(57) Реферат / Формула:
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения рака и способу ее получения. Изобретение также относится к введению фармацевтической композиции пациенту в соответствии с прерывистым режимом дозирования.
Евразийское (21) 201691918 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.02.28
(22) Дата подачи заявки 2015.03.26
(51) Int. Cl.
A61K 9/14 (2006.01) A61K 9/20 (2006.01) C12Q1/68 (2006.01) A61K9/28 (2006.01)
(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ ИНГИБИТОРА КИНАЗ СЕМЕЙСТВА RAF, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
(31) 61/970,595; 62/048,527; 162/2015; 36.046
(32) 2014.03.26; 2014.09.10; 2015.03.25;
2015.03.25
(33) US; US; PK; UY
(86) PCT/US2015/022792
(87) WO 2015/148828 2015.10.01
(71) Заявитель:
МИЛЛЕННИУМ
ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Брейк Рейчел Л., Бозон Вивиана, Чоу Чинг-куо Дз., Динунцио Джеймс К., Гелвин Кэтрин М., Каннан Каруппиах (US), Кодоно Юки (JP), Сюй Циньли
(US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения рака и способу ее получения. Изобретение также относится к введению фармацевтической композиции пациенту в соответствии с прерывистым режимом дозирования.
2420-537665ЕА/052
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ ИНГИБИТОРА КИНАЗ СЕМЕЙСТВА RAF, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка заявляет приоритет по предварительной заявке на патент США № 61/970595, поданной 26 марта 2014 г., и предварительной заявке на патент США № 62/048527, поданной 10 сентября 2014 г., которые включены в данный документ посредством ссылки. ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
[0002] В данную заявку включен перечень
последовательностей, который подан в формате, пригодном для чтения в электронном виде. Электронный файл перечня последовательностей, который был создан 19 марта 2015 г., имеет название "sequencelisting.txt" и размер 21 Кбайт. Полное содержание перечня последовательностей в электронном файле sequencelisting.txt включено в данный документ посредством данной ссылки.
[0003] Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим ингибитор киназ семейства Raf, (Я)-2-(1-( б-амино-5-хлорпиримидин-4-карбоксамидо)этил)-N-(5-хлор-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)тиазол-5-карбоксамид (соединение 1) или его фармацевтически приемлемую соль, и способам их получения. Настоящее изобретение также относится к способам лечения рака, включающим введение таких композиций пациенту в соответствии с прерывистым режимом дозирования, и использованию таких композиций для производства лекарственных препаратов.
[0004] Соединение 1 имеет следующую химическую структуру
(А) :
(А)
[0005] Соединение 1 является потенциальным
низкомолекулярным ингибитором киназ семейства Raf II класса,
который разработан для лечения солидных опухолей, в том числе
местно-распространенной, метастатической и/или нерезектабельной
меланомы и рака с мутациями BRAF и NRAS. Киназы RAF (A-RAF, BRAF
и C-RAF) являются ключевыми компонентами сигнального пути
митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК), который контролирует
пролиферацию и выживаемость клеток.
(DownwardJ.NatureReviews.Cancer2 0 03;3(1) :11-
22;WellbrockC,etal.NatureReviewsMolecularCellBiology2004;5(11):8
75-85). Сигнальный путь киназы MAP (МАРК) представляет собой
центральный путь трансдукции сигнала, который нарушен при
большом количестве нарушений развития. Сигнальный путь МАРК,
который состоит из RAS, RAF, МАРК или внеклеточной сигнал-
регулируемой киназы (МЕК) и внеклеточной сигнал-регулируемой
киназы (ERK), объединяет сигналы от рецепторов на поверхности
клетки, в том числе от рецепторных тирозинкиназ, связанных с
раком, таких как рецептор эпидермального фактора роста, рецептор
фактора эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) и рецептор
фактор роста эндотелия сосудов
(AvruchJ.,BiochimBiophysActa2007; 1773(8) :1150-60) . Генетические
изменения в сигнальном пути МАРК являются одними из наиболее
распространенных при раке у человека. До 60% меланом содержат
мутации BRAF (DaviesH.,etal.Nature2002;417(6892):949-54), a
мутации KRAS обнаруживают в около 60%, 30% и 15% случаев
опухолей поджелудочной железы, толстой кишки и легкого,
соответственно(VakianiE,etal.JPathol2011;223(2) :219-29) . Мутации
BRAF также обнаруживают в 4 0% случаев папиллярного или
анапластического рака щитовидной железы
(KimuraET,etal.CancerRes2003;63(7):1454-7) и в небольшом количестве случаев опухолей нескольких других типов
(VakianiE, etal. ) . Большинство описанных мутаций BRAF
представляют собой замену глутаминовой кислоты на валин в положении 600 (мутация V600E). Мутация V600E в BRAF конститутивно активирует BRAF и дальнейшую трансдукцию сигнала в сигнальном пути МАРК (DaviesH.,etal.).
[0006] Соединение 1 представляет собой ингибитор киназ Raf дикого типа и мутантных киназ Raf, и в данный момент происходит его клиническое исследование I фазы у пациентов с рецидивирующими или резистентными солидными опухолями за которым следует фаза увеличения числа пациентов, страдающих от рака с мутациями BRAF и NRAS. Соединение 1, его получение и использование при лечении заболеваний, опосредованных Raf, раскрыты в W0 2009/006389, поданной 3 0 июня 2 008 г. Дополнительно, WO 2013/144923 раскрывает способы лечения меланомы, не характеризующейся мутацией V600E в BRAF, у пациентов, включающие введение ингибитора Raf и ингибитора МЕК. Указанные выше патентные заявки включены в данный документ посредством ссылки.
[0007] Успешное использование соединения 1 немного
затруднено вследствие его физических характеристик, в частности
его биодоступности. Например, соединение 1 характеризуется
низкой растворимостью в воде и средним значением log р. Оба эти
параметра отрицательно влияют на биодоступность при пероральном
введении. Улучшение физических характеристик соединения 1 могло
бы увеличить пользу от лечения. Следовательно, целью настоящего
изобретения является предложить фармацевтическую композицию,
содержащую соединение 1, которая являются стабильной и
характеризуется быстрым растворением и повышенной
биодоступностью при пероральном введении. Кроме того полагают, что эффективность соединения 1 коррелирует со временем его воздействия. Следовательно, желательно иметь возможность вводить соединение 1 в максимально возможной дозе, т.е. в максимально возможной дозе, при которой наблюдается приемлемый профиль побочного действия. Режим дозирования, при котором увеличивается время воздействия, посредством этого давал бы значительную пользу при лечении пациентов соединением 1. Например, режим дозирования по настоящему изобретению приводит к эффективному лечению рака, такого как рак с мутациями NRAS и BRAF.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0008] В настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, описанные в данном документе, с превосходными
свойствами, включающими быстрое растворение и повышенную биодоступность при пероральном введении. В данном изобретении также предложены способы получения указанных фармацевтических композиций. Кроме того, в настоящем изобретении предложен прерывистый режим введения для улучшения лечения рака. Соответственно, настоящее изобретение относится к следующему:
1) Фармацевтической композиции, содержащей (1) экструдат,
представляющий собой твердую дисперсию, содержащий соединение 1,
и (2) одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных
веществ.
2) Способу получения фармацевтической композиции,
включающий следующие стадии:
(i) экструзию смеси соединения 1 или его фармацевтически
приемлемой соли и сополимера винилпирролидинона и винилацетата,
чтобы получить экструдат, представляющий собой твердую
дисперсию;
(ii) смешивание полученного экструдата, представляющего
собой твердую дисперсию, с одним или более фармацевтически
приемлемыми вспомогательными веществами.
3) Способу лечения рака с мутациями NRAS или BRAF у
пациента, которому необходимо такое лечение, включающему
введение пациенту эффективного количества фармацевтической
композиции, содержащей соединение 1 или его фармацевтически
приемлемую соль и одно или более фармацевтически приемлемых
вспомогательных веществ, в соответствии с прерывистым режимом
дозирования, причем режим дозирования включает введение
композиции раз или два раза в неделю, а общее количество
композиции, вводимое каждую неделю, составляет от около 4 00 мг
до около 1000 мг.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0009] Фиг. 1А представляет собой блок-схему, иллюстрирующую типичный процесс получения фармацевтических композиций по данному изобретению, соответствующих таблеткам, полученным согласно примерам 1, 2 или 3.
[0010] Фиг. 1В представляет собой блок-схему, иллюстрирующую типичный процесс получения фармацевтических
композиций по данному изобретению, соответствующих таблеткам, полученным согласно примерам 1, 4, 5 и б.
[ООН] Фиг. 2 представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму (ПРД) таблеток и капсул, содержащих соединение 1, и исходных компонентов, используемых при производстве образцов для исследования на животных и испытаний стабильности.
[0012] Фиг. 3 представляет собой кривую растворения для композиций по данному изобретению, используемых в доклинических исследованиях биодоступности (пример б) . Ромб=таблетка; квадрат=капсула.
[0013] Фиг. 4 представляет собой график, который иллюстрирует кривую "концентрация в плазме - время" для составов, содержащих соединение 1, полученных с помощью экструзии горячего расплава (ЭГР) и распылительной сушки (PC) в форме таблеток (табл.) и капсул (кап.) из примера б.
[0014] Фиг. 5 представляет собой график, который иллюстрирует различие в содержаниях действующего вещества в зависимости от способа предварительного смешивания (смешивание в пакете в сравнении со смешиванием с большим усилием сдвига) (пример 7).
[0015] Фиг. б представляет собой дифрактограмму ПРД экструдата, представляющего собой твердую дисперсию, содержащий соединение 1 и коповидон, полученного в соответствии с примером 1, методикой 2.
[0016] Фиг. 7А представляет собой хроматограмму ВЭЖХ экструдата, представляющего собой твердую дисперсию, содержащий соединение 1 и коповидон, полученного в соответствии с примером 1, методикой 2.
[0017] Фиг. 7В представляет собой хроматограмму ВЭЖХ экструдата, представляющего собой твердую дисперсию, содержащий соединение 1, полученного в соответствии с примером 1, методикой 2 .
[0018] Фиг. 8 представляет типичную дифрактограмму ПРД кристаллического соединения 1.
[0019] В настоящем изобретении предложен способ получения фармацевтической композиции с повышенным всасыванием. Соединение
1 характеризуется низкой растворимостью ( < 1 мг/мл) и средним log р (3,63), следовательно, биодоступность соединения 1 ограничена его растворимостью. Нами было обнаружено, что растворимость соединения 1 можно увеличить, получая аморфные твердые дисперсии с использованием экструзии горячего расплава. Согласно способу настоящего изобретения из соединения 1 возможно получить состав, который характеризуется высокой скоростью растворения и высокой биодоступностью при пероральном введении лекарственного средства. Кроме того, экструдат, представляющий собой твердую дисперсию, по настоящему изобретению обладает превосходной стабильностью при комнатной температуре.
[0020] Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обладает превосходным действием, как лекарственный препарат для лечения рака с мутациями NRAS и/или BRAF. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить перорально, что безопасно для пациента.
[0021] В настоящем изобретении предложен способ лечения рака у пациента, который связан с мутацией NRAS или BRAF, путем прерывистого введения фармацевтической композиции, как описано в данном документе, при этом прерывистый режим дозирования представляет собой введение один раз в неделю, а количество, вводимое каждую неделю, составляет от около 4 00 мг до около 1000 мг. Прерывистый режим дозирования обеспечивает более высокую разовую дозу, которая позволяет получать более высокие концентрации соединения 1 и более высокую степень ингибирования сигнального пути за промежуток времени между введениями доз без изменения общей плотности дозы.
[0022] Не будучи связанными какой-либо теорией, полагают, что большая клиническая польза, даваемая фармацевтическими композициями, описанными в данном документе, является следствием улучшенной биодоступности и более длительного воздействия соединения 1.
Определения:
[0023] При использовании в данном документе, термин "соединение 1" означает соединение (Я)-2-(1-(б-амино-5-хлорпиримидин-4-карбоксамидо)этил)-N-(5-хлор-4
(трифторметил)пиридин-2-ил)тиазол-5-карбоксамид. Дополнительные химические названия для соединения 1 представляют собой б-амино-5-хлор-N- [ (1R)-1-[5-[[[5-хлор-4-(трифторметил)-2-
пиридинил]амино]карбонил]-2-тиазоли]этил]-4-пиримидинкарбоксамид и б-амино-5-хлор-N- [(lR)-l-(5-{[5-хлор-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбамоил}-1,З-тиазол-2-ил)этил]пиримидин-4-карбоксамид. Химическая структура соединения 1 представляет собой:
<
[0024] При использовании в данном документе, "эффективное количество" означает количество терапевтического средства (например, композиции изобретения), которое является (1) достаточным при соответствующем введении пациенту (а) для вызывания заметного уменьшения тяжести расстройства или болезненного состояния, подлежащего лечению; (Ь) для улучшения или ослабления симптомов заболевания или расстройства у пациента; или (с) для замедления или предотвращения развития или иного рода стабилизации или продления стабилизации расстройства или болезненного состояния, подлежащего лечению (например, предотвращения дальнейшего роста раковой опухоли); и (2) равным или меньше максимально переносимой дозы (МПД). В любой форме или композиции клинически эффективное количество может быть выражено как количество терапевтического средства на ППТ (площадь поверхности тела) пациента, например в мг/м2.
[0025] При использовании в данном документе, "пациент" означает человека, у которого диагностировано, наблюдаются симптомы или другим образом проявляется поражение заболеванием, расстройством или патологическим состоянием.
[0026] При использовании в данном документе, иллюстративные термины "включать", "такие как", "например" и тому подобное (и их варианты, например, "включает" и "включая", "примеры") подразумеваются неограничивающими, если не указано иное. То
есть, если явно не указано иное, подразумевается, что такие термины заключают в себе "но не ограничиваясь этим", например, "включая" означает включая, но не ограничиваясь этим.
[0027] Термины "около" и "около", при использовании в настоящем документе, используются взаимозаменяемо; следует понимать, что они, как правило, относятся к интервалу чисел вблизи данного числа, а также ко всем числам в указанном интервале чисел (например, "около 5-15" означает "от около 5 до около 15", если не указано иное) . Кроме того, следует понимать, что все численные интервалы в данном документе включают каждое целое число в пределах интервала.
[0028] "Кросповидон" представляет собой поперечно сшитый гомополимер винилпирролидона (ВП) . Одна марка кросповидона представляет собой Polyplasdone(r) XL-10.
[0029] Термин "сополимер винилпирролидинона и винилацетата" означает полимер, состоящий из винилпирролидона и винилацетата. Названия и сокращения для сополимера винилпирролидинона и винилацетата включают, но не ограничиваясь ими, коповидон, коповидонум, кополивидон, сополимер ПВП/ВА. Коповидон представляет собой сополимер винилпирролидинона и винилацетата, состоящий из б частей винилпирролидона и 4 частей винилацетата, например CAS 2 5086-89-9. Примеры коммерческих продуктов коповидона представляют собой Kollidon(r) VA 64 и мелкий Kollidon(r) 64. Другим примером является "Plasdone S-бЗО", статистический сополимер N- винилпирролидинона и винилацетата в соотношении 60:40.
[0030] "Eudragit(r)" представляет собой анионный сополимер на основе метакриловой кислоты и метилметакрилата.
[0031] "ГПМЦАС" относится к ацетату-сукцинату
гидроксипропилметилцеллюлозы (гипромеллозы), полимеру,
содержащему ацетильную и сукцинильную группы. Существуют различные типы ГПМЦАС, которые растворяются при различных рН.
[0032] "Полоксамер" представляет собой неионный трехблочный сополимер, состоящий из центральной гидрофобной цепи
полиоксипропилена (полипропиленоксида), с обоих концов которой присоединены гидрофильные цепи полиоксиэтилена.
[0033] "Масс." означает по массе. Например, 40% масс, означает, что масса вещества составляет 40% от общей массы раствора или смеси. Например, 4 0% масс, экструдата составляет 3400 г (1360 г соединения 1+2040 г коповидона) от композиции с общей массой 8500 г.
[0034] При использовании в данном документе, термин "практически аморфный" относится к твердому веществу, практически или совсем не имеющему дальнего порядка в расположении молекул. Например, практически аморфное вещество характеризуется степенью кристалличности менее около 30% (например, степенью кристалличности менее около 25%, степенью кристалличности менее около 2 0%, степенью кристалличности менее около 15%, степенью кристалличности менее около 10%, степенью кристалличности менее около 5%, степенью кристалличности менее около 4%). Следует также отметить что, термин "практически аморфный" включает признак "аморфный", который относится к веществу, совсем не обладающему кристалличностью (0%).
[0035] При использовании в данном документе, термин "кристаллический" и родственные термины, используемые в данном документе, когда применяются для описания вещества, компонента или продукта, относятся к кристаллическому в значительной степени, что определено с помощью рентгеновской дифракции и/или рамановской микроскопии с преобразованием Фурье.
[0036] При использовании в данном документе, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к таким солям, которые с медицинской точки зрения являются подходящими для использования в контакте с тканями людей и других животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного и имеют разумное соотношение польза/риск. "Фармацевтически приемлемая соль" означает любую нетоксичную соль соединения 1, которая при введении реципиенту способна доставлять, напрямую или косвенно, соединение 1, или его активный метаболит, или его остаток.
[0037] Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в
данной области техники. Например, S. М. Berge et al. подробно
описывает фармацевтически приемлемые соли в публикации J.
Pharmaceutical Sciences, 1977, бб, 1-19, которая включена в
данный документ посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые
соли соединения 1 включают соли, полученные из подходящих
неорганических и органических кислот и оснований. Примерами
фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей присоединения
кислоты являются соли аминогруппы, образованные с
неорганическими кислотами, такими как соляная кислота,
бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и
хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как
уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная
кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая
кислота, или с помощью других методов, применяемых в данной
области техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически
приемлемые соли включают соли адипината, альгината, аскорбата,
аспартата, бензолсульфоната, бензоата, гидросульфата, бората,
бутирата, камфората, камфорсульфоната, цитрата,
циклопентилпропионата, диглюконата, додецилсульфата,
этансульфоната, формиата, фумарата, глюкогептоната,
глицерофосфата, глюконата, гемисульфата, гептаноата, гексаноата,
гидройодида, 2-гидрокси-этансульфоната, лактобионата, лактата,
лаурата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната,
метансульфоната, 2-нафталинсульфоната, никотината, нитрата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, пектината, персульфата, 3-фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, стеарата, сукцината, сульфата, тартрата, тиоцианата, п-толуолсульфоната, ундеканоата, валерианата и тому подобное. Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочного металла, щелочноземельного металла, аммония и N+(Ci-4 алкил)4. Настоящее изобретение также предусматривает кватернизацию любой основной азот-содержащей группы соединения 1. С помощью такой кватернизации могут быть получены водо- или масло-растворимые или диспергируемые продукты. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия,
лития, калия, кальция, магния и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли дополнительно включают, когда это целесообразно, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина с противоионами, такими как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат. Фармацевтические композиции
[0038] Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим ингибитор киназ семейства Raf, соединение 1, или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение включает следующие варианты реализации.
[0039] Вариант реализации изобретения [1]. Фармацевтическая композиция, содержащая (1) экструдат, представляющий собой твердую дисперсию, содержащий соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и сополимер винилпирролидинона и винилацетата, и (2) одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
[0040] Вариант реализации изобретения [2]. Фармацевтическая композиция, содержащая (1) от около 10% до около 50% масс, экструдата, представляющего собой твердую дисперсию, содержащий соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и сополимер винилпирролидинона и винилацетата, и (2) от около 50% до около 90% масс. одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, включающих наполнитель, разрыхлитель, вещество, способствующее скольжению, и смазывающее вещество.
[0041] Вариант реализации изобретения [3]. Фармацевтическая композиция, содержащая (1) от около 10% до около 50% масс, экструдата, представляющего собой твердую дисперсию, содержащий соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и сополимер винилпирролидинона и винилацетата, и (2) от около 50% до около 90% масс. одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, включающих наполнитель, разрыхлитель, вещество, способствующее скольжению, смазывающее вещество, пленкообразователь, краситель и пластификатор.
[0042] Вариант реализации изобретения [4]. Фармацевтическая композиция, содержащая (1) от около 2 0% до около 4 0% масс, экструдата, представляющего собой твердую дисперсию, содержащий
соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и сополимер винилпирролидинона и винилацетата, и (2) от около 60% до около 8 0% масс. одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, включающих наполнитель, разрыхлитель, вещество, способствующее скольжению, и смазывающее вещество.
[0043] Вариант реализации изобретения [5]. Фармацевтическая композиция, содержащая (1) от около 2 0% до около 4 0% масс, экструдата, представляющего собой твердую дисперсию, содержащий соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и сополимер винилпирролидинона и винилацетата, и (2) от около 60% до около 8 0% масс. одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, включающих наполнитель, разрыхлитель, вещество, способствующее скольжению, смазывающее вещество, пленкообразователь, краситель и пластификатор.
[0044] Вариант реализации изобретения [б]. Фармацевтическая композиция, содержащая (1) от около 4 0% до около 50% масс, экструдата, представляющего собой твердую дисперсию, содержащий соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и сополимер винилпирролидинона и винилацетата, и (2) от около 60% до около 50% масс. одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, включающих наполнитель, разрыхлитель, вещество, способствующее скольжению, и смазывающее вещество.
[0045] Вариант реализации изобретения [7]. Фармацевтическая композиция, содержащая (1) от около 4 0% до около 50% масс, экструдата, представляющего собой твердую дисперсию, содержащий соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и сополимер винилпирролидинона и винилацетата, и (2) от около 60% до около 50% масс. одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, включающих наполнитель, разрыхлитель, вещество, способствующее скольжению, смазывающее вещество, пленкообразователь, краситель и пластификатор.
[0046] Вариант реализации изобретения [8]. Фармацевтическая композиция в форме таблетки или капсулы (5 мг действующего вещества), содержащая около 10% масс. экструдата, представляющего собой твердую дисперсию, содержащий соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и сополимер
винилпирролидинона и винилацетата, и (2) около 90% масс, одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[0047] Вариант реализации изобретения [9]. Фармацевтическая композиция в форме таблетки или капсулы (20 мг) , содержащая около 2 0% масс. экструдата, представляющего собой твердую дисперсию, содержащий соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и сополимер винилпирролидинона и винилацетата, и (2) около 8 0% масс, одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[0048] Вариант реализации изобретения [10].
Фармацевтическая композиция в форме таблетки или капсулы (70 мг), содержащая около 32% масс. экструдата, представляющего собой твердую дисперсию, содержащий соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и сополимер винилпирролидинона и винилацетата, и (2) около 68% масс. одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[0049] Вариант реализации изобретения [11].
Фармацевтическая композиция в форме таблетки или капсулы (100 мг), содержащая около 40% масс. экструдата, представляющего собой твердую дисперсию, содержащий соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и сополимер винилпирролидинона и винилацетата, и (2) около 60% масс. одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[0050] Процентное содержание по массе (масс.) твердой дисперсии в фармацевтических композициях, описанных в данном документе, является важным для скорости распада композиции. В одном аспекте изобретения фармацевтическая композиция, содержащая около 4 0% масс, твердой дисперсии, продемонстрировала
быстрое растворение, достигая полного высвобождения за менее чем 10 минут.
[0051] Вариант реализации изобретения [12].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[11], отличающаяся тем, что экструдат, представляющий собой твердую дисперсию, содержит соединение 1.
[0052] Вариант реализации изобретения [13].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[11], отличающаяся тем, что экструдат, представляющий собой твердую дисперсию, содержит фармацевтически приемлемую соль соединения 1.
[0053] Вариант реализации изобретения [14].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[13], отличающаяся тем, что сополимер винилпирролидинона и винилацетата представляет собой коповидон. В одном аспекте изобретения коповидон представляет собой Kollidon(r) VA 64. В одном аспекте изобретения коповидон представляет собой мелкий Kollidon(r) 64.
[0054] Вариант реализации изобретения [15].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[14], отличающаяся тем, что экструдат, представляющий собой твердую дисперсию, является аморфным.
[0055] Аморфный характер экструдата, представляющего собой твердую дисперсию, можно обнаружить с помощью аналитических методов, включая, но не ограничиваясь ими, методы микроскопии
(сканирующую электронную микроскопию (СЭМ), микроскопию в поляризованном свете (PLM), высокотемпературную микроскопию
(ВТМ)), термические методы (дифференциальную сканирующую
калориметрию (ДСК), модулированную ДСК (МДСК)), дифракционные
методы, такие как порошковая рентгеновская дифракция (ПРД), и
спектроскопические методы (инфракрасную (ИК) спектроскопию с
преобразованием Фурье, рамановскую спектроскопию с
преобразованием Фурье, твердофазный ЯМР (ТФЯМР) и конфокальную рамановскую микроскопию (КРМ)). В одном аспекте изобретения аморфный характер экструдата, представляющего собой твердую
дисперсию, обнаружен с использованием порошковой рентгеновской дифракции (ПРД). В одном аспекте изобретения экструдат, представляющий собой твердую дисперсию, совсем не обладает кристалличностью. Фиг. б представляет собой дифрактограмму ПРД экструдата, представляющего собой твердую дисперсию, полученного в соответствии с примером 1, методикой 1. Дифрактограмма ПРД демонстрирует аморфный характер экструдата, представляющего собой твердую дисперсию.
[0056] Вариант реализации изобретения [16].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[15], отличающаяся тем, что температура стеклования (ТС) экструдата, представляющего собой твердую дисперсию, составляет от около 45 °С до около 120 °С.
[0057] Вариант реализации изобретения [17].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[1б], отличающаяся тем, что температура стеклования (ТС) экструдата, представляющего собой твердую дисперсию, составляет от около 60 °С до около 110 °С.
[0058] Вариант реализации изобретения [18].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[17],
отличающаяся тем, что экструдат, представляющий собой твердую
дисперсию, содержит менее около 3% масс. S-энантиомера 2-(1-(б-
амино-5-хлорпиримидин-4-карбоксамидо)этил)- N- (5-хлор-4-
(трифторметил)пиридин-2-ил)тиазол-5-карбоксамида.
[0059] В одном аспекте изобретения общее количество
примесей, в том числе S-энантиомера 2-(1-(б-амино-5-
хлорпиримидин-4-карбоксамидо)этил)- N- (5-хлор-4-
(трифторметил)пиридин-2-ил)тиазол-5-карбоксамида, в экструдате,
представляющем собой твердую дисперсию, составляет или менее
около 3,0% масс, или соответствует около 97,0% масс, или более
требуемого Я-энантиомера, соединения 1. В одном аспекте
изобретения общее количество S-энантиомера составляет < около
3%, < около 2,7%, < около 2,5%, < около 2,3%, < около 2,1%, <
около 1,9%, < около 1,7%, < около 1,5%, < около 1,3%, < около
1,1%, < около 0,9%, < около 0,8%, < около 0,7%, < около 0,5%, <
около 0,3%, < около 0,1%. Фиг. 7А и 7В представляют собой
хроматограммы ВЭЖХ экструдата, представляющего собой твердую дисперсию, полученного согласно способу, описанному в примере 1, методике 2. Оптимизация условий процесса экструзии снижает образование S-энантиомера.
[0060] Вариант реализации изобретения [19].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[18], отличающаяся тем, что количество соединения 1 составляет от около 3% до около 17% масс.
[0061] Вариант реализации изобретения [20].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[19], отличающаяся тем, что количество составляет от около 7% до около 17% масс.
[0062] Вариант реализации изобретения [21].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[20], отличающаяся тем, что количество соединения 1 составляет от около 8% до около 16% масс.
[0063] Вариант реализации изобретения [22].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[8] или [12]-[19], отличающаяся тем, что композиция находится в форме таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 5 мг, причем количество соединения 1 составляет около 4% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[0064] Вариант реализации изобретения [23].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[7], [9] или [12]-[21], отличающаяся тем, что композиция находится в форме таблетки или капсулы массой 2 0 мг, причем количество соединения 1 составляет около 8% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[0065] Вариант реализации изобретения [24].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[7], [10] или [12]-[21], отличающаяся тем, что композиция находится в форме таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 7 0 мг, причем количество соединения 1 составляет около 13% масс. В
одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[0066] Вариант реализации изобретения [25] .
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[7] или [11]-[21], отличающаяся тем, что композиция находится в форме таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 100 мг, причем количество соединения 1 составляет около 16% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[0067] Вариант реализации изобретения [26].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[25], отличающаяся тем, что количество сополимера винилпирролидинона и винилацетата составляет от около 5% до около 25% масс. В одном аспекте изобретения сополимер представляет собой коповидон. В одном аспекте изобретения количество коповидона составляет от около 5% до около 25% масс.
[0068] Вариант реализации изобретения [27].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[2б], отличающаяся тем, что количество сополимера винилпирролидинона и винилацетата составляет от около 12% до около 24% масс. В одном аспекте изобретения сополимер представляет собой коповидон. В одном аспекте изобретения количество коповидона составляет от около 12% до около 24% масс.
[0069] Вариант реализации изобретения [28].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[27], отличающаяся тем, что количество сополимера винилпирролидинона и винилацетата составляет от около 11% до около 24% масс. В одном аспекте изобретения сополимер представляет собой коповидон. В одном аспекте изобретения количество коповидона составляет от около 11% до около 24% масс.
[0070] Вариант реализации изобретения [29].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[8], [12]-[19], [22] или [26], отличающаяся тем, что композиция находится в форме таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 5 мг, причем количество сополимера винилпирролидинона и винилацетата составляет около 6% масс. В одном аспекте
изобретения сополимер представляет собой коповидон. В одном аспекте изобретения количество коповидона составляет около 6% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[0071] Вариант реализации изобретения [30].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[7], [9], [12]-[21], [23] или [2 6]-[28], отличающаяся тем, что композиция находится в форме таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 2 0 мг, причем количество сополимера винилпирролидинона и винилацетата составляет около 12% масс. В одном аспекте изобретения сополимер представляет собой коповидон. В одном аспекте изобретения количество коповидона составляет около 12% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[0072] Вариант реализации изобретения [31].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[7], [10], [12]-[21], [24] или [2 6]-[28], отличающаяся тем, что композиция находится в форме таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 7 0 мг, причем количество сополимера винилпирролидинона и винилацетата составляет около 19% масс. В одном аспекте изобретения сополимер представляет собой коповидон. В одном аспекте изобретения количество коповидона составляет около 19% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[0073] Вариант реализации изобретения [32].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[7], [11]-[21] или [25]-[28], отличающаяся тем, что композиция находится в форме таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 100 мг, причем количество сополимера винилпирролидинона и винилацетата составляет около 24% масс. В одном аспекте изобретения сополимер представляет собой коповидон. В одном аспекте изобретения количество коповидона составляет около 24% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой
таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[0074] Вариант реализации изобретения [33].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[32], отличающаяся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают разрыхлитель, причем разрыхлитель включает кроскармеллозу натрия. Кроскармеллоза натрия служит в качестве разрыхлителя для быстрого высвобождения. Распад является функцией типа высокоэффективного разрыхлителя и содержания твердой дисперсии в составе.
[0075] Вариант реализации изобретения [34].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[33], отличающаяся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают разрыхлитель, причем разрыхлитель включает кроскармеллозу натрия, а количество кроскармеллозы натрия составляет от около 4% до около 9% масс.
[0076] Вариант реализации изобретения [35].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[34], отличающаяся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают разрыхлитель, причем разрыхлитель включает кроскармеллозу натрия, а количество кроскармеллозы натрия составляет от около 5% до около 8% масс.
[0077] Вариант реализации изобретения [36].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[9], [12]-[23], [26]-[30] или [33]-[35], отличающаяся тем, что композиция находится в форме таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 5 мг или 2 0 мг, причем одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают разрыхлитель, при этом разрыхлитель включает кроскармеллозу натрия, а количество кроскармеллозы натрия составляет около 5% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[0078] Вариант реализации изобретения [37].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[8], [12]-[19], [22], [2 6]-[29] или [33]-[35], отличающаяся тем, что композиция
находится в форме таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 5 мг, причем одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают разрыхлитель, при этом разрыхлитель включает кроскармеллозу натрия, а количество кроскармеллозы натрия составляет около 5% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[0079] Вариант реализации изобретения [38].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[7], [9], [12]-[21], [23], [2б]-[28], [30] или [33]-[3б], отличающаяся тем, что композиция находится в форме таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 2 0 мг, причем одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают разрыхлитель, при этом разрыхлитель включает кроскармеллозу натрия, а количество кроскармеллозы натрия составляет около 5% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[0080] Вариант реализации изобретения [39].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[7], [10]-[21],
[24]-[28] или [31]-[35], отличающаяся тем, что композиция находится в форме таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 7 0 или 100 мг, причем одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают разрыхлитель, при этом разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия, а количество кроскармеллозы натрия составляет около 8% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[0081] Вариант реализации изобретения [40].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[7], [11]-[21],
[25]-[28], [32]-[35] или [39], отличающаяся тем, что композиция находится в форме таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 100 мг, причем одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают
разрыхлитель, при этом разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия, а количество кроскармеллозы натрия составляет около 8% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[0082] Вариант реализации изобретения [41].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[7], [10], [12]-[21], [24], [2б]-[28], [31], [33]-[35] или [39], отличающаяся тем, что композиция находится в форме таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 7 0 мг, причем одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают разрыхлитель, при этом разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия, а количество кроскармеллозы натрия составляет около 8% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[0083] Вариант реализации изобретения [42].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[41], отличающаяся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают вещество, способствующее скольжению, причем вещество, способствующее скольжению, включает коллоидный диоксид кремния. В одном аспекте изобретения коллоидный диоксид кремния улучшает скользящее свойство смеси состава (смешанного порошка).
[0084] Вариант реализации изобретения [43].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[42], отличающаяся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают вещество, способствующее скольжению, причем вещество, способствующее скольжению, включает коллоидный диоксид кремния, а количество коллоидного диоксида кремния составляет от около 0,5% до около б% масс.
[0085] Вариант реализации изобретения [44].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]_[43], отличающаяся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают вещество, способствующее скольжению, причем вещество, способствующее скольжению, включает
коллоидный диоксид кремния, а количество коллоидного диоксида кремния составляет от около 3% до около 6% масс.
[0086] Вариант реализации изобретения [45].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[44], отличающаяся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают вещество, способствующее скольжению, причем вещество, способствующее скольжению, включает коллоидный диоксид кремния, а количество коллоидного диоксида кремния составляет от около 3,5% до около 4,5% масс.
[0087] Вариант реализации изобретения [46].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]_[45], отличающаяся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают вещество, способствующее скольжению, причем вещество, способствующее скольжению, включает коллоидный диоксид кремния, а количество коллоидного диоксида кремния составляет около 4,5% масс.
[0088] Вариант реализации изобретения [47].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]_[43], отличающаяся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают вещество, способствующее скольжению, причем вещество, способствующее скольжению, включает коллоидный диоксид кремния, а количество коллоидного диоксида кремния составляет от около 0,5% до около 5% масс.
[0089] Вариант реализации изобретения [48].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[43] или [47], отличающаяся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают вещество, способствующее скольжению, причем вещество, способствующее скольжению, включает коллоидный диоксид кремния, а количество коллоидного диоксида кремния составляет от около 0,5% до около 2% масс.
[0090] Вариант реализации изобретения [49].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[43] или [47]-[48], отличающаяся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают вещество, способствующее скольжению, причем вещество, способствующее скольжению, включает коллоидный диоксид кремния, а количество
коллоидного диоксида кремния составляет около 0,5% масс. В одном аспекте изобретения такое количество коллоидного диоксида кремния обеспечивает повышение стабильности. В одном аспекте изобретения такое количество коллоидного диоксида кремния обеспечивает увеличение твердости таблетки.
[0091] Вариант реализации изобретения [50].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[9], [11]-[23], [25]-[30], [32]-[40] или [42]-[47], отличающаяся тем, что композиция находится в форме таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 5, 2 0 или 100 мг, причем одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают вещество, способствующее скольжению, при этом вещество, способствующее скольжению, включает коллоидный диоксид кремния, а количество коллоидного диоксида кремния составляет около 4,5% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[0092] Вариант реализации изобретения [51].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[8], [10]-[22], [24]-[29], [31]-[37] или [39]-[49], отличающаяся тем, что композиция находится в форме таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 5, 7 0 или 100 мг, причем одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают вещество, способствующее скольжению, при этом вещество, способствующее скольжению, включает коллоидный диоксид кремния, а количество коллоидного диоксида кремния составляет около 0,5% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[0093] Вариант реализации изобретения [52].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[51], отличающаяся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают наполнитель, причем наполнитель включает микрокристаллическую целлюлозу.
[0094] Вариант реализации изобретения [53].
отличающаяся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают наполнитель, причем наполнитель включает микрокристаллическую целлюлозу, а количество микрокристаллической целлюлозы составляет от около 4 0% до около 81% масс.
[0095] Вариант реализации изобретения [54].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]_[53], отличающаяся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают наполнитель, причем наполнитель включает микрокристаллическую целлюлозу, а количество микрокристаллической целлюлозы составляет от около 4 6% до около 81% масс.
[0096] Вариант реализации изобретения [55].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]_[53], отличающаяся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают наполнитель, причем наполнитель включает микрокристаллическую целлюлозу, а количество микрокристаллической целлюлозы составляет от около 4 0% до около 80% масс.
[0097] Вариант реализации изобретения [56].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]_[55], отличающаяся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают наполнитель, причем наполнитель включает микрокристаллическую целлюлозу, а количество микрокристаллической целлюлозы составляет от около 51% до около 74% масс.
[0098] Вариант реализации изобретения [57].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]_[55], отличающаяся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают наполнитель, причем наполнитель включает микрокристаллическую целлюлозу, а количество микрокристаллической целлюлозы составляет от около 47% до около 70% масс.
[0099] Вариант реализации изобретения [58].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[8], [12]-[19], [22], [26], [29], [33]-[37], [42]-[47] или [50]-[55],
отличающаяся тем, что композиция находится в форме таблетки или
капсулы с содержанием действующего вещества 5 мг, причем одно
или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ
включают наполнитель, при этом наполнитель включает
микрокристаллическую целлюлозу, а количество
микрокристаллической целлюлозы составляет около 8 0% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00100] Вариант реализации изобретения [59].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[7], [9], [12]-
[21], [23], [2б]-[28], [30], [33]-[3б], [38], [42]-[47] или
[50]-[56], отличающаяся тем, что композиция находится в форме
таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 2 0 мг,
причем одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных
веществ включают наполнитель, при этом наполнитель включает
микрокристаллическую целлюлозу, а количество
микрокристаллической целлюлозы составляет от около 70% до около 74% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00101] Вариант реализации изобретения [60].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[7], [9], [12]-
[21], [23], [26]-[28], [30], [33]-[36], [38], [42]-[47] или
[50]-[57], отличающаяся тем, что композиция находится в форме
таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 2 0 мг,
причем одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных
веществ включают наполнитель, при этом наполнитель включает
микрокристаллическую целлюлозу, а количество
микрокристаллической целлюлозы составляет около 7 0% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00102] Вариант реализации изобретения [61].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[7], [9], [12]-[21], [23], [26]-[28], [30], [33]-[36], [38], [42]-[47] или [50]-[56], отличающаяся тем, что композиция находится в форме таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 2 0 мг,
причем одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных
веществ включают наполнитель, при этом наполнитель включает
микрокристаллическую целлюлозу, а количество
микрокристаллической целлюлозы составляет около 74% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00103] Вариант реализации изобретения [62].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[7], [10],
[12]-[21], [24], [26]-[28], [31], [33]-[35], [39], [42]-[49] или
[51]-[57], отличающаяся тем, что композиция находится в форме
таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 7 0 мг,
причем одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных
веществ включают наполнитель, при этом наполнитель содержит
микрокристаллическую целлюлозу, а количество
микрокристаллической целлюлозы составляет около 59% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00104] Вариант реализации изобретения [63].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[7], [11]-[21],
[25]-[28], [31], [32]-[35], [39]-[40] или [42]-[57],
отличающаяся тем, что композиция находится в форме таблетки или
капсулы с содержанием действующего вещества 100 мг, причем одно
или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ
включают наполнитель, при этом наполнитель включает
микрокристаллическую целлюлозу, а количество
микрокристаллической целлюлозы составляет от около 47% до около 51% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00105] Вариант реализации изобретения [64].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[7], [11]-[21], [25]-[28], [32]-[35], [39]-[40], [42]-[49], [52]-[55] или [57], отличающаяся тем, что композиция находится в форме таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 100 мг, причем одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают наполнитель, при этом наполнитель включает
микрокристаллическую целлюлозу, а количество
микрокристаллической целлюлозы составляет около 47% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00106] Вариант реализации изобретения [65].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[7], [11]-[21],
[25]-[28], [32]-[35], [39]-[40], [42]-[49] или [52]-[57],
отличающаяся тем, что композиция находится в форме таблетки или
капсулы с содержанием действующего вещества 100 мг, причем одно
или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ
включают наполнитель, при этом наполнитель включает
микрокристаллическую целлюлозу, а количество
микрокристаллической целлюлозы составляет около 51% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00107] Вариант реализации изобретения [66].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[65], отличающаяся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают смазывающее вещество, причем смазывающее вещество включает стеарат магния. В одном аспекте изобретения стеарат магния обеспечивает смазывание состава при прессовании.
[00108] Вариант реализации изобретения [67].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[66], отличающаяся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают смазывающее вещество, причем смазывающее вещество включает стеарат магния, а количество стеарата магния составляет от около 0,3% до около 0,7% масс.
[00109] Вариант реализации изобретения [68].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[б7], отличающаяся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают смазывающее вещество, причем смазывающее вещество включает стеарат магния, а количество стеарата магния составляет от около 0,4% до около 0,5% масс.
[00110] Вариант реализации изобретения [69].
отличающаяся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают смазывающее вещество, причем смазывающее вещество включает стеарат магния, а количество стеарата магния составляет около 0,5% масс.
[00111] Вариант реализации изобретения [70].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[69], отличающаяся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают смазывающее вещество, причем смазывающее вещество включает стеарат магния, а композиция находится в форме таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 5, 20, 70 или 100 мг, и количество стеарата магния составляет около 0,5% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00112] Вариант реализации изобретения [71].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[9], [11]-[23], [25]-[30], [32]-[40], [42]-[47] или [48]-[70], отличающаяся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают смазывающее вещество, причем смазывающее вещество включает стеарат магния, а композиция находится в форме таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 5, 20, или 100 мг, и количество стеарата магния составляет около 0,5% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00113] Вариант реализации изобретения [72].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[7], [9]-[21], [23]-[28], [30]-[3б], [38]-[57] или [59]-[70], отличающаяся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают смазывающее вещество, причем смазывающее вещество включает стеарат магния, а композиция находится в форме таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 20, 7 0 или 100 мг, и количество стеарата магния составляет около 0,5% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00114] Вариант реализации изобретения [73].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[72] может быть дополнительно покрыта пленкой.
[00115] Вариант реализации изобретения [74].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]_[73], отличающаяся тем, что количество пленкообразующего агента в расчете на массу ядра таблетки составляет от около 1% до около 10% масс.
[00116] Вариант реализации изобретения [75].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]_[74], отличающаяся тем, что количество пленкообразующего агента в расчете на массу ядра таблетки составляет от около 1,5% до около 7% масс.
[00117] Вариант реализации изобретения [76].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]_[75], отличающаяся тем, что количество пленкообразующего агента в расчете на массу ядра таблетки составляет от около 2% до около 5% масс.
[00118] Вариант реализации изобретения [77].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]_[7б], отличающаяся тем, что пленочное покрытие, окружающее ядро таблетки с пленочным покрытием, содержит по меньшей мере один или более фармацевтически приемлемых пленкообразующих агентов.
[00119] Вариант реализации изобретения [78].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]_[77], отличающаяся тем, что пленочное покрытие, окружающее ядро таблетки с пленочным покрытием, содержит по меньшей мере один или более фармацевтически приемлемых пленкообразующих агентов, причем пленкообразующий агент включает гипромеллозу.
[00120] Вариант реализации изобретения [79].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]_[78], отличающаяся тем, что пленочное покрытие таблетки с пленочным покрытием может содержать один или более пластификаторов и/или один или более красящих пигментов.
[00121] Вариант реализации изобретения [80].
отличающаяся тем, что пленочное покрытие таблетки с пленочным покрытием может содержать один или более пластификаторов и/или один или более красящих пигментов, причем пластификатор включает полиэтиленгликоль.
[00122] Вариант реализации изобретения [81].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]_[80], отличающаяся тем, что пленочное покрытие таблетки с пленочным покрытием может содержать один или более пластификаторов и/или один или более красящих пигментов, причем красящие пигменты включают диоксид титана и оксид железа (III) .
[00123] Вариант реализации изобретения [82].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[81], отличающаяся тем, что пленочное покрытие таблеток с пленочным покрытием содержит от около 2 0% до около 95% масс, пленкообразующего агента.
[00124] Вариант реализации изобретения [83].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[82], отличающаяся тем, что пленочное покрытие таблеток с пленочным покрытием содержит от около 50% до около 90% масс, пленкообразующего агента.
[00125] Вариант реализации изобретения [84].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]_[83], отличающаяся тем, что пленочное покрытие таблеток с пленочным покрытием содержит от около 5% до около 4 0% масс, пластификатора.
[00126] Вариант реализации изобретения[85].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]_[84], отличающаяся тем, что пленочное покрытие таблеток с пленочным покрытием содержит от около 8% до около 30% масс, пластификатора.
[00127] Вариант реализации изобретения [86].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]_[85], отличающаяся тем, что пленочное покрытие таблеток с пленочным покрытием содержит от около 0,1% до около 10% масс, красящего пигмента.
[00128] Вариант реализации изобретения [87].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]_[8б], отличающаяся тем, что пленочное покрытие таблеток с пленочным покрытием содержит от около 0,3% до около 5% масс, красящего пигмента.
[00129] Пленочные покрытия могут быть получены из предварительно приготовленной пленкообразующей смеси, которая имеет торговое название 0PADRY(r). Примеры пленкообразующих агентов включают 0PADRY(r) красный 03F45081 (1008 д) (производства C0L0RC0N(r), Япония; содержащий гипромеллозу 2 910, макрогол 6000, диоксид титана и красный оксид железа (III)) и 0PADRY(r) желтый 03F42240 (2016 д) (производства COLORCON(r), Япония; содержащий гипромеллозу 2 910, макрогол 6000, диоксид титана и желтый оксид железа (III)).
[00130] Вариант реализации изобретения [88].
Фармацевтическая композиция, которая представляет собой
Состав фармацевтической композиции
(% масс.)
экструдат, представляющий собой твердую дисперсию
10, 0
микрокристаллическая целлюлоза
80, 0
кроскармеллоза натрия
5, 0
коллоидный диоксид кремния
4,5
стеарат магния
0,5
Состав фармацевтической композиции
(% масс.)
экструдат, представляющий собой твердую дисперсию
20, 0
микрокристаллическая целлюлоза
70, 0
кроскармеллоза натрия
5, 0
коллоидный диоксид кремния
4,5
стеарат магния
0,5
Состав фармацевтической композиции
(% масс.)
экструдат, представляющий собой твердую дисперсию
микрокристаллическая целлюлоза
47, 0
кроскармеллоза натрия
8, 0
коллоидный диоксид кремния
4,5
стеарат магния
0,5
Состав фармацевтической композиции
(% масс.)
экструдат, представляющий собой твердую дисперсию
20, 0
микрокристаллическая целлюлоза
74, 0
кроскармеллоза натрия
5, 0
коллоидный диоксид кремния
0,5
стеарат магния
0,5
всего, ядро таблетки
100, 0
OPADRY(r) красный (% от массы ядра таблетки)
4,2
Состав фармацевтической композиции
(% масс.)
экструдат, представляющий собой твердую дисперсию
32, 4
микрокристаллическая целлюлоза
58, 6
кроскармеллоза натрия
8, 0
коллоидный диоксид кремния
0,5
стеарат магния
0,5
всего, ядро таблетки
100, 0
OPADRY(r) желтый (% от массы ядра таблетки)
3,3
Состав фармацевтической композиции
(% масс.)
экструдат, представляющий собой твердую дисперсию
40, 0
микрокристаллическая целлюлоза
51, 0
кроскармеллоза натрия
8, 0
коллоидный диоксид кремния
0,5
стеарат магния
0,5
всего, ядро таблетки
100, 0
OPADRY(r) красный (% от массы ядра таблетки)
1, 12
OPADRY(r) желтый (% от массы ядра таблетки)
2,24
[00131] Вариант реализации изобретения [89].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[88], которая является практически аморфной. В одном аспекте изобретения практически аморфная фармацевтическая композиция содержит некоторое количество кристаллического соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли. В одном аспекте изобретения количество кристаллического соединения 1 составляет менее около 30%, менее около 29%, менее около 28%, менее около 27%, менее около 26%, менее около 25%, менее около 20%, менее около 15%, менее около 10%, менее около 5%, менее около 4%. В одном аспекте изобретения практически аморфная фармацевтическая композиция получена при повторной кристаллизации соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции, первоначально содержащей аморфный экструдат, представляющий собой твердую дисперсию.
[00132] Аморфный характер фармацевтической композиции можно обнаружить с помощью аналитических методов, включая, но не
ограничиваясь ими, методы микроскопии (сканирующую электронную микроскопию (СЭМ), микроскопию в поляризованном свете (PLM), высокотемпературную микроскопию (ВТМ)), термические методы (дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), модулированную ДСК (МДСК)), дифракционные методы (ПРД) и спектроскопические методы (инфракрасную (ИК) спектроскопию с преобразованием Фурье, рамановскую спектроскопию с преобразованием Фурье, твердофазный ЯМР (ТФЯМР) и конфокальную рамановскую микроскопию (КРМ)). В одном аспекте изобретения аморфный характер фармацевтической композиции обнаружен с использованием порошковой рентгеновской дифракции (ПРД).
[00133] В одном аспекте изобретения количество
кристаллического вещества в практически аморфной
фармацевтической композиции можно определить с использованием градуировочной кривой, построенной на образцах с различными содержаниями кристаллического вещества (области высоких и низких значений). В одном аспекте изобретения количество кристаллического соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли в практически аморфной фармацевтической композиции по данному изобретению может влиять на растворимость композиции. В одном аспекте изобретения количество кристаллического соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли в практически аморфной фармацевтической композиции по данному изобретению может влиять на биодоступность композиции. В одном аспекте изобретения менее около 30% кристаллического соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли в практически аморфной фармацевтической композиции не уменьшает растворимость и/или биодоступность композиции. В другом аспекте изобретения менее около 29%, менее около 28%, менее около 27%, менее около 26%, менее около 24%, менее около 25%, менее около 20%, менее около 15%, менее около 10%, менее около 5%, менее около 4% кристаллического соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли в практически аморфной фармацевтической композиции не уменьшает растворимость и/или биодоступность композиции.
[00134] Вариант реализации изобретения [90]. Экструдат, представляющий собой твердую дисперсию, содержащий (1)
соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и (2) сополимер винилпирролидинона и винилацетата.
[00135] Вариант реализации изобретения [91]. Экструдат, представляющий собой твердую дисперсию, по п. [90], содержащий (1) от около 30% до около 50% масс. соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и (2) от около 7 0% до около 50% масс, сополимера винилпирролидинона и винилацетата.
[00136] Вариант реализации изобретения [92]. Экструдат, представляющий собой твердую дисперсию, по любому из пп. [90]-[91], содержащий (1) от около 35% до около 45% масс, соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и (2) от около 65% до около 55% масс, сополимера винилпирролидинона и винилацетата.
[00137] Вариант реализации изобретения [93]. Экструдат, представляющий собой твердую дисперсию, по любому из пп. [90]-[92], содержащий (1) около 40% масс. соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и (2) около 60% масс, сополимера винилпирролидинона и винилацетата.
[00138] Вариант реализации изобретения [94]. Твердая дисперсия по любому из пп. [90]-[93], отличающаяся тем, что экструдат, представляющий собой твердую дисперсию, содержит соединение 1. В одном аспекте изобретения соединение 1 является в значительной степени чистым. "В значительной степени чистый" означает чистый более чем на девяносто пять процентов.
[00139] Вариант реализации изобретения [95]. Твердая дисперсия по любому из пп. [90]-[93], отличающаяся тем, что экструдат, представляющий собой твердую дисперсию, содержит фармацевтически приемлемую соль соединения 1.
[00140] Вариант реализации изобретения [95А]. Твердая дисперсия по любому из пп. [90]-[95], отличающаяся тем, что сополимер винилпирролидинона и винилацетата представляет собой коповидон.
[00141] Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль, используемые в данном изобретении, могут быть в кристаллической форме, аморфной форме или практически аморфной форме до приготовления твердой дисперсии. Фиг. 8 представляет
типичную дифрактограмму ПРД соединения 1 в кристаллической форме.
[00142] Следует понимать, что любые из вышеприведенных вариантов реализации изобретения могут быть объединены с образованием дополнительных вариантов реализации изобретения.
Способ получения фармацевтических композиций
[00143] Настоящее изобретение относится к способам получения фармацевтических композиций, содержащих ингибитор киназ семейства Raf, соединение 1, или его фармацевтически приемлемую соль. Способы получения фармацевтических композиций по данному изобретению изложены ниже.
[00144] В частности, способы получения фармацевтических композиций по данному изобретению, как правило, включают процесс экструзии с последующим приготовлением состава. Было обнаружено образование неактивной хиральной примеси, и установлено, что оно прямо зависит от применяемого способа нагрева, вследствие чего необходимо провести большое количество работы для разработки процесса экструзии. Включение технологических добавок, таких как полоксамер и полисорбат, не привело к значительному уменьшению уровня хиральной примеси. Дополнительно, технологические добавки, по-видимому, нарушает стабильность аморфной твердой дисперсии. Исследования по оптимизации процесса в конечном итоге привели к уменьшению образования примеси путем контроля параметров экструзии, связанных со временем выдерживания в расплавленном состоянии.
[00145] Процесс экструзии включает добавление сополимера винилпирролидинона и винилацетата, например Kollidon(r) VA 64, к соединению 1 для получения экструдата, представляющего собой твердую дисперсию. Процесс приготовления состава включает добавление микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия, коллоидного диоксида кремния и стеарата магния к экструдату, представляющему собой твердую дисперсию, изготовленному с помощью процесса экструзии, для получения фармацевтической композиции по данному изобретению. Фиг. 1А представляет собой блок-схему, иллюстрирующую типичный процесс
получения фармацевтических композиций по данному изобретению согласно примерам 1, 2 и 3. На фиг. 1 смешивание до экструзии, экструзия расплава и размалывание являются стадиями процесса экструзии, а предварительное смешивание и окончательное смешивание являются стадиями процесса приготовления состава. Фиг. 1В представляет собой блок-схему, иллюстрирующую типичный процесс получения фармацевтических композиций по данному изобретению, полученных согласно примерам 1, 4, 5 и б. На фиг. 1В смешивание до экструзии, экструзия расплава и размалывание являются стадиями процесса экструзии, а предварительное смешивание, окончательное смешивание, прессование таблеток и покрытие оболочкой являются стадиями процесса приготовления состава.
[0014 6] Соединение 1 и сополимер винилпирролидинона и
винилацетата, например, коповидон, являются ингредиентами для
процесса экструзии. Микрокристаллическая целлюлоза,
кроскармеллоза натрия, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния являются ингредиентами процесса приготовления состава, которые добавляют к полученному с помощью процесса экструзии экструдату, представляющему собой твердую дисперсию. OPADRY(r), как пленкообразующий агент, является ингредиентом процесса приготовления состава, который добавляют к ядрам таблеток в виде готовой порошковой смеси.
[00147] В частности, в процессе экструзии соединение 1 и сополимер винилпирролидинона и винилацетата, например, коповидон, точно взвешивают, просеивают и смешивают с использованием смешивания с большим усилием сдвига для получения порошковой смеси для экструзии.
[00148] Пригодный экструдер горячего расплава (например, двухшнековый Leistritz Nano-16 (16 мм) или Micro-18 (18 мм)) оборудован подходящим вспомогательным оборудованием, в том числе охлаждающим конвейером (например, Dorner, модель 220M060600D0169 или Nara TBC-309-DC) и дозатором со шнеком (например, весовым дозатором К-Tron, например, с двойным шнековым буром диаметром 2 0 мм) . Типичные параметры процесса представлены ниже: скорости
подачи: 2,0 кг/ч; скорость вращения шнека: 250 об/мин; и температура цилиндра: 170, 140, 90, 50 °С или 1,0 кг/ч; скорость вращения шнека: 275 об/мин; и температура цилиндра: 175, 14 0, 90, 50 °С. Соединение 1 имеет относительно высокую температуру плавления, равную 2 04 °С, а термогравиметрический анализ (ТГА) продемонстрировал, что соединение 1 является относительно стабильным при повышенной температуре ниже 2 00 °С.
[00149] Порошковую смесь подают в экструдер горячего расплава, а полученный экструдат, представляющий собой твердую дисперсию, охлаждают и размалывают с использованием ударной мельницы с молотками, направленными вперед (например, молотковая мельница Fizmill L1A) или многоштифтового ротора (например, лабораторная мельница Sample mill SAM, NARA). Размолотый экструдат можно просеивать с использованием подходящего сита
(например, 20 меш, работающего при 9000 об/мин) для удаления материала, не проходящего через сито, а затем просеивать через второе подходящее сито (например, 60 меш) . Полученный экструдат, представляющий собой твердую дисперсию, используют далее в процессе приготовления состава. В альтернативном варианте только часть полученного экструдата, представляющего собой твердую дисперсию, используют далее в процессе приготовления состава.
[00150] В одном аспекте процесса приготовления состава, например представленном на фиг. 1А, ингредиенты добавляют к экструдату, представляющему собой твердую дисперсию, в следующей последовательности: микрокристаллическую целлюлозу (например, Avicel РН 102, FMC Biopolymer), кроскармеллозу натрия (Ac-Di-Sol(r), FMC Biopolymer), которые можно просеивать через подходящее сито (например, 18 меш). Добавляют коллоидный диоксид кремния
(Aerosil 200, Evonik), который можно просеивать с использованием подходящего сита (например, 4 0 меш), чтобы получить предварительную смесь, которую перемешивают, например, в течение около 2 0 минут с использованием диффузионного смесителя. Точно взвешивают стеарат магния (Mallinckrodt), который можно просеивать через подходящее сито (например, 30 меш), и смешивают с предварительной смесью, чтобы получить готовую смесь.
Смешивают, например, в течение 2 0 минут с использованием диффузионного смесителя. В одном аспекте изобретения готовую смесь прессуют в таблетки на таблеточном прессе. В другом аспекте изобретения готовую смесь помещают в капсулу.
[00151] В другом аспекте процесса приготовления состава,
например, представленном на фиг. 1В, ингредиенты добавляют к
экструдату, представляющему собой твердую дисперсию, в следующей
последовательности: микрокристаллическую целлюлозу (например,
Avicel РН 101, FMC Biopolymer), кроскармеллозу натрия (Ac-Di-
Sol(r), FMC Biopolymer) и коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200,
Evonik) смешивают с получением предварительной смеси, которую
перемешивают, например, в течение около 15 минут с
использованием диффузионного смесителя. Точно взвешивают стеарат
магния (Mallinckrodt) , который можно просеивать через подходящее
сито (например, размер отверстий сита 1,0 мм), и смешивают с
предварительной смесью, чтобы получить готовую смесь.
Перемешивают, например, в течение 5 минут с использованием
диффузионного смесителя. Готовую смесь прессуют в ядра таблеток
на таблеточном прессе. Ядра таблеток загружают в устройство для
покрытия пленкой (например, Driacoater Vario 500/600) и наносят
распылением суспензию предварительно приготовленной
пленкообразующей смеси (например, OPADRY(r), Colorcon).
[00152] Настоящее изобретение включает следующие варианты реализации.
[00153] Вариант реализации изобретения [96]. Способ получения фармацевтической композиции, включающий следующие стадии:
(i) экструзию смеси соединения 1 или его фармацевтически
приемлемой соли и сополимера винилпирролидинона и винилацетата,
чтобы получить экструдат, представляющий собой твердую
дисперсию;
(ii) смешивание полученного экструдата, представляющего
собой твердую дисперсию, с одним или более фармацевтически
приемлемыми вспомогательными веществами.
[00154] Вариант реализации изобретения [97]. Способ получения фармацевтической композиции, включающий следующие стадии:
(i) экструзию смеси соединения 1 или его фармацевтически
приемлемой соли и сополимера винилпирролидинона и винилацетата,
чтобы получить экструдат, представляющий собой твердую
дисперсию;
(ii) смешивание полученного экструдата, представляющего
собой твердую дисперсию, с наполнителем, разрыхлителем и
веществом, способствующим скольжению, чтобы получить
предварительную смесь; и
(iii) смешивание смазывающего вещества с полученной
предварительной смесью.
[00155] Вариант реализации изобретения [98]. Способ по любому из пп. [9б]-[97], который дополнительно включает стадию
(iv-A) прессования фармацевтической композиции, полученной на стадиях (i), (ii) и (iii), в таблетку или помещения фармацевтической композиции, полученной на стадиях (i), (ii) и
(iii), в капсулу.
[00156] Вариант реализации изобретения [99]. Способ по любому из пп. [9б]-[98], который дополнительно включает стадию
(iv-A) прессования фармацевтической композиции, полученной на стадиях (i), (ii) и (iii), в таблетку. В одном аспекте изобретения таблеточная форма обеспечивает повышение биодоступности.
[00157] Вариант реализации изобретения [100]. Способ по любому из пп. [9б]-[99], который дополнительно включает стадию
(v) нанесения покрытия на фармацевтическую композицию, полученную на стадии (iv), с получением таблетки с пленочным покрытием. В одном аспекте изобретения форма таблетки с пленочным покрытием обеспечивает повышение биодоступности.
[00158] Вариант реализации изобретения [101]. Способ по любому из пп. [9б]-[98], который дополнительно включает стадию
(iv-B) помещения фармацевтической композиции, полученной на стадиях (i), (ii) и (iii), в капсулу.
[00159] Вариант реализации изобретения [102]. Способ по любому из пп. [9б]-[101], отличающийся тем, что смесь на стадии (i) представляет собой соединение 1 и сополимер винилпирролидинона и винилацетата.
[00160] Вариант реализации изобретения 103. Способ по любому из пп. [9б]-[101], отличающийся тем, что смесь на стадии (i) представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения 1 и сополимер винилпирролидинона и винилацетата.
[00161] Вариант реализации изобретения [104]. Способ по любому из пп. [9б]-[103], отличающийся тем, что сополимер винилпирролидинона и винилацетата представляет собой коповидон. В одном аспекте изобретения коповидон представляет собой Kollidon(r) VA 64. В одном аспекте изобретения сополимер винилпирролидинона и винилацетата предварительно высушивают. В одном аспекте изобретения коповидон предварительно высушивают при 60 °С в течение около 8 часов.
[00162] Вариант реализации изобретения [105]. Способ по любому из пп. [96]-[104], отличающийся тем, что количество соединения 1 составляет от около 3% до около 17% масс.
[00163] Вариант реализации изобретения [106]. Способ по любому из пп. [9б]-[105], отличающийся тем, что количество соединения 1 составляет от около 7% до около 17% масс.
[00164] Вариант реализации изобретения [107]. Способ по любому из пп. [96]-[106], отличающийся тем, что количество соединения 1 составляет от около 8% до около 16% масс.
[00165] Вариант реализации изобретения [108]. Способ по любому из пп. [96]-[105] для получения композиции в виде таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 5 мг, причем количество соединения 1 составляет около 4% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00166] Вариант реализации изобретения [109]. Способ по любому из пп. [96]-[107] для получения композиции в виде таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 2 0 мг, причем количество соединения 1 составляет около 8% масс. В одном
аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00167] Вариант реализации изобретения [110]. Способ по любому из пп. [96]-[107] для получения композиции в виде таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 7 0 мг, причем количество соединения 1 составляет около 13% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00168] Вариант реализации изобретения [111]. Способ по любому из пп. [96]-[107] для получения композиции в виде таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 100 мг, причем количество соединения 1 составляет около 16% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00169] Вариант реализации изобретения [112]. Способ по любому из пп. [96]-[111], отличающийся тем, что количество сополимера винилпирролидинона и винилацетата составляет от около 5% до около 25% масс. В одном аспекте изобретения сополимер представляет собой коповидон. В одном аспекте изобретения количество коповидона составляет от около 5% до около 25% масс.
[00170] Вариант реализации изобретения [113]. Способ по любому из пп. [96]-[112], отличающийся тем, что количество сополимера винилпирролидинона и винилацетата составляет от около 12% до около 24% масс. В одном аспекте изобретения сополимер представляет собой коповидон. В одном аспекте изобретения количество коповидона составляет от около 12% до около 24% масс.
[00171] Вариант реализации изобретения [114]. Способ по любому из пп. [96]-[105], [108] или [112]-[113] для получения композиции в виде таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 5 мг, причем количество сополимера винилпирролидинона и винилацетата составляет около 6% масс. В одном аспекте изобретения сополимер представляет собой коповидон. В одном аспекте изобретения количество коповидона составляет около 6% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00172] Вариант реализации изобретения [115]. Способ по любому из пп. [96]-[107], [109] или [112]-[113] для получения композиции в виде таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 2 0 мг, причем количество сополимера винилпирролидинона и винилацетата составляет около 12% масс. В одном аспекте изобретения сополимер представляет собой коповидон. В одном аспекте изобретения количество коповидона составляет около 12% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00173] Вариант реализации изобретения [116]. Способ по любому из пп. [96]-[107], [110] или [112]-[113] для получения композиции в виде таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 7 0 мг, причем количество сополимера винилпирролидинона и винилацетата составляет около 19% масс. В одном аспекте изобретения сополимер представляет собой коповидон. В одном аспекте изобретения количество коповидона составляет около 19% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00174] Вариант реализации изобретения [117]. Способ по любому из пп. [96]-[107] или [111]-[113] для получения композиции в виде таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 100 мг, причем количество сополимера винилпирролидинона и винилацетата составляет около 24% масс. В одном аспекте изобретения сополимер представляет собой коповидон. В одном аспекте изобретения количество коповидона составляет около 24% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00175] Вариант реализации изобретения [118]. Способ по любому из пп. [9б]-[117], который дополнительно включает стадию (i-A) охлаждения и размалывания полученного экструдата до стадии (ii) •
[00176] Вариант реализации изобретения [119]. Способ по любому из пп. [9б]-[118], который дополнительно включает стадию
(i-A) охлаждения и размалывания полученного экструдата до стадии (ii) и стадию (i-B) просеивания размолотого экструдата после стадии (i-A) и до стадии (ii).
[00177] Вариант реализации изобретения [120] . Способ по любому из пп. [9б]-[119], который дополнительно включает получение смеси до стадии (i), причем для приготовления смеси соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и сополимера винилпирролидинона и винилацетата используют смешивание с большим усилием сдвига.
[00178] Перемешивание с большим усилием сдвига может уменьшать колебания содержания действующего вещества (фиг.5 ).
[00179] Вариант реализации изобретения [121]. Способ по любому из пп. [9б]-[120], отличающийся тем, что экструзию проводят на экструдере, работающем при скорости вращения шнека от около 225 об/мин до около 350 об/мин.
[00180] Вариант реализации изобретения [122] . Способ по любому из пп. [9б]-[121], отличающийся тем, что экструзию проводят на экструдере, работающем при скорости вращения шнека около 250 об/мин
[00181] Вариант реализации изобретения [123]. Способ по любому из пп. [9б]-[121], отличающийся тем, что экструзию проводят на экструдере, работающем при скорости вращения шнека около 275 об/мин.
[00182] Вариант реализации изобретения [124]. Способ по любому из пп. [9б]-[123], отличающийся тем, что экструзию проводят на экструдере после загрузки смеси в экструдер со скоростью подачи от около 0,5 кг/ч до около 2,5 кг/ч. Подающая секция экструдера переносит загрузочную смесь в цилиндр экструдера.
[00183] Вариант реализации изобретения [125]. Способ по любому из пп. [9б]-[124], отличающийся тем, что экструзию проводят на экструдере после загрузки смеси в экструдер со скоростью подачи от около 1,0 кг/ч до около 2,0 кг/ч.
[00184] Вариант реализации изобретения [126]. Способ по любому из пп. [9б]-[125], отличающийся тем, что экструзию
проводят на экструдере после загрузки смеси в экструдер со скоростью подачи около 1,0 кг/ч.
[00185] Вариант реализации изобретения [127]. Способ по любому из пп. [9б]-[12б], отличающийся тем, что экструзию проводят на экструдере, работающем при температуре цилиндра, включающей градиент температур от около комнатной температуры до около 180 °С. В одном аспекте изобретения применение градиентного температурного режима приводит к значительному уменьшению уровней хиральной примеси при производстве. Например, увеличение температуры обеспечивает уменьшение остаточной кристалличности экструдата.
[00186] Вариант реализации изобретения [128] . Способ по любому из пп. [9б]-[127], отличающийся тем, что экструзию проводят на экструдере, работающем при температуре цилиндра, включающей градиент температур в интервале от около 50 °С до около 17 0 °С.
[00187] Вариант реализации изобретения [129]. Способ по любому из пп. [9б]-[128], отличающийся тем, что экструзию проводят на экструдере, работающем при температуре цилиндра, включающей градиент температур, состоящий из четырех температурных зон: от (1) около 50 °С, (2) около 90 °С, (3) около 140 °С и (4) около 170 °С до около 175 °С. В одном аспекте изобретения более низкие температуры цилиндра дают композиции с более низкими уровнями хиральной примеси.
[00188] Вариант реализации изобретения [130]. Способ по любому из пп. [9б]-[129], отличающийся тем, что экструзию проводят на экструдере, работающем при температуре цилиндра, включающей градиент температур, состоящий из четырех температурных зон: от (1) около 50 °С, (2) около 90 °С, (3) около 140 °С и (4) около 170 °С. В одном аспекте изобретения более низкие температуры цилиндра дают композиции с более низкими уровнями хиральной примеси.
[00189] Вариант реализации изобретения [131]. Способ по любому из пп. [9б]-[129], отличающийся тем, что экструзию проводят на экструдере, работающем при температуре цилиндра,
включающей градиент температур, состоящий из четырех температурных зон: от (1) около 50 °С, (2) около 90 °С, (3) около 140 °С и (4) около 175 °С. В одном аспекте изобретения более низкие температуры цилиндра дают композиции с более низкими уровнями хиральной примеси.
[00190] Вариант реализации изобретения [132]. Способ по любому из пп. [96]-[131], отличающийся тем, что экструдат, представляющий собой твердую дисперсию, полученный на стадии (i), является аморфным. Например, экструдат, представляющий собой твердую дисперсию, является аморфным, что обнаружено с использованием ПРД (фиг. 6). В другом аспекте изобретения аморфный характер экструдата, представляющего собой твердую дисперсию, может быть обнаружен с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).
[00191] Вариант реализации изобретения [133]. Способ по любому из пп. [9б]-[132], отличающийся тем, что содержание экструдата составляет от около 10% до около 50% масс.
[00192] Вариант реализации изобретения [134]. Способ по любому из пп. [9б]-[133], отличающийся тем, что содержание экструдата составляет от около 10% до около 40% масс.
[00193] Вариант реализации изобретения [135]. Способ по любому из пп. [9б]-[134], отличающийся тем, что содержание экструдата составляет от около 40% до около 50% масс. В одном аспекте изобретения содержание экструдата является важной характеристикой для скорости распада. В одном аспекте изобретения таблеточная форма, приготовленная с около 40% твердой дисперсии, демонстрирует быстрое растворение, полное высвобождение достигается за менее чем 10 минут.
[00194] Вариант реализации изобретения [136]. Способ по любому из пп. [96]-[105], [108], [112]-[114], [118]-[134] для получения композиции в виде таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 5 мг, содержащая около 10% масс, экструдата, представляющего собой твердую дисперсию, состоящего из соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и сополимера винилпирролидинона и винилацетата, и (2) около 90%
масс. одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00195] Вариант реализации изобретения [137] . Способ по любому из пп. [9б]-[107], [109], [112]-[113], [115] или [118]-[134] для получения композиции в виде таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 20 мг, содержащая около 20% масс. экструдата, представляющего собой твердую дисперсию, состоящего из соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и сополимера винилпирролидинона и винилацетата, и (2) около 8 0% масс. одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00196] Вариант реализации изобретения [138]. Способ по любому из пп. [9б]-[107], [110], [112]-[113], [116] или [118]-[134] для получения композиции в виде таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 7 0 мг, содержащая около 32% масс. экструдата, представляющего собой твердую дисперсию, состоящего из соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и сополимера винилпирролидинона и винилацетата, и (2) около 68% масс. одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00197] Вариант реализации изобретения [139]. Способ по любому из пп. [96]-[107], [ 111]- [ 113] или [117]-[135] для получения композиции в виде таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 100 мг, содержащая около 40% масс, экструдата, представляющего собой твердую дисперсию, состоящего из соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и сополимера винилпирролидинона и винилацетата, и (2) около 60% масс. одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В одном аспекте изобретения форма
представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00198] Вариант реализации изобретения [140]. Способ по любому из пп. [9б]-[139], отличающийся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают разрыхлитель, причем разрыхлитель включает кроскармеллозу натрия. В одном аспекте изобретения кроскармеллоза натрия служит в качестве разрыхлителя для быстрого высвобождения. В одном аспекте изобретения распад является функцией типа высокоэффективного разрыхлителя и содержания твердой дисперсии в составе.
[00199] Вариант реализации изобретения [141]. Способ по любому из пп. [9б]-[140], отличающийся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают разрыхлитель, причем разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия, а количество кроскармеллозы натрия составляет от около 4% до около 9% масс.
[00200] Вариант реализации изобретения [142]. Способ по любому из пп. [9б]-[141], отличающийся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают разрыхлитель, причем разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия, а количество кроскармеллозы натрия составляет от около 5% до около 8% масс.
[00201] Вариант реализации изобретения [143]. Способ по любому из пп. [9б]-[109], [112]-[115], [118]-[134], [13б]-[137] или [140]-[142] для получения композиции в виде таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 5 мг или 2 0 мг, причем одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают разрыхлитель, при этом разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия, а количество кроскармеллозы натрия составляет около 5% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00202] Вариант реализации изобретения [144] . Способ по любому из пп. [9б]-[107], [110], [112]-[113], [116], [118]-[134], [138] или [140]-[142] для получения композиции в виде
таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 7 0 мг, причем одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают разрыхлитель, при этом разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия, а количество кроскармеллозы натрия составляет около 8% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00203] Вариант реализации изобретения [145]. Способ по любому из пп. [96]-[107], [111]- [113], [117]-[135] или [139]-[142] для получения композиции в виде таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 100 мг, причем одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают разрыхлитель, при этом разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия, а количество кроскармеллозы натрия составляет около 8% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00204] Вариант реализации изобретения [146]. Способ по любому из пп. [9б]-[145], отличающийся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают вещество, способствующее скольжению, причем вещество, способствующее скольжению, включает коллоидный диоксид кремния. В одном аспекте изобретения коллоидный диоксид кремния улучшает скользящее свойство смеси состава.
[00205] Вариант реализации изобретения [147] . Способ по любому из пп. [9б]-[14б], отличающийся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают вещество, способствующее скольжению, причем вещество, способствующее скольжению, представляет собой коллоидный диоксид кремния, а количество коллоидного диоксида кремния составляет от около 0,5% до около 6% масс.
[00206] Вариант реализации изобретения [148] . Способ по любому из пп. [9б]-[147], отличающийся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают вещество, способствующее скольжению, причем вещество, способствующее скольжению, представляет собой коллоидный диоксид
кремния, а количество коллоидного диоксида кремния составляет от около 3% до около б% масс.
[00207] Вариант реализации изобретения [149]. Способ по любому из пп. [9б]-[14б], отличающийся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают вещество, способствующее скольжению, причем вещество, способствующее скольжению, представляет собой коллоидный диоксид кремния, а количество коллоидного диоксида кремния составляет от около 3,5% до около 4,5% масс.
[00208] Вариант реализации изобретения [150]. Способ по любому из пп. [9б]-[14б], отличающийся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают вещество, способствующее скольжению, причем вещество, способствующее скольжению, представляет собой коллоидный диоксид кремния, а количество коллоидного диоксида кремния составляет от около 0,5% до около 5% масс.
[00209] Вариант реализации изобретения [151]. Способ по любому из пп. [9б]-[14б], отличающийся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают вещество, способствующее скольжению, причем вещество, способствующее скольжению, представляет собой коллоидный диоксид кремния, а количество коллоидного диоксида кремния составляет от около 0,5% до около 2% масс.
[00210] Вариант реализации изобретения [152]. Способ по любому из пп. [9б]-[109], [111]-[115], [117]-[137], [139]-[143] или [145]-[150] для получения композиции в виде таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 5, 2 0 или 100 мг, причем одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают вещество, способствующее скольжению, а количество коллоидного диоксида кремния составляет около 4,5% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку.
[00211] Вариант реализации изобретения [153]. Способ по любому из пп. [9б]-[107], [109]-[113], [115]-[135], [135]-[151] для получения композиции в виде таблетки или капсулы с
содержанием действующего вещества 20, 7 0 или 100 мг, причем одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают вещество, способствующее скольжению, а количество коллоидного диоксида кремния составляет около 0,5% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку.
[00212] Вариант реализации изобретения [154]. Способ по
любому из пп. [9б]-[153], отличающийся тем, что одно или более
фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают
наполнитель, причем наполнитель представляет собой
микрокристаллическую целлюлозу.
[00213] Вариант реализации изобретения [155] . Способ по
любому из пп. [54]-[154], отличающийся тем, что одно или более
фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают
наполнитель, причем наполнитель представляет собой
микрокристаллическую целлюлозу, а количество
микрокристаллической целлюлозы составляет от около 4 6% до около 81% масс.
[00214] Вариант реализации изобретения [156]. Способ по
любому из пп. [9б]-[155], отличающийся тем, что одно или более
фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают
наполнитель, причем наполнитель представляет собой
микрокристаллическую целлюлозу, а количество
микрокристаллической целлюлозы составляет от около 4 0% до около 80% масс.
[00215] Вариант реализации изобретения [157]. Способ по
любому из пп. [9б]-[15б], отличающийся тем, что одно или более
фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают
наполнитель, причем наполнитель представляет собой
микрокристаллическую целлюлозу, а количество
микрокристаллической целлюлозы составляет от около 51% до около 74% масс.
[00216] Вариант реализации изобретения [158]. Способ по
любому из пп. [9б]-[157], отличающийся тем, что одно или более
фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают
наполнитель, причем наполнитель представляет собой
микрокристаллическую целлюлозу, а количество
микрокристаллической целлюлозы составляет от около 47% до около 70% масс.
[00217] Вариант реализации изобретения [159]. Способ по любому из пп. [9б]-[105], [108], [112]-[114], [118]-[133],
[136], [140]-[143], [14 6]-[152] или [154]-[156] для получения
композиции в виде таблетки или капсулы с содержанием
действующего вещества 5 мг, причем одно или более
фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают
наполнитель, при этом наполнитель представляет собой
микрокристаллическую целлюлозу, а количество
микрокристаллической целлюлозы составляет около 8 0% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00218] Вариант реализации изобретения [160]. Способ по любому из пп. [96]-[107], [109], [112]-[113], [115], [118]-
[134], [137], [140]-[143] или [146]-[158] для получения
композиции в виде таблетки или капсулы с содержанием
действующего вещества 2 0 мг, причем одно или более
фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают
наполнитель, при этом наполнитель представляет собой
микрокристаллическую целлюлозу, а количество
микрокристаллической целлюлозы составляет от около 74% до около 70% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00219] Вариант реализации изобретения [161]. Способ по
любому из пп. [96]-[107], [109], [112]-[113], [115], [118] -
[134], [137], [140]-[143] или [146]-[158] для получения
композиции в виде таблетки или капсулы с содержанием
действующего вещества 2 0 мг, причем одно или более
фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают
наполнитель, при этом наполнитель представляет собой
микрокристаллическую целлюлозу, а количество
микрокристаллической целлюлозы составляет около 7 0% масс. В
одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00220] Вариант реализации изобретения [162]. Способ по любому из пп. [96]-[107] , [109], [112]-[113], [115], [118]-
[134], [137], [140]-[143] или [146]-[158] для получения
композиции в виде таблетки или капсулы с содержанием
действующего вещества 2 0 мг, причем одно или более
фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают
наполнитель, при этом наполнитель представляет собой
микрокристаллическую целлюлозу, а количество
микрокристаллической целлюлозы составляет около 74% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00221] Вариант реализации изобретения [163]. Способ по любому из пп. [96]-[107], [110], [112]-[113], [116], [118] -
[134], [138], [140]-[142], [144], или [146]-[151], или [154]-
[158] для получения композиции в виде таблетки или капсулы с
содержанием действующего вещества 7 0 мг, причем одно или более
фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают
наполнитель, при этом наполнитель представляет собой
микрокристаллическую целлюлозу, а количество
микрокристаллической целлюлозы составляет около 59% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00222] Вариант реализации изобретения [164]. Способ по любому из пп. [96]-[107], [111]- [113], [117]-[135], [139]-[142],
[145]-[151], [153]-[156] или [158] для получения композиции в виде таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 100 мг, причем одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают наполнитель, при этом наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, а количество микрокристаллической целлюлозы составляет около 47% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00223] Вариант реализации изобретения [165]. Способ по любому из пп. [9б]-[164], отличающийся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают смазывающее вещество, причем смазывающее вещество включает стеарат магния. В одном аспекте изобретения стеарат магния обеспечивает смазывание состава при прессовании.
[00224] Вариант реализации изобретения [166]. Способ по любому из пп. [9б]-[165], отличающийся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают смазывающее вещество, причем смазывающее вещество представляет собой стеарат магния, а количество стеарата магния составляет от около 0,3% до около 0,7% масс.
[00225] Вариант реализации изобретения [167]. Способ по любому из пп. [9б]-[1бб], отличающийся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают смазывающее вещество, причем смазывающее вещество представляет собой стеарат магния, а количество стеарата магния составляет от около 0,4% до около 0,5% масс.
[00226] Вариант реализации изобретения [168]. Способ по любому из пп. [9б]-[167], отличающийся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают смазывающее вещество, причем смазывающее вещество представляет собой стеарат магния, а количество стеарата магния составляет около 0,5% масс.
[00227] Вариант реализации изобретения [169]. Способ по любому из пп. [96]-[107], [109]-[113], [118]-[135], [137]-[143], [14 6]-[158] или [160]-[168] для получения композиции в виде таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 20, 7 0 или 100 мг, причем одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают смазывающее вещество, при этом смазывающее вещество представляет собой стеарат магния, а количество стеарата магния составляет около 0,5% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00228] Вариант реализации изобретения [170]. Способ по любому из пп. [96]-[109], [111]- [114], [116]-[135], [137]-[151],
[153]-[156], [158] или [165]-[168] для получения композиции в виде таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 5, 2 0 или 100 мг, причем одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают смазывающее вещество, при этом смазывающее вещество представляет собой стеарат магния, а количество стеарата магния составляет около 0,5% масс. В одном аспекте изобретения форма представляет собой таблетку. В одном аспекте изобретения форма представляет собой капсулу.
[00229] Вариант реализации изобретения [171]. Способ по любому из пп. [9б]-[170], отличающийся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают пленкообразующий агент. В одном аспекте изобретения пленкообразующий агент включает OPADRY(r).
[00230] Вариант реализации изобретения [172] . Способ по любому из пп. [9б]-[171], отличающийся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают пленкообразующий агент, причем пленкообразующий агент включает OPADRY(r), а количество OPADRY(r) составляет от около 0,5% до около 5% масс.
[00231] Вариант реализации изобретения [173]. Способ по любому из пп. [9б]-[172], отличающийся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают пленкообразующий агент, причем пленкообразующий агент включает OPADRY(r), а количество OPADRY(r) составляет от около 3,3% до около 4,2% масс.
[00232] Вариант реализации изобретения [174]. Способ по любому из пп. [96]-[173] для получения композиции в виде таблетки с содержанием действующего вещества 2 0 мг, причем одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают пленкообразующий агент, при этом пленкообразующий агент представляет собой OPADRY(r), а количество OPADRY(r) составляет около 4,2% масс.
[00233] Вариант реализации изобретения [175]. Способ по любому из пп. [96]-[173] для получения композиции в виде таблетки с содержанием действующего вещества 7 0 мг, причем одно
или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают пленкообразующий агент, при этом пленкообразующий агент представляет собой OPADRY(r), а количество OPADRY(r) составляет около 3,3% масс.
Вариант реализации изобретения [17 6]. Способ по любому из пп. [96]-[173] для получения композиции в виде таблетки с содержанием действующего вещества 100 мг, причем одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают пленкообразующий агент, при этом пленкообразующий агент представляет собой OPADRY(r), а количество OPADRY(r) составляет около 3,4% масс.
[00234] Вариант реализации изобретения [177]. Способ получения фармацевтической композиции, включающий следующие стадии:
(i) экструзию смеси соединения 1 или его фармацевтически
приемлемой соли и сополимера винилпирролидинона и винилацетата,
чтобы получить экструдат, представляющий собой твердую
дисперсию;
(ii) смешивание полученного экструдата, представляющего
собой твердую дисперсию, с наполнителем, разрыхлителем и
веществом, способствующим скольжению, чтобы получить
предварительную смесь; и
(iii) смешивание смазывающего вещества с полученной
предварительной смесью;
причем приготовленная фармацевтическая композиция содержит:
от около 3% до около 17% масс. соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли;
от около 5% до около 2 5% масс. сополимера винилпирролидинона и винилацетата;
от около 4% до около 9% масс, разрыхлителя;
от около 3% до около 6% масс, вещества, способствующего скольжению;
от около 4 6% до около 81% масс, наполнителя; и
от около 0,3% до около 0,7% масс, смазывающего вещества.
Вариант реализации изобретения [178]. Способ получения фармацевтической композиции, включающий следующие стадии: (i) экструзию смеси соединения 1 и коповидона, чтобы получить экструдат, представляющий собой твердую дисперсию;
(ii) смешивание полученного экструдата, представляющего
собой твердую дисперсию, с наполнителем, разрыхлителем и
веществом, способствующим скольжению, чтобы получить
предварительную смесь; и
(iii) смешивание смазывающего вещества с полученной
предварительной смесью;
причем приготовленная фармацевтическая композиция содержит: от около 3% до около 17% масс, соединения 1; от около 5% до около 25% масс, коповидона; от около 4% до около 9% масс, кроскармеллозы; от около 3% до около б% масс, вещества, способствующего скольжению;
от около 4 6% до около 81% масс, наполнителя; и
от около 0,3% до около 0,7% масс, смазывающего вещества.
[00235] Вариант реализации изобретения [179]. Способ
получения фармацевтической композиции, включающий следующие
стадии:
(i) экструзию смеси соединения 1 или его фармацевтически
приемлемой соли и сополимера винилпирролидинона и винилацетата,
чтобы получить экструдат, представляющий собой твердую
дисперсию;
(ii) смешивание полученного экструдата, представляющего
собой твердую дисперсию, с наполнителем, разрыхлителем и
веществом, способствующим скольжению, чтобы получить
предварительную смесь; и
(iii) смешивание смазывающего вещества с полученной
предварительной смесью;
(iv) прессование полученной готовой смеси с образованием
ядер таблеток;
(v) покрытие ядер таблеток пленкообразующим агентом;
причем приготовленная фармацевтическая композиция содержит:
от около 3% до около 17% масс. соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли;
от около 5% до около 2 5% масс. сополимера винилпирролидинона и винилацетата;
от около 4% до около 9% масс, разрыхлителя;
от около 0,1% до около 5% масс, вещества, способствующего скольжению;
от около 40% до около 80% масс, наполнителя; и
от около 0,3% до около 0,7% масс, смазывающего вещества;
от около 0,5% до около 5% масс, пленкообразующего агента.
[00236] Вариант реализации изобретения [180]. Способ получения фармацевтической композиции, включающий следующие стадии:
(i) экструзию смеси соединения 1 и коповидона, чтобы получить экструдат, представляющий собой твердую дисперсию;
(ii) смешивание полученного экструдата, представляющего собой твердую дисперсию, с наполнителем, разрыхлителем и веществом, способствующим скольжению, чтобы получить предварительную смесь; и
(iii) смешивание смазывающего вещества с полученной
предварительной смесью;
(iv) прессование полученной готовой смеси с образованием
ядер таблеток;
(v) покрытие ядер таблеток пленкообразующим агентом;
причем приготовленная фармацевтическая композиция содержит:
от около 3% до около 17% масс, соединения 1;
от около 5% до около 25% масс, коповидона; от около 4% до около 9% масс, кроскармеллозы; от около 3% до около б% масс, вещества, способствующего скольжению;
от около 4 6% до около 81% масс, наполнителя; и
от около 0,3% до около 0,7% масс, смазывающего вещества;
от около 0,5% до около 5% масс, агента для покрытия.
[00237] Вариант реализации изобретения [181].
Фармацевтическая композиция, приготовленная в соответствии со способом по любому из пп. [96]-[180].
[00238] Вариант реализации изобретения [182].
Фармацевтическая композиция, приготовленная в соответствии со способом, включающим следующие стадии:
(i) экструзию смеси соединения 1 или его фармацевтически
приемлемой соли и сополимера винилпирролидинона и винилацетата,
чтобы получить экструдат, представляющий собой твердую
дисперсию;
(ii) смешивание полученного экструдата, представляющего
собой твердую дисперсию, с одним или более фармацевтически
приемлемыми вспомогательными веществами.
[00239] Вариант реализации изобретения [183].
Фармацевтическая композиция, приготовленная в соответствии со способом, включающим следующие стадии:
(i) экструзию смеси соединения 1 или его фармацевтически
приемлемой соли и сополимера винилпирролидинона и винилацетата,
чтобы получить экструдат, представляющий собой твердую
дисперсию;
(ii) смешивание полученного экструдата, представляющего
собой твердую дисперсию, с наполнителем, разрыхлителем и
веществом, способствующим скольжению, чтобы получить
предварительную смесь; и
(iii) смешивание смазывающего вещества с полученной
предварительной смесью.
[00240] Вариант реализации изобретения [184].
Фармацевтическая композиция, приготовленная в соответствии со способом, включающим следующие стадии:
(i) экструзию смеси соединения 1 и коповидона, чтобы получить экструдат, представляющий собой твердую дисперсию;
(ii) смешивание полученного экструдата, представляющего собой твердую дисперсию, с наполнителем, разрыхлителем и веществом, способствующим скольжению, чтобы получить предварительную смесь; и
(iii) смешивание смазывающего вещества с полученной
предварительной смесью;
причем приготовленная фармацевтическая композиция содержит: от около 3% до около 17% масс, соединения 1;
от около 5% до около 25% масс, коповидона; от около 4% до около 9% масс, кроскармеллозы; от около 3% до около 6% масс, вещества, способствующего скольжению;
от около 4 6% до около 81% масс, наполнителя; и
от около 0,3% до около 0,7% масс, смазывающего вещества.
[00241] Вариант реализации изобретения [185].
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [181] или [184], которая является практически аморфной. В одном аспекте изобретения практически аморфная фармацевтическая композиция содержит некоторое количество кристаллического соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли. В одном аспекте изобретения количество кристаллического соединения 1 составляет менее около 30%, менее около 29%, менее около 28%, менее около 27%, менее около 26%, менее около 25%, менее около 20%, менее около 15%, менее около 10%, менее около 5%, менее около 4%.
[00242] Вариант реализации изобретения [186].
Фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент, соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, причем активный ингредиент находится в форме твердой дисперсии, содержащей сополимер винилпирролидинона и винилацетата.
[00243] Вариант реализации изобретения [187].
Фармацевтическая композиция по п. [18 6], отличающаяся тем, что сополимер представляет собой коповидон.
[00244] Вариант реализации изобретения [188].
Фармацевтическая композиция по пп. [18 6] или [187], которая является практически аморфной. В одном аспекте изобретения практически аморфная фармацевтическая композиция содержит некоторое количество кристаллического соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли. В одном аспекте изобретения количество кристаллического соединения 1 составляет менее около 30%, менее около 29%, менее около 28%, менее около 27%, менее около 26%, менее около 25%, менее около 20%, менее около 15%, менее около 10%, менее около 5%, менее около 4%.
[00245] Вариант реализации изобретения [188А]. Способ улучшения всасывания соединения 1 или его фармацевтически
приемлемой соли путем объединения с сополимером
винилпирролидинона и винилацетата, чтобы получить аморфную систему.
[00246] Вариант реализации изобретения [188В]. Способ по п. [188А], отличающийся тем, что сополимер винилпирролидинона и винилацетата представляет собой коповидон.
[00247] Следует понимать, что любые из вышеприведенных вариантов реализации изобретения могут быть объединены с образованием дополнительных вариантов реализации изобретения.
Применение фармацевтических композиций по данному изобретению
[00248] Сигнальный путь киназы MAP представляет собой центральный путь трансдукции сигнала, который нарушен при большом количестве раковых заболеваний и нарушений развития. В обычных условиях связывание фактора роста с его рецептором запускает RAS, который в свою очередь активирует одного или более членов семейства киназ RAF: ARAF, BRAF и CRAF (Raf-1). Киназы RAF сохраняют сигнал путем фосфорилирования и активации МЕК, другой киназы, которая фосфорилирует третью киназу, ERK. Затем ERK фосфорилирует ряд ключевых мишеней, стимулирующих рост, выживание или дифференциацию.
[00249] Из всех белков каскада киназы RAF обладают наиболее сложными механизмами регуляции, включая возможность образовывать димеры. Общепризнано, что димеризация RAF является необходимой стадией передачи сигнала RAF в различных типах клеток, в том числе при нормальной RAS-зависимой активации RAF. Кроме того, в онкогенных условиях димеризация RAF дает вклад в патогенную роль сигнального пути. В частности, RAF передает сигнал в виде димера в условиях, когда онкогенные мутации затрагивают NRAS, а также в условиях, когда в белке BRAF есть точечные мутации, которые не воздействуют на аминокислоту V600 в К601.
[00250] Также установлено, что димеризация RAF влияет на терапевтический отклик и течение заболевания у пациентов, которых лечат АТФ-конкурентными ингибиторами BRAF 1 типа (такими как вемурафениб). В этих условиях происходит гетеродимеризация RAF, вызванная ингибитором, которая приводит к самопроизвольной
активации последующего пути. Это явление известно как парадоксальная активация сигнального пути киназ MAP, и полагают, что оно происходит по механизму, по которому ингибиторы BRAF 1 типа вызывают некоторые побочные эффекты, в том числе образование плоскоклеточных карцином (ПКК). По этой причине лечение ингибиторами BRAF 1 типа может быть противопоказано при раке, при котором происходят мутации в семействе RAS или мутации V600 или К601 BRAF.
[00251] АТФ-конкурентные ингибиторы BRAF 1 типа были разработаны для воздействия на мутации V600* в BRAF (такие как V600E), которые происходят при меланоме, раке щитовидной железы, толстой кишки и НМРЛ. Эти ингибиторы BRAF 1 типа продемонстрировали клиническую пользу для пациентов с такими мутациями. Отклики, наблюдаемые у этих пациентов, можно объяснить различиями в передаче сигнала белком RAF. В таких условиях BRAF функционирует в виде мономера RAF, а не димера RAF. Этот мономер RAF передает сигнал независимо от предыдущего воздействия фактора роста и приводит к конститутивной активации мономерного белка BRAF. Как обсуждалось выше, ингибиторы BRAF 1 типа могут задерживать развитие рака в условиях димеризации RAF. При этом ингибитор семейства RAF, такой как соединение 1, может в принципе работать в условиях димеризации RAF в случае различных мутаций, например BRAF и NRAS.
[00252] Доклинические модели предсказали, что более высокая максимально переносимая доза соединения 1 может приводить к лучшей задержке роста или регрессу опухоли. Фармакодинамические эффекты соединения 1 в тканях меланомы дополнительно подтверждает эту гипотезу. Следовательно, на данный момент обнаружено, что фармацевтические композиции по настоящему изобретению, содержащие соединение 1, можно вводить так, чтобы достичь более высокой максимально переносимой дозы, и таким образом - более высокого эффективного количества, если его вводят с использованием прерывистого режима дозирования.
[00253] Следовательно, настоящее изобретение относится к способам лечения рака в условиях димеризации RAF в случае рака с мутациями BRAF и NRAS, включающим введение пациенту таких
фармацевтических композиций, описанных в данном документе, в соответствии с прерывистым режимом дозирования, и к использованию таких фармацевтических композиций, описанных в данном документе, для производства лекарственных препаратов.
[00254] Настоящее изобретение включает следующие варианты реализации.
[00255] Вариант реализации изобретения [189]. Способ лечения рака у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в данном документе, например фармацевтической композиции, описанной в пп. [1]-[89] или [181]-[188], в соответствии с прерывистым режимом дозирования, причем режим дозирования включает введение композиции раз или два раза в неделю, а количество композиции, вводимое каждую неделю, составляет от около 4 00 мг до около 1000 мг.
[00256] Вариант реализации изобретения [190]. Способ лечения рака у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции, причем фармацевтическая композиция содержит (1) экструдат, представляющий собой твердую дисперсию, содержащий соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и сополимер винилпирролидинона и винилацетата, и (2) одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, в соответствии с прерывистым режимом дозирования, причем режим дозирования включает введение композиции раз или два раза в неделю, а количество композиции, вводимое каждую неделю, составляет от около 400 мг до около 1000 мг.
[00257] Вариант реализации изобретения [191]. Способ по п. [190], отличающийся тем, что фармацевтическая композиция содержит (1) экструдат, представляющий собой твердую дисперсию, содержащий соединение 1 и сополимер винилпирролидинона и винилацетата, и (2) одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
[00258] Вариант реализации изобретения [192]. Способ по п. [191], отличающийся тем, что фармацевтическая композиция
содержит (1) экструдат, представляющий собой твердую дисперсию, содержащий соединение 1 и коповидон, и (2) одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
[00259] Вариант реализации изобретения [193]. Способ по любому из пп. [189]-[192], отличающийся тем, что режим дозирования включает введение пациенту композиции один раз в неделю с перерывом б дней после каждого введения.
[00260] Вариант реализации изобретения [194]. Способ по любому из пп. [189]-[193], отличающийся тем, что режим дозирования включает введение пациенту композиции в виде однократной дозы. Например, количество композиции, вводимое за неделю, вводят в виде однократной дозы в дни 1, 8, 15 и 22 28-дневного цикла.
[00261] Вариант реализации изобретения [195]. Способ по любому из пп. [189]-[194], отличающийся тем, что режим дозирования включает введение композиции в виде дробных доз. Например, "введение композиции в виде дробных доз" означает введение в один момент времени половины композиции, которую необходимо ввести за неделю, и введение в последующий момент времени оставшейся половины композиции. В одном аспекте изобретения две половины дозы вводят в один и тот же день, например, в дни 1, 8, 15 и 22 28-дневного цикла. В одном аспекте изобретения две половины дозы вводят в различные моменты времени с интервалом около 12 часов. В одном аспекте изобретения две половины дозы вводят в различные моменты времени с интервалом 12 часов.
[00262] Вариант реализации изобретения [196]. Способ по п. [195], отличающийся тем, что режим дозирования включает введение композиции в виде дробной дозы в два различных дня. Например, две половины дозы вводят в два различных дня, например дни 1 и 2, дни 8 и 9, дни 15 и 16 и дни 22 и 23 28-дневного цикла.
[00263] Вариант реализации изобретения [197]. Способ по любому из пп. [189]-[19б], отличающийся тем, что количество композиции, вводимое каждую неделю, составляет от около 8 00 мг до около 1000 мг.
[00264] Вариант реализации изобретения [198]. Способ по любому из пп. [189]-[19б], отличающийся тем, что количество композиции, вводимое каждую неделю, составляет от около 4 00 мг до около 900 мг.
[00265] Вариант реализации изобретения [199]. Способ по любому из пп. [189]-[19б], отличающийся тем, что количество, вводимое каждую неделю, составляет от около 500 мг до около 900 мг.
[00266] Вариант реализации изобретения [200]. Способ по любому из пп. [189]-[19б], отличающийся тем, что количество, вводимое каждую неделю, составляет от около 600 мг до около 800 мг.
[00267] Вариант реализации изобретения [201]. Способ по любому из пп. [189]-[19б], отличающийся тем, что количество, вводимое каждую неделю, составляет от около 400 мг до около 600 мг.
[00268] Вариант реализации изобретения [202]. Способ по любому из пп. [189]-[19б], отличающийся тем, что количество, вводимое каждую неделю, составляет от около 4 00 мг до около 7 00 мг.
[00269] Вариант реализации изобретения [203] . Способ по любому из пп. [189]-[19б], отличающийся тем, что количество, вводимое каждую неделю, составляет от около 600 мг до около 700 мг.
[00270] Вариант реализации изобретения [204] . Способ по любому из пп. [189]-[19б], отличающийся тем, что количество, вводимое каждую неделю, составляет около 300 мг.
[00271] Вариант реализации изобретения [205]. Способ по любому из пп. [189]-[19б], отличающийся тем, что количество, вводимое каждую неделю, составляет около 4 00 мг.
[00272] Вариант реализации изобретения [206]. Способ по любому из пп. [189]-[19б], отличающийся тем, что количество, вводимое каждую неделю, составляет около 500 мг.
[00273] Вариант реализации изобретения [207]. Способ по любому из пп. [189]-[19б], отличающийся тем, что количество, вводимое каждую неделю, составляет около 600 мг.
[00274] Вариант реализации изобретения [208]. Способ по любому из пп. [189]-[19б], отличающийся тем, что количество, вводимое каждую неделю, составляет около 7 00 мг.
[00275] Вариант реализации изобретения [209]. Способ по любому из пп. [189]-[19б], отличающийся тем, что количество, вводимое каждую неделю, составляет около 8 00 мг.
[00276] Вариант реализации изобретения [210]. Способ по любому из пп. [189]-[19б], отличающийся тем, что количество, вводимое каждую неделю, составляет около 900 мг.
[00277] Вариант реализации изобретения [211]. Способ по любому из пп. [189]-[19б], отличающийся тем, что рак представляет собой солидную опухоль.
[00278] Вариант реализации изобретения [212]. Способ по любому из пп. [189]-[19б], отличающийся тем, что рак является рецидивирующим.
[00279] Вариант реализации изобретения [213]. Способ по любому из пп. [189]-[19б], отличающийся тем, что рак является резистентным.
[00280] Вариант реализации изобретения [214]. Способ по любому из пп. [189]-[213], отличающийся тем, что рак представляет собой BRAF- и/или NRAS-положительный рак.
[00281] При использовании в данном документе, "BRAF" относится к протоонкогену B-Raf, серин-треониновой киназе, гену, связанному с последовательностью мРНК с присвоенным номером доступа в GenBank NM_004333, SEQ ID NO.: 1 (открытая рамка считывания представляет собой SEQ ID N0.: 2, нуклеотиды 62-2362 SEQ ID N0.: 1), кодирующему соединение под номером доступа в GenPept NP_004324, SEQ ID NO.: 3. Другие названия BRAF включают rafBl и синдром Нунан 7 (NS7) . BRAF функционирует как серин-треониновая киназа, играет роль в регулировании сигнального пути киназ MAP/ERK и может быть обнаружена на хромосоме 7q.
[00282] При использовании в данном документе, "NRAS" относится к гомологу вирусного онкогена RAS (v-ras) нейробластомы, гену, связанному с последовательностью мРНК с присвоенным номером доступа в GenBank NM_002524, SEQ ID NO.: 4 (открытая рамка считывания представляет собой SEQ ID N0.: 5,
нуклеотиды 255-824 SEQ ID NO.: 4), кодирующему соединение под номером доступа в GenPept NP_002515, SEQ ID NO.: 6) . Другие названия NRAS включают аутоиммунный лимфопролиферативный синдром IV типа (АЛПС4), NRAS 1 и синдром Нунан 6 (NS6) . NRAS функционирует как онкоген с ГТФазной активностью и может быть обнаружен на хромосоме lp. NRAS взаимодействует с клеточной мембраной и различными эффекторными белками, такими как Raf and RhoA, которые осуществляют свои функции по передаче сигнала с участием цитоскелета и влияют на адгезию клеток (Fotiadou et al. (2007) Mol. Cel. Biol. 27:6742-6755).
[00283] При использовании в данном документе, фраза "BRAF-положительный рак", "рак с мутацией BRAF" или "рак, положительный по мутации BRAF" означает, что рак характеризуется одной или более мутациями в гене BRAF. При использовании в данном документе, фраза "NRAS-положительный рак", "рак с мутацией NRAS" или "рак, положительный по мутации NRAS" означает, что рак характеризуется одной или более мутациями в гене NRAS. В одном аспекте изобретения рак характеризуется геном BRAF дикого типа и одной или более мутациями в гене NRAS. В одном аспекте изобретения рак характеризуется геном NRAS дикого типа и одной или более мутациями в гене BRAF. В одном аспекте изобретения рак характеризуется одной или более мутациями как в гене BRAF, так и в гене NRAS.
[00284] Вариант реализации изобретения [215]. Способ по любому из пп. [189]-[214], отличающийся тем, что рак представляет собой рак с мутацией BRAF.
[00285] Вариант реализации изобретения [216]. Способ по любому из пп. [189]-[215], отличающийся тем, что одна или более мутаций BRAF находятся в экзоне 15 или 11.
[00286] Вариант реализации изобретения [217] . Способ по любому из пп. [189]-[21б], отличающийся тем, что одна или более мутаций BRAF находятся в кодонах 464-469, 600 или 601.
[00287] Вариант реализации изобретения [218]. Способ по любому из пп. [189]-[217], отличающийся тем, что мутация BRAF представляет собой мутацию V600. В одном аспекте изобретения мутация V600 представляет собой V600E, V600G, V600A или V600K;
V600E, V600D или V600K; или V600E, V600D, V600M, V600G, V600A, V600R или V600K. В одном аспекте изобретения мутация BRAF представляет собой V600E. В одном аспекте изобретения мутация BRAF представляет собой V600D. В одном аспекте изобретения мутация BRAF представляет собой V600K. "Мутация V600E" означает замену глутаминовой кислоты на валин в положении 600. "Мутация V600K" означает замену лизина на валин в положении 600. "Мутация V600D" означает замену аспарагиновой кислоты на валин в положении 600. "Мутация V600G" означает замену глицина на валин в положении 600. "Мутация V600A" означает замену аланина на валин в положении 600. "Мутация V600M" означает замену метионина на валин в положении 600. "Мутация V600R" означает замену аргинина на валин в положении 600.
[00288] Вариант реализации изобретения [219]. Способ по любому из пп. [189]-[218], отличающийся тем, что одна или более мутаций BRAF представляют собой мутацию, отличную от V600E. В одном аспекте изобретения одна или более мутаций, отличных от V600E, представляют собой G466A, G466V, N581S, D594H, R146W, L613F, сплайс D565, S394*, P367R, G469A, G469V, G469*, G466V, G464V, G397S, S113I, А762Е, G469L, D594N, G596S, G596R, D594N, D594H или сплайс G327. В одном аспекте изобретения одна или более мутаций, отличных от V600E, представляют собой G4 69R, R95T, сплайс А621, V639I, Q609H, G464V или G466V. Звездочка "*" означает стоп-кодон.
[00289] Вариант реализации изобретения [220]. Способ по любому из пп. [189]-[219], отличающийся тем, что рак представляет собой рак с мутацией NRAS.
[00290] Вариант реализации изобретения [221]. Способ по любому из пп. [189]-[220], отличающийся тем, что одна или более мутаций NRAS находятся в экзоне 3 или экзоне 4.
[00291] Вариант реализации изобретения [222]. Способ по любому из пп. [189]-[221], отличающийся тем, что одна или более мутаций NRAS находятся в кодонах 59, 61, 117 или 146.
[00292] Вариант реализации изобретения [223] . Способ по любому из пп. [189]-[222], отличающийся тем, что мутация NRAS представляет собой Q61. В одном аспекте изобретения мутация NRAS
представляет собой Q61R, Q61K, Q61L, Q61H или Q61P. В одном аспекте изобретения мутация NRAS представляет собой Q61R.
Способ по что рак
Способ по что рак
Способ по что рак
Способ по что рак
Способ по что рак
Способ по что рак
Способ по что рак
Способ по что рак
[00293] Вариант реализации изобретения [224]. Способ по любому из пп. [189]-[223], отличающийся тем, что рак представляет собой рак кожи, глаз, желудочно-кишечного тракта, щитовидной железы, молочной железы, яичника, легкого, мозга, гортани, шеи, лимфатической системы, мочеполового тракта или кости.
тем,
[226] . тем,
[227] . тем,
[228] . тем,
[229] . тем,
[230] . тем,
[231] . тем,
[232] . тем,
[233] . тем,
[00294] Вариант реализации изобретения [225]. любому из пп. [189]-[224], отличающийся представляет собой рак кожи.
[00295] Вариант реализации изобретения любому из пп. [189]-[224], отличающийся представляет собой рак глаз.
[00296] Вариант реализации изобретения любому из пп. [189]-[224], отличающийся представляет собой рак щитовидной железы.
[00297] Вариант реализации изобретения любому из пп. [189]-[224], отличающийся представляет собой рак молочной железы.
[00298] Вариант реализации изобретения любому из пп. [189]-[224], отличающийся представляет собой рак яичника.
[00299] Вариант реализации изобретения любому из пп. [189]-[224], отличающийся представляет собой рак легкого.
[00300] Вариант реализации изобретения любому из пп. [189]-[224], отличающийся представляет собой рак мозга.
Способ по что рак
[00301] Вариант реализации изобретения любому из пп. [189]-[224], отличающийся представляет собой рак гортани.
о т лич ающии с я
[00302] Вариант реализации изобретения пп. [189]-[224],
любому из
представляет собой рак желудочно-кишечного тракта.
[00303]
Вариант
реализации
изобретения
[234] .
Способ
любому из
пп. [16
!9]- [224] ,
о т лич ающий с я
тем,
что
рак
представляет
собой рак
шеи.
[00304]
Вариант
реализации
изобретения
[235].
Способ
любому из
пп. [16
!9]- [224] ,
о т лич ающий с я
тем,
что
рак
представляет
собой рак
лимфатической системы.
[00305]
Вариант
реализации
изобретения
[236] .
Способ
любому из
пп. [16
!9]- [224] ,
о т лич ающий с я
тем,
что
рак
представляет
собой рак
мочеполового тракта.
[00306]
Вариант
реализации
изобретения
[237] .
Способ
любому из
пп. [16
!9]- [224] ,
о т лич ающий с я
тем,
что
рак
представляет
собой рак кости. В
одном аспекте изобретения
рак
кости представляет собой множественную миелому.
[00307]
Вариант
реализации
изобретения
[238] .
Способ
любому из
пп. [16
!9] - [225] ,
о т лич ающий с я
тем,
что
рак
представляет собой рак кожи. В одном аспекте изобретения рак кожи представляет собой меланому. В одном аспекте изобретения меланома является местно-распространенной, метастатической и/или нерезектабельной меланомой. В одном аспекте изобретения меланома является местно-распространенной. В одном аспекте изобретения меланома является метастатической. В одном аспекте изобретения меланома является нерезектабельной меланомой. В одном аспекте изобретения меланома представляет собой меланому с мутацией BRAF. В одном аспекте изобретения меланома представляет собой кожную меланому с мутацией BRAF. В одном аспекте изобретения мутация BRAF выбрана из мутаций V60 0E, V60 0K и V600D. В одном аспекте изобретения мутация BRAF представляет собой V600E. В одном аспекте изобретения мутация BRAF представляет собой V600K. В одном аспекте изобретения мутация BRAF представляет собой V600D. В одном аспекте изобретения меланома представляет собой меланому с мутацией NRAS. В одном аспекте изобретения меланома представляет собой кожную меланому с мутацией NRAS. В одном аспекте изобретения меланома представляет собой кожную меланому, отрицательную по мутациям BRAF/NRAS (дикого типа). В одном аспекте изобретения меланома является кожной, увеальной или меланомой слизистой. В одном аспекте изобретения меланома
является кожной. В одном аспекте изобретения меланома является увеальной. В одном аспекте изобретения меланома представляет собой меланому слизистой.
[00308] Вариант реализации изобретения [239]. Способ по любому из пп. [189]-[224], отличающийся тем, что рак представляет собой рак глаз. В одном аспекте изобретения рак глаза представляет собой глазную меланому.
[00309] Вариант реализации изобретения [240]. Способ по любому из пп. [189]-[224], отличающийся тем, что рак представляет собой рак мозга. В одном аспекте изобретения рак мозга представляет собой глиому, нейробластому или астроцитому. В одном аспекте изобретения рак мозга представляет собой глиому. В одном аспекте изобретения рак мозга представляет собой нейробластому. В одном аспекте изобретения рак представляет собой астроцитому.
[00310] Вариант реализации изобретения [241] . Способ по любому из пп. [189]-[224], отличающийся тем, что рак представляет собой рак мочеполового тракта. В одном аспекте изобретения рак мочеполового тракта представляет собой рак мочевого пузыря или предстательной железы. В одном аспекте изобретения рак представляет собой рак мочевого пузыря. В одном аспекте изобретения рак представляет собой рак предстательной железы.
[00311] Вариант реализации изобретения [242]. Способ по любому из пп. [189]-[224], отличающийся тем, что рак представляет собой папиллярный рак щитовидной железы.
[00312] Вариант реализации изобретения [243]. Способ по любому из пп. [189]-[224], отличающийся тем, что рак представляет собой рак желудочно-кишечного тракта. В одном аспекте изобретения рак желудочно-кишечного тракта представляет собой рак пищевода, желудка, ободочной и прямой кишки, печени, почки, поджелудочной железы или желчного пузыря. В одном аспекте изобретения рак желудочно-кишечного тракта представляет собой рак пищевода. В одном аспекте изобретения рак желудочно-кишечного тракта представляет собой рак желудка. В одном аспекте изобретения рак желудочно-кишечного тракта представляет собой
рак ободочной и прямой кишки. В одном аспекте изобретения рак желудочно-кишечного тракта представляет собой рак печени. В одном аспекте изобретения рак желудочно-кишечного тракта представляет собой рак почки. В одном аспекте изобретения рак желудочно-кишечного тракта представляет собой рак поджелудочной железы. В одном аспекте изобретения рак желудочно-кишечного тракта представляет собой рак желчного пузыря.
[00313] Вариант реализации изобретения [244]. Способ лечения меланомы у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. [1]-[89] или [181] - [188] в соответствии с прерывистым режимом дозирования, причем режим дозирования включает введение композиции один раз в неделю, а количество композиции, вводимое каждую неделю, составляет от около 400 мг до около 700 мг, при этом меланома характеризуется геном BRAF дикого типа и мутацией в гене NRAS. В одном аспекте изобретения мутация NRAS находится в экзоне 3 или 4. В одном аспекте изобретения мутация NRAS представляет собой Q61. В одном аспекте изобретения меланома является рецидивирующей и/или резистентной.
[00314] Вариант реализации изобретения [245]. Способ лечения меланомы у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. [1]-[89] или [181]- [188] в соответствии с прерывистым режимом дозирования, причем режим дозирования включает введение композиции один раз в неделю, а количество композиции, вводимое каждую неделю, составляет от около 400 мг до около 700 мг, при этом меланома характеризуется мутацией в гене BRAF. В одном аспекте изобретения мутация BRAF находится в экзоне 15 или 11. В одном аспекте изобретения мутация BRAF представляет собой V600. В одном аспекте изобретения мутация BRAF представляет собой V600E. В одном аспекте изобретения меланома является рецидивирующей и/или резистентной.
[00315] Вариант реализации изобретения [246]. Способ лечения рака ободочной и прямой кишки у пациента, нуждающегося в
таком лечении, включающий введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. [1]-[89] или [181]-[188] в соответствии с прерывистым режимом дозирования, причем режим дозирования включает введение композиции один раз в неделю, а количество композиции, вводимое каждую неделю, составляет от около 4 00 мг до около 7 00 мг, при этом рак ободочной и прямой кишки характеризуется мутацией в гене BRAF. В одном аспекте изобретения мутация BRAF находится в экзоне 15 или 11. В одном аспекте изобретения мутация BRAF представляет собой V600. В одном аспекте изобретения мутация BRAF представляет собой V600E.
[00316] Вариант реализации изобретения [247]. Способ лечения немелкоклеточного рака легкого у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. [1]-[89] или [181]-[188] в соответствии с прерывистым режимом дозирования, причем режим дозирования включает введение композиции один раз в неделю, а количество композиции, вводимое каждую неделю, составляет от около 4 00 мг до около 7 00 мг, при этом немелкоклеточный рак легкого характеризуется мутацией в гене BRAF. В одном аспекте изобретения мутация BRAF представляет собой мутацию, отличную от V600E. В одном аспекте изобретения мутация BRAF находится в экзоне 15 или 11. В одном аспекте изобретения мутация BRAF представляет собой V600. В одном аспекте изобретения мутация BRAF представляет собой V600E.
[00317] Вариант реализации изобретения [248]. Способ лечения рака ободочной и прямой кишки у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. [1]-[89] или [181]-[188] в соответствии с прерывистым режимом дозирования, причем режим дозирования включает введение композиции один раз в неделю, а количество композиции, вводимое каждую неделю, составляет от около 4 00 мг до около 7 00 мг, при этом рак ободочной и прямой кишки характеризуется мутацией в гене NRAS. В одном аспекте изобретения мутация NRAS находится в
экзоне 3 или 4. В одном аспекте изобретения мутация NRAS находится в кодонах 59, 61, 117 или 146.
[00318] Вариант реализации изобретения [249] . Способ лечения рака щитовидной железы у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. [1]-[89] или [181] - [188] в соответствии с прерывистым режимом дозирования, причем режим дозирования включает введение композиции один раз в неделю, а количество композиции, вводимое каждую неделю, составляет от около 400 мг до около 700 мг, при этом рак щитовидной железы характеризуется мутацией в гене BRAF. В одном аспекте изобретения мутация BRAF находится в экзоне 15 или 11. В одном аспекте изобретения мутация BRAF представляет собой V600. В одном аспекте изобретения мутация BRAF представляет собой V600E.
[00319] Вариант реализации изобретения [250] . Способ по любому из пп. [189]-[249], отличающийся тем, что пациент ранее не получал лечения с использованием одного или более ингибиторов RAF и/или МЕК.
[00320] Вариант реализации изобретения [251]. Способ по любому из пп. [189]-[249], отличающийся тем, что отклик пациента на предыдущее лечение ингибиторами RAF и/или ингибиторами МЕК включает 1) рецидив после объективного отклика, 2) отсутствие объективного отклика и/или 3) непереносимость режима вследствие неприемлемой токсичности.
[00321] Вариант реализации изобретения [252]. Способ по любому из пп. [189]-[249], отличающийся тем, что пациент ранее получал противораковое лечение по меньшей мере первой линии. В одном аспекте изобретения способ предназначен для лечения пациента после неблагоприятного исхода по меньшей мере одного стандартного способа химиотерапии.
[00322] Вариант реализации изобретения [253]. Способ по любому из пп. [189]-[249], отличающийся тем, что пациент ранее не получал никакого противоракового лечения, за исключением лечения ипилимумабом, моноклональными антителами анти-PD-l и/или анти-PDL-l.
[00323] Вариант реализации изобретения [254]. Способ определения, необходимости лечения пациента фармацевтической композицией по любому из пп. [1]-[89] или [181]-[188], включающий:
a) измерение по меньшей мере одной характеристики по меньшей мере одного или более маркеров BRAF и/или NRAS, связанных с мутацией гена, в полученном от пациента образце, содержащий опухолевые клетки;
b) установление того, дает ли по меньшей мере одна характеристика, измеренная на стадии а), информацию о результатах лечения фармацевтической композицией; и
c) назначение лечения пациенту с помощью фармацевтической композиции, если информативная характеристика указывает на то, что опухолевые клетки содержат по меньшей мере один генный маркер с мутационным статусом BRAF и/или NRAS, который указывает на благоприятный результат лечения фармацевтической композицией.
[00324] Вариант реализации изобретения [255]. Способ по п. [254], отличающийся тем, что по меньшей мере одной характеристикой является последовательность.
[00325] Вариант реализации изобретения [256]. Способ по п. [254] или [255], отличающийся тем, что мутационный статус по меньшей мере одного из маркеров BRAF и/или NRAS указывает на мутацию.
[00326] Вариант реализации изобретения [257]. Способ по любому из пп. [254]-[256], отличающийся тем, что мутационный статус маркера BRAF указывает на мутацию.
[00327] Вариант реализации изобретения [258]. Способ по любому из пп. [254]-[257], отличающийся тем, что мутация BRAF находится в экзоне 15 или 11.
[00328] Вариант реализации изобретения [259]. Способ по любому из пп. [254]-[258], отличающийся тем, что одна или более мутаций BRAF находятся в кодонах 464-469, 600 или 601.
[00329] Вариант реализации изобретения [260]. Способ по любому из пп. [254]-[259], отличающийся тем, что мутация BRAF представляет собой мутацию V600. В одном аспекте изобретения мутация V600 представляет собой V600E, V600G, V600A или V600K;
V600E, V600D или V600K; или V600E, V600D, V600M, V600G, V600A, V600R или V600K. В одном аспекте изобретения мутация BRAF представляет собой V600E.
[00330] Вариант реализации изобретения [261]. Способ по любому из пп. [254]-[260], отличающийся тем, что мутация BRAF представляет собой мутацию, отличную от V600E.
[00331] Вариант реализации изобретения [262] . Способ по любому из пп. [254]-[261], отличающийся тем, что мутационный статус маркера NRAS указывает на мутацию.
[00332] Вариант реализации изобретения [263]. Способ по любому из пп. [254]-[262], отличающийся тем, что одна или более мутаций NRAS находятся в экзоне 3 или экзоне 4.
[00333] Вариант реализации изобретения [264]. Способ по любому из пп. [254]-[263], отличающийся тем, что одна или более мутаций NRAS находятся в кодонах 59, 61, 117 или 146.
[00334] Вариант реализации изобретения [265]. Способ по любому из пп. [254]-[264], отличающийся тем, что мутация NRAS представляет собой Q61. В одном аспекте изобретения мутация NRAS представляет собой Q61R, Q61K, Q61L, Q61H или Q61P. В одном аспекте изобретения мутация NRAS представляет собой Q61R.
[00335] Вариант реализации изобретения [266]. Способ
определения вероятности повышения фармакологической
эффективности лечения фармацевтической композицией, описанной в данном документе, у пациента, у которого диагностирован рак (в частности, рак, выбранный из тех типов рака, которые описаны в данном документе), причем указанный способ включает:
проведение в образце нуклеиновых кислот, полученных из образца раковых (опухолевых) клеток пациента, анализа на мутации BRAF или NRAS или ПЦР, причем наличие по меньшей мере одной мутации в гене BRAF или NRAS, такой как, например, одной или более из мутаций, описанных в данном документе, указывает на вероятность повышения фармакологической эффективности лечения.
[00336] Вариант реализации изобретения [267]. Способ лечения пациента, страдающего от рака (в частности, от рака, описанного в данном документе), причем указанный способ включает:
i) получение образца нуклеиновых кислот из образца раковых
клеток от указанного пациента;
ii) проведение в образце анализа на мутации BRAF или NRAS
или ПЦР и
установление наличия по меньшей мере одной мутации в гене BRAF или NRAS (такой как, например, одна или более из мутаций, описанных в данном документе); и
iii) введение эффективного количества фармацевтической
композиции, описанной в данном документе, пациенту, в чьем
образце установлено наличие по меньшей мере одной мутации в гене
BRAF или NRAS (такой как, например, одна или более из мутаций,
описанных в данном документе).
[00337] [00338]
[00339] Следует понимать, что любые из вышеприведенных вариантов реализации изобретения могут быть объединены с образованием дополнительных вариантов реализации изобретения.
Общие методики
[00340] В некоторых вариантах реализации изобретения мутацию в маркере можно идентифицировать с помощью определения последовательности нуклеиновых кислот, например, ДНК, РНК, кДНК, или последовательности белка, связанного с маркерным геном, например маркерным геном в генотипе, например BRAF или NRAS. В данной области техники существует несколько способов секвенирования для установления последовательности нуклеиновых кислот. Праймер нуклеиновой кислоты может быть разработан так, что связывается с областью, содержащей потенциальный сайт мутации, или может быть разработан так, что является комплементарным мутированной последовательности, а не последовательности дикого типа. Пары праймеров могут быть разработаны так, что они охватывают область, содержащую потенциальную мутацию в маркерном гене. Праймер или пару праймеров можно использовать для секвенирования одной или обеих нитей ДНК, соответствующих маркерному гену. Праймер можно использовать в сочетании с зондом, например нуклеиновокислотным зондом, например гибридизационным зондом, для амплифицирования
представляющей интерес области до секвенирования, чтобы увеличить количества последовательности для определения мутации в маркерном гене. Примеры областей, которые можно секвенировать, включают целый ген, транскрипты гена и фрагмент гена или транскрипт, например один или более экзонов или нетранслированных областей, или участок маркера, содержащий сайт мутации. Примеры целевых мутаций для выбора праймера и анализ последовательности или структуры можно найти в общедоступных базах данных, в которых собрана информация о мутациях, таких как база данных генотипов и фенотипов (dbGaP), поддерживаемая Национальным центром биотехнологической информации (Бетесда, Мэриленд), и каталог соматических мутаций при раке (COSMIC), поддерживаемый институтом Сенгера (Кембридж, Соединенное Королевство).
[00341] Методы секвенирования известны специалисту в данной
области техники. Примеры методов включают метод Сэнгера, метод
SEQUEN0M(tm) и методы секвенирования нового поколения (СНП). Метод
Сэнгера, включающий использование электрофореза, например
капиллярного электрофореза, для разделения удлиненных праймером
меченых фрагментов ДНК, может быть автоматизирован, если
необходима высокая производительность. Секвенирование
удлиненного праймера можно выполнять после ПЦР-амплификации
представляющих интерес областей. Установление последовательности
нуклеотидов и идентификацию мутаций можно выполнять с помощью
программного обеспечения. Метод секвенирования SEQUEN0M(tm)
MASSARRAY(r) (Сан-Диего, Калифорния) представляет собой масс-
спектрометрический метод, в котором для идентификации мутаций
сравнивается фактическая масса с ожидаемой массой конкретных
представляющих интерес фрагментов. Технология СНП (также
называемая "массивно-параллельное секвенирование" и
"секвенирование второго поколения"), как правило, обеспечивает намного более высокую производительность, чем предыдущие методы, и использует большое количество подходов (рассмотрено в Zhang et al. (2011) J. Genet. Genomics 38:95-109 и Shendure and Hanlee (2008) Nature Biotech. 26:1135-1145). Методы СНП способны
идентифицировать низкочастотные мутации в маркере в образце. Некоторые методы СНП (см., например, секвенатор генома GS-FLX (Roche Applied Science, Бранфорд, Коннектикут), анализатор генома (Illumina, Сан-Диего, Калифорния), анализатор SOLID(tm) (Applied Biosystems, Карлсбад, Калифорния), Polonator G.007 (Dover Systems, Салем, Нью-Гэмпшир) , HELISCOPE(tm) (Helicos Biosciences Corp., Кембридж, Массачусетс)) используют циклическое секвенирование с клональной амплификацией ПЦР-продуктов, пространственно разделенных в проточной ячейке, или без нее и различные схемы детектирования меченых модифицированных нуклеотидов, которые включены с помощью ферментов для секвенирования (например, полимераза или лигаза). В одном методе СНП для амплифицирования представляющих интерес областей в ПЦР можно использовать пары праймеров. Амплифицированные области могут быть связаны с лигандами с образованием объединенного продукта. В проточных ячейках из ПЦР-или связанных с лигандами продуктов образуются клональные библиотеки, которые дополнительно амплифицированы ("мостиковая" или "кластерная" ПЦР) для секвенирования с одного конца, поскольку полимераза добавляет меченое обратимо присоединяемое к концу основание, которое представлено в одном из четырех каналов в зависимости от типа меченого основания, а затем удаляемое для следующего цикла. В сравнении геномных последовательностей для идентификации мутаций может помочь программное обеспечение. Другой метод СНП представляет собой экзомное секвенирование, которое сфокусировано на секвенировании экзонов всех генов в геноме. Как и в других методах СНП экзоны могут быть накоплены методами захвата или методами амплификации.
[00342] В некоторых вариантах реализации изобретения ДНК, например геномную ДНК, соответствующую маркеру дикого типа или мутированному маркеру, можно анализировать как in situ, так и in vitroB биологическом образце с использованием способов, известных в данной области техники. ДНК можно выделять непосредственно из образца или выделять после выделения другого компонента клетки, например РНК или белка. Для выделения ДНК
имеются наборы, например набор QIAAMP(r) DNA Micro Kit (Qiagen, Валенсия, Калифорния). С использованием таких наборов ДНК также можно амплифицировать.
[00343] В другом варианте реализации изобретения мРНК, соответствующую маркеру, можно анализировать как in situ, так и in vitro в биологическом образце с использованием способов, известных в данной области техники. Во многих способах обнаружения экспрессии используют изолированную РНК. Для in vitro способов любой способ выделения РНК, который не выбран для выделения мРНК, можно использовать для очистки РНК из опухолевых клеток (см., например, Ausubel et al. , ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York 1987-1999). Дополнительно, большое количество образцов тканей можно легко подвергнуть обработке с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, таких как, например, одностадийный способ выделения РНК по Хомчинскому
(1989, патент США № 4843155). РНК можно выделять с использованием стандартных процедур (см. например, Chomczynski and Sacchi (1987) Anal. Biochem.162:156-159), растворов
(например, тризол, TRI REAGENT(r) (Molecular Research Center, Цинциннати, Огайо; см. патент США № 534 6994) или наборов
(например, набор для выделения QIAGEN(r) Group RNEASY(r) (Валенсия, Калифорния) или система для выделения общей РНК LEUK0L0CK(tm), Ambion division of Applied Biosystems, Остин, Техас).
[00344] Для удаления ДНК из образцов РНК можно использовать дополнительные стадии. Лизис клеток можно выполнять с использованием неионного поверхностно-активного вещества с последующим микроцентрифугированием для удаления ядер, а следовательно основной массы клеточной ДНК. Затем из ядер можно выделить ДНК для анализа ДНК. В одном варианте реализации изобретения РНК экстрагируют из представляющих интерес клеток различных типов с использованием лизиса под действием тиоцианата гуанидиния с последующим центрифугированием с CsCl для отделения РНК от ДНК (Chirgwin et al. (1979) Biochemistry 18:5294-99). Поли(A)+PHK выделены связыванием с олиго(dT)-целлюлозой (см.
Sambrook et al. (1989) Molecular Cloning--A Laboratory Manual (2nd ed.), Cold Spring Harbor Laboratory, Колд Спринг Харбор, Нью-Йорк). В альтернативном варианте отделение РНК от ДНК можно выполнять с помощью органической экстракции, например горячим фенолом или фенолом/хлороформом/изоамиловым спиртом. Если необходимо, в лизисный буфер можно добавлять ингибиторы РНКазы. Подобно, для некоторых типов клеток, может быть необходимо добавлять в протокол стадию денатурирования/ферментативного расщепления белка. Для многих применений необходимо накопить мРНК относительно других клеточных РНК, таких как транспортная РНК (тРНК) и рибосомальная РНК (рРНК). Большинство мРНК содержат поли(А)-хвостовую структуру на 3'-конце. Это позволяет им накапливаться с помощью афинной хроматографии, например с использованием олиго^Т) или поли (U) , присоединенных к твердому носителю, такому так целлюлоза или среда SEPHADEX.R(tm) (см. Ausubel et al. (1994) Current Protocols In Molecular Biology, vol. 2, Current Protocols Publishing, New York). После связывания поли(А)+мРНК элюируют из колонки для аффинной хроматографии с использованием 2 мМ ЭДТА/0,1% ДСН.
[00345] Характеристику маркера по данному изобретению в
образце, например, после получения образца (например, биопсии
опухоли) от испытуемого субъекта, можно оценить с помощью любого
из большого количества хорошо известных способов обнаружения или
измерения характеристики, например, маркера или множества
маркеров, например нуклеиновой кислоты (например, РНК, мРНК,
геномной ДНК или кДНК) и/или транслированного белка.
Неограничивающие примеры таких способов включают
иммунологические способы для определения секретируемых, расположенных на поверхности клетки, цитоплазматических или ядерных белков, способы очищения белков, анализ функций или активности белка, способ гибридизации нуклеиновой кислоты, необязательно включающий стадии "расщепления ошибочных нуклеотидов" (Myers, et al. (1985) Science 230:1242) для расщепления ошибочных, т.е. мутантных или вариантных, областей и отделения и идентификации мутанта или варианта от полученных
расщепленных фрагментов, способы обратной транскрипции нуклеиновых кислот и способы амплификации нуклеиновых кислот и анализ амплифицированных продуктов. Эти способы включают технологию генного чипа, ОТ-ПЦР, анализ экспрессии гена TAQMAN(r) (Applied Biosystems, Фостер Сити, Калифорния), например, в лабораторных условиях, утвержденных GLP, in situ гибридизацию, иммуногистохимическое исследование, иммуноблоттинг, FISH (флуоресцентную гибридизация in situ), анализ FACS (флуоресцентную сортировку клеток), нозерн-блоттинг, саузерн-
блоттинг, анализ ДНК INFINIUM(r) Bead Chips (Illumina, Сан-Диего, Калифорния), количественную ПЦР, микрочипы на основе искусственной бактериальной хромосомы, однонуклеотидный полиморфизм (ОНП) (Affymetrix, Санта-Клара, Калифорния) или цитогенетические исследования.
[0034 6] Примеры способов обнаружения различий в по меньшей
мере одном нуклеотиде между двумя нуклеиновыми кислотами
включают, но не ограничиваясь ими, селективную олигонуклеотидную
гибридизацию, селективную амплификацию или селективную достройку
праймера. Например, можно получить олигонуклеотидные зонды, в
которых известные полиморфные нуклеотиды помещены в центр
(аллель- или мутант-специфичные зонды), а затем гибридизованы с
целевой ДНК в условиях, которые допускают гибридизацию, только
если найдено полное совпадение (Saiki et al. (1986) Nature
324:163); Saiki et al (1989) Proc. Natl Acad. Sci USA 86:6230; и
Wallace et al. (1979) Nucl. Acids Res. 6:3543) . Такие способы
аллель-специфичной гибридизации олигонуклеотидов можно
использовать для одновременного обнаружения нескольких замен
нуклеотидов в различных полиморфных или мутированных областях
NRAS. Например, олигонуклеотиды с нуклеотидной
последовательностью конкретного аллельного варианта или мутанта присоединяют к твердому носителю, например гибридизационной подложке, и этот носитель, например подложку, затем гибридизируют с меченым образцом нуклеиновой кислоты. Таким образом с помощью анализа гибридизационного сигнала можно идентифицировать нуклеотиды в образце нуклеиновых кислот.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДИКИ
[00347] Следующие примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения, и их не следует понимать как ограничивающие объем изобретения.
[00348] Изготовление многокомпонентных лекарственных форм из фармацевтически приемлемых полимерных композиций, описанных в данном документе.
Пример 1. Экспериментальная методика для получения экструдата, представляющего собой твердую дисперсию
Таблица А. Экструдат, представляющий собой твердую дисперсию
[00349] 1200 г соединения 1 и 1800 г коповидона (например, Kollidon VA64, BASF) точно взвешивали, просеивали через подходящее сито (например, 12 меш) и перемешивали с использованием смесителя с большим усилием сдвига (например, смеситель с большим усилием сдвига Vector GMX-2 5), работающего при 325 об/мин ±25 об/мин, в течение около пяти минут для получения предварительной порошковой смеси для экструзии.
[00350] Пригодный двушнековый экструдер горячего расплава (например, Leistritz ZSE-18HP) оборудовали подходящим вспомогательным оборудованием, в том числе охлаждающим конвейером (например, охлаждающим конвейером Dorner) и дозатором со шнеком (например, весовым дозатором К-Tron). Параметры процесса были следующими:
скорость подачи: 1,0 кг/ч (интервал: 0,5-1,5 кг/ч); скорость вращения шнека: 250 об/мин (интервал: 225-275 об/мин);
температура цилиндра: зона 1: 50+5 °С, зона 2: 90+5 °С, зона 3: 140+5 °С, зона 4: 170+5 °С, нагреватель пресс-формы: 165 + 10 "С
[00351] Три партии предварительной порошковой смеси для экструзии подавали в экструдер горячего расплава, а полученный экструдат охлаждали и размалывали с использованием ударной мельницы с молотками, направленными вперед (например, Fizmill, модель L1A), работающей при 9000 + 1000 об/мин. Размолотый экструдат вручную просеивали через подходящее сито (например, 60 меш) .
Методика 2:
[00352] 2000 г соединения 1 и 3000 г коповидона (например, Kollidon VA64, BASF) точно взвешивали, просеивали через подходящее сито (например, 12 меш) и перемешивали с использованием смесителя с большим усилием сдвига (например, с использованием вертикального гранулятора с большим усилием сдвига POWREX VG-50), работающего при 325 об/мин + 25 об/мин, в течение около десяти минут для получения предварительной порошковой смеси для экструзии.
[00353] Пригодный двушнековый экструдер горячего расплава (например, Leistritz ZSE-18HP) оборудовали подходящим вспомогательным оборудованием, в том числе охлаждающим конвейером (например, конвейером с концевым приводом Dorner) и дозатором со шнеком (например, весовым дозатором К-Tron). Параметры процесса были следующими:
скорость подачи: 1,0 кг/ч (интервал: 0,5-1,5 кг/ч);
скорость вращения шнека: 250 об/мин (интервал: 225-275 об/мин);
температура цилиндра: зона 1: 50 +5 °С, зона 2: 90+5 °С, зона 3: 140+5 °С, зона 4: 170+5 °С, нагреватель пресс-формы: 165 + 10 "С;
[00354] Две партии предварительной порошковой смеси для экструзии подавали в экструдер горячего расплава, а полученный экструдат охлаждали и размалывали с использованием подходящей ударной мельницы с молотками, направленными вперед (например, Fizmill, модель М5А), работающей при 6000 об/мин ± 100 об/мин. Размолотый экструдат просеивали через подходящее сито (например, 60 меш) вручную или с использованием автоматического встряхивателя сита (например, встряхивателя сита Kason).
Методика 3:
[00355] 4400 г соединения 1 и 6600 г коповидона (например, Kollidon VA64, BASF) точно взвешивали и перемешивали с использованием смесителя с большим усилием сдвига (например, вертикального гранулятора с большим усилием сдвига Diosna Р100), работающего при 200 об/мин, в течение около десяти минут для получения предварительной порошковой смеси для экструзии.
[00356] Пригодный двушнековый экструдер горячего расплава
(например, Leistritz ZSE-18HP) оборудовали подходящим вспомогательным оборудованием, в том числе охлаждающим конвейером (например, Nara TBC-309-DC) и дозатором со шнеком
(например, весовым дозатором К-Tron). Параметры процесса были следующими:
скорость подачи: 1,0 кг/ч (интервал: 0,5-1,5 кг/ч); скорость вращения шнека: 275 об/мин (интервал: 250-300 об/мин);
температура цилиндра: зона 1: 50 + 10 °С, зона 2: 90 + 10 °С, зона 3: 140 + 10 °С, зона 4: 175 + 10 °С, нагреватель пресс-формы: 175 + 10 °С.
[00357] Предварительную порошковую смесь для экструзии подавали в экструдер горячего расплава, а полученный экструдат охлаждали и размалывали с использованием подходящей мельницы тонкого помола с многоштифтовым ротором и подходящим ситом (например, лабораторной мельницы NARA Sample mill SAM с ситом с диаметром отверстий 0,5 мм), работающей при 10000 об/мин.
Пример 2. Экспериментальная методика для таблеток с содержанием действующего 20 мг на основе композиции, содержащей соединение 1
Таблица В. Состав таблетки с содержанием действующего вещества 20 мг
Состав фармацевтической композиции
(% масс.)
экструдат, представляющий собой твердую дисперсию
20, 0
микрокристаллическая целлюлоза
70, 0
кроскармеллоза натрия
5, 0
коллоидный диоксид кремния
4,5
стеарат магния
0,5
[00358] Точно взвешивали 1700 г просеянного экструдата (полученного в соответствии с методикой 1), 5950 г микрокристаллической целлюлозы (например, Avicel РН 102, FMC Biopolymer), 425, 0 г кроскармеллозы натрия (Ac-Di-Sol(r), FMC Biopolymer) и 382,5 г коллоидного диоксида кремния. Экструдат, кроскармеллозу натрия и примерно половину микрокристаллической целлюлозы загружали в диффузионный смеситель (например, смеситель Bohle LM4 0 Bin) . Коллоидный диоксид кремния объединяли с оставшейся микрокристаллической целлюлозой, просеивали через подходящее сито (например, 40 меш) и загружали в смеситель. Затем порошки перемешивали в течение 10 минут при 2 5 об/мин для получения предварительной порошковой смеси. Точно взвешивали 42,5 г стеарата магния (Mallinckrodt), просеивали через подходящее сито (например, 30 меш) и смешивали с предварительной смесью в течение 5 минут при 2 5 об/мин, чтобы получить готовую порошковую смесь. Готовую порошковую смесь прессовали на роторной таблеточной машине (например, таблеточный пресс Stokes В2 с 16 позициями) с использованием круглого пуансона диаметром 9 мм для получения таблеток, масса которых составляет 250 мг.
Пример 3. Экспериментальная методика для таблеток с содержанием действующего 100 мг на основе композиции, содержащей соединение 1
[00359] Точно взвешивали 3400 г просеянного экструдата
(полученного в соответствии с методикой 1), 3995 г
микрокристаллической целлюлозы (например, Avicel РН 102, FMC
Biopolymer), 680,0 кроскармеллозы натрия (Ac-Di-Sol(r), FMC
Biopolymer) и 382,5 г коллоидного диоксида кремния. Экструдат,
кроскармеллозу натрия и примерно половину микрокристаллической
целлюлозы загружали в диффузионный смеситель (например,
смеситель Bohle LM4 0 Bin) . Коллоидный диоксид кремния объединяли
с оставшейся микрокристаллической целлюлозой, просеивали через
подходящее сито (например, 40 меш) и загружали в смеситель.
Затем порошки перемешивали в течение 10 минут при 2 5 об/мин для
получения предварительной порошковой смеси. Точно взвешивали
42,5 г стеарата магния (Mallinckrodt), просеивали через
подходящее сито (например, 30 меш) и смешивали с предварительной
смесью в течение 5 минут при 2 5 об/мин, чтобы получить готовую
порошковую смесь. Готовую порошковую смесь прессовали на
роторной таблеточной машине (например, таблеточный пресс Stokes
В2 с 16 позициями) с использованием пуансона овальной формы с
размерами 8 мм на 18 мм для получения таблеток, масса которых
составляет 625 мг.
Таблица D. Состав таблетки с содержанием действующего
вещества 100 мг
_ , " (% масс.)
Состав фармацевтической
КОМПОЗИЦИИ
экструдат, представляющий собой твердую дисперсию
микрокристаллическая целлюлоза
47, 0
кроскармеллоза натрия
8, 0
коллоидный диоксид кремния
4,5
стеарат магния
0,5
[00360] Точно взвешивали 6600 г просеянного экструдата (полученного в соответствии с методикой 2), 7755 г микрокристаллической целлюлозы (например, Avicel РН 102, FMC Biopolymer), 1320 г кроскармеллозы натрия (Ac-Di-Sol(r), FMC Biopolymer) и 742,5 г коллоидного диоксида кремния (например, Aerosil 200, Evonik). Экструдат и кроскармеллозу натрия загружали в диффузионный смеситель (например, Showa Kagaku Kikai Kosakusho TM-60S). Коллоидный диоксид кремния объединяли с микрокристаллической целлюлозой, просеивали через подходящее сито (например, 30 меш) и загружали в смеситель. Затем порошки перемешивали в течение 5 минут при 15 об/мин для получения предварительной порошковой смеси. Точно взвешивали 82,5 г стеарата магния (Mallinckrodt), просеивали через подходящее сито (например, 30 меш) и смешивали с предварительной порошковой смесью в течение 2 минут при 15 об/мин, чтобы получить готовую порошковую смесь. Готовую порошковую смесь прессовали на роторной таблеточной машине (например, Kikusui Seisakusho, AQUARIUS) с использованием овального пуансона с размерами 8 мм на 18 мм, чтобы получить таблетки, масса которых составляет 625 мг.
Пример 4. Экспериментальная методика для таблеток, покрытых оболочкой, с содержанием действующего 20 мг на основе композиции, содержащей соединение 1
Таблица Е. Состав таблетки, покрытой оболочкой, с
содержанием действующего вещества 2 0 мг
_, , ~ (% масс.)
Состав фармацевтической композиции
экструдат, представляющий собой твердую дисперсию
20, 0
микрокристаллическая целлюлоза
74, 0
кроскармеллоза натрия
5, 0
коллоидный диоксид кремния
0,5
стеарат магния
0,5
всего, ядро таблетки
100, 0
OPADRY(r) красный (% от массы ядра таблетки)
4,2
[00361] Точно взвешивали 2000 г экструдата (полученного в соответствии с методикой 3), 7400 г микрокристаллической целлюлозы (например, Avicel РН 101, FMC Biopolymer), 500,0 г кроскармеллозы натрия (Ac-Di-Sol(r), FMC Biopolymer) и 50,0 г коллоидного диоксида кремния. Коллоидный диоксид кремния и часть микрокристаллической целлюлозы загружали в диффузионный смеситель (например, смеситель Bohle LM4 0 Bin с емкостью для смешивания вместимостью 10 л) и перемешивали в течение 5 мин. при б об/мин. Порошки просеивали через подходящее сито
(например, размер отверстий сита 0,5 мм) и загружали в
подходящий диффузионный смеситель (например, смеситель Bohle
LM4 0 Bin с емкостью для смешивания вместимостью 4 0 л) .
Экструдат, кроскармеллозу натрия и оставшуюся
микрокристаллическую целлюлозу загружали в смеситель. Порошки перемешивали в течение 15 минут при б об/мин для получения предварительной порошковой смеси. Точно взвешивали 50,0 г стеарата магния (Mallinckrodt) , просеивали через подходящее сито
(например, размер отверстий сита 1,0 мм) и смешивали с предварительной смесью в течение 5 минут при б об/мин, чтобы получить готовую порошковую смесь. Готовую порошковую смесь прессовали на роторной таблеточной машине (например, Korsch XL 100) с использованием круглого пуансона диаметром 9 мм, чтобы получить ядра таблеток, масса которых составляет 250 мг. Затем 840, 0 г OPADRY(r) красного 03F45081 и 6160 г очищенной воды
помещали в резервуар, и перемешиванием готовили суспензию для распыления. Ядра таблеток загружали в подходящее устройство для нанесения пленочного покрытия (например, Driacoater Vario 500/600) и распылением наносили суспензию, пока количество покрытия на таблетку не достигало 10,5 мг.
Пример 5. Экспериментальная методика для таблеток, покрытых оболочкой, с содержанием действующего 70 мг на основе композиции, содержащей соединение 1
Таблица F. Состав таблетки, покрытой оболочкой, с содержанием действующего вещества 7 0 мг
Состав фармацевтической композиции
(% масс.)
экструдат, представляющий собой твердую дисперсию
32, 4
микрокристаллическая целлюлоза
58, 6
кроскармеллоза натрия
8, 0
коллоидный диоксид кремния
0,5
стеарат магния
0,5
всего, ядро таблетки
100, 0
OPADRY(r) желтый (% от массы ядра таблетки)
3,3
[00362] Точно взвешивали 3241 г экструдата (полученного в
соответствии с методикой 3), 5859 г микрокристаллической
целлюлозы (например, Avicel РН 101, FMC Biopolymer), 800,0 г
кроскармеллозы натрия (Ac-Di-Sol(r), FMC Biopolymer) и 50,0 г
коллоидного диоксида кремния. Коллоидный диоксид кремния и часть
микрокристаллической целлюлозы загружали в диффузионный
смеситель (например, смеситель Bohle LM4 0 Bin с емкостью для
смешивания вместимостью 10 л) и перемешивали в течение 5 мин.
при б об/мин. Порошки просеивали через подходящее сито
(например, размер отверстий сита 0,5 мм) и загружали в
подходящий диффузионный смеситель (например, смеситель Bohle
LM4 0 Bin с емкостью для смешивания вместимостью 4 0 л) .
Экструдат, кроскармеллозу натрия и оставшуюся
микрокристаллическую целлюлозу загружали в смеситель. Порошки перемешивали в течение 15 минут при б об/мин для получения предварительной порошковой смеси. Точно взвешивали 50,0 г стеарата магния (Mallinckrodt) , просеивали через подходящее сито (например, размер отверстий сита 1,0 мм) и смешивали с предварительной смесью в течение 5 мин. при б об/мин, чтобы получить готовую порошковую смесь. Готовую порошковую смесь прессовали на роторной таблеточной машине (например, Korsch XL 100) с использованием продолговатого пуансона с размерами 9 мм на 14 мм, чтобы получить ядра таблеток, масса которых составляет 540 мг. Затем 667, 0 г OPADRY(r) желтого 03F42240 и 4889 г очищенной воды помещали в резервуар, и перемешиванием готовили суспензию для распыления. Ядра таблеток загружали в подходящее устройство для нанесения пленочного покрытия (например, Driacoater Vario 500/600) и распылением наносили суспензию, пока количество покрытия на таблетку не достигало 18,0 мг.
Пример 6. Экспериментальная методика для таблеток, покрытых оболочкой, с содержанием действующего 100 мг на основе композиции, содержащей соединение 1
Таблица G. Состав таблетки, покрытой оболочкой, с содержанием действующего вещества 100 мг
Состав фармацевтической композиции
(% масс.)
экструдат, представляющий собой твердую дисперсию
40, 0
микрокристаллическая целлюлоза
51, 0
кроскармеллоза натрия
8, 0
коллоидный диоксид кремния
0,5
стеарат магния
0,5
всего, ядро таблетки
100, 0
OPADRY(r) красный (% от массы ядра таблетки)
1, 12
OPADRY(r) желтый (% от массы ядра таблетки)
2,24
[00363] Точно взвешивали 4000 г экструдата (полученного в соответствии с методикой 3), 5100 г микрокристаллической целлюлозы (например, Avicel РН 101, FMC Biopolymer), 800,0 г кроскармеллозы натрия (Ac-Di-Sol(r), FMC Biopolymer) и 50,0 г коллоидного диоксида кремния. Коллоидный диоксид кремния и часть микрокристаллической целлюлозы загружали в диффузионный смеситель (например, смеситель Bohle LM4 0 Bin с емкостью для смешивания вместимостью 10 л) и перемешивали в течение 5 мин. при б об/мин. Порошки просеивали через подходящее сито
(например, размер отверстий сита 0,5 мм) и загружали в
подходящий диффузионный смеситель (например, смеситель Bohle
LM4 0 Bin с емкостью для смешивания вместимостью 4 0 л) .
Экструдат, кроскармеллозу натрия и оставшуюся
микрокристаллическую целлюлозу загружали в смеситель. Порошки перемешивали в течение 15 минут при б об/мин для получения предварительной порошковой смеси. Точно взвешивали 50,0 г стеарата магния (Mallinckrodt) , просеивали через подходящее сито
(например, размер отверстий сита 1,0 мм) и смешивали с предварительной смесью в течение 5 мин. при б об/мин, чтобы получить готовую порошковую смесь. Готовую порошковую смесь прессовали на роторной таблеточной машине (например, Korsch XL 100) с использованием овального пуансона с размерами 9 мм на 16 мм, чтобы получить ядра таблеток, масса которых составляет 625 мг. Затем 22 4,0 г OPADRY(r) красного 03F45081, 448,0 г OPADRY(r) желтого 03F42240 и 4928 г очищенной воды помещали в резервуар, и перемешиванием готовили суспензию для распыления. Ядра таблеток загружали в подходящее устройство для нанесения пленочного покрытия (например, Driacoater Vario 500/600) и распылением наносили суспензию, пока количество покрытия на таблетку не достигало 21,0 мг.
Пример 7. Выбор носителя для получения твердой дисперсии с использованием экструзии горячего расплава
[00364] Вследствие ограниченной растворимости соединения 1 для получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению необходимо было провести большое количество
исследовательской работы. Исследования до получения состава, которые включают важные испытания, связанные с растворимостью, растворением и стабильностью, вначале привели к рассмотрению твердой дисперсии как стратегии для разработки состава. После проведения предварительной роботы по разработке состава, оценивали несколько различных типов твердых дисперсий. Например, пробовали комплексы со смолами для получения медленного высвобождения лекарственной субстанции без осаждения, также готовили композиции, содержащие много различных типов полимеров
(на основании твердого вещества или нет), поверхностно-активные вещества и пластификаторы, и изучали характеристики растворения и стабильность. Эти твердые дисперсии первоначально получали путем испарения растворителя. Позже применили экструзию горячего расплава, чтобы не использовать растворители при производстве.
[00365] Установили, что экструзия расплава являлась предпочтительным способом производства твердой дисперсии соединения 1 вследствие улучшения пероральной биодоступности, обеспечиваемого материалом. Был проведен дополнительный анализ осуществимости для изучения дополнительных типов полимеров и других вспомогательных веществ. Оптимизация типа полимера и содержания лекарственного вещества при экструзии горячего расплава была крайне важной для того, чтобы избежать рацемизации и кристаллизации лекарственной субстанции. Также установлено, что основные параметры процесса, такие как скорость подачи и температура зоны, значительно влияют на основные характеристики
(аморфная природа, хиральная чистота) полученной твердой дисперсии.
[00366] Исследования указывали на то, что когда для получения экструдатов соединения 1, представляющих собой твердую дисперсию, использовали экструзию горячего расплава, наблюдались высокие уровни хиральной примеси (S-энантиомера соединения 1) . Включение технологических добавок, таких как полоксамер и полисорбат, не привело к значительному уменьшению уровня хиральной примеси. Таблица Е демонстрирует результаты одного исследования, которое было проведено для оценки содержания действующего вещества, хиральной чистоты, растворения в условиях
насыщения и величин температур стеклования нескольких композиций твердых дисперсий. Коповидон (Kollidon(r) VA 64) был выбран в качестве основного полимера для дисперсии вследствие низкого уровня образования хиральной примеси. Количество соединения 1 (требуемый R-изомер) измеряли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Таблица Е. Содержание действующего вещества, хиральная чистота, растворимость в условиях насыщения и температуры
ЫТ=не проводили испытание ГПМЦАС-М=ацетат-сукцинат гипромеллозы
[00367] Растворение в условиях насыщения выполняли с использованием модифицированного способа центрифугирования в биоподобной среде. Вкратце, количество твердой дисперсии, эквивалентное около 4,0 мг соединения 1, точно взвешивали и диспергировали во флаконе для центрифугирования с 0,5% масс, раствором соли желчной кислоты (NaTC, РОРС) в фосфатной среде с рН 6,5 и хранили, встряхивая при 250 об/мин. В заранее заданные моменты времени флаконы для центрифугирования вращали при 13000 об/мин, и 2 5 мкл надосадочной жидкости отбирали без замещения для анализа с помощью ВЭЖХ. Оставшийся материал быстро перемешивали на вихревой мешалке до возвращения к инкубированной системе на встряхивателе, в которой поддерживается температура 37 °С, для ресуспендирования материала.
[00368] Образцы анализировали с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с использованием калориметра Diamond. Все образцы анализировали при нагревании от 25 °С до 225
°С со скоростью 10 °С/мин, размер образца составлял около 8 мг. Естественные температуры стеклования полимера получали, анализируя второй цикл нагревания.
Пример 8. Технологические добавки
[00369] Для некоторых составов из Таблицы Е (партии 2, 5 и 12) с использованием носителя Kollidon(r) VA 64 проводили испытания стабильности методом "ускоренного старения" (40
"С/относительная влажность 75% ) в открытом сосуде в течение
одного месяца, составы изучали с помощью сканирующей электронной
микроскопии для оценки возможной поверхностной повторной
кристаллизации. Изображения поверхности композиций, содержащих
технологические добавки, такие как твин 8 0 и полоксамер 4 07,
указывали на повторную кристаллизацию. На величину этой
характеристики значительно влиял тип выбранной добавки.
Композиции, содержащие полоксамер 4 07, продемонстрировали
значительную поверхностную повторную кристаллизацию в течение
периода хранения, тогда как составы, полученные с использованием
твин 80, продемонстрировали минимально возможную повторную
кристаллизацию. Твердая дисперсия, полученная без
технологических добавок, продемонстрировала превосходную стабильность аморфной массы без признаков повторной кристаллизации.
[00370] Для композиций, представленных в Таблице Е (партия
2 и 12), которые содержат Kollidon(r) VA 64 с неионным
поверхностно-активным веществом полоксамером 407 и без него,
также оценивали усиление биодоступности при пероральном введении
у яванских макак. Композиции вводили так, чтобы получить
запланированную дозу 2 5 мг/кг массы тела соединения 1 (R-
энантиомера). Результаты разработки состава показали, что эти
композиции имели подобные физико-химические свойства, а также
продемонстрировали похожие характеристики растворения в условиях
насыщения. Для исследования дозирования вторую партию,
содержащую полоксамер 4 07, получали с использованием экструдера
ZSE-18 (18 мм) (исходные партии получали с использованием
экструдера Nano-16). Дополнительно, для усиления распада
композиций все введенные капсулы содержали 4,0% полипласдона XL-
10 (кросповидона) . Эта вторая партия имела такое же содержание
действующего вещества и уровни хиральной примеси, что и ранее
описанные для эквивалентных составов, однако характеризовалась
значительной меньшей биодоступностью при пероральном введении в
сравнении с составом, не содержащим полоксамер 4 07 (партия 2) .
Изученные составы характеризовались относительной
биодоступностью при пероральном введении, составляющей 104% ± 33% и 38% ± 19% для составов, не содержащих и содержащих полоксамер 407, соответственно.
Пример 9. Исследование биодоступности
[00371] Для изучения биодоступности при пероральном введении яванским макакам были приготовлены таблеточные и капсульные лекарственные формы. Составы для каждой партии представлены в таблице F ниже вместе с характеристиками композиции.
[00372] Таблетки, приготовленные для исследования на животных, корректировали на основании измеренного содержания действующего вещества и хиральной чистоты экструдата так, чтобы достичь целевой доставки 100 мг соединения 1. Величины содержания действующего вещества как в таблетке, так и в капсуле были определены равными около 103,5%, что учитывает измеренный уровень хиральной примеси экструдата. Характеристики композиции (Таблица G) , связанные с химической чистотой, указывали на то, что полученные лекарственные формы являются устойчивым продуктом без значительного разложения, вызванного производственным процессом.
[00373] Аморфную природу композиций твердой дисперсии оценивали с помощью ПРД, при этом типичные дифрактограммы для каждого исходного компонента и соответствующих лекарственных форм представлены на фиг. 2. Результаты показывают, что только стеарат магния и кристаллическое соединение 1 давали характеристические пики, свидетельствующие о их кристаллической природе. Было установлено, что другие вещества в композиции являются аморфными из-за отсутствия характеристических пиков, связанных с кристаллической структурой. Исследование обеих композиций продемонстрировало, что материалы, полученные для исследования были аморфные, демонстрирующие аморфное гало большинства аморфных вспомогательных веществ в составах. На основании этих результатов продемонстрировано, что полученные композиции являлись аморфными.
[00374] Характеристики растворения полученных композиций также оценивали с использованием растворения в условиях отсутствия насыщения, при этом кривые представлены на фиг. 3 (ромб=таблетка; квадрат=капсула). Для таблеток, содержащих соединение 1, наблюдалось быстрое растворение. Составы в виде капсул продемонстрировали сниженное высвобождение по сравнению с составом в виде таблетки.
[00375] Доклинические исследования биодоступности проводили на яванских макаках (п=3) с околой дозой 25 мг/кг для оценки биодоступности при пероральном введении таблеточных и капсульных лекарственных форм, полученных с помощью экструзии горячего
расплава и сушки распылением. Показано, что композиции, полученные с использованием экструзии расплава, обеспечивали более высокие значения AUC по сравнению с составами, высушенными распылением. Усредненные кривые для плазмы для каждого из составов представлены на фиг. 4.
Пример 10. Уменьшение колебания содержания действующего вещества при использовании смешивания с большим усилием сдвига
[00376] Вследствие непрерывной природы процесса экструзии колебание содержания действующего вещества должно поддерживаться на минимальном уровне для получения устойчивой технологии производства. В первоначальных партиях наблюдалось значительное колебание содержания основного вещества между партиями, которое нельзя учесть на основании баланса масс, и которое свидетельствовало о гетерогенности загрузочной смеси при переработке. Для получения первоначальных партий использовали методику смешивания в пакете, когда соединение 1 и Kollidon(r) VA 64 помещали в полиэтиленовый пакет и вручную встряхивали в течение не более 5 минут. Если наблюдалось колебание содержания действующего вещества между партиями, изменяли методику для получения загрузочной смеси: оба компонента просеивали через сито 18 меш и перемешивали на смесителе с большим усилием сдвига в течение двух минут при 1500 об/мин. Ретроспективное сравнение величин содержания действующего вещества, представленное на фиг. 5, продемонстрировало, что использование смешивания с большим усилием сдвига значительно уменьшало колебание содержания действующего вещества.
Пример 11. Распадаемость таблеток
[00377] Для предварительного исследования распадаемости таблетки с содержанием действующего вещества 100 мг готовили вручную с использованием круглой стандартной вогнутой пресс-формы с размером 10,0 мм при силе сжатия 4,8, 6,9, 6,2 и 13,9 кН, соответственно, из партий смесей, содержащих 62,5% и 80% экструдата. Силы, которые использовали для прессования, были выбраны так, чтобы получить таблетки с приблизительными значениями твердости 10,0 ± 5,0 кгс. Для того, чтобы оценить
характеристики, испытание на распадаемость проводили в искусственном желудочном соке. Результаты испытаний первых партий продемонстрировали ограниченную распадаемость, при этом измеренное время для выбранных образцов составляло более 180 мин. Была проведена дополнительная оптимизация путем последовательного уменьшения содержания твердой дисперсии, а также изменения типа используемого разбавителя и высокоэффективного разрыхлителя. В этом исследовании изучали четыре варианта состава и два типа пресс-форм, что представлено в Таблице Н. Результаты продемонстрировали, что уменьшение содержания твердой дисперсии с 62,5% до 50% приводило к значительному улучшению характеристик распадаемости, причем
дополнительное улучшение наблюдалось при дальнейшем уменьшении до 4 0%.
Таблица Н. Исследования по оптимизации распадаемости для
Пример 12. Оптимизация прессования
[00378] Для каждого состава изучали устойчивость прессования с использованием ручного таблеточного пресса, чтобы оценить влияние основных параметров процесса (время воздействия и сила сжатия) на время распадаемости и твердость таблеток. В этом исследовании осуществляли двухуровневый факторный анализ, варьируя значения каждого основного параметра процесса, как показано в Таблице I.
[00379] Оценивали основные характеристики продукта для каждого состава, результаты представлены в Таблице I. Для обоих составов обнаружено, что значения твердости таблеток зависят как от силы сжатия, так и от времени воздействия. Распадаемость для обоих составов была быстрой, причем измеренное время распадаемости составляло менее 5 мин. для всех исследованных таблеток.
Таблица I. Исследование по оптимизации прессования для таблеток с содержанием действующего вещества 100 мг
пациентов с метастатической меланомой, которым вводят дозу соединения 1."
[00381] Это многоцентровое нерандомизированное открытое
исследование 1 фазы с увеличением дозы. Это исследование
проводят на пациентах в возрасте> 18 лет с солидными опухолями в
прогрессирующей стадии (за исключением лимфомы) (группа с
увеличением дозы и группа с увеличенным числом пациентов для
оценки фармакокинетики) и местно-распространенной
метастатической и/или нерезектабельной меланомой (группы с увеличенным числом пациентов с меланомой) и дополнительными солидными опухолями.
[00382] В группе с введением один раз в неделю (QW) исследуют исходную дозу соединения 1, которая составляет 400 мг один раз в неделю (в 1, 8, 15 и 22 дни) в течение 28-дневного цикла. Пациенты не принимают пищу (за исключением воды) в течение по меньшей мере 2 часов до и по меньшей мере 2 часов после приема дозы соединения 1. Пациенты могут продолжать лечение в течение дополнительных циклов до прогрессирования заболевания, возникновения неприемлемой токсичности или прекращения пациентом по любой другой причине. Максимальная длительность лечения будет составлять 12 месяцев кроме случаев, когда установлено, что пациент получит пользу от продления терапии сверх 12 месяцев.
[00383] Фаза увеличения числа пациентов, получающих дозу QW: после определения МПД и/или рекомендуемой дозы 2 фазы для соединения 1 при введении один раз в неделю, исследование продолжают в фазе увеличения числа пациентов, получающих дозу один раз в неделю. Фаза увеличения числа пациентов будет включать около 16 пациентов (до 16 пациентов на группу): одну группу пациентов с местно-распространенной метастатической и/или нерезектабельной меланомой с мутацией NRAS, не принимавших ранее ингибиторы МЕК или RAF, и одну группу пациентов с раком щитовидной железы, ободочной и прямой кишки или немелкоклеточным раком легкого с мутацией BRAF. Индивидуальные группы с увеличенным числом пациентов могут быть открытыми или закрытыми
последовательно или параллельно на усмотрение заказчика на основании имеющихся данных.
[00384] Пациенты в фазе увеличения числа пациентов, получающих дозу один раз в неделю, будут принимать соединение 1 перорально один раз в неделю в течение 2 8-дневного цикла до прогрессирования заболевания, возникновения неприемлемой токсичности или прекращения пациентом по любой другой причине. Максимальная длительность лечения будет составлять 1 год кроме случаев, когда установлено, что пациент получит пользу от продления терапии сверх 12 месяцев.
Пример 14. Способы определения маркеров BRAF и/или NRAS [00385] Анализ на BRAF, основанный на ПЦР (поставщик: Qiagen; № в каталоге: 870801) Набор BRAF RGQ PCR Kit v2 для обнаружения мутаций с помощью ПЦР-анализа в режиме реального времени объединяет две технологии ARMS(r) и Scorpions(r). Этот анализ обнаруживает мутации BRAF V600: V600E (GAG) и V600E комплексная (GAA) , V600D (GAT) , V600K (AAG) , V600R (AGG) . Набор обнаруживает присутствие мутаций V60 0E (GAG) и V60 0E комплексной (GAA), но не различает их.
ARMS
Специфичные мутированные последовательности селективно амплифицируются аллель-специфичным праймером, который разработан так, что совпадает с мутированной ДНК.
Scorpions
Обнаружение амплификации выполняют с помощью Scorpions. Scorpions представляют собой праймер для ПЦР, ковалентно присоединенный к флуоресцентно меченому зонду (т.е. FAM(tm) или HEX(tm)) и тушителю. При ПЦР, когда зонд связывается с ампликоном, флуорофор и тушитель разделяются, что приводит к увеличению флуоресцентного сигнала.
Методика
Набор BRAF RGQ PCR Kit v2 включает двухстадийную процедуру. На первой стадии выполняют контрольный анализ для оценки общего количества способной к амплификации ДНК BRAF в образце. На
второй стадии выполняют как анализ на мутации, так и контрольный анализ, чтобы определить наличие или отсутствие мутантной ДНК. Контрольный анализ
Контрольный анализ с реагентом, меченым FAM, используют для оценки общего количества способной к амплификации ДНК BRAF в образце. В контрольном анализе амплифицируется область экзона 3 в гене BRAF. Праймеры и зонд Scorpion разработаны так, что амплифицируют независимо друг от друга любые известные полиморфы BRAF.
Анализы на мутации
Каждый анализ на мутации содержит меченый FAM зонд Scorpion и праймер ARMS, чтобы различить ДНК дикого типа и конкретную мутантную ДНК.
Анализ данных: метод Act
Анализ с использованием Scorpions в реальном времени использует количество ПЦР-циклов, необходимое для детектирования флуоресцентного сигнала по сравнению с сигналом фона, что является мерой количества целевых молекул, присутствующих в начале реакции. Момент, когда сигнал обнаружен по сравнению с фоновой флуоресценцией, называют "пороговым циклом" (Ct).
Величины Act рассчитывают как разность между Ct анализа на мутации и Ct контрольного анализа для одного и того же образца. Образцы классифицируют как имеющие мутации, если они характеризуются значением Act меньшим, чем пороговое значение Act для этого анализа. Выше этой величины образец или содержит долю мутаций, которую невозможно обнаружить с помощью набора (ниже предела обнаружения анализа), или образец не содержит мутаций.
При использовании праймеров ARMS иногда может происходить неэффективная инициация, которая дает очень поздние фоновые значения Ct от ДНК, не содержащей мутации. Все величины Act, которые рассчитаны по усилению сигнала по сравнению с фоновым, выше, чем пороговые значения Ас, и образец классифицируют как не имеющий мутаций.
Для каждого образца значения Act рассчитывают следующим образом, следя за тем, чтобы значение Ct для мутации и контрольное значение Ct были получены для одного и того же образца:
Act={Ct образца для мутации} - {контрольный Ct образца}
Контрольный Ct образца может находиться в интервале от 27 до 33 .
Ct образца для мутации может находиться в интервале от 15 до 40.
Приемлемое значение Act для идентификации мутации составляет <6 или 7
Способы обнаружения мутаций NRAS подобны тем, что описаны выше для BRAF. Анализ Qiagen NRAS для обнаружения мутаций Q61 в NRAS включает:
Q61K (181 OA)
Q61R (182 A> G)
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция, содержащая (1) экструдат твердой дисперсии, содержащий (Я)-2-(1-(б-амино-5-хлорпиримидин-4-карбоксамидо)этил)-N- (5-хлор-4-(трифторметил)пиридин-2-
ил)тиазол-5-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и сополимер винилпирролидинона и винилацетата, и (2) одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая (1) от около 10% до около 50% масс. экструдата твердой дисперсии, содержащего Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и сополимер винилпирролидинона и винилацетата, и (2) от около 50% до около 90% масс. одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, включающих наполнитель, разрыхлитель, вещество, способствующее скольжению, и смазывающее вещество.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или п. 2, отличающаяся тем, что сополимер винилпирролидинона и винилацетата представляет собой коповидон.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3,
отличающаяся тем, что экструдат твердой дисперсии содержит менее
3% масс. S-энантиомера 2-(1-(б-амино-5-хлорпиримидин-4-
карбоксамидо)этил)-N- (5-хлор-4-(трифторметил)пиридин-2-
ил)тиазол-5-карбоксамида.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что экструдат твердой дисперсии является аморфным.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что температура стеклования (ТС) экструдата твердой дисперсии составляет от около 45°С до около 120 °С.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что количество Соединения 1 составляет от около 3% до около 17% масс.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что количество сополимера винилпирролидинона и винилацетата составляет от около 5% до около 25% масс.
5.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8, содержащая кроскармеллозу натрия.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что количество кроскармеллозы натрия составляет от около 4% до около 9% масс.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-10, содержащая коллоидный диоксид кремния.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-11, отличающаяся тем, что количество коллоидного диоксида кремния составляет от около 0,5% до около б% масс.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-12, содержащая стеарат магния.
14. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-13, отличающаяся тем, что количество стеарата магния составляет от около 0,3% до около 0,7% масс.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-14, содержащая микрокристаллическую целлюлозу.
16. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-15, отличающаяся тем, что количество микрокристаллической целлюлозы составляет от около 46% до около 81% масс.
17. Способ получения фармацевтической композиции,
включающий следующие стадии:
(i) экструзию смеси (Я)-2-(1-(б-амино-5-хлорпиримидин-4-карбоксамидо)этил)-N- (5-хлор-4-(трифторметил)пиридин-2-
ил)тиазол-5-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли и сополимера винилпирролидинона и винилацетата с получением экструдата твердой дисперсии;
(ii) смешивание полученного экструдата твердой дисперсии с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что сополимер винилпирролидинона и винилацетата представляет собой коповидон.
19. Способ по п. 17 или п. 18, отличающийся тем, что экструзию проводят в экструдере, работающем при температуре
18.
цилиндра, имеющей профиль градиента температур от около комнатной температуры до около 180 °С.
20. Способ лечения рака у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. 1-16 в соответствии с прерывистым режимом дозирования, причем режим дозирования включает введение композиции один раз или два раза в неделю, а количество композиции, вводимое каждую неделю, составляет от около 4 00 мг до около 1000 мг.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что режим дозирования включает введение пациенту композиции один раз в неделю с перерывом б дней после каждого введения.
22. Способ по п. 2 0 или п. 21, отличающийся тем, что рак характеризуется одной или более мутацией в BRAF и/или NRAS.
23. Способ по любому из пп. 20-22, отличающийся тем, что рак характеризуется мутацией BRAF V600.
24. Способ по любому из пп. 2 0-2 3, отличающийся тем, что рак характеризуется мутацией NRAS.
25. Способ по любому из пп. 2 0-2 4, отличающийся тем, что рак характеризуется мутацией BRAF, отличной от V600E.
26. Способ по любому из пп. 2 0-2 5, отличающийся тем, что рак представляет собой рак кожи, глаза, желудочно-кишечного тракта, щитовидной железы, молочной железы, яичника, легкого, мозга, гортани, шеи, лимфатической системы, мочеполового тракта или кости.
27. Способ определения необходимости лечения пациента фармацевтической композицией по любому из пп. 1-16, включающий:
a) измерение по меньшей мере одной характеристики по меньшей мере одного или более маркеров BRAF и/или NRAS, связанных с мутацией гена, в полученном от пациента образце, содержащем опухолевые клетки;
b) установление того, дает ли по меньшей мере одна характеристика, измеренная на стадии а), информацию о результатах лечения фармацевтической композицией; и
a)
с) назначение лечения пациенту с помощью фармацевтической композиции, если информативная характеристика указывает на то, что опухолевые клетки содержат по меньшей мере один генный маркер с мутационным статусом BRAF и/или NRAS, указывающий на благоприятный результат лечения фармацевтической композицией.
28. Способ определения вероятности повышения
фармакологической эффективности лечения фармацевтической
композицией по любому из пп. 1-16 у пациента, у которого
диагностирован рак, причем указанный способ включает:
проведение в образце нуклеиновых кислот, полученных из образца раковых (опухолевых) клеток пациента, анализа на мутации BRAF или NRAS, или ПЦР, причем наличие по меньшей мере одной мутации в гене BRAF или NRAS указывает на вероятность повышения фармакологической эффективности лечения.
29. Способ лечения пациента, страдающего от рака, причем
указанный способ включает:
iv) получение образца нуклеиновых кислот из образца раковых клеток от указанного пациента;
v) проведение в образце анализа на мутации BRAF или NRAS, или ПЦР и установление наличия по меньшей мере одной мутации в гене BRAF или NRAS; и
vi) введение эффективного количества фармацевтической
композиции по любому из пп. 1-16 пациенту, в чьем образце
установлено наличие по меньшей мере одной мутации в гене BRAF
или NRAS.
По доверенности
Ингредиент
Стадия
Производственный контроль
Определение содержания действующего вещества для корректировки смеси
Окончательное смешивание
Прессование таблеток
Масса, толщина, твердость и истираемость
Фигура IB
Ингредиент
Стадия
Производственный контроль
соединение 1 коповидон
Смешивание перед экструзией
Экструзия расплава
Размалывание
Определение содержания действующего вещества для корректировки смеси
Окончательное смешивание
Aerostl 200
Капсулы с соединением!
Таблетки с соединением 1
Х1-10
С_оединен^
1-1-г
1-1-I-г
Т-[-1-г
-| 1 ' ' 1 I
Угол 2-тета
~|-I-г
т-1-г
14000
0,5(Н 0,45
g 0,40-х
5 0,35-
.= 0,30
и 0,25 т
о 3
Ё 0,200,150,100,050,00
0,00
-т-1-г 2,00
4,00
-1-I-г
6,00
'R-энантиомер -10,183
1-I-|-г-
12,00
S-энантиомер -12,428
т-I-|-i-i-I-|-г-
14,00 16,00
18,00 20,00
0,0700,0600,0500,0400,0300,020 0,010 Н
R-энантиомер -10,183
S-энантиомер -12,428
(1)
(19)
(2)
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[52],
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]-[68],
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]_[79],
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [1]_[79],
1/9
Фигура 1А
1/9
Фигура 1А
1/9
Фигура 1А
1/9
Фигура 1А
1/9
Фигура 1А
1/9
Фигура 1А
1/9
Фигура 1А
1/9
Фигура 1А
1/9
Фигура 1А
1/9
Фигура 1А
2/9
2/9
2/9
2/9
2/9
2/9
3/9
3/9
3/9
3/9
4/9
Фигура 3
4/9
Фигура 3
5/9
Фигура 5
5/9
Фигура 5
6/9
6/9
7/9
Фигура 7А
7/9
Фигура 7А
8/9
Фигура 7В
8/9
Фигура 7В
8/9
Фигура 7В
8/9
Фигура 7В
