[RU]

Изобретение относится к замещенным сконденсированным гетероциклическим соединениям. Замещенные сконденсированные гетероциклические соединения представляют собой модуляторы GPR119 и пригодны для предупреждения и/или лечения диабета, ожирения, дислипидемии и связанных нарушений. Настоящее изобретение также относится к применению замещенных сконденсированных гетероциклических соединений в качестве активных ингредиентов в лекарственных средствах и фармацевтических композиций, содержащих их.

(57) Реферат / Формула:

Изобретение относится к замещенным сконденсированным гетероциклическим соединениям. Замещенные сконденсированные гетероциклические соединения представляют собой модуляторы GPR119 и пригодны для предупреждения и/или лечения диабета, ожирения, дислипидемии и связанных нарушений. Настоящее изобретение также относится к применению замещенных сконденсированных гетероциклических соединений в качестве активных ингредиентов в лекарственных средствах и фармацевтических композиций, содержащих их.

---

Евразийское (21) 201692008 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.02.28
(22) Дата подачи заявки 2015.04.02
(51) Int. Cl.
C07D 231/56 (2006.01) A61K31/416 (2006.01) A61K31/4192 (2006.01)
A61K 31/4745 (2006.01)
C07D 249/18 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) A61P 3/00 (2006.01)
(54) ЗАМЕЩЕННЫЕ СКОНДЕНСИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ В КАЧЕСТВЕ
МОДУЛЯТОРОВ GPR119 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА, ОЖИРЕНИЯ, ДИСЛИПИДЕМИИ И СВЯЗАННЫХ НАРУШЕНИЙ
(31) 14305494.8
(32) 2014.04.04
(33) EP
(86) PCT/EP2015/057414
(87) WO 2015/150564 2015.10.08
(71) Заявитель: САНОФИ (FR)
(72) Изобретатель:
Швинк Лотар, Бунинг Кристиан, Гломбик Хайнер, Госсель Маттиас, Кадерайт Дитер, Халланн Нис, Ломанн Маттиас, Пеферляйн Кристоф, Риттер Курт (DE)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU) (57) Изобретение относится к замещенным сконденсированным гетероциклическим соединениям. Замещенные сконденсированные гетероциклические соединения представляют собой модуляторы GPR119 и пригодны для предупреждения и/или лечения диабета, ожирения, дислипидемии и связанных нарушений. Настоящее изобретение также относится к применению замещенных сконденсированных гетероциклических соединений в качестве активных ингредиентов в лекарственных средствах и фармацевтических композиций, содержащих их.
2420-536964EA/032 ЗАМЕЩЕННЫЕ СКОНДЕНСИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ GPR119 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА, ОЖИРЕНИЯ, ДИСЛИПИДЕМИИ И СВЯЗАННЫХ
НАРУШЕНИЙ
R1a
Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям формулы I,
R2c
.(X
R30 В R1c R2g
в которой Rla, Rib, Rlc, R2a, R2b, R2c, R3, R4, R30, A, B, E, G, Y и Z определены как указано ниже. Сконденсированные гетероциклические соединения I представляют собой модуляторы GPR119 и пригодны для предупреждения и/или лечения диабета, ожирения, дислипидемии и связанных нарушений. Настоящее изобретение также относится к применению сконденсированных гетероциклических соединений формулы I в качестве активных ингредиентов в лекарственных средствах и фармацевтических композиций, содержащих их.
GPR119 представляет собой сопряженный с G-белком рецептор, который экспрессируется главным образом в бета-клетках поджелудочной железы и в К- и L-клетках кишечника. Исследования in vitro показали, что агонисты GPR119 путем активации сигнального пути сАМР в полученных из кишечника и поджелудочной железы клеточных линиях содействует секреции GLP-1 и инсулина, соответственно. Это подтверждает гипотезу о том, что модуляторы GPR119, в частности агонисты, могут быть полезными для лечения диабета и связанных нарушений путем увеличения секреции инсулина и гормонов желудочно-кишечного тракта, таких как GIP, GLP-1 и PYY. Поскольку было обнаружено, что секреция инсулина является строго глюкозозависимой, можно в значительной степени избежать провоцирования гипогликемических приступов. Кроме того, положительные эффекты, такие как уменьшенное потребление пищи, можно ожидать из-за выделения пептидов желудочно-кишечного
тракта. Стимуляция бета-клеток посредством активации GPR119 может также улучшать работу бета-клеток и бета-клеточной массы. Исследования агонистов GPR119 у грызунов показали предполагаемые эффекты снижения уровня глюкозы. В некоторых таких исследованиях на грызунах отмечали уменьшенное потребление пищи и потерю веса. Недавние клинические исследования с агонистами GPR119 добавили доказательств положительного влияния на характеристики липидов, т.е. оценку HDL наряду со снижением LDL и триглицеридов у людей. В WO2013/070463A2 раскрыто, что агонисты GPR119 можно использовать для лечения нарушений, связанных с липидами крови. В общем, модуляторы GPR119, в частности агонисты, могут иметь терапевтическую пользу при предупреждении и/или лечении нарушений обмена веществ у млекопитающих и, в частности, у человека. Примеры таких нарушений и заболеваний включают сахарный диабет типа 2, сахарный диабет типа 1, нарушение толерантности к глюкозе, резистентность к инсулину, нарушение функции бета-клеток, гипергликемию, гиперхолестеринемию, дислипидемию, гипертриглицеридемию, синдром X, метаболический синдром, ожирение, жировую инфильтрацию печени, стеатоз, стеатогепатит, цирроз, микро- и макрососудистые нарушения, высокое кровяное давление, хроническое воспаление низкой интенсивности, ретинопатию, невропатию, нефропатию, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, эндотелиальную дисфункцию и связанные с костями заболевания, такие как остеопороз, ревматоидный артрит или остеоартрит.
Некоторые модуляторы GPR119 известны. Например, в WO2011146335 и WO2012037393 описаны замещенные пиперидинилом лактамы в качестве модуляторов GPR119. В WO2010048149 описаны гетероциклические модуляторы GPR119 для лечения заболевания и их получение. В WO2004110994 описано получение пиперазиниларилокси-и пиперазинилгетероарилокси-Ы-ариллактамов в качестве лигандов 5-НТ1В.
Целью настоящего изобретения было обеспечение новых соединений в качестве активных ингредиентов для фармацевтических препаратов.
Другой целью настоящего изобретения было обеспечение новых соединений, которые будут снижать содержание глюкозы в крови у млекопитающих и которые являются подходящими для предупреждения и/или лечения диабета, ожирения, дислипидемии и связанных нарушений.
Еще одной целью было обеспечение новых модуляторов GPR119, в частности агонистов, которые можно использовать терапевтически для предупреждения и/или лечения диабета, ожирения, дислипидемии и связанных нарушений.
Следовательно, объектом настоящего изобретения является соединение формулы I,
RSO^ R1c
R2a
в которой
или
А представляет собой N или С; В представляет собой СО, N или СН; Е представляет собой N или С; G представляет собой N или CR30; где по меньшей мере одна из групп А, представляет собой N;
R30 представляет собой Н или (CR11R12)n-R32 ;
Rll, R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-C6) -алкил;
п равно 0, 1, 2 или 3;
R32 представляет собой (Ci-C6)-алкил, (С3-С8)-циклоалкил, C00R13, CONR14R15, S02R16 или ОН;
R13 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой Н, (Ci~ Сб) -алкил, (Ci-Сб) -алкил, замещенный 0R17, или (С3-С6) -циклоалкил;
или R14 и R15 образуют, вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, необязательно
содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из списка, состоящего из О, S и NR18;
где 4-, 5- или б-членный гетероцикл может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из списка, состоящего из (Ci-C4)-алкила и 0R17;
R16 представляет собой (Ci-C6)-алкил;
R17 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R18 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rla, Rib, Rlc независимо друг от друга представляют собой Н, F, CI, Вг, (Ci-Сб) -алкил или CN;
R2a, R2b, R2c независимо друг от друга представляют собой Н, F, CI, Вг, (Ci-Сб) -алкил или CN;
Y представляет собой N или СН;
Z представляет собой связь, О, CR5R5' , NR6, С=0, S, SO или
S02;
R5, R5' , R6 независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-C4) -алкил;
R3 представляет собой связь или (CR7R7')P; р равно 0, 1, 2, 3 или 4;
R7, R7' независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-C6) -алкил;
R4 представляет собой (Ci-C6)-алкил, 0R8, (С3-С8)-циклоалкил, (С5-С8)-бициклоалкил, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, фенил или 5- или б-членное гетероарильное кольцо;
где группы (С3-С8)-циклоалкил, (С5-С8) -бициклоалкил, 4-, 5-или б-членный гетероцикл, фенил, 5- или б-членное гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из (С1-С4) -алкила, (С1-С4) -алканоила, гидрокси, гидрокси- (С1-С4) -алкила, (С1-С3) -алкокси- (С1-С4) -алкила, оксо, F или С1;
R8 представляет собой Н, (Ci-C6) -алкил, гидрокси- (С1-С4) -алкил или (Ci-C3)-алкилокси-(С1-С4)-алкил;
причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью замещены атомами фтора;
в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
В другой группе вариантов осуществления
3-положение центрального пирролидинонового кольца
характеризуется (Я) -конфигурацией.
В другой группе вариантов осуществления
А представляет собой N, В представляет собой СО, Е представляет собой N и G представляет собой N. В другой группе вариантов осуществления
А представляет собой С, В представляет собой N, Е представляет собой N и G представляет собой N. В другой группе вариантов осуществления R11 и R12 представляют собой Н. В другой группе вариантов осуществления R32 представляет собой C00R13, CONR14R15 или ОН. В другой группе вариантов осуществления R32 представляет собой C00R13, CONR14R15. В другой группе вариантов осуществления R32 представляет собой CONR14R15. В другой группе вариантов осуществления
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой Н, (Ci~ С6)-алкил или (Ci-C6)-алкил, замещенный 0R17. В другой группе вариантов осуществления R16 представляет собой СН3. В другой группе вариантов осуществления
Rla, Rlc независимо друг от друга представляют собой Н, F или СН3.
В другой группе вариантов осуществления
Rib представляет собой Н.
В другой группе вариантов осуществления
Rla представляет собой Н или F.
В другой группе вариантов осуществления
Rib и Rlc представляют собой Н.
В другой группе вариантов осуществления
R2a представляет собой Н, F или СН3.
В другой группе вариантов осуществления R2b и R2c представляют собой Н. Y представляет собой N.
В другой группе вариантов осуществления Z представляет собой О.
В другой группе вариантов осуществления R7, R7' представляют собой Н. В другой группе вариантов осуществления р равно 0, 1 или 2.
В другой группе вариантов осуществления
R4 представляет собой (Ci-C6) -алкил, 0R8, (С3-С8) -циклоалкил или фенил;
где группы (С3-С8)-циклоалкил и фенил могут быть необязательно замещены 1-3 группами F.
В другой группе вариантов осуществления
R3 представляет собой связь.
В другой группе вариантов осуществления
R3 представляет собой СН2 или СН2-СН2.
В другой группе вариантов осуществления
R3 представляет собой СН2.
В другой группе вариантов осуществления
R4 представляет собой (С3-С6)-циклоалкил.
В другой группе вариантов осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1а,
Ра Л R30-" R1c
R2a
которой
представляет
собой
N или
представляет
собой
СО, N
или СН;
представляет
собой
N или
представляет
собой
N или
CR3 0;
где по меньшей мере одна из групп А, В, Е или G представляет собой N;
R30 представляет собой Н или (CR11R12)n-R32 ;
Rll, R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-Сб) -алкил;
п равно 0, 1, 2 или 3;
R32 представляет собой (Ci-C6) -алкил, (С3-С8) -циклоалкил, C00R13, CONR14R15, S02R16 или ОН;
R13 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой Н, (Ci-Сб) -алкил, (Ci-Сб) -алкил, замещенный 0R17, или (С3-С6)-циклоалкил;
или R14 и R15 образуют, вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из списка, состоящего из О, S и NR18;
где 4-, 5- или б-членный гетероцикл может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из списка, состоящего из (Ci-C4)-алкила и 0R17;
R16 представляет собой (Ci-C6)-алкил;
R17 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R18 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rla, Rlc независимо друг от друга представляют собой Н, F, CI, Br, (Ci-C6) -алкил или CN;
R2a представляет собой Н, F, CI, Br, (Ci-C6)-алкил или CN; R3 представляет собой связь или (CR7R7')P; р равно 0, 1, 2, 3 или 4;
R7, R7' независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-Сб) -алкил;
R4 представляет собой (Ci-C6)-алкил, 0R8, (С3-С8)-циклоалкил, (С5-С8)-бициклоалкил, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, фенил или 5- или б-членное гетероарильное кольцо;
где группы (С3-С8)-циклоалкил, (С5-С8) -бициклоалкил, 4-, 5-или б-членный гетероцикл, фенил, 5- или б-членное гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из (С1-С4) -алкила, (С1-С4) -алканоила, гидрокси,
гидрокси- (С1-С4) -алкила, (С1-С3) -алкокси- (С1-С4) -алкила, оксо, F или С1;
R8 представляет собой Н, (Ci-C6)-алкил, гидрокси- (С1-С4) -алкил или (С1-С3)-алкилокси-(С1-С4)-алкил;
причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью замещены атомами фтора;
в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
В другой группе вариантов осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1а, в которой
А представляет собой N или С;
В представляет собой СО, N или СН;
Е представляет собой N или С;
G представляет собой N или CR30;
где по меньшей мере одна из групп А, В, Е или G представляет собой N;
R30 представляет собой (CR11R12)n-R32;
Rll, R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-C6) -алкил;
п равно 0, 1 или 2;
R32 представляет собой (Ci-C6) -алкил, (С3-С8)-циклоалкил, C00R13, CONR14R15 или ОН;
R13 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой Н, (Ci-C6) -алкил, (Ci-C6) -алкил, замещенный 0R17, или (С3-С6)-циклоалкил;
или R14 и R15 образуют, вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из списка, состоящего из О, S и NR18;
где 4-, 5- или б-членный гетероцикл может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из списка, состоящего из (С1-С4)-алкила и 0R17;
R16 представляет собой (Ci-C6)-алкил;
R17 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R18 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rla, Rlc независимо друг от друга представляют собой Н, F, С1, Вг, (Ci-Сб) -алкил или CN;
R2a представляет собой Н, F, CI, Br, (Ci-C6)-алкил или CN; R3 представляет собой СН2.
R4 представляет собой (Сз-Cs)-циклоалкил, который может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из (С1-С4)-алкила и F;
причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью замещены атомами фтора;
в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
В другой группе вариантов осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1а, в которой
А представляет собой N или С;
В представляет собой СО, N или СН;
Е представляет собой N или С;
G представляет собой N или CR30;
где по меньшей мере одна из групп А, В, Е или G представляет собой N;
R30 представляет собой (CR11R12)n-R32;
Rll, R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-C6) -алкил;
п равно 0, 1 или 2;
R32 представляет собой (Ci-C6) -алкил, (С3-С8)-циклоалкил, C00R13, CONR14R15 или ОН;
R13 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой Н, (Ci-Сб) -алкил, (Ci-Сб) -алкил, замещенный 0R17, или (С3-С6)-циклоалкил;
или R14 и R15 образуют, вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из списка, состоящего из О, S и NR18;
где 4-, 5- или б-членный гетероцикл может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из списка, состоящего из (Ci-C4)-алкила и OR17;
R16 представляет собой (Ci-C6)-алкил;
R17 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R18 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rla, Rlc независимо друг от друга представляют собой Н, F, С1, Вг, (Ci-Сб) -алкил или CN;
R2a представляет собой Н, F, CI, Br, (Ci-C6)-алкил или CN; R3 представляет собой СН2.
R4 представляет собой (С3-С8)-циклоалкил;
причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью замещены атомами фтора;
в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
В другой группе вариантов осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1а, в которой
А представляет собой N или С;
В представляет собой СО, N или СН;
Е представляет собой N или С;
G представляет собой N или CR30;
где по меньшей мере одна из групп А, В, Е или G представляет собой N;
R30 представляет собой CH2CONR14R15.
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой Н, (Ci-Сб) -алкил, (Ci-Сб) -алкил, замещенный 0R17, или (С3-С6)-циклоалкил;
R17 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rla, Rlc независимо друг от друга представляют собой Н или
R2a представляет собой Н; R3 представляет собой СН2.
R4 представляет собой (С3-С8)-циклоалкил;
в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
Пунктирные линии между Е и В или В и А в формулах I и 1а показывают, что в этих положениях может находиться двойная связь в зависимости от определений Е, В и А (см., например, пример 101 для последовательности C=N-N, пример 1-03 для последовательности C=C-N, пример 1-04 для последовательности N-CO-N, пример 1-05 для последовательности N=C-N и пример 1-15 для последовательности N-N=C).
В случае, когда Е и В соединены двойной связью, а Е представляет собой N, группы R30 нет в формуле I, 1а или lb.
В другой группе вариантов осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы lb,
R1a
G=\ // ^ N- 77
R30^ ^6 Rlc R2a
в которой
В представляет собой СО, N или СН;
Е представляет собой N или С;
G представляет собой N или CR30;
где по меньшей мере одна из групп В, Е или G представляет собой N;
R30 представляет собой Н или (CR11R12)n-R32 ;
Rll, R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-C6) -алкил;
п равно 0, 1, 2 или 3;
R32 представляет собой (Ci-C6) -алкил, (С3-С8)-циклоалкил, COOR13, CONR14R15, S02R16 или ОН;
R13 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой Н, (Ci-Сб) -алкил, (Ci-Сб) -алкил, замещенный OR17, или (С3-С6) -циклоалкил;
или R14 и R15 образуют, вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из списка, состоящего из О, S и NR18;
где 4-, 5- или б-членный гетероцикл может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из списка, состоящего из (Ci-C4)-алкила и 0R17;
R16 представляет собой (Ci-C6)-алкил;
R17 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R18 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rla, Rlc независимо друг от друга представляют собой Н, F, С1, Вг, (Ci-Сб) -алкил или CN;
R2a представляет собой Н, F, CI, Br, (Ci-C6)-алкил или CN; R3 представляет собой связь или (CR7R7')P; р равно 0, 1, 2, 3 или 4;
R7, R7' независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-C6) -алкил;
R4 представляет собой (Ci-C6)-алкил, 0R8, (С3-С8)-циклоалкил, (С5-С8)-бициклоалкил, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, фенил или 5- или б-членное гетероарильное кольцо;
где группы (С3-С8)-циклоалкил, (С5-С8) -бициклоалкил, 4-, 5-или б-членный гетероцикл, фенил, 5- или б-членное гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из (Ci-C4) -алкила, (Ci-C4)-алканоила, гидрокси, гидрокси- (Ci-C4) -алкила, (С1-С3) -алкокси- (С1-С4) -алкила, оксо, F или С1;
R8 представляет собой Н, (Ci-C6)-алкил, гидрокси- (С1-С4) -алкил или (Ci-C3)-алкилокси-(Ci-C4)-алкил;
причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью замещены атомами фтора;
в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
В другой группе вариантов осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы lb, в которой
R30 представляет собой (CR11R12)n-R32;
Rll, R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-Сб) -алкил;
п равно 1;
R32 представляет собой CONR14R15
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой Н, (Ci-Сб) -алкил, (Ci-Сб) -алкил, замещенный 0R17, или (С3-С6)-циклоалкил;
или R14 и R15 образуют, вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из списка, состоящего из О, S и NR18;
где 4-, 5- или б-членный гетероцикл может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из списка, состоящего из (Ci-C4)-алкила и 0R17;
R17 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R18 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rla, Rlc независимо друг от друга представляют собой Н, F, CI, Br, (Ci-C6) -алкил или CN;
R2a представляет собой Н, F, CI, Br, (Ci-C6)-алкил или CN; R3 представляет собой СН2.
R4 представляет собой (С3-С8)-циклоалкил;
причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью замещены атомами фтора;
в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
В другой группе вариантов осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы lb, в которой
В представляет собой СО, N или СН;
Е представляет собой N или С;
G представляет собой N или CR30;
где по меньшей мере две из групп В, Е или G представляет собой N.
В другой группе вариантов осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1с,
R30
R1a
(1С)
в которой
представляет собой N или СН;
представляет собой N или CR30;
где по меньшей мере одна из групп В или G представляет собой N;
R30 представляет собой Н или (CR11R12)n-R32 ;
Rll, R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-Сб) -алкил;
п равно 0, 1, 2 или 3;
R32 представляет собой (Ci-C6) -алкил, (С3-С8) -циклоалкил, C00R13, CONR14R15, S02R16 или ОН;
R13 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой Н, (Ci-C6) -алкил, (Ci-C6) -алкил, замещенный 0R17, или (С3-С6)-циклоалкил;
или R14 и R15 образуют, вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из списка, состоящего из О, S и NR18;
где 4-, 5- или б-членный гетероцикл может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из списка, состоящего из (Ci-C4)-алкила и 0R17;
R16 представляет собой (Ci-C6)-алкил;
R17 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R18 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rla, Rlc независимо друг от друга представляют собой Н, F, С1, Вг, (Ci-Сб) -алкил или CN;
R2a представляет собой Н, F, CI, Br, (Ci-C6)-алкил или CN; R3 представляет собой связь или (CR7R7')P; р равно 0, 1, 2, 3 или 4;
R7, R7' независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-Сб) -алкил;
R4 представляет собой (Ci-C6)-алкил, 0R8, (С3-С8)-циклоалкил, (С5-С8)-бициклоалкил, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, фенил или 5- или б-членное гетероарильное кольцо;
где группы (С3-С8)-циклоалкил, (С5-С8) -бициклоалкил, 4-, 5-или б-членный гетероцикл, фенил, 5- или б-членное гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из (С1-С4) -алкила, (С1-С4) -алканоила, гидрокси, гидрокси- (С1-С4) -алкила, (С1-С3) -алкокси- (С1-С4) -алкила, оксо, F или С1;
R8 представляет собой Н, (Ci-C6)-алкил, гидрокси- (С1-С4) -алкил или (Ci-C3)-алкилокси-(С1-С4)-алкил;
причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью замещены атомами фтора;
в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
В другой группе вариантов осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1с, в которой
R30 представляет собой CH2CONR14R15;
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой Н, (Ci-C6) -алкил, (Ci-C6) -алкил, замещенный 0R17, или (С3-С6)-циклоалкил;
R17 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rla, Rlc независимо друг от друга представляют собой Н или
R2a представляет собой Н; R3 представляет собой СН2.
R4 представляет собой (С3-С8)-циклоалкил;
в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
В другой группе вариантов осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы Id,
в которой
R30 представляет собой Н или (CR11R12)n-R32 ;
Rll, R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-Сб) -алкил;
п равно 0, 1, 2 или 3;
R32 представляет собой (Ci-C6) -алкил, (С3-С8) -циклоалкил, C00R13, CONR14R15, S02R16 или ОН;
R13 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой Н, (Ci-C6) -алкил, (Ci-C6) -алкил, замещенный 0R17, или (С3-С6)-циклоалкил;
или R14 и R15 образуют, вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из списка, состоящего из О, S и NR18;
где 4-, 5- или б-членный гетероцикл может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из списка, состоящего из (Ci-C4)-алкила и 0R17;
R16 представляет собой (Ci-C6)-алкил;
R17 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R18 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rla, Rlc независимо друг от друга представляют собой Н, F, С1, Вг, (Ci-Сб) -алкил или CN;
R2a представляет собой Н, F, CI, Br, (Ci-C6)-алкил или CN; R3 представляет собой связь или (CR7R7')P; р равно 0, 1, 2, 3 или 4;
R7, R7' независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-Сб) -алкил;
R4 представляет собой (Ci-C6)-алкил, 0R8, (С3-С8)-циклоалкил, (С5-С8)-бициклоалкил, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, фенил или 5- или б-членное гетероарильное кольцо;
где группы (С3-С8)-циклоалкил, (С5-С8) -бициклоалкил, 4-, 5-или б-членный гетероцикл, фенил, 5- или б-членное гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из (С1-С4) -алкила, (С1-С4) -алканоила, гидрокси, гидрокси- (С1-С4) -алкила, (С1-С3) -алкокси- (С1-С4) -алкила, оксо, F или С1;
R8 представляет собой Н, (Ci-C6)-алкил, гидрокси- (С1-С4) -алкил или (Ci-C3)-алкилокси-(С1-С4)-алкил;
причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью замещены атомами фтора;
в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
В другой группе вариантов осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы Id, в которой
R30 представляет собой CH2CONR14R15;
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой Н, (Ci-C6) -алкил, (Ci-C6) -алкил, замещенный 0R17, или (С3-С6)-циклоалкил;
R17 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rla, Rlc независимо друг от друга представляют собой Н или
R2a представляет собой Н; R3 представляет собой СН2.
R4 представляет собой (С3-С8)-циклоалкил;
в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
В другом варианте осуществления охвачены соединения формулы I, выбранные из примеров 1-01 - 1-30 и 2-01 - 2-05.
В другом варианте осуществления охвачены соединения формулы I, выбранные из следующего списка:
(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-1-(2-циклопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-б-ил)пирролидин-2-он,
(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-1-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-б-ил)пирролидин-2-он,
(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-1-имидазо[1,2-а]пиридин-б-илпирролидин-2-он,
метил-2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-метил-З-оксоимидазо[1,5-а]пиридин-2-ил]ацетат,
(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-1-([1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-б-ил)пирролидин-2-он,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]уксусная кислота,
метил-2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]ацетат,
метил-б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксилат,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
8-фтор-б-[(3R)-3-[[б-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-он,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2-[б-[(3R)-3-[4-(2-(циклопропилацетил)фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-[4-(2-(циклопропилацетил)фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-З-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-он,
метил-2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]индазол-2-ил]ацетат,
2- [ б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]индазол-2-ил]уксусная кислота,
2-[5-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]бензотриазол-2-ил]уксусная кислота,
метил-2-[5-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]бензотриазол-2-ил]ацетат,
2- [ б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]уксусная кислота,
метил-2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-у1]имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]ацетат,
(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-1-(2-метилбензотриазол-5-ил)пирролидин-2-он,
2- [ б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фторбензотриазол-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-он,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]уксусная кислота,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-2Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-Зон,
метил-2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]ацетат,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-2-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-он,
метил-2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-З-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]ацетат,
(R)-2-(б-(3-((б-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)окси)-2-оксопирролидин-1-ил)-8-фтор-З-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(ЗН)-ил)уксусная кислота,
2- [ б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-З-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
N-циклoпpoпил-2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-З-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]ацетамид,
2- [5- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-бензотриазол-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2-[5-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]бензотриазол-2-ил]-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид и
2- [ 5- [ (3R)-3-[ [б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-бензотриазол-2-ил]ацетамид.
В другом варианте осуществления охвачены соединения формулы I, выбранные из следующего списка:
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2 - [б-[ (3R)-3-[4-(2-(циклопропилацетил)фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-[4-(2-(циклопропилацетил)фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-З-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-З-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]-N,N-диметилацетамид и
Ы-циклопропил-2- [ б- [ (3R) -3- [ [б- (циклопропилметокси) -3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-З-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]ацетамид.
В другом варианте осуществления соединение формулы I
представляет собой 2-[б-[(3R)-3-[[б-(4-фторфенокси)-3-
пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]-N,N-диметилацетамид.
В другом варианте осуществления соединение формулы I представляет собой N, Ы-диметил-2-[ 3-оксо-б- [(3R) -2-оксо-З- [[ б-(2,2,2-трифторэтокси)-3-пиридил]окси]пирролидин-1-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]ацетамид.
В другом варианте осуществления соединение формулы I представляет собой 2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-З-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]-N,N-диметилацетамид.
В другом варианте осуществления соединение формулы I
представляет собой Ы-циклопропил-2-[ б- [ (3R)-3- [ [ б-
(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]ацетамид.
Структурные элементы, такие как группы, заместители, гетерокольцевые члены, числа или другие признаки, например, алкильные группы, группы типа R5, R5' , R7, R7' и пр., которые могут несколько раз встречаться в соединениях формулы I, могут все независимо друг от друга иметь в каждом случае любое из указанных значений и могут в каждом случае быть одинаковыми или отличными друг от друга. Например, алкильные группы в диалкиламиногруппе могут быть одинаковыми или различными.
В настоящем документе выражения "включающий" и "содержащий" используются в их открытом, неограничивающем смысле. При использовании в настоящем документе выражения " (Ci-Сб) " и т.д. относятся к фрагментам с 1-6 атомами углерода и т.д., соответственно. В составных выражениях, таких как "гидрокси-(Со_ С4)-алкил", переменная " (Со)-алкил" относится к связи (т.е. в этом случае прямо присоединенной гидроксигруппе), или в случае незамещенного " (Со)-алкила" она относится к водороду.
Выражение "алкил" при использовании в настоящем документе относится к насыщенным, одновалентным углеводородным радикалам. Выражение "алкенил" при использовании в настоящем документе относятся к одновалентным углеводородным радикалам, которые
содержат по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, причем каждая двойная связь может характеризоваться Е- или Z-конфигурацией. Выражение "алкинил" при использовании в настоящем документе относятся к одновалентным углеводородным радикалам, которые содержат по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть линейными, т.е. прямоцепочечными, или разветвленными. Это также относится к случаю, когда они являются частью других групп, например, алкилоксигрупп (= алкоксигрупп, О-алкильных групп), алкилоксикарбонильных групп или алкилзамещенных аминогрупп, или когда они замещены. В зависимости от соответствующего определения, число атомов углерода в алкильной группе может быть 1, 2, 3, 4, 5 или б или 1, 2, 3 или 4. Примеры алкила представляют собой метил, этил, пропил в том числе н-пропил и изопропил, бутил, в том числе н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил, пентил, в том числе н-пентил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил и трет-пентил, гексил, в том числе н-гексил, 3,3-диметилбутил и изогексил. Двойные связи и тройные связи в алкенильных группах и алкинильных группах, соответственно, могут находиться в любых положениях. Примерами алкенила и алкинила являются этенил, проп-1-енил, проп-2-енил (= аллил), бут-2-енил, 2-метилпроп-2-енил, З-метилбут-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил, проп-2-инил (= пропаргил), бут-2-инил, бут-3-инил, гекс-4-инил или гекс-5-инил. Замещенные алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы могут быть замещенными в любых положениях при условии, что соответствующее соединение достаточно стабильно и подходит для желаемой цели, такой как применение в качестве лекарственного вещества. Необходимое условие, что конкретная группа и соединение формулы I достаточно стабильны и подходят для желаемой цели, такой как применение в качестве лекарственного вещества, относится в основном к определениям всех групп в соединениях формулы I.
Независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей алкильные группы, двухвалентные алкильные группы, алкенильные группы, алкинильные группы, циклоалкильные группы и гетероциклоалкильные группы необязательно замещены одним или
несколькими фтористыми заместителями, которые могут
располагаться в любых положениях, т.е. указанные группы могут не быть замещены фтористыми заместителями или могут быть замещены фтористыми заместителями, например, 1, 2 или 3, 1 или 2 или 1 незамещенными фтористым заместителем. Примерами фторзамещенных указанных групп являются трифторметил, дифторметил и фторметил.
Выражение "алкандиил" или "алкилен", используемое в настоящем документе, относится к насыщенным, двухвалентным углеводородным радикалам. Выражение "алкендиил", используемое в настоящем документе, относится к двухвалентным углеводородным радикалам, которые содержат по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, причем каждая двойная связь может характеризоваться Е- или Z-конфигурацией. Выражение "алкиндиил", используемое в настоящем документе, относится к двухвалентным углеводородным радикалам, которые содержат по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Насколько это возможно, предыдущие пояснения касательно алкильных, алкенильных и алкинильных групп относятся соответственно к алкандиильным, алкендиильным и алкиндиильным группам, которые, таким образом, могут аналогично быть линейными и разветвленными. Примеры двухвалентных алкильных групп представляют собой -СН2- (= метилен), -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -СН(СН3)-, -С(СН3)2-, -СН (СН3) -СН2-, -СН2-СН (СН3)-, -С (СН3) 2-СН2- и -СН2-С(СН3)2-.
Выражение "циклоалкил" при использовании в настоящем документе, если иное не указано, относится к одновалентному радикалу насыщенной углеводородной кольцевой системы, которая является моноциклической. В моноциклической циклоалкильной группе число атомов углерода в кольце может составлять, например, 3, 4, 5, б, 7 или 8. В одном варианте осуществления настоящего изобретения число атомов углерода в кольце в циклоалкильной группе, независимо от числа атомов углерода в кольце в любой другой циклоалкильной группе, составляет 3, 4, 5 или б, в другом варианте осуществления 3 или 4, в другом варианте осуществления 3, в другом варианте осуществления 5 или б, в другом варианте осуществления 5, в другом варианте осуществления б. Примерами
циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Выражение "гетероцикл", используемое в настоящем документе, если иное не указано, относится к циклоалкилу, определенному выше, в котором 1, 2, 3 или 4 атомов углерода замещены атомами азота или кислорода, при условии, что гетероциклоалкильная система стабильна и подходит в качестве подгруппы для желаемой цели соединения формулы I, такой как применение в качестве лекарственного вещества. В зависимости от определения соответствующей гетероциклической группы, в одном варианте осуществления настоящего изобретения число гетероатомов кольца, которые могут находиться в гетероциклической группе, независимо от числа гетероатомов кольца в любой другой гетероциклической группе, составляет 1 или 2, в другом варианте осуществления 2, в другом варианте осуществления 1, причем гетероатомы кольца могут быть одинаковыми или различными. Гетероциклоалкильная группа может быть присоединена любым атомом углерода в кольце или насыщенным атомом азота в кольце, за исключением спироатома или атома в голове моста.
Типичные моноциклические гетероциклоалкильные группы получают, помимо прочего, из кольцевых систем азетидина, окситана, пирролидина, тетрагидрофурана, 1,3-диоксолана, пиперидина, пиперазина, морфолина, тетрагидропирана или 1,4-диоксана:
В одном варианте осуществления моноциклические гетероциклоалкильные группы получают из азетидина, пирролидина, пиперидина, пиперазина или морфолина:
N-I 0-1 N-\ О^Л
Выражение "арил", используемое в настоящем документе, относится к радикалу, полученному из ароматического углеводорода путем удаления одного водорода, такому как фенил.
Выражение "гетероарил", используемое в настоящем документе, относится к радикалу, полученному из полностью ненасыщенной моноциклической кольцевой системы, в которой 1, 2 или 3 атома углерода замещены гетероатомами. Гетероатомы кольца обычно выбирают из N, О и S, причем N включает атомы азота в кольце, которые несут атом водорода или заместитель, а также атомы азота в кольце, которые не несут атом водорода или заместитель. Гетероатомы кольца могут располагаться в любом положении при условии, что гетероциклическая система стабильна и подходит в качестве подгруппы для желаемой цели соединения формулы I, такой как применение в качестве лекарственного вещества. Гетероарильные радикалы получают из 5-членных или б-членных моноциклических колец.
Иллюстративные гетероарильные системы получают, без ограничения, из следующих кольцевых систем: пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, оксазол (= [1,3]оксазол), изоксазол (= [1,2]оксазол), тиазол (= [1,3]тиазол), изотиазол (= [1,2]тиазол), [1, 2,3]тиазол, [1,2,4]тиазол, [1, 2, 4]оксадиазол, [1, 3, 4]оксадиазол, [1, 2, 4]тиадиазол, [1, 3, 4]тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, [1,2,3]триазин, [1, 2,4]триазин или [1,3,5]триазин:
Группы, подобные фенилу и остаткам ароматических гетероциклов, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, могут быть незамещенными или замещенными, например, 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1, одинаковыми или различными заместителями, которые могут располагаться в любом положении. Ароматические азотные гетероциклы, которые в исходной кольцевой системе несут атом водорода на кольцевом атоме азота в 5-членном кольце, таком как пиррольное или имидазольное кольцо, например, могут быть замещены на кольцевых атомах углерода и/или на таких кольцевых атомах азота. В одном варианте осуществления настоящего изобретения заместители на таких кольцевом атомах азота выбирают из (С1-С4)-алкильных групп, т.е. такие кольцевые атомы азота в ароматических гетероциклах несут атом водорода или (С1-С4)-алкильный заместитель. Если указано относительно кольцевых атомов азота в ароматических гетероциклах и любых других гетероциклах, что они могут нести атом водорода или заместитель, такие кольцевые атомы азота либо несут атом водорода или заместитель, либо они не несут атом водорода или заместитель. Кольцевые атомы азота, которые несут атом водорода или заместитель, находятся в азотсодержащем ароматическом 5-членном кольце, как присутствующие в пирроле или имидазоле, например, и в неароматическом кольце, в том числе в насыщенном кольце. Кольцевые атомы азота, которые не несут атом водорода или заместитель, если они не присутствуют в положительно заряженном виде, в том числе любые дополнительные кольцевые атомы азота в дополнение к кольцевым атомам азота, которые несут атом водорода или заместитель, находятся в ароматическом кольце, как присутствующие в тиазоле, имидазоле или пиридине, например, и в неароматическом кольце, в котором они являются частью двойной связи, и они находятся в форме кольцевых атомов азота, посредством которых кольцо связано. Подходящие кольцевые атомы азота в ароматических гетероциклах в соединениях формулы I, такие как кольцевой атом азота в пиридиновом кольце, могут в общем также находиться в форме N-оксида или в форме четвертичной соли, например, в форме N- (С1-С4) -алкильной соли, такой как N
метильная соль, причем в одном варианте осуществления настоящего изобретения противоанион в такой четвертичной соли представляет собой физиологически приемлемый анион, который получен из кислоты, которая образует физиологически приемлемую соль.
В монозамещенных фенильных группах, заместитель может быть расположен во 2-положении, 3-положении или 4-положении. В дизамещенных фенильных группах заместители могут быть расположены в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении, 2,6-положение, 3,4-положении или 3,5-положение. В тризамещенных фенильных группах заместители могут быть расположены в 2,3,4-положении, 2,3,5-положении, 2,3,б-положении, 2,4,5-положении, 2,4,б-положении или 3,4,5-положении.
Гетероатомы кольца могут располагаться в любых положениях при условии, что гетероциклическая система известна в данной области, стабильна и подходит в качестве подгруппы для желаемой цели соединения формулы I, такой как применение в качестве лекарственного вещества. В одном варианте осуществления настоящего изобретения два кольцевых атома кислорода не могут находиться в соседних положениях на кольце какого-либо гетероцикла, в другом варианте осуществления два гетероатома кольца, выбранные из кислорода и серы, не могут находиться в соседних положениях на кольце какого-либо гетероцикла. Заместители на гетероциклических группах могут располагаться в любых положениях. Например, в пиридин-2-ильной группе заместители могут располагаться в 3-положении, и/или 4-положении, и/или 5-положении, и/или б-положении, в пиридин-3-ильной группе заместитель может располагаться во 2-положении, и/или 4-положении, и/или 5-положении, и/или б-положении, в пиридин-4-ильной группе заместители могут располагаться во 2-положении, и/или 3-положении, и/или 5-положении, и/или б-положении.
Если оксогруппа соединена с атомом углерода, она замещает два атома водорода на атоме углерода исходной системы. Таким образом, если СН2-группа в цепи или кольце замещена оксо, т.е. соединенным двойной связью атомом кислорода, она становится СО-группой. Очевидно, что оксогруппа не может возникать в качестве
заместителя на атоме углерода в ароматическом кольце, таком как в фенильной группе, например.
Настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I и их солей и сольватов. Относительно каждого хирального центра, независимо от любого другого хирального центра, соединения формулы I могут находиться в S-конфигурации или по существу S-конфигурации, или в R-конфигурации или по существу R-конфигурации, или в виде смеси S-изомера и R-изомера в любом соотношении. Настоящее изобретение включает все возможные энантиомеры и диастереоизомеры и смеси двух или более стереоизомеров, например, смеси энантиомеров и/или диастереоизомеров, во всех соотношениях. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению, которые могут существовать в виде энантиомеров, могут присутствовать в энантиомерно чистом виде, как в виде левовращающихся, так и правовращающихся антиподов, и в виде смесей двух энантиомеров во всех соотношениях, включая рацематы. В случае E/Z-изомерии, или цис/транс-изомерии, например, на двойных связях или кольцах, таких как циклоалкильные кольца, настоящее изобретение включает как Е-форму, так и Z-форму, или цис-форму и транс-форму, а также смеси этих форм во всех соотношениях. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение, которое может находиться в двух или более стереоизомерных формах, является чистым, или по существу чистым, отдельным стереоизомером. Получение отдельных стереоизомеров можно проводить, например, путем разделения смеси изомеров общепринятыми способами, например, при помощи хроматографии или кристаллизации, при помощи применения стереохимически однородных исходных соединений в синтезе, или при помощи стереоселективного синтеза. Необязательно дериватизацию можно проводить перед разделением стереоизомеров. Разделение смеси стереоизомеров можно проводить на стадии соединения формулы I или на стадии исходного материала или промежуточного соединения при проведении синтеза. Настоящее изобретение также включает все таутометрные формы соединений формулы I и их солей и сольватов.
В случае, если соединения формулы I содержат одну или несколько кислотных и/или основных групп, т.е. солеобразующих групп, настоящее изобретение также включает их соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли, т.е. нетоксичные соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение также включает все сольваты соединений формулы I, например, гидраты или аддукты со спиртами, такими как (С1-С4) -алканолы, активные метаболиты соединений формулы I, а также пролекарства и производные соединений формулы I, которые in vitro не обязательно проявляют фармакологическую активность, но которые in vivo превращаются в фармакологически активные соединения, например, сложные эфиры или амиды групп карбоновых кислот.
Соединения по настоящему изобретению можно объединять с широким рядом других фармакологически активных соединений, таких как все лекарственные средства, указанные в "Красном списке" 2014 г., например, все противодиабетические средства, указанные в главе 12 "Красного списка" 2014 г., все средства для снижения веса или подавители аппетита, указанные в главе Об "Красного списка" 2014 г., все гиполипидемические средства, указанные в главе 58 "Красного списка" 2014 г., все антигипертензивные средства, указанные в главе 17 "Красного списка" 2014 г., все нефропротективные средства, указанные в "Красном списке", или все диуретики, указанные в главе 36 "Красного списка" 2014 г.
Комбинации активных ингредиентов можно применять либо путем
отдельного введения активных ингредиентов пациенту, либо в форме
комбинации продуктов, в которых множество активных ингредиентов
находятся в одном фармацевтическом препарате. При раздельном
введении введение может происходить одновременно или
последовательно в любом порядке. Количество соединения по
настоящему изобретению и другого фармацевтически активного
ингредиента(ов) и относительное согласование по времени введения
будут выбирать для достижения желаемого общего терапевтического
действия. Введение комбинации может быть одновременно в (1)
одной фармацевтической композиции, содержащей все
фармацевтически активные ингредиенты; или (2) отдельных фармацевтических композициях, каждая из которых содержит по меньшей мере один из фармацевтически активных ингредиентов. В качестве альтернативы, комбинацию можно вводить отдельно последовательным образом, причем одно средство для лечения вводят первым, а другое - вторым, или наоборот. Такое последовательное введение может быть близким по времени или с интервалом по времени.
Большинство активных ингредиентов, указанных далее в настоящем документе, раскрыты в словаре USAN и международных наименований лекарственных средств Фармакопеи США, Фармакопея США, Роквилл, 2 014 г.
Терапевтические средства, которые подходят для комбинаций, включают, например, противодиабетические средства, такие как
инсулин и производные инсулина, например: инсулин гларгин
(например, Lantus(r)) , более 100 ед./млконцентрированного инсулина
гларгина, например, 27 0 - 33 0 ед./мл инсулина гларгина или 300
ед./мл инсулина гларгина (как раскрыто в ЕР 2387989), инсулин
глулизин (например, Apidra(r)) , инсулин детемир (например,
Levemir(r)) , инсулин лизпро (например, Humalog(r), Liprolog(r)) ,
инсулин деглюдек (например, DegludecPlus(r), IdegLira (NN9068)),
инсулин аспарт и составы аспарта (например, NovoLog(r)) , инсулин
базал и аналоги (например, LY2605541, LY2963016, NN1436),
ПЭГилированный инсулин лизпро (например, LY-275585), инсулины
пролонгированного действия (например, NN1436, Insumera (РЕ0139),
АВ-101, АВ-102, Sensulin LLC), инсулины средней
продолжительности действия (например, Humulin(r)N, Novolin(r)N) , инсулины быстродействующие и кратковременного действия
(например, Humulin(r)R, Novolin(r)R, Linjeta(r) (VIAject(r)), PH20 инсулин, NN1218, HinsBet(r)) , предварительно смешанные инсулины, SuliXen(r), NN1045, инсулин плюс Symlin(r), РЕ-0139, АСР-002 гидрогель инсулин, и пероральные, вдыхаемые, трансдермальные и буккальные или сублингвальные инсулины (например, Exubera(r), Nasulin(r), Afrezza(r), инсулин трегопил, ТРМ-02 инсулин, Capsulin(r), Oral-lyn(r), Cobalamin(r) пероральный инсулин, ORMD-0801, пероральный инсулин Oshadi, NN1953, NN1954, NN1956, VIAtab(r)) .
Также подходящими являются такие инсулиновые производные, которые связаны с альбумином или другим белком при помощи бифункционального линкера.
Глюкагоноподобный пептид 1 GLP-1, аналоги GLP-1 и агонисты рецептора GLP-1, например: ликсизенатид (например, Lyxumia(r)) , экзенатид (например, экзендин-4, г-экзендин-4, Byetta(r), Bydureon(r), exenatide NexP, лираглутид (например, Victoza(r)) , семаглутид, таспоглутид, албиглутид, дулаглутид, АСР-003, CJC-1134-PC, GSK-2374697, РВ-1023, ТТР-054, лангленатид (НМ-11260С), СМ-3, GLP-1 Eligen, АВ-201, ORMD-0901, NN9924, NN9926, NN9927, нодексен, виадор-GLP-l, CVX-096, ZYOG-1, ZYD-1, ZP-3022, САМ-2036, DA-3091, DA-15864, ARI-2651, ARI-2255, экзенатид-XTEN (VRS-859), экзенатид-XTEN + глюкагон-XTEN (VRS-859+AMX-808) и связанный с полимером GLP-1 и аналоги GLP-1.
Двойные агонисты GLP-1/GIP (например, RG-7697 (MAR-701), MAR-709, ВНМ081, ВНМ089, ВНМ098).
Двойные агонисты рецепторов GLP-1/глюкагона (например, ВНМ-034, ОАР-189 (PF-05212389, TKS-1225), ТТ-401/402, ZP2929, LAPS-НМОХМ25, MOD-6030).
Двойные агонисты GLP-1/гастрина (например, ZP-3022).
Другие подходящие компоненты комбинаций представляют собой
Дополнительные пептиды желудочно-кишечного тракта, такие как пептид YY 3-3 6 (PYY3-3 6) или его аналоги и панкреатический полипептид (РР) или его аналоги.
Агонисты или антагонисты рецептора глюкагона, агонисты или антагонисты рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), антагонисты или обратные агонисты грелина, ксенин и его аналоги.
Ингибиторы дипептидил-пептидазы-IV (DPP-4), например: алоглиптин (например, Nesina(r), Kazano(r)) , линаглиптин (например, Ondero(r), Trajenta(r), Tradjenta(r), Trayenta(r)) , саксаглиптин (например, Onglyza(r)' Komboglyze XR(r)) , ситаглиптин (например, Januvia(r), Xelevia(r), Tesavel(r), Janumet(r), Velmetia(r), Juvisync(r), Janumet XR(r)) , анаглиптин, тенелиглиптин (например, Tenelia(r)) , трелаглиптин, вилдаглиптин (например, Galvus(r), Galvumet(r)) , гемиглиптин,
омариглиптин, эвоглиптин, дутоглиптин, DA-1229, МК-3102, КМ-223, KRP-104, PBL-1427, пиноксацин гидрохлорид и Ari-2243.
Ингибиторы натрий-зависимого переносчика глюкозы 2 (SGLT-2),
например, канаглифлозин, дапаглифлозин, ремоглифлозин,
ремоглифлозина этабонат, серглифлозин, эмпаглифлозин,
ипраглифлозин, тофоглифлозин, лузеоглифлозин, эртуглифлозин, EGT-0001442, LIK-066, SBM-TFC-039 и KGA-3235 (DSP-3235).
Двойные ингибиторы SGLT-2 и SGLT-1 (например, LX-4211, LIK066).
Ингибиторы SGLT-1 (например, LX-2761, KGA-3235) или ингибиторы SGLT-1 в комбинации с лекарственными средствами против ожирения, такими как ингибиторы переноса желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT) (например, GSK-1614235 + GSK-2330672).
Бигуаниды (например, метформин, буформин, фенформин).
Тиазолидиндионы (например, пиоглитазон, розиглитазон), аналоги глитазона (например, лобеглитазон).
Агонисты или модуляторы рецепторов активатора пролиферации пероксисом (PPAR-)(альфа, гамма или альфа/гамма) (например, сароглитазар (например, Lipaglyn(r)) , GFT-505) или частичные агонисты PPAR гамма (например, Int-131).
Сульфонилмочевины (например, толбутамид, глибенкламид, глимепирид, Amaryl(r), глипизид) и меглитиниды (например, натеглинид, репаглинид, митиглинид).
Ингибиторы альфа-глюкозидазы (например, акарбоза, миглитол, воглибоза).
Амилин и аналоги амилина (например, прамлинтид, Symlin(r)) .
Агонисты сопряженного с G-белком рецептора 119 (GPR119) (например, GSK-1292263, PSN-821, МВХ-2982, APD-597, ARRY-981, ZYG-19, DS-8500, НМ-47000, YH-Cheml).
Агонисты GPR40 (например, TUG-424, Р-1736, Р-11187, JTT-851, GW9508, CNX-011-67, АМ-1638, АМ-5262).
Агонисты GPR120 и агонисты GPR142.
Системные или слабопоглощаемые агонисты TGR5 (GPBAR1 = сопряженного с G-белком рецептора желчных кислот 1) (например, INT-777, XL-475, SB756050).
Другие подходящие компоненты комбинаций представляют собой Иммунотерапевтические средства при диабете, например: пероральные антагонисты С-С рецептора хемокина типа 2 (CCR-2) (например, ССХ-140, JNJ-41443532 ) , антагонисты интерлейкина 1 бета (IL-1B) (например, АС-201) или пероральные моноклональные антитела (МоА) (например, металозамид, WP808, PAZ-320, Р-1736, PF-05175157, PF-04937319) .
Противовоспалительные средства для лечения метаболического синдрома и диабета, например: ингибиторы ядерный фактор каппа В (например, Triolex(r)) .
Стимуляторы активируемой аденозинмонофосфатом протеинкиназы (АМРК), например, имеглимин (PXL-008), Debio-0930 (МТ-бЗ-78), R-118 .
Ингибиторы 11-бета-гидроксистериоиддегидрогеназы 1 (11-бета-HSD-l) (например, LY2523199, BMS770767, RG-4929, BMS816336, AZD-8329, HSD-016, BI-135585).
Активаторы глюкокиназы (например, PF-04991532, ТТР-399 (GK1-399), GKM-001 (ADV-1002401), ARRY-403 (AMG-151), ТАК-329, TMG-123, ZYGK1).
Ингибиторы диацилглицерин О-ацилтрансферазы (DGAT)
(например, прадигастат (LCQ-908)), ингибиторы протеин
тирозинфосфатазы 1 (например, тродусквемин), ингибиторы глюкозо-
б-фосфатазы, ингибиторы фруктозо-1,б-бисфосфатазы, ингибиторы
гликогенфосфорилазы, ингибиторы фосфоенолпируваткарбоксикиназы,
ингибиторы гликоген-синтаза-киназы, ингибиторы
пируватдегидрогеназакиназы.
Модуляторы переносчика глюкозы-4, агонисты рецепторов 3 соматостатина (например, МК-4256).
В качестве компонентов комбинаций также применимы одно или несколько гиполипидемических средств, например, ингибиторы 3-гидрокси-З-метилглутарил-кофермента-А-редуктазы (HMG-CoA-редуктазы), такие как симвастатин (например, Zocor(r), Inegy(r), Simcor(r)) , аторвастатин (например, Sortis(r), Caduet(r)) , розувастатин (например, Crestor(r)) , правастатин (например, Lipostat(r), Selipran(r)) , флувастатин (например, Lescol(r)) , питавастатин (например, Livazo(r), Livalo(r)) , ловастатин (например, Mevacor(r),
Advicor(r)) , мевастатин (например, Compactin(r)) , ривастатин, церивастатин (Lipobay(r)) , фибраты, такие как безафибрат (например, Cedur(r) retard), ципрофибрат (например, Hyperlipen(r)) , фенофибрат
(например, Antara(r), Lipofen(r), Lipanthyl(r)) , гемфиброзил (например, Lopid(r), Gevilon(r)) , этофибрат, симфибрат, ронифибрат, клинофибрат, клофибрид, никотиновая кислота и ее производные (например, ниацин, в том числе составы замедленного высвобождения ниацина), агонисты рецептора 1 никотиновой кислоты (например, GSK-256073), агонисты PPAR-дельта, ингибиторы ацетил-КоА-ацетилтрансферазы
(АСАТ) (например, авасимиб), ингибиторы поглощения холестерина
(например, эзетимиб, Ezetrol(r), Zetia(r), Liptruzet(r), Vytorin(r), S-556971), связующие вещества для желчной кислоты (например, холестирамин, холесевелам), ингибиторы транспорта желчной кислоты из подвздошной кишки (IBAT) (например, GSK-2330672, LUM-002), ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов
(МТР) (например, ломитапид (AEGR-733), SLx-4090, гранотапид), модуляторы пропротеин конвертазы субтилизин/кексин типа 9
(PCSK9) (например, алирокумаб (REGN727/SAR236553), AMG-145, LGT-209, PF-04950615, MPSK3169A, LY3015014, ALD-306, ALN-PCS, BMS-962476, SPC5001, ISIS-394814, 1В20, LGT-210, 1D05, BMS-PCSK9RX-2, SX-PCK9, RG7652), активаторы рецепторов LDL, например, селективные к печени бета-агонисты рецепторов тироидных гормонов
(например, эпротиром (КВ-2115), МВ07811, собетиром (QRX-431), VIA-3196, ZYT1), повышающие уровень HDL соединения, такие как: ингибиторы белка-переносчика сложного эфира холестерина (СЕТР)
(например, анацетрапиб (МК0859), далцетрапиб, эвацетрапиб, JTT-302, DRL-17822, ТА-8995, R-1658, LY-2484595, DS-1442), или двойные ингибиторы CETP/PCSK9 (например, К-312), регуляторы АТР-связывающей кассеты (АВС1), модуляторы липоидного обмена
(например, BMS-823778, ТАР-301, DRL-21994, DRL-21995), ингибиторы фосфолипазы А2 (PLA2) (например, дарапладиб, Tyrisa(r), вареспладиб, рилапладиб), усилители АроА-I (например, RVX-208, CER-001, MDCO-216, CSL-112), ингибиторы синтеза холестерина
(например, ЕТС-1002), модуляторы липоидный обмена (например, BMS-823778, ТАР-301, DRL-21994, DRL-21995) и омега-3 жирные
кислоты и их производные (например, икосапент этил (AMR101), Epanova(r), AKR-063, NKPL-66, PRC-4016, САТ-2003) .
Другие подходящие компоненты комбинаций представляют собой одно или несколько активных веществ для лечения ожирения, таких так, например,
бромкриптин (например, Cycloset(r), Parlodel(r)) , фентермин и составы или комбинации фентермина (например, адипекс-Р, ионамин, Qsymia(r)) , бензфетамин (например, Didrex(r)) , диэтилпропион
(например, Tenuate(r)) , фендиметразин (например, Adipost(r), Bontril(r)) , бупропион и комбинации (например, Zyban(r), Wellbutrin XL(r), Contrave(r), Empatic(r)) , сибутрамин (например, Reductil(r), Meridia(r)) , топирамат (например, Topamax(r)) , зонизамид (например, Zonegran(r)) , тесофензин, антагонисты опиоидов, такие как налтрексон (например, Naltrexin(r), налтрексон + бупропион), антагонисты рецепторов 1 каннабиноидов (СВ1) (например, ТМ-38837), антагонисты меланиноконцентрирующего гормона (МСН-1)
(например, BMS-830216, ALB-127158(а) ) , агонисты и частичные агонисты рецептора МС4 (например, AZD-2820, RM-493), антагонисты нейропептида Y5 (NPY5) или NPY2 (например, велнеперит, S-234462), агонисты NPY4 (например, РР-1420), агонисты бета-3-адренорецептора, лептин или миметики лептина, агонисты рецептора 5-гидрокситриптамина 2с (5НТ2с) (например, лорказерин, Belviq(r)) , прамлинтид/метрелептин, ингибиторы липазы, такие как цетилистат
(например, Cametor(r)) , орлистат (например, Xenical(r), Calobalin(r)) , ингибиторы ангиогенеза (например, ALS-L1023), антагонисты бетагистидина и гистамина НЗ (например, НРР-404), ингибиторы AgRP (агути-подобного белка) (например, ТТР-435), ингибиторы повторного поглащения серотонина, такие как флуоксетин (например, Fluctine(r)) , дулоксетин (например, Cymbalta(r)) , ингибиторы двойного и тройного поглощения моноамина (повторное поглощение допамина, норэпинефрина и серотонина), такие как сертралин (например, Zoloft(r)) , тезофензин, ингибиторы метионинаминопептидазы 2
(MetAP2) (например, белораниб) и антисмысловые олигонуклеотиды против продуцирования рецептора 4 фактора роста фибробластов
(FGFR4) (например, ISIS-FGFR4Rx) или нацеленный на прохибитин пептид-1 (например, Adipotide(r)) .
Кроме того, комбинации с лекарственными средствами для
воздействия на высокое кровяное давление, хроническую сердечную
недостаточность или атеросклероз, например: доноры оксида азота,
антагонисты ATI или антагонисты рецептора ангиотензина II (АТ2),
такие как телмисатран (например, Kinzal(r), Micardis(r)) , кандесатран
(например, Atacand(r), Blopress(r)) , валсатран (например, Diovan(r),
Co-Diovan(r)) , лосатран (например, Cosaar(r)) , эпросатран (например,
Teveten(r)) , ирбесатран (например, Aprovel(r), CoAprovel(r)) ,
олмесатран (например, Votum(r), Olmetec(r)) , тазосатран, азилсатран
(например, Edarbi(r)) , двойные блокаторы рецептора ангиотензина
(двойные ARB), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
(АСЕ), активаторы АСЕ-2, ингибиторы ренина, ингибиторы проренина,
ингибиторы эндотелинпревращающего фермента (ЕСЕ), блокаторы
рецепторов эндотелина (ЕТ1/ЕТА), антагонисты эндотелина,
диуретики, антагонисты альдостерона, ингибиторы
альдостеронсинтазы, альфа-блокаторы, антагонисты альфа-2
адренорецептора, бета-блокаторы, смешанные альфа-/бета-блокаторы,
антагонисты кальция, блокаторы кальциевых каналов (ССВ),
назальные составы дильтриазема - блокатора кальциевых каналов
(например, СР-404), двойные минералокортикоиды/ССВ,
противогипертонические средства прямого действия, ингибиторы нейтральной эндопептидазы, ингибиторы аминопептидазы-А, ингибиторы вазопептида, двойные ингибиторы вазопептида, такие как ингибиторы неприлизина-АСЕ или ингибиторы неприлизина-ЕСЕ, рецепторы ангиотензина (AT) - ингибиторы неприлизина двойного действия, двойные антагонисты АТ1/ЕТА, разрушители конечные продукты гликозилирования (AGE) , рекомбинантая реналаза, вакцины против высокого кровяного давления, такие как , вакцины против RAAS (система ренин-ангиотензин-альдостерон), ATI- или АТ2-вакцины, лекарства на основе фармакогеномики повышенного кровяного давления, такие как модуляторы генного полиморфизма с противогипертоническим ответом, ингибиторы агрегации тромбоцитов, и другие или их комбинации, являются подходящими.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения согласно настоящему изобретению или его физиологически приемлемой соли, объединенной с по меньшей мере
одним активным веществом, описанным выше, в качестве компонента комбинации, для получения лекарственного препарата, которое подходит для лечения или предупреждения заболеваний или состояний, которые могут быть вызваны связыванием GPR119 и модуляцией его активности. Оно предпочтительно представляет собой заболевание в контексте метаболического синдрома, в частности одно из заболеваний или состояний, перечисленных выше, наиболее предпочтительно диабета или ожирения или их осложнений.
Применение соединений согласно настоящему изобретению или их физиологически приемлемой соли в комбинации с одним или несколькими активными веществами может происходить одновременно, отдельно или последовательно.
Применение соединения согласно настоящему изобретению или их физиологически приемлемой соли в комбинации с другим активным веществом может происходить одновременно или со смещением по времени, но в частности в течение короткого промежутка времени. Если их вводят одновременно, два активных вещества дают пациенту вместе; если их используют со смещением по времени, два активных вещества дают пациенту в течение периода меньшего или равного 12 часам, но в частности меньшего или равного б часам.
Следовательно, в другом аспекте настоящее изобретение относится к лекарственному средству, которое содержит соединения согласно настоящему изобретению или физиологически приемлемую соль такого соединения и по меньшей мере одно из активных веществ, описанных выше, в качестве компонентов комбинации, необязательно вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
Соединения согласно настоящему изобретению или их физиологически приемлемая соль или сольват, и дополнительное активное вещество, которое необходимо объединить с ним, могут оба присутствовать в одном составе, например, таблетке или капсуле, или отдельно в двух одинаковых или разных составах, например, в форме так называемых составных наборов.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить животным, в частности млекопитающим, в том числе людей, как самих по себе лекарственных средств, в смесях друг с другом или
в форме фармацевтических композиций. Введение можно проводить перорально, например, в форме таблеток, покрытых пленкой таблеток, покрытых сахаром таблеток, гранул, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, в том числе водных, спиртовых и масляных растворов, соков, капель, сиропов, эмульсий или суспензий, ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме растворов для подкожных, внутримышечных или внутривенных инъекций или инфузий, в частности водных растворов.
Подходящие фармацевтические композиции для перорального
введения могут быть в форме отдельных элементов, например,
капсул, саше, пастилок или таблеток, каждая из которых содержит
определенное количество соединения формулы I; в форме порошков
или гранул; в форме раствора или суспензии в водной или неводной
жидкости; или в форме эмульсии "масло в воде" или "вода в
масле". Эти композиции можно, как уже указано, получать любым
подходящим фармацевтическим способом, который включает стадию,
на которой активный ингредиент и носитель (который может
состоять из одного или нескольких дополнительных ингредиентов)
приводят в контакт. Композиции обычно получают однородным и
гомогенным смешиванием активного ингредиента с жидким и/или
тонкодисперсным твердым носителем, после чего продукт формуют
при необходимости. Таким образом, например, таблетку можно
получать прессованием или формованием порошка или гранул из
соединения, при необходимости с одним или несколькими
дополнительными ингредиентами. Спрессованные таблетки можно
получать таблетированием соединения в свободнотекущей форме,
такой как, например, порошок или гранулы, при необходимости
смешанные с связующим, способствующим скольжению веществом,
инертным разбавителем и/или одним (или несколькими)
поверхностно-активным веществом(веществами)/диспергирующей
добавкой(ами) в подходящей машине. Сформованные таблетки можно получать формованием соединения, которое находится в порошкообразной форме и было увлажнено инертным жидким разбавителем, в подходящей машине.
Фармацевтические композиции, которые подходят для перорального (сублингвального) введения, включают пастилки, которые содержат соединение формулы I с ароматизатором, обычно сахарозой и гуммиарабиком или трагакантом, и пастилки, которые содержат соединение в инертном основании, таком как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик.
Покрытые составы и покрытые составы с медленным высвобождением, в частности устойчивые к кислоте и желудочному соку составы, также находятся в области настоящего изобретения. Подходящие покрытия, устойчивые к действию желудочного сока, включают ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетата фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилметалкрилата.
Фармацевтические композиции, подходящие для ректального введения, предпочтительно находятся в форме разовых суппозиториев. Их можно получать смешиванием соединения формулы I с одним или несколькими обычными твердыми носителями, например, какао-маслом, и формованием полученной смеси.
Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, содержат предпочтительно стерильные водные препараты соединения формулы I, которые предпочтительно изотоничны крови предполагаемого получателя. Эти препараты предпочтительно вводят внутривенно, хотя введение можно также осуществлять посредством подкожной, внутримышечной или чрезкожной инъекции. Эти препараты можно предпочтительно получать смешиванием соединения с водой и получения готового раствора, стерильного и изотоничного крови. Инъецируемые композиции по настоящему изобретению обычно содержат от 0,1 до 5% по массе активного соединения.
Другие подходящие формы для введения представляют собой, например, подкожное или местное введение, например, в форме мазей, кремов, настоек, растворов для распыления, порошков или трансдермальных терапевтических систем, или введение путем вдыхания, например, в форме назальных растворов для распыления или аэрозольных смесей, или таких форм, как микрокапсулы, импланты или стержни.
Фармацевтические композиции, подходящие для местного использования на коже, предпочтительно находятся в форме мази, крема, лосьона, пасты, раствора для распыления, аэрозоля или масла. Применяемыми носителями могут быть вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты и комбинации двух или более этих веществ. Активный ингредиент обычно находится в концентрации от 0,1 до 15% по массе состава, например, от 0,5 до 2%.
Трансдермальное введение также возможно. Фармацевтические композиции, подходящие для трансдермальных применений, могут быть в форме одного пластыря, который подходит для длительного близкого контакта с эпидермисом пациента. Такие пластыри соответственно содержат активный ингредиент в водном растворе, который забуферен при необходимости, растворен и/или диспергирован в связующем веществе или диспергирован в полимере. Подходящая концентрация активного ингредиента составляет от приблизительно 1% до 35%, предпочтительно от приблизительно 3% до 15%. Конкретным вариантом для активного ингредиента является высвобождение при помощи электропереноса или ионтофореза, как описано, например, в Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
Соединения согласно настоящему изобретению можно дополнительно использовать в системах для местной доставки лекарственных средств, например, в стентах с покрытием для профилактики или уменьшения рестеноза в стенте или путем введения их местно посредством катетера. Подходящая форма введения зависит, помимо прочего, от заболевания, которое необходимо лечить, и его серьезности.
Дозирование соединений согласно настоящему изобретению для достижения желаемого терапевтического эффекта зависит от ряда факторов, например, конкретного выбранного соединения, предполагаемого использования, режима введения и клинического состояния пациента. Суточная доза обычно находится в диапазоне от 0,3 мг до 100 мг (обычно от 3 мг до 50 мг) в сутки и на килограмм массы тела, например, 3-10 мг/кг/сутки. Внутривенная доза может находиться, например, в диапазоне от 0,3 мг до 1,0 мг/кг, которую можно подходящим образом вводить в форме инфузии от 10 нг до 100 нг на килограмм в минуту. Подходящие растворы
инфузий для этих целей могут содержать, например, от 0,1 нг до 100 мг, обычно от 1 на до 100 мг, на миллилитр. Разовые дозы могут содержать, например, от 1 мг до 10 г активного ингредиента. Таким образом, ампулы для инъекций могут содержать, например, от 1 мг до 100 мг, а перорально вводимые разовые дозы составов, например, таблетки или капсулы, могут содержать, например, от 1,0 до 1000 мг, обычно от 10 до 600 мг. Для предупреждения и/или лечения вышеуказанных состояний соединения формулы I сами по себе можно использовать в качестве соединения, но обычно они предпочтительно находятся в совместимом носителе в форме фармацевтической композиции. Носитель должен, конечно, быть приемлемым в то смысле, что он совместим с другими ингредиентами композиции и не вреден для здоровья пациента. Носитель может быть твердым или жидким или обоими вариантами и предпочтительно составлен с соединением в форме разовой дозы, например, в форме таблетки, которая может содержать от 0,05% до 95% по массе активного ингредиента. Другие фармацевтически активные вещества могут также присутствовать, в том числе другие соединения формулы I. Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получать одним из известных фармацевтических способов, которые главным образом состоят в смешивании ингредиентов с фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными средствами.
Другим объектом настоящего изобретения являются способы получения соединений формулы I и их солей и сольватов, при помощи которых получают соединения и которые изложены далее.
Сокращения
Сокращения в данном документе имеют их обычные значения, если иное не определено в данном документе. Типичный список используемых сокращений можно найти ниже.
Сокращение
Значение
ацетил
а.е.м.
атомная единица массы
атм.
атмосфера (единица давления, 101325 Па)
BSA
альбумин бычьей сыворотки
Сокращение
Значение
cAMP
циклический аденозинмонофосфат
кат.
катализатор/катализированный
CDI
карбонилдиимидазол
dba
дибензилиденацетон
DCM
дихлорметан
DEAD
диэтилазодикарбоксилат
DIAD
диизопропилазодикарбоксилат
DIPEA
диизопропилэтиламин
DMEM
модифицированная по способу Дульбекко среда Игла
DMF
диметилформамид
DMSO
диметилсульфоксид
dppf
дифенилфосфиноферроцен
этилацетат
EC50
концентрация, вызывающая 50% максимальной реакции
EDCI
этилдиметиламинопропилкарбодиимид
ESI
ионизация электрораспылением
муравьиная кислота
FCS
фетальная телячья сыворотка
GPR119
сопряженный с G-белком рецептор 119
час(ы)
Hal
галоген (атом)
HATU
гексафторфосфат О- (7-азабензотриазол-1-ил) -N, N, Ny , N1 -тетраметилурония
HBSS
буферный солевой раствор Хэнка
HEK 293
первичная почка человека 2 93
HEPES
4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилэтансульфоновая кислота
HOBt
1-гидрокси-бензотриазол
HPLC
жидкостная хроматография высокого давления
HTRF
гомогенная флуоресценция с временным
Сокращение
Значение
разрешением
IBMX
1-метил-З-(2-метилпропил)-7Н-пурин-2,б-
дион
LCMS
жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектроскопией
уходящая группа
MeCN
метилцианид (ацетонитрил)
мин.
минута(ы)
масс-спектроскопия
MTBE
трет-бутилметиловый эфир
NMP
Л/"-метилпирролидин-2-он
ЯМР
ядерный магнитный резонанс (спектр)
PBS
фосфатный буферный солевой раствор
петролейный эфир
PMBC1
пара-метоксибензилхлорид
время удерживания
комнатная температура
SGC
хроматография на силикагеле
Si02
силикагель (для хроматографии)
TBAF
фторид тетра-н-бутиламмония
TFA
трифторуксусная кислота
THF
тетрагидрофуран
переходный металл
TMS
тетраметилсилан
TMSCHN2
триме тилсилилдиа з оме тан
пара-толилсульфонил
ультрафиолет (спектр)
Способы синтеза
Переменные в формулах на схемах представляют фрагменты, определенные выше, если не дано другое значение.
Подробные описания стандартных процедур, на которые делается ссылка в данном разделе, можно найти в разделе примеров.
Соединения по настоящему изобретению с формулой I можно получать путем объединения известных процедур синтеза. В первом способе З-гидроксипирролидин-2-он (А') (коммерчески доступный как рацемическая смесь и в обеих энантиомерных формах) сочетают с арилгалогенидами В' (обычно Hal представляет собой Вг или I) с получением промежуточных соединений С. Пример для подходящих условий сочетания (Cul, N, N1 -диметилэтан-1,2-диамин, карбонат цезия) можно найти в стандартной процедуре 1. Преобразования гидроксигруппы в С в подходящую уходящую группу (LG представляет собой, например, Br, I, OTs или OPPh3+) можно осуществлять с различными хорошо известными реагентами (например, PPh3/I2, PPh3/CBr4, PPh3/DIAD или TsCl/NEt3) , получая промежуточные соединения D, которые можно выделять или которые могут реагировать без выделения с гидроксиарильными структурными элементами типа Е', используя соответствующее основание
(например, Na2C03, K2C03, Cs2C03 или NaH) . Например, условия в стандартной процедуре 3 можно применять для сочетания промежуточных соединений С и Е с получением соединений I.
Второй способ синтеза соединений I начинается с пирролидин-2-она, замещенного уходящей группой (LG) в 3-положении
(структуры F) , который можно получать реакцией А' с реагентами, указанными выше. Другие процедуры получения структур F известны
(например, промотированная основанием циклизация 2,4-дибромбутирамида). Промежуточные соединения F можно выделять или получать in situ для реакции с гидроксиарилами Е' (обычно в присутствии основания, как описано выше) с получением промежуточных соединений G'. На конечной стадии, например, при катализируемом медью сочетании с арилгалогенидами В', получают желаемые соединения I (схема 1). Схема 1.
Арилгалогениды В' являются или коммерчески доступными, или получаемыми известными процедурами синтеза. Например, б-бром-2Н-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-оны (промежуточные соединения В', в которых Hal = Br; G, Е, А = N; В = СО) можно получать реакцией циклизации в конечном итоге замещенных (5-бромпиридин-2-ил)-гидразинов, полученных, например, из 5-бром-2-галогенпиридинов и гидразина, с фосгеном или эквивалентами фосгена, такими как CDI. Алкилирование, например, с R30-LG, дает доступ к дополнительным промежуточным соединениям В' (Hal = Br; G, Е, А = N; В = СО), как показано на схеме 2.
Схема 2.
Некоторые соединения I (Y = N; Z = О, S, NR6) можно получать сочетанием арилгалогенидов В' с гидроксипиридинами Е' (Y = N; Z = О, S, NR6) . Указанные гидроксипиридины Е' можно получать заменой галогенида (F, С1, Вг или I) во 2-положении 5-бром-2-галогенпиридинов, которые замещены R2a, R2b и R2c, используя нуклеофилы типа HZ-R3-R4 (Z = О, S, NR6) , с последующим
превращением 5-бромзаместителя в гидроксигруппу (например, окислением боронатной группы, вводимой при катализируемом палладием сочетании с биспинаколатодибором). См. стандартную процедуру б для типичных условий для реакции нуклеофильного замещения, стандартную процедуру 5 - для примера условий боронатного окисления, стандартную процедуру 4 - для примера условий для внедрения боронатной группы, и схему 3 для иллюстрации всего способа.
Бензильную группу (R3-R4 = CH2-Ph) в соединениях I (Y = N, Z = О, S) можно отщеплять, например, гидрогенолизом с получением промежуточных соединений J, которые могут быть алкилированы LG-R3'-R4', R3' и R4', определенной как R3 и R4, соответственно, с получением соединений I (Y = N; Z = О, S) .
Например, структура J может представлять собой 2-гидроксипиридин (Z = О), который может быть алкилирован при условиях Мицунобу (PPh3/DIAD; см., например, стандартную процедуру 3), начиная со спиртов HO-R3'-R4'. Трифенилфосфин можно вводить в реакцию в качестве полимера. DIAD можно заменять другими азодикарбоксилатами (например, DEAD).
Схема 3.
Некоторые другие соединения по настоящему изобретению можно получать реакцией гидроксипирролидинонов С с б-бромпиридин-3-олами при условиях Мицунобу и последующим катализируемым переходным металлом замещением атома Вг на Z-R3-R4.
Изменения порядка стадий в последовательности синтеза обеспечивает дополнительные способы получения соединений I. Например, промежуточные соединения F могут реагировать с б-бромпиридин-3-олами, а затем бром-заместитель можно заменять Z-R3-R4 с получением промежуточных соединений G' (Y = N) . На последней стадии сочетание с арилгалогенидами В' снова дает соединения I (Y = N), как показано на схеме 4.
Схема 4.
Другие соединения формулы I (например, с R3 0 = СН2СООН) можно получать отщеплением сложноэфирной функциональной группы в структурах I (R30 = СН2СОО (Ci-Сб) -алкил) . Еще одни соединения I (R3 0 = CH2CONR14R15) получают реакцией указанных кислот с аминами структуры HNR14R15, используя, например, EDCI в качестве связующего реагента (см. стандартную процедуру 7 для иллюстративных условий).
Аналитические способы
Примеры описывались стандартными аналитическими способами. Они включают по меньшей мере два способа (например, выбранные из HPLC, MS, 1Н-ЯМР) . В частности, данные MS и HPLC получали путем объединения аналитических HPLC/MS (LCMS). Например, использовали следующие способы LCMS.
Способ А
Колонка: Waters UPLC ВЕН С18 2,1 х 50 мм, 1,7 мкм, подвижная фаза: (Н20 + 0, 05% FA) : (MeCN + 0, 035% FA) 98:2 (0 мин.) до 5:95 (2 мин.) до 5:95 (2,6 мин.) до 95:5 (2,7 мин.) до 95:5 (3 мин.); расход: 0,9 мл/мин.; температура: 55°С; способ ионизации: ES+; длина волны УФ-излучения: 22 0 нм.
Способ В
Колонка: Waters UPLC ВЕН С18 2,1 х 50 мм, 1,7 мкм, подвижная фаза: (Н20 + 0, 05% FA) : (MeCN + 0, 035% FA) 95:5 (0 мин.) до 5:95 (2 мин.) до 5:95 (2,6 мин.) до 95:5 (2,7 мин.) до 95:5 (3 мин.); расход: 0,9 мл/мин.; температура: 55°С; способ ионизации: ES+; длина волны УФ-излучения: 22 0 нм.
Способ С
Колонка: Waters XBridge С18 4,6 х 50 мм, 2,5 мкм, подвижная фаза: (Н20 + 0,1% FA) : (MeCN + 0,1% FA) 97:3 (0 мин.) до 40:60 (3,5 мин.) до 2:98 (4 мин.) до 2:98 (5 мин.) до 97:3 (5,2 мин.) до 97:3 (6,5 мин.); расход: 0,9 мл/мин.; температура: 55 °С; способ ионизации: ES+; длина волны УФ-излучения: 22 0 нм.
В общем, данные HPLC представлены временем удержания (Rt; в мин.); данные MS приведены как наблюдаемое массовое число (масса/заряд) иона [М+Н]+ (если есть), а данные 1Н-ЯМР представлены перечнем химических сдвигов 5 (в ррт относительно TMS) наблюдаемых сигналов (число атомов водорода определяли при помощи площади под соответствующим сигналом; сложность сигнала характеризовали следующим образом: s = синглет, d = дуплет, dd = дуплет дуплетов, t = триплет, dt = дублет триплетов, q = квартет, m = мультиплет, br = широкий; константы сочетания J даны в Герцах (Гц)). Для ЯМР-спектроскопии использовали дейтерированные растворители.
Примеры
Следующие примеры представляют собой конкретные варианты осуществления настоящего изобретения. Они частично иллюстрируют объем настоящего изобретения, не ограничивая его.
Сокращения и химические символы имеют свое обычное и общепринятое значение, если иное не указано.
Примеры получали, выделяли и анализировали путем данных процедур и способов. В качестве альтернативы, их можно получать обычными способами синтеза, подробно описанными выше. Дополнительные изменения процедур синтеза могут предлагаться специалистами в данной области.
Когда соединения примера, содержащие основную группу, были очищены подготовительной HPLC на обратнофазовом материале колонки и, как общепринято, растворителем была градиентная смесь воды и ацетонитрила, содержащая трифторуксусную кислоту (TFA), они были частично получены в форме их дополнительной соли с TFA, в зависимости от таких деталей обработки, как условия испарения и лиофилизации. В названиях соединений примеров и их структурных формул содержание TFA не определено.
Получение примеров 1
Пример 1-01 (Стандартная процедура 1)
В смесь б-бром-2-циклопропил-[1, 2, 4]триазоло[1,5-а]пиридина (77 мг) , (R)-3-((б-(циклопропилметокси)пиридин-Зил) окси) пирролидин-2-она (80 мг) и 1,4-диоксана (1 мл) добавляли N, N'-диметилэтан-1,2-диамин (243 мкл) и карбонат цезия (262 мг) . Смесь продували в течение 5 минут потоком аргона и добавляли Cul (4,3 мг) . Смесь нагревали при 80°С в течение 30 часов. После охлаждения до к. т. нерастворимый материал удаляли фильтрованием, а фильтрат концентрировали. Остаток очищали препаративной HPLC с получением примера 1-01.
Следуя в общем стандартной процедуре 1, примеры 1 в таблице 1 получали при помощи соответствующих арилбромидов и замещенных в 3-положении пирролидинонов.
Пример
Структура
LCMS Способ
[мин.]
ESI +
масса/
заряд
[a.e.м
. ]
1-05
1,42
366, 1
1-06
1, 60
424,4
1-07
1,73
438,3
1-08
1,74
424,3
1-09
1, 52
467, 5
1-10
Y ^
1, 64
440, 1
1-11
1,59
507,2
1-12
1 о о v
1,72
478,2
Пример
Структура
LCMS Способ
[мин.]
ESI +
масса/
заряд
[а.е.м
. ]
1-13
1,78
496, 1
1-14
1,49
382, 1
1-15
1, 69
437,2
1-16
ОН rQjy 1,59
423,2
1-17
1,56
424,2
1-18
1,72
438,3
1-19
2,86
423,2
1-20
1,33
437,3
1-21
1,70
380,3
Пример
Структура
LCMS Способ
[мин.]
ESI +
масса/
заряд
[a.e.м
. ]
1-22
1, 68
469, 2
1-23
1,50
396, 2
1-24
1,45
440,2
1-25
\ О
о V
1, 52
400,2
1-26
1,56
454, 2
1-27
1, 67
414,2
1-28
X^'Xx^
1, 64
472, 1
1-29
oXi^> X'Xw
0 ^
1, 53
458, 1
ESI +
Пример
Структура
LCMS Способ
[мин.]
масса/ заряд
[а.е.м
. ]
1-30
0 F
1,56
495, 1
Иногда карбоновые кислоты (например, примеры 1-06, 1-16, 117, 1-19, 1-24 и 1-29, соответственно) получали в качестве дополнительных продуктов из реакционной смеси вследствие
(частичного) гидролиза сложных эфиров (например, в реакции
метил-2-(б-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)ацетата,
метил-б-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксилата,
метил-2-(б-бром-8-фтор-З-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-
2(ЗН)-ил)ацетата, метил-2-(б-бром-2Н-индазол-2-ил)ацетата,
метил-2-(5-бром-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)ацетата, этил-2-
(б-бромимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)ацетата, метил-2-(б-бром-3-
оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(ЗН)-ил)ацетата и метил-2-
(б-бром-8-фтор-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(ЗН)-
ил)ацетата, соответственно, с (Я)-3-[б-(2-циклопропилметокси)-
пиридин-3-илокси]-пирролидин-2-оном согласно стандартной
процедуре 1) . Полученные карбоновые кислоты можно превращать в сложные метиловые эфиры (например, примеры 1-07, 1-08, 1-15, 118, 1-20, 1-26 и 1-28, соответственно) путем растворения соответствующей кислоты в DCM (5 мл/ммоль) и метаноле (0,5 мл/ммоль) и добавления TMSCHN2 (1,5 экв.). После того как выделение газа прекратилось, реакционную смесь выпаривают с получением желаемого сложного метилового эфира (стандартная процедура 2).
Получение 3-замещенных пирролидин-2-онов
(Я) -3- [ б-(4-фторфенокси)-пиридин-3-илокси]-пирролидин-2-он (стандартная процедура 3)
В смесь THF (200 мл) и DCM (100 мл) в атмосфере аргона добавляли трифенилфосфин (полимер, 1,8 ммоль/г, 20 г). Добавляли DIAD (8,87 г) . Через 5 минут добавляли (S)-3-гидроксипирролидин-2-он (3,1 г) и б-(4-фторфенокси)-пиридин-3-ол (6,0 г) . Через 30 минут смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией (БЮг; DCM/MeOH 15:1) с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд = 289 [М+Н]+.
б-(4-Фторфенокси)-пиридин-3-ол
Смесь б-бромпиридин-3-ола (8,0 г), 4-фторфенола (15,5 г) и карбоната цезия (30 г) нагревали до 170°С в течение б часов. После того как смесь достигала комнатной температуры, ее распределяли между водой и МТВЕ. Органическую фазу сушили (ЫагЭО,}) и концентрировали. Остаток очищали хроматографией (ЭЮг; ЕА/гептан 1:1,5) с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд = 206 [М+Н]+.
(Я)-3-[б-(2-циклопропилметокси)-пиридин-3-илокси]-пирролидин-2-он
В смесь (S)-З-гидроксипирролидин-2-она (3,00 г), б-(2-циклопропилметокси)-пиридин-3-ола (4,90 г), трифенилфосфина (полимер, 8,56 г), DCM (30 мл) и THF (50 мл) добавляли DIAD (6,60 г), сохраняя температуру реакции ниже 30°С. Через 12 часов смесь фильтровали, а фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью SGC (элюент: ЕА/МеОН 9:1) с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд = 249 [М+Н]+.
б-Циклопропилметоксипиридин-З-ол (Стандартная процедура 4)
Смесь 5-бром-2-циклопропилметоксипиридина (8,00 г), бис(пинаколато)дибора (8,91 г) и 1,4-диоксана (53 мл) продували аргоном. Ацетат калия (3,44 г) и Pd(dppf)С1г (2,57 г) добавляли и смесь нагревали до 100°С в течение 1 часа микроволновым излучением. Смесь фильтровали и фильтрат разбавляли с помощью ЕА, промывали водой, сушили (ЫагЭО,}) и концентрировали. Остаток очищали с помощью SGC (элюент: ЕА/гептан 1:6) с получением неочищенного бороната. MS ESI+: масса/заряд = 27 6 [М+Н]+.
Стандартная процедура 5
Вышеуказанный боронат растворили в THF (60 мл). Водный NaOH (5М) добавляли при 0°С. Пероксид водорода (30% в воде, 30 мл)
медленно добавляли. Смеси позволяли нагреться до к.т. и перемешивали в течение 4 часов. Смесь экстрагировали с помощью МТВЕ. Водную фазу доводили до рН 3-4 путем добавления разбавленной НС1 и экстрагировали с помощью ЕА. Органическую фазу сушили (Na2S04) и концентрировали с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд = 166 [М+Н]+.
5-Бром-2-циклопропилметоксипиридин (Стандартная процедура
В смесь 2-циклопропилметанола (6,15 г) и DMF (12 мл) добавляли NaH (60% в минеральном масле, 1,5 г) при 0°С. После перемешивания в течение 4 часов при к. т. смесь разбавляли с помощью DMF (5 мл) и 5-бром-2-фторпиридин (6,00 г) медленно добавляли, поддерживая температуру реакции ниже 30°С. Через 3 0 минут при к.т. смесь нагревали до 130°С в течение 1 часа микроволновым излучением. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли с помощью ЕА и промывали водой (3 х). Органическую фазу сушили (Na2S04) и концентрировали. Остаток очищали с помощью SGC с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд = 228 [М+Н]+.
(R)-3-(4-(2-циклопропилацетил)фенокси)пирролидин-2-он Раствор 2-циклопропил-1-(4-гидроксифенил)этанона (1,1 г), (S)-З-гидроксипирролидин-2-она (947 мг), PPh3 (2,78 г) и DIAD (2,15 г) в THF (5 мл) перемешивали при 4°С в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕА (2 00 мл) и промывали водой (100 мл х 2) и солевым раствором (100 мл) . Органический слой сушили над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с DCM/MeOH = 50:1, с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд = 260 [М+Н]+.
2-Циклопропил-1-(4-гидроксифенил)этанон
В раствор 1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенил)-2-
циклопропилэтанона (3,8 г) в THF (50 мл) добавляли раствор TBAF (6,65 г) в THF (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 минут при к. т. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в ЕА (100 мл), промывали с помощью НС1 (0,5 н,
20 мл), рассола (20 мл) и сушили над Na2S04. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с DCM/MeOH = 200:1, с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд = 177 [М+Н]+.
1- (4-(Трет-бутилдиметилсилилокси)фенил)-2-циклопропилэтанон В раствор (4-бромфенокси)(трет-бутил)диметилсилана (3,15 г)
в THF (20 мл) добавляли раствор t-BuLi (6,8 мл, 10,9 ммоль) по каплям при -7 8°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 0 минут при -78°С, а затем медленно добавляли раствор 2-циклопропил-Ы-метокси-Ы-метилацетамида (1,3 г) в сухом THF (5 мл). Реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Водную фазу экстрагировали с помощью ЕА (50 мл х 3) . Органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над Na2S04. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд = 291 [М+Н]+.
(4-Бромфенокси)(трет-бутил)диметилсилан
В раствор 4-бромфенола (5 г) в DMF (25 мл) добавляли трет-бутилхлордиметилсилан (5 г) и имидазол (5 г) порциями при к. т. Смесь перемешивали в течение 3 часов и затем выливали в воду (200 мл) . Смесь экстрагировали с помощью Et20 (80 мл х 3) . Органическую фазу промывали водой (30 мл х 4), НС1 (1 н, 30 мл), насыщенным NaHC03 (30 мл) и солевым раствором (30 мл) . Органическую фазу сушили над Na2S04. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении с получением титульного соединения.
2- Циклопропил-Ы-метокси-Ы-метилацетамид
В перемешанный раствор 2-циклопропилуксусной кислоты (1 г) в DCM (30 мл) добавляли CDI (1,86 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 часов при к.т., а затем добавляли гидрохлорид О,N-диметилгидроксиламина (1,07 г) . Реакционную смесь перемешивали в течение 2 0 часов при к. т. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл), а затем экстрагировали DCM (30 мл х 3). Органическую фазу промывали водой (50 мл), НС1 (1 н, 30 мл),
насыщенным ЫаНСОз (30 мл) и сушили над ЫагЭО,}. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении с получением титульного соединения.
(R)-3-[6-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-3-илокси]-пирролидин-2-он
Следуя стандартной процедуре 3 в ходе реакции б-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ола с (S)-З-гидроксипирролидин-2-оном получали титульное соединение. MS ESI+: масса/заряд = 277 [М+Н]+.
б-(2,2,2-Трифторэтокси)пиридин-3-ол
Следуя стандартным процедурам 4 и 5 в ходе преобразования 5-бром-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридина до бороната и оксиления получали титульное соединение. MS ESI+: масса/заряд = 194 [М+Н]+.
5- Бром-2-(2, 2, 2-трифторэтокси)пиридин
Следуя стандартной процедуре б, реакция 5-бром-2-фторпиридина с 2,2,2-трифторэтанолом давала титульное соединение. MS ESI+: масса/заряд = 256 [М+Н]+.
Получение арилбромидов
6- Бром-2-циклопропил-[1, 2, 4]триазоло[1,5-а]пиридин
Смесь 5-бром-1,2-диаминопиридиния 2,4,6-
триметилбензолсульфоната (3,0 г) и циклопропилкарбонилхлорида
(1,6 г) в пиридине (20 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 часов. После охлаждения растворитель выпаривали и оранжевый остаток растворяли в воде (40 мл) и экстрагировали этилацетатом
(50 мл х 3). Органические экстракты промывали солевым раствором
и сушили над Na2S04. После фильтрования и выпаривания
растворителя полученный остаток очищали колоночной
хроматографией (силикагель, РЕ: ЕА = 5: 1) с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд = 238 [М+Н]+.
5-Бром-1,2-диаминопиридиния 2,4,б-триметилбензолсульфонат Раствор О-мезитилсульфонилгидроксиламина (6,33 г) в СНС1з
(200 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли 5-бром-пиридин-2-иламин
(9,0 г) и смесь перемешивали при к. т. в течение 3 часов. После завершения реакции осадок выделяли фильтрованием и сушили под вакуумом.
Метил-2-(б-бром-1-метил-З-оксоимидазо[1,5-а]пиридин-2(ЗН)-ил)ацетат
В раствор метил-2-(1-(5-бромпиридин-2-ил)этиламино)ацетата (2,9 г) и N, N-диэтилбензоламина (5,86 г) в толуоле (50 мл) добавляли трифосген (4,72 г) порционно при 0°С. Суспензию нагревали до к.т. и перемешивали в течение 2 часов, а затем смесь гасили водой (150 мл) и экстрагировали ЕА (50 мл х 3) . Объединенные органические фазы промывали солевым раствором и сушили над Na2S04. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с DCM/MeOH = 99:1, с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд = 299 [М+Н]+. Метил-2-(1-(5-бромпиридин-2-ил)этиламино)ацетат В раствор 1-(5-бромпиридин-2-ил)этанамина (3 г) в DMF (20 мл) добавляли К2СОз (2,1 г) и метил-2-бромацетат (2,3 г) при к. т. и суспензию перемешивали в течение 3 часов, а затем смесь выливали в воду (100 мл) . Водную фазу экстрагировали при помощи ЕА (40 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором и сушили над Na2S04. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с DCM/MeOH = 99:1, с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд = 273 [М+Н]+.
1-(5-Бромпиридин-2-ил)этанамин
В перемешанный раствор 5-бромпиколинонитрила (10 г) в сухом THF (150 мл) добавляли метилмагния бромид (20 мл, ЗМ в THF) при -20°С. После добавления смеси дали нагреться до к.т. при перемешивании в течение 3 0 минут. Реакционную смесь затем обрабатывали с помощью МеОН (2 00 мл) и NaBH4 (4 г) . Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 15 часов и затем выливали в раствор NaOH в воде (200 мл, 1М) . Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, а водную фазу экстрагировали с помощью ЕА (100 мл х 3) . Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над Na2S04. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с DCM/MeOH = 99:1, с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд = 201 [М+Н]+.
Метил-2-(б-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)ацетат
Смесь 5-бром-1,2-диаминопиридиния 2,4,6-
триметилбензолсульфоната (2,8 г) и сложного метилового эфира хлоркарбонилуксусной кислоты (2,2 г) в пиридине (25 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 часов. После охлаждения удаляли летучие вещества. Оранжевый остаток растворяли в воде
(50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл х 3) . Органические экстракты промывали солевым раствором и сушили над Na2S04. После фильтрования и выпаривания растворителя полученный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, РЕ/ЕА = 5:1) с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд = 270
[М+Н]+.
Метил-б-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксилат
В раствор 5-бром-1,2-диаминопиридиния 2,4,6-
триметилбензолсульфоната (3,0 г) в пиридине (30 мл) добавляли сложный метиловый эфир хлороксоуксусной кислоты (1,9 г) . Смесь перемешивали при 100°С в течение 5 часов. После охлаждения летучие вещества удаляли под вакуумом и оранжевый остаток растворяли в воде (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл х 3) . Органические экстракты промывали солевым раствором и сушили над Na2S04. После фильтрования и выпаривания растворителя полученный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, РЕ/ЕА = 4:1) с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд = 256 [М+Н]+.
2-(б-Бром-З-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(ЗН)-ил)-N,N-диметилацетамид
В смесь б-бром-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она (1,0 г), карбоната цезия (3,0 г) и DMF (10 мл) добавляли 2-6poM-N,N-диметилацетамид (776 мг). Через 12 часов реакционную смесь разделяли между водой и ЕА. Водную фазу экстрагировали при помощи ЕА. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na2S04 и выпаривали. Остаток суспендировали в метаноле (2 мл) и ацетоне (10 мл) . Полученный осадок выделяли фильтрованием с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд = 299 [М+Н]+.
Метил-2-(б-бром-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(ЗН)-ил)ацетат
В раствор б-бром-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она (5,5 г), в DMF (100 мл) добавляли К2СОз (7,1 г) при к. т. Суспензию перемешивали в течение 3 0 минут, а затем добавляли метил-2-бромацетат (5,9 г) . Смесь перемешивают в течение 20 минут при к.т. Реакционную смесь разделяли между водой (50 0 мл) и ЕА (100 мл х 3) . Объединенные органические фазы промывали водой (50 мл х 2) и солевым раствором (30 мл) и сушили над Na2S04. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток промывали н-гексаном. Остаток сушили под высоким вакуумом с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд = 286 [М+Н]+.
б-Бром-2-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он В раствор б-бром-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она (3 г), в DMF (50 мл) добавляли К2С03 (3, 87 г) при к. т. Суспензию перемешивали в течение 3 0 минут, а затем добавляли йодметан (3,98 г). Смесь перемешивали в течение 2 0 часов при к.т. Реакционную смесь разделяли между водой (300 мл) и ЕА (100 мл х 3) . Органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над Na2S04. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд = 228 [М+Н]+.
б-Бром- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он
Суспензию 5-бром-2-гидразинилпиридина (6,0 г) и 1,1'-карбонилдиимидазола (5,69 г) в ацетонитриле (75 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Осадок собирали фильтрованием и промывали ацетонитрилом (25 мл) с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд = 214 [М+Н]+.
5-Бром-2-гидразинилпиридин
Моногидрат гидразина (10 мл) добавляли в раствор 2,5-дибромпиридина (10 г) в пиридине (100 мл) при к. т., и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения до к. т. летучие соединения выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли гидроксид натрия (100 мл, 0,5 н) и
DCM (100 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM (100 мл х 4) . Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд = 188 [М+Н]+.
2-(б-Бром-8-фтор-З-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(ЗН)-ил)-N,N-диметилацетамид
В смесь б-бром-8-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она (1,0 г) и DMF (10 мл) при 0°С добавляли NaH (207 мг, 50% в минеральном масле). Через 2 0 минут добавляли 2-6poM-N,N-диметилацетамид (716 мг). Смеси позволяли нагреться до к.т. и перемешивали в течение 2 часов. Смесь выливали в хлорид аммония (10% водный) и экстрагировали с помощью ЕА (3 х) . Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2S04 и выпаривали. Остаток суспендировали в МТВЕ и полученное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд = 317 [М+Н]+.
Метил-2-(б-бром-8-фтор-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(ЗН)-ил)ацетат
В суспензию б-бром-8-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она (6,90 г), в DMF (70 мл) добавляли метил-2-хлорацетат (6,48 г) и К2С03 (8, 24 г) . После добавления полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали с помощью ЕА (100 мл х 3). объединенные органические слои промывали водой (50 мл х 3) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с EA/DCM/PE (1:12:6), с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд = 304 [М+Н]+.
6-Бром-8-фтор-2-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-
В суспензию б-бром-8-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она (3,0 г), в DMF (50 мл) добавляли Mel (1,62 г) и К2С03 (3,60 г). После добавления полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали с помощью ЕА (100 мл х 3) . Объединенные
органические слои промывали водой (50 мл х 3) и солевым раствором (50 мл), сушили над ЫагЭС^ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с EA/DCM/PE (1:12:6), с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд = 246 [М+Н]+.
б-Бром-8-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он В суспензию 5-бром-3-фтор-2-гидразинилпиридина (53,25 ммоль) в MeCN (100 мл) добавляли CDI (10,36 г) . После добавления полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли водой (50 мл), разрушали ультразвуком и фильтровали. Осадок на фильтре сушили под вакуумом и перекристаллизовывали с DCM и МеОН с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд = 232 [М+Н]+.
5-Бром-3-фтор-2-гидразинилпиридин
В раствор 5-бром-2,3-дифторпиридина (12,0 г) в EtOH (100 мл) добавляли гидрат гидразина (85%, 30 мл). После добавления полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли водой (50 мл), разрушали ультразвуком и фильтровали. Осадок на фильтре сушили под вакуумом с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд = 206 [М+Н]+.
Метил-2-(б-бром-2Н-индазол-2-ил)ацетат
В смесь б-бром-1Н-индазола (2,5 г) и DMF (20 мл) добавляли NaH (716 мг, 50% в минеральном масле). Через 10 минут добавляли метилбромацетат (2,16 г) и смесь перемешивали в течение 3 часов. Смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой сушили над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с ЕА/гептаном (2:1), с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд = 2 69 [М+Н]+.
Метил-2-(5-бром-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)ацетат В смесь 2-(5-бром-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)уксусной кислоты (1,92 г) и метанола (90 мл) добавляли TMSCHN2 (6,5 мл, 2М в гексане). Выпаривание смеси дало остаток, который разделяли
SGC (ЕА/гептан = 1:2 - 1:1) с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд = 270 [М+Н]+.
2-(5-Бром-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)уксусная кислота
Смесь NaOH (747 мг) и EtOH (20 мл) нагревали до тех пор, пока весь NaOH не растворялся. При к.т. 5-бром-1Н-бензотриазол (2,65 г) добавляли и смесь нагревали с обратным холодильником. Хлорацетат натрия (2,22 г) добавляли порциями. Через 12 часов нагревания с обратным холодильником смеси позволяли остыть до к. т. и осадок собирали фильтрованием. Неочищенный материал растворяли в воде (50 мл) и рН доводили до 3 путем добавления конц. НС1. Полученное твердое вещество выделяли фильтрованием и промывали водой с получением титульного соединения (смеси региоизомеров). MS ESI+: масса/заряд = 256 [М+Н]+.
2-(б-Бром-4-фтор-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-N,N-диметилацетамид
В смесь 5-бром-7-фтор-1Н-бензо[d][1,2,3]триазола (1,98 г), карбоната цезия (5,97 г) и DMF (30 мл) добавляли 2-6poM-N,N-диметилацетамид (1,60 г) . Через 2 дня смесь фильтровали и летучие соединения выпаривали. Остаток отделяли препаративной HPLC с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд = 301 [М+Н]+.
5-Бром-7-фтор-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол
В смесь 5-бром-3-фторбензол-1,2-диамина (650 мг) , уксусной кислоты (4,5 мл) и воды (1,5 мл) добавляли при 0°С НС1 (0,2 мл, 35%) и NaN02 (280 мг в 1,5 мл воды) . Через 30 минут смесь разделяли между водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na2S04 и концентрировали с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд = 216 [М+Н]+.
Этил-2-(б-бромимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)ацетат Смеси нейтрального оксида алюминия (14,7 г), этил-4-бромацетоацетата (3,02 г) и 2-амино-4-бромпиридина (2,5 г) позволяли отстояться в течение ночи. Добавляли DCM (25 мл) и смесь перемешивали в течение 2 4 часов. Нерастворимый материал удаляли фильтрованием через короткую насадку с силикагелем, элюируя DCM/MeOH. Фильтрат концентрировали и очищали
препаративной HPLC с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд = 283 [М+Н]+. Получение примеров 2
Пример 2-01 (Стандартная процедура 7)
В смесь (R)-2-(б-(3-((б-(циклопропилметокси)пиридин-З-
ил) окси)-2-оксопирролидин-1-ил)-8-фтор-З-оксо-
[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(ЗН)-ил)уксусной кислоты (100 мг), DIPEA (85 мг) и DMF (2 мл) добавляли EDCI (46 мг) и HOBt (32 мг). Через 30 минут добавляли диметиламин (120 мкл, 2М в THF) и смесь перемешивали в течение 12 часов. Выпаривание реакционной смеси обеспечивало остаток, который очищали препаративной HPLC с получением примера 2-01.
Следуя в общем данной процедуре примеры 2 в таблице 2 получали путем сочетания подходящей кислоты с соответствующим амином.
2-05
1, 55
423,3
Пригодность в фармакологии
Биологическую активность соединений настоящего изобретения можно показать известными анализами in vitro. Примеры включают in vitro клеточный анализ для рекомбинантного и нерекомбинантного GPR119, как описано далее.
Функциональные клеточные анализы, измеряющие высвобождение сАМР, опосредованное GPR119
Соединения по настоящему изобретению, которые являются агонистами GPR119, характеризовали функциональными анализами, измеряющими ответ сАМР клеточных линий НЕК-2 93, устойчиво экспрессирующих рекомбинантный GPR119 у человека, мыши или крысы, или путем использования клеточной линии HIT-T15 хомяка, экпрессирующей GPR119 эндогенно. Содержание сАМР определяли при помощи набора на основе гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF) от Cisbio Corp. (номер по каталогу 62АМ4РЕС). Для получения клетки делили на колбы с культурой Т17 5 и растили около зоны слияния в среде (DMEM / 10% FCS для клеток НЕК-293 и среда F-12K/10% лошадиной сыворотки/2,5% FCS для клеток HIT-T15, соответственно). Среду затем удаляли и клетки промывали PBS, не содержащим ионы кальция и магния, с последующей обработкой протеиназы аккутазой (Sigma-Aldrich, номер по каталогу А6964). Оторвавшиеся клетки промывали и повторно суспендировали в буфере для анализа (1 х HBSS; 20 мМ HEPES, 0,1% BSA, 2 мМ IBMX) и определяли плотность клеток. Затем их разбавляли до 400000 клеток/мл и 2 5 мкл аликвоту вливали в лунки 9б-луночных планшетов. Для измерения 25 мкл тестового соединения в буфере для анализа добавляли и инкубировали в течение 3 0 минут при комнатной температуре. После добавления реагентов HTRF, разбавленных в буфере для лизиса, планшеты инкубировали в течение 1 часа, с последующим измерением отношения флуоресценции при 665 относительно 620 нм. Активность агонистов определяли путем определения концентраций, которые вызывали 50%
максимального ответа/активации (ЕС50) . См. таблицу 3 для типичных данных, полученных при использовании клеточной линии, экспрессирующей GPR119 человека.
Соединения по настоящему изобретению показывают значения ЕС50 обычно в диапазоне от приблизительно 0,001 до 100 мкМ, предпочтительно от приблизительно 0,001 до 10 мкМ, более предпочтительно от приблизительно 0,001 до 1 мкМ и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,001 до 0,3 мкМ.
Таблица 3.
Пример
ЕС50 [мкМ]
Пример
ЕС50 [мкМ]
Пример
ЕС50 [мкМ]
1-01
11,300
1-13
0, 179
1-25
0,249
1-02
0, 851
1-14
0,701
1-26
0, 113
1-03
7, 620
1-15
0, 924
1-27
1, 870
1-04
0, 155
1-16
12,000
1-28
0, 070
1-05
7, 990
1-17
2, 110
1-30
0,203
1-06
17,300
1-18
0, 034
2-01
0, 126
1-07
1,580
1-19
> 100
2-02
0, 123
1-08
5, 540
1-20
9, 920
2-03
0, 127
1-09
0, 191
1-21
2, 050
2-04
0,343
1-10
0, 658
1-22
0, 182
2-05
0, 196
1-11
0,206
1-23
4,200
пустой
пустой
1-12
0,269
1-24
6, 170
пустой
пустой
На основании показанной способности соединений по настоящему изобретению активировать GPR119, предполагается, что указанные соединения пригодны для лечения заболеваний и/или предупреждения состояний, которые модулируются GPR119.
В частности, соединения по настоящему изобретению могут быть пригодны для лечения связанных с GPR119 заболеваний и/или профилактики опосредованных GPR119 состояний у людей.
Соединения по настоящему изобретению являются особенно подходящими для лечения и/или предупреждения
1а) нарушений метаболизма жирных кислот и нарушений поглощения глюкозы
lb) нарушений, при которых происходит резистентность к инсулину
2) сахарного диабета, в частности сахарного диабета 2 типа, в том числе для предупреждения осложнений, связанных с ним. Конкретными аспектами в данном контексте являются
a) лечение гипергликемии
b) улучшение резистентности к инсулину
c) улучшение толерантности к глюкозе
d) защита панкреатических бета-клеток б) улучшение работы бета-клеток
f) предупреждение микро- и макрососудистых нарушений, таких как
a. ретинопатия
b. атеросклероз
С. нефропатия и микроальбуминурия d. невропатия
д) хроническое воспаление низкой интенсивности
3) различных других состояний, которые могут быть связаны с метаболическим синдромом или синдромом X, таких как
a) увеличенный размер брюшной полости
b) ожирение
c) нарушения функций печени
a. жировая инфильтрация печени
b. стеатоз
c. стеатогепатит
d. цирроз
d) дислипидемия (например, гипертриглицеридемия,
гиперхолестеринемия, гиперлипопротеинемия и/или низкий уровень
HDL)
e) резистентность к инсулину
f) гиперкоагуляция д) гиперурикемия
h) тромбоз, гиперкоагулированные и предтромбозные состояния
(артериальные и венозные)
i) высокое кровяное давление
j) эндотелиальная дисфункция
к) ишемическая болезнь сердца, например, (без ограничения) после инфаркта миокарда, заболеваний, связанных с повышенным кровяным давлением, или кардиомиопатии
4) сердечно-сосудистых заболеваний, например, (без ограничения) инфаркт миокарда и инсульт
5) связанные с костями заболевания и нарушения, характеризующиеся сниженной массой костей, такие как
a) остеопороз
b) ревматоидный артрит
c) остеоартрит.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы I
R1a R1bO
R2c
R2a
(")
в которой
А представляет собой N или С;
В представляет собой СО, N или СН;
Е представляет собой N или С;
G представляет собой N или CR30;
где по меньшей мере одна из групп А, В, Е или G представляет собой N;
R30 представляет собой Н или (CR11R12)n-R32 ;
Rll, R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-Сб) -алкил;
п равно 0, 1, 2 или 3;
R32 представляет собой (Ci-C6) -алкил, (С3-С8)-циклоалкил, C00R13, CONR14R15, S02R16 или ОН;
R13 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой Н, (Ci~ С6)-алкил, (Ci-C6) -алкил, замещенный 0R17, или (С3-С6)-циклоалкил;
или R14 и R15 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из списка, состоящего из О, S и NR18;
где 4-, 5- или б-членный гетероцикл может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из списка, состоящего из (Ci-C4)-алкила и OR17;
R16 представляет собой (Ci-C6)-алкил;
R17 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R18 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rla, Rib, Rlc независимо друг от друга представляют собой Н, F, С1, Вг, (Ci-Сб) -алкил или CN;
R2a, R2b, R2c независимо друг от друга представляют собой Н, F, С1, Вг, (Ci-Сб) -алкил или CN;
Y представляет собой N или СН;
Z представляет собой связь, О, CR5R5' , NR6, С=0, S, SO или
S02;
R5, R5' , R6 независимо друг от друга представляют собой Н или (С1-С4) -алкил;
R3 представляет собой связь или (CR7R7')P,* р равно 0, 1, 2, 3 или 4;
R7, R7' независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-Сб) -алкил;
R4 представляет собой (Ci-C6) -алкил, 0R8, (С3-С8) -циклоалкил, (С5-С8) -бициклоалкил, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, фенил или 5- или б-членное гетероарильное кольцо;
где группы (С3-С8) -циклоалкил, (С5-С8)-бициклоалкил, 4-, 5-или б-членный гетероцикл, фенил, 5- или б-членное гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из (С1-С4) -алкила, (С1-С4) -алканоила, гидрокси, гидрокси- (С1-С4) -алкила, (С1-С3) -алкокси- (С1-С4) -алкила, оксо, F или С1;
R8 представляет собой Н, (Ci-C6) -алкил, гидрокси- (С1-С4) -алкил или (Ci-C3)-алкилокси-(С1-С4)-алкил;
причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью замещены атомами фтора;
в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
2. Соединение формулы I по п. 1, где
положение 3 пирролидинонового кольца характеризуется (Я) -конфигурацией.
3. Соединение формулы I по п. 1 или п. 2, где
Y представляет собой N.
4. Соединение формулы I по любому из пп. 1-3, где Z представляет собой О.
5. Соединение формулы I по любому из пп. 1-4, где R3 представляет собой СН2.
6. Соединение формулы I по любому из пп. 1-4, где
R4 представляет собой (С3-С8)-циклоалкил;
7. Соединение формулы I по любому из пп. 1-4, которое
представляет собой соединение формулы 1а,
в которой
А представляет собой N или С;
В представляет собой СО, N или СН;
Е представляет собой N или С;
G представляет собой N или CR30;
где по меньшей мере одна из групп А, В, Е или G представляет собой N;
R30 представляет собой Н или (CR11R12)n-R32 ;
Rll, R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-C6) -алкил;
п равно 0, 1, 2 или 3;
R32 представляет собой (Ci-C6) -алкил, (С3-С8)-циклоалкил, C00R13, CONR14R15, S02R16 или ОН;
R13 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой Н, (Ci~ С6)-алкил, (Ci-C6) -алкил, замещенный 0R17, или (С3-С6)-циклоалкил;
или R14 и R15 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из списка, состоящего из О, S и NR18;
где 4-, 5- или б-членный гетероцикл может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из списка, состоящего из (Ci-C4)-алкила и 0R17;
R16 представляет собой (Ci-C6)-алкил;
R17 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R18 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rla, Rlc независимо друг от друга представляют собой Н, F, С1, Вг, (Ci-Сб) -алкил или CN;
R2a представляет собой Н, F, CI, Br, (Ci-C6)-алкил или CN; R3 представляет собой связь или (CR7R7')P,* р равно 0, 1, 2, 3 или 4;
R7, R7' независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-Сб) -алкил;
R4 представляет собой (Ci-C6) -алкил, 0R8, (С3-С8) -циклоалкил, (С5-С8) -бициклоалкил, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, фенил или 5- или б-членное гетероарильное кольцо;
где группы (С3-С8)-циклоалкил, (С5-С8) -бициклоалкил, 4-, 5-или б-членный гетероцикл, фенил, 5- или б-членное гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из (С1-С4) -алкила, (С1-С4) -алканоила, гидрокси, гидрокси- (С1-С4) -алкила, (С1-С3) -алкокси- (С1-С4) -алкила, оксо, F или С1;
R8 представляет собой Н, (Ci-C6) -алкил, гидрокси- (С1-С4) -алкил или (Ci-C3)-алкилокси-(С1-С4)-алкил;
причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью замещены атомами фтора;
в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
8. Соединение формулы I по п. 7, где
А представляет собой N или С;
В представляет собой СО, N или СН;
Е представляет собой N или С;
G представляет собой N или CR30;
где по меньшей мере одна из групп А, В, Е или G представляет собой N;
R30 представляет собой (CR11R12)n-R32 ;
Rll, R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-Сб) -алкил;
п равно 0, 1 или 2;
R32 представляет собой (Ci-C6) -алкил, (С3-С8)-циклоалкил, C00R13, CONR14R15 или ОН;
R13 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой Н, (Ci~ Сб) -алкил, (Ci-Сб) -алкил, замещенный 0R17, или (С3-С6) -циклоалкил;
или R14 и R15 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из списка, состоящего из О, S и NR18;
где 4-, 5- или б-членный гетероцикл может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из списка, состоящего из (Ci-C4)-алкила и 0R17;
R16 представляет собой (Ci-C6)-алкил;
R17 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R18 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rla, Rlc независимо друг от друга представляют собой Н, F, CI, Br, (Ci-C6) -алкил или CN;
R2a представляет собой Н, F, CI, Br, (Ci-C6)-алкил или CN; R3 представляет собой СН2;
R4 представляет собой (С3-С8)-циклоалкил, который может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из (Ci-C4)-алкила и F;
причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью замещены атомами фтора;
в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
9. Соединение формулы 1а по п. 7 или п. 8, где
А представляет собой N или С;
В представляет собой СО, N или СН;
Е представляет собой N или С;
G представляет собой N или CR30;
где по меньшей мере одна из групп А, В, Е или G представляет собой N;
R30 представляет собой (CR11R12)n-R32 ;
Rll, R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-Сб) -алкил;
п равно 0, 1 или 2;
R32 представляет собой (Ci-C6) -алкил, (С3-С8) -циклоалкил, C00R13, CONR14R15 или ОН;
R13 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой Н, (Ci~ Сб) -алкил, (Ci-Сб) -алкил, замещенный 0R17, или (С3-С6) -циклоалкил;
или R14 и R15 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из списка, состоящего из О, S и NR18;
где 4-, 5- или б-членный гетероцикл может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из списка, состоящего из (Ci-C4)-алкила и 0R17;
R16 представляет собой (Ci-C6)-алкил;
R17 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R18 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rla, Rlc независимо друг от друга представляют собой Н, F, CI, Br, (Ci-C6) -алкил или CN;
R2a представляет собой Н, F, CI, Br, (Ci-C6)-алкил или CN;
R3 представляет собой СН2;
R4 представляет собой (С3-С8)-циклоалкил;
причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью замещены атомами фтора;
в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
10. Соединение формулы 1а п. 7-9, где
А представляет собой N или С;
В представляет собой СО, N или СН;
Е представляет собой N или С;
G представляет собой N или CR30;
где по меньшей мере одна из групп А, В, Е или G представляет собой N;
R30 представляет собой CH2CONR14R15;
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой Н, (Ci~ Сб) -алкил, (Ci-Сб) -алкил, замещенный OR17, или (С3-С6) -циклоалкил; R17 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rla, Rlc независимо друг от друга представляют собой Н или
R2a представляет собой Н;
R3 представляет собой СН2;
R4 представляет собой (С3-С8)-циклоалкил;
в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
11. Соединение, выбранное из списка, состоящего из
(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-1-(2-циклопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-б-ил)пирролидин-2-она,
(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-1-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-б-ил)пирролидин-2-она,
(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-1-имидазо[1,2-а]пиридин-б-илпирролидин-2-она,
метил-2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-метил-З-оксоимидазо[1,5-а]пиридин-2-ил]ацетата,
(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-1-([1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-б-ил)пирролидин-2-она,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]уксусной кислоты,
метил-2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]ацетата,
метил-б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксилата,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]-N,N-диметилацетамида,
8-фтор-б-[(3R)-3-[[б-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-она,
2 - [б-[ (3R) - 3- [ [б- (4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]-
N,N-диметилацетамида,
2 - [б- [ (3R)-3-[4-(2-(циклопропилацетил)фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]-N,N-диметилацетамида,
2-[б-[(3R)-3-[4-(2-(циклопропилацетил)фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-З-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]-N,N-диметилацетамида,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-она,
метил-2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]индазол-2-ил]ацетата,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]индазол-2-ил]уксусной кислоты,
2- [5- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]бензотриазол-2-ил]уксусной кислоты,
метил-2-[5-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]бензотриазол-2-ил]ацетата,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]уксусной кислоты,
метил-2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-у1]имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]ацетата,
(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-1-(2-метилбензотриазол-5-ил)пирролидин-2-она,
2- [ б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фторбензотриазол-2-ил]-N,N-диметилацетамида,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-Зона,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]уксусной кислоты,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-2Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-Зона,
метил-2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]ацетата,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-2-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-она,
метил-2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-З-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]ацетата,
(R)-2-(б-(3-((б-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)окси)-2-оксопирролидин-1-ил)-8-фтор-З-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(ЗН)-ил)уксусной кислоты,
2- [ б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-З-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]-N,N-диметилацетамида,
Ы-циклопропил-2- [ б- [ (3R) -3- [ [б- (циклопропилметокси) -3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-З-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]ацетамида,
2- [5- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-бензотриазол-2-ил]-N,N-диметилацетамида,
2-[5-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]бензотриазол-2-ил]-N-(2-гидроксиэтил)ацетамида,
2-[5-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-бензотриазол-2-ил]ацетамида,
б-[(3R)-3-[[б-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксо-пирролидин-1-ил]-2-(метилсульфонилметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-она,
б- [ (3R)-3-[4-(циклопропанкарбонил)фенокси]-2-оксо-пирролидин-1-ил]-2-(метилсульфонилметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-она,
2-( метилсульфонилметил)- б-[(3R)-2-оксо-З-[[б-(2,2,2-
трифторэтокси)-3-пиридил]окси]пирролидин-1-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-она и
N, Ы-диметил-2- [5- [ (3R) -2-оксо-З- [ [б- (2,2, 2-трифторэтокси) -3-пиридил]окси]пирролидин-1-ил]индазол-2-ил]ацетамида
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п. 11, которое представляет собой 2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-
оксопирролидин-1-ил]-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п. 11, которое представляет собой
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-З-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п. 11, которое представляет собой Ы-циклопропил-2- [ б- [ (3R) -3- [ [б- (циклопропилметокси) -3-
пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-З-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]ацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере
одно соединение по любому из пп. 1-14 или физиологически
приемлемую соль любого из них для применения в качестве
фармацевтического препарата.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15, содержащая
дополнительно один или несколько активных ингредиентов,
выбранных из списка, включающего:
инсулин и производные инсулина, GLP-1, аналоги GLP-1 и агонисты рецепторов GLP-1, полимерсвязанные GLP-1 и аналоги GLP-1, двойные агонисты GLP-1/GIP, двойные агонисты рецепторов GLP-1/глюкагона, PYY3-36 или его аналоги, панкреатический полипептид или его аналоги, агонисты или антагонисты рецепторов глюкагона, агонисты или антагонисты рецепторов GIP, антагонисты или обратные агонисты грелина, ксенин и его аналоги, ингибиторы DDP-IV, ингибиторы SGLT-2, двойные ингибиторы SGLT-2/SGLT-1, бигуаниды, тиазолидиндионы, агонисты PPAR, модуляторы PPAR, сульфонилмочевины, меглитиниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы, амилин и аналоги амилина, агонисты GPR119, агонисты GPR4 0, агонисты GPR120, агонисты GPR142, агонисты TGR5, стимуляторы АМРК, активаторы АМРК, ингибиторы И-бета-HSD, активаторы
глюкокиназы, ингибиторы DGAT, ингибиторы протеин-
тирозинфосфатазы-1, ингибиторы глюкозо-б-фосфатазы, ингибиторы
фруктозо-1,б-бисфосфатазы, ингибиторы гликогенфосфорилазы,
ингибиторы фосфоенолпируваткарбоксикиназы, ингибиторы киназы
гликогенсинтазы, ингибиторы киназы пируватдегидрогеназы,
антагонисты CCR-2, модуляторы переносчика глюкозы-4, агонисты
рецептора соматостатина 3, ингибиторы HMG-CoA-редуктазы,
фибраты, никотиновую кислоту и ее производные, агонисты
рецептора никотиновой кислоты 1, ингибиторы АСАТ, ингибиторы
всасывания холестерина, вещества, связывающие желчные кислоты,
ингибиторы IBAT, ингибиторы МТР, модуляторы PCSK9, активатор
рецептора LDL (избирательные в отношении печени бета-агонисты
рецепторов тиреоидных гормонов), соединения, повышающие уровень
HDL, модуляторы липидного обмена, ингибиторы PLA2, энхансеры
АроА-I, ингибиторы синтеза холестерина, омега-3 жирные кислоты и
их производные, активные вещества для лечения ожирения,
антагонисты рецепторов СВ1, антагонисты МСН-1, агонисты и
частичные агонисты рецепторов МС4, антагонисты NPY5 или NPY2,
агонисты NPY4, агонисты бета-3 адренорецепторов, лептин или
миметики лептина, агонисты рецепторов 5НТ2с, ингибиторы липазы,
ингибиторы ангиогенеза, антагонисты НЗ, ингибиторы AgRP, тройные
ингибиторы поглощения моноаминов, ингибиторы MetAP2,
антисмысловые олигонуклеотиды, направленные против
продуцирования рецептора 4 фактора роста фибробластов или
пептида-1, нацеленного на прохибитин, лекарственные средства для
воздействия на высокое кровяное давление, хроническую сердечную
недостаточность или атеросклероз, антагонисты рецепторов
ангиотензина II, двойные блокаторы рецепторов ангиотензина
(ARB), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ),
активаторы ангиотензинпревращающего фермента 2 (АСЕ-2),
ингибиторы ренина, ингибиторы проренина, ингибиторы
эндотелинпревращающего фермента (ЕСЕ), блокаторы рецепторов эндотелина, антагонисты эндотелина, диуретики, антагонисты альдостерона, ингибиторы альдостеронсинтазы, альфа-блокаторы, антагонисты альфа-2 адренорецептора, бета-блокаторы, смешанные альфа-/бета-блокаторы, антагонисты кальция/блокаторы кальциевых
каналов (СВВ), двойной минералокортикоид/ССВ,
противогипертонические средства центрального действия,
ингибиторы нейтральной эндопептидазы, ингибиторы аминопептидазы-
А, ингибиторы вазопептида, двойные ингибиторы вазопептида,
ингибиторы неприлизина-АСЕ, ингибиторы неприлизина-ЕСЕ,
ингибиторы рецепторов ангиотензина (AT) - неприлизина двойного
действия, двойные антагонисты АТ1/эндотелина-1 (ЕТА),
расщепители конечных продуктов усиленного гликирования, рекомбинантную реналазу, вакцины против высокого кровяного давления, вакцины против RAAS, ATI- или АТ2-вакцины, модуляторы генных полиморфизмов с противогипертоническим эффектом и ингибиторы агрегации тромбоцитов.
17. Фармацевтическая композиция по п. 15, содержащая дополнительно метформин.
18. Фармацевтическая композиция по п. 15, содержащая дополнительно по меньшей мере один ингибитор DDP-IV.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, где ингибитор
DDP-IV выбран из списка, состоящего из алоглиптина,
линаглиптина, саксаглиптина, ситаглиптина, анаглиптина,
тенелиглиптина, трелаглиптина, вилдаглиптина, гемиглиптина,
омариглиптина, эвоглиптина и дутоглиптина.
20. Фармацевтическая композиция по п. 15, содержащая дополнительно по меньшей мере один ингибитор SGLT-2.
21. Фармацевтическая композиция по п. 20, где ингибитор SGLT-2 выбран из списка, состоящего из канаглифлозина, дапаглифлозина, ремоглифлозина, этабоната ремоглифлозина, серглифлозина, эмпаглифлозина, ипраглифлозина, тофоглифлозина, лузеоглифлозина и эртуглифлозина.
22. Фармацевтическая композиция по п. 15, содержащая дополнительно по меньшей мере один агонист GPR4 0.
23. Фармацевтическая композиция по п. 22, где агонист GPR40
выбран из списка, состоящего из TUG-424, Р-1736, Р-11187, JTT-
851, GW9508, CNX-011-67, АМ-1638 иАМ-5262.
24. Фармацевтическая композиция по п. 15, содержащая дополнительно эзетимиб.
25. Фармацевтическая композиция по п. 15, содержащая
24.
дополнительно по меньшей мере один ингибитор HMG-CoA-редуктазы.
26. Фармацевтическая композиция по п. 25, где ингибитор HMG-CoA-редуктазы выбран из списка, состоящего из симвастатина, аторвастатина, розувастатина, правастатина, флувастатина, питавастатина, ловастатина, мевастатина, ривастатина и церивастатина.
27. Фармацевтическая композиция по п. 15, содержащая дополнительно по меньшей мере один агонист PPAR или модулятор PPAR.
28. Фармацевтическая композиция по п. 27, где агонист PPAR или модулятор PPAR представляет собой сароглитазар.
29. Фармацевтическая композиция по п. 27, где агонист PPAR или модулятор PPAR выбран из списка, состоящего из пиоглитазона, розиглитазона и лобеглитазона.
30. Фармацевтическая композиция по п. 15, содержащая дополнительно акарбозу.
31. Соединение формулы I по любому из пп. 1-14 для применения в качестве фармацевтического препарата.
32. Соединение формулы I по любому из пп. 1-14 для предупреждения и/или лечения диабета, ожирения, дислипидемии и связанных нарушений.
33. Соединение формулы I по любому из пп. 1-14 для предупреждения и/или лечения диабета.
34. Соединение формулы I по любому из пп. 1-14 для предупреждения и/или лечения ожирения.
35. Соединение формулы I по любому из пп. 1-14 для предупреждения и/или лечения дислипидемии.
36. Соединение формулы I по любому из пп. 1-14 для предупреждения и/или лечения заболевания, связанного с GPR119.
37. Способ лечения диабета, ожирения или дислипидемии у пациента, причем способ включает введение пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I по любому из пп. 1-14 .
38. Способ лечения диабета, ожирения, дислипидемии или высокого кровяного давления у пациента, причем способ включает введение пациенту эффективного количества по меньшей мере одного
26.
соединения формулы I по любому из пп. 1-14 и эффективного количества по меньшей мере одного другого соединения, пригодного для лечения диабета, ожирения, дислипидемии или высокого кровяного давления.
39. Способ по п. 38, где эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I по любому из пп. 1-14 и дополнительный активный ингредиент вводят пациенту одновременно.
40. Способ по п. 38, где эффективное количество по меньшей
мере одного соединения формулы I по любому из пп. 1-14 и
дополнительный активный ингредиент вводят пациенту
последовательно.
По доверенности
(19)
(19)
(19)