiley, New York, 1999) из доступных в продаже производных салициловой кислоты. Соединения формулы V, где X представляет собой метил, могут быть легко трансформированы в соответствующие бензилбромиды (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999,9,34-346) для реакции боронирования с получением IV.
[0152] Одновременного удаления защитных групп пинанового эфира и защитных групп салициловой кислоты соединений формулы П можно достигать с помощью нагрева с разбавленной НС1 с получением желаемых соединений структуры I. Это преобразование также можно проводить путем обработки при помощи ВСЬ или ВВгз (WO09064414). В качестве альтернативы удаление защитных групп можно проводить с помощью транс-этерификации с помощью изобутиловой бороновой кислоты в присутствии разбавленной
кислоты (WO09064413) либо другими известными способами (J. Org. Chem. 2010, 75, 468471).
[0153] Соединения формулы lb можно приготовить, придерживаясь последовательности, описанной выше с помощью замещенного (-)-пинандиолом промежуточного соединения формулы IV.
[0154] Одна иллюстративная, но не ограничивающая, общая схема синтеза для получения соединения формулы 1а показана на схеме 1а ниже. Исходное соединение формулы la-1, может представлять собой производное салициловой кислоты, где Y' может представлять собой -ОН, галоген, -СНз, галогензамещенный -СНз или защищенную гидроксильную группу; и J, L, М могут представлять собой CR7 или N. Указанное соединение формулы la-1 можно сначала обрабатывать защитными группами и затем подвергать галогенированию с образованием бензилгалогенидного соединения формулы Ia-З. Галоген формулы Ia-З (например, бромид) может затем вступать в реакцию с бис(пинаколато)дибором с получением боронового сложноэфирного соединения формулы 1а-4. Соединение формулы 1а-4 подвергают гомологизации с получением соединения формулы 1а-5 (где X' представляет собой галоген). Тиолы, амины, спирты различных типов и другие предшественники затем могут вступать в реакцию с соединением формулы 1а-5 с замещением галогена X' и образованием соединения формулы 1а-6. Соединение формулы 1а-6 затем можно подвергать удалению защитных групп пинанового эфира и защитных групп салициловой кислоты с получением соединения формулы 1а, где R представляет собой Н.
J''L M
OR" OR' la-2
Гомологиз. i Маттэсона
OR" OR
J''L'M
OR" OR'
NBS, AIBN
X' = CI, Br
Удаление защиты
J''L M N
Br 0R OR' la-3
J''L M 11 О
OR" OR' la-5
[0155] Соединение формулы (1-1), где Y представляет собой -СШ-, можно получить с применением общей схемы синтеза lb, приведенной ниже. Исходное соединение формулы 1-1 а может представлять собой производное салициловой кислоты. Соединение формулы I-lb можно обработать с помощью защитной группы и затем подвергнуть перекрестной реакции сочетания с образованием винилового соединения формулы 1-1 с. Двойную связь формулы 1-1 с можно преобразовать в альдегид формулы 1-1 d. Затем альдегидное соединение формулы I-ld подвергают реакции Виттига с получением соединения формулы 1-1 е, которое затем вступает в реакцию с агентом боронирования с образованием пинакол боронового сложного эфира формулы I-lf. Группу G' в формуле 1-1е, добавленная с помощью реагента Виттига, может представлять собой любою группу, которая подходит для реакции сочетания с отрицательно заряженным атомом углерода реагента Виттига. Примеры групп G могут включать -COOR1, -C(0)R1, амид и С1-9 алкил, но не ограничиваются ими. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения G' может представлять собой -С(0)ОС(СНз)з. Бороновое сложиоэфирное соединение формулы I-lf может вступать в реакцию с пинандиолом с получением соединения метилборонового сложного эфира пинандиола формулы I-lg. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы I-lg можно подвергать удалению
защитных групп пинанового сложного эфира и защитных групп салициловой кислоты с получением соединения формулы 1-1, и G' может представлять собой конечную группу G в соединении формулы 1-1 (то есть, G' и G одинаковы).
[0156] В некоторых альтернативных вариантах реализации настоящего изобретения после удаления защитной группы на группе G' соединение формулы I-lg может вступать во взаимодействие с тиолом, амином и предшественниками спиртов различных типов с заменой группы G на группу G (как определено в настоящем документе) с образованием соединения формулы I-lh. Соединение формулы I-lh затем можно подвергать удалению защитных групп пинанового эфира и защитных групп салициловой кислоты с получением соединения формулы 1-1.
Синтез пролекарств
[0157] Соединения формулы I, где R представляет собой фрагмент пролекарства, можно синтезировать множеством известных способов для получения различных пролекарств карбоновых кислот (Prodrugs: Challenges and Rewards, V. J. Stella, et al, ed., Springer, New York, 2007). Эти пролекарства включают, но не ограничиваются ими, замещенные или незамещенные алкильные эфиры, (ацилокси)алкил (Synthesis 2012, 44, 207), [(алкоксикарбонил)окси]метиловые эфиры (WO10097675) или (оксодиоксолил)метиловые эфиры (J. Med. Chem. 1996, 39, 323-338). Такие пролекарства могут быть получены из соединений Формулы I, где R = Н, посредством обработки кислотой или в нейтральных условиях (например, связыванием с карбодиимидом) в присутствии спиртов (ROH) или
посредством активированной основанием этерификации с RX, где X представляет собой уходящую группу, в присутствии подходящего основания.
[0158] Одна типичная общая схема синтеза для получения пролекарства показана ниже на Схеме 2а, без ограничений. Бороновая кислота формулы 1а, где R представляет собой водород, может вступать в реакцию с хлор/бром-замещенным фрагментом пролекарства с образованием пролекарства формулы If. Примеры фрагмента пролекарства Rff могут представлять собой -С1"9 алкил, CR1R2OC(0)Ci-9 алкил, -CR1R2OC(0)OCi-9 алкил,
С^2ОС(0)С1-9арил, CR1R2OC(0)OCi-9 арил и
Схема 2а
[0159] В качестве альтернативы боронатные сложные эфиры формулы VI или соответствующие тетрафторбораты (Chem. Rev. 2008, 108, 288-325) можно также применять для введения пролекарств и преобразования их в конечные пролекарства (схема 2Ь). Такие карбоновые кислоты (VI) можно получать из соединений Формулы П посредством селективного удаления защитных групп с OR'. Группу пролекарства также можно вводить ранее в последовательности реакций в соединения формулы V, в которых R' представляет собой R. Такая последовательность реакций, в которой пролекарство вводят в более ранние промежуточные соединения, осуществима только тогда, когда сложный эфир является стабильным в условиях последнего удаления защитных групп, в которых удаляют фенольные защитные группы и группы боронатного сложного эфира. Схема 2Ь
Синтез орто-карбоксилат-замещенных соединений
[0160] Для получения соединений формулы 1а, где М представляет собой CR7, соединения формулы VII можно получать так, как показано на схеме 3. Такие промежуточные соединения формулы VII можно синтезировать из \ТП, где X' является замещенным, таким как бромметиленовой или трифлатной функциональностью или функциональностью брома или йода. Соединения формулы VIII, где X' является замещенным, таким как -СНгВг, можно превратить в соединения формулы VII в условиях катализируемой палладием реакции с использованием диборонатного эфира требуемого энантиомерно чистого сложного эфира пинандиола (Tetrahedron Lett., 2003, 44, 233-235). Промежуточные соединения формулы VIII, где X = Br, I, OTf можно превратить в соединения формулы VTI с помощью реагента Реформатского в виде бромметиленового боронатного сложного эфира (J. Org. Chem., 2013, 78, 8250-8266; Chem Lett, 1993, 845-848.) или с помощью реакции метилендиборонатного сложного эфира, как описано в (Org. Lett. 2011, 13, 3368-3371). Производные VTH, где X' = -СНО и Z' = F, можно применять для введения различных групп R7, содержащих OR или SR', с помощью смещения соответствующей группы F (Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 1925-1944). Такое бензальдегидное производное VIII можно превратить в бромметильные промежуточные соединения преобразованием в одну стадию (Tetrahedron Lett., 1984, 25, 1103-1104) или в две стадии, посредством восстановления и образования галогенида. Соединения, где X' замещен группами брома или йода, можно получать из доступных в продаже соответствующим образом защищенных производных 2,5-гидрокси-бензойной кислоты (J. Med. Chem., 2003, 46, 3437-3440). Промежуточные соединения VTII также можно получить карбоксилированием производных формулы ГХ, где Z' представляет собой фтор, OR'" или SR'", с помощью ранее описанных способов (W012106995). Схема 3
[0161] Одна иллюстративная, но не ограничивающая, общая схема синтеза для получения ортокарбоксилат-замещенных соединений формулы VJJ показана на схеме За ниже. Исходное соединение формулы VII-1 можно получить из защищенного фенольного производного, где Х3а может представлять собой Ci-4 алкил, -OR1 или галоген; и R3a может представлять собой подходящую защитную группу гидроксила и R3b может представлять собой подходящей защитную группу карбоксила. Соединение формулы VTI-2 можно получить карбоксилированием фенольного производного формулы VTI-1. Карбоксильная группа в формуле VTI-2 является защищенной. Соединение формулы VTI-2 может затем взаимодействовать с агентом боронирования на Х3а с образованием соединения метилборонового сложного эфира пинандиола формулы VTI-3. Бороновый сложный эфир формулы VTI-3 можно затем подвергнуть реакции гомологизации с получением соединения формулы VTI-4. Тиолы, амины, спирты различных типов и другие предшественники затем могут вступать во взаимодействие с соединением формулы VTI-4 с замещением галогена и образованием соединения формулы VTI-5. Соединение формулы VII-5 затем можно подвергать удалению защитных групп пинанового эфира и защитных групп салициловой кислоты с получением соединения формулы VTL Схема За
[0162] В другой примерной схеме синтеза ЗЬ соединение формулы VII-2, где Х3а представляет собой группу -СН2ОН, можно получить из производного салициловой кислоты формулы VJJ-6. Соединение формулы VJJ-6 при диаллилировании в щелочных условиях с последующими термической перегруппировкой Кляйзена (Org. React. 1975,22, 1-252) и сложноэфирного гидролиза дает соединение формулы VJJ-7. Такие соединения подвергают изомеризации двойных связей с получением производного стирила, указанную стириловую двойную связь можно окислить с образованием альдегида формулы VTI-8. Группу галогена Хзь в соединении формулы VII-8 можно заменить различными группами R7 с образованием соединения формулы VJJ-9, которое затем подвергают реакции восстановления с превращением альдегидной группы в гидроксильную группу формулы VTI-2. Указанное соединение формулы VII-2 можно дополнительно подвергать двум стадиям, показанным выше на схеме За, с образованием ортокарбоксилат-замещенного соединения формулы VTL
[0163] Одна иллюстративная, но не ограничивающая общая схема синтеза для получения соединения формулы VJJ показана на схеме Зс. Исходное соединение формулы VJJ-2, где Х3а может представлять собой -Ci-4 алкил, -Сь4алкил-ОН, -ORi или галоген; и R3a может представлять собой подходящую защитную группу гидроксила и R3b может представлять собой подходящей защитную группу карбоксила. Указанное соединение формулы VJJ-2 можно получить из соединения формулы VJJ-la либо через стадию карбоксилирования с последующей стадией галогенирования или через стадию галогенирования с последующей стадией карбоксилирования. Указанное соединение формулы VH-2 можно затем подвергнуть боронированию с образованием соединения формулы VJJ-3, как показано на схеме За выше. Схема Зс
7 (1)Карбосилир.(2)Галогенир.
j*L\/R7
R3aO О VII-2
Введение и фармацевтические композиции
[0164] Соединения вводят в терапевтически эффективной дозе. Хотя уровни дозировки описанных в настоящем документе соединений для человека еще необходимо оптимизировать, обычно ежедневная доза может составлять от примерно 0,25 мг/кг до примерно 120 мг/кг или более в расчете на массу тела, от примерно 0,5 мг/кг или менее до примерно 70 мг/кг, от примерно 1,0 мг/кг до примерно 50 мг/кг в расчете на массу тела или от
примерно 1,5 мг/кг до примерно 10 мг/кг в расчете на массу тела. Таким образом, в случае введения субъекту массой 70 кг диапазон доз будет составлять от примерно 17 мг в день до примерно 8000 мг в день, от примерно 35 мг в день или менее до примерно 7000 мг в день или более, от примерно 70 мг в день до примерно 6000 мг в день, от примерно 100 мг в день до примерно 5000 мг в день или от примерно 200 мг до примерно 3000 мг в день. Количество вводимого активного соединения будет, безусловно, зависеть от субъекта и заболевания, подлежащего лечению, тяжести поражения, способа и режима введения и суждения назначающего лечение врача.
[0165] Введение описанных в настоящем документе соединений или их фармацевтически приемлемых солей может осуществляться с использованием любого из приемлемых способов введения для агентов, имеющих аналогичное назначение, включая следующие, но не ограничиваясь ими: пероральное, подкожное, внутривенное, интраназальное, топическое, трансдермальное, интраперитонеальное, внутримышечное, внутрилегочное, вагинальное, ректальное или внутриглазное введение. Пероральное и парентеральное введение применяется в лечении по показаниям, составляющим предпочтительные варианты реализации настоящего изобретения.
[0166] Соединения, подходящие для описанных выше применений, могут быть приготовлены в виде фармацевтических композиций для применения для лечения указанных состояний. При этом используются стандартные методики приготовления фармацевтических композиций, такие как методики, описанные в книге Remington, The Science и Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005), которая включена в настоящий документ полностью посредством ссылки. Соответственно, некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают фармацевтические композиции, содержащие: (а) безопасное и терапевтически эффективное количество описанного в настоящем документе соединения (включая его энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, полиморфы и сольваты), или его фармацевтически приемлемой соли; и (Ь) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию.
[0167] В дополнение к выбранному соединению, пригодному для применения так, как описано выше, некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель. Термины
"фармацевтически приемлемый носитель" или "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" включают любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и замедляющие всасывание вещества и т. п. Применение таких сред и агентов с фармацевтически активными веществами хорошо известно в данной области техники. Любые обычные среды или агенты могут применяться в терапевтических композициях, за исключением тех случаев, когда они несовместимы с активным ингредиентом. Дополнительно согласно настоящему изобретению предусмотрено включение различных вспомогательных веществ, таких как вспомогательные вещества, обычно применяемые в данной области техники. Основания для включения в фармацевтические композиции различных компонентов описаны, например, в публикации Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press, которая включена в настоящий документ полностью посредством ссылки.
[0168] Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей или их компонентов, включают сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; трагакантовая камедь в порошке; солод; желатин; тальк; твердые смазки, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло какао; многоатомные спирты, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннитол и полиэтиленгликоль; альгиновая кислота; эмульгаторы, такие как TWEENS; смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия; красители; вкусоароматические вещества; вещества для таблетирования, стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты; апирогенную воду; изотонический солевой раствор, фосфатные буферные растворы.
[0169] Выбор фармацевтически приемлемого носителя для применения с соединением согласно настоящему изобретению в основном определяется тем путем, которым будут вводить соединение.
[0170] Описанные в настоящем документе композиции в предпочтительном варианте представлены в дозированной лекарственной форме. В настоящем документе "дозированная лекарственная форма" представляет собой композицию, содержащую некоторое количество соединения, которое подходит для введения субъекту, являющемуся животным, предпочтительно, млекопитающим, в одной дозе, в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Тем не менее, то, что препарат представлен в виде единичной лекарственной формы или дозированной лекарственной формы не означает, что такую лекарственную форму вводят один раз в день или один раз за курс лечения. Предполагается, что такие лекарственные формы вводят один, два, три или более раз в день, а также возможно их введение путем инфузии в течение некоторого периода времени (например, от примерно 30 минут до примерно 2-6 часов), или возможно введение путем непрерывной инфузии, и возможно неоднократное введение за курс лечения, хотя однократное введение и не исключено. Опытный специалист поймет, что состав не определяет весь курс лечения, и такие решения будут приниматься лечащим врачом, а не специалистом в области изготовления препаратов.
[0171] Композиции, подходящие для описанного выше применения, могут быть представлены в любой из множества форм, подходящих для различных путей введения, например, для перорального, назального, ректального, топического (включая трансдермальное), глазного, интрацеребрального, интракраниального, интратекального, внутриартериального, внутривенного, внутримышечного и других парентеральных путей введения. Для специалиста понятно, что композиции для перорального и назального введения включают композиции, которые вводят путем ингаляции, и изготавливаются с использованием доступных методик. В зависимости от конкретного желательного пути введения могут применяться различные фармацевтически приемлемые носители, хорошо известные в данной области. Фармацевтически приемлемые носители включают, например, твердые или жидкие наполнители, разбавители, гидротропные вещества, поверхностные вещества и инкапсулирующие вещества. Могут быть включены необязательные фармацевтически активные материалы, которые не оказывают существенного влияния на ингибирующую активность соединения. Количество носителя, применяемого в комбинации с соединением, достаточно для обеспечения фактического количества материала для
введения на одну дозу соединения. Методики и композиции для изготовления лекарственных форм, пригодных для применения в описанных в настоящем документе методах, описаны в следующих источниках, которые включены в настоящий документ посредством ссылки: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9, 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); и Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004).
[0172] Могут применяться различные лекарственные формы для перорального введения, включая такие твердые формы как таблетки, капсулы, гранулы и нерасфасованные порошки. Таблетки могут представлять собой прессованные таблетки, растертые в порошок таблетки, таблетки с растворяющимся в кишечнике покрытием, таблетки с сахарным покрытием, таблетки с пленочным покрытием или прессованные таблетки из нескольких структурных единиц, содержащие подходящие связующие, смазывающие вещества, разбавители, вещества, улучшающие распадаемость таблеток, красители, вкусоароматические вещества, вещества, улучшающие текучесть и вещества, снижающие температуру плавления. Жидкие лекарственные формы включают водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, восстановленные из нешипучих гранул, и шипучие препараты, восстановленные из шипучих гранул, содержащие подходящие растворители, консерванты, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, разбавители, подсластители, вещества, снижающие температуру плавления и вкусоароматические вещества.
[0173] Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения дозированных лекарственных форм для перорального применения, хорошо известны в данной области. Таблетки обычно содержат фармацевтически совместимые вспомогательные вещества в качестве инертных разбавителей, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактоза и целлюлоза; связующие, такие как крахмал, желатин и сахароза; разрыхлители, такие как крахмал, альгиновая кислота и кроскармеллоза; смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Улучшающие скольжение вещества, такие как диоксид кремния, могут использоваться для улучшения текучести порошковой смеси. Для улучшения внешнего вида можно добавлять красители, такие как красители для химической и пищевой промышленности. Подсластители и вкусоароматические вещества, такие как аспартам, сахарин, ментол, перечная мята и
фруктовые вкусоароматические добавки, являются полезными вспомогательными веществами для жевательных таблеток. Капсулы обычно содержат один или более твердых разбавителей, описанных выше. Выбор компонентов носителя зависит от второстепенных факторов, таких как вкус, стоимость и стабильность при хранении, которые не являются критически важными, данный выбор легко может быть осуществлен специалистом.
[0174] Пероральные композиции также включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии и тому подобное. Фармацевтически приемлемые носители, пригодные для получения таких композиций, хорошо известны в данной области техники. Типичные компоненты носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. В случае суспензии типичные суспендирующие агенты включают метил целлюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, AVTCEL RC-591, трагакант и альгинат натрия; типичные смачивающие агенты включают лецитин и полисорбат 80; и типичные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия. Жидкие композиции для перорального введения могут также содержать один или более таких компонентов, как подсластители, вкусоароматические вещества и красители, описанные выше.
[0175] Также на такие композиции может быть нанесено покрытие традиционными способами, обычно это покрытия, свойства которых зависят от рН или от времени, что обеспечивает высвобождение целевого соединения в желудочно-кишечном тракте вблизи требуемого места действия, или в разное время для улучшения требуемого действия. Такие лекарственные формы обычно включают, но не ограничиваются ими: одно или более из ацетатфталата целлюлозы, фталата поливинилацетата, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, покрытий Eudragit, восков и шеллака.
[0176] Описанные в настоящем документе композиции могут необязательно включать другие активные лекарственные ингредиенты.
[0177] Другие композиции, которые можно применять для осуществления системной доставки соединений согласно настоящему изобретению, включают сублингвальные, буккальные и назальные лекарственные формы. Такие композиции обычно содержат одно или более растворимых соединений-наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит; и связующих, таких как аравийская камедь, микрокристаллическая целлюлоза,
карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Также могут быть включены скользящие вещества, смазывающие вещества, подсластители, красители, антиоксиданты и вкусоароматические вещества, описанные выше.
[0178] Жидкую композицию, которая может подходить для топического глазного применения, получают таким образом, чтобы ее можно было применять топически на глаза. При этом, насколько это возможно, должен обеспечиваться максимальный комфорт, хотя в некоторых случаях фармацевтические соображения (например, стабильность) могут требовать степени комфорта ниже оптимального. В случае невозможности обеспечить максимальный комфорт жидкость следует изготавливать таким образом, чтобы ее глазное топическое введение было переносимым для пациента. Кроме того, подходящая для глазного использования жидкость должна быть либо расфасована для однократного применения, либо содержать консервант для предотвращения загрязнения при многократном применении.
[0179] Для глазного применения растворы или лекарственные средства часто получают с применением физиологического раствора в качестве основного носителя. В растворах для глазного применения предпочтительно поддерживают комфортный рН при помощи соответствующих буферных систем. Составы могут также содержать традиционные фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества.
[0180] Консерванты, которые могут применяться в описанных в настоящем документе фармацевтических композициях, включают, но не ограничиваются ими: бензалкония хлорид, РНМВ, хлорбутанол, тимеросал, фенилртути ацетат и фенилртути нитрат. Полезное фармацевтически-активное вещество представляет собой, например, Tween 80. Аналогично, в препаратах для глазного введения, описанных в настоящем документе, могут использоваться различные подходящие носители. Указанные носители включают, но не ограничиваются ими: поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и очищенная вода.
[0181] Также при необходимости или для удобства могут быть добавлены регуляторы тоничности. Они включают, но не ограничиваются ими: соли, в частности, хлорид натрия, хлорид калия, маннитол и глицерин, или любой другой пригодный для глазного применения регулятор тоничности.
[0182] Также можно применять различные буферы и средства для регулирования рН, при условии, что это не препятствует получению офтальмологически приемлемого препарата. Для многих композиций рН будет составлять от 4 до 9. Соответственно, буферы включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. Для регуляции рН указанных препаратов могут использоваться кислоты и основания.
[0183] Аналогичным образом, офтальмологически приемлемый антиоксидант включает, но не ограничивается ими, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.
[0184] Другими вспомогательными компонентами, которые могут быть включены в офтальмологические препараты для глазного применения, являются хелатирующие агенты. Подходящим хелатирующим агентом является эдетат натрия, хотя вместо него или вместе с ним можно также применять другие хелатирующие агенты.
[0185] Для топического применения используют кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие описанное в настоящем документе соединение. Составы для топического применения могут обычно состоять из фармацевтического носителя, сорастворителя, эмульгатора, усилителя проникновения, системы консервантов и смягчителя.
[0186] Для внутривенного введения соединения и композиции, описанные в настоящем документе, могут быть растворены или диспергированы в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как физиологический раствор или раствор декстрозы. Подходящие вспомогательные вещества могут быть включены для достижения требуемого рН, включая, но не ограничиваясь или: NaOH, карбонат натрия, ацетат натрия, НС1 и лимонную кислоту. Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения рН конечной композиции может составлять от 2 до 8 или предпочтительно от 4 до 7. Вспомогательные вещества, представляющие собой антиоксиданты, могут включать бисульфит натрия, ацетон-бисульфит натрия, формальдегид натрия, сульфоксилат, тиомочевину и ЭДТА. Другие неограничивающие примеры подходящих вспомогательных веществ, присутствующих в конечной композиции для внутривенного введения, могут включать фосфаты натрия или калия, лимонную кислоту, винную кислоту, желатин и углеводы, такие как декстроза, маннит и декстран. Другие приемлемые вспомогательные вещества описаны в Powell, et al, Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J
Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 и Nema et al, Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287332, каждый из этих источников включен в настоящий документ посредством ссылки. Также могут быть включены противомикробные агенты для получения бактериостатического или фунгистатического раствора, включая следующие, но не ограничиваясь ими: нитрат фенилртути, тимеросал, бензалкония хлорид, фенол, крезол и хлорбутанол.
[0187] Композиции для внутривенного введения могут быть предоставлены лицам, осуществляющим уход за пациентом, в форме одного или более твердых веществ, которые восстанавливают в подходящем растворителе, таком как стерильная вода, солевой раствор или декстроза в воде, незадолго перед введением. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения композиции представлены в форме раствора, готового для парентерального введения. Согласно дополнительным вариантам реализации настоящего изобретения композиции представлены в форме раствора, который дополнительно разбавляют перед введением. В тех вариантах реализации, которые включают введение комбинации соединения, описанного в настоящем документе, и другого агента, указанные комбинации могут предоставляться лицам, осуществляющим уход за пациентом, в виде смеси, или лица, осуществляющие уход за пациентом, могут смешивать два агента перед введением, или два агента можно вводить раздельно.
[0188] Фактическая доза активных соединений, описанных в настоящем документе, зависит от конкретного соединения и от состояния, которое лечат; выбор соответствующей дозы находится в компетенции опытного специалиста.
[0189] Некоторые производные бороновой кислоты, описанные в настоящем документе, могут образовывать олигомер, такой как димер, тример или тетрамер. Для того, чтобы предотвратить образование таких олигомеров указанных производных бороновой кислоты, некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают фармацевтические композиции, в которые включен наполнитель, который предотвращает или ограничивает образование олигомеров. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения вспомогательное вещество может представлять собой моносахарид или производное моносахарида. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения вспомогательное вещество представляет собой меглюмин. Другие
вспомогательные вещества включают, но не ограничиваются ими: этаноламин, диэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан (Tris), L-лизин и пиридин-2-метанол.
[0190] Некоторые описанные в настоящем документе варианты реализации настоящего изобретения относятся к химическим комплексам, образованным между моносахаридом или производным моносахарида и соединением Формулы (I), описанным в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения взаимодействие между указанными двумя компонентами способствуют повышению стабильности и/или растворимости соединения Формулы (I).
[0191] В целом, согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения моносахарид или производное моносахарида может образовывать комплекс с любым соединением, содержащем боронатный фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения соединения, содержащие боронатный фрагмент, могут представлять собой производное бороновой кислоты, такое как соединение Формулы (I), как описано в настоящем документе. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения соединение, содержащее боронатный фрагмент, может представлять собой любое другое боронат-содержащее соединение, например, известные боронат-содержащие фармацевтические агенты. Согласно некоторым другим вариантам реализации настоящего изобретения моносахарид или производное моносахарида, применяемые для образования стабильного комплекса, могут представлять собой меглюмин.
[0192] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения включение меглюмина в фармацевтическую композицию предотвращает или снижает образование олигомеров в диапазоне рН, желательном для фармацевтического введения. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения рН композиции может составлять от примерно 5 до примерно 9, примерно от 6 до 8, от примерно 6 до примерно 7,5, от примерно 7,1 до примерно 7,3 или от примерно 7,1 до примерно 7,2. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения рН композиции может составлять примерно 7,0-7,3. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения рН композиции может составлять примерно 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7 и 7,8. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения рН композиции может
составлять примерно 7,1. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения рН композиции может составлять примерно 7,2.
[0193] Количество производных бороновой кислоты, присутствующих в мономерной форме, может варьироваться в зависимости от рН раствора, присутствия вспомогательного вещества, предотвращающего образование олигомеров, и количества вспомогательного вещества в композиции. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения процентное содержание мономерной формы может быть более 85%, более 88%, более 90%, более 92%, более 95%, более 97% по массе, в расчете на общее количество производного бороновой кислоты в композиции. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения процентное содержание мономерной формы может быть более 96% по массе в расчете на общее количество производного бороновой кислоты в композиции. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения процентное содержание мономерной формы может быть более 97% по массе в расчете на общее количество производного бороновой кислоты в композиции.
Способы лечения
[0194] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают способы лечения бактериальных инфекций с применением соединений и композиций, содержащих соединения, описанные в настоящем документе. Некоторые способы включают введение соединения, композиции, фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, субъекту, нуждающемуся в этом. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения субъект может представлять собой животное, например, млекопитающее (включая человека). Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения бактериальная инфекция включает описанные в настоящем документе бактерии. Как будет ясно из настоящего описания, способы лечения бактериальной инфекции включают способы предотвращения бактериальной инфекции у субъекта с риском такой инфекции
[0195] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения субъект представляет собой человека.
[0196] Дополнительные варианты реализации настоящего изобретения включают введение комбинации соединений субъекту, нуждающемуся в этом. Комбинация может включать соединение, композицию, фармацевтическую композицию, описанные в настоящем документе, с дополнительным лекарственным средством.
[0197] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают совместное введение соединения, композиции и/или фармацевтической композиции, описанных в настоящем документе, с дополнительным лекарственным средством. Под "совместным введением" понимают, что два или более агентов могут быть обнаружены в крови субъекта в одно и то же время, вне зависимости от того, как фактически они были введены. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения агенты вводят одновременно. В одном таком варианте реализации настоящего изобретения введение в комбинации осуществляют путем объединения агентов в единичной лекарственной форме. В другом варианте реализации настоящего изобретения агенты вводят последовательно. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения агенты вводят одним и тем же путем, таким как пероральный путь. В другом варианте реализации настоящего изобретения агенты вводят различными путями, например, один вводят перорально, а другой вводят внутривенно.
[0198] Примеры дополнительных лекарственных средств включают антибактериальный агент, противогрибковый агент, противовирусный агент, противовоспалительный агент и противоаллергический агент.
[0199] Предпочтительные варианты реализации настоящего изобретения включают комбинации соединений, композиций или фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, с антибактериальным агентом, таким как Р-лактам. Примеры таких Р-лактамов включают амоксициллин, ампициллин (например, пивампициллин, гетациллин, бакампициллин, метампициллин, талампициллин), эпициллин, карбенициллин (кариндациллин), тикарциллин, темоциллин, азлоциллин, пиперациллин, мезлоциллин, мециллинам (пивмециллинам), сулбенициллин, бензилпенициллин (G), клометоциллин, бензатина бензилпенициллин, прокаин-бензилпенициллин, азидоциллин, пенамециллин, феноксиметилпенициллин (V), пропициллин, бензатина феноксиметилпенициллин, фенетициллин, клоксациллин (например, диклоксациллин,
флюклоксациллин), оксациллин, метициллин, нафциллин, фаропенем, биапенем, дорипенем, эртапенем, имипенем, меропенем, панипенем, цефазолин, цефацетрил, цефадроксил, цефалексин, цефалоглицин, цефалоний, цефалоридин, цефалотин, цефапирин, цефатризин, цефазедон, цефазафлур, цефрадин, цефроксадин, цефтезол, цефтазидим, цефаклор, цефамандол, цефминокс, цефоницид, цефоранид, цефотиам, цефпрозил, цефбуперазон, цефуроксим, цефузонам, цефокситин, цефотетан, цефметазол, лоракарбеф, цефиксим, цефтазидим, цефтриаксон, цефкапен, цефдалоксим, цефдинир, цефдиторен, цефетамет, цефменоксим, цефодизим, цефоперазон, цефотаксим, цефпимизол, цефпирамид, цефподоксим, цефсудолин, цефтерам, цефтибутен, цефтиолен, цефтизоксим, фломоксеф, латамоксеф, цефепим, цефозопран, цефпиром, цефкином, цефтобипрол, цефтаролин, цефтиофур, цефкином, цефовецин, азтреонам, тигемонам и карумонам.
[0200] Предпочтительные варианты реализации настоящего изобретения включают Р-лактамы, такие как цефтазидим, биапенем, дорипенем, эртапенем, имипенем, меропенем, тебипенем, апапенем и панипенем. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения Р-лактам может представлять собой тебипенем или апапенем. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения Р-лактам может представлять собой тебипенем.
[0201] Дополнительные предпочтительные варианты реализации настоящего изобретения включают Р-лактамы, такие как азтреонам, тигемонам и карумонам.
[0202] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают комбинацию соединений, композиций и/или фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, с дополнительным агентом, при этом указанный дополнительный агент включает монобактам. Примеры монобактамов включают азтреонам, тигемонам, нокардицин А, карумонам и табтоксин. В некоторых таких вариантах реализации настоящего изобретения соединение, композиция и/или фармацевтическая композиция содержит ингибитор бета-лактамаз класса А, С или D. Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают совместное введение соединения, композиции или фармацевтической композиции, описанных в настоящем документе, с одним или более дополнительными агентами.
[0203] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают
комбинацию соединений, композиций и/или фармацевтических композиций, описанных в
настоящем документе, с дополнительным агентом, при этом указанный дополнительный
агент включает ингибитор бета-лактамазы класса В. Пример ингибитора бета-лактамазы
класса В включает ME 1071 (Yoshikazu Ishii et al, "In Vitro Potentiation of Carbapenems with
ME1071, a Novel Metallo-B-Lactamase Inhibitor, against Metallo-B-lactamase Producing
Pseudomonas aeruginosa Clinical Isolates." Antimicrob. Agents Chemother,
doi: 10.1128/AAC.01397-09 (July 2010)). Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают совместное введение соединения, композиции или фармацевтической композиции, описанных в настоящем документе, с одним или более дополнительными агентами.
[0204] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают комбинацию соединений, композиций и/или фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, с дополнительным агентом, при этом указанный дополнительный агент включает один или более агентов, которые включают ингибитор бета-лактамазы класса А, В, С или D. Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают совместное введение соединения, композиции или фармацевтической композиции, описанных в настоящем документе, с одним или более дополнительными агентами.
Показания
[0205] Описанные в настоящем документе соединения и композиции, содержащие их, можно применять для лечения бактериальных инфекций. Бактериальные инфекции, которые можно лечить с применением описанных в настоящем документе соединений, композиций и способов, могут включать широкий спектр бактерий. Примеры организмов включают грамположительные бактерии, грамотрицательные бактерии, аэробные и анаэробные бактерии, такие как Staphylococcus, Lactobacillus, Streptococcus, Sarcina, Escherichia, Enterobacter, Klebsiella, Pseudomonas, Acinetobacter, Mycobacterium, Proteus, Campylobacter, Citrobacter, Nisseria, Baccillus, Bacteroides, Peptococcus, Clostridium, Salmonella, Shigella, Serratia, Haemophilus, Brucella и другие организмы.
[0206] Дополнительные примеры бактериальных инфекций включают Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides 3452A homology group, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis или Staphylococcus saccharolyticus.
[0207] Ниже приведены примеры, дополнительно описывающие настоящее изобретение, которые использованы исключительно в иллюстративных целях и не должны рассматриваться как ограничивающие.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: (Ю-3-(1,3,4-тиадиазол-2-илтио)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е1[1,21оксаборинин-8-карбоновая кислота (1)
Стадия 1: Синтез соединения 1В
[0208] К раствору соединения 1А (100 г, 0,657 моль) в ТГФ (400 мл) добавляли Вос20 (573 г, 2,63 моль), DMAP (24 мг, 0,197 моль) и lBuOH (800 мл). Полученный раствор перемешивали при 60 °С в течение 6 часов, после чего концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (этилацетат/гексаны, об./об., 1/200-1/100) с получением указанного в заголовке соединения 1В (85,9 г, выход 42,5 %) в виде бесцветного масла.
Стадия 2: Синтез соединения 1С
[0209] К раствору соединения 1В (44,3 г, 144 ммоль) и NBS (28,1 г, 158 ммоль) в CCU (400 мл) добавляли ВРО (3,5 мг, 14,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 80 °С в течение 15 часов. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали с гексанами с получением указанного в заголовке соединения 1С (32,0 г, выход 57,6 %) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: Синтез соединения 1D
[0210] Смесь соединения 1С (47,5 г, 123 ммоль), бис(пинандиолато)дибора (39,9 г, 112 ммоль), КО Ас (32,9 г, 336 ммоль) и PdCl2 (dppf) (4,5 г, 5,6 ммоль) в диоксане (500 мл) дегазировали трижды и продували азотом. Затем смесь энергично перемешивали при 95 °С в течение 8 часов. После концентрирования досуха указанный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/гексаны, об./об., 1/200-1/100) с получением указанного в заголовке соединения 1D (40 г, выход 59 %) в виде желтоватого масла.
Стадия 4: Синтез соединения 1Е
[0211] К раствору СН2С12 (4,2 мл, 65,8 ммоль) в ТГФ (160 мл) при -100 °С добавляли 2,5 М н-бутиллитий в гексане (18,4 мл, 46,0 ммоль) медленно в атмосфере азота и по внутренней стенке колбы, поддерживая температуру ниже -90 °С. Реакционную смесь перемешивали при -100 °С в течение дополнительных 30 минут до добавления соединения 1D из стадии 3 (16,0 г, 32,9 ммоль) в ТГФ (30 мл) при -90 °С, затем реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, после чего перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме непосредственно досуха и затем подвергали хроматографии (100 % гексан~20 % EtOAc-гексан) с получением указанного в заголовке соединения 1Е (15,0 мг, выход 85 %) в виде желтоватого масла.
Стадия 5: Синтез 1F
[0212] К раствору соединения 1Е (113 мг, 0,21 ммоль) и 2-меркапто-1,3,4-тиадиазола (32 мг, 0,27 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) добавляли триэтиламин (42 мг, 0,42 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 часов реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали разбавленным водным раствором НС1 и водой. После концентрирования получали указанное в заголовке соединение 1F (132 мг) в виде желтоватого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6: Синтез (К)-3-(1,3,4-тиадиазол-2-илтио)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты (1)
[0213] К смеси TFA (6 мл) и триэтилсилана (1 мл) добавляли соединение 1F (127 мг, неочищенный). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в
течение 1 часа, после чего концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 1 (43,2 мг) в виде белого твердого вещества.
JH ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 9,28 (s, 1Н), 7,76 (d, 1 Н, J= 8,0 Гц), 7,35 (d, 1 Н, J= 7,6 Гц), 6,94
(dd, 1 Н, J= 8,0, 8,0 Гц), 3,80 - 3,90 (m, Ш), 3,25 - 3,30 (m, Ш), 3,08 (dd, Ш, J= 2,8, 16 Гц).
MS: рассчитано для (C11H9BN2O4S2): 308
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 309
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М+Н20-1): 325
Пример 2: (Ю-3-(4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензоГе1Г1,21оксаборинин-8-карбоновая кислота (2)
[0214] (R)-3 -(4Н-1,2,4-триазол-3-ил-тио)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е] [ 1,2] оксаборинин-8-карбоновую кислоту (2) получали, следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1 (стадии 1-6), заменяя 2-меркапто-1,3,4-тиадиазол на стадии 5 на 4Н-1,2,4-триазол-3-тиол.
JH ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,61 (bs, Ш), 7,73 (d, 1 Н, J= 7,6 Гц), 7,31 (d, 1 Н, J= 7,6 Гц), 6,91 (dd, 1 U, J =7,6, 7,6 Гц), 3,82 (s, 1Н), 3,22 (dd, 1 Н, J= 5,2, 15,6 Гц), 2,98 (dd, 1Н, J= 2,8, 15,6 Гц).
MS рассчитано для (C11H10BN3O4S): 291
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 292
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 290
Пример 3: (Ю-3-(2-амино-2-оксоэтилтио)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е1[1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота (3)
[0215]
(К)-3-(2-амино-2-оксоэтилтио)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-
бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновую кислоту (3) получали, следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1 (стадии 1-6), заменяя 2-меркапто-1,3,4-тиадиазол на стадии 5 на 2-меркаптоацетамид.
1Я ЯМР (400 МГц, CDsOD) 5 7,82 (dd, 1 Н, J= 1,6, 8,0 Гц), 7,30 (m, 1 Н), 6,90 (dd, 1 Н, J= 7,6,
8,0 Гц), 3,35 (d, 1Н, J= 13,6 Гц), 3,35 (d, 1H, J= 14,0 Гц), 3,07 (dd, 1H, J= 5,2, 15,6 Гц), 2,75
(dd, 1H, J= 7,6, 15,6 Гц), 2,53 (dd, 1H, J= 5,2, 7,6 Гц).
MS рассчитано для (C11H12BNO5S): 281
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 282
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (M-l): 280
Пример 4: (Ю-3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илтио)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е![1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота (4)
[0216] (К)-3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илтио)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновую кислоту (4) получали, следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1 (стадии 1-6), заменяя 2-меркапто-1,3,4-тиадиазол на стадии 5 на 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиол.
JH ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,80 (d, 1 H, J= 8,0 Гц), 7,34 (d, 1 H, J= 7,6 Гц), 6,96 (dd, 1 H, J =
7,6, 7,6 Гц), 3,69 (S, Ш), 3,23 (dd, 1H, J= 5,6, 16 Гц), 3,02 (d, 1H, J= 16 Гц).
MS: рассчитано для (C11H10BN3O4S2): 323
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 324
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 322
Пример 5: (PQ-2-гидрокси-3-(1 -метил-1 Н-тетразол-5-илтио)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е1[1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота (5)
[0217] Соединение 5 получали, следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1 (стадии 1-6), заменяя 2-меркапто-1,3,4-тиадиазол на стадии 5 на 1-метил-1Н-тетразол-5 -ти ол.
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,70 - 7,78 (m, 1 Н), 7,22 - 7,33 (m, 1 Н), 6,78 - 6,90 (m, 1 Н),
3,82 - 3,88 (m, 4Н), 3,08 - 3,20 (m, 2Н).
MS рассчитано для (C11H11BN4O4S): 306
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 307
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М+Н20 -1): 323
Пример 6: (Ю-2-гидрокси-3-(фенилтио)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е1[1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота (6)
[0218] Соединение 6 получали, следуя процедуре, аналогичной описанной в
примере 1 (стадии 1-6), заменяя 2-меркапто-1,3,4-тиадиазол на стадии 5 на бензолтиол.
JH ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,70 - 7,81 (m, 1 H), 7,07 - 7,42 (m, 4 H), 6,75 - 6,95 (m, 2 H), 2,72 - 3,24 (m, ЗН).
MS рассчитано для (C15H13BO4S): 300
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 301
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М+Н20 -1): 317
Пример 7: (Ю-3-(5-ацетамидо-1,3,4-тиадиазол-2-илтио)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е1[1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота (7)
Л N-N в
О НО' о
НО' 7
[0219] Соединение 7 получали, следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1 (стадии 1-6), заменяя 2-меркапто-1,3,4-тиадиазол на стадии 5 на М-(5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид.
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,77 (d, 1 Н, J= 7,6 Гц), 7,34 (d, 1 Н, J= 7,6 Гц), 6,94 (dd, 1 Н, J =
7,6, 7,6 Гц), 3,76 (s, Ш), 3,03 - 3,30 (m, 2Н), 2,20 (s, ЗН).
MS: рассчитано для (C13H12BN3O5S2): 365
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 366
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 364
Пример 8: (Ю-2-гидрокси-З-(пиридин-3-илтио)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е] [ 1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота (8)
[0220]
Соединение 8 получали, следуя процедуре, аналогичной описанной в
примере 1 (стадии 1-6), заменяя 2-меркапто-1,3,4-тиадиазол на стадии 5 на пиридин-3-тиол.
1Я ЯМР (400 МГц, ДМСО-йТб) 5 7,80 - 8,80 (ш, 3 Н), 7,55 - 7,70 (ш, 2 Н), 7,19 - 7,32 (m, 1 Н),
6,74 - 6,85 (m, Ш), 2,48 - 3,16 (ш, ЗН),
MS рассчитано для (Ci4Hi2BN04S): 301
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 302
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М+Н20-1): 318
Пример 9: (Ю-3-(3-амино-3-оксопропилтио)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е![1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота (9)
[0221]
Соединение 9 получали, следуя процедуре, аналогичной описанной в
примере 1 (стадии 1-6), заменяя 2-меркапто-1,3,4-тиадиазол на стадии 5 на 3-меркаптопропанамид.
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,69 - 7,74 (m, 1 Н), 7,30 - 7,35 (m, 1 Н), 6,77 - 6,83 (m, 1 Н), 2,40-3,10 (m, 7Н).
MS рассчитано для (C12H14BNO5S): 295
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 296
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 294
Пример 10: (Ю-2-гидрокси-3-( 1 -иминоэтилтио)-3,4-дигидро-2Н-бензоГе1 [ 1,21 оксаборинин-8-карбоновая кислота (10)
[0222] Соединение 10 получали, следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1 (стадии 1-6), заменяя 2-меркапто-1,3,4-тиадиазол на стадии 5 на тиоацетамид. JH ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 11,0 (bs, Ш), 7,81 (d, 1 Н, J= 8,0 Гц), 7,31 (d, 1 Н, J= 7,6 Гц), 6,94 (dd, 1 Н, J= 8,0, 8,0 Гц), 3,30 (s, Ш), 2,90 - 3,12 (m, 2Н), 2,30 (s, ЗН). MS рассчитано для (C11H12BNO4S): 265 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 266 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 264
Пример 11: (Ю-2-гидрокси-3-(тиазол-2-илтио)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е1[1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота (11)
[0223] Соединение 11 получали, следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1 (стадии 1-6), заменяя 2-меркапто-1,3,4-тиадиазол на стадии 5 на тиазол-2-тиол. 1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,78 (d, 0,5 Н, J= 4,0 Гц), 7,60 - 7,65 (ш, 1,5Н), 4,78 - 7,50 (ш, Ш), 7,23 (d, 1 Н, J= 7,6 Гц), 6,84 (dd, 1 Н, J= 8,0, 16,0 Гц), 3,79 - 3,90 (m, Ш), 3,15 - 3,36 (ш, Ш), 2,89 - 2. 95 (m, Ш). MS рассчитано для (C12H10BNO4S2): 307 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 308 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-Н20-1): 290
Пример 12: (R)-3-(1Н-1,2,3-триазол-4-илтио)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е![1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота (12)
[0224] Соединение 12 получали, следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1 (стадии 1-6), заменяя 2-меркапто-1,3,4-тиадиазол на стадии 5 на 1Н-1,2,3-триазол -4-тиол.
JH ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,79 (s, Ш), 7,78 (dd, 1 Н, J = 0,8, 8,0 Гц), 7,33 (d, 1 Н, J = 7,6
Гц), 6,92 (dd, 1 Н, J = 8,0, 8,0 Гц), 3,67 (t, Ш, J = 4,4 Гц), 3,23 (dd, 1 Н, J = 5,2, 15,2 Гц), 2,95
(dd, 1 U, J =3,6, 15,2 Гц).
MS рассчитано для (C11H10BN3O4S): 291
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 292
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 290
Пример 13: (Ю-3-(бензилокси)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензоГе1Г1,2"|оксаборинин-8-карбоновая кислота (13)
[0225] (R)-3 -(бензилокси)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е] [1,2] оксаборинин-8-карбоновую кислоту (13) получали, следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1 (стадии 1-5), заменяя 2-меркапто-1,3,4-тиадиазол на стадии 5 на бензиловый спирт с получением бензилированного продукта согласно процедуре, описанной в ЕР1550657.
[0226] Заключительное удаление защитных групп (стадия 6) выполняли с помощью изобутиловой бороновой кислоты, следуя методу, описанному для стадии 7 примера 19.
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,74 (d, 1 Н, J= 8,0 Гц), 7,05 - 7,37 (m, 6Н), 6,84 (dd, 1 Н, J= 4,0,
4,0 Гц), 4,26 - 4,60 (m, 2Н), 3,55 (t, 1Н, J = 6,4 Гц), 2,94 - 3,05 (m, 2Н).
MS рассчитано для (С16Н15ВО5): 298
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 299
[0227] Соединение 14 получали, следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1 (стадии 1-6), заменяя 2-меркапто-1,3,4-тиадиазол на стадии 5 на 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиол.
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,45 (s, Ш), 7,78 (dd, 1 Н, J = 0,8, 8,0 Гц), 7,33 (d, 1 Н, J = 7,6
Гц), 6,92 (dd, 1 Н, J= 8,0, 8,0 Гц), 3,77 (t, 1Н, J = 4,4 Гц), 3,23 (dd, 1 Н, J= 5,2, 15,2 Гц).
MS рассчитано для (C11H11BN4O4S): 306
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 307
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 305
Пример 15j (Ю-2-гидрокси-3-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)-3,4-дигидро-2Н-
бензо[е1П,21оксаборинин-8-карбоновая кислота (15)
со2н
[0228] Соединение 15 получали, следуя аналогичной процедуре, описанной в примере 1 (стадии 1-6), заменяя 2-меркапто-1,3,4-тиадиазол на стадии 5 на 4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-тиол.
!Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,41 (s, Ш), 7,76 (d, 1Н), 7,33 (d, Ш), 6,92 (t, Ш), 3,92 (dd, Ш), 3,52 (s, ЗН), 3,25 (dd, Ш), 3,05 (dd, Ш).
MS: рассчитано для (C12H12BN3O4S) 305
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 306
Пример 16: (Ю-2-гидрокси-3-(метилтио)-3,4-дигидро-2Н-бензоГе1Г1,2"|оксаборинин-8-карбоновая кислота (16)
[0229] Соединение 16 получали, следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1 (стадии 1-6), заменяя 2-меркапто-1,3,4-тиадиазол на стадии 5 на метилтиол. ХН-ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,73 (d, Ш), 7,33 (d, Ш), 6,82 (t, Ш), 2,85 - 3,00 (m, 2Н), 2,49 (ш, Ш), 2,06 (s, ЗН).
MS рассчитано для (C10H11BO4S) 238
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (2М-1): 475
Пример 17: (Ю-2-гидрокси-З-метокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е] [1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота (17)
[0230] Соединение 17 получали, следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1, заменяя 2-меркапто-1,3,4-тиадиазол на стадии 5 на метанол, как в стадии 6 в примере 19. Удаление защитных групп выполняли с помощью изобутиловой бороновой кислоты, следуя процедуре, описанной на стадии 7 в примере 19.
!Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,74 (d, Ш), 7,34 (d, Ш), 6,82 (t, Ш), 3,38 (s, Ш), 3,33 (s, ЗН),
2,95 - 3,20 (m, 2Н).
MS рассчитано для (С10Н11ВО5) 222
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (2М-1): 443
Пример 18: (Ю-3-(азетидин-3-илокси)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е1[1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота (18)
[0231] Соединение 18 получали, следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1, заменяя 2-меркапто-1,3,4-тиадиазол на стадии 5 на N-Boc-3-гидрокси-азетидин, как в стадии 6 в примере 19. Удаление защитных групп выполняли с помощью изобутиловой бороновой кислоты, следуя процедуре, описанной на стадии 7 в примере 19. 1Я-ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,73 - 7,78 (m, Ш), 7,32 - 7,34 (m, 1Н), 6,77 - 6,89 (m, Ш), 3,70 - 4,70 (m, 6Н), 2,90 - 3,20 (m, 2Н). MS рассчитано для (C12H14BNO5) 263 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (2М-1): 525
Пример 19: (Ю-7-фтор-2-гидрокси-3-метокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е1[1,21оксаборинин-8-карбоновая кислота (19)
Стадия 1: Синтез 19В
[0232] К раствору 2-бром-5-фторфенола (19А) (13,5 г, 71 ммоль) и В0С2О (18,5 г, 85 ммоль) в ДХМ (300 мл) при комнатной температуре добавляли DMAP (439 мг, 3,6 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часов, концентрировали досуха и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 19В (20,1 г, 97%).
*Н ЯМР(400 МГц, CDCb) 5 7,54 (m, 1 Н), 6,98 (m, 1 Н), 6,89 (m, 1 Н), 1,56 (s, 9Н). Стадия 2: Синтез 19С
[0233] К раствору соединения 19В (21,7 г, 74,6 ммоль) в ТГФ (150 мл) при -78 °С добавляли свежеприготовленный раствор LDA (140 мл, 82,1 ммоль), смесь перемешивали при -78 °С в течение 1 часа, затем нагревали медленно до комнатной температуры, гасили 1 N НС1 (водн., 200 мл), экстрагировали с ЕЮ Ас, промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и фильтрат выпаривали досуха с получением соединения 19С (17,9 г, 83%), которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1НЯМР(400 МГц, CDCb) 5 12,23 (s, 1 Н), 7,59 (m, 1 Н), 6,53 (m, 1 Н), 1,61 (s, 9Н). Стадия 3: Синтез 19D
[0234] К раствору соединения 19С (17,99 г, 62 ммоль) и ВосгО (20,2 г, 92,7 ммоль) в ДХМ (200 мл) при комнатной температуре добавляли DMAP (400 мг, 3,1 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выпаривали досуха, очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 19D (19,1 г, 79%). *Н ЯМР(400 МГц, CDCb) 5 7,59 (m, 1 Н), 6,93 (m, 1 Н), 1,56 (s, 9 Н), 1,52 (s, 9Н).
Стадия 4: Синтез 19F
[0235] К смеси порошка Zn (10,8 г, 166 ммоль) и соединения 19Е (WO2013/56163) (362 мг, 1,3 ммоль) в безводном ТГФ (60 мл) добавляли DIBAL-H (2 мл, 3 ммоль, 1,5 М в толуоле) при комнатной температуре, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем еще добавляли соединение 19Е (17,7 г, 65 ммоль) в безводном ТГФ (60
мл) по каплям в смесь в течение 20 мин, реакционную смесь нагревали до 50 °С и перемешивали при указанной температуре в течение 1 часа, затем прозрачный раствор в верхнем слое переносили в смесь соединения 19D (17,3 г, 44 ммоль) и Pd(t-Bu3P)2 (558 мг, 1,1 ммоль) в ТГФ (60 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 1 часа, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле непосредственно с получением указанного в заголовке соединения 19F (18,5 г, 83%). 1Я ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,27-7,39 (m, 1 Н), 6,88-6,92 (m, 1 Н), 4,25-4,27 (m, 1 Н), 2,26-2,32 (m, 1 Н), 2,20 (ш, 3 Н), 2,00-2,03 (m, 1 Н), 1,81-1,88 (ш, 2 Н), 1,56 (s, 9 Н), 1,54 (s, 9 Н), 1,38 (s, 3 Н), 1,27 (s, 3 Н), 1,16-1,19 (d, 1 Н), 0,82 (s, 3 Н).
Стадия 5: Синтез 19G
[0236] К раствору ДХМ (4,73 мл, 73,4 ммоль) в безводном ТГФ (400 мл) при -100 °С добавляли по каплям n-BuLi (2,5 М в гексане, 21 мл, 51,2 ммоль) в течение 1 часа, смесь перемешивали при указанной температуре в течение 30 мин, затем раствор соединения 19F (18,5 г, 36,7 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) добавляли по каплям в указанную смесь при -100 °С в течение 30 мин, смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выпаривали досуха и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения 19G(16,3 г, 80%).
1Я ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 7,35-7,39 (m, 1 Н), 6,92-6,96 (m, 1 Н), 4,35-4,37 (m, 1 Н), 3,61-3,65 (m, 1 Н), 3,13-3,19 (m, 1 Н), 2,94-3,00 (m, 1 Н), 2,33-2,36 (m, 1 Н), 2,30-2,31 (m, 1 Н), 2,18-2,20 (m, 1 Н), 1,89-1,93 (m, 2 Н), 1,56 (s, 9 Н), 1,54 (s, 9 Н), 1,38 (s, 3 Н), 1,28 (s, 3 Н), 1,08 (d, Ш), 0,82 (s, 3 Н).
Стадия 6: Синтез 19Н
[0237] К раствору соединения 19G (490 мг, 0,89 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляли МеОН (43 мг, 1,33 ммоль) с последующим добавлением К2СО3 (490 мг, 3,55 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 50 °С в течение одного часа перед разбавлением EtOAc/гексанами и промывкой насыщенным NH4CI и водой. Органический слой концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии (100%
гексан~20% EtOAc-гексан) с получением указанного в заголовке соединения 19Н (250 мг,
51 % выход) в виде желтоватого масла.
MS рассчитано для (C29H42BFO8): 548
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 549
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 547
Стадия 7: Синтез 19
[0238] К раствору соединения 19Н (240мг, 0,44 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли изобутилбороновую кислоту (89 мг, 0,88 ммоль) с последующим добавлением концентрированной НС1 (2 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (С18, ацетонитрил и вода в качестве подвижных фаз, 0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения 19 (50 мг) в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,24 (dd, 1Н), 6,56 (dd, Ш), 3,36 (s, ЗН), 3,05 (m, 1Н), 2,92 (ш, 2Н).
MS рассчитано для (C10H10BFO5): 240
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 241
Пример 20: (Ю-3-(4-амино-4Н-1.2.4-триазол-3-илтио)-7-фтор-2-гидрокси-3.4-дигидро-2Н-бензо[е![1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота (20)
[0239] Соединение (20) получали из 19G (пример 19), следуя процедуре, описанной в стадии 5 и 6 в примере 1 с применением 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола.
^-ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,34 (s, 1Н), 7,14 (dd, Ш), 6,57 (dd, Ш), 3,70 (s, Ш), 3,17 (dd, Ш), 2,94(dd, Ш).
MS рассчитано для (C11H10BFN4O4S) 324
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (M-l): 323
Пример 21: (Ю-(изопропоксикарбонилокси)метил-2-гидрокси-3-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е1П,21оксаборинин-8-карбоновая кислота (21)
[0240] К раствору кислоты 15 (0,5 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли хлорметилизопропилкарбонат (1 ммоль) с последующим добавлением К2СО3 (0,75 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 50 °С в течение 18 часов, и доводили до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (С18, ацетонитрил и вода в качестве подвижных фаз, 0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,33 (s, Ш), 7,47 (d, 1Н), 7,22 (d, Ш), 6,78 (t, Ш), 5,89 (dd, 2Н),
3,70 (m, Ш), 3,52 (s, ЗН), 3,17 (dd, Ш), 2,93 (dd, Ш), 1,28 (d, 6Н).
MS: рассчитано для (C17H20BN3O7S) 421
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М +Na): 444
Пример 22: 3-(2-амино-2-оксоэтил)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е1[1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота (22)
Стадия 1: Синтез соединения 22В
[0241] К смеси TFAA (225 мл) и TFA (370 мл) медленно добавляли соединение 22А (45 г, 292 ммоль) при температуре -10 °С, с последующим добавлением ацетона (60 г, 1,03 ммоль) в TFA (77 мл.) в течении 1 часа. После перемешивания при температуре -4 °С в течении 3 часов указанный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течении 2 дней, после чего концентрировали досуха в вакууме. Остаток растворяли в ЕЮ Ас, промывали раствором №НСОз, сушили над Na2S04. В результате колоночной хроматографии (гексаны/этилацетат/ДХМ, об./об./об., 20/1/20) получили указанное в заголовке соединение 22В (28 г, выход 49%) в виде желтоватого масла.
Стадия 2: Синтез соединения 22С
[0242] К раствору соединения 22В (28 г, 144,2 ммоль) и триэтиламина (73 г, 721
ммоль) в дихлорметане (300 мл) при температуре -78 °С добавляли Т(гО (81,3 мг, 288,4
ммоль, 2 экв.). Полученную смесь медленно нагревали до температуры 0 °С и перемешивали
при температуре 0 °С в течении 1 часа, после чего гасили водой. Смесь экстрагировали ДХМ
103
и сушили над Na2S04. После концентрирования досуха указанный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/гексаны, об./об., 1/40) с получением указанного в заголовке соединения 22С (44 г, 94% выход) в виде желтоватого масла. ^-ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 7,99 (d, Ш), 7,50 (d, Ш), 7,17 (t, Ш), 1,78 (s, 6Н).
Стадия 3: Синтез соединения 22D
[0243] Смесь соединения 22С (6,55 г, 20 ммоль), винилтрифторбората калия (3,22 г, 24 ммоль), триэтиламина (5,6 мл, 40 ммоль) и PdCb (dppf) (820 мг, 1 ммоль) в 2-пропаноле (150 мл) дегазировали и наполняли азотом (3 раза) и нагревали с обратным холодильником в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/гексаны, об./об., от 1/6 до 1/3) с получением указанного в заголовке соединения 22D (4,1 мг, 76,9%) в виде желтоватого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 7,86 (d, Ш), 7,72 (d, 1Н), 7,18 (t, 1H), 6,86 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,39 (d, 1H), 1,77 (s, 6H).
Стадия 4: Синтез соединения 22E
[0244] К t-BuOH (160 мл) добавляли PdCb(MeCN)2 (130 мг, 0,5 ммоль) и 1,4-бензохинон (2,5 г, 23 ммоль) при температуре 85 °С, с последующим добавлением воды (0,36 мл, 20 ммоль) и соединения 22D (4,1 г, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 85 °С в течение 30 минут до тех пор, пока тонкослойная хроматография не показала исчезновение 22D. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/гексаны, об./об., от 1/3 до 1/2) с получением указанного в заголовке соединения 22Е (3,15 мг, 70%) в виде желтого твердого вещества.
!Н-ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 9,75 (s, 1Н), 7,92 (d, Ш), 7,42 (d, Ш), 7,11 (t, Ш), 3,73 (s, Ш), 1,72 (s,6H).
Стадия 5: Синтез соединения 22F
[0245] К раствору соединения 22Е (2,51 мг, 11,4 ммоль) в ДХМ (40 мл) добавляли (трет-бутоксикарбонилметилен) трифенилфосфоран (5,15 мг, 13,7 ммоль). Реакционную
смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часов, после чего охлаждали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/гексаны, об./об., от 1/40 до 1/20) с получением указанного в заголовке соединения 22F (2,73 мг, 75%) в виде желтого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 7,88 (d, Ш), 7,39 (d, Ш), 7,08 (t, Ш), 6,92 (m, Ш), 5,70 (d, Ш), 3,47 (dd, 2Н), 1,73 (s, 6Н), 1,45 (s, 9Н).
Стадия 6: Синтез соединения 22G
[0246] К раствору соединения 22F (2,0 г, 6,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (2,4 г, 9,4 ммоль), 4-пиколин (58,7 мг, 0,63 ммоль) с последующим добавлением C11SO4 (16 мг, 0,063 ммоль) в воде (19 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/гексаны, об./об., от 1/40 до 1/20) с получением указанного в заголовке соединения 22G (0,94 мг, 33%) в виде желтого твердого вещества. MS рассчитано для (С24Н35ВО7): 446 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 447
Стадия 7: Синтез соединения 22Н
[0247] Раствор соединения 22G (720 г, 1,6 ммоль) и (+)-пинанедиол (412 мг, 2,4 ммоль) в ТГФ (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/гексаны, об./об., от 1/40 до 1/20) с получением указанного в заголовке соединения 22Н (756 мг, 95%) в виде желтого твердого вещества. MS рассчитано для (С28Н39ВО7): 498 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 499
Стадия 8: Синтез соединения 221
[0248] К раствору соединения 22Н (756 мг, 1,5 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли TFA (10 мл, 90% водн. раств.). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение
1 часа, после чего концентрировали досуха. Остаток представлял собой неочищенное
указанное в заголовке соединение 221 (749 мг) в виде желтого масла, которое использовали
на следующей стадии без дополнительной очистки.
MS рассчитано для (С24Н31ВО7): 442
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 443
Стадия 9: Синтез соединения 22J
[0249] К раствору соединения 221 (100 мг, 0,23 ммоль) в ДХМ (4,5 мл) добавляли CDI (48 мг, 0,30 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 36 °С в течение 1 часа и затем охлаждали до комнатной температуры. Барботировали газообразным аммиаком. После 2 часов при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/гексаны, об./об., от 1/10 до 1/1) с получением указанного в заголовке соединения 22J (81 г, 81%) в виде желтого твердого вещества.
MS рассчитано для (C24H32BNO6): 441
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 442
Стадия 10: Синтез соединения 22
[0250] К раствору соединения 22J (81 мг, 0,18 ммоль) и триэтилсилану (0,7 мл) добавляли TFA (6,5 мл, 90% водн. раств.). Раствор перемешивали при температуре 50 °С в течение 1,5 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали досуха и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (С 18, ацетонитрил и вода в качестве подвижных фаз, 0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения 22 (8,8 мг) в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,82 (d, Ш), 7,33 (d, Ш), 6,93 (t, Ш), 2,86 - 2,99 (m, 2Н), 2,53 -
2,58 (m, Ш), 2,22-2,28 (m, Ш), 1,61 - 1,65 (m, Ш).
MS рассчитано для (C11H12BNO5): 249
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 250
Пример 23: (Ю-3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илтио)-7-фтор-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е1[1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота (23)
[0251] Соединение (23) готовили из соединения 19G (пример 19), следуя процедуре, описанной в стадиях 5 и 6 в примере 1 с применением 2-амино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазола.
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,15 (dd, 1 Н), 6,61 (dd, Ш), 3,56, (s, 1Н), 3,16 (dd, 1 Н), 2,94 (dd, Ш).
MS вычислено для (C11H9BFN3O4S2): 341
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 342
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 340
Пример 24: (Ю-7-фтор-2-гидрокси-3-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е1П,21оксаборинин-8-карбоновая кислота (24)
[0252] Соединение (24) готовили из соединения 19G (пример 19), следуя процедуре, описанной в стадиях 5 и 6 примера 1 с применением 4-метил-З-меркапто-1,2,4-триазола.
JH ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,38 (s, Ш), 7,13 (dd, 1 Н), 6,57 (dd, 1Н), 3,78, (s, 1Н), 3,57 (s,
ЗН), 3,16 (dd, 1 Н), 2,94 (dd, 1Н).
MS вычислено для (C12H11BFN3O4S): 323
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 324
Пример 25: (Ю-3-(4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)-2-гидрокси-7-(метилтио)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е1[1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота (25)
NH?
^ /К
N " Ч
TEA, ДХМ N~N ^
NH2
N-|\j ^SH
Т /К М_/ ОВос
25N
TFA(90%), TES
H7N
Стадия 1: Синтез соединения 25В
[0253] К смеси соединения 25А (100 г, 0,64 моль) и аллилбромида (232 г, 1,92 моль) в ДМФА (500 мл) добавляли К2СО3 (265 г, 1,92 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, после чего концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (этилацетат/гексаны, об./об., 1/200-1/100) с получением указанного в заголовке соединения 25В (162 г) в виде желтого масла.
Стадия 2: Синтез соединения 25С
[0254] Соединение 25В (162 г, 0,64 моль) нагревали до температуры 200 °С в течение 8 часов в атмосфере азота. Колоночной хроматографией (этилацетат/гексаны, об./об., 1/200-1/100) получали указанное в заголовке соединение 25С (153 г) в виде желтого масла.
Стадия 3: Синтез соединения 25D
[0255] К раствору 25С (153 г, 0,64 моль) в ТГФ (1,2 л) добавляли Pd(PPh3)4 (22 г, 19,2 ммоль) и морфолин (557 г, 6,4 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней. Реакционную смесь концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/гексаны, об./об., 1/20-1/8) с получением соединения 25D в виде желтоватого масла.
ХН-ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 11,50 (bs, Ш), 7,45 - 7,70 (m, 1Н), 7,25 - 7,31 (m, 1H), 6,55 - 6,62 (m, 1H), 5,93 - 6,01 (m, 1H), 5,08 (d, 1H), 3,38 (s, 2H).
Стадия 4: Синтез соединения 25E
[0256] К раствору соединения 25D (95 г, 0,48 моль) в ТГФ (1,0 л) добавляли В0С2О (418 г, 1,92 моль), DMAP (2,9 г, 24 ммоль) и TiuOH (1,0 л). Полученный раствор перемешивали при 60 °С в течение ночи, после чего концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (этилацетат/гексаны, об./об., 1/200 -1/100) с получением указанного в заголовке соединения 25Е в виде желтоватого масла. ^-ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 7,20 - 7,26 (m, Ш), 6,92 - 6,97 (m, Ш), 5,85 - 5,90 (m, Ш), 5,05 -5,11 (m, 2Н), 3,30 (d, 2Н), 1,57 (s, 9Н), 1,53 (s, 9Н).
Стадия 5: Синтез соединения 25F
[0257] Раствор 25Е (109 г, 0,31 моль) и PdCb(MeCN)2 (4,0 г, 15,5 ммоль) в толуоле (500 мл) нагревали при температуре 100 °С в течение 3 часов. После концентрирования остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (этилацетат/гексаны, об./об., 1/200 - 1/100) с получением указанного в заголовке соединения 25F в виде бесцветного масла, которое содержало некоторое количество Вос-обедненного побочного продукта.
ЛТ-ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 7,44 - 7,49 (m, Ш), 6,92 - 6,97 (m, Ш), 6,34 - 6,39 (m, Ш), 6,16 -6,20 (m, Ш), 1,87 (d, ЗН), 3,30 (d, 2Н), 1,57 (s, 9Н), 1,53 (s, 9Н).
Стадия 6: Синтез соединения 25G
[0258] Раствор 25F (27 г, 77 ммоль, содержит некоторое количество Вос-обедненного побочного продукта) в МеОН (100 мл) и ДХМ (500 мл) барботировали газообразным озоном (полученным из кислорода in situ) при температуре -78 °С до появления светло-голубого цвета. Газообразный азот барботировали для удаления синего цвета и затем добавляли Me2S (50 мл). Полученный раствор медленно нагревали до комнатной температуры в течение ночи. После концентрирования остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/гексаны, об./об., 1/50 ~ 1/20) с получением указанного в заголовке соединения 25G (содержит некоторое количество Вос-обедненного побочного продукта) в виде желтоватого масла.
^-ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 10,10 (s, Ш), 7,95 (dd, 1Н), 7,14 (dd, 1H), 1,59 (s, 9H), 1,57 (s, 9H).
Стадия 7: Синтез соединения 25H
[0259] К раствору 25G (19 г, 56 ммоль, содержит некоторое количество Вос-обедненного побочного продукта) в ДМФА (150 мл) добавляли NaSMe (11,8 г, 168 ммоль). Полученный раствор перемешивали при температуре 80 °С в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали до маленького объема, и рН доводили до 5 с помощью 1 N раствора НС1, экстрагировали ЕЮ Ас, промывали водой и солевым раствором, выпаривали досуха, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/гексаны, об./об., 1/20 ~ 1/10) с получением указанного в заголовке соединения 25Н в виде желтоватого масла.
!Н-ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 12,03 (s, Ш), 10,14 (s, 1Н), 7,67 (d, Ш), 6,79 (d, Ш), 2,48 (s, ЗН), 1,65 (s, 9H).
Стадия 8: Синтез соединения 251
[0260] К раствору соединения 25Н (9,0 г, 34 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли В0С2О (7,4 г, 34 моль), DMAP (210 мг, 1,7 ммоль) и lBuOH (50 мл). Полученный раствор
перемешивали при 60 °С в течение ночи, после чего концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (этилацетат/гексаны, об./об., 1/200 ~ 1/100) с получением указанного в заголовке соединения 251 в виде желтоватого масла. ^-ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 10,00 (s, 1Н), 7,82 (d, Ш), 7,21 (d, Ш), 2,52 (s, ЗН), 1,65 (s, 9H), 1,61 (s, 9H).
Стадия 9: Синтез соединения 25J
[0261] К раствору соединения 251 (2,95 г, 8,0 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) добавляли NaBHi (240 мг, 6,4 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут, после чего гасили ненасыщенным раствором NH4CI. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc три раза, после концентрирования в вакууме остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (этилацетат/гексаны, об./об., 1/20 ~ 1/5) с получением указанного в заголовке соединения 25J (1,5 г, выход 51%) в виде бесцветного масла.
^-ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 7,47 (d, Ш), 7,20 (d, Ш), 4,55 (s, 2Н), 2,47 (s, ЗН), 1,65 (s, 9Н), 1,61 (s, 9Н).
Стадия 10: Синтез соединения 25К
[0262] К раствору соединения 25К (1,5 г, 4,0 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли СВг4 (1,99 г, 6,0 ммоль) с последующим добавлением РРпз (1,57 г, 6,0 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа до концентрирования в вакууме досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (этилацетат/гексаны, об./об., 1/200 ~ 1/100) с получением указанного в заголовке соединения 25К в виде желтого твердого вещества.
!Н-ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 7,40 (d, Ш), 7,13 (d, Ш), 4,41 (s, 2Н), 2,46 (s, ЗН), 1,60 (s, 9Н), 1,55 (s, 9Н).
Стадия 11: Синтез соединения 25L
[0263] Смесь соединения 25К (1,4 г, 3,2 ммоль), бис(пинандиолато)дибора (1,03 г, 2,88 ммоль), PdCb(dppf) (130 мг, 0,16 ммоль) и КО Ас (940 мг, 9,6 ммоль) в диоксане (10 мл)
продували азотом (3 раза) и затем перемешивали при 100 °С в течение 10 часов до концентрирования в вакууме досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (этилацетат/гексаны, об./об., 1/200 ~ 1/100) с получением указанного в заголовке соединения 25L в виде желтоватого масла. MS рассчитано для (C28H41BO7S): 532 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 533
Стадия 12: Синтез соединения 25М
[0264] К раствору СН2С12 (0,18 мл, 2,9 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -100 °С медленно добавляли 2,5 М н-бутиллитий в гексане (0,8 мл, 2,03 ммоль) медленно в атмосфере азота и по внутренней стенке колбы, поддерживая температуру ниже -90 °С. Реакционную смесь перемешивали при -100 °С в течение дополнительных 30 минут до добавления соединения 25L (0,77 г, 1,45 ммоль) в ТГФ (10 мл) при температуре -90 °С и затем реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, после чего перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме непосредственно досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии (100% гексан~20% EtOAc-гексан) с получением указанного в заголовке соединения 25М в виде желтоватого масла.
MS рассчитано для (C29H42BC107S): 580
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 581
[0265] Соединение (25) получали из 25М, следуя процедуре, описанной в стадиях 5 и 6 в примере 1 с применением 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола.
1НЯМР(400 МГц, CD3OD) 5 8,33 (s, Ш), 7,15 (d, 1 Н), 6,81 (d, Ш), 3,74, (s, Ш), 3,18 (dd, 1 Н),
2,94 (dd, Ш), 2,35 (s, ЗН).
MS вычислено для (Ci2Hi3BN404S2): 352
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 353
Стадия 1: Синтез 26В
[0266] К раствору 2,6-диметоксибензойной кислоты (26А) (50 г, 0,275 моль) в СНС13 (1 л) при температуре 0 °С по каплям добавляли бром (14,4 мл, 0,263 моль). Реакционную смесь перемешивали при 25 °С в течение 30 часов, после чего концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/гексаны) с получением соединения 26В (32,5 г, 48 %) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2; Синтез 26С
[0267] К раствору соединения 26В (32,5 г, 0,132 моль) в ТГФ (200 мл) добавляли Вос20 (114,7 г, 0,526 моль), DMAP (4,8 г, 0,04 моль) и tBuOH (400 мл). Полученный раствор перемешивали при 60 °С в течение 6 часов, после чего концентрировали в вакууме. Остаток быстро пропускали через колонку с силикагелем (этилацетат/гексаны) с получением соответствующего трет-бутилового сложного эфира. К раствору указанного сложного эфира и Вос20 (17 г, 0,078 моль) в ДХМ (300 мл) добавляли DMAP (475 мг, 3,89 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/гексаны) с получением соединения 26С (52,1 г, 98 %) в виде белого твердого вещества.
[0268] К смеси порошка Zn (20 г, 0,302 моль) и соединения 19Е (100 мг, 0,37 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) добавляли DIBAL-H (2,45 мл, 6,05 ммоль, 1,5 М в толуоле) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем добавляли еще соединение 19Е (33 г, 0,121 моль) в безводном ТГФ (100 мл) по каплям в смесь в течение 20 мин. Реакционную смесь нагревали до 50 °С и перемешивали при указанной температуре в течение 1 часа до осаждения при комнатной температуре. Верхний слой прозрачного раствора переносили в смесь соединения 26С (20 г, 50 ммоль) и Pd(t-Bu3P)2 (917 мг, 1,79 ммоль) в ТГФ (300 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/гексаны) с получением соединения 26D (21 г, 81 %) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 4; Синтез 26Е
[0269] К раствору дихлорметана (4,2 мл, 0,066 моль) в безводном ТГФ (200 мл) добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 18,5 мл, 0,046 моль) по стенке колбы в течение 1 часа при -100 °С (охлаждали жидким азотом и метанолом), поддерживая при этом внутреннюю температуру ниже -90 °С. После добавления смесь перемешивали при -100 °С в течение 30 мин перед тем, как медленно был добавлен раствор соединения 26D (17 г, 0,033 моль) в безводном ТГФ (60 мл) в течение 1 часа при температуре -100 °С. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение периода в 6 часов и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/гексаны) с получением соединения 12Е (16,5 г, 88 %) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 5; Синтез 26G
[0270] Соединение 26G получали, следуя процедуре, аналогичной описанной на стадии 5 в примере 1, заменяя 2-меркапто-1,3,4-тиадиазол на стадии 5 на 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиол (26F).
[0271] Соединение 26 получали, начиная с соединения 26G, следуя процедуре, описанной на стадии 6 в примере 1.
JH ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 8,42 (s, Ш), 6,65 (d, Ш), 6,32 (d, Ш), 3,84 (s, ЗН), 3,02 (dd, 2Н), 2,63 (dd, Ш).
MS вычислено для (C12H13BN4O5S): 336
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 337
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 335
Пример 27: (Ю-3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илтио)-2-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-2Н-бензоГе1Г1,21оксаборинин-8-карбоновая кислота (27)
Н21Ч
[0272] Соединение 27 получали, следуя процедуре, описанной в примере 26, за исключением того, что заменяли 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола на стадии 5 на 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиол.
1Я ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 6,85 (d, Ш), 6,25 (d, Ш), 3,74 (s, ЗН), 3,05 (dd, Ш), 2,85 (dd, 2Н).
MS вычислено для (C12H12BN3O5S2): 353
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 354
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 352
[0273] Соединение 28 получали, следуя процедуре, описанной в примере 26, за исключением замены 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола на стадии 5 на 4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-тиол.
ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,45 (s, Ш), 7,05 (d, 1Н), 6,48 (d, 1Н), 3,85 (m, Ш), 3,75 (s, ЗН), 3,74 (s, ЗН), 3,15 (dd, Ш), 2,85 (dd, Ш).
7,23 (d, 1Н), 6,78 (d, Ш), 3,53 (t, Ш), 3,21 (dd, Ш), 2,95 (dd, Ш), 2,45 (s, ЗН).
MS вычислено для (C13H14BN3O5S): 335
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 336
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): Нет данных
Пример 29: (Ю-2-гидрокси-3-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)-7-(метилтио)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е1[1.2]оксаборинин-8-карбоновая кислота (29)
/=м,
[0274] Соединение 29 получали, следуя процедуре, описанной в примере 25, за исключением замены 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола на 4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-тиол. JH ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,37 (s, 1Н), 7,15 (d, 1Н), 6,82 (d, 1Н), 3,83 (s, 1Н), 3,53 (s, ЗН), 3,17 (d, 1Н), 2,96 (d, Ш), 2,36 (d, ЗН).
MS вычислено для (C13H14BN3O4S2): 351
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 352
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): Нет данных
Пример 30: (Ю-3-(5-амино-1.3.4-тиадиазол-2-илтио)-2-гидрокси-7-(метилтио)-3.4-дигидро-2Н-бензо[е1[1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота (30)
H2N
[0275] Соединение 30 получали, следуя процедуре, описанной в примере 25, за исключением замены 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола на 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиол. *Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,23 (d, Ш), 6,85 (d, Ш), 3,65 (s, Ш), 3,30 (m, 1Н), 2,95 (d, Ш), 2,45 (s, ЗН).
MS вычислено для (C12H12BN3O4S3): 369
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 370
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 368
Стадия 1; Синтез 31С
[0276] Раствор соединения 31А (84 г, 1,198 моль) и соединения 31В (87,5 г, 1,198 моль) в бензоле (500 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере N2, затем нагревали в аппарате Дина-Старка до прекращения образования Н20 (примерно 2 часа). Смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь промывали водой (500 мл) и сушили над MgS04, фильтровали, концентрировали и остаток дистиллировали с получением соединения 31С (45,76 г, 30%).
Стадия 2; Синтез 31Е
[0277] К раствору соединения 31С (45,76 г, 0,366 моль) и соединения 31D (42,47 г, 0,366 моль) в бензоле (800 мл) добавляли TsOH (1,39 г, 7,322 ммоль) при комнатной температуре, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов в атмосфере N2. Смесь промывали водой (500 мл) и сушили над Na4S04. Органический экстракт фильтровали и концентрировали, очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 31Е (20 г, 32,5 %).
[0278] К раствору соединения 31Е (20 г, 119,048 ммоль) в АсОН (100 мл) по каплям добавляли Вгг при температуре 0 °С. Смесь перемешивали при температуре 100 °С в течение 24 часов в атмосфере N2, охлаждали при комнатной температуре и концентрировали. Остаток очищали с помощью дистилляции с получением соединения 31F (20,3 г, 70 %).
Стадия 4; Синтез 31G
[0279] К раствору соединения 31F (20 г, 81,6 ммоль) и ВосгО (17,8 г, 81,6 ммоль) в ДХМ (200 мл) добавляли DMAP (500 г, 4,1 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 31G (22 г, 78 %).
Стадия 5; Синтез 31Н
[0280] К раствору 31G (1,5 г, 4,35 ммоль) и Рс1(Р1Виз)2 (66,7 мг, 0,13 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли реагент цинка 19Е (свежеприготовленный, как на стадии 4 примера 19) (5,65 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 31Н (0,82 г, 40,2 %).
Стадия 6; Синтез 311
[0281] К раствору дихлорметана (0,304 г, 3,58 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) в трехгорлой колбе при температуре -100 °С, охлажденной жидким азотом и метанолом, по каплям добавляли н-бутиллитий (1 мл, 2,5 ммоль) по стенке колбы в течение 0,5 часа при поддержании внутренней температуры колбы ниже -90 °С. После добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. К смеси при температуре -100 °С по каплям добавляли раствор соединения 31Н (0,82 г, 1,79 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) в течение 0,5 часов. После добавления смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали досуха с получением остатка,
который очищали хроматографией на силикагеле (РЕ: ЕА, 5:1) с получением соединения 311 (0,74 г, 81,6%).
Стадия 7; Синтез 31К
[0282] К раствору соединения 311 (0,3 г, 0,59 ммоль) и соединения 31J (0,12 мг, 0,889 ммоль) в ДХМ/ДМФА (5 мл/2 мл) добавляли TEA (0,12 мг, 1,19 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем упаривали до 3 мл, экстрагировали с ЕА, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над NaS04, фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха, очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 31К (0,35 г, 97,8 %).
Стадия 8; Синтез 31
[0283] Раствор соединения 31К (200 мг) в 6 N НС1/диоксан (3 мл/2 мл) перемешивали при температуре 100 °С в течение 2 часов. Затем смесь выпаривали досуха и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 31 (5,6 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CD30D) 5 7,04 (d, 1Н), 6,71 (d, Ш), 3,57 (t, Ш), 3,20 (dd, Ш), 2,92 (d, Ш), 2,37 (ш, ЗН).
MS вычислено для (C12H12BN3O4S2): 337
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 338
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 336
Пример 32: (Ю-3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илтио)-2-гидрокси-5,7-диметокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е1[1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота (32)
32G 32Н 32
Стадия 1; Синтез 32В (Can. J. Chem.. 1989. 67. 335-344)
[0284] К раствору соединения 32А (5 г, 32,4 ммоль) в ДХМ (50 мл) по каплям добавляли раствор Вгг (10,4 г, 64,8 ммоль) в ДХМ (20 мл) при температуре 0 °С и смесь перемешивали при температуре 0 °С в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли раствор Na2S203 (5,1 г, 32,4 ммоль) в воде (20 мл) и экстрагировали с ЕЮ Ас, промывали насыщенным NaHCCb и насыщенным солевым раствором. Экстракт сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали с получением соединения 32В (10 г, 99 %).
Стадия 2; Синтез 32С
[0285] К раствору соединения 32В (10 г, 32,15 ммоль) и ВосгО (7 г, 32,15 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли DMAP (196 г, 1,61 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 32С (7,1 г, 65,3%).
[0286] К раствору соединения 32С (6,85 г, 16,63 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) по каплям добавляли n-BuLi (6,65 мл, 16,63 ммоль) при температуре -78 °С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при температуре -78 °С в течение 15 мин, затем нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли ЕЮ Ас (100 мл), промывали 0,5 N НС1 (50 мл) и насыщенным солевым раствором, сушили над NaS04. Органический экстракт фильтровали и концентрировали с получением соединения 32D (5,5 г, 99%).
Стадия 4; Синтез 32Е
[0287] К раствору соединения 32D (5,5 г, 16,6 ммоль) и ВосгО (5,4 г, 24,8 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли DMAP (202 мг, 1,66 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 32Е (6,2 г, 85,6%).
Стадия 5; Синтез 32F
[0288] К раствору соединения 32Е и Рс1(Р1Виз)2 (40 мг, 0,45 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли реагент цинка 19Е (приготовленный как на стадии 4 примера 19) (25,5 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 32F (7,2 г, 78,3%).
Стадия 6; Синтез 32G
[0289] К раствору дихлорметана (1,1 г, 12,7 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) в трехгорлой колбе при температуре -100 °С, охлажденной жидким азотом и метанолом, по каплям добавляли н-бутиллитий (3,6 мл, 8,88 ммоль) по стенке колбы в течение 0,5 часа, при поддержании внутренней температуры колбы ниже -90 °С. После добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. К смеси при температуре -100 °С по каплям добавляли раствор соединения 32F (3 г, 6,34 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) в течение 0,5 часов. После добавления смесь медленно нагревали до комнатной температуры и
перемешивали в течение ночи. Реакционный растворитель выпаривали досуха с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (РЕ: ЕА, 5:1) с получением соединения 32G (2,4 г, 72,7%).
Стадия 7; Синтез 32Н
[0290] К раствору соединения 32G (1,2 г, 2,3 ммоль) и соединения 31J (367 мг, 2,8 ммоль) в ДХМ/ДМФА (10 мл/3 мл) добавляли TEA (349 мг, 3,5 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали. Смесь экстрагировали с ЕА, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над NaS04, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 32Н (210 г, 16,5%).
Стадия 8; Синтез 32
[0291] Раствор соединения 32Н (210 мг) в TFA (90%)/TES (5 мл/1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь выпаривали досуха и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 32 (32 мг, 25,4%).
1Я ЯМР (400 МГц, CD30D) 5,6,26 (s, Ш), 3,88 (s, ЗН), 3,83 (s, ЗН), 3,54 (s, Ш), 3,23 (s, Ш), 2,75 (dd, Ш).
MS: рассчитано для (C13H14BN3O6S2): 383
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 384
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 382
Пример 33: (Ю-3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илтио)-5,7-дифтор-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е![1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота (33)
[0292] Соединение 33 получали из 2,4-дифтор-6-гидроксибензойной кислоты (WO 2009129938), следуя процедуре, описанной в примере 26, за исключением замены 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола на стадии 5 на 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиол. JH ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 6,55 (t, Ш), 3,60 (t, Ш), 3,21 (dd, Ш), 2,95 (dd, Ш). MS вычислено для (C11H8BF2N3O4S2): 359 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 360 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 358
Пример 34: (ЗЮ-3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илтио)-2-гидрокси-7-(метилсульфинил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е![1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота (34)
Стадия 1; Синтез 34А
[0293] К раствору соединения 25М (из примера 25) (2,5 г, 4,69 ммоль) в ДХМ (100 мл) при комнатной температуре добавляли оксон (14,4 г, 46,94 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 35 °С в течение 48 часов, затем фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 34А (1 г, 38,9%).
[0294] К раствору соединения 34А (210 мг, 0,35 ммоль) и соединения 31J (71 мг, 0,53 ммоль) в ДХМ/ДМФА (2 мл/1 мл) при комнатной температуре добавляли TEA (70 мг, 0,7 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали до 1 мл, экстрагировали с ЕА, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над NaSCh. Органический экстракт фильтровали, выпаривали досуха и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 31В (150 мг, 61,5%).
Стадия 3; Синтез 34В
[0295] Раствор соединения 34В (150 мг) в водном TFA 90% (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь выпаривали досуха и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 34 (18 мг, 21,7%). 1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,65 (d, Ш), 7,60 (d, Ш), 5,23 (d, 1Н), 3,72 (s, Ш), 3,30 (m, Ш), 3,15 (d, 1Н), 2,82 (dd, ЗН). MS вычислено для (C12H12BN3O5S3): 385 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 386 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 384
Пример 35: (Ю-3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илтио)-2-гидрокси-7-(метоксиметил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е1[1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота (35)
[0296] К раствору соединения 31G (1,1 г, 3,19 ммоль) и ВРО (0,077 г, 0,319 ммоль) в CCU (100 мл) при комнатной температуре добавляли NBS (0,851 г, 4,78 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 100 °С в течение ночи, затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 35А (1,3 г, 97%).
Стадия 2; Синтез 35В
[0297] Раствор соединения 35А (1,3 г, 3,081 ммоль) и MeONa (199 мг, 3,697 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при температуре 80 °С в течение 4 часов. Затем реакционную смесь выпаривали досуха и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 35В (700 мг, 60,9 %).
[0298] К раствору соединения 35В (0,7 г, 2,01 ммоль) и Рс1(Р1Виз)2 (61,5 мг, 0,12 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли реагент цинка 19Е (свежеприготовленный как на стадии 4 примера 19) (3,01 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 35С (600 мг, 61,2 %).
Стадия 4; Синтез 35D
[0299] К раствору дихлорметана (0,209 г, 2,46 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) в трехгорлой колбе при температуре -100 °С, охлажденной жидким азотом и метанолом, по каплям добавляли н-бутиллитий (0,74 мл, 1,84 ммоль), по стенке колбы в течение 0,5 часа, при поддержании внутренней температуры колбы ниже -90 °С. После добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. К смеси при температуре -100 °С по каплям добавляли раствор соединения 32F (0,6 г, 1,23 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) в течение 0,5 часов. После добавления смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционный растворитель выпаривали досуха с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (РЕ: ЕА, 5:1) с получением соединения 35D (540 мг, 80,3 %).
Стадия 5; Синтез 35Е
[0300] К раствору соединения 35D (520 мг, 0,97 ммоль) и соединения 31J (193,5 мг, 1,45 ммоль) в ДХМ/ДМФА (10 мл/5 мл) добавляли TEA (0,3 мл, 1,94 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выпаривали до 3 мл. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над NaS04. Органический экстракт фильтровали, выпаривали досуха и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 35Е (600 мг, 97,7 %).
[0301] Раствор соединения 35Е (200 мг) в 6 N НС1/диоксан (4 мл/2 мл) перемешивали при температуре 100 °С в течение 2 часов. Затем реакционную смесь выпаривали досуха и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 35 (17,1 мг). Ш ЯМР (400 МГц, CD30D) 5 7,17 (d, Ш), 6,99 (d, Ш), 4,59 (s, 2Н), 3,59 (t, Ш), 3,39 (s, ЗН), 3,22 (dd, 2Н), 2,93 (dd, 2Н). MS вычислено для (C13H14BN3O5S2): 367 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 368 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 366
Пример 36: (Ю-3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илтио)-7-хлор-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е1П,21оксаборинин-8-карбоновая кислота (36)
Стадия 1; Синтез 36В
[0302] К раствору соединения 36А (5 г, 24,1 ммоль) и В0С2О (6,61 г, 31,33 моль) в ДХМ (50 мл) при комнатной температуре добавляли DMAP (0,147 г, 1,205 ммоль).Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и концентрировали досуха.
Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 36В (7 г, 94,6%).
Стадия 2; Синтез 36С
[0303] К раствору соединения 36В (500 мг, 1,634 ммоль) в ТГФ (5 мл) при температуре -78 °С добавляли свежеприготовленный раствор LDA (0,72 мл, 1,797 ммоль). Смесь перемешивали при температуре -78 °С в течение 1 часа, затем медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили 1 N НС1 (водн., 5 мл), экстрагировали ЕА, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над NaiSCh. Экстракт фильтровали и фильтрат выпаривали досуха с получением соединения 36С (484 мг, 80,1%). Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3; Синтез 36D
[0304] К раствору соединения 36С (484 г, 1,57 моль) и Вос20 (445,6 мг, 2,044 моль) в ДХМ (4 мл) при комнатной температуре добавляли DMAP (9,6 г, 0,0786 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 36D (598,6 мг, 93,6%).
Стадия 4: Синтез 36Е
[0305] К смеси порошка Zn (1,06 г, 16,3 моль) и соединения 19Е (0,5 мг, 0,00183 моль) в безводном ТГФ (2 мл) добавляли DIBAL-H (0,217 мл, 0,325 ммоль, 1,5 М в толуоле) при комнатной температуре, смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли еще соединение 19Е (1,274 г, 0,0047 моль) в безводном ТГФ (18 мл) по каплям в смесь в течение 20 мин. Реакционную смесь нагревали до 50 °С и перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Полученный прозрачный раствор верхнего слоя переносили в смесь соединения 36D (596 мг, 1,47 моль) и Pd(t-Bu3P)2 (74,98 мг, 0,15 ммоль) в ТГФ (5 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали.
Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле непосредственно с получением соединения 36Е (460 мг, 62,2%).
Стадия 5; Синтез 36F
[0306] К раствору дихлорметана (0,12 мл, 153 мг, 0,624 ммоль, 2 экв.) в безводном ТГФ (4 мл) в трехгорлой колбе при температуре -100 °С, охлажденной жидким азотом и метанолом, по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 0,54 мл, 1,35 ммоль, 1,5 экв.) по стенке колбы в течение 1 часа при поддержании внутренней температуры колбы ниже -90 °С. После добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. К смеси при температуре -100 °С по каплям добавляли раствор соединения 36Е (468 мг, 0,899 ммоль, 1,0 экв.) в безводном ТГФ (8 мл) в течение 1 часа. После добавления смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционный растворитель выпаривали досуха с получением неочищенного соединения 36F (440 мг, 85,9%).
Стадия 6; Синтез 36g
[0307] К раствору соединения 36F (440 мг, 0,7732 ммоль) в ДХМ (5 мл)/ДМФА (5 мл) добавляли 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиол (113,12 мг, 0,85 моль), TEA (156,2 мг, 0,154 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, после чего концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА, об./об., 1/10 ~ 1/2) с получением соединения 36G (369,6 мг, 71,7 %).
Стадия 7; Синтез 36
[0308] Раствор соединения 36G (369 мг, 0,554 ммоль) в TFA (90%)/TES (6 мл/0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток, представляющий собой масло, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 36 (17,1 мг).
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,02 (d, Ш), 6,81 (d, Ш), 3,54 (d, Ш), 3,30 (dd, Ш), 2,93 (dd, Ш).
MS вычислено для (C11H9BCIN3O4S2): 357
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 358 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 356
Пример 37: (Ю-3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илтио)-6,7-дифтор-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е1[1.2]оксаборинин-8-карбоновая кислота (37)
H2N
[0309] Соединение 37 получали, начиная с 3,4-дифторфенола, следуя процедуре, описанной в примере 38.
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,15 (t, Ш), 3,52 (t, Ш), 3,25 (dd, Ш), 2,85 (dd, Ш).
MS вычислено для (C11H8BF2N3O4S2): 359
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 360
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 358
Пример 38: (Щ-3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илтио)-5,6,7-трифтор-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е1П,21оксаборинин-8-карбоновая кислота (38)
Стадия 1; Синтез 38В
[0310] К раствору соединения 36А (6,5 мг, 60,19 ммоль) в ДХМ (24 мл) добавляли В0С2О (6,5 г, 71,41 ммоль) и DMAP (6,5 г, 71,41 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 38В (3,3 г, 33,6 %).
Стадия 2; Синтез 38С
[0311] К раствору соединения 38В (3,3 г, 13,3 ммоль) в ТГФ (25 мл) при температуре -78 °С добавляли свежеприготовленный раствор LDA (5,85 мл, 14,6 ммоль). Смесь перемешивали при температуре -78 °С в течение 1 часа, затем медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили 1 N НС1 (водн., 5 мл), экстрагировали ЕЮАс, промывали водой и сушили. Экстракт фильтровали и фильтрат выпаривали досуха с получением соединения 38С (3,05 г, 92%). Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
[0312] К раствору соединения 38С (3 г, 12,1 ммоль) и NBS (2,26 г, 12,70 ммоль) добавляли DIA (0,34 мл, 2,42 ммоль) при температуре 0 °С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2S04. Экстракт фильтровали, выпаривали досуха и неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 38D (4 г, 100%).
Стадия 4; Синтез 38Е
[0313] К раствору соединения 38D (4 г, 12,23 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли ВосгО (3,47 г, 15,9 ммоль) и DMAP (75 мг, 0,1 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 38Е (3,7 г, 71,0 %).
Стадия 5; Синтез 38F
[0314] К раствору соединения 38Е (303 мг, 0,71 ммоль) и Рс1(Р1Виз)2 (18,1 мг, 0,04 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли реагент цинка 19Е (свежеприготовленный как на стадии 4в примере 19) (1,06 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 38F (330 мг, 86,1 %).
Стадия 6 Синтез 38G
[0315] К раствору дихлорметана (104 мг, 1,22 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл) в трехгорлой колбе при температуре -100 °С, охлажденной жидким азотом и метанолом, по каплям добавляли н-бутиллитий (0,37 мл, 0,92 ммоль) по стенке колбы в течение 0,5 часа при поддержании внутренней температуры колбы ниже -90 °С. После добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. К смеси при температуре -100 °С по каплям добавляли раствор соединения 38F (330 мг, 0,61 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл) в
течение 0,5 часов. После добавления смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционный растворитель выпаривали досуха, остаток растворяли в ДХМ и промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали с получением соединения 38G (290 мг, 80,7 %).
Стадия 7; Синтез 38Н
[0316] К раствору соединения 38G (290 мг, 0,49 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли соединение 31J (66 мг, 0,49 ммоль) и TEA (0,1 мл, 0,74 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли ДХМ, промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2S04. Экстракт фильтровали и выпаривали досуха, очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 38Н (114 мг, 33,7%).
Стадия 8; Синтез 38
[0317] К раствору соединения 38Н (109 мг, 0,16 ммоль) в 90% TFA (5 мл) добавляли TES (0,2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем смесь выпаривали досуха и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 38 (6,3 мг). 1Я ЯМР(400 МГц, CD3OD) 5 3,56 (t, Ш), 3,30 (s, Ш), 2,93 (dd, Ш). MS вычислено для (C11H7BF3N3O4S2): 377 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 378 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 376
Пример 39: (R)-3 -(1Н-1,2,3 -триазол-4-илтио)-2-гидрокси-7-метокси-3,4-диги дро-2Н-бензо[е1[1.2]оксаборинин-8-карбоновая кислота (39)
HN-N
[0318]
Соединение 39 получали, следуя процедуре, описанной в примере 26, за
исключением замены 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола на стадии 5 на 1Н-1,2,3-триазол-4-тиол.
ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,75 (s, Ш), 7,02 (d, 1Н), 6,48 (d, Ш), 3,85 (s, ЗН), 3,75 (t, Ш),
3,15 (dd, Ш), 2,70 (dd, 2Н).
MS вычислено для (Ci2Hi2BN?05S): 321
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 322
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 320
Примеры 40 и 41: (Щ-3-(1-(3-карбоксипропил)-Ш-1,2.4-триазол-3-илтио)-2-гидрокси-7-метокси-3.4-дигидро-2Н-бензо|е1Г1,21оксаборинин-8-карбоновая кислота (40) и (Ю-3-(4-(3-карбоксипропил)-4Н-1.2.4-триазол-3-илтио)-2-гидрокси-7-метокси-3.4-дигидро-2Н-бензо[е1 [ 1.21 оксаборинин-8-карбоновая кислота(41)
СООМе
N-N TrCI/TEA
\^SH
40А
N-N K2C03
^STr - "
Н Г СООМе
40В
~STr
СООМе 40D
N-N 40Е
TFA/ДХМ
СООМе
40F
"СООМе
N-N
S^SH 40G
26Е ВисА)
TEA
TEA
BocoJQ-C
МеООС"\^-\
N-^ S^N
но2сч
40Н ВиО^О
[0319] К раствору соединения 40А (2 г, 19,78 ммоль) и TrCl (6,05 г, 22,76 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли TEA (6,0 г, 59,34 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 24 часов. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) и затем экстрагировали ДХМ. Экстракт промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2S04. Органический слой фильтровали, выпаривали досуха и неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 40В (2,6 г, 38,8%).
Стадия 2; Синтез 40D и 40Е
[0320] К раствору соединения 40В (2,48 г, 7,23 моль) и соединения 40С (2,62 г, 9,4 моль) в ДМФА (20 мл) добавляли К2СО3 (1,99 г, 14,46 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли и затем экстрагировали смесью гексан:ЕЮАс (1:1). Смесь промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2S04. Экстракт фильтровали и выпаривали досуха, очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 40D (1,165 г, 36,4%) и соединения 40Е (0,98 г, 30,6%).
Стадия 3; Синтез 40F и 40G
[0321] Раствор соединения 40D (1,165 г, 2,6 ммоль) в 90% TFA/TES (10 мл/1 мл) перемешивали при температуре 25 °С в течение 2 часов, выпаривали досуха, очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 40F (550 мг, 98%).
[0321] Раствор соединения 40Е (0,98 г, 2,2 ммоль) в 90% TFA/TES (10 мл/1 мл) перемешивали при температуре 25 °С в течение 2 часов, выпаривали досуха, очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 40G (420 мг, 95,5%).
Стадия 4; Синтез 40Н и 401
[0322] К раствору соединения 40F (181 мг, 0,90 ммоль) и соединения 26Е (463 мг, 0,82 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли TEA (273 мг, 2,7 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25 °С в течение 24 часов и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 40Н (330 мг, 55%).
К раствору соединения 40G (168,5 мг, 0,84 ммоль) и соединения 26Е (430 мг, 0,76 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли TEA (254 мг, 2,5 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25 °С в течение 24 часов, выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 401 (201 мг, 39,8%).
Стадия 5; Синтез 40 и 41
[0323] Раствор соединения 40Н (200 мг) в 3 N НС1 (3 мл) и 1,4-диоксане (3 мл) перемешивали при температуре 100 °С в течение 1 часа. Смесь затем выпаривали досуха и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 40 (19,4 мг).
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,19 (s, 1Н), 7,01 (d, 1Н), 6,43 (d, 1Н), 4,02 (t, 2Н), 3,81 (d, Ш),
3,79 (s, ЗН), 3,11 (dd, Ш), 2,85 (dd, Ш), 2,17 (t, 2Н), 2,02 (t, 2Н).
MS вычислено для (C16H18BN3O7S): 407
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 408
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 406
[0324] Раствор соединения 401 (200 мг, 0,27 ммоль) в 3 N НС1 (3 мл) и 1,4-диоксане (3 мл) перемешивали при температуре 100 °С в течение 1 часа. Смесь затем выпаривали досуха и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 41 (39,4 мг). 1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 9,07 (s, Ш), 7,01 (d, 1Н), 6,43 (d, 1Н), 4,26 (t, 2Н), 3,74 (s, ЗН), 3,52 (t, 1Н), 3,05 (dd, 1Н), 2,80 (dd, 2Н), 2,30-2,09 (m, 4Н). MS вычислено для (C16H18BN3O7S): 407 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 408 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 406
Пример 42: (Ю-3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илтио)-6-хлор-2-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е1[1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота (42)
Стадия 1; Синтез 42А
[0325] К раствору соединения 26С (из примера 26) (6 г, 14,93 ммоль) в СНСЬ (100 мл) при комнатной температуре добавляли SO2CI2 (10 г, 74,63 ммоль). Раствор перемешивали при температуре 40 °С в стеклянной пробирке в течение 12 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Осажденный продукт фильтровали с получением чистого соединения 42А (2,4 г, 57,4 %).
Стадия 2; Синтез 42В
[0326] К раствору соединения 42А (2,4 г, 8,54 ммоль) и ВосгО (7,45 г, 34,16 моль) в трет-ВиОН/ТГФ (30 мл /30 мл) при комнатной температуре добавляли DMAP (104 мг, 0,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 65°С в течение 24 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 42В (3,4 г, 94,1%).
[0327] К раствору соединения 42В (3,4 г, 7,78 ммоль) и Рс1(Р1Виз)2 (400 мг, 0,78 ммоль) в ТГФ (100 мл) при комнатной температуре добавляли реагент цинка 19Е (свежеприготовленный как на стадии 4 в примере 19) (10,11 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 42С (3,1 г, 72,3%).
Стадия 4; Синтез 42D
[0328] К раствору дихлорметана (0,96 г, 11,25 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) в трехгорлой колбе при температуре -100 °С, охлажденной жидким азотом и метанолом, по каплям добавляли н-бутиллитий (3,2 мл, 7,88 ммоль) по стенке колбы в течение 0,5 часа при поддержании внутренней температуры колбы ниже -90 °С. После добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. К смеси при температуре -100 °С по каплям добавляли раствор соединения 42С (3,1 г, 5,63 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) в течение 0,5 часов. После добавления смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционный растворитель выпаривали досуха с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (РЕ: ЕА, 25:1) с получением соединения 42D (2,5 мг, 74,2%).
Стадия 5; Синтез 42Е
[0329] К раствору соединения 42D (400 г, 0,67 ммоль) и соединения 31J (133 мг, 1,0 ммоль) в ДХМ/ДМФА (3 мл/1 мл) добавляли TEA (70 мг, 0,7 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выпаривали до 1 мл. Затем смесь экстрагировали EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2S04. Органический экстракт фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 42Е (330 мг, 70,8%).
[0330] Раствор соединения 42Е (200 мг, 0,287 ммоль) в TFA (90% водн.)/ТЕ8 (4 мл/1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакцию выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 42 (32 мг).
JH ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,11 (s, 1Н), 3,82 (s, ЗН), 3,53 (t, Ш), 3,14 (dd, Ш), 2,88 (dd, Ш).
MS вычислено для (C12H11BCIN3O5S2): 387
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 388
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 386
Пример 43: (Ю-3-(2-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этилтио)-2-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е1П,21оксаборинин-8-карбоновая кислота (43)
Стадия 1; Синтез 43С
[0331] К раствору соединения 43А (6,5 г, 60,19 ммоль) в серной кислоте (24 мл) добавляли соединение 43В (6,5 г, 71,41 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при температуре 110°С в течение 1 часа. Затем смесь охлаждали до
комнатной температуры и выливали в ледяную воду и нейтрализовывали аммиаком. Полученный осадок фильтровали, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением соединения 43С (3,3 г, 33,6 %).
Стадия 2; Синтез 43D
[0332] К раствору соединения 43С (1 г, 6,11 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли AcSK (2,1 г, 18,33 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 43D (720 мг, 58,0%).
Стадия 3; Синтез 43Е
[0333] К раствору соединения 43D (ПО г, 0,54 ммоль) в МеОН/вода (2,5 мл/5 мл) добавляли NaOH (43 мг, 1,08 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и в вакууме удаляли МеОН. Водный слой лиофилизировали с получением соединения 43Е. Неочищенный 43Е использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4; Синтез 43F
[0334] К раствору соединения 43Е и соединения 26Е (306 мг, 0,54 ммоль) в ДХМ/ДМФА (5 мл/0,5 мл) добавляли TEA (0,11 мг, 0,81 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2S04. Экстракт фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 43F (245 мг, 65,6% общее на двух стадиях).
Стадия 5; Синтез 43
[0335] К раствору соединения 43F (214 мг, 0,31 ммоль) и /-ВиВ(ОН)2 (63,3 мг, 0,62 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли концентрированную НС1 (3 мл) при комнатной температуре.
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 43 (10 мг).
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,20-7,00 (m, 1 Н), 6,50-6,45 (m, 1Н), 3,75 (s, ЗН), 3,15-2,50 (ш, 6Н), 2,11 (m, Ш).
MS вычислено для (C14H16BN3O5S2): 381
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 382
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): Нет данных
Пример 44: (Ю-3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илтио)-2,7-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензоГе1Г1,21оксаборинин-8-карбоновая кислота (44)
Стадия 1; Синтез 44В
[0336] К раствору соединения 44А (10 г, 0,065 моль) в ДХМ (300 мл) при температуре -78 °С добавляли DIA (3,28 мг, 0,033 моль) и NBS (12,7 г, 0,071 моль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, после чего концентрировали досуха. Остаток разбавляли 1 N НС1 (500 мл) при температуре 0 °С. Осадок фильтровали с получением соединения 44В (10,5 г, 69,4 %) в виде белого твердого вещества.
[0337] К раствору соединения 44В (10,5 г, 0,047 моль) в ТГФ (50 мл) добавляли Вос20 (61,8 г, 0,283 моль), DMAP (0,576 г, 0,005 моль) и 1ВиОН (25 мл). Полученный раствор перемешивали при 60 °С в течение 16 часов, после чего концентрировали в вакууме. Затем остаток пропускали через колонку с силикагелем (этилацетат/гексаны, об./об., 1/200 ~ 1/50) с получением соединения 44С (17,1 г, 74%) в виде бесцветного масла.
Стадия 3; Синтез 44D
[0338] К смеси порошка Zn (7,02 г, 0,107 моль) и соединения 19Е (100 мг, 0,37 ммоль) в безводном ТГФ (60 мл) добавляли DIBAL-H (1,5 мл, 2,15 ммоль, 1,5 М в толуоле) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем большее количество соединения 19Е (12 г, 0,043 ммоль) в безводном ТГФ (60 мл) добавляли по каплям в смесь в течение 20 мин. Реакционную смесь нагревали до 50 °С и перемешивали при указанной температуре в течение 1 часа, после чего охлаждали до комнатной температуры. Верхний слой прозрачного раствора переносили в смесь соединения 44С (8,9 г, 18,2 ммоль) и Pd(t-Bu3P)2 (279 мг, 5,46 ммоль) в ТГФ (120 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/гексаны, об./об., 1/200 ~ 1/50) с получением соединения 44D (9,5 г, 86%) в виде бесцветного масла.
Стадия 4; Синтез 44Е
[0339] К раствору дихлорметана (2,68 г, 0,032 моль) в безводном ТГФ (100 мл) добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 7,6 мл, 0,019 моль) по стенке колбы в течение 1 часа при температуре -100 °С (охлаждали жидким азотом и метанолом), поддерживая при этом внутреннюю температуру ниже -90 °С. После добавления смесь перемешивали при -100 °С в течение 30 мин до медленного добавления раствора соединения 44D (9,5 г, 0,016 моль) в безводном ТГФ (60 мл) в течение 1 часа при температуре -100 °С. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение периода в 6
часов и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/гексаны, об./об., 1/200 ~ 1/50) с получением соединения 44Е (9,1 г, 88%) в виде желтого масла.
Стадия 5; Синтез 44F
[0340] К раствору соединения 44Е (9,1 мг, 0,014 моль) в ДХМ (100 мл) добавляли 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиол (31J) (2,1 г, 0,016 моль) и TEA (2,06 г, 0,020 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, после чего концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/ДХМ, об./об., 1/10 ~ 1/2) с получением соединения 44F (9,1 г, 87%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 6; Синтез 44G
[0341] К раствору соединения 44F (3 г, 4 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) добавляли пирролидин (285 мг, 4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, после чего концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/ДХМ, об./об., 1/10 ~ 1/2) с получением соединения 44G (2,25 г, 87%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 7; Синтез 44
[0342] Раствор соединения 44G (170 мг, 0,263 ммоль) в TFA (90%)/TES (6 мл/0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего выпаривали досуха. Осадок масла очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 44 (11 мг). *Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,17 (t, 1 Н), 6,45 (d, Ш), 3,65 (m, 1Н), 3,16 (dd, Ш), 2,90 (dd, Ш).
MS вычислено для (C11H10BN3O5S2): 339
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 340
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 338
Пример
45:
(Ю-7-фтор-2-гидрокси-3 -(тиазол-2-илтиоУЗ ,4-диги дро-2Н-
бензо[е![1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота (45)
[0343] Соединение (45) готовили из 19G (пример 19), следуя процедуре, описанной в стадиях 5 и 6 в примере 1 с применением 2-меркаптотиола на стадии 5.
JH ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,78(d, 1 Н), 7,52 (d, Ш), 7,23 (t, Ш), 6,53 (t, Ш), 3,74 (t, Ш),
3,43-3,23 (m, Ш), 2,85-2,80 (m, Ш).
MS вычислено для (C12H9BFNO4S2): 325
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 326
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 324
Пример 46: (Ю-3-(азетидин-3-илтио)-7-фтор-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е1П,21оксаборинин-8-карбоновая кислота (46)
[0344] Соединение (46) получали из 19G (пример 19), следуя процедуре, описанной в стадиях 5 и 6 примера 1 с применением N-Boc-3-меркапто-азетидина на стадии 5.
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,18-7,05 (m, 1 Н), 6,52 (q, 1Н), 4,38-4,05 (m, 2Н), 4,03-3,92 (ш,
Ш), 3,78-3,65 (m, 2Н), 3,15-2,63 (m, 2Н), 2,53-2,42 (m, Ш).
MS вычислено для (C12H13BFNO4S): 297
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 298
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 296
[0345] Соединение 47 получали, следуя процедуре, описанной в примере 26, за исключением замены 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола на стадии 5 на 2-меркаптотиазол. 1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,62 (d, 1 Н), 7,52 (d, Ш), 7,0 (d, Ш), 6,42 (d, 1Н), 3,72 (s, ЗН), 3,2-3,0 (m, 2Н), 2,8 (m, 2Н). MS вычислено для (C13H12BNO5S2): 337 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 338 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): Нет данных
Пример 48; (ЗЮ-7-фтор-2-гидрокси-3-(тиадиазол-5-илсульфанил)-3.4-дигидро-1.2-
бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (48)
[0346] Соединение (48) получали из 19G (пример 19), следуя процедуре, описанной в стадиях 5 и 6 примера 1, за исключением замены 2-меркапто-1,3,4-тиадиазола на 5-меркапто-1,2,3-тиадиазол (US4,758,557).
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 8,65 (s, Ш), 7,22-7,15 (m, Ш), 6,58-6,54 (т, 1Н), 3,30-3,05 (т, ЗН).
MS: рассчитано для (C11H8BFN2O4S2): 326
MS (ESI, положительный) обнаружено: (2M+1): 653
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (2M-1): 651
Пример 49: (ЗЮ-3-(2-амино-2-оксо-этил)сульфанил-7-фтор-2-гидрокси-3.4-дигидро-1.2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (49)
[0347] Соединение (49) получали из соединения 19G (пример 19), следуя процедуре, описанной в стадиях 5 и 6 примера 1, за исключением замены 2-меркапто-1,3,4-тиадиазола на 2-меркаптоацетамид (US4,758,557).
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 7,07 (m, Ш), 6,52 (m, Ш), 3,58 (m, Ш), 3,22 - 3,13 (m, 2H), 2,99
(m, 1H), 2,64 (m, 1H).
MS рассчитано для (CnHnBFNOsS): 299
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 300
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 298
Пример 50: (ЗЮ-3-Г2-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этилсульфанил1-7-фтор-2-гидрокси-3,4-дигидро-1.2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (50)
[0348] Соединение 50 получали, следуя процедуре, описанной в примере 43, за исключением замены 26Е на стадии 4 на 19G примера 19.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 7,28-7,20 (m, 1Н), 6,55-3,45 (m, Ш), 3,60-1,77 (m, 7Н).
MS: рассчитано для (C13H13BFN3O4S2): 369
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 370
Пример 5Jj (ЗЩ-3-(цианометилсульфанил)-7-фтор-2-гидрокси-3,4-дигидро-1,2-
бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (51)
NC. с
[0349] Соединение 51 получали, следуя процедуре, описанной в примере 19, заменяя МеОН-карбонат калия на стадии 6 на натриевую соль меркаптоацетонитрила (WO10135504).
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 7,30-7,22 (m, 1Н), 6,50-6,35 (m, Ш), 3,75-3,60 (m, 1Н), 3,22- 3,13
(m, 2Н), 2,90 (m, Ш), 2,64 (m, 1Н).
MS рассчитано для (C11H9BFNO4S): 281
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 282
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 280
Пример 52: (ЗЮ-3-(2-аминотиазол-5-ил)сульфанил-7-фтор-2-гидрокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (52)
[0350] Соединение 49 получали из соединения 19G (пример 19), следуя процедуре, описанной в стадиях 5 и 6 примера 1, за исключением замены 2-меркапто-1,3,4-тиадиазола на 2-аминотиазол-5-тиол.
[0351] Заключительное удаление защитной группы выполняли с помощью изобутиловой бороновой кислоты, следуя процедуре, описанной на стадии 7 примера 19. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 7,31-6,96 (m, 2Н), 6,57-6,51 (m, Ш), 3,13-2,77 (m, ЗН), MS: рассчитано для (C12H10BFN2O4S2): 340 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 341 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 339
Пример 53: (ЗЮ-3-(5-карбамоилтиазол-2-ил)сульфанил-7-фтор-2-гидрокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (53)
[0352] Соединение (53) получали из соединения 19G (пример 19), следуя процедуре, описанной в стадиях 5 и 6 примера 1 и заменяя 2-меркапто-1,3,4-тиадиазол на 2-сульфанилтиазол-5-карбоксамид.
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 8,25 (s, Ш), 7,11 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 6,59 (t, J= 8,4 Гц, Ш), 3,773,74 (m, Ш), 3,21-3,16 (m, Ш), 2,98-2,94 (m, Ш). MS: рассчитано для (C13H10BFN2O5S2): 368 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 369
Пример 54: (ЗЮ-3-(4-карбамоилтиазол-2-ил)сульфанил-7-фтор-2-гидрокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (54)
[0353] Соединение 54 получали из соединения 19G (пример 19), следуя процедуре, описанной в стадиях 5 и 6 примера 1, за исключением замены 2-меркапто-1,3,4-тиадиазола на 2-сульфанилтиазол-4-карбоксамид, как описано в работе Sanghvi et. al, J. Heterocyclic Chem., 1988, 25, (623-633), которая включена в настоящий документ полностью посредством ссылки. JH ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 8,13 (s, Ш), 7,11 (t, 7=7,2Гц, Ш), 6,59 (t, 7=8,8Гц, Ш), 3,813,80 (m, Ш), 3,31-3,18 (m, Ш), 2,98-2,94 (m, Ш). MS: рассчитано для (C13H10BFN2O5S2): 368 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 369 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 367
Пример 55; (ЗЮ-7-фтор-2-гидрокси-3-[[5-(трифторметил)-1.3.4-тиадиазол-2-
ил!этилсульфанил-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (55)
[0354] Соединение 55 получали из соединения 19G (пример 19), следуя процедуре, описанной в стадии 5 примера 1, за исключением замены 2-меркапто-1,3,4-тиадиазола на 5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2-тиол, как описано в РСТ публикации WO 2010/030811, Wagman et al., которая включена в настоящий документ полностью посредством ссылки.
[0355] Заключительное удаление защитной группы выполняли с помощью изобутиловой бороновой кислоты, следуя процедуре, описанной на стадии 7 примера 19. 1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 7,11 (t, J= 7,2 Гц, 1Н), 6,58 (t, J= 8,8 Гц, Ш), 3,74-3,72 (m, Ш), 3,23-3,18 (m, 1Н), 3,04-2,99 (m, Ш). MS: рассчитано для (C12H7BF4N2O4S2): 394 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 395
Пример 56: (ЗЮ-3-(4-карбамоил-2-метил-пиразол-3-ил)сульфанил-7-фтор-2-гидрокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (56)
/=N H2NOC-^yN^
[0356] Соединение (56) получали из соединения 19G (пример 19), следуя процедуре, описанной в стадиях 5 и 6 примера 1, за исключением замены 2-меркапто-1,3,4-тиадиазола на 1-метил-5-сульфанил-пиразол-4-карбоксамид.
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 7,87 (s, Ш), 7,11-7,09 (m, Ш), 6,52-6,47 (т, 1Н), 3,96-3,78 (т,
Ш), 3,39 (s, ЗН), 3,29-2,81 (т, Ш), 0,84-0,81 (т, Ш).
MS рассчитано для (C14H13BFN3O5S): 365
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 366
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 364
Пример 57: (ЗЮ-3-[5-(аминометил)тиазол-2-ил1сульфанил-7-фтор-2-гидрокси-3.4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (57)
[0357] Соединение (57) получали из соединения 19G (пример 19), следуя процедуре, описанной в стадиях 5 и 6 примера 1 и заменяя 2-меркапто-1,3,4-тиадиазол на 5-(аминометил)тиазол-2-тиол на стадии 5.
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 7,77 (s, Ш), 7,08 (t, J= 8,4 Гц, Ш), 6,55 (t, J= 8,8 Гц, Ш), 4,364,31 (m, 2Н), 3,76-3,74 (т, Ш), 3,18-3,13 (т, Ш), 2,96-2,91 (т, Ш). MS: рассчитано для (C13H12BFN2O4S2): 354 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 355 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 353
Пример 58: (ЗЮ-7-фтор-3-(5-формамидотиазол-2-ил)сульфанил-2-гидрокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (58)
[0358] Соединение 58 получали из соединения 19G (пример 19), следуя процедуре, описанной в стадии 5 примера 1, заменяя 2-меркапто-1,3,4-тиадиазол на 5-аминотиазол-2-тиол (US2013/317021) с последующим приготовлением целевого соединения с N-формилбензотриазолом, как описано в работе Katritzky, Synthesis, 1995 (5); 503-505, которая включена в настоящий документ полностью посредством ссылки.
[0359] Заключительное удаление защитных групп выполняли, следуя процедуре, описанному на стадии 6 примера 1.
JH ЯМР (300 МГц, CD3OD): 5 8,27 (s, Ш), 7,48 (s, Ш), 7,11 (t, J = 7,2 Гц, Ш), 6,60 (t, J= 8,4
Гц, Ш), 3,89-3,87 (m, Ш), 2,93-2,88 (m, 2Н).
MS: рассчитано для (C13H10BFN2O5S2): 368
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 369
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 397
Пример 59: (ЗЩ-7-фтор-2-гидрокси-3-(1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (59)
[0360] Соединение (59) получали из соединения 19G (пример 19), следуя процедуре, описанной в стадиях 5 и 6 примера 1, за исключением замены 2-меркапто-1,3,4-тиадиазола на 1,3,4-тиадиазол-2-тиол на стадии 5.
JH ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 9,23 (s, Ш), 7,12 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 6,57 (t, J= 9,2 Гц, Ш), 3,76
(s, 1Н), 3,21-2,95 (m, 2Н).
MS: рассчитано для (C11H8BFN2O4S2): 326
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 327
Пример 60: (ЗЮ-2-гидрокси-7-метокси-3-(тиадиазол-5-илсульфанил)-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (60)
[0361] Соединение 60 получали, следуя процедуре, описанной в примере 26, за исключением замены 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола на стадии 5 на 5-меркапто-1,2,3-тиадиазол, как описано в патенте США № 4,758,557, который включен в настоящий документ полностью посредством ссылки.
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 8,58 (s, Ш), 7,19-7,06 (m, Ш), 6,54-6,39 (m, 1Н), 3,85-3,30 (m,
ЗН), 3,14-2,85 (m, ЗН).
MS: рассчитано для (C12H11BN2O5S2): 338
MS (ESI, положительный) обнаружено: (2М+1): 677
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (2М-1): 675
Пример 61: (ЗЮ-3-(4-карбамоилтиазол-2-ил)сульфанил-2-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (61)
H2NOC
[0362] Соединение 61 получали, следуя процедуре, описанной в примере 26, за исключением замены 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола на стадии 5 на 2-сульфанилтиазол-5-карбоксамид.
JH ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 8,11 (s, Ш), 7,03 (d, J =8,4 Гц, Ш), 6,48 (d, J =8,4 Гц, Ш), 3,77
(s, ЗН), 3,31-3,29 (m, 2Н), 2,91-2,88 (m, Ш).
MS: рассчитано для (C14H13BN2O6S2): 380
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 381
Пример 62: (ЗЮ-2-гидрокси-7-метокси-3-(1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (62)
HO ^o
[0363] Соединение 62 получали, следуя процедуре, описанной в примере 26, за исключением замены 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола на стадии 5 на 1,3,4-тиадиазол-2-тиол.
1Я ЯМР (300 МГц, CD3OD): 5 9,10 (s, Ш), 6,67 (d, J= 8,1 Гц, Ш), 6,49 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 3,57
(s, ЗН), 3,01-2,95 (m, 1Н), 2,75-2,66 (m, 2Н).
MS: рассчитано для (C12H11BN2O5S2): 338
MS (ESI, положительный) обнаружено: (M+I-H2O): 321
Пример 63: (ЗЮ-3-[(5-ацетамидо-1,3,4-тиадиазол-2-ил)сульфанил]-2-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (63)
AcHN
[0364] Соединение 63 получали, следуя процедуре, описанной в примере 26, за исключением замены 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола на стадии 5 на М-(5-сульфанил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид, как описано в работе Med Chem., 1986, 29, 1488-1494, которая включена в настоящий документ полностью посредством ссылки.
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 7,03 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 6,46 (d, J= 8 Гц, Ш), 3,75 (s, ЗН), 3,623,60 (m, Ш), 3,17-3,14 (m, Ш), 2,89-2,85 (m, Ш), 2,22 (s, ЗН).
H2N S <^^r^
НСГХ) 64
[0365] Соединение 64 получали, следуя процедуре, описанной в примере 26, за исключением замены 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола на стадии 5 на 4-амино-5-(трифторметил)-1,2,4-триазол-3-тиол, как описано в работе J. Med. Chem., 1971, 14, 335-338, которая включена в настоящий документ полностью посредством ссылки. 1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 7,02 (d, J = 8,4 Гц, Ш), 6,45 (d, J = 8,8 Гц, Ш), 3,89-3,67 (ш, 4Н), 3,19-3,13 (m, Ш), 2,92-2,87 (m, Ш). MS: рассчитано для (C13H12BF3N4O5S): 404 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 405 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 403
Пример 65: (ЗЮ-3-[1-(4,5-дигидротиазол-2-ил)азотидин-3-ил1сульфанил-2-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (65)
[0366] Соединение 65 получали, следуя процедуре, описанной в примере 26, за
исключением замены 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола на стадии 5 на 1-(4,5-дигидротиазол-
157
2-ил)азетидин-3-тиол, как описано в работе J. Antibiot., 2006, 59, 241 - 247, которая включена в настоящий документ полностью посредством ссылки.
1Я ЯМР (300 МГц, CD3OD): 5 6,76 (d, 1Н), 6,25 (d, Ш), 4,55 (m, Ш), 4,30-4Д5 (m, 2Н), 3,803,55 (т, 8Н), 3,28-3,15 (т, 2Н), 2,65-2,52 (т, Ш), 2,56-2,44 (т, Ш). MS: рассчитано для (C16H19BN2O5S2): 394 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 395
Пример 66: (3R)-3-[ [4-амино-5-(аминометил)-1,2,4-триазол-З -ил] сульфанил] -2-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (66)
[0367] Соединение 66 получали, следуя процедуре, описанной в примере 26, за исключением замены 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола на стадии 5 на 4-амино-5-(аминометил)-1,2,4-триазол-3-тиол, как описано в работе J. Indian. Chem. Soc, 1984, 61, 713714, которая включена в настоящий документ полностью посредством ссылки. 1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 7,04 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,45 (d, J = 7,6 Гц, Ш), 4,32 (s, 2Н), 3,74-3,69 (m, Ш), 3,61 (ш, ЗН), 3,18-3,13 (m, Ш), 2,90-2,86 (m, Ш). MS рассчитано для (C13H16BN5O5S): 365 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 366
Пример 67: (ЗЮ-3-[[5-(2-амино-2-имино-этил)сульфанил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]сульфанил]-2-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (67)
[0368] Соединение 67 получали, следуя процедуре, описанной в примере 26, за исключением замены 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола на стадии 5 на 2-[(5-сульфанил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)сульфанил]ацетамидин, как описано в патенте США № 4,971,963, который включен в настоящий документ полностью посредством ссылки.
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 7,05 (d, J= 8,8 Гц, Ш), 6,48 (d, J= 8 Гц, Ш), 4,36-4,31 (m, 2Н),
3,82 (s, ЗН), 3,76-3,69 (m, Ш), 3,18-3,14 (m, Ш), 2,94-2,89 (m, Ш).
MS: рассчитано для (C14H15BN4O5S3): 426
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 427
Пример 68; (ЗЩ-2-гидрокси-7-метокси-3-ГГ5-(2-пиперазин-1-илэтилсульфанил)-1,3,4-
тиадиазол-2-ил1сульфанил1-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (68)
[0369] Соединение 68 получали так, как описано в примере 107, за исключением
замены 107В на трет-бутил 4-[2-[(5-сульфанил-1,3,4-тиадиазол-2-
ил)сульфанил]этил]пиперазин-1-карбоксилат, который получали из соединения 107А и трет-бутил 4-(2-бромэтил)пиперазин-1-карбоксилата (как описано в публикации РСТ WO2013/64919, которая включена в настоящий документ посредством ссылки во всей полноте) как на стадии 1 примера 107.
JH ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 7,05 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,49 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H),
3,71-3,53 (m, 3H), 3,41 (m, 4H), 3,27-3,14 (m, 7H), 2,93-2,89 (m, 1H).
MS: рассчитано для (C18H23BN4O5S3): 482
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 483
Пример 69; (ЗЮ-2-гидрокси-7-метокси-3-тиазол-5-илсульфанил-3.4-дигидро-1.2-
бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (69)
[0370] Соединение 69 получали, следуя процедуре, описанной в примере 26, за исключением замены 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола на стадии 5 на тиазол-5-тиол, как описано в патенте США № 5,028,601, который включен в настоящий документ полностью посредством ссылки.
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 8,91 (s, Ш), 7,48 (s, 1Н), 6,62 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 6,26 (d, J= 8,4
Гц, Ш), 3,74 (s, ЗН), 2,95-2,91 (m, Ш), 2,59-2,15 (m, 2Н).
MS рассчитано для (C13H12BNO5S2): 337
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 338
Пример 70: (ЗЮ-2-гидрокси-7-метокси-3-(4Н-1,2,4-триазол-3-илсульфанил)-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (70)
[0371] Соединение 70 получали, следуя процедуре, описанной в примере 26, за исключением замены 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола на стадии 5 на 4Н-1,2,4-триазол-3-тиол.
JH ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 8,48 (s, Ш), 7,02 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 6,57 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 3,74
(s, ЗН), 3,68 (s, Ш), 3,13-3,07 (m, Ш), 2,82-2,78 (m, Ш).
MS рассчитано для (C12H12BN3O5S): 321
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 322
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 320
Пример 71: (ЗЮ-3-[[4-амино-5-(пиперазин-1-илметил)-1,2,4-триазол-3-ил]сульфанил]-2-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (71)
[0372] Соединение 71 получали, следуя процедуре, описанной в примере 26, за исключением замены 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола на стадии 5 на трет-бутил 4-[(4-амино-5-сульфанил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилат. Промежуточное тиольное соединение получали из 2-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты так, как описано в работе J. Indian. Chem. Soc, 1984, 61,1\Ъ-1\А, которая включена в настоящий документ посредством ссылки во всей полноте, с последующей защитой с помощью Вос-группы.
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 7,07 (d, J= 8 Гц, Ш), 6,48 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 3,91-3,69 (m, 6Н), 3,31-3,17 (m, 5Н), 2,91-2,83 (m, 5Н). MS рассчитано для (C17H23BN6O5S): 434
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 435 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 433
Пример 72: (ЗЮ-2-гидрокси-7-метокси-3-(2-пиперазин-1-илэтилсульфанил)-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (72)
[0373] Соединение 72 получали, следуя процедуре, описанной в примере 26, за исключением замены 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола на стадии 5 на 2-пиперазин-1-илэтантиол, как описано в публикации РСТ WO 2014/145686, которая включена в настоящий документ полностью посредством ссылки.
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 7,06-7,05 (m, 1Н), 6,43-6,42 (m, Ш), 3,95-3,84 (m, 4Н), 3,62-3,11
(m, 6Н), 3,07-2,94 (m, 2Н), 2,93-2,44 (m, 6Н).
MS рассчитано для (C16H23BN2O5S): 366
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 367
Пример 73: (ЗЮ-3-[[4-(4-аминобутил)- 1,2.4-триазол-З-ил]сульфанил]-2-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (73)
/=N
[0374] Соединение 73 получали, следуя процедуре, описанной в примере 26, за исключением замены 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола на стадии 5 на трет-бутил N-[4-(3-сульфанил-1,2,4-триазол-4-ил)бутил]карбамат (получали, начиная с трет-бутил N-[4-(аминокарбамотиоиламино)бутил]карбамата, как описано в работе Chem. Pharm. Bull, 1988, 36, 2968-2976, которая включена в настоящий документ посредством ссылки во всей полноте).
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 8,46 (s, Ш), 6,54 (d, J= 8 Гц, Ш), 6,23 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 3,813,70 (m, 2Н), 3,59 (s, ЗН), 3,15-3,03 (т, 2Н), 2,98-2,43 (т, ЗН), 1,63-1,28 (т, 4Н). MS рассчитано для (C16H21BN4O5S): 392 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 393
Пример 74: (ЗЮ-3-Г(3-амино-1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфанил1-2-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-1.2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (74)
[0375] Соединение 74 получали, следуя процедуре, описанной в примере 26, за исключением замены 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола на стадии 5 на трет-бутил N-(5-сульфанил-1,2,4-тиадиазол-3-ил)карбамат, как описано в работе Tetrahedron Lett., 2006, 47, 8039-8042, которая включена в настоящий документ полностью посредством ссылки. 1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 7,03 (d, J= 8,8 Гц, Ш), 6,47 (d, J= 8,8 Гц, Ш), 3,82-3,76 (т, 4Н), 3,32-3,19 (т, 2Н). MS: рассчитано для (C12H12BN3O5S2): 353 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 354
Пример 75: (ЗЮ-2-гидрокси-7-метокси-3-(1,2,4-тиадиазол-5-илсульфанил)-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (75)
[0376] Соединение 75 получали, следуя методике, описанной в примере 26, за исключением замены 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола на стадии 5 на 1,2,4-тиадазол-5-тиолы, как описано в публикации РСТ WO2005/26139, которая включена в настоящий документ полностью посредством ссылки.
1Я ЯМР (400 МГц, CD30D): 5 8,55 (s, 1Н), 7,02 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 6,45 (d, J = 8,8 Гц, Ш),
3,82-3,74 (m, 4Н), 3,22-3,11 (m, Ш), 2,91-2,86 (m, Ш).
MS: рассчитано для (C12H11BN2O5S2): 338
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 339
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 337
Пример 76: (ЗЮ-2-гидрокси-7-метокси-3-(1-сульфамоилазетидин-3-ил)сульфанил-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (76)
[0377] Соединение 76 получали, следуя процедуре, описанной в примере 26, за исключением замены 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола на стадии 5 на (4-нитрофенил)метил М-(3-сульфанилазетидин-1-ил)сульфонилкарбамат. Удаление защитных групп п-нитробензилкарбамата выполняли так, как описано в публикации РСТ WO 2011/097958, которая включена в настоящий документ полностью посредством ссылки. Окончательное удаление защитных групп с 76 выполняли, следуя процедуре, описанной на стадии 7 примера 19 и стадии 6 примера 1 последовательно и изолировали как натриевую соль.
JH ЯМР (400 МГц, CD30D): 5 6,73 (d, J= 8,8 Гц, Ш), 6,26 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 3,93-3,92 (m,
2Н), 3,73-3,72 (m, 6Н), 3,53-3,51 (m, 2Н), 3,31-3,29 (m, Ш).
MS: рассчитано для (C13H17BN2O7S2): 388
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 389
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 387
Пример 77: (ЗЩ-3-(2-аминотиазол-5-ил)сульфанил-2-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (77)
[0378] Соединение 77 получали, следуя методике, описанной в примере 26, за исключением замены 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола на стадии 5 на 2-аминотиазол-5-тиол, как описано в J. Med. Chem., 2004, 47, 1719-1728, который включен в настоящий документ полностью посредством ссылки.
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD, смесь изомеров) 5 7,30 - 7,15 (m, Ш), 7,10 - 6,93 (т, Ш), 6,45 -
6,41 (т, Ш), 3,86 - 3,77 (т, ЗН), 3,38 - 3,33 (т, Ш), 3,10 - 2,90 (т, Ш), 2,80 - 2,65 (т, Ш).
MS: рассчитано для (C13H13BN2O5S2): 352
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 353
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 351
Пример 78: (ЗРО-З-Г[5-(3-аминоазетидин-1 -ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил1 сульфанил]-2-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (78)
[0379] Соединение 78 получали, следуя процедуре, описанной в примере 96, заменяя трет-бутил- З-аминоазетидин-1-карбоксилат (96А) на стадии 1 на трет-бутил N-(азетидин-З-ил)карбамат.
1Я ЯМР (400 МГц, CD30D): 5 7,03 (d, Ш), 6,48 (d, Ш), 4,57 (dd, Ш), 4,54 (dd, 1Н), 4,28 (ш,
Ш), 4,20 (dd, Ш), 4,15 (dd, Ш), 3,78 (s, ЗН), 3,60 (m, Ш), 3,15 (dd, 1Н), 2,85 (dd, Ш).
MS: рассчитано для (C15H17BN4O5S2): 408
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 409
,NHBoc
H2N
S J* 90% TFA/TES У
*- S.
Стадия 1: Синтез 79A
[0380] Раствор соединения 44G (305 мг, 0,472) и трет-бутил N-(2-бромэтил)карбамат, как описано в работе J. Org. Chem., 1988, 53, 2226-2232, которая включена в настоящий документ полностью посредством ссылки (264 мг, 1,18 ммоль), карбонат калия (228 мг, 1,65 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали при температуре 35 °С в течение ночи в атмосфере азота. Полученную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 79А (175 мг, 47%).
Ш ЯМР (400 МГц, CDCb): 5 9,40 (br, s, Ш), 7,20 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 6,73 (d, J= 8,8 Гц, Ш), 4,46-4,35 (m, Ш), 4,14-4,03 (m, 2Н), 3,66-3,64 (m, 2Н), 3,25-3,21 (m, Ш), 3,20-3,17 (m, Ш), 2,35-2,32 (m, 2Н), 2,29-2,27 (m, 2Н), 1,91-1,81 (m, 2Н), 1,53 (s, 9Н), 1,51 (s, 9Н), 1,43 (s, 9Н), 1,33 (s, ЗН), 1,31 (s, ЗН), 1,30-1,07 (m, Ш), 0,85 (s, ЗН).
Стадия 2: Синтез 79
[0381] Раствор 79А (170 мг, 0,215 ммоль) в 90% TFA/TES (об./об., 6 мл/0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течении 1 часа. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 79 (22,1 мг, 27%). 1Я ЯМР (400 МГц, CD30D): 5 7,14 (d, J = 8,4 Гц, Ш), 6,58 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 5,55 (m, 2Н), 4,26-4,24 (m, 2Н), 3,55-3,53 (m, Ш), 3,17-3,11 (m, Ш), 2,91-2,86 (m, Ш). MS: рассчитано для (C13H15BN4O5S2): 382 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 383 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 381
Пример 80: (ЗЮ-7-(2-амино2-оксо-этокси)-3-[(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)сульфанил]-2-гидрокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (80)
[0382] Соединение 80 получали, следуя процедурам, описанным в Примере 79, заменяя трет-бутил М-(2-бромэтил)карбамат на стадии 1 на 2-бромацетамид. 1Я ЯМР (400 МГц, CD30D): 5 7,14 (d, J= 8 Гц, Ш), 6,50 (d, J= 8 Гц, Ш), 4,50 (s, 2Н), 3,573,55 (m, Ш), 3,17-3,12 (m, Ш), 2,91-2,86 (m, Ш). MS: рассчитано для (C13H13BN4O6S2): 396 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 397 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 395
Пример 81: (ЗЮ-3-[(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)сульфанил]-7-[2-(азетидин-3-иламино)-2-оксо-этокси]-2-гидрокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (81)
[0383] Соединение 81 получали, следуя процедурам, описанным в примере 79, заменяя трет-бутил М-(2-бромэтил)карбамат на стадии 1 на трет-бутил 3-[(2-бромацетил)амино] азети дин-1 -карбоксилат.
1Я ЯМР (400 МГц, CD30D): 5 7,20 (d, J = 8,4 Гц, Ш), 6,56 (d, J = 8,8 Гц, Ш), 4,73 (s, 2Н),
4,34-4,18 (m, 5Н), 3,59-3,57 (m, 1Н), 3,17-2,89 (m, 2Н).
MS: рассчитано для (C16H18BN5O6S2): 451
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 452
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 450
Пример 82: (ЗЮ-3-[(3-амино-Ш-1,2,4-триазол-5-ил)сульфанил]-2-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (82)
[0384] Соединение 82 получали, следуя методике, описанной в примере 26, за исключением замены 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола на стадии 5 на 5-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиол.
JH ЯМР (400 МГц, CD30D): 5 7,01 (d, J = 8,4 Гц, Ш), 6,45 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 3,80 (s, ЗН),
3,55-3,53 (m, 1Н), 3,08-3,03 (m, 1H), 2,77-2,72 (m, 1H).
MS рассчитано для (C12H13BN4O5S): 336
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 337
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 335
Пример 83: (ЗЮ-3-[(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)сульфанил]-7-этокси-2-гидрокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (83)
Стадия 1: Синтез 83 В
[0385] К смеси соединения 83А (синтезированного из 44С с помощью обработки
пирролидином в ТГФ, как при получении 44G) (150 мг, 0,386 ммоль), карбоната калия (60 мг,
0,386 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли иодэтан (60 мг, 0,386 ммоль). Реакционную смесь
перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь фильтровали и фильтрат
концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане,
промывали водой и насыщенным солевым раствором. Объединенный органический слой
сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха с получением соединения 83В (160 мг,
99%).
Ш ЯМР (400 МГц, CDCb): 5 7,48 (d, J= 8,8 Гц, Ш), 6,68 (d, J= 8,8 Гц, Ш), 4,03 (q, J= 6,8 Гц, 2Н), 1,54 (s, 9Н), 1,53 (s, 9Н), 1,37 (t, J= 6,8 Гц, ЗН).
[0386] Соединение 83 получали на стадиях 2-5 из 83В, следуя методикам, описанным на стадиях 3-6 примера 26, за исключением замены 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола на стадии 5 на 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиол.
1Я ЯМР (400 МГц, CD30D): 5 6,64 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 6,22 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 3,97 (q, J= 6,4
Гц, 2Н), 3,09-3,05 (m, Ш), 2,84-2,76 (m, 2Н), 1,32 (t, J= 6,8 Гц, ЗН).
MS: рассчитано для (C13H14BN3O5S2): 367
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 368
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 366
Пример 84; (ЗЮ-3-[(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)сульфанил]-7-(дифторметокси)-2-
гидрокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (84)
[0387] Соединение 84 получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 83, за исключением замены иодэтана на стадии 1 на бром(дифтор)метан. 1Я ЯМР (300 МГц, CD30D): 5 7,08 (d, 1Н), 6,95-6,40 (m, 2Н), 3,53-3,42 (т, Ш), 3,19-3,06 (т, Ш), 2,93-2,85 (т, Ш).
MS: рассчитано для (C12H10BF2N3O5S2): 389
MS (ESI, положительный) обнаружено: (M+I-H2O): 372
Пример 85: (ЗЮ-2-гидрокси-7-изопропокси-3-(1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-3,4-дигидро-1.2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (85)
[0388] Соединение 85А получали, следуя методикам, описанным в примере 44 для 44G, за исключением замены 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиола (31J) на 1,3,4-тиадиазол-2-тиол на стадии 5.
Стадия 1: Синтез 85В
[0389] Соединение 85В получали из 85А, следуя процедуре, описанной на стадии 1 примера 79, заменяя трет-бутил М-(2-бромэтил)карбамат на 2-иодпропан и карбонат калия на калия t-бутоксид.
Стадия 2: Синтез 85:
[0390] Удаление защитных групп 85В-85 выполняли, следуя процедуре, описанной на стадии 2 примера 79.
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 9,19 (s, Ш), 6,97 (d, J= 8,8 Гц, Ш), 6,44 (d, J= 8 Гц, Ш), 4,514,47 (m, Ш), 3,72-3,71 (m, Ш), 3,18-3,14 (m, Ш), 2,91-2,89 (m, Ш), 1,25-1,23 (m, 6Н). MS: рассчитано для (C14H15BN2O5S2): 366 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 367 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 365
Пример 86: (ЗЮ-7-(цианометокси)-2-гидрокси-3-(1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (86)
/=N.
[0391] Соединение 86 получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 85, за исключением замены 2-иодпропана на стадии 1 на 2-бромацетонитрил и t-бутоксида калия на гидрид натрия.
JH ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 9,23 (s, Ш), 7,12 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 6,58 (d, J= 8 Гц, Ш), 4,924,89 (m, 2H), 3,76-3,74 (m, Ш), 3,31-3,17 (m, Ш), 2,98-2,94 (m, Ш). MS: рассчитано для (C13H10BN3O5S2): 363 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 364 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 362
Пример 87: (ЗЮ-7-(2-фторэтокси)-2-гидрокси-3-(1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (87)
/=N.
[0392] Соединение 87 получали, следуя процедурам, описанным в примере 83, за исключением замены иодэтана на стадии 1 на 1-бром-2-фтор-этан и 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиола (31J) на 1,3,4-тиадиазол-2-тиол на стадии 4.
1Я ЯМР (400 МГц, D20) 5 9,23 (s, Ш), 6,79 (d, J= 8 Гц, 1Н), 6,35 (d, J= 8 Гц, Ш), 4,78-4,65
(m, 2Н), 4,24-4,14 (m, 2Н), 3,14-2,84 (ш, ЗН).
MS: рассчитано для (C13H12BFN2O5S2): 370
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 371
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 369
Пример 88: (ЗЮ-2-гидрокси-7-изобутокси-3-(1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (88)
/=N,
[0393] Соединение 88 получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 85, за исключением замены 2-иодпропана на стадии 1 на 1-бром-2-метил-пропан и t-бутоксида калия в ДМФА на КОН в ДМСО.
JH ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 9,29 (s, Ш), 6,97 (d, J = 8,4 Гц, Ш), 6,39 (d, J = 8,4 Гц, Ш),
3,71-3,67 (ш, ЗН), 3,25-3,15 (m, Н), 1,03-0,99 (m, 6Н).
MS: рассчитано для (C15H17BN2O5S2): 380
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 381
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 379
Пример 89: (ЗРО-2-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-(1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (89)
[0394] Соединение 89 получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 85, за исключением замены 2-иодпропана на стадии 1 на 1-иод-2-метокси-этан. 1Я ЯМР (400 МГц, CD30D): 5 9,19 (s, 1Н), 7,01 (d, J= 8 Гц, Ш), 6,45 (d, J= 8 Гц, Ш), 4,074,04 (m, 2Н), 3,72-3,66 (ш, ЗН), 338-3,31 (ш, ЗН), 3,19-3,14 (m, Ш), 2,92-2,90 (m, Ш). MS: рассчитано для (C14H15BN2O6S2): 382 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 383 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 381
Пример 90: (ЗЮ-3-[(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)сульфанил1-7-(2,2-дифторэтокси)-2-гидрокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (90)
[0395]
Соединение 87 получали в соответствии с процедурами, описанными в
примере 83, за исключением замены иодэтана на стадии 1 на 2-бром-1,1-дифтор-этан.
1Я ЯМР (300 МГц, CD30D): 5 7,05 (d, Ш), 6,59-6,42 (d, 1Н), 6,35-5,86 (m, 1Н), 4,22-4,18 (ш,
2Н), 3,54-3,42 (m, Ш), 3,24-3,08 (m, Ш), 2,95-2,79 (m, Ш).
MS: рассчитано для (C13H12BF2N3O5S2): 403
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 404
Пример 91: (ЗЮ-7-(2,2-дифторэтокси)-2-гидрокси-3-(1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (91)
Соединение 91 получали, следуя процедурам, описанным в примере 83, за исключением замены иодэтана на стадии 1 на 2-бром-1,1-дифтор-этан и 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиола (31J) на 1,3,4-тиадиазол-2-тиол на стадии 4.
1Я ЯМР (300 МГц, CD3OD): 5 9,22 (s, 1Н), 7,03 (d, J= 9 Гц, Ш), 6,48 (d, J= 8,1 Гц, Ш), 6,08 (dd, d, J= 55,5, 4,2 Гц, Ш), 4,21-4,11 (m, 2Н), 3,74-3,72 (m, 1Н), 3,24-3,14 (m, 1H), 2,95-2,89 (m, 1H).
MS: рассчитано для (C13H11BF2N2O5S2): 388
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 389
Пример 92: (ЗЮ-7-(циклопропилметокси)-2-гидрокси-3-(1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (92)
[0396] Соединение 92 получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 85, за исключением замены 2-иодпропана на стадии 1 на бромметилциклопропан. 1Я ЯМР (400 МГц, CD30D): 5 9,19 (s, 1Н), 6,98 (d, J= 8 Гц, Ш), 6,41 (d, J= 8 Гц, Ш), 3,823,71 (ш, ЗН), 3,18-3,14 (m, Ш), 2,92-2,87 (m, Ш), 1,18-1,16 (m, Ш), 0,56-0,29 (m, 4Н). MS: рассчитано для (C15H15BN2O5S2): 378 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 379 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 377
Пример 93j (ЗЮ-2-гидрокси-7-(1,3,4-тиадиазол-2-илметокси)-3-(1,3,4-тиадиазол-2-
илсульфанил)-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (93)
[0397] Соединение 92 получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 85, за исключением замены 2-иодпропана на стадии 1 на 2-(бромметил)-1,3,4-тиадиазол и t-бутоксида калия на карбонат цезия.
1Я ЯМР (400 МГц, CD30D): 5 9,46 (s, Ш), 9,21 (s, Ш), 7,06 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 6,60 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 5,52 (m, 2Н), 3,73 (m, Ш), 3,18 (dd, J= 15,6, 4,4 Гц, 1Н), 2,93 (dd, J= 15,6, 2,8 Гц, Ш). MS: рассчитано для (C14H11BN4O5S3): 422 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 423
[0398] Соединение 94 получали, следуя методикам, описанным в примере 83, за исключением замены иодэтана на стадии 1 на бром(дифтор)метан и 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиола (31J) на 1,3,4-тиадиазол-2-тиол на стадии 4.
1Я ЯМР (300 МГц, CD30D): 5 9,22 (s, 1Н), 7,11-6,42 (т, ЗН), 3,35-2,85 (т, ЗН).
MS: рассчитано для (C12H9BF2N2O5S2): 374
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 375
Пример 95: (ЗЩ-2-гидрокси-7-(2-метилсулфанилэтокси)-3-(1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (95)
[0399] Соединение 92 получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 85, за исключением замены 2-иодпропана на стадии 1 на 1-иод-2-метилсульфанил-этан.
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 9,29 (s, Ш), 7,01 (d, J= 8 Гц, Ш), 6,45 (d, J= 6,8 Гц, Ш), 4,144,08 (m, 2Н), 3,74-3,72 (m, Ш), 3,26-3,15 (m, 2Н), 2,81-2,77 (m, 2Н), 2,15-2,03 (ш, ЗН). MS: рассчитано для (C14H15BN2O5S3): 398 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 399 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 397
Пример 96: (3R)-3 - [[5-(азетидин-3-иламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]сульфанил]-2-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (96)
CS2, Mel
Вое "- Boc-N
TEA, ЕЮН
J-S/ NH2NH2H20
ЕЮН, 80 °C
HS'
CS2, Na2C03 HN-^N-I-^N-Boc EtOH,80°C
96D
Boc
ТЕА.ДХМ
TF -ftfp" ES
Стадия 1: Синтез 96В
[0400] К смеси соединения 96А (5,0 г, 29,03 ммоль) и TEA (5 мл, 35,87 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли CS2 (2 мл, 33,10 ммоль) при поддержании температуры в диапазоне от 20 °С до 25 °С. После перемешивания в течение 1,5 часа добавляли метилиодид (2 мл, 32,11 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакция была завершено согласно ЖХ-МС. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Затем остаток разбавляли этилацетатом и водой, органическую фазу собирали, сушили, концентрировали в вакууме с получением соединения 96В (8,1 г, 100%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез 96С
[0401] Смесь соединения 96В (8,1 г, 29,03 ммоль), NH2NH2H2O (4 мл, 82,46 ммоль) в этаноле (20 мл) перемешивали при температуре 80 °С в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток помещали в этилацетат и органический слой промывали водой, сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения 96С (6,2 г, 87% в два этапа) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: Синтез 96D
[0402] Смесь соединения 96С (6,2 г, 25,17 ммоль), CS2 (3 мл, 49,64 ммоль), МагСОз (1,4 г, 13,21 ммоль) в ЕЮН (20 мл) перемешивали при температуре 80 °С в течение
ночи. По ЖХ-МС было показано полное потребление исходного материала. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате, промывали водой, сушили и концентрировали в вакууме с получением соединения 96D (4,0 г, 55%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: Синтез 96Е
[0403] К раствору соединения 96D (1,021 г, 3,54 ммоль) и соединения 26Е (2 г, 3,54 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли TEA (715,08 мг, 7,08 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА = 10:1 до 1:2) с получением соединения 96Е (2,3 г, 79%).
Стадия 5: Синтез 96
[0404] Раствор соединения 96Е (1,2 г, 1,47 ммоль) в TFA/TES (об./об., 6 мл/2 мл) перемешивали при температуре 30 °С в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в воде. Водный раствор промывали диэтил эфиром (3 х 10мл) и лиофилизировали с получением 96 (82 мг, 14%) в виде белого твердого вещества.
1Я ЯМР (300 МГц, CD3OD): 5 7,05 (d, J= 6,3 Гц, 1Н), 6,49 (d, J= 6 Гц, Ш), 4,86-4,59 (m, 2Н),
4,48-4,39 (ш, ЗН), 3,76 (s, ЗН), 3,74 (s, Ш), 3,16-3,12 (m, Ш), 2,92-2,88 (m, Ш).
MS: рассчитано для (C15H17BN4O5S2): 408
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 409
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 407
Пример 97: (ЗЮ-3-[[5-(2-аминоэтиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]сульфанил]-2-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (97)
NH2
[0405] Соединение 97 получали, следуя процедуре, описанной в примере 96, заменяя трет-бутил З-аминоазетидин-1-карбоксилат (96А) на стадии 1 на трет-бутил N-(2-аминоэтил)карбамат, как описано в работе J. Org. Chem., 1997, 62, 411-416, которая включена в настоящий документ полностью посредством ссылки.
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 7,04 (d, J= 8 Гц, 1Н), 6,47 (d, J= 8 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,753,55 (m, 3H), 3,36-3,11 (m, 3H), 2,88-2,85 (m, 1H). MS: рассчитано для (C14H17BN4O5S2): 396 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 397 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 395
Пример 98: (ЗЮ-2-гидрокси-7-метокси-3-[[5-(2-пиперазин-1-илэтиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]сульфанил]-3.4-дигидро-1.2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (98)
[0406] Соединение 98 получали, следуя процедурам, описанным в примере 96, заменяя трет-бутил З-аминоазетидин-1-карбоксилат (96А) на стадии 1 на трет-бутил 4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-карбоксилат, как описано в патенте США № 6,395,737, который включен в настоящий документ полностью посредством ссылки.
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 7,06 (d, J= 8,8 Гц, Ш), 6,49 (d, J= 8,0 Гц, 1Н), 3,87 (m, Ш),
3,77 (s, ЗН), 3,66 - 3,50 (m, 2Н), 3,44 (m, 2Н), 3,30 - 2,98 (m, 6Н), 2,89 - 2,58 (m, 4Н),
MS: рассчитано для (C18H24BN5O5S2): 465
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 466
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 464
Пример 99: (ЗЩ-3-[[5-(азетидин-3-иламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]сульфанил]-2-гидрокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (99)
[0407] Соединение 99 получали, следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1 (стадии 1-6), заменяя 2-меркапто-1,3,4-тиадиазол на стадии 5 на 108С. JH ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 7,79 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 7,36 (d, J= 7,2 Гц, Ш), 6,97 (t, J= 7,6 Гц, Ш), 4,64-4,60 (m, Ш), 4,43-4,32 (m, 4Н), 3,85-3,84 (m, Ш), 3,31-3,05 (т, 2Н). MS: рассчитано для (C14H15BN4O4S2): 378 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 379 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 377
Пример 100: (ЗЮ-3-[[5-(3-аминопропилминоУ1.3.4-тиадиазол-2-ил]сульфанил]-2-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (100)
100
[0408] Соединение 100 получали, следуя процедурам, описанным в примере 96, заменяя трет-бутил З-аминоазетидин-1-карбоксилат (96А) на стадии 1 на трет-бутил N-(2-аминопропил)карбамат, как описано в работе J. Org. Chem., 1997, 62, 411-416, которая включена в настоящий документ полностью посредством ссылки.
JH ЯМР (400 МГц, CD30D): 5 7,05 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 6,49 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 3,76 (s, ЗН), 3,63
(m, Ш), 3,60 - 3,50 (m, 1Н), 3,40 - 3,35 (m, 1H), 3,14 (dd, J= 15,6, 4,8 Гц, 1H), 3,07 (t, J= 7,2
Гц, 2H), 2,86 (d, J= 15,6 Гц, 1H), 2,19 - 2,00 (m, 2H).
MS: рассчитано для (C15H19BN4O5S2): 410
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 411
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 409
Пример 101: (3R)-3 -[ [5-[бис-(2-аминоэтил)амино] -1,3,4-тиадиазол-2-ил] сульфанил] -2-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (101)
H2N
[0409] Соединение 101 получали, следуя процедурам, описанным в примере 96, заменяя трет-бутил З-аминоазетидин-1-карбоксилат (96А) на стадии 1 на трет-бутил N-[2-[2-(трет-бутоксикарбомиламино)этиламино]этил]карбамат, как описано в работе Org. Lett., 2000, 2, 2117-2120, которая включена в настоящий документ полностью посредством ссылки. 1Я ЯМР (400 МГц, CD30D): 5 7,00 (d, J= 8,4 Гц, 1Н), 6,45 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 3,88 - 3,59 (ш, 9Н), 3,83 (s, ЗН), 3,12 (dd, J= 15,6, 4,4 Гц, Ш), 2,88 (d, J= 15,6 Гц, Ш). MS: рассчитано для (C16H22BN5O5S2): 439 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 440 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 438
Пример 102: (ЗЮ-3-[[5-[[2-амино-1-(аминометил)этил1амино1-1,3,4-тиадиазол-2-ил]сульфанил]-2-гидрокси-7-метокси-3.4-дигидро-1.2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота
102
Соединение 102 получали, следуя процедурам, описанным в примере 96, заменяя трет-бутил З-аминоазетидин-1-карбоксилат (96А) на стадии 1 на трет-бутил М-[2-амино-3-(трет-бутоксикарбомиламино)пропил]карбамат, как описано в работе J. med. Chem., 2005, 48, 77817788, которая включена в настоящий документ полностью посредством ссылки. JH ЯМР (400 МГц, D20) 5 6,78 (d, J= 8,4 Гц, 1Н), 6,38 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 4,08 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,62 (d, ./= 2,0 Гц, 1H), 3,15 - 2,96 (m, 5H), 2,76 (dd, ./= 1 5,6, 6,0 Гц, 1H). MS: рассчитано для (C15H20BN5O5S2): 425 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 426 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 424
Пример 103: (ЗЮ-2-гидрокси-7-метокси-3-[[5-[[(38)-пирролидин-3-ил]амино]-1.3.4-
тиадиазол-2-ил1сульфанил!-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (103)
103
[0410] Соединение 103 получали, следуя процедурам, описанным в примере 96, заменяя трет-бутил З-аминоазетидин-1-карбоксилат (96А) на стадии 1 на трет-бутил (3 1Я ЯМР (400 МГц, CD30D): 5 7,04 (d, J = 8,4 Гц, Ш), 6,48 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 4,45 (m, Ш), 3,76 (s, ЗН), 3,63 - 3,48 (m, 4Н), 3,40 - 3,35 (m, Ш), 3,13 (dd, J= 15,6, 5,2 Гц, Ш), 2,88 (d, J = 14,4 Гц, Ш), 2,42 - 2,38 (m, Ш), 2,27 - 2,22 (m, Ш).
MS: рассчитано для (C16H19BN4O5S2): 422
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 423
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 421
Пример 104: (ЗЮ-2-гидрокси-7-метокси-3 - [ [ 5-(4-пиперидиламино)- 1.3,4-тиадиазол-2-ил]сульфанил]-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (104)
104
[0411]
Соединение 104 получали, следуя процедурам, описанным в примере 96,
заменяя трет-бутил З-аминоазетидин-1-карбоксилат (96А) на стадии 1 на трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат, как описано в публикации РСТ WO 2006/115353, которая включена в настоящий документ полностью посредством ссылки.
1Я ЯМР (400 МГц, CD30D): 5 7,05 (d, J= 8,4 Гц, 1Н), 6,49 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 3,95 - 3,90 (ш,
Ш), 3,83 (s, ЗН), 3,77 - 3,73 (m, Ш), 3,61 - 3,59 (m, 2Н), 3,23 - 3,10 (ш, ЗН), 2,88 (d, J= 15,2
Гц, Ш), 2,41 - 2,26 (m, 2Н), 1,85 - 1,76 (m, 2Н).
MS: рассчитано для (C17H21BN4O5S2): 436
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 437
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 435
Пример 105: (ЗЮ-3-[[5-[2-(азетидин-3-иламино)этиламино]-1.3.4-тиадиазол-2-ил]сульфанил]-2-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (105)
[0412] Соединение 105 получали, следуя процедурам, описанным в примере 96, заменяя трет-бутил З-аминоазетидин-1-карбоксилат (96А) на стадии 1 на трет-бутил 3-(2-аминоэтиламино)азетидин-1-карбоксилат, как описано в патенте США № 5,846,965, который включен в настоящий документ полностью посредством ссылки.
1Я ЯМР (400 МГц, CD30D): 5 7,06 (d, J= 8,4 Гц, 1Н), 6,50 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 4,54 - 4,42 (ш, 4Н), 3,76 (s, ЗН), 3,73 - 3,60 (ш, ЗН), 3,39 - 3,36 (m, 2Н), 3,14 (dd, J= 16,0, 4,4 Гц, Ш), 2,90 (d, J= 15,6 Гц, Ш).
MS: рассчитано для (C17H22BN5O5S2): 451
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 452
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 450
Пример 106: (ЗЩ-3-Г(5-гуанидино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)сульфанил1-2-гидрокси-7-метокси-3.4-дигидро-1.2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (106)
Стадия 1: Синтез 106В
[0413] Соединение 106В получали из предпоследнего предшественника в примере 27 с помощью обработки М,№-бис(трет-бутоксикарбонил)-тиомочевиной, как описано в работе J. Med. Chem., 2008, 51. 3304 - 3312, которая включена в настоящий документ посредством ссылки во всей полноте.
Стадия 2: Синтез 106
[0414] Защитные группы с соединения 106В удаляли в условиях, описанных на стадии 6 примера 1.
1Я ЯМР (400 МГц, CD30D): 5 7,05 (d, Ш), 6,48 (d, Ш), 3,76 (s, ЗН), 3,61 (m, Ш), 3,17(dd, Ш), 2,90 (dd, Ш).
MS: рассчитано для (C13H14BN5O5S2): 395
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 396
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 394
Пример 107: (ЗЮ-3-[[5-(2-аминэтилсульфанил)-1.3.4-тиадиазол-2-ил]сульфанил1-2-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (107)
Стадии 2 и 3
S NH2 )=N
HWSH
N-N 107А
BocHN
КОН
BocHN
-sxVSH
N-N
107В
но'в^о'
OMe
107
HO ^O
Стадия 1: Синтез 107В
[0415] К раствору соединения 107А (1 г, 6,6 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли КОН (410 мг, 7,26 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 70 °С в течение 1 часа и к реакции добавляли трет-бутил М-(2-бромэтил)карбамат (1,6 г, 7,26 ммоль, 1,1 экв.), как описано в работе J. Org. Chem., 1988, 53, 2226-2232, который включен в настоящий документ посредством ссылки во всей полноте. Затем смесь перемешивали при температуре 70 °С в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ЕА/гексаны = 1:3 до 1:1) с получением соединения 107В (1,63 г, 84%). Ш ЯМР (300 МГц, CDCb): 5 3,42 (t, 2Н), 3,15 (t, 2Н), l,45(s, 9Н).
[0416] Соединение 107 синтезировали, следуя процедурам, описанным в примере 26, за исключением замены 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола на стадии 5 на 107В. JH ЯМР (300 МГц, CD3OD+ ДМСО-с1б) 5 6,51 (d, J= 8,1 Гц, 1Н), 6,07 (d, J= 8,1 Гц, Ш), 4,15 (d, J= 6,9 Гц, 1Н), 3,55 (s, ЗН), 3,20-3,08 (m, 2Н), 3,04-2,92 (m, Ш), 2,80-2,65 (ш, ЗН). MS рассчитано для (Ci4Hi6BN305S3): 413 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 414
Пример 108: (3R)-3 - [ [ 5 -(азетидин-3 -илсульфанил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] сульфанил] -2-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (108)
Вое,
108А
MsCI, TEA
Вое i
HSXVSH
N-N _
OMs К2С03,ДМФА i ,S4 Qu
108B ^ff V"SH
108C N_,(|'
Стадия 1: Синтез 108В
[0417] К раствору соединения 108А (4,0 г, 11,55 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли MsCI (1,455 г, 12,70 ммоль) с последующим добавлением TEA (1,519 г, 15,01 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали дополнительным дихлорметаном. Органический слой промывали, сушили и концентрировали досуха с получением 108В (2,8 г, 96%) в виде белого твердого вещества.
Ш ЯМР (400 МГц, CDCb): 5 5,22-5,18 (m, Ш), 4,30-4,25 (m, 2Н), 4,12-4,08 (m, 2Н), 3,06 (s, ЗН), 1,45 (s, 9Н).
Стадия 2: Синтез 108С
[0418] К раствору соединения 108В (200 мг, 0,80 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли 1,3,4-тиадиазол-2,5-дитиол (179 мг, 1,20 ммоль) и К2СО3 (110 мг, 0,80 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нагревали до температуры 100°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли водным раствором лимонной кислоты. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА = 50:1 до 3:1) с получением соединения 108С (100 мг, 41%).
Ш ЯМР (400 МГц, CDCb): 5 11,32 (br, s, Ш), 4,43 (m, 2Н), 4,30-4,27 (m, 1Н), 3,95-3,91 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
[0419] Соединение 108 синтезировали, следуя процедурам, описанным в примере 26, за исключением замены 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола на стадии 5 на 108С. 1Я ЯМР (400 МГц, CD30D): 5 7,05 (d, J = 8,4 Гц, Ш), 6,49 (d, J = 8,4 Гц, Ш), 4,78-4,63 (ш, Ш), 4,61-4,57 (m, 2Н), 4,46-4,38 (m, 2Н), 3,76 (s, ЗН), 3,59 (s, Ш), 3,19-3,14 (m, Ш), 2,95-2,91 (ш, 1Н).
MS: рассчитано для (C15H16BN3O5S3): 425
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 426
Пример 109: (ЗЮ-3-[[5-[2-амино-1-(аминометил)этил1сульфанил-1,3,4-тиадиазол-2-
ил1сульфанил1-2-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (109}
109
[0420] Соединение 109 получали, как описано в примере 107, заменяя 107В на
трет-бутил N- [3 -(трет-бутоксикарбониламино)-2- [(5-сульфанил-1,3,4-тиадиазол-2-
ил)сульфанил]пропил]карбамат, который получали из 107А и трет-бутил М-[2-бром-3-(трет-бутоксикарбониламино)пропил]карбамата (как описано в патенте США 2011/257406, который включен в настоящий документ посредством ссылки во всей полноте), как на стадии 1 примера 107.
1Я ЯМР (400 МГц, CD30D): 5 7,06 (d, J= 8 Гц, Ш), 6,49 (d, J= 8 Гц, 1Н), 4,25-3,98 (m, Ш),
3,96-3,84 (m, 2Н), 3,78 (s, ЗН), 3,71-3,37 (ш, ЗН), 3,31-2,93 (m, 2Н).
MS: рассчитано для (C15H19BN4O5S3): 442
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 443
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 441
Пример 110: (ЗЮ-2-гидрокси-7-метокси-3-[[5-(2-морфолиноэтилсульфанил)-1,3,4-тиадиазол-
2-ил]сульфанил]-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (110)
[0421] Соединение 110 получали так, как описано в примере 107, заменяя 107В на 5-(2-морфолиноэтилсульфанил)-1,3,4-тиадиазол-2-тиол, который получали из 107А и 4-(2-бромэтил)морфолина (как описано в публикации РСТ 2013/160810, которая включена в настоящий документ посредством ссылки во всей полноте), как на стадии 1 примера 107. 1Я ЯМР (400 МГц, CD30D): 5 7,05 (d, J = 8,4 Гц, Ш), 6,49 (d, J = 8,4 Гц, Ш), 3,99 (s, ЗН), 3,81-3,74 (m, 7Н), 3,64-3,53 (m, 6Н), 3,19-3,14 (m, Ш), 2,95-2,91 (m, Ш). MS: рассчитано для (C18H22BN3O6S3): 483 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 484 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 482
Пример 111: (ЗЮ-3-[[5-[(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)сульфанил1-1,3,4-тиадиазол-2-ил1сульфанил1-2-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота
111
[0422] Соединение 111 получали так, как описано в примере 107, заменяя 107В на
трет-бутил N- [5- [(5-сульфанил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)сульфанил] -1,3,4-тиадиазол-2-
ил]карбамат, который получали из 107А и трет-бутил М-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)карбамата, как на стадии 1 примера 107.
JH ЯМР (400 МГц, CD30D): 5 7,02 (d, J = 8,4 Гц, Ш), 6,46 (d, J = 8,4 Гц, Ш), 3,83 (s, ЗН),
3,72-3,63 (m, 1Н), 3,30-3,12 (m, 1H), 2,98-2,86 (m, 1H).
MS: рассчитано для (C14H12BN5O5S4): 469
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 470
Пример 112: (ЗЮ-2-гидрокси-7-метокси-3-[[5-(4-пиперидилсульфанил)-1.3.4-тиадиазол-2-ил1сульфанил!-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (112)
^NH
[0423] Соединение 112 получали так, как описано в примере 107, заменяя 107В на трет-бутил 4-[(5-сульфанил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)сульфанил]пиперидин-1-карбоксилат, который получали из 107А и трет-бутил 4-бромпиперидин-1-карбоксилата (как описано в публикации РСТ 2004/084898, которая включена в настоящий документ посредством ссылки во всей полноте), как на стадии 1 примера 107.
1Я ЯМР (400 МГц, CD30D): 5 7,06 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 6,49 (d, J= 8,8 Гц, Ш), 4,01-3,97 (ш,
Ш), 3,76-3,74 (m, 4Н), 3,51-3,46 (m, 2Н), 3,18-3,14 (ш, ЗН), 2,95-2,81 (m, 1Н), 2,45-2,43 (ш,
2Н), 2,09-1,98 (m, 2Н).
MS: рассчитано для (C17H20BN3O5S3): 453
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 454
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 452
Пример 113: (ЗЮ-3-[[5-(3-аминопропилсульфанил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]сульфанил]-2-
гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (113)
H2N
113
[0424] Соединение 113 получали так, как описано в примере 107, заменяя 107В на трет-бутил М-[3-[(5-сульфанил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)сульфанил]пропил]карбамат, который получали из 107А и 3-(трет-бутоксикарбониламино)пропил метансульфоната (как описано в публикации РСТ WO2013166319, которая включена в настоящий документ посредством ссылки во всей полноте), как на стадии 1 примера 107.
ХН ЯМР (400 МГц, CD30D): 5 7,07 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 6,49 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 3,76-3,73 (ш,
4Н), 3,55-3,49 (m, Ш), 3,30-3,18 (m, 4Н), 2,91-2,90 (m, Ш), 2,27-2,22 (m, 2Н).
MS: рассчитано для (C15H18BN3O5S3): 427
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 428
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 426
Пример 114: (ЗЮ-3-[(5-амино-1.3.4-тиадиазол-2-ил)сульфанил]-6-фтор-2-гидрокси-7-
метокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (114)
114
[0425] Соединение 114 получали в соответствии с процедурой, описанной в Примере 38, за исключением замены 3,4,5-трифторфенола (38А) на 4-фтор-З-метоксифенол. 1Я ЯМР (300 МГц, CD3OD): 5 6,93 (d, Ш), 3,84 (s, ЗН), 3,52-3,48 (m, Ш), 3,25-3,04 (m, Ш), 2,83-2,76 (m, Ш).
MS: рассчитано для (C12H11BFN3O5S2): 371
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 372
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 370
Пример 115: (ЗЮ-3-Г(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)сульфанил1-2-гидрокси-4,8-дигидро-ЗН-оксаборинино[6,5-Лбензимидазол-9-карбоновая кислота (115)
Стадия 1: Синтез 115В
[0426] К раствору 115А, как описано в публикации РСТ WO 2009/134850, которая включена в настоящий документ посредством ссылки во всей полноте, (3,0 г, 10,52 ммоль, 1,0 экв.) в уксусной кислоте (30 мл) добавляли бромистоводородную кислоту (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 110°С в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали и твердое вещество сушили в вакууме с получением 115В (3,2 г, 100%)
1Я NMR (400 МГц, ДМСО-йТб): 5 9,01 (s, 1Н), 8,08 (s, Ш).
[0427] Образование защищенного ди-Вос t-бутилового сложного эфира 115В и превращение в 115 на стадиях 2-6 выполняли, следуя процедурам, описанным на стадиях 2-6 примера 26.
^ЯМР (400 МГц, CD30D): 5 5 9,11 (s, Ш), 7,81 (s, Ш), 5,48 (s, 1Н), 3,75 (s, Ш), 3,45-3,05 (ш, 2Н).
MS: рассчитано для (C12H10BN5O4S2): 363
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 364
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 362
Пример 116: (ЗЮ-3-[[5-(2-аминоэтил сульфанил)-!, 3,4-тиадиазол-2-ил] сульфанил] -2-
гидрокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (116)
NH2
[0428] Соединение 116 получали, следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1 (стадии 1-6), заменяя 2-меркапто-1,3,4-тиадиазол на стадии 5 на тиол 107В. 1Я ЯМР (400 МГц, CD30D): 5 7,79 (d, J= 7,2 Гц, Ш), 7,37 (d, J= 7,2 Гц, Ш), 6,98 (t, J= 7,6 Гц, Ш), 3,88-3,87 (m, Ш), 3,76-3,69 (m, Ш), 3,46-3,08 (m, 5Н). MS: рассчитано для (C13H14BN3O4S3): 383 MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 384 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 382
CS2, КОН, Mel
Д)Н ^ BocHN'
ДМСО
Пример 117: (ЗЮ-3-[[5-(2-аминоэтокси)-1.3.4-тиадиазол-2-ил]сульфанил]-2-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (117)
,NHNH2 CS2, Na2C03, ЕЮН
BocHN
3^^S^ N2H4 H20, ЕЮН
Y *- BocHN'
117A
N~N
s-^o
117D ,NHBoc
TEA, ДХМ
[0429] К смеси соединения 117А (2,0 г, 12,4 ммоль), КОН (1,40 г, 24,8 ммоль) в ДМСО (12 мл) по каплям добавляли CS2 (1 г, 16,5 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 часов добавляли Mel (1 мл, 16,1 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 1,5 часов. Затем смесь выпаривали досуха. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой, сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения 117В (2,1 г, 67%).
Стадия 2: Синтез 117С
[0430] К раствору соединения 117В (2,0 г, 7,96 ммоль) в ЕЮН (20 мл) при температуре 0 °С добавляли N2H4H2O (387 мл, 7,96 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Комбинированный органический экстракт промывали водой, сушили, фильтровали и концентрировали с получением соединения 117С (2,06 г, 100%).
Стадия 3: Синтез 117D
[0431] К раствору соединения 117С (58 мг, 0,247 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли CS2 (18 мл, 0,796 ммоль, 1,2 экв) с последующим добавлением №гСОз (13 мг, 0,124 ммоль, 0,5 экв). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь концентрировали под давлением и остаток растворяли в этилацетате, обрабатывали водным раствором лимонной кислоты до рН 3-5. Органический слой промывали водой, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением соединения 117D (50 мг, 73%).
Стадия 4: Синтез 117Е
[0432] К раствору соединения 117D (160 мг, 0,578 ммоль) и соединения 5 (330 мг, 0,58 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли TEA (240 мг, 1,733 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 117Е (150 мг, 32%).
Стадия 5: Синтез 117
[0433] Раствор соединения 117Е (140 мг, 0,17 ммоль) в 90% TFA/TES (об./об., 5 мл/0,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течении 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток растворяли в воде и промывали простым эфиром (3x5 мл). Водный слой лиофилизировали с получением 117 (40 мг, 58%) в виде белого твердого вещества.
1Я ЯМР (400 МГц, CD30D): 5 7,04 (d, J= 8,8 Гц, Ш), 6,47 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 4,81-4,79 (ш,
2Н), 3,74 (s, ЗН), 3,58-3,52 (ш, ЗН), 3,16-3,11 (m, Ш), 2,91-2,86 (m, Ш).
MS: рассчитано для (CnHieBNsOeSi): 397
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 398
Пример 118: (ЗЮ-3-[[5-(азетидин-3-иламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил1сульфанил1-7-этокси-2-гидрокси-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (118)
90%TF/VTES
OEt
COO'Bu
HN-1 l_J N-N
h s s
Стадия 1: Синтез 118В
[0434] К раствору соединения 118А (270 мг, 0,337 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли иодэтан (105 мг, 0,674 ммоль) и t-BuOK (75 мг, 0,668 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водой и водный слой экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (ДХМ/МеОН = 20:1) с получением соединения 118В (80 мг, 29%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез 118
[0435] Раствор соединения 118В (75 мг, 0,09 ммоль) в 90% TFA/TES (об./об., 4 мл/0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течении 1 часа. Смесь
195
концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в воде. Водный раствор промывали простым эфиром и лиофилизировали с получением 118 (38 мг, 99%) в виде белого твердого вещества.
1Я ЯМР (400 МГц, CD30D): 5 7,02 (d, J = 8,4 Гц, Ш), 6,46 (d, J = 8,4 Гц, Ш), 4,68-4,61 (т,
2Н), 4,59-4,36 (т, ЗН), 4,03-3,97 (т, 2Н), 3,74-3,73 (т, 1Н), 3,16-3,14 (т, 1Н), 2,92-2,88 (т,
Ш), 1,32 (t, J =7,2 Гц, ЗН).
MS: рассчитано для (C16H19BN4O5S2): 422
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 423
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 421
Пример 119: (ЗЮ-3-Г(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)сульфанил1-2-гидрокси-7-(триазол-1-ил)-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (119)
NBS, BPO CCI4
PdCb(dppf), KOAr^
COO'Bu
V BocO^Y^N rnntp
HoN
Стадия 1: Синтез 119В
[0436] Смесь соединения 119А (900 мг, 3,14 ммоль), Na№ (406 г, 6,29 ммоль), Cul (60 мг, 0,314 ммоль), L-аскорбат натрия (31 мг, 0,157 ммоль) и М,№-диметилэтилендиамина (42 мг, 0,471 ммоль) в ЕЮГГШО (7:3, 15 мл) перемешивали при температуре 80 °С в течение 2 часов в атмосфере азота. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом и промывали 0,1N НС1. Затем водные слои экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ЕА/гексаны = 1:15 до 1:10) с получением соединения 119В (730 мг, 92%).
Ш ЯМР (300 МГц, CDCb): 5 11,61 (s, Ш), 7,23 (d, J= 7,8 Гц, 1Н), 6,65 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 2,21 (s, ЗН), 1,63 (s, 9H).
Стадия 2: Синтез соединения 119С
[0437] К раствору соединения 119В (7,0 г, 28,1 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли ВосгО (6,2 г, 28,1 ммоль) и DMAP (342 мг, 2,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА = 100:1 до 10:1) с получением соединения 119С (9,5 мг, 93%).
Ш ЯМР (400 МГц, CDCb): 5 7,25 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 6,98 (d, J= 8,8 Гц, Ш), 2,18 (s, ЗН), 1,57 (s, 9Н), 1,53 (s, 9Н).
Стадия 3: Синтез соединения 119D
[0438] Перемешиваемую смесь соединения 119С (9,8 г, 28,05 ммоль), NBS (5,0 г, 28,05 ммоль), ВРО (678 мг, 2,8 ммоль) в ССЬ (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов. Анализ ТСХ показал неполное потребление неочищенных материалов, затем добавляли еще порцию NBS (5,0 г, 28,05 ммоль) и ВРО (678 мг, 2,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение дополнительных 12 часов. Смесь охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА = 100:1 до 10:1) с получением соединения 119D (10 г). Ш ЯМР (400 МГц, CDCb): 5 8,11 (d, J = 6,8 Гц, Ш), 7,07 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 4,40 (s, 2Н), 1,57 (s, 9Н), 1,53 (s, 9Н),
Стадия 4: Синтез соединения 119Е
[0439] Перемешиваемую смесь соединения 119D (10 г, 23,13 ммоль), бис(пинандиолато)диборана (9,94 г, 27,76 ммоль), PdCb(dppf) (944 мг, 1,15 ммоль), КО Ас (6,81 г, 69,39 ммоль) в диоксане (100 мл) дегазировали азотом. Полученную смесь нагревали до 90°С в течение ночи. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и разбавляли водой и этилацетатом, водные слои экстрагировали с этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха в вакууме. Остаток
очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА = 100:1 до 20:1) с получением соединения 119Е (2,3 г, в два этапа).
1Я ЯМР (400 МГц, CDCb): 5 7,34 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 6,99 (d, J= 8,4 Гц, 1Н), 4,27-4,24 (m, Ш), 2,30-2,27 (m, Ш), 2,17 (s, 2H), 2,01 (t, J= 5,2 Гц, Ш), 1,89-1,81 (m, 2H), 1,57 (s, 9H), 1,53 (s, 9H), 1,37 (s, ЗН), 1,27 (s, ЗН), 1,17 (d, J = 10,8 Гц, Ш), 0,84 (s, ЗН).
Стадия 5: Синтез соединения 119F
[0440] В продутую азотом трехгорлую круглодонную колбу, в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор дихлорметана (927 мг, 10,9 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл). Раствор охлаждали до температуры -100 °С и медленно добавляли n-BuLi (2,5 М, 3,1 мл, 7,85 ммоль) по стенке колбы в течение 10 минут. После перемешивания в течение 20 минут по каплям добавляли соединение 119Е (2,3 г, 4,36 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) в течение 10 минут. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение ночи. Смесь выпаривали досуха и остаток растворяли в этилацетате, промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили в вакууме с получением неочищенного соединения 119F (2,7 г, 100%).
1Я ЯМР (400 МГц, CDCb): 5 7,41 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 7,03 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 4,37 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 3,65 (t, J= 8,4 Гц, 1Н), 3,18-3,12 (m, 1H), 2,97-2,91 (m, 1H), 2,34-2,31 (m, 1H), 2,21-2,17 (m, 1H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,57 (s, 9H), 1,53 (s, 9H), 1,41 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,29-1,22 (m, 3H), 1,08 (d, 1H), 0,85 (s, 3H).
Стадия 6: Синтез соединения 119G
[0441] К раствору соединения 119F (2,5 мг, 4,34 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли соединение 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиол (751 мг, 5,64 ммоль) и TEA (878 мг, 8,7 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой, разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 119G(1,9 мг, 65%).
*H NMR (400 МГц, CDCb): 5 7,35 (d, J= 8,4 Гц, 1H), 7,02 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 5,23 (br, s, 2H), 4,32 (d, J= 7,6 Гц, 1H), 3,26-3,22 (m, 2H), 2,90-2,82 (m, 1H), 2,40-2,31 (m, 1H), 2,30-2,04 (m, 1H), 1,99-1,97 (m, 1H), 1,86-1,84 (m, 2H), 1,57 (s, 9H), 1,52 (s, 9H), 1,46 (s, 3H), 1,43 (d, J= 10,4 Гц, 1H), 1,25 (s, 3H), 0,85 (s, 3H).
Стадия 7: Синтез соединения 119H
[0442] Смесь соединения 119G (1,9 г, 2,83 ммоль), В0С2О (740 мг, 3,4 ммоль), DMAP (35 мг, 0,283 ммоль) и TEA (572 мг, 5,66 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА =10:1доЗ:1)с получением соединения 119Н (1,9 мг, 87%).
Стадия 8: Синтез соединения 1191
[0443] Смесь соединения 119Н (200 мг, 0,26 ммоль), этинилтриметилсилана (51 мг, 0,52 ммоль), Cul (49 мг, 0,26 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) перемешивали при температуре 80 °С в течение ночи в закрытой пробирке в атмосфере азота. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 1191 (250 мг), которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 9: Синтез соединения 119J
[0444] К раствору соединения 1191 (250 мг, 0,26 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли TBAF (1,0 М в ТГФ, 1,04 мл, 1,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 35°С в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате. Затем раствор промывали водой, сушили и выпаривали с получением неочищенного 119J (300 мг).
Стадия 10: Синтез соединения 119
[0445] Раствор соединения 119J (300 мг, 0,26 ммоль, 1,0 экв.) в 90% TFA/TES (об./об., 5 мл/1 мл) перемешивали при температуре 30 °С в течении 1 часа. Смесь
концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 119 (14 мг).
JH ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 8,18 (s, Ш), 7,82 (s, 1Н), 7,29 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 6,97 (d, J= 7,6
Гц, Ш), 3,62-3,59 (m, Ш), 3,28-3,25(m, Ш), 3,07-3,02 (m, Ш).
MS: рассчитано для (CnHnBNeCuSi): 390
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 391
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 389
Пример
120:
(ЗЮ-3-[(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)сульфанил]-2-гидрокси-7-
(метансульфонамидо)-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоновая кислота (120)
119Н
N'N
90% TFA/TES Jl У
*~ H2N S B
HO'
Стадия 1: Синтез соединения 120A
[0446] К раствору соединения 119Н (500 мг, 0,65 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 10% Pd/C (25 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 120А (317 мг, 66%).
Стадия 2: Синтез соединения 120В
[0447] К раствору соединения 120А (150 мг, 0,2 ммоль) в пиридине (3 мл) добавляли MsCI (691 мг, 6,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 120В (10 мг, 6%).
Стадия 3: Синтез соединения 120
[0448] Раствор соединения 120В (225 мг, 0,27 ммоль, 1 экв.) в 90% TFA/TES (об./об., 10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течении 2 часов. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 120 (10 мг, 9%).
1Я ЯМР (400 МГц, CD30D): 5 7,31 (d, J= 8 Гц, Ш), 7,22 (d, J= 8 Гц, Ш), 3,67-3,66 (m, Ш),
3,31-3,17 (m, 1Н), 3,03 (s, ЗН), 2,99-2,95 (m, Ш).
MS: рассчитано для (C12H13BN4O6S3): 416
MS (ESI, положительный) обнаружено: (М+1): 417
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 415
Основной способ (А) получения пролекарства:
[0449] К раствору натриевой соли 62 (10 ммоль) (полученной путем обработки 62 в MeCN-вода с помощью IN NaOH до рН 7,6-8 и лиофилизацией) в безводном ДМФА (50 мл) добавляли предшественник пролекарства (20 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением 0,2 экв. карбоната калия. Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и ДМФА концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь разбавляли 300 мл ЕЮ Ас и промывали 0,2 N НС1, водой, сушили и концентрировали. Препаративная ВЭЖХ (С18, ацетонитрил и вода в качестве подвижных фаз, 0,1% муравьиной кислоты) неочищенного продукта и лиофилизация обеспечили чистое пролекарство в виде белого твердого вещества.
Основной способ (В) получения пролекарства:
[0450] К раствору соединения 62 (1 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли предшественник пролекарства (2 ммоль) с последующим добавлением К2СО3 (1,5 ммоль).
Полученную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и ДМФА концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали 0,2 N НС1, водой, сушили и концентрировали. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (С18, ацетонитрил и вода в качестве подвижных фаз, 0,1% муравьиной кислоты) и лиофилизация обеспечили пролекарство в виде белого твердого вещества.
Пример 121: 2-метилпропаноилоксиметил (ЗР0-2-гидрокси-7-метокси-3-(1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоксилат (121)
[0451] Соединение 121 получали, следуя способу А получения пролекарства и применяя хлорметилизобутират в качестве предшественника пролекарства. 1Я ЯМР (300 МГц, CD30D): 5 9,20 (s, Ш), 7,04 (d, J= 9 Гц, Ш), 6,42 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 5,89 (d, J=6,3 Гц, 1Н), 5,81 (d, 7=5,7Гц, Ш), 3,74-3,69 (m, 4Н), 3,15 (dd, J= 15,3, 5,1 Гц, Ш), 2,89 (dd, J = 15,6, 2,7 Гц, 1Н), 2,69-2,60 (m, Ш), 1,19 (d, J = 6,9 Гц, 6Н). MS: рассчитано для (C17H19BN2O7S2): 438 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 437
Пример 122: изопропоксикарбонилоксиметил (ЗР0-2-гидрокси-7-метокси-3-(1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоксилат (122)
[0452] Соединение 122 получали, следуя способу А получения пролекарства и применяя хлорметилизопропил карбонат в качестве предшественника пролекарства. 1Я ЯМР (300 МГц, CD30D): 5 9,21 (s, Ш), 7,04 (d, J= 8,1 Гц, Ш), 6,42 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 5,87 (d, J= 5,7 Гц, Ш), 5,81 (d, J= 5,7 Гц, Ш), 3,71-3,70 (m, 4Н), 3,35-3,30 (т, Ш), 3,15 (dd, J = 14,7, 4,8 Гц, 1Н), 2,89 (dd, J = 15,6, 2,7 Гц, Ш), 1,32 (d, J = 6,3 Гц, 6Н). MS: рассчитано для (C17H19BN2O8S2): 454 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 453
Пример 123: ацетоксиметил (ЗЩ-2-гидрокси-7-метокси-3-(1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоксилат (123)
/=N
123
[0453] Соединение 123 получали, следуя способу А получения пролекарства и применяя хлорметилацетат в качестве предшественника пролекарства.
1Я ЯМР (300 МГц, CD30D): 5 9,20 (s, Ш), 7,04 (d, J= 8,1 Гц, Ш), 6,42 (d, J= 8,1 Гц, Ш), 5,87
(d, J= 5,7 Гц, Ш), 5,81 (d, J= 6 Гц, Ш), 3,72-3,71 (m, 4Н), 3,15 (dd, J= 15,9, 4,5 Гц, Ш), 2,89
(dd, J = 15,6, 2,7 Гц, 1Н), 2,14 (t, ЗН).
MS: рассчитано для (C15H15BN2O7S2): 410
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 409
Пример 124: этоксикарбонилоксиметил (ЗР0-2-гидрокси-7-метокси-3-(1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-3,4-диги дро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоксилат (124)
ОМе О
^ X ^
О" "О О О ^-124
[0454] Соединение 124 получали, следуя способу А получения пролекарства и применяя хлорметилэтилкарбонат в качестве предшественника пролекарства. 1Я ЯМР (300 МГц, CD30D): 5 9,20 (s, Ш), 7,04 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,42 (d, J = 8,7 Гц, Ш), 5,87 (q, J= 5,7 Гц, 2Н), 4,25 (q, J= 7,2 Гц, 2Н), 3,71-3,70 (m, 4Н), 3,15 (dd, J= 15, 3,9 Гц, Ш), 2,89 (dd, J = 15,6, 2,7 Гц, Ш), 1,31 (t, J = 7,2 Гц, ЗН). MS: рассчитано для (C16H17BN2O8S2): 440 MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 439
Пример 125: 2.2-диметилпропаноилоксиметил (ЗЮ-2-гидрокси-7-метокси-3-(1.3.4-тиадиазол-2-илсульфанил)-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоксилат (125)
ОМе О О'" ^0^0' 125
[0455] Соединение 125 получали, следуя способу А получения пролекарства и применяя хлорметилпивалат в качестве предшественника пролекарства.
1Я ЯМР (300 МГц, CD30D): 5 9,22 (s, Ш), 7,03 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 6,42 (d, J= 8,1 Гц, Ш), 5,89 (d, J= 5,7 Гц, 1Н), 5,82 (d, J= 5,7 Гц, Ш), 3,69-3,68 (m, 4Н), 3,15 (dd, J= 15,6, 4,8 Гц, Ш), 2,89 (dd, J = 15,6, 2,7 Гц, 1Н), 1,23 (s, 9Н). MS: рассчитано для (C18H21BN2O7S2): 452
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 451
Пример 126: бутаноилоксиметил (ЗР0-2-гидрокси-7-метокси-3-(1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-3,4-диги дро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоксилат (126)
126
[0456] Соединение 126 получали, следуя способу А получения пролекарства и применяя хлорметилбутаноат в качестве предшественника пролекарства.
[0457] 1Я ЯМР (300 МГц, CD3OD): 5 9,20 (s, Ш), 7,03 (d, J = 8,4 Гц, Ш), 6,43 (d, J = 8,1 Гц, Ш), 5,89 (d, J= 5,7 Гц, Ш), 5,82 (d, J= 5,7 Гц, 1Н), 3,70-3,69 (m, 4Н), 3,15 (dd, J= 12, 4,8 Гц, Ш), 2,89 (dd, J = 15,6, 2,7 Гц, 1Н), 2,42 (t, J= 7,2 Гц, 2Н), 1,69 (m, 2Н), 0,97 (t, J= 7,5 Гц, ЗН).
MS: рассчитано для (C17H19BN2O7S2): 438
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 437
Пример 127: пропаноилоксиметил (ЗЩ-2-гидрокси-7-метокси-3-(1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-3,4-дигидро-1,2-бензоксаборинин-8-карбоксилат (127)
[0458] Соединение 127 получали, следуя способу А получения пролекарства и применяя хлорметилпропионат в качестве предшественника пролекарства.
/=N
JH ЯМР (300 МГц, CD30D): 5 9,19 (s, Ш), 7,03 (d, J= 8,1 Гц, Ш), 6,43 (d, J= 9,0 Гц, Ш), 5,89
(d, J= 5,7 Гц, 1H), 5,82 (d, J= 5,7 Гц, 1H), 3,71-3,70 (m, 4H), 3,15 (dd, J= 15,6, 4,5 Гц, 1H), 2,89
(dd, J = 15,6, 2,7 Гц, 1H), 2,46 (q, J= 7,8 Гц, 2H), 1,55 (t, J= 7,2 Гц, ЗН).
MS: рассчитано для (C16H17BN2O7S2): 424
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 423
Пример 128: Ингибирование карбапенемазной активности NDM-1
[0459] Ki значения ингибирования NDM-1 определяли с помощью спектрофотометрии с применением имипенема в качестве субстрата для всех соединений или с применением трех разных карбапенемов, имипенема, тебипенема и биапенема. Раствор NDM-1 разбавляли в соотношениях 1/512, 1/256 и 1/64 (для имипенема, тебипенема и биапенема/меропенема, соответственно) и смешивали с ингибиторами бета-лактамаз (BLI) в разных концентрациях в реакционном буфере (50 мМ натрия фосфат рН 7,0, 0,1 мг/мл бычий сывороточный альбумин) и инкубировали в течение 10 минут при температуре 37 °С. Добавляли 100 мкМ субстрата и регистрировали профили поглощения при 294 нм каждую минуту в течение 1 часа при температуре 37 °С. Значения Ki рассчитывали с помощью метода Waley SG (Biochem J. 1982 Sep l;205(3):631-3). В качестве позитивного контроля применяли ЭДТА. Результаты этих экспериментов приведены в Таблице 1. Эти эксперименты показали, что некоторые описанные соединения представляют собой мощные ингибиторы NDM-1.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
100
н/опр.
н/опр.
н/опр.
101
н/опр.
н/опр.
н/опр.
102
н/опр.
н/опр.
н/опр.
103
н/опр.
н/опр.
н/опр.
104
н/опр.
н/опр.
н/опр.
105
н/опр.
н/опр.
н/опр.
106
н/опр.
н/опр.
н/опр.
107
н/опр.
н/опр.
н/опр.
108
н/опр.
н/опр.
н/опр.
109
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
111
н/опр.
н/опр.
н/опр.
112
н/опр.
н/опр.
н/опр.
113
н/опр.
н/опр.
н/опр.
114
н/опр.
н/опр.
н/опр.
115
н/опр.
н/опр.
н/опр.
116
н/опр.
н/опр.
н/опр.
117
н/опр.
н/опр.
н/опр.
118
н/опр.
н/опр.
н/опр.
119
н/опр.
н/опр.
н/опр.
120
н/опр.
н/опр.
н/опр.
ЭДТА
Х = Менее 0,010 мкМ
Y = от 0,010 мкМ до 0,1 мкМ
Z = Более 0,1 мкМ
н/опр. = не определено
Пример 129: Ингибирование активности VIM-1
[0460] IC50 значения ингибирования VFM-1 определяли с помощью спектрофотометрии, используя нитроцефин (NCF) в качестве субстрата-репортера. Штамм ЕСМ6711, переносящий плазмид pUCP24-VFM-l, выращивали при температуре 37 °С до достижения OD600=0,6-0,8. Клеточную суспензию центрифугировали в течение 10 минут при 4000g, супернатант собирали, разбавляли в пропорции 1/64, смешивали с ВЫ в различных концентрациях в реакционном буфере и инкубировали в течение 10 минут при температуре 37 °С. Добавляли 200 мкМ NCF и регистрировали профили поглощения при 490 нм каждые 30 секунд в течение 30 минут при температуре 37 °С. Значения IC50 рассчитывали как концентрацию ВЫ, при которой скорость разрушения NCF супернатантом VTM-1 снижалась на 50%. В качестве позитивного контроля применяли ЭДТА. Результаты этих экспериментов приведены в Таблице 2. В этих экспериментах продемонстрировано, что некоторые описанные соединения представляют собой мощные ингибиторы VTM-1.
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
ЭДТА
X = IC50 менее 1,0 мкМ
Y = IC50 равна 1,0 мкМ и выше
Пример 130: Ингибирование карбапенемазной активности карбапенемаз класса А, В и D
[0461] Значения Ki ингибирования очищенных карбапенемаз класса А (КРС-2), В (NDM-1) и D (ОХА-48) определяли с помощью спектрофотометрии, используя имипенем (для NDM-1) или биапенем (для КРС-2 и ОХА-48) в качестве субстратов. Очищенные ферменты (6 нМ и 145 нМ для КРС-2 и ОХА-48, соответственно, 1/512 раствора фермента NDM-1) смешивали с ингибиторами в различных концентрациях в реакционном буфере и инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли 100 мкМ субстрата и регистрировали профили поглощения при 294 нм каждую минуту в течение 1 часа при температуре 37 °С. Значения Ki рассчитывали с помощью метода Waley SG (Biochem J. 1982 Sep l;205(3):631-3). Результаты этих экспериментов приведены в Таблице 3. Эти эксперименты показали, что описанные соединения представляют собой ингибиторы, обладающие активностью по отношению к карбапенемазам разных классов.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
0,0039
0,0056
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
100
н/опр.
н/опр.
101
н/опр.
н/опр.
102
н/опр.
н/опр.
103
н/опр.
н/опр.
104
н/опр.
н/опр.
105
н/опр.
н/опр.
106
н/опр.
н/опр.
107
н/опр.
н/опр.
108
н/опр.
н/опр.
109
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
111
н/опр.
н/опр.
112
н/опр.
н/опр.
113
н/опр.
н/опр.
114
н/опр.
н/опр.
115
н/опр.
н/опр.
116
н/опр.
н/опр.
117
н/опр.
н/опр.
118
н/опр.
н/опр.
119
н/опр.
н/опр.
120
н/опр.
н/опр.
X = Менее 0,01 мкМ
Y = от 0,01 мкМ до 0,1 мкМ
Z = Более 0,1 мкМ
н/опр. = не определено
[0462] Для некоторых соединений определяли Ki ингибирования нескольких карбапенемов с помощью КРС-2 (таблица 4) и ОХА-48 (таблица 5).
Пример 131: Ингибирование активности различных бета-лактамаз
[0463] Значения Ki ингибирования нескольких очищенных ферментов классов А, С и D определяли методом спектрофотометрии с использованием нитроцефина в качестве субстрата-репортера. Очищенные ферменты смешивали в различных концентрациях с ингибиторами в реакционном буфере и инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли нитроцефин и регистрировали профили расщепления при 490 нм каждые 10 сек в течение 10 мин. Результаты указанных экспериментов представлены в Таблице 6. Данные эксперименты подтвердили, что описанные соединения являются ингибиторами с широким спектром активности в отношении различных [3-лактамаз. ТАБЛИЦА 6. Активность бета-лактамаз (Ki, мкМ) в отношении ингибирования расщепления нитроцефина очищенными ферментами класса А, С и D
Ki (SHV-
Соединение
(СТХ-
12,
(ТЕМ-
(КРС-2,
(P99/Am
(CMY-
(OXA-
М-14,
NCF),
10,
NCF),
pC ECL,
48,
NCF), мкМ
мкМ
NCF), мкМ
мкМ
NCF), мкМ
NCF), мкМ
NCF), мкМ
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
н/опр.
100
н/опр.
101
н/опр.
102
н/опр.
103
н/опр.
104
н/опр.
105
н/опр.
106
н/опр.
н/опр.
107
н/опр.
108
н/опр.
109
н/опр.
н/опр.
111
н/опр.
112
н/опр.
113
н/опр.
114
н/опр.
115
н/опр.
116
н/опр.
117
н/опр.
118
н/опр.
119
н/опр.
120
н/опр.
н/опр.
Тазобактам
Клавулано-вая кислота
X = Менее 0,1 мкМ Y = от 0,1 мкМ до 1 мкМ Z = Более 1 мкМ н/опр. = не определено
Пример 132:
Потенцирование имипенема соединением 1 против штаммов Е. coli, экспрессирующих клонированные NDM-1 и VIM-1
[0464] Способность соединения 1 потенцировать карбапенемы сначала оценивалась как его способность снижать МТС имипенема полученных методами инженерии штаммов Е. coli, содержащих плазмиды, несущие гены NDM-1 или VFM-1. Как штаммы, экспрессирующие NDM-1, так и штаммы, экспрессирующие VTM-1 увеличивали МТС иминепема в сравнении со штаммом, который содержал только вектор плазмиды (Таблица 7). В присутствии соединения 1 в фиксированных концентрациях 4 мкг/мл или 8 мкг/мл, МТС имипенема штаммов, продуцирующих NDM-1 и VFM-1, снижался до уровня штаммов, содержащих пустой вектор (Таблица 7).
Пример 133: Потенцирование карбапенемов соединением 1 против клинических изолятов штаммов, экспрессирующих различные карбапенемазы классов А, В и D
[0465] Панель клинических изолятов, экспрессирующих карбапенемазы классов А, В и D отдельно или в комбинации с другими бета-лактамазами, применяли для оценки способности соединения 1 потенцировать карбапенемы. МТС биапенема, дорипенема, имипенема и меропенема этих штаммов определяли отдельно или в присутствии соединения 1 в фиксированной концентрации 5 мкг/мл в среде для выращивания. Результаты приведены
в Таблице 8. Соединение 1 значительно снижало МТС карбапенема для всех штаммов, экспрессирующих различные карбапенемазы.
КР1084
Klebsiella pneumoniae
KPC-3. SHV-11. TEM-1
КР1004
Klebsiella pneumoniae
KPC-2, TEM-1. SHV-11
КР1087
Klebsiella pneumoniae
KPC-2, CTX-M-15, SHV-11, TEM-1
КР1086
Klebsiella pneumoniae
ТЕМ, SHV, CTX-M-15, OXA-48
X = MIC менее 1 мкг/мл
Y = MIC составляет от 1 мкг/мл до 10 мкг/мл
Z = MIC более 10 мкг/мл
Потенцирование биапенема против клинических изолятов штаммов, экспрессирующих различные карбапенемазы классов А, В и D
[0466] Ту же самую панель клинических штаммов применяли для оценки потенцирующей активности биапенема двух других соединений, соединения 3 и соединения 4. Результаты приведены в Таблице 9. Результаты показывают, что несколько соединений способны потенцировать биапенем против клинических штаммов, экспрессирующих карбапенемазы.
КР1074
Klebsiella pneumoniae
KPC-3, SHV-11, ТЕМ
КР1084
Klebsiella pneumoniae
KPC-3, SHV-11, TEM-1
КР1004
Klebsiella pneumoniae
KPC-2, TEM-1, SHV-11
КР1087
Klebsiella pneumoniae
KPC-2, CTX-M-15, SHV-11, TEM-1
КР1086
Klebsiella pneumoniae
ТЕМ, SHV, CTX-M-15, OXA-48
X = MIC менее 1 мкг/мл
Y = MIC составляет от 1 мкг/мл до 10 мкг/мл Z = MIC более 10 мкг/мл
Пример 135.
Способность соединения 14 потенцировать меропенем и имипенем против штаммов Enterobacteriaceae, сверхэкспрессирующих различные карбапенемазы
[0467] Панель большего размера клинических изолятов, экспрессирующих карбапенемазы классов А и В отдельно или в комбинации с другими бета-лактамазами, применяли для оценки способности соединения 14 потенцировать карбапенемы. Несколько штаммов, одновременно экспрессирующие карбапенемазы как класса А, так и класса В, которые были получены с использованием конъюгации, также были включены в панель. МТС имипенема и меропенема этих штаммов определяли отдельно или в присутствии соединения 14 при фиксированной концентрации 4 мкг/мл в среде для выращивания. Результаты приведены ниже в Таблице 10. Как показано в таблице, соединение 14 значительно снижает МТС карбапенемов штаммов, экспрессирующих различные карбапенемазы, в том числе тех штаммов, которые экспрессируют одновременно ферменты класса А и класса В.
pneumoniae
КР1098
Klebsiella pneumoniae
IMP-26 ТЕМ SHV
ECL1082
Enterobacter cloacae
VIM-1
ЕС1068
Escherichia coli
VTM-1
ECL1026
Enterobacter cloacae
KPC
ECL1036
Enterobacter cloacae
KPC
ECL1055
Enterobacter cloacae
KPC
КРМ1123
Klebsiella pneumoniae
KPC-2 ТЕМ SHV
ECLM1013
Enterobacter cloacae
NDM, KPC
ECLM1014
Enterobacter cloacae
NDM, KPC
ECLM1015
Enterobacter cloacae
NDM, KPC
ECLM1016
Enterobacter cloacae
NDM, KPC
ECLM1017
Enterobacter cloacae
VTM, KPC
ECLM1018
Enterobacter cloacae
VTM, KPC
ECLM1019
Enterobacter cloacae
VTM, KPC
КР1004
Klebsiella pneumoniae
KPC ТЕМ SHV
КР1061
Klebsiella pneumoniae
KPC ТЕМ SHV
КР1064
Klebsiella pneumoniae
KPC ТЕМ SHV
КР1070
Klebsiella pneumoniae
KPC ТЕМ SHV
КР1084
Klebsiella pneumoniae
KPC-3, SHV-11, TEM-1
КРМ1097
Klebsiella pneumoniae
NDM, KPC
КРМ1099
Klebsiella pneumoniae
NDM, KPC
КРМ1107
Klebsiella pneumoniae
NDM, KPC
КРМ1108
Klebsiella pneumoniae
NDM, KPC
КРМ1109
Klebsiella pneumoniae
NDM, KPC
КРМ1110
Klebsiella pneumoniae
NDM, KPC
KPM1111
Klebsiella pneumoniae
NDM, KPC
KPM1122
Klebsiella pneumoniae
NDM, VIM
X = MIC менее 1 мкг/мл
Y = MIC составляет от 1 мкг/мл до 10 мкг/мл
Z = MIC более 10 мкг/мл
Пример 136. Способность соединения 27 потенцировать меропенем и имипенем против штаммов Enterobacteriaceae, сверхэкспрессирующих различные карбапенемазы
[0468] Большую панель клинических изолятов, экспрессирующих карбапенемазы классов А, В и D отдельно или в комбинации с другими бета-лактамазами (104 штамма), применяли для оценки способности соединения 27 потенцировать карбапенемы. МТС меропенема, дорипенема, эртапенема и цефепима этих штаммов определяли отдельно или в присутствии соединения 27 при фиксированной концентрации 4 мкг/мл в среде для выращивания. Результаты приведены ниже в Таблице 11. Как показано в таблице, соединение 27 значительно снижало МТС антибиотиков для всех штаммов, экспрессирующих различные карбапенемазы.
freundii
12(2be); TEM-0SBL(2b); IMP-8;
РМ1026
Proteus mirabilis
DHA-1; IMP-26;
КР1180
Klebsiella pneumoniae
SHV-0SBL(2b);
TEM-0SBL(2b); CTX-M-15; DHA-1; IMP-26;
КР1181
Klebsiella pneumoniae
SHV-0SBL(2b); CTX-M-15; IMP-26;
КР1184
Klebsiella pneumoniae
SHV-0SBL(2b); IMP-1;
КР1185
Klebsiella pneumoniae
SHV-0SBL(2b);
TEM-0SBL(2b); IMP-4;
CF1012
Citrobacter freundii
KPC-2
ECL1026
Enterobacter cloacae
KPC-2, TEM-1
ECL1036
Enterobacter cloacae
KPC-3, TEM-1
ECL1055
Enterobacter
KPC-3,
cloacae
ТЕМ
КР1061
Klebsiella pneumoniae
KPC-3, SHV-11, TEM-1
КР1070
Klebsiella pneumoniae
KPC-2, SHV-11, TEM-1
ECL1059
Enterobacter cloacae
KPC-3, SHV-12, TEM-1
КХ1017
Klebsiella oxytoca
KPC-2, OXA-2, SHV-30
КХ1018
Klebsiella oxytoca
KPC-2, SHV-40, OXY-1
КР1082
Klebsiella pneumoniae
KPC-2, SHV-1
КР1083
Klebsiella pneumoniae
KPC-3, SHV-1, TEM-1
КР1088
Klebsiella pneumoniae
KPC-3, SHV-11, TEM-1
КРМ120 2
Klebsiella pneumoniae
KPC SHV ТЕМ
КРМ120 3
Klebsiella pneumoniae
KPC SHV ТЕМ
КР1095
Klebsiella pneumoniae
KPC-2 TEM-1 SHV-1
КР1096
Klebsiella
KPC-2
pneumoniae
TEM-181 SHV-11
КР1104
Klebsiella pneumoniae
KPC ТЕМ
КР1105
Klebsiella pneumoniae
KPC ТЕМ SHV
КР1002
Klebsiella pneumoniae
KPC ТЕМ SHV
КР1003
Klebsiella pneumoniae
KPC ТЕМ SHV
ЕС 1007
Escherichia coli
KPC-3
КР1004
Klebsiella pneumoniae
KPC-2, TEM-1, SHV-11
КР1008
Klebsiella pneumoniae
KPC-2
КРМ112 3
Klebsiella pneumoniae
KPC-2 ТЕМ SHV
КХ1019
Klebsiella oxytoca
KPC-2, OXA-2
ECL1058
Enterobacter cloacae
KPC-3, SHV-11, TEM-1
ECL1061
Enterobacter cloacae
KPC-3, гиперэкспре с-сия AmpC
КР1084
Klebsiella pneumoniae
KPC-3, SHV-11, TEM-1
КР1087
Klebsiella pneumoniae
KPC-2, CTX-M-15,
SHV-11,
TEM-1
КР1001
Klebsiella pneumoniae
KPC ТЕМ SHV
KP1064
Klebsiella pneumoniae
KPC-2, SHV-11, TEM-1
KP1074
Klebsiella pneumoniae
KPC-3, SHV-11, ТЕМ
EC1061
Escherichia coli
NDM-1, CMY-6
ECL1057
Enterobacter cloacae
NDM-1, TEM-1, CTX-M-15
NDM-1,
KP1081
Klebsiella pneumoniae
TEM-1, SHV-11, CMY-6, CTX-M-15
EC 1064
Escherichia coli
NDM-1, CMY-6, CTX-M-15
KPM134 7
Klebsiella pneumoniae
NDM-1 SHV CTX-M-15
ECL1084
Enterobacter cloacae
CTX-M-15; ACT-16; NDM-1;
KP1161
Klebsiella pneumoniae
NDM-1;
ECL1085
Enterobacter
SHV-
cloacae
31(2be); TEM-1 (2b); CTX-M-15;
NDM-1;
КР1170
Klebsiella pneumoniae
SHV-1 l(2b); CTX-M-15; NDM-1;
ЕС 1069
Escherichia coli
CTX-M-27; NDM-1;
КР1177
Klebsiella pneumoniae
SHV-OSBL(2b);
TEM-OSBL(2b); CTX-M-15; NDM-1;
ЕС 1070
Escherichia coli
TEM-OSBL(2b); CMY-42; NDM-5;
ECL1097
Enterobacter cloacae
SHV-31(2be); TEM-OSBL(2b); CTX-M-15; ACT-31; NDM-1;
КР1178
Klebsiella pneumoniae
SHV-OSBL(2b);
TEM-OSBL(2b); CTX-M-15; NDM-1;
КР1179
Klebsiella pneumoniae
SHV-12(2be); TEM-OSBL(2b); CTX-M-15; NDM-7;
ECL1098
Enterobacter cloacae
TEM-OSBL(2b); DHA-1; ACT-16; NDM-1;
CF1023
Citrobacter freundii
SHV-12(2be); TEM-OSBL(2b); CTX-M-3; CMY-34; NDM-1;
КР1183
Klebsiella pneumoniae
SHV-OSBL(2b);
TEM-OSBL(2b); CTX-M-15; NDM-1;
ЕС 1072
Escherichia coli
CTX-M-3; NDM-1;
КР1186
Klebsiella pneumoniae
CTX-M-15; NDM-1;
КР1187
Klebsiella pneumoniae
SHV-
55(2be); TEM-OSBL(2b);
CTX-M-15;
NDM-1;
SHV-
КР1188
Klebsiella pneumoniae
OSBL(2b); CTX-M-15; NDM-1;
TEM-
КР1189
Klebsiella pneumoniae
OSBL(2b); CTX-M-15; CTX-M-27; NDM-1;
ECL1004
Enterobacter cloacae
NMC-A
КР1089
Klebsiella pneumoniae
OXA-181, CTX-M-15, ТЕМ, SHV
ЕС 1062
Escherichia coli
OXA-48, CTX-M-15
КР1086
Klebsiella pneumoniae
OXA-48, CTX-M-15, ТЕМ, SHV
ЕА1019
Enterobacter aerogenes
SHV-5, VIM-1
ECL1045
Enterobacter cloacae
VIM-1
КР1054
Klebsiella pneumoniae
VIM-1, SHV-11
КР1059
Klebsiella pneumoniae
VIM-1, SHV-11
КР1065
Klebsiella pneumoniae
VIM-1, SHV-11
КРМ134
Klebsiella
VIM-1
pneumoniae
КРМ134 5
Klebsiella pneumoniae
VIM-1 SHV
ECL1082
Enterobacter cloacae
VIM-1
ЕС 1068
Escherichia coli
VIM-1
SM1023
Serratia marcescens
VIM-4;
КР1164
Klebsiella pneumoniae
SHV-12(2be); VIM-1;
КР1165
Klebsiella pneumoniae
SHV-1 l(2b); CTX-M-15; VIM-27;
КР1166
Klebsiella pneumoniae
SHV-5(2be); VIM-26;
КР1167
Klebsiella pneumoniae
SHV-12(2be); VIM-1;
РМ1024
Proteus mirabilis
TEM-1 (2b); CMY-16; VIM-1;
CF1021
Citrobacter freundii
CMY-тип; VIM-1;
КР1169
Klebsiella pneumoniae
SHV-1 l(2b); VIM-1;
КР1172
Klebsiella pneumoniae
SHV-31(2be); DHA-1; VIM-1;
ECL1087
Enterobacter
VIM-1;
cloacae
ECL1088
Enterobacter cloacae
TEM-1 (2b); CTX-M-14; ACT-type; VIM-1;
КР1175
Klebsiella pneumoniae
SHV-OSBL(2b); VIM-1;
ECL1091
Enterobacter cloacae
VIM-1;
ECL1092
Enterobacter cloacae
TEM-OSBL(2b); ACT-32; VIM-1;
ECL1093
Enterobacter cloacae
TEM-OSBL(2b); ACT-32; VIM-1;
ECL1094
Enterobacter cloacae
VIM-1;
РМ1027
Proteus mirabilis
VIM-5;
КР1014
Klebsiella pneumoniae
VIM-1, ТЕМ, SHV
ECL1086
Enterobacter cloacae
VIM-31; OXA-48(c)
ECL1096
Enterobacter cloacae
CMY-4; VIM-4; OXA-48(c)
X = MIC менее 1 мкг/мл Y = MIC составляет от 1 мкг/мл до 10 мкг/мл Z = MIC более 10 мкг/мл
"M" обозначает меропенем "D" обозначает дорипенем "E" обозначает эртапенем "С" обозначает цефепим
[0469] Самую большую панель клинических изолятов, экспрессирующих карбапенемазы классов А, В и D отдельно или в комбинации с другими бета-лактамазами (169 штамма), применяли для оценки способности соединений 97 и 62 потенцировать карбапенемы. МТС меропенема и тебипенема этих штаммов определяли отдельно или в присутствии соединений 97 или 62, соответственно, при фиксированной концентрации 8 мкг/мл в среде для выращивания. Результаты приведены ниже в Таблице 12. Как показано в таблице, оба соединения значительно снижали MIC антибиотиков для всех штаммов, экспрессирующих различные карбапенемазы.
КР1061
Klebsiella pneumoniae
KPC-3, TEM-1, SHV-11
КР1064
Klebsiella pneumoniae
KPC-2, TEM-1, SHV-11
КР1065
Klebsiella pneumoniae
VIM-1, SHV-11
КР1070
Klebsiella pneumoniae
KPC-2, SHV-11, TEM-1
КР1074
Klebsiella pneumoniae
KPC-3, SHV-11, ТЕМ
ECL1057
Enterobacter cloacae
NDM-1, TEM-1, CTX-M-15
ЕС1061
Escherichia coli
NDM-1, CMY-6
КР1081
Klebsiella pneumoniae
NDM-1, TEM-1, SHV-11, CMY-6, CTX-M-15
ECL1004
Enterobacter cloacae
NMC-A
ЕС 1007
Escherichia coli
KPC-3
КР1004
Klebsiella pneumoniae
KPC-2, TEM-1, SHV-11
КР1008
Klebsiella pneumoniae
KPC-2
КР1014
Klebsiella pneumoniae
Vim-1, ТЕМ, SHV
КР1015
Klebsiella pneumoniae
VIM-1, SHV
КР1087
Klebsiella pneumoniae
KPC-2, CTX-M-15, SHV-11, TEM-1
КХ1019
Klebsiella oxytoca
KPC-2, OXA-2
КХ1017
Klebsiella oxytoca
KPC-2, OXA-2, SHV-30
КР1082
Klebsiella pneumoniae
KPC-2, SHV-1
КХ1018
Klebsiella oxytoca
KPC-2, SHV-40, OXY-1
КР1083
Klebsiella pneumoniae
KPC-3, SHV-1, TEM-1
ECL1058
Enterobacter cloacae
KPC-3, SHV-11, TEM-1
КР1084
Klebsiella pneumoniae
KPC-3, SHV-11, TEM-1
КР1088
Klebsiella pneumoniae
KPC-3, SHV-11, TEM-1
ECL1059
Enterobacter cloacae
KPC-3, SHV-12, TEM-1
КР1086
Klebsiella pneumoniae
ТЕМ, SHV, CTX-M-15, OXA-48
ЕС 1064
Escherichia coli
NDM-1, CMY-6, CTX-M-15
КР1089
Klebsiella pneumoniae
ТЕМ, SHV, CTX-M-15, OXA-181
ECL1061
Enterobacter cloacae
KPC-3, гиперэкспрес сия AmpC
КР1092
Klebsiella pneumoniae
SHV-11, SHV-12, TEM-1, KPC
КРМ1123
Klebsiella pneumoniae
KPC-2 ТЕМ SHV
ECL1079
Enterobacter cloacae
KPC ТЕМ
КР1093
Klebsiella pneumoniae
KPC-3 ТЕМ SHV-11
КР1094
Klebsiella pneumoniae
KPC-2 TEM-1 LEN-17
КР1095
Klebsiella pneumoniae
KPC-2 TEM-1 SHV-1
КР1096
Klebsiella pneumoniae
KPC-2 TEM-181 SHV-11
КРМ1202
Klebsiella pneumoniae
KPC SHV ТЕМ
КРМ1203
Klebsiella pneumoniae
KPC SHV ТЕМ
КРМ1344
Klebsiella pneumoniae
VIM-1
КРМ1345
Klebsiella pneumoniae
VIM-1 SHV
КРМ1346
Klebsiella pneumoniae
NDM-1 ТЕМ SHV CTX-M-15 CMY
КРМ1347
Klebsiella pneumoniae
NDM-1 SHV CTX-M-15
ЕС 1065
Escherichai coli
IMP-1 CMY-2
КР1097
Klebsiella pneumoniae
IMP-1 SHV
КР1098
Klebsiella pneumoniae
IMP-26 ТЕМ SHV
КР1099
Klebsiella pneumoniae
KPC-2 SHV
КР1100
Klebsiella pneumoniae
KPC-3 ТЕМ SHV
КР1101
Klebsiella pneumoniae
KPC-2 ТЕМ SHV
KP1102
Klebsiella pneumoniae
KPC-3 ТЕМ SHV
ECL1082
Enterobacter cloacae
VIM-1
KP1104
Klebsiella pneumoniae
KPC, ТЕМ
KP1105
Klebsiella pneumoniae
KPC, SHV, ТЕМ
КР1001
Klebsiella pneumoniae
KPC ТЕМ SHV
KP1002
Klebsiella pneumoniae
KPC ТЕМ SHV
KP1003
Klebsiella pneumoniae
KPC ТЕМ SHV
EC 1068
Escherichia coli
VIM-1
CF1021
Citrobacter freundii
CMY-тип; VIM-1;
CF1022
Citrobacter freundii
SHV-12(2be); TEM-OSBL(2b); IMP-8;
CF1023
Citrobacter freundii
SHV-12(2be); TEM-OSBL(2b); CTX-M-3; CMY-34; NDM-1;
EC 1069
Escherichia coli
CTX-M-27; NDM-1;
EC 1070
Escherichia coli
TEM-OSBL(2b); CMY-42; NDM-5;
EC 1072
Escherichia coli
CTX-M-3; NDM-1;
ECL1084
Enterobacter cloacae
CTX-M-15; ACT-16; NDM-1;
ECL1085
Enterobacter cloacae
SHV-31(2be); TEM-1 (2b); CTX-M-15; NDM-1;
ECL1087
Enterobacter cloacae
VIM-1;
ECL1090
Enterobacter cloacae
TEM-1 (2b); CTX-M-22; ACT-type; IMP-8;
ECL1092
Enterobacter cloacae
TEM-OSBL(2b);
ACT-32; VIM-1;
ECL1093
Enterobacter cloacae
TEM-0SBL(2b); ACT-32; VIM-1;
ECL1094
Enterobacter cloacae
VIM-1;
ECL1095
Enterobacter cloacae
SHV-12(2be); TEM-0SBL(2b);
CMY-4; ACT-16; VIM-4; OXA-48(c)
ECL1096
Enterobacter cloacae
CMY-4; VIM-4; OXA-48(c)
ECL1097
Enterobacter cloacae
SHV-31(2be); TEM-0SBL(2b); CTX-M-15; ACT-31; NDM-1;
ECL1098
Enterobacter cloacae
TEM-0SBL(2b); DHA-1; ACT-16; NDM-1;
КР1158
Klebsiella pneumoniae
KPC-2; VIM-
КР1159
Klebsiella pneumoniae
SHV-l(2b); CTX-M-15; IMP-4;
КР1160
Klebsiella pneumoniae
SHV-28(2be); CTX-M-15; IMP-26;
КР1161
Klebsiella pneumoniae
NDM-1;
КР1162
Klebsiella pneumoniae
SHV-l(2b); CTX-M-15; IMP-4;
КР1163
Klebsiella pneumoniae
SHV-1 l(2b); M0X-1;KPC-2; VIM-1;
КР1164
Klebsiella pneumoniae
SHV-12(2be); VIM-1;
КР1165
Klebsiella pneumoniae
SHV-1 l(2b); CTX-M-15; VIM-27;
КР1166
Klebsiella pneumoniae
SHV-5(2be); VIM-26;
КР1168
Klebsiella pneumoniae
SHV-1 l(2b); CTX-M-15; VIM-27;
КР1169
Klebsiella pneumoniae
SHV-1 l(2b); VIM-1;
КР1170
Klebsiella pneumoniae
SHV-1 l(2b); CTX-M-15; NDM-1;
КР1172
Klebsiella pneumoniae
SHV-31(2be); DHA-1; VIM-
КР1173
Klebsiella pneumoniae
TEM-33(2br); CTX-M-15; IMP-1
КР1174
Klebsiella pneumoniae
CTX-M-14; IMP-1;
КР1175
Klebsiella pneumoniae
SHV-0SBL(2b); VIM-1;
КР1176
Klebsiella pneumoniae
SHV-12(2be); TEM-0SBL(2b); CMY-13; KPC-2; VIM-
SHV-
КР1177
Klebsiella pneumoniae
0SBL(2b);
TEM-0SBL(2b); CTX-M-15; NDM-1;
SHV-
КР1178
Klebsiella pneumoniae
0SBL(2b);
TEM-0SBL(2b); CTX-M-15; NDM-1;
КР1179
Klebsiella pneumoniae
SHV-12(2be); TEM-0SBL(2b); CTX-M-15; NDM-7;
SHV-
Klebsiella pneumoniae
0SBL(2b); TEM-
КР1180
0SBL(2b); CTX-M-15; DHA-1; IMP-26;
SHV-
КР1181
Klebsiella pneumoniae
0SBL(2b); CTX-M-15; IMP-26;
SHV-
КР1182
Klebsiella pneumoniae
0SBL(2b); NDM-1; OXA-232(c)
SHV-
КР1183
Klebsiella pneumoniae
0SBL(2b);
TEM-0SBL(2b); CTX-M-15; NDM-1;
КР1184
Klebsiella pneumoniae
SHV-0SBL(2b); IMP-1;
КР1185
Klebsiella pneumoniae
SHV-OSBL(2b);
TEM-OSBL(2b); IMP-4;
КР1186
Klebsiella pneumoniae
CTX-M-15; NDM-1;
КР1187
Klebsiella pneumoniae
SHV-55(2be); TEM-OSBL(2b); CTX-M-15; NDM-1;
КР1188
Klebsiella pneumoniae
SHV-OSBL(2b); CTX-M-15; NDM-1;
КР1189
Klebsiella pneumoniae
TEM-OSBL(2b); CTX-M-15; CTX-M-27; NDM-1;
РМ1024
Proteus mirabilis
TEM-1 (2b); CMY-16; VIM-1;
РМ1025
Proteus mirabilis
SHV-5(2be);
TEM-OSBL(2b); VEB-2; VIM-
РМ1026
Proteus mirabilis
DHA-1; IMP-26;
РМ1027
Proteus mirabilis
VIM-5;
SMI 023
Serratia marcescens
VIM-4;
SMI 024
Serratia marcescens
TEM-1 (2b); IMP-47;
KP1190
Klebsiella pneumoniae
KPC-4 VIM-4 ТЕМ SHV
KP1191
Klebsiella pneumoniae
KPC-2
КР1192
Klebsiella pneumoniae
KPC-2 ТЕМ SHV
КР1193
Klebsiella pneumoniae
KPC-3 ТЕМ SHV
КР1194
Klebsiella pneumoniae
KPC ТЕМ SHV
КР1195
Klebsiella pneumoniae
KPC ТЕМ CTX-M-15
КР1196
Klebsiella pneumoniae
KPC ТЕМ SHV CTX-M-15 CMY
КР1197
Klebsiella pneumoniae
KPC-3, VIM-1 ТЕМ SHV
КР1198
Klebsiella pneumoniae
KPC-3, VIM-1 ТЕМ SHV
КР1199
Klebsiella pneumoniae
KPC-3 ТЕМ SHV
КР1200
Klebsiella pneumoniae
KPC-3 ТЕМ SHV
КР1210
Klebsiella pneumoniae
KPC SHV ТЕМ
КР1211
Klebsiella pneumoniae
KPC SHV ТЕМ CTX-M-15
КР1212
Klebsiella pneumoniae
KPC SHV ТЕМ CTX-M-15
КР1213
Klebsiella pneumoniae
KPC SHV ТЕМ CTX-M-15
КР1214
Klebsiella pneumoniae
KPC SHV ТЕМ + l,9kb
КР1215
Klebsiella pneumoniae
KPC SHV
КР1216
Klebsiella pneumoniae
KPC SHV ТЕМ + l,9kb
КР1217
Klebsiella pneumoniae
KPC SHV ТЕМ + l,9kb
КР1218
Klebsiella pneumoniae
KPC SHV ТЕМ + l,9kb
КР1219
Klebsiella pneumoniae
KPC SHV ТЕМ + l,9kb
КР1220
Klebsiella pneumoniae
KPC SHV ТЕМ + l,9kb
КР1221
Klebsiella pneumoniae
KPC SHV ТЕМ + l,9kb
КР1222
Klebsiella pneumoniae
KPC SHV ТЕМ IMP
КР1223
Klebsiella pneumoniae
KPC SHV ТЕМ
КР1224
Klebsiella pneumoniae
KPC SHV ТЕМ
КР1225
Klebsiella pneumoniae
KPC SHV ТЕМ + l,9kb CMY
КР1226
Klebsiella pneumoniae
KPC SHV ТЕМ + l,9kb
КР1227
Klebsiella pneumoniae
KPC SHV ТЕМ CTX-M-15
КР1228
Klebsiella pneumoniae
OXA-48 ТЕМ SHV CTX-M-15
КР1229
Klebsiella pneumoniae
OXA-48 ТЕМ SHV CTX-M-15
КР1230
Klebsiella pneumoniae
OXA-48 ТЕМ SHV CTX-M-15
КР1231
Klebsiella pneumoniae
OXA-48 ТЕМ SHV CTX-M-15
КР1232
Klebsiella pneumoniae
OXA-48 ТЕМ SHV CTX-M-15
КР1234
Klebsiella pneumoniae
OXA-48 ТЕМ SHV CTX-M-15
КР1236
Klebsiella pneumoniae
OXA-48 ТЕМ SHV CTX-M-15
КР1237
Klebsiella pneumoniae
OXA-48 ТЕМ SHV CTX-M-15
КР1239
Klebsiella pneumoniae
OXA-48 SHV
КР1240
Klebsiella pneumoniae
OXA-181 SHV CTX-M-15
КР1241
Klebsiella pneumoniae
OXA-181 ТЕМ SHV CTX-M-15
ЕС 1073
Escherichia coli
OXA-48
ЕС 1074
Escherichia coli
KPC-2, SHV-12
КР1242
Klebsiella pneumoniae
KPC-2, SHV-12 ТЕМ
КР1243
Klebsiella pneumoniae
KPC-2 SHV VIM-1
КР1244
Klebsiella pneumoniae
KPC SHV ТЕМ + l,9kb
КР1245
Klebsiella pneumoniae
KPC SHV ТЕМ + l,9kb
КР1246
Klebsiella pneumoniae
KPC SHV ТЕМ + l,9kb
КР1247
Klebsiella pneumoniae
IMP ТЕМ SHV
КР1248
Klebsiella pneumoniae
OXA-232 SHV CTX-M-15
КР1249
Klebsiella pneumoniae
OXA-232 SHV
КР1250
Klebsiella pneumoniae
NDM-1 ТЕМ SHV SMY-2 CTX-M-15
ЕС 1076
Escherichia coli
NDM-1 CMY-
Klebsiella pneumoniae
X = MIC менее 1 мкг/мл Y = MIC составляет от 1 мкг/мл до 10 мкг/мл Z = MIC более 10 мкг/мл "М" обозначает меропенем "Т" обозначает тебипенем
Пример 137: Стабильность пролекарств в сыворотке
[0470] Стратегия использования пролекарств является одним из путей достижения или повышения биодоступности терапевтических лекарственных средств при пероральном введении. Соединение 62 использовали в качестве матрицы для различных пролекарств сложных эфиров. После всасывания молекулы пролекарства в системный кровоток она может быть гидролизована в крови с целью высвобождения активной формы. Исследовали гидролиз нескольких пролекарств в плазме крысы и человека.
[0471] Во всех испытаниях на стабильность исследуемые соединения
обрабатывали плазмой человека или крысы в пробирке Эппендорфа. Обычно 980 мкл
сыворотки предварительно нагревали при температуре 37 градусов в течение 2 минут, а затем
добавляли 20 мкл соединения (при 5 мг/мл, 50х) с получением конечной концентрации 20
мкг/мл и немедленно перемешивали. Образцы были исследованы в двух повторах. Из
пробирок немедленно отбирали образцы (100 мкл) и помешали обратно в водяную баню с
температурой 37 градусов, в указанные моменты времени брали образцы объемом 100 мкл и
переносили непосредственно в пробирки Эппендорфа, содержащие 400 мкг осаждающего
раствора (4,00 мкг/мл раствора стандартного соединения, RPX7479, в смеси 10% воды, 45%
метанола и 45% ацетонитрила). После перемешивания вихревым способом в течение 30
секунд пробирку центрифугировали в микроцентрифуге в течение 10 минут на 15000 об./мин.
Затем 100 мкл надосадочной жидкости смешивали с 600 мкл воды и вводили в устройство
для ЖХ-МС с использованием 0,1% муравьиной кислоты в воде в качестве подвижной фазы
А и 0,1% муравьиной кислоты в метаноле в качестве подвижной фазы В на колонке АСЕ 5
С18 2,1x100мм с объемом впрыска 10 мкл. Скорость потока и градиент регулировали в
зависимости от необходимого разрешения и времени анализа. рН подвижной фазы
регулировали по необходимости для повышения эффективности хроматографии.
260
[0472] Временная динамика исчезновения пролекарства и появления активной формы представлена в Таблице 13 и Таблице 14. Активные метаболиты для всех перечисленных пролекарств представляют собой соответствующие исходные лекарственные средства.
[0473] Данные показали, что различные пролекарства значительно отличаются по стабильности в сыворотке. Соединение 123, как представляется, полностью превращается в активный метаболит в течение 4 часов проведения эксперимента.
Пример 138: Фармакокинетика при пероральном введении пролекарств Соединения 62
[0474] Пролекарства соединения 62, включая соединения 121, 122, 123, 124, 125, 126 и 127 тестировали на их фармакокинетику при пероральном введении. Крысам (п = 3 для каждого соединения) вводили однократную дозу соединения перорально. Пероральные дозы вводили в форме болюса. У каждой крысы брали образцы плазмы (~ 0,3 мл) в определенные моменты времени до 24 часов. Образцы крови центрифугировали не позднее 5 минут после забора при 12000g в течение 5 мин, в результате чего получали плазму. Образцы плазмы хранили при -80°С до проведения анализа. Данные анализировали с использованием WinNonlin, результаты приведены в Таблице 15.
[0475] Несмотря на то, что настоящее изобретение описаны со ссылкой на варианты реализации и примеры, следует понимать, что могут быть сделаны различные и многочисленные изменения, не отступая от сущности изобретения. Соответственно, настоящее изобретение ограничено только прилагаемой формулой изобретения.
(I)
или его фармацевтически приемлемые соли, где:
А выбран из группы, состоящей из Сз-ю карбоциклила, Сб-ю арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила;
Ха представляет собой -C(ReRf)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- или -NR1-;
Ra выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, необязательно замещенного -Ci-б алкила, -ОН, -C(0)OR, необязательно замещенного -O-Ci-6 алкила, -NR^2, -N(OR3)R2, необязательно замещенного -S-Ci-б алкила, -C(0)NR1R2, S(0)2NR1R2, CN, необязательно замещенного -S(0)-Ci-6 алкила, необязательно замещенного -S(0)2-Ci-6 алкила и изостера карбоновой кислоты;
Rb выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, необязательно замещенного -Ci-б алкила, -ОН, -C(0)OR, необязательно замещенного -O-Ci-6 алкила, -NR^2, -N(OR3)R2, необязательно замещенного -S-Ci-б алкила, -C(0)NR1R2, -S(0)2NR1R2, -CN, необязательно замещенного -S(0)-Ci-6 алкила, необязательно замещенного -S(0)2-Ci-6 алкила и изостера карбоновой кислоты;
Rc выбран из группы, состоящей из -ОН, необязательно замещенного -O-Ci-б алкила, -NRJR2 и -N(OR3)R2, или
Rb и Rc совместно с промежуточными атомами образуют 5-8-членное кольцо эфира бора, необязательно содержащее дополнительные 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода (О), серы (S) или азота (N);
Rd выбран из группы, состоящей из -ОН, необязательно замещенного -О-Ci-б алкила, -NRJR2 и -N(OR3)R2, или
когда R и Rc не образуют совместно 5-8-членное кольцо эфира бора, тогда необязательно Rc и Rd совместно с промежуточными атомами образуют 5-15-членное кольцо эфира бора или амидное кольцо, необязательно содержащее дополнительные 1-3 гетероатомов, выбранных из О, S и N;
Y выбран из группы, состоящей из -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -О-, -СН2- и -
NR2-;
G выбран из группы, состоящей из -NR^2, -N3, -C(0)NR1R2, -S(0)2NR1R2, -SR3, -OR3, -CH2NR1C(0)R5, -C(=NOR3)-X, C(=NOR3)-Z, -C(0)OR3, -C(0)NR1(OR3), -NR^OR3), -N^C^R5, -NR1C(0)NR2Rla, -NR1C(0)OR3, -NR1S(0)2R3, -NR1S(0)2NR2Rla, -NR1NR2Rla, -C(0)NR1NR2Rla, -S(0)2NR1NR2Rla, -C(=NR1)R5, -C(=NR1)NR2Rla, -NR1CR5(=NR2), -NR1C(=NR2)NRlaR2a, -CN, необязательно замещенного одним или более R10 Сыо алкила, необязательно замещенного одним или более R10 С2-10 алкенила, необязательно замещенного одним или более R10 С2-10 алкинила, необязательно замещенного одним или более R10 С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного одним или более R10 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или более R10 Сб-ю арила, необязательно замещенного одним или более R10 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R10 Ci-б алкилен-Сз-7 карбоциклила, необязательно замещенного одним или более R10 Ci-6 алкилен-3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или более R10 Ci-б алкилен-Сб-10 арила и необязательно замещенного одним или более R10 Сь балкилен-5-10-членного гетероарила;
Re и Rf каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, Ci-6 алкила, -ОН, -OCi-б алкила, -SCi-б алкила, Сз-ю циклоалкила, С2-10 алкенила, Сг-ю алкинила, -NR1C(0)R5, -NR1S(0)2R3, -C(0)R5, -C(0)OR3, алкиларила, необязательно замещенного Сб-ю арила, необязательно замещенного -О-Сб-ю арила, -CN, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного -О-гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, S(0)R3, S(0)2R3, -R1-0-C(0)OR3, или Re и Rf
совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Сз-8 циклоалкил или 4-8-членный гетероциклил;
R7 присутствует в количестве от 1 до 5, и каждый из R7 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -ОН, галогена, -СНз, -CF3, Ci-Сб алкенила, Ci-Сб алкинила, Ci-Сб гетероалкила, С3-С7 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, арила, 5-10-членного гетероарила, циано, Ci-Сб алкокси(С1-Сб)алкила, арилокси, сульфгидрила (меркапто) и - -(CH2)m-Y'-(CH2)pM', или
два смежных R7 совместно с любыми промежуточными атомами образуют 5-10-членный гетероарил;
тир независимо представляют собой от 0 до 3;
Y' выбран из группы, состоящей из -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -О-, -CR5R6- и -
NR1-;
М' выбран из группы, состоящей из -C(0)NR1R2; -C(0)NR1OR3; -NR1C(0)R5; -NR1C(0)NR2Rla; -NR1C(0)OR3; -NR1S(0)2R3; -NR1S(0)2NR2Rla; -C(=NR1)R5; -C(=NR1)NR2Rla; -NR1CR5(=NR2); -NR1C(=NR2)NRlaR2a; NRJR2; -SO3R3; -CN; C1-4 алкила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; С3-10 циклоалкила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ci-4 алкила, -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; С6-ю арила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкила, -OR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, -OR3, -N^R2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R; и 4-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкила, -OR3, -NR1R2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5;
X представляет собой водород или необязательно замещенный С1-9
Z выбран из необязательно замещенного Сз-8 циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила;
R выбран из группы, состоящей из Н, С1-9 алкила, CR5R6OC(0)Ci-9 алкила, -CR5R6OC(0)OCi-9 алкила, CR6R7OC(0)C6-io арила, CR6R7OC(0)OC6-io
арила и
каждый из R1, R2, Rlan R2a независимо выбран из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного -Сыо алкила, необязательно замещенного С2-10 алкенила, необязательно замещенного С2-10 алкинила, необязательно замещенного С3-7 циклоалкила, необязательно замещенного 3-8-членного гетероциклила, необязательно замещенного Сб-ю арила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный Сыо алкил, необязательно замещенный Сыо алкил-СООН, необязательно замещенный С2-10 алкенил, необязательно замещенный С2-10 алкинил, необязательно замещенный Сз-7 циклоалкил, необязательно замещенный 3-8-членный гетероциклил, необязательно замещенный Сб-ю арил и необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил;
каждый из R5, R6, R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -ОН, -NH2, необязательно замещенного алкоксила, необязательно замещенного -Сыо алкила, необязательно замещенного С2-10 алкенила, необязательно замещенного С2-10 алкинила, необязательно замещенного С3-7 циклоалкила, необязательно замещенного 3-8-членного гетероциклила, необязательно замещенного Сб-ю арила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила;
каждый п независимо представляет собой 0-3;
каждый R10 независимо представляет собой (СНг)о-бК11; и
каждый R независимо выбран из Ci-Сб алкила; Сг-Св алкенила; Сг-Св алкинила; Ci-Сб гетероалкила; С3-С7 карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; Сз-С7-карбоциклил-С1-Сб-алкила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; 3-10-членный гетероциклил-С1-Сб-алкила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; арила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкила, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкила и Ci-Сб галогеналкокси; арил(С1-Сб)алкила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; 5-10-членного гетероарил(С1-Сб)алкила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; С1-балкилен-Сз-7карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; Ci-балкилен-З-Ю-членного гетероциклила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; Ci-балкилен-Сб-юарила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; С1-балкилен-5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; галогена; циано; гидрокси; Ci-Сб алкокси(С1-Сб)алкила (простого эфира); арилокси; галоген(Сл-Сб)алкила; галоген(С1-Сб)алкокси; амино; амино(Сл-Сб)алкила; нитро; О-карбамила; N-карбамила; О-тиокарбамила; N
тиокарбамила; С-амидо; N-амидо; S-сульфонамидо; N-сульфонамидо; С-карбокси; О-карбокси; ацила; цианата; изоцианата; тиоцианато; изотиоцианато; сульфонила; оксо; -OR3; -Сл-балкилен-COOR3; -SR3; -C(0)NR1R2; -NRJR2; -NR1(CH2)o-4COR5; -NR1(CH2)o-4C(=NR2)R5; -NR1-CH-[(CH2)o-4-NRlaR2a]2; -NR1-(CH2)i-5-R3; -NR1(CH2)i-4-NRlaR2a; -NMM-NR'R^; -S(CH2)0-4C(=NR1)R5; -S(CH2)i-4-R3; -8(СН2)о-4-№1^2; -8-СН-[(СН2)о-4-№1^2]2; -8[(СН2)1-4-№1^2]2; -8(СН2)о-4-3-10-членного гетероциклила; -8(СН2)о-4-3-10-членный гетероциклил-NRJR2; -8(СН2)о-4-5-10-членный гeтepoapил-NR1R2; -8(0)2№1^2; и -O-Ci-6aлкилeн-NR1R2.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что:
G выбран из группы, состоящей из -N^R2, -N3, -C(0)NR1R2, -S(0)2NR1R2, -SR3, -OR3, -CH2NR1C(0)R5, -C(=NOR3)-X, C(=NOR3)-Z, -C(0)OR3, -C(0)NR1(OR3), -NR^OR3), -NR1C(0)R5, -NR1C(0)NR2Rla, -NR1C(0)OR3, -NR^CO^R3, -NR1S(0)2NR2Rla, -NR1NR2Rla, -C(0)NR1NR2Rla, -S(0)2NR1NR2Rla, -C(=NR1)R5, -C(=NR1)NR2Rla, -NR1CR5(=NR2), -NR1C(=NR2)NRlaR2a, необязательно замещенного Сыо алкила, необязательно замещенного С2-юалкенила, необязательно замещенного С2-юалкинила, необязательно замещенного С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного Сб-юарила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С1-балкилен-Сз-7карбоциклила, необязательно замещенного С1-балкилен-5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного Ci-балкилен-Сб-юарила и необязательно замещенного С1-балкилен-5-10-членного гетероарила;
R7 присутствует в количестве от 1 до 5, и каждый из R7 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -ОН, галогена, -CF3, Ci-Сб алкенила, Ci-Сб алкинила, Ci-Сб гетероалкила, С3-С7 карбоциклила, 5-10-членного гетероциклила, арила, 5-10-членного гетероарила, циано, Ci-Сб алкокси(С1-Сб)алкила, арилокси, сульфгидрила (меркапто) и -(CH2)m-Y'-(CH2)pM';
М' выбран из группы, состоящей из -C(0)NR1R2; -C(0)NR1OR3; -NR1C(0)R5; -NR1C(0)NR2Rla; -NR1C(0)OR3; -NR^CO^R3; -NR'S^NR2^'; -C(=NR1)R5; -
C(=NR1)NR2Rla; -NR1CR5(=NR2); -NR1C(=NR2)NRlaR2a; См алкила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; Сз-ю циклоалкила, необязательно замещенного 02 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ci-4 алкила, -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; С6-ю арила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ci-4 алкила, -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ci-4 алкила, -OR3, -N^R2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; и 4-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ci-4 алкила, -OR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5;
R выбран из группы, состоящей из Н, С1-9 алкила, CR5R6OC(0)Cl-9aлкилa, -
CR5R6OC(0)OCl-9aлкилa и \ ;
каждый из R1, R2, Rla и R2a независимо выбран из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного -Сыо алкила, необязательно замещенного С2-10 алкенила, необязательно замещенного С2-10 алкинила, необязательно замещенного С3-7 циклоалкила, необязательно замещенного 3-8-членного гетероциклила, необязательно замещенного Сб-ю арила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила; и
каждый из R5, R6, R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -ОН, необязательно замещенного алкоксила, необязательно замещенного -Сыо алкила, необязательно замещенного С2-10 алкенила, необязательно замещенного С2-10 алкинила, необязательно замещенного С3-7 циклоалкила, необязательно замещенного 3-8-членного гетероциклила, необязательно замещенного Сб-ю арила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила.
X, C(=NOR3)-Z, -C(0)OR3, -C(0)NR1(OR3), -NR^OR3), -NR1C(0)R5, -NR1C(0)NR2Rla, -NR1C(0)OR3, -NR1S(0)2R3, -NR1S(0)2NR2Rla, -NR1NR2Rla, -C(0)NR1NR2Rla, SCO^N^NR2^3, -C(=NR1)R5, -C(=NR1)NR2Rla, -NR1CR5(=NR2), -NR1C(=NR2)NRlaR2a, необязательно замещенного Сыо алкила, необязательно замещенного С2-10 алкенила, необязательно замещенного С2-юалкинила, необязательно замещенного С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного Сб-юарила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что каждый R11 независимо выбран из Ci-Сб алкила; галогенСьбалкила; -OR3; -Cl-6aлкилeн-COOR3; -SR3; галогена; -СО-С1-4алкила; C(0)NR1R2; -NRJR2; -NR1(CH2)0-4COR5; -NR1(CH2)0-4C(=NR2)R5; -NR1-CH-[(CH2)o-4-NRlaR2a]2; -NR^CTtyi-s-R3; -NR^CTb^-NR^R23; -К[(СН2)1-4-№^2]2; -S(CH2)0-4C(=NR1)R5; -S(CH2)i.4-R3; -8(СН2)о-4-Ж^2; -8-СН-[(СН2)0-4-№1^2]2; -S[(CH2)i_4-NRXR2]2; -8(СН2)о-4-3-10-членного гетероциклила; -8(СН2)о-4-3-10-членный гетероциклил-NRJR2; -8(СН2)0-4-5-10-членный гeтepoapил-NR1R2; -S^JiNR'R2; и -0-Cl-6aлкилeн-NR1R2; Сз-7 карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; 6-10-членного арила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; и 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси.
5. Соединение по любому из п.п. 1-4, отличающееся тем, что Y представляет собой -СН2-, -S(O)-, -S(0)2-, -О-, -NH- или -S-.
6. Соединение по любому из п.п. 1-5, отличающееся тем, что Rd представляет собой -ОН.
4.
группы, состоящей из -Н, галогена, необязательно замещенного -Ci-б алкила, -ОН, -C(0)OR, необязательно замещенного -O-Ci-б алкила, -NR^2, -N(OR3)R2, необязательно замещенного -S-Ci-б алкила, -C(0)NR1R2, S(0)2NR1R2, CN, необязательно замещенного -S(0)-Ci-6 алкила и необязательно замещенного -S(0)2-Ci-6 алкила.
Соединение по любому из п.п. 1-8, отличающееся тем, что R
выбран из
группы, состоящей из -Н, галогена, необязательно замещенного -Ci-б алкила, -ОН, -C(0)OR, необязательно замещенного -O-Ci-б алкила, -NR^2, -N(OR3)R2, необязательно замещенного -S-Ci-б алкила, -C(0)NR1R2, S(0)2NR1R2, -CN, необязательно замещенного -S(0)-Ci-6 алкила и необязательно замещенного -S(0)2-Ci-6 алкила.
10. Соединение по любому из п.п. 1-9, отличающееся тем, что Rb представляет собой -ОН.
11. Соединение по любому из п.п. 1-10, отличающееся тем, что Rc представляет собой -ОН.
12. Соединение по любому из п.п. 1-8, имеющее структуру формулы (Г):
(Г)
или его фармацевтически приемлемые соли.
13. Соединение по любому из п.п. 1-5, имеющее структуру формулы (1-1) или формулы (1-2):
G-(CR8R9)N-Y>
RB^Y-(CR8R9)N-G
C02R
C02R
14. Соединение по любому из п.п. 1-13, отличающееся тем, что два смежных совместно с любыми промежуточными атомами образуют 5-8-членное гетероарильное кольцо.
15. Соединение по п. 14, отличающееся тем, что два смежных R7 совместно с любыми промежуточными атомами образуют имидазольное кольцо.
16. Соединение по любому из п.п. 1-15, отличающееся тем, что R8 представляет собой Н и R9 представляет собой Н.
17. Соединение по любому из п.п. 6-16, отличающееся тем, что:
Y выбран из группы, состоящей из -S-, -О-, -СНг- и -NH-;
G выбран из группы, состоящей из -C(0)NR1R2; -C(0)NR1OR3; -NR1C(0)R5; -NR1C(0)NR2R2a; -NR1C(0)OR3; -NR^CO^R3; -NR1S(0)2NR2Rla; -C(=NR1)R5; -C(=NR1)NR2Rla; -NR1CR5(=NR5); -NR1C(=NR2)NRlaR2a; Се-юарила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, OR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, OR3, -NRJR2, галогена, -С(0)№^2 и -NR1C(0)R5; и 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, -OR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5;
каждый из R1, R2, Rla, R2a, R3, R5 и R6 независимо выбраны из -Н и Смалкила; и R7 выбран из группы, состоящей из -Н, -Смалкила, -ОН, ОСмалкила и галогена.
18. Соединение по любому из п.п. 6-16, отличающееся тем, что: Y выбран из группы, состоящей из -S-, -О-, -СН2- и -NH-;
G выбран из группы, состоящей H3-C(0)NR1R2; -C(0)NR1OR3; -NR1C(0)R5; -NR1C(0)NR2R2a; -NR1C(0)OR3; -NR^CO^R3; -NR1S(0)2NR2Rla; -C(=NR1)R5; -C(=NR1)NR2Rla; -NR1CR5(=NR5); -NR1C(=NR2)NRlaR2a; Се-юарила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкила, OR3, -С^алкилен-СООЯ3, -SR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, OR3, -Сьбалкилен-COOR3, -SR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; и 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкила, -OR3, -С1*алкилен-СО(Ж3, -SR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5;
каждый из R1, R2, Rla, R2a, R3, R5 и R6 независимо выбраны из -Н и С1-4 алкила;
R выбран из группы, состоящей из -Н, -С1-9 алкила, CR5R6OC(0)Ci-9 алкила, и
19. Соединение по любому из п.п. 16-18, имеющее структуру формулы (1а):
G-(CH2)n-Yv^^4L
нсгв.0^м
C02R (la)
или его фармацевтически приемлемые соли. 20. Соединение по любому из п.п. 16-18, имеющее структуру формулы (lb):
G"(CH2)n-Y/,./\^J^L
HO'BxAfM
C02R
(lb)
или его фармацевтически приемлемые соли.
21. Соединение по любому из п.п. 16-18, имеющее структуру формулы (1с):
HO'VY_(CH2)n"G
но^м
C02R (Ic)
или его фармацевтически приемлемые соли.
22. Соединение по любому из п.п. 16-18, имеющее структуру формулы (Id):
A ,*Y-(CH2)N-G
C02R (Id)
или его фармацевтически приемлемые соли.
23. Соединение по любому из п.п. 1-22, отличающееся тем, что Y представляет собой -СН2-, -О- или -S-.
24. Соединение по любому из п.п. 1-22, отличающееся тем, что Y представляет собой -О- или -S-.
25. Соединение по любому из п.п. 13-22, отличающееся тем, что:
Y представляет собой -О- или -S-;
G выбран из группы, состоящей из фенила, имидазола, пиразола, триазола, тетразола, тиазола, тиадиазола, оксазола, оксадиазола, изоксазола, изотиазола, пиридина, пиразина, пиримидина, пиридазина, азетидина и пиразина, при этом каждый из них необязательно замещен 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкила, -OR3, -Сьбалкилен-COOR3, -SR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5, при этом R1, R2 и R5 в G независимо выбраны из -Н и -См алкила; и
J, L и М представляют собой CR7.
26. Соединение по любому из п.п. 1-25, отличающееся тем, что п представляет собой 0 или 1.
27. Соединение по любому из п.п. 1-26, отличающееся тем, что п равен 0.
28. Соединение по любому из п.п. 1-8 и 12-27, отличающееся тем, что соединение формулы (I) имеет структуру формулы (1е):
26.
G-(CH2)N-Y^^^
HO'BX)A^R7 C02R
(Ie)
или его фармацевтически приемлемые соли, где п равен 0;
R7 выбран из Н, F, CI, -СНз, -CF3 и -Y'-(CH2)PM'; и р представляет собой 0 или 1.
29. Соединение по любому из п.п. 1-11, отличающееся тем, что соединение формулы (I) имеет структуру формулы (If):
A > Y-(CH2)N-G
(If)
или его фармацевтически приемлемые соли, где п равен 0;
R7 выбран из Н, F, С1, -СНз, -CF3 и -Y'-(CH2)PM'; и р представляет собой 0 или 1.
30. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или более R10.
31. Соединение по п. 30, отличающееся тем, что G представляет собой тиадиазол, необязательно замещенный одним или более R10.
32. Соединение по п. 30, отличающееся тем, что G представляет собой тиазол, необязательно замещенный одним или более R10.
30.
33. Соединение по п. 30, отличающееся тем, что G представляет собой имидазол, необязательно замещенный одним или более R10.
34. Соединение по п. 30, отличающееся тем, что G представляет собой триазол, необязательно замещенный одним или более R10.
35. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой 3-10-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более R10.
36. Соединение по п. 35, отличающееся тем, что G представляет собой азетидин, необязательно замещенный одним или более R10.
37. Соединение по п. 36, отличающееся тем, что G представляет собой
\/ N
38. Соединение по п. 35, отличающееся тем, что G представляет собой пиперазин, необязательно замещенный одним или более R10.
39. Соединение по любому из п.п. 1-38, отличающееся тем, что R10 представляет собой R11.
40. Соединение по любому из п.п. 1-38, отличающееся тем, что R10 представляет собой CH2Rn, (CH2)2Rn, (CH2)3Rn или (CH2)4Rn.
41. Соединение по п. 35, отличающееся тем, что п представляет собой 2 и G
представляет собой
44. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой -СНз.
45. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой тиадиазол.
46. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой тиадиазол, необязательно замещенный -NRXR2 или -NR1C(0)R5, где R1, R2 и R5 в G независимо представляют собой -Н или -Смалкил.
47. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой триазол, необязательно замещенный -NR^2, где R1 и R2 в G независимо представляют
СОбоЙ -Н ИЛИ -С1-4ЭЛКИЛ.
48. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой триазол, необязательно замещенный Смалкилом.
49. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой тетразол, необязательно замещенный метилом.
50. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой триазол, необязательно замещенный -Ci-балкилен-СООН.
51. Соединение по любому из п.п. 1-50, отличающееся тем, что G представляет собой триазол, необязательно замещенный -(СН2)з-СООН.
48.
52. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой фенил.
53. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой азетидин.
54. Соединение по любому из п.п. 13 - 24, отличающееся тем, что:
Y представляет собой -S-;
п представляет собой 1 или 2;
G представляет собой -C(0)NR1R2; и
J, L и М представляют собой CR7.
57. Соединение по любому из п.п. 13 - 23, отличающееся тем, что:
Y представляет собой -СЩ-;
п представляет собой от 0 до 2;
G представляет собой -C(0)NR1R2; и
J, L и М представляют собой CR7.
58. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что соединение формулы (I) имеет структуру формулы (Ig) или (Ih):
58.
каждый Z1, Z2, Z3 и Z4 независимо выбраны из N, NR12, О, S и CR12, при условии, что Zx-Z4 выбраны так, что образуется пятичленное ароматическое кольцо; каждый R12 независимо представляет собой Н или (CH2)o-5Rn; и каждый из R11 независимо выбран из Ci-Сб алкила; галогенСьбалкила; -OR3; -Cl-6aлкилeн-COOR3; -SR3; галогена; -СО-С1-4алкила; C(0)NR1R2; -NRJR2; -NR^CHi^-4COR5; -NR1(CH2)o-4C(=NR2)R5; -NR1-CH-[(CH2)o-4-NRlaR2a]2; -NR1-(CH2)i-5-R3; -NR4CH2)i_4-NRlaR2a; .NK^w-M'R2]!; -S(CH2)0-4C(=NR1)R5; -S(CH2)I_4-R3; -8(СН2)о-4-№1^2; -8-СН-[(СН2)0-4-№1^2]2; -SKCHajM-NR'R^; -S(CH2)0-4-3-10-членного гетероциклила; -8(СН2)о-4-3-10-членный гeтepoциклил-NR1R2; -S(CH2)o-4-5-10-членный гeтepoapил-NR1R2; -S(0)2NR1R2; и -0-Cl-6aлкилeн-NR1R2; Сз-v карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; 6-10-членного арила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; и 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси.
59. Соединение по п. 58, отличающееся тем, что Z1 представляет собой S.
60. Соединение по п.п. 58 или 59, отличающееся тем, что каждый Z2 и Z3 независимо представляют собой N, NR12 или CR12.
61. Соединение по любому из п.п. 58-60, отличающееся тем, что Z4 представляет собой N или CR12.
62. Соединение по п. 58, отличающееся тем, что Zx-Z4 выбраны так, что образуется пятичленное ароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из NN 5
59.
^ /CR12
Y^- ;/CRi2
R11N - N
63. Соединение по любому из п.п. 58-62, отличающееся тем, что R12 представляет собой Н.
64. Соединение по любому из п.п. 58-62, отличающееся тем, что R12 представляет собой R11.
65. Соединение по любому из п.п. 1-64, отличающееся тем, что R11 представляет собой -CF3, CHF2 или CEbF.
66. Соединение по п. 65, отличающееся тем, что R11 представляет собой CF3.
67. Соединение по любому из п.п. 1-64, отличающееся тем, что R11 представляет собой Ci-б алкил.
68. Соединение по п. 67, отличающееся тем, что R11 представляет собой СНз.
69. Соединение по любому из п.п. 1-64, отличающееся тем, что R11 представляет собой С1-4 алкил, необязательно замещенный 3-10-членным гетероциклилом.
70. Соединение по п. 69, отличающееся тем, что R11 представляет собой -СН2-пиперазин.
71. Соединение по любому из п.п. 1-64, отличающееся тем, что R11 представляет собой необязательно замещенный Ci-балкилен-З-Ю-членный гетероциклил.
72. Соединение по п. 71, отличающееся тем, что R11 представляет собой азетидин, необязательно замещенный одним или более NH2.
63.
-I-N; > -NH2
74. Соединение по любому из п.п. 1-64, отличающееся тем, что R11 представляет собой -(CH2)o-4NR1R2.
75. Соединение по п. 74, отличающееся тем, что R11 представляет собой Nth, -CH2NH2 или -(CH2)4NH2.
76. Соединение по п. 74, отличающееся тем, что R11 представляет собой NRXR2, R1 представляет собой Н и R2 представляет собой необязательно замещенный -Смалкил или необязательно замещенный 3-8-членный гетероциклил.
77. Соединение по п. 76, отличающееся тем, что R2 представляет собой азетидин.
78. Соединение по п. 76, отличающееся тем, что R2 представляет собой
I-NH
-|-(СН2)2-NH
I-NH
79. Соединение по п. 76, отличающееся тем, что R11 представляет собой f
80. Соединение по п. 76, отличающееся тем, что R2 представляет собой -(СНг)2-пиперазин.
81. Соединение по п. 76, отличающееся тем, что R2 представляет собой пирролидин.
82. Соединение по п. 76, отличающееся тем, что R2 представляет собой -(СН2)2-МНгили -(CH2)3-NH2.
79.
83. Соединение по п. 83, отличающееся тем, что R11 представляет собой -CONH2.
84. Соединение по любому из п.п. 1-64, отличающееся тем, что R11 представляет собой -NR1C(0)R5.
85. Соединение по п. 85, отличающееся тем, что R11 представляет собой -NHCOH или -NHCOCH3.
86. Соединение по любому из п.п. 1-64, отличающееся тем, что R11 представляет собой -К((СН2)о-4-№^2)2.
87. Соединение по п. 87, отличающееся тем, что R11 представляет собой -N((CH2)2-
NH2)2.
89. Соединение по любому из п.п. 1-64, отличающееся тем, что R11 представляет собой -NR1-CH-[(CH2)o-4-NRlaR2a]2.
90. Соединение по п. 89, отличающееся тем, что R11 представляет собой -NHCH(CH2-NH2)2.
91. Соединение по любому из п.п. 1-64, отличающееся тем, что R11 представляет собой -NH(CH2)i-4-NR1R2.
92. Соединение по п. 91, отличающееся тем, что R11 представляет собой -№1(СН2)2-№1-азетидин.
93. Соединение по любому из п.п. 1-64, отличающееся тем, что R11 представляет собой -NR1(CH2)o-4C(=NR2)R5.
94. Соединение по п. 93, отличающееся тем, что R11 представляет собой -NHC(=NH)NH2.
89.
95. Соединение по любому из п.п. 1 -64, отличающееся тем, что R представляет собой -S(CH2)o-4C(=NR1)R5.
96. Соединение по п. 95, отличающееся тем, что R11 представляет собой -SCH2C(=NH)NH2.
97. Соединение по любому из п.п. 1-64, отличающееся тем, что R11 представляет собой -8(СН2)о-4-3-10-членный гетероциклил.
98. Соединение по п. 97, отличающееся тем, что R11 представляет собой -S(CH2)2-пиперазин.
99. Соединение по любому из п.п. 1 - 64, отличающееся тем, что R11 представляет собой -SPiNR'R2.
100. Соединение по п. 99, отличающееся тем, что R11 представляет собой -S(0)2NH2.
101. Соединение по любому из п.п. 1 -64, отличающееся тем, что R11 представляет собой -S(CH2)o-4-NR1R2.
102. Соединение по п. 101, отличающееся тем, что R11 представляет собой -S(CH2)2NH2 или -S(CH2)3NH2.
103. Соединение по любому из п.п. 1-64, отличающееся тем, что R11 представляет собой -SR3.
104. Соединение по п. 103, отличающееся тем, что R3 представляет собой азетидин или пиперидин.
89.
105. Соединение по п. 105, отличающееся тем, что R представляет собой -S(CH2)2-морфолин.
106. Соединение по любому из п.п. 1-64, отличающееся тем, что R11 представляет собой -S(CH2)i-4-R3.
107. Соединение по п. 107, отличающееся тем, что R11 представляет собой -S(CH2)o-4-5-10-членный гетероарил-КНг.
109. Соединение по п. 108, отличающееся тем, что R11 представляет собой
N-N
-^-SAS^NH2
110. Соединение по любому из п.п. 1-64, отличающееся тем, что R11 представляет собой -OR3.
111. Соединение по п. 110, отличающееся тем, что R11 представляет собой -0(СНг)о-4-NR1R2.
112. Соединение по п. 111, отличающееся тем, что R11 представляет собой -0(CH2)2NH2.
113. Соединение по любому из п.п. 1-112, отличающееся тем, что R7 выбран из группы, состоящей из -Н, -ОН, -Ci-4 алкила, -O-Ci-4 алкила, -S-Ci-4 алкила, галогена, -CF3 и циано.
114. Соединение по любому из п.п. 1-112, отличающееся тем, что R7 выбран из группы, состоящей из F, CI, Me, -CF3, SMe и -ОМе.
110.
115. Соединение по любому из п.п. 1-112, отличающееся тем, что R7 представляет собой -ОМе.
116. Соединение по любому из п.п. 1-112, отличающееся тем, что R7 представляет собой -SMe.
117. Соединение по любому из п.п. 1-112, отличающееся тем, что R7 представляет собой -S(0)Me.
118. Соединение по любому из п.п. 1-112, отличающееся тем, что R7 присутствует в количестве от 1 до 3 и каждый R7 представляет собой триазол.
119. Соединение по любому из п.п. 1-112, отличающееся тем, что:
R7 присутствует в количестве от 1 до 3 и каждый R7 независимо представляет собой -(CH2)m-Y'-(CH2)PM';
тир независимо представляют собой от 0 до 3; Y' выбран из группы, состоящей из -S-, -О- и -NR1-;
М' выбран из группы, состоящей из NRJR2, -SO3R3, -CN, -C(0)NR1R2; -См алкила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; Сз-ю циклоалкила, необязательно замещенного 1 -2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ci-4 алкила, -OR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; Се-ю арила, необязательно замещенного 1 -2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ci-4 алкила, -OR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, -OR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; и 4-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ci-4 алкила, -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5.
123. Соединение по п. 121, отличающееся тем, что R7 присутствует в количестве 2.
124. Соединение по любому из п.п. 121-123, отличающееся тем, что Y' представляет собой О.
125. Соединение по любому из п.п. 121-123, отличающееся тем, что Y' представляет собой NH.
126. Соединение по любому из п.п. 121-123, отличающееся тем, что р представляет собой 0, 1 или 2.
127. Соединение по любому из п.п. 121-126, отличающееся тем, что М' представляет собой циклопропил, -SO3CH3, SCH3, -NH2 или -CN.
128. Соединение по любому из п.п. 121-126, отличающееся тем, что М' представляет собой C1-4 алкил, необязательно замещенный 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR3, -N^R2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5.
129. Соединение по п. 128, отличающееся тем, что М' представляет собой CHF2, CF3, (CH2)2F или (СН2)2ОСНз.
130. Соединение по любому из п.п. 121-126, отличающееся тем, что М' представляет собой СНз, СН2СН3 или СН(СНз)2СН2СН(СНз)2.
131. Соединение по любому из п.п. 121-126, отличающееся тем, что М' представляет собой C(0)NR1R2.
132. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что R1 представляет собой Ни R1 представляет собой азетидин.
123.
133. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что R7 представляет собой -0(CH2)CONH2.
134. Соединение по любому из п.п. 121-126, отличающееся тем, что М' представляет собой 5-10-членный гетероарил.
135. Соединение по п. 135, отличающееся тем, что М' представляет собой тиадиазол.
136. Соединение по любому из п.п. 1-112, отличающееся тем, что:
R7 присутствует в количестве от 1 до 3, и каждый из R7 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, -CF3, Ci-Сб алкенила, Ci-Сб алкинила, Ci-Сб гетероалкила, С3-С7 карбоциклила, 5-10-членного гетероциклила, арила, 5-10-членного гетероарила, циано, Ci-Сб алкокси(С1-Сб)алкила, арилокси, сульфгидрила (меркапто) и -(CH2)m-Y'-(CH2)pM';
тир независимо представляют собой от 0 до 3;
Y' выбран из группы, состоящей из -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -О-, -CR5R6- и -NR1-;
М' выбран из группы, состоящей из -C(0)NR1R2; -C(0)NR1OR3; -NR1C(0)R5; -NR1C(0)NR2Rla; -NR1C(0)OR3; -NR^CO^R3; -NR'S^NR2^'; -C(=NR1)R5; -C(=NR1)NR2Rla; -NR1CR5(=NR2); -NR1C(=NR2)NRlaR2a; См алкила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; С3-10 циклоалкила, необязательно замещенного 02 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; С6-ю арила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, -OR3, -NR^2,
галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ci-4 алкила, -OR3, -N^R2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; и 4-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ci-4 алкила, -OR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; и
с условием, что указанное соединение не имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из
или его фармацевтически приемлемые соли.
138. Соединение по п. 120, отличающееся тем, что каждый R7 независимо выбран из -ОН, -Ci-4 алкила, -O-Ci-4 алкила, -S-Ci-4 алкила, -8(0)-С1-4алкила и галогена.
139. Соединение по любому из п.п. 1-13 и 19-138, отличающееся тем, что R представляет собой -CR5R6OC(0)Ci-9anraM или -CR5R6OC(0)OCi-9anKmi.
140. Соединение по любому из п.п. 1-57, отличающееся тем, что М' выбран из группы, состоящей из -C(0)NR1R2; -C(0)NR1OR3; -NR1C(0)R5; -NR1C(0)NR2Rla; -NR1C(0)OR3; -NR1S(0)2R3; -NR1S(0)2NR2Rla; -C(=NR1)NR2Rla; -NR1CR5(=NR2); -NR1C(=NR2)NRlaR2a; арила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; гетероарила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR3, NRXR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; и гетероциклила, необязательно замещенного 0-
138.
или его фармацевтически приемлемые соли.
141. Соединение по любому из п.п. 1-140, отличающееся тем, что R1 представляет собой Н и R2 представляет собой Н.
142. Соединение по п. 1, имеющее структуру, выбранную из группы, состоящей из:
138.
или его фармацевтически приемлемые соли.
146. Соединение по п. 1, имеющее структуру, выбранную из группы, состоящей из:
147. Соединение по п. 1, при условии, что указанное соединение не имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из
148. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-147 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
150. Фармацевтическая композиция по п. 149, отличающаяся тем, что указанные моносахарид или производное моносахарида представляют собой меглюмин.
151. Фармацевтическая композиция по любому из п.п. 148-150, дополнительно содержащая дополнительное лекарственное средство.
152. Композиция по п. 151, отличающаяся тем, что указанное дополнительное лекарственное средство выбрано из антибактериального средства, противогрибкового средства, противовирусного средства, противовоспалительного средства и противоаллергического средства.
153. Композиция по п. 152, отличающаяся тем, что указанное дополнительное лекарственное средство представляет собой Р-лактамное антибактериальное средство.
154. Композиция по п. 153, отличающаяся тем, что указанное Р-лактамное
антибактериальное средство выбрано из следующих: амоксициллин, ампициллин
(пивампициллин, гетациллин, бакампициллин, метампициллин, талампициллин), эпициллин,
карбенициллин (кариндациллин), тикарциллин, темоциллин, азлоциллин, пиперациллин,
мезлоциллин, мециллинам (пивмециллинам), сулбенициллин, бензилпенициллин (G),
клометоциллин, бензатина бензилпенициллин, прокаин-бензилпенициллин, азидоциллин,
пенамециллин, феноксиметилпенициллин (V), пропициллин, бензатина
феноксиметилпенициллин, фенетициллин, клоксациллин (диклоксациллин,
флюклоксациллин), оксациллин, метициллин, нафциллин, фаропенем, томопенем, разупенем,
цефазолин, цефацетрил, цефадроксил, цефалексин, цефалоглицин, цефалоний, цефалоридин,
цефалотин, цефапирин, цефатризин, цефазедон, цефазафлур, цефрадин, цефроксадин,
цефтезол, цефтазидим, цефаклор, цефамандол, цефминокс, цефоницид, цефоранид,
цефотиам, цефпрозил, цефбуперазон, цефуроксим, цефузонам, цефокситин, цефотетан,
цефметазол, лоракарбеф, цефиксим, цефтриаксон, цефкапен, цефдалоксим, цефдинир,
цефдиторен, цефетамет, цефменоксим, цефодизим, цефоперазон, цефотаксим, цефпимизол,
302
цефпирамид, цефподоксим, цефсулодин, цефтерам, цефтибутен, цефтиолен, цефтизоксим, фломоксеф, латамоксеф, цефепим, цефозопран, цефпиром, цефкином, цефтобипрол, цефтаролин, СХА-101, RWJ-54428, МС-04,546, МЕ1036, цефтиофур, цефкином, цефовецин, RWJ-442831, RWJ-333441 или RWJ-333442.
155. Композиция по п. 153, отличающаяся тем, что указанное Р-лактамное антибактериальное средство выбрано из цефтазидима, биапенема, дорипенема, эртапенема, имипенема, меропенема, тебипенема, апапенема или панипенема.
156. Композиция по п. 153, отличающаяся тем, что указанное Р-лактамное антибактериальное средство выбрано из азтреонама, тигемонама, BAL30072, SYN 2416 или карумонама.
157. Способ лечения или предотвращения бактериальной инфекции, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп. 1-144.
158. Способ по п. 157, дополнительно включающий введение указанному субъекту дополнительного лекарственного средства.
159. Способ по п. 158, отличающийся тем, что указанное дополнительное лекарственное средство выбрано из антибактериального средства, противогрибкового средства, противовирусного средства, противовоспалительного средства и противоаллергического средства.
160. Способ по п. 158, отличающийся тем, что указанное дополнительное лекарственное средство представляет собой Р-лактамное антибактериальное средство.
161. Способ по п. 160, отличающаяся тем, что указанное Р-лактамное антибактериальное средство выбрано из следующих: амоксициллин, ампициллин (пивампициллин, гетациллин, бакампициллин, метампициллин, талампициллин), эпициллин, карбенициллин (кариндациллин), тикарциллин, темоциллин, азлоциллин, пиперациллин, мезлоциллин, мециллинам (пивмециллинам), сулбенициллин, бензилпенициллин (G),
155.
клометоциллин, бензатина бензилпенициллин, прокаин-бензилпенициллин, азидоциллин,
пенамециллин, феноксиметилпенициллин (V), пропициллин, бензатина
феноксиметилпенициллин, фенетициллин, клоксациллин (диклоксациллин,
флюклоксациллин), оксациллин, метициллин, нафциллин, фаропенем, томопенем, разупенем, цефазолин, цефацетрил, цефадроксил, цефалексин, цефалоглицин, цефалоний, цефалоридин, цефалотин, цефапирин, цефатризин, цефазедон, цефазафлур, цефрадин, цефроксадин, цефтезол, цефаклор, цефамандол, цефминокс, цефоницид, цефоранид, цефотиам, цефпрозил, цефбуперазон, цефуроксим, цефузонам, цефокситин, цефотетан, цефметазол, лоракарбеф, цефиксим, цефтриаксон, цефкапен, цефдалоксим, цефдинир, цефдиторен, цефетамет, цефменоксим, цефодизим, цефоперазон, цефотаксим, цефпимизол, цефпирамид, цефподоксим, цефсулодин, цефтерам, цефтибутен, цефтиолен, цефтизоксим, фломоксеф, латамоксеф, цефепим, цефозопран, цефпиром, цефкином, цефтобипрол, цефтаролин, СХА-101, RWJ-54428, МС-04,546, МЕ1036, цефтиофур, цефкином, цефовецин, RWJ-442831, RWJ-333441 или RWJ-333442.
162. Способ по п. 160, отличающийся тем, что указанное Р-лактамное антибактериальное средство выбрано из цефтазидима, биапенема, дорипенема, эртапенема, имипенема, меропенема или панипенема.
163. Способ по п. 160, отличающийся тем, что указанное Р-лактамное антибактериальное средство выбрано из азтреонама, тигемонама, BAL30072, SYN 2416 или карумонама.
164. Способ по любому из п.п. 157-163, отличающийся тем, что указанный субъект представляет собой млекопитающее.
165. Способ по п. 164, отличающийся тем, что указанное млекопитающее представляет собой человека.
166. Способ по любому из п.п. 157-165, отличающийся тем, что указанная инфекция
включает бактерию, выбранную из следующих: Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas
alcaligenes, Pseudomonas putida, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Francisella
304
tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Bordetella pertussis, Bordetella para pertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Borrelia burgdorferi, Kingella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides distasonis, гомологичная группа Bacteroides 3452A, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis или Staphylococcus saccharolyticus.
167. Способ по любому из пп. 157-165, отличающийся тем, что указанная инфекция включает бактерию, выбранную из следующих: Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella, Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii или Bacteroides splanchnicus.
168. Химический комплекс, содержащий комплекс, образованный моносахаридом или производным моносахарида и соединением по любому из п.п. 1-147.
169. Химический комплекс по п. 168, отличающийся тем, что указанные моносахарид или производное моносахарида представляют собой меглюмин.
167.
170. Химический комплекс по п. 168 или 169, где
R7 присутствует в количестве от 1 до 3, и каждый из R7 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, -CF3, Ci-Сб алкенила, Ci-Сб алкинила, Ci-Сб гетероалкила, С3-С7 карбоциклила, 5-10-членного гетероциклила, арила, 5-10-членного гетероарила, циано, Ci-Сб алкокси(С1-Сб)алкила, арилокси, сульфгидрила (меркапто) и -(CH2)m-Y'-(CH2)pM';
тир независимо представляют собой от 0 до 3;
Y' выбран из группы, состоящей из -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -О-, -CR5R6- и -NR1-;
М' выбран из группы, состоящей из -C(0)NR1R2; -C(0)NR1OR3; -NR1C(0)R5; -NR1C(0)NR2Rla; -NR1C(0)OR3; -NR^CO^R3; -NR1S(0)2NR2Rla; -C(=NR1)R5; -C(=NR1)NR2Rla; -NR1CR5(=NR2); -NR1C(=NR2)NRlaR2a; См алкила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR3, -NRXR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; С3-10 циклоалкила, необязательно замещенного 02 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкила, -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; С6-ю арила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, -OR3, -N^R2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; и 4-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, -OR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; и
с условием, что указанное соединение не имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из
171. Химический комплекс по любому из п.п. 168-170, при условии, что указанное соединение не имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из
1. Соединение, имеющее структуру формулы (I):
К заявке №201692301
(I)
или его фармацевтически приемлемые соли, где:
А выбран из группы, состоящей из Сз-ю карбоциклила, Сб-ю арил, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила;
Ха представляет собой -C(ReRf)-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- или -NR1-;
Ra выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного -Ci-6 алкила, -ОН, -C(0)OR, необязательно замещенного -O-Ci-б алкила, -NR^2, -N(OR3)R2, необязательно замещенного -S-Ci-e алкила, -C(0)NR1R2, S(0)2NR1R2, CN, необязательно замещенного -S(0)-Ci-6 алкила, необязательно замещенного -S(0)2-Ci-6 алкила и изостера карбоновой кислоты;
Rb выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, необязательно замещенного -Ci-б алкила, -ОН, -C(0)OR, необязательно замещенного -O-Ci-6 алкила, -NR^2, -N(OR3)R2, необязательно замещенного -S-Ci-б алкила, -C(0)NR1R2, -S(0)2NR1R2, -CN, необязательно замещенного -S(0)-Ci-6 алкила, необязательно замещенного -S(0)2-Ci-6 алкила и изостера карбоновой кислоты;
Rc выбран из группы, состоящей из -ОН, необязательно замещенного -O-Ci-б алкила, -NRJR2 и -N(OR3)R2, или
Rb и Rc совместно с промежуточными атомами образуют 5-8-членное кольцо эфира бора, необязательно содержащее дополнительные 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода (О), серы (S) или азота (N);
Rd выбран из группы, состоящей из -ОН, необязательно замещенного -О-Ci-б алкила, -NRJR2 и -N(OR3)R2;
NR2-;
G выбран из группы, состоящей из -NR^2, -N3, -C(0)NR1R2, -S(0)2NR1R2, -SR3, -OR3, -CH2NR1C(0)R5, -C(=NOR3)-X, C(=NOR3)-Z, -C(0)OR3, -C(0)NR1(OR3), -NR^OR3), -NR^OJR5, -NR1C(0)NR2Rla, -NR1C(0)OR3, -NR1S(0)2R3, -NR1S(0)2NR2Rla, -NR1NR2Rla, -C(0)NR1NR2Rla, -S(0)2NR1NR2Rla, -C(=NR1)R5, -C(=NR1)NR2Rla, -NR1CR5(=NR2), -NR1 C(=NR2)NRlaR2a, -CN, необязательно замещенного одним или более R10 Сыо алкила, необязательно замещенного одним или более R10 С2"10 алкенила, необязательно замещенного одним или более R10 С2-10 алкинила, необязательно замещенного одним или более R10 С3"7 карбоциклила, необязательно замещенного одним или более R10 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или более R10 Сб-ю арила, необязательно замещенного одним или более R10 5-10 -членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R10 С1"6 алкилен-Сз-7 карбоциклила, необязательно замещенного одним или более R10 С1"6 алкилен-3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или более R10 С1"6 алкилен-Сб-ю арила и необязательно замещенного одним или более R10 С1" 6алкилен-5-10-членного гетероарила;
Re и Rf каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, Ci-6 алкила, -ОН, -OCi-б алкила, -SCi-б алкила, Сз-ю циклоалкила, С2-10 алкенила, Сг-ю алкинила, -NR1C(0)R5, -NR1S(0)2R3, -C(0)R 5, -C(0)OR3, алкиларила, необязательно замещенного Сб -ю арила, необязательно замещенного -О-Сб-ю арила, -CN, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного -О-гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, S(0)R3- S(0)2R3, -R1-0-C(0)OR3, или Re и Rf совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Сз-8 циклоалкил или 4-8-членный гетероциклил;
R7 присутствует в количестве от 1 до 5, и каждый из R7 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -ОН, галогена, -СНз, -CF3, Ci-Сб алкенила, Ci-Сб алкинила, Ci-Сб гетероалкила, С3-С7 карбоциклила, 3-10-членного
гетероциклила, арила, 5-10-членного гетероарила, циано, Ci-Сб алкокси(Сл-Сб)алкила, арилокси, сульфгидрила (меркапто) и - -(CH2)m-Y'-(CH2)pM', или
два смежных R7 совместно с любыми промежуточными атомами образуют 5-10-членный гетероарил;
тир независимо представляют собой от 0 до 3;
Y' выбран из группы, состоящей из -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -О-, -CR5R6- и -
NR1-;
М' выбран из группы, состоящей из -C(0)NR1R2; -C(0)NR1OR3; -NR1C(0)R5; -NR1C(0)NR2Rla; -NR1C(0)OR3; -NR1S(0)2R3; -NR1S(0)2NR2Rla; -C(=NR1)R5; -C(=NR1)NR2Rla; -NR1CR5(=NR2); -NR1C(=NR2)NRlaR2a; NRJR2; -SO3R3; -CN; C1-4 алкила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; С3-10 циклоалкила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкила, -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; С6-ю арила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкила, -OR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, -OR3, -N^R2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R; и 4-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкила, -OR3, -NR1R2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5;
X представляет собой водород или необязательно замещенный С1-9
алкил;
Z выбран из необязательно замещенного Сз-8 циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила;
R выбран из группы, состоящей из Н, С1-9 алкила, CR5R6OC(0)Ci-9 алкила, -CR5R6OC(0)OCi-9 алкила, CR6R7OC(0)C6-io арила, CR6R7OC(0)OC6-io
арила и
каждый из R1, R2, Rlan R2a независимо выбран из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного -Сыо алкила, необязательно замещенного С2-10 алкенила, необязательно замещенного С2-10 алкинила, необязательно замещенного С3-7 циклоалкила, необязательно замещенного 3-8-членного гетероциклила, необязательно замещенного Сб-ю арила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный Сыо алкил, необязательно замещенный Сыо алкил-СООН, необязательно замещенный С2-10 алкенил, необязательно замещенный С2-10 алкинил, необязательно замещенный Сз-7 циклоалкил, необязательно замещенный 3-8-членный гетероциклил, необязательно замещенный Сб-ю арил и необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил;
каждый из R5, R6, R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -ОН, -NH2, необязательно замещенного алкоксила, необязательно замещенного -Сыо алкила, необязательно замещенного С2-10 алкенила, необязательно замещенного С2-10 алкинила, необязательно замещенного С3-7 циклоалкила, необязательно замещенного 3-8-членного гетероциклила, необязательно замещенного Сб-ю арила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила;
каждый п независимо представляет собой 0-3;
каждый R10 независимо представляет собой (СНг)о-бК11; и
каждый R11 независимо выбран из Ci-Сб алкила; Сг-Сб алкенила; d-Ce алкинила; Ci-Сб гетероалкила; С3-С7 карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; Сз-С7-карбоциклил-С1-Сб-алкила,
необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; 3-10-членный гетероциклил-С1-Сб-алкила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; арила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкила, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкила и Ci-Сб галогеналкокси; арил(С1-Сб)алкила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; 5-10-членного гетероарил(С1-Сб)алкила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; Ci-балкилен-Сз-укарбоциклила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; Ci-балкилен-З-Ю-членный гетероциклила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; Ci-балкилен-Сб-юарила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; С1-балкилен-5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; галогена; циано; гидрокси; Ci-Сб алкокси(С1-Сб)алкила (простого эфира); арилокси; галоген(Сл-Сб)алкила; галоген(С1-Сб)алкокси; амино; амино(Сл-Сб)алкила; нитро; О-карбамила; N-карбамила; О-тиокарбамила; N-тиокарбамила; С-амидо; N-амидо; S-сульфонамидо; N-сульфонамидо; С-карбокси; О-карбокси; ацил; цианата; изоцианата; тиоцианато; изотиоцианато; сульфонил; -OR3; -Сл-балкилен-COOR3; -SR3; -C(0)NR1R2; -NRJR2; -NR^CHOo-4COR5; -NR1(CH2)o-4C(=NR2)R5; -NR1-CH-[(CH2)o-4-NRlaR2a]2; -NR1-(CH2)i-5-R3; -NR4CH2)i_4-NRlaR2a; -NKCIblw-NR'R2]!; -S(CH2)0-4C(=NR1)R5; -S(CH2)i_4-R3; -
S(CH2)o-4-NR1R2; -8-СН-[(СН2)о-4-№1^2]2; -8[(СН2)м-№1^2]2; -S(CH2)o-4-3-10-членного гетероциклила; -8(СН2)о-4-3-10-членный гeтepoциклил-NR1R2; 8(СН2)о-4-5-10-членный гeтepoapил-NR1R2; -8(0)2№^2; и -O-Ci-балкилен-NRJR2.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что:
G выбран из группы, состоящей из -NRJR2, -N3, -C(0)NR1R2, -8(0)2№^2, -SR3, -OR3, -CH2NR1C(0)R5, -C(=NOR3)-X, C(=NOR3)-Z, -C(0)OR3, -C(0)NR1(OR3), -NR^OR3), -NR1C(0)R5, -NR1C(0)NR2Rla, -NR1C(0)OR3, -NR^CO^R3, -NR1S(0)2NR2Rla, -NR1NR2Rla, -C(0)NR1NR2Rla, -S(0)2NR1NR2Rla, -C(=NR1)R5, -C(=NR1)NR2Rla, -NR1CR5(=NR2), -NR1 C(=NR2)NRlaR2a, необязательно замещенного Сыо алкила, необязательно замещенного С2-юалкенила, необязательно замещенного С2-юалкинила, необязательно замещенного Сз-7 карбоциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного Сб-юарила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С1-балкилен-Сз-7карбоциклила, необязательно замещенного С1-балкилен-5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного Ci-балкилен-Сб-юарила и необязательно замещенного С1-балкилен-5-10-членного гетероарила;
R7 присутствует в количестве от 1 до 5, и каждый из R7 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -ОН, галогена, -CF3, Ci-Сб алкенила, Ci-Сб алкинила, Ci-Сб гетероалкила, С3-С7 карбоциклила, 5-10-членного гетероциклила, арила, 5-10-членного гетероарила, циано, Ci-Сб алкокси(С1-Сб)алкила, арилокси, сульфгидрила (меркапто) и -(CH2)m-Y'-(CH2)pM';
М' выбран из группы, состоящей из -C(0)NR1R2; -C(0)NR1OR3; -NR1C(0)R5; -NR1C(0)NR2Rla; -NR1C(0)OR3; -NR^CO^R3; -NR'S^NR2^'; -C(=NR1)R5; -C(=NR1)NR2Rla; -NR1CR5(=NR2); -NR1C(=NR2)NRlaR2a; См алкила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; С3-10 циклоалкила, необязательно замещенного 02 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкила, -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; С6-ю арила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; 5-10-членного гетероарила, необязательно
замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ci-4 алкила, -OR3, -N^R2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; и 4-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ci-4 алкила, -OR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5;
R выбран из группы, состоящей из Н, С1-9 алкила, CR5R6OC(0)Cl-9aлкилa, -
CR5R6OC(0)OCl-9aлкилa и \ ;
каждый из R1, R2, Rla и R2a независимо выбран из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного -Сыо алкила, необязательно замещенного С2-10 алкенила, необязательно замещенного С2-10 алкинила, необязательно замещенного Сз-7 циклоалкила, необязательно замещенного 3-8-членного гетероциклила, необязательно замещенного Сб-ю арила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила; и
каждый из R5, R6, R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -ОН, необязательно замещенного алкоксила, необязательно замещенного -Сыо алкила, необязательно замещенного С2-10 алкенила, необязательно замещенного С2-10 алкинила, необязательно замещенного С3-7 циклоалкила, необязательно замещенного 3-8-членного гетероциклила, необязательно замещенного Сб-ю арила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила;
3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что G выбран из группы,
состоящей из -NRJR2, -N3, -C(0)NR1R2, -S(0)2NR1R2, -SR3, -OR3, -CH2NR1C(0)R5, -C(=NOR3)-X, C(=NOR3)-Z, -C(0)OR3, -C(0)NR1(OR3), -NR^OR3), -NR1C(0)R5, -NR1C(0)NR2Rla, -NR1C(0)OR3, -NR1S(0)2R3, -NR1S(0)2NR2Rla, -NR1NR2Rla, -C(0)NR1NR2Rla, S(0)2NR1NR2Rla, -C(=NR1)R5, -C(=NR1)NR2Rla, -NR1CR5(=NR2), -NR1C(=NR2)NRlaR2a,
необязательно замещенного Сыо алкила, необязательно замещенного С2-10 алкенила, необязательно замещенного Сг-юалкинила, необязательно замещенного С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного Сб-юарила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что каждый R независимо выбран из Ci-Сб алкила; галогенСьбалкила; -OR3; -Cl-6aлкилeн-COOR3; -SR3;
галогена; -СО-С1-4алкила; C(0)NR1R2; -NRJR2; -NR1(CH2)o-4COR5; -NR1(CH2)o-4C(=NR2)R5; -NR1-CH-[(CH2)0-4-NRlaR2a]2; -ЖЦСНг)!^-^; -NR^CH^^-NR^R23; -ЩОДм-Ж'^Ь; -S(CH2)0-4C(=NR1)R5; -S(CH2)i.4-R3; -8(СН2)0-4-№1^2; -8-СН-[(СН2)0-4-№1^2]2; -S[(CH2)i_4-NRXR2]2; -8(СН2)о-4-3-10-членного гетероциклила; -8(СН2)о-4-3-10-членный гетероциклил-NRJR2; -8(СН2)0-4-5-10-членный гeтepoapил-NR1R2; -8(0)2№^2; и -0-Cl-6aлкилeн-NR1R2; Сз-7 карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; 6-10-членного арила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; и 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси.
5. Соединение по любому из п.п. 1-4, отличающееся тем, что G представляет собой -СН2-, -S(O)-, -S(0)2-, -О-, -NH- или -S-.
6. Соединение по любому из п.п. 1 - 5, отличающееся тем, что Rd представляет собой -ОН.
7. Соединение по любому из п.п. 1-6, отличающееся тем, что Ха представляет собой -СН2-.
8. Соединение по любому из п.п. 1 - 7, отличающееся тем, что Ra выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного -Ci-б алкила, -ОН, -C(0)OR, необязательно замещенного -O-Ci-б алкила, -NR^2, -N(OR3)R2, необязательно замещенного -S-Ci-б алкила, -C(0)NR1R2, S(0)2NR1R2, CN, необязательно замещенного -S(0)-Ci-6 алкила и необязательно замещенного -S(0)2-Ci-6 алкила.
9. Соединение по любому из п.п. 1-8, отличающееся тем, что Rb выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, необязательно замещенного -Ci-б алкила, -ОН, -C(0)OR, необязательно замещенного -O-Ci-б алкила, -NR^2, -N(OR3)R2, необязательно замещенного -S-Ci-б алкила, -C(0)NR1R2, S^JiNR'R2, -CN, необязательно замещенного -S(0)-Ci-6 алкила и необязательно замещенного -S(0)2-Ci-6 алкила.
10. Соединение по любому из п.п. 1 - 9, отличающееся тем, что Rb представляет собой -ОН.
5.
12. Соединение по любому из п.п. 1-8, имеющее структуру формулы (I'):
G (CR8R9)n-
(Г)
или его фармацевтически приемлемые соли.
13. Соединение по любому из п.п. 1-5, имеющее структуру формулы (1-1) или формулы (1-2):
G-(CR8R9)N-Y^^4, 1^
С°2* или С°2*
(1-1) (1-2)
или его фармацевтически приемлемые соли, отличающееся тем, что: J, L и М независимо выбраны из группы, состоящей из CR7 и N.
14. Соединение по любому из п.п. 1 - 13, отличающееся тем, что два смежных R7 совместно с любыми промежуточными атомами образуют 5-8-членное гетероарильное кольцо.
15. Соединение по п. 14, отличающееся тем, что два смежных R7 совместно с любыми промежуточными атомами образуют имидазольное кольцо.
16. Соединение по любому из п.п. 1-15, отличающееся тем, что R8 представляет собой Н и R9 представляет собой Н.
17. Соединение по любому из п.п. 6-16, отличающееся тем, что:
Y выбран из группы, состоящей из -S-, -О-, -СШ- и -NH-;
G выбран из группы, состоящей из -C(0)NR1R2; -C(0)NR1OR3; -NR1C(0)R5; -NR1C(0)NR2R2a; -NR1C(0)OR3; -NR^CO^R3; -NR1S(0)2NR2Rla; -C(=NR1)R5; -C(=NR1)NR2Rla; -NR1CR5(=NR5); -NR1C(=NR2)NRlaR2a; Се-юарила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из G-4 алкила, OR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, OR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; и 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, -OR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5;
R выбран из группы, состоящей из -Н, -С1-9 алкила, CR5R6OC(0)Ci-9anKmra, и
каждый из R1, R2, Rla, R2a, R3, R5 и R6 независимо выбраны из -Н и Смалкила; и R7 выбран из группы, состоящей из -Н, -Смалкила, -ОН, ОСмалкила и галогена.
18. Соединение по любому из п.п. 6-16, отличающееся тем, что: Y выбран из группы, состоящей из -S-, -О-, -СН2- и -NH-;
G выбран из группы, состоящей H3-C(0)NR1R2; -C(0)NR1OR3; -NR1C(0)R5; -NR1C(0)NR2R2a; -NR1C(0)OR3; -NR^CO^R3; -NR1S(0)2NR2Rla; -C(=NR1)R5; -C(=NR1)NR2Rla; -NR1CR5(=NR5); -NR1C(=NR2)NRlaR2a; Се-юарила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкила, OR3, -Cl-6aлкилeн-COOR3, -SR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, OR3, -Сьбалкилен-COOR3, -SR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; и 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, -OR3, -Сх-балкилен-СООЯ3, -SR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5;
каждый из R1, R2, Rla, R2a, R3, R5 и R6 независимо выбраны из -Н и С1-4 алкила;
R7 выбран из группы, состоящей из -Н, -С1-4 алкила, -ОН, ОС1-4 алкила, SC1-4 алкила и галогена.
19. Соединение по любому из п.п. 16 - 18, имеющее структуру формулы (1а):
G-(CH2)N-Y^^^J,
C02R
(la)
или его фармацевтически приемлемые соли. 20. Соединение по любому из п.п. 16 - 18, имеющее структуру формулы (lb):
НО'
L М
C02R
(lb)
или его фармацевтически приемлемые соли. 21. Соединение по любому из п.п. 16 - 18, имеющее структуру формулы (1с):
* > Y-(CH2)N-G
C02R (Ic)
или его фармацевтически приемлемые соли.
C02R (Id)
или его фармацевтически приемлемые соли.
23. Соединение по любому из п.п. 1-22, отличающееся тем, что Y представляет собой -СН2-, -О- или -S-.
24. Соединение по любому из п.п. 1-22, отличающееся тем, что Y представляет собой -О- или -S-.
25. Соединение по любому из п.п. 13 - 22, отличающееся тем, что:
Y представляет собой -О- или -S-;
G выбран из группы, состоящей из фенила, имидазола, пиразола, триазола, тетразола, тиазола, тиадиазола, оксазола, оксадиазола, изоксазола, изотиазола, пиридина, пиразина, пиримидина, пиридазина, азетидина и пиразина, при этом каждый из них необязательно замещен 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ci-4 алкила, -OR3, -Сьбалкилен-COOR3, -SR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5, при этом R1, R2 и R5 в G независимо выбраны из -Н и -См алкила; и
J, L и М представляют собой CR7.
26. Соединение по любому из п.п. 1-25, отличающееся тем, что п представляет собой 0 или 1.
27. Соединение по любому из п.п. 1-26, отличающееся тем, что п равен 0.
28. Соединение по любому из п.п. 1-8 и 12-27, отличающееся тем, что соединение формулы (I) имеет структуру формулы (1е):
26.
(Ie)
или его фармацевтически приемлемые соли, где п равен 0;
R7 выбран из Н, F, С1, -СНз, -CF3 и -Y'-(CH2)PM'; и р представляет собой 0 или 1. 29. Соединение по любому из п.п. 1- и -11, отличающееся тем, что соединение формулы (I) имеет структуру формулы (If):
•В. > Y-(CH2)N-G
(If)
или его фармацевтически приемлемые соли, где п равен 0;
R7 выбран из Н, F, С1, -СНз, -CF3 и -Y'-(CH2)PM'; и р представляет собой 0 или 1.
30. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или более R10.
31. Соединение по п. 30, отличающееся тем, что G представляет собой тиадиазол, необязательно замещенный одним или более R10.
32. Соединение по п. 30, отличающееся тем, что G представляет собой тиазол, необязательно замещенный одним или более R10.
33. Соединение по п. 30, отличающееся тем, что G представляет собой имидазол, необязательно замещенный одним или более R10.
34. Соединение по п. 30, отличающееся тем, что G представляет собой триазол, необязательно замещенный одним или более R10.
30.
35. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой 3-10-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более R10.
36. Соединение по п. 35, отличающееся тем, что G представляет собой азетидин, необязательно замещенный одним или более R10.
37. Соединение по п. 36, отличающееся тем, что G представляет собой
\/ N
38. Соединение по п. 35, отличающееся тем, что G представляет собой пиперазин, необязательно замещенный одним или более R10.
39. Соединение по любому из п.п. 1-38, отличающееся тем, что R10 представляет собой R11.
40. Соединение по любому из п.п. 1-38, отличающееся тем, что R10 представляет собой CH2Rn, (CH2)2Rn, (CH2)3Rn или (CH2)4Rn.
41. Соединение по п. 35, отличающееся тем, что п представляет собой 2 и G
-l-N \|Н представляет собой N-/
42. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой -CONH2.
43. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой -CN.
44. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой -СНз.
45. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой тиадиазол.
46. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет
собой тиадиазол, необязательно замещенный или -NR1C(0)R5, где R1, R2 и R5 в G
независимо представляют собой -Н или -Смалкил.
47. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой триазол, необязательно замещенный -NR^2, где R1 и R2 в G независимо представляют
СОбоЙ -Н ИЛИ -С1-4ЭЛКИЛ.
49. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой тетразол, необязательно замещенный метилом.
50. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой триазол, необязательно замещенный -Ci-балкилен-СООН.
51. Соединение по любому из п.п. 1-50, отличающееся тем, что G представляет собой триазол, необязательно замещенный -(СН2)з-СООН.
52. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой пиридин.
53. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой тиазол.
54. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой фенил.
55. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой азетидин.
56. Соединение по любому из п.п. 13 - 24, отличающееся тем, что:
Y представляет собой -S-;
п представляет собой 1 или 2;
G представляет собой -C(0)NR1R2; и
J, L и М представляют собой CR7.
57. Соединение по любому из п.п. 13 - 23, отличающееся тем, что:
Y представляет собой -СЩ-;
п представляет собой от 0 до 2;
G представляет собой -C(0)NR1R2; и
J, L и М представляют собой CR7.
58. Соединение по любому из п.п. 1 -29, отличающееся тем, что соединение формулы (I) имеет структуру формулы (Ig) или (Ih):
58.
или его фармацевтически приемлемые соли, отличающееся тем, что: каждый Z1, Z2, Z3 и Z4 независимо выбраны из N, NR12, О, S и CR12, при условии, что Zx-Z4 выбраны так, что образуется пятичленное ароматическое кольцо; каждый R12 независимо представляет собой Н или (CH2)o-5Rn; и каждый из R11 независимо выбран из Ci-Сб алкила; галогенСьбалкила; -OR3; -Сл-балкилен-COOR3; -SR3; галогена; -СО-Сыалкила; C(0)NR,R2; -NR'R2; -№^(СН2)о-4COR5; -NR1(CH2)o-4C(=NR2)R5; -NR1-CH-[(CH2)o-4-NRlaR2a]2; -NR1-(CH2)i-5-R3; -NR4CH2)i_4-NRlaR2a; -ЩОДы-М^; -S(CH2)0-4C(=NR1)R5; -S(CH2)i_4-R3; -8(СН2)0-4-№1^2; -8-СН-[(СН2)0-4-№1^2]2; -SKCHajM-NR'R^; -S(CH2)0-4-3-10-членного гетероциклила; -8(СН2)о-4-3-10-членный гeтepoциклил-NR1R2; -S(CH2)o-4-5-10-членный гeтepoapил-NR1R2; -8(0)2№^2; и -0-Cl-6aлкилeн-NR1R2; С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; 6-10-членного арила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси; и 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного галогеном, амином, циано, Ci-Сб алкилом, Ci-Сб алкокси, Ci-Сб галогеналкилом и Ci-Сб галогеналкокси.
59. Соединение по п. 58, отличающееся тем, что Z1 представляет собой S.
60. Соединение по п.п. 58 или 59, отличающееся тем, что каждый Z2 и Z3 независимо представляют собой N, NR12 или CR12.
61. Соединение по любому из п.п. 58 - 60, отличающееся тем, что Z4 представляет собой N или CR12.
59.
62. Соединение по любому из п.п. 58 - 62, отличающееся тем, что R12 представляет собой Н.
63. Соединение по любому из п.п. 58 - 62, отличающееся тем, что R12 представляет собой R11.
64. Соединение по любому из п.п. 1 - 64, отличающееся тем, что R11 представляет собой -CF3, CHF2 или CEbF.
65. Соединение по п. 65, отличающееся тем, что R11 представляет собой CF3.
66. Соединение по любому из п.п. 1 - 64, отличающееся тем, что R11 представляет собой Ci-б алкил.
67. Соединение по п. 67, отличающееся тем, что R11 представляет собой СНз.
68. Соединение по любому из п.п. 1- 64, отличающееся тем, что R11 представляет собой С1-4 алкил, необязательно замещенный 3-10-членным гетероциклилом.
69. Соединение по п. 69, отличающееся тем, что R11 представляет собой -СН2-пиперазин.
70. Соединение по любому из п.п. 1 -64, отличающееся тем, что R11 представляет собой Ci-6 алкилен-З-10-членный гетероциклил.
71. Соединение по п. 71, отличающееся тем, что R11 представляет собой азетидин, необязательно замещенный одним или более NH2.
72. Соединение по п. 71, отличающееся тем, что R11 представляет собой
74. Соединение по любому из п.п. 1 -64, отличающееся тем, что R представляет собой -(CH2)o-4NR1R2.
75. Соединение по п. 74, отличающееся тем, что R11 представляет собой Nth, -CH2NH2 или -(CH2)4NH2.
76. Соединение по п. 74, отличающееся тем, что R11 представляет собой NRXR2, R1 представляет собой Н и R2 представляет собой необязательно замещенный -Смалкил или необязательно замещенный 3-8-членный гетероциклил.
77. Соединение по п. 76, отличающееся тем, что R2 представляет собой азетидин.
78. Соединение по п. 76, отличающееся тем, что R2 представляет собой
74.
'-(СН2)2-NH
79. Соединение по п. 76, отличающееся тем, что R представляет собой <
80. Соединение по п. 76, отличающееся тем, что R2 представляет собой -(СН2)2-пиперазин.
81. Соединение по п. 76, отличающееся тем, что R2 представляет собой пирролидин.
82. Соединение по п. 76, отличающееся тем, что R2 представляет собой -(СНг)2-МНгили -(CH2)3-NH2.
83. Соединение по любому из п.п. 1 - 64, отличающееся тем, что R11 представляет собой -C(0)NR1R2.
84. Соединение по п. 83, отличающееся тем, что R11 представляет собой -CONH2.
85. Соединение по любому из п.п. 1 - 64, отличающееся тем, что R11 представляет собой -NR1C(0)R5.
86. Соединение по п. 85, отличающееся тем, что R11 представляет собой -NHCOH или -NHCOCH3.
87. Соединение по любому из п.п. 1 - 64, отличающееся тем, что R11 представляет собой -N((CH2)o-4-NR1R2)2.
88. Соединение по п. 87, отличающееся тем, что R11 представляет собой -N((CH2)2-
NH2)2.
89. Соединение по любому из п.п. 1 - 64, отличающееся тем, что R представляет собой -NR1-CH-[(CH2)o-4-NRlaR2a]2.
90. Соединение по п. 89, отличающееся тем, что R11 представляет собой -NHCH(CH2-NH2)2.
91. Соединение по любому из п.п. 1 -64, отличающееся тем, что R11 представляет собой -NH(CH2)i-4-NR1R2.
92. Соединение по п. 91, отличающееся тем, что R11 представляет собой -МН(СН2)2-№1-азетидин.
93. Соединение по любому из п.п. 1 -64, отличающееся тем, что R11 представляет собой -NR1(CH2)0-4C(=NR2)R5.
94. Соединение по п. 93, отличающееся тем, что R11 представляет собой -NHC(=NH)NH2.
95. Соединение по любому из п.п. 1 -64, отличающееся тем, что R11 представляет собой -S(CH2)0-4C(=NR1)R5.
96. Соединение по п. 95, отличающееся тем, что R11 представляет собой -SCH2C(=NH)NH2.
97. Соединение по любому из п.п. 1 -64, отличающееся тем, что R11 представляет собой -8(СН2)о-4-3-10-членный гетероциклил.
98. Соединение по п. 97, отличающееся тем, что R11 представляет собой -S(CH2)2-пиперазин.
99. Соединение по любому из п.п. 1 - 64, отличающееся тем, что R11 представляет собой -SPiNR'R2.
100. Соединение по п. 99, отличающееся тем, что R11 представляет собой -S(0)2NH2.
101. Соединение по любому из п.п. 1 - 64, отличающееся тем, что R11 представляет собой -S(CH2)o-4-NR1R2.
102. Соединение по п. 101, отличающееся тем, что R11 представляет собой -S(CH2)2NH2 или -S(CH2)3NH2.
103. Соединение по любому из п.п. 1-64, отличающееся тем, что R11 представляет собой -SR3.
104. Соединение по п. 103, отличающееся тем, что R3 представляет собой азетидин или пиперидин.
89.
105. Соединение по любому из п.п. 1 -64, отличающееся тем, что R11 представляет собой -S(CH2)i-4-3-10-4neHHbffl гетероциклил.
106. Соединение по п. 105, отличающееся тем, что R11 представляет собой 8(СН2)2-морфолин.
107. Соединение по любому из п.п. 1 -64, отличающееся тем, что R11 представляет собой -S(CH2)i-4-R3.
108. Соединение по любому из п. 107, отличающееся тем, что R11 представляет собой -8(СН2)о-4-5-10-членный гетероарил-МЪ.
109. Соединение по п. 108, отличающееся тем, что R11 представляет собой
N-N
-^-SAS^NH2
110. Соединение по любому из п.п. 1-64, отличающееся тем, что R11 представляет собой -OR3.
111. Соединение по любому из п. 110, отличающееся тем, что R11 представляет собой -0(CH2)o-4-NR1R2.
112. Соединение по п. 111, отличающееся тем, что R11 представляет собой -0(CH2)2NH2.
113. Соединение по любому из п.п. 1-112, отличающееся тем, что R7 выбран из группы, состоящей из -Н, -ОН, -Ci-4 алкила, -O-Ci-4 алкила, -S-Ci-4 алкила, галогена, -CF3 и циано.
114. Соединение по любому из п.п. 1-112, отличающееся тем, что R7 выбран из группы, состоящей из F, CI, Me, -CF3, SMe и -ОМе.
собой Н. 1
собой F 1
собой -ОМе
118. собой -SMe.
115. Соединение по любому из п.п. 1 - 112, отличающееся тем, что R7 представляет 3.
116. Соединение по любому из п.п. 1 - 112, отличающееся тем, что R7 представляет
117. Соединение по любому из п.п. 1 - 112, отличающееся тем, что R7 представляет ОМе.
110.
118. Соединение по любому из п.п. 1 - 112, отличающееся тем, что R7 представляет собой -S(0)Me.
119. Соединение по любому из п.п. 1-112, отличающееся тем, что R7 присутствует в количестве от 1 до 3 и каждый R7 представляет собой триазол.
120. Соединение по любому из п.п. - 112, отличающееся тем, что:
R7 присутствует в количестве от 1 до 3 и каждый R7 независимо представляет собой -(CH2)m-Y'-(CH2)PM';
тир независимо представляют собой от 0 до 3; Y' выбран из группы, состоящей из -S-, -О- и -NR1-;
М' выбран из группы, состоящей из NRlR2, -SO3R3, -CN, -C(0)NR1R2; CF3; -С1"4 алкила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR3, -NRXR2, галогена, -C^NR^2 и -NR1C(0)R5; Сз-10 циклоалкила, необязательно замещенного 1 -2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкила, -OR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; Сб-ю арила, необязательно замещенного 1 -2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкила, -OR3, -NRJR2, галогена, -С(0)№1^2 и -NR1C(0)R5; 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, -OR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; и 4-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкила, -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5.
122. Соединение по п. 121, отличающееся тем, что R7 присутствует в количестве 1.
123. Соединение по п. 121, отличающееся тем, что R7 присутствует в количестве 2.
124. Соединение по любому из п.п. 121 - 123, отличающееся тем, что Y' представляет собой О.
125. Соединение по любому из п.п. 121 - 123, отличающееся тем, что Y' представляет собой NH.
126. Соединение по любому из п.п. 121 - 123, отличающееся тем, что р представляет собой 0, 1 или 2.
127. Соединение по любому из п.п. 121 - 126, отличающееся тем, что М' представляет собой циклопропил, -SO3CH3, SCH3, -NH2 или -CN.
-21-
128. Соединение по любому из п.п. 121 - 126, отличающееся тем, что М' представляет собой Ci-4 алкил, необязательно замещенный 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR3, -N^R2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5.
129. Соединение по п. 128, отличающееся тем, что М' представляет собой CHF2, (CH2)2F или (СН2)2ОСН3.
130. Соединение по любому из п.п. 121 - 126, отличающееся тем, что М' представляет собой СНз, СН2СН3 или СН(СН3)2СН2СН(СН3)2.
131. Соединение по любому из п.п. 121 - 126, отличающееся тем, что М' представляет собой C(0)NR1R2.
132. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что R1 представляет собой Ни R1 представляет собой азетидин.
133. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что R7 представляет собой
134. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что R7 представляет собой -0(CH2)CONH2.
135. Соединение по любому из п.п. 121 - 126, отличающееся тем, что М' представляет собой 5-10членный гетероарил.
136. Соединение по п. 135, отличающееся тем, что М' представляет собой тиадиазол.
137. Соединение по любому из п.п. 1-112, отличающееся тем, что:
R7 присутствует в количестве от 1 до 3, и каждый из R7 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, -CF3, Ci-Сб алкенила, Ci-Сб алкинила, Ci-Сб гетероалкила, С3-С7 карбоциклила, 5-10-членного гетероциклила, арила, 5-10-членного гетероарила, циано, Ci-Сб алкокси(С1-Сб)алкила, арилокси, сульфгидрила (меркапто) и -(CH2)m-Y'-(CH2)pM';
тир независимо представляют собой от 0 до 3;
Y' выбран из группы, состоящей из -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -О-, -CR5R6- и -NR1-;
М' выбран из группы, состоящей из -C(0)NR1R2; -C(0)NR1OR3; -NR1C(0)R5; -NR1C(0)NR2Rla; -NR1C(0)OR3; -NR^CO^R3; -NR1S(0)2NR2Rla; -C(=NR1)R5; -C(=NR1)NR2Rla; -NR1CR5(=NR2); -NR1C(=NR2)NRlaR2a; См алкила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; Сз-ю циклоалкила, необязательно замещенного 02 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; С6-ю арила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, -OR3, -N^R2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; и 4-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, -OR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; и
с условием, что указанное соединение не имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из
его фармацевтически приемлемые соли.
138. Соединение по п. 137, отличающееся тем, что каждый R7 независимо выбран из -ОН, -См алкила, -О-См алкила, -S-См алкила, -8(0)-Смалкила и галогена.
139. Соединение по любому из п.п. 1-13 и 19-138, отличающееся тем, что R представляет собой -CR5R6OC(0)Ci-9anraM или -CR5R6OC(0)OCi-9anKmi.
140. Соединение по любому из п.п. 1-57, отличающееся тем, что М' выбран из группы, состоящей из -C(0)NR1R2; -C(0)NR1OR3; -NR1C(0)R5; -NR1C(0)NR2Rla; -NR1C(0)OR3; -NR1S(0)2R3; -NR^CO^NR2^3; -C(=NR1)NR2Rla; -NR1CR5(=NR2); -
138.
NR1C(=NR2)NRlaR2a; арила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; гетероарила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR3, NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; и гетероциклила, необязательно замещенного 02 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR3, NRXR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5.
141. Соединение по любому из п.п. 1 - 140, отличающееся тем, что R1 представляет собой Н и R2 представляет собой Н.
142. Соединение по п. 1, имеющее структуру, выбранную из группы, состоящей из:
или его фармацевтически приемлемые соли. 143. Соединение по п. 1, имеющее структуру, выбранную из группы, состоящей из:
или его фармацевтически приемлемые соли.
146. Соединение по п. 1, имеющее структуру, выбранную из группы, состоящей из:
-26-
или его
фармацевтически приемлемые соли.
147. Соединение по п. 1, при условии, что указанное соединение не имеет структуру,
соли.
148. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1 - 147 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
149. Фармацевтическая композиция по п. 148, отличающаяся тем, что указанное вспомогательное вещество представляет собой моносахарид или производное моносахарида.
150. Фармацевтическая композиция по п. 149, отличающаяся тем, что указанные моносахарид или производное моносахарида представляют собой меглюмин.
151. Фармацевтическая композиция по любому из п.п. 148 - 150, дополнительно содержащая дополнительное лекарственное средство.
152. Композиция по п. 151, отличающаяся тем, что указанное дополнительное лекарственное средство выбрано из антибактериального средства, противогрибкового средства, противовирусного средства, противовоспалительного средства и противоаллергического средства.
153. Композиция по п. 152, отличающаяся тем, что указанное дополнительное лекарственное средство представляет собой Р-лактамное антибактериальное средство.
154. Композиция по п. 153, отличающаяся тем, что указанное Р-лактамное антибактериальное средство выбрано из следующих: амоксициллин, ампициллин (пивампициллин, гетациллин, бакампициллин, метампициллин, талампициллин), эпициллин,
148.
карбенициллин (кариндациллин), тикарциллин, темоциллин, азлоциллин, пиперациллин,
мезлоциллин, мециллинам (пивмециллинам), сулбенициллин, бензилпенициллин (G),
клометоциллин, бензатина бензилпенициллин, прокаин-бензилпенициллин, азидоциллин,
пенамециллин, феноксиметилпенициллин (V), пропициллин, бензатина
феноксиметилпенициллин, фенетициллин, клоксациллин (диклоксациллин,
флюклоксациллин), оксациллин, метициллин, нафциллин, фаропенем, томопенем, разупенем, цефазолин, цефацетрил, цефадроксил, цефалексин, цефалоглицин, цефалоний, цефалоридин, цефалотин, цефапирин, цефатризин, цефазедон, цефазафлур, цефрадин, цефроксадин, цефтезол, цефтазидим, цефаклор, цефамандол, цефминокс, цефоницид, цефоранид, цефотиам, цефпрозил, цефбуперазон, цефуроксим, цефузонам, цефокситин, цефотетан, цефметазол, лоракарбеф, цефиксим, цефтриаксон, цефкапен, цефдалоксим, цефдинир, цефдиторен, цефетамет, цефменоксим, цефодизим, цефоперазон, цефотаксим, цефпимизол, цефпирамид, цефподоксим, цефсулодин, цефтерам, цефтибутен, цефтиолен, цефтизоксим, фломоксеф, латамоксеф, цефепим, цефозопран, цефпиром, цефкином, цефтобипрол, цефтаролин, СХА-101, RWJ-54428, МС-04,546, МЕ1036, цефтиофур, цефкином, цефовецин, RWJ-442831, RWJ-333441 или RWJ-333442.
155. Композиция по п. 153, отличающаяся тем, что указанное Р-лактамное антибактериальное средство выбрано из цефтазидима, биапенема, дорипенема, эртапенема, имипенема, меропенема, тебипенема, апапенема или панипенема.
156. Композиция по п. 153, отличающаяся тем, что указанное Р-лактамное антибактериальное средство выбрано из азтреонама, тигемонама, BAL30072, SYN 2416 или карумонама.
157. Способ лечения или предотвращения бактериальной инфекции, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп. 1 - 144.
158. Способ по п. 157, дополнительно включающий введение указанному субъекту дополнительного лекарственного средства.
159. Способ по п. 158, отличающийся тем, что указанное дополнительное лекарственное средство выбрано из антибактериального средства, противогрибкового средства, противовирусного средства, противовоспалительного средства и противоаллергического средства.
155.
160. Способ по п. 160, отличающаяся тем, что указанное Р-лактамное
антибактериальное средство выбрано из следующих: амоксициллин, ампициллин
(пивампициллин, гетациллин, бакампициллин, метампициллин, талампициллин), эпициллин,
карбенициллин (кариндациллин), тикарциллин, темоциллин, азлоциллин, пиперациллин,
мезлоциллин, мециллинам (пивмециллинам), сулбенициллин, бензилпенициллин (G),
клометоциллин, бензатина бензилпенициллин, прокаин-бензилпенициллин, азидоциллин,
пенамециллин, феноксиметилпенициллин (V), пропициллин, бензатина
феноксиметилпенициллин, фенетициллин, клоксациллин (диклоксациллин,
флюклоксациллин), оксациллин, метициллин, нафциллин, фаропенем, томопенем, разупенем,
цефазолин, цефацетрил, цефадроксил, цефалексин, цефалоглицин, цефалоний, цефалоридин,
цефалотин, цефапирин, цефатризин, цефазедон, цефазафлур, цефрадин, цефроксадин,
цефтезол, цефаклор, цефамандол, цефминокс, цефоницид, цефоранид, цефотиам, цефпрозил,
цефбуперазон, цефуроксим, цефузонам, цефокситин, цефотетан, цефметазол, лоракарбеф,
цефиксим, цефтриаксон, цефкапен, цефдалоксим, цефдинир, цефдиторен, цефетамет,
цефменоксим, цефодизим, цефоперазон, цефотаксим, цефпимизол, цефпирамид,
цефподоксим, цефсулодин, цефтерам, цефтибутен, цефтиолен, цефтизоксим, фломоксеф,
латамоксеф, цефепим, цефозопран, цефпиром, цефкином, цефтобипрол, цефтаролин, СХА-
101, RWJ-54428, МС-04,546, МЕ1036, цефтиофур, цефкином, цефовецин, RWJ-442831, RWJ-
333441 или RWJ-333442.
161. Способ по п. 160, отличающийся тем, что указанное Р-лактамное антибактериальное средство выбрано из цефтазидима, биапенема, дорипенема, эртапенема, имипенема, меропенема или панипенема.
162. Способ по п. 160, отличающийся тем, что указанное Р-лактамное антибактериальное средство выбрано из азтреонама, тигемонама, BAL30072, SYN 2416 или карумонама.
163. Способ по любому из п.п. 157 - 163, отличающийся тем, что указанный субъект представляет собой млекопитающее.
164. Способ по п. 164, отличающийся тем, что указанное млекопитающее представляет собой человека.
155.
165. Способ по любому из п.п. 157 - 165, отличающийся тем, что указанная инфекция включает бактерию, выбранную из следующих: Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Bordetella pertussis, Bordetella para pertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Borrelia burgdorferi, Kingella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides distasonis, гомологичная группа Bacteroides 3452A, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedins, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis или Staphylococcus saccharolyticus.
166. Способ по любому из пп.157 - 165, отличающийся тем, что указанная инфекция включает бактерию, выбранную из следующих: Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella, Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii или Bacteroides splanchnicus.
167. Химический комплекс, содержащий комплекс, образованный моносахаридом или производным моносахарида и соединением по любому из п.п. 1 - 147.
168. Химический комплекс по п. 168, отличающийся тем, что указанные моносахарид или производное моносахарида представляют собой меглюмин.
155.
170. Химический комплекс по п. 168 или 169, где
R7 присутствует в количестве от 1 до 3, и каждый из R7 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, -CF3, Ci-Сб алкенила, Ci-Сб алкинила, Ci-Сб гетероалкила, С3-С7 карбоциклила, 5-10-членного гетероциклила, арила, 5-10-членного гетероарила, циано, Ci-Сб алкокси(С1-Сб)алкила, арилокси, сульфгидрила (меркапто) и -(CH2)m-Y'-(CH2)pM';
тир независимо представляют собой от 0 до 3;
Y' выбран из группы, состоящей из -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -О-, -CR5R6- и -NR1-;
М' выбран из группы, состоящей из -C(0)NR1R2; -C(0)NR1OR3; -NR1C(0)R5; -NR1C(0)NR2Rla; -NR1C(0)OR3; -NR^CO^R3; -NR1S(0)2NR2Rla; -C(=NR1)R5; -C(=NR1)NR2Rla; -NR1CR5(=NR2); -NR1C(=NR2)NRlaR2a; См алкила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR3, -NRXR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; С3-10 циклоалкила, необязательно замещенного 02 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкила, -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; С6-ю арила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, -OR3, -NR^2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, -OR3, -N^R2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; и 4-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из См алкила, -OR3, -NRJR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5; и
с условием, что указанное соединение не имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из
или его фармацевтически приемлемые соли.
171. Химический комплекс по любому из п.п. 168 - 170, при условии, что указанное соединение не имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из
(19)
(19)
(19)
(19)
(19)
Схема la
Схема la
Схема la
Схема lb
Схема lb
Схема 3b.
Схема 3b.
Схема 3b.
102
105
105
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 248
106
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 248
106
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 322
107
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 322
107
108
108
108
108
108
108
108
108
111
MS (ESI, отрицательный) обнаружено: (М-1): 351
112
Стадия 3; Синтез 26D
Стадия 3; Синтез 26D
114
114
Стадия 6; Синтез 26
Стадия 6; Синтез 26
115
115
116
116
Стадия 3; Синтез 31F
119
118
Стадия 3; Синтез 32D
121
122
Стадия 2; Синтез 34В
125
124
Стадия 3; Синтез 35С
Стадия 3; Синтез 35С
127
127
Стадия 6; Синтез 35
Стадия 6; Синтез 35
128
128
129
129
Стадия 3; Синтез 38D
133
132
135
135
135
135
135
135
Стадия 1; Синтез 40В
137
136
Стадия 1; Синтез 40В
137
136
Стадия 1; Синтез 40В
137
136
Стадия 1; Синтез 40В
137
136
Стадия 1; Синтез 40В
137
136
Стадия 1; Синтез 40В
137
136
139
139
Стадия 3; Синтез 42С
Стадия 3; Синтез 42С
140
140
Стадия 6; Синтез 42
Стадия 6; Синтез 42
141
141
142
142
Стадия 2; Синтез 44С
143
144
146
146
148
148
149
149
150
150
153
156
159
159
166
166
166
166
171
172
174
174
174
174
177
177
177
177
177
177
181
182
(102}
105
184
105
184
105
184
105
184
105
184
105
184
105
184
105
184
185
185
186
186
186
186
186
186
186
186
187
187
187
187
193
Стадия 1: Синтез 117В
192
193
Стадия 1: Синтез 117В
192
193
Стадия 1: Синтез 117В
194
196
196
197
197
197
197
197
197
197
197
201
201
201
201
201
201
208
208
212
212
213
213
216
216
217
217
220
220
222
222
226
226
229
229
Пример 134:
231
230
Пример 134:
231
230
233
233
КР1252
KPC ТЕМ SHV
259
262
262
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ:
263
264
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ:
263
264
266
алкил;
266
алкил;
267
267
3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что G выбран из группы, состоящей из -NRJR2, -N3, -C(0)NR1R2, -S(0)2NR1R2, -SR3, -OR3, -CH2NR1C(0)R5, -C(=NOR3)-
270
3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что G выбран из группы, состоящей из -NRJR2, -N3, -C(0)NR1R2, -S(0)2NR1R2, -SR3, -OR3, -CH2NR1C(0)R5, -C(=NOR3)-
270
7. Соединение по любому из п.п. 1-6, отличающееся тем, что Ха представляет
собой -СН2-.
271
7. Соединение по любому из п.п. 1-6, отличающееся тем, что Ха представляет
собой -СН2-.
271
выбран из
Соединение по любому из п.п. 1-7, отличающееся тем, что R:
выбран из
Соединение по любому из п.п. 1-7, отличающееся тем, что R:
272
272
273
273
273
273
273
273
R выбран из группы, состоящей из -Н, -С1-9 алкила, CR5R6OC(0)Ci-9anKmra, и
R выбран из группы, состоящей из -Н, -С1-9 алкила, CR5R6OC(0)Ci-9anKmra, и
274
274
R7 выбран из группы, состоящей из -Н, -Ci-4 алкила, -ОН, OCi-4 алкила, SCi-4 алкила и галогена.
R7 выбран из группы, состоящей из -Н, -Ci-4 алкила, -ОН, OCi-4 алкила, SCi-4 алкила и галогена.
275
275
276
276
276
276
277
277
277
277
42. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой -CONH2.
278
42. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой -CONH2.
278
43. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой -CN.
43. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой -CN.
52. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет
собой пиридин.
279
52. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет
собой пиридин.
279
53. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой тиазол.
53. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет собой тиазол.
280
280
281
281
73. Соединение по п. 71, отличающееся тем, что R11 представляет собой
73. Соединение по п. 71, отличающееся тем, что R11 представляет собой
283
283
83. Соединение по любому из п.п. 1-64, отличающееся тем, что R представляет
собой -C(0)NR1R2.
83. Соединение по любому из п.п. 1-64, отличающееся тем, что R представляет
собой -C(0)NR1R2.
284
284
105. Соединение по любому из п.п. 1 -64, отличающееся тем, что R11 представляет
собой -8(СН2)1-4-3-10-членный гетероциклил.
285
105. Соединение по любому из п.п. 1 -64, отличающееся тем, что R11 представляет
собой -8(СН2)1-4-3-10-членный гетероциклил.
285
115. Соединение по любому из п.п. 1-112, отличающееся тем, что R7 представляет
собой Н.
286
115. Соединение по любому из п.п. 1-112, отличающееся тем, что R7 представляет
собой Н.
286
116. Соединение по любому из п.п. 1-112, отличающееся тем, что R7 представляет собой F.
116. Соединение по любому из п.п. 1-112, отличающееся тем, что R7 представляет собой F.
287
287
122.
Соединение по п. 121, отличающееся тем, что R7 присутствует в количестве 1.
122.
Соединение по п. 121, отличающееся тем, что R7 присутствует в количестве 1.
288
288
133. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что R7 представляет собой
133. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что R7 представляет собой
289
289
290
290
2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR3, NRXR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5.
2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR3, NRXR2, галогена, -C(0)NR1R2 и -NR1C(0)R5.
или его фармацевтически приемлемые соли.
291
или его фармацевтически приемлемые соли.
291
144. Соединение по п. 1, имеющее структуру, выбранную из группы, состоящей из:
144. Соединение по п. 1, имеющее структуру, выбранную из группы, состоящей из:
292
292
293
293
298
298
300
300
149. Фармацевтическая композиция по п. 148, отличающаяся тем, что указанное
вспомогательное вещество представляет собой моносахарид или производное моносахарида.
301
305
305
306
306
308
308
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ (измененная по ст. 34 РСТ, для вступления в региональную фазу в Евразии)
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ (измененная по ст. 34 РСТ, для вступления в региональную фазу в Евразии)
Y выбран из группы, состоящей из -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -О-, -СН2- и -
Y выбран из группы, состоящей из -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -О-, -СН2- и -
-2-
-2-
-3-
-3-
-7-
-7-
11. Соединение по любому из п.п. 1-10, отличающееся тем, что Rc представляет
собой -ОН.
-9-
-8-
R выбран из группы, состоящей из -Н, -С1-9 алкила, CR R OC(0)Ci-9 алкила, и о
R выбран из группы, состоящей из -Н, -С1-9 алкила, CR R OC(0)Ci-9 алкила, и о
¦11-
¦11-
R выбран из группы, состоящей из -Н, -С1-9 алкила, CR R OC(0)Ci-9 алкила, и о
R выбран из группы, состоящей из -Н, -С1-9 алкила, CR R OC(0)Ci-9 алкила, и о
¦11-
¦11-
R выбран из группы, состоящей из -Н, -С1-9 алкила, CR R OC(0)Ci-9 алкила, и о
R выбран из группы, состоящей из -Н, -С1-9 алкила, CR R OC(0)Ci-9 алкила, и о
¦11-
¦11-
R выбран из группы, состоящей из -Н, -С1-9 алкила, CR R OC(0)Ci-9 алкила, и о
R выбран из группы, состоящей из -Н, -С1-9 алкила, CR R OC(0)Ci-9 алкила, и о
¦11-
¦11-
R выбран из группы, состоящей из -Н, -С1-9 алкила, CR R OC(0)Ci-9 алкила, и о
R выбран из группы, состоящей из -Н, -С1-9 алкила, CR R OC(0)Ci-9 алкила, и о
¦11-
¦11-
22. Соединение по любому из п.п. 16 - 18, имеющее структуру формулы (Id):
22. Соединение по любому из п.п. 16 - 18, имеющее структуру формулы (Id):
-12-
-12-
G-(CH2)N-Y <
G-(CH2)N-Y <
-13-
-13-
G-(CH2)N-Y <
G-(CH2)N-Y <
-13-
-13-
G-(CH2)N-Y <
G-(CH2)N-Y <
-13-
-13-
48. Соединение по любому из п.п. 1-29, отличающееся тем, что G представляет
собой триазол, необязательно замещенный Смалкилом.
-15-
-14-
62. Соединение по п. 58, отличающееся тем, что Zl-ZA выбраны так, что образуется
62. Соединение по п. 58, отличающееся тем, что Zl-ZA выбраны так, что образуется
-17-
-17-
-19-
-19-
118. Соединение по любому из п.п. 1 - 112, отличающееся тем, что R7 представляет
-20-
118. Соединение по любому из п.п. 1 - 112, отличающееся тем, что R7 представляет
-20-
-22-
-22-
144. Соединение по п. 1, имеющее структуру, выбранную из группы, состоящей из:
144. Соединение по п. 1, имеющее структуру, выбранную из группы, состоящей из:
-25-
-25-
-28-
-31-
-31-
-34-
-34-
160. Способ по п. 158, отличающийся тем, что указанное дополнительное
лекарственное средство представляет собой Р-лактамное антибактериальное средство.
-35-
-36-
-38-
-38-
NH2 i
NH2 i
-40-
-40-