[RU]

Изобретение относится к соединению, являющемуся ингибитором триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO) и/или индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), для применения в медицине, причем соединение включает следующую формулу:

в которой X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ и X ⁵ могут быть одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из С, N и О; каждый атом, имеющий пунктир, может независимо иметь двойную связь или простую связь, при условии, что валентности на каждом атоме сохраняются; каждый R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ и R ⁷ может присутствовать или отсутствовать, и они могут быть одинаковыми или разными и быть выбраны из Н и замещенной или незамещенной органической группы, при условии, что число таких групп R таково, что валентности X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ и X ⁵ сохраняются; одна или две группы R ⁶ могут присутствовать и быть выбраны из Н и замещенной или незамещенной органической группы, при условии, что число групп R ⁶ таково, что валентность атома углерода, к которому они присоединены, сохраняется, и при условии, что по меньшей мере один R ⁶ обозначает органическую группу, включающую атом, присоединенный двойной связью к атому кислорода (предпочтительно карбонильную группу или сульфонильную группу) в α, β или γ положении к атому углерода, к которому присоединен R ⁶ , и в которой атом, присоединенный двойной связью к атому кислорода, также присоединен к гетероатому.

(57) Реферат / Формула:

Изобретение относится к соединению, являющемуся ингибитором триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO) и/или индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), для применения в медицине, причем соединение включает следующую формулу:

в которой X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ и X ⁵ могут быть одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из С, N и О; каждый атом, имеющий пунктир, может независимо иметь двойную связь или простую связь, при условии, что валентности на каждом атоме сохраняются; каждый R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ и R ⁷ может присутствовать или отсутствовать, и они могут быть одинаковыми или разными и быть выбраны из Н и замещенной или незамещенной органической группы, при условии, что число таких групп R таково, что валентности X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ и X ⁵ сохраняются; одна или две группы R ⁶ могут присутствовать и быть выбраны из Н и замещенной или незамещенной органической группы, при условии, что число групп R ⁶ таково, что валентность атома углерода, к которому они присоединены, сохраняется, и при условии, что по меньшей мере один R ⁶ обозначает органическую группу, включающую атом, присоединенный двойной связью к атому кислорода (предпочтительно карбонильную группу или сульфонильную группу) в α, β или γ положении к атому углерода, к которому присоединен R ⁶ , и в которой атом, присоединенный двойной связью к атому кислорода, также присоединен к гетероатому.

---

Евразийское (21) 201692010 (13) Al
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.02.28
(22) Дата подачи заявки 2015.03.19
(51) Int. Cl.
A61K31/404 (2006.01) A61K31/4045 (2006.01) A61K31/405 (2006.01) A61K31/407 (2006.01) A61K31/4184 (2006.01) A61K31/4188 (2006.01) A61K31/423 (2006.01) A61K31/424 (2006.01) A61P31/00 (2006.01) A61P25/00 (2006.01) A61P35/00 (2006.01) A61P37/00 (2006.01) A61P 43/00 (2006.01) A61K31/4355 (2006.01)
A61K 31/437 (2006.01)
(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ
(31) 1406154.3; 1502156.1
(32) 2014.04.04; 2015.02.10
(33) GB
(86) PCT/EP2015/055823
(87) WO 2015/150097 2015.10.08
(71) Заявитель:
АЙОМЕТ ФАРМА ЛТД. (GB)
(72) Изобретатель:
Коули Филлип, Уайз Алан, Дэвис Сьюзан, Кицун Майкл (GB)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Изобретение относится к соединению, являющемуся ингибитором триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO) и/или индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), для применения в медицине, причем соединение включает следующую формулу:
в которой X1, X2, X3, X4 и X5 могут быть одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из С, N и О; каждый атом, имеющий пунктир, может независимо иметь двойную связь или простую связь, при условии, что валентности на каждом атоме сохраняются; каждый R1, R2, R3, R4, R5 и R7 может присутствовать или отсутствовать, и они могут быть одинаковыми или разными и быть выбраны из Н и замещенной или незамещенной органической группы, при условии, что число таких групп R таково, что валентности X1, X2, X3, X4 и X5 сохраняются; одна или две группы R6 могут присутствовать и быть выбраны из Н и замещенной или незамещенной органической группы, при условии, что число групп R6 таково, что валентность атома углерода, к которому они присоединены, сохраняется, и при условии, что по меньшей мере один R6 обозначает органическую группу, включающую атом, присоединенный двойной связью к атому кислорода (предпочтительно карбонильную группу или сульфонильную группу) в а, в или у положении к атому углерода, к которому присоединен R6, и в которой атом, присоединенный двойной связью к атому кислорода, также присоединен к гетероато-му.
2420-537569ЕА/071
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к ингибиторам триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO) или индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO [ID01 или ID02]), и в частности, к ингибиторам TDO и IDO для применения в медицине. Ингибиторы по изобретению могут использоваться в фармацевтических композициях, и в частности, фармацевтических композициях для лечения рака, воспалительного состояния, инфекционного заболевания, заболевания или расстройства центральной нервной системы и других заболеваний, состояний и нарушений. Изобретение также относится к способам получения таких ингибиторов и к способам лечения, в которых используют такие ингибиторы.
Метаболизм триптофана
Кинурениновый путь (КР) ответственен за > 95% разрушения существенной аминокислоты триптофана. Кинурениновый путь для метаболизма триптофана приводит к продукции существенного пиридинового нуклеотида NAD+ и множества нейроактивных метаболитов, включая кинуренин (KYN), кинуреновую кислоту
(KYNA), нейротоксичный генератор свободных радикалов 3-
гидроксикинуренин (3-НК), антраниловую кислоту, 3-НАА,
пиколиновую кислоту (PIC) , и агонист и нейротоксин
возбудительного рецептора Ы-метил-Б-аспартата (NMDA),
хинолиновую кислоту (QUIN) (см. Фигуру 1). Оставшиеся 5% триптофана метаболизируются триптофан гидроксилазой до 5-гидрокситриптофана и затем далее до 5-гидрокситриптамина
(серотонина) и мелатонина.
Как исчерпание триптофана, так и аккумуляция иммуносупрессивных катаболитов триптофана подавляют ответы антиген-специфических Т-клеток и естественных клеток-киллеров
(NK-клеток) и вызывают формирование регуляторных Т-клеток. Поскольку катаболизм триптофана индуцируется воспалительными медиаторами, особенно IFN-y, он, как считается, представляет эндогенный механизм, который ограничивает чрезмерные иммунные ответы, таким образом предотвращая иммунопатологию. Однако
существуют свидетельства, что при болезненных состояниях эта обратная связь может не быть полезной (рассматривается в (Munn and Mellor, 2013) . IDO/TDO
Первая стадия катаболизма триптофана катализируется либо TDO, либо IDO. Оба фермента катализируют окислительное расщепление 2,3 двойной связи в индольном кольце, преобразуя триптофан в N-формилкинуренин. Это соединение является фактором, ограничивающим скорость катаболизма триптофана кинурениновым путем (Grohmann et al. , 2003; Stone and Darlington, 2002) . TDO представляет собой гомотетрамер, каждый мономер которого имеет молекулярную массу 4 8 кДа, тогда как IDO имеет молекулярную массу 4 5 кДа и мономерную структуру (Sugimoto et al. , 2006; Thackray et al. , 2008; Zhang et al. ,
2007) . Несмотря на то, что они опосредуют одну и ту же реакцию, TDO и IDO структурно различны, имея только 10% гомологии, главным образом, в пределах активного центра (Thackray et al.,
2008) .
TDO экспрессируется в высоких уровнях в печени и отвечает за регуляцию системных уровней триптофана. TDO не индуцируется и не регулируется сигналами от иммунной системы, однако экспрессия TDO может индуцироваться триптофаном или кортикостероидами (Miller et al. , 2004; Salter and Pogson, 1985) . Совсем недавно было обнаружено, что TDO экспрессируется в мозге, где он регулирует продукцию нейроактивных метаболитов триптофана, таких как кинуреновая кислота и хинолиновая кислота (Kanai et al., 2009).
IDO является преобладающим триптофан-катаболизирующим ферментом, действующим вне печени, и обнаруживается в многочисленных клетках, включая макрофаги, микроглию, нейроны и астроциты (Guillemin et al. , 2007; Guillemin et al. , 2001; Guillemin et al. , 2003; Guillemin et al. , 2005) . Транскрипция IDO строго контролируется, отвечая на специфические воспалительные медиаторы. Промоторы мышиных и человеческих генов IDO содержат множественные элементы последовательности,
которые придают реактивность к интерферонам типа I (IFN-oc/P) и, более мощно, типа II (IFN-y) (Chang et al. , 2 011; Dai and Gupta, 1990; Hassanain et al. , 1993; Mellor et al. , 2003). Различные типы клеток, включая некоторые клетки миелоидного происхождения (макрофаги моноцитарного происхождения и DCs), фибробласты, эндотелиальные клетки и некоторые линии опухолевых клеток, экспрессируют IDO после экспонирования к IFNy (Burke et al., 1995; Hwu et al., 2000; Mellor et al., 2003; Munn et al., 1999; Varga et al., 1996). Однако контроль транскрипции IDO является сложным и специфическим к типу клеток. Активность IDO конститутивно обнаружена в трансплацентарном барьере, экспрессируется вневорсинчатыми тропобластынми клетками человека (Kudo and Boyd, 2000) . За пределами плаценты функциональная экспрессия IDO у мышей, как сообщалось, была самой высокой в эпидидимисе, пищеварительном тракте (дистальная подвздошная кишка и толстая кишка), лимфатических узлах, селезенке, тимусе и легких (Takikawa et al., 1986).
Также недавно было показано, что другой вариант фермента IDO катализирует ту же самую ферментативную стадию: индоламин-2,3-диоксигеназа 2 (ID02). Однако его физиологическая релевантность остается неясной вследствие его очень низкой активности, наличия общих полиморфизмов, которые инактивируют его ферментативную активность у приблизительно половины всех белых людей и азиатов, и наличия множества вариантов сплайсинга (Lob et al., 2008; Meininger et al., 2011; Metz et al., 2007).
IDO-дефицитные мыши являются нормальными на грубом фенотипическом уровне (Mellor et al., 2003), однако они немного более подвержены индукции аутоиммунитета и стимуляции врожденной иммунной системы. Мыши с ЮО-/-нокаутом также демонстрируют увеличенный опосредуемый воспалением канцерогенез толстой кишки и резистентность к опосредуемому воспалением раку легкого и кожи (Chang et al., 2011; Yan et al., 2010) .
Мыши с TDO-/-нокаутом кажутся фенотипически нормальными. Однако у мышей с нокаутом TDO имеет место 9-кратное увеличение плазменной концентрации L-Trp, в то время как мыши с IDO-/
нокаутом имели уровни L-Trp дикого типо, и это позволяет предположить, что TDO, а не IDO регулирует системный Тгр. Абляция TDO увеличивает Тгр в мозге, а также серотонин (5-НТ), и является поэтому модулятором тревожного поведения (Kanai et al. , 2 009) . TDO также играет роль в поддержании морфологии мозга у взрослых мышей, тогда как TDO -/- мыши демонстрируют усиленный нейрогенез в гиппокампе и поджелудочковой зоне в течение взрослой жизни (Funakoshi et al., 2011) .
Иммуномодуляция: исчерпание триптофана и аккумуляция кинуренина
Иммунорегуляция метаболизмом триптофана модулирует иммунную систему путем истощения субстрата TDO/IDO (триптофана) в микросреде и аккумуляции таких продуктов как кинуренин.
Эффекторные Т-клетки особенно чувствительны к низким концентрациям триптофана, поэтому исчерпание существенной аминокислоты триптофана из местной микросреды приводит к анергии и апоптозу эффекторных Т-клеток. Исчерпание триптофана детектируется общим контролем не-дерепрессируемой киназы-2 (GCN2) (Munn et al. , 2 0 05) . Активация GCN2 вызывает программу реакции стресса, которая приводит к остановке клеточного цикла, дифференцировке, адаптации или апоптозу. Т-клетки, не содержащие GCN2 у мышей, не склонны к IDO-опосредуемой анергии миелоидными клетками, включая дендритные клетки в дренирующих опухоль лимфатических узлах (Munn et al., 2 0 05).
Метаболиты триптофана, такие как кинуренин, кинуреновая кислота, 3-гидрокси кинуренин, и 3-гидрокси-антраниловая кислота, подавляют функцию Т-клеток и способны стимулировать апоптоз Т-клеток. Недавние исследования показали, что арил-гидрокарбоновый рецептор (AHR) является прямой мишенью кинуренина (Mezrich et al. , 2010; Nguyen et al. , 2010; Opitz et al. , 2011) . AHR является основным транскрипционным фактором семейства спираль-петля-спираль Per-Arnt-Sim (PAS). Поскольку кинуренин аккумулируется в опухоли, KYN связывается с AHR, перемещается в ядро и активирует транскрипцию целевых генов, регулируемых чувствительными к диоксину элементами (DREs). В Т-хелперных клетках кинуренин приводит к генерации регуляторных
Т-клеток (Treg).
Фармакологические ингибиторы TDO и/или IDO имеют полезность в широком диапазоне показаний, включая инфекционные болезни, рак, неврологические состояния и множество других заболеваний.
Инфекционные заболевания и воспаление
Инфекция бактериями, паразитами или вирусами вызывает сильный IFN-y-зависимый воспалительный ответ. IDO может тормозить защитный иммунитет хозяина, таким образом косвенно приводя к увеличению патогенной нагрузки. Например, активность IDO уменьшает репликацию Toxoplasma gondii в легком, и воспалительное повреждение значительно уменьшается введением ингибитора IDO 1МТ после инфекции (Murakami et al. , 2012) . Кроме того, было обнаружено, что у мышей, инфицированных вирусом лейкемии мышей (MuLV), IDO высоко экспрессировался, и абляция IDO увеличивала контроль репликации вируса и увеличивала выживаемость (Hoshi et al., 2010) . В модели гриппа иммуносупрессивные эффекты IDO могли предрасположить легкие к вторичной бактериальной инфекции (van der Sluijs., et al 2006). При болезни Чагаса, которая вызвана паразитом Trypanosoma cruzi, кинуренин у пациентов увеличен и коррелирует с серьезностью заболевания (Maranon et al. , 2013) . Поэтому ингибиторы IDO могут использоваться для улучшения состояния пациентов с большим разнообразием инфекционных заболеваний и воспалительных заболеваний. Учитывая роль TDO в контроле системных уровней Тгр, ингибиторы TDO могут также использоваться для улучшения состояния пациентов с большим разнообразием инфекционных заболеваний и воспалительных заболеваний.
IDO и иммунитет к кишечным бактериям
IDO играет роль в регуляции мукозного иммунитета к микрофлоре и микрофауне кишечника. Было показано, что IDO регулирует индуцируемую условно-патогенными организмами продукцию антител в пищеварительном тракте; мыши с дефицитом IDO имеют увеличенные начальные уровни иммуноглобулина A (IgA)
и иммуноглобулина G (IgG) в сыворотке и увеличенный IgA в секретах кишечника. Вследствие повышенной продукции антител, мыши с дефицитом IDO были более резистентными к микробной колонизации кишечника грамотрицательным тонкокишечным бактериальным патогеном Citrobacter rodentium, чем мыши дикого типа. Мыши с дефицитом IDO также демонстрировали усиленную резистентность к колиту, вызванному инфекцией С. rodentium (Harrington et al., 2008) .
Поэтому фармакологическое нацеливание активности IDO может предоставить новый подход к контролю иммунитета кишечника и борьбе с патологией, вызванной тонкокишечными патогенами, включая колит (Harrington et al., 2008).
ВИЧ-инфекция
Пациенты, инфицированные ВИЧ, имеют хронически сниженные уровни плазменного триптофана и повышенные уровни кинуренина и увеличенную экспрессию IDO (Fuchs et al. , 1990 и Zangerle et al. , 2002) .
У пациентов с ВИЧ повышающая регуляция IDO подавляет иммунные ответы на антигены ВИЧ, способствуя уклонению вируса от механизмов иммунологического надзора. ВИЧ вызывает высокие уровни экспрессии IDO, когда он инфицирует человеческие макрофаги in vitro (Grant et al., 2000), и инфицирование мозга вирусом иммунодефицита обезьян (SIV) in vivo индуцирует экспрессию IDO клетками макрофагального происхождения (Burudi et al., 2002) .
Патогенез ВИЧ характеризуется исчерпанием CD4+ Т-клетко и хронической активацией Т-клеток, приводя в конечном счете к СПИДу (Douek et al., 2009). CD4+ Т-хелперные клетки (ТН) обеспечивают защитный иммунитет и иммунную регуляцию через различные функциональные субпопуляции иммуноцитов, включая ТН1, ТН2, Т регуляторные (Treg) и ТН17 клетки. Прогрессирующий ВИЧ связан с утратой клеток ТН17 и взаимным увеличением фракции иммуносупрессивных клеток Treg. Потеря баланса TH17/Treg связана с индукцией IDO миелоидными антиген-презентирующими дендритными клетками (Favre et al., 2010) . Потеря баланса TH17/Treg in vitro опосредуется непосредственно ближайшим
катаболитом триптофана в метаболизме IDO, 3-
гидроксиантраниловой кислотой. Поэтому при прогрессирующем ВИЧ, индукция IDO способствует инверсии баланса TH17/Treg и поддержанию хронического воспалительного состояния (Favre et al. , 2010) . Поэтому ингибиторы IDO могут быть использованы в отношении баланса TH17/Treg при ВИЧ.
Сепсис-индуцированная гипотензия
Системное воспаление, такое как сепсис, характеризуется артериальной гипотензией и синдромом системного воспалительного ответа (Riedemann et al., 2003) . Связанное увеличение циркуляции провоспалительных цитокинов, включая интерферон-у (IFN-y), приводит к бесконтрольной продукции эффекторных молекул, таких как реакционоспособные формы кислорода и азота, которые сами могут способствовать патологии (Riedemann et al., 2003).
Метаболизм триптофана до кинуренина посредством IDO, экспрессированной в эндотелиальных клетках, способствует расслаблению артериальных сосудов и контролю кровяного давления (Wang et al. , 2010) . Инфекция мышей малярийными паразитами {Plasmodium berghei) и экспериментальная индукция эндотоксемии приводили к эндотелиальной экспрессии IDO, результатом чего было снижение плазменных уровней триптофана, увеличение уровней кинуренина и гипотензия. Фармакологическое ингибирование IDO увеличивало кровяное давление у мышей с системным воспалением, но не у мышей с дефицитом IDO или интерферона-у, который требуется для индукции IDO. Артериальная релаксация под действием кинуренина была опосредована активацией путей аденилат- и растворимой гуанилатциклазы. (Wang et al., 2010) . Поэтому ингибиторов IDO (и TDO, учитывая его роль в контроле системных уровней Тгр) могут быть использованы в лечении сепсис-индуцированной гипотензии. Расстройства ЦНС
В центральной нервной системе оба поведения TRP, который действует как предшественник и кинуренина, и серотонина, являются путями, представляющими интерес и важность.
Метаболиты, продуцируемые в кинурениновом пути, играют роль в
патологическом механизме нейровоспаления и нейродегенеративного
нарушения (представленном на Фигуре 2). Первым стабильным
промежуточным соединением кинуренинового пути является KYN.
Впоследствии продуцируется несколько нейроактивных
промежуточных соединений. Они включают кинуреновую кислоту
(KYNA), 3-гидроксикинуренин и хинолиновую кислоту (3-НК)
(QUIN). 3-НК и QUIN проявляют нейротоксичность через разные механизмы; 3-НК является мощным генератором свободных радикалов
(Hiraku et al., 1995; Ishii et al., 1992; Thevandavakkam et al. , 2010), тогда как QUIN представляет собой агонист эксайтотоксичного рецептора N-метил-О-аспартата (NMDA)
(Schwarcz et al. , 1983; Stone and Perkins, 1981). KYNA, с другой стороны, имеет нейропротекторные свойства как антагонист моторных аминокислотных рецепторов и акцептор свободных радикалов (Carpenedo et al., 2001; Foster et al., 1984; Goda et al., 1999; Vecsei and Beal, 1990). Изменения в уровнях концентрации кинуренинов могут сместить баланс к патологическим состояниям. Способность влиять на метаболизм, смещая его к нейропротекторной ветви кинуренинового пути, т.е., к синтезу кинуреновой кислоты (KYNA), может быть одним выбором в профилактике нейродегенеративных заболеваний.
В ЦНС кинурениновый путь присутствует в разной степени в большинстве типов клетой. Инфильтрующие макрофаги, активированная микроглия и нейроны имеют полный репертуар ферментов кинуренинового пути. С другой стороны, в нейропротекторных астроцитах и олигодендроцитах отсутствует фермент кинуренин-3-монооксигеназа (КМО) и IDO, соответственно, и они неспособны к синтезу эксайтотоксина, хинолиновой кислоты
(QUIN) (Guillemin et al., 2000; Lim et al., 2007). TDO экспрессируется в низких количествах в мозге и индуцируется TRP или кортикостероидами (Salter and Pogson 1985; Miller et al. , 2004) .
Учитывая роль TDO и IDO в патогенезе нескольких расстройств центральной нервной системы, а также роль TDO в контроле системных уровней Тгр, ингибиторы IDO и/или TDO могут
использоваться для улучшения состояния пациентов с большим разнообразием заболеваний ЦНС и нейродегенерации. Боковой амио трофический склероз
Боковой амиотрофический склероз (ALS) или болезнь Лу
Герига, является прогрессирующим и летальным
нейродегенеративным заболеванием, поражающим двигательную систему. ALS приводит к селективной атаке и деструкции мотонейронов в двигательной области коры головного мозга, стволе мозга и спинном мозге.
Хотя множественные механизмы, вероятно, будут
способствовать ALS, кинурениновый путь, активированный во время нейровоспаления, представляется способствующим фактором. Начальное воспаление может приводить к нелетальным повреждениям мотонейронов лиц с восприимчивой генетической конституцией, в свою очередь вызывая прогрессирующий воспалительный процесс, который активирует в микроглии продукцию нейротоксичных метаболитов кинуренина, которые далее разрушают мотонейроны.
В головном и спинном мозге пациентов с ALS наблюдалось большое число активированной микроглии, реактивных астроцитов, Т-клетой и инфильтрующих макрофагов (Graves et al. , 2004; Henkel et al. , 2004) . Эти клетки высвобождают воспалительные и нейротоксичные медиаторы, среди прочих, IFN-y, самый мощный индуктор IDO (McGeer and McGeer 2002) . Нейронная и микроглиальная экспрессия IDO при ALS увеличена в двигательной области коры головного мозга и спинном мозге (Chen et al., 2 010). Было предположено, чтобы высвобождение иммунных активирующих агентов активирует ограничивающий уровень фермент КР, IDO, который продуцирует метаболиты, такие как нейротоксин QUIN. Поэтому ингибирование IDO, по-видимому, уменьшает синтез нейротоксичного QUIN, который явно участвует в патогенезе ALS.
Болезнв Гентингтона
Болезнь Гентингтона (HD) представляет собой генетическое аутосомное доминантное нейродегенеративное нарушение, вызванное экспансией повторов CAG в ген гентингтина (htt). Пациенты, страдающие HD, демонстрируют прогрессивные моторные дисфункции,
характеризующиеся аномалиями произвольных и непроизвольных движений (хореоатетоз), и психиатрические и когнитивные нарушения. Прижизненный мониторинг метаболитов в пути KYN обеспечивает один из нескольких биомаркеров, который коррелирует с числом повторов CAG, и следовательно, серьезностью нарушения (Forrest et al., 2010) . Посмертные очень высокие уровни QUIN обнаруживаются в областях нейродегенерации, в то время как стриатальные глутаматэргические нейроны, на которые QUIN действует как эксайтотоксин, являются основным классом, исчезающим при заболевании. Важно отметить, что абляция TDO в модели Drosophila болезни Гентингтона уменьшала нейродегенерацию (Campesan et al., 2011). Болезнь Альцгеймера
Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой возрастное нейродегенеративное нарушение, характеризующееся потерей нейронов и деменцией. Гистопатология этого заболевания проявляется в аккумуляции внутриклеточного р-амилоида (АР) и последующем формировании сенильных бляшек, а также в присутствии нейрофибриллярных клубков в определенных отделах головного мозга, связанных с изучением и памятью. Патологические механизмы, лежащие в основе этого заболевания, все еще спорны, однако растет число свидетельств связи метаболитов КР с развитием и прогрессией AD.
Было показано, что АР (1-42) может активировать первичную культивируемую микроглию и индуцировать экспрессию IDO (Guillemin et al. , 2003; Walker et al. , 2006) . Кроме того, суперэкспрессия IDO и увеличенная продукция QUIN наблюдались в микроглии, ассоциированной с амилоидными бляшками в мозге пациентов с AD (Guillemin et al. , 2005) . Было показано, что QUIN приводил к гиперфосфорилированию tau в корковых нейронах человека (Rahman et al. , 2009) . Таким образом, суперэкспрессия IDO и повышенная активация КР в микроглии участвуют в патогенезе AD.
Имеется также свидетельство участия TDO в болезни Альцгеймера. TDO положительно регулируется в мозге пациентов и
на модели AD на мышах. Кроме того, TDO совместно локализуется с хинолиновой кислотой, нейрофибриллярными клубками-tau и отложениями амилоида в гиппокампе пациентов с AD (By et al. , 2 013) . Поэтому кинурениновый путь сверхактивирован при AD, и TDO и IDO и могут участвовать в формировании нейрофибриллярного клубка и связаны с образованием сенильных бляшек. Психические расстройства и боль
Большая часть триптофана процессируется через кинурениновый путь. Небольшая часть триптофана процессируется до 5-НТ и следовательно до мелатонина, которые оба являются также субстратами для IDO. Давно известно, что среди других эффектов острое исчерпание триптофана может вызывать депрессивный эпизод и вызывает глубокое изменение в настроении даже у здоровых людей. Эти наблюдения хорошо связываются с клинической выгодой серотонинэргических лекарственных средств как для улучшения настроения, так и для стимуляции нейрогенеза.
Сопутствующее проявление депрессивных симптомов, использование кинуренинового пути при воспалении и выясняющаяся связь между TDO и опосредуемым глюкокортикоидом стрессовым ответом также играют роль в лечении хронической боли (Stone and Darlington 2013) .
Пациенты, страдающие шизофренией, демонстрируют
увеличенные уровни KYN как в CSF, так и в мозговой ткани,
особенно фронтальной коре. Это было связано с
"гипофронтальностью", наблюдаемой при шизофрении.
Действительно, грызуны, получающие лечение нейролептиками, демонстрируют выраженное сокращение лобных уровней KYN. Эти изменения были связаны со сниженным КМО и ЗНАО. Полученные данные включают ассоциацию между полиморфизмом КМО, увеличенным CSF KYN и шизофренией (Holtze et al., 2012). В целом существует потенциал для манипуляций в этом пути, чтобы получить как прокогнатный, так и нейролептический эффект.
Боль и депрессия часто являются коморбидными нарушениями. Было показано, что ID01 играет ключевую роль в этой коморбидности. Недавние исследования показали, что активность IDO связана (а) с уменьшенным содержанием серотонина и
депрессией (Dantzer et al., 2008; Sullivan et al., 1992), и (b) увеличенным содержанием кинуренина и нейропластическими изменениями через действие его производных, таких как хинолиновая кислота, на глутаматные рецепторы (Heyes et al., 1992).
У крыс хроническая боль индуцировала депрессивное поведение и повышающую регуляцию IDO в двустороннем гиппокампе. Повышающая регуляция IDO приводила к увеличению отношения кинуренин/триптофан и уменьшению отношения серотонин/триптофан в двустороннем гиппокампе. Кроме того, генный нокаут IDO или фармакологическое ингибирование гиппокампальной активности IDO уменьшали как ноцицептивное, так и депрессивное поведение (Kim et al., 2012) .
Так как провоспалительные цитокины участвуют в
патофизиологии и боли и депрессии, регуляция IDO в мозге
провоспалительными цитокинами служит критической
механистической связью в коморбидном отношении между болью и депрессией посредством регуляции метаболизма триптофана.
Расееянный склероз
Рассеянный склероз (MS) представляет собой аутоиммунное заболевание, характеризующееся воспалительными поражениями в белом веществе нервной системы, состоящее в специфическом иммунном ответе на миелиновую облочку, приводящем к воспалению и утратой аксонов (Trapp et al. , 1999; Owens, 2003) .
Аккумуляция нейротоксичных метаболитов кинуренина, вызванная активацией иммунной системы, участвует в патогенезе MS. Было обнаружено, что QUIN селективно повышен в спинном мозге крыс с ЕАЕ, аутоиммунной модели животных MS (Flanagan et al., 1995) . Было сделано предположение о макрофагальном происхождении повышенного QUIN при ЕАЕ. QUIN является инициатором пероксидирования липидов, и высокие локальные уровни QUIN около миелина могут способствовать демиелинизации при ЕАЕ и возможно MS.
Интерферон бета lb (IFN-pib) индуцирует метаболизм КР в макрофагах в концентрациях, сопоставимых с найденными в
сыворотке пациентов, получавших лечение IFN-b, что может быть ограничивающим фактором в его эффективности в лечении MS (Guillemin et al., 2001) . После введения IFN-p увеличенные уровни кинуренина и отношение кинуренин/триптофан были найдены в плазме пациентов MS, получающих инъекцию IFN-b, по сравнению со здоровыми лицами, что указывает на индукцию IDO, осуществляемую IFN-p (Amirkhani et al. , 2005) . IFN-pib приводит к продукции QUIN в концентрациях, достаточных, чтобы нарушить способность нейронных дендритов интегрировать поступающие сигналы и убивать олигодендроциты (Cammer 2 001) . У пациентов, получающих лечение IFN-pib, сопутствующая блокада КР ингибитором IDO/TDO может улучшить у них эффективность IFN-pib. Болезнь Паркинсона
Болезнь Паркинсона (PD) представляет собой
распространенное нейродегенеративное нарушение,
характеризующееся потерей допаминергических нейронов и локализованным нейровоспалением.
Болезнь Паркинсона связана с хронической активацией микроглии (Gao and Hong, 2 008) . Активация микроглии высвобождает нейротоксичные вещества, включая реактивные формы кислорода (ROS) и провоспалительные цитокины, такие как INF-y
(Block et al. , 2007), мощный активатор КР через индукцию экспрессии IDO. КР в активированной микроглии приводит к повышающей регуляции ЗНК и QUIN. ЗНК токсичен прежде всего в результате преобразования в ROS (Okuda et al., 1998). Совместное воздействие ROS и опосредуемой рецептором NMDA эксайтотоксичности QUIN способствует дисфункции нейронов и их гибели (Braidy et al. , 2009; Stone and Perkins, 1981) . Однако пиколиновая кислота (PIC), продуцируемая посредством активации КР в нейронах, обладает способностью защищать нейроны от QUIN-индуцированной нейротоксичности, будучи агонистом NMDA
(Jhamandas et al., 1990) . Микроглия может становиться сверхактивированной провоспалительными медиаторами и стимулами из погибающих нейронов и вызывать бесконечный цикл дальнейшей активации микроглии - микроглиоз. Чрезмерный микроглиоз
вызывает нейротоксичность по отношению к соседним нейронам и приводит к гибели нейронов, способствуя развитию болезни Паркинсона. (Zinger et al. 2011):
Поэтому PD связана с дисбаллансом между двумя главными ветвями КР в пределах мозга. Синтез KYNA астроцитами уменьшается и одновременно увеличивается продукция QUIN микроглией.
ВИЧ
Пациенты с ВИЧ, особенно со связанной с ВИЧ деменцией (Kandanearatchi & Brew 2012), часто имеют значительно увеличенные уровни KYN в CSF. Эти уровни непосредственно связаны с развитием нейрокогнитивного нарушения и часто присутствие серьезных психотических симптомов (Stone & Darlington 2013) . Рак
Понятно, что опухоли могут индуцировать толерантность к своим собственным антигенам. Катаболизм триптофана при раке все более и более распознается как важный микрофактор внешней среды, который подавляет иммунные ответы против опухоли. Исчерпание триптофана и аккумуляция иммуносуппрессивных катаболитов триптофана, таких как кинуренин, создают иммуносуппрессивную среду в опухолях и в дренирующих опухоль лимфатических узлах, вызывая Т-клеточную анергию и апоптоз. Такая иммуносуппрессия в микросреде опухоли может помочь раковым образованиям избежать иммунного ответа и увеличить онкогенность (рассматриватеся в Adam et al., 2012) .
Недавно выяснилось, что как TDO, так и IDO участвуют в развитии опухоли. Индивидуально TD0 или IDO, как было обнаружено, суперэкспрессируются в различных раковых образованиях, кроме того, несколько случаев рака суперэкспрессируют как TDO, так и IDO. TDO и IDO опосредуют иммуносуппрессивные эффекты через метаболизм Тгр в кинуренин, вызывая трансдукцию нисходящих сигналов через GCN2, mTOR и AHR, что может оказывать влияние на дифференцировку и пролиферацию Т-клеток. Кроме того, экспрессия IDO активированными дендритными клетками может активировать регуляторные Т-клетки
(Tregs) и ингибировать специфические к опухоли эффекторные CD8+ Т-клетки, таким образом составляя механизм, которым иммунная система может ограничивать чрезмерную лимфоцитарную реактивность (рассматривается в Platten et al., 2012) . IDO
Было показано, что увеличенная экспрессия IDO является независимой прогностической переменной в отношении сниженной выживаемости пациентом с острым миелоидным лейкозом (AML), мелкоклеточным раком легкого, меланомой, раком яичника, колоректальным раком, раком поджелудочной железы и эндометрия
(Okamoto et al., 2005; Ino et al., 2006) . Действительно, сыворотка от больных раком имеют более высокие отношения кинуренин/триптофан, чем сыворотка от здоровых добровольцев
(Liu et al., 2010; Weinlich et al., 2007; Huang et al. , 2002). Уровень экспрессии IDO, как также было показано, коррелировал с числом инфильтрующих опухоль лимфоцитов у пациентов, страдающих колоректальным раком (Brandacher et al., 2006).
В преклинических моделях трансфекция иммуногенных опухолевых клеток рекомбинантной IDO предотвратила их отторжение у мышей (Uyttenhove et al., 2003) . В то время как абляция экспрессии IDO привела к снижению уровня и роста 7,12-диметилбенз(а)антрацен-индуцированных предраковы папиллом кожи
(Muller et al. , 2008) . Кроме того, ингибирование IDO замедляет рост опухоли и восстанавливает противоопухолевый иммунитет
(Koblish et al. , 2010) и ингибирование IDO синергически взаимодействует с цитотоксическими средствами, вакцинами и цитокинами, индуцируя мощную противоопухолевую активность
(Uyttenhove et al. , 2003; Muller et al. , 2005; Zeng et al. , 2009).
TDO
TDO преобладающе экспрессируется в печени и, как считается, регулирует системные концентрации Тгр, однако TDO, как было обнаружено, часто активируется и конститутивно экспрессируется в клетках глиомы. Было показано, что происходящий от TDO KYN подавляет иммунные ответы против опухоли и промотирует выживание и подвижность опухолевых клеток
через AhR аутокринным образом (Opitz et al. , 2011) . Было также показано, что TDO увеличен в случаях гепатоцеллюлярного рака у человека и обнаруживается спорадически при других раковых заболеваниях. В преклинической модели экспрессия TDO предотвращала отторжение трансплантатов опухоли предварительно иммунизированными мышами. Системное введение ингибитора TDO, LM10, восстанавливало способность мышей отторгать TDO-экспрессирующие опухоли (Pilotte et al., 2012) .
Поэтому ингибиторы TDO или IDO могут иметь широкую терапевтическую эффективность в лечении рака. Также двойные ингибиторы, блокирующие как TDO, так и IDO, могут демонстрировать улучшенную клиническую эффективность, нацеливаясь на оба этих ключевых ферментов Trp-метаболизма, и также пригодны для лечения более широкой популяции пациентов: в серии 104 человеческих линий опухоли различных гистологических типов 20 опухолей экспрессировали только TDO, 17 экспрессировали только IDO и 16 экспрессировал оба фермента. Поэтому нацеливание как на IDO, так и на TDO позволило бы достигать 51% опухолей вместо 32% с ID01 или 35% с одним только TDO (Pilotte et al., 2012) . Кроме того, учитывая роль TDO в контроле системных уровней Тгр, ингибиторы TDO могут также использоваться для улучшения состояния пациентов с большим разнообразием раковых и неопластических заболеваний, которые не экспрессируют TDO.
Ингибирование IDO и/или TDO существенно снижает уровни кинуренина, заделывая бреши в иммунной системе, позволяющей ей атаковать и уничтожать опухоли. В то время как имеется свидетельство, что ингибитор TDO/IDO может быть использован как автономный агент, ингибиторы этого типа будут особенно эффективными при использовании в комбинации с другими иммунотерапиями рака. Фактически, повышающая регуляция экспрессии IDO была идентифицирована как механизм, которым опухоли получают резистентность к блокирующему CTLA-4 антителу ипилимумабу. Ипилимумаб блокирует костимулирующую молекулу CTLA-4, заставляя специфические к опухоли Т-клетки оставаться в активированном состоянии. Мыши с нокаутом по IDO, обработанные
анти-СТЪА-4 антителом, демонстрируют поразительное замедление роста опухоли меланомы В16 и увеличенную общую выживаемость по сравнении с мышами дикого типа. Кроме того, блокада CTLA-4 показывает сильный синергизм с ингибиторами IDO, опосредуя отторжения опухоли. О подобных данных также сообщилось в отношении ингибиторов IDO в комбинации с анти-PDl и анти-PDL-l антителами (Holmgaard et al., 2013) .
Агенты, которые будут влиять на иммуносуппрессивную среду, могут также быть релевантными для терапии с использованием химерного антигенного Т-клеточного рецептора (CAR-T), чтобы увеличить эффективность и реакции пациента.
Другие заболевания
Хотя эти эффекты представляют собой защитные стратегии
борьбы инфекцией и воспалением, они могут иметь
непреднамеренные последствия, потому что кинуренины,
сформированные во время IDO- и TDO-опосредованного разрушения
триптофана, могут химически модифицировать белки и, как было
показано, являются цитотоксическими (Morita et al., 2001; Okuda
et al., 1998) . При ишемической болезни сердца воспаление и
иммунная активация связаны с увеличенными уровнями в крови
кинуренина (Wirleitner et al., 2003), возможно через
интерферон-у-опосредованную активацию IDO. При
экспериментальной хронической почечной недостаточности активация IDO приводит к увеличенным уровням в крови кинуренинов (Tankiewicz et al., 2003), и у пациентов с уремией кинуренин-модифицированные белки присутствуют в моче (Sala et al., 2004) . Далее, почечная экспрессия IDO может быть вредной при воспалении, потому что она усиливает повреждение клеток канальцев.
Общая анестезия, к сожалению, является миметиком многих из этих эффектов, вызывающих стресс и воспалительные процессы. Когнитивная дисфункция после анестезии часто коррелирует с этими осложнениями. Недавно было показано, что эти дефициты коррелируют с изменениями маркеров кинуренинового пути, но не цитокинами, у пациентов после операции на сердце и в
восстановлении пациентов, перенесших инсульт, (Stone and Darlington 2013) . Катаракты
Катаракта представляет собой помутнение хрусталика в глазу, которое приводит к снижению зрения. Недавние исследования позволили предположить, что кинуренины могут химически модифицировать структуру белка в хрусталике человека, приводя к формированию катаракты. В человеческом хрусталике активность IDO присутствует, главным образом, в переднем эпителии (Takikawa et al., 1999) . Несколько кинуренинов, таких как кинуренин (KYN), 3-гидроксикинуренин (30HKYN) и 3-гидроксикинуренин глюкозид (30HKG) были обнаружены в хрусталике; где они, как считается, защищают сетчатку, поглощая УФ свет, и поэтому обычно упоминаются как УФ фильтры. Однако несколько недавних исследований показывают, что кинуренины подвержены удалению аминогруппы и окислению, образуя а, (3-ненасыщенные кетоны, которые химически реагируют и модифицируют белки хрусталика (Taylor et al., 2002). Кинуренин-опосредуемая модификация может способствовать модификациям белка хрусталика в ходе старения и катарактогенезу. Они могут также уменьшить шаперонную функцию а-крисТаллина, которая необходима для поддержания прозрачности хрусталика.
У трансгенных линий мышей, которые суперэкспрессируют человеческую IDO в хрусталике, развивалась двусторонняя катаракта в течение 3 месяцев после рождения. Было продемонстрировано, что IDO-опосредуемая продукция кинуренинов приводит к дефектам в клеточной дифференцировке волокна и их апоптозу (Mailankot et al., 2009). Поэтому ингибирование IDO может замедлить прогрессию формирования катаракты.
Женское репродуктивное здоровье
Эндометриоз
Эндометриоз, присутствие эндометрия вне полости матки, является распространенным гинекологическим заболеванием, причиняя боль в животе, диспареунию и бесплодие. С помощью микроматричного анализа было обнаружено, что экспрессия IDO
была выше в эутопическом эндометрие женщин с эндометриозом (Burney et al. , 2007 и Aghajanova et al. , 2011) . Кроме того, было показано, что IDO увеличивала выживание и инвазивность стромальных клеток эндометрия (Mei et al., 2 013) . Поэтому ингибитор IDO/TDO может использоваться в качестве средства для лечения эндометриоза.
Контрацепция и аборт
Процесс имплантации эмбриона требует механизмов, которые предотвращают отторжение аллотрансплантата; и толерантность к эмбриональному аллотрансплантату представляет собой важный механизм поддержания беременности. Клетки, экспрессирующие IDO в фетоматеринском интерфейсе, защищают аллогенный плод от летального отторжения в результате материнских иммунных ответов. Ингибирование IDO путем экспонирования беременных мышей к действию 1-метил-триптофана индуцировало опосредуемое Т-клетками отторжение аллогенных концептусов, тогда как сингенные концептусы не были затронуты; это позволяет предположить, что экспрессия IDO в эмбрионально-материнской поверхности необходима, чтобы предотвратить отторжение эмбрионального аллотрансплантата (Munn et al. , 1998) . Растущие данные показывают, что продукция и нормальная функция IDO в эмбрионально-материнской поверхности могут играть важную роль в толерантности к беременности (Durr and Kindler, 2013). Поэтому ингибитор IDO/TDO может использоваться в качестве противозачаточного средства или средства для прерывания беременности.
На основе вышесказанного авторы изобретения решили, что существует сильное обоснование терапевтической полезности лекарственных средств, которые блокируют активность TDO и/или IDO, в лечении вышеупомянутых заболеваний, состояний и нарушений.
Учитывая вышесказанное, целью настоящего изобретения является получение ингибиторов TDO или IDO, и в частности, ингибиторов TDO и IDO для применения в медицине. Другой целью является получение фармацевтических композиций, включающих такие ингибиторы, и в частности, получение соединений и
фармацевтических композиций для лечения рака, воспалительного состояния, инфекционного заболевания, заболевания или расстройства центральной нервной системы и других заболеваний, состояний и нарушений. Также цель заключается в разработке способов синтеза соединений.
В WO2012/084971 раскрыты соединения, которые подобны соединениям по изобретению, но которые не имеют атома, присоединенного двойной связью к атому кислорода, в отличие от такового в заместителе R6 в соединениях по изобретению. Эти соединения раскрыты как являющиеся прямыми антибактериальными средствами. Ингибирование IDO и TDO не упомянуто и там также не раскрыто, что соединения имеют TDO- или IDO-ингибирующую активность или фармакологию, связанную с механизмом IDO или TDO.
В каждом из W094/19321 и WO2014/009794 раскрыты соединения для лечения ВИЧ. Некоторые соединения подобны соединениям по изобретению, но в W094/19321 указано, что они являются прямыми ингибиторами обратной транскриптазы, тогда как в WO2014/009794 указано, что они являются прямыми противовирусными средствами. Ингибирование IDO и TDO не упомянуто и там также не раскрыто, что соединения имеют TDO- или IDO-ингибирующую активность или фармакологию, связанную с механизмом ID0 или TDO.
В WO2008/002674 и WO03/035621 раскрыты ингибиторы протеинкиназы и фосфатазы, которые могут использоваться, среди прочего, в лечении рака. Некоторые такие соединения подобны исследованным авторами настоящего изобретения, но ингибирование IDO и TDO не упомянуто и там также не раскрыто, что соединения имеют TDO- или IDO-ингибирующую активность или фармакологию, связанную с механизмом IDO или TDO, т.е., абляцию исчерпания триптофана/продукции кинуренина, со связанным увеличением Т-клеточной пролиферации и иммунного ответа на опухоль.
Ранее Dolusic et al. протестировали соединения индола, чтобы определить их IDO-ингибирующую активность (European Journal of Medicinal Chemistry 46 (2011) 3058-3065; Bioorganic and Medicinal Chemistry, Vol.19(4), 2011, ppl550-1561) . В этом исследовании было определено, что некоторые соединения индола с
кетонными заместителями в положении 2 могут быть использованы в качестве ингибиторов IDO. Однако было обнаружено, что активность таких соединений была в лучшем случае маргинальной. Было сделано заключение, что амидное соединение типа, который исследовали авторы изобретения, не было эффективным ингибитором по сравнению с кетонными соединениями. Однако авторы изобретения теперь определили, что Dolusic et al. ошибались в отношении таких амидных соединений в том, что некоторые карбонильные соединения со смежными гетероатомами очень активны.
Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению, являющемуся ингибитором триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO) и/или индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) для применения в медицине, причем это соединение включает следующую формулу: R1 R1
в которой X1, X2, X3, X4 и X5 могут быть одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из С, N и О; каждый атом, имеющий пунктир, может независимо иметь двойную связь или простую связь, при условии, что валентности на каждом атоме сохраняются; каждый R1, R2, R3, R4, R5 и R7 могут присутствовать или отсутствовать и могут быть одинаковыми или разными и быть выбраны из Н и замещенной или незамещенной органической группы, при условии, что число таких групп R таково, что валентности X1, X2, X3, X4 и X5 сохраняются; одна или две группы R6 могут присутствовать и быть выбраны из Н и замещенной или незамещенной органической группы, при условии, что число групп R6 таково, что валентность атома углерода, к которому они присоединены, сохраняется, и при условии, что по меньшей мере один R6 обозначает органическую группу, включающую атом, присоединенный двойной связью к атому кислорода
(предпочтительно карбонильную группу или сульфонильную группу) в а, Р или у положении к атому углерода, к которому присоединен R6, и в которой атом, присоединенный двойной связью к атому кислорода, также присоединен к гетероатому.
В настоящем контексте пунктир между двумя атомами указывает на возможное наличие дополнительной связи. В случае, где два атома уже соединены сплошной линией, но также имеют пунктир, тогда эти атомы имеют по меньшей мере простую связь, но возможно двойную связь в некоторых случаях. Таким образом, в таких случаях, каждый атом, имеющий пунктир, может независимо иметь двойную связь или простую связь, при условии, что валентности на каждом атоме сохраняются. В случаях, где есть только пунктир, соединяющий два атома, тогда эти атомы могут быть вообще непосредственно не связаны в некоторых случаях, или в других случаях могут быть соединены простой связью.
В формулах, приведенных здесь, все таутомерные формы кольцевой системы (включая таутомерные формы б-членного кольца и таутомерные формы 5-членного кольца) входят в рамки изобретения.
В настоящем контексте гетероатом представляет собой атом, который не является атомом углерода. В типичных вариантах осуществления гетероатом выбран из N, О, S, Р, В или Si, или, более предпочтительно, выбран из N, О и S.
Таким образом, соединения могут иметь одну из следующих формул:
R1 R1
* У
R2 X2 '
-X,
R4 R4
Еще в некоторых предпочтительных вариантах осуществления X5 обозначает С, и в этом случае соединения имеют одну из следующих формул:
В других вариантах осуществления X5 обозначает N, и в этом случае соединения имеют одну из следующих формул:
R1 R1
R2 V \
R2-X2'
R3 X3-.
У X4'
R4 R4
R1 R1 R2^X2^'
R3^X4 .
R3 A
R4 R4
-Rb
В других вариантах осуществления X5 обозначает О, и в этом случае соединения имеют одну из следующих формул:
В соединениях по изобретению типично, что группы X1, X2, X3 и/или X4 обозначают С, и в этом случае соединения имеют одну из следующих формул:
В этих формулах X5 может обозначать С, N или О (предпочтительно С), как упомянуто выше, и в этом случае соединения имеют следующие формулы:
В некоторых вариантах осуществления, представленных всеми структурами, приведенными выше, когда R1 и R4, когда они
присутствуют, оба обозначают Н, или R1 и R4 оба не обозначают Н, или R1 не обозначает Н, a R4 обозначает Н, или R4 не обозначает Н, a R1 обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, когда R7, когда он присутствует, обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, R5, когда он присутствует, обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, R2 и R3, когда они присутствуют, оба обозначают Н, или R2 и R3 оба не обозначают Н, или R2 не обозначает Н, a R3 обозначает Н, или R3 не обозначает Н, a R2 обозначает Н.
В контексте настоящего изобретения поддержание валентности означает обеспечение того, чтобы атом имел свою нормальную (как правило, наиболее распространенную) валентность в органических соединениях (т.е. 2 для кислорода, 3 для азота и 4 для углерода). Атомы азота могут, в некоторых случаях, иметь 4 связи, но в таких случаях они, как правило, положительно заряжены таким образом, что соединение может иметь противоион. Такие соединения также составляют часть изобретения, и в этих случаях, вследствие положительного заряда, будет ясно, что атом азота все еще поддерживает свою нормальную валентность 3. Для предотвращения сомнения, где число групп R может варьировать согласно выбору X группы, оно может варьировать следующим образом.
Каждый R1 может быть одинаковым или разным, при условии, что: R1 отсутствует, когда X1 обозначает О; R1 отсутствует, когда X1 обозначает N и присоединен двойной связью к кольцевому атому; один R1 присутствует, когда X1 обозначает N и не присоединен двойной связью к кольцевому атому; один R1 присутствует, когда X1 обозначает С и присоединен двойной связью к кольцевому атому; и два R1 присутствуют, когда X1 обозначает С и не присоединен двойной связью к кольцевому атому. Предпочтительно R1 (или оба R1, если имеются две таких группы) обозначает Н.
Каждый R2 может быть одинаковым или разным, при условии, что: R2 отсутствует, когда X2 обозначает О; R2 отсутствует, когда X2 обозначает N и присоединен двойной связью к кольцевому атому; один R2 присутствует, когда X2 обозначает N и не
присоединен двойной связью к кольцевому атому; один R2 присутствует, когда X2 обозначает С и присоединен двойной связью к кольцевому атому; и два R2 присутствуют, когда X2 обозначает С и не присоединен двойной связью к кольцевому атому. Каждый R3 может быть одинаковым или разным, при условии, что: R3 отсутствует, когда X3 обозначает О; R3 отсутствует, когда X3 обозначает N и присоединен двойной связью к кольцевому атому; один R3 присутствует, когда X3 обозначает N и не присоединен двойной связью к кольцевому атому; один R3 присутствует, когда X3 обозначает С и присоединен двойной связью к кольцевому атому; и два R3 присутствуют, когда X3 обозначает С и не присоединен двойной связью к кольцевому атому. Предпочтительно один из R2 и R3 (или, в подходящем случае, один из двух R2 или один из двух R3) не обозначает Н.
Каждый R4 может быть одинаковым или разным, при условии, что: R4 отсутствует, когда X4 обозначает О; R4 отсутствует, когда X4 обозначает N и присоединен двойной связью к кольцевому атому; один R4 присутствует, когда X4 обозначает N и не присоединен двойной связью к кольцевому атому; один R4 присутствует, когда X4 обозначает С и присоединен двойной связью к кольцевому атому; и два R4 присутствуют, когда X4 обозначает С и не присоединен двойной связью к кольцевому атому. Предпочтительно R4 (или оба R4, если имеются две такие группы) обозначает Н.
Каждый R6 может быть одинаковым или разным, при условии, что два R6 присутствуют, когда углерод, к которому они присоединены, не присоединен двойной связью к кольцевому атому, и один R6 присутствует, когда углерод, к которому он присоединен, присоединен двойной связью к кольцевому атому. Если имеются две группы R6, одна может быть Н или органической группой, тогда как другая представляет собой органическую группу, включающую атом, присоединенный двойной связью к атому кислорода в а, Р или у положении к атому углерода, к которому R6 присоединен, как определено выше. Когда существуют две группы R6, предпочтительно одна из них обозначает Н. Во всех вариантах
осуществления, описанных здесь, по меньшей мере один R6
включает органическую группу, включающую атом, присоединенный
двойной связью к атому кислорода (предпочтительно формирующий
карбонильную группу или сульфонильную группу) в а, Р или у
положении к атому углерода, к которому присоединен R6. В этом
контексте термины а, Р или у положение имеют обычное значение,
принятое в органической химии, то есть, что они относятся к
соседнему атому (а) или к атому через один (Р) , или к атому
через два (у). Таким образом атом, присоединенный двойной
связью к атому кислорода, может быть атомом, смежным с
кольцевым углеродом, к которому R6 присоединен, или может быть
атомом через один по отношению к кольцевому углероду, к
которому R6 присоединен, или может быть атомом через два по
отношению к кольцевому углероду, к которому присоединен R6. В
целях ясности, а, Р и у положения иллюстрируются ниже:
ПА к а
С к которому R присоединен К \
\ v
Р \
Атом, присоединенный двойной связью к атому кислорода, может быть любым атомом, обычным для органических групп (кроме кислорода и галогена), таким как С, S или Р. Как было упомянуто, предпочтительно атом, присоединенный двойной связью к кислороду, образует карбонильную группу или сульфонильную группу. В соединениях по изобретению атом, присоединенный двойной связью к атому кислорода (или карбонильная группа или сульфонильная группа в зависимости от обстоятельств), дополнительно присоединен к смежному гетероатому. Смежный гетероатом в этом случае может быть любым гетероатомом, обычным для органических групп (т.е. любой атом, не являющийся атомом углерода, обычный для органических групп), и как правило является атомом, выбранным из N, О, S, Р, В или Si, хотя в более предпочтительных вариантах осуществления он представляет собой N.
Каждый R7 может быть одинаковым или разным, при условии, что: R7 отсутствует, когда X5 обозначает О; R7 отсутствует,
когда X5 обозначает N и присоединен двойной связью к кольцевому атому; один R7 присутствует, когда X5 обозначает N и не присоединен двойной связью к кольцевому атому; один R7 присутствует, когда X5 обозначает С и присоединен двойной связью к кольцевому атому, и два R7 присутствуют, когда X5 обозначает С и не присоединен двойной связью к кольцевому атому. Предпочтительно R7 (или оба R7, если имеются две такие группы) обозначает Н.
В этих соединениях, и в других местах здесь, в некоторых вариантах осуществления любая группа R может образовывать кольцо с любой другой группой R на смежном и/или ближайшем атоме, хотя в большинстве вариантов осуществления это не является предпочтительным. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления следующие заместители могут вместе образовывать кольцо: R1 и R2, R1 и R7, R2 и R3, R3 и R4, R4 и R5, R5 и R6 и/или R6 и R7. В контексте настоящего изобретения смежный и/или ближайший атом может означать другой атом, непосредственно связанный с атомом (смежный), или может быть два атома с только единственным атомом между ними (ближайший), или может означать два атома, достаточно стерически близкие для формирования кольца (ближайший) . Соответственно определение включает R1 и R7. Предпочтительно R группы, присоединенные к одному и тому же атому, вместе не образуют кольцо, хотя это не исключено. Предпочтительно R5 и R7 не образуют кольцо с другой группой R, и как правило R5 представляет собой замещенную или незамещенную низшую (Ci-Сб)алкильную группу, более предпочтительно Н или Me.
В любом соединении, где имеются две группы R, присоединенные к одному и тому же атому, изобретение включает соединения, в которых две группы R (кроме случая R5 и R6) вместе образуют группу, которая присоединена двойной связью к этому атому. Соответственно, две группы R, присоединенные к одному и тому же атому, могут вместе образовывать =0 группу или =C(R')2 группу (в которой R' группы являются одинаковыми или разными и являются Н или органической группой, предпочтительно Н или линейной или разветвленной Ci-Сб алкильной группой). Это более
типично в случаях, где группы R присоединены к атому С, так, что вместе они образуют группу С=0 или группу C=C(R')2- R1/ R2/ R3, R4 и R7 могут, таким образом, как правило, быть =0 группами, как R63, R64 и R66 в структурах, обсуждаемых ниже.
В контексте настоящего изобретения соединение считается ингибитором TD0, если его присутствие способно предотвращать, ослаблять или замедлять превращение триптофана в N-формилкинуренин действием TD0 по сравнению с тем же самым превращением в его отсутствие. Точно так же в контексте настоящего изобретения соединение считается ингибитором ID0, если его присутствие способно предотвращать, ослаблять или замедлять превращение триптофана в N-формилкинуренин действием ID0 по сравнению с тем же самым превращением в его отсутствие. Предпочтительно, соединение считается ингибитором TD0, если его ингибирующая активность достаточно высока, чтобы получить
оценку '+' в тесте, основанном на клетках человеческой глиобластомы А172, как описано в примерах. Предпочтительно соединение считается ингибитором ID0, если его ингибирующая активность достаточно высока, чтобы получить оценку '+' в в тесте, основанном на клетках аденокарциномы яичника SK0V-3, как описано в примерах. Соединения по изобретению могут быть селективными ингибиторами TD0 или селективными ингибиторами ID0, или могут быть ингибиторами как ID0, так и TD0.
Во всех вариантах осуществления этого изобретения (как выше, так и ниже), если не указано иное, заместитель (такой как любая группа R, группа X или любой другой заместитель) особенно не ограничен, при условии, что он не препятствует проявлению TD0- или IDO-ингибирующей функции. Во всех вариантах осуществления, упомянутых в связи с этим изобретением, как выше, так и в дальнейшем, если не указано иное, заместители выбирают из Н и органической группы. Таким образом, как выше, так и в дальнейшем, термины 'заместитель' и 'органическая группа' особенно не ограничены и могут быть любой функциональной группой или любым атомом, в частности, любой функциональной группой или атомом, распространенными в
органической химии. Таким образом, 'заместитель' и 'органическая группа' может иметь любое из следующих значений.
Заместитель или органическая группа могут включать любую органическую группу и/или один или несколько атомов любой из групп IIIA, IVA, VA, VIA или VIIA Периодической таблицы, такой как атом В, Si, N, Р, О, или S (например, ОН, OR, NH2, NHR, NR2, SH, SR, SO2R, SO3H, PO4H2) или атом галогена (например, F, CI, Br или I), где R обозначает замещенный или незамещенный линейный или разветвленный низший углеводород (1-6 атомов С) или замещенный или незамещенный линейный или разветвленный высший углеводород (7 атомов С или больше, например, 7-4 0 атомов С).
Когда заместитель включает органическую группу, органическая группа предпочтительно включает углеводородную группу. Углеводородная группа может включать нормальную цепь, разветвленную цепь или циклическую группу. Независимо, углеводородная группа может включать алифатический или ароматической группы. Также независимо углеводородная группа может включать насыщенную или ненасыщенную группу.
Когда углеводород включает ненасыщенную группу, он может включать одну или более алкеновых функциональных групп и/или одну или более алкиновых функциональных групп. Когда углеводород включает группу с нормальной или разветвленной цепью, он может включать одну или более первичных, вторичных и/или третичных алкильных групп.
Когда углеводород включает циклическую группу, он может включать ароматическое кольцо, неароматическое кольцо, алифатическое кольцо, гетероциклическую группу и/или производные этих групп с конденсированными кольцами. Кольцо может быть полностью насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным. Циклическая группа может, таким образом, включать бензол, нафталин, антрацен, фенантрен, фенален, бифенилен, пентален, инден, as-индацен, s-индацен, аценафтилен, флуорен, флуорантен, ацефенантрилен, азулен, гептален, пиррол, пиразол, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, пирролидин, фуран, тетрагидрофуран, 2-аза
тетрагидрофуран, 3-аза-тетрагидрофуран, оксазол, изоксазол, фуразан, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, тиофен, изотиазол, тиазол, тиолан, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиперидин, 2-азапиперидин, 3-азапиперидин, пиперазин, пиран, тетрагидропиран, 2-азапиран, 3-азапиран, 4-азапиран, 2-аза-тетрагидропиран, 3-аза-тетрагидропиран, морфолин, тиопиран, 2-азатиопиран, 3-азатиопиран, 4-азатиопиран, тиан, индол, индазол, бензимидазол, 4-азаиндол, 5-азаиндол, б-азаиндол, 7-азаиндол, изоиндол, 4-азаизоиндол, 5-азаизоиндол, б-азаизоиндол, 7-азаизоиндол, индолизин, 1-азаиндолизин, 2-азаиндолизин, 3-азаиндолизин, 5-азаиндолизин, б-азаиндолизин, 7-азаиндолизин, 8-азаиндолизин, 9-азаиндолизин, пурин, карбазол, карболин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, хинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, 5-азахинолин, б-азахинолин, 7-азахинолин, изохинолин, фталазин, б-азаизохинолин, 7-азаизохинолин, птеридин, хромен, изохромен, акридин, фенантридин, перимидин, фенантролин, феноксазин, ксантен, феноксантиин и/или тиантрен, а также региоизомеры вышеуказанных групп. Эти группы могут быть обычно присоединены в любом месте в группе и также могут быть присоединены на гетероатоме или на атоме углерода. В некоторых случаях особые места присоединения являются предпочтительными, такие как на 1-иле, 2-иле и т.п., и они явным образом определены в соответствующих случаях. Все кольцевые таутомерные формы включены в эти определения. Например, пиррол включает 1Н-пиррол, 2Н-пиррол и ЗН-пиррол.
Число атомов углерода в углеводородной группе особенно не ограничено, но предпочтительно углеводородная группа включает от 1 до 4 0 атомов С. Углеводородная группа может таким образом быть низшим углеводородом (1-6 атомов С) или высшим углеводородом (7 атомов С или больше, например, 7-40 атомов С). Низшая углеводородная группа может представлять собой метильную, этильную, пропильную, бутильную, пентильную или гексильную группу или их региоизомеры, такие как изопропил, изобутил, трет-бутил и т.д. Число атомов в кольце циклической группы особенно не ограничено, но предпочтительно кольцо
циклической группы включает от 3 до 10 атомов, например, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9 или 10 атомов.
Группы, включающие гетероатомы, описанные выше, а также любая из других групп, определенных выше, могут включать один или несколько гетероатомов любой из групп IIIA, IVA, VA, VIA или VIIA Периодической таблицы, такие как атом В, Si, N, Р, О или S или атом галогена (например, F, CI, Вг или I) . Таким образом, заместитель может включать одну или более из любых обычных функциональных групп в органической химии, таких как гидроксигруппы, группы карбоновой кислоты, сложноэфирные группы, простые эфирные группы, альдегидные группы, кетоновые группы, аминогруппы, амидные группы, иминогруппы, тиоловые группы, тиоэфирные группы, сульфатные группы, группы сульфоновой кислоты, сульфонильные группы и фосфатные группы и т.д. Заместитель может также включать производные этих групп, такие как ангидриды карбоновых кислот и галогенангидриды карбоновых кислот.
Кроме того, любой заместитель может включать комбинацию двух или более заместителей и/или функциональных групп, определенных выше.
Изобретение будет теперь объяснено более подробно только в качестве примера со ссылкой на следующие Фигуры.
Фигура 1 показывает схематическую диаграмму катаболизма триптофана на протяжении КР (из "The Kynurenine Pathway in Brain Tumour Pathogenesis", Adam et al. , 2012, Cancer Res 72:5649 57).
Фигура 2 показывает схематическое описание участия кинуренина в расстройствах ЦНС (из "The kynurenine pathway as a therapeutic target in cognitive and neurodegenerative disorders", Stone and Darlington. Br. J. Pharmacol. 2013 169 (6) :1211-27) .
Соединения, используемые в изобретении, будут теперь описаны более подробно.
Как было описано, изобретение относится к соединению, являющемуся ингибитором триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO) и/или
в которой X1, X2, X3, X4 и X5 могут быть одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из С, N и О; каждый атом, имеющий пунктир, может независимо иметь двойную связь или простую связь, при условии, что валентности на каждом атоме сохраняются; каждый R1, R2, R3, R4, R5 и R7 может присутствовать или отсутствовать и они могут быть одинаковыми или разными и быть выбраны из Н и замещенной или незамещенной органической группы, при условии, что число таких групп R таково, что валентности X1, X2, X3, X4 и X5 сохраняются; одна или две группы R6 могут присутствовать и быть выбраны из Н и замещенной или незамещенной органической группы, при условии, что число групп R6 таково, что валентность атома углерода, к которому они присоединены, сохраняется и при условии, что по меньшей мере один R6 обозначает органическую группу, включающую атом, присоединенный двойной связью к атому кислорода (предпочтительно с образованием карбонильной группы или сульфонильной группы) в а, Р или у положении к атому углерода, к которому присоединен R6, и в которой атом, присоединенный двойной связью к атому кислорода, также присоединен к гетероатому.
Все таутомерные формы кольцевой системы (включая таутомерные формы б-членного кольца и таутомерные формы 5-членного кольца и все их комбинации) включены в объем изобретения.
Как было упомянуто, это определение включает соединения, в которых, когда имеются две группы R, присоединенные к одному и тому же атому, за исключением R5 и R6, они могут вместе
образовывать группу, которая присоединена двойной связью к этому атому, такую как карбонильная группа (=0) или алкеновая группа (=C(R')2) (в которой R' группы являются одинаковыми или разными и являются Н или органической группой, предпочтительно Н или линейной или разветвленной Ci-Сб алкильной группой). Соответственно, в некоторых вариантах осуществления R1, R2, R3, R4 и/или R7 могут быть =0 группой, как R63, R64 и/или R66 в некоторых вариантах осуществления, обсуждаемых ниже.
Как было упомянуто, ранее Dolusic et al. протестировали соединения индола, чтобы определить их IDO-ингибирующую активность, и это исследование позволило определить, что некоторые соединения индола с кетонными заместителями в положении 2 могут быть использованы в качестве ингибиторов ID0, хотя и с незначительной активностью. Dolusic et al. пришли к заключению, что подобное амидное соединение не было эффективным ингибитором по сравнению с кетонными соединениями. Однако авторы изобретения теперь обнаружили, что Dolusic et al. ошибались в отношении амидных соединений в том, что некоторые карбонильные соединения со смежными гетероатомами очень активны. Амидное соединение, описанное Dolusic (соединение REF) , не активно и поэтому не заявлено в рамках изобретения, которое распространяется только на активные соединения. Оно, однако, использовалось в качестве референсного соединения в тестировании соединений по изобретению.
В настоящем контексте предпочтительно R5 и R7 не включают циклическую группу. Как правило, R5 и R7 выбраны из Н и замещенной или незамещенной, линейной или разветвленной Ci-Сб алкильной группы (такой как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг), изопропил (i-Pr), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил). Более предпочтительно оба R5 и R7 обозначают Н, или один из R5 и R7 обозначает Н, и другой обозначает Me (например, R5=H и R7=Me, или R5=Me и R7=H) , или оба R5 и R7 обозначают Me.
В приведенной выше формуле, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствуют, R1 и R4 оба обозначают Н, или
R1 и R4 оба не обозначают Н, или R1 не обозначает Н и R4 обозначает Н, или R4 не обозначает Н, и R1 обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствует, R7 обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствует, R5 обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствуют, R2 и R3 оба обозначают Н, или R2 и R3 оба не обозначают Н, или R2 не обозначает Н и R3 обозначает Н, или R3 не обозначает Н, и R2 обозначает Н.
Из этой формулы следует, что X1, X2, X3 и X4 образуют кольцо вместе с двумя атомами С, и все присутствуют таким образом, что кольцо является б-членным кольцом. Это кольцо имеет по меньшей мере одну ненасыщенную связь между двумя смежными атомами С, соединяющими кольцевую систему, но может также иметь две или три ненасыщенных связи, в зависимости от связи между X атомами. X1, X2, X3 и X4 выбраны из С, N и О. Как правило, все X1, X2, X3 и X4 обозначают С, но альтернативно три из X1, X2, X3 и X4 могут обозначать С, два из X1, X2, X3 и X4 могут обозначать С, один из X1, X2, X3 и X4 может обозначать С или все X1, X2, X3 и X4 могут обозначать N. В некоторых вариантах осуществления один из X1, X2, X3 и X4 может обозначать N или два из X1, X2, X3 и X4 могут обозначать N. В некоторых вариантах осуществления один из X1, X2, X3 и X4 может обозначать О или два из X1, X2, X3 и X4 могут обозначать О.
X5 образуем 5-членное кольцо вместе с одним атомом N и тремя атомами С. Кольцо имеет по меньшей мере одну ненасыщенную связь между двумя смежными атомами С, соединяющими кольцевую систему, но может также иметь дополнительную ненасыщенную связь в зависимости от связи на X5, и в зависимости от связи на атоме N. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления может быть двойная связь между X5 и атомом углерода, несущим R6, в то время как в других вариантах осуществления может быть двойная связь между атомом N и атомом углерода, несущим R6. В других вариантах осуществления единственной двойной связью в 5-членном кольце является связь между двумя смежными атомами С, соединяющими кольцевую систему. Как правило, X5 обозначает атом
С, и как правило, он присоединен двойной связью к смежному С-атому. Однако в некоторых вариантах осуществления, X5 обозначает С и присоединен простой связью к смежному атому С, или X5 обозначает N и присоединен двойной связью к смежному атому С, или X5 обозначает N и присоединен простой связью к смежному атому С, или X5 обозначает О и присоединен простой связью к смежному атому С.
Таким образом, ввиду уже описанных типичных вариантов осуществления, в некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединению, как определено выше, которое включает одну из следующих формул:
В некоторых других предпочтительных вариантах осуществления X5 обозначает С, и в этом случае соединения имеют одну из следующих формул:
В других вариантах осуществления X5 обозначает N, и в этом случае соединения имеют одну из следующих формул:
В других вариантах осуществления X5 обозначает О, и в этом случае соединения имеют одну из следующих формул:
R4 R4
В других предпочтительных вариантах осуществления шестичленное кольцо является полностью ненасыщенным таким образом, что соединения имеют одну из следующих формул:
В других предпочтительных вариантах осуществления, в любой из приведенных выше формул, пятичленное кольцо имеет по меньшей мере одну двойную связь, и/или б-членное кольцо является полностью ненасыщенным, и/или все X1, X2, X3 и X4 обозначают С, или один из X1, X2, X3 и X4 обозначает N.
Более предпочтительные соединения этого типа включают следующее:
В этих соединениях, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствуют, R1 и R4 оба обозначают Н, или R1 и R4 оба не обозначают Н, или R1 не обозначает Н и R4 обозначает Н, или R4 не обозначает Н, и R1 обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, когда присуствует, R7 обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствует, R5 обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствуют, R2 и R3 оба обозначают Н, или R2 и R3 оба не обозначают Н, или R2 не обозначает Н и R3 обозначает Н, или R3 не обозначает Н, и R2 обозначает Н.
Во всех вариантах осуществления, описанных здесь, R6 включает органическую группу, включающую атом, присоединенный двойной связью к атому кислорода (предпочтительно с образованием карбонильной группы или сульфонильной группы) в ос, (3- или у-положении к атому углерода, к которому присоединен
R6. В этом контексте термины а-, (3- и у-положения имеют обычное значение, используемое в органической химии, то есть, что они относятся к соседнему атому (а) или к атому через один (|3) или к атому через два (у). Таким образом, атом, присоединенный двойной связью к атому кислорода, может быть атомом, смежным с кольцевым углеродом, к которому R6 присоединен, или может быть атомом через один от кольцевого углерода, к которому R6 присоединен, или может быть атомом через два от кольцевого углерода, к которому присоединен R6. Атом, присоединенный двойной связью к атому кислорода, может быть любым атомом, обычным для органических групп (кроме кислорода и галогена), таким как С, S или Р. Как было упомянуто, предпочтительно атом, присоединенный двойной связью к кислороду, образует карбонильную группу или сульфонильную группу. В соединениях по изобретению атом, присоединенный двойной связью к атому кислорода (или карбонильная группа или сульфонильная группа, в зависимости от обстоятельств) дополнительно присоединен к смежному гетероатому. Смежный гетероатом в этом случае может быть любым гетероатомом, обычным для органических групп (т.е. любой атом, не являющийся атомом углерода, обычный для органических групп), и как правило является атомом, выбранным из N, О, S, Р, В или Si, хотя в более предпочтительных вариантах осуществления он представляет собой N.
Карбонильная группа или сульфонильная группа могут быть любой карбонильной группой или сульфонильной группой, при условии, что она представляет собой карбонильную группу или сульфонильную группу, присоединенную к смежному гетероатому. В более предпочтительных вариантах осуществления гетероатом представляет собой атом азота, и в типичных вариантах осуществления, R6 выбран из следующих групп:
в которых R61 выбран из Н и замещенной или незамещенной органической группы; R62 выбран из Н и замещенной или незамещенной органической группы; X66 выбран из С, О, N и S (X66 предпочтительно обозначает С и если присутствует больше чем один X66, предпочтительно по меньшей мере один X66 обозначает С) ; и в случае их присутствия, R66 могут быть одинаковыми или разными и быть выбраны из Н и замещенной или незамещенной органической группы, причем число присутствующих R66 достаточно, чтобы поддержать валентность X66, как объяснено выше. Число присутствующих атомов X66 может определить, находится ли атом, присоединенный двойной связью к атому кислорода, в а-, (3- или у-положении по отношению к кольцевой системе, и может быть выбрано соответствующим образом. Когда присутствуют два атом X66, они могут быть соединены двойной связью или простой связью.
В настоящем контексте, и в целом здесь, часть структуры, представленная в скобках, может быть повторена число раз, представленное числами рядом со скобками. Например, в случае (X66 (R66) 2) о, 1,2 группы X66(R66)2 могут отсутствовать или могут присутствовать один раз: -X66(R66)2_; или могут присутствовать дважды: -X66 (R66) 2-Х66 (R66) 2-Или -X66 (R66) =Х66 (R66) - .
В типичных вариантах осуществления R62 включает группу, имеющую следующую формулу:
в которой R63 и R64 могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из Н и замещенной или незамещенной органической группы, и в которой R65 выбран из Н и замещенной или незамещенной органической группы. Таким образом, может быть одна группа -C(R63R64)- или две таких группы, или три таких
группы между бициклической кольцевой системой и группой R65.
Когда имеется одна группа -C(R63R64)- (самый предпочтительный
вариант) , как правило, по меньшей мере один из R63 и R64 не
обозначает Н. Более предпочтительно, R63 и R64 вместе образуют
З-б членное замещенное или незамещенное насыщенное или
ненасыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо
(такое как циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное,
циклопентенильное, циклогексильное, циклогексенильное,
азиридиновое, азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое,
пиперазиновое, оксетановое, тетрагидрофурановое или
тетрагидропирановое кольцо).
Когда имеется больше чем одна группа -C(R63R64)-, как
правило, по меньшей мере одна из любой из групп R63 и R64 не
обозначает Н. Более предпочтительно, по меньшей мере один R63 и
R64 вместе образуют 3-6 членное замещенное или незамещенное
насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое или
гетероциклическое кольцо (такое как циклопропильное,
циклобутильное, циклопентильное, циклопентенильное,
циклогексильное, циклогексенильное, азиридиновое, азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, пиперазиновое, оксетановое, тетрагидрофурановое или тетрагидропирановое кольцо). В этих соединениях группа R63 или R64, которая не обозначает Н или З-б членное замещенное или незамещенное насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, может быть на любой из групп -C(R63R64)-, включая центральную, но находятся предпочтительно на группе -C(R63R64)-, самой близкой к бициклической кольцевой системе, или на группе -C(R63R64)-, соседней с группой R65. Когда имеется две или более групп R63 или две или более групп R64, R63 могут быть одинаковыми или разными, и R64 могут быть одинаковыми или разными. В некоторых вариантах осуществления R63 и R64 могут вместе образовывать группу, которая присоединена двойной связью к атому углерода, к которому они присоединены (такую как карбонильная группа (=0) или алкеновая группа (=C(R')2)/ причем группы R' являются одинаковыми или разными и являются Н или органической группой,
предпочтительно Н или линейной или разветвленной Ci-Сб алкильной группой).
Таким образом, ввиду уже описанных типичных вариантов осуществления, в некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединению, как определено выше, которое включает одну или другую из следующих формул:
в которых R1, R2, R3, R4, R5, R7, R61, R63, R64, R65 и R66 имеют определенные здесь значения. В этих соединениях, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствуют, R1 и R4 оба обозначают Н, или R1 и R4 оба не обозначают Н, или R1 не обозначает Н и R4 обозначает Н, или R4 не обозначает Н, и R1 обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствует, R7 обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствует, R5 обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствуют, R2 и R3 оба обозначают Н, или R2 и R3 оба не обозначают Н, или R2 не обозначает Н и R3 обозначает Н, или R3 не обозначает Н, и R2 обозначает Н.
В виду других уже описанных типичных вариантах осуществления, в некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединению, как определено выше, которое включает одну или другую из следующих формул: R1
в которых R1, R2, R3, R4, R5, R7, R61, R63, R64, R65 и R66 имеют определенные здесь значения. В этих соединениях, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствуют, R1 и R4 оба обозначают Н, или R1 и R4 оба не обозначают Н, или R1 не обозначает Н и R4 обозначает Н, или R4 не обозначает Н, и R1 обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствует, R7 обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствует, R5 обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, когда
присутствуют, R2 и R3 оба обозначают Н, или R2 и R3 оба не обозначают Н, или R2 не обозначает Н и R3 обозначает Н, или R3 не обозначает Н, и R2 обозначает Н.
В более предпочтительных вариантах осуществления в некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединению, как определено выше, которое включает одну или другую из следующих формул:
в которых R1, R2, R3, R4, R5, R7, R61, R63, R64 и R65 имеют определенные здесь значения. В этих соединениях, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствуют, R1 и R4 оба обозначают Н, или R1 и R4 оба не обозначают Н, или R1 не обозначает Н и R4 обозначает Н, или R4 не обозначает Н, и R1 обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствует, R7 обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствует, R5 обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствуют, R2 и R3 оба обозначают Н, или R2 и R3 оба не обозначают Н, или R2 не обозначает Н и R3 обозначает Н, или R3 не обозначает Н, и R2 обозначает Н.
В других вариантах осуществления, которые являются менее предпочтительными, но не исключены, изобретение относится к соединению, как определено выше, которое включает одну или другую из следующих формул: R1
причем в этих соединениях (в отличие от более предпочтительных соединений, описанных выше) R65 не присоединен к остальной части структуры через группу типа -C(R63) (R64)-, и причем R1, R2, R3, R4, R5, R7, R61 и R65 имеют определенные здесь значения. В этих соединениях, как правило, R65 не обозначает моноциклическую гетероциклическую группу. В этих соединениях, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствуют, R1 и R4 оба обозначают Н, или R1 и R4 оба не обозначают Н, или R1 не обозначает Н и R4 обозначает Н, или R4 не обозначает Н, и R1
обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствует, R7 обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствует, R5 обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствуют, R2 и R3 оба обозначают Н, или R2 и R3 оба не обозначают Н, или R2 не обозначает Н и R3 обозначает Н, или R3 не обозначает Н, и R2 обозначает Н.
Хотя эти другие варианты осуществления являются менее
предпочтительными, они являются немного более
предпочтительными, когда R65 включает конденсированную кольцевую группу, присоединенную непосредственно через один из кольцевых атомов. Таким образом, в таких немного более предпочтительных соединениях, R65 может, как правило, быть выбран из:
- конденсированной кольцевой системы, включающей два или три, или более конденсированных колец, причем эти кольца могут быть замещенными или незамещенными, предпочтительно причем кольца выбраны из одного, двух или более вышеупомянутых ароматических групп и ароматических или неароматических гетероциклических групп (например, конденсированной кольцевой системы такой как нафталин, антрацен, фенантрен, фенален, бифенилен, пентален, инден, as-индацен, s-индацен, аценафтилен, флуорен, флуорантен, ацефенантрилен, азулен, гептален, индол, индазол, бензимидазол, 4-азаиндол, 5-азаиндол, б-азаиндол, 7-азаиндол, изоиндол, 4-азаизоиндол, 5-азаизоиндол, б-азаизоиндол, 7-азаизоиндол, индолизин, 1-азаиндолизин, 2-азаиндолизин, 3-азаиндолизин, 5-азаиндолизин, б-азаиндолизин, 7-азаиндолизин, 8-азаиндолизин, 9-азаиндолизин, пурин, карбазол, карболин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, хинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, 5-азахинолин, б-азахинолин, 7-азахинолин, нафтиридин, изохинолин, фталазин, б-азаизохинолин, 7-азаизохинолин, птеридин, хромен, изохромен, акридин, фенантридин, перимидин, фенантролин, феноксазин, ксантен, феноксантиин и/или тиантрен).
В более предпочтительных вариантах осуществления изобретение относится к соединению, как определено выше, которое включает одну из следующих формул:
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R7, R61, R63, R64 и R65 имеют определенные здесь значения, при условии, что все X1, X2, X3 и X4 обозначают С, или один из X1, X2, X3 и X4 обозначает N и остальная часть X1, X2, X3 и X4 обозначают С, например:
,R'
,R'
в которых R1, R2, R3, R4, R5, R7, R61, R63, R64 и R65 имеют определенные здесь значения. В этих соединениях, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствуют, R1 и R4 оба обозначают Н, или R1 и R4 оба не обозначают Н, или R1 не обозначает Н и R4 обозначает Н, или R4 не обозначает Н, и R1 обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствует, R7 обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствует, R5 обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствуют, R2 и R3 оба обозначают Н, или R2 и R3 оба не обозначают Н, или R2 не обозначает Н и R3 обозначает Н, или R3 не обозначает Н, и R2 обозначает Н.
В любом из вариантов осуществления, описанных здесь, и в частности, в предпочтительных и более предпочтительных вариантах осуществления, описанных выше, R1, R2, R3, R4 и R7 предпочтительно независимо выбраны из Н и:
- галогена, такого как -F, -CI, -Вг и -I, предпочтительно F и -С1;
- -CN;
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб алкильной группы, такой как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг) , изопропил (i-Pr), циклопропил (су-Рг), н-бутил (n-Bu),
-
изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил, предпочтительно Me;
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб галогеналкильной группы (такой как CH2F, CHF2, СН2С1, CH2Br, CH2I, CF3, СС13, СВг3, С13, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3 и СН2С13) , предпочтительно -CF3; и
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной
С1-С7 алкоксигруппы (такой как -ОМе, -OEt, -OPr, -O-i-Pr, -0-п-
Bu, -O-i-Bu, -O-t-Bu, -О-пентил, -О-гексил, -OCH2F, -OCHF2, -
OCF3, -OCH2CI, -0СНС12, -0СС13, -O-Ph, -СН2ОМе, -CH2OEt, -CH2OPr,
-CH2OBu, -CH2CH2OMe, -CH2CH2CH2OMe, -CH2CH2CH2CH2OMe и
CH2CH2CH2CH2CH2OMe) , предпочтительно -ОМе;
и R5 и R61 предпочтительно независимо выбраны из Н и:
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-C6 алкильной группы (такой как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг) , изопропил (i-Pr), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил);
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб галогеналкильной группы (такой как CH2F, CHF2, CF3, СС13, CBr3, CI3, CH2CF3, CH2CC13, CH2CBr3 и CH2CI3) , предпочтительно линейной или разветвленной Ci-C6 фторалкильной группы (такой как CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2 и CH2CF3) ; и
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной С2-С6 спиртовой группы (такой как -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН,
СН (СН3) СН2ОН, С(СН3)2ОН, -СН2СН2СН2СН2ОН, СН (СН3) СН2СН2ОН,
СН (СН3) СН (СН3) ОН, -СН (СН2СН3) СН2ОН, -С (СН3) 2СН2ОН,
СН2СН2СН2СН2СН2ОН и СН2СН2СН2СН2СН2СН2ОН) ;
и R61 может далее быть выбран из замещенной или незамещенной циклической C3-Cs алкильной группы, (такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил);
причем R5 предпочтительно обозначает Н, и R61 предпочтительно обозначает Н;
и R65 предпочтительно выбран из Н и:
- циклической амино или амидогруппы (такой как пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил,
-
пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, 2-кетопирролидинил, 3-кетопирролидинил, 2-кетопиперидинил, 3-кетопиперидинил, 4-кетопиперидинил, 2-кетопиперазинил и 3-кетопиперазинил);
- замещенной или незамещенной циклической C3-Cs алкильной группы, (такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил);
- замещенной или незамещенной ароматической группы, (такой как Ph-, 2-F-Ph-, 3-F-Ph-, 4-F-Ph-, 2-Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-C1-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-, 4-Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-I-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-F2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Cl2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Br2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-I2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Me2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Et2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CN) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-(N02)2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (NH2) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (MeO) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CF3) 2-Ph-, 3,(4 или 5)-F2-Ph-, 3,(4 или 5)-Cl2-Ph-, 3,(4 или 5)-Br2-Ph-, 3,(4 или 5)-I2-Ph-, 3,(4 или 5)-Me2-Ph-, 3,(4 или 5)-Et2-Ph-, 3,(4 или 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 или 5)-Bu2-Ph-, 3,(4 или 5) - (CN) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (N02) 2-Ph-, 3,(4 или 5)-(NH2)2-Ph-, 3,(4 или 5) - (MeO) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (CF3) 2-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-Me-Ph-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-, 2-Pr-Ph-, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2-Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-, 3-(CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(N02)-Ph-, 3-(N02)-Ph-, 4-(N02)-Ph-, 2-(NH2)-Ph-, 3-(NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2-MeO-Ph-, 3-MeO-Ph-, 4-MeO-Ph-, 2-(NH2-CO)-Ph-, 3-(NH2-CO)-Ph-, 4-(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-Ph-, 3-CF3-Ph-, 4-CF3-Ph-, 2-CF30-Ph-, 3-CF30-Ph- и 4-CF30-Ph-) ; и
насыщенной или ненасыщенной, замещенной или
незамещенной, гетероциклической группы, включая ароматическую
гетероциклическую группу и/или неароматическую
гетероциклическую группу (такую как пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, 1,2,З-триазол-1-ил, 1,2,З-триазол-4-ил, 1,2,З-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-З-ил, 1,2,4-триазол-5-ил,
пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиримидин-б-ил, пиразин-2-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 2-азапиперидин-1-ил, 2-азапиперидин-З-ил,
2- азапиперидин-4-ил, З-азапиперидин-1-ил, З-азапиперидин-2-ил,
3- азапиперидин-4-ил, З-азапиперидин-5-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиран-2-ил, пиран-3-ил, пиран-4-ил, 2-азапиран-2-ил, 2-азапиран-З-ил, 2-азапиран-4-ил,
2- азапиран-5-ил, 2-азапиран-б-ил, З-азапиран-2-ил, 3-азапиран-
4- ил, З-азапиран-5-ил, 3-азапиран-б-ил, 4-азапиран-2-ил, 4-
азапиран-3-ил, 4-азапиран-4-ил, 4-азапиран-5-ил, 4-азапиран-б-
ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 2-аза-
тетрагидрофуран-2-ил, 2-аза-тетрагидрофуран-З-ил, 2-аза-
тетрагидрофуран-4-ил, 2-аза-тетрагидрофуран-5-ил, 3-аза-
тетрагидрофуран-2-ил, З-аза-тетрагидрофуран-З-ил, 3-аза-
тетрагидрофуран-4-ил, З-аза-тетрагидрофуран-5-ил,
тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-
ил, 2-аза-тетрагидропиран-2-ил, 2-аза-тетрагидропиран-З-ил, 2-
аза-тетрагидропиран-4-ил, 2-аза-тетрагидропиран-5-ил, 2-аза-
тетрагидропиран-б-ил, З-аза-тетрагидропиран-2-ил, 3-аза-
тетрагидропиран-3-ил, З-аза-тетрагидропиран-4-ил, 3-аза-
тетрагидропиран-5-ил, 3-аза-тетрагидропиран-б-ил, морфолин-2-
ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил,
изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, тиазол-2-ил,
тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, тиопиран-2-ил, тиопиран-3-ил,
тиопиран-4-ил, 2-азатиопиран-2-ил, 2-азатиопиран-З-ил, 2-
азатиопиран-4-ил, 2-азатиопиран-5-ил, 2-азатиопиран-б-ил, 3-
азатиопиран-2-ил, З-азатиопиран-4-ил, З-азатиопиран-5-ил, 3-
азатиопиран-б-ил, 4-азатиопиран-2-ил, 4-азатиопиран-З-ил, 4-
азатиопиран-4-ил, 4-азатиопиран-5-ил, 4-азатиопиран-б-ил,
тиолан-2-ил, тиолан-3-ил, тиан-2-ил, тиан-3-ил, тиан-4-ил,
оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил,
изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, фуразан-3-ил, (1,3,4-
оксадиазол)-2-ил, (1,3,4-оксадиазол)-5-ил, (1,2,4-оксадиазол)-
3- ил, (1,2,4-оксадиазол)-5-ил; и тетразол-1-ил, тетразол-2-ил,
тетразол-5-ил); и
- конденсированной кольцевой системы, включающей два или
три или более конденсированных колец, причем эти кольца могут
быть замещенными или незамещенными, предпочтительно в которой
кольца выбраны из одного, двух или более вышеупомянутых
ароматических групп и ароматических или неароматических
гетероциклических групп (например, конденсированной кольцевой
системы, такой как нафталин, антрацен, фенантрен, фенален,
бифенилен, пентален, инден, as-индацен, s-индацен, аценафтилен,
флуорен, флуорантен, ацефенантрилен, азулен, гептален, индол,
индазол, бензимидазол, 4-азаиндол, 5-азаиндол, б-азаиндол, 7-
азаиндол, изоиндол, 4-азаизоиндол, 5-азаизоиндол, б-
азаизоиндол, 7-азаизоиндол, индолизин, 1-азаиндолизин, 2-
азаиндолизин, 3-азаиндолизин, 5-азаиндолизин, б-азаиндолизин,
7-азаиндолизин, 8-азаиндолизин, 9-азаиндолизин, пурин,
карбазол, карболин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен,
изобензотиофен, хинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, 5-
азахинолин, б-азахинолин, 7-азахинолин, нафтиридин, изохинолин,
фталазин, б-азаизохинолин, 7-азаизохинолин, птеридин, хромен,
изохромен, акридин, фенантридин, перимидин, фенантролин,
феноксазин, ксантен, феноксантиин и/или тиантрен);
и R63 и R64 предпочтительно независимо выбраны из Н и:
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб алкильной группы (такой как Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, пентил и гексил);
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб галогеналкильной группы (такой как CH2F, CHF2, СН2С1, CH2Br, CH2I, CF3, СС13 СВг3, С13, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3 и СН2С13) ;
- группы -NH2 или замещенной или незамещенной линейной или разветвленной первичной, вторичной или третичной Ci-Сб аминогруппы (такой как -NMeH, -NMe2, -NEtH, -NEtMe, -NEt2, NPrH, -NPrMe, -NPrEt, -NPr2, -NBuH, -NBuMe, -NBuEt, -CH2-NH2, -CH2-NMeH, -CH2-NMe2, -CH2-NEtH, -CH2-NEtMe, -CH2-NEt2, -CH2-NPrH, -CH2-NPrMe и -CH2-NPrEt) ;
- замещенной или незамещенной циклической C3-Cs алкильной
группы (такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил);
- группы -ОН или замещенной или незамещенной линейной или
разветвленной Ci-Сб спиртовой группы (такой как -СН2ОН,
СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -СН2СН2СН2СН2ОН,
-СН (СН3) СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН (СН3) ОН, -СН (СН2СН3) СН2ОН,
С (СН3) 2СН2ОН, -СН2СН2СН2СН2СН2ОН и -СН2СН2СН2СН2СН2СН2ОН) ;
замещенной или незамещенной циклической амино или амидогруппы (такой как пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил,
2- кетопирролидинил, 3-кетопирролидинил, 2-кетопиперидинил, 3-кетопиперидинил, 4-кетопиперидинил, 2-кетопиперазинил, и 3-кетопиперазинил);
- замещенной или незамещенной ароматической группы (такой как Ph-, 2-F-Ph-, 3-F-Ph-, 4-F-Ph-, 2-Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-C1-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-, 4-Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-I-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-F2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Cl2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Br2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-I2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Me2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Et2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CN) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-(N02)2-Ph-, 2,(3,4,5 или б) - (NH2) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (MeO) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CF3) 2-Ph-, 3,(4 или 5)-F2-Ph-, 3,(4 или 5)-Cl2-Ph-, 3,(4 или 5)-Br2-Ph-, 3,(4 или 5)-I2-Ph-, 3,(4 или 5)-Me2-Ph-, 3,(4 или 5)-Et2-Ph-, 3,(4 или 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 или 5)-Bu2-Ph-, 3,(4 или 5) - (CN) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (N02) 2~Ph-, 3,(4 или 5)-(NH2)2-Ph-, 3,(4 или 5) - (MeO) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (CF3) 2-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-Me-Ph-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-, 2-Pr-Ph-, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2-Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-,
3- (CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(N02)-Ph-, 3-(N02)-Ph-, 4-(N02)-Ph-, 2-(NH2)-Ph-, 3-(NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2-MeO-Ph-, 3-MeO-Ph-, 4-MeO-Ph-, 2-(NH2-CO)-Ph-, 3-(NH2-CO)-Ph-, 4-(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-Ph-, 3-CF3-Ph-, 4-CF3-Ph-, 2-CF30-Ph-, 3-CF30-Ph- и 4-CF30-Ph-) ;
- замещенной или незамещенной насыщенной или ненасыщенной
гетероциклической группы, такой как ароматическая
гетероциклическая группа (такая как пиридин-2-ил, пиридин-3-ил,
-
пиридин-4-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, пиримидин-2-ил,
пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиримидин-б-ил, тетразол-1-ил,
тетразол-2-ил, тетразол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил,
оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил,
(1,3,4-оксадиазол)-2-ил, (1,3,4-оксадиазол)-4-ил, (1,3,4-
оксадиазол)-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, фуран-2-ил и фуран-3-ил); или такой как замещенная или незамещенная насыщенная гетероциклическая группа (такая как пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, тетрагидрофуран-2-ил и тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил) ; и
группы, где R63 и R64 вместе образуют З-б членное
замещенное или незамещенное насыщенное или ненасыщенное
карбоциклическое или гетероциклическое кольцо (такое как
циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное,
циклопентенильное, циклогексильное, циклогексенильное,
азиридиновое, азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое,
пиперазиновое, оксетановое, тетрагидрофурановое или
тетрагидропирановое кольцо);
и более предпочтительно один из R63 и R64 не обозначает Н.
В любом из вариантов осуществления, описанных здесь, и в
частности, в предпочтительных и более предпочтительных
вариантах осуществления, описанных выше, еще более
предпочтительно, R1, R3 и R4 каждый независимо выбраны из Н и F,
наиболее предпочтительно Н; и/или R2 выбран из -CI, -Br, -CN, -
ОМе и -OEt; и/или и R7 обозначает Н; и/или R5 и R61 выбраны из Н
и Ci-Сб алкила, наиболее предпочтительно R5 и R61 оба обозначают
Н; и/или R65 выбран из замещенной или незамещенной фенильной
группы, замещенной или незамещенной пиразол-4-ильной группы,
замещенной или незамещенной оксазол-4-ильной группы и
замещенной или незамещенной изоксазол-3-ильной группы; и/или R63
и R64 выбраны из групп, в которых R63 и R64 вместе образуют З-б
членное замещенное или незамещенное насыщенное или ненасыщенное
карбоциклическое или гетероциклическое кольцо (такое как
циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное,
циклопентенильное, циклогексильное, циклогексенильное,
азиридиновое, азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое,
пиперазиновое, оксетановое, тетрагидрофурановое или
тетрагидропирановое кольцо). Кроме того, в некоторых из этих более предпочтительных вариантов осуществления R7 обозначает Н. Кроме того, в некоторых из этих более предпочтительных вариантов осуществления R5 обозначает Н. Кроме того, в этих более предпочтительных вариантах осуществления, R2 и R3 оба не обозначают Н, или R2 не обозначает Н и R3 обозначает Н, или R3 не обозначает Н, и R2 обозначает Н.
Некоторые более предпочтительные из заместителей R были обсуждены выше. Однако заместители R, упомянутые во всех соединениях и структурах, описанных здесь, будут теперь описаны в целом и более подробно.
Как правило, как было описано, заместители R в любом из соединений, описанных здесь, если не указано иное, выбраны из Н и органической группы и сами могут быть замещенными или незамещенными. Органическая группа может быть любой группой, обычно используемой в органической химии, и была уже определена подробно выше. В типичных вариантах осуществления, если они присутствуют, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R61, R62, R63, R64, R65 и R66 являются одинаковыми или разными, и в некоторых вариантах осуществления, смежные и/или ближайшие группы могут образовывать кольца, как уже упомянуто выше подробно в отношении R1-R7, хотя в случае R5 и R7 предпочтительно, если R5 и R7 не образуют кольца и не включают кольца. Во избежание сомнений, в любом из соединений, описанных здесь, R61 может образовывать кольцо с R66 или с R63, R64 или R65. Так же R63 может образовывать кольцо с R64 или R65, и R64 может образовывать кольцо с R65. Кроме того, R66 может образовывать кольцо с другим R66.
В более типичных вариантах осуществления R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из Н и группы, выбранной из следующих групп:
- галоген (такой как F, CI, Вг и I);
- группа CN;
- замещенная или незамещенной линейная или разветвленная
Ci-Сб алкильная группа, (такая как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг) , изопропил (i-Pr), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб алкиларильная группа (такая как -СН2Рп, -СН2(2, 3 или 4) F-Ph, -СН2(2, 3 или 4)C1-Ph, -СН2(2, 3 или 4)Br-Ph, -СН2(2, 3 или 4)I-Ph, -CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2CH2Ph, CH2CH2CH2CH2CH2Ph и CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ph) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб галогеналкильная группа (такая как CH2F, CHF2, СН2С1, CH2Br, CH2I, CF3, СС13, СВг3, С13, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3 и СН2С13) ;
- группа -NH2 или замещенная или незамещенная линейная или разветвленная первичная, вторичная или третичная Ci-C6 аминогруппа (такая как -NMeH, -NMe2, -NEtH, -NEtMe, -NEt2, NPrH, -NPrMe, -NPrEt, -NPr2, -NBuH, -NBuMe, -NBuEt, -CH2-NH2, -CH2-NMeH, -CH2-NMe2, -CH2-NEtH, -CH2-NEtMe, -CH2-NEt2, -CH2-NPrH, -CH2-NPrMe и -CH2-NPrEt) ;
- замещенная или незамещенная аминоарильная группа (такая как -NH-Ph, -NH-(2, 3 или 4)F-Ph, -NH-(2, 3 или 4)C1-Ph, -NH-(2, 3 или 4)Br-Ph, -NH-(2, 3 или 4)I-Ph, -NH-(2, 3 или 4)Me-Ph, -NH-(2, 3 или 4)Et-Ph, -NH-(2, 3 или 4)Pr-Ph, -NH-(2, 3 или 4)Bu-Ph, NH-(2, 3 или 4)0Me-Ph, -NH-(2, 3 или 4)0Et-Ph, -NH-(2, 3 или 4)0Pr-Ph, -NH-(2, 3 или 4)0Bu-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)F2-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)C12-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)Br2-Ph, -NH-2,(3,4,5 или 6)I2-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)Me2-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)Et2-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)Pr2-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)Bu2-Ph;
замещенная или незамещенная циклическая амино или амидогруппа (такая как пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, 2-кетопирролидинил, 3-кетопирролидинил, 2-кетопиперидинил, 3-кетопиперидинил 4-кетопиперидинил), 2-кетопиперазинил и 3-кетопиперазинил;
- замещенная или незамещенная циклическая Сз-Cs алкильная группа (такая как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил);
- группа -ОН или замещенная или незамещенная линейная или
разветвленная Ci-Сб спиртовая группа (такая как -СН2ОН,
СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН2ОН, С(СН3)2ОН, -СН2СН2СН2СН2ОН,
СН (СН3) СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН (СН3) ОН, -СН (СН2СН3) СН2ОН,
С (СН3) 2СН2ОН, СН2СН2СН2СН2СН2ОН и СН2СН2СН2СН2СН2СН2ОН) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная группа Ci-Сб карбоновой кислоты (такая как -СООН, -СН2СООН, СН2СН2СООН, -СН2СН2СН2СООН, СН2СН2СН2СН2СООН и СН2СН2СН2СН2СН2СООН) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная карбонильная группа (такая как (СО)Ме, (CO)Et, (СО)Pr, (СО)iPr,
(CO)nBu, (CO)iBu, (CO)tBu, (CO)Ph, (CO)CH2Ph, (CO)CH2OH,
(CO) CH2OCH3, (CO) CH2NH2, (CO) CH2NHMe, (CO) CH2NMe2, (CO) -
циклопропил, (CO)-1,З-эпоксипропан-2-ил; (CO)NH2, (CO)NHMe,
(CO)NMe2, (CO)NHEt, (CO)NEt2, (CO) -пирролидин-Ы-ил, (CO)-морфолин-Ы-ил, (CO)-пиперазин-Ы-ил, (CO)-Ы-метилпиперазин-Ы-ил,
(CO) NHCH2CH2OH, (CO) NHCH2CH2OMe, (CO) NHCH2CH2NH2, (CO) NHCH2CH2NHMe и (CO) NHCH2CH2NMe2;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная группа эфира Ci-C6 карбоновой кислоты (такая как -СООМе, -COOEt, -COOPr, -COO-i-Pr, -COO-n-Bu, -COO-i-Bu, -COO-t-Bu, -CH2COOMe, -CH2CH2COOMe, -СН2СН2СН2СООМе и СН2СН2СН2СН2СООМе) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-C6 амидная группа (такая как -CONH2, -CONMeH, -CONMe2, CONEtH, -CONEtMe, -CONEt2, -CONPrH, -CONPrMe и-CONPrEt);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная С1-С7 аминокарбонильная группа (такая как NH-CO Me, NH-CO Et, NH-CO Pr, NH-CO Bu, NH-CO пентил, NH-CO гексил, NH-CO Ph, NMe-CO Me, NMe-CO Et, NMe-CO Pr, NMe-CO Bu, NMe-CO пентил, NMe-CO гексил, NMe-CO Ph;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная С1-С7 алкокси или арилокси группа (такая как -ОМе, -OEt, -ОРг, -O-i-Pr, -O-n-Bu, -O-i-Bu, -O-t-Bu, -О-пентил, -О-гексил, OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -0CH2C1, -0CHC12, -0СС13, -O-Ph, -0-CH2-Ph,
-
-0-СН2-(2, 3 или 4)-F-Ph, -0-СН2-(2, 3 или 4)-Cl-Ph, -СН2ОМе, -CH2OEt, -CH2OPr, -СН2ОВи, -СН2СН2ОМе, -СН2СН2СН2ОМе, СН2СН2СН2СН2ОМе и СН2СН2СН2СН2СН2ОМе) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная аминоалкокси группа (такая как OCH2CH2NH2, OCH2CH2NHMe, OCH2CH2NMe2, OCH2CH2NHEt и OCH2CH2NEt2 ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная сульфонильная группа (такая как -S02Me, -S02Et, -S02Pr, -S02iPr, -S02Ph, -S02-(2, 3 или 4)-F-Ph, -302-циклопропил, S02CH2CH2OCH3) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная суль фонил амино группа (такая как S02NH2, S02NHMe, S02NMe2, S02NHEt, S02NEt2, Б02-пирролидин-Ы-ил, 302-морфолин-Ы-ил, S02NHCH2OMe и S02NHCH2CH2OMe) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная аминосульфонильная группа (такая как -NHS02Me, -NHS02Et, NHS02Pr, -NHS02iPr, -NHS02Ph, -NHS02-(2, 3 или 4)-F-Ph, -NHS02-циклопропил, NHS02CH2CH2OCH3) ;
замещенная или незамещенная циклическая
аминосульфонильная группа (такая как -N(S02) (СН2)3 и N(S02) (СН2) 4) ;
- замещенная или незамещенная ароматическая группа (такая как Ph-, 2-F-Ph-, 3-F-Ph-, 4-F-Ph-, 2-Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-C1-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-, 4-Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-I-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-F2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Cl2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Br2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-I2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Me2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Et2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CN) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-(N02)2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (NH2) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (MeO) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CF3) 2-Ph-, 3,(4 или 5)-F2-Ph-, 3,(4 или 5)-Cl2-Ph-, 3,(4 или 5)-Br2-Ph-, 3,(4 или 5)-I2-Ph-, 3,(4 или 5)-Me2-Ph-, 3,(4 или 5)-Et2-Ph-, 3,(4 или 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 или 5)-Bu2-Ph-, 3,(4 или 5) - (CN) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (N02) 2~Ph-, 3,(4 или 5)-(NH2)2-Ph-, 3,(4 или 5) - (MeO) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (CF3) 2-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-Me-Ph-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-, 2-Pr-Ph-, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2-Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-,
-
3-(CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(N02)-Ph-, 3-(N02)-Ph-, 4-(N02)-Ph-, 2-(NH2)-Ph-, 3-(NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2-MeO-Ph-, 3-MeO-Ph-, 4-MeO-Ph-, 2-(NH2-CO)-Ph-, 3-(NH2-CO)-Ph-, 4-(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-Ph-, 3-CF3-Ph-, 4-CF3-Ph-, 2-CF30-Ph-, 3-CF30-Ph- и 4-CF30-Ph-) ;
- насыщенная или ненасыщенная, замещенная или незамещенная
гетероциклическая группа, включая ароматическую
гетероциклическую группу и/или неароматическую
гетероциклическую группу (такую как пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, 1,2,З-триазол-1-ил, 1,2,З-триазол-4-ил, 1,2,З-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-З-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиримидин-б-ил, пиразин-2-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 2-азапиперидин-1-ил, 2-азапиперидин-З-ил,
2- азапиперидин-4-ил, З-азапиперидин-1-ил, З-азапиперидин-2-ил,
3- азапиперидин-4-ил, З-азапиперидин-5-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиран-2-ил, пиран-3-ил, пиран-4-ил, 2-азапиран-2-ил, 2-азапиран-З-ил, 2-азапиран-4-ил, 2-азапиран-5-ил, 2-азапиран-б-ил, З-азапиран-2-ил, 3-азапиран-
4- ил, З-азапиран-5-ил, 3-азапиран-б-ил, 4-азапиран-2-ил, 4-
азапиран-3-ил, 4-азапиран-4-ил, 4-азапиран-5-ил, 4-азапиран-б-
ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 2-аза-
тетрагидрофуран-2-ил, 2-аза-тетрагидрофуран-З-ил, 2-аза-
тетрагидрофуран-4-ил, 2-аза-тетрагидрофуран-5-ил, 3-аза-
тетрагидрофуран-2-ил, З-аза-тетрагидрофуран-З-ил, 3-аза-
тетрагидрофуран-4-ил, З-аза-тетрагидрофуран-5-ил,
тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-
ил, 2-аза-тетрагидропиран-2-ил, 2-аза-тетрагидропиран-З-ил, 2-
аза-тетрагидропиран-4-ил, 2-аза-тетрагидропиран-5-ил, 2-аза-
тетрагидропиран-б-ил, З-аза-тетрагидропиран-2-ил, 3-аза-
тетрагидропиран-3-ил, З-аза-тетрагидропиран-4-ил, 3-аза-
тетрагидропиран-5-ил, 3-аза-тетрагидропиран-б-ил, морфолин-2-
ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил,
изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, тиазол-
-ил
тиазол-4-ил,
тиазол-5-ил, тиопиран-2-ил, тиопиран-
-ил
тиопиран-4-ил
, 2-азатиопиран-2-ил, 2-азатиопиран-З-ил,
азатиопиран-4
-ил, 2-азатиопиран-5-ил, 2-азатиопиран-б-ил
азатиопиран-2
-ил, З-азатиопиран-4-ил, З-азатиопиран-5-ил
азатиопиран-б
-ил, 4-азатиопиран-2-ил, 4-азатиопиран-З-ил
азатиопиран-4
-ил, 4-азатиопиран-5-ил, 4-азатиопиран-
-ил
тиолан-2-ил,
тиолан-3-ил, тиан-2-ил, тиан-3-ил, тиан-
-ил
оксазол-2-ил,
оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-
-ил
изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, фуразан-3-ил, (1
3,4
оксадиазол)-2
-ил, (1,3,4-оксадиазол)-5-ил, (1,2,4-оксадиа
зол)
3-ил, (1,2,4-
оксадиазол)-5-ил; и тетразол-1-ил, тетразол-
-ил
тетразол-5-ил
) ;
- конденсированная кольцевая система, включающая два или три или более конденсированных колец, причем эти кольца могут быть замещенными или незамещенными, предпочтительно в которой кольца выбирают из одной, двух или более вышеупомянутых ароматических групп и ароматических или неароматических гетероциклических групп (например, конденсированная кольцевая система, такая как нафталин, антрацен, фенантрен, фенален, бифенилен, пентален, инден, as-индацен, s-индацен, аценафтилен, флуорен, флуорантен, ацефенантрилен, азулен, гептален, индол, индазол, бензимидазол, 4-азаиндол, 5-азаиндол, б-азаиндол, 7-азаиндол, изоиндол, 4-азаизоиндол, 5-азаизоиндол, б-азаизоиндол, 7-азаизоиндол, индолизин, 1-азаиндолизин, 2-азаиндолизин, 3-азаиндолизин, 5-азаиндолизин, б-азаиндолизин, 7-азаиндолизин, 8-азаиндолизин, 9-азаиндолизин, пурин, карбазол, карболин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, хинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, 5-азахинолин, б-азахинолин, 7-азахинолин, нафтиридин, изохинолин, фталазин, б-азаизохинолин, 7-азаизохинолин, птеридин, хромен, изохромен, акридин, фенантридин, перимидин, фенантролин, феноксазин, ксантен, феноксантиин и/или тиантрен); и
- если имеются две группы R, присоединенные к одному и тому же атому, они могут вместе образовывать группу, которая присоединена двойной связью к этому атому (такую как
-
карбонильная группа (=0) или алкеновая группа (=C(R')2), причем группы R' являются одинаковыми или разными и являются Н или органической группой, предпочтительно Н или линейной или разветвленной Ci-Сб алкильной группой).
В более типичных вариантах осуществления R7 независимо выбран из Н и группы, выбранной из следующих групп:
- галоген (такой как F, CI, Вг и I);
- группа CN;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб алкильная группа (такая как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг) , изопропил (i-Pr), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб алкиларильная группа (такая как -СН2Рп, -СН2(2, 3 или 4) F-Рп, -СН2(2, 3 или 4)С1-Рп, -СН2(2, 3 или 4)Br-Ph, -СН2(2, 3 или 4)I-Ph, -CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2CH2CH2Ph и -CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ph) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб галогеналкильная группа (такая как CH2F, CHF2, СН2С1, CH2Br, CH2I, CF3, СС13, CBr3, CI3, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3 и СН2С13) ;
- группа -NH2 или замещенная или незамещенная линейная или разветвленная первичная, вторичная или третичная Ci-C6 аминогруппа (такая как -NMeH, -NMe2, -NEtH, -NEtMe, -NEt2, NPrH, -NPrMe, -NPrEt, -NPr2, -NBuH, -NBuMe, -NBuEt, -CH2-NH2, -CH2-NMeH, -CH2-NMe2, -CH2-NEtH, -CH2-NEtMe, -CH2-NEt2, -CH2-NPrH, -CH2-NPrMe и -CH2-NPrEt) ;
аминоарильная группа (такая как -NH-Ph, -NH-(2,3 или 4)F-Ph, -NH-(2,3 или 4)C1-Ph, -NH-(2,3 или 4)Br-Ph, -NH-(2,3 или 4)I-Ph, -NH-(2,3 или 4)Me-Ph, -NH-(2,3 или 4)Et-Ph, -NH-(2,3 или 4)Pr-Ph, -NH-(2,3 или 4)Bu-Ph, NH-(2,3 или 4)0Me-Ph, -NH-(2,3 или 4)0Et-Ph, -NH-(2,3 или 4)0Pr-Ph, -NH-(2,3 или 4)0Bu-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)F2-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)C12-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)Br2-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)I2-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)Me2-Ph, -NH-2,(3,4,5 или 6)Et2-Ph, -NH-2,(3,4,5, или
6)Pr2-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)Bu2-Ph);
- группа ОН или замещенная или незамещенная линейная или
разветвленная Ci-Сб спиртовая группа (такая как -СН2ОН,
СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, --СН (СН3) СН2ОН, С(СН3)2ОН, -СН2СН2СН2СН2ОН,
СН (СН3) СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН (СН3) ОН, -СН (СН2СН3) СН2ОН,
С (СН3) 2СН2ОН, СН2СН2СН2СН2СН2ОН и СН2СН2СН2СН2СН2СН2ОН) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная группа Ci-Сб карбоновой кислоты (такая как -СООН, -СН2СООН, СН2СН2СООН, -СН2СН2СН2СООН, СН2СН2СН2СН2СООН и СН2СН2СН2СН2СН2СООН) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная карбонильная группа (такая как (СО)Ме, (CO)Et, (СО)Pr, (СО)iPr,
(CO)nBu, (CO)iBu, (CO)tBu, (CO)Ph, (CO)CH2Ph, (CO)CH2OH,
(CO) CH2OCH3, (CO) CH2NH2, (CO) CH2NHMe, (CO) CH2NMe2, (CO)
циклопропил, (CO) 1,3 эпоксипропан 2-ил; (CO)NH2, (CO)NHMe,
(CO)NMe2, (CO)NHEt, (CO)NEt2, (CO)-пирролидин-Ы-ил, (CO)-мopфoлин-N-ил, (CO) -пиперазин-Ы-ил, (CO) -N-мeтилпипepaзин-N-ил,
(CO) NHCH2CH2OH, (CO) NHCH2CH2OMe, (CO) NHCH2CH2NH2, (CO) NHCH2CH2NHMe и (CO) NHCH2CH2NMe2) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная группа эфира Ci-C6 карбоновой кислоты (такая как -СООМе, -COOEt, -COOPr, -COO-i-Pr, -COO-n-Bu, -COO-i-Bu, -COO-t-Bu, -CH2COOMe, -CH2CH2COOMe, -СН2СН2СН2СООМе и СН2СН2СН2СН2СООМе) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-C6 амидная группа (такая как -CONH2, -CONMeH, -CONMe2, CONEtH, -CONEtMe, -CONEt2, -CONPrH, -CONPrMe и -CONPrEt);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная С1-С7 аминокарбонильная группа (такая как NH-CO Me, NH-CO Et, NH-CO Pr, NH-CO Bu, NH-CO пентил, NH-CO гексил, NH-CO Ph, NMe-CO Me, NMe-CO Et, NMe-CO Pr, NMe-CO Bu, NMe-CO пентил, NMe-CO гексил, NMe-CO Ph);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная С1-С7 алкокси или арилокси группа (такая как -ОМе, -OEt, -ОРг, -O-i-Pr, -O-n-Bu, -O-i-Bu, -O-t-Bu, -О-пентил, -О-гексил, OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -ОСН2С1, -ОСНС12, -ОСС13, -O-Ph, -0-CH2-Ph, -0-СН2-(2,3 или 4)-F-Ph, -0-СН2-(2,3 или 4)-Cl-Ph, -СН2ОМе, -CH2OEt, -CH2OPr, -СН2ОВи, -СН2СН2ОМе, -СН2СН2СН2ОМе,
-
СН2СН2СН2СН2ОМе и СН2СН2СН2СН2СН2ОМе) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная аминоалкокси группа (такая как OCH2CH2NH2, OCH2CH2NHMe, OCH2CH2NMe2, OCH2CH2NHEt и OCH2CH2NEt2) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная сульфонильная группа (такая как -S02Me, -S02Et, -S02Pr, -S02iPr, -S02Ph, -S02-(2, 3 или 4)-F-Ph, -302-циклопропил, -S02CH2CH2OCH3;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная суль фонил амино группа (такая как -S02NH2, -S02NHMe, -S02NMe2, S02NHEt, -S02NEt2, -Б02пирролидин-Ы-ил, -302морфолин-Ы-ил, S02NHCH2OMe и -S02NHCH2CH2OMe) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная аминосульфонильная группа (такая как -NHS02Me, -NHS02Et, NHS02Pr, -NHS02iPr, -NHS02Ph, -NHS02-(2, 3 или 4)-F-Ph, -NHS02-циклопропил, -NHS02CH2CH2OCH3) .
В более типичных вариантах осуществления R1, R2, R3, R4 и R7 могут быть выбраны из более обычных небольших органических заместителей. Особенно предпочтительно, по меньшей мере один из R1, R2, R3 и R4 не обозначает Н. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления R1, R2, R3, R4 и R7 независимо выбраны из Н и:
- галогена, такого как -F, -CI, -Вг и -I, предпочтительно F и -С1 (более предпочтительно R2 выбран из С1 и Вг, и R1, R3 и R4 выбраны из Н и F) ;
- -CN;
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб алкильной группы, такой как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг) , изопропил (i-Pr), циклопропил (су-Рг), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил, предпочтительно Me;
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб галогеналкильной группы (такой как CH2F, CHF2, СН2С1, CH2Br, CH2I, CF3, СС13, CBr3, CI3, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3 и СН2С13) , предпочтительно -CF3; и
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной С1-С7 алкоксигруппы (такой как -ОМе, -OEt, -OPr, -O-i-Pr, -0-п-
-
Bu, -O-i-Bu, -O-t-Bu, -О-пентил, -О-гексил, -OCH2F, -OCHF2, -
OCF3, -OCH2CI, -0CHC12, -OCCI3, -O-Ph, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2OPr,
-CH2OBu, -CH2CH2OMe, -CH2CH2CH2OMe, -CH2CH2CH2CH2OMe и
CH2CH2CH2CH2CH2OMe) , предпочтительно -ОМе или OEt.
В этих соединениях и других соединениях, описанных здесь, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствуют, R1 и R4 оба обозначают Н, или R1 и R4 оба не обозначают Н, или R1 не обозначает Н и R4 обозначает Н, или R4 не обозначает Н, и R1 обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствует, R7 обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствует, R5 обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствуют, R2 и R3 оба обозначают Н, или R2 и R3 оба не обозначают Н, или R2 не обозначает Н и R3 обозначает Н, или R3 не обозначает Н, и R2 обозначает Н. В этих и других вариантах осуществления, когда одна из этих групп не обозначает Н, она, более предпочтительно, выбрана из -F, CI, Br, Me, MeO и -CN. Кроме того, когда они присутствуют, оба R66 могут обозначать Н, или один R66 может обозначать Н, или оба R66 не обозначают Н. Когда имеются три или четыре группы R66, все три или четыре могут обозначать Н или один, два, три или четыре могут не обозначать Н.
В более типичных вариантах осуществления R66 может быть выбран из более обычных небольших органических заместителей. Особенно предпочтительно, R66 выбран из Н и:
- -F;
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб алкильной группы, такой как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг) , изопропил (i-Pr), циклопропил (су-Рг), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил, предпочтительно Me;
- группы -NH2 или замещенной или незамещенной линейной или разветвленной первичной, вторичной или третичной Ci-Сб аминогруппы (такой как -NMeH, -NMe2, -NEtH, -NEtMe, -NEt2, NPrH, -NPrMe, -NPrEt, -NPr2, -NBuH, -NBuMe, -NBuEt, -CH2-NH2, -CH2-NMeH, -CH2-NMe2, -CH2-NEtH, -CH2-NEtMe, -CH2-NEt2, -CH2-NPrH,
-
-CH2-NPrMe и -CH2-NPrEt) ;
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб галогеналкильной группы (такой как CH2F, CHF2, СН2С1, CH2Br, CH2I, CF3, СС13, СВг3, С13, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3 и СН2С13) , предпочтительно -CF3;
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной С1-С7 алкоксигруппы (такой как -ОМе, -OEt, -OPr, -O-i-Pr, -0-п-Bu, -O-i-Bu, -O-t-Bu, -О-пентил, -О-гексил, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -0СН2С1, -0СНС12, -0СС13, -O-Ph, -СН2ОМе, -CH2OEt, -СН2ОРг, -СН2ОВи, -СН2СН2ОМе, -СН2СН2СН2ОМе, -СН2СН2СН2СН2ОМе, и СН2СН2СН2СН2СН2ОМе) , предпочтительно -ОМе; и
- когда имеются две группы R66, присоединенные к одному и тому же атому, они могут вместе образовывать группу, которая присоединена двойной связью к этому атому (такую как карбонильная группа (=0) или алкеновая группа (=C(R')2), причем группы R' являются одинаковыми или разными и являются Н или органической группой, предпочтительно Н или линейной или разветвленной Ci-C6 алкильной группой).
В этих соединениях и других соединениях, описанных здесь, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствуют, R1 и R4 оба обозначают Н, или R1 и R4 оба не обозначают Н, или R1 не обозначает Н и R4 обозначает Н, или R4 не обозначает Н, и R1 обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствует, R7 обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствует, R5 обозначает Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, когда присутствуют, R2 и R3 оба обозначают Н, или R2 и R3 оба не обозначают Н, или R2 не обозначает Н и R3 обозначает Н, или R3 не обозначает Н, и R2 обозначает Н. В этих и других вариантах осуществления, когда одна из этих групп не обозначает Н, она, более предпочтительно, выбрана из -F, CI, Br, Me, MeO, OEt и -CN. Кроме того, когда они присутствуют, оба R66 могут обозначать Н, или один R66 может обозначать Н, или оба R66 не обозначают Н.
В более типичных вариантах осуществления R5 и R61 обозначают группы, присоединенные к атомам N в соединениях по
изобретению. В предпочтительных вариантах осуществления они представляют собой не крупные группы, и при этом они не содержат гетероатомы, присоединенные непосредственно к атому N. Они, как правило, выбраны из Н и низших алкильных группы и т.п. Таким образом, в типичных вариантах осуществления, R5 и R61 могут быть одинаковыми или разными и могут быть независимо выбраны из Н и:
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб алкильной группы (такой как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг) , изопропил (i-Pr), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил);
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб галогеналкильной группы (такой как CH2F, CHF2, CF3, CCI3, CBr3, CI3, CH2CF3, CH2CC13, CH2CBr3 и CH2CI3) , предпочтительно линейной или разветвленной Ci-C6 фторалкильной группы (такой как CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2 и CH2CF3) ; и
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной С2-С6 спиртовой группы (такой как -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН,
СН (СН3) СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -СН2СН2СН2СН2ОН, СН (СН3) СН2СН2ОН,
СН (СН3) СН (СН3) ОН, -СН (СН2СН3) СН2ОН, -С (СН3) 2СН2ОН,
СН2СН2СН2СН2СН2ОН и -СН2СН2СН2СН2СН2СН2ОН) .
R61 может также быть выбран из замещенной или незамещенной циклической С3-С8 алкильной группы (такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил).
Более предпочтительно R5 обозначает Н. Далее (независимо) предпочтительно R61 обозначает Н. Более предпочтительно и R5, и R61 обозначают Н.
В более типичных вариантах осуществления R63, R64 и R65 независимо выбраны из Н и группы, выбранной из следующих групп:
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб алкильная группа (такая как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг) , изопропил (i-Pr), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб алкиларильная группа (такая как -CH2Ph, -СН2(2, 3 или 4) F-
-
Ph, -CH2(2, 3 или 4)C1-Ph, -СН2(2, 3 или 4)Br-Ph, -СН2(2, 3 или 4)I-Ph, -CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2CH2CH2Ph и -CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ph) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб галогеналкильная группа (такая как CH2F, CHF2, СН2С1, CH2Br, CH2I, CF3, СС13, СВг3, С13, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3 и
сн2С13) ;
- группа -NH2 или замещенная или незамещенная линейная или разветвленная первичная, вторичная или третичная Ci-Сб аминогруппа (такая как -NMeH, -NMe2, -NEtH, -NEtMe, -NEt2, NPrH, -NPrMe, -NPrEt, -NPr2, -NBuH, -NBuMe, -NBuEt, -CH2-NH2, -CH2-NMeH, -CH2-NMe2, -CH2-NEtH, -CH2-NEtMe, -CH2-NEt2, -CH2-NPrH, -CH2-NPrMe и -CH2-NPrEt) ;
замещенная или незамещенная циклическая амино или амидогруппа (такая как пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, 2-кетопирролидинил, 3-кетопирролидинил, 2-кетопиперидинил, 3-кетопиперидинил, 4-кетопиперидинил, 2-кетопиперазинил, и 3-кетопиперазинил);
- замещенная или незамещенная циклическая С3-С8 алкильная группа (такая как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил);
- группа -ОН или замещенная или незамещенная линейная или
разветвленная Ci-C6 спиртовая группа (такая как -СН2ОН,
СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН2ОН, С(СН3)2ОН, -СН2СН2СН2СН2ОН,
СН (СН3) СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН (СН3) ОН, -СН (СН2СН3) СН2ОН,
С (СН3) 2СН2ОН, СН2СН2СН2СН2СН2ОН и -СН2СН2СН2СН2СН2СН2ОН) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная
группа Ci-Сб карбоновой кислоты (такая как -СООН, -СН2СООН,
СН2СН2СООН, -СН2СН2СН2СООН, -СН2СН2СН2СН2СООН и
СН2СН2СН2СН2СН2СООН) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная карбонильная группа (такая как (СО)Ме, (CO)Et, (СО)Pr, (СО)iPr, (CO)nBu, (CO)iBu, (CO)tBu, (CO)Ph, (CO)CH2Ph, (CO)CH2OH,
-
(СО) СН2ОСН3, (СО) СН2Ш2, (СО) CH2NHMe, (СО) CH2NMe2, (СО) -циклопропил, (СО)-1,З-эпоксипропан-2-ил; (CO)NH2, (CO)NHMe,
(CO)NMe2, (CO)NHEt, (CO)NEt2, (CO)-пирролидин-Ы-ил, (CO)-
морфолин-Ы-ил, (CO)-пиперазин-Ы-ил, (CO)-Ы-метил-пиперазин-Ы-
ил, (CO) NHCH2CH2OH, (CO) NHCH2CH2OMe, (CO) NHCH2CH2NH2,
(CO) NHCH2CH2NHMe и (CO) NHCH2CH2NMe2) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная группа эфира Ci-Сб карбоновой кислоты (такая как -СООМе, -COOEt, -COOPr, -COO-i-Pr, -COO-n-Bu, -COO-i-Bu, -COO-t-Bu, -CH2COOMe, -CH2CH2COOMe, -СН2СН2СН2СООМе и -СНгСНгСНгСНгСООМе) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб амидная группа (такая как -CONH2, -CONMeH, -CONMe2, CONEtH, -CONEtMe, -CONEt2, -CONPrH, -CONPrMe и -CONPrEt);
- замещенная или незамещенная ароматическая группа (такая как Ph-, 2-F-Ph-, 3-F-Ph-, 4-F-Ph-, 2-Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-C1-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-, 4-Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-I-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-F2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Cl2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Br2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-I2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Me2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Et2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CN) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-(N02)2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (NH2) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (MeO) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CF3) 2-Ph-, 3,(4 или 5)-F2-Ph-, 3,(4 или 5)-Cl2-Ph-, 3,(4 или 5)-Br2-Ph-, 3,(4 или 5)-I2-Ph-, 3,(4 или 5)-Me2-Ph-, 3,(4 или 5)-Et2-Ph-, 3,(4 или 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 или 5)-Bu2-Ph-, 3,(4 или 5) - (CN) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (N02) 2-Ph-, 3,(4 или 5)-(NH2)2-Ph-, 3,(4 или 5) - (MeO) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (CF3) 2-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-Me-Ph-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-, 2-Pr-Ph-, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2-Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-, 3-(CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(N02)-Ph-, 3-(N02)-Ph-, 4-(N02)-Ph-, 2-(NH2)-Ph-, 3-(NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2-MeO-Ph-, 3-MeO-Ph-, 4-MeO-Ph-, 2-(NH2-CO)-Ph-, 3-(NH2-CO)-Ph-, 4-(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-Ph-, 3-CF3-Ph-, 4-CF3-Ph-, 2-CF30-Ph-, 3-CF30-Ph- и 4-CF30-Ph-) ;
- насыщенная или ненасыщенная, замещенная или незамещенная
гетероциклическая группа, включая ароматическую
гетероциклическую группу и/или неароматическую
гетероциклическую группу (такая как пиррол-1-ил, пиррол-2-ил,
-
пиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, 1,2,З-триазол-1-ил, 1,2,З-триазол-4-ил, 1,2,З-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-З-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиримидин-б-ил, пиразин-2-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 2-азапиперидин-1-ил, 2-азапиперидин-З-ил,
2- азапиперидин-4-ил, З-азапиперидин-1-ил, З-азапиперидин-2-ил,
3- азапиперидин-4-ил, З-азапиперидин-5-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиран-2-ил, пиран-3-ил, пиран-4-ил, 2-азапиран-2-ил, 2-азапиран-З-ил, 2-азапиран-4-ил, 2-азапиран-5-ил, 2-азапиран-б-ил, З-азапиран-2-ил, 3-азапиран-
4- ил, З-азапиран-5-ил, 3-азапиран-б-ил, 4-азапиран-2-ил, 4-
азапиран-3-ил, 4-азапиран-4-ил, 4-азапиран-5-ил, 4-азапиран-б-
ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 2-аза-
тетрагидрофуран-2-ил, 2-аза-тетрагидрофуран-З-ил, 2-аза-
тетрагидрофуран-4-ил, 2-аза-тетрагидрофуран-5-ил, 3-аза-
тетрагидрофуран-2-ил, З-аза-тетрагидрофуран-З-ил, 3-аза-
тетрагидрофуран-4-ил, З-аза-тетрагидрофуран-5-ил,
тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-
ил, 2-аза-тетрагидропиран-2-ил, 2-аза-тетрагидропиран-З-ил, 2-
аза-тетрагидропиран-4-ил, 2-аза-тетрагидропиран-5-ил, 2-аза-
тетрагидропиран-б-ил, З-аза-тетрагидропиран-2-ил, 3-аза-
тетрагидропиран-3-ил, З-аза-тетрагидропиран-4-ил, 3-аза-
тетрагидропиран-5-ил, 3-аза-тетрагидропиран-б-ил, морфолин-2-
ил, морфолин-
¦3-ил, морфолин-4-ил, тио
фен-2-ил, тиофен-
-ил,
изотиазол-3-ил
:, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, тиазол-
-ил,
тиазол-4-ил,
тиазол-5-ил, тиопиран-
-2-ил, тиопиран-
-ил,
тиопиран-4-ил,
2-азатиопиран-2-ил, 2
-азатиопиран-3-ил,
азатиопиран-4-
ил, 2-азатиопиран-5-ил,
2-азатиопиран-б-ил
азатиопиран-2-
ил, З-азатиопиран-4-ил,
З-азатиопиран-5-ил
азатиопиран-б-
ил, 4-азатиопиран-2-ил,
4-азатиопиран-З-ил
азатиопиран-4-
ил, 4-азатиопиран-5-ил,
4-азатиопиран-
-ил,
тиолан-2-ил,
тиолан-3-ил, тиан-2-ил,
тиан-3-ил, тиан-
-ил,
оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил,
изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, фуразан-3-ил, (1,3,4-
оксадиазол)-2-ил, (1, 3, 4-оксадиазол)-5-ил, (1, 2, 4-оксадиазол)-3-ил, (1, 2, 4-оксадиазол)-5-ил; и тетразол-1-ил, тетразол-2-ил, тетразол-5-ил);
- конденсированная кольцевая система, включающая два или три или более конденсированных кольца, причем эти кольца могут быть замещенными или незамещенными, предпочтительно причем кольца выбраны из одной, двух или более вышеупомянутых ароматических групп и ароматических или неароматических гетероциклических групп (например, конденсированная кольцевая система, такая как нафталин, антрацен, фенантрен, фенален, бифенилен, пентален, инден, as-индацен, s-индацен, аценафтилен, флуорен, флуорантен, ацефенантрилен, азулен, гептален, индол, индазол, бензимидазол, 4-азаиндол, 5-азаиндол, б-азаиндол, 7-азаиндол, изоиндол, 4-азаизоиндол, 5-азаизоиндол, б-азаизоиндол, 7-азаизоиндол, индолизин, 1-азаиндолизин, 2-азаиндолизин, 3-азаиндолизин, 5-азаиндолизин, б-азаиндолизин, 7-азаиндолизин, 8-азаиндолизин, 9-азаиндолизин, пурин, карбазол, карболин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, хинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, 5-азахинолин, б-азахинолин, 7-азахинолин, нафтиридин, изохинолин, фталазин, б-азаизохинолин, 7-азаизохинолин, птеридин, хромен, изохромен, акридин, фенантридин, перимидин, фенантролин, феноксазин, ксантен, феноксантиин, и/или тиантрен); и
R63 и R64 могут вместе образовывать группу, которая присоединена двойной связью к атому углерода, к которому они присоединены (такую как карбонильная группа (=0) или алкеновая группа (=C(R')2)f причем группы R' являются одинаковыми или разными и являются Н или органической группой, предпочтительно Н или прямой или разветвленной Ci-Сб алкильной группой).
Хотя в некоторых вариантах осуществления R65 может быть Н или органической группой или более типичными группами, описанными выше, в предпочтительных вариантах осуществления, R65 выбран из: органической группы, замещенной или незамещенной, с
прямой или разветвленной цепью; и замещенной или незамещенной циклической органической группы. Более предпочтительно, R65 включает циклическую группу. Соответственно, R65 может быть выбран из: замещенной или незамещенной, насыщенной или ненасыщенной алифатической циклической группы; замещенной или незамещенной ароматической циклической группы; замещенной или незамещенной, насыщенной или ненасыщенной, неароматической или ароматической гетероциклической группы; и конденсированной кольцевой системы, включающей два или более конденсированных колец, выбранных из одного или более вышеупомянутых.
В некоторых вариантах осуществления R65 выбран из:
замещенной или незамещенной циклической амино или амидогруппы (такой как пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, 2-кетопирролидинил, 3-кетопирролидинил, 2-кетопиперидинил, 3-кетопиперидинил, 4-кетопиперидинил, 2-кетопиперазинил, и 3-кетопиперазинил);
- замещенной или незамещенной циклической С3-С8 алкильной группы (такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил);
- замещенной или незамещенной ароматической группы (такой как Ph-, 2-F-Ph-, 3-F-Ph-, 4-F-Ph-, 2-Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-C1-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-, 4-Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-I-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-F2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Cl2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Br2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-I2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Me2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Et2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CN) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-(N02)2-Ph-, 2,(3,4,5 или б) - (NH2) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (MeO) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CF3) 2-Ph-, 3,(4 или 5)-F2-Ph-, 3,(4 или 5)-Cl2-Ph-, 3,(4 или 5)-Br2-Ph-, 3,(4 или 5)-I2-Ph-, 3,(4 или 5)-Me2-Ph-, 3,(4 или 5)-Et2-Ph-, 3,(4 или 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 или 5)-Bu2-Ph-, 3,(4 или 5) - (CN) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (N02) 2-Ph-, 3,(4 или 5)-(NH2)2-Ph-, 3,(4 или 5) - (MeO) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (CF3) 2-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-Me-Ph-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-, 2-Pr-Ph
-
, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2-Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-, 3-(CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(N02)-Ph-, 3-(N02)-Ph-, 4-(N02)-Ph-, 2-(NH2)-Ph-, 3-(NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2-MeO-Ph-, 3-MeO-Ph-, 4-MeO-Ph-, 2-(NH2-CO)-Ph-, 3-(NH2-CO)-Ph-, 4-(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-Ph-, 3-CF3-Ph-, 4-CF3-Ph-, 2-CF30-Ph-, 3-CF30-Ph- и 4-CF30-Ph-) ; и
- насыщенной или ненасыщенной, замещенной или незамещенной
гетероциклической группы, включая ароматическую
гетероциклическую группу и/или неароматическую
гетероциклическую группу (такой как пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, 1,2,З-триазол-1-ил, 1,2,З-триазол-4-ил, 1,2,З-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-З-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиримидин-б-ил, пиразин-2-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 2-азапиперидин-1-ил, 2-азапиперидин-З-ил,
2- азапиперидин-4-ил, З-азапиперидин-1-ил, З-азапиперидин-2-ил,
3- азапиперидин-4-ил, З-азапиперидин-5-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиран-2-ил, пиран-3-ил, пиран-4-ил, 2-азапиран-2-ил, 2-азапиран-З-ил, 2-азапиран-4-ил, 2-азапиран-5-ил, 2-азапиран-б-ил, З-азапиран-2-ил, 3-азапиран-
4- ил, З-азапиран-5-ил, 3-азапиран-б-ил, 4-азапиран-2-ил, 4-
азапиран-3-ил, 4-азапиран-4-ил, 4-азапиран-5-ил, 4-азапиран-б-
ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 2-аза-
тетрагидрофуран-2-ил, 2-аза-тетрагидрофуран-З-ил, 2-аза-
тетрагидрофуран-4-ил, 2-аза-тетрагидрофуран-5-ил, 3-аза-
тетрагидрофуран-2-ил, З-аза-тетрагидрофуран-З-ил, 3-аза-
тетрагидрофуран-4-ил, З-аза-тетрагидрофуран-5-ил,
тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-
ил, 2-аза-тетрагидропиран-2-ил, 2-аза-тетрагидропиран-З-ил, 2-
аза-тетрагидропиран-4-ил, 2-аза-тетрагидропиран-5-ил, 2-аза-
тетрагидропиран-б-ил, З-аза-тетрагидропиран-2-ил, 3-аза-
тетрагидропиран-3-ил, З-аза-тетрагидропиран-4-ил, 3-аза-
тетразол-5-ил); и
- конденсированной кольцевой системы, включающей два или три или более конденсированных кольца, причем эти кольца могут быть замещенными или незамещенными, предпочтительно причем эти кольца, выбраны из одной, двух или более вышеупомянутых ароматических групп и ароматических или неароматических гетероциклических групп (например, конденсированной кольцевой системы, такой как нафталин, антрацен, фенантрен, фенален, бифенилен, пентален, инден, as-индацен, s-индацен, аценафтилен, флуорен, флуорантен, ацефенантрилен, азулен, гептален, индол, индазол, бензимидазол, 4-азаиндол, 5-азаиндол, б-азаиндол, 7-азаиндол, изоиндол, 4-азаизоиндол, 5-азаизоиндол, б-азаизоиндол, 7-азаизоиндол, индолизин, 1-азаиндолизин, 2-азаиндолизин, 3-азаиндолизин, 5-азаиндолизин, б-азаиндолизин, 7-азаиндолизин, 8-азаиндолизин, 9-азаиндолизин, пурин, карбазол, карболин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, хинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, 5-азахинолин, б-азахинолин, 7-азахинолин, нафтиридин, изохинолин, фталазин, б-азаизохинолин, 7-азаизохинолин, птеридин, хромен, изохромен, акридин, фенантридин, перимидин, фенантролин, феноксазин, ксантен, феноксантиин, и/или тиантрен).
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления
изобретение поэтому относится к соединению, являющемуся ингибитором триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO) и/или индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), для применения в медицине, причем соединение включает следующую формулу:
в которой X1, X2, X3, X4 и X5 могут быть одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из С, N и О; каждый атом, имеющий пунктир, может независимо иметь двойную связь или простую связь, при условии, что валентности на каждом атоме сохраняются; каждый R1, R2, R3, R4, R5 и R7 может присутствовать или отсутствовать, и они могут быть одинаковыми или разными и быть выбраны из групп, как определено ниже, при условии, что число таких групп R таково, что валентности X1, X2, X3, X4 и X5 сохраняются; одна или две группы R6 могут присутствовать и быть выбраны из групп, как определено ниже, при условии, что число групп R6 таково, что валентность атома углерода, к которому они присоединены, сохраняется, и при условии, что по меньшей мере один R6 представляет собой органическую группу, включающую атом, присоединенный двойной связью к атому кислорода в а-, (3-или у-положении по отношению к атому углерода, к которому присоединен R6, и в которой атом, присоединенный двойной связью к атому кислорода, также присоединен к гетероатому;
и причем R5 и R7 не включают циклическую группу;
и причем, если они присутствуют, R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из Н и группы, выбранной из следующих групп:
- галоген (такой как F, С1, Вг и I);
- группа -CN;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб алкильная группа (такая как метил (Me), этил (Et), пропил
-
(Pr) , изопропил (i-Pr), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная
Ci-Сб алкиларильная группа (такая как -СН2Рп, -СН2(2, 3 или 4) F-
Ph, -СН2(2, 3 или 4)C1-Ph, -СН2(2, 3 или 4)Br-Ph, -СН2(2, 3 или
4) I-Ph, -CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2CH2Ph,
CH2CH2CH2CH2CH2Ph и -CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ph) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб галогеналкильная группа (такая как CH2F, CHF2, СН2С1, CH2Br, CH2I, CF3, СС13, СВг3, С13, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3 и
сн2С13) ;
- группа -NH2 или замещенная или незамещенная линейная или разветвленная первичная, вторичная или третичная Ci-Сб аминогруппа (такая как -NMeH, -NMe2, -NEtH, -NEtMe, -NEt2, NPrH, -NPrMe, -NPrEt, -NPr2, -NBuH, -NBuMe, -NBuEt, -CH2-NH2, -CH2-NMeH, -CH2-NMe2, -CH2-NEtH, -CH2-NEtMe, -CH2-NEt2, -CH2-NPrH, -CH2-NPrMe и -CH2-NPrEt) ;
- замещенная или незамещенная аминоарильная группа (такая как -NH-Ph, -NH-(2,3 или 4)F-Ph, -NH-(2,3 или 4)C1-Ph, -NH-(2,3 или 4)Br-Ph, -NH-(2,3 или 4)I-Ph, -NH-(2,3 или 4)Me-Ph, -NH-(2,3 или 4)Et-Ph, -NH-(2,3 или 4)Pr-Ph, -NH-(2,3 или 4)Bu-Ph, NH-(2,3 или 4)0Me-Ph, -NH-(2,3 или 4)0Et-Ph, -NH-(2,3 или 4)0Pr-Ph, -NH-(2,3 или 4)0Bu-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)F2-Ph, -NH-2,(3,4,5 или 6)C12-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)Br2-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)I2-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)Me2-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)Et2-Ph, -NH-2, (3, 4, 5, или 6)Pr2-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)Bu2-Ph);
замещенная или незамещенная циклическая амино или амидогруппа (такая как пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, 2-кетопирролидинил, 3-кетопирролидинил, 2-кетопиперидинил, 3-кетопиперидинил, 4-кетопиперидинил, 2-кетопиперазинил и 3-кетопиперазинил);
- замещенная или незамещенная циклическая Сз-Cs алкильная группа (такая как циклопропил, циклобутил, циклопентил,
-
циклогексил, циклогептил и циклооктил);
- группа -ОН или замещенная или незамещенная линейная или
разветвленная Ci-Сб спиртовая группа (такая как -СН2ОН,
СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -СН2СН2СН2СН2ОН,
СН (СН3) СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН (СН3) ОН, -СН (СН2СН3) СН2ОН,
С (СН3) 2СН2ОН, -СН2СН2СН2СН2СН2ОН и -СН2СН2СН2СН2СН2СН2ОН) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная
группа Ci-Сб карбоновой кислоты (такая как -СООН, -СН2СООН,
СН2СН2СООН, -СН2СН2СН2СООН, -СН2СН2СН2СН2СООН и
СН2СН2СН2СН2СН2СООН) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная карбонильная группа (такая как (СО)Ме, (CO)Et, (СО)Pr, (СО)iPr,
(CO)nBu, (CO)iBu, (CO)tBu, (CO)Ph, (CO)CH2Ph, (CO)CH2OH,
(CO) CH2OCH3, (CO) CH2NH2, (CO) CH2NHMe, (CO) CH2NMe2, (CO) -циклопропил, (CO)-1,З-эпоксипропан-2-ил; (CO)NH2, (CO)NHMe,
(CO)NMe2, (CO)NHEt, (CO)NEt2, (CO) -пирролидин-Ы-ил, (CO)-
морфолин-Ы-ил, (CO)-пиперазин-Ы-ил, (CO)-Ы-метил-пиперазин-Ы-
ил, (CO) NHCH2CH2OH, (CO) NHCH2CH2OMe, (CO) NHCH2CH2NH2,
(CO) NHCH2CH2NHMe и (CO) NHCH2CH2NMe2) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная группа эфира Ci-C6 карбоновой кислоты (такая как -СООМе, -COOEt, -COOPr, -COO-i-Pr, -COO-n-Bu, -COO-i-Bu, -COO-t-Bu, -CH2COOMe, -CH2CH2COOMe, -СН2СН2СН2СООМе и -СН2СН2СН2СН2СООМе) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-C6 амидная группа (такая как -CONH2, -CONMeH, -CONMe2, CONEtH, -CONEtMe, -CONEt2, -CONPrH, -CONPrMe и -CONPrEt);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная С1-С7 аминокарбонильная группа (такая как NH-CO-Me, NH-CO-Et, NH-CO-Pr, NH-CO-Bu, NH-CO-пентил, NH-CO-гексил, NH-CO-Ph, NMe-CO-Me, NMe-CO-Et, NMe-CO-Pr, NMe-CO-Bu, NMe-CO-пентил, NMe-CO-гексил, NMe-CO-Ph);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная С1-С7 алкокси или арилоксигруппа (такая как -ОМе, -OEt, -ОРг, -O-i-Pr, -O-n-Bu, -O-i-Bu, -O-t-Bu, -О-пентил, -О-гексил, OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -0CH2C1, -0CHC12, -0СС13, -O-Ph, -0-CH2-Ph, -0-СН2-(2,3 или 4)-F-Ph, -0-СН2-(2,3 или 4)-Cl-Ph, -СН2ОМе, -
-
CH2OEt, -CH2OPr, -CH2OBu, -CH2CH2OMe, -CH2CH2CH2OMe, CH2CH2CH2CH2OMe и -CH2CH2CH2CH2CH2OMe) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная аминоалкоксигруппа (такая как OCH2CH2NH2, OCH2CH2NHMe, OCH2CH2NMe2, OCH2CH2NHEt и OCH2CH2NEt2) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная сульфонильная группа (такая как -S02Me, -S02Et, -S02Pr, -S02iPr, -S02Ph, -S02-(2, 3 или 4)-F-Ph, -302-циклопропил, S02CH2CH2OCH3) ;
суль фониламино группа (такая как -S02NH2, -S02NHMe, S02NMe2, -S02NHEt, -S02NEt2, -Б02-пирролидин-Ы-ил, -302-морфолин-N-ил, -S02NHCH2OMe и -S02NHCH2CH2OMe) ;
- аминосульфонильная группа (такая как -NHS02Me, -NHS02Et, -NHS02Pr, -NHS02iPr, -NHS02Ph, -NHS02-(2, 3 или 4)-F-Ph, -NHS02-циклопропил, -NHS02CH2CH2OCH3) ;
циклическая аминосульфонильная группа (такая как N(S02) (СН2)3 и -N(S02) (СН2)4);
- ароматическая группа (такая как Ph-, 2-F-Ph-, 3-F-Ph-, 4-F-Ph-, 2-Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-Cl-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-, 4-Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-I-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-F2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Cl2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Br2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-I2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Me2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Et2-Ph-,
2, (3,4,5 или 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CN) 2-Ph-, 2, (3,4,5 или 6) - (N02) 2-Ph-, 2, (3,4,5 или 6)-(NH2)2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (MeO) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CF3) 2-Ph-,
3, (4 или 5)-F2-Ph-, 3,(4 или 5)-Cl2-Ph-, 3,(4 или 5)-Br2-Ph-, 3,(4 или 5)-I2-Ph-, 3,(4 или 5)-Me2-Ph-, 3,(4 или 5)-Et2-Ph-, 3,(4 или 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 или 5)-Bu2-Ph-, 3,(4 или 5)-(CN) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (N02) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (NH2) 2-Ph-, 3,(4 или 5)-(MeO)2-Ph-, 3,(4 или 5)-(CF3) 2-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-Me-Ph-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-, 2-Pr-Ph-, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2-Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-, 3-(CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(N02)-Ph-, 3-(N02)-Ph-, 4-(N02)-Ph-, 2-(NH2)-Ph-, 3-(NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2-MeO-Ph-, 3-MeO-Ph-, 4-MeO-Ph-, 2-(NH2-CO)-Ph-, 3-(NH2-CO)-Ph-, 4-(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-Ph-, 3-CF3-Ph-, 4-CF3-Ph-, 2-CF30-Ph-, 3-CF30-Ph- и 4-CF30-Ph-) ;
- насыщенная или ненасыщенная, замещенная или незамещенная
гетероциклическая группа, включая ароматическую
гетероциклическую группу и/или неароматическую
гетероциклическую группу (такая как пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, 1,2,З-триазол-1-ил, 1,2,З-триазол-4-ил, 1,2,З-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-З-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиримидин-б-ил, пиразин-2-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 2-азапиперидин-1-ил, 2-азапиперидин-З-ил,
ил и
2- азапиперидин-4-ил, З-азапиперидин-1-ил, З-азапиперидин-2-ил,
3- азапиперидин-4-ил, З-азапиперидин-5-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиран-2-ил, пиран-3-ил, пиран-4-ил, 2-азапиран-2-ил, 2-азапиран-З-ил, 2-азапиран-4-ил, 2-азапиран-5-ил, 2-азапиран-б-ил, З-азапиран-2-ил, 3-азапиран-
4- ил, З-азапиран-5-ил, 3-азапиран-б-ил, 4-азапиран-2-ил, 4-
азапиран-3-ил, 4-азапиран-4-ил, 4-азапиран-5-ил, 4-азапиран-б-
ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 2-аза-
тетрагидрофуран-2-ил, 2-аза-тетрагидрофуран-З-ил, 2-аза-
тетрагидрофуран-4-ил, 2-аза-тетрагидрофуран-5-ил, 3-аза-
тетрагидрофуран-2-ил, З-аза-тетрагидрофуран-З-ил, 3-аза-
тетрагидрофуран-4-ил, З-аза-тетрагидрофуран-5-ил,
тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-
ил, 2-аза-тетрагидропиран-2-ил, 2-аза-тетрагидропиран-З-ил, 2-
аза-тетрагидропиран-4-ил, 2-аза-тетрагидропиран-5-ил, 2-аза-
тетрагидропиран-б-ил, З-аза-тетрагидропиран-2-ил, 3-аза-
тетрагидропиран-3-ил, З-аза-тетрагидропиран-4-ил, 3-аза-
тетрагидропиран-5-ил, 3-аза-тетрагидропиран-б-ил, морфолин-2-
, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, :зотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, тиопиран-2-ил, тиопиран-3-ил, тиопиран-4-ил, 2-азатиопиран-2-ил, 2-азатиопиран-З-ил, 2-азатиопиран-4-ил, 2-азатиопиран-5-ил, 2-азатиопиран-б-ил, 3-азатиопиран-2-ил, З-азатиопиран-4-ил, З-азатиопиран-5-ил, 3
азатиопиран-б-ил, 4-азатиопиран-2-ил, 4-азатиопиран-З-ил, 4-
азатиопиран-4-ил, 4-азатиопиран-5-ил, 4-азатиопиран-б-ил,
тиолан-2-ил, тиолан-3-ил, тиан-2-ил, тиан-3-ил, тиан-4-ил,
оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил,
изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, фуразан-3-ил, (1,3,4-
оксадиазол)-2-ил, (1, 3, 4-оксадиазол)-5-ил, (1, 2, 4-оксадиазол)-3-ил, (1, 2, 4-оксадиазол)-5-ил; и тетразол-1-ил, тетразол-2-ил, тетразол-5-ил);
- конденсированная кольцевая система, включающая два или три или более конденсированных колец, причем эти кольца могут быть замещенными или незамещенными, предпочтительно причем эти кольца выбраны из одной, двух или более вышеупомянутых ароматических групп и ароматических или неароматических гетероциклических групп (например, конденсированная кольцевая система, такая как нафталин, антрацен, фенантрен, фенален, бифенилен, пентален, инден, as-индацен, s-индацен, аценафтилен, флуорен, флуорантен, ацефенантрилен, азулен, гептален, индол, индазол, бензимидазол, 4-азаиндол, 5-азаиндол, б-азаиндол, 7-азаиндол, изоиндол, 4-азаизоиндол, 5-азаизоиндол, б-азаизоиндол, 7-азаизоиндол, индолизин, 1-азаиндолизин, 2-азаиндолизин, 3-азаиндолизин, 5-азаиндолизин, б-азаиндолизин, 7-азаиндолизин, 8-азаиндолизин, 9-азаиндолизин, пурин, карбазол, карболин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, хинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, 5-азахинолин, б-азахинолин, 7-азахинолин, нафтиридин, изохинолин, фталазин, б-азаизохинолин, 7-азаизохинолин, птеридин, хромен, изохромен, акридин, фенантридин, перимидин, фенантролин, феноксазин, ксантен, феноксантиин, и/или тиантрен); и
- если имеются две группы R, присоединенные к одному и тому же атому, они могут вместе образовывать группу, которая присоединена двойной связью к этому атому (такую как карбонильная группа (=0) или алкеновая группа (=C(R')2)/ причем группы R' являются одинаковыми или разными и являются Н или органической группой, предпочтительно Н или прямой или разветвленной Ci-Сб алкильной группой);
-
и причем, если он присутствует, R7 независимо выбран из Н и группы, выбранной из следующих групп:
- галоген (такой как F, С1, Вг и I);
- группа -CN;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб алкильная группа (такая как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг) , изопропил (i-Pr), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб галогеналкильная группа (такая как CH2F, CHF2, СН2С1, CH2Br, CH2I, CF3, СС13, СВг3, С13, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3 и СН2С13) ;
- группа -NH2 или замещенная или незамещенная линейная или разветвленная первичная, вторичная или третичная Ci-C6 аминогруппа (такая как -NMeH, -NMe2, -NEtH, -NEtMe, -NEt2, NPrH, -NPrMe, -NPrEt, -NPr2, -NBuH, -NBuMe, -NBuEt, -CH2-NH2, -CH2-NMeH, -CH2-NMe2, -CH2-NEtH, -CH2-NEtMe, -CH2-NEt2, -CH2-NPrH, -CH2-NPrMe и -CH2-NPrEt) ;
- группа -ОН или замещенная или незамещенная линейная или
разветвленная Ci-C6 спиртовая группа (такая как -СН2ОН,
СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -СН2СН2СН2СН2ОН,
СН (СН3) СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН (СН3) ОН, -СН (СН2СН3) СН2ОН,
С (СН3) 2СН2ОН, -СН2СН2СН2СН2СН2ОН и -СН2СН2СН2СН2СН2СН2ОН) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная
группа Ci-Сб карбоновой кислоты (такая как -СООН, -СН2СООН,
СН2СН2СООН, -СН2СН2СН2СООН, -СН2СН2СН2СН2СООН и
СН2СН2СН2СН2СН2СООН) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная карбонильная группа (такая как (СО)Ме, (CO)Et, (СО)Pr, (СО)iPr, (CO)nBu, (CO)iBu, (CO)tBu, (CO)CH2OH, (CO)CH2OCH3, (CO)CH2NH2, (CO)CH2NHMe, (CO)CH2NMe2, (CO)NH2, (CO)NHMe, (CO)NMe2, (CO)NHEt, (CO)NEt2, (CO) NHCH2CH2OH, (CO) NHCH2CH2OMe, (CO) NHCH2CH2NH2, (CO) NHCH2CH2NHMe и (CO) NHCH2CH2NMe2) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная группа эфира Ci-Сб карбоновой кислоты (такая как -СООМе, -COOEt, -COOPr, -COO-i-Pr, -COO-n-Bu, -COO-i-Bu, -COO-t-Bu, -CH2COOMe,
-
-СН2СН2СООМе, -СН2СН2СН2СООМе и -СН2СН2СН2СН2СООМе) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-C6 амидная группа (такая как -CONH2, -CONMeH, -CONMe2, CONEtH, -CONEtMe, -CONEt2, -CONPrH, -CONPrMe и -CONPrEt);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная С1-С7 аминокарбонильная группа (такая как NH-CO-Me, NH-CO-Et, NH-CO-Pr, NH-CO-Bu, NH-CO-пентил, NH-CO-гексил, NMe-CO-Me, NMe-CO-Et, NMe-CO-Pr, NMe-CO-Bu, NMe-CO-пентил, NMe-CO-гексил);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная С1-С7 алкокси или арилоксигруппа (такая как -ОМе, -OEt, -ОРг, -O-i-Pr, -O-n-Bu, -O-i-Bu, -O-t-Bu, -О-пентил, -О-гексил, OCH2F, -0CHF2, -OCF3, -0СН2С1, -0СНС12, -ОСС13-СН2ОМе, -CH2OEt, -CH2OPr, -СН2ОВи, -СН2СН2ОМе, -СН2СН2СН2ОМе, -СН2СН2СН2СН2ОМе и -СН2СН2СН2СН2СН2ОМе) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная аминоалкоксигруппа (такая как -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHMe, OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2NHEt и -OCH2CH2NEt2 ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная сульфонильная группа (такая как -S02Me, -S02Et, -S02Pr, -S02iPr, -S02CH2CH2OCH3) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная сульфониламиногруппа (такая как -S02NH2, -S02NHMe, -S02NMe2, S02NHEt, -S02NEt2, -S02NHCH2OMe и -S02NHCH2CH2OMe) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная аминосульфонильная группа (такая как -NHS02Me, -NHS02Et, NHS02Pr, -NHS02iPr, -NHS02CH2CH2OCH3) ;
предпочтительно, причем R1, R2, R3, R4 и R7 выбраны из H и:
- галогена, такого как -F, -С1, -Вг и -I, предпочтительно -F и -С1, (более предпочтительно, причем R2 выбран из С1 и Вг, и R1, R3 и R4, выбран из Н и F) ;
- -CN;
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб алкильной группы, такой как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг) , изопропил (i-Pr), циклопропил (су-Рг), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил, предпочтительно Me;
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб галогеналкильной группы (такой как CH2F, CHF2, СН2С1, CH2Br, CH2I, CF3, СС13, СВг3, С13, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3 и СН2С13) , предпочтительно -CF3; и
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной С1-С7 алкоксигруппы (такой как -ОМе, -OEt, -OPr, -O-i-Pr, -О-п-Bu, -O-i-Bu, -O-t-Bu, -О-пентил, -О-гексил, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CI, -ОСНС12, -ОСС13, -O-Ph, -СН2ОМе, -CH2OEt, -CH2OPr, -CH2OBu, -CH2CH2OMe, -CH2CH2CH2OMe, -СН2СН2СН2СН2ОМе и СН2СН2СН2СН2СН2ОМе) , предпочтительно -ОМе или -OEt;
и причем, если он присутствует, R° независимо выбран из Н
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб алкильной группы (такой как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг), изопропил (i-Pr), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил);
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб галогеналкильной группы (такой как CH2F, CHF2, CF3, СС13, CBr3, CI3, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3 и СН2С13) , предпочтительно прямой или разветвленной Ci-C6 фторалкильной группы (такой как CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2 и CH2CF3) ; и
незамещенной прямой или разветвленной С2-С6 спиртовой
группы (такой как -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН2ОН,
С(СН3)2ОН, -СН2СН2СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН (СН3) ОН, -
СН (СН2СН3) СН2ОН, -С (СН3) 2СН2ОН, -СН2СН2СН2СН2СН2ОН и
СН2СН2СН2СН2СН2СН2ОН);
предпочтительно, причем R5 обозначает Н.
В некоторых еще более предпочтительных вариантах осуществления изобретение относится к соединению, являющемуся ингибитором триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO) и/или индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), для применения в медицине, причем соединение включает следующую формулу:
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R7, R61, R63, R64 и R65 имеют значения, определенные ниже, при условии, что ни R5, ни R7 не включают циклическую группу:
причем R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из Н и группы, выбранной из следующих групп:
- галоген (такой как F, С1, Вг и I);
- группа -CN;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб алкильная группа (такая как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг) , изопропил (i-Pr), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб алкиларильная группа (такая как -CH2Ph, -СН2(2, 3 или 4) F-Ph, -СН2(2, 3 или 4)C1-Ph, -СН2(2, 3 или 4)Br-Ph, -СН2(2, 3 или 4)I-Ph, -CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2CH2CH2Ph и -CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ph) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб галогеналкильная группа (такая как CH2F, CHF2, СН2С1, CH2Br, CH2I, CF3, СС13, СВг3, С13, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3 и СН2С13) ;
- группа -NH2 или замещенная или незамещенная линейная или разветвленная первичная, вторичная или третичная Ci-Сб аминогруппа (такая как -NMeH, -NMe2, -NEtH, -NEtMe, -NEt2, NPrH, -NPrMe, -NPrEt, -NPr2, -NBuH, -NBuMe, -NBuEt, -CH2-NH2, -CH2-NMeH, -CH2-NMe2, -CH2-NEtH, -CH2-NEtMe, -CH2-NEt2, -CH2-NPrH, -CH2-NPrMe и -CH2-NPrEt) ;
- замещенная или незамещенная аминоарильная группа (такая как -NH-Ph, -NH-(2,3 или 4)F-Ph, -NH-(2,3 или 4)C1-Ph, -NH-(2,3 или 4)Br-Ph, -NH-(2,3 или 4)I-Ph, -NH-(2,3 или 4)Me-Ph, -NH
-
(2,3 или 4)Et-Ph, -NH-(2,3 или 4)Pr-Ph, -NH-(2,3 или 4)Bu-Ph, NH-(2,3 или 4)OMe-Ph, -NH-(2,3 или 4)OEt-Ph, -NH-(2,3 или 4)OPr-Ph, -NH-(2,3 или 4)OBu-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)F2-Ph, -NH-2,(3,4,5 или 6)C12-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)Br2-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)I2-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)Me2-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)Et2-Ph, -NH-2, (3, 4, 5, или 6)Pr2-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)Bu2-Ph);
замещенная или незамещенная циклическая амино или амидогруппа (такая как пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, 2-кетопирролидинил, 3-кетопирролидинил, 2-кетопиперидинил, 3-кетопиперидинил, 4-кетопиперидинил, 2-кетопиперазинил и 3-кетопиперазинил);
- замещенная или незамещенная циклическая С3-С8 алкильная группа (такая как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил);
- группа -ОН или замещенная или незамещенная линейная или
разветвленная Ci-C6 спиртовая группа (такая как -СН2ОН,
СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -СН2СН2СН2СН2ОН,
СН (СН3) СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН (СН3) ОН, -СН (СН2СН3) СН2ОН,
С (СН3) 2СН2ОН, -СН2СН2СН2СН2СН2ОН и -СН2СН2СН2СН2СН2СН2ОН) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная
группа Ci-Сб карбоновой кислоты (такая как -СООН, -СН2СООН,
СН2СН2СООН, -СН2СН2СН2СООН, -СН2СН2СН2СН2СООН и
СН2СН2СН2СН2СН2СООН) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная
карбонильная группа (такая как (СО)Ме, (CO)Et, (СО)Pr, (СО)iPr,
(CO)nBu, (CO)iBu, (CO)tBu, (CO)Ph, (CO)CH2Ph, (CO)CH2OH,
(CO) CH2OCH3, (CO) CH2NH2, (CO) CH2NHMe, (CO) CH2NMe2, (CO)
циклопропил, (CO)-1,З-эпоксипропан-2-ил; (CO)NH2, (CO)NHMe,
(CO)NMe2, (CO)NHEt, (CO)NEt2, (CO) -пирролидин-Ы-ил, (CO)-
мopфoлин-N-ил, (CO) -пиперазин-^ил, (CO) -Ы-метил-пиперазин-М-
ил, (CO) NHCH2CH2OH, (CO) NHCH2CH2OMe, (CO) NHCH2CH2NH2,
(CO) NHCH2CH2NHMe и (CO) NHCH2CH2NMe2;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная
группа эфира Ci-Сб карбоновой кислоты (такая как -СООМе, -COOEt, -COOPr, -COO-i-Pr, -COO-n-Bu, -COO-i-Bu, -COO-t-Bu, -CH2COOMe, -CH2CH2COOMe, -СН2СН2СН2СООМе и -СН2СН2СН2СН2СООМе) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб амидная группа (такая как -CONH2, -CONMeH, -CONMe2, CONEtH, -CONEtMe, -CONEt2, -CONPrH, -CONPrMe и -CONPrEt);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная С1-С7 аминокарбонильная группа (такая как NH-CO-Me, NH-CO-Et, NH-CO-Pr, NH-CO-Bu, NH-CO-пентил, NH-CO-гексил, NH-CO-Ph, NMe-CO-Me, NMe-CO-Et, NMe-CO-Pr, NMe-CO-Bu, NMe-CO-пентил, NMe-CO-гексил, NMe-CO-Ph);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная С1-С7 алкокси или арилоксигруппа (такая как -ОМе, -OEt, -ОРг, -O-i-Pr, -O-n-Bu, -O-i-Bu, -O-t-Bu, -О-пентил, -О-гексил, OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -ОСН2С1, -ОСНС12, -ОСС13, -O-Ph, -0-CH2-Ph, -0-CH2-(2, 3 или 4)-F-Ph, -0-CH2-(2, 3 или 4)-Cl-Ph, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2OPr, -CH2OBu, -CH2CH2OMe, -CH2CH2CH2OMe, CH2CH2CH2CH2OMe и -CH2CH2CH2CH2CH2OMe) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная аминоалкоксигруппа (такая как -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHMe, OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2NHEt и -OCH2CH2NEt2 ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная сульфонильная группа (такая как -S02Me, -S02Et, -S02Pr, -S02iPr, -S02Ph, -S02-(2, 3 или 4)-F-Ph, -302-циклопропил, S02CH2CH2OCH3) ;
суль фониламино группа (такая как -S02NH2, -S02NHMe, S02NMe2, -S02NHEt, -S02NEt2, -302-пирролидин-Ы-ил, -Б02-морфолин-N-ил, -S02NHCH2OMe и -S02NHCH2CH2OMe) ;
- аминосульфонильная группа (такая как -NHS02Me, -NHS02Et, -NHS02Pr, -NHS02iPr, -NHS02Ph, -NHS02-(2, 3 или 4)-F-Ph, -NHS02-циклопропил, -NHS02CH2CH2OCH3) ;
циклическая аминосульфонильная группа (такая как N(S02) (СН2)3 и -N(S02) (СН2)4);
- ароматическая группа (такая как Ph-, 2-F-Ph-, 3-F-Ph-, 4-F-Ph-, 2-Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-Cl-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-, 4-Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-I-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-F2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Cl2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Br2-Ph-, 2,(3,4,5 или
-
6)-I2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Me2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Et2-Ph-,
2, (3,4,5 или 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5 или б) - (CN) 2-Ph-, 2, (3,4,5 или б) - (N02) 2~Ph-, 2, (3,4,5 или 6)-(NH2)2-Ph-, 2,(3,4,5 или б) - (MeO) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или б) - (CF3) 2-Ph-,
3, (4 или 5)-F2-Ph-, 3,(4 или 5)-Cl2-Ph-, 3,(4 или 5)-Br2-Ph-, 3,(4 или 5)-I2-Ph-, 3,(4 или 5)-Me2-Ph-, 3,(4 или 5)-Et2-Ph-, 3,(4 или 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 или 5)-Bu2-Ph-, 3,(4 или 5)-(CN) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (N02) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (NH2) 2~Ph-, 3,(4 или 5)-(MeO)2-Ph-, 3,(4 или 5)-(CF3) 2-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-Me-Ph-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-, 2-Pr-Ph-, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2-Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-, 3-(CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(N02)-Ph-, 3-(N02)-Ph-, 4-(N02)-Ph-, 2-(NH2)-Ph-, 3-(NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2-MeO-Ph-, 3-MeO-Ph-, 4-MeO-Ph-, 2-(NH2-CO)-Ph-, 3-(NH2-CO)-Ph-, 4-(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-Ph-, 3-CF3-Ph-, 4-CF3-Ph-, 2-CF30-Ph-, 3-CF30-Ph- и 4-CF30-Ph-) ;
- насыщенная или ненасыщенная, замещенная или незамещенная
гетероциклическая группа, включая ароматическую
гетероциклическую группу и/или неароматическую
гетероциклическую группу (такая как пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, 1,2,З-триазол-1-ил, 1,2,З-триазол-4-ил, 1,2,З-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-З-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиримидин-б-ил, пиразин-2-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 2-азапиперидин-1-ил, 2-азапиперидин-З-ил,
2- азапиперидин-4-ил, З-азапиперидин-1-ил, З-азапиперидин-2-ил,
3- азапиперидин-4-ил, З-азапиперидин-5-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиран-2-ил, пиран-3-ил, пиран-4-ил, 2-азапиран-2-ил, 2-азапиран-З-ил, 2-азапиран-4-ил, 2-азапиран-5-ил, 2-азапиран-б-ил, З-азапиран-2-ил, 3-азапиран-
4- ил, З-азапиран-5-ил, 3-азапиран-б-ил, 4-азапиран-2-ил, 4-азапиран-3-ил, 4-азапиран-4-ил, 4-азапиран-5-ил, 4-азапиран-бил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 2-аза
тетрагидрофуран-2-ил, 2-аза-тетрагидрофуран-З-ил, 2-аза-
тетрагидрофуран-4-ил, 2-аза-тетрагидрофуран-5-ил, 3-аза-
тетрагидрофуран-2-ил, З-аза-тетрагидрофуран-З-ил, 3-аза-
тетрагидрофуран-4-ил, З-аза-тетрагидрофуран-5-ил,
тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-
ил, 2-аза-тетрагидропиран-2-ил, 2-аза-тетрагидропиран-З-ил, 2-
аза-тетрагидропиран-4-ил, 2-аза-тетрагидропиран-5-ил, 2-аза-
тетрагидропиран-б-ил, З-аза-тетрагидропиран-2-ил, 3-аза-
тетрагидропиран-3-ил, З-аза-тетрагидропиран-4-ил, 3-аза-
тетрагидропиран-5-ил, 3-аза-тетрагидропиран-б-ил, морфолин-2-
ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил,
изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, тиазол-2-ил,
тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, тиопиран-2-ил, тиопиран-3-ил,
тиопиран-4-ил, 2-азатиопиран-2-ил, 2-азатиопиран-З-ил, 2-
азатиопиран-4-ил, 2-азатиопиран-5-ил, 2-азатиопиран-б-ил, 3-
азатиопиран-2-ил, З-азатиопиран-4-ил, З-азатиопиран-5-ил, 3-
азатиопиран-б-ил, 4-азатиопиран-2-ил, 4-азатиопиран-З-ил, 4-
азатиопиран-4-ил, 4-азатиопиран-5-ил, 4-азатиопиран-б-ил,
тиолан-2-ил, тиолан-3-ил, тиан-2-ил, тиан-3-ил, тиан-4-ил,
оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил,
изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, фуразан-3-ил, (1,3,4-
оксадиазол)-2-ил, (1, 3, 4-оксадиазол)-5-ил, (1,2,4-оксадиазол)-3-ил, (1, 2, 4-оксадиазол)-5-ил; и тетразол-1-ил, тетразол-2-ил, тетразол-5-ил);
- конденсированная кольцевая система, включающая два или три или более конденсированных колец, причем эти кольца могут быть замещенными или незамещенными, предпочтительно причем эти кольца выбраны из одной, двух или более вышеупомянутых ароматических групп и ароматических или неароматических гетероциклических групп (например, конденсированная кольцевая система, такая как нафталин, антрацен, фенантрен, фенален, бифенилен, пентален, инден, as-индацен, s-индацен, аценафтилен, флуорен, флуорантен, ацефенантрилен, азулен, гептален, индол, индазол, бензимидазол, 4-азаиндол, 5-азаиндол, б-азаиндол, 7-азаиндол, изоиндол, 4-азаизоиндол, 5-азаизоиндол, б-азаизоиндол, 7-азаизоиндол, индолизин, 1-азаиндолизин, 2
азаиндолизин, 3-азаиндолизин, 5-азаиндолизин, б-азаиндолизин, 7-азаиндолизин, 8-азаиндолизин, 9-азаиндолизин, пурин, карбазол, карболин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, хинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, 5-азахинолин, б-азахинолин, 7-азахинолин, нафтиридин, изохинолин, фталазин, б-азаизохинолин, 7-азаизохинолин, птеридин, хромен, изохромен, акридин, фенантридин, перимидин, фенантролин, феноксазин, ксантен, феноксантиин, и/или тиантрен); и
- если имеются две группы R, присоединенные к одному и тому же атому, они могут вместе образовывать группу, которая присоединена двойной связью к этому атому (такую как карбонильная группа (=0) или алкеновая группа (=C(R')2), причем группы R' являются одинаковыми или разными и являются Н или органической группой, предпочтительно Н или линейной или разветвленной Ci-C6 алкильной группой);
и причем, R7 независимо выбран из Н и группы, выбранной из следующих групп:
- галоген (такой как F, С1, Вг и I);
- группа -CN;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб алкильная группа (такая как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг) , изопропил (i-Pr), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб галогеналкильная группа (такая как CH2F, CHF2, СН2С1, CH2Br, CH2I, CF3, СС13, СВг3, С13, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3 и СН2С13) ;
- группа -NH2 или замещенная или незамещенная линейная или разветвленная первичная, вторичная или третичная Ci-Сб аминогруппа (такая как -NMeH, -NMe2, -NEtH, -NEtMe, -NEt2, NPrH, -NPrMe, -NPrEt, -NPr2, -NBuH, -NBuMe, -NBuEt, -CH2-NH2, -CH2-NMeH, -CH2-NMe2, -CH2-NEtH, -CH2-NEtMe, -CH2-NEt2, -CH2-NPrH, -CH2-NPrMe и -CH2-NPrEt) ;
- группа -ОН или замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб спиртовая группа (такая как -СН20Н,
-
СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -СН2СН2СН2СН2ОН,
СН (СН3) СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН (СН3) ОН, -СН (СН2СН3) СН2ОН,
С (СН3) 2СН2ОН, -СН2СН2СН2СН2СН2ОН и -СН2СН2СН2СН2СН2СН2ОН) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная
группа Ci-Сб карбоновой кислоты (такая как -СООН, -СН2СООН,
СН2СН2СООН, -СН2СН2СН2СООН, -СН2СН2СН2СН2СООН и
СН2СН2СН2СН2СН2СООН) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная карбонильная группа (такая как (СО)Ме, (CO)Et, (СО)Pr, (СО)iPr, (CO)nBu, (CO)iBu, (CO)tBu, (CO)CH2OH, (CO)CH2OCH3, (CO)CH2NH2, (CO)CH2NHMe, (CO)CH2NMe2, (CO)NH2, (CO)NHMe, (CO)NMe2, (CO)NHEt, (CO)NEt2, (CO) NHCH2CH2OH, (CO) NHCH2CH2OMe, (CO) NHCH2CH2NH2, (CO) NHCH2CH2NHMe и (CO) NHCH2CH2NMe2) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная группа эфира Ci-C6 карбоновой кислоты (такая как -СООМе, -COOEt, -COOPr, -COO-i-Pr, -COO-n-Bu, -COO-i-Bu, -COO-t-Bu, -CH2COOMe, -CH2CH2COOMe, -СН2СН2СН2СООМе и -СН2СН2СН2СН2СООМе) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-C6 амидная группа (такая как -CONH2, -CONMeH, -CONMe2, CONEtH, -CONEtMe, -CONEt2, -CONPrH, -CONPrMe и -CONPrEt);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная С1-С7 аминокарбонильная группа (такая как NH-CO-Me, NH-CO-Et, NH-CO-Pr, NH-CO-Bu, NH-CO-пентил, NH-CO-гексил, NMe-CO-Me, NMe-CO-Et, NMe-CO-Pr, NMe-CO-Bu, NMe-CO-пентил, NMe-CO-гексил);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная аминосульфонильная группа (такая как -NHS02Me, -NHS02Et, NHS02Pr, -NHS02iPr, -NHS02CH2CH2OCH3) ;
предпочтительно, причем R1, R2, R3, R4, выбраны из H и:
- галогена, такого как -F, -С1, -Вг и -I, предпочтительно -F и -С1, (более предпочтительно, причем R2 выбран из С1 и Вг, и R1, R3 и R4 выбраны из Н и F) ;
- -CN;
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб алкильной группы, такой как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг) , изопропил (i-Pr), циклопропил (су-Рг), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил,
предпочтительно Me;
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб галогеналкильной группы (такой как CH2F, CHF2, СН2С1, CH2Br, CH2I, CF3, СС13, СВг3, С13, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3 и СН2С13) , предпочтительно -CF3; и
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной С1-С7 алкоксигруппы (такой как -ОМе, -OEt, -OPr, -O-i-Pr, -О-п-Bu, -O-i-Bu, -O-t-Bu, -О-пентил, -О-гексил, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -ОСН2С1, -ОСНС12, -ОСС13, -O-Ph, -СН2ОМе, -CH2OEt, -CH2OPr, -CH2OBu, -CH2CH2OMe, -CH2CH2CH2OMe, -СН2СН2СН2СН2ОМе и СН2СН2СН2СН2СН2ОМе) , предпочтительно -ОМе или -OEt;
предпочтительно, причем R7 выбран из Н и:
- галогена, такого как -F и -С1;
- -CN;
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб алкильной группы, такой как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг) , изопропил (i-Pr), циклопропил (су-Рг), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил, предпочтительно Me; и
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб галогеналкильной группы (такой как CH2F, CHF2, СН2С1, CH2Br, CH2I, CF3, CCI3, CBr3, CI3, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3 и СН2С13) , предпочтительно -CF3;
и причем R5 и R61 независимо выбраны из Н и:
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб алкильной группы (такой как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг) , изопропил (i-Pr), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил);
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб галогеналкильной группы (такой как CH2F, CHF2, CF3, СС13, CBr3, CI3, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3 и СН2С13) , предпочтительно линейной или разветвленной Ci-Сб фторалкильной группы (такой как CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2 и CH2CF3) ; и
- незамещенной линейной или разветвленной С2-Сб спиртовой группы (такой как -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН2ОН, С(СН3)2ОН, -СН2СН2СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН (СН3) ОН, -
-
СН (СН2СН3) СН2ОН, -С (СН3) 2СН2ОН, -СН2СН2СН2СН2СН2ОН и
СН2СН2СН2СН2СН2СН2ОН);
и R61 может также быть выбран из замещенной или незамещенной циклической C3-Cs алкильной группы (такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил);
причем R5 предпочтительно обозначает Н, и R61 предпочтительно Н;
и причем R65 обозначает циклическую группу, которая присоединена непосредственно через один из ее кольцевых атомов к углероду, присоединенному к R63 и R64, причем циклическая группа выбрана из:
- циклической амино или амидогруппы (такой как пирролидин-
2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил,
пиперидин-4-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, морфолин-2-ил,
морфолин-3-ил, 2-кетопирролидинил, 3-кетопирролидинил, 2-
кетопиперидинил, 3-кетопиперидинил, 4-кетопиперидинил), 2-
кетопиперазинил и 3-кетопиперазинил;
- замещенной или незамещенной циклической С3-С8 алкильной группы (такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил);
- замещенный или незамещенный ароматической группы (такой как Ph-, 2-F-Ph-, 3-F-Ph-, 4-F-Ph-, 2-Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-C1-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-, 4-Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-I-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-F2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Cl2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Br2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-I2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Me2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Et2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CN) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-(N02)2-Ph-, 2,(3,4,5 или б) - (NH2) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (MeO) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CF3) 2-Ph-, 3,(4 или 5)-F2-Ph-, 3,(4 или 5)-Cl2-Ph-, 3,(4 или 5)-Br2-Ph-, 3,(4 или 5)-I2-Ph-, 3,(4 или 5)-Me2-Ph-, 3,(4 или 5)-Et2-Ph-, 3,(4 или 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 или 5)-Bu2-Ph-, 3,(4 или 5) - (CN) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (N02) 2~Ph-, 3,(4 или 5)-(NH2)2-Ph-, 3,(4 или 5) - (MeO) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (CF3) 2-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-Me-Ph-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-, 2-Pr-Ph-, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2-Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-,
-
3-(CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(N02)-Ph-, 3-(N02)-Ph-, 4-(N02)-Ph-,
2- (NH2)-Ph-, 3-(NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2-MeO-Ph-, 4-MeO-Ph-, 2-
(NH2-CO)-Ph-, 3-(NH2-CO)-Ph-, 4-(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-Ph-, 3-CF3-
Ph-, 4-CF3-Ph-, 2-CF30-Ph-, 3-CF30-Ph- и 4-CF30-Ph-) ; и
- насыщенной или ненасыщенной, замещенной или незамещенной
гетероциклической группы, такой как ароматическая
гетероциклическая группа и/или неароматическая
гетероциклическая группа (такая как пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил,
1.2.3- триазол-4-ил, 1,2,З-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-З-ил,
1.2.4- триазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиразин-2-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 2-азапиперидин-
3- ил, 2-азапиперидин-4-ил, З-азапиперидин-2-ил, 3-азапиперидин-
4- ил, З-азапиперидин-5-ил, пиперазин-2-ил, фуран-2-ил, фуран-3-
ил, пиран-2-ил, пиран-3-ил, пиран-4-ил, 2-азапиран-З-ил, 2-
азапиран-4-ил, 2-азапиран-5-ил, 2-азапиран-б-ил, З-азапиран-2-
ил, З-азапиран-4-ил, З-азапиран-5-ил, 3-азапиран-б-ил, 4-
азапиран-2-ил, 4-азапиран-З-ил, 4-азапиран-5-ил, 4-азапиран-б-
ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 2-аза-
тетрагидрофуран-3-ил, 2-аза-тетрагидрофуран-4-ил, 2-аза-
тетрагидрофуран-5-ил, З-аза-тетрагидрофуран-2-ил, 3-аза-
тетрагидрофуран-4-ил, З-аза-тетрагидрофуран-5-ил,
тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-
ил, 2-аза-тетрагидропиран-З-ил, 2-аза-тетрагидропиран-4-ил, 2-
аза-тетрагидропиран-5-ил, 2-аза-тетрагидропиран-б-ил, 3-аза-
тетрагидропиран-2-ил, З-аза-тетрагидропиран-4-ил, 3-аза-
тетрагидропиран-5-ил, 3-аза-тетрагидропиран-б-ил, морфолин-2-
, морфолин-3-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, изотиазол-3-ил, зотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, :азол-5-ил, тиопиран-2-ил, тиопиран-3-ил, тиопиран-4-ил, 2-азатиопиран-3-ил, 2-азатиопиран-4-ил, 2-азатиопиран-5-ил, 2-азатиопиран-б-ил, З-азатиопиран-2-ил, З-азатиопиран-4-ил, 3-азатиопиран-5-ил, 3-азатиопиран-б-ил, 4-азатиопиран-2-ил, 4-азатиопиран-3-ил, 4-азатиопиран-5-ил, 4-азатиопиран-б-ил,
тиолан-2-ил, тиолан-3-ил, тиан-2-ил, тиан-3-ил, тиан-4-ил,
оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил,
изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, фуразан-3-ил, (1,3,4-
оксадиазол)-2-ил, (1, 3, 4-оксадиазол)-5-ил, (1,2,4-оксадиазол)-3-ил, (1,2,4-оксадиазол)-5-ил; и тетразол-5-ил); и
- конденсированной кольцевой системы, включающей два или три или более конденсированных колец, причем эти кольца могут быть замещенными или незамещенными, предпочтительно причем эти кольца выбраны из одной, двух или более вышеупомянутых ароматических групп и ароматических или неароматических гетероциклических групп (например, конденсированной кольцевой системы, такой как нафталин, антрацен, фенантрен, фенален, бифенилен, пентален, инден, as-индацен, s-индацен, аценафтилен, флуорен, флуорантен, ацефенантрилен, азулен, гептален, индол, индазол, бензимидазол, 4-азаиндол, 5-азаиндол, б-азаиндол, 7-азаиндол, изоиндол, 4-азаизоиндол, 5-азаизоиндол, б-азаизоиндол, 7-азаизоиндол, индолизин, 1-азаиндолизин, 2-азаиндолизин, 3-азаиндолизин, 5-азаиндолизин, б-азаиндолизин, 7-азаиндолизин, 8-азаиндолизин, 9-азаиндолизин, пурин, карбазол, карболин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, хинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, 5-азахинолин, б-азахинолин, 7-азахинолин, нафтиридин, изохинолин, фталазин, б-азаизохинолин, 7-азаизохинолин, птеридин, хромен, изохромен, акридин, фенантридин, перимидин, фенантролин, феноксазин, ксантен, феноксантиин, и/или тиантрен);
и причем R63 и R64 независимо выбраны из Н и следующих групп при условии, что один из R63 и R64 не обозначает Н:
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб алкильная группа (такая как Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, пентил и гексил);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб галогеналкильная группа (такая как CH2F, CHF2, СН2С1, CH2Br, CH2I, CF3, СС13 СВг3, С13, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3 и
сн2С13) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная первичная, вторичная или третичная Ci-Сб аминогруппа (такая как
-
-CH2NH2, -CH2NMeH, -CH2NMe2, -CH2NEtH, -CH2NEtMe, -CH2NEt2, CH2NPrH, -CH2NPrMe и -CH2NPrEt) ;
- замещенная или незамещенная циклическая C3-Cs алкильная группа (такая как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-C6 спиртовая группа (такая как -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН2ОН, С(СН3)2ОН, -СН2СН2СН2СН2ОН, СН (СН3) СН2СН2ОН,
СН (СН3) СН (СН3) ОН, -СН (СН2СН3) СН2ОН, -С (СН3) 2СН2ОН,
СН2СН2СН2СН2СН2ОН и СН2СН2СН2СН2СН2СН2ОН) ;
замещенная или незамещенная циклическая амино или
амидогруппа (такая как пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил,
пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-2-ил,
пиперазин-3-ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, 2-
кетопирролидинил, 3-кетопирролидинил, 2-кетопиперидинил, 3-кетопиперидинил, 4-кетопиперидинил), 2-кетопиперазинил и 3-кетопиперазинил;
- замещенная или незамещенная ароматическая группа (такая как Ph-, 2-F-Ph-, 3-F-Ph-, 4-F-Ph-, 2-Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-C1-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-, 4-Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-I-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-F2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Cl2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Br2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-I2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Me2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Et2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CN) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-(N02)2-Ph-, 2,(3,4,5 или б) - (NH2) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (MeO) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CF3) 2-Ph-, 3,(4 или 5)-F2-Ph-, 3,(4 или 5)-Cl2-Ph-, 3,(4 или 5)-Br2-Ph-, 3,(4 или 5)-I2-Ph-, 3,(4 или 5)-Me2-Ph-, 3,(4 или 5)-Et2-Ph-, 3,(4 или 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 или 5)-Bu2-Ph-, 3,(4 или 5) - (CN) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (N02) 2~Ph-, 3,(4 или 5)-(NH2)2-Ph-, 3,(4 или 5) - (MeO) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (CF3) 2-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-Me-Ph-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-, 2-Pr-Ph-, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2-Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-, 3-(CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(N02)-Ph-, 3-(N02)-Ph-, 4-(N02)-Ph-, 2-(NH2)-Ph-, 3-(NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2-MeO-Ph-, 3-MeO-Ph-, 4-MeO-Ph-, 2-(NH2-CO)-Ph-, 3-(NH2-CO)-Ph-, 4-(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-Ph-, 3-CF3-Ph-, 4-CF3-Ph-, 2-CF30-Ph-, 3-CF30-Ph- и 4-CF30-Ph-) ;
-
- замещенная или незамещенная насыщенная или ненасыщенная
гетероциклическая группа, такая как ароматическая
гетероциклическая группа (такая как пиридин-2-ил, пиридин-3-ил,
пиридин-4-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, пиримидин-2-ил,
пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиримидин-б-ил, тетразол-5-ил,
оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил,
изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, (1,3,4-оксадиазол)-2-ил,
(1, 3, 4-оксадиазол)-5-ил, (1,3-тиазол)-2-ил, (1,3-тиазол)-4-ил, (1,3-тиазол)-5-ил, фуран-2-ил и фуран-3-ил); или такая как замещенная или незамещенная насыщенная гетероциклическая группа (такая как пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, тетрагидрофуран-2-ил, и тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил); и
группа, где R63 и R64 вместе образуют З-б членное
замещенное или незамещенное насыщенное или ненасыщенное
карбоциклическое или гетероциклическое кольцо (такое как
циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное,
циклопентенильное, циклогексильное, циклогексенильное,
азиридиновое, азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое,
пиперазиновое, оксетановое, тетрагидрофурановое или
тетрагидропирановое кольцо);
при условии, что, когда один из R63 и R64 обозначает Н и другое обозначает Me, R65 не обозначает З-МеО-Ph-, и что, когда R65 обозначает Ph и один из R63 и R64 обозначает Н, другие из R63 и R64 не обозначают -CH(OH)-Ph.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению TDO или IDO для применения в медицине, причем соединение включает формулу, выбранную из одной из следующих:
В приведенных выше соединениях, если стереохимия указана в хиральном центре, изобретение также включает оба из возможных изолированных энантиомеров, а также рацемическую смесь. Кроме того, когда рацемическая смесь обозначена в хиральном центре (например, волнистой линией), изобретение также включает как изолированные энантиомеры, так и рацемическую смесь. Далее, если стереохимия не указана в хиральном центре, изобретение также включает как изолированные энантиомеры, так и рацемическую смесь. Таким образом, соединения согласно
настоящему изобретению распространяются на изолированные энантиомеры и/или смесь двух или более энантиомеров и/или смесь двух или больше диастереомеров (например, если имеется более одного хирального центра) и/или смесь двух или более эпимеров и/или рацемическые смеси. В дополнение к этому, приведенные выше формулы (и все формулы, приведенные здесь) представляют все таутомерные формы, эквивалентные соответствующей формуле.
В контексте настоящего изобретения медицинское применение особенно не ограничено, при условии, что оно представляет собой применение, облегчаемое ингибирующим действием соединения TDO и/или IDO. Таким образом соединения по изобретению могут быть использованы при любом заболевании, состоянии или нарушении, которое может быть предотвращено, облегчено или вылечено с использованием ингибитора IDO и/или TDO. Как правило, оно включает болезненное состояние и/или нарушение, выбранное из следующих: рак, воспалительное заболевание, инфекционное заболевание, заболевание или нарушение центральной нервной системы, ишемическая болезнь сердца, хроническая почечная недостаточность, когнитивная дисфункция после анестезии, болезненное состояние и/или нарушение, относящееся к женскому репродуктивному здоровью, включая контрацепцию или аборт, и катаракты.
Когда заболевание, состояние или нарушение представляет собой воспалительное заболевание, состояние или нарушение, оно особенно не ограничено, при условии, что заболевание, состояние или нарушение является таким, которое может быть вылечено, предотвращено или облегчено с использованием ингибитора IDO и/или TDO. Однако, как правило, воспалительное заболевание представляет собой состояние, относящееся к дисрегуляции иммунных В-клеток, Т-клеток, дендритных клеток, NK-клеток, макрофагов и/или нейтрофилов.
Когда заболевание, состояние или нарушение представляет собой рак, оно особенно не ограничено, при условии, что рак является таким, который может быть вылечен, предотвращен или облегчен с использованием ингибитора IDO и/или TDO. Таким образом, рак может быть раком, выбранным из следующих: солидная
опухоль или лимфома, включая рак глаза, головного мозга (такой
как глиомы, глиобластомы, медуллабластомы, краниофарингеомы,
эпендимома и астроцитома), спинного мозга, почки, рта, губы,
горла, ротовой полости, носовой полости, тонкой кишки, толстой
кишки, паращитовидной железы, желчного пузыря, головы и шеи,
молочной железы, кости, желчного протока, шейки матки, сердца,
паращитовидной железы, легкого, бронха, печени, кожи,
мочеточника, уретры, яичек, влагалища, ануса, железы желудочка
гортани, яичника, щитовидной железы, пищевода, носоглоточной
железы, гипофиза, слюнной железы, предстательной железы,
поджелудочной железы, надпочечников; рак эндометрия, рак
полости рта, меланома, нейробластома, рак желудка, ангиоматоз,
гемангиобластома, феохромоцитома, киста поджелудочной железы,
почечно-клеточный рак, опухоль Вилмса, плоскоклеточный рак,
саркома, остеосаркома, саркома Капоши, рабдомиосаркома,
гепатоцеллюлярный рак, PTEN-ассоциированные синдромы
гамартомных опухолей (PHTS) (такие как болезнь Лермитт-Дуклос,
синдром Каудена, синдром Протея и протееподобный синдром),
лейкозы и лимфомы (такие как острый лимфообластный лейкоз,
хронический лимфолейкоз, острый миелоидный лейкоз, хронический
миелоидный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, Т-клеточный
пролимфолейкоз (T-PLL), лейкоз из больших зернистых лимфоцитов,
Т-клеточный лейкоз взрослых, ювенильный миеломоноцитарный
лейкоз, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома,
мантийноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома, первичная выпотная лимфома, СПИД-ассоциированная лимфома, лимфома Ходжкина, диффузная В-клеточная лимфома, лимфома Беркитта и кожная Т-клеточная лимфома). Однако, когда соединение является ингибитором IDO, как правило (но не исключительно), рак представляет собой рак, выбранный из острого миелогенного лейкоза (AML), мелкоклеточного рака легких, меланомы, рака яичника, рака ободочной и прямой кишки, рака поджелудочной железы, рака эндометрия и кожной папилломы. Когда соединение является ингибитором TDO, как правило (но не исключительно), рак представляет собой рак, выбранный из глиомы и гепатоцеллюлярного рака.
Когда заболевание представляет собой инфекционное заболевание, оно особенно не ограничено, при условии, что заболевание является таким, которое может быть вылечено, предотвращено или облегчено с использованием ингибитора IDO и/или TDO. Однако, как правило, инфекционное заболевание выбрано из бактериальной инфекции и вирусной инфекции, предпочтительно кишечной инфекции, сепсиса, сепсис-индуцированной гипотензии, ВИЧ-инфекции и инфекции HCV.
Когда заболевание, состояние или нарушение представляет собой заболевание, состояние или нарушение центральной нервной системы, оно особенно не ограничено, при условии, что заболевание, состояние или нарушение является таким, которое может быть вылечено, предотвращено или облегчено с использованием ингибитора IDO и/или TDO. Однако заболевание, состояние или нарушение центральной нервной системы, как правило, выбраны из бокового амиотрофического склероза (ALS), болезни Гентингтона, болезни Альцгеймера, боли, психического расстройства, рассеянного склероза, болезни Паркинсона и связанного с ВИЧ снижения нейрокогнитивной функции.
Когда заболевание, состояние или нарушение относится к женскому репродуктивному здоровью, оно особенно не ограничено при условии, что заболевание, состояние или нарушение является таким, которое может быть вылечено, предотвращено или облегчено с использованием ингибитора IDO и/или TDO. В типичных вариантах осуществления заболевание, состояние или нарушение выбраны из гинекологических заболеваний, таких как эндометриоз. Состояния, относящиеся к женскому репродуктивному здоровью, которые включены в изобретение, включают контрацепцию и аборт, таким образом, что соединения по изобретению могут использоваться в качестве противозачаточного и/или абортивного средства.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение, как определено выше. Хотя фармацевтическая композиция особенно не ограничена, как правило, композиция дополнительно включает фармацевтически приемлемую добавку и/или эксципиент. В фармацевтической композиции соединение, как определено выше, может
присутствовать в форме, описанной выше, но может альтернативно быть в форме, подходящей для улучшения биодоступности, растворимости и/или активности, и/или может быть в форме, подходящей для улучшения рецептуры. Таким образом, соединение может быть в форме фармацевтически приемлемой соли, гидрата, кислоты, сложного эфира или в другой альтернативной подходящей форме. Как правило, композиция предназначена для лечения заболевания, состояния или нарушения, как определено выше. В некоторых случаях соединение может присутствовать в композиции в форме фармацевтически приемлемой соли или другой альтернативной форме соединения для улучшения фармацевтического состава.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая
композиция представляет собой композицию для лечения рака,
дополнительно включающую дополнительное средство для лечения
рака. Дополнительное средство для лечения рака особенно не
ограничено, при условии, что оно имеет некоторую полезность для
лечения рака. Однако, как правило, дополнительное средство для
лечения рака выбрано из агентов, воздействующих на
микротрубочки, платиновых координационных комплексов,
алкилирующих агентов, антибиотических агентов, ингибиторов
топоизомеразы II, антиметаболитов, ингибиторов топоизомеразы I,
гормонов и аналогов гормонов, ингибиторов пути трансдукции
сигналов, ингибиторов ангиогенеза нерецепторной тирозинкиназы,
иммунотерапевтических средств, проапоптотических агентов и
ингибиторов сигналов клеточного цикла. Иммунотерапевтическое
средство может состоять из, но не ограничено ими,
противоопухолевой вакцины, онколитического вируса,
иммуностимулирующего антитела, такого как анти-СТЪА4, анти-PDl, анти-PDL-l, анти-ОХ40, анти-41ВВ, анти-СБ27, анти-СБ40, анти-LAG3, анти-ТШЗ и анти-GITR, нового адъюванта, пептида, цитокина, терапия с использованием химерного антигенного Т-клеточного рецептора (CAR-T), малой иммуномодулирующей молекулы, модуляторов микросреды опухоли и антиангиогенных агентов.
Кроме того, изобретение относится к способу лечения
заболевания и/или состояния и/или нарушения, включающему введение пациенту соединения или композиции, как определено выше. Способ, как правило, является способом лечения любого болезненного состояния или нарушения, упомянутого здесь. В типичных вариантах осуществления способ является способом лечения рака. Предпочтительно такой способ включает введение пациенту соединения или композиции, как определено выше, и дополнительного средства для лечения рака, как определено выше. Соединение или композиция и дополнительное средство могут вводиться одновременно, последовательно или отдельно, в зависимости от конкретных средств и пациентов, а также типа указанного рака.
Как правило, во всех вариантах осуществления изобретения, и выше, и ниже, пациент представляет собой животное, как правило млекопитающее, и более предпочтительно человека.
Кроме того, изобретение относится к способу синтеза соединения, как определено выше, включающему стадию замещения заместителя (как правило, группы Н) в положении 2 замещенного или незамещенного индольного или азаиндольного соединения или его части (как правило, когда осуществляют реакцию сочетания амида или другую реакцию сочетания) другим заместителем и/или осуществления реакции сочетания (такой как реакция сочетания амида) на заместителе в положении 2.
В дополнение к соединениям для применения в медицине, настоящее изобретение, и в частности, способ синтеза, относятся к соединениям, которые не были ранее известны, причем такие соединения включают формулу, выбранную из одной из следующих:
274 П 275
В некоторых случаях приведенные выше формулы (и все формулы, приведенные здесь) показаны в нестереоизомерной форме, в других случаях в стереоизомерной форме, и еще в некоторых других случаях показаны в образе, указывающем на оба энантиомера (с использованием волнистой линии). Во избежание сомнения в контексте настоящего изобретения единственная формула предназначена для представления всех возможных стереоизомеров особой структуры, включая все возможные изолированные энантиомеры, соответствующие формуле, все возможные смеси энантиомеров, соответствующих формуле, все возможные смеси диастереомеров, соответствующих формуле, все возможные смеси эпимеров, соответствующих формуле, и все возможные рацемические смеси, соответствующие формуле. В дополнение к этому, приведенные выше формулы (и все формулы, приведенные здесь) предназначены для представления всех таутомерных форм, эквивалентных соответствующей формуле.
В дополнение к вышеупомянутым соединениям, которые не были ранее известны, настоящее изобретение, и в частности, способ синтеза, относятся к другим соединениям, включающим формулу, выбранную из одной из следующих:
\=/ 40
4^^N HN-С ^^^N HN-'.
н V 49 H
Эти соединения были ранее синтезированы как рацемическые
смеси, но не как изолированные энантиомеры или другие смеси
стереоизомеров, которые не являются рацемическими.
Соответственно, изобретение распространяется на такие
соединения, причем соединение может включать изолированный энантиомер, соответствующий формуле, или может включать нерацемическую смесь энантиомеров, соответствующих формуле, смеси диастереомеров, соответствующих формуле и/или смеси эпимеров, соответствующих формуле.
Изобретение будет теперь описано более подробно, только посредством примеров, в отношении следующих частных вариантов осуществления.
ПРИМЕРЫ
Примеры соединений по изобретению были получены и протестированы для определения их эффекта как ингибиторов IDO и/или TDO. Их сравнивали со справочным соединением REF:
REF
Примеры синтеза соединений по изобретению
Как было упомянуто, соединения по изобретению могут быть синтезированы с использованием известных реакций сочетания и исходных материалов, которые легко доступны. Примеры синтеза двух соединений по изобретению показаны ниже.
Соединение 4 8 синтезировали согласно следующему пути:
Тесты
Использовали два разных типа тестов: 1. TDO и IDO
биохимический двойной тест, в котором использовали полученные
рекомбинантным способом и очищенные ферменты TDO и IDO в
комбинацией с ферментом формамидазой. Эта двойная ферментная
система обеспечивала превращение N-формилкинуренина,
продуцированного активностью TDO или IDO, в кинуренин, который затем определяли количественно флюоресценцией после добавления Реактива Эрлиха. 2. Клеточный тест для обнаружения эффекта тестируемого соединения на продукцию кинуренина в двух разных типах раковых клеток. В этом тесте используют раковые клетки, которые экспрессируют TDO или IDO, и его использовали как таковой в качестве средства тестирования активности соединений в отношении этих двух ферментов клеточном контексте. Протоколы этих тестов изложены ниже.
TDO биохимические тесты
2 мкМ человеческого белка TDO преинкубировали в течение 10 минут при комнатной температуре с тестируемыми соединениями в присутствии 50 мМ КН2Р04, рН 7,0, 0,5 мМ EDTA, 0,5 мМ EGTA, 0,05% Triton Х-100, 20 мМ аскорбата, 500 Ед./мл каталазы, 10 мкМ метиленового синего при комнатной температуре в 384-луночном планшете. Добавляли 0,05 мкг/мкл кинуренин формамидазы и 330 мкМ или 178 мкМ L-триптофана, и тестируемые соединения инкубировали при комнатной температуре (RT) в течение 17 минут.
Тесты останавливали, и уровень кинуренина определяли инкубацией с реактивом Эрлиха до конечной концентрации 1,33% при комнатной температуре в течение 5 минут. Интенсивность флюоресценции считывали при 475 нм/53 0 нм. IDO биохимические тесты
0.17 мкМ человеческого белка IDO преинкубировали в течение 10 минут или 12 0 минут при комнатной температуре с тестируемыми соединениями в присутствии 50 мМ КРО4, рН 7,0, 0,5 мМ EDTA, 0,5 мМ EGTA, 0,05% Triton Х-100, 20 мМ аскорбата, 500 Ед./мл каталазы, 10 мкМ метиленового синего при комнатной температуре в 384-луночном планшете. 0 Добавляли 0,05 мкг/мкл кинуренин формамидазы и 45 мкМ или 121 мкМ L-триптофана (L Тгр) , и тестируемые соединения инкубировали при комнатной температуре в течение 17 минут. Тесты останавливали, и уровень кинуренина определяли инкубацией с реактивом Эрлиха до конечной концентрации 1,33% при комнатной температуре в течение 5 минут. Интенсивность флюоресценции считывали при 475 нм/530 нм.
TDO и IDO клеточные тесты
Клетки глиобластомы человека А172 (АТСС) выращивали в DMEM+2 мМ среды L-глутамина, дополненной 10%-й эмбриональной бычьей сывороткой, и клетки аденокарциномы яичника SKOV-3 (АТСС) выращивали в среде McCoys 5А+Ь-глутамакс, дополненной 15%-й эмбриональной бычьей сывороткой. В день теста клетки отделяли, используя трипсин-EDTA (0,25% об./об.), повторно суспендировали в средах для количественного определения (RPMI 1640 без фенолового красного+Ъ-глутамин, дополненная 10% диализованной эмбриональной бычьей сыворотки). Клетки А172 высевали в плотности ЗОК клеток на лунку, и клетки SKOV-3 - в плотности 4 0К клеток на лунку в планшеты с 9 6 лунками, содержащие тестируемые образцы/контрольный носитель вместе с 500 мкМ L-Trp. Клетки затем инкубировали в течение 48 ч при 37°С, 5% С02 • В клетки SKOV-3 также добавляли IFNy в количестве 500 нг/мл для инкубации в течение48 ч, чтобы индуцировать экспрессию IDO. Планшеты центрифугировали, и супернатант удаляли и инкубировали в течение 5 минут в присутствии реактива
Эрлиха 1%. Уровни кинуренина затем определяли количественно, измеряя поглощение при 4 90 нм.
Значения р1С50 для различных тестируемых соединений показаны в Таблице 1.
Таблица 1 - значения р1С50 для ингибирования IDO (клетки SKOV3) и TDO (клетки А172), определенные для тестируемых соединений
Соединение
TDO клеточный тест (А172)
IDO клеточный тест (SKOV3)
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
100
+++
101
+++
102
103
+++
104
105
+++
106
107
108
109
110
111
112
+++
113
+++
114
+++
115
+++
116
117
118
119
120
+++
121
+++
122
123
124
+++
125
+++
126
+++
127
128
+++
129
130
131
+++
132
+++
133
+++
134
+++
135
+++
136
+++
137
+++
138
+++
139
140
+++
141
+++
142
+++
143
+++
144
+++
145
+++
146
+++
147
+++
148
+++
149
+++
150
+++
151
+++
152
153
+++
154
155
+++
156
+++
157
158
+++
159
160
+++
161
+++
162
163
164
+++
165
166
167
168
+++
169
170
+++
171
+++
172
173
+++
174
+++
175
+++
176
+++
177
178
+++
179
180
181
182
+++
183
+++
184
185
186
+++
187
188
+++
189
190
191
+++
192
193
+++
194
+++
195
196
197
198
+++
199
+++
200
+++
201
202
+++
203
204
+++
205
+++
206
207
+++
208
+++
209
+++
210
+++
211
212
213
+++
214
+++
215
+++
216
217
+++
218
219
+++
220
+++
221
222
223
+++
224
225
+++
226
+++
227
+++
228
229
+++
+++
230
+++
231
+++
232
+++
233
234
+++
235
+++
236
+++
237
-=pIC50 <4r50
Эта Таблица показывает, что значительное число тестируемых соединений показывает сильную TDO- и IDO-ингибирующую активность в клеточных тестах. Для сравнения, соединение REF, которое получило оценки '-' и '-' в каждом из тестов и которое поэтому не входит в объем настоящего изобретения, поскольку оно не является активным в отношении TDO или IDO.
Биохимические ферментные тесты проводили согласно протоколам, описанным выше, и результаты подтвердили bona fide активность соединений в качестве ингибиторов ферментов. Соединения 83, 160, 178, 205, 215, 230 и 231 показали в hIDO тесте р1С50 > 5. Например, соединение 83 показало в hIDO pIC50 5,24. Для сравнения, соединение REF получило оценки < 3,99 и < 3,99 в течтах hTDO и hIDO, соответственно.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение, являющееся ингибитором триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO) и/или индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), для применения в медицине, которое включает следующую формулу:
в которой X1, X2, X3, X4 и X5 могут быть одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из С, N и О; каждый атом, имеющий пунктир, может независимо иметь двойную связь или простую связь, при условии, что валентности на каждом атоме сохраняются; R1, R2, R3, R4, R5 и R7 могут, каждый, присутствовать или отсутствовать и могут быть одинаковыми или разными и быть выбраны из Н и замещенной или незамещенной органической группы, при условии, что число таких групп R таково, что валентности X1, X2, X3, X4 и X5 сохраняются; одна или две группы R6 могут присутствовать и быть выбраны из Н и замещенной или незамещенной органической группы, при условии, что число групп R6 таково, что валентность атома углерода, к которому они присоединены, сохраняется, и при условии, что по меньшей мере один R6 обозначает органическую группу, включающую атом, присоединенный двойной связью к атому кислорода в а-, (3-или у-положении по отношению к атому углерода, к которому присоединен R6, и в которой атом, присоединенный двойной связью к атому кислорода, также присоединен к гетероатому.
2. Соединение по п.1, которое включает одну из следующих формул:
3. Соединение по п.1 или п. 2, в котором R6 включает группу, выбранную из одной из следующих:
?#1-4
R66 / 0,1,2 \, ~2 R66 I 0,1
R66 ' ' N R62 K -CC
^1 0,1,2 \.
R61
Гху-s' у у
IN г\ К /~
/ A
R61 О Ь
рбб / 0,1,2 \ _ R66 / 0,1 \ "
R рбб N R62 R66 .S R62
в которых R61 выбран из Н и замещенной или незамещенной органической группы; R62 выбран из Н и замещенной или незамещенной органической группы; X66 выбран из С, О N и S; и если они присутствуют, R66 могут быть одинаковыми или разными и быть выбраны из Н и замещенной или незамещенной органической группы, причем число R66 достаточно, чтобы поддержать валентность X66.
4. Соединение по п.З, в котором R62 включает следующую формулу:
R63 R64
в которой R63 и R64 могут быть одинаковыми или разными и
независимо быть выбраны из Н и замещенной или незамещенной
органической группы, и в которой R65 выбран из Н и замещенной
или незамещенной органической группы; предпочтительно, причем
по меньшей мере один из R63 и R64 не обозначает Н; более
предпочтительно, причем R63 и R64 вместе образуют З-б членное
замещенное или незамещенное насыщенное или ненасыщенное
карбоциклическое или гетероциклическое кольцо (такое как
циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное,
циклопентенильное, циклогексильное, циклогексенильное,
азиридиновое, азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое,
пиперазиновое, оксетановое, тетрагидрофурановое или
тетрагидропирановое кольцо).
5. Соединение по любому из пп. 1-4, которое включает одну из следующих формул:
в которых R1, R2, R3, R4, R5, R7, R61, R63, R64, R65 и R66 имеют значения, определенные в любом из пп. 1-4; предпочтительно, где присутствует одна группа -C(R63R64)-; и/или предпочтительно, где один из R63 и R64 не обозначает Н, более предпочтительно, причем R63 и R64 вместе образуют З-б членное замещенное или незамещенное насыщенное или ненасыщенное
карбоциклическое или гетероциклическое кольцо (такое как
циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное,
циклопентенильное, циклогексильное, циклогексенильное,
азиридиновое, азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое,
пиперазиновое, оксетановое, тетрагидрофурановое или
тетрагидропирановое кольцо).
6. Соединение по п.5, которое включает следующую формулу:
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R7, R61, R63, R64 и R65, как правило, независимо имеют значения, определенные в любом из пп. 1-5.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, в котором, если они присутствуют, R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из Н и группы, выбранной из следующих групп:
- галоген (такой как F, С1, Вг и I);
- группа CN;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб алкильная группа (такая как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг) , изопропил (i-Pr), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб алкиларильная группа (такая как -CH2Ph, -СН2(2, 3 или 4) F-Ph, -СН2(2, 3 или 4)C1-Ph, -СН2(2, 3 или 4)Br-Ph, -СН2(2, 3 или 4)I-Ph, -CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2CH2CH2Ph и -CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ph) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб галогеналкильная группа (такая как CH2F, CHF2, СН2С1, CH2Br, CH2I, CF3, СС13, CBr3, CI3, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3 и
сн2С13) ;
- группа -NH2 или замещенная или незамещенная линейная или
разветвленная первичная, вторичная или третичная Ci-Сб аминогруппа (такая как -NMeH, -NMe2, -NEtH, -NEtMe, -NEt2, NPrH, -NPrMe, -NPrEt, -NPr2, -NBuH, -NBuMe, -NBuEt, -CH2-NH2, -CH2-NMeH, -CH2-NMe2, -CH2-NEtH, -CH2-NEtMe, -CH2-NEt2, -CH2-NPrH, -CH2-NPrMe и -CH2-NPrEt) ;
- замещенная или незамещенная аминоарильная группа (такая как -NH-Ph, -NH-(2,3 или 4)F-Ph, -NH-(2,3 или 4)C1-Ph, -NH-(2,3 или 4)Br-Ph, -NH-(2,3 или 4)I-Ph, -NH-(2,3 или 4)Me-Ph, -NH-(2,3 или 4)Et-Ph, -NH-(2,3 или 4)Pr-Ph, -NH-(2,3 или 4)Bu-Ph, NH-(2,3 или 4)0Me-Ph, -NH-(2,3 или 4)0Et-Ph, -NH-(2,3 или 4)0Pr-Ph, -NH-(2,3 или 4)0Bu-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)F2-Ph, -NH-2,(3,4,5 или 6)C12-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)Br2-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)I2-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)Me2-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)Et2-Ph, -NH-2, (3, 4, 5, или 6)Pr2-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)Bu2-Ph);
замещенная или незамещенная циклическая амино или амидогруппа (такая как пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, 2-кетопирролидинил, 3-кетопирролидинил, 2-кетопиперидинил, 3-кетопиперидинил, 4-кетопиперидинил), 2-кетопиперазинил, и 3-кетопиперазинил;
- замещенная или незамещенная циклическая С3-С8 алкильная группа (такая как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил);
- группа -ОН или замещенная или незамещенная линейная или
разветвленная Ci-Сб спиртовая группа (такая как -СН2ОН,
СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -СН2СН2СН2СН2ОН,
-СН (СН3) СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН (СН3) ОН, -СН (СН2СН3) СН2ОН,
С (СН3) 2СН2ОН, -СН2СН2СН2СН2СН2ОН и -СН2СН2СН2СН2СН2СН2ОН) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная
группа Ci-Сб карбоновой кислоты (такая как -СООН, -СН2СООН,
СН2СН2СООН, -СН2СН2СН2СООН, -СН2СН2СН2СН2СООН и
СН2СН2СН2СН2СН2СООН) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная карбонильная группа (такая как (СО)Ме, (CO)Et, (СО)Pr, (СО)iPr,
-
(CO)nBu, (CO)iBu, (CO)tBu, (CO)Ph, (CO)CH2Ph, (CO)CH2OH,
(CO) CH2OCH3, (CO) CH2NH2, (CO) CH2NHMe, (CO) CH2NMe2, (CO) -циклопропил, (CO)-1,З-эпоксипропан-2-ил; (CO)NH2, (CO)NHMe,
(CO)NMe2, (CO)NHEt, (CO)NEt2, (CO) -пирролидин-Ы-ил, (CO)-морфолин-Ы-ил, (CO)-пиперазин-Ы-ил, (CO)-Ы-метилпиперазин-Ы-ил,
(CO) NHCH2CH2OH, (CO) NHCH2CH2OMe, (CO) NHCH2CH2NH2, (CO) NHCH2CH2NHMe и (CO) NHCH2CH2NMe2) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная группа эфира Ci-Сб карбоновой кислоты (такая как -СООМе, -COOEt, -COOPr, -COO-i-Pr, -COO-n-Bu, -COO-i-Bu, -COO-t-Bu, -CH2COOMe, -CH2CH2COOMe, -СН2СН2СН2СООМе и -СН2СН2СН2СН2СООМе) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб амидная группа (такая как -CONH2, -CONMeH, -CONMe2, CONEtH, -CONEtMe, -CONEt2, -CONPrH, -CONPrMe и-CONPrEt);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная С1-С7 аминокарбонильная группа (такая как NH-CO-Me, NH-CO-Et, NH-CO-Pr, NH-CO-Bu, NH-CO-пентил, NH-CO-гексил, NH-CO-Ph, NMe-CO-Me, NMe-CO-Et, NMe-CO-Pr, NMe-CO-Bu, NMe-CO-пентил, NMe-CO-гексил, NMe-CO-Ph);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная С1-С7 алкокси или арилоксигруппа (такая как -ОМе, -OEt, -ОРг, -O-i-Pr, -O-n-Bu, -O-i-Bu, -O-t-Bu, -О-пентил, -О-гексил, OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -0CH2C1, -0CHC12, -0СС13, -O-Ph, -0-CH2-Ph, -0-СН2-(2, 3 или 4)-F-Ph, -0-СН2-(2, 3 или 4)-Cl-Ph, -СН2ОМе, -CH2OEt, -CH2OPr, -СН2ОВи, -СН2СН2ОМе, -СН2СН2СН2ОМе, СН2СН2СН2СН2ОМе и -СН2СН2СН2СН2СН2ОМе) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная аминоалкокси группа (такая как -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHMe, OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2NHEt и -OCH2CH2NEt2) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная сульфонильная группа (такая как -S02Me, -S02Et, -S02Pr, -S02iPr, -S02Ph, -S02-(2, 3 или 4)-F-Ph, -Б02-циклопропил, S02CH2CH2OCH3) ;
суль фонил амино группа (такая как -S02NH2, -S02NHMe, S02NMe2, -S02NHEt, -S02NEt2, -БО-2пирролидин-Ы-ил, -Б02-морфолин-N-ил, -S02NHCH2OMe и -S02NHCH2CH2OMe) ;
- аминосульфонильная группа (такая как -NHSC^Me, -NHSO2EI;, -NHS02Pr, -NHS02iPr, -NHS02Ph, -NHS02-(2, 3 или 4)-F-Ph, -NHS02-циклопропил, -NHS02CH2CH2OCH3) ;
циклическая аминосульфонильная группа (такая как N(S02) (СН2)3 и -N(S02) (СН2)4);
- ароматическая группа (такая как Ph-, 2-F-Ph-, 3-F-Ph-,
4- F-Ph-, 2-Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-Cl-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-, 4-
Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-I-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-F2-Ph-,
2,(3,4,5 или 6)-Cl2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Br2-Ph-, 2,(3,4,5 или
6)-I2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Me2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Et2-Ph-,
2, (3,4,5 или 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CN) 2-Ph-, 2, (3,4,5 или 6) - (N02) 2-Ph-, 2, (3,4,5 или 6)-(NH2)2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (MeO) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CF3) 2-Ph-,
3, (4 или 5)-F2-Ph-, 3,(4 или 5)-Cl2-Ph-, 3,(4 или 5)-Br2-Ph-, 3,(4 или 5)-I2-Ph-, 3,(4 или 5)-Me2-Ph-, 3,(4 или 5)-Et2-Ph-, 3,(4 или 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 или 5)-Bu2-Ph-, 3,(4 или 5)-(CN) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (N02) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (NH2) 2_Ph-, 3,(4 или 5)-(MeO)2-Ph-, 3,(4 или 5)-(CF3) 2-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-Me-Ph-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-, 2-Pr-Ph-, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2-Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-, 3-(CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(N02)-Ph-, 3-(N02)-Ph-, 4-(N02)-Ph-, 2-(NH2)-Ph-, 3-(NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2-MeO-Ph-, 3-MeO-Ph-, 4-MeO-Ph-, 2-(NH2-CO)-Ph-, 3-(NH2-CO)-Ph-, 4-(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-Ph-, 3-CF3-Ph-, 4-CF3-Ph-, 2-CF30-Ph-, 3-CF30-Ph- и 4-CF30-Ph-) ;
- насыщенная или ненасыщенная, замещенная или незамещенная
гетероциклическая группа, включая ароматическую
гетероциклическую группу и/или неароматическую
гетероциклическую группу (такая как пиррол-1-ил, пиррол-2-ил,
пиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-
5- ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-
ил, 1,2,З-триазол-1-ил, 1,2,З-триазол-4-ил, 1,2,З-триазол-5-ил,
1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-З-ил, 1,2,4-триазол-5-ил,
пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиридазин-3-ил,
пиридазин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил,
пиримидин-б-ил, пиразин-2-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил,
пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-
ил, пиперидин-4-ил, 2-азапиперидин-1-ил, 2-азапиперидин-З-ил,
2- азапиперидин-4-ил, З-азапиперидин-1-ил, З-азапиперидин-2-ил,
3- азапиперидин-4-ил, З-азапиперидин-5-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиран-2-ил, пиран-3-ил, пиран-4-ил, 2-азапиран-2-ил, 2-азапиран-З-ил, 2-азапиран-4-ил,
2- азапиран-5-ил, 2-азапиран-б-ил, З-азапиран-2-ил, 3-азапиран-
4- ил, З-азапиран-5-ил, 3-азапиран-б-ил, 4-азапиран-2-ил, 4-
азапиран-3-ил, 4-азапиран-4-ил, 4-азапиран-5-ил, 4-азапиран-б-
ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 2-аза-
тетрагидрофуран-2-ил, 2-аза-тетрагидрофуран-З-ил, 2-аза-
тетрагидрофуран-4-ил, 2-аза-тетрагидрофуран-5-ил, 3-аза-
тетрагидрофуран-2-ил, З-аза-тетрагидрофуран-З-ил, 3-аза-
тетрагидрофуран-4-ил, З-аза-тетрагидрофуран-5-ил,
тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-
ил, 2-аза-тетрагидропиран-2-ил, 2-аза-тетрагидропиран-З-ил, 2-
аза-тетрагидропиран-4-ил, 2-аза-тетрагидропиран-5-ил, 2-аза-
тетрагидропиран-б-ил, З-аза-тетрагидропиран-2-ил, 3-аза-
тетрагидропиран-3-ил, З-аза-тетрагидропиран-4-ил, 3-аза-
тетрагидропиран-5-ил, 3-аза-тетрагидропиран-б-ил, морфолин-2-
ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил,
изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, тиазол-2-ил,
тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, тиопиран-2-ил, тиопиран-3-ил,
тиопиран-4-ил, 2-азатиопиран-2-ил, 2-азатиопиран-З-ил, 2-
азатиопиран-4-ил, 2-азатиопиран-5-ил, 2-азатиопиран-б-ил, 3-
азатиопиран-2-ил, З-азатиопиран-4-ил, З-азатиопиран-5-ил, 3-
азатиопиран-б-ил, 4-азатиопиран-2-ил, 4-азатиопиран-З-ил, 4-
азатиопиран-4-ил, 4-азатиопиран-5-ил, 4-азатиопиран-б-ил,
тиолан-2-ил, тиолан-3-ил, тиан-2-ил, тиан-3-ил, тиан-4-ил,
оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил,
изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, фуразан-3-ил, (1,3,4-
оксадиазол)-2-ил, (1, 3, 4-оксадиазол)-5-ил, (1, 2, 4-оксадиазол)-
3- ил, (1, 2, 4-оксадиазол)-5-ил; и тетразол-1-ил, тетразол-2-ил,
тетразол-5-ил); и
- конденсированные кольцевые системы, включающие два или три или более конденсированных колец, причем эти кольца могут быть замещенными или незамещенными, предпочтительно причем эти
кольца выбраны из одной, двух или более вышеупомянутых ароматических групп и ароматических или неароматических гетероциклических групп (например, конденсированные кольцевые системы, такие как нафталин, антрацен, фенантрен, фенален, бифенилен, пентален, инден, as-индацен, s-индацен, аценафтилен, флуорен, флуорантен, ацефенантрилен, азулен, гептален, индол, индазол, бензимидазол, 4-азаиндол, 5-азаиндол, б-азаиндол, 7-азаиндол, изоиндол, 4-азаизоиндол, 5-азаизоиндол, б-азаизоиндол, 7-азаизоиндол, индолизин, 1-азаиндолизин, 2-азаиндолизин, 3-азаиндолизин, 5-азаиндолизин, б-азаиндолизин, 7-азаиндолизин, 8-азаиндолизин, 9-азаиндолизин, пурин, карбазол, карболин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, хинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, 5-азахинолин, б-азахинолин, 7-азахинолин, нафтиридин, изохинолин, фталазин, б-азаизохинолин, 7-азаизохинолин, птеридин, хромен, изохромен, акридин, фенантридин, перимидин, фенантролин, феноксазин, ксантен, феноксантиин, и/или тиантрен); и
- если имеются две группы R, присоединенные к одному и тому же атому, они могут вместе образовывать группу, которая присоединена двойной связью к этому атому, (такую как карбонильная группа (=0) или алкеновая группа (=C(R')2), причем группы R' являются одинаковыми или разными и являются Н или органической группой, предпочтительно Н или линейной или разветвленной Ci-Сб алкильной группой);
и/или причем R7 независимо выбран из Н и группы, выбранной из следующих групп:
- галоген (такой как F, С1, Вг и I);
- группа CN;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб алкильная группа (такая как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг) , изопропил (i-Pr), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб алкиларильная группа (такая как -CH2Ph, -СН2(2, 3 или 4) F-Ph, -СН2(2, 3 или 4)C1-Ph, -СН2(2, 3 или 4)Br-Ph, -СН2(2, 3 или
-
4)I-Ph, -CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2CH2CH2Ph и -CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ph) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб галогеналкильная группа (такая как CH2F, CHF2, СН2С1, CH2Br, CH2I, CF3, СС13, СВг3, С13, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3 и СН2С13) ;
- группа -NH2 или замещенная или незамещенная линейная или разветвленная первичная, вторичная или третичная Ci-Сб аминогруппа, (такая как -NMeH, -NMe2, -NEtH, -NEtMe, -NEt2, -NPrH, -NPrMe, -NPrEt, -NPr2, -NBuH, -NBuMe, -NBuEt, -CH2-NH2, -CH2-NMeH, -CH2-NMe2, -CH2-NEtH, -CH2-NEtMe, -CH2-NEt2, -CH2-NPrH, -CH2-NPrMe и -CH2-NPrEt) ;
- замещенная или незамещенная аминоарильная группа (такая как -NH-Ph, -NH-(2,3 или 4)F-Ph, -NH-(2,3 или 4)C1-Ph, -NH-(2,3 или 4)Br-Ph, -NH-(2,3 или 4)I-Ph, -NH-(2,3 или 4)Me-Ph, -NH-(2,3 или 4)Et-Ph, -NH-(2,3 или 4)Pr-Ph, -NH-(2,3 или 4)Bu-Ph, NH-(2,3 или 4)0Me-Ph, -NH-(2,3 или 4)0Et-Ph, -NH-(2,3 или 4)0Pr-Ph, -NH-(2,3 или 4)0Bu-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)F2-Ph, -NH-2,(3,4,5 или 6)C12-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)Br2-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)I2-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)Me2-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)Et2-Ph, -NH-2, (3, 4, 5, или 6)Pr2-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)Bu2-Ph);
- группа -ОН или замещенная или незамещенная линейная или
разветвленная Ci-C6 спиртовая группа (такая как -СН2ОН,
СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -СН2СН2СН2СН2ОН,
СН (СН3) СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН (СН3) ОН, -СН (СН2СН3) СН2ОН,
С (СН3) 2СН2ОН, -СН2СН2СН2СН2СН2ОН и -СН2СН2СН2СН2СН2СН2ОН) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная
группа Ci-Сб карбоновой кислоты (такая как -СООН, -СН2СООН,
СН2СН2СООН, -СН2СН2СН2СООН, -СН2СН2СН2СН2СООН и
СН2СН2СН2СН2СН2СООН) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная карбонильная группа (такая как (СО)Ме, (CO)Et, (СО)Pr, (СО)iPr, (CO)nBu, (CO)iBu, (CO)tBu, (CO)Ph, (CO)CH2Ph, (CO)CH2OH, (CO) CH2OCH3, (CO) CH2NH2, (CO) CH2NHMe, (CO) CH2NMe2, (CO) -циклопропил, (CO)-1,З-эпоксипропан-2-ил; (CO)NH2, (CO)NHMe, (CO)NMe2, (CO)NHEt, (CO)NEt2, (CO) -пирролидин-Ы-ил, (CO)
-
морфолин-Ы-ил, (СО)-пиперазин-Ы-ил, (СО)-Ы-метилпиперазин-Ы-ил, (СО) NHCH2CH2OH, (СО) NHCH2CH2OMe, (СО) NHCH2CH2NH2, (СО) NHCH2CH2NHMe и (СО) NHCH2CH2NMe2) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная группа эфира Ci-Сб карбоновой кислоты (такая как -СООМе, -COOEt, -COOPr, -COO-i-Pr, -COO-n-Bu, -COO-i-Bu, -COO-t-Bu, -CH2COOMe, -CH2CH2COOMe, -СН2СН2СН2СООМе и -СН2СН2СН2СН2СООМе) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб амидная группа (такая как -CONH2, -CONMeH, -CONMe2, CONEtH, -CONEtMe, -CONEt2, -CONPrH, -CONPrMe и -CONPrEt);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная С1-С7 аминокарбонильная группа (такая как NH-CO-Me, NH-CO-Et, NH-CO-Pr, NH-CO-Bu, NH-CO-пентил, NH-CO-гексил, NH-CO-Ph, NMe-CO-Me, NMe-CO-Et, NMe-CO-Pr, NMe-CO-Bu, NMe-CO-пентил, NMe-CO-гексил, NMe-CO-Ph);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная С1-С7 алкокси или арилоксигруппа (такая как -ОМе, -OEt, -ОРг, -O-i-Pr, -O-n-Bu, -O-i-Bu, -O-t-Bu, -О-пентил, -О-гексил, OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -0CH2C1, -0CHC12, -0СС13, -O-Ph, -0-CH2-Ph, -0-СН2-(2, 3 или 4)-F-Ph, -0-СН2-(2, 3 или 4)-Cl-Ph, -СН2ОМе, -CH2OEt, -CH2OPr, -СН2ОВи, -СН2СН2ОМе, -СН2СН2СН2ОМе, СН2СН2СН2СН2ОМе и -СН2СН2СН2СН2СН2ОМе) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная аминоалкоксигруппа (такая как -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHMe, OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2NHEt и -OCH2CH2NEt2 ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная сульфонильная группа (такая как -S02Me, -S02Et, -S02Pr, -S02iPr, -S02Ph, -S02-(2, 3 или 4)-F-Ph, -302-циклопропил, S02CH2CH2OCH3) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная суль фонил амино группа (такая как -S02NH2, -S02NHMe, -S02NMe2, S02NHEt, -S02NEt2, -Б02-пирролидин-Ы-ил, -Б02-морфолин-Ы-ил, S02NHCH2OMe и -S02NHCH2CH2OMe) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная аминосульфонильная группа (такая как -NHS02Me, -NHS02Et, NHS02Pr, -NHS02iPr, -NHS02Ph, -NHS02-(2, 3 или 4)-F-Ph, -NHS02
-
циклопропил, -NHSO2CH2CH2OCH3) ;
предпочтительно, причем R1, R2, R3, R4 и R7 выбраны из Н и:
- галогена, такого как -F, -С1, -Вг и -I, предпочтительно -F и -С1 (более предпочтительно, причем R2 выбран из -С1 и -Вг, и R1, R3 и R4 выбраны из -Н и -F) ;
- -CN;
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб алкильной группы, такой как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг) , изопропил (i-Pr), циклопропил (су-Рг), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил, предпочтительно Me;
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб галогеналкильной группы (такой как CH2F, CHF2, СН2С1, CH2Br, CH2I, CF3, CCI3, CBr3, CI3, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3, и СН2С13) , предпочтительно -CF3; и
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной С1-С7 алкоксигруппы (такой как -ОМе, -OEt, -OPr, -O-i-Pr, -0-п-Bu, -O-i-Bu, -O-t-Bu, -О-пентил, -О-гексил, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -0СН2С1, -OCHCI2, -OCCI3, -O-Ph, -СН2ОМе, -CH2OEt, -CH2OPr, -CH2OBu, -CH2CH2OMe, -CH2CH2CH2OMe, -CH2CH2CH2CH2OMe и CH2CH2CH2CH2CH2OMe) , предпочтительно -ОМе или -OEt.
8. Соединение по любому из пп. 3-7, в котором R66 выбран из
Н и:
- -F;
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб алкильной группы, такой как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг) , изопропил (i-Pr), циклопропил (су-Рг), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил, предпочтительно Me;
- группы -NH2 или замещенной или незамещенной линейной или разветвленной первичной, вторичной или третичной Ci-Сб аминогруппы (такой как -NMeH, -NMe2, -NEtH, -NEtMe, -NEt2, NPrH, -NPrMe, -NPrEt, -NPr2, -NBuH, -NBuMe, -NBuEt, -CH2NH2, -CH2NMeH, -CH2NMe2, -CH2NEtH, -CH2NEtMe, -CH2NEt2, -CH2NPrH, CH2NPrMe и -CH2NPrEt);
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной
Ci-Сб галогеналкильной группы (такой как CH2F, CHF2, СН2С1, CH2Br, CH2I, CF3, СС13, СВг3, С13, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3 и СН2С13) , предпочтительно -CF3; и
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной С1-С7 алкоксигруппы (такой как -ОМе, -OEt, -OPr, -O-i-Pr, -0-п-Bu, -O-i-Bu, -O-t-Bu, -О-пентил, -О-гексил, -OCH2F, -0CHF2, -OCF3, -0СН2С1, -0СНС12, -0СС13, -O-Ph, -СН2ОМе, -CH2OEt, -СН2ОРг, -СН2ОВи, -СН2СН2ОМе, -СН2СН2СН2ОМе, -СН2СН2СН2СН2ОМе и СН2СН2СН2СН2СН2ОМе) , предпочтительно -ОМе.
9. Соединение по любому из пп. 1-8, в котором R5 и/или R61
могут быть одинаковыми или разными и независимо быть выбраны из
Н и:
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб алкильной группы (такой как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг), изопропил (i-Pr), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил);
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб галогеналкильной группы (такой как CH2F, CHF2, CF3, СС13, CBr3, CI3, CH2CF3, CH2CC13, CH2CBr3 и CH2CI3) , предпочтительно линейной или разветвленной Ci-C6 фторалкильной группы (такой как CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2 и CH2CF3) ; и
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной С2-С6 спиртовой группы (такой как -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН,
СН (СН3) СН2ОН, С(СН3)2ОН, -СН2СН2СН2СН2ОН, СН (СН3) СН2СН2ОН,
СН (СН3) СН (СН3) ОН, -СН (СН2СН3) СН2ОН, -С (СН3) 2СН2ОН,
СН2СН2СН2СН2СН2ОН и СН2СН2СН2СН2СН2СН2ОН) ;
и причем R61 может также быть выбран из замещенной или незамещенной циклической C3-Cs алкильной группы (такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил);
причем R5 предпочтительно обозначает Н, и R61 предпочтительно обозначает Н.
10. Соединение по любому из пп. 4-9, в котором R63, R64 и
R65 независимо выбрано из Н и группы, выбранной из следующих
групп:
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная
Ci-Сб алкильная группа (такая как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг) , изопропил (i-Pr), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб алкиларильная группа (такая как -CH2Ph, -СН2(2, 3 или 4) F-Ph, -СН2(2, 3 или 4)C1-Ph, -СН2(2, 3 или 4)Br-Ph, -СН2(2, 3 или 4)I-Ph, -CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2CH2CH2Ph и -CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ph) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб галогеналкильная группа (такая как CH2F, CHF2, СН2С1, CH2Br, CH2I, CF3, СС13, СВг3, С13, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3 и СН2С13) ;
- группа -NH2 или замещенная или незамещенная линейная или разветвленная первичная, вторичная или третичная Ci-C6 аминогруппа (такая как -NMeH, -NMe2, -NEtH, -NEtMe, -NEt2, NPrH, -NPrMe, -NPrEt, -NPr2, -NBuH, -NBuMe, -NBuEt, -CH2NH2, -CH2NMeH, -CH2NMe2, -CH2NEtH, -CH2NEtMe, -CH2NEt2, -CH2NPrH, CH2NPrMe и -CH2NPrEt);
замещенная или незамещенная циклическая амино или амидогруппа (такая как пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, 2-кетопирролидинил, 3-кетопирролидинил, 2-кетопиперидинил, 3-кетопиперидинил, 4-кетопиперидинил, 2-кетопиперазинил, и 3-кетопиперазинил);
- замещенная или незамещенная циклическая C3-Cs алкильная группа (такая как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил);
- группа -ОН или замещенная или незамещенная линейная или
разветвленная Ci-Сб спиртовая группа (такая как -СН2ОН,
СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН2ОН, С(СН3)2ОН, -СН2СН2СН2СН2ОН,
СН (СН3) СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН (СН3) ОН, -СН (СН2СН3) СН2ОН,
С (СН3) 2СН2ОН, СН2СН2СН2СН2СН2ОН и СН2СН2СН2СН2СН2СН2ОН) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная группа Ci-Сб карбоновой кислоты (такая как -СООН, -СН2СООН,
-
СН2СН2СООН, -СН2СН2СН2СООН, -СН2СН2СН2СН2СООН и
СН2СН2СН2СН2СН2СООН) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная карбонильная группа (такая как (СО)Ме, (CO)Et, (СО)Pr, (СО)iPr,
(CO)nBu, (CO)iBu, (CO)tBu, (CO)Ph, (CO)CH2Ph, (CO)CH2OH,
(CO) CH2OCH3, (CO) CH2NH2, (CO) CH2NHMe, (CO) CH2NMe2, (CO) -циклопропил, (CO)-1,З-эпоксипропан-2-ил; (CO)NH2, (CO)NHMe,
(CO)NMe2, (CO)NHEt, (CO)NEt2, (CO) -пирролидин-Ы-ил, (CO)-
морфолин-Ы-ил, (CO)-пиперазин-Ы-ил, (CO)-Ы-метил-пиперазин-Ы-
ил, (CO) NHCH2CH2OH, (CO) NHCH2CH2OMe, (CO) NHCH2CH2NH2,
(CO) NHCH2CH2NHMe и (CO) NHCH2CH2NMe2) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная группа эфира Ci-Сб карбоновой кислоты (такая как -СООМе, -COOEt, -COOPr, -COO-i-Pr, -COO-n-Bu, -COO-i-Bu, -COO-t-Bu, -CH2COOMe, -CH2CH2COOMe, -СН2СН2СН2СООМе и -СН2СН2СН2СН2СООМе) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-C6 амидная группа (такая как -CONH2, -CONMeH, -CONMe2, CONEtH, -CONEtMe, -CONEt2, -CONPrH, -CONPrMe и -CONPrEt);
- замещенная или незамещенная ароматическая группа (такая как Ph-, 2-F-Ph-, 3-F-Ph-, 4-F-Ph-, 2-Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-C1-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-, 4-Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-I-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-F2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Cl2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Br2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-I2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Me2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Et2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CN) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-(N02)2-Ph-, 2,(3,4,5 или б) - (NH2) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (MeO) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CF3) 2-Ph-, 3,(4 или 5)-F2-Ph-, 3,(4 или 5)-Cl2-Ph-, 3,(4 или 5)-Br2-Ph-, 3,(4 или 5)-I2-Ph-, 3,(4 или 5)-Me2-Ph-, 3,(4 или 5)-Et2-Ph-, 3,(4 или 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 или 5)-Bu2-Ph-, 3,(4 или 5) - (CN) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (N02) 2-Ph-, 3,(4 или 5)-(NH2)2-Ph-, 3,(4 или 5) - (MeO) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (CF3) 2-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-Me-Ph-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-, 2-Pr-Ph-, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2-Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-, 3-(CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(N02)-Ph-, 3-(N02)-Ph-, 4-(N02)-Ph-, 2-(NH2)-Ph-, 3-(NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2-MeO-Ph-, 3-MeO-Ph-, 4-MeO-Ph-, 2-(NH2-CO)-Ph-, 3-(NH2-CO)-Ph-, 4-(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-
-
Ph-, 3-CF3-Ph-, 4-CF3-Ph-, 2-CF30-Ph-, 3-CF30-Ph- и 4-CF30-Ph-) ;
- насыщенная или ненасыщенная, замещенная или незамещенная
гетероциклическая группа, включая ароматическую
гетероциклическую группу и/или неароматическую
гетероциклическую группу (такая как пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, 1,2,З-триазол-1-ил, 1,2,З-триазол-4-ил, 1,2,З-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-З-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиримидин-б-ил, пиразин-2-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 2-азапиперидин-1-ил, 2-азапиперидин-З-ил,
2- азапиперидин-4-ил, З-азапиперидин-1-ил, З-азапиперидин-2-ил,
3- азапиперидин-4-ил, З-азапиперидин-5-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиран-2-ил, пиран-3-ил, пиран-4-ил, 2-азапиран-2-ил, 2-азапиран-З-ил, 2-азапиран-4-ил, 2-азапиран-5-ил, 2-азапиран-б-ил, З-азапиран-2-ил, 3-азапиран-
4- ил, З-азапиран-5-ил, 3-азапиран-б-ил, 4-азапиран-2-ил, 4-
азапиран-3-ил, 4-азапиран-4-ил, 4-азапиран-5-ил, 4-азапиран-б-
ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 2-аза-
тетрагидрофуран-2-ил, 2-аза-тетрагидрофуран-З-ил, 2-аза-
тетрагидрофуран-4-ил, 2-аза-тетрагидрофуран-5-ил, 3-аза-
тетрагидрофуран-2-ил, З-аза-тетрагидрофуран-З-ил, 3-аза-
тетрагидрофуран-4-ил, З-аза-тетрагидрофуран-5-ил,
тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-
ил, 2-аза-тетрагидропиран-2-ил, 2-аза-тетрагидропиран-З-ил, 2-
аза-тетрагидропиран-4-ил, 2-аза-тетрагидропиран-5-ил, 2-аза-
тетрагидропиран-б-ил, З-аза-тетрагидропиран-2-ил, 3-аза-
тетрагидропиран-3-ил, З-аза-тетрагидропиран-4-ил, 3-аза-
тетрагидропиран-5-ил, 3-аза-тетрагидропиран-б-ил, морфолин-2-
ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил,
изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, тиазол-2-ил,
тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, тиопиран-2-ил, тиопиран-3-ил,
тиопиран-4-ил, 2-азатиопиран-2-ил, 2-азатиопиран-З-ил, 2-
азатиопиран-4-ил, 2-азатиопиран-5-ил, 2-азатиопиран-б-ил, 3-
азатиопиран-2-ил, З-азатиопиран-4-ил, З-азатиопиран-5-ил, 3-
азатиопиран-б-ил, 4-азатиопиран-2-ил, 4-азатиопиран-З-ил, 4-
азатиопиран-4-ил, 4-азатиопиран-5-ил, 4-азатиопиран-б-ил,
тиолан-2-ил, тиолан-3-ил, тиан-2-ил, тиан-3-ил, тиан-4-ил,
оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил,
изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, фуразан-3-ил, (1,3,4-
оксадиазол)-2-ил, (1, 3, 4-оксадиазол)-5-ил, (1, 2, 4-оксадиазол)-3-ил, (1, 2, 4-оксадиазол)-5-ил; и тетразол-1-ил, тетразол-2-ил, тетразол-5-ил); и
- конденсированные кольцевые системы, включающие два или три или более конденсированных колец, причем эти кольца могут быть замещенными или незамещенными, предпочтительно, причем эти кольца выбраны из одной, двух или более вышеупомянутых ароматических групп и ароматических или неароматических гетероциклических групп (например, конденсированные кольцевые системы, такие как нафталин, антрацен, фенантрен, фенален, бифенилен, пентален, инден, as-индацен, s-индацен, аценафтилен, флуорен, флуорантен, ацефенантрилен, азулен, гептален, индол, индазол, бензимидазол, 4-азаиндол, 5-азаиндол, б-азаиндол, 7-азаиндол, изоиндол, 4-азаизоиндол, 5-азаизоиндол, б-азаизоиндол, 7-азаизоиндол, индолизин, 1-азаиндолизин, 2-азаиндолизин, 3-азаиндолизин, 5-азаиндолизин, б-азаиндолизин, 7-азаиндолизин, 8-азаиндолизин, 9-азаиндолизин, пурин, карбазол, карболин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, хинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, 5-азахинолин, б-азахинолин, 7-азахинолин, нафтиридин, изохинолин, фталазин, б-азаизохинолин, 7-азаизохинолин, птеридин, хромен, изохромен, акридин, фенантридин, перимидин, фенантролин, феноксазин, ксантен, феноксантиин, и/или тиантрен).
11. Соединение по любому из пп. 4-10, в котором R65 выбран из: замещенной или незамещенной органической группы с линейной или разветвленной цепью; и замещенной или незамещенной циклической органической группы.
12. Соединение по любому из пп. 4-11, в котором R65 выбран из: замещенной или незамещенной, насыщенной или ненасыщенной
11.
алифатической циклической группы; замещенной или незамещенной ароматической циклической группы; замещенной или незамещенной, насыщенной или ненасыщенной, неароматической или ароматической гетероциклической группы; и конденсированных кольцевых систем, включающих два или более конденсированных колец, выбранных из одного или более из указанных выше.
13. Соединение по любому из пп. 5-12, в котором R1, R2, R3, R4 и R7 независимо выбраны из Н и:
- галогена, такого как -F, -С1, -Вг и -I, предпочтительно -F и -С1, (более предпочтительно, причем R2 выбран из -С1 и -Вг, и R1, R3 и R4 выбраны из -Н и -F) ;
- -CN;
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб алкильной группы, такой как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг), изопропил (i-Pr), циклопропил (су-Рг), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил, предпочтительно Me;
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб галогеналкильной группы (такой как CH2F, CHF2, СН2С1, CH2Br, CH2I, CF3, СС13, CBr3, CI3, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3 и СН2С13) , предпочтительно -CF3; и
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной С1-С7 алкоксигруппы (такой как -ОМе, -OEt, -OPr, -O-i-Pr, -0-п-Bu, -O-i-Bu, -O-t-Bu, -О-пентил, -О-гексил, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -0СН2С1, -0СНС12, -0СС13, -O-Ph, -СН2ОМе, -CH2OEt, -СН2ОРг, -СН2ОВи, -СН2СН2ОМе, -СН2СН2СН2ОМе, -СН2СН2СН2СН2ОМе и СН2СН2СН2СН2СН2ОМе) , предпочтительно -ОМе или -OEt;
и R5 и R61 независимо выбраны из Н и:
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб алкильной группы (такой как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг) , изопропил (i-Pr), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил);
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб галогеналкильной группы (такой как CH2F, CHF2, CF3, CCI3, CBr3, CI3, CH2CF3, CH2CC13, CH2CBr3 и CH2CI3) , предпочтительно прямой или разветвленной Ci-Сб фторалкильной группы (такой как
-
CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2 и CH2CF3) ; и
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной С2-Сб спиртовой группы (такой как -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН,
СН (СН3) СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -СН2СН2СН2СН2ОН, СН (СН3) СН2СН2ОН,
СН (СН3) СН (СН3) ОН, -СН (СН2СН3) СН2ОН, -С (СН3) 2СН2ОН,
СН2СН2СН2СН2СН2ОН и -СН2СН2СН2СН2СН2СН2ОН) ;
- причем R61 может также быть выбран из замещенной или незамещенной циклической C3-Cs алкильной группы (такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил);
причем R5 предпочтительно обозначает Н, и R61 предпочтительно обозначает Н; и R65 выбран из Н и:
- циклической амино или амидогруппы (такой как пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, 2-кетопирролидинил, 3-кетопирролидинил, 2-кетопиперидинил, 3-кетопиперидинил, 4-кетопиперидинил, 2-кетопиперазинил, и 3-кетопиперазинил);
- замещенной или незамещенной циклической С3-С8 алкильной группы (такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил);
- замещенной или незамещенной ароматической группы (такой как Ph-, 2-F-Ph-, 3-F-Ph-, 4-F-Ph-, 2-Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-C1-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-, 4-Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-I-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-F2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Cl2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Br2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-I2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Me2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Et2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CN) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-(N02)2-Ph-, 2,(3,4,5 или б) - (NH2) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (MeO) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CF3) 2-Ph-, 3,(4 или 5)-F2-Ph-, 3,(4 или 5)-Cl2-Ph-, 3,(4 или 5)-Br2-Ph-, 3,(4 или 5)-I2-Ph-, 3,(4 или 5)-Me2-Ph-, 3,(4 или 5)-Et2-Ph-, 3,(4 или 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 или 5)-Bu2-Ph-, 3,(4 или 5) - (CN) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (N02) 2~Ph-, 3,(4 или 5)-(NH2)2-Ph-, 3,(4 или 5) - (MeO) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (CF3) 2-Ph-, 2-Me-
-
Ph-, 3-Me-Ph-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-, 2-Pr-Ph-, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2-Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-, 3-(CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(N02)-Ph-, 3-(N02)-Ph-, 4-(N02)-Ph-, 2-(NH2)-Ph-, 3-(NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2-MeO-Ph-, 3-MeO-Ph-, 4-MeO-Ph-, 2-(NH2-CO)-Ph-, 3-(NH2-CO)-Ph-, 4-(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-Ph-, 3-CF3-Ph-, 4-CF3-Ph-, 2-CF30-Ph-, 3-CF30-Ph- и 4-CF30-Ph-) ; и
- насыщенной или ненасыщенной, замещенной или незамещенной
гетероциклической группы, включая ароматическую
гетероциклическую группу и/или неароматическую
гетероциклическую группу (такой как пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, 1,2,З-триазол-1-ил, 1,2,З-триазол-4-ил, 1,2,З-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-З-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиримидин-б-ил, пиразин-2-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 2-азапиперидин-1-ил, 2-азапиперидин-З-ил,
2- азапиперидин-4-ил, З-азапиперидин-1-ил, З-азапиперидин-2-ил,
3- азапиперидин-4-ил, З-азапиперидин-5-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиран-2-ил, пиран-3-ил, пиран-4-ил, 2-азапиран-2-ил, 2-азапиран-З-ил, 2-азапиран-4-ил, 2-азапиран-5-ил, 2-азапиран-б-ил, З-азапиран-2-ил, 3-азапиран-
4- ил, З-азапиран-5-ил, 3-азапиран-б-ил, 4-азапиран-2-ил, 4-
азапиран-3-ил, 4-азапиран-4-ил, 4-азапиран-5-ил, 4-азапиран-б-
ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 2-аза-
тетрагидрофуран-2-ил, 2-аза-тетрагидрофуран-З-ил, 2-аза-
тетрагидрофуран-4-ил, 2-аза-тетрагидрофуран-5-ил, 3-аза-
тетрагидрофуран-2-ил, З-аза-тетрагидрофуран-З-ил, 3-аза-
тетрагидрофуран-4-ил, З-аза-тетрагидрофуран-5-ил,
тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-
ил, 2-аза-тетрагидропиран-2-ил, 2-аза-тетрагидропиран-З-ил, 2-
аза-тетрагидропиран-4-ил, 2-аза-тетрагидропиран-5-ил, 2-аза-
тетрагидропиран-б-ил, З-аза-тетрагидропиран-2-ил, 3-аза-
тетрагидропиран-3-ил, З-аза-тетрагидропиран-4-ил, 3-аза-
тетрагидропиран-5-ил, 3-аза-тетрагидропиран-б-ил, морфолин-2-
ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, тиофен-2-ил, тиофен-
-ил
изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, тиазол-
-ил
тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, тиопиран-2-ил, тиопиран-
-ил
тиопиран-4-ил, 2-азатиопиран-2-ил, 2-азатиопиран-З-ил,
азатиопиран-4-ил, 2-азатиопиран-5-ил, 2-азатиопиран-б-ил
азатиопиран-2-ил, З-азатиопиран-4-ил, З-азатиопиран-5-ил
азатиопиран-б-ил, 4-азатиопиран-2-ил, 4-азатиопиран-З-ил
азатиопиран-4-ил, 4-азатиопиран-5-ил, 4-азатиопиран-
-ил
тиолан-2-ил, тиолан-3-ил, тиан-2-ил, тиан-3-ил, тиан-
-ил
оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-
-ил
изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, фуразан-3-ил, (1
3,4
оксадиазол)-2-ил, (1,3,4-оксадиазол)-5-ил, (1,2,4-оксадиа
зол)
3-ил, (1, 2, 4-оксадиазол)-5-ил; и тетразол-1-ил, тетразол-
-ил
тетразол-5-ил); и
- конденсированных кольцевых систем, включающих два или три или более конденсированных колец, причем эти кольца могут быть замещенными или незамещенными, предпочтительно, причем эти кольца выбраны из одной, двух или более вышеупомянутых ароматических групп и ароматических или неароматических гетероциклических групп (например, конденсированных кольцевых систем, таких как нафталин, антрацен, фенантрен, фенален, бифенилен, пентален, инден, as-индацен, s-индацен, аценафтилен, флуорен, флуорантен, ацефенантрилен, азулен, гептален, индол, индазол, бензимидазол, 4-азаиндол, 5-азаиндол, б-азаиндол, 7-азаиндол, изоиндол, 4-азаизоиндол, 5-азаизоиндол, б-азаизоиндол, 7-азаизоиндол, индолизин, 1-азаиндолизин, 2-азаиндолизин, 3-азаиндолизин, 5-азаиндолизин, б-азаиндолизин, 7-азаиндолизин, 8-азаиндолизин, 9-азаиндолизин, пурин, карбазол, карболин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, хинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, 5-азахинолин, б-азахинолин, 7-азахинолин, нафтиридин, изохинолин, фталазин, б-азаизохинолин, 7-азаизохинолин, птеридин, хромен, изохромен, акридин, фенантридин, перимидин, фенантролин, феноксазин, ксантен, феноксантиин и/или тиантрен);
и R63 и R64 независимо выбраны из Н и:
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб алкильной группы (такой как Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, пентил и гексил);
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб галогеналкильной группы (такой как CH2F, CHF2, СН2С1, CH2Br, CH2I, CF3, СС13 СВг3, С13, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3 и СН2С13) ;
- группы -NH2 или замещенной или незамещенной линейной или разветвленной первичной, вторичной или третичной Ci-Сб аминогруппы (такой как -NMeH, -NMe2, -NEtH, -NEtMe, -NEt2, NPrH, -NPrMe, -NPrEt, -NPr2, -NBuH, -NBuMe, -NBuEt, -CH2NH2, -CH2NMeH, -CH2NMe2, -CH2NEtH, -CH2NEtMe, -CH2NEt2, -CH2NPrH, CH2NPrMe и -CH2NPrEt);
- замещенной или незамещенной циклической С3-С8 алкильной группы (такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил);
- группы -ОН или замещенной или незамещенной линейной или
разветвленной Ci-C6 спиртовой группы (такой как -СН2ОН,
СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -СН2СН2СН2СН2ОН,
СН (СН3) СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН (СН3) ОН, -СН (СН2СН3) СН2ОН,
С (СН3) 2СН2ОН, -СН2СН2СН2СН2СН2ОН и -СН2СН2СН2СН2СН2СН2ОН) ;
замещенной или незамещенной циклической амино или амидогруппы (такой как пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, 2-кетопирролидинил, 3-кетопирролидинил, 2-кетопиперидинил, 3-кетопиперидинил, 4-кетопиперидинил, 2-кетопиперазинил и 3-кетопиперазинил);
- замещенной или незамещенной ароматической группы (такой как Ph-, 2-F-Ph-, 3-F-Ph-, 4-F-Ph-, 2-Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-C1-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-, 4-Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-I-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-F2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Cl2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Br2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-I2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Me2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Et2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CN) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-(N02)2-
-
Ph-, 2,(3,4,5 или б) - (NH2) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (MeO) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или б) - (CF3) 2-Ph-, 3,(4 или 5)-F2-Ph-, 3,(4 или 5)-С12-Ph-, 3,(4 или 5)-Br2-Ph-, 3,(4 или 5)-I2-Ph-, 3,(4 или 5)-Me2-Ph-, 3,(4 или 5)-Et2-Ph-, 3,(4 или 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 или 5)-Bu2-Ph-, 3,(4 или 5) - (CN) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (N02) 2~Ph-, 3,(4 или 5)-(NH2)2-Ph-, 3,(4 или 5) - (MeO) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (CF3) 2-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-Me-Ph-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-, 2-Pr-Ph-, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2-Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-, 3-(CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(N02)-Ph-, 3-(N02)-Ph-, 4-(N02)-Ph-, 2-(NH2)-Ph-, 3-(NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2-MeO-Ph-, 3-MeO-Ph-, 4-MeO-Ph-, 2-(NH2-CO)-Ph-, 3-(NH2-CO)-Ph-, 4-(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-Ph-, 3-CF3-Ph-, 4-CF3-Ph-, 2-CF30-Ph-, 3-CF30-Ph- и 4-CF30-Ph-) ;
- замещенной или незамещенной насыщенной или ненасыщенной
гетероциклической группы, такой как ароматическая
гетероциклическая группа (такая как пиридин-2-ил, пиридин-3-ил,
пиридин-4-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, пиримидин-2-ил,
пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиримидин-б-ил, тетразол-1-ил,
тетразол-2-ил, тетразол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил,
оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил,
(1, 3, 4-оксадиазол)-2-ил, (1, 3, 4-оксадиазол)-5-ил, тиазол-2-ил,
тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, фуран-2-ил и фуран-3-ил); или такой
как замещенная или незамещенная насыщенная гетероциклическая
группа (такая как пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-
ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил,
тетрагидрофуран-2-ил, и тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил); и
- группы, в которой R63 и R64 вместе образуют З-б членное
замещенное или незамещенное насыщенное или ненасыщенное
карбоциклическое или гетероциклическое кольцо (такое как
циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное,
циклопентенильное, циклогексильное, циклогексенильное,
азиридиновое, азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое,
пиперазиновое, оксетановое, тетрагидрофурановое или
тетрагидропирановое кольцо);
и более предпочтительно, причем один из R63 и R64 не обозначает Н.
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R7, R61, R63, R64 и R65 имеют значения, определенные ниже, при условии, что R5 и R7 не включают циклическую группу:
причем R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из Н и группы, выбранной из следующих групп:
- галоген (такой как F, С1, Вг и I);
- группа -CN;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб алкильная группа (такая как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг) , изопропил (i-Pr), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб алкиларильная группа (такая как -CH2Ph, -СН2(2, 3 или 4) F-Ph, -СН2(2, 3 или 4)C1-Ph, -СН2(2, 3 или 4)Br-Ph, -СН2(2, 3 или 4)I-Ph, -CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2CH2CH2Ph и -CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ph) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб галогеналкильная группа (такая как CH2F, CHF2, СН2С1, CH2Br, CH2I, CF3, СС13, СВг3, С13, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3 и
сн2С13) ;
- группа -NH2 или замещенная или незамещенная линейная или разветвленная первичная, вторичная или третичная Ci-C6 аминогруппа (такая как -NMeH, -NMe2, -NEtH, -NEtMe, -NEt2, NPrH, -NPrMe, -NPrEt, -NPr2, -NBuH, -NBuMe, -NBuEt, -CH2NH2, -CH2NMeH, -CH2NMe2, -CH2NEtH, -CH2NEtMe, -CH2NEt2, -CH2NPrH, CH2NPrMe и -CH2NPrEt);
- замещенная или незамещенная аминоарильная группа (такая
как -NH-Ph, -NH-(2,3 или 4)F-Ph, -NH-(2,3 или 4)C1-Ph, -NH-(2,3 или 4)Br-Ph, -NH-(2,3 или 4)I-Ph, -NH-(2,3 или 4)Me-Ph, -NH-(2,3 или 4)Et-Ph, -NH-(2,3 или 4)Pr-Ph, -NH-(2,3 или 4)Bu-Ph, NH-(2,3 или 4)0Me-Ph, -NH-(2,3 или 4)0Et-Ph, -NH-(2,3 или 4)0Pr-Ph, -NH-(2,3 или 4)0Bu-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)F2-Ph, -NH-2,(3,4,5 или 6)C12-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)Br2-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)I2-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)Me2-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)Et2-Ph, -NH-2, (3, 4, 5, или 6)Pr2-Ph, -NH-2, (3,4,5 или 6)Bu2-Ph);
замещенная или незамещенная циклическая амино или амидогруппа (такая как пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, 2-кетопирролидинил, 3-кетопирролидинил, 2-кетопиперидинил, 3-кетопиперидинил, 4-кетопиперидинил, 2-кетопиперазинил и 3-кетопиперазинил);
- замещенная или незамещенная циклическая С3-С8 алкильная группа (такая как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил);
- группа -ОН или замещенная или незамещенная линейная или
разветвленная Ci-C6 спиртовая группа (такая как -СН2ОН,
СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН2ОН, С(СН3)2ОН, -СН2СН2СН2СН2ОН,
СН (СН3) СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН (СН3) ОН, -СН (СН2СН3) СН2ОН,
С (СН3) 2СН2ОН, СН2СН2СН2СН2СН2ОН и СН2СН2СН2СН2СН2СН2ОН) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная
группа Ci-Сб карбоновой кислоты (такая как -СООН, -СН2СООН,
СН2СН2СООН, -СН2СН2СН2СООН, СН2СН2СН2СН2СООН и
СН2СН2СН2СН2СН2СООН) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная карбонильная группа (такая как (СО)Ме, (CO)Et, (СО)Pr, (СО)iPr,
(CO)nBu, (CO)iBu, (CO)tBu, (CO)Ph, (CO)CH2Ph, (CO)CH2OH,
(CO) CH2OCH3, (CO) CH2NH2, (CO) CH2NHMe, (CO) CH2NMe2, (CO) -циклопропил, (CO)-1,З-эпоксипропан-2-ил; (CO)NH2, (CO)NHMe,
(CO)NMe2, (CO)NHEt, (CO)NEt2, (CO) -пирролидин-Ы-ил, (CO)-морфолин-^ил, (CO) -пипepaзин-N-ил, (CO) -Ы-метилпиперазин-М-ил,
(CO) NHCH2CH2OH, (CO) NHCH2CH2OMe, (CO) NHCH2CH2NH2, (CO) NHCH2CH2NHMe
и (СО) NHCH2CH2NMe2) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная группа эфира Ci-Сб карбоновой кислоты (такая как -СООМе, -COOEt, -COOPr, -COO-i-Pr, -COO-n-Bu, -COO-i-Bu, -COO-t-Bu, -CH2COOMe, -CH2CH2COOMe, -СН2СН2СН2СООМе и -СН2СН2СН2СН2СООМе) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб амидная группа (такая как -CONH2, -CONMeH, -CONMe2, CONEtH, -CONEtMe, -CONEt2, -CONPrH, -CONPrMe и -CONPrEt);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная С1-С7 аминокарбонильная группа (такая как NH-CO-Me, NH-CO-Et, NH-CO-Pr, NH-CO-Bu, NH-CO-пентил, NH-CO-гексил, NH-CO-Ph, NMe-CO-Me, NMe-CO-Et, NMe-CO-Pr, NMe-CO-Bu, NMe-CO-пентил, NMe-CO-гексил, NMe-CO-Ph);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная С1-С7 алкокси или арилоксигруппа (такая как -ОМе, -OEt, -ОРг, -O-i-Pr, -O-n-Bu, -O-i-Bu, -O-t-Bu, -О-пентил, -О-гексил, OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -0CH2C1, -0CHC12, -0СС13, -O-Ph, -0-CH2-Ph, -0-СН2-(2, 3 или 4)-F-Ph, -0-СН2-(2, 3 или 4)-Cl-Ph, -СН2ОМе, -CH2OEt, -CH2OPr, -СН2ОВи, -СН2СН2ОМе, -СН2СН2СН2ОМе, СН2СН2СН2СН2ОМе и -СН2СН2СН2СН2СН2ОМе) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная аминоалкоксигруппа (такая как -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHMe, OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2NHEt и -OCH2CH2NEt2) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная сульфонильная группа (такая как -S02Me, -S02Et, -S02Pr, -S02iPr, -S02Ph, -S02-(2, 3 или 4)-F-Ph, -302-циклопропил, S02CH2CH2OCH3) ;
суль фонил амино группа (такая как -S02NH2, -S02NHMe, S02NMe2, -S02NHEt, -S02NEt2, -Б02-пирролидин-Ы-ил, -Б02-морфолин-N-ил, -S02NHCH2OMe и -S02NHCH2CH2OMe) ;
- аминосульфонильная группа (такая как -NHS02Me, -NHS02Et, -NHS02Pr, -NHS02iPr, -NHS02Ph, -NHS02-(2, 3 или 4)-F-Ph, -NHS02-циклопропил, -NHS02CH2CH2OCH3) ;
циклическая аминосульфонильная группа (такая как N(S02) (СН2)3 и -N(S02) (СН2)4);
- ароматическая группа (такая как Ph-, 2-F-Ph-, 3-F-Ph-, 4-F-Ph-, 2-Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-Cl-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-, 4-
-
Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-I-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-F2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Cl2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Br2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-I2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Me2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Et2-Ph-,
2, (3,4,5 или 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CN) 2-Ph-, 2, (3,4,5 или 6) - (N02) 2-Ph-, 2, (3,4,5 или 6)-(NH2)2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (MeO) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CF3) 2-Ph-,
3, (4 или 5)-F2-Ph-, 3,(4 или 5)-Cl2-Ph-, 3,(4 или 5)-Br2-Ph-, 3,(4 или 5)-I2-Ph-, 3,(4 или 5)-Me2-Ph-, 3,(4 или 5)-Et2-Ph-, 3,(4 или 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 или 5)-Bu2-Ph-, 3,(4 или 5)-(CN) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (N02) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (NH2) 2-Ph-, 3,(4 или 5)-(MeO)2-Ph-, 3,(4 или 5)-(CF3) 2-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-Me-Ph-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-, 2-Pr-Ph-, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2-Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-, 3-(CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(N02)-Ph-, 3-(N02)-Ph-, 4-(N02)-Ph-, 2-(NH2)-Ph-, 3-(NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2-Me0-Ph-, 3-Me0-Ph-, 4-Me0-Ph-, 2-(NH2-C0)-Ph-, 3-(NH2-CO)-Ph-, 4-(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-Ph-, 3-CF3-Ph-, 4-CF3-Ph-, 2-CF30-Ph-, 3-CF30-Ph- и 4-CF30-Ph-) ;
- насыщенная или ненасыщенная, замещенная или незамещенная
гетероциклическая группа, включая ароматическую
гетероциклическую группу и/или неароматическую
гетероциклическую группу (такая как пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, 1,2,З-триазол-1-ил, 1,2,З-триазол-4-ил, 1,2,З-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-З-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиримидин-б-ил, пиразин-2-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 2-азапиперидин-1-ил, 2-азапиперидин-З-ил,
2- азапиперидин-4-ил, З-азапиперидин-1-ил, З-азапиперидин-2-ил,
3- азапиперидин-4-ил, З-азапиперидин-5-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиран-2-ил, пиран-3-ил, пиран-4-ил, 2-азапиран-2-ил, 2-азапиран-З-ил, 2-азапиран-4-ил, 2-азапиран-5-ил, 2-азапиран-б-ил, З-азапиран-2-ил, 3-азапиран-
4- ил, З-азапиран-5-ил, 3-азапиран-б-ил, 4-азапиран-2-ил, 4
азапиран-3-ил, 4-азапиран-4-ил, 4-азапиран-5-ил, 4-азапиран-б-
ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 2-аза-
тетрагидрофуран-2-ил, 2-аза-тетрагидрофуран-З-ил, 2-аза-
тетрагидрофуран-4-ил, 2-аза-тетрагидрофуран-5-ил, 3-аза-
тетрагидрофуран-2-ил, З-аза-тетрагидрофуран-З-ил, 3-аза-
тетрагидрофуран-4-ил, З-аза-тетрагидрофуран-5-ил,
тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-
ил, 2-аза-тетрагидропиран-2-ил, 2-аза-тетрагидропиран-З-ил, 2-
аза-тетрагидропиран-4-ил, 2-аза-тетрагидропиран-5-ил, 2-аза-
тетрагидропиран-б-ил, З-аза-тетрагидропиран-2-ил, 3-аза-
тетрагидропиран-3-ил, З-аза-тетрагидропиран-4-ил, 3-аза-
тетрагидропиран-5-ил, 3-аза-тетрагидропиран-б-ил, морфолин-2-
ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил,
изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, тиазол-2-ил,
тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, тиопиран-2-ил, тиопиран-3-ил,
тиопиран-4-ил, 2-азатиопиран-2-ил, 2-азатиопиран-З-ил, 2-
азатиопиран-4-ил, 2-азатиопиран-5-ил, 2-азатиопиран-б-ил, 3-
азатиопиран-2-ил, З-азатиопиран-4-ил, З-азатиопиран-5-ил, 3-
азатиопиран-б-ил, 4-азатиопиран-2-ил, 4-азатиопиран-З-ил, 4-
азатиопиран-4-ил, 4-азатиопиран-5-ил, 4-азатиопиран-б-ил,
тиолан-2-ил, тиолан-3-ил, тиан-2-ил, тиан-3-ил, тиан-4-ил,
оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил,
изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, фуразан-3-ил, (1,3,4-
оксадиазол)-2-ил, (1, 3, 4-оксадиазол)-5-ил, (1, 2, 4-оксадиазол)-3-ил, (1, 2, 4-оксадиазол)-5-ил; и тетразол-1-ил, тетразол-2-ил, тетразол-5-ил);
- конденсированные кольцевые системы, включающие два или три или более конденсированных колец, причем эти кольца могут быть замещенными или незамещенными, предпочтительно, причем эти кольца выбраны из одной, двух или более вышеупомянутых ароматических групп и ароматических или неароматических гетероциклических групп (например, конденсированные кольцевые системы, такие как нафталин, антрацен, фенантрен, фенален, бифенилен, пентален, инден, as-индацен, s-индацен, аценафтилен, флуорен, флуорантен, ацефенантрилен, азулен, гептален, индол, индазол, бензимидазол, 4-азаиндол, 5-азаиндол, б-азаиндол, 7
азаиндол, изоиндол, 4-азаизоиндол, 5-азаизоиндол, б-азаизоиндол, 7-азаизоиндол, индолизин, 1-азаиндолизин, 2-азаиндолизин, 3-азаиндолизин, 5-азаиндолизин, б-азаиндолизин, 7-азаиндолизин, 8-азаиндолизин, 9-азаиндолизин, пурин, карбазол, карболин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, хинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, 5-азахинолин, б-азахинолин, 7-азахинолин, нафтиридин, изохинолин, фталазин, б-азаизохинолин, 7-азаизохинолин, птеридин, хромен, изохромен, акридин, фенантридин, перимидин, фенантролин, феноксазин, ксантен, феноксантиин, и/или тиантрен); и
- если имеются две группы R, присоединенные к одному и тому же атому, они могут вместе образовывать группу, которая присоединена двойной связью к этому атому (такую как карбонильная группа (=0) или алкеновая группа (=C(R')2), причем группы R' являются одинаковыми или разными и являются Н или органической группой, предпочтительно Н или линейной или разветвленной Ci-C6 алкильной группой);
и причем R7 независимо выбран из Н и группы, выбранной из следующих групп:
- галоген (такой как F, С1, Вг и I) ;
- группа -CN;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб алкильная группа (такая как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг) , изопропил (i-Pr), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб галогеналкильная группа (такая как CH2F, CHF2, СН2С1, CH2Br, CH2I, CF3, СС13, СВг3, С13, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3 и
сн2С13) ;
- группа -NH2 или замещенная или незамещенная линейная или разветвленная первичная, вторичная или третичная Ci-Сб аминогруппа (такая как -NMeH, -NMe2, -NEtH, -NEtMe, -NEt2, NPrH, -NPrMe, -NPrEt, -NPr2, -NBuH, -NBuMe, -NBuEt, -CH2NH2, -CH2NMeH, -CH2NMe2, -CH2NEtH, -CH2NEtMe, -CH2NEt2, -CH2NPrH, CH2NPrMe и -CH2NPrEt);
-
- группа -ОН или замещенная или незамещенная линейная или
разветвленная Ci-Сб спиртовая группа (такая как -СН2ОН,
СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -СН2СН2СН2СН2ОН,
СН (СН3) СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН (СН3) ОН, -СН (СН2СН3) СН2ОН,
С (СН3) 2СН2ОН, -СН2СН2СН2СН2СН2ОН и -СН2СН2СН2СН2СН2СН2ОН) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная
группа Ci-Сб карбоновой кислоты (такая как -СООН, -СН2СООН,
СН2СН2СООН, -СН2СН2СН2СООН, -СН2СН2СН2СН2СООН и
СН2СН2СН2СН2СН2СООН) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная карбонильная группа (такая как (СО)Ме, (CO)Et, (СО)Pr, (СО)iPr,
(CO)nBu, (CO)iBu, (CO)tBu, (CO)Ph, (CO)CH2Ph, (CO)CH2OH,
(CO) CH2OCH3, (CO) CH2NH2, (CO) CH2NHMe, (CO) CH2NMe2, (CO) -циклопропил, (CO)-1,З-эпоксипропан-2-ил; (CO)NH2, (CO)NHMe,
(CO)NMe2, (CO)NHEt, (CO)NEt2, (CO) -пирролидин-Ы-ил, (CO)-морфолин-Ы-ил, (CO)-пиперазин-Ы-ил, (CO)-Ы-метилпиперазин-Ы-ил,
(CO) NHCH2CH2OH, (CO) NHCH2CH2OMe, (CO) NHCH2CH2NH2, (CO) NHCH2CH2NHMe и (CO) NHCH2CH2NMe2) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная группа эфира Ci-C6 карбоновой кислоты (такая как -СООМе, -COOEt, -COOPr, -COO-i-Pr, -COO-n-Bu, -COO-i-Bu, -COO-t-Bu, -CH2COOMe, -CH2CH2COOMe, -СН2СН2СН2СООМе и -СН2СН2СН2СН2СООМе) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-C6 амидная группа (такая как -CONH2, -CONMeH, -CONMe2, CONEtH, -CONEtMe, -CONEt2, -CONPrH, -CONPrMe и -CONPrEt);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная С1-С7 аминокарбонильная группа (такая как NH-CO-Me, NH-CO-Et, NH-CO-Pr, NH-CO-Bu, NH-CO-пентил, NH-CO-гексил, NMe-CO-Me, NMe-CO-Et, NMe-CO-Pr, NMe-CO-Bu, NMe-CO-пентил, NMe-CO-гексил;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная аминосульфонильная группа (такая как -NHS02Me, -NHS02Et, NHS02Pr, -NHS02iPr, -NHS02CH2CH2OCH3) ;
Предпочтительно, причем R1, R2, R3, R4 выбраны из H и:
- галогена, такого как -F, -С1, -Вг и -I, предпочтительно -F и -С1, (более предпочтительно, причем R2 выбран из -С1 и -Вг, и R1, R3 и R4 выбраны из -Н и -F) ;
-
- -CN;
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб алкильной группы, такой как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг) , изопропил (i-Pr), циклопропил (су-Рг), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил, предпочтительно Me;
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб галогеналкильной группы (такой как CH2F, CHF2, СН2С1, CH2Br, CH2I, CF3, СС13, СВг3, С13, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3 и СН2С13) , предпочтительно -CF3; и
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной С1-С7 алкоксигруппы (такой как -ОМе, -OEt, -OPr, -O-i-Pr, -0-п-Bu, -O-i-Bu, -O-t-Bu, -О-пентил, -О-гексил, -OCH2F, -0CHF2, -OCF3, -0СН2С1, -0СНС12, -0СС13, -O-Ph, -СН2ОМе, -CH2OEt, -СН2ОРг, -СН2ОВи, -СН2СН2ОМе, -СН2СН2СН2ОМе, -СН2СН2СН2СН2ОМе и СН2СН2СН2СН2СН2ОМе) , предпочтительно -ОМе или -OEt;
предпочтительно, причем R7, выбран из Н и:
- галогена, такого как -F и -С1;
- -CN;
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб алкильной группы, такой как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг) , изопропил (i-Pr), циклопропил (су-Рг), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил, предпочтительно Me; и
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб галогеналкильной группы (такой как CH2F, CHF2, СН2С1, CH2Br, CH2I, CF3, CCI3, CBr3, CI3, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3 и СН2С13) , предпочтительно -CF3;
и причем R5 и R61 независимо выбраны из Н и:
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб алкильной группы (такой как метил (Me), этил (Et), пропил (Рг) , изопропил (i-Pr), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), пентил и гексил);
- замещенной или незамещенной линейной или разветвленной Ci-Сб галогеналкильной группы (такой как CH2F, CHF2, CF3, СС13, CBr3, CI3, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3 и СН2С13) , предпочтительно
-
линейной или разветвленной Ci-Сб фторалкильной группы (такой как CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2 и CH2CF3) ; и
- линейной или разветвленной С2-Сб спиртовой группы (такой
как -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН2ОН, С(СН3)2ОН,
СН2СН2СН2СН2ОН, СН (СН3) СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН (СН3) ОН,
СН (СН2СН3) СН2ОН, -С (СН3) 2СН2ОН, СН2СН2СН2СН2СН2ОН и
СН2СН2СН2СН2СН2СН2ОН);
и R61 может также быть выбран из замещенной или незамещенной циклической C3-Cs алкильной группы (такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил);
причем R5 предпочтительно обозначает Н, и R61 предпочтительно обозначает Н;
и причем R65 обозначает циклическую группу, непосредственно связанную через один из ее кольцевых атомов с углеродом, присоединенным к R63 и R64, причем циклическая группа выбрана из:
- циклической амино или амидогруппы (такой как пирролидин-
2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил,
пиперидин-4-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, морфолин-2-ил,
морфолин-3-ил, 2-кетопирролидинил, 3-кетопирролидинил, 2-
кетопиперидинил, 3-кетопиперидинил, 4-кетопиперидинил), 2-
кетопиперазинил и 3-кетопиперазинил;
- замещенной или незамещенной циклической С3-С8 алкильной группы (такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил);
- замещенной или незамещенной ароматической группы (такой как Ph-, 2-F-Ph-, 3-F-Ph-, 4-F-Ph-, 2-Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-C1-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-, 4-Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-I-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-F2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Cl2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Br2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-I2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Me2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Et2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CN) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-(N02)2-Ph-, 2,(3,4,5 или б) - (NH2) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (MeO) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CF3) 2-Ph-, 3,(4 или 5)-F2-Ph-, 3,(4 или 5)-Cl2-Ph-, 3,(4 или 5)-Br2-Ph-, 3,(4 или 5)-I2-Ph-, 3,(4 или 5)-Me2-
-
Ph-, 3,(4 или 5)-Et2-Ph-, 3,(4 или 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 или 5)-Bu2-Ph-, 3,(4 или 5) - (CN) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (N02) 2-Ph-, 3,(4 или 5)-(NH2)2-Ph-, 3,(4 или 5) - (MeO) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (CF3) 2-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-Me-Ph-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-, 2-Pr-Ph-, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2-Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-, 3-(CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(N02)-Ph-, 3-(N02)-Ph-, 4-(N02)-Ph-,
2- (NH2)-Ph-, 3-(NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2-MeO-Ph-, 3-MeO-Ph-, 4-
MeO-Ph-, 2-(NH2-CO)-Ph-, 3-(NH2-CO)-Ph-, 4-(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-
Ph-, 3-CF3-Ph-, 4-CF3-Ph-, 2-CF30-Ph-, 3-CF30-Ph- и 4-CF30-Ph-) ;
- насыщенной или ненасыщенной, замещенной или незамещенной
гетероциклическая группы, такой как ароматическая
гетероциклическая группа и/или неароматическая
гетероциклическая группа (такая как пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил,
1.2.3- триазол-4-ил, 1,2,З-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-З-ил,
1.2.4- триазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиразин-2-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 2-азапиперидин-
3- ил, 2-азапиперидин-4-ил, З-азапиперидин-2-ил, 3-азапиперидин-
4- ил, З-азапиперидин-5-ил, пиперазин-2-ил, фуран-2-ил, фуран-3-
ил, пиран-2-ил, пиран-3-ил, пиран-4-ил, 2-азапиран-З-ил, 2-
азапиран-4-ил, 2-азапиран-5-ил, 2-азапиран-б-ил, З-азапиран-2-
ил, З-азапиран-4-ил, З-азапиран-5-ил, 3-азапиран-б-ил, 4-
азапиран-2-ил, 4-азапиран-З-ил, 4-азапиран-5-ил, 4-азапиран-б-
ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 2-аза-
тетрагидрофуран-3-ил, 2-аза-тетрагидрофуран-4-ил, 2-аза-
тетрагидрофуран-5-ил, З-аза-тетрагидрофуран-2-ил, 3-аза-
тетрагидрофуран-4-ил, З-аза-тетрагидрофуран-5-ил,
тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-
ил, 2-аза-тетрагидропиран-З-ил, 2-аза-тетрагидропиран-4-ил, 2-
аза-тетрагидропиран-5-ил, 2-аза-тетрагидропиран-б-ил, 3-аза-
тетрагидропиран-2-ил, З-аза-тетрагидропиран-4-ил, 3-аза-
тетрагидропиран-5-ил, 3-аза-тетрагидропиран-б-ил, морфолин-2-
ил, морфолин-3-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, изотиазол-3-ил,
изотиазол-4-
ил,
изотиазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-
-ил,
тиазол-5-ил,
тиопиран-2-ил, тиопиран-3-
-ил, тиопиран-4-ил
азатиопиран-
-ил,
2-азатиопиран-4-ил,
2-азатиопиран-5-ил
азатиопиран-
-ил,
З-азатиопиран-2-ил,
3-азатиопиран-4-ил
азатиопиран-
-ил,
3-азатиопиран-б-ил,
4-азатиопиран-2-ил
азатиопиран-
-ил,
4-азатиопиран-5-ил,
4-азатиопиран-
-ил,
тиолан-2-ил,
тиолан-3-ил, тиан-2-ил,
тиан-3-ил, тиан-
-ил,
оксазол-2-ил
оксазол-4-ил, оксазол-
5-ил, изоксазол-
-ил,
изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, фуразан-3-ил, (1,3,4-
оксадиазол)-2-ил, (1, 3, 4-оксадиазол)-5-ил, (1, 2, 4-оксадиазол)-3-ил, (1,2,4-оксадиазол)-5-ил; и тетразол-5-ил); и
- конденсированных кольцевых систем, включающих два или три или более конденсированных колец, причем эти кольца могут быть замещенными или незамещенными, предпочтительно, причем эти кольца выбраны из одной, двух или более вышеупомянутых ароматических групп и ароматических или неароматических гетероциклических групп (например, конденсированных кольцевых систем, таких как нафталин, антрацен, фенантрен, фенален, бифенилен, пентален, инден, as-индацен, s-индацен, аценафтилен, флуорен, флуорантен, ацефенантрилен, азулен, гептален, индол, индазол, бензимидазол, 4-азаиндол, 5-азаиндол, б-азаиндол, 7-азаиндол, изоиндол, 4-азаизоиндол, 5-азаизоиндол, б-азаизоиндол, 7-азаизоиндол, индолизин, 1-азаиндолизин, 2-азаиндолизин, 3-азаиндолизин, 5-азаиндолизин, б-азаиндолизин, 7-азаиндолизин, 8-азаиндолизин, 9-азаиндолизин, пурин, карбазол, карболин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, хинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, 5-азахинолин, б-азахинолин, 7-азахинолин, нафтиридин, изохинолин, фталазин, б-азаизохинолин, 7-азаизохинолин, птеридин, хромен, изохромен, акридин, фенантридин, перимидин, фенантролин, феноксазин, ксантен, феноксантиин, и/или тиантрен);
и причем R63 и R64 независимо выбраны из Н и следующих групп при условии, что один из R63 и R64 не обозначает Н:
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб алкильная группа (такая как Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, пентил и гексил);
-
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб галогеналкильная группа (такая как CH2F, CHF2, СН2С1, CH2Br, CH2I, CF3, СС13 СВг3, С13, CH2CF3, СН2СС13, СН2СВг3 и
сн2С13) ;
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная первичная, вторичная или третичная Ci-Сб аминогруппа (такая как -CH2NH2, -CH2NMeH, -CH2NMe2, -CH2NEtH, -CH2NEtMe, -CH2NEt2, CH2NPrH, -CH2NPrMe и -CH2NPrEt) ;
- замещенная или незамещенная циклическая Сз-Cs алкильная группа (такая как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил);
- замещенная или незамещенная линейная или разветвленная Ci-Сб спиртовая группа (такая как -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -СН (СН3) СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -СН2СН2СН2СН2ОН, СН (СН3) СН2СН2ОН,
СН (СН3) СН (СН3) ОН, -СН (СН2СН3) СН20Н, -С (СН3) 2СН20Н,
СН2СН2СН2СН2СН2ОН и -СН2СН2СН2СН2СН2СН2ОН) ;
замещенная или незамещенная циклическая амино или
амидогруппа (такая как пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил,
пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-2-ил,
пиперазин-3-ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, 2-
кетопирролидинил, 3-кетопирролидинил, 2-кетопиперидинил, 3-кетопиперидинил, 4-кетопиперидинил), 2-кетопиперазинил и 3-кетопиперазинил;
- замещенная или незамещенная ароматическая группа (такая как Ph-, 2-F-Ph-, 3-F-Ph-, 4-F-Ph-, 2-Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-C1-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-, 4-Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-I-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-F2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Cl2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Br2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-I2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Me2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Et2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CN) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-(N02)2-Ph-, 2,(3,4,5 или б) - (NH2) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (MeO) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CF3) 2-Ph-, 3,(4 или 5)-F2-Ph-, 3,(4 или 5)-Cl2-Ph-, 3,(4 или 5)-Br2-Ph-, 3,(4 или 5)-I2-Ph-, 3,(4 или 5)-Me2-Ph-, 3,(4 или 5)-Et2-Ph-, 3,(4 или 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 или 5)-Bu2-Ph-, 3,(4 или 5) - (CN) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (N02) 2~Ph-, 3,(4 или 5)-(NH2)2-Ph-, 3,(4 или 5) - (MeO) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (CF3) 2-Ph-, 2-Me-
-
Ph-, 3-Me-Ph-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-, 2-Pr-Ph-, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2-Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-, 3-(CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(N02)-Ph-, 3-(N02)-Ph-, 4-(N02)-Ph-, 2-(NH2)-Ph-, 3-(NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2-MeO-Ph-, 3-MeO-Ph-, 4-MeO-Ph-, 2-(NH2-CO)-Ph-, 3-(NH2-CO)-Ph-, 4-(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-Ph-, 3-CF3-Ph-, 4-CF3-Ph-, 2-CF30-Ph-, 3-CF30-Ph- и 4-CF30-Ph-) ;
- замещенная или незамещенная насыщенная или ненасыщенная
гетероциклическая группа, такая как ароматическая
гетероциклическая группа (такая как пиридин-2-ил, пиридин-3-ил,
пиридин-4-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, пиримидин-2-ил,
пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиримидин-б-ил, тетразол-5-ил,
оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил,
изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, (1,3,4-оксадиазол)-2-ил,
(1,3,4-оксадиазол)-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, фуран-2-ил, и фуран-3-ил); или такой как замещенный или незамещенный насыщали гетероциклическую группу (такой как пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, тетрагидрофуран-2-ил, и тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил) ; и
группа, где R63 и R64 вместе образуют З-б членное
замещенное или незамещенное насыщенное или ненасыщенное
карбоциклическое или гетероциклическое кольцо (такое как
циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное,
циклопентенильное, циклогексильное, циклогексенильное,
азиридиновое, азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое,
пиперазиновое, оксетановое, тетрагидрофурановое или
тетрагидропирановое кольцо);
при условии, что, когда один из R63 и R64 обозначает Н и другой обозначает Me, R65 не обозначает З-MeO-Ph-, и что, когда R65 обозначает Ph и один из R63 и R64 обозначает Н, другой из R63 и R64 не обозначает -CH(OH)-Ph.
15. Соединение по любому из пп. 5-14, в котором:
- R1, R3 и R4 каждый независимо выбраны из Н и F, наиболее предпочтительно Н; и/или
- R2 выбран из -CI, -Br, -CN, -ОМе и -OEt; и/или
- R7 обозначает H; и/или
- R5 и R61 независимо выбраны из Н и Ci-Сб алкила, наиболее предпочтительно R5 и R61 оба обозначают Н; и/или
R65 выбран из замещенной или незамещенной фенильной группы, замещенной или незамещенной пиразол-4-ильной группы, замещенной или незамещенной оксазол-4-ильной группы, и замещенной или незамещенной изоксазол-3-ильной группы; и/или
- R63 и R64 выбраны из групп, в которых R63 и R64 вместе
образуют З-б членное замещенное или незамещенное насыщенное или
ненасыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо
(такое как циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное,
циклопентенильное, циклогексильное, циклогексенильное,
азиридиновое, азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое,
пиперазиновое, оксетановое, тетрагидрофурановое или
тетрагидропирановое кольцо).
16. Соединение по любому из пп. 5-15, в котором R65 выбран
из:
- циклической амино или амидогруппы (такой как пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, 2-кетопирролидинил, 3-кетопирролидинил, 2-кетопиперидинил, 3-кетопиперидинил, 4-кетопиперидинил, 2-кетопиперазинил, и 3-кетопиперазинил);
- замещенной или незамещенной циклической С3-С8 алкильной группы (такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил);
- замещенной или незамещенной ароматической группы (такой как Ph-, 2-F-Ph-, 3-F-Ph-, 4-F-Ph-, 2-Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-C1-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-, 4-Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-I-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-F2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Cl2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Br2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-I2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Me2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Et2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CN) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6)-(N02)2-Ph-, 2,(3,4,5 или б) - (NH2) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или б) - (MeO) 2-Ph-, 2,(3,4,5 или 6) - (CF3) 2-Ph-, 3,(4 или 5)-F2-Ph-, 3,(4 или 5)-Cl2-
-
Ph-, 3,(4 или 5)-Br2-Ph-, 3,(4 или 5)-I2-Ph-, 3,(4 или 5)-Me2-Ph-, 3,(4 или 5)-Et2-Ph-, 3,(4 или 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 или 5)-Bu2-Ph-, 3,(4 или 5) - (CN) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (N02) 2~Ph-, 3,(4 или 5)-(NH2)2-Ph-, 3,(4 или 5) - (MeO) 2-Ph-, 3,(4 или 5) - (CF3) 2-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-Me-Ph-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-, 2-Pr-Ph-, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2-Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-, 3-(CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(N02)-Ph-, 3-(N02)-Ph-, 4-(N02)-Ph-, 2-(NH2)-Ph-, 3-(NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2-MeO-Ph-, 3-MeO-Ph-, 4-MeO-Ph-, 2-(NH2-CO)-Ph-, 3-(NH2-CO)-Ph-, 4-(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-Ph-, 3-CF3-Ph-, 4-CF3-Ph-, 2-CF30-Ph-, 3-CF30-Ph- и 4-CF30-Ph-) ; и
- насыщенной или ненасыщенной, замещенной или незамещенной
гетероциклической группы, включая ароматическую
гетероциклическую группу и/или неароматическую
гетероциклическую группу (такую как пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, 1,2,З-триазол-1-ил, 1,2,З-триазол-4-ил, 1,2,З-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-З-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиримидин-б-ил, пиразин-2-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 2-азапиперидин-1-ил, 2-азапиперидин-З-ил,
2- азапиперидин-4-ил, З-азапиперидин-1-ил, З-азапиперидин-2-ил,
3- азапиперидин-4-ил, З-азапиперидин-5-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиран-2-ил, пиран-3-ил, пиран-4-ил, 2-азапиран-2-ил, 2-азапиран-З-ил, 2-азапиран-4-ил, 2-азапиран-5-ил, 2-азапиран-б-ил, З-азапиран-2-ил, 3-азапиран-
4- ил, З-азапиран-5-ил, 3-азапиран-б-ил, 4-азапиран-2-ил, 4-
азапиран-3-ил, 4-азапиран-4-ил, 4-азапиран-5-ил, 4-азапиран-б-
ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 2-аза-
тетрагидрофуран-2-ил, 2-аза-тетрагидрофуран-З-ил, 2-аза-
тетрагидрофуран-4-ил, 2-аза-тетрагидрофуран-5-ил, 3-аза-
тетрагидрофуран-2-ил, З-аза-тетрагидрофуран-З-ил, 3-аза-
тетрагидрофуран-4-ил, З-аза-тетрагидрофуран-5-ил,
тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-
ил, 2-аза-тетрагидропиран-2-ил, 2-аза-тетрагидропиран-З-ил, 2-
аза-тетрагидропиран-4-ил, 2-аза-тетрагидропиран-5-ил, 2-аза-
тетрагидропиран-б-ил, З-аза-тетрагидропиран-2-ил, 3-аза-
тетрагидропиран-3-ил, З-аза-тетрагидропиран-4-ил, 3-аза-
тетрагидропиран-5-ил, 3-аза-тетрагидропиран-б-ил, морфолин-2-
ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, тиофен-2-ил, тиофен-
-ил
изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, тиазол-
-ил
тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, тиопиран-2-ил, тиопиран-
-ил
тиопиран-4-ил, 2-азатиопиран-2-ил, 2-азатиопиран-З-ил,
азатиопиран-4-ил, 2-азатиопиран-5-ил, 2-азатиопиран-б-ил
азатиопиран-2-ил, З-азатиопиран-4-ил, З-азатиопиран-5-ил
азатиопиран-б-ил, 4-азатиопиран-2-ил, 4-азатиопиран-З-ил
азатиопиран-4-ил, 4-азатиопиран-5-ил, 4-азатиопиран-
-ил
тиолан-2-ил, тиолан-3-ил, тиан-2-ил, тиан-3-ил, тиан-
-ил
оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-
-ил
изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, фуразан-3-ил, (1
3,4
оксадиазол)-2-ил, (1,3,4-оксадиазол)-5-ил, (1,2,4-оксадиа
зол)
3-ил, (1, 2, 4-оксадиазол)-5-ил; и тетразол-1-ил, тетразол-
-ил
тетразол-5-ил); и
- конденсированных кольцевых систем, включающих два или три или более конденсированных колец, причем эти кольца могут быть замещенными или незамещенными, предпочтительно, причем эти кольца выбраны из одной, двух или более вышеупомянутых ароматических групп и ароматических или неароматических гетероциклических групп (например, конденсированных кольцевых систем, таких как нафталин, антрацен, фенантрен, фенален, бифенилен, пентален, инден, as-индацен, s-индацен, аценафтилен, флуорен, флуорантен, ацефенантрилен, азулен, гептален, индол, индазол, бензимидазол, 4-азаиндол, 5-азаиндол, б-азаиндол, 7-азаиндол, изоиндол, 4-азаизоиндол, 5-азаизоиндол, б-азаизоиндол, 7-азаизоиндол, индолизин, 1-азаиндолизин, 2-азаиндолизин, 3-азаиндолизин, 5-азаиндолизин, б-азаиндолизин, 7-азаиндолизин, 8-азаиндолизин, 9-азаиндолизин, пурин, карбазол, карболин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, хинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, 5
азахинолин, б-азахинолин, 7-азахинолин, нафтиридин, изохинолин, фталазин, б-азаизохинолин, 7-азаизохинолин, птеридин, хромен, изохромен, акридин, фенантридин, перимидин, фенантролин, феноксазин, ксантен, феноксантиин и/или тиантрен).
17. Соединение по любому из пп. 1-16, которое включает формулу, выбранную из одной из следующих:
- изолированный энантиомер,
- смесь двух или более энантиомеров,
- смесь двух или более диастереомеров и/или эпимеров,
- рацемическую смесь, и/или
- один или несколько таутомеров соединения.
19. Соединение для применения в лечении болезненного состояния и/или нарушения, выбранного из: рака, воспалительного состояния, инфекционного заболевания, заболевания или расстройства центральной нервной системы, ишемической болезни сердца, хронической почечной недостаточности, когнитивной дисфункции после анестезии, болезненного состояния или нарушения, относящегося к женскому репродуктивному здоровью, и катаракт, причем соединение представляет собой соединение, как определено в любом из пп. 1-18.
20. Соединение по п.19, причем воспалительное состояние представляет собой состояние, относящееся к дисрегуляции иммунных В-клеток, Т-клеток, дендритных клеток, NK-клеток, макрофагов и/или нейтрофилов.
21. Соединение по п.19, причем соединение является
ингибитором IDO, и рак предпочтительно представляет собой рак,
выбранный из: солидной опухоли или лимфомы, включая рак глаза,
головного мозга (такой как глиомы, глиобластомы,
медуллобластомы, краниофарингиома, эпендимома и астроцитома),
спинного мозга, почек, рта, губы, горла, ротовой полости,
носовой полости, тонкой кишки, толстой кишки, паращитовидной
железы, желчного пузыря, головы и шеи, молочной железы, кости,
желчного протока, шейки матки, сердца, подглоточной железы,
легкого, бронхов, печени, кожи, мочеточника, уретры, яичек,
влагалища, ануса, железы желудочка гортани, яичника, щитовидной
железы, пищевода, носоглоточной железы, гипофиза, слюнной
железы, предстательной железы, поджелудочной железы,
надпочечников; рака эндометрия, рака полости рта, меланомы,
нейробластомы, рака желудка, ангиоматоза, гемангиобластомы,
феохромоцитомы, кисты поджелудочной железы, почечноклеточного
рака, опухоли Вилмса, плоскоклеточного рака, саркомы,
остеосаркомы, саркомы Капоши, рабдомиосаркомы,
19.
гепатоцеллюлярной карциономы, PTEN-ассоциированных синдромов
гамартомных опухолей (PHTS) (таких как болезнь Лермитт-Дуклос,
синдром Каудена, синдром Протея и протееподобный синдром),
лейкозов и лимфом (таких как лимфообластный лейкоз, хронический
лимфолейкоз, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный
лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, Т-клеточный пролимфолейкоз
(T-PLL), лейкоз из больших зернистых лимфоцитов, Т-клеточный
лейкоз взрослых, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз, лимфома
Ходжкина, неходжкинская лимфома, мантийноклеточная лимфома,
фолликулярная лимфома, первичная выпотная лимфома, СПИД-
ассоциированная лимфома, лимфома Ходжкина, диффузная В-
клеточная лимфома, лимфома Беркитта и кожная Т-клеточная
лимфома), предпочтительно, причем рак представляет собой рак,
выбранный из острого миелогенного лейкоза (AML),
мелкоклеточного рака легких, меланомы, рака яичника, рака ободочной и прямой кишки, рака поджелудочной железы, рака эндометрия и кожной папилломы.
22. Соединение по п.19, причем соединение является
ингибитором TDO, и рак представляет собой рак, выбранный из:
солидной опухоли или лимфомы, включая рак глаза, головного
мозга (такой как глиомы, глиобластомы, медуллобластомы,
краниофарингиома, эпендимома и астроцитома), спинного мозга,
почек, рта, губы, горла, ротовой полости, носовой полости,
тонкой кишки, толстой кишки, паращитовидной железы, желчного
пузыря, головы и шеи, молочной железы, кости, желчного протока,
шейки матки, сердца, подглоточной железы, легкого, бронхов,
печени, кожи, мочеточника, уретры, яичек, влагалища, ануса,
железы желудочка гортани, яичника, щитовидной железы, пищевода,
носоглоточной железы, гипофиза, слюнной железы, предстательной
железы, поджелудочной железы, надпочечников; рака эндометрия,
рака полости рта, меланомы, нейробластомы, рака желудка,
ангиоматоза, гемангиобластомы, феохромоцитомы, кисты
поджелудочной железы, почечноклеточного рака, опухоли Вилмса,
плоскоклеточного рака, саркомы, остеосаркомы, саркомы Капоши,
рабдомиосаркомы, гепатоцеллюлярной карциономы, PTEN-
ассоциированных синдромов гамартомных опухолей (PHTS) (таких
как болезнь Лермитт-Дуклос, синдром Каудена, синдром Протея и
протееподобный синдром), лейкозов и лимфом (таких как
лимфообластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, острый
миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз,
волосатоклеточный лейкоз, Т-клеточный пролимфолейкоз (T-PLL), лейкоз из больших зернистых лимфоцитов, Т-клеточный лейкоз взрослых, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, мантийноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома, первичная выпотная лимфома, СПИД-ассоциированная лимфома, лимфома Ходжкина, диффузная В-клеточная лимфома, лимфома Беркитта и кожная Т-клеточная лимфома), предпочтительно, причем рак представляет собой рак, выбранный из глиомы и гепатоцеллюлярной карциномы.
23. Соединение по п.19, причем инфекционное заболевание
выбрано из бактериальной инфекции и вирусной инфекции,
предпочтительно кишечной инфекции, сепсиса и сепсис-
индуцированной гипотензии.
24. Соединение по п.19, причем заболевание или
расстройство центральной нервной системы выбраны из бокового
амиотрофического склероза (AML), болезни Гентингтона, болезни
Альцгеймера, боли, психического расстройства, рассеянного
склероза, болезни Паркинсона и связанного с ВИЧ снижения
нейрокогнитивной функции.
25. Соединение по п.19, причем заболевание или нарушение, относящееся к женскому репродуктивному здоровью, являются эндометриозом, или состояние, относящееся к женскому репродуктивному здоровью, является контрацепцией или абортом.
26. Фармацевтическая композиция, включающая соединение, определенное в любом из пп. 1-18.
27. Фармацевтическая композиция по п.2 6, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемую добавку и/или эксципиент, и/или в которой соединение находится в форме фармацевтически приемлемой соли, гидрата, кислоты, сложного эфира или другой альтернативной формы соединения.
28. Фармацевтическая композиция по п. 2 6 или п. 27,
предназначенная для лечения заболевания, состояния или
нарушения, как определено в любом из пп. 19-25.
29. Фармацевтическая композиция по п. 2 8 для лечения рака,
дополнительно включающая дополнительное средство для лечения
рака; предпочтительно, причем дополнительное средство для
лечения рака выбрано из агентов, воздействующих на
микротрубочки, платиновых координационных комплексов,
алкилирующих агентов, антибиотических агентов, ингибиторов
топоизомеразы II, антиметаболитов, ингибиторов топоизомеразы I,
гормонов и аналогов гормонов, ингибиторов пути трансдукции
сигналов, ингибиторов ангиогенеза нерецепторной тирозинкиназы,
иммунотерапевтических средств (таких как противоопухолевая
вакцина, онколитический вирус, иммуностимулирующее антитело,
такое как анти-СТЪА4, анти-PDl, анти-PDL-l, анти-ОХ40, анти-
41ВВ, анти-СБ27, анти-СБ40, анти-ЪАСЗ, анти-ТШЗ и анти-GITR,
новый адъювант, пептид, цитокин, терапия с использованием
химерного антигенного Т-клеточного рецептора (CAR-T), малая
иммуномодулирующая молекула, модуляторы микросреды опухоли и
антиангиогенные агенты), проапоптотических агентов и
ингибиторов сигналов клеточного цикла.
30. Фармацевтическая композиция по п. 2 8 или п. 2 9, дополнительно включающая агент, выбранный из: протовоопухолевой вакцины; иммунотерапевтического средства для лечения рака
(такого как модулятор иммунных контрольных точек, такой как
анти-СТЪА4, анти-PDl, анти-PDL-l, анти-ЪАСЗ или анти-ТШЗ, и
агонисты ОХ40, 41ВВ или GITR); иммуномодулятора;
иммуносуппрессанта; цитокиновой терапий; ингибитора
тирозинкиназы; и химерного антигенного Т-клеточного рецептора
(CAR-T).
31. Фармацевтический набор для лечения рака, который включает:
(a) соединение, как определено в любом из пп. 1-18; и
(b) дополнительное средство для лечения рака;
предпочтительно причем дополнительное средство для лечения рака
выбрано агентов, воздействующих на микротрубочки, платиновых
координационных комплексов, алкилирующих агентов,
антибиотических агентов, ингибиторов топоизомеразы II,
антиметаболитов, ингибиторов топоизомеразы I, гормонов и
аналогов гормонов, ингибиторов пути трансдукции сигналов,
ингибиторов ангиогенеза нерецепторной тирозинкиназы,
иммунотерапевтических средств (таких как противоопухолевая вакцина, онколитический вирус, иммуностимулирующее антитело, такое как анти-СТЪА4, анти-PDl, анти-PDL-l, анти-ОХ40, анти-41ВВ, анти-С027, анти-СО40, анти-LAGS, анти-ТШЗ и анти-GITR, новый адъювант, пептид, цитокин, терапия с использованием химерного антигенного Т-клеточного рецептора (CAR-T), малая иммуномодулирующая молекула, модуляторы микросреды опухоли и антиангиогенные агенты), проапоптотических агентов и ингибиторов сигналов клеточного цикла;
причем соединение и дополнительное средство подходят для одновременного, последовательного или раздельного введения.
32. Способ лечения заболевания и/или состояния и/или нарушения, включающий введение пациенту соединения или композиции, как определено в любом из пп. 1-31.
33. Способ по п.32, в котором заболевание или состояние или нарушение представляет собой заболевание или состояние или нарушение, как определено в любом из пп. 19-2 5.
34. Способ по п. 33 для лечения рака, включающий введение пациенту соединения или композиции, определенных в любом из пп. 1-29, и дополнительного средства для лечения рака, как определено в п.3 0 или п.31; предпочтительно, в котором соединение или композицию и дополнительное средство вводят одновременно, последовательно или раздельно.
35. Способ по любому из пп. 32-34, в котором пациент представляет собой животное, предпочтительно, млекопитающее, и более предпочтительно, человека.
36. Соединение, которое является соединением любой из следующих формул:
32.
32.
32.
32.
32.
32.
32.
32.
32.
32.
32.
32.
32.
32.
32.
32.
причем соединение может включать изолированный энантиомер,
соответствующий этой формуле, или может включать смесь
энантиомеров, соответствующих этой формуле, смесь
диастереомеров, соответствующих этой формуле, смесь эпимеров, соответствующих этой формуле, и/или рацемическую смесь, соответствующую этой формуле.
37. Соединение, которое является соединением любой из следующих формул:
причем соединение может включать изолированный энантиомер, соответствующий этой формуле, или может включать нерацемическую смесь энантиомеров, соответствующих этой формуле, смесь диастереомеров, соответствующих этой формуле, и/или смесь эпимеров, соответствующих этой формуле.
38. Соединение по п.36 или п.37, которое включает:
- изолированный энантиомер,
- смесь двух или больше энантиомеров,
- смесь двух или больше диастереомеров и/или эпимеров,
- рацемическую смесь, и/или
- один или несколько таутомеров соединения.
39. Способ синтеза соединения, как определено в любом из пп. 36-38, включающий замену заместителя или его части в положении 2 замещенного или незамещенного индольного или азаиндольного соединения другим заместителем и/или включающий осуществление реакции сочетания (такого как реакция амидного сочетания) на заместителе в положении 2.
По доверенности
Триптофан-2,3-диоксигеназа (TDO)
Индоламин-2,3-диоксигеназа (I D01 /ID02)
Кинуреновая кислота (KYNA)
Формилкинуренин
Кинуренин аминотрансфераза (КАТ1/КАТ2)
L-кинуренин
Кинуренин гидроксилаза (KYN-OHase)
З-Гидроксикинуренин (3-НК)
неферментативный |
2-амино-З-карбоксимуконат 6-полуаль (ACMSD)
Хинолиновая кислота (QUIN)
Хинолинат фосфорибозиллтрансфераза (QPRTase)
Полуальдегид 2-амино-муконовой кислоты (AMS)
неферментативный
Глутарил-СоА
NAD+
Пиколиновая кислота (PIC) Ацетил-СоА
ФИГ.1
119
122
122
152
152
152
152
152
152
152
152
165
165
167
168
168
168
168
214
215
217
217
230
229
232
232