|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] Соединение формулы (I)  для применения в профилактике или лечении бактериальной инфекции, где А представляет собой или S, или Se; RA выбран из:  где каждый из Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 и Y 9 независимо выбран из CH или N, причем по меньшей мере три из Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 и Y 9 представляют собой CH; V выбран из О, CH-OR O1 , N-CO 2 -R C2 или N-R N2 ; один из Y 5 , Y 6 , Y 7 и Y 8 выбран из CH и N, а другие представляют собой CH; X выбран из NH, S или О; R C1 выбран из O-R O2 или NHR N1 ; R O1 выбран из Н и C 1-3 неразветвленного алкила; R O2 представляет собой C 1-3 неразветвленный алкил; R N1 выбран из Н и C 1-3 неразветвленного алкила; R N2 представляет собой C 1-3 неразветвленный алкил; R C2 представляет собой C 1-3 неразветвленный алкил или C 3-4 разветвленный алкил; R C3 выбран из C 1-3 неразветвленного алкила и C 2 H 4 CO 2 H; R C4 представляет собой Н или Me; R C5 представляет собой Н или Me; R C6 представляет один или два необязательных метильных заместителя; и n представляет собой целое число от 2 до 8.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
Соединение формулы (I) для применения в профилактике или лечении бактериальной инфекции, где А представляет собой или S, или Se; RA выбран из: где каждый из Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 и Y 9 независимо выбран из CH или N, причем по меньшей мере три из Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 и Y 9 представляют собой CH; V выбран из О, CH-OR O1 , N-CO 2 -R C2 или N-R N2 ; один из Y 5 , Y 6 , Y 7 и Y 8 выбран из CH и N, а другие представляют собой CH; X выбран из NH, S или О; R C1 выбран из O-R O2 или NHR N1 ; R O1 выбран из Н и C 1-3 неразветвленного алкила; R O2 представляет собой C 1-3 неразветвленный алкил; R N1 выбран из Н и C 1-3 неразветвленного алкила; R N2 представляет собой C 1-3 неразветвленный алкил; R C2 представляет собой C 1-3 неразветвленный алкил или C 3-4 разветвленный алкил; R C3 выбран из C 1-3 неразветвленного алкила и C 2 H 4 CO 2 H; R C4 представляет собой Н или Me; R C5 представляет собой Н или Me; R C6 представляет один или два необязательных метильных заместителя; и n представляет собой целое число от 2 до 8.
Евразийское (21) 201692189 (13) Al
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. A61K33/24 (2006.01)
2017.02.28 A61P31/04 (2006.01)
(22) Дата подачи заявки 2015.05.28
(54) СОЕДИНЕНИЯ ФОСФИНА ЗОЛОТА (I) В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ АГЕНТОВ
(31) 1409402.3; 1501967.2
(32) 2014.05.28; 2015.02.06
(33) GB
(86) PCT/GB2015/051551
(87) WO 2015/181551 2015.12.03
(71) Заявитель:
ОСФЕРИКС ЛИМИТЕД (GB)
(72) Изобретатель:
Холмс Иэн, Нэйлор Алан, Негойта-Гирас Габриэль, Пауэлл Джонатан, Чарльз Иэн, Альбер Дагмар (GB)
(74) Представитель:
Нилова М.И. (RU)
(57) Соединение формулы (I)
для применения в профилактике или лечении бактериальной инфекции, где А представляет собой или S, или Se; RA выбран из:
где каждый из Y1, Y2, Y3, Y4 и Y9 независимо выбран из CH или N, причем по меньшей мере три из Y1, Y2, Y3, Y4 и Y9 представляют собой CH; V выбран из О, CH-OR01, N-CO2-RC2 или N-RN2; один из Y5, Y6, Y7 и Y8 выбран из CH и N, а другие представляют собой CH; X выбран из NH, S или О; RC1 выбран из 0-R02 или NHRN1; R01 выбран из Н и C1-3 неразветвленного алкила; R02 представляет собой C1-3 неразветвленный алкил; RN1 выбран из Н и C1-3 неразветвленного алкила; RN2 представляет собой C1-3 неразветвленный алкил; RC2 представляет собой C1-3 неразветвленный алкил или C3-4 разветвленный алкил; RC3 выбран из C1-3 неразветвленного алкила и C2H4C02H; RC4 представляет собой Н или Me; RC5 представляет собой Н или Me; RC6 представляет один или два необязательных метильных заместителя; и n представляет собой целое число от 2 до 8.
СОЕДИНЕНИЯ ФОСФИНА ЗОЛОТА (I) В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ
АГЕНТОВ
Настоящее изобретение относится к соединениям фосфина золота (I) и их применению в качестве ингибиторов роста грамположительных и/или грамотрицательных бактерий. 5 Настоящее изобретение также относится к применению таких соединений для профилактики и/или лечения бактериальной инфекции.
Глобальное развитие бактерий и других микроорганизмов, резистентных к антибиотикам и антимикробным средствам в целом, несет угрозу здоровью. Внедрение огромного количества антимикробных средств в экосферу человека за последние 60 лет вызвало мощное давление отбора для появления и распространения резистентных к антимикробным средствам бактериальных патогенов. Всемирная организация здравоохранения в 2014 году отметила резистентность к противомикробным препаратам (AMR) как глобальную проблему. AMR сейчас присутствует во всех частях света с частотой резистентности к антибиотикам (ABR) у бактерий, вызывающих распространенные инфекции (например, пневмонию, инфекции кровотока и инфекции мочевыводящих путей), что делает многие традиционно эффективные антибиотики неэффективными. Особую озабоченность вызывают внутрибольничные инфекции, вызываемые высокорезистентными бактериями, такими, как патогены ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, и Enterobacter species), Escherichia coli, Coagulase-negative staphylococci и Clostridium difficile. Кроме того, в настоящее время в 10 странах были отмечены случаи неудачного лечения гонореи цефалоспоринами третьего поколения в качестве крайнего средства, из-за чего гонорея в ближайшее время может стать неизлечимой при отсутствии новых антибактериальных средств.
25 Традиционно изучалась биологическая активность комплексов золота (I) и золота (III), и было продемонстрировано, что их соли обладают антимикробной активностью против ряда патогенов (Glisic, B.D. & Djuran M.I., Dalton Trans., 2014, 43, 5950 - 5969).
Золото (I) представляет собой мягкую кислоту Льюиса и предпочтительно образует комплексы со слабыми донорными атомами, такими, как сера, селен и фосфор. 30 Примерами таких клинически применяемых комплексов могут быть тиомалат золота, ауротиоглюкоза и ауранофин:
4 X
НО S.
Тиомалат золота
Ауротиоглюкоза
Ауранофин
Ауранофин, относящееся ко второму поколению перорально биодоступное средство лечения ревматоидного артрита (RA) на основе золота (I), было определено как ингибитор in vitro роста S. aureus (Оксфордский штамм) с MIC 0,6-0,9 мкг/мл и V. cholerae с MIC 2,5 мкг/мл. Эти наблюдения подтверждают многочисленные сообщения в литературе об 5 антимикробной активности ауранофина и других соединений золота (I) против ряда бактериальных патогенов (Madeira, JM., Inflammopharmacology, 2012, 20, 297 - 306; Jackson-Rosario, S, J. Biol. Inorg. Chem., 2009, 14(4), 507 - 519; Novelli, F., Farmaco, 1999, 54, 232 - 236; Shaw, CF, Chem Rev., 1999, 99(9), 2589 - 2600; Rhodes, MD, J. Inorg. Biochem., 1992, 46, 129 - 142 nFricker, SP, Transition Met. Chem., 1996, 21, 377 - 383).
10 В первом аспекте настоящего изобретения предлагается соединение формулы (I):
(I)
для применения в профилактике или лечении бактериальной инфекции, где:
А представляет собой или S, или Se;
RA выбран из:
(а)
9 <:
(А1)
Первый аспект настоящего изобретения также предусматривает применение соединения формулы (I) в производстве медикамента для лечения или профилактики бактериальной инфекции. В первом аспекте изобретения также обеспечивается лечение человека или животного, страдающего от бактериальной инфекции, включающее введение 5 вышеупомянутому пациенту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I).
В первом аспекте бактериальной инфекцией, поддающейся профилактике и/или лечению, может быть инфекция одной или более грамположительными бактериями. Бактериальной инфекцией, поддающейся профилактике и/или лечению, может быть инфекция одной или 10 более грамотрицательными бактериями.
Во втором аспекте настоящего изобретения предлагается соединение формулы (I):
А/ -Au
(I)
где:
А представляет собой или S, или Se; 15 RA выбран из:
(е)
,сз
(А5)
где:
каждый из Y1, Y2, Y3, Y4 и Y9 независимо выбран из СН или N, причем по меньшей мере один из Y1, Y2, Y3, Y4 и Y9 представляет собой N, и по меньшей мере три из Y1, Y2, Y3, Y4 и Y9 представляют собой СН;
V выбран из О, CH-OR01, N-C02-RC2 или N-RN2;
один из Y5, Y6, Y7 и Y8 выбран из СН и N, а другие представляют собой СН;
X выбран из NH, S или О;
RC1 выбран из 0-R02 или NHRN1;
R01 выбран из Н и неразветвленного Ci-з алкила;
R02 представляет собой Ci-з разветвленный алкилнеразветвленный алкил; RN1 выбран из Н и Ci-з неразветвленного алкила; RN2 представляет собой Ci-з неразветвленный алкил;
RC2 представляет собой Ci-з неразветвленный алкил или Сз-4 разветвленный алкил; RC3 выбран из Ci-з неразветвленного алкила и С2Н4СО2Н; RC4 представляет собой или Н, или Me; RC5 представляет собой или Н, или Me;
RC6 представляет один или два необязательных метальных заместителя;
п представляет собой целое число от 2 до 8;
при условии, что соединение не представляет собой:
В некоторых вариантах реализации изобретения второго аспекта если А представляет собой S, RA представляет собой (A3), и X представляет собой NH, то один из Y5, Y6, Y7 и Y8 представляет собой N. В некоторых вариантах реализации изобретения второго аспекта если А представляет собой S, RA представляет собой (A3), и X представляет собой О, то один из Y5, Y6, Y7 и Y8 представляет собой N.
В некоторых вариантах реализации изобретения второго аспекта если А представляет собой S, RA представляет собой (А1), то Y1 и Y2 представляют собой СН и Y3; Y4 и Y9
являются независимо выбранными из N и СН.
В третьем аспекте настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно второму аспекту изобретения. Фармацевтическая композиция также может содержать фармацевтически приемлемый разбавитель или вспомогательное вещество. В третьем аспекте настоящего изобретения также предусматривается применение соединения согласно второму аспекту изобретения в соответствии со способом терапии.
Другие аспекты изобретения в целом касаются применения соединений согласно настоящему изобретению для ингибирования роста микробов, сенсибилизации ингибирования роста микробов, ингибирования образования или развития биопленки, разрушения существующих биопленок, уменьшения биомассы биопленки и сенсибилизации биопленки и микроорганизмов в пределах биопленки к антимикробному агенту.
В одном аспекте изобретение касается способа ингибирования образования биопленки, который включает подвергание образующего биопленку микроорганизма воздействию эффективного количества соединения согласно изобретению. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение согласно изобретению путем покрытия, пропитывания или иным образом приводят в контакт с поверхностью или границей раздела, подверженной образованию биопленки. В некоторых вариантах реализации изобретения поверхность представляет собой поверхность медицинского устройства, такого, как: медицинское или хирургическое оборудование, имплантируемое медицинское устройство или протез (например, венозные катетеры, дренажные катетеры (например, мочевые катетеры), стенты, кардиостимуляторы, контактные линзы, слуховые аппараты, чрескожные датчики глюкозы, оборудование для диализа, связанная с медикаментозной помпой канюля для доставки, протезы, такие, как искусственные суставы, имплантаты, такие, как имплантаты молочной железы, сердечные клапаны, медицинские фиксирующие устройства, такие, как стержни, винты, шпильки, пластины, или устройства для заживления ран, такие, как шовный материал, и перевязочный материал для ран, например, бандажи). В конкретных вариантах реализации изобретения биопленка или образующий биопленку микроорганизм находится на поверхности тела субъекта, и воздействие на биопленку или образующий биопленку микроорганизм соединения согласно изобретению обеспечивается путем введения субъекту соединения согласно изобретению. В таких случаях биопленка или образующий биопленку микроорганизм
могут быть связаны с инфекцией, болезнью или нарушением, от которых страдает субъект, или к которым субъект является восприимчивым. В другом подобном аспекте изобретения обеспечивается медицинское устройство (такое, как приведенные выше в качестве примеров), покрытое или пропитанное соединением согласно изобретению.
В другом аспекте изобретение касается способа уменьшения биомассы биопленки и/или содействия рассеиванию микроорганизмов из биопленки, который включает подвергание биопленки воздействию эффективного количества соединения согласно изобретению.
В еще одном аспекте изобретение касается способа рассеивания, удаления или уничтожения биопленки, который включает подвергание биопленки воздействию эффективного количества соединения согласно изобретению. В некоторых вариантах реализации изобретения биопленка является существующей, ранее образовавшейся или закончившей начальный рост биопленкой.
В еще одном аспекте изобретение касается способа уничтожения микроорганизмов в пределах биопленки, который включает подвергание биопленки воздействию эффективного количества соединения согласно изобретению. В некоторых вариантах реализации изобретения биопленка является существующей, ранее образовавшейся или закончившей начальный рост биопленкой.
В еще одном аспекте изобретение касается способа сенсибилизации микроорганизма в биопленке к антимикробному агенту путем подвергания биопленки воздействию эффективного количества соединения согласно изобретению. В некоторых вариантах реализации изобретения антимикробный агент представляет собой антибиотик (например, рифампицин, гентамицин, эритромицин, линкомицин, линезолид или ванкомицин) или противогрибковое средство.
В одном аспекте изобретение касается соединения согласно изобретению для применения в соответствии со способом рассеивания, удаления или уничтожения существующей биопленки, ингибирования образования биопленки, уменьшения биомассы биопленки, содействия рассеиванию микроорганизмов из биопленки, уничтожения микроорганизмов в пределах биопленки, сенсибилизации микроорганизма в биопленке к антимикробному агенту, лечения или профилактики инфекции, заболевания или нарушения, вызванных биопленкой, ингибирования роста микробных персистирующих клеток, уничтожения микробных персистирующих клеток или лечения или профилактики инфекции,
заболевания или нарушения, вызванных микробными персистирующими клетками или связанных с ними.
В другом аспекте изобретение касается соединения согласно изобретению для применения в соответствии со способом лечения или профилактики инфекции, заболевания или нарушения, поддающихся лечению путем рассеивания, удаления или уничтожения существующей биопленки, ингибирования образования биопленки, уменьшения биомассы биопленки, содействия рассеиванию микроорганизмов из биопленки, уничтожения микроорганизмов в пределах биопленки, сенсибилизации микроорганизма в биопленке к антимикробному агенту, ингибирования роста микробных персистирующих клеток, уничтожения микробных персистирующих клеток или лечения или профилактики инфекции, заболевания или нарушения, вызванных микробными персистирующими клетками или связанных с ними.
В некоторых аспектах биопленка содержит бактерии, например, бактерии с множественной лекарственной устойчивостью. В некоторых аспектах бактерии представляют собой грамположительные бактерии. В некоторых аспектах бактерии представляют собой грамотрицательные бактерии. В конкретных примерах биопленка содержит, главным образом состоит или состоит из S. aureus. В некоторых аспектах S. aureus представляет собой резистентный к метициллину S. aureus (MRSA). В некоторых вариантах реализации изобретения биопленка содержит, главным образом состоит или состоит из A. baumannii. В других вариантах реализации изобретения биопленка содержит, главным образом состоит или состоит из К. pneumoniae. В других вариантах реализации изобретения биопленка содержит, главным образом состоит или состоит из одной или нескольких из бактерий, перечисленных в Таблице 1 данного описания. В других вариантах реализации изобретения биопленки содержит бактериальные виды, включая, помимо прочих, Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp., Listeria spp. и Clostridium spp., Klebsiella spp., Acinetobacter spp., Pseudomonas spp., Burkholderia spp., Erwinia spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Escherichia spp, Enterobacter spp., Vibrio spp. и/или Actinobacillus spp.
В некоторых аспектах биопленка содержит низшие эукариоты, такие, как дрожжи, грибы и нитчатые грибы, включая, помимо прочих, Candida spp., Pneumocystis spp., Coccidioides spp., Aspergillus spp., Zygomycetes spp., Blastoschizomyces spp., Saccharomyces spp., Malassezia spp., Trichosporon spp. и Cryptococcus spp. Примерами видов могут быть С. albicans, С. glabrata, С. parapsilosis, С. dubliniensis, С. krusei, С. tropicalis, A. fumigatus и С.
neoforms.
Биопленка может содержать один вид микроорганизма или два или более видов микроорганизма, т. е., может быть биопленкой из смешанных видов. Биопленки из смешанных видов могут содержать два или более видов бактерий, два или более видов низших эукариотов (например, два или более грибковых видов, таких, как одноклеточные грибы, нитчатые грибы и/или дрожжи), и/или и бактерии, и низшие эукариоты, например, один или более видов бактерий и один или более видов низших эукариотов. Например, предлагаемые авторами способы, варианты применения и композиции применимы к биопленкам, содержащим один или более видов бактерий и один или более видов грибов, таких, как дрожжи, одноклеточные грибы и/или нитчатые грибы. Таким образом, биопленка из смешанных видов может содержать 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20 или более видов микроорганизмов, и микроорганизмы в биопленке могут быть бактериями и/или низшими эукариотами, такими, как одноклеточные грибы, нитчатые грибы и/или дрожжи.
В одном аспекте изобретение касается способа уничтожения персистирующих клеток или ингибирования роста микробных персистирующих клеток, который включает подвергание персистирующей клетки воздействию эффективного количества соединения согласно изобретению.
В другом аспекте изобретение касается способа уменьшения количества, плотности или пропорции персистирующих клеток в микробной популяции, который включает подвергание персистирующей клетки воздействию эффективного количества соединения согласно изобретению. В некоторых вариантах реализации изобретения количество, плотность или пропорция персистирующих клеток в микробной популяции уменьшается по меньшей мере на 10 % по сравнению с идентичной в остальных отношениях популяцией, не подвергнутой воздействию соединения согласно изобретению; например, по меньшей мере на 20 %, по меньшей мере на 30 %, по меньшей мере на 40 %, по меньшей мере на 50 %, по меньшей мере на 60 %, по меньшей мере на 70 %, по меньшей мере на 80 %, по меньшей мере на 90 %, по меньшей мере на 95 %, по меньшей мере на 98 %, по меньшей мере на 99 %, по меньшей мере на 99,9 % или по меньшей мере на 99,99 %.
В еще одном аспекте изобретение касается способа профилактики образования микробных персистирующих клеток в микробной популяции, причем способ включает подвергание популяции воздействию эффективного количества соединения согласно изобретению.
В некоторых аспектах персистирующая клетка представляет собой бактериальную или грибковую персистирующую клетку. В некоторых примерах персистирующая клетка представляет собой грамотрицательную бактерию. В некоторых примерах персистирующая клетка представляет собой грамположительную бактерию. В некоторых примерах персистирующая клетка представляет собой малый вариант колонии. В конкретных вариантах реализации изобретения персистирующие клетки представляют собой Staphylococcus spp. (включая стафилококковые малые варианты колоний), такие, как S. aureus (включая резистентный к метициллину S. aureus (MRSA)), S. epidermidis и S. capitis. В других вариантах реализации изобретения персистирующие клетки представляют собой Pseudomonas spp., такие, как P. aeruginosa; Burkholderia spp., такие, как В. cepacia и В. pseudomallei; серовары Salmonella, включая Salmonella Typhi; Vibrio spp., такие, как V. cholerae; Shigella spp.; Brucella spp., такие, как В. melitensis; Escherichia spp., такие, как?. coli; Lactobacillus spp., такие, как?. acidophilus; Serratia spp., такие, как S. marcescens; Neisseria spp., такие, как N. gonorrhoeae, или Candida spp., такие, как С. albicans.
Соединения согласно изобретению могут действовать вместе с другими антимикробными агентами, обеспечивая повышенную эффективность антимикробного действия. Соответственно, для любого описываемого авторами аспекта, включающего подвергание биопленки, образующего биопленку микроорганизма или микробной персистирующей клетки воздействию соединения согласно изобретению, настоящее изобретение предусматривает соответствующий следующий аспект, включающий подвергание биопленки или образующего биопленку микроорганизма воздействию комбинации соединений согласно изобретению и по меньшей мере одного дополнительного антимикробного агента, такого, как, например, антибиотик или противогрибковое средство. В конкретных примерах антибиотик выбирают из рифампицина, гентамицина, эритромицина, линкомицина и ванкомицина.
Описываемые авторами способы могут выполняться, например, in vivo, ex vivo или in vitro. Определения
Ci-з неразветвленный алкил: термин "Ci-з неразветвленный алкил" в контексте данного описания означает одновалентный компонент, получаемый путем удаления атома водорода из Ci-з неразветвленного насыщенного углеводородного соединения, имеющего от 1 до 3 атомов углерода. Таким образом, термин включает группы метил, этил и н
пропил.
Сз-4 разветвленный алкил: термин "Сз-4 разветвленный алкил" в контексте данного описания означает одновалентный компонент, получаемый путем удаления атома водорода из Сз-4 разветвленного насыщенного углеводородного соединения, имеющего от 3 до 4 атомов углерода. Таким образом, термин включает группы изопропил, изобутил, вдаор-бутил и трет-бутил.
Микроб / микроорганизм: термины "микроб / микроорганизм" в контексте данного описания означают бактерии и низшие эукариоты, такие, как грибы, включая дрожжи, одноклеточные грибы и нитчатые грибы.
Антимикробный агент: термин "антимикробный агент" в контексте данного описания означает любой агент, который, отдельно или в комбинации с другим агентом, способен уничтожать или ингибировать рост одного или нескольких видов микроорганизмов. К антимикробным агентам, помимо прочих, относятся, антибиотики, противогрибковые средства, детергенты, поверхностно-активные вещества, агенты, вызывающие окислительный стресс, бактериоцины и антимикробные ферменты (например, липазы, протеиназы, проназы и лиазы) и различные другие протеолитические ферменты и нуклеазы, пептиды и фаги. Ссылка на антимикробный агент включает ссылку как на природные, так и на синтетические антимикробные агенты. Примерами антимикробных средств могут быть фторхинолоны, аминогликозиды, гликопептиды, линкозамиды, цефалоспорины и родственные бета-лактамы, макролиды, нитроимидазолы, пенициллины, полимиксины, тетрациклины и любая их комбинация. Например, в соответствии со способами согласно настоящему изобретению могут применяться ацедапсон; ацетосульфон натрия; аламецин; алексидин; амдиноциллин; амдиноциллин пивоксил; амициклин; амифлоксацин; мезилат амифлоксацина; амикацин; сульфат амикацина; аминосалициловая кислота; аминосалицилат натрия; амоксициллин; амфомицин; ампициллин; ампициллин натрий; апалциллин натрия; апрамицин; аспартоцин; сульфат астромицина; авиламицин; авопарцин; азитромицин; азлоциллин; азлоциллин натрий; гидрохлорид бакампициллина; бацитрацин; метилендисалицилат бацитрацина; бацитрацин цинк; бамбермицины; бензоилпас кальций; беритромицин; сульфат бетамицина; биапенем; бинирамицин; гидрохлорид бифенамина; биспиритионмагсулфекс; бутикацин; сульфат бутиросина; сульфат капреомицина; карбадокс; динатрийкарбенициллин; натрийкарбенициллининданил; натрийкарбенициллинфенил; карбенициллин калий; карумонам натрий; цефахлор; цефадроксил; цефамандол; нафат
цефандола; натрийцефамандол; цефапарол; цефатризин; цефазафлур натрий; цефазолин; натрийцефазолин; цефбуперазон; цефдинир; цефеприм; цефетекол; цефиксим; цефеноксим гидрохлорид; цефметазол; натрийцефметазол; мононатрийцефоницид; натрийцефоницид; натрий цефоперазон; цефоранид; натрийцефотаксим; цефотетан; динатрийцефотетан; цефотиам гидрохлорид; цефокситин; натрий цефокситин; цефпримизол; натрийцефпримизол; цефпирамид; натрийцефпирамид; сульфат цефпирома; цефподоксимпроксетил; цефпрозил; цефроксадин; натрийцефсулодин; цефтазидим; цефтибутен; натрийцефтизоксим; натрийцефтриаксон; цефуроксим, цефуроксимаксетил; цефуроксимпивоксетил; натрийцефуроксим; натрийцефацетрил; цефалексин; цефалексин гидрохлорид; цефалоглицин; цефалоридин; натрийцефалоридин; натрийцефапирин; цефрадин; цетоциклин гидрохлорид; цетофеникол; хлорамфеникол; пальмитат хлорамфеникола; комплекс хлорамфениколпантотенат; натрийсукцинат хлорамфеникола; фосфанилат хлоргексидина; хлороксиленол; бисульфат хлортетрациклина; хлортетрациклин; циноксацин; ципрофлоксацин; ципрофлоксацин гидрохлорид; циролемицин; кларитромицин; клинафлоксацин гидрохлорид; клиндамицин; клиндамицин гидрохлорид; клиндамицин пальмитат гидрохлорид; фосфат клиндамицина; клофазимин; клоксациллинбензатин; натрийклоксациллин; хлоргексидин; клоксихин; натрийколистиметан; сульфат колистина; кумермицин; натрийкумермицин; циклациллин; циклосерин; далфопристин; дапсон; даптомицин; демеклоциклин; демеклоциклин гидрохлорид; демециклин; денофунгин; диаверидин; диклоксациллин; натрий диклоксациллин; сульфат дигидрострептомицина; дипиритион; диритромицин; доксициклин; кальцийдоксициклин; доксициклинфосфатекс; гиклат доксициклина; натрийдроксацин; эноксацин; эпициллин; эпитетрациклин гидрохлорид; эритромицин; ацистрат эритромицина; эстолат эритромицина; этилсукцинат эритромицина; глуцептат эритромицина; лактобионат эритромицина; пропионат эритромицина; стеарат эритромицина; этамбутол гидрохлорид; этионамид; флероксацин; флоксациллин; флудаланин; флумехин; фосфомицин; фосфомицинтрометамин; фумоксициллин; хлорид фуразолия; тартрат фуразолия; натрийфузидат; фузидовая кислота; ганцикловир и ганцикловир натрий; сульфат гентамицина; глоксимонам; грамицидин; галопрогин; гетациллин; гетациллин калий; гекседин; ибафлоксацин; имипенем; изоконазол; изепамицин; изониазид; йозамицин; сульфат канамицина; китазамицин; левофуралтадон; левопропилциллин калий; лекситромицин, линкомицин; линкомицин гидрохлорид; ломефлоксацин; ломефлоксацин гидрохлорид; мезилат ломефлоксацина; лоракарбеф; мафенид; меклоциклин; сульфосалицилат меклоциклина; фосфат мегаломицина калия;
мехидокс; меропенем; мертациклин; мертациклин гидрохлорид; мефенамин; гиппурат мефенамина; манделат мефенамина; натрийметициллин; метиоприм; метронидазол гидрохлорид; фосфат метронидазола; мезлоциллин; натриймезлоциллин; миноциклин; миноциклин гидрохлорид; миринкамицин гидрохлорид; моненсин; натриймоненсин; натрийнафциллин; натрийналидиксат; налидиксовая кислота; натаиницин; небрамицин; пальмитат неомицина; сульфат неомицина; ундециленат неомицина; сульфат нетилмицина; нейрамицин; нифуираден; нифуралдезон; нифурател; нифуратрон; нифурдазил; нифуримид; нифиупиринол; нифурхиназол; нифуртиазол; нитроциклин; нитрофурантоин; нитромид; норфлоксацин; натрийновобиоцин; офлоксацин; оннетоприм; оксациллин и натрийоксациллин; оксимонам; натрийоксимонам; оксолиновая кислота; окситетрациклин; кальцийокситетрациклин; окситетрациклин гидрохлорид; палдимицин; парахлорфенол; пауломицин, пефлоксацин, мезилат пефлоксацина, пенамециллин; пенициллины, такие, как пенициллин G бензатин; пенициллин G калий; пенициллин G прокаин; пенициллин G натрий; пенициллин V; пенициллин V бензатин; пенициллин V гидрабамин и пенициллин V калий; натрийпентизидон; фениламиносалицилат; натрийпиперациклин; натрийпирбенициллин; натрийпиридициллин; пирлимицин гидрохлорид; пиампициллин гидрохлорид; памоат пивампициллина, пробенат пивампициллина, сульфат полимиксина В; порфиромицин; пропикацин; пиразинамид; цинкпиритион; ацетат хиндекамина; хинупристин; рацефеникол; рамопланин; ранимицин; реломицин; репромицин; рифабутин; рифаметан; рифамексил; рифамид; рифампин; рифапентин; рифаксимин; ролитетрациклин; нитрат ролитетрациклина; росарамицин; бутират росарамицина; пропионат росарамицина; натрийфосфат росарамицина; стеарат росарамицина; росоксацин; роксарзон; рокситромицин; санциклин; натрийсанфетринем; сармоксициллин; сарпициллин; скопафунгин; сизомицин; сульфат сизомицина; спарфлоксацин; спектиномицин; спирамицин; сталлимицин; стеффимицин; сульфат стрептомицина; стрептоникозид; сульфабенз; сульфабензамид; сульфацетамид; натрийсульфацетамид; сульфацитин; сульфадиазин; натрий сульфадиазин; сульфадоксин; сульфален; сульфамеразин; сульфаметер; сульфаметазин; сульфаметизол; сульфаметоксазол; сульфамонометоксин; сульфамоксол; цинксульфанилат; сульфанитран; сульфасалазин; сульфазомизол; сульфатиазол; сульфазамет; сульфизоксазол; сульфизоксазолацетил; сульфизбоксазолдиоламин; сульфомиксин; сулопенем; султамрициллин; натрийсунциллин; талампициллин гидрохлорид; теикопланин; темафлоксацин гидрохлорид; темоциллин; тетрациклин; тетрациклин гидрохлорид; тетрациклинфосфатный комплекс; тетроксоприм; тиамфеникол; калийтифенциллин;
натрийтикарциллинкрезил; динатрийтикарциллин; мононатрийтикарциллин; тиклатон; хлорид тиодония; тобрамицин; сульфат тобрамицина; тозуфлоксацин; триметоприм; сульфат триметоприма; трисульфапиримидины; тролеандомицин; сульфат троспектомицина; тиротрицин; ванкомицин; ванкомицин гидрохлорид; виргиниамицин; зорбамицин; бифоназол; бутоконазол; клотримазол; эконазол; фентиконазол; изоконазол; кетоконазол; миконазол; омоконазол; оксиконазол; сертаконазол; сульфоконазол; тиоконазол; альбаконазол; флуконазол; изавуконазол; итраконазол; позаконазол; равуконазол; терконазол; вориконазол; абафунгин; аморолфин; бутенафин; нафтифин; тербинафин; анидулафунгин; каспофунгин и микафунгин.
Биопленка: термин "биопленка" в контексте данного описания означает любое трехмерное, защищенное матрицей микробное сообщество, демонстрирующее многоклеточные характеристики. Соответственно, термин "биопленка" охватывает поверхностно-ассоциированные биопленки, а также биопленки в суспензии, такие, как хлопья и гранулы. Биопленки могут включать один вид микробов или могут быть комплексами из смешанных видов и могут включать бактерии, а также грибы, водоросли, простейшие или другие микроорганизмы.
Уменьшение биомассы биопленки: термин "уменьшения биомассы биопленки" в контексте данного описания означает уменьшение биомассы площади биопленки, поддающейся воздействию эффективного количества соединения согласно изобретению по сравнению с биомассой площади биопленки непосредственно перед воздействием соединения согласно изобретению. В некоторых вариантах реализации изобретения "биомасса" означает массу клеток, присутствующих на площади биопленки дополнительно к внеклеточному полимерному веществу (EPS) матрицы биопленки. В некоторых вариантах реализации изобретения "биомассой" является лишь масса клеток, присутствующая на площади биопленки (то есть, масса EPS не считается "биомассой"). В некоторых вариантах реализации изобретения биомасса площади биопленки, которая подвергается воздействию эффективного количества соединения согласно изобретению, является по меньшей мере на 10 % меньшей чем биомасса биопленки этой площади непосредственно перед воздействием соединения согласно изобретению, масса идентичной в остальных отношениях площади биопленки, которая не подвергалась воздействию соединения согласно изобретению, например, по меньшей мере на 20 %, по меньшей мере на 30 %, по меньшей мере на 40 %, по меньшей мере на 50 %, по меньшей мере на 60 %, по меньшей мере на 70 %, по меньшей мере на 80 %, по меньшей мере на 90
%, по меньшей мере на 95 %, по меньшей мере на 98 % или по меньшей мере на 99 % меньшей, чем биомасса биопленки этой площади непосредственно перед воздействием соединения согласно изобретению. В некоторых вариантах реализации изобретения площадь сравниваемой биопленки составляет 10"6 м2; в других вариантах реализации изобретения площадь сравниваемой биопленки составляет 10"5 м2, 10"4 м2 или 10"3 м2. В некоторых вариантах реализации изобретения биопленка, биомасса которой была уменьшена по меньшей мере на 95 %, считается "уничтоженной", "рассеянной" или "удаленной". В некоторых вариантах реализации изобретения биопленка, биомасса которой была уменьшена по меньшей мере на 99 %, считается "уничтоженной", "рассеянной" или "удаленной". В некоторых вариантах реализации изобретения биопленка, биомасса которой была уменьшена по меньшей мере на 99,9 %, считается "уничтоженной", "рассеянной" или "удаленной". В некоторых вариантах реализации изобретения изменение биомассы биопленки определяют способом, включающим следующие этапы: i) промывание площади биопленки для удаления неприлипающих (планктонных) микроорганизмов, ii) определение площади биомассы биопленки (т. е., биомассы "непосредственно перед воздействием соединения согласно изобретению"), iii) подвергание площади биопленки (или идентичной в других отношениях площади) воздействию эффективного количества соединения согласно изобретению в течение периода времени (например, 24 часов), iv) промывание биопленки для удаления неприлипающих (планктонных) микроорганизмов и v) определение площади биомассы биопленки для получения "постконтактной" биомассы.
Содействие рассеиванию микроорганизмов из биопленки: термин "содействие рассеиванию микроорганизмов из биопленки" в контексте данного описания означает уменьшение количества микроорганизмов, присутствующих на площади биопленки, подвергнутой воздействию эффективного количества соединения согласно изобретению по сравнению с количеством микроорганизмов, присутствующих на этой площади непосредственно перед воздействием соединения согласно изобретению. В некоторых вариантах реализации изобретения количество микроорганизмов на площади биопленки, подвергнутой воздействию эффективного количества соединения согласно изобретению, является по меньшей мере на 10 % меньшим чем количество микроорганизмов, присутствующих на этой площади непосредственно перед воздействием соединения согласно изобретению, например, по меньшей мере на 20 %, по меньшей мере на 30 %, по меньшей мере на 40 %, по меньшей мере на 50 %, по меньшей мере на 60 %, по меньшей мере на 70 %, по меньшей мере на 80 %, по меньшей мере на 90 %, по меньшей мере на 95
%, по меньшей мере на 98 % или по меньшей мере на 99 % меньшим, чем количество микроорганизмов, присутствующих на этой площади непосредственно перед воздействием соединения согласно изобретению. В некоторых вариантах реализации изобретения изменение количества микроорганизмов на площади биопленки определяют способом, включающим следующие этапы: i) промывание биопленки для удаления неприлипающих (планктонных) микроорганизмов, ii) подсчет оставшихся микроорганизмов для получения "предконтактного" числа микроорганизмов (т. е., числа "непосредственно перед воздействием соединения согласно изобретению"), ш) подвергание биопленки воздействию эффективного количества соединения согласно изобретению в течение периода времени (например, 24 часов), iv) промывание биопленки для удаления неприлипающих (планктонных) микроорганизмов и v) подсчет оставшихся микроорганизмов для получения "постконтактного" числа микроорганизмов. В некоторых вариантах реализации изобретения биопленка, в которой количество микроорганизмов на площади было уменьшено по меньшей мере на 95 %, считается "уничтоженной", "рассеянной" или "удаленной". В некоторых вариантах реализации изобретения биопленка, в которой количество микроорганизмов на площади было уменьшено по меньшей мере на 99 %, считается "уничтоженной", "рассеянной" или "удаленной". В некоторых вариантах реализации изобретения биопленка, в которой количество микроорганизмов на площади было уменьшено по меньшей мере на 99,9 %, считается "уничтоженной", "рассеянной" или "удаленной".
Уничтожение микроорганизмов в пределах биопленки: термин "уничтожение микроорганизмов в пределах биопленки" в контексте данного описания означает уменьшение количества живых микроорганизмов, присутствующих на площади биопленки, подвергнутой воздействию эффективного количества соединения согласно изобретению по сравнению с количеством микроорганизмов, присутствующих на площади непосредственно перед воздействием соединения согласно изобретению. В некоторых вариантах реализации изобретения биопленка является существующей, ранее образовавшейся или закончившей начальный рост биопленкой. В некоторых вариантах реализации изобретения количество живых микроорганизмов на площади биопленки, подвергнутой воздействию эффективного количества соединения согласно изобретению, является по меньшей мере на 10 % меньшим, чем количество живых микроорганизмов, присутствующих на этой площади непосредственно перед воздействием соединения согласно изобретению, например, по меньшей мере на 20 %, по меньшей мере на 30 %, по меньшей мере на 40 %, по меньшей мере на 50 %, по меньшей мере на 60 %, по меньшей
мере на 70 %, по меньшей мере на 80 %, по меньшей мере на 90 %, по меньшей мере на 95 %, по меньшей мере на 98 % или по меньшей мере на 99 % меньшим, чем количество живых микроорганизмов, присутствующих на этой площади непосредственно перед воздействием соединения согласно изобретению. В некоторых вариантах реализации изобретения изменение количества микроорганизмов на площади биопленки определяют способом, включающим следующие этапы: i) промывание площади биопленки для удаления неприлипающих (планктонных) микроорганизмов, ii) ручное рассеивание биопленки в растворе (с применением, например, соскабливания, ультразвука или вихревания), ш) приготовление последовательных разведений, высевание и культивирование для определения количества колониеобразующих единиц (cfu) на площади биопленки, iv) обеспечение идентичной в остальных отношениях площади биопленки и подвергание ее воздействию эффективного количества соединения согласно изобретению в течение периода времени (например, 24 часов), v) ручное рассеивание биопленки и определение cfu, как описано выше, для получения "постконтактного" числа микроорганизмов.
Рассеивание: термин "рассеивание" в контексте данного описания по отношению к биопленке и микроорганизмам, составляющим биопленку, означает процесс отделения клеток и возврат к планктонному фенотипу или поведению рассеянных клеток.
Воздействие: термин "воздействие" в контексте данного описания в целом означает приведение в контакт. Воздействие на биопленку или образующий биопленку микроорганизм агента (например, соединения согласно изобретению) включает введение агента субъекту, являющемуся носителем микроорганизма или биопленки, или иное приведение микроорганизма или биопленки в контакт с самим агентом, например, путем приведения поверхности, на которой присутствуют биопленка или образующий биопленку микроорганизм, в контакт с агентом. В некоторых вариантах реализации изобретения биопленка или образующие биопленку микроорганизмы подвергаются воздействию соединения согласно изобретению путем покрытия, пропитывания или иного контакта поверхности или границы раздела, подверженной образованию биопленки, с эффективным количеством соединения. К поверхностям, которые могут быть подвергнуты воздействию, покрыты или пропитаны соединением согласно изобретению, относятся присутствующие в ряде промышленных или бытовых условий, включая, помимо прочих, бытовые, медицинские или промышленные условия (например, медицинские и хирургические устройства и поверхности в больницах, на
обрабатывающих и производственных предприятиях), а также внутренние и внешние поверхности тела субъекта. В данном описании термины "воздействие", "введение" и "контакт" и их варианты в некоторых контекстах могут употребляться взаимозаменяемо.
Ингибирование: термин "ингибирование" и его варианты, такие, как "ингибировать" и "ингибирует", применяемые в отношении микробного роста, означают любую микробиоцидную или микробиостатическую активность агента (например, соединения согласно изобретению) или композиции. Такое ингибирование может выражаться по абсолютной величине и/или может носить временной или пространственный характер. Ингибирование роста микроорганизма под действием агента определяют путем измерения роста микроорганизма в присутствии или в отсутствие агента. Рост может ингибироваться агентом по меньшей мере около на 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % или более по сравнению с ростом того же микроорганизма, не подвергнутого воздействию агента.
Термин "ингибирование" и его варианты, такие, как "ингибировать" и "ингибирует" в контексте данного описания в отношении биопленок означает полное или частичное ингибирование образования и/или развития биопленки, а также охватывает реверсирование развития биопленки или процессов, связанных с образованием и/или развитием биопленки. Кроме того, ингибирование может быть окончательным или временным. Ингибирование может быть выражено по степени (по абсолютной величине и/или пространственно) и/или по времени, достаточном, для обеспечения желаемого эффекта. Ингибирование может означать предотвращение, задержку, уменьшение или другое препятствование образованию или развитию биопленки. Такое ингибирование может выражаться по абсолютной величине и/или может носить временной или пространственный характер. Ингибирование образования или развития биопленки под действием соединения согласно изобретению определяют путем измерения массы биопленки или микробного роста в присутствии и в отсутствие соединения согласно изобретению. Образование или развитие биопленки может ингибироваться под действием соединения согласно изобретению по меньшей мере около на 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % или более по сравнению с образованием или развитием биопленки, не подвергнутой воздействию соединения согласно изобретению.
Сенсибилизировать: термины "сенсибилизировать" или "сенсибилизация" в контексте данного описания означают увеличение восприимчивости биопленки или
микроорганизмов в пределах биопленки к антимикробному агенту. Сенсибилизирующее воздействие соединения согласно изобретению на биопленку или микроорганизмы в пределах биопленки может измеряться как разница в восприимчивости биопленки или микроорганизмов (измеряемой, например, по микробному росту или биомассе биопленки) к второму антимикробному агенту при введении и без введения соединения. Чувствительность сенсибилизированной биопленки или микроорганизма (т. е., например, биопленки или микроорганизма, подвергнутых воздействию агента, такого, как соединение согласно изобретению) к антимикробному агенту может быть повышена по меньшей мере около на 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 150 %, 200 %, 250 %, 300 %, 350 %, 400 %, 450 %, 500 % или более по сравнению с чувствительностью несенсибилизированной биопленки или микроорганизма (т. е., биопленки или микроорганизма, не подвергнутых воздействию агента). В некоторых вариантах реализации изобретения сенсибилизирующее воздействие соединения согласно изобретению на биопленку или микроорганизмы в пределах биопленки измеряют по разнице в минимальной бактериостатической концентрации (МБсК) второго антимикробного агента, вводимого в комбинации с соединением согласно изобретению или отдельно. Например, в некоторых вариантах реализации изобретения МБсК комбинации соединения согласно изобретению и второго антимикробного агента является по меньшей мере на 10 % меньшей чем МБсК второго антимикробного агента, вводимого отдельно; например, по меньшей мере на 20 % меньшей, по меньшей мере на 30 % меньшей, по меньшей мере на 40 % меньшей, по меньшей мере на 50 % меньшей, по меньшей мере на 60 % меньшей, по меньшей мере на 70 % меньшей, по меньшей мере на 80 % меньшей, по меньшей мере на 90 % меньшей, по меньшей мере на 95 % меньшей, по меньшей мере на 99 % меньшей или по меньшей мере на 99,9 % меньшей, чем МБсК второго антимикробного агента, вводимого отдельно. Сенсибилизация микроорганизма также может осуществляться за пределами биопленки.
Поверхность: термин "поверхность" в контексте данного описания охватывает как биологические поверхности, так и небиологические поверхности. К биологическим поверхностям обычно относятся поверхности как внутри (например, органы, ткани, клетки и мембраны), так и снаружи (например, кожа, волосы, эпидермальные придатки, семена, листья растений) организма. К биологическим поверхностям также относятся другие природные поверхности, такие, как древесина или волокно. Небиологическая поверхность может быть любой искусственной поверхностью любого состава, которая поддерживает образование и развитие биопленки. Такие поверхности могут
присутствовать на промышленных предприятиях и оборудовании, и к ним относятся медицинское и хирургическое оборудование и медицинские устройства, как имплантируемые, так и неимплантируемые. Кроме того, с точки зрения данного описания поверхность может быть пористой (например, мембраной) или непористой и может быть жесткой или гибкой.
Инфекция, заболевание или нарушение, вызванные биопленкой / инфекция, заболевание или нарушение, вызванные микробными персистирующими клетками или связанные с ними: применяемый авторами термин "инфекция, заболевания или нарушения, вызванного биопленкой" применяется для описания состояний, заболеваний и нарушений, связанных с биопленками и образующими биопленку микроорганизмами, или характеризующиеся или вызываемые ими. Подобным образом применяемый авторами термин "инфекция, заболевание или нарушение, вызванные микробными персистирующими клетками или связанные с ними" применяется для описания состояний, заболеваний или нарушений, связанных с микробными персистирующими клетками, характеризующихся или вызываемых ими. Например, известно, что различные микробные инфекции связаны с образованием биопленки и/или персистирующими клетками, такие, как целлюлит, импетиго, мастит, отит среднего уха, бактериальный эндокардит, сепсис, синдром токсического шока, инфекции мочевыводящих путей, легочные инфекции (включая легочную инфекцию у пациентов с кистозным фиброзом), пневмония, зубной налет, зубной кариес, периодонтит, бактериальный простатит и инфекции, связанные с хирургическими процедурами или ожогами. Например, S. aureus и S. epidermidis вызывают целлюлит, импетиго, мастит, отит среднего уха, бактериальный эндокардит, сепсис, синдром токсического шока, инфекции мочевыводящих путей, легочные инфекции (включая легочную инфекцию у пациентов с кистозным фиброзом), пневмонию, зубной налет, зубной кариес и инфекции, связанные с хирургическими процедурами или ожогами, или связаны с ними. В других примерах К. pneumoniae может вызывать пневмонию, сепсис, бытовой пиогенный абсцесс печени (PLA), инфекцию мочевыводящих путей и инфекции, связанные с хирургическими процедурами или ожогами, или может быть связана с ними. В других примерах A. baumannii может вызывать бактериемию, пневмонию, менингит, инфекцию мочевыводящих путей и инфекции, связанные с ранами, или может быть связана с ними. В других примерах Р. aeruginosa может вызывать инфекции дыхательных путей (включая пневмонию), кожные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, бактериемию, инфекцию уха (включая отит среднего уха, отит наружного уха и отит внутреннего уха), эндокардит и инфекции костей
и суставов, такие, как остеомиелит, или может быть связана с ними. Candida spp., такие, как С albicans, Cryptococcus spp., такие, как С neoformans, а также другие грибы, такие, как Trichosporon spp., Malassezia spp., Blastoschizomyces spp., Coccidioides spp. и Saccharomyces spp. (например, S. cerevisiae) могут вызывать инфекции, связанные с имплантацией или с применением медицинских или хирургических устройств, таким, как катетеризация или имплантация сердечных клапанов, или могут быть связаны с ними.
Персистирующая(ие) клетка(и): термин "персистирующая(ие) клетка(и)" в контексте данного описания означает метаболические варианты микробных клеток дикого типа, которые фенотипически характеризуются низкой скоростью роста, которая обычно составляет 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 5 % или менее от скорости роста 5 соответствующих клеток дикого типа. В некоторых вариантах реализации изобретения персистирующие клетки представляют собой покоящиеся и не имеют, например, обнаружимого деления клеток за 24-часовой период. Кроме того, персистирующие клетки обычно образуют колонии, размер которых составляет около 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 5 % или менее от размера колоний, образуемых соответствующими клетками дикого
10 типа. Ссылки на персистирующие клетки включают ссылки на персистирующие клетки любых микробных родов или видов, включая, помимо прочих, персистирующие клетки бактерий и низших эукариотов, таких, как грибы, включая дрожжи. В некоторых примерах персистирующая клетка представляет собой грамотрицательную бактерию. В некоторых примерах персистирующая клетка представляет собой грамположительную
15 бактерию. К типичным персистирующим клеткам, помимо прочих, относятся клетки Staphylococcus spp., такие, как S. aureus, S. epidermidis и S. capitis; Pseudomonas spp., такие, как P. aeruginosa; Burkholderia spp., такие, как В. cepacia и В. pseudomallei; серовары Salmonella, включая Salmonella Typhi; Vibrio spp., такие, как V. cholerae; Shigella spp.; Brucella spp., такие, как В. melitensis; Escherichia spp., такие, как E. coli; Lactobacillus spp.,
20 такие, как?. acidophilus; Serratia spp., такие, как S. marcescens; Neisseria spp., такие, какЖ gonorrhoeae, а также Candida spp., такие, как С. albicans.
Другие варианты реализации изобретения
В некоторых вариантах реализации изобретения А представляет собой S. В некоторых вариантах реализации изобретения А представляет собой Se.
В некоторых вариантах реализации изобретения, один из Y1, Y2, Y3, Y4 и Y9 представляет собой N. В некоторых из этих вариантов реализации изобретения Y1 представляет собой N, и Y2, Y3, Y4 и Y9 представляют собой СН. В других из этих вариантов реализации 5 изобретения Y3 представляет собой N, и Y1, Y2, Y4 и Y9 представляют собой СН. В других из этих вариантов реализации изобретения Y4 представляет собой N, и Y1, Y2, Y3 и Y9 представляют собой СН. В этих вариантах реализации изобретения А1 представляет собой пиридил.
В некоторых вариантах реализации изобретения два из Y1, Y2, Y3, Y4 и Y9 представляют 10 собой N. В некоторых из этих вариантов реализации изобретения Y1, Y4 и Y9 представляют собой СН, и Y2 и Y3 представляют собой N. В других из этих вариантов реализации изобретения Y2, Y4 и Y9 представляют собой СН, и Y1 и Y3 представляют собой N. В других из этих вариантов реализации изобретения Y3, Y4 и Y9 представляют собой СН, и Y1 и Y2 представляют собой N. В некоторых из этих вариантов реализации 15 изобретения Y1 и Y4 представляют собой N, и Y2, Y3 и Y9 представляют собой СН. В других из этих вариантов реализации изобретения Y2 и Y4 представляет собой N, и Y1, Y3, и Y9 представляют собой СН. В других из этих вариантов реализации изобретения Y3 и Y4 представляют собой N, и Y\ Y2 и Y9 представляют собой СН. В других из этих вариантов реализации изобретения Y3 и Y9 представляют собой N, и Y1, Y2 и Y4 представляют собой 20 СН. В этих вариантах реализации изобретения А1 выбран из пиримидинила, пиридазинила и пиразинила.
В некоторых вариантах реализации изобретения все из Y1, Y2, Y3, Y4 и Y9 представляют собой СН, т. е., А1 представляет собой фенил.
В некоторых вариантах реализации изобретения, RA представляет собой А2:
В некоторых из этих вариантов реализации изобретения V представляет собой О.
В других из этих вариантов реализации изобретения V представляет собой CH-OR01, где R01 выбран из Н и Ci-з неразветвленного алкила. В некоторых из этих вариантов 5 реализации изобретения R01 представляет собой Н. В других из этих вариантов реализации изобретения R01 представляет собой Ci-з неразветвленный алкил, например, метил, этил, н-пропил.
В других из этих вариантов реализации изобретения V представляет собой N-CCh-R02, где RC2 представляет собой Ci-з неразветвленный алкил или Сз-4 разветвленный алкил. В 10 некоторых из этих вариантов реализации изобретения RC2 представляет собой Ci-з неразветвленный алкил, т. е., метил, этил, н-пропил. В других из этих вариантов реализации изобретения RC2 представляет собой Сз-4 разветвленный алкил, т. е., изопропил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
В других из этих вариантов реализации изобретения V представляет собой N-RN2, где RN2 15 представляет собой Ci-з неразветвленный алкил, т. е., метил, этил, н-пропил. В некоторых вариантах реализации изобретения, RN2 представляет собой метил.
В некоторых из этих вариантов реализации изобретения отсутствуют необязательные метальные заместители (представленные RC6).
В других из этих вариантов реализации изобретения предусмотрен один метальный 20 заместитель, представленный RC6.
В других из этих вариантов реализации изобретения предусмотрено два метальных заместителя, представленных RC6.
В некоторых вариантах реализации изобретения RA представляет собой A3:
В некоторых из этих вариантов реализации изобретения X представляет собой NH. В других из этих вариантов реализации изобретения X представляет собой О.
В некоторых из этих вариантов реализации изобретения все из Y5, Y6, Y7 и Y8 представляют собой СН. В других из этих вариантов реализации изобретения один из Y5, Y6, Y7 и Y8 представляет собой N. В некоторых из этих вариантов реализации изобретения Y5 может являться N. В некоторых из этих вариантов реализации изобретения Y6 может являться N. В некоторых из этих вариантов реализации изобретения Y7 может являться N. В некоторых из этих вариантов реализации изобретения Y8 может являться N.
В некоторых вариантах реализации изобретения RA представляет собой А4:
В некоторых из этих вариантов реализации изобретения R представляет собой О-R . R02 представляет собой Ci-з неразветвленный алкил, т. е., метил, этил, н-пропил.
В других из этих вариантов реализации изобретения RC1 представляет собой NHRN1. В некоторых из этих вариантов реализации изобретения RN1 представляет собой Н. В других из этих вариантов реализации изобретения RN1 представляет собой Ci-з неразветвленный алкил, т. е., метил, этил, н-пропил.
В некоторых из этих вариантов реализации изобретения RC4 и RC5 оба представляют собой
В других из этих вариантов реализации изобретения R представляет собой Н, и R представляет собой Me.
В других из этих вариантов реализации изобретения RC4 и RC5 оба представляют собой Me.
В некоторых вариантах реализации изобретения RA представляет собой А5:
В некоторых из этих вариантов реализации изобретения R представляет собой Сьз неразветвленный алкил, т. е., метил, этил, н-пропил. В других из этих вариантов реализации изобретения RC3 представляет собой С2Н4СО2Н.
В некоторых из этих вариантов реализации изобретения п представляет собой целое число 5 от 4 до 8. В некоторых из этих вариантов реализации изобретения п равняется 7 или 8.
В некоторых вариантах реализации изобретения настоящего изобретения соединение представляет собой соединением формулы (1а):
(la)
где:
10 RA
выбран из:
(а)
(Ь)
(с)
(d)
(е)
(А5)
где:
Y3 и Y4 являются независимо выбранными из N и СН, причем по меньшей мере один представляет собой N;
V выбран из О, CH-OR01 или N-C02-RC2;
X выбран из NH или О;
один из Y5, Y6, Y7 и Y8 представляет собой N, а другие представляют собой СН;
RC1 выбран из 0-R02 или NHRN1;
R01 выбран из Н и неразветвленного Ci-з алкила;
R02 представляет собой Ci-з неразветвленный алкил;
RN1 выбран из Н и Ci-з неразветвленного алкила;
RC2 представляет собой Ci-з неразветвленный алкил или Сз-4 разветвленный алкил; RC3 выбран из С 1-з неразветвленного алкила и С2Н4СО2Н; и п представляет собой целое число от 2 до 8.
В некоторых вариантах реализации изобретения настоящего изобретения соединение представляет собой соединением формулы (lb):
Se // 'Au
(lb)
где:
выбран из:
(а)
(А1)
где:
каждый из Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо выбран из СН или N, причем по меньшей мере один из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляет собой N, и по меньшей мере два из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой СН;
5 V выбран из О, CH-OR01 или N-C02-RC2;
один из Y5, Y6, Y7 и Y8 выбран из СН и N, а другие представляют собой СН;
X выбран из NH или О;
RC1 выбран из 0-R02 или NHRN1;
R01 выбран из Н и неразветвленного Ci-з алкила;
10 R02 представляет собой Ci-з неразветвленный алкил;
RN1 выбран из Н и Ci-з неразветвленного алкила;
RC2 представляет собой Ci-з неразветвленный алкил или Сз-4 разветвленный алкил; RC3 выбран из С 1-з неразветвленного алкила и С2Н4СО2Н; и
п представляет собой целое число от 2 до 8.
Конкретные варианты реализации изобретения изобретения показаны в примерах. Бактериальные инфекции
К бактериям, вызывающим инфекции у людей, относятся, помимо прочих, 5 представленные ниже в Таблице 1.
Род
Важные виды
Грамотрицательные / грамположительные
Neisseria meningitidis
Proteus
Proteus vulgaris
Грамотрицательная
Pseudomonas
Pseudomonas aeruginosa
Грамотрицательная
Rickettsia
Rickettsia rickettsii
Грамотрицательная
Salmonella
Salmonella typhi
Salmonella typhimurium
Грамотрицательная
Shigella
Shigella sonnei
Грамотрицательная
Staphylococcus
Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Staphylococcus saprophyticus
Грамположительная
Streptococcus
Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes
Грамположительная
Treponema
Treponema pallidum
Грамотрицательная
Vibrio
Vibrio cholerae
Грамотрицательная
Yersinia
Yersinia pestis Yersinia enterocolitica Yersinia pseudotuberculosis
Грамотрицательная
Бактериальной инфекцией, поддающейся профилактике и/или лечению соединениями согласно настоящему изобретению, может быть инфекция, вызываемая одной или более грамположительными бактериями. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть селективными к одной или более грамположительным бактериям перед грамотрицательными бактериями. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению могут не проявлять значительного ингибирования роста грамотрицательных бактерий.
Бактериальной инфекцией, поддающейся профилактике и/или лечению соединениями согласно настоящему изобретению, может быть инфекция, вызываемая одной или более грамотрицательными бактериями. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть селективными к одной или более грамотрицательным бактериям перед грамположительными бактериями. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению могут не проявлять значительного ингибирования роста грамположительных бактерий.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут ингибировать рост как
грамположительных бактерий, так и грамотрицательных бактерий.
Терапевтический индекс является соотношением дозы, вызывающей ингибирование роста в 50 % клеток СНО или HEPg2, деленным на дозу, при которой ингибируется 50 % роста S.aureus. В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения имеют терапевтический индекс более 1. В других вариантах реализации изобретения соединения имеют терапевтический индекс более 4. В других вариантах реализации изобретения соединения имеют терапевтический индекс более 8.
Репрезентативными примерами грамположительных бактерий могут быть Staphylococci (например, S. aureus, S. epidermis), Enterococci (например, Е. faecium, Е. faecalis), Clostridia (например, С difficile), Propionibacteria (например, P. acnes) и Streptococci.
Репрезентативными примерами грамотрицательных бактерий могут быть Vibrio cholerae, К. pneumonia и Escherichia coli.
Бактериальные инфекции у животных описываются, например, в публикации "Pathogenesis of Bacterial Infections in Animals", под редакцией Carlton L. Gyles, John F. Prescott, J. Glenn Songer, and Charles O. Thoen, изданной Wiley-Blackwell (Fourth edition, 2010 - ISBN 978-0-8138-1237-3), которая включена в данное описание путем ссылки. Многие из них являются такими же, как перечисленные выше для человека.
Комбинации
Описываемые авторами способы лечения могут применяться в комбинации с одним или несколькими известными антибиотиками, примеры которых описываются ниже:
(a) Аминогликозиды: Амикацин, Гентамицин, Канамицин, Неомицин, Нетилмицин, Тобрамицин, Паромомицин, Стрептомицин; Спектиномицин;
(b) Ансамицины: Гелданамицин, Гербимицин, Рифаксимин;
(c) Карбацефем: Лоракарбеф;
(d) Кабапенемы: Этрапенем, Дорипенем, Имипенем / Циластатин, Меропенем;
(e) 1-е поколение цефласпоринов: Цефадроксил, Цефазолин, Цефалотин, Цефалексин;
(f) 2-е поколение цефласпоринов: Цефаклор, Цефамандол, Цефокситин, Цефпрозил, Цефуроксим;
(g) 3-е поколение цефласпоринов: Цефиксим, Цефдинир, Цефдиторен, Цефоперазон, Цефотаксим, Цефподоксим, Цефтазидим, Цефтибутен, Цефтизоксим, Цефтриаксон;
(h) 4-е поколение цефласпоринов: Цефепим;
(a)
(i) 5-е поколение цефласпоринов: Цефтаролин фозамил, Цефтобипрол; (j) Гликопептиды: Тейкопланин, Ванкомицин, Телаванцин; (к) Линкозамиды: Клиндамицин, Линкомицин (1) Липопептид: Даптомицин
(т) Макролиды: Азитромицин, Кларитромицин, Диритромицин, Эритромицин,
Рокситромицин, Тролеандромицин, Телитромицин, Спирамицин;
(п) Монобактамы: Азтреонам;
(о) Нитрофураны: Фуразолинон, Нитрофурантоин;
(р) Оксазолидононы: Линезолид, Посизолид, Радезолид, Торезолид;
(q) Пенициллины: Амоксициллин, Ампициллин, Азлоциллин, Карбенициллин,
Клоксациллин, Диклоксациллин, Флуклоксациллин, Мезлоциллин, Метициллин,
Нафциллин, Оксациллин, Пенициллин G, Пенициллин V, Пиперациллин, Темоциллин,
Тикарциллин;
(г) Полипептиды: Бацитрацин, Колистин, Полимиксин В;
(s) Хинолоны: Ципрофлоксацин, Эноксацин, Гатифлоксацин, Гемифлоксацин, Левофлоксацин, Ломефлоксацин, Моксифлоксацин, Налидиксиновая кислота, Норфлоксацин, Офлоксацин, Тровафлоксацин, Грепафлоксацин, Спарфлоксацин, Темафлоксацин;
(t) Сульфонамиды: Мафенид, Сульфацетамид, Сульфадиазин, Сульфадиазин серебра,
Сульфадиметоксин, Сульфаметизол, Сульфаметоксазол, Сульфанилимид, Сульфасалазин,
Сульфизоксазол, Триметоприм-Сульфаметоксазол, Сульфонамидохризоидин; и
(и) Тетрациклины: Демеклоциклин, Доксициклин, Миноциклин, Окситетрациклин,
Тетрациклин.
Общие эксперименты
Соединения формулы I, где А представляет собой S, и М представляет собой Au, могут быть синтезированы путем соединения комплекса хлор(триметилфосфин)золота (I) с тиолом формулы III:
р.- + SH о /;
Au к
l(S)
Реакцию осуществляют в соответствующем растворителе, таком, как этанол, и в
присутствии основания, такого, как К2СО3. Может применяться нагревание, или же реакцию осуществляют при комнатной температуре или при температуре, например, ниже 0°С.
Соединения формулы I, где А представляет собой Se, и М представляет собой Au, могут быть синтезированы с применением двухэтапной процедуры, включающей восстановление диселенида формулы IV с последующим соединением in situ с комплексом хлор(триметилфосфин)золота (I):
•Se
i восстановление у у
11 V Se />
^ 1(8.)
Восстановление осуществляют в соответствующем растворителе, таком, как этанол, с применением восстановителя, такого, как борогидрид натрия. Соединение производят в том же растворителе и в присутствии основания, такого, как К2СО3. Может применяться нагревание, или же реакцию проводят при комнатной температуре или при температуре, например, ниже О °С.
Изомеры, соли и сольваты
Изомеры
Некоторые соединения могут существовать в одной или более конкретных геометрических, оптических, энантиомерных, диастереомерных, эпимерных, атропических, стереоизомерных, таутомерных, конформационных или аномерных формах, включая, помимо прочих, цис- и транс-формы; Е- и Z-формы; с-, t- и г-формы; эндо- и экзоформы; R-, S- и мезоформы; D- и L-формы; D- и L-формы; (+) и (-) формы; кето-, енольной и енолятной формах; син- и антиформах; синклинальных и антиклинальных формах; а- и Р-формах; аксиальной и экваториальной формах; лодка-, кресло-, крутка-, конверт- и полукресло-формах; и их комбинации, далее указываемые под общим определением "изомеры" (или "изомерные формы").
Следует заметить, что за исключением обсуждаемых ниже случаев таутомерных форм, в контексте данного описания специально исключаются из определения термина "изомеры" структурные (или конституциональные) изомеры (т. е., изомеры, отличающиеся связями между атомами, а не просто позицией атомов в пространстве). Например, ссылку на метоксигруппу, -ОСНз, не следует рассматривать как ссылку на структурный изомер,
гидроксиметильную группу, -СШОН. Подобным образом ссылку на ортохлорфенил не следует рассматривать как ссылку на структурный изомер, метахлорфенил. Однако ссылка на класс структур вполне может охватывать структурно изомерные формы, относящиеся к этому классу (например, С1-7 алкил охватывает н-пропил и изопропил; -бутил охватывает н-, изо-, втор- и трет-бутил; метоксифенил охватывает орто-, мета- и параметоксифенил).
Вышеупомянутое исключение не касается таутомерных форм, например, кето-, енольной и енолятной форм, как, например, в следующих таутомерных парах: кето / енол (поясняется ниже), имин / енамин, амид / иминоспирт, амидин / амидин, нитрозо / оксим, тиокетон / ентиол, N-нитрозо / гидроксилазо и нитро / аци-нитро.
V ,? \ ,°н н+ \ о-
-с-с ^ с=с ^ с=с
| \ / \ н+ / \
кето енол енолят
Следует заметить, что термин "изомер" конкретно охватывает соединения с одним или более изотопными замещениями. Например, Н может пребывать в любой изотопной форме, включая ХН, 2Н (D), и 3Н (Т); С может пребывать в любой изотопной форме, включая 12С, 13С и 14С; О может пребывать в любой изотопной форме, включая 160 и 180; Au может пребывать в любых изотопных формах, включая 197Au и 195Au; S может пребывать в любых изотопных формах, включая 32S, 33S, 34S и 36S; Р может пребывать в любых изотопных формах, включая 31Р, 33Р и 32Р; и т. п.
Если не указано иного, ссылка на конкретное соединение включает все такие изомерные формы, включая (полностью или частично) их рацемические и другие смеси. Способы получения (например, асимметричный синтез) и отделения (например, фракционная кристаллизация и хроматографические средства) таких изомерных форм являются либо известными специалистам в данной области, либо легко определяются путем приспособления известным образом указанных авторами способов или известных способов.
Соли
Целесообразными или желательными могут быть приготовление, очистка и/или обработка соответствующей соли активного соединения, например, фармацевтически приемлемой соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей обсуждаются в публикации Berge, et
al., J. Pharm. Sci.. 66, 1 - 19 (1977).
Например, если соединение является анионным или имеет функциональную группу, которая может быть анионной (например, -СООН может быть -СОО"), может быть образована соль с соответствующим катионом. Примерами подходящих неорганических катионов могут быть, помимо прочих, ионы щелочных металлов, такие, как Na+ и К+, катионы щелочноземельных металлов, такие, как Са2+ и Mg2+, и другие катионы, такие, как А1+3. Примеры подходящих органических катионов, помимо прочих, могут быть ион аммония (т. е., NH4+) и замещенные ионы аммония (например, NH3R+, NH2R2+, №Жз+, NR4+). Примерами некоторых подходящих замещенных ионов аммония могут быть производные от: этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также аминокислот, таких, как лизин и аргинин. Примером обычного иона четвертичного аммония может быть ]ЧГ(СНз)4+. Если соединение является катионным или имеет функциональную группу, которая может быть катионной (например, -NH2 может быть -Гч[Нз+), может быть образована соль с подходящим анионом. Примерами подходящих неорганических анионов могут быть, помимо прочих, производные от следующих неорганических кислот: хлористоводородной, бромистоводородной, йодистоводородной, серной, сернистой, азотной, азотистой, фосфорной и фосфористой.
Примерами подходящих органических анионов могут быть, помимо прочих, производные от следующих органических кислот: 2-ацетоксибензойной, уксусной, аскорбиновой, аспарагиновой, бензойной, камфорсульфоновой, коричной, лимонной, этилендиаминтетрауксусной, этандисульфоновой, этансульфоновой, фумаровой, glucheptonic, глюконовой, глутаминовой, гликолевой, гидроксималеиновой, гидроксинафталинкарбоновой, изэтионовой, молочной, лактобионовой, лауриновой, малеиновой, яблочной, метансульфоновой, муциновой, олеиновой, оксалатной, пальмитиновой, памовой, пантотеновой, фенилуксусной, фенилсульфоновой, пропионовой, пировиноградной, салициловой, стеариновой, янтарной, сульфаниловой, винной, толуолсульфоновой и валериановой. Примерами подходящих полимерных органических анионов могут быть, помимо прочих, производные от следующих полимерных кислот: дубильной кислоты, карбоксиметилцеллюлозы.
Если не указано иного, ссылка на конкретное соединение также охватывает его солевые
формы.
Солъваты
Целесообразными или желательными могут быть приготовление, очистка и/или обработка соответствующего сольвата активного соединения. Термин "сольват" применяется авторами в традиционном значении и относится к комплексу растворенного вещества (например, активного соединения, соли активного соединения) и растворителя. Если растворителем является вода, сольват для удобства может быть указан как гидрат, например, моногидрат, дигидрат, тригидрат и т. п.
Если не указано иного, ссылка на конкретное соединение также охватывает его сольватные формы.
Субъект /пациент
Субъект / пациент может быть животным, млекопитающим, плацентарным млекопитающим, сумчатым (например, кенгуру, вомбатом), однопроходным (например, утконосом), грызуном (например, морской свинкой, хомяком, крысой, мышью), мышиным (например, мышью), зайцеобразным (например, кроликом), пернатым (например, птицей), собачьим (например, собакой), кошачьим (например, кошкой), лошадиным (например, лошадью), свинообразным (например, свиньей), овечьим (например, бараном), крупным рогатым скотом (например, коровой), приматом или обезьянообразным (например, обезьяной или человекообразной обезьяной), обезьяной (например, мартышкой, бабуином), человекообразной обезьяной (например, гориллой, шимпанзе, орангутангом, гиббоном) или человеком.
Кроме того, субъектом / пациентом может быть любая из форм его развития, например, плод. В одном предпочтительном варианте реализации субъект/пациент представляет собой человека.
Дозирование и рецептирование
Вводимая пациенту доза, как правило, определяется назначающим врачом и обычно колеблется в зависимости от возраста, массы и реакции отдельного пациента, а также тяжести симптомов у пациента и предлагаемого пути введения. Однако в большинстве случаев эффективная терапевтическая дневная доза составляет от около 0,05 мг/кг до около 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от 0,05 мг/кг до около 5 мг/кг массы тела, с введением одной или более дозами. Однако в некоторых случаях может быть
необходимым применение доз за пределами этих границ.
Хотя активный ингредиент может быть введен отдельно как необработанное химическое вещество, предпочтение отдается его рецептированию в форме фармацевтической композиции. Композиции, как для ветеринарного, так и для медицинского применения согласно настоящему изобретению включают соединение формулы (I) в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем для него и, необязательно, другой(ие) терапевтический(е) ингредиент(ы). Носители должны быть "приемлемыми" с точки зрения совместимости с другими ингредиентами композиции и не должны быть вредными для принимающего их субъекта.
Обычно единичные дозы композиции содержат от 0,1 мг до 1 г активного ингредиента. Предпочтительно композиция является подходящей для введения от одного до шести, например, от двух до четырех раз в день. Для местного применения активный ингредиент предпочтительно включает от 1 % до 2 % мае. %композиции, однако активный ингредиент может включать и 10 % (мас/мас). Композиции, подходящие для назального или буккального введения, такие, как самораспыляющиеся порошковые композиции, описываемые ниже, могут включать от 0,1 до 20 % (мас/мас), например, около 2 % (мас/мас) активного ингредиента.
К композициям относятся композиции, подходящие для перорального, глазного, ректального, парентерального (включая подкожное, вагинальное, врутрибрюшинное, внутримышечное и внутривенное), втутрисуставное, местное, назальное или буккальное введение. Токсичность некоторых соединений согласно настоящему изобретению препятствует их введению системными путями, и в этих и других случаях предпочтение отдается глазному, местному или буккальному введению, в частности, местному введению, для лечения местной инфекции.
Композиции согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть предусмотрены в форме отдельных единиц, таких, как капсулы, крахмальные облатки, таблетки или пастилки, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента; в форме порошка или гранул; в форме раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в форме эмульсии "масло в воде" или эмульсии "вода в масле". Активный ингредиент также может быть предусмотрен в форме болюса, электуария или пасты. Для каждой композиции подходящим является определенный диапазон разведения активного ингредиента в основе, например, разведение от 1 % до 99 %, предпочтительно от 5 % до 50 %, более предпочтительно - от 0 % до 25 %.
Композиции для ректального введения могут быть предусмотрены в форме суппозитория, включающего активный ингредиент и носитель, такой, как масло какао, или в форме клизмы.
К композициям, подходящим для парентерального введения, относятся раствор, суспензия или эмульсия, как описано выше, желательно стерильная водная композиция активного ингредиента, которая предпочтительно является изотоничной с кровью реципиента.
Композиции, подходящие для внутрисуставного введения, могут быть предусмотрены в форме стерильной водной композиции активного ингредиента, которая может быть в микрокристаллической форме, например, в форме водной микрокристаллической суспензии или в форме мицеллярной дисперсии или суспензии. Липосомальные композиции или биоразлагаемые полимерные системы также могут применяться для доставки активного ингредиента, в частности, как для внутрисуставного, так и для глазного введения.
К композициям, подходящим для местного введения, относятся жидкие или полужидкие композиции, такие, как жидкие мази, лосьоны или аппликации; эмульсии "масло в воде" или "вода в масле", такие, как кремы, мази или пасты; или растворы или суспензии, такие, как капли. Например, для глазного введения активный ингредиент может присутствовать в форме водных глазных капель, например, в форме 0,1 - 1,0 % раствора.
К каплям согласно настоящему изобретению относятся стерильные водные или масляные растворы. Консервантами, бактерицидными и фунгицидными средствами, подходящими для включения в состав капель, могут быть фенилртутные соли (0,002 %), бензалконий хлорид (0,01 %) и хлоргексидин ацетат (0,01 %). К подходящим растворителям для приготовления композиции масляного раствора, относятся глицерин, разведенный спирт и пропиленгликоль.
К лосьонам согласно настоящему изобретению относятся подходящие для глазного применения. Глазной лосьон может включать стерильный водный раствор, необязательно содержащий бактерицидное средство или консервант, способ приготовления которого подобен применяемому для приготовления капель. Лосьоны или жидкие мази для нанесения на кожу, также могут включать агент, ускоряющий высыхание или охлаждающий кожу, такой, как спирт, или смягчитель или увлажнитель, такой, как глицерин или масло, например, касторовое масло или арахисовое масло.
Кремы, мази или пасты согласно настоящему изобретению представляют собой полутвердые композиции активного ингредиента в основе для внешнего применения. Основа может включать одно или более твердых, мягких или жидких веществ, к которым относятся парафин, глицерин, пчелиный воск, металлсодержащее мыло; крахмальная слизь; масло, такое, как растительное масло, например, миндальное, кукурузное, арахисовое, касторовое или оливковое масло; ланолин или его производные; или сложный эфир жирной кислоты, образуемый жирной кислотой со спиртом, таким, как пропиленгликоль или макроголы. Композиция также может включать подходящий поверхностно-активный агент, такой, как анионное, катионное или неионное поверхностно-активное вещество, такое, как гликоль или его полиоксиэтиленовые производные. Могут быть включены суспендирующие агенты, такие, как природные смолы, необязательно с другими неорганическими материалами, такими, как кремнеземы, и другими ингредиентами, такими, как ланолин.
К композициям, подходящим для введение в нос или щечную полость, относятся композиции, подходящие для ингаляции или инсуфляции, включая порошковые, самораспыляющиеся и аэрозольные составы, такие, как аэрозоли и распылители. Композиции при распылении предпочтительно имеют размер частиц в диапазоне от 10 до 200 мкм.
Такие композиции могут быть предусмотрены в форме тонкоизмельченного порошка для введения в легкие из устройства для порошковой ингаляции или самораспыляющиеся порошковые композиции, в которых активный ингредиент в виде тонкоизмельченного порошка может составлять до 99,9 % (мас/мас) композиции.
Самораспыляющиеся порошковые композиции предпочтительно включают диспергированные частицы твердого активного ингредиента и жидкий пропеллент, имеющий точку кипения ниже 18°С при атмосферном давлении. Как правило, пропеллент составляет от 50 до 99,9 % (мас/мас) композиции, тогда как активный ингредиент составляет от 0,1 до 20 % (мас/мас), например, около 2 % (мас/мас) композиции.
Фармацевтически приемлемый носитель в таких самораспыляющихся композициях может включать другие составляющие, помимо пропеллента, в частности, поверхностно-активное вещество или твердый разбавитель, или и то, и другое. Особенно ценными являются жидкие неионные поверхностно-активные вещества и твердые анионные поверхностно-активные вещества или их смеси. Твердое неионное поверхностно-активное
вещество может составлять от 0,01 до 20 % (мас/мас) композиции, хотя предпочтительно оно составляет менее 1 % (мас/мас) композиции. Твердые анионные поверхностно-активные вещества могут составлять от 0,01 до 20 % (мас/мас) композиции, хотя предпочтительно они составляют менее 1 % (мас/мас) состава.
Композиции согласно настоящему изобретению также могут быть предусмотрены в форме самораспыляющейся композиции, в которой активный ингредиент присутствует в растворе. Такие самораспыляющиеся композиции могут включать активный ингредиент, пропеллент и сорастворитель и, желательно, антиоксидантный стабилизатор. Подходящими сорастворителями являются низшие алкиловые спирты и их смеси. Сорастворитель может составлять от 5 до 40 % (мас/мас) композиции, хотя предпочтительно он составляет менее 20 % (мас/мас) композиции. Антиоксидантные стабилизаторы могут быть включены в такие растворы композиций для сдерживания разрушения активного ингредиента и предпочтительно являются аскорбатами или бисульфитами щелочных металлов. Они предпочтительно присутствуют в количестве до 0,25 % (мас/мас) композиции.
Композиции согласно настоящему изобретению также могут быть предусмотрены в форме водного или разведенного спиртового раствора, необязательно стерильного раствора, активного ингредиента для применения в ингаляторе или распылителе, в котором применяется ускоренный воздушный поток для создания аэрозоля, состоящего из мельчайших капелек раствора.
Помимо вышеупомянутых ингредиентов, композиции согласно данному изобретению могут включать один или более дополнительных ингредиентов, таких, как разбавители, буферы, ароматизаторы, связующие, поверхностно-активные агенты, загустители, лубриканты, консерванты, например, метилгидроксибензоат (включая антиоксиданты), эмульгаторы и т. п. Особенно предпочтительным носителем или разбавителем для применения в композициях согласно данному изобретению является низший алкиловый сложный эфир Ci8 - С24 мононенасыщенной жирной кислоты, такой, как олеиновая кислота, например, этилолеат. Другими подходящими носителями или разбавителями могут быть каприновые или каприловые сложные эфиры или триглицериды или их смеси, такие, как каприловые / каприновые триглицериды, реализуемые на рынке под торговым названием Miglyol, например, Miglyol 810.
Варианты реализации изобретения далее описываются исключительно в качестве
примера. Примеры
Аналитические способы
Способ с использованием MeCN-FA: Phenomenex Luna С 18(2) 3 мкм, 4,6 х 50 мм; ШО + 0,1 % муравьиной кислоты; В = MeCN + 0,1 % муравьиной кислоты; 45 °С; 0 мин 5 %, 1 мин 37,5 %, 3 мин 95 %, 3,5 мин 95 %, 3,51 мин 5 %, 4,5 мин 5 %; 2,2 - 2,3 мл/мин. Способ с использованием МеОН-бикарбоната: Phenomenex Luna С 18(2) 3 мкм, 4,6 х 50 мм; ШО + 10 ммоль бикарбоната аммония; В = МеОН; 45 °С; 0 мин 5 %, 1 мин 37,5 %, 3 мин 95 %, 3,5 мин 95 %, 3,51 мин 5 %, 4,5 мин 5 %; 2,2 - 2,3 мл/мин.
Синтез ключевых промежуточных соединений
Метиловый сложный эфир (Я)-2-ацетиламино-3-((Я)-2-ацетиламино-2-метоксикарбонил-этилдиаселенил)-пропионовой кислоты (II)(применяемый во время синтеза 9)
Безводный МеОН (15 мл) охлаждали до 0 °С и по капле в течение 5 минут добавляли ацетилхлорид (1,6 мл, 22,5 ммоль). Бесцветный раствор перемешивали при 0 °С в течение 10 минут, после одной порцией добавляли L-селеноцистеин (500 мг, 1,5 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь желтого цвета нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 24 ч перед концентрированием in vacuo для получения необработанного гидрохлорида сложного эфира диселенида в виде твердого вещества желтого цвета. Необработанный материал повторно суспендировали в ДХМ (15 мл) и охлаждали до 0 °С и в этот момент добавляли Et3N (1 мл, 7,5 ммоль) с последующим добавлением ацетилхлорида (0,3 мл, 4,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч (реакция завершалась согласно ЖХ-МС) перед добавлением ДХМ (30 мл) и ШО (30 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали ДХМ (2 х 20 мл). Комбинированные органические экстракты пропускали через фазоразделительный картридж и растворитель
удаляли in vacuo для получения необработанного продукта в виде масла желтого цвета, которое очищали путем колоночной хроматографии (Biotage Isolera 4) с элюированием чистым ЕЮ Ас для получения указанного соединения в виде бесцветного масла (270 мг, 0,6 ммоль, 41 %).
Сложный этиловый эфир (К)-2-ацетиламино-3-((К)-2-ацетиламино-2-метоксикарбонил-этилдиаселенил)-пропионовой кислоты (14) (применяемый во время синтеза 18)
Процедура такая, как описывается для метилового сложного эфира (Е)-2-ацетиламино-3-((К)-2-ацетиламино-2-метоксикарбонил-этилдиаселенил)-пропионовой кислоты II, за исключением использования безводного ЕЮН вместо МеОН. Способ обеспечивал указанное соединение в виде прозрачного масла (412 мг, 0,87 ммоль, 58 %).
(К)-2-Ацетиламино-3-меркапто-пропионамид (12)(применяемый во время синтеза 4)
Метиловый сложный эфир (К)-2-ацетиламино-3-меркапто-пропионовой кислоты (177 мг, 1,0 ммоль) растворяли в NH4OH (28 % водн., 5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 дней. Растворитель выпаривали in vacuo для получения белого твердого вещества (150 мг, 0,93 ммоль, 93 %).
Этиловый сложный эфир (К)-2-ацетиламино-3-меркапто-пропионовой кислоты (13) (применяемый во время синтеза 8)
N-Ацетил-Ь-цистеин (4,7 г, 28,8 ммоль) растворяли в этаноле (140 мл) и реакционную смесь дегазировали и промывали N2 перед охлаждением до 0 °С. Затем по капле добавляли SOCb (2,4 мл) прежде, чем дать реакционной смеси нагреться до комнатной температуры, с последующим перемешиванием при этой температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли in vacuo для получения масла желтого цвета, которое затем разбавляли водой и ЕЮАс. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (Зх). Комбинированные органические экстракты высушивали над MgS04 и выпаривали до сухого состояния перед очисткой путем колоночной флэш-хроматографии (Biotage Isolera Four, колонка 100 г KPSil, ЕЮ Ас) для получения нужного продукта в виде бледно-желтого масла, которое подвергали кристаллизации для получения белого твердого вещества (2,59 г, 13,5 ммоль, 47 %).
S-nupuMuduH-5-ил Ы,Ы-диметилкарбамотиоат 15 (применяемый во время синтеза 20)
(а) Пиримидин-5-иловый сложный эфир диметил-тиокарбаминовой кислоты
NaH (60 % дисперсия, 450 мг, 11,25 ммоль) добавляли к 5-гидроксипиримидину (1,03 г, 10,72 ммоль) в сухом ДМФА (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли Тч^ТЧ-диметилтиокарбамоилхлорид (1,39 г, 11,25 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90 °с в течение 1 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в солевой раствор (40 мл) и экстрагировали ДХМ (3 х 30 мл). Комбинированные органические экстракты пропускали через фазоразделительный картридж и растворитель удаляли in vacuo для получения необработанного продукта, который очищали путем колоночной флэш-хроматографии (Biotage Isolera 4) с элюированием чистым изогексаном до 50 % ЕЮАс / изогексана для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого
вещества желтого цвета (212 мг, 1,16 ммоль, 11 %). (Ъ) S-nupuMudiiH-5-ил Ы,Ы-диметилкарбамотиоат 15
Пиримидин-5-иловый сложный эфир диметил-тиокарбаминовой кислоты (120 мг, 0,66 ммоль) растворяли в ДМСО. Реакционную смесь нагревали до 200 °С в течение 3 ч в микроволновом реакторе. Очистку производили путем препаративной ВЭЖХ (МеОН-ШО, рН2) для получения продукта в виде твердого вещества оранжевого цвета (37 мг, 0,21 ммоль, 31 %).
Пример 1
\/ -и
Р- + д SH
Способ А: К перемешиваемой суспензии хлор(триметилфосфин)золота (I) соединение (125 мг, 0,41 ммоль) в EtOH (1 мл) при 0 °С медленно добавляли соответствующий тиол (0,41 ммоль) в виде раствора в 10 % К2СО3 водн. 1 мл) и EtOH (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0 °С в течение 1 часа перед нагреванием до комнатной температуры и оставляли перемешиваться при этой температуре в течение 3 ч. Сразу после завершения реакции (согласно ТСХ) реакционную смесь разбавляли ШО (5 мл) и раствор экстрагировали ДХМ (3x15 мл). Комбинированные органические экстракты пропускали через фазоразделительный картридж и растворитель выпаривали для получения указанного соединения.
Способ В: Такой же, как Способ А, за исключением того, что после перемешивания при 0 °С реакционную смесь нагревали при 50 °С в течение 16 ч, после чего образовывался белый осадок. Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали EtOH (1 мл) и ШО (2 мл) перед высушиванием под высоким вакуумом в течение 24 ч для получения указанного в заголовке соединения.
Способ С: Такой же, как Способ А, за исключением того, что реакционную смесь перемешивают при 0 °С только в течение 1 часа.
Способ D: Такой же, как Способ С, за исключением того, что реакционную смесь подкисляют водн. 1М KHSO4 до рН= 3-4 перед экстрагированием.
С применением этих способов получали следующие соединения:
СН3
1^сн3
/ ^Au снз
( У
*Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 5 м.ч. 1,68 (д, 9Н,7 = 11,6 Гц), 7,17 (дд, 1Н,7 = 8,1, 5,1 Гц), 7,84 (дд, 1Н,7 = 8,1, 1,5 Гц), 8,27 (дд, 1Н,7 = 5,1, 1,5 Гц), 13С-ЯМР (100 МГц, ДМСОЛб): 5 м.ч. 14,55 (д, 7= 38,8 Гц), 116,20 (с), 118,12 (с), 143,57 (с), 144,64 (с), 156,80 (с), 174,45 (с), 31Р-ЯМР (162 МГц, ДМСО-de): 5 м.ч. -0,09 (с).
Бледно-бурое твердое вещество; 115 мг, 83 %
Н3СГЧЧН 9нз
1 о 1^снз
NH2
*Н-ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 м.ч. 1,59 (д, 9Н,7 = 10,4 Гц), 2,05 (с, ЗН), 3,08 (дд, Ш, 7= 12,9, 7,8 Гц), 3,44 (дд, 1Н,7= 12,9, 4,5 Гц), 4,50 (м, Ш), 5,45 (уш с, Ш), 6,85 (д, Ш, 7=6,3 Гц), 7,10 (ушс, Ш), 13С-ЯМР (100 МГц, CDC13): 5 м.ч. 15,98 (д, 7= 35,0 Гц), 23,46 (с), 30,71 (с), 57,19 (с), 170,25 (с), 173,56 (с), 31Р-ЯМР (162 МГц, CDC13): 5 м.ч. -3,12 (с)
Белое твердое вещество; 65 мг, 52 %
сн3
Г 1 i^CH3 XT ^Au снз
L J 7
*Н-ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 м.ч. 1,55 (д, 9Н,7= 10,4 Гц), 3,09 (м, 2Н), 3,37 (с, ЗН), 3,54 (м, 2Н), 3,61-3,66 (м, 24Н), 13С-ЯМР (100 МГц, CDC13): Ъ т.ч. 16,17 (д, 7= 35,9 Гц), 26,88 (с), 29,71 (с), 59,06 (с), 69,95 (с), 70,51 (с), 70,56 (с), 70,59 (с), 71,92 (с), 76,44 (с), 31Р-ЯМР (162 МГц, CDC13): Ъ т.ч. -1,77 (с)
Прозрачная смола; 35 мг, 56 %
*Н-ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 м.ч. 1,56 (д, 9Н,7 = 10,4 Гц), 2,61 (т, 2Н, 7= 6,1 Гц), 3,1 (т, 2Н,7=7,6 Гц), 3,603,66 (м, ЗОН), 3,76 (т, 2Н, 7 = 6,1 Гц), 13С-ЯМР(100 МГц, CDC13): 5 м.ч. 16,03 (д, 7= 36,6 Гц), 29,70 (с), 35,14 (с), 66,68 (с), 69,98 (с), 70,17 (с), 70,26 (с), 70,45 (с), 70,50 (с), 70,53 (с), 70,58 (с), 174,17 (с), 31Р-ЯМР( 162 МГц, CDC13): 5 м.ч. -1,52 (с)
Прозрачная смола; 42 мг, 57
*Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 5 м.ч. 1,64 (д, 9Н,7 = 11,4 Гц), 7,00 (м, Ш), 7,57 (уш с, Ш), 8,06 (уш с, Ш), 12,50 (уш с, Ш), 13С-ЯМР (100 МГц, JJMCO-d6): 5 м.ч. 16,67 (д,7=38,1Гц),31Р-ЯМР (162 МГц, JJMCO-d6) : 5 м.ч. -0,17 (bs)
1Я-ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 м.ч. 1,31(т, ЗН, 7=7,3 Гц), 1,58 (д, 9Н,7=10,1Гц), 2,07 (с, ЗН), 3,34 (дд, Ш, 7= 13,4, 4,5 Гц), 3,44 (дд, Ш, 7 = 13,4, 4,5 Гц), 4,21 (м, 2Н), 4,77 (дт, Ш, 7= 7,5, 4,5 Гц), 6,73 (д, Ш, 7= 7,5 Гц), 13С-ЯМР (100 МГц, CDC13): 5 м.ч. 14,34 (с), 16,01 (д,7 = 36,6 Гц), 23,38 (с), 30,29 (с), 54,73 (с), 61,26 (с), 169,81 (с), 171,18 (с), 31Р-ЯМР (162 МГц, CDC13): 5 м.ч. -2,38 (с)
Прозрачная смола; 443 мг, 89%
*Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 м.ч. 1,58 (д, 9Н, 7=10,6 Гц), 6,97 (тт, Ш, 7=7,3, 1,3 Гц), 7,06-7,12 (м, 2Н), 7,517,55 (м, 2Н), 31Р-ЯМР (162 МГц, CDCh): 5 м.ч. -1,94 (с)
*Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 м.ч. 1,54(д, 9Н,7= 10,6 Гц), 6,77 (ддд, Ш, 7=7,4, 5,0, 0,8 Гц), 7,23 (тд, Ш, 7 7,4, 2,0 Гц), 7,39 (уш д, Ш, 7= 8,1 Гц), 8,18 (дд, 7 5,0, 2,0 Гц), 31Р-ЯМР (162 МГц, CDCh): 5 м.ч. -2,37 (с)
Бледно-желтое твердое вещество; 122 мм, 98 %
*Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 м.ч. 1,61 (д, 9Н, 7=10,6 Гц), 6,80 (т, Ш, 7= 4,8 Гц), 8,33 (д, 1Н,7=4,8Гц),31Р-ЯМР (162 МГц, CDCh): 5 м.ч. -2,35 (с)
Беловатое твердое вещество; 118 мг, 95 %
*Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 м.ч. 1,56 (д, 9Н, 7=10,1 Гц), 1,70-1,85 (м, 2Н), 1,902,05 (м, 2Н, 7= 4,8 Гц), 2,11 (уш д, 2Н, 7 =12,9 Гц), 2,24 (с, ЗН), 2,85 (уш д, 2Н,7 = 12,1 Гц), 3,18 (ушт, 1Н,7 = 9,6 Гц), 31Р-ЯМР (162 МГц, CDCh): 5 м.ч. -2,05 (с)
Белое твердое вещество; 49 мг, 38 %
чАи
-сн3 чсн3
1Я-ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 м.ч. 1,66 (д, 9Н, 7=10,9 Гц), 7,05 (дд, 1Н,7=7,8, 4,8 Гц), 7,87 (дд, 1Н,7=7,8, 1,8 Гц), 8,47 (дд, 1Н,7=4,8, 1,8 Гц), 31Р-ЯМР (162 МГц, CDCh): 5 м.ч. -2,36 (с)
Беловатое твердое вещество; 113 мг, 79 %
нет'
*Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 5 м.ч. 1,09-1,22 (м, 2Н), 1,28-1,40 (м, 2Н), 1,55 (д, 9Н, 7=10,6 Гц), 1,76 (уш д, 2Н, 7 = 12,6 Гц), 1,95 (уш д, 2Н, 7= 12,8 Гц), 2,96 (тт, 1Н,7= 11,4, 3,8 Гц), 3,31 (м, Ш), 4,43 (д, 1Н,7=4,3 Гц), 31Р-ЯМР (162 МГц, ДМСО-d6): 5 м.ч. 1,85 (с)
Белое твердое вещество; 50 мг, 38 %
*Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 м.ч. 1,55 (д, 9Н, 7 = 10,4 Гц), 1,74 (ддд, 2Н,7= 15,9, 11,6, 4,3 Гц), 2,04 (уш д, 2Н, 7= 13,1 Гц), 3,32-3,42 (м, ЗН), 3,95 (уш д, 2Н,7=13,1 Гц), 31Р-ЯМР (162 МГц, CDCh): 5 м.ч. 0,47 (с)
Белое твердое вещество; 150 мг, 86%
*Н-ЯМР (400 МГц, CDC/3): 5 м.ч. 1,30(с, ЗН), 1,55 (с, ЗН), 1,60 (д, 9Н,7=10,4 Гц), 2,07 (с, ЗН), 4,95 (уш с, Ш), 6,63 (уш с, 1,0 Гц) 13С-ЯМР (100 МГц, CDC13): 5 м.ч. 14,34 (с), 16,01 (д,7 = 36,6 Гц), 23,38 (с), 30,29 (с), 54,73 (с), 61,26 (с), 169,81 (с), 171,18 (с), 31Р-ЯМР (162 МГц, CDCh): 5 м.ч. -0,42 (с)
Белое твердое вещество; 81 мг, 54 %
Пример 2
нчс СНз
Se /R" ** У? СНз
da/ ^Se ii. н3С гн /Se\ 'х
\/ RA' Au
Р СН3
Cl.^
Соответствующий диселенид (0,085 ммоль) растворяли в EtOH (1 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0 °С. Одной порцией добавляли NaBHi (7 мг, 0,17 ммоль) и бледно-5 желтый раствор перемешивали при 0 °С в течение 20 минут. Затем одной порцией добавляли хлор(триметилфосфин)золото (I) (53 мг, 0,017 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (30 мл) и последовательно промывали 20 мл насыщенного водного NH4CI), 20 мл насыщенного водного №НСОз) и в конце водой (20 10 мл). Органическую фазу пропускали через фазоразделительный картридж и растворитель удаляли in vacuo для получения бурого масла, которое очищали путем колоночной хроматографии (Biotage Isolera 4) с элюированием чистым ЕЮАс до 1:1 EtOAc-WIPE 129 для получения указанного соединения.
Таким способом получали следующие соединения:
Структура
Номер соедине ния
Аналитические данные
Выход / физические свойства
H3CT^NH 9Нз
I о 1^снз CV /к ^Se
/О Н3СГ
1Я-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dey. 5 м.ч. 1,55 (д, 9Н, J= 11,1 Гц), 1,86 (с, ЗН), 2,85 (дд, Ш, J= 11,9, 7,8 Гц), 2,98 (дд, Ш, J= 11,9, 5,8 Гц), 3,62 (с, ЗН), 4,37 (дт, Ш, J= 7,6, 5,8 Гц), 8,1 (д, Ш, J= 7,6 Гц), 13С-ЯМР (100 МГц, JJMCO-d6): 5 м.ч. 14,80 (д, J = 35,1 Гц), 18,09 (с), 21,73 (с), 22,41 (с), 51,78 (с), 169,08 (с), 171,64 (с), 31Р-ЯМР (162 МГц, /L\4CO-d6): 5 м.ч. 3,05 (с)
Бесцветная смола (58 мг, 0,12 ммоль, 69 %).
h3ct~^-nh 9Нз
1Я-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dey. 5 м.ч. 1,19 (т, ЗН, 7 = 7,1 Гц), 1,54 (д, 9Н, 7 = 10,9 Гц), 1,86 (с, ЗН), 2,84 (дд, Ш, 7= 11,9, 7,6 Гц), 2,98 (дд, Ш, 7= 11,9, 5,6 Гц), 4,07 (дк, 2Н, 7 = 7,1, 1,5 Гц), 4,33 (дт, Ш, 7 = 7,6, 5,6 Гц), 8,04 (д, Ш, 7= 7,6 Гц), 31Р-ЯМР (162 МГц, ЦМСО-йб): 5 м.ч. -2,84 (с)
Оранжевое твердое вещество; 71 мг, 67 %
Пример 3
лг' y
Ar^ "Au,
/-\ / \ р:
Соответствующий сульфанилформамид (0,329 ммоль) растворяли в смеси МеОН (1 мл) и 5 10 % водн. NaOH (0,3 мл). Реакционную смесь нагревали до 100 °С в течение 1 часа в микроволновом реакторе, охлаждали до 0 °с и одной порцией добавляли хлор (триметилфосфин) золото(1) (101 мг, 0,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0 °С в течение 1 ч, затем выливали в ШО (10 мл) и экстрагировали ДХМ (3 х 20 мл). Комбинированные органические экстракты пропускали через фазоразделительный 10 картридж и растворитель удаляли in vacuo для получения указанного в заголовке соединения.
Структура
Номер соединения
Аналитические данные
Выход / физические свойства
N 1
^-ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 м.ч. 1,60(д, 9Н, 7= 10,6 Гц), 7,00 (ддд, Ш, 7= 5,6, 4,8, 0,8 Гц), 7,75 (ддд, Ш, 7= 8,1, 4,6, 0,8 Гц), 7,75 (ддд, Ш, 7= 8,1, 2,5, 1,5 Гц), 8,16 (дд, 7= 4,8, 1,2 Гц), 8,81 (дд, 7= 2,5, 0,8 Гц)
31Р-ЯМР (162 МГц, CDCh): 5 м.ч. -1,04 (с)
Беловатое твердое вещество; 116 мг, 92 %
N 1
*Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 м.ч. 1,62 (д, 9Н, 7 = 10,6 Гц), 8,75 (с, Ш), 8,81 (с, Ш)
31Р-ЯМР (162 МГц, CDCh): 5 м.ч. -1,95 (с)
Беловатое твердое вещество; 67 мг, 91 %
Пример 4
Среды для роста
Бульон Луриа
Триптический соевый бульон
смесь с частым перемешиванием для полного растворения среды и стерилизовать путем автоклавирования при 121 °С в течение 15 минут.
Анализ роста для S. aureus. (NCTC8325)
10 Маточный раствор испытуемых соединений (20 мг/мл) в диметилсульфоксиде (ДМСО) последовательно разводили в ДМСО и каждое разведенное соединение добавляли в двух экземплярах в 96-луночный планшет до конечной концентрации ДМСО 2 % (объем/объем). Суточную культуру S. aureus (Оксфордский штамм), выращиваемую в
триптическом соевом бульоне (TSB), разводили до около 5x10 кое/мл и 150 мкл этого образца добавляли в каждую лунку 96-луночных планшетов. Контрольные лунки включали "необработанный" контроль с бактериями в TSB в присутствии 2 % ДМСО и отрицательный образец (содержащий 150 мкл TSB среды для роста в присутствии 2 % 5 ДМСО). Планшеты инкубировали во встряхивателе-инкубаторе при 37 °С в течение 22 ч и бактериальный рост определяли по оптической плотности при длине волны 595 нм. Минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) определяли как наинизшую концентрацию соединения, которая ингибировала рост, по сравнению с не подвергнутым обработке контролем.
10 Варианты анализов роста для:
Klebsiella pneumoniae (NCTC 13443), Vibrio cholerae, E.coli (ATCC 25922), Acinetobacter baumannii (ATCC BAA-747), Klebsiella oxytoca, Proteus vulgaris (ATCC 6380 или Enterobacter cloacae: применение суточного разведения 1/100 для подготовки анализа; применяемая среда: бульон Луриа (LB); инкубация без взбалтывания.
15 P.aeruginosa (ATCC 27853): применение суточного разведения 1/100 для подготовки анализа; применяемая среда: бульон Мюллера-Хинтона со стандартизированным содержанием катионов (СаМНВ); инкубация без взбалтывания.
Enterococcus feacalis (АТСС29212): применение суточного разведения 1/100 для подготовки анализа; применяемая среда: бульон с сердечно-мозговой вытяжкой, 20 содержащий 0,5 % экстракт дрожжей; инкубация без взбалтывания.
Соединение
S. aureus
E.faecalis
A. baumannii
E.coli
MIC
MIC
pneumoniae
MIC
MIC
(мкг/мл)
(мкг/мл)
MIC
(мкг/мл)
(мкг/мл)
(мкг/мл)
0,8-1,6
1,6-3,1
3,1
1,6
0,2 - 0,7
6,3 - 12,5
3,1
0,8-1,6
1,6
3,1-6,3
1,6
1,6
1,6
12,5
3,1
6,3 - 12,5
3,1
6,3
3,1
6,3 - 12,5
1,3
2,5
0,8-1,6
6,3
6,3 - 12,5
1,6
ЗД-6,3
0,8
1,6
0,8
1,6
0,8
1,6
0,8-1,6
1,6
0,8
1,6-3,1
0,8-1,6
1,6-3,1
1,6-3,1
6,3
6,3
6,3
<0,8
1,6
1,6
<0,8
1,6-3,1
ЗД-6,3
1,6
6,3
1,6
ЗД-6,3
1,6
6,3
6,3
> 100
> 100
> 100
<0,8
Соединение
P. aeruginosa MIC (мкг/мл)
V. cholerae
MIC (мкг/мл)
К. oxytoca
MIC (мкг/мл)
P. vulgaris MIC (мкг/мл)
E. cloacae
MIC (мкг/мл)
12,5
0,8
12,5
0,8
ЗД-6,3
ЗД-6,3
3,1-6,3
12,5
0,8 - 1,6
1,6
0,8-1,6
ЗД-6,3
12,5
1,6
6,3
6,3 - 12,5
0,8 - 1,6
ЗД-6,3
3.1
6.3
3.1
6.3
3.1
3.1
Анализ токсичности на СНО
Осуществляли анализы при помощи комплекта для подсчета клеток (Sigma, ССК-8) для определения воздействия соединений на жизнеспособность клеток. Анализ основывается на восстановлении водорастворимой тетразолиевой соли (WST-8) клеточными 5 дегидрогеназами до формазанового красителя, который может быть обнаружен спектроскопически. В 96-луночные планшеты высевали клетки яичника китайского хомячка (СНО) в количестве 7 х 103 клеток на лунку в смеси модифицированной по способу Дульбекко среды Игла и субстрата Хэма F-12 (с содержанием 15 мМ HEPES, NaHC03, пиридоксина и L-глутамина) с добавлением 10 % фетальной бычьей сыворотки
10 (ФБС). На следующий день к клеткам в двух экземплярах добавляли последовательные разведения соединений (растворенных и разведенных в ДМСО). Контроль включал "необработанный" контроль, в котором клетки выращивали в присутствии 1 % ДМСО, и контроль только со средой (плюс 1 % ДМСО). Через 24 часа реагент ССК-8 (10 мкл) добавляли в каждую лунку и определяли жизнеспособность клеток путем измерения
15 оптической плотности при длине волны 450 нм через 2,5-3 часа. Только живые клетки могут восстанавливать тетразолиевые соли в окрашенные формазановые продукты. Результаты были представлены как значения 50 % ингибирования роста (TD50) по сравнению с "необработанным" контролем.
Терапевтический индекс рассчитывали как соотношение дозы, которая обеспечивает 20 ингибирование роста в 50 % клеток СНО, деленное на дозу, при которой ингибируется 50 % роста S.aureus.
Осуществляли анализы при помощи комплекта-8 для подсчета клеток (Sigma, ССК-8) для определения воздействия соединений на жизнеспособность клеток. Анализ основывается 25 на восстановлении водорастворимой тетразолиевой соли (WST-8) клеточными дегидрогеназами до формазанового красителя, который может быть обнаружен спектроскопически. В 96-луночные планшеты высевали линии клеток гепатоцитов
человека (HepG2) в количестве около 8 х 103 клеток на лунку в минимальной эссенциальной среде Игла (ЕМЕМ) с солями Эрла и бикарбонатом натрия с добавлением 10 % термоинактивированной фетальной бычьей сыворотки, 2 мМ глутамина и 1 % заменимых аминокислот (NEAA). На следующий день к клеткам в двух экземплярах 5 добавляли последовательные разведения соединений (растворенных и разведенных в ДМСО). Контроль включал "необработанный" контроль, в котором клетки выращивали в присутствии 1 % ДМСО, и контроль только со средой (плюс 1 % ДМСО). Через 24 часа реагент ССК-8 (10 мкл) добавляли в каждую лунку и определяли жизнеспособность клеток путем измерения оптической плотности при длине волны 450 нм через 2-3 часа. 10 Только живые клетки могут восстанавливать тетразолиевые соли в окрашенные формазановые продукты. Результаты были представлены как значения 50 % ингибирования роста (TD50) по сравнению с "необработанным" контролем.
Терапевтический индекс рассчитывали как соотношение дозы, которая обеспечивает ингибирование роста в 50 % клеток HepG2, деленное на дозу, при которой ингибируется 15 50 % роста S.aureus или E.coli.
Соединение
TD50 клеток
Терапевтический индекс
Терапевтический индекс
HepG2 (мкг/мл)
(HepG2)/ S. aureus
(HepG2)/Ј. coli
2,5
6,6
12,5
9,5
> 2,5
4,5
5,5
4,5
> \9
4,5
4,5
Личинок G. mellonella на 5-й или 6-й возрастной стадии приобретали у коммерческого поставщика и использовали в течение 3 дней. Перед инфицированием личинок держали при комнатной температуре. Личинок инфицировали бактериями (различными 5 грамположительными и грамотрицательными бактериями, включая S.aureus, K.pneumoniae, E.coli и P.aeruginosa) с применением стерильного шприца Гамильтона. Культуры бактерий выращивали в течение суток, трижды промывали в PBS и повторно суспендировали в PBS. Личинок обтирали 70 % этанолом и 10 мкл раствора бактерий (для вызывания 80 % гибели в течение 3-4 дней) вводили путем инъекции в нижнюю правую
10 ложную ножку личинок. Личинок, которым вводили 10 мкл РВ S, использовали в качестве отрицательного контроля. Затем личинок помещали в чашки Петри (1 чашка для каждых условий), содержащие фильтровальную бумагу внизу чашки, при 37 °С. В различные моменты времени после инфекции (1 -6 ч) личинок брали из инкубатора, снова обтирали 70 % этанолом и путем инъекции вводили 10 мкл различных концентраций соединения,
15 растворенного в 5 % диметилсульфоксиде, 5 % этаноле или 5 % 1-метил-2-пирролидоне, в ложную ножку с левой стороны. Контрольные личинки получали 10 мкл 5 % растворителя. Инъекции выполняли десяти личинкам для каждого условия. Для оценки токсичности соединения личинкам вводили только соединение в различных концентрациях. Личинок возвращали в инкубатор при 37 °С и проверяли раз в день.
20 Личинок считали мертвыми, если не наблюдалось движение при прикосновении тупыми щипцами. Черные или обесцвеченные личинки, которые еще шевелились, считались живыми. Количество мертвых личинок записывали каждый день.
Доля выживших после введения дозы 10 мкл растворов соединения 8 в разных концентрациях
мг/кг
День 1
День 2
День 3
День 4
100
100
100
100
3,75
100
100
100
100
7,5
100
100
100
100
5 Анализ предотвращения образования биопленки
Воздействие испытуемого соединения на образование биопленки S. aureus оценивают, применяя анализ предотвращения образования биопленки, как описывается в публикации Merritt et al. Current Protocols in Microbiology, 2011, IB. 1.1-1B1.18, с небольшими модификациями. В общих чертах, S. aureus NCTC 8325, MRS A (RPAH18) и MRS A (MW2)
10 выращивают в течение суток в триптическом соевом бульоне (TSB) и разводили до концентрации от 1/50 до 1/100 перед добавлением 150 мкл в лунки 96-луночного планшета с плоским дном. В лунки в двух экземплярах добавляют три микролитра ауранофина в соответствующем разведении в ДМСО. Контрольные образцы включали последовательное разведение линкомицина в этаноле (для оценки варьирования между
15 планшетами), положительный контроль столько с бактериями в Т SB с 2 % ДМСО и отрицательный (без бактерий) контроль с 150 мкл TSB с содержанием 2 % ДМСО. Планшеты запечатывали, используя AeraSeal(tm), и инкубировали при 37 °С в течение 24 часов. Затем планшеты трижды промывали PBS, высушивали при 60 °С в течение 1 часа и окрашивали кристаллическим фиолетовым в течение 1 часа. Затем планшеты снова
20 трижды промывали водой, высушивали и сканировали перед добавлением 33 % уксусной кислоты для ресолюбилизации красителя кристаллического фиолетового, связанного с прилипающими клетками. Затем измеряют оптическую плотность при 595 нм и выражают как процент от контроля, содержащего только бактерии.
Также оценивают воздействие испытуемого соединения на ранее образовавшиеся биопленки S. aureus. В общих чертах, S.aureus NCTC 8325 помещают в 96-луночные планшеты, как описывается выше, и инкубируют при 37 °С в течение 24 часов. Затем биопленки трижды промывают TSB и в лунки в двух экземплярах добавляют 150 мкл 5 свежего TSB и 3 мкл ауранофина в соответствующем разведении в ДМСО. Планшеты снова запечатывают AeraSeal(tm) и повторно инкубируют при 37 °С в течение 24 часов. Затем обнаруживали биопленку, как описано выше. Соединения 2, 3, 4, 7, 8, 10, 11, 12, 14 и 15 все разрушали биопленку.
Анализ персистирующих клеток
10 Чтобы определить, являются ли персистирующие клетки S. aureus восприимчивыми к обработке испытуемым соединением, применяют hemB мутант NCTC 8325-4 изолята персистирующих клеток (или SCV) (Von Eiff et al., (1997) J Bacteriol 179: 4706 - 4712). Этот вариант персистирующих клеток демонстрирует изменчивую резистентность к эритромицину и аминогликозидам гентамицину и канамицину. Анализы роста выполняют
15 по сути как описано выше с бактериями, выращиваемыми в TSB. Также выполняли дисковые анализы путем высевания бактерий на TSB агар. Диски, пропитанные определенным количеством испытуемого соединения, помещали сверху на агар. Планшеты инкубировали в течение суток при 37 °С и наблюдали каждую зону бактериального ингибирования.
Сокращения
вод. Водный
уш Уширенный
д Дублет
5 ДХМ Дихлорметан
ДМСО Диметилсульфоксид
Et Этил
ЕЮАс Этилацетат
EtOH Этанол
10 FA Муравьиная кислота
г Грамм
ч Часы
J Константа взаимодействия
ЖХ-МС Жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
15 Me Метил
MeCN Ацетонитрил
МеОН Метанол
мг Миллиграмм
мин Минуты
20 мл Миллилитр
ммоль Миллимоль
м.ч. Частей на миллион
ppt Осадок
к Квартет
25 кт Комнатная температура
с Синглет
ТСХ Тонкослойная хроматография
т Триплет
WIPE Вода / изопропанол / этилацетат (1:2:9)
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединение формулы (I):
Л/ ^Аи
для применения в профилактике или лечении бактериальной инфекции, где: А представляет собой или S, или Se; RA выбран из:
(а)
(А1)
(Ь)
(А2)
(с)
6'Y\r-Nv *
(A3)
(d)
RC1RC'XRC5
(A4)
(e)
(A5)
где:
каждый из Y1, Y2, Y3, Y4 и Y9 независимо выбран из CH или N, причем по меньшей мере три из Y1, Y2, Y3, Y4 и Y9 представляют собой СН; V выбран из О, CH-OR01, N-C02-RC2 или N-RN2;
один из Y5, Y6, Y7 и Y8 выбран из СН и N, а другие представляют собой СН;
X выбран из NH, S или О;
RC1 выбран из 0-R02 или NHRN1;
R01 выбран из Н и Ci-з неразветвленного алкила;
R представляет собой Ci-з неразветвленный алкил; RN1 выбран из Н и Ci-з неразветвленного алкила; RN2 представляет собой Ci-з неразветвленный алкил;
RC2 представляет собой или Ci-з неразветвленный алкил, или Сз-4 разветвленный
алкил;
RC3 выбран из Ci-з неразветвленного алкила и С2Н4СО2Н; RC4 представляет собой или Н, или Me; RC5 представляет собой или Н, или Me;
RC6 представляет один или два необязательных метальных заместителя; и п представляет собой целое число от 2 до 8.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что А представляет собой S.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что А представляет собой Se.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что RA представляет
собой А1:
5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что один из Y1, Y2, Y3, Y4 и Y9 представляет собой N.
Соединение по п. 4, отличающееся тем, что два из Y1, Y2, Y3, Y4 и Y9 представляют
собой N.
Соединение по п. 4, отличающееся тем, что RA
представляет собой фенил.
Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что RA
представляет
собой А2:
9. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что V представляет собой О.
10. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что V представляет собой CH-OR01.
11. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что R01 представляет собой Н.
12. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что V представляет собой N-CCh-R02.
13. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что RC2 представляет собой дареда-бутил.
14. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что V представляет собой N-RN2.
15. Соединение по п. 14, отличающееся тем, что RN2 представляет собой метил.
16. Соединение по любому из пп. 8-15, отличающееся тем, что необязательные метальные заместители отсутствуют.
17. Соединение по любому из пп. 8-15, отличающееся тем, что имеется один метальный заместитель, представленный RC6.
18. Соединение по любому из пп. 8-15, отличающееся тем, что имеется два метальных заместителя, представленных RC6.
19. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что RA представляет собой A3:
20. Соединение по п. 19, отличающееся тем, что X представляет собой О, и один из Y5, Y6, Y7 и Y8 представляет собой N.
21. Соединение по п. 19, отличающееся тем, что X представляет собой NH, и Y5, Y6, Y7 и Y8 представляют собой СН.
22. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что RA представляет собой RA представляет собой А4:
20.
23. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что R представляет собой О-R , где
R02
представляет собой метил.
24. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что RC1 представляет собой NHRN1, и RN1 представляет собой Н.
25. Соединение по любому из пп. 22 - 24, отличающееся тем, что
RC4 и RC5 оба
представляют собой Н.
26. Соединение по любому из пп. 22 - 24, отличающееся тем, что RC4 представляет собой Н, и RC5 представляет собой Me.
27. Соединение по любому из пп. 22 - 24, отличающееся тем, что
RC4 и RC5 оба
представляют собой Me.
28. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что RA представляет собой А5:
(А5)
29. Соединение по п. 28, отличающееся тем, что R представляет собой метил.
30. Соединение по п. 28, отличающееся тем, что RC3 представляет собой С2Н4СО2Н.
31. Соединение по любому из пп. 28 - 30, отличающееся тем, что п представляет собой целое число от 4 до 8.
32. Соединение по любому из пп. 1 - 31, отличающееся тем, что бактериальная инфекция, подлежащая профилактике и/или лечению, представляет собой инфекцию одной или более грамположительными бактериями.
33. Соединение по любому из пп. 1-31, отличающееся тем, что бактериальная инфекция, подлежащая профилактике и/или лечению, представляет собой инфекцию одной или более грамотрицательными бактериями.
34. Способ уменьшения биомассы биопленки, включающий подвергание биопленки воздействию эффективного количества соединения, описываемого в любом из пп. 1-31.
35. Способ содействия рассеиванию микроорганизмов из биопленки, включающий подвергание биопленки воздействию эффективного количества соединения, описываемого в любом из пп. 1-31.
36. Способ уничтожения микроорганизмов в пределах биопленки, включающий подвергание биопленки воздействию эффективного количества соединения, описываемого в любом из пп. 1-31.
37. Способ сенсибилизации микроорганизма в биопленке к антимикробному агенту путем подвергания биопленки воздействию эффективного количества соединения, описываемого в любом из пп. 1-31.
38. Способ по любому из пп. 34 - 37, отличающееся тем, что биопленка представляет собой закончившую начальный рост биопленку.
39. Способ ингибирования образования биопленки, включающий подвергание
29.
биопленки воздействию эффективного количества соединения, описываемого в любом из пп. 1 -31.
40. Способ по п. 39 отличающееся тем, что соединение, описываемое в любом из пп. 1 - 31, путем покрытия, пропитывания или иным образом приводят в контакт с поверхностью или границей раздела, подверженной образованию биопленки.
41. Способ по п. 40, отличающееся тем, что поверхность является поверхностью медицинского или хирургического оборудования, имплантируемого медицинского устройства, имплантата или протеза.
42. Способ удаления или уничтожения существующей биопленки, ингибирования образования биопленки, уменьшения биомассы биопленки, содействия рассеиванию микроорганизмов из биопленки, сенсибилизации микроорганизма в биопленке к антимикробному агенту, уничтожения микроорганизмов в пределах биопленки, лечения или профилактики инфекции, заболевания или нарушения, вызванных биопленкой, ингибирования роста микробных персистирующих клеток, уничтожения микробных персистирующих клеток или лечения или профилактики инфекции, заболевания или нарушения, вызванных микробными персистирующими клетками или связанных с ними; включающий подвергание биопленки воздействию эффективного количества соединения, описываемого в любом из пп. 1-31.
43. Способ уничтожения микробных персистирующих клеток или ингибирования роста микробных персистирующих клеток, включающий подвергание персистирующей клетки воздействию эффективного количества соединения, описываемого в любом из пп. 1 - 31.
44. Применение соединения по любому из пп. 1-31 для удаления или уничтожения существующей биопленки, ингибирования образования биопленки, уменьшения биомассы биопленки, содействия рассеиванию микроорганизмов из биопленки, сенсибилизации микроорганизма в биопленке к антимикробному агенту, уничтожения микроорганизмов в пределах биопленки, лечения или профилактики инфекции, заболевания или нарушения, вызванных биопленкой, ингибирования роста микробной персистирующей клетки, уничтожения микробной персистирующей клетки или лечения или профилактики
40.
инфекции, заболевания или нарушения, вызванных микробными персистирующими клетками или связанных с ними.
45. Соединение по любому из пп. 1-31 для применения в способе удаления или уничтожения существующей биопленки, ингибирования образования биопленки, уменьшения биомассы биопленки, содействия рассеиванию микроорганизмов из биопленки, сенсибилизации микроорганизма в биопленке к антимикробному агенту, уничтожения микроорганизмов в пределах биопленки, лечения или профилактики инфекции, заболевания или нарушения, вызванных биопленкой, ингибирования роста микробных персистирующих клеток, уничтожения микробных персистирующих клеток или лечения или профилактики инфекции, заболевания или нарушения, вызванных микробными персистирующими клетками или связанных с ними.
46. Способ по любому из пп. 34 - 43, применение по п. 44 или соединение по п. 45, отличающиеся тем, что биопленка содержит бактерии, или микробные персистирующие клетки представляют собой бактерии.
47. Способ по любому из пп. 34 - 43, применение по п. 44 или соединение по п. 45, отличающиеся тем, что бактерии представляют собой грамположительные бактерии.
48. Способ по любому из пп. 34 - 43, применение по п. 44 или соединение по п. 45, отличающиеся тем, что бактериями являются Staphylococcus spp.
49. Способ по любому из пп. 34 - 43, применение по п. 44 или соединение по п. 45, отличающиеся тем, что бактериями являются бактерии с множественной лекарственной устойчивостью.
50. Способ по любому из пп. 34 - 43, применение по п. 44 или соединение по п. 45, отличающиеся тем, что бактериии представляют собой варианты малых колоний.
51. Способ по любому из пп. 34 - 43, применение по п. 44 или соединение по п. 45, отличающиеся тем, что также включают введение по меньшей мере одного дополнительного антимикробного агента.
45.
52. Медицинское устройство, покрытое или пропитанное соединением по любому из пп. 1 -31.
53. Соединение формулы (I):
где А и RA являются такими, как определено по любому из пп. 1-31, при условии, что соединение не представляет собой:
или
54. Соединение по п. 53, отличающееся тем, что если А представляет собой S, RA представляет собой (A3), то один из Y5, Y6, Y7 и Y8 представляет собой N.
55. Соединение по п. 53, отличающееся тем, что если А представляет собой S, RA представляет собой (А1), то Y1 и Y2 представляют собой СН и Y3, Y4 и Y9 являются независимо выбранными из N и СН.
56. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 53 - 55.
57. Фармацевтическая композиция по п. 56, отличающаяся тем, что также содержит фармацевтически приемлемый разбавитель или вспомогательное вещество.
58. Соединение по любому из пп. 53 - 55 для применения в соответствии со способом терапии.
59. Способ получения соединения формулы (I):
где А и RA являются такими, как определено по любому из пп. 1 - 31, и включает приведение в контакт соединения хлор(триметилфосфин)золота (I):
с или:
(a) соединением формулы III:
RA/SH (III)
^ ; или
(b) продуктом восстановления соединения формулы (IV):
Se -RA/ ^Se (IV)
|
