[RU]

Настоящее изобретение относится к способам лечения, предупреждения и/или ведения пациентов, страдающих различными формами рака, которые включают введение пациенту 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона или его энантиомера или смеси его энантиомеров или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, сокристалла, клатрата или полиморфа.

(57) Реферат / Формула:

Настоящее изобретение относится к способам лечения, предупреждения и/или ведения пациентов, страдающих различными формами рака, которые включают введение пациенту 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона или его энантиомера или смеси его энантиомеров или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, сокристалла, клатрата или полиморфа.

---

Евразийское (21) 201691939 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.05.31
(22) Дата подачи заявки 2012.03.09
(51) Int. Cl.
G01N 33/53 (2006.01) A61P35/00 (2006.01) A61K31/498 (2006.01)
(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ 3-(5-АМИНО-2-МЕТИЛ-4-ОКСО-4Ы-ХИНАЗОЛИН-3-ИЛ)ПИПЕРИДИН-2,6-ДИОНА
(31) 61/451,995; 61/480,272
(32) 2011.03.11; 2011.04.28
(33) US
(62) 201391319; 2012.03.09
(71) Заявитель:
СЕЛДЖИН КОРПОРЕЙШН (US)
(72) Изобретатель:
Мюллер Джордж В., Шефер Питер Х., Ман Хон-Вах, Чжан Лин-Хуа, Гандхи Анита, Чопра Раджеш (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Настоящее изобретение относится к способам лечения, предупреждения и/или ведения пациентов, страдающих различными формами рака, которые включают введение пациенту 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназо-лин-3-ил)пиперидин-2,6-диона или его энантиоме-ра или смеси его энантиомеров или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, со-кристалла, клатрата или полиморфа.
2420-538333ЕА/052
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ 3-(5-АМИНО-2-МЕТИЛ-4-ОКСО-4 Н-ХИНАЗОЛИН-3-ИЛ)ПИПЕРИДИН-2,6-ДИОНА
ОПИСАНИЕ
Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 61/451,995, поданной 11 марта 2011 г, и предварительной заявки на патент США № 61/480,272, поданной 28 апреля 2 011 г, полные содержания которых включены в настоящее описание путем ссылки.
1. ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к способам лечения, предупреждения и/или ведения пациентов, страдающих различными формами рака, которые включают введение пациенту 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона или его энантиомера или смеси его энантиомеров или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, сокристалла, клатрата или полиморфа.
2. ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ 2.1 ПАТОБИОЛОГИЯ РАКА
Рак характеризуется в первую очередь увеличением числа патологических клеток, происходящих из данной нормальной ткани, инвазией этих патологических клеток в прилегающие ткани или распространением злокачественных клеток по лимфатической или кровеносной системе в региональные лимфоузлы и в отдаленные участки (метастазированием). Клинические данные и молекулярно-биологические исследования указывают на то, что рак представляет собой многоэтапный процесс, который начинается небольшими пренеопластическими изменениями, которые могут в определенных условиях прогрессировать в неоплазию. Неопластическое поражение может возникать клонально и развивать возрастающую способность к инвазии, росту, метастазированию и гетерогенности, в частности, в условиях, при которых неопластические клетки избегают иммунного контроля со стороны организма хозяина. См. Roitt, I., Brostoff J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).
Существует огромное разнообразие форм рака, которые
подробно описаны в медицинской литературе. Примеры включают рак легких, ободочной кишки, прямой кишки, предстательной железы, молочной железы, мозга и кишечника. Заболеваемость раком продолжает возрастать, поскольку общая популяция стареет, поскольку развиваются новые формы рака и поскольку растут восприимчивые популяции (например, людей, инфицированных ВИЧ, или подверженных избыточному воздействию солнечного излучения). Поэтому существует огромная потребность в новых способах и композициях, которые могут применяться для лечения пациентов, страдающих раком.
Многие типы рака связаны с образованием новых сосудов, процессом, известным как ангиогенез. Были выяснены несколько механизмов, задействованных в ангиогенезе, вызванном опухолями. Самым непосредственным из этих механизмов является секреция опухолевыми клетками цитокинов с ангиогенными свойствами. Примеры этих цитокинов включают кислотный и основный фактор роста фибробластов (a,b-FGF), ангиогенин, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и TNF-a (фактор некроза опухолей-альфа). Альтернативно, опухолевые клетки могут высвобождать ангиогенные пептиды посредством продукции протеаз и последующего разрушения внеклеточной матрицы, где накапливаются некоторые цитокины (например, b-FGF). Ангиогенез может быть вызван также опосредованно за счет вовлечения воспалительных клеток (в частности, макрофагов) и последующего высвобождения из них ангиогенных цитокинов (например, TNF-a, b-FGF) .
Лимфома относится к формам рака, которые развиваются в лимфатической системе. Лимфома характеризуется злокачественными новообразованиями из лимфоцитов - В лимфоцитов и Т лимфоцитов (т.е., В-клеток и Т-клеток). Лимфома в целом начинается в лимфоузлах или скоплениях лимфатической ткани в органах, включая без ограничения желудок или кишечник. Лимфома может вовлекать костный мозг и в некоторых случаях кровь. Лимфома может распространяться из одного участка на другие части тела.
Лечение различных форм лимфом описано, например, в патенте США № 7468363, полное содержание которого включено в настоящую
заявку путем ссылки. Такие лимфомы включают без ограничения
лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, кожную В-клеточную
лимфому, активированную В-клеточную лимфому, диффузную
крупноклеточную В-клеточную лимфому (DLBCL), мантийноклеточную
лимфому (MCL), фолликулярную лимфому (лимфому из клеток
фолликулярного центра), трансформированную лимфому,
лимфоцитарную лимфому промежуточной дифференциации,
промежуточную лимфоцитарную лимфому (ILL), диффузную
низкодифференцированную лимфоцитарную лимфому (PDL),
центроцитарную лимфому, диффузную лимфому из малых расщепленных клеток (DSCCL), периферические Т-клеточные лимфомы (PTCL), кожную Т-клеточную лимфому и лимфому зоны мантии и низкодифференцированную фолликулярную лимфому.
Неходжкинская лимфома (NHL) является пятой по частоте формой рака и у мужчин, и у женщин в США, причем, по оценкам, в 2007 г было зарегистрировано 63190 новых случаев заболевания и 18660 случаев смерти. См. Jemal A, et al. , СА Cancer J Clin 2007; 57(1):43-бб. Вероятность развития NHL увеличивается с возрастом, и заболеваемость NHL у пожилых лиц неуклонно возрастала за последнее десятилетие, вызывая озабоченность в связи с трендом старения населения США. См. Id. Clarke С A, et al. Cancer 2002; 94 (7):2015-2023.
Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL) составляет приблизительно одну треть неходжкинских лимфом. Хотя некоторые пациенты с DLBCL излечиваются традиционной химиотерапией, остальные умирают от этого заболевания. Противораковые лекарственные средства вызывают быструю и стойкую деплецию лимфоцитов, возможно, прямой индукцией апоптоза у зрелых Т и В клеток. См. К. Stahnke. et al, Blood 2001, 98:3066-3073. Было показано, что абсолютное количество лимфоцитов (ALC) является прогностическим фактором при фолликулярной неходжкинской лимфоме, и недавно полученные результаты свидетельствовали о том, что ALC при диагностике является важным прогностическим фактором при диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме. См. D. Kim et al, Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part
I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007: 8082.
Лейкоз относится к злокачественным новообразованиям кроветворных тканей. Различные формы лейкозов описаны, например, в патенте США № 73938 62 и в предварительной заявке на патент США № 60/380,842, поданной 17 мая 2002 г, полные содержания которых включены в настоящее описание путем ссылки. Хотя по сообщениям вирусы вызывают несколько форм лейкоза у животных, причины лейкоза у людей в значительной степени неизвестны. См. руководство The Merck Manual, 944-952 (17th ed. 1999) . Злокачественная трансформация обычно происходит в одиночной клетке посредством двух или более стадий с последующей пролиферацией и клональным распространением. При некоторых лейкозах были идентифицированы специфические хромосомные транслокации с соответствующей морфологией лейкозных клеток и особыми клиническими признаками (например, транслокациями 9 и 22 при хроническом миелоцитарном лейкозе, и 15 и 17 при остром промиелоцитарном лейкозе). Острые лейкозы представляют собой преимущественно недифференцированные клеточные популяции, а хронические лейкозы - более зрелые клеточные формы.
Острые лейкозы делятся на лимфобластический (ALL) и не лимфобластический (ANLL) типы. См. руководство The Merck Manual, 946-949 (17th ed. 1999). Они могут дополнительно подразделяться по их морфологическому и цитохимическому виду в соответствии с Франко-Американо-Британской (FAB) классификацией или в соответствии с их типом и степенью дифференциации. Больше всего классификации помогает использование антиген-специфических В- и Т-клеток и моноклональных антител к миелоидному антигену. ALL представляет собой преимущественно заболевание детского возраста, которое диагностируется лабораторными данными и исследованием костного мозга. ANLL, также известный как острый миелогенный лейкоз или острый миелобластический лейкоз (AML), возникает у людей всех возрастов и представляет собой наиболее часто встречающийся острый лейкоз среди взрослых: он представляет собой форму, обычно связанную с облучением как этиологическим фактором.
Хронические лейкозы описаны как являющиеся лимфоцитарными (CLL) или миелоцитарными (CML). См. руководство The Merck Manual, 949-952 (17th ed. 1999). CLL характеризуется появлением зрелых лимфоцитов в крови, костном мозге и лимфоидных органах. Отличительным признаком CLL является устойчивый абсолютный лимфоцитоз (> 5000/мкл) и увеличение количества лимфоцитов в костном мозге. У большинства пациентов с CLL также имеется клональное распространение лимфоцитов с В-клеточными характеристиками. CLL представляет собой заболевание среднего или пожилого возраста. При CML характерным признаком является преобладание гранулоцитарных клеток всех стадий дифференциации в крови, костном мозге, печени, селезенке и других органах. У пациента с наличием симптомов при диагностике общее количество лейкоцитов (WBC) обычно составляет примерно 200000/мкл, но может достигать 1000000/мкл. CML относительно легко диагностировать ввиду присутствия филадельфийской хромосомы.
В дополнение к категориям острых и хронических, новообразования также классифицируются на основании подразделения клеток, вызывающих такие расстройства, на предшественники или периферические. См., например, опубликованную заявку на патент США № 2008/0051379, описание которой полностью включено в настоящую заявку путем ссылки. Новообразования из клеток-предшественников включают ALL и лимфобластические лимфомы, и они возникают в лимфоцитах перед тем как они дифференцировались в Т- или В-клетки. Новообразования из периферических клеток представляют собой те, которые возникают в лимфоцитах, дифференцировавшихся или в Т-, или в В-клетки. Такие периферические новообразования включают без ограничения В-клеточный CLL, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфоплазмацитарную лимфому, мантийноклеточную лимфому, фолликолярную лимфому, внеузловую В-клеточную лимфому маргинальной зоны лимфоидной ткани, связанной со слизистыми оболочками, узловую лимфому маргинальной зоны, селезеночную лимфому маргинальной зоны, волосатоклеточный лейкоз, плазмацитому, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому и лимфому Беркитта. Более чем в 95% случаев CLL происходит
клональное распространение В-клеточной линии дифференциации. См. Cancer: Principles & Practice of Oncology (3rd Edition) (1989) (pp. 1843-1847) . Менее чем в 5% случаев CLL опухолевые клетки имеют Т-клеточный фенотип. Однако несмотря на эти классификации, патологическое нарушение нормального гематопоэза является отличительным признаком всех лейкозов.
Множественная миелома (ММ) представляет собой
злокачественное заболевание, развивающееся в костном мозге, и характеризующееся избыточным количеством плазматических клеток. В норме, плазматические клетки продуцируют антитела и играют ключевую роль в иммунной функции. Однако неконтролируемый рост этих клеток ведет к возникновению боли в костях и их переломам, анемии, инфекции и другим осложнениям. Множественная миелома является вторым по частоте гематологическим злокачественным заболеванием, хотя точные причины множественной миеломы остаются неизвестными. Множественная миелома вызывает высокие уровни белков в крови, моче и органах, включая без ограничения М-белок и другие иммуноглобулины (антитела), альбумин и бета-2-микроглобулин. М-белок, короткий для моноклонального белка, также известный как парапротеин, представляет собой, в частности, патологический белок, продуцируемый миеломными плазматическими клетками, и может быть обнаружен в крови или в моче почти всех пациентов с множественной миеломой.
Симптомы со стороны костей скелета, включая боль в костях, являются одними из наиболее клинически значимых симптомов множественной миеломы. Злокачественные плазматические клетки высвобождают факторы, стимулирующие остеокласты (включая IL-1, IL-6 и TNF), которые вызывают вымывание кальция из костей, обусловливая литические поражения; другим симптомом является гиперкальцемия. Факторы, стимулирующие остеокласты, также именуемые цитокинами, могут предотвратить апоптоз или гибель миеломных клеток. У 50% пациентов при диагностике имеются рентгенологически выявляемые связанные с миеломой поражения костей скелета. Другие обычные клинические симптомы множественной миеломы включают полинейропатию, анемию, повышенную вязкость крови, инфекции и почечную недостаточность.
Солидные опухоли представляют собой патологические объемные образования из ткани, которые могут содержать, но обычно не содержат кисты или области скопления жидкости. Солидные опухоли могут быть доброкачественными (не раковыми) или злокачественными (раковыми). Различные типы солидных опухолей называются по типу клеток, которые их образуют. Примеры типов солидных опухолей включают без ограничения злокачественную меланому, карциному надпочечников, карциному молочной железы, почечно-клеточный рак, карциному поджелудочной железы, немелкоклеточную карциному легких (NSCLC) и карциному неизвестной первичной локализации. Лекарственные средства, обычно вводимые пациентам с различными типами или стадиями солидных опухолей, включают без ограничения целебрекс, этопозид, циклофосфамид, доцетаксел, апецитабин, IFN (интерферон), тамоксифен, IL-2 (ипнтерлейкин-2), GM-CSF (фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов-макрофагов) или их комбинацию.
Хотя у пациентов, которые достигают полной ремиссии после первоначальной терапии, имеется достаточная вероятность излечения, менее чем 10% пациентов, у которых первоначальная терапия неэффективна, или у которых отмечается рецидив заболевания, достигают излечения или эффективности терапии, продолжающейся дольше, чем 3 года. См. Cerny Т, el al., Ann Oncol 2002; 13 Suppl 4:211-216.
Известно, что ритуксимаб вызывает деплецию нормальных В-клеток в организме. См. М. Aklilu et al., Annals of Oncology 15:110 9-1114, 2004. Отдаленные иммунологические деплеции B-клеток под действием ритуксимаба и характеристики восстановления пула В-клеток у пациентов с лимфомой недостаточно определены, несмотря на широко распространенное использование этой терапии. См. Jennifer Н. Anolik et al. , Clinical Immunology, vol. 122, issue 2, February 2007, pages 139-145.
Подход к лечению пациентов с рецидивирующим или
рефракторным заболеванием в значительной степени основан на
экспериментальных способах лечения с последующей
трансплантацией стволовых клеток, что может не быть целесообразным для пациентов с неблагоприятным функциональным статусом или пожилым возрастом. Поэтому, существует огромная потребность в новых способах, которые можно применять для лечения пациентов с NHL.
Связь между раком и измененным клеточным метаболизмом была достаточно установлена. См. Cairns. R.A., et al. Nature Rev., 2011, 11:8 5-95. Понимание метаболизма опухолевых клеток и их связанных генетических изменений может привести к идентификации усовершенствованных способов лечения рака. См. ту же ссылку. Например, выживание и пролиферацию опухолевых клеток посредством повышенного метаболизма глюкозы связывали с сигнальным путем PIK3 (фосфатидилинозит-3-киназы), в результате чего, мутации в опухолевых генах-супрессорах опухолевого роста, таких как PTEN, активируют метаболизм опухолевых клеток. См. ту же ссылку. АКТ1 (также известный как РКВ (протеинкиназа В) ) стимулирует метаболизм глюкозы, связанный с ростом опухолевых клеток, различными взаимодействиями с генами PFKFB3, ENTPD5, mTOR и TSC2 (также известны как туберин). См. ту же ссылку.
Факторы транскрипции HIF1 и HIF2 в значительной степени ответственны за клеточную реакцию на состояния низкого содержания кислорода, часто связанные с опухолями. См. ту же ссылку. После активации, HIF1 стимулирует способность опухолевых клеток осуществлять гликолиз. См. ту же ссылку. Таким образом, ингибирование HIF1 может замедлить или вызвать обратное развитие метаболизма опухолевых клеток. Активация HIF1 связывалась с PI3K, белками-суппрессорами опухолей, такими как VHL (ген фон Гиппеля-Ландау), сукцинатдегидрогеназой (SDH) и фумаратгидратазой. См. ту же ссылку. Фактор онкогенной транскрипции MYC также связывался с метаболизмом опухолевых клеток, в частности, с гликолизом. См. ту же ссылку. MYC также стимулирует клеточную пролиферацию метаболическими путями глутамина. См. ту же ссылку.
АМФ-активируемая протеинкиназа (АМРК) функционирует в качестве метаболического контрольного пункта, который опухолевые клетки должны преодолеть для пролиферации. См. ту же
ссылку. Были идентифицированы несколько мутаций, которые подавляют передачу сигналов АМРК в опухолевых клетках. См. Shackelford, D.B. & Shaw, R.J., Nature Rev. Cancer, 2009, 9:563-575. STK11 (серин/треонинкиназа 11) была идентифицирована в качестве гена-суппрессора опухолевого роста, связанного с ролью АМРК. См. Cairns, R.A., et at. Nature Rev., 2011, 11:8595.
Фактор транскрипции p53, суппрессор опухолевого роста, также играет важную роль в регуляции клеточного метаболизма. См. ту же ссылку. Потеря р53 в опухолевых клетках может представлять собой существенный фактор, участвующий в изменениях метаболизма опухолевых клеток на гликолитический путь. См. ту же ссылку. Фактор транскрипции ОСТ1, еще одна потенциальная мишень для химиотерапевтических средств, может кооперироваться с р53 в регуляции метаболизма опухолевых клеток. См. ту же ссылку.
Пируваткиназа М2 (РКМ2) стимулирует изменения клеточного метаболизма, которые придают раковым клеткам метаболические преимущества, поддерживая клеточную пролиферацию. См. ту же ссылку. Например, было обнаружено, что клетки рака легких, которые больше экспрессируют РКМ2, чем РКМ1, имеют такое преимущество. См. ту же ссылку. В клинических условиях, РКМ2 была идентифицирована как сверхэкспрессированная при ряде типов рака. См. ту же ссылку. Таким образом, РКМ2 может быть полезным биомаркером для раннего выявления опухолей.
Мутации в изоцитратдегидрогеназах IDH1 и IDH2 связывали с онкогенезом, в частности, при глиобластоме и остром миелоидном лейкозе. См. Mardis, E.R. et al., N. Engl. J. Med, 2009, 361: 1058-1066; Parsons, D.W. et al, Science, 2008, 321: 1807-1812.
Заболеваемость раком продолжает возрастать, поскольку общая популяция стареет, поскольку возникают новые случаи рака и поскольку растет восприимчивая популяция (например, людей, инфицированных ВИЧ, пожилых лиц или лиц, подверженных избыточному воздействию солнечного излучения). Поэтому существует огромная потребность в новых способах, видах лечения и композициях, которые могут применяться для лечения пациентов,
страдающих раком, включая без ограничения пациентов с лимфомой, NHL, множественной миеломой, AML, лейкозами и солидными опухолями.
Соответственно, соединения, которые могут сдерживать и/или ингибировать нежелательный ангиогенез, или ингибировать продукцию определенных цитокинов, включая TNF-a, могут применяться при лечении и профилактике различных форм рака.
2.2 СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА
Современное лечение рака может включать хирургическое вмешательство, химиотерапию, гормональную терапию и/или лучевую терапию для уничтожения опухолевых клеток у пациента (см., например, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds. Chapter 12, Section IV) . В последнее время, лечение рака могло также включать биологическую терапию или иммунотерапию. Все эти подходы могут иметь существенные недостатки для пациента. Хирургическое вмешательство может быть, например, противопоказано вследствие состояния здоровья пациента или может быть неприемлемо для пациента. Кроме того, при операции может быть произведено неполное удаление опухолевой ткани. Лучевая терапия эффективна только когда опухолевая ткань проявляет более высокую чувствительность к облучению, чем здоровая ткань. Лучевая терапия может также часто вызывать тяжелые побочные эффекты. Гормональная терапия редко назначается в виде отдельного средства. Хотя гормональная терапия может быть эффективной, ее часто применяют для предотвращения или задержки рецидива рака после того как большинство раковых клеток было удалено с применением других видов лечения. Определенные виды биологического и других типов лечения ограничены по количеству и могут вызывать побочные эффекты, такие как сыпь или отеки, подобные гриппу симптомы, включая лихорадку, озноб и усталость, проблемы с желудочно-кишечным трактом или аллергические реакции.
Что касается химиотерапии, то существуют разнообразные химиотерапевтические средства, доступные для лечения рака. Ряд химиотерапевтических средств действуют путем ингибирования синтеза ДНК или непосредственно, или опосредованно путем
ингибирования биосинтеза предшественников дезоксирибонуклеотид-трифосфата, для предотвращения репликации ДНК и сопутствующего клеточного деления. См. Gilman et al, Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York).
Несмотря на доступность разнообразных химиотерапевтических средств, химиотерапия имеет много недостатков. См. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998. Почти все химиотерапевтические средства токсичны, и химиотерапия вызывает существенные и часто опасные побочные эффекты, включая тяжелую тошноту, подавление костного мозга и иммуносуппрессию. Кроме того, даже при введении комбинаций химиотерапевтических средств, многие опухолевые клетки устойчивы или у них развивается устойчивость к химиотерапевтическим средствам. Действительно, те клетки, которые устойчивы к определенным химиотерапевтическим средствам, применяемым в протоколе лечения, часто оказываются устойчивыми к другим лекарственным средствам, даже если эти средства действуют механизмом, отличным от тех лекарственных средств, которые применяются при определенном лечении. Этот феномен именуется устойчивостью к множеству лекарственных средств. Ввиду устойчивости к лекарственным средствам, многие формы рака оказываются устойчивыми к стандартным протоколам химиотерапевтического лечения.
Существует значительная потребность в безопасных и эффективных способах лечения, предупреждения и ведения пациентов, страдающих раком, в частности, формами рака, которые устойчивы к стандартным способам лечения, таким как хирургическое лечение, лучевая терапия, химиотерапия и гормональная терапия, в то же время уменьшая или исключая токсические воздействия и/или побочные эффекты, связанные с обычными способами лечения.
2.3 ЦЕРЕБЛОН
Белок Цереблон (CRBN) представляет собой белок, состоящий из 442 аминокислот, эволюционно консервативный от растения до человека. У людей ген CRBN был идентифицирован в качестве гена
"кандидата", возможно, ответственного за развитие аутосомальной рецессивной несиндромной задержки психического развития
(ARNSMR) . См. Higgins, J J. et al. , Neurology, 2004, 63:19271931. CRBN первоначально характеризовался как новый белок, содержащий RGS (регулятор передачи сигналов через G-белки), который взаимодействовал с активируемым кальцием белком калиевых каналов (SL01) в мозге крыс, и позднее было показано, что он взаимодействует с потенциалозависимым хлоридным каналом
(CIC-2) в сетчатке с АМРК7 и белком DDB1. См. Jo, S. et al., J. Neurochem, 2005, 94: 1212-1224; Hohberger B. et al. , FEBS Lett, 2009, 583:633-637; Angers S. et al., Nature, 2006, 443:590-593. DDB1 был первоначально идентифицирован как белок эксцизионной репарации нуклеотидов, который ассоциирован со связывающим поврежденную ДНК белком 2 (DDB2). Его дефектная активность вызывает дефект репарации у пациентов с пигментной ксеродермией группы комплементации Е (ХРЕ). Представляется также, что DDB1 функционирует в качестве компонента многочисленных отдельных комплексов убиквитина-протеинлигазы DCX (DDBl-CUL4-X-box) ЕЗ, которые опосредуют убиквитинирование и последующее протеосомальное расщепление белков-мишеней. CRBN также был идентифицирован в качестве мишени для разработки терапевтических средств по поводу заболеваний коры головного мозга. См. опубликованную заявку на Международный патент WO 2010/137547 А1.
Недавно цереблон был идентифицирован в качестве ключевой молекулярной мишени, которая связывается с талидомидом, вызывая врожденные пороки развития. См. Ito, Т. et al. , Science, 2010, 327: 1345-1350. Было обнаружено, что DDB1 взаимодействует с CRBN и, таким образом, был косвенно связан с талидомидом. Кроме того, талидомид был способен ингибировать авто-убиквитинацию CRBN in vitro, свидетельствуя о том, что талидомид является ингибитором убиквитинлигазы ЕЗ. Важно, что эта активность ингибировалась талидомидом в клетках дикого типа, но не в клетках с участками связывания мутированного CRBN, которые предотвращают связывание талидомида. Участок связывания талидомида был картирован в высоко консервативную С-концевую
состоящую из 104 аминокислот область в CRBN. Обе отдельные точечные мутации в CRBN, Y3 8 4A и W3 8 6A были дефектными по связыванию талидомида, причем двойной точечный мутант имеет самую низкую активность связывания талидомида. Связь между CRBN и тератогенным эффектом талидомида была подтверждена в экспериментальных моделях у полосатого данио и на куриных эмбрионах. Распознавание мишеней талидомида и других лекарственных средств позволит определить молекулярные механизмы эффективности и/или токсичности и может привести к получению лекарственных средств с улучшенными профилями эффективности и токсичности.
3. КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способам лечения и предупреждения рака, включая первичный и метастатический рак, а также рак, который является рефракторным или устойчивым к обычной химиотерапии, причем способы включают введение нуждающемуся в таком лечении или профилактике пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона, имеющего структурную формулу I:
или его энантиомера или смеси его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, сокристалла, клатрата или полиморфа в качестве отдельного средства или в качестве части комбинированного лечения.
Настоящее изобретение также относится к способам ведения
пациентов, страдающих раком (например, предотвращения его
рецидива или удлинения времени ремиссии), которые включают
введение пациенту, нуждающемуся в таком ведении, терапевтически
или профилактически эффективного количества 3-(5-амино-2-метил-
4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона или его
энантиомера или смеси его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, сокристалла, клатрата или
полиморфа.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к способам лечения, предупреждения или ведения пациентов, страдающих раком, включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, профилактике или ведении, терапевтически или профилактически эффективного количества 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона или его энантиомера или смеси его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, сокристалла, клатрата или полиморфа в комбинации с лечением, обычно применяемым для лечения, предупреждения или ведения пациентов, страдающих раком. Примеры таких обычных способов лечения включают без ограничения хирургическое лечение, химиотерапию, лучевую терапию, гормональную терапию, биологическую терапию и иммунотерапию.
Настоящее изобретение относится к способам лечения, предупреждения или ведения пациентов, страдающих раком, включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, профилактике или ведении, терапевтически или профилактически эффективного количества 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона или его энантиомера или смеси его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, сокристалла, клатрата или полиморфа, в количестве, которое достаточно для обеспечения концентрации соединения в плазме в стационарном состоянии от примерно 0,001 до примерно 100 мкМ. В другом варианте осуществления, количество достаточно для обеспечения максимальной концентрации соединения в плазме в стационарном состоянии от примерно 0,001 до примерно 100 мкМ. В другом варианте осуществления, количество достаточно для обеспечения концентрации соединения в плазме непосредственно перед введением его очередной дозы в стационарном состоянии от примерно 0,01 до примерно 100 мкМ. В другом варианте осуществления, количество достаточно для обеспечения площади под кривой (AUC) концентрации соединения в плазме в диапазоне от примерно 100 до примерно 100000 нг*ч/мл.
В определенных вариантах осуществления, изобретение относится к способам лечения или ведения пациентов, страдающих
лимфомой, множественной миеломой, лейкозом и солидными опухолями.
В некоторых вариантах осуществления, лимфома выбрана из
группы, состоящей из лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы,
лимфом, связанных со СПИДом, анапластической крупноклеточной
лимфомы, ангиоиммунобластной лимфомы, бластной NK-клеточной
лимфомы, лимфомы Беркитта, лимфомы, подобной лимфоме Беркитта,
лимфомы из мелких не расщепленных клеток, мелкоклеточной
лимфоцитарной лимфомы, кожной Т-клеточной лимфомы, диффузной
крупноклеточной В-клеточной лимфомы, Т-клеточной лимфомы
энтеропатического типа, лимфобластической лимфомы,
мантийноклеточной лимфомы, лимфомы маргинальной зоны, назальной Т-клеточной лимфомы, детской лимфомы, периферических Т-клеточных лимфом, первичной лимфомы центральной нервной системы, трансформированных лимфом, связанных с лечением Т-клеточных лимфом и макроглобулинемии Вальденстрема.
В некоторых вариантах осуществления, лейкоз выбран из группы, состоящей из острого миелоидного лейкоза (AML), Т-клеточного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза (CML), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL) и острого лимфобластического лейкоза (ALL).
В некоторых вариантах осуществления, солидная опухоль выбрана из группы, состоящей из меланомы, опухолей головы и шеи, карциномы молочной железы, немелкоклеточной карциномы легких, карциномы яичников, карциномы поджелудочной железы, карциномы предстательной железы, колоректальной карциномы и гепатоцеллюлярной карциномы.
В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способам лечения или ведения пациентов, страдающих неходжкинскими лимфомами, включая без ограничения диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (DLBCL), с использованием прогностических факторов.
В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способам применения генных и белковых биомаркеров в качестве прогностического показателя клинической чувствительности к лимфоме, неходжкинской лимфоме, множественной миеломе, лейкозу,
AML и/или солидным опухолям и эффективности лечения пациента 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)-пиперидин-2,б-дионом или его энантиомером или смесью его энантиомеров или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, гидратом, сокристаллом, клатратом или полиморфом.
Способы по настоящему изобретению включают способы скрининга или идентификации пациентов, страдающих раком, например, лимфомой, неходжкинской лимфомой, множественной миеломой, лейкозом, AML и пациентов с солидными опухолями, для лечения 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)-пиперидин-2,б-дионом или его энантиомером или смесью его энантиомеров или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, гидратом, сокристаллом, клатратом или полиморфом. В частности, настоящее изобретение относится к способам отбора пациентов, имеющих более высокую частоту эффективности лечения 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу прогнозирования эффективности лечения опухоли у пациента с лимфомой, неходжкинской лимфомой, множественной миеломой, лейкозом, AML или солидной опухолью, причем способ включает получение у пациента опухолевой ткани, очистки белка или РНК из опухоли и определение присутствия или отсутствия биомаркера, например, анализом экспрессии белка или гена. Экспрессия, мониторинг которой осуществляется, может представлять собой, например, экспрессию мРНК или экспрессию белка.
В определенных вариантах осуществления, биомаркер представляет собой ген, связанный с активированным В-клеточным фенотипом DLBCL. Гены выбираются из группы, состоящей из IRF4/MUM1, F0XP1, SPIB, CARD11 и BLIMP/PDRM1. В одном варианте осуществления, биомаркер представляет собой NF-кВ (ядерный фактор "каппа би").
В одном варианте осуществления, мРНК или белок очищают из опухоли, и присутствие или отсутствие биомаркера определяют анализом экспрессии генов или белков. В определенных вариантах осуществления, присутствие или отсутствие биомаркера определяют
количественной ПЦР в реальном времени (PCR (QRT-PCR)), микрочипом, проточной цитометрией или иммунофлуоресценцией. В других вариантах осуществления, присутствие или отсутствие биомаркера определяют методологиями на основе ферментного иммуносорбентного анализа (ELISA) или другими подобными способами, известными в данной области.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу прогнозирования эффективности лечения опухоли у пациента с неходжкинской лимфомой, причем способ включает получение опухолевых клеток у пациента, культивирование клеток в присутствии или в отсутствие 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона, очистку белка или РНК из культивированных клеток и измерение присутствия или отсутствия биомаркера, например, анализ экспрессии белков или генов. Экспрессия, мониторинг которой осуществляется, может представлять собой, например, экспрессию мРНК или экспрессию белка.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу мониторинга эффективности лечения опухоли 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом у пациента с лимфомой, неходжкинской лимфомой, множественной миеломой, лейкозом, AML или солидной опухолью. Способ включает получение биологического образца у пациента, измерение экспрессии биомаркера в биологическом образце, введение пациенту 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона, после чего получение второго биологического образца у пациента, измерение экспрессии биомаркера во втором биологическом образце и сравнение уровней экспрессии, причем увеличение уровня экспрессии биомаркера после лечения указывает на вероятность эффективности лечения опухоли. В одном варианте осуществления, сниженный уровень экспрессии биомаркера после лечения указывает на вероятность эффективности лечения опухоли. Экспрессия, мониторинг которой осуществляется, может представлять собой, например, экспрессию мРНК или экспрессию белка. Экспрессия в обработанном образце может увеличиваться, например, примерно в 1,5, 2,0, 3, 5 или более раз.
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к способу мониторинга соблюдения пациентом протокола медикаментозного лечения. Способ включает получение биологического образца у пациента, измерение уровня экспрессии по меньшей мере одного биомаркера в образце и определение, повышен или снижен ли уровень экспрессии, по сравнению с уровнем экспрессии в контрольном необработанном образце, причем увеличенная или уменьшенная экспрессия биомаркера указывает на соблюдение пациентом протокола медикаментозного лечения. В одном варианте осуществления, экспрессия одного или нескольких биомаркеров увеличена. Экспрессия биомаркера, мониторинг которой осуществляется, может представлять собой, например, экспрессию мРНК или экспрессию белка. Экспрессия в обработанном образце может увеличиваться, например, примерно в 1,5, 2,0, 3, 5 или более раз.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к
способу прогнозирования чувствительности к лечению 3-(5-амино-
2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом у
пациента с лимфомой, неходжкинской лимфомой, множественной
миеломой, лейкозом, AML или солидной опухолью. В одном варианте
осуществления, пациент представляет собой пациента с
неходжкинской лимфомой, в частности, пациента с DLBCL. Способ
включает получение биологического образца у пациента,
необязательно, выделение или очистку мРНК из биологического
образца, амплификацию транскриптов мРНК, например, RT-PCR,
причем более высокий исходный уровень специфического биомаркера
указывает на более высокую вероятность того, что данная форма
рака будет чувствительна к лечению 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-
4Н-хиназолин-3-ил)-пиперидин-2,б-дионом. В определенных
вариантах осуществления, биомаркер представляет собой ген, связанный с активированным В-клеточным фенотипом. Гены выбраны из группы, состоящей из IRF4/MUM1, FOXP1, SPIB, CARD11 и BLIMP/PDRM1.
Изобретение также относится к способам лечения или ведения страдающих раком пациентов применением 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона с использованием
CRBN в качестве прогностического фактора. В определенных вариантах осуществления, изобретение относится к способам скрининга или идентификации страдающих раком пациентов для лечения 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом с использованием уровней CRBN в качестве прогностического фактора. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способам отбора пациентов, имеющих более высокую частоту эффективности лечения 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом с использованием уровней CRBN в качестве прогностического фактора.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к способу прогнозирования эффективности лечения страдающего раком пациента 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2, б-дионом, причем способ включает получение биологического материала у пациента и определение присутствия или отсутствия CRBN.
В одном варианте осуществления, способ включает получение
раковых клеток у пациента, культивирование клеток в присутствии
или в отсутствие 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-
ил)пиперидин-2,б-диона, очистку белка или РНК из
культивированных клеток и определение присутствия или отсутствия биомаркера анализом экспрессии белка или гена. Экспрессия, мониторинг которой осуществляется, может представлять собой, например, экспрессию мРНК или экспрессию белка. В одном варианте осуществления, рак представляет собой лимфому, лейкоз, множественную миелому, солидную опухоль, неходжкинскую лимфому или меланому.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу мониторинга эффективности медикаментозного лечения опухоли у страдающего раком пациента. Способ включает получение биологического образца у пациента, измерение экспрессии биомаркера в биологическом образце, введение одного или нескольких лекарственных средств пациенту, затем получение второго биологического образца у пациента, измерение экспрессии биомаркера во втором биологическом образце и сравнение уровней экспрессии, причем повышенный уровень экспрессии биомаркера
после лечения указывает на вероятность эффективности лечения опухоли. В одном варианте осуществления, страдающий раком пациент представляет собой пациента с лимфомой, лейкозом, множественной миеломой, солидной опухолью, неходжкинской лимфомой или меланомой.
В одном варианте осуществления, пониженный уровень экспрессии биомаркера после лечения указывает на вероятность эффективности лечения опухоли. Экспрессия биомаркера, мониторинг которой осуществляется, может представлять собой, например, экспрессию мРНК или экспрессию белка. Экспрессия в обработанном образце может увеличиваться, например, примерно в 1,5, 2,0, 3, 5 или более раз. В одном варианте осуществления, опухоль представляет собой лимфому, лейкоз, множественную миелому, солидную опухоль, неходжкинскую лимфому или меланому.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу прогнозирования чувствительности к медикаментозной терапии у страдающего раком пациента, в частности, пациента с множественной миеломой или неходжкинской лимфомой. Способ включает получение биологического образца у пациента, необязательно, выделение или очистку мРНК из биологического образца, амплификацию транскриптов мРНК, например, RT-PCR, где более высокий исходный уровень специфического биомаркера указывает на более высокую вероятность того, что злокачественное заболевание будет чувствительно к лечению лекарственным средством. В определенных вариантах осуществления, биомаркер представляет собой ген или белок, связанный с множественной миеломой или неходжкинской лимфомой. В одном варианте осуществления, гены представляют собой те гены, которые связаны с CRBN, и выбраны из группы, состоящей из DDB1, DDB2, GSK3B, CUL4A, CUL4B, ХВР-1, FAS 1, RANBP6, DUS3L, PHGDH, АМРК, IRF4 и NFKB. В другом варианте осуществления, гены выбраны из группы, состоящей из DDB1, DDB2, IRF4 и NFKB.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к способу идентификации пациента, имеющего лимфому, лейкоз, множественную миелому, солидную опухоль, неходжкинскую лимфому,
диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому или меланому,
чувствительную к лечению 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-
хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом; идентификации гена или
белка, связанного с CRBN, причем присутствие гена или белка,
связанного с CRBN, указывает на наличие лимфомы, лейкоза,
множественной миеломы, солидной опухоли, неходжкинской лимфомы,
диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы или меланомы,
чувствительной к лечению 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-
хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом. В одном варианте
осуществления, ген или белок, связанный с CRBN, выбран из группы, состоящей из DDB1, DDB2, IRF4 и NFKB.
В одном варианте осуществления, идентификация пациента, имеющего лимфому, лейкоз, множественную миелому, солидную опухоль, неходжкинскую лимфому или меланому, чувствительную к лечению 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом, включает измерение уровня активности CRBN у пациента. В другом варианте осуществления, измерение уровня активности CRBN у пациента включает измерение DDB1, DDB2, IRF4 и/или NFKB В клетках, полученных у пациента.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения или ведения пациента, страдающего неходжкинской лимфомой, включающему:
(i) идентификацию пациента, имеющего лимфому,
неходжкинскую лимфому, множественную миелому, лейкоз, AML или
солидную опухоль, чувствительную к лечению 3-(5-амино-2-метил-
4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом, и
(ii) введение пациенту терапевтически эффективного
количества 3- (5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-
ил)пиперидин-2,б-диона или его фармацевтически приемлемой соли
или сольвата (например, гидрата).
В одном варианте осуществления, пациент страдает
неходжкинской лимфомой. В одном варианте осуществления,
неходжкинская лимфома представляет собой диффузную
крупноклеточную В-клеточную лимфому. В другом варианте
осуществления, неходжкинской лимфома относится к
активированному В-клеточному фенотипу.
В одном варианте осуществления, идентификация пациента, имеющего неходжкинскую лимфому, чувствительную к лечению 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом, включает идентификацию гена, связанного с активированным В-клеточным фенотипом. В одном варианте осуществления, ген, связанный с активированным В-клеточным фенотипом, выбран из группы, состоящей из IRF4/MUM1, F0XP1, SPIB, CARD11 и BLIMP/PDRM1.
В одном варианте осуществления, идентификация пациента, имеющего неходжкинскую лимфому, чувствительную к лечению 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом, включает измерение уровня активности NF-кВ у пациента. В другом варианте осуществления, измерение уровня активности NF-кВ у пациента включает измерение исходного уровня активности NF-кВ В опухолевых клетках, полученных у пациента.
Изобретение также относится к наборам, используемым для прогнозирования вероятности эффективного лечения лимфомы, неходжкинской лимфомы, множественной миеломы, лейкоза, AML или солидной опухоли или для мониторинга эффективности лечения 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом. Набор включает твердую подложку и средство для выявления экспрессии белка по меньшей мере одного биомаркера в биологическом образце. В таком наборе может использоваться, например, индикаторная полоска, мембрана, чип, диск, тест-полоска, фильтр, микросфера, предметное стекло, многолуночный планшет или оптическое волокно. Твердая подложка набора может представлять собой, например, пластик, силикон, металл, смолу, стекло, мембрану, частицу, осадок, гель, полимер, листок, сферу, полисахарид, капилляр, пленку, пластину или предметное стекло. Биологический образец может представлять собой, например, клеточную культуру, линию клеток, ткань, ткань ротовой полости, ткань желудочно-кишечного тракта, орган, органеллу, биологическую жидкость, образец крови, образец мочи или образец кожи. Биологический образец может представлять собой, например, биоптат лимфоузла, биоптат костного мозга или образец опухолевых клеток периферической крови.
В дополнительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к набору, используемому для прогнозирования вероятности эффективного лечения или мониторинга эффективности лечения 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом. Набор включает твердую подложку, нуклеиновые кислоты, контактирующие с подложкой, причем нуклеиновые кислоты комплементарны по меньшей мере 20, 50, 100, 200, 350 или более основаниям мРНК, и средство для выявления экспрессии мРНК в биологическом образце.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к набору, используемому для прогнозирования эффективности лечения или для мониторинга эффективности лечения 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом. Набор включает твердую подложку, по меньшей мере одну нуклеиновую кислоту, контактирующую с подложкой, причем нуклеиновые кислоты комплементарны по меньшей мере к 20, 50, 100, 200, 350, 500 или более основаниям мРНК, и средство для выявления экспрессии мРНК в биологическом образце.
В определенных вариантах осуществления, в наборах по настоящему изобретению используется средство для выявления экспрессии биомаркера количественной ПЦР в реальном времени (PCR (QRT-PCR)), микрочипом, проточной цитометрией или иммунофлуоресценцией. В других вариантах осуществления, экспрессия биомаркера измеряется методологиями на основании ELISA или других аналогичных способов, известных в данной области.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим примерно от 1 до 1000 мг 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона или его энантиомера или смеси его энантиомеров или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, сокристалла, клатрата или полиморфа.
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, содержащим примерно от 1 до 1000 мг 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона или его энантиомера или смеси его энантиомеров или его
фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата,
сокристалла, клатрата или полиморфа; и один или несколько
дополнительных активных ингредиентов. В определенных вариантах
осуществления, один или несколько дополнительных активных
ингредиентов выбраны из облимерсена, мелфалана, G-CSF (фактора,
стимулирующего колонии гранулоцитов), GM-CSF (фактора,
стимулирующего колонии гранулоцитов-макрофагов), ЕРО,
ингибитора сох-2 (циклооксигеназы-2), топотекана,
пентоксифиллина, ципрофлоксацина, таксотере, иритотекана, дексаметазона, доксорубицина, винкристина, IL 2, IFN, дакарбазина, Ara-С (арабинофуранозил-цитидина), винорелбина и изотретинона.
Настоящее изобретение также относится к наборам, используемым для прогнозирования вероятности эффективного лечения лимфомы, лейкоза, множественной миеломы, солидной опухоли, неходжкинской лимфомы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы или меланомы или для мониторинга эффективности лечения одним или несколькими лекарственными средствами, например, 3-(5-амино-2-метил -4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом. Набор включает твердую подложу и средство для выявления экспрессии белка по меньшей мере одного биомаркера в биологическом образце. В таком наборе может использоваться, например, индикаторная полоска, мембрана, чип, диск, тестирующая полоска, фильтр, микросфера, предметное стекло, многолучночный планшет или оптическое волокно. Твердая подложка набора может представлять собой, например, пластик, силикон, металл, смолу, стекло, мембрану, частицу, осадок, гель, полимер, листок, сферу, полисахарид, капилляр, пленку, пластину или предметное стекло. Биологический образец может представлять собой, например, клеточную культуру, линию клеток, ткань, ткань ротовой полости, ткань желудочно-кишечного тракта, орган, органеллу, биологическую жидкость, образец крови, образец мочи или образец кожи. Биологический образец может представлять собой, например, биоптат лимфоузла, биоптат костного мозга или образец опухолевых клеток периферической крови.
В другом варианте осуществления, набор включает твердую подложку, нуклеиновые кислоты, контактирующие с подложкой, причем нуклеиновые кислоты комплементарны по меньшей мере к 20, 50, 100, 200, 350 или более основаниям мРНК, и средство для выявления экспрессии мРНК в биологическом образце.
В определенных вариантах осуществления, в наборах по настоящему изобретению используется средство для выявления экспрессии биомаркера количественной ПЦР в реальном времени (PCR (QRT-PCR)), микрочипом, проточной цитометрией или иммунофлуоресценцией. В других вариантах осуществления, экспрессия биомаркера измеряется методологиями на основании ELISA или других аналогичных способов, известных в данной области.
Настоящее изобретение также относится к набору, включающему (i) фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дион или его энантиомер или смесь его энантиомеров или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф; и (ii) фармацевтическую композицию, содержащую гематопоэтический фактор роста, цитокин, противораковое средство, антибиотик, ингибитор сох-2, иммуномодулирующее средство, иммуносуппрессивное средство, кортикостероид или его фармакологически активный мутант или производное, или их комбинацию.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение
относится к набору, включающему: (i) фармацевтическую
композицию, содержащую 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-
3-ил)пиперидин-2,б-дион или его энантиомер или смесь его
энантиомеров или его фармацевтически приемлемую соль, сольват,
гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф; и (ii)
фармацевтическую композицию, содержащую облимерсен, мелфалан,
G-CSF, GM-CSF, ЕРО, ингибитор сох-2, топотекан, пентоксифиллин,
таксотере, иритотекан, ципрофлоксацин, дексаметазон,
доксорубицин, винкристин, IL 2, IFN, дакарбазин, Ага-С, винорелбин или изотретинон.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение
относится к набору, включающему: (i) фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дион или его энантиомер или смесь его энантиомеров или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф; и (ii) кровь из пупочного канатика, плацентарную кровь, стволовые клетки периферической крови, препарат гематопоэтических стволовых клеток периферической крови или костного мозга. 4. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг. с 1А по 1D: ингибиторный эффект 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона (соединения формулы I) на активность NFKB В клетках DLBCL.
Фиг.2: Антипролиферативный эффект 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона (соединения формулы I) в анализе in vitro на основе клеток DLBCL.
Фиг.3: 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-
ил)пиперидин-2,б-дион (соединение формулы I) совместно стимулирует Т клетки и повышает продукцию цитокинов.
Фиг.4: Антиангиогенный эффект 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона в анализе in vitro эксплантата человеческого пупочного канатика.
Фиг.5А и 5В: Антипролиферативный эффект 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона в анализе in vitro на основе клеток множественной миеломы (ММ).
Фиг.б: Ингибирование опухоли in vitro под действием антипролиферативного эффекта 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона на модели ксенотрансплантата N929.
Фиг.7А-7С: Экспрессия цереблона модулирует эффекты 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона на линии клеток ABC-DLBCL.
Фиг.8: Нокаут CRBN устраняет остановку G1, вызванную 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом.
Фиг.9: Нокаут CRBN устраняет эффект 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона на фосфорилирование pRb и IRF-4 в клетках Н929.
Фиг.10: Антипролиферативная активность 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона ингибируется в чувствительных к CRBN клетках миеломы.
Фиг.11: Экспрессия цереблона модулирует анти-инвазивную
активность 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-
ил)пиперидин-2,б-диона.
Фиг.12A-12I: 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-
ил)пиперидин-2,б-дион ингибирует вызванную гипоксией экспрессию HIFl-a в линиях клеток солидных опухолей.
Фиг.13А и 13В: 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дион ингибирует образование колонии клеток рака молочной железы.
Фиг.14: 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-
ил)пиперидин-2,б-дион ингибирует рост опухолевых клеток глиобластомы U87.
5. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способам лечения, ведения пациентов или предупреждения рака, которые включают введение нуждающемуся в таком лечении, ведении или предупреждении пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона или его энантиомера или смеси энантиомеров или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, сокристалла, клатрата или полиморфа в виде отдельного средства или в виде части комбинированного лечения.
В определенных вариантах осуществления, 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дион или его энантиомер или смесь энантиомеров или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится в комбинации с одним или несколькими дополнительными лекарственными средствами (или "вторыми активными средствами") для применения при лечении, ведении пациентов или предупреждении рака. Вторые активные средства включают мелкие молекулы и крупные молекулы (например, белки и антитела), некоторые примеры которых приведены в настоящем описании, а также стволовые клетки. Способы или виды лечения,
которые могут применяться в комбинации с введением соединения по настоящему изобретению, включают без ограничения хирургическое лечение, переливания крови, иммунотерапию, биологическую терапию, лучевую терапию и другие виды не медикаментозного лечения, применяемые в настоящее время для лечения, предупреждения и ведения пациентов, страдающих раком. В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению может применяться в качестве вакцинного адъюванта.
В некоторых вариантах осуществления, способы по настоящему изобретению основаны частично на открытии того, что экспрессируемые определенные гены или белки, связанные с определенными раковыми клетками, могут использоваться в качестве биомаркеров для указания на эффективность или ход лечения заболевания. Такие формы рака включают без ограничения лимфому, неходжкинскую лимфому, множественную миелому, лейкоз, острый миелоидный лейкоз (AML) и солидные опухоли. В определенных вариантах осуществления, злокачественное заболевание относится к активированному В-клеточному фенотипу при неходжкинской лимфоме. В частности, эти биомаркеры могут применяться для прогнозирования, оценки и прослеживания эффективности лечения пациентов 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом.
В некоторых вариантах осуществления, способы по настоящему
изобретению частично основаны на открытии того, что цереблон
(CRBN) связан с видами антипролиферативной активности
определенных лекарственных средств, таких как 3-(5-амино-2-
метил-4-оксо-4-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дион. В некоторых
вариантах осуществления, CRBN может применяться в качестве
биомаркера для указания на эффективность или успехи лечения
заболевания 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-
ил)пиперидин-2,б-дионом. Без ограничения конкретной теорией, связывание CRBN может вносить клад или даже требоваться для антипролиферативной или других видов активности определенных соединений, таких как 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дион.
Без ограничения конкретной теорией, 3-(5-амино-2-метил-4-
оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дион может опосредовать
ингибирование роста, апоптоз и ингибирование ангиогенных
факторов при определенных типах рака, таких как лимфома,
неходжкинская лимфома, множественная миелома, лейкоз, AML и
солидные опухоли. После исследования экспрессии нескольких
связанных с раком генов в нескольких типах клеток до и после
обработки 3- (5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-
ил)пиперидин-2,б-дионом, было обнаружено, что уровни экспрессии нескольких связанных с раком генов или белков могут использоваться в качестве биомаркеров для прогнозирования и мониторинга способов лечения рака.
Было также обнаружено, что уровень активности NF-кВ повышен в клетках активированного В-клеточного фенотипа при неходжкинской лимфоме, относящейся к другим клеткам лимфомы, и что такие клетки могут быть чувствительны к обработке 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом. Это свидетельствует о том, что исходная активность NF-kB в клетках лимфомы может представлять собой прогностический биомаркер для лечения 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом у пациентов с неходжкинской лимфомой.
Поэтому, в определенных вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к способам прогнозирования эффективности лечения опухоли у пациента с неходжкинской лимфомой. В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу прогнозирования эффективности лечения опухоли у пациента с неходжкинской лимфомой, причем способ включает получение опухолевой ткани у пациента, очистку белка или РНК из опухоли и определение присутствия или отсутствия биомаркера, например, анализом экспрессии белков или генов. Подвергаемая мониторингу экспрессия может представлять собой, например, экспрессию мРНК или экспрессию белка. В определенных вариантах осуществления, биомаркер представляет собой ген, связанный с активированным В-клеточным фенотипом DLBCL. Гены выбираются из группы, состоящей из IRF4/MUM1, F0XP1, SPIB, CARD11 и BLIMP/PDRM1. В одном варианте осуществления, биомаркер
представляет собой NF-кВ.
В другом варианте осуществления, способ включает получение опухолевых клеток у пациента, культивирование клеток в присутствии или в отсутствие 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона, очистку РНК или белка из культивированных клеток и определение присутствия или отсутствия биомаркера, например, анализом экспрессии генов или белков.
В определенных вариантах осуществления, присутствие или отсутствие биомаркера определяется количественной ПЦР в реальном времени (QRT-PCR), микрочипом, проточной цитометрией или иммунофлуоресценцией. В других вариантах осуществления, присутствие или отсутствие биомаркера определяется методологиями на основе ELISA или других аналогичных способов, известных в данной области.
Способы по настоящему изобретению включают способы скрининга или идентификации страдающих раком пациентов, например, пациентов с неходжкинской лимфомой, для лечения 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом. В частности, настоящее изобретение относится к способам отбора пациентов, имеющих, или вероятно имеющих более высокую частоту эффективности лечения 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом.
В одном варианте осуществления, способ включает идентификацию пациентов с вероятной эффективностью лечения получением опухолевых клеток у пациента, культивирование клеток в присутствии или в отсутствие 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона, очистку РНК или белка из культивированных клеток и определение присутствия или отсутствия специфического биомаркера. Подвергаемая мониторингу экспрессия может представлять собой, например, экспрессию мРНК или экспрессию белка. Экспрессия в обработанном образце может увеличиваться или в некоторых случаях уменьшаться, например, примерно в 1,5, 2,0, 3, 5 или более раз. В определенных вариантах осуществления, биомаркер представляет собой ген, связанный с активированным В-клеточным фенотипом. Гены выбраны
из группы, состоящей из IRF4/MUM1, F0XP1, SPIB, CARD11 и BLIMP/PDRM1. В одном варианте осуществления, биомаркер представляет собой NF-кВ. Исходные уровни экспрессии этих генов могут быть прогностическими в отношении чувствительности рака к лечению 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом.
В одном варианте осуществления, экспрессия IRF4/MUM1 в раковых клетках, например, клетках лимфомы подтипа ABC, может быть уменьшена лечением 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом. В некоторых вариантах осуществления, ингибирующая регуляция IRF4 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом может представлять собой потенциальный фармакодинамический биомаркер.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу мониторинга эффективности лечения опухоли 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом у пациента с лимфомой, неходжкинской лимфомой, множественной миеломой, лейкозом, AML или с солидной опухолью. Способ включает получение биологического образца у пациента, измерение экспрессии одного или нескольких биомаркеров в биологическом образце, введение пациенту 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона, затем, получение второго биологического образца у пациента, измерение экспрессии биомаркера во втором биологическом образце и сравнение уровней экспрессии биомаркера, причем повышенный уровень экспрессии биомаркера после лечения указывает на вероятность эффективности лечения опухоли. В одном варианте осуществления, сниженный уровень экспрессии биомаркера после лечения указывает на вероятность эффективности лечения опухоли. В определенных вариантах осуществления, биомаркер представляет собой ген, связанный с активированным В-клеточным фенотипом неходжкинской лимфомы. Гены выбраны из группы, состоящей из IRF4/MUM1, F0XP1, SPIB, CARD11 и BLIMP/PDRM1. В одном варианте осуществления, биомаркер представляет собой NF-kB.
В определенных вариантах осуществления, способ включает измерение экспрессии одного или нескольких генов-биомаркеров,
связанных с активированным В-клеточным фенотипом. Гены выбраны из группы, состоящей из IRF4/MUM1, F0XP1, SPIB, CARD11 и BLIMP/PDRM1. Подлежащая мониторингу экспрессия может представлять собой, например, экспрессию мРНК или экспрессию белка. Экспрессия в обработанном образце может увеличиваться, например, примерно в 1,5, 2,0, 3, 5 или более раз.
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится
к способу мониторинга соблюдения пациентом протокола
медикаментозной терапии. Способ включает получение
биологического образца у пациента, измерение уровня экспрессии по меньшей мере одного биомаркера в образце и определение того, увеличен ли или снижен уровень экспрессии в образце, полученном у пациента, по сравнению с уровнем экспрессии в контрольном необработанном образце, причем увеличенная или уменьшенная экспрессия указывает на соблюдение пациентом протокола медикаментозной терапии. В одном варианте осуществления, экспрессия одного или нескольких биомаркеров увеличивается. Подлежащая мониторингу экспрессия может представлять собой, например, экспрессию мРНК или экспрессию белка. Экспрессия в обработанном образце может увеличиваться, например, примерно в 1,5, 2,0, 3, 5 или более раз. В определенных вариантах осуществления, биомаркер представляет собой ген, связанный с активированным В-клеточным фенотипом. Гены выбраны из группы, состоящей из IRF4/MUM1, FOXP1, SPIB, CARD11 и BLIMP/PDRM1. В одном варианте осуществления, биомаркер представляет собой NFKB .
В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу прогнозирования чувствительности к лечению 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом у пациента с лимфомой, неходжкинской лимфомой, множественной миеломой, лейкозом, AML или солидной опухолью. В одном варианте осуществления, пациент представляет собой пациента с неходжкинской лимфомой, в частности, пациента с DLBCL. Способ включает получение биологического образца у пациента, необязательно, выделение или очистку мРНК из биологического образца, амплификацию транскриптом мРНК, например, RT-PCR,
причем более высокий исходный уровень одного или нескольких специфических биомаркеров указывает на более высокую вероятность того, что раковое заболевание будет чувствительно к лечению 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом. В одном варианте осуществления, биомаркер представляет собой ген, связанный с активированным В-клеточным фенотипом, выбранный из группы, состоящей из IRF4/MUM1, F0XP1, SPIB, CARD11 и BLIMP/PDRM1.
В другом варианте осуществления, способ прогнозирования чувствительности к лечению 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом у пациента с NHL, например, пациента с DLBCL, включает получение образца у пациента, заливку образца опухоли в залитый в парафин, фиксированный формалином блок и окрашивание образца антителами к CD2 0, CD10, bcl-б, IRF4/MUM1, bcl-2, циклину D2 и/или F0XP1, как описано в публикации Hans et al, Blood, 2004, 103: 275-282, которая полностью включена в настоящее описание путем ссылки. В одном варианте осуществления, окрашивание CD10, bcl-б и IRF4/MUM-1 может использоваться для деления DLBCL на подгруппы GCB и не-GCB для прогнозирования исхода.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу прогнозирования эффективности лечения опухоли у пациента с неходжкинской лимфомой, включающему:
(i) получение биологического образца у пациента;
(ii) измерение активности пути NF-кВ В биологическом образце и
(iii) сравнение уровня активности NF-кВ В биологическом образце с уровнем активности NF-кВ биологического образца подтипа лимфомы из не активированных В-клеток;
причем увеличенный уровень активности NF-кВ относительно подтипа лимфомы из не активированных В-клеток указывает на вероятность эффективности лечения опухоли у пациента на лечение 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом.
В одном варианте осуществления, измерение активности пути NF-кВ В биологическом образце включает измерение уровня NF-кВ В
биологическом образце.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу мониторинга эффективности лечения опухоли у пациента с неходжкинской лимфомом, включающему:
(i) получение биологического образца у пациента:
(ii) измерение уровня активности NF-кВ В биологическом
образце;
(iii) введение пациенту терапевтически эффективного
количества 3- (5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-
ил)пиперидин-2,б-диона, или его сольвата или гидрата;
(iv) получение второго биологического образца у пациента;
(v) измерение уровня активности NF-кВ ВО втором биологическом образце; и
(vi) сравнение уровня активности NF-кВ В первом
биологическом образце с уровнем активности NF-кВ ВО втором
биологическом образце;
причем сниженный уровень активности NF-кВ ВО втором биологическом образце относительно первого биологического образца указывает на вероятность эффективности лечения опухоли у пациента.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу мониторинга соблюдения пациентом протокола медикаментозного лечения, включающему:
(i) получение биологического образца у пациента;
(ii) измерение уровня активности NF-кВ В биологическом образце; и
(iii) сравнение уровня активности NF-кВ В биологическом образце с контрольным необработанным образцом;
причем сниженный уровень активности NF-kB в биологическом образце относительно контроля указывает на соблюдение пациентом протокола медикаментозного лечения.
В одном варианте осуществления, неходжкинская лимфома представляет собой диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому.
В другом варианте осуществления, уровень активности NF-kB измеряется ферментным иммуносорбентным анализом.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу прогнозирования эффективности лечения опухоли у пациента с неходжкинской лимфомой, включающему:
(i) получение биологического образца у пациента;
(ii) культивирование клеток из биологического образца;
(iii) очистку РНК из культивируемых клеток; и
(iv) идентификацию увеличенной экспрессии гена, связанного с активированным В-клеточным фенотипом неходжкинской лимфомы относительно контрольного не активированного В-клеточного фенотипа неходжкинской лимфомы;
причем увеличенная экспрессия гена, связанного с активированным В-клеточным фенотипом неходжкинской лимфомы, указывает на вероятность эффективности лечения пациента на лечение 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом.
В одном варианте осуществления, увеличенная экспрессия представляет собой увеличение примерно в 1,5, 2,0, 3, 5 или более раз.
В одном варианте осуществления, ген, связанный с активированным В-клеточным фенотипом, выбран из группы, состоящей из IRF4/MUM1, FOXP1, SPIB, CARD11 и BLIMP/PDRM1.
В одном варианте осуществления, идентификация экспрессии гена, связанного с активированным В-клеточным фенотипом неходжкинской лимфомы, выполняется количественной ПЦР в реальном времени.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или ведения пациента с неходжкинской лимфомой, включающему:
(i) идентификацию пациента, имеющего неходжкинскую лимфому, чувствительную к лечению 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионлм; и
(ii) введение пациенту терапевтически эффективного
количества 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил) -
пиперидин-2,б-диона или его фармацевтически приемлемой соли,
сольвата или гидрата.
В одном варианте осуществления, неходжкинская лимфома представляет собой диффузную крупноклеточную В-клеточную
лимфому.
В другом варианте осуществления, неходжкинская лимфома относится к активированному В-клеточному фенотипу.
В другом варианте осуществления, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома характеризуется экспрессией одного или нескольких биомаркеров, сверхэкспрессированных в клеточных линиях RIVA, U2932, TMD8, 0CI-Ly3 или OCI-LylO.
В другом варианте осуществления, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома характеризуется экспрессией одного или нескольких биомаркеров, сверхэкспрессированных в клеточных линиях RIVA, U2 932, TMD8 или OCI-LylO.
В одном варианте осуществления, идентификация пациента, имеющего лимфому, чувствительную к лечению 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом, включает определение характеристик фенотипа лимфомы пациента.
В одном варианте осуществления, фенотип лимфомы характеризуется как активированный В-клеточный подтип.
В одном варианте осуществления, фенотип лимфомы характеризуется как активированный В-клеточный подтип диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы.
В определенных вариантах осуществления, идентификация фенотипа лимфомы включает получение биологического образца у пациента, имеющего лимфому. В одном варианте осуществления, биологический образец представляет собой клеточную культуру или образец ткани. В одном варианте осуществления, биологический образец представляет собой опухолевых клеток. В другом варианте осуществления, биологический образец представляет собой биоптат лимфоузла, биоптат костного мозга или образец опухолевых клеток периферической крови. В одном варианте осуществления, биологический образец представляет собой образец крови.
В одном варианте осуществления, идентификация пациента, имеющего неходжкинскую лимфому, чувствительную к лечению 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом, включает идентификацию гена, связанного с активированным В-клеточным фенотипом. В одном варианте осуществления, ген, связанный с активированным В-клеточным фенотипом, выбран из
группы, состоящей из IRF4/MUM1, F0XP1, SPIB, CARD11 и BLIMP/PDRM1.
В одном варианте осуществления, идентификация пациента, имеющего неходжкинскую лимфому, чувствительную к лечению 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом, включает измерение уровня активности NF-кВ у пациента. В другом варианте осуществления, измерение уровня активности NF-кВ у пациента включает измерение уровня исходной активности NF-кВ В опухолевых клетках, полученных у пациента.
В другом варианте осуществления, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома характеризуется одним или несколькими из следующих признаков:
(i) сверхэкспрессия SPIB, специфического для гематопоэза
семейства факторов транскрипции Ets, требуемых для выживания
клеток активированного В-клеточного подтипа;
(ii) более высокая конститутивная экспрессия IRF4/MUM1,
чем в клетках подтипа GCB;
(iii) более высокая конститутивная экспрессия F0XP1,
стимулированная трисомией 3;
(iv) более высокая конститутивная экспрессия Blimpl, т.е., PRDM1; и
(v) более высокая конститутивная экспрессия гена CARD11; и
(vi) повышенный уровень активности NF-кВ относительно клеток DLBCL не активированного В-клеточного подтипа.
Дополнительные прогностические факторы, которые могут использоваться одновременно с представленными в настоящем описании, представляют собой прогностические факторы: тяжесть заболевания (опухоли), абсолютное число лимфоцитов (ALC), время, прошедшее от последнего лечения ритуксимабом по поводу лимфом, или все указанные выше факторы.
Настоящее изобретение также относится к способу отбора группы пациентов, страдающих раком, на основании уровня экспрессии CRBN или уровней экспрессии DDB1, DDB2, IRF4 или NFkB в пределах данной формы рака в целях прогнозирования клинической эффективности лечения, мониторинга клинической эффективности лечения или мониторинга соблюдения пациентом
схемы введения 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил) пиперидин-2,б-диона, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, сокристалла, клатрата или полиморфа; причем пациенты, страдающие раком, выбраны из пациентов с множественной миеломой, неходжкинской лимфомой, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, меланомой и солидными опухолями. Исходные уровни экспрессии этих генов могут прогнозировать чувствительность рака к лечению 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом.
В одном варианте осуществления, экспрессия IRF4/MUM1 в раковых клетках, например, лимфомы подтипа ABC, может быть уменьшена лечением 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом. В некоторых вариантах осуществления, подавляющая регуляция IRF4 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом может представлять собой потенциальный фармакодинамический биомаркер.
В одном варианте осуществления, страдающие раком пациенты представляют собой пациентов с множественной миеломой.
В одном варианте осуществления, страдающие раком пациенты представляют собой пациентов с неходжкинской лимфомой.
В одном варианте осуществления, способ отбора группы страдающих раком пациентов основан на уровне экспрессии DDB1 в пределах данной формы рака.
В одном варианте осуществления, способ отбора группы страдающих раком пациентов основан на уровне экспрессии DDB2 в пределах данной формы рака.
В одном варианте осуществления, способ отбора группы страдающих раком пациентов основан на уровне экспрессии IRF4 в пределах данной формы рака.
В одном варианте осуществления, способ отбора группы страдающих раком пациентов основан на уровне экспрессии NFkB в пределах данной формы рака.
В другом варианте осуществления, способ включает отбор группы страдающих раком пациентов, реагирующих на лечение 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом, его стереоизомером или его фармацевтически приемлемой солью,
сольватом, гидратом, сокристаллом, клатратом или полиморфом, на основании уровня экспрессии CRBN или уровней экспрессии DDB1, DDB2, IRF4 или NFkB внутри Т клеток пациента, В клеток или плазматических клеток, в целях прогнозирования клинической эффективности лечения, мониторинга клинической эффективности лечения или мониторинга соблюдения пациентом схемы введения 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, сокристалла, клатрата или полиморфа.
В одном варианте осуществления, страдающие раком пациенты выбраны из пациентов с множественной миеломой, неходжкинской лимфомой, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, меланомой и солидными опухолями.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения рака, например, лимфомы, неходжкинской лимфомы, множественной миеломы, лейкоза, острого миелоидного лейкоза (AML) и солидных опухолей, которые приводят к увеличению общего выживания пациентов. В некоторых вариантах осуществления, увеличение общего выживания пациентов наблюдается в популяции пациентов, чувствительной к лечению 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом. В некоторых вариантах осуществления, популяция пациентов, чувствительная к лечению 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом, характеризуется одним или несколькими биомаркерами, указанными в настоящем описании.
В других вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к способам лечения рака, например, лимфомы, неходжкинской лимфомы, множественной миеломы, лейкоза, острого миелоидного лейкоза (AML) и солидных опухолей, которые приводят к выживанию пациента без заболевания. В некоторых вариантах осуществления, выживание пациентов без заболевания наблюдается в популяции пациентов, чувствительных к лечению 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом. В некоторых вариантах осуществления, популяция пациентов, чувствительных к лечению 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом, характеризуется одним или
несколькими биомаркерами, указанными в настоящем описании.
В других вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к способам лечения рака, например, лимфомы, неходжкинской лимфомы, множественной миеломы, лейкоза, острого миелоидного лейкоза (AML) и солидных опухолей, которые приводят к увеличению частоты объективной эффективности лечения у популяции пациентов. В некоторых вариантах осуществления, выживание пациентов без заболевания наблюдается в популяции пациентов, чувствительных к лечению 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом. В некоторых вариантах осуществления, популяция пациентов, чувствительных к лечению 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом, характеризуется одним или несколькими биомаркерами, указанными в настоящем описании.
В других вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к способам лечения рака, например, лимфомы, неходжкинской лимфомы, множественной миеломы, лейкоза, острого миелоидного лейкоза (AML) и солидных опухолей, которые приводят к увеличению времени до прогрессирования или к выживанию пациентов без прогрессирования заболевания. В некоторых вариантах осуществления, увеличение времени до прогрессирования или к выживанию пациентов без прогрессирования заболевания наблюдается в популяции пациентов, чувствительных к лечению 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом. В некоторых вариантах осуществления, популяция пациентов, чувствительных к лечению 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом, характеризуется одним или несколькими биомаркерами, указанными в настоящем описании.
Настоящее изобретение также относится к наборам, используемым для прогнозирования вероятности эффективного лечения лимфомы, неходжкинской лимфомы, множественной миеломы, лейкоза. AML или солидной опухоли 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом. Набор включает твердую подложку и средство для выявления экспрессии биомаркера в биологическом образце. В таком наборе может использоваться, например, индикаторная полоска, мембрана, чип, диск,
тестирующая полоска, фильтр, микросфера, предметное стекло, многолуночный планшет или оптическое волокно. Твердая подложка набора может представлять собой, например, пластик, силикон, металл, смолу, стекло, мембрану, частицу, осадок, гель, полимер, листок, сферу, полисахарид, капилляр, пленку, пластину или предметное стекло. Биологический образец может представлять собой, например, клеточную культуру, линию клеток, ткань, ткань ротовой полости, ткань желудочно-кишечного тракта, орган, органеллу, биологическую жидкость, образец крови, образец мочи или образец кожи. Биологический образец может представлять собой, например, биоптат лимфоузла, биоптат костного мозга или образец опухолевых клеток периферической крови.
В одном варианте осуществления, набор включает твердую подложку, нуклеиновые кислоты, контактирующие с подложкой, причем нуклеиновые кислоты комплементарны по меньшей мере 20, 50, 100, 200, 350 или более основаниям мРНК гена, связанного с активированным В-клеточным фенотипом при NHL, и средство для выявления экспрессии мРНК в биологическом образце. В одном варианте осуществления, ген, связанный с активированным В-клеточным фенотипом, выбран из группы, состоящей из IRF4/MUM1, FOXP1, SPIB, CARD11 и BLIMP/PDRM1.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к набору, используемому для прогнозирования вероятности эффективного лечения лимфомы, неходжкинской лимфомы, множественной миеломы, лейкоза, AML или солидной опухоли или для мониторинга эффективности лечения 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом. Набор включает твердую подложку и средство для выявления экспрессии NF-кВ В биологическом образце. В одном варианте осуществления, биологический образец представляет собой культуру клеток или образец ткани. В одном варианте осуществления, биологический образец представляет собой образец опухолевых клеток. В другом варианте осуществления, биологический образец представляет собой биоптат лимфоузла, биоптат костного мозга или образец опухолевых клеток периферической крови. В одном варианте осуществления, биологический образец представляет собой образец
крови. В одном варианте осуществления, NHL представляет собой DLBCL.
В определенных вариантах осуществления, в наборах по
настоящему изобретению используется средство для выявления
экспрессии биомаркера количественной ПЦР в реальном времени
(QT-PCR), микрочип, проточную цитометрию или
иммунофлуоресценцию. В других вариантах осуществления, экспрессия биомаркера измеряется методологиями на основе ELISA или другими аналогичными способами, известными в данной области. Дополнительные методики определения экспрессии мРНК и белка могут использоваться в связи со способами и наборами по настоящему изобретению, например, способы гибридизация CDNA и цитометрического анализа на основании флуоресценции микрочастиц.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к набору прогнозирования эффективности лечения опухоли 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом у страдающего неходжкинской лимфомой пациента, включающему:
(i) твердую подложку и
(ii) средство для выявления экспрессии биомаркера
активированного В-клеточного фенотипа неходжкинской лимфомы в
биологическом образце.
В одном варианте осуществления, биомаркер представляет собой NF-kB.
В одном варианте осуществления, биомаркер представляет собой ген, связанный с активированным В-клеточным фенотипом, и выбран из группы, состоящей из IRF4/MUM1, F0XP1, SPIB, CARD11 и BLIMP/PDRM1.
В определенных способах по изобретению, 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дион вводится в комбинации с терапией, обычно применяемой для лечения, предупреждения или ведения пациентов, страдающих раком. Примеры таких обычных способов терапии включают без ограничения хирургическое лечение, химиотерапию, лучевую терапию, гормональную терапию, биологическую терапию и иммунотерапию.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, отдельным стандартным лекарственным формам, схемам введения и наборам, которые содержат 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дион или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер, клатрат или пролекарство и второе или дополнительное активное средство. Вторые активные средства включают определенные комбинации или "коктейли" лекарственных средств.
В некоторых вариантах осуществления, способы лечения, предупреждения и/или ведения страдающих лимфомами пациентов по настоящему изобретению могут применяться у пациентов, которые не реагировали на стандартное лечение. В одном варианте осуществления, лимфома является рецидивирующей, рефракторной ли устойчивой к обычной терапии.
В других вариантах осуществления, способы лечения, предупреждения и/или ведения страдающих лимфомами пациентов по настоящему изобретению могут применяться при лечении интактных пациентов, т.е., пациентов, которые еще не получали лечение.
В определенных вариантах осуществления, 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дион или его энантиомер или смесь энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится в комбинации или поочередно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких дополнительных активных средств. Вторые активные средства включают мелкие молекулы и крупные молекулы (например, белки и антитела), примеры которых приведены в настоящем описании, а также стволовые клетки. Способы лечения, которые можно применять в комбинации с введением соединения по настоящему изобретению, включают без ограничения хирургическое лечение, переливания крови, иммунотерапию, биологическую терапию, лучевую терапию и другие виды лечения, не основанные на медикаментозных средствах, применяемые в настоящее время для лечения, предупреждения или ведения пациентов с заболеваниями и состояниями, связанными с нежелательным ангиогенезом, или характеризуемыми им.
В одном варианте осуществления, дополнительное активное средство выбрано из группы, состоящей из алкилирующего агента, глюкокортикоида, ингибитора киназы, ингибитора SYK, ингибитора PDE3, ингибитора PDE7, доксорубицина, хлорамбуцила, винкристина, бендамустина, форсколина, ритуксимаба или их комбинации.
В одном варианте осуществления, дополнительное активное средство представляет собой ритуксимаб.
В одном варианте осуществления, глюкокортикоид представляет собой гидрокортизон или дексаметазон.
В одном варианте осуществления, 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дион вводится в количестве от примерно 5 до примерно 50 мг в день.
В одном варианте осуществления, 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дион вводится в количестве от примерно 5 до примерно 2 5 мг в день.
В другом варианте осуществления, 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2, б-дион вводится в количестве примерно 5, 10, 15, 25, 30 или 50 мг в день.
В другом варианте осуществления, в день вводится 10 или 25 мг 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона.
В одном варианте осуществления, 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дион вводится дважды в день.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям (например, отдельным стандартным лекарственным формам), которые могут применяться в способах, описанных в настоящей заявке. В определенных вариантах осуществления, фармацевтические композиции содержат 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дион или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф, и второе активное средство.
В одном варианте осуществления, 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дион вводится перорально.
В одном варианте осуществления, 3-(5-амино-2-метил-4-оксо
4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дион вводится в капсуле или в таблетке.
В одном варианте осуществления, 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дион вводится в течение 21 дня с последующими семью днями отдыха в 28-дневном цикле.
5.1 ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Для облегчения понимания представленного описании, ниже определяются ряд терминов.
Термин "индивид" или "пациент" относится к животному, включая без ограничения млекопитающее, включая примата (например, человека), корову, овцу, козу, лошадь, собаку, кошку, кролика, крысу или мышь. Термины "индивид" и "пациент" используются в настоящем описании взаимозаменяемо при ссылке, например, на млекопитающего индивида, такого как человек.
Используемый в настоящем описании и пока нет других определений, термин "лечить", "лечение" и "обработка" относятся к устранению или облегчению течения заболевания или расстройства или одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием или расстройством. В определенных вариантах осуществления, эти термины относятся к минимизации распространения или усугубления заболевания или расстройства в результате введения одного или нескольких профилактических или терапевтических средств пациенту с таким заболеванием или расстройством. В некоторых вариантах осуществления, эти термины относятся к введению соединения по настоящему изобретению с другими дополнительным активным средством или без него после появления симптомов конкретного заболевания.
Используемые в настоящем описании и пока нет других определений, термины "предотвратить", "предотвращение" и "профилактика" относятся к предотвращению начала, рецидива или распространения заболевания или расстройства или одного или нескольких его симптомов. В определенных вариантах осуществления, эти термины относятся к лечению с применением или к введению соединения по изобретению, с дополнительным активным соединением или без него, перед началом симптомов, в частности, пациентам с риском заболеваний или расстройств,
описанных в настоящей заявке. Эти термины включают ингибирование или уменьшение симптома конкретного заболевания. В определенных вариантах осуществления, пациенты с семейным анамнезом заболевания являются, в частности, претендентами на проведения схем профилактического лечения. Кроме того, пациенты, у которых в анамнезе имеется рецидив симптомов, также являются потенциальными претендентами на профилактику. В этом отношении, термин "профилактика" может взаимозаменяемо использоваться с термином "профилактическое лечение".
Используемые в настоящем описании и пока нет других определений, термины "вести пациента с заболеванием или расстройством" и "ведение пациента с заболеванием или расстройством" относятся к предотвращению или замедлению прогрессирования, распространения и усугубления заболевания или расстройства или одного или нескольких его симптомов. Часто, благоприятные эффект, которые воздействуют на пациента в результате применения профилактического и/или терапевтического средства, не приводят к излечению заболевания или расстройства. В этом отношении, термин "ведение пациента с заболеванием или расстройством" включает лечение пациента, который страдал конкретным заболеванием, с попыткой предотвращения или минимизации рецидива заболевания, или удлинения времени, в течение которого продолжается ремиссия заболевания или расстройства.
Используемый в настоящем описании и пока нет других определений, термин "терапевтически эффективное количество" соединения представляет собой количество, достаточное для обеспечения терапевтического эффекта при лечении или ведении пациента с заболеванием или расстройством, или для задержки или минимизации одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием или расстройством. Терапевтически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, отдельно или в комбинации с другими способами лечения, которое обеспечивает терапевтический благоприятный эффект при ведении пациента с заболеванием или расстройством. Термин "терапевтически эффективное количество" может включать
некоторое количество, которое улучшает лечение в целом, уменьшает или устраняет симптомы или причины заболевания или расстройства или повышает терапевтическую эффективность другого терапевтического средства.
Используемый в настоящем описании и пока нет других
определений, термин "профилактически эффективное количество"
соединения обозначает количество, достаточное для
предотвращения заболевания или расстройства или предотвращения его рецидива. Профилактически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, отдельно или в комбинации с другими средствами, которое обеспечивает профилактический благоприятный эффект при профилактике заболевания. Термин "профилактически эффективное количество" может включать количество, которое улучшает профилактику в целом, или повышает профилактическую эффективность другого профилактического средства.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель",
"фармацевтически приемлемый эксципиент", "физиологически
приемлемый носитель" или "физиологически приемлемый эксципиент"
относится к фармацевтически приемлемому материалу, композиции
или основе, такой как жидкий или твердый наполнитель,
разбавитель, эксципиент или инкапсулирующий материал. В одном
варианте осуществления, каждый компонент является
"фармацевтически приемлемым" в смысле совместимости с другими
ингредиентами фармацевтической препаративной формы и пригодным
для применения в контакте с тканью или органом людей или
животных, без избыточной токсичности, раздражения,
аллергической реакции, иммуногенности или других проблем или осложнений, что соответствует целесообразному отношению выгоды/риска. См. руководства Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al. Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; и Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical
Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004) .
Используемый в настоящем описании термин "опухоль" относится ко всему неопластическому клеточному росту и пролиферации, злокачественному или доброкачественному, и ко всем предраковым и раковым клеткам и тканям.
Используемый в настоящем описании термин "неопластический" относится к любой форме злокачественного или доброкачественного клеточного роста при его нарушенной или отсутствующей регуляции, приводящего к патологическому росту ткани. Таким образом, "неопластические клетки" включают злокачественные и доброкачественные клетки, имеющие клеточный рост при его нарушенной или отсутствующей регуляции.
Термин "рецидивирующий" относится к ситуации, когда у индивида или млекопитающего, у которого была ремиссия рака после лечения, имеется возврат раковых клеток.
Используемый в настоящем описании термин "эффективность лечения опухоли у пациента" относится к любому увеличению благоприятного терапевтического эффекта для пациента. "Эффективность лечения опухоли у пациента" может представлять собой, например, уменьшение на 5%, 10%, 25%, 50% или 100% физикальных симптомов рака. "Эффективность лечения опухоли у пациента" может также представлять собой, например, увеличение на 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 200% эффективности лечения пациента, по данным измерения любым пригодным средством, таким как экспрессия гена, количество клеток, результаты количественного анализа и т.д.
Термин "вероятность" в целом относится к увеличению вероятности явления. Термин "вероятность" при использовании в отношении эффективности лечения опухоли у пациента в целом предусматривает увеличенную вероятность того, что частота прогрессирования опухоли или роста опухолевых клеток снизится. Термин "вероятность" при использовании в отношении эффективности лечения опухоли у пациента может также в целом означать увеличение индикаторов, таких как экспрессия мРНК или белка, которые могут свидетельствовать об увеличении успеха в
лечении опухоли.
Термин "прогнозировать" в целом означает определить или сообщить заранее. При использовании, например, для "прогнозирования" эффективности лечения рака, термин "прогнозировать" может означать, что вероятность исхода лечения рака можно определить на начальном этапе, перед тем как лечение началось, или перед тем как период лечения существенно продвинулся.
Используемый в настоящем описании термин "контролировать" в целом относится к мониторингу, наблюдению, регулированию, прослеживанию, слежению или надзору над деятельностью. Например, термин "мониторинг эффективности соединения" относится к прослеживанию эффективности при лечении рака у пациента или в культуре опухолевых клеток. Аналогичным образом, термин "мониторинг" при использовании в связи с соблюдением пациентом предписанного лечения или индивидуально, или в клиническом испытании, относится к прослеживанию или подтверждению того, что пациент действительно принимает тестируемое иммуномодуляторное соединение в соответствии с назначением. Мониторинг может выполняться, например, наблюдением за экспрессией мРНК или белковыми биомаркерами.
Эффект лечения рака или связанного с ним заболевания может характеризоваться как полная или частичная эффективность лечения. "Полная эффективность лечения" относится к отсутствию клинически выявляемого заболевания с нормализацией любых ранее патологических данных рентгенологических исследований, исследований костного мозга и спинномозговой жидкости (CSF) или отклоняющихся от нормы данных исследований белка. "Частичная эффективность лечения" относится к уменьшению по меньшей мере примерно на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% всей измеряемой опухолевой нагрузки (т.е., числа злокачественных клеток, присутствующих у индивида, или измеренного объема опухолевых образований или количества патологического моноклонального белка) в отсутствие новых поражений. Термин "лечение" предусматривает и полную, и частичную его эффективность.
Термин "рефракторный или устойчивый" относится к обстоятельству, когда у индивида или млекопитающего, даже после инвазивного лечения, в организме имеются остаточные раковые клетки.
Термин "лекарственная устойчивость" относится к состоянию, когда заболевание не реагирует на лечение лекарственным средством или лекарственными средствами. Лекарственная устойчивость может быть или эндогенной, и это значит, что заболевание никогда не реагировало на лечение лекарственным средством или лекарственными средствами, или она может быть приобретенной, и это значит, что заболевание перестает реагировать на лечение лекарственным средством или лекарственными средствами, на которое заболевание ранее реагировало. В определенных вариантах осуществления, лекарственная устойчивость является эндогенной. В определенных вариантах осуществления, лекарственная устойчивость является приобретенной.
Термин "чувствительность" и "чувствительное" при ссылке на лечение соединением представляет собой относительный термин, который относится к степени эффективности соединения в отношении понижения или уменьшения прогрессирования подвергаемой лечению опухоли или заболевания. Например, термин "повышенная чувствительность" при использовании со ссылкой на обработку клетки или опухоли в связи с соединением относится к повышению эффективности лечения опухоли по меньшей мере на 5% или более.
Термин "экспрессированный" или "экспрессия", используемый в настоящем описании, относится к транскрипции из гена для получения молекулы нуклеиновой кислоты РНК по меньшей мере частично комплементарной области одной из двух нитей нуклеиновой кислоты гена. Термин "экспрессированный" или "экспрессия", используемый в настоящем описании, относится к трансляции из молекулы РНК для получения белка, полипептида или их части.
Содержание мРНК, которая подвергнута "повышающей регуляции", в целом увеличивается после данного лечения или
состояния. мРНК, которая подвергнута "понижающей регуляции", в целом относится к уменьшению уровня экспрессии мРНК в ответ на данное лечение или состояние. В некоторых ситуациях уровень мРНК может оставаться неизменным после данного лечения или состояния.
мРНК из образца, полученного у пациента, может быть
подвергнута "повышающей регуляции" при обработке
иммуномодуляторным соединением, по сравнению с необработанным контролем. Эта повышающая регуляция может представлять собой, например, увеличение примерно на 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 90%, 100%, 200%, 300%, 500%, 1000%, 5000% или более уровня сравнительной контрольной мРНК.
Альтернативно, мРНК может подвергаться "понижающей регуляции" или экспрессирована на более низком уровне в ответ на введение определенных иммуномодуляторных соединений или других средств. Подвергнутая "понижающей регуляции" мРНК может, например, присутствовать на уровне, составляющем примерно 99%, 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 1% или менее сравнительного контрольного уровня мРНК.
Аналогичным образом, уровень полипептидного или белкового биомаркера из образца пациента может быть увеличен при обработке иммуномодуляторным соединением, по сравнению с необработанным контролем. Это увеличение может составлять примерно 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 90%, 100%, 200%, 300%, 500%, 1000%, 5000% или более уровня сравнительного контрольного белка.
Альтернативно, уровень белкового биомаркера может уменьшаться в ответ на введение определенных иммуномодуляторных соединений или других средств. Это уменьшение может, например, присутствовать на уровне примерно 99%, 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 1% или менее уровня сравнительного контрольного белка.
Используемые в настоящем описании термины "определение", "измерение", "оценка" и "количественный анализ" в целом относятся к любой форме измерения и включают определение того, присутствует ли элемент или нет. Эти термины включают и
количественные, и/или качественные определения. Оценка может быть относительной или абсолютной. "Оценка присутствия чего-либо" может включать определение присутствующего количества чего-либо, а также определение того, присутствует ли оно или отсутствует.
Используемый в настоящем описании и пока нет других
указаний термин "фармацевтически приемлемая соль" включает
нетоксичные кислотно- и основно-аддитивные соли соединения, к
которому относится термин. Приемлемые нетоксичные кислотно-
аддитивные соли включают те, которые получены из органических и
неорганических кислот, известных в данной области, которые
включают, например, хлористоводородную кислоту,
бромистоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, сорбиновую кислоту, аконитовую кислоту, салициловую кислоту, фталевую кислоту, эмболовую кислоту, энантовую кислоту и тому подобные.
Соединения, которые являются кислотными по природе,
способны образовывать соли с различными фармацевтически
приемлемыми основаниями. Основания, которые могут
использоваться для получения фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей таких кислотных соединений, представляют собой те, которые образую нетоксичные основно-аддитивные соли, т.е., соли, содержащие фармакологически приемлемые катионы, такие как без ограничения соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов и, в частности, соли кальция, магния, натрия или калия. Пригодные органические основания включают без ограничения N,N-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумаин (Заметил г люкамин) , лизин и прокаин.
Используемый в настоящем описании и пока нет других указаний термин "сольват" означает соединение по настоящему изобретению или его соль, которое дополнительно включает стехиометрическое или не стехиометрическое количество растворителя, связанного не ковалентными межмолекулярными
силами. Когда растворителем является вода, то сольват представляет собой гидрат.
Используемый в настоящем описании и пока нет других указаний термин "пролекарство" означает производное соединения, которое может гидролизироваться, окисляться или иными образом взаимодействовать в биологических условиях (in vitro или in vivo) для получения соединения. Примеры пролекарств включают без ограничения производные соединения формулы I по настоящему изобретению, которые содержат биогидролизуемые части, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфатные аналоги. Другие примеры пролекарств включают производные соединения формулы I по настоящему изобретению, которые содержат части -NO, -NO2, -0N0 или -ONO2. Пролекарства могут быть получены с использованием таких способов, как описанные в руководствах Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949982 (Manfred E. Wolff 5th ed. 1995) и Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985).
Используемые в настоящем описании и пока нет других
указаний, термины "биогидролизуемый амид", "биогидролизуемый
сложный эфир", "биогидролизуемый карбамат", "биогидролизуемый
карбонат", "биогидролизуемый уреид" и "биогидролизуемый фосфат"
означают соответственно амид, сложный эфир, карбамат, карбонат,
уреид или фосфат соединения, который или: 1) не вмешивается в
биологическую активность соединения, но может придать этому
соединению преимущественные свойства in vivo, такие как захват,
длительность действия или начало действия; или 2) является
биологически неактивным, но превращается in vivo в биологически
активное соединение. Примеры биогидролизуемых сложных эфиров
включают без ограничения низшие сложные алкиловые эфиры, низшие
сложные ацилоксиалкиловые эфиры (такие как сложные
ацетоксиметиловый, ацетоксиэтиловый,
аминокарбонилоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый и
пивалоилоксиэтиловый эфиры), лактониловые сложные эфиры (такие как фталидиловый и тиофталидиловый сложные эфиры), низшие
алкоксиацилоксиалкиловые сложные эфиры (такие как
метоксикарбонил-оксиметиловый, этоксикарбонилоксиэтиловый и
изопропоксикарбонилоксиэтиловый сложные эфиры),
алкоксиалкиловые сложные эфиры, холиновые сложные эфиры и
ациламиноалкиловые сложные эфиры (такие как ацетамидометиловые
сложные эфиры). Примеры биогидролизуемых амидов включают без
ограничения низшие алкиламиды, амиды а-аминокислот,
алкоксиациламиды и алкиламиноалкилкарбониламиды. Примеры
биогидролизуемых карбаматов включают без ограничения низшие
алкиламины, замещенные этилендиамины, аминокислоты,
гидроксиалкиламины, гетероциклические и гетероароматические амины и полиэфирамины.
Используемый в настоящем описании и пока нет других указаний, термин "стереомерно чистая" означает композицию, которая содержит один стереоизомер соединения и по существу не содержит другие стереоизомеры соединения. Например, стереомерно чистая композиция соединения, имеющего один хиральный центр, будет по существу свободна от противоположного энантиомера соединения. Стереомерно чистая композиция соединения, имеющая два хиральных центра, будет по существу свободна от других диастереоизомеров соединения. В определенных вариантах осуществления, стереомерно чистое соединение содержит более чем примерно 8 0% масс, одного стереоизомера соединения и и менее чем примерно 2 0% масс, других стереоизомеров соединения, более чем примерно 90% масс, одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 10% масс, других стереоизомеров соединения, более чем примерно 95% масс, одного стереоизомера соединения и и менее чем примерно 5% масс, других стереоизомеров соединения, или более чем примерно 97% масс. одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 3% масс, других стереоизомеров соединения. Используемый в настоящем описании и пока нет других указаний, термин "стереомерно обогащенная" означает композицию, которая содержит более чем примерно 60% масс. одного стереоизомера соединения, более чем примерно 7 0% масс, или более чем примерно 8 0% масс, одного стереоизомера соединения. Используемый в настоящем описании и пока нет других указаний,
термин "энантиомерно чистая" означает стереомерно чистую композицию соединения, имеющего один хиральный центр. Аналогично, термин "стереомерно обогащенная" означает стереомерно обогащенную композицию соединения, имеющего один хиральный центр.
Термин "примерно" или "приблизительно" означает приемлемую ошибку для конкретной величины, определяемой средним специалистом в данной области, которая частично зависит от того, как измеряется или определяется эта величина. В определенных вариантах осуществления, термин "примерно или "приблизительно" означает в пределах 1, 2, 3 или 4 стандартных отклонений. В определенных вариантах осуществления, термин "примерно" или "приблизительно" означает в пределах 50%, 2 0%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0,05% данной величины или диапазона.
5.2 КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ ДЛЯ РЕГИСТРАЦИИ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОРАКОВОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
"Общее выживание" определяется как время от рандомизации до смерти по любой причине, и оно измеряется в популяции, которая включена в группу с изначально предполагаемым способом лечения. Общее выживание должно оцениваться в рандомизированных контролируемых исследованиях. Демонстрация статистически значимого увеличения общего выживания может считаться клинически значимым, если профиль токсичности приемлем, и этот показатель часто поддерживал регистрацию новых лекарственных средств.
Несколько конечных точек основаны на оценке опухоли. Эти конечные точки включают выживание без клинически выраженных признаков заболевания (DFS), объективную частоту эффективности лечения (ORR), время до прогрессирования заболевания (ТТР), выживание без прогрессирования заболевания (PFS) и время до выявления неэффективности лечения (TTF). Сбор и анализ данных по этим зависимым от времени конечным точкам основан на косвенных оценках, расчетах и показателях (например, измерениях опухолей).
В целом, "выживание без клинически выраженных признаков
заболевания" (DFS) определяется как время от рандомизации до рецидива опухоли или до смерти по любой причине. Хотя общее выживание представляет собой обычную конечную точку для исследований большинства адъювантных средств, DFS может быть важной конечной точкой в ситуациях, когда выживание может продлеваться, делая конечную точку выживания непрактичной. DFS может быть суррогатной точкой клинической эффективности, или оно может быть прямым доказательством клинической эффективности. Это определение основано на величине эффекта, его соотношении риска-выгоды и виде патологии. Определение DFS может быть сложным, особенно когда случаи смерти отмечаются без предшествующей документации прогрессирования заболевания. Эти явления могут оцениваться в баллах или как рецидивы заболевания, или как цензурированные явления. Хотя все способы статистического анализа случаев смерти имеют некоторые ограничения, учет всех случаев смерти (случаев смерти от всех причин) как рецидивов может минимизировать погрешность. DFS может переоцениваться при использовании этого определения, в частности, у пациентов, которые умирают после длительного периода без наблюдения. Погрешность может вноситься, если частота посещений при длительном наблюдении неодинакова в различных группах исследуемых пациентов, или если случаи выбывания из исследования являются не случайными ввиду токсичности.
"Объективная частота эффективности лечения" (ORR) определяется как доля пациентов с уменьшением размера опухоли на заданную величину и в течение минимального периода времени. Длительность эффективности лечения обычно измеряется от времени первоначального проявления эффективности лечения до документированного прогрессирования опухоли. В целом, FDA (Администрация пищевых продуктов и лекарственных средств США) определила ORR как сумму случаев частичной эффективности лечения плюс случаев полной эффективности лечения. При таком способе определения, ORR представляет собой прямой показатель противоопухолевой активности лекарственного средства, которую можно оценить в одногрупповом исследовании. Для подтверждения
эффективности лечения, следует использовать стандартизированные критерии, если они доступны. Целесообразными считались разнообразные критерии эффективности лечения (например, критерии RECIST (критерии оценки эффективности лечения при солидных опухолях)) (Therasse et al. , (2000) J Natl. Cancer Inst, 92:205-16). Значимость ORR оценивается по ее величине и длительности, и процентной доле случаев полной эффективности лечения (отсутствие выявляемых доказательств наличия опухоли).
"Время до прогрессирования заболевания" (ТТР) и "выживание без прогрессирования заболевания" (PFS) служили в качестве первичных конечных точек для регистрации лекарственных средств. ТТР определяется как время от рандомизации до объективного прогрессирования опухоли; ТТР не включает случаи смерти. PFS определяется как время от рандомизации до объективного прогрессирования опухоли или смерти. По сравнению с ТТР, PFS является предпочтительным нормативной конечной точкой. PFS включает случаи смерти и, таким образом, может лучше коррелироваться с общим выживанием. PFS допускает, что случаи смерти пациентов случайно связаны с прогрессированием опухоли. Однако в ситуациях, когда большинство случаев смерти не связаны с раком, ТТР может представлять собой приемлемую конечную точку.
В качестве конечной точки для обоснования регистрации лекарственного средства, PFS может отражать рост опухоли и оцениваться перед определением благоприятного воздействия на выживание. Его определение не искажается последующим лечением. Для данного размера образца величина воздействия на PFS может быть больше, чем воздействие на общее выживание. Однако формальная валидация PFS в качестве суррогата для выживания при многих различных существующих злокачественных заболеваниях может быть трудной. Данные иногда недостаточны для обеспечения возможности должной оценки корреляции между воздействиями на выживание и PFS. Испытания способов лечения рака часто малы, и количество доказанных благоприятных эффектов на выживание существующих лекарственных средств в целом небольшое. Роль PFS в качестве конечной точки для обоснования регистрации
лицензирования варьируется при различных формах рака. То, представляет ли улучшение PFS непосредственный клинический эффект или суррогат для клинического эффекта, зависит от величины эффекта и риска-выгоды нового способа лечения, по сравнению с доступными способами лечения.
"Время до выявления неэффективности лечения" (TTF) определяется как составная конечная точка, измеряющая время от рандомизации до прекращения лечения по любой причине, включая прогрессирование заболевания, токсичность лечения и смерть. TTF не рекомендуется в качестве нормативной конечной точки для регистрации лекарственного средства. TTF неадекватно дифференцирует эффективность от этих дополнительных параметров. Нормативная конечная точка должна ясно отличать эффективность лекарственного средства от токсичности, прекращение участия в клиническом испытании по причине, связанной с пациентом или врачом или непереносимостью пациентом испытуемого лекарственного средства.
5.3 СОЕДИНЕНИЕ
Соединение, пригодное для применения в способах по настоящему изобретению, представляет собой 3- (5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дион, имеющий структурную формулу I:
или его энантиомер или смесь энантиомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф.
Соединение формулы I может быть получено в соответствии со способами, описанными в разделе "Примеры", в настоящем описании, или как описано в патенте США № 7635700, полностью включенном в настоящее описание путем ссылки. Это соединение может быть также синтезировано в соответствии со способами, очевидными для специалистов в данной области, на основании
положений настоящего описания.
Соединение формулы I существенно ингибирует TNF-a, IL-lp и
другие воспалительные цитокины в стимулированных LPS
(липополисахаридом) hPBMC (мононуклеарных клетках
периферической крови человека) и в цельной крови человека. TNF-a представляет собой воспалительный цитокин, продуцируемый макрофагами и моноцитами, во время острого воспаления. TNF-a ответствен за разнообразный диапазон явлений передачи сигналов внутри клеток. TNF-a может играть патологическую роль при раке. Без ограничения теорией, одним из биологических эффектов, оказываемых иммуномодуляторным соединением формулы I, является уменьшение синтеза TNF-a. Иммуномодуляторное соединение формулы I усиливает разрушение мРНК TNF-a. Соединение формулы I также мощно ингибирует IL-lp и стимулирует IL-10 в этих условиях.
Кроме того, без ограничения теорией, соединение формулы I является мощным костимулятором Т клеток и увеличивает клеточную пролиферацию тесно зависимым образом в соответствующих условиях.
В определенных вариантах осуществления, без ограничения теорией, биологические эффекты, оказываемые иммуномодуляторным соединением формулы I, включают без ограничения антиангиогенные и иммуномодулирующие эффекты.
В определенных вариантах осуществления, соединение формулы I представляет собой твердое вещество. В определенных вариантах осуществления, соединение формулы I является гидрированным. В определенных вариантах осуществления, соединение формулы I является сольватированным. В определенных вариантах осуществления, соединение формулы I является безводным. В определенных вариантах осуществления, соединение формулы I является негигроскопичным.
В определенных вариантах осуществления, твердое соединение формулы I является аморфным. В определенных вариантах осуществления, твердое соединение формулы I является кристаллическим. В определенных вариантах осуществления, твердое соединение формулы I представлено в кристаллической форме, описанной в предварительной заявке на патент США №
61/451,806, поданной 11 марта 2011 г, которая полностью включена в настоящее описание путем ссылки.
Твердые формы соединения формулы I могут быть получены в соответствии со способами, описанными в описании предварительной заявки на патент США № 61/451,806. Твердые формы могут быть также получены в соответствии с другими способами, очевидными для специалистов в данной области.
В определенных вариантах осуществления, соединение формулы
I представляет собой гидрохлорид 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-
хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона или его энантиомер или смесь
энантиомеров; или его фармацевтически приемлемый сольват,
гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф. В определенных
вариантах осуществления, гидрохлорид является твердым. В
определенных вариантах осуществления, гидрохлорид является
безводным. В определенных вариантах осуществления, гидрохлорид
является негигроскопичным. В определенных вариантах
осуществления, гидрохлорид является аморфным. В определенных
вариантах осуществления, гидрохлорид является не
гигроскопичным. В определенных вариантах осуществления, гидрохлорид является аморфным. В определенных вариантах осуществления, гидрохлорид является кристаллическим. В определенных вариантах осуществления, гидрохлорид представлен в кристаллической форме А.
Гидрохлорид соединения формулы I и его твердые формы могут быть получены в соответствии со способами, описанными в описании предварительной заявки на патент США № 61/451,806. Гидрохлорид и его твердые формы могут быть также получены в соответствии с другими способами, очевидными для специалистов в данной области.
Соединение формулы I по настоящему изобретению содержит один хиральный центр и может существовать в виде смеси энантиомеров, например, рацемической смеси. Настоящее описание включает применение стереомерно чистых форм такого соединения, а также применение смесей этих форм. Например, смеси, содержащие равные или неравные количества энантиомеров соединения формулы I по настоящему изобретению, могут
применяться в способах и композициях, описанных в настоящей заявке. Эти изомеры могут быть асимметрично синтезированы или разделены с использованием стандартных технологий, таких как хиральные колонки или хиральные разделительные агенты. См., например, публикации Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. I. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
Следует отметить, что если существует расхождение между изображенной структурой и названием, присвоенным этой структуре, то перевес отдается изображенной структуре. Кроме того, если стереохимия структуры или части структуры не указана, например, жирными или пунктирными линиями, то структуру или часть структуры следует трактовать как включающую все стереоизомеры этой структуры.
5.4. ВТОРЫЕ АКТИВНЫЕ СРЕДСТВА
Соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер или смесь энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф может комбинироваться с одним или несколькими другими фармакологически активными соединениями ("вторыми активными средствами") в способах и композициях по настоящему изобретению. Считается, что определенные комбинации работают синергически при лечении конкретных типов рака и определенных заболеваниях и состояниях, связанных с нежелательным ангиогенезом, или характеризуемых им. Соединение формулы I по настоящему изобретению может также работать для облегчения побочных эффектов, связанных с определенными вторыми активными средствами, и некоторые вторые активные средства могут применяться для облегчения побочных эффектов, связанных с соединением формулы I по настоящему изобретению.
Одно или несколько вторых активных ингредиентов или средств может применяться в способах и композициях по
настоящему изобретению с соединением формулы I по настоящему изобретению. Вторые активные средства могут представлять собой крупные молекулы (например, белки) или мелкие молекулы (например, синтетические, неорганические, металлоорганические или органические молекулы).
Примеры крупномолекулярных активных средств включают без ограничения гематопоэтические факторы роста, цитокины и моноклональные и поликлональные антитела. В определенных вариантах осуществления, крупномолекулярные активные средства представляют собой биологические молекулы, такие как естественно встречающиеся искусственно полученные белки. Белки, которые в частности могут использоваться в настоящем изобретении, включают белки, которые стимулируют выживание и/или пролиферацию гематопоэтических клеток-предшественников и иммунологически активных поэтических клеток in vitro или in vivo. Другие стимулируют деление и дифференциацию коммитированных эритроидных предшественников в клетках in vitro или in vivo. Конкретные белки включают без ограничения: интерлейкины, такие как IL-2 (включая рекомбинантный IL-II ("rIL2") и IL-2 вируса оспы канареек), IL-10, IL-12 и IL-18; интерфероны, такие как интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2Ь, интерферон альфа-nl, интерферон альфа-пЗ, интерферон бета-la и интерферон гамма-lb; GM-CF (фактор, образующий колонии гранулоцитов-макрофагов) и GM-CSF (фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов-макрофагов; и ЕРО (эритропоэтин).
Конкретные белки, которые могут применяться в способах и композициях по изобретению, включают без ограничения: филгастрим, который продается в США под торговым названием NEUPOGEN(r) (Amgen, Thousand Oaks, СА) ; сарграмостим, который продается в США под торговым названием LEUKINE(r) (Immunex, Seattle, WA) ; и рекомбинантный ЕРО, который продается в США под торговым названием EPGEN(r) (Amgen. Thousand Oaks, СА).
Ингибиторы рецепторов ActRII или ингибиторы активина-ActRII могут использоваться в способах и композициях по настоящему изобретению. Рецепторы ActRII включают ингибиторы ActRIIA и ингибиторы ActRIIB. Ингибиторы рецепторов ActRII
могут представлять собой полипептиды, содержащие связывающие активин домены ActRII. В определенных вариантах осуществления, связывающий активин домен, содержащий полипептиды, связаны с частью Fc антитела (т.е., генерируется конъюгат, содержащий связывающий активин домен, содержащий полипептид рецептора ActRII, и часть Fc антитела). В определенных вариантах осуществления, связывающий активин домен связан с частью Fc антитела через линкер, например, пептидный линкер. Примеры таких не являющихся антителом белков, выбранных для связывания активина или ActRIIA, и способы для их конструирования и отбора можно найти в заявках на Международные патенты WO/2002/088171, WO/2006/055689, WO/2002/032925, WO/2005/037989 и заявках на патенты США US 2003/0133939 и US 2 005/0238 64 6, каждая из которых полностью включена в настоящее описание путем ссылки.
Рекомбинантные и мутированные формы GM-CSF могут быть получены, как описано в патентах США №№ 5391485; 5393870 и 5229496, описание каждого из которых полностью включено в настоящую заявку путем ссылки. Рекомбинантные и мутированные формы G-CSF (фактора, стимулирующего колонии гранулоцитов) могут быть получены, как описано в патентах США №№ 4810 643; 4999291; 5528823 и 5580755, описание каждого из которых полностью включено в настоящую заявку путем ссылки.
Настоящее описание включает использование нативных, естественно встречающихся и рекомбинантных белков. Описание, кроме того, включает мутанты и производные (например, модифицированные формы) естественно встречающихся белков, которые проявляют in vivo по меньшей мере некоторую фармакологическую активность белков, на которых они основаны. Примеры мутантов включают без ограничения белки, которые имеют один или несколько аминокислотных остатков, которые отличаются от соответствующих остатков в естественно встречающихся формах белков. Термином "мутанты" также охватываются белки, которые не имеют углеводородной части, обычно присутствующей в их естественно встречающихся формах (например, негликолизированных формах). Примеры производных включают без ограничения пэгилированные производные и слитые белки, такие как белки,
образованные слиянием IgGl или IgG3 с белком или активной частью представляющего интерес белка. См, например, публикацию Penichet, M.L. and Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91101 (2001) .
Антитела, которые могут применяться в комбинации с соединением формулы I по настоящему изобретению, включают моноклональные и поликлональные антитела. Примеры антител включают без ограничения трастузумаб (ГЕРЦЕПТИН(r)) , ритуксимаб (РИТУКСАН(r)) , бевацизумаб (АВАСТИН(tm)), пертузумаб (OMN1TARG(tm)), тоситумомаб (BEXXAR(r)) , эдреколомаб (ПАНОРЕКС(r)) , панитумумаб и G250. Соединение формулы I по настоящему изобретению может также комбинироваться или применяться в комбинации с антителами к TNF-a.
Крупномолекулярные активные средства могут вводиться в форме противораковых вакцин. Например, вакцины, которые секретируют или вызывают секрецию цитокинов, таких как IL-2, SCF, СХС14 (тромбоцитарный фактор 4), G-CSF и GM-CSF, могут применяться в способах, фармацевтических композициях и наборах по изобретению. См., например, публикацию Emens, L.A., et al, Curr. Opinion Mol. Ther. 3(l):77-84 (2001).
Вторые активные средства, которые представляют собой мелкие молекулы, также могут применяться для облегчения побочных эффектов, связанных с введением соединение формулы I по настоящему изобретению. Однако считается, что подобно некоторым крупным молекулам, они способны обеспечить синергический эффект при введении с соединением формулы I (например, перед ним, после него или одновременно с ним) . Примеры мелкомолекулярного второго активного средства включают без ограничения противораковые средства, антибиотики, иммуносуппрессивные средства и стероиды.
Примеры противораковых средств включают без ограничения: абраксан; асе-11; ацивицин; акларубицин; акодазол гидрохлорид; акронин; адозелесинальдеслейкин; алтретамин; амбомицин; аметантрон ацетат; амрубицин; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспрагиназу; асперлин; азацитидин; азетепа; азотомицин; батимастат; бензодепа; бикалутамид; бисантрен гидрохлорид;
биснафид димесилат: бизелесин; блеомицин сульфат; бреквинар
натрия; бропиримин; бусульфан; актиномицин; калустерон;
карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицин
гидрохлорид; карзеличин; цедефингол; целекоксиб (ингибитор СОХ-
2); хлорамбуцил; циролемицин; цисплатин; кладрибин; криснатол
мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; дактиномицин;
даунорубицин гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин;
дезагуанин; дезагуанин мезилат; диазиквон; доцетаксел;
доксорубицин; доксорубицин гидрохлорид; дролоксифен;
дролоксифен цитрат; дромостанолон пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитин гидрохлорид; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицин гидрохлорид; эрбулозол; эсорубицин гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустин фосфат натрия; этанидазол; этопозид; этопозид фосфат; этоприн; фадрозол гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабин фосфат; фторурацил; флуроцитабин; фосквидон; форстриецин натрия; гемцитабин; гемцитабин гидрохлорид; герцептин; гидроксимочевину; идарубицин гидрохлорид; ифосфамид; илмофозин; ипроплатин; иринотекан; иринотекан гидрохлорид; ланреотид ацетат; лапатиниб; летрозол; лейпролид ацетат; лиарозол гидрохлорид; лометрексол натрия; ломустин; лосоксантрон гидрохлорид; масопрокол; мейтансин; мехлорэтамин гидрохлорид; мегестрол ацетат; меленгестрол ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрия; метоприн; метуредепа; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомалцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрон гидрохлорид; микофеноловую кислоту; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; паклитаксел; пегаспаргазу; пелиомицин; пентамустин; пепломицин сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантрон гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрия; порфиромицин; преднимустин; прокарбазин гидрохлорид; пуромицин; уромицин гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; ромидепсин; сафингол; сафингол гидрохлорид; семустин; симптразен; спарфосат натрия; спарсомицин; спирогерманий гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; терапевтические средства из стволовых клеток, такие как PDA-001; стрептонигрин;
стрептозоцин; сулофенур; талисомицин; текогалан натрия; таксотере; тегафур; телоксантрон гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепа; тиазофурин; тирапазамин; торемифен цитрат; трестолон ацетат; трицирибин фосфат; триметрексат; триметрексат глюкуронат; трипторелин; тубулозол гидрохлорид; урацил-иприт; уредепа; вапреотид; вертепорфин; синбластин сульфат; винкристин сульфат; виндезин; виндезин сульфат; винепидин сульфат; винглицинат сульфат; винлейрозин сульфат; винорелбин тартрат; винросидин сульфат; винзолидин сульфат; ворозол; зениплатин; зиностатин и зорубицин гидрохлорид.
Другие противораковые лекарственные средства включают без
ограничения: 20-эпи-1,2 5-дигидроксивитамин D3; 5-этинилурацил;
абиратерон; акларубицин; ацилфульвен; алеципенол; адозелезин;
альдеслейкин; антагонисты ALL-TK; алтретамин; амбамустин;
амидокс; амифостин; аминолевулиновую кислоту; амрубицин;
амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы
ангиогенеза; антагонист D; антагонист G; антареликс; анти-
дорсализирующий морфогенный белок-1; антиандроген, карцинома
предстательной железы; антиэстроген; антинеопластон;
антисмысловые олигонуклеотиды; афидиколин глицинат; модуляторы генов апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновую кислоту; ага-CDP-DL-PTBA (1-бета-0-Арабинофуранозилцитозин-5'-дифосфат-рац-1-3-октадецил-2-0-пальмитоил-1-тиоглицерол); аргининдеаминазу; асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азхасетрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; антагонисты онкопротеина BCR/ABL; бензохлорины; бензоилстауроспорин; производные бета-лактама; бета-алетин; бетакламицин В; бетулиновую кислоту; ингибитор b-FGF (основного фактора роста фибробластов); бикалутамид; бисантрен; бисазиридинилспермин; биснафид; бистратен А; бизелесин; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионин сульфоксимин; кальципотриол; калфостин С; производные камптотецина; капецитабин; карбоксамид-амино-триазол; карбоксиамидотриазол; CaRest МЗ; CARN 700; полученный из хряща ингибитор; карзелезин; ингибиторы казеинкиназы (ICOS);
кастаноспермин; цекропин В; цетрореликс; хлорины;
хлорохиноксалин сульфнамид; цикапрост; цис-порфирин; кладрибин;
аналоги кломифена; клотримазол; коллисмицин А; коллисмицин В;
комбретастатин А4; аналог комбретастатина; конагенин;
крамбесцидин 816; криснатол; криптофицин 8; производные
криптофицина А; курацин А; циклопентантрахиноны; циклоплатам;
ципемицин; цитарабин окфосфат; цитолитический фактор;
цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемнин В;
деслорелин; дексаметазон; дексифосфамид; дексразоксан;
дексверапамил; диазиквон; дидемнин В; дидокс; диэтилнорспермин;
дигидро-5-азацитидин; дигидротаксол, 9-; диоксамицин; дифенил
спиромустин; доцетаксел; докозанол; доласетрон; доксифлуридин;
доксорубицин; дролоксифен; дронабинол; дуокармицин SA; эбселен;
экомустин; эделфозин; эдреколломаб; эфлорнитин; элемен;
эмитефур; эпирубицин; эпристерид; аналог эстрамустина; агонисты
эстрогенов; антагонисты эстрогенов; этанидазол; этопозид
фосфат; эксземестан; фадрозол; фазарабин; фенретинид;
филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастерон;
флударабин; фтордауноруницин гидрохлорид; форфенимекс;
форместан; фостриецин; фотемустин; гадолиний тексафирин; нитрат
галлия; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы желатиназы;
гемцитабин; ингибиторы глутатиона; гепсульфам; герегулин;
гексаметилен бисацетамид; гиперицин; ибандроновую кислоту;
идарубицин; идоксифен; идрамантон; илмофозин; иломастат;
иматиниб (например, ГЛИВЕК(r)) , имиквимод; иммуностимулирующие
пептиды; ингибитор рецепторов инсулиноподобного фактора роста-
1; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; йобенгуан;
йоддоксорубицин; 4-ипомеанол; ироплакт; ирсогладин;
изобенгазол; изогомогаликондрин В; итасетрон; джасплакинолид;
кагалалид F; ламелларин-N триацетат; ланреотид; лейнамицин;
ленограстим; лентинан сульфат; лептолстатин; летрозол;
ингибирующий лейкоз фактор; лейкоцитарный альфа-интерферон;
лейпролид+эстроген+прогестерон; лейпрорелин; левамизол;
лиарозол; аналог линейного полиамина; липофильный дисахаридный пептид; липофильные соединения платины; лиссоклинамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лосоксантрон;
локсорибин; луртотекан; лютеция тексафирин; лизофиллин;
литические пептиды; мейтансин; манностатин А; маримастат;
масопрокол; маспин; ингибиторы матрилизина; ингибиторы
матричной металлопротеиназы; меногарил; мербарон; метерелин;
метиониназу; метоклопрамид; ингибитор MIF (фактора,
ингибирующего миграцию); мифепристон; милтефозин; миримостим;
митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид;
митотоксин-фактор роста фибробластов-сапорин; митоксантрон;
мофаротен; молграмостим; эрбитукс, человеческий хорионический
гонадотропин; монофосфорил-липид А+ sk (стрептокиназа)
микобактериальной клеточной стенки; мопидамол; ипритное
противораковое средство; микапероксид В; экстракт
микобактериальной клеточной стенки; мириапрон; N-ацетилдиналин;
N-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестип;
налоксон+пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновую кислоту; нилутамид; низамицин; модуляторы оксида азота; нитроксидный антиоксидант; нитруллин; облимерсен (GENASENSE(r)) ; 06-бензилгуанин; октреотид; окиценон; олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; орацин; пероральный индуктор цитокинов; ормаплатин; осатерон; оксалиплатин; оксауномицин; паклитаксел; аналоги паклитаксела; производные паклитаксела; палауамин; пальмитоилризоксин; памидроновую кислоту; панакситриол; паномифен; парабактин; пазеллиптин; пегаспаргазу; пелдезин; натрия пентозана полисульфат; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатазы; пицибанил; пилокарпин гидрохлорид; пирарубицин; пиритрексим; плацетин А; плацетин В; ингибитор активатора плазминогена; комплекс платины; соединения платины; комплекс платины-триамина; порфимер натрия; порфиромицин; преднизон; пропил бис-акридон; простагландин J2; ингибиторы протеасомы; иммуномодулятор на основе белка А; ингибитор протеинкиназы С; ингибиторы протеинкиназы С, микроалгал; ингибиторы протеин-тирозин-фосфатазы; ингибиторы пурин-нуклеозид-фосфорилазы; пурпурины; пиразолоакридин; конъюгат пиридоксилированного гемоглобина и полиоксиэтилена; антагонисты raf (рекомбинантного
активированного фактора); ралтитрексед; рамосетрон; ингибиторы
фарнезил протеин ras трансферазы; ингибиторы ras; ингибитор
ras-GAP (глицеральдегидфосфата); деметилированный ретеллиптин;
этидронат рения Re 18 6; ризоксин: рибозимы; ретинамид RII;
рогитукин; ромуртид; роквинимекс; рубигинон В1; рубоксил;
сафингол; сейнтопин; SarCNU; саркофитол А; сарграмостим;
миметики Sdi 1; семустин; связанный со старением ингибитор 1,
смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы передачи сигналов;
сизофиран; собузоксан; боркаптат натрия; фенилацетат натрия;
сольверол; белок, связывающий соматомедин; сонермин;
спарфосовую кислоту; спикамицин D; спиромустин; спленопентин;
спонгистатин 1; скваламин; стипиамид; ингибиторы стромелизина;
сульфинозин; сверхактивный антагонист вазоактивного кишечного
пептида; сурадисту; сурамин; свейнсонин; таллимустин;
тамоксифен метийодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрия;
тегафур; теллурапирилий; ингибиторы теломеразы: темопорфин;
тенипозид; тетрахлордекаоксид; тетразомин; талибластин;
тиокоралин; тромбопоэтин; миметик тромбопоэтина; тималфазин;
агонист рецепторов тимопоэтина; тимотринан; тиреостимулирующий
гормон; этилэтиопурпурин олова; тирапазамин; титаноцен
бихлорид; топсентин; торемифен; ингибиторы трансляции;
третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат;
трипторелин; трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозинкиназы; тирфостины; ингибиторы UBC; убенимекс; ингибирующий рост фактор, происходящий из урогенитального синуса; антагонисты рецепторов урокиназы; вапреотид; вариолин В; веларезол; верамин; вердины; вертепорфин; винорелбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб и зиностатин стималамер.
Определенные вторые активные средства включают без ограничения облимерсен (ГЕНАСЕНС(r)) , ремикад, доцетаксел, целекоксиб, мелфалан, дексаметазон (ДЕКАДРОН(r)) , стероиды, гемцитабин, цисплатин, темозоломид, этопозид, циклофосфамид, темодар, карбоплатин, прокарбазин, глиадел, тамоксифен, топотекан, метотрексат, ARISA(r), таксол, таксотере, фторурацил, лейковорин, иринотекан, кселода, СРТ-11, интерферон альфа,
пэгилированный интерферон альфа (например, ПЭГ ИНТРОН-А),
капецитабин, цисплатин, тиотепа, флударабин, карбоплатин,
липосомальный даунорубицин, цитарабин, доксетаксол,
пацилитаксел, винбластин, IL-2, GM-CSF, дакарбазин, винорелбин, золедроновую кислоту, пальмитронат, биаксин, бусульфан, преднизон, бисфосфонат, мышьяковый триоксид, винкристин, доксорубицин (ДОКСИЛ(r)) , паклитаксел, ганцикловир, адриамицин, эстрамустина натрия фосфат (ЭМЦИТ(r)) , сулиндак и этопозид. 5.5 БИОМАРКЕРЫ
Настоящее изобретение относится к способам, связанным с применением мРНК или белков, в качестве биомаркеров для установления эффективности лечения рака. Уровни мРНК или белка могут использоваться для определения того, вероятен ли успех применения конкретного средства при лечении определенного типа рака, например, неходжкинской лимфомы.
Биологический маркер или "биомаркер" представляет собой вещество, выявление которого указывает на определенное биологическое состояние, такое как, например, присутствие рака. В некоторых вариантах осуществления, биомаркеры могут определяться или отдельно, или содержание нескольких биомаркеров может измеряться одновременно.
В некоторых вариантах осуществления, "биомаркер" указывает на изменение уровня экспрессии мРНК, что может корреллироваться с риском или прогрессированием заболевания, или с восприимчивостью заболевания к данному лечению. В некоторых вариантах осуществления, биомаркер представляет собой нуклеиновую кислоту, такую как мРНК или кДНК.
В дополнительных вариантах осуществления "биомаркер" указывает на изменение уровня экспрессии полипептида или белка, что может коррелироваться с риском, восприимчивостью к лечению или прогрессированием заболевания. В некоторых вариантах осуществления, биомаркер может представлять собой полипептид или белок или их фрагмент. Относительный уровень определенных белков может определяться способами, известными в данной области. Например, могут использоваться способы на основании антител, такие как иммуноблоттинг, ферментный иммуносорбентный
анализ (ELISA) или другие способы.
5.6 СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения и предупреждения рака, который включает введение пациенту соединения по настоящему изобретению, например, соединения формулы I, или его энантиомера или смеси энантиомеров, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, сокристалла, клатрата или полиморфа.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу ведения пациентов, страдающих раком, который включает введение пациенту соединения по настоящему изобретению, например, соединения формулы I или его энантиомера, или смеси его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, сокристалла, клатрата или полиморфа. Настоящее изобретение относится к способам лечения или ведения пациентов с лимфомой, в частности, неходжкинской лимфомой. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к способам лечения или ведения пациентов с неходжкинской лимфомой (NHL), включая без ограничения диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (DLBCL), с использованием прогностических факторов.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения пациентов, которые ранее получали лечение по поводу рака, но у которых стандартные способы лечение неэффективны, а также тех, которые ранее не получали лечение. Изобретение также включает способы лечения пациентов, независимо от возраста пациента, хотя некоторые заболевания или расстройства чаще встречаются в определенных возрастных группах. Изобретение, кроме того, включает способы лечения пациентов, которые были подвергнуты хирургическому лечению с попыткой лечения рассматриваемого заболевания или состояния, а также тех, которые не подвергались хирургическому лечению. Ввиду того, что у пациентов, страдающих раком, имеются неоднородные клинические проявления и варьирующиеся клинические исходы, лечение, назначаемое пациенту, может варьироваться в зависимости от прогноза у
пациента или пациентки. Опытный клиницист сможет легко определить без ненужного экспериментирования определенные вторичные средства, типы хирургического вмешательства и типы не медикаментозного стандартного лечения, которые могут эффективно применяться для лечения отдельного пациента, страдающего раком.
Используемый в настоящем описании термин "рак" включает
без ограничения солидные опухоли и гематологические опухоли.
Термин "рак" относится к заболеванию кожных тканей, органов,
крови и сосудов, включая без ограничения раковые поражения
мочевого пузыря, костей, крови, мозга, молочной железы, шейки
матки, грудной клетки, ободочной кишки, эндометрия, глаз,
головы, почек, печени, лимфоузлов, легких, ротовой полости,
шеи, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы,
прямой кишки, желудка, семенников, горла и матки. Определенные
формы рака включают без ограничения запущенные злокачественные
поражения, амилоидоз, нейробластому, менингиому,
гемангиоперицитому, множественные метастазы в мозг,
мультиформную глиобластому, глиобластому, глиому ствола
головного мозга, злокачественную опухоль мозга с
неблагоприятным прогнозом, злокачественную глиому,
рецидивирующую злокачественную глиому, анапластическую
астроцитому, анаплатическую олигодендроглиому, нейроэндокринную
опухоль, аденокарциному прямой кишки, колоректальный рак стадий
С и D по классификации Дьюкса, неоперабельную колоректальную
карциному, метастатическую гепатоцеллюлярную карциному, саркому
Капоши, каротипический острый миелобластный лейкоз, лимфому
Ходжкина, неходжкинскую лимфому, кожную Т-клеточную лимфому,
кожную В-клеточную лимфому, диффузную крупноклеточную В-
клеточную лимфому, низкодифференцированную фолликулярную
лимфому, злокачественную меланому, злокачественную мезотелиому,
синдром злокачественной мезотелиомы с плевральным выпотом,
карциному брюшины, папиллярную серозную карциному,
гинекологическую саркому, саркому мягких тканей, склеродермию, кожный васкулит, гистиоцитоз из клеток Лангерганса, лейомиосаркому, прогрессирующую оссифицирующую фибродисплазию, рак предстательной железы, рефракторный к гормонам,
резецированную саркому мягких тканей с высоким риском,
неоперабельную гепатоцеллюлярную карциному, макроглобулинемию
Вальденстрема, вялотекущую миелому, медленно развивающуюся
миелому, рак фаллопиевых труб, андроген-независимый рак
предстательной железы, андроген-зависимый не метастатический
рак предстательной железы IV стадии, нечувствительный к
гормональной терапии рак предстательной железы,
нечувствительный к химиотерапии рак предстательной железы, папиллярную карциному щитовидной железы, фолликулярную карциному щитовидной железы, медуллярную карциному щитовидной железы и лейомиому.
В определенных вариантах осуществления, рак представляет
собой гематологическую опухоль. В определенных вариантах
осуществления, гематологическая опухоль является
метастатической. В определенных вариантах осуществления, гематологическая опухоль является устойчивой к медикаментозной терапии. В определенных вариантах осуществления, рак представляет собой миелому или лимфому.
В определенных вариантах осуществления, рак представляет
собой солидную опухоль. В определенных вариантах осуществления,
солидная опухоль является метастатической. В определенных
вариантах осуществления, солидная опухоль является устойчивой к
медикаментозной терапии. В определенных вариантах
осуществления, солидная опухоль представляет собой
гепатоцеллюлярную карциному, рак предстательной железы, рак яичников или глиобластому.
В определенных вариантах осуществления, терапевтически или профилактически эффективное количество соединения составляет от примерно 0, 005 до примерно 1000 мг в день, от примерно 0,01 до примерно 500 мг в день, от примерно 0,01 до примерно 250 мг в день, от примерно 0,01 до примерно 100 мг в день, от примерно 0,1 до примерно 100 мг в день, от примерно 0,5 до примерно 100 мг в день, от примерно 1 до примерно 100 мг в день, от примерно 0,01 до примерно 50 мг в день, от примерно 0,1 до примерно 50 мг в день, от примерно 0,5 до примерно 50 мг в день, от примерно 1 до примерно 50 мг в день, от примерно 0,02 до
примерно 25 мг в день или от примерно 0,05 до примерно 10 мг в день .
В определенном варианте осуществления, терапевтически или профилактически эффективное количество соединения составляет от примерно 0, 005 до примерно 1000 мг в день, от примерно 0,01 до примерно 500 мг в день, от примерно 0,01 до примерно 250 мг в день, от примерно 0,01 до примерно 100 мг в день, от примерно 0,1 до примерно 100 мг в день, от примерно 0,5 до примерно 100 мг в день, от примерно 1 до примерно 100 мг в день, от примерно 0,01 до примерно 50 мг в день, от примерно 0,1 до примерно 50 мг в день, от примерно 0,5 до примерно 50 мг в день, от примерно 1 до примерно 50 мг в день, от примерно 0,02 до примерно 25 мг в день или от примерно 0,05 до примерно 10 мг через день.
В определенных вариантах осуществления, терапевтически или профилактически эффективное количество соединения составляет примерно 1, примерно 2, примерно 5, примерно 10, примерно 15, примерно 20, примерно 25, примерно 30, примерно 40, примерно 45, примерно 50, примерно 60, примерно 70, примерно 80, примерно 90, примерно 100 или примерно 150 мг в день.
В одном варианте осуществления, рекомендуемый диапазон суточной дозы соединения формулы I по поводу состояний, описанных в настоящей заявке, находится в пределах диапазона от примерно 0,5 мг до примерно 50 мг в день, предпочтительно, вводимый в виде однократной дозы один раз в день, или дробными дозами в течение дня. В некоторых вариантах осуществления, дозировка находится в пределах диапазона от примерно 1 мг до примерно 50 мг в день. В других вариантах осуществления, дозировка находится в пределах диапазона от примерно 0,5 до примерно 5 мг в день. Определенные дозы в день включают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 или 50 мг в день.
В определенном варианте осуществления, рекомендуемая начальная дозировка может составлять 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10,
15, 20, 25 или 50 мг в день. В другом варианте осуществления, рекомендуемая начальная дозировка может составлять 0,5, 1, 2, 3, 4 или 5 мг в день. Доза может увеличиваться до 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 и 50 мг/день. В определенном варианте осуществления, соединение может вводиться в количестве примерно 25 мг/день пациентам с NHL (например, DLBCL). В конкретном варианте осуществления, соединение может вводиться в количестве примерно 10 мг/день пациентам с NHL (например, DLBCL).
В определенных вариантах осуществления, терапевтически или профилактически эффективное количество соединения составляет от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг/день, от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг/день, от примерно 0,01 до примерно 25 мг/кг/день, от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг/день, от примерно 0,01 до примерно 9 мг/кг/день, от примерно 0,01 до примерно 8 мг/кг/день, от примерно 0,01 до примерно 7 мг/кг/день, от примерно 0,01 до примерно б мг/кг/день, от примерно 0,01 до примерно 5 мг/кг/день, от примерно 0,01 до примерно 4 мг/кг/день, от примерно 0,01 до примерно 3 мг/кг/день, от примерно 0,01 до примерно 2 мг/кг/день или от примерно 0,01 до примерно 1 мг/кг/день.
Вводимая доза может быть также выражена в единицах, отличных от мг/кг/день. Например, дозы для парентерального введения могут быть выражены в виде мг/м2/день. Среднему специалисту в данной области вполне известно, как перевести дозы из мг/кг/день в мг/м2/день для данного или роста, или массы тела индивида или для обоих показателей (см. сайт интернета, www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm). Например, доза 1 мг/кг/день для человека с массой тела 65 кг приблизительно равна 38 мг/м2/день.
В определенных вариантах осуществления, количество вводимого соединения достаточно для обеспечения концентрации соединения в плазме в стационарном состоянии в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 500 мкМ, от примерно 0,002 до примерно 200 мкМ, от примерно 0, 005 до примерно 100 мкМ, от примерно 0,01 до примерно 50 мкМ, от примерно 1 до примерно 50 мкМ, от примерно 0,02 до примерно 25 мкМ, от примерно 0,05 до
примерно 20 мкМ, от примерно 0,1 до примерно 20 мкМ, от примерно 0,5 до примерно 2 0 мкМ или от примерно 1 до примерно 2 0 мкМ.
В других вариантах осуществления, количество вводимого соединения достаточно для обеспечения концентрации соединения в плазме в стационарном состоянии в диапазоне от примерно 5 до примерно 100 нМ, примерно 5 до примерно 50 нМ, от примерно 10 до примерно 100 нМ, от примерно 10 до примерно 50 нМ или от примерно 50 до примерно 100 нМ.
Используемый в настоящем описании термин "концентрация в плазме в стационарном состоянии" представляет собой концентрацию, достигаемую после периода введения соединения по настоящему изобретению, например, соединения формулы I или его энантиомера, или смеси его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, сокристалла, клатрата или полиморфа. После достижения стационарного состояния, на кривой "концентрация в плазме-время" соединения имеются небольшие пики и впадины.
В определенных вариантах осуществления, количество вводимого соединения достаточно для обеспечения максимальной концентрации (пиковой концентрации) соединения в плазме в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 500 мкМ, от примерно 0, 002 до примерно 200 мкМ, от примерно 0, 005 до примерно 100 мкМ, от примерно 0,01 до примерно 50 мкМ, от примерно 1 до примерно 50 мкМ, от примерно 0,02 до примерно 25 мкМ, от примерно 0,05 до примерно 20 мкМ, от примерно 0,1 до примерно 2 0 мкМ, от примерно 0,5 до примерно 2 0 мкМ или от примерно 1 до примерно 2 0 мкМ.
В определенных вариантах осуществления, количество вводимого соединения достаточно для обеспечения минимальной концентрации (концентрации непосредственно перед введением очередной дозы) соединения в плазме в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 500 мкМ, от примерно 0, 002 до примерно 200 мкМ, от примерно 0,005 до примерно 100 мкМ, от примерно 0,01 до примерно 50 мкМ, от примерно 1 до примерно 50 мкМ, от примерно 0,01 до примерно 2 5 мкМ, от примерно 0,01 до примерно 2 0 мкМ,
от примерно 0,02 до примерно 20 мкМ, от примерно 0,02 до примерно 2 0 мкМ или от примерно 0,01 до примерно 2 0 мкМ.
В определенных вариантах осуществления, количество вводимого соединения достаточно для обеспечения площади по кривой (AUC) "концентрация-время" соединения в диапазоне от примерно 100 до примерно 100000 нг*ч/мл, от примерно 1000 до примерно 50000 нг*ч/мл, от примерно 5000 до примерно 25000 нг*ч/мл или от примерно 5000 до примерно 10000 нг*ч/мл.
В определенных вариантах осуществления, пациент, подлежащий лечению одним из способов по настоящему изобретению, не получал противораковой терапии перед введением соединения формулы I. В определенных вариантах осуществления, пациент, подлежащий лечению одним из способов по настоящему изобретению, получал противораковую терапию перед введением соединения формулы I. В определенных вариантах осуществления, у пациента, подлежащего лечению одним из способов по настоящему изобретению, развилась устойчивость к противораковой терапии.
Способы по настоящему изобретению включают лечение пациента независимо от возраста пациента, хотя некоторые заболевания или расстройства чаще встречаются в определенных возрастных группах. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, который был подвергнут хирургическому лечению с попыткой лечения рассматриваемого заболевания или состояния, а также пациента, который не подвергался хирургическому вмешательству. Ввиду того, что у пациентов, страдающих раком, имеются неоднородные клинические проявления и варьирующиеся клинические исходы, лечение, назначаемое пациенту, может варьироваться в зависимости от прогноза у пациента или пациентки. Опытный клиницист сможет легко определить без ненужного экспериментирования определенные вторичные средства, типы хирургического вмешательства и типы не медикаментозного стандартного лечения, которые могут эффективно применяться для лечения отдельного пациента, страдающего раком.
В зависимости от подлежащего лечению заболевания и состояния индивида, соединение формулы I или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая
соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф может
вводиться пероральным, парентеральным (например,
внутримышечным, внутрибрюшинным, внутривенным, CIV (непрерывной
внутривенной инфузией), внутрицистернальной инъекцией или
инфузией, подкожной инъекцией или имплантатом), ингаляцией,
интраназальным, вагинальным, ректальным, сублингвальным или
топическим (например, трансдермальным или местным) путями
введения. Соединение формулы I или его энантиомер, или смесь
его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль,
сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф могут
включаться в состав отдельно или вместе в подходящей
стандартной лекарственной форме с фармацевтически приемлемыми
эксципиентами, носителями, адъювантами и основами,
целесообразными для каждого пути введения.
В одном варианте осуществления, соединение формулы I или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф могут вводиться перорально. В другом варианте осуществления, соединение формулы I или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф могут вводиться парентерально. В еще одном варианте осуществления, соединение формулы I или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводятся внутривенно.
Соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф могут доставляться в виде одной дозы, такой как, например, одна болюсная инъекция, или пероральные таблетки или пилюли; или в течение времени, так как, например, непрерывной инфузией в течение времени или дробными болюсными дозами в течение времени. При необходимости, соединение может вводиться повторно, например, до тех пор пока у пациента не наступит стабилизация течения заболевания или обратное его развитие, или до тех пор пока у пациента не
произойдет прогрессирование заболевания или не разовьется
неприемлемая токсичность. Например, стабильное течение
заболевания для солидных опухолей в целом значит, что
перпендикулярный диаметр измеряемых поражений не увеличился на
25% или более от последнего измерения. См. Инструкцию по
критериям оценки эффективности лечения при солидных опухолях
"Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)
Guidelines", Journal of the National Cancer Institute 92(3) :
205-216 (2000) . Стабильное течение заболевания или его
отсутствие определяется способами, известными в данной области,
таким как оценка симптомов у пациента, физикальное
обследование, визуализация опухоли, изображение которой было
получено с использованием рентгеновского метода, CAT
(компьютерной томографии), PET (позитронно-эмиссионной
томографии) или сканирования MRI (магнитно-резонансной визуализацией) и других общепринятых способов.
Соединение формулы I или его энантиомер или смесь энантиомеров; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф может вводиться один раз в день (QD) или делиться на множественные суточные дозы, такие как введение два раза в день (BID), три раза в день (TID) и четыре раза в день (QID). Кроме того, введение может быть непрерывным (т.е., один раз в день в течение последовательных дней или каждый день), периодическим, например, циклами (т.е., включая дни, недели или месяцы перерыва без введения лекарственного средства). Используемый в настоящем описании термин "ежедневно" предназначен для обозначения того, что терапевтическое соединение, такое как соединение формулы I, вводится один или несколько чем один раз каждый день, например, втечение периода времени. Термин "непрерывное" предназначен для обозначения того, что терапевтическое соединение, такое как соединение формулы I, вводится ежедневно в течение непрерывного периода по меньшей мере от 10 дней до 52 недель. Используемый в настоящем описании термин "периодическое" или "периодически" предназначен для обозначения приостановки и начала через равные или неравные интервалы. Например, периодическое введение
соединения формулы I представляет собой введение в течение периода от одного до шести дней в неделю, введение циклами (например, ежедневное введение в течение от двух до восьми последовательных недель, и затем периодом перерыва без введения в течение периода до одной недели), или введение через день. Используемый в настоящем описании термин "циклическое введение" предназначен для обозначения того, что терапевтическое соединение, такое как соединение формулы I, вводится ежедневно или непрерывно, но с периодом перерыва.
В некоторых вариантах осуществления, частота введения находится в диапазоне от примерно одной дозы в день до примерно одной дозы в месяц. В определенных вариантах осуществления, введение осуществляется один раз в день, два раза в день, три раза в день, четыре раза в день, один раз через день, два раза в неделю, один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели или один раз в четыре недели. В одном варианте осуществления, соединение формулы I или его энантиомер, или смесь энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, коатрат или полиморф вводится один раз в день. В другом варианте осуществления, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится два раза в день. В еще одном варианте осуществления, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, коатрат или полиморф вводится три раза в день. В еще одном варианте осуществления, соединение формулы I или его энантиомер или смесь энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится четыре раза в день.
В определенных вариантах осуществления, соединение формулы I или его энантиомер или смесь энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится один раз в день от одного дня до шести месяцев, от одной недели до трех месяцев, от одной недели
до четырех недель, от одной недели до трех недель или от одной недели до двух недель. В определенных вариантах осуществления, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сольват вводится один раз в день в течение одной недели, двух недель, трех недель или четырех недель. В одном варианте осуществления, соединение формулы I или его энантиомер, или смесь энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится один раз в день в течение одной недели. В другом варианте осуществления, соединение формулы I или его энантиомер, или смесь энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится один раз в день в течение двух недель. В еще одном варианте осуществления, соединение формулы I или его энантиомер, или смесь энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится один раз в день в течение трех недель. В еще одном варианте осуществления, соединение формулы I или его энантиомер, или смесь энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится один раз в день в течение четырех недель.
5.6.1 КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ СО ВТОРЫМ АКТИВНЫМ СРЕДСТВОМ Соединение формулы I или его энантиомер, или смесь энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф может также комбинироваться или применяться в комбинации с другими терапевтическими средствами, используемыми при лечении и/или предупреждении описанных в настоящей заявке форм рака.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения, предупреждения или ведения страдающих раком пациентов, включающему введение пациенту 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона или его энантиомера, или смеси энантиомеров, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, сокристалла, клатрата или полиморфа в комбинации с одним или несколькими вторыми активными средствами и, необязательно, в
комбинации с лучевой терапией, гемотрансфузиями или хирургическим лечением. Примеры вторых активных средств описаны в настоящей заявке (см., например, раздел 5.3).
Используемый в настоящем описании термин "в комбинации" включает применение более чем одного терапевтического средства
(например, одного или нескольких профилактических и/или терапевтических средств). Однако использование термина "в комбинации" не ограничивает порядок, в котором терапевтические средства (например, профилактические и/или терапевтические средства) вводятся пациенту, имеющему заболевание или расстройство. Первое терапевтическое средство (например, профилактическое или терапевтическое средство, такое как соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф) может вводиться перед
(например, за 5 минут, 15 минут, 3 0 минут, 4 5 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, б часов, 12 часов, 24 часа, 48 часа, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, б недель, 8 недель или 12 недель), одновременно или после
(например, через 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, б часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, б недель, 8 недель или 12 недель) введения индивиду второго терапевтического средства (например, профилактического или терапевтического средства). Настоящее изобретение также предусматривает лечение тремя терапевтическими средствами.
Введение соединения формулы I и одного или нескольких вторых активных средств может происходить одновременно или последовательно одним и тем же или различными путями введения. Пригодность конкретного пути введения, используемого для конкретного активного средства, будет зависеть от самого активного средства (например, того, может ли оно вводиться перорально без разрушения перед поступлением в кровоток) и подвергаемой лечению формы рака.
Путь введения соединения формулы I не зависит от пути
введения второго терапевтического средства. В одном варианте
осуществления, соединение формулы I вводится перорально. В
другом варианте осуществления, соединение формулы I вводится
внутривенно. Так, в соответствии с этими вариантами
осуществления, соединение формулы I вводится перорально или
внутривенно, а второе терапевтическое соединение может
вводиться перорально, парентерально, внутрибрюшинно,
внутривенно, внутриартериально, трансдермально, сублингвально, внутримышечно, ректально, трансбуккально, интраназально, липосомально, посредством ингаляции, вагинально, интраокулярно, путем местной доставки катетером или стентом, подкожно, в жировую ткань, в суставы, подоболочечно или в лекарственной форме медленного высвобождения. В одном варианте осуществления, соединение формулы I и второе терапевтическое средство вводятся одним и тем же способом введения, перорально или внутривенно. В другом варианте осуществления, соединение формулы I вводится одним способом введения, например, внутривенно, тогда как второе средство (противораковое средство) вводится другим способом, например, перорально.
В одном варианте осуществления, второе терапевтическое
средство вводится внутривенно или подкожно и один или два раза
в день в количестве от примерно 1 до примерно 1000 мг, от
примерно 5 до примерно 50 0 мг, от примерно 10 до примерно 350
мг, или от примерно 50 до примерно 2 00 мг. Определенное
количество второго активного средства будет зависеть от
определенного применяемого средства, типа подвергаемого лечению
заболевания или способа ведения пациента с этим заболеванием,
тяжести и стадии заболевания и количества соединения формулы I
по настоящему изобретению и любых необязательных дополнительных
активных средств, одновременно вводимых пациенту. В
определенных вариантах осуществления, второе активное средство
представляет собой облимерсен (GENASENSE(r)) , GM-CSF, G-CSF, SCF,
ЕРО, таксотере, иринотекан, дакарбазин, трансретиноевую
кислоту, топотекан, пентоксифиллин, ципрофлоксацин,
дексаметазон, винкристин, доксорубицин, ингибитор СОХ-2, IL2, IL8, IL18, IFN, Ara-С, винорелбин или их комбинацию.
В определенных вариантах осуществления, GM-CSF, G-CSF, SCF или ЕРО вводится подкожно в течение примерно пяти дней в четырех- или шестинедельном цикле в количестве в диапазоне от примерно 1 до примерно 750 мг/м2/день, от примерно 25 до примерно 500 мг/м2/день, от примерно 50 до примерно 250 мг/м2/день или от примерно 50 до примерно 200 мг/м2/день. В определенных вариантах осуществления, GM-CSF может вводиться в количестве от примерно 60 до примерно 500 мкг/м2 внутривенно в течение 2 часов или от примерно 5 до примерно 12 мкг/м2/день подкожно. В определенных вариантах осуществления, G-CSF может вводиться подкожно в количестве примерно 1 мкг/кг/день первоначально и может подбираться в зависимости от увеличения общего количества гранулоцитов. Поддерживающая доза G-CSF может вводиться в количестве примерно 300 мкг (у пациентов с меньшей массой тела) или 480 мкг подкожно. В определенных вариантах осуществления, ЕРО может вводиться подкожно в количестве 10000 Единиц 3 раза в неделю.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф, вводится с мелфаланом и дексаметазоном пациентам с амилоидозом. В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф и стероиды могут вводиться пациентам с амилоидозом.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится с гемцитабином и цисплатином пациентам с местно-распространенным или метастатическим переходноклеточным раком мочевого пузыря.
В определенных вариантах осуществления, соединение по
настоящему изобретению, например, соединение формулы I или его
энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически
приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или
полиморф вводится в комбинации со вторым активным ингредиентом
следующим образом: темозоломид педиатрическим пациентам с
рецидивирующими или прогрессирующими опухолями мозга или
рекуррентной нейробластомой; целекоксиб, этопозид и
циклофосфамид по поводу рецидивирующего или прогрессирующего
рака ЦНС (центральной нервной системы); темодар - пациентам с
рекуррентной или прогрессирующей менингиомой, злокачественной
менингиомой, гемангиоперицитомой, множественными метастазами в
мозг, рецидивирующими опухолями мозга или вновь
диагностированной мультиформной глиобластомой; иринотекан пациентам с рекуррентной глиобластомой; карбоплатин педиатрическим пациентам с глиомой ствола головного мозга; прокарбазин - педиатрическим пациентам с прогрессирующими злокачественными глиомами; циклофосфамид - пациентам со злокачественными опухолями мозга с неблагоприятным прогнозом, вновь диагностированной или рекуррентной мультиформной глиобластомой; Глиадел(r) - по поводу высокодифференцированных рекуррентных злокачественных глиом; темозоломид и тамоксифен -по поводу анапластической астроцитомы; или топотекан - по поводу глиом, глиобластомы, анапластической астроцитомы или анапластической олигодендроглиомы.
В определенных вариантах осуществления, соединение по
настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его
энантиомер или смесь энантиомеров или его фармацевтически
приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или
полиморф вводится с метотрексатом, циклофосфамидом, таксаном,
абраксаном, лапатинибом, герцептином, ингибиторами ароматазы,
селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов,
антагонистами эстрогеновых рецепторов и/или PLX3397 (Plexxikon) - пациентам с метастатическим раком молочной железы.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь энантиомеров, или его фармацевтически
приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится с темозоломидом пациентам с нейроэндокринными опухолями.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится с гемцитабином пациентам с рекуррентным или метастатическим раком головы и шеи.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится с гемцитабином пациентам при раке поджелудочной железы.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится пациентам при раке ободочной кишки в комбинации с ARISA(r), авастатином, таксолом и/или таксотере.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер или смесь его энантиомеров или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится с капецитабином и/или PLX4 032 (Plexxikon) пациентам с рефракторным колоректальным раком или пациентам, у которых терапия первой линии оказалась неэффективной или это лечение имеет низкую эффективность при аденокарциноме ободочной кишки или прямой кишки.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится в комбинации с фторурацилом, лейковорином и иринотеканом пациентам при колоректальном раке стадий С и D по
классификации Дьюкса или пациентам, которые ранее получали лечение по поводу метастатического колоректального рака.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится пациентам с рефракторным колоректальным раком в комбинации с капецитабином, кселодой и/или СРТ-11.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится с капецитабином и иринотеканом пациентам с рефракторным колоректальным раком или пациентам с неоперабельной или метастатической колоректальной карциномой.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится отдельно или в комбинации с интерфероном-альфа или капецитабином пациентам с неоперабельной или метастатической гепатоцеллюлярной карциномой; или с цисплатином и тиотепа - пациентам с первичным или метастатическим раком печени.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится в комбинации с пэгилированным интерфероном-альфа пациентам с саркомой Капоши.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится в комбинации с флударабином, карбоплатином и/или топотеканом пациентам с рефракторным или рецидивирующими
или обостренным миелогенным лейкозом с высоким риском.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф, вводится в комбинации с липосомальным даунорубицином, топотеканом и/или цитарабином пациентам с острым миелобластным лейкозом неблагоприятного кариотипа.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится в комбинации с гемцитабином, абраксаном, эрлотинибом, гефтинибом и/или иринотеканом пациентам с немелкоклеточным раком легких.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится в комбинации с карбоплатином и иринотеканом пациентам с немелкоклеточным раком легких.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится с доксетаксолом пациентам с немелкоклеточным раком легких, которые ранее получали лечение карбоплатином/VP-16 и лучевой терапией.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф, вводится в комбинации с карбоплатином и/или таксотере, или в комбинации с карбоплатином, паклитакселом и/или лучевой терапией грудной полости пациентам с немелкоклеточным раком легких.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф, вводится в комбинации с таксотере пациентам с немелкоклеточным раком легких стадии IIIB или IV.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится в комбинации с облимерсеном (Генасенс(r)) пациентам с немелкоклеточным раком легких.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится в комбинации с АВТ-737 (Abbott Laboratories) и/или обатоклаксом (GX15-070) пациентам с лимфомой и другими формами гематологических злокачественных заболеваний.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится отдельно или в комбинации со вторым активным ингредиентом, таким как винбластин или флударабин, пациентам с различными типами лимфомы, включая без ограничения лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, кожную Т-клеточную лимфому, кожную В-клеточную лимфому, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому или рецидивирующую или рефракторную низкодифференцированную фолликулярную лимфому.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится в комбинации с таксотере, IL-2, IFN, GM-CSF, PLX4 032 (Plexxikon) и/или дакарбазином пациентам с различными
типами или стадиями меланомы.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится отдельно или в комбинации с винорелбином пациентам со злокачественной мезотелиомой или немелкоклеточным раком легких стадии IIIB с плевральными имплантатами или синдромом мезотелиомы со злокачественным плевральным выпотом.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится пациентам с различными типами или стадиями множественной миеломы в комбинации с дексаметазоном, золедроновой кислотой, палмитронатом, GM-CSF, биаксином, винбластином, мелфаланом, бусульфаном, циклофосфамидом, IFN, палмидронатом, преднизоном, бисфосфонатом, целекоксибом, триоксидом мышьяка, ПЭГ ИНТРОНОМ-А, винкристином или их комбинацией.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится пациентам с рецидивирующей или рефракторной множественной миеломой в комбинации с доксорубицином (Доксилом(r)) , винкристином и/или дексаметазоном (Декардроном(r)) .
В определенных вариантах осуществления, соединение по
настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его
энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически
приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или
полиморф вводится пациентам с различными типами или стадиями
рака яичников, такими как брюшинная карцинома, папиллярная
серозная карцинома, рефракторный рак яичников или рекуррентный
рак яичников, в комбинации с таксолом, карбоплатином,
доксорубицином, гемцитабином, цисплатином, кселодой,
паклитакселом, дексаметазоном или их комбинацией.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится пациентам с различными типами или стадиями рака предстательной железы в комбинации с кселодой, 5-FU/LV (5-фторурацил с лейковорином), гемцитабином, иринотеканом плюс гемцитабином, циклофосфамидом, винкристином, дексаметазоном, GM-CSF, целекоксибом, таксотере, ганцикловиром, паклитакселом, адриамицином, доцетакселом, эстрамустином, Эмцитом, дендероном или их комбинацией.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится пациентам с различными типами или стадиями почечно-клеточного рака в комбинации с капецитабином, IFN, тамоксифеном, IL-2, GM-CSF, Целебрексом(r) или их комбинацией.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится пациентам с различными типами или стадиями саркомы и рака женских половых органов, матки или мягкой ткани в комбинации с IFN, ингибитором СОХ-2, таким как Целебрекс(r), и/или сулиндаком.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится пациентам с различными типами или стадиями солидных опухолей в комбинации с Целебрексом, этопозидом, циклофосфамидом, доцетакселом, апецитабином, IFN, тамоксифеном, IL-2, GM-CSF, или их комбинацией.
В определенных вариантах осуществления, соединение по
настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится пациентам со склеродермией или кожным васкулитом в комбинации с целебрексом, этопозидом, циклофосфамидом, доцетакселом, апецитабином, IFN, тамоксифеном, IL-2, GM-CSF или их комбинацией.
Настоящее изобретение также включает способ увеличения дозировки противоракового лекарственного препарата или средства, которое может быть безопасно и эффективно введено пациенту, причем способ включает введение пациенту (например, человеку) соединения формулы I, или его энантиомера, или смеси его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, сокристалла, клатрата или полиморфа. Пациенты, у которых этот способ может оказать благоприятный эффект, представляют собой тех, у которых вероятно развитие побочных эффектов, связанных с противораковыми лекарственными средствами для лечения определенного вида рака кожи, подкожной ткани, лимфоузлов, мозга, легких, печени, костей, кишечника, ободочной кишки, сердца, поджелудочной железы, надпочечников, почек, предстательной железы, молочной железы, колоректального рака или их комбинаций. Введение соединения по настоящему изобретению, например, соединения формулы I, или его энантиомера или смеси энантиомеров или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, сокристалла, клатрата или полиморфа облегчает или уменьшает побочные эффекты, которые являются настолько тяжелыми, что это иначе ограничило бы количество противоракового лекарственного средства.
В одном варианте осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер или, смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится перорально и один раз в день в количестве в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 150 мг, от примерно 1 до примерно 50 мг или от примерно 2 до примерно 2 5 мг, до, во время или после появления побочного эффекта, связанного с введением
противоракового лекарственного средства пациенту. В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится в комбинации с определенными средствами, такими как гепарин, аспирин, кумадин или G-CSF, во избежание побочных эффектов, которые связаны с противораковыми лекарственными средствами, таких как без ограничения нейтропения или тромбоцитопения.
В одном варианте осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится пациентам с заболеваниями и расстройствами, связанными или характеризуемыми нежелательным ангиогенезом, в комбинации с дополнительными активными ингредиентами, включая без ограничения противораковые лекарственные средства, противовоспалительные средства, антигистаминные препараты, антибиотики и стероиды.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение включает способ лечения, предупреждения и/или ведения пациентов, страдающих раком, который включает введение соединения формулы I или его энантиомера, или смеси его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, сокристалла, клатрата или полиморфа в сочетании (например, до, во время или после) с обычным лечением, включающим без ограничения хирургическое лечение, иммунотерапию, биологическую терапию, лучевую терапию или другую не медикаментозную терапию, применяемую в настоящее время для лечения, предупреждения или ведения пациентов, страдающих раком. Комбинированное применение соединения по настоящему изобретению и обычной терапии может обеспечить не имеющую аналогов схему лечения, которая неожиданно эффективна у определенных пациентов. Без ограничения теорией, считается, что соединение формулы I может обеспечить дополнительные или
синергические эффекты при введении одновременно с обычным лечением.
Как обсуждается в других разделах настоящего описания, настоящее изобретение включает способ уменьшения, лечения и/или предотвращения побочных или нежелательных эффектов, связанных с обычным лечением, включая без ограничения хирургическое лечение, химиотерапию, лучевую терапию, гормональную терапию, биологическую терапию и иммунотерапию. Соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалла, клатрат или полиморф и другой активный ингредиент могут вводиться пациенту до, во время или после возникновения побочного эффекта, связанного с обычным лечением.
В одном варианте осуществления, соединение формулы I может вводиться в количестве в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 150 мг, от примерно 1 до примерно 2 5 мг или от примерно 2 до примерно 10 мг перорально и один раз в день отдельно или в комбинации со вторым активным средством, описанным в настоящей заявке (см., например, раздел 4.3), до, во время или после применения обычного лечения.
В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф и доксетаксол вводятся пациенту с немелкоклеточным раком легких, который ранее получал лечение carbo/VP 16 (карбоплатином с вепезидом) и лучевой терапией.
5.6.2 ПРИМЕНЕНИЕ С ТРАНСПЛАНТАЦИОННОЙ ТЕРАПИЕЙ
Соединение формулы I по настоящему изобретению может применяться для снижения риска болезни трансплантат против хозяина (GVHD). Поэтому, настоящее изобретение включает способ лечения, предупреждения и/или ведения страдающего раком пациента, который включает введение соединения формулы I или его энантиомера, или смеси его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата,
сокристалла, клатрата или полиморфа в сочетании с трансплантационной терапией.
Как понятно специалистам в данной области, лечение рака часто основано на стадиях и механизме заболевания. Например, поскольку на определенных стадиях рака неизбежно развивается лейкозная трансформация, то может быть необходима трансплантация стволовых клеток периферической крови, препарата гематопоэтических стволовых клеток или костного мозга. Комбинированное применение соединения формулы I по настоящему изобретению и трансплантационной терапии обеспечивает не имеющий аналогов и неожиданный синергизм. В частности, соединение формулы I проявляет иммуномодуляторную активность, которая может обеспечить аддитивные или синергические эффекты при введении одновременно с трансплантационной терапией у пациентов, страдающих раком.
Соединение формулы I может действовать в комбинации с
трансплантационной терапией, уменьшая осложнения, связанные с
инвазивной процедурой трансплантации, и риск GVHD. Настоящее
изобретение включает способ лечения, предупреждения и/или
ведения страдающего раком пациента, который включает введение
пациенту (например, человеку) соединения формулы I или его
энантиомера, или смеси его энантиомеров, или его
фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата,
сокристалла, клатрата или полиморфа до, во время или после
трансплантации крови пупочного канатика, плацентарной крови,
стволовых клеток периферической крови, препарата
гематопоэтических стволовых клеток или костного мозга. Некоторые примеры стволовых клеток, пригодных для применения в способах по настоящему изобретению, описаны в патенте США № 7498171, описание которого полностью включено в настоящую заявку путем ссылки.
В одном варианте осуществления, соединение формулы I вводится пациентам с множественной миеломой до, во время или после трансплантации аутологичных клеток-предшественников периферической крови.
В другом варианте осуществления, соединение формулы I
вводится пациентам с рецидивирующей множественной миеломой после трансплантации стволовых клеток.
В еще одном варианте осуществления, соединение формулы I и преднизон вводятся в качестве поддерживающего лечения пациентам с множественной миеломой после трансплантации аутологичных стволовых клеток.
В еще одном варианте осуществления, соединение формулы I и дексаметазон вводятся в качестве неотложной терапии для снижения риска посттрансплантационных осложнений пациентам с множественной миеломой.
В еще одном варианте осуществления, соединение формулы I и дексаметазон вводятся в качестве поддерживающей терапии пациентам с множественной миеломой после трансплантации аутологичного костного мозга.
В еще одном варианте осуществления, соединение формулы I вводится после введения высокой дозы мелфалана и трансплантации аутологичных стволовых клеток пациентам с множественной миеломой, у которых эффективна химиотерапия.
В еще одном варианте осуществления, соединение формулы I и
ПЭГ ИНТРО-А вводятся в качестве поддерживающей терапии
пациентам с множественной миеломой после трансплантации
аутологичных экспрессирующих CD34 стволовых клеток
периферической крови.
В еще одном варианте осуществления, соединение формулы I вводится с пострансплантационной консолидирующей химиотерапией пациентам с вновь диагностированной множественной миеломой для оценки анти-ангиогенеза.
В еще одном варианте осуществления, соединение формулы I и дексаметазон вводятся в качестве поддерживающей терапии после консолидации химиотерапией по схеме DCEP после лечения высокой дозой мелфалана и трансплантации стволовых клеток периферической крови пациентам с множественной миеломой в возрасте 65 лет и старше.
В одном варианте осуществления, соединение формулы I вводится пациентам с NHL (например, DLBCL) до, во время или после трансплантации аутологичных клеток-предшественников
периферической крови.
В другом варианте осуществления, соединение формулы I вводится пациентам с NHL (например, DLBCL) после трансплантации стволовых клеток.
5.6.3 ЦИКЛИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
В определенных вариантах осуществления, профилактические или терапевтические средства по настоящему изобретению циклически вводятся пациенту. Циклическая терапия включает введение активного средства в течение некоторого периода времени с последующим перерывом в течение некоторого периода времени и повторение этого последовательного введения. Циклическая терапия может уменьшить развитие устойчивости к одному или нескольким видам лечения, избежать или уменьшить побочные эффекты одного из видов лечения и/или повышает эффективность лечения.
Следовательно, в определенных вариантах осуществления, соединение формулы I по настоящему изобретению вводится ежедневно в одной или дробных дозах четырех- или шестинедельным циклом с перерывом введения в течение примерно одной недели или двух недель. Способ циклического лечения, кроме того, обеспечивает возможность увеличения частоты, числа и длительности циклов введения. Таким образом, в определенных вариантах осуществления настоящее изобретение включает введение соединения по настоящему изобретению, например, соединения формулы I, или его энантиомера, или смеси его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, сокристалла, клатрата или полиморфа, в течение большего числа циклов, чем обычно, когда соединение вводится отдельно. В определенных вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф вводится в течение большего числа циклов, которое обычно вызвало бы ограничивающую дозу токсичность у пациента, которому также не вводится второй активный ингредиент.
В одном варианте осуществления, соединение формулы I
вводится ежедневно и непрерывно в течение трех или четырех недель в дозе от примерно 0,1 до примерно 150 мг/д с последующим перерывом в течение одной или двух недель.
В другом варианте осуществления, соединение формулы I и второй активный ингредиент вводятся перорально, причем введение соединения формулы I происходит за 30-60 минут до введения второго активного ингредиента, в течение цикла от четырех до шести недель. В определенных вариантах осуществления, комбинация соединения формулы I и второго активного ингредиента вводится внутривенной инфузией в течение примерно 90 минут в каждый цикл. В определенных вариантах осуществления, один цикл включает введение от примерно 0,1 до примерно 150 мг/день соединения формулы I и от примерно 50 до примерно 2 00 мг/м2/день второго активного ингредиента ежедневно в течение от трех до четырех недель и затем перерыв в течение одной или двух недель. В определенных вариантах осуществления, число циклов, в течение которых проводится комбинированное лечение пациента, находится в диапазоне от примерно одного до примерно 2 4 циклов, от примерно двух до примерно 16 циклов или от примерно четырех до примерно трех циклов.
5.7 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и лекарственным формам, которые содержат соединение формулы I или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф. В другом варианте осуществления, фармацевтические композиции и лекарственные формы, кроме того, содержат один или несколько эксципиентов.
В определенных вариантах осуществления, фармацевтические композиции и лекарственные формы по настоящему изобретению также содержат один или несколько дополнительных активных ингредиентов. Следовательно, фармацевтические композиции и лекарственные формы по настоящему изобретению содержат соединение формулы I или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват,
гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф, и второе активное средство. Примеры необязательных вторых, или дополнительных, активных ингредиентов описаны в настоящей заявке (см., например, раздел 4.3).
Отдельные стандартные лекарственные формы по настоящему изобретению пригодны для перорального, трансмукозального
(например, интраназального, сублингвального, вагинального,
буккального или ректального), парентерального (например,
подкожного, внутривенного, болюсного инъекционного,
внутримышечного или внутриартериального), топического
(например, в виде глазных капель или других офтальмологических препаратов), трансдермального или чрескожного введения пациенту. Примеры лекарственных форм включают без ограничения: таблетки; капсуловидные таблетки; капсулы, такие как мягкие эластичные желатиновые капсулы; крахмальные капсулы; пастилки; облатки; дисперсии; суппозитории; порошки; аэрозоли (например, назальные спреи или ингаляторы); гели; жидкие лекарственные формы, пригодные для перорального и трансмукозального введения пациенту, включая суспензии (например, водные или неводные жидкие суспензии, эмульсии масла в воде или жидкие эмульсии воды в масле), растворы и эликсиры; жидкие лекарственные формы, пригодные для парентерального введения пациенту; глазные капли или другие офтальмологические препараты, пригодные для топического введения; и стерильные твердые вещества (например, кристаллические или аморфные твердые вещества), влагосодержание которых может быть восстановлено, для получения жидких лекарственных форм, пригодных для парентерального введения пациенту.
Композиция, форма и тип лекарственных форм по настоящему изобретению могут варьироваться в зависимости от их применения. Например, лекарственная форма, применяемая при неотложном лечении заболевания, может содержать большие количества одного или нескольких активных ингредиентов, чем лекарственная форма, применяемая при длительном лечении того же заболевания. Аналогичным образом, парентеральная лекарственная форма может содержать меньшие количества одного или нескольких активных
ингредиентов, чем пероральная лекарственная форма, применяемая для лечения того же заболевания. См., например, руководство Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
To, пригоден ли конкретный эксципиент для включения в фармацевтическую композицию или лекарственную форму по настоящему изобретению, зависит от разнообразных факторов, включая без ограничения путь введения. Например, пероральные лекарственные формы, такие как таблетки, могут содержать эксципиенты, непригодные для использования в парентеральных лекарственных формах. Пригодность конкретного эксципиента может также зависеть от определенных активных ингредиентов в лекарственной форме. Например, разрушение некоторых активных ингредиентов может быть ускорено некоторыми эксципиентами, такими как лактоза, или при воздействии воды. Активные ингредиенты, которые включают первичные или вторичные амины, особенно восприимчивы к такому ускоренному разрушению. Следовательно, настоящее изобретение включает фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые содержат немного, если вообще содержат, лактозы. Используемый в настоящем описании термин "не содержащая лактозу" означает, что количество присутствующей лактозы, если она вообще содержится, недостаточно для существенного увеличения скорости разрушения активного ингредиента.
Не содержащие лактозу композиции по настоящему изобретению могут содержать эксципиенты, которые перечислены, например, в Фармакопее США (USP) 25-NF20 (2002) . В определенных вариантах осуществления, не содержащие лактозу композиции содержат активные ингредиенты, связывающий агент/наполнитель и смазывающее вещество в фармацевтически совместимых и фармацевтически приемлемых количествах. В определенных вариантах осуществления, не содержащие лактозу лекарственные формы содержат активные ингредиенты, микрокристаллическую целлюлозу, прежелатинизированный крахмал и стеарат магния.
Кроме того, настоящее изобретение включает безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы, содержащие
активные ингредиенты, поскольку вода может содействовать разрушению некоторых соединений. Например, добавление воды (например, 5%) широко принято в фармацевтических областях в качестве средства содействия длительному хранению для определения таких характеристик как длительность хранения или устойчивость препаративных форм в течении времени. См., например, Jens Т. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. В действительности, вода и тепло ускоряют разрушение некоторых соединений. Таким образом, воздействие воды на препаративную форму может иметь большое значение, поскольку влага и/или влажность обычно воздействуют во время производства, манипулирования, упаковки, хранения, транспортировки и применения препаративных форм.
Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы по настоящему изобретению могут быть получены с использованием безводных ингредиентов или ингредиентов с низким содержанием влаги и в условиях низкого содержания влаги или низкой влажности. Фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые содержат лактозу и по меньшей мере один активный ингредиент, содержащий первичный или вторичный амин, являются предпочтительно безводными, если ожидается существенный контакт с влагой и/или влажностью во время производства, упаковки и/или хранения.
Безводная фармацевтическая композиция должна быть получена и храниться так, чтобы сохранялась ее безводная природа. Соответственно, в определенных вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к безводным композициям, упакованным с использованием материалов, предотвращающих воздействие воды, с тем, чтобы они могли быть включены в пригодные предписанные правилами наборы. Примеры пригодных упаковочных материалов включают без ограничения герметически запаянные упаковки из фольги, пластика, контейнеры для стандартных лекарственных форм (например, флаконы), блистерные упаковки и ленточные упаковки.
Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции
и лекарственные формы, которые содержат одно или несколько соединений, снижают скорость, с которой будет разрушаться активный ингредиент. Такие соединения, которые в настоящем описании именуются "стабилизаторами", включают без ограничения антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферы, поддерживающие водородный показатель, или солевые буферы.
Подобно количествам и типам эксципиентов, количества и определенные типы активных ингредиентов в лекарственной форме могут различаться в зависимости от таких факторов как без ограничения путь, которым предстоит ее вводить пациентам. В определенных вариантах осуществления, лекарственные формы по настоящему изобретению содержат соединение формулы I или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф, в количестве в диапазоне от примерно 0,10 до примерно 1000 мг, от примерно 0,10 до примерно 500 мг, от примерно 0,10 до примерно 200 мг, от примерно 0,10 до примерно 150 мг, от примерно 0,10 до примерно 100 мг или от примерно 0,10 до примерно 50 мг. В определенных вариантах осуществления, лекарственные формы по настоящему изобретению сожержат соединение формулы I или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф, в количестве примерно 0,1, примерно 1, примерно 2, примерно 5, примерно 7,5, примерно 10, примерно 12,5, примерно 15, примерно 17,5, примерно 20, примерно 2 5, примерно 50, примерно 100, примерно 150 или примерно 2 00 мг.
5.7.2 ПЕРОРАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
В определенных вариантах осуществления, фармацевтические композиции по настоящему изобретению, которые пригодны для пероральногно введения, составляются в виде отдельных лекарственных форм, примеры которых включают без ограничения таблетки (например, жевательные таблетки), капсуловидные таблетки, капсулы и жидкости (например, ароматизированные сиропы). Такие лекарственные формы содержат заданные количества активных ингредиентов и могут быть получены некоторыми
известными в фармации способами. См. в целом руководство Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
В определенных вариантах осуществления, пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению получают объединением активных ингредиентов в тщательной смеси по меньшей мере с одним эксципиентом, в соответствии с обычными фармацевтическими технологиями смешения. Эксципиенты могут принимать широкое разнообразие форм, в зависимости от формы препарата, желательной для введения. Например, эксципиенты, пригодные для использования в пероральных жидких или аэрозольных лекарственных формах, включают без ограничения воду, гликоли, масла, спирты, ароматизирующие агенты, консерванты и красящие агенты. Примеры эксципиентов, пригодных для использования в твердых пероральных лекарственных формах (например, порошках, таблетках, капсулах и капсуловидных таблетках), включают без ограничения крахмалы, сахара, микрокристаллическую целлюлозу, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связывающие вещества и разрыхлители.
Ввиду легкости их введения, таблетки и капсулы представляют наиболее предпочтительные пероральные стандартные лекарственные формы, и в этом случае используются твердые эксципиенты. При желании, таблетки могут быть покрыты стандартными водными или неводными технологиями. Такие лекарственные формы могут быть получены некоторыми известными в фармации способами. В определенных вариантах осуществления, фармацевтические композиции и лекарственные формы получают однородным и тщательным смешиванием активных ингредиентов с жидкими носителями, тонко измельченными твердыми носителями или обоими указанными ингредиентами и затем при необходимости профилированием продукта в желательную лекарственную форму.
В определенных вариантах осуществления, таблетку получают прессованием или формованием. В определенных вариантах осуществления, прессованные таблетки получают прессованием в подходящей машине активных ингредиентов в свободно текучей
форме, например, порошка или гранул, необязательно, смешанных с эксципиентом. В определенных вариантах осуществления, формованные таблетки могут быть получены формованием в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем.
Примеры эксципиентов, которые могут использоваться в пероральных лекарственных формах по настоящему изобретению, включают без ограничения связывающие агенты, наполнители, разрыхлители и смазывающие вещества. Связывающие агенты, пригодные для использования в фармацевтических композициях и лекарственных формах по настоящему изобретению, включают без ограничения кукурузный крахмал, картофельный крахмал или другие крахмалы, желатин, натуральные и синтетические смолы, такие как акация, альгинат натрия, альгиновая кислота, другие альгинаты, порошкообразный трагакант, кизельгур, целлюлоза и ее производные (например, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, карбоксиметилцеллюлоза кальция, карбоксиметилцеллюлоза натрия), поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлоза (например, №№ 2208, 2906, 2910), микрокисталлическая целлюлоза и его смеси.
Подходящие формы микрокристаллической целлюлозы включают
без ограничения АВИЦЕЛ-РН-101, АВИЦЕЛ-РН-103, АВИЦЕЛ RC-581,
АВИЦЕЛ-РН-105 (FMC Corporation, American Viscose Division,
Avicel Sales, Marcus Hook, PA) и их смеси. Определенное
связывающее вещество представляет собой смесь
микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия (например, АВИЦЕЛ RC-581). Пригодные безводные или имеющие низкое содержание влаги эксципиенты или добавки включают АВИЦЕЛ-РН-103(tm) и Крахмал 150 0 LM.
Примеры наполнителей, пригодных для использования в фармацевтических композициях и лекарственных формах по настоящему изобретению, включают без ограничения тальк, карбонат кальция (например, гранулы или порошки), микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстраты, каолин, маннит, салициловую кислоту, сорбит, крахмал, прежелатинизированный крахмал и их смеси. В
определенных вариантах осуществления, связывающее вещество или наполнитель в фармацевтических композициях по настоящему изобретению присутствует в количестве от примерно 50 до примерно 99% масс. фармацевтической композиции или лекарственной формы.
Разрыхлители используют в композициях по настоящему изобретению для получения таблеток, способных к разрушению при воздействии водной среды. Таблетки, которые содержат слишком много разрыхлителя, могут разрушаться при хранении, тогда как те, которые содержат слишком мало разрыхлителя, могут не разрушаться с желательной скоростью или в желательных условиях. Таким образом, достаточное количество разрыхлителя, которое является ни слишком большим, ни слишком маленьким для неблагоприятного изменения высвобождения активных ингредиентов, должно использоваться для образования твердых пероральных лекарственных форм по настоящему изобретению. Количество используемого разрыхлителя варьируется на основании типа препаративной формы. В определенных вариантах осуществления, фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат от примерно 0,5 до примерно 15 масс.% от примерно 1 до примерно 5 масс.% разрыхлителя.
Разрыхлители, которые пригодны для использования в фармацевтических композициях и лекарственных формах по настоящему изобретению, включают без ограничения агар-агар, альгиновую кислоту, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, кросповидон, полакрилин калия, гликоляткрахмал натрия, крахмал из картофеля или тапиоки, другие крахмалы, прежелатинизированный крахмал, другие крахмалы, глины, другие альгины, другие целлюлозы, смолы и их смеси.
Смазывающие вещества, которые пригодны для использования в фармацевтических композициях и лекарственных формах по настоящему изобретению, включают без ограничения стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленликоль, другие гликоли, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, тальк,
гидрогенизированное растительное масло (например, арахисовое масло, масло хлопковых семян, масло подсолнечника, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, этилолеат, этиллаурат, агар и их смеси. Дополнительные смазывающие вещества включают без ограничения силоидный силикагель (АЭРОСИЛ2 00, W.R. Grace Co., Baltimore, MD) , коагулированный аэрозоль синтетического диоксида кремния (Degussa Co. of Piano, ТХ), CAB-O-SIL (пирогенный диоксид кремния, Cabot Co. of Boston, MA) и их смеси. В определенных вариантах осуществления, смазывающие вещества, если они вообще используются, содержатся в количестве менее чем примерно 1 масс.% фармацевтических композиций или лекарственных форм, в которые они включены.
В определенных вариантах осуществления, настоящее
изобретение относится к твердой пероральной лекарственной
форме, содержащей соединение формулы I, или его энантиомер, или
смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемую
соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф; и один
или несколько эксципиентов, выбранных из безводной лактозы,
микрокристаллической целлюлозы, поливинилпирролидона,
стеариновой кислоты, коллоидного безводного диоксида кремния и желатина.
В определенных вариантах осуществления, настоящее
изобретение относится к твердой пероральной лекарственной
форме, содержащей соединение формулы I или его энантиомер, или
смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемой
соли, сольвата, гидрата, сокристалла, клатрата или полиморфа и
безводной лактозы, микрокристаллической целлюлозы,
поливинилпирролидона, стеариновой кислоты, коллоидного безводного диоксида кремния, и желатина.
В определенных вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к твердой пероральной лекарственной форме, содержащей гидрохлорид соединения формулы I, или его энантиомер, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф, и один или несколько эксципиентов, выбранных из
безводной лактозы, микрокристаллической целлюлозы,
поливинилпирролидона, стеариновой кислоты, коллоидного безводного диоксида кремния и желатина.
В определенных вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к твердой пероральной лекарственной форме, содержащей гидрохлорид соединения формулы I, или его энантиомер или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф, и безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, стеариновую кислоту, коллоидный безводный диоксид кремния и желатин.
5.7.2 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С ОТСРОЧЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ
В определенных вариантах осуществления, активные
ингредиенты по настоящему изобретению вводятся средствами
контролируемого высвобождения или устройствами доставки.
Примеры включают без ограничения те, которые описаны в патентах
США №№ 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; 4008719, 5674533,
5059595, 5591767, 5120548, 5073543, 5639476, 5354556 и 5733566,
каждый из которых полностью включен в настоящее описание путем
ссылки. В определенных вариантах осуществления, такие
лекарственные формы применяются для обеспечения медленного или
контролируемого высвобождения одного или нескольких активных
ингредиентов с использованием, например,
гидропропилметилцеллюлозы, других полимерных матриц, гелей, проницаемых мембран, осмотических систем, многослойных покрытий, микрочастиц, липосом, микросфер или их комбинации для обеспечения желательного профиля высвобождения в варьирующихся пропорциях. Настоящее изобретение включает отдельные стандартные лекарственные формы, пригодные для перорального введения, включая без ограничения таблетки, капсулы, желатиновые капсулы и капсуловидные таблетки, которые приспособлены для контролируемого высвобождения.
Все фармацевтические продукты контролируемого
высвобождения имеют общую цель улучшения медикаментозной терапии относительно той, которая достигается их аналогами не контролируемого высвобождения. В идеале, применение оптимально
сконструированного препарата контролируемого высвобождения при медикаментозном лечении характеризуется минимальным количеством используемой лекарственной субстанции для излечения или прекращения прогрессирования патологического состояния пациента за минимальное количество времени. Преимущества препаративных форм с контролируемым высвобождением включают продолжительную активность лекарственного средства, сниженную частоту введения и повышенное соблюдение пациентом предписанной схемы введения. Кроме того, препаративные формы с контролируемым высвобождением могут применяться для воздействия на время начала действия или другие характеристики, такие как уровни лекарственного средства в крови, и, таким образом, могут воздействовать на возникновение побочных (например, неблагоприятных) эффектов.
Большинство препаративных форм с контролируемым
высвобождением предназначены для первоначального высвобождения
некоторого количества лекарственного средства (активного
ингредиента), которое быстро вызывает желательный
терапевтический эффект, и постепенного и непрерывного высвобождения других количеств лекарственного средства для поддержания этого уровня терапевтического или профилактического эффекта в течение продолжительного периода времени. Для поддержания этого постоянного уровня лекарственного средства в организме лекарственное средство должно высвобождаться из лекарственной формы со скоростью, которая заменит количество метаболизированного и выделенного из организма лекарственного средства. Контролируемое высвобождение активного ингредиента может стимулироваться различными условиями, включая без ограничения рН, температуру, ферменты, воду или другие физиологические условия или соединения.
5.7.3 ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
Парентеральные лекарственные формы могут вводиться пациентам различными путями, включая без ограничения подкожное, внутривенное (включая болюсную инъекцию), внутримышечное и внутриартериальное введение. Ввиду того, что при парентеральном введении лекарственные формы обычно обходят естественные защитные механизмы организма пациентов против заражающих и
загрязняющих агентов, парентеральные лекарственные формы являются предпочтительно стерильными или пригодными для стерилизации перед введением пациенту. Примеры парентеральных лекарственных форм включают без ограничения растворы, готовые для инъекции, сухие продукты, готовые для растворения или суспендирования в фармацевтически приемлемой основе для инъекции, суспензии, готовые для инъекции и эмульсии.
Некоторые пригодные основы, которые могут использоваться для получения парентеральных лекарственных форм по настоящему изобретению, включают без ограничения: воду для инъекций по Фармакопее США; водные основы, такие как без ограничения раствор хлорида натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, раствор декстрозы для инъекций, раствор декстрозы и хлорида натрия для инъекций и раствор Рингер лактат для инъекций; смешиваемые с водой основы, такие как без ограничения этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; неводные основы, такие как без ограничения кукурузное масло, масло хлопковых семян, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.
Соединения, которые увеличивают растворимость одного или нескольких активных ингредиентов, описанных в настоящей заявке, могут быть также включены в парентеральные лекарственные формы по настоящему изобретению. Например, циклодекстрин и его производные могут использоваться для увеличения растворимости соединения по настоящему изобретению, например, соединения формулы I, или его энантиомера, или смеси его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, сокристалла, клатрата или полиморфа. См., например, патент США № 5134127, описание которого полностью включено в настоящую заявку путем ссылки.
5.7.4 ТОПИЧЕСКИЕ И ТРАНСМУКОЗАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
Топические и трансмукозальные лекарственные формы по настоящему изобретению включают без ограничения спреи, аэрозоли, растворы, эмульсии, суспензии, глазные капли или другие глазные препараты, или их формы, известные специалисту в данной области. См., например, руководства Remington's
Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds. Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); и Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Лекарственные формы, пригодные для лечения тканей слизистых оболочек внутри ротовой полости, могут быть составлены в виде растворов для полоскания ротовой полости или в виде гелей для ротовой полости.
Подходящие эксципиенты (например, носители или
разбавители) и другие материалы, которые могут использоваться
для получения топических и трансмукозальных лекарственных форм,
включенных в настоящее изобретение, зависят от конкретной
ткани, на которую будет наноситься данная фармацевтическая
композиция или лекарственная форма. Учитывая это, в
определенных вариантах осуществления, эксципиенты включают без
ограничения воду, ацетон, этанол, этиленгликоль,
пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, изопропилмиристат,
изопропилпальмитат, минеральное масло и их смеси для образования растворов, эмульсий или гелей, которые являются нетоксичными и фармацевтически приемлемыми. При желании, к фармацевтическим композициям и лекарственным формам могут также добавляться смачивающие агенты или увлажнители. Дополнительные примеры таких ингредиентов можно найти, например, в руководстве Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990).
pH фармацевтической композиции или лекарственной формы может также регулироваться для улучшения доставки одного или нескольких активных ингредиентов. Аналогичным образом, могут регулироваться полярность растворителя-носителя, его ионная сила или тоничность для улучшения доставки. Такие соединения как стеараты также могут добавляться к фармацевтическим композициям или лекарственным формам для благоприятного изменения гидрофильности или липофильности одного или нескольких активных ингредиентов с тем, чтобы улучшить доставку. В этом отношении, стеараты могут служить в качестве липидной основы для препаративной формы, в качестве эмульгирующего агента или поверхностно-активного вещества и в
качестве усиливающего доставку или усиливающего проникновения агента. Различные соли, гидраты или сольваты активных ингредиентов могут использоваться для дополнительной доводки свойств полученной в результате композиции. 5.7.5 НАБОРЫ
В определенных вариантах осуществления, активные ингредиенты по настоящему изобретению не вводятся пациенту в одно и то же время или одинаковым путем введения. Поэтому, настоящее изобретение относится к наборам, которые при использовании медицинским работником могут упростить введение пациенту соответствующих количеств активных ингредиентов.
В определенных вариантах осуществления, набор по настоящему изобретению включает лекарственную форму соединения по настоящему изобретению, например, соединение формулы I, или его энантиомер или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф. В определенных вариантах осуществления, набор по настоящему изобретению, кроме того, включает дополнительные активные ингредиенты, такие как облимерсен (ГЕНАСЕНС(r)) , мелфалан, G-CSF, GM-CSF, ЕРО, топотекан, дакарбазин, иринотекан, таксотере, IFN, ингибитор СОХ-2, пентоксифиллин, ципрофлоксацин, дексаметазон, IL2, IL8, IL18, Ara-С, винорелбин, изотретиноин, 13 цис-ретиноевая кислота или их фармакологически активный мутант или производное, или их комбинацию. Примеры дополнительных активных ингредиентов включают без ограничения те, которые описаны в настоящей заявке (см., например, раздел 4.3).
В определенных вариантах осуществления, набор по настоящему изобретению дополнительно включает устройство, которое используется для введения активных ингредиентов. Примеры таких устройств включают без ограничения шприцы, капельницы, трансдермальные системы и ингаляторы.
В определенных вариантах осуществления, набор по настоящему изобретению дополнительно включает клетки или кровь для трансплантации, а также фармацевтически приемлемые основы, которые могут применяться для введения одного или нескольких
активных ингредиентов. Например, если активный ингредиент представлен в твердой форме, влагосодержание которой должно восстанавливаться для парентерального введения, то набор может включать герметично укупоренный контейнер с подходящей основой, в которой может быть растворен активный ингредиент, для образования лишенного частиц стерильного раствора, который пригоден для парентерального введения. Примеры фармацевтически приемлемых основ включают без ограничения: воду для инъекций по Фармакопее США; водные основы, такие как без ограничения раствор хлорида натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, раствор декстрозы для инъекций, раствор декстрозы и хлорида натрия для инъекций и раствор Рингер лактат для инъекций; смешиваемые с водой основы, такие как без ограничения этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные основы, такие как без ограничения кукурузное масло, масло хлопковых семян, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат. 6. ПРИМЕРЫ
Определенные варианты осуществления изобретения
иллюстрируются следующими не ограничивающими примерами.
6.1 ПОЛУЧЕНИЕ 3- (5-АМИНО-2-МЕТИЛ-4-ОКСО-4Н-ХИНАЗОЛИН-3-ИЛ)ПИПЕРИДИН-2,6-ДИОНА
NH2 О Y J
Стадия 1: К раствору гидроксида калия (16,1 г, 286 ммоль) в воде (500 мл) порциями добавляли 3-нитрофталимид (25,0 г, 130 ммоль) при 0°С. Суспензию перемешивали при 0°С в течение 3 часов и затем нагревали до 30°С в течение 3 часов. К раствору добавляли НС1 (100 мл, 6Н). Полученную суспензию охлаждали до 0°С в течение 1 часа. Суспензию фильтровали и промывали холодной водой (2 х ю мл) для получения 3-нитрофталевой кислоты в виде белого твердого вещества (24,6 г, выход 90%): 1Н ЯМР (DMSO-de) 5 7, 69 (шир.с, 1Н, ШН) , 7,74 (т, J=8 Гц, 1Н, Аг), 7,92 (дд, J=l, 8 Гц, 1Н, Аг) , 8,13 (дд, J=l, 8 Гц, 1Н,
Аг) , 8,15 (шир.с, 1Н, ШН) , 13,59 (с, 1Н, ОЯ) ; 13С ЯМР (DMSO-d6) 5 125,33, 129,15, 130,25, 132,54, 136,72, 147,03, 165,90, 167,31.
Стадия 2: К смеси 3-нитрофталевой кислоты (24,6 г, 117 ммоль) и гидроксида калия (6,56 г, 117 ммоль) в воде (118 мл) добавляли смесь брома (6 мл), гидроксида калия (13,2 г, 234 ммоль) в воде (24 0 мл) при 0°С, с последующим добавлением раствора гидроксида калия (1,8 г, 351 ммоль) в воде (350 мл) . После 5 минут при 0°С, смесь нагревали на масляной бане при 100°С в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем на бане с ледяной водой в течение 30 минут. К смеси по каплям добавляли раствор НС1 (240 мл, 2Н) при 0°С, и полученную смесь выдерживали в течение 1 часа. Суспензию фильтровали и промывали водой (5 мл) для получения 2-амино-б-нитробензойной кислоты в виде желтого твердого вещества (15,6 г, выход 73%): ВЭЖХ: Waters Symmetry Cis, 5 мкм, 3,9 х 150 мм, 1 мл/мин. 240 нм, СНзСЫ/0,1% Н3РО4, от 5% постепенно до 95% в течение 5 мин, 5,83 мин (85%); Щ ЯМР (DMSO-d6) 5 6, 90 (дд, J=l, 8 Гц, 1Н, Аг) , 7,01 (дд, J=l, 9 Гц, 1Н, Аг) , 7,31 (т, J=8 Гц, 1Н, Аг) , 8,5-9,5 (шир.с, ЗН, ОЯ, ЫЯ2); 13С ЯМР (DMS0-d6) 5 105,58, 110,14, 120,07, 131,74, 149,80, 151,36, 166,30; ЖХ-МС: МН=183.
Стадия 3: Смесь 2-амино-б-нитробензойной кислоты (1,5 г,
8,2 ммоль) в уксусном ангидриде (15 мл) нагревали при 200°С в
течение 30 минут в микроволновой печи. Смесь фильтровали и
промывали этилацетатом (20 мл). Фильтрат концентрировали в
вакууме. Твердое вещество перемешивали в простом эфире (20 мл)
в течение 2 часов. Суспензию фильтровали и промывали простым
эфиром (20 мл) для получения 2-метил-5-нитро-
6eH3o[d][1,3]оксазин-4-она в виде светло-коричневого твердого вещества (1,4 г, выход 85%) : ВЭЖХ: Waters Symmetry Cis, 5 мкм, 3,9 х 150 мм, 1 мл/мин, 240 нм. CH3CN/0,1% Н3РО4, от 5% постепенно до 95% за 5 мин, 5,36 мин (92%); Щ ЯМР (DMS0-d6) 5 2,42 (с, ЗН, СЯз), 7,79 (дд, J=l, 8 Гц, 1Н, Аг) , 7,93 (дд, J=l, 8 Гц, 1Н, Аг) , 8,06 (т, J=8 Гц, 1Н, Аг) ; 13С ЯМР (DMS0-d6) 5 20,87, 107,79, 121,54, 128,87, 137,19, 147,12, 148,46, 155,18,
161,7 8; ЖХ-МС: МН=2 07.
Стадия 4: Два флакона с содержащейся в каждом из них
суспензией 5-нитро-2-метил-бензо[d][1,3]оксазин-4-она (0,60 г,
2,91 ммоль) и гидрохлорида З-амино-пиперидин-2,б-диона (0,48 г,
2,91 ммоль) в пиридине (15 мл) нагревали при 170°С в течение 10
минут в микроволновой печи. Суспензию фильтровали и промывали
пиридином (5 мл) . Фильтрат концентрировали в вакууме.
Полученную смесь перемешивали в НС1 (30 мл, 1Н) , этилацетате
(15 мл) и простом эфире (15 мл) в течение 2 часов. Суспензию
фильтровали и промывали водой (30 мл) и этилацетатом (30 мл)
для получения темно-коричневого твердого вещества, которое
перемешивали с метанолом (50 мл) при комнатной температуре в
течение ночи. Суспензию фильтровали и промывали метанолом для
получения 3- (2-метил-5-нтиро-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)
пиперидин-2,б-диона в виде черного твердого вещества (490 мг, выход 27%) . Твердое вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5: Смесь 3-(2-метил-5-нитро-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона (250 мг) и Pd(OH)2 на углероде (110 мг) в DMF (диметилформамиде) (40 мл) встряхивали в атмосфере водорода (50 фунтов/дюйм2 ("2586 мм рт.ст.)) в течение 12 часов. Суспензию фильтровали через прокладку целлита и промывали DMF (10 мл) . Фильтрат концентрировали в вакууме, и полученное масло очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, метанол/метиленхлорид) для получения 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона в виде белого твердого вещества (156 мг, выход 69%) : ВЭЖХ: Waters Symmetry Cis, 5 мкм, 3,9 * 150 мм, 1 мл/мин, 240 нм. 10/90 CH3CN/0,1% Н3РО4, 3,52 мин (99,9%); точка плавления: 293-295°С; !Н ЯМР (DMSO-de) 5 2,10-2,17 (м, 1Н, СНЯ) , 2,53 (с, ЗН, СЯ3) , 2, 59-2, 69 (м, 2Н, СЯ2), 2, 76-2, 89 (м, 1Н, СНЯ), 5,14 (дд, J=6, 11 Гц, 1Н, ШН) , 6,56 (д, J=8 Гц, 1Н, Аг) , 6,59 (д, J=8 Гц, 1Н, Аг) , 7,02 (с, 2Н, ЫЯ2) , 7,36 (т, J=8 Гц, 1Н, Аг) , 10,98 (с, 1Н, ЫЯ) ; 13С ЯМР (DMSO-de) 5 20, 98, 23, 14, 30, 52, 55, 92, 104, 15, 110,48, 111,37, 134,92, 148,17, 150,55, 153,62, 162,59, 169,65, 172, 57; ЖХ-МС: МН=287; Аналитически рассчитано для C14H14N4O3 +
0,3 Н20: С, 57, 65; Н, 5,05: N, 19,21. Найдено: С, 57, 50; Н, 4,73; N, 19,00.
6.2 АНАЛИЗЫ
6.2.1 АНАЛИЗ ИНГИВИРОВАНИЯ TNFoc В РМВС
Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) от здоровых доноров получают центрифугированием в градиенте плотности Ficoll Hypaque (Pharmacia, Piscataway, NJ, USA). Клетки культивируют в среде RPMI 1640 (Life Technologies, Grand Island, N Y. USA) с добавлением 10% AB + человеческой сыворотоки (Gemini Bio-products, Woodland, CA, USA), 2 мМ L-глутамина, 100 ЕД/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина (Life Technologies)).
РВМС (2 х ю5 клеток) высевали в 9б-луночные плоскодонные планшеты для культуры ткани Costar (Corning, NY, USA) в трех повторениях. Клетки стимулировали LPS (из Salmonella abortus equi, Sigma каталожный № L-1887. St. Louis, MO, USA) в конечной концентрации 1 нг/мл в отсутствие или в присутствии подлежащих тестированию соединений. Соединения растворяли в DMSO (Sigma) и дополнительные разведения производили в культуральной среде непосредственно перед использованием. Конечная концентрация DMSO во всех анализах составила примерно 0,25%. Соединения добавляли к клеткам за 1 час до стимуляции LPS. Затем клетки инкубировали в течение 18-20 часов при 37°С в 5% СОг, и затем собирали супернатанты, разбавляли культуральной средой и анализировали для определения уровней TNFa ELISA (Endogen, Boston, MA, USA). Величины IC50 рассчитывали с использованием нелинейной регрессии, сигмоидальной кривой "реакция-доза", ограничивая верхний предел 100% и нижний предел 0%, обеспечивая возможность вариабельного наклона кривой (GraphPad Prism версия 3.02) .
6.2.2 ИНГИБИРОВАНИЕ ПРОЛИФЕРАЦИИ ЛИНИИ КЛЕТОК ММ
Способность соединений воздействовать на пролиферацию линий клеток ММ (множественной миеломы) изучали в исследовании in vitro. Захват [3Н]-тимидина клетками ММ линии Н929 и захват 7-AAD несколькими линиями клеток MM (Н929, U266B1, Anbl-б, KMS-34, ОРМ-2, DF-15, DF15/R, CAG, ММ1.S и LP-1) измеряли в
качестве индикатора клеточной пролиферации. Клетки инкубировали в присутствии соединений в течение 72 часов ( [3Н]-тимидин включали в течение последних б часов периода инкубации) или 5 дней с последующим захватом 7-AAD для измерения и подсчета жизнеспособных клеток.
6.2.3 ПРОДУКЦИЯ ЦИТОКИНОВ Т КЛЕТКАМИ
Т клетки выделяли из лейкоцитной пленки негативной селекцией, используя смесь обогащения Т клеток RosetteSep(r) Т Cell Enrichment Cocktail. Соответственно, соблюдали процедуры, рекомендуемые производителем. Все 9б-луночные планшеты предварительно покрывали 3 мкг/мл антитела к человеческим CD3 в 100 мкл IX PBS (солевого раствора с фосфатным буфером) в течение 4 часов при 37°С. Планшеты промывали три раза полной питательной средой RPMI-1640 перед анализом Т клеток. Затем Т клетки высевали в планшеты, предварительно покрытые CD3, при плотности 2,5 х ю5 клеток/лунку в 180 мкл полной питательной среды RPMI-1640. Клетки обрабатывали 20 мкл титрованных в 10Х соединений в концентрации 10, 1, 0,1, 0,01, 0,001, 0,0001 и 0,00001 мкМ. Конечные концентрации DMSO составили 0,2 5%. Планшеты инкубировали в течение 48 часов при 37°С, 5% СОг. Через 48 часов, супернатанты собирали и тестировали мультиплексным проточным цитометрическим анализом (СВА) для выявления следующих цитокинов/хемокинов: IL-2, IL-3, IL-5, IL-10, IL-13, IL-15, IL-17a, GM-CSF, G-SCF, IFN-y, TNF-a и RANTES (регулируемых после активации нормальных экспрессируемых и секретируемых Т клеток). Планшеты СВА анализировали на приборе Luminex IS100.
Уровни цитокинов нормализовали к количеству,
продуцируемому в присутствии количества тестируемого соединения, и величины ЕС50 рассчитывали, используя нелинейную регрессию, сигмоидальную кривую "доза-реакция", ограничивая верхний предел 100% и нижний предел 0%, обеспечивая возможность вариабельного наклона кривой (GraphPad Prism версия 3.02). Анализ стимулированных антителами к CD3 Т клеток Все 9б-луночные планшеты предварительно покрывали 3 мкг/мл антителом к человеческим CD3 в 100 мкл IX PBS в течение 4 часов
при 37°С. Планшеты промывали 3 раза полной питательной средой RPMI-1640 перед анализом Т клеток. Затем Т клетки высевали в планшеты, предварительно покрытые антителом к CD3 при плотности 2,5 х Ю5 клеток/лунку в 180 мкл полной питательной среды RPMI-1640. Клетки обрабатывали 2 0 мкл титрованными 10Х Celgene соединениями в концентрации 10, 1, 0,1, 0,01, 0,001, 0,0001 и 0,00001 мкМ в двух повторениях. Конечные концентрации DMSO составляли 0,25%. Планшеты инкубировали в течение 48 часов при 37°С, 5% СОг. Через 48 часов супернатанты собирали и тестировали мультиплексным проточным цитометрическим анализом (СВА) для выявления следующих цитокинов/хемокинов: IL-2, IL-3, IL-5, IL-10. IL-13, IL-15, IL-17A, GM-CSF, G-SCF, IFN-y, TNF-a и RANTES. Планшеты СВА анализировали на приборе Luminex IS100. 6.2.4 АНАЛИЗ ЦИТОТОКСИЧНОСТИ
Линии клеток Farage, DOHH2 и Rec-1 получали из Американской Коллекции Типовых Культур (Manassas, VA, USA) . Анализы цитотоксичности количественно определяли в 3-дневных анализах продукции АТФ следующим образом:
Клетки высевали в 9б-луночные планшеты ТС с черным/прозрачным дном (BD Falcon, Cat # 353948) при плотности 3000 клеток/75 мкл (для клеток DoHH-2 и Farage) или 6000 клеток/75 мкл (клетки Rec-1) среды на лунку. Основные растворы (4 0Х) соединений получали в DMSO и растворы 4Х получали разведением основных растворов 40Х 1:10 1% DMSO в культуральной среде. В каждую лунку аналитического планшета к клеткам добавляли 25 мкл соединения формулы I в 1% DMSO в трех повторениях с тем, чтобы конечный объем составил 100 мкл и конечная концентрация [DMSO] составляла 0,25%. Затем планшеты герметично укупоривали пропускающими воздух укупоривающими пленками (ISC BioExpress, Cat # Т-2421-50) и помещали в увлаженный инкубатор при 37°С, 5% СОг на 72 часа. Кроме того, клетки высевали в отдельный планшет таким же образом как указано выше, в каждую лунку добавляли 2 5 мкл среды в 1% DMSO. Этот планшет сразу тестировали в люминесцентном анализе жизнеспособности клеток CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega, Cat # G7572) как нулевую точку
времени, и эти результаты использовали для расчета GIC50 в экспериментах с клетками Farage и D0HH-2.
После 72 часов инкубации в каждую лунку добавляли 100 мкл реагента CellTiter-Glo и инкубировали при комнатной температуре при осторожном встряхивании в течение 3 0 минут. Затем планшеты анализировали для определения люминесценции в считывающем приборе TopCount NXT Reader (Packard). Подсчет каждой лунки проводили в течение одной секунды. Величины по двум лункам усредняли и затем сравнивали с нулевой точкой времени контроля с DMSO (ингибирование 0%) для расчета ингибирования роста клеток в процентах. Средние величины GIC50 для клеток DOHH-2 и Farage рассчитывали по этим трем экспериментам. Величины IC50 Rec-1 рассчитывали по двум экспериментам.
6.2.5 АНАЛИЗ КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА
Клетки обрабатывали DMSO или некоторым количеством соединения по настоящему изобретению в течение 4 8 часов. Окрашивание йодидом пропидия выполняли, используя CycleTEST PLUS (Becton Dickinson), в соответствии с протоколом производителя. После окрашивания клетки анализировали проточным цитометром FACSCalibur, используя программное обеспечение ModFit LT (Becton Dickinson).
6.2.6 АНАЛИЗ АПОПТОЗА
Клетки обрабатывали DMSO или некоторым количеством соединения по настоящему изобретению в различные точки времени, затем промывали промывным буфером аннексин-V (BD Biosciences). Клетки инкубировали со связывающим аннексин-V белком и йодидом пропидия (BD Biosciences) в течение 10 минут. Образцы анализировали, используя проточную цитометрию.
6.2.7 АНАЛИЗ КК-КЛЕТОК
9б-луночные плоскодонные планшеты покрывали 100 мкг/мл человеческого IgG (Sigma) в течение ночи при 4°С. На следующий день несвязанный IgG смывали холодным IX PBS. Затем NK-клетки (натуральные киллеры) высевали в покрытые IgG 9б-луночные планшеты в количестве 2 * 105 клеток на лунку в 180 мкл среды RPMI-1640 и добавляли 10 нг/мл rhIL-2 (рекомбинантного человеческого интерлейкина-2) (R &D Systems, MN) . Добавляли
тестируемые соединения в объеме 2 0 мкл DMSO. Конечные концентрации тестируемых соединений составляли 0,0001, 0,001, 0,01, 0,1, 1 или 10 мкМ. Конечные концентрации DMSO составляли 0,25%. Через 48 часов супернатанты собирали и анализировали ELISA для определения продукции IFN-y. 6.2.8 РЕЗУЛЬТАТЫ
Величины биологической активности соединения формулы I суммированы в таблицах с 1 по 5. В описанном выше анализе стимулированных антителом к CD3 человеческих Т клеток, соединение формулы I усиливало продукцию IL-2, IL-3, IL-5, IL-10, IL-15, GM-CSF, INF-y, RANTES и TNF-a в концентрациях от 0,01 до 10 мкМ. Усиление продукции IL-2, IL-3, IL-13, GM-CSF, TNF-a и RANTES соединением было зависимым от концентрации. В концентрации 0,1 мкМ соединения формулы I продукция IL-2 и IL-13 усиливалась до уровней, соответственно в 14 и 7 раз превышающих уровни в контрольных клетках. При концентрации 1 мкМ соединения формулы I продукция IL-2 и IL-13 усиливалась до уровней, соответственно в 17 и 8 раз превышающих уровни в контрольных клетках. В низких концентрациях ( <0,01 мкМ) соединение увеличивало продукцию IL-10 в 2-раза, но ингибировало продукцию IL-10 в концентрации 1 и 10 мкМ. Соединение увеличивало продукцию IL-5 в 3 и 4 раза соответственно при концентрации 0,01 и 0,1 мкМ, проявляя меньшее усиление и при более низких, и при более высоких концентрациях.
Кроме того, наблюдали, что в анализе на человеческой пупочной артерии соединение формулы I было активным антиангиогенным средством с IC50 9,4 нМ; и соединение формулы I не ингибировало пролиферацию HUVEC (человеческих пупочных эндотелиальных клеток).
При анализе с использование Матригеля(tm) у мышей наблюдали, что соединение формулы I значимо ингибировало рост кровеносных сосудов в дозе 30 мг/кг и проявляло дозозависимое ингибирование ангиогенеза.
Наблюдали, что соединение формулы I вызывало остановку на стадии деления G1 в линиях клеток DoHH2 и WSU-DLCL2. Наблюдали
также, что в анализах пролиферации соединение формулы I действовало синергически с ритуксаном, по данным расчета с использованием метода Чоу-Талалая.
На модели ксенотрансплантата DoHH2 наблюдали, что соединение формулы I ингибировали рост опухоли, и что комбинация соединения формулы I с ритуксаном вызывала значимую отсрочку времени до конечной точки в виде появления опухоли (63%) при дозе 3 0 мг/кг. Ингибирование роста опухоли наблюдали при дозе 3 и 3 0 мг/кг соединения формулы I в комбинации с ритуксаном (1 мг/кг) соответственно на 45% и 55% на 12-й день. Наблюдали также, что соединение формулы I значимо ингибировало количество кровеносных сосудов, образующихся в опухоли.
На модели ксенотрансплантата WSU-DLCL2 комбинация соединения формулы I с ритуксаном (2 мг/кг внутривенно один раз в неделю) давала полную регрессию на 60% и 90% (объем опухоли <25 мм3) соответственно в дозе 3 и 30 мг.
На модели ксенотрансплантата NCI-H929 ММ, соединение формулы I ингибировало рост опухоли Н92 9 дозозависимым образом. На 19-й день соединение проявило ингибирование роста опухоли на 93% в дозе 30 мг/кг, на 73% ингибирование роста опухоли в дозе 3 мг/кг и на 59% ингибирование роста опухоли в дозе 0,3 мг/кг.
Виды активности in Vitro
На модели ксенотрансплантата U8 7 GB наблюдали дозозависимое ингибирование объема опухоли. Соединение формулы I значимо ингибировало рост опухоли U8 7 в дозе 3 и 3 0 мг/кг один раз в день.
Фармакокинетика при пероральном введении
Наблюдали, что соединение формулы I имело в плазме человека ti/г 230 мин. Фармакокинетические параметры при пероральном введении мышам, крысам и обезьянам суммированы в таблицах с 5 по 7. Воздействие (AUC Фармакокинетические профили у самцов обезьян
Доза (мг/кг)
Cmax (НГ/МЛ)
AUCo-t (нг*ч/мл)
0,3
100 (0,36 мкМ)
1300 (4,5 мкМ-ч)
1100 (3,8 мкМ)
14 000 (49 мкМ-ч)
3100 (11 мкМ)
38000 (130 мкМ-ч)
77 00 (27 мкМ)
99000 (350 мкМ-ч)
Пероральное введение соединения формулы I в дозе 100, 300 и 10000 мг/кг/день в течение 7 последовательных дней у самцов крыс CD-IGS в целом привело к почти пропорциональному дозе увеличению воздействия. Определили, что NOAEL (уровней не наблюдаемых побочных эффектов) составлял 1000 мг/кг/день.
6.4 АНАЛИЗ ВКЛЮЧЕНИЯ ТИМИДИНА КЛЕТКАМИ DLBCL IN VITRO Панель линий клеток DLBCL с различными цитогенетическими
признаками тестировали для определения их чувствительности к антипролиферативной активности соединения формулы I (фиг.2). Клетки обрабатывали соединением формулы I в течение 5 дней при 37°С; пролиферацию клеток определяли, используя способ включения 3Н-тимидина. Результаты 3 независимых экспериментов показаны (средняя величина ± SD (стандартное отклонение)) на фиг.2. Соединение, начиная с 0,1 по 1 мкМ значимо (р <0,05) ингибировало пролиферацию нескольких линий клеток DLBCL, в частности, клеток подтипа ABC, таких как клетки Riva, U2932, TMD8, OCI-Ly3 и OCI-LylO. Клетки подтипа ABC оказываются более чувствительными к антипролиферативному эффекту, чем клетки других подтипов, включая клетки GCB-DLBCL и PMBL.
6.5 ИНГИБИТОРНЫЙ ЭФФЕКТ НА АКТИВНОСТЬ NFkB В КЛЕТКАХ DLBCL Клетки DLBCL обрабатывали соединением формулы I или
двойным ингибитором IKK 1/2 (применяемым в качестве положительного контроля на ингибиторы) в течение 2 дней. Активность NFKB исследовали анализом активного мотива транскрипционного фактора, используя ядерные экстракты из клеток после обработки. Результаты показаны на фиг.1 (средняя величина ± SD) . Соединение формулы I значимо ингибирует активность рб5 и р50 NFKB В концентрации 0,1 мкМ, 1 мкМ и 10 мкМ. Было обнаружено, что соединение формулы I ингибирует активность NFKB В некоторых линиях клеток DLBCL подтипа ABC, таких как клетки U2932 и OCI-LylO. Эти результаты свидетельствуют о том, что воздействие на передачу сигналов
NFKB может быть вовлечено в антипролиферативную активность соединения формулы I против клеток ABC-DLBCL, и что исходная активность NFKB может представлять собой прогностический биомаркер эффективности противоопухолевого лечения лимфомы соединением.
6. 6 МОДЕЛЬ КСЕНОТРАНСПЛАНТАТА У МЫШЕЙ IN VIVO ДЛЯ ПОДТИПА КЛЕТОК OCI-LY10
Эффективность соединения формулы I против подтипа клеток OCI-LylO исследуют на модели ксенотрансплантата у мышей in vivo. Самкам мышей СВ.17 SCID в возрасте от б до 12 недель подкожно в бок инъецируют примерно 0,2 мл/мышь 1 * 107 опухолевых клеток OCI-LylO в 100% матригеле. Лечение соединением формулы I начинается как только опухоль достигает среднего размера от 100 до 150 мг. Массу тела измеряют 5/2 и затем два раза в неделю до конца исследования. Измерение опухоли циркулем выполняют два раза в неделю. Конечной точкой исследования является задержка роста опухоли (TGD). Рассчитывают TGD в процентах. Мониторинг животных проводят индивидуально. Конечной точкой исследования является объем опухоли 1000 мм3 или 60 дней, в зависимости от того, что наступает первым. Животные, у которых лечение эффективно, могут наблюдаться дольше.
Резекция опухоли: иссечь опухоли в среде, лишенной РНКазы (разделить на 3 части). Первую часть сохраняют быстрым замораживанием в виде порошка для дальнейшего анализа белка, условие транспортировки -8 0°С. Вторую часть сохраняют позже в РНК, быстро замораживают, условие транспортировки -8 0°С. Третью часть сохраняют в формалине в течение 24 часов, затем 70% этаноле, переносят при комнатной температуре в PAI (ингибитор активатора плазминогена) для заливки в парафин. План обработки показан ниже.
Группа
Средство
мг/кг
Путь
введения
Схема введения
Носитель I
Перорально
Один раз в день х 2 8 дней
Способность 3- (5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-
ил)пиперидин-2,б-диона ингибировать рост раковых клеток
оценивали на ряде линий клеток множественной миеломы (ММ) ,
используя способы in vitro и in vivo (фиг.5А и 5В) . Было
показано, что 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-
ил)пиперидин-2,б-дион ингибирует пролиферацию клеток ММ у ряда клеточных линий (фиг.5А, 5В и б). Например, антипролиферативный эффект 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона был продемонстрирован на модели ксенотрансплантата N929 (фиг.б).
6.8 МОДЕЛИ ВОЗДЕЙСТВИЯ ЦЕРЕВЛОНА НА КЛЕТКИ ABC-DLBCL, МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ И КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА
Исследовали воздействие белка цереблона (CRBN) на эффективность ингибирования пролиферации, хода клеточного цикла и/или клеточную инвазию различных линий раковых клеток соединением формулы I. Было обнаружено, что соединение формулы
1 взаимодействует с эндогенным миеломным CRBN дозозависимым образом. Соединение формулы I также дозозависимым образом взаимодействует с CRBN HepG2 НСС. Кроме того, было обнаружено, что соединение формулы I ингибирует убиквитинацию CRBN при IC50
2 0 8,7 мкМ.
Модель клеток ABC-DLBCL
Было обнаружено, что экспрессия цереблона модулирует эффективность соединения формулы I против пролиферации линий клеток ABC-DLBCL (фиг.7А-7С). Цереблон требовался для ингибирования каждого из показателей экспрессии IRF4,
активности NF-kB и клеточной пролиферации. Модели клеток миеломы
Эффект цереблона оценивали также на клетках миеломы Н92 9. Клетки Н92 9 подвергали ложной трансфекции, транфекции siPHK (малой интерферирующей РНК) в качестве отрицательного контроля и CRBN-siRNA-7 в течение 24, 48, 72 и 96 часов. Клетки обрабатывали DMSO (0,1%) через 24 часа после трансфекции или соединением формулы I в течение 1, 2, 3 дней, и исследовали воздействие на клеточный цикл и пролиферацию. Соединение формулы I вызывало задержку хода клеточного цикла, измеряемую как уменьшение числа клеток в фазе S, в контроле ложной трансфекции и в отрицательном контроле трансфекции клеток siPHK после 72 часов обработки (фиг.8). Нокаут CRBN в значительной степени устранял вызванную лекарственным средством задержку хода клеточного цикла в клетках Н929 с 65 до 22% для соединения формулы I.
RT-PCR и вестерн-блоттинг анализ использовали для измерения уровней ключевых регуляторов клеточного цикла и апоптоза для дополнительного исследования воздействий CRBN на остановку клеточного цикла, вызванную соединение формулы I. В клетках Н92 9 остановка клеточного цикла в фазе G1 соединением формулы I совпадает со снижением уровня опухолевого суппрессора, pRb, фосфорилирования и онкогена и IRF4, фактора выживания для клеток миеломы. Вестерн-блоттинг анализ показал, что соединение формулы I уменьшало фосфорилирование pRB (фиг.9А и 9В) и общий уровень белка IRF4 (фиг.9С и 9D) . Этот эффект уменьшался нокдауном CRBN, свидетельствуя о том, что ингибирование хода клеточного цикла лекарственными средствами требует наличия белка CRBN.
Было обнаружено, что соединение формулы I ингибирует пролиферацию чувствительных к CRBN линий клеток MM U2 66, 10 0-1 и 1К-2 (фиг.10).
Модель колоректальных раковых клеток
Экспрессия цереблона также модулирует антиинвазивную активность соединения формулы I в колоректальных раковых клетках НСТ-15 (фиг.11). Способность соединения формулы I
ингибировать инвазию клеток НСТ-15 снижалась siCRBN (малым интерферирующим CRBN).
6.9 МОДЕЛИ СОЛИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ
Соединение формулы I оценивали в отношении его воздействия на линии клеток солидных опухолей разнообразной гистологической природы (например, молочной железы, яичников, ободочной и прямой кишки, НСС (наследственного колоректального рака)). Соединение формулы I ингибирует вызванную гипоксией экспрессию HIFl-a во многих линиях клеток солидных опухолей (фиг.12A-12I). Кроме того, соединение формулы I в варьирующих степенях ингибирует инвазию клеток солидных опухолей (таблица 10) и образование клеточных колоний (таблица 11) . Ингибирование образования колоний клеток солидных опухолей исследовали однократной обработкой соединением формулы I в высокой концентрации (10 мкМ) в 1-ый день с последующим мониторингом образования клеточной колонии в течение 10-2 0 дней (таблица 11, фиг.13А и 13В).
Соединение формулы 1 ингибирует рост опухолевых клеток глиобластомы U87 в дозе 3 и 30 мг/кг один раз в день на модели ксенотраплантата (фиг.14).
ТАБЛИЦА 10
Воздействия соединения формулы I на инвазию клеток солидных
*: р <0,5; **: р <0,001 (в сравнении с DMSO).
6.10 ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ РВМС
Соединение формулы I выбрали для определения профиля
активности одиннадцати (11) цитокинов и хемокинов, т.е.,
интерлейкина (IL)-lp, IL-б, IL-8, фактора, стимулирующего
колонии гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF), хемокина
макрофагального происхождения (MDC), макрофагального
воспалительного белка-1 альфа (М1Р-1а), макрофагального воспалительного белка-1 бета (М1Р-1р), фактора некроза опухолей-альфа (TNF-a), IL-10, моноцитарного хемотаксического белка-1 (МСР-1) и RANTES (регулируемые после активации нормальные экспрессируемые и секретируемые Т клетки), используя
стимулированные липополисахаридом челевеческие мононуклеарные клетки периферической крови (hPBMCs), полученные у 2-6 доноров.
Соединение формулы I ингибировали продукцию (в порядке силы действия) TNF-a (1С5о=0,034 мкМ) , > IL-1 (3 (1С5о=0,054 мкМ) > IL-6 (1С5о=0,ОбО мкМ) > MDC (1С5о=0,062 мкМ) > MIP-1 (1С5о=0,30 мкМ) > GM-CSF (1С5о=0,95 мкМ) > IL-8 (1С5о> Ю мкМ) > М1Р-1(3 (1С5о> 10 мкМ) (таблица 12). Соединение формулы I также усиливало продукцию IL-10, МСР-1 и RANTES при среднем процентном увеличении в отношении контрольных величин соответственно 4 8 0%, 236% и 131% при концентрации 0,1 мкМ.
ТАБЛИЦА 12
Соединение формулы I продемонстрировало высокую ингибиторную активность в анализе in vitro инвазии сосудистых эндотелиальных клеток пупочного канатика человека (HUVEC). Соединение формулы I сильно ингибировало инвазию, вызванную фактором роста сосудистого эндотелия (VEGF), основным фактором роста фибробластов (bFGF) и фактором роста гепатоцитов (HGF), слабо ингибировало вызванное VEGF и bFGF образование и миграцию трубки HUVEC и или усиливало, или не ингибировало пролиферацию HUVEC, вызванную фактором роста. Величина IC50 для ингибирования вызванной VEGF инвазии HUVEC составила 0,29 нМ. Величина IC50 для ингибирования вызванной bFGF инвазии HUVEC составила 5,5 нМ. Величина IC50 для ингибирования вызванной HGF инвазии HUVEC составила 110 нМ. Соединение формулы I ингибировало вызванную VEGF и bFGF миграцию соответственно на 38% и 28% при концентрации 1 мкМ.
6.12 КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ
Ниже описана предстоящая фаза 1а/lb клинического исследования для определения безопасности, переносимости, фармакокинетики и эффективности соединения формулы I при
пероральном введении индивидам с распространенными солидными опухолями, неходжкинской лимфомой или множественной миеломой. В исследовании предстоит определить непереносимую дозу (NTD), максимальную переносимую дозу (MTD) и рекомендуемую дозу для 2-ой фазы (RP2D). Будет оценен эффект соединения на биомаркеры ангиогенеза в биоптатах опухоли до и после лечения. Структура исследования
Исследование структурируется как исследование фазы 1а/lb, состоящей из двух частей: увеличение дозы (часть А) и применение указанной дозы у большего числа включенных в испытание индивидов (часть В). В части А индивиды получат одну и множество возрастающих доз соединения формулы I для определения фармакокинетики (РК) и идентификации максимальной переносимой дозы (MTD) и рекомендуемой дозы для 2-ой фазы исследования (RP2D). Стандартная схема увеличения дозы (3+3) (Simon et al., 1997) будет использована для идентификации исходной токсичности. Первоначальные когорты из трех лиц будут получать соединение формулы I (0,5 мг один раз в день) с увеличениями дозы на 100% до первого случая токсичности 3 степени или выше, подозреваемого как вызванного применением лекарственного средства в первом цикле, и в этой точке конкретная когорта будет расширена до общего числа шести индивидов. Эта стандартная схема увеличения дозы будет начата для установления непереносимой дозы (NTD) и MTD. Оценка безопасности может также проводиться с меньшими прибавками дозы и у дополнительных индивидов внутри когорты, получающей данную дозу. В части А лечение и оценка будут проводиться приблизительно у 2 0-4 0 индивидов; однако общее число индивидов в части А зависит от числа дозовых когорт, требуемых для установления MTD. Доза будет считаться NTD, если у 2 или более из б оцениваемых лиц в когорте проявится связанная с лекарственным средством ограничивающая дозу токсичность (DLT) в течение 1-го цикла. После установления NTD, увеличение дозы будет прекращено. MTD определяется как последний уровень дозы ниже NTD при 0 или 1 из б оцениваемых индивидов, у которых проявилась DLT во время 1-го цикла. Для более точного
определения MTD и RP2D может потребоваться промежуточная доза (т.е., доза между NTD и последним уровнем дозы перед NTD) или дополнительные индивиды внутри когорты любой дозы.
В части В индивиды могут начать прием на уровне MTD и/или более низком уровне дозы на основании безопасности, данных РК и/или PD (фазовой дозы) части А. Лечение и оценка безопасности и противоопухолевой активности будет проводиться приблизительно у 100 индивидов (до 20 на когорту), стратифицированных по типу опухоли после каждых двух циклов лечения. Будут также определены соответствующие доза, дозы или схема. Во время Стадии В данные по безопасности будут при целесообразности регулярно анализироваться в отношении возможности продолжения исследования.
Популяция исследования
В исследование будут включены мужчины и женщины в возрасте 18 лет или старше с распространенными солидными опухолями (ST), неходжкинской лимфомой (NHL), множественной миеломой (ММ) или с распространенными неоперабельными солидными опухолями, включая индивидов, у которых отмечалось прогрессирование заболевания при стандартном лечении (или неспособность его переносить), или для которых не существует стандартное лечение. Выбранные типы опухолей включают метастатический рак молочной железы (тВС), мультиформную глиобластому (GBM), гепатоцеллюлярную карциному (НСС), диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (DLBCL) и множественную миелому (ММ).
Введение и длителвноств исследования
В течение первого цикла, только в части А, каждому индивиду будет вводиться однократная суточная доза соединения формулы I в 1-ый день с последующим 48-часовым периодом наблюдения и определения РК показателей, после чего будет следовать перерыв введения в течение 28 дней (1-ый цикл = 30 дней) . В последующих циклах части А индивидов лечат в 2 8-дневных циклах при непрерывном введении с 1-го дня по 28-ой день. Соединение формулы I будет вводиться один или два раза в день в дозе 0, 1, 0, 5, 1, 2, 4, 5, 7, 5, 10, 20, 25 или 50 мг в первоначальной дозе. Доза может составлять 0,1, 0,5, 1, 2, 4,
5, 7,5, 10 мг, вводимую один раз в день. Доза может составлять 50, 25 или 10 мг, вводимую два раза в день. Во время лечения доза может подбираться с ее повышением или понижением относительно начальной дозы. Как описано выше, при необходимости лекарственное средство может вводиться циклическим образом.
В части В индивидам непрерывно вводят лекарственное средство в течение 28 дней от начала введения - 48-часовой период сбора РК данных после введения первоначальной одной дозы отсутствует.
Лечение будет прекращено, если будут свидетельства прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или решение индивида/врача его прекратить. Индивиды могут продолжать прием соединения без прерывания в течение столь длительного периода, пока, по мнению исследователя, оно оказывает у них благоприятное действие.
Ожидается, что включение индивидов в исследование произойдет в течение приблизительно 24 месяцев. Ожидается, что завершение активного лечения и наблюдение индивидов займет еще З-б месяцев.
Схемы лечения в рамках исследования
Компания Celgene Corporation обеспечит поставку соединения формулы I (НС1) в виде капсул по 0,1 мг, 0,5 мг, 1 мг и 3 мг для перорального введения. Соединение будет упаковано во флаконы внутрь коробок, содержащих лекарственное средство на 2 8 дней.
В части А (фаза увеличения дозы), уровень начальной дозы будет составлять 0,5 мг один раз в день после однократной РК дозы. После введения первой дозы последнему индивиду в любой когорте, индивидов наблюдают в течение по меньшей мере 30 дней перед тем как когорте может начаться введение следующей, более высокой определенной протоколом дозы. Увеличение дозы у одного индивида не разрешается до тех пор, пока это не будет санкционировано Комитетом по анализу безопасности (SRC), который будет состоять из главного исследователя и медицинского контролера от компании Celgene.
В части В индивиды могут получать соединение формулы I в MTD и/или на более низком уровне дозы на основании безопасности, оценках РК и PD в части А. Безопасность и противоопухолевые эффекты будут оцениваться приблизительно у 100 лиц (предварительно выбранных типах опухолей в группах, включающих до 2 0 индивидов).
Обзор оценок эффективности
Оценка эффективности лечения будет оцениваться после каждых 2 циклов. Первичным показателем эффективности является реакция опухоли на лечение. Реакция опухоли на лечение будет основана на Критериях оценки эффективности лечения при солидных опухолях (RECIST 1.1), Критериях международной рабочей группы
(IWC) для NHL, Международных стандартных критериях эффективности лечения для Множественной миеломы (IURC)
(Приложение А, Раздел 18.1) или Оценке эффективности лечения рабочей группы по нейроонкологии (RANO) для GBM.
Вторичные исследуемые конечные точки включают измерения биомаркеров в крови и опухоли, патогистологические показатели эффективности лечения и корреляции с фармакогеномными данными. Будут также исследованы дополнительные показатели эффективности
(например, функциональный статус по критериям ECOG (Восточной Кооперативной Онкологической группы), исходы по данным PET) ; кроме того, изменения гиповаскуляризации будут измеряться константой передачи объема (Ktrans) и первоначальной AUG (IAUC)
(площадью под кривой при увеличении дозы) с использованием DCE-MRI (динамической магнитно-резонансной визуализации с контрастным усилением).
Обзор оценок безопасности
Показателями безопасности для настоящего исследования являются побочные явления, клинические лабораторные показатели, ЭКГ в 12 отведениях (центрально анализируемая), оценки LVEF (фракции изгнания левого желудочка), физикальные исследования и показатели жизненно важных функций.
Обзор фармакокинетических оценок
РК профили соединения формулы I и его метаболитов будут определяться в серийных образцах крови и мочи во время первого
цикла лечения. При возможности, они будут коррелироваться с фармакодинамическими (PD) сходами.
Приведенные выше примеры представлены для обеспечения специалистов в данной области полным описанием того, как использовать заявленные варианты осуществления и не предназначены для ограничения описанного в настоящей заявке объема изобретения. Предполагается, что модификации, которые очевидны для специалистов в данной области, входят в пределы объема следующей формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, приведенные в описании, включены в него путем ссылки как если бы каждая публикация, патент или патентная заявка специально и индивидуально были указаны как включенные в настоящее описание путем ссылки.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение терапевтически эффективного количества 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона, который имеет следующую структуру:
.К. .N"
или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или ведения неходжкинской лимфомы, где лекарственное средство пригодно для введения нуждающемуся в таком лечении или ведении пациенту и неходжкинская лимфома является диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой.
2. Применение по п.1, где диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома является активированного В-клеточного фенотипа или зародышевых центров В-клеточного фенотипа.
3. Применение по п.1, где диффузная крупноклеточная В-
клеточная лимфома характеризуется экспрессией одного или
нескольких биомаркеров, сверхэкспрессированных в клеточных
линиях RIVA, U2 932, TMD8 или OCI-LylO.
4. Применение по п.1, где неходжкинская лимфома является рецидивирующей или рефракторной.
5. Применение по п.1, где неходжкинская лимфома является устойчивой к медикаментозной терапии.
6. Применение по любому из п.п. 1-5, где соединение представляет собой гидрохлорид 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона.
7. Способ лечения или ведения неходжкинской лимфомы у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или ведении терапевтически эффективного количества 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-диона, имеющего следующую структуру:
4.
или его фармацевтически приемлемой соли, где неходжкинская лимфома является диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой.
8. Способ по п. 7, где идентификация пациента, имеющего неходжкинскую лимфому, чувствительную к лечению 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом или его солью, включает характеристику фенотипа неходжкинской лимфомы пациента как активированного В-клеточного подтипа.
9. Способ по п.8, где идентификация фенотипа неходжкинской лимфомы включает получение биологического образца у пациента, имеющего лимфому.
10. Способ по п. 9, где биологический образец представляет собой биоптат лимфоузла, биоптат костного мозга или образец опухолевых клеток периферической крови.
11. Способ по п.7, где идентификация пациента, имеющего неходжкинскую лимфому, чувствительную к лечению 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом или его солью включает идентификацию гена, связанного с активированным В-клеточным фенотипом.
12. Способ по п.11, где ген, связанный с активированным В-клеточным фенотипом, выбран из группы, состоящей из IRF4/MUM1, FOXP1, SPIB, CARD11 и BLIMP/PDRM1.
13. Способ по п.7, где идентификация пациента, имеющего неходжкинскую лимфому, чувствительную к лечению 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дионом или его солью включает измерение уровня активности NF-кВ В биологическом образце, полученном у пациента.
14. Способ по п.13, где биологический образец представляет собой биоптат лимфоузла, биоптат костного мозга или образец опухолевых клеток периферической крови.
15. Способ по п.8, где характеристика фенотипа
неходжкинской лимфомы пациента как активированного В-клеточного
подтипа, включает измерение одного или нескольких из следующих показателей:
(i) сверхэкспрессия SPIB, специфического для гематопоэза
семейства факторов транскрипции Ets, требуемых для выживания
клеток активированного В-клеточного подтипа;
(ii) более высокая конститутивная экспрессия IRF4/MUM1,
чем в клетках подтипа GCB;
(iii) более высокая конститутивная экспрессия F0XP1,
стимулированная трисомией 3;
(iv) более высокая конститутивная экспрессия Blimpl, т.е., PRDM1;
(v) более высокая конститутивная экспрессия гена CARD11; и
(vi) повышенный уровень активности NF-кВ относительно клеток DLBCL не активированного В-клеточного подтипа.
16. Способ по любому из пп.7-15, дополнительно включающее введение терапевтически эффективного количества одного или нескольких дополнительных активных средств.
17. Способ по п.16, где дополнительное активное средство выбрано из группы, состоящей из алкилирующего агента, аналога аденозина, глюкокортикоида, ингибитора киназы, ингибитора SYK, ингибитора PDE3, ингибитора PDE7, доксорубицина, хлорамбуцила, винкристина, бендамустина, форсколина и ритуксимаба.
18. Способ по любому из пп.7-17, где 3-(5-амино-2-метил-4-
оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,б-дион или его
фармацевтически приемлемая соль предназначен для введения в
количестве от примерно 0,5 до примерно 50 мг в день; или от
примерно 0,5 до примерно 5 мг в день; или примерно 0,5, 1, 2,
4, 5, 10, 15, 20, 25 или 50 мг в день.
19. Способ по п.18, где соединение предназначено для перорального введения в капсуле или таблетке.
20. Способ по любому из пп.7-19, где диффузная
крупноклеточная В-клеточная лимфома является рецидивирующей,
рефракторной или устойчивой к обычному лечению.
21. Способ по любому из пп.7-2 0, где соединение вводится в
течение 21 дня с последующим семидневным перерывом в 28-дневном
цикле.
По доверенности
198958
Эффект активности р65 NFKB В клетках U2932 (п=2)
Ж J1
с/ о с?*
ФИГ.1А
о ю
Эффект активности р50 NFKB В клетках U2932 (п=2)
о о I со
го I
О О I
н О
^ ^ ^ ^
"^ ч <2> кО к <2> к ^>
^ ^° к*(r) "Г Ч# 0./ /
^ к#- #
о° о° о°
ФИГ.1В
Эффект активности р65 NFKB В клетках NCI-Ly10 (п=2)
Эффект активности р50 NFKB В клетках NCI-Ly10 (п=2)
ФИГ.Ю
Соединение формулы I (мМ)
Соединение формулы I (мМ)
ФИГ.З
Концентрация (мкМ)
-О-Носитель
Дни после начала лечения (День 1 = начало лечения)
siCRBN
¦~Л~~ S! Контроль
Соединение формулы I (мМ)
Контрольная siPHK
ФИГ.9В
ФИГ.ЭР
Соединение формулы I (мМ)
ФИГ.10
KltKKKKE
Соединение формулы I (мкМ)
0.00001 0.0001 0.001 0,0'
Контрольная siPHK siPHK CRBN
Леналидомид (мкМ) - - 0.1 1.0 10
Соединение
формулы I (мкМ) " " " " " 1 д
1 % (c)2 " + + + + +
Леналидомид (мкМ) - - 0.1 1.0 10 Соединение
формулы I (мкМ)'
1 % О2 ~ ~ь + н- н~ -f-
Леналидомид (мкМ) " " 0.11.0 10 -
Соединение
формулы I (мкМ) " 0.1 1.0 10
1 ^/о О2 ~ + + + + + + +
HIF-1oc
Актин
ФИГ.12Р
Леналидомид (мкМ) - - 0.1 1.0 10
Соединение _ _ _ _ .At
формулы I (мкМ) '
1 (r)/о О2 " + + + + +
Леналидомид (мкМ) - ~ 0.1 1.0 10
Соединение _ _ _ _ ,
формулы I (мкМ) '
1 О2 " "Ь" "Ь"
Клетки молочной железы ZR-75-1
10 мкМ Соединения формулы I 100 мкМ Соединения формулы I
ФИГ.13В
1800
Носитель: НРМС
Соединение формулы I, 0,3 мг/кг один раз в день
(tm)У?__ Соединение формулы I, 3 мг/кг один раз в день
Соединение формулы I, 30 мг/кг один раз в день
-О- Рапамицин, 4 мг/кг 3 раза в день
1400 § 1200
CD Ю
I 1000
800 600 о/ /о
19.9% 58.2%
-93.5%
1\3
15 20 25 30 35 40
Дни после инокуляции опухолевых клеток
ФИГ.14
ОТЧЕТ О ПАТЕНТНОМ ПОИСКЕ
(статья 15(3) ЕАПК и правило 42 Патентной инструкции к ЕАПК)
Номер евразийской заявки: 201691939
Дата подачи:
09 марта 2012 (09.03.2012) Дата испрашиваемого приоритета: 11 марта 2011(11.03.2011)
Название изобретения: Способ лечения рака с использованием 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пипе-ридин-2,6-диона
Заявитель:
СЕЛДЖИН КОРПОРЕЙШН
Некоторые пункты формулы не подлежат поиску (см. раздел I дополнительного листа) 1 I Единство изобретения не соблюдено (см. раздел II дополнительного листа)
А. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕДМЕТА ИЗОБРЕТЕНИЯ:
G01N33/53 (2006.0J) A61P35/00 (2006.01) A61К31/498 (2006.01)
Согласно международной патентной классификации (МПК)
Б. ОБЛАСТЬ ПОИСКА:
Минимум просмотренной документации (система классификации и индексы МПК) А61К 31/495, 31/395, 31/33, 31/00, G01N 33/53, 33/50, 33/00, А61Р 35/00, А61К 31/498
Другая проверенная документация в той мере, в какой она включена в область поиска:
В. ДОКУМЕНТЫ, СЧИТАЮЩИЕСЯ РЕЛЕВАНТНЫМИ
Категория*
Ссылки на документы с указанием, где это возможно, релевантных частей
Относится к пункту №
WO 2008/039489 А2 (CELGENE CORPORATION et al.) 03.04.2008,
реферат, с. 7, строка 30, с. 14, строки 17-25, с. 15, строки 13-23, с. 22, строки 21-31, с. 23, строки 6, 22, с. 31, строка 27 - с. 32, строка 25, с. 51 -52, соединение 5.17
1, 7, 8, 16,17, 18,19, 21
4, 5, 9, 10, 20 2, 3, 6, 11-15
ЕА 004107 В1 (АЙДЕК ФАРМАЦЕВТИКАЛС КОРПОРЭЙШН) 25.12.2003, кол. 2, последний абзац - кол. 3, абзац 1
4, 5, 20
FARJNHA Pedro et al. Analysis of multiple biomarkers shows that lymphoma-associated macrophaj (LAM) content is an independent predictor of survival in follicular lymphoma (FL). Blood, 2005, vc 106, no. 6, pp. 2169-2174, реферат, табл. 1, параграф "Design and Methods"
9, 10
| | последующие документы указаны в продолжении графы В
|j данные о патентах-аналогах указаны в приложении
* Особые категории ссылочных документов:
"А" документ, определяющий общий уровень техники
"Е" более ранний документ, но опубликованный на дату подачи евразийской заявки или после нее
"О" документ, относящийся к устному раскрытию, экспонированию и т.д.
"Р" документ, опубликованный до даты подачи евразийской
заявки, но после даты испрашиваемого приоритета "D" документ, приведенный в евразийской заявке
"Т" более поздний документ, опубликованный после даты приоритета и приведенный для понимания изобретения
"X" документ, имеющий наиболее близкое отношение к предмету
поиска, порочащий новизну или изобретательский уровень,
взятый в отдельности "Y" документ, имеющий наиболее близкое отно
поиска, порочащий изобретательский уровень в сочетании с
другими документами той же категории " &" документ, являющийся патентом-аналогом "L" документ, приведенный в других целях
Дата действительного завершения патентного поиска:
03 февраля 2017 (03.02.2017)
Наименование и адрес Международного поискового органа: Федеральный институт промышленной собственности
РФ, 125993,Москва, Г-59, ГСП-3, Бережковская наб., 30-1. Факс: 243-3337, телетайп: 114818 ПОДАЧА
Уполномоченное лицо :
^^у^^^ М. Белугин Телефон № (495) 531-6481
(19)
(19)
(19)
(19)
(19)
124
124
125
125
2/24
2/24
2/24
2/24
2/24
2/24
ФИГ.2
ФИГ.2
ФИГ.4
ФИГ.4
ФИГ.5А
ФИГ.5А
7/24
ФИГ.6
9/24
ФИГ.6
ФИГ.7С
ФИГ.7С
11/24
11/24
13/24
13/24
15/24
15/24
17/24
17/24
17/24
17/24
17/24
20/24
20/24
20/24
20/24
20/24
23/24
23/24
23/24
23/24
23/24
23/24