(57) Реферат / Формула:
Изобретение относится к соединениям изоиндолинона. Соединения изоиндолинона представляют собой модуляторы GPR119 и пригодны для предупреждения и/или лечения диабета, ожирения, дислипидемии и связанных нарушений. Настоящее изобретение также относится к применению соединений изоиндолинона в качестве активных ингредиентов в фармацевтических препаратах и фармацевтических композиций, содержащих их.
Евразийское (21) 201692007 (13) Al
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.02.28
(22) Дата подачи заявки 2015.04.02
(51) Int. Cl. C07D 401/14 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) A61K31/4439 (2006.01) C07D 403/04 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01)
A61K 31/404 (2006.01) A61K 31/41 (2006.01) A61K 31/4196 (2006.01)
A61K31/42 (2006.01) A61K 31/421 (2006.01) A61K31/425 (2006.01) A61P 3/00 (2006.01)
(54) СОЕДИНЕНИЯ ИЗОИНДОЛИНОНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ GPR119 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА, ОЖИРЕНИЯ, ДИСЛИПИДЕМИИ И СВЯЗАННЫХ С НИМИ НАРУШЕНИЙ
(31) 14305496.3
(32) 2014.04.04
(33) EP
(86) PCT/EP2015/057415
(87) WO 2015/150565 2015.10.08
(71) Заявитель: САНОФИ (FR)
(72) Изобретатель:
Швинк Лотар, Бунинг Кристиан, Гломбик Хайнер, Госсель Маттиас, Кадерайт Дитер, Халланн Нис, Ломанн Маттиас, Пеферлайн Кристоф, Риттер Курт (DE)
(57) Изобретение относится к соединениям изоин-долинона. Соединения изоиндолинона представляют собой модуляторы GPR119 и пригодны для предупреждения и/или лечения диабета, ожирения, дислипидемии и связанных нарушений. Настоящее изобретение также относится к применению соединений изоиндолинона в качестве активных ингредиентов в фармацевтических препаратах и фармацевтических композиций, содержащих их.
(74)
Представитель: Медведев В.Н. (RU)
2420-537138ЕА/55 СОЕДИНЕНИЯ И30ИНД0ЛИН0НА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ GPR119 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА, ОЖИРЕНИЯ, ДИСЛИПИДЕМИИ И СВЯЗАННЫХ С НИМИ
НАРУШЕНИЙ
Настоящее изобретение относится к соединениям изоиндолинона формулы I,
(")
в которой А, X, Rib, Rlc, R2a, R2b, R2c, R3, R4, R30, Y и Z определены как указано ниже. Соединения I изоиндолинона представляют собой модуляторы GPR119 и пригодны для предупреждения и/или лечения диабета, ожирения, дислипидемии и связанных нарушений. Настоящее изобретение также относится к применению соединений изоиндолинона формулы I в качестве активных ингредиентов в фармацевтических препаратах и фармацевтических композиций, содержащих их.
GPR119 представляет собой сопряженный с G-белком рецептор, который экспрессируется главным образом в бета-клетках поджелудочной железы и в К- и L-клетках кишечника. Исследования in vitro показали, что агонисты GPR119 путем активации сигнального пути сАМР в полученных из кишечника и поджелудочной железы клеточных линиях опосредуют секрецию GLP-1 и инсулина, соответственно. Это подтверждает гипотезу о том, что модуляторы GPR119, в частности агонисты, могут быть полезными для лечения диабета и связанных нарушений путем увеличения секреции инсулина и гормонов желудочно-кишечного тракта, таких как GIP, GLP-1 и PYY. Поскольку было обнаружено, что секреция инсулина является строго глюкозозависимой, можно в значительной степени избежать провоцирования гипогликемических приступов. Кроме того, положительные эффекты, такие как уменьшенное потребление пищи, можно ожидать из-за выделения пептидов желудочно-кишечного
тракта. Стимуляция бета-клеток посредством активации GPR119
может также улучшать работу бета-клеток и бета-клеточной массы.
Исследования агонистов GPR119 у грызунов показали предполагаемые
эффекты снижения уровня глюкозы. В некоторых таких исследованиях
на животных отмечали уменьшенное потребление пищи и потерю веса.
Недавние клинические исследования с агонистами GPR119 добавили
доказательств положительного влияния на характеристики липидов,
т.е. оценку HDL наряду со снижением LDL и триглицеридов у людей.
В WO2013/070463A2 раскрыто, что агонисты GPR119 можно
использовать для лечения нарушений, связанных с липидами крови.
В общем, модуляторы GPR119, в частности агонисты, могут иметь
терапевтическую пользу при предупреждении и/или лечении
нарушений обмена веществ у млекопитающих и, в частности, у
человека. Примеры таких нарушений и заболеваний включают
сахарный диабет типа 2, сахарный диабет типа 1, нарушение
толерантности к глюкозе, резистентность к инсулину, нарушение
функции бета-клеток, гипергликемию, гиперхолестеринемию,
дислипидемию, гипертриглицеридемию, синдром X, метаболический
синдром, ожирение, жировую инфильтрацию печени, стеатоз,
стеатогепатит, цирроз, микро- и макрососудистые нарушения,
высокое кровяное давление, хроническое воспаление низкой
интенсивности, ретинопатию, невропатию, нефропатию,
атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, эндотелиальную дисфункцию и связанные с костями заболевания, такие как остеопороз, ревматоидный артрит или остеоартрит.
Некоторые модуляторы GPR119 известны. Например, в WO2011146335 и WO2012037393 описаны замещенные пиперидинилом лактамы в качестве модуляторов GPR119. В WO2010048149 описаны гетероциклические модуляторы GPR119 для лечения заболевания и их получение. В WO2004110994 описано получение пиперазиниларилокси-и пиперазинилгетероарилокси-Ы-ариллактамов в качестве лигандов 5-НТ1В.
Целью настоящего изобретения было обеспечение новых соединений в качестве активных ингредиентов для фармацевтических препаратов.
Другой целью настоящего изобретения было обеспечение новых
соединений, которые будут снижать содержание глюкозы в крови у млекопитающих и которые являются подходящими для предупреждения и/или лечения диабета, ожирения, дислипидемии и связанных нарушений.
Еще одной целью было обеспечение новых модуляторов GPR119, в частности агонистов, которые можно использовать терапевтически для предупреждения и/или лечения диабета, ожирения, дислипидемии и связанных нарушений.
Следовательно, объектом настоящего изобретения является соединение формулы I,
(")
в которой
X представляет собой N или C-Rla;
А представляет собой CR31R33, NR31, CR31R33-NR31 или CR31=N;
R30 представляет собой Н или (CR11R12)n-R32 ; R31 представляет собой Н или (CR11R12)n-R32 ; R33 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rll, R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-Сб) -алкил;
п равняется 0, 1, 2 или 3;
R32 представляет собой (Ci-C6)-алкил, C00R13, CONR14R15, S(0)mR16, ОН, CN, (С3-С8)-циклоалкил, (С5-С8) -бициклоалкил, 4-, 5-или б-членный гетероцикл, фенил или 5- или б-членное гетероарильное кольцо;
где группы (С3-С8)-циклоалкил, (С5-С8) -бициклоалкил, 4-, 5-или б-членный гетероцикл, фенил, 5- или б-членное гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из списка: (Ci-C4) -алкил, (Ci-C4)-алканоил, гидрокси,
гидрокси- (С1-С4) -алкил, (Ci-C6) -алкилокси, (С1-С3) -алкилокси- (Ci-С4)-алкил, оксо, F и С1;
m равняется 0, 1 или 2;
R13 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой Н, (С3-Сб) -циклоалкил, (Ci-C6) -алкил, (Ci-C6) -алкил, замещенный 1-3 группами, выбранными из списка: 0R17, C00R19 и 4-, 5- или б-членный гетероцикл;
или R14 и R15 образуют, вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из списка: О, S и NR18;
где 4-, 5- или б-членный гетероцикл может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из списка: (Ci~ С4)-алкил и 0R17;
R16 представляет собой (Ci-C6)-алкил;
R17 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R18 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rla, Rib, Rlc независимо друг от друга представляют собой Н, F, CI, Br, (Ci-C6) -алкил или CN;
R2a, R2b, R2c независимо друг от друга представляют собой Н, F, CI, Br, (Ci-C6) -алкил, (С1-С3) -алкил, замещенный C00R19 или CN;
R19 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил; Y представляет собой N или СН;
Z представляет собой связь, О, CR5R5', NR6, С=0, S, SO или
S02;
R5, R5', R6 независимо друг от друга представляют собой Н или (С1-С4) -алкил;
R3 представляет собой связь или (CR7R7')p; р равняется 0, 1, 2, 3 или 4;
R7, R7' независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-Сб) -алкил;
R4 представляет собой F, CI, SF5, (Ci-C6) -алкил, (С2-С6)-алкенил, 0R8, (С3-С8)-циклоалкил, (С5-С8)-бициклоалкил, 4-, 5- или
б-членный гетероцикл, фенил или 5- или б-членное гетероарильное кольцо;
где группы (С3-С8)-циклоалкил, (С5-С8) -бициклоалкил, 4-, 5-или б-членный гетероцикл, фенил, 5- или б-членное гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из списка: (С1-С4) -алкил, (С1-С4) -алканоил, гидрокси, гидрокси- (С1-С4) -алкил, (С1-С3) -алкилокси- (С1-С4) -алкил, оксо, F и С1;
R8 представляет собой Н, (Ci-C6) -алкил, гидрокси- (С1-С4) -алкил или (С1-С3)-алкилокси-(С1-С4)-алкил;
причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью заменены атомами фтора;
в любой из его стереоизомерных форм, или смесь стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
В другой группе вариантов осуществления
положение 3 центрального пирролидинонового кольца характеризуется (Я) -конфигурацией.
В другой группе вариантов осуществления
X представляет собой C-Rla.
В другой группе вариантов осуществления
X представляет собой СН.
В другой группе вариантов осуществления
А представляет собой CR31R33 или NR31.
В другой группе вариантов осуществления
А представляет собой СН2.
В другой группе вариантов осуществления
R32 представляет собой C00R13, CONR14R15, S02R16 или ОН.
В другой группе вариантов осуществления
R32 представляет собой C00R13 или CONR14R15.
В другой группе вариантов осуществления
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой Н, (Ci~ Сб) -алкил, (Ci-Сб) -алкил, замещенный 0R17, или (С3-С6) -циклоалкил;
или R14 и R15 образуют, вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из списка: О, S
и NR18;
где 4-, 5- или б-членный гетероцикл может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из списка: (Ci-С4) -алкил и 0R17.
В другой группе вариантов осуществления
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой Н, (Ci~ Сб) -алкил или (Ci-Сб) -алкил, замещенный 0R17. В другой группе вариантов осуществления R16 представляет собой СН3. В другой группе вариантов осуществления
Rla, Rlc независимо друг от друга представляют собой Н, F или СН3.
В другой группе вариантов осуществления
Rib представляет собой Н.
В другой группе вариантов осуществления
Rla представляет собой Н или F.
В другой группе вариантов осуществления
Rib и Rlc представляют собой Н.
В другой группе вариантов осуществления
R2a представляет собой Н, F или СН3.
В другой группе вариантов осуществления
R2b и R2c представляют собой Н.
В другой группе вариантов осуществления
R2a, R2b и R2c представляют собой Н.
В другой группе вариантов осуществления
Y представляет собой N.
В другой группе вариантов осуществления Z представляет собой О.
В другой группе вариантов осуществления R7, R7' представляют собой Н. В другой группе вариантов осуществления р равняется 0, 1 или 2.
В другой группе вариантов осуществления
R4 представляет собой (Ci-C6) -алкил, (Ci-C6) -алкил, замещенный 1-3 группами F, (C3-Cs) -циклоалкил, (Cs-Cs)
бициклоалкил или фенил;
где группы (Сз-Cs)-циклоалкил и фенил могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из списка: (Ci-С4)-алкил и F.
В другой группе вариантов осуществления
R4 представляет собой (С3-С6)-циклоалкил.
В другой группе вариантов осуществления
R3 представляет собой СН2 или СН2-СН2.
В другой группе вариантов осуществления
R3 представляет собой СН2.
В другой группе вариантов осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1а,
О-R3-R4
(1а)
в которой
X представляет собой N или C-Rla;
А представляет собой CR31R33, NR31, CR31R33-NR31 или CR31=N;
R30 представляет собой Н или (CR11R12)n-R32 ; R31 представляет собой Н или (CR11R12)n-R32 ; R33 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rll, R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-Сб) -алкил;
п равняется 0, 1, 2 или 3;
R32 представляет собой (Ci-C6)-алкил, C00R13, CONR14R15, S(0)mR16, ОН, CN, (Сз-Cs)-циклоалкил, 4-, 5- или б-членный гетероцикл или 5- или б-членное гетероарильное кольцо;
где группы (С3-С8)-циклоалкил, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, 5- или б-членное гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из списка: (Ci~ С4)-алкил, (Ci-C4) -алканоил, гидрокси, гидрокси- (С1-С4) -алкил,
(Ci-Сб) -алкилокси, (С1-С3) -алкилокси- (С1-С4) -алкил, оксо, F и С1; m равняется 0, 1 или 2;
R13 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой Н, (С3-Сб) -циклоалкил, (Ci-C6) -алкил, (Ci-C6) -алкил, замещенный 1-3 группами, выбранными из списка: 0R17, C00R19 и 4-, 5- или б-членный гетероцикл;
или R14 и R15 образуют, вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из списка: О, S и NR18;
где 4-, 5- или б-членный гетероцикл может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из списка: (Ci-С4)-алкил и 0R17;
R16 представляет собой (Ci-C6) -алкил;
R17 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R18 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rla представляет собой Н, F, CI, Br, (Ci-C6)-алкил или CN;
R2a представляет собой Н, F, CI, Br, (Ci-C6)-алкил или CN;
Y представляет собой N или СН;
R3 представляет собой связь или (CR7R7')P;
р равняется 0, 1, 2, 3 или 4;
R7, R7' независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-Сб) -алкил;
R4 представляет собой (Ci-C6) -алкил, (С2-С6) -алкенил, 0R8, (С3-С8)-циклоалкил, (С5-С8) -бициклоалкил, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, фенил или 5- или б-членное гетероарильное кольцо;
где группы (С3-С8)-циклоалкил, (С5-С8) -бициклоалкил, 4-, 5-или б-членный гетероцикл, фенил, 5- или б-членное гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из списка: (С1-С4) -алкил, (С1-С4) -алканоил, гидрокси, гидрокси- (С1-С4) -алкил, (С1-С3) -алкилокси- (С1-С4) -алкил, оксо, F и С1;
R8 представляет собой Н, (Ci-C6) -алкил, гидрокси- (С1-С4) -алкил или (С1-С3)-алкилокси-(С1-С4)-алкил;
причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью заменены атомами фтора;
в любой из его стереоизомерных форм, или смесь стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
В другой группе вариантов осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1а, в которой
X представляет собой N или C-Rla;
А представляет собой CR31R33, NR31, CR31R33-NR31 или CR31=N;
R30 представляет собой Н или (CR11R12)n-R32 ; R31 представляет собой Н или (CR11R12)n-R32 ; R33 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rll, R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-C6) -алкил;
п равняется 0, 1, 2 или 3;
R32 представляет собой (Ci-C6)-алкил, C00R13, CONR14R15, S(0)mR16, ОН, CN, (С3-С8)-циклоалкил, 4-, 5- или б-членный гетероцикл или 5- или б-членное гетероарильное кольцо;
где группы (С3-С8)-циклоалкил, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, 5- или б-членное гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из списка: (Ci~ С4)-алкил, (Ci-C4) -алканоил, гидрокси, гидрокси- (С1-С4) -алкил, (Ci-C6) -алкилокси, (С1-С3) -алкилокси- (С1-С4) -алкил, оксо, F и С1;
m равняется 0, 1 или 2;
R13 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой Н, (Ci~ Сб) -алкил или (Ci-Сб) -алкил, замещенный 0R17, или (С3-С6)-циклоалкил;
или R14 и R15 образуют, вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из списка: О, S и NR18;
где 4-, 5- или б-членный гетероцикл может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из списка: (Ci-С4) -алкил и 0R17;
R16 представляет собой (Ci-C6)-алкил;
R17 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R18 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rla представляет собой Н, F, CI, Br, (Ci-C6)-алкил или CN;
R2a представляет собой Н, F, CI, Br, (Ci-C6)-алкил или CN;
Y представляет собой N или СН;
R3 представляет собой связь или (CR7R7')p;
р равняется 0, 1, 2, 3 или 4;
R7, R7' независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-Сб) -алкил;
R4 представляет собой (Ci-C6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, 0R8, (С3-С8)-циклоалкил, (С5-С8) -бициклоалкил, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, фенил или 5- или б-членное гетероарильное кольцо;
где группы (С3-С8)-циклоалкил, (С5-С8) -бициклоалкил, 4-, 5-или б-членный гетероцикл, фенил, 5- или б-членное гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из списка: (Ci-C4) -алкил, (Ci-C4) -алканоил, гидрокси, гидрокси- (Ci-C4) -алкил, (С1-С3) -алкилокси- (С1-С4) -алкил, оксо, F и С1;
R8 представляет собой Н, (Ci-C6) -алкил, гидрокси- (С1-С4) -алкил или (Ci-C3)-алкилокси-(С1-С4)-алкил;
причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью заменены атомами фтора;
в любой из его стереоизомерных форм, или смесь стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
В другой группе вариантов осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1а, в которой
X представляет собой C-Rla;
А представляет собой CR31R33 или NR31;
R30 представляет собой Н или (CR11R12)n-R32 ;
R31 представляет собой Н или (CR11R12)n-R32 ;
R33 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rll, R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-Сб) -алкил;
п равняется 0, 1, 2 или 3;
R32 представляет собой (Ci-C6)-алкил, C00R13, CONR14R15, S(0)mR16, ОН, CN, (Сз-Cs)-циклоалкил, 4-, 5- или б-членный гетероцикл или 5- или б-членное гетероарильное кольцо;
где группы (Сз-Cs)-циклоалкил, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, 5- или б-членное гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из списка: (Ci-С4)-алкил, (С1-С4) -алканоил, гидрокси, гидрокси- (С1-С4) -алкил, (Ci-Сб) -алкилокси, (С1-С3) -алкилокси- (С1-С4) -алкил, оксо, F и С1;
m равняется 0, 1 или 2;
R13 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой Н, (Ci~ Сб) -алкил или (Ci-Сб) -алкил, замещенный 0R17, или (С3-С6)-циклоалкил;
или R14 и R15 образуют, вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из списка: О, S и NR18;
где 4-, 5- или б-членный гетероцикл может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из списка: (Ci~ С4)-алкил и 0R17;
R16 представляет собой (Ci-C6)-алкил;
R17 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R18 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rla представляет собой Н или F;
R2a представляет собой Н, F, CI, Br, (Ci-C6)-алкил или CN;
Y представляет собой N или СН;
R3 представляет собой связь или (CR7R7')P;
р равняется 0, 1, 2, 3 или 4;
R7, R7' независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-Сб) -алкил;
R4 представляет собой (Ci-C6) -алкил, (С2-С6) -алкенил, 0R8, (С3-С8)-циклоалкил, (С5-С8) -бициклоалкил, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, фенил или 5- или б-членное гетероарильное кольцо;
где группы (С3-С8)-циклоалкил, (С5-С8) -бициклоалкил, 4-, 5
или б-членный гетероцикл, фенил, 5- или б-членное гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из списка: (С1-С4) -алкил, (С1-С4) -алканоил, гидрокси, гидрокси- (С1-С4) -алкил, (С1-С3) -алкилокси- (С1-С4) -алкил, оксо, F и С1;
R8 представляет собой Н, (Ci-C6) -алкил, гидрокси- (С1-С4) -алкил или (С1-С3)-алкилокси-(С1-С4)-алкил;
причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью заменены атомами фтора;
в любой из его стереоизомерных форм, или смесь стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
В другой группе вариантов осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1а, в которой
X представляет собой C-Rla;
А представляет собой СН2, СН (Ci-C6) -алкил или C((Ci-C6)-алкил)2 ;
R30 представляет собой Н или (CR11R12)n-R32 ;
Rll, R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-C6) -алкил;
п равняется 0, 1, 2 или 3;
R32 представляет собой (Ci-C6)-алкил, C00R13, CONR14R15, S(0)mR16, ОН, CN, (С3-С8)-циклоалкил, 4-, 5- или б-членный гетероцикл или 5- или б-членное гетероарильное кольцо;
где группы (С3-С8)-циклоалкил, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, 5- или б-членное гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из списка: (Ci-С4)-алкил, (С1-С4) -алканоил, гидрокси, гидрокси- (С1-С4) -алкил, (Ci-Сб) -алкилокси, (С1-С3) -алкилокси- (С1-С4) -алкил, оксо, F и С1;
m равняется 0, 1 или 2;
R13 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой Н, (Ci~ Сб) -алкил или (Ci-Сб) -алкил, замещенный 0R17, или (С3-С6)-циклоалкил;
или R14 и R15 образуют, вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, необязательно
содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из списка: О, S и NR18;
где 4-, 5- или б-членный гетероцикл может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из списка: (Ci-С4) -алкил и 0R17;
R16 представляет собой (Ci-C6)-алкил;
R17 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R18 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rla представляет собой Н или F;
R2a представляет собой Н, F, CI, Br, (Ci-C6)-алкил или CN;
Y представляет собой N или СН;
R3 представляет собой СН2 или СН2-СН2;
R4 представляет собой (С3-С8)-циклоалкил;
причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью заменены атомами фтора;
в любой из его стереоизомерных форм, или смесь стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
В другой группе вариантов осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1а, в которой
X представляет собой СН;
А представляет собой СН2;
R30 представляет собой CH2-CONR14R15;
R14 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R15 представляет собой (Ci-C6) -алкил, (Ci-C6) -алкил, замещенный 0R17, или (С3-С6)-циклоалкил;
R17 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил; R2a представляет собой Н или F;
Y представляет собой N;
R3 представляет собой СН2 или СН2-СН2;
R4 представляет собой (С3-С8)-циклоалкил;
или его физиологически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления охвачены соединения формулы I, выбранные из списка примеров 1-01-1-49, 2-01-2-48, 3-01-3-04, 4-01 - 4-35, 5-01-5-06 и 6-01-6-04.
В другом варианте осуществления охвачены соединения формулы
I, выбранные из следующего списка:
трет-бутил-2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетат,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]пропановая кислота,
2- [5- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-метил-3-оксоизоиндолин-1-ил]уксусная кислота,
метил-2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-
ПИрИДИЛ]ОКСИ]-2-ОКСОПИррОЛИДИН-1-ИЛ]-1-ОКСОИЗОИНДОЛИН-2-
ил]пропаноат,
метил-2-[5-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-метил-3-оксоизоиндолин-1-ил]ацетат,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-(2-оксотетрагидрофуран-З-ил)изоиндолин-1-он,
2- [5- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-метил-3-оксоизоиндолин-1-ил]-N,N-диметилацетамид,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-пропилизоиндолин-1-он,
2- [ б- [ (3R)-3-[ (б-изопропилсульфанил-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-(2-метилтетразол-5-ил)изоиндолин-1-он,
2-[3-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-5-оксо-7Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-б-ил]-N,N-диметилацетамид,
2-[5-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1,1-диметил-3-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2-[5-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-метил-3-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2- [5- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-метил-3-оксоизоиндолин-2-ил]уксусная кислота,
метил-2-[5-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-метил-3-оксоизоиндолин-2-ил]ацетат,
2- [3- [ (3R)-3-[4-(2-циклопропилацетил)фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-5-оксо-7Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-б-ил]-N,N-диметилацетамид,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-2-(метилсульфонилметил)изоиндолин-1-он,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-2-[(2-метилтетразол-5-ил)метил]изоиндолин-1-он,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-2-(метилсульфинилметил)изоиндолин-1-он,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-2-(метилсульфанилметил)изоиндолин-1-он,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
метил-2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетат,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-2-метилизоиндолин-1-он,
5-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1,2-дигидроиндазол-З-он,
2- [ б- [ (3S)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2- [5- [ (3S)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-метил-3-оксоиндазол-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
оксопирролидин-1-ил]-1-метил-3-оксоиндазол-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2 - [3- [ (3R) - 3- [ [6- (4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-5-оксо-7Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-б-ил]-N,N-диметилацетамид,
этил-2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетат,
2-трет-бутил-б-[(3R)-3-[(б-этокси-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фторизоиндолин-1-он,
метил-2-[б-[(3R)-3-[(б-этокси-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетат,
метил-2-[б-[(3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-
ПИрИДИЛ]ОКСИ]-2-ОКСОПИррОЛИДИН-1-ИЛ]-1-ОКСОИЗОИНДОЛИН-2-
ил]ацетат,
2-трет-бутил-б-[(3R)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фторизоиндолин-1-он,
метил-2-[б-[(3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетат,
б-[(3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-2-(2-гидроксиэтил)изоиндолин-1-он,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
метил-2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-
ПИрИДИЛ]ОКСИ]-2-ОКСОПИррОЛИДИН-1-ИЛ]-1-ОКСОИЗОИНДОЛИН-2-
ил]ацетат,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-N,N,1-триметил-4-оксо-2,3-дигидрохиназолин-2-карбоксамид (стереомер I),
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-N,N,1-триметил-4-оксо-2,3-дигидрохиназолин-2-карбоксамид (стереомер II),
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-N,N,3-триметил-4-оксохиназолин-2-карбоксамид,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-N,Ы-диметил-4-оксо-ЗН-хиназолин-2-карбоксамид,
N-(2-гидроксиэтил)-Ы-метил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-[[б-(2,2,2-трифторэтокси)-3-пиридил]окси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-
2- ил]ацетамид,
2-[2-(4-гидрокси-1-пиперидил)-2-оксоэтил]-б-[(3R)-2-оксо-З-[ [ б-(2,2,2-трифторэтокси)-3-пиридил]окси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-1 - он,
2-[2-(З-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]-б-[(3R)-2-оксо-
3- [[б-(2,2,2-трифторэтокси)-3-пиридил]окси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-1-он,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(2,4-дифторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
N,Ы-диметил-2-[5-оксо-З-[(3R)-2-оксо-З-[[б-(2,2,2-трифторэтокси)-3-пиридил]окси]пирролидин-1-ил]-7Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-б-ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-[4-(трифторметокси)фенокси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[[б-(3-циклопропилпропил)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2 - [ б- [ (3R)-3-[[б-[[ (1S,5R)-3-бицикло[3.1.0]гексанил]окси]-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтил)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
N, Ы-диметил-2- [ 1-оксо-б- [ (3R) -2-оксо-З- [ [б- (2,2,2-трифторэтокси)-3-пиридил]окси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-5-фтор-З-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2- [ б-[ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-5-метил-З-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2- [ б-[ (3R)-3-[[б-(циклопропилметиламино)-3-пиридил]окси]-2 оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид
2 - [б- [ (3R)-3-(4-фторфенокси)-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2- [ б-[ (3R)-3-[ (б-хлор-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
N, Ы-диметил-2- [1-оксо-б- [ (3R) -2-оксо-З- (4-пропаноилфенокси)пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
N, Ы-диметил-2- [1-оксо-б- [ (3R) -2-оксо-З- (4-пентаноилфенокси)пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-(4-бутаноилфенокси)-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид
2 - [б- [ (3R)-3-[4-(4-фторбензоил)фенокси]-2-оксопирролидин-1 ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-[4-(4-фторфенокси)фенокси]-2-оксопирролидин-1 ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2 - [ б- [ (3R)-3-[ (б-фтор-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2 - [ б- [ (3R)-3-[[б-[[ (1S,5R)-3-бицикло[3.1.0]гексанил]окси]-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметилсульфанил)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N диметилацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[ (б-циклопропилсульфанил-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид
2 - [б- [ (3R)-3-[4-(2-циклопропилацетил)фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид
N, Ы-диметил-2- [1-оксо-б- [ (3R) -2-оксо-З- [4-(трифторметилсульфанил)фенокси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-[4-(2-пиридилокси)фенокси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[б-[(3R)-3-(4-морфолинофенокси)-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-[4-(1,2,4-триазол-1-ил)фенокси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[ (3R)-2-оксо-З-[4-(пентафтор-М б}-сульфанил)фенокси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенокси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[б-[(3R)-3-[4-(l,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[б-[(3R)-3-[4-(4-метилтиазол-2-ил)фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[б-[(3R)-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-[4-[(4-оксотиазол-2-ил)амино]фенокси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-[4-(З-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-[4-(пирролидин-1-карбонил)фенокси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-[4-(1,2,4-триазол-4-ил)фенокси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[б-[(3R)-3-(4-оксазол-5-илфенокси)-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-(4-пиразин-2
илфенокси)пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-[4-(1-этилтетразол-5-ил)фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-[4-(тиадиазол-4-ил)фенокси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-(4-тиазол-2-илфенокси)пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[б-[(3R)-3-[4-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метокси]фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-[4-(тетразол-1-ил)фенокси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
этил-3-[2-хлор-5-[(3R)-1-[2-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]-З-оксоизоиндолин-5-ил]-2-оксопирролидин-З-ил]оксифенил]пропаноат,
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-(4-пирролидин-1-илфенокси)пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
2-[б-[(3R)-3-[[5-бром-б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2- [б- [ (3R)-3-[4-(циклопропанкарбонил)фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]уксусная кислота,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]уксусная кислота,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]уксусная кислота,
2 - [ [2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетил]амино]уксусная кислота,
оксопирролидин-1-ил]-2-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)изоиндолин-1-он,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-метоксиэтил)ацетамид,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-[2-(4-гидрокси-1-пиперидил)-2-оксоэтил]изоиндолин-1 - он,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-[2-(З-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]изоиндолин-1 - он,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетамид,
Ы-циклопропил-2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-
ПИрИДИЛ]ОКСИ]-2-ОКСОПИррОЛИДИН-1-ИЛ]-1-ОКСОИЗОИНДОЛИН-2-
ил]ацетамид,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-метилацетамид,
б-[(3R)-3-[[б-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-[2-(З-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]изоиндолин-1-он,
б-[(3R)-3-[[б-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-[2-(4-гидрокси-1-пиперидил)-2-оксоэтил]изоиндолин-1-он,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[ (б-этокси-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-метилацетамид,
ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диэтилацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[ (б-этокси-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид,
2- [ б-[ (3R)-3-[ (б-этокси-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетамид,
б-[(3R)-3-[(б-этокси-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-2-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)изоиндолин-1-он,
2- [ б- [ (3R)-3-[ (б-этокси-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-метоксиэтил)ацетамид,
б-[(3R)-3-[(б-этокси-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-2-[2-(4-гидрокси-1-пиперидил)-2-оксоэтил]изоиндолин-1-он,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-метоксиэтил)ацетамид,
2- [ б-[ (3R)-3-[ (б-этокси-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-2-[2-(4-гидрокси-1-пиперидил)-2-оксоэтил]изоиндолин-1 - он,
2- [ б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-метоксиэтил)ацетамид,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
б-[(3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-2-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)изоиндолин-1-он,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-метилацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(1Н-тетразол-5-илметил)ацетамид,
метил-2-[[2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-
ПИрИДИЛ]ОКСИ]-2-ОКСОПИррОЛИДИН-1-ИЛ]-1-ОКСОИЗОИНДОЛИН-2-
ил]ацетил]амино]ацетат,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]ацетамид,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-Ы,Ы-бис(2-гидроксиэтил)ацетамид,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]ацетамид,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]ацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[ (б-этокси-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетонитрил,
2- [ б- [ (3R)-3-[ (б-этокси-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]уксусная кислота,
б-[(3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-2-[(З-метилоксетан-3-ил)метил]изоиндолин-1 - он,
б- [ (3R)-3- [ [б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-2-метилизоиндолин-1-он,
б-[(3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-2-изопропилизоиндолин-1-он,
б-[(3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-2-(3-гидроксипропил)изоиндолин-1-он,
2-[4-фтор-1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-[[б-(2,2,2-трифторэтокси)-3-пиридил]окси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2 - ил]-N,N-диметилацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(2,2-диметилпропокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[ (б-аллилокси-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид и
2- [ б- [ (3R)-3-[[б-(циклобутилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид.
В другом варианте осуществления охвачены соединения формулы I, выбранные из следующего списка:
трет-бутил-2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетат,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]пропановая кислота,
2- [5- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-метил-3-оксоизоиндолин-1-ил]уксусная кислота,
метил-2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-
ПИрИДИЛ]ОКСИ]-2-ОКСОПИррОЛИДИН-1-ИЛ]-1-ОКСОИЗОИНДОЛИН-2-
ил]пропаноат,
метил-2-[5-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-метил-3-оксоизоиндолин-1-ил]ацетат,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-(2-оксотетрагидрофуран-З-ил)изоиндолин-1-он,
2- [5- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-метил-3-оксоизоиндолин-1-ил]-N,N-диметилацетамид,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-пропилизоиндолин-1-он,
2- [ б- [ (3R)-3-[ (б-изопропилсульфанил-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-(2-метилтетразол-5-ил)изоиндолин-1-он,
2-[3-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-5-оксо-7Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-б-ил]-N,N-диметилацетамид,
2-[5-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1,1-диметил-3-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2- [5- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-метил-3-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2- [5- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-метил-3-оксоизоиндолин-2-ил]уксусная кислота,
метил-2-[5-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-метил-3-оксоизоиндолин-2-ил]ацетат,
2- [3- [ (3R)-3-[4-(2-циклопропилацетил)фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-5-оксо-7Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-б-ил]-N,N-диметилацетамид,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-2-(метилсульфонилметил)изоиндолин-1-он,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-2-[(2-метилтетразол-5-ил)метил]изоиндолин-1 - он,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-2-(метилсульфинилметил)изоиндолин-1-он,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-2-(метилсульфанилметил)изоиндолин-1-он,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N
диметилацетамид,
метил-2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетат,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-2-метилизоиндолин-1-он,
5- [(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1,2-дигидроиндазол-З-он,
2- [ б- [ (3S)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2- [5- [ (3S)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-метил-3-оксоиндазол-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2-[5-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-метил-3-оксоиндазол-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2 - [3- [ (3R)-3-[[б-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-5-оксо-7Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-б-ил]-N,N-диметилацетамид,
этил-2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетат,
2-трет-бутил-б-[(3R)-3-[(б-этокси-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фторизоиндолин-1-он,
метил-2-[б-[(3R)-3-[(б-этокси-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетат,
метил-2-[б-[(3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-
ПИрИДИЛ]ОКСИ]-2-ОКСОПИррОЛИДИН-1-ИЛ]-1-ОКСОИЗОИНДОЛИН-2-
ил]ацетат,
2-трет-бутил-б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фторизоиндолин-1-он,
метил-2-[б-[(3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетат,
6- [(3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-2-(2-гидроксиэтил)изоиндолин-1-он,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид
2- [ б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид
метил-2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-
ПИрИДИЛ]ОКСИ]-2-ОКСОПИррОЛИДИН-1-ИЛ]-1-ОКСОИЗОИНДОЛИН-2-
ил]ацетат,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-N,N,1-триметил-4-оксо-2,3-дигидрохиназолин 2-карбоксамид (стереомер I),
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-N,N,1-триметил-4-оксо-2,3-дигидрохиназолин
2- карбоксамид (стереомер II),
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-N,N,3-триметил-4-оксохиназолин-2-карбоксамид,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-N,Ы-диметил-4-оксо-ЗН-хиназолин-2-карбоксамид,
N, Ы-диметил-2- [1-оксо-б- [ (3R) -2-оксо-З- [4-(трифторметокси)фенокси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[[б-(3-циклопропилпропил)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид 2 - [ б- [ (3R)-3-[[б-[[ (1S,5R)-3-бицикло[3.1.0]гексанил]окси]-
3- пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтил)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид
N, Ы-диметил-2- [ 1-оксо-б- [ (3R) -2-оксо-З- [ [б- (2,2,2-трифторэтокси)-3-пиридил]окси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-5-фтор-З-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N диметилацетамид,
пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметиламино)-3-пиридил]окси]-2 оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид
2 - [б- [ (3R)-3-(4-фторфенокси)-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[ (б-хлор-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
N, Ы-диметил-2- [1-оксо-б- [ (3R) -2-оксо-З- (4-пропаноилфенокси)пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
N, Ы-диметил-2- [1-оксо-б- [ (3R) -2-оксо-З- (4-пентаноилфенокси)пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-(4-бутаноилфенокси)-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-[ [б-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид
2 - [б- [ (3R)-3-[4-(4-фторбензоил)фенокси]-2-оксопирролидин-1 ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3- [4-(4-фторфенокси)фенокси]-2-оксопирролидин-1 ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2 - [ б- [ (3R)-3-[ (б-фтор-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2 - [ б- [ (3R)-3-[[б-[[ (1S,5R)-3-бицикло[3.1.0]гексанил]окси]-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметилсульфанил)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N диметилацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[ (б-циклопропилсульфанил-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид
2 - [б- [ (3R)-3-[4-(2-циклопропилацетил)фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид
N, Ы-диметил-2- [1-оксо-б- [ (3R) -2-оксо-З- [4-(трифторметилсульфанил)фенокси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
пиридилокси)фенокси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2 -ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[б-[(3R)-3-(4-морфолинофенокси)-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-[4-(1,2,4-триазол-1-ил)фенокси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[ (3R)-2-оксо-З-[4-(пентафтор-М б}-сульфанил)фенокси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенокси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[б-[(3R)-3-[4-(l,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2 - ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[б-[(3R)-3-[4-(4-метилтиазол-2-ил)фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[б-[(3R)-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-[4-[(4-оксотиазол-2-ил)амино]фенокси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-[4-(З-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-[4-(пирролидин-1-карбонил)фенокси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-[4-(1,2,4-триазол-4-ил)фенокси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[б-[(3R)-3-(4-оксазол-5-илфенокси)-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-(4-пиразин-2-илфенокси)пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-[4-(1-этилтетразол-5-ил)фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-[4-(тиадиазол-4-ил)фенокси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-(4-тиазол-2-илфенокси)пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[б-[(3R)-3-[4-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метокси]фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-[4-(тетразол-1-ил)фенокси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
этил-3-[2-хлор-5-[(3R)-1-[2-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]-З-оксоизоиндолин-5-ил]-2-оксопирролидин-З-ил]оксифенил]пропаноат,
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-(4-пирролидин-1-илфенокси)пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]уксусная кислота,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]уксусная кислота,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]уксусная кислота,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)изоиндолин-1-он,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-метоксиэтил)ацетамид,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-[2-(4-гидрокси-1-пиперидил)-2-оксоэтил]изоиндолин-1 - он,
оксопирролидин-1-ил]-2-[2-(З-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]изоиндолин-1-он,
2- [ б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилацетамид,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетамид,
Ы-циклопропил-2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-
ПИрИДИЛ]ОКСИ]-2-ОКСОПИррОЛИДИН-1-ИЛ]-1-ОКСОИЗОИНДОЛИН-2-
ил]ацетамид,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-метилацетамид,
б-[(3R)-3-[[б-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-[2-(З-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]изоиндолин-1-он,
б-[(3R)-3-[[б-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-[2-(4-гидрокси-1-пиперидил)-2-оксоэтил]изоиндолин-1-он,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[ (б-этокси-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-метилацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[ (б-этокси-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диэтилацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[ (б-этокси-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[ (б-этокси-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетамид,
б-[(3R)-3-[(б-этокси-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-2-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)изоиндолин-1-он,
2- [ б-[ (3R)-3-[ (б-этокси-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-метоксиэтил)ацетамид,
б-[(3R)-3-[(б-этокси-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-2-[2-(4-гидрокси-1-пиперидил)-2-оксоэтил]изоиндолин-1-он,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-метоксиэтил)ацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[ (б-этокси-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-2-[2-(4-гидрокси-1-пиперидил)-2-оксоэтил]изоиндолин-1-он,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-метоксиэтил)ацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[ [б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
б-[(3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-2-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)изоиндолин-1-он,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-метилацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[ (б-этокси-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетонитрил,
2- [ б- [ (3R)-3-[ (б-этокси-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]уксусная кислота,
б- [ (3R)-3- [ [б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-2-[(З-метилоксетан-3-ил)метил]изоиндолин-1 - он,
б- [ (3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-2-метилизоиндолин-1-он,
б-[(3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-2-изопропилизоиндолин-1-он,
б- [ (3R)-3- [ [б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-2-(3-гидроксипропил)изоиндолин-1 - он,
2- [4-фтор-1-оксо-б-[ (3R)-2-оксо-З-[[б-(2,2,2-трифторэтокси)-3-пиридил]окси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2 - ил]-N,N-диметилацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(2,2-диметилпропокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[ (б-аллилокси-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид и
2- [ б- [ (3R)-3-[[б-(циклобутилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид.
В другом варианте осуществления охвачены соединения формулы I, выбранные из следующего списка:
N, Ы-диметил-2- [ 1-оксо-б- [ (3R) -2-оксо-З- [ [б- (2,2,2-трифторэтокси)-3-пиридил]окси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
N, Ы-диметил-2- [ 1-оксо-б- [ (3R) -2-оксо-З- [4 - (2,2,2-трифторэтокси)фенокси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2 - ил]ацетамид,
2- [4-фтор-1-оксо-б-[ (3R)-2-оксо-З-[[б-(2,2,2-трифторэтокси)-3-пиридил]окси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2 - ил]-N,N-диметилацетамид и
N, Ы-диметил-2- [ 5-оксо-З- [ (3R) -2-оксо-З- [ [б- (2,2,2-трифторэтокси)-3-пиридил]окси]пирролидин-1-ил]-7Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-б-ил]ацетамид.
В другом варианте осуществления охвачены соединения формулы I, выбранные из следующего списка:
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-[[б-(2,2,2-трифторэтокси)-3-пиридил]окси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2 - ил]ацетамид,
2- [4-фтор-1-оксо-б-[ (3R)-2-оксо-З-[[б-(2,2,2-трифторэтокси)-3-пиридил]окси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2 - ил]-N,N-диметилацетамид и
В другом варианте осуществления соединение формулы I представляет собой N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-[[6-(2,2,2-трифторэтокси)-3-пиридил]окси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид.
В другом варианте осуществления соединение формулы I представляет собой N,Ы-диметил-2-[5-оксо-З-[(3R)-2-оксо-З-[[6-(2,2,2-трифторэтокси)-3-пиридил]окси]пирролидин-1-ил]-7Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-б-ил]ацетамид.
В другом варианте осуществления охвачены соединения формулы I, выбранные из следующего списка:
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-5-фтор-З-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-[2-(4-гидрокси-1-пиперидил)-2-оксоэтил]изоиндолин-1-он,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-[2-(З-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]изоиндолин-1-он,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-
N-метилацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-метилацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид и
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид.
В другом варианте осуществления соединение формулы I представляет собой 2-[б-[(3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид.
В другом варианте осуществления соединение формулы I представляет собой 2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид.
В другом варианте осуществления соединение формулы I представляет собой 2- [б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-5-фтор-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид.
В другом варианте осуществления охвачены соединения формулы I, выбранные из следующего списка:
2 - [3- [ (3R)-3-[[б-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-5-оксо-7Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-б-ил]-N,N-диметилацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
б- [ (3R)-3-[[б-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-[2-(З-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]изоиндолин-1-он,
б-[(3R)-3-[[б-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-[2-(4-гидрокси-1-пиперидил)-2-оксоэтил]изоиндолин-1-он и
2 - [6- [ (3R)-3-[[6-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилацетамид.
В другом варианте осуществления соединение формулы I
представляет собой 2-[б-[(3R)-3-[[б-(4-фторфенокси)-3-
пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид.
В другом варианте осуществления соединение формулы I
представляет собой 2-[б-[(3R)-3-[[б-(4-фторфенокси)-3-
пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилацетамид.
Структурные элементы, такие как группы, заместители, гетерокольцевые члены, числа или другие признаки, например, алкильные группы, группы типа R5, R5' , R7, R7' и пр., которые могут несколько раз встречаться в соединениях формулы I, могут все независимо друг от друга иметь в каждом случае любое из указанных значений и могут в каждом случае быть одинаковыми или отличными друг от друга. Например, алкильные группы в диалкиламиногруппе могут быть одинаковыми или различными.
В настоящем документе выражения "включающий" и "содержащий" используются в их открытом, неограничивающем смысле. При использовании в настоящем документе выражения "(Ci-Сб)" и т.д. относятся к фрагментам с 1-6 атомами углерода и т.д., соответственно. В составных выражениях, таких как "гидрокси-(Со_ С4)-алкил", переменная " (Со)-алкил" относится к связи (т.е. в этом случае прямо присоединенной гидроксигруппе), или в случае незамещенного " (С0)-алкила" она относится к водороду.
Выражение "алкил" при использовании в настоящем документе относится к насыщенным, одновалентным углеводородным радикалам. Выражение "алкенил" при использовании в настоящем документе относится к одновалентным углеводородным радикалам, которые содержат по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, причем каждая двойная связь может характеризоваться Е- или Z-конфигурацией. Выражение "алкинил" при использовании в настоящем документе относится к одновалентным углеводородным радикалам,
которые содержат по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть линейными, т.е. прямоцепочечными, или разветвленными. Это также относится к случаю, когда они являются частью других групп, например, алкилоксигрупп (= алкоксигрупп, О-алкильных групп), алкилоксикарбонильных групп или алкилзамещенных аминогрупп, или когда они замещены. В зависимости от соответствующего определения, число атомов углерода в алкильной группе может составлять 1, 2, 3, 4, 5 или б или 1, 2, 3 или 4. Примеры алкила представляют собой метил, этил, пропил, в том числе н-пропил и изопропил, бутил, в том числе н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил, пентил, в том числе н-пентил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил и трет-пентил, гексил, в том числе н-гексил, 3,3-диметилбутил и изогексил. Двойные связи и тройные связи в алкенильных группах и алкинильных группах, соответственно, могут находиться в любых положениях. Примерами алкенила и алкинила являются этенил, проп-1-енил, проп-2-енил (= аллил), бут-2-енил, 2-метилпроп-2-енил, З-метилбут-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил, проп-2-инил (= пропаргил), бут-2-инил, бут-3-инил, гекс-4-инил или гекс-5-инил. Замещенные алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы могут быть замещенными в любых положениях при условии, что соответствующее соединение является достаточно стабильным и подходит для желаемой цели, такой как применение в качестве лекарственного вещества. Необходимое условие, что конкретная группа и соединение формулы I являются достаточно стабильными и подходят для желаемой цели, такой как применение в качестве лекарственного вещества, относится в основном к определениям всех групп в соединениях формулы I.
Независимо друг от друга и независимо от любых других
заместителей алкильные группы, двухвалентные алкильные группы,
алкенильные группы, алкинильные группы, циклоалкильные группы и
гетероциклоалкильные группы необязательно замещены одним или
несколькими фтористыми заместителями, которые могут
располагаться в любых положениях, т.е. указанные группы могут не быть замещены фтористыми заместителями или могут быть замещены
фтористыми заместителями, например, 1, 2 или 3, 1 или 2 или 1 незамещенными фтористыми заместителями. Примерами фторзамещенных указанных групп являются трифторметил, дифторметил и фторметил.
Выражение "алкандиил" или "алкилен", используемое в настоящем документе, относится к насыщенным, двухвалентным углеводородным радикалам. Выражение "алкендиил", используемое в настоящем документе, относится к двухвалентным углеводородным радикалам, которые содержат по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, причем каждая двойная связь может характеризоваться Е-или Z-конфигурацией. Выражение "алкиндиил", используемое в настоящем документе, относится к двухвалентным углеводородным радикалам, которые содержат по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Насколько это возможно, предыдущие пояснения касательно алкильных, алкенильных и алкинильных групп относятся соответственно к алкандиильным, алкендиильным и алкиндиильным группам, которые, таким образом, могут аналогично быть линейными и разветвленными. Примеры двухвалентных алкильных групп представляют собой -СН2- (= метилен) , -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -СН(СНз)-, -С(СН3)2-, -СН (СН3)-СН2-, -СН2-СН(СН3)-, -С (СН3) 2-СН2- и -СН2-С (СН3) 2-.
Выражение "циклоалкил" при использовании в настоящем документе, если иное не указано, относится к одновалентному радикалу насыщенной углеводородной кольцевой системы, которая является моноциклической. В моноциклической циклоалкильной группе число атомов углерода в кольце может составлять, например, 3, 4, 5, б, 7 или 8. В одном варианте осуществления настоящего изобретения число атомов углерода в кольце в циклоалкильной группе, независимо от числа атомов углерода в кольце в любой другой циклоалкильной группе, составляет 3, 4, 5 или б, в другом варианте осуществления 3 или 4, в другом варианте осуществления 3, в другом варианте осуществления 5 или б, в другом варианте осуществления 5, в другом варианте осуществления б. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Выражение "гетероцикл", используемое в настоящем документе,
если иное не указано, относится к циклоалкилу, определенному выше, в котором 1, 2, 3 или 4 атома углерода замещены атомами азота или кислорода, при условии, что гетероциклоалкильная система является стабильной и подходит в качестве подгруппы для желаемой цели соединения формулы I, такой как применение в качестве лекарственного вещества. В зависимости от определения соответствующей гетероциклической группы, в одном варианте осуществления настоящего изобретения число гетероатомов кольца, которые могут находиться в гетероциклической группе, независимо от числа гетероатомов кольца в любой другой гетероциклической группе, составляет 1 или 2, в другом варианте осуществления 2, в другом варианте осуществления 1, причем гетероатомы кольца могут быть одинаковыми или различными. Гетероциклоалкильная группа может быть присоединена любым атомом углерода в кольце или насыщенным атомом азота в кольце, за исключением спироатома или атома в голове моста.
Типичные моноциклические гетероциклоалкильные группы получают, помимо прочего, из кольцевых систем азетидина, окситана, пирролидина, тетрагидрофурана, 1,3-диоксолана, пиперидина, пиперазина, морфолина, тетрагидропирана или 1,4-диоксана:
ъ °А О О О
Выражение "арил", используемое в настоящем документе, относится к радикалу, полученному из ароматического углеводорода
В одном варианте осуществления моноциклические гетероциклоалкильные группы получают из азетидина, пирролидина, пиперидина, пиперазина или морфолина:
путем удаления одного водорода, такому как фенил.
Выражение "гетероарил", используемое в настоящем документе, относится к радикалу, полученному из полностью ненасыщенной моноциклической кольцевой системы, в которой 1, 2 или 3 атома углерода замещены гетероатомами. Гетероатомы кольца обычно выбирают из N, О и S, причем N включает атомы азота в кольце, которые несут атом водорода или заместитель, а также атомы азота в кольце, которые не несут атом водорода или заместитель. Гетероатомы кольца могут располагаться в любом положении при условии, что гетероциклическая система является стабильной и подходит в качестве подгруппы для желаемой цели соединения формулы I, такой как применение в качестве лекарственного вещества. Гетероарильные радикалы получают из 5-членных или б-членных моноциклических колец.
Типичные гетероарильные системы получают, помимо прочего,
из следующих кольцевых систем: пиррол, фуран, тиофен, имидазол,
пиразол, оксазол (= [1,3]оксазол), изоксазол (= [1,2]оксазол),
тиазол (= [1,3]тиазол), изотиазол (= [1,2]тиазол),
[ 1,2,3]триазол, [1,2,4]триазол, [ 1,2,4]оксадиазол,
[ 1,3,4]оксадиазол, [ 1,2,4]тиадиазол, [ 1,3,4]тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, [1,2,3]триазин, [1,2,4]триазин
или [ 1,3,5]триазин:
й й 6 {> & О <> u о
V N
N-N N-
N-N
Группы, гетероциклов, несколькими замещенными,
подобные фенилу и остаткам ароматических которые необязательно замещены одним или заместителями, могут быть незамещенными или например, 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1,
одинаковыми
или
различными
заместителями,
которые
могут
располагаться в любом положении. Ароматические азотные
гетероциклы, которые в исходной кольцевой системе несут атом
водорода на кольцевом атоме азота в 5-членном кольце, таком как
пиррольное или имидазольное кольцо, например, могут быть
замещены на атомах углерода в кольце и/или на таких атомах азота
в кольце. В одном варианте осуществления настоящего изобретения
заместители на таких атомах азота в кольце выбирают из (С1-С4)-
алкильных групп, т.е. такие атомы азота в кольце в ароматических
гетероциклах несут атом водорода или (С1-С4)-алкильный
заместитель. Если указано относительно атомов азота в кольце в
ароматических гетероциклах и любых других гетероциклах, что они
могут нести атом водорода или заместитель, такие атомы азота в
кольце либо несут атом водорода или заместитель, либо они не
несут атом водорода или заместитель. Атомы азота в кольце,
которые несут атом водорода или заместитель, находятся в
азотсодержащем ароматическом 5-членном кольце, как
присутствующие в пирроле или имидазоле, например, и в неароматическом кольце, в том числе в насыщенном кольце. Атомы азота в кольце, которые не несут атом водорода или заместитель, если они не присутствуют в положительно заряженном виде, в том числе любые дополнительные атомы азота в кольце в дополнение к атомам азота в кольце, которые несут атом водорода или заместитель, находятся в ароматическом кольце, как присутствующие в тиазоле, имидазоле или пиридине, например, и в неароматическом кольце, в котором они являются частью двойной связи, и они находятся в виде атомов азота в кольце, посредством которых кольцо связано. Подходящие атомы азота в кольце в ароматических гетероциклах в соединениях формулы I, такие как кольцевой атом азота в пиридиновом кольце, могут в общем также находиться в форме N-оксида или в форме четвертичной соли, например, в форме N-(С1-С4)-алкильной соли, такой как N-метильная соль, причем в одном варианте осуществления настоящего изобретения противоанион в такой четвертичной соли представляет собой физиологически приемлемый анион, который получен из кислоты, которая образует физиологически приемлемую соль.
В монозамещенных фенильных группах заместитель может быть
расположен во положении 2, положении 3 или положении 4. В дизамещенных фенильных группах заместители могут быть расположены в положении 2,3, положении 2,4, положении 2,5, положении 2,6, положении 3,4 или положении 3,5. В тризамещенных фенильных группах заместители могут быть расположены в положении 2,3,4, положении 2,3,5, положении 2,3,6, положении 2,4,5, положении 2,4,6 или положении 3,4,5.
Гетероатомы кольца могут располагаться в любых положениях при условии, что гетероциклическая система является известной из уровня техники, стабильной и подходит в качестве подгруппы для желаемой цели соединения формулы I, такой как применение в качестве лекарственного вещества. В одном варианте осуществления настоящего изобретения два атома кислорода в кольце не могут находиться в соседних положениях на кольце какого-либо гетероцикла, в другом варианте осуществления два гетероатома кольца, выбранные из кислорода и серы, не могут находиться в соседних положениях на кольце какого-либо гетероцикла. Заместители на гетероциклических группах могут располагаться в любых положениях. Например, в пиридин-2-ильной группе заместители могут располагаться в положении 3, и/или положении 4, и/или положении 5, и/или положении б, в пиридин-3-ильной группе заместитель может располагаться в положении 2, и/или положении 4, и/или положении 5, и/или положении б, в пиридин-4-ильной группе заместители могут располагаться во положении 2, и/или положении 3, и/или положении 5, и/или положении б.
Если оксогруппа соединена с атомом углерода, она замещает два атома водорода на атоме углерода исходной системы. Таким образом, если СН2-группа в цепи или кольце замещена оксо, т.е. соединенным двойной связью атомом кислорода, она становится СО-группой. Очевидно, что оксогруппа не может возникать в качестве заместителя на атоме углерода в ароматическом кольце, таком как в фенильной группе, например.
Настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I и их солей и сольватов. Относительно каждого хирального центра, независимо от любого другого хирального центра, соединения формулы I могут находиться в S
конфигурации или по существу S-конфигурации, или в R-конфигурации или по существу R-конфигурации, или в виде смеси S-изомера и R-изомера в любом соотношении. Настоящее изобретение включает все возможные энантиомеры и диастереоизомеры и смеси двух или более стереоизомеров, например, смеси энантиомеров и/или диастереоизомеров, во всех соотношениях. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению, которые могут существовать в виде энантиомеров, могут присутствовать в энантиомерно чистом виде, как в виде левовращающихся, так и правовращающихся антиподов, и в виде смесей двух энантиомеров во всех соотношениях, включая рацематы. В случае E/Z-изомерии, или цис/транс-изомерии, например, на двойных связях или кольцах, таких как циклоалкильные кольца, настоящее изобретение включает как Е-форму, так и Z-форму, или цис-форму и транс-форму, а также смеси этих форм во всех соотношениях. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение, которое может находиться в двух или более стереоизомерных формах, является чистым, или по существу чистым, отдельным стереоизомером. Получение отдельных стереоизомеров можно проводить, например, путем разделения смеси изомеров общепринятыми способами, например, при помощи хроматографии или кристаллизации, при помощи применения стереохимически однородных исходных соединений в синтезе, или при помощи стереоселективного синтеза. Необязательно дериватизацию можно проводить перед разделением стереоизомеров. Разделение смеси стереоизомеров можно проводить на стадии соединения формулы I или на стадии исходного материала или промежуточного соединения при проведении синтеза. Настоящее изобретение также включает все таутомерные формы соединений формулы I и их солей и сольватов.
В случае, если соединения формулы I содержат одну или несколько кислотных и/или основных групп, т.е. солеобразующих групп, настоящее изобретение также включает их соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли, т.е. нетоксичные соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение также включает все сольваты
соединений формулы I, например, гидраты или аддукты со спиртами, такими как (С1-С4)-алканолы, активные метаболиты соединений формулы I, а также пролекарства и производные соединений формулы I, которые in vitro не обязательно проявляют фармакологическую активность, но которые in vivo превращаются в фармакологически активные соединения, например, сложные эфиры или амиды групп карбоновых кислот.
Соединения по настоящему изобретению можно объединять с широким рядом других фармакологически активных соединений, таких как все лекарственные средства, указанные в "Красном списке" 2014 г., например, все противодиабетические средства, указанные в главе 12 "Красного списка" 2014 г., все средства для снижения веса или подавители аппетита, указанные в главе Об "Красного списка" 2014 г., все гиполипидемические средства, указанные в главе 58 "Красного списка" 2014 г., все антигипертензивные средства, указанные в главе 17 "Красного списка" 2014 г., все нефропротективные средства, указанные в "Красном списке", или все диуретики, указанные в главе 36 "Красного списка" 2014 г.
Комбинации активных ингредиентов можно применять либо путем
отдельного введения активных ингредиентов пациенту, либо в форме
комбинации продуктов, в которых множество активных ингредиентов
находятся в одном фармацевтическом препарате. При раздельном
введении введение может происходить одновременно или
последовательно в любом порядке. Количество соединения по
настоящему изобретению и другого фармацевтически активного
ингредиента(ов) и относительное согласование по времени введения
будут выбирать для достижения желаемого общего терапевтического
действия. Введение комбинации может быть одновременно в (1)
одной фармацевтической композиции, содержащей все
фармацевтически активные ингредиенты; или (2) отдельных фармацевтических композициях, каждая из которых содержит по меньшей мере один из фармацевтически активных ингредиентов. В качестве альтернативы, комбинацию можно вводить отдельно последовательным образом, причем одно средство для лечения вводят первым, а другое - вторым, или наоборот. Такое последовательное введение может быть близким по времени или с
интервалом по времени.
Большинство активных ингредиентов, указанных далее в настоящем документе, раскрыты в словаре USAN и международных наименований лекарственных средств Фармакопеи США, Фармакопея США, Роквилл, 2 014 г.
Терапевтические средства, которые подходят для комбинаций, включают, например, противодиабетические средства, такие как
инсулин и производные инсулина, например: инсулин гларгин
(например, Lantus(r)), более 100 ед./мл концентрированного инсулина
гларгина, например, 270-330 ед./мл инсулина гларгина или 300
ед./мл инсулина гларгина (как раскрыто в ЕР 2387989), инсулин
глулизин (например, Apidra(r)) , инсулин детемир (например,
Levemir(r)) , инсулин лизпро (например, Humalog(r), Liprolog(r)) ,
инсулин деглюдек (например, DegludecPlus(r), IdegLira (NN9068)),
инсулин аспарт и составы аспарта (например, NovoLog(r)), инсулин
базал и его аналоги (например, LY2605541, LY2963016, NN1436),
ПЭГилированный инсулин лизпро (например, LY-275585), инсулины
пролонгированного действия (например, NN1436, Insumera (РЕ0139),
АВ-101, АВ-102, Sensulin LLC), инсулины средней
продолжительности действия (например, Humulin(r)N, Novolin(r)N), инсулины быстрого действия и кратковременного действия (например, Humulin(r)R, Novolin(r)R, Linjeta(r) (VIAject(r)), PH20 инсулин, NN1218, HinsBet(r)), предварительно смешанные инсулины, SuliXen(r), NN1045, инсулин плюс Symlin(r), РЕ-0139, АСР-002 гидрогель инсулин, и пероральные, вдыхаемые, трансдермальные и буккальные или сублингвальные инсулины (например, Exubera(r), Nasulin(r), Afrezza(r), инсулин трегопил, ТРМ-02 инсулин, Capsulin(r), Oral-lyn(r), Cobalamin(r) пероральный инсулин, ORMD-0801, пероральный инсулин Oshadi, NN1953, NN1954, NN1956, VIAtab(r)).
Также подходящими являются такие инсулиновые производные, которые связаны с альбумином или другим белком при помощи бифункционального линкера.
Глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1), аналоги GLP-1 и агонисты рецептора GLP-1, например: ликсизенатид (например,
Lyxumia(r)), экзенатид (например, экзендин-4, г-экзендин-4, Byetta(r), Bydureon(r), экзенатид NexP), лираглутид (например, Victoza(r)) , семаглутид, таспоглутид, албиглутид, дулаглутид, АСР-003, CJC-1134-PC, GSK-2374697, РВ-1023, ТТР-054, лангленатид (НМ-11260С), СМ-3, GLP-1 Eligen, АВ-201, ORMD-0901, NN9924, NN9926, NN9927, нодексен, виадор-GLP-l, CVX-096, ZYOG-1, ZYD-1, ZP-3022, САМ-2036, DA-3091, DA-15864, ARI-2651, ARI-2255, экзенатид-XTEN (VRS-859), экзенатид-ХТЕЫ+глюкагон-ХТЕЫ (VRS-859+АМХ-8 08) и связанный с полимером GLP-1 и аналоги GLP-1.
Двойные агонисты GLP-1/GIP (например, RG-7697 (MAR-701), MAR-709, ВНМ081, ВНМ089, ВНМ098).
Двойные агонисты рецепторов GLP-1/глюкагона (например, ВНМ-034, ОАР-189 (PF-05212389, TKS-1225), ТТ-401/402, ZP2929, LAPS-НМОХМ25, MOD-6030).
Двойные агонисты GLP-1/гастрина (например, ZP-3022).
Другие подходящие компоненты комбинаций представляют собой следующее.
Дополнительные пептиды желудочно-кишечного тракта, такие как пептид YY 3-3 6 (PYY3-3 6) или его аналоги и панкреатический полипептид (РР) или его аналоги.
Агонисты или антагонисты рецептора глюкагона, агонисты или антагонисты рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP), антагонисты или обратные агонисты грелина, ксенин и его аналоги.
Ингибиторы дипептидил-пептидазы-IV (DPP-4), например: алоглиптин (например, Nesina(r), Kazano(r)) , линаглиптин (например, Ondero(r), Trajenta(r), Tradjenta(r), Trayenta(r)) , саксаглиптин (например, Onglyza(r)' Komboglyze XR(r)) , ситаглиптин (например, Januvia(r), Xelevia(r), Tesavel(r), Janumet(r), Velmetia(r), Juvisync(r), Janumet XR(r)), анаглиптин, тенелиглиптин (например, Tenelia(r)),
трелаглиптин, вилдаглиптин (например, Galvus(r), Galvumet(r)) , гемиглиптин, омариглиптин, эвоглиптин, дутоглиптин, DA-1229, МК-3102, КМ-223, KRP-104, PBL-1427, пиноксацин гидрохлорид и Ari-2243 .
Ингибиторы натрий-зависимого переносчика глюкозы 2 (SGLT-
2), например, канаглифлозин, дапаглифлозин, ремоглифлозин,
ремоглифлозина этабонат, серглифлозин, эмпаглифлозин,
ипраглифлозин, тофоглифлозин, лузеоглифлозин, эртуглифлозин, EGT-0001442, LIK-066, SBM-TFC-039 и KGA-3235 (DSP-3235).
Двойные ингибиторы SGLT-2 и SGLT-1 (например, LX-4211, LIK066).
Ингибиторы SGLT-1 (например, LX-2761, KGA-3235) или ингибиторы SGLT-1 в комбинации с лекарственными средствами против ожирения, такими как ингибиторы переноса желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT) (например, GSK-1614235+GSK-2330672) .
Бигуаниды (например, метформин, буформин, фенформин).
Тиазолидиндионы (например, пиоглитазон, розиглитазон), аналоги глитазона (например, лобеглитазон).
Агонисты или модуляторы рецепторов активатора пролиферации пероксисом (PPAR-)(альфа, гамма или альфа/гамма) (например, сароглитазар (например, Lipaglyn(r)), GFT-505) или частичные агонисты PPAR гамма (например, Int-131).
Сульфонилмочевины (например, толбутамид, глибенкламид, глимепирид, Amaryl(r), глипизид) и меглитиниды (например, натеглинид, репаглинид, митиглинид).
Ингибиторы альфа-глюкозидазы (например, акарбоза, миглитол, воглибоза).
Амилин и аналоги амилина (например, прамлинтид, Symlin(r)).
Агонисты сопряженного с G-белком рецептора 119 (GPR119) (например, GSK-1292263, PSN-821, МВХ-2982, APD-597, ARRY-981, ZYG-19, DS-8500, НМ-47000, YH-Cheml).
Агонисты GPR40 (например, TUG-424, Р-1736, Р-11187, JTT-851, GW9508, CNX-011-67, АМ-1638, АМ-5262).
Агонисты GPR120 и агонисты GPR142.
Системные или слабопоглощаемые агонисты TGR5
(GPBARl=coпpяжeннoгo с G-белком рецептора желчных кислот 1) (например, INT-777, XL-475, SB756050).
Другие подходящие компоненты комбинаций представляют собой следующее.
Иммунотерапевтические средства при диабете, например: пероральные антагонисты С-С рецептора хемокина типа 2 (CCR-2) (например, ССХ-140, JNJ-41443532), антагонисты интерлейкина 1 бета (IL-1B) (например, АС-201) или пероральные моноклональные антитела (МоА) (например, металозамид, WP808, PAZ-320, Р-1736, PF-05175157, PF-04937319) .
Противовоспалительные средства для лечения метаболического синдрома и диабета, например: ингибиторы ядерный фактор каппа В (например, Triolex(r)).
Стимуляторы активируемой аденозинмонофосфатом протеинкиназы (АМРК), например, имеглимин (PXL-008), Debio-0930 (МТ-бЗ-78), R-118 .
Ингибиторы 11-бета-гидроксистериоиддегидрогеназы 1 (11-бета-HSD-l) (например, LY2523199, BMS770767, RG-4929, BMS816336, AZD-8329, HSD-016, BI-135585).
Активаторы глюкокиназы (например, PF-04991532, ТТР-399 (GK1-399), GKM-001 (ADV-1002401), ARRY-403 (AMG-151), ТАК-329, TMG-123, ZYGK1).
Ингибиторы диацилглицерин О-ацилтрансферазы (DGAT)
(например, прадигастат (LCQ-908)), ингибиторы
протеинтирозинфосфатазы 1 (например, тродусквемин), ингибиторы
глюкозо-б-фосфатазы, ингибиторы фруктозо-1,б-бисфосфатазы,
ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы
фосфоенолпируваткарбоксикиназы, ингибиторы гликоген-синтаза-киназы, ингибиторы пируватдегидрогеназакиназы.
Модуляторы переносчика глюкозы-4, агонисты рецепторов 3 соматостатина (например, МК-4256).
В качестве компонентов комбинаций также применимы одно или несколько гиполипидемических средств, например, ингибиторы 3-гидрокси-З-метилглутарил-кофермента-А-редуктазы (HMG-CoA-редуктазы), такие как симвастатин (например, Zocor(r), Inegy(r), Simcor(r)), аторвастатин (например, Sortis(r), Caduet(r)) , розувастатин (например, Crestor(r)), правастатин (например, Lipostat(r), Selipran(r)), флувастатин (например, Lescol(r)), питавастатин (например, Livazo(r), Livalo(r)) , ловастатин (например, Mevacor(r),
Advicor(r)), мевастатин (например, Compactin(r)), ривастатин, церивастатин (Lipobay(r)), фибраты, такие как безафибрат (например, Cedur(r) retard), ципрофибрат (например, Hyperlipen(r)) , фенофибрат
(например, Antara(r), Lipofen(r), Lipanthyl(r)) , гемфиброзил (например, Lopid(r), Gevilon(r)), этофибрат, симфибрат, ронифибрат, клинофибрат, клофибрид, никотиновая кислота и ее производные (например, ниацин, в том числе составы замедленного высвобождения ниацина), агонисты рецептора 1 никотиновой кислоты (например, GSK-256073), агонисты PPAR-дельта, ингибиторы ацетил-СоА-ацетилтрансферазы
(АСАТ) (например, авасимиб), ингибиторы поглощения холестерина
(например, эзетимиб, Ezetrol(r), Zetia(r), Liptruzet(r), Vytorin(r), S-556971), вещества, связывающие желчные кислоты (например, холестирамин, холесевелам), ингибиторы транспорта желчной кислоты из подвздошной кишки (IBAT) (например, GSK-2330672, LUM-002), ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов
(МТР) (например, ломитапид (AEGR-733), SLx-4090, гранотапид), модуляторы пропротеин конвертазы субтилизин/кексин типа 9
(PCSK9) (например, алирокумаб (REGN727/SAR236553) , AMG-145, LGT-209, PF-04950615, MPSK3169A, LY3015014, ALD-306, ALN-PCS, BMS-962476, SPC5001, ISIS-394814, 1В20, LGT-210, 1D05, BMS-PCSK9RX-2, SX-PCK9, RG7652), активаторы рецепторов LDL, например, избирательные в отношении печени бета-агонисты рецепторов тиреоидных гормонов (например, эпротиром (КВ-2115), МВ07811, собетиром (QRX-431), VIA-3196, ZYT1), повышающие уровень HDL соединения, такие как: ингибиторы белка-переносчика сложного эфира холестерина (СЕТР) (например, анацетрапиб (МК0859), далцетрапиб, эвацетрапиб, JTT-302, DRL-17822, ТА-8995, R-1658, LY-2484595, DS-1442), или двойные ингибиторы CETP/PCSK9
(например, К-312), регуляторы АТР-связывающей кассеты (АВС1), модуляторы липоидного обмена (например, BMS-823778, ТАР-301, DRL-21994, DRL-21995), ингибиторы фосфолипазы А2 (PLA2)
(например, дарапладиб, Tyrisa(r), вареспладиб, рилапладиб), энхансеры АроА-I (например, RVX-208, CER-001, MDCO-216, CSL-112), ингибиторы синтеза холестерина (например, ЕТС-1002), модуляторы липоидного обмена (например, BMS-823778, ТАР-301,
DRL-21994, DRL-21995) и омега-3 жирные кислоты и их производные (например, икосапент этил (AMR101), Epanova(r), AKR-063, NKPL-66, PRC-4016, САТ-2003).
Другие подходящие компоненты комбинаций представляют собой одно или несколько активных веществ для лечения ожирения, таких как, например,
бромкриптин (например, Cycloset(r), Parlodel(r)) , фентермин и составы или комбинации фентермина (например, адипекс-Р, ионамин, Qsymia(r)) , бензфетамин (например, Didrex(r)) , диэтилпропион
(например, Tenuate(r)) , фендиметразин (например, Adipost(r), Bontril(r)), бупропион и комбинации (например, Zyban(r), Wellbutrin XL(r), Contrave(r), Empatic(r)) , сибутрамин (например, Reductil(r), Meridia(r)) , топирамат (например, Topamax(r)), зонизамид (например, Zonegran(r)), тесофензин, антагонисты опиоидов, такие как налтрексон (например, Naltrexin(r), налтрексон+бупропион), антагонисты рецепторов 1 каннабиноидов (СВ1) (например, ТМ-38837), антагонисты меланиноконцентрирующего гормона (МСН-1)
(например, BMS-830216, ALB-127158(а) ) , агонисты и частичные агонисты рецептора МС4 (например, AZD-2820, RM-493), антагонисты нейропептида Y5 (NPY5) или NPY2 (например, велнеперит, S-234462), агонисты NPY4 (например, РР-1420), агонисты бета-3-адренорецептора, лептин или миметики лептина, агонисты рецептора 5-гидрокситриптамина 2с (5НТ2с) (например, лорказерин, Belviq(r)), прамлинтид/метрелептин, ингибиторы липазы, такие как цетилистат
(например, Cametor(r)), орлистат (например, Xenical(r), Calobalin(r)), ингибиторы ангиогенеза (например, ALS-L1023), антагонисты бетагистидина и гистамина НЗ (например, НРР-404), ингибиторы AgRP (агути-подобного белка) (например, ТТР-435), ингибиторы повторного поглощения серотонина, такие как флуоксетин
(например, Fluctine(r)), дулоксетин (например, Cymbalta(r)) , двойные или тройные ингибиторы поглощения моноаминов (повторное поглощение допамина, норэпинефрина и серотонина), такие как сертралин (например, Zoloft(r)) , тезофензин, ингибиторы метионинаминопептидазы 2 (MetAP2) (например, белораниб) и
антисмысловые олигонуклеотиды, направленные против
продуцирования рецептора 4 фактора роста фибробластов (FGFR4)
(например, ISIS-FGFR4Rx) или пептида-1, нацеленного на прохибитин (например, Adipotide(r)) .
Кроме того, комбинации с лекарственными средствами для воздействия на высокое кровяное давление, хроническую сердечную недостаточность или атеросклероз, например: доноры оксида азота, антагонисты ATI или антагонисты рецептора ангиотензина II (АТ2), такие как телмисартан (например, Kinzal(r), Micardis(r)), кандесартан
(например, Atacand(r), Blopress(r)), валсартан (например, Diovan(r), Co-Diovan(r)), лосартан (например, Cosaar(r)), эпросартан (например, Teveten(r)), ирбесартан (например, Aprovel(r), CoAprovel(r)) , олмесартан (например, Votum(r), Olmetec(r)), тазосартан, азилсартан
(например, Edarbi(r)), двойные блокаторы рецепторов ангиотензина
(двойные ARB), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
(АСЕ), активаторы АСЕ-2, ингибиторы ренина, ингибиторы
проренина, ингибиторы эндотелинпревращающего фермента (ЕСЕ),
блокаторы рецепторов эндотелина (ЕТ1/ЕТА), антагонисты
эндотелина, диуретики, антагонисты альдостерона, ингибиторы
альдостеронсинтазы, альфа-блокаторы, антагонисты альфа-2-
адренорецептора, бета-блокаторы, смешанные альфа-/бета-
блокаторы, антагонисты кальция, блокаторы кальциевых каналов
(ССВ), назальные составы дильтиазема - блокатора кальциевых
каналов (например, СР-404), двойные минералокортикоиды/ССВ,
противогипертонические средства центрального действия,
ингибиторы нейтральной эндопептидазы, ингибиторы аминопептидазы-А, ингибиторы вазопептида, двойные ингибиторы вазопептида, такие как ингибиторы неприлизина-АСЕ или ингибиторы неприлизина-ЕСЕ, ингибиторы рецепторов ангиотензина (AT) - неприлизина двойного действия, двойные антагонисты АТ1/ЕТА, расщепители конечных продуктов усиленного гликозилирования (AGE), рекомбинантная реналаза, вакцины против высокого кровяного давления, такие как вакцины против RAAS (система ренин-ангиотензин-альдостерон), ATI- или АТ2-вакцины, лекарства на основе фармакогеномики повышенного кровяного давления, такие как модуляторы генных
полиморфизмов с противогипертоническим эффектом, ингибиторы агрегации тромбоцитов, и другие или их комбинации, являются подходящими.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения согласно настоящему изобретению или его физиологически приемлемой соли, объединенной по меньшей мере с одним из активных веществ, описанных выше, в качестве компонента комбинации, для получения лекарственного препарата, который подходит для лечения или предупреждения заболеваний или состояний, которые могут быть вызваны связыванием GPR119 и модуляцией его активности. Оно предпочтительно представляет собой заболевание в контексте метаболического синдрома, в частности одно из заболеваний или состояний, перечисленных выше, наиболее предпочтительно диабета или ожирения или их осложнений.
Применение соединений согласно настоящему изобретению или их физиологически приемлемой соли в комбинации с одним или несколькими активными веществами может происходить одновременно, отдельно или последовательно.
Применение соединения согласно настоящему изобретению или его физиологически приемлемой соли в комбинации с другим активным веществом может происходить одновременно или со смещением по времени, но, в частности, в течение короткого промежутка времени. Если их вводят одновременно, два активных вещества дают пациенту вместе; если их используют со смещением по времени, два активных вещества дают пациенту в течение периода, меньшего или равного 12 часам, но, в частности, меньшего или равного б часам.
Следовательно, в другом аспекте настоящее изобретение относится к лекарственному препарату, который содержит соединения согласно настоящему изобретению или физиологически приемлемую соль такого соединения и по меньшей мере одно из активных веществ, описанных выше, в качестве компонентов комбинации, необязательно вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
Соединения согласно настоящему изобретению или их физиологически приемлемая соль или сольват, и дополнительное
активное вещество, которое необходимо объединить с ним, могут оба присутствовать в одном составе, например, таблетке или капсуле, или отдельно в двух одинаковых или разных составах, например, в форме так называемых составных наборов.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить животным, в частности млекопитающим, в том числе людям, как самих по себе фармацевтических препаратов, в смесях друг с другом или в форме фармацевтических композиций. Введение можно проводить перорально, например, в форме таблеток, покрытых пленкой таблеток, покрытых сахаром таблеток, гранул, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, в том числе водных, спиртовых и масляных растворов, соков, капель, сиропов, эмульсий или суспензий, ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме растворов для подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекции или инфузии, в частности водных растворов.
Подходящие фармацевтические композиции для перорального введения могут быть в форме отдельных элементов, например, капсул, саше, пастилок или таблеток, каждая из которых содержит определенное количество соединения формулы I; в форме порошков или гранул; в форме раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в форме эмульсии "масло в воде" или "вода в масле". Эти композиции можно, как уже указано, получать любым подходящим фармацевтическим способом, который включает стадию, на которой активный ингредиент и носитель (который может состоять из одного или нескольких дополнительных ингредиентов) приводят в контакт. Композиции обычно получают однородным и гомогенным смешиванием активного ингредиента с жидким и/или тонкодисперсным твердым носителем, после чего продукт формуют при необходимости. Таким образом, например, таблетку можно получать прессованием или формованием порошка или гранул из соединения, при необходимости с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Спрессованные таблетки можно получать таблетированием соединения в свободнотекущей форме, такой как, например, порошок или гранулы, при необходимости смешанные с связующим, способствующим скольжению веществом,
инертным разбавителем и/или одним (или несколькими)
поверхностно-активным веществом(веществами)/диспергирующей
добавкой(ами) в подходящей машине. Сформованные таблетки можно получать формованием соединения, которое находится в порошкообразной форме и было увлажнено инертным жидким разбавителем, в подходящей машине.
Фармацевтические композиции, которые подходят для перорального (сублингвального) введения, включают пастилки, которые содержат соединение формулы I с ароматизатором, обычно сахарозой и гуммиарабиком или трагакантом, и пастилки, которые содержат соединение в инертном основании, таком как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик.
Покрытые составы и покрытые составы с медленным высвобождением, в частности устойчивые к кислоте и желудочному соку составы, также находятся в области настоящего изобретения. Подходящие покрытия, устойчивые к действию желудочного сока, включают ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетата фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилметалкрилата.
Фармацевтические композиции, подходящие для ректального введения, предпочтительно находятся в форме разовых суппозиториев. Их можно получать смешиванием соединения формулы I с одним или несколькими обычными твердыми носителями, например, какао-маслом, и формованием полученной смеси.
Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, содержат предпочтительно стерильные водные препараты соединения формулы I, которые предпочтительно изотоничны крови предполагаемого получателя. Эти препараты предпочтительно вводят внутривенно, хотя введение можно также осуществлять посредством подкожной, внутримышечной или чрезкожной инъекции. Эти препараты можно предпочтительно получать смешиванием соединения с водой и получением готового раствора, стерильного и изотоничного крови. Инъецируемые композиции по настоящему изобретению обычно содержат от 0,1 до 5% по массе активного соединения.
Другие подходящие формы для введения представляют собой, например, подкожное или местное введение, например, в форме
мазей, кремов, настоек, растворов для распыления, порошков или трансдермальных терапевтических систем, или введение путем вдыхания, например, в форме назальных растворов для распыления или аэрозольных смесей, или таких форм, как микрокапсулы, имплантанты или стержни.
Фармацевтические композиции, подходящие для местного использования на коже, предпочтительно находятся в форме мази, крема, лосьона, пасты, раствора для распыления, аэрозоля или масла. Применяемыми носителями могут быть вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты и комбинации двух или более этих веществ. Активный ингредиент обычно находится в концентрации от 0,1 до 15% по массе состава, например, от 0,5 до 2%.
Трансдермальное введение также возможно. Фармацевтические композиции, подходящие для трансдермальных применений, могут быть в форме отделльных пластырей, которые подходят для длительного близкого контакта с эпидермисом пациента. Такие пластыри соответственно содержат активный ингредиент в водном растворе, который забуферен при необходимости, растворен и/или диспергирован в связующем веществе или диспергирован в полимере. Подходящая концентрация активного ингредиента составляет от приблизительно 1% до 35%, предпочтительно от приблизительно 3% до 15%. Конкретным вариантом для активного ингредиента является высвобождение при помощи электропереноса или ионтофореза, как описано, например, в Pharmaceutical Research, 2(6) : 318 (1986) .
Соединения согласно настоящему изобретению можно дополнительно использовать в системах для местной доставки лекарственных средств, например, в стентах с покрытием для профилактики или уменьшения рестеноза в стенте или путем введения их местно посредством катетера. Подходящая форма введения зависит, помимо прочего, от заболевания, которое необходимо лечить, и его серьезности.
Дозирование соединений согласно настоящему изобретению для достижения желаемого терапевтического эффекта зависит от ряда факторов, например, конкретного выбранного соединения, предполагаемого использования, режима введения и клинического состояния пациента. Суточная доза обычно находится в диапазоне
от 0,3 мг до 100 мг (обычно от 3 мг до 50 мг) в сутки и на килограмм массы тела, например, 3-10 мг/кг/сутки. Внутривенная доза может находиться, например, в диапазоне от 0,3 мг до 1,0 мг/кг, которую можно подходящим образом вводить в форме инфузии от 10 нг до 100 нг на килограмм и в минуту. Подходящие растворы инфузий для этих целей могут содержать, например, от 0,1 нг до 100 мг, обычно от 1 нг до 100 мг, на миллилитр. Разовые дозы могут содержать, например, от 1 мг до 10 г активного ингредиента. Таким образом, ампулы для инъекций могут содержать, например, от 1 мг до 100 мг, а перорально вводимые разовые дозы составов, например, таблетки или капсулы, могут содержать, например, от 1,0 до 1000 мг, обычно от 10 до 600 мг. Для предупреждения и/или лечения вышеуказанных состояний соединения формулы I сами по себе можно использовать в качестве соединения, но обычно они предпочтительно находятся в совместимом носителе в форме фармацевтической композиции. Носитель должен, конечно, быть приемлемым в том смысле, что он совместим с другими ингредиентами композиции и не вреден для здоровья пациента. Носитель может быть твердым или жидким или обоими вариантами и предпочтительно составлен с соединением в форме разовой дозы, например, в форме таблетки, которая может содержать от 0,05% до 95% по массе активного ингредиента. Другие фармацевтически активные вещества могут также присутствовать, в том числе другие соединения формулы I. Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получать одним из известных фармацевтических способов, которые главным образом состоят в смешивании ингредиентов с фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными средствами.
Другим объектом настоящего изобретения являются способы получения соединений формулы I и их солей и сольватов, при помощи которых получают соединения и которые изложены далее.
Сокращения
Сокращения в данном документе имеют их обычные значения, если иное не определено в данном документе. Типичный список используемых сокращений можно найти ниже.
Сокращение
Значение
ацетил
а.е.м.
атомная единица массы
атм.
атмосфера (единица давления, 101325 Па)
Вос20
ди-трет-бутил-дикарбонат
BSA
альбумин бычьей сыворотки
сАМР
циклический аденозинмонофосфат
кат.
катализатор/катализированный
CDI
карбонилдиимидазол
dba
дибензилиденацетон
DCM
дихлорметан
DEAD
диэтилазодикарбоксилат
DIAD
диизопропилазодикарбоксилат
DIPEA
диизопропилэтиламин
DMAP
4-диметиламинопиридин;
DMEM
модифицированная по способу Дульбекко среда Игла
DMF
диметилформамид
DMSO
диметилсульфоксид
dppf
дифенилфосфиноферроцен
этилацетат
EC50
концентрация, вызывающая 50% максимальной
реакции
EDCI
этилдиметиламинопропилкарбодиимид
ESI
ионизация электрораспылением
муравьиная кислота
FCS
фетальная телячья сыворотка
GPR119
сопряженный с G-белком рецептор 119
час (ы)
Hal
галоген (атом)
HATU
гексафторфосфат 0-(7-азабензотриазол-1-ил) -N, N, ]Sf, Л/'-тетраметилурония
HBSS
буферный солевой раствор Хэнка
HEK 293
первичная почка человека 2 93
HEPES
4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота
HMDS
гексаметилдисилазан
HMPA
триамид гексаметилфосфорной кислоты
HOBt
1-гидрокси-бензотриазол
HPLC
жидкостная хроматография высокого давления
HTRF
гомогенная флуоресценция с временным разрешением
IBMX
1-метил-З-(2-метилпропил)-7Н-пурин-2,б-
дион
LCMS
жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектроскопией
уходящая группа
MeCN
метилцианид (ацетонитрил)
мин.
минута(ы)
масс-спектроскопия
MTBE
метил-трет-бутиловый эфир
NMP
Л/"-метилпирролидин-2-он
ЯМР
ядерный магнитный резонанс (спектр)
PBS
фосфатный буферный солевой раствор
петролейный эфир
PMBC1
пара-метоксибензилхлорид
время удерживания
комнатная температура
SGC
хроматография на силикагеле
Si02
силикагель (для хроматографии)
TBAF
фторид тетра-н-бутиламмония
TEA
триэтиламин
TFA
трифторуксусная кислота
THF
тетрагидрофуран
переходный металл
TMS
тетраметилсилан
TMSCHN2
триме тилсилилдиа з оме тан
пара-толилсульфонил
ультрафиолет (спектр;
Способы синтеза
Переменные в формулах на схемах представляют фрагменты, определенные выше, если не даны другие значения.
Подробные описания стандартных процедур, на которые делается ссылка в данном разделе, можно найти в разделе примеров.
Соединения по настоящему изобретению с формулой I можно получать путем объединения известных процедур синтеза. В первом способе З-гидроксипирролидин-2-он (А') (коммерчески доступный как рацемическая смесь и в обеих энантиомерных формах) сочетают с бициклическими арилгалогенидами В (обычно Hal представляет собой Вг или I) с получением промежуточных соединений С. Пример для подходящих условий сочетания (Cul, N, N1 -диметилэтан-1,2-диамин, карбонат цезия) можно найти в стандартной процедуре 1. Преобразование гидроксигруппы в С в подходящую уходящую группу
(LG представляет собой, например, Br, I, OTs или OPPh3+) можно осуществлять с различными хорошо известными реагентами
(например, PPh3/I2, PPh3/CBr4, PPh3/DIAD или TsCl/NEt3) , получая промежуточные соединения D, которые можно выделять или которые могут реагировать без выделения с гидроксиарильными структурными элементами типа Е, используя соответствующее основание
(например, Na2C03, K2C03, Cs2C03 или NaH) . Например, условия в стандартной процедуре 3 можно применять для сочетания промежуточных соединений С и Е с получением соединений I.
Второй способ синтеза соединений I начинается с пирролидин-2-она, замещенного уходящей группой (LG) в положении 3
(структуры F) , который можно получать реакцией А' с реагентами, указанными выше. Известны другие процедуры для получения структур F (например, промотированная основанием циклизация 2,4-дибромбутирамида). Промежуточные соединения F можно выделять или получать in situ для реакции с гидроксиарилами Е (обычно в присутствии основания, как описано выше) с получением промежуточных соединений G. На конечной стадии, например, при
катализируемом медью сочетании с арилгалогенидами В, получают желаемые соединения I (схема 1). Схема 1.
н ч
RV1
А • N
I in.
R3f
!;Н
R30
А •
IT'
Cul. лиганд. основание
Основание но
/ НЛ-ч:.
/•H.VR4
1С,
Н N Б
Р Основание
из = В(, I, от* topph,)*
Н К'
/-R3-R4
Cul, лиганд, основание
¦"О
ЧШ4
Изоиндолиноны В (На1=Вг, А=СН2) можно получать путем реакции
сложных метиловых эфиров 5-бром-2-бромметилбензойной кислоты
(X=C-Rla) или сложных метиловых эфиров 5-бром-2-
бромметилникотиновой кислоты (X=N) с аминами R30-NH2 (схема 2а).
Схема 2а.
/" ХЬ / О
Алкилирование N-незамещенных изоиндолинонов В (R3 0=H), например, с R30-LG в типичных условиях, указанных в стандартной процедуре 2, дает доступ к дополнительным промежуточным соединениям В, как показано на схеме 2Ь.
Схема 2Ь.
Hal
Mi с
(ММ О
(Основание) ц
Hal
В (R30 " Н)
Некоторые соединения I (Y=N; Z=0, S, NR6) можно получать путем сочетания арилгалогенидов В с гидроксипиридинами Е (Y=N;
Z=0, S, NR6) . Указанные гидроксипиридины E можно получать путем замещения галогенида (F, CI, Вг или I) в положении 2 5-бром-2-галогенпиридинов, которые замещены R2a, R2b и R2c, используя нуклеофилы типа HZ-R3-R4 (Z=0, S, NR6) , с последующим превращением 5-бромзаместителя в гидроксигруппу (например, окислением боронатной группы, вводимой при катализируемом палладием сочетании с биспинаколатодибором). См. стандартную процедуру б для типичных условий для реакции нуклеофильного замещения, стандартную процедуру 5 для примеров условий боронатного окисления, стандартную процедуру 4 для примера условий для внедрения боронатной группы и схему 3 для иллюстрации всего способа.
Бензильную группу (R3-R4=CH2-Ph) в соединениях I (Y=N, Z=0, S) можно отщеплять, например, путем гидрогенолиза с получением промежуточных соединений J, которые могут быть алкилированы LG-R3'-R4', R3' и R4', определенной как R3 и R4, соответственно, с получением соединений I (Y=N; Z=0, S).
Например, структура J может представлять собой 2-гидроксипиридин (Z=0), который может быть алкилирован при условиях Мицунобу (PPh3/DIAD; см., например, стандартную процедуру 3), начиная со спиртов HO-R3'-R4'. Трифенилфосфин можно вводить в реакцию в качестве полимера. DIAD можно заменять другими азодикарбоксилатами (например, DEAD). В качестве альтернативы, структуры J могут реагировать с алкилгалогенидами, как проиллюстрировано в стандартной процедуре 10.
Схема 3.
i> о о
Срг R2t О О RIS
HZ-R'-R' . ' \
Н ?"O.S.N4" N Ps.iiii,'i;> iiC", КОЛ <-
Вг НлГ - Bf 7-К--К' " но Z-R"-KJ
Основание - 2;Н;0- маОН
Е (Y - N. Z " О, 3, NR6)
X о
а, Н.Ч О R2B К'-" 0 К""
X о
к* л N ' Н , р."С / " N
л в л
Cul. лиганд. K.U к1 ч;. .к-К'-О R:" ft-
основание О , _ *,
l(Y-N;Z-0. S.NR6) '
R's О
LG К -Ч! д N
Основание N
l(Y-N;Z"0, S)
Некоторые другие соединения по настоящему изобретению можно получать путем реакции гидроксипирролидинонов С с б-бромпиридин-3-олами при условиях Мицунобу и последующего катализируемого переходным металлом замещения атома Вг на Z-R3-R4.
Изменение порядка стадий в последовательности синтеза обеспечивает дополнительные способы получения соединений I. Например, промежуточные соединения F могут реагировать с 6-бромпиридин-3-олами, а затем бром-заместитель можно заменять Z-R3-R4 с получением промежуточных соединений G (Y=N). На последней стадии путем сочетания с арилгалогенидами В снова получают соединения I (Y=N), как показано на схеме 4.
Другие производные формулы I (например, с R3 0=CH2COOH) можно получать путем отщепления сложноэфирной функциональной группы в структурах I (R30=CH2COO (Ci-C6) -алкил) , например, используя условия, описанные в стандартных процедурах 7а, 7Ь и 7с. Еще одни соединения I (R30=CH2CONR14R15) получают путем реакции указанных кислот с аминами структуры HNR14R15, используя, например, EDCI в качестве реагента сочетания (см. стандартную процедуру 9 для типичных условий).
Аналитические способы
Примеры описывались при помощи стандартных аналитических способов. Они включают по меньшей мере два способа (например, выбранные из HPLC, MS, 1Н-ЯМР) . В частности, данные MS и HPLC получали при помощи объединенных аналитических HPLC/MS (LCMS). Например, использовали следующие способы LCMS.
Способ А
Колонка: Waters UPLC ВЕН С18 2, 1x50 мм, 1,7 мкм, подвижная фаза: (Н2О+0,05% FA) : (MeCN+0, 035% FA) 98:2 (0 мин.) до 5:95 (2 мин.) до 5:95 (2,6 мин.) до 95:5 (2,7 мин.) до 95:5 (3 мин.); скорость потока: 0,9 мл/мин.; температура колонки: 55°С; способ ионизации: ES+; длина волны УФ-излучения: 22 0 нм.
Способ В
Колонка: Waters XBridge CI 8 4, 6x50 мм, 2,5 мкм; подвижная фаза: (Н2О+0,1% FA) : (MeCN+0,1% FA) 97:3 (0 мин.) до 40:60 (3,5
мин.) до 2:98 (4 мин.) до 2:98 (5 мин.) до 97:3 (5,2 мин.) до 97:3 (6,5 мин.); скорость потока: 0,9 мл/мин.; температура колонки: 55°С; способ ионизации: ES+; длина волны УФ-излучения: 22 0 нм.
Способ С
Колонка: Waters UPLC ВЕН С18 2, 1x50 мм, 1,7 мкм, подвижная фаза: (Н2О+0,05% FA) : (MeCN+0, 035% FA) 95:5 (0 мин.) до 5:95 (2 мин.) до 5:95 (2,6 мин.) до 95:5 (2,7 мин.) до 95:5 (3 мин.); скорость потока: 0,9 мл/мин.; температура колонки: 55°С; способ ионизации: ES+; длина волны УФ-излучения: 22 0 нм.
Способ D
Колонка: Waters UPLC ВЕН С18 2, 1x50 мм, 1,7 мкм, подвижная фаза: (Н2О+0,1% FA) : MeCN+0,08% FA) 95:5 (0 мин.) до 5:95 (1,1 мин.) до 5:95 (1,7 мин.) до 95:5 (1,8 мин.) до 95:5 (2 мин.); скорость потока: 0,9 мл/мин.; температура колонки: 55°С; способ ионизации: ES+; длина волны УФ-излучения: 22 0 нм.
Способ Е
Колонка: Waters UPLC ВЕН С18 2, 1x50 мм; 1,7 мкм; подвижная фаза: (Н2О+0,05% FA): (MeCN+0,035% FA) 95:5 (0 мин.) до 5:95 (1,1 мин.) до 5:95 (1,7 мин.) до 95:5 (1,8 мин.) до 95:5 (2 мин.); скорость потока: 0,9 мл/мин.; температура колонки: 55°С; способ ионизации: ES+; длина волны УФ-излучения: 22 0 нм.
В общем, данные HPLC представлены временем удержания (Rt; в мин.); данные MS приведены как наблюдаемое массовое число (масса/заряд) иона [М+Н]+ (если есть), а данные 1Н-ЯМР представлены перечнем химических сдвигов 8 (в ррт относительно TMS) наблюдаемых сигналов (число атомов водорода определяли при помощи площади под соответствующим сигналом; сложность сигнала характеризовали следующим образом: э=синглет, с!=дуплет, с!с!=дуплет дуплетов, Ь=тр1лплет, с^=дублет триплетов, д=квартет, т=мультиплет, Ьг=широкий; константы сочетания J даны в Герцах (Гц)). Для ЯМР-спектроскопии использовали дейтерированные растворители.
Примеры
Следующие примеры представляют собой конкретные варианты
осуществления настоящего изобретения. Они частично иллюстрируют объем настоящего изобретения, не ограничивая его.
Сокращения и химические символы имеют свое обычное и общепринятое значение, если иное не указано.
Примеры получали, выделяли и анализировали путем данных процедур и способов. В качестве альтернативы, их можно получать обычными способами синтеза, подробно описанными выше. Дополнительные изменения процедур синтеза могут предлагаться специалистами в данной области.
Когда соединения примеров, содержащие основную группу, были очищены препаративной HPLC на обратнофазовом материале колонки и, как общепринято, элюентом была градиентная смесь воды и ацетонитрила, содержащая трифторуксусную кислоту (TFA), они были частично получены в форме их дополнительной соли с TFA, в зависимости от таких подробностей обработки, как условия испарения или лиофилизации. В названиях соединений примеров и их структурных формул любое такое содержание TFA не определено.
Получение примеров 1
Пример 1-01 (стандартная процедура 1)
К смеси трет-бутил-2-(б-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетата (50 мг) , (R)-3-((б-(циклопропилметокси)пиридин-Зил) окси) пирролидин-2-она (43 мг) и 1,4-диоксана (3 мл) добавляли N,N1-диметилэтан-1,2-диамин (128 мг) и карбонат цезия (71 мг). Смесь продували в течение 5 минут потоком аргона и добавляли Cul (17 мг) . Смесь нагревали при 100°С в течение 1 часа. После охлаждения до RT нерастворимый материал удаляли фильтрованием, а фильтрат концентрировали. Остаток очищали препаративной HPLC с получением примера 1-01.
Следуя в общем стандартной процедуре 1, примеры 1 в таблице 1 получали при помощи соответствующих арилбромидов и замещенных в положении 3 пирролидинонов.
1-11
х / ,N-\ У .Сч ^
д г 1
1, \ /
о ~"
1, 52
466, 3
1-12
1, 68
493, 4
1-13
/Г^ I 0. ^
У YIXT XI .
V, v о
3, 95
479, 4
1-14
3, 95
452, 3
1-15
li V 0
1,74
466, 3
1-16
vX JT\J^, j ¦
о ii
1,71
477,2
1-17
> хУЬ''"°УХЧ7
0 ^
1, 68
490,3
1-18
Y " ° V
0 '
1, 67
494, 4
1-19
1,56
474,3
1-20
\ 0
гУхУ'ХХ^
0 ^
1, 81
458,2
1-21
1, 53
469, 2
1-22
ayXX'XX^
1,50
438,2
1-23
\ °
yihJS''''0^
0 v
1, 67
412, 1
1-24
о v
1,45
381, 1
1-25
0 /Y\ Y^°-- Л.к|
ч ii г \ }- <( f I '
ж \ Y~" V-J l ?А ^
i ¦ Y ^ ^ v
1,59
465, 4
1-26
/ w 0 V
о v
1,58
480,3
1-27
r, \ A* Y -°-
1,58
480,3
1-28
, - - ^ -
1,74
506, 1
1-29
/~~Y " 1 ° \7
1,70
466, 1
1-30
YYf
1, 83
428,3
1-31
1, 65
444,2
1-32
°*YA YY~Y r *
Y 4-~ vVv^
1,77
466, 2
1-33
yyM'^
о V
1, 91
454, 2
1-35
Y °
RA- <\Y- ^A0-Y ^
1, 84
484, 1
1-36
X О
, \ \\ / > " XX "N
но-^д y/~~\J L 1 ^ А
\ - -о -
1,72
456, 3
1-37
У^ЪАхл
1,40
451,2
1-38
j Г \_/А J J 1 А
о^х.^- Y^ ' AAx0/xv.x^
1, 66
479, 2
1-39
т гО-АХх,
1,58
465, 3
1-40
о - \\ 0
1, 65
452, 3
1-41
г, 0
о СТЕРЕОМЕР 1
1, 60
480,3
1-42
,, "О
• \ 1
-л н,., ..) f СТЕРЕОМЕР 2
1, 60
480,3
1-43
0 N / Ч А > А XX
\\ /А AN' Г || V
А АА'' А*А~^
1, 83
478, 1
1-44
0А7 У/Л J I л
HNA ^ ^ ^У7
^ V 0
1,72
464, 2
1-45
Г-х Л Nr Л ANf 1 I
0 F
1,58
523, 1
1-46
0 // \\ У--.. ,х°\ /Ах
Л ^> ~V 1 17
f "N Ч-_АЧ V-^ x yA У
Ay if " "°' AF
О F
1, 60
549, 1
1-47
"У---1 \\ ~ V AF
0 F
1, 57
521, 1
1-48
о У Ух ух. У
чЛ Гу^О i; 1 1J
1 ~ у - ° т
0 F
1, 64
523, 2
1-49
N --_ \\
о /7 \\ К ^
X Л 1 \- / \ )
/ - if ^ °- yf
О F
1,51
494, 2
При помощи реакции (Я)-3-[б-(2-циклопропилметокси)-пиридин-
3-илокси]-пирролидин-2-она с 2-(5-бром-1-метил-3-оксо-1Н-
индазол-2(ЗН)-ил)-N,N-диметилацетамидом в соответствии со стандартной процедурой 1 получали неочищенную смесь, которую разделяли посредством HPLC (колонка: Chiralcel 0D-H/126, 4,6x250 мм; подвижная фаза: EtOH/MeOH 1:1 с 0,1% TF7A; скорость потока: 1,0 мл/мин.; температура колонки: 30°С; длина волны УФ-излучения: 224 нм) с получением примеров 1-41 (Rt=5,00 мин.), 1-26 (Rt=6,89 мин.), 1-27 (Rt=7,78 мин.) и 1-42 (Rt=12,46 мин.).
Иногда карбоновые кислоты (например, примеры 1-03 и 1-14
соответственно) получали в качестве дополнительных продуктов из
реакционной смеси вследствие (частичного) гидролиза сложных
эфиров (например, в реакции метил-2-(б-бром-1-оксоизоиндолин-2-
ил)пропаноата и метил-2-(5-бром-1-метил-3-оксоизоиндолин-2-
ил)ацетата соответственно, с (Я)-3-[б-(2-циклопропилметокси)-
пиридин-3-илокси]-пирролидин-2-оном в соответствии со
стандартной процедурой 1) . Полученные карбоновые кислоты можно превращать в сложные метиловые эфиры (например, примеры 1-05 и 1-15 соответственно) путем растворения соответствующей кислоты в DCM (5 мл/ммоль) и метаноле (0,5 мл/ммоль) и добавления TMSCHN2 (1,5 экв.). После завершения выделения газа реакционную смесь выпаривали с получением желаемого сложного метилового эфира.
Получение 3-замещенных пирролидин-2-онов
(Я) -3- [ б-(4-фторфенокси)-пиридин-3-илокси]-пирролидин-2-он (стандартная процедура 3)
К смеси THF (200 мл) и DCM (100 мл) в атмосфере аргона добавляли трифенилфосфин (полимер, 1,8 ммоль/г, 20 г). Добавляли диизопропилазодикарбоксилат (8,87 г) . Через 5 минут добавляли (S)-З-гидроксипирролидин-2-он (3,1 г) и б-(4-фторфенокси)-пиридин-3-ол (6,0 г). Через 30 минут смесь фильтровали, а
фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (БЮг; DCM/MeOH 15:1) с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=289 [М+Н]+. б-(4-Фторфенокси)-пиридин-3-ол
Смесь б-бромпиридин-3-ола (8,0 г), 4-фторфенола (15,5 г) и
карбоната цезия (30 г) нагревали до 170°С в течение б часов.
После того как смесь достигала комнатной температуры, ее
распределяли между водой и МТВЕ. Органическую фазу сушили
(ЫагЭО,}) и концентрировали. Остаток очищали с помощью
хроматографии (БЮг; ЕА/гептан 1:1,5) с получением
подзаголовочного соединения. MS ESI+: масса/заряд=20б [М+Н] + .
(Я) -3-[б-(2-Циклопропилэтокси)-пиридин-3-илокси]-пирролидин-2-он
К смеси (S)-З-гидроксипирролидин-2-она (0,79 г), б-(2-циклопропилэтокси)-пиридин-3-ола (1,4 г), трифенилфосфина (2,25 г), DCM (30 мл) и THF (20 мл) добавляли DIAD (1,74 г). Через 2 дня смесь фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью SGC (элюент: ЕА/МеОН 9:1) с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=263 [М+Н]+.
б-(2-Циклопропилэтокси)-пиридин-3-ол (стандартная процедура
Смесь 5-бром-2-(2-циклопропилэтокси)-пиридина (2,2 г), бис(пинаколато)дибора (2,54 г) и 1,4-диоксана (15 мл) продували аргоном. Добавляли ацетат калия (2,68 г) и Pel (dppf) Cl2 (0,35 г) . Смесь подвергали облучению в микроволновом приборе в течение 1 часа при 8 0°С. После достижения смесью комнатной температуры ее распределяли между водой и ЕА. Органическую фазу сушили (ЫагЭО,}) и концентрировали с получением неочищенного бороната.
Стандартная процедура 5
Вышеописанный неочищенный боронат растворяли в THF (50 мл) и добавляли NaOH (40% в воде, 10 мл) и Н2Ог (30% в воде, 3 мл) . Через 3 часа смесь нейтрализовали и экстрагировали ЕА. Органическую фазу сушили (ЫагЭО,}) и концентрировали с получением подзаголовочного соединения. MS ESI+: масса/заряд=180 [М+Н]+.
5-Бром-2-(2-циклопропилэтокси)-пиридин (стандартная
процедура б)
Смесь 2-циклопропилэтанола (4,1 г) и DMF (15 мл) в атмосфере аргона обрабатывали NaH (60% в минеральном масле, 0,45 г). Через 4 часа добавляли 5-бром-2-фторпиридин (3,0 г) при 0°С. Через 4 часа при комнатной температуре смесь распределяли между водой и ЕА. Органическую фазу дважды промывали (водой), сушили (ЫагЭО,}) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (БЮг; ЕА/гептан 1:4) с получением подзаголовочного соединения. MS ESI+: масса/заряд=242 [М+Н]+.
(R)-3-((б-этоксипиридин-3-ил)окси)пирролидин-2-он
За процедурами, описанными выше для (Я)-3-[б-(2-циклопропилэтокси)-пиридин-3-илокси]-пирролидин-2-она, осуществляли замену этанола на 2-циклопропилэтанол с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=223 [М+Н]+.
(Я)-3-[б-(2-циклопропилметокси)-пиридин-3-илокси]-пирролидин-2-он
К смеси (S)-З-гидроксипирролидин-2-она (3,00 г), б-(2-циклопропилметокси)пиридин-3-ола (4,90 г), трифенилфосфина (полимер, 8,56 г), DCM (30 мл) и THF (50 мл) добавляли DIAD (6,60 г), поддерживая температуру реакции ниже 30°С. Через 12 часов смесь фильтровали, а фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью SGC (элюент: ЕА/МеОН 9:1) с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=249 [М+Н]+. б-Циклопропилметоксипиридин-З-ол
Смесь 5-бром-2-циклопропилметоксипиридина (8,00 г), бис-(пинаколато)дибора (8,91 г) и 1,4-диоксана (53 мл) продували аргоном. Добавляли ацетат калия (3,44 г) и Pel (dppf) С1г (2,57 г), и смесь нагревали до 100°С в течение 1 часа с помощью микроволнового излучения. Смесь фильтровали и фильтрат разбавляли с помощью ЕА, промывали водой, сушили (ЫагЭО,}) и концентрировали. Остаток очищали с помощью SGC (элюент: ЕА/гептан 1:6) с получением неочищенного бороната. MS ESI+: масса/заряд=27б [М+Н] + . Боронат растворяли в THF (60 мл) . Добавляли водный NaOH (5М) при 0°С. Медленно добавляли пероксид водорода (30% в воде, 30 мл) . Смеси давали нагреться до RT и
перемешивали в течение 4 часов. Смесь экстрагировали с помощью МТВЕ. Водную фазу доводили до рН 3-4 путем добавления разбавленной НС1 и экстрагировали с помощью ЕА. Органическую фазу сушили (ЫагЭО,}) и концентрировали с получением подзаголовочного соединения. MS ESI+: масса/заряд=1бб [М+Н]+.
5- Бром-2-циклопропилметоксипиридин
К смеси 2-циклопропилметанола (6,15 г) и DMF (12 мл) добавляли NaH (60% в минеральном масле, 1,5 г) при 0°С. После перемешивания в течение 4 часов при RT смесь разбавляли с помощью DMF (5 мл) и медленно добавляли 5-бром-2-фторпиридин (6,00 г), поддерживая температуру реакции ниже 30°С. Через 30
минут при RT смесь нагревали до 13 0°С в течение 1 часа с помощью микроволнового излучения. После охлаждения до RT смесь разбавляли с помощью ЕА и промывали водой (3 раза). Органическую фазу сушили (Na2S04) и концентрировали. Остаток очищали с помощью SGC с получением подзаголовочного соединения. MS ESI+: масса/заряд=228 [М+Н]+.
(Я)-3-[б-(2-Циклопропокси)-пиридин-3-илокси]-пирролидин-2-
Стандартная процедура 3 была следующей. В ходе реакции 6-циклопропоксипиридин-3-ола и (S)-З-гидроксипирролидин-2-она получали титульное соединение. MS ESI+: масса/заряд=235 [М+Н]+.
6- Циклопропоксипиридин-З-ол
Смесь 5-бром-2-циклопропоксипиридина (Milestone Pharmtech, 500 мг) в THF (10 мл) охлаждали (-78°С) и добавляли каплями н-BuLi (2,5 М в толуоле, 1,49 мл) в течение 10 минут. Через 20 минут добавляли триметилборат (42 9 мкл) . Через 2 часа каплями добавляли перуксусную кислоту (32% в АсОН, 786 мкл) . Через 10 минут температуру реакции изменяли на 0°С. Через 1 час смесь выливали в водный раствор ЫаНЭОз (5%, 5 мл). Смесь экстрагировали с помощью ЕА. Органическую фазу сушили (ЫагЭО,}) , фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, гептан к ЕА/гептану 2:3) с получением подзаголовочного соединения. MS ESI+: масса/заряд=152 [М+Н]+.
(Я)-3-(б-метилсульфанил-пиридин-3-илокси)-пирролидин-2-он
(стандартная процедура 8)
Смесь (Я)-3-(б-бромпиридин-3-илокси)-пирролидин-2-она (0,8 г), метантиолата натрия (327 мг) и DMF (15 мл) нагревали до 100°С в течение 15 минут.
После достижения смесью комнатной температуры ее распределяли между водой и ЕА. Органическую фазу сушили (ЫагЭО,}) и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=225 [М+Н]+.
(Я)-3-(б-бромпиридин-3-илокси)-пирролидин-2-он Стандартная процедура 3 была следующей. В ходе реакции (S)-З-гидроксипирролидин-2-она с б-бромпиридин-3-олом получали подзаголовочное соединение. MS ESI+: масса/заряд=257 [М+Н]+.
(Я)-3-(б-изопропилсульфанилпиридин-3-илокси)-пирролидин-2-
Стандартная процедура 8 была следующей. В ходе реакции (Я)-3-( б-бромпиридин-3-илокси)-пирролидин-2-она с 2-пропантиолатом натрия получали титульное соединение. MS ESI+: масса/заряд=253 [М+Н]+.
(R)-3-(4-(2-циклопропилацетил)фенокси)пирролидин-2-он Раствор 2-циклопропил-1-(4-гидроксифенил)этанона (1,1 г), (S)-З-гидроксипирролидин-2-она (947 мг), PPh3 (2,78 г) и DIAD (2,15 г) в THF (5 мл) перемешивали при 4°С в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕА (2 00 мл) и промывали водой (100 мл х 2) и солевым раствором (100 мл) . Органический слой сушили над безводным ЫагЭО,}, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с DCM/MeOH=50:1, с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=260 [М+Н]+.
2-Циклопропил-1-(4-гидроксифенил)этанон
К раствору 1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенил)-2-циклопропилэтанона (3,8 г) в THF (50 мл) добавляли раствор TBAF (6,65 г) в THF (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при RT. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в ЕА (100 мл), промывали с помощью НС1 (0,5
н, 20 мл), солевого раствора (20 мл) и сушили над ЫагЭО,}. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с DCM/MeOH=2 00:1, с получением подзаголовочного соединения. MS ESI+: масса/заряд=177 [М+Н]+.
1- (4-(Трет-бутилдиметилсилилокси)фенил)-2-циклопропилэтанон К раствору (4-бромфенокси)(трет-бутил)диметилсилана (3,15
г) в THF (20 мл) каплями добавляли раствор t-BuLi (6,8 мл) при -7 8°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 0 минут при -7 8°С, а затем медленно добавляли раствор 2-циклопропил-Ы-метокси-N-метилацетамида (1,3 г) в сухом THF (5 мл) . Реакционной смеси давали нагреться до RT и перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Водную фазу экстрагировали с помощью ЕА (50 мл х 3) . Органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над Na2S04. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении с получением подзаголовочного соединения. MS ESI+: масса/заряд=291 [М+Н]+.
(4-Бромфенокси)(трет-бутил)диметилсилан
К раствору 4-бромфенола (5,0 г) в DMF (25 мл) порциями добавляли трет-бутилхлордиметилсилан (5,0 г) и имидазол (5,0 г) при RT. Смесь перемешивали в течение 3 часов и затем выливали в воду (200 мл). Смесь экстрагировали с помощью Е^гО (80 мл х 3).
Органическую фазу промывали водой (30 мл х 4), НС1 (1 н, 30 мл), насыщенным водным раствором ЫаНСОз (30 мл) и солевым раствором (30 мл) . Органическую фазу сушили над Na2S04. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении с получением подзаголовочного соединения.
2- Циклопропил-Ы-метокси-Ы-метилацетамид
К перемешанному раствору 2-циклопропилуксусной кислоты (1,0 г) в DCM (30 мл) добавляли CDI (1,86 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 часов при RT, а затем добавляли гидрохлорид О,N-диметилгидроксиламина (1,07 г) . Реакционную смесь перемешивали в течение 2 0 часов при RT. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл), а затем экстрагировали с помощью DCM (30 мл х 3) . Органическую фазу
промывали водой (50 мл), НС1 (1 н, 30 мл), насыщенным водным раствором ЫаНСОз (30 мл) и сушили над Na2S04. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении с получением подзаголовочного соединения.
(R)-3-[6-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-3-илокси]-пирролидин-2-он
Следуя стандартной процедуре 3 в ходе реакции б-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ола с (S)-З-гидроксипирролидин-2-оном получали титульное соединение. MS ESI+: масса/заряд=277 [М+Н]+.
(R)-3-[б-(2,4-дифторфенокси)-пиридин-3-илокси]-пирролидин-
2-он
Следуя стандартной процедуре 3, в ходе реакции б-(2,4-дифторфенокси)-пиридин-3-ола с (S)-З-гидроксипирролидин-2-оном получали титульное соединение. MS ESI+: масса/заряд=307 [М+Н]+.
6-(2,4-Дифторфенокси)-пиридин-3-ол
Следуя стандартным процедурам 4 и 5а, в ходе превращения 5-бром-2-(2,4-дифторфенокси)пиридина в боронат и окисления получали подзаголовочное соединение. MS ESI+: масса/заряд=224 [М+Н]+.
5-Бром-2-(2,4-дифторфенокси)-пиридин
Смесь 2,5-дибромпиридина (24,0 г), 2,4-дифторфенола (26,4 г) и К2С03 (42, 0 г) в DMF (300 мл) перемешивали при 150°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой (600 мл), экстрагировали этилацетатом (400 мл х 3), промывали водой (800 мл) и сушили над безводным Na2S04. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир) с получением подзаголовочного соединения. MS ESI+: масса/заряд=286 [М+Н]+.
Получение арилбромидов
Трет-бутил-2-(б-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетат (стандартная процедура 2)
К смеси б-бром-4-фторизоиндолин-1-она (500 мг), трет-бутил-2-бромацетата (424 мг) и DMF (10 мл) при 0°С добавляли NaH (104 мг, 60% в минеральном масле). Смеси давали нагреться до RT и перемешивали в течение 2 часов. Смесь разделяли между водой и
ЕА. Органический слой сушили (ЫагЭО,}) и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью SGC (гептан/ЕА 5:1) с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=344 [М+Н]+.
б-Бром-4-фторизоиндолин-1-он
Смесь б-бром-2-(трет-бутил)-4-фторизоиндолин-1-она (2,9 г) и TFA (12 мл) нагревали до 130°С микроволновым излучением в течение 2 часов. Смесь охлаждали до RT и нейтрализовали водным карбонатом натрия с последующим экстрагированием с помощью ЕА. Органический слой сушили (ЫагЭО,}) и концентрировали с получением подзаголовочного соединения. MS ESI+: масса/заряд=230 [М+Н]+.
Используя в общем стандартную процедуру 2, получали следующие соединения:
б-бром-2-пропилизоиндолин-1-он из б-бромизоиндолин-1-она и пропилйодида;
метил-2-(б-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетат из б-
бромизоиндолин-1-она и метил-2-бромацетата;
этил-2-(б-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетат из б-
бромизоиндолин-1-она и этил-2-бромацетата;
2-(б-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N,N-диметилацетамид из 6-бромизоиндолин-1-она и 2-бром-Ы,N-диметилацетамида;
б-бром-4-фтор-2-метил-2,З-дигидроизоиндол-1-он из б-бром-4-фторизоиндолин-1-она и метилйодида;
б-бром-4-фтор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-илметил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он из б-бром-4-фторизоиндолин-1-она и 5-хлорметил-2-метил-2Н-тетразола;
б-бром-4-фтор-2-метилсульфанилметил-2,З-дигидроизоиндол-1-он из б-бром-4-фторизоиндолин-1-она и (йодметил)(метил)сульфана;
сложный метиловый эфир (б-бром-4-фтор-1-оксо-1, 3-
дигидроизоиндол-2-ил)-уксусной кислоты из б-бром-4-
фторизоиндолин-1-она и метил-2-бромацетата;
2-(б-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N,N-диметилацетамид из б-бром-4-фторизоиндолин-1-она и 2-6poM-N,N-диметилацетамида;
2-(3-бром-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-б(7Н)-ил)-N,N-диметилацетамид из 3-бром-б,7-дигидропирроло[3,4-Ь]пиридин-5-она
и 2-6poM-N,N-диметилацетамида;
2-(5-бром-1,1-диметил-3-оксоизоиндолин-2-ил)-N,N-диметилацетамид из б-бром-3,З-диметил-2,З-дигидроизоиндол-1-она и 2-6poM-N,N-диметилацетамида;
2-(5-бром-1-метил-3-оксоизоиндолин-2-ил)-N,N-диметилацетамид из б-бром-З-метил-2,З-дигидроизоиндол-1-она и 2-бром-N,N-диметилацетамида;
метил-2-(5-бром-1-метил-3-оксоизоиндолин-2-ил)ацетат из б-бром-З-метил-2,З-дигидроизоиндол-1-она и метил-2-бромацетата.
б-Бром-4-фтор-2-метансульфонилметил-2,З-дигидроизоиндол-1-
К смеси б-бром-4-фтор-2-метилсульфанилметил-2,3-
дигидроизоиндол-1-она (31 мг) и метанола (0,5 мл) добавляли воду (0,5 мл) и оксон (67 мг) и перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и ЕА. Органический слой сушили (Na2S04) и концентрировали с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=322 [М+Н]+.
б-Бром-4-фтор-2-метансульфинилметил-2,З-дигидроизоиндол-1-
К смеси б-бром-4-фтор-2-метилсульфанилметил-2,3-
дигидроизоиндол-1-она (105 мг) и DCM (5 мл) добавляли МСРВА (63 мг) при -2 0°С и перемешивали в течение 3 0 минут. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕА (15 мл) и гептана (5 мл), экстрагировали водным бикарбонатом натрия (2 х) и промывали солевым раствором. Органический слой сушили (Na2S04) и концентрировали с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=306 [М+Н]+.
б-Бром-2-(трет-бутил)-4-фторизоиндолин-1-он
Смесь соединения А (14 г), додеканового пероксиангидрида (13,7 г) и 1,2-дихлорэтана (100 мл) нагревали до температуры возврата флегмы в течение 3 часов. Летучие вещества удаляли и остаток очищали с помощью SGC (гептан/ЕА 87:13) с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=28б [М+Н] + .
Соединение А
К смеси N-(4-бром-2-фторбензил)-2-метилпропан-2-амина (50,5
г) и DCM (400 мл) добавляли бис(трихлорметил)карбонат (57,6 г). Каплями добавляли DIPEA (168 мл) при 0°С. Через 1 час смесь выпаривали и остаток суспендировали с помощью гептана. Твердые вещества удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в MeCN (500 мл) и добавляли 0-этилкарбонодитиоат калия (31,1 г) . Через 3 часа нерастворимый материал удаляли фильтрованием, а фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью SGC (гептан/ЕА 9:1) с получением подзаголовочного соединения. MS ESI+: масса/заряд=408 [М+Н]+.
N-(4-Бром-2-фторбензил)-2-метилпропан-2-амин
Отстаивали смесь 4-бром-2-фторбензальдегида (46,2 г), метанола (400 мл) и молекулярных сит (4 А) в течение 3 часов, а затем ее охлаждали до 0°С. Добавляли 2-метилпропан-2-амин (47,8 мл) . Через 5 часов порциями добавляли борогидрид натрия (9,32 г) . Через 2 часа летучие вещества удаляли и остаток разделяли между водой и ЕА. Органический слой сушили (Na2S04) и концентрировали с получением подзаголовочного соединения. MS ESI+: масса/заряд=260 [М+Н]+.
б-Бром-З-метилизоиндолин-1-он
К раствору трет-бутил-5-бром-1-метил-3-оксоизоиндолин-2-карбоксилата (2,0 г) в DCM (100 мл) добавляли TFA (3,2 г) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 2 часов. Полученную в результате смесь разделяли между водой и этилацетатом, и отделяли фазы. Органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над Na2S04. После фильтрования и выпаривания растворителя полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, РЕ/ЕА=8:1) с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=22б [М+Н]+.
Трет-бутил-5-бром-1-метил-З-оксоизоиндолин-2-карбоксилат
К раствору трет-бутил-б-бром-1-оксоизоиндолин-2-
карбоксилата (25,0 г) в THF (240 мл) добавляли NaHMDS (44,1 мл, 2MB THF) при -78°С. Реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Каплями добавляли Mel (11,4 г) . Реакционный
раствор перемешивали при -78°С в течение 2 часов, нагревали до RT и перемешивали его в течение 1 часа. После завершения реакции добавляли 80 мл воды и раствор экстрагировали с помощью ЕА (250 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над Na2S04. После фильтрования и выпаривания растворителя остаток очищали с помощью колоночной хроматографии
(силикагель, ЕА/РЕ=1:40) с получением подзаголовочного соединения. MS ESI+: масса/заряд=270 [M+H-tBu]+. Также получали сложный трет-бутиловый эфир 5-бром-1,1-диметил-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты. MS ESI+: масса/заряд=284
[M+H-tBu]+.
Трет-бутил-б-бром-1-оксоизоиндолин-2-карбоксилат К смеси б-бром-2,З-дигидроизоиндол-1-она (10,0 г), DMAP (11,5 г) и THF (100 мл) добавляли (Вос)20 (15,4 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Полученную в результате желтую смесь разделяли между водой и этилацетатом, и отделяли фазы. Органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над Na2S04. После фильтрования и выпаривания растворителя полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, РЕ/ЕА=15:1) с получением подзаголовочного соединения. MS ESI+: масса/заряд=25б [M+H-tBu]+.
б-Бром-3,З-диметилизоиндолин-1-он
К раствору трет-бутилового эфира 5-бром-1,1-диметил-З-оксо-1, З-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты (1,2 г) в DCM (50 мл) добавляли TFA (1,7 г) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 2 часов. Полученную в результате смесь разделяли между водой и этилацетатом, и отделяли фазы. Органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над Na2S04. После фильтрования и выпаривания растворителя полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, РЕ/ЕА=7:1) с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=240 [M+H-tBu]+.
Метил-2-(б-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноат
К смеси метил-2-аминопропаноатгидрохлорида (1,5 г) и МеОН
(50 мл) добавляли TEA (2,2 г) и метил-5-бром-2-(бромметил)бензоат (3,0 г) при RT. Смесь нагревали до
температуры возврата флегмы с перемешиванием в течение 5 часов.
После охлаждения до RT реакционную смесь выпаривали in vacuo.
Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на
силикагеле, элюируя с ЕА/РЕ=1:5, с получением титульного
соединения. MS ESI+: масса/заряд=298 [М+Н]+.
Метил-2-(5-бром-2-метилизоиндолин-1-ил)ацетат
К раствору б-бром-2-метилизоиндолин-1-она (10,1 г) в THF (250 мл) добавляли LDA (33,5 мл, 2MB THF) при -20°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 0 минут, а затем добавляли метил-2-бромацетат (10,3 г) при 0°С. Смеси давали нагреться до RT и перемешивали ее в течение 2 0 часов. Смесь выливали в воду (300 мл), а затем экстрагировали с помощью ЕА (200 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над Na2S04. После фильтрования и выпаривания растворителя полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с ЕА/РЕ=1:3, с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=298 [М+Н]+. б-Бром-2-метилизоиндолин-1-он
Добавляли метил-5-бром-2-(бромметил)бензоат (23 г) к метиламину (300 мл, 30% спиртовой раствор). Смесь нагревали до температуры возврата флегмы с перемешиванием в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до RT и растворитель удаляли in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с ЕА/РЕ=1:1, с получением подзаголовочного соединения. MS ESI+: масса/заряд=22б [М+Н]+.
б-Бром-2-(2-оксотетрагидрофуран-З-ил)изоиндолин-1-он К смеси З-аминодигидрофуран-2(ЗН)-она гидробромида (5,85 г) и МеОН (100 мл) добавляли TEA (6,5 г) и метил-5-бром-2-
(бромметил)бензоат (9,0 г) . Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. Смесь охлаждали до RT и растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЕА (100 мл) и промывали солевым раствором
(10 мл) . Органическую фазу сушили над Na2S04. После фильтрования
и выпаривания растворителя полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с DCM/MeOH=99:1, с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=29б [М+Н]+.
2-(5-Бром-2-метил-3-оксоизоиндолин-1-ил)-N,N-диметилацетамид
К суспензии 2-(5-бром-2-метил-3-оксоизоиндолин-1-
ил)уксусной кислоты (1,2 г) в DCM (50 мл) добавляли DIPEA (1,64 г), EDCI (1,22 г) и HOBt (856 мг). Смесь перемешивали в течение 30 минут при RT и затем добавляли диметиламин (4,2 мл, 2MB THF). Смесь перемешивали в течение 20 часов при 25-30°С. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) . Органическую фазу отделяли. После концентрирования остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с DCM/MeOH=99:1, с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=311 [М+Н]+.
2-(5-Бром-2-метил-3-оксоизоиндолин-1-ил)уксусная кислота К раствору метил-2-(5-бром-2-метил-3-оксоизоиндолин-1-ил) ацетата (1,3 г) в THF (20 мл) добавляли NaOH (349 мг в 5 мл воды) при RT. Смесь перемешивали в течение 4 часов. Летучие вещества удаляли in vacuo и водную фазу нейтрализовали путем добавления НС1 (1 н) до рН=2. Осадок собирали фильтрованием и сушили с получением подзаголовочного соединения. MS ESI+: масса/заряд=284 [М+Н]+.
6-Бром-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)изоиндолин-1-он Смесь метил-5-бром-2-метилбензоата (3,8 г), 2-метил-2Н-тетразол-5-амина (5,0 г) и МеОН (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Раствор концентрировали и неочищенный материал очищали с помощью хроматографии (гексан/ЕА=1:1) с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=294 [М+Н]+.
5-Бром-1Н-индазол-3(2Н)-он
Смесь метил-5-бром-2-фторбензоата (2,0 г), гидразина моногидрата (4,25 мл) и этанола (10 мл) нагревали до 110°С микроволновым излучением в течение 4 5 минут. После охлаждения до
RT смесь выпаривали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=213 [М+Н]+.
2-(5-Бром-1-метил-3-оксо-1Н-индазол-2(ЗН)-ил)-N,N-диметилацетамид
К смеси 5-бром-1-метил-1Н-индазол-3(2Н)-она (1,28 г) и DME (10 мл) добавляли NaOMe (300 мг) . Через 1 час добавляли 2-бром-N,N-диметилацетамид (985 мг). Через 2 дня летучие вещества удаляли и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=312 [М+Н]+.
5- Бром-1-метил-1Н-индазол-3(2Н)-он
Смесь метил-5-бром-2-фторбензоата (2,0 г), метилгидразина (1,84 мл) и этанола (8 мл) перемешивали при RT в течение 2 часов. Остаток, полученный после выпаривания реакционной смеси, разделяли между водой и ЕА. Органическую фазу промывали водой (2 х), сушили над Na2S04 и концентрировали с получением подзаголовочного соединения. MS ESI+: масса/заряд=227 [М+Н]+.
6- Бром-4-фтор-2-(2-гидроксиэтил)изоиндолин-1-он
К смеси метил-2-(б-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-
ил)ацетата (0,4 г) и метанола (5 мл) добавляли NaBH4 (150 мг) при 0°С. Смеси давали нагреться до RT и перемешивали ее в течение 3 часов. В ходе выпаривания летучих веществ получали неочищенный продукт, который использовали без дополнительной очистки.
6-BpoM-N,N,З-триметил-4-оксо-З,4-дигидрохиназолин-2-карбоксамид
К раствору DMF (5 мл) б-бром-N,Ы-диметил-4-оксо-3, 4-дигидрохиназолин-2-карбоксамида (220 мг) и К2СОз (135 мг) добавляли Mel (140 мг) . Смесь перемешивали в течение 1 часа при RT и разделяли между водой (100 мл) и ЕА (50 мл х 3). Органические слои объединяли, промывали водой и солевым раствором, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА=1:2) с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=310 [М+Н]+.
б-Бром-N,Ы-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-карбоксамид
К раствору DMF (15 мл) б-бром-4-оксо-З,4-дигидрохиназолин-2-карбоновой кислоты (1,2 г), HATU (2,04 г) и DIPEA (1,16 г) добавляли диметиламингидрохлорид (43 6 мг) . Смесь перемешивали в течение 2 часов при RT и разделяли между водой (100 мл) и ЕА (50 мл х 3). Органические слои объединяли, промывали водой и солевым раствором, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА=1:2) с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=296 [М+Н]+.
б-Бром-4-оксо-З,4-дигидрохиназолин-2-карбоновая кислота К раствору этил-б-бром-4-оксо-З,4-дигидрохиназолин-2-карбоксилата (3,0 г) в THF (30 мл) и Н20 (8 мл) добавляли LiOH*H20 (1,7 г) . После перемешивания смеси в течение 30 минут при RT реакционную смесь концентрировали и добавляли воду (30 мл), рН доводили до 2 с помощью 1 М НС1. Полученный в результате осадок фильтровали и промывали водой с получением подзаголовочного соединения. MS ESI+: масса/заряд=269 [М+Н]+. Этил-б-бром-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-карбоксилат К смеси 2-амино-5-бромбензойной кислоты (5,0 г) и этилцианоформиата (2,3 г) добавляли 4 М НС1 в диоксане (30 мл) . Смесь перемешивали в течение 3 часов при 8 5°С. Смесь концентрировали и промывали водой (20 мл) и ЕА (20 мл) с получением подзаголовочного соединения. MS ESI+: масса/заряд=297 [М+Н]+.
2- ( б-Бром-1-оксо-1,З-дигидроизоиндол-2-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилацетамид
К смеси DIPEA (1,18 г), 2-(метиламино)этанола (2,75 г) и DCM (50 мл) при 0°С каплями добавляли 2-(б-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетилхлорид (2,64 г) в DCM (20 мл) . Смесь перемешивали в течение 3 0 минут при 0°С. Охлаждающую баню удаляли. Через 2 часа смесь концентрировали и остаток распределяли между этилацетатом и НС1 (1 н). После разделения органическую фазу промывали НС1 (1 н) и солевым раствором, сушили над Na2S04 и концентрировали с
получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=327 [М+Н]+.
Подобным образом, б-бром-2-[2-(З-гидроксиазетидин-1-ил)-2-
оксоэтил]-2,З-дигидроизоиндол-1-он и б-бром-2-[2-(4-
гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-2,З-дигидроизоиндол-1-он получали из 2-(б-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетилхлорида, и 3-гидроксиазетидина, и 4-гидроксипиперидина соответственно.
2-(б-Бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетилхлорид
К смеси 2-(б-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (2,4 г) и DCM (20 мл) при 0°С добавляли оксалилхлорид (2,26 г) . Через 1 час смесь концентрировали. Неочищенный продукт выпаривали дважды совместно с толуолом и использовали без дополнительной очистки.
2- ( б-Бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)уксусная кислота
Смесь 2-(б-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N,N-диметилацетамида (50 г), гидроксида натрия (10 М, 150 мл) и метанола (500 мл) нагревали до температуры возврата флегмы в течение 8 часов, а затем выдерживали при комнатной температуре в течение 4 8 часов. Смесь разбавляли водой (1л) и подкисляли путем добавления НС1 (конц.). Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили под вакуумом с получением подзаголовочного соединения. MS ESI+: масса/заряд=270 [М+Н]+.
Получение примеров 2
Пример 2-01
Смесь трифенилфосфина (полимер, 2,3 ммоль/г, 165 мг) , DEAD
(68 мг) и DCM (6 мл) перемешивали при 0°С в течение 15 минут.
Добавляли (S)-2-(6-(3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-1-
оксоизоиндолин-2-ил)-N,N-диметилацетамид (100 мг) и 4-трифторметоксифенол (57 мг) . Смеси давали нагреться до RT и перемешивали ее в течение 12 часов. Нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью препаративной HPLC с получением примера 2-01.
Следуя в общем данной процедуре примеры 2 в таблице 2 получали путем реакции (S)-2-(б-(3-гидрокси-2-оксопирролидин-1
ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N,N-диметилацетамида с соответствующим фенолом или гидроксипиридином. DEAD может быть заменен DIAD. DCM может быть заменен THF или смесью обоих растворителей.
2-10
1,51
429, 1
2-11
У гУУУ°У1
о луу/ у
0 0
1,49
450, 1
2-12
Хг^ /А Y ,Рч ч,ч
X YXYAJ 11., '' Y' ^' X ^ "
0 0
1, 68
478,2
2-13
0 0
1,58
464, 1
2-14
j1 / V-Y-Ns j I i Г if
1, 61
505, 1
2-15
ч , I 0 чч чч ,F
"I о
1, 66
516, 1
2-16
Yxp О AYYY
1,75
504, 1
2-17
У гУУ* VYX
1,27
413, 1
2-18
. , ЧА i ,0. ,,ч
1 г WYY J 1 ,1 J /
o-'"X^-N ч/ ' AV--'
н о
1,71
491,3
2-19
хх Y .оч /х
0"'''"'\_,,N. ч' ' V' "ч3ч''\^ 7
1, 64
481,3
2-20
1,51
467, 3
2-21
°^-ХГ ~ I v
1, 61
476, 3
2-22
1,79
494, 3
2-23
I ..YY^ V
NN' х-' Д
1 о
1,58
487,3
2-24
1,35
479, 3
2-25
1,35
461,3
2-26
^ \ о ...
V rX-MJ' X, i. ^
J--. ,N. / TM' 0'-' "v 1 " .N.
0 у
1, 32
520, 3
2-27
1,76
520, 3
2-28
1,39
477,3
2-29
^ rY> bYfl
A-~Y ХФ
1,37
462, 3
2-30
i f f
1, 68
492, 3
2-31
1, 63
491,3
2-32
0 хз
1, 53
476, 2
2-33
X^b-YXY5
1,35
508,3
2-34
Х^у ~ ту\
1,73
504,3
2-35
Y гЫ^ххо
oANY У
V О О
1,43
491,3
2-36
:х^лх^
1,24
461,3
2-37
Y гО-Ъ-ХК^.
°J^X ТУ
1,47
461,3
2-38
Y УьЬдп
1 Н-Х
1,46
472,3
2-39
у Г <УЬ°ХХА
1,44
490,3
2-40
1, 53
478,2
2-41
уУр-^1Хк
1, 81
512,2
2-42
Y Y> b Yt,
oX^NX >
1, 57
477,2
2-43
О' чч ^ 1 г
1, 52
506, 3
2-44
1,38
462, 3
2-45
о о
^ ,0. ... А "
Y г <ХХ У ТI ~ 0 ^
А. . N.. / ~С| о- ~ji
1,77
528, 3
2-46
1,35
463, 4
2-47
\ , У Ау / ' ' Т 0 \7
1,76
543, 0
2-48
0 0
1,50
462, 2
Получение (S)-2-(6-(3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-1-
оксоизоиндолин-2-ил)-N,N-диметилацетамида
После стандартной процедуры 1 проводили реакцию 2-(б-бром-
1-оксоизоиндолин-2-ил)-N,N-диметилацетамида с (S)-3-
гидроксипирролидин-2-оном с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=318 [М+Н]+.
Получение фенолов/гидроксипиридинов
б-Бутилсульфанилпиридин-З-ол
После стандартной процедуры 4 осуществляли превращение 5-бром-2-бутилсульфанилпиридина в соответствующий боронат.
Стандартная процедура 5а. Неочищенный боронат (1,03 г) смешивали с THF/водой (1:3, 10 мл) и добавляли пербораттетрагидрат натрия (1,0 г). Через 1 час рН смеси доводили до 5-6 путем добавления НС1 (0,1 М) и трижды экстрагировали с помощью ЕА. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Na2S04) и концентрировали. Остаток отделяли с помощью препаративной HPLC с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=184 [М+Н]+.
5- Бром-2-бутилсуль фанилпиридин
Смесь 5-бром-2-хлор-пиридина (2,0 г), 1-бутантиола (1,3 мл), карбоната цезия (4,5 г) и DMF (5 мл) нагревали до 60°С в течение 3 часов. Смесь разбавляли водой и трижды экстрагировали с помощью ЕА. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Na2S04) и концентрировали с получением подзаголовочного соединения. MS ESI+: масса/заряд=24б [М+Н]+.
6- (Циклопропилметилтио)пиридин-3-ол
После стандартных процедур 4 и 5а осуществляли превращение 5-бром-2-(циклопропилметилтио)пиридина в титульное соединение. MS ESI+: масса/заряд=182 [М+Н]+.
5- Бром-2-(циклопропилметилтио)пиридин
К раствору 5-бромпиридин-2-тиола (3,9 г) в THF (100 мл) добавляли NaH (1,24 г) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Затем добавляли (бромметил)циклопропан (2,79 г) . Смеси давали нагреться до RT и перемешивали ее в течение б часов. Смесь выливали в ледяную воду (2 00 мл) и экстрагировали с помощью ЕА (100 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл), а затем сушили над Na2S04. После фильтрования и выпаривания растворителя остаток очищали с помощью SGC (элюент: РЕ) с получением подзаголовочного соединения. MS ESI+: масса/заряд=244 [М+Н]+.
6- (Циклопропилтио)пиридин-3-ол
После стандартных процедур 4 и 5а осуществляли превращение 5-бром-2-(циклопропилтио)пиридина в титульное соединение. MS ESI+: масса/заряд=1б8 [М+Н]+.
5- Бром-2-(циклопропилтио)пиридин
К суспензии NaH (60% в минеральном масле, 2,40 г) в THF (100 мл) каплями добавляли циклопропантиол (160 мл, 0,25 М в Et20) при 0°С. После перемешивания в течение 30 минут порциями добавляли 5-бром-2-фторпиридин (3,52 г) при 0°С, а затем медленно нагревали до RT. Реакционную смесь перемешивали при RT в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл х 3) . Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над Na2S04. После фильтрования и выпаривания растворителя получали неочищенный продукт и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS ESI+: масса/заряд=230 [М+Н]+.
6- Циклопропилметокси-5-фтор-пиридин-З-ол
Следуя стандартным процедурам 4 и 5а в ходе превращения 5-бром-2-циклопропилметокси-З-фтор-пиридина в боронат и окисления с помощью NaB03 получали титульное соединение. MS ESI+: масса/заряд=184 [М+Н]+.
5- Бром-2-циклопропилметокси-3-фторпиридин
Следуя стандартной процедуре б в ходе реакции 5-бром-2,3-дифторпиридина с циклопропилметанолом получали подзаголовочное соединение. MS ESI+: масса/заряд=24б [М+Н]+.
6- Циклопропилметокси-5-метилпиридин-З-ол
Следуя стандартным процедурам 4 и 5а в ходе превращения 5-бром-2-циклопропилметокси-З-метилпиридина в боронат и окисления с помощью ЫаВОз получали титульное соединение. MS ESI+: масса/заряд=180 [М+Н]+.
5- Бром-2-циклопропилметокси-3-метилпиридин
Следуя стандартной процедуре б в ходе реакции 5-бром-2-
фтор-3-метилпиридина с циклопропилметанолом получали
подзаголовочное соединение. MS ESI+: масса/заряд=242 [М+Н]+.
6- (2,2,2-Трифторэтокси)пиридин-3-ол
Следуя стандартным процедурам 4 и 5а в ходе превращения 5-бром-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридина в боронат и окисления с помощью NaB03 получали титульное соединение. MS ESI+: масса/заряд=194 [М+Н]+.
5- Бром-2-(2, 2, 2-трифторэтокси)пиридин
Следуя стандартной процедуре б в ходе реакции 5-бром-2-фторпиридина с 2,2,2-трифторэтанолом получали подзаголовочное соединение. MS ESI+: масса/заряд=25б [М+Н]+.
6- (Циклопропилметиламино)пиридин-3-ол
Следуя стандартным процедурам 4 и 5а в ходе превращения 5-бром-N-(циклопропилметил)пиридин-2-амина в боронат и окисления с помощью NaB03 получали титульное соединение. MS ESI+: масса/заряд=165 [М+Н]+.
5-Бром-Ы-(циклопропилметил)пиридин-2-амин
В запаянную пробирку добавляли 5-бром-2-фторпиридин (1,57 г), циклопропилметанамин (632 мг) , DIPEA (2,3 г) и DMS0 (5 мл) . Полученную в результате смесь нагревали при микроволновом излучении при 12 0°С в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕА (100 мл) и промывали водой (30 мл х 3) и солевым раствором (50 мл) . Органический слой сушили над безводным ЫагЭ04, фильтровали и концентрировали с получением
неочищенного продукта (1,82 г), который использовали без дополнительной очистки.
б-((1R,Зг,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-илокси)пиридин-3-ол
К перемешанному раствору 2-((1R,Зг,5S)-
бицикло[3.1.0]гексан-3-илокси)-5-бромпиридина (2,10 г) в THF (37 мл) при -78°С каплями добавляли н-бутиллитий (6,2 мл, 2,5 М в гексане) и перемешивали полученную в результате смесь при -7 8°С в течение 4 5 минут. С помощью шприца добавляли триметилборат (9,5 мл) и полученную в результате смесь перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Смеси давали нагреться до комнатной температуры. Добавляли воду (300 мл) и NaB03 (3, 93 г) . Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 3). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного вещества, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с гексаном/ЕА=8:2, с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=192 [М+Н]+.
2-((1R,Зг,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-илокси)-5-бромпиридин Гидрид натрия (730 мг, 60% в минеральном масле) добавляли к раствору (1R,Зг,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ола (2,69 г) в сухом DMF (55 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли 5-бром-2-фторпиридин (1,50 г) и реакционную смесь перемешивали при 8 0°С в течение 5 часов. После охлаждения до RT реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 3) . Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенное вещество использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
6-((lS,3S,5R)-бицикло[3.1.0]гекс-3-илокси)-пиридин-3-ол Следуя стандартным процедурам 4 и 5а в ходе превращения 2-( (IS,3S,5R)-бицикло[3.1.0]гекс-3-илокси)-5-бромпиридина в боронат и окисления с помощью NaB03 получали титульное соединение. MS ESI+: масса/заряд=192 [М+Н]+.
2-((lS,3S,5R)-бицикло[3.1.0]гекс-3-илокси)-5-бромпиридин
К смеси 5-бром-пиридин-2-ола (1,42 г), (lR,3r,5S)-бицикло[3.1.О]гексан-3-ола (1,0 г) и трифенилфосфина (2,67 г) в THF (30 мл) при комнатной температуре каплями добавляли диизопропилазодикарбоксилат (2,06 г) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение двух дней в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан к гексан/этилацетат 9:1) с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=254 [М+Н]+.
6-(2-Циклопропилэтил)пиридин-3-ол
Смесь 2-(2-циклопропилэтил)-5-(4-метоксибензилокси)пиридина (2,5 г) в TFA (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 0 минут. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя с петролейным эфиром/EtOAc (1:1) с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=164 [М+Н]+.
2-(2-Циклопропилэтил)-5-(4-метоксибензилокси)пиридин
К смеси 2-(циклопропилэтинил)-5-(4-
метоксибензилокси) пиридина (2,7 г) в МеОН (20 мл) добавляли Ni Ренея (27 0 мг) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при комнатной температуре после замены атмосферы азота на атмосферу Н2 в течение 2 0 минут. С помощью фильтрования через прокладку из целита и выпаривания растворителя получали подзаголовочное соединение. MS ESI+: масса/заряд=284 [М+Н]+.
2-(Циклопропилэтинил)-5-(4-метоксибензилокси)пиридин
В круглодонную колбу добавляли 2-бром-5-(4-
метоксибензилокси)пиридин (4,0 г), этинилциклопропан (904 мг), Pel (dppf) Cl2 (787 мг) , Cul (200 мг) , Et3N (2,8 г) и DMF (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в атмосфере N2 в течение ночи. После завершения реакции остаток разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водой (50 мл х 2) и солевым раствором (50 мл) . Органический слой сушили над безводным Na2S04. После фильтрования и выпаривания растворителя неочищенный остаток
очищали с помощью хроматографии (силикагель, РЕ/ЕА=4:1) с получением подзаголовочного соединения. MS ESI+: масса/заряд=28О [М+Н]+.
б-(З-Циклопропилпропил)пиридин-3-ол
К раствору 2-(3-циклопропилпропил)-5-(4-
метоксибензилокси) пиридина (800 мг) в EtOH (10 мл) добавляли TFA (3 мл). Смесь перемешивали при RT в течение 4 часов. Неочищенное вещество, полученное после выпаривания, очищали с помощью хроматографии (силикагель, РЕ/ЕА=1:1) с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=178 [М+Н]+.
2-(З-Циклопропилпропил)-5-(4-метоксибензилокси)пиридин
В круглодонную колбу добавляли 2-(З-циклопропилпроп-1-инил)-5-(4-метоксибензилокси)-пиридин (820 мг) , Ni Ренея (200 мг) и EtOH (10 мл) . Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при RT в течение 15 минут. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали с получением подзаголовочного соединения. MS ESI+: масса/заряд=298 [М+Н]+.
2-(З-Циклопропилпроп-1-инил)-5-(4-метоксибензилокси)-пиридин
К раствору 2-ЭТИНИЛ-5-(4-метоксибензилокси)-пиридина (2,19 г) в THF (20 мл) добавляли H-BuLi (4,51 мл, 2,5 М в гексане) при
-78°С в течение 30 минут. Полученную в результате смесь
перемешивали при 0°С в течение 10 минут, а затем повторно
охлаждали до -78°С. Добавляли НМРА (2,4 г), и смесь перемешивали
при -78°С в течение 30 минут. Добавляли (бромметил)циклопропан
(1,24 г). Реакционную смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее в течение ночи. Объединенные органические слои промывали водой (50 мл х 3) и солевым раствором
(50 мл), сушили над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с ЕА/РЕ=1:б, с получением подзаголовочного соединения. MS ESI+: масса/заряд=294 [М+Н]+.
2 - Этинил - 5-(4-метоксибензилокси)-пиридин
В 100-мл круглодонную колбу добавляли 5-(4-
метоксибензилокси)-2-((триметилсилил)этинил)пиридин (2,89 г),
К2СОз (1,28 г) и МеОН (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Образованный осадок отфильтровывали и твердое вещество промывали с помощью МеОН (5 мл х 3) с получением подзаголовочного соединения. MS ESI+: масса/заряд=240 [М+Н]+.
5-(4-Метоксибензилокси)-2-((триметилсилил)этинил)пиридин К раствору 2-бром-5-(4-метоксибензилокси)пиридина (3,0 г) в DMF (30 мл) добавляли этинилтриметилсилан (1,2 г), Pel (dppf) Cl2
(373 мг) , Cul (98 мг) и EL3N (2,8 мл) . После добавления смесь перемешивали при 7 0°С в течение 4 часов. После охлаждения до RT реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали с помощью ЕА (50 мл х 3) . Объединенные органические слои промывали водой (50 мл х 3) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na2S04 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с ЕА/РЕ=1:10, с получением подзаголовочного соединения. MS ESI+: масса/заряд=312
[М+Н]+.
5-Бром-б-(циклопропилметокси)пиридин-3-ол
К раствору З-бром-2-(циклопропилметокси)-5-йодпиридина (12,5 г) в сухом THF (300 мл) каплями добавляли i-PrMgCl*LiCl (30 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин., а затем добавляли В(ОМе)з (5,5 г) при 0°С. Смеси давали нагреться до к. т. и перемешивали ее в течение 3 ч. Смесь гасили добавлением солевого раствора (50 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью ЕА (50 мл х 3) . Органические фазы объединяли и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток обрабатывали в соответствии со стандартной процедурой 5а с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=244 [М+Н]+.
З-Бром-2-(циклопропилметокси)-5-йодпиридин
К суспензии NaH (60% в минеральном масле, 4,32 г) в THF (300 мл) добавляли циклопропилметанол (5,83 г) при 0°С и смесь перемешивали в течение 30 мин. при 0°С. Раствор 3-бром-2-фтор-5-йодпиридина (16,3 г) в THF (50 мл) добавляли к суспензии при 0°С.
Суспензии давали нагреться до к. т. и перемешивали ее в течение 18 ч. Суспензию выливали в ледяную воду и затем экстрагировали с помощью ЕА (2 00 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над ЫагЭО,}. После фильтрования и выпаривания растворителя остаток очищали с помощью SGC (элюент: РЕ) с получением подзаголовочного соединения. MS ESI+: масса/заряд=354 [М+Н]+.
Получение примеров 3
Пример 3-01 (стандартная процедура 7а)
Смесь (R)-трет-бутил-2-(б-(3-((б-
(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)окси)-2-оксопирролидин-1-ил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил) ацетата (23 мг) , TFA (1 мл) и DCM (1,5 мл) перемешивали в течение 1 часа. В ходе выпаривания летучих веществ получали пример 3-01.
Пример 3-02 (стандартная процедура 7Ь)
Смесь (R)-этил-2-(б-(3-((б-(циклопропилметокси)пиридин-З-
ил) окси)-2-оксопирролидин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетата (10 мг) и THF/MeOH/H20/DIPEA (2:2:1:1, 0,5 мл) нагревали микроволновым излучением до 120°С в течение 1 часа. Пример 3-02 (с содержанием остаточных количеств DIPEA) получали путем выпаривания летучих веществ.
Пример 3-03 (стандартная процедура 7с)
Смесь (R)-метил-2-(б-(3-((б-(2-циклопропилэтокси)пиридин-Зил) окси)-2-оксопирролидин-1-ил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил) ацетата (750 мг) , Li ОН (1,16 мл, 2MB воде) и THF (20 мл) перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь подкисляли НС1 (2 М) и экстрагировали с помощью ЕА. Органический слой сушили над ЫагЭ04 и концентрировали с получением примера 3-03.
Пример 4-01 (стандартная процедура 9)
К смеси (R)-2-(б-(3-((б-(циклопропилметокси)пиридин-Зил) окси)-2-оксопирролидин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (100 мг), DIPEA (40 мкл) и DMF (2 мл) добавляли EDCI (44 мг) и HOBt (31 мг). Через 10 минут добавляли пирролидин (16 мг). Через 2 часа смесь разделяли с помощью препаративной HPLC с получением примера 4-01.
Следуя в общем данной процедуре примеры 4 в таблице 4 получали путем сочетания подходящей карбоновой кислоты с соответствующим амином.
4-02
н > j xx v \^_^
1, 68
495, 2
4-03
ГЛЛ/N. Y^^^A 1 1 л
ноЛх Y ° A
1, 64
521, 2
4-04
1 XYYYfi
АЛ/Ч/*7 YA 11/Ч
HOXIA Y V
1, 62
537, 3 ESI- : [M-HAFA] -
4-05
^^^N-X^-N ДА Vl 7 ч.
н у XJ
1, 60
481,2
4-06
i rfblV"
1, 63
495, 2
4-07
1 rf> V°Y>
H.N-^V^-N^Y^X YA t^YxX
о ^У
1, 61
437, 1
4-08
A, i ААЛ A 1
Y ^^°^7
0 V
1,70
477,2
4-09
ч j rVyXf ("\
Y 0 x
0 V
1, 65
451, 1
4-10
° г <> Лугт fY
HCAA f| ^
1, 57
533, 1
4-11
xvAAp-Alll 0"
"=X,,J ll
1, 60
561, 1
4-12
ГУГОЪУХХ/
HO / Y AX^XQ
1,58
535, 1
4-13
\ о
vliY^'A
H ii
1,50
443,2
4-14
1, 68
485, 3
4-15
\ °
о Y^V
н 11
1,44
473,2
4-16
3,33
429, 2
4-17
\ 0
л л NO^VJ XX ^
\ / 11
- 0
1, 61
483,2
4-18
ХУ L ^
^х rCKj' IX
н w
1, 53
487,3
4-19
Х=\ К. ."Ч/ч
УУА^Х^ХХ Ох,
ИСгХУ о
1,50
513,2
4-20
н 11
1,74
527, 3
4-21
F 0
1 &
1, 55
457, 2
4-22
F 0
4х NA/NO-У VJ
1, 61
539, 4
4-23
° ГХУХ ¦ v I
-* А XJ 3 u° v
1, 64
513,4
4-24
F 0
й °'V7 о A
1, 55
499, 3
4-25
i гЪ-Ь ° fl
A A 4
о V
1, 64
483,2
4-26
9 ХУ о л
A-X \
1, 92
523, 3
4-27
F 0
11 N XT ^
1 о
1, 88
497, 3
4-28
F 0
9 ГА^ХУ ^ A
11 N^y N XT \A H 0
1, 85
483,3
4-29
F 0
? гХУХ XX/^A I A A VV
1, 80
513,3
4-30
н ^-к 3L_ x~~N ) V-л
\ AA-A о AA ^ч
N-N H 0 °'^^X_
1, 54
519, 3
4-31
/ ГЛУХ °VY
AAX I ^ Xi
OHO xo-A^^
1, 60
509, 3
4-32
/АА 1
7 AAAA °VY
H0\A Гу A A ,N А о \A
H 0 V\
1,48
511,3
4-33
^ЛАХУ °ул
HOv^x Г if A A ,N AA i1 AA ^x
HO / о 0 A___
1,50
525, 3
4-34
rAl ox
"""^АУ AA
но н 44 о 0 ^^^^o-^A^^
1,48
511,3
4-35
.AA"A'''A
/ N-~A\. A==A.
но H 0 0 A_
1,48
511,3
Получение примеров 5 Пример 5-01
Следуя стандартной процедуре 2, (R)- б-(3-( (б-этоксипиридин-3-ил)окси)-2-оксопирролидин-1-ил)-4-фторизоиндолин-1-он вводили в реакцию с 2-бромацетонитрилом с получением примера 5-01. Подобным образом, получали другие примеры 5 в таблице 5 путем алкилирования подходящего N-незамещенного изоиндолинона и соответствующего алкилбромида или йодида
Пример 5-04 получали путем добавления воды к реакционной смеси, что способствовало омылению исходного продукта реакции (сложного метилового эфира { б-[ (R)-3-(б-этоксипиридин-3-илокси)-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксо-1,З-дигидроизоиндол-2-ил}-уксусной кислоты).
1,75
470,3
(R)-6-(3-((б-Этоксипиридин-З-ил)окси)-2-оксопирролидин-1-ил)-4-фторизоиндолин-1-он
Смесь (R)-2-(трет-бутил)- б-(3-( (б-этоксипиридин-3-ил)окси)-2-оксопирролидин-1-ил)-4-фторизоиндолин-1-она (1,6 г) и TFA (5 мл) нагревали микроволновым излучением до 130°С в течение 1 часа. После охлаждения до RT реакционную смесь выпаривали. Остаточную TFA удаляли путем совместного выпаривания с толуолом (3x30 мл) с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=372 [М+Н]+.
б-{(R)-3-[б-(2-Циклопропилэтокси)-пиридин-3-илокси]-2-оксопирролидин-1-ил}-4-фтор-2,З-дигидроизоиндол-1-он
Следуя стандартной процедуре 1, (R)-3-((6-
(циклопропилэтокси)пиридин-3-ил)окси)пирролидин-2-он вводили в реакцию с б-бром-4-фторизоиндолин-1-оном с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=412 [М+Н]+.
Получение примеров б
Пример 6-01 (стандартная процедура 10)
Смесь (R)-2-(4-фтор-б-(3-((б-гидроксипиридин-3-ил)окси)-2-оксопирролидин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N,N-диметилацетамида (90 мг) , 2-бром-1,1,1-трифторэтана (34 мг) , карбоната калия (58 мг) и DMF (3 мл) нагревали до 130°С в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали и разделяли с помощью препаративной HPLC с получением примера 6-01.
Подобным образом, другие примеры б в таблице б получали путем алкилирования (R)-2-(4-фтор-б-(3-((б-гидроксипиридин-3-ил)окси)-2-оксопирролидин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N,N-диметилацетамида с соответствующим алкилбромидом.
оксопирролидин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N,N-диметилацетамид
Смесь (R)-2-(6-(3-((6-(бензилокси)пиридин-3-ил)окси)-2-
оксопирролидин-1-ил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N,N-диметилацетамида (2,2 г), Pd/C (452 мг, 10%) и метанола (50 мл) перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) в течение 8 часов. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью SGC (DCM/Me0H=9:1) с получением титульного соединения. MS ESI+: масса/заряд=429 [М+Н]+.
(R)-2-(6-(3-((6-(бензилокси)пиридин-3-ил)окси)-2-оксопирролидин-1-ил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N,N-диметилацетамид
Следуя стандартной процедуре 1, (R)-3-((6-
(бензилокси)пиридин-3-ил)окси)пирролидин-2-он вводили в реакцию с 2-(б-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N,N-диметилацетамидом с получением подзаголовочного соединения. MS ESI+: масса/заряд=519 [М+Н]+.
(Я)-3-(б-бензилоксипиридин-3-илокси)-пирролидин-2-он
Следуя последовательности, описанной для (Я)-3-[б-(2-циклопропилэтокси)-пиридин-3-илокси]-пирролидин-2-она, подзаголовочное соединение получали из фенилметанола, 5-бром-2-фтор-пиридина и (S)-З-гидроксипирролидин-2-она. MS ESI+: масса/заряд=285 [М+Н]+.
Пригодность в фармакологии
Биологическая активность соединений настоящего изобретения может быть продемонстрирована с помощью известных анализов in vitro. Примеры включают in vitro клеточные анализы для рекомбинантного и нерекомбинантного GPR119, как описано далее.
Функциональные клеточные анализы, измеряющие высвобождение сАМР, опосредованное GPR119
Соединения по настоящему изобретению, которые являются
агонистами GPR119, характеризовали с применением функциональных
анализов, с помощью которых измеряют ответ в отношении сАМР
клеточных линий НЕК-2 93, устойчиво экспрессирующих
рекомбинантный GPR119 человека, мыши или крысы, или путем использования клеточной линии HIT-T15 хомяка, экпрессирующей GPR119 эндогенно. Содержание сАМР определяли при помощи набора на основе однородной разрешенной во времени флуоресценции (HTRF) от Cisbio Corp. (номер по каталогу 62АМ4РЕС). Для получения клетки делили на колбы с культурой Т17 5 и растили до конфлюентности в среде (DMEM/10% FCS для клеток НЕК-293 и среде F-12K/10% лошадиной сыворотки/2,5% FCS для клеток HIT-T15, соответственно). Среду затем удаляли и клетки промывали PBS, не содержащим ионы кальция и магния, с последующей обработкой протеиназы аккутазой (Sigma-Aldrich, номер по каталогу А6964). Отсоединенные клетки промывали и повторно суспендировали в буфере для анализа (1 х HBSS; 20 мМ HEPES, 0,1% BSA, 2 мМ IBMX) и определяли плотность клеток. Затем их разбавляли до 400000 клеток/мл и 2 5 мкл аликвоту вносили в лунки 9б-луночных планшетов. Для измерения 25 мкл тестового соединения в буфере для анализа добавляли и инкубировали в течение 3 0 минут при комнатной температуре. После добавления реагентов HTRF, разбавленных в буфере для лизиса, планшеты инкубировали в
течение 1 часа, с последующим измерением отношения флуоресценции при 665 относительно 620 нм. Активность агонистов определяли путем определения концентраций, которые вызывали 50% максимального ответа/активации (ЕС50) . См. таблицу 7 для типичных данных, полученных при использовании клеточной линии, экспрессирующей GPR119 человека.
Соединения по настоящему изобретению характеризуются значениями ЕС50 обычно в диапазоне от приблизительно 0,001 до 100 мкМ, предпочтительно от приблизительно 0,001 до 10 мкМ, более предпочтительно от приблизительно 0,001 до 1 мкМ и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,001 до 0,3 мкМ.
1-21
0,346
2-10
2, 070
2-47
0, 090
4-32
0,448
1-22
0,242
2-11
0, 267
2-48
0, 202
4-33
0,598
1-23
0, 695
2-12
0, 044
3-01
1, 050
4-34
0, 541
1-24
14,300
2-13
0, 075
3-02
0,443
4-35
0, 556
1-25
0,441
2-14
0, 085
3-03
0, 087
5-01
0, 067
1-26
14,200
2-15
0, 066
3-04
0, 807
5-02
6, 080
1-27
0,488
2-16
0, 047
4-01
0, 106
5-03
2, 530
1-28
0, 976
2-17
9,360
4-02
0, 144
5-04
1,240
1-29
0, 015
2-18
0, 074
4-03
0,206
5-05
5, 040
1-30
> 100
2-19
0, 047
4-04
0, 197
5-06
0, 609
1-31
0, 065
2-20
0,233
4-05
0,249
6-01
0, 077
1-32
0, 063
2-21
0, 072
4-06
0,281
6-02
0, 126
1-33
8,510
2-22
0, 041
4-07
0, 163
6-03
0, 064
1-35
0, 019
2-23
0,261
4-08
0, 168
6-04
0, 035
1-36
0, 142
2-24
21,ООО
4-09
0, 107
пустой
пустой
1-37
1, 040
2-25
12,ООО
4-10
0,208
пустой
пустой
1-38
0, 035
2-26
1, 060
4-11
0,218
пустой
пустой
На основании продемонстрированной способности соединений по настоящему изобретению активировать GPR119, предполагается, что указанные соединения пригодны для лечения заболеваний и/или предупреждения состояний, которые модулируются GPR119.
В частности, соединения по настоящему изобретению могут быть пригодны для лечения связанных с GPR119 заболеваний и/или предупреждения опосредованных GPR119 состояний у людей.
Соединения по настоящему изобретению являются особенно подходящими для лечения и/или предупреждения:
1а) нарушений метаболизма жирных кислот и нарушений поглощения глюкозы
lb) нарушений, включающих резистентность к инсулину
2) сахарного диабета, в частности сахарного диабета типа 2, в том числе для предупреждения осложнений, связанных с ним. Конкретными аспектами в данном контексте являются
a) лечение гипергликемии;
b) улучшение в отношении резистентности к инсулину;
с) улучшение в отношении толерантности к глюкозе; с!) защита панкреатических бета-клеток;
e) улучшение работы бета-клеток;
f) предупреждение микро- и макрососудистых нарушений, таких
как
a. ретинопатия;
b. атеросклероз;
c. нефропатия и микроальбуминурия;
d. невропатия;
д) хроническое воспаление низкой интенсивности;
3) различных других состояний, которые могут быть связаны с
метаболическим синдромом или синдромом X, таких как
a) увеличение брюшного обхвата
b) ожирение
c) нарушения функций печени
a. жировая инфильтрация печени
b. стеатоз
c. стеатогепатит
d. цирроз
с!) дислипидемия (например, гипертриглицеридемия,
гиперхолестеринемия, гиперлипопротеинемия и/или низкий уровень HDL)
е) резистентность к инсулину
f) гиперкоагуляция
д) гиперурикемия
h) тромбоз, гиперкоагулированные и предтромбозные состояния
(артериальные и венозные)
i) высокое кровяное давление
j) эндотелиальная дисфункция
к) ишемическая болезнь сердца, например, (без ограничения) после инфаркта миокарда, заболеваний, связанных с повышенным кровяным давлением, или кардиомиопатии
4) сердечно-сосудистых заболеваний, например, (без ограничения) инфаркт миокарда и инсульт
5) связанные с костями заболевания и нарушения, характеризующиеся сниженной массой костей, такие как
4)
остеопороз ревматоидный артрит остеоартрит.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы I,
(")
в которой
X представляет собой N или C-Rla;
А представляет собой CR31R33, NR31, CR31R33-NR31 или CR31=N;
R30 представляет собой Н или (CR11R12)n-R32 ; R31 представляет собой Н или (CR11R12)n-R32 ; R33 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rll, R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-Сб) -алкил;
п равняется 0, 1, 2 или 3;
R32 представляет собой (Ci-C6)-алкил, C00R13, C0NR14R15, S(0)mR16, ОН, CN, (С3-С8)-циклоалкил, (С5-С8) -бициклоалкил, 4-, 5-или б-членный гетероцикл, фенил или 5- или б-членное гетероарильное кольцо;
где группы (С3-С8)-циклоалкил, (С5-С8) -бициклоалкил, 4-, 5-или б-членный гетероцикл, фенил, 5- или б-членное гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из списка: (С1-С4) -алкил, (С1-С4) -алканоил, гидрокси, гидрокси- (С1-С4) -алкил, (Ci-C6) -алкилокси, (С1-С3) -алкилокси- (Ci~ С4)-алкил, оксо, F и С1;
m равняется 0, 1 или 2;
R13 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой Н, (С3-С6) -циклоалкил, (Ci-C6) -алкил, (Ci-C6) -алкил, замещенный 1-3 группами, выбранными из списка: 0R17, C00R19 и 4-, 5- или б-членный гетероцикл;
или R14 и R15 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из списка: О, S и NR18;
где 4-, 5- или б-членный гетероцикл может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из списка: (Ci-С4) -алкил и 0R17;
R16 представляет собой (Ci-C6)-алкил;
R17 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R18 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rla, Rib, Rlc независимо друг от друга представляют собой Н, F, С1, Вг, (Ci-Сб) -алкил или CN;
R2a, R2b, R2c независимо друг от друга представляют собой Н, F, CI, Br, (Ci-C6) -алкил, (С1-С3) -алкил, замещенный C00R19 или CN;
R19 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил; Y представляет собой N или СН;
Z представляет собой связь, О, CR5R5', NR6, С=0, S, SO или
S02;
R5, R5', R6 независимо друг от друга представляют собой Н или (С1-С4) -алкил;
R3 представляет собой связь или (CR7R7')P; р равняется 0, 1, 2, 3 или 4;
R7, R7' независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-Сб) -алкил;
R4 представляет собой F, CI, SF5, (Ci-C6) -алкил, (С2-С6)-алкенил, 0R8, (С3-С8) -циклоалкил, (С5-С8)-бициклоалкил, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, фенил или 5- или б-членное гетероарильное кольцо;
где группы (С3-С8)-циклоалкил, (С5-С8) -бициклоалкил, 4-, 5-или б-членный гетероцикл, фенил, 5- или б-членное гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из списка: (С1-С4) -алкил, (С1-С4) -алканоил, гидрокси, гидрокси- (С1-С4) -алкил, (С1-С3) -алкилокси- (С1-С4) -алкил, оксо, F и С1;
R8 представляет собой Н, (Ci-C6) -алкил, гидрокси-(С1-С4)-алкил или (Ci-C3)-алкилокси-(Ci-C4)-алкил;
причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью заменены атомами фтора;
в любой из его стереоизомерных форм, или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
2. Соединение формулы I по п. 1, где
положение 3 пирролидинонового кольца характеризуется (Я) -конфигурацией.
3. Соединение формулы I по п. 1 или п. 2, где Z представляет собой О.
4. Соединение формулы I по любому из пп. 1-3, которое
представляет собой соединение формулы 1а,
в которой
X представляет собой N или C-Rla;
А представляет собой CR31R33, NR31, CR31R33-NR31 или CR31=N;
R30 представляет собой Н или (CR11R12)n-R32 ; R31 представляет собой Н или (CR11R12)n-R32 ; R33 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rll, R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-Сб) -алкил;
п равняется 0, 1, 2 или 3;
R32 представляет собой (Ci-C6)-алкил, C00R13, C0NR14R15, S(0)mR16, ОН, CN, (С3-С8)-циклоалкил, 4-, 5- или б-членный гетероцикл или 5- или б-членное гетероарильное кольцо;
где группы (С3-С8)-циклоалкил, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, 5- или б-членное гетероарильное кольцо могут быть
необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из списка: (Ci-С4)-алкил, (С1-С4) -алканоил, гидрокси, гидрокси- (С1-С4) -алкил, (Ci-Сб) -алкилокси, (С1-С3) -алкилокси- (С1-С4) -алкил, оксо, F и С1; m равняется 0, 1 или 2;
R13 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой Н, (С3-Сб) -циклоалкил, (Ci-C6) -алкил, (Ci-C6) -алкил, замещенный 1-3 группами, выбранными из списка: 0R17, C00R19 и 4-, 5- или б-членный гетероцикл;
или R14 и R15 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из списка: О, S и NR18;
где 4-, 5- или б-членный гетероцикл может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из списка: (Ci-С4)-алкил и 0R17.
R16 представляет собой (Ci-C6)-алкил;
R17 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R18 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rla представляет собой Н, F, CI, Br, (Ci-C6)-алкил или CN;
R2a представляет собой Н, F, CI, Br, (Ci-C6)-алкил или CN;
Y представляет собой N или СН;
R3 представляет собой связь или (CR7R7')P;
р равняется 0, 1, 2, 3 или 4;
R7, R7' независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-Сб) -алкил;
R4 представляет собой (Ci-C6) -алкил, (С2-С6) -алкенил, 0R8, (С3-С8)-циклоалкил, (С5-С8) -бициклоалкил, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, фенил или 5- или б-членное гетероарильное кольцо;
где группы (С3-С8)-циклоалкил, (С5-С8) -бициклоалкил, 4-, 5-или б-членный гетероцикл, фенил, 5- или б-членное гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из списка: (С1-С4) -алкил, (С1-С4) -алканоил, гидрокси, гидрокси- (С1-С4) -алкил, (С1-С3) -алкилокси- (С1-С4) -алкил, оксо, F и С1;
R8 представляет собой Н, (Ci-C6) -алкил, гидрокси-(С1-С4)-алкил или (Ci-C3)-алкилокси-(С1-С4)-алкил;
причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью заменены атомами фтора;
в любой из его стереоизомерных форм, или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
5. Соединение формулы I по любому из пп. 1-4, где
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой Н, (Ci~ Сб) -алкил, (Ci-Сб) -алкил, замещенный 0R17, или (С3-С6) -циклоалкил;
или R14 и R15 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из списка: О, S и NR18;
где 4-, 5- или б-членный гетероцикл может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из списка: (Ci~ С4)-алкил и 0R17.
6. Соединение формулы I по п. 5, где X представляет собой C-Rla;
А представляет собой CR31R33 или NR31; R30 представляет собой Н или (CR11R12)n-R32 ; R31 представляет собой Н или (CR11R12)n-R32 ; R33 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rll, R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-C6) -алкил;
п равняется 0, 1, 2 или 3;
R32 представляет собой (Ci-C6)-алкил, C00R13, C0NR14R15, S(0)mR16, ОН, CN, (Сз-Cs)-циклоалкил, 4-, 5- или б-членный гетероцикл или 5- или б-членное гетероарильное кольцо;
где группы (Сз-Cs)-циклоалкил, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, 5- или б-членное гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из списка: (Ci-С4)-алкил, (С1-С4) -алканоил, гидрокси, гидрокси- (С1-С4) -алкил, (Ci-Сб) -алкилокси, (С1-С3) -алкилокси- (С1-С4) -алкил, оксо, F и С1;
m равняется 0, 1 или 2;
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой Н, (Ci~ Сб) -алкил или (Ci-Сб) -алкил, замещенный 0R17, или (С3-С6)-циклоалкил;
или R14 и R15 образуют, вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из списка: О, S и NR18;
где 4-, 5- или б-членный гетероцикл может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из списка: (Ci-С4) -алкил и 0R17.
R16 представляет собой (Ci-C6)-алкил;
R17 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R18 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rla представляет собой Н или F;
R2a представляет собой Н, F, CI, Br, (Ci-C6)-алкил или CN;
Y представляет собой N или СН;
R3 представляет собой связь или (CR7R7')p;
р равняется 0, 1, 2, 3 или 4;
R7, R7' независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-C6) -алкил;
R4 представляет собой (Ci-C6) -алкил, (С2-С6) -алкенил, 0R8, (С3-С8)-циклоалкил, (С5-С8) -бициклоалкил, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, фенил или 5- или б-членное гетероарильное кольцо;
где группы (С3-С8)-циклоалкил, (С5-С8) -бициклоалкил, 4-, 5-или б-членный гетероцикл, фенил, 5- или б-членное гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из списка: (С1-С4) -алкил, (С1-С4) -алканоил, гидрокси, гидрокси- (С1-С4) -алкил, (С1-С3) -алкилокси- (С1-С4) -алкил, оксо, F и С1;
R8 представляет собой Н, (Ci-C6) -алкил, гидрокси- (С1-С4) -алкил или (Ci-C3)-алкилокси-(С1-С4)-алкил;
причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью заменены атомами фтора;
в любой из его стереоизомерных форм, или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически
приемлемая соль.
7. Соединение формулы 1а по п. 5 или п. б, где X представляет собой C-Rla;
А представляет собой СН2, СН (Ci-C6) -алкил или C((Ci-C6)-алкил)2 ;
R30 представляет собой Н или (CR11R12)n-R32 ;
Rll, R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-Сб) -алкил;
п равняется 0, 1, 2 или 3;
R32 представляет собой (Ci-C6)-алкил, C00R13, C0NR14R15, S(0)mR16, ОН, CN, (Сз-Cs)-циклоалкил, 4-, 5- или б-членный гетероцикл или 5- или б-членное гетероарильное кольцо;
где группы (Сз-Cs)-циклоалкил, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, 5- или б-членное гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из списка: (Ci-С4)-алкил, (Ci-C4) -алканоил, гидрокси, гидрокси- (С1-С4) -алкил, (Ci-C6) -алкилокси, (С1-С3) -алкилокси- (С1-С4) -алкил, оксо, F и С1;
m равняется 0, 1 или 2;
R13 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R14, R15 независимо друг от друга представляют собой Н, (Ci~ С6)-алкил или (Ci-C6)-алкил, замещенный 0R17, или (С3-С6)-циклоалкил;
или R14 и R15 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-, 5- или б-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из списка: О, S и NR18;
где 4-, 5- или б-членный гетероцикл может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из списка: (Ci-С4) -алкил и 0R17;
R16 представляет собой (Ci-C6)-алкил;
R17 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R18 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
Rla представляет собой Н или F;
R2a представляет собой Н, F, CI, Br, (Ci-C6)-алкил или CN;
Y представляет собой N или СН;
R4 представляет собой (С3-С8)-циклоалкил;
причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью заменены атомами фтора;
в любой из его стереоизомерных форм, или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
8. Соединение формулы 1а по любому из пп. 5-7, где X представляет собой СН;
А представляет собой СН2;
R30 представляет собой CH2-C0NR14R15;
R14 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R15 представляет собой (Ci-C6) -алкил или (Ci-C6) -алкил, замещенный 0R17, или (С3-Сб) -циклоалкил;
R17 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
R2a представляет собой Н или F;
Y представляет собой N;
R3 представляет собой СН2 или СН2-СН2;
R4 представляет собой (С3-С8)-циклоалкил;
или его физиологически приемлемая соль.
9. Соединение, выбранное из списка:
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-[[б-(2,2,2-трифторэтокси)-3-пиридил]окси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2 - ил]ацетамид и
2- [4-фтор-1-оксо-б-[ (3R)-2-оксо-З-[[б-(2,2,2-трифторэтокси)-3-пиридил]окси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2 - ил]-N,N-диметилацетамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п. 9, которое представляет собой N,Ы-диметил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-[[б-(2,2,2-
трифторэтокси)-3-пиридил]окси]пирролидин-1-ил]изоиндолин-2-ил]ацетамид,
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение, выбранное из списка:
11.
оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
2 - [б-[ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-5-фтор-З-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-[2-(4-гидрокси-1-пиперидил)-2-оксоэтил]изоиндолин-1 - он,
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-[2-(З-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]изоиндолин-1 - он,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетамид,
2- [ б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-метилацетамид,
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид и
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п. 11, которое представляет собой
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п. 11, которое представляет собой
2- [ б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п. 11, которое представляет собой 2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-5-фтор-З-
пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение, выбранное из списка:
2 - [3- [ (3R)-3-[[б-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-5-оксо-7Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-б-ил]-N,N-диметилацетамид,
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид,
б- [ (3R)-3-[[б-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-[2-(З-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]изоиндолин-1-он,
б-[(3R)-3-[[б-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-[2-(4-гидрокси-1-пиперидил)-2-оксоэтил]изоиндолин-1-он и
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилацетамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по п. 15, которое представляет собой 2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-
оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N,N-диметилацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по п. 15, которое представляет собой 2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-
оксопирролидин-1-ил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилацетамид,
или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере
одно соединение по любому из пп. 1-17 или физиологически
приемлемую соль любого из них для применения в качестве
фармацевтического препарата.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, дополнительно
содержащая один или несколько активных ингредиентов, выбранных из списка:
инсулин и производные инсулина, GLP-1, аналоги GLP-1 и
агонисты рецепторов GLP-1, полимерсвязанные GLP-1 и аналоги GLP-
1, двойные агонисты GLP-1/GIP, двойные агонисты рецепторов GLP-
1/глюкагона, PYY3-36 или его аналоги, панкреатический полипептид
или его аналоги, агонисты или антагонисты рецепторов глюкагона,
агонисты или антагонисты рецепторов GIP, антагонисты или
обратные агонисты грелина, ксенин и его аналоги, ингибиторы DDP-
IV, ингибиторы SGLT-2, двойные ингибиторы SGLT-2/SGLT-1,
бигуаниды, тиазолидиндионы, агонисты PPAR, модуляторы PPAR,
сульфонилмочевины, меглитиниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы,
амилин и аналоги амилина, агонисты GPR119, агонисты GPR4 0,
агонисты GPR120, агонисты GPR142, агонисты TGR5, стимуляторы
АМРК, активаторы АМРК, ингибиторы И-бета-HSD, активаторы
глюкокиназы, ингибиторы DGAT, ингибиторы
протеинтирозинфосфатазы-1, ингибиторы глюкозо-б-фосфатазы,
ингибиторы фруктозо-1,б-бисфосфатазы, ингибиторы
гликогенфосфорилазы, ингибиторы фосфоенолпируваткарбоксикиназы,
ингибиторы киназы гликогенсинтазы, ингибиторы киназы
пируватдегидрогеназы, антагонисты CCR-2, модуляторы переносчика глюкозы-4, агонисты рецептора соматостатина 3, ингибиторы HMG-СоА-редуктазы, фибраты, никотиновая кислота и ее производные, агонисты рецептора никотиновой кислоты 1, ингибиторы АСАТ, ингибиторы всасывания холестерина, вещества, связывающие желчные кислоты, ингибиторы IBAT, ингибиторы МТР, модуляторы PCSK9, активаторы рецептора LDL (избирательные в отношении печени агонисты бета-рецепторов тиреоидных гормонов), повышающие уровень HDL соединения, модуляторы липидного обмена, ингибиторы PLA2, энхансеры АроА-I, ингибиторы синтеза холестерина, омега-3 жирные кислоты и их производные, активные вещества для лечения ожирения, антагонисты рецепторов СВ1, антагонисты МСН-1, агонисты и частичные агонисты рецепторов МС4, антагонисты NPY5 или NPY2, агонисты NPY4, агонисты бета-3 адренорецепторов, лептин или миметики лептина, агонисты рецепторов 5НТ2с, ингибиторы липазы, ингибиторы ангиогенеза, антагонисты НЗ,
ингибиторы AgRP, тройные ингибиторы захвата моноаминов,
ингибиторы MetAP2, антисмысловые олигонуклеотиды, направленные
против продуцирования рецептора 4 фактора роста фибробластов или
пептида-1, нацеленного на прохибитин, лекарственные средства для
воздействия на высокое кровяное давление, хроническую сердечную
недостаточность или атеросклероз, антагонисты рецепторов
ангиотензина II, двойные блокаторы рецепторов ангиотензина
(ARB), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ),
активаторы ангиотензинпревращающего фермента 2 (АСЕ-2),
ингибиторы ренина, ингибиторы проренина, ингибиторы
эндотелинпревращающего фермента (ЕСЕ), блокаторы рецепторов
эндотелина, антагонисты эндотелина, диуретики, антагонисты
альдостерона, ингибиторы альдостеронсинтазы, альфа-блокаторы,
антагонисты альфа-2 адренорецептора, бета-блокаторы, смешанные
альфа-/бета-блокаторы, антагонисты кальция/блокаторы кальциевых
каналов (СВВ), двойной минералокортикоид/ССВ,
противогипертонические средства центрального действия,
ингибиторы нейтральной эндопептидазы, ингибиторы аминопептидазы-
А, ингибиторы вазопептида, двойные ингибиторы вазопептида,
ингибиторы неприлизина-АСЕ, ингибиторы неприлизина-ЕСЕ,
ингибиторы рецепторов ангиотензина (AT) - неприлизина двойного
действия, двойные антагонисты АТ1/эндотелина-1 (ЕТА),
расщепители конечных продуктов усиленного гликозилирования, рекомбинантная реналаза, вакцины против высокого кровяного давления, вакцины против RAAS, ATI- или АТ2-вакцины, модуляторы генных полиморфизмов с противогипертоническим эффектом и ингибиторы агрегации тромбоцитов.
20. Фармацевтическая композиция по п. 18, дополнительно содержащая метформин.
21. Фармацевтическая композиция по п. 18, дополнительно содержащая по меньшей мере один ингибитор DDP-IV.
22. Фармацевтическая композиция по п. 21, где ингибитор
DDP-IV выбран из списка: алоглиптин, линаглиптин, саксаглиптин,
ситаглиптин, анаглиптин, тенелиглиптин, трелаглиптин,
вилдаглиптин, гемиглиптин, омариглиптин, эвоглиптин и
дутоглиптин.
20.
23. Фармацевтическая композиция по п. 18, дополнительно содержащая по меньшей мере один ингибитор SGLT-2.
24. Фармацевтическая композиция по п. 23, где ингибитор
SGLT-2 выбран из списка: канаглифлозин, дапаглифлозин,
ремоглифлозин, этабонат ремоглифлозина, серглифлозин,
эмпаглифлозин, ипраглифлозин, тофоглифлозин, лузеоглифлозин и
эртуглифлозин.
25. Фармацевтическая композиция по п. 18, дополнительно содержащая по меньшей мере один агонист GPR4 0.
26. Фармацевтическая композиция по п. 25, где агонист GPR4 0 выбран из списка: TUG-424, Р-1736, Р-11187, JTT-851, GW9508, CNX-011-67, АМ-1638 и АМ-5262.
27. Фармацевтическая композиция по п. 18, дополнительно содержащая эзетимиб.
28. Фармацевтическая композиция по п. 18, дополнительно содержащая по меньшей мере один ингибитор HMG-CoA-редуктазы.
29. Фармацевтическая композиция по п. 28, где ингибитор
HMG-CoA-редуктазы выбран из списка: симвастатин, аторвастатин,
розувастатин, правастатин, флувастатин, питавастатин,
ловастатин, мевастатин, ривастатин и церивастатин.
30. Фармацевтическая композиция по п. 18, дополнительно содержащая по меньшей мере один агонист PPAR или модулятор PPAR.
31. Фармацевтическая композиция по п. 30, где агонист PPAR или модулятор PPAR представляет собой сароглитазар.
32. Фармацевтическая композиция по п. 30, где агонист PPAR или модулятор PPAR выбран из списка: пиоглитазон, розиглитазон и лобеглитазон.
33. Фармацевтическая композиция по п. 18, дополнительно содержащая акарбозу.
34. Соединение формулы I по любому из пп. 1-17 для применения в качестве фармацевтического препарата.
35. Соединение формулы I по любому из пп. 1-17 для предупреждения и/или лечения диабета, ожирения, дислипидемии и связанных с ними нарушений.
36. Соединение формулы I по любому из пп. 1-17 для предупреждения и/или лечения диабета.
20.
37. Соединение формулы I по любому из пп. 1-17 для предупреждения и/или лечения ожирения.
38. Соединение формулы I по любому из пп. 1-17 для предупреждения и/или лечения дислипидемии.
39. Соединение формулы I по любому из пп. 1-17 для предупреждения и/или лечения заболевания, связанного с GPR119.
40. Способ лечения диабета, ожирения или дислипидемии у пациента, при этом способ включает введение пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I по любому из пп. 1-17.
41. Способ лечения диабета, ожирения, дислипидемии или высокого кровяного давления у пациента, при этом способ включает введение пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I по любому из пп. 1-17 и эффективного количества по меньшей мере одного другого соединения, пригодного для лечения диабета, ожирения, дислипидемии или высокого кровяного давления.
42. Способ по п. 41, где эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I по любому из пп. 1-17 и дополнительный активный ингредиент вводят пациенту одновременно.
43. Способ по п. 41, где эффективное количество по меньшей
мере одного соединения формулы I по любому из пп. 1-17 и
дополнительный активный ингредиент вводят пациенту
последовательно.
По доверенности
2- [5- [ (3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-
2- [ б- [ (3R)-3-[ (б-этокси-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-
2- [ б- [ (3R)-3-[ (б-этокси-3-пиридил)окси]-2-оксопирролидин-1-
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-5-метил-З-
2-[б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-5-метил-З-
N,N-димeтил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-[4-(2-
N,N-димeтил-2-[1-оксо-б-[(3R)-2-оксо-З-[4-(2-
б-[(3R)-3-[[б-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-
103
103
103
103
108
108
110
110
110
Ill
Ill
113
114
R13 представляет собой Н или (Ci-C6)-алкил;
116
116
R3 представляет собой СН2 или СН2-СН2;
R3 представляет собой СН2 или СН2-СН2;
117
117
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-
2 - [б- [ (3R)-3-[[б-(2-циклопропилэтокси)-3-пиридил]окси]-2-
118
118
