|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам или стереоизомерам, где использованные в формуле символы определены в тексте заявки. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, к способам применения этих соединений для лечения поражений и травм суставов у млекопитающих, а также для стимулирования дифференцировки мезенхимных стволовых клеток в хондроциты. 
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам или стереоизомерам, где использованные в формуле символы определены в тексте заявки. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, к способам применения этих соединений для лечения поражений и травм суставов у млекопитающих, а также для стимулирования дифференцировки мезенхимных стволовых клеток в хондроциты.
Евразийское (21) 201692292 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.02.28
(22) Дата подачи заявки 2015.05.12
(51) Int. Cl.
C07D 491/18 (2006.01) C07D 493/08 (2006.01) A61K31/352 (2006.01) A61K31/44 (2006.01)
A61K 31/415 (2006.01) A61K 31/4245 (2006.01) A61K 31/506 (2006.01)
A61P19/02 (2006.01)
(54) СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ СТИМУЛИРОВАНИЯ ХОНДРОГЕНЕЗА
(31) 61/992,815
(32) 2014.05.13
(33) US
(86) PCT/US2015/030303
(87) WO 2015/175487 2015.11.19
(71) Заявитель: НОВАРТИС АГ (CH)
(72) Изобретатель:
Чои Ха-Соон, Лэджинесс Джеймс Пол, Натала Сриниваса Редди, Нгуйен Бао, Петрасси Ханк Майкл Джеймс, Ван Чжичэнь (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам или стереоизомерам, где использованные в формуле символы определены в тексте заявки. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, к способам применения этих соединений для лечения поражений и травм суставов у млекопитающих, а также для стимулирования дифференцировки мезенхимных стволовых клеток в хондроциты.
R0 2
2420-537978ЕА/018 СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ СТИМУЛИРОВАНИЯ Х0НДР0ГЕНЕЗА
ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка претендует на приоритет Предварительной Заявки на патент США № 61/992 815, поданной 13 мая 2014; содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки для любых целей.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к идентификации класса соединений, фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, и к способами применения этих соединений для лечения поражений суставов у млекопитающих, возникших в результате травм суставов и артрита. Уровень техники
Остеоартрит (OA) представляет собой наиболее
распространенное расстройство опорно-двигательной системы. Приблизительно 4 0 миллионов американцев поражены им в настоящее время, и прогнозируется, что это число вырастет до 60 миллионов в течение следующих двадцати лет в результате старения населения и возрастания ожидаемой продолжительности жизни, что сделает остеоартрит четвертой по распространенности причиной нетрудоспособности. OA характеризуется медленным дегенеративным разрушением сустава, охватывающим как суставной хрящ (включающий клетки и матрикс, который обеспечивает смазку и демпфирование сустава), так и субхондральную костную ткань, образующую подложку суставного хряща. OA можно считать результатом различных этиологических факторов. Например, он может быть вызван аномальной биомеханической нагрузкой, генетическими или приобретенными аномалиями суставного хряща или костей. Современное лечение OA включает облегчение боли пероральным приемом NSAIDs или селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (СОХ-2), внутрисуставные (IA) инъекции таких агентов, как кортикостероиды и гиалуронан, а также хирургические способы.
Повреждение сустава, например, острая травма сустава,
такая как разрыв мениска или связки, или внутрисуставной перелом, также может вести к артриту, например, посттравматическому артриту. Поскольку суставной хрящ имеет ограниченную способность к восстановлению, даже небольшие, не обнаружимые повреждения часто со временем могут привести к ухудшению и вызвать OA. Современные способы лечения травм суставов могут включать хирургическое вмешательство и другие инвазивные процедуры, направленные на регенерацию поврежденного сустава, а также лечение лекарственными средствами, которые уменьшают боль и воспаление.
Мезенхимные стволовые клетки (MSCs) присутствуют в суставном хряще взрослого организма и после изоляции могут быть запрограммированы in vitro на дифференцировку в хондроциты и другие линии мезенхимных клеток, и их можно применять для регенерации хряща. Этот процесс регулируется, в частности, факторами роста (TGF|3s, BMPs), параметрами сыворотки и межклеточными контактами. В заявке W02011/008773 описаны пептидные композиции и применение этих композиций для лечения или профилактики артрита и травм суставов, а также для стимулирования дифференцировки мезенхимных клеток в хондроциты. Кроме того, в заявке WO2012/129562 описаны низкомолекулярные соединения, композиции и применение этих композиций для облегчения артрита и поражения суставов, а также для стимулирования дифференцировки мезенхимных клеток в хондроциты.
Хотя хирургические способы и методики регенерации
обеспечили определенный прогресс в восстановлении хряща,
замедлении разрушения и улучшении восстановления поврежденных
суставов, существует постоянная потребность в
усовершенствовании композиций и методик для эффективной регенерации хряща, лечения поражения суставов и облегчения или профилактики OA.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В силу изложенного выше, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру; где:
" " означает простую или двойную связь;
А означает CR8aR8b, NR9 или О; где каждый из заместителей
R8a^ И R9 независимо представляет собой водород или Ci_6
алкил;
L представляет собой *-C(0)NR10- или *-С(0)0-, где "*" означает точку присоединения L к бициклическому фрагменту, содержащему А, и R10 означает водород или Ci_6 алкил;
R0 выбран из водорода и Ci-6 алкила;
R1 выбран из галогена, циано, -C(0)R11, -С (О) NR12aR12b, -С (О) ONR12aR12b, 5- и б-членного гетероциклоалкила, 5- и б-членного гетероциклила, фенила, и 5-9-членного гетероарила, где
R11 представляет собой водород или Ci-6 алкил;
каждый из фрагментов R12a и R12b независимо представляет собой водород или Ci-б алкил;
гетероциклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил фрагмента R1 являются незамещенными или замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci-б алкила, Ci_6 галогеналкила, -C(0)R13, -С (О) OR13, -NR14aR14b, 5- и б-членного гетероциклоалкила, фенила, и 5- и б-членного гетероарила; где
R13 выбран из водорода, Ci_6 алкила, Ci_6 галогеналкила, амино и Ci_6 алкиламино;
каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, Ci-б алкила, -C(0)R15, -С (О) OR15 и -S(0)2R15, где R15 означает водород или Ci_6 алкил; и
гетероциклоалкильный, фенильный или гетероарильный заместитель фрагмента R1 дополнительно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, Ci_6 алкила, Ci_6 галогеналкила и гидрокси;
R3 выбран из Ci-б алкила, Ci-6 галогеналкила, 3-б-членного циклоалкила, (159), 4-7-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероциклила, фенила и 5-9-членного гетероарила, где
циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил фрагмента R3 является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci-б алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкокси, Ci-6 галогеналкокси, C(0)R16, -С (О) OR16, -S(0)2R16, 5- и б-членного гетероциклоалкила и фенила; где
R16 означает водород или Ci-6 алкил;
фенильный или гетероциклоалкильный заместитель фрагмента R3 является незамещенным или дополнительно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci-б алкила и Ci_6 галогеналкила; и
каждый из заместителей R2 и R4 представляет собой водород или Ci_6 алкил; или R2 и R4 совместно образуют циклопропильный фрагмент, конденсированный с бициклическим фрагментом, содержащим А; или же R2 и R4 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R2 и R4, формируется двойная связь; и
R5 означает водород или Ci_6 алкил, или R5 и R10 совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или б-членный цикл, конденсированный с бициклическим фрагментом, содержащим А; и
каждый из фрагментов R6 и R7 представляет собой водород или Ci_6 алкил; или R6 и R7 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R6 и R7, формируется двойная связь.
Во втором аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или подформулы этой формулы, где соединение присутствует в виде единственного стереоизомера или смеси стереоизомеров соединения; или его фармацевтически приемлемую соль, в смеси с одним или несколькими подходящими эксципиентами.
В третьем аспекте, настоящее изобретение относится к
фармацевтической композиции, предназначенной для
внутрисуставной доставки, где эта композиция включает фармацевтически эффективное количество соединения формулы (I) или подформулы этой формулы, где соединение присутствует в виде единственного стереоизомера или смеси стереоизомеров соединения; или его фармацевтически приемлемую соль, в смеси с одним или несколькими подходящими эксципиентами.
В четвертом аспекте, настоящее изобретение относится к способам лечения субъекта, включающим введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или подформулы этой формулы, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, включающей указанное соединение или соль. Предложенные способы включают лечение субъекта, у которого присутствует поражение суставов и/или артрит, или имеется риск подобного поражения или артрита, включающее введение этому субъекту терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений по настоящему изобретению или фармацевтических композиций этих соединений.
В пятом аспекте настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения, облегчения или профилактики артрита или поражения сустава у млекопитающего, которому это необходимо, где указанный способ включает введение в сустав пациента терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или подформулы этой формулы, его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции. Примеры состояний, при которых можно получить пользу от такого способа, включают, не ограничиваясь этим, артрит (например, остеоартрит, травматический артрит), и повреждения сустава (например, острую травму сустава).
В шестом аспекте, настоящее изобретение относится к способу стимулирования дифференцировки мезенхимных стволовых клеток в хондроциты, где указанный способ включает приведение в контакт мезенхимных стволовых клеток с достаточным количеством соединения формулы (I) или подформулы этой формулы, его фармацевтически приемлемой соли или их фармацевтической композиции.
В седьмом аспекте, настоящее изобретение относится к
способу повышения выработки коллагена в фибробластах, где указанный способ включает приведение в контакт фибробласта с достаточным количеством соединения формулы (I), подформулы этой формулы, его фармацевтической соли или их фармацевтической композиции.
В восьмом аспекте, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или подформулы этой формулы, его фармацевтически приемлемой соли или их фармацевтической композиции в производстве лекарственного средства для лечения травмы сустава.
В девятом аспекте, настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (I) или подформулы этой формулы, их солей или производных пролекарств или их фармацевтических композиций.
Если не указано иное, термин "соединения по настоящему изобретению" относится к соединениям формулы (I) и подформулам этой формулы, солям этих соединений, гидратам или сольватам этих соединений, солям, а также всем стереоизомерам (включая диастереомеры и энантиомеры), таутомерам и изотопно меченым соединениям (включая соединения, замещенные дейтерием). Соединения по настоящему изобретению кроме того включают полиморфы соединений формулы (I) (или ее подформул) и их солей.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение основано, по крайней мере частично, на выявлении нового класса соединений, которые стимулируют дифференцировку мезенхимных стволовых клеток в хондроциты. В WO2012/129562 описаны соединения и композиции, а также их применение для лечения или профилактики артрита и травм суставов, и для стимулирования дифференцировки мезенхимных клеток в хондроциты. Соответственно, в настоящем изобретении предложен другой класс соединений и композиций для регенерации хрящевой ткани. Кроме того, в изобретении предложены композиции и способы для лечения, профилактики или облегчения артрита или травм суставов, путем введения соединения или композиции по настоящему изобретению в сустав, хрящевую ткань или в ткань, расположенную вблизи от хрящевой, или системно. Кроме того, в
настоящем изобретении предложены композиции и способы для стимулирования дифференцировки мезенхимных стволовых клеток в хондроциты.
Определения
С целью понимания настоящего описания, в тексте будут применяться следующие определения, и в тех случаях, когда контекст не исключает такое толкование, термины, использованные в единственном числе, будут охватывать также множественное число и наоборот.
Термин "алкокси" в настоящем описании относится к радикалу -О-алкил, где алкил соответствует определению, данному в тексте заявки. Схалкокси и Сх-уалкокси в настоящем описании относятся к алкоксигруппам, причем коэффициенты X и Y указывают на число атомов углерода в алкильной цепи. Типовые примеры Ci-ю алкокси включают, не ограничиваясь перечисленными, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси, гептилокси, октилокси и децилокси. Алкильная часть алкоксигруппы необязательно может быть замещенной, и заместители включают фрагменты, описанные ниже для алкильной группы.
Термин "алкил" в настоящем описании относится к полностью
насыщенной, разветвленной или неразветвленной углеводородной
цепи, включающей до 10 атомов углерода. Сх алкил и Cx-Y алкил в
настоящем описании относятся к алкильным группам, где X и Y
показывают число атомов углерода в алкильной цепи. Например, CV
ю алкил относится к алкильному радикалу, который определен
выше, содержащему от одного до десяти атомов углерода. Ci-6
алкилы включают, не ограничиваясь перечисленными, метил, этил,
н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил,
н-петил, изопентил, неопентил, н-гексил и т.п. Алкил может
входить в один фрагмент с другим радикалом, как, например, в
случае арилалкила, гетероарилалкила, алкоксиалкила,
алкоксиалкила, алкиламино, причем алкильная часть будет иметь то же значение, которое описано для алкила, и связана с другим указанным радикалом. Например, (С6-ю) арил (Ci-з) алкил включает бензил, фенилэтил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-тиенилметил,
2-пиридинилметил и т.п.
Если в описании конкретно не указано иное, алкильная группа может быть незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями в такой степени, чтобы это замещение имело химический смысл. Типовые заместители включают, не ограничиваясь перечисленными, галоген, гидроксил, алкокси, циано, амино, ацил, арил, арилалкил и циклоалкил, или любые гетероформы одной из этих групп, и каждая из них может быть замещена заместителями, которые подходят для данной группы.
Термин "амино" в настоящем описании относится к радикалу -NH2. Если указано, что аминогруппа является "замещенной" или "необязательно замещенной", этот термин включает фрагмент NR'R", где каждый из заместителей R' и R" независимо представляет собой Н, или алкил, алкенил, алкинил, ацил, арил, арил, циклоалкил, арилалкил, циклоалкилалкил, или гетероформу одной из этих групп, и каждый заместитель из числа алкила, алкенила, алкинила, ацила, арила, арилалкила или гетероформ одной из этих групп, является необязательно замещенным заместителями, описанными в тексте заявки, в качестве подходящих для соответствующей группы.
Если не указано иное, соединения по настоящему
изобретению, содержащие аминогруппы, могут включать их
защищенные производные. Подходящие защитные группы для
аминогрупп включают ацетил, трет-бутоксикарбонил,
бензилоксикарбонил и т.п.
Термин "алкиламино" в настоящем описании относится к радикалу -NRaRb, где как минимум один или оба заместителя Ra и Rb являются алкильными группами, соответствующими приведенному выше определению. С1-4 алкиламино группы включают -NHC1-4 алкил и -N(Ci-4 алкил) 2; например, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), N(CH2CH3)2 и т.п.
Термин "ароматический" в настоящем описании относится к фрагменту, в котором атомы образуют ненасыщенную циклическую систему, где все атомы этой циклической системы имеют sp2 гибридизацию и общее число пи-электронов равно 4п+2.
Ароматический цикл может быть таким, что все составляющие его атомы являются только атомами углерода, или же ароматические циклы могут включать как атомы углерода, так и иные атомы (смотрите определение гетероарила).
Термин "арил" в настоящем описании относится к моноциклической или полициклической ароматической системе, содержащей 6-14 циклических атомов, где все циклические атомы являются атомами углерода. Как правило, арил представляет собой б-членную (число циклических атомов) моноциклическую, 10-12-членную бициклическую или 14-членную конденсированную трициклическую ароматическую систему. Шести-четырнадцатичленные арилы включают, не ограничиваясь перечисленными, фенил, бифенил, нафтинил, азуленил и антраценил.
Арил может быть незамещенным или замещен 1-5 (например,
одним, двумя или тремя) заместителями, независимо выбранными из
группы, состоящей из гидрокси, тиола, циано, нитро, Ci_4 алкила,
Ci_4 алкенила, Ci_4 алкинила, Ci_4 алкокси, тио Ci_4 алкила, Ci_4
алкенилокси, Ci_4 алкинилокси, галогена, Ci_4 алкилкарбонила,
карбокси, Ci_4 алкоксикарбонила, амино, Ci_4 алкиламино, ди-С1_4
алкиламино, Ci_4 алкиламинокарбонила, ди-С1_4
алкиламинокарбонила, Ci_4 алкилкарбониламино, Ci_4
алкилкарбонил(Ci_4 алкил)амино, сульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, Ci_4 алкиламиносульфонила, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила, где каждый из упомянутых заместителей может быть в свою очередь замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, гидроксила или Ci-4 алкокси.
Если "арил" присутствует в названии заместителя наряду с
другими радикалами, как в случае "арилалкила",
"арилоксиалкила", "арилоксикарбонила", "арилоксикарбонилалкила", арильный фрагмент имеет такое же значение, которое указано в приведенном выше определении "арила".
Термин "арилокси" в настоящем описании относится к радикалу -О-арил, где арил соответствует данному в тексте определению.
Термины "бициклический" или "бициклил" в настоящем описании относятся к циклическому фрагменту, состоящему из двух циклов, где эти два цикла конденсированы друг с другом, соединены простой связью или соединены двумя мостиковыми атомами. Циклы могут являться карбоциклами, гетероциклами или их комбинацией.
Термин "мостиковый цикл" в настоящей заявке относится к
полициклической системе, в которой два циклических атома,
которые являются общими для обоих циклов, не имеют
непосредственной связи друг с другом. Один или несколько циклов
циклической системы могут также включать гетероатомы в качестве
циклических атомов. Не исключающие примеры мостиковых циклов
включают норборнанил, оксабицикло[2.2.1]гептанил,
азабицикло[2.2.1]гептанил, адамантанил и т.п.
Термин "циклоалкил" в настоящем описании означает радикал,
включающий неароматическую, насыщенную, моноциклическую,
бициклическую, трициклическую, конденсированную, мостиковую или
спиро полициклическую углеводородную циклическую систему,
состоящую из 3-14 циклических атомов, где все эти циклические
атомы являются атомами углерода. Типовые примеры
моноциклических циклоалкилов включают, не ограничиваясь этим,
циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил,
циклогептанил, циклооктанил и т.п. Типовые примеры
бициклических циклоалкилов включают бицикло[2.2.1]гептан,
бицикло[3.2.1]октанил, борнил, норборнанил, декагидронафтил,
бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил,
бицикло[3.1.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил. Типовые
трициклические циклоалкильные группы включают, например, адамантанил.
Циклоалкил может быть незамещенным или замещен одним, двумя, тремя или большим числом заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из гидроксила, тиола, циано, нитро, оксо, алкиламино, Ci-4 алкила, Ci-4 алкенила, Ci-4 алкинила, Ci-4 алкокси, Ci-4 тиоалкила, Ci-4 алкенилокси, Ci-4 алкинилокси, галогена, Ci-4 алкилкарбонила, карбокси, Ci-4 алкоксикарбонила, амино, Ci-4 алкиламино, ДИ-С1-4 алкиламино, С1-4
алкиламинокарбонила, ДИ-С1-4 алкиламинокарбонила, С1-4
алкилкарбониламино, С1-4 алкилкарбонил (С1-4 алкил) амино,
сульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, С1-4
алкиламиносульфонила, где каждая из упомянутых углеводородных групп (например, алкил, алкенил, алкинил, алкокси) может быть в свою очередь замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными в каждом случае из галогена, гидроксила или С1-4 алкокси.
Термин "циано" в настоящем описании, относится к радикалу
-CN.
Термин "ЕС50" относится к мольной концентрации ингибитора или модулятора, которая обеспечивает 50% эффективность.
Термин "1С50" относится к мольной концентрации ингибитора или модулятора, которая обеспечивает 50% ингибирование.
Термин "конденсированный цикл" в настоящем описании
относится к мультициклической структуре, в которой циклы,
входящие в эту структуру, связаны таким образом, что
циклические атомы, которые являются общими для двух циклов,
непосредственно связаны друг с другом. Структуры с
конденсированными циклами могут быть насыщенными, частично
насыщенными, ароматическими, карбоциклическими,
гетероциклическими и т.п. Не исключающие примеры распространенных конденсированных циклических систем включают декалин, нафталин, антрацен, фенантрен, индол, бензофуран, пурин, хинолин и т.п.
Термины "гало" или "галоген" в настоящем описании относятся к фтору, хлору, брому и йоду.
Термины "галогеналкил" или "галогензамещенный алкил" в
настоящем описании, относятся к алкилу, соответствующему
данному в тексте определению, который замещен одним или
несколькими атомами галогена, определенными в тексте заявки.
Галогеналкил может являться моно-галогеналкилом,
дигалогеналкилом или полигалогеналкилом, в т.ч.
пергалогеналкилом. Моногалогеналкил может включать один атом йода, брома, хлора или фтора у алкильной группы. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут включать
два или несколько одинаковых атомов галогена или комбинацию различных атомов галогенов у алкильной группы. Обычно используются обозначения "Сх галогеналкил" и "CX-Y галогеналкил", где X и Y показывают число атомов углерода в алкильной цепи. Неограничивающие примеры С1-4 галогеналкилов включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. С1-4 пергалогеналкильная группа означает С1-4 алкильную группу, в которой все атомы водорода замещены атомами галогенов.
Термин "гетероарил" в настоящем описании относится к 5-14-
членной ароматической циклической структуре (например, 5-7-
членному моноциклу, 8-10-членному бициклу или 13-14-членной
трициклической системе), содержащей от 1 до 8 гетероатомов,
выбранных из N, О и S, в качестве циклических атомов, причем
остальные циклические атомы являются атомами углерода. Атомы
азота в таких гетероарильных циклах необязательно могут быть
кватернизованы, и атомы серы в подобных гетероарильных циклах
могут быть необязательно окислены. Типовые примеры 5-7-членных
гетероарильных групп включают тиенил, фуранил, имидазолил,
пиразолил, пирролил, пирролинил, тиазолил, 1,3,4-тиадиазолил,
изотиазолил, оксазолил, оксадиазол изоксазолил, триазолил,
тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил и т.п.
Бициклические или трициклические 8-14-членные гетероарилы
включают, не ограничиваясь указанными, остатки бензо[Ь]фурана,
бензо[Ь]тиофена, бензимидазола, имидазо[4,5-с]пиридина,
хиназолина, тиено[2,3-е]пиридина, тиено[3,2-Ь]пиридина,
тиено[2,3-Ь]пиридина, хиназолина, птеридинила, индолизина,
имидазо[1, 2-а]пиридина, хинолина, хинолинила, изохинолина,
фталазина, хиноксалина, нафтиридина, нафтиридинила, хинолизина,
индола, изоиндола, индазола, бензоксазола, бензопиразола,
бензотиазола, имидазо[1,5-а]пиридина, пиразоло[1,5-а]пиридина,
имидазо[1,2-а]пиримидина, имидазо[1,2-е]пиримидина,
имидазо[1,5-а]пиримидина, имидазо[1,5-е]пиримидина,
пирроло[2,3-Ь]пиридина, пирроло[2,3-е]пиридина, пирроло[3,2
с]пиридина, пирроло[3,2-Ь]пиридина, пирроло[2,З-d]пиримидина,
пирроло[3,2-d]пиримидина, пирроло[3,2-d]пиримидина,
пирроло[2,3-Ь]пиразина, пиразоло[1,5-а]пиридина, пирроло[1,2-
Ь]пиридазина, пирроло[1,2-е]пиримидина, пирроло[1,2-
а]пиримидина, пирроло[1,2-а]пиразина, триазо[1,5-а]пиридина, птеридина, пурина, пуринила, карбазола, акридина, феназина, фенотиазена, феноксазина, 1,2-дигидропирроло[3,2,1-hi]индола, индолизина, пиридо[1,2-а]индола и 2(1Н)-пиридинона.
Гетероарил может быть незамещенным или замещен одним или
несколькими заместителями, независимо выбранными из гидроксила,
тиола, циано, нитро, Ci-4 алкила, Ci-4 алкенила, Ci-4 алкинила, Ci_
4 алкокси, тиоС1-4 алкила, Ci-4 алкенилокси, С1-4 алкинилокси,
галогена, С1-4 алкилкарбонила, карбокси, С1-4 алкоксикарбонила,
амино, Ci_4 алкиламино, ди-С1_4 алкиламино, Ci_4
алкиламинокарбонила, ди-С!_4 алкиламинокарбонила, С±-4
алкилкарбониламино, Ci_4 алкилкарбонил (Ci_4 алкил) амино,
сульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, Ci_4
алкиламиносульфонила, где каждая из упомянутых углеводородных групп (например, алкил, алкенил, алкинил, алкокси) может быть в свою очередь замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными в каждом случае из галогена, гидроксила или Ci_4 алкокси.
Если гетероарил присутствует в наименовании заместителя наряду с другим радикалом, как, например, в случае "гетероарилокси", "гетероарилоксиалкила", "гетероарилоксикарбонила", гетероарильная часть будет иметь то же значение, которое описано выше в определении гетероарила.
Термин "гетероатом" в настоящем описании относится к атому, который не является атомом углерода. Конкретные примеры гетероатомов включают, не ограничиваясь указанными, азот, кислород и серу.
Термин "гетероциклоалкил" в настоящем описании относится к 4-15-членной насыщенной моноциклической или полициклической системе, включающей 1-8 гетероатомов в качестве циклических атомов, причем остальные циклические атомы являются атомами углерода. Гетероатомы выбраны из N, О и S, предпочтительно О и
N. Атомы азота гетероциклоалкила необязательно могут быть
кватернизованы, и атомы серы гетероциклоалкила необязательно
могут быть окислены. Гетероциклоалкилы могут включать
конденсированные или мостиковые циклы, а также спироциклические
системы. Как правило, гетероциклоалкил представляет собой 4-8-
членный моноциклический фрагмент, содержащий от 1 до 3
гетероатомов, 7-12-членную бициклическую систему, содержащую 1-
5 гетероатомов или 10-15-членную трициклическую систему,
содержащую от 1 до 7 гетероатомов. Примеры 4-б-членных
гетероциклоалкилов включают остатки азетидина, тетрагидрофурана
(ТГФ), 1,4-диоксана, морфолина, 1,4-дитиана, пиперазина,
пиперидина, 1,3-диоксолана, имидазолидина, пиразолидинила,
пирролидина, тетрагидропирана, оксатиолана, дитиолана, 1,3-
диоксана, 1,3-дитиана, оксатиана, тиоморфолина. Примеры
бициклических гетероциклоалкилов включают, не ограничиваясь
перечисленными, оксабицикло[2.2.1]гептан,
азабицикло[2.2.1]гептан и т.п.
Гетероциклоалкил может быть незамещенным или замещен 1-5
заместителями (например, одним, двумя или тремя), каждый из
которых независимо выбран из гидроксила, тиола, циано, нитро,
оксо, алкилимино, Ci_4 алкила, Ci_4 алкенила, Ci_4 алкинила, Ci_4
алкокси, Ci_4 тиоалкила, Ci_4 алкенилокси, Ci_4 алкинилокси,
галогена, Ci_4 алкилкарбонила, карбокси, Ci_4 алкоксикарбонила,
амино, Ci_4 алкиламино, ди-С1_4 алкиламино, Ci_4
алкиламинокарбонила, ди-С1_4 алкиламинокарбонила, Ci_4
алкилкарбониламино, Ci_4 алкилкарбонил (Ci_4 алкил) амино,
сульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, Ci-4
алкиламиносульфонила, где каждая из упомянутых углеводородных
групп (например, алкил, алкенил, алкинил, алкокси) может быть в
свою очередь замещена одним или несколькими заместителями,
независимо выбранными в каждом случае из галогена, гидроксила
или Ci-4 алкоксигруппы. Если гетероциклоалкил является частью
других групп, как в случае "гетероциклоалкил-алкила",
"гетероциклоалкокси", "гетероциклоалкил-арила",
гетероциклоалкильный фрагмент будет иметь то же значение, которое описано выше в определении "гетероциклоалкила".
Термины "гетероциклил" или "гетероцикл" в настоящем описании относятся к частично насыщенным или частично ненасыщенным 3-14-членным моноциклическим или полициклическим системам, содержащим как минимум один гетероатом или фрагмент, выбранный из группы, состоящей из N, О, SO, SO2, (С=0) и S, и предпочтительно, N, О, S, необязательно содержащим от одного до четырех дополнительных гетероатомов в каждом цикле. Гетероциклилы в настоящем описании включают также полициклические системы, которые содержат полностью насыщенные циклы, конденсированные с полностью ненасыщенными циклами. Примеры моноциклических гетероциклилов включают остатки пирролина, имидазолина, 1,2,3,б-тетрагидропиридина, 2Н-пирана, 4Н-пирана, 3,б-дигидро-2Н-пирана и т.п. Примеры полициклических гетероциклилов включают остатки индолина, ЗН-индола, карбазола, индена, дигидробензо[b][1,4]диоксина, флуорена, феноксазина и т.п.
Термины "гидрокси", "гидроксил" в настоящем описании относятся к радикалу -ОН.
Термин "защищенные производные" означает производные
ингибиторов, в которых реакционноспособный фрагмент или
фрагменты блокированы защитными группами. Защищенные
производные применимы при получении ингибиторов, или они сами
могут проявлять активность в качестве ингибиторов. Примеры
защищенных групп, включают, не ограничиваясь этим, ацетил,
тетрагидропиран, метоксиметиловый эфир, |3-
метоксиэтоксиметиловый эфир, п-метоксибензил, метилтиометиловый эфир, пивалоил, силиловый эфир, карбобензилокси, бензил, трет-бутоксикарбонил, п-метоксифенил, 9-флуоренилметилоксикарбонил, ацетали, кетали, ацилали, дитианы, метиловые сложные эфиры, бензиловые сложные эфиры, трет-бутиловые сложные эфиры и силиловые сложные эфиры. Полный перечень подходящих защитных групп можно найти в T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
Фразы "незамещенный или замещенный" или "необязательно замещенный" в настоящем описании указывают на заместитель,
связанный по незанятой валентности указанной группы или радикала. "Незамещенный" в настоящем описании показывает, что указанная группа или радикал не будет иметь других заместителей, кроме водорода. Термины "замещенный" или "необязательно замещенный" в настоящем описании указывают, что по крайней мере один из доступных атомов водорода указанной группы или радикала был (или мог быть) замещен неводородным заместителем.
Если не указано иное, примеры заместителей могут включать, не ограничиваясь перечисленными, галоген, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, Ci-б алкокси, б-10-членные арилокси, 5-10-членные гетероарилокси, карбонил, оксикарбонил, аминокарбонил, амино, Ci-б алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонил, сульфинил, Ci_6 алкил, Ci_6 галогеналкил, гидрокси Ci_6 алкил, карбонил Ci_6 алкил, тиокарбонил С±-10 алкил, сульфонил Ci_ 6 алкил, сульфинил Ci_6 алкил, Ci-ю азаалкил, имино Ci_6 алкил, 3-12-членный циклоалкил Ci_6 алкил, 4-15-членный гетероциклоалкил Ci_6 алкил, б-10-членный арил Ci_6 алкил, 5-10-членный гетероарил Ci_6 алкил, 10-12-членный бициклоарил Ci_6 алкил, 9-12-членный гетеробициклоарил Ci_6 алкил, 3-12-членный циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 9-12-членный бициклоалкил, 3-12-членный гетеробициклоалкил, б-12-членный арил и 5-12-членный гетероарил.
Термин "сульфонил" в настоящем описании означает радикал -S(0)2-. Следует отметить, что термин "сульфонил", относящийся к одновалентному заместителю, может альтернативно означать замещенную сульфонильную группу, т.е. -S(=0) 2R, где R означает водород или неводородный заместитель у атома серы, образующий различные сульфонильные группы, в т.ч. сульфоновые кислоты, сульфонамиды, эфиры сульфоновой кислоты и сульфоны.
" X,
Символы "X " и означают точку присоединения
радикала X к остальной части молекулы.
Любое определение, приведенное в тексте заявки, может использоваться в комбинации с любым другим определением для описания составной структурной группы. Согласно принятым
правилам, заключительным элементом в любой такой комбинации является тот элемент, который присоединен к остальной части молекулы. Например, составная группа алкоксиалкил означает алкоксигруппу, присоединенную к остальной части молекулы через алкильную группу.
В отношении приведенных в заявке определений, следует отметить, что определения следует понимать, как неограничивающие, в том смысле, что могут быть включены дополнительные заместители помимо конкретно указанных. Следовательно, определение Ci алкил указывает, что имеется один атом углерода, но не указывает на наличие заместителей у этого атома углерода. Т.е. Ci алкил включает метил (т.е. -СН3) , а также -CRaRbRC/ где каждый из заместителей Ra, Rb и Rc независимо может являться водородом или любым другим заместителем, где атом, присоединенный к углероду не является атомом водорода. Таким образом, например, все заместители -CF3, -СН2ОН и -CH2CN являются Ci алкилами.
Термин "хондроциты" относится к клеткам хряща. Хондроциты продуцируют и поддерживают хрящевой матрикс, который состоит из коллагена и протеогликанов. Хондроциты образуются при дифференцировке мезенхимных стволовых клеток (MSCs). MSCs являются мультипотентными стволовыми клетками, которые могут дифференцироваться в несколько различных типов клеток, в т.ч., но не ограничиваясь перечисленными, остеобласты, хондроциты и адипоциты. Дифференцировка представляет собой процесс формирования специализированного типа клеток из менее специализированного типа клеток, например, хондроцитов из MSC.
Термин "гиалуроновая кислота" относится к производным гиалуроновой кислоты, которые включают эфиры гиалуроновой кислоты, соли гиалуроновой кислоты и, кроме того, охватывает термин гиалуронан. Данное наименование включает также как низко-, так и высокомолекулярные формы гиалуронанов и поперечно-сшитые гиалуронаны или гиланы. Примерами таких гиалуронанов являются Synvisc(tm) (Genzyme Corp. Cambridge, Mass.), ORTHOVISC(tm) (Anika Therapeutics, Woburn, Mass.), а также HYALGAN(tm) (Sanofi-Synthelabo Inc., Malvern, Pa.).
Описание предпочтительных вариантов осуществления
из о бре т ения
В настоящем изобретении разработан новый класс соединений, фармацевтические композиции, включающие такие соединения, а также способы применения таких соединений для лечения или профилактики поражений суставов, которые возникают вследствие травм сустава или артрита. В частности, соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения острых поражений суставов, остеоартрита, травматического артрита, дегенеративных заболеваний позвоночных дисков и системного ревматоидного артрита.
Соединения по настоящему изобретению
В первом варианте осуществления, соединение по настоящему изобретению является соединением формулы (I):
! А !
R5 R4 |
или его фармацевтически приемлемой солью, или стереоизомером; где:
" " означает простую или двойную связь;
А означает CR8aR8b, NR9 или О; где каждый из заместителей
R8a^ И R9 независимо представляет собой водород или Ci_6
алкил;
L представляет собой *-C(0)NR10- или *-С(0)0-, где "*" означает точку присоединения L к бициклическому фрагменту, содержащему А, и R10 означает водород или Ci_6 алкил;
R0 выбран из водорода и Ci_6 алкила;
R1 выбран из галогена, циано, -C(0)R11, -С (О) NR12aR12b, -С (О) ONR12aR12b, 5- и б-членного гетероциклоалкила, 5- и б-членного гетероциклила, фенила, и 5-9-членного гетероарила, где
R11 представляет собой водород или Ci-6 алкил;
каждый из фрагментов R12a и R12b независимо представляет собой водород или Ci-б алкил;
гетероциклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил
фрагмента R1 является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci-б алкила, Ci_6 галогеналкила, -C(0)R13, -С (О) OR13, -NR14aR14b, 5- и б-членного гетероциклоалкила, фенила, и 5- и б-членного гетероарила; где
R13 выбран из водорода, Ci-6 алкила, Ci-6 галогеналкила, амино и Ci-б алкиламино;
каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, Ci-б алкила, -C(0)R15, -С (О) OR15 и -S(0)2R15, где R15 означает водород или Ci-6 алкил; и
гетероциклоалкильный, фенильный или гетероарильный заместитель фрагмента R1 дополнительно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, Ci-б алкила, Ci_6 галогеналкила и гидрокси;
R3 выбран из С±-6 алкила, С±-6 галогеналкила, 3-б-членного циклоалкила, (159), 4-7-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероциклила, фенила и 5-9-членного гетероарила, где
циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил фрагмента R3 является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci_6 алкила, Ci_6 галогеналкила, Ci_6 алкокси, Ci_6 галогеналкокси, C(0)R16, -С (О) OR16, -S(0)2R16, 5- и б-членного гетероциклоалкила и фенила; где
R16 означает водород или Ci_6 алкил;
фенильный или гетероциклоалкильный заместитель фрагмента R3 является незамещенным или дополнительно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci-б алкила и Ci-6 галогеналкила; и
каждый из заместителей R2 и R4 представляет собой водород или Ci-б алкил; или R2 и R4 совместно образуют циклопропильный фрагмент, конденсированный с бициклическим фрагментом, содержащим А; или же R2 и R4 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R2 и R4, формируется двойная связь; и
R5 означает водород или Ci-б алкил, или R5 и R10 совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или б-членный
цикл, конденсированный с бициклическим фрагментом, содержащим А; и
каждый из фрагментов R6 и R7 представляет собой водород или Ci-б алкил; или R6 и R7 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R6 и R7, формируется двойная связь.
В другом варианте осуществления, соединение представляет собой соединение формулы (IA):
R0 _2
i о i о
R5 R4 N^R3
R10 IA
где " " означает простую или двойную связь;
R0 означает водород или Ci_6 алкил;
R1 выбран из циано, -С (О) NR12aR12b, б-членного гетероциклоалкила, б-членного гетероциклила, фенила, и 5-9-членного гетероарила, где
каждый из фрагментов R12a и R12b независимо представляет собой водород или Ci-б алкил;
гетероциклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил фрагмента R1 является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci-б алкила, Ci_6 галогеналкила, -C(0)R13, -С (О) OR13, -NR14aR14b, 5- и б-членного гетероциклоалкила, фенила, и 5- и б-членного гетероарила; где
R13 выбран из Ci-б алкила, амино и Ci-б алкиламино;
каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, Ci-б алкила, -C(0)R15, -С (О) OR15 и -S(0)2R15, где R15 означает водород или Ci-6 алкил; и
гетероциклоалкильный, фенильный или гетероарильный заместитель фрагмента R1 является незамещенными или дополнительно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, Ci_6 алкила и Ci_6 галогеналкила;
R3 выбран из Ci_6 алкила, Ci_6 галогеналкила, 5- и б
членного циклоалкила, (159), 5- и б-членного гетероциклоалкила, б- и 10-членного гетероциклила, фенила и 5- и б-членного гетероарила, где
циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил фрагмента R3 является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci-б алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкокси, Ci-6 галогеналкокси, C(0)R16, -С (О) OR16, -S(0)2R16, 5- и б-членного гетероциклоалкила и фенила; где
R16 означает водород или Ci-6 алкил;
фенильный или гетероциклоалкильный заместитель фрагмента R3 является незамещенным или дополнительно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена и циано; и
каждый из заместителей R2 и R4 независимо представляет собой водород или С±-6 алкил; или R2 и R4 совместно образуют циклопропильный фрагмент, конденсированный с бициклическим фрагментом, содержащим А; или же R2 и R4 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R2 и R4, формируется двойная связь; и
R5 означает водород или Ci_6 алкил, или R5 и R10 совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или б-членный цикл, конденсированный с бициклическим фрагментом; и
R6 и R7 независимо представляют собой водород или Ci_6 алкил; или R6 и R7 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R6 и R7, формируется двойная связь.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, согласно описанным выше вариантам осуществления, R6 представляет собой водород.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, согласно любому из описанных выше вариантов осуществления, R7 представляет собой водород.
В другом варианте осуществления, согласно любому из описанных выше вариантов осуществления, соединение по настоящему изобретению соответствует формуле, выбранной из приведенных ниже формул:
' N-D3 / N-R3
R5 R10 IAb RIU IA2, RIU IA3, и " R'u IA4.
В другом варианте осуществления, согласно первому или второму варианту осуществления, соединение по настоящему
/ N-R3 R5 /
изобретению имеет формулу (IA^ : R10 . В другом
варианте осуществления, согласно первому или второму варианту осуществления, соединение по настоящему изобретению имеет
формулу (IA2) : "~ R'u . В следующем варианте осуществления, согласно первому или второму варианту осуществления, соединение
по настоящему изобретению имеет формулу (1А3) : К .в
еще одном варианте осуществления, согласно первому или второму варианту осуществления, соединение по настоящему изобретению
имеет формулу (IA4) : R10
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, согласно любому из описанных выше вариантов осуществления, R0 представляет собой водород.
В следующем варианте осуществления соединения по
настоящему изобретению, согласно любому из описанных выше вариантов осуществления, R5 представляет собой водород.
В еще одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, согласно любому из описанных выше вариантов осуществления, R1 выбран из б-членного гетероциклоалкила, б-членного гетероциклила, фенила и 5-9-членного гетероарила, где указанный гетероциклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci-б алкила, Ci-6 галогеналкила, -C(0)R13, -С (О) OR13, NR14aR14b, 5- и б-членного гетероциклоалкила, фенила, и 5-6-членного гетероарила; где
R13 выбран из Ci-б алкила, амино и Ci-б алкиламино;
каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, Ci-6 алкила, -C(0)R15, -С (О) OR15 и -S(0)2R15, где R15 означает Ci_6 алкил; и
гетероциклоалкильный, фенильный или гетероарильный заместитель фрагмента R1 является незамещенным или дополнительно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, Ci_6 алкила и Ci_6 галогеналкила.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, согласно любому из описанных выше вариантов осуществления, R1 представляет собой фенил, 5- или б-членный гетероарил, где этот фенил или гетероарил является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci_6 алкила, Ci_6 галогеналкила, -C(0)R13, С (О) OR13, -NR14aR14b, 5- и б-членного гетероциклоалкила, фенила, и 5- и б-членного гетероарила; где
R13 выбран из Ci-б алкила, амино и Ci-б алкиламино;
каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, Ci-б алкила, -C(0)R15 и -С (О) OR15, где R15 означает Ci-6 алкил; и
гетероциклоалкильный, фенильный или гетероарильный заместитель фрагмента R1 является незамещенным или дополнительно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, Ci-6 алкила и Ci-6 галогеналкила.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, согласно любому из описанных выше вариантов осуществления, R1 выбран из циано, -C(0)NH2, пиперидинила, тетрагидропиридинила, дигидропиранила, фенила, пиразоила, оксадиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и индазолила, где указанный пиперидинил, тетрагидропиридинил, дигидропиранил, фенил, пиразоил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или индазолил является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci-б алкила, Ci-6 галогеналкила, -C(0)R13, -С (О) OR13, NR14aR14b, 5- и б-членного гетероциклоалкила, фенила, и 5- и б-членного гетероарила; где
R13 выбран из Ci-б алкила, амино и Ci-б алкиламино;
каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, Ci-6 алкила, -C(0)R15, -С (О) OR15 и -S(0)2R15, где R15 означает Ci_6 алкил; и
гетероциклоалкильный, фенильный или гетероарильный заместитель фрагмента R1 является незамещенным или дополнительно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, Ci_6 алкила и Ci_6 галогеналкила.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, согласно любому из описанных выше вариантов осуществления, R1 выбран из пиразоила, оксадиазолила, пиридинила, пиримидинила и пиразинила, где указанный пиразоил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, -C(0)R13, -С (О) OR13, -NR14aR14b, 5- и б-членного гетероциклоалкила и фенила, где
R13 выбран из Ci-б алкила, амино и Ci-б алкиламино;
каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, Ci-б алкила, -C(0)R15 и -С (О) OR15, где R15 означает Ci-6 алкил; и
гетероциклоалкильный или фенильный заместитель фрагмента R1 является незамещенным или дополнительно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, Ci-б
алкила и Ci-6 галогеналкила.
В еще одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, согласно любому из описанных выше вариантов осуществления, R1 выбран из пиразоила, пиридинила, пиримидинила и пиразинила, каждый из которых является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, -C(0)R13, -С (О) OR13, -NR14aR14b, тетрагидропиранила, пирролидинила, замещенного гидроксилом, где
R13 выбран из Ci-б алкила, амино или Ci-б алкиламино;
каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, Ci-б алкила, -C(0)R15 и -С (О) OR15, где R15 означает Ci-6 алкил.
В еще одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, согласно любому из описанных выше вариантов осуществления, R1 выбран из
где символ "*" означает точку присоединения R1 к основному бициклическому фрагменту.
В следующем варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, согласно любому из описанных выше первого-одиннадцатого вариантов осуществления, R1 выбран из:
N 4-' *r =r NH2 н * N CF3
где символ "*" означает точку присоединения R1 к основному бициклическому фрагменту.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, согласно любому из описанных выше вариантов
^ N
осуществления R1 представляет собой * .В следующем
варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, согласно любому из описанных выше вариантов осуществления, R1
HN'N
представляет собой * . В следующем варианте осуществления
соединения по настоящему изобретению, согласно любому из описанных выше вариантов осуществления, R1 представляет собой
CF3
В следующем варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, согласно любому из описанных выше
-N /=\
вариантов осуществления, R1 представляет собой * .В следующем варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, согласно любому из описанных выше вариантов
осуществления, R1 представляет собой * . В следующем
варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, согласно любому из описанных выше вариантов осуществления, R1
представляет собой * ~ ^Н2. В следующем варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, согласно
любому из описанных выше варианто
N О
представляет собой Н . В
осуществления соединения по настоящему описанных выше варианто
в осуществления, R1
N О
любому из
представляет собой * ^ ^F3 _ g осуществления соединения по настоящему любому из описанных выше варианто
следующем варианте изобретению, согласно в осуществления, R1
еще одном варианте изобретению, согласно в осуществления, R1
представляет собой *
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, согласно любому из описанных выше вариантов осуществления, R3 означает фенил, 5- или б-членный гетероарил, где
фенил или гетероарил фрагмента R3 является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci_6 алкила, Ci_6 галогеналкила, Ci_6 алкокси, CV б галогеналкокси, -C(0)R16, -С (О) OR16, -S(0)2R16, 5- и б-членного гетероциклоалкила и фенила; где
R16 представляет собой Ci-6 алкил; и
фенильный или гетероциклоалкильный заместитель фрагмента R3 является незамещенным или в свою очередь замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена или циано.
В следующем варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, согласно любому из описанных выше вариантов осуществления, R3 выбран из циклогексила, пиперидинила, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинила, фенила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила, где указанный циклогексил, пиперидинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, фенил, пиразолил, пиридинил или пиримидинил является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci_6 алкила, Ci_6 галогеналкила, Ci-б алкокси, Ci-б галогеналкокси, -C(0)R16, -С (О) OR16, -S(0)2R16,
5- и б-членного гетероциклоалкила и фенила; где R16 представляет собой Ci-6 алкил; и
фенильный или гетероциклоалкильный заместитель фрагмента R3 является незамещенным или в свою очередь замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена или циано.
В следующем варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, согласно любому из вариантов осуществления, R3 выбран из:
где символ "*" означает точку присоединения R3 к бициклическому фрагменту.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, согласно любому из описанных выше вариантов осуществления, R3 выбран из:
где символ "*" означает точку присоединения R3 к основному бициклическому фрагменту.
В еще одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, согласно любому из описанных выше
,С1
вариантов осуществления, R3 представляет собой * CI . в
другом варианте осуществления, R3 представляет собой
В следующем варианте осуществления, R3
осуществления, R3 представляет собой
В следующем варианте 1]
В следующем OEt
варианте осуществления, R3 представляет собой О . в
следующем варианте осуществления, R3 представляет собой
. В следующем варианте осуществления, R3 представляет
собой * CI . в следующем варианте осуществления, R3
В следующем варианте
осуществления, R3 представляет собой * CI . в следующем
варианте осуществления, R3 представляет собой ^CN
В еще одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, согласно любому из описанных выше первому-сорок первому варианту осуществления, R10 означает водород.
В отдельном варианте осуществления, соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (IB) :
о IB
или его фармацевтически приемлемую соль, или его энантиомер или смесь соответствующих энантиомеров, где:
" " означает простую или двойную связь;
R1 означает фенил, 5- или б-членный гетероарил, где
фенил или гетероарил фрагмента R- являются незамещенными или замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci-6 алкила, Ci-4 галогеналкила, -C(0)R13, С (О) OR13, -NR14aR14b, 5- и б-членного гетероциклоалкила, фенила, и 5- и б-членного гетероарила; где
R13 выбран из Ci-б алкила или амино;
R14a и R14b независимо выбраны из водорода, Ci_6 алкила, C(0)R15 и -С (О) OR15, где R15 означает Ci_4 алкил; и
гетероциклоалкильный, фенильный или гетероарильный заместитель фрагмента R1 являются незамещенными или замещены 12 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси и
Ci-б алкила;
R3 означает фенил, 5- или б-членный гетероарил, где фенил или гетероарил является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci-б алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкокси, Ci-6 галогеналкокси, C(0)R16, -С (О) OR16, 5- и б-членного гетероциклоалкила и фенила; где
R16 означает Ci-6 алкил; и
гетероциклоалкил или фенил является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена и циано;
R2 и R4 независимо представляют собой водород или Ci-б алкил; или R2 и R4 совместно образуют циклопропильный фрагмент, конденсированный с бициклическим фрагментом, или же R2 и R4 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R2 и R4, формируется двойная связь.
В некоторых вариантах осуществления, согласно описанному выше отдельному варианту осуществления, соединение по настоящему изобретению имеет формулу, выбранную из следующих формул:
Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрические атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; предполагается, что все энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры и индивидуальные стереоизомеры, а также смеси стереоизомеров входят в объем настоящего изобретения. В частности, в изобретении подразумевается, что соединения по настоящему изобретению можно получать и применять в виде индивидуальных диастереомеров, которые могут быть получены и применены в виде энантиомерно обогащенных смесей двух энантиомеров, или иногда в виде единственного энантиомера. В некоторых вариантах осуществления изобретения, формула, приведенная в тексте в виде
индивидуального стереоизомера, включает изображенный энантиомер соединения, а также смеси энантиомеров, если не указано иное. Если соединение описано в качестве индивидуального диастереомера или индивидуального энантиомера, подразумевается, что образец соединения все же может содержать небольшие количества других диастереомеров или противоположного энантиомера. Как правило, если указано, что соединение присутствует в виде индивидуального изомера, диастереомера или энантиомера, указанная структура составляет как минимум 90 масс.% от суммарной массы показанного соединения и его изомеров; предпочтительно, показанный изомер, диастереомер или энантиомер составляет как минимум 95 масс.% от общей массы, включающей и другие изомеры.
В настоящей заявке стереоизомеры соединений по настоящему изобретению идентифицируются с помощью их структурных формул, идентификаторов диастереомеров и идентификаторов энантиомеров. Например, формула IBla' показывает, что соединение имеет формулу IB1 (смотрите выше), символ "а" означает конкретный диастереомер, и символы ""' или """ означают конкретный энантиомер. Далее, для легкости изложения, соединения представлены структурной формулой или наименованием одного из энантиомеров, но если не указано иное, эта структурная формула или наименование обозначают смесь энантиомеров.
В некоторых вариантах осуществления, согласно описанному выше отдельному варианту осуществления, соединение по настоящему изобретению выбрано из стереоизомеров формулы IB1, включающих:
Г?Г Н IB1d', О iBid".
В некоторых других вариантах осуществления, согласно описанному выше отдельному варианту осуществления, соединение по настоящему изобретению выбрано из стереоизомеров формулы IВ 2, в ключ ающих:
-R1 ^ ,R1
В некоторых других вариантах осуществления, согласно описанному выше отдельному варианту осуществления, соединение по настоящему изобретению выбрано из стереоизомеров формулы IВ 3, в ключ ающих:
О |ВЗа'
IB3a";
IB3b';
f О
IB3b".
В некоторых других вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению выбрано из индивидуального стереоизомера формулы IB, в т.ч.:
В некоторых других вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению выбрано из индивидуального стереоизомера формулы IB, в т.ч.:
О |В1с"; О |B1d"; О IB3b'.
В одном из вариантов осуществления, согласно описанному выше отдельному варианту осуществления, соединение по настоящему изобретению представляет собой индивидуальный
стереоизомер формулы IBla" О . в другом варианте
осуществления, соединение по настоящему изобретению
представляет собой индивидуальный стереоизомер формулы IBlb'
,R1
В следующем варианте осуществления, соединение по
В следующем варианте осуществления, соединение по настоящему изобретению представляет собой индивидуальный стереоизомер формулы IBld" > R1
настоящему изобретению представляет собой индивидуальный стереоизомер формулы IBld' О
В следующем варианте осуществления, соединение по изобретению представляет собой индивидуальный
стереоизомер формулы IB2' О . в следующем варианте
осуществления, соединение по настоящему изобретению представляет собой индивидуальный стереоизомер формулы IB2"
О . В следующем варианте осуществления, соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы
1ВЗЬ'
соединение
О . в еще одном варианте осуществления, по настоящему изобретению представляет собой
индивидуальный стереоизомер формулы 1ВЗЬ" О
В одном из вариантов осуществления соединения по настоящему изобретению, согласно любому из описанных выше отдельных вариантов осуществления и других вариантов
осуществления,
представляет
собой 5
или
б-членный
гетероарил, незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, Ci_4 алкила, Ci_4 галогеналкила и NHR14b, где NHR14b представляет собой водород или
Ci-4 алкил.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, согласно любому из описанных выше отдельных вариантов осуществления и других вариантов осуществления, R1 выбран из пиразолила, оксадиазолила, пиридинила, пиримидинила и пиразинила, где указанный пиразолил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил является незамещенным или замещен -NH2, -NHC(О)ОСН3 или трифторметилом.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, согласно любому из описанных выше отдельных вариантов осуществления и других вариантов осуществления, R1 выбран из
где символ "*" означает точку присоединения R1 к основному бициклическому фрагменту.
В следующем варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, согласно любому из описанных выше отдельных вариантов осуществления и других вариантов осуществления, R3 представляет собой фенил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci-б алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкокси и фенила, Ci-6 алкила, Ci_ 6 галогеналкила, Ci-6 алкокси, Ci-6 галогеналкокси, -C(0)R16, С (О) OR16, где R16 означает Ci-б алкил, и фенильный заместитель фрагмента R3 является незамещенным или в свою очередь замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена и циано.
В еще одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, согласно любому из описанных выше отдельных вариантов осуществления и других вариантов осуществления, R3 выбран из
где символ "*" означает точку присоединения R3 к основному бициклическому фрагменту.
Конкретные примеры соединений или их фармацевтически
приемлемых солей, или их соответствующих энантиомеров по
настоящему изобретению включают, не ограничиваясь
перечисленными: (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-
(этилсульфонамидо)пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; этил 2-((1R,2S,3R,4S)-3-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-
карбоксамидо)бензоат; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(1Н-пиразол-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-3-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1S,2R,3R,4R)-N-(3,4-
дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-
карбоксамид; метил 4-((1R, 2S,3R,4S)-3-(3-(4-хлорфенил)-1, 2, 4-
оксадиазол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамидо)-
[1,1'-бифенил]-3-карбоксилат; (lS,2S,3R,4R)-3-(2-аминопиридин-
4-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-
карбоксамид; (1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-
ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N
(3,4-дихлорфенил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-
дихлорфенил)-3-(2-(N-пропионилпропионамидо)пиридин-4-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; метил (4-
((lS,2S,3R,4R)-3-((3,4-дихлорфенил)карбамоил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридин-2-ил)карбамат;
(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-пропионамидопиридин-4-
ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; этил 4-
((lR,2S,3R,4S)-3-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамидо)бензоат; (1R,2R,3R,4S)-N-(4-хлор-З-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-
дихлорфенил)-3-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-3-(2-
цианопиридин-4-ил)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (IS,4S)-N-(2-хлор-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1Н-пиразол-5-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N-
(3,4-дихлорфенил)-3-(пиримидин-4-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-
дихлорфенил)-3-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; метил 5-хлор-2-
((lR,2S,3R,4S)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-
карбоксамидо)бензоат; (lR,2S,3S,4S)-3-(4-карбамоилфенил)-N-
(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
(1R,2S,3R,4S)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-
(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
(1R,2R,3S,4S)-N-(2-хлор-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(6-
(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (IS,4S)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1Н-пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид;
(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
(1R,2R,3S,4S)-3-(5-аминопиридин-З-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (IS,4S)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; (IS,4S)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(2-метилпиридин-
4- ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид;
(1R,2S,3R,4S)-N-(4-хлор-З-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-
дихлорфенил)-3-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-3-(4-
карбамоилфенил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-
2-карбоксамид; (3aR, 6R,7S,7aS)-2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-7-
(пиридин-4-ил)-2,3,7,7а-тетрагидро-За,б-эпоксиизоиндол-1(6Н)-
он; (lR,2R,3S,4S)-3-(2-аминопиримидин-5-ил)-N-(3,4-
дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (IS,4R)-N-(2-фенилпиримидин-5-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-3-(б-
аминопиридин-3-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N-(3-
хлор-2-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-
2-карбоксамид; (lR,2R,3S,4S)-3- (2-цианопиридин-4-ил)-N-(3,4-
дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; этил 2-фтор-4-(3-(б-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамидо)бензоат; (IS,4S)-3-(2-хлорпиридин-4-ил)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; этил 5-
((lS,2S,3S,4R)-3-((3,4-дихлорфенил)карбамоил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)никотинат; (IS,4S)-3-циано-N-
(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; (1R,4S)-N-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1Н-пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; этил
5- ((lS,2S,3R,4R)-3-((3,4-дихлорфенил)карбамоил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)никотинат; (IS,4S)-3- (2-
аминопиридин-4-ил)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; (IS,4S)-N-(2-хлор-
[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид;
(IS,4S)-N-(2-фтор-З-(трифторметокси)фенил)-3-(пиридин-4-ил1)-7-
оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N-
(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-
дихлорфенил)-3-(пиримидин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-
карбоксамид; метил 5-хлор-2-( (IS,4S)-3-(пиридин-4-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамидо)бензоат;
(1R,2S,3S,4S)-N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-3-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (IS,4S)-3- (2-
цианопиридин-4-ил)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N-
( [1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-3-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; этил 2-морфолино-4-((lR,2S,3R,4S)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-
карбоксамидо)бензоат; (lR,2S,3S,4S)-3-(2-цианопиридин-4-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-З-циано-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (IS,4S)-N-(5-метил-1-
фенил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; (IS,4R)-N-(2,2'-
дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-
пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид;
(lR,2S,3S,4S)-3-(2-аминопиримидин-5-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-3-(2-
аминопиридин-4-ил)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-
дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2S,3S,4S)-3-(б-
аминопиридин-3-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; этил 2-фтор-4-((IS,4R)-
3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-
карбоксамидо)бензоат; (lR,2R,3S,4S)-3-(б-ацетамидопиридин-3-
ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-
карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-
метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
(1R,2S,3R,4S)-3-(пиридин-4-ил)-N-(2,2',4'-трифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; трет-бутил 4-
((lS,2S,3S,4R)-3-((3,4-дихлорфенил)карбамоил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-5,б-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат; (1R,2R,3R,4S)-N- ( [1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,4S,5S)-N-(4'-хлор-2'-циано-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-(пиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.02,4]октан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксобицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1S,2S,3R,4R)-3-циано-N-(3,4-дихлорфенил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-
дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)-
7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,4S,5S)-N-
([1,1'-бифенил]-4-ил)-4-(пиридин-4-ил)-8-
оксатрицикло[3.2.1.02,4]октан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(3,б-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-метил-З-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2S,3S,4S)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-метил-З-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,4S,5S)-N-(2'-
хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-(пиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.02,4]октан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(б-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (lR,2R,3R,4S)-3
(2,б-дихлорпиридин-4-ил)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; трет-бутил 4-
((lS,2S,3R,4R)-3-((3,4-дихлорфенил)карбамоил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-5,б-дигидропиридин-1(2Н)-
карбоксилат; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(1-метил-3-
(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-
карбоксамид; (1R,2R,4S,5S)-N-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил) - 4-
(пиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.02,4]октан-2-карбоксамид;
(lR,2R,3S,4S)-3-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(б-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-N-
(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,4-диметил-З-(пиридин-4-ил)-
7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-
дихлорфенил)-3-(1,2,3,б-тетрагидропиридин-4-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-3-(3-
хлор-2-фторпиридин-4-ил)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,4S,5S)-N-(2-
хлор-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-(пиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.02,4]октан-2-карбоксамид; (IS,4S)-3-(3-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-3-(2-
хлорпиридин-4-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N-(2-
хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-метил-З-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
(IS,2R,3R,4R)-З-циано-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (lR,2S,3S,4S)-3-
(пиридин-4-ил)-N-(2,2',4'-трифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1S,2S,3R,4R)-N-(3,4-
дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-
карбоксамид; (1R,2S,3S,4S)-N-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-
(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; этил 4-((lR,2R,3S,4S)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2
карбоксамидо)бензоат; (lR,2R,3S,4S)-3-(2-аминопиридин-4-ил)-N
(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-
карбоксамид; (lR,2R,3S,4S)-3-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(3,4
дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
(1R,2R,4S,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-4-(пиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.02,4]октан-2-карбоксамид; (IS,4S)-N-(2,2' дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(З-фторпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; (1R,2S,3S,4S)-3-(2 аминопиридин-4-ил)-N-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (lR,2R,3S,4S)-3
(пиридин-4-ил)-N-(2,2',4'-трифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1S,2R,3S,4R)-N2-(2,2'
дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2,3-
дикарбоксамид; (1R,2R,4S,5S)-N- (2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4
ил)-4-(пиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.02,4]октан-2-
карбоксамид; (1R,2R,4S,5S)-N-(2'-хлор-2-циано-[1,1'-бифенил]-4
ил)-4-(пиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.02,4]октан-2-
карбоксамид; (lR,2S,3S,4S)-3-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(3,4
дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,4S) 3-(2,б-дихлорпиридин-4-ил)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N-
(3,4-дихлорфенил)-3-(3,б-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; этил 4-( (1R,2S,3S,4S) 3-(2-аминопиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамидо)бензоат; (1R,2R,3S,4S)-N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-3
(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
(IS,2S,3S,4R)-N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-3-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1S,2S,3S,4R)-N-([1,1' бифенил]-4-ил)-3-(1метил-1Н-пиразол-3-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1S,2S,3S,4R)-N-(2'
хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(б-(трмфторметил)пиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил) -7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-N-(2
фтор-3-(трифторметил)фенил)-3-((2R)-б-(трифторметил)пиперидин-
2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; этил 4
((lS,2S,3R,4S)-3-(1-метил-З-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамидо)бензоат; этил 3
((lR,2S,3R,4S)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-
карбоксамидо)бензоат; (1R,2S,3R,4S)-N-(2-фтор-3
(трифторметокси)фенил)-3-(4-метилпиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; этил 4-( (IS,4S)-3-(б
(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамидо)бензоат; (IS,4S)-N- (2-фтор-З-(трифторметил)фенил) 3-(1-метил-З-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; (1S,2S,3R,4S)-N-(1
(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; метил 5-хлор-2
((lS,2S,3R,4S)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-
карбоксамидо)бензоат; (lS,2S,3R,4S)-3-(пиридин-4-ил-N-(3
(трифторметокси)фенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-
карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(1-метил-З
(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-
карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-N- (3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4
ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,4S)-N-(3,4
дихлорфенил)-3-(б-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; (IS,4S)-N-(2,2'
дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-метил-З-(трифторметил)-1Н-
пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид;
метил 4-фтор-3-((lS,2S,3R,4S)-3-(пиридин-4-ил)-7
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамидо)бензоат; (1S,2S,3R,4S) 3-(пиридин-4-ил)-N-(4-(трифторметокси)фенил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1S,2R,3R,4S)-N-(3,4
дихлорфенил)-3-(пиразин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-
карбоксамид; (1R, 4S)-N- (3,4-дихлорфенил)-3-(1-метил-З
(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; этил 4-((1R,4S)-3-(1-метил-З-(трифторметил)-1Н пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-
карбоксамидо)бензоат; (1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'
бифенил]-4-ил)-3-(б-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,4S)-N-(3,4
дихлорфенил)-3-(пиразин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2
карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N-(5-хлор-2-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N-(4-
хлор-3-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-
2-карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N-(4-хлор-2-цианофенил)-3-
(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; этил 4-((lR,2S,3R,4S)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамидо)бензоат; (1R, 4S)-N- (2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(б-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; этил 4-( (1R, 2S,3R, 4S)-3-(5-метоксипиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамидо)бензоат;
(1R,2R,3R,4S)-N-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-метил-З-
(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-N- (2-фтор-З-(трифторметил)фенил)-3-
(1-метил-З-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-N-(2-
фтор-3-(трифторметокси)фенил)-3-(4-метилпиридин-2-ил)-7-оксобицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(б-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-N-(3,4-
дихлорфенил)-3-(1-метил-З-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,4S)-N-(2-фтор-З-
(трифторметил)фенил)-3-(б-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; этил 4-
((lR,2R,3R,4S)-3-(1-метил-З-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамидо)бензоат; (1R,2S,3R,4S)-
N-циклогексил-З-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-
карбоксамид; (1R,4S)-N-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(б-
(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-
карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N-(5-хлор-4-метилпиридин-2-ил) -3-
(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
(1R,2S,3R,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-5-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,4S)-N-(2,2'-дифтор
[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиразин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-
2-ен-2-карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N-(З-хлор-2-фторфенил)-3-
(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
(1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(4-метилпиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
(1R,4S)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(2-( (S)-3-
гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-
2-ен-2-карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-N-(2-фтор-З-
(трифторметил)фенил)-3-(пиразин-2-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N-(3-
фтор-4-(трифторметокси)фенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-N-(5-
хлорпиридин-2-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-
2- карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N- (2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(4-метилпиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N-(2-фтор-З-(трифторметокси)фенил)-
3- (пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
(1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-метил-З-
(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-
карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N-(4-хлорпиридин-2-ил)-3-(пиридин-4-
ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; этил 4-
((lR,2R,3R,4S)-3-(пиразин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-
карбоксамидо)бензоат; и (1R, 2S,3R,4S)-N-(4-цианофенил)-3-
(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид.
Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению могут находиться в форме фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, следует отметить, что соединение по настоящему изобретению может включать единственный энантиомер или смесь соответствующих энантиомеров.
Другие соединения по настоящему изобретению подробно описаны ниже по тексту в разделе примеров.
В настоящем описании термин "оптический изомер" или "стереоизомер" относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которая может существовать для данного соединения по настоящему изобретению, причем эти термины охватывают геометрические изомеры. Предполагается, что заместитель может
быть присоединен к атому углерода, который является хиральным
центром. Термин "хиральный" относится к молекулам, которые
невозможно совместить с их зеркальным отражением, тогда как
термин "ахиральный" относится к молекулам, которые можно
совместить с их зеркальным отражением. Таким образом, настоящее
изобретение охватывает энантиомеры, диастереомеры или смеси
соответствующих энантиомеров и рацематы соединений. Термин
"энантиомеры" относится к парам стереоизомеров, которые
являются несовместимыми зеркальными отображениями друг друга.
Как правило, смесь пары энантиомеров 1:1 является
"рацемической" смесью. Этот термин используется для
наименования рацемической смеси, там где это необходимо.
"Диастереомеры" являются стереоизомерами, которые включают по
крайней мере два асимметрических атома, но при этом не являются
зеркальными отображениями друг друга. Абсолютная стереохимия
определяется в соответствии с R-S системой Кана-Ингольда-
Прелога. Если соединение является чистым энантиомером,
стереохимия каждого хирального атома углерода может
обозначаться как R или S. Разделенные оптические изомеры
соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, можно
обозначить, как (+) или (-), в зависимости от направления
(вправо или влево) в котором они вращают плоскополяризованный
свет на длине волны D натрия. Некоторые соединения по
настоящему изобретению содержат один или несколько
асимметрических центров или осей и таким образом могут
образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие
стереоизомерные формы, которые могут быть определены, с точки зрения абсолютной стереохимии, как (R)- или (S)-.
В зависимости от выбора исходных веществ и методик, соединения можно получать в форме одного из возможных изомеров или смеси изомеров, например, в виде чистого оптического изомера или изомерных смесей, например, рацематов и смесей диастереомеров, в зависимости от количества асимметрических атомов углерода. Имеется в виду, что настоящее изобретение охватывает все возможные изомеры таких типов, включая смеси диастереомеров, смеси энантиомеров и оптически чистые формы.
Оптически активные (R)- и (S)- изомеры можно получать при использовании хиральных синтонов или хиральных реагентов, или путем разделения изомерных смесей с помощью хорошо известных методик. Если соединение содержит двойную связь, заместители могут находиться в Е или Z конфигурации. Если соединение включает дизамещенный циклоалкил, заместители циклоалкила могут находиться в цис- или транс-конфигурации. Имеется в виду, что все таутомерные формы также охвачены настоящим изобретением.
Любой асимметрический атом (например, углерод или другой) в соединении(ях) по настоящему изобретению может присутствовать в рацемическом или энантиомерно обогащенном количестве, например, (R)~, (S)- или (R,S)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления, каждый асимметрический атом имеет как минимум 50% энантиомерный избыток, как минимум 60% энантиомерный избыток, как минимум 7 0% энантиомерный избыток, как минимум 8 0% энантиомерный избыток, как минимум 90% энантиомерный избыток, как минимум 95% энантиомерный избыток или как минимум 99% энантиомерный избыток (R)- или (S)-конфигурации. Заместители у атомов при ненасыщенной двойной связи могут, в соответствующей ситуации, находиться в цис- (Z)-или транс- (Е)- форме.
Соответственно, в настоящем описании соединение по настоящему изобретению может иметь форму любого из возможных изомеров, ротамеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде практически чистых геометрических (цис или транс) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
Способы установления пространственного строения и разделения стереоизомеров хорошо известны в технике (например, смотрите "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992). Любые полученные смеси изомеров могут быть разделены, на основе различий физико-химических свойств между компонентами, на чистые или практически чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, с использованием
хроматографии и/или дробной кристаллизации.
Любую полученную рацемическую смесь конечных продуктов или
интермедиатов можно разделить на оптические антиподы известными
способами, например, разделением их диастереомерных солей,
полученных с оптически активными кислотами или основаниями, с
последующим высвобождением оптически активного кислотного или
основного соединения. В частности, основной фрагмент соединений
по настоящему изобретению может использоваться для их
разделения на оптические антиподы, например, дробной
кристаллизацией солей с оптически активной кислотой, например,
винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной
кислотой, ди-О, О'-п-толуоилвинной кислотой, миндальной
кислотой, яблочной кислотой или камфор-1О-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты можно также разделять хиральной хроматографией, например, жидкостной хроматографией высокого давления (ВЭЖХ) при использовании хирального адсорбента.
В настоящем описании, термины "соль" или "соли" относятся к кислотно-аддитивным или основно-аддитивным солям соединения по настоящему изобретению. "Соли" включают конкретные "фармацевтически приемлемые соли". Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и, которые, как правило, не являются нежелательными с биологической или иной точки зрения. Во многих случаях, соединения по настоящему изобретению способны формировать соли с кислотами или основаниями, благодаря присутствию в их молекулах амино и/или карбоксильных, или подобных им групп.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут
включать соли с неорганическими кислотами и органическими
кислотами, например, такие как ацетат, аспартат, бензоат,
бензилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат,
бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид,
хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат,
манделат, мезилат, метисульфат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуроант, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, таурат, тозилат и трифторацетат.
Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п.
Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут формироваться с неорганическими и органическими основаниями.
Соли с неорганическими основаниями, включают, например, соли аммония и металлов I-XII групп периодической таблицы элементов. В некоторых вариантах осуществления, соли получают из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка, и меди; особенно предпочтительные соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, которые могут образовывать соли соединений по настоящему изобретению, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, в т.ч. природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. Некоторые примеры органических аминов включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению можно получать из основных или кислотных фрагментов традиционными химическими способами. Как правило, такие соли можно получать взаимодействием соединений по настоящему изобретению в форме свободной кислоты со стехиометрическим
количеством соответствующего основания (например, гидроксида, карбоната, бикарбоната и т.п. Na, Са, Мд или К), или взаимодействием этих соединений в форме свободного основания со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе, или в смеси двух этих компонентов. Как правило, желательно применение неводной среды, такой как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, если это практически возможно. Перечень других подходящих солей можно найти, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); и в "Handbook of Pharmaceutical
Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002) .
Кроме того, соединения по настоящему изобретению, в т.ч. и их соли, можно получать в форме гидратов, или они могут включать другие растворители, применяемые для их кристаллизации. Соединения по настоящему изобретению могут естественным путем или намеренно образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (в т.ч. водой), и поэтому предполагается, что соединения по настоящему изобретению включают как сольватированные, так и несольватированные формы. Термин "сольват" относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (включая их фармацевтически приемлемые соли) с одной или несколькими молекулами растворителя. Эти молекулы принадлежат растворителю, обычно применяемому в фармацевтической технике, которые, как известно, нетоксичны для пациента, например, воде, этанолу и т.п. Термин "гидрат" относится к комплексу, в котором молекулы растворителя являются молекулами воды.
Соединения по настоящему изобретению, включая их соли, гидраты и сольваты могут по своей природе или по замыслу экспериментатора образовывать полиморфы.
Кроме того, имеется в виду, что любая приведенная в заявке формула отображает немеченые формы, а также изотопно меченые формы соединений. Изотопно меченые соединения имеют структуры,
отображенные приведенными в тексте формулами, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомами, имеющими указанную атомную массу или атомный номер. Примеры изотопов, которые можно вводить в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, nC, 13С, 14С, 15N, 18F, 31Р, 53S, 36С1, 1251, соответственно. Настоящее изобретение охватывает различные изотопно меченые соединения, определенные в тексте заявки, например, соединения, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, или не радиоактивные изотопы, такие как 2Н и 13С. Такие изотопно меченые соединения применимы при исследовании метаболизма (с применением 14С), кинетики реакций (с применением, например, 2Н или 3Н) , в методиках детектирования или построения изображений, например, в позитронно-эмиссионной томографии (PET) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT) , включая исследование распределения лекарственных средств в тканях, или при радиоактивном лечении пациентов. В частности, соединения, меченые 18F, могут быть особенно желательны для PET или SPECT исследований. Изотопно меченые соединения формулы (I) как правило можно получать стандартными способами, известными специалисту в данной области техники, или способами, аналогичными описанными в примерах и методиках настоящей заявки с использованием подходящих изотопно-меченых реагентов вместо не меченых реагентов, применяемых при синтезе обычных соединений. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в т.ч. дейтерием (т.е. 2Н или D) может обеспечить определенные терапевтические преимущества вследствие более высокой устойчивости к метаболизму, например, повышение времени полужизни in vivo, уменьшение требуемых дозировок или улучшение терапевтического индекса. Предполагается, что в таком контексте дейтерий считается заместителем соединения формулы (I) . Концентрацию такого более тяжелого изотопа, а именно дейтерия, можно определить с помощью фактора изотопного обогащения. Термин "фактор изотопного обогащения" в настоящем описании означает отношение между содержанием изотопа в соединении и
природным содержанием данного изотопа. Если заместителем в соединении является указанный атом дейтерия, такое соединение имеет фактор изотопного обогащения для указанного атома дейтерия не менее 3500 (52,5% содержание дейтерия для каждого указанного атома), не менее 4000 (60% содержание дейтерия), не менее 4500 (67,5% содержание дейтерия), не менее 5000 (75% содержание дейтерия), не менее 5500 (82,5% содержание дейтерия), не менее 6000 (90% содержание дейтерия), не менее 6333,3 (95% содержание дейтерия), не менее 6466,7 (97% содержание дейтерия), не менее 6600 (99% содержание дейтерия) или не менее 6633,3 (99,5% содержание дейтерия).
Фармацевтически приемлемые сольваты по настоящему изобретению включают продукты, в которых кристаллизационный растворитель может являться изотопно-меченым, например, D20, d6-ацетон, d6-flMCO.
Соединения по настоящему изобретению, т.е. соединения формулы (I), которые содержат группы, способные действовать в качестве доноров и/или акцепторов водородных связей, могут обладать способностью формировать сокристаллы с подходящими партнерами. Эти сокристаллы можно получать из соединений формулы (I) по известным методикам получения сокристаллов. Такие методики включают измельчение, нагревание, совместную возгонку, совместное плавление или приведение в контакт в растворе соединений формулы (I) с партнерами по сокристаллизации в условиях, способствующих кристаллизации, и выделение образовавшихся при этом сокристаллов. Подходящие партнеры по сокристаллизации включают соединения, описанные в WO 2004/078163. Таким образом, изобретение дополнительно относится к сокристаллам, включающим соединение формулы (I).
II. Получение соединений по настоящему изобретению
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения соединений по настоящему изобретению. При проведении описанных реакций может возникнуть необходимость защитить реакционноспособные функциональные группы, например, гидрокси, амино, имино, тио или карбокси группы, если желательно наличие этих групп в конечном продукте, чтобы избежать их
нежелательного участия в реакциях. Можно применять хорошо известные защитные группы согласно стандартным методикам, например, смотрите T.W. Greene и P. G. М. Wuts в "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1991.
Как правило, соединения формулы (I) можно получать в соответствии с путям синтеза 1-6, которые раскрыты ниже по тексту, где R1 и R3 и использованные формулы соответствуют определениям, приведенным в разделе "Подробное описание изобретения". Приведенные ниже схемы реакций приведены в качестве иллюстрации, а не ограничения описания синтеза соединений по настоящему изобретению. Подробные описания синтеза соединений по настоящему изобретению приведены ниже по тексту в разделе Примеров.
Общий путь синтеза 1
О^ОМе
С02Ме
I-2
C02tBu
Br I-3
pi к
Формула 1В1а"*
N' Н
I-5
C02tBu
* Продукт включает смесь соединений показанных формул и соответствующих энантиомеров этих соединений. Условия проведения реакций:
a. Интермедиат 1-1 можно получать из метилпропиолата путем
бромирования, с последующей реакцией Дильса-Альдера с фураном.
Способы бромирования известны в технике и в них используются N-
бромсукцинимид или аналогичные бромирующие агенты в присутствии
серебряного катализатора, например, нитрата серебра в полярном
растворителе, таком как ацетон или МЕК. Циклоприсоединение по
Дильсу-Альдеру проходит при слабом нагревании (примерно 8 0°С) в
избытке фурана.
b. Соединение 1-2 можно получать гидрированием
интермедиата 1-1 с использованием палладиевого катализатора при
низком давлении водорода в апротонном растворителе, таком как этилацетат.
c. Соединение 1-3 можно получить из интермедиата 1-2 путем гидролиза метилового эфира в стандартных условиях с последующим получением т-бутилового эфира. Гидролиз проводят в мягких условиях, используя водное основание (например, гидроксид лития при комнатной температуре) в смеси растворителей, как правило, содержащей спирт и сорастворитель, смешивающийся с водой, например, ТГФ. Получение трет-бутилового эфира можно осуществлять в известных условиях, например, при умеренном нагревании (например, 40-80°С) в избытке ДМФА ди-трет-бутилацеталя в толуоле.
d. Соединение 1-3 дебромируют с получением соединения 1-4, как правило, используя восстановление растворяющимся металлом, например, реакцию с цинком в умеренно кислой водной смеси. Используют подходящий сорастворитель, такой как ТГФ, и слабую кислоту, например, муравьиную или уксусную. Реакцию можно проводить при температуре от 0°С до комнатной.
e. Трет-бутиловый эфир соединения 1-4 можно гидролизовать в кислых условиях, с использованием сильной кислоты, например, хлористоводородной, серной или фосфорной кислоты в подходящем полярном апротонном растворителе, например, диоксане, с получением свободной карбоновой кислоты. Для получения амида I-5 можно использовать стандартные условия получения амидов. Например, карбоновую кислоту можно обработать желаемым амином и дегидратирующим агентом, например, карбодиимидом (DCC, EDCI) и каталитическим количеством DMAP в пиридине.
f. Арилирование соединения 1-5 с помощью эфира
арилбороновой кислоты можно проводить в присутствии димерного
родиевого катализатора, BINAP и водного основания в диоксане
при нагревании под действием микроволнового излучения примерно
при 10 0°С. Арилирование приводит к смеси цис- и транс-изомеров,
которую можно разделить; транс-изомер обычно является основным
продуктом, причем арильная группа оказывается в син-положении
относительно эфирного мостика продукта.
Общий путь синтеза 2
С02Ме
ДЮ2Н
Формула |В1а'
*Продукт представляет собой смесь соединения формулы IBla" и соответствующего энантиомера. Условия проведения реакций:
а. Соединение 1-2, полученное согласно общему пути синтеза 1, может быть дебромировано цинком в водной уксусной кислоте в мягких условиях, например, при температуре от 0°С до комнатной.
Ь-с или d. Арилирование соединения 1-7 арилборонатом проводят в присутствии димерного родиевого катализатора, BINAP и водного основания в диоксане при нагревании под действием
микроволнового излучения примерно при 10 0°С. Арилирование приводит к получению смеси цис- и транс-изомеров, которые можно разделить; транс-изомер, как правило, является основным продуктом, причем арильная группа присоединяется в син-положение относительно эфирного мостика в продукте. Гидролиз до свободной карбоновой кислоты может быть проведен с помощью водного основания и органического сорастворителя либо в том же сосуде, где проводилось арилирование, либо эфир можно выделить и затем гидролизовать в рамках отдельной стадии.
е. Получение амидного продукта можно осуществить с помощью
известных реакций получения амидов, например, обработкой смеси
кислоты с желаемым анилином или амином комбинацией ТЗР
(ангидрида пропилфосфоновой кислоты) и аминного основания
(диизопропилэтиламина, триэтиламина) в органическом
растворителе, например, диэтилацетате в смеси с ДМФА, при комнатной или повышенной температуре, примерно до 10 0°С. Общий путь синтеза 3
я-/
У \ < v> r ^ Г LIT ы к пз < rv^ N
Na2C03 R1 LiOH R тзр R1
Pd(Ph3P)4 5а jj 5Ь Нагревание формула |В2
°" вг СДя, - ^ - ^
1-2
Pd/C, Н2
фУ .фУ фУ
IB1d Формула 1В1Ь' Формула 1В1Ь"
Условия проведения реакций:
a. Интермедиат 5а можно получать из интермедиата 1-2 в стандартных условиях реакции сочетания Сузуки. Как правило, смесь бромида, эфира бороновой кислоты, основания и тетракис(трифенилфосфин)палладия в смеси 3:1 1,4-диоксан:вода нагревают (приблизительно до 100°С) в течение 30 минут в микроволновом реакторе.
b. Соединение 5Ь можно получать из соединения 5а гидролизом метилового эфира в стандартных условиях. Гидролиз проводят в мягких условиях с использованием водного основания (например, гидроксида лития при комнатной температуре) в смеси растворителей, обычно содержащей спирт и смешивающийся с водой сорастворитель, такой как ТГФ.
c. Получение амидного продукта можно проводить с помощью
известной реакции получения амидов, например, обработки смеси
кислоты с желаемым анилином или амином комбинацией ТЗР
(ангидрида пропилфосфоновой кислоты) и аминного основания
(диизопропилэтиламина, триэтиламина) в органическом
растворителе, например, этилацетате при комнатной или
повышенной температуре вплоть до примерно 8 0°С.
d. Соединение IBld можно получать путем гидрирования интермедиата IB2 с использованием палладиевого катализатора при низком давлении водорода в растворителе, таком как этилацетат.
e. Соединение IBlb (энантиомеры IBlb' и IBlb") можно получать путем нагревания (примерно до 80°С) раствора IBld в морфолине.
Общий путь синтеза 4
r1-b'
Br Na2CO, ~TST T3p " ^R'H
|.2 Pd(PH3P)4 5a b 5Ь нагревание формула |B2
а с
О О
Pd/c, н2 /W^n'r3 r^Vy^N'^
Формула |B1d' Формула IB1d"
Условия проведения реакций:
a. Интермедиат 5a можно получать из интермедиата 1-2, используя стандартную реакцию сочетания Сузуки. Как правило, смесь бромида, эфира бороновой кислоты, основания и тетракис(трифенилфосфин)палладия в смеси 3:1 1,4-диоксан:вода нагревают (приблизительно до 100°С) в течение 30 минут в микроволновом реакторе.
b. Соединение 5Ь можно получать из соединения 5а гидролизом метилового эфира в стандартных условиях. Гидролиз проводят в мягких условиях с использованием водного основания (например, гидроксида лития при комнатной температуре) в смеси растворителей, обычно содержащей спирт и смешивающийся с водой сорастворитель, такой как ТГФ.
c. Получение амидного продукта можно проводить с помощью
известной реакции получения амидов, например, обработкой смеси
кислоты с желаемым анилином или амином комбинацией ТЗР
(ангидрида пропилфосфоновой кислоты) и аминного основания
(диизопропилэтиламина, триэтиламина) в органическом
растворителе, например, этилацетате, при комнатной или
повышенной температуре вплоть до примерно 8 0°С.
d. Соединение IBld (энантиомеры IBld' и IBld") можно получать путем гидрирования интермедиата IB2 с использованием палладиевого катализатора при низком давлении водорода в растворителе, таком как этилацетат.
Общий путь синтеза 5
|_2 Pd(Ph3P)4 5а |д 5Ь нагревание Формула |В2
а с
Условия проведения реакций:
a. Интермедиат 5а можно получать из интермедиата 1-2, используя стандартную реакцию сочетания Сузуки. Как правило, смесь бромида, эфира бороновой кислоты, основания и тетракис(трифенилфосфин)палладия в смеси 3:1 1,4-диоксан:вода нагревают (приблизительно до 100°С) в течение 30 минут в микроволновом реакторе.
b. Соединение 5Ь можно получать из соединения 5а гидролизом метилового эфира в стандартных условиях. Гидролиз проводят в мягких условиях с использованием водного основания (например, гидроксида лития при комнатной температуре) в смеси растворителей, обычно содержащей спирт и смешивающийся с водой сорастворитель, такой как ТГФ.
c. Получение амидного продукта можно проводить с помощью
известной реакции получения амидов, например, обработкой смеси
кислоты с желаемым анилином или амином комбинацией ТЗР
(ангидрида пропилфосфоновой кислоты) и аминного основания
(диизопропилэтиламина, триэтиламина) в органическом
растворителе, например, этилацетате, при комнатной или
повышенной температуре вплоть до примерно 8 0°С.
Общий путь синтеза б
О ЭиЬ О
^ACJ < ftjj < г-^он нгы-рз ^Х*
^-i^R1 а 4 &^R1 t, \?> ^1 HATU, DIEA 4j^> Rl
63 6Ь 6с ° Формула IB3b
Настоящее изобретение дополнительно включает любые варианты описанных способов, в которых промежуточный продукт, который можно получить на любой стадии синтеза, используется в качестве исходного вещества после чего проводятся оставшиеся стадии, или в которых исходные вещества образуются in situ в условиях реакции, или в которых компоненты реакций используются
в форме солей или оптически чистых веществ. Условия проведения реакций:
a. Интермедиат 6Ь можно получать из интермедиата ба, используя известную реакцию образования циклопропанового фрагмента. Обычно йодид триметилсульфоксония в растворителе, таком как ДМСО, обрабатывают NaH и затем соединением ба и осторожно нагревают (примерно до 50°С) в течение ночи.
b. Соединение бс можно получать из соединения 6Ь в результате стандартной реакции снятия защиты. Как правило, соединение 6Ь в таком растворителе, как DCM обрабатывают TFA и перемешивают при комнатной температуре.
c. Получение соединения 1ВЗЬ можно осуществить, проводя известную реакцию получения амидов, например, обрабатывая смесь кислоты с желаемым анилином или амином HATU
(гексафторпирофосфатом 1- [бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний 3-оксида) и аминным основанием
(диизопропилэтиламином, триэтиламином) в органическом
растворителе, таком как EtOAc при комнатной или повышенной температуре вплоть примерно до 8 0°С.
Соединения по настоящему изобретению и интермедиаты можно превращать друг в друга способами, хорошо известными специалистам в данной области техники.
III. Способы терапевтического применения соединений и композиций по настоящему изобретению и показания к применению
Настоящее изобретение относится к способу лечения, облегчения или предупреждения артрита или травм суставов у млекопитающего, которому это необходимо, где указанный способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, причем у субъекта имеется повреждение сустава или артрит, или существует риск такого повреждения или артрита. Изобретение относится также к способу лечения, облегчения или профилактики артрита или травмы сустава у пациента из числа людей, где указанный способ включает введение в сустав пациента композиции, включающей эффективное количество соединения по настоящему
изобретению, за счет чего осуществляется лечение, облегчение или профилактика артрита или травмы сустава у пациента. В некоторых вариантах осуществления, у пациента имеется артрит или травма сустава. В некоторых вариантах осуществления, у индивидуума отсутствуют артрит или поражение сустава, но имеется риск их появления. В некоторых вариантах осуществления, артрит представляет собой остеоартрит, травматический артрит или аутоиммунный артрит. В некоторых вариантах осуществления, вводимая композиция дополнительно включает гиалуроновую кислоту.
Соединения по настоящему изобретению применимы также для стимулирования дифференцировки мезенхимных стволовых клеток (MSCs) в хондроциты. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способу стимулирования дифференцировки мезенхимных стволовых клеток в хондроциты, где указанный способ включает приведение мезенхимных стволовых клеток в контакт с достаточным количеством соединения по настоящему изобретению, за счет чего происходит стимулирование дифференцировки стволовых клеток в хондроциты.
MSCs представляют собой мультипотентные стволовые клетки, которые могут дифференцироваться в клетки нескольких различных типов, включая, но не ограничиваясь перечисленным, остеобласты, хондроциты и адипоциты. Дифференцировка представляет собой процесс, в результате которого клетки специализированных типов формируются из клеток менее специализированных типов, например, хондроциты формируются из MSC. В некоторых вариантах осуществления, способ по настоящему изобретению реализуют in vitro. В некоторых вариантах осуществления, способ реализуют in vivo в организме млекопитающего, и стволовые клетки присутствуют в организме млекопитающего.
В некоторых вариантах осуществления, приведение в контакт происходит в матрице или биосовместимой каркасной структуре. В некоторых вариантах осуществления, приведение в контакт с соединением по настоящему изобретению происходит в сочетании с одним или несколькими дополнительными хондрогенными факторами. В другом варианте осуществления, приведение в контакт с
соединением происходит в сочетании с применением агента, выбранного из ангиопоэтин-подобного белка 3 (ANGPTL3), перорального кальцитонина лососевых рыб, SD-6010 (ингибитора iNOS), витамина D3 (холекальциферола), гидролизата коллагена, FGF18, ВМР7, русалатида ацетата, неомыляемых фракций авокадо и сои (ASU), стероидов и нестероидных противовоспалительных агентов (NSAID) и гиалуроновой кислоты.
Стимулирование дифференцировки MSCs в хондроциты можно осуществить с применением любого подходящего количества соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению может присутствовать в количестве от примерно 0,1 мг до примерно 10000 мг, например, от 1,0 мг до 1000 мг, например, от 10 мг до 500 мг, в соответствии с конкретным применением и активностью действующего компонента. В некоторых вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению может присутствовать в концентрации от 0,1 мкМ до примерно 100 мкМ при внутрисуставной инъекции в колено.
Предусмотрено, что соединения, композиции и способы по настоящему изобретению могут применяться для лечения, облегчения или профилактики любого типа повреждения суставного хряща (например, повреждения или травмы сустава), в том числе, например, повреждения вследствие травматического случая или разрыва сухожилия или связки. В некоторых вариантах осуществления, соединения или композиции по настоящему изобретению вводят для профилактики или облегчения артрита или повреждения сустава, например, если имеется наследственный или семейный анамнез артрита или поражения суставов, или травм суставов, или же до или во время хирургического вмешательства в сустав. В некоторых вариантах осуществления, соединения, композиции и способы по настоящему изобретению применяются для лечения повреждений суставов. В конкретных вариантах осуществления, повреждение сустава является травматическим повреждением сустава. В других вариантах осуществления, повреждение сустава представляет собой повреждение вследствие возраста или гиподинамии. В следующей группе вариантов
осуществления, повреждение сустава возникает из-за
аутоиммунного расстройства. В некоторых вариантах осуществления изобретения, соединения, композиции и способы по настоящему изобретению могут применяться для лечения, облегчения или профилактики остеоартрита. В некоторых вариантах осуществления изобретения, соединения, композиции и способы по настоящему изобретению применяются для облегчения или предупреждения артрита у субъекта, у которого имеется риск появления или развития артрита. В некоторых вариантах осуществления, соединения, композиции и способы по настоящему изобретению применяются для облегчения или предотвращения повреждения сустава у субъекта, у которого имеется риск появления или развития повреждения сустава.
В некоторых вариантах осуществления, соединения, композиции и способы по настоящему изобретению представляют способ стимулирования пролиферации хондроцитов и продуцирования хряща в хрящевых тканях, которые подверглись повреждению, например, вследствие травмы или хондропатии. В конкретных вариантах осуществления, соединения, композиции и способы по настоящему изобретению применимы для лечения повреждения хряща в суставах, например, на суставных поверхностях, например, позвоночника, плеча, локтя, запястья, суставов пальцев, бедра, колена, голеностопа и суставов ступней. Примеры заболеваний или расстройств, при которых можно получить пользу от лечения по настоящему изобретению, включают остеоартрит, ревматоидный артрит, другие аутоиммунные заболевания или рассекающий остеохондрит. Кроме того, повреждения или разрушения хряща появляются в результате определенных генетических или метаболических расстройств, пороки развития хряща часто наблюдаются у людей в форме карликовости, и/или повреждения или разрушения хряща часто возникают в результате реконструктивно-пластической хирургии; таким образом, соединения, композиции и способы по настоящему изобретению могли бы оказаться полезной терапией для таких пациентов, либо при индивидуальном применении, либо в сочетании с другими подходами.
Помимо этого, предусматривается, что соединения,
композиции и способы по настоящему изобретению могут
применяться для лечения, облегчения или предотвращения
различных расстройств хрящевой ткани и/или связанных с ними
симптомов или последствий таких состояний. Типовые примеры
состояний или расстройств, которые можно лечить, облегчать
и/или предотвращать с помощью соединений, композиций и способов
по настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь
перечисленными, системную красную волчанку, ревматоидный
артрит, ювенильный хронический артрит, остеоартрит,
дегенеративные болезни межпозвоночных дисков,
спондилоартропатии, синдром Элерса-Данлоса, системный склероз
(склеродермию) или заболевания связочного аппарата. Другие
состояния или расстройства, при которых можно получить пользу
от лечения соединениями для облегчения сопутствующих эффектов,
включают идиопатические воспалительные миопатии (дерматомиозит,
полимиозит), синдром Шегрена, системный васкулит, саркоидоз,
аутоиммунную гемолитическую анемию (иммунную панцитопению,
пароксизмальную ночную гемоглобинурию), аутоиммунную
тромбоцитопению (идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру,
иммуноопосредованную тромбоцитопению), тиреоидит (болезнь
Грейвса, тиреоидит Хашимото, ювенильный лимфоцитарный
тиреоидит, атрофический тиреоидит), сахарный диабет,
иммуноопосредованные почечные заболевания (гломерулонефрит,
тубулоинтерстициальный нефрит), демиелинизирующие заболевания
центральной и периферической нервной системы, например,
рассеянный склероз, идиопатическую демиелинизирующую
полиневропатию или синдром Гийена-Барра и хроническую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию, болезни печени и желчных путей, например, инфекционный гепатит (гепатиты А, В, С, D, Е и вызванные другими гепатотропными вирусами), аутоиммунный хронический активный гепатит, первичный биллиарный цирроз печени, гранулематозный гепатит и склерозирующий холангиит, воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит: болезнь Крона), глютенчувствительную энтеропатию и болезнь Уиппла, аутоиммунные или иммуноопосредованные кожные заболевания, в т.ч. буллезные кожные заболевания, полиморфную
эритему и контактный дерматит, псориаз, аллергические
заболевания, например, астму, аллергический насморк,
атопический дерматит, пищевую аллергию и аллергическую сыпь
(крапивницу), иммунологические заболевания легких, например,
эозинофильную пневмонию, идиопатический легочный фиброз и
аллергический пневмонит, заболевания, связанные с
трансплантацией, в т.ч. отторжение трансплантата и реакцию трансплантат против хозяина.
В некоторых вариантах осуществления, соединения и композиции по настоящему изобретению применяются путем непосредственной инъекции в синовиальную жидкость сустава, системного введения (перорального или внутривенного) или прямого введения в дефект хряща, либо в чистом виде, либо в комбинации с подходящим носителем для продолжительного высвобождения действующего соединения. В некоторых вариантах осуществления, соединения или композиции вводят в составе биосовместимой матрицы или каркаса. Соединения, композиции и способы по настоящему изобретению также можно применять в сочетании с хирургическими процедурами на пораженном суставе. Введение соединений или композиций по настоящему изобретению может осуществляться до, во время или в сочетании с, и/или после хирургической процедуры. Например, соединения, композиции и способы по настоящему изобретению могут применяться для увеличения популяции хондроцитов в культуре для аутологической или аллогенной имплантации хондроцитов (ACI). Имплантацию хондроцитов можно необязательно проводить одновременно с лечением, заключающемся во введении соединений и композиций по настоящему изобретению. В этих способах, например, хондроциты можно отбирать артроскопическим путем из неповрежденной области пораженного сустава, испытывающей минимальную нагрузку, затем культивировать in vitro, необязательно в присутствии соединений и композиций по настоящему изобретению и/или других факторов роста, для увеличения числа клеток до трансплантации. Затем выращенную культуру необязательно смешивают с соединениями и композициями по настоящему изобретению и/или помещают в пространство сустава или непосредственно в дефект. В некоторых
вариантах осуществления, выращенную культуру (необязательно
вместе с соединениями по настоящему изобретению) помещают в
пространство сустава в виде суспензии в матрице или мембране. В
других вариантах осуществления, соединения и композиции по
настоящему изобретению могут применяться в комбинации с одним
или несколькими трансплантатами надкостницы или околохрящевой
ткани, которые содержат клетки, формирующие хрящ и/или
способствуют удержанию трансплантированных хондроцитов или
предшественников хондроцитов на месте. В некоторых вариантах
осуществления, соединения и композиции по настоящему
изобретению применяются для восстановления поврежденного хряща
в комбинации с другими процедурами, которые включают, не
ограничиваясь перечисленными, промывание сустава,
стимулирование костного мозга, артропластику истирания сустава, сверление субхондральной ткани или микрофрактурирование проксимальной субхондральной кости. Необязательно, после введения соединений и композиций по настоящему изобретению и роста хряща, может оказаться полезным дополнительное хирургическое вмешательство для придания правильного контура вновь сформированной поверхности (поверхностям) хряща.
Коллаген является основным структурным компонентом кожи. Коллаген жизненно необходим для здоровья кожи и широко применяется для лечения кожи при появлении морщин и старении, а также как средство лечения пациентов с ожогами. Коллаген продуцируется фибробластами, причем широко применяется как человеческий, так и бычий коллаген. Считается, что соединения и/или композиции по настоящему изобретению могут способствовать экспрессии коллагена в фибробластах кожи человека. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу повышения выработки коллагена в фибробластах путем приведения фибробластов в контакт с соединением или композицией по настоящему изобретению, за счет чего происходит увеличение выработки коллагена в фибробластах. Такое приведение в контакт может осуществляться in vivo при непосредственной инъекции соединения в области, которые необходимо обработать. Приведение в контакт может осуществляться in vitro путем обработки
популяции фибробластов.
Термин "пациент" в настоящем описании относится к любому субъекту, которому осуществляется введение терапевтических соединений по настоящему изобретению. Предполагается, что соединения, композиции и способы по настоящему изобретению могут применяться для лечения млекопитающих. В настоящем описании термин "субъект" относится к любому млекопитающему, в т.ч. людям, домашним и сельскохозяйственным животным, животным зоопарков, спортивным животным или домашним любимцам, например, крупному рогатому скоту (например, коровам), лошадям, собакам, овцам, свиньям, кроликам, козам, кошкам и т.д. В некоторых вариантах осуществления изобретения, субъект является человеком. В некоторых вариантах осуществления изобретения, субъект является лошадью. В других вариантах осуществления, субъект является собакой.
Термин "терапевтически эффективное количество" соединения по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое вызовет биологическую или медицинскую реакцию субъекта, например, уменьшение или подавление активности фермента или белка, или улучшит симптомы, облегчит состояние, замедлит или отсрочит прогрессирование заболевания, или предотвратит заболевание и т.д. В одном неограничивающем варианте осуществления, термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое, при введении субъекту, эффективно для (1) как минимум частичного облегчения, подавления, предупреждения и/или улучшения состояния, расстройства или заболевания. В другом неограничивающем примере, термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое, при введении в клетку, ткань или неклеточный биологический материал или среду, эффективно для содействия хондрогенезу.
В настоящем описании термины "лечить", "лечение", а также "улучшать" и "улучшение" относятся к любым признакам успеха в лечении или облегчении травмы, патологии, состояния или
симптома (например, боли), включая любые объективные или субъективные параметры, такие как ослабление, временное уменьшение, затухание симптомов, или достижение большей переносимости для пациента симптома, травмы, патологии или состояния; ослабление частоты или продолжительности проявления симптома или состояния; или, в некоторых ситуациях, предотвращение наступления симптома или состояния. Суждение о лечении или облегчении симптомов может основываться на любом объективном или субъективном параметре, в т.ч., например, результатах физикального (объективного) обследования.
В настоящем описании подразумевается, что субъект "нуждается в лечении", если этот субъект мог бы получить пользу от этого лечения с биологической и медицинской точек зрения, или с точки зрения качества жизни.
Словосочетание "существует повышенный риск" относится к пациенту у которого риск появления конкретного заболевания или состояния превышает средний показатель, где повышенный риск является результатом существующего состояния здоровья, наследственного или семейного анамнеза, наличия предшествующих травм, двигательных действий или условий.
В настоящем описании, термин "приведение в контакт" относится к процессу приведения в контакт по крайней мере двух различных частиц, так, чтобы они могли вступить во взаимодействие. Однако необходимо понимать, что образующийся продукт реакции может образовываться непосредственно в результате реакции между введенными во взаимодействие реагентами или из интермедиатов, образующихся из одного или нескольких введенных во взаимодействие реагентов, которые могут появляться в реакционной смеси.
В настоящем описании термин "введение" относится к введению в определенный сустав.
IV. Фармацевтические композиции, лекарственные препараты, наборы
В объем настоящего изобретения входят терапевтические композиции, включающие соединения по настоящему изобретению. Так, в одном из вариантов осуществления, настоящее изобретение
относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения, его соли или его стереоизомера по настоящему изобретению, наряду с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для внутрисуставной доставки, где указанная композиция включает фармацевтически эффективное количество соединения, его соли или стереоизомера, наряду с фармацевтически приемлемым носителем.
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция может также включать ангиопоэтин-подобный белок 3 (ANGPTL3), пероральный кальцитонин лососевых рыб, SD-6010 (ингибитор iNOS), витамин D3 (холекальциферол), гидролизат коллагена, FGF18, ВМР7, неомыляемые фракции авокадо и сои (ASU) и гиалуроновую кислоту. Белок ANGPTL3 более подробно описан в заявке W0 2011/008773 (включенной в настоящую заявку в полном объеме).
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно включает гиалуроновую кислоту или ее производное.
В настоящем описании термин "фармацевтически приемлемый
носитель" включает все без исключения растворители,
дисперсионные среды, покрытия, ПАВ, антиоксиданты, консерванты
(например, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты),
изотонические агенты, агенты, замедляющие абсорбцию, соли,
консерванты, стабилизаторы действующих компонентов, связующие
вещества, эксципиенты, дезинтегрирующие средства, смазывающие
компоненты, подсластители, вкусоароматические агенты,
красители, и т.п, а также их комбинации, которые могли бы быть известны специалисту в данной области техники (смотрите, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp 1289-1329, а также последующие издания этой книги). За исключением тех случаев, когда какой-либо традиционный носитель несовместим с действующим ингредиентом, предусматривается возможность его применения в
терапевтических или фармацевтических композициях по настоящему изобретению.
Составы, которые подходят для введения, содержат
эксципиенты, включающие, не ограничиваясь перечисленными,
водные и неводные растворы, изотонические стерильные растворы,
которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики
и растворенные компоненты, которые придают составу
изотоничность, а также водные и неводные стерильные суспензии,
которые могут включать суспендирующие агенты, солюбилизаторы,
загустители, стабилизаторы и консерванты. В некоторых вариантах
осуществления, фармацевтические композиции включают
терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению в смеси с фармацевтически приемлемым компонентом состава, который подобран для соответствия состава используемому пути введения, формату доставки и желаемой
дозировке. Смотрите, например, справочник Remington's. Основной
носитель или наполнитель в фармацевтической композиции может
иметь водную или неводную природу. Например, основным носителем
или наполнителем состава для инъекции может являться вода,
физиологический солевой раствор или искусственная
спинномозговая жидкость, необязательно с добавками других
компонентов, которые обычно применяются в композициях для
парентерального введения. Например, могут применяться буферы,
например, с целью поддержания физиологических или чуть более
низких значений рН композиции, обычно в диапазоне от примерно 5
до примерно 8, и композиции могут необязательно включать
сорбит, альбумин сыворотки или другие дополнительные
компоненты. В некоторых вариантах осуществления,
фармацевтические композиции, включающие соединения по настоящему изобретению, можно получать для хранения в лиофилизированной форме, с применением соответствующих эксципиентов (например, сахарозы).
Подходящие твердые эксципиенты включают, не ограничиваясь перечисленными, карбонат магния; стеарат магния; тальк; пектин; декстрин; крахмал; трагакант; легкоплавкий воск; масло какао;
углеводороды; сахара, в т.ч., но не ограничиваясь
перечисленными, лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; крахмал
кукурузы, пшеницы, риса, картофеля или других растений;
производные целлюлозы, например, метилцеллюлозу,
гидроксипропилметил-целлюлозу или натрий
карбоксиметилцеллюлозу; и камеди, включая гуммиарабик и трагакант; а также белки, включая, но не ограничиваясь перечисленными, желатин и коллаген. При необходимости можно добавлять дезинтегрирующие и солюбилизирующие агенты, такие как поперечно-сшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновую кислоту или ее соли, например, альгинат натрия.
Препараты в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии, например, растворы в воде или смеси вода/пропиленгликоль. В случае составов для инъекции, жидкие препараты можно получать в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля.
Подходящие для применения водные растворы можно получать
растворением действующего компонента в воде с добавлением
подходящих красителей, вкусоароматических компонентов,
стабилизаторов и загустителей по желанию. Водные суспензии,
подходящие для перорального применения, можно получать
диспергированием тонкоизмельченного действующего компонента в
смеси воды с вязким материалом, таким как природные или
синтетические камеди, полимеры, метилцеллюлоза, натрий
карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметил целлюлоза, альгинат
натрия, поливинилпирролидон, камедь трагаканта и гуммиарабик, а
также диспрегирующих или смачивающих агентов, таких как,
природные фосфатиды (например, лецитин), продукты конденсации
алкиленоксида с жирными кислотами (например,
полиоксиэтиленстеарат), продукты конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами с длинной цепью (например, гептадекаэтилен оксицетанол), продукты конденсации этиленоксида с частично замещенными эфирами жирных кислот и гекситов (например, полиоксиэтиленсорбита моноолеат) или продукты конденсации этиленоксида с частично замещенными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидрида гексита (например,
моноолеат полиоксиэтиленсорбитана). Водная суспензия может также содержать один или несколько консервантов, таких как этил или н-пропил п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько вкусоароматических агентов и один или несколько подсластителей, таких как сахароза, аспартам или сахарин. Можно регулировать осмолярность составов.
В одном из вариантов осуществления, соединение по
настоящему изобретению может быть включено в состав вместе с
таким агентом, как микросферы для инъекции, биоразрушаемые
частицы, полимерные соединения, гранулы, липосомы или с другими
биосовместимыми матрицами, которые обеспечивают регулируемое
или продолжительное высвобождение соединения по настоящему
изобретению, которое можно доставить путем инъекции состава-
депо. Например, соединения по настоящему изобретению можно
инкапсулировать в липосомы или включить в состав микрочастиц
или микрокапсул, или ввести в другие носители, такие как
биоразрушаемые полимеры, гидрогели, циклодекстрины (смотрите,
например, Gonzalez et al. , 1999, Bioconjugate Chem., 10, 1068-
107 4; Wang et al., Международные публикации PCT №№ WO 03/4 7 518
и WO 03/46185), микросферы из поли(молочной-со-
гликолевой)кислоты (PLGA) и PLCA (смотрите, например, патент США № 6 447 796 и опубликованная заявка на патент США № US 2 0 02 130430), биоразрушаемые наночастицы и биоадгезивные микросферы, или белковые векторы (О'Hare и Normand, Международная публикация PCT № WO 00/53722) или с применением конъюгатов. Еще один вид подходящего способа доставки включает имплантируемые устройства для доставки.
В другом аспекте настоящего изобретения, рассматривается применение предложенных соединений или фармацевтических композиций в качестве лекарственных средств для лечения повреждений суставов. В некоторых вариантах осуществления, предложено применение соединений по настоящему изобретению в качестве лекарственного средства для улучшения артрита или повреждения суставов. В некоторых вариантах осуществления, артрит представляет собой остеоартрит, травматический артрит или аутоиммунный артрит. В некоторых вариантах осуществления,
повреждение сустава представляет собой травматическое повреждение сустава, аутоиммунное поражение, возрастное поражение или поражение, связанное с гиподинамией.
Помимо соединения по настоящему изобретению, лекарственный
препарат может дополнительно включать второй агент. Этот второй
агент может представлять собой один или несколько
дополнительных хондрогенных факторов (например, пероральный
кальцитонин лососевых рыб, SD-6010 (ингибитор iNOS), витамин D3
(холекальциферол), гидролизат коллагена, русалатида ацетат,
неомыляемые фракции авокадо и сои (ASU), соединение, описанное
в WO2012/129562, картогенин), стероид, нестероидный
противовоспалительный препарат (NSAID) и т.д. В некоторых вариантах осуществления, лекарственный препарат может включать агент, выбранный из ангиопоэтин-подобного белка 3 (ANGPTL3), перорального кальцитонина лососевых рыб, SD-6010 (ингибитора iNOS), витамина D3 (холекальциферола), гидролизата коллагена, FGF-18, ВМР7, русалатида ацетата, неомыляемых фракций авокадо и сои (ASU), стероидов, нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAID) и гиалуроновой кислоты.
Кроме того, изобретение относится к наборам, включающим соединение по настоящему изобретению. В одном из вариантов осуществления, в изобретении предложены наборы, обеспечивающие введение разовой дозы лекарственного препарата. Такой набор включает первый контейнер, содержащий соединение по настоящему изобретению в виде сухого твердого вещества, и второй контейнер, содержащий водный состав для восстановления готового препарата. В некоторых вариантах осуществления, один контейнер включает однокамерный предварительно заполненный шприц. В других вариантах осуществления, изобретение охватывает контейнеры в виде многокамерного предварительно заполненного шприца.
V. Способ введения и дозировки
Как правило, соединения по настоящему изобретению должны вводиться в терапевтически эффективных количествах, любым из обычных и приемлемых путей, известных в технике, либо индивидуально, либо в комбинации с одним или несколькими
терапевтическими агентами.
Соединения и композиции по настоящему изобретению могут применяться путем прямой инъекции в синовиальную жидкость сустава, системного введения (перорального или внутривенного) или непосредственно в дефект хряща, либо индивидуально, либо в комбинации с подходящим носителем для продолжительного высвобождения действующего вещества. В некоторых вариантах осуществления, соединения или композиции вводят в биосовместимой матрице или решетке. Соединения, композиции и способы по настоящему изобретению могут также применяться в сочетании с хирургическим вмешательством в пораженный сустав. Введение соединений по настоящему изобретению может осуществляться до, во время или в сочетании с, и/или после хирургического вмешательства. Например, соединения, композиции и способы по настоящему изобретению могут применяться для увеличения популяции хондроцитов в культуре для аутологической или аллогенной имплантации хондроцитов (ACI). Имплантацию хондроцитов можно необязательно проводить одновременно с лечением, заключающемся во введении соединений и композиций по настоящему изобретению. В этих способах, например, хондроциты можно отбирать артроскопическим путем из неповрежденной области пораженного сустава, испытывающей минимальную нагрузку, затем культивировать in vitro, необязательно в присутствии соединений и композиций по настоящему изобретению, и/или других факторов роста, для увеличения числа клеток до трансплантации. Затем выращенную культуру необязательно смешивают с соединениями и композициями по настоящему изобретению и/или помещают в пространство сустава или непосредственно в дефект. В некоторых вариантах осуществления, выращенную культуру (необязательно вместе с соединениями по настоящему изобретению) помещают в пространство сустава в виде суспензии в матрице или мембране. В других вариантах осуществления, соединения и композиции по настоящему изобретению могут применяться в комбинации с одним или несколькими трансплантатами надкостницы или околохрящевой ткани, которые содержат клетки, формирующие хрящ, и/или способствуют удержанию трансплантированных хондроцитов или
предшественников хондроцитов на месте. В некоторых вариантах
осуществления, соединения и композиции по настоящему
изобретению применяются для восстановления поврежденного хряща
в комбинации с другими процедурами, которые включают, не
ограничиваясь перечисленными, промывание сустава,
стимулирование костного мозга, артропластику истирания сустава, сверление субхондральной ткани или микрофрактурирование проксимальной субхондральной кости. Необязательно, после введения соединений и композиций по настоящему изобретению и роста хряща, может оказаться полезным дополнительное хирургическое вмешательство для придания правильного контура вновь сформированной поверхности (поверхностям) хряща.
Могут применяться любые способы доставки соединений по настоящему изобретению в пораженный сустав. При реализации настоящего изобретения, композиции можно вводить парентерально, например, путем инъекции, например, внутрисуставно (т.е. в сустав), внутривенно, внутримышечно, подкожно; вводить путем инфузии или имплантировать, например, в мембране, матрице, устройстве и т.д. При введении инъекцией, инфузией или имплантацией, доставка может быть направлена в подходящую ткань или сустав, причем эта доставка может быть прямой болюсной доставкой или длительной доставкой. В некоторых вариантах осуществления, доставка может осуществляться в подходящую ткань, расположенную в непосредственной близости к пораженному суставу. В некоторых вариантах осуществления, доставка может осуществляться за счет диффузии или с помощью болюса с заданным временем высвобождения. В некоторых вариантах осуществления, систему для осуществления регулируемого высвобождения (например, насос) можно помещать вблизи от терапевтической мишени, например, сустава, в который вводят соединение по настоящему изобретению. В других вариантах осуществления, можно выбрать композиции для приема внутрь, например, ингаляции или пероральной доставки.
Соединения по настоящему изобретению можно включать в фармацевтические составы в виде солей и эти соли могут образовываться со многими кислотами, включая, но не
ограничиваясь перечисленными, хлористоводородную, серную, уксусную, молочную, винную, яблочную, янтарную и т.д. Обычно соли имеют большую растворимость в водных или других протонных растворителях, чем соответствующие формы свободных оснований. В других случаях, фармацевтический препарат может представлять собой лиофилизированный порошок в 1 мМ-50 мМ гистидине, 0,1%-2% сахарозе, 2%-7% манните при рН в диапазоне 4,5-5,5, который перед применением смешивают с буфером.
Составы соединений по настоящему изобретению можно хранить в стерильных флаконах, в форме растворов, суспензий, гелей, эмульсий, твердых веществ или в форме обезвоженных или лиофилизированных порошков. Составы могут поставляться в плотно закрытых контейнерах, содержащих одну или несколько разовых доз, например, ампулах и флаконах. В некоторых вариантах осуществления, составы могут поставляться в одно- или многокамерных предварительно заполненных шприцах (например, шприцев с жидкостью, шприцев с лиофилизатом). Растворы и суспензии можно готовить из стерильных порошков, гранул и таблеток, описанных ранее видов.
Дозировка соединения по настоящему изобретению для лечения указанных выше заболеваний или расстройств меняется в зависимости от способа введения, возраста и/или массы тела субъекта, а также состояния здоровья подвергаемого лечению субъекта и, в конечном счете, решение о дозировке будет приниматься лечащим врачом или ветеринаром. Доза препарата, вводимая субъекту в контексте настоящего изобретения, должна быть достаточной для появления благоприятной реакции в организме субъекта с течением времени. Такая доза является "терапевтически эффективным количеством". Соответственно, подходящую дозу можно определить с учетом эффективности конкретного применяемого соединения и состояния субъекта, а также массы тела или площади поверхности поражения, которое предполагается лечить. Величину дозы также следует определять, принимая во внимание наличие, характер и степень проявления любых нежелательных побочных эффектов, которые сопровождают введение конкретного соединения тому или иному субъекту.
Введение можно осуществлять в виде одной или нескольких доз или в форме непрерывной инфузии за счет имплантации соответствующего устройства или катетера. Частота введения будет зависеть от фармакокинетических параметров соединения по настоящему изобретению в применяемом составе. Клиницист может подобрать дозировку и/или модифицировать путь введения для достижения желаемых терапевтических результатов.
Типовая дозировка для внутрисуставной инъекции в колено может находиться в пределах от примерно 0,1 мкМ до примерно 100 мкМ, в зависимости от факторов, которые обсуждались выше. Соединения и композиции по настоящему изобретению могут также эффективно применяться в комбинации с одним или несколькими терапевтическими агентами.
Неограничивающие примеры соединений, которые могут применяться в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают гиалуроновую кислоту, ее производные или соли, факторы роста (например, FGF18, ВМР7), хондрогенные агенты (например, пероральный кальцитонин лососевых рыб, SD-6010 (ингибитор iNOS), витамин (холекальциферол), гидролизат коллагена, русалатида ацетат, неомыляемые фракции авокадо и сои (ASU), другие промоторы хондрогенеза (например, соединение, описанное в WO2012/129562, т.е. картогенин)), стероиды, нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID) и т.д. В некоторых вариантах осуществления, композиция может также включать ангиопоэтин-подобный белок 3 (ANGPTL3). ANGPTL3 более подробно описан в заявке WO 2011/008773 (включенной в настоящую заявку в полном объеме). Выбор второго агента мог бы зависеть от желаемой терапии или способности улучшать или усиливать терапевтический эффект обоих компонентов.
Термин "фармацевтическая комбинация" в настоящем описании означает продукт, который образуется в результате смешивания или объединения более, чем одного действующего ингредиента, и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации действующих ингредиентов. Термин "фиксированная комбинация" означает, что оба действующих ингредиента, например, соединение формулы (I) и дополнительный агент, вводят пациенту
одновременно в форме единого объекта или дозы. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что оба действующих ингредиента, например, соединение по настоящему изобретению и дополнительный агент, вводятся пациенту в форме отдельных объектов одновременно, параллельно или последовательно, без конкретных временных рамок, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух указанных соединений в организме пациента. Последнее определение применимо также к лечению лекарственными коктейлями, например, введению 3 или более действующих ингредиентов.
Подразумевается, что термины "совместное введение" или "комбинированное введение" или подобные при использовании в настоящей заявке охватывают введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту и включают схемы лечения, в которых эти агенты необязательно вводятся одним и тем же путем или в одно и то же время.
НУМЕРОВАННЫЙ ПЕРЕЧЕНБ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Ниже по тексту приведен нумерованный перечень вариантов осуществления настоящего изобретения. Следует принимать во внимание, что элементы изобретения, описанные в каждом из вариантов осуществления, могут быть скомбинированы с другими перечисленными элементами, образуя дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения.
В первом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, таутомеру или стереоизмеру:
где
" " означает простую или двойную
А означает CR8aR8b, NR9 или О; где
R8a, R8b и R9 независимо представляет
алкил;
связь;
каждый из заместителей
СОбОЙ ВОДОРОД ИЛИ Ci-6
L представляет собой *-C(0)NR10- или *-С(0)0-, где "*" означает точку присоединения L к бициклическому фрагменту, содержащему А, и R10 означает водород или Ci-6 алкил;
R0 выбран из водорода и Ci-6 алкила;
R1 выбран из галогена, циано, -C(0)R11, -С (О) NR12aR12b, -С (О) ONR12aR12b, 5- и б-членного гетероциклоалкила, 5- и б-членного гетероциклила, фенила, и 5-9-членного гетероарила, где
R11 представляет собой водород или Ci-6 алкил;
каждый из фрагментов R12a и R12b независимо представляет собой водород или Ci-б алкил;
гетероциклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил фрагмента R1 являются незамещенными или замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci_6 алкила, Ci_6 галогеналкила, -C(0)R13, -С (О) OR13, -NR14aR14b, 5- и б-членного гетероциклоалкила, фенила, и 5- и б-членного гетероарила; где
R13 выбран из водорода, Ci_6 алкила, Ci_6 галогеналкила, амино и Ci_6 алкиламино;
каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, Ci-б алкила, -C(0)R15, -С (О) OR15 и -S(0)2R15, где R15 означает водород или Ci_6 алкил; и
гетероциклоалкильный, фенильный или гетероарильный заместитель фрагмента R1 дополнительно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, Ci_6 алкила, Ci_6 галогеналкила и гидрокси;
R3 выбран из Ci-б алкила, Ci-6 галогеналкила, 3-б-членного циклоалкила, (159), 4-7-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероциклила, фенила и 5-9-членного гетероарила, где
циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил фрагмента R3 является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci-б алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкокси, Ci-6 галогеналкокси, C(0)R16, -С (О) OR16, -S(0)2R16, 5- и б-членного гетероциклоалкила и фенила; где
R16 означает водород или Ci-6 алкил;
фенильный или гетероциклоалкильный заместитель фрагмента R3 является незамещенным или дополнительно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci-б алкила и Ci-6 галогеналкила; и
каждый из заместителей R2 и R4 представляет собой водород или Ci-б алкил; или R2 и R4 совместно образуют циклопропильный фрагмент, конденсированный с бициклическим фрагментом, содержащим А; или же R2 и R4 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R2 и R4, формируется двойная связь; и
R5 означает водород или Ci-б алкил, или R5 и R10 совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или б-членный цикл, конденсированный с бициклическим фрагментом, содержащим А; и
каждый из фрагментов R6 и R7 представляет собой водород или Ci_6 алкил; или R6 и R7 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R6 и R7, формируется двойная связь.
Вариант осуществления 2. Соединение согласно варианту осуществления 1 или его соль, таутомер или стереоизомер, где указанное соединение имеет формулу IA:
R0 2 :0 i О
R5 R4 /UR3
R10 IA
где " " означает простую или двойную связь;
R0 выбран из водорода и Ci-6 алкила;
R1 выбран из циано, -С (О) NR12aR12b, б-членного гетероциклоалкила, б-членного гетероциклила, фенила, и 5-9-членного гетероарила, где
каждый из фрагментов R12a и R12b независимо представляет собой водород или Ci_6 алкил;
гетероциклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил фрагмента R1 является незамещенным или замещен 1-2
заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci-б алкила, Ci_6 галогеналкила, -C(0)R13, -С (О) OR13, -NR14aR14b, 5- и б-членного гетероциклоалкила, фенила, и 5- и б-членного гетероарила; где
R13 выбран из Ci-б алкила, амино и Ci-б алкиламино;
каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, Ci-б алкила, -C(0)R15, -С (О) OR15 и -S(0)2R15, где R15 означает водород или Ci-6 алкил; и
гетероциклоалкильный, фенильный или гетероарильный заместитель фрагмента R1 является незамещенным или дополнительно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, Ci-6 алкила и Ci-6 галогеналкила;
R3 выбран из Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, 5- и б-членного циклоалкила, (159), 5- и б-членного гетероциклоалкила, б- и 10-членного гетероциклила, фенила и 5- и б-членного гетероарила, где
циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил фрагмента R3 является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci_6 алкила, Ci_6 галогеналкила, Ci_6 алкокси, Ci_6 галогеналкокси, C(0)R16, -С (О) OR16, -S(0)2R16, 5- и б-членного гетероциклоалкила и фенила; где
R16 означает водород или Ci_6 алкил;
фенильный или гетероциклоалкильный заместитель фрагмента R3 является незамещенным или дополнительно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена и циано; и
каждый из заместителей R2 и R4 независимо представляет собой водород или Ci-б алкил; или R2 и R4 совместно образуют циклопропильный фрагмент, конденсированный с бициклическим фрагментом; или же R2 и R4 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R2 и R4, формируется двойная связь; и
R5 означает водород или Ci-б алкил, или R5 и R10 совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или б-членный цикл, конденсированный с бициклическим фрагментом; и
R6 и R7 независимо представляют собой водород или Ci-б
алкил; или R6 и R7 совместно представляют собой связь, в
результате чего между двумя атомами углерода, к которым
присоединены R6 и R7, формируется двойная связь.
Вариант осуществления 3. Соединение по варианту
осуществления 1 или 2, или его соль, таутомер или стереоизомер,
где соединение соответствует формуле, выбранной из:
Ro Ro Ro
^/\^R1 ^K^-R1 ^K^-R1
R R10 IA,, R R10 IA2, R R10 IA,, и R R10 IA,.
Вариант осуществления 4. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-3, или его соль, таутомер или стереоизомер, где R1 представляет собой фенил, 5- или б-членный гетероарил, причем этот фенил или гетероарил является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci-б алкила, Ci-6 галогеналкила, -C(0)R13, -С (О) OR13, NR14aR14b, 5- и б-членного гетероциклоалкила, фенила, и 5- и б-членного гетероарила; где
R13 выбран из Ci-б алкила, амино и Ci-б алкиламино;
каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, Ci-б алкила, -C(0)R15 и -С (О) OR15, где R15 означает Ci-6 алкил; и
гетероциклоалкильный, фенильный или гетероарильный заместитель фрагмента R1 является незамещенным или дополнительно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, Ci_6 алкила и Ci_6 галогеналкила.
R13 выбран из Ci_6 алкила, амино и Ci_6 алкиламино;
каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, Ci_6 алкила, -C(0)R15 и -С (О) OR15, где R15 означает Ci_6 алкил; и
гетероциклоалкильный или фенильный заместитель фрагмента R1 является незамещенным или дополнительно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, Ci_6 алкила и Ci_6 галогеналкила.
Вариант осуществления 5. Соединение по любому из вариантов
где символ "*" означает точку присоединения R1 к основному бициклическому фрагменту.
Вариант осуществления б. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-5, или его соль, таутомер или стереоизомер, где R3 означает фенил, 5- или б-членный гетероарил, где
фенил или гетероарил фрагмента R3 является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci-6 алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкокси, Ci_ 6 галогеналкокси, -C(0)R16, -С (О) OR16, -S(0)2R16, 5- и б-членного гетероциклоалкила и фенила; где
R16 представляет собой Ci-6 алкил; и
фенильный или гетероциклоалкильный заместитель фрагмента R3 является незамещенным или в свою очередь замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена или циано.
Вариант осуществления 7. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-5 или его соль, таутомер или стереоизомер, где R3 выбран из:
где
символ
означает точку присоединения R3
бициклическому фрагменту.
Вариант осуществления 8. Соединение, согласно варианту осуществления 1, или его соль, таутомер или стереоизомер, где соединение имеет формулу (IB):
О IB
или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер,
где:
" " означает простую или двойную связь;
R1 означает фенил, 5- или б-членный гетероарил, где
фенил или гетероарил фрагмента R1 является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci-6 алкила, Ci-4 галогеналкила, -C(0)R13, С (О) OR13, -NR14aR14b, 5- и б-членного гетероциклоалкила, фенила, и 5- и б-членного гетероарила; где
R13 выбран из Ci-б алкила или амино;
R14a и R14b независимо выбраны из водорода, Ci-б алкила, C(0)R15 и -С (О) OR15, где R15 означает Ci_4 алкил; и
гетероциклоалкильный, фенильный или гетероарильный заместитель фрагмента R1 является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси и Ci_ 6 алкила;
R3 означает фенил, 5- или б-членный гетероарил, где фенил или гетероарил является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci-б алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкокси, Ci-6 галогеналкокси, C(0)R16, -С (О) OR16, 5- и б-членного гетероциклоалкила и фенила; где
R16 означает Ci-6 алкил; и
гетероциклоалкил или фенил является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена и циано;
R2 и R4 независимо представляют собой водород или Ci_6 алкил; или R2 и R4 совместно образуют циклопропильный фрагмент, конденсированный с бициклическим фрагментом, или же R2 и R4 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R2 и R4, формируется двойная связь.
Вариант осуществления 9. Соединение согласно варианту осуществления 8 или его соль, таутомер или стереоизомер, где соединение имеет формулу, выбранную из:
Вариант осуществления 10: Соединение по варианту осуществления 8 или 9, его соль, таутомер или стереоизомер, где соединение имеет формулу, выбранную из следующих формул:
Вариант осуществления 11. Соединение по любому из вариантов осуществления 8-10, или его соль, таутомер или стереомер, где R1 представляет собой 5- или б-членный гетероарил, незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, Ci_4 алкила, Ci_4 галогеналкила и NHR14b, где R14b представляет собой водород или Ci_4 алкил.
Вариант осуществления 12. Соединение по любому из вариантов осуществления 8-10, или его соль, таутомер или стереоизомер, где R1 выбран из пиразолила, оксадиазолила, пиридинила, пиримидинила и пиразинила, где указанный пиразолил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил является незамещенным или замещен -NH2, -NHC(О)0СН3 или трифторметилом.
Вариант осуществления 13. Соединение по любому из вариантов осуществления 8-10, или его соль, таутомер или стереоизомер, где R1 выбран из
где символ "*" означает точку присоединения R1 к основному бициклическому фрагменту.
Вариант осуществления 14. Соединение по любому из вариантов осуществления 8-13, или его соль, таутомер или стереоизомер, где R3 представляет собой фенил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci_6 алкила, Ci_6 галогеналкила, Ci_6 алкокси, Ci_6 галогеналкокси и фенила, Ci_6 алкила, Ci_6 галогеналкила, Ci_6 алкокси, Ci_6 галогеналкокси, -C(0)R16, -С (О) OR16, где R16 означает Ci_6 алкил, и фенильный заместитель фрагмента R3 является незамещенным или в свою очередь замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена и циано.
Вариант осуществления 15. Соединение по любому из вариантов осуществления 8-13, или его соль, таутомер или стереоизомер, где R3 выбран из:
где символ "*" означает точку присоединения R3 к основному бициклическому фрагменту.
Вариант осуществления 16. Соединение согласно варианту осуществления 1, или его соль, таутомер или стереоизомер, где соединение выбрано из списка соединений, приведенных в таблице
3, и перечисленных на стр.31-38 настоящего описания.
Вариант осуществления 17. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из вариантов осуществления 116, или его соль или стереоизомер, наряду с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
Вариант осуществления 18. Фармацевтическая композиция, предназначенная для внутрисутавной доставки, где указанная композиция включает фармацевтически эффективное количество соединения по любому из вариантов осуществления 1-16, или его соли или стереоизомера, а также фармацевтически приемлемый эксципиент.
Вариант осуществления 19. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 17 или 18, где указанная композиция включает агент, выбранный из ангиопоэтин-подобного белка 3 (ANGPTL3), перорального кальцитонина лососевых рыб, SD-6010 (ингибитора iNOS), витамина D3 (холекальциферола), гидролизата коллагена, FGF18, ВМР7, русалатида ацетата, неомыляемых фракций авокадо и сои (ASU), стероидов и нестероидных противовоспалительных агентов (NSAID), и гиалуроновой кислоты.
Вариант осуществления 20. Способ лечения, облегчения или профилактики артрита или травмы сустава у млекопитающего, которому это необходимо, где указанный способ включает введение в сустав млекопитающего терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов осуществления 1-16, или фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления 16-18, за счет чего осуществляется лечение, облегчение или профилактика артрита или повреждения сустава у млекопитающего.
Вариант осуществления 21. Способ лечения, облегчение или профилактики артрита или травмы сустава у млекопитающего, которому это необходимо, согласно варианту осуществления 20, где артрит представляет собой остеоартрит, травматический артрит или аутоиммунный артрит.
Вариант осуществления 22. Способ лечения, облегчения или профилактики артрита или травмы сустава, согласно вариантам
осуществления 2 0 или 21, где введение соединения или фармацевтической композиции осуществляется в составе матрицы или биосовместимой решетки.
Вариант осуществления 23. Способ стимулирования дифференцировки мезенхимных стволовых клеток в хондроциты, где указанный способ включает приведение в контакт мезенхимных клеток с достаточным количеством соединения по любому из вариантов осуществления 1-16 или его соли или стереоизомера, или фармацевтической композиции по по любому из вариантов осуществления 17-19, что стимулирует дифференцировку стволовых клеток в хондроциты.
Вариант осуществления 24. Способ стимулирования дифференцировки мезенхимных стволовых клеток в хондроциты согласно варианту осуществления 23, где введение в контакт осуществляют in vitro или in vivo в организме млекопитающего, и если контакт осуществляют in vivo, стволовые клетки присутствуют в организме млекопитающего.
Вариант осуществления 25. Способ стимулирования дифференцировки мезенхимных стволовых клеток в хондроциты по вариантам осуществления 2 3 или 24, где приведение в контакт с соединением осуществляется в матрице или биосовместимой решетке.
Вариант осуществления 26. Способ стимулирования дифференцировки мезенхимных стволовых клеток в хондроциты по любому из вариантов осуществления 2 3-2 5, где упомянутое приведение в контакт с соединением осуществляется в комбинации с действием одного или нескольких других хондрогенных факторов.
Вариант осуществления 27. Способ стимулирования дифференцировки мезенхимных стволовых клеток в хондроциты по любому из вариантов осуществления 2 3-2 5, где упомянутое приведение в контакт с соединением осуществляется в сочетании с действием агента, выбранного из ангиопоэтин-подобного белка 3 (ANGPTL3), перорального кальцитонина лососевых рыб, SD-6010 (ингибитора iNOS), витамина D3 (холекальциферола), гидролизата коллагена, FGF18, ВМР7, русалатида ацетата, неомыляемых фракций авокадо и сои (ASU), стероидов и нестероидных
противовоспалительных агентов (NSAID), и гиалуроновой кислоты. Биологические исследования
Действие соединений по настоящему изобретению исследовали в двух функциональных анализах для оценки их активности в хондрогенезе (по экспрессии коллагена II типа) и активности в защите хондроцитов (анализ высвобождения N0).
Анализ экспрессии коллагена II типа
Клеточный 2D хондрогенез индуцировали in vitro и проводили оценку, как было описано ранее в Johnson, К., et al., (2012) Science 336, 717. В этом анализе измерялось содержание коллагена II типа, т.е. белка, специфического для хондроцитов. Вкратце, первичные мезенхимные стволовые клетки, полученные из костного мозга человека (hMSCs), помещали в планшеты в ростовую среду, которую затем заменяли на среду, стимулирующую хондрогенез, содержавшую или не содержавшую тестируемые соединения, и культивировали в течение 7-14 дней. Затем клетки фиксировали формальдегидом, промывали и окрашивали, используя стандартные иммуно-цитохимические методики для определения коллагена II типа, который является основным белком хряща.
Культивирование и дифференцировка клеток
Первичные мезенхимные стволовые клетки, полученные из
костного мозга человека (hMSCs) приобретали у Lonza
(Walkersville, MD) . Клетки сортировали способом FACS
(сортировка флуоресцентно-активированных клеток) и
подтверждали, что клетки являются > 98% позитивными по CD29, CD44, CD166 и CD105 и <0,1% позитивными по CD45. hMSCs выращивали в ростовой среде для мезенхимных стволовых клеток (MSCGM) (Lonza, Walkersville, MD) и для всех экспериментов использовали клетки из пассажей 2-8. Резидентные клетки MSCs человеческого хряща (hCR-MSCs) получали из первичных хондроцитов человеческого хряща (Lonza, Walkersville, MD), которые разделяли на отдельные клетки, подвергали клональному выращиванию в MSCGM и подтверждали, что они являются MSCs путем хондрогенной, остеогенной и адипогенной дифференцировки. Клетки сортировали способом FACS и подтверждали, что они являются > 98% позитивными по CD166 и CD105. hCR-MSCs культивировали до 20
пассажей, причем не было выявлено изменений в клеточном профиле, росте или скоростях дифференцировки.
Для инициирования хондрогенеза первичных hMSCs или CR-MSCs, помещали 50 0 0 клеток/лунку в 3 8 4-луночные планшеты Greiner 384 в MSCGM. Через 24 часа MSCGM удаляли и заменяли 25 мкл среды DMEM, содержащей 1% FBS. Затем в каждую лунку добавляли определенную дозу тестируемого соединения. Культуры клеток выращивали при 37°С в течение 18 дней. Через 10 дней после инициирования хондрогенеза, культуральную среду пополняли 25 мкл среды DMEM, содержавшей 1% FBS.
Иммуноцитохимическое окрашивание и подсчет
Для определения присутствия хондрогенных белков, клетки фиксировали в 10% формалине в течение 15 мин, пермеабилизировали в PBS, содержащем 0,1% Тритон Х-100 и 0,25 г/мл коллагеназы 2, в течение 10 минут, блокировали PBS, содержащим 5% BSA, в течение 1 часа при комнатной температуре и затем инкубировали с первичным антителом (антителом против коллагена II типа) в PBS, содержащем 1% BSA в течение ночи при 4°С. Клетки 3 раза промывали PBS и инкубировали с флуорофор-конъюгированным вторичным антителом и DAPI или TO-PR03 в течение 1 часа при комнатной температуре, после чего 3 раза промывали PBS.
Суммарную интенсивность окрашивания визуализировали с помощью флуоресцентной микроскопии и/или количественно определяли с помощью лазерной конфокальной системы визуализации ImageXpress Ultra (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) . Анализ данных осуществляли с использованием адаптированного мультиволнового приложения для подсчета клеток. Результаты приведены ниже в таблице 2 в виде максимальной эффективности, наблюдавшейся при концентрации тестируемого соединения 4 0 мкМ.
Реагенты
Данный анализ был описан в Johnson, К., et al. , (2012) Science 336, 717-721. Хондроциты высвобождают NO при патогенезе OA. В данном анализе измеряют ингибирование высвобождения оксида азота (II) под действием тестируемого соединения
(индикатор хондропротекторного действия). Первичные хондроциты, извлеченные из нормальных коленных суставов быков (Animal Technologies, Tyler, ТХ) после иссечения и расщепления коллагеназой (Worthington Biochemical), изолировали из плато большеберцовой кости и суставного хряща мыщелка бедренной кости. После изоляции, клетки первоначально помещали в планшеты при 80-90% конфлюентности. Первичные хондроциты культивировали в среде Игла, модифицированной Дульбекко (DMEM), с высоким содержанием глюкозы, с добавкой 10% сыворотки телят (FBS), 1% L-глутамина, 100 ед/мл пенициллина и 50 мкг/мл стрептомицина
(Life Technologies, Carlsbad, СА) и выдерживали при 37°С в присутствии 5% СОг в течение 7 дней перед началом каждого эксперимента. В течение 7-дневного периода культвирования, клетки слипались и приобретали вид, напоминающий хондроциты, который сохранялся во время проведения эксперимента. Функциональные исследования хондроцитов проводили в DMEM с высоким содержанием глюкозы без FBS, если не указано иное.
После одной недели культивирования, клетки распределяли в ростовой среде по 384-луночным белым планшетам Greiner с прозрачным дном по 8500 клеток на лунку. После 24 часов
культивирования, среду удаляли и заменяли DMEM без сыворотки,
содержащей 2 0 нг/мл TNFa и 10 нг/мл человеческого онкостатина М
(медиаторы воспаления). Клетки обрабатывали в течение 4 8 часов
в присутствии тестируемого соединения и без него (там где это
указано), определяя ингибирование высвобождения N0, вызванного
цитокинами. 2 0 мкл супернатанта смешивали с 2 0 мкл реагента
Greiss (Promega #G2930) и производили количественные измерения
на длине волны 540 нм. Часть А реагента Greiss (1%
Сульфаниламид в 5% фосфорной кислоте) смешивали в соотношении
1:1 с частью В реагента Greiss (0,1% N-1-нафтилэтилендиамина
дигидрохлорид в воде) непосредственно перед добавлением к
культуральному супернатанту. Концентрации тестируемых
соединений в мкМ, соответствующие IC50 приведены ниже в таблице 2 .
Таблица 2: Активность соединений по настоящему изобретению в стимулировании хондрогенеза и ингибировании высвобождения N0
примера
Макс. набл. действие на коллаген IIтипа мкМ (Эфф)
Ингибирование NO 1СБ0 (мкМ)
40 (102)
40 (1372)
> 30
40 (188)
40 (234)
40 (2759)
40 (304)
40 (350)
40 (367)
> 33
40 (3901)
> 11, 1
40 (393)
40 (435)
> 33
40 (443)
40 (65)
40 (8224)
примера
Макс. набл. действие на коллаген IIтипа мкМ (Эфф)
Ингибирование NO 1СБ0 (мкМ)
40 (2087)
> 33
40 (2440)
40 (2555)
40 (2603)
> 33
40 (268)
> 33
40 (2741)
40 (2907)
0,18
40 (3222)
40 (3620)
22, 6
40 (3645)
> 33
40 (3747)
100
40 (458)
101
40 (51)
102
40 (52)
40 (853)
40 (90)
40 (955)
> 11, 1
40 (109)
> 33
40 (1147)
40 (1160)
> 33
40 (1329)
40 (1378)
40 (1447)
40 (155)
> 33
40 (157)
40 (1660)
> 3, 4
40 (1676)
> 33
40 (172)
40 (1890)
40 (191)
40 (199)
> 33
40 (2165)
> 27
40 (235)
> 33
40 (254)
40 (3145)
40 (334)
40 (347)
40 (357)
> 33
40 (3601)
> 33
40 (36305)
40 (371)
> 33
40 (392)
40 (4523)
> 33
40 (4578)
40 (460)
40 (4960)
103
40 (546)
> 2 9
104
40 (56)
> 33
105
40 (57)
106
40 (571)
107
40 (5766)
> 33
108
40 (589)
109
40 (66)
> 33
110
40 (681)
111
40 (708)
> 33
112
40 (709)
113
40 (72)
114
40 (7238)
115
40 (74)
116
40 (750)
0, 12
117
40 (810)
118
40 (825)
> 33
119
40 (86)
120
40 (86)
121
40 (105)
> 23
122
40 (186)
> 33
123
40 (918)
> 11
124
40 (104)
125
40 (111)
126
40 (119)
127
40 (1269)
128
40 (134)
129
40 (1377)
> 33
130
40 (153)
131
40 (170)
132
40 (172)
133
40 (1765)
134
40 (189)
40 (5160)
40 (5231)
40 (5500)
> 33
40 (565)
40 (58)
40 (612)
> 33
40 (623)
40 (63)
> 33
40 (64)
40 (6656)
> 33
40 (6833)
40 (69)
40 (700)
40 (71)
40 (74)
> 33
40 (76)
40 (814)
40 (8429)
> 33
40 (88)
> 33
40 (883)
40 (94)
> 33
40 (943)
40 (953)
40 (954)
> 33
40 (1286)
> 2 9
20 (102)
40 (1035)
40 (107)
> 33
40 (117)
40 (1194)
> 33
40 (125)
40 (135)
0,24
135
40 (191)
> 33
136
40 (1937)
0, 14
137
40 (1987)
8,2
138
40 (205)
139
40 (227)
140
40 (238)
> 33
141
40 (2508)
142
40 (268)
> 33
143
40 (2703)
144
40 (288)
> 33
145
40 (291)
146
40 (295)
147
40 (315)
148
40 (324)
149
40 (336)
150
40 (34502)
151
40 (3753)
> 33
152
40 (4144)
153
40 (444)
154
40 (445)
155
40 (4599)
> 33
156
40 (4730)
157
40 (4735)
158
40 (481)
159
40 (485)
160
40 (5050)
5,4
161
40 (513)
162
40 (549)
> 33
163
40 (55)
164
40 (60)
> 33
165
40 (6280)
166
40 (631)
> 33
167
40 (644)
> 33
168
40 (67)
169
40 (695)
170
40 (73)
171
40 (77)
172
40 (824)
173
40 (849)
174
40 (904)
175
40 (96)
176
40 (55)
Ниже по тексту изобретение дополнительно описано с привлечением примеров, но оно не ограничивается этими примерами и интермедиатами, которые иллюстрируют получение соединений формулы (I) по настоящему изобретению. Подразумевается, что при наличии несоответствия между наименованием и структурной формулой того или иного конкретного соединения, структурную формулу следует считать правильной, поскольку наименования соединений генерировались на основании структурных формул.
Температуры приведены в градусах Цельсия. Если не указано иное, выпаривание всегда происходит при пониженном давлении, как правило, от примерно 15 до 100 мм.рт.ст (=20-133 мбар). Структуры конечных продуктов, интермедиатов и исходных веществ подтверждены стандартными способами анализа, например, микроанализом и регистрацией спектроскопических характеристик, например, МС, ИК, ЯМР. Используются сокращения, принятые в данной области техники.
Все исходные вещества, структурные блоки, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие агенты, растворители и катализаторы, применяемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены методами органического синтеза, которые известны одному из рядовых специалистов в данной области техники (Houben-Weyl 4th Ed.1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme,
Volume 21) . Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами органического синтеза, известными одному из рядовых специалистов в данной области техники, как показано в следующих примерах. Методика ЖХ-МС
Методика А: (2,0 мин) (С18, 10-100% CAN (0, 035% TFA) в воде (0,05% TFA) в течение 2 мин.
Пример 1: Синтез (1R,2R,3S,4S)-3-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.11 гептан-2-карбоксамида (соединения 107) и (1R, 2S,3S,4S)-3-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.11 гептан-2-карбоксамида (соединения 115)
Стадия 1: Получение метил З-бром-7-
оксабицикло[2.2.1]гепта-2г5-диен-2-карбоксилата (интермедиата
I-D
O^OEt 1) NBS, AgN03
1-1
Раствор этилпропиолата (2,03 мл, 20,0 ммоль) в ацетоне (40
мл) при КТ обрабатывали нитратом серебра (340 мг, 2,00 ммоль) .
Через 5 минут добавляли NBS (3,92 г, 22,0 ммоль) и реакционную
смесь перемешивали при КТ в течение 3 часов. Реакционную смесь
фильтровали через слой целита, который затем промывали ацетоном
(3x20 мл). Концентрирование ацетонового раствора позволяло
получить неочищенный бромированный алкин, который
непосредственно использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. (Примечание: алкин является летучим и реакционный сосуд не следует подключать к магистрали высокого вакуума).
Раствор алкина (50,8 ммоль) в фуране (22 мл, 305 ммоль) переносили в 4-4 0 мл толстостенные сосуды с крышками. Реакционные сосуды нагревали до 8 0°С в течение 2 0 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенное соединение растворяли в DCM и
очищали FCC (колоночной флэш-хроматографией гексан/этилацетат), получая желаемый продукт интермедиат 1-1 (8,1 г, 65%). ЖХМС m/z (М+1, 245, 247) . Это соединение известно в технике и было описано в литературе.
Альтернативная методика бромирования, в которой используется метил пропиолат, описана в 2003 году в патентной публикации США US 2003/236270 Al. Метилпропиолат смешивают с перекристаллизованным N-бром-сукцинимидом (120 г, 0,674 моль) в 1700 мл ацетона в атмосфере азота. Раствор обрабатывают чистым нитратом серебра (9,9 г, 0,0583 моль), который вводят одной порцией, и перемешивают реакционную смесь в течение б часов при КТ. Ацетон удаляют при пониженном давлении (2 5°С, температура бани) получая серую суспензию, суспензию промывают гексаном 2x200 мл, серый осадок отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме, получая 95 г бледно-желтого маслянистого остатка. Неочищенное вещество перегоняют на приборе с коротким трактом при пониженном давлении (65°С, примерно 2 5 мм.рт.ст) в приемную емкость, охлаждаемую смесью сухой лед/ацетон, получая 83,7 г (88%) метил-3-бромпропионата в виде бледно-желтого масла.
Дополнительная литература
1. Poulsen, Thomas В.; Bernard!, Luca; Aleman, Jose; Overgaard, Jacob; Joergensen, Karl Anker Journal of the American Chemical Society 2007, 129, 441-449.
2. Andersen, Neil G.; Maddaford, Shawn P.; Keay, Brian A. Journal of Organic Chemistry 1996, 61, 2885-2887.
3. Leroy, Jacques Tetrahedron Letters 1992, 33, 2969-2972.
4. Christensen, Helena S.; Boye, Soeren V.; Thinggaard, Jacob; Sinning, Steffen; Wiborg, Ove; Schioett, Birgit; Bols, Mikael Bioorganic and Medicinal Chemistry 2007, 15, 5262-5274.
5. Rainier, Jon D.; Xu, Qing Organic Letters 1999, 1, 2729.
Стадия 2: Получение метил З-бром-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилата (интермедиата L-2)
C02Et Br
К раствору интермедиата 1-1(5 г, 20,40 ммоль) в EtOAc (50 мл) при перемешивании добавляли 10% палладий на угле (2,5 г, во влажном состоянии). Реакционную смесь гидрировали при 1 атм в течение 3 ч. ЖХМС продемонстрировала завершение реакции. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали EtOAc. Растворитель отгоняли и неочищенное соединение очищали FCC (гексан/EtOAc), получая желаемый продукт интермедиат 1-2 (3,2 г, 56%).
ЖХМС m/z (М+1, 247, 24 9);
гЕ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 5,18 (д, J=4,0 Гц, 1Н) , 5,07 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 4,21-4,13 (М, 2Н), 1,85-1,75 (м, 2Н), 1,38-1,32 (м, 2Н), 1,24 (т, J=8,0 Гц, ЗН).
Данное соединение известно в технике и было описано в литературе.
Литература:
1. Christensen, Helena S. ; Boye, Soeren V.; Thinggaard, Jacob; Sinning, Steffen; Wiborg, Ove; Schioett, Birgit; Bols, Mikael Bioorganic and Medicinal Chemistry 2007, 15, 5262-5274.
2. Bull. Korean Chem. Soc. 2007, 28, 307.
Стадия 3: Получение трет-бутил З-бром-1'-
оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилата (интермедиата 1-3)
Раствор интермедиата 1-2 (4,00 г, 17,2 ммоль) в смеси 2:1:1 ТГФ:МеОН:вода (100 мл) обрабатывали LiOH (1,23 г, 51,5 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 2 часов. ЖХМС продемонстрировала завершение реакции. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4C1, разбавляли EtOAc, промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали (Na2S04) и концентрировали. Полученное масло (3,33 г, 15,2 ммоль)
растворяли в толуоле (20 мл), обрабатывали ДМФА ди-трет-бутилацеталем (18,2 мл, 76,0 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 16 часов. ЖХМС продемонстрировала образование нового продукта. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное масло очищали FCC (EtOAc/гексан) , получая интермедиат 1-3 (2,07 г, 47%).
ЖХМС m/z (M+H-t-Bu, 219,0, 221,0);
гЕ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 5, 16-5, 09 (м, 1Н) , 5, 06-4, 99 (м, 1Н) , 1, 85-1, 73 (м, 2Н) , 1,46 (с, 9Н) , 1, 38-1, 27 (м, 2Н) .
Стадия 4: Получение трет-бутил 7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилата (интермедиата 1-4)
Q^C°2tBu Zn.AcOH ^ Q^C°2TBU
1-3 ВГ 1-4
К раствору интермедиата 1-3 (10 г, 36,3 ммоль) в ТГФ (24 мл) и воде (24 мл) при перемешивании и 0°С добавляли уксусную кислоту (10,4 мл) и порциями порошок Zn (7,1 г, 109 ммоль). Реакционную суспензию перемешивали, повышая температуру до комнатной в течение 3 0 минут. Добавляли дополнительную порцию порошка Zn (~10 г), т.к. это было необходимо для полного завершения реакции. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и твердое вещество промывали EtOAc. Фильтрат подвергали нейтрализации насыщенным раствором бикарбоната натрия (рН~8-10), дополнительно разбавляли EtOAc, промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали (Na2S04) , фильтровали и концентрировали. Полученное желтое масло, т.е. интермедиат 1-4 (7,0 граммов, 98%), использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС m/z (M+H-t-Bu, 141,1);
гЕ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 6, 90 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 5,19-5,15 (м, 1Н) , 5, 08-5, 06 (м, 1Н) , 1,94-1,81 (м, 2Н) , 1,49 (с, 9Н) , 1,33-1,25 (м, 2Н).
Стадия 5: Получение N-(3,4-дихлорфенил)-7-
оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамида (интермедиата 1-5)
C02tBu
I-4
1) HCI
2) EDCI, DMAP
К раствору интермедиата 1-4 (3,50 г, 17,8 ммоль) в 1,4-диоксане (б мл) при перемешивании добавляли НС1 (37%, б мл) . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ЖХМС показала завершение реакции. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и продукт разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали (Na2S04) , фильтровали и концентрировали. Неочищенную карбоновую кислоту (2,4 г) растворяли в безводном пиридине (12 мл) и обрабатывали 3,4-дихлоранилином (2,30 г, 14,3 ммоль), EDC1 (4,00 г, 21,4 ммоль) и DMAP (872 мг, 7,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в этилацетате и 1М НС1. Органический слой промывали 1М НС1 и насыщенным раствором соли, высушивали (Na2S04) , фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали FCC, получая интермедиат 1-5 в виде желтовато-коричневого твердого вещества (1,5 г, суммарный выход 3 0%).
ЖХМС m/z (М+Н, 2 8 3,1);
гЯ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 10,11 (с, 1Н), 8,04 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 7,63 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1Н) , 7,58 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,10 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 5,22 (д, J=4,0 Гц, 1Н) , 5,18-5,15 (м, 1Н) , 1,80-1,74 (м, 2Н), 1,28-1,20 (м, 2Н).
Стадия 6: Получение соединения 107 и соединения 115
1-5
Смесь интермедиата 1-5 (500 мг, 1,7 6 ммоль), 4-(4, 4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (581 мг, 2,64 ммоль), 2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1-динафталина (110 мг, 0,176 ммоль), димера хлор(1,5-циклооктадиен)родия(I) (43 мг, 0,088 моль) и карбоната калия (121 мг, 0,88 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (2 мл) нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 1 ч. ЖХМС продемонстрировала 2 пика с массами М+1, 37 8, 3 8 0; один минорный и основной. Неочищенную реакционную смесь фильтровали и соединения очищали ВЭЖХ (10-70% 0,05% TFA в ацетонитриле). Фракции, содержавшие второй элюированный пик, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате, промывали 10% водным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным раствором соли, высушивали (Na2S04) , фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в смеси вода/ацетонитрил 1:1 и лиофилизировали, получая соединение 107 (324 мг, 46%) в виде твердого вещества белого цвета. Аналогичную методику повторяли для первого элюированного в результате ВЭЖХ пика, получая соединение 115 (95 мг, 14%).
Соединение 107:
ЖХМС: m/z(M+H, 37 8,1);
гЯ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 10,34 (с, 1Н), 8,01 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 7,79 (д, J=5,2 Гц, 1Н) , 7,57 (д, J=9, 0 Гц, 1Н) , 7,44 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1Н) , 6,39 (дд, J=5,2, 1,5 Гц, 1Н) , 6,33 (д, J=l,4 Гц, 1Н) , 5,85 (с, 2Н) , 4,86 (т, J=5, 1 Гц, 1Н) , 4,54 (д, J=4,6 Гц, 1Н) , 3,17 (д, J=5,l Гц, 1Н) , 2,99 (тд, J=5,2, 1,5 Гц, 1Н), 1,78-1,46 (м, 4Н).
Соединение 115:
ЖХМС: m/z(M+H, 37 8,0);
гЯ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 9,51 (с, 1Н) , 7,50 (д, J=5,3 Гц, 1Н) , 7,45 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 7,32 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,00 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н) , 6,32 (д, J=5,5 Гц, 2Н) , 5,56 (с, 2Н) , 4,78 (д, J=3,5 Гц, 1Н) , 4,38 (д, J=3,9 Гц, 1Н) , 3,14 (д, J=9, 8 Гц, 1Н) , 3,05 (д, J=9,6 Гц, 1Н) , 1,57 (ддкв, J=17,7, 6,8, 4,1, 3,1 Гц, 4Н).
Пример 2: Синтез (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3
(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.11 гептан-2-карбоксамида (соединения 118) и выделение энантиомеров
Стадия 1: Получение метил 7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилата (интермедиата 17)
Zn, АсОН
Н20
1-2 1-7
Раствор интермедиата 1-2 (1,00 г, 4,29 ммоль) в воде (10 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали уксусной кислотой (1,23 мл). В течение двух минут добавляли цинковую пыль (421 мг, 6,44 ммоль) и смеси давали нагреться до КТ в течение 10 мин. ЖХМС продемонстрировала завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным водным раствором ЫаНСОз и насыщенным раствором соли, высушивали (MgSO,}) , фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в DCM и очищали FCC (80 г, 0-80% EtOAc, 30 мин), получая желаемый интермедиат 17 (1,18 г, выход 8 5%).
ЖХМС m/z (М+1, 155,2);
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 7,11 (с, 1Н) , 5,10 (д, J=4,4 Гц, 2Н) , 3,69 (с, ЗН) , 1, 82-1, 69 (м, 2Н) , 1,24-1,13 (м, 2Н) .
Стадия 2: Получение (lRr2Rr3Sr4S)-метил 3- (пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (интермедиата 1-8)
С02Ме
1-7
BINAP 0sB"° RhCI(cod)2 K2C03
Раствор интермедиата 1-7 [12,1 мг, 0,117 ммоль),
;2 00 мг, 1, 2 97 ммоль), BINAP 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)пиридина (559 мг, 2,72 ммоль), К2СОз (90 мг, 0,649 ммоль) и RhCl(cod)2 (12 мг, 1,297 ммоль) в смеси диоксан (12 мл)/вода (4 мл) вакуумировали и дважды продували аргоном, после чего нагревали до 100°С в течение 60 мин в микроволновом
реакторе. ЖХМС продемонстрировала, что в основном в реакционной смеси присутствует продукт 1-8, наряду с небольшими количествами 1-9, вблизи от фронта растворителя. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали (ЫагЭО,}) , фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в DCM и очищали FCC (DCM/EtOAc), получая желаемый продукт интермедиат 1-8 в виде смеси транс:цис 4:1 (261 мг, 82%).
ЖХМС m/z (М+1, 234,2).
гЯ ЯМР смеси 4:1 (400 МГц, ДМСО) 5 8,47 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 8,41 (д, J=6,l Гц, 0,5Н), 7,29 (д, J=6, 1 Гц, 2Н) , 7,20 (д, J=6,l Гц, 0,5Н), 4,89-4,81 (м, 1,ЗН), 4,53 (д, J=4,7 Гц, 1Н) , 4,50 (д, J=4,l Гц, 0,ЗН), 3,65 (с, 3,8Н), 3,44 (д, J=9, 8 Гц, 0,ЗН), 3,30-3,27 (м, 1,ЗН), 3,12-3,05 (м, 1Н), 1,78-1,52 (м, 5Н) .
Стадия 3: Получение (lRr2Rr3Sr 4S) -3-(пиридин-4-ил)-7'-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (интермедиата I-9)
,С02Ме /Тч."#с°2Н LiOH
1-8 v 1-9
Раствор интермедиата 1-8 (смесь транс:цис 4:1, 168 мг, 0, 72 0 ммоль) в смеси ТГФ (3 мл), МеОН (2 мл) и воды (1 мл) обрабатывали LiOH (103 мг, 4,32 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 2 часов. ЖХМС продемонстрировала завершение реакции. Значение рН раствора доводили до 3 добавлением НС1 и концентрировали смесь при пониженном давлении. Полученный остаток, который представлял собой интермедиат 1-9, высушивали в вакууме в течение ночи и непосредственно использовали на следующей стадии без очистки, предполагая количественный выход данной стадии. ЖХМС m/z (М+1, 220,2).
В качестве альтернативы, интермедиат 1-9 можно синтезировать из интермедиата 1-7 в формате реакции в одном сосуде:
Раствор интермедиата 1-7 (200 мг, 1,297 ммоль), BINAP
(72,7
мг,
0, 117
ммоль),
4 - (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)пиридина (559 мг, 2,72 ммоль), К2С03 (90 мг, 0,649 ммоль) и RhCl(cod)2 (12 мг, 1,297 ммоль) в смеси диоксан
(12 мл)/вода (4 мл) вакуумировали и дважды продували аргоном, после чего нагревали до 100°С в течение 60 мин в микроволновом реакторе. ЖХМС продемонстрировала, что в реакционной смеси в основном присутствует продукт 1-8, наряду с небольшими количествами 1-9. Реакцию повторяли 7 раз в таком же объеме с аналогичным результатом (в реакцию вводили в общей сложности 1,6 грамма 1-7, 10,38 ммоль). Реакционные смеси объединяли, разбавляли МеОН (200 мл) и ТГФ (200 мл) , и обрабатывали LiOH
(74 6 мг, 31,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. ЖХМС продемонстрировала отсутствие изменений соотношения 1-9:1-8. К реакционной смеси добавляли еще 74 6 мг LiOH (31,1 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. ЖХМС продемонстрировала соотношение 1-9:1-8 примерно 1:2. Добавляли еще 74 6 мг LiOH (31,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 8 0°С. ЖХМС продемонстрировала завершение реакции. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении и высушивали в вакууме в течение ночи. Полученный остаток, содержащий продукт и неорганические твердые компоненты растворяли в 300 мл смеси 1:1 DCM:MeOH, добавляли целит и концентрировали раствор. Смесь с целитом загружали в колонку и элюировали продукт (80 г колонка, 0-90% MeOH/DCM, 35 мин), получая желаемую кислоту со значительным количеством силикагеля (масса неочищенного продукта 7,8 граммов; теоретический выход 2,28 грамма). Смесь,
содержащую продукт, использовали в следующей стадии, предполагая, что лишь 25% массы соответствует желаемой кислоте. (Примечание: интермедиат 1-9 растворим в воде в основных, нейтральных и кислых условиях, поэтому обработку продукта не проводили). ЖХМС m/z (М+1, 220,2).
Стадия 4: Получение соединения 118
Суспензию интермедиата 1-9 (90 мг, 0,411 ммоль) (3 60 мг вместе с Si02) , 3,4-дихлоранилина (100 мг, 0,616 ммоль) и ТЗР (0,489 мл, 0,821 ммоль) в этилацетате (8 мл) обрабатывали DIEA (0,215 мл, 1,2 32 ммоль). После 5-минутного перемешивания при 23°С реакционная смесь оставалась суспензией. Добавляли ДМФА (3 мл), после чего оставалось лишь незначительное количество осадка. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 0 минут при КТ, после чего ЖХМС показала образование смеси 1:1 исх.в-во:продукт. Реакционную смесь нагревали при 8 0°С в течение 2 0 минут и ЖХМС продемонстрировала то же самое отношение исх.в-ва к продукту. Добавляли дополнительное количество ТЗР (0,489 мл, 0,821 ммоль) и DIEA (0,43 мл. 6 экв. ) и продолжали реакцию при 8 0°С в течение еще 4 0 минут. ЖХМС продемонстрировала ~90% превращение в реакции. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 часа при 8 0°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Идентичную реакцию проводили с использованием 1,0 грамма интермедиата 1-9 (4,0 грамма, вместе с Si02) , 10,8 мл ТЗР (4 экв.), 7,17 мл DIPEA (9 экв.) в 100 мл EtOAc и 30 мл ДМФА. Реакционную смесь нагревали при 8 0°С в течение 4 5 минут и судили о ее окончании по ЖХМС. После охлаждения до КТ обе реакционные смеси объединяли и разбавляли EtOAc, промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали (Na2S04) , фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией (80 г золотая колонка, 0-70% EtOAc/DCM в течение 20 минут,
затем 0-4 0% MeOH/DCM в течение 2 0 минут), получая желаемый продукт, т.е. соединение 118, (1,34 г, 3,50 ммоль, выход 74%) в виде твердого белого вещества.
Соединение 118 очищали перекристаллизацией. Твердое вещество растворяли в ~150 мл MeCN и нагревали до кипения до полного растворения твердого вещества. Раствор помещали на ночь в морозильный шкаф при температуре -2 0°С. Выпавшие кристаллы отделяли фильтрованием и промывали MeCN, получая 1,05 грамма не совсем белого кристаллического вещества. Маточный раствор концентрировали и перекристаллизовывали из MeCN аналогичным образом, получая еще 0,155 г соединения 118 (суммарный выход ~93%) . Обе порции материала оказались чистыми по данным 1Н ЯМР, и их высушивали в глубоком вакууме. Определяли температуру плавления, которая оказалась равной 228-230°С (10°С/мин, нескорректированная).
Хиральное разделение 155 мг соединения 118 позволило
получить бб, 9 мг (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-
4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (соединения 71)
(пик 1) и 62,9 мг (IS,2S,3R,4R)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-
4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (соединения
103) (пик 2) после перекристаллизации обоих энантиомеров из MeCN.
ЖХМС m/z (М+1, 3 63,1);
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 10,35 (с, 1Н) , 8,48 (дд, J=4,4, 1,6 Гц, 2Н) , 8,01 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 7,57 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,43 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н) , 7,27 (дд, J=4,5, 1,7 Гц, 2Н) , 4,93 (т, J=5,l Гц, 1Н) , 4,59 (д, J=4,3 Гц, 1Н) , 3,39 (д, J=5, 0 Гц, 1Н), 3,07 (тд, J=5,l, 1,5 Гц, 1Н), 1,80-1,49 (м, 4Н).
Пример 3: Синтез (1R,4S)-N-(2-хлор-[1, 1'-бифенил1-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.11гепт-2-ен-2-карбоксамида (соединения 160)
Стадия 1: Получение метил 3- (6- (трифторметил)пиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилата (интермедиата 1-10)
Суспензию метил З-бром-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилата 1-2 (356 мг, 1,526 ммоль), 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-б-(трифторметил)пиридина (500 мг, 1,831 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (176 мг, 0,0153 ммоль) в диоксане (10 мл) обрабатывали карбонатом натрия (1,144 мл, 2,289 ммоль, 2М раствор). Реакционную смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе в течение 45 мин при 12 0°С. Добавляли AcOEt и промывали водой. Органическую фазу концентрировали и очищали FCC (0-40% EtOAc/гексан) , получая желтый сироп в качестве желаемого продукта интермедиата 1-10 (295 мг, 61%). ЖХМС m/z (М+1, 300,00).
Стадия 2: Получение 3-(6- (трифторметил) пиридин--2-ил) -7'-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (интермедиата 1-11)
Раствор интермедиата 1-10 (290 мг, 0,969 ммоль) в МеОН (5 мл) обрабатывали гидроксидом лития (1,938 мл, 1,938 ммоль, 1н раствор) и перемешивали при КТ в течение б ч. Реакционную смесь подкисляли АсОН до рН 5-6. В осадок выпадало белое твердое вещество. Фильтрование с последующим промыванием водой позволяло получить белое твердое вещество в качестве желаемого продукта интермедиата 1-11 (220 мг, 76%). ЖХМС m/z (М+1, 286, 0) .
Стадия 3: Получение соединения 160
Раствор 1-11 (40 мг, 0,140 ммоль) и 2-хлор-[ 1, l'-бифенил] -4-амина (28,6 мг, 0,140 ммоль) в EtOAc (3 мл) обрабатывали пропанфосфоновым ангидридом (0,427 мл, 0,701 ммоль). После добавления, раствор нагревали до 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным водным раствором NaHC03, высушивали (Na2S04) , фильтровали и концентрировали. Полученный осадок очищали FCC (0-60% AcOEt/гексан), получая твердое вещество, представлявшее собой желаемый продукт соединение 160 (42 мг, выход 57%).
гН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 11,70 (с, 1Н) , 8,09 (д, J=8,0, 1Н) , 7,89 (д, J=2,l, 1Н) , 7, 82-7, 73 (м, 1Н) , 7, 67-7, 53 (м, 2Н) , 7,51-7,39 (м, 5Н) , 7,35 (д, J=8, 4, 1Н) , 5, 76-5, 59 (м, 1Н) , 5, 59-5, 44 (м, 1Н) , 2,28-2,11 (м, 2Н) , 1,76 (т, J=8, 4, 1Н) , 1,65 (д, J=8,8, 1Н);
ЖХМС m/z (М+1, 4 71,1).
Пример 4j (1R, 2R, 3R, 4S) -N- (3, 4-дихлорфенил) -3- ( 6-
(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.11 гептан-2-карбоксамид (соединение 155)
1-19 155
Раствор N-(3,4-дихлорфенил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамида (22 мг, 0,051 ммоль) и 5% палладия на угле (20 мг) гидрировали при 1 атм в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали EtOAc. Раствор концентрировали и неочищенное соединение очищали ВЭЖХ (10-90% ACN/вода), получая желаемый
продукт соединение 155 (20 мг, 8 6%).
гН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 80 (т, J=7,8, 1Н) , 7,51 (т, J=9,7, 2Н) , 7, 35-7, 27 (м, ЗН) , 7,11 (дд, J=2,3, 8,7, 1Н) , 4,984,86 (м, 2Н) , 3,92 (дд, J=4,5, 11,3, 1Н) , 3,52 (дд, J=5,l, 11,4, 1Н), 2,39 (т, J=8,6, 1Н), 1,99 (т, J=8,4, 1Н) , 1,78 (дд, J=4, 6, 8,0, 2Н) ;
ЖХМС m/z (М+1, 4 31,1).
Пример 5: Синтез (1R,2S,3R,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (соединения 134)
(1R,2R,3R,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(1-метил-З-
(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамиду 156 (5 мг, 0,012 ммоль) добавляли морфолин (1 мл)
и реакционную смесь нагревали до 8 0°С в течение ночи. Реакционную смесь непосредственно очищали ВЭЖХ (20-90% ACN/вода), получая желаемый продукт Соединение 134 (3,0 мг, 54%) .
гЯ ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 8,01 (с, 1Н) , 7,78 (т, J=l,3, 1Н) , 7,40 (д, J=l,4, 2Н) , 6,49 (с, 1Н) , 4,91 (дд, J=5,2, 10,9, 2Н) , 3,93 (с, ЗН) , 3, 78-3, 65 (м, 1Н) , 2,83 (д, J=5,2, 1Н) , 2,06-1,91 (м, 1Н), 1,74-1,61 (м, ЗН) ;
ЖХМС m/z (М+1, 4 3 8,1).
Пример 6: Синтез (1R, 2R, 4S, 5S) -N- (2'-хлор-2-фтор- Г1, l'-бифенил] -4-ил)-4-(пиридин-4-ил)-8-
оксатрицикло[3.2.1.02,4]октан-2-карбоксамида (соединения 85)
Стадия 1. Получение (lRr2Rr4S,5S)-трет-бутил 4- (пиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.02,4]окт ан-2-карбоксилат а (интермедиата 1-13)
Раствор йодида триметилсульфоксония (483 мг, 2,195 ммоль) в ДМСО (7,3 мл) обрабатывали 60% NaH в минеральном масле (88 мг, 2,195 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 0 мин (выделение газа прекращалось). По каплям добавляли интермедиат 1-12 (200 мг, 0, 732 ммоль) в 7,0 мл ДМСО и полученную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали (Na2S04) , фильтровали и концентрировали, получая желаемый продукт, т.е. интермедиат I-13 (200 мг, 90%). ЖХМС m/z (М+1, 288,3).
Стадия 2: Получение (1R,2Rr4Sr5S)-4-(пиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1. 02г4]октан-2-карбоновой кислоты (интермедиата 1-14)
Раствор интермедиата 1-13 (195 мг, 0,679 ммоль) в DCM (объем 5 мл) обрабатывали TFA (5 мл, 64,9 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляли в токе азота и полученный остаток дважды подвергали азеотропной отгонке с толуолом, получая желаемый продукт интермедиат 1-14 в виде соли с TFA (234 мг, 95%). ЖХМС m/z (М+1, 232,1).
Стадия 3: Получение соединения 85
Раствор интермедиата 1-14 (15 мг, 0,065 ммоль), амина (21,6 мг, 0,097 ммоль) и HATU (49 мг, 0,130 ммоль) в EtOAc (1 мл) обрабатывали DIEA (0,034 мл, 0,195 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 7 0°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали (ЫагЭО,}) , фильтровали и концентрировали. Остаток очищали FCC, получая желаемый продукт, т.е. соединение 8 5 (9,7 мг, 31%).
гЕ ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 8,47-8,43 (м, 2Н), 7,70-7,17 (м, 9Н), 4,79 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 4,65 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 2,45 (ддд, J=ll,5, 9,1, 4,0 Гц, 1Н), 2,04-1,96 (м, 1Н), 1,88 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 1,83 (дт, J=ll,3, 4,4 Гц, 1Н), 1,79-1,69 (м, 1Н), 1,26 (д, J=4,8 Гц, 1Н);
ЖХМС m/z (М+1, 435,2).
Пример 7j Синтез (IS, 2S, 3R, 4R) -З-циано-N- (3,4-
дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.1.1]гептан-2-карбоксамида (соединения 77)
Стадия 1: Получение (1R,2S,3R,4S)-3-((3,4-
дихлорфенил)карбамоил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (интермедиата 1-16)
Раствор интермедиата 1-15, полученный у Alfa Aesar (500 мг, 2,97 ммоль), и 3,4-дихлоранилина (4 82 мг, 2,97 ммоль) в ТГФ (объем 25 мл) перемешивали при 23°С в течение 16 ч. Происходило образование осадка. Реакционную смесь фильтровали, получая интермедиат 1-16 (368 мг, 35%). ЖХМС m/z (М+1, 330,0).
Стадия 2: Получение (lRr2Sr3S,4S)-3-((3,4-
дихлорфенил)карбамоил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (интермедиата 1-17)
Раствор интермедиата 1-16 (300 мг, 0, 909 ммоль) в ТГФ (6 мл) и воде (6 мл) обрабатывали LiOH (218 мг, 9,09 ммоль) и полученный раствор нагревали при 8 0°С в течение 16 ч. ЖХМС продемонстрировала полное превращение исходного соединения в продукт. Реакционную смесь подкисляли 1н НС1, разбавляли EtOAc, промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали (ЫагЭО,}) , фильтровали и концентрировали, получая 1-17 (300 мг, 95%). ЖХМС m/z (М+1, 330,1).
Стадия 3: Получение (1R,2S,3S,4S)-3-((3,4-
дихлорфенил)карбамоил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (интермедиата 1-18)
Раствор интермедиата 1-17 (100 мг, 0,303 ммоль) в тетрагидрофуране (1212 мкл) обрабатывали DIEA (58,2 мкл, 0,333 ммоль) и изобутилхлорформиатом (43,6 мкл, 0,333 ммоль), и перемешивали при КТ в течение 3 0 минут. Добавляли гидроксид аммония (126 мкл, 0,909 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 0 минут. ЖХМС показала присутствие желаемого продукта в количестве, приблизительно равном количеству исходного вещества. Реакцию проводили повторно с 200 мг интермедиата 1-17, и получали аналогичный результат. Две порции объединяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали (Na2S04) , фильтровали и концентрировали. Полученный остаток пытались очистить FCC, однако желаемый продукт, т.е. интермедиат 1-18 не удалось отделить от не вступившего в реакцию исходного вещества. Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали и вводили в следующую стадию
реакции в неочищенном виде.
Стадия 4: Получение соединения 77
TFAA, DIEA
.CI
Раствор интермедиата 1-18 (100 мг, 0, 304 ммоль) в DCM (объем 2 мл) обрабатывали TFAA (0,064 мл, 0,456 ммоль) и DIEA (0,106 мл, 0,608 ммоль) и перемешивали при 23°С в течение 4 ч. ЖХМС продемонстрировала образование продукта, наряду с наличием исходной карбоновой кислоты с предыдущей стадии реакции. Летучие компоненты удаляли в токе азота и остаток очищали FCC, получая желаемый нитрил, т.е. соединение 77 (58 мг, 58%) . ЖХМС m/z (М+1, 311,1).
Воспроизводя методики, изложенные в общем описании способов синтеза и в приведенных выше примерах, и используя при этом соответствующие исходные вещества, получали приведенные ниже по тексту в таблице 3 соединения формулы (I).
Имеется в виду, что при наличии расхождений между химическим наименованием и структурой конкретного соединения, структурная формула считается правильной, поскольку наименования соединений генерировали из структурных формул.
Кроме того, имеется в виду, что при отсутствии конкретных указаний, структуры, приведенные в таблице отражают смесь энантиомеров.
Таблица 3: Типовые примеры соединений формулы (I) по настоящему изобретению
Пример No.
Структурная формула
Данные физико-химического анализа
МС (m/z) , элементный анализ, 1Н ЯМР,
Т.плавления, Время удерж. (RT) ВЭЖХ
ХН ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 7,88 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,83-7,81 (м, 2Н) , 7,33 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 6,97 (с, 1Н) , 6,83 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 4,82 (т, J=5,2 Гц, 1Н) , 4,52 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 3,36 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 2,97 (тд, J=5,2, 1,5 Гц, 1Н), 1,78-1,60 (м, 4Н), 1,22 (т, J=7,4 Гц, ЗН). ЖХМС m/z 472,2.
RT 2,17 мин.(5 мин) (С18, 20-90%, вода (0,05% TFA)/ACN)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 10,63 (с, 1Н) , 8,01 (дд, J=1,0, 8,4 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=l,6, 8,0 Гц, 1Н) , 7,79 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 7, 47-7, 40 (м, 1Н), 7,11-7,05 (м, 1Н), 5,11 (с, 1Н), 4,98 (с, 1Н), 4,30 (кв, J=7,l Гц, 2Н) , 4,04 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 3,44 (д, J=9,6 Гц, 1Н) , 1,78-1,71 (м, 4Н), 1,30 (т, J=7,l Гц, ЗН). ЖХМС m/z (М+1, 468,12).
RT 1,66 мин. (3,5 мин) (С18, 20-100%, вода (0,05% TFA)/ACN)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 10,33 (с, 1Н) , 10,10 (с, 2Н) , 8,01 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 7,57 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,45 (дд, J=2,4, 8,9 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 4,84 (т, J=5,l Гц, 1Н), 4,38 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 3,29 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 3,00 (т, J=4,5 Гц, 1Н), 1,69-1,48 (м, 4Н). ЖХМС m/z (М+1), 352,05).
RT 2,22 мин.(5 мин) (С18, 10-90%, вода (0,05% TFA)/ACN)
ХН ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5=10,31 (с, 1Н) , 8,00 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,45 (дд, J=2,5, 8,8 Гц, 1Н) , 7,29 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 6,07 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 4,90 (т, J=5,2 Гц, 1Н) , 4, 60-4, 55 (м, 1Н), 3,50 (д, J=5,0 Гц, 1Н) , 3,05 (тд, J=l,4, 5,2 Гц, 1Н), 1, 73-1, 52 (м, 4Н) . ЖХМС m/z (М+1, 366,07).
RT 1,61 мин. (3,5 мин) (С18, 10-90%, вода (0,05% TFA)/ACN)
Индивидуальный энантиомер
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) д 10,26 (с, 1Н) , 7,93 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,37 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,31 (дд, J=5,3, 1,4 Гц, 1Н) , 6,25 (с, 1Н), 5,78 (с, 2Н), 4,79 (т, J=5,0 Гц, 1Н), 4,46 (д, J=4,7 Гц, 1Н) , 3,09 (д, J=5,l Гц, 1Н) , 2,92 (т, J=4,7 Гц, 1Н) , 1, 65-1, 47 (м, 4Н) . ЖХМС m/z (М+1, 378,07).
RT 1,54 мин. (3,5 мин) (С18, 10-100%, вода (0,05% TFA)/ACN)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) д 9,66 (с, 1Н) , 7,50 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,44 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,10 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н) , 4,82 (д, J=3,2 Гц, 1Н) , 4,32 (д, J=4,8 Гц, 1Н) , 3,59 (с, ЗН), 3,37 (д, J=9,4 Гц, 1Н), 2,99 (д, J=9,4 Гц, 1Н) , 1,71-1,55 (м, 4Н) . ЖХМС m/z (М+1, 366,07).
RT 1,46 мин. (5 мин) (С18, 10-90%, вода (0,05% TFA)/ACN)
ЖХМС m/z (М+1, 366,07). RT 2,2 3 мин. (5 мин) (С1Е (0,05% TFA)/ACN)
10-90%, вода
Индивидуальный энантиомер
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 9,70 (с, 1Н) , 8,28 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,41 (д, J=2,4 Гц, 1Н),
7,38 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=6,l Гц,
2Н), 6,99 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н) , 4,89 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 4,53 (д, J=4,2 Гц, 1Н),
3,44 (д, J=9,7 Гц, 1Н), 3,21 (д, J=9,8 Гц,
1Н) , 1, 75-1, 63 (м, 4Н) .
Вычислено С, 59,52; Н, 4,44; С1, 19,52; N, 7,71; О, 8,81. Найдено С, 59,66; Н, 4,46; N, 7,75.
ЖХМС m/z (М+1, 363,06).
RT 1,26 мин. (2 мин) (С18, 10-100%, вода (0,05% TFA)/ACN)
Индивидуальный энантиомер
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 10,34 (с, 1Н) , 8,01 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,44 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,39 (дд, J=5,3, 1,4 Гц, 1Н) , 6,33 (с, 2Н) , 5,85 (с, 1Н), 4,86 (с, 1Н), 4,54 (д, J=4,7 Гц, 1Н) , 3,17 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 2,99 (т, J=4,7 Гц, 1Н),
I, 70-1,53 (м, 4Н).
Вычислено С, 57,16; Н, 4,53; С1, 18,75; N,
II, 11; О, 8,46. Найдено С, 57,29; Н, 5,03;
N, 10,42.
ЖХМС m/z (М+1, 378,07).
RT 1,51 мин. (3,5 мин) (С18, 10-100%, вода (0,05% TFA)/ACN)
Индивидуальный энантиомер
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 9,70 (с, 1Н) , 8,28 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,41 (д, J=2,4 Гц, 1Н),
7,38 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=6,l Гц,
2Н), 6,99 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н) , 4,89 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 4,53 (д, J=4,l Гц, 1Н) ,
3,44 (д, J=9,7 Гц, 1Н), 3,21 (д, J=9,7 Гц,
1Н) , 1, 74-1, 62 (м, 4Н) .
Вычислено С, 59,52; Н, 4,44; С1, 19,52; N, 7,71; О, 8,81. Найдено С, 59,64; Н, 4,52; N, 7,67.
ЖХМС m/z (М+1, 363,06).
RT 1,27 мин. (3,5 мин) (С18, 10-100%, вода (0,05% TFA)/ACN)
ХН ЯМР (600 МГц, ДМСО) S 10,38 (с, 1Н) , 8,00 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,56 (дд, J=3,3, 5,5 Гц, 2Н), 7,47 (дд, J=2,5, 8,8 Гц, 1Н), 6,07 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 4,81 (т, J=5,2 Гц, 1Н) , 4,50 (д, J=4,8 Гц, 1Н) , 3,74 (с, ЗН) , 3,41-3,38 (м, 1Н), 3,36 (д, J=4,9 Гц, 1Н) , 1,69-1,57 (м, 4Н). ЖХМС m/z (М+1, 366,07).
RT 2,39 мин. (5 мин) (С18, 10-100%, вода (0,05% TFA)/ACN)
ХН ЯМР (600 МГц, ДМСО) S 9,59 (с, 1Н), 7,50
(д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=8,8 Гц, 1Н) ,
7,12-7,06 (м, 2Н), 6,02 (д, J=l, 9 Гц, 1Н) ,
4,87 (д, J=4,3 Гц, 1Н) , 4,46 (с, 1Н) , 3,63
(д, J=9,5 Гц, 1Н), 3,13 (д, J=9,6 Гц, 1Н) ,
1,72-1,58 (м, 4Н).
ЖХМС m/z (М+1), 366,07).
RT 1,50 мин. (3,5 мин) (С18, 10-90%, вода
(0,05% TFA)/ACN)
ХН ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 8,47 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=l,7 Гц, 1Н), 7,47 (дд, J=5,3, 1,5 Гц, 1Н) , 7,43 (д, J=2,5 Гц, 2Н) , 7,38 (с, 1Н) , 4,95 (т, J=5,2 Гц, 1Н) , 4,66 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 3,60 (д, J=4,9 Гц, 1Н) , 3,11 (тд, J=5,2, 1,4 Гц, 1Н) , 2,55 (кв, J=7,3 Гц, 4Н) , 1, 89-1, 70 (м, 4Н), 1, 08 (т, J=7,3 Гц, 6Н) . ЖХМС m/z (М+1, 490,12).
RT 2,66 мин. (5 мин) (С18, 20-90%, вода (0,05% TFA)/ACN)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 10,29 (с, 1Н) , 10,07 (с, 1Н), 8,08 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 7,75 (с, 1Н) , 7,50 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,37 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н) , 3, 30-3,28 (м, 1Н), 6,88 (дд, J=5,2, 1,4 Гц, 1Н) , 4,85 (т, J=5,0 Гц, 1Н) , 4,48 (д, J=4,3 Гц, 1Н) , 3,59 (с, ЗН), 3,01 (т, J=4,7 Гц, 1Н) , 1, 66-1, 50 (м, 4Н) . ЖХМС m/z (М+1, 436,08).
RT 1,51 мин. (3,5 мин) (С18, 10-100%, вода (0,05% TFA)/ACN)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 10,31 (с, 1Н) , 10,29 (с, 1Н), 8,12 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,93 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 7,50 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,37 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,91 (дд, J=5,2, 1,5 Гц, 1Н) , 4,85 (т, J=5,l Гц, 1Н), 4,47 (д, J=4,3 Гц, 1Н) , 3,29 (с, 1Н) , 3,01 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 2,30 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 1,66-1,48 (м, 4Н) , 0,98 (т, J=7,5 Гц, ЗН) . ЖХМС m/z (М+1, 434,10).
RT 1,80 мин.(5 мин) (С18, 20-90%, вода (0,05% TFA)/ACN)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 10,30 (с, 1Н) ,
7,86 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 7,80 (д, J=8,0 Гц,
2Н), 7,55 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,49 (д,
J=8,0 Гц, 2Н), 5,10 (с, 1Н), 4,88 (д,
J=2,8 Гц, 1Н) , 4,25 (кв, J=7,l Гц, 2Н) ,
3,90 (д, J=9,4 Гц, 1Н), 3,41 (д, J=9,4 Гц,
1Н), 1, 76-1, 65 (м, 4Н) , 1,28 (т, J=7,2 Гц,
ЗН) .
ЖХМС m/z (М+1, 468,12).
RT 2,50 мин. (5 мин) (С18, 20-90%, вода (0,05% TFA)/ACN)
ЖХМС m/z (М+1, 347,0)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 10,24 (с, 1Н) , 8,25 (с, 2Н), 7,99 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 7,55
(д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,45 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,91 (т, J=5,l Гц, 1Н), 4,45 (д, J=4,2 Гц, 1Н), 3,24 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 3,10 (с, 6Н), 3,08-2,97 (м, 1Н), 1,82-1,44
(м, 4Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 4 07,1)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 10,25 (с, 1Н) , 8,52 (дд, J=5,2, 0,8 Гц, 1Н) , 7,76-7,60 (м, 1Н) , 7, 50-7, 02 (м, 8Н), 4,88 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 4,78 (т, J=4,9 Гц, 1Н) , 3,68-3,46 (м, 2Н), 1,94 (ддд, J=ll,9, 8,9, 3,2 Гц, 1Н), 1,77 (ддд, J=12,0, 8,8, 5,2 Гц, 1Н), 1,70-1,41 (м, 2Н). ЖХМС m/z (М+1, 432,1)
ЖХМС m/z (М+1, 410,1)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 10,25 (с, 1Н) , 9,06 (с, 1Н), 8,70 (с, 2Н) , 7,99 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,45 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н) , 4,99 (т, J=5,l Гц, 1Н), 4,60 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 3,47 (д, J=4,8 Гц, 1Н) , 3,16 (тд, J=5,2, 1,6 Гц, 1Н), 1,80- 1,52 (м,, 4Н). ЖХМС m/z (М+1, 3 64,0)
ЖХМС m/z (М+1, 407,1)
ЖХМС m/z (М+1,3 8 7,0)
ЖХМС m/z (М+1, 405,1)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,40 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 7,7 (с, 1Н) , 7,54 (дд, J=12,0 2,0 Гц, 1Н) , 7,43 ~ 7,38 (м, 1Н) , 7,28 ~ 7,16 (м, 7Н), 4,83 (дд, J=5,2 5,2 Гц, 1Н) , 4,58 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 3,40 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 2,90 (ддд, J=5,2, 5,2, 1,2 Гц, 1Н), 2,01 ~ 1,94 (м, 1Н), 1,86 ~ 1,64 (м, ЗН). ЖХМС m/z (М+1, 423,0)
ЖХМС m/z (М+1, 491,1)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 10,28 (с, 1Н) ,
8,00 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=8,8 Гц,
1Н), 7,50-7,34 (м, 5Н), 6,04 (с, 1Н), 4,93
(т, J=5,l Гц, 1Н), 4,58 (д, J=3,9 Гц, 1Н) ,
3,45 (д, J=5,0 Гц, 1Н) , 3,15-3,08 (м, 1Н),
2,51 (п, J=l,9 Гц, 2Н) , 2,27 (д, J=0,8 Гц,
ЗН), 2,17 (с, ЗН), 1,80 -1,51 (м, 4Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 4 5 6,1)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 10,19 (с, 1Н) , 7,91 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,37 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н) , 6,79 (т, J=2,3 Гц, 1Н) , 5,16 (с, 2Н) , 4,81 (т, J=5,l Гц, 1Н), 4,43 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 3,25 ~ 3,15 (м, 1Н), 2,95 (тд, J=5,2, 1,6 Гц, 1Н), 1,70 ~ 1,43 (м, 4Н). ЖХМС m/z (М+1, 37 8,0)
ЖХМС m/z (М+1, 494,1)
ЖХМС m/z (М+1, 419,1)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 10,24 (с, 1Н) , 8,48 (д, J=3,6 Гц, 2Н), 7,69 (дд, J=ll,9, 2,4 Гц, 1Н) , 7,42 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 7,23 (ддд, J=8,8, 2,4, 1,1 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=6,l Гц, 2Н) , 4,86 (т, J=5,l Гц, 1Н) , 4,51 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 3,33 (д, J=5,0 Гц, 1Н) , 3,01 (тд, J=5,2, 1,6 Гц, 1Н) , 1,781,36 (м, 4Н). ЖХМС m/z (М+1, 347,0)
ЖХМС m/z (М+1, 407,1)
ЖХМС m/z (М+1, 405,0)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 8,42 (д, J=5,2 Гц, 2Н) , 7,77 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7, 70-7, 54 (м, ЗН), 7,39 (дд, J=8,4, 6,9 Гц, 2Н) , 7,29 (тт, J=8,0, 1,2 Гц, 1Н) , 7,19 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 6,72 (д, J=5,8 Гц, 1Н) , 6,22 (дд, J=5,8, 1,7 Гц, 1Н), 5,30 (дд, J=4,6, 1,7 Гц, 1Н), 4,61 (д, J=ll,8 Гц, 1Н), 4,11 (д, J=ll,8 Гц, 1Н) , 3,69 (т, J=4,3 Гц, 1Н) , 3, 11 (д, J=4,2 Гц, 1Н) . ЖХМС m/z (М+1, 3 81,1)
ЖХМС m/z (М+1, 379,0)
ЖХМС m/z (М+1, 371,1)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 10,18 (уш.с, 1Н),
7.91 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,38 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н) , 7,22 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,34 (уш.д, J=8,4 Гц, 1Н) , 5,59 (с, 2Н), 4,79 (т, J=5,l Гц, 1Н), 4,32 (д, J=4,2 Гц, 1Н), 3,11 (д, J=5,0 Гц, 1Н),
2.91 (тд, J=5,2, 1,5 Гц, 1Н) , 1,70-1,36 (м, 4Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 378,0)
ЖХМС m/z (М+1, 347,1)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 10,25 (с, 1Н) ,
8,67 (дд, J=5,l, 0,8 Гц, 1Н), 7,99 (д,
J=2,5 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=l,4 Гц, 1Н),
7,62 (дд, J=5,l, 1,8 Гц, 1Н), 7,56 (д,
J=8,8 Гц, 1Н), 7,45 (дд, J=8,8, 2,5 Гц,
1Н), 4,98 (т, J=5,l Гц, 1Н), 4,64 (д,
J=4,6 Гц, 1Н), 3,53 (д, J=4,9 Гц, 1Н),
3,12 (тд, J=5,2, 1,6 Гц, 1Н), 1,85-1,46
(м, 4Н). ЖХМС m/z (М+1, 388,1)
ЖХМС m/z (М+1, 451,1)
ЖХМС m/z (М+1, 439,1)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 9, 68 (с, 1Н) , 8,61 (дд, J=13,9, 2,1 Гц, 2Н), 8,15 (т, J=2,4 Н, 1Н), 7,26 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,88 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,83 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 4,53 (д, J=4,5 Гц, 1Н) , 4,22 (кв, J=7,l Гц, 2Н) , 3,52 (д, J=9,6 Гц, 1Н) , 3,20 ~ 3,12 (м, 1Н), 1, 87-1, 40 (м, 4Н) , 1,22 (т, J=7,l Гц, ЗН) .
ЖХМС m/z (М+1, 435,1)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 10,6 (с, 1Н) , 7,77 (дд, J=12,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,58 (дд, J=8,4,
2,0 Гц, 1Н) , 7,52 ~ 7,44 (м, ЗН) , 7,37 ~
7,29 (м, 2Н), 5,69 (д, J=4,4 Гц, 1Н) , 5,49 (д, J=4,0 Гц, 1Н) , 2,24 ~ 1,86 (м, 2Н) ,
1,54 ~ 1,42 (м, 2Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 353,1)
ЖХМС m/z (М+1, 3 92,1)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 10,20 (с, 1Н) , 8,88 (д, J=2,l Гц, 1Н) , 8,62 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,11 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,36 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 4,91 (т, J=5,l Гц, 1Н), 4,48 (дд, J=3,3, 1,6 Гц, 1Н), 4,29 (кв, J=7,l Гц, 2Н) , 3,47 (д, J=4,8 Гц, 1Н) , 3,06 (тд, J=5,2, 1,6 Гц, 1Н), 1, 77-1, 33 (м, 4Н) , 1,27 (т, J=7,l Гц, 2Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 435,0)
ЖХМС m/z (М+1, 420,1)
ЖХМС m/z (М+1, 476,1)
ЖХМС m/z (М+1, 395,1)
ЖХМС m/z (М+1, 407,1)
[OIH
N^N
ЖХМС m/z (M+l, 3 64,0)
сок
ЖХМС m/z (M+l, 385,0)
^^^^
ЖХМС m/z (M+l, 371,1)
[o II н ль
ЖХМС m/z (M+l, 430,1)
ЖХМС m/z (M+l, 371,1)
-"О
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 10,12 (с, 1Н) , 8,41 (дд, J=4,4, 1,6 Гц, 2Н), 7,57 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,32 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 7,25-6, 94 (м, ЗН), 4,87 (т, J=5,l Гц, 1Н) , 4,51 (д, J=4,0 Гц, 1Н) , 4,16 (кв, J=7,l Гц, 2Н), 3,71-3,55 (м, 4Н) , 3,34 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 3, 05-3, 00 (м, 1Н) , 2, 92-2, 80 (м, 4Н), 1, 75-1, 46 (м, 4Н) , 1,22 (т, J=7,l Гц, ЗН). ЖХМС m/z (М+1, 452,1)
ЖХМС m/z (М+1, 3 8 8,0)
ЖХМС m/z (М+1, 355,1)
ЖХМС m/z (М+1, 373,1)
ЖХМС m/z (М+1, 4 7 8,1)
[о 1 н
N NH2
ЖХМС m/z (M+l, 379,0)
ЖХМС m/z (M+l, 422,1)
ЖХМС m/z (M+l, 460,1)
^^NH2
ЖХМС m/z (M+l, 378,0)
|o J} H
ЖХМС m/z (M+l, 383,1)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 10,40 (с, 1Н) , 10,26 (с, 1Н), 8,09 (уш.д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,96 (уш.с, 1Н), 7,94 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 7,59 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1Н) , 7,49 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,37 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,86 (т, J=5,l Гц, 1Н), 4,44 (д, J=3,9 Гц, 1Н) , 3,30 (д, J=5,0 Гц, 1Н) , 3,12-2,96 (м, 1Н), 1,99 (с, ЗН), 1,76-1,44 (м, 4Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 420,0)
ЖХМС m/z (М+1, 377,1)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 10,35 (с, 1Н) , 8,46 (д, J=6,0 Гц, 2Н) , 7, 60 -7, 50 (м, 2Н), 7,46 ~ 7,35 (м, 2Н), 7,29 ~ 7,24 (м, 2Н), 7,15 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 4,93 (дд, J=4,4, 4,4 Гц, 1Н), 4,88 (дд, J=4,4, 4,4 Гц, 1Н), 3,73 (дд, J=ll,6, 4,8 Гц, 1Н) , 3,59 (дд, J=ll,6, 5,2 Гц, 1Н) , 2,34 ~ 2,27 (м, 1Н), 1,71 ~ 1,63 (м, 2Н). ЖХМС m/z (М+1, 425,1)
Индивидуальный энантиомер
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 10,34 (с, 1Н) , 8,53-8,41 (м, 2Н), 8,01 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 7,57 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,44 (дд, J=8, 8,
2.4 Гц, 1Н) , 7,32-7,21 (м, 2Н) , 4,93 (т, J=5,l Гц, 1Н), 4,59 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 3,40 (д, J=5,0 Гц, 1Н) , 3,07 (тд, J=5,2,
1.4 Гц, 1Н) , 1, 79-1, 50 (м, 4Н) . ЖХМС m/z (М+1, 363,1)
1.4
ХН ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 8,50-8,44 (м, 2Н), 7, 66-7, 60 (м, 1Н), 7, 57-7, 52 (м, 2Н) , 7,41-7,29 (м, 4Н), 7,25-7,19 (м, 1Н), 7,15 (ддд, J=9,9, 8,5, 1,3 Гц, 1Н) , 4,98 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 4,63 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 3,64 (д, J=5,0 Гц, 1Н) , 3,12 (тд, J=5,2, 1,7 Гц, 1Н), 1,86 (м, ЗН) , 1,72 (м, 1Н) . ЖХМС m/z (М+1, 407,1);
ХН ЯМР (400 МГц, Ацетонитрил-с?з) 8 8,24 (с, 1Н), 7,83 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 5,65 (с, 1Н), 4,88-4,84 (м, 1Н), 4,60-4,54 (м, 1Н), 3,66
(дт, J=5,7, 3,0 Гц, 2Н) , 3,16 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2, 99-2, 89 (м, 2Н) , 2,01 (дддд, J=7,5, 6,0, 3,9, 2,1 Гц, 2Н) , 1,75-1,69
(м, 2Н), 1,61-1,56 (м, 2Н), 1,34 (с, 9Н). ЖХМС m/z (М+1-Вос, 367,2);
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 10,09 (с, 1Н) ,
8,46 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 7,65-7,20 (м,
11Н) , 4,86 (м, 1Н) , 4,78 (м, 1Н) , 3,66
(дд, J=ll,5, 4,3 Гц, 1Н), 3,57 (дд,
J=ll,4, 5,2 Гц, 1Н) , 2,04 (т, J=8,4 Гц,
1Н), 1, 83-1, 73 (м, 1Н), 1, 66-1, 49 (м, 2Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 371,2);
ХН ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 8,61 (дд, J=4,5, 1,4 Гц, 1Н) , 8, 36-8, 32 (м, 2Н) , 7,82 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,67 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,62-7,50 (м, 1Н), 7,49-7,41 (м, 1Н), 7,36 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1Н) , 7,24-7,20 (м, 2Н), 4,70 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 4,55 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 2,33 (ддд, J=ll,6, 9,0, 4,0 Гц, 1Н), 1,94-1,86 (м, 1Н), 1,79 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 1,76-1,70 (м, 1Н), 1,67-1,58 (м, 1Н) , 1, 17 (д, J=4, 8 Гц, 1Н) . ЖХМС m/z (М+1, 460,1);
ХН ЯМР (400 МГц, Метиленхлорид-с?2) 8 8,51 (с, 2Н), 7,64 (дд, J=12,0, 2,0 Гц, 1Н) ,
7,59 (с, 2Н), 7,53-7,46 (м, 1Н), 7,38-7,30 (м, 4Н) , 7,25 (т, J=8,3 Гц, 1Н) , 4,99 (т,
J=5,2 Гц, 1Н), 4,64 (д, J=4,6 Гц, 1Н),
3,66 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 3,13 (тд, J=5,2,
1,7 Гц, 1Н), 1,95-1,81 (м, ЗН), 1,75 (дтд,
J=10,2, 5,0, 1,9 Гц, 1Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 423,1);
ЖХМС m/z (М+1, 311,1); (Методика А)
1,55 мин.
ХН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) 8 8,14 (с,
2Н), 7,38-7,23 (м, 4Н), 7,21-7,02 (м, 4Н),
4,80 (дд, J=6,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,68 (дд,
J=5,8, 3,9 Гц, 1Н) , 3,49 (м, 1Н) , 3,37
(дд, J=12,2, 5,0 Гц, 1Н), 3,11 (с, 6Н) ,
2,51 (ддд, J=ll,8, 8,5, 3,7 Гц, 1Н), 1,87
(ддд, J=12,5, 8,8, 3,5 Гц, 1Н) , 1,72
(д.кв, J=29,5, 9,0, 5,7 Гц, 2Н). ЖХМС m/z (М+1, 451,2);
ЖХМС m/z (M+l, 407,1); (Методика A)
1,40 мин.
XH ЯМР (400 МГц, Ацетонитрил-с?з) 5 8,27 (с, 1Н), 7,85 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,44 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,38 (с, 1Н) , 5,69 (дкв, J=2,8, 1,2 Гц, 1Н), 4,90-4,83 (м, 1Н), 4,62-4,57 (м, 1Н), 3,95-3,81 (м, 2Н), 3,41
(тд, J=5,5, 3,0 Гц, 2Н), 2,97 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 2,89 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 2,01
(дкв, J=5,5, 2,6 Гц, 2Н) , 1, 75-1, 69 (м, 2Н), 1,62-1,56 (м, 2Н). ЖХМС m/z (М+1, 368,1);
XH ЯМР (400 МГц, метилен хлорид-с?2) 8 7,88 (с, 1Н), 7,40-7,30 (м, 2Н), 7,25-7,11 (м,
4Н) , 6,88 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1Н) , 6,54 (с, 1Н), 5,02 (д, J=4,2 Гц, 1Н) , 4,97-4,94 (м, 1Н) , 3,83 (с, ЗН) , 3,53 (д, J=9, 1 Гц,
1Н), 3,21 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 1,96 (дтд,
J=8,0, 4,5, 3,7, 1,9 Гц, 2Н) , 1,80-1,70 (м, 2Н).
ЖХМС m/z (М+1, 478,2);
ХН ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 8,47-8,43 (м, 2Н), 7,70-7,17 (м, 9Н), 4,79 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 4,65 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 2,45 (ддд, J=ll,5, 9,1, 4,0 Гц, 1Н), 2,04-1,96 (м, 1Н), 1,88 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 1,83 (дт, J=ll,3, 4,4 Гц, 1Н), 1, 79-1, 69 (м, 1Н) , 1,26 (д, J=4,8 Гц, 1Н).
ЖХМС m/z (М+1, 435,2);
о fY
ХН ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 10,07 (с, 1Н) , 7,93 (т, J=7,9 Гц, 1Н) , 7, 70-7, 59 (м, ЗН), 7,43-7,31 (м, 4Н) , 7,24 (тд, J=7,5, 1,3 Гц, 1Н) , 7,20-7,13 (м, 1Н), 4,97 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 4,83 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 3,78 (д, J=5,3 Гц, 1Н) , 3,65 (тд, J=5,3, 1,6 Гц, 1Н), 2,04-1,95 (м, 1Н), 1,92-1,84 (м, 2Н), 1,79-1,70 (м, 1Н). ЖХМС m/z (М+1, 4 7 5,1);
ХН ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-с?з) 8 8,57 (с, 1Н), 7, 97-7, 90 (м, 1Н), 7, 47-7, 43 (м, 2Н) , 5,49 (с, 1Н), 4,76 (т, J=5,0 Гц, 1Н) , 4,47 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 3,83 (дд, J=5,5, 3,0 Гц, 2Н) , 3,51 (дт, J=13,l, 5,6 Гц, 1Н) , 3,45-3,35 (м, 1Н), 2,93-2,83 (м, 2Н), 2,08 (ддт, J=5,8, 4,0, 2,2 Гц, 2Н) , 1,77-1,66 (м, 2Н), 1,63-1,52 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н). ЖХМС m/z (М+1-Вос, 367,2);
ХН ЯМР (400 МГц, метилен хлорид-с?2) 8 7,84
(д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=8,7 Гц, 1Н) ,
7,38 (с, 1Н), 7,29 (дд, J=8,8, 2,5 Гц,
1Н) , 6,46 (с, 1Н) , 4,88 (т, J=5,l Гц, 1Н),
4,62 (д, J=4,9 Гц, 1Н) , 3,83 (с, ЗН) , 3,65
(д, J=4,4 Гц, 1Н), 2,96 (тд, J=5,l, 1,6
Гц, 1Н), 1,92-1,66 (м, 4Н).
ЖХМС m/z (М+1, 434,1);
ХН ЯМР (4 00 МГц, метилен хлорид-с?2) 8 9,51 (с, 1Н), 7,81 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 7,67-7,62 (м, 1Н), 7, 42-7, 30 (м, 4Н) , 7,26-7,21 (м, 1Н), 7,17 (ддд, J=10,0, 8,7, 1,2 Гц, 1Н), 6,68 (дд, J=5,7, 1,5 Гц, 1Н), 6,57 (д, J=l,3 Гц, 1Н) , 5,40 (уш.с, 2Н) , 4,89 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 4,60 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 3,41 (д, J=5,l Гц, 1Н), 3,05 (тд, J=5,2, 1,6 Гц, 1Н), 1, 92-1, 64 (м, 4Н) . ЖХМС m/z (М+1, 422,2);
ХН ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 10,15 (с, 1Н) ,
7,97-7,91 (м, 2Н), 7,62 (т, J=8,4 Гц, 2Н) ,
7, 47-7, 38 (м, 2Н) , 4,95 (т, J=5,2 Гц, 1Н) ,
4,81-4,77 (м, 1Н) , 3,78 (д, J=5,2 Гц, 1Н) ,
3,70-3,64 (м, 1Н), 1,94-1,84 (м, ЗН), 1,72
(ддд, J=10,l, 5,1, 1,8 Гц, 1Н).
ЖХМС m/z (М+1, 4 31,1);
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 10,00 (с, 1Н) , 8,51-8,47 (м, 2Н), 8, 47-8, 40 (м, 1Н) , 7,51-7,04 (м, 8Н) , 3,52 (дд, J=12,7, 1,8 Гц, 1Н), 3,25 (ддд, J=12,6, 5,8, 2,2 Гц, 1Н), 1,83 (ддд, J=13,l, 9,2, 4,3 Гц, 1Н), 1,73 (ддд, J=12,8, 9,2, 4,1 Гц, 1Н) , 1,651,53 (м, 2Н), 1,46 (с, ЗН) , 1,29 (с, ЗН) . ЖХМС m/z (М+1, 435,2);
ЖХМС m/z (М+1, 3 67,1); RT 1,2 7 мин. (Методика А)
ХН ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 7, 95 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 7,32 (дд, J=ll,7, 1,9 Гц, 1Н), 7, 29-7, 02 (м, 8Н) , 4,85 (т, J=5,l Гц, 2Н) , 3,73 (дд, J=10,7, 5,9 Гц, 1Н), 3,583,52 (м, 1Н), 2,24-2,15 (м, 1Н), 1,88 (тд, J=10,8, 3,2 Гц, 2Н) , 1,67 (дкв, J=12,5, 6,8, 6,0 Гц, 1Н). ЖХМС m/z (М+1, 4 5 9,1);
ХН ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 8, 47-8, 42 (м, 2Н) , 7,84 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,71-6,96 (м, 8Н), 4,79 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 4,65 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 2,45 (ддд, J=ll,6, 9,1, 4,1 Гц, 1Н), 2, 06-1, 97 (м, 1Н) , 1,88 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 1,84 (тд, J=7,6, 3,9 Гц, 1Н), 1,72 (тт, J=ll,8, 4,6 Гц, 1Н) , 1,26 (д, J=4,8 Гц, 1Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 435,2);
ХН ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 8,11 (д, J=5,l Гц,
1Н) , 7,54 (д, J=12,4 Гц, 1Н) , 7,43-7,12
(м, 7Н), 5,50 (дд, J=4,4, 0,9 Гц, 1Н) ,
5,39-5,37 (м, 1Н), 2,14-1,97 (м, 2Н), 1,76
(ддд, J=10,9, 8,8, 3,0 Гц, 1Н), 1,56 (ддд, J=ll, 8, 8,7, 3,1 Гц, 1Н) . ЖХМС m/z (М+1, 457,0);
ХН ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 10,45 (с, 1Н) , 9,12-9,04 (м, 2Н) , 8,48 (т, J=l,9 Гц, 1Н) , 8,14-8,04 (м, 6Н), 8,04-7,97 (м, 1Н), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,59 (т, J=5,2 Гц, 1Н) , 5,26 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 4,22 (д, J=4,9 Гц, 1Н) , 3,74 (тд, J=5,2, 1,6 Гц, 1Н) , 2,582,30 (м, 4Н). ЖХМС m/z (М+1, 405,1);
ХН ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-с?з) 8 8,55 (с, 1Н), 8,29 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,49-7,40 (м, 2Н), 7,35 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 7,31-7,24 (м, 1Н), 4,94 (т, J=5,l Гц, 1Н), 4,59 (д, J=4,9 Гц, 1Н) , 3,51 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 3,05 (тд, J=5,2, 1,7 Гц, 1Н), 1, 84-1, 62 (м, 4Н) . ЖХМС m/z (М+1, 397,1);
100
ХН ЯМР (400 МГц, метилен хлорид-с?2) 8 7,80
(д, J=2,l Гц, 1Н) , 7, 46-7, 35 (м, 7Н), 7,31
(д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,91 (т,
J=5,l Гц, 1Н), 4,63 (д, J=4,9 Гц, 1Н) ,
3,84 (с, ЗН), 3,68 (д, J=4,5 Гц, 1Н) , 3,00
(тд, J=5,2, 1,6 Гц, 1Н), 1,93-1,68 (м,
4Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 476,2);
101
102
ХН ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 8,68 (д, J=4,9 Гц, 2Н) , 7, 80-7, 73 (м, 2Н) , 7,67 (тд, J=8,4, 6,3 Гц, 1Н) , 7,50 (т, J=8,3 Гц, 1Н), 7,45
(дд, J=12,2, 2,1 Гц, 1Н) , 7, 38-7, 26 (м, 2Н), 7,24 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1Н) , 5,41
(д, J=4,3 Гц, 1Н), 5,08 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 3,88 (д, J=9,7 Гц, 1Н), 3,61 (д, J=9,7 Гц, 1Н), 2, 33-2,20 (м, 2Н) , 2,15-2,03 (м, 2Н) . ЖХМС m/z (М+1, 425,1);
103
Индивидуальный энантиомер
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 10,35 (с, 1Н) ,
8,48 (дд, J=4,4, 1,6 Гц, 2Н) , 8,01 (д,
J=2,4 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=8,8 Гц, 1Н),
7,43 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,27 (дд,
J=4,5, 1,7 Гц, 2Н) , 4,93 (т, J=5,l Гц,
1Н), 4,59 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 3,39 (д,
J=5,0 Гц, 1Н) , 3,07 (тд, J=5,l, 1,5 Гц,
1Н), 1,80-1,49 (м, 4Н).
ЖХМС m/z (М+1, 363,1);
ХН ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 8,71 (д, J=5,3 Гц, 2Н) , 7,84 (д, J=5,3 Гц, 2Н), 7, 78-7, 67 (м, 5Н), 7,64 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,36 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1Н), 5,41 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 5,08 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 3,90 (д, J=9,7 Гц, 1Н), 3,62 (д, J=9,7 Гц, 1Н) , 2,29-2,22 (м, 2Н), 2,16-2,03 (м, 2Н). ЖХМС m/z (М+1, 405,1);
105
ХН ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 8,45 (с, 2Н) ,
7,99-7,94 (м, 2Н), 7,73-7,65 (м, 2Н), 7,42
(д, J=5,l Гц, 2Н), 4,96 (т, J=5,2 Гц, 1Н) ,
4,64 (д, J=4,5 Гц, 1Н) , 4,34 (кв, J=7,l
Гц, 2Н), 3,55 (д, J=5,0 Гц, 1Н) , 3,14 (тд,
J=5,3, 1,6 Гц, 1Н), 1,92-1,78 (м, ЗН),
1,70 (дтд, J=13,7, 5,0, 2,9 Гц, 1Н), 1,38
(т, J=7, 1 Гц, ЗН) . ЖХМС m/z (М+1, 367,2);
106
ХН ЯМР (400 МГц, метилен хлорид-с?2) 8 8,14 (с, 1Н), 7,83 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 7,77 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 7, 46-7, 35 (м, 6Н) , 7,29 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 6,66 (дд, J=5,8, 1,5 Гц, 1Н) , 6, 58-6, 54 (м, 1Н) , 5, 73-5, 36 (уш.с, 2Н), 4,84 (т, J=5,l Гц, 1Н), 4,60 (д, J=5,0 Гц, 1Н) , 3,38 (д, J=5,0 Гц, 1Н) , 2,96 (тд, J=5,l, 1,6 Гц, 1Н) , 1,99-1,65 (м, 4Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 420,2);
107
ХН ЯМР (400 МГц, метилен хлорид-сг2) 8 8,11 (с, 1Н), 7,90-7,83 (м, 2Н), 7,39-7,33 (м,
2Н), 6,59 (дд, J=5,4, 1,5 Гц, 1Н) , 6,45 (д, J=l,4 Гц, 1Н), 4,76 (т, J=5,l Гц, 1Н) ,
4,59 (д, J=5,0 Гц, 1Н) , 4,55 (уш.с, 2Н) ,
3,29 (д, J=5,0 Гц, 1Н) , 2,88 (тд, J=5,2,
1,7 Гц, 1Н), 1, 97-1, 49 (м, 4Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 37 8,1);
ХН ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 8,48-8,40 (м, 2Н), 7,86 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 7,45 (д, J=2,3 Гц, 2Н), 7,32-7,27 (м, 2Н), 4,76 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 4,63 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 2,41 (ддд, J=ll,5, 9,1, 4,1 Гц, 1Н) , 2, 02-1, 95 (м, 1Н) , 1,85 (с, 1Н) , 1,81 (дт, J=ll,5, 4,3 Гц, 1Н), 1,77-1,66 (м, 1Н), 1,22 (д, J=4,8 Гц, 1Н).
ЖХМС m/z (М+1, 375,1);
109
ХН ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 8,53 (д, J=3,l Гц, 1Н), 8,40 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=ll,6 Гц, 1Н) , 7, 52-7, 45 (м, 1Н) , 7,427,29 (м, 4Н), 7,24 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,21-7,12 (м, 1Н) , 5,47 (д, J=4,2 Гц, 1Н) , 5,40 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 2,05 (тд, J=13,8, 11,0, 6,7 Гц, 2Н), 1, 73-1, 63 (м, 1Н) , 1,60 (т, J=8, 4 Гц, 1Н) . ЖХМС m/z (М+1, 423,0);
110
ХН ЯМР (4 00 МГц, метилен хлорид-сУ д 9,32 (с, 1Н), 7,53 (т, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,50-7,30 (м, 6Н), 7,23-7,16 (м, 2Н), 7,10 (с, 1Н) ,
6,93 (с, 1Н), 5,04 (д, J=4,0 Гц, 1Н) , 4,63 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 3,56 (д, J=9,5 Гц, 1Н),
3,33 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 1, 94-1, 66 (м, 4Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 420,2);
111
ХН ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 8, 98 (с, 1Н) , 7,50 (дд, J=12,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,337,23 (м, ЗН) , 7,21-7,06 (м, ЗН) , 5,01-4,96 (м, 1Н), 4, 89-4, 85 (м, 1Н) , 3,11-3,04 (м, 1Н) , 2,99 (д, J=9,8 Гц, 1Н) , 1,91-1,76 (м, 2Н), 1, 62-1, 49 (м, 2Н) . ЖХМС m/z (М+23, 395,2);
113
ХН ЯМР (600 МГц, MeOD) 8 8,46-8,41 (м, 2Н), 7,59 (дд, J=12,3, 2,0 Гц, 1Н) , 7,46-7,36 (м, 5Н), 7,35 (т, J=8,2 Гц, 1Н), 7,28-7,24 (м, 1Н), 7,19 (ддд, J=9,6, 8,3, 1,1 Гц, 1Н), 4,79 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 4,66 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 2,45 (ддд, J=ll,8, 9,1, 4,1 Гц, 1Н), 2,01 (ддд, J=12,8, 9,1, 4,0 Гц, 1Н), 1,88 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 1,85 (ддд, J=ll,8, 7,4, 4,5 Гц, 1Н) , 1,77-1,71 (м, 1Н) , 1,27 (д, J=4, 8 Гц, 1Н) . ЖХМС m/z (М+1, 419,2);
114
ХН ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 8,47-8,44 (м, 2Н), 8,11 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,88 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1Н) , 7, 59-7, 55 (м, 1Н) , 7,47-7,38
(м, 4Н) , 7, 34-7, 30 (м, 2Н) , 4,81 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 4,65 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 2,45
(ддд, J=ll,7, 9,1, 4,1 Гц, 1Н), 2,01 (ддд, J=12,7, 9,2, 4,0 Гц, 1Н) , 1,89 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 1,88-1,81 (м, 1Н), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,28 (д, J=5,0 Гц, 1Н) . ЖХМС m/z (М+1, 442,2);
115
ХН ЯМР (400 МГц, метилен хлорид-сУ 8 7,62 (с, 1Н), 7, 49-7, 04 (м, 5Н), 6,93 (с, 1Н) ,
5,02 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 4,62 (д, J=3,5 Гц,
1Н), 3,58 (м, 1Н), 3,34 (м, 1Н), 1,92-1,82 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н).
ЖХМС m/z (М+1, 378,1);
ХН ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 1,64 (д, J=12,0 Гц, 1Н) , 7, 45-7, 35 (м, 6Н) , 7, 28-7, 22 (м, 1Н) , 7,18 (дд, J=10,3, 8,2 Гц, 1Н) , 5,45 (д, J=3,8 Гц, 1Н) , 5, 39-5, 37 (м, 1Н) , 2,08 (дкв, J=9,5, 5,1, 4,0 Гц, 2Н) , 1,71 (т, J=8,3 Гц, 1Н), 1,51 (дд, J=9,2, 7,7 Гц, 1Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 4 7 3,0);
117
ХН ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-с?з) 8 8,60 (с, 1Н), 7, 94-7, 90 (м, 1Н) , 7,45 (д, J=l,8 Гц, 2Н) , 5,54 (тт, J=2,7, 1,3 Гц, 1Н) , 4,76
(т, J=5,0 Гц, 1Н) , 4,50 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 4,05 (кв, J=2,6, 1,8 Гц, 2Н) , 3,78-3,66
(м, 2Н) , 2,92 (тд, J=5,2, 1,6 Гц, 1Н) , 2,83 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 2,10-2,02 (м, 2Н), 1,72 (дтт, J=10,2, 7,6, 5,3 Гц, 2Н) , 1,631,50 (м, 2Н). ЖХМС m/z (М+1, 368,1);
11?
гЕ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 10,35 (с, 1Н) ,
8,48 (дд, J=4,4, 1,6 Гц, 2Н) , 8,01 (д,
J=2,4 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=8,8 Гц, 1Н),
7,43 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,27 (дд,
J=4,5, 1,7 Гц, 2Н) , 4,93 (т, J=5,l Гц,
1Н), 4,59 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 3,39 (д,
J=5,0 Гц, 1Н) , 3,07 (тд, J=5,l, 1,5 Гц,
1Н), 1,80-1,49 (м, 4Н).
ЖХМС m/z (М+1, 363,1);
119
ХН ЯМР (400 МГц, метилен хлорид-сг2) 8 7, 877,82 (м, 2Н), 7,41-7,37 (м, ЗН), 7,10 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 6, 92-6, 89 (м, 1Н) , 5,04 (д, J=4,2 Гц, 1Н), 4,62 (д, J=4,2 Гц, 1Н), 4,30 (кв, J=7,l Гц, 2Н) , 3,55 (д, J=l,4 Гц, 1Н) , 3, 35-3,28 (м, 1Н), 1,87 (тд, J=5,5, 4,7, 3,1 Гц, 2Н), 1,77-1,67 (м, 2Н) , 1,34 (т, J=7,l Гц, ЗН) . ЖХМС m/z (М+1, 382,2);
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 10,15 (с, 1Н) , 8,53-8,42 (м, 2Н), 7,69-7,60 (м, 6Н), 7,44
(дд, J=8,4, 7,0 Гц, 2Н), 7,35-7,27 (м, ЗН), 4,95 (т, J=5,l Гц, 1Н), 4,59 (д, J=3,9 Гц, 1Н), 3,43 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 3,10 (тд, J=5,2, 1,5 Гц, 1Н), 1,77-1,67
(м, ЗН), 1,63-1,54 (м, 1Н). ЖХМС m/z (М+1, 371,3);
121
ЖХМС m/z (М+1, 371,1);
122
ЖХМС m/z (М+1, 374,1);
123
ЖХМС m/z (М+1, 491,1);
124
ЖХМС m/z (М+1, 316,1)
ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) S 8,47 (т, J=7,3, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,36 (дд, J=3,8, 10,6, 1Н), 7,26 (дт, J=4,2, 10,2, 1Н) , 4,76 (дт, J=5,0, 16,1, 2Н) , 3,33 (т, J=10,l, 1Н) , 3,20 (д, J=6,9, 1Н), 3,03 (дд, J=5,l, 10,5, 1Н), 2,25 (ддд, J=6,4, 11,0, 12,2, 2Н), 1,99 (ддд, J=5,l, 9,2, 12,0, 1Н), 1,87 (д, J=9,7, 2Н) , 1, 72-1, 55 (м, ЗН) , 1,52-1,35 (м, 2Н), 1,15 (д, J=ll,3, 1Н). ЖХМС m/z (М+1, 455,1)
126
ХН ЯМР (400 МГц, MeOD) д 7,97 (д, J=8,8,
2Н), 7,80-7,63 (м, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 4,93
(т, J=4,8, 1Н), 4,81 (д, J=5,0, 1Н), 4,34
(кв, J=7,l, 2Н), 4,04 (т, J=5,2, 1Н), 3,96
(с, ЗН) , 2,99 (д, J=5,7, 1Н) , 1,95-1,72
(м, 2Н), 1,64-1,51 (м, 2Н), 1,38 (т,
J=7,1, ЗН) .
ЖХМС m/z (М+1, 4 3 8,1)
127
ЖХМС m/z (М+1, 3 67,1)
12?
ЖХМС m/z (М+1, 411,1)
OCF,
129
ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) д 11,65 (с, 1Н) , 8,15-7,95 (м, ЗН), 7,82-7,68 (м, ЗН), 7,60 (д, J=8,0, 1Н), 5, 68-5, 63 (м, 1Н) , 5,50 (дд, J=l,l, 4,3, 1Н), 4,38 (дт, J=5,5, 7,1, 2Н), 2,22-2,14 (м, 2Н), 1,75 (дд, J=8,0, 8,8, 1Н), 1,68-1,61 (м, 1Н), 1,441,36 (м, ЗН) . ЖХМС m/z (М+1, 433,1)
ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) S 8,50 (с, 1Н) ,
7,52-7,40 (м, 1Н), 7,40-7,32 (м, 1Н),
7,26-7,20 (м, 1Н) , 6,66 (с, 1Н), 5,54 (д,
J=4,5, 1Н) , 5,28 (д, J=4,0, 1Н) , 3,96 (с,
ЗН), 2,24-2,01 (м, 2Н), 1,70-1,63 (м, 1Н),
1,48 (ддд, J=3,0, 8,8, 11,9, 1Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 4 5 0,1)
131
ЖХМС m/z (М+1, 380,1)
132
ЖХМС m/z (М+1, 3 8 7,1)
133
ЖХМС m/z (М+1, 379,1)
134
N-N F
ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 8,01 (с, 1Н) , 7,7 8 (т, J=l,3, 1Н) ,
7,40 (д, J=l,4, 2Н), 6,49 (с, 1Н) , 4,91 (дд, J=5,2, 10,9, 2Н),
3,93 (с, ЗН), 3,78-3,65 (м, 1Н), 2,83 (д, J=5,2, 1Н) , 2,06-1,91 (м, 1Н) , 1,74-1,61 (м, ЗН) .
ЖХМС m/z (М+1, 4 3 8,1)
CI CI
ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 8,47 (с, 1Н) , 8,22 (с, 1Н) , 7,61 (д, J=2,3, 1Н) , 7,407,32 (м, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,20-7,03 (м, ЗН) , 4,92 (т, J=4,4, 1Н) , 4,8 6 (т, J=4, 8, 1Н), 3,76-3,62 (м, 1Н), 3,62-3,51 (м, 1Н), 2, 48-2, 32 (м, 1Н) , 2, 02-1, 94 (м, 1Н) , 1,90-1,70 (м, 2Н). ЖХМС m/z (М+1, 363,0)
136
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 10,70 (с, 1Н) , 8,17 (т, J=7,9, 1Н) , 8, 02-7, 90 (м, 2Н) , 7,87 (дд, J=0,5, 7,8, 1Н), 7,60 (д, J=8,8, 1Н), 7,54 (дд, J=2,3, 8,8, 1Н) , 5,71 (д, J=3,3, 1Н), 5,41 (д, J=3,2, 1Н), 2,03-1,85 (м, 2Н), 1,60 (т, J=8,3, 1Н), 1,43 (т, J=8,3, 1Н) . ЖХМС m/z (М+1, 42 9,0)
137
13?
ЖХМС m/z (М+1, 371,1)
139
ЖХМС m/z (М+1, 379,1)
140
ЖХМС m/z (M+l, 3 64,0)
141
[0 || H p
XH ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 7, 69 (с, 1H) , 7,38 (д, J=8,7, 1H) , 7,18-7,02 (м, 2H) , 6,65 (с, 1H) , 5,50 (д, J=3,9, 1H) , 5,28 (д, J=4,4, 1H), 3,93 (с, 3H) , 2,22-2,07 (м, 2H) , 1,76-1,61 (M, 1H), 1, 48-1, 37 (м, 1H) .
ЖХМС m/z (M+l, 4 32,0)
142
[6 J! H p
ЖХМС m/z (M+l, 436,1)
143
ЖХМС m/z (M+l, 475,1)
144
loll H
XH ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 8, 80 (д, J=2,3, 1H), 8,74 (д, J=2,4, 2H), 7,94 (д, J=2,4, 1H), 7,52 (дд, J=2,4, 8,7, 1H) , 7,42 (д, J=8,7, 1H), 5,68 (дд, J=1,0, 4,3, 1H) , 5, 65-5, 56 (M, 1H), 2,29-2, 07 (м, 2H) , 1,75-1,63 (м, 2H). ЖХМС m/z (M+l, 3 62,0)
N Н
ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) S 8,52 (дд, J=l,6 4,5, 2Н), 8, 46-8, 34 (м, 1Н) , 7,32 (дддд J=0,7, 1,4, 2,0, 3,4, 1Н) , 7, 30-7, 27 (м 2Н) , 7, 08-6, 97 (м, 2Н) , 4,91 (т, J=5,0 1Н), 4,65 (д, J=4,9, 1Н), 3,47 (д, J=5,0 1Н) , 3,02 (тд, J=l,6, 5,2, 1Н), 2,00-1,70 (м, 4Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 347,1)
146
ЖХМС m/z (М+1, 344,1)
147
ЖХМС m/z (М+1, 347,1)
148
ЖХМС m/z (М+1, 354,1)
149
-"О
ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) д 9,03 (с, 1Н) ,
8,62 (с, 2Н) , 7,96 (д, J=8,8, 2Н) , 7,87
(дд, J=7,2, 8,6, ЗН), 7,64 (д, J=8,7, 2Н) ,
5,06 (т, J=5,0, 1Н) , 4,66 (д, J=4,7, 1Н) ,
4,37 (кв, J=7,l, 2Н) , 3,83 (д, J=4,6, 1Н) ,
3,20 (т, J=4,5, 1Н) , 2, 04-1, 74 (м, 4Н) ,
1,41 (т, J=l, 1, ЗН) .
ЖХМС m/z (М+1, 3 67,1)
150
ЖХМС m/z (M+l, 473,1)
151
ЖХМС m/z (M+l, 397,2)
152
II I
COL -=
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 10,05 (с, 1H) ,
7,59 (д, J=2,0 Гц, 1H) , 7, 56-7, 45 (м, 1H),
7,44-7,19 (м, 6H), 6,34 (с, 1Н), 4,78 (дт,
J=4,8, 10,0 Гц, 2Н) , 3,61 (дд, J=4,8, 11,3
Гц, 1Н), 3,45 (дд, J=5,2, 11,4 Гц, 1Н),
2,15-2,01 (м, 1Н), 1,97-1,83 (м, 1Н), 1,54
(дт, J=6, 8, 11,6 Гц, 2Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 4 7 6,1)
153
Y> 4F
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 9,85 (с, 1Н), 7,78
(т, J=7,2 Гц, 1Н) , 7,42 (т, J=6,8 Гц, 1Н) ,
7,25 (т, J=8,0 Гц, 1Н) , 6,29 (с, 1Н) , 4,77
(дт, J=4,6, 11,8 Гц, 2Н) , 3,73 (с, ЗН) ,
3,66 (дд, J=4,7, 11,6 Гц, 1Н), 3,55 (дд,
J=4,9, 11,6 Гц, 1Н) , 2,15 (т, J=8,6 Гц,
1Н), 1,84 (т, J=8,3 Гц, 1Н), 1,53 (дд,
J=4,9, 7,9 Гц, 2Н).
ЖХМС m/z (М+1, 4 52,1)
154
ЖХМС m/z (М+1, 411,1)
155
FVF
ЧС1
ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) S 7,80 (т, J=7,8, 1Н) , 7,51 (т, J=9,7, 2Н) , 7, 35-7,27 (м, ЗН) , 7,11 (дд, J=2,3, 8,7, 1Н), 4,98-4,86 (м, 2Н) , 3,92 (дд, J=4,5, 11,3, 1Н), 3,52 (дд, J=5,l, 11,4, 1Н), 2,39 (т, J=8,6, 1Н), 1,99 (т, J=8,4, 1Н), 1,78 (дд, J=4,6, 8,0, 2Н).
ЖХМС m/z (М+1, 431,1)
156
N~N F
'С1
ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) д 7,55 (д, J=2,3, 1Н), 7,36 (д, J=8,7, 1Н), 7,13 (дд, J=2,3, 8,7, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,95 (т, J=4,5, 1Н) , 4,8 3 (т, J=4,5, 1Н) , 3,8 3 (с, ЗН), 3,63 (дд, J=4,5, 11,3, 1Н), 3,39 (дд, J=4,9, 11,1, 1Н), 2,35 (т, J=8,9, 1Н) , 2,11 (т, J=8,4, 1Н), 1, 92-1, 68 (м, 2Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 343,0)
157
ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) д 11,91 (с, 1Н) , 8,10 (т, J=7,8, 2Н) , 7, 84-7, 68 (м, 1Н) , 7,62 (д, J=8,0, 1Н), 7,43 (дд, J=3,8, 10,2, 1Н), 7,28-7,17 (м, 1Н), 5,77-5,61 (м, 1Н), 5,55 (дд, J=l,5, 3,1, 1Н), 2,262,08 (м, 2Н) , 1,72 (м, 1Н), 1, 62-1, 54 (м, 1Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 4 4 7,0)
ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) S 7,89 (д, J=8,7, 2Н), 7,32 (д, J=8,3, 2Н), 7,13 (д, J=0,6, 1Н) , 6,42 (с, 1Н) , 4,87 (т, 1Н) , 4,75 (т, 1Н) , 4,28 (кв, J=7,l, 2Н) , 3,72 (с, ЗН) , 3,60-3,48 (м, 1Н), 3,41-3,28 (м, 1Н), 2,29
(т, J=8,9, 1Н), 2, 06-1, 96 (м, 1Н) , 1,73
(м, 2Н), 1,31 (т, J=7,l, ЗН). ЖХМС m/z (М+1, 4 3 8,1)
159
160
161
ХН ЯМР (400 МГц, MeOD) д 8,33 (д, J=6,l, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,35-7,24 (м, 2Н), 4,87 (т, J=5,2, 1Н), 4,52 (д, J=4,6, 1Н), 3,46 (д, J=4,9, 1Н), 3,09 (т, J=4,5, 1Н) , 2,30 (с, ЗН) , 1, 80-1, 65 (м, ЗН) , 1, 65-1, 50 (м, 1Н) . ЖХМС m/z (М+1, 344,1)
162
ЖХМС m/z (M+l, 363,0)
163
164
ЖХМС m/z (М+1, 406,1)
165
ЖХМС m/z (М+1, 347,1)
166
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 9, 83 (с, 1Н) , 8,15 (д, J=4,8 Гц, 1Н) , 7, 43-7,25 (м, ЗН), 7,27-7,13 (м, ЗН) , 7,08 (дд, J=l,9, 8,4 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=21,3 Гц, 2Н), 4,76 (т, J=4,5 Гц, 1Н), 4,69 (т, J=4,0 Гц, 1Н), 3,69 (дд, J=4,9, 11,6 Гц, 1Н), 3,38 (дд, J=4,8, 11,4 Гц, 1Н) , 2,33-2,10 (м, 4Н) , 1,80 (т, J=8,l Гц, 1Н), 1,55-1,35 (м, 2Н). ЖХМС m/z (М+1, 421,1)
167
(^Х^^О"",0Н
ЖХМС m/z (M+l, 4 9 0,2)
168
ЖХМС m/z (M+l, 382,1)
169
ЖХМС m/z (M+l, 397,1)
170
ЖХМС m/z (M+l, 330,1)
171
ЖХМС m/z (M+l, 421,2)
172
ЖХМС m/z (M+l, 397,1)
173
ЖХМС m/z (M+l, 4 7 8,1)
174
175
ЖХМС m/z (М+1, 368,1)
176
ЖХМС m/z (M+l, 320,1)
Имеется в виду, что приведенные в тексте примеры и варианты осуществления описаны только с иллюстративными целями, и что различные модификации или изменения в рамках этих вариантов осуществления будут предложены специалистами в данной области техники, причем их следует включать в объем настоящей заявки и приложенной формулы изобретения. Все публикации, патенты и заявки на изобретения, упомянутые в тексте настоящей заявки, включены в заявку в полном объеме посредством ссылки для любых целей.
или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизмер,
где:
" " означает простую или двойную связь;
А означает CR8aR8b, NR9 или О; где каждый из заместителей
R8a^ И R9 независимо представляет собой водород или Ci_6
алкил;
L представляет собой *-C(0)NR10- или *-С(0)0-, где "*" означает точку присоединения L к бициклическому фрагменту, содержащему А, и R10 означает водород или Ci_6 алкил;
R0 выбран из водорода и Ci_6 алкила;
R1 выбран из галогена, циано, -C(0)R11, -С (О) NR12aR12b, -С (О) ONR12aR12b, 5- и б-членного гетероциклоалкила, 5- и б-членного гетероциклила, фенила, и 5-9-членного гетероарила, где
R11 представляет собой водород или Ci_6 алкил;
каждый из фрагментов R12a и R12b независимо представляет собой водород или Ci-б алкил;
гетероциклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил фрагмента R1 являются незамещенными или замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci-б алкила, Ci_6 галогеналкила, -C(0)R13, -С (О) OR13, -NR14aR14b, 5- и б-членного гетероциклоалкила, фенила, и 5- и б-членного гетероарила; где
R13 выбран из водорода, Ci-6 алкила, Ci-6 галогеналкила, амино и Ci-б алкиламино;
каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, Ci-б алкила, -C(0)R15, -С (О) OR15 и -S(0)2R15, где R15 означает водород или Ci-6 алкил; и
гетероциклоалкильный, фенильный или гетероарильный заместитель фрагмента R1 дополнительно замещен 1-2
заместителями, независимо выбранными из галогена, Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила и гидрокси;
R3 выбран из Ci-б алкила, Ci-6 галогеналкила, 3-б-членного циклоалкила, (159), 4-7-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероциклила, фенила и 5-9-членного гетероарила, где
циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил фрагмента R3 является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci-б алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкокси, Ci-6 галогеналкокси, C(0)R16, -С (О) OR16, -S(0)2R16, 5- и б-членного гетероциклоалкила и фенила; где
R16 означает водород или Ci-6 алкил;
фенильный или гетероциклоалкильный заместитель фрагмента R3 является незамещенным или дополнительно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, С±-6 алкила и Ci_6 галогеналкила; и
каждый из заместителей R2 и R4 представляет собой водород или Ci_6 алкил; или R2 и R4 совместно образуют циклопропильный фрагмент, конденсированный с бициклическим фрагментом, содержащим А; или же R2 и R4 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R2 и R4, формируется двойная связь; и
R5 означает водород или Ci_6 алкил, или R5 и R10 совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или б-членный цикл, конденсированный с бициклическим фрагментом, содержащим А; и
каждый из фрагментов R6 и R7 представляет собой водород или Ci-б алкил; или R6 и R7 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R6 и R7, формируется двойная связь.
2. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу IA:
R5 R4 N-R3
R10 IA
где " " означает простую или двойную связь;
R0 выбран из водорода и Ci_6 алкила;
R1 выбран из циано, -С (О) NR12aR12b, б-членного гетероциклоалкила, б-членного гетероциклила, фенила, и 5-9-членного гетероарила, где
каждый из фрагментов R12a и R12b независимо представляет собой водород или Ci_6 алкил;
гетероциклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил фрагмента R1 является незамещенными или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci_6 алкила, Ci_6 галогеналкила, -C(0)R13, -С (О) OR13, -NR14aR14b, 5- и б-членного гетероциклоалкила, фенила, и 5- и б-членного гетероарила; где
R13 выбран из Ci-б алкила, амино и Ci-б алкиламино;
каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, Ci-б алкила, -C(0)R15, -С (О) OR15 и -S(0)2R15, где R15 означает водород или Ci-6 алкил; и
гетероциклоалкильный, фенильный или гетероарильный заместитель фрагмента R1 является незамещенными или дополнительно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, Ci-6 алкила и Ci-6 галогеналкила;
R3 выбран из Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, 5- и б-членного циклоалкила, (159), 5- и б-членного гетероциклоалкила, б- и 10-членного гетероциклила, фенила и 5- и б-членного гетероарила, где
циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил фрагмента R3 является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci_6 алкила, Ci_6 галогеналкила, Ci_6 алкокси, Ci_6 галогеналкокси, C(0)R16, -С (О) OR16, -S(0)2R16, 5- и б-членного гетероциклоалкила
и фенила; где
R16 означает водород или Ci-6 алкил;
фенильный или гетероциклоалкильный заместитель фрагмента R3 является незамещенным или дополнительно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена и циано; и
каждый из заместителей R2 и R4 независимо представляет собой водород или Ci-б алкил; или R2 и R4 совместно образуют циклопропильный фрагмент, конденсированный с бициклическим фрагментом; или же R2 и R4 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R2 и R4, формируется двойная связь; и
R5 означает водород или Ci-б алкил, или R5 и R10 совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или б-членный цикл, конденсированный с бициклическим фрагментом; и
R6 и R7 независимо представляют собой водород или С±-6 алкил; или R6 и R7 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R6 и R7, формируется двойная связь.
3. Соединение по п.1 или п.2, где соединение соответствует формуле, выбранной из:
4. Соединение по любому из п.п.1-3, где R1 представляет собой фенил, 5- или б-членный гетероарил, причем этот фенил или гетероарил является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci_6 алкила, Ci_6 галогеналкила, -C(0)R13, -С (О) OR13, -NR14aR14b, 5- и б-членного гетероциклоалкила, фенила, и 5- и б-членного гетероарила; где
R13 выбран из Ci_6 алкила, амино и Ci_6 алкиламино;
каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, Ci-б алкила, -C(0)R15 и -С (О) OR15, где R15 означает Ci-6 алкил; и
гетероциклоалкильный, фенильный или гетероарильный
заместитель фрагмента R1 является незамещенным или дополнительно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, Ci-6 алкила и Ci-6 галогеналкила.
R13 выбран из Ci-б алкила, амино и Ci-б алкиламино;
каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, Ci-б алкила, -C(0)R15 и -С (О) OR15, где R15 означает Ci-6 алкил; и
гетероциклоалкильный или фенильный заместитель фрагмента R1 являются незамещенными или дополнительно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, Ci-б алкила и Ci-6 галогеналкила.
где символ "*" означает точку присоединения R1 к основному бициклическому фрагменту.
6. Соединение по любому из п.п.1-5, где R3 означает фенил, 5- или б-членный гетероарил, где
фенил или гетероарил фрагмента R3 является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci-6 алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкокси, Ci_ 6 галогеналкокси, -C(0)R16, -С (О) OR16, -S(0)2R16, 5- и б-членного
гетероциклоалкила и фенила; где
R16 представляет собой Ci-6 алкил; и
фенильный или гетероциклоалкильный заместитель фрагмента R3 является незамещенным или в свою очередь замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена или циано.
7. Соединение по любому из п.п.1-5, где R3 выбран из:
где символ "*" означает точку присоединения R3 к бициклическому фрагменту.
8. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу (IB):
О IB
или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер,
где:
" " означает простую или двойную связь;
R1 означает фенил, 5- или б-членный гетероарил, где фенил или гетероарил фрагмента R1 является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci_6 алкила, Ci_4 галогеналкила, -C(0)R13, С (О) OR13, -NR14aR14b, 5- и б-членного гетероциклоалкила, фенила, и
5- и б-членного гетероарила; где
R13 выбран из Ci-б алкила или амино;
R14a и R14b независимо выбраны из водорода, Ci-б алкила, C(0)R15 и -С (О) OR15, где R15 означает Ci_4 алкил; и
гетероциклоалкильный, фенильный или гетероарильный заместитель фрагмента R1 является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси и Ci_ 6 алкила;
R3 означает фенил, 5- или б-членный гетероарил, где фенил или гетероарил является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci-б алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкокси, Ci-6 галогеналкокси, C(0)R16, -С (О) OR16, 5- и б-членного гетероциклоалкила и фенила; где
R16 означает Ci_6 алкил; и
гетероциклоалкил или фенил является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена и циано;
R2 и R4 независимо представляют собой водород или Ci_6 алкил; или R2 и R4 совместно образуют циклопропильный фрагмент, конденсированный с бициклическим фрагментом, или же R2 и R4 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R2 и R4, формируется двойная связь.
10. Соединение по п.8 или 9, где соединение имеет формулу, выбранную из следующих формул:
9. Соединение по п.8, где соединение имеет формулу, выбранную из:
11. Соединение по любому из п.п.8-10, где R представляет собой 5- или б-членный гетероарил, незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, Ci_4 алкила, Ci_4 галогеналкила и NHR14b, где R14b представляет собой водород или Ci_4 алкил.
12. Соединение по любому из п.п.8-10, где R1 выбран из пиразолила, оксадиазолила, пиридинила, пиримидинила и пиразинила, где указанный пиразолил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил является незамещенным или замещен -NH2, -NHC(О)0СН3 или трифторметилом.
где символ "*" означает точку присоединения R1 к основному бициклическому фрагменту.
14. Соединение по любому из п.п.8-13, где R3 представляет
собой фенил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, Ci-б алкокси, Ci-б галогеналкокси и фенила, Ci-6 алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкокси, Ci-6 галогеналкокси, -C(0)R16, С (О) OR16, где R16 означает Ci-б алкил, и фенильный заместитель фрагмента R3 является незамещенным или в свою очередь замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена и циано. 15. Соединение по любому из п.п.8-13, где R3 выбран из:
где символ "*" означает точку присоединения R3 к основному бициклическому фрагменту.
16. Соединение по п.1, или его энантиомер, где соединение выбрано из списка соединений, приведенных в таблице 3, и перечисленных на стр.4 0-50 настоящего описания.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из п.п.1-16, или его соль, или стереоизомер, а также фармацевтически приемлемый эксципиент.
18. Фармацевтическая композиция, предназначенная для
внутрисутавной доставки, где указанная композиция включает
фармацевтически эффективное количество соединения по любому из
п.п.1-16, или его соли, или стереоизомера, а также
фармацевтически приемлемый эксципиент.
19. Композиция по п.17 или 18, дополнительно содержащая
агент, выбранный из ангиопоэтин-подобного белка 3 (ANGPTL3),
перорального кальцитонина лососевых рыб, SD-6010 (ингибитора
iNOS), витамина D3 (холекальциферола), гидролизата коллагена,
FGF18, ВМР7, русалатида ацетата, неомыляемых фракций авокадо и
сои (ASU), стероидов и нестероидных противовоспалительных агентов (NSAID), а также гиалуроновой кислоты.
20. Способ лечения, облегчения или профилактики артрита или травмы сустава у млекопитающего, которому это необходимо, где указанный способ включает введение в сустав млекопитающего терапевтически эффективного количества соединения по любому из п.п.1-16, или фармацевтической композиции по любому из п.п.17-18, за счет чего осуществляется лечение, облегчение или профилактика артрита или повреждения сустава у млекопитающего.
21. Способ по п.20, где артрит представляет собой остеоартрит, травматический артрит или аутоиммунный артрит.
22. Способ по п. 2 0 или п. 21, где введение соединения или фармацевтической композиции осуществляется в составе матрицы или биосовместимой решетки.
23. Способ стимулирования дифференцировки мезенхимных стволовых клеток в хондроциты, включающий контактирование мезенхимных клеток с достаточным количеством соединения по любому из п.п.1-16 или его соли, или стереоизомера, или фармацевтической композиции по по любому из п.п.17-19, что стимулирует дифференцировку стволовых клеток в хондроциты.
24. Способ по п.23, где контактирование осуществляют in vitro или in vivo в организме млекопитающего, и если контактирование осуществляют in vivo, стволовые клетки присутствуют в организме этого млекопитающего.
25. Способ по п.2 3 или 24, где приводимое в контактактирвоание соединение присутствует в матрице или биосовместимой решетке.
26. Способ по любому из п.п.2 3-2 5, где упомянутое приведение в контактирование с соединением осуществляется в комбинации с действием одного или нескольких других хондрогенных факторов.
27. Способ по любому из п.п.2 3-2 5, где упомянутое приведение в контактирование с соединением осуществляется в сочетании с действием агента, выбранного из ангиопоэтин-подобного белка 3 (ANGPTL3), перорального кальцитонина лососевых рыб, SD-6010 (ингибитора iNOS), витамина D3
25.
(холекальциферола), гидролизата коллагена, FGF18, ВМР7, русалатида ацетата, неомыляемых фракций авокадо и сои (ASU), стероидов и нестероидных противовоспалительных агентов (NSAID), а также гиалуроновой кислоты.
По доверенности
(19)
(19)
(19)
101
100
101
100
101
100
101
100
101
102
103
103
103
103
103
103
114
114
114
114
115
115
116
116
116
116
117
117
117
117
118
118
118
118
119
119
119
119
121
120
121
120
121
120
121
120
121
120
121
120
121
120
121
120
121
122
121
122
123
124
123
124
123
124
123
124
123
124
123
124
123
124
125
124
125
124
125
124
125
124
125
124
127
126
127
126
127
126
127
126
127
126
127
126
127
126
129
129
129
129
129
129
131
131
131
131
131
131
132
132
132
132
133
133
133
133
133
133
133
133
134
134
134
134
135
135
135
135
136
136
136
136
136
136
137
138
137
138
137
138
137
138
137
138
139
138
139
138
104
140
104
140
104
140
104
140
108
141
108
141
108
141
108
141
108
141
108
141
112
142
112
142
112
142
112
142
116
143
116
143
116
143
116
143
120
144
120
144
120
144
120
144
120
144
120
144
125
145
125
145
125
145
125
145
125
145
125
145
125
145
125
145
130
146
130
146
130
146
130
146
130
146
130
146
135
147
135
147
135
147
135
147
135
147
135
147
135
147
135
147
145
149
148
145
149
148
145
149
148
145
149
148
145
149
150
145
149
150
151
15?
152
151
15?
152
151
15?
152
151
15?
152
151
15?
152
153
15?
152
153
15?
152
153
15?
152
153
15?
152
154
154
155
155
155
155
155
155
155
155
155
155
155
155
|
