|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] Предложено соединение формулы (I)  или его фармацевтически приемлемая соль и таутомеры, композиции, комбинации и лекарственные средства, содержащие такие соединения, а также способы их получения. Изобретение также относится к применению указанных соединений, комбинаций, композиций и лекарственных средств в лечении заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование стимулятора генов интерферона (STING), например, воспаления, аллергических и аутоиммунных заболеваний, инфекционных заболеваний, рака и в качестве вакцинных адъювантов.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
Предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и таутомеры, композиции, комбинации и лекарственные средства, содержащие такие соединения, а также способы их получения. Изобретение также относится к применению указанных соединений, комбинаций, композиций и лекарственных средств в лечении заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование стимулятора генов интерферона (STING), например, воспаления, аллергических и аутоиммунных заболеваний, инфекционных заболеваний, рака и в качестве вакцинных адъювантов.
Евразийское (21) 201692119 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.06.30
(22) Дата подачи заявки 2015.06.02
(51) Int. Cl.
C07F 9/6574 (2006.01) C07H19/213 (2006.01) A61P 31/04 (2006.01) A61P 37/04 (2006.01) A61K39/39 (2006.01) A61K31/7084 (2006.01) A61K31/665 (2006.01)
(54) ЦИКЛИЧЕСКИЕ ДИНУКЛЕОТИДЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ СТИМУЛЯТОРА ГЕНОВ ИНТЕРФЕРОНА (STING)
(31) 1409911.3; 1501466.5
(32) 2014.06.04; 2015.01.29
(33) GB
(86) PCT/EP2015/062281
(87) WO 2015/185565 2015.12.10
(71) Заявитель: ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ИНТЕЛЛЕКЧУАЛ ПРОПЕРТИ ДИВЕЛОПМЕНТ ЛИМИТЕД (GB)
(72) Изобретатель:
Биггэдайк Кейт, Шампиньи Аурелия Сисиль, Коу Дайан Мэри, Нидхэм Дебора, Тейп Дэниел Теренс (GB)
(74) Представитель:
Поликарпов А.В. (RU)
(I)
или его фармацевтически приемлемая соль и тау-томеры, композиции, комбинации и лекарственные средства, содержащие такие соединения, а также способы их получения. Изобретение также относится к применению указанных соединений, комбинаций, композиций и лекарственных средств в лечении заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование стимулятора генов интерферона (STING), например, воспаления, аллергических и аутоиммунных заболеваний, инфекционных заболеваний, рака и в качестве вакцинных адъ-ювантов.
РСТ/ЕР2015/062281 МПК: C07F 9/6574 (2006.01) А61К 39/39 (2006.01)
С07Н 19/213 (2006.01) А61К 31/7084 (2006.01) А61Р 31/04 (2006.01) А61К 31/665 (2006.01) А61Р 37/04 (2006.01)
ЦИКЛИЧЕСКИЕ ДИНУКЛЕОТИДЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ
СТИМУЛЯТОРА ГЕНОВ ИНТЕРФЕРОНА (STING) Область изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям, комбинациям и лекарственным средствам, содержащим такие соединения, а также к способам их получения. Изобретение также относится к применению указанных соединений, комбинаций, композиций и лекарственных средств в лечении заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование стимулятора генов интерферона (STING), например, воспаления, аллергических и аутоиммунных заболеваний, инфекционных заболеваний, рака и в качестве вакцинных адъювантов.
Предшествующий уровень техники
Позвоночные постоянно подвергаются инвазии микроорганизмов и имеют развитые механизмы иммунной защиты для элиминации инфекционных патогенов. У млекопитающих эта иммунная система содержит две ветви: врожденный иммунитет и приобретенный иммунитет. Врожденная иммунная система является первой линией защиты, которая запускается рецепторами распознавания структур (PRR), которые обнаруживают лиганды из патогенов, а также ассоциированные с повреждениями молекулярные паттерны (Takeuchi О. et al, Cell, 2010: 140, 805-820). Возрастающее число этих рецепторов идентифицировано, включая Толл-подобные рецепторы (TLR), рецепторы лектина С-типа, RIG-l-подобные рецепторы (индуцибельного гена ретиноевой кислоты I типа) и NOD-подобные рецепторы (NLR), а также двухцепочечные ДНК-сенсоры. Активация PRR ведет к позитивной регуляции генов, вовлеченных в воспалительный ответ, включая интерфероны 1 типа, провоспалительные цитокины и хемокины, которые подавляют репликацию патогена и способствуют приобретенному иммунитету.
Адапторный белок STING (стимулятор генов интерферона), также известный как ТМЕМ 173, MPYS, MITA и ERIS, был идентифицирован как центральная молекула пути передачи сигнала в врожденном иммунном ответе
на цитозольные нуклеиновые кислоты (Ishikawa Н and Barber G N, Nature, 2008: 455, 674-678; WO2013/1666000J. Активация STING приводит в результате к позитивной регуляции IRF3 и NFKB путей, ведущих к индуцированию интерферона-(3 и других цитокинов. STING является ключевым для ответов на цитозольные ДНК патогенного происхождения или происхождения из хозяина и необычных нуклеиновых кислот, называемых циклическими динуклеотидами (CDN).
CDN были впервые индентифицированы как бактериальные вторичные мессенджеры, ответственные за регулирование множества ответов в прокариотической клетке. Бактериальные CDN, такие как c-di-GMP, являются симметричными молекулами, характеризующимися двумя 3',5'-фосфодиэфирными связями.
Прямая активация STING бактериальными CDN в настоящее время подтверждена рентгеновской кристаллографией (Burdette D L and Vance R E, Nature Immunology, 2013: 14, 19-26). Бактериальные CDN и их аналоги поэтому привлекаются в качестве потенциальных вакцинных адъювантов (Libanova R. et al, Microbial Biotechnology 2012: 5, 168-176; WO2007/054279, WO2005/087238).
Недавно исследовали ответ на цитозольную ДНК, и показано, что он вовлекает генерирование, посредством фермента, называемого циклической GMP-AMP-синтазой (cGAS, ранее известной как C6orf150 или MB21D1), новой CDN молекулы пути передачи сигнала млекопитающих, идентифицированной как cGAMP, которая затем активирует STING. В противоположность бактериальным CDN, cGAMP является несимметричной молекулой, характеризующейся своими смешанными 2',5'- и 3',5'-фосфодиэфирными связями (Gao Petal, Cell, 2013: 153, 1-14). Взаимодействие cGAMP (II) с STING
было продемонстрировано рентгеновской кристаллографией (Cai X et al, Molecular Cell, 2014: 54, 289-296).
Интерферон был первым описанным как вещество, которое может защищать клетки от вирусных инфекций (Isaacs & Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957: 147, 258-267). У человека интерфероны I типа представляют собой семейство родственных белков, кодируемых генами, расположенными на хромосоме 9 и кодирующими по меньшей мере 13 изоформ интерферона альфа (IFNa) и одну изоформу интерферона бета (IFN(3). Рекомбинантный IFNa был первым одобренным биологическим терапевтическим средством и стал важной терапией при вирусных инфекциях и раке. Помимо прямого противовирусного действия на клетки, интерфероны известны как сильнодействующие модуляторы иммунного ответа, действующие на клетки иммунной системы.
Введение низкомолекулярного соединения, которое могло бы стимулировать врожденный иммунный ответ, включая активацию интерферонов I типа и других цитокинов, может стать важной стратегией для лечения или предупреждения заболеваний человека, включая вирусные инфекции. Этот тип иммуномодулирующей стратегии имеет потенциал для идентификации соединений, которые могут быть полезны не только при инфекционных заболеваниях, но также при раке (Krieg. Curr. Oncol. Rep., 2004: 6(2), 88-95), аллергических заболеваниях (Moisan J. et al, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006: 290, L987-995), других воспалительных состояниях, таких как синдром раздраженного кишечника (Rakoff-Nahoum S., Cell., 2004, 23, 118(2): 229-41), а также в качестве вакцинных адъювантов (Persing et al. Trends Microbiol. 2002: 10(10 Suppl), S32-7).
Аллергические заболевания ассоциированы с Тг)2-смещенного иммунного ответа на аллергены. Тг)2-ответы ассоциированы с повышенными уровнями IgE, который, посредством своих действий на тучные клетки, вызывает гиперчувствительность к аллергенам, приводя в результате к появлению симптомов, наблюдаемых, например, при аллергическом рините и астме. У здоровых индивидуумов иммунный ответ на аллергены более сбалансирован со смешанным Th2/Th1 и регуляторным Т-клеточным ответом. Было показано, что индуцирование интерферонов 1 типа приводит в результате к уменьшению цитокинов Тп2-типа в локальном окружении и стимулирует
Th1/Treg ответы. В этом контексте, индуцирование интерферонов 1 типа посредством, например, активации STING, может принести пользу в лечении аллергических заболеваний, таких как астма и аллергический ринит (Huber J.Р. et al J Immunol 2010: 185, 813-817).
Определенные соединения по изобретению, как показано, связываются с STING и индуцируют интерфероны 1 типа и другие цитокины при инкубации с человеческими РВМС. Соединения, которые индуцируют человеческие интерфероны, могут быть полезны в лечении различных расстройств, например, в лечении аллергических заболеваний и других воспалительных состояний, например, аллергического ринита и астмы, лечении инфекционных заболеваний и рака, а также могут быть полезны в качестве вакцинных адъювантов. Определенные соединения по изобретению могут связываться с STING, но действовать как антагонисты, и они могут быть полезны в лечении, например, аутоиммунных заболеваний.
Определенные соединения по изобретению могут быть сильнодействующими иммуномодуляторами и, соответственно, следует проявлять осторожность при обращении с ними.
Предусматривается, что нацеливание на STING с помощью активирующих или ингибирующих агентов может представлять собой многообещающий подход для лечения заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование пути IFN 1 типа, включая воспалительные, аллергические и аутоиммунные заболевания, инфекционные заболевания, рак, а также в качестве вакцинных адъювантов.
Краткое изложение сущности изобретения
В одном аспекте предложено соединение формулы (I)
где
Y1 и Y2 независимо представляют собой СН2 или О;
Ri представляет собой ОН, a R2 представляет собой NH2, либо R1 представляет собой NH2, a R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой ОН, a R4 представляет собой NH2, либо R3 представляет собой NH2, a R4 представляет собой Н;
Rs представляет собой ОН или F;
R6 представляет собой ОН или F;
и когда оба R5 и R6 представляют собой ОН, по меньшей мере один из Y-i и Y2 представляет собой СН2,
(включая его таутомеры) или его фармацевтически приемлемая соль.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении заболевания или состояния, при котором полезно модулирование STING.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении воспаления, аллергических и аутоиммунных заболеваний, инфекционных заболеваний, рака и в качестве вакцинных адъювантов.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания или состояния, при котором полезно модулирование STING, у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения воспаления, аллергических и аутоиммунных заболеваний,
инфекционных заболеваний и рака у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении заболевания или состояния, при котором полезно модулирование STING.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении воспаления, аллергических и аутоиммунных заболеваний, инфекционных заболеваний и рака.
В дополнительном аспекте предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
В дополнительном аспекте предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент для применения в терапии.
В дополнительном аспекте предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент для использования в лечении заболевания или состояния, при котором полезно модулирование STING.
В дополнительном аспекте предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент для использования в лечении воспаления, аллергических и аутоиммунных заболеваний, инфекционных заболеваний и рака.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания или состояния, при котором полезно модулирование STING, у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения воспаления, аллергических и аутоиммунных заболеваний, инфекционных заболеваний и рака у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент.
В дополнительном аспекте также предложен вакцинный адъювант, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
В дополнительном аспекте также предложена иммуногенная композиция, содержащая антиген или антигенную композицию и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
В дополнительном аспекте также предложена иммуногенная композиция, содержащая антиген или антигенную композицию и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для использования в лечении или предупреждении заболевания.
В дополнительном аспекте также предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления иммуногенной композиции, содержащей антиген или антигенную композицию, для лечения или предупреждения заболевания.
В дополнительном аспекте также предложен способ лечения или предупреждения заболевания, включающий введение субъекту-человеку, страдающему заболеванием или подверженному заболеванию, иммуногенной композиции, содержащей антиген или антигенную композицию и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
В дополнительном аспекте также предложена вакцинная композиция, содержащая антиген или антигенную композицию и соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в лечении или предупреждении заболевания.
В дополнительном аспекте также предложена вакцинная композиция, содержащая антиген или антигенную композицию и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в лечении или предупреждении заболевания.
В дополнительном аспекте также предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления вакцинной композиции, содержащей антиген или антигенную композицию, для лечения или предупреждения заболевания.
В дополнительном аспекте также предложен способ лечения или предупреждения заболевания, включающий введение субъекту-человеку, страдающему заболеванием или подверженному заболеванию, вакцинной композиции, содержащей антиген или антигенную композицию и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Подробное описание изобретения
Как использовано здесь, "соединение по изобретению" включает все сольваты, комплексы, полиморфы, меченые радиоактивным изотопом производные, таутомеры, стереоизомеры и оптические изомеры соединений формулы (I) и их солей.
Как он использован здесь, термин "эффективное количество" означает то количество лекарственного средства или фармацевтического агента, которое вызовет биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, который ожидается, например, исследователем или клиницистом. Кроме того, термин "терапевтически эффективное количество" означает любое количество, которое по сравнению с аналогичным субъектом, который не получал такое количество, приводит к улучшенному лечению, выздоровлению, предупреждению или облегчению заболевания, расстройства или побочного эффекта или уменьшению скорости прогрессирования заболевания или расстройства. Термин также включает в своем объеме количества, эффективные для улучшения нормальной физиологической функции.
Термин "профилактика" включает предупреждение и относится к мере или процедуре, которая предназначена скорее для предупреждения, чем для терапии или лечения заболевания. Предупреждение относится к снижению
риска возникновения или развития заболевания, вызывающего по меньшей мере один клинический симптом данного заболевания, но не к развитию у субъекта, который может быть подверженным действию вызывающего заболевание агента, или субъекта, заранее предрасположенного к возникновению заболевания.
Как он использован здесь, термин "фармацевтически приемлемый" относится к тем соединениям, материалам, композициям и лекарственным формам, которые являются, в рамках принятого медицинского суждения, подходящими для использования в контакте с тканями человеческих субъектов и животных, не вызывая чрезмерной токсичности, раздражения или других проблем или осложнений, согласуясь с обоснованным соотношением польза/риск.
Как он использован здесь, термин "фармацевтически приемлемые эксципиенты" включает любые разбавители, носители, связывающие вещества, скользящие вещества и другие компоненты фармацевтических препаратов, с которыми вводят соединение по изобретению.
Соединения по изобретению могут существовать в твердой или жидкой форме. В твердой форме соединение по изобретению может существовать в разнообразии твердых состояний в диапазоне от полностью аморфного до полностью кристаллического. Термин 'аморфный' относится к состоянию, в котором у материала отсутствует дальний порядок на молекулярном уровне и, в зависимости от температуры, может проявлять физические свойства твердого вещества или жидкости. Как правило, такие материалы не имеют отличительных картин дифракции рентгеновских лучей на порошке и, одновременно проявляя свойства твердого вещества, более формально описываются как жидкость. При нагревании возникает переход от твердого вещества к свойствам жидкости, который характеризуется изменением состояния, как правило второго порядка ('температура стеклования'). Термин 'кристаллический' относится к твердой фазе, в которой материал имеет упорядоченную внутреннюю структуру на молекулярном уровне и дает характерную картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с определенными пиками. Такие материалы при достаточном нагревании будут также проявлять свойства жидкости, но переход из твердого вещества в
жидкость характеризуется фазовым переходом, как правило первого порядка ('точка плавления').
Соединения по изобретению могут обладать способностью кристаллизоваться в более чем одной форме, представляя характеристику, известную как полиморфизм, и следует понимать, что такие полиморфные формы ("полиморфы") входят в объем данного изобретения. Полиморфизм в общем может возникать как реакция на изменения температуры или давления или обоих и может также быть результатом вариаций в процессе кристаллизации. Полиморфы могут отличаться различными физическими характеристиками, известными в данной области техники как картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, растворимостью и точкой плавления.
Соединение формулы (I) может существовать в сольватированных и несольватированных формах. Как он использован здесь, термин "сольват" относится к комплексу вариабельной стехиометрии, образованному растворенным веществом (в данном изобретении, соединением формулы (I) или солью) и растворителем. Такие растворители для целей изобретения не должны препятствовать биологической активности растворенного вещества. Специалист в данной области знает, что фармацевтически приемлемые сольваты могут быть образованы для кристаллических соединений, где молекулы растворителя включаются в кристаллическую решетку во время кристаллизации. Включенные молекулы растворителя могут представлять собой молекулы воды или неводного растворителя, например, молекулы этанола, изопропанола, диметилсульфоксида (DMSO), уксусной кислоты, этаноламина и этилацетата. На кристаллическую решетку с включенными молекулами воды обычно ссылаются как на "гидраты". Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также составы, содержащие вариабельные количества воды. Настоящее изобретение включает все такие гидраты.
Также следует отметить, что соединения формулы (I) могут образовывать таутомеры. 'Таутомеры' относятся к соединениям, которые являются взаимозаменяемыми формами конкретной структуры соединения и которые видоизменяются при замещении атомов водорода и электронов. Так, две структуры могут находиться в равновесии через изменение тт-электронов и атома (обычно Н). Например, енолы и кетоны являются таутомерами, так как
они быстро взаимопревращаются при обработке кислотой или основанием. Следует понимать, что все таутомеры и смеси соединений по настоящему изобретению включены в объем соединений по настоящему изобретению. Для абсолютной ясности, в соединениях формулы (I), когда R1 или R3 представляет собой ОН, соединения будут образовывать кето-таутомер (=0).
В одном аспекте настоящего изобретения по меньшей мере один из Y-i и Y2 представляет собой СН2.
В одном аспекте настоящего изобретения Y1 представляет собой СН, и Y2 представляет собой О.
В одном аспекте настоящего изобретения Y1 представляет собой О, и Y2 представляет собой СН.
В одном аспекте настоящего изобретения Y1 и Y2 оба представляют собой СН.
В одном аспекте настоящего изобретения Y1 и Y2 оба представляют собой О, и по меньшей мере один из R5 и R6 представляет собой F.
В одном аспекте настоящего изобретения R3 представляет собой NH2, и R4 представляет собой Н.
В одном аспекте настоящего изобретения R2 представляет собой NH2, и R1 представляет собой ОН.
В одном аспекте настоящего изобретения R3 представляет собой NH2, R4 представляет собой Н, R2 представляет собой NH2, и R1 представляет собой ОН.
В одном аспекте настоящего изобретения R3 представляет собой NH2, R4 представляет собой Н, R2 представляет собой NH2, R1 представляет собой ОН, R5 представляет собой ОН, и R6 представляет собой ОН.
Хотя признаки в отношении каждой переменной в общем перечислены выше отдельно для каждой переменной, данное изобретение включает те соединения, в которых несколько или каждый признак в формуле (I) выбран из каждого из признаков, перечисленных выше. Таким образом, данное изобретение предназначено включать все комбинации признаков для каждой переменной.
Примеры соединений по настоящему изобретению включают следующие:
(1 S,6R,8R,9S, 10R, 15R, 17R, 18R)-17-(2-амино-6-оксо-6,9-дигидро-1 H-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9/-/-пурин-9-ил )-3,9,12,18-тетрагидрокси-2,4,11,13-тетраокса-ЗА5,12А5-дифосфатрицикло[13.2.1.06,10]октадекан-3,12-дион;
(1 R,6R,8R,9S, 10R, 15R, 17R, 18R)-17-(2-амино-6-оксо-6,9-дигидро-1 H-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9/-/-пурин-9-ил )-3,9,12,18-тетрагидрокси-2,4,11,13,16-пентаокса-ЗА5,12А5- дифосфатрицикло[13.2.1.06,10]октадекан-3,12-дион;
(1 S,6R,8R,9R, 10S, 15R, 17R, 18R)-17-(2-амино-6-оксо-6,9-дигидро-1 Н-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9/-/-пурин-9-ил)-3,9,12,18-тетрагидрокси-2,4,7,11,13-пентаокса-ЗА5,12А5-дифосфатрицикло[13.2.1.06,10]октадекан-3,12-дион;
(1 S,6R,8R,9R, 10R, 15R, 17R, 18R)-17-(2-амино-6-оксо-6,9-дигидро-1 Н-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9/-/-пурин-9-ил)-9-фтор-3,12,18-тригидрокси-2,4,7,11,13-пентаокса-ЗА5,12А5-дифосфатрицикло[13.2.1.06,10]октадекан-3,12-дион.
Соединения формулы (I) могут быть в форме соли.
Как правило, соли по настоящему изобретению представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Соли, охватываемые термином "фармацевтически приемлемые соли", относятся к нетоксичным солям соединений по данному изобретению. Для обзора по подходящим солям см. Berge et al, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли присоединения кислот.
Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты может быть
образована в результате взаимодействия соединения формулы (I) с
подходящей неорганической или органической кислотой (такой как
бромистоводородная, соляная, серная, азотная, фосфорная, пара-
толуолсульфоновая, бензолсульфоновая, метансульфоновая,
этансульфоновая, нафталинсульфоновая, такая как 2-нафталинсульфоновая), возможно в подходящем растворителе, таком как органический растворитель, с получением соли, которую обычно выделяют, например, кристаллизацией и фильтрацией. Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты соединения формулы (I) может включать или представлять собой, например, соль гидробромид, гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат, пара-толуолсульфонат, бензолсульфонат, метансульфонат, этансульфонат, нафталинсульфонат (например 2-нафталинсульфонат).
Другие фармацевтически неприемлемые соли, например
трифторацетаты, могут быть использованы, например, при выделении соединений по изобретению, и они включены в объем данного изобретения.
В объем изобретения включены все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы соединений формулы (I).
Хотя возможно, что для применения в терапии соединение по изобретению можно вводить в виде необработанного химического вещества, соединение по изобретению может быть представлено в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции. Такие композиции могут быть изготовлены способом, хорошо известным в фармацевтической области и содержат по меньшей мере одно активное соединение. Соответственно, в изобретении дополнительно предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент. Эксципиент(ы) должны быть приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не вредными для ее реципиента. В соответствии с другим аспектом изобретения также предложен способ изготовления фармацевтической композиции, включающий агент или его фармацевтически приемлемые соли с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. Фармацевтическую композицию можно применять в лечении и/или профилактике любого из описанных здесь состояний.
В общем, соединение по изобретению вводят в фармацевтически эффективном количестве. Количество фактически вводимого соединения, как правило, будет определено врачом, с учетом соответствующих обстоятельств, включая состояние, которое лечат, выбранный путь введения, фактическое вводимое соединение, возраст, массу тела и реакцию индивидуального пациента, тяжесть симптомов пациента и тому подобное.
Фармацевтические композиции могут быть представлены в стандартных дозированных формах, содержащих предопределенное количество активного ингредиента на стандартную дозу. Термин "стандартные дозированные формы" относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве унитарных дозировок для субъектов-людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит предопределенное количество активного материала, рассчитанное так чтобы вызывать желаемый терапевтический эффект, в ассоциации с подходящим фармацевтическим эксципиентом, наполнителем
или носителем. Типичные стандартные дозированные формы включают предварительно заполненные, предварительно отмеренные ампулы или шприцы жидких композиций, или пилюли, таблетки, капсулы или тому подобное в случае твердых композиций.
Предпочтительные стандартные дозированные композиции представляют собой такие, которые содержат суточную дозу, или суб-дозу, или ее подходящую фракцию, активного ингредиента. Такие стандартные дозы могут, таким образом, быть введены один раз или более одного раза в сутки. Такие фармацевтические композиции могут быть получены любым из способов, известных в области фармации.
Фармацевтические композиции могут быть приспособлены для введения любым подходящим путем, например пероральным (включая трансбуккальное или сублингвальное), ректальным, ингаляционным, интраназальным, местным (включая трансбуккальное, сублингвальное или трансдермальное), вагинальным или парентеральным (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или интрадермальное) путем. Такие композиции могут быть получены любым способом, известным в области фармации, например, путем приведения активного ингредиента в ассоциацию с носителем(ями) или эксципиентом(ами).
Фармацевтические композиции, приспособленные для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных лекарственных форм, таких как капсулы или таблетки; порошков и гранул; растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях; съедобных пен или муссов; или жидких эмульсий типа масло-в-воде или жидких эмульсий типа вода-в-масле.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы, активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего мелкого размера и смешивания с полученным сходным образом фармацевтическим эксципиентом, таким как съедобный углевод, например крахмал или маннит. Также могут присутствовать корригент, консервант, диспергирующий агент и краситель.
Капсулы могут быть изготовлены путем получения порошковой смеси, как описано выше, и заполнения формованных желатиновых оболочек. Перед
операцией заполнения к порошковой смеси могут быть добавлены эксципиенты, включая скользящие вещества и смазывающие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция и твердый полиэтиленгликоль. Для улучшения доступности лекарственного средства после проглатывания капсулы также может быть добавлен разрыхлитель или солюбилизирующий агент, такой как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.
Кроме того, когда это желательно и необходимо, в смесь также могут быть включены эксципиенты, включая подходящие связывающие вещества, смазывающие вещества, скользящие вещества, подсластители, корригенты, разрыхлители и красители. Подходящие связывающие вещества включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, природные и синтетические смолы, такие как гуммиарабик, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное. Скользящие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное. Таблетки изготавливают в виде лекарственных форм, например, путем получения порошковой смеси, гранулирования или комкования, добавления скользящего вещества и разрыхлителя и прессования в таблетки. Порошковую смесь получают путем смешивания подходящим образом измельченного соединения с разбавителем или основой, как описано выше, и возможно со связывающим веществом, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как парафин, ускорителем резорбции, таким как четвертичная соль, и/или поглощающим веществом, таким как бентонит, каолин или гидрофосфат кальция. Порошковая смесь может быть гранулирована путем увлажнения со связывающим веществом, таким как сироп, крахмальная паста, слизистый слой акации или растворы целлюлозных или полимерных веществ, и продавливания через сито. В качестве альтернативы гранулированию, порошковая смесь может быть пропущена через таблетирующую машину, и результатом являются комки неидеальной формы, разбиваемые на гранулы. Гранулы могут быть
смазаны для предотвращения прилипания к таблетирующим штампам путем добавления стеариновой кислоты, стеаратной соли, талька или минерального масла. Затем смазанную смесь прессуют в таблетки. Соединения по настоящему изобретению также могут быть объединены с легкосыпучим инертным носителем и спрессованы в таблетки непосредственно без прохождения стадий гранулирования и комкования. Может быть предложено прозрачное или непрозрачное защитное покрытие, состоящее из герметичного покрытия шеллаком, покрытие из сахара или полимерного материала, и гладкое покрытие из воска. В эти покрытия могут быть добавлены красители для различения различных стандартных дозировок.
Пероральные жидкости, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть изготовлены в виде стандартных лекарственных форм, так чтобы данное количество содержало предопределенное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим корригентом, в то время как эликсиры получают путем использования нетоксичного спиртового носителя. Суспензии могут быть изготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном носителе. Также могут быть добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленсорбитановые простые эфиры, консерванты, вкусовые добавки, такие как масло перечной мяты, или природные подсластители, или сахарин, или другие искусственные подсластители и тому подобное.
Где это является подходящим, композиции стандартной дозировки могут быть микроинкапсулированными. Также может быть изготовлен препарат пролонгированного или замедленного высвобождения, как, например, путем покрытия или включения конкретного вещества в полимеры, воск или тому подобное.
Соединения по изобретению также могут быть введены в форме липосомных систем доставки, таких как малые однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Фармацевтические композиции, приспособленные для трансдермального введения, могут быть представлены в виде отдельных пластырей,
предназначенных оставаться в тесном контакте с эпидермисом реципиента в течение продолжительного периода времени.
Фармацевтические композиции, приспособленные для местного введения, могут быть изготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Для лечения глаз или других внешних тканей, например, полости рта и кожи, композиции предпочтительно наносят в виде местной мази или крема. При изготовлении в виде мази активный ингредиент может быть использован или с парафиновой, или со смешивающейся с водой мазевой основой. Альтернативно, активный ингредиент может быть изготовлен в виде крема с основой типа масло-в-воде или вода-в-масле.
Фармацевтические композиции, приспособленные для местного введения в глаз, включают глазные капли, где активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, особенно в водном растворителе.
Фармацевтические композиции, приспособленные для местного введения в ротовую полость, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания полости рта.
Фармацевтические композиции, приспособленные для ректального введения, могут быть представлены в виде суппозиториев или в виде клизм.
Лекарственные формы для назального или ингаляционного введения могут быть удобным образом изготовлены в виде аэрозолей, растворов, суспензионных капель, гелей или сухих порошков.
Композиции для интраназального введения включают водные композиции, вводимые в нос с помощью капель или помпы под давлением. Подходящие композиции содержат воду в качестве разбавителя или носителя для этой цели. Композиции для введения в легкие или нос могут содержать один или более эксципиентов, например один или более суспендирующих агентов, один или более консервантов, один или более поверхностно-активных веществ, один или более регулирующих тоничность агентов, один или более сорастворителей, и могут включать компоненты для регулирования рН композиции, например, буферную систему. Кроме того, композиции могут содержать другие эксципиенты, такие как антиоксиданты, например метабисульфит натрия, и маскирующие вкус агенты. Композиции также могут быть введены в нос или другие отделы дыхательных путей посредством распыления.
Интраназальные композиции могут обеспечивать соединению(ям) формулы (I) или их фармацевтически приемлемой(ым) соли(ям) доставку во все области носовой полости (ткань-мишень) и, кроме того, могут обеспечивать возможность соединению(ям) формулы (I) или их фармацевтически приемлемой(ым) соли(ям) оставаться в контакте с тканью-мишенью в течение более продолжительных периодов времени. Подходящий режим дозирования для интраназальных композиций будет заключаться для пациента в том, чтобы ингалировать медленно через нос после очистки носовой полости. Во время ингаляции композицию вводят в одну ноздрю при одновременном зажимании вручную другой ноздри. Эту процедуру затем повторяют с другой ноздрей. Как правило, одно или два впрыскивания на одну ноздрю следует вводить по вышеописанной процедуре один, два или три раза в сутки, в идеале один раз в сутки. Особый интерес представляют интраназальные композиции, подходящие для введения раз в сутки.
Суспендирующий(е) агент(ы), в случае включения в состав, будет(ут) обычно присутствовать в количестве от 0,1 до 5% (масс/масс), например от 1,5% до 2,4% (масс/масс), в расчете на общую массу композиции. Примеры фармацевтически приемлемых суспендирующих агентов включают, без ограничения, Avicel(r) (микрокристаллическая целлюлоза и карбоксиметилцеллюлоза натрия), карбоксиметилцеллюлозу натрия, вигум, трагакантовую камедь, бентонит, метилцеллюлозу, ксантановую камедь, карбопол и полиэтиленгликоли.
Композиции для введения в легкие или нос могут содержать один или более эксципиентов и могут быть защищены от микробной или грибковой контаминации и роста посредством включения одного или более консервантов. Примеры фармацевтически приемлемых антимикробных агентов или консервантов включают, без ограничения, соединения четвертичного аммония (например хлорид бензалкония, хлорид бензэтония, цетримид, хлорид цетилпиридиния, хлорид лауралкония и хлорид миристилпиколиния), ртутьсодержащие агенты (например нитрат фенилртути, ацетат фенилртути и тимеросал), спиртовые агенты (например хлорбутанол, фенилэтиловый спирт и бензиловый спирт), антибактериальные сложные эфиры (например сложные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты), хелатирующие агенты, такие как эдетат динатрия (EDTA), и другие антимикробные агенты, такие как
хлоргексидин, хлоркрезол, сорбиновая кислота и ее соли (такие как сорбат калия) и полимиксин. Примеры фармацевтически приемлемых противогрибковых агентов и консервантов включают, без ограничения, бензоат натрия, сорбиновую кислоту, пропионат натрия, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен и бутилпарабен. Консервант(ы), в случае включения, может(гут) присутствовать в количестве от 0,001 до 1% (масс/масс), например от 0,015% до 0,5% (масс/масс.) в расчете на общую массу композиции.
Композиции (например, где по меньшей мере одно соединение находится в суспензии) могут включать одно или более поверхностно-активных веществ, которые функционируют для облегчения растворения лекарственных частиц в водной фазе композиции. Например, количество используемого поверхностно-активного вещества представляет собой количество, которое не будет вызывать пенообразование во время смешивания. Примеры фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ включают жирные спирты, сложные эфиры и простые эфиры, такие как полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеат (Polysorbate 80), эфиры макроголя и полоксамеры. Поверхностно-активное вещество может присутствовать в количестве примерно от 0,01 до 10% (масс/масс), например от 0,01 до 0,75% (масс/масс), например приблизительно 0,5% (масс/масс), в расчете на общую массу композиции.
Один или более агентов, регулирующих тоничность, могут быть включены для достижения тоничности с жидкостями организма, например жидкостями носовой полости, приводя в результате к пониженным уровням раздражения. Примеры фармацевтически приемлемых агентов, регулирующих тоничность, включают, без ограничения, хлорид натрия, декстрозу, ксилит, хлорид кальция, глюкозу, глицерин и сорбит. Агент, регулирующий тоничность, в случае присутствия, может быть включен в количестве от 0,1 до 10% (масс/масс), например от 4,5 до 5,5% (масс/масс), например приблизительно 5,0% (масс/масс), в расчете на общую массу композиции.
Композиции по изобретению могут быть забуферены путем добавления подходящих буферных агентов, таких как цитрат натрия, лимонная кислота, трометамол, фосфаты, такие как гидрофосфат натрия (например в формах додекагидрата, гептагидрата, дигидрата и безводных формах), или фосфат натрия и их смеси.
Буферный агент, в случае присутствия, может быть включен в количестве от 0,1 до 5% (масс/масс), например от 1 до 3% (масс/масс), в расчете на общую массу композиции.
Примеры маскирующих вкус агентов включают сукралозу, сахарозу, сахарин или его соль, фруктозу, декстрозу, глицерин, кукурузный сироп, аспартам, ацесульфам-К, ксилит, сорбит, эритрит, глицирризинат аммония, тауматин, неотам, маннит, ментол, масло эвкалипта, камфору, натуральный корригент, искусственный корригент и их комбинации.
Один или более сорастворителей могут быть включены для того, чтобы способствовать растворимости лекарственного(ых) соединения(ий) и/или других эксципиентов. Примеры фармацевтически приемлемых сорастворителей включают, без ограничения, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, этиленгликоль, глицерин, этанол, полиэтиленгликоли (например PEG300 или PEG400) и метанол. В одном воплощении сорастворитель представляет собой пропиленгликоль.
Сорастворитель(и), в случае присутствия, может(гут) быть включен(ы) в количестве от 0,05 до 30% (масс/масс), например от 1 до 25% (масс/масс), например от 1 до 10% (масс/масс), в расчете на общую массу композиции.
Композиции для ингаляционного введения включают водные, органические или водные/органические смеси, сухие порошковые или кристаллические композиции, вводимые в дыхательные пути посредством нагнетаемой помпы или ингалятора, например, ингаляторов с резервуаром сухого порошка, дозированные сухие порошковые ингаляторы, дозирующие многодозовые сухие порошковые ингаляторы, назальные ингаляторы или аэрозольные ингаляторы под давлением, небулайзеры или инсуффляторы. Подходящие композиции содержат воду в качестве разбавителя или носителя для этой цели и могут быть предложены с традиционными эксципиентами, такими как буферные агенты, модифицирующие тоничность агенты и тому подобное. Водные композиции также могут быть введены в нос и другие отделы дыхательных путей посредством распыления. Такие композиции могут представлять собой водные растворы или суспензии или аэрозоли, доставляемые из упаковок под давлением, таких как дозирующий ингалятор, с использованием подходящего сжиженного пропеллента.
Композиции для местного введения в нос (например, для лечения ринита) или в легкие включают аэрозольные композиции под давлением и водные композиции, доставляемые в носовую полость посредством нагнетаемой помпы. Композиции, которые не находятся под давлением и подходят для местного введения в носовую полость, представляют особый интерес. Подходящие композиции содержат воду в качестве разбавителя или носителя для этой цели. Водные композиции для введения в легкие или нос могут быть предложены с традиционными эксципиентами, такими как буферные агенты, модифицирующие тоничность агенты и тому подобное. Водные композиции также могут быть введены в нос посредством распыления.
Жидкостной дозатор может быть обычно использован для доставки жидкой композиции в носовые полости. Жидкая композиция может быть водной или неводной, но как правило является водной. Такой жидкостной дозатор может иметь раздаточное сопло или раздаточное отверстие, через которое отмеренная доза жидкой композиции раздается при применении усилия, прикладываемого пользователем к помповому механизму этого жидкостного дозатора. Такие жидкостные дозаторы, как правило, предлагаются с резервуаром с множеством отмеренных доз жидкой композиции, причем дозы могут раздаваться при последовательных срабатываниях помпы. Раздаточное сопло или раздаточное отверстие могут иметь конфигурацию для вставки в ноздри пользователя для дозирующего распыления жидкой композиции в носовую полость. Жидкостной дозатор вышеупомянутого типа описан и проиллюстрирован в опубликованной международной заявке номер WO 2005/044354 (Glaxo Group Limited). Дозатор имеет корпус, в котором расположено устройство для раздачи жидкости, содержащее компрессор, установленный на контейнере с жидкой композицией. Корпус имеет по меньшей мере один приводимый в действие пальцем боковой рычаг, который выполнен с возможностью перемещения внутрь относительно корпуса, для перемещения контейнера вверх в корпусе посредством кулачка, чтобы обеспечить возможность сжатия и перемещения компрессором отмеренной дозы композиции из штока компрессора через носовое выпускное отверстие корпуса. В одном воплощении жидкостной дозатор представляет собой дозатор общего типа, как проиллюстрировано на Фиг. 30-40 в WO 2005/044354.
Водные композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, также могут быть доставлены посредством помпы, как раскрыто в публикации международной заявки WO2007/138084 (Glaxo Group Limited), например как раскрыто со ссылкой на Фиг. 22-46 там, или как раскрыто в заявке на патент Великобритании GB0723418.0 (Glaxo Group Limited), например как раскрыто со ссылкой на Фиг. 7-32 там. Помпа может быть приведена в действие с помощью компрессора, как раскрыто на Фиг. 1-6 в GB0723418.0.
Сухие порошковые композиции для местной доставки в легкие посредством ингаляции могут быть, например, представлены в капсулах и картриджах, например из желатина, или блистерах, например из ламинированной фольги, для использования в ингаляторе или инсуффляторе. Порошковые смешанные композиции обычно содержат порошковую смесь для ингаляции соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и подходящую порошковую основу (носитель/разбавитель/эксципиент), например, моно-, ди- или полисахариды (например лактоза или крахмал). Сухие порошковые композиции могут также включать, в дополнение к лекарственному агенту и носителю, дополнительный эксципиент (например, тройной агент), такой как сложный эфир сахара, например октаацетат целлобиозы, стеарат кальция или стеарат магния.
В одном воплощении композиция, подходящая для ингаляционного введения, может быть включена в ряд герметичных дозовых контейнеров, включенных в упаковку(и) лекарственного средства, размещенные внутри подходящего ингаляционного устройства. Эти контейнеры могут быть разрываемыми, продавливаемыми или открываемыми иным способом каждый по отдельности, и дозы сухой порошковой композиции посредством ингаляции выводятся на наконечник ингаляционного устройства, как известно в данной области техники. Упаковка лекарственного средства может принимать множество разнообразных форм, например дискообразную или в виде вытянутой полоски. Примерами ингаляционных устройств являются устройства DISKHALER(tm) и DISKUS(tm), поставляемые GlaxoSmithKline.
Сухая порошковая ингаляционная композиция может быть также предложена в ингаляционном устройстве в виде резервуара с нерасфасованным лекарственным средством, причем это устройство снабжено
дозирующим механизмом для отмеривания дозы композиции из этого резервуара в ингаляционный канал, где отмеренная доза будет вдыхаться пациентом через наконечник устройства. Примерами имеющихся в продаже устройств этого типа являются TURBUHALER(tm) (AstraZeneca), TWISTHALER(tm) (Schering) и CLICKHALER(tm) (Innovata).
Другой способ доставки сухой порошковой ингаляционной композиции предназначен для отмеренных доз композиции, предложенных в капсулах (одна доза на капсулу), которые затем загружают в ингаляционное устройство, обычно пациентом по необходимости. Это устройство имеет приспособления для разрыва, прокалывания или вскрытия капсулы иным образом, так чтобы доза смогла попасть в легкое пациента при вдыхании через наконечник устройства. Среди примеров таких устройств, имеющихся в продаже, могут быть упомянуты ROTAHALER(tm) (GlaxoSmithKline) и HANDIHALER(tm) (Boehringer Ingelheim).
Распыляемые аэрозольные композиции, подходящие для ингаляции, могут представлять собой либо суспензию, либо раствор, и могут содержать соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и подходящий пропеллент, такой как фторуглерод или водород-содержащий хлорфторуглерод или их смеси, в частности гидрофторалканы, особенно 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан или их смесь. Аэрозольная композиция возможно может содержать дополнительные эксципиенты для препаратов, хорошо известные в данной области техники, такие как поверхностно-активные вещества, например олеиновая кислота, лецитин или производное олигомолочной кислоты или их производные, например как описано в WO 94/21229 и WO 98/34596 (Minnesota Mining и Manufacturing Company), и сорастворители, например этанол. Аэрозольные композиции в общем будут храниться в контейнере (например алюминиевом контейнере), закрытом с помощью клапана (например дозирующего клапана) и помещенном в компрессор, снабженный мундштуком.
Фармацевтические композиции, приспособленные для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев.
Фармацевтические композиции, приспособленные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы,
которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые делают композицию изотоничной с кровью реципиента; а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например, запаянных ампулах и флаконах, и могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Инъекционные растворы и суспензии экстемпорального приготовления можно изготавливать из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, особо упомянутым выше, композиции могут включать другие агенты, общепринятые в данной области в контексте соответствующего типа препарата, например, препараты, подходящие для перорального введения, могут включать корригенты.
Антисмысловые или РНК-интерферирующие молекулы могут быть введены млекопитающему, нуждающемуся в этом. Альтернативно, могут быть введены конструкции, включающие их. Такие молекулы и конструкции могут быть использованы для вмешательства в экспрессию представляющего интерес белка, например гистондеметилазы, и как таковые модифицировать деметилирование гистона. Обычно доставку осуществляют способами, известными в данной области техники.
Антисмысловые или РНК-интерферирующие молекулы могут быть доставлены in vitro в клетки или in vivo, например в опухоли млекопитающего. Пути доставки могут быть использованы без ограничений, включая: внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутриартериальный, местную доставку во время хирургического вмешательства, эндоскопический, подкожный и пероральный. Векторы могут быть выбраны в отношении желаемых свойств для любого конкретного применения. Векторы могут быть вирусными или плазмидными. Аденовирусные векторы являются полезными в данном отношении. Тканеспецифические, специфические к клеточному типу или иным образом способные к регуляции промоторы могут быть использованы для контроля транскрипции ингибиторных полинуклеотидных молекул.
Невирусные носители, такие как липосомы или наносферы, также могут быть использованы.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть изготовлены с вакцинами как адъюванты для модулирования их активности. Такие композиции могут содержать антитело(а) или фрагмент(ы) антител или антигенный компонент, включая, без ограничения, белок, ДНК, живые или убитые бактерии и/или вирусы или вирусоподобные частицы, вместе с одним или более компонентами с адъювантной активностью, включая, без ограничения, соли алюминия, эмульсии масла и воды, белки теплового шока, препараты липида А и производные, гликолипиды, другие TLR агонисты, такие как CpG DNA или подобные агенты, цитокины, такие как гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) или интерлейкин-12 (IL-12) или подобные агенты.
Терапевтически эффективное количество агента будет зависеть от множества факторов, включая, например, возраст и массу тела субъекта, точное состояние, требующее лечения, и его тяжесть, природу препарата и путь введения, и безусловно находится в компетенции лечащего врача или ветеринара. В частности, субъект, подлежащий лечению, представляет собой млекопитающего, в особенности человека.
Агент может быть введен в суточной дозе. Это количество можно давать в виде одной дозы в сутки или, более общепринято, в нескольких (например двух, трех, четырех, пяти или шести) субдозах в сутки, так чтобы общая суточная доза была такой же.
Подходящим образом, количество соединения по изобретению, вводимое согласно изобретению, будет представлять собой количество, выбранное из диапазона от 0,01 мг до 1 г в сутки (в расчете на свободное или несолевое соединение).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и другие фармацевтически активные агент(ы) могут быть введены вместе или раздельно, и при раздельном введении его можно осуществлять одновременно или последовательно в любом порядке любым традиционным путем в раздельных или объединенных фармацевтических композициях.
Количества соединения(ий) формулы (I) или их фармацевтически приемлемой(ых) соли(ей) и другого(их) фармацевтически активного(ых) агента(ов) и относительные времена введения будут выбраны в порядке для достижения желаемого комбинированного терапевтического эффекта. Соединения по настоящему изобретению и дополнительный(е) терапевтический(е) агент(ы) могут быть использованы в комбинации путем введения одновременно в единой фармацевтической композиции, включающей оба соединения. Альтернативно, комбинация может быть введена раздельно в отдельных фармацевтических композициях, каждая из которых включает одно из соединений, в последовательном порядке, где, например, соединение по изобретению вводят первым, а другое соединение вторым, или наоборот. Такое последовательное введение может быть близким по времени (например, одновременно) или удаленным по времени. Кроме того, не имеет значения вводить ли соединения в одинаковых лекарственных формах, например, одно соединение может быть введено местно, а другое соединение может быть введено перорально. Подходящим образом, оба соединения вводят перорально.
Комбинации могут быть представлены в виде объединенного набора. Под термином "объединенный набор" или "набор", как он использован здесь, понимают фармацевтическую композицию или композиции, которые используют для введения комбинации по изобретению. Когда оба соединения вводят одновременно, объединенный набор может содержать оба соединения в единой фармацевтической композиции, такой как таблетка, или в отдельных фармацевтических композициях. Когда соединения не вводят одновременно, объединенный набор будет содержать каждое соединение в отдельных фармацевтических композициях либо в единой упаковке, либо в отдельных фармацевтических композициях в раздельных упаковках.
Объединенный набор также может быть предложен с инструкцией, например инструкциями по дозировке и введению. Такие инструкции по дозировке и введению могут быть такими как предлагаются для врача, например с помощью метки на лекарственном продукте, или они могут быть такими как предлагаются врачом, например, инструкции для пациента.
Когда комбинацию вводят отдельно в последовательном порядке, где одно вводят первым, а другое вторым, или наоборот, такое последовательное
введение может быть близким по времени или удаленным по времени. Например, включено введение другого агента через период времени от нескольких минут до нескольких десятков минут после введения первого агента, и введение другого агента через период времени от нескольких часов до нескольких суток после введения первого агента, где промежуток времени не ограничен. Например, один агент может быть введен раз в сутки, а другой агент может быть введен 2 или 3 раза в сутки, или один агент может быть введен раз в неделю, а другой агент может быть введен раз в сутки, и тому подобное.
Специалисту в данной области техники будет ясно, что, когда подходит, другой(ие) терапевтический(е) ингредиент(ы) может(гут) быть использован(ы) в форме солей, например в виде солей щелочного металла или солей с аминами или солей присоединения кислоты, или пролекарств, или в виде сложных эфиров, например сложных эфиров низших алкилов, или в виде сольватов, например гидратов, для оптимизации активности и/или стабильности и/или физических характеристик, таких как растворимость, терапевтического ингредиента. Следует понимать, что, когда подходит, терапевтические ингредиенты могут быть использованы в оптически чистой форме.
При объединении в одной и той же композиции, следует понимать, что два соединения должны быть стабильными и совместимыми друг с другом и другими компонентами композиции и могут быть изготовлены в виде препарата для введения. При изготовлении в виде отдельных препаратов они могут быть предложены в любой удобной композиции, подходящим образом, как это известно для таких соединений в данной области техники.
Когда соединение формулы (I) используют в комбинации со вторым терапевтическим агентом, активным против того же заболевания, состояния или расстройства, доза каждого соединения может отличаться от дозы, в которой это соединение используется само по себе. Соотвествующие дозы будут легко определены специалистом в данной области техники.
В одном воплощении млекопитающее в способах и применениях по настоящему изобретению представляет собой человека.
Соединения по изобретению являются полезными в лечении заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование STING. Они включают воспаление, аллергические и аутоиммунные заболевания, инфекционные заболевания и рак.
Как модуляторы иммунного ответа соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть полезны, как взятые сами по себе, так и в комбинации в качестве адъювантов в лечении заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование STING.
В одном аспекте заболевание или состояние представляет собой воспаление, аллергию и аутоиммунные расстройства.
Ассоциированные аутоиммунные расстройства включают, без ограничения, системную красную волчанку, псориаз, инсулинзависимый сахарный диабет (IDDM), дерматомиозит и болезнь Шегрена (SS).
Воспаление представляет собой группу сосудистых, клеточных и неврологических ответов на травму. Воспаление может характеризоваться как передвижение воспалительных клеток, таких как моноциты, нейтрофилы и гранулоциты, в ткани. Оно обычно ассоциировано с пониженной барьерной функцией эндотелия и отеком в тканях. Воспаление может быть классифицировано как острое или хроническое. Острое воспаление представляет собой изначальный ответ организма на вредный стимул и достигается посредством повышенного движения плазмы и лейкоцитов из крови к поврежденным тканям. Каскад биохимических событий запускает и поддерживает иммунный ответ, вовлекая местную сосудистую систему, иммунную систему и различные клетки в пределах поврежденной ткани. Продолжительное воспаление, известное как хроническое воспаление, приводит к прогрессирующему сдвигу в типе клеток, которые присутствуют в месте воспаления, и характеризуется одновременной деструкцией и заживлением ткани от воспалительного процесса.
При возникновении как часть иммунного ответа на инфекцию или как часть острого ответа на травму воспаление может быть полезным и обычно является самоограничивающим. Однако, воспаление может быть неблагоприятным при различных состояниях. Оно включает вызывание избыточного воспаления в ответ на инфекционные агенты, что может привести к значительному повреждению и смерти (например, при возникновении сепсиса). Более того, хроническое воспаление обычно является губительным и лежит в основе множества хронических заболеваний, вызывая тяжелые и необратимые повреждения в тканях. В таких условиях иммунный ответ часто направлен против собственных тканей (аутоиммунитет), хотя хронические
ответы на чужеродные вещества также могут приводить к неспецифическому повреждению собственных тканей.
Задача противовоспалительной терапии состоит, таким образом, в уменьшении этого воспаления, в подавлении аутоиммунитета, когда он присутствует, и в обеспечении для тканей развития физиологического процесса или исцеления и восстановления.
Агенты могут быть использованы для лечения воспаления любой ткани или органа организма, включая скелетно-мышечное воспаление, сосудистое воспаление, нейральное воспаление, воспаление пищеварительной системы, глазное воспаление, воспаление репродуктивной системы и другое воспаление, как представлено в качестве примеров ниже.
Скелетно-мышечное воспаление относится к любому воспалительному состоянию скелетно-мышечной системы, в частности таким состояниям, в которые вовлекаются скелетные суставы, включая суставы руки, запястья, локтя, плеча, челюсти, позвоночника, шеи, бедра, коленей, голеностопа и ступней, и состояниям, в которые вовлекаются ткани, соединяющие мышцы с костями, такие как сухожилия. Примеры скелетно-мышечного воспаления, которое можно лечить соединениями по изобретению, включают артрит (в том числе, например, остеоартрит, ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит, острый и хронический инфекционный артрит, артрит, ассоциированный с подагрой и псевдоподагрой, и юношеский идиопатический артрит), тендонит, синовит, теносиновит, бурсит, фиброзит (фибромиалгия), эпикондилит, миозит и остит (включая, например, болезнь Педжета, остит лобковой кости и фиброзную генерализованную остеодистрофию).
Глазное воспаление относится к воспалению любой структуры глаза, включая глазное веко. Примеры глазного воспаления, которое можно лечить соединениями по изобретению, включают блефарит, блефарохалазис, конъюнктивит, дакриоаденит, кератит, сухой кератоконъюнктивит (синдром сухого глаза), склерит, трихиаз и увеит.
Примеры воспаления нервной системы, которые можно лечить соединениями по изобретению, включают энцефалит, синдром Гийена-Барре, менингит, нейромиотонию, нарколепсию, рассеянный склероз, миелит и шизофрению.
Примеры воспаления сосудистой или лимфатической системы, которые можно лечить соединениями по изобретению, включают атеросклероз, артрит, флебит, васкулит и лимфангиит.
Примеры воспалительных состояний пищеварительной системы, которые можно лечить соединениями по изобретению, включают холангит, холецистит, энтерит, энтероколит, гастрит, гастроэнтерит, воспалительное заболевание кишечника (такое как болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), илеит и проктит.
Примеры воспалительных состояний репродуктивной системы, которые можно лечить соединениями по изобретению, включают цервицит, хориоамнионит, эндометриит, эпидидимит, омфалит, оофорит, орхит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс, уретрит, вагинит, вульвит и вульводинию.
Агенты могут быть использованы для лечения аутоиммунных состояний с воспалительным компонентом. Такие состояния включают острую универсальную диссеминированную алопецию, болезнь Бехчета, болезнь Шагаса, синдром хронической усталости, вегетативную дистонию, энцефаломиелит, анкилозирующий спондилоартрит, апластическую анемию, гнойный гидраденит, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный оофорит, целиакию, болезнь Крона, сахарный диабет 1 типа, узелковый периартериит, синдром Гудпасчера, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре, болезнь Хашимото, пурпуру Геноха-Шенлейна, болезнь Кавасаки, системную красную волчанку, микроскопический колит, микроскопический полиартериит, смешанную болезнь соединительной ткани, рассеянный склероз, тяжелую миастению, опсо-миоклональный синдром, неврит зрительного нерва, атрофическую форму аутоиммунного тиреоидита, пузырчатку, узелковый полиартериит, полимиалгию, ревматоидный артрит, синдром Рейтера, синдром Шегрена, височный артериит, грануломатоз Вегенера, тепловую аутоиммунную гемолитическую анемию, интерстициальный цистит, болезнь Лайма, очаговую склеродермию, псориаз, саркоидоз, склеродермию, неспецифический язвенный колит и витилиго.
Агенты могут быть использованы для лечения опосредованной Т-клетками гиперчувствительности с воспалительным компонентом. Такие состояния включают контактную гиперчувствительность, контактный дерматит (включая вызванный ядовитым плющом), крапивницу, кожную аллергию, респираторную
аллергию (поллиноз, аллергический ринит) и глютен-сенситивную энтеропатию (целиакию).
Другие воспалительные состояния, которые можно лечить указанными агентами, включают, например, аппендицит, дерматит, дерматомиозит, эндокардит, фиброзит, гингивит, глоссит, гепатит, гнойный гидраденит, ирит, ларингит, мастит, миокардит, нефрит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, пневмонию, простатит, пиелонефрит и стоматит, отторжение трансплантата (в том числе органов, таких как почка, печень, сердце, легкое, поджелудочная железа (например, островковые клетки), костный мозг, роговица, тонкий кишечник, кожные аллотрансплантаты, кожные гомеотрансплантаты и трансплантаты сердечного клапана, сывороточная болезнь и реакция трансплантат против хозяина), острый панкреатит, хронический панкреатит, острый респираторный дистресс-синдром, синдром Сезари, врожденную гиперплазию надпочечников, подострый тиреоидит, гиперкальциемию, ассоциированную с раком, пузырчатку, буллезный герпетиформный дерматит, тяжелую мультиформную эритему, эксфолиативный дерматит, себорейный дерматит, сесознный и многолетний аллергический ринит, бронхиальную астму, контактный дерматит, атопический дерматит, реакции лекарственной гиперчувствительности, аллергический конъюнктивит, кератит, опоясывающий герпес с поражением глаза, ирит и иридоциклит, хориоретинит, неврит зрительного нерва, симптоматический саркоидоз, химиотерапию прогрессирующего или диссеминированного туберкулеза легких, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру у взрослых, вторичную тромбоцитопению у взрослых, приобретенную (аутоиммунную) гемолитическую анемию, лейкоз и лимфомы у взрослых, острый лейкоз у детей, регионарный энтерит, аутоиммунный васкулит, рассеянный склероз, хроническую обструктивную болезнь легких, отторжение трансплантата твердого органа, сепсис. Предпочтительное лечение включает лечение отторжения трансплантата, ревматоидного артрита, псориатического артрита, рассеянного склероза, диабета 1 типа, астмы, воспалительного заболевания кишечника, системной красной волчанки, псориаза, хронического легочного заболевания и воспаления, сопровождающего инфекционные состояния (например, сепсис).
В дополнительном аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении воспаления, аллергии и аутоиммунного заболевания.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения воспаления, аллергии и аутоиммунного заболевания, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения воспаления, аллергии и аутоиммунного заболевания.
В одном аспекте заболевание, подлежащее лечению, представляет собой астму.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в комбинации с одним или более другими агентами, которые могут быть полезны в предупреждении или лечении аллергического заболевания, воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, такими как, например: антигенные иммунотерапевтические средства, антигистаминные средства, стероиды, нестероидные противовоспалительные средства, бронходилататоры (например бета-2 агонисты, адренергические агонисты, антихолинергические агенты, теофиллин), метотрексат, модуляторы лейотриена и подобные агенты; терапия моноклональным антителом, таким как анти-lgE, анти-TNF, анти-11_-5, анти-11_-6, анти-11_-12, анти-11_-1 и подобные агенты; рецепторные терапии, например, этанерцептом и подобными агентами; иммунотерапии неспецифическим антигеном (например, интерферон или другие цитокины/хемокины, модуляторы рецепторов цитокинов/хемокинов, агонисты или антагонисты цитокинов, агонисты TLR и подобные агенты).
В дополнительном аспекте предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении аллергического заболевания, воспаления и аутоиммунного заболевания.
В дополнительном аспекте предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по
меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении аллергического заболевания, воспаления или аутоиммунного заболевания, для применения в терапии.
В дополнительном аспекте предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении аллергического заболевания, воспаления или аутоиммунного заболевания, для применения в лечении аллергического заболевания, воспаления или аутоиммунного заболевания.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении аллергического заболевания, воспаления или аутоиммунного заболевания, в изготовлении лекарственного средства для лечения аллергического заболевания, воспаления или аутоиммунного заболевания.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения аллергического заболевания, воспаления или аутоиммунного заболевания, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении аллергического заболевания, воспаления или аутоиммунного заболевания.
В дополнительном аспекте предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении аллергического заболевания, воспаления или аутоиммунного заболевания, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
В одном аспекте заболевание, подлежащее лечению такой комбинацией, представляет собой астму.
В одном аспекте заболевание или состояние, подлежащее лечению, представляет собой рак.
Примеры раковых заболеваний и состояний, при которых соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты могут оказать потенциальные благоприятные противоопухолевые эффекты, включают, без ограничения, злокачественные новообразования легких, кости, поджелудочной железы, кожи, головы, шеи, матки, яичника, желудка, кишечника, молочной железы, пищевода, тонкой кишки, толстой кишки, эндокринной системы, щитовидной железы, паращитовидной железы, надпочечников, уретры, простаты, пениса, семенников, мочеточника, мочевого пузыря, почек или печени; рака прямой кишки; рака анальной области; карциномы фаллопиевой трубы, эндометрия, шейки матки, влагалища, вульвы, почечной лоханки, клеток почечного эпителия; саркому мягких тканей; миксому; рабдомиому; фиброму; липому; тератому; холангиокарциному; гепатобластому; ангиосаркому; гемангиому; гепатому; фибросаркому; хондросаркому; миелому; хронический или острый лейкоз; лимфоцитарные лимфомы; первичную лимфому ЦНС; неоплазмы ЦНС; опухоли позвоночного столба; плоскоклеточные карциномы; синовиальную саркому; злокачественные плевральные мезотелиомы; глиому ствола мозга; аденому гипофиза; бронхиальную аденому; хондроматозную гамартому; инезотелиому; болезнь Ходжкина, или комбинацию одного или более из вышеуказанных злокачественных новообразований.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть полезны в лечении одного или более заболеваний, поражающих млекопитающих, которые характеризуются клеточной пролиферацией в области расстройств, ассоциированных с неоваскуляризацией и/или сосудистой проницаемостью, включающих пролиферативные расстройства кровеносных сосудов, включая артрит (ревматоидный артрит) и рестеноз; фиброзные расстройства, включая цирроз печени и атеросклероз; пролиферативные расстройства мезангиальных клеток, включая гломерулонефрит, диабетическую нефропатию, злокачественный нефросклероз, тромботический микроангиопатический синдром, пролиферативные ретинопатии, отторжение трансплантата органа и гломерулопатии; и метаболические расстройства, включая псориаз, сахарный диабет, хроническое заживление ран, воспаление и нейродегенеративные заболевания.
В дополнительном аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения рака, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения рака.
В одном воплощении соединение по изобретению может быть использовано с другими терапевтическими способами лечения рака. В частности, в антинеопластической терапии предусмотрена комбинированная терапия с другими химиотерапевтическими, гормональными, антительными агентами, а также хирургические и/или радиационные способы лечения, отличные от упомянутых выше.
В одном воплощении дополнительная противораковая терапия представляет собой хирургическое вмешательство и/или радиотерапию.
В одном воплощении дополнительная противораковая терапия представляет собой по меньшей мере один дополнительный антинеопластический агент.
В дополнительном аспекте предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один антинеопластический агент.
В дополнительном аспекте предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один антинеопластический агент, для применения в терапии.
В дополнительном аспекте предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один антинеопластический агент, для применения в лечении рака.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую
соль и по меньшей мере один антинеопластический агент, в изготовлении лекарственного средства для лечения рака.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения рака, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один антинеопластический агент.
В дополнительном аспекте предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, в частности по меньшей мере один антинеопластический агент, и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и эксципиентов.
Любой антинеопластический агент, который обладает активностью против чувствительной опухоли, подлежащей лечению, может быть использован в данной комбинации. Типичные полезные антинеопластические агенты включают, без ограничения, агенты, оказывающие воздействие на микротрубочки, такие как дитерпеноиды и алкалоиды барвинка; координационные комплексы платины; алкилирующие агенты, такие как хлорметины, оксазафосфорины, алкилсульфонаты, нитрозомочевины и триазены; антибиотики, такие как антрациклины, актиномицины и блеомицины; ингибиторы топоизомеразы II, такие как эпиподофиллотоксины; антиметаболиты, такие как аналоги пурина и пиримидина и антифолатные соединения; ингибиторы топоизомеразы I, такие как камптотецины; гормоны и гормональные аналоги; ингибиторы пути сигнальной трансдукции; ингибиторы ангиогенеза нерецепторной тирозинкиназы; иммунотерапевтические агенты; проапоптозные агенты; и ингибиторы пути передачи сигналов клеточного цикла.
Агенты, оказывающие воздействие на микротрубочки, и антимитотические агенты
Агенты, оказывающие воздействие на микротрубочки, и антимитотические агенты представляют собой фазоспецифичные агенты, активные против микротрубочек опухолевых клеток во время М или митотической фазы клеточного цикла. Примеры агентов, оказывающих
воздействие на микротрубочки, включают, без ограничения, дитерпеноиды и алкалоиды барвинка.
Дитерпеноиды, которые имеют происхождение из природных источников, представляют собой фазоспецифичные противораковые агенты, которые оказывают действие в G2/M фазах клеточного цикла. Полагают, что дитерпениоды стабилизируют р-тубулин-субъединицу микротрубочек путем связывания с этим белком. Разборка этого белка затем, по-видимому, ингибирует митоз с последующей клеточной гибелью. Примеры дитерпеноидов включают, без ограничения, паклитаксел и его аналог доцетаксел.
Паклитаксел, 5|3,20-эпокси-1,2а,4,7|3,1Ор, 13а-гекса-гидрокситакс-11 -ен-9-он-4,10-диацетат-2-бензоат-13-сложный эфир с (2R,3S)-N-6eH3omi-3-фенилизосерином, представляет собой природный дитерпеновый продукт, выделенный из тиса тихого Taxus brevifolia, и имеется в продаже в виде инъекционного раствора TAXOL(r). Он является членом таксанового семейства терпенов. Паклитаксел был одобрен в США для клинического применения в лечении трудноподдающегося лечению рака яичников (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. Intern, Med., 111:273,1989) и для лечения рака молочной железы (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991.) Он является потенциальным кандидатом для лечения неоплазм в коже (Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) и карцином головы и шеи (Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990). Это соединение также показывает потенциал для лечения поликистозного почечного заболевания (Woo et. al., Nature, 368:750. 1994), рака легких и малярии. Лечение пациентов паклитакселом приводит к супрессии костного мозга (множественные клеточные линии, Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket GuideA 1998) в зависимости от продолжительности его дозирования в пороговой концентрации (50 нМ) (Kearns, СМ. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p. 16-23, 1995).
Доцетаксел, (2К,38)^-карбокси-3-фенилизосерин^-тре/г?-бутил-13-5р-20-эпокси-1,2a,4,7p, 10p, 13а-гексагидрокситакс-11 -ен-9-он-4-ацетат-2-бензоата тригидрат; имеется в продаже в виде инъекционного раствора как TAXOTERE(r). Доцетаксел показан для лечения рака молочной железы. Доцетаксел представляет собой полусинтетическое производное паклитаксела q.v.,
полученное с использованием природного предшественника, 10-деацетил-баккатина III, экстрагированного из иголок тиса европейского.
Алкалоиды барвинка представляют собой фазоспецифичные антинеопластические агенты, имеющее происхождение из растений барвинка. Алкалоиды барвинка действуют в М-фазе (митоза) клеточного цикла путем специфического связывания с тубулином. Соответственно, связанная молекула тубулина не способна полимеризоваться в микротрубочки. Как полагают, митоз останавливается в метафазе с последующей клеточной гибелью. Примеры алкалоидов барвинка включают, без ограничения, винбластин, винкристин и винорелбин.
Винбластин, винкалейкобластин сульфат, имеется в продаже как VELBAN(r) в виде инъекционного раствора. Хотя имеется возможное указание в качестве терапии второй линии различных твердых опухолей, он в первую очередь показан в лечении рака яичек и различных лимфом, включая болезнь Ходжкина, и лимфоцитарных и гистиоцитарных лимфом. Миелосупрессия является ограничивающим дозу побочным эффектом лечения винбластином.
Винкристин, винкалейкобластин 22-оксо-сульфат, имеется в продаже как ONCOVIN(r) в виде инъекционного раствора. Винкристин показан для лечения острых лейкозов и также нашел применение в схемах лечения ходжкинских и неходжкинских злокачественных лимфом. Алопеция и неврологические эффекты являются наиболее распространенными побочными эффектами лечения винкристином, и в меньшей степени возникают миелосупрессия и желудочно-кишечный мукозит.
Винорелбин, 3',4'-дидегидро-4'-дезокси-С'-норвинкалейкобластин [R-(К*,К*)-2,3-дигидроксибутандиоат (1:2)(соль)], имеющийся в продаже в виде инъекционного раствора винорелбина тартрата (NAVELBINE(r)), представляет собой полусинтетический алкалоид барвинка. Винорелбин показан в качестве моноагента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами, такими как цисплатин, в лечении различных твердых опухолей, в частности немелкоклеточного рака легких, распространенного рака молочной железы и не поддающихся лечению гормонами злокачественных новообразований простаты. Миелосупрессия является наиболее распространенным ограничивающим дозу побочным эффектом лечения винорелбином.
Координационные комплексы платины
Координационные комплексы платины представляют собой фазонеспецифичные противораковые агенты, которые взаимодействуют с ДНК. Комплексы платины проникают в опухолевые клетки, взаимодействуют, гидратируются и образуют внутри- и межцепочечные поперечные сшивки с ДНК, вызывая неблагоприятные биологические эффекты в отношении опухоли. Примеры координационных комплексов платины включают, без ограничения, оксаплатин, цисплатин и карбоплатин.
Цисплатин, цис-диаминдихлорплатина, имеется в продаже как PLATINOL(r) в виде инъекционного раствора. Цисплатин прежде всего показан для лечения метастатического рака яичек и яичников и распространенного рака мочевого пузыря.
Карбоплатин, диамин-[1,1-циклобутан-дикарбоксилат-(2-)-0,0']-платина, имеется в продаже как PARAPLATIN(r) в виде инъекционного раствора. Карбоплатин прежде всего показан в качестве терапии первой и второй линии для лечения распространенной карциномы яичников.
Алкилирующие агенты
Алкилирующие агенты являются фазонеспецифичными противораковыми агентами и сильными электрофилами. Как правило, алкилирующие агенты образуют ковалентные связи путем алкилирования с ДНК через нуклеофильные группировки молекулы ДНК, такие как фосфатные, амино, сульфгидрильные, гидроксильные, карбоксильные и имидазольные группы. Такое алкилирование нарушает функцию нуклеиновой кислоты, приводя к клеточной гибели. Примеры алкилирующих агентов включают, без ограничения, хлорметины, такие как циклофосфамид, мелфалан и хлорамбуцил; алкилсульфонаты, такие как бусульфан; нитрозомочевины, такие как кармустин; и триазены, такие как дакарбазин.
Циклофосфамид, 2-[бис(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2Н-1,3,2-
оксазафосфорин-2-оксид моногидрат, имеется в продаже в виде инъекционного раствора или таблеток как CYTOXAN(r). Циклофосфамид показан в качестве моноагента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении злокачественных лимфом, множественной миеломы и лейкозов.
Мелфалан, 4-[бис(2-хлорэтил)амино]-1_-фенилаланин, имеется в продаже в виде инъекционного раствора или таблеток как ALKERAN(r). Мелфалан показан для паллиативного лечения множественной миеломы и неоперабельной эпителиальной карциномы яичника. Супрессия костного мозга является наиболее распространенным ограничивающим дозу побочным эффектом лечения мелфаланом.
Хлорамбуцил, 4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутановая кислота, имеется в продаже в виде таблеток LEUKERAN(r). Хлорамбуцил показан для паллиативного лечения хронического лимфоцитарного лейкоза и злокачественных лимфом, таких как лимфосаркома, гигантофолликулярная лимфома и болезнь Ходжкина.
Бусульфан, 1,4-бутандиол-диметансульфонат, имеется в продаже в виде таблеток MYLERAN(r). Бусульфан показан для паллиативного лечения хронического миелоидного лейкоза.
Кармустин, 1,3-[бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевина, имеется в продаже в виде одноразовых флаконов с лиофилизированым материалом как BiCNU(r). Кармустин показан для паллиативного лечения в качестве моноагента или в комбинации с другими агентами для лечения опухолей мозга, множественной миеломы, болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом.
Дакарбазин, 5-(3,3-диметил-1 -триазено)-имидазол-4-карбоксамид, имеется в продаже в виде одноразовых флаконов с материалом как DTIC-Dome(r). Дакарбазин показан для лечения метастатической злокачественной меланомы и в комбинации с другими агентами в качестве терапии второй линии для лечения болезни Ходжкина.
Антибиотические антинеопластические агенты
Антибиотические антинеопластические агенты являются фазонеспецифичными агентами, которые связываются или интеркалируют с ДНК. Как правило, такое действие приводит к стабильным ДНК-комплексам или разрывам цепи, которые нарушают обычную функцию нуклеиновых кислот, приводя к клеточной гибели. Примеры антибиотических антинеопластических агентов включают, без ограничения, актиномицины, такие как дактиномицин, антрациклины, такие как даунорубицин и доксорубицин; и блеомицины.
Дактиномицин, также известный как Актиномицин D, имеется в продаже в инъекционной форме как COSMEGEN(r). Дактиномицин показан для лечения опухоли Вильмса и рабдомиосаркомы.
Даунорубицин, (88-цис-)-8-ацетил-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-а-1_-ликсо-гексопиранозил)окси]-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11 -тригидрокси-1 -метокси-5,12-нафтацендион гидрохлорид, имеется в продаже в липосомальной инъекционной форме как DAUNOXOME(r) или в инъекционной форме как CERUBIDINE(r). Даунорубицин показан для индукции ремиссии в лечении острого нелимфоцитарного лейкоза и распространенной HIV-ассоциированной саркомы Капоши.
Доксорубицин, (8S, 10S)-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-ос-1_-ликсо-
гексопиранозил )окси]-8-гликолоил-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11 -тригидрокси-1 -метокси-5,12-нафтацендион гидрохлорид, имеется в продаже в инъекционной форме как RUBEX(r) или ADRIAMYCIN RDF(r). Доксорубицин прежде всего показан для лечения острого лимфобластного лейкоза и острого миелобластного лейкоза, но также является полезным компонентом в лечении некоторых твердых опухолей и лимфом.
Блеомицин, смесь цитотоксических гликопептидных антибиотиков, выделенных из штамма Streptomyces verticillus, имеется в продаже как BLENOXANE(r). Блеомицин показан в качестве паллиативного лечения, в качестве моноагента или в комбинации с другими агентами, плоскоклеточной карциномы, лимфом и карцином яичек.
Ингибиторы топоизомеразы II
Ингибиторы топоизомеразы II включают, без ограничения, эпиподофиллотоксины.
Эпиподофиллотоксины являются фазоспецифичными агентами, имеющими происхождение из мандрагоры. Эпиподофиллотоксины обычно действуют на клетки в S и G2 фазах клеточного цикла путем образования тройного комплекса с топоизомеразой II и ДНК, вызывая разрывы цепей ДНК. Эти разрывы цепей аккумулируются и вызывают клеточную гибель. Примеры эпиподофиллотоксинов включают, без ограничения, этопозид и тенипозид.
Этопозид, 4'-деметил-эпиподофиллотоксин-9[4,6-0-^)-этилиден-р-0-глюкопиранозид], имеется в продаже в виде инъекционного раствора или капсул
какУеРЕЭЮ(r) и более распространенно известен какУР-16. Этопозид показан в качестве моноагента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении злокачественных новообразований яичек и немелкоклеточного рака легких.
Тенипозид, 4'-деметил-эпиподофиллотоксин-9-[4,6-0-(Рч)-тенилиден-|3-О-глюкопиранозид], имеется в продаже в виде инъекционного раствора как VUMON(r) и более распространенно известен как VM-26. Тенипозид показан в качестве моноагента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении острого лейкоза у детей.
Антиметаболические неопластические агенты
Антиметаболические неопластические агенты являются фазоспецифичными антинеоплатическими агентами, которые действуют в S фазе (синтез ДНК) клеточного цикла путем ингибирования синтеза ДНК или путем ингибирования синтеза пуриновых или пиримидиновых оснований и тем самым ограничивая синтез ДНК. Соответственно, S фаза не совершается, и происходит клеточная гибель. Примеры антиметаболических антинеопластических агентов включают, без ограничения, фторурацил, метотрексат, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин и гемцитабин.
5-Фторурацил, 5-фтор-2,4-(1 Н,ЗН)пиримидиндион, имеется в продаже как фторурацил. Введение 5-фторурацила приводит к ингибированию синтеза тимидилата, и он также встраивается в РНК и ДНК. Результатом этого, как правило, является клеточная гибель. 5-Фторурацил показан в качестве моноагента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении карцином молочной железы, толстой кишки, прямой кишки, желудка и поджелудочной железы. Другие аналоги фторпиримидина включают 5-фтордезоксиуридин (флоксуридин) и 5-фтордезоксиуридин монофосфат.
Цитарабин, 4-амино-1 -|3-0-арабинофуранозил-2-(1 Н)-пиримидинон,
имеется в продаже как CYTOSAR-U(r) и более известен как Ага-С. Полагают, что цитарабин проявляет клеточно-фазовую специфичность в S-фазе путем ингибирования элонгации ДНК-цепи посредством терминального встраивания цитарабина в растущую цепь ДНК. Цитарабин показан в качестве моноагента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении острого
лейкоза. Другие аналоги цитидина включают 5-азацитидин и 2',2'-дифтордезоксицитидин (гемцитабин).
Меркаптопурин, 1,7-дигидро-6Н-пурин-6-тион моногидрат, имеется в продаже как PURINETHOL(r). Меркаптопурин проявляет клеточно-фазовую специфичность в S-фазе путем ингибирования синтеза ДНК посредством еще не установленного механизма. Меркаптопурин показан в качестве моноагента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении острого лейкоза. Полезный аналог меркаптопурина представляет собой азатиоприн.
Тиогуанин, 2-амино-1,7-дигидро-6Н-пурин-6-тион, имеется в продаже как TABLOID(r). Тиогуанин проявляет клеточно-фазовую специфичность в S-фазе путем ингибирования синтеза ДНК посредством еще не установленного механизма. Тиогуанин показан в качестве моноагента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении острого лейкоза. Другие аналоги пурина включают пентостатин, эритрогидроксинониладенин, флударабин фосфат и кладрибин.
Гемцитабин, 2'-дезокси-2',2'-дифторцитидин моногидрохлорид ((3-изомер), имеется в продаже ка GEMZAR(r). Гемцитабин проявляет клеточно-фазовую специфичность в S-фазе путем блокирования развития клеток через G1/S связывание. Гемцитабин показан в качестве моноагента или в комбинации с цисплатином в лечении локально распространенного немелкоклеточного рака легких и сам по себе в лечении локально распространенного рака поджелудочной железы.
Метотрексат, Ы-[4[[(2,4-диамино-6-птеридинил)метил]метиламино]-бензоил]^-глутаминовая кислота, имеется в продаже как метотрексат натрия. Метотрексат проявляет клеточно-фазовую специфичность в S-фазе путем ингибирования синтеза, восстановления и/или репликации ДНК через ингибирование дигидрофолатредуктазы, которая требуется для синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата. Метотрексат показан в качестве моноагента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении хориокарциномы, менингеального лейкоза, неходжкинской лимформы и карцином молочной железы, головы, шеи, яичника и мочевого пузыря.
Ингибиторы топоизомеразы I
Камптотецины, включая камптотецин и производные камптотецина, доступны или находятся в разработке как ингибиторы топоизомеразы I. Цитотоксическая активность камптотецинов, как полагают, связана с их ингибирующей активностью в отношении топоизомеразы I. Примеры камптотецинов включают, без ограничения, иринотекан, топотекан и различные оптические формы 7-(4-метилпиперазино-метилен)-10,11-этилендиокси-20-камптотецина, описанного ниже.
Иринотекан HCI, (4S)-4,11-диэтил-4-гидрокси-9-[(4-
пиперидинопиперидино)карбонилокси]-1 Н-пирано[3',4',6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-3,14(4Н,12Н)-дион гидрохлорид, имеется в продаже в виде инъекционного раствора CAMPTOSAR(r). Иринотекан является производным камптотецина, которое связывается, наряду с его активным метаболитом SN-38, с комплексом топоизомераза I - ДНК. Полагают, что цитотоксичность возникает как результат невосстанавливаемых разрывов двойной цепи, вызванных взаимодействием тройного комплекса топоизомераза I : ДНК : иринотекан или SN-38 с ферментами репликации. Иринотекан показан для лечения метастатического рака толстой кишки или прямой кишки.
Топотекан HCI, (8)-10-[(диметиламино)метил]-4-этил-4,9-дигидрокси-1 Н-пирано[3',4',6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-3,14-(4Н,12Н)-дион моногидрохлорид, имеется в продаже в виде инъекционного раствора HYCAMTIN(r). Топотекан является производным камптотецина, которое связывается с комплексом топоизомераза I - ДНК и предотвращает повторное лигирование одноцепочечных разрывов, вызванных топоизомеразой I в ответ на скручивание цепи молекулы ДНК. Топотекан показан в качестве терапии второй линии для лечения метастатической карциномы яичников и мелкоклеточного рака легких.
Гормоны и гормональные аналоги
Гормоны и гормональные аналоги являются полезными соединениями для лечения злокачественных новообразований, при которых имеется взаимосвязь между гормоном(ами) и ростом и/или отсутствием роста раковых клеток. Примеры гормонов и гормональных аналогов, полезных в лечении рака, включают, без ограничения, адренокортикостероиды, такие как преднизон и преднизолон, которые полезны в лечении злокачественной лимфомы и острого лейкоза у детей; аминоглютетимид и другие ингибиторы ароматазы, такие как
анастрозол, летразол, воразол и экземестан, полезные в лечении адренокортикальной карциномы и гормонозависимой карциномы молочной железы, содержащей рецепторы эстрогенов; прогестрины, такие как мегестрола ацетат, полезные в лечении гормонозависимого рака молочной железы и карциномы эндометрия; эстрогены, эстрогены и анти-эстрогены, такие как фулвестрант, флутамид, нилутамид, бикалутамид, ципротерона ацетат, и 5а-редуктазы, такие как финастерид и дутастерид, полезные в лечении карциномы простаты и доброкачественной гипертрофии простаты; анти-эстрогены, такие как тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен, а также селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERM), такие как описано в патентах США №№ 5681835, 5877219 и 6207716, полезные в лечении гормонозависимой карциномы молочной железы и других чувствительных видов рака; и гонадотропин-высвобождающий гормон (GnRH) и его аналоги, которые стимулируют высвобождение лютеинизирующего гормона (LH) и/или фолликулостимулирующего гормона (FSH), для лечения карциномы простаты, например, LHRH агонисты и антагонисты, такие как гозерелина ацетат и лупролид.
Ингибиторы пути сигнальной трансдукции
Ингибиторы пути сигнальной трансдукции являются такими ингибиторами, которые блокируют или ингибируют химический процесс, который индуцирует внутриклеточный обмен. Как используют здесь, этот клеточный обмен представляет собой пролиферацию или дифференцировку клеток. Ингибиторы сигнальной трансдукции, полезные в настоящем изобретении, включают ингибиторы рецепторных тирозинкиназ, нерецепторных тирозинкиназ, SH2/SH3 доменных блокаторов, серин/треонинкиназ, фосфотидилинозитол-3-киназ, передачи сигнала мио-инозитола и Ras онкогенов.
Некоторые протеинтирозинкиназы катализируют фосфорилирование специфических тирозильных остатков в различных белках, вовлеченных в регуляцию клеточного роста. Такие протеинтирозинкиназы можно в широком смысле классифицировать как рецепторные или нерецепторные киназы.
Рецепторные тирозинкиназы представляют собой трансмембранные белки, имеющие внеклеточный лигандсвязывающий домен, трансмембранный домен и тирозинкиназный домен. Рецепторные тирозинкиназы вовлечены в
регуляцию клеточного роста и в общем называются рецепторами фактора роста. Неприемлемая или неконтролируемая активация многих из этих киназ, например аберрантная активность рецепторной киназы фактора роста, например путем сверхэкспрессии или мутации, как было показано, приводит к неконтролируемому клеточному росту. Соответственно, аберрантная активность таких киназ связана со злокачественным ростом ткани. Следовательно, ингибиторы таких киназ могут предоставить способы лечения рака. Рецепторы факторов роста включают, например, рецептор эпидермального фактора роста (EGFr), рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFr), erbB2, erbB4, ret, рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFr), тирозинкиназа с иммуноглобулиноподобным и гомологичным эпидермальному фактору роста доменами (TIE-2), фактор роста инсулина I (IGFI), макрофагальный колониестимулирующий фактор (cfms), ВТК, ckit, cmet, рецепторы фактора роста фибробластов (FGF), Тгк рецепторы (ТгкА, ТгкВ и ТгкС), рецепторы эфрина (eph) и RET протоонкоген. Некоторые ингибиторы ростовых рецепторов находяся в разработке и включают лигандные антагонисты, антитела, ингибиторы тирозинкиназ и антисмысловые олигонуклеотиды. Рецепторы факторов роста и агенты, которые ингибируют рецепторную функцию факторов роста описаны, например, в Kath, John С, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997; и Lofts, F. J. et al, "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul и Kerr, David, CRC press 1994, London.
Тирозинкиназы, которые не являются рецепторными киназами факторов роста, называют нерецепторными тирозинкиназами. Нерецепторные тирозинкиназы, полезные в настоящем изобретении, которые являются мишенями или потенциальными мишенями противораковых лекарственных средств, включают cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (киназа фокальной адгезии), тирозинкиназа Брутона и Всг-АЫ. Такие нерецепторные киназы и агенты, которые ингибируют функцию нерецепторных тирозинкиназ, описаны в Sinh, S. и Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy и Stem Cell Research 8 (5): 465-80; и Bolen, J.В., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371404.
Блокаторы SH2/SH3 домена представляют собой агенты, которые нарушают связывание SH2 или SH3 домена в ряде ферментов или адапторных белков, включая PI3-K р85 субъединицу, киназы Src семейства, адапторные молекулы (She, Crk, Nek, Grb2) и Ras-GAP. SH2/SH3 домены в качестве мишеней противораковых лекарственных средств обсуждаются в Smithgall, Т.Е. (1995), Journal of Pharmacological и Toxicological Methods. 34(3) 125-32.
Ингибиторы серин/треонинкиназ, включая блокаторы MAP киназного каскада, которые включают блокаторы Raf киназ (rafk), митоген- или внутриклеточную регулируемую киназу (MEKs) и внеклеточные регулируемые киназы (ERKs); и блокаторы членов семейства протеинкиназы С, включая блокаторы РКС (alpha, beta, gamma, epsilon, mu, lambda, iota, zeta), семейства IkB киназы (IKKa, IKKb), киназ PKB семейства, членов семейства akt-киназы и TGF-бета рецепторных киназ. Такие серин/треонинкиназы и ингибиторы описаны в Yamamoto, Т., Taya, S., Kaibuchi, К., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, А., и Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., и Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment и Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic и Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223226; U.S. Patent No. 6,268,391; и Martinez-lacaci, L, et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52.
Ингибиторы членов семейства фосфотидилинозитол-3-киназы, включая блокаторы Р13-киназы, ATM, DNA-PK и Ки, также полезны в настоящем изобретении. Такие киназы обсуждаются в Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology, 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry и Cell Biology. 29 (7):935-8; и Zhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545.
Также полезными в настоящем изобретении являются ингибиторы передачи сигнала миоинозитола, такие как блокаторы фосфолипазы С и аналоги миоинозитола. Такие сигнальные ингибиторы описаны в Powis, G., и Kozikowski А., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman и David Kerr, CRC press 1994, London.
Другая группа ингибиторов пути сигнальной трансдукции представляет собой ингибиторы онкогена Ras. Такие ингибиторы включают ингибиторы фарнезилтрансферазы, геранил-геранилтрансферазы и СААХ протеазы, а
также антисмысловые олигонуклеотиды, рибозимы и иммунотерапевтические средства. Было показано, что такие ингибиторы блокируют активацию ras в клетках, содержащих мутантный ras дикого типа, тем самым действуя в качестве антипролиферативных агентов. Ингибирование Ras онкогена обсуждается в Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99-102; и BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3): 19-30.
Как упомянуто выше, антительные антагонисты против лигандного связывания рецепторных киназ также могут служить в качестве ингибиторов сигнальной трансдукции. Эта группа ингибиторов пути сигнальной трансдукции включает применение гуманизированных антител против внеклеточного лигандсвязывающего домена рецепторных тирозинкиназ. Например, Imclone С225 EGFR специфичное антитело (см. Green, М.С. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286); Herceptin(r) erbB2 антитело (см. Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancenerbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183); и 2CB VEGFR2 специфичное антитело (см. Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124).
Анти-ангиогенные агенты
(1) Анти-ангиогенные агенты, включая нерецепторные МЕК ингибиторы ангиогенеза, также могут быть использованы. Анти-ангиогенные агенты, такие как те, которые ингибируют эффекты сосудистого эндотелиального фактора роста (например, антитело против сосудистого эндотелиального фактора роста бевацизумаб [Avastin(tm)], и соединения, которые работают по другим механизмам (например, линомид, ингибиторы функции интегрина av(33, эндостатина и ангиостатина).
Иммунотерапевтические агенты
Агенты, используемые в иммунотерапевтических схемах, также могут быть полезны в комбинации с соединениями формулы (I). Иммунотерапевтические подходы, включая, например, ex-vivo и in-vivo подходы для повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, подходы для
снижения Т-клеточной анергии, подходы, использующие трансфицированные иммунные клетки, такие как цитокин-трансфицированные дендритные клетки, подходы, использующие цитокин-трансфицированные опухолевые клеточные линии, и подходы, использующие антиидиотипические антитела. Проапоптозные агенты
Агенты, используемые в схемах проапоптоза (например, антисмысловые олигонуклеотиды bcl-2) также могут быть использованы в комбинации по настоящему изобретению.
Ингибиторы передачи сигналов клеточного цикла
Ингибиторы передачи сигналов клеточного цикла ингибируют молекулы, вовлеченные в контроль клеточного цикла. Семейство протеинкиназ, называемых циклинзависимыми киназами (CDK), и их взаимодействие с семейством белков, называемых циклинами, контролирует развитие через эукариотический клеточный цикл. Скоординированная активация и инактивация различных комплексов циклин/CDK необходима для нормального развития через клеточный цикл. Несколько ингибиторов передачи сигналов клеточного цикла находятся в разработке. Например, примеры циклинзависимых киназ, включая CDK2, CDK4 и CDK6, и их ингибиторы описаны, например, в Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230.
В одном воплощении комбинация по настоящему изобретению содержит соединение формулы I или его соль или сольват и по меньшей мере один антинеопластический агент, выбранный из агентов, оказывающих воздействие на микротрубочки, координационных комплексов платины, алкилирующих агентов, антибиотиков, ингибиторов топоизомеразы II, антиметаболитов, ингибиторов топоизомеразы I, гормонов и гормональных аналогов, ингибиторов пути сигнальной трансдукции, ингибиторов нерецепторной тирозинкиназы МЕК ангиогенеза, иммунотерапевтических агентов, проапоптозных агентов и ингибиторов пути передачи сигналов клеточного цикла.
В одном воплощении комбинация по настоящему изобретению содержит соединение формулы I или его соль или сольват и по меньшей мере один антинеопластический агент, который представляет собой агент, оказывающий воздействие на микротрубочки, выбранный из дитерпеноидов и алкалоидов барвинка.
В дополнительном воплощении по меньшей мере один антинеопластический агент представляет собой дитерпеноид.
В дополнительном воплощении по меньшей мере один антинеопластический агент представляет собой алкалоид барвинка.
В одном воплощении комбинация по настоящему изобретению содержит соединение формулы I или его соль или сольват и по меньшей мере один антинеопластический агент, который представляет собой координационный комплекс платины.
В дополнительном воплощении по меньшей мере один антинеопластический агент представляет собой паклитаксел, карбоплатин или винорелбин.
В дополнительном воплощении по меньшей мере один антинеопластический агент представляет собой карбоплатин.
В дополнительном воплощении по меньшей мере один антинеопластический агент представляет собой винорелбин.
В дополнительном воплощении по меньшей мере один антинеопластический агент представляет собой паклитаксел.
В одном воплощении комбинация по настоящему изобретению содержит соединение формулы I или его соль или сольват и по меньшей мере один антинеопластический агент, который представляет собой ингибитор пути сигнальной трансдукции.
В дополнительном воплощении ингибитор пути сигнальной трансдукции представляет собой ингибитор рецепторной киназы фактора роста VEGFR2, TIE2, PDGFR, ВТК, erbB2, EGFr, IGFR-1, TrkA, TrkB, TrkC или c-fms.
В дополнительном воплощении ингибитор пути сигнальной трансдукции представляет собой ингибитор серин/треонинкиназы rafk, akt или PKC-zeta.
В дополнительном воплощении ингибитор пути сигнальной трансдукции представляет собой ингибитор нерецепторной тирозинкиназы, выбранной из семейства киназ src.
В дополнительном воплощении ингибитор пути сигнальной трансдукции представляет собой ингибитор c-src.
В дополнительном воплощении ингибитор пути сигнальной трансдукции представляет собой ингибитор Ras онкогена, выбранный из ингибиторов фарнезилтрансферазы и геранилгеранилтрансферазы.
В дополнительном воплощении ингибитор пути сигнальной трансдукции представляет собой ингибитор серин/треонинкиназы, выбранный из группы, состоящей из PI3K.
В дополнительном воплощении ингибитор пути сигнальной трансдукции представляет собой двойной ингибитор EGFr/erbB2, например 1\1-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамин (структура показана ниже):
В одном воплощении комбинация по настоящему изобретению содержит соединение формулы I или его соль или сольват и по меньшей мере один антинеопластический агент, который представляет собой ингибитор пути передачи сигналов клеточного цикла.
В дополнительном воплощении ингибитор пути передачи сигналов клеточного цикла представляет собой ингибитор CDK2, CDK4 или CDK6.
В одном аспекте заболевание, подлежащее лечению, представляет собой инфекционное заболевание, например, вызванное бактерией или вирусом.
В дополнительном аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении инфекционного заболевания.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения инфекционного заболевания, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения инфекционного заболевания.
В одном воплощении соединение по изобретению может быть использовано с другими терапевтическими способами лечения инфекционного заболевания. В частности, предусмотрены антивирусные и антибактериальные агенты.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в комбинации с одним или более агентами, полезными в предупреждении или лечении бактериальных и вирусных инфекций. Примеры таких агентов включают, без ограничения: ингибиторы полимеразы, такие как описано в WO 2004/037818-А1, а также как раскрыто в WO 2004/037818 и WO 2006/045613; JTK-003, JTK-019, NM-283, HCV-796, R-803, R1728, R1626, а также как раскрыто в WO 2006/018725, WO 2004/074270, WO 2003/095441, US2005/0176701, WO 2006/020082, WO 2005/080388, WO 2004/064925, WO 2004/065367, WO 2003/007945, WO 02/04425, WO 2005/014543, WO 2003/000254, ЕР 1065213, WO 01/47883, WO 2002/057287, WO 2002/057245 и подобные агенты; ингибиторы репликации, такие как ацикловир, фамцикловир, ганцикловир, цидофовир, ламивудин и подобные агенты; ингибиторы протеаз, такие как ингибиторы HIV протеазы саквинавир, ритонавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир, фосампренавир, бреканавир, атазанавир, типранавир, палинавир, лазинавир, и ингибиторы HCV протеазы BILN2061, VX-950, SCH503034; и подобные агенты; нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как зидовудин, диданозин, ламивудин, залцитабин, абакавир, ставидин, адефовир, адефавир дипивоксил, фозивудин, тодоксил, эмтрицитабин, аловудин, амдоксовир, элвуцитабин и подобные агенты; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (включая агент, обладающий антиоксидантной активностью, такой как иммунокал, олтипраз, и так далее), такие как невирапин, делавиридин, эфавиренз, ловирид, иммунокал, олтипраз, каправирин, ТМС-278, ТМС-125, этравирин и подобные агенты; ингибиторы проникновения, такие как энфувиртид (Т-20), Т-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-Helix и подобные агенты; ингибиторы интегразы, такие как L-870180 и подобные агенты; ингибиторы репликации вируса, такие как РА-344 и РА-457, и подобные агенты; ингибиторы рецепторов хемокинов, такие как викривирок (Sch-C), Sch-D, ТАК779, маравирок (UK-427,857), ТАК449, а также такие как раскрыто в WO 02/74769, WO 2004/054974, WO 2004/055012, WO 2004/055010, WO
2004/055016, WO 2004/055011 и WO 2004/054581, и подобные агенты; ингибиторы нейроаминидазы, такие как CS-8958, занамивир, озелтамивир, перамивир и подобные агенты; блокаторы ионных каналов, такие как амантадин или ремантадин и подобные агенты; и интерферирующие РНК и антисмысловые олигонуклеотиды и такие как ISIS-14803 и подобные агенты; противовирусные агенты с неустановленным механизмом действия, например такие как раскрыто в WO 2005/105761, WO 2003/085375, WO 2006/122011, рибавирин, и подобные агенты. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть использованы в комбинации с одним или более другими агентами, которые могут быть полезны в предупреждении или лечении вирусных инфекций, например, иммунотерапии (например, интерферон или другие цитокины/хемокины, модуляторы рецепторов цитокинов/хемокинов, агонисты или антагонисты цитокинов, и подобные агенты); и терапевтические вакцины, противофиброзные агенты, противовоспалительные агенты, такие как кортикостероиды или NSAID (нестероидные противовоспалительные агенты) и подобные агенты.
В дополнительном аспекте предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении инфекционного заболевания.
В дополнительном аспекте предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении инфекционного заболевания, для применения в терапии.
В дополнительном аспекте предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении инфекционного заболевания, для применения в лечении инфекционного заболевания.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении инфекционного заболевания, в изготовлении лекарственного средства для лечения инфекционного заболевания.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения инфекционного заболевания, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении инфекционного заболевания.
В дополнительном аспекте предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении инфекционного заболевания, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Также здесь предложен вакцинный адъювант, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Дополнительно предложена иммуногенная композиция, содержащая антиген или антигенную композицию и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Дополнительно предложена вакцинная композиция, содержащая антиген или антигенную композицию и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Дополнительно предложен способ лечения или предупреждения заболевания, включающий введение субъекту-человеку, страдающему или подверженному заболеванию, иммуногенной композиции, содержащей антиген или антигенную композицию и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Дополнительно предложен способ лечения или предупреждения заболевания, включающий введение субъекту-человеку, страдающему или подверженному заболеванию, вакцинной композиции, содержащей антиген или антигенную композицию и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Дополнительно предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления иммуногенной композиции, содержащей антиген или антигенную композицию, для лечения или предупреждения заболевания.
Дополнительно предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления вакцинной композиции, содержащей антиген или антигенную композицию, для лечения или предупреждения заболевания.
Соединения формулы (I) могут быть получены способами, известными в области органического синтеза, как изложено на схемах ниже и/или в конкретных Примерах, описанных ниже. Во всех способах следует понимать, что защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп могут быть использованы при необходимости в соответствии с основными принципами химии. Манипуляции с защитными группами осуществляют согласно стандартным методикам органического синтеза (Т. W. Green и P. G. М. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons). Эти группы удаляют на удобной стадии синтеза соединений с использованием способов, которые легко очевидны специалистам в данной области техники. Выбор способов, а также условий реакций и порядка их осуществления должен быть согласован с получением соединений формулы (I).
Получение соединений
Соединения формулы (I) и их соли могут быть получены по описанной здесь методологии, составляя дополнительные аспекты данного изобретения.
Соответственно, предложен способ получения соединения формулы (I), в котором R5 и R6 оба представляют собой ОН, включающий снятие защиты с соединения формулы (II):
где R-i, R2, R3, R4, Y1 и Y2 являются такими, как определено здесь выше для соединения формулы (I), R-ц и R12 представляют собой подходящие защитные группы, такие как тре/тьбутилдиметилсилилокси (OTBDMS), и затем, при необходимости, получение образованной таким образом соли. Подобный способ может быть использован для получения соединений формулы (I), в которых любой из R5 и R6 представляет собой фтор, в таком случае только один из Rn или Ri2 будет представлять собой подходящим образом защищенную гидроксильную группу, например тре/тьбутилдиметилсилилокси (OTBDMS).
Например, соединение формулы (II) растворяют в подходящем растворителе, например пиридине, и нагревают при подходящей температуре, например 50-55°С, затем обрабатывают смесью тригидрофторида триэтиламина и триэтиламина, в течение подходящего периода времени, например 2-3 часа. Продукт (II) выделяют путем осаждения при добавлении растворителя, например ацетона, и очистки при необходимости.
Соединение формулы (II) может быть получено путем снятия защиты с соединения формулы (III):
где Y-i, Y2, R11 и R12 являются такими, как определено здесь выше для соединения формулы (II), и R7, Rs, R9 и R10 определены следующим образом:
когда R7 представляет собой ОН и R8 представляет собой NHCOiPr или R7 представляет собой NHBz и R8 представляет собой Н,
Rg представляет собой ОН и R-ю представляет собой NHCOiPr или Rg представляет собой NHBz и R-ю представляет собой Н.
Например, соединение формулы (III) растворяют в подходящей смеси, например метиламина в метаноле или водного аммиака в метаноле, и нагревают при подходящей температуре, например 50-55°С, в течение подходящего периода времени, например 2-24 часов. Продукт (II) выделяют путем удаления растворителя и очистки при необходимости.
Соединение формулы (III) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (IV):
(IV)
где Y-i, Y2, R7, Rs, R9, R10, R11 и R12 являются такими, как определено здесь выше для соединения формулы (III).
Например, соединение формулы (IV) растворяют в подходящем растворителе, например пиридине, и обрабатывают подходящим агентом сочетания, например 2-хлор-5,5-диметил-1,3,2-диоксафосфоринан-2-оксидом, и нагревают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 1-2 часов. Останавливают реакцию путем добавления подходящего растворителя, например воды, затем после добавления окислителя, например йода, и перемешивания при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 15 минут. Продукт (III) выделяют путем удаления растворителя и очистки при необходимости.
Соединение формулы (IV) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (V) с соединением формулы (VI):
где Y-i, Y2, R7, Rs R9, R10, R11 и R12 являются такими, как определено здесь выше для соединения формулы (III), и DMTr представляет собой 4,4'-диметокситритильную защитную группу.
Например, соединение формулы (VI) растворяют в подходящем растворителе, например ацетонитриле, в присутствии молекулярных сит и обрабатывают раствором соединения формулы (V), растворенного в подходящем растворителе, например ацетонитриле, и перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 1-2 часов. Добавляют раствор подходящего окислителя, например, раствор тре/тьбутилгидропероксида в декане, и смесь перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 0,5 часа. После гашения избытка окислителя, например, путем добавления водного раствора бисульфита натрия и выпаривания растворителя остаток растворяют в подходящем растворителе, например смеси дихлорметана и воды, и обрабатывают подходящим реагентом, например дихлоруксусной кислотой, и перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 15-30 минут. Раствор, содержащий продукт (IV), получают путем добавления подходящего растворителя, например пиридина, и концентрирования посредством упаривания.
Соединение формулы (V) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (VII):
где Y-i, Rg и R-ю являются такими, как определено выше для соединения формулы (III), и DMTr представляет собой 4,4'-диметокситритильную защитную группу.
Например, соединение формулы (VII) растворяют в подходящей смеси, например ацетонитриле, содержащем воду, обрабатывают трифторацетатом
пиридиния и перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 1 минуты, затем добавляют тре/тьбутиламин и смесь перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 10 минут. Продукт выделяют путем выпаривания растворителя, затем растворяют в подходящем растворителе, например дихлорметане, содержащем воду, и обрабатывают дихлоруксусной кислотой и перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 10 минут. Концентрированный раствор продукта (V) в ацетонитриле получают путем добавления пиридина с последующей азеотропной перегонкой смеси с ацетонитрилом.
Соединение формулы (VI) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (VIII):
(VIII)
где Y2, R7, Rs и R-12 являются такими, как определено выше для соединения формулы (III), и DMTr представляет собой 4,4'-диметокситритильную защитную группу.
Например, после азеотропной перегонки с подходящим растворителем, например ацетонитрилом, соединение формулы (VIII) растворяют в подходящем растворителе, например дихлорметане, и подвергают взаимодействию с фосфитилирующим реагентом, например 3-((бис(диизопропиламино)фосфино)окси)пропаннитрилом, в присутствии основания, например 1 Н-тетразола, и перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 20 часов. Продукт (VI) выделяют после водной обработки и очистки.
Соединение формулы (VII) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (IX)
DMTr.
(IX)
где Y-i, Rg, Rio и R-ц являются такими, как определено выше для соединения формулы (III), и DMTr представляет собой 4,4'-диметокситритильную защитную группу.
Например, после азеотропной перегонки с подходящим растворителем, например ацетонитрилом, соединение формулы (IX) растворяют в подходящем растворителе, например дихлорметане, и подвергают взаимодействию с фосфитилирующим реагентом, например 3-((бис(диизопропиламино)фосфино)-окси)пропаннитрилом, в присутствии основания, например 1 Н-тетразола, и перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 20 часов. Продукт (VII) выделяют после водной обработки и очистки.
Соединение формулы (VIII) и соединение формулы (IX) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (X)
где Y представляет собой Yi или Y2, Z^ представляет собой R7 или Rg, и Z2 представляет собой R8 или R10, как определено выше для соединения формулы (III), и DMTr представляет собой 4,4'-диметокситритильную защитную группу.
Например, соединение формулы (X) растворяют в подходящем растворителе, например пиридине, и подвергают взаимодействию с силилирующим реагентом, например тре/тьбутилдиметилсилилхлоридом, в присутствии основания, например имидазола, и перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода
времени, например 4-20 часов. Продукты (VIII) и (IX) выделяют после водной обработки и хроматографического разделения.
Соединение формулы (X) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XI)
где Y, Z-i и Z2 являются такими, как определено выше для соединения формулы (X).
Например, соединение формулы (XI) растворяют в подходящем растворителе, например пиридине, и подвергают взаимодействию с 4,4'-диметокситритилхлоридом, и перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 4-20 часов. Продукт (X) выделяют после водной обработки и очистки при необходимости.
Соединения формулы (XI) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XII) или формулы (XIII)
где Y является таким, как определено выше для соединения формулы
(XI).
Например, соединение формулы (XII) растворяют в подходящем растворителе, например пиридине, и подвергают взаимодействию с триметилсилилхлоридом и перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 2 часов. После охлаждения до 0°С добавляют бензоилхлорид. Смесь перемешивают при подходящей температуре, например 0-20°С, в течение подходящего периода времени, например 18-20 часов, затем обрабатывают водой с последующей обработкой водным основанием, например 0,88 аммиачным
раствором. Продукт (XI), где Z-i представляет собой NHBz и Z2 представляет собой Н, выделяют путем выпаривания растворителя и промывки водой.
Например, соединение формулы (XIII) растворяют в подходящем растворителе, например пиридине, и подвергают взаимодействию с триметилсилилхлоридом, и перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 2-4 часов. После охлаждения до 0°С добавляют изобутирилхлорид. Смесь перемешивают при подходящей температуре, например 0-20°С, в течение подходящего периода времени, например 1-20 часов, затем охлаждают до подходящей температуры, например 0°С, обрабатывают водой с последующей обработкой водным основанием, например 0,88 аммиачным раствором. Продукт (XI), где Zi представляет собой ОН и Z2 представляет собой NHCOiPr, выделяют путем выпаривания растворителя с последующей водной обработкой и очисткой при необходимости.
Аспекты изобретения проиллюстрированы со ссылкой на следующие Примеры, но не ограничиваются ими. Аналитические методики 1Н ЯМР
1Н ЯМР спектры записывали в одном из CDCI3, DMSO-cfe, CD3CN или D20 на одном из спектрометров Bruker DPX 400 или Bruker Avance DRX, Varian Unity 400 или JEOL Delta, все работающие при 400 МГц. Используемый внутренний стандарт представлял собой тетраметилсилан или остаточный протонированный растворитель при 7.25 м.д. для CDCI3 или 2.50 м.д. для DMSO-cf6.
ЖХ-МС
Система А
Колонка: 50 мм х 2,1 мм ID (внутренний диаметр), 1,7 мкм, Acquity UPLC ВЕН С-|8
Скорость потока: 1 мл/мин Температура: 40°С
Диапазон УФ-детектирования: от 210 до 350 нм
Масс-спектр: записывали на масс-спектрометре с использованием ионизации электрораспылением, работающем в режиме поочередного сканирования положительных и отрицательных ионов
Растворители: А: 0,1% об/об муравьиной кислоты в воде
В: 0,1% об/об муравьиной кислоты в ацетонитриле
Градиент: Время (мин) А% В%
0 97 3
1,5 0 100
1,9 0 100
2,0 97 3
Система В
Колонка: 50 мм х 2,1 мм ID, 1,7 мкм, Acquity UPLC ВЕН d8 Скорость потока: 1 мл/мин Температура: 40°С
Диапазон УФ-детектирования: от 210 до 350 нм
Масс-спектр: записывали на масс-спектрометре с использованием ионизации электрораспылением, работающем в режиме поочередного сканирования положительных и отрицательных ионов
Растворители: А: 10 мМ бикарбоната аммония в воде с значением рН, доведенным до 10 раствором аммиака
В: ацетонитрил
Градиент: Время (мин) А% В%
0 99 1
1,5 3 97
1,9 3 97
2,0 0 100
Система С
Колонка: 50 мм х 2,1 мм ID, 1,7 мкм, Acquity UPLC ВЕН Cis Скорость потока: 1 мл/мин Температура: 40°С Объем инжекции: 0,5 мкл
Диапазон УФ-детектирования: от 210 до 350 нм
Масс-спектр: записывали на масс-спектрометре с использованием ионизации электрораспылением, работающем в режиме поочередного сканирования положительных и отрицательных ионов
Растворители: А: 0,1% об/об муравьиной кислоты в воде
В: 0,1% об/об муравьиной кислоты в ацетонитриле
Градиент: Время (мин) А% В%
О 97 3
1,5 5 95
1,9 5 95
2,0 97 3
Система D
Колонка: 50 мм х 2,1 мм ID, 1,7 мкм, Acquity UPLC ВЕН Cis Скорость потока: 1 мл/мин Температура: 40°С Объем инжекции: 0,3 мкл
Диапазон УФ-детектирования: от 210 до 350 нм
Масс-спектр: записывали на масс-спектрометре с использованием ионизации электрораспылением, работающем в режиме поочередного сканирования положительных и отрицательных ионов
Растворители: А: 10 мМ бикарбоната аммония в воде с значением рН, доведенным до 10 раствором аммиака
В: ацетонитрил
Градиент:
Время (мин)
0,05
1,5
1,9
2,0
Система Е
Колонка: 50 мм х 2,1 мм ID, 1,7 мкм, Acquity UPLC ВЕН Cis Скорость потока: 1 мл/мин Температура: 40°С
Диапазон УФ-детектирования: от 210 до 350 нм
Масс-спектр: записывали на масс-спектрометре с использованием ионизации электрораспылением, работающем в режиме поочередного сканирования положительных и отрицательных ионов
Растворители: А: 10 мМ бикарбоната аммония в воде с значением рН, доведенным до 10 раствором аммиака
В: ацетонитрил
Градиент: Время (мин)
1,5 1,9 2,0 3
Масс-направленная автопрепаративная ВЭЖХ (MDAP) Масс-направленную автопрепаративную ВЭЖХ проводили в условиях, указанных ниже. УФ-детектирование представляло собой усредненный сигнал при длине волны от 210 нм до 350 нм, и масс-спектры записывали на масс-спектрометре с использованием ионизации электрораспылением, работающем в режиме поочередного сканирования положительных и отрицательных ионов.
Способ А
Способ А осуществляли на колонке Sunfire Cis (обычно 150 мм х 30 мм i.d. 5 мкм диаметр упаковки) при температуре окружающей среды. Используемые растворители представляли собой:
А: 0,1% об/об раствора муравьиной кислоты в воде
В: 0,1% об/об раствора муравьиной кислоты в ацетонитриле
Способ В
Способ В осуществляли на колонке XBridge Cis (обычно 100 мм х 30 мм i.d. 5 мкм диаметр упаковки) при температуре окружающей среды. Используемые растворители представляли собой:
А: 10 мМ водный бикарбонат аммония с значением рН, доведенным до 10 раствором аммиака
В: ацетонитрил.
Способ С
Способ С осуществляли на колонке Sunfire Cis (обычно 150 мм х 30 мм i.d. 5 мкм диаметр упаковки) при температуре окружающей среды. Используемые растворители представляли собой:
А: 0,1 % об/об раствора трифторуксусной кислоты в воде
В: 0,1% об/об раствора трифторуксусной кислоты в ацетонитриле
Сокращения
В следующем перечне представлены определения некоторых аббревиатур, как они используются в описании изобретения. Следует понимать, что этот перечень не является исчерпывающим, однако значение тех
аббревиатур, которые не приведены здесь, будут понятны специалистам в данной области техники.
DCM
Дихлорметан
DMF
N, Л/-Диметилформамид
DMSO
Диметилсульфоксид
DMTr
Диметокситритил
THF
Тетрагидрофуран
EtOAc
Этилацетат
МеОН
Метанол
ЕЮН
Этанол
MeCN
Ацетонитрил
HCI
Соляная кислота
ВЭЖХ
Высокоэффективная жидкостная хроматография
MDAP
Масс-направленная автопрепаративная HPLC
SPE
Твердофазная экстракция
МеОН
Метанол
TBDMS
трет-Бутилдиметилсилил
ТВМЕ
трет-Бутилметиловый эфир
TFA
Трифторуксусная кислота
DIPEA
Л/,Л/-Диизопропилэтиламин
Номенклатура
Соединения называли исходя из структуры с использованием программы номенклатуры в Chem Draw (CambridgeSoft) или Marvin Sketch (ChemAxon). Промежуточные соединения для реакций
Промежуточное соединение 1: Ы-(9-((1Я28,ЗЯ4Я?)-2,3-Дигидрокси-4-(гидроксиметил)циклопентил)-9/-/-пурин-6-ил)бензамид
Хлортриметилсилан (17,94 мл, 141 ммоль) добавляли к суспензии (1Я25,ЗЯ?,5Я?)-3-(6-амино-9/-/-пурин-9-ил)-5-(гидроксиметил)циклопентан-1,2-диола (5,00 г, 18,85 ммоль) (Yang Y. et al, J. Org. Спет., 2004: 69, 3993-3996) в безводном пиридине (80 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°С в бане лед/вода и добавляли по каплям в течение 3 минут бензоилхлорид (3,72 мл, 32,0 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере азота в течение 19,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°С в бане лед/вода, гасили водой (15 мл) и перемешивали при 0°С в течение 5 минут. После оставления смеси нагреваться до комнатной температуры добавляли 0,88 аммиачный раствор (39,5 мл, 714 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением белого твердого вещества. К этому твердому веществу добавляли холодную воду (100 мл) и суспензию фильтровали. Твердое вещество промывали холодной водой (3 х 25 мл) и эфиром (3 х 25 мл). Небольшой образец этого твердого вещества сушили в сушильном патроне в течение 1 часа и анализировали посредством 1Н ЯМР. Оставшуюся часть твердого вещества сушили в сушильном патроне в течение 16 часов с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5,977 г).
ЖХ-МС (Система Е): tRET равно 0,52 мин; МН+ 370.
Промежуточное соединение 2: N-(9-((1R2S,3R4R)-4-((6ac(4-МетоксисЬенил)(сЬенил)метокси)метил)-2,3-дигидроксициклопентил)-9/-/-пурин-6-ил)бензамид
Л/-(9-((1Я25,ЗЯ?,4Я?)-2,3-Дигидрокси-4-(гидроксиметил)циклопентил)-9/-/-пурин-6-ил)бензамид подвергали три раза азеотропной перегонке с безводным пиридином (3 х 20 мл). Раствор 4,4'-диметокситритилхлорида (1,11 г, 3,28 ммоль) в безводном пиридине (6 мл) добавляли по каплям к суспензии Л/-(9-((1Я25,ЗЯ?,4Я)-2,3-дигидрокси-4-(гидроксиметил)циклопентил)-9/-/-пурин-6-ил)-бензамида (1,164 г, 3,15 ммоль) в безводном пиридине (19 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов.
Реакционную смесь упаривали в вакууме и полученное масло распределяли между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (100 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (50 мл), сушили с использованием гидрофобной фритты и упаривали в вакууме с получением белого твердого вещества (2,058 г). Твердое вещество растворяли в минимальном объеме дихлорметана, загружали на 100д картридж диоксида кремния, предварительно кондиционированный дихлорметаном, и очищали с использованием градиента 0-5% метанола в дихлорметане за 60 минут (длина волны детектирования 240 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,475 г).
ЖХ-МС (Система Е): tRET равно 1,18 мин; МН+ 672.
Промежуточные соединения За и 3b: A/-(9-((1R2S,3R4R)-4-((6nc(4-Метоксис|эенил)(с|эенил)метокси)метил)-2-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)окси)-3-гидроксициклопентил)-9/-/-пурин-6-ил)бензамид (За) и A/-(9-((1R2S,3R4R)-4-((бис(4-метоксис|эенил)(с|эенил)метокси)метил)-3-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)-окси)-2-гидроксициклопентил)-9/-/-пурин-6-ил)бензамид (ЗЬ)
Имидазол (0,436 г, 6,40 ммоль) и тре/тьбутилхлордиметилсилан (0,405 г, 2,69 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору /V-(9-((1R2S,3R,4R)-4-((бис(4-метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-2,3-дигидроксициклопентил)-9/-/-пурин-6-ил)бензамида (1,433 г, 2,133 ммоль) в безводном пиридине (5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли и водный экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (50 мл), сушили с использованием гидрофобной фритты и упаривали в вакууме с получением безводного масла. Это масло подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2 х 30 мл) с получением белого твердого вещества (1,54 г). Это твердое вещество растворяли в DMSO (5 мл), наносили на предварительно кондиционированный картридж с обращенными фазами Biotage 120g KP-C18-HS и элюировали с использованием 1 объема колонки 50% ацетонитрила в воде с последующим градиентом 50-80% ацетонитрила в воде за 20 объемов колонки (длина волны детектирования 230 нм).
Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения За в виде белого твердого вещества (477 мг) и указанного в заголовке соединения ЗЬ в виде белого твердого вещества (674 мг).
Промежуточное соединение За
ЖХ-МС (Система A): tRET равно 1,47 мин; МН+ 786.
Промежуточное соединение ЗЬ
ЖХ-МС (Система A): tRET равно 1,56 мин; МН+ 786.
Промежуточное соединение 4: (1Я28,ЗЯ5ЯУЗ-(6-Бензамидо-9/-/-пурин-9-ил)-5-((бис(4-метоксисЬенил)(сЬенил)метокси)метил)-2-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил(2-цианоэтил)-диизопропилфосфорамидит
Л/-(9-((1Я25,ЗН,4Н)-4-((бис(4-Метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-2-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)окси)-3-гидроксициклопентил)-9/-/-пурин-6-ил)-бензамид (379 мг, 0,482 ммоль) подвергали азеотропной перегонке в безводном ацетонитриле (2 х 10 мл). 3-((бис(Диизопропиламино)фосфино)окси)-пропаннитрил (0,191 мл, 0,603 ммоль) и 1 Н-тетразол (43 мг, 0,614 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору азеотропного Л/-(9-((1Я25,ЗН,4Я)-4-((бис(4-метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-2-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)-окси)-3-гидроксициклопентил)-9/-/-пурин-6-ил)бензамида (379 мг, 0,482 ммоль) в безводном дихлорметане (5,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 20 часов.
Добавляли 3-((бис(диизопропиламино)фосфино)окси)пропаннитрил (0,031 мл, 0,096 ммоль) и 1 Н-тетразол (7 мг, 0,100 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение дополнительных 4 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Органический слой отделяли и водный экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (50 мл). Объединенные органические экстракты сушили с использованием гидрофобной фритты и упаривали в вакууме с получением бесцветного стекловидного вещества (577 мг). Картридж 20д с ДИОКСИДОМ
кремния предварительно кондиционировали с использованием 1% триэтиламина в дихлорметане (140 мл), дихлорметана (140 мл), этилацетата (140 мл) и циклогексана (140 мл). Указанное бесцветное стекловидное вещество загружали в минимальном объеме дихлорметана и элюировали с использованием градиента 0-100% этилацетата в циклогексане за 60 минут (длина волны детектирования 254 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (292 мг).
ЖХ-МС (Система Е): tRET равно 1,70 мин; МН+ 986.
Промежуточное соединение 5: (1Я28,ЗЯ5Я-3-(6-Бензамидо-9/-/-пурин-9-ил)-2-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)окси)-5-(гидроксиметил)циклопентил-гидрофосфонат
К раствору (1 Я25,ЗН,5Я)-3-(6-бензамидо-9/-/-пурин-9-ил)-5-((бис(4-метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-2-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)окси)-циклопентил(2-цианоэтил)диизопропилфосфорамидита (285 мг, 0,289 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) и воде (0,011 мл, 0,611 ммоль) при комнатной температуре добавляли трифторацетат пиридиния (67 мг, 0,347 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 минуты. Добавляли тре/тьбутиламин (1,442 мл, 13,73 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь упаривали в вакууме (водяная баня при 35°С) с получением белой пены, которую растворяли в ацетонитриле (3 мл) и упаривали в вакууме с получением белой пены. Эту пену снова растворяли в ацетонитриле (3 мл) и упаривали в вакууме с получением белой пены. Эту пену растворяли в дихлорметане (6,85 мл) и воде (0,052 мл, 2,89 ммоль). Добавляли дихлоруксусную кислоту (0,21 мл, 2,54 ммоль) и красный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Анализ
реакционной смеси посредством ЖХ-МС подтвердил присутствие указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (Система Е): tRET равно 0,73 мин; МН+ 548.
Реакционную смесь гасили пиридином (0,411 мл, 5,09 ммоль) и концентрировали в вакууме до приблизительно 2 мл объема (водяная баня при 35-40°С). Полученную белую суспензию подвергали азеотропной перегонке с безводным ацетонитрилом (3x3 мл) (водяная баня при 35-40°С), концентрированию до приблизительно 2 мл объема на первый и второй азеотропы и приблизительно 1 мл объема на конечный азеотроп. Колбу закупоривали с помощью Suba-seal, выкачивали воздух/продували азотом и белую суспензию использовали непосредственно в следующей последовательности реакций.
Промежуточное соединение 6: 1Ч-(9-((1Я28,ЗЯ4Я-2,3-Дигидрокси-4-(гидроксиметил)циклопентил)-6-оксо-6,9-дигидро-1/-/-пурин-2-ил)изобутирамид
Хлортриметилсилан (2,71 мл, 21,33 ммоль) добавляли порциями (5 порций) в течение 2 часов к суспензии 2-амино-9-((1Я25,ЗЯ4Я)-2,3-дигидрокси-4-(гидроксиметил)циклопентил)-1/-/-пурин-6(9/-/)-она (1,00 г, 3,56 ммоль) (Exall A.M. et al, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry, 1991: 2467-77) в безводном пиридине (25 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°С в бане лед/вода и добавляли по каплям в течение 3 минут изобутилхлорид (1,117 мл, 10,67 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до 0°С в бане лед/вода и гасили водой (15 мл). После перемешивания в течение 5 минут при 0°С реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. К этой смеси добавляли аммиак (0,880, 7,40 мл, 134 ммоль) и перемешивали в течение 60 минут. Реакционную смесь
упаривали в вакууме с получением коричневого твердого вещества. Это коричневое твердое вещество распределяли между водой (100 мл) и дихлорметаном (100 мл). Органический слой подвергали обратной экстракции с водой (50 мл). Водные слои объединяли и упаривали в вакууме с получением коричневого твердого вещества. Это коричневое твердое вещество растирали с метанолом (3 х 50 мл) и жидкую часть декантировали, а затем упаривали в вакууме с получением темно-коричневого твердого вещества (3,919 г). Это темно-коричневое твердое вещество растворяли в DMSO (16 мл) и очищали посредством хроматографии с использованием 400д картриджа с силикагелем С-18 с обращенными фазами, элюируя 1 объемом колонки 5% ацетонитрила (+0,1% 0,88 аммиачного раствора) в 10 мМ бикарбоната аммония в воде с подведенным значением рН до рН 10 с помощью аммиака, а затем градиентом 5-30% ацетонитрила (+0,1% 0,88 аммиачный раствор) в 10 мМ бикарбоната аммония в воде с подведенным значением рН до рН 10 с помощью аммиака за 20 объемов колонки. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,022 г).
ЖХ-МС (Система Е): tRET равно 0,46 мин; МН+ 352.
Промежуточное соединение 7: N-(9-((1R2S,3R4R)-4-((6nc(4-Метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-2,3-дигидроксициклопентил)-6-оксо-6,9-дигидро-1/-/-пурин-2-ил)изобутирамид
Л/-(9-((1Я25,ЗЯ?,4Я?)-2,3-Дигидрокси-4-(гидроксиметил)циклопентил)-6-оксо-6,9-дигидро-1/-/-пурин-2-ил)изобутирамид (1,025 г, 2,92 ммоль) подвергали дважды азеотропной перегонке с безводным пиридином (2 х 20 мл). Раствор 4,4'-диметокситритилхлорида (1,028 г, 3,03 ммоль) в безводном пиридине (5,5 мл) добавляли по каплям в течение 5 минут к раствору азеотропного Л/-(9
((1Я?,25,ЗЯ?,4Я)-2,3-дигидрокси-4-(гидроксиметил)циклопентил)-6-оксо-6,9-дигидро-1/-/-пурин-2-ил)изобутирамида (1,025 г, 2,92 ммоль) в безводном пиридине (17 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество 4,4'-диметокситритилхлорида (0,356 г, 1,051 ммоль) в безводном пиридине (2 мл) и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Реакционную смесь упаривали в вакууме и полученное масло распределяли между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл). Органический слой отделяли и промывали рассолом (30 мл), сушили с использованием гидрофобной фритты и упаривали в вакууме с получением желтого твердого вещества (2,4 г). Это твердое вещество растворяли в минимальном объеме дихлорметана, загружали на 100д картридж с силикагелем, предварительно кондиционированный дихлорметаном, и очищали посредством хроматографии с использованием градиента 0-8% метанола в дихлорметане за 25 объемов колонки (длина волны детектирования 240 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,3 г).
ЖХ-МС (Система Е): tRET равно 1,13 мин; МН+ 654.
Промежуточное соединение 8а и 8b: A/-(9-((1R2S,3R4R)-4-((6nc(4-Метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-2-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)окси)-3-гидроксициклопентил)-6-оксо-6,9-дигидро-1/-/-пурин-2-ил)изобутирамид (8а) и /V-(9-((1Я?,28,ЗЯ?,4Я?)-4-((бис(4-метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-3-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)окси)-2-гидроксициклопентил)-6-оксо-6,9-дигидро-1/-/-пурин-2-ил)изобутирамид (8Ь)
Имидазол (2,298 г, 338 ммоль) и тре/тьбутилхлордиметилсилан (2,204 г, 14,63 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору /V-(9-((1R,2S,3R,4R)-4-((бис(4-метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-2,3-дигидроксициклопентил)-6-оксо-6,9-дигидро-1/-/-пурин-2-ил)изобутирамида (7,355 г, 11,25 ммоль) в безводном пиридине (29 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 6 часов. Этот раствор распределяли между водой (100 мл) и дихлорметаном (100 мл). Органический слой отделяли и водный слой подвергали обратной экстракции дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические экстракты сушили с использованием MgS04 и гидрофобной фритты, а затем упаривали в вакууме с получением не совсем белой пены (8,903 г). Часть этой пены (3,308 г) растворяли в DMSO (12 мл), наносили на предварительно кондиционированный обращенно-фазовый Biotage 400g KP-C18-HS картридж и элюировали с использованием 1 объема колонки 55% ацетонитрила в воде с последующим градиентом 55-75% ацетонитрила в воде за 20 объемов колонки (длина волны детектирования 237 нм). Соответствующие фракции объединяли в две партии и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 8а в виде белого твердого вещества (1,223 г) и указанного в заголовке соединения 8Ь в виде белого твердого вещества (1,268 г).
Промежуточное соединение 8а
ЖХ-МС (Система С): tRET равно 1,51 мин; МН+ 768.
Промежуточное соединение 8Ь
ЖХ-МС (Система С): tRET равно 1,59 мин; МН+ 768.
Смешанные фракции упаривали в вакууме и объединяли с оставшейся изначальной белой пеной (5,595 г). Этот материал растворяли в DMSO (15 мл), наносили на предварительно кондиционированный обращенно-фазовый Biotage 400g KP-C18-HS картридж и элюировали с использованием 1 объема колонки 55% ацетонитрила в воде с последующим градиентом 55-75% ацетонитрила в воде за 20 объемов колонки (длина волны детектирования 237 нм). Соответствующие фракции объединяли в две партии и упаривали в вакууме с получением дополнительной партии указанного в заголовке соединения 8а в виде белого твердого вещества (1,837 г) и дополнительной партии указанного в заголовке соединения 8Ь в виде белого твердого вещества (1,844 г).
Промежуточное соединение 9; (1 S,2R3R5R)-3-((6nc(4-
Метоксисренил)(сренил)метокси)метил)-2-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)окси)-5-
(2-изобутирамидо-6-оксо-1/-/-пурин-9(6/-/)-ил)циклопентил(2-цианоэтил)-
диизопропилфосфорамидит
Л/-(9-((1Я25,ЗН,4Н)-4-((бис(4-Метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-3-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)окси)-2-гидроксициклопентил)-6-оксо-6,9-дигидро-1/-/-пурин-2-ил)изобутирамид (455 мг, 0,592 ммоль) подвергали азеотропной перегонке в безводном ацетонитриле (2x10 мл). 3-((бис(Диизопропиламино)-фосфино)окси)пропаннитрил (0,226 мл, 0,711 ммоль) и 1 Н-тетразол (50 мг, 0,714 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору азеотропного Л/-(9-((1Я25,ЗЯ?,4Я)-4-((бис(4-метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-3-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)окси)-2-гидроксициклопентил)-6-оксо-6,9-дигидро-1/-/-пурин-2-ил)изобутирамида (455 мг, 0,592 ммоль) в безводном дихлорметане (7 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Органический слой отделяли и водный экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (50 мл). Объединенные органические экстракты сушили с использованием гидрофобной фритты и упаривали в вакууме с получением белой пены (640 мг). 20д картридж силикагеля предварительно кондиционировали с использованием 1% триэтиламина в дихлорметане (140 мл), дихлорметана (140 мл), этилацетата (140 мл) и циклогексана (140 мл). Неочищенный материал растворяли в минимальном объеме дихлорметана и затем загружали на колонку и элюировали с использованием градиента 0-100% этилацетата в циклогексане за 40 минут (длина волны детектирования 254 нм). Соответствующие фракции
объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (460 мг).
ЖХ-МС (Система Е): tRET равно 1,69, 1,73 мин; МН+ 968.
Промежуточное соединение 10: (1Я?,28,ЗЯ?,5Я?)-3-(6-бензамидо-9/-/-пурин-9-ил)-2-((/т?рет-бутилдиметилсилил)окси)-5-((((((1 S,2R3R5R)-2-((/r?pe/r?-бутилдиметилсилил)окси)-3-(гидроксиметил)-5-(2-изобутирамидо-6-оксо-1/-/-пурин-9(6Н)-ил)циклопентил)окси)(2-цианоэтокси)фосфорил)окси)метил)-циклопентил-гидрофосфонат
(15,2ЯЗЯ?,5Я?)-3-((бис(4-Метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-2-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)окси)-5-(2-изобутирамидо-6-оксо-1/-/-пурин-9(6/-/)-ил)-циклопентил-(2-цианоэтил)-диизопропилфосфорамидит (363 мг, 0,375 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (2,5 мл), добавляли три ЗА молекулярных сита и раствор выдерживали в атмосфере азота в течение приблизительно 45 минут (примечание: осадок, образованный при стоянии, который требовал легкого нагревания с целью образования вновь раствора). К суспензии неочищенного (1 Я25,ЗЯ?,5Я?)-3-(6-бензамидо-9/-/-пурин-9-ил)-2-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)окси)-5-(гидроксиметил)циклопентил-гидрофосфоната (теоретическая масса вещества: 158 мг, 0,289 ммоль) в безводном ацетонитриле (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли по каплям в течение 30 секунд раствор (1 S,2R3R5R)-3-((6nc(4-метоксифенил)(фенил)метокси)-метил)-2-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)окси)-5-(2-изобутирамидо-6-оксо-1/-/-пурин-9(6/-/)-ил)циклопентил-(2-цианоэтил)-диизопропилфосфорамидита (363 мг, 0,375 ммоль) в безводном ацетонитриле (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 минут. Добавляли безводный раствор тре/тьбутил-гидропероксида (примерно 5,5М в декане) (0,157 мл, 0,866 ммоль) и реакционную смесь
перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли дополнительную порцию безводного раствора тре/тьбутил-гидропероксида (примерно 5,5М в декане) (0,157 мл, 0,866 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали в бане лед/вода и гасили 33%-ным водным раствором бисульфита натрия (0,288 мл). Смесь упаривали в вакууме и остаточное масло хранили в холодильнике в закупоренной колбе в течение 20 часов. Этот материал затем растворяли в дихлорметане (9,2 мл) и воде (0,052 мл, 2,89 ммоль). Добавляли дихлоруксусную кислоту (0,276 мл, 3,35 ммоль) и бледно-оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут.
Реакционную смесь гасили безводным пиридином (3 мл) и концентрировали в вакууме (водяная баня при 35-40°С) до приблизительно 3 мл объема. Добавляли дополнительное количество безводного пиридина (7,5 мл) и реакционную смесь снова концентрировали в вакууме (водяная баня при 35-40°С) до приблизительно 3 мл объема, которые хранили в холодильнике в закупоренной колбе в течение 16 часов. Неочищенную смесь, содержащую указанное в заголовке соединение, использовали в следующей последовательности реакций.
ЖХ-МС (Система В): tRET равно 0,96-0,98 мин; МН+ 1128.
Промежуточное соединение 11: ЛЧ9-Г(1 S.6R8R9S.10R15R17R18R)-9,18-бис[(/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)окси1-3-(2-цианоэтокси)-12-гид рокси-17-[2-(2-метилпропанамидо)-6-оксо-6,9-дигидро-1 /-/-пурин-9-ил1-3,12-диоксо-2,4,11,13-тетраокса-ЗА5,12А5-дифосфатрицикло[13.2.1.0е,1°1октадекан-8-ил1-9/-/-пурин-6-ил)бензамид
К неочищенному (1 Я25,ЗЯ?,5Я?)-3-(6-бензамидо-9/-/-пурин-9-ил)-2-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)окси)-5-((((((15,2ЯЗЯ?,5Я?)-2-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)-окси)-3-(гидроксиметил)-5-(2-изобутирамидо-6-оксо-1/-/-пурин-9(6/-/)-ил)-циклопентил)окси)(2-цианоэтокси)фосфорил)окси)метил)циклопентил-гидрофосфонату (теоретическая масса целевого материала в неочищенной смеси: 326 мг, 0,289 ммоль) в безводном пиридине (3 мл суммарного объема пиридина и неочищенного материала) добавляли дополнительное количество безводного пиридина (6 мл). Добавляли 2-хлор-5,5-диметил-1,3,2-диоксафосфоринан-2-оксид (187 мг, 1,011 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли дополнительную аликвоту 2-хлор-5,5-диметил-1,3,2-диоксафосфоринан-2-оксида (100 мг, 0,542 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 40 минут. Реакционную смесь гасили водой (0,28 мл, 15,54 ммоль) и сразу же добавляли йод (95 мг, 0,376 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и затем вливали в 0,14% водный раствор бисульфита натрия (41 мл). Через 5 минут добавляли порциями твердый гидрокарбонат натрия (1,17 г) (осторожно: выделение газа) и смесь экстрагировали этилацетатом/диэтиловым эфиром (1:1). Органический слой отделяли и водный подвергали обратной экстракции с этилацетатом/диэтиловым эфиром (1:1). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением темно-желтого масла (1,206 г). Неочищенный материал растворяли в минимальном объеме дихлорметана, наносили на предварительно кондиционированный дихлорметаном 100д картридж силикагеля и элюировали с использованием градиента 0-25% метанола в дихлорметане за 22 объема колонки (длина волны детектирования 260 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (143 мг).
ЖХ-МС (Система В): tRET равно 1,00-1,07 мин; МН+ 1127.
Промежуточное соединение 12: А/-{9-Г(1 S.6R8R9S.10R15R17R18R)-17-(2-амино-6-оксо-6,9-дигидро-1 /-/-пурин-9-ил)-9,18-бис[(/т?ре/т?-бутилдиметилсилил )окси1-3,12-дигидрокси-3,12-диоксо-2 А 11,13-тетраокса-ЗА5,12А5-дифосфатрицикло[13.2.1.0б,1°1октадекан-8-ил1-9/-/-пурин-6-ил)бензамид
Метиламин (33 масс.% в абсолютном этаноле) (3,35 мл, 26,9 ммоль)
добавляли к /V-{9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-9,18-6nc[(mpem-
бутилдиметилсилил)окси]-3-(2-цианоэтокси)-12-гидрокси-17-[2-(2-метилпропанамидо)-6-оксо-6,9-дигидро-1 /-/-пурин-9-ил]-3,12-диоксо-2,4,11,13-тетраокса-ЗА5,12А5-дифосфатрицикло[13.2.1.06,10]октадекан-8-ил]-9/-/-пурин-6-ил}бензамиду (143 мг, 0,127 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли дополнительные 3,35 мл (26,9 ммоль) метиламина (33 масс.% в абсолютном этаноле) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение еще 19 часов. Снятие защиты более не развивалось в метиламине (33 масс.% в абсолютном этаноле) при комнатной температуре и реакционную смесь упаривали в вакууме и к оставшейся части добавляли раствор аммиака (0,88) (11 мл) и метанол (4 мл). Суспензию перемешивали при 50°С в течение 22 часов в герметично закрытом сосуде и затем при 55°С в течение 4 часов в герметично закрытом сосуде (микроволновой флакон). Реакционную смесь упаривали в вакууме и оставшуюся часть суспендировали в аммиачном растворе (0,88) (6 мл) и метаноле (2 мл). Суспензию перемешивали при 55°С в течение 18 часов в герметично закрытом сосуде, затем реакционную смесь упаривали в вакууме с получением бледно-желтого твердого вещества.
Это твердое вещество растворяли в минимальном объеме DMSO, наносили на предварительно кондиционированный обращенно-фазовый картридж 120g KP-C18-HS и элюировали с использованием градиента 15-40% ацетонитрила (+0,1% 0,88 аммиачный раствор) в 10 мМ бикарбоната аммония в воде с значением рН, доведенным до 10 раствором аммиака, за 18 объемов колонки (длина волны детектирования 254 нм). Соответствующие фракции
объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (29 мг).
ЖХ-МС (Система В): tRET равно 0,71 мин; МН+ 899.
Промежуточное соединение 13: (1Я28,ЗЯ5Я?)-3-(6-Бензамидо-9/-/-пурин-9-ил)-2-((/т?рет-бутилдиметилсилил)окси)-5-((((((2Я?,ЗЯ?,4Я?,5Я?)-4-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)окси)-5-(гидроксиметил)-2-(2-изобутирамидо-6-оксо-1/-/-пурин-9(6/-/)-ил)тетрагидросруран-3-ил)окси)(2-цианоэтокси)сроссрорил)окси)-метил)циклопентил-гидрофосфонат
Получали аналогично Промежуточному соединению 10 из (2R,3R,4R,5R)-5-((бис(4-метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-4-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)-окси)-2-(2-изобутирамидо-6-оксо-1/-/-пурин-9(6/-/)-ил)тетрагидрофуран-3-ил-(2-цианоэтил)-диизопропилфосфорамидита (950 мг, 0,979 ммоль) и неочищенного (1Я?,25,ЗЯ?,5Я?)-3-(6-бензамидо-9/-/-пурин-9-ил)-2-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)-окси)-5-(гидроксиметил)циклопентил-гидрофосфоната (413 мг, 0,755 ммоль). Неочищенное указанное в заголовке соединение получили в виде раствора в безводном пиридине (8 мл), который использовали непосредственно в следующей реакции.
ЖХ-МС (Система D): tRET равно 1,01 мин; МН+ 1131.
Промежуточное соединение 14: N-{9-[(1R6R8R9S.10R15R17R18R)-9,18-бис[(/г?ре/г?-Бутилдиметилсилил )окси1-3-(2-цианоэтокси)-12-гидрокси-17-[2-(2-метилпропанамидо)-6-оксо-6,9-дигидро-1 /-/-пурин-9-ил1-3,12-диоксо-2,4,11,13,16-пентаокса-ЗА5,12А5-дифосфатрицикло[13.2.1.06,101октадекан-8-ил1-9/-/-пурин-6-ил)бензамид
К неочищенному (1 Я?,25,ЗЯ?,5Я?)-3-(6-бензамидо-9/-/-пурин-9-ил)-2-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)окси)-5-((((((2К,ЗК,4К,5К)-4-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)-окси)-5-(гидроксиметил)-2-(2-изобутирамидо-6-оксо-1 Н-пурин-9(6/-/)-ил)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)(2-цианоэтокси)фосфорил)окси)метил)-циклопентил-гидрофосфонату (теоретическая масса целевого вещества в неочищенной смеси: 853 мг, 0,755 ммоль) в безводном пиридине (8 мл) добавляли дополнительное количество безводного пиридина (15 мл). Добавляли 2-хлор-5,5-диметил-1,3,2-диоксафосфоринан-2-оксид (488 мг, 2,64 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 45 минут. Добавляли дополнительное количество 2-хлор-5,5-диметил-1,3,2-диоксафосфоринан-2-оксида (488 мг, 2,64 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение еще 45 минут. Затем добавляли еще 2-хлор-5,5-диметил-1,3,2-диоксафосфоринан-2-оксид (139 мг, 0,755 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение дополнительных 45 минут, затем реакционную смесь гасили водой (1,086 мл, 60,35 ммоль, 10 экв. относительно DMOCP) и сразу же добавляли йод (249 мг, 0,982 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и затем вливали в 0,14% раствор бисульфита натрия (110 мл). Через 5 минут порциями добавляли твердый гидрокарбонат натрия (3,058 г) и эту смесь экстрагировали смесью этилацетат:диэтиловый эфир (1:1) (125 мл). Органический слой отделяли и водный слой подвергали обратной экстракции со смесью этилацетат:диэтиловый эфир (1:1) (125 мл). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением оранжевого масла (2,26 г). Порцию этого неочищенного
продукта (1,06 г) растворяли в минимальном объеме дихлорметана, наносили на предварительно кондиционированный дихлорметаном картридж 100д диоксида кремния и элюировали с использованием градиента 0-25% метанола в дихлорметане за 20 объемов колонки (длина волны детектирования 280 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением белого твердого вещества (200 мг). Остальную часть неочищенного продукта (1,20 г) растворяли в минимальном объеме дихлорметана и очищали таким же способом с получением белого твердого вещества (270 мг). Эти две партии белого твердого вещества объединяли с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (470 мг).
ЖХ-МС (Система D): tRET равно 1,06-1,08 мин; МН+ 1129.
Это вещество использовали непосредственно в следующей реакции.
Промежуточное соединение 15: (1R6R8R9S.10R15R17R18R)-17-(2-Амино-6-оксо-6,9-дигидро-1 /-/-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9/-/-пурин-9-ил)-9,18-бис[(/г?ре/г?-бутилдиметилсилил )окси1-3,12-ДИГИДРОКСИ-2,4,11,13,16-пентаокса-ЗА5,12А5-дифосфатрицикло[13.2.1.06,10]октадекан-3,12-дион
К раствору неочищенного N-{9-[(1R,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-9,18-бис[(/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)окси]-3-(2-цианоэтокси)-12-гидрокси-17-[2-(2-метилпропанамидо)-6-оксо-6,9-дигидро-1 /-/-пурин-9-ил]-3,12-диоксо-2,4,11,13,16-пентаокса-ЗА5,12А5-дифосфатрицикло[13.2.1.06 '10]октадекан-8-ил]-9/-/-пурин-6-ил}бензамида (470 мг, 0,417 ммоль) в метаноле (8 мл) добавляли 0,88 аммиачный раствор (8 мл). Суспензию перемешивали при 55°С в течение 64 часов в герметично закрытом сосуде. Охлажденную реакционную смесь упаривали в вакууме (метанол добавляли к реакционной смеси для снижения пенообразования во время упаривания) с получением бледно-желтого твердого
вещества (478 мг), которое растворяли в минимальном объеме DMSO, наносили на предварительно кондиционированный обращенно-фазовый картридж Biotage 120g KP-C18-HS и элюировали с использованием градиента 15-40% ацетонитрила (+0,1% 0,88 аммиачного раствора) в 10 мМ бикарбоната аммония в воде с значением рН, доведенным до 10 раствором аммиака, за 18 объемов колонки (длина волны детектирования 254 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (163 мг). ЖХ-МС (Система D): tRET равно 0,73 мин; МН+ 901.
Промежуточное соединение 16: (2Я?,ЗЯ?,4Я?,5Я?)-5-(6-Бензамидо-9/-/-пурин-9-ил)-4-((/т?рет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил-гидрофосфонат
Получали аналогично Промежуточному соединению 5 из (2R,3R,4R,5R)-5-(6-бензамидо-9/-/-пурин-9-ил)-2-((бис(4-метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-4-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)окси)тетрагидрофуран-3-ил-(2-цианоэтил)-диизопропилфосфорамидита (628 мг, 0,636 ммоль) с получением суспензии указанного в заголовке соединения в безводном ацетонитриле (примерно 2 мл).
ЖХ-МС (Система Е): tRET равно 0,74 мин; МН+ 550.
Промежуточное соединение 17: (2Я?,ЗЯ?,4Я?,5Я?)-5-(6-Бензамидо-9/-/-пурин-9-ил)-4-((/т?рет-бутилдиметилсилил)окси)-2-((((((1 S,2R3R5R)-2-((/r?pe/r?-бутилдиметилсилил)окси)-3-(гидроксиметил)-5-(2-изобутирамидо-6-оксо-1/-/-пурин-9(6/-/)-ил)циклопентил)окси)(2-цианоэтокси)фосфорил)окси)метил)-тетрагидрофуран-З-ил-гидрофосфонат
Получали аналогично Промежуточному соединению 10 из (1 S,2R3R,5R)-3-((бис(4-метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-2-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)-окси)-5-(2-изобутирамидо-6-оксо-1/-/-пурин-9(6/-/)-ил)циклопентил-(2-цианоэтил)-диизопропилфосфорамидита (801 мг, 0,827 ммоль) и неочищенного (2ЯЗЯ4Я?,5Я?)-5-(6-бензамидо-9/-/-пурин-9-ил)-4-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)-окси)-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил-гидрофосфоната (теоретическая масса материала: 350 мг, 0,636 ммоль). Неочищенное указанное в заголовке соединение получили в виде раствора в безводном пиридине (6 мл), который использовали непосредственно в следующей реакции.
ЖХ-МС (Система В): tRET равно 1,00 мин; МН+ 1130.
Промежуточное соединение 18: N-{9-[(1 S.6R8R9R 10R15R17R18R)-9,18-бис[(/г?ре/г?-Бутилдиметилсилил )окси1-3-(2-цианоэтокси)-12-гидрокси-17-[2-(2-метилпропанамидо)-6-оксо-6,9-дигидро-1 /-/-пурин-9-ил1-3,12-диоксо-2,4,7,11,13-пентаокса-ЗА5,12А5-дифосфатрицикло[13.2.1.06,101октадекан-8-ил1-9/-/-пурин-6-ил)бензамид
Получали аналогично Промежуточному соединению 14 путем обработки неочищенного (2ЯЗЯ4Я?,5Я?)-5-(6-бензамидо-9/-/-пурин-9-ил)-4-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)окси)-2-((((((15,2ЯЗЯ?,5Я?)-2-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)
окси)-3-(гидроксиметил)-5-(2-изобутирамидо-6-оксо-1/-/-пурин-9(6/-/)-ил)-циклопентил)окси)(2-цианоэтокси)фосфорил)окси)метил)тетрагидрофуран-3-ил-гидрофосфоната (теоретическая масса целевого вещества в неочищенной смеси: 0,719 г, 0,636 ммоль) 2-хлор-5,5-диметил-1,3,2-диоксафосфоринан-2-оксидом (2 х 411 мг, 2,226 ммоль и 1 х 116 мг, 0,635 ммоль) и гашения водой (0,915 мл) и йодом (210 мг, 0,827 ммоль) с получением после обработки и хроматографического выделения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (290 мг).
ЖХ-МС (Система В): tRET равно 1,06, 1,08 мин; МН+ 1128.
Это вещество использовали непосредственно в следующей реакции.
Промежуточное соединение 19: (1 S.6R8R9R10R15R17R18R-17-(2-Амино-6-оксо-6,9-дигидро-1 /-/-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9/-/-пурин-9-ил)-9,18-бис[(/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)окси1-3,12-дигидрокси-2,4,7,11,13-пентаокса-ЗА5,12А5-дифосфатрицикло[13.2.1.06,10]октадекан-3,12-дион
К раствору неочищенного N-fg-KIS.eReRgRIORISR^RieRJ-g.ie-бис[(/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)окси]-3-(2-цианоэтокси)-12-гидрокси-17-[2-(2-метилпропанамидо)-6-оксо-6,9-дигидро-1 /-/-пурин-9-ил]-3,12-диоксо-2,4,7,11,13-пентаокса-ЗА5,12А5-дифосфатрицикло[13.2.1.06,10]октадекан-8-ил]-9/-/-пурин-6-ил}бензамида (290 мг, 0,257 ммоль) в метаноле (7 мл) добавляли 0,88 аммиачный раствор (7 мл). Суспензию перемешивали при 55°С в течение 94 часов в герметично закрытом микроволновом сосуде и затем охлаждали и упаривали в вакууме (метанол добавляли к реакционной смеси для снижения пенообразования во время упаривания) с получением бледно-желтого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в метаноле (9 мл) и добавляли 0,88 аммиачный раствор (9 мл). Полученную суспензию перемешивали при
55°С в течение 22 часов в герметично закрытом микроволновом сосуде и затем охлаждали и упаривали в вакууме (метанол добавляли к реакционной смеси для снижения пенообразования во время упаривания) с получением бледно-желтого твердого вещества (260 мг). Это вещество растворяли в минимальном объеме DMSO, наносили на предварительно кондиционированный обращенно-фазовый картридж Biotage 120g KP-C18-HS и элюировали с использованием градиента 15-40% ацетонитрила (+0,1% 0,88 аммиачный раствор) в 10 мМ бикарбоната аммония в воде с значением рН, доведенным до 10 раствором аммиака, за 17 объемов колонки (длина волны детектирования 254 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме (ацетонитрил добавляли к фракциям для снижения пенообразования во время упаривания) с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (71 мг).
ЖХ-МС (Система В): tRET равно 0,77 мин; МН+ 901.
Промежуточное соединение 20: (2ЯЗЯ4Я5Я-5-(6-Бензамидо-9/-/-пурин-9-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил-гидрофосфонат
Получали аналогично Промежуточному соединению 5 из (2Я,ЗЯ,4Я,5Я)-5-(6-бензамидо-9/-/-пурин-9-ил)-2-((бис(4-метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-4-фтортетрагидрофуран-3-ил-(2-цианоэтил)-диизопропилфосфорамидита (453 мг, 0,517 ммоль) с получением суспензии неочищенного указанного в заголовке соединения в безводном ацетонитриле (примерно 2 мл).
ЖХ-МС (Система Е): tRET равно 0,50 мин; МН+ 438.
Промежуточное соединение 21: (2ЯЗЯ4Я5Я-5-(6-Бензамидо-9/-/-пурин-9-ил)-2-((((((18,2ЯЗЯ5Я-2-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)окси)-3-(гидроксиметил)-5-(2-изобутирамидо-6-оксо-1/-/-пурин-9(6/-/)-ил)циклопентил)-окси)(2-цианоэтокси)фосфорил)окси)метил)-4-фтортетрагидрофуран-3-ил-гидрофосфонат
Получали аналогично Промежуточному соединению 10 из (1 S,2R3R,5R)-3-((бис(4-метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-2-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)-окси)-5-(2-изобутирамидо-6-оксо-1/-/-пурин-9(6/-/)-ил)циклопентил-(2-цианоэтил)-диизопропилфосфорамидита (651 мг, 0,672 ммоль) и неочищенного ((2ЯЗЯ4Я?,5Я?)-5-(6-бензамидо-9/-/-пурин-9-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)-тетрагидрофуран-3-ил-гидрофосфоната (теоретическая масса вещества: 226 мг, 0,517 ммоль). Неочищенное указанное в заголовке соединение получили в виде раствора в безводном пиридине (5 мл), который использовали непосредственно в следующей реакции.
ЖХ-МС (Система В): tRET равно 0,89 мин; МН+ 1018.
Промежуточное соединение 22: N49-r(1S,6R8R9R10R15R17R18ffl-18-[(/т?ре/т?-Бутилдиметилсилил)окси1-3-(2-цианоэтокси)-9-фтор-12-гидрокси-17-[2-(2-метилпропанамидо)-6-оксо-6,9-дигидро-1 /-/-пурин-9-ил]-3,12-диоксо-2,4,7,11,13-пентаокса-ЗА5,12А5-дифосфатрицикло[13.2.1.06,101октадекан-8-ил1-9/-/-пурин-6-ил)бензамид
Получали аналогично Промежуточному соединению 14 путем обработки неочищенного (2ЯЗЯ4Н,5Я)-5-(6-бензамидо-9/-/-пурин-9-ил)-2
((((((18,2К,ЗК,5К)-2-((/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)окси)-3-(гидроксиметил)-5-(2-изобутирамидо-6-оксо-1/-/-пурин-9(6/-/)-ил)циклопентил)окси)(2-цианоэтокси)-фосфорил)окси)метил)-4-фтортетрагидрофуран-3-ил-гидрофосфоната (теоретическая масса целевого вещества в неочищенной смеси: 0,526 г, 0,517 ммоль) 2-хлор-5,5-диметил-1,3,2-диоксафосфоринан-2-оксидом (2 х 334 мг, 1,810 ммоль, 1 х 95 мг, 0,517 ммоль) и гашения водой (0,744 мл) и йодом (171 мг) с получением после обработки и хроматографического выделения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (175 мг).
ЖХ-МС (Система В): tRET равно 0,84 мин; МН+ 1016.
Это вещество использовали непосредственно в следующей реакции.
Промежуточное соединение 23: (1S,6R8R9R10R15R17R18ffl-17-(2-Амино-6-оксо-6,9-дигидро-1/-/-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9/-/-пурин-9-ил)-18-[(/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)окси1-9-фтор-3,12-дигидрокси-2,4,7,11,13-пентаокса-ЗА5,12А5-дифосфатрицикло[13.2.1.06,10]октадекан-3,12-дион
К раствору неочищенного N-fg-KIS.eReRgRIORISR^RieRJ-ie-[(/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)окси]-3-(2-цианоэтокси)-9-фтор-12-гидрокси-17-[2-(2-метилпропанамидо)-6-оксо-6,9-дигидро-1 /-/-пурин-9-ил]-3,12-диоксо-2,4,7,11,13-пентаокса-ЗА5,12А5-дифосфатрицикло[13.2.1.06 '10]октадекан-8-ил]-9/-/-пурин-6-ил}бензамида (175 мг, 0,172 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляли 0,88 аммиачный раствор (5 мл). Суспензию перемешивали при 50°С в течение 23 часов в герметично закрытом микроволновом сосуде. Добавляли 0,88 аммиачный раствор (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение еще 24 часов и затем охлаждали и упаривали в вакууме (метанол добавляли к реакционной смеси для снижения пенообразования во время
упаривания) с получением бледно-желтого твердого вещества (185 мг). Это вещество растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли 0,88 аммиачный раствор (7 мл) и суспензию перемешивали при 50°С в течение 20 часов в герметично закрытом микроволновом сосуде. Охлажденную реакционную смесь упаривали в вакууме (метанол добавляли к реакционной смеси для снижения пенообразования во время упаривания) с получением бледно-желтого твердого вещества (185 мг). Это вещество вновь растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли 0,88 аммиачный раствор (7 мл) и суспензию перемешивали при 50°С в течение 20 часов в герметично закрытом микроволновом сосуде. Охлажденную реакционную смесь упаривали в вакууме (метанол добавляли к реакционной смеси для снижения пенообразования во время упаривания) с получением бледно-желтого твердого вещества (186 мг). Этот неочищенный продукт растворяли в минимальном объеме DMSO, наносили на предварительно кондиционированный обращенно-фазовый картридж Biotage 120g KP-C18-HS и элюировали с использованием градиента 5-40% ацетонитрила (+0,1% 0,88 аммиачный раствор) в 10 мМ бикарбоната аммония в воде с значением рН, доведенным до 10 раствором аммиака, за 15 объемов колонки (длина волны детектирования 254 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (43 мг).
ЖХ-МС (Система В): tRET равно 0,57 мин; МН+ 789.
Примеры
Пример 1: Аммониевая соль (1 S.6R8R9S.10R15R17R18R)-17-(2-aMHHO-6-оксо-6,9-дигидро-1 /-/-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9/-/-пурин-9-ил)-3,9,12,18-тетрагидрокси-2,4,11,13-тетраокса-ЗА5,12А5-дифосфатрициклоМ 3.2.1.0б,1°1октадекан-3,12-диона
(1 S.6R8R9S, 10R 15R17R18R)-17-(2-Амино-6-оксо-6,9-дигидро-1 H-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9/-/-пурин-9-ил)-9,18-бис[(/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)-окси]-3,12-дигидрокси-2,4,11,13-тетраокса-ЗА5,12А5-
дифосфатрицикло[13.2.1.06,10]октадекан-3,12-дион (29 мг, 0,032 ммоль) суспендировали в пиридине (0,5 мл) и круглодонную колбу герметично закрывали с помощью Suba-seal со встроенным каналом для азота. Суспензию нагревали на масляной бане при 50°С, а затем проводили одоновременное добавление по каплям в течение 1 минуты триэтиламина (0,5 мл) и тригидрофторида триэтиламина (0,263 мл, 1,613 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 2,5 часов. Раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, а затем добавляли по каплям в течение 2 минут ацетон со степенью чистоты, подходящей для ВЭЖХ (2,8 мл). Полученную очень тонкодисперсную суспензию оставляли осаждаться. Основную часть жидкой порции декантировали и взвесь промывали последовательно ацетоном (2x2 мл). Полученное влажное твердое вещество подвергали выпариванию влаги до сухого состояния в вакууме с получением безводного масла. Этот материал растворяли в минимальном объеме воды, наносили на предварительно кондиционированный обращенно-фазовый картридж Biotage 60g KP-C18-HS и элюировали с использованием 10 мМ бикарбоната аммония в воде с значением рН, доведенным до 10 раствором аммиака, (3 объема колонки) с последующим градиентом 0-15% ацетонитрила (+0,1% 0,88 аммиачный раствор) в 10 мМ бикарбоната аммония в воде с значением рН, доведенным до 10 раствором аммиака, за 17 объемов колонки (длина волны детектирования 254 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (7 мг).
ЖХ-МС (Система D): tRET равно 0,18 мин; МН+ 671.
Пример 2: бис-Аммониевая соль (1R6R8R9S.10R15R17R18R-17-(2-амино-6-оксо-6,9-дигидро-1 /-/-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9/-/-пурин-9-ил)-3,9,12,18-тетрагидрокси-2,4,11,13,16-пентаокса-ЗА5,12А5-дифосфатрициклоМ3.2.1.0б,1°1октадекан-3,12-диона
Получали аналогично Примеру 1 из (1R6R8R9S,10R15R17R18R)-17-(2-Амино-6-оксо-6,9-дигидро-1 /-/-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9/-/-пурин-9-ил)-9,18-бис[(/т?ре/т?-бутилдиметилсилил )окси]-3,12-дигидрокси-2,4,11,13,16-пентаокса-ЗА5,12А5-дифосфатрицикло[13.2.1.06'10]октадекан-3,12-диона (163 мг, 0,181 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (81 мг).
ЖХ-МС (Система D): tRET равно 0,16 мин; МН" 671.
Пример 3: бис-Аммониевая соль (1 S.6R8R9R10S.15R17R18R-17-(2-амино-6-оксо-6,9-дигидро-1 /-/-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9/-/-пурин-9-ил)-3,9,12,18-тетрагидрокси-2,4,7,11,13-пентаокса-ЗА5,12А5-дифосфатрициклоМ 3.2.1.0б,1°1октадекан-3,12-диона
Получали аналогично Примеру 1 из (1S,6R8R9R10R15R17R18R)-17-(2-амино-6-оксо-6,9-дигидро-1 /-/-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9/-/-пурин-9-ил)-9,18-бис[(/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)окси]-3,12-дигидрокси-2,4,7,11,13-пентаокса-ЗА5,12А5-дифосфатрицикло[13.2.1.06,10]октадекан-3,12-диона (71 мг, 0,079 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (23 мг).
ЖХ-МС (Система D): tRET равно 0,17 мин; МН+ 673.
Пример 4: бис-Аммониевая соль (1S,6R8R9R10R15R17R18ffl-17-(2-амино-6-оксо-6,9-дигидро-1/-/-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9/-/-пурин-9-ил)-9-фтор-3,12,18-тригидрокси-2,4,7,11,13-пентаокса-ЗА5,12А5-дифосфатрициклоМ 3.2.1.0б,1°1октадекан-3,12-диона
(1 S.6R8R9R 10R 15R17R18R)-17-(2-Амино-6-оксо-6,9-дигидро-1 Н-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9/-/-пурин-9-ил)-18-[(/т?ре/т?-бутилдиметилсилил)окси]-9-фтор-3,12-дигидрокси-2,4,7,11,13-пентаокса-ЗА5,12А5-
дифосфатрицикло[13.2.1.06,10]октадекан-3,12-дион (43 мг, 0,055 ммоль) суспендировали в пиридине (0,8 мл) и круглодонную колбу герметично закрывали с помощью Suba-seal со встроенным каналом для азота. Суспензию нагревали на масляной бане при 50°С, а затем проводили одоновременное добавление по каплям в течение 1 минуты триэтиламина (1,0 мл) и тригидрофторида триэтиламина (0,44 мл, 2,70 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 2,5 часов (реакционная смесь к этому моменту представляет собой раствор). Добавляли дополнительные 0,2 мл (1,228 моль) тригидрофторида триэтиламина и смесь перемешивали при 50°С в течение 2,5 часов и затем при комнатной температуре в течение 15 часов. Добавляли по каплям в течение 2 минут ацетон со степенью чистоты для ВЭЖХ (10 мл) и
полученную очень тонкодисперсную суспензию оставляли осаждаться. Основную часть жидкой порции декантировали и полученное влажное твердое вещество подвергали выпариванию влаги до сухого состояния в вакууме с получением безводного масла. Этот материал растворяли в минимальном объеме воды, наносили на предварительно кондиционированный обращенно-фазовый картридж Biotage 60g KP-C18-HS и элюировали с использованием 10 мМ бикарбоната аммония в воде с значением рН, доведенным до 10 раствором аммиака, (3 объема колонки) с последующим градиентом 0-15% ацетонитрила (+0,1% 0,88 аммиачный раствор) в 10 мМ бикарбоната аммония в воде с значением рН, доведенным до 10 раствором аммиака, за 17 объемов колонки (длина волны детектирования 254 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (8 мг).
ЖХ-МС (Система D): tRET равно 0,17, 0,20 мин; МН+ 675.
Соединение тестировали в анализе связывания STING аналогично тому, как описано в Li et al (Nature Chemical Biology, 10, 1043-1048, (2014)), и оно показало значение pICso > 4.
(I),
где
Y1 и Y2 независимо представляют собой СН2 или О;
R-i представляет собой ОН, a R2 представляет собой NH2, либо R1 представляет собой NH2, a R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой ОН, a R4 представляет собой NH2, либо R3 представляет собой NH2, a R4 представляет собой Н;
R5 представляет собой ОН или F;
R6 представляет собой ОН или F;
и когда оба R5 и R6 представляют собой ОН, по меньшей мере один из Yi и Y2 представляет собой СН2,
(включая его таутомеры) или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где по меньшей мере один из Yi и Y2 представляет собой СН2.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пп. 1 или 2, где Y1 представляет собой СН, и Y2 представляет собой О.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пп. 1 или 2, где Y1 представляет собой О, и Y2 представляет собой СН.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пп. 1 или 2, где Y1 и Y2 оба представляют собой СН.
2.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 5, где Y1 и Y2 оба представляют собой О, и по меньшей мере один из R5 и R6 представляет собой F.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-6, где R3 представляет собой NH2, и R4 представляет собой Н.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-6, где R2 представляет собой NH2, и R1 представляет собой ОН.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-8, где R3 представляет собой NH2, R4 представляет собой Н, R2 представляет собой NH2, и R1 представляет собой ОН.
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-9, где R3 представляет собой NH2, R4 представляет собой Н, R2 представляет собой NH2, R1 представляет собой ОН, R5 представляет собой ОН, и R6 представляет собой ОН.
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, представляющее собой
(1 S,6R8R9S, 10R 15R17R, 18R)-17-(2-Амино-6-оксо-6,9-дигидро-1 Н-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9/-/-пурин-9-ил)-3,9,12,18-тетрагидрокси-2,4,11,13-тетраокса-ЗА5,12А5-дифосфатрицикло[13.2.1.06,1°]октадекан-3,12-дион;
(1R6R8R9S, 10R 15R17R, 18R)-17-(2-Амино-6-оксо-6,9-дигидро-1 Н-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9/-/-пурин-9-ил)-3,9,12,18-тетрагидрокси-2,4,11,13,16-пентаокса-ЗА5,12А5-дифосфатрицикло[13.2.1.06,10]октадекан-3,12-дион;
(1 S,6R8R9R 10S, 15R17R, 18R)-17-(2-Амино-6-оксо-6,9-дигидро-1 Н-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9/-/-пурин-9-ил)-3,9,12,18-тетрагидрокси-2,4,7,11,13-пентаокса-ЗА5,12А5-дифосфатрицикло[13.2.1.06,10]октадекан-3,12-дион; или
(1 S,6R8R9R 10R 15R17R, 18R)-17-(2-Амино-6-оксо-6,9-дигидро-1 Н-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9/-/-пурин-9-ил)-9-фтор-3,12,18-тригидрокси-2,4,7,11,13-пентаокса-ЗА5,12А5-дифосфатрицикло[13.2.1.06,10]октадекан-3,12-дион.
12. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 для применения в терапии, в частности в лечении заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование стимулятора генов интерферона (STING).
12.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-11 и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
14. Способ лечения заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование STING, у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-11.
15. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-11 в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование STING.
16. Комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-11 и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент.
17. Комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-11 и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, для применения в терапии, в частности для лечения заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование STING.
18. Способ лечения заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование STING, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-11 и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент.
19. Применение комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-11 и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, в изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование STING.
(19)
(19)
(19)
(VI)
(VI)
(VI)
|
