EA201692177A1 20170228 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2017\PDF/201692177 Полный текст описания [**] EA201692177 20150429 Регистрационный номер и дата заявки US61/987,321 20140501 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок US2015/028264 Номер международной заявки (PCT) WO2015/168269 20151105 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [PDF] eaa21702 Номер бюллетеня [**] СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ TOLL-ПОДОБНОГО РЕЦЕПТОРА 7 Название документа [8] C07D487/04, [8] A61K 31/519, [8] A61P 29/00, [8] A61P 31/12, [8] A61P 37/00, [8] A61P 35/00 Индексы МПК [US] Ли Юнкай, [US] Мо Тинтин, [US] Ва Порино, [US] У Том Яо-Хсыан, [US] Чжан Сяоюэ Сведения об авторах [CH] НОВАРТИС АГ Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea201692177a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

Изобретение относится к соединениям, иммуногенным композициям и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к способам применения таких соединений для лечения заболеваний или нарушений, ассоциированных с активностью Toll-подобного рецептора 7.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Изобретение относится к соединениям, иммуногенным композициям и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к способам применения таких соединений для лечения заболеваний или нарушений, ассоциированных с активностью Toll-подобного рецептора 7.


Евразийское (21) 201692177 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.02.28
(22) Дата подачи заявки 2015.04.29
(51) Int. Cl.
C07D 487/04 (2006.01) A61K 31/519 (2006.01) A61P29/00 (2006.01) A61P31/12 (2006.0l) A61P37/00 (2006.0l) A61P35/00 (2006.0l)
(54)
СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ TOLL-ПОДОБНОГО РЕЦЕПТОРА 7
(31) 61/987,321
(32) 2014.05.01
(33) US
(86) PCT/US2015/028264
(87) WO 2015/168269 2015.11.05
(71) Заявитель: НОВАРТИС АГ (CH)
(72) Изобретатель:
Ли Юнкай, Мо Тинтин, Ва Порино, У Том Яо-Хсыан, Чжан Сяоюэ (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU) (57) Изобретение относится к соединениям, имму-ногенным композициям и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к способам применения таких соединений для лечения заболеваний или нарушений, ассоциированных с активностью Toll-подобного рецептора 7.
2420-537782ЕА/085 СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ TOLL-ПОДОБНОГО
РЕЦЕПТОРА 7
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки США № 61987321, поданной 01 мая 2014 года, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к соединениям, которые представляют собой агонисты Toll-подобного рецептора 7 (TLR7), к композициям, содержащим такие соединения, и к способам применения таких соединений.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОМУ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ Врожденная иммунная система осуществляет ранее обнаружение определенных классов патогенов с помощью рецепторов распознавания паттернов (PRR). Обнаруживаемые патогены включают вирусы, бактерии, простейшие и грибы, и каждый из них конститутивно экспрессирует набор класс-специфических устойчивых к мутациям молекул, называемых ассоциированными с патогеном молекулярными паттернами (РАМР). Эти молекулярные маркеры могут состоять из белков, углеводов, липидов, нуклеиновых кислот или их комбинаций, и они могут быть расположены внутри или снаружи. Примеры РАМР включают бактериальные углеводы (липополисахарид или LPS, манноза) , нуклеиновые кислоты (бактериальные или вирусные ДНК или РНК), пептидогликаны и липотейхоевые кислоты (из грамположительных бактерий), N-формилметионин, липопротеины и глюканы грибов.
Рецепторы распознавания паттерна эволюционировали для использования трех качеств РАМР. Во-первых, конститутивная экспрессия позволяет хозяину обнаруживать патоген независимо от его стадии жизненного цикла. Во-вторых, РАМР являются класс-специфическими, что позволяет хозяину различать патогены и, таким образом, адаптировать его ответ. В-третьих, устойчивость к мутациям позволяет хозяину распознавать патоген независимо от его конкретного штамма.
Рецепторы распознавания паттернов вовлечены более чем только в распознавание патогенов через их РАМР. После связывания рецепторы распознавания паттернов имеют тенденцию к кластеризации, привлечению других внеклеточных и внутриклеточных белков в комплекс и инициации каскадов передачи сигнала, которые в конечном итоге влияют на транскрипцию. Кроме того, рецепторы распознавания паттернов вовлечены в функции активации комплемента, коагуляции, фагоцитоза, воспаления и апоптоза в ответ на обнаружение патогена.
Рецепторы распознавания паттерна (PRR) могут быть разделены на эндоцитарные PRR или сигнальные PRR. Сигнальные PRR включают большие семейства мембраносвязанных Toll-подобных рецепторов (TLR) и цитоплазматических NOD-подобных рецепторов, в то время как эндоцитарные PRR стимулируют связывание, поглощение и разрушение микроорганизмов фагоцитами, не полагаясь на внутриклеточный сигнал, встречаются на фагоцитах и опосредуют устранение апоптотических клеток. Кроме того, эндоцитарные PRR распознают углеводы и включают рецепторы маннозы на макрофагах, рецепторы глюкана, присутствующие на всех фагоцитах, и рецепторы-мусорщики, которые распознают заряженные лиганды.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В рамках настоящего изобретения предусматриваются соединения и их фармацевтические композиции, которые являются агонистами toll-подобного рецептора 7 (TLR7) . Такие агонисты TLR7 являются иммуностимуляторами. Также в рамках настоящего изобретения предусматриваются иммуногенные композиции, которые содержат такие агонисты TLR7.
Формула (I)
В одном аспекте такие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, индивидуальные изомеры и смесь изомеров, имеют структуру согласно формуле (I):
где:
R1 представляет собой -NHR6 или -NHCHR6R9;
R3 представляет собой Н, -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, Р(=0)(ОН)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C (=0) ОН, -СН=СНС (=0) ОН, -С(=0)0Н, -L2C(=0)0H, -L7C(=0)0H, -0L2C(=0)ОН или тетразолил;
R4 представляет собой Н, -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, Р(=0)(0Н)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C (=0) ОН, -СН=СНС (=0) ОН, -С(=0)0Н, -L2C(=0)0H, -L7C(=0)0H, -0L2C(=0)ОН или тетразолил;
где, когда R3 представляет собой Н, тогда R4 представляет собой -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -Р(=0)(0Н)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C(=0)0H, -СН=СНС (=0) ОН, -С (=0) ОН, -L2C (=0) ОН, L7C(=0)0H, -0L2C(=0)0H или тетразолил;
или, когда R4 представляет собой Н, тогда R3 представляет собой -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -Р(=0)(0Н)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C(=0)0H, -СН=СНС (=0) ОН, -С (=0) ОН, -L2C (=0) ОН, L7C(=0)0H, -0L2C(=0)0H или тетразолил;
Li представляет собой -(СН2)т-;
L2 представляет собой -(СН2)т-;
L7=- (сн2) Т ( CHRUCH, ) Т ( СН2 ) П- ;
R6 представляет собой -С3-С6алкил; R7 представляет собой -С1-С3алкил; R9 представляет собой LiOH; каждый R11 независимо выбран из -ОН; R12 представляет собой
a) незамещенный тетразолил;
b) тетразолил, замещенный -LiC(=0)ОН; или
c) 5-б-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 гетероатома,
независимо выбранных из N и О, замещенных -С(=0)ОН;
каждый m независимо выбран из 1, 2, 3 и 4, и
каждый п независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.
В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (1а) или формулы (lb):
Q -О
N "Л /h^
Nv N
H2N N H2N N
Формула (la) Формула (lb)
В определенных вариантах осуществления соединений формулы
(I)
R1 представляет собой -NHR6 или -NHCHR6R9;
R3 представляет собой Н, -OL2C(=0)ОН или тетразолил;
R4 представляет собой Н, -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, Р(=0)(0Н)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C (=0) ОН, -СН=СНС (=0) ОН, -С(=0)0Н, -L2C(=0)0H, -L7C(=0)0H или тетразолил;
где, когда R3 представляет собой Н, тогда R4 представляет собой -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -Р(=0)(0Н)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C(=0)0H, -СН=СНС (=0) ОН, -С (=0) ОН, -L2C (=0) ОН, L7C(=0)ОН или тетразолил;
или, когда R4 представляет собой Н, тогда R3 представляет собой -0L2C (=0) ОН или тетразолил;
Li представляет собой -(СН2)т-;
L2 представляет собой -(СН2)т-;
L7=- (СН2) т (CHR^CH,) т (СН2) п- ;
R6 представляет собой -С3-С6алкил;
R7 представляет собой -С1-С3алкил; метил
R9 представляет собой LiOH;
каждый R11 независимо выбран из -ОН;
R12 представляет собой
a) незамещенный тетразолил;
b) тетразолил, замещенный -LiC(=0)ОН; или
c) 5-б-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 гетероатомов,
независимо выбранных из N и О, замещенных -С(=0)ОН;
каждый m независимо выбран из 1, 2, 3 и 4, и
каждый п независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.
В определенных вариантах осуществления соединений формулы (1а) или формулы (lb)
R1 представляет собой -NHR6 или -NHCHR6R9;
R3 представляет собой Н, -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, Р(=0)(ОН)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C (=0) ОН, -СН=СНС (=0) ОН, -
HN-N
С(=0)0Н, -L2C(=0)0H, -L7C(=0)0H, -0L2C (=0) ОН, или N'NH
' l;
R4 представляет собой H, -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, P(=0)(0H)2, -P (=0) OH (OR7) , -CF2R12, -CF2C (=0) OH, -CH=CHC (=0) OH, -
HN'N
C(=0)0H, -L2C(=0)0H, -L7C(=0)0H, -0L2C (=0) ОН, или
-NH
' N
где, когда R3 представляет собой H, тогда R4 представляет собой -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -Р(=0)(0Н)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C(=0)0H, -СН=СНС (=0) ОН, -С (=0) ОН, -L2C (=0) ОН,
HN-N N-NH
L7C(=0)0H, -0L2C(=0)0H, или
или, когда R4 представляет собой Н, тогда R3 представляет собой -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -Р(=0)(0Н)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C(=0)0H, -СН=СНС (=0) ОН, -С (=0) ОН, -L2C (=0) ОН,
HN-N N-NH
\ N "\ N
L7C(=0)0H, -0L2C(=0)0H,
Li представляет собой -(CH2)m-; L2 представляет собой -(CH2)m-; L7=- (CH2) m (CHR^CHz) m (CH2) n- ; R6 представляет собой -С3-С6алкил;
R7 представляет собой -Ci-Сзалкил; R9 представляет собой LiOH; каждый R11 независимо выбран из -ОН; R12 представляет собой
HN-N N-NH
а) А "или\ N О
Ь) или
N-N
X *N
•N/^CO2H ^N^CO2H \N/""C02H
I I I
JWWVJ */\ЛЛЛЛ* 1ЛЛЛЛЛ1
c) I ,1 или I
каждый m независимо выбран из 1, 2, 3 и 4, и
каждый п независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.
В определенных вариантах осуществления соединений формулы (I), формулы (1а) и формулы (lb),
R1 представляет собой -NHR6 или -NHCHR6R9;
HN-N N"NH
"\ N Ap-N * или ' ;
R3 представляет собой H, -OL2C(=0)ОН,
HN-N N_NH
APN APN
7 МПМ >
R4 представляет собой Н, -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, P(=0)(0H)2, -P (=0) OH (OR7) , -CF2R12, -CF2C (=0) OH, -CH=CHC (=0) OH, -
C(=0)0H, -L2C(=0)0H, -L7C(=0)0H, ИЛИ
где, когда R3 представляет собой Н, тогда R4 представляет собой -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -Р(=0)(0Н)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -
CF2R , -CF2C(=0)OH, -CH=CHC (=0) OH, -C (=0) OH, -L2C (=0) OH, HN-N N-NH
7 или 7 ;
L7C(=0)OH,
или, когда R4 представляет собой H, тогда R3 представляет
HN-N N'NH
A^N Ap-N
собой -0L2C(=0)0H,
Li представляет собой -(CH2)m-;
L2 представляет собой -(CH2)m-;
L7 =- (сн2) M ( CHRUCH, ) M ( CH2 ) n- ;
R6 представляет собой -С3-С6алкил; R7 представляет собой -Ci-Сзалкил; R9 представляет собой LiOH; Каждый R11 независимо выбран из -ОН; R12 представляет собой
HN-N N-NH
а) 7 или О
N ,х "Ы
AT"N AT"N
7 МПИ 7
Ь) или
*N/^CO2H \N/^CO2H \N/""'C02H
ч/\лА/\/\* чЛЛЛЛЛл i/VVWb
С) I ,1 ИЛИ I ;
каждый m независимо выбран из 1, 2, 3 и 4, и
каждый п независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.
В определенных вариантах осуществления соединений формулы (I), формулы (1а) и формулы (lb), Li представляет собой -СН2-; L2 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-; L7=-(СН2) 2 (CHR^CHz) 2-; R6
представляет собой -С^алкил или -Сзалкил; R7 представляет собой метил, этил или пропил, и R11 представляет собой ОН.
В определенных вариантах осуществления соединений формулы (I), формулы (1а) и формулы (lb), R1 представляет собой -NHR6; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой -L2R12; L2 представляет собой -(CH2)m-; R6 представляет собой -С3-С6алкил;
R12 представляет собой
a) незамещенный тетразолил;
b) тетразолил, замещенный -LiC(=0)ОН; или
c) 5-б-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 гетероатома,
независимо выбранных из N и 0, замещенных -С(=0)ОН,
каждый m независимо выбран из 1, 2, 3 и 4.
В определенных вариантах осуществления соединений формулы (I), формулы (1а) и формулы (lb), R1 представляет собой -NHR6; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой -L2R12; L2 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-; R6 представляет собой -С5алкил; и
ИЛИ
^^¦со2н ^N <^CO2H ^N/"""C02H
I I I
ЛЛЛЛЛ/ |ЛЛЛЛЛ < 1ЛЛЛЛЛ1
с) I ,1 или I
В определенных вариантах осуществления соединений формулы I), формулы (1а) и формулы (lb), R1 представляет собой -NHR6; R3
R12 представляет собой
R1^ представляет собой HN'N N-NH
а) ъ или ъ или
представляет собой Н; R4 представляет собой -L2R12; L2 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-; R6 представляет собой -С5алкил; и
> 12
*N^CO2H \N/^CO2H \N/""C02H
I I I
JWW\" jwm *ЛЛЛЛЛ*
b) I ,1 или I
В определенных вариантах осуществления соединений формулы (I), формулы (1а) и формулы (lb), R1 представляет собой -NHR6; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой -L2C(=0)ОН; L2 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-; и R6 представляет собой -С5алкил.
В определенных вариантах осуществления соединений формулы (I), формулы (1а) и формулы (lb) соединение выбрано из:
5- (5- ( (1Н-тетразол-5-ил)метокси)-2-метоксибензил)-N4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
5-(5-((1Н-тетразол-5-ил)метил)-2-метоксибензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
(S)-2- ( (5- (5- ( (1Н-тетразол-5-ил)метил)-2-метоксибензил)-2-амино-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)гексан-1-ола;
(S)-2- ( (5-(5-( (1Н-тетразол-5-ил)метил)-2-метоксибензил)-2-амино-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)пентан-1-ола;
5-(5-(2-(1Н-тетразол-5-ил)этил)-2-метоксибензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
Ы4-гексил-5-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензил)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
(S) -2-( (2-амино-5-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензил)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)гексан-1-ола;
2- (5- (3-( (2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксибензил)-2Н-тетразол-2-ил)уксусной кислоты;
5-(2-метокси-4-(1Н-тетразол-5-ил)бензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
5-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
5- (5- (2-(1Н-тетразол-5-ил)пропан-2-ил)-2-метоксибензил)-N4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
(S)-2 - ( (5- (5-(2-(1Н-тетразол-5-ил)пропан-2-ил)-2-метоксибензил)-2-амино-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)гексан-1-ола;
5-(5-(дифтор(1Н-тетразол-5-ил)метил)-2-метоксибензил)-N4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)-2,2-дифторуксусной кислоты;
(3R,5R)-7-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
2- (3- ( (2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)уксусной кислоты;
(S)-2- (3- ( (2-амино-4-( (1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)уксусной кислоты;
3- ((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-Зил) метил) -4-метоксибензойной кислоты;
(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-Зил) метил)-4-метоксифенил)фосфоновой кислоты;
метилводород (3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)фосфоната;
(Е)-3- (3-( (2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)акриловой кислоты;
3-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)пропионовой кислоты;
(S)-3- (3- ( (2-амино-4-( (1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)пропионовой кислоты;
(S)-1- (4- ( (2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(R)-1-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксибензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты, и
2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенокси)уксусной кислоты.
В определенных вариантах осуществления соединений формулы (I), формулы (1а) и формулы (lb) соединение выбрано из:
2- (3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)уксусной кислоты;
3- ((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-Зил) метил) -4-метоксибензойной кислоты;
5-(5-((1Н-тетразол-5-ил)метил)-2-метоксибензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
5-(5-(2-(1Н-тетразол-5-ил)этил)-2-метоксибензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
(S)-1- (4 - ( (2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты, и
(R)-1-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксибензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.
В другом аспекте в рамках настоящего изобретения предусматриваются способы использования соединений формулы (I), формулы (1а) и формулы (lb), и фармацевтических композиций, содержащих такие соединения формулы (I), формулы (1а) и формулы (lb) .
В другом аспекте в рамках настоящего изобретения предусматриваются фармацевтические композиции, которые включают терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), и фармацевтически приемлемый носитель. В определенных вариантах осуществления таких фармацевтических композиций, фармацевтическую композицию составляют для внутривенного введения, введения внутрь
стекловидного тела, внутримышечного введения, перорального введения, ректального введения, ингаляции, назального введения, местного введения, офтальмологического введения или введения в ухо. В других вариантах осуществления фармацевтические композиции имеют форму таблетки, пилюли, капсулы, жидкости, ингалируемого средства, раствора назального спрея, суппозитория, раствора, эмульсии, мази, глазных капель или ушных капель. В других вариантах осуществления такие фармацевтические композиции, кроме того, включают одно или несколько дополнительных лекарственных средств.
В другом аспекте в рамках настоящего изобретения предусматриваются лекарственные средства для лечения пациента с заболеванием или нарушением, ассоциированным с активностью рецептора TLR7, и такие лекарственные средства включают терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb).
В другом аспекте в рамках настоящего изобретения предусматривается применение соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb) для получения лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, ассоциированного с активностью TLR7. В определенных вариантах осуществления таких применений заболевание представляет собой инфекционное заболевание, вирусное инфекционное заболевание, воспалительное заболевание, респираторное заболевание, дерматологическое заболевание, аутоиммунное заболевание, клеточно-пролиферативное заболевание или злокачественную опухоль. В определенных вариантах осуществления таких применений заболевание представляет собой астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, актинический кератоз, базально-клеточную карциному, рак мочевого пузыря, аллергический ринит, псориаз, склеродермию, крапивницу, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, злокачественную опухоль, рак молочной железы, ВИЧ, гепатит, гепатит С или волчанку. В определенных вариантах осуществления таких
применений заболевание представляет собой гепатит В, гепатит С, рак толстой и прямой кишки или печеночно-клеточную карциному.
В другом аспекте в рамках настоящего изобретения предусматриваются способы лечения клеточно-пролиферативного заболевания, включающие введение в систему или индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемых солей; где клеточно-пролиферативное заболевание представляет собой рак мочевого пузыря, лимфому, остеосаркому, меланому, или опухоль молочной железы, почки, предстательной железы, толстой и прямой кишки, щитовидной железы, яичника, поджелудочной железы, нейрональную опухоль, опухоль легкого, матки или желудочно-кишечную опухоль. В определенных вариантах осуществления таких способов клеточно-пролиферативное заболевание представляет собой рак толстой и прямой кишки или печеночно-клеточную карциному. В определенных вариантах осуществления таких способов клеточно-пролиферативное заболевание представляет собой рак толстой и прямой кишки. В определенных вариантах осуществления таких способов клеточно-пролиферативное заболевание представляет собой печеночно-клеточную карциному.
В другом аспекте в рамках настоящего изобретения предусматриваются соединения для применения в способе медицинского лечения, где способ медицинского лечения предназначен для лечения заболевания, ассоциированного с активностью рецептора TLR7, где заболевание выбрано из инфекционного заболевания, вирусного инфекционного заболевания, воспалительного заболевания, респираторного заболевания, дерматологического заболевания, аутоиммунного заболевания, клеточно-пролиферативного заболевания или злокачественной опухоли, и где соединение представляет собой соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb) . В определенных вариантах осуществления таких способов заболевание или состояние представляет собой астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, актинический
кератоз, базально-клеточную карциному, рак мочевого пузыря, аллергический ринит, псориаз, склеродермию, крапивницу, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, злокачественную опухоль, рак молочной железы, ВИЧ, гепатит, гепатит С или волчанку. В определенных вариантах осуществления таких способов заболевание представляет собой гепатит В, гепатит С, рак толстой и прямой кишки или печеночно-клеточную карциному.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Термин "алкил", как используют в рамках изобретения, относится к насыщенному разветвленному или неразветвленному углеводороду. В определенных вариантах осуществления такие алкильные группы необязательно являются замещенными. Как используют в рамках изобретения, термины "Ci-Сзалкил", "Ci-С4алкил", "С1-С5алкил", "С1-С6алкил", "С^-Суалкил" и "С1-С8алкил" относятся к алкильной группе, содержащей по меньшей мере 1 и не более 3, 4, 5, б, 7 или 8 атомов углерода, соответственно. Если нет иных указаний, алкильная группа, как правило, представляет собой С1-С6алкил. Неограничивающие примеры алкильных групп, как используют в рамках изобретения, включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.п.
Термин "гетероатом", как используют в рамках изобретения, относится к атомам азота (N), кислорода (О) или серы (S).
Термин "гетероциклоалкил", как используют в рамках
изобретения относится к насыщенной 3-б-членной моноциклической
углеводородной кольцевой структуре, к насыщенной 5-б-членной
моноциклической углеводородной кольцевой структуре, насыщенной
б-9-членной конденсированной бициклической углеводородной
кольцевой структуре или насыщенной 10-14-членной
конденсированной трициклической углеводородной кольцевой структуре, где от одного до четырех атомов углерода кольца углеводородной кольцевой структуры заменены на от одной до четырех групп, независимо выбранных из -0-, -NR- или -S-, где R представляет собой водород, С^-С^алкил или защитную группу амино.
Неограничивающий примеры гетероциклоалкильных групп, как используют в рамках изобретения, включают азиридинил, азиридин-
1- ил, азиридин-2-ил, азиридин-3-ил, оксиранил, оксиран-2-ил, оксиран-3-ил, тииранил, тииран-2-ил, тииран-3-ил, азетадинил, азетадин-1-ил, азетадин-2-ил, азетадин-3-ил, оксетанил, оксетан-
2- ил, оксетан-3-ил, оксетан-4-ил, тиэтанил, тиэтан-2-ил, тиэтан-
3- ил, тиэтан-4-ил, пирролидинил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-
ил, пирролидин-3-ил, пирролидин-4-ил, пирролидин-5-ил,
тетрагидрофуранил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил,
тетрагидрофуран-4-ил, тетрагидрофуран-5-ил, тетрагидротиенил,
тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, тетрагидротиен-4-ил,
тетрагидротиен-5-ил, пиперидинил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-
ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-5-ил, пиперидин-б-
ил, тетрагидропиранил, тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-
ил, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидропиран-5-ил, тетрагидропиран-
б-ил, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиопиран-2-ил,
тетрагидротиопиран-3-ил, тетрагидротиопиран-4-ил,
тетрагидротиопиран-5-ил, тетрагидротиопиран-б-ил, пиперазинил,
пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, пиперазин-4-ил,
пиперазин-5-ил, пиперазин-б-ил, морфолинил, морфолин-2-ил,
морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, морфолин-5-ил, морфолин-б-ил,
тиоморфолинил, тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3-ил, тиоморфолин-
4- ил, тиоморфолин-5-ил, тиоморфолин-б-ил, оксатианил, оксатиан-
2-ил, оксатиан-3-ил, оксатиан-5-ил, оксатиан-б-ил, дитианил,
дитиан-2-ил, дитиан-3-ил, дитиан-5-ил, дитиан-б-ил, азепанил,
азепан-1-ил, азепан-2-ил, азепан-3-ил, азепан-4-ил, азепан-5-ил,
азепан-б-ил, азепан-7-ил, оксепанил, оксепан-2-ил, оксепан-3-ил,
оксепан-4-ил, оксепан-5-ил, оксепан-б-ил, оксепан-7-ил,
тиэпанил, тиэпан-2-ил, тиэпан-3-ил, тиэпан-4-ил, тиэпан-5-ил,
тиэпан-б-ил, тиэпан-7-ил, диоксоланил, диоксолан-2-ил,
диоксолан-4-ил, диоксолан-5-ил, тиоксанил, тиоксан-2-ил,
тиоксан-3-ил, тиоксан-4-ил, тиоксан-5-ил, дитиоланил, дитиолан-
2-ил, дитиолан-4-ил, дитиолан-5-ил, пирролинил, пирролин-1-ил,
пирролин-2-ил, пирролин-3-ил, пирролин-4-ил, пирролин-5-ил,
имидазолинил, имидазолин-1-ил, имидазолин-3-ил, имидазолин-4-ил,
имидазолин-5-ил, имидазолидинил, имидазолидин-1-ил,
имидазолидин-2-ил, имидазолидин-3-ил, имидазолидин-4-ил,
имидазолидин-4-ил, пиразолинил, пиразолин-1-ил, пиразолин-3-ил,
пиразолин-4-ил, пиразолин-5-ил, пиразолидинил, пиразолидин-1-ил,
пиразолидин-2-ил, пиразолидин-3-ил, пиразолидин-4-ил,
пиразолидин-5-ил, гексагидро-1,4-диазепанил,
дигидрофуранилдигидропиранил, 1,2,3,б-тетрагидропиридинил, 2Н-
пиранил, 4Н-пиранил, дигидропиранил, дигидротиенил,
дигидрофуранил, 3-азабицикло[3.1.О]гексанил, 3-
азабицикло[4.1.0]гептанил, пирролидинил-2-он, пиперидинил-3-она, пиперидинил-2-он, пиперидинил-4-он и 2Н-пирролил.
Термин "приемлемый" в отношении состава, композиции или ингредиента, как используют в рамках изобретения, означает не имеющий длительного вредоносного эффекта на общее состояние здоровья индивидуума, подвергаемого лечению.
Термин "введение" или "проведение введения"
рассматриваемого соединения означает предоставление соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении.
Термин "злокачественная опухоль", как используют в рамках
изобретения, относится к аномальному росту клеток, которые имеют
тенденцию к пролиферации неконтролируемым путем и в некоторых
случаях к метастазированию (распространению). Типы
злокачественной опухоли включают, но не ограничивается ими, солидные опухоли (такие как солидные опухоли мочевого пузыря, кишечника, головного мозга, молочной железы, эндометрия, сердца, почки, легкого, лимфатической ткани (лимфома), яичника, поджелудочной железы или другого органа эндокринной системы (щитовидной железы), предстательной железы, кожи (меланома) или гематологические опухоли (такие как лейкозы).
Термин "носитель", как используют в рамках изобретения, относится к химическим соединениям или средствам, которые облегчают включение соединения, описанного в настоящем описании, в клетки или ткани.
Термины "совместное введение" или "комбинированное введение" или сходные с ними, как используют в рамках изобретения, охватывают введение выбранных лекарственных средств
одному пациенту и включают режимы лечения, в которых средства не обязательно вводят одним и тем же путем введения или одновременно.
Термин "дерматологическое нарушение", как используют в рамках изобретения, относится к кожному нарушению. Такие дерматологические нарушения включают, но не ограничиваются ими, пролиферативные или воспалительные нарушения кожи, такие как атопический дерматит, буллезные нарушения, коллагенозы, контактный дерматит, экзему, болезнь Кавасаки, красные угри, синдром Шегрена-Ларссона, актинический кератоз, базально-клеточную карциному и крапивницу.
Термин "разбавитель", как используют в рамках изобретения, относится к химическим соединениям, которые используют для разбавления соединения, описанного в настоящем описании, перед доставкой. Разбавители также можно использовать для стабилизации соединений, описанных в настоящем описании.
Термины "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество", как используют в рамках изобретения, относятся к достаточному количеству вводимого соединения, описанного в настоящем описании, которое будет смягчать до некоторой степени один или несколько симптомов заболевания или состояния, подвергаемых лечению. Результатом может быть снижение и/или смягчение признаков, симптомов или причин заболевания, или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, "эффективное количество" для терапевтических применений представляет собой количество композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем описании, требуемое для обеспечения клинически значимого уменьшения симптомов заболевания. Соответствующее "эффективное" количество в любом индивидуальном случае можно определять с использованием способов, таких как исследование с увеличением дозы.
Термины "усиливать" или "усиление", как используют в рамках изобретения, означают увеличение или продление либо эффективности, либо длительности желаемого эффекта. Таким образом, в отношении усиления эффекта лекарственных средств, термин "усиление" относится к способности увеличивать или
продлевать, либо по эффективности, либо по длительности, эффект других лекарственных средств для системы. "Усиливающее эффективное количество", как используют в рамках изобретения, относится к количеству, достаточному для усиления эффекта другого лекарственного средства в желаемой системе.
Термин "эксципиент" относится к любому необходимому
вспомогательному веществу, которое может присутствовать в
готовой дозированной форме. Например, термин "эксципиент"
включает носители, связующие вещества, разрыхлители, наполнители
(разбавители), смазывающие вещества,
суспендирующие/диспергирующие вещества и т.п.
Термины "фиброз" или "фиброзное нарушение", как используют в рамках изобретения, относятся к состояниям, которые следуют после острого или хронического воспаления и ассоциированы с аномальным накоплением клеток и/или коллагена, и включают, но не ограничиваются ими, фиброз отдельных органов или тканей, таких как сердце, почка, суставы, легкое или кожа, и включает такие нарушения, как идиопатический фиброз легких и криптогенный фиброзирующий альвеолит.
Термин "ятрогенный", как используют в рамках изобретения, означает состояние, нарушение или заболевание, вызванное или ухудшенное медицинской или хирургической терапией.
Термин "иммунологически эффективное количество", как используют в рамках изобретения, означает введение достаточного количества индивидууму, либо в однократной дозе, либо в качестве части серии, которое является эффективным для лечения или предупреждения иммунологического заболевания или нарушения. Это количество варьируется в зависимости от состояния здоровья и физического состояния индивидуума, подвергаемого лечению, возраста, таксономической группы индивидуума, подвергаемого лечению (например, не являющийся человеком примат, примат и т.д.), способности иммунной системы индивидуума синтезировать антитела, желаемой степени защиты, оценки медицинской ситуации лечащим врачом и других значимых факторов. Ожидается, что это количество будет находиться в относительно широком диапазоне,
который может быть определен с использованием стандартных испытаний.
"Иммунологический ответ" или "иммунный ответ" на антиген или композицию, как используют в рамках изобретения, относится к развитию у индивидуума гуморального и/или клеточного иммунного ответа на антиген или композицию.
Иммунные ответы включают врожденные и адаптивные иммунные
ответы. Врожденные иммунные ответы представляют собой
быстродействующие ответы, которые обеспечивают первую линию
защиты для иммунной системы. Напротив, в адаптивном иммунитете
используется селекция и клональная экспансия иммунных клеток,
имеющих соматически реарранжированные гены рецепторов (например,
Т- и В-клеточных рецепторов), которые распознают антигены из
данного патогена или нарушения (например, опухоли), тем самым
обеспечивая специфичность и иммунологическую память. Врожденные
иммунные ответы среди их многих эффектов приводят к быстрому
выбросу воспалительных цитокинов и активации
антигенпредставляющих клеток (АРС), таких как макрофаги и дендритные клетки. Для различения патогенов от собственных компонентов, врожденная иммунная система использует множеств относительно невариабельных рецепторов, которые обнаруживают признаки патогенов, известные как ассоциированные с патогеном молекулярные паттерны или РАМР. Описано, что механизм этого усиления иммунного ответа вовлекает рецепторы распознавания паттерна (PRR), которые дифференциально экспрессируются на различных иммунных клетках, в том числе нейтрофилах, макрофагах, дендритных клетках, натуральных киллерах, В-клетках и некоторых неиммунных клетках, таких как эпителиальные и эндотелиальные клетки. Связывание PRR приводит к активации некоторых из этих клеток и секреции ими цитокинов и хемокинов, а также к созреванию и миграции других клеток. В совокупности, это обеспечивает воспалительную среду, которая приводит к возникновению адаптивного иммунного ответа. PRR включают нефагоцитарные рецепторы, такие как Toll-подобные рецепторы (TLR) и белки нуклеотид-связывающего домена олигомеризации (NOD), и рецепторы, которые индуцируют фагоцитоз, такие как
рецепторы-мусорщики, рецепторы маннозы и рецепторы [3-глюкана. Дендритные клетки распознаются в качестве некоторых из наиболее важных типов клеток для инициации примирования наивных CD4+-хелперных Т-клеток (Тн) и для индукции дифференцировки CD8+ Т-клеток в киллерные клетки. Было описано, что передача сигнала TLR играет важную роль в определении качества этих ответов хелперных Т-клеток, например, причем природа сигнала TLR определяет конкретный тип наблюдаемого Тн-ответа (например, ответ Тн1 против Тн2). Комбинация антительного (гуморального) и клеточного иммунитета формируется в качестве ответа Тн1-типа, в то время как ответ Тн2-типа в основном является антительным ответом.
"Гуморальный иммунный ответ" относится к иммунному ответу,
опосредуемому молекулами антител, в то время как "клеточный
иммунный ответ" относится к иммунному ответу, опосредуемому Т-
лимфоцитами и/или другими лейкоцитами. Один из важных аспектов
клеточного иммунитета вовлекает антигенспецифический ответ
цитолитических Т-клеток ("CTL"). CTL обладают специфичностью в
отношении пептидных антигенов, которые презентируются вместе с
белками, кодируемыми основным комплексом гистосовместимости
(МНС), и экспрессируются на поверхностях клеток. CTL помогают
индуцировать и стимулировать внутриклеточное разрушение
внутриклеточных микроорганизмов, или лизис клеток,
инфицированных такими микробами. Другой аспект клеточного иммунитета вовлекает антигенспецифический ответ хелперных Т-клеток. Хелперные Т-клетки действуют, помогая стимулировать функцию и фокусируя активность неспецифических эффекторных клеток против клеток, экспонирующих пептидные антигены, связанные с молекулами МНС на их поверхности. "Клеточный иммунный ответ" также относится к продукции цитокинов, хемокинов и других таких молекул, продуцируемых активируемыми Т-клетками и/или другими лейкоцитами, в том числе лейкоцитами, происходящими из CD4+ и CD8+ Т-клеток.
Термин "воспалительные нарушения", как используют в рамках изобретения, относится к заболеваниям или состояниям, которые
характеризуется одним или несколькими признаками из боли (dolor,
в результате образования токсичных веществ и стимуляции нервов),
повышенной температуры (calor, в результате расширения сосудов),
покраснения (rubor, в результате расширения сосудов и увеличения
кровотока), опухания (tumor, в результате чрезмерного притока и
ограниченного оттока жидкости) и снижения функции (functio
laesa, которое может быть частичным или полным, временным или
постоянным). Воспаление принимает множество форм и включает, но
не ограничивается ими, воспаление, которое является одним или
несколькими из следующих: острое, адгезивное, атрофическое,
катаральное, хроническое, цирротическое, диффузное,
диссеминированное, экссудативное, фибринозное, фиброзирущее,
очаговое, гранулематозное, гиперпластическое, гипертрофическое,
интерстициальное, метастазирующее, некротическое,
облитерирующее, паренхиматозное, пластическое, продуктивное,
пролиферативное, псевдомембранозное, гнойное, склерозирующее,
серозно-фибринозное, серозное, простое, специфическое,
подострое, гноеродное, токсическое, травматическое и/или язвенное. Воспалительные нарушения, кроме того, включают, но не ограничиваются ими, нарушения, поражающие кровеносные сосуды
(полиартериит, височный артериит); суставы (артрит:
кристаллический, остео-, псориатический, реактивный,
ревматоидный, Рейтерса); желудочно-кишечный тракт (заболевание); кожу (дерматит); или множество органов и тканей (системная красная волчанка).
Термины "заболевание глаз" или "офтальмологическое заболевание", как используют в рамках изобретения, относятся к заболеваниям, которые поражают глаз или глаза и также потенциально окружающие ткани. Глазные или офтальмологические заболевания включают, но не ограничиваются ими, конъюнктивит, ретинит, склерит, увеит, аллергический конъюнктивит, весенний конъюнктивит, папиллярный конъюнктивит и цитомегаловирусный
(CMV) ретинит.
Термин "фармацевтически приемлемый", как используют в рамках изобретения, относится к материалу, такому как носитель или разбавитель, который не нарушает биологическую активность
или свойства соединений, описанных в настоящем описании. Такие материалы вводят индивидууму, не вызывая нежелательных биологических эффектов или взаимодействия неблагоприятным образом с какими-либо из компонентов композиции, в которой они содержатся.
Термин "фармацевтически приемлемая соль", как используют в рамках изобретения, относится к составу соединения, который не вызывает выраженного раздражения в организме, в который ее вводят, и не нарушает биологическую активность и свойства соединений, описанных в настоящем описании.
Термины "комбинация" или "фармацевтическая комбинация", как используют в рамках изобретения, означает продукт, который является результатом смешения или комбинирования более чем одного активного ингредиента, и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин "фиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, в качестве примера, как соединение формулы (I), так и дополнительное лекарственное средство, вводят пациенту одновременно в форме одной единицы или дозировки. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, в качестве примера, как соединение формулы (I), так и дополнительное лекарственное средство, вводят пациенту в качестве отдельных единиц либо одновременно, либо совместно, либо последовательно без конкретных временных пределов, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни 2 соединений в организме пациента. Последнее также применимо к терапии коктейлем, например, к введению 3 или более активных ингредиентов.
Термины "композиция" или "фармацевтическая композиция", как
используют в рамках изобретения, относятся к смеси соединения
формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb) или его
фармацевтически приемлемой соли, по меньшей мере с одним и
необязательно более чем с одним другим фармацевтически
приемлемым химическим компонентом, таким как носители,
стабилизаторы, разбавители, диспергирующие вещества,
суспендирующие вещества, загустители и/или эксципиенты.
Термин "респираторное заболевание", как используют в рамках изобретения, относится к заболеваниям, поражающим органы, которые вовлечены в дыхание, такие как нос, глотка, гортань, трахея, бронхи и легкие. Респираторные заболевания включают, но не ограничиваются ими, астму, респираторный дистресс-синдром взрослых и аллергическую (внешнюю) астму, неаллергическую (внутреннюю) астму, острую тяжелую астму, хроническую астму, клиническую астму, ночную астму, индуцируемую аллергеном астму, чувствительную к аспирину астму, индуцируемую физической нагрузкой астму, изокапническую гипервентиляцию, астму с началом в детском возрасте, астму с началом во взрослом возрасте, кашлевую астму, профессиональную астму, устойчивую к стероидам астму, сезонную астму, сезонный аллергический ринит, круглогодичный аллергический ринит, хроническую обструктивную болезнь легких, в том числе хронический бронхит или эмфизему, легочную гипертензию, интерстициальный фиброз легких и/или воспаление дыхательных путей и кистозный фиброз, и гипоксию.
Термины "индивидуум" или "пациент", как используют в рамках изобретения, охватывают млекопитающих и не млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются ими, людей, шимпанзе, человекообразных обезьян, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней; кроликов, собак, кошек, крыс, мышей, морских свинок и т.п. Примеры не млекопитающих включают, но не ограничиваются ими, птиц, рыб и т.п. Часто индивидуумом является человек, и он может представлять собой человека, который диагностирован как нуждающийся в лечении заболевания или нарушения, описанного в настоящем описании.
Термин "агонист TLR7", как используют в рамках изобретения, относится к соединению, которое активирует рецептор TLR7.
Термин "заболевание TLR7" или "заболевание или нарушение, ассоциированное с активностью TLR7", как используют в рамках изобретения, относится к любому болезненному состоянию, ассоциированному с toll-подобным рецептором. Такие заболевания или нарушения включают, но не ограничиваются ими, инфекционное заболевание, вирусное инфекционное заболевание, воспалительное заболевание, респираторное заболевание, дерматологическое
заболевание, аутоиммунное заболевание, клеточно-пролиферативное заболевание и злокачественную опухоль, такие как, только в качестве примера, астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, актинический кератоз, базально-клеточная карцинома, рак мочевого пузыря, аллергический ринит, псориаз, склеродермия, крапивница, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, злокачественная опухоль, рак молочной железы, лимфома, остеосаркома, меланома, рак молочной железы, рак почки, рак предстательной железы, рак толстой и прямой кишки, рак щитовидной железы, рак яичника, рак поджелудочной железы, нейрональная злокачественная опухоль, рак легкого, рак тела матки, желудочно-кишечный рак, ВИЧ, гепатит, гепатит В, гепатит С, печеночно-клеточная карцинома или волчанка.
Термин "терапевтически эффективное количество", как используют в рамках изобретения, относится к любому количеству соединения, которое по сравнению с индивидуумом, которому не вводят такое количество, приводит к улучшенному лечению, заживлению, предупреждению или смягчению заболевания, нарушения или побочного эффекта, или к снижению скорости развития заболевания или нарушения. Также термин включает в свой объем количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции.
Термины "лечить", "проведение лечения" или "лечение", как используют в рамках изобретения, относится к способам снижения, ослабления или смягчения симптомов заболевания или состояния, предупреждения дополнительных симптомов, смягчения или предупреждения основных метаболических причин симптомов, ингибирования заболевания или состояния, остановки развития заболевания или состояния, смягчения заболевания или состояния, обеспечения регрессии заболевания или состояния, смягчения состояния, вызываемого заболеванием или состоянием, или остановки симптомов заболевания или состояния либо профилактически и/либо терапевтически.
Названия соединений получали с использованием ChemDraw Ultra 10.0 (CambridgeSoft(r)) или JChem version 5.2.2 (ChemAxon) .
Описание предпочтительных вариантов осуществления
В рамках настоящего изобретения предусматриваются
соединения и их фармацевтические композиции, которые являются
агонистами toll-подобного рецептора-7 (TLR7). Также
предусматриваются соединения, фармацевтические композиции и способы лечения заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с активностью TLR7.
Агонисты TLR7 по изобретению представляют собой соединения, имеющие структуру формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, индивидуальные изомеры и смесь их изомеров:
Формула (I)
где:
R1 представляет собой -NHR6 или -NHCHR6R9;
R3 представляет собой Н, -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, Р(=0)(ОН)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C (=0) ОН, -СН=СНС (=0) ОН, -С(=0)0Н, -L2C(=0)0H, -L7C(=0)0H, -0L2C(=0)ОН или тетразолил;
R4 представляет собой Н, -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, Р(=0)(0Н)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C (=0) ОН, -СН=СНС (=0) ОН, -C(=0)0H, -L2C(=0)0H, -L7C(=0)0H, -0L2C(=0)ОН или тетразолил;
где, когда R3 представляет собой Н, тогда R4 представляет собой -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -Р(=0)(0Н)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C(=0)0H, -СН=СНС (=0) ОН, -С (=0) ОН, -L2C (=0) ОН, L7C(=0)0H, -0L2C(=0)0H или тетразолил;
или, когда R4 представляет собой Н, тогда R3 представляет собой -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -Р(=0)(0Н)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C(=0)0H, -СН=СНС (=0) ОН, -С (=0) ОН, -L2C (=0) ОН, L7C(=0)0H, -0L2C(=0)0H или тетразолил;
Li представляет собой -(СН2)т-;
L2 представляет собой -(CH2)m-;
L7=- (CH2) m (CHR^CHz) m (CH2) n- ;
R6 представляет собой -С3-С6алкил;
R7 представляет собой -Ci-Сзалкил;
R9 представляет собой LiOH;
каждый R11 независимо выбран из -ОН;
R12 представляет собой
a) незамещенный тетразолил;
b) тетразолил, замещенный -LiC(=0)ОН;
или
с) 5-б-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, замещенных -С(=0)ОН; каждый m независимо выбран из 1, 2, 3 и 4, и
каждый п независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.
В определенных вариантах осуществления, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (1а) или формулы (lb):
Формула (1а)
Формула (lb),
где R1, R3 и R4 являются такими, как определено в настоящем описании.
Соединения формулы (I), формулы (1а) и формулы (lb), описанные в настоящем описании, и их фармацевтически приемлемые соли также включают все подходящие изотопные варианты таких соединений и фармацевтически приемлемые соли. Изотопный вариант соединения или его фармацевтически приемлемой соли определяют как вариант, в котором по меньшей мере один атом заменен атомом, имеющим то же атомное число, но атомную массу, отличающуюся от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения и их фармацевтически приемлемые соли, включают, но не ограничиваются ими, изотопы
водорода, углерода, азота и кислорода, такие как 2Н, 3Н, ПС, 13С, 14С, 15N, 170, 180, 35S, 18F, 36С1 и 1231. Определенные изотопные варианты соединений и их фармацевтически приемлемые соли, например, варианты, в которые включен радиоактивный изотоп, такой как 3Н или 14С, являются пригодными в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. В конкретных примерах, изотопы 3Н и 14С можно использовать вследствие простоты их получения и возможности обнаружения. В других примерах замена изотопами, такими как 2Н, может обеспечить определенные терапевтические преимущества в результате более высокой метаболической стабильности, такие как увеличенное время полужизни in vivo или снижение необходимой дозировки. Изотопные варианты соединений и фармацевтически приемлемых солей, и их изомеры получают посредством общепринятых методик с использованием подходящих изотопных вариантов подходящих реагентов.
Способы получения соединений формулы (I)
Общие методики получения соединений формулы (I) и ее подформул описаны в разделе "Примеры", ниже. В описанных реакциях реакционноспособные функциональные группы, например, гидрокси-, амино-, имино-, тио- или карбоксигруппы, где они являются желательными в конечном продукте, могут быть защищены во избежание и нежелательного участия в реакциях. Общепринятые защитные группы можно использовать в соответствии со стандартной практикой (см., например, T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991).
В определенных вариантах осуществления, соединения формулы (I) и ее подформул получают в качестве фармацевтически приемлемый кислотно-аддитивной соли посредством реакции формы свободного основания соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb) с фармацевтически приемлемой органической кислотой или неорганической кислотой. В других вариантах осуществления фармацевтически приемлемую основно-аддитивную соль соединений формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb) получают путем реакции формы свободной кислоты соединения формулы (I), формулы
(la) или формулы (lb) с фармацевтически приемлемым органическим основанием или неорганическим основанием. Альтернативно формы солей соединений формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb) получают с использованием солей исходных материалов или промежуточных соединений. В определенных вариантах осуществления соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb) имеют форму других солей, включая, но не ограничиваясь ими, оксалаты и трифторацетаты. В определенных вариантах осуществления, получают полусоли кислот и оснований, например, гемисульфаты и полусоли кальция.
Такие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли
соединений формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb) включают,
но не ограничиваются ими, гидробромид, гидрохлорид, сульфат,
нитрат, сукцинат, малеат, формиат, ацетат, адипат, безилат,
бикарбонат/карбонат, пропионат, фумарат, цитрат, тартрат,
лактат, бензоат, салицилат, глутамат, аспартат, п-
толуолсульфонат, бензолсульфонат, метансульфонат, этансульфонат,
нафталинсульфонат (например, 2-нафталинсульфонат) , гексаноат,
бисульфат/сульфат, борат, камсилат, цикламат, эдизилат, эсилат,
глуцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат,
гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид,
изетионат, лактат, малат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/водородфосфат/диводородфосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, таннат, тозилат, трифторацетат и ксинафоат.
Органические кислоты или неорганические кислоты,
используемые для образования определенных фармацевтически
приемлемых кислотно-аддитивных солей соединений формулы (I),
формулы (1а) или формулы (lb), включают, но не ограничиваются
ими, бромистоводородную, хлористоводородную, серную, азотную,
фосфорную, янтарную, малеиновую, муравьиную, уксусную,
пропионовую, фумаровую, лимонную, виннокаменную, молочную,
бензойную, салициловую, глутаминовую, аспарагиновую, п-
толуолсульфоновую, бензолсульфоновую, метансульфоновую,
этансульфоновую, нафталинсульфоновую, такую как 2-
нафталинсульфоновая, или гексановую кислоту.
Такая фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb) включает, но не ограничивается ими, соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.
В определенных вариантах осуществления формы свободной кислоты или свободного основания соединений формулы (I) получают из соответствующей формы основно-аддитивной соли или кислотно-аддитивной соли, соответственно. Например, соединение формулы
(I), формулы (1а) или формулы (lb) в форме кислотно-аддитивной соли преобразуют в соответствующее свободное основание путем обработки подходящим основанием (только в качестве примера, раствором гидроксида аммония, гидроксида натрия и т.п.). Например, соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb) в форме основно-аддитивной соли конвертируют в соответствующую свободную кислоту путем обработки подходящей кислотой (только в качестве примера, хлористоводородной кислотой).
В определенных вариантах осуществления, соединения формулы
(I), формулы (1а) или формулы (lb) получают в качестве защищенных производных с использованием способов, известных средним специалистам в данной области. Подробное описание способов, пригодных для получения защитных групп и их удаления, могут быть найдены в Т. W. Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry," 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
В определенных вариантах осуществления соединения формулы
(I), формулы (1а) и формулы(1Ь) получают в качестве их
индивидуальных стереоизомеров. В других вариантах осуществления
соединения формулы (I), формулы (1а) и формулы (lb) получают в
качестве их индивидуальных стереоизомеров посредством реакции
рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим
средством с получением пары диастереомерных соединений,
разделения диастереомеров и выделения оптически чистых
энантиомеров. В определенных вариантах осуществления разделение
энантиомеров проводят с использованием ковалентных
диастереомерных производных соединений формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или с использованием диссоциирующих комплексов
(например, кристаллических диастереомерных солей). Диастереомеры имеют отличающиеся физические свойства (например, температуры плавления, температуры кипения, растворимость, реактивность, и т.д.) и их легко разделять, учитывая эти различия. В определенных вариантах осуществления диастереомеры разделяют посредством хроматографии или способами разделения/решения на основе различий в растворимости. Затем выделяют оптически чистый энантиомер вместе с разделяющим средством с помощью любых практических средств, которые не приведут рацемизации. Более подробное описание способов, пригодных для выделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси могут быть найдены в Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions" John Wiley and Sons, Inc., 1981.
Неограничивающий пример схемы синтеза, используемой для получения соединений формулы (I), проиллюстрирован на схеме
реакции
ниже.
МеСч
МеО
алкилирование
ci rAXR4
H2N N
~NH,
SNAr
R~NH
H2N N
На схеме (I) иллюстрируется синтез пирролопиримидинов
формулы (I) с использованием двухстадийной схемы, начиная с
коммерчески доступного 4-хлор-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-
амина. Алкилирование в положении N-5 аналогом бензилбромида (или
бензилхлорида) дает соответствующие 5-бензилпроизводные, где R3 и
R4 являются такими, как определено в настоящем описании.
Последующее замещение SNAr группы хлора производным алкиламина
обеспечивает соответствующий 4,5-двухзамещенный
пирролопиримидин, где R представляет собой R6 или -CHR6R9, и R6 и R9 являются такими, как определено в настоящем описании.
Фармакология и применимость
Когда чужеродный антиген нагружает иммунную систему, она отвечает запуском защитного ответа, который характеризуется координированным взаимодействием как врожденной, так и приобретенной иммунной системы. Эти две взаимозависимых системы удовлетворяют двум взаимоисключающим требованиям: скорость (обеспечивается врожденной системой) и специфичность (обеспечивается адаптивной системой).
Врожденная иммунная система служит в качестве первой линии защиты против вторгающихся патогенов, контролируя патоген, пока адаптивный ответ созревает. Она запускается в пределах минут после инфицирования антиген-независимым образом, отвечая на широко консервативные паттерны в патогенах (хотя она не является неспецифической и может различать собственные структуры и патогены). Важно, что она также создает воспалительную и костимулирующую среду (иногда называемую сигналом опасности) которая усиливает адаптивную иммунную систему и направляет (или поляризует) ее в сторону клеточных или гуморальных ответов, наиболее подходящих для борьбы с инфекционным агентом. Разработка модуляторов TLR для терапевтического нацеливания врожденного иммунитета была рассмотрена (см. Nature Medicine, 2007, 13, 552-559; Drug Discovery Today: Therapeutic Stateqies, 2006, 3, 343-352 и Journal of Immunology, 2005, 174, 1259-1268).
Адаптивный ответ становится эффективным в течение дней или недель, но в конечном случае обеспечивает антигенную специфичность, требуемую для полного устранения патогена и формирования иммунологической памяти. Он опосредуется в основном Т- и В-клетками, которые подверглись реаранжировке генов эмбрионального типа и характеризуются специфичностью и длительной памятью. Однако он также вовлекает привлечение элементов врожденной иммунной системы, включая профессиональные фагоциты (макрофаги, нейтрофилы и т.д.) и гранулоциты (базофилы, эозинофилы и т.д.), которые поглощают бактерии и даже относительно крупных паразитов-простейших. После созревания адаптивного иммунного ответа последующее воздействие патогена приводит к быстрому его устранению вследствие образования
высокоспецифических клеток памяти, которые быстро активируются при последующем воздействии распознаваемого ими антигена.
Аутоиммунные заболевания определяются (i) гуморальным или аутоантительным ответом на собственный антиген (только в качестве примера, первичный гипертиреоидизм Грэйвса с антителами к рецептору TSH), или (ii) клеточным ответом, где иммунные клетки разрушают неиммунные клетки, из которых происходит собственный антиген (только в качестве примера, тироциты
(тиреоидит Хашимото) или клетки [3-островков поджелудочной железы
(диабет 1 типа). Многие аутоиммунные заболевания представляют собой комбинацию обоих явлений, например, тиреоидит Хашимото и диабет 1 также имеют аутоантитела: антитела против пероксидазы щитовидной железы (ТРО) или антитела против декарбоксилазы глутаминовой кислоты (GAD)/островковых клеток. Аутоиммунные заболевания часто имеют воспалительный компонент, включая, но не ограничиваясь ими, повышение уровней молекул адгезии (только в качестве примера, молекулы клеточной адгезии сосудов 1 (VCAM-1)), и изменение адгезии лейкоцитов к сосудам, как например, при колите, системной волчанке, системной склеродермии и сосудистых осложнениях диабета.
Toll-подобные рецепторы (TLR) представляют собой трансмембранные белки типа I, характеризующиеся внеклеточным доменом N-концевых лейцин-богатых повторов (LRR), за которым следует цистеин-богатая область, домен ТМ и внутриклеточная
(цитоплазматическая) хвостовая часть, которая содержит консервативную область, называемую доменом рецептора Toll/IL-1
(TIR) . TLR являются рецепторами распознавания паттерна (PRR), которые эксрессируются на иммунных клетках, включая, но не ограничиваясь ими, дендритные клетки, Т-лимфоциты, макрофаги, моноциты и натуральные киллеры. LLR-домен является важным для связывания лиганда и ассоциированной с ним передачи сигнала и является общим признаком PRR. Домен TIR является важным при белок-белковых взаимодействиях, и он ассоциирован с врожденным иммунитетом. Домен TIR также является общим для более крупного суперсемейства IL-1 R/TLR, которое состоит из трех подгрупп.
Представители первой группы обладают иммуноглобулиновыми доменами в их внеклеточных областях и включают рецепторы IL-1 и IL-18 и вспомогательные белки, а также ST2. Вторая группа охватывает TLR. Третья группа включает внутриклеточные адаптерные белки, важные для передачи сигнала.
TLR представляют собой группу рецепторов распознавания паттерна, которые связываются с ассоциированными с патогеном молекулярными паттернами (PAMPS) из бактерий, грибов, простейших и вирусов, и действуют в качестве защиты первой линии против вторгающихся патогенов. TLR необходимы для индукции экспрессии генов, вовлеченных в воспалительные ответы, и TLR и врожденная иммунная система являются ключевой стадией развития антигенспецифического приобретенного иммунитета.
Адаптивный (гуморальный или клеточно-опосредуемый)
иммунитет ассоциирован с механизмом передачи сигнала TLR врожденного иммунитета. Врожденный иммунитет представляет собой защитный ответ иммунных клеток, которые быстро функционируют, осуществляя борьбу с внешними повреждениями, включая, но не ограничиваясь ими, бактериальные или вирусные средства. Адаптивный иммунитет является более медленным ответом, который вовлекает дифференцировку и активацию наивных Т лимфоцитов в типы клеток Т-хелперов 1 (Thl) или Т-хелперов 2 (Th2) . Thl-клетки в основном стимулируют клеточный иммунитет, в то время как Тп2-клетки в основном стимулируют гуморальный иммунитет. Хотя первично адаптивный иммунитет является защитной системной хозяина, патологическая экспрессия сигналов врожденного иммунитета от каскада TLR вовлечена в инициацию аутоиммунных воспалительных заболеваний.
Все TLR, по-видимому, функционируют в качестве либо
гомодимера, либо гетеродимера при распознавании специфических,
или набора специфических, молекулярных детерминант,
присутствующих на патогенных организмах, включая поверхностные
липополисахариды бактериальных клеток, липопротеины,
бактериальный флагеллин, ДНК как из бактерий, так и из вирусов, и вирусную РНК. Клеточный ответ на активацию TLR вовлекает активацию одного или нескольких факторов транскрипции, что
приводит к продукции и секреции цитокинов и костимулирующих молекул, таких как интерфероны, TNF, интерлейкины, MIP-1 и МСР-1, которые вносят вклад в уничтожение и устранение патогенной инвазии.
Пространственная экспрессия TLR совпадает с поверхностью контакта хозяина с внешней средой. Хотя только несколько других Toll-подобных белков было клонировано в Drosophila, семейство TLR человека состоит из по меньшей мере 11 представителей, с TLR1 по TLR11, которые индуцируют перекрывающиеся, но, тем не менее, различные биологические ответы вследствие различий в клеточной экспрессии и каскадах передачи сигнала, которые они инициируют. Каждый из TLR экспрессируется на отличающейся подгруппе лейкоцитов и каждый из TLR является специфическим по его профилям экспрессии и чувствительности к РАМР и обнаруживает отличающиеся подгруппы патогенов, что обеспечивает тщательный надзор иммунной системы.
Toll-подобный рецептор 7 (TLR7)
TLR7 картирован на хромосоме человека Хр22, и последовательность TLR7 кодирует белок из 1049 (а.к.), содержащий 2 7 N-концевых LRR с вычисленной молекулярной массой 121 кДа. TLR7 наиболее сходен с TLR8 и TLR9 с общей идентичностью последовательностей (а.к.) 43% и 36%, соответственно.
In vivo, мРНК TLR7 экспрессируется в легком, плаценте, селезенке, лимфатическом узле и миндалевидной железе. Экспрессия мРНК TLR7 является наиболее высокой в моноцитах, В-клетках и плазмоцитоидных дендритных клетках. In vitro, экспрессия мРНК TLR7 повышается в клетках ТНР-1 при индуцируемой РМА дифференцировке. TLR7 в высокой степени активируется воздействием IL-б и в меньшей степени аутокринными IFN-y, IЪ- 1 (3. Экспрессия мРНК TLR7 в клетках ТНР-1 повышается после воздействия как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Ex vivo, экспрессия TLR7 является повышенной после воздействия как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий в моноцитах и в меньшей степени в гранулоцитах. TLR7
экспрессируется в эндосоме. Роль TLR7 состоит в обнаружении присутствия "чужеродной" одноцепочечной РНК в клетке в качестве средства ответа на вирусную инвазию. TLR7 является структурно высококонсервативным белком, который распознает гуанозин- или уридин-богатую, одноцепочечную РНК (оцРНК) из вирусов, таких как вирус иммунодефицита человека, вирус везикулярного стоматита и вирус гриппа. Таким образом, ожидается, что посредством активации дендритных клеток и других антигенпредставляющих клеток связывание TLR7 и продукция в результате этого цитокинов будут активировать разнообразные механизмы врожденного и приобретенного иммунного ответа, приводящие к разрушению патогенов, инфицированных клеток или опухолевых клеток.
Соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), их фармацевтически приемлемые соли и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации являются агонистами активности toll-подобного рецептора 7, и их используют для лечения заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с такими рецепторами TLR7.
В определенных вариантах осуществления соединения формулы
(I), формулы (1а) или формулы (lb), их фармацевтически
приемлемые соли и изомеры, фармацевтические композиции и/или
комбинации используют для лечения респираторных заболеваний
и/или нарушений, включая, но не ограничиваясь ими, астму,
бронхиальную астму, аллергическую астму, внутреннюю астму,
внешнюю астму, индуцируемую физической нагрузкой астму,
индуцируемую лекарственным средством астму (в том числе
индуцируемую аспирином и NSAID) и индуцируемую пылью астму,
хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ); бронхит, в том
числе инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфизему;
бронхоэктаз; кистозный фиброз; саркоидоз; альвеолит у
сельскохозяйственных рабочих и родственные заболевания;
обусловленный гиперчувствительностью пневмонит; фиброз легких, в
том числе криптогенный фиброзирующий альвеолит, идиопатическую
интерстициальную пневмонию, фиброз, осложняющий
антинеопластическую терапию и хроническую инфекцию, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибные инфекции; осложнения трансплантации легкого; васкулитные и тромботические нарушения
сосудов легкого и легочную гипертензию; для противокашлевой активности, включая лечение хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниям дыхательных путей, и ятрогенный кашель; для лечения острого и хронического ринита, в том числе медикаментозного ринита и вазомоторного ринита; круглогодичного и сезонного аллергического ринита, в том числе нервного ринита (сенная лихорадка); назального полипоза; острой вирусной инфекции, включая простуду, и инфекции респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом гриппа, коронавирусом (в том числе SARS) и аденовирусом.
В определенных вариантах осуществления, соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), их фармацевтически приемлемые соли и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации используют для лечения дерматологических нарушений, включая, но не ограничиваясь ими, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит или другие экзематозные дерматозы, и реакции гиперчувствительности замедленного типа; фито- и фотодерматит; себоррейный дерматит, герпетиформный дерматит, красный плоский лишай, склеротический атрофический лишай, гангренозную пиодермию, саркоид кожи, базально-клеточную карциному, актинический кератоз, дискоидную красную волчанку, пемфигус, пемфигоид, буллезный эпидермоз, крапивницу, ангионевротический отек, васкулиты, токсические эритемы, кожные эозинофилии, очаговую алопецию, облысение по мужскому типу, синдром Свита, синдром Вебера-Крисчена, полиформную эритему; целлюлит, как инфекционный, так и неинфекционный; панникулит; кожные лимфомы, немеланомный рак кожи и другие диспластические очаги повреждения; индуцируемые лекарственными средствами нарушения, включающие фиксированные вызванные лекарственным средством высыпания.
В определенных вариантах осуществления соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), их фармацевтически приемлемые соли и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации используют для лечения глазных заболеваний и/или нарушений, включая, но не ограничиваясь ими, блефарит; конъюнктивит, в том числе круглогодичный и весенний
аллергический конъюнктивит; ирит; передний и задний увеит; хороидит; аутоиммунные, дегенеративные или воспалительные нарушения, поражающие сетчатку; офтальмит, включающий симпатический офтальмит; саркоидоз; инфекции, включая вирусные, грибные и бактериальные.
В определенных вариантах осуществления соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), их фармацевтически приемлемые соли и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации используют для лечения других аутоиммунных и аллергических нарушений, включая, но не ограничиваясь ими, ревматоидный артрит, синдром раздраженной кишки, системную красную волчанку, рассеянный склероз, тиреоидит Хашимото, болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника (IBD), болезнь Грэйвса, болезнь Аддисона, сахарный диабет, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, эозинофильный фасциит, гипер-1дЕ-синдром, антифосфолипидный синдром и синдром Сезари.
В определенных вариантах осуществления, соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), их фармацевтически приемлемые соли и изомеры, и фармацевтические композиции используют для лечения злокачественной опухоли, включая, но не ограничиваясь ими, рак мочевого пузыря, предстательной железы, молочной железы, толстой и прямой кишки, печени, печеночно-клеточную карциному, рак легкого, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак кишечника и толстой кишки, желудка, кожи, и опухоли головного мозга и злокачественные опухоли, поражающие костный мозг (включая лейкозы) и лимфопролиферативную систему, такие как лимофа Ходжкина и неходжкинская лимфома; включая предупреждение и лечение метастазирующего заболевания и рецидивов опухоли, и паранеопластических синдромов. В определенных вариантах осуществления соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), их фармацевтически приемлемые соли и изомеры и фармацевтические композиции являются пригодными в качестве модуляторов активности toll-подобного рецептора, и их используют для лечения новообразований, включая, но не ограничиваясь ими, базально-клеточную карциному, плоскоклеточную карциному,
актинический кератоз, меланому, карциномы, саркомы, лейкозы, почечноклеточный рак, саркому Капоши, миелогенный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз и множественную миелому.
В определенных вариантах осуществления соединения формулы
(I), формулы (1а) или формулы (lb), их фармацевтически приемлемые соли и изомеры, фармацевтические композиции, и/или комбинации используют для лечения инфекционных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, вирусные инфекционные заболевания, такие как остроконечные кондиломы, простые бородавки, подошвенные бородавки, респираторно-синцитальный вирус (RSV), гепатит В, гепатит С, вирус Денге, вирус простого герпеса (только в качестве примера, HSV-I, HSV-II, CMV или VZV) , контагиозный моллюск, коровья оспа, натуральная оспа, лентивирус, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус папилломы человека (HPV), цитомегаловирус (CMV), вирус ветряной оспы
(VZV), риновирус, энтеровпрус, аденовирус, коронавирус
(например, SARS), вирус гриппа, вирус парагриппа, вирус свинки, вирус кори, паповавирус, гепаднавирус, флавивирус, ретровирус, аренавирус (только в качестве примера, LCM, вирус Хунин, вирус Мачупо, вирус Гуанарито и вирус лихорадки Ласса) и филовирус
(только в качестве примера, вирус Эбола или вирус марбургской болезни).
В определенных вариантах осуществления соединения формулы
(I), формулы (1а) или формулы (lb), их фармацевтически
приемлемые соли и изомеры, фармацевтические композиции, и/или
комбинации используют для лечения бактериальных, грибных и
простейших инфекций, включая, но не ограничиваясь ими,
туберкулез и mycobacterium avium, лепру; Pneumocystis carnii,
криптоспоридиоз, гистоплазмоз, токсоплазмоз, инфекция
трипаносомами, лейшманиоз, инфекции, вызываемые бактериями рода
Escherichia, Enterobacter r Salmonellar Staphylococcusr
Klebsiellar Proteusr Pseudomonasr Streptococcus и Chlamydia, и грибные инфекции, такие как кандидоз, аспергиллез, гистоплазмоз, криптококковый менингит.
Введение и фармацевтические композиции
Для терапевтических применений соединений формулы (I),
формулы (1а) и формулы (lb), или их фармацевтически приемлемых
солей и изомеров, такие соединения вводят в терапевтически
эффективных количествах, либо отдельно, либо в качестве части
фармацевтической композиции. Таким образом, такие
фармацевтические композиции содержат соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов. Кроме того, такие соединения и композиции вводят по отдельности или в комбинации с одним или несколькими дополнительными лекарственными средствами. Способ введения таких соединений и композиций включает, но не ограничиваются ими, пероральное введение, ректальное введение, парентеральное введение, внутривенное введение, введение внутрь стекловидного тела, внутримышечное введение, ингаляцию, интраназальное введение, местное введение, глазное введение или ушное введение.
Терапевтически эффективное количество варьируется, в зависимости от, среди прочих, конкретного заболевания, тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья индивидуума, эффективности вводимого соединения, пути введения и желаемого способа лечения. В определенных вариантах осуществления, для суточной дозировки соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), отмечается, что удовлетворительные результаты достигаются системно при суточных дозировках приблизительно от 0,03 до 2,5 мг/кг массы тела. В определенных вариантах осуществления суточная дозировка соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), вводимого посредством ингаляции, находится в диапазоне от 0,05 микрограмм на килограмм массы тела (мкг/кг) до 100 микрограмм на килограмм массы тела (мкг/кг). В определенных вариантах осуществления количество соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb) на дозу, вводимое посредством ингаляции, находится в диапазоне от 10 нг до 500 нг. В других вариантах осуществления суточная дозировка соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), вводимого перорально, находится в диапазоне от 0,01 микрограмм
на килограмм массы тела (мкг/кг) до 100 миллиграмм на килограмм массы тела (мг/кг). Указываемая суточная дозировка у более крупного млекопитающего, например, человека, находится в диапазоне от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 100 мг соединения формулы (I), вводимые удобным образом, например, разделенными дозами вплоть до четырех раз в сутки или в системе с контролируемым высвобождением. В определенном варианте осуществления единичные дозированные формы для перорального введения содержат приблизительно от 1 до 50 мг соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb).
Другие аспекты, описанные в настоящем описании, относятся к получению фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль. В определенных вариантах осуществления, такие процессы включают смешение соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемых солей с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами. В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом, изготавливают способами смешения, гранулирования и/или нанесения покрытия. В других вариантах осуществления такие композиции необязательно содержат эксципиенты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие средства или эмульгаторы, усилители растворения, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. В других вариантах осуществления, такие композиции являются стерилизованными.
Пероральные дозированные формы
В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль, вводят перорально в качестве отдельных дозированных форм, где такие дозированные формы включают, но не ограничиваются ими, капсулы,
желатиновые капсулы, таблетки в форме капсул, таблетки,
жевательные таблетки, порошки, гранулы, сиропы,
ароматизированные сиропы, растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях, пищевые пены или кремы, и жидкие эмульсии типа "масло в воде" или жидкие эмульсии типа "вода в масле".
Капсулы, желатиновые капсулы, таблетки в форме капсул,
таблетки, жевательные таблетки, порошки или гранулы,
используемые для перорального введения соединения формулы (I),
формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически
приемлемой соли, получают путем смешения соединения формулы (I),
формулы (1а) или формулы (lb) или его фармацевтически приемлемой
соли вместе с по меньшей мере одним эксципиентом с
использованием общепринятых способов фармацевтического
составления. Неограничивающие примеры эксципиентов, используемых в пероральных дозированных формах, описанных в настоящем описании, включают, но не ограничиваются ими, связующие вещества, наполнители, разрыхлители, смазывающие вещества, абсорбенты, красители, вкусовые добавки, консерванты и подсластители.
Неограничивающие примеры таких связующих веществ включают, но не ограничиваются ими, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, крахмальную пасту, прежелатинизированный крахмал или другие крахмалы, сахара, желатин, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, альгинат натрия, альгиновая кислота, другие альгинаты, трагакант, гуаровая камедь, целлюлоза и ее производные (только в качестве примера, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, кальций карбоксиметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и микрокристаллическая целлюлоза), алюмосиликат магния, поливинилпирролидон и их комбинации.
Неограничивающие примеры таких наполнителей включают, но не ограничиваются ими, тальк, карбонат кальция (например, гранулы или порошок), микрокристаллическую целлюлозу, порошковую целлюлозу, декстраты, каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, прежелатинизированный крахмал и их смеси. В определенных вариантах осуществления связующее вещество или
наполнитель в фармацевтических композициях присутствуют в количестве от приблизительно 50 до приблизительно 99 процентов по массе фармацевтической композиции или дозированной формы.
Неограничивающие примеры таких разрыхлителей включают, но не ограничиваются ими, агар-агар, альгиновую кислоту, альгинат натрия, карбонат кальция, карбонат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, натрий кроскармеллозу, кросповидон, полакрилин калий, натрия крахмала гликолят, картофельный или маниоковый крахмал, прежелатинизированный крахмал, другие крахмалы, клеи, другие альгины, другие целлюлозы, камеди и их комбинации. В определенных вариантах осуществления количество разрыхлителя, используемое в фармацевтических композициях, составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 15 процентов разрыхлителя по массе, в то время как в других вариантах осуществления количество составляет от приблизительно 1 до приблизительно 5 процентов разрыхлителя по массе.
Неограничивающие примеры таких смазывающих веществ включают, но не ограничиваются ими, стеарат натрия, стеарат кальция, стеарат магния, стеариновую кислоту, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, лаурилсульфат натрия, тальк, гидрогенизированное растительное масло (только в качестве примера, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, олеат натрия, этилолеат, этиллаурат, агар, диоксид кремния, силоидный силикагель (AEROSIL 200, изготавливаемый W.R. Grace Co. of Baltimore, Md. ) , коагулированный аэрозоль синтетического диоксида кремния (выпускаемый в продажу Degussa Co. of Piano, Тех.), CAB-O-SIL (пирогенный продукт диоксида углерода, продаваемый Cabot Co. of Boston, Mass.) и их комбинации. В определенных вариантах осуществления количество смазывающих веществ, используемых в фармацевтических композициях, представляет собой количество, составляющее менее чем приблизительно 1 процента по массе фармацевтических композиций или дозированных форм.
Неограничивающие примеры таких разбавителей включают, но не ограничиваются ими, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу, глицин или их комбинации.
В определенных вариантах осуществления таблетки и капсулы получают путем однородного смешения соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемой соли с жидкими носителями, мелкодисперсными твердыми носителями, или и с теми, и с другими, а затем придания продукту желаемого внешнего вида, если необходимо. В определенных вариантах осуществления таблетки получают путем прессования. В других вариантах осуществления, таблетки получают путем формования.
В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально в качестве дозированной формы с контролируемым высвобождением. Такие дозированные формы используют для обеспечения замедленного или контролируемого высвобождения соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемой соли. Контролируемого высвобождения достигают с использованием, например, гидроксипропилметилцеллюлозы, других полимерных матриц, гелей, проницаемых мембран, осмотических систем, многослойных покрытий, микрочастиц, липосом, микросфер или их комбинации. В определенных вариантах осуществления дозированные формы с контролируемым высвобождением используют для продления активности соединения формулы (I), снижения частоты дозирования и улучшения соблюдения пациентом режима лечения.
Введение соединений формулы (I) в качестве пероральных жидкостей, таких как раствор, сиропы и эликсиры, проводят в единичных дозированных формах, так чтобы данное количество раствора, сиропов или эликсиров содержало заданное количество соединения формулы (I). Сиропы получают путем растворения соединения в водном растворе с подходящей вкусовой добавкой, в то время как эликсиры получают с использованием нетоксичного спиртового носителя. Суспензии составляют путем диспергирования соединения в нетоксичном носителе. Неограничивающие примеры
эксципиентов, используемых в пероральных жидкостях для
перорального введения, включают, но не ограничиваются ими,
солюбилизаторы, эмульгаторы, вкусовые добавки, консерванты и
красители. Неограничивающие примеры солюбилизаторов и
эмульгаторов включают, но не ограничиваются ими, воду, гликоли,
масла, спирты, этоксилированные изостеариловые спирты и простые
эфиры полиоксиэтиленсорбита. Неограничивающие примеры
консервантов включают, но не ограничиваются ими, бензоат натрия. Неограничивающий примеры вкусовых добавок включают, но не ограничиваются ими, масло мяты перечной или природные подсластители, или сахарин или другие искусственные подсластители.
Парентеральные дозированные формы
В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль, вводят парентерально различными путями, включая, но не ограничиваясь ими, подкожный, внутривенный (включая болюсную инъекцию), внутримышечный и внутриартериальный.
Такие парентеральные дозированные формы вводят в форме стерильных или стерилизуемых инъекционных растворов, суспензий, сухих и/или лиофилизированных продуктов, готовых для растворения или суспендирования в фармацевтически приемлемом носителе для инъекции (разбавляемые порошки), и эмульсий. Носители, используемые в таких дозированных формах, включают, но не ограничиваются ими, воду для инъекций USP; водные носители, такие как, но не ограничиваясь ими, хлорид натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, декстроза для инъекций, декстроза и хлорид натрия для инъекций и лактатный раствор Рингера для инъекций; смешивающиеся с водой носители, такие как, но не ограничиваясь ими, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные носители, такие как, но не ограничиваясь ими, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.
Трансдермальные дозированные формы
В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль, вводят трансдермально. Такие трансдермальные дозированные формы включают пластыри "резервуарного типа" или "матриксного типа", которые наклеивают на кожу и носят в течение конкретного периода времени для обеспечения проникновения желаемого количества соединения формулы (I) . Только в качестве примера, такие трансдермальные устройства имеют форму повязки, содержащей поддерживающую часть, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителям, необязательно контролирующий скорость барьер для доставки соединения в кожу хозяина с контролируемой и заданной скоростью в течение длительного периода времени, и средства для прикрепления устройства к коже. В других вариантах осуществления, используют матриксные трансдермальные составы.
Составы для трансдермальной доставки соединения формулы (I)
включают эффективное количество соединения формулы (I), носитель
и необязательный разбавитель. Носитель включает, но не
ограничивается ими, абсорбируемые фармакологически приемлемые
растворители для способствования прохождению через кожу хозяина,
такие как вода, ацетон, этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль,
бутан-1,3-диол, изопропилмиристат, изопропилпальмитат,
минеральное масло и их комбинации.
В определенных вариантах осуществления такие системы
трансдермальной доставки включают усилители проникновения для
способствования доставке одного или нескольких соединений
формулы (I) в ткань. Такие усилители проникновения включают, но
не ограничиваются ими, ацетон; различные спирты, такие как
этанол, олеил и тетрагидрофурил; алкилсульфоксиды, такие как
диметилсульфоксид; диметилацетамид; диметилформамид;
полиэтиленгликоль; пирролидоны, такие как поливинилпирролидон; категории коллидона (повидон, поливидон); мочевину и различные растворимые или не растворимые в воде сложные эфиры Сахаров, такие как Tween 80 (полисорбат 80) и Span 60 (сорбитана моностеарат).
В других вариантах осуществления рН такой трансдермальной фармацевтической композиции или дозированной формы, или ткани, на которую наносят фармацевтическую композицию или дозированную форму, корректируют для повышения доставки одного или нескольких соединений формулы (I) . В других вариантах осуществления корректируют полярность растворителя, его ионную силу или тоничность для повышения доставки. В других вариантах осуществления добавляют соединения, такие как стеараты, для преимущественного изменения гидрофильности или гидрофобности одного или нескольких соединений формулы (I) в целях повышения доставки. В определенных вариантах осуществления такие стеараты выступают в качестве липидного носителя для состава, в качестве эмульгатора или поверхностно-активного вещества и в качестве усиливающего доставку или усиливающего проникновение средства. В других вариантах осуществления используют различные соли, гидраты соединений формулы (I) для дальнейшей коррекции свойств конечной композиции.
Местные дозированные формы
В определенных вариантах осуществления соединение формулы
(I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически
приемлемую соль вводят посредством местного нанесения
фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I),
формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически
приемлемую соль, в форме лосьонов, гелей, мазей, растворов,
эмульсий, суспензий или кремов. Подходящими составами для
местного нанесения на кожу являются водные растворы, мази, кремы
или гели, в то время как составы для офтальмологического
введения представляют собой водные растворы. Такие составы
необязательно содержат солюбилизаторы, стабилизаторы,
усиливающие тоничность средства, буферы и консерванты.
Такие местные составы включают по меньшей мере один носитель и необязательно по меньшей мере один разбавитель. Такие носители и разбавители включают, но не ограничиваются ими, воду, ацетон, этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло и их комбинации.
В определенных вариантах осуществления такие местные
составы включают усилители проникновения для способствования
доставке одного или нескольких соединений формулы (I) в ткань.
Такие усилители проникновения включают, но не ограничиваются
ими, ацетон; различные спирты, такие как этанол, олеил и
тетрагидрофурил; алкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид;
диметилацетамид; диметилформамид; полиэтиленгликоль;
пирролидоны, такие как поливинилпирролидон; категории коллидона (повидон, поливидон); мочевину; и различные растворимые в воде или нерастворимые в воде сложные эфиры Сахаров, такие как Tween 80 (полисорбат 80) и Span 60 (сорбитана моностеарат).
В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль, вводят посредством ингаляции. Дозированные формы для ингалируемого введения составляют в качестве аэрозолей или сухих порошков. Аэрозольные составы для ингаляционного введения содержат раствор или тонкую суспензию соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтически приемлемом водном или неводном растворителе. Кроме того, такие фармацевтические композиции необязательно содержат порошковую основу, такую как лактоза, глюкоза, трегалоза, маннит или крахмал, и необязательно модификатор эффективности, такой как L-лейцин или другая аминокислота, и/или соли стеариновой кислоты с металлами, такие как стеарат магния или кальция.
В определенных вариантах осуществления соединения формулы (I) вводят непосредственно в легкое посредством ингаляции с использованием ингалятора с отмеренной дозой ("MDI"), в котором используются емкости, которые содержат подходящий низкокипящий пропеллент, например, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ или устройство ингалятора сухого порошка (DPI), в котором используется струя газа для создания облака сухого порошка внутри контейнера, который затем ингалируется пациентом. В определенных вариантах осуществления составляют капсулы и
кассеты желатина для применения в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошковую смесь соединения (I) и порошковой основы, такой как лактоза или крахмал. В определенных вариантах осуществления соединения формулы (I) доставляют в легкое с использованием устройства для жидкостного спрея, где в таких устройствах используются чрезвычайно мелкие отверстия насадки для распыления жидких составов лекарственного средства, которые затем могут быть непосредственно ингалированы в легкое. В других вариантах осуществления соединения формулы (I) доставляют в легкое с использованием небулайзера, где небулайзеры создают аэрозоли жидких составов лекарственного средства с использованием ультразвуковой энергии для формирования тонких частиц, которые могут без труда ингалироваться. В других вариантах осуществления соединения формулы (I) доставляют в легкое с использованием электродинамического ("EHD") аэрозольного устройства, где в таких аэрозольных устройствах EHD используется электрическая энергия для распыления жидких растворов или суспензий лекарственного средства.
В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемые соли, описанные в настоящем описании, также содержат один или несколько усилителей всасывания. В определенных вариантах осуществления такие усилители всасывания включают, но не ограничиваются ими, гликохолат натрия, капрат натрия, Ы-лаурил-р-Б-мальтопиранозид, ЭДТА и смешанные мицеллы.
В определенных вариантах осуществления фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль, вводят назальным путем. Дозированные формы для назального введения составляют в качестве аэрозолей, растворов, капель, гелей или сухих порошков.
В определенных вариантах осуществления фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль, вводят
ректально в форме суппозиториев, клизм, мазей, кремов, ректальных пен или ректальных гелей. В определенных вариантах осуществления такие суппозитории получают из жировых эмульсий или суспензий, масла какао или других глицеридов.
В определенных вариантах осуществления фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль, вводят офтальмическим путем в качестве глазных капель. Такие составы представляют собой водные растворы, которые необязательно содержат солюбилизаторы, стабилизаторы, усиливающие тоничность средства, буферы и консерванты.
В определенных вариантах осуществления фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль, вводят ушным путем в качестве ушных капель. Такие составы представляют собой водные растворы, которые необязательно содержат солюбилизаторы, стабилизаторы, усиливающие тоничность средства, буферы и консерванты.
В определенных вариантах осуществления фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль, составляют в виде депо-препарата. Такие составы водят посредством имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или посредством внутримышечной инъекции. В определенных вариантах осуществления такие составы включают полимерные или гидрофобные материалы (например, такие как эмульсия в приемлемом масле) или ионообменные смолы, или слаборастворимые производные, например, слаборастворимую соль.
В следующем варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированы для перорального введения для лечения вирусных инфекционных заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с активностью TLR7.
В следующем варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), формулы (1а) или
формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированы для внутримышечного введения для лечения вирусных инфекционных заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с TLR7 .
В следующем варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированы для перорального введения для лечения инфекционных заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с TLR7.
В следующем варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированы для перорального введения для лечения бактериальных заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с TLR7.
В следующем варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированы для перорального введения для лечения грибных заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с TLR7.
В следующем варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированы для перорального введения для лечения злокачественной опухоли, ассоциированной с TLR7.
В следующем варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированы для внутривенного введения для лечения злокачественной опухоли, ассоциированной с TLR7.
В следующем варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированы для введения в качестве глазных капель для лечения глазных заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с TLR7.
В следующем варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), формулы (1а) или
формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированы для местного введения для лечения дерматологических заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с TLR7.
В следующем варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированы для местного введения для лечения актинического кератоза. В следующем варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированы для местного введения в качестве крема для лечения актинического кератоза.
В следующем варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированы для местного введения для лечения базально-клеточной карциномы. В следующем варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированы для местного введения в качестве крема для лечения базально-клеточной карциномы.
В следующем варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированы для введения посредством ингаляции для лечения респираторных заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с TLR7. В определенных вариантах осуществления респираторное заболевание представляет собой аллергическую астму.
В рамках настоящего изобретения предусматриваются соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), и их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль и/или фармацевтически приемлемые соли для применения для активации активности TLR7, и, тем самым, их используют для предупреждения или лечения заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с
активностью TLR7. Такие соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции являются агонистами TLR7.
Также предусматриваются способы лечения индивидуума, страдающего заболеванием и/или нарушением, ассоциированным с активностью TLR7, где способы включают введение индивидууму эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, либо отдельно, либо в качестве части фармацевтической композиции, как описано в настоящем описании.
В рамках настоящего изобретения предусматривается применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения а заболевания или нарушения, ассоциированного с активностью TLR7.
Комбинированное лечение
В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, или его фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль, вводят отдельно (без дополнительного лекарственного средства) для лечения одного или нескольких заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с активностью TLR7, описанных в настоящем описании.
В других вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, или его фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в комбинации с одним или несколькими дополнительными лекарственными средствами для лечения одного или нескольких заболеваний и/или нарушений, ассоцириованных с активностью TLR7, описанных в настоящем описании.
В других вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, или его фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль,
составляют в комбинации с одним или несколькими дополнительными лекарственными средствами и вводят для лечения одного или нескольких заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с активностью TLR7, описанных в настоящем описании.
В других вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, или его фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль, вводят последовательно с одним или несколькими дополнительными лекарственными средствами для лечения одного или нескольких заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с активностью TLR7, описанных в настоящем описании.
В других вариантах осуществления комбинированное лечение включает введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), перед введением одного или нескольких дополнительных лекарственных средств, для лечения одного или нескольких заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с активностью TLR7, описанных в настоящем описании.
В других вариантах осуществления комбинированное лечение включает введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), после введения одного или нескольких дополнительных лекарственных средств для лечения одного или нескольких заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с активностью TLR7, описанных в настоящем описании.
В определенных вариантах осуществления комбинированное лечение включает введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), одновременно с одним или несколькими дополнительными лекарственными средствами для лечения одного или нескольких заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с активностью TLR7, описанных в настоящем описании.
В определенных вариантах осуществления комбинированное лечение включает введение соединения формулы (I) или его
фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), составленных с одним или несколькими дополнительными лекарственными средствами для лечения одного или нескольких заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с активностью TLR7, описанных в настоящем описании.
В определенных вариантах осуществления комбинированной
терапии, описанных в настоящем описании, соединения формулы (I),
формулы (1а) или формулы (lb), или их фармацевтически приемлемая
соль и дополнительное терапевтическое средство(а) действуют
аддитивно. В определенных вариантах осуществления
комбинированной терапии, описанной в настоящем описании, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и дополнительное терапевтическое средство(а) действуют синергично.
В других вариантах осуществления соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту, которому раньше не проводили или в настоящее время не проводят лечению другим лекарственным средством.
Дополнительные лекарственные средства, используемые в
комбинации с соединением формулы (I), формулы (1а) или формулы
(lb), или его фармацевтически приемлемой солью, включают, но не
ограничиваются ими, антибиотики или антибактериальные средства,
противорвотные средства, противогрибковые средства,
противовоспалительные средства, противовирусные средства, ингибиторы вирусных ферментов и средства против злокачественной опухоли.
В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль, представляет собой иммуногенную композицию.
В других вариантах осуществления соединение(я) формулы (I),
формулы (1а) или формулы (lb) или их фармацевтически приемлемая
соль являются иммуностимуляторами и обеспечивают
иммуностимулирующий эффект при введении по сравнению с составами, которые не содержат соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемую соль.
Иммуностимулирующий эффект, упоминаемый в настоящем описании, часто представляет собой усиление эффекта иммуногенной композиции. В определенных вариантах осуществления повышение эффективности иммуногенной композиции составляет по меньшей мере 10% относительно эффекта иммуногенной композиции в отсутствие иммуностимулятора. В определенных вариантах осуществления повышение эффективности иммуногенной композиции составляет по меньшей мере 2 0% относительно эффекта иммуногенной композиции в отсутствие иммуностимулятора. В определенных вариантах осуществления повышение эффективности иммуногенной композиции составляет по меньшей мере 30% относительно эффекта иммуногенной композиции в отсутствие иммуностимулятора. В определенных вариантах осуществления повышение эффективности иммуногенной композиции составляет по меньшей мере 4 0% относительно эффекта иммуногенной композиции в отсутствие иммуностимулятора. В определенных вариантах осуществления повышение эффективности иммуногенной композиции составляет по меньшей мере 50% относительно эффекта иммуногенной композиции в отсутствие иммуностимулятора. В определенных вариантах осуществления повышение эффективности иммуногенной композиции составляет по меньшей мере 60% относительно эффекта иммуногенной композиции в отсутствие иммуностимулятора. В определенных вариантах осуществления повышение эффективности иммуногенной композиции составляет по меньшей мере 7 0% относительно эффекта иммуногенной композиции в отсутствие иммуностимулятора. В определенных вариантах осуществления повышение эффективности иммуногенной композиции составляет по меньшей мере 8 0% относительно эффекта иммуногенной композиции в отсутствие иммуностимулятора. В определенных вариантах осуществления повышение эффективности иммуногенной композиции составляет по меньшей мере 90% относительно эффекта иммуногенной композиции в отсутствие иммуностимулятора. В определенных вариантах осуществления повышение эффективности иммуногенной композиции составляет по
меньшей мере 100% относительно эффекта иммуногенной композиции в отсутствие иммуностимулятора.
Иммуногенные композиции, описанные в настоящем описании, можно использовать в способе индукции или усиления иммунного ответа у млекопитающего, включающем стадию введения эффективного количества иммуногенной композиции, описанной в настоящем описании. Иммунный ответ предпочтительно является защитным и предпочтительно вовлекает антитела и/или клеточно-опосредуемый.
В определенных вариантах осуществления иммуногенные композиции, описанные в настоящем описании, можно использовать в качестве лекарственного средства, например, для применения для индукции или усиления иммунного ответа у млекопитающего.
В определенных вариантах осуществления иммуногенные композиции, описанные в настоящем описании, можно использовать для изготовления лекарственного средства для индукции иммунного ответа у млекопитающего. Предпочтительно млекопитающим является человек, однако им может быть, например, корова, свинья, курица, кошка или собака.
Один из способов проверки эффективности терапевтического лечения вовлекает мониторинг инфекции патогеном после введения иммуногенных композиций, описанных в настоящем описании. Один из способов проверки эффективности профилактического лечения вовлекает мониторинг иммунных ответов системно (как например, мониторинг уровня продукции IgGl и IgG2a) и/или в слизистых оболочках (как например, мониторинг уровня продукции IgA), против антигенов, включенных в или вводимых совместно с иммуногенными композициями, описанными в настоящем описании, после введения иммуногенной композиции (и антигена при введении по отдельности). Как правило, ответы антигенспецифических сывороточных антител определяют после иммунизации, но до заражения, в то время как ответы антигенспецифических мукозальных антител определяют после иммунизации и после заражения.
Другим способом оценки иммуногенности иммуногенных композиций, описанных в настоящем описании, где антиген представляет собой белок, является рекомбинантная экспрессия
белков для скрининга сывороток пациента или секретов слизистых оболочек с использованием иммуноблота и/или микрочипов. Положительная реакция между белком и образцом пациента указывает на то, что пациент имеет индуцированный иммунный ответ на рассматриваемый белок. Этот способ также можно использовать для идентификации иммунодоминантных антигенов и/или эпитопов в белковых антигенах.
Эффективность иммуногенных композиций также можно определять in vivo посредством нагрузки в соответствующих моделях на животных инфекцией представляющим интерес патогеном.
Иммуногенные композиции, описанные в настоящем описании, обычно вводят индивидууму прямо. Прямая доставка может быть осуществлена посредством парентеральной инъекции (например, подкожно, внутрибрюшинно, внутривенно, внутримышечно или в интерстициальное пространство ткани), или на слизистую оболочку, например, посредством ректального, перорального (например, таблетка, спрей), вагинального, местного, трансдермального и чрескожного, интраназального, глазного, ушного, легочного или другого мукозального введения.
Иммуногенные композиции можно использовать для индукции системного и/или мукозального иммунитета, предпочтительно для индукции усиленного системного и/или мукозального иммунитета.
Предпочтительно повышенный системный и/или мукозальный иммунитет отражается усиленным ТН1- и/или ТН2-иммунным ответом. Предпочтительно, усиленный иммунный ответ включает увеличение продукции IgGl, и/или IgG2a, и/или IgA.
Определенные аспекты и примеры изобретения предоставлены в следующем перечне пронумерованных вариантов осуществления. Будет понятно, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно комбинировать с другими указанными признаками для обеспечения других вариантов осуществления настоящего изобретения.
1. Соединения и их фармацевтически приемлемые соли, индивидуальные изомеры и смеси изомеров имеют структуру формулы (I) :
H2N
Формула (I)
где:
R1 представляет собой -NHR6 или -NHCHR6R9;
R3 представляет собой Н, -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, Р(=0)(ОН)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C (=0) ОН, -СН=СНС (=0) ОН, -С(=0)0Н, -L2C(=0)0H, -L7C(=0)0H, -0L2C(=0)ОН или тетразолил;
R4 представляет собой Н, -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, Р(=0)(0Н)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C (=0) ОН, -СН=СНС (=0) ОН, -С(=0)0Н, -L2C(=0)0H, -L7C(=0)0H, -0L2C(=0)ОН или тетразолил;
где, когда R3 представляет собой Н, тогда R4 представляет собой -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -Р(=0)(0Н)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C(=0)0H, -СН=СНС (=0) ОН, -С (=0) ОН, -L2C (=0) ОН, L7C(=0)0H, -0L2C(=0)0H или тетразолил;
или, когда R4 представляет собой Н, тогда R3 представляет собой -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -Р(=0)(0Н)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C(=0)0H, -СН=СНС (=0) ОН, -С (=0) ОН, -L2C (=0) ОН, L7C(=0)0H, -0L2C(=0)0H или тетразолил;
Li представляет собой -(СН2)т-;
L2 представляет собой -(СН2)т-;
L7 =- (СН2) т (CHR^CHz) т (СН2) п- ;
R6 представляет собой -С3-С6алкил;
R7 представляет собой -С1-С3алкил;
R9 представляет собой LiOH;
каждый R11 независимо выбран из -ОН;
R12 представляет собой
a) незамещенный тетразолил;
b) тетразолил, замещенный -LiC(=0)ОН;
или
с) 5-б-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, замещенных -С(=0)ОН;
каждый m независимо выбран из 1, 2, 3 и 4, и
каждый п независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.
2. В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (1а) или формулы (lb):
H2N N
Формула (la)
N IT \
Л- XJ
H2N N
Формула (lb).
3. В определенных вариантах осуществления соединений формулы (I)
R1 представляет собой -NHR6 или -NHCHR6R9;
R3 представляет собой Н, -OL2C(=0)ОН или тетразолил;
R4 представляет собой Н, -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, Р(=0)(0Н)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C (=0) ОН, -СН=СНС (=0) ОН, -С(=0)0Н, -L2C(=0)0H, -L7C(=0)0H или тетразолил;
где, когда R3 представляет собой Н, тогда R4 представляет собой -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -Р(=0)(0Н)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C(=0)0H, -СН=СНС (=0) ОН, -С (=0) ОН, -L2C (=0) ОН, L7C(=0)ОН или тетразолил;
или, когда R4 представляет собой Н, тогда R3 представляет собой -0L2C (=0) ОН или тетразолил;
Li представляет собой -(СН2)т-;
L2 представляет собой -(СН2)т-;
L7 =- (СН2) т (CHR^CH,) т (СН2) п- ;
R6 представляет собой -С3-С6алкил;
R7 представляет собой -С1-С3алкил; метил
R9 представляет собой LiOH;
каждый R11 независимо выбран из -ОН;
R12 представляет собой
а) незамещенный тетразолил;
b) тетразолил, замещенный -LiC(=0)ОН;
или
c) 5-б-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 гетероатомов,
независимо выбранных из N и О, замещенных -С(=0)ОН;
каждый m независимо выбран из 1, 2, 3 и 4, и
каждый п независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.
4. В определенных вариантах осуществления соединений формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb)
HN-N N-NH ApN APN
7 ИЛИ 7
R1 представляет собой -NHR6 или -NHCHR6R9; R3 представляет собой Н, -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -P(=0)(0H)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C(=0)0H, -СН=СНС (=0) ОН, -С (=0) ОН, -
или
L2C(=0)0H, -L7C(=0)0H, -0L2C(=0)0H, ' 1;
R4 представляет собой H, -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, P(=0)(0H)2, -P (=0) OH (OR7) , -CF2R12, -CF2C (=0) OH, -CH=CHC (=0) OH, -
HN-N N'NH ч A ,N 4 A *N
' или '
C(=0)0H, -L2C(=0)0H, -L7C(=0)0H, -0L2C (=0) ОН,
где, когда R3 представляет собой Н, тогда R4 представляет собой -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -Р(=0)(0Н)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C(=0)0H, -СН=СНС (=0) ОН, -С (=0) ОН, -L2C (=0) ОН,
HN-N N'NH
ИЛИ 7
L7C(=0)0H, -0L2C(=0)0H,
или, когда R4 представляет собой Н, тогда R3 представляет собой -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -Р(=0)(0Н)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C(=0)0H, -СН=СНС (=0) ОН, -С (=0) ОН, -L2C (=0) ОН,
HN-N N-NH \А ,N чА "N
L7C(=0)0H, -0L2C(=0)0H,
Li представляет собой -(CH2)m-; L2 представляет собой -(CH2)m-;
L7=- (CH2) m (CHR^CHz) m (сн2) n- ;
R6 представляет собой -С3-С6алкил;
R7 представляет собой -Ci-Сзалкил;
R9 представляет собой LiOH;
каждый R11 независимо выбран из -ОН;
R12 представляет собой
HN-N N-NH N-N ^ Л-гп н N У^гп н С )-тп н
хЛ > %X-N \X-N Y 2 У 2 V 2
IIJ' 1 ' или '
каждый m независимо выбран из 1, 2, 3 и 4, и
каждый п независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4. 5. В определенных вариантах осуществления соединений формулы (I), формулы (1а) и формулы (lb),
R1 представляет собой -NHR6 или -NHCHR6R9;
HN-N N'NH N
7 1/1П1/1 7
, " ИЛИ ,
RJ представляет собой Н, -OL2C(=0)ОН, 1; R4 представляет собой Н, -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, Р(=0)(0Н)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C (=0) ОН, -СН=СНС (=0) ОН, -
HN-N N-NH
s L N ^ II , N
7 ипи •"
или
С(=0)0Н, -L2C(=0)0H, -L7C(=0)0H,
где, когда R3 представляет собой Н, тогда R4 представляет собой -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -Р(=0)(0Н)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C(=0)0H, -СН=СНС (=0) ОН, -С (=0) ОН, -L2C (=0) ОН,
HN-N N'NH
7 ИЛИ 7
L7C(=0)0H,
или, когда R4 представляет собой Н, тогда R3 представляет
HN-N
N-NH
собой -OL2C(=0)OH,
L1 представляет собой -(СН2)т-;
L2 представляет собой -(СН2)т-;
L7=- (СН2) т (CHR^CHz) т (СН2) п- ;
R6 представляет собой -С3-С6алкил;
R7 представляет собой -Ci-Сзалкил;
R9 представляет собой LiOH;
Каждый R11 независимо выбран из -ОН;
R12 представляет собой
каждый m независимо выбран из 1, 2, 3 и 4, и
каждый п независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.
6. В определенных вариантах осуществления соединений формулы (I), формулы (1а) и формулы (lb), L± представляет собой -СН2-; L2 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-; L7=-(СН2) 2 (CHR11CH2) 2-; R6 представляет собой -С4алкил или -С5алкил; R7 представляет собой метил, этил или пропил, и R11 представляет собой ОН.
7. В определенных вариантах осуществления соединений формулы (I), формулы (1а) и формулы (lb), R1 представляет собой -NHR6; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой -L2R12; L2 представляет собой -(CH2)m-; R6 представляет собой -С3-С6алкил;
R12 представляет собой
a) незамещенный тетразолил;
b) тетразолил, замещенный -LiC(=0)ОН; или
с) 5-б-членный гетероциклоалкил, имеющий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N и О, замещенных
С(=0)ОН,
каждый m независимо выбран из 1, 2, 3 и 4.
8. В определенных вариантах осуществления соединений формулы (I), формулы (1а) и формулы (lb), R1 представляет собой -NHR6; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой -L2R12; L2 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-; R6 представляет собой -С5алкил; и
R12 представляет собой
9. В определенных вариантах осуществления соединений формулы (I), формулы (1а) и формулы (lb), R1 представляет собой -NHR6; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой -L2R12; L2 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-; R6 представляет собой -С5алкил; и
R12 представляет собой
10. В определенных вариантах осуществления соединений формулы (I), формулы (1а) и формулы (lb), R1 представляет собой -NHR6; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой -L2R12; L2 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-; R6 представляет собой -С5алкил; и
R12
представляет собой
11. В определенных вариантах осуществления соединений формулы (I), формулы (1а) и формулы (lb), R1 представляет собой -NHR6; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой -L2R12; L2 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-; R6 представляет собой -С5алкил; и
R12 представляет собой
?^С02Н ^Чю2Н ^""'С02Н
jwm JVVW\, JUWW.
I .1 ИЛИ I
HN-N N'NH
v4 N %Х -%PN лры
' МПМ У
12. В определенных вариантах осуществления соединений формулы (I), формулы (1а) и формулы (lb), R1 представляет собой -NHR6; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой -L2C(=0)ОН; L2 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-; и R6 представляет собой -С5алкил.
13. В определенных вариантах осуществления соединений формулы (I), формулы (1а) и формулы (lb),
R12 представляет собой
14. В определенных вариантах осуществления соединений формулы (I), формулы (1а) и формулы (lb), R12 представляет собой
С^ССЬН C3*C0,H Ci^"'"C09H
I I I
JUUWt ЛЛЛЛЛ. ЛЛЛЛЛ.
или
15. В определенных вариантах осуществления соединений формулы (I), формулы (1а) и формулы (lb) соединение выбрано из:
5- (5- ( (1Н-тетразол-5-ил)метокси)-2-метоксибензил)-N4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
5-(5-((1Н-тетразол-5-ил)метил)-2-метоксибензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
(S)-2- ( (5- (5- ( (1Н-тетразол-5-ил)метил)-2-метоксибензил)-2-амино-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)гексан-1-ола;
(S)-2- ( (5- (5- ( (1Н-тетразол-5-ил)метил)-2-метоксибензил)-2-амино-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)пентан-1-ола;
5-(5-(2-(1Н-тетразол-5-ил)этил)-2-метоксибензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
Ы4-гексил-5-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензил)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
(S)-2- ( (2-амино-5-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензил)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)гексан-1-ола;
2- (5- (3-( (2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксибензил)-2Н-тетразол-2-ил)уксусной кислоты;
5- (2-метокси-4-(1Н-тетразол-5-ил)бензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
5- (2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
5- (5-(2-(1Н-тетразол-5-ил)пропан-2-ил)-2-метоксибензил)-N4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
(S)-2 - ( (5- (5-(2-(1Н-тетразол-5-ил)пропан-2-ил)-2-метоксибензил)-2-амино-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)гексан-1-ола;
5-(5-(дифтор(1Н-тетразол-5-ил)метил)-2-метоксибензил)-N4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)-2,2-дифторуксусной кислоты;
(3R,5R)-7-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
2- (3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)уксусной кислоты;
(S)-2- (3-( (2-амино-4-( (1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)уксусной кислоты;
3- ((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксибензойной кислоты;
(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)фосфоновой кислоты;
метилводород (3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)фосфоната;
(Е)-3- (3-( (2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)акриловой кислоты;
3-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)пропионовой кислоты;
(S)-3- (3- ( (2-амино-4-( (1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)пропионовой кислоты;
(S)-1- (4-( (2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(R)-1-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксибензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты, и
2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенокси)уксусной кислоты.
16. В определенных вариантах осуществления соединений
формулы (I), формулы (1а) и формулы (lb) соединение выбрано из:
2- (3- ( (2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)уксусной кислоты;
3- ((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-Зил) метил) -4-метоксибензойной кислоты;
5- (5- ( (1Н-тетразол-5-ил)метил)-2-метоксибензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
5-(5-(2-(1Н-тетразол-5-ил)этил)-2-метоксибензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
(S)-1- (4 - ( (2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты, и
(R)-1-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксибензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.
17. Другой вариант осуществления представляет собой способы
использования соединений формулы (I), формулы (1а) и формулы
(lb), и фармацевтических композиций, содержащих такие соединения формулы (I), формулы (1а) и формулы (lb).
18. Другой вариант осуществления представляет собой фармацевтические композиции, которые включают терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), и фармацевтически приемлемый носитель. В определенных вариантах осуществления таких фармацевтических композиций, фармацевтическую композицию составляют для внутривенного введения, введения внутрь стекловидного тела, внутримышечного введения, перорального введения, ректального введения, ингаляции, назального введения, местного введения, офтальмологического введения или введения в ухо. В других вариантах осуществления фармацевтические композиции имеют форму таблетки, пилюли, капсулы, жидкости, ингалируемого средства, раствора назального спрея, суппозитория, раствора, эмульсии, мази, глазных капель или ушных капель. В других вариантах осуществления такие фармацевтические композиции, кроме того, включают одно или несколько дополнительных лекарственных средств.
19. Другой вариант осуществления представляют собой лекарственные средства для лечения пациента с заболеванием или нарушением, ассоциированным с активностью рецептора TLR7, и такие лекарственные средства включают терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb) .
20. Другой вариант осуществления применение соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb) для получения лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, ассоциированного с активностью TLR7.
21. В определенных вариантах осуществления применения
соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb) для
изготовления лекарственного средства заболевание представляет
собой инфекционное заболевание, вирусное инфекционное
заболевание, воспалительное заболевание, респираторное
заболевание, дерматологическое заболевание, аутоиммунное
18.
заболевание, клеточно-пролиферативное заболевание или
злокачественную опухоль.
2. В определенных вариантах осуществления такого применения соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb) для изготовления лекарственного средства заболевание представляет собой астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, актинический кератоз, базально-клеточную карциному, рак мочевого пузыря, аллергический ринит, псориаз, склеродермию, крапивницу, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, злокачественную опухоль, рак молочной железы, ВИЧ, гепатит, гепатит С или волчанку.
23. В определенных вариантах осуществления такого
применения соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb)
для изготовления лекарственного средства заболевание
представляет собой гепатит В, гепатит С, рак толстой и прямой
кишки или печеночно-клеточную карциному.
24. Другой вариант осуществления представляет собой способы активации рецептора TLR7, где способ включает введение в систему или индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемых солей или фармацевтических композиций, тем самым осуществляя активацию рецептора TLR.
25. В определенных вариантах осуществления таких способов активации рецептора TLR7 способы включают введение соединения в клетку, или тканевую систему, или человеку или животному.
26. Другой вариант осуществления представляет собой способы лечения заболевания или нарушения, ассоциированных с активностью TLR7, где способ включает введение в систему или индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или их фармацевтически приемлемых солей, тем самым осуществляя лечение заболевание или нарушение.
27. В определенных вариантах осуществления таких способов лечения заболевания или нарушения, ассоциированного с
24.
активностью TLR7, способы включают введение соединения в клетку, или тканевую систему, или человеку, или животному.
28. В определенных вариантах осуществления таких способов
лечения заболевания или нарушения, ассоциированного с
активностью TLR7, заболевание или состояние представляет собой
инфекционное заболевание, вирусное инфекционное заболевание,
воспалительное заболевание, респираторное заболевание,
дерматологическое заболевание, аутоиммунное заболевание,
клеточно-пролиферативное заболевание или злокачественную
опухоль.
29. В определенных вариантах осуществления таких способов лечения заболевания или нарушения, ассоциированного с активностью TLR7, заболевание или состояние представляет собой астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, актинический кератоз, базально-клеточную карциному, рак мочевого пузыря, аллергический ринит, псориаз, склеродермию, крапивницу, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, злокачественную опухоль, рак молочной железы, ВИЧ, гепатит, гепатит С или волчанку.
30. В определенных вариантах осуществления таких способов лечения заболевания или нарушения, ассоциированного с активностью TLR7, заболевание или состояние представляет собой гепатит В, гепатит С, рак толстой и прямой кишки или печеночно-клеточную карциному.
31. Другой вариант осуществления представляет собой способы лечения клеточно-пролиферативного заболевания, включающие введение в систему или индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb), или его фармацевтически приемлемых солей; где клеточно-пролиферативное заболевание представляет собой рак мочевого пузыря, лимфому, остеосаркому, меланому или опухоль молочной железы, почки, предстательной железы, толстой и прямой кишки, щитовидной железы, яичника, поджелудочной железы, нейрональную опухоль, опухоль легкого, матки или желудочно-кишечную опухоль.
28.
32. В определенных вариантах осуществления таких способов
лечения клеточно-пролиферативного заболевания клеточно-
пролиферативное заболевание представляет собой рак толстой и
прямой кишки или печеночно-клеточную карциному.
33. Другой вариант осуществления представляет собой
соединения для применения в способе медицинского лечения, где
способ медицинского лечения предназначен для лечения
заболевания, ассоциированного с активностью рецептора TLR7, где
заболевание выбрано из инфекционного заболевания, вирусного
инфекционного заболевания, воспалительного заболевания,
респираторного заболевания, дерматологического заболевания,
аутоиммунного заболевания, клеточно-пролиферативного заболевания
или злокачественной опухоли, и где соединение представляет собой
соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (lb).
34. В определенных вариантах осуществления такого применения в способе медицинского лечения заболевание или состояния представляет собой астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, актинический кератоз, базально-клеточную карциному, рак мочевого пузыря, аллергический ринит, псориаз, склеродермию, крапивницу, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, злокачественную опухоль, рак молочной железы, ВИЧ, гепатит, гепатит С или волчанку.
35. В определенных вариантах осуществления такого применения в способе медицинского лечения заболевание представляет собой гепатит В, гепатит С, рак толстой и прямой кишки или печеночно-клеточную карциному.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют получение определенных иллюстративных соединений формулы (I) . В таблице 1 приведены величины ЕС50 (нМ) для TLR7 человека, полученные с использованием этих иллюстративных соединений.
Синтез иллюстративных соединений
Пример 1
Стадия 1: Получение 4-метокси-З-метилфенола (2)
В круглодонную колбу, содержавшую 4-метокси-З-
метилбензальдегид (1 экв.) в CH2CI2 (0,3 М) добавляли т-СРВА (1,2 экв. ) в CH2CI2 (0,2 М) . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, гасили избытком насыщенного тиосульфата натрия (водн.) и обрабатывали избытком 2 Н NaOH (водн.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов рН доводили до 7 посредством ЫаНСОз и водный слой экстрагировали CH2CI2. Органические слои сушили над Na2S04 и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение (2) использовали неочищенным на следующей стадии.
Стадия 2j Получение 2- (4-метокси-З-
метилфенокси)ацетонитрила (3)
В круглодонную колбу, содержавшую 4-метокси-З-метилфенол (2, 1 экв.) из предшествующей стадии, добавляли Cs2C03 (2,5 экв.) и ДМФА (0,25М) бромацетонитрил (2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над Na2S04 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением нитрильного продукта 3.
Стадия 3j Получение 2- (3- (бромметил) -4-
метоксифенокси)ацетонитрила (4)
В круглодонную колбу, содержавшую 2-(4-метокси-З-метилфенокси)ацетонитрил (3, 1 экв.) из предшествующей стадии, (PhC02)2 (0,01 экв.) и СС14 (0,25 М) добавляли NBS (1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 1 часа, концентрировали в вакууме, и очищали хроматографией на силикагеле с получением бромида 4.
Стадия 4: Получение 2-(3-( (2-амино-4-хлор-5Н-пирроло ["3, 2-dlпиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенокси)ацетонитрила (6)
В круглодонную колбу, содержавшую коммерчески доступный 4-
хлор-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-амин 5 (1 экв.), ДМФА (0,25М),
и Cs2C03 (1,2 экв.) добавляли 2-(3-(бромметил)-4-
метоксифенокси)ацетонитрил (4, 1 экв.) из предшествующей стадии. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре for 16 часов, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над Na2S04 и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение (6) использовали неочищенным на следующей стадии.
Стадия 5: Получение 2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло["3, 2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенокси)ацетонитрила (7)
В круглодонную колбу, содержавшую 2-(3-((2-амино-4-хлор-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенокси)ацетонитрил (6, 1 экв.) из предшествующей стадии, Cs2C03 (2 экв.) и ДМФА (0,25 М), добавляли пентиламин (2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 часов, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над Na2S04 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке продукта 7.
Стадия 6: Получение 5-(5-( (1Н-тетразол-5-ил)метокси)-2-метоксибензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло["3, 2-d]пиримидин-2,4-диамина
В круглодонную колбу, содержавшую 2-(3-( (2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4
метоксифенокси)ацетонитрил (7, 1 экв.) из предшествующей стадии, Bu2SnO (2 экв.) и NMP (0,25М) добавляли TMSN3 (10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 125°С в течение 16 часов, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над Na2S04 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращено-фазовой ВЭЖХ с получением тетразольного продукта 8. 1Н-ЯМР (d-DMSO) : 5 7, 39 (д, 1Н) , 7,05 (д, 1Н) , 6,97 (д, 1Н) , 6,22 (с, 1Н) , 6,17 (д, 1Н) , 5,48 (с, 2Н) , 4,95 (с, 2Н) , 3,77 (с, ЗН) , 3, 47-3, 42 (м, 2Н) , 1,51-1,43 (м, 2Н) , 1,26-1,21 (м, 2Н) , 1,151,09 (м, 2Н), 0,82 (т, ЗН). LRMS [М+Н]=438,2. Пример 2
5- (5- ((1Н-тет]эазол-5-ил)метил) -2-метоксибензил) -Ы4-пентил-5Н-питэтэоло [3,2-d]пи]эимидин-2, 4-диамин
Стадия lj Получение 2- (3- (бромметил) -4-
метоксифенил)ацетонитрила (10)
В круглодонную колбу, содержавшую 2-(4-метокси-З-метилфенил) ацетонитрил 9 (1 экв.), AIBN (0,07 экв.) и СС14 (0,25 М), добавляли NBS (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 1 часа, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта 10.
Стадия 2: Получение 2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло [ 3, 2 - d. 1 пиримидин-5-ил) метил) -4-метоксифенил) ацетонитрила (12)
К раствору коммерчески доступного 2,4-дихлор-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидина 11 (1 экв.), CS2CO3 (4 экв.) в ДМФА (0,3 М) добавляли 2-(3-(бромметил)-4-метоксифенил)ацетонитрил (10) из предшествующей стадии (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, затем обрабатывали пентиламином (3 экв.). Реакционную смесь нагревали до 10 0°С в течение 16 часов, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над Na2S04 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением продукта 12.
Стадия 3 : Получение 5- (5-( (1Н-тетразол-5-ил)метил)-2-
метоксибензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло["3, 2-d]пиримидин-2,4-диамина (13)
В круглодонную колбу, содержавшую 2-(3-( (2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)ацетонитрил (12) из предшествующей стадии (1 экв.), Bu2SnO (2 экв.) и NMP (0,25 М) добавляли TMSN3 (10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 125°С в течение 16 часов, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над Na2S04 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением тетразольного продукта 13. !Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : 5 7, 25 (д, J=3,2 Гц, 1Н) , 7,16 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1Н) , 6,97 (д, J=8, 8 Гц, 1Н) , 6,73 (д, J=2, 0 Гц, 1Н) , 6,70 (ушир с, 1Н) , 6,62 (ушир с, 2Н) , 6,04 (д, J=3,2 Гц, 1Н) , 5,42 (с, 2Н) , 3,91 (с, 2Н) , 3,78 (с, ЗН) , 3, 42-3,36 (м, 2Н) , 1,45-1,41 (м, 2Н) , 1, 29-1, 20 (м, 2Н) , 1,17-1,09 (м, 2Н) , 0,83 (т, J=7,2 Гц, ЗН); LRMS [М+Н]=422,3.
Пример 3
2- (5- (3- ((2-амино-4- (пентиламино) -5Н-пи~р~роло [3,2-dlпиримидин-5-ил)метил)-4-метоксибензил)-2Н-тетуазол-2-ил)уксусная кислота
Получение 2- (5- (3- ( (2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-dlпиримидин-5-ил)метил)-4-метоксибензил)-2Н-тетразол-2-ил)уксусной кислоты
К раствору 5-(5-((2Н-тетразол-5-ил)метил)-2-метоксибензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина (13) (пример 2) в DMSO (0,15 М) добавляли этил-2-бромацетат (0,95 экв.) и К2СОз (4,0 экв.). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут, а затем очищали обращено-фазовой ВЭЖХ с получением белого твердого вещества.
К раствору упомянутого выше белого твердого вещества в EtOH/ТГФ (1:1, об./об. 0,02 М) добавляли 2,0 Н NaOH (2,0 экв.). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения. Соль TFA=1H-HMP (400 МГц, DMSO-d6) : 5 7, 38-7, 37 (м, ЗН) , 7,27 (т, J=5, б Гц, 1Н) , 7,22 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1Н) , 7,02 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 6,49 (д, J=l, б Гц, 1Н) , 6,19 (д, J=3,2 Гц, 1Н) , 5,53 (с, 2Н) , 5,50 (с, 2Н) , 4,06 (с, 2Н) , 3,80 (с, ЗН) , 3, 44-3, 39 (м, 2Н) , 1, 46-1, 38 (м, 2Н) , 1,26-1,16 (м, 2Н) , 1, 09-1, 02 (м, 2Н) , 0,80 (т, J=l, 2 Гц, ЗН) ; LRMS [М+Н]=480,2.
Пример 4
2- (3- ((2-амино-4- (пентиламино) -5Н-пи~рроло [3,2-dlпиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)уксусная кислота
СООН
Получение 2-(3-( (2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-
dlпиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)уксусной кислоты
2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)ацетонитрил (12) (пример 2, стадия 2) суспендировали в EtOH: 4 Н NaOH (об./об. =1:2, 0,1 М) . Реакционную смесь перемешивали при 8 0°С в течение ночи. После нейтрализации 1 Н НС1, указанное в заголовке соединение собирали фильтрацией в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : 5 (d-DMSO) : 5 7, 38 (д, 1Н) , 7,25 (ушир с, 2Н) , 7,19 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,17 (д, 1Н) , 5,50 (с, 2Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3, 52-3, 42 (м, 2Н) , 3,38 (с, 2Н) , 1, 50-1, 43 (м, 2Н) , 1, 29-1, 20 (м, 2Н) , 1,16-1,07 (м, 2Н) , 0,82 (т, ЗН). LRMS [М+Н]=398,2.
Пример 5
(S)-2-(3-((2-амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)уксусная кислота
Получение (S) -2- (3- ( (2-амино-4- ( (1-гидроксигексан-2-
ил)амино)-5Н-ПИРРОЛО[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)уксусной кислоты
(S)-2- (3- ( (2-амино-4-( (1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)уксусную кислоту получали с использованием того же протокола, что и в примере 4. Использовали (S)-2-аминогексан-1-ол вместо пентиламина. ^-ЯМР (d-DMSO): 5 12,23 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,36 (ушир., 2Н) , 7,21 (д, 1Н) , 7,04 (д, 1Н) , 6,57 (с, 1Н) , 6,23 (д, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 5,61 (д, 1Н), 5,45 (д, 1Н) , 4, 32-4,24 (м, 1Н) , 3,83 (с, ЗН) , 3,38 (с, 2Н) , 3, 38-3, 33 (м, 2Н) , 1,52-1,43
(м, 1Н), 1,24-1,08(м, ЗН), 1,00-0,85 (м, 2Н), 0,76 (т, ЗН). LRMS [М+Н]=428,2. Пример 6
(S)-2- ((5-(5-((1Н-тетуазол-5-ил)метил)-2-метоксибензил)-2-амино-5Н-пиу1эоло [3,2-oil пиримидин-4-ил) амино) гексан-1 -ол
Получение
(S)-2-((5-(5-((1Н-тетразол-5-ил)метил)-2-
метоксибензил)-2-амино-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)гексан-1-ола
(S)-2- ( (5- (5- ( (1Н-тетразол-5-ил)метил)-2-метоксибензил)-2-амино-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)гексан-1-ол получали согласно протоколам, сходным с протоколами примера 2. Вместо N-пентиламина использовали (S)-2-аминогексан-1-ол. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : 5 7, 36 (д, J=3,2 Гц, 1Н) , 7,14 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1Н) , 6,97 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 6,69 (д, J=l, 6 Гц, 1Н) , 6,34 (ушир с, 2Н) , 6,07 (д, J=2,8 Гц, 1Н) , 5,63 (д, J=8, 4 Гц, 1Н) , 5,46 (д, J=16,8 Гц, 1Н) , 5,34 (д, J=16,8 Гц, 1Н) , 4, 28-4, 20 (м, 1Н) , 3,88
(д, J=15,2 Гц, 1Н) , 3,83 (д, J=15,2 Гц, 1Н) , 3,80 (с, ЗН), 3,423,31 (м, 2Н) , 1,52-1,41 (м, 1Н) , 1,27-1,12 (м, ЗН) , 1,05-0,95
(м, 2Н), 0,78 (т, J=7,6 Гц, ЗН); LRMS [М+Н]=452,3. Пример 7
(S)-2- ( (5- (5- ( (1Н-тетразол-5-ил)метил)-2-метоксибензил)-2-амино-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)пентан-1-ол
Получение
(S)-2-((5-(5-((1Н-тетразол-5-ил)метил)-2-
метоксибензил)-2-амино-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-
ил)амино)пентан-1-ола
(S)-2- ( (5- (5- ( (1Н-тетразол-5-ил)метил)-2-метоксибензил)-2-амино-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)пентан-1-ол получали согласно протоколам, сходным с протоколами примера 2. Вместо пентиламина использовали (S)-2-аминопентан-1-ол. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : 5 7, 45 (д, J=3,2 Гц, 1Н) , 7,21 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1Н) , 6,34 (ушир с, 2Н) , 7,03 (д, J=8, 4 Гц, 1Н) , 6,62 (д, J=2, 0 Гц, 1Н) , 6,18 (д, J=3,2 Гц, 1Н) , 6,06 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 5,55 (д, J=16,8 Гц, 1Н) , 5,41 (д, J=16,8 Гц, 1Н) , 4, 32-4, 24 (м, 1Н) , 3,99 (с, 2Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,41-3,34 (м, 2Н) , 1, 44-1, 36 (м, 1Н) , 1,23-1,13 (м, 1Н) , 1,01-0,89 (м, 2Н) , 0,73 (т, J=l, 2 Гц, ЗН) ; LRMS [М+Н]=438,2.
Пример 8
5-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3, 2-d]пиримидин-2,4-диамин
H2N N
'NH 3^^N
Г Т ,N
-N N-fsj
Получение
5-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензил)-N4-
пентил-5Н-пирроло[ 3,2-d]пиримидин-2,4-диамина
5-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамин получали согласно протоколам, сходным с протоколами примера 2, стадии 2-3. Вместо 2-(3-
(бромметил)-4-метоксифенил)ацетонитрила (10) на стадии 2 использовали 3-(хлорметил)-4-метоксибензонитрил (McKillop, A. et al. Tetrahedron Lett., 1983, 24, 1933-36). ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : 5 7, 87 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H) , 7,35 (д, J=2, 0 Гц, 1H) , 7,28
(д, J=3,2 Гц, 1H) , 7,09 (д, J=8,8 Гц, 1H) , 5,98 (д, J=2, 8 Гц, 1H) , 5,61 (ушир с, 1Н) , 5,48 (ушир с, 2Н) , 5,42 (с, 2Н) , 3,88
(с, ЗН) , 3, 30-3, 26 (м, 2Н) , 1, 42-1, 34 (м, 2Н) , 1,24-1,15 (м,
2Н) , 1,11-1,04 [М+Н]=408,2. Пример 9
2Н) , 0,79
J=l, 6 Гц, ЗН) ; LRMS
Получение Ы4-гексил-5- (2-метокси-5- (1Н-тетразол-5-
ил)бензил)-5Н-ПИРРОЛО["3, 2-d]пиримидин-2,4-диамина
Ы4-гексил-5-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензил)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамин получали согласно протоколам, сходным с протоколами примера 2, стадии 2-3. На стадии 2 вместо
2- (3-(бромметил)-4-метоксифенил)ацетонитрила (10) использовали
3- (хлорметил)-4-метоксибензонитрил (McKillop, A. et al. Tetrahedron Lett., 1983, 24, 1933-36), и вместо N-пентиламина использовали N-гексиламин. Соль ТТА=1Н-ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) : 5 12,3 (ушир с, 1Н) , 7,98 (д, 1Н) , 7,51 (д, 1Н) , 7,40 (ушир с, 2Н) , 7,35 (с, 1Н) , 7,3 (дд, 2Н) , 6,27 (д, 1Н) , 5,65 (с, 2Н) , 3,93 (с, ЗН) , 3,51-3,40 (м, 2Н) , 1,42-1,31 (м, 2Н) , 1,10-0,94 (м, 6Н), 0,74 (т, ЗН); LRMS [М+Н]=422,3.
Пример 10
(S)-2- ( (2-амино-5-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензил)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)гексан-1-ол
Получение (S)-2-( (2-амино-5-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-
ил)бензил)-5Н-ПИРРОЛО[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)гексан-1-ола
(S)-2- ( (2-амино-5-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензил)-
5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)гексан-1-ол получали
согласно протоколам, сходным с протоколами примера 2, стадии 2-
3. На стадии 2 вместо 2-(3-(бромметил)-4-
метоксифенил)ацетонитрила (10) использовали 3-(хлорметил)-4-
метоксибензонитрил (McKillop, A. et al. Tetrahedron Lett., 1983, 24, 1933-36), и вместо N-пентиламина использовали (S)-2-аминогексан-1-ол. LRMS [M+H]=438,2. Пример 11
5- (5-(2-(1Н-тетразол-5-ил)пропан-2-ил)-2-метоксибензил)-N4-пентил-5Н-пирроло[3,2 - dlпиримидин-2,4-диамин
Л XJ
H2N N Cs2C03;
МеСХ МеСЧ^г\ затем
пентиламин
CN
он ' N OMs 1 N
H7N N
14 15 16
Стадия lj Получение 5- (2-цианопропан-2-ил) -2-
метоксибензилметансульфоната (15)
К раствору 2-(3-(гидроксиметил)-4-метоксифенил)-2-
метилпропаннитрила (14, 1 экв.) (Shetty, R.; Moffett, К. К. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 8021) в СН2С12 при 0°С добавляли Et3N (3 экв.) и MsCI (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, гасили водой и экстрагировали СН2С12. Органические слои сушили над Na2S04 и концентрировали в вакууме. Остаток использовали неочищенным в следующей реакции.
Стадия 2-3: Получение 5-(5-(2-(1Н-тетразол-5-ил)пропан-2-ил)-2-метоксибензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2-dlпиримидин-2,4-диамина (16)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием протоколов, сходных с протоколами примера 2, стадии 2-3. Вместо 2-(3-(бромметил)-4-метоксифенил)ацетонитрила (10) использовали 5-(2-цианопропан-2-ил)-2-метоксибензилметансульфонат (15) из предшествующей стадии. гЕ-ЯМ.Р (400 МГц, DMSO-d6) : 5 7, 22 (д, J=2,8 Гц, 1Н) , 7,10 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н) , 7,01 (ушир с, 1Н) , 6,96 (ушир с, 2Н) , 6,95 (д, J=8, 8 Гц, 1Н) , 6,53 (д, J=2, 4 Гц, 1Н) , 6,03 (д, J=3,2 Гц, 1Н) , 5,43 (с, 2Н) , 3,77 (с, ЗН) , 3,433,36 (м, 2Н) , 1,56 (с, 6Н) , 1,48-1,41 (м, 2Н) , 1,28-1,18 (м, 2Н) , 1,13-1,06 (м, 2Н) , 0,82 (т, J=l, 2 Гц, ЗН) ; LRMS [М+Н]=450, 3 .
Пример 12
(S)-2 - ( (5-(5-(2-(1Н-тетразол-5-ил)пропан-2-ил)-2-метоксибензил)-2-амино-5Н-пирроло[3,2 - dlпиримидин-4-ил)амино)гексан-1-ол
Получение (S)-2 - ( (5-(5-(2-(1Н-тетразол-5-ил)пропан-2-ил)-2-метоксибензил)-2-амино-5Н-пирроло["3, 2-d]пиримидин-4-ил)амино)гексан-1-ола
(S)-2 - ( (5- (5-(2-(1Н-тетразол-5-ил)пропан-2-ил)-2-метоксибензил)-2-амино-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)гексан-1-ол получали согласно протоколам, сходным с протоколами примера 11. Вместо N-пентиламина использовали (S)-2-аминогексан-1-ол. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : 5 7, 37 (д, 1Н) , 7,16 (дд, 1Н) , 7,12 (ушир с, 2Н) , 7,01 (д, 1Н) , 6,25 (д, 1Н) , 6,15 (д, 1Н) , 6,07 (д, 1Н) , 5,56 (д, 1Н) , 5,44 (д, 1Н) , 4,26-4,16 (м, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,35 (д, 2Н) , 1,58 (с, ЗН) , 1,53 (с, ЗН) , 1, 39-1, 24 (м, 1Н) , 1, 24-1, 08 (м, ЗН) , 1, 00-0, 84 (м, 2Н) , 0,75 (т, ЗН); LRMS [М+Н]=480,3. Пример 13
пирроло["3, 2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксибензоата (17)
ММетил-3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксибензоат (17) получали согласно
3- ((2-амино-4- (пентиламино) -5Н-пи~р~роло [3,2-dlпиримидин-Зил) метил)-4-метоксибензойная кислота
тому же протоколу, что и протокол примера 2, стадии 2-3. Вместо 2-(3-(бромметил)-4-метоксифенил)ацетонитрила (10) использовали метил-3-(хлорметил)-4-метоксибензоат.
Стадия 2j Получение 3- ( (2-амино-4- (пентиламино) -5Н-
пирроло Г3,2 -dlпиримидин-5-ил)метил)-4-метоксибензойной кислоты
(18)
К раствору метил-3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-
пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксибензоата (17 из предшествующей стадии, 1 экв.) в EtOH (0,1 М) добавляли 2 Н NaOH
(2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 8 0°С в течение ночи и всю реакционную смесь очищали обращено-фазовой ВЭЖХ с получением продукта. Соль ТТА=1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : 5 7,90
(д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,41 (с, 2Н) , 7,37 (т, 1Н) , 7,15 (д, 1Н) , 7,13 (д, 1Н) , 6,24 (д, 1Н) , 5,60 (с, 2Н) , 3,91 (с, ЗН) , 3,44 (q, 2Н) , 1, 46-1, 38 (м, 2Н) , 1,20-1,10 (м, 2Н) , 1, 03-0, 95 (м, 2Н) , 0,76 (т, ЗН). LRMS [М+Н]=384,2. Пример 14
5-(2-метокси-4-(1Н-тетуазол-5-ил)бензил)-Ы4-пентил-5Н-пиууоло[3,2-d1 пиримидин-2,4-диамин
CL Н 1) ~ ~ ^^^NH ^\ Ц
\\ Cs2C03 Т кГ NaN3,ZnCI2
N if > *¦
CI" -N' ^ V WNNH2 CI^N^^ NMP
HN-N ME0\_ HNKN
Стадия lj Получение 4- ( (2-хлор-4- (пентиламино) -5H-
пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензонитрила (19)
К раствору коммерчески доступного 2,4-дихлор-5Н-
пирроло[3,2-d]пиримидина (1 экв.), Cs2C03 (4 экв.) в ДМФА (0,3 М)
добавляли коммерчески доступный 4-(бромметил)-3-
метоксибензонитрил (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, затем обрабатывали
пентиламином (3 экв.). Реакционную смесь нагревали до 10 0°С в течение 16 часов, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над Na2S04 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением продукта 19.
Стадия 2: Получение 2-азидо-5-(2-метокси-4-(1Н-тетразол-5-ил)бензил)-Ы-пентил-5Н-пирроло Г3,2-dlпиримидин-4-амина (20)
Взвесь 4-((2-хлор-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-
d]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензонитрила (19) из
предшествующей стадии (1 экв.), ZnCl2 (10 экв.) и NaN3 (15 экв.) в NMP (0,3 М) нагревали до 150°С в течение 4 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой, после чего продукт 20 выпадал в осадок. Продукт 20 выделяли вакуумной фильтрацией и использовали неочищенным на следующей стадии.
Стадия 3j Получение 5- (2-метокси-4- (1Н-тетразол-5-
ил)бензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2-dlпиримидин-2,4-диамина (21)
Взвесь неочищенного 2-азидо-5-(2-метокси-4-(1Н-тетразол-5-ил)бензил)-Ы-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (20, из предшествующей стадии, 1 экв.) и Zn пудры (30 экв.) в АсОН (0,3 М) нагревали до 80°С в течение 15 часов, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 10% МеОН/СН2С12 и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением продукта 21. Соль ТТА=1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : 5 12,4 (ушир с, 1Н) , 7,71 (д, J=l,6 Гц, 1Н) , 7,55 (дд, J=l,2, 7,6 Гц, 1Н) , 7,51 (д, J=3,2 Гц, 1Н) , 7,45 (ушир с, 2Н) , 7,35 (т, J=6,0 Гц, 1Н) , 6,62 (д, J=5, 6 Гц, 1Н) , 6,26 (д, J=2,8 Гц, 1Н) , 5,66 (с, 2Н) , 3,96 (с, ЗН) , 3,43 (q, J=6,4 Гц, 2Н) , 1, 45-1, 37 (м, 2Н) , 1,17-1,08 (м, 2Н) , 1, 02-0, 95 (м, 2Н) , 0,67 (т, J=7,2 Гц, ЗН); LRMS [М+Н]=408,2.
Пример 15
5- (5- (2- (1Н-тет~разол-5-ил) этил) -2-метоксибензил) -Ы4-пентил-5Н-питэтэоло [3,2-d]пи]эимидин-2, 4-диамин
МеО.
Me02C'
Стадии 1-3: Получение 5-(5-йод-2-метоксибензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2-dlпиримидин-2,4-диамина (23)
К раствору метил-5-йод-2-метоксибензоата 22 (1 экв.) в ТГФ (0,3 М) при 0°С добавляли DIBAL (2,1 экв.) . Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры в течение 1 часа, затем охлаждали до 0°С и гасили насыщенным ЫагЭС^ (водн.) до тех пор, пока не образовывалось мелкодисперсное белое твердое вещество. Добавляли избыток твердого ЫагЭС^ и реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали простым эфиром. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества. Белое твердое вещество растворяли в CH2CI2 (0,3 М) , охлаждали до 0°С и обрабатывали Et3N (2 экв.) и MsCI (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов, гасили водой и экстрагировали CH2CI2. Органические слои сушили над Na2S04 и концентрировали в вакууме. Остаток использовали неочищенным в следующей реакции.
К раствору коммерчески доступного 2,4-дихлор-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидина (1 экв.), Cs2C03 (4 экв.) в ДМФА (0,3 М) добавляли остаток, указанный выше (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, затем обрабатывали пентиламином (3 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 16 часов, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над Na2S04 и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением продукта 23.
Стадии 4-6: Получение 5- (5-(2-(2Н-тетразол-5-ил)этил)-2-метоксибензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2-dlпиримидин-2,4-диамина
К раствору 5-(5-йод-2-метоксибензил)-Ы4-пентил-5Н-
пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина (23) из предшествующей стадии в ДМФА (1,0 М) добавляли ацетат палладия (0,3 экв.), триэтиламин (1,3 экв.) и акрилонитрил (1,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 40 минут с использованием микроволнового излучения. Ее охлаждали до комнатной температуры и очищали обращено-фазовой ВЭЖХ с получением продукта для следующей реакции.
К раствору продукта, описанного выше, в МеОН (0,1 М)
добавляли палладий на угле (10% масс, 0,3 экв.) и суспензию
перемешивали в атмосфере водорода в течение 1 часа при комнатной
температуре. Катализатор отфильтровывали и фильтрат
концентрировали для колоночной хроматографии на силикагеле с получением продукта. К раствору продукта, указанного выше, в NMP (0,1 М) добавляли хлорид цинка (7,0 экв.) и азид натрия (7,0 экв.). Суспензию нагревали до 150°С в течение 20 часов и охлаждали для очистки посредством обращено-фазовой ВЭЖХ с получением 5-(5-(2-(2Н-тетразол-5-ил)этил)-2-метоксибензил)-N4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина (24). Соль TFA=1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : 5 12,16, (с, 1Н) , 7,36 (с, 2Н) , 7,31 (д, J=2,8, 1Н) , 7,28 (т, J=5,6 Гц, 1Н) , 7,17 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1Н) , 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 6,56 (д, J=l, 6 Гц, 1Н) , 6,19 (д, J=2,8 Гц, 1Н) , 5,47 (с, 2Н) , 3,78 (с, ЗН) , 3, 48-3, 43 (м, 2Н) , 3,04 (т, J=7,2 Гц, 2Н) , 2,88 (т, J=l, 2 Гц, 2Н) , 1, 50-1,43 (м, 2Н) , 1,26-1,19 (м, 2Н) , 1,13-1,07 (м, 2Н) , 0,81 (т, J=l, 2 Гц, ЗН); LRMS [М+Н]=436,3.
Пример 16
5- (5- (дифтоу (1Н-тетуазол-5-ил)метил)-2-метоксибензил)-N4-пентил-5Н-ПИУ1ЭОЛО [3, 2-dlпиримидин-2, 4 -диамин
MeC4j^ Me0\^1 1)7NNH3/MeOH
Си ПОРОШОК Jl JL C02Et 2) AIBN, NBS
^ ^ Br^C02Et Л 3) CI
25 F F 26 N^4-N
hnAA^
H2N N
Cs2C03
4) пентиламин
^ о ме0П Hrt
1) (CF3CO)20, V^/V^ L " N
пиридин
2) ZnCI2, NaN3 jf Jl >
Стадия lj Получение этил-2 , 2-дифтор-2- (4-метокси-З-
метилфенил)ацетата (26)
К раствору 4-йод-1-метокси-2-метилбензола (1 экв.) и этил-2-бром-2,2-дифторацетата (2 экв.) в ДМФА (0,3 М) добавляли Си порошок (3 экв.). Реакционную взвесь нагревали до 8 0°С в течение 1,5 суток, гасили насыщенным NaH2P04 (водн.) и экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над Na2S04 и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением продукта 26.
Стадии 2-4: 2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-dlпиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)-2,2-дифторацетамид (27)
ЭЭтил-2,2-дифтор-2-(4-метокси-З-метилфенил)ацетат (26) из предшествующей стадии нагревали с 7 Н аммиаком в метаноле (5 экв.) . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества. Белое твердое вещество растворяли в СС14 (0,3 М) и обрабатывали AIBN (0,08 экв.) и NBS (1,2 экв.). Реакционную взвесь перемешивали при 7 0°С в течение 15 часов. Твердые вещества удаляли вакуумной фильтрацией. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток использовали неочищенным в следующей реакции.
К раствору коммерчески доступного 2,4-дихлор-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидина (1 экв.), CS2CO3 (4 экв.) в ДМФА (0,3 М)
добавляли остаток, указанный выше (1,1 экв.) . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, затем обрабатывали пентиламином (3 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 16 часов, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над ЫагЭ04 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением продукта 27.
Стадии 5-6: Получение 5-(5-(дифтор(1Н-тетразол-5-ил)метил)-2-метоксибензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2-dlпиримидин-2,4-диамина (28)
К 2 - (3- ( (2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-
d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)-2,2-дифторацетамиду (27) из предшествующей стадии в CH2CI2 (0,1 М) при 0°С добавляли пиридин (10 экв.), а затем трифторуксусный ангидрид (1,3 экв.). Через 3 часа добавляли дополнительный трифторуксусный ангидрид
(1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 3 часов, гасили насыщенным NaHC03 (водн.) и экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали рассолом, сушили над Na2S04 и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в NMP (0,3 М) и обрабатывали NaN3 (7 экв.) и ZnCl2 (7 экв.) . Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 16 часов. Реакционную смесь очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 5-
(5-(дифтор(1Н-тетразол-5-ил)метил)-2-метоксибензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина (28). Соль ТТА=1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : 5 12,22 (с, 1Н) , 7,53 (дд, 1Н) , 7,44 (д, 1Н) , 7, 42-7, 35 (м, ЗН) , 7,20 (д, 1Н) , 6,76 (д, 1Н) , 6,22 (д, 1Н) , 5,59 (с, 2Н) , 3,88 (с, ЗН) , 3, 45-3, 35 (м, 2Н) , 1,44-1,31 (м, 2Н) , 1,24-1,11 (м, 2Н) , 1, 08-0, 93 (м, 2Н) , 0,77 (т, ЗН) ; LRMS
[М+Н]=458, 2 .
Пример 17
2- (3- ((2-амино-4- (пентиламино) -5Н-пи~р~роло [3,2-dlпиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)-2,2-дифторуксусная кислота
NH2
Стадии
1-2 :
Получение
этил-2-(3-((2-амино-4-хлор-5Н-
пирроло[3,2-dlпиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)-2,2-дифторацетата (29)
ЭЭтил-2,2-дифтор-2-(4-метокси-З-метилфенил)ацетат (26) (из примера 16, стадия 1) растворяли в СС14 (0,3 М) . Добавляли NBS (1,0 экв.) и AIBN (0,05 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 8 0°С в течение 2 часов. Ее охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением бесцветного масла.
К раствору коммерчески доступного 4-хлор-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-2-амина (1,0 экв.) и Cs2C03 (1,3 экв.) в ДМФА добавляли масло, указанное выше (1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. ЕЕ гасили водой и экстрагировали 10% MeOH/DCM (об./об.). Объединенные органические экстракты концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения (29) в виде белого твердого вещества.
Стадии 3-4: Получение 2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-dlпиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)-2,2-дифторуксусной кислоты (30)
К раствору этил-2-(3-((2-амино-4-хлор-5Н-пирроло[3,2-
d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)-2,2-дифторацетата (29) в воде/МеОН (1:1 об./об., 0,3 М) из предшествующей стадии добавляли LiOH (1,4 экв.) и смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Ее гасили 1 Н НС1 (1,0 экв.) .
Раствор концентрировали и остаток использовали неочищенным для следующей реакции.
К раствору остатка, указанного выше, в NMP (0,1 М) добавляли пентиламин (3,0 экв.). Раствор нагревали при 100°С в течение 2 часов и охлаждали до комнатной температуры для очистки посредством обращено-фазовой ВЭЖХ с получением 2-(3-( (2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)-2,2-дифторуксусной кислоты (30) в виде белого
твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : 5 7, 47-7, 44 (м, ЗН) , 7,41 (д, J=2,8 Гц, 1Н) , 7,23 (с, 1Н) , 7,09 (д, J=8, 4 Гц, 1Н) , 7,00 (д, J=l,6 Гц, 1Н) , 6,10 (д, J=3,2 Гц, 1Н) , 5,54 (с, 2Н) , 3,85 (с, ЗН) , 3,47 -3,41 (м, 2Н) , 1,51-1,44 (м, 2Н), 1,271,20 (м, 2Н) , 1,15-1,10 (м, 2Н) , 0,82 (т, J=l, 2 Гц, ЗН) ; LRMS [М+Н]=434, 1 .
Пример 18
(3R,5R) -7- (3- ((2-амино-4- (пентиламино) -5Н-пи~р~роло [3,2d/пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)-3,5-дигидуоксигептановая кислота
1)TBSCI, Et3N
T ^ з) мпо2 у ^
OH OTBS
31 32
Стадии 1-3 : Получение 3- ( ( (трет-
бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-метоксибензальдегида (32)
К раствору в ДМФА (0,3 М) коммерчески доступного метил-3-(гидроксиметил)-4-метоксибензоата (31) (1 экв.) добавляли Et3N (3 экв.) и TBSC1 (1,4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над Na2S04 и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ТГФ (0,3 М) и добавляли к взвеси LAH (1 экв.) в ТГФ (0,3 М) при 0°С. Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры в течение 1 часа, ее охлаждали до 0°С и гасили насыщенным Na2S04 (водн.) до образования мелкодисперсного белого твердого вещества. Добавляли избыток твердого Na2S04 и реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали простым эфиром. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением прозрачного масла. Прозрачное масло растворяли в 1,4-диоксане (0,6М) и обрабатывали Мп02 (2,1 экв.) . Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали и jстаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением альдегидного продукта 32.
Стадия 4: Получение трет-бутил-2-((4R,6S)-б-(3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-метоксистирил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-ил)ацетата (34)
К раствору альдегида 32 из предшествующей стадии (1 экв.) и коммерчески доступного сульфона 33 (1,3 экв.) в ТГФ (0,3 М) при -78°С добавляли LHMDS (2,6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа, гасили насыщенным NaHC03 (водн.) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над Na2S04 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением алкенового продукта 34.
Стадии 5-7: Получение трет-бутил-2-((4R,6S)-6-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло["3, 2-dlпиримидин-5-ил)метил)-4-метоксистирил)-2,2-диметил-1,З-диоксан-4-ил)ацетата (35)
К раствору алкена 34 из предшествующей стадии (1 экв.) в ТГФ (0,3 М) добавляли 1 М TBAF/ТГФ (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над Na2S04 и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в СН2С12 (0,3 М), охлаждали до 0°С и обрабатывали Et3N (2 экв.) и MsCI (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов, гасили водой и экстрагировали СН2С12. Органические слои сушили над Na2S04 и концентрировали в вакууме. Остаток использовали неочищенным в следующей реакции.
К раствору коммерчески доступного 2,4-дихлор-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидина (1 экв.), Cs2C03 (4 экв.) в ДМФА (0,3 М) добавляли остаток, указанный выше (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, затем обраатывали пентиламином (3 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 16 часов, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над Na2S04 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением продукта 35.
Стадии 8-10 : Получение (3R, 5R) -7- (3- ( (2-амино-4-
(пентиламино)-5Н-пирроло["3, 2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)-3,5-дигидроксигептановой кислоты (36)
Взвесь трет-бутил-2-((4R,6S)-6-(3-((2-амино-4-
(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксистирил)-2,2-диметил-1,З-диоксан-4-ил)ацетата (35) из предшествующей стадии (1 экв.) и 10% Pd на угле (1 экв.) в этилацетате (0,3 М) барботировали с использованием баллона с водородом в течение 15 минут. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 часов, разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали и остаток растворяли в MeCN (0,03М) и обрабатывали 0,1 М НС1 (3 экв.) . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов и обрабатывали 1 М NaOH (11 экв.) . Реакционную смесь перемешивали в течение 15 часов, рН доводили до 7-8 и все реакционную смесь очищали обращено-фазовой ВЭЖХ с
получением продукта 36. ^-ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 5 7,41 (д, 1Н), 7,17 (дд, 1Н) , 6,99 (д, 1Н), 6,45 (д, 1Н) , 6,24 (д, 1Н) , 5,545,45 (м, 2Н) , 4, 05-3, 96 (м, 1Н) , 3,90 (с, ЗН) , 3, 66-3,58 (м, 1Н) , 3, 55-3, 42 (м, 2Н) , 2, 64-2, 54 (м, 1Н) , 2, 54-2, 45 (м, 1Н) , 2, 33-2, 22 (м, 2Н) , 1, 62-1, 40 (м, 6Н) , 1,33-1,21 (м, 2Н) , 1,151,05 (м, 2Н), 0,87 (т, ЗН); LRMS [М+Н]=500,3. Пример 19
(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-dlпиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)фосфоновая кислота и
Пример 2 0
метилводород (3-( (2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-
dlпиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)фосфонат
МеО
Pd(OAc)2, Ме0
1) NBS, AIBN
H2N N'
Cs2C03
з) пентиламин
МеО
H,N N
ОМе TMS|
P-OMe ,
H2N N
Стадия
Получение
диметил
(4-метокси-З-
метилфенил)фосфоната (38)
4-йод-1-метокси-2-метилбензола 37 (1 экв., коммерчески доступный), триметилфосфит (1,1 экв.) и ацетат палладия (0,1 экв.) добавляли к ацетонитрилу (0,4 М) в пробирке для обработки
микроволновым излучением и облучали при 160°С в течение 1 часа при перемешивании. Очистка с использованием ISCO (колонка с диоксидом кремния) дала указанный в заголовке продукт 38 в виде бесцветного масла.
Стадии 2-3: Получение диметил (3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-dlпиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)фосфоната (39)
Диметил (3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-
d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)фосфонат (39) получали согласно тому же протоколу, что и протокол примера 2, стадии 12, с использованием диметил (4-метокси-З-метилфенил)фосфоната (38) вместо 2-(4-метокси-З-метилфенил)ацетонитрила (9) на стадии 1.
Получение (3-( (2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-
dlпиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)фосфоновой кислоты (40а)
и метилводород (3- ( (2-амино-4- (пентиламино) -5Н-пирроло [3,2-
dlпиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)фосфоната (40Ь)
Диметил (3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-
d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метокси-фенил)фосфонат (39) из
предшествующей стадии обрабатывали TMSI с получением (3-((2-
амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-
метоксифенил)фосфоновой кислоты (40а) LRMS [М+Н]=420,2, и
метилводород (3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-
d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)фосфоната (40Ь) 1Н-ЯМР (DMS0-d6): 5 12,38 (с, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,44 (с, 2Н) , 7,39 (т, 1Н) , 7,18 (дд, 1Н) , 6,83 (д, 1Н) , 6,23 (д, 1Н) , 5,60 (с, 2Н) , 3,87 (с, ЗН) , 3,43 (q, 2Н) , 3,35 (д, ЗН) , 1,481,38 (м, 2Н) , 1,24-1,16 (м, 2Н) , 1,10-1,01 (м, 2Н) , 0,80 (т, ЗН). LRMS [М+Н]=434,2.
Пример 21
3- (3- ((2-амино-4- (пентиламино) -5Н-пи~р~роло [3,2-сПпиуимидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)пуопионовая кислота
Стадия 1: Получение 4-бром-2-(бромметил)-1-метоксибензола
(41)
4-бром-1-метокси-2-метилбензол (коммерчески доступный, 1,0 экв.) растворяли в хлороформе (0,1 М) и обрабатывали N-бромсукцинимидом (1,1 экв.) и азобисизобутиронитрилом (AIBN, каталитическое количество). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения комнатной температуры реакционную смесь очищали посредством ISCO (колонка с силикагелем, EtOAc/гексан) с получением 4-бром-2-(бромметил)-1-метоксибензола в виде белого твердого вещества (41).
Стадия 2: Получение 5-(5-бром-2-метоксибензил)-N4-neHTHn-5H-пирроло[3,2-dlпиримидин-2,4-диамина (42)
4-Хлор-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-амин (коммерчески доступный, 1 экв.) растворяли в NMP (0,1 М) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2. Добавляли карбонат калия (1 экв.), а затем добавляли 4-бром-2-(бромметил)-1-метоксибензол 41 (из предшествующей стадии, 1 экв.) с получением суспензии. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и LCMS демонстрировала полное конвертирование.
Добавляли N-пентиламин (2 экв.), а затем карбонат калия (1 экв.) . Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали хроматографией ISCO (0-100% EtOAc в гексане) с получением продукта 5-(5-бром-2-метоксибензил) -Ы4-пентил-5Н-пирроло [ 3, 2-d] пиримидин-2, 4-диамина 42 в виде белого твердого вещества.
Стадия 3j Получение (Е) -этил-3- (3- ( (2-амино-4-
(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)акрилата (43)
5-(5-бром-2-метоксибензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-2,4-диамин 42 (из предшествующей стадии, 1 экв.),
(Е)-этил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)акрилат
(1,5 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (0,1 экв.), 2-дициклогексилфосфино-2',б'-диметоксибифенил (Sphos, 0,2 экв.) и К3Р04 (2 экв.) растворяли в смеси 4:1 н-бутанол:вода (0,1 М) . После дегазирования посредством N2 емкость закрывали и нагревали при 10 0°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили равным объемом насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали DCM. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (43) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: Получение этил-3-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3, 2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)пропаноата
(44)
(Е)-этил-3-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-
d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)акрилат (43) (из
предшествующей стадии, 1 экв.) и 10% палладий на угле (0,1 экв.) суспендировали в этаноле (0,1 М). Смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение ночи при перемешивании. Растворители удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали посредством ISCO (DCM-EtOAc, силикагель) с получением продукта (44) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5: Получение 3-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3, 2-dlпиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)пропионовой кислоты (45)
ЭЭтил-3-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-
d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)пропаноат (44) (из
предшествующей стадии, 1 экв.) растворяли в EtOH и добавляли 2 Н NaOH (2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 8 0°С в течение ночи. Всю реакционную смесь очищали обращено-фазовой ВЭЖХ с получением продукта 45. ^-ЯМР (MeOD) 5 7,37 (д, 1Н), 7,22 (1Н), 7,01 (д, 1Н) , 6,67 (с, 1Н) , 6,22 (д, 1Н) , 5,49 (с, 2Н) , 3,89 (с, ЗН) , 3,53 (т, 2Н) , 2,76 (т, 2Н) , 2,46 (т, 2Н) , 1, 52-1,45 (м, 2Н), 1,36-1,24 (м, 2Н), 1,18-1,10 (м, 2Н), 0,88 (т, J=7,3, ЗН). LRMS [М+Н]=412,2.
Пример 22
(Е)-3-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-dlпиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)акриловая кислота
H2N^N N
Получение (Е) -3- (3- ( (2-амино-4- (пентиламино) -5Н-
пирроло[3,2-dlпиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)акриловой кислоты
(Е)-3- (3-( (2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)акриловую кислоту получали с использованием протоколов, сходных с протоколами примера 21, стадия 5. Вместо этил-3-(3-((2-амино-4-
(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)пропаноата (44) использовали (Е)-этил-3-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)акрилат (43, из примера 20, стадия 3). 1Н-ЯМР
(MeOD): 5 7,61 (д, 1Н) , 7,51 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,13 (д, 1Н) , 6,95 (с, 1Н) , 6,26 (д, 1Н) , 6,18 (д, 1Н) , 5,56 (с, 2Н) , 3,94 (с,
ЗН) , 3,55 (т, 2Н) , 1, 52-1, 44 (м, 2Н) , 1,30-1,21 (м, 2Н) , 1,141,07 (м, 2Н), 0,84 (т, J=7,3, ЗН). LRMS [М+Н]=410,2.
Пример 2 3
(S)-3- (3-( (2-амино-4-( (1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-dlпиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)пропионовая кислота
Получение
(S)-3- (3- ( (2-амино-4-((1-гидроксигексан-2-
ил)амино)-5Н-ПИРРОЛО[3,2-dlпиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)пропионовой кислоты
(S)-3- (3- ( (2-амино-4-( (1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)пропионовую кислоту получали с использованием протоколов, сходных с протоколами примера 21. На стадии 2 вместо N-пентиламина использовали (S)-2-аминогексан-1-ол. 1Н-ЯМР (d-DMSO): 8 7,31 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,45 (с, 1Н) , 6,01 (д, 1Н) , 5,70 (ушир., 2Н) , 5,47 (д, 1Н) , 5,29 (д, 1Н) , 5,15 (д, 1Н) , 4,18-4,12 (м, 1Н) , 3,82 (с, ЗН) , 3, 36-3, 25 (м, 2Н) , 2,60 (т, 2Н) , 2,32 (т, 2Н) , 1, 49-1, 40 (м, 1Н) , 1,17-1,08(м, ЗН) , 0,950,88 (м, 2Н), 0,75 (т, ЗН). LRMS [М+Н]=442,2. Пример 2 4
(R) -1- (3- ((2-амино-4- (пентиламино) -5Н-пи~р~роло [3,2-d]пиримидин--5-ил)метил) -4-метоксибензил) пи~рролидин-2-карбоновая кислота
Стадия lj Получение (3- ( (2-амино-4- (пентиламино) -5Н-
пирроло[3,2-dlпиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)метанола (46)
К раствору метил-3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-
пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксибензоата (из примера 13, стадия 1) в ТГФ (0,1 М) при 0°С добавляли DIBAL (4 экв.) . Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры в течение 1 часа, охлаждали до 0°С и гасили насыщенным Na2S04 (водн.) до тех пор, пока не образовывалось мелкодисперсное белое твердое вещество. Добавляли избыток твердого Na2S04 и реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали посредством ISCO (колонка с силикагелем, MeOH/DCM) с получением белого твердого вещества.
Стадия 2: Получение 5-(5-(хлорметил)-2-метоксибензил)-N4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина (47)
К раствору (3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-
d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)метанола (46) (из
предшествующей стадии, 1 экв.) в хлороформе (0,1 М) при 0°С,
добавляли S0C12 (б экв.). Реакционной смеси позволяли нагреться
до комнатной температуры и ее перемешивали при комнатной
температуре в течение ночи. Затем охлаждали до 0°С, гасили
насыщенным NaHC03 (водн.) и экстрагировали DCM. Органический слой
промывали рассолом, сушили над Na2S04 и концентрировали в
вакууме. Остаток использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 3j Получение (R) -трет-бутил-1- (3- ( (2-амино-4-
(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-dlпиримидин-5-ил)метил)-4-метоксибензил)пирролидин-2-карбоксилата (48)
К раствору 5-(5-(хлорметил)-2-метоксибензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина (47, из предшествующей стадии, 1 экв.) в DCM (0,1 М) при комнатной температуре добавляли (R)-трет-бутилпирролидин-2-карбоксилат (4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: Получение (R)-1-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло["3, 2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксибензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (49)
К раствору (R)-трет-бутил-1-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-
метоксибензил)пирролидин-2-карбоксилата (48, из предшествующей стадии, 1 экв.) в DCM (0,5 М) при комнатной температуре добавляли TFA (10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение б часов. После концентрирования реакционной смеси в вакууме, неочищенный остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения 49 в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (d-DMSO): 5 12,58 (с, 1Н) , 7,48 (ушир., 2Н) , 7,47 (д, 1Н) , 7,36 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 6,77 (с, 1Н) , 6,21 (д, 1Н) , 5,54 (с, 2Н) , 4,19-4,13 (м, 2Н) , 3,84 (с, ЗН) , 3,46-3,41 (м, 2Н) , 3,31-3,25 (м, 1Н) , 3,10-3,04 (м, 1Н) , 2,41-2,32 (м, 2Н) , 2, 02-1, 93 (м, 2Н) , 1, 88-1, 75 (м, 1Н) , 1, 50-1, 42 (м, 2Н) , 1,291,20 (м, 2Н), 1,15-1,07 (м, 2Н), 0,81 (т, ЗН). LRMS [М+Н]=467,3. Пример 2 5
(S) -1- (4- ((2-амино-4- (пентиламино) -5Н-пи~р~роло [3,2-dlпиримидин-5-ил)метил) -3-метоксибензил) пи~р~ролидин-2-каубоновая кислота
MeCL
NH XJ H
I Г ноос
H2N N
Получение (S) -1- (4- ( (2-амино-4- (пентиламино) -5H-
пирроло[3, 2-dlпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
(S)-1- (4 - ( (2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)пирролидин-2-карбоновую кислоту получали с использованием протоколов, сходных с протоколами примеров 13 и 24. Метил-4-(хлорметил)-3-метоксибензоат использовали вместо метил-3-(хлорметил)-4-метоксибензоата примера 13, стадии 1. (S)-трет-бутилпирролидин-2-карбоксилат использовали вместо (R)-трет-бутилпирролидин-2-карбоксилата примера 24, стадии 3. 1Н-ЯМР (d-DMSO): 8 12,76 (с, 1Н), 7,54 (ушир., 2Н), 7,40-7,36 (м, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 6,97 (д, 1Н) , 6,58 (д, 1Н) , 6,20 (д, 1Н) , 5,56 (с, 2Н) , 4,14-4,37 (м, 2Н) , 3,86 (с, ЗН) , 3, 47-3, 42 (м, 2Н) , 3, 36-3, 30 (м, 2Н) , 3,143,08 (м, 1Н) , 2, 39-2, 32 (м, 1Н) , 2, 04-1, 95 (м, 2Н) , 1,87-1,80 (м, 1Н) , 1,49-1,41 (м, 2Н) , 1,26-1,18 (м, 2Н) , 1,12-1,05 (м, 2Н), 0,81 (т, ЗН). LRMS [М+Н]=467,3.
Пример 2 6
2- (4- ((2-амино-4- (пентиламино) -5Н-пи~р~роло [3,2-сПпиуимидин-5-ил)метил)-3-метоксифенокси)уксусная кислота
и 0 0
V^V ^ он
HO.
°^°Дои (tm)SCHN,2 -°у-Г°-АОМе -°^Y°^AOMe
HCL J Ms0->
ц^-^ОМе
cs2co3; vУн r^T NH4°H
N''k---N OMe CI N NMP
Стадия lj Получение метил-2- (4- (гидроксиметил) -3-
метоксифенокси)ацетата (50)
2-(4-(гидроксиметил)-3-метоксифенокси)уксусную кислоту (коммерчески доступна, 1 экв.) перемешивали в метаноле (0,5 М) при 0°С. Капельно добавляли триметилсилилдиазометан (1,2 экв.) . Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, охлаждали до 0°С, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над Na2S04 и концентрировали в вакууме. Остаток использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 2j Получение метил-2- (З-метокси-4-
(((метилсульфонил)окси)метил)фенокси)ацетата (51)
ММетил-2-(4-(гидроксиметил)-3-метоксифенокси)ацетат (50, 1 экв.) из предшествующей стадии перемешивали в дихлорметане (1 М) при 0°С. Капельно добавляли триэтиламин (2,4 экв.) и метансульфонилхлорид (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 часа при 0°С, а затем ее гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, сушили (Na2S04) и концентрировали. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 3: Получение метил-2-(4-((2-хлор-4-(пентиламино)-5Н-пирроло["3, 2-dlпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенокси)ацетата (52)
ММетил-2-(4-((2-хлор-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-
d]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенокси)ацетат (52) получали
согласно тому же протоколу, что и протокол примера 14, стадия 1,
с использованием метил-2-(З-метокси-4-
(((метилсульфонил)окси)метил)фенокси)ацетата (51, из
предшествующей стадии) вместо 4-(бромметил)-3-
метоксибензонитрила.
Стадия 4: Получение 2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-dlпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенокси)уксусной кислоты (53)
К раствору метил-2-(4-((2-хлор-4-(пентиламино)-5Н-
пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенокси)ацетата
(52, 1 экв., из предшествующей стадии) в NMP (1 М) в пробирке для обработки микроволновым излучением добавляли NH4OH (равный объем NMP), а затем оксид меди(I) (0,1 экв.). Пробирку закрывали и суспензию нагревали при 110°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDC13-CD30D): 5 7, 22 (с, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 6,65 (д, 1Н) , 6,45 (д, 1Н) , 6,16
(д, 1Н) , 5,34 (с, 2Н) , 4,55 (с, 2Н) , 3,88 (с, ЗН) , 3,46 (т, 2Н) , 1, 50-1, 43 (м, 2Н) , 1,31-1,24 (м, 2Н) , 1,19-1,13 (м, 2Н) , 0,86
(т, ЗН). LRMS [М+Н]=414,2. Анализы
Соединения формулы (I) анализировали для определения их способности в качестве агонистов toll-подобного рецептора 7.
Анализ мононуклеарных клеток периферической крови человека Биологическую активность соединений формулы (I) исследовали в анализе периферической крови человека (РВМС человека) с использованием панели независимых здоровых доноров-людей в соответствии с одобренными рекомендациями контролирующим комитетом учреждения. РВМС человека выделяли из свежей периферической крови с использованием градиента плотности Ficoll
(GE healthcare 17-1440-03) . 30-35 мл периферической крови человека наслаивали на 15 мл Ficoll в 50-мл конических пробирках, а затем проводили центрифугирование при 1800 об./мин.
(Eppendorf Centrifuge 5810R с биозащитными крышками на корзинках для пробирок) при комнатной температуре в течение 30 минут без ускорения и торможения. Затем лейкоцитарные пленки собирали и переносили в новые 50-мл конические пробирки и промывали два раза полной средой, состоявшей из RPMI 1640 (11875085 от Invitrogen Corporation, Carlsbad, California), дополненной 10% инактивированной нагреванием эмбриональной телячьей сывороткой
(Gibco 10099-141), 1% Pen-Strep (Gibco#15140-122), 1 мМ неосновными аминокислотами (Gibco#11140-050), 1 мМ пируватом
натрия (Gibco#11360-070) , 2 мМ L-глутамином (Gibco#25030-081) и 1 мМ HEPES (Gibco#15630-080). Затем жизнеспособные клетки подсчитывали с использованием окрашивания трипановым синим, высевали в 9б-луночные плоскодонные планшеты (Becton Dickinson #353070) в количестве 2х105 клеток на лунку в общем объеме полной среды 200 мкл. Затем добавляли соединения в формате ответа на дозу из 10 точек, начиная с 100 мкМ, с 3-кратным разведением. В лунки отрицательного контроля добавляли равную концентрацию DMSO. Культуральные супернатанты собирали после инкубации в
течение 18-24 часов при 37°С, 5% С02, хранили при -20°С до дальнейшего применения.
Уровни IL-6 в культуральных супернатантах измеряли с использованием набора Luminex (Biorad). Анализ данных проводили с использованием программного обеспечения Prism от GraphPad (San Diego, СА) . Кривые доза-эффект строили для каждого соединения и величины ЕС50 определяли в качестве концентрации, которая дает 50% от максимального сигнала.
Анализ с репортерным геном
Клетки почки эмбриона человека 2 93 (НЕК 2 93) стабильно трансфицировали TLR7 человека и вектором с контролируемым NF-kB люциферазным репортером (pNifty-Luciferase). В качестве контрольного анализа использовали нормальные Нек2 93, трансфицированные pNifty-Luc. Клетки культивировали в DMEM, дополненной 2 мМ L-глутамином, 10% инактивированной нагроеванием FBS, 1% пенициллином и стрептомицином, 2 мкг/мл пуромицина (InvivoGen #ant-pr-5) и 5 мкг/мл бластицидина (Invitrogen #461120). Буфер и субстрат для анализа Bright-Glo(tm) Luciferase приобретали от Promega, #Е263В и #Е264В (субстрат и буфер для анализа, соответственно). 384-луночные планшеты с прозрачным дном приобретали от Greiner bio-one (#789163-G), и они представляли собой планшеты со специализированным штрих-кодом.
Клетки высевали в количестве 25000 клеток/лунка в 384-луночне планшеты в конечном объеме 50 мкл среды. Клеткам позволяли прикрепиться к планшетам в после культивирования в течение ночи (18 часов) при 37°С и 5% С02. Затем серийно
разведенные экспериментальные и положительные контрольные соединения распределяли в каждую лунку и инкубировали в течение 7 часов при 37°С и 5% С02. Клетки, стимулированные DMSO отдельно, также служили в качестве отрицательных контролей. После инкубации в каждую лунку добавляли 3 0 мкл буфера предварительной смеси для анализа и буфера для субстрата в соответствии с инструкциями изготовителя. Считывание люминесцентного сигнала проводили на устройстве CLIPR с временем интеграции 2 0 секунд на планшет.
Кривые доза - эффект получали для каждого соединения, и величины ЕС50 определяли как концентрация, которая дает 50% от максимального сигнала.
Определенные результаты анализа
Различные соединения формулы (I) в свободной форме или в
форме фармацевтически приемлемой соли проявляют
фармакологические свойства, например, как показано в тестах in vitro, описанных в настоящей заявке. Величина ЕС50 в этих экспериментах приведена в качестве концентраций исследуемого соединения, которая индуцирует половинный ответ между базовым и максимальным ответами. В других примерах соединения формулы (I) имеют величины ЕС50 в диапазоне от 1 нМ до 2 мкМ. В других примерах соединения формулы (I) имеют величины ЕС50 в диапазоне от 1 нМ до 1 мкМ. В других примерах соединения формулы (I) имеют величины ЕС50 в диапазоне от 1 нМ до 50 0 нМ. В других примерах соединения формулы (I) имеют величины ЕС50 в диапазоне от 1 нМ до 250 нМ. В других примерах соединения формулы (I) имеют величины ЕС50 в диапазоне от 1 нМ до 100 нМ. В других примерах соединения формулы (I) имеют величины ЕС50 в диапазоне от 1 нМ до 50 нМ. В других примерах соединения формулы (I) имеют величины ЕС50 в диапазоне от 1 нМ до 2 5 нМ. В других примерах соединения формулы (I) имюет величины ЕС50 в диапазоне от 1 нМ до 10 нМ. Такие величины ЕС50 получают относительно активности резиквимода, принимаемой за 10 0%.
Только в качестве примера, ЕС50 для стимуляции TLR-7 определенными соединениями формулы (I) приведены в таблице 1.
Понятно, что примеры и варианты осуществления, описанные в настоящем описании, предназначены только для иллюстративных целей и что различные модификации или изменения с учетом этого будут предложены специалистам в данной области, и они входят в сущность и сферу настоящей заявки и объем прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, цитированные в настоящем описании, включены в настоящее описание в качестве ссылок для всех целей.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтическая соль:
Формула (I)
где:
R1 представляет собой -NHR6 или -NHCHR6R9;
R3 представляет собой Н, -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, Р(=0)(ОН)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C (=0) ОН, -СН=СНС (=0) ОН, -C(=0)0H, -L2C(=0)0H, -L7C(=0)0H, -0L2C(=0)ОН или тетразолил;
R4 представляет собой Н, -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, Р(=0)(0Н)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C (=0) ОН, -СН=СНС (=0) ОН, -С(=0)0Н, -L2C(=0)0H, -L7C(=0)0H, -0L2C(=0)ОН или тетразолил;
где, когда R3 представляет собой Н, тогда R4 представляет собой -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -Р(=0)(0Н)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C(=0)0H, -СН=СНС (=0) ОН, -С (=0) ОН, -L2C (=0) ОН, L7C(=0)0H, -0L2C(=0)0H или тетразолил;
или, когда R4 представляет собой Н, тогда R3 представляет собой -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -Р(=0)(0Н)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C(=0)0H, -СН=СНС (=0) ОН, -С (=0) ОН, -L2C (=0) ОН, L7C(=0)0H, -0L2C(=0)0H или тетразолил;
Li представляет собой -(СН2)т-;
L2 представляет собой -(СН2)т-;
L7 =- (СН2) т (CHR^CHz) т (СН2) п- ;
R6 представляет собой -С3-С6алкил;
R7 представляет собой -С1-С3алкил;
R9 представляет собой LiOH;
каждый R11 независимо выбран из -ОН;
R12 представляет собой
d) незамещенный тетразолил;
e) тетразолил, замещенный -LiC(=0)ОН;
или
f) 5-б-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, замещенных -С(=0)ОН; каждый m независимо выбран из 1, 2, 3 и 4, и
каждый п независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4. 2. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (1а) или формулы (lb):
Формула (1а) Формула (lb)
3. Соединение по п.1 или п.2, где:
R1 представляет собой -NHR6 или -NHCHR6R9;
R3 представляет собой Н, -0L2C(=0)ОН или тетразолил;
R4 представляет собой Н, -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, Р(=0)(0Н)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C (=0) ОН, -СН=СНС (=0) ОН, -C(=0)0H, -L2C(=0)0H, -L7C(=0)0H или тетразолил;
где, когда R3 представляет собой Н, тогда R4 представляет собой -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -Р(=0)(0Н)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C(=0)0H, -СН=СНС (=0) ОН, -С (=0) ОН, -L2C (=0) ОН, L7C(=0)ОН или тетразолил;
или, когда R4 представляет собой Н, тогда R3 представляет собой -0L2C (=0) ОН или тетразолил;
Li представляет собой -(СН2)т-;
L2 представляет собой -(СН2)т-;
L7 =- (СН2) т (CHR^CHz) т (СН2) п- ;
R6 представляет собой -С3-С6алкил;
R7 представляет собой -С1-С3алкил; метил
R9 представляет собой LiOH;
каждый R11 независимо выбран из -ОН;
R12 представляет собой
d) незамещенный тетразолил;
e) тетразолил, замещенный -LiC(=0)ОН; или
f) 5-б-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 гетероатомов,
независимо выбранных из N и О, замещенных -С(=0)ОН;
каждый m независимо выбран из 1, 2, 3 и 4, и
каждый п независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.
4. Соединение по п.1 или п.2, где:
R1 представляет собой -NHR6 или -NHCHR6R9; R3 представляет собой Н, -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -P(=0)(0H)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C(=0)0H, -СН=СНС (=0) ОН, -С (=0) ОН, -
HN'N N'NH
-Y^N -V~N ^ или ^
L2C(=0)0H, -L7C(=0)0H, -0L2C(=0)0H, ' 1;
R4 представляет собой H, -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12,
P(=0)(0H)2, -P (=0) OH (OR7) , -CF2R12, -CF2C (=0) OH, -CH=CHC (=0) OH, -
C(=0)0H, -L2C(=0)0H, -L7C(=0)0H, -0L2C(=0)0H,
HN'N N'NH
N , N
' или ' ;
где, когда R3 представляет собой Н, тогда R4 представляет собой -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -Р(=0)(0Н)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C(=0)0H, -СН=СНС (=0) ОН, -С (=0) ОН, -L2C (=0) ОН,
HN'N N'NH \ или Л N ¦
L7C(=0)0H, -0L2C(=0)0H,
или, когда R4 представляет собой H, тогда R3 представляет собой -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -Р(=0)(0Н)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, -CF2C(=0)0H, -СН=СНС (=0) ОН, -С (=0) ОН, -L2C (=0) ОН,
HN'N N'NH
L7C(=0)0H, -0L2C(=0)0H,
Li представляет собой -(CH2)m-;
L2 представляет собой -(CH2)m-;
L7 =- (CH2) m (CHR^CH,) m (CH2) n- ;
R6 представляет собой -С3-С6алкил;
R7 представляет собой -Ci-Сзалкил;
R9 представляет собой LiOH;
каждый R11 независимо выбран из -ОН;
R12 представляет собой
HN'N N'NH
a) \ N \ N a> или
но-Ч
N'N
или
^V^-CO2H ^v^CO2H ^""co2H
I I I
ЛЛЛЛЛ ЛЛЛЛЛ JWW\i
c) I ,1 или I
каждый m независимо выбран из 1, 2, 3 и 4, и
каждый п независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4. 5. Соединение по п.1 или п.2, где:
R1 представляет собой -NHR6 или -NHCHR6R9;
HN-N N'NH
v4 N . x *N
-Y^N -Y^N
, " ^ или ^
RJ представляет собой H, -OL2C(=0)ОН,
R4 представляет собой Н, -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, P(=0)(0H)2, -P (=0) OH (OR7) , -CF2R12, -CF2C (=0) OH, -CH=CHC (=0) OH, -
HN'N N'NH
'\ N X^N
ъ или Ъ
C(=0)0H, -L2C(=0)0H, -L7C(=0)0H, ' где, когда
R3 представляет собой Н, тогда R4 представляет собой -L2R12, OL2R12, -C(CH3)2R12, -Р(=0)(ОН)2, -Р (=0) ОН (OR7) , -CF2R12, CF2C(=0)0H, -СН=СНС (=0) ОН, -C(=0)0H, -L2C(=0)0H, -L7C(=0)0H,
HN'N N'NH \A 'N чЛ ''N
^ ИЛИ Ъ ;
или, когда R4 представляет собой Н, тогда R3 представляет
HN'N N'NH V4 N .Л ,N -Y"N -Y"N
собой -0L2C(=0)0H,
Li представляет собой -(CH2)m-;
L2 представляет собой -(CH2)m-;
L7 =- (CH2) m (CHR^CHz) m (CH2) "- ;
R6 представляет собой -С3-С6алкил;
R7 представляет собой -С1-С3алкил;
R9 представляет собой LiOH;
каждый R11 независимо выбран из -ОН;
R12 представляет собой
%Л -N \Л ''N
a) 4 или ^
b) или
HO-^
N'N A^N
Cr^COoH O^COoH СЗ"""СО,Н
N ^2П N °^2П N ow2r
ЛЛЛЛЛ ЛЛЛЛЛ чЛЛЛЛЛ,
с) I , I или I ;
каждый m независимо выбран из 1, 2, 3 и 4, и
каждый п независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4. б. Соединение по любому из п.п.1-5, где: Li представляет собой -СН2-;
L2 представляет собой -CH2- или -СН2СН2-; L7=- (СН2)2 (CHR11CH2)2-;
R6 представляет собой -С^алкил или -Сзалкил; R7 представляет собой метил, этил или пропил, и
R11 представляет собой ОН.
7. Соединение по п.1 или п.2, где:
R1 представляет собой -NHR6;
R3 представляет собой Н;
R4 представляет собой -L2R12;
L2 представляет собой -(СН2)т-;
R6 представляет собой -С3-С6алкил;
R12 представляет собой
d) незамещенный тетразолил;
e) тетразолил, замещенный -LiC(=0)ОН; или
f) 5-б-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 гетероатома,
независимо выбранных из N и 0, замещенных -С(=0)ОН,
каждый m независимо выбран из 1, 2, 3 и 4.
8. Соединение по п.1 или п.2, где:
R1 представляет собой -NHR6;
R3 представляет собой Н;
R4 представляет собой -L2R12;
L2 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-;
R6 представляет собой -С5алкил;
R12 представляет собой
HN'N N'NH
\Л 'N sjl , N
. -V^N -V^N
a) ^ или ^
ноЧ
b) или
N'N
A "N ¦ N
O^C02H O^C02H O-"C02H
N ^u2n N ^u2n N'
i i i
¦ЛЛЛЛЛ* <ЛЛЛ№ |ЛЛЛЛ№
С) I ,1 или I
9. Соединение по п.1 или п.2, где:
R1 представляет собой -NHR6;
R3 представляет собой Н;
R4 представляет собой -L2R12;
L2 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-;
R6 представляет собой -С5алкил;
R12 представляет собой HN'N N'NH
a) 4 или ^
или
^^C02H ^V^C02H ^""C02H
I I I
JWW\i JWWV JWUW
b) I ,1 или I
10. Соединение по п.1 или п.2, где:
R1 представляет собой -NHR6;
R3 представляет собой Н;
R4 представляет собой -L2C(=0)ОН;
L2 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-;
R6 представляет собой -С5алкил.
11. Соединение по п.1, где соединение выбрано из
11.
5- (5- ( (1Н-тетразол-5-ил)метокси)-2-метоксибензил)-N4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
5-(5-((1Н-тетразол-5-ил)метил)-2-метоксибензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
(S)-2- ( (5- (5- ( (1Н-тетразол-5-ил)метил)-2-метоксибензил)-2-амино-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)гексан-1-ола;
(S) -2-( (5-(5-( (1Н-тетразол-5-ил)метил)-2-метоксибензил)-2-амино-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)пентан-1-ола;
5- (5-(2-(1Н-тетразол-5-ил)этил)-2-метоксибензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
Ы4-гексил-5-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензил)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
(S) -2-( (2-амино-5-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензил)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)гексан-1-ола;
2- (5- (3-( (2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксибензил)-2Н-тетразол-2-ил)уксусной кислоты;
5- (2-метокси-4-(1Н-тетразол-5-ил)бензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
5- (2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
5-(5-(2-(1Н-тетразол-5-ил)пропан-2-ил)-2-метоксибензил)-N4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
(S)-2 - ( (5- (5-(2-(1Н-тетразол-5-ил)пропан-2-ил)-2-метоксибензил)-2-амино-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)гексан-1-ола;
5-(5-(дифтор(1Н-тетразол-5-ил)метил)-2-метоксибензил)-N4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)-2,2-дифторуксусной кислоты;
(3R,5R)-7-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
2- (3- ( (2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)уксусной кислоты;
(S)-2- (3-( (2-амино-4-( (1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)уксусной кислоты;
3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-Зил) метил) -4-метоксибензойной кислоты;
(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-Зил) метил)-4-метоксифенил)фосфоновой кислоты;
метилводород (3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3, d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)фосфоната;
(Е)-3- (3-( (2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)акриловой кислоты;
3-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)пропионовой кислоты;
(S)-3- (3-( (2-амино-4-( (1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)пропионовой кислоты;
(S)-1- (4-( (2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(R)-1-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксибензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты, и
2- (4- ( (2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенокси)уксусной кислоты.
12. Соединение по п.1, где соединение выбрано из:
2- (3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)уксусной кислоты;
3- ((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-Зил) метил) -4-метоксибензойной кислоты;
5- (5- ( (1Н-тетразол-5-ил)метил)-2-метоксибензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
5- (5- (2-(1Н-тетразол-5-ил)этил)-2-метоксибензил)-Ы4-пентил 5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;
(S)-1- (4- ( (2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты, и
(R)-1-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксибензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из п.п.1-12 и фармацевтически приемлемый носитель.
14. Применение соединения по любому из п.п.1-12 для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, ассоциированного с активностью TLR7.
15. Применение по п.14, где заболевание представляет собой
инфекционное заболевание, вирусное инфекционное заболевание,
воспалительное заболевание, респираторное заболевание,
дерматологическое заболевание, аутоиммунное заболевание,
клеточно-пролиферативное заболевание или злокачественную
опухоль.
16. Применение по п.14, где заболевание или состояние представляет собой астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, актинический кератоз, базально-клеточную карциному, рак мочевого пузыря, аллергический ринит, псориаз, склеродермию, крапивницу, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, злокачественную опухоль, рак молочной железы, ВИЧ, гепатит, гепатит С или волчанку.
17. Способ по п.14, где заболевание или состояние
представляет собой гепатит В, гепатит С, рак толстой и прямой
кишки или печеночно-клеточную карциному.
18. Способ лечения заболевания или нарушения,
ассоциированного с активностью TLR7, где способ включает
введение в систему или индивидууму, нуждающемуся в таком
лечении, эффективного количества соединения по любому из п.п.1-
12 .
19. Способ по п.18, где заболевание представляет собой
инфекционное заболевание, вирусное инфекционное заболевание,
воспалительное заболевание, респираторное заболевание,
дерматологическое заболевание, аутоиммунное заболевание,
клеточно-пролиферативное заболевание или злокачественную
опухоль.
20. Способ по п.18, где заболевание или состояние представляет собой астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, актинический кератоз, базально-клеточную карциному, рак мочевого пузыря, аллергический ринит, псориаз, склеродермию, крапивницу, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, злокачественную опухоль, рак молочной железы, ВИЧ, гепатит, гепатит С или волчанку.
21. Способ по п.18, где заболевание или состояние представляет собой гепатит В, гепатит С, рак толстой и прямой кишки или печеночно-клеточную карциному.
22. Соединение для применения в способе медицинского лечения, где способ медицинского лечения предназначен для лечения заболевания, ассоциированного с активностью рецептора TLR7, где заболевание представляет собой инфекционное заболевание, вирусное инфекционное заболевание, воспалительное заболевание, респираторное заболевание, дерматологическое заболевание, аутоиммунное заболевание, клеточно-пролиферативное заболевание или злокачественную опухоль, и где соединение представляет собой соединение по любому из п.п.1-12.
23. Соединение по п.22, где заболевание представляет собой астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, актинический кератоз, базально-клеточную карциному, рак мочевого пузыря, аллергический ринит, псориаз, склеродермию, крапивницу, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, злокачественную опухоль, рак молочной железы, ВИЧ, гепатит, гепатит С или волчанку.
19.
24. Соединение по п.22, где заболевание или состояние представляет собой гепатит В, гепатит С, рак толстой и прямой кишки или печеночно-клеточную карциному.
По доверенности
(1)
(19)
(19)
(19)
100
100
100
101
100
102
102
Ill
110
Ill
110
Ill
110
Ill
110
Ill
112
Ill
112
Ill
112
113
113