EA201692063A1 20170228 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2017\PDF/201692063 Полный текст описания [**] EA201692063 20150413 Регистрационный номер и дата заявки EP14164596.0 20140414 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок EP2015/057949 Номер международной заявки (PCT) WO2015/158653 20151022 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [PDF] eaa21702 Номер бюллетеня [**] СПИРОСОЕДИНЕНИЯ МОЧЕВИНЫ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ПРОТИВ RSV Название документа [8] C07D487/10, [8] A61K 31/407, [8] A61K 31/4184, [8] A61P 31/14, [8] A61K 31/437 Индексы МПК [BE] Ху Лили, [BE] Демэн Самюэль Доминик, [BE] Вендевилль Сандрин Мари Элен, [BE] Тахри Абделлах, [BE] Рабуассон Пьер Жан-Мари Бернар Сведения об авторах [IE] ЯНССЕН САЙЕНСИЗ АЙРЛЭНД ЮСи Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea201692063a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

Изобретение относится к новым замещенным азетидинильным или пиперидинильным спиросоединениям мочевины формулы (I), обладающим противовирусной активностью, в частности, обладающим ингибирующей активностью в отношении репликации респираторно-синцитиального вируса (RSV). Настоящее изобретение дополнительно относится к получению таких новых соединений, композиций, содержащих эти соединения, а также к соединениям для применения в лечении инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Изобретение относится к новым замещенным азетидинильным или пиперидинильным спиросоединениям мочевины формулы (I), обладающим противовирусной активностью, в частности, обладающим ингибирующей активностью в отношении репликации респираторно-синцитиального вируса (RSV). Настоящее изобретение дополнительно относится к получению таких новых соединений, композиций, содержащих эти соединения, а также к соединениям для применения в лечении инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом.


(19)
Евразийское
патентное
ведомство
(21) 201692063 (13) A1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.02.28
(22) Дата подачи заявки 2015.04.13
(51) Int. Cl.
C07D 487/10 (2006.01) A61K31/407 (2006.01) A61K31/4184 (2006.01) A61P31/14 (2006.01)
A61K 31/437 (2006.01)
(54) СПИРОСОЕДИНЕНИЯ МОЧЕВИНЫ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ПРОТИВ RSV
(31) (32) (33)
(86) (87) (71)
(72)
(74)
14164596.0
2014.04.14
PCT/EP2015/057949
WO 2015/158653 2015.10.22
Заявитель:
ЯНССЕН САЙЕНСИЗ АЙРЛЭНД ЮСи (IE)
Изобретатель:
Ху Лили, Демэн Самюэль Доминик, Вендевилль Сандрин Мари Элен, Тахри Абделлах, Рабуассон Пьер Жан-Мари Бернар (BE)
Представитель: Медведев В.Н. (RU)
(57) Изобретение относится к новым замещенным азетидинильным или пиперидинильным спи-росоединениям мочевины формулы (I), обладающим противовирусной активностью, в частности, обладающим ингибирующей активностью в отношении репликации респираторно-синцитиального вируса (RSV). Настоящее изобретение дополнительно относится к получению таких новых соединений, композиций, содержащих эти соединения, а также к соединениям для применения в лечении инфекции, вызванной респираторно-синци-тиальным вирусом.
2420-537428ЕА/071
СПИРО-СОЕДИНЕНИЯ МОЧЕВИНЫ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ПРОТИВ RSV Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым замещенным азетидинильным или пиперидинильным спиро-соединениям мочевины, обладающим противовирусной активностью, в частности, обладающим ингибирующей активностью в отношении репликации респираторно-синцитиального вируса (RSV). Настоящее изобретение дополнительно относится к получению таких новых соединений, композиций, содержащих эти соединения, а также к соединениям для применения в лечении инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом.
Уровень техники
RSV человека, или респираторно-синцитиальный вирус, представляет собой крупный РНК-вирус, входящий в семейство Paramyxoviridae, подсемейства Pneumoviridae, вместе с RSV-вирусом крупного рогатого скота. RSV человека вызывает ряд заболеваний дыхательных путей у людей всех возрастов во всем мире. Он является основной причиной заболеваний нижних дыхательных путей в младенчестве и детстве. Более половины всех младенцев сталкиваются с RSV в свой первый год жизни и почти все в течение их первых двух лет. Инфекция у маленьких детей может приводить к повреждению легких, которое сохраняется годами и может способствовать развитию хронического заболевания легких в дальнейшей жизни (хроническая бронхолегочная обструкция, астма). Подростки и взрослые часто страдают от (сильной) простуды при RSV-инфекции. В старости восприимчивость вновь возрастает, и RSV был вовлечен во множество вспышек пневмонии у пожилых людей, что приводило в результате к значительной смертности.
Инфицирование вирусом из данной подгруппы не защищает от последующего инфицирования изолятом RSV из той же подгруппы в следующий зимний сезон. Повторное инфицирование RSV, таким образом, является распространенным, несмотря на существование только двух подтипов, А и В.
На данный момент было одобрено только три лекарственных препарата для применения против RSV-инфекции. Первым таковым является рибавирин, нуклеозидный аналог, который обеспечивает аэрозольное средство для лечение тяжелой инфекции, вызванной RSV, у госпитализированных детей. Аэрозольный путь введения, токсичность
(риск тератогенного воздействия), стоимость и крайне изменчивая эффективность ограничивают его применение. Другие два лекарственных препарата, RespiGam(r) (RSV-IG) и Synagis(r) (паливизумаб), иммуностимуляторы на основе поликлональных и моноклональных антител, предназначены для профилактического применения. Оба являются очень дорогостоящими и требуют парентерального введения.
Другие попытки создания безопасной и эффективной вакцины против RSV до сих пор терпели неудачу. Инактивированные вакцины не способны защитить от заболевания и фактически в некоторых случаях осложняли течение болезни при последующем инфицировании. Живые ослабленные вакцины были апробированы с ограниченным успехом. Очевидно, что существует потребность в эффективном, нетоксичном и простом в применении лекарственном препарате, подавляющем репликацию RSV. Особенно предпочтительным было бы получение лекарственных средств, подавляющих репликацию RSV, которые можно было бы вводить перорально.
Соединения, которые проявляют ингибирующую активность по отношению к RSV, раскрыты в WO-2012/080446, WO-2012/080447, WO-2012/080449, WO-2012/080450, WO-2012/080451, WO-2013/068769 и WO-2014/060411.
В WO-2004/069256 раскрыты 2-цианопирролопиримидины и в WO-2004/076455 раскрыты спиро-замещенные 2-цианопирролопиримидины в качестве ингибиторов катепсина К или S, применимых при лечении различных болевых расстройств. Тепо N. и соавт. в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 17, 6096 - 6100 (2007) и Тепо N. и соавт. в J. Med. Chem., vol. 51, 5459 - 5462 (2008) раскрывают 2-цианопирролопиримидины в качестве ингибиторов катепсина К.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I),
в том числе к любой его стереохимически изомерной форме, где Het представляет собой гетероциклический фрагмент любой из следующих формул (а), (Ь) или (с):
(Ь)
Q представляет собой СН2 или СН2СН2;
V представляет собой СН2 или СН2СН2; Z представляет собой СН или N;
R1 представляет собой С1.6алкил; С3.6циклоалкил; С3.6циклоалкил, замещенный гидрокси; Het1 или Сх^алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, полигалоген-С^алкила, NR5R6, Het2, С3. 6циклоалкила или Сз^циклоалкила, замещенного гидрокси;
при этом R5 представляет собой водород или С^алкил; и R6 представляет собой водород или С^алкил;
R2 представляет собой водород или С^балкил;
R3 представляет собой галоген;
R4 представляет собой -(CH2)m-R7;
m представляет собой целое число от 2 до 4;
R7 представляет собой галоген, CN, CF3 или S02CH3; и
Het1 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил
или тетрагидропиранил; при этом Het1 необязательно замещен С^алкилом, полигалоген-Сх^алкилом или С^алкилоксикарбонилом;
Het2 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил,
пиперазинил, морфолинил или тетрагидропиранил; при этом Het2 необязательно замещен С^алкилом или полигалоген-С^алкилом; или к его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
Как используется в вышеизложенных определениях:
"галоген" является общим для фтора, хлора, брома и йода;
С^алкил обозначает насыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, 1 -метилэтил, 2-метилпропил и т. п;
Ci-балкил включает С^алкил и его высшие гомологи, содержащие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, 2-метилбутил, пентил, гексил и т. п.;
"Сз.бЦиклоалкил" является общим для циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила;
полигалоген-Сх^алкил определен как полигалогензамещенный Смалкил, в частности, С^алкил (как определено выше в данном документе), замещенный 2-6 атомами галогена, такой как дифторметил, трифторметил, трифторэтил и т. п.
Подразумевается, что термин "соединения по настоящему изобретению", применяемый в данном документе, включает соединения формулы (I), а также их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
В контексте настоящей заявки любая химическая формула со связями, показанными только в виде сплошных линий, а не в виде сплошных клиновидных или пунктирных клиновидных связей, или иным образом показанная как имеющая конкретную конфигурацию (например, R, S) вокруг одного или нескольких атомов, предусматривает каждый возможный стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров.
Выше и ниже в данном документе подразумевается, что термины "соединение формулы (I)" и "промежуточные соединения синтеза формулы (I)" включают его стереоизомеры и его таутомерные формы.
Термины "стереоизомеры", "стереоизомерные формы" или "стереохимически изомерные формы" выше или ниже в данном документе применяют взаимозаменяемо.
Настоящее изобретение включает все стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению либо в виде чистого стереоизомера, либо в виде смеси двух или более стереоизомеров. Энантиомеры являются стереоизомерами, которые представляют собой несовпадающие при наложении зеркальные отображения друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемат или рацемическую смесь. Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются
энантиомерами, т. е. они не совпадают при наложении зеркальных отображений друг друга. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в Е-или Z-конфигурации. Заместители в двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут находиться либо в цис-, либо в транс-конфигурации; например, если соединение содержит дизамещенную циклоалкильную группу, то заместители могут быть в цис- или транс-конфигурации. Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры, рацематы, Е-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, трансизомеры и их смеси во всех случаях, когда это возможно с химической точки зрения.
Значения всех этих терминов, т. е. энантиомеры, диастереомеры, рацематы, Е-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси, известны специалисту в данной области.
Абсолютную конфигурацию определяют согласно системе Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурация при асимметричном атоме определяется как R или как S. Выделенные стереоизомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света. Например, выделенные энантиомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света.
Если указан конкретный стереоизомер, это означает, что указанный стереоизомер практически не содержит других изомеров, т. е. связан с менее чем 50%, предпочтительно с менее чем 20%, более предпочтительно с менее чем 10%, еще более предпочтительно с менее чем 5%, в частности с менее чем 2%, и наиболее предпочтительно с менее чем 1% других изомеров. Таким образом, если соединение формулы (I), например, указано как (R), то это означает, что соединение практически не содержит изомер (S); если соединение формулы (I), например, указано как Е, то это означает, что соединение практически не содержит изомер Z; если соединение формулы (I), например, указано как цис-, то это означает, что соединение практически не содержит транс-изомер.
Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в их таутомерной форме. Предполагается, что такие формы, ввиду того, что они могут существовать, хотя явно и не показаны в вышеприведенной формуле (I), включены в объем настоящего изобретения.
Из этого следует, что одно соединение может существовать как в стереоизомерной, так и в таутомерной форме.
Подразумевается, что фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, упоминаемые в данном документе выше, включают терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислоты, которые могут формировать соединения формулы (I). Эти фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты можно легко получить путем обработки основной формы такой соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористоводородная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т. е. этандиовая), малоновая, янтарная (т. е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, и-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, и-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.
И наоборот, указанные формы солей можно превратить путем обработки соответствующим основанием в форму свободного основания.
Соединения формулы (I) могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах. Термин "сольват" применяется в данном документе для обозначения ассоциации молекул, включающей соединение по настоящему изобретению и одну или несколько молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например воды или этанола. Термин "гидрат" используется, если растворителем является вода.
Представляют интерес соединения формулы (I), которые являются такими соединениями формулы (I), где применяется одно или несколько из следующих ограничений:
a) Het характеризуется формулой (а); или
b) Het характеризуется формулой (Ь); или
c) Het характеризуется формулой (с); или
d) Q представляет собой СН2, и V представляет собой СН2; или
e) Q представляет собой СН2СН2, и V представляет собой СН2СН2; или
f) R3 представляет собой хлор; или
g) R4 представляет собой -(CH2)m-R7, где m равняется 3, и R7 представляет собой S02CH3; или
h) R4 представляет собой -(CH2)m-R7, где m равняется 3, и R7 представляет собой CN; или
i) R4 представляет собой -(CH2)m-R7, где m равняется 3, и R7 представляет
собой CF3; или
j) R4 представляет собой -(CH2)m-R7, где m равняется 4, и R7 представляет
собой галоген; или
к) R1 представляет собой С^балкил, и R2 представляет собой водород; или
1) R1 представляет собой Het1, и R2 представляет собой водород; или
m)R1 представляет собой С3.бЦиклоалкил замещенный гидрокси, и R2
представляет собой водород.
В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I),
в том числе к любой их стереохимически изомерной форме, где Het представляет собой гетероциклический фрагмент любой из следующих формул (а), (Ь) или (с):
(Ь)
Q представляет собой СН2 или СН2СН2; V представляет собой СН2 или СН2СН2;
Z представляет собой СН или N;
R1 представляет собой С1.6алкил; С3.6циклоалкил, замещенный гидрокси; Het1 или С^алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из гидрокси, полигалоген-Сх^алкила, NR5R6 или Het2;
при этом R5 представляет собой С^алкил, и R6 представляет собой Сь
4алкил;
R2 представляет собой водород или С^алкил;
R3 представляет собой хлор;
R4 представляет собой -(CH2)m-R7;
m представляет собой целое число от 2 до 4;
R7 представляет собой галоген, CN, CF3 или S02CH3; и
Het1 представляет собой пиперидинил или тетрагидропиранил; при
этом Het1 необязательно замещен С^алкилом, CF3 или Сь 4алкилоксикарбонилом;
Het2 представляет собой морфолинил;
или к их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I),
(I)
в том числе к любой их стереохимически изомерной форме, где Het представляет собой гетероциклический фрагмент любой из следующих формул (а), (Ь) или (с):
(a)
(b)
Q представляет собой CH2 или СН2СН2; V представляет собой СН2 или СН2СН2; Z представляет собой СН или N;
R1 представляет собой С1.6алкил; С3.6циклоалкил, замещенный гидрокси; Het1 или Сх^алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из гидрокси, полигалоген-Сх^алкила, NR5R6 или Het2;
при этом R5 представляет собой С^алкил, и R6 представляет собой Сь
4алкил;
R2 представляет собой водород или С^алкил;
R3 представляет собой хлор;
R4 представляет собой -(CH2)m-R7;
m представляет собой целое число от 2 до 4;
R7 представляет собой галоген, CN, CF3 или S02CH3; и
Het1 представляет собой пиперидинил или тетрагидропиранил; при
этом Het1 необязательно замещен С^алкилом, CF3CH2 или Сь 4алкилоксикарбонилом;
Het2 представляет собой морфолинил;
или к их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
Первая группа соединений формулы (I) представляет собой такие соединения формулы (I), где Q представляет собой СН2, V представляет собой СН2, и Z представляет собой СН.
Вторая группа соединений формулы (I) представляет собой такие соединения формулы (I), где Q представляет собой СН2СН2, V представляет собой СН2СН2, и Z представляет собой СН.
Третья группа соединений формулы (I) представляет собой такие соединения формулы (I), где Q представляет собой СН2, V представляет собой СН2, и Z представляет собой N.
Четвертая группа соединений формулы (I) представляет собой такие соединения формулы (I), где Q представляет собой СН2СН2, V представляет собой СН2СН2, и Z представляет собой N.
5м группа соединений формулы (I) представляет собой такие соединения формулы (I), где Q представляет собой СН2, V представляет собой СН2, Z представляет собой СН, и Het представляет собой (а).
6м группа соединений формулы (I) представляет собой такие соединения формулы (I), где Q представляет собой СН2СН2, V представляет собой СН2СН2, Z представляет собой СН, и Het представляет собой (а).
7м группа соединений формулы (I) представляет собой такие соединения формулы (I), где Q представляет собой СН2, V представляет собой СН2, Z представляет собой N, и Het представляет собой (а).
8м группа соединений формулы (I) представляет собой такие соединения формулы (I), где Q представляет собой СН2СН2, V представляет собой СН2СН2, Z представляет собой N, и Het представляет собой (а).
дт ГруПпа соединений формулы (I) представляет собой такие соединения формулы (I), где Q представляет собой СН2, V представляет собой СН2, Z представляет собой СН, и Het представляет собой (Ь).
10м группа соединений формулы (I) представляет собой такие соединения формулы (I), где Q представляет собой СН2СН2, V представляет собой СН2СН2, Z представляет собой СН, и Het представляет собой (Ь).
11м группа соединений формулы (I) представляет собой такие соединения формулы (I), где Q представляет собой СН2, V представляет собой СН2, Z представляет собой N, и Het представляет собой (Ь).
12м группа соединений формулы (I) представляет собой такие соединения формулы (I), где Q представляет собой СН2СН2, V представляет собой СН2СН2, Z представляет собой N, и Het представляет собой (Ь).
13м группа соединений формулы (I) представляет собой такие соединения формулы (I), где Q представляет собой СН2, V представляет собой СН2, Z представляет собой СН, и Het представляет собой (с).
14м группа соединений формулы (I) представляет собой такие соединения формулы (I), где Q представляет собой СН2СН2, V представляет собой СН2СН2, Z представляет собой СН, и Het представляет собой (с).
15м группа соединений формулы (I) представляет собой такие соединения формулы (I), где Q представляет собой СН2, V представляет собой СН2, Z представляет собой N, и Het представляет собой (с).
16м группа соединений формулы (I) представляет собой такие соединения формулы (I), где Q представляет собой СН2СН2, V представляет собой СН2СН2, Z представляет собой N, и Het представляет собой (с).
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно получать в соответствии со схемами реакций, рассмотренными в настоящем документе ниже, с применением способов синтеза, известных в области органической химии, или модификаций и вариантов, которые знакомы специалистам в данной области. Исходные вещества, применяемые в данном документе, являются коммерчески доступными, или их можно получать обычными способами, известными из уровня техники, например, такими способами, которые описаны в стандартных справочниках. Предпочтительные способы включают без ограничения способы, описанные ниже.
Во время какой-либо из следующих последовательностей синтеза может быть необходима и/или желательна защита чувствительных или реакционноспособных групп в какой-либо из рассматриваемых молекул. Этого можно достичь посредством применения традиционных защитных групп, хорошо известных специалисту.
Если не указано иное, заместители в схемах определены выше. Выделение и очистку продуктов осуществляют с помощью стандартных процедур, известных специалисту-химику.
Следующие схемы являются примерами способов получения соединений формулы (I). На схемах, показанных ниже, используются цифры, включая цифры от I до XXXV, применяемые для удобства обозначения формул на схемах.
Соединения формулы (I) можно синтезировать, например, из промежуточного соединения (II), применяя известный способ образования мочевины. Он включает без ограничения реакцию промежуточного соединения (II) с изоцианатом или применение карбонилирующего средства, такого как трифосген, фосген, CDI, S,S-диметилдитиокарбонат, с последующим добавлением амина NHR^R2 в присутствии основания в соответствующем случае. На схеме 1 промежуточное соединение (II) вводят в реакцию с трифосгеном в присутствии основания, например пиридина, в органическом растворителе, таком как дихлорметан, с получением хлоримидатного промежуточного соединения. Реакция данного промежуточного соединения с моно- или дизамещенным амином в присутствии основания, такого как триэтиламин или основание Хунига, обеспечивает получение соединения (I).
(II)
(I)
Схема 1. Общий синтез соединений формулы (I)
Соединения формулы (Па) можно синтезировать, например, с применением одного из способов, показанных на схеме 2. Обычно спирт (Ша) или производное (Va) вводят в реакцию сочетания с производным оксиндола (IV) с получением в результате производных формулы (Via), при этом защитную группу PG можно удалять с применением процедур, известных из уровня техники, с получением соединения (Па).
Например, если PG представляет собой а дареда-бутилоксигруппу (Вос-группу), ее можно удалять в кислых условиях, применяя трифторуксусную кислоту в дихлорметане или НС1 в подходящем органическом растворителе. Если PG представляет собой бензил, ее можно удалять посредством, например, каталитического гидрирования.
LG = CI, Br, OTos, OMs PG = Вое, бензил
Схема 2. Общий синтез соединений формулы (Па)
Для способа 1 пример подходящих "условий сочетания" для реагирования соединения (Ша) с соединением (IV) с образованием соединений формулы (Via) представляет собой реакцию Мицунобу, где PG представляет собой подходящую защитную группу, такую как без ограничения, например, Вое или бензил. Подходящим растворителем для данного типа реакции является THF (тетрагидрофуран).
В качестве альтернативы, соединение (Va), где LG представляет собой уходящую группу, такую как галогенид, предпочтительно хлор, или сульфонат, можно вводить в реакцию с соединением (IV) путем опосредованной основанием реакции сочетания (способ 2). Возможные основания для осуществления этой реакции представляют собой К2СОз, CS2CO3, триэтиламин, гидрид натрия. Подходящим растворителем для данного типа реакции сочетания, опосредованной основанием, является DMF (диметилформамид) или THF (тетрагидрофуран).
Соединения формулы (Ша), как правило, можно получать как изображено на схеме
R3yvN°2 h2n-R4 Rs V^iTNC> 2
"N H R4
замыкание кольца
Ilia
Схема 3. Общий синтез соединений (Ша)
Обычно соединения формулы (Va) можно получать из соединений формулы (Ша) с применением реагентов, например SOCb, РВг3, и-TsCl или MsCl.
N \
R4 он
N \
Схема 4. Общий синтез соединений (Va)
Соединения формулы (IV) можно получать как изображено на схеме 5.
Схема 5. Общий синтез соединений (IV)
Синтез производных спиро-2-оксо-индола и производных спиро-2-оксо-азаиндола показан на схеме 5. Замещение (U), который представляет собой галогенид, предпочтительно фтор, или алкилоксигруппу, предпочтительно метокси, в нитропиридине или нитроариле формулы (VI) дареда-бутилэтилмалонатом в подходящем растворителе, таком как THF или DMF, в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия, обеспечивает получение соединения формулы (VII). Обработка соединения (VII) кислотой, такой как трифторуксусная кислота или сухая хлористоводородная кислота, обеспечивает получение соединения (VIII). Последнее может быть преобразовано до соединения (X) путем конденсации с галогенсодержащим бис-соединением (IX), предпочтительно бромсодержащим, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидрид натрия и т. п., в подходящем растворителе, таком как DMF, THF или т. п. Восстановление нитрогруппы соединения (X), когда его выполняют стехиометрическим способом с применением железа в присутствии хлорида аммония или хлорида олова, в присутствии концентрированной хлористоводородной кислоты, непосредственно приводит к получению соединения (IV).
В качестве альтернативы, соединение формулы (VIII) может быть сначала восстановлено каталитическим способом с применением водорода в присутствии катализатора, такого как палладий или платина, в подходящем растворителе, таком как метанол, с получением соединения (XI). Последнее может быть преобразовано до соединения (XII) в кислых условиях с применением хлористоводородной кислоты или подобной в подходящих растворителях, таких как спирты, например изопропанол.
Конденсацию соединения (XII) с галогенсодержащим бис-соединением (IX), предпочтительно хлор- или бромсодержащим, осуществляют в присутствии подходящего неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидрид натрия или т. п., в подходящем растворителе, таком как DMF, THF или т. п., или с применением органического основания, такого как гексаметилдисилазид натрия (NaFEVIDS) или оснований алкиллития, например nBuLi, в подходящих растворителях, таких как THF или простой эфир, с получением соединения (IV).
Схема 6. Общий синтез соединений (IV)
В качестве альтернативы, соединения формулы (IV) можно получать без ограничения с помощью общих процедур, проиллюстрированных на схеме 6.
Исходное вещество (XIII) может быть коммерчески доступным или полученным с применением процедур, известных из уровня техники. Кислота (XIV) может быть активирована как амид Вайнреба с применением процедур стандартного пептидного связывания, например, EDCI/HOBT, HATU, DCC и т. д. Как только кислота активирована как сложный эфир или амид Вайнреба, может быть добавлен анилин (XIII) для превращения его в соединение (XV).
Введения защитной группы PG2 в соединение (XV), при этом PG2 выбрана из пара-метоксибензила, бензила, дареда-бутоксикарбонила, мезила или тозила, можно достичь в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия или гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как DMF или THF, и что приводит к получению соединения (XVI). Соединение (XVII) получали в соответствии с процедурой, описанной в Lee, S. and J. F. Hartwig (2001). J. Org. Chem. 66(10): 3402-3415. Замещение (U), который представляет собой галоген, предпочтительно бром, с применением ацетата палладия (II) в качестве катализатора в присутствии основания, такого как дареда-бутоксид калия, и лиганда, такого как трициклогексилфосфен, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, приводит к получению соединения (XVII). Удаление защитной группы в соединении (XVII) можно осуществлять с применением процедур, известных из уровня техники, с получением соединения (IV).
На схеме 7 проиллюстрирован способ получения соединений формулы (lib), где R3, R4, Q, V, Z и PG определены выше.
Ссылаясь на схему 7, соединение формулы (VIb) может быть синтезировано посредством реакции сочетания 2-гидроксиметиленимидазопиридинов (ШЬ) со спиро-оксо-индолом или спиро-оксо-азаиндолом (IV) известным из уровня техники способом, таким как реакция Мицунобу, в которой применяют, например, азадиизопропилдикарбоксилат и трифенилфосфин в подходящем растворителе, таком как DMF или THF. В качестве альтернативы, соединение формулы (VIb) может быть получено путем замещения (LG) в соединении (Vb), где LG представляет собой уходящую группу, которая представляет собой галогенид, предпочтительно хлор, или сульфонат, такой как мезилат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как DMF или THF. Удаление защитной группы в соединении (VIb) можно осуществлять с применением процедур, известных из уровня техники, с получением соединения (ПЬ).
Схема 7. Получение соединения (lib)
Обработка спирта (ШЪ) тионилхлоридом приводит к образованию 2-хлорметилимидазопиридинов (Vb, LG = С1). В качестве альтернативы, реакция соединения (ШЬ) с метансульфонилхлоридом в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, обеспечивает получение мезилатного производного (Vb) (LG = OMs) (схема 8).
Схема 8. Получение соединения Vb
Соединения формул (Ша) и (ШЬ) являются либо коммерчески доступными, либо их можно получать без ограничения посредством общих процедур проиллюстрированных на
схеме 9, где R3 и R4 определены выше, и X представляет собой СН для соединений бензимидазолов (Ша) или N для азабензимидазолов (ШЬ). Ссылаясь на схему 9 ниже, галогенгетероарилы или галогенарилы (XVIII), где (U) представляет собой галогенид, предпочтительно фтор, могут быть обработаны с помощью первичных аминов в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия и т. п., в подходящем растворителе, таком как этанол или дихлорметан, при температуре реакции в диапазоне от комнатной температуры до 100°С с получением соединений формулы (XIX). Гидрирование нитрогруппы с применением стандартных условий, таких как применение Pd/C или другого катализатора в атмосфере водорода или Fe/EtOH/CaCl2, может обеспечить получение диамина формулы (XXII). В качестве альтернативы, гидрирование нитрогруппы соединения (XX) с применением стандартных условий, таких как применение Pd/C или другого катализатора в атмосфере водорода или Fe/EtOH/CaCl2, обеспечивает получение диамина формулы (XXI). Его можно обрабатывать альдегидом в присутствии подходящих восстановителей, таких как NaBH(OAc)3 или Na(CN)BH3, в растворителях, таких как метиленхлорид, DMF или THF, при приблизительно комнатной температуре с получением соединений формулы (XXII). Имидазольное кольцо может быть образовано посредством обработки диаминов (XXII) гликолевой кислотой или сложным эфиром, таким как (XXVI), в присутствии сильной кислоты, такой как водный раствор хлористоводородной кислоты, при повышенной температуре, например, при нагревании с обратным холодильником, с получением спиртов формулы (III).
В качестве альтернативы, диамины (XXII) можно конденсировать с диалкоксиацетатом формулы (XXVII) в присутствии уксусной кислоты в подходящем растворителе, таком как метанол, что приводит к получению ацеталя (XXVIII). Ацеталь соединений (XXVIII) может быть удален с помощью кислот, таких как хлористоводородная кислота, с получением альдегидов формулы (XXIX). Полученные в результате альдегиды формулы (XXIX) могут быть восстановлены до спиртов с применением подходящего восстановителя, такого как NaBH4 или LiAlH4, в подходящем растворителе, таком как этанол или THF, с получением необходимых спиртов формулы (III). В дополнение, диамины (XXII) можно циклизировать с диалкилоксалатом формулы (XXV) в подходящем растворителе, таком как этанол, при повышенной температуре с микроволновым нагревом или без него с получением имидазолов формулы (XXIV).
В качестве альтернативы, соединения формулы (XXIV) могут быть получены в две стадии синтеза, начиная с диаминов (XXII). Во-первых, диамин (XXII) может быть введен в реакцию с алкил-тригалогенацетимидатом, предпочтительно метил-2,2,2
трихлорацетимидатом, в кислых условиях, предпочтительно в присутствии уксусной кислоты, при температуре в диапазоне от 25°С до 50°С с получением соединения формулы (XXIII). Во-вторых, реакция соединений формулы (XXIII) с неорганическим карбонатом, предпочтительно карбонатом натрия, в подходящем растворителе, таком как метанол, приводит к получению соединений формулы (XXIV). Соединения (XXIV) могут быть затем восстановлены до необходимых спиртов формулы (III) с применением подходящего восстановителя, такого как NaBH4 или LiAlH4, в подходящем растворителе, таком как этанол или THF.
Схема 9. Пути синтеза для синтеза соединений формулы (III)
Схема 9, продолжение. Пути синтеза для синтеза соединений формулы (III)
алкил
алкил q q. XXVII
алкил
восстановление
VV V.08(tm) С|Н ^ R3yxy
Оалкил
R4 R4 XXVIII XXIX
Альтернативный путь получения соединений типа (III) представлен на схеме 10. Диамин (XXI) сначала может быть присоединен к алкилгликолевой кислоте или сложному эфиру, такому как (XXVI), в присутствии сильной кислоты, такой как водный раствор хлористоводородной кислоты, при повышенной температуре, например, при нагревании с обратным холодильником, с получением спиртов формулы (XXX). Этот спирт может быть защищен с помощью PG, где PG представляет собой защитную группу, такую как без ограничения тритил, что в результате приводит к образованию соединений (XXXI). Подходящим растворителем для данного типа реакций может быть без ограничения дихлорметан. Обработка соединения (XXXI) соединением (XXXII), где LG представляет собой уходящую группу, такую как галогенид, предпочтительно бром или сульфонат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как DMF или THF, приводит к получению соединения (XXXIII). Удаление PG в соединении (XXXIII) можно осуществлять в присутствии кислоты, такой как хлористоводородная кислота, в присутствии растворителя, такого как без ограничения диоксан, с получением соединения (III).
Соединения формулы (1с) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии со схемами реакции, рассмотренными в настоящем документе ниже. Если не указано иное, заместители в схемах определены выше. Выделение и очистку продуктов осуществляют с помощью стандартных процедур, известных специалисту-химику.
Ссылаясь на схему 11, соединение формулы (Пс), где R3, R4, Q, V и Z определены выше, можно синтезировать посредством сочетания 2-гидроксиметилениндола (Шс) с соединением (IV) с помощью известного в данной области техники способа, такого как реакция Мицунобу, в которой применяют азадиизопропилдикарбоксилат и трифенилфосфин в подходящем растворителе, таком как DMF или THF, с получением соединения (Vic), которое затем подвергают снятию защиты с применением способов, известных из уровня техники, с получением соединения (Пс).
Схема 11
Исходные вещества (XXXIV), применяемые в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными, или могут быть синтезированы без ограничения способами, известными из уровня техники, такими как синтез Райссерта или синтез Фишера. Реакция таких индолов с R4-LG, где LG представляет собой уходящую группу, такую как галогенид, предпочтительно бром или сульфонат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как DMF или THF, приводит к получению соединений (XXXV) (схема 12). Превращение алкилового сложного эфира соединения (XXXV) в спирт (Шс) можно осуществлять с помощью гидрида металла, такого как алюмогидрид лития или боргидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как THF, метанол или этанол.
Схема 12
Соединения формулы (I) можно преобразовать в соответствующие iV-оксидные формы, следуя известным из уровня техники процедурам для преобразования трехвалентного азота в его iV-оксидную форму. Описанную реакцию iV-окисления, как правило, можно выполнять путем осуществления реакции исходного вещества формулы (RI) с соответствующим органическим или неорганическими пероксидом. Соответствующие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические пероксиды могут включать надкислоты, такие как, например, бензолкарбопероксовая кислота или галоген
замещенная бензолкарбопероксовая кислота, например 3-хлорбензолкарбопероксовая кислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и т. п., углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.
Соединения формулы (I) можно, кроме того, получать путем преобразования соединений формулы (I) друг в друга согласно известным из уровня техники реакциям превращения.
Исходные материалы и некоторые промежуточные соединения являются известными соединениями, и их можно приобрести или получить согласно традиционным процедурам реакций, обычно известным из уровня техники.
Соединения формулы (I), полученные в описанных выше в данном документе способах, могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга, следуя известным из уровня техники процедурам разделения. Эти соединения формулы (I), которые получают в рацемической форме, могут быть преобразованы в соответствующие формы диастереомерных солей путем реакции с подходящей хиральной кислотой. Указанные формы диастереомерных солей затем разделяют, например, с помощью селективной или фракционной кристаллизации, а энантиомеры выделяют оттуда с помощью щелочи. Альтернативным образом для разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) применяют жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Если необходим определенный стереоизомер, предпочтительно, чтобы указанное соединение было синтезировано с помощью стереоспецифических способов получения. В данных способах преимущественно применяют энантиомерно чистые исходные вещества.
Соединения формулы (I) демонстрируют противовирусные свойства. Вирусные инфекции, которые можно лечить с применением соединений и способов по настоящему изобретению, включают инфекции, вызванные орто- и парамиксовирусами и, в частности,
респираторно-синцитиальным вирусом (RSV) человека и крупного рогатого скота. Ряд соединений по настоящему изобретению, кроме того, являются активными против мутантных штаммов RSV. Кроме того, многие из соединений по настоящему изобретению демонстрируют благоприятный фармакокинетический профиль и обладают привлекательными свойствами в плане биодоступности, включая приемлемый период полувыведения, AUC и пиковые значения, а также отсутствие неблагоприятных явлений, таких как недостаточно быстрое начало действия и задержка в тканях.
Противовирусную активность in vitro соединений по настоящему изобретению в отношении RSV испытали с помощью теста, который описан в экспериментальной части описания, и ее также можно продемонстрировать с применением анализа снижения урожая вируса. Противовирусную активность in vivo соединений по настоящему изобретению в отношении RSV можно продемонстрировать в тестовой модели с применением хлопковых хомяков, как описано Wyde и соавт. в Antiviral Research, 38, p. 31 -42 (1998).
Кроме того, в настоящем изобретении предусматривают фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I).
С целью получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество определенного соединения, в форме соли присоединения основания или кислоты, в качестве активного ингредиента объединяют в однородной смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, причем носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, необходимой для введения. Эти фармацевтические композиции находятся предпочтительно в стандартной лекарственной форме, пригодной предпочтительно для перорального введения, ректального введения, чрескожного введения или парентеральной инъекции.
Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме можно использовать любой из обычных жидких фармацевтических носителей, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т. п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, крепкие настои и растворы; или твердые фармацевтические носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие,
разрыхлители и т. п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за простоты их введения, таблетки и капсулы представляют наиболее удобную пероральную стандартную лекарственную форму, и, в таком случае, разумеется, используют твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентеральных инъекций фармацевтический носитель в основном будет содержать стерильную воду, хотя с целью улучшения растворимости активного ингредиента могут быть включены и другие активные ингредиенты. Растворы для инъекций могут быть получены путем использования фармацевтического носителя, содержащего физиологический раствор, раствор глюкозы или их смесь. Суспензии для инъекций могут быть получены путем использования подходящих жидких носителей, суспендирующих средств и т. п. В композициях, приемлемых для чрескожного введения, фармацевтический носитель может необязательно содержать средство, повышающее проницаемость, и/или приемлемое смачивающее средство, необязательно объединенные с приемлемыми добавками любой природы в малых количествах, которые не оказывают значительного вредного эффекта на кожу. Упомянутые добавки могут быть выбраны с целью способствования введению активного ингредиента в кожу и/или для облегчения получения необходимых композиций. Данные композиции для наружного применения можно вводить различными путями, например, в виде трансдермального пластыря, точечного нанесения или мази. Соли присоединения соединений формулы (I) вследствие их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующей формой основания являются более приемлемыми при получении водных композиций.
Особенно удобным является составление фармацевтических композиций по настоящему изобретению в стандартной лекарственной форме для простоты введения и однородности дозировки. "Стандартная лекарственная форма", как используется в данном документе, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве стандартных доз, при этом каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения необходимого терапевтического эффекта, совместно с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (в том числе делимые таблетки или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошкообразным продуктом, облатки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки с верхом, столовые ложки с верхом и т. п., а также их отдельные кратные количества.
В случае перорального введения фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут принимать форму твердой лекарственной формы, например, таблеток (как жевательных, так и в форме для проглатывания целиком), капсул или гелевых капсул, полученных традиционными способами с использованием фармацевтически приемлемых наполнителей и носителей, таких как связывающие средства (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза и т. п.), наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат кальция и т. п.), смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк, диоксид кремния и т. п.), разрыхлители (например, картофельный крахмал, натрия гликолят крахмала и т. п.), смачивающие средства (например, лаурилсульфат натрия) и т. п. Такие таблетки также могут иметь покрытие, полученное способами, известными из уровня техники.
Жидкие препараты для перорального введения могут принимать форму, например, растворов, сиропов или суспензий, или могут быть составлены в виде сухого продукта для смешивания перед употреблением с водой и/или другим подходящим жидким носителем. Такие жидкие препараты могут быть получены традиционными способами, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми добавками, такими, как суспендирующие средства (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры), эмульгаторы (например, лецитин или гуммиарабик), неводные носители (например, миндальное масло, жирные сложные эфиры или этиловый спирт), подсластители, ароматизаторы, маскирующие средства и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота).
Фармацевтически приемлемые подсластители, пригодные для фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением, включают по меньшей мере один интенсивный подсластитель, такой как аспартам, ацесульфам калия, цикламат натрия, алитам, подсластитель дигидрохалькон, монеллин, стевиозид сукралоза (4,Г,6'-трихлор-4,Г,6'-тридеоксигалактосахароза) или, предпочтительно, сахарин, сахарин натрия или кальция, и необязательно по меньшей мере один объемный подсластитель, такой как сорбит, маннит, фруктоза, сахароза, мальтоза, изомальт, глюкоза, гидрогенизированный сироп глюкозы, ксилит, карамель или мед. Интенсивные подсластители обычно используют в низких концентрациях. Например, в случае сахарина натрия, указанная концентрация может изменяться от приблизительно 0,04% до 0,1% (вес/объем) от конечного состава. Объемный подсластитель может быть эффективно использован в более
высоких концентрациях в диапазоне от приблизительно 10% до приблизительно 35%, предпочтительно от приблизительно 10% до 15% (вес/объем).
Фармацевтически приемлемые ароматизаторы, которые могут маскировать ингредиенты с горьким вкусом в составах с низкой дозировкой, предпочтительно являются фруктовыми ароматизаторами, такими как черешневый, малиновый, черносмородиновый или клубничный ароматизаторы. Комбинация двух ароматизаторов может дать очень хороший результат. В составах с высокой дозировкой могут потребоваться более сильные фармацевтически приемлемые ароматизаторы, такие как карамельно-шоколадный, мятный прохладный, Fantasy и т. п. Каждый ароматизатор может присутствовать в конечной композиции в концентрации в диапазоне от приблизительно 0,05% до 1% (вес/объем). Преимущественно используют комбинации упомянутых сильных ароматизаторов. Предпочтительно использовать ароматизатор, который не подвергается какому-либо изменению или снижению вкуса и/или цвета в условиях составления препарата.
Композиции формулы (I) могут быть составлены для парентерального введения путем инъекции, предпочтительно внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекции, например, болюсной инъекции или непрерывного внутривенного вливания. Составы для инъекции могут быть представлены в единичной лекарственной форме, например, в ампулах или многодозовых контейнерах, включая добавленный консервант. Они могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать средства для составления препарата, такие, как изотонирующие, суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. В качестве альтернативы, активный ингредиент может быть представлен в порошкообразной форме для смешивания перед употреблением с подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой.
Соединения формулы (I) могут быть составлены в ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие традиционные суппозиторные основы, такие как масло какао и/или другие глицериды.
В общем, предполагают, что суточное количество, эффективное против вируса, будет составлять от 0,01 мг/кг до 500 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 мг/кг до 50 мг/кг массы тела. Может быть целесообразным введение требуемой дозы в
виде двух, трех, четырех или более частей дозы через соответствующие интервалы на протяжении дня. Указанные части дозы могут составляться в виде единичных лекарственных форм, например, содержащих от 1 до 1000 мг, и, в частности, от 5 до 200 мг активного ингредиента на единичную лекарственную форму.
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, массы, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого медикаментозного лечения, которое индивидуум может получать, что хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество можно уменьшать или увеличивать в зависимости от реакции субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению. Диапазоны эффективного суточного количества, приведенные далее в данном документе, являются лишь рекомендательными.
Кроме того, в качестве лекарственного препарата можно применять комбинацию другого противовирусного лекарственного средства и соединения формулы (I). Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) и (Ь) другое противовирусное соединение, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в составе противовирусной терапии. Различные лекарственные препараты можно объединять в один препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Например, соединения по настоящему изобретению можно объединять с интерфероном-бета или фактором некроза опухоли альфа для лечения или предупреждения RSV-инфекций.
Настоящее изобретение далее в данном документе будет проиллюстрировано со ссылкой на следующие неограничивающие примеры.
Экспериментальная часть
Аббревиатуры
ионизация электрораспылением, режим положительной ионизации
(М+Н)+ протежированный молекулярный ион
водн. водный
Вое дареда-бутилоксикарбонил
br широкий
CDI 1,1 -карбонилдиимидазол
d дуплет
DCC Л'./У-дициклогексилкарбодиимид
DCM дихлорметан
DIEA Л^/У-диизопропилэтиламин
DIPE диизопропиловый эфир
DMAP 4-диметиламинопиридин
DMF диметилформамид
DMSO диметилсульфоксид
EDCI 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
Et этил
экв. эквивалент
EtOAc этилацетат
гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-
HATU
триазоло[4,5-Ь] пиридиний-3 -оксида
НОВТ 1-гидроксибензотриазол
KOEt этанолат калия
LiHMDS бис(триметилсилил)амид лития
масса/заряд: отношение массы к заряду
тСРВА мета-хлорпероксибензойная кислота
Me метил
MeCN ацетонитрил
МеОН метанол
EtOH этанол
МГц мегагерц
мин. минута(минуты)
N2 азот
ЯМР ядерный магнитный резонанс (спектроскопия)
РСуЗ трициклогексилфосфин
Pd(OAc)2 ацетат палладия (II)
pTSA
RPHPLC
к. т. s
нас. t
TBDMS TFA THF ЯМР
фенил
4-метилбензолсульфоновая кислота квартет
обращенно-фазовая высокоэффективная
хроматография
комнатная температура
синглет
насыщенный
триплет
дареда-бутилдиметилсилил трифторуксусная кислота тетрагидрофуран
жидкостная
Для ряда соединений спектры *Н ЯМР регистрировали на спектрометре Bruker DPX-400 с рабочей частотой 400 МГц или на Bruker DPX-360 с рабочей частотой 360 МГц с применением хлороформач/ (дейтерированный хлороформ, CDC13) или DMSO- Промежуточное соединение If. Синтез /и/7е/и-бутил-2'-оксоспиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксилата
V^NH2
/=\ но
"'Ч2
EDCI, DMAP СНгСЬ
I v f
K2C03,CH3CN нагревание с обратные холодильник сш. в течение ночи
У*(У^ \J РЧ(ОА02УРСу^
0 t-BuOXa диоксан
90°С.
в течение ночи
Стадия 1
К перемешиваемому раствору 2-броманилина (150 г, 872 ммоль, 1 экв.) и DMAP (138,5 г, 1133 ммоль, 1,3 экв.) в СН2С12 (2500 мл) одной порцией добавляли N-(mpem-бутоксикарбонил)азетидин-3-карбоновую кислоту (872 ммоль, 1 экв.) с последующим добавлением одной порцией EDCI (217 г, 1133 ммоль, 1,3 экв.) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее последовательно промывали с помощью 10% водного раствора лимонной кислоты, воды, насыщенного водного раствора Na2C03 и солевого раствора и сушили над Na2S04. После фильтрации растворитель удаляли под вакуумом с получением да/?еда-бутил-3-((2-бромфенил)карбамоил)азетидин-1-карбоксилата (lb) (328 г, выход 85%).
Стадия 2
Смесь дареда-бутил-З -((2-бромфенил)карбамоил)азетид ин-1 -карбоксилата (lb) (307 г, 864 ммоль, 1 экв.), 4-метоксибензилхлорида (203 г, 1296 ммоль, 1,5 экв.) и К2С03 (358 г, 2593 ммоль, 3 экв.) в CH3CN (3000 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Затем раствор фильтровали и твердое вещество промывали с помощью CH3CN (1000 мл). Фильтрат концентрировали под вакуумом и неочищенный продукт растирали в смеси петролейный эфир/этилацетат (30:1) с получением дареда-бутил-3-((2-бромфенил)(4-метоксибензил)карбамоил)азетидин-1-карбоксилата (1с) (380 г, выход 90%).
Стадия 3
Pd(OAc)2 (2,25 г, 10 ммоль, 0,025 экв.) и РСу3 (2,8 г, 10 ммоль, 0,025 экв.)
добавляли к раствору дареда-бутил-3-((2-бромфенил)(4-
метоксибензил)карбамоил)азетидин-1-карбоксилата (1с) (190 г, 400 ммоль, 1 экв.) и t-BuONa (57,6 г, 600 ммоль, 1,5 экв.) в диоксане (960 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи в атмосфере N2. Затем раствор фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в СН2С12, промывали с помощью NH4C1, затем солевого раствора и сушили над Na2S04. Растворитель удаляли под вакуумом с получением 158 г (количественный выход) дареда-бутил-Г-(4-метоксибензил)-2'-оксоспиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксилата (Id).
Стадия 4
CF3S03H (119 мл, 1350 ммоль, 3 экв.) добавляли к смеси дареда-бутил-Г-(4-метоксибензил)-2'-оксоспиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксилата (Id) (178 г,
450 ммоль, 1 экв. неочищенного продукта) в TFA (750 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при 25°С. Растворитель затем удаляли под вакуумом и остаток (78,4 г) использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 5
Раствор спиро[азетидин-3,3'-индолин]-2'-она (1е) (78,4 г, 450 ммоль, 1 экв. неочищенного продукта) в CH2Q2 (1500 мл) выливали в смесь К2СОз (186,6 г, 1350 ммоль, 3 экв.) в ледяной воде (1500 мл). Водный слой отделяли и промывали с помощью CH2CI2 (3 х 500 мл). Водный слой разбавляли в TFIF (1500 мл) и добавляли (Вос)20 (98,2 г, 450 ммоль, 1 экв.). Раствор перемешивали в течение ночи. 500 мл раствора аммиака в МеОН (7 М) затем добавляли по каплям к вышеупомянутому раствору. Органический растворитель выпаривали под вакуумом. Водный раствор экстрагировали с помощью CH2CI2 (800 мл х 3), промывали с помощью солевого раствора, сушили над Na2S0zi, фильтровали и затем концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток промывали с помощью дареда-бутилметилового эфира с получением чистого продукта дареда-бутил-2'-оксоспиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксилата (If) (44 г, выход 37%).
Щ ЯМР (400 1МГц, DMSO-dr5) 5 ppm 2,14 (t, J=7,5 Гц, 2 H), 2,96 (s, 3 Н), 3,11 - 3,23 (m, 2 Н), 4,32 (t, J=7,4 Гц, 2 H), 4,65 (d, J=5,3 Гц, 2 H), 5,34 (t, J=5,5 Гц, 1 H), 6,39 (s, 1 Н), 7,14 (dd, J=8,7, 1,9 Гц, 1 H), 7,47 - 7,61 (m, 2 Н).
Промежуточное соединение 2g. Синтез /ире"г-бутил-2'-оксо-1',2'-д игидроспиро [пиперид ин-4,3'-пирроло [2,3-с] пиридин]-1-карбоксилата
I О О I I о о ,
aN(h
Стадия 1
К раствору дареда-бутилэтилмалоната (160 г, 850 ммоль) в THF (1600 мл) порциями добавляли NaH (80 г, 2118 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 15°С, затем порциями добавляли 4-хлор-З-нитропиридин (112 г, 706 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 15°С. Реакционную смесь гасили с помощью воды и добавляли 1 н. НС1 до достижения рН=5. Смесь дважды экстрагировали с помощью этилацетата. Органические слои промывали с помощью солевого раствора, сушили и выпаривали под вакуумом с получением 1-(дареда-бутил)-3-этил-2-(3-нитропиридин-4-ил)малоната (2а) (250 г), который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 2
К раствору 1-(дареда-бутил)-3-этил-2-(3-нитропиридин-4-ил)малоната (2а) (неочищенный продукт, 250 г, 706 ммоль) в CH2CI2 (1500 мл) добавляли TFA (250 мл). Через 14 часов перемешивания при 60°С смесь выпаривали. Затем добавляли 10% водный раствор NaHC03 и смесь дважды экстрагировали с помощью этилацетата. Органические слои промывали с помощью солевого раствора, сушили и выпаривали под вакуумом с получением этил-2-(3-нитропиридин-4-ил)ацетата (2Ь) (180 г), который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 3. Синтез этил-2-(3-аминопиридин-4-ил)ацетата (промежуточного соединения 2с)
Смесь этил 2-(3-нитропиридин-4-ил)ацетата (2Ь) (65 г, 309 ммоль, степень чистоты 90%, 1 экв.) в метаноле (1500 мл) гидрогенизировали при 20°С (атмосферное давление) с помощью 10% Pd/C (6,5 г) в качестве катализатора в течение 16 ч. После поглощения водорода (3 экв.) катализатор отфильтровывали, а фильтрат выпаривали под вакуумом с получением 50 г (выход: 90%) этил-2-(3-аминопиридин-4-ил)ацетата (2с), который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 4. Синтез 1,3-дигидро-2//-пирроло[2,3-с]пиридин-2-она (промежуточного соединения 2d)
Этил-2-(3-аминопиридин-4-ил)ацетат (2с) (34 г, 189 ммоль, 1 экв.) растворяли в 1,4 н. НС1 (1000 мл) и диизопропиловом эфире (1000 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Органический слой отделяли и промывали с помощью Н20. Объединенные водные слои промывали с помощью CH2CI2 и выпаривали почти досуха. Полученный в результате осадок отфильтровывали и сушили (вакуум, 60°С, 2 часа) с получением 26 г (выход: 94%) 1,3-дигидро-2Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-она (2d) в виде соли хлористоводородной кислоты.
Стадия 5. Синтез 1-бензилспиро[пиперидин-4,3'-пирроло[2,3-с]пиридин]-2'(1'//)-она (промежуточного соединения 2е)
Соль хлористоводородной кислоты 1,3-дигидро-2Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-он (2d) (160 г, 938 ммоль, 1 экв.) добавляли к раствору 1 М LiHMDS в THF (3751 мл, 3751 ммоль, 4 экв.) при -78°С. После нагрева до 0°С добавляли /У-бензил-2-хлор-/У-(2-хлорэтил)этан-1-амина гидрохлорид (218 г, 938 ммоль, 1 экв.). Смесь нагревали до 20°С, затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь последовательно гасили с помощью 10% раствора NH4C1 (300 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (2x300 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью солевого раствора, сушили (Na2S04), фильтровали и выпаривали растворитель под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: CH2CI2: метанол от 1:0 до 10:1) с получением 70 г (выход 23%) 1-бензилспиро[пиперидин-4,3'-пирроло[2,3-с]пиридин]-2'(ГН)-она (2е).
Стадия 6. Синтез спиро[пиперидин-4,3'-пирроло[2,3-с]пиридин]-2'(1'//)-она (промежуточного соединения 2f)
Смесь 1-бензилспиро[пиперидин-4,3'-пирроло[2,3-с]пиридин]-2'(ГН)-она (2е) (70 г, 238,61 ммоль, 1 экв.) в метаноле (1000 мл) гидрогенизировали при 50°С (50 фунтов/кв. дюйм) с помощью 10% Pd/C (50 г) в качестве катализатора в течение 15 часов. Катализатор отфильтровывали и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: СНгСЬ/этилацетат от 1/0 до 0/1) с получением 50 г (выход 93%) спиро[пиперидин-4,3'-пирроло[2,3-с]пиридин]-2'( 1 'Н)-она (2f).
Стадия 7. Синтез "г/> е"г-бутил-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[пиперидин-4,3'-пирроло[2,3-с]пиридин]-1-карбоксилата (промежуточного соединения 2g)
К раствору спиро[пиперидин-4,3'-пирроло[2,3-с]пиридин]-2'(ГН)-она (2f) (50 г, 246,05 ммоль, 1 экв.) в МеОН (1000 мл) добавляли Вос20 (64,43 г, 295,22 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан:этилацетат от 1:0 до 0:1) с получением 43,32 г (выход 58%) дарега-бутил-2'-оксо-Г,2'-дигидроспиро[пиперидин-4,3'-пирроло[2,3-с]пиридин]-1-карбоксилата (2g).
Стадия 1. Синтез 3-(метилсульфонил)пропан-1-ола (промежуточного соединения За)
Промежуточное соединение 3d. Синтез 3-(метилсульфонил)пропан-1-амина гидрохлорида
3-(Метилтио)пропан-1-ол (200 г, 1900 ммоль) растворяли в CH2CI2 (2000 мл). Смесь охлаждали до 0°С, затем порциями добавляли 85%-ный да-СРВА в воде (970 г, 5700 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от 0 до 5°С. После добавления обеспечивали нагревание смеси до 25°С и перемешивали в течение 15 часов. Смесь фильтровали через подушку из целита и фильтрат очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 3:1, а затем этил ацетат: метанол = 10:1) с получением промежуточного соединения (За) (75 г, 29%).
Стадия 2. Синтез 1-бром-3-(метилсульфонил)пропана (промежуточного соединения ЗЬ)
К раствору промежуточного соединения (За) (75 г, 543 ммоль) в CH2CI2 (750 мл) при 0°С по каплям добавляли трибромид фосфора (53,6 мл, 570 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от 0 до 5°С. После добавления обеспечивали нагревание смеси до 25°С и перемешивали в течение 15 часов. Смесь выливали в ледяную воду, затем органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора (2 х 500 мл), сушили над Na2S04, фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (ЗЬ) (77 г, 71%).
Щ ЯМР (400 МГц, хлороформ-йО 5 ррт 2,25 - 2,40 (т, 2 Н) 2,91 (s, 3 Н) 3,1-3,2 (т, 2Н) 3,5-3,6 (т, 2Н).
Стадия 3. Синтез Л/-(дифенилметилен)-3-(метилсульфонил)пропан-аминов (промежуточного соединения Зс)
К раствору промежуточного соединения (ЗЬ) (27 г, 134 ммоль) в CH3CN (60 мл) добавляли дифенилметанимин (27 г, 148 ммоль) и D1EA (19,6 г, 152 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь затем нейтрализовали с помощью 50% водной уксусной кислоты при 25°С. Добавляли воду (80 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (2 х 300 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью солевого раствора, сушили над Na2S0zi, фильтровали и выпаривали под вакуумом. Остаток промывали с помощью петролейного эфира (4 х 100 мл). Смесь обрабатывали метил-дареда-бутиловым эфиром. Твердое вещество собирали и промывали с помощью петролейного эфира. Фильтрат сушили под вакуумом и полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент: СНгС^этилацетат от 1:0 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (Зс) (34 г, 85%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. Синтез 3-(метилсульфонил)пропан-1-амина гидрохлорида (промежуточного соединения 3d)
К раствору промежуточного соединения Зс (34 г, 113 ммоль) в диоксане (600 мл) по каплям добавляли раствор 4 н. НС1/диоксана (120 мл, 480 ммоль) при 0°С. После добавления обеспечивали нагревание смеси до 25°С и перемешивали в течение 15 часов. Смесь фильтровали. Твердое вещество собирали и промывали с помощью диоксана с получением указанного в заголовке продукта (3d) (11,5 г, 50%) в виде желтого порошка.
Промежуточное соединение 4Ь. Синтез (5-хлор-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1//-индол-2-ил)метанола
Стадия 1. Синтез этил-5-хлор-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1//-индол-2-карбоксилата (промежуточного соединения 4а)
Этил-5-бром-1//-индол-2-карбоксилат (2,3 г, 8,6 ммоль) растворяли в DMF (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре, затем добавляли 60% суспензию гидрида натрия в минеральном масле (0,52 г, 12,8 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляли 1-бром-З-(метилсульфонил)пропан (ЗЬ) (2,6 г, 12,8 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в смесь воды со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над MgS04 и концентрировали с получением коричневого неочищенного масла. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с применением дихлорметана/метанола с получением указанного в заголовке соединения этил-5-хлор-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1//-индол-2-карбоксилата 4а (3,2 г, 96%) в виде белого твердого вещества.
масса/заряд = 344 (М+Н)+.
Стадия 2. Синтез (5-хлор-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1//-индол-2-ил)метанола (промежуточного соединения 4Ь)
К раствору промежуточного соединения (4а) (3,2 г, 8,24 ммоль) в THF (100 мл) при комнатной температуре добавляли алюмогидрид лития (2 М раствор в TFIF, 5,2 мл, 10,4 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением этилацетата и этанола. Полученную в результате смесь выливали в смесь воды со льдом, затем фильтровали через целит. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (100 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с применением дихлорметана/метанола в качестве элюента с получением необходимого продукта (5-хлор-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1//-индол-2-ил)метанола (4Ь) (2,5 г, 88%) в виде белого твердого вещества.
масса/заряд = 302 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5с. Синтез 4-(5-хлор-2-(гидроксиметил)-1//-индол-1-ил)бутаннитрила
Стадия 1. Синтез этил-5-хлор-1-(3-цианопропил)-1//-индол-2-карбоксилата (промежуточного соединения 5а)
Этил-5-хлориндол-2-карбоксилат (33,55 г, 150 ммоль) растворяли в ацетонитриле (600 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Затем добавляли карбонат цезия (73,31 г, 225 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 30 минут. Небольшими порциями добавляли 4-бромбутиронитрил (18,83 мл, 180 ммоль) в течение периода одного часа и перемешивание продолжали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали досуха. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и
выпаривали с получением 43,5 г (выход 99%) этил-5-хлор-1-(3-цианопропил)-1Н-индол-2-карбоксилата (5а), который использовали как таковой на следующей стадии. масса/заряд = 290 (М+Н)+.
Стадия 2. Синтез 5-хлор-1-(3-цианопропил)-1//-индол-2-карбоновой кислоты (промежуточного соединения 5Ь)
Этил-5-хлор-1-(3-цианопропил)индол-2-карбоксилат (5а) (43,61 г, 149,97 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (850 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Затем добавляли раствор гидроксида лития (10,78 г, 450 ммоль) в дистиллированной воде (150 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь выпаривали досуха. Остаток растворяли в 500 мл воды и нейтрализовали с помощью 1 н. водной хлористоводородной кислоты (450 мл). Осадок белого цвета отфильтровывали и сушили in vacuo с получением 39,8 г (количественный выход) 5-хлор-1-(3-цианопропил)-1//-индол-2-карбоновой кислоты (5Ь).
масса/заряд = 262 (М+Н)+.
Стадия 3. Синтез 4-(5-хлор-2-(гидроксиметил)-1//-индол-1-ил)бутаннитрила (промежуточного соединения 5с)
5-Хлор-1-(3-цианопропил)индол-2-карбоновую кислоту (5Ь) (39,4 г, 149,98 ммоль) и основание Хунига (51,69 мл, 300 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (550 мл) и перемешивали при -10°С в атмосфере азота. Затем по каплям добавляли раствор изобутилхлорформиата в тетрагидрофуране (50 мл) и перемешивание продолжали в течение одного часа при -10°С и одного часа при температуре окружающей среды. Затем при -10°С порциями добавляли боргидрид натрия (17,02 г, 450 ммоль) и перемешивали в течение одного часа, после чего в реакционную смесь осторожно добавляли дистиллированную воду (200 мл) и продолжали перемешивание в течение еще одного часа при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь нейтрализовали 10% лимонной кислотой в воде, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над MgSOzi, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали на силикагеле с применением гептана/дихлорметана/метанола 50/50/0-> 0/100/0-> 0/99/1 в качестве градиента. Соответствующие фракции выпаривали с получением 23,9 г (выход 64%) 4-(5-хлор-2-(гидроксиметил)-1Н-индол-1-ил)бутаннитрила (5с) в виде белого порошка.
масса/заряд = 248 (М+Н)+.
Промежуточное соединение бе. Синтез 5-хлор-2-(хлорметил)-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1//-бензо[а]имидазола гидрохлорида
CI.
N02
DIEA, этанол, нагревание с обратным холодильником
94%
N0,
CL^.NH2 ^ у
KOEt в этаноле.
нагревание с обратным О холодильником в 4sl течение ночи / "О
90%
1) HCI, Н20, THF. нагревание с обратным о холодильником в течение ночи
Стадия 1. Синтез 4-хлор-Лг-(3-(метилсульфонил)пропил)-2-нитроанилина (6а)
Раствор 1-хлор-4-хлор-3-нитробензола (7,6 г, 35 ммоль), 3-
(метилсульфонил)пропан-1 -амина гидрохлорида (3d) (6 г, 35 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIEA) (13,5 г, 105 ммоль) в этаноле (70 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 14 часов. Смесь затем охлаждали до 20°С и полученный в результате осадок фильтровали и промывали с помощью этанола. Получали 11 г (94%) промежуточного соединения (6а) в виде оранжевого порошка.
Стадия 2. Синтез 4-хлор-Л/1-(3-(метилсульфонил)пропил)бензол-1,2-диамина
(6Ь)
Промежуточное соединение (6а) (10 г, 29,7 ммоль) в метаноле (200 мл), ЕЮ Ас (200 мл) и THF (200 мл) гидрогенизировали с помощью Ni Ренея (10 г) в качестве катализатора при 20°С (1 атм.) в течение 3 ч. После прекращения поглощения водорода (3 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Получали 10 г (90%) промежуточного соединения 6Ь в виде черного твердого вещества.
Стадия 3. Синтез 5-хлор-2-(диэтоксиметил)-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1//-бензо|с1]имидазола (6с)
Промежуточное соединение (6Ь) (10 г, 29,7 ммоль) и метилдиметоксиацетат (9,2 г,
68,31 ммоль) в 24 вес. % KOEt в этаноле (13,5 г, 38,5 ммоль) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь выпаривали под вакуумом. Затем добавляли воду (200 мл) с последующим добавлением уксусной кислоты для нейтрализации смеси. Смесь экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным №НСОз, солевым раствором и сушили над Na2S04. Растворитель удаляли под вакуумом с получением 12,3 г (90%) промежуточного соединения (6с) в виде темного масла.
Стадия 4. Синтез (5-хлор-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1//-бензо[с1]имидазол-2-ил)метанола (6d)
Промежуточное соединение (6с) (12,3 г, 29,3 ммоль) в THF (100 мл) перемешивали в течение 0,5 часа при 20°С до полного растворения. Добавляли конц. НС1 (21 мл) и затем НгО (42 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. и затем охлаждали до -10°С. Добавляли СН3ОН (50 мл) с последующим осторожным добавлением NaBH4 (24 г, 629 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 часа при 10°С и концентрировали под вакуумом. Добавляли воду (200 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над Na2SOzi. Растворитель удаляли под вакуумом. Полученное в результате твердое вещество промывали этилацетатом (2x5 мл) и высушивали под вакуумом. 6,8 г (60%) промежуточного соединения (6d) получали в виде грязно-белого твердого вещества.
Щ ЯМР (400 МГц, DMS0-4) 5 ррт 2,20 (dq, J=7,8, 7,5 Гц, 2 Н), 2,98 (s, 3 Н), 3,16 -3,24 (т, 2 Н), 4,42 (t, J=7,4 Гц, 2 Н), 4,73 (d, J=6,0 Гц, 2 Н), 5,73 (t, J=5,8 Гц, 1 Н), 7,42 (dd, J=8,7, 1,9 Гц, 1 Н), 7,63 (d, J=8,5 Гц, 1 Н), 7,79 - 7,83 (т, 1 Н).
Стадия 5. Синтез 5-хлор-2-(хлорметил)-1-(3-
метилсульфонилпропил)бензимидазола гидрохлорида (бе)
К раствору спирта 6d (363 мг, 1,414 ммоль) в 30 мл дихлорметана по каплям добавляли раствор тионилхлорида (336 мг, 2 экв.) в 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при 45°С. Затем ее концентрировали под вакуумом с получением необходимого промежуточного соединения бе (440 мг, 99%) в виде соли НС1, которое применяли как таковое на следующей стадии.
Стадия 1. Синтез (5-хлор-1//-бензо[с1]имидазол-2-ил)метанола
(промежуточного соединения 7а)
Смесь 4-хлорбензол-1,2-диамина (105 г, 736 ммоль, 1 экв.) и гидроксиуксусной кислоты (112 г, 2 экв.) в ксилоле (1500 мл) перемешивали при 150°С в течение 4 часов. Затем смесь охлаждали до 60°С и обрабатывали с помощью 3 н. НС1 (480 мл), затем повышали основность до рН = 7-8 путем добавления водного раствора аммиака. Смесь фильтровали и твердое вещество собирали, промывали с помощью НгО и трет-бутилметилового эфира с получением 123 г (выход 82%) (5-хлор-1Н-бензо[с1]имидазол-2-ил)метанола (7а).
Стадия 2. Синтез 4-(5-хлор-2-(гидроксиметил)-1//-бензо[с1]имидазол-1-ил)бутаннитрила (промежуточного соединения 7Ь)
Смесь (5-хлор-1Н-бензо[с1]имидазол-2-ил)метанола (7а) (500 мг, 2,738 ммоль, 1 экв.), 4-бромбутиронитрила (466 мг, 1,15 экв.), карбоната цезия (1,338 г, 1,5 экв.) и йодида калия (45 мг, 0,1 экв.) в ацетонитриле (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь охлаждали и фильтровали. Фильтрат выпаривали под вакуумом и остаток обрабатывали с помощью этилацетата (30 мл) и солевого раствора (20 мл). Отделенный органический слой сушили (Na2S04), фильтровали и выпаривали растворитель под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент: СНгСЬ:метанол от 1:0 до 15:1) с получением 732 мг (54%) смеси, содержащей два региоизомера (5- и 6-хлор-производные) в соотношении 1/1. Данную смесь дополнительно разделяли с помощью SFC с получением чистого региоизомера (7Ь).
Стадия 3. Синтез 4-(5-хлор-2-(хлорметил)-1//-бензо[с1]имидазол-1-ил)бутаннитрила гидрохлорида (7с)
К раствору спирта (7b) (1 г, 4,005 ммоль) в 50 мл дихлорметана по каплям добавляли раствор тионилхлорида (631 мкл, 2 экв.) в 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при 45°С. Затем ее концентрировали под вакуумом с получением необходимого промежуточного соединения (7с) (1,2 г, выход 99%) в виде соли НС1, которое применяли как таковое на следующей стадии.
Промежуточное соединение 8с. Синтез 5-хлор-2-(хлорметил)-1-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[4,5-Ь]пиридина гидрохлорида
Стадия 1. 6-Хлор-Л/3-(4,4,4-трифторбутил)пиридин-2,3-диамин (промежуточное соединение 8а)
6-Хлорпиридин-2,3-диамин (5 г, 34,82 ммоль) растворяли в дихлорметане (200 мл), добавляли уксусную кислоту (20 капель) и 4,4,4-трифторбутаналь (4,38 г, 34,8 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 минут, а затем добавляли триацетоксигидроборат натрия (22,14 г, 104,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли по каплям раствор 50% №гСОз до тех пор, пока не прекратилось выделение газа. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с применением гептан/EtOAc 7/3 - чистый EtOAc. Промежуточное соединение 6-хлор-/У3-(4,4,4-трифторбутил)пиридин-2,3-диамин (8а) выделяли в виде белого твердого вещества и сушили in vacuo в течение ночи (6,16 г, 70%).
масса/заряд = 254 (М+Н)+.
Стадия 2. Синтез (5-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1//-имидазо[4,5-6]пиридин-2-ил)метанола (промежуточного соединения 8Ь)
Смесь промежуточного соединения (8а) (5,68 г, 22,46 ммоль) и 2-гидроксиуксусной
кислоты (4,27 г, 56,2 ммоль) перемешивали при 150°С в течение 4 часов. Обеспечивали охлаждение смеси до комнатной температуры и осторожно обрабатывали с помощью 3 н. хлористоводородной кислоты. Основность полученной в результате смеси повышали водным раствором аммиака и экстрагировали, используя CH2CI2 (300 мл). Органический слой сушили над MgS04 и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением от CH2CI2 до ЕЮ Ас с получением 4,27 г (65%) (5-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-Ш-имидазо[4,5-й]пиридин-2-ил)метанола (8Ь) в виде коричневого твердого вещества.
масса/заряд = 294 (М+Н)+. Щ ЯМР (400 МГц, хлороформ-J) 5 ррт 1,00 (s, 2 Н), 1,12 - 1,23 (т, 2 Н), 1,83 - 1,99 (т, 2 Н), 2,12 - 2,31 (т, 2 Н), 2,91 (spt, J=3,50 Гц, 1 Н), 4,38 -4,54 (т, 2 Н), 5,38 (s, 2 Н), 7,13 (dd, J=5,27, 0,50 Гц, 1 Н), 7,27 (d, J=8,28 Гц, 1 Н), 7,61 (d, J=8,53 Гц, 1 Н), 8,36 (d, J=5,27 Гц, 1 Н), 8,77 (s, 1 Н).
Стадия 3. Синтез 5-хлор-2-(хлорметил)-1-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[4,5-Ь] пиридина гидрохлорида (8с)
К раствору спирта (8Ь) (2,88 г, 9,807 ммоль) в 50 мл дихлорметана по каплям добавляли раствор тионилхлорида (1,573 мл, 2,2 экв.) в 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при 45°С. Затем ее концентрировали под вакуумом с получением необходимого промежуточного соединения (8с) (3,42 г, выход 100%) в виде соли НС1, которое применяли как таковое на следующей стадии.
Промежуточное соединение 9Ь. Синтез [5-хлор-1-(4-фторбутил)имидазо[4,5-Ь] пирид ин-2-ил] метанола
Стадия 1. Синтез (5-хлор-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метанола (промежуточного соединения 9а)
Смесь 2-гидроксиуксусной кислоты (69,221 г, 910 ммоль) и 6-хлорпиридин-2,3-диамина (65,34 г, 455 ммоль) в ксилоле (950 мл) перемешивали при 150°С в течение 4 часов. Затем смесь охлаждали до приблизительно 60°С и обрабатывали с помощью 3 н. НС1 (290 мл), затем повышали основность до рН = 7-8 путем добавления водного раствора
аммиака. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью Н20 и метил-трет-бутил-метилового эфира с получением 80,88 г (выход 86%) необходимого промежуточного соединения (9а).
Стадия 2. Синтез [5-хлор-1-(4-фторбутил)имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил] метанола (промежуточного соединения (9Ь)
Смесь промежуточного соединения (9а) (72,8 г, 396,5 ммоль), 1-бром-4-фторбутана (71,3 г, 459,97 ммоль, 1,16 экв.) и карбоната калия (164,4 г, 1189,6 ммоль, 3 экв.) в ацетонитриле (1,5 л) перемешивали при 60°С в течение 12 часов. Затем смесь фильтровали и фильтрат выливали в ледяную воду. Смесь экстрагировали этилацетатом (1000 мл хЗ). Объединенные органические слои промывали с помощью солевого раствора, сушили над Na2S0zi, фильтровали и выпаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: CH2CI2/CH3OH от 100/1 до 15/1) с последующей очисткой с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка С18, элюент: CH3CN, Н20 от 15/85 до 40/60, 0,05% TFA), с получением необходимого промежуточного соединения (9b) (11,6 г).
Промежуточное соединение 10Ь. Синтез 1'-[[5-хлор-1-(3-
метилсульфонилпропил)индол-2-ил]метил]спиро[азетидин-3,3'-индолин]-2'-она гидрохлорида
~У Н нс|
Стадия 1. Синтез трет-бутил-1'-[[5-хлор-1-(3-метилсульфонилпропил)индол-2-ил]метил]-2'-оксо-спиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксилата (10а)
К раствору промежуточного соединения (4Ь) (Юг, 33,13 ммоль) и промежуточного соединения (If) (9,01, 33,13 ммоль) в сухом THF (200 мл) добавляли три-н-бутилфосфин (16,55 мл, 66,27 ммоль) и DIEAD (12,9 мл, 66,27 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь выпаривали и неочищенное вещество растворяли в диэтиловом эфире (500 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученное в
результате твердое вещество отфильтровывали с получением (12 г, 61%) необходимого промежуточного соединения (10а) в виде белого порошка. Его использовали как таковое на следующей стадии.
масса/заряд = 558 (М+Н)+.
Стадия 2. Синтез 1'-[[5-хлор-1-(3-метилсульфонилпропил)индол-2-ил]метил]спиро[азетидин-3,3'-индолин]-2'-она гидрохлорида (10Ь)
Промежуточное соединение (10а) (12 г, 21,5 ммоль) растворяли в 1,25 М растворе НС1 в метаноле (250 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение трех дней. Затем обеспечивали охлаждение реакционной смеси до комнатной температуры и ее отфильтровывали. Полученное в результате белое твердое вещество промывали с помощью метанола и сушили в сушильной камере с получением необходимого промежуточного соединения (10Ь) (7,8 г). Органический слой выпаривали и твердое вещество растирали в метаноле, затем отфильтровывали с получением второй порции необходимого промежуточного соединения (10Ь) (1,3 г). Две партии смешивали вместе (9,1 г, общий выход 88%) и применяли как таковые на следующей стадии.
масса/заряд = 458 (М+Н)+
Промежуточное соединение lib. Синтез 1'-[[5-хлор-1-(3-
метилсульфонилпропил)индол-2-ил]метил]спиро[азетидин-3,3'-индолин]-2'-она
Стадия 1. Синтез трет-бутил-1'-[[5-хлор-1-(3-цианопропил)индол-2-ил]метил]-2'-оксо-спиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксилата 11а
Данное промежуточное соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения (10а), применяя промежуточное соединение (5с) вместо (4Ь).
Стадия 2. Синтез 1'-[[5-хлор-1-(3-метилсульфонилпропил)индол-2-ил]метил]спиро[азетидин-3,3'-индолин]-2'-она (lib)
Смесь промежуточного соединения (11а) (9,205 г, 18,227 ммоль) в 1,25 М НС1 в МеОН (320 мл) перемешивали при 40°С в течение 3 часов. Реакционную смесь затем разбавляли водой (800 мл) и экстрагировали с помощью DCM (2 х). Органические слои объединяли и их основность повышали с помощью 7 М MeOH/NH3 до рН > 9, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток растирали в DIPE и полученное в результате твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакуумном сушильном шкафу с получением необходимого промежуточного соединения (lib) (4,26 г, выход 52%).
*Н ЯМР (400 МГц, DMSO-dr5) 5 ppm 1,96 (dt, J=14,91, 7,40 Гц, 2 H) 2,58 (t, J=7,37 Гц, 2 H) 3,89 - 4,22 (m, 4 Н) 4,27 - 4,36 (m, 2 Н) 5,12 (s, 2 Н) 6,36 (s, 1 Н) 7,07 (d, J=7,70 Гц, 1 H) 7,12 - 7,20 (m, 2 Н) 7,26 - 7,32 (m, 1 Н) 7,48 - 7,55 (m, 2 Н) 7,89 (dd, J=7,37, 0,77 Гц, 1 H); масса/заряд = 404,99 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 12Ь. Синтез 1'-({5-хлор-1-[3-
(метилсульфонил)пропил]-1//-бензимидазол-2-ил}метил)спиро[азетидин-3,3'-индол]-2'(1'Я)-она
Стадия 1. Синтез /и/?е"г-бутил-1'-({5-хлор-1-[3-(метилсульфонил)пропил]-1//-бензимидазол-2-ил}метил)-2'-оксо-1',2'-дигидро-1/У-спиро[азетидин-3,3'-индол]-1-карбоксилата (12а)
7/?еда-бутил-2'-оксо-Г,2'-дигидро-Ш-спиро[азетидин-3,3'-индол]-1-карбоксилат (If) (1000 мг, 3,65 ммоль) растворяли в сухом DMF (23 мл), затем добавляли соль 5-хлор-2-(хлорметил)-1-[3-(метилсульфонил)пропил]-1//-бензимидазола и хлористоводородной кислоты (бе) (1304 мг, 3,64 ммоль) и карбонат цезия (3563 мг, 3,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли ледяную воду и смесь перемешивали в течение ночи. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью воды и небольшого количества простого эфира. После сушки в вакуумном сушильном шкафу получали необходимый продукт (12а) в виде розового твердого вещества (1695 мг, выход = 81,5%).
*Н ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 ppm 1,44 (s, 9 Н) 2,10 - 2,21 (m, 2 Н) 3,00 (s, 3 Н) 3,19 - 3,25 (m, 2 Н) 4,03 - 4,19 (m, 4 Н) 4,47 (t, J=7,48 Гц, 2 Н) 5,22 (s, 2 Н) 7,13 (td, J=7,48,
0,88 Гц, 1 Н) 7,19 (d, J=7,70 Гц, 1 Н) 7,27 - 7,34 (m, 2 Н) 7,65 - 7,69 (m, 3 Н); масса/заряд = 559,21(М+Н)+.
Стадия 2. Синтез 1'-({5-хлор-1-[3-(метилсульфонил)пропил]-1//-бензимидазол-2-ил}метил)спиро[азетидин-3,3'-индол]-2'(1'//)-она (12Ь)
К раствору дареда-бутил-1'-( { 5 -хлор-1 - [3 -(метил сульфонил)пропил] -Ш-
бензимидазол-2-ил } метил)-2'-оксо-1 ',2'-дигидро- 1//-спиро[азетидин-3,3 '-индол]-1 -карбоксилата (12а) (1,5 г, 2,63 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли TFA (1 мл, 5 экв.) при комнатной температуре. Через 12 часов добавляли дополнительное количество TFA (2 мл) и смесь перемешивали в течение 24 часов. Затем реакционную смесь нейтрализовали с помощью водного раствора Na2C03. DCM выпаривали и образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью воды и простого эфира с получением соли TFA необходимого продукта (12Ь) в виде серого порошка (1,303 г, выход = 86,5%).
ЧТЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 ppm 2,11 - 2,26 (m, 2 Н) 3,01 (s, 3 Н) 3,19 - 3,28 (m, 2 Н) 4,16 - 4,35 (m, 4 Н) 4,48 (t, J=7,48 Гц, 2 Н) 5,22 (s, 2 Н) 7,18 - 7,28 (m, 2 Н) 7,32 (dd, J=8,80, 1,98 Гц, 1 Н) 7,36 (td, J=7,90, 0,88 Гц, 1 Н) 7,66 (d, J=l,98 Гц, 1 Н) 7,69 (d, J=8,80 Гц, 1 Н) 7,85 (d, J=6,82 Гц, 1 Н) 9,27 (br. s., 2 Н); масса/заряд = 459,18(М+Н)+.
Промежуточное соединение 13Ь. Синтез 4-[5-хлор-2-[(2'-оксоспиро[азетидин-3,3'-индолин]-1'-ил)метил]бензимидазол-1-ил]бутаннитрила
Данное промежуточное соединение синтезировали в соответствии с 2-стадийной процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения (12Ь), применяя промежуточное соединение (7d) вместо (бе) на первой стадии, и получали в виде белого твердого вещества.
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 2,02 (quin, J = 7,5 Гц, 2H), 2,60 (t, J = 7,4 Гц, 2H), 3,62-4,02 (m, 4Н), 4,38 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 5,22 (s, 2Н), 7,08-7,16 (m, 2Н), 7,20-7,27 (m, Ш), 7,29 (dd, J = 8,7, 1,9 Гц, Ш), 7,47-7,54 (m, Ш), 7,64 (d, J = 8,6 Гц, Ш), 7,67 (d, J = 2,0 Гц, Ш); масса/заряд = 406 (М+Н)+
Промежуточное соединение 14b. Синтез 1'-[[5-хлор-1-(4-
фторбутил)имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил]метил]спиро[азетидин-3,3'-индолин]-2'-она
Данное промежуточное соединение синтезировали в соответствии с 2-стадийной процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения (lib), применяя промежуточное соединение (9Ь) вместо (5с) и трифенилфосфин вместо н-трибутилфосфина на первой стадии, и получали в виде белого твердого вещества.
масса/заряд = 414 (М+Н)+
Промежуточное соединение 15Ь. Синтез 1'-[[5-хлор-1-(4,4,4-
трифторбутил)имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил]метил]спиро[азетидин-3,3'-индолин]-2'-она
Данное промежуточное соединение синтезировали в соответствии с 2-стадийной процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения (12Ь), применяя промежуточное соединение (8с) вместо (бе) и гидрид натрия (60% в минеральном масле) вместо карбоната цезия на первой стадии, и получали в виде слегка желтого твердого вещества; масса/заряд = 450 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 16b. Синтез 1'-({5-хлор-1-[3-
(метилсульфонил)пропил]-1//-индол-2-ил}метил)спиро[пиперидин-4,3'-пирроло[2,3-с]пиридин]-2'(17/)-она
Стадия 1. Синтез /и/> е"г-бутил-1'-({5-хлор-1-[3-(метилсульфонил)пропил]-1//-индол-2-ил}метил)-2'-оксо-1',2'-дигидро-1//-спиро[пиперидин-4,3'-пирроло[2,3-с]пиридин]-1-карбоксилата (16а)
К суспензии {5-хлор-1-[3-(метилсульфонил)пропил]-1//-индол-2-ил}метанола (4Ь) (4000 мг, 13,25 ммоль), дареда-бутил-2'-оксо-Г,2'-дигидро-Ш-спиро[пиперидин-4,3'-пирроло[2,3-с]пиридин]-1-карбоксилата (2g) (4423 мг, 14,58 ммоль) и ТРР (4172 мг, 15,91 ммоль) в сухом THF (92 мл) добавляли DIEAD (3,869 мл, 19,88 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. THF выпаривали и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии. После выпаривания соответствующих фракций остаток перекристаллизовывали в воде. Образованные кристаллы отфильтровывали и промывали с помощью некоторого количества воды и гептана с получением указанного в заголовке продукта (16а) в виде бежевого порошка (1231 мг, выход = 15,8%).
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 1,45 (s, 9 Н) 1,80 (t, J=5,50 Гц, 4 H) 2,03 - 2,16 (m, 2 Н) 3,01 (s, 3 Н) 3,14 - 3,25 (m, 2 Н) 3,60 - 3,83 (m, 4 Н) 4,37 (t, J=7,48 Гц, 2 H) 5,20 (s, 2 Н) 6,37 (s, 1 Н) 7,16 (dd, J=8,69, 2,09 Гц, 1 H) 7,53 (d, J=l,98 Гц, 1 H) 7,55 (d, J=8,80 Гц, 1 H) 7,69 (d, J=4,62 Гц, 1 H) 8,33 (d, J=4,84 Гц, 1 H) 8,39 (s, 1 Н); масса/заряд = 587,23(М+Н)+.
Стадия 2. Синтез 1'-({5-хлор-1-[3-(метилсульфонил)пропил1-1Д-индол-2-ил}метил)спиро[пиперидин-4,3'-пирроло[2,3-с]пиридин]-2'(1'//)-она (16Ь)
К раствору дареда-бутил-1'-({ 5-хлор-1 -[3 -(метилсульфонил)пропил]- Ш-индол-2-ил}метил)2'-оксо-Г,2'-дигидро-1//-спиро[пиперидин-4,3'-пирроло[2,3-с]пиридин]-1-карбоксилата (16а) (3,39 г, 3,75 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли TFA (2,872 мл, 37,53 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем
добавляли воду и повышали основность реакционной смеси с помощью водного раствора Na2CC> 3. DCM выпаривали и оставшуюся водную суспензию перемешивали в течение 3 часов. Твердое вещество отфильтровывали, промывали с помощью воды и затем очищали с помощью колоночной хроматографии с получением розового прозрачного масла. Продукт растирали в диэтиловом эфире с получением необходимого продукта (16Ь) в виде розового порошка, который сушили в вакуумном сушильном шкафу (466 мг, 23,7%).
Щ ЯМР (400 МГц, DMS04) 5 ppm 1,62 - 1,88 (m, 4 Н) 2,02 - 2,18 (m, 2 Н) 2,93 -3,07 (m, 5 Н) 3,11 - 3,24 (m, 4 Н) 4,38 (t, J=7,48 Гц, 2 Н) 5,19 (s, 2 Н) 6,33 (s, 1 Н) 7,16 (dd, J=8,69, 2,09 Гц, 1 Н) 7,50 - 7,58 (m, 2 Н) 7,64 (d, J=4,84 Гц, 1 Н) 8,29 - 8,42 (m, 2 Н); масса/заряд = 487,27 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 17Ь. Синтез 4-[5-хлор-2-[(2'-оксоспиро[пиперидин-4,3'-пирроло[2,3-с]пиридин]-1'-ил)метил]индол-1-ил]бутаннитрила
Данное промежуточное соединение синтезировали в соответствии с 2-стадийной процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения (lib), применяя промежуточное соединение (2g) вместо (If) на первой стадии, и получали в виде белого твердого вещества.
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-dr5) 5 ppm 1,61 - 1,86 (m, 4 Н) 1,99 (quin, J=7,59 Гц, 2 H) 2,58 (t, J=7,37 Гц, 2 H) 2,91 - 3,21 (m, 4 Н) 4,23 - 4,36 (m, 2 Н) 5,19 (s, 2 Н) 6,33 (s, 1 Н) 7,12 - 7,17 (m, 1 Н) 7,50 - 7,56 (m, 2 Н) 7,64 (d, J=4,62 Гц, 1 H) 8,34 (d, J=4,84 Гц, 1 H) 8,38 (s, 1 Н); масса/заряд = 434,08 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 18Ь. Синтез 4-[5-хлор-2-[(2'-оксоспиро[пиперидин-4,3'-пирроло[2,3-с]пиридин]-1'-ил)метил]бензимидазол-1-ил]бутаннитрила бис-гидрохлорида
Стадия 1. Синтез трет-бутил-1'-[[5-хлор-1-(3-цианопропил)бензимидазол-2-ил]метил]-2'-оксо-спиро[пиперидин-4,3'-пирроло[2,3-с]пиридин]-1-карбоксилата (18а)
Данное промежуточное соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения (13а), применяя промежуточное соединение (2g) вместо (If) на первой стадии, и получали в виде белого твердого вещества.
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-dr5) 5 ppm 1,45 (s, 9Н), 1,66-1,85 (m, 4Н), 1,98-2,15 (m, 2Н), 2,55-2,68 (m, 2Н), 3,57-3,82 (m, 4Н) 4,25-4,51 (m, 2Н) 5,22 (s, 2Н) 7,29 (dd, J = 8,58, 2,64 Гц, Ш) 7,62-7,69 (m, ЗН) 8,31 (d, J = 4,62 Гц, Ш) 8,46 (s, Ш); масса/заряд = 535 (М+Н)+
Стадия 2. Синтез 4-[5-хлор-2-[(2'-оксоспиро[пиперидин-4,3'-пирроло[2,3-с]пиридин]-1'-ил)метил]бензимидазол-1-ил]бутаннитрила бис-гидрохлорида (18Ь)
Промежуточное соединение (18а) (6 г, 11,214 ммоль) перемешивали в 6М НС1 в изопропаноле (100 мл) при 40°С в течение 2 часов, затем при комнатной температуре в течение ночи. Полученный в результате белый осадок отфильтровывали, промывали с помощью эфира и сушили в вакуумном сушильном шкафу с получением необходимого промежуточного соединения (18Ь) (5,6 г, колич. выход) в виде бис-гидрохлоридной соли.
масса/заряд = 435 (М+Н)+.
Синтез конечных соединений
Синтез соединения 1. 1'-[[5-Хлор-1-(3-метилсульфонилпропил)индол-2-ил]метил]-Л/-изопропил-2'-оксо-спиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксамид
Промежуточное соединение (10b) (9,2 г, 18,6 ммоль) суспендировали в диоксане и добавляли основание Хунига (6,4 мл, 37,2 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем при комнатной температуре добавляли 2-изоцианатопропан (2,2 мл, 22,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К раствору добавляли избыток МеОН (5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане (200 мл) и полученный в результате раствор промывали с помощью воды три раза (50 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток растирали в диизопропиловом эфире и перемешивали в течение ночи в данном растворителе. Полученный в результате белый порошок фильтровали и сушили в сушильной камере при 50°С с получением необходимого соединения (1) (9,3 г, 92%) в виде белого порошка.
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-dr5) 5 ppm 1,09 (d, J=6,6 Гц, 6 H), 2,08 (t, J=7,4 Гц, 2 H), 2,99 (s, 3 Н), 3,14 - 3,22 (m, 2 Н), 3,77 (dd, J=14,3, 6,6 Гц, 1 H), 3,98 (d, J=7,9 Гц, 2 H), 4,13 (d, J=8,l Гц, 2 H), 4,39 (t, J=7,4 Гц, 2 H), 5,13 (s, 2 Н), 6,33 - 6,41 (m, 2 Н), 7,08 (d, J=7,9 Гц, 1 H), 7,11 - 7,18 (m, 2 Н), 7,25 - 7,32 (m, 1 Н), 7,52 (d, J=2,0 Гц, 1 H), 7,55 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 7,59 - 7,64 (m, 1 Н); масса/заряд = 543 (М+Н)+
Синтез соединения 2. 7/> е"г-бутил-4-[[1'-[[5-хлор-1-(3-цианопропил)индол-2-ил]метил]-2'-оксо-спиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбонил]амино]пиперидин-1-карбоксилат
К смеси промежуточного соединения (lib) (1000 мг, 2,47 ммоль) и пиридина (0,597 мл, 0,982 г/мл, 7,409 ммоль) в DCM добавляли трифосген (732,893 мг, 2,47 ммоль) при комнатной температуре. Смесь моментально приобретала желтый цвет. Через 1 час реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (20 мл) и добавляли воду (50 мл) и 1 н. НС1 (10 мл). Органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученную в результате белую пену (600 мг, 1,284 ммоль) затем повторно растворяли в DCM и при комнатной температуре добавляли трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилат (911,804 мг, 3,851 ммоль, 3 экв.) и DIPEA (0,885 мл, 0,75 г/мл, 5,135 ммоль). Через 2 часа реакционную смесь разбавляли с помощью DCM, промывали с помощью 5% раствора НС1, затем солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (градиент МеОН до 5% в DCM) с получением 525 мг (выход 62%) необходимого соединения (2) в виде белого твердого вещества после растирания с помощью DIPE.
ЧТЯМР (400 МГц, DMSO-dr5) 5 ppm 1,20 - 1,34 (m, 2 Н) 1,40 (s, 9 Н) 1,68 - 1,82 (m, 2 Н) 1,89 - 2,05 (m, 2 Н) 2,57 (t, J=7,37 Гц, 2 H) 2,68 - 2,93 (m, 2Н) 3,61 - 3,64 (m, 1 Н) 3,83 -3,95 (m, 2 Н) 3,99 (d, J=7,92 Гц, 2 H) 4,14 (d, J=8,14 Гц, 2 H) 4,31 (t, J=7,30 Гц, 2 H) 5,13 (s, 2 Н) 6,33 (s, 1 Н) 6,48 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,08 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,11 - 7,19 (m, 2 Н) 7,23 -7,34 (m, 1 Н) 7,48 - 7,56 (m, 2 Н) 7,63 (d, J=6,60 Гц, 1 H); масса/заряд = 631 [М+Н]+.
Синтез соединения 3. 1'-[[5-Хлор-1-(3-цианопропил)индол-2-ил]метил]-2'-оксо-7У-(4-пиперидил)спиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксамид
К раствору соединения (2) (430 мг, 0,681 ммоль) в DCM при комнатной температуре добавляли TFA (0,521 мл, 1,49 г/мл, 6,813 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом, повторно растворяли в DCM, промывали с помощью водного раствора Na2CCb, затем солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали с получением 260 мг (выход 70%) необходимого соединения (3) в виде слегка оранжевой пены.
*Н ЯМР (400 МГц, DMSO-^6) 5 ppm 1,28 - 1,45 (m, 2 Н) 1,70 - 1,80 (m, 2 Н) 1,92 -2,02 (m, 2 Н) 2,53 - 2,63 (m, 4 Н) 2,89 - 3,06 (m, 2 Н) 3,53 - 3,57 (m,l Н) 3,99 (d, J=8,14 Гц, 2 H) 4,14 (d, J=7,92 Гц, 2 H) 4,27 - 4,34 (m, 2 Н) 5,13 (s, 2 Н) 6,33 (s, 1 Н) 6,49 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,08 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,11 -7,18 (m, 2 Н) 7,25 - 7,32 (m, 1 Н) 7,49 - 7,55 (m, 2 Н) 7,62 (d, J=7,48 Гц, 1 H); масса/заряд = 531 [М+Н]+.
Синтез соединения 4. 1'-[[5-Хлор-1-(3-цианопропил)индол-2-ил]метил]-2'-оксо-Лг-[1-(2,2,2-трифторэтил)-4-пиперидил]спиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксамид
К раствору соединения 3 (190 мг, 0,358 ммоль) в диоксане при комнатной температуре добавляли D1PEA (0,185 мл, 0,75 г/мл, 1,073 ммоль) и 2,2,2-трифторэтил-1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфонат (136,716 мг, 0,358 ммоль). После ночи реакционную смесь концентрировали in vacuo, повторно растворяли в DCM, промывали с
помощью водного раствора №гСОз, затем солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии (градиент МеОН 5% в DCM) и повторная кристаллизация из DCM/DIPE обеспечивали получение необходимого продукта (4) в виде слегка розового твердого вещества (75 мг, выход 32%).
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-dr5) 5 ppm 1,36 - 1,54 (m, 2 Н) 1,67 - 1,80 (m, 2 Н) 1,90 -2,03 (m, 2 Н) 2,31 - 2,44 (m, 2 Н) 2,54 - 2,62 (m, 2 Н) 2,83 - 2,96 (m, 2 Н) 3,14 (q, J=10,34 Гц, 2 H) 3,29 - 3,31 (m, 1 Н) 3,99 (d, J=7,92 Гц, 2 H) 4,14 (d, J=7,92 Гц, 2 H) 4,26 - 4,35 (m, 2 Н) 5,13 (s, 2 Н) 6,33 (s, 1 Н) 6,44 (d, J=7,70 Гц, 1 H) 7,08 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,11 - 7,19 (m, 2 Н) 7,24 - 7,33 (m, 1 Н) 7,49 - 7,56 (m, 2 Н) 7,62 (d, J=7,26 Гц, 1 H); масса/заряд = 613 [М+Н]+.
Соединения (5) - (9) синтезировали в соответствии с реакцией, описанной для синтеза соединения (2), посредством применения соответствующего амина вместо трет-бутил-4-аминопиперидин-1 -карбоксилата.
Соединение 5. 1'-[[5-Хлор-1-(3-цианопропил)индол-2-ил]метил]-ЛЦ1-метил-4-пиперидил)-2'-оксо-спиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксамид
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-dr5) 5 ppm 1,43 - 1,60 (m, 2 Н) 1,70 - 1,83 (m, 2 Н) 1,90 -2,03 (m, 2 Н) 2,08 - 2,22 (m, 2 Н) 2,27 (s, 3 Н) 2,56 (t, J=7,37 Гц, 2 H) 2,80 - 2,94 (m, 2 Н) 3,50 - 3,56 (m, 1 Н) 3,99 (d, J=7,92 Гц, 2 H) 4,14 (d, J=7,92 Гц, 2 H) 4,30 (t, J=7,48 Гц, 2 H) 5,13 (s, 2 Н) 6,33 (s, 1 Н) 6,49 (d, J=7,70 Гц, 1 H) 7,08 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,11 - 7,18 (m, 2 Н) 7,28 (td, J=7,70, 1,10 Гц, 1 H) 7,49 - 7,54 (m, 2 Н) 7,62 (d, J=7,48 Гц, 1 H); масса/заряд = 545 [М+Н]+.
Соединение 6. 1'-[[5-Хлор-1-(3-цианопропил)индол-2-ил]метил]-2'-оксо-Л/-тетрагидропиран-4-ил-спиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксамид
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-dr5) 5 ppm 1,38 - 1,55 (m, 2 Н) 1,68 - 1,80 (m, 2 Н) 1,90 -2,07 (m, 2 Н) 2,58 (t, J=7,37 Гц, 2 H) 3,28 - 3,35 (m, 2 Н) 3,62 - 3,72 (m, 1 Н) 3,80 - 3,91 (m, 2 Н) 4,01 (d, J=7,92 Гц, 2 H) 4,16 (d, J=7,92 Гц, 2 H) 4,26 - 4,38 (m, 2 Н) 5,14 (s, 2 Н) 6,35 (s, 1 Н) 6,52 (d, J=7,70 Гц, 1 H) 7,09 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,12 - 7,19 (m, 2 Н) 7,24 - 7,35 (m, 1 Н) 7,50 - 7,57 (m, 2 Н) 7,64 (d, J=6,82 Гц, 1 H); масса/заряд = 532 [М+Н]+.
Соединение 7. 1'-[[5-Хлор-1-(3-цианопропил)индол-2-ил]метил]-Лг-(3-
гидроксициклобутил)-2'-оксо-спиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксамид
масса/заряд = 518 [М+Н]+.
Соединение 8. 1'-[[5-Хлор-1-(3-цианопропил)индол-2-ил]метил]-Л/-(* <ис-3-гидроксициклобутил)-2'-оксо-спиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксамид
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-dr5) 5 ppm 1,72 - 1,86 (m, 2 Н) 1,90 - 2,06 (m, 2 Н) 2,41 -2,50 (m, 2 Н) 2,57 (t, J=7,15 Гц, 2 H) 3,55 - 3,70 (m, 1 Н) 3,72 - 3,86 (m, 1 Н) 4,00 (d, J=7,92 Гц, 2 H) 4,14 (d, J=7,92 Гц, 2 H) 4,31 (t, J=7,26 Гц, 2 H) 5,04 (d, J=5,50 Гц, 1 H) 5,14 (s, 2 Н) 6,34 (s, 1 Н) 6,76 (d, J=7,70 Гц, Ш) 7,08 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,15 (m, J=7,30 Гц, 2 H) 7,23 -7,36 (m, 1 Н) 7,47 - 7,57 (m, 2 Н) 7,63 (d, J=7,26 Гц, 1 H); масса/заряд = 518 [М+Н]+.
Соединение 9. 1'-[[5-Хлор-1-(3-цианопропил)индол-2-ил]метил]-Л/-("г/7анс-3-гидроксициклобутил)-2'-оксо-спиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксамид
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-dr5) 5 ppm 1,89 - 2,03 (m, 2 Н) 2,03 - 2,22 (m, 4 Н) 2,53 -2,63 (m, 2 Н) 4,00 (d, J=7,92 Гц, 2 H) 4,14 (d, J=7,70 Гц, 2 H) 4,17 -4,36 (m, 4 Н) 4,87 (br. s, 1 H) 5,13 (s, 2 H) 6,34 (s, 1 H) 6,78 (d, J=7,04 Гц, 1 H) 7,08 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,11 - 7,20 (m, 2 H) 7,23 - 7,34 (m, 1 H) 7,47 -7,57 (m, 2 H) 7,63 (d, J=7,26 Гц, 1 H); масса/заряд = 518 [М+Н]+.
Соединения (10) - (17) синтезировали в соответствии с реакцией, описанной для синтеза соединения 2, посредством применения промежуточного соединения (10Ь) вместо (lib) и соответствующего амина вместо дареда-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилата.
Соединение 10. 1'-[[5-Хлор-1-(3-метилсульфонилпропил)индол-2-ил]метил]-Л/-Цмс-3-гидроксициклобутил)-2'-оксо-спиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксамид
масса/заряд = 571 [М+Н]+.
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-dr5) 5 ppm 1,70 - 1,87 (m, 2 Н) 2,01 - 2,16 (m, 2 Н) 2,40 -2,50 (m, 2 Н) 3,00 (s, 3 Н) 3,15 - 3,25 (m, 2 Н) 3,56 - 3,69 (m, 1 Н)3,72 - 3,86 (m, 1 Н) 4,00 (d, J=7,92 Гц, 2 H) 4,14 (d, J=7,92 Гц, 2 H) 4,33 - 4,47 (m, 2 Н) 5,04 (d, J=5,28 Гц, 1 H) 5,14 (s, 2 Н) 6,37 (s, 1 Н) 6,76 (d, J=7,70 Гц, 1 H) 7,14 (s, 3 Н) 7,24 - 7,35 (m, 1 Н) 7,53 (s, 2 Н) 7,63 (d, J=7,26 Гц, 1 H)
Соединение 11. 1'-[[5-Хлор-1-(3-метилсульфонилпропил)индол-2-ил]метил]-Л/-(/и/7анс-3-гидроксициклобутил)-2'-оксо-спиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксамид
масса/заряд = 571 [М+Н]+
ЩЯМР (400 МГц, DMSO-dr5) 5 ppm 1,96 - 2,26 (m, 6 Н) 3,00 (s, 3 Н) 3,11 - 3,24 (m, 2 Н) 4,00 (d, J=7,92 Гц, 2 H) 4,08 - 4,32 (m, 4 Н) 4,34 - 4,48 (m, 2Н) 4,96 (d, J=4,84 Гц, 1 H) 5,14 (br. s., 2 H) 6,37 (s, 1 H) 6,78 (d, J=7,04 Гц, 1 H) 7,14 (br. s., 3 H) 7,23 - 7,37 (m, 1 H) 7,47 - 7,59 (m, 2 H) 7,63 (d, J=7,04 Гц, 1 H)
Соединение 12. 1'-[[5-Хлор-1-(3-метилсульфонилпропил)индол-2-ил]метил]-2'-оксо-Л/-(2,2,2-трифторэтил)спиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксамид
Щ ЯМР (400 МГц, хлороформ-йО 5 ppm 2,18 (quin, J=7,65 Гц, 2 Н) 2,91 (s, 3 Н) 3,09 (t, J=7,59 Гц, 2 Н) 3,81 - 4,02 (m, 2 Н) 4,17 (d, J=7,70 Гц, 2Н) 4,36 - 4,42 (m, 2 Н) 4,44 (d, J=7,70 Гц, 2 Н) 4,90 (t, J=6,49 Гц, 1 Н) 5,06 (s, 2 Н) 6,52 (s, 1 Н) 7,09 (d, J=7,92 Гц, 1 Н) 7,13 - 7,19 (m, 2 Н) 7,20 - 7,25 (m, 1 Н) 7,27 - 7,37 (m, 1 Н) 7,52 (d, J=l,76 Гц, 1 Н) 7,55 (d, J=7,26 Гц, 1 Н); масса/заряд = 583 [М+Н]+
Соединение 13. 1'-[[5-Хлор-1-(3-метилсульфонилпропил)индол-2-ил]метил]-Л/-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-2'-оксо-спиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксамид
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-йО 5 ppm 1,33 (s, 6 Н) 2,20 (qt, J=7,60 Гц, 2 Н) 2,94 (s, 3 Н) 3,10 (t, J=7,59 Гц, 2 Н) 3,63 (d, J=4,84 Гц, 2 Н) 4,10 (d,J=7,48 Гц, 2 Н) 4,34 - 4,45 (т, 5 Н) 4,81 (t, J=5,39 Гц, 1 Н) 5,07 (s, 2 Н) 6,53 (s, 1 Н) 7,09 (d, J=7,92 Гц, 1 Н) 7,14 - 7,20 (т, 2 Н) 7,24 (d, J=8,60 Гц, 1 Н) 7,30 (td, J=7,80, 1,20 Гц, 1 Н) 7,53 (d, J=l,76 Гц, 1 Н) 7,57 (dd, J=7,37, 0,77 Гц, 1 Н); масса/заряд = 573 (М+Н)+
Соединение 14. 1'-[[5-Хлор-1-(3-метилсульфонилпропил)индол-2-ил]метил]-Л/-(2-гидрокси-1-метилэтил)-2'-оксо-спиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксамид
ЩЯМР (400 МГц,хлороформ-йО 5 ppm 1,20 (d, J=6,82 Гц, 3 Н) 2,19 (dt, J=14,63, 7,21 Гц, 2 Н) 2,94 (s, 3 Н) 3,03 - 3,21 (m, 3 Н) 3,48 - 3,58 (m, Ш) 3,68 - 3,79 (m, 1 Н) 4,00 (dd, J=6,82, 3,30 Гц, 1 Н) 4,12 (dd, J=9,68, 7,70 Гц, 2 Н) 4,34 - 4,45 (m, 4 Н) 4,48 (d, J=7,04 Гц, 1 Н) 4,99 - 5,15 (m, 2 Н) 6,53(s, 1 Н) 7,10 (d, J=7,92 Гц, 1 Н) 7,13 - 7,20 (m, 2 Н) 7,21 - 7,25 (m, 1 Н) 7,28 - 7,36 (m, 1 Н) 7,53 (d, J=l,76 Гц, 1 Н) 7,57 (d, J=7,48 Гц, 1 Н); масса/заряд = 559 (М+Н)+
Соединение 15. 1'-[[5-Хлор-1-(3-метилсульфонилпропил)индол-2-ил]метил]-Л/-[2-(диметиламино)этил]-Л/-метил-2'-оксо-спиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксамид
Щ ЯМР (400 МГц, хлороформ-йО 5 ppm 2,15 - 2,26 (m, 2 Н) 2,40 (s, 6 Н) 2,63 (t, J=6,93 Гц, 2 Н) 2,93 (s, 3 Н) 2,95 (s, 3 Н) 3,05 - 3,13 (m, 2 Н) 3,49(t, J=7,04 Гц, 2 Н) 4,19 (d, J=7,92 Гц, 2 Н) 4,37 - 4,42 (m, 2 Н) 4,45 (d, J=7,92 Гц, 2 Н) 5,06 (s, 2 Н) 6,50 (s, 1 Н) 7,05 (d, J=7,70 Гц, 1 Н) 7,12 - 7,19 (m, 2Н) 7,22 - 7,31 (m, 2 Н) 7,51 (d, J=l,98 Гц, 1 Н) 7,61 (dd, J=7,26, 0,66 Гц, 1 Н); масса/заряд = 586 [М+Н]+
Соединение 16. 1'-[[5-Хлор-1-(3-метилсульфонилпропил)индол-2-ил]метил]-Л/-(2-морфолиноэтил)-2'-оксо-спиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксамид
масса/заряд = 614 [М+Н]+
Щ ЯМР (400 МГц, хлороформ-йО 5 ppm 2,22 (qt, J=7,50 Гц, 2 Н) 2,45 - 2,52 (m, 4 Н) 2,54 (t, J=5,94 Гц, 2 Н) 2,92 (s, 3 Н) 3,07 (t, J=7,37 Гц, 2 Н) 3,38 (q, J=5,58 Гц, 2 Н) 3,71 (t, J=4,40 Гц, 4 Н) 4,13 (d, J=7,48 Гц, 2 Н) 4,37 - 4,46 (m, 4 Н) 4,97 (br. s, 1 Н) 5,07 (s, 2 Н) 6,51 (s, 1 Н) 7,07 (d, J=7,92 Гц,1 H) 7,13 - 7,20 (m, 2 Н) 7,22 - 7,25 (m, 1 Н) 7,28 - 7,33 (m, 1 Н) 7,52 (d, J=l,76 Гц, 1 H) 7,57 (d, J=8,14 Гц, 1 H)
Соединение 17. 1'-[[5-Хлор-1-(3-метилсульфонилпропил)индол-2-ил]метил]-Л/-[2-(диметиламино)этил]-2'-оксо-спиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксамид
масса/заряд = 572 [М+Н]+
Щ ЯМР (400 МГц, хлороформ-йО 5 ppm 2,16 - 2,26 (m, 2 Н) 2,36 (s, 6 Н) 2,57 - 2,70 (m, 2 Н) 2,94 (s, 3 Н) 3,09 (t, J=7,37 Гц, 2 Н) 3,37 - 3,49 (m, 2 Н) 4,15 (d, J=7,48 Гц, 2 Н) 4,38 (m, 2 Н) 4,42 (d, J=7,48 Гц, 2 Н) 5,07 (s, 2 Н) 5,37 (m, 1 Н) 6,51 (s, 1 Н) 7,06 (d, J=7,70 Гц, 1 Н) 7,10 - 7,22 (m, 2 Н) 7,22 - 7,34 (m, 2 Н) 7,52 (d, J=l,98 Гц, 1 Н) 7,54 - 7,62 (m, 1 Н)
Соединение 18. 1'-[[5-Хлор-1-(3-метилсульфонилпропил)бензимидазол-2-ил]метил]-Л/-изопропил-2'-оксо-спиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксамид
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-dr5) 5 ppm 1,09 (d, J=6,60 Гц, 6 H) 2,17 (quin, J=7,48 Гц, 2 H) 3,00 (s, 3 Н) 3,19 - 3,26 (m, 2 Н) 3,76 (sxt, J=6,40 Гц, 1 H) 3,91 - 4,15 (m, 4 Н) 4,47 (t, J=7,37 Гц, 2 H) 5,23 (s, 2 Н) 6,34 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,09 - 7,20 (m, 2 Н) 7,25 - 7,36 (m, 2 Н) 7,61 (d, J=7,04 Гц, 1 H) 7,64 - 7,72 (m, 2 Н); масса/заряд = 544,20 (М+Н)+.
Соединение 19. 1'-[[5-Хлор-1-(3-цианопропил)бензимидазол-2-ил]метил]-Л/-изопропил-2'-оксо-спиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксамид
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-dr5) 5 ppm 1,09 (d, J=6,60 Гц, 6 H) 2,08 (quin, J=7,48 Гц, 2 H) 2,62 (t, J=7,37 Гц, 2 H) 3,76 (dq, J=13,81, 6,62 Гц, 1 H) 3,90 - 4,16 (m, 4 Н) 4,39 (t, J=7,37 Гц, 2 H) 5,22 (s, 2 Н) 6,36 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,08 - 7,21 (m, 2 Н) 7,24 - 7,37 (m, 2 Н) 7,56 -7,73 (m, 3 Н); масса/заряд = 491,13 (М+Н)+; MP = 210,38°С.
Соединение 20. Г-[[5-Хлор-1-(4-фторбутил)имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-
ил]метил]-Л/-изопропил-2'-оксо-спиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксамид
Щ ЯМР (400 МГц, хлороформ-йО 5 ppm 1,20 (d, J=6,20 Гц, 6 Н) 1,74 - 1,80 (m, 1 Н) 1,82 - 1,92 (m, 3 Н) 3,95 - 4,04 (m, 2 Н) 4,06 (d, J=7,26 Гц, 2Н) 4,34 (d, J=7,26 Гц, 2 Н) 4,40 (t, J=7,30 Гц, 2 Н) 4,44 (t, J=5,39 Гц, 1 Н) 4,56 (t, J=5,17 Гц, 1 Н) 5,24 (s, 2 Н) 7,12 - 7,18 (m, 1 Н) 7,24 (d, J=8,36 Гц, Ш) 7,31 (td, J=7,81, 1,32 Гц, 1 Н) 7,53 (d, J=7,92 Гц, 1 Н) 7,59 (d, J=7,70 Гц, 1 Н) 7,64 (d, J=8,58 Гц, 1 Н); масса/заряд = 499,5 [М+Н]+
Соединение 21. 1'-[[5-Хлор-1-(4-фторбутил)имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-
ил]метил]-Л/-(3-гидроксициклобутил)-2'-оксо-спиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксамид
Щ ЯМР (400 МГц, хлороформ-й() 8 (некоторые протоны демонстрируют цис-транс изомерию) ppm 1,69 - 1,94 (m, 5 Н) 2,19 - 2,30 (m, 1 Н) 2,30 - 2,41 (m, 1 Н) 2,71 - 2,84 + 3,12 (m, 2 Н) 3,79 - 3,92 + 3,96 - 4,05 (m, 1 Н) 4,08 (d, J=7,48 Гц, 2 Н) 4,32 - 4,50 (m, 6 Н) 4,54 (t, J=5,28 Гц, 1 Н) 4,86 + 4,95 (d, J=6,60 Гц и J = 7,92 Гц, 1 Н) 5,22 (s, 2 Н) 7,09 - 7,16 (m, 1 Н) 7,22 (d, J=8,58 Гц, 1 Н) 7,25 - 7,31 (т, 1 Н) 7,44 - 7,55 (т, 2 Н) 7,66 (d, J=8,36 Гц, 1 Н); масса/заряд = 527,2 [М+Н]+
Соединение 22. 1'-[[5-Хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил]метил]-Л/-изопропил-2'-оксо-спиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксамид
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-dr5) 5 ppm 1,09 (d, J=6,60 Гц, 5 H) 1,89 - 2,06 (m, 2 H) 2,29 - 2,47 (m, 2 H) 3,67 - 3,84 (m, 1 H) 3,97 (d, J=7,92 Гц, 2 H) 4,11 (d, J=7,92 Гц, 2 H) 4,46 (t, J=7,48 Гц, 2 H) 5,28 (s, 2 H) 6,39 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,10 - 7,23 (m, 2 H) 7,30 (t, J=6,80 Гц, 1 H) 7,38 (d, J=8,36 Гц, 1 H) 7,63 (d, J=6,82 Гц, 1 H) 8,21 (d, J=8,58 Гц, 1 H); масса/заряд = 535,2 [M+H]+
Соединение 23. 1'-[[5-Хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил]метил]-2'-оксо-^тетрагидропиран-4-ил-спиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксамид
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-dr5) 5 ppm 1,36 - 1,52 (m, 2 Н) 1,67 - 1,77 (m, 2 Н) 1,92 -2,06 (m, 2 Н) 2,29 - 2,45 (m, 2 Н) 3,35 (m, 2Н под пиком воды) 3,59 - 3,70 (m, 1 Н) 3,79 -3,90 (т,2 Н) 3,99 (d, J=7,92 Гц, 2 Н) 4,12 (d, J=8,14 Гц, 2 Н) 4,39 - 4,53 (т, 2 Н) 5,28 (s, 2 Н) 6,51 (d, J=7,70 Гц, 1 Н) 7,10 - 7,22 (т, 2 Н) 7,26 - 7,35 (т, 1 Н) 7,37 (d, J=8,36 Гц, 1 Н) 7,63 (d, J=7,04 Гц, 1 Н) 8,21 (d, J=8,58 Гц, 1 Н); масса/заряд = 577,2 [М+Н]+
Соединение 24. 1'-[[5-Хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил]метил]-Л/-(3-гидроксициклобутил)-2'-оксо-спиро[азетидин-3,3'-индолин]-1-карбоксамид
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8 (некоторые протоны демонстрируют цис/транс изомерию) ppm 1,71 - 1,86 (m, 2 Н основной) 1,91 - 2,04 (т, 2 Н) 2,04 - 2,22 (т, 4 Н неосновной) 2,28 - 2,49 (т, 2 Н + 2Н основной) 3,55 - 3,67 (т, 1 Н основной) 3,73 - 3,86 (т,1 Н основной) 3,93 - 4,05 (т, 2 Н) 4,07 - 4,15 (т, 2 Н) 4,17 - 4,31 (т, 2 Н неосновной) 4,46 (t, J=7,59 Гц, 2 Н) 4,96 (d, J=5,28 Гц, 1 Н неосновной) 5,04 (d, J=5,50 Гц, 1 Н основной) 5,29 (s, 2 Н) 6,72 - 6,85 (т, 1 Н) 7,10 - 7,23 (т, 2 Н) 7,27 - 7,35 (т, 1 Н) 7,38 (d, J=8,36 Гц, 1 Н) 7,64 (d, J=7,26 Гц, 1 Н) 8,22 (d, J=8,36 Гц, 1 Н); масса/заряд = 563,2 [М+Н]+
Соединение 25. 1'-[[5-Хлор-1-(3-цианопропил)индол-2-ил]метил]-Л/-метил-2'-оксо-спиро [пиперид ин-4,3'-пирроло [2,3-с] пиридин]-1-карбоксамид
К раствору (17Ь) (232 мг, 0,535 ммоль) в DCM (5 мл) при комнатной температуре добавляли метиламиноформилхлорид (50 мг, 1 экв.) и триэтиламин (0,223 мл, 3 экв.). Через 30 минут добавляли ледяную воду и смесь перемешивали в течение 1 часа. Продукт экстрагировали с помощью DCM (2 х). Органические слои объединяли, сушили над Na2S04, фильтровали и выпаривали с получением грязно-белой пены, которую растирали в DIPE. Полученное в результате желтое твердое вещество собирали посредством фильтрации с получением соединения (25) (217 мг, выход 80%).
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-dr5) 5 ppm 1,66 - 1,85 (m, 4 Н) 1,99 (quin, J=7,48 Гц, 2 H) 2,58 (t, J=7,37 Гц, 2 H) 2,62 (d, J=4,40 Гц, 3 H) 3,54 - 3,81 (m, 4 Н) 4,23 - 4,36 (m, 2 Н) 5,19 (s, 2 Н) 6,35 (s, 1 Н) 6,53 (q, J=4,00 Гц, 1 H) 7,15 (dd, J=8,80, 1,98 Гц, 1 H) 7,49 - 7,56 (m, 2 Н) 7,68 (d, J=4,62 Гц, 1 H) 8,32 (d, J=4,84 Гц, 1 H) 8,38 (s, 1 Н); масса/заряд = 491,14 (М+Н)+
Соединение 26. 1'-[[5-Хлор-1-(3-цианопропил)бензимидазол-2-ил]метил]-Л/-метил-2'-оксо-спиро[пиперидин-4,3'-пирроло[2,3-с]пиридин]-1-карбоксамид
Соединение (26) синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для соединения (25), применяя промежуточное соединение (18Ь) вместо (17Ь), и получали в виде слегка розового твердого вещества с выходом 79%.
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-dr5) 5 ppm 1,67 - 1,84 (m, 4 Н) 2,09 (quin, J=7,43 Гц, 2 H) 2,57 - 2,71 (m, 5 Н) 3,56 - 3,77 (m, 4 Н) 4,39 (t, J=7,48 Гц, 2 H) 5,30 (s, 2 Н) 6,46 - 6,60 (m, 1 Н) 7,30 (dd, J=8,69, 1,87 Гц, 1 H) 7,60 - 7,72 (m, 3 Н) 8,32 (d, J=4,62 Гц, 1 H) 8,47 (s, 1 Н); масса/заряд = 492,18 (М+Н)+; MP = 99,8 ГС
Соединение 27. 1'-[[5-Хлор-1-(3-метилсульфонилпропил)индол-2-ил]метил]-Л/-изопропил-2'-оксо-спиро[пиперидин-4,3'-пирроло[2,3-с]пиридин]-1-карбоксамид
Соединение (27) синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для соединения (1), применяя промежуточное соединение (16Ь) вместо (ЮЬ), и получали в виде белой пены (количественный выход).
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-dr5) 5 ppm 1,09 (d, J=6,60 Гц, 6 H) 1,64 - 1,87 (m, 4 Н) 2,10 (quin, J=7,65 Гц, 2 H) 3,01 (s, 3 Н) 3,14 - 3,25 (m, 2 Н) 3,55 - 3,91 (m, 5 Н) 4,27 - 4,48 (m, 2 Н) 5,20 (s, 2 Н) 6,27 (d, J=7,48 Гц, 1 H) 6,36 (s, 1 Н) 7,16 (dd, J=8,69, 2,09 Гц, 1 H) 7,53 (d, J=l,98 Гц, 1 H) 7,55 (d, J=8,80 Гц, 1 H) 7,65 - 7,72 (m, 1 Н) 8,33 (d, J=4,84 Гц, 1 H) 8,38 (s, 1 Н); масса/заряд = 572,11 (М+Н)+
Соединение 28. 1'-[[5-Хлор-1-(3-цианопропил)индол-2-ил]метил]-Л/-изопропил-2'-оксо-спиро [пиперидин-4,3'-пирроло [2,3-с] пиридин]-1-карбоксамид
Соединение (28) синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для соединения (1), применяя промежуточное соединение (17Ь) вместо (ЮЬ), и получали в виде белой пены (выход 78%).
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-dr5) 5 ppm 1,02 - 1,17 (m, 6 Н) 1,66 - 1,85 (m, 4 Н) 1,99 (quin, J=7,48 Гц, 2 H) 2,58 (t, J=7,37 Гц, 2 H) 3,55 - 3,87 (m, 5 Н) 4,24 - 4,34 (m, 2 Н) 5,19 (s, 2 Н) 6,27 (d, J=7,70 Гц, 1 H) 6,35 (s, 1 Н) 7,12 - 7,18 (m, 1 Н) 7,50 - 7,56 (m, 2 Н) 7,66 - 7,72 (m, 1 Н) 8,33 (d, J=4,84 Гц, 1 H) 8,38 (s, 1 Н); масса/заряд = 519,12 (М+Н)+
Соединение 29. 1'-[[5-Хлор-1-(3-цианопропил)бензимидазол-2-ил]метил]-Л/-изопропил-2'-оксо-спиро[пиперидин-4,3'-пирроло[2,3-с]пиридин]-1-карбоксамид
Соединение (29) синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для соединения (1), применяя промежуточное соединение (18Ь) вместо (ЮЬ), и получали в виде белого твердого вещества (выход 47%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-dr5) 5 ppm 1,08 (d, J=6,60 Гц, 6 H) 1,63 - 1,84 (m, 4 Н) 1,95 - 2,19 (m, 2 Н) 2,62 (t, J=7,37 Гц, 2 H) 3,50 - 3,66 (m, 2 Н) 3,66 - 3,77 (m, 2 Н) 3,77 - 3,86 (m, 1 Н) 4,39 (t, J=7,00 Гц, 2 H) 5,29 (s, 2 Н) 6,18 (d, J=7,48 Гц, 1 H) 7,29 (dd, J=8,58, 1,98 Гц, 1 H) 7,55 - 7,71 (m, 3 Н) 8,32 (d, J=4,62 Гц, 1 H) 8,47 (s, 1 Н); масса/заряд = 520,25 (М+Н)+.
В таблице F-1 и таблице F-2 приведены соединения, которые были получены в соответствии с вышеуказанными примерами.
Таблица F-1
\ /-CN
Соед. № 2
HN^O
Соед. № 14
H
Соед. № 3
Соед. № 15
FaCv^N^ N
Соед. № 4
HN^O 0
Соед. № 16
Соед. № 5
HN^O
Соед. № 17
СгЧ°
<(tm)>
HN^O
\____y~CN
Соед. № 6
Соед. № 18
HN^O
HN^O
Соед. № 7
Соед. № 19
/Л*
С1У\уУ
\ /-CN
HN^O
Соед. № 8; (цис)
Соед. № 20
Хек**
\ /-CN
HN^O
Соед. № 9; (транс)
Соед. №21
- ° 0 i
Соед. № 10; (цис)
HN^O
Соед. № 22
Соед. № 11; (транс)
HN^O
СХХУ°
Соед. № 23
^CF3
HN^O о
Соед. № 12
HN^° \^^CF3
Соед. № 24
Таблица F-2
нм^о
Соед. № 25
HN^O
Соед. № 28
HN^O
Соед. № 26
HN^O
Соед. № 29
HN^O
Соед. № 27
В. Фармакологические примеры СЛ. Противовирусная активность
Article I. Черные 384-луночные микропланшеты с прозрачным дном (Corning, Амстердам, Нидерланды) заполняли путем акустического выброса капель с использованием эхо-дозатора жидкости (Labcyte, Саннивейл, Калифорния). 200 нл маточных растворов соединений (100% DMSO) переносили в планшеты для исследования. Выполняли 9 серийных 4-кратных разведений соединений, создавая одинаковую концентрацию соединений на сектор. Анализ инициировали путем добавления 10 мкл среды для культивирования в каждую лунку (среда RPMI без фенолового красного, 10% FBS, инактивированной нагреванием, 0,04% гентамицин (50 мг/мл). Все дополнительные стадии выполняли с использованием многоканального дозатора (Thermo Scientific, Эрембодегем, Бельгия). Затем вирус rgRSV224 (MOI = 1), разведенный в среде для культивирования, вносили в планшеты. Вирус rgRSV224 представляет собой сконструированный вирус, который включает в себя дополнительный ген GFP (Hallak LK, Spillmann D, Collins PL, Peeples ME. Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection; Journal of virology (2000), 74(22), 10508-13), и лицензия на который была приобретена у NIH (Бетесда, Мэриленд, США). В конечном итоге, вносили 20 мкл суспензии клеток HeLa (3000 клеток/лунка). Среду, инфицированные вирусом контрольные образцы и контрольные образцы с имитацией инфицирования включали в каждый тест. Лунки содержали 0,05% DMSO на объем. Клетки инкубировали при 37°С в
атмосфере 5% С02. Через три дня после воздействия вируса количественно оценивали вирусную репликацию путем измерения экспрессии GFP в клетках с помощью собственной разработки - лазерного микроскопа MSM (Tibotec, Берсе, Бельгия). ЕС50 определяли как 50% ингибирующую концентрацию в отношении экспрессии GFP. Параллельно инкубировали соединения в течение трех дней в наборе белых 3 84-луночных титрационных микропланшетов (Corning) и определяли цитотоксичность соединений в клетках HeLa путем измерения содержания АТФ в клетках с применением набора ATPLite (Perkin Elmer, Завентем, Бельгия) в соответствии с инструкциями изготовителя. СС50 определяли как 50% концентрацию для цитотоксичности.
Таблица В-1. Данные по противовирусной активности и индекс избирательности
№ соед.
RSV HELA рЕС50
SI ТОХ HELA
10,05
356993,25
8,7
> 50000
9,2
158489
100000
8,5
10000
9,5
100000
9,39
102820,56
> 9,81652
> 232209
> 9,81652
> 253746
> 9,77061
> 504917
9,61
299785,09
9,57
86916,05
9,00
43414,02
9,24
98192,88
8,12
2574,19
9,47
158971,77
8,90
39320,59
10,69
> 4,93378е+006
10,04
> 1,109е+006
8,90
> 80225,1
8,85
> 71359,2
8,79
> 61793,1
8,88
> 75425,8
9,75
> 564664
10,26
> 1,81593е+006
9,59
299785,06
8,67
25403,88
10,61
> 4,10525е+006
С. Примеры возможных композиций
"Активный ингредиент", как используется во всех данных примерах, относится к конечному соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, его сольватам и стереохимически изомерным формам и таутомерам.
Типичные примеры рецептур состава согласно настоящему изобретению являются такими, как приведенные ниже.
СЛ. Таблетки
Активный ингредиент 5-50 мг
Фосфат дикальция 20 мг
Лактоза 30 мг
Тальк 10 мг
Стеарат магния 5 мг Картофельный крахмал до 200 мг.
В данном примере активный ингредиент можно заменить таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности, таким же количеством любого из приведенных в качестве примера соединений.
С.2. Суспензия
Водную суспензию для перорального введения получают таким образом, что каждый 1 миллилитр содержит от 1 до 5 мг одного из активных соединений, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воды до 1 мл.
С.З. Форма для инъекций
Композицию для парентерального введения получают путем перемешивания 1,5% по весу активного ингредиента по настоящему изобретению в 10% по объему пропиленгликоля в воде.
С.4. Мазь
Активный ингредиент от 5 до 1 ООО мг
Стеариловый спирт 3 г
Ланолин 5 г
Белый вазелин 15 г
Вода до 100 г.
В данном примере активный ингредиент можно заменить таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности, таким же количеством любого из приведенных в качестве примера соединений.
Допустимые варианты не следует рассматривать как отклонение от объема настоящего изобретения. Будет очевидно, что специалисты в данной области могут изменять описанное таким образом изобретение различными способами.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I),
включая его любую стереохимически изомерную форму, где
Het представляет собой гетероциклический фрагмент любой из следующих формул (а), (Ь) или (с):
(Ь)
Q представляет собой СН2 или СН2СН2; V представляет собой СН2 или СН2СН2; Z представляет собой СН или N;
R1 представляет собой Сьбалкил; Сз-бЦиклоалкил; Сз-бЦиклоалкил, замещенный гидрокси; Het1; или Сх^алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, полигалоген-С^алкила, NR5R6, Het2, С3.6циклоалкила или С3.6циклоалкила, замещенного гидрокси;
при этом R5 представляет собой водород или С^алкил; и R6 представляет собой водород или С^алкил;
R2 представляет собой водород или С1.6алкил;
R3 представляет собой галоген;
R4 представляет собой -(CH2)m-R7;
m представляет собой целое число от 2 до 4;
R7 представляет собой галоген, CN, CF3 или S02CH3; и
Het1 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или тетрагидропиранил; при этом Het1 необязательно замещен С^алкилом, полигалоген-Ci. 4алкилом или С^алкилоксикарбонилом;
Het2 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тетрагидропиранил; при этом Het2 необязательно замещен С^алкилом или полигалоген-С^алкилом;
или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
2. Соединение по п. 1, где Het представляет собой формулу (а).
3. Соединение по п. 1, где Het представляет собой формулу (Ь).
4. Соединение по п. 1, где Het представляет собой формулу (с).
5. Соединение по любому из пп. 1-4, где Q представляет собой СН2, и V представляет собой СН2.
6. Соединение по любому из пп. 1-4, где Q представляет собой СН2СН2, и V представляет собой СН2СН2.
7. Соединение по п. 1, где Q представляет собой СН2, V представляет собой СН2, и Z представляет собой СН.
8. Соединение по п. 1, где Q представляет собой СН2СН2, V представляет собой СН2СН2, и Z представляет собой СН.
9. Соединение по п. 1, где Q представляет собой СН2, V представляет собой СН2, и Z представляет собой N.
10. Соединение по п. 1, где Q представляет собой СН2СН2, V представляет собой СН2СН2, и Z представляет собой N.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически активное количество соединения по любому из п.п. 1-10.
2.
12. Способ получения фармацевтической композиции по п. 10, где терапевтически активное количество соединения по любому из п.п. 1-10 тщательно перемешивают с фармацевтически приемлемым носителем.
13. Применение соединения по любому из п.п. 1-10 в качестве лекарственного средства.
14. Применение соединения по любому из п.п. 1-10 или фармацевтической композиции по п. 10 в лечении инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом.
15. Способ получения соединений формулы (I) по п. 1 посредством взаимодействия промежуточного соединения (II) с изоцианатом или применения карбонилирующего средства с последующим добавлением амина NHR^R2 в присутствии основания в случае необходимости,
или при необходимости соединение формулы (I) превращают в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, или наоборот, соль присоединения кислоты соединения формулы (I) превращают в форму свободного основания с помощью щелочи.
По доверенности
CI.
CI.