(57) Реферат / Формула:
Настоящее изобретение относится к композиции с фиксированной дозой, содержащей формотерол или его фармацевтически приемлемую соль и будесонид, для применения при длительном лечении ХОБЛ и при лечении обострений ХОБЛ, где композицию вводят в качестве поддерживающей дозы для длительного лечения ХОБЛ и по необходимости (p.r.n.) в качестве экстренного терапевтического средства для лечения обострений ХОБЛ.
Евразийское (21) 201692278 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. A6IK31/167 (2006.01)
2017.02.28 A6IK31/58 (2006.01)
A6IK 9/00 (2006.01)
(22) Дата подачи заявки A6IP11/00 (2006.01)
2015.05.08 A6IP11/08 (2006.01)
A6IP 43/00 (2006.01)
(54) КОМБИНАЦИИ ФОРМОТЕРОЛА И БУДЕСОНИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХОБЛ
Заявитель:
ТЕВА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЮРОП Б.В. (NL)
Изобретатель: Улльманн Михил (NL)
Представитель: Медведев В.Н. (RU) (57) Настоящее изобретение относится к композиции с фиксированной дозой, содержащей формоте-рол или его фармацевтически приемлемую соль и будесонид, для применения при длительном лечении ХОБЛ и при лечении обострений ХОБЛ, где композицию вводят в качестве поддерживающей дозы для длительного лечения ХОБЛ и по необходимости (p.r.n.) в качестве экстренного терапевтического средства для лечения обострений ХОБЛ.
2420-538499ЕА/032 КОМБИНАЦИИ ФОРМОТЕРОЛА И БУДЕСОНИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХОБЛ
Настоящее изобретение относится к лечению респираторных заболеваний и, в частности, к комбинированной композиции, содержащей фиксированные дозы формотерола и будесонида, для использования при лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
ХОБЛ является ведущей причиной смертности во всем мире. Общемировые тенденции указывают на то, что заболеваемость будет продолжать расти, и к 2030 году ХОБЛ станет четвертой по значимости причиной смерти во всем мире. ХОБЛ считается предупреждаемой и поддающейся лечению болезнью и характеризуется постоянным снижением скорости воздушного потока, которое полностью не восстанавливается. Это снижение обычно прогрессирует и, в основном, связано с аномальной воспалительной реакцией в легких на патогенные частицы или газы.
ХОБЛ представляет собой гетерогенное многолетнее заболевание, включающее хронический бронхит и эмфизему, а также затрагивающее малые дыхательные пути. Патологические изменения, возникающие у пациентов с ХОБЛ, преимущественно локализованы в дыхательных путях, паренхиме легких и легочной сосудистой сети. Фенотипически, эти изменения снижают природную способность легких поглощать и удалять газы.
Бронхит характеризуется длительным воспалением бронхов. Общие симптомы могут включать затрудненное дыхание, одышку, кашель и отхождение мокроты, которые все вместе являются очень неудобными и наносят ущерб качеству жизни пациента. Эмфизема также связана с продолжительным воспалением бронхов, когда воспалительный ответ приводит к разрушению легочной ткани и прогрессирующему сужению дыхательных путей. Со временем легочная ткань теряет свою природную эластичность и увеличивается в размере. В результате снижается эффективность газообмена, и выдыхаемый воздух часто задерживается в легких. Это приводит к локализованной гипоксии и снижает объем кислорода, поступающего в кровь пациента при вдыхании. Поэтому, у пациентов наблюдается одышка и эпизоды затрудненного дыхания.
Пациенты, имеющие ХОБЛ, испытывают набор или все из этих
симптомов ежедневно. Их тяжесть будет определяться целым рядом
факторов, но наиболее часто будет коррелировать с развитием
заболевания. Эти симптомы, независимо от их тяжести,
свидетельствуют о стабильной ХОБЛ, и данное состояние
заболевания купируется и контролируется путем приема целого ряда
лекарственных препаратов. Методы лечения являются
разнообразными, но часто включают ингаляционные бронхолитики, антихолинергические агенты, р2-агонисты длительного и короткого действия и кортикостероиды. Лекарственные препараты часто вводят в виде монотерапии или в виде комбинированной терапии из кортикостероидов и р2-агонистов длительного действия.
Стабильную ХОБЛ можно купировать неограниченно долго,
однако болезнь проявляется также в острой форме, известной как
обострение данного заболевания. Обострение ХОБЛ представляет
собой приступ, характеризующийся ухудшением респираторных
симптомов у пациента, которое выходит за пределы базовых
каждодневных вариаций, и часто может приводить к смене
лекарственного препарата. Обострение можно классифицировать как
мягкое, умеренное или тяжелое, исходя из, например, требующихся
лекарственных препаратов (например, пероральных
кортикостероидов) и последствий (например, госпитализации), но фактически представляют собой спектр острого ухудшения болезни. Обострения могут быть вызваны несколькими факторами, хотя общепризнано, что распространенными причинами являются инфекции дыхательных путей (вирусные и бактериальные), увеличение концентрации вдыхаемых частиц (загрязнение воздуха) и плохое соблюдение пациентом схемы лечения (забывчивость или нежелание принимать лекарственные препараты). Эти эпизоды отрицательно влияют на качество жизни пациента, ускоряют темпы снижения легочной функции и часто связаны со смертельным исходом, в особенности, в случаях, требующих госпитализации. Во время обострений пациенты, которые обращаются за медицинской помощью, часто получают лечение с использованием короткодействующих р2-агонистов, кортикостероидов и антибиотиков, хотя недавние
исследования показали, что симптомы сохраняются в течение нескольких недель после начала заболевания, что свидетельствует о том, что лежащие в основе патофизиологические процессы не прекращаются с таким подходом. Кроме того, в общем документально подтверждено, что пациенты с ХОБЛ часто испытывают различные симптомы. Поэтому, предполагают, что тревожаще большое число пациентов переносят обострения, но решают не сообщать о них и в итоге получают непоправимое повреждение легких. Эти данные подчеркивают неудовлетворенную клиническую потребность в улучшенных методах лечения, которые купируют как стабильный ХОБЛ, так и помогают во время обострений.
Соответственно, настоящее изобретение относится к комбинированной композиции, содержащей фиксированные дозы формотерола или его фармацевтически приемлемой соли и будесонида, для применения при длительном лечении ХОБЛ и при лечении острых обострений ХОБЛ, где композицию вводят в качестве поддерживающей дозы при длительном лечении ХОБЛ и по мере необходимости (pro re nata, р.г.п.) в качестве экстренного терапевтического средства для лечения обострений ХОБЛ.
Настоящее изобретение основано на комбинированном лечении ингаляционными кортикостероидами и р2-агонистами в одном устройстве, что позволяет пациентам получать преимущества ежедневного поддерживающего лекарственного препарата и экстренного терапевтического средства, содержащихся в одной заданной дозировке (называемыми "комбинацией с фиксированной дозой" или "FDC"). Если симптомы пациента ухудшаются (при обострении), то он будет затем использовать то же устройство в качестве экстренного терапевтического средства, следуя второй (указывающей частоту) инструкции по применению препарата. После нескольких нажатий устройства, пациент получает повышенную дозу Р2-агониста, что в свою очередь, вызывает расширение бронхов и, таким образом, обеспечивает симптоматическое облегчение. Кроме того, этот подход повышает удобство для пациентов и соблюдение ими схемы лечения путем объединения многокомпонентнй терапии в одном устройстве. Во-первых, настоящее изобретение обеспечивает
удобство пациентов за счет ношения с собой одного ингалятора, а не двух отдельных ингаляторов, содержащих разные лекарственные препараты. Во-вторых, настоящее изобретение непосредственно направлено на соблюдение пациентом схемы лечения и улучшает его за счет того, что при использовании в качестве экстренного терапевтического средства, пациент испытывает не только облегчение от приема р2-агониста, но также получает дополнительную дозу стероида. Эта особенность изобретения особенно важна и полезна в тех случаях, когда пациент пропустил поддерживающую дозу, поскольку обеспечивает одновременно повышенную дозу ингаляционного кортикостероида для устранения воспаления, которое может обуславливать ухудшение симптомов.
Таким образом было обнаружено, что комбинация будесонида и формотерола может в одном устройстве вводиться в качестве поддерживающей терапии для лечения ХОБЛ и может также использоваться (за счет увеличения частоты приведения в действие) в качестве экстренного терапевтического средства р . г . п.
Таким образом, настоящее изобретение предлагает как длительное лечение, так и лечение обострений ХОБЛ. Длительное лечение включает в себя введение поддерживающей дозы каждый день. Лечение проводится, как правило, на протяжении периода более б месяцев и, обычно, более 12 месяцев. Многие пациенты будут получать лечение паллиативно. Этот аспект заболевания можно назвать "стабильной ХОБЛ". Экстренная терапия предназначена для обострений, как определено выше. Обострения лечат р.г.п., то есть, по мере необходимости. Настоящее изобретение улучшает уход за пациентами и повышает положительный прогноз у пациентов. В частности, оно предлагает лечение, которое может обеспечить ежедневное симптоматическое облегчение и снизить страдания пациента на ранних стадиях и во время обострений, случившихся в домашних условиях. По этой причине его часто называют "экстренным терапевтическим средством". Оно борется с хроническим воспалением путем направленного воздействия на соответствующую область в легких.
Формотерол является длительного действия [32-агонистом с быстрым началом действия. Он может быть синтезирован в виде четырех независимых стереоизомеров, и настоящее изобретение может включать в себя каждую из этих индивидуальных форм. Как правило, его применяют в виде (R,R)-формотерола или рацемической смеси (R,R)- и (S,S)-формотерола. Подходящие фармацевтически приемлемые соли формотерола включают в себя известные в данной области, и обычно их получают добавлением неорганических или органических кислот к лекарственному препарату. Неограничивающие примеры включают гидрохлорид, гидробромид, ацетат, формиат, галоген и алкилбензоат, тартрат, цитрат, фумарат, трифлат или салицилат. Примером, представляющим особый интерес, является формотерола фумарат, например, формотерола фумарата дигидрат.
Предпочтительно, чтобы все частицы формотерола фумарата по существу имели менее 10 мкм в размере. Это также гарантирует, что частицы эффективно захватывается потоком воздуха и осаждаются в нижней части легких, которая является местом проявления действия. Предпочтительно, чтобы распределение частиц формотерола по размерам составляло dlO <1 мкм, о!50= <5 мкм, о!90= <10 мкм и NLT 99% <10 мкм; более предпочтительно, чтобы распределение частиц формотерола фумарата по размерам составляло dlO <1 мкм, d50=l-3 мкм, о!90=3,5-б мкм и NLT 99% <10 мкм.
Доставляемая доза формотерола, предпочтительно, составляет 1-2 0 мкг при разовом приведении устройства в действие с конкретными примерами, составляющими 4,5 и 9 мкг при разовом приведении устройства в действие. Дозы основаны на количестве присутствующего формотерола (то есть количество рассчитывается без учета вклада в массу противоиона, если он присутствует) . Фактическая назначаемая дозировка будет зависеть от возраста пациента и веса, тяжести заболевания и ответа на лечение.
Настоящее изобретение также включает в себя кортикостероид будесонид в качестве второго фармацевтически активного ингредиента.
Предпочтительно, чтобы по существу все частицы кортикостероида имели менее 10 мкм в размере. Это должно
гарантировать, что при введении с использование DPI частицы эффективно захватываются потоком воздуха и осаждаются в нижней части легких, которая является местом проявления действия. Предпочтительно, чтобы распределение частиц кортикостероида по размерам составляло dlO <1 мкм, d50= <5 мкм, d90= <10 мкм и NLT 99% <10 мкм.
Доставляемая доза будесонида (количество, фактически доставляемое пациенту), предпочтительно, составляет 50-500 мкг при разовом приведении устройства в действие, с конкретными примерами, составляющими 80, 160 и 32 0 мкг на приведение устройства в действие. Также, фактическая назначаемая дозировка будет зависеть от возраста и веса пациента, тяжести заболевания и ответа на лечение.
Особенно предпочтительные доставляемые дозы
будесонида/формотерола в мкг составляют 80/4,5, 160/4,5 и 320/9.
Особенно предпочтительные молярные соотношения
будесонида/формотерола находятся в диапазоне от 40:1 до 10:1, где число молей формотерола основано на присутствующем количестве (т.е. количество рассчитывается без учета вклада в массу противоиона).
Состав можно вводить с помощью ингаляционных устройств, известных в данной области. Они могут включать в себя, но не ограничиваются ими, сухие порошковые ингаляторы (DPI) и дозирующие ингаляторы под давлением (pMDI).
Композиция, предпочтительно, представляет собой сухой
порошковый состав, который дополнительно содержит
крупнодисперсный носитель. Носитель может быть выбран из
полисахаридов, например, глюкозы или лактозы. Носитель,
предпочтительно, представляет собой лактозу, более
предпочтительно, моногидрат лактозы (моногидрат а-лактозы), и может быть изготовлен с помощью стандартных способов, например, просеивания. Лактозный носитель, предпочтительно, имеет распределение частиц по размерам dl0=20-65 мкм, d50=80-120 мкм, d90=130-180 мкм и <10 мкм= <10%. Предпочтительно, чтобы
распределение частиц лактозы по размерам было следующим dl0=2 065 мкм, d50=80-120 мкм, d90=130-180 мкм и <10 мкм= <6%.
Подходящим ингалятором для осуществления настоящего изобретения является Spiromax(r) DPI, доступный от Teva Pharmaceuticals.
Доставляемая доза действующего агента измеряется в
соответствии с USP <601> с помощью следующего способа. Вакуумный
насос (MSP НСР-5) соединяют с регулятором (Copley ТРК 2000),
который используется для регулировки требуемого перепада
давления Рг в пробоотборной трубке DUSA (аппарат для отбора
стандартных лекарственных доз, Copley). Ингалятор вставляют в
мундштук, обеспечивая герметичное уплотнение. Pi доводят до
перепада давления 4,0 кПа (3,95-4,04 кПа) для отбора доз. После
приведения ингалятора в действие, DUSA удаляют, и фильтровальную
бумагу проталкивают внутрь с помощью трансферной пипетки.
Используя известное количество растворителя
(ацетонитрил:метанол:вода (40:40:20)), налет на мундштуке смывают в DUSA. DUSA встряхивают до полного растворения образца. Часть раствора образца переносят в 5-мл шприц, снабженный фильтром Acrodisc PSF 0,45 мкм. Первые несколько капель из фильтра отбрасывают, и отфильтрованный раствор переносят в флакон для UPLC. Стандартную методику UPLC затем используют для определения количества действующего вещества, доставляемого в DUSA. Доставленные ингалятором дозы собирают в начале, в середине и в конце продолжительности действия ингалятора, как правило, в три разных дня.
В одном варианте осуществления изобретения композицию вводят 2-4 раза в день в качестве поддерживающей дозы, более предпочтительно, композицию вводят дважды в день (то есть, b.i.d.) в качестве поддерживающей дозы. Введение дважды в день, как правило, осуществляют каждое утро и каждый вечер в качестве поддерживающей дозы, и требуемую дозу можно вводить в виде одного или двух впрыскиваний из ингалятора.
Композицию, предпочтительно, вводить не более десяти раз р.г.п. в качестве экстренного терапевтического средства, более
предпочтительно, не более восьми раз р.г.п. в качестве
экстренного терапевтического средства. В особенно
предпочтительном варианте осуществления композицию вводят дважды в день в качестве поддерживающей дозы и не более восьми раз р.г.п. в качестве экстренного терапевтического средства. В идеале, пациент не должен получать более 120 мкг формотерола в течение любого 24-часового периода и 3200 мкг будесонида в течение любого 24-часового периода.
Настоящее изобретение далее будет описано со ссылкой на примеры, которые не предназначены для ограничения изобретения.
Примеры
Пример 1
Были получены три состава будесонида/формотерола для Spiromax (BF Spiromax, Teva Pharmaceuticals): слабого действия (120 ингаляций, каждая доставляет 80 мкг будесонида и 4,5 мкг формотерола), среднего действия (120 ингаляций, 160 мкг будесонида и 4,5мкг формотерола на ингаляцию) и сильного действия (60 ингаляций, 32 0 мкг будесонида и 9 мкг формотерола на ингаляцию).
Композиции BF Spiromax (три варианта силы действия) на контейнер приведены в таблицах 1-3.
Таблица 1
Композиция продукта BF Spiromax (80/4,5 мкг, 120 ингаляций) на
контейнер
Вещество
Вес
Функция
Стандарт качества
Будесонид (микронизированный)
12,0 мг
Лекарственное вещество
Европейская фармакопея
Формотерола фумарата дигидрат (микронизированный)
0,645 мг
Лекарственное вещество
Европейская фармакопея
Лактозы моногидрат
1,487 г
Вспомогательное вещество
Европейская фармакопея
Заданный вес для заполнения устройства
1,500 г
Это двухгрупповое параллельное исследование, изучающее, является ли симптоматическое поддерживающее или экстренное лечение с использованием будесонида/формотерола более эффективным в виде двойной терапевтической схемы с одним
устройством, которая контролирует, а также одновременно снижает количество обострений ХОБЛ, по сравнению с фиксированной поддерживающей дозой флутиказона/сальметерола и сальбутамола в качестве экстренной терапии с использованием нескольких устройств.
Группа пациентов А (изобретение)
Участники получают Spiromax(r) (будесонид/формотерол 160/4,5 мкг) по две ингаляции два раза в день и дополнительно Spiromax(r) (будесонид/формотерол 160/4,5 мкг) по мере необходимости, но не более восьми дополнительных ингаляций в день для экстренной терапии.
Группа пациентов В (сравнителвная)
Участники получают Diskus(r) (флутиказон/сальметерол (стероид/пролонгированный р2-агонист) 500/50 мкг) по одной
ингаляции два раза в день и, кроме того, сальбутамол (Рг-агонист короткого действия) по 100 мкг при необходимости (максимум восемь дополнительных ингаляций в день). Сравнительное исследование представляет собой пример современного стандартного лечения ХОБЛ.
Оценку пациентов проводят на протяжении всего исследования.
Основные параметры, которые оцениваются, включают, но не
ограничиваются этим, сокращение числа обострений (всех
среднетяжелых и тяжелых обострений), снижение числа
госпитализаций во время обострений, улучшение соблюдения
пациентом схемы лечения и удобства пациента, общую функцию
легких (ПСВ, ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ, ОФВ25-75%, дыхательный объем, ОЕЛ,
дыхательный объем/ОЕЛ, дыхательный объем/ОЕЛ в %,
прогнозируемые).
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Композиция с фиксированной дозой, содержащая формотерол или его фармацевтически приемлемую соль и будесонид, для применения при длительном лечении ХОБЛ и при лечении острых обострений ХОБЛ, где композицию вводят в качестве поддерживающей дозы для длительного лечения ХОБЛ и по необходимости (р.г.п.) в качестве экстренного терапевтического средства для лечения обострений ХОБЛ.
2. Композиция по п.1, где композиция представляет собой сухой порошковый состав, который дополнительно содержит крупнодисперсный носитель.
3. Композиция по п.2, где носитель представляет собой лактозу.
4. Композиция по п.1, где формотерол присутствует в виде формотерола фумарата.
5. Композиция по любому предшествующему п., где доставляемая доза формотерола в пересчете на количество формотерола составляет 1-20 мкг.
6. Композиция по любому предшествующему п., где доставляемая доза будесонида составляет 5-500 мкг.
7. Композиция по пп.5 и б, где доставляемые дозы формотерола/будесонида в мкг составляют 80/4,5, 160/4,5 или 320/9.
8. Композиция по любым предшествующим пп., где композицию вводят 2-4 раза в день в качестве поддерживающей дозы.
9. Композиция по п.7, где композицию вводят дважды в день в качестве поддерживающей дозы.
10. Композиция по любому предшествующему п., где композицию вводят не более десяти раз р.г.п. в качестве экстренного терапевтического средства.
11. Композиция по п.9, где композицию вводят не более восьми раз р.г.п. в качестве экстренного терапевтического средства.
12. Композиция по любому предшествующему п., где композицию вводят дважды в день в качестве поддерживающей дозы и не более
10.
восьми раз р.г.п. в качестве экстренного терапевтического средства.
По доверенности
(19)
(19)
(19)
