[RU]

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим активаторы ионного канала, и к способам получения, составам и медицинскому применению указанных композиций. Согласно одному из аспектов в настоящем изобретении предложена композиция, приготовленная для перорального введения, содержащая эффективное количество активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации).

(57) Реферат / Формула:

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим активаторы ионного канала, и к способам получения, составам и медицинскому применению указанных композиций. Согласно одному из аспектов в настоящем изобретении предложена композиция, приготовленная для перорального введения, содержащая эффективное количество активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации).

---

Евразийское (21) 201692060 (13) Al
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. A61K31/165 (2006.01)
2017.02.28
(22) Дата подачи заявки 2015.04.14
(54) АКТИВАТОРЫ ИОННОГО КАНАЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
(31) (32) (33)
(86) (87) (71)
(72)
(74)
61/979,349; 62/073,131; 62/073,258 2014.04.14; 2014.10.31; 2014.10.31
PCT/US2015/025811
WO 2015/160843 2015.10.22
Заявитель:
ФЛЕКС ФАРМА, ИНК. (US) Изобретатель:
Вестфал Кристоф, Сермек Дженнифер, Коул Родерик О., Шорт Гленн Ф. III, Перни Роберт, Пондуру Сридеви (US)
Представитель: Медведев В.Н. (RU)
(57) Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим активаторы ионного канала, и к способам получения, составам и медицинскому применению указанных композиций. Согласно одному из аспектов в настоящем изобретении предложена композиция, приготовленная для перораль-ного введения, содержащая эффективное количество активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации).
2420-537489ЕА/022
АКТИВАТОРЫ ИОННОГО КАНАЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
ИСПРАШИВАНИЕ ПРИОРИТЕТА
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/979349, поданной 14 апреля 2014 года, предварительной заявки на патент США №62/073131, поданной 31 октября 2014 года, и предварительной заявки на патент США №62/073258, поданной 31 октября 2014 года, содержание каждой из которых включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к композициям, содержащим активаторы ионных каналов, и к способам получения, составу и к медицинскому применению указанных композиций.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Каналы с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) представляют собой неселективные катионные каналы, функционирующие как клеточные сенсоры, которые реагируют на разнообразные сигналы, включая температуру, механический стресс, экзогенные химические вещества и эндогенные химические вещества, такие как внутриклеточные и внеклеточные мессенджеры, а также интегрируют их. Указанные каналы участвуют в выполнении различных функций, включая чувствительность к боли, температуре и механическим стимулам, гомеостаз кальция и магния, лизосомальную функцию, регуляцию сердечно-сосудистой системы и контроль роста и пролиферации клеток.
Кислоточувствительные ионные каналы (ASIC) представляют собой нейронные потенциал-независимые катионные каналы, которые активируются внеклеточными протонами. Каналы ASIC, главным образом, экспрессируются в нервной системе и проводят в основном Na+. За счет участия в различных клеточных процессах каналы TRP и ASIC играют ключевую роль при разнообразных неврологических нарушениях, включая невропатическую боль, повреждение клеток при ишемии головного мозга и муколипидоз IV типа.
Существует необходимость в разработке усовершенствованных способов и получении композиций для лечения состояний периферической нервной системы (например, периферической невропатии), состояний центральной нервной системы, состояний и нарушений мускулатуры (например, фибромиалгии, мышечных спазмов и
судорог (например, ночных судорог), болезненных сокращений мышц (например, сокращений мышц головы и шеи), нейромышечных нарушений (например, болезни моторных нейронов) или дистонии (например, шейной дистонии, блефароспазма, спазмов в спине или судорог ног, вызванных спинальным стенозом)), заболеваний соединительных тканей (например, дегенеративной болезни суставов), состояний горла (например, дисфагии или спастической дисфонии), тактильной чувствительности, дисбаланса электролитов и/или дефицита витаминов, респираторных состояний (например, астмы), кашля и саркоидоза. Как показано в настоящем описании, композиции, содержащие активаторы ионных каналов (например, каналов TRP или ASIC), могут подходить для лечения вышеуказанных состояний.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно одному из аспектов в настоящем изобретении предложена композиция, приготовленная для перорального введения, содержащая эффективное количество активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации). В некоторых вариантах реализации композиция содержит множество (например, два или три) активаторов ионного канала (например, активаторов канала TRPV1, активаторов канала TRPA1, активаторов канала ASIC или их комбинации). В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит множество фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В некоторых вариантах реализации композиция приготовлена для модифицированного высвобождения (например, отсроченного высвобождения, продолжительного высвобождения или быстрого высвобождения) указанного активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации). В некоторых вариантах реализации указанное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество содержит агент для модифицированного высвобождения (например, для отсроченного высвобождения, продолжительного высвобождения или быстрого высвобождения) активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации) такой, что при пероральном введении субъекту активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинация) по существу не высвобождается в желудке указанного субъекта. В некоторых вариантах реализации агент для модифицированного
высвобождения (например, для отсроченного высвобождения, продолжительного высвобождения или быстрого высвобождения) выбран из группы, состоящей из: гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и их смесей.
В некоторых вариантах реализации указанное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество содержит покрытие. В некоторых вариантах реализации указанное покрытие выбрано из группы, состоящей из: кишечнорастворимых покрытий, сахарных покрытий и полимерных покрытий. В некоторых вариантах реализации указанный активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинация) заключен внутри биоразлагаемых микрочастиц или наночастиц для замедленного высвобождения.
В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит основу состава. В некоторых вариантах реализации основа состава содержит масло и липофильную добавку. В некоторых вариантах реализации указанное масло выбрано из группы, состоящей из: растительного масла, минерального масла, соевого масла, подсолнечного масла, кукурузного масла, оливкового масла, орехового масла и жидкого парафина. В некоторых вариантах реализации указанная липофильная добавка выбрана из группы, состоящей из: полиэтиленгликоля, моно-, ди- или триглицеридов жирных кислот, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, бегеновой кислоты, сложных эфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот, канделильского воска, воска карнауба, полиэтиленоксидного воска и нефтяного воска. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит краситель, агент, увеличивающий растворимость, вкусоароматическую добавку, подсластитель, модификатор вязкости, электролит, витамин, минерал, антиоксидант или консервант.
В любом из вариантов реализации изобретения активатор канала TRPV1 представляет собой капсаициноид, капсиноид, олеоилэтаноламид, N-олеоилдофамин, 3-метил-М-олеоилдофамин, олеамид, капсиат, 1-моноацилглицерин, содержащий С18 и С20 ненасыщенные и С8-С12 насыщенные жирные кислоты, 2-моноацтилглицерин, содержащий С18 и С20 ненасыщенные жирные кислоты, миогадиал, миогатриал, полигодиал, терпеноид, содержащий фрагмент альфа,бета-ненасыщенного 1,4-диальгегида, сансхоол, эводиамин, ацесульфам-К, цикламат, CuS04, ZnS04, FeS04, арванил, анандамид, N-арахидоноил-дофамин, дофамид флуфенаминовой кислоты, амид дофамина и фенаминовой кислоты, 4-гидроксиноненаль, 1-[2-(1-адамантил)этил]-1-пентил-3-[3-(4-пиридил)пропил]мочевину или гингерол.
В конкретных вариантах реализации капсаициноид представляет собой капсаицин. Согласно некоторым аспектам указанного варианта реализации содержание активатора канала TRPV1 составляет от примерно 0,001% до примерно 10% (масс/масс.) или от примерно 0,001%) до примерно 10%> (об./об.).
В некоторых вариантах реализации активатор канала TRPV1 представляет собой активатор природного или искусственного происхождения. В некоторых вариантах реализации указанный активатор канала TRPV1 природного происхождения выбран из группы, состоящей из: капсаицина, дигидрокапсаицина, нордигидрокапсаицина, гомодигидрокапсаицина, гомокапсаицина, нонивамида, псевдокапсаицина, резинифератоксина, тиниатоксина, капсиата, дигидрокапсиата, нордигидрокапсиата, норкапсаицина, капсикониата, дигидрокапсикониата и других конифериловых сложных эфиров, капсикониноида и 3-гидроксиацетанилида.
В некоторых вариантах реализации искусственный активатор канала TRPV1 выбран
из группы, состоящей из: 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)метил]-2-метоксифенил-
формиата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)метил]-2-метоксифенил-ацетата, 4-[((6Е)-8-
метилнон-6-еноиламино)метил]-2-метоксифенил-пропаноата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-
еноиламино)метил]-2-метоксифенил-бутаноата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)-
метил]-2-метоксифенил-2,2-диметилпропаноата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)-
метил]-2-метоксифенил-октадеканоата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)метил]-2-
метоксифенил { 4- [((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)метил] -2-метоксифенокси } -формиата,
гомованилил-8-метилнонаноата, 3 -(3 -метокси-4-гидроксифенид)пропил-8-
метилнонаноата, 8-метилнонил-гомованилата, замещенного производного бензилового эфира 8-метилнонановой кислоты, гептаноилизобутиламида, гептаноилгваяциламида, 4-гидрокси-3-метоксибензиламида 7-фенилгепт-6-иновой кислоты, догеванила, капсаицината денатония, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[2-(4-хлорфенил)-этил]тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[2-(4-фторфенил)этил]-тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]-тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[2-(4-бензилоксифенил)этил]-тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-М'-[2-(4-(М-октилокси)фенил)этил]-тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[4-М-октилоксибензил]-тиомочевины, производных N-фенилметилалкинамида капсаицина, Тч[-(4-0-глицерин-3-метоксибензил)нонамида, простого 4-глицерилового эфира N-нонаноилванилиламида, натриевой соли 3-метоксибензилнонамида Тч[-(4-0-уксусной кислоты) (натрия N-нонаноил-ванилиламид-4-О-ацетата), М-(4-0-гликоль-3-метоксибензил)нонамида
(простого 4-гликолевого эфира N-нонаноилванилиламида), 20-гомованилил-мезереина, 20-гомованилил-12-д еоксифорбол-13 -фенилацетата, цивамид a (N- [(4-гидрокси-З -метоксифенил)метил]-8-метил-(2)-6-нонемамида), нуванила, капсаванила, ольванила, арванила и палванила (N-пальмитоилванилиламида).
В некоторых вариантах реализации изобретения активатор канала TRPA1 представляет собой аллилизотиоцианат, гингерол, циннамальдегид, акролеин, фарнезилтиосалициловую кислоту, А9-тетрагидроканнабинол, евгенол, шогаол, сансхоол, аллицин, диаллилсульфид, диаллилдисульфид, диаллилтрисульфид или фарнезилтиоуксусную кислоту. Согласно некоторым аспектам указанного варианта реализации содержание активатора канала TRPA1 составляет от примерно 0,001% до примерно 10% (масс/масс.) или от примерно 0,001% до примерно 10% (об./об.).
В некоторых вариантах реализации активатор канала ASIC содержит уксусную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту или аскорбиновую кислоту. В некоторых вариантах реализации содержание активатора канала ASIC составляет от примерно 0,001% до примерно 10% (масс./масс.) или от примерно 0,001% до примерно 10% (об./об.).
В некоторых вариантах реализации композицию получают в жидкой или твердой форме. В некоторых вариантах реализации композицию получают в жидкой форме. В некоторых вариантах реализации жидкая форма выбрана из группы, состоящей из эмульсий, микроэмульсий, растворов, суспензий, сиропов (например, концентрированных сиропов), микстур, капель, спреев и эликсиров. В некоторых вариантах реализации композицию получают в твердой форме. В некоторых вариантах реализации твердая форма выбрана из группы, состоящей из таблеток, капсул, порошков, кристаллов, паст, гелей, пастилок (например, пастилок с жидким наполнителем), леденцов, конфет, жевательных пастилок, продуктов питания, растворимых пластинок, пленок и полутвердых составов. В некоторых вариантах реализации указанная твердая форма представляет собой таблетку или капсулу. В некоторых вариантах реализации указанная капсула представляет собой твердую или мягкую капсулу.
В некоторых вариантах реализации содержание активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации) в жидком составе составляет примерно 0,01% или более, например, примерно 0,02%, примерно 0,03%, примерно 0,04%, примерно 0,05%, примерно 0,075%,
примерно 0,1% или более. В некоторых вариантах реализации содержание активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации) в жидком составе составляет примерно 0,1% или более, например, примерно 0,2%, примерно 0,3%, примерно 0,4%, примерно 0,5%, примерно 0,75%, примерно 1% или более. В некоторых вариантах реализации содержание активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации) в жидком составе составляет примерно 1%> или более, например, примерно 2%, примерно 3%, примерно 4%, примерно 5%, примерно 7,5%, примерно 10% или более. В некоторых вариантах реализации содержание активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации) в жидком составе составляет от примерно 0,5% до 5%. В некоторых вариантах реализации содержание активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинация) в жидком составе составляет примерно 10% или более, например, примерно 20%, примерно 25%, примерно 30%, примерно 35%, примерно 40%, примерно 45%, примерно 50% или более.
В некоторых вариантах реализации композиция содержит жидкий состав (например, эмульсию, микроэмульсию, раствор, суспензию, сироп (например, концентрированный сироп), микстуру, капли или эликсир), и эффективное количество жидкого состава составляет по меньшей мере примерно 1 мл, примерно 2 мл, примерно 4 мл, примерно 6 мл, примерно 8 мл, примерно 10 мл, примерно 12 мл, примерно 14 мл, примерно 16 мл, примерно 18 мл, примерно 20 мл, примерно 22,5 мл, примерно 25 мл или более. В некоторых вариантах реализации эффективное количество жидкого состава составляет от примерно 1 мл до примерно 10 мл. В некоторых вариантах реализации эффективное количество жидкого состава составляет от примерно 5 мл до примерно 10 мл. В некоторых вариантах реализации эффективное количество жидкого состава составляет от примерно 10 мл до примерно 25 мл.
В некоторых вариантах реализации композиция содержит жидкий состав (например, эмульсию, микроэмульсию, раствор, суспензию, сироп (например, концентрированный сироп), микстуру, капли или эликсир), и эффективное количество жидкого состава составляет по меньшей мере примерно 25 мл, примерно 30 мл, примерно 35 мл, примерно 40 мл, примерно 45 мл, примерно 50 мл, примерно 60 мл, примерно 75 мл, примерно 100 мл, примерно 150 мл, примерно 200 мл, примерно 300 мл, примерно 400 мл, примерно 500 мл, примерно 600 мл, примерно 750 мл, примерно 1000 мл или более. В некоторых
вариантах реализации эффективное количество жидкого состава составляет от примерно 25 мл до примерно 100 мл. В некоторых вариантах реализации эффективное количество жидкого состава составляет от примерно 50 мл до примерно 500 мл. В некоторых вариантах реализации эффективное количество жидкого состава составляет от примерно 100 мл до примерно 1000 мл.
В некоторых вариантах реализации композиция содержит жидкий состав (например, эмульсию, микроэмульсию, раствор, суспензию, сироп (например, концентрированный сироп), микстуру, капли или эликсир), и эффективное количество жидкого состава составляет по меньшей мере примерно 1 жидкую унцию (29,6 мл), примерно 2 жидкие унции (59,2 мл), примерно 3 жидкие унции (88,7 мл), примерно 4 жидкие унции (118 мл), примерно 5 жидких унций (148 мл), примерно 6 жидких унций (177 мл), примерно 7 жидких унций (207 мл), примерно 8 жидких унций (237 мл), примерно 9 жидких унций (266 мл), примерно 10 жидких унций (296 мл), примерно 11 жидких унций (325 мл), примерно 12 жидких унций (355 мл) или более. В некоторых вариантах реализации эффективное количество жидкого состава составляет по меньшей мере примерно 12 жидких унций (355 мл), примерно 16 жидких унций (473 мл), примерно 20 жидких унций (592 мл), примерно 24 жидкие унции (710 мл), примерно 32 жидкие унции (946 мл), примерно 40 жидких унций (1180 мл), примерно 48 жидких унций (1420 мл), примерно 56 жидких унций (1660 мл), примерно 64 жидкие унции (1890 мл) или более.
В некоторых вариантах реализации композиция содержит твердый состав (например, таблетку, порошок, кристалл, пасту, гель, пастилку (например, пастилку с жидким наполнителем), леденец, конфету, продукт питания, растворимую пластинку, пленку или полутвердый состав), и эффективное количество твердого состава составляет примерно 0,5 мг, примерно 1 мг, примерно 10 мг, примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 100 мг, примерно 250 мг, примерно 500 мг, примерно 750 мг, примерно 1 г, примерно 2 г, примерно 5 г, примерно 10 г или более. В некоторых вариантах реализации эффективное количество твердого состава составляет от примерно 0,5 мг до примерно 100 мг. В некоторых вариантах реализации эффективное количество твердого состава составляет от примерно 100 мг до примерно 500 мг. В некоторых вариантах реализации эффективное количество твердого состава составляет от примерно 500 мг до примерно 1000 мг.
В некоторых вариантах реализации композиция, содержащая активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию), приготовлена для применения один раз в день. В некоторых вариантах реализации композиция приготовлена для применения по меньшей мере
примерно 1 раз в день, примерно 2 раза в день, примерно 3 раза в день, примерно 4 раза в день, примерно 5 раз в день или более. В некоторых вариантах реализации композиция приготовлена для применения примерно 1-3 раз в день. В некоторых вариантах реализации композиция приготовлена для применения в течение примерно 1 дня, примерно 2 дней, примерно 3 дней, примерно 4 дней, примерно 5 дней, примерно 6 дней, примерно 1 недели, примерно 2 недель, примерно 3 недель, примерно 4 недель, примерно 5 недель, примерно 6 недель, примерно 2 месяцев, примерно 3 месяцев, примерно 4 месяцев, примерно 5 месяцев, примерно 6 месяцев или более.
Согласно другому аспекту в изобретении предложена композиция, приготовленная для перорального введения, содержащая эффективное количество активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, причем указанная композиция имеет жидкую или твердую форму и приготовлена для отсроченного высвобождения указанного активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации). В некоторых вариантах реализации указанная композиция содержит множество (например, два или три) активаторов ионного канала (например, активаторов канала TRPV1, активатора каналов TRPA1, активаторов канала ASIC или их комбинации) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанная композиция содержит активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию) и множество фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В некоторых вариантах реализации указанное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество содержит агент для отсроченного высвобождения активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации) такой, что при пероральном введении субъекту активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинация) по существу не высвобождается в желудке указанного субъекта. В некоторых вариантах реализации агент для отсроченного высвобождения выбран из группы, состоящей из: гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и их смесей.
В некоторых вариантах реализации указанное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество содержит покрытие. В некоторых вариантах реализации
указанное покрытие выбрано из группы, состоящей из: кишечнорастворимых покрытий, сахарных покрытий и полимерных покрытий. В некоторых вариантах реализации указанный активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинация) заключен внутри биоразлагаемых микрочастиц или наночастиц для замедленного высвобождения.
В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит основу состава. В некоторых вариантах реализации основа состава содержит масло и липофильную добавку. В некоторых вариантах реализации указанное масло выбрано из группы, состоящей из: растительного масла, минерального масла, соевого масла, подсолнечного масла, кукурузного масла, оливкового масла, орехового масла и жидкого парафина. В некоторых вариантах реализации указанная липофильная добавка выбрана из группы, состоящей из: полиэтиленгликоля, моно-, ди- или триглицеридов жирных кислот, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, бегеновой кислоты, сложных эфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот, канделильского воска, воска карнауба, полиэтиленоксидного воска и нефтяного воска. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит краситель, агент, увеличивающий растворимость, вкусоароматическую добавку, подсластитель, модификатор вязкости, электролит, витамин, минерал, антиоксидант или консервант.
В некоторых вариантах реализации композицию получают в жидкой форме. В некоторых вариантах реализации жидкая форма выбрана из группы, состоящей из эмульсий, микроэмульсий, растворов, суспензий, сиропов (например, концентрированных сиропов), микстур, капель, спреев и эликсиров. В некоторых вариантах реализации композицию получают в твердой форме. В некоторых вариантах реализации твердая форма выбрана из группы, состоящей из таблеток, капсул, порошков, кристаллов, паст, гелей, пастилок (например, пастилок с жидким наполнителем), леденцов, конфет, жевательных пастилок, продуктов питания, растворимых пластинок, пленок и полутвердых составов. В некоторых вариантах реализации указанная твердая форма представляет собой таблетку или капсулу. В некоторых вариантах реализации указанная капсула представляет собой твердую или мягкую капсулу.
В некоторых вариантах реализации композиция, содержащая активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию), приготовлена для применения один раз в день. В некоторых вариантах реализации композиция приготовлена для применения по меньшей мере примерно 1 раз в день, примерно 2 раза в день, примерно 3 раза в день, примерно 4 раза в
день, примерно 5 раз в день или более. В некоторых вариантах реализации композиция приготовлена для применения примерно 1-3 раз в день. В некоторых вариантах реализации композиция приготовлена для применения в течение примерно 1 дня, примерно 2 дней, примерно 3 дней, примерно 4 дней, примерно 5 дней, примерно 6 дней, примерно 1 недели, примерно 2 недель, примерно 3 недель, примерно 4 недель, примерно 5 недель, примерно 6 недель, примерно 2 месяцев, примерно 3 месяцев, примерно 4 месяцев, примерно 5 месяцев, примерно 6 месяцев или более.
В любом из вариантов реализации изобретения активатор канала TRPV1 представляет собой капсаициноид, капсиноид, олеоилэтаноламид, N-олеоилдофамин, 3-метил-М-олеоилдофамин, олеамид, капсиат, 1-моноацилглицерин, содержащий С18 и С20 ненасыщенные и С8-С12 насыщенные жирные кислоты, 2-моноацтилглицерин, содержащий С18 и С20 ненасыщенные жирные кислоты, миогадиал, миогатриал, полигодиал, терпеноид, содержащий фрагмент альфа,бета-ненасыщенного 1,4-диальгегида, сансхоол, эводиамин, ацесульфам-К, цикламат, CuS04, ZnS04, FeS04, арванил, анандамид, N-арахидоноил-дофамин, дофамид флуфенаминовой кислоты, амид дофамина и фенаминовой кислоты, 4-гидроксиноненаль, 1-[2-(1-адамантил)этил]-1-пентил-3-[3-(4-пиридил)пропил]мочевину или гингерол.
В конкретных вариантах реализации капсаициноид представляет собой капсаицин. Согласно некоторым аспектам указанного варианта реализации содержание активатора канала TRPV1 составляет от примерно 0,001% до примерно 10% (масс/масс.) или от примерно 0,001%) до примерно 10% (об./об.).
В некоторых вариантах реализации активатор канала TRPV1 представляет собой активатор природного или искусственного происхождения. В некоторых вариантах реализации указанный активатор канала TRPV1 природного происхождения выбран из группы, состоящей из: капсаицина, дигидрокапсаицина, нордигидрокапсаицина, гомодигидрокапсаицина, гомокапсаицина, нонивамида, псевдокапсаицина, резинифератоксина, тиниатоксина, капсиата, дигидрокапсиата, нордигидрокапсиата, норкапсаицина, капсикониата, дигидрокапсикониата и других конифериловых сложных эфиров, капсикониноида и 3-гидроксиацетанилида.
В некоторых вариантах реализации искусственный активатор канала TRPV1 выбран из группы, состоящей из: 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)метил]-2-метоксифенил-формиата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)метил]-2-метоксифенил-ацетата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)метил]-2-метоксифенил-пропаноата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6
еноиламино)метил]-2-метоксифенил-бутаноата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)-
метил]-2-метоксифенил-2,2-диметилпропаноата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)-
метил]-2-метоксифенил-октадеканоата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)метил]-2-
метоксифенил { 4- [((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)метил] -2-метоксифенокси } -формиата,
гомованилил-8-метилнонаноата, 3 -(3 -метокси-4-гидроксифенид)пропил-8-
метилнонаноата, 8-метилнонил-гомованилата, замещенного производного бензилового эфира 8-метилнонановой кислоты, гептаноилизобутиламида, гептаноилгваяциламида, 4-гидрокси-3-метоксибензиламида 7-фенилгепт-6-иновой кислоты, догеванила, капсаицината денатония, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[2-(4-хлорфенил)-этил]тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-М'-[2-(4-фторфенил)этил]-тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]-тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-М'-[2-(4-бензилоксифенил)этил]-тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[2-(4-(М-октилокси)фенил)этил]-тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[4-М-октилоксибензил]-тиомочевины, производных N-фенилметилалкинамида капсаицина, ]ЧГ-(4-0-глицерин-3-метоксибензил)нонамида, простого 4-глицерилового эфира N-нонаноилванилиламида, натриевой соли 3-метоксибензилнонамида Тч[-(4-0-уксусной кислоты) (натрия N-нонаноил-ванилиламид-4-О-ацетата), 1Ч-(4-0-гликоль-3-метоксибензил)нонамида (простого 4-гликолевого эфира N-нонаноилванилиламида), 20-гомованилил-мезереина, 20-гомованилил-12-д еоксифорбол-13 -фенилацетата, цивамид a (N- [(4-гидрокси-З -метоксифенил)метил]-8-метил-(2)-6-нонемамида), нуванила, капсаванила, ольванила, арванила и палванила (N-пальмитоилванилиламида).
В дополнительных вариантах реализации изобретения активатор канала TRPA1 представляет собой аллилизотиоцианат, гингерол, циннамальдегид, акролеин, фарнезилтиосалициловую кислоту, А9-тетрагидроканнабинол, евгенол, шогаол, сансхоол, аллицин, диаллилсульфид, диаллилдисульфид, диаллилтрисульфид или фарнезилтиоуксусную кислоту. Согласно некоторым аспектам указанного варианта реализации содержание активатора канала TRPA1 составляет от примерно 0,001% до примерно 10% (масс/масс.) или от примерно 0,001% до примерно 10% (об./об.).
В некоторых вариантах реализации активатор канала ASIC содержит уксусную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту или аскорбиновую кислоту. В некоторых вариантах реализации содержание активатора канала ASIC составляет от
примерно 0,001% до примерно 10% (масс./масс.) или от примерно 0,001% до примерно 10% (об./об.).
В некоторых вариантах реализации композиция согласно настоящему изобретению способствует снижению побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.
Согласно другому аспекту в изобретении предложена композиция, содержащая эффективное количество активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации), основу состава и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанная композиция содержит множество (например, два или три) активаторов ионных каналов (например, активаторов канала TRPV1, активаторов канала TRPA1, активаторов канала ASIC или их комбинаций), основу состава и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанная композиция содержит активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию), основу состава и множество фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В некоторых вариантах реализации основа состава содержит масло и липофильную добавку. В некоторых вариантах реализации указанное масло выбрано из группы, состоящей из: растительного масла, минерального масла, соевого масла, подсолнечного масла, кукурузного масла, оливкового масла, орехового масла и жидкого парафина. В некоторых вариантах реализации указанная липофильная добавка выбрана из группы, состоящей из: полиэтиленгликоля, моно-, ди- или триглицеридов жирных кислот, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, бегеновой кислоты, сложных эфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот, канделильского воска, воска карнауба, полиэтиленоксидного воска и нефтяного воска. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит краситель, агент, увеличивающий растворимость, вкусоароматическую добавку, подсластитель, модификатор вязкости, электролит, витамин, минерал, антиоксидант или консервант.
В некоторых вариантах реализации композицию получают в жидкой или твердой форме. В некоторых вариантах реализации композицию получают в жидкой форме. В некоторых вариантах реализации жидкая форма выбрана из группы, состоящей из эмульсий, микроэмульсий, растворов, суспензий, сиропов (например, концентрированных сиропов), микстур, капель, спреев и эликсиров. В некоторых вариантах реализации
композицию получают в твердой форме. В некоторых вариантах реализации твердая форма выбрана из группы, состоящей из таблеток, капсул, порошков, кристаллов, паст, гелей, пастилок (например, пастилок с жидким наполнителем), леденцов, конфет, жевательных пастилок, продуктов питания, растворимых пластинок, пленок и полутвердых составов. В некоторых вариантах реализации указанная твердая форма представляет собой таблетку или капсулу. В некоторых вариантах реализации указанная капсула представляет собой твердую или мягкую капсулу.
В некоторых вариантах реализации композиция, содержащая активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию), приготовлена для применения один раз в день. В некоторых вариантах реализации композиция приготовлена для применения по меньшей мере примерно 1 раз в день, примерно 2 раза в день, примерно 3 раза в день, примерно 4 раза в день, примерно 5 раз в день или более. В некоторых вариантах реализации композиция приготовлена для применения примерно 1-3 раз в день. В некоторых вариантах реализации композиция приготовлена для применения в течение примерно 1 дня, примерно 2 дней, примерно 3 дней, примерно 4 дней, примерно 5 дней, примерно 6 дней, примерно 1 недели, примерно 2 недель, примерно 3 недель, примерно 4 недель, примерно 5 недель, примерно 6 недель, примерно 2 месяцев, примерно 3 месяцев, примерно 4 месяцев, примерно 5 месяцев, примерно 6 месяцев или более.
В любом из вариантов реализации изобретения активатор канала TRPV1 представляет собой капсаициноид, капсиноид, олеоилэтаноламид, N-олеоилдофамин, 3-метил-М-олеоилдофамин, олеамид, капсиат, 1-моноацилглицерин, содержащий С18 и С20 ненасыщенные и С8-С12 насыщенные жирные кислоты, 2-моноацтилглицерин, содержащий С18 и С20 ненасыщенные жирные кислоты, миогадиал, миогатриал, полигодиал, терпеноид, содержащий фрагмент альфа,бета-ненасыщенного 1,4-диальгегида, сансхоол, эводиамин, ацесульфам-К, цикламат, C11SO4, ZnSC^, FeSC^, арванил, анандамид, N-арахидоноил-дофамин, дофамид флуфенаминовой кислоты, амид дофамина и фенаминовой кислоты, 4-гидроксиноненаль, 1-[2-(1-адамантил)этил]-1-пентил-3-[3-(4-пиридил)пропил]мочевину или гингерол.
В конкретных вариантах реализации капсаициноид представляет собой капсаицин. Согласно некоторым аспектам указанного варианта реализации содержание активатора канала TRPV1 составляет от примерно 0,001% до примерно 10% (масс/масс.) или от примерно 0,001%) до примерно 10% (об./об.).
В некоторых вариантах реализации активатор канала TRPV1 представляет собой активатор природного или искусственного происхождения. В некоторых вариантах реализации указанный активатор канала TRPV1 природного происхождения выбран из группы, состоящей из: капсаицина, дигидрокапсаицина, нордигидрокапсаицина, гомодигидрокапсаицина, гомокапсаицина, нонивамида, псевдокапсаицина, резинифератоксина, тиниатоксина, капсиата, дигидрокапсиата, нордигидрокапсиата, норкапсаицина, капсикониата, дигидрокапсикониата и других конифериловых сложных эфиров, капсикониноида и 3-гидроксиацетанилида.
В некоторых вариантах реализации искусственный активатор канала TRPV1 выбран
из группы, состоящей из: 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)метил]-2-метоксифенил-
формиата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)метил]-2-метоксифенил-ацетата, 4-[((6Е)-8-
метилнон-6-еноиламино)метил]-2-метоксифенил-пропаноата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-
еноиламино)метил]-2-метоксифенил-бутаноата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)-
метил]-2-метоксифенил-2,2-диметилпропаноата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)-
метил]-2-метоксифенил-октадеканоата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)метил]-2-
метоксифенил { 4- [((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)метил] -2-метоксифенокси } -формиата,
гомованилил-8-метилнонаноата, 3 -(3 -метокси-4-гидроксифенид)пропил-8-
метилнонаноата, 8-метилнонил-гомованилата, замещенного производного бензилового эфира 8-метилнонановой кислоты, гептаноилизобутиламида, гептаноилгваяциламида, 4-гидрокси-3-метоксибензиламида 7-фенилгепт-6-иновой кислоты, догеванила, капсаицината денатония, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[2-(4-хлорфенил)-этил]тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[2-(4-фторфенил)этил]-тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]-тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[2-(4-бензилоксифенил)этил]-тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-М'-[2-(4-(М-октилокси)фенил)этил]-тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[4-М-октилоксибензил]-тиомочевины, производных N-фенилметилалкинамида капсаицина, Тч[-(4-0-глицерин-3-метоксибензил)нонамида, простого 4-глицерилового эфира N-нонаноилванилиламида, натриевой соли 3-метоксибензилнонамида Тч[-(4-0-уксусной кислоты) (натрия N-нонаноил-ванилиламид-4-О-ацетата), Тч[-(4-0-гликоль-3-метоксибензил)нонамида (простого 4-гликолевого эфира N-нонаноилванилиламида), 20-гомованилил-мезереина, 20-гомованилил-12-д еоксифорбол-13 -фенилацетата, цивамид a (N- [(4-гидрокси-З -метоксифенил)метил]-8-метил-(2)-6-нонемамида), нуванила, капсаванила, ольванила, арванила и палванила (N-пальмитоилванилиламида).
В некоторых вариантах реализации изобретения активатор канала TRPA1 представляет собой аллилизотиоцианат, гингерол, циннамальдегид, акролеин, фарнезилтиосалициловую кислоту, А9-тетрагидроканнабинол, евгенол, шогаол, сансхоол, аллицин, диаллилсульфид, диаллилдисульфид, диаллилтрисульфид или фарнезилтиоуксусную кислоту. Согласно некоторым аспектам указанного варианта реализации содержание активатора канала TRPA1 составляет от примерно 0,001% до примерно 10% (масс/масс.) или от примерно 0,001% до примерно 10% (об./об.).
В некоторых вариантах реализации активатор канала ASIC содержит уксусную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту или аскорбиновую кислоту. В некоторых вариантах реализации содержание активатора канала ASIC составляет от примерно 0,001% до примерно 10% (масс./масс.) или от примерно 0,001% до примерно 10% (об./об.).
В некоторых вариантах реализации композиция согласно настоящему изобретению способствует снижению побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.
Согласно другому аспекту в изобретении предложена композиция, приготовленная для перорального введения субъекту, содержащая эффективное количество активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, где после введения активатор ионного канала имеет время удерживания в ротовой полости субъекта, составляющее более чем примерно 5 секунд. В некоторых вариантах реализации указанная композиция содержит множество (например, два или три) активаторов ионного канала (например, активаторов канала TRPV1, активаторов канала TRPA1, активаторов канала ASIC или их комбинаций) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанная композиция содержит активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию) и множество фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В некоторых вариантах реализации активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинация) имеет время удерживания в ротовой полости субъекта, составляющее более чем примерно 5 секунд, например, более чем примерно 6 секунд, примерно 7 секунд, примерно 8 секунд, примерно 9 секунд, примерно 10 секунд, примерно 11 секунд, примерно 12 секунд,
примерно 13 секунд, примерно 14 секунд, примерно 15 секунд, примерно 20 секунд, примерно 25 секунд, примерно 30 секунд, примерно 45 секунд, примерно 60 секунд, примерно 90 секунд, примерно 2 минуты, примерно 3 минуты, примерно 4 минуты, примерно 5 минут или более. В некоторых вариантах реализации активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинация) имеет время удерживания в ротовой полости субъекта от примерно 5 секунд до примерно 2 минут. В некоторых вариантах реализации активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинация) имеет время удерживания в ротовой полости субъекта, составляющее от примерно 5 секунд до примерно 60 секунд. В некоторых вариантах реализации активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинация) имеет время удерживания в ротовой полости субъекта, составляющее от примерно 5 секунд до примерно 30 секунд.
В некоторых вариантах реализации активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинация) имеет время удерживания в ротовой полости субъекта, составляющее более чем примерно 60 секунд, например, более чем примерно 90 секунд, примерно 2 минуты, примерно 3 минуты, примерно 4 минуты, примерно 5 минут, примерно 6 минут, примерно 7 минут, примерно 8 минут, примерно 9 минут, примерно 10 минут или более. В некоторых вариантах реализации активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинация) имеет время удерживания в ротовой полости субъекта, составляющее от примерно 60 секунд до примерно 5 минут. В некоторых вариантах реализации активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинация) имеет время удерживания в ротовой полости субъекта, составляющее от примерно 60 секунд до примерно 3 минут. В некоторых вариантах реализации активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинация) имеет время удерживания в ротовой полости субъекта, составляющее от примерно 60 секунд до примерно 2 минут.
В некоторых вариантах реализации композиция, содержащая активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию), приготовлена для применения один раз в день. В некоторых вариантах реализации композиция приготовлена для применения по меньшей мере примерно 1 раз в день, примерно 2 раза в день, примерно 3 раза в день, примерно 4 раза в
день, примерно 5 раз в день или более. В некоторых вариантах реализации композиция приготовлена для применения примерно 1-3 раз в день. В некоторых вариантах реализации композиция приготовлена для применения в течение примерно 1 дня, примерно 2 дней, примерно 3 дней, примерно 4 дней, примерно 5 дней, примерно 6 дней, примерно 1 недели, примерно 2 недель, примерно 3 недель, примерно 4 недель, примерно 5 недель, примерно 6 недель, примерно 2 месяцев, примерно 3 месяцев, примерно 4 месяцев, примерно 5 месяцев, примерно 6 месяцев или более.
В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит основу состава. В некоторых вариантах реализации основа состава содержит масло и липофильную добавку. В некоторых вариантах реализации указанное масло выбрано из группы, состоящей из: растительного масла, минерального масла, соевого масла, подсолнечного масла, кукурузного масла, оливкового масла, орехового масла и жидкого парафина. В некоторых вариантах реализации указанная липофильная добавка выбрана из группы, состоящей из: полиэтиленгликоля, моно-, ди- или триглицеридов жирных кислот, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, бегеновой кислоты, сложных эфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот, канделильского воска, воска карнауба, полиэтиленоксидного воска и нефтяного воска. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит краситель, агент, увеличивающий растворимость, вкусоароматическую добавку, подсластитель, модификатор вязкости, электролит, витамин, минерал, антиоксидант или консервант.
В любом из вариантов реализации изобретения активатор канала TRPV1 представляет собой капсаициноид, капсиноид, олеоилэтаноламид, N-олеоилдофамин, 3-метил-М-олеоилдофамин, олеамид, капсиат, 1-моноацилглицерин, содержащий С18 и С20 ненасыщенные и С8-С12 насыщенные жирные кислоты, 2-моноацтилглицерин, содержащий С18 и С20 ненасыщенные жирные кислоты, миогадиал, миогатриал, полигодиал, терпеноид, содержащий фрагмент альфа,бета-ненасыщенного 1,4-диальгегида, сансхоол, эводиамин, ацесульфам-К, цикламат, C11SO4, ZnSC^, FeSC^, арванил, анандамид, N-арахидоноил-дофамин, дофамид флуфенаминовой кислоты, амид дофамина и фенаминовой кислоты, 4-гидроксиноненаль, 1-[2-(1-адамантил)этил]-1-пентил-3-[3-(4-пиридил)пропил]мочевину или гингерол.
В конкретных вариантах реализации капсаициноид представляет собой капсаицин. Согласно некоторым аспектам указанного варианта реализации содержание активатора канала TRPV1 составляет от примерно 0,001% до примерно 10% (масс/масс.) или от примерно 0,001%) до примерно 10% (об./об.).
В некоторых вариантах реализации активатор канала TRPV1 представляет собой активатор природного или искусственного происхождения. В некоторых вариантах реализации указанный природный активатор канала TRPV1 выбран из группы, состоящей из: капсаицина, дигидрокапсаицина, нордигидрокапсаицина, гомодигидрокапсаицина, гомокапсаицина, нонивамида, псевдокапсаицина, резинифератоксина, тиниатоксина, капсиата, дигидрокапсиата, нордигидрокапсиата, норкапсаицина, капсикониата, дигидрокапсикониата и других конифериловых сложных эфиров, капсикониноида и 3-гидроксиацетанилида.
В некоторых вариантах реализации искусственный активатор канала TRPV1 выбран
из группы, состоящей из: 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)метил]-2-метоксифенил-
формиата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)метил]-2-метоксифенил-ацетата, 4-[((6Е)-8-
метилнон-6-еноиламино)метил]-2-метоксифенил-пропаноата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-
еноиламино)метил]-2-метоксифенил-бутаноата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)-
метил]-2-метоксифенил-2,2-диметилпропаноата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)-
метил]-2-метоксифенил-октадеканоата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)метил]-2-
метоксифенил { 4- [((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)метил] -2-метоксифенокси } -формиата,
гомованилил-8-метилнонаноата, 3 -(3 -метокси-4-гидроксифенид)пропил-8-
метилнонаноата, 8-метилнонил-гомованилата, замещенного производного бензилового эфира 8-метилнонановой кислоты, гептаноилизобутиламида, гептаноилгваяциламида, 4-гидрокси-3-метоксибензиламида 7-фенилгепт-6-иновой кислоты, догеванила, капсаицината денатония, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[2-(4-хлорфенил)-этил]тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[2-(4-фторфенил)этил]-тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]-тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[2-(4-бензилоксифенил)этил]-тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-М'-[2-(4-(М-октилокси)фенил)этил]-тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[4-М-октилоксибензил]-тиомочевины, производных N-фенилметилалкинамида капсаицина, Тч[-(4-0-глицерин-3-метоксибензил)нонамида, простого 4-глицерилового эфира N-нонаноилванилиламида, натриевой соли 3-метоксибензилнонамида Тч[-(4-0-уксусной кислоты) (натрия N-нонаноил-ванилиламид-4-О-ацетата), Тч[-(4-0-гликоль-3-метоксибензил)нонамида (простого 4-гликолевого эфира N-нонаноилванилиламида), 20-гомованилил-мезереина, 20-гомованилил-12-д еоксифорбол-13 -фенилацетата, цивамид a (N- [(4-гидрокси-З -метоксифенил)метил]-8-метил-(2)-6-нонемамида), нуванила, капсаванила, ольванила, арванила и палванила (N-пальмитоилванилиламида).
В некоторых вариантах реализации изобретения активатор канала TRPA1 представляет собой аллилизотиоцианат, гингерол, циннамальдегид, акролеин, фарнезилтиосалициловую кислоту, А9-тетрагидроканнабинол, евгенол, шогаол, сансхоол, аллицин, диаллилсульфид, диаллилдисульфид, диаллилтрисульфид или фарнезилтиоуксусную кислоту. Согласно некоторым аспектам указанного варианта реализации содержание активатора канала TRPA1 составляет от примерно 0,001% до примерно 10% (масс/масс.) или от примерно 0,001% до примерно 10% (об./об.).
В некоторых вариантах реализации активатор канала ASIC содержит уксусную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту или аскорбиновую кислоту. В некоторых вариантах реализации содержание активатора канала ASIC составляет от примерно 0,001% до примерно 10% (масс./масс.) или от примерно 0,001% до примерно 10% (об./об.).
В некоторых вариантах реализации композиция, содержащая активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию), содержит жидкий или твердый состав. В некоторых вариантах реализации жидкий состав выбран из группы, состоящей из эмульсий, микроэмульсий, растворов, суспензий, сиропов (например, концентрированных сиропов), микстур, капель, спреев и эликсиров. В некоторых вариантах реализации композицию получают в твердой форме. В некоторых вариантах реализации твердый состав выбран из группы, состоящей из таблеток, капсул, порошков, кристаллов, паст, гелей, пастилок (например, пастилок с жидким наполнителем), леденцов, конфет, жевательных пастилок, продуктов питания, растворимых пластинок, пленок и полутвердых составов. В некоторых вариантах реализации указанный твердый состав представляет собой таблетку или капсулу. В некоторых вариантах реализации указанная капсула представляет собой твердую или мягкую капсулу.
В некоторых вариантах реализации содержание активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации) в жидком составе составляет примерно 0,01% или более, например, примерно 0,02%, примерно 0,03%, примерно 0,04%, примерно 0,05%, примерно 0,075%, примерно 0,1% или более. В некоторых вариантах реализации содержание активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации) в жидком составе составляет примерно 0,1% или более, например, примерно 0,2%, примерно 0,3%, примерно 0,4%, примерно 0,5%,
примерно 0,75%, примерно 1% или более. В некоторых вариантах реализации содержание активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации) в жидком составе составляет примерно 1%> или более, например, примерно 2%, примерно 3%, примерно 4%, примерно 5%, примерно 7,5%, примерно 10% или более. В некоторых вариантах реализации содержание активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации) в жидком составе составляет от примерно 0,5% до 5%. В некоторых вариантах реализации содержание активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации) в жидком составе составляет от примерно 0,5% до 2,5%. В некоторых вариантах реализации содержание активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации) в жидком составе составляет примерно 10% или более, например, примерно 20%, примерно 25%, примерно 30%, примерно 35%, примерно 40%, примерно 45%, примерно 50% или более.
В некоторых вариантах реализации композиция содержит жидкий состав (например, эмульсию, микроэмульсию, раствор, суспензию, сироп (например, концентрированный сироп), микстуру, капли или эликсир), и эффективное количество жидкого состава составляет по меньшей мере примерно 1 мл, примерно 2 мл, примерно 4 мл, примерно 6 мл, примерно 8 мл, примерно 10 мл, примерно 12 мл, примерно 14 мл, примерно 16 мл, примерно 18 мл, примерно 20 мл, примерно 22,5 мл, примерно 25 мл или более. В некоторых вариантах реализации эффективное количество жидкого состава составляет от примерно 1 мл до 10 мл. В некоторых вариантах реализации эффективное количество жидкого состава составляет от примерно 5 мл до 10 мл. В некоторых вариантах реализации эффективное количество жидкого состава составляет от примерно 10 мл до 25 мл.
В некоторых вариантах реализации композиция содержит жидкий состав (например, эмульсию, микроэмульсию, раствор, суспензию, сироп (например, концентрированный сироп), микстуру, капли или эликсир), и эффективное количество жидкого состава составляет по меньшей мере примерно 25 мл, примерно 30 мл, примерно 35 мл, примерно 40 мл, примерно 45 мл, примерно 50 мл, примерно 60 мл, примерно 75 мл, примерно 100 мл, примерно 150 мл, примерно 200 мл, примерно 300 мл, примерно 400 мл, примерно 500 мл, примерно 600 мл, примерно 750 мл, примерно 1000 мл или более. В некоторых вариантах реализации эффективное количество жидкого состава составляет от примерно
25 мл до 100 мл. В некоторых вариантах реализации эффективное количество жидкого состава составляет от примерно 50 мл до 500 мл. В некоторых вариантах реализации эффективное количество жидкого состава составляет от примерно 100 мл до 1000 мл.
В некоторых вариантах реализации композиция содержит жидкий состав (например, эмульсию, микроэмульсию, раствор, суспензию, сироп (например, концентрированный сироп), микстуру, капли или эликсир), и эффективное количество жидкого состава составляет по меньшей мере примерно 1 жидкую унцию (29,6 мл), примерно 2 жидкие унции (59,2 мл), примерно 3 жидкие унции (88,7 мл), примерно 4 жидкие унции (118 мл), примерно 5 жидких унций (148 мл), примерно 6 жидких унций (177 мл), примерно 7 жидких унций (207 мл), примерно 8 жидких унций (237 мл), примерно 9 жидких унций (266 мл), примерно 10 жидких унций (296 мл), примерно 11 жидких унций (325 мл), примерно 12 жидких унций (355 мл) или более. В некоторых вариантах реализации эффективное количество жидкого состава составляет по меньшей мере примерно 12 жидких унций (355 мл), примерно 16 жидких унций (473 мл), примерно 20 жидких унций (592 мл), примерно 24 жидкие унции (710 мл), примерно 32 жидкие унции (946 мл), примерно 40 жидких унций (1180 мл), примерно 48 жидких унций (1420 мл), примерно 56 жидких унций (1660 мл), примерно 64 жидкие унции (1890 мл) или более.
В некоторых вариантах реализации композиция содержит твердый состав (например, таблетку, капсулу, порошок, кристалл, пасту, гель, пастилку, леденец, конфету, жевательную пастилку, продукт питания, растворимую пластинку, пленку или полутвердый состав), и эффективное количество твердого состава составляет примерно 0,5 мг, примерно 1 мг, примерно 10 мг, примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 100 мг, примерно 250 мг, примерно 500 мг, примерно 750 мг, примерно 1 г, примерно 2 г, примерно 5 г, примерно 10 г или более. В некоторых вариантах реализации эффективное количество твердого состава составляет от примерно 0,5 мг до примерно 100 мг. В некоторых вариантах реализации эффективное количество твердого состава составляет от примерно 100 мг до примерно 500 мг. В некоторых вариантах реализации эффективное количество твердого состава составляет от примерно 500 мг до примерно 1000 мг.
В некоторых вариантах реализации субъект употребляет внутрь активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию), например, субъект проглатывает указанный активатор ионного канала. В некоторых вариантах реализации активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинация) удерживается в ротовой полости субъекта, например, субъект не
проглатывает указанный активатор ионного канала. В некоторых вариантах реализации удерживание в ротовой полости может дополнительно включать, например, активное перемешивание активатора ионного канала в ротовой полости субъекта или размещение активатора ионного канала на коже или поверхности рта или языка (например, при подъязычной доставке). В некоторых вариантах реализации активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинация) растворяется в ротовой полости субъекта, или субъект разжевывает указанный активатор катионного канала перед проглатыванием.
Согласно другому аспекту в изобретении предложен способ лечения болезненного сокращения мышц у субъекта, нуждающегося в этом, включающий пероральное введение указанному субъекту композиции, содержащей эффективное количество активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает пероральное введение субъекту композиции, содержащей множество (например, два или три) активаторов ионных каналов (например, активаторов канала TRPV1, активаторов канала TRPA1, активаторов канала ASIC или их комбинаций) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает пероральное введение субъекту композиции, содержащей активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию) и множество фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В некоторых вариантах реализации указанное болезненное сокращение мышц представляет собой сокращение мышц головы и шеи. В некоторых вариантах реализации указанное болезненное сокращение мышц связано с головной болью тензионного типа, кластерной головной болью или мигренью.
Согласно другому аспекту в изобретении предложен способ лечения тактильной чувствительности у субъекта, нуждающегося в этом, включающий пероральное введение указанному субъекту композиции, содержащей эффективное количество активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает пероральное введение субъекту композиции, содержащей множество (например, два или три) активаторов ионных каналов (например, активаторов канала TRPV1,
активаторов канала TRPA1, активаторов канала ASIC или их комбинаций) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает пероральное введение субъекту композиции, содержащей активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию) и множество фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В некоторых вариантах реализации указанная тактильная чувствительность связана с аутизмом, диспраксией, невралгией, тревожными расстройствами, ядовитыми укусами или ядовитыми жалящими укусами. В некоторых вариантах реализации указанное тревожное расстройство выбрано из группы, состоящей из панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), тревожного расстройства личности, фобии и генерализованного тревожного расстройства (ГТР).
Согласно другому аспекту в изобретении предложен способ лечения дистонии у субъекта, нуждающегося в этом, включающий пероральное введение указанному субъекту композиции, содержащей эффективное количество активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает пероральное введение субъекту композиции, содержащей множество (например, два или три) активаторов ионных каналов (например, активаторов канала TRPV1, активаторов канала TRPA1, активаторов канала ASIC или их комбинаций) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает пероральное введение субъекту композиции, содержащей активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию) и множество фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В некоторых вариантах реализации указанная дистония выбрана из группы, состоящей из: фокальной дистонии, блефароспазма, шейной дистонии, краниальной дистонии, ларингеальной дистонии, спазмов в спине, дистонии руки или судорог ног, связанных со спинальным стенозом.
Согласно другому аспекту в изобретении предложен способ лечения состояния периферической нервной системы (ПНС) у субъекта, нуждающегося в этом, включающий пероральное введение указанному субъекту композиции, содержащей эффективное количество активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации) и фармацевтически
приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает пероральное введение субъекту композиции, содержащей множество (например, два или три) активаторов ионных каналов (например, активаторов канала TRPV1, активаторов канала TRPA1, активаторов канала ASIC или их комбинаций) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает пероральное введение субъекту композиции, содержащей активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию) и множество фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В некоторых вариантах реализации указанное состояние ПНС выбрано из группы, состоящей из: синдрома "крампи-фасцикуляций", синдрома Исаакса или нейромиотонии (НМТ), периферической нейропатии, синдрома запястного канала и инфекции вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ).
Согласно другому аспекту в изобретении предложен способ лечения состояния горла у субъекта, нуждающегося в этом, включающий пероральное введение указанному субъекту композиции, содержащей эффективное количество активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает пероральное введение субъекту композиции, содержащей множество (например, два или три) активаторов ионных каналов (например, активаторов канала TRPV1, активаторов канала TRPA1, активаторов канала ASIC или их комбинаций) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает пероральное введение субъекту композиции, содержащей активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию) и множество фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В некоторых вариантах реализации указанное состояние горла связано с химическим повреждением, раком, хирургическим повреждением или патогенной инфекцией. В некоторых вариантах реализации указанное состояние горла выбрано из группы, состоящей из: гастроэзофагеального рефлюкса, спазма гортани, дисфагии и спастической дисфонии.
Согласно другому аспекту в изобретении предложен способ лечения состояния, связанного с дисбалансом электролитов или дефицитом витаминов, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий пероральное введение указанному субъекту композиции, содержащей эффективное количество активатора ионного канала (например,
активатора канала TRPVI, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает пероральное введение субъекту композиции, содержащей множество (например, два или три) активаторов ионных каналов (например, активаторов канала TRPV1, активаторов канала TRPA1, активаторов канала ASIC или их комбинаций) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает пероральное введение субъекту композиции, содержащей активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию) и множество фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В некоторых вариантах реализации указанное состояние выбрано из группы, состоящей из: гипонатриемии, заболевания почек, остеомаляции, дефицита кальция, магния, дефицита тиамина, гипопаратиреоза, ювенильного нефронофтиза и карциномы коры надпочечников.
Согласно другому аспекту в изобретении предложен способ лечения состояния центральной нервной системы (ЦНС) у субъекта, нуждающегося в этом, включающий пероральное введение указанному субъекту композиции, содержащей эффективное количество активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает пероральное введение субъекту композиции, содержащей множество (например, два или три) активаторов ионных каналов (например, активаторов канала TRPV1, активаторов канала TRPA1, активаторов канала ASIC или их комбинаций) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает пероральное введение субъекту композиции, содержащей активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию) и множество фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В некоторых вариантах реализации указанное состояние ЦНС связано с опухолью. В некоторых вариантах реализации указанное состояние ЦНС выбрано из группы, состоящей из: рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, церебрального паралича, инсульта, болезни моторных нейронов, повреждения позвоночника и стеноза.
Согласно другому аспекту в изобретении предложен способ лечения состояния или нарушения мускулатуры у субъекта, нуждающегося в этом, включающий пероральное
введение указанному субъекту композиции, содержащей эффективное количество активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает пероральное введение субъекту композиции, содержащей множество (например, два или три) активаторов ионных каналов (например, активаторов канала TRPV1, активаторов канала TRPA1, активаторов канала ASIC или их комбинаций) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает пероральное введение субъекту композиции, содержащей активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию) и множество фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В некоторых вариантах реализации указанное состояние мускулатуры связано с мышечной болью, мышечными спазмами, мышечными судорогами, фасцикуляциями или любой их комбинацией. В некоторых вариантах реализации состояние или нарушение мускулатуры представляет собой нейромышечное нарушение (например, рассеянный склероз, спастику позвоночника, атрофию мышц спины, тяжелую миастению, повреждение позвоночника, травматическое повреждение мозга, церебральный паралич, наследственную спастическую параплегию, болезнь моторных нейронов (например, амиотрофический латеральный склероз, первичный латеральный склероз, прогрессирующую мышечную атрофию, прогрессирующий бульбарный паралич, псевдобульбарный паралич, атрофию мышц спины, прогрессирующую спино-бульбарную мышечную атрофию (например, болезнь Кеннеди) или постполиомиелитный синдром), невралгию, фибромиалгию, болезнь Мачадо-Джозеф, синдром "крампи-фасцикуляций", синдром запястного канала, акродинию, нейрофиброматоз, нейромиотонию (например, фокальную нейромиотонию, синдром Исаакса), периферическую нейропатию, синдром грушевидной мышцы, плексопатию (например, брахиальную плексопатию или люмбосакральную плексопатию), радикулопатию (например, нижнюю люмбальную радикулопатию) и энцефалит).
В некоторых вариантах реализации указанное состояние мускулатуры представляет собой мышечную боль, мышечные спазмы, мышечные судороги, спастику или фасцикуляции, связанные с болезнью моторных нейронов (например, с амиотрофическим латеральным склерозом, первичным латеральным склерозом, прогрессирующей мышечной атрофией, прогрессирующим бульбарным параличом, псевдобульбарным параличом, атрофией мышц спины, прогрессирующей спино-бульбарной мышечной атрофией (например, болезнью Кеннеди) или постполиомиелитным синдромом).
В некоторых вариантах реализации указанное состояние мускулатуры связано с лечением указанного субъекта с применением диализа, мочегонных средств, Р-блокаторов, статинов, фибратов, р2-агонистов, ингибиторов АСЕ, ARB, антипсихотических средств или любой их комбинации. В некоторых вариантах реализации указанное состояние мускулатуры связано с лечением указанного субъекта с применением статинов и фибратов. В некоторых вариантах реализации указанное состояние мускулатуры наблюдают в одной или более скелетных мышцах. В некоторых вариантах реализации указанное состояние мускулатуры не чувствительно к одобренному способу лечения. В некоторых вариантах реализации указанный одобренный способ лечения включает применение ботокса, циклопензаприна, орфенадрина, баклофена или любой их комбинации. В некоторых вариантах реализации указанное состояние мускулатуры представляет собой фибромиалгию. В некоторых вариантах реализации указанное состояние мускулатуры включает спастическую мышечную боль. В некоторых вариантах реализации указанная спастическая мышечная боль связана с недостаточной активностью, ограниченной подвижностью, синдромом эконом-класса, параличом, заболеванием периферических артерий или отсутствием подвижности.
Согласно другому аспекту в изобретении предложен способ лечения респираторного состояния у субъекта, нуждающегося в этом, включающий пероральное введение указанному субъекту композиции, содержащей эффективное количество активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает пероральное введение субъекту композиции, содержащей множество (например, два или три) активаторов ионных каналов (например, активаторов канала TRPV1, активаторов канала TRPA1, активаторов канала ASIC или их комбинаций) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает пероральное введение субъекту композиции, содержащей активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию) и множество фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В некоторых вариантах реализации указанное респираторное состояние включает астму, хроническую обструктивную болезнь легких, бронхит, эмфизему, пневмонию, кистозный фиброз, грипп или простуду.
Согласно другому аспекту в изобретении предложен способ лечения кашля у субъекта, нуждающегося в этом, включающий пероральное введение указанному субъекту композиции, содержащей эффективное количество активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает пероральное введение субъекту композиции, содержащей множество (например, два или три) активаторов ионных каналов (например, активаторов канала TRPV1, активаторов канала TRPA1, активаторов канала ASIC или их комбинаций) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает пероральное введение субъекту композиции, содержащей активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию) и множество фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В некоторых вариантах реализации указанный кашель связан с респираторным состоянием (например, с астмой, хронической обструктивной болезнью легких, бронхитом, эмфиземой, пневмонией, кистозным фиброзом, гриппом или простудой), воздействием аллергена или воспалением.
Согласно другому аспекту в изобретении предложен способ лечения саркоидоза у субъекта, нуждающегося в этом, включающий пероральное введение указанному субъекту композиции, содержащей эффективное количество активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает пероральное введение субъекту композиции, содержащей множество (например, два или три) активаторов ионных каналов (например, активаторов канала TRPV1, активаторов канала TRPA1, активаторов канала ASIC или их комбинаций) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает пероральное введение субъекту композиции, содержащей активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию) и множество фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Согласно другому аспекту в изобретении предложен способ лечения заболевания соединительной ткани у субъекта, нуждающегося в этом, включающий пероральное введение указанному субъекту композиции, содержащей эффективное количество активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала
TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает пероральное введение субъекту композиции, содержащей множество (например, два или три) активаторов ионных каналов (например, активаторов канала TRPV1, активаторов канала TRPA1, активаторов канала ASIC или их комбинаций) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает пероральное введение субъекту композиции, содержащей активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию) и множество фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В некоторых вариантах реализации указанное заболевание соединительной ткани выбрано из группы, состоящей из синдрома Элерса-Данлоса, буллезного эпидермолиза, синдрома Марфана, незавершенного остеогенеза, артрита, склеродермии, синдрома Шегрена, волчанки, васкулита, смешанного заболевания соединительной ткани, целлюлита, полимиозита и дерматомиозита. В некоторых вариантах реализации указанный артрит представляет собой ревматоидный артрит, остеоартрит, подагру или псориатический артрит, или указанный васкулит представляет собой гранулематоз Вегенера или синдрома Черджа-Стросса.
Согласно любому из аспектов, описанных выше, в некоторых вариантах реализации способ лечения включает пероральное введение субъекту композиции, содержащей активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию), где указанный активатор канала TRPV1 представляет собой капсаицин, капсаициноид или капсиноид или выбран из группы, состоящей из олеоилэтаноламида, N-олеоилдофамина, З-метил-М-олеоилдофамина, олеамида, капсиата, 1-моноацилглицерина, содержащего С18 и С20 ненасыщенные и С8-С12 насыщенные жирные кислоты, 2-моноацтилглицерина, содержащего С18 и С20 ненасыщенные жирные кислоты, миогадиала, миогатриала, полигодиала, терпеноида, содержащего фрагмент альфа, бета-ненасыщенного 1,4-диальгегида, сансхоола, эводиамина, ацесульфама-К, цикламата, CuS04, ZnS04, FeS04, арванила, анандамида, N-арахидоноил-дофамина, дофамида флуфенаминовой кислоты, амида дофамина и фенаминовой кислоты, 4-гидроксиноненаля, 1-[2-(1-адамантил)этил]-1-пентил-3-[3-(4-пиридил)пропил]мочевины, гингерола и солей магния.
В конкретных вариантах реализации капсаициноид представляет собой капсаицин. Согласно некоторым аспектам указанного варианта реализации содержание активатора
канала TRPV1 составляет от примерно 0,001% до примерно 10% (масс/масс.) или от примерно 0,001%) до примерно 10% (об./об.).
В некоторых вариантах реализации активатор канала TRPV1 представляет собой активатор природного или искусственного происхождения. В некоторых вариантах реализации указанный активатор канала TRPV1 природного происхождения выбран из группы, состоящей из: капсаицина, дигидрокапсаицина, нордигидрокапсаицина, гомодигидрокапсаицина, гомокапсаицина, нонивамида, псевдокапсаицина, резинифератоксина, тиниатоксина, капсиата, дигидрокапсиата, нордигидрокапсиата, норкапсаицина, капсикониата, дигидрокапсикониата и других конифериловых сложных эфиров, капсикониноида и 3-гидроксиацетанилида.
В некоторых вариантах реализации искусственный активатор канала TRPV1 выбран
из группы, состоящей из: 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)метил]-2-метоксифенил-
формиата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)метил]-2-метоксифенил-ацетата, 4-[((6Е)-8-
метилнон-6-еноиламино)метил]-2-метоксифенил-пропаноата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-
еноиламино)метил]-2-метоксифенил-бутаноата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)-
метил]-2-метоксифенил-2,2-диметилпропаноата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)-
метил]-2-метоксифенил-октадеканоата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)метил]-2-
метоксифенил { 4- [((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)метил] -2-метоксифенокси } -формиата,
гомованилил-8-метилнонаноата, 3 -(3 -метокси-4-гидроксифенид)пропил-8-
метилнонаноата, 8-метилнонил-гомованилата, замещенного производного бензилового эфира 8-метилнонановой кислоты, гептаноилизобутиламида, гептаноилгваяциламида, 4-гидрокси-3-метоксибензиламида 7-фенилгепт-6-иновой кислоты, догеванила, капсаицината денатония, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[2-(4-хлорфенил)-этил]тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[2-(4-фторфенил)этил]-тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]-тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[2-(4-бензилоксифенил)этил]-тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-М'-[2-(4-(М-октилокси)фенил)этил]-тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[4-М-октилоксибензил]-тиомочевины, производных N-фенилметилалкинамида капсаицина, Тч[-(4-0-глицерин-3-метоксибензил)нонамида, простого 4-глицерилового эфира N-нонаноилванилиламида, натриевой соли 3-метоксибензилнонамида Тч[-(4-0-уксусной кислоты) (натрия N-нонаноил-ванилиламид-4-О-ацетата), 1Ч-(4-0-гликоль-3-метоксибензил)нонамида (простого 4-гликолевого эфира N-нонаноилванилиламида), 20-гомованилил-мезереина, 20-гомованилил-12-д еоксифорбол-13 -фенилацетата, цивамид a (N- [(4-гидрокси-З
метоксифенил)метил]-8-метил-(2)-6-нонемамида), нуванила, капсаванила, ольванила, арванила и палванила (N-пальмитоилванилиламида).
В некоторых вариантах реализации изобретения активатор канала TRPA1 представляет собой аллилизотиоцианат, гингерол, циннамальдегид, акролеин, фарнезилтиосалициловую кислоту, А9-тетрагидроканнабинол, евгенол, шогаол, сансхоол, аллицин, диаллилсульфид, диаллилдисульфид, диаллилтрисульфид или фарнезилтиоуксусную кислоту. Согласно некоторым аспектам указанного варианта реализации содержание активатора канала TRPA1 составляет от примерно 0,001% до примерно 10% (масс/масс.) или от примерно 0,001% до примерно 10% (об./об.).
В некоторых вариантах реализации активатор канала ASIC содержит уксусную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту или аскорбиновую кислоту. В некоторых вариантах реализации содержание активатора канала ASIC составляет от примерно 0,001% до примерно 10% (масс./масс.) или от примерно 0,001% до примерно 10% (об./об.).
В некоторых вариантах реализации композицию получают в жидкой или твердой форме. В некоторых вариантах реализации композицию получают в жидкой форме. В некоторых вариантах реализации жидкая форма выбрана из группы, состоящей из эмульсий, микроэмульсий, растворов, суспензий, сиропов (например, концентрированных сиропов), микстур, капель, спреев и эликсиров. В некоторых вариантах реализации композицию получают в твердой форме. В некоторых вариантах реализации твердая форма выбрана из группы, состоящей из таблеток, капсул, порошков, кристаллов, паст, гелей, пастилок (например, пастилок с жидким наполнителем), леденцов, конфет, жевательных пастилок, продуктов питания, растворимых пластинок, пленок и полутвердых составов. В некоторых вариантах реализации указанная твердая форма представляет собой таблетку или капсулу. В некоторых вариантах реализации указанная капсула представляет собой твердую или мягкую капсулу.
Согласно другому аспекту в изобретении предложен способ лечения у субъекта нежелательного или патологического сокращения мышц (например, судорог, спазмов, дистонии или фасцикуляции) или отсутствия нормального сокращения мышц (например, нарушений походки, например, свисания стопы), включающий: приобретение, например, напрямую или косвенно, знаний о результатах исследования эффективности введения исследуемой аликвоты композиции, содержащей активатор ионного канала (например,
активатор канала TRPVI, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию), в отношении ослабления сокращения исследуемой мышцы у указанного субъекта; и введение, например, в ответ на полученные результаты, количества композиции, содержащей активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию), которое является достаточным для ослабления нежелательного или патологического сокращения мышц или отсутствия нормального сокращения мышц, указанному субъекту. В некоторых вариантах реализации исследование включает непосредственное приобретение указанных знаний. В некоторых вариантах реализации исследование включает дополнительное проведение указанного исследования.
В некоторых вариантах реализации указанное сокращение мышц включает мышечные судороги. В некоторых вариантах реализации указанное сокращение мышц включает мышечный спазм. В некоторых вариантах реализации указанное сокращение мышц включает дистонию. В некоторых вариантах реализации указанное сокращение мышц включают фасцикуляцию. В некоторых вариантах реализации указанное сокращение мышц происходит в скелетных мышцах. В некоторых вариантах реализации указанное сокращение мышц происходит в гладких мышцах. В некоторых вариантах реализации сокращение исследуемой мышцы представляет собой судорогу исследуемой мышцы или спазм исследуемой мышцы.
В некоторых вариантах реализации указанная композиция содержит множество (например, два или три) активаторов ионных каналов (например, активаторов канала TRPV1, активаторов канала TRPA1, активаторов канала ASIC или их комбинаций). В некоторых вариантах реализации указанная композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанная композиция содержит активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию) и множество фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В некоторых вариантах реализации активатор канала TRPV1 представляет собой капсаициноид, капсиноид, олеоилэтаноламид, N-олеоилдофамин, З-метил-N-олеоилдофамин, олеамид, капсиат, 1-моноацилглицерин, содержащий С18 и С20 ненасыщенные и С8-С12 насыщенные жирные кислоты, 2-моноацтилглицерин, содержащий С18 и С20 ненасыщенные жирные кислоты, миогадиал, миогатриал, полигодиал, терпеноид, содержащий фрагмент альфа,бета-ненасыщенного 1,4-диальгегида, сансхоол, эводиамин, ацесульфам-К, цикламат, CuSC^, ZnSC^, FeSC^,
арванил, анандамид, N-арахидоноил-дофамин, дофамид флуфенаминовой кислоты, амид дофамина и фенаминовой кислоты, 4-гидроксиноненаль, 1-[2-(1-адамантил)этил]-1-пентил-3-[3-(4-пиридил)пропил]мочевину или гингерол.
В конкретных вариантах реализации капсаициноид представляет собой капсаицин. Согласно некоторым аспектам указанного варианта реализации содержание активатора канала TRPV1 составляет от примерно 0,001% до примерно 10% (масс/масс.) или от примерно 0,001%) до примерно 10% (об./об.).
В некоторых вариантах реализации активатор канала TRPV1 представляет собой активатор природного или искусственного происхождения. В некоторых вариантах реализации указанный активатор канала TRPV1 природного происхождения выбран из группы, состоящей из: капсаицина, дигидрокапсаицина, нордигидрокапсаицина, гомодигидрокапсаицина, гомокапсаицина, нонивамида, псевдокапсаицина, резинифератоксина, тиниатоксина, капсиата, дигидрокапсиата, нордигидрокапсиата, норкапсаицина, капсикониата, дигидрокапсикониата и других конифериловых сложных эфиров, капсикониноида и 3-гидроксиацетанилида.
В некоторых вариантах реализации искусственный активатор канала TRPV1 выбран
из группы, состоящей из: 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)метил]-2-метоксифенил-
формиата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)метил]-2-метоксифенил-ацетата, 4-[((6Е)-8-
метилнон-6-еноиламино)метил]-2-метоксифенил-пропаноата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-
еноиламино)метил]-2-метоксифенил-бутаноата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)-
метил]-2-метоксифенил-2,2-диметилпропаноата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)-
метил]-2-метоксифенил-октадеканоата, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)метил]-2-
метоксифенил { 4- [((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)метил] -2-метоксифенокси } -формиата,
гомованилил-8-метилнонаноата, 3 -(3 -метокси-4-гидроксифенид)пропил-8-
метилнонаноата, 8-метилнонил-гомованилата, замещенного производного бензилового эфира 8-метилнонановой кислоты, гептаноилизобутиламида, гептаноилгваяциламида, 4-гидрокси-3-метоксибензиламида 7-фенилгепт-6-иновой кислоты, догеванила, капсаицината денатония, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[2-(4-хлорфенил)-этил]тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[2-(4-фторфенил)этил]-тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]-тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[2-(4-бензилоксифенил)этил]-тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-М'-[2-(4-(М-октилокси)фенил)этил]-тиомочевины, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[4-М-октилоксибензил]-тиомочевины, производных N-фенилметилалкинамида капсаицина, Тч[-(4-0-глицерин-3
метоксибензил)нонамида, простого 4-глицерилового эфира N-нонаноилванилиламида, натриевой соли 3-метоксибензилнонамида М-(4-0-уксусной кислоты) (натрия N-нонаноил-ванилиламид-4-О-ацетата), М-(4-0-гликоль-3-метоксибензил)нонамида (простого 4-гликолевого эфира N-нонаноилванилиламида), 20-гомованилил-мезереина, 20-гомованилил-12-д еоксифорбол-13 -фенилацетата, цивамид a (N- [(4-гидрокси-З -метоксифенил)метил]-8-метил-(2)-6-нонемамида), нуванила, капсаванила, ольванила, арванила и палванила (N-пальмитоилванилиламида).
В некоторых вариантах реализации изобретения активатор канала TRPA1 представляет собой аллилизотиоцианат, гингерол, циннамальдегид, акролеин, фарнезилтиосалициловую кислоту, А9-тетрагидроканнабинол, евгенол, шогаол, сансхоол, аллицин, диаллилсульфид, диаллилдисульфид, диаллилтрисульфид или фарнезилтиоуксусную кислоту. Согласно некоторым аспектам указанного варианта реализации содержание активатора канала TRPA1 составляет от примерно 0,001% до примерно 10% (масс/масс.) или от примерно 0,001% до примерно 10% (об./об.).
В некоторых вариантах реализации активатор канала ASIC содержит уксусную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту или аскорбиновую кислоту. В некоторых вариантах реализации содержание активатора канала ASIC составляет от примерно 0,001% до примерно 10% (масс./масс.) или от примерно 0,001% до примерно 10% (об./об.).
В некоторых вариантах реализации у субъекта имеется нарушение или повреждение центральной нервной системы, например, повреждение мозга, инсульт или травматическое повреждение позвоночника. В некоторых вариантах реализации у субъекта диагностирован или выявлен рассеянный склероз. В некоторых вариантах реализации у субъекта диагностирована или выявлена дистония, например, шейная дистония. В некоторых вариантах реализации у субъекта диагностирована или выявлена спастика позвоночника. В некоторых вариантах реализации у указанного субъекта диагностировано или выявлено нарушение, связанное с мышечными судорогами, например, любое из нарушений, раскрытых в настоящем описании, например, ночные судороги, рассеянный склероз, спастика позвоночника или дистония.
В некоторых вариантах реализации указанное выбранное сокращение мышц, которое подвергается лечению или диагностике, включает сокращение мышцы, отличающейся от мышцы, которая сокращается при сокращении исследуемой мышцы. В
некоторых вариантах реализации указанное сокращение исследуемой мышцы включает сокращение мышцы ноги, например, короткой мышцы, сгибающей большой палец стопы, и мышечные судороги включают судороги в мышцах, отличающихся от мышцы ноги, например, короткой мышцы, сгибающей большой палец стопы. В некоторых вариантах реализации указанное сокращение мышц не вызвано применением электрической стимуляции.
В некоторых вариантах реализации указанное сокращение мышц представляет собой ночные судороги. В некоторых вариантах реализации указанное сокращение мышц связано с рассеянным склерозом. В некоторых вариантах реализации указанное сокращение мышц связано со спастикой позвоночника. В некоторых вариантах реализации указанное сокращение мышц связано с дистонией.
В некоторых вариантах реализации указанное исследование включает инициирование указанных исследуемых мышечных судорог посредством электрической стимуляции, например, подкожной стимуляции или стимуляции поверхности кожи. В некоторых вариантах реализации указанное исследование включает определение возможности сокращения мышцы у субъекта при применении электрической стимуляции, например, подкожной стимуляции или стимуляции поверхности кожи.
В некоторых вариантах реализации указанное исследование включает: а) введение исследуемой аликвоты композиции указанному субъекту; Ь) инициирование, например, посредством электрической стимуляции, например, подкожной стимуляции или стимуляции поверхности кожи, сокращения исследуемой мышцы; и с) оценку действия введения исследуемой аликвоты композиции в отношении сокращения исследуемой мышцы. В некоторых вариантах реализации стадию а) проводят перед стадией Ь). В некоторых вариантах реализации стадию а) проводят после стадии Ь).
В некоторых вариантах реализации указанное исследование включает: а) введение исследуемой аликвоты композиции указанному субъекту; Ь) инициирование, например, посредством электрической стимуляции, например, подкожной стимуляции или стимуляции поверхности кожи; и с) оценку действия введения композиции в отношении сокращения исследуемой мышцы, например, посредством оценки электрической активности указанной исследуемой мышцы, например, путем ЭМГ.
В некоторых вариантах реализации указанное исследование включает: а) инициирование, например, посредством электрической стимуляции, например, подкожной стимуляции или стимуляции поверхности кожи, первого сокращения исследуемой
мышцы; b) введение исследуемой аликвоты композиции указанному субъекту; с) инициирование, например, посредством электрической стимуляции, например, подкожной стимуляции или стимуляции поверхности кожи, второго сокращения исследуемой мышцы; и d) оценку действия введения композиции в отношении указанного второго сокращения исследуемой мышцы. В некоторых вариантах реализации стадию Ь) проводят перед стадией с). В некоторых вариантах реализации стадию с) проводят перед стадией Ь). В некоторых вариантах реализации стадии проводят в порядке а), Ь), с) и d).
В некоторых вариантах реализации указанное исследование дополнительно включает: е) обеспечение значения, например, стандартного значения, например, стандартного профиля, параметра сокращения мышцы, например, значения интенсивности или продолжительности указанного первого сокращения исследуемой мышцы, например, посредством оценки электрической активности указанной исследуемой мышцы, например, путем ЭМГ; и необязательно f) обеспечение значения, например, значения после лечения, например, профиля после лечения, параметра сокращения мышцы, например, значения интенсивности или продолжительности указанного второго сокращения исследуемой мышцы, например, посредством оценки электрической активности указанной исследуемой мышцы, например, путем ЭМГ. В некоторых вариантах реализации исследование включает сравнение значения, полученного на стадии е), со значением, полученным на стадии f), для оценки эффективности исследуемой аликвоты композиции в отношении сокращения исследуемой мышцы. В некоторых вариантах реализации указанный параметр сокращения мышц представляет собой площадь под кривой, пиковую амплитуду или продолжительность сокращения исследуемой мышцы. В некоторых вариантах реализации снижение значения, полученное на стадии f), по сравнению со значением, полученным на стадии е), является показателем эффективности ослабления указанных исследуемых мышечных судорог. В некоторых вариантах реализации снижение на предварительно выбранную величину, например, снижение по меньшей мере примерно на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% или 50%, является показателем эффективности ослабления указанного сокращения исследуемой мышцы.
В некоторых вариантах реализации указанное исследование включает: а) инициирование, например, посредством электрической стимуляции, например, подкожной стимуляции или стимуляции поверхности кожи, первого сокращения исследуемой мышцы; Ь) введение исследуемой аликвоты композиции указанному субъекту; с) инициирование, например, посредством электрической стимуляции, например, подкожной
стимуляции или стимуляции поверхности кожи, второго сокращения исследуемой мышцы; d) оценку действия введения композиции в отношении исследуемого судорожного сокращения; е) обеспечение значения параметра сокращения мышц, например, значения интенсивности или продолжительности указанного первого сокращения исследуемой мышцы, например, посредством оценки электрической активности указанной исследуемой мышцы, например, путем ЭМГ; и f) обеспечение значения параметра сокращения мышц, например, значения интенсивности или продолжительности указанного второго сокращения исследуемой мышцы, например, посредством оценки электрической активности указанной исследуемой мышцы, например, путем ЭМГ. В некоторых вариантах реализации стадию Ь) проводят перед стадией с). В некоторых вариантах реализации стадии Ь) и с) проводят с предварительно выбранным интервалом относительно друг друга, например, их проводят с достаточно непродолжительным интервалом, чтобы стадия Ь) могла модулировать стадию с). В некоторых вариантах реализации указанное сокращение исследуемой мышцы включает сокращение мышц ноги, например, короткой мышцы, сгибающей большой палец стопы. В некоторых вариантах реализации снижение значения, полученного на стадии f), по сравнению со значением, полученным на стадии е), является показателем эффективности ослабления сокращения исследуемой мышцы.
В некоторых вариантах реализации указанное исследование включает: а) приложение первого электрического стимула к исследуемой мышце субъекта для инициирования сокращения исследуемой мышцы; Ь) измерение электрической активности указанной исследуемой мышцы для обеспечения профиля сравнения, например, путем ЭМГ; с) введение исследуемой аликвоты композиции; d) приложение второго электрического стимула к исследуемой мышце субъекта спустя предварительно выбранный период времени после введения исследуемой аликвоты композиции; е) измерение электрической активности указанной исследуемой мышцы для получения профиля лечения; f) сравнение профиля лечения с профилем сравнения для определения снижения или предотвращения сокращения исследуемой мышцы после введения исследуемой аликвоты. В некоторых вариантах реализации период времени между стадией с) и стадией d) составляет по меньшей мере примерно 10 минут, 15 минут, 30 минут, 1 час и т.д. В некоторых вариантах реализации, включающих определение площади под кривой профиля сравнения и профиля лечения, если происходит уменьшение площади под кривой профиля лечения по сравнению с профилем сравнения, то сокращение исследуемой мышцы снижается или предотвращается.
В некоторых вариантах реализации исследование дополнительно включает: а) определение пороговой частоты инициирования первого сокращения исследуемой мышцы; Ь) введение исследуемой аликвоты композиции, содержащей активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию); с) определение пороговой частоты инициирования второго сокращения исследуемой мышцы; d) сравнение пороговых частот для оценки эффективности исследуемой аликвоты композиции в отношении сокращения исследуемой мышцы.
В некоторых вариантах реализации указанная исследуемая аликвота композиции содержит множество (например, два или три) активаторов ионного канала (например, активаторов канала TRPV1, активаторов канала TRPA1, активаторов канала ASIC или их комбинаций). В некоторых вариантах реализации указанная исследуемая аликвота композиции дополнительно содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанная исследуемая аликвота композиции содержит активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию) и множество фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В некоторых вариантах реализации указанная исследуемая аликвота композиции содержит активатор канала TRP или активатор канала ASIC. В некоторых вариантах реализации указанный активатор канала TRP содержит активатор TRPV1 и активатор TRPA1. В некоторых вариантах реализации указанная композиция содержит активатор канала TRP и активатор канала ASIC. В определенных вариантах реализации агонист TRPV1 представляет собой капсаициноид, например, капсаицин. В некоторых вариантах реализации канал TRPV1, активируемый указанным активатором ионного канала (например, активатором канала TRPV1, активатором канала TRPA1, активатором канала ASIC или их комбинацией), присутствует в чувствительном нейроне в ротовой полости, пищеводе и/или желудке. В некоторых вариантах реализации указанный активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинация) усиливает ингибирующий сигнал, поступающий к альф а-мотонейронам.
В некоторых вариантах реализации композицию получают в жидкой или твердой форме. В некоторых вариантах реализации жидкая форма выбрана из группы, состоящей из эмульсий, микроэмульсий, растворов, суспензий, сиропов (например, концентрированных сиропов), микстур, капель, спреев и эликсиров. В некоторых
вариантах реализации композицию получают в твердой форме. В некоторых вариантах реализации твердая форма выбрана из группы, состоящей из таблеток, капсул, порошков, кристаллов, паст, гелей, пастилок (например, пастилок с жидким наполнителем), леденцов, конфет, жевательных пастилок, продуктов питания, растворимых пластинок, пленок и полутвердых составов. В некоторых вариантах реализации указанная твердая форма представляет собой таблетку или капсулу. В некоторых вариантах реализации указанная капсула представляет собой твердую или мягкую капсулу.
Согласно другому аспекту в изобретении предложен способ оценки патологического или нежелательного сокращения мышц или отсутствия нормального сокращения мышц у субъекта, включающий: приобретение, например, напрямую или косвенно, знаний о результатах исследования эффективности введения исследуемой аликвоты композиции, содержащей активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию), в отношении ослабления сокращения исследуемой мышцы у указанного субъекта; и классификацию указанного субъекта в соответствии с полученными результатами. В некоторых вариантах реализации у указанного субъекта диагностировано или выявлено нарушение, связанное с мышечными судорогами, например, любое из нарушений, раскрытых в настоящем описании, например, ночные судороги, рассеянный склероз, спастика позвоночника или дистония. В некоторых вариантах реализации исследование включает непосредственное приобретение указанного знания. В некоторых вариантах реализации исследование дополнительно включает проведение указанного исследования.
В некоторых вариантах реализации указанный результат является показателем предварительно выбранного уровня ослабления сокращения исследуемой мышцы при введении исследуемой аликвоты. В некоторых вариантах реализации является показателем ослабления сокращения исследуемой мышцы при введении исследуемой аликвоты.
В некоторых вариантах реализации исследование включает классификацию субъекта как потенциального кандидата для лечения с применением композиции, содержащей активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию). В некоторых вариантах реализации указанный результат является показателем невозможности обеспечения предварительно выбранного уровня ослабления сокращения исследуемой мышцы при введении исследуемой аликвоты. В некоторых вариантах реализации указанный результат является показателем отсутствия ослабления сокращения исследуемой мышцы при введении
исследуемой аликвоты. В некоторых вариантах реализации исследование включает классификацию указанного субъекта как неподходящего кандидата для лечения с применением композиции, содержащей активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию). В некоторых вариантах реализации указанный способ является компьютеризованным.
В некоторых вариантах реализации указанная композиция содержит множество (например, два или три) активаторов ионного канала (например, активаторов канала TRPV1, активаторов канала TRPA1, активаторов канала ASIC или их комбинаций). В некоторых вариантах реализации указанная композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанная композиция содержит активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию) и множество фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Согласно другому аспекту в изобретении предложен компьютеризованный способ оценки нежелательного или патологического сокращения мышц у субъекта, например, судорог, спазмов, дистонии или фасцикуляции, или отсутствия нормального сокращения мышц, например, нарушений походки, например, свисания стопы, включающий: а) получение, например, напрямую или косвенно, значения параметра, связанного с действием введения исследуемой аликвоты композиции, содержащей активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию), в отношении исследуемых судорог мышц, например, посредством оценки электрической активности указанной исследуемой мышцы, например, путем ЭМГ; Ь) оценку эффективности введения исследуемой аликвоты на компьютере, например, путем сравнения исследуемого значения или профиля со значением или профилем после лечения; с) классификацию указанного субъекта как потенциального кандидата для лечения с применением композиции, содержащей капсаициноид, капсиноид или родственный аналог или их комбинацию, в соответствии с результатами оценки.
В некоторых вариантах реализации указанная композиция содержит множество (например, два или три) активаторов ионного канала (например, активаторов канала TRPV1, активаторов канала TRPA1, активаторов канала ASIC или их комбинаций). В некоторых вариантах реализации указанная композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанная композиция содержит активатор ионного канала (например,
активатор канала TRPVI, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию) и множество фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В некоторых вариантах реализации композицию получают в жидкой или твердой форме. В некоторых вариантах реализации жидкая форма выбрана из группы, состоящей из эмульсий, микроэмульсий, растворов, суспензий, сиропов (например, концентрированных сиропов), микстур, капель, спреев и эликсиров. В некоторых вариантах реализации композицию получают в твердой форме. В некоторых вариантах реализации твердая форма выбрана из группы, состоящей из таблеток, капсул, порошков, кристаллов, паст, гелей, пастилок (например, пастилок с жидким наполнителем), леденцов, конфет, жевательных пастилок, продуктов питания, растворимых пластинок, пленок и полутвердых составов. В некоторых вариантах реализации указанная твердая форма представляет собой таблетку или капсулу. В некоторых вариантах реализации указанная капсула представляет собой твердую или мягкую капсулу.
Согласно другому аспекту в изобретении предложена система, содержащая запоминающее устройство; и блок обработки, которую применяют для: а) оценки эффективности введения исследуемой аликвоты композиции, содержащей активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию); Ь) классификации указанного субъекта как потенциального кандидата для лечения с применением композиции, содержащей активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию), в соответствии с результатами оценки.
Согласно другому аспекту в изобретении предложен машиночитаемый носитель, содержащий инструкции, выполняемые компьютером, которые при исполнении процессором компьютера обеспечивают способ, включающий: а) оценку эффективности введения исследуемой аликвоты композиции, содержащей активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию); Ь) классификацию указанного субъекта как потенциального кандидата для лечения с применением композиции, содержащей активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию), в соответствии с результатами оценки.
В некоторых вариантах реализации у указанного субъекта диагностировано или выявлено нарушение, связанное с мышечными судорогами, спазмами, дистонией или
фасцикуляциями, например, любое из нарушений, раскрытых в настоящем описании, например, ночные судороги, рассеянный склероз, спастика позвоночника или дистония.
Согласно другому аспекту в изобретении предложен набор, содержащий непроницаемый для жидкостей контейнер, содержащий один или более компонентов, выбранных из: одной исследуемой аликвоты или множества исследуемых аликвот композиции, содержащей активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию); один провод или множество проводов для подведения электрического тока к организму субъекта и инициирования судороги; и один провод или множество проводов для измерения электрической активности, связанной с судорогой. В некоторых вариантах реализации указанный набор дополнительно содержит множество, например, по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 исследуемых аликвот композиции.
В некоторых вариантах реализации указанная исследуемая аликвота композиции содержит множество (например, два или три) активаторов ионного канала (например, активаторов канала TRPV1, активаторов канала TRPA1, активаторов канала ASIC или их комбинаций). В некоторых вариантах реализации указанная исследуемая аликвота композиции дополнительно содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанная исследуемая аликвота композиции содержит активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию) и множество фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В некоторых вариантах реализации указанная исследуемая аликвота композиции содержит активатор канала TRP или активатор канала ASIC. В некоторых вариантах реализации указанный активатор канала TRP содержит активатор TRPV1 и активатор TRPA1. В некоторых вариантах реализации указанная композиция содержит активатор TRP и активатор канала ASIC. В определенных вариантах реализации агонист TRPV1 представляет собой капсаициноид, например, капсаицин. В некоторых вариантах реализации канал TRPV1, активируемый указанным активатором ионного канала (например, активатором канала TRPV1, активатором канала TRPA1, активатором канала ASIC или их комбинацией), присутствует в чувствительном нейроне в ротовой полости, пищеводе и/или желудке. В некоторых вариантах реализации указанный активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинация) усиливает ингибирующий сигнал, поступающий к альф а-мотонейронам.
В некоторых вариантах реализации композицию получают в жидкой или твердой форме. В некоторых вариантах реализации жидкая форма выбрана из группы, состоящей из эмульсий, микроэмульсий, растворов, суспензий, сиропов (например, концентрированных сиропов), микстур, капель, спреев и эликсиров. В некоторых вариантах реализации композицию получают в твердой форме. В некоторых вариантах реализации твердая форма выбрана из группы, состоящей из таблеток, капсул, порошков, кристаллов, паст, гелей, пастилок (например, пастилок с жидким наполнителем), леденцов, конфет, жевательных пастилок, продуктов питания, растворимых пластинок, пленок и полутвердых составов. В некоторых вариантах реализации указанная твердая форма представляет собой таблетку или капсулу. В некоторых вариантах реализации указанная капсула представляет собой твердую или мягкую капсулу.
Согласно другому аспекту в изобретении предложен способ оценки композиции в отношении лечения нежелательного или патологического сокращения мышц, например, спазма, судорог, дистонии или фасцикуляции, или отсутствия нормального сокращения мыщц, например, нарушений походки, включающий: а) приобретение, например, косвенно или напрямую, знаний о результатах исследования, показывающих, что введение исследуемой аликвоты указанной композиции обеспечивает ослабление сокращения исследуемой мышцы у исследуемого субъекта; Ь) приобретение, например, косвенно или напрямую, знаний об эффективности введения указанной композиции субъекту, которому проводят введение, для лечения нежелательного или патологического сокращения мышц или отсутствия нормального сокращения мышц; где эффективность лечения мышечных судорог, определенная на стадии а) или стадии Ь) или на обеих указанных стадиях, является показателем возможности применения композиции для лечения мышечных судорог. В некоторых вариантах реализации введение исследуемой аликвоты обеспечивает ослабление сокращения исследуемой мышцы. В некоторых вариантах реализации стадию Ь) проводят, только если композиция обеспечивает ослабление сокращения исследуемой мышцы на стадии а). В некоторых вариантах реализации стадия а) включает проведение указанного исследования. В некоторых вариантах реализации стадия Ь) включает введение указанной композиции указанному субъекту, которому проводят введение. В некоторых вариантах реализации стадия а) включает проведение указанного исследования, и стадия Ь) включает введение указанной композиции указанному субъекту, которому проводят введение.
В некоторых вариантах реализации указанный исследуемый субъект и субъект, которому проводят введение, принадлежат к одному виду, например, оба представляют
собой грызуна или оба представляют собой примата, например, человека. В некоторых вариантах реализации указанный исследуемый субъект и субъект, которому проводят введение, представляют собой одного индивидуума. В некоторых вариантах реализации указанный исследуемый субъект и субъект, которому проводят введение, представляют собой различных индивидуумов. В некоторых вариантах реализации указанный исследуемый субъект и субъект, которому проводят введение, принадлежат к различным видам, например, исследуемый субъект отличается от человека, например, представляет собой грызуна, и субъект, которому проводят введение, представляет собой примата, например, человека.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фигуре 1 приведена серия графиков для 6 чувствительных нейронов, выделенных из тройничного ганглия крыс, на которой проиллюстрирована активация под действием экстрактов стручкового перца, корицы и имбиря, которые применяли в экспериментах на людях.
На фигуре 2 показано действие напитка TRP-Stim на судороги короткой мышцы, сгибающей большой палец ноги (FHB, от flexor halluces brevis), у субъекта А.
На фигуре 3 показано действие напитка TRP-Stim на судороги FHB у второго субъекта после инициирования судорог.
На фигуре 4 показано действие напитка TRP-Stim на судороги FHB у третьего субъекта, которого исследовали в течение продолжительного времени.
На фигуре 5 показано действие напитка TRp-Stim на судороги FHB у четвертого субъекта.
На фигуре 6 приведен график, на котором показано действие напитка TRP-Stim на судороги икроножной мышцы (икры) у пятого субъекта.
На фигуре 7 показано действие напитка TRP-Stim на судороги икроножной мышцы (икры) у шестого субъекта.
На фигуре 8 приведен график, на котором показано действие напитка TRP-Stim на судороги мышцы FHB у седьмого субъекта, у которой наблюдали спонтанные судороги при вытягивании носков.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Способы и композиции согласно настоящему изобретению направлены на лечение состояний периферической нервной системы (например, периферической нейропатии), состояний центральной нервной системы (например, фибромиалгии, мышечных спазмов и судорог (например, ночных судорог), болезненных сокращений мышц (например, сокращения мышц головы и шеи), нейромышечных нарушений (например, болезни моторных нейронов) или дистонии (например, шейной дистонии, блефароспазма, спазмов в спине или судорог ног, связанных со спинальным стенозом)), заболеваний соединительной ткани (например, дегенеративного заболевания сустава), состояний горла (например, дисфагии или спастической дисфонии), тактильной чувствительности, дисбаланса электролитов и/или дефицита витаминов, респираторных состояний (например, астмы), кашля и саркоидоза с применением композиции, содержащей активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию).
Определения
Термин "подкисляющий агент", используемый в настоящем описании, относится к кислотному соединению (например, к лимонной кислоте), применяемому для понижения рН композиции, например, рН можно понижать в диапазоне 2,5-6,5 (например, рН 2,5, 3,0, 3,5,4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0 или 6,5).
Термины "приобретать" или "приобретение" при использовании в настоящем описании относятся к получению знания о значении, например, числовом значении, изображении или физическом фрагменте (например, образце), путем "непосредственного приобретения" или "косвенного приобретения" знаний о значении или физическом образце. "Непосредственное приобретение" обозначает осуществление способа (например, подведение или измерение тока, подводимого или выходящего от субъекта или улавливание сигнала субъекта или образца или проведение способа синтеза или анализа) для получения знаний о значении или физическом фрагменте. "Косвенное приобретение" относится к получению знаний о значении или физическом фрагменте у другой стороны или из другого источника (например, из лаборатории, являющейся третьей стороной, которая непосредственно приобретала знания о физическом фрагменте или значении). Непосредственное приобретение знаний о значении или физическом фрагменте включает осуществление способа, который включает физическое изменение физического вещества или применение аппарата или устройства. Типовые изменения включают подведение тока или измерение тока, выходящего из мышцы субъекта. Непосредственное приобретение знаний о значении включает осуществление способа, в
котором применяют аппарат или устройство, например, устройство, инициирующее судороги, или устройство, измеряющее параметр, связанный с судорогами.
Термин "агонист", используемый в настоящем описании, относится к молекуле, которая стимулирует биологический ответ. В некоторых вариантах реализации агонист представляет собой активатор. Например, активаторы или агонисты, описанные в настоящем описании, активируют ионные каналы TRP (например, ионный канал TRPV1).
Использование форм единственного числа совместно с термином "содержащий" может означать в настоящем описании "один", но также согласуется со значениями "один или более", "по меньшей мере один" и "один или более чем один".
Термины "вводить" и "введение" относятся к способу доставки. Дневная дозировка может быть разделена на одну, две, три или более доз в подходящей форме, которую необходимо вводить один, два, три или более раз в течение некоторого периода времени. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения композиции и растворы вводят перорально. Если термин "композиция" используют для описания состава, содержащего активаторы ионного канала (например, активаторы канала TRPV1, активаторы канала TRPA1, активаторы канала ASIC или их комбинации), то термин относится к съедобному составу, который подходит для перорального употребления субъектом (например, субъектом-человеком). Типовые композиции, содержащие активаторы ионного канала (например, активаторы канала TRPV1, активаторы канала TRPA1, активаторы канала ASIC или из комбинации), включают твердые лекарственные формы для перорального введения (например, капсулы, таблетки, пилюли, драже, кристаллы, пасты, гели, порошки, леденцы, гранулы, жевательные пастилки, продукты питания, пленки и т.д.), жидкие лекарственные формы для перорального введения (например, эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы (например, концентрированные сиропы), микстуры, капли и эликсиры), напитки, готовые к употреблению, сухие композиции, которые можно растворять в жидкости (например, порошки, гранулы или таблетки, которые можно растворять в воде), гели, полутвердые формы (например, мороженое, пудинг или йогурт), замороженные жидкости (например, фруктовый лед), пастилки или твердые конфеты, растворимые пластинки (например, пищевые пластинки, содержащие пуллулан и композиции согласно настоящему изобретению) и жевательные леденцы. Другие композиции описаны в настоящей заявке.
Термины "аналог" или "родственные аналоги", используемые в настоящем описании, относятся к веществу, которое обладает схожей химической структурой с
другим соединением, но отличается от него, если рассматривать определенный компонент или компоненты.
Термин "производное", используемый в настоящем описании, относится к веществу, получаемому из другого вещества непосредственно или путем модификации или неполного замещения.
"Мышечные судороги" согласно настоящему описанию представляют собой мышечные судороги, которые подвергают лечению с применением композиции, описанной в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации судороги не инициируют, но, напротив, они происходят спонтанно в результате проявления активности или исходного заболевания, например, физической активности или ночных судорог. В одном из вариантов реализации мышечные судороги включают судороги в мышце, отличающейся от мышцы, в которой происходят исследуемые мышечные судороги. Мышечные судороги могут представлять собой сокращение скелетных мышц или гладких мышц. В одном из вариантов реализации мышечные судороги происходят наиболее часто в мышцах ноги, икре, передней части бедра (например, квадрицепсе), задней части бедра (например, задней поверхности бедра), руки, плеча (например, бицепсе или трицепсе), брюшной полости и мышцах, расположенных около грудной клетки. Мышечные спазмы, происходящие в икроножной мышце, также широко известны как "разрыв мышц". Другие распространенные мышечные судороги включают мышечные судороги, вызванные физической нагрузкой, менструальные судороги, "писчие судороги", "судороги музыкантов" и ночные судороги (или судороги во сне). В одном из вариантов реализации мышечные судороги представляет собой сокращение мышцы, отличающейся от скелетной мышцы, например, гладкой мышцы.
"Мышечный спазм" согласно настоящему описанию относится к непроизвольному сокращению мышц или даже нескольких волокон мышцы. Часто величина или продолжительность спазма меньше чем у судороги. Если спазм является интенсивным и продолжительным, он превращается в судорогу.
"Дистония" согласно настоящему описанию относится к продолжительным сокращениям мышц, которые вызывают выгибание и повторяющиеся движения или нарушение осанки.
"Фасцикуляция" согласно настоящему описанию относится к небольшому локальному непроизвольному сокращению или расслаблению мышцы. Фасцикуляции также часто называют "мышечной судорогой".
Термин "эффективное количество" соединения, используемый в настоящем описании, представляет собой количество, которое является достаточным для обеспечения благоприятных или желаемых результатов, таких как эффективное излечение состояний периферической нервной системы (например, периферической нейропатии), состояний центральной нервной системы (например, амиотрофического латерального склероза), мышечных состояний и нарушений (например, фибромиалгии, мышечных спазмов и судорог, шейной дистонии, блефароспазма, спазмов в спине или судорог ног, вызванных спинальным стенозом), нарушений соединительной ткани (например, дегенеративного заболевания сустава), состояний горла (например, дисфагии или спастической дисфонии) и саркоидоза, и "эффективное количество", как таковое, зависит от контекста, в котором его применяют. Например, в контексте введения агента, который активирует канал TRP (например, TRPV1 или TRPA1) или канал ASIC, эффективное количество агента представляет собой, например, количество, которое является достаточным для обеспечения увеличения активности канала TRPV1, TRPA1 и/или ASIC по сравнению с ответом, достигаемым в отсутствие введения указанного агента. Эффективное количество активного(-ых) соединения(-ий), применяемого(-ых) для реализации настоящего изобретения, также может быть различным в зависимости, например, от возраста, массы тела субъекта или природы физической нагрузки.
Композиции также могут содержать вспомогательные вещества, которые не являются активаторами каналов TRPV1, TRPA1 или ASIC, и которые не являются токсичными и не вызывают воспаление у субъекта (например, у субъекта-человека). В некоторых вариантах реализации вспомогательное(-ые) вещество(-а) может(-гут) обеспечивать желаемые или улучшенные физические и/или химические свойства, такие как стабильность, текучесть, вязкость, скорость распадания, вкус, доставка и т.д. Типовые неограничивающие вспомогательные вещества могут быть выбраны из: разрыхлителя (например, кармеллозы, крахмала, кристаллической целлюлозы, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и т.д.), связывающего вещества (например, аравийской камеди, кармеллозы, желатина, кристаллической целлюлозы, сахарного сиропа, меда, гидроксипропилцеллюлозы, повидона, метилцеллюлозы и т.д.), поверхностно-активного вещества (например, полиоксил-40-стеарата, полисорбата 80, полиоксиэтилен-гидрированного касторового масла и т.д.), эмульгатора (например, полиоксил-40-стеарата, сорбитана сесквиолеата, полисорбата 80, лаурилсульфата натрия, лауромакрогола, гуммиарабика, холестерина, стеариновой кислоты, повидона, глицерилмоностеарата и т.д.), пластификатора (например, глицерина, пропиленгликоля, макрогола и т.д.), смазывающего вещества (например, силиката магния, кармеллозы, легкой безводной
кремниевой кислоты, стеариновой кислоты, стеарата кальция, стеарата магния, талька и т.д.), подсластителя (например, белого мягкого сахара, меда, сахарного сиропа, глюкозы, сахарина натрия, ацесульфама калия, глицирризината динатрия и т.д.), агента, регулирующего рН (например, хлороводородной кислоты, лимонной кислоты, гидрокарбоната натрия, гидроксида калия, гидроксида натрия, карбоната натрия и т.д.), консерванта (например, бензойной кислоты, хлорида бензалкония, этилпарагидроксибензоата, бутилпарагидроксибензоата, пропилпарагидроксибензоата, метилпарагидроксибензоата и т.д.), вкусоароматической добавки (например, фенхелевого масла, апельсинового масла, коричного масла, тимола, настойки апельсиновой цедры, dl-ментола, 1-ментона, эвкалиптового масла и т.д.) или красителя (например, пищевого красного №2, №3, №40, №102, №104, №105 или №106, пищевого желтого №4 или №5, пищевого зеленого №3, пищевого синего №1 или №2, диоксида титана, хлорофиллина натрия-меди, куркумы, гардении, красителя аннатто, красителя гаолян и т.д.) или антиоксиданта (например, аскорбиновой кислоты, тиосульфата натрия, токоферола, гидросульфита натрия и т.д.) или любой их комбинации.
Термин "субъект", используемый в настоящем описании, относится к млекопитающему, включая, но не ограничиваясь ими, человека или млекопитающего, отличного от человека, такого как крупный рогатый скот, млекопитающее семейства лошадиных, собачьих, овец или кошачьих.
Согласно настоящему описанию термин "по существу чистый" при использовании в отношении активаторов канала TRPV1, TRPA1 и/или ASIC относится к композиции, содержащей активатор канала, где композиция не содержит органических и/или неорганических частиц, которые не активируют каналы TRPV1, TRPA1 и/или ASIC, где 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% или 99,5% (масс/масс.) композиции составляет конкретное соединение-активатор канала. По существу чистые композиции можно получать и анализировать при помощи стандартных способов, известных в данной области техники (например, путем хроматографического разделения, экстракции и т.д.). По существу чистые композиции могут содержать изомерные примеси (например, геометрические изомеры) и/или соли или сольваты активатора канала.
"Сокращение исследуемой мышцы" согласно настоящему описанию представляет собой сокращение мышцы, как правило, вызванное, например, применением электрического тока, у субъекта. Стимуляцию можно применять для инициирования мышечного сокращения, включая естественные мышечные судороги, мышечный спазм, дистонию или фасцикуляцию, например, исследуемые мышечные судороги, исследуемый
мышечный спазм, исследуемую мышечную дистонию или исследуемую мышечную фасцикуляцию. В некоторых вариантах реализации исследуемые мышечные судороги включают судороги короткой мышцы, сгибающей большой палец стопы. В некоторых вариантах реализации эффективность инициирования исследуемых мышечных судорог у субъекта является показателем эффективности лечения мышечных судорог, например, с применением композиции, описанной в настоящей заявке. В других вариантах реализации эффективность лечения исследуемых мышечных судорог является показателем эффективности лечения мышечных судорог, спастики, дистонии или фасцикуляций. Термины "лечить", "лечение" или "ослабление", используемые в настоящем описании, относятся к введению композиции для терапевтических задач или к введению для лечения субъекта, который уже страдает от нарушения для улучшения состояния субъекта.
Термины "лечение состояния или нарушения" или "ослабления состояния или нарушения", используемые в настоящем описании, относятся к состоянию или нарушению (например, к состояниям периферической нервной системы (например, периферической нейропатии), состояниям центральной нервной системы, мышечным состояниям и нарушениям (например, фибромиалгии, мышечным спазмам и судорогам (например, ночным судорогам), болезненным сокращениям мышц (например, мышечному сокращению головы или шеи), нейромышечным нарушениям (например, болезни моторных нейронов) или дистонии (например, шейной дистонии, блефароспазму, спазмам в спине или судорогам ног, вызванным спинальным стенозом)), заболеваниям соединительной ткани (например, дегенаративному заболеванию сустава), состояниям горла (например, дисфагии или спастической дисфонии), тактильной чувствительности, дисбалансу электролитов и/или дефициту витаминов, респираторным состояниям (например, астме), кашлю и саркоидозу), и симптомы, связанные с состоянием или нарушением, например, ослабляются, снижаются, излечиваются или переходят в состояние ремиссии. По сравнению с эквивалентным контролем, в котором не проводили лечение, указанное ослабление или эффективность лечения составляет по меньшей мере 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% или 100% при измерении при помощи любого стандартного способа.
Термин "вязкость", используемый в настоящем описании, относится к измерению внутреннего сопротивления потока текучей среды (например, "густоты"). Вязкость в общем случае выражают в сантипуазах (сП) или паскаль-секундах.
Другие отличительные признаки и преимущества изобретения станут понятны из подробного описания и формулы изобретения.
Композиции
Композиции, описанные в настоящей заявке, представляют собой съедобные составы, подходящие для введения субъекту (например, человеку), и включают один или более активаторов ионного канала (например, активаторов каналов TRPV1, TRPA1 или ASIC), а также одно или более необязательных вспомогательных веществ, таких как описано в настоящей заявке. Типовые неограничивающие композиции включают композиции, представляющие собой твердые лекарственные формы для перорального введения (например, таблетки, капсулы, порошки, кристаллы, пасты, гели, пастилки (например, пастилки с жидким наполнителем), леденцы, конфеты, жевательные пастилки, пищевые продукты, пленки и т.д.), жидкие лекарственные формы для перорального введения (например, эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы (например, концентрированные сиропы), микстуры, капли, спреи, эликсиры и т.д.), напитки, готовые к употреблению, сухие композиции, которые можно растворять в жидкости (например, порошки, гранулы или таблетки, которые можно растворять в воде), гели, полутвердые формы (например, мороженое, пудинг или йогурт), замороженные жидкости (например, фруктовый лед), пастилки или твердые конфеты, растворимые пластинки (например, пищевые пластинки, содержащие пуллулан и композиции согласно настоящему изобретению) и жевательные пастилки.
Каналы TRP и каналы ASIC
Каналы с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) представляют собой семейство ионных каналов, которые в общем случае экспрессируются на клеточной поверхности. Члены семейства TRP имеют некоторые схожие структурные элементы и организованы в подсемейства, включая TRPA, TRPC, TRPV, TRPM, TRPML, TRPMN и TRPP. Каждое из указанных подсемейств включает генные субъединицы, включая, например, TRPV1, TRPV2, TRPV4, TRPV3, TRPV5, TRPV6, TRPA1, TRPP3, TRPP2, TRPP5, TRPC4, TRPC5, TRPC1, TRPC3, TRPC7, TRPC6, TRPM1, TRPM3, TRPM6, TRPM7, TRPM4, TRPM5, TRPM2, TRPM8, TRPML1, TRPML3 и TRPML2. Композиции, описанные в настоящей заявке, могут содержать по меньшей мере активатор или агонист каналов TRP.
Кислоточувствительные ионные каналы (ASIC) представляют собой нейронные потенциал-независимые катионные каналы, которые активируются внеклеточными протонами. Каналы ASIC, главным образом, экспрессируются в нервной системе и проводят в основном Na+. Известны четыре гена канала ASIC: ASIC1, ASIC2, ASIC3 и
ASIC4, которые кодируют по меньшей мере шесть каналов ASIC, ASIC3, ASIC4 и спланированные варианты ASIC1 и ASIC2, ASIC la, ASIClb, ASIC2a, ASIC2b. Композиции, описанные в настоящей заявке, могут содержать по меньшей мере один агонист любого из каналов ASIC.
Активаторы канала TRPV1, представляющие собой небольшие молекулы
Соединения, которые активируют TRPV1, которые можно применять в композициях согласно настоящему изобретению, включают природные и искусственные соединения (например, синтетические аналоги и производные природных соединений), включая, но не ограничиваясь ими, соединения, описанные ниже.
Активаторы TRPV1 природного происхождения, представляющие собой небольшие молекулы
Активаторы канала TRPV1 включают природные соединения. Примеры включают: куркумин, пиперины, пиперилин, пипереттин, пиперолеин А, пиперолеин В, пиперанин, варбурганал, iV-арахидонил-дофамин (NADA), N-ацилфеноламин, полигодиал, изовеллерал, гваякол, евгенол, зингерон, трипренилфенолы (например, скутигерал), гингеролы, шогаолы, N-олеоилэтаноламин, олеоилэтаноламид, N-олеоилдофамин, 3-метил-М-олеоилдофамин, олеамид, N-арахидонолилсерин, N-ацилтаурины (например, N-арахилнаурин), N-ацилсальсолинолы (например, N-арахидонилсальсолинол), миогадиал, миогатриал, полигодиал, сансхоолы, эводиамин, анандамид и 4-гидроксиноненаль.
Искусственные активаторы TRPV1, представляющие собой небольшие молекулы
Активаторы канала TRPV1 включают искусственные соединения, которые получают
при помощи синтетических способов (например, путем объединения двух или более
активаторов природного происхождения, представляющих собой небольшие молекулы,
таких как описано выше, или путем получения искусственного соединения, которое не
существует в природе). Примеры искусственных активаторов TRPV1, представляющих
собой небольшие молекулы, включают, но не ограничиваются ими, производные
рицинолеиновой кислоты, включая 12,4'-дифенилацетилриванил, 12-фенилацетилриванил,
2',2',2'-трихлорэтилрицинолеат, 2',2',2'-трихлорэтил-12-фенилацетилрицинолеат, 12-
фенилацетилрицинолеиновую кислоту, 12-фенилацетилринванил, 2',2',2'-трихлорэтил-12-
бензоилрицинолеат, 12-бензоилрицинолеиновую кислоту, 12-бензоилринванил, 9,10-
метилен-12,4'-дифенилацетилринванил, 9,10-метилен-12-фенилацетилринванил, 4'-(2-
аминоэтил)-12-фенилацетилринванил (гидрохлорид) и 10-эпокси-12-
фенилацетилринванил; N-ванилилмиристамид; N-(3 -метокси-4-гидроксибензил)олеамид;
М-[(4-(2-аминоэтокси)-3-метоксифенил)метил]-92-октадеценамид; Тч[-(92-октадеценил)-3-метокси-4-гидроксифенилацетамид; октил-3,4-дигидрофенилацетамид, октил-4-гидроксифенилацетамид; М-№-(3-метокси-4-аминоэтоксибензил)-(4-трет-бутилбензил)-мочевину; [ 1 -[2-( 1 -адамантил)этил]-1 -пентил-3 -[3 -(4-пиридил)пропил]мочевину], N-ванилилалкандиенамиды, N-ванилилалкандиенилы; N-ванилил-цис-мононенасыщенные алкенамиды (например, Тч[-ванилил-92-октадеценамид (N-ванилилолеамид) и N-[(4-ацетокси-3-метоксифенил)метил]-92-октадеценамид); ТЧ-[(4-(2-аминоэтокси)-3-метоксифенил)метил]-92-октадеценамид; N-олеилгомованиламид; ацесульфам-К; цикламат; дофамид флуфенаминовой кислоты и другие амиды дофамина и фенаминовых кислот; и производные мочевины (например, 1-[2-(1-адамантил)этил-1-пентил-3-[3-(4-пиридил)пропил]мочевину ], 1 - [2-( 1 -адамантил)этил]-3 - [3 -(4-пиридил)пропил]-1 -(3,3,3-трифторпропил)мочевину, 1 - [3 -(1 -адамантил)пропил] -1 -пропил-3 - [3 -(4-пирид ил)пропил] -мочевину, 1 -[2-(1 -адамантил)этил]-3 -[ 1 -метил-3 -(4-пиридил)пропил]-1 -пентилмочевину, 1 - [2-( 1 -адамантил)этил] -3 - [2-метил-З -(4-пирид ил)пропил] -1 -пентилмочевину, (+)-1 - [2-( 1 -адамантил)этил]-3-[2-метил-3-(4-пиридил)пропил]-1-пентилмочевину и (Е)-1-[2-(1-адамантил)этил]-1-пентил-3-[3-(4-пиридил)-2-пропенил]мочевину).
Дополнительные активаторы канала TRPV1 описаны, например, в патентах США №8642775; 8546352; 8338457; 8263093; 8252816; 7632519; 7446226; 7429673; 7407950; 6872748; 6022718; 5962532; 5762963; 5403868; 5290816; 5221692; 5021450; 4812446; 4599342; 4564633; 4544669; 4544668; 4532139; 4493848; 4424205; 4313958; в опубликованных заявках на патент США №2013/0090359; 2007/0293703; 2007/0167524; 2006/0240097; и 2005/0085652; и WO 00/50387; Appendino et al. Curr. Pharm. Des. 2008, 14: 2-17; Huang et al. Proc Natl Acad Sci USA 2002, 299: 8400-8405; Hogestatt et al., J Biol Chem 2005, 280 (36): 31405-12; и Vriens et al. Mol Pharmacol 2009, 75-1262-1279; содержание каждой из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Капсаициноиды, капсиноиды и их аналоги в качестве активаторов канала TRPV1
Капсаициноиды и их аналоги, капсиноиды и их аналоги, представляют собой соединения, которые могут активировать каналы TRPV1, и которые можно применять в композициях согласно настоящему изобретению. Указанные соединения могут представлять собой природные и искусственные соединения (например, синтетические аналоги и производные природных соединений), включая, но не ограничиваясь ими, соединения, описанные ниже.
Капсаициноиды, капсиноиды и их родственные аналоги и производные и комбинации, подходящие для применения в композициях и способах согласно настоящему изобретению, могут представлять собой природные вещества и включают: капсаицин, дигидрокапсаицин, нордигидрокапсаицин, гомодигидрокапсаицин, гомокапсаицин, нонивамид, псевдокапсаицин, резинифератоксин, тиниатоксин, капсиат, дигидрокапсиат, нордигидрокапсиат, норкапсаицин, капсикониат, дигидрокапсикониат и другие конифериловые сложные эфиры, капсикониноид и 3-гидроксиацетанилид.
Капсаициноиды и их родственные аналоги и производные также включают
искусственные соединения, которые получают при помощи синтетических способов
(например, путем объединения двух или более природных капсаициноидов, таких как
описано выше, или путем получения искусственного соединения, которое не существует в
природе). Примеры искусственных капсаициноидов включают, но не ограничиваются
ими, сложные эфиры капсаициноидов (например, алифатические сложные эфиры,
гидрофильные сложные эфиры и т.д., включая 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)метил]-
2-метоксифенил-формиат, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)метил]-2-метоксифенил-
ацетат, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)метил]-2-метоксифенил-пропаноат, 4-[((6Е)-8-
метилнон-6-еноиламино)метил]-2-метоксифенил-бутаноат, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-
еноиламино)метил]-2-метоксифенил-2,2-диметилпропаноат, 4-[((6Е)-8-метилнон-6-
еноиламино)метил]-2-метоксифенил-октадеканоат и 4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)-
метил]-2-метоксифенил{4-[((6Е)-8-метилнон-6-еноиламино)метил]-2-метоксифенокси}-
формиат, сложноэфирные производные капсиноидов, (например, гомованилил-8-
метилнонаноат), 3-(3-метокси-4-гидроксифенил)пропил-8-метилнонаноат, 8-
метилнонилгомованилат, замещенные производные бензилового сложного эфира капсиноидов (например, замещенное производное бензилового эфира 8-метилнонановой кислоты), изобутиламиды (например, гептаноилизобутиламид), гваяциламиды (например, гептаноилгваяциламид), галогенированные аналоги капсаицина, фенилкапсаицины (например, 4-гидрокси-З-метоксибензиламид 7-фенилгепт-6-иновой кислоты), амиды N-ванилилжирных кислот (например, догеванил), денатония капсаицинат, производные капсаицина (например, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[2-(4-хлорфенил)этил]-тиомочевину, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[2-(4-фторфенил)этил]-тиомочевину, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]-тиомочевину, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[2-(4-бензилоксифенил)этил]-тиомочевину, М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-К'-[2-(4-(н-октилокси)фенил)этил]-тиомочевину и М-[4-(2-аминоэтокси)-3-метоксибензил]-№-[4-н-октилоксибензил]-тиомочевину), производные N-фенилметилалкинамида капсаицина; присоединенные
посредством простой эфирной связи и относительно неострые аналоги N-
нонаноилванилиламида (например, М-(4-0-глицерин-3-метоксибензил)нонамид), 4-
глицериловый эфир N-нонаноилванилиламида, натриевую соль 3-метоксибензилнонамида
1Ч-(4-0-уксусной кислоты), натрия Тч[-нонаноил-ванилиламид-4-0-ацетата и N-(4-0-
гликоль-3-метоксибензил)нонамид, простой 4-гликолевый эфир N-
нонаноилванилиламида), соединения, полученные путем объединения дитерпенов,
родственных форболу, и аналогов гомованилиновой кислоты путем этерификации по
экзоциклической гидроксигруппе дитерпена (например, 20-гомованилил-мезереин и 20-
гомованилил-12-деоксифорбол-13 -фенилацетат), цивамид (К-[(4-гидрокси-3 -
метоксифенил)метил]-8-метил-(2)-6-нонемамид), нуванил, капсаванил, ольванил, арванил и палванил (N-пальмитоилванилиламид).
Дополнительные капсаициноиды описаны, например, в патентах США №8652497; 8642657; 8420600; 8309060; 8212068; 7981460; 7943666; 7446226; 7034058; 6333421; 5891919; 5403868; 5290816; 5221692; 5021450; 4812446; 4493848; 4564633; и 4313958.
Дополнительные капсаициноиды и капсиноиды предложены в предварительных заявках на патент США №61/979405 и 61/797423, содержание которых включено посредством ссылок. Активаторы канала TRPV1 для применения в композициях и способах, описанных в настоящей заявке, также могут быть выявлены при помощи стандартной методики, описанной, например, в опубликованной заявке на патент США №2003/0104085, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки. Типовые исследования для выявления активаторов канала TRPV1 включают без ограничений исследования связывания с рецепторами; функциональную оценку стимуляции притока кальция или мембранного потенциала в клетках, экспрессирующих рецептор TRPV1; исследования способности инициировать гибель указанных клеток (например, селективное истощение нейронов в С-волокнах); и другие исследования, известные в данной области техники.
Кроме того, активатор канала TRPV1 может представлять собой подкисляющий агент (например, уксусную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, фумаровую кислоту или аскорбиновую кислоту), поддерживающий низкий рН в диапазоне 2,5-6,5 (например, рН 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0 или 6,5).
Активатор канала TRPV1 может присутствовать в композиции согласно настоящему изобретению в концентрации в диапазоне от примерно 0,001% до 10% по массе
(масс./масс.) в пересчете на общую массу композиции (например, 0,001, 0,005, 0,01, 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10%) или в концентрации в диапазоне от примерно 0,001% до 10% по массе в пересчете на общий объем композиции (масс/об.) (например, 0,001, 0,005, 0,01, 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10%), при этом активатор канала TRPV1 может присутствовать в более низкой или более высокой концентрации (например, менее чем 0,01%, например, 0,008%, 0,005%, 0,004%, 0,001% (масс/масс.) или (масс/об.) или более чем 10%, например, 12%, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 50% (масс/масс.) или (масс/об.)). Активатор канала TRPV1 может присутствовать в концентрации в диапазоне от примерно 20 мг до 500 мг на стандартную дозировку (например, 23 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 420 мг или 450 мг).
Активаторы канала TRPA1, представляющие собой небольшие молекулы
Соединения, которые активируют TRPA1, которые можно применять в композициях согласно настоящему изобретению, включают природные и искусственные соединения (например, синтетические аналоги и производные природных соединений), включая, но не ограничиваясь ими соединения, описанные ниже.
Природные активаторы TRPA1, представляющие собой небольшие молекулы
Активаторы канала TRPA1 включают горчичное масло, изотиоцианатные
соединения (например, аллилизотиоцианат), акролеин, фарнезилтиосалициловую кислоту,
Ад-тетрагидроканнабинол (ТГК), евгенол, имбирь, гингерол, гингеролы, шогаолы,
коричный альдегид, коричное масло, масло винтергрина, гвоздичное масло, аллицин,
диаллилсульфид, диаллилдисульфид, диаллилтрисульфид, сансхоолы,
фарнезилтиосалициловую кислоту, фарнезилтиоуксусную кислоту, тимол, лимонен, брадикинин, алкенилальдегид 4-HNE, циклопентенон-простагландин (15dPGJ2, 15-деокси- А12,14-простагландин J2), ацетальдегид, 4-гидрокси-2-ноненаль, изовеллераль и о-крезол.
Искусственные активаторы TRPA1, представляющие собой небольшие молекулы
В другом варианте реализации активаторы канала TRPA1 включают искусственные соединения, которые получают при помощи синтетических способов (например, путем объединения двух или более активаторов природного происхождения, представляющих собой небольшие молекулы, таких как описано выше, или путем получения искусственного соединения, не существующего в природе). Искусственные активаторы TRPA1, представляющие собой небольшие молекулы, включают, но не ограничиваются
ими: дибензоазепин и производные дибензооксазепина, дибенз[Ь,Г-1,4]оксазепин, формалин, метиловый эфир 6,11-дигидро-5Н-дибензо[Ь,е]азепин-10-карбоновой кислоты, пропофол, ицилин, формамин, метиловый эфир 6,11-дигидро-5Н-дибензо[Ь,е]азепин-10-карбоновой кислоты и бензиламид 4-изобутиламино-2-[4-(тетрагидропиран-3-илметил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-карбоновой кислоты.
Другие активаторы TRPA1 описаны, например, в Harteneck et al., Adv Exp Med Biol. 2011, 704:87-106; Viana et al. Expert Opin. Ther. Pat. 2009, 19(12): 1787-99; Bandell et al., Neuron, 2004, 41 (6): 840-857; McNamara et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104(33): 13525-13530; Trevisiani et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104:13519-13524; Cruz-Orengo et al., Molecular Pain 2008, 4:30; Ryckmans et al., Bioorg Med Chem Lett 2011, 21: 4857-4859; Macpherson et al. Nature 2007, 445: 541-545; Jordt et al., Nature 2004, 427(6971):260-265; Escalera et al., J Biol Chem. 2008, 283: 24136-24144: и патентах США №8623880; 8614201; 8461145; 7960130; и 7674594, содержание каждого из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Способы выявления активаторов канала TRPA1 известны в данной области техники и описаны, например, в патентах США №7674594; 7662594; 7465581; и опубликованных заявках на патент США №2014/0024725 и 2007/0196866.
Активатор канала TRPA1 может присутствовать в композиции согласно настоящему изобретению в концентрации в диапазоне от примерно 0,001% до 10% по массе (масс./масс.) в пересчете на общую массу композиции (например, 0,001, 0,005, 0,01, 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10%) или в концентрации в диапазоне от примерно 0,001% до 10% по массе в пересчете на общий объем композиции (масс/об.) (например, 0,001, 0,005, 0,01, 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10%), при этом активатор канала TRPA1 может присутствовать в более низкой или более высокой концентрации (например, менее чем 0,001%, например, 0,0008%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0001% (масс/масс.) или (масс/об.) или более чем 10%, например, 12%, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 50% (масс/масс.) или (масс./об.)). Активатор канала TRPA1 может присутствовать в концентрации в диапазоне от примерно 20 мг до 500 мг на стандартную дозировку (например, 23 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 420 мг, 450 мг).
Другие активаторы каналов TRP
Другие активаторы или агонисты каналов TRP, подходящие для способов и композиций, описанных в настоящей заявке, известны в данной области техники. В одном
из вариантов реализации агонист канала TRP может быть неселективным и может активировать более одного канала TRP. Например, карвакрол, соединение, присутствующее в орегано, активирует TRPA1 и TRPV3. В другом примере ицилин и ментол активируют TRPA1 и TRPM8. Природные и синтетические производные и аналоги карвакрола, илицина или ментола подходят для применения в композициях и способах согласно настоящему изобретению. Агонисты или активаторы каналов TRP, подходящие для применения в композициях согласно настоящему изобретению или для введения в соответствии со способами согласно настоящему изобретению, раскрыты в настоящем описании. Различные агонисты канала семейства TRP, перечисленные ниже, не следует рассматривать как исчерпывающий список, но они предложены исключительно в качестве примеров дополнительных агонистов TRP.
Примеры агонистов TRPV4 включают, но не ограничиваются ими, 4-альфа-форбол-
12,13-дидеканоат (4a-PDD), GSK1016790A, 5',6'-эпоксиэйкозатриеновую кислоту (5',6'-
ЕЕТ), 8',9'-эпоксиэйкозатриеновую кислоту (8',9'-ЕЕТ), АРР44-1, R1747, арахидоновую
кислоту (АА), 12-О-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат (TPА), форбол-12-миристат-13-ацетат
(РМА), бисандрографалид (ВАА), анандамид и любое из соединений, раскрытых в WO
2006/029209 (например, соединение формулы I, II, Па или III, N-{(lS)-l-[({(4R)-l-[(4-
хлорфенил)сульфонил]-3-оксогексагидро-1Н-азепин-4-ил}амино)карбонил]-3-
метилбутил } -1 -бензотиофен-2-карбоксамид, N-{(lS)-l-[({ (4R)-1 - [(4-фторфенил)-
сульфонил] -3 -оксогексагидро-1 Н-азепин-4-ил } амино)карбонил] -3 -метилбутил } -1 -
бензотиофен-2-карбоксамид, N-{(1S)-1 - [({ (4R)-1 - [(2-цианофенил)сульфонил]-3 -
оксогексагидро-1 Н-азепин-4-ил } амино)карбонил] -3 -метилбутил } -1 -метил-1 Н-индол-2-карбоксамид, N-{(1S)-1 - [({ (4R)-1 -[(2-цианофенил)сульфонил] гексагидро-1 Н-азепин-4-ил } амино)карбонил] -3 -метилбутил } -1 -метил-1 Н-индол-2-карбоксамид) или N-(4-гидроксифенил)-52,82,112,142-эйкозатетраенамид (АМ404).
Примеры агонистов или активаторов TRPC6 включают, но не ограничиваются ими,
1- олеоил-2-ацетил-8п-глицерин (О AG), карбахол, диацилглицерин (DAG), 1,2-дидеканоилглицерин, флуфенамат/флуфенаминовую кислоту, нифлумат/нифлуминовую кислоту, гиперфорин и соединения, раскрытые в WO 2010/015965 (например, соединение формулы IV, соединение IX, соединение X, соединение XI, соединения XII).
Примеры агонистов или активаторов TRPM6 включают, но не ограничиваются ими,
2- аминоэтоксидифенилборат (2-АРВ).
Примеры агонистов или активаторов TRPV2 включают, но не ограничиваются ими, ангидрид дифенилбориновой кислотьг (DBBA), дельта-9-тетрагидроканнабинол (А9-ТГК или ТГК), каннабинол (CBN), каннабидиол (СВР), 2-АРВ, пробенецид, 0-1821, 11-гидрокси-А9-тетрагидроканнабинол, набилон, СР55940, HU-210, HU-211/дексанабинол, HU-331, HU-308, JWH-015, WIN55, 212-2, 2-арахинодинглицерин (2-AG), Arvil, PEA, АМ404, 0-1918 и JWH-133.
Примерьг агонистов или активаторов TRPV3 включают, но не ограничиваются ими, инцензол, инцензола ацетат, соединение, раскрьгтое в WO 2008/065666 (например, соединение формульг I, формульг II, соединение IA), ментол, евгенол, дигидрокарвеол, карвеол, тимол, ванилин, этилванилин, коричньгй альдегид, 2-аминоэтоксидифенилборат (2-АВР), дифениламин (DPА), ангидрид дифенилбориновой кислоты (DPBA), камфору, (+)-борнеол, (-)-изопинокамфеол, (-)-фенхон, (-)-транс-пинокарвеол, изоборнеол, (+)-камфорхинон, (-)-а-туйон, а-пиненоксид, 1,8-цинеол/эквалиптол, 6-трет-бутил-м-крезол, карвакрол, п-ксиленол, крезол, пропофол, п-кумол, (-)-изопулегол, (-)-карвон, (+)-дигидрокарвон, (-)-ментон, (+)-линалоол, гераниол, фарнезилпирофосфат, фарнезилдифосфат, изопентенилпирофосфат и 1-изопропил-4-метилбицикло[3.1.0]гексан-4-ол.
Агонист или активатор канала TRP также может представлять собой аналог или производное любого из активаторов канала TRP, описанных в настоящей заявке.
Агонист или активатор канала TRP может присутствовать в композиции согласно настоящему изобретению в концентрации в диапазоне от примерно 0,001% до 10% по массе в пересчете на общий объем композиции (например, 0,001, 0,005, 0,01, 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10%), при этом агонист или активатор канала TRP может присутствовать в более низких или более высоких концентрациях.
Агонист или активатор канала TRP также можно выявлять при помощи стандартной методики. Типовые исследования для выявления агонистов любого канала семейства TRP, известные в данной области техники, включают без ограничений исследования связывания с рецепторами; функциональную оценку стимуляции притока кальция или мембранного потенциала в клетках, экспрессирующих рецептор TRPV1; исследования способности инициировать гибель указанных клеток (например, селективное истощение нейронов в С-волокнах); и другие исследования, известные в данной области техники.
Активаторы канала ASIC
Каналы ASIC активируются при низком рН. рН композиции согласно настоящему изобретению, содержащей активатор канала ASIC, может находиться в диапазоне 2,5-6,5 (например, рН 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0 или 6,5). рН можно регулировать в указанном диапазоне при помощи любых средств, приемлемых для композиций, которые приготовлены для употребления субъектом внутрь. Типовые подкисляющие агенты представляют собой уксусную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту и аскорбиновую кислоту. Подкисляющий агент может присутствовать в композиции согласно настоящему изобретению в концентрации в диапазоне от примерно 0,001% до 10% по массе в пересчете на общий объем композиции (например, примерно 0,001, 0,005, 0,01, 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10%), при этом подкисляющий агент может присутствовать в более низких или более низких концентрациях.
Дополнительные компоненты композиции
Композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать, например, электролиты (например, соли калия или другие соли), подсластители, вкусоароматические добавки и красители, витамины, минералы, консерванты, модификаторы вязкости и антиоксиданты, такие как описано ниже. Другие типовые вспомогательные вещества описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6"e издание, Rowe et al., ред., Pharmaceutical Press (2009).
Вязкость и модификаторы вязкости
Вязкость представляет собой отношение напряжения сдвига к скорости сдвига, выраженное как дины-секунды/см2, или пуазы. Сантипуаз (сП) представляет собой одну сотую пуаза.
Композиция согласно настоящему изобретению может иметь более высокую вязкость по сравнению с водой (т.е. примерно 1,0 сП при 20°С), например, примерно 100, 200, 300, 400, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000 сП или более. Если желательна консистенция кукурузного сиропа, то подходит вязкость в диапазоне примерно 2500 сП. Если желательная консистенция мягкого геля или меда, то подходит вязкость в диапазоне от примерно 10000 сП до примерно 15000 сП. Для продуктов, схожих с пудингом, желательны вязкости в диапазоне от примерно 30000 сП до примерно 38000 сП. Вязкость композиций согласно настоящему изобретению можно измерять, например, при помощи реометра или вискозиметра, при этом в данной области техники известны дополнительные способы измерения вязкости.
В композиции согласно настоящему изобретению можно добавлять модификаторы вязкости. Указанные модификаторы вязкости включают, например, коллаген, геллановую камедь, полимеры, образующие углеводный гель, камедь рожкового дерева, камедь бобов рожкового дерева, каррагинан, альгинаты (например, альгиновую кислоту, альгинат натрия, альгинат калия, альгинат аммония и альгинат кальция), агар, гуаровую камедь, ксантановую камедь, карбоксиметилцеллюлозу, чистый крахмал, пектин, желатин, маранту, кукурузный крахмал, крахмал катакури, картофельный крахмал, саго, тапиоку, фурцелларан, сироп каро (например, светлый сироп каро и темный сироп каро) и пирофосфат натрия. Модификатор вязкости может содержаться в композиции в количестве от примерно 0,01% до примерно 10% по массе в пересчете на общий объем композиции (например, примерно 0,01, примерно 0,1,примерно 0,5, примерно 1, примерно 2%> , примерно 3%> , примерно 4%, примерно 5%, примерно 6%, примерно 7%, примерно 8%, примерно 9% или примерно 10%), при этом модификатор вязкости может присутствовать в более низких или более высоких концентрациях (например, примерно 10%, примерно 20%, примерно 30%, примерно 40%, примерно 50%, примерно 60%, примерно 70%, примерно 80% или примерно 90%). В некоторых вариантах реализации содержание модификатора вязкости в композиции составляет от примерно 40% до примерно 60% (например, примерно 50%).
Электролит ы
Типовые электролиты включают соли калия, хлоридные соли, бромидные соли, соли натрия, соли магния, соли кальция, цитратные соли, ацетатные соли, фосфатные соли, салицилаты, бикарбонатные соли, лактатные соли, сульфатные соли, тартратные соли, бензоатные соли, селенитные соли, молибдатные соли, йодидные соли, оксиды и их комбинации. Электролит может присутствовать в композиции согласно настоящему изобретению в концентрации в диапазоне от примерно 0,01% до примерно 10% по массе в пересчете на общий объем композиции (например, примерно 0,01%, примерно 0,02%, примерно 0,03%), примерно 0,04%, примерно 0,05%, примерно 0,1%, примерно 0,5%, примерно 1%> , примерно 2%, примерно 3%, примерно 4%, примерно 5%, примерно 6%, примерно 7%, примерно 8%, примерно 9% или примерно 10%), при этом электролит может присутствовать в более низких или более высоких концентрациях.
В определенных вариантах реализации композиции согласно настоящему изобретению содержат калий (например, хлорид калия) в высоких концентрациях. Концентрация калия в композиции может составлять, например, примерно 0,01%, примерно 0,02%, примерно 0,03%, примерно 0,04%, примерно 0,05%, примерно 0,1%,
примерно 0,5%, примерно 1%, примерно 2%, примерно 3%, примерно 4%, примерно 5%, примерно 6%, примерно 7% или более по массе в пересчете на общий объем композиции.
В определенных вариантах реализации композиции согласно настоящему изобретению содержат магний (например, хлорид магния) в высоких концентрациях. Концентрация магния в композиции может составлять, например, примерно 0,01%, примерно 0,02%, примерно 0,03%, примерно 0,04%, примерно 0,05%, примерно 0,1%, примерно 0,5%), примерно 1%, примерно 2%, примерно 3%, примерно 4%, примерно 5%, примерно 6%, примерно 7% или более по массе в пересчете на общий объем композиции.
Подсластители
Композиции согласно настоящему изобретению могут содержать подсластители. Типовые подсластители включают кукурузный сироп (например, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы или сироп каро), маннозу, мальтозу, полимеры глюкозы, сахарозу (например, тростниковый сахар или свекольный сахар), глюкозу, декстрозу, лактозу, галактозу, фруктозу, полисахариды (например, мальтодекстрины), рисовый сироп, мед и природные плодовые соки (например, апельсиновый сок, сок папайи, ананасовый сок, яблочный сок, виноградный сок, абрикосовый сок, грушевый сок, томатный сок, нектар агавы или клюквенный сок). Кроме того, в композициях согласно настоящему изобретению можно применять некалорийные или низкокалорийные подсластители. Примеры указанных некалорийных или низкокалорийных подсластителей включают, но не ограничиваются ими, сахарин, цикламаты, ацетосульфам, сорбит, сукралозу, ксилит, эритрит, экстракт Stevia, сложный эфир L-аспартил-Ь-фенилаланина (например, аспартам), алкиламиды L-аспартил-Б-аланина, Ь-аспартил-L-l-гидроксиметилалканамид и Ь-аспартил-1-гидроксиэтилклканамид. Подсластители могут присутствовать в композиции согласно настоящему изобретению в концентрации в диапазоне от примерно 2% до примерно 20% по массе в пересчете на общий объем композиции (например, примерно 2%, примерно 3%, примерно 4%, примерно 5%, примерно 6%, примерно 7%, примерно 8%, примерно 9%, примерно 10%, примерно 11%, примерно 12%, примерно 13%, примерно 14%, примерно 15%, примерно 16%, примерно 17%, примерно 18%, примерно 19% или примерно 20%), при этом подсластители могут присутствовать в более низких или более высоких концентрациях.
Вкусоароматические добавки и красители
Типовые вкусоароматические добавки включают миндальное масло, масло амаретто, анетол, анисовое масло, бензальдегид, ежевику, масло черного грецкого ореха, чернику,
тмин, тминовое масло, кардамон, семена кардамона, вишневый сок, вишневый сироп, корицу, коричное масло, коричную воду, лимонную кислоту, сироп лимонной кислоты, гвоздичное масло, какао, масло кориандра, декстрозу, эриодиктион, этилацетат, этилванилин, масло фенхеля, имбирь, глюкозу, глицерин, солодку, виноград, мед, лавандовое масло, лимонное масло, лайм, маннит, метилсалицилат, масло мускатного ореха, апельсиновое масло, апельсиновую цедру, апельсиновый сироп, перечную мяту, масло перечной мяты, мятную воду, фенилэтиловый спирт, ананас, малиновый сок, малиновый сироп, масло розмарина, розовое масло, розовую воду, сироп сарсапарели, сорбит, курчавую мяту, масло курчавой мяты, клубнику, сахарозу, масло тимьяна, толуанский бальзам, ваниль, ванилин и сироп черешни. Дополнительные вкусоароматические добавки можно найти в Кодексе пищевых химических веществ и Справочнике вкусоароматических ингредиентов Фенароли.
В композициях согласно настоящему изобретению можно применять небольшие количества красителя. Красители включают, например, бета-каротин, рибофлавиновые красители, красители FD &C (например, желтый №5, синий №1, синий №2 и красный №40), лаки FD &C, хлорофиллы и хлорофиллины, карамельный краситель, аннатто, кошениль, куркуму, шафран, паприку и экстракты фруктов, овощей и/или растений (например, экстракты винограда, черной смородины, черноплодной рябины, моркови, свеклы, краснокочанной капусты, бузины и гибискуса). Количество применяемого красителя может быть различным в зависимости от агентов, применяемых в композиции и интенсивности окраски, желаемой для конечного продукта. Специалисты в данной области техники могут легко определять количество применяемого красителя.
Витамины и минералы
Неограничивающие примеры витаминов и минералов, которые можно включать в композиции согласно настоящему изобретению, включают, например, холина битартрат, ниацинамид, тиамин, фолиевую кислоту, пантотенат d-кальция, биотин, витамин А, витамин С, гидрохлорид витамина Вь витамин В2, витамин В3, гидрохлорид витамина В6, витамин В о, витамин D, ацетат витамина Е, витамин К и соли кальция, калия, магния, цинка, йода, железа и меди. Композиция согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере примерно 5%, примерно 10%, примерно 15%, примерно 20%, примерно 25%, примерно 30%, примерно 35%, примерно 40%, примерно 45% или примерно 50% от рекомендованной в США дневной нормы потребления (RDI) указанных витаминов и минералов, если их вводят в состав композиции.
Консерванты
В композициях, описанных в настоящей заявке, можно дополнительно применять консервант. Типовые консерванты включают, например, сорбатные, бензоатные и полифосфатные консерванты (например, сорбиновую кислоту, бензойную кислоту, сорбат кальция, сорбат натрия, сорбат калия, бензоат кальция, бензоат натрия, бензоат калия и их смеси). При введении в состав композиции согласно настоящему изобретению содержание консерванта составляет от примерно 0,0005% до примерно 0,5% (например, примерно 0,0005%, примерно 0,001%, примерно 0,005%, примерно 0,01%, примерно 0,05%, примерно 0,1% или примерно 0,5%) по массе в пересчете на общий объем композиции, при этом консерванты могут присутствовать в более низких или более высоких концентрациях.
А нтиоксидант ы
В состав композиции также можно включать антиоксидант, например, для снижения окислительного стресса, вызванного физической нагрузкой. Типовые антиоксиданты включают витамин С и витамин Е; бета-каротин, лютеин или другие каротиноиды; цианидин, делфинидин, малвидин или другие антоцианидины; апигенин, лютеолин или другие флавоны; гесперитин, нарингенин или другие флавононы; изорамнетин, кверцетин, кемпферол или другие флавонолы; и эпигаллокатехин-3-галлат, эпикатехин, теарубигины или другие флаван-3-олы. При введении в состав композиции согласно настоящему изобретению содержание антиоксиданта составляет от примерно 0,0005% до примерно 0,5% (например, примерно 0,0005%, примерно 0,001%, примерно 0,005%, примерно 0,01%, примерно 0,05%, примерно 0,1% или примерно 0,5%) по массе в пересчете на общий объем композиции, при этом антиоксиданты могут присутствовать в более низких или более высоких концентрациях.
Дополнительные компоненты композиций, описанных в настоящей заявке, могут включать аминокислоты (например, лейцин, изолейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан и валин), стимуляторы (например, кофеин), эмульгаторы, диоксид углерода (например, для карбонизации жидкой композиции), стабилизаторы, увлажнители, агенты против спекания или травяные экстракты. Содержание указанных компонентов может составлять от примерно 0,0005% до примерно 25% (например, примерно 0,0005%, примерно 0,001%, примерно 0,005%, примерно 0,01%, примерно 0,05%), примерно 0,1%, примерно 0,5%, примерно 1%, примерно 5%, примерно 10%, примерно 15%, примерно 20% или примерно 25%) по массе в пересчете на общий объем
композиции, при этом дополнительный компонент может присутствовать в более низких или более высоких концентрациях.
Составы и способы получения композиций
Композиции и растворы согласно настоящему изобретению можно получать в виде напитков, готовых к употреблению, концентратов (например, сиропов), сухих композиций (например, порошков, гранул или таблеток, которые можно растворять в жидкости (например, в воде)), гелей, твердых форм, полутвердых форм (например, мороженого, пудинга, йогурта), замороженных жидкостей (например, фруктового льда), пастилок или твердых конфет, растворимых пластинок (например, пищевой пластинки, содержащей пуллулан и композиции согласно настоящему изобретению) и жевательной пастилки. Для получения указанных композиций может требоваться применение основы состава, которая представляет собой вещество или материал, которое(-ый) смешивают или добавляют к активатору ионного канала и фармацевтически приемлемому вспомогательному веществу для обеспечения желаемой формы.
В случае твердых лекарственных форм для перорального введения (например, таблеток, капсул, порошков, кристаллов, паст, гелей, пастилок (например, пастилок с жидким наполнителем), леденцов, конфет, жевательных пастилок, пищевых продуктов, растворимых пластинок, пленок, полутвердых составов, драже и т.д.) композиции согласно настоящему изобретению смешивают с фармацевтически приемлемым носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция, и/или любым из следующих агентов: (1) с наполнителем или разбавителем, таким как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связывающим агентом, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь; (3) увлажнителем, таким как глицерин; (4) разрыхлителем, таким как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия; (5) агенты, ухудшающие растворимость, такие как парафин; (6) ускорители всасывания, такие как четвертичные аммонийные соединения; (7) увлажняющим агентом, таким как, например, цетиловый спирт и глицерина моностеарат; (8) абсорбентом, таким как каолин и бентонитовая глина; (9) смазывающим агентом, таким как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; и (10) красителем. В случае капсул, таблеток и пилюль композиции также могут содержать буферные агенты. Твердые композиции схожего типа также можно применять в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением
вспомогательных веществ, таких как лактоза или молочные сахара, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.д.
В некоторых вариантах реализации композиции могут иметь форму сухого порошка, гранулы, таблетки или капсулы, которую необходимо растворять в определенном количестве жидкости. Высушенные компоненты можно смешивать друг с другом и измельчать (например, для получения гомогенного порошка) или смешивать в водном растворе и сушить при помощи способов, известных специалистам в данной области техники. Высушенные порошки или гранулы можно "разрыхлять" или придавать форму таблеток.
В других вариантах реализации композиции согласно настоящему изобретению могут иметь форму геля или пасты, дополнительно содержащего(-ей) увлажнитель (например, глицерин, пропиленгликоль, хлорид лития, альфа-гидроксикислоты, диолы, мочевину, квиллайю, полиолы, сахарные спирты (например, сорбит, глицерин, ксилит, маннит), глицерилтриацетат или неоагаробиозу), камедь (например, ксантановую камедь, гуаровую камедь), абразив (например, оксид кремния (например, Zeodent(r))), пластификатор, добавку (например, подсластитель, консервант, буферный агент, агент, увеличивающий проницаемость, поверхностно-активное вещество, краситель, вкусоароматическую добавку, очищающий агент и т.д.) или загуститель (например, оксид кремния (например, Zeodent(r))). Содержание указанных дополнительных компонентов в композиции согласно настоящему изобретению может составлять от примерно 0,5% до примерно 99% (например, примерно 0,5%, примерно 0,1%, примерно 0,5%, примерно 1%, примерно 5%, примерно 10%, примерно 20%, примерно 30%, примерно 40%, примерно 50%, примерно 75%, примерно 90%, примерно 95% или примерно 99%) по массе в пересчете на общий объем композиции, при этом указанные компоненты могут присутствовать в более низких или более высоких концентрациях.
Гель или паста может быть дополнительно упакован(-а) на устройство доставки или внутри устройства доставки, такого как биоадгезивная пластина, пластырь, пленка, или может быть обеспечен(-а) для нанесения непосредственно в полость рта (например, на слизистые поверхности (например, в ротовой полости, в носу или горле), зубы, десны или губы). Например, паста или гель может быть упакована(-н) в форму, содержащую от примерно 0,1 унции (2,8 г) до примерно 16 унций (454 г) пасты или геля. Например, упаковка может содержать 0,1 унции (2,8 г), примерно 0,25 унции (7,1 г), примерно 0,5 унции (14,2 г), примерно 1 унцию (28,3 г), примерно 2 унции (56,7 г), примерно 3 унции (85,0 г), примерно 4 унции (113 г), примерно 5 унций (142 г), примерно 6 унций (170 г),
примерно 7 унций (198 г), примерно 8 унций (227 г), примерно 9 унций (255 г), примерно 10 унций (283 г), примерно 11 унций (312 г), примерно 12 унций (340 г), примерно 13 унций (369 г), примерно 14 унций (397 г), примерно 15 унций (425 г) или примерно 16 унций (454 г).
Для изготовления пилюль, содержащих композицию согласно настоящему изобретению, порошковые ингредиенты смешивают со связывающим агентом, таким как аравийская камедь или трагакант, а затем превращают в пластичную массу путем введения любых жидких лекарственных средств и добавления инертной жидкости. Полученную массу, известную как таблет-масса, затем прокатывают с образованием сфер и наносят покрытие талька, желатина или сахара.
Для изготовления таблеток активаторы ионного канала (например, активаторы канала TRPV1, активаторы канала TRPA1, активаторы канала ASIC или их комбинацию) смешивают с подходящими разбавителями, такими как декстрин, лактоза, соль, крахмал или синтетические вещества, приготовленные для обеспечения распадения таблетки в организме. Для предотвращения слипания в аппарате, как правило, добавляют смазывающее вещество, такое как жидкий парафин, стеариновая кислота, тальк или синтетическое вещество. Кроме того, важно, чтобы в таблеточный аппарат лекарственную смесь подавали в свободно-текучей форме для обеспечения полноты заполнения форм. Для решения указанной задачи смесь, содержащую композицию, традиционным образом гранулируют путем механического выдавливания сгустков смеси через перфорированный металлический лист. Гранулированную смесь подают в таблеточный аппарат, который направляет соответствующую дозу в полость, где происходит прессование смеси посредством пробивного штампа, который совпадает по размеру с полостью. Для эффективного результата изготовитель таблеток должен выбирать правильные разбавители и смазывающие агенты, получать подходящие гранулы и достигать требуемой степени прессования в таблеточном аппарате. Избыточное прессование может приводить к отсутствию распадания таблетки в организме; недостаточное прессование обеспечивает хрупкие таблетки, которые могут разрушаться, что приводит к получению неточной дозировки. На таблетку можно наносить покрытия различных типов для защиты ингредиентов от разрушения, маскировки вкуса определенных компонентов, контролирования высвобождения активных компонентов из таблетки или получения более привлекательной таблетки. В случае сахарных покрытий наносят концентрированный сироп сахарозы, содержащий суспендированный крахмал, карбонат кальция или магния или другое подходящее вещество, где каждый слой сушат перед
нанесением последующего. После сушки конечного слоя его тщательно полируют для обеспечения превосходной чистовой обработки. Сахарные покрытия обеспечивают защиту и сладкий вкус. Также можно применять пленочные покрытия, при этом наносят очень тонкую прозрачную пленку, как правило, из производного целлюлозы. Кишечнорастворимое покрытие разработано для препятствия растворению в желудке и растворения в более щелочном кишечном соке. В качестве кишечнорастворимых покрытий используют разнообразные вещества, одним из которых является ацетат-фталат целлюлозы (целлацефат). Для получения слоистых таблеток, содержащих два или более лекарственных средств, прессованную таблетку подают во второй аппарат, где проводят прессование другого слоя вокруг исходной таблетки. Таким образом можно получать таблетку, содержащую два лекарственных средства, которые в обычных условиях являются несовместимыми друг с другом.
Другие твердые лекарственные формы, такие как пастилки, конфеты, драже или пастилы, распадаются или растворяются в ротовой полости, при этом происходит медленное высвобождение активного ингредиента (например, любого из активаторов канала TRPV1, TRPA1 или ASIC, описанных в настоящей заявке). Основа, как правило, состоит из смеси сахара и камеди или желатина. Таблетки для рассасывания, как правило, получают при помощи способов прессования, тогда как пастилы изготавливают путем плавления с использованием форм для литья. Сухие экстракты получают при помощи способов получения жидких экстрактов и последующего выпаривания, как правило, при пониженном давлении до достижения консистенции пилюль или досуха. Сухие экстракты, как правило, гранулируют путем пропускания через сито, и их можно применять для получения таблеток.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы (например, концентрированные сиропы), микстуры, капли и эликсиры. Помимо активного ингредиента (например, любого из активаторов канала TRPV1, активаторов канала TRPA1, активаторов канала ASIC или комбинаций, описанных в настоящей заявке) жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, традиционно используемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, агенты, повышающие растворимость, и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности хлопковое арахисовое, кукурузное, масло проростков пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное
масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры сорбитана и жирных кислот и их смеси. Суспензии помимо активного агента могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбитол и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант и их смеси.
Композиции и растворы, описанные в настоящей заявке, можно разливать или упаковывать, например, в стеклянные бутыли, пластиковые бутыли и контейнеры (например, из полиэтилентерефталата или этиленвинилового спирта с покрытием фольги), металлические банки (например, с алюминиевым или стальным покрытием), контейнеры с картонным покрытием, мешки, пакеты, бумажную обертку или любую другую упаковку, известную специалистам в данной области техники. Например, напиток, готовый к употреблению, можно разливать или упаковывать в стандартную форму, содержащую примерно 10-1000 мл напитка. Например, упаковка может содержать примерно 10 мл, 20 мл, 50 мл, 100 мл, 200 мл, 300 мл, 400 мл, 500 мл, 600 мл, 700 мл, 800 мл, 900 мл или 1000 мл напитка. В качестве альтернативы упаковка может содержать 200 мл, 250 мл, 330 мл, 350 мл, 355 мл, 375 мл, 440 мл или 500 мл напитка. Напиток, готовый к употреблению, также можно разливать или упаковывать в стандартную форму, содержащую примерно 1-32 жидкие унции (29,6-946 мл) напитка (например, стандартная форма может содержать примерно 1 (29,6 мл), 2 (59,2 мл), 5 (148 мл), 6,75 (200 мл), 8 (237 мл), 8,3 (245 мл), 8,4 (248 мл), 8,45 (250 мл), 9,6 (284 мл), 10 (296 мл), 12 (355 мл), 15 (444 мл), 15,5 (458 мл), 16 (473 мл), 18,6 (550 мл), 20 (591 мл), 23 (680 мл), 24 (710 мл) или 32 (946 мл) жидкие унции). Если желательной(-ым) является композиция или раствор длительного хранения, то упаковку соответствующим образом стерилизуют перед заполнением пастеризованной, ультра-пастеризованной или стерилизованной композицией или раствором. Если необходима взаимная стабильность двух или более компонентов (например, если компонент является нестабильным при низком рН), то упаковка может содержать несколько контейнеров, содержимое которых можно смешивать незадолго до употребления внутрь или которые можно употреблять последовательно.
Составы для перорального применения также могут быть обеспечены в виде жевательных таблеток или твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент (например, любой из активаторов ионных каналов (например, активаторов канала TRPV1, активаторов канала TRPA1, активаторов канала ASIC или их комбинации), описанных в
настоящей заявке) смешан с твердым инертным разбавителем (например, с картофельным крахмалом, лактозой, микрокристаллической целлюлозой, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином), или мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Порошки, грануляты и пилюли можно получать с применением ингредиентов, указанных выше для таблеток и капсул, при помощи традиционных способов, например, с применением смесителя, аппарата с псевдоожиженным слоем или оборудования для сушки распылением.
Составы на масляной основе
Композиции согласно настоящему изобретению можно получать в виде состава на масляной основе для перорального введения.
В одном из вариантов реализации состав на масляной основе содержит композицию основы состава, содержащую масло и липофильную добавку, которая может быть твердой или пастообразной при комнатной температуре. Липофильная добавка может включать воски, моно-, ди- или триглицериды жирных кислот, жирные кислоты и полиэтиленгликоли и сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, а также их смеси, и может содержаться в композиции в диапазоне от примерно 5 до 20% по массе (например, примерно 5%, примерно 6%, примерно 10%, примерно 15%, примерно 17%, примерно 18%, примерно 19% или примерно 20%). Воски могут представлять собой пчелиный воск, канделильский воск, воск карнауба, полиэтиленоксидный воск или нефтяной воск (или микрокристаллический воск). Моно-, ди- или триглицериды жирных кислот могут иметь различную степень этерификации. Жирные кислоты могут быть выбраны из пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты или бегеновой кислоты и их кальциевых, натриевых, калиевых или магниевых солей. Полиэтиленгликоли и сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот могут иметь молекулярную массу от примерно 600 до 6000. Масло может включать растительные масла, такие как соевое масло, подсолнечное масло, кукурузное масло, оливковое масло или ореховое масло, и минеральные масла, такие как жидкий парафин, а также их смеси. Составы на масляной основе могут присутствовать в виде мягкой или твердой капсулы, и их можно получать при помощи традиционных способов, известных в данной области техники. В одном из указанных способов липофильную добавку вводят в масло, которое нагревают при температуре, которая является достаточно высокой для полного расплавления липофильной добавки и получения гомогенной смеси. После охлаждения примерно до 50°С в указанную смесь при перемешивании вводят другие компоненты, такие как
активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинация), описанные в настоящей заявке. Полученную таким образом смесь охлаждают до температуры от 25 до 40°С и необязательно указанной смесью заполняют мягкие или твердые капсулы. Подробное обсуждение липидов и составов на липидной основе см., например, в Porter et al., Nat Rev Drug Discov 2007, 6(3):231-248.
В другом варианте реализации активаторы ионного канала (например, активаторы канала TRPV1, активаторы канала TRPA1, активаторы канала ASIC или их комбинацию) можно получать в виде формы на масляной основе для местного введения. В общем случае, активаторы, описанные в настоящей заявке, при концентрации в диапазоне от примерно > 20% до 95% (масс/масс.) растворимы в растворителе, который может растворять активатор ионного канала. Растворители, которые можно применять, включают летучие растворители (например, метанол, этанол, ацетон, изопропанол, н-пропанол, циклогексан и алканы с молекулярной массой меньше чем у додекана (С 12)), полулетучие растворители (например, летучие эфирные масла, такие как гвоздичное масло, чайное масло, кунжутное масло и цинеол) и нелетучие растворители (например, полиэтиленгликоль 400, Lutrol(r) (блоксополимер полиэтиленгликоля и полиоксипропилена, доступный в BASF), глицерилмоноолеат, глицерин, ланолин, низкоплавкие воски, сесквитерпены и алканы, алкены, алкановые и алкеновые кислоты > С28). Формы на масляной основе могут дополнительно включать ингибитор кристаллизации, например, поливинилпирролидон, Luvitol(r) BD ЮР (BASF), повидон и его производные; производные декстрина, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, маннит и глицерин и моно- и диглицериды эфирных масел, сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот, сложный эфир сахарозы и пальмитиновой кислоты, сложный эфир пентаэритрита и древесной смолы (Pentalyn А(r)) и Eudagrit(r). Содержание ингибиторов кристаллизации может находиться в диапазоне от примерно 0,1 до 10% (масс./масс). Формы на масляной основе, содержащие активаторы ионного канала, описанные в настоящей заявке, можно вводить перорально в качестве масляного вещества.
Составы с контролируемым высвобождением
В объем изобретения включены композиции, приготовленные для модифицированного высвобождения (например, отсроченного высвобождения, длительного и/или замедленного высвобождения, продолжительного высвобождения или мгновенного высвобождения) активаторов ионного канала (например, активаторов канала
TRPV1, активаторов канала TRPA1, активаторов канала ASIC или их комбинаций) для снижения побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Указанные композиции хорошо известны в данной области техники и включают, например, системы доставки лекарственных средств, контролируемые диффузией, системы доставки лекарственных средств, контролируемые осмотическим давлением, или разрушаемые системы доставки лекарственных средств. Типовыми системами доставки являются SQZgel(tm) (MacroMed, Inc.), содержащий рН-чувствительную полимерную смесь, объединенную с внешней оболочкой, в кислой среде желудка полимер впитывает воду и набухает, при этом происходит захват активатора ионного канала (после попадания в кишечник с более высоким рН происходит медленная усадка полимера или "сжатие" с "заданной" скоростью и замедленное высвобождение активной композиции); система, основанная на экструзии, Egalet(r) (Egalet A/S), содержащая биоразлагаемое покрытие и матрицу, содержащую активатор ионного канала, которая содержит разрушаемую поверхность, является гидрофобной и состоит из ПЭГ-стеарата; Diffucap/Surecap (небольшие зерна с диаметром примерно 1 мм или менее, которые можно вводить в твердые желатиновые капсулы, где профили высвобождения активатора ионного канала обеспечены за счет нанесения слоя лекарственного средства на нейтральное ядро, такое как сахарные сферы, кристаллы или гранулы, а затем на контролирующую скорость функциональную мембрану); и MeltDose(r), которая включает введение растворенных отдельных молекул в таблетки.
Активаторы ионного канала (например, активаторы канала TRPV1, активаторы канала TRPA1, активаторы канала ASIC или их комбинации), описанные в настоящей заявке, можно вводить в составы для рН-контролируемого высвобождения. Примерами типовых подходящих составов являются, например, композиции, обеспеченные кишечно-растворимым покрытием или гидрогелем, описанные в патентах США №6537584 и 5484610, содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылок.
Другой подходящий состав включает состав, содержащий активаторы ионного канала (например, активаторы канала TRPV1, активаторы канала TRPA1, активаторы канала ASIC или их комбинации) совместно с концентратом витамина Е, в виде мягких или твердых желатиновых капсул. Другой конкретный пример подходящего состава включают состав, содержащий активаторы ионного канала (например, активаторы канала TRPV1, активаторы канала TRPA1, активаторы канала ASIC или их комбинации) совместно с этанолом, токоферолэтиленгликоля 1000 сукцинатом (TPGS), кукурузным маслом и воском, в виде мягких и твердых желатиновых капсул. Варианты указанного
состава могут включать этанол, TPGS, кукурузное масло и полигликолизированные глицериды (например, Gelucire) в виде мягких или твердых желатиновых капсул. Полученный продукт может представлять собой полутвердую или твердую лекарственную форму. Скорость высвобождения указанного состава зависит от распадания, вызванного липазами, в кишечнике.
Дополнительным примером подходящего состава является пероральная система доставки лекарственных средств с пульсирующим дозированием. Указанную лекарственную форму можно получать в виде модифицированной формы таблеток Schering Repetab. Часть композиции согласно настоящему изобретению помещают в ядро таблетки. Ядро, например, можно получать при помощи традиционных способов влажного гранулирования или непрерывного гранулирования, таких как экструзия, и последующего прессования гранулята в таблетки. Затем на ядро наносят покрытие при помощи соответствующей технологии, например, получения воздушной суспензии с применением кишечнорастворимого полимера, такого как Eudragit. Первую высвобождаемую дозу наносят под давлением на ядро, или при помощи способа получения воздушной суспензии на первую высвобождаемую дозу наносят кишечнорастворимое покрытие, или первую высвобождаемую дозу наносят поверх кишечнорастворимого покрытия. В одном из вариантов реализации изобретения на первую высвобождаемую дозу при помощи способа получения воздушной суспензии наносят кишечнорастворимое покрытие. В дополнительном варианте реализации изобретения первую высвобождаемую дозу наносят под давлением на ядро для предотвращения высвобождения композиции согласно настоящему изобретению перед разрушением кишечнорастворимого покрытия, указанное разрушение, как правило, происходит при значениях рН, превышающих рН в желудке (т.е. разрушение кишечнорастворимого покрытия, как правило, происходит после прохождения через желудок). Другим примером подходящего состава является пероральная система доставки с замедленным высвобождением. В указанной системе доставки ядро, например, можно получать при помощи традиционных способов влажного гранулирования или непрерывного гранулирования, таких как экструзия, и последующего прессования гранулята в таблетки. Затем на ядро при помощи соответствующей технологии, например, при помощи способа получения воздушной суспензии, наносят покрытие этилцеллюлозы и гидрофильного вспомогательного вещества, такого как гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ).
В некоторых вариантах реализации композиции согласно настоящему изобретению могут содержать активаторы ионного канала (например, активаторы канала TRPV1, активаторы канала TRPA1, активаторы канала ASIC или их комбинации) в виде микрокристаллов с гидрофильной поверхностью. На микрокристаллы можно непосредственно наносить пленочное покрытие для обеспечения состава с замедленным высвобождением. Также можно получать комплексы композиций согласно настоящему изобретению с исходными циклодекстринами и производными циклодекстрина (например, алкильными и гидроксиалкильными производными или сульфобутиловыми производными). Комплексообразование проводят при помощи способов, известных в данной области техники. Комплексообразование может обеспечивать повышенную растворимость и более высокую скорость растворения и более высокую биодоступность.
В других вариантах реализации композиция может содержать фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, которое представляет собой агент для отсроченного или контролируемого высвобождения активаторов ионного канала (например, активаторов канала TRPV1, активаторов канала TRPA1, активаторов канала ASIC или их комбинаций). Согласно некоторым аспектам агент представляет собой водорастворимый полимер, включая, но не ограничиваясь ими, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), метилцеллюлозу и карбоксиметилцеллюлозу.
Активаторы ионного канала (например, активаторы канала TRPV1, активаторы канала TRPA1, активаторы канала ASIC или их комбинации), описанные в настоящей заявке, можно направленно доставлять к слизи/слизистой оболочке рта, языка, носа или желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) за счет применения биоадгезивных агентов. Биоадгезивный агент определяют как синтетическое или биологическое вещество, которое обладает адгезией к биологическому субстрату или ткани. Если биологический субстрат представляет собой слизь, то используют термин "мукоадгезивный". Если указанная биологическая ткань находится в ротовой полости или желудке, то используют термины "буккоадгезивный" или "гастроадгезивный". Биоадгезивные вещества могут быть прикреплены к биологическому субстрату в течение продолжительного периода времени. Период времени, в течение которого биоадгезивное вещество должно быть прикреплено к биологическому субстрату, может быть различным в зависимости от целевого участка и состояния, подвергающегося лечению. Другие системы доставки, которые могут направленно доставлять активаторы канала TRP или ASIC, описанные в настоящей заявке, в толстую кишку, включают, но не ограничиваются ими:
(a) объединение активатора ионного канала с носителем посредством ковалентной линкерной группы для получения пролекарства, которое является стабильным в желудке и тонком кишечнике, и высвобождает активатор ионного канала в толстом кишечнике за счет ферментной трансформации в микрофлоре кишечника; примеры указанных пролекарств включают азо-конъюгаты, конъюгаты с циклодекстрином, конъюгаты с гликозидом, конъюгаты с глюкуронатом, конъюгаты с декстраном, конъюгаты с полипептидами и полимерами;
(b) подходы для доставки необработанной молекулы в толстую кишку, такие как нанесение покрытия рН-чувствительных полимеров, для высвобождения активатора ионного канала при нейтральном или щелочном рН, или нанесение покрытия биоразлагаемых полимеров, которые высвобождают активатор ионного канала при разложении под действием бактерий в толстой кишке;
(c) введение активатора ионного канала в биоразлагаемые матрицы и гидрогели, которые высвобождают активатор ионного канала в ответ на изменение рН или биоразложение;
(d) системы с модифицированным во времени высвобождением, где высвобождение активатора ионного канала происходит через 3-5 часов после прохождения состава с несколькими покрытиями через желудок, что эквивалентно времени прохождения через тонкий кишечник;
(e) применение редоксчувствительных полимеров, где комбинация азо- и дисульфидных полимеров обеспечивают высвобождение активатора ионного канала в ответ на окислительно-восстановительный потенциал толстой кишки;
(f) доставку, контролируемую осмосом, где активатор ионного канала высвобождается через полупроницаемую мембрану за счет осмотического давления.
Составы в виде микро- и наночастщ
В одном из вариантов реализации нано- и микрочастицы для замедленного высвобождения, содержащие активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию), получают при помощи способа наноосаждения или выпаривания простой эмульсии типа масло-вводе с растворителем/экстракции. Сначала наночастицы поли(молочной-гликолевой
кислоты) (PLGA), содержащие активатор ионного канала (например, активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию) получают при помощи способа наноосаждения. Для увеличения эффективности включения лекарственного средства и периода высвобождения лекарственного средства можно регулировать отношение масло-вода (например, от примерно 1:2 до 1:5, например, примерно 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5) и подбирать размер наночастиц (например, от примерно 162 +/- 3 нм до 153 +/- 3 нм, например, примерно 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161 или 162). Для обеспечения более замедленного высвобождения можно применять модифицированный способ простой эмульсии с использованием биосовместимых полимеров, таких как полимолочная кислота (PLLA), полигидроксибутират (ПГБ), полигликолевая кислота (PGA), PLGA и поли-е-капролактон (PCL).
В другом варианте реализации для улучшения контролируемой доставки активаторов ионного канала (например, активаторов канала TRPV1, активаторов канала TRPA1, активаторов канала ASIC или их комбинаций) за счет непрерывного высвобождения активатора в течение продолжительного времени в месте всасывания и обеспечения оптимальной биодоступности можно применять желудок-специфические мукоадгезивные наночастицы (SSMN). Активаторы ионного канала (например, активаторы канала TRPV1, активаторы канала TRPA1, активаторы канала ASIC или их комбинации) с узким окном всасывания обладают улучшенным всасыванием в тощей кишке и подвздошной кишке за счет улучшенных свойств всасывания в указанных участках (например, большой площади поверхности) или за счет повышенной растворимости в желудке по сравнению с более удаленными частями желудочно-кишечного тракта. Активаторы ионного канала, в отношении которых может быть эффективным использованием желудок-специфических мукоадгезивных наночастиц, включают активаторы, которые действуют местно в желудке, имеют низкую растворимость при высоких значениях рН, всасываются, главным образом, в желудке, имеют узкое окно всасывания, например, активаторы ионного канала, которые всасываются, главным образом в ближней части тонкого кишечника, быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте, разлагаются в толстой кишке и являются нестабильными в кишечном соке. Более продолжительное время удерживания в желудке может быть эффективным для местного действия, в частности в верхней части тонкого кишечника. Список микро- и наноносителей для чресслизистой доставки описан в таблице 1.
Таблица 1. Микро- и наноносители для чресслизистой доставки
Носитель
Размер (мкм) Дзета-потенциал Способ введения
(мВ)
Хитозан
0,215
20,7
Инкапсулирование
Хитозан
Инкапсулирование
ХитозанЛПМЦ-ФА
0,255
30,1
Инкапсулирование
Хитозан/декстрана сульфат
0,497-1,612
от 21,5 до 3,2
Инкапсулирование
Хитозан/декстрана сульфат
0,527, 1,577
20,6,11,5
Инкапсулирование
Хитозан/Eudragit L100-5 5
0,196
29,51
Инкапсулирование
Хитозан/лецитин
0,121-0,347
7,5-32,7
Инкапсулирование
Хитозан/альгинат
0,779, 1,858
Инкапсулирование
Хитозан/альгинат
0,748
Инкапсулирование
Лаурилсукцинилхитозан
0,315-1,090
Инкапсулирование
ТМСО-60%Ь
Инкапсулирование
N-триметилхитозанцистеин
0,102-0,168
12,3-18,8
Самоассоциация
Поли(молочная к-та)-хитозан
0,065
Инкапсулирование
MePEG-PLA-CSc
0,094
Инкапсулирование
DEAPA-PVA-g-PLLAd
0,200-0,400
15-35
Самоассоциация
PLGAe
0,216-1,145
Инкапсулирование
PLGAe
0,15
Инкапсулирование
PLGAf, модифицированный
0,232-0,240
от -4,2 до -2,6
Инкапсулирование
WGA
Полиакриловая
0,191-0,228
от -29,3 до
-7,3
Инкапсулирование
кислота/спермин
Полиакриловая
0,278-23,4
Инкапсулирование
кислота/MgCb
Наночастицы липидов
0,2
-50,3
Инкапсулирование
Наночастицы липидов/ПЭГ
0,207-0,226
от -36,6 до
-34,8
Инкапсулирование
Наночастицы
0,538
29,2
Инкапсулирование
липидов/хитозан
Наночастицы твердых
0,050-0,064
от -46,3 до
-38
Инкапсулирование
липидов
SLNsp, модифицированный
0,058-0,075
57,7-75,3
Инкапсулирование
WGA-N-glut-PE
Способы введения
Композиции, описанные в настоящей заявке, можно вводить субъекту в различных формах в зависимости от выбранного способа введения, что известно специалистам в данной области техники, и в зависимости от конкретного заболевания или состояния, подвергающегося лечению. Композиции, применяемые в способах, описанных в настоящей заявке, можно вводить, например, при помощи местного, внутрикишечного или парентерального способов. Способы местного введения включают, но не ограничиваются ими, накожное введение, ингаляцию, клизму, глазные капли, ушные капли и нанесение через слизистые мембраны организма. Способы внутрикишечного введения включают пероральное введение, ректальное введение, внутривагинальное введение и трубки для внутрикишечного питания. Способы парентерального введения включают внутривенный, внутриартериальный, внутрикапсульный, интраорбитальный,
внутрисердечный, внутрикожный, транстрахеальный, субкутикулярный, внутрисуставной, субкапсулярный, субарахноидальный, внутрипозвоночный, эпидуральный, интрастернальный, интраперитонеальный, подкожный, внутримышечный, трансэпителиальный, интраназальный, внутрилегочный, интратекальный, ректальный и местный способы введения. Парентеральное введение можно осуществлять путем непрерывной инфузии в течение выбранного периода времени.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения активатор ионного канала (например, активаторы канала TRPV1, активаторы канала TRPA1, активаторы канала ASIC или их комбинации) вводят через полость рта для обеспечения мукозального и трансмукозального действия. Типовые способы применения включают трансбуккальное, интраназальное, внутрикожное введение, ингаляцию, местное, подкожное, подъязычное, сублабиальное введение и инсуфляцию. Композиции согласно настоящему изобретению могут содержать усилитель проницаемости для увеличения биодоступности активатора ионного канала внутри полости рта. Типовые усилители проницаемости включают поверхностно-активные вещества (например, анионные поверхностно-активные вещества (например, лаурилсульфат натрия), катионные поверхностно-активные вещества (например, хлорид цетилпиридиния) и неионные поверхностно-активные вещества (например, полоксамер, Brij, Span, Myrj, Tween)), соли желчных кислот (например, гликохолат натрия, тауродеоксихолат натрия, таурохолат натрия), жирные кислоты (например, олеиновую кислоту, каприловую кислоту, лауриновую кислоту, лизофосфатидилхолин, фосфатидилхолин), циклодекстрины (например, а-, Р- или у-циклодекстраны, метилированные циклодекстрины), хелатообразующие агенты (например, ЭДТА, лимонную кислоту, салицилат натрия, метилсалицилаты), полимеры (например, положительно заряженные полимеры (например, хитозан, триметилхитозан)) и катионные соединения (например, поли-Ь-аргинин, L-лизин).
Для внутривенной или интратекальной доставки или прямой инъекции композиция должна быть стерильной и иметь текучесть, достаточную для обеспечения возможности доставки композиции при помощи шприца. Помимо воды носитель может представлять собой изотонический буферный солевой раствор, этанол, многоатомный спирт (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.д.) и их подходящие смеси. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, с применением покрытия, такого как лецитин, путем сохранения требуемого размера частиц в случае дисперсии и за счет применения поверхностно-активных веществ. Во многих случаях предпочтительно включать в композицию изотонические агенты, например, сахара, полиспирты, такие как
маннит или сорбит, и хлорид натрия. Долгосрочное всасывание инъецируемых композиций можно обеспечивать путем включения в композицию агента, которые отсрочивает всасывание, например, моностеарата алюминия или желатина.
Выбор способа введения зависит от требований к достижению местного или системного действия. Например, в случае местного действия композиция может быть приготовлена для местного введения, и ее наносят непосредственно на место, где желательно проявление указанного действия. В случае системного долгосрочного действия композиция может быть приготовлена для внутрикишечного введения, и ее вводят через пищеварительный тракт. В случае системного, немедленного и/или краткосрочного действия композиция может быть приготовлена для парентерального введения, и ее вводят при помощи способов, отличных от введения через пищеварительный тракт.
В объем настоящего изобретения также включены парентеральные системы-депо, полученные из биоразлагаемых полимеров. Указанные системы инъецируют или имплантируют в мышцу или подкожную ткань, и они высвобождают заключенное лекарственное средство в течение продолжительного периода времени в диапазоне от нескольких дней до нескольких месяцев. Кинетику высвобождения, которая может быть непрерывной или пульсирующей, можно контролировать за счет характеристик полимера и структуры устройства. Парентеральные системы-депо на основе полимеров можно классифицировать как имплантаты или микрочастицы. Первые представляют собой цилиндрические устройства, которые инъецируют в подкожную ткань, тогда как последние определяют как сферические частицы с размером в диапазоне 10-100 мкм. Для изготовления имплантатов применяют формы для экструзии, прессования или инъекции, тогда как для изготовления микрочастиц часто применяют способы разделения фаз, сушки распылением или получения эмульсии типа вода-в-масле-в-воде. Биоразлагаемыми полимерами, которые наиболее часто применяют для получения микрочастиц, являются сложные полиэфиры молочной и/или гликолевой кислоты, например, поли(гликолевая кислота) и поли(Ь-молочная кислота) (микросферы PLG/PGA). Особенно интересны системы-депо, образующиеся in situ, такие как термопластичные пасты и гелеобразующие системы, образующиеся в результате отверждения, охлаждения или перехода золь-гель, перекрестно-сшитые системы и органические гели, получаемые с применением амфифильных липидов. Примеры термочувствительных полимеров, применяемых в вышеуказанных системах, включают N-изопропилакриламид, полоксамеры (блоксополимеры этиленоксида и пропиленоксида, такие как полоксамер 188 и 407),
поли(Тч[-винилкапролактам), поли(силоэтиленгликоль), производные полифосфазенов и PLGA-ror-PLGA.
Дозировка
Композиции согласно настоящем изобретению получают в виде приемлемых лекарственных форм при помощи традиционных способов, известных специалистам в данной области техники. Фактическую дозировку активных ингредиентов в композициях согласно настоящему изобретению можно изменять таким образом, чтобы получать количество активного ингредиента, которое является эффективным для обеспечения целевого терапевтического ответа у конкретного субъекта, при применении конкретной композиции и способа введения в отсутствие токсичности у субъекта. Выбранная дозировка зависит от различных фармакокинетических факторов, включая активность конкретных применяемых композиций согласно настоящему изобретению, способ введения, время введения, скорость всасывания конкретного применяемого агента, продолжительность лечения, применение других лекарственных средств, веществ и/или материалов в комбинации с конкретной применяемой композицией, возраст, пол, массу тела, состояние, общее состояние здоровья и анамнез субъекта, подвергающегося лечению, и схожие факторы, хорошо известные в области медицины. Лечащий врач или ветеринар, обладающий квалификацией в данной области техники, может легко определять и прописывать эффективное количество требуемой композиции. Например, лечащий врач или ветеринар может начинать лечение с использованием доз веществ согласно настоящему изобретению, применяемых в композиции, которые являются более низкими по сравнению с теми, что требуются для обеспечения целевого терапевтического действия, и постепенно повышать дозировку до достижения целевого действия. В общем случае подходящая дневная доза композиции согласно настоящему изобретению представляет собой такое количество вещества, которое представляет собой наименьшую дозу, которая эффективно обеспечивает терапевтическое действие. Указанная эффективная доза в общем случае зависит от факторов, описанных выше. Предпочтительно эффективную дневную дозу терапевтической композиции можно вводить в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или более поддоз, которые вводят по отдельности с соответствующими интервалами в течение дня необязательно в составе стандартных лекарственных форм.
Предпочтительные терапевтические дозировки составляют от примерно 500 мг до примерно 1000 мг (например, примерно 500 мг, 520 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 750 мг, 800 мг, 850 мг, 900 мг, 950 мг или 1000 мг) композиции в день, которые
вводят перорально взрослым со средней массой тела, пораженным большинством симптомов, синдромов и состояний, описанных в настоящей заявке. Предпочтительные профилактические дозировки составляют от примерно 100 мг до примерно 1000 мг (например, примерно ПО мг, 140 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 460 мг, 700 мг, 750 мг, 800 мг, 850 мг, 900 мг, 950 мг или 1000 мг). Дозу также можно титровать (например, дозу можно постепенно повышать до появления признаков токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как диарея или тошнота).
Частота введения также может быть различной. Введение можно проводить субъекту один или более раз в день (например, один, два, три, четыре или более раз) или каждые несколько часов (например, примерно каждые 2, 4, 6, 8, 12 или 24 часа). Композицию можно вводить 1 или 2 раза в 24 часа. Продолжительность лечения может быть различной, например, составляет два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять или более дней, две недели, 1 месяц, 2 месяца, 4 месяца, 6 месяцев, 8 месяцев, 10 месяцев или более чем один год. Например, лечение можно проводить два раза в день в течение трех дней, два раза в день в течение семи дней, два раза в день в течение десяти дней. Циклы лечения можно проводить повторно с интервалами, например, раз в неделю, два раза в месяц или раз в месяц, которые разделены периодами, в которые лечение не проводят. Способ лечения может представлять собой отдельное лечение, или его можно проводить на протяжении всей жизни субъекта (например, в течение многих лет).
Продукты питания и пищевые добавки
Настоящее изобретение также относится к применению композиции в качестве продукта питания, пищевой добавки или диетического продукта (продукта питания, приготовленного для конкретной диеты). В частности, композицию можно включать в продукты питания, которые получают на промышленных или небольших предприятиях, такие как растительное масло, сливочное масло, маргарин, смеси для намазывания на бутерброды или хлебобулочные изделия.
Композицию согласно настоящему изобретению также можно вводить в комбинации с диетической добавкой для улучшения и/или поддержания общего состояния здоровья. Примеры диетических добавок включают, но не ограничиваются ими, витамин (например, витамин А, витамин Вь В2, В3, В5, В6, В7, В9, В12, витамин С, витамин D, витамин Е и витамин К), минерал (например, калий, хлор, натрий, кальций, магний, фосфор, цинк, железо, марганец, медь, йод, селен и молибден), лекарственную траву или растительное сырье (например, зверобой, каву, мумие, травы китайской медицины), аминокислоту
(например, глицин, серии, метионин, цистеин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, триптофан и фенилаланин) и концентрат, компонент композиции, экстракт и/или комбинацию любого из указанных выше агентов.
Состояния и нарушения
Композиции согласно настоящему изобретению могут подходить для лечения любых состояний и нарушений, описанных в настоящей заявке.
Состояния периферической нервной системы (ПНС)
Композиции согласно настоящему изобретению можно применять для лечения состояний, поражающих периферическую нервную систему (ПНС). Указанные соединения включают: заболевания, нарушения или повреждения периферической нервной системы, включая, но не ограничиваясь ими: синдром крампи-фасцикуляци, синдром Исаакса или нейромиотонию (NMT), периферическую нейропатию (например, диабетическую нейропатию), синдром запястного канала или инфекцию ВЭБ. Другие заболевания и состояния периферической нервной системы включают, но не ограничиваются ими: амилоидную нейропатию, диабетическую нейропатию, синдром компрессионной нейропатии, новообразования в периферической нервной системе, нейропатию плечевого сплетения, синдром Гийена-Барре, невралгию, полинейропатию, синдром комплексной региональной боли, мононейропатию, неврит, акродинию, нейрофиброматоз, вибрационную болезнь, невосприимчивость к боли и кисты Тарлова.
Состояния центральной нервной системы (ЦНС)
Композиции согласно настоящему изобретению можно применять для лечения состояний, поражающих центральную нервную систему (ЦНС). Указанные состояния включают: заболевания, нарушения и повреждения центральной нервной системы, вызванные опухолью, рассеянный склероз, спастику, вызванную церебральным параличом, инсульт, болезнь моторных нейронов, повреждение позвоночника или стеноз. Известно множество других заболеваний и состояний центральной нервной системы, включая инфекции центральной нервной системы, такие как энцефалит и полиомиелит, неврологические нарушения с ранним проявлением, включая СДВГ и аутизм, нейродегенеративные заболеваний с поздним проявлением, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и идиопатическое дрожание, аутоиммунные и воспалительные заболевания, такие как рассеянный склероз и острый рассеянный энцефаломиелит, генетические нарушения, такие как болезнь Краббе и болезнь Хантингтона, а также амиотрофический латеральный склероз и адренолейкодистрофию.
Другие заболевания ЦНС включают, но не ограничиваются ими: каталепсию, эпилепсию, менингит, мигрень, тропический спастический парапарез, арахноидальные кисты, синдром запертого человека и синдром Туретта. Тревожные расстройства также могут быть охарактеризованы как состояние ЦНС. Тревожные расстройства могут быть разделены на: генерализованное тревожное расстройство, фобические расстройства, панические расстройства, агорафобию, тревожное расстройство личности, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, сепарационную тревогу и ситуационную тревогу.
Тактильная чувствительность
Композиции согласно настоящему изобретению могут подходить для лечения тактильной чувствительности или защитного поведения при прикосновении (TD). TD относится к профилям наблюдаемым поведенческих и эмоциональных ответов, которые являются отрицательными, негативными или непропорциональными по отношению к определенным типам тактильных стимулов, которые часто являются безболезненными для большинства людей. TD представляет собой комплексную сенсорную дисфункцию, при которой мозг неспособен обрабатывать и использовать информацию, поступающую через органы чувств. Тактильная чувствительность может возникать в результате состояний, таких как аутизм, нарушение координации, невралгия, панические или тревожные расстройства, или в результате ядовитых или жалящих укусов.
Дисбаланс электролитов и/или дефицит витаминов
Композиции согласно настоящему изобретению могут подходить для лечения состояний, связанных с дисбалансом электролитов и/или дефицитом витаминов. Примеры указанных состояний включают, но не ограничиваются ими: гипонатриемию, гипернатриемию, гиперкалиемию, гипокалиемию, гиперкальциемию, гипокальциемию, гиперхлоремию, гипохлоремию, гипермагниемию, гипомагниемию, гиперфосфатемию, гипофосфатемию, заболевание почки, остеомаляцию, цингу, берибери, пеллагру, дефицит кальция, нарушения питания, дефицит витамина D, дефицит витамина А, дефицит биотина, арибофлавиноз, дефицит витамина К, гипокобаламинемию, парестезию, ночную слепоту, дефицит магния или тиамина, гипопаратиреоз, ювенильный нефронофтиз и карциному коры надпочечников.
Состояния и нарушения мускулатуры
Композиции и способы, описанные в настоящей заявке, включают лечение субъекта, у которого диагностировано или выявлено состояние или нарушение мускулатуры.
Типовые нарушения включают ночные судороги, рассеянный склероз, дистонию, спастику позвоночника, нейромышечные нарушения, включая мышечную боль и судороги, связанные с нейромышечным нарушением, нарушения или повреждения центральной нервной системы (например, повреждение позвоночника, повреждение мозга или инсульт), мышечные судороги, мышечные спазмы и фасцикуляции.
В некоторых вариантах реализации композиции согласно настоящему изобретению также могут подходить для лечения болезненного сокращения мышц головы и шеи, происходящих при тензионных, кластерных головных болях или мигрени, спазмах в спине, судорог в ногах, вызванных спинальным стенозом, боли в скелетных мышцах, мышечной боли (например, фибромиалгии) и спазмов (например, ночных судорог), спазмов и судорог, связанных с лечением с применением диализа, мочегонных средств, Р-блокаторов, статинов, фибратов, р2-агонистов, ингибиторов АСЕ, ARB и антипсихотических лекарственных средств, спастической мышечной боли, связанной с недостаточной активностью, ограниченной подвижностью, как в случае синдрома эконом-класса, параличом, заболеванием периферических артерий или отсутствием подвижности и нейромышечных заболеваний.
Нейромышечные заболевания могут быть вызваны проблемами с кровообращением, инсультом, иммунологическими и аутоиммунными нарушениями, потерей электрической изоляции, окружающей миелин нервов, генетическими/наследственными нарушениями, такими как болезнь Хантингтона, определенными редкими опухолями, потерей связи между нервами или мышечными волокнами и воздействием вредных химических агентов окружающей среды, отравлением (например, отравлением тяжелыми металлами). Некоторые нейромышечные нарушения вызваны вирусными инфекциями или воздействием малоизученных вредных белков, называемых прионами. Заболевания концевой пластинки двигательного нерва включают тяжелую миастению, форму мышечной слабости, вызванную антителами к ацетилхолиновому рецептору, и родственное ей состояние, миастенический синдром Ламберта-Истона (LEMS). Тетанус и ботулизм представляют собой бактериальные инфекции, при которые бактериальные токсины вызывают повышенный или пониженный мышечный тонус, соответственно. Все миопатии представляют собой заболевания, которые приводят, главным образом, к мышечной дегенерации, но не воздействуют на нервы как таковые (например, немалиновая миопатия, центральноядерная миопатия, митохондриальные миопатии, воспалительные миопатии, семейный периодический паралич или миопатии, вызванные приемом лекарственных средств). Мышечные дистрофии, включая дистрофии Дюшенна и
Бекера, представляют собой большую группу заболеваний, многие из которых являются наследственными или возникают в результате генетических мутаций, при которых происходит нарушение целостности мышц. Они приводят к прогрессирующему упадку сил и снижению продолжительности жизни. Также в объем изобретения включен способ лечения синдрома Гийена-Барре и воспалительных мышечных нарушений, таких как ревматическая полимиалгия, полимиозит, дерматомиозит, миозит с включенными тельцами и рабдомиозит. Дополнительные нейромышечные нарушения включают, но не ограничиваются ими, рассеянный склероз, спастику позвоночника, атрофию мышц спины, тяжелую миастению, травматическое повреждение мозга, церебральный паралич, наследственную спастическую параплегию, болезнь моторных нейронов (например, амиотрофический латеральный склероз, первичный латеральный склероз, прогрессирующую мышечную атрофию, прогрессирующий бульбарный паралич, псевдобульбарный паралич, атрофию мышц спины, прогрессирующую спино-бульбарную мышечную атрофию (например, болезнь Кеннеди) или пост-полиомиелитный синдром), невралгию, фибромиалгию, болезнь Мачадо-Джозеф, синдром крампи-фасцикуляции, синдром запястного канала, акродинию, нейрофиброматоз, нейромиотонию (например, фокальную нейромиотонию, синдром Исаакса), периферическую нейропатию, синдром грушевидной мышцы, плексопатию (например, брахиальную плексопатию или люмбосакральную плексопатию), радикулопатию (например, нижнюю люмбальную радикулопатию) и энцефалит.
Дистония представляет собой неврологическое состояние, которое поражает мышцу или группу мышц в конкретной части организма и приводит к непроизвольным сокращениям мышц и нарушению осанки. Типы дистонии включают: фокальную дистонию, мультифокальную дистонию, сегментную дистонию, генерализованную дистонию (например, торсионную дистонию или идиопатическую торсионную дистонию), гемидистонию, блефароспазм, психогенную дистонию, шейную дистонию, острую дистоническую реакцию и вегето-сосудистую дистонию. Способы и композиции, описанные в настоящей заявке, могут быть эффективными в отношении шейной дистонии, краниальной дистонии, ларингеальной дистонии и дистонии рук. Причины нарушения включают, но не ограничиваются ими, наследственность, родильную или физическую травму, инфекции, отравление (например, отравление свинцом) или реакцию на некоторые фармацевтические агенты, например, на нейролептики. Лечение является сложным и сводится к минимизации симптомов нарушения, таких как мышечные судороги. Способы и композиции, описанные в настоящей заявке, могут быть
эффективными в отношении фокальной дистонии, блефароспазма, шейной дистонии, краниальной дистонии, ларингеальной дистонии и дистонии рук.
В одном из вариантов реализации у субъекта диагностирован или выявлен рассеянный склероз. Рассеянный склероз (PC) также известен как множественный склероз и рассеянный энцефаломиелит. PC представляет собой воспалительное заболевание, при котором происходит повреждение защитных оболочек нервных клеток в мозге и позвоночнике и тем самым нарушение способности коммуникации нервной системы. Тремя основными характеристиками PC являются образование поражений в центральной нервной системе (также называемых бляшками), воспаление и разрушение миелинового покрытия нейронов. Симптомы PC могут включать мышечные спазмы и мышечную слабость.
В некоторых вариантах реализации у субъекта диагностированы или выявлены ночные судороги (также известные как судороги во сне). Ночные судороги представляют собой самопроизвольные сокращения мышц, происходящие во время сна, могут быть очень болезненными и часто повторяются в течение ночи. Пожилые люди, например, возрастом более 50 лет, имеют повышенный риск возникновения ночных судорог.
В одном из вариантов реализации у субъекта диагностирована или выявлена спастика позвоночника. Спастика представляет собой неконтролируемое сужение или сокращение мышц, которое является распространенным у индивидуумов с повреждениями позвоночника и различными заболеваниями нервной системы. Спастику, как правило, определяют как зависящее от скорости увеличение тонического рефлекса растяжения (мышечного тонуса), сопровождающееся повышенным сухожильным рефлексом, мышечными сокращениями и спазмами, возникающее в результате повышенной возбудимости рефлекса растяжения. Примерно 65%-78% популяции, имеющей повреждение позвоночника, в некоторой степени имеют спастику, которая наиболее часто происходит при шейных повреждениях (повреждениях шеи) по сравнению с грудными (повреждения груди) и люмбальными повреждениями (нижняя часть спины). В одном из вариантов реализации у субъекта обнаружено повреждение центральной нервной системы, такое как повреждение мозга, инсульт или травматическое повреждение позвоночника. Например, повреждение центральной нервной системы связано с нежелательными или патологическими сокращениями мышц или спазмами или потерей нормального сокращения мышц.
В некоторых вариантах реализации у субъекта диагностированы или выявлены мышечные судороги, спазмы, дистония или фасцикуляции (например, нежелательные или патологические мышечные судороги, спазмы, дистония или фасцикуляции). Мышечные судороги, спазмы, дистония или фасцикуляции также могут быть вызваны другими заболеваниями или нарушениями, такими как диабет (например, диабетическая нейропатия), болезнь Аддисона, болезнь периферических артерий, гипертензия, алкоголизм, цирроз печени, почечная недостаточность, гипотиреоз, нейромышечные заболевания (например, амиотрофический латеральный склероз, первичный латеральный склероз, прогрессирующая мышечная атрофия, прогрессирующий бульбарный паралич, псевдобульбарный паралич, атрофия мышц спины, прогрессирующая спино-бульбарная мышечная атрофия (например, болезнь Кеннеди) или пост-полиомиелитный синдром) и метаболические нарушения (например, адренолейкодистрофия, фенилкетонурия или болезнь Краббе). Соответственно, способы, описанные в настоящей заявке, также подходят для лечения или исследования субъектов, у которых диагностированы другие заболевания или нарушения, связанные с мышечными судорогами, описанными в настоящей заявке.
Мышечные судороги, спазмы, дистония или фасцикуляции могут происходить в качестве побочного эффекта действия некоторых лекарственных средств. Лекарственные средства, которые могут вызывать мышечные судороги, включают: мочегонные средства, пероральные противозачаточные, лекарственные средства, воздействующие на кровяное давление. Способы, описанные в настоящей заявке, также могут подходить для лечения или исследования субъектов, которым прописаны или которые принимают лекарственные средства, вызывающие мышечные судороги. Типовые лекарственные средства, которые могут вызывать мышечные судороги, включают, но не ограничиваются ими, мочегонные средства, например, Lasix (фуросемид), Microzide (гидрохлортиазид); лекарственные средства против болезни Альцгеймера, например, Aricept (донепезил); лекарственные средства против тяжелой миастении, например, Prostigmine (неостигмин); сердечнососудистые лекарственные средства, например, Procardia (нифедипин); лекарственные средства против остеопороза, например, Evista (ралоксифен); лекарственные средства против астмы, например, Brethine (тербуталин), Proventil и Ventolin (албутерол); лекарственные средства против болезни Паркинсона, например, Tasmar (толкапон); лекарственные средства, воздействующие на уровень холестерина, например, статины, такие как Crestor (розувастатин), Lescol (флувастатин), Lipitor (аторвастатин), Mevacor (ловастатин), Pravachol (правастатин) или Zocor (симвастатин).
В одном из вариантов реализации композиции и способы, предложенные в настоящем описании, подходят для лечения или исследования субъекта, у которого выявлена потеря нормального сокращения мышц, такая как нарушение походки. Нарушения походки представляют собой отклонение от нормальной походки или непривычные или неконтролируемые движения при ходьбе. Примеры нарушений походки включают пропульсивную походку, косящую походку, спастическую походку, петушиную походку и утиную походку. Например, нарушение походки представляет собой "свисание стопы", при котором непроизвольное опускание передней ноги при ходьбе происходит в результате мышечной слабости, повреждения нервов или паралича мышц. Нарушения походки часто связаны с нейромышечными заболеваниями или нарушениями.
Заболевания соединительной ткани
Композиции согласно настоящему изобретению также подходят для лечения заболеваний соединительной ткани. Примеры указанных заболеваний включают, но не ограничиваются ими: дегенеративную болезнь суставов (DJD), синдром Марфана, синдром Элерса-Данлоса, незавершенный остеогенез, синдром Стриклера, синдром Алпорта, врожденную контрактурную арахнодактилию, псориатический артрит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, склеродермию, синдром Шегрена и смешанную болезнь соединительной ткани.
Состояния горла
Композиции согласно настоящему изобретению также могут излечивать нарушения горла или повреждения горла (например, вызванные действием химических веществ, раком, хирургическим вмешательством или инфекцией). Примеры нарушения горла включают, но не ограничиваются ими, гастроэзофагеальный рефлюкс, тонзиллит, фарингит, спазмы гортани, вызванные хирургией горла, ларингитом, дисфагией и спастической дисфонией.
Саркоидоз
Композиции согласно настоящему изобретению также подходят для лечения саркоидоза. Саркоидоз представляет собой заболевание, при котором происходит аномальное накопление клеток воспаления (гранулемы), которое может происходить в виде узелков в различных органах. Гранулемы наиболее часто расположены в легких или связанных с ними лимфатическими узлами, но поражение может происходить в любых органах. Композиции согласно настоящему изобретению подходят для лечения различных
типов саркоидоза, включая, но не ограничиваясь ими: кольцевидный саркоидоз, эритродермический саркоидоз, ихтиозиформный саркоидоз, гипопигментированный саркоидоз, синдром Лефгрена, ознобленную волчанку, морфеаформный саркоидоз, мукозальный саркоидоз, нейросаркоидоз, узелковый саркоидоз, саркоидоз рубцов, подкожный саркоидоз, системный саркоидоз и язвенный саркоидоз.
Респираторные состояния
Композиции согласно настоящему изобретению также могут подходить для лечения респираторного(-ой) состояния или болезни. Респираторные состояния поражают органы и/или ткани, участвующие в дыхании, включая легкие, трахею, бронхи, бронхиолы, альевеолы, плевру, плевральные полости. Не желая быть связанными теорией, полагают, что активация ионных каналов TRPA1 и/или TRPV1 после введения активатора ионного канала (например, активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации) согласно настоящему изобретению может влиять на реактивность чувствительного нерва дыхательных путей, что, таким образом, приводит к бронходилатации в гладких мышцах дыхательных путей. Типовые респираторные состояния, для лечения которых может быть эффективна композиция согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, астму, хроническую обструктивную болезнь легких, бронхит, эмфизему, пневмонию, кистозный фиброз, заболевания плевральной полости, грипп или простуду.
Кашель
Композиции согласно настоящему изобретению также могут подходить для лечения или ослабления кашля у субъекта. Кашель представляет собой рефлекс, который по природе, как правило, является повторяющимся и может способствовать очищению дыхательных каналов от частиц, раздражителей, секретов и т.д. Кашель может быть умышленным или непроизвольным. Типовые состояния, связанные с кашлем, включают респираторные состояния (например, астму, хроническую обструктивную болезнь легких, бронхит, эмфизему, пневмонию, кистозный фиброз, заболевания плевральной полости, грипп или простуду), воздействие аллергенов или химических раздражителей или воспаление. В некоторых вариантах реализации композиция согласно настоящему изобретению может представлять собой средство от кашля.
Тревожные расстройства
В некоторых вариантах реализации у субъекта диагностировано или выявлено тревожное расстройство. Тревожное расстройство может быть охарактеризовано как
состояние, поражающее центральную нервную систему и вызывающее ощущение страха, тревоги и душевной боли у субъекта. Указанные состояния могут приводить к нежелательным или патологическим мышечным судорогам, спазмам, дистонии и фасцикуляциям, которые поддаются лечению с применением композиций согласно настоящему изобретению. Типовые тревожные расстройства включают генерализованное тревожное расстройство, фобические расстройства, панические расстройства, агорафобию, тревожное расстройство личности, обсессивно-компульсивный синдром, посттравматическое стрессовое расстройство, сепарационную тревогу и ситуационную тревогу.
Способы исследования субъекта
В настоящем изобретении предложены различные способы исследования эффективности лечения мышечных судорог у субъекта или лечения нежелательного или патологического сокращения мышцы, например, мышечных судорог, спастики, дистонии или фасцикуляций. В способах, описанных в настоящей заявке, в исследуемой мышце субъекта посредством электрической стимуляции инициируют исследуемые мышечные судороги, и определяют электрическую активность исследуемой мышцы. В некоторых вариантах реализации субъекту вводят исследуемую аликвоту композиции для лечения мышечных судорог, спазмов, дистонии или фасцикуляций и инициируют вторые исследуемые мышечные судороги. Также определяют электрическую активность при вторых исследуемых судорогах. Сравнение и анализ результатов для первых и вторых исследуемых судорог могут обеспечивать показатели эффективности исследуемой аликвоты в отношении снижения, ослабления или предотвращения судорог. Сравнение и анализ показателей также можно применять для классификации субъектов или определения возможности проведения определенного способа лечения мышечных судорог у субъекта.
Альфа-мотонейроны располагаются в стволе головного мозга и позвоночнике и иннервируют мышцы. Стимуляция альфа-мотонейронов приводит к передаче электрического сигнала к мышцам, возникающей в результате движения ионов через клеточную мембрану. Электрическая стимуляция мотонейронами вызывает движение мышц или сокращение, например, мышечную судорогу или спазм. Если мышцы находятся в состоянии покоя, то электрический сигнал является минимальным или отсутствует. Активность альфа-мотонейронов можно модулировать посредством сигнальной системы первичных сенсорных нейронов, которая активируется афферентной импульсацией. Стимуляция невкусовых первичных сенсорных нейронов с нервными
окончаниями в ротовой полости, пищеводе и желудке, например, посредством активации специфических ионных каналов, может вызывать повышающую регуляцию ингибирующих сигналов, поступающих к альфа-мотонейронам. За счет указанного механизма межнейронной отрицательной обратной связи активация первичных сенсорных нейронов подавляет или предотвращает пробуждение альфа-мотонейронов и тем самым подавляет сокращения мышц при мышечных судорогах или спазмах.
Электрическая стимуляция может вызывать мышечное сокращение, которое охватывает мышечные судороги, спазмы, дистонию или фасцикуляции. В способах, описанных в настоящей заявке, электрическую стимуляцию применяют для инициирования исследуемой мышечной судороги. Проводят обнаружение, измерение и запись показателей электрической активности исследуемой мышцы, до, во время и после исследуемой мышечной судороги. Анализ показателей электрической активности мышцы, в которой происходит инициируемая электрическим стимулом судорога, может подходить для определения эффективности способа лечения в отношении ослабления мышечной судороги.
Электромиография представляет собой способ измерения и получения показателей электрической активности мышцы в состоянии покоя и при движении. Инструмент, который детектирует и определяет электрический сигнал, вырабатываемый в мышце, называют электромиографом. Результаты электрической активности, полученные на электромиографе, называют электромиограммой (или миограммой). Электромиограф может содержать по меньшей мере один записывающий электрод, по меньшей мере один электрод сравнения, усиливающий блок, устройство для превращения аналогового сигнала в цифровой сигнал и устройство для получения и отображения результатов. Инструмент необязательно может содержать по меньшей мере один механизм для обнаружения дополнительной биологической информации, такой как температура организма или кожи, определяемая при помощи термистора для кожного покрова.
Электрическую активность мышцы, например, исследуемой мышцы, определяют и детектируют при помощи электрода или провода. Существует два основных типа электродов: поверхностные электроды и электроды-вставки. Поверхностные электроды являются неинвазивными и размещаются на коже. Для электродов-вставок требуется игла и тонкопроволочные электроды, и они вставляются непосредственно в ткань мышцы. В предпочтительном варианте реализации электрод, применяемый в настоящем изобретении, представляет собой поверхностный электрод.
Измерительный электрод предпочтительно размещают над исследуемой мышцей, и электрод сравнения размещают рядом, например, на расстоянии 2-6 дюймов (5-15 см) от активного электрода. Предпочтительно электрод сравнения размещают на мышце-синергисте. Мышца-синергист представляет собой мышцу, которая способствует или участвует в движении совместно с исследуемой мышцей, но не испытывает судороги при электрической стимуляции исследуемой мышцы. В некоторых предпочтительных вариантах реализации применяют последовательность или матрицу нескольких измерительных электродов. Например, к исследуемой мышце подводят линейную матрицу из 8 измерительных электродов, и необязательно к мышце-синергисту подводят линейную матрицу из 4-8 измерительных электродов. В других вариантах реализации к целевой мышце подводят сеточную матрицу измерительных электродов, например, применяют сеточную матрицу 6x5 электродов.
В способах, описанных в настоящей заявке, электрический стимул подводят к исследуемой мышце для инициирования сокращения исследуемой мышцы. Электрический стимул доставляют посредством стимулирующего электрода. Стимулирующий электрод предпочтительно размещают непосредственно на коже поверх исследуемой мышцы. Электрический стимул определяют при помощи нескольких параметров, таких как частота стимуляции (в герцах или Гц), сила тока (в миллиамперах или мА), частота импульса (импульсы в секунду или pps) и продолжительность стимуляции. Электрический стимул можно осуществлять посредством накожной электрической стимуляции или поверхностной электрической стимуляции.
Предпочтительные исследуемые мышцы для электрического инициирования мышечной судороги включают короткую мышцу, сгибающую большой палец ноги (FHB, или сгибатель большого пальца ноги), и икроножную мышцу (икру). Другие исследуемые мышцы могут включать мышцу, отводящую большой палец ноги (АН), и двуглавую мышцу плеча (бицепс), трицепс голени (трицепс) или четырехглавую мышцу бедра (квадрицепс).
Соответствующая частота электрической стимуляции для инициирования судорог исследуемой мышцы может быть различной в зависимости от размера или расположения мышцы или индивидуума. Например, частота электрической стимуляции может составлять по меньшей мере 1 Гц, по меньшей мере 2 Гц, по меньшей мере 3 Гц, по меньшей мере 4 Гц, по меньшей мере 5 Гц, по меньшей мере 6 Гц, по меньшей мере 7 Гц, по меньшей мере 8 Гц, по меньшей мере 9 Гц, по меньшей мере 10 Гц, по меньшей мере 11 Гц, по меньшей мере 12 Гц, по меньшей мере 13 Гц, по меньшей мере 14 Гц, по
меньшей мере 15 Гц, по меньшей мере 20 Гц, по меньшей мере 25 Гц, по меньшей мере 30 Гц, по меньшей мере 35 Гц, по меньшей мере 40 Гц, по меньшей мере 50 Гц, по меньшей мере 60 Гц, по меньшей мере 70 Гц, по меньшей мере 80 Гц, по меньшей мере 90 Гц или по меньшей мере 100 Гц. В некоторых предпочтительных вариантах реализации частота стимуляции FHB составляет 8 Гц, 10 Гц, 12 Гц, 14 Гц или 18 Гц. В некоторых вариантах реализации частоту стимуляции можно изменять со временем. Например, частоту стимуляции увеличивают со временем, например, от 2 Гц до 24 Гц с шагом 2 Гц.
Минимальную частоту электрической стимуляции, которая может инициировать судорогу, называют "пороговой частотой". В исследованиях было показано, что пороговая частота для инициирования судороги ниже у субъектов, склонных к судорогам, по сравнению с субъектами, у которых отсутствует история судорог. (Bertolasi et al., Ann. Neurol. 1993, 133:303-6; Miller and Knight, Muscle Nerve. 2009, 39:364-8; и Minetto et al., Muscle Nerve. 2009, 40:535-44). Например, в Miller and Knight (Muscle Nerve. 2009, 39:3648) показано, что пороговая частота для короткой мышцы, сгибающей большой палец ноги, составляет примерно 15 Гц для субъектов, имеющих историю судорог, и примерно 25 Гц для индивидуумов, не подверженных судорогам.
Амплитуда или сила тока электрического стимула также может быть различной в зависимости от размера или расположения мышцы или индивидуума. Максимальная сила тока относится к силе тока, требуемой для достижения плато амплитуды пика М-волны. М-волна относится к детектируемому сигналу ЭМГ. В предпочтительном варианте реализации сила тока на 30% увеличена или превышает максимальную силу тока. В некоторых вариантах реализации максимальную силу тока определяют для каждого отдельного субъекта перед исследованием субъекта. Например, сила тока составляет 5 мА, 10 мА, 15 мА, 20 мА, 25 мА, 30 мА, 40 мА, 50 мА или 60 мА.
Электрический стимул можно подводить в виде последовательности импульсов в течение некоторого времени. Например, стимул можно подводить в виде последовательности по меньшей мере 100-микросекундных импульсов, по меньшей мере 120-микросекундных импульсов, по меньшей мере 150-микросекундных импульсов, по меньшей мере 180-микросекундных импульсов, по меньшей мере 200-микросекундных импульсов, по меньшей мере 300-микросекундных импульсов, по меньшей мере 400-микросекундных импульсов, по меньшей мере 500 микросекундных импульсов или по меньшей мере 600-микросекундных импульсов. Стимул можно применять в течение 1 секунды, 2 секунд, 3 секунд, 4 секунд, 5 секунд, 6 секунд, 7 секунд, 8 секунд, 9 секунд, 10
секунд или более. Предпочтительно для инициирования судорог FHB стимул применяют в виде последовательности 180-микросекундных импульсов в течение 7 секунд.
В некоторых вариантах реализации параметры электрической стимуляции, применяемой к исследуемой мышце, можно регулировать для снижения или увеличения величины сокращения исследуемой мышцы для лучшего обобщения мышечных судорог, спазмов, дистонии или фасцикуляций. Например, частоту или силу электрического тока, подводимого к исследуемой мышце, можно изменять в зависимости от целевого типа сокращения исследуемой мышцы, например, частота стимуляции для инициирования судороги исследуемой мышцы превышает частоту для спазма исследуемой мышцы.
В способах, описанных в настоящей заявке, электрическую активность исследуемой мышцы детектируют и измеряют с применением измерительного электрода до, во время и после инициируемой судороги. Электрическую активность измеряют и отражают в виде профиля или электромиограммы. Предпочтительно профиль включает значения электрической активности, полученные до, во время и после приложения электрической стимуляции для инициирования мышечной судороги. В некоторых вариантах реализации профиль включает значения электрической активности, полученные во время приложения электрической стимуляции и после приложения электрической стимуляции. В некоторых вариантах реализации значения электрической активности переводят в среднеквадратичные значения (СКЗ) и отражают их зависимость от времени. В случае применения более чем одного измерительного электрода для измерения электрической активности исследуемой мышцы профиль включает зависимость среднего значения электрической активности, полученного со всех измерительных электродов, от времени.
Профиль измеренного значения электрической активности или сигнала может указывать на наличие или отсутствие инициируемой мышечной судороги. Показатели инициируемой мышечной судороги включают непроизвольный электрический сигнал стимулируемой мышцы после прекращения электрической стимуляции, предпочтительно в отсутствие электрического сигнала от мышцы-синергиста. В качестве альтернативы амплитуда сигнала, превышающая амплитуду 1-секундного сигнала целевой мышцы до стимуляции или мышцы-синергиста после стимуляции на 2 или 3 значения стандартного отклонения является показателем мышечной судороги. Продолжительность инициируемой мышечной судороги может составлять по меньшей мере 5 секунд, по меньшей мере 10 секунд, по меньшей мере 15 секунд, по меньшей мере 20 секунд, по меньшей мере 20 секунд, по меньшей мере 25 секунд, по меньшей мере 30 секунд, по меньшей мере 35 секунд, по меньшей мере 40 секунд, по меньшей мере 45 секунд, по
меньшей мере 50 секунд, по меньшей мере 55 секунд, по меньшей мере 1 минуту, по меньшей мере 2 минуты, по меньшей мере 3 минуты, по меньшей мере 4 минуты или по меньшей мере 5 минут.
В некоторых вариантах реализации первую мышечную судорогу инициируют у субъекта посредством электрической стимуляции перед введением композиции для лечения мышечной судороги, и после периода покоя посредством электрической стимуляции у субъекта инициируют вторую мышечную судорогу после введения композиции. Профиль, полученный для первой инициируемой судороги перед введением композиции, называют профилем сравнения. Профиль, полученный для второй инициируемой судороги после введения композиции, называют профилем после лечения. Сравнение профиля лечения и профиля сравнения можно использовать для отбора субъектов для лечения с применением композиции или для выявления субъектов, которые могут быть восприимчивыми к лечению с применением композиции. В частности, проводят сравнение инициируемой судороги в профилях сравнения и лечения для определения возможного снижения или предотвращения второй инициируемой судороги после введения композиции.
В качестве альтернативы по профилю сравнения можно определять значение, например, сравнительное значение, и по профилю после лечения можно определять значение, например, значение после лечения. Можно проводить сравнение сравнительного значения и значения после лечения для определения снижения или предотвращения судороги. В одном из вариантов реализации значения, определяемые по профилю сравнения и/или лечения, представляют собой параметры мышечной судороги. Снижение значения после лечения относительно сравнительного значения является показателем того, что введение исследуемой аликвоты является эффективным в отношении ослабления или предотвращения мышечной судороги.
Можно проводить сравнение параметров мышечной судороги для определения эффективности способа лечения в отношении ослабления судороги, например, по снижению параметра мышечной судороги или предотвращению судороги. Параметры мышечной судороги, которые можно определять по электромиограмме, включают площадь под кривой, пиковую амплитуду, продолжительность судороги и изменение пороговой частоты, применяемой для проявления судороги исследуемой мышцы.
Значение площади под кривой можно вычислять для профилей сравнения и лечения при помощи традиционных способов, известных в данной области техники. Пониженная
или нулевая площадь под кривой в профиле лечения по сравнению с профилем сравнения указывает на снижение или предотвращение судороги, инициируемой посредством электрической стимуляции. Например, площадь под кривой в профиле после лечения может быть ниже по меньшей мере на 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% или 50% по сравнению с площадью под кривой в профиле сравнения.
Можно проводить сравнение пиковой амплитуды после превращения электрической стимуляции между профилями сравнения и лечения. Пониженная или нулевая пиковая амплитуда в профиле после лечения по сравнению с профилем сравнения указывает на снижение или предотвращение судороги, инициируемой посредством электрической стимуляции. Например, пиковая амплитуда в профиле после лечения может быть ниже по меньшей мере на 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% или 50% по сравнению с пиковой амплитудой в профиле сравнения.
Можно проводить сравнение продолжительности исследуемой судороги между профилями сравнения и лечения. Пониженная или нулевая продолжительность судороги указывает на снижение или предотвращение судороги, инициируемой посредством электрической стимуляции. Например, продолжительность судороги может быть ниже по меньшей мере на 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% или 50% по сравнению с продолжительностью судороги в профиле сравнения.
Пороговая частота относится к минимальной частоте электрической стимуляции, требуемой для инициирования судороги. В одном из вариантов реализации изменение пороговой частоты, требуемой для инициирования судороги исследуемой мышцы, указывает на эффективность лечения в отношении ослабления судороги. Например, изменение пороговой частоты может быть выше по меньшей мере на 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% или 50%, 100%, 200% по сравнению с пороговой частотой, требуемой перед лечением, например, в профиле сравнения. Например, изменение пороговой частоты может быть ниже по меньшей мере на 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% или 50% по сравнению с пороговой частотой, требуемой перед лечением, например, в профиле сравнения.
В определенных вариантах реализации период покоя между первой исследуемой судорогой и второй исследуемой судорогой составляет по меньшей мере 1 минуту, 2 минуты, 5 минут, 10 минут, 15 минут, 20 минут, 25 минут, 30 минут, 35 минут, 40 минут, 45 минут, 50 минут, 55 минут, 60 минут, 90 минут, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, 11 часов, 12 часов, 16 часов, 20 часов или 24 часа. В
определенных вариантах реализации электрическую стимуляцию применяют повторно для инициирования второй мышечной судороги по меньшей мере через 1 минуту, 2 минуты, 5 минут, 10 минут, 15 минут, 20 минут, 25 минут, 30 минут, 35 минут, 40 минут, 45 минут, 50 минут, 55 минут, 60 минут, 90 минут, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, 11 часов, 12 часов, 16 часов, 20 часов или 24 часа после введения композиции для лечения мышечных судорог.
В одном из вариантов реализации исследование включает определение возможности инициирования судороги у субъекта посредством приложения стимула. Например, стимул представляет собой накожную электрическую стимуляцию или поверхностную электрическую стимуляцию. В некоторых вариантах реализации величина параметров инициируемой мышечной судороги, например, определенных по профилю ЭМГ, позволяет выявлять или классифицировать субъектов в отношении выбора схем лечения или предсказывать ответ субъекта на конкретную схему лечения.
Комбинированная терапия
В определенных вариантах реализации дополнительный(-е) терапевтический(-е) агент(-ы) можно вводить совместно с композициями согласно настоящему изобретению, например, для лечения состояний периферической нервной системы (например, периферической нейропатии), состояний центральной нервной системы, мышечных состояний и нарушений (например, фибромиалгии, мышечных спазмов и судорог (например, ночных судорог), болезненных сокращений мышц (например, сокращения мышц головы или шеи), нейромышечных нарушений (например, болезни моторных нейронов) или дистонии (например, шейной дистонии, блефароспазма, спазмов в спине или судорог ног, вызванных спинальным стенозом)), заболеваний соединительной ткани (например, дегенеративного заболевания суставов), состояний горла (например, дисфагии или спастической дисфонии), тактильной чувствительности, дисбаланса электролитов и/или дефицита витаминов, респираторных состояний (например, астмы), кашля и саркоидоза. В одном из вариантов реализации потенциальные терапевтические агенты представляют собой агенты, применение которых в отношении других состояний или нарушений известно в данной области техники, например, нейромышечные терапевтические агенты. При применении комбинированной терапии дополнительный(-е) терапевтический(-е) агент(-ы) можно вводить в составе отдельного состава или можно объединять с любой из композиций, описанных в настоящей заявке.
Например, любые композиции, описанные в настоящей заявке, можно применять для лечения ночных судорог (или судорог во сне). В некоторых вариантах реализации композиции можно применять в комбинации со снотворными. Снотворные, которые можно применять в комбинации с композициями и способами, описанными в настоящей заявке, включают: антигистамины (например, дефенгидрамин и доксиламин); бензодиазепины (например, эстазолам (ProSom), флуразепам (Dalmane), куазепам (Doral), темазепам (Restoril) и триазолам (Halcion)); успокоительные и снотворные средства не на основе бензодиазепина (например, эсзопиклон (Lunesta), залепон (Sonata) и золпидем (Ambien)); и снотворные средства-агонисты рецептора мелатонина (например, рамелтеон (Rozerem)). Другие снотворные, которые можно применять в комбинации с композициями и способами, описанными в настоящей заявке, включают: ромашку, корень валерианы, кава-кава, лимонную мяту, страстоцвет, лаванду, зверобой, мелатонин, триптофан (например, L-триптофан), 5-гидрокситриптофан (5-НТР), кошачью мяту, хмель, родиолу, овес, лаванду, GABA, L-теанин, липу, женьшень (например, сибирский женьшень), мед, мускатный орех, полынь, белокопытник, раувольфию, плевел, чемерицу зеленую, кассию, тюльпанное дерево, пивные дрожжи, инозитол, шлемник, фосфатидилсерин, кальций, магний, витамин В6, витамин В12 и пантотеновую кислоту (В5).
В другом варианте реализации любые композиции, описанные в настоящей заявке, можно применять для лечения болезненного сокращения мышц головы или шеи как в случае тензионной, кластерной головной боли или мигрени. В некоторых вариантах реализации композиции можно применять совместно с обезболивающими, включая аспирин, ибупрофен, ацетаминофен или напроксен; с триптанами, включая суматриптан, ризатриптан, наратриптан; с мягкими успокоительными, включая буталбитал; с антидепрессантами, включая амитриптилин; с дигидроэрготамина мезилатом; или кеторолаком.
Любые композиции, описанные в настоящей заявке, также можно применять для лечения фокальной дистонии. В некоторых вариантах реализации композиции можно применять совместно с токсином ботулина; с антихолинергическим агентами, включая тригексифенидил и бензтропин; с GABA-эргическими агентами, включая бензодиазепины; и дофаминергическими агентами, включая тетрабеназин и леводопа.
В дополнительных вариантах реализации композиции, описанные в настоящей заявке, также можно применять для лечения мышечной спастической боли, вызванной недостаточной активностью, ограниченной подвижностью, как в случае синдрома эконом-класса, параличом, заболеванием периферических артерий или отсутствием подвижности.
В некоторых вариантах реализации композиции можно применять совместно с цилостазолом или пентоксифиллином. Композиции, описанные в настоящей заявке, также можно применять для лечения саркоидоза. В некоторых вариантах реализации композиции можно применять совместно с нестероидными противовоспалительными препаратами (Н11ВП), включая ибупрофен и аспирин; с кортикостероидами, включая преднизон и преднизолон; и со стероидсберегающими агентами, включая азатиоприн, метотрексат, микофеноловая кислота и лефлуномид.
В других вариантах реализации любые композиции, описанные в настоящей заявке, также можно применять в комбинации со способом лечения боли или нарушения, связанного с полостью рта, такого как поражение полости рта, язвы полости рта, герпес губ, стоматит, гингивит, лейкоплакия, галитоз или сухость в ротовой полости. В некоторых вариантах реализации композицию можно применять совместно с антибактериальный или противовирусными агентами для лечения или предотвращения разрушения зубов или кариеса.
В других вариантах реализации любые композиции, описанные в настоящей заявке, также можно применять в комбинации со способом лечения боли или нарушения, связанного с желудком или желудочно-кишечным трактом, такого как пищевое расстройство, изжога, колит, синдром раздраженного кишечника, застой желудка, диарея, непереносимость глюкозы, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвы, тошнота или судороги желудка. В некоторых вариантах реализации композиции можно применять совместно с агентами, понижающими кислотность (например, с симетиконом, магалдратом, солями алюминия, солями кальция, солями натрия, солями магния, альгиновой кислотой), слабительными, антагонистами Н2 (например, с ранитидином, фамотидином, низатидином, циметидином) или ингибиторами протонной помпы (например, с омепразолом, лансопразолом, эзомепразолом, декслансопразолом, рабепразолом или пентопразолом) и противодиарейными средствами (например, с субсалицилатом висмута).
В других вариантах реализации любые композиции, описанные в настоящей заявке, также можно применять для лечения заболевания, нарушения или повреждения периферической нервной системы, такого как синдром крампи-фасцикуляции, периферическая нейропатия, синдром запястного канала или ВЭБ. В некоторых вариантах реализации композиции можно применять для лечения синдрома крампи-фасцикуляции совместно с Р-блокаторами; обезболивающими, включая ибупрофен и ацетаминофен; магнием; или карбамазепином. В некоторых вариантах реализации композиции можно
применять для лечения периферической нейропатии совместно с трициклическими антидепрессантами, включая амитриптилин; с противоэпилептическими средствами, включая габапентин и вальпроат натрия; с синтетическими каннабиноидами, включая набилон; с прегабалином; или с ингибиторами захвата серотонина-норэпинефрина (SNRI), включая дулоксетин. В некоторых вариантах реализации композиции можно применять для лечения синдрома запястного канала совместно с кортикостероидами.
ПРИМЕРЫ
Общие способы Раствор TRP-Stim
Раствор ("TRP-Stim"), который вводили добровольцам, содержал: основу, содержащую смесь 1:1 воды и светлого сиропа каро (для повышения вязкости); 0,075% препарата стручкового перца, предназначенного для применения у человека (Clearcap Super Soluble Capsicum, Alsec Inc.); 1% летучего коричного масла, предназначенного для употребления человеком (Aquaresin Cinnamon, Kalsec Inc.); и 1,5% имбирного бальзама, предназначенного для применения у человека (Aquaresin Ginger, Kalsec Inc.).
Исследование судорог путем электромиографии (ЭМГ)
Подведение стимулирующих электродов к короткой мышце, сгибающей большой палец ноги (FHB), или икроножным мышцам проводили согласно способам, описанным в Minetto et al., Muscle Nerve, 40: 535-544, 2009, содержание которой включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки. Активный стимулирующий электрод (катод) представлял собой 1,25" круглый серебряный контактный электрод на ячеистой подложке (Bio-Flex производства Lead-Lok), и его размещали таким образом, чтобы обеспечивать сокращение FHB при минимальной амплитуде стимуляции. Стимулирующий электрод сравнения представлял собой 2" квадратный контактный электрод (Bio-Flex производства Lead-Lok), и его размещали на противоположной стороне ноги, например, под наружной лодыжкой. Судороги FHB инициировали согласно описанию Минетто с соавторами (Minetto et al., см. выше) с применением электрического мышечного стимулятора, питающегося от батареек (EMS-7500, Current Solutions LLC), для доставки импульсов. Для стимуляции мышцы последовательно подавали 180-микросекундные двухфазные квадратные импульсы с различной частотой. Сначала посредством медленной (2 Гц) стимуляции доводили амплитуду до значения, превышающего пороговую амплитуду на -30%, для инициирования сильного сокращения мышцы. Затем проводили стимуляцию мышцы последовательностью 180-микросекундых импульсов с указанной амплитудой
продолжительностью 7 секунд с различной частотой. Стимуляция, обеспечиваемая стимулятором, включала периоды "повышения" и "понижения" продолжительностью 1 секунду, которые проводили до и после основного 7-секундного периода стимуляции, во время которых амплитуду импульсов повышали или понижали относительно конечного значения.
Ранее было показано, что восприимчивость к судорогам FHB после применения схожих протоколов электрической стимуляции является высоковоспроизводимой для каждого субъекта (Minetto et al., Muscle Nerve 2008, 37:90-100, 2008) и связана с восприимчивостью к "обычным мышечным судорогам" (Miller et al., Muscle Nerve 2009, 39:364-368).
Количественную оценку судорог проводили при помощи ЭМГ на утолщении FHB. Два внешних измерительных электрода для ЭМГ (Vermed SilveRest) размещали вдоль утолщения FHB. Разность напряжений относительно третьего электрода заземления, размещенного на щиколотке, усиливали, получали цифровое значение и сохраняли на компьютере с применением блока ЭМГ 1-330-С2+ и программного обеспечения PhysioLab (J &J Engineering, Poulsbo, WA). Исходный широкополосный сигнал ЭМГ (10-400 Гц) обрабатывали посредством сглаживания и интеграции для обеспечения значения площади под кривой (RMS). Продолжительность судороги определяли количественно как время, требуемое для возвращения значения RMS ЭМГ к величине, превышающей значение на исходном уровне на 3 стандартных отклонения. Это значение хорошо соответствует продолжительности судороги, определенной как время до возвращения большого пальца ноги в исходное положение.
Измерение судорог в икрах (медиальная часть икроножной мышцы) проводили при помощи схожих способов, где стимулирующие и измерительные электроды размещали согласно способу, описанному в Minetto et al., Muscle Nerve 2009, 40:535-544. Амплитуду стимуляции с применением одного 180-микросекундного двухфазного квадратного импульса регулировали таким образом, чтобы она превышала амплитуду, требуемую для максимального сокращения мышцы на -30%. После короткого периода медленной стимуляции (2 Гц) частоту стимуляции повышали до 22-24 Гц в течение -5 секунд и выдерживали при указанной частоте в течение еще 5 секунд, после чего прекращали стимуляцию. Указанный протокол надежно обеспечивал судороги продолжительностью 30-90 секунд.
Исследование активации чувствительных нейронов у крыс
Исследование активации первичных чувствительных нейронов, выделенных из тройничного узла крыс, проводили согласно способам, опубликованным в Park et al. (J Biol Chem. 2006, 281:17304-17311). В клетки, выделенные из тройничного узла крыс, вводили флуоресцентный индикатор кальция Fura-2AM (Fura-2-ацетоксиметиловый эфир), и увеличение внутриклеточного уровня кальция, отражающего активацию нейронов, измеряли по увеличению флуоресценции Fura-2, измеренной путем цифровой видео-микрофлуориметрии с использованием камеры CCD с усилителем. Экстракт стручкового перца, экстракт корицы и экстракт имбиря, такие как использовали в напитке TRP-Stim, вводили в нейроны после разбавления в сбалансированном солевом растворе (концентрация в мМ: 145 NaCl, 5 КС1, 2 СаС12, 1 MgCl2, 10 HEPES и 10 глюкозы) для перфузии в нейроны. Экстракт стручкового перца применяли после разбавления 1/800000, экстракт корицы после разбавления 1/5000 и экстракт имбиря после разбавления 1/12000. В некоторых экспериментах после проведения исследования экстрактов добавляли ионофор кальция иономицин для обеспечения большого поступления кальция, которое является показателем максимального возможного сигнала, что иллюстрирует величину активации с применением сильно разбавленных экстрактов.
Пример 1: Активация чувствительных нейронов крыс с применением экстрактов стручкового перца, корицы и имбиря
На фигуре 1 показаны графики для шести чувствительных нейронов, выделенных из тройничного узла крыс, которые иллюстрируют активацию под действием экстрактов стручкового перца, корицы и имбиря, которые применяли в экспериментах на людях. Проводили количественную оценку активации по увеличению внутриклеточного уровня свободного кальция, который отслеживали с применением флуоресцентного индикатора кальция. Экстракты разбавляли в нормальном внеклеточном солевом растворе (раствор Тироде) и исследовали при более низких концентрациях по сравнению с теми, что применяли в напитке, принимая во внимание то, что, согласно ожиданиям, концентрации, присутствующие при нервных окончаниях в ротовой полости, в пищеводе или желудке, являются более низкими по сравнению с напитком в результате разбавления в слизистой оболочке и кишечном соке. Все три экстракта обеспечивали активацию отдельных нейронов при использовании в концентрациях, от 50 раз до 15000 раз более низких по сравнению с теми, что использовали в напитке. На каждом графике показаны результаты отдельного нейрона, показано, что некоторые нейроны могут быть активированы каждым из экстрактов, и величина активации при применении каждого экстракта изменяется для каждого конкретного нейрона. Указанные результаты показывают, что каждый агент
может действовать отдельно и активировать некоторые нейроны, и комбинация агентов может обеспечивать более выраженную активацию более высокого числа нейронов. Кроме того, на двух нижних графиках показано, что при применении комбинации экстракта стручкового перца и экстракта имбиря может происходить выраженная синергическая активация нейронов.
Пример 2: Действие введения TRP-Stim у субъектов-людей
Данные in vitro, полученные в примере 1, показывают, что каждый отдельный компонент раствора TRP-Stim сам по себе способен активировать чувствительные нейроны. В полном соответствии с указанными данными эксперименты на людях показали эффективность напитка, содержащего только стручковый перец (ClearCap Capsicum, в разбавлении 1/2000), в отношении подавления судорог, обеспечиваемого в течение 5 минут.
В последующих экспериментах, проиллюстрированных на фигурах 2-8, показано ослабление судорог при введении однородной композиции напитка, предназначенной для максимальной стимуляции TRP, содержащей экстракт стручкового перца, экстракт корицы и экстракт имбиря, где физиологическое действие отслеживали путем ЭМГ. В указанных экспериментах продемонстрирована эффективность исследования субъектов путем ЭМГ для определения эффективности композиции в отношении ослабления судорог, инициируемых электрической стимуляцией. Способы, продемонстрированные в указанном примере, также можно применять у субъектов, у которых диагностировано или выявлено нарушение, связанное с мышечными судорогами, например, нарушение, раскрытое в настоящем описании, такое как ночные судороги или нейромышечное нарушение, например, рассеянный склероз, спастика позвоночника и дистония.
На фигурах 2-8 приведены графики ЭМГ для сокращений мышц у семи добровольцев (четыре женщины и три мужчины), на которых показана эффективность предотвращения и лечения судорог при приеме внутрь 50 мл раствора, предназначенного для стимуляции рецепторов TRPV1 и TRPA1 в ротовой полости, пищеводе и желудке. Мышечные судороги инициировали путем непродолжительной стимуляции мышцы большого пальца ноги или икры (фигуры 2-7), или судороги происходили самопроизвольно (фигура 8). после измерения судорог для получения контрольных результатов субъекты выпивали 50 мл раствора TRP-Stim, содержащего капсаицин и капсаициноиды (агонисты TRPV1), коричный альдегид (агонист TRPA1) и гингеролы (агонисты TRPA1 и TRPV1). После употребления внутрь раствора проводили
исследование субъектов в отношении мышечных судорог при помощи того же способа, что и в контроле, в моменты времени в диапазоне от 4 минут до 11 часов после приема раствора.
Восемь добровольцев исследовали с применением напитка TRP-Stim. У семи из восьми добровольцев наблюдали прекращение или значительное снижение судорог после приема напитка (фигуры 2-8). Действие, как правило, наступало в течение 4-15 минут и продолжалось в течение периода от 2 Уг до 4 часов у различных субъектов. У восьмого субъекта наблюдали судороги FHB, в отношении которых напиток FHB не оказывал значительное воздействие. Судороги у указанного субъекта имели значительно более низкую амплитуду ЭМГ по сравнению с другими субъектами и вероятно включали повторяющиеся сокращения только нескольких моторных единиц.
На фигуре 2 приведен график, на котором показано действие напитка TRP-Stim в отношении судорог короткой мышцы, сгибающей большой палец ноги, у субъекта А. В контрольных условиях судороги достоверно возникали в результате стимуляции мышцы с применением электрического мышечного стимулятора (EMS-7500, Current Solutions LLC), который размещали совместно с внешними электродами для стимуляции FHB. Мышечную активность измеряли с применением внешних электродов, размещенных над утолщением мышцы и присоединенных к усилителю ЭМГ (J &J Engineering I-330C2+). В контрольном опыте стимуляция с применением 180-микросекундных двухфазных импульсов с частотой 18 Гц в течение 5 секунд устойчиво и воспроизводимо инициировала судороги мышцы, что подтверждали по сохранению активности на ЭМГ после прекращения стимуляции. Через 11 минут после приема напитка TRP-Stim судороги становились очень непродолжительными, и в исследованиях, которые проводили через 20 минут и 2 /4 часа, по существу прекращались.
На фигуре 3 приведен график, на котором показано действие напитка TRP-Stim в отношении судорог короткой мышцы, сгибающей большой палец ноги, у второго субъекта. В контрольных условиях судороги инициировали путем стимуляции с частотой 10 Гц в течение 5 секунд (180-микросекундные импульсы, устанавливали амплитуду, на -30% превышающую пороговое значение, требуемое для сокращения мышцы), более продолжительные судороги инициировали путем повышения частоты до 12 Гц. Согласно результатам, полученным через 12 минут после приема напитка TRP-Stim, стимуляция с частотой 10 Гц или 12 Гц обеспечивала по существу прекращение судорог, и увеличение частоты стимуляции до 14 Гц также не приводило к инициированию судорог. Через 4 часа у указанного субъекта значительное снижение судорог сохранялось.
На фигуре 4 приведен график, на котором показано действие напитка TRP-Stim в отношении судорог короткой мышцы, сгибающей большой палец ноги, у третьего субъекта, которого исследовали в течение более продолжительного периода времени. В контрольных условиях судорогу продолжительностью 58 секунд инициировали посредством стимуляции с частотой 18 Гц в течение 5 секунд (180-микросекундные импульсы, устанавливали амплитуду, на -30% превышающую пороговое значение, требуемое для сокращения мышцы). Через 8 минут после употребления напитка TRP-Stim продолжительность судороги снижалась до 27 секунд, а через 15 минут снижалась до 8 секунд. Судороги прекращались через 20 минут и отсутствовали при исследовании через 2 часа. В исследованиях, которые проводили через 11 часов после приема напитка, судороги достоверно возобновлялись. После повторного приема субъектом 50 мл напитка TRP-Stim судороги полностью прекращались в исследованиях, которые проводили через 10 минут.
На фигуре 5 приведен график, на котором показано действие напитка TRP-Stim в отношении судорог короткой мышцы, сгибающей большой палец ноги, у четвертого субъекта. Указанный субъект подвергался интенсивной физической нагрузке (триатлон) за четыре часа до исследования и испытывал мышечные судороги. У указанного субъекта наблюдали необычно низкую пороговую частоту (8 Гц), требуемую для инициирования судорог мышцы FHB, и вызываемые судороги имели необычно высокую продолжительность (172 секунды после стимуляции с частотой 8 Гц и 222 секунды после стимуляции с частотой 10 Гц). Судороги полностью прекращались в исследованиях, которые проводили через 13 минут после приема напитка TRP-Stim даже при повышении частоты стимуляции до 12 Гц. Судороги отсутствовали через 3 часа. Через 4 часа судороги начинали повторно, при этом пороговая частота повышалась (10 Гц), и судороги сокращались по сравнению с контролем. После повторного приема субъектом 50 мл напитка TRP-Stim судороги снова полностью прекращались.
На фигуре 6 приведен график, на котором показано действие напитка TRP-Stim в отношении судорог икроножной мышцы (икры) у пятого субъекта. Мышцу стимулировали при помощи протокола постепенного повышения частоты стимуляции от 2 Гц до 28 Гц (180-микросекундные импульсы, устанавливали амплитуду, на -30% превышающую пороговое значение, требуемое для сокращения мышцы). После прекращения стимуляции мышца испытывали продолжительную судорогу в течение 59 секунд. В исследовании, которое проводили через 3 минуты после приема 50 мл TRP-Stim, судороги прекращались.
На фигуре 7 приведен график, на котором показано действие напитка TRP-Stim в отношении судорог икроножной мышцы (икры) у шестого субъекта. Мышцу стимулировали при помощи протокола постепенного повышения частоты стимуляции от 2 Гц до 24 Гц (180-микросекундные импульсы, устанавливали амплитуду, на -30% превышающую пороговое значение, требуемое для сокращения мышцы). После прекращения стимуляции мышца испытывали продолжительную судорогу в течение 96 секунд. В исследовании, которое проводили через 4 минуты после приема 50 мл TRP-Stim, судороги прекращались. Судороги отсутствовали в исследовании, которое проводили через 40 минут.
На фигуре 8 приведен график, на котором показано действие напитка TRP-Stim в отношении судорог мышцы FHB у седьмого субъекта, которая испытывала самопроизвольные судороги, инициируемые при вытягивании носка. В контрольных условиях вытягивание носка добровольцем в течение -5 секунд устойчиво обеспечивало судороги FHB продолжительностью 5-8 секунд в различных испытаниях. Через 10 минут после употребления субъектом 50 мл напитка TRP-Stim судороги прекращались.
Способы, описанные в указанном примере, можно применять для исследования субъектов с нарушениями, связанными с мышечными судорогами, например, субъектов, которые испытывают ночные судороги или у которых диагностировано или выявлено нейромышечное заболевание, например, рассеянный склероз, спастика позвоночника или дистония. Например, способы, описанные в указанном примере, можно применять для оценки эффективности любой из композиций, описанных в настоящей заявке, в отношении ослабления мышечной судороги, инициируемой посредством электрической стимуляции, у субъекта, у которого диагностировано или выявлено нарушение, связанное с мышечными судорогами. Кроме того, способы, описанные в указанном примере, также можно применять для исследования и классификации субъекта, у которого диагностировано или имеется нарушение, связанное с мышечными судорогами.
Другие варианты реализации
Согласно вышеуказанному описанию очевидно, что можно проводить изменения и модификации изобретения, описанного в настоящей заявке, для адаптации его к различным способам применения и состояниям. Указанные варианты реализации также включены в объем последующей формулы изобретения.
Содержание всех публикаций, заявок на патент и патентов, приведенных в указанном описании, включено в настоящую заявку посредством ссылок в той же степени,
как и в случае, если бы было конкретно и отдельно указано, что содержание каждой(-ого) публикации, заявки на патент или патента независимо включено посредством ссылки.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Композиция, приготовленная для перорального введения, содержащая эффективное количество активатора ионного канала и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, где указанная композиция является жидкой или твердой и приготовлена с обеспечением отсроченного высвобождения указанного активатора ионного канала.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит множество активаторов ионного канала и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
3. Композиция по п.п. 1 и 2, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит два активатора ионного канала и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
4. Композиция по любому из п.п. 1-3, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит активатор ионного канала и множество фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
5. Композиция по любому из п.п. 1-4, отличающаяся тем, что указанное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество содержит агент для отсроченного высвобождения активатора ионного канала, такой что при пероральном введении субъекту активатор ионного канала по существу не высвобождается в желудке указанного субъекта.
6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что агент для отсроченного высвобождения выбран из группы, состоящей из: гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и их смесей.
7. Композиция по любому из п.п. 5-6, отличающаяся тем, что указанное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество содержит покрытие.
8. Композиция по п. 7, отличающаяся тем, что указанное покрытие выбрано из группы, состоящей из: кишечнорастворимых покрытий, сахарных покрытий и полимерных покрытий.
9. Композиция по любому из п.п. 1-8, отличающаяся тем, что указанный активатор ионного канала заключен в биоразлагаемые микрочастицы или наночастицы для замедленного высвобождения.
10. Композиция по любому из п.п. 1-9, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит основу состава.
11. Композиция по п. 10, отличающаяся тем, что указанная основа состава содержит масло и липофильную добавку.
12. Композиция по п. 12, отличающаяся тем, что указанное масло выбрано из группы, состоящей из: растительного масла, минерального масла, соевого масла, подсолнечного масла, кукурузного масла, оливкового масла, орехового масла и жидкого парафина.
13. Композиция по п. 12, отличающаяся тем, что указанная липофильная добавка выбрана из группы, состоящей из: полиэтиленгликоля, моно-, ди- или триглицеридов жирных кислот, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, бегеновой кислоты, сложных эфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот, канделильского воска, воска карнауба, полиэтиленоксидного воска и нефтяного воска.
14. Композиция по любому из п.п. 1-13, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит краситель, агент, повышающий растворимость, вкусоароматическую добавку, подсластитель, модификатор вязкости, электролит, витамин, минерал, антиоксидант или консервант.
15. Композиция по любому из п.п. 1-14, отличающаяся тем, что указанная композиция получена в виде жидкой формы.
16. Композиция по п. 15, отличающаяся тем, что указанная жидкая форма выбрана из группы, состоящей из эмульсий, микроэмульсий, растворов, суспензий, сиропов, микстур, капель, спреев и эликсиров.
17. Композиция по любому из п.п. 1-14, отличающаяся тем, что указанная композиция получена в виде твердой формы.
18. Композиция по п. 17, отличающаяся тем, что указанная твердая форма выбрана из группы, состоящей из таблеток, капсул, порошков, кристаллов, паст, гелей, пастилок, леденцов, конфет, жевательных пастилок, продуктов питания, растворимых пластинок, пленок и полутвердых составов.
19. Композиция по п. 18, отличающаяся тем, что указанная капсула представляет собой твердую или мягкую капсулу.
20. Композиция по любому из п.п. 1-19, отличающаяся тем, что активатор ионного канала содержит активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию.
21. Композиция по п.20, отличающаяся тем, что указанный активатор канала TRPV1 представляет собой капсаициноид, капсиноид, олеоилэтаноламид, N-олеоилдофамин, 3-метил-М-олеоилдофамин, олеамид, капсиат, 1-моноацилглицерин, содержащий С18 и С20 ненасыщенные и С8-С12 насыщенные жирные кислоты, 2-моноацтилглицерин, содержащий С18 и С20 ненасыщенные жирные кислоты, миогадиал, миогатриал, полигодиал, терпеноид, содержащий фрагмент альфа,бета-ненасыщенного 1,4-диальгегида, сансхоол, эводиамин, ацесульфам-К, цикламат, CuSC^, ZnSC^, FeSC^, арванил, анандамид, N-арахидоноил-дофамин, дофамид флуфенаминовой кислоты, амид дофамина и фенаминовой кислоты, 4-гидроксиноненаль, 1-[2-(1-адамантил)этил]-1-пентил-3-[3-(4-пиридил)пропил]мочевину или гингерол.
22. Композиция по п.21, отличающаяся тем, что указанный капсаициноид выбран из группы, состоящей из: капсаицина, дигидрокапсаицина, нордигидрокапсаицина, гомодигидрокапсаицина, гомокапсаицина, нонивамида, псевдокапсаицина, резинифератоксина, тиниатоксина, капсиата, дигидрокапсиата, нордигидрокапсиата, норкапсаицина, капсикониата, дигидрокапсикониата и других конифериловых сложных эфиров, капсикониноида и 3-гидроксиацетанилида.
23. Композиция по п.20, отличающаяся тем, что указанный активатор канала TRPA1 представляет собой аллил-изотиоцианат, гингерол, коричный альдегид, акролеин, фарнезилтиосалициловую кислоту, А9-тетрагидроканнабинол, евгенол, шогаол, сансхоол, метилсалицилат, аллицин, диалл ил сульфид, диаллилдисульфид, диаллилтрисульфид или фарнезилтиоуксусную кислоту.
24. Композиция по п.20, отличающаяся тем, что указанный активатор канала ASIC содержит уксусную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту или аскорбиновую кислоту.
25. Композиция по любому из п.п. 20-24, отличающаяся тем, что содержание указанного активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации составляет от примерно 0,001% до примерно 10% (масс./масс.) или от примерно 0,001%) до примерно 10% (об./об.).
20.
26. Композиция по любому из п.п. 1-25, отличающаяся тем, что указанная композиция способна снижать побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.
27. Композиция, приготовленная для перорального введения субъекту, содержащая эффективное количество активатора ионного канала и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, где время удерживания активатора ионного канала в ротовой полости субъекта после введения составляет более чем примерно 5 секунд.
28. Композиция по п.27, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит множество активаторов ионного канала.
29. Композиция по любому из п.п. 27-28, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит два активатора ионного канала.
30. Композиция по любому из п.п. 27-29, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит активатор ионного канала и множество фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
31. Композиция по любому из п.п. 27-30, отличающаяся тем, что время удерживания указанного активатора ионного канала в ротовой полости субъекта составляет более чем примерно 60 секунд.
32. Композиция по любому из п.п. 27-31, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит основу для приготовления состава.
33. Композиция по п.32, отличающаяся тем, что указанная основа состава содержит масло и липофильную добавку.
34. Композиция по п.33, отличающаяся тем, что указанное масло выбрано из группы, состоящей из: растительного масла, минерального масла, соевого масла, подсолнечного масла, кукурузного масла, оливкового масла, орехового масла и жидкого парафина.
35. Композиция по п.ЗЗ, отличающаяся тем, что указанная липофильная добавка выбрана из группы, состоящей из: полиэтиленгликоля, моно-, ди- или триглицеридов жирных кислот, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, бегеновой кислоты, сложных эфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот, канделильского воска, воска карнауба, полиэтиленоксидного воска и нефтяного воска.
36. Композиция по любому из п.п. 27-35, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит краситель, агент, повышающий растворимость,
20.
вкусоароматическую добавку, подсластитель, модификатор вязкости, электролит, витамин, минерал, антиоксидант или консервант.
37. Композиция по любому из п.п. 27-36, отличающаяся тем, что указанная композиция получена в виде жидкой формы.
38. Композиция по п.37, отличающаяся тем, что указанная жидкая форма выбрана из группы, состоящей из эмульсий, микроэмульсий, растворов, суспензий, сиропов, микстур, капель, спреев и эликсиров.
39. Композиция по любому из п.п. 27-36, отличающаяся тем, что указанная композиция получена в виде твердой формы.
40. Композиция по п. 39, отличающаяся тем, что указанная твердая форма выбрана из группы, состоящей из таблеток, капсул, порошков, кристаллов, паст, гелей, пастилок, леденцов, конфет, жевательных пастилок, продуктов питания, растворимых пластинок, пленок и полутвердых составов.
41. Композиция по п.40, отличающаяся тем, что указанная капсула представляет собой твердую или мягкую капсулу.
42. Композиция по любому из п.п. 27-41, отличающаяся тем, что активатор ионного канала содержит активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию.
43. Композиция по п.42, отличающаяся тем, что указанный активатор канала TRPV1 представляет собой капсаициноид, капсиноид, олеоилэтаноламид, N-олеоилдофамин, 3-метил-М-олеоилдофамин, олеамид, капсиат, 1-моноацилглицерин, содержащий С18 и С20 ненасыщенные и С8-С12 насыщенные жирные кислоты, 2-моноацтилглицерин, содержащий С18 и С20 ненасыщенные жирные кислоты, миогадиал, миогатриал, полигодиал, терпеноид, содержащий фрагмент альфа,бета-ненасыщенного 1,4-диальгегида, сансхоол, эводиамин, ацесульфам-К, цикламат, CuS04, ZnS04, FeS04, арванил, анандамид, N-арахидоноил-дофамин, дофамид флуфенаминовой кислоты, амид дофамина и фенаминовой кислоты, 4-гидроксиноненаль, 1-[2-(1-адамантил)этил]-1-пентил-3-[3-(4-пиридил)пропил]мочевину или гингерол.
44. Композиция по п.43, отличающаяся тем, что указанный капсаициноид выбран из группы, состоящей из: капсаицина, дигидрокапсаицина, нордигидрокапсаицина, гомодигидрокапсаицина, гомокапсаицина, нонивамида, псевдокапсаицина, резинифератоксина, тиниатоксина, капсиата, дигидрокапсиата, нордигидрокапсиата,
37.
норкапсаицина, капсикониата, дигидрокапсикониата и других конифериловых сложных эфиров, капсикониноида и 3-гидроксиацетанилида.
45. Композиция по п.42, отличающаяся тем, что указанный активатор канала TRPA1 представляет собой аллил-изотиоцианат, гингерол, коричный альдегид, акролеин, фарнезилтиосалициловую кислоту, А9-тетрагидроканнабинол, евгенол, шогаол, сансхоол, метилсалицилат, аллицин, диалл ил сульфид, диаллилдисульфид, диаллилтрисульфид или фарнезилтиоуксусную кислоту.
46. Композиция по п.42, отличающаяся тем, что указанный активатор канала ASIC содержит уксусную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту или аскорбиновую кислоту.
47. Композиция по любому из п.п. 27-46, отличающаяся тем, что содержание указанного активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации составляет от примерно 0,001% до примерно 10% (масс./масс.) или от примерно 0,001%) до примерно 10% (об./об.).
48. Композиция по любому из п.п. 27-47, отличающаяся тем, что субъект принимает внутрь указанный активатор ионного канала.
49. Композиция по любому из п.п. 27-48, отличающаяся тем, что указанный активатор ионного канала удерживается в ротовой полости субъекта.
50. Композиция по любому из п.п. 27-49, отличающаяся тем, что указанный активатор ионного канала растворяется в ротовой полости субъекта, или субъект разжевывает указанный активатор ионного канала перед проглатыванием.
51. Композиция для применения в способе лечения болезненного сокращения мышц у субъекта, нуждающегося в этом, содержащая эффективное количество активатора ионного канала и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
52. Композиция по п.51, отличающаяся тем, что указанное болезненное сокращение мышц представляет собой сокращение мышц головы или шеи.
53. Композиция по любому из п.п. 51-52, отличающаяся тем, что указанное болезненное сокращение мышц связано с головной болью тензионного типа, кластерной головной болью или мигренью.
45.
54. Композиция для применения в способе лечения тактильной чувствительности у субъекта, нуждающегося в этом, причем указанная композиция содержит эффективное количество активатора ионного канала и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
55. Композиция по п.54, отличающаяся тем, что указанная тактильная чувствительность связана с аутизмом, диспраксией, невралгией, тревожными расстройствами, ядовитыми укусами или ядовитыми жалящими укусами.
56. Композиция по п.55, отличающаяся тем, что указанное тревожное расстройство выбрано из группы, состоящей из панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), тревожного расстройства личности, фобии и генерализованного тревожного расстройства (ГТР).
57. Композиция для применения в способе лечения дистонии у субъекта, нуждающегося в этом, содержащая эффективное количество активатора ионного канала и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
58. Композиция по п.57, отличающаяся тем, что указанная дистония выбрана из группы, состоящей из: фокальной дистонии, блефароспазма, дистонии шеи, краниальной дистонии, ларингеальной дистонии и дистонии рук.
59. Композиция для применения в способе лечения состояния периферической нервной системы (ПНС) у субъекта, нуждающегося в этом, содержащая эффективное количество активатора ионного канала и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
60. Композиция по п.59, отличающаяся тем, что указанное состояние ПНС выбрано из группы, состоящей из: синдрома крампи-фасцикуляций, синдрома Исаакса или нейромиотонии, периферической нейропатии, синдрома запястного канала и инфекции вируса Эпштейна-Барра.
61. Композиция для применения в способе лечения состояния горла у субъекта, нуждающегося в этом, содержащая эффективное количество активатора ионного канала и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
62. Композиция по п.61, отличающаяся тем, что указанное состояние горла связано с химическим повреждением, раком, хирургическим повреждением или патогенной инфекцией.
45.
63. Композиция по любому из п.п. 61-62, отличающаяся тем, что указанное состояние горла выбрано из группы, состоящей из: гастроэзофагеального рефлюкса, спазма гортани, дисфагии и спастической дисфонии.
64. Композиция для применения в способе лечения состояния, связанного с дисбалансом электролитов или дефицитом витаминов, у субъекта, нуждающегося в этом, содержащая эффективное количество активатора ионного канала и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
65. Композиция по п.64, отличающаяся тем, что указанное состояние выбрано из группы, состоящей из: гипонатриемии, гипокальциемии, гипомагниемии, заболевания почек, остеомаляции, дефицита кальция или магния, дефицита тиамина, гипопаратиреоза, ювенильного нефронофтиза и карциномы коры надпочечников.
66. Композиция для применения в способе лечения состояния центральной нервной системы (ЦНС) у субъекта, нуждающегося в этом, содержащая эффективное количество активатора ионного канала и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
67. Композиция по п.68, отличающаяся тем, что указанное состояние ЦНС связано с опухолью.
68. Композиция по любому из п.п. 66-67, отличающаяся тем, что указанное состояние ЦНС выбрано из группы, состоящей из: рассеянного склероза, церебрального паралича, инсульта, болезни моторных нейронов, повреждения позвоночника и стеноза.
69. Композиция для применения в способе лечения состояния или нарушения мускулатуры у субъекта, нуждающегося в этом, содержащая эффективное количество активатора ионного канала и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
70. Композиция по п.69, отличающаяся тем, что указанное состояние или нарушение мускулатуры связано с мышечной болью, мышечными спазмами, мышечными судорогами, фасцикуляциями или любой их комбинацией.
71. Композиция по любому из п.п. 69-70, отличающаяся тем, что указанное состояние или нарушение мышц представляет собой нейромышечное нарушение.
72. Композиция по любому из п.п. 69-71, отличающаяся тем, что указанное состояние или нарушение мускулатуры представляет собой мышечную боль, мышечные спазмы, спастику или фасцикуляции, связанные с болезнью моторных нейронов.
45.
73. Композиция по п.72, отличающаяся тем, что указанная болезнь моторных нейронов выбрана из группы, состоящей из амиотрофического латерального склероза, первичного латерального склероза, прогрессирующей атрофии мышц, прогрессирующего бульбарного паралича, псевдобульбарного паралича, атрофии мышц спины, прогрессирующей спино-бульбарной мышечной атрофии и пост-полиомиелитного синдрома.
74. Композиция по любому из п.п. 69-73, отличающаяся тем, что указанное состояние или нарушение мускулатуры связано с лечением указанного субъекта с применением диализа, мочегонных средств, Р-блокаторов, статинов, фибратов, р2-агонистов, ингибиторов АСЕ, ARB, противопсихозных лекарственных средств или любой их комбинации.
75. Композиция по п.74, отличающаяся тем, что указанное состояние или нарушение мускулатуры связано с лечением указанного субъекта с применением статинов или фибратов.
76. Композиция по любому из п.п. 69-75, отличающаяся тем, что указанное состояние или нарушение мускулатуры происходит в одной или более скелетных мышцах.
77. Композиция по любому из п.п. 69-76, отличающаяся тем, что указанное состояние или нарушение мускулатуры не восприимчиво к одобренному способу лечения.
78. Композиция по п.77, отличающаяся тем, что указанный одобренный способ лечения включает применение ботокса, циклопензаприна, орфенадрина, баклофена или любой их комбинации.
79. Композиция по любому из п.п. 69-78, отличающаяся тем, что указанное состояние или нарушение мускулатуры включает мышечную спастическую боль.
80. Композиция по п.79, отличающаяся тем, что указанная мышечная спастическая боль связана с недостаточной активностью, ограниченной подвижностью, синдромом эконом-класса, параличом, заболеванием периферических артерий или отсутствием подвижности.
81. Композиция для применения в способе лечения респираторного состояния у субъекта, нуждающегося в этом, содержащая эффективное количество активатора ионного канала и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
82. Композиция по п.78, отличающаяся тем, что указанное респираторное состояние включает астму, хроническую обструктивную болезнь легких, бронхит, эмфизему, пневмонию, кистозный фиброз, заболевания плевральной полости, грипп или простуду.
45.
83. Композиция для применения в способе лечения кашля у субъекта, нуждающегося в этом, содержащая эффективное количество активатора ионного канала и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
84. Композиция по п.83, отличающаяся тем, что указанный кашель вызван респираторным состоянием, воздействием аллергенов или химических раздражителей или воспалением.
85. Композиция для применения в способе лечения саркоидоза у субъекта, нуждающегося в этом, содержащая эффективное количество активатора ионного канала и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
86. Композиция для применения в способе лечения заболевания соединительной ткани у субъекта, нуждающегося в этом, содержащая эффективное количество активатора ионного канала и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
87. Композиция по п.86, отличающаяся тем, что указанное заболевание соединительной ткани выбрано из группы, состоящей из синдрома Элерса-Данлоса, буллезного эпидермолиза, синдрома Марфана, незавершенного остеогенеза, артрита, склеродермии, синдрома Шегрена, волчанки, васкулита, смешанного заболевания соединительной ткани, целлюлита, полимиозита и дерматомиозита.
88. Композиция по п.87, отличающаяся тем, что указанный артрит представляет собой ревматоидный артрит, остеоартрит, подагру или псориатический артрит, или указанный васкулит представляет собой гранулематоз Вегенера или синдром Черджа-Стросса.
89. Композиция по любому из п.п. 51-88, отличающаяся тем, что указанный активатор канала TRPV1 представляет собой капсаициноид, капсиноид, олеоилэтаноламид, N-олеоилдофамин, З-метил-М-олеоилдофамин, олеамид, капсиат, 1-моноацилглицерин, содержащий С18 и С20 ненасыщенные и С8-С12 насыщенные жирные кислоты, 2-моноацтилглицерин, содержащий С18 и С20 ненасыщенные жирные кислоты, миогадиал, миогатриал, полигодиал, терпеноид, содержащий фрагмент альфа,бета-ненасыщенного 1,4-диальгегида, сансхоол, эводиамин, ацесульфам-К, цикламат, CuS04, ZnS04, FeS04, арванил, анандамид, N-арахидоноил-дофамин, дофамид флуфенаминовой кислоты, амид дофамина и фенаминовой кислоты, 4-гидроксиноненаль, 1-[2-(1-адамантил)этил]-1-пентил-3-[3-(4-пиридил)пропил]мочевину или гингерол.
90. Композиция по любому из п.п. 51-88, отличающаяся тем, что указанный активатор канала TRPA1 представляет собой аллил-изотиоцианат, гингерол, коричный альдегид,
45.
акролеин, фарнезилтиосалициловую кислоту, А9-тетрагидроканнабинол, евгенол, шогаол, сансхоол, аллицин, диаллилсульфид, диаллилдисульфид, диаллилтрисульфид или фарнезилтиоуксусную кислоту.
91. Композиция по любому из п.п. 51-88, отличающаяся тем, что указанный активатор канала ASIC содержит уксусную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту или аскорбиновую кислоту.
92. Композиция по любому из п.п. 51-88, отличающаяся тем, что указанная композиция получена в виде жидкой формы.
93. Композиция по п.93, отличающаяся тем, что указанная жидкая форма выбрана из группы, состоящей из эмульсий, микроэмульсий, растворов, суспензий, сиропов, микстур, капель, спреев и эликсиров.
94. Композиция по любому из п.п. 51-88, отличающаяся тем, что указанная композиция получена в виде твердой формы.
95. Композиция по п.94, отличающаяся тем, что указанная твердая форма выбрана из группы, состоящей из таблеток, капсул, порошков, кристаллов, паст, гелей, пастилок, леденцов, конфет, жевательных пастилок, продуктов питания, растворимых пластинок, пленок и полутвердых составов.
96. Композиция по п.95, отличающаяся тем, что указанная капсула представляет собой твердую или мягкую капсулу.
97. Композиция для применения в способе лечения нежелательного или патологического сокращения мышц или отсутствия нормального сокращения мышц у субъекта, включающем:
получение сведений о результате исследования эффективности введения исследуемой аликвоты композиции, содержащей активатор ионного канала, в отношении ослабления сокращения исследуемой мышцы у указанного субъекта;
введение некоторого количества композиции, содержащей активатор ионного канала, которое является достаточным для ослабления нежелательного или патологического сокращения мышц или отсутствия нормального сокращения мышц у указанного субъекта.
98. Композиция по п.97, отличающаяся тем, что указанное сокращение мышцы включает мышечную судорогу, мышечный спазм, дистонию или фасцикуляцию.
99. Композиция по любому из п.п. 97-98, отличающаяся тем, что указанное сокращение мышцы происходит в скелетной мышце или гладкой мышце.
100. Композиция по п. 97, отличающаяся тем, что сокращение исследуемой мышцы представляет собой судорогу исследуемой мышцы или спазм исследуемой мышцы.
101. Композиция по п.97, отличающаяся тем, что у субъекта имеется нарушение или повреждение центральной нервной системы.
102. Композиция по п.97, отличающаяся тем, что у субъекта диагностирован или выявлен рассеянный склероз.
103. Композиция по п.97, отличающаяся тем, что у субъекта диагностирована или выявлена дистония.
104. Композиция по п.97, отличающаяся тем, что у субъекта диагностирована или выявлена спастика позвоночника.
105. Композиция по п.97, отличающаяся тем, что у указанного субъекта диагностировано или выявлено нарушение, связанное с мышечными судорогами, мышечной болью, мышечными спазмами, спастикой или фасцикуляциями.
106. Композиция по п.97, отличающаяся тем, что предусматривает непосредственное получение указанных сведений.
107. Композиция по п.97, отличающаяся тем, что дополнительно предусматривает проведение указанного исследования.
108. Композиция по п.97, отличающаяся тем, что указанное выбранное мышечное сокращение, подвергаемое лечению или диагностике, включает сокращение мышцы, отличающейся от мышцы, сокращающейся при сокращении исследуемой мышцы.
109. Композиция по п.97, отличающаяся тем, что указанное сокращение исследуемой мышцы включает сокращение мышцы ноги, и мышечная судорога включает судорогу мышцы, отличающейся от мышцы ноги.
110. Композиция по п.97, отличающаяся тем, что указанное сокращение мышцы не вызвано применением электрической стимуляции.
98.
111. Композиция по п.97, отличающаяся тем, что указанное сокращение мышцы представляет собой ночную судорогу.
112. Композиция по п.97, отличающаяся тем, что указанное сокращение мышцы связано с рассеянным склерозом.
113. Композиция по п.97, отличающаяся тем, что указанное сокращение мышцы связано со спастикой позвоночника.
114. Композиция по п.97, отличающаяся тем, что указанное сокращение мышцы связано с дистонией.
115. Композиция по п.97, отличающаяся тем, что указанное исследование включает инициирование указанной судороги исследуемой мышцы посредством электрической стимуляции.
116. Композиция по п.97, отличающаяся тем, что указанное исследование включает определение возможности инициирования указанного сокращения мышцы у субъекта посредством электрической стимуляции.
117. Композиция по п.97, отличающаяся тем, что указанное исследование включает:
a) введение исследуемой аликвоты композиции указанному субъекту;
b) инициирование сокращения исследуемой мышцы; и
c) оценку действия введения исследуемой аликвоты композиции в отношении сокращения исследуемой мышцы.
118. Композиция по п.117, отличающаяся тем, что стадию а) проводят перед стадией Ь).
119. Композиция по п.117, отличающаяся тем, что стадию а) проводят после стадии Ь).
120. Композиция по любому из п.п. 97-119, отличающаяся тем, что указанный активатор ионного канала содержит активатор канала TRPV1, активатор канала TRPA1, активатор канала ASIC или их комбинацию.
121. Композиция по п. 120, отличающаяся тем, что указанный активатор канала TRPV1 представляет собой капсаициноид, капсиноид, олеоилэтаноламид, N-олеоилдофамин, 3-метил-М-олеоилдофамин, олеамид, капсиат, 1-моноацилглицерин, содержащий С18 и С20 ненасыщенные и С8-С12 насыщенные жирные кислоты, 2-моноацтилглицерин, содержащий С18 и С20 ненасыщенные жирные кислоты, миогадиал, миогатриал, полигодиал, терпеноид, содержащий фрагмент альфа,бета-ненасыщенного 1,4
118.
диальгегида, сансхоол, эводиамин, ацесульфам-К, цикламат, CuS04, ZnS04, FeS04, арванил, анандамид, N-арахидоноил-дофамин, дофамид флуфенаминовой кислоты, амид дофамина и фенаминовой кислоты, 4-гидроксиноненаль, 1-[2-(1-адамантил)этил]-1-пентил-3-[3-(4-пиридил)пропил]мочевину или гингерол.
122. Композиция по п. 120, отличающаяся тем, что указанный активатор канала TRPA1 представляет собой аллил-изотиоцианат, гингерол, коричный альдегид, акролеин, фарнезилтиосалициловую кислоту, А9-тетрагидроканнабинол, евгенол, шогаол, сансхоол, аллицин, диаллилсульфид, диаллилдисульфид, диаллилтрисульфид или фарнезилтиоуксусную кислоту.
123. Композиция по п. 120, отличающаяся тем, что указанный активатор канала ASIC содержит уксусную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту или аскорбиновую кислоту.
124. Композиция по п. 120, отличающаяся тем, что содержание указанного активатора канала TRPV1, активатора канала TRPA1, активатора канала ASIC или их комбинации составляет от примерно 0,001% до примерно 10% (масс./масс.) или от примерно 0,001% до примерно 10%) (об./об.).
По доверенности
А: экстракт стручкового перца, 1/800000 В: экстракт корицы, 1/5000 С: экстракт имбиря, 1/12000
иономицин
х::
500 с
500 с
иономицин
500 с
500 с
А: экстракт струч.перца, 1/20000000 С: экстракт имбиря, 1/2000000
500 с
250 с
Субъект А
Короткая мышца, сгибающая большой палец ноги
18 Гц стимуляция
100 мкВ RMS ЭМГ
Контроль №1 (за 12 минут до приема TRP-Stim) судорога, 47 сек
* ,ч,^Л
11 минут после приема TRP-Stim судорога, 4 сек
J I м .1
2 % часа после приема TRP-Stim судорога, 1 сек
Субъект В
Короткая мышца, сгибающая большой палец ноги
Контроль 12-29 минут после приема TRP-Stim
I I
¦ .П . . Л. ...... I -И -ill
10 Гц 10 Гц
I п
мкВ 8 Гц RMS ЭМГ
20 сек ^ судорога1 37 Сек , ш судороги отсутствуют
Л;
14 I
12Ги 12_ГЧ
ML, судорога, 70 сек * судороги отсутствуют
L-'" * .л J i -. .1. Li - I Ll b-i- *.j
14 Гц
судороги отсутствуют
-. , *J к * - - - - -
2 часа после приема TRP-Stim 4 часа после приема TRP-Stim
10_Гц
судороги отсутствуют
¦ ¦" ' У.j.
12_Гц 12 Гц
Лсудорога, 4 сек
I- ¦ ¦
Ю Гц ;
| ft судороги отсутствуют ( Л судороги отсутствуют
судороги отсутствуют
14 Ги 14 Ги
1. -L.а. гл.,".
Лсудорога, 4 сек П судороги отсутствуют
LLL_I L-j^j - j ¦ ¦ ' , i * I
Субъект С
Короткая мышца, сгибающая большой палец ноги
20 сек
18 Гц iz
Контроль судорога, 58 сек
СТИМ. 1
11 ч после 1 приема TRP-Stim судорога, 52 сек
RMSg " ЭМГ |
о J., l.i ^^ftuLlLij. iiiiiiiiniiii
11 ч 10 мин после 1 приема TRP-
8 мин после приема TRP-Stim т Stim
судорога, 27 сек flj судорога, 54 сек
15 мин после приема TRP-Stim судорога, 8 сек
liL ll I. I tlfi J I
10 мин после 2 приема TRP-Stim судороги отсутствуют
20 мин после приема TRP-Stim судороги отсутствуют 12 мин после 2 приема TRP-Stim судороги отсутствуют
2 ч после приема TRP-Stim судороги отсутствуют
H 22 мин после 2 приема TRP-Stim судороги отсутствуют
Субъект D (4 часа после триатлона)
Короткая мышца, сгибающая большой палец ноги
100 мкВ RMS ЭМГ
Контроль
судороги отсутствуют
13-30 минут после приема TRP-Stim
12 Гц I судороги л отсутствуют
3 часа после приема TRP-Stim
8 Гц | судороги I отсутствуют
Л J- ¦ i.u ^ II Л
10 Гц
I судороги Я отсутствуют
12 Гц
I судороги
II отсутствуют
4 часа после приема TRP-Stim 10 Гц
судорога, 58 сек
20 минут после 2 приема TRP-Stim
10 Гц j судороги 1 отсутствуют
12 Гц
судороги отсутствуют
- - ¦¦ ... ¦ ± ¦
14 Гц
судороги отсутствуют
Субъект Е Икроножная мышца
Стимуляция 28 Гц
Субъект F Икроножная мышца
4 мин после приема TRP-Stim судороги отсутствуют
40 мин после приема TRP-Stim судороги отсутствуют
Субъект G
Самопроизвольные судороги короткой мышцы, сгибающей большой палец ноги
100 мкВ RMS ЭМГ
Умышленное вытягивание носка
^жг^т^^г-1 v ПУК к i ir у;;; г is t\i 10 мин после приема TRP-Stim
судороги отсутствуют
Умышленное вытягивание носка
15 мин после приема TRP-Stim судороги отсутствуют
109
112
112
Фигура 1
Фигура 1
Фигура 1
Фигура 1
Фигура 1
Фигура 1
Фигура 1
Фигура 1
Фигура 1
Фигура 1
Фигура 1
Фигура 1
Фигура 2
Фигура 2
Фигура 2
Фигура 2
Фигура 2
Фигура 2
Фигура 2
Фигура 2
Фигура 2
Фигура 2
Фигура 2
Фигура 2
Фигура 3
Фигура 3
Фигура 3
Фигура 3
Фигура 4
Фигура 4
Фигура 4
Фигура 4
Фигура 5
Фигура 5
Фигура 5
Фигура 5
Фигура 5
Фигура 5
Фигура 6
Фигура 6
Фигура 7
Фигура 7
Фигура 7
Фигура 7
Фигура 8
Фигура 8
Фигура 8
Фигура 8
Фигура 8
Фигура 8