(57) Реферат / Формула:
Изобретение в общем смысле относится к соединениям, которые могут ингибировать AAK1 (ассоциированную с адаптером киназу 1), к композициям, содержащим такие соединения, и к способам ингибирования AAK1.
Евразийское (21) 201691916 (13) Al
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.02.28
(22) Дата подачи заявки 2015.04.01
(51) Int. Cl.
C07D 401/14 (2006.01) A61K31/495 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01) C07D 213/74 (2006.01) C07D 309/18 (2006.01) C07D 401/04 (2006.01) C07D 237/08 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) A61K 31/505 (2006.01)
A61K 31/351 (2006.01)
A61K 31/435 (2006.01)
(54) БИАРИЛЬНЫЕ ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ
(31) (32) (33)
(86) (87) (71)
(72)
(74)
61/973,942; 62/061,591 2014.04.02; 2014.10.08
PCT/US2015/023805
WO 2015/153720 2015.10.08
Заявитель:
БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US)
Изобретатель:
Луо Гуанлинь, Чэнь Лин, Дзирба Кэролин Дайан, Дитта Джонатан Л., Макор Джон Е., Бронсон Джоанн Дж.
(US)
Представитель: Угрюмов В.М. (RU)
БИАРИЛЬНЫЕ ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ
Ссылка на родственные заявки
Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с находящейся на рассмотрении заявкой на выдачу патента США с серийным №62/061591, поданной 8 октября 2014 года, и в соответствии с находящейся на рассмотрении заявкой на выдачу патента США с серийным № 61/973942, поданной 2 апреля 2014 года, которые тем самым включены в настоящий документ посредством отсылки во всей своей полноте.
Настоящее раскрытие, в целом, относится к соединениям, которые могут ингибировать ассоциированную с адаптером киназу 1 (ААК1), композициям, содержащим такие соединения, и способам ингибирования ААК1.
Ассоциированная с адаптером киназа 1 (ААК1) является представителем семейства Arkl/Prkl серин/треонинкиназ. мРНК ААК1 существует в двух сплайсированных формах, называемых короткой и длинной. Длинная форма преобладает и в высокой степени экспрессируется в мозге и сердце (Henderson and Conner, Mol. Biol. Cell. 2007, 18, 2698-2706). AAK1 обогащается в синаптосомальных препаратах и совместно локализуется с эндоцитарными структурами в культивируемых клетках. ААК1 модулирует опосредованный клатрином эндоцитоз, процесс, который играет важную роль в рециклинге синаптических везикул и опосредованном рецепторами эндоцитозе. ААК1 ассоциируется с комплексом АР2, гетеротетрамер которого связывает рецептор трансмембранного переноса с клатриновым покрытием. Связывание клатрина с ААК1 стимулирует киназную активность ААК1 (Conner et. al., Traffic 2003, 4, 885-890; Jackson et. al., J. Cell. Biol. 2003, 163, 231-236). AAK1 фосфорилирует субъединицу mu-2 в AP-2, которая обеспечивает связывание mu-2 с содержащими тирозин сортирующими мотивами в рецепторах трансмембранного переноса (Ricotta et. al., J. Cell Bio. 2002, 156, 791-795; Conner and Schmid, J. Cell Bio. 2002, 156, 921-929). Фосфорилирование Mu2 не является необходимым для рецепторного захвата, но фосфорилирование усиливает эффективность интернализации (Motely et. al., Mol. Biol. Cell. 2006, 17, 5298-5308).
AAK1 идентифицировали как ингибитор передачи сигнала нейрегулина-1/ЕгЬВ4 в клетках РС12. Утрата экспрессии ААК1 из-за опосредованного РНК-интерференцией
сайленсинга гена или обработки киназным ингибитором К252а (который ингибирует киназную активность ААК1) приводит к усилению индуцированного нейрегулином-1 нейритного выпячивания. Такие обработки приводят к усиленной экспрессии ЕгЬВ4 и накоплению ЕгЬВ4 в плазматический мембране или рядом с ней (Kuai et. al., Chemistry and Biology 2011, 18, 891-906). NRG1 и ErbB4 представляют собой предполагаемые гены предрасположенности к шизофрении (Buonanno, Brain Res. Bull. 2010, 83, 122-131). SNP в обоих генах ассоциировали со многими эндофенотипами шизофрении (Greenwood et. al., Am. J. Psychiatry 2011, 168, 930-946). Мышиные модели нейрегулина 1 и ErbB4 КО демонстрировали соответствующие шизофрении морфологические изменения и поведенческие фенотипы (Jaaro-Peled et. al., Schizophrenia Bulletin 2010, 36, 301-313; Wen et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, 107, 1211-1216). Кроме того, однонуклеоитидный полиморфизм в интроне гена ААК1 был ассоциирован с возрастом начала болезни Паркинсона (Latourelle et. al., ВМС Med. Genet. 2009, 10, 98). Эти результаты, подтверждают, что ингибирование активности ААК1 можно применять в лечении шизофрении, расстройства познавательных способностей при шизофрении, болезни Паркинсона, нейропатической боли, биполярного расстройства и болезни Альцгеймера.
Кроме того, исследования с использованием клеток Huh-7,5 указывают на потенциальную применимость ингибиторов киназы ААК1 в лечении инфекции гепатита С (HCV). Снижение белка ААК1 с использованием опосредованного РНК-интерференцией сайленсинга гена, лечение ингибитором киназы сунитинибом (эффективным ингибитором ААК1) и надэкспрессия мутанта сайта фосфорилирования Ми2 (субстрата ААК1) приводят к снижению сборки вириона HCV. Кроме того, показали, что те же обработки ингибируют вход HCV, подтверждая, что ингибиторы ААК1 могут нарушать две зависимые от хозяина фазы жизненного цикла вируса (Neveu et. al., PLoS Pathog. 2012, 8, 1-16; Neveu et. al., J. Virol. 2015, posted online 4 February). Ингибиторы AAK1 также могут быть применимы против HIV и HBV (см., например, Boge et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 15773-15778).
Согласно своему первому аспекту настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I).
"*" обозначает точку присоединения к R5 и "**" обозначает точку присоединения к кольцу А;
R1 выбран из водорода, амино, -СО2Н, дифторметила, этила, галогена, гидроксиметила, метокси, метила, -NHC(0)CH3, -NHCO2CH3, трифторметокси и трифторметила;
R2 выбран из водорода, циано, -СН2ОН, галогена и метила;
R3 выбран из водорода, циано, циклопропила, дифторметила, галогена, гидроксиметила, метокси, метила, метилсульфонила, трифторметокси, трифторметила, -СРЫЧ(СНз)2 и пятичленного ароматического кольца, содержащего один, два или три гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы;
R4 выбран из водорода, галогена и метила;
R5 выбран из
7ГГ
N Н
R6 выбран из водорода, этила, фторметила, дифторметила, метила и трифторметила; и
R7 представляет собой метил.
Согласно первому варианту осуществления первого аспекта настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где А выбран из
Согласно третьему варианту осуществления В представляет собой
Согласно второму варианту осуществления первого аспекта настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где В выбран из
Согласно второму аспекту настоящее раскрытие относится к соединению
формулы (II)
Согласно четвертому варианту осуществления первого аспекта настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R5 представляет собой
(П)
или его фармацевтически приемлемой соли, где: А выбран из
где "
обозначает точку присоединения к В;
В выбран из фенила и пиридинила;
R1 выбран из водорода, дифторметила, галогена, метокси, метила, -NHC(0)CH3, -NHCO2CH3 и трифторметила;
R2 выбран из водорода, -СН2ОН и галогена;
R3 выбран из водорода, циано, циклопропила, дифторметила, галогена, гидроксиметила, метокси, метила, трифторметокси, трифторметила и пятичленного ароматического кольца, содержащего один, два или три гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы;
R4 выбран из водорода, галогена и метила; и
R5 выбран из водорода, этила, фторметила, дифторметила, метила и трифторметила.
Согласно первому варианту осуществления второго аспекта настоящее раскрытие относится к соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, где А выбран из
Согласно второму варианту осуществления второго аспекта настоящее раскрытие относится к соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, где В представляет собой пиридинил.
где " обозначает точку присоединения к А и " обозначает точку присоединения к атому кислорода.
Согласно третьему варианту осуществления В представляет собой
Согласно четвертому варианту осуществления второго аспекта настоящее раскрытие относится к соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, где
А выбран из
Согласно третьему аспекту настоящее раскрытие относится к композиции, содержащей фармацевтически приемлемое количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Четвертый аспект настоящего раскрытия относится к способу ингибирования активности ассоциированной с адаптером киназы 1 (ААК1), предусматривающему приведение ААК1 в контакт с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью.
Пятый аспект настоящего раскрытия относится к способу лечения или контроля заболевания или расстройства, опосредованного активностью ААК1, при этом способ предусматривает введение больному при необходимости этого терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно первому варианту осуществления пятого аспекта заболевание или расстройство выбрано из болезни Альцгеймера, биполярного расстройства, боли, болезни Паркинсона и шизофрении. Согласно второму варианту осуществления болью является нейропатическая боль. Согласно третьему варианту осуществления нейропатической болью является фибромиалгия или периферическая нейропатия.
Другие аспекты настоящего раскрытия могут относиться к приемлемым комбинациям вариантов осуществления, раскрываемых в настоящем документе.
Другие аспекты и варианты осуществления могут быть найдены в описании, представленном в настоящем документе.
Краткое раскрытие графических материалов
Аспекты настоящего раскрытия иллюстрируются на фигуре 1, которая демонстрирует результаты, полученные с помощью модели вызванной формалином боли с использованием гомозиготных (-/-) по ААК1 нокаутных мышей и их однопометников дикого типа (+/+). Гомозиготные (-/-) по ААК1 нокаутные мыши демонстрируют явное снижение ответа как острой, так и тонической боли по сравнению с их однопометниками дикого типа (+/+).
Настоящее изобретение отчасти основывается на открытии того, что нокаутные по ААК1 мыши демонстрируют высокую устойчивость к боли. Данное открытие послужило толчком к исследованию, которое в конечном итоге привело к открытию ингибиторов ААК1, содержащих их композиций и способов их применения.
Описание настоящего раскрытия должно быть интерпретировано в соответствии с законами и основными требованиями химического связывания. В некоторых случаях может быть необходимо удалить атом водорода для размещения заместителя в любом данном положении.
Следует понимать, что соединения, которые охватываются настоящим раскрытием, являются такими соединениями, которые соответствующим образом стабильны для применения в качестве фармацевтического агента.
Используемые в настоящем описании следующие термины характеризуются указанными значениями.
Все патенты, патентные заявки и ссылки на литературу, цитируемые в описании, включены при помощи ссылки во всей полноте. В случае противоречий настоящее раскрытие, включая определения, будет обладать преимуществом.
Используемые в настоящем описании формы единственного числа включают в себя ссылки на множественное число, если в контексте четко не указано иное.
В некоторых случаях число атомов углерода в любой конкретной группе обозначено перед перечислением групп. Например, термин "Ci-б алкил" означает алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода. Если эти обозначения существуют, они заменяют все другие определения, содержащиеся в настоящем описании.
Используемый в настоящем описании термин "галоген" относится к Br, CI, F и/или I.
Центры асимметрии могут существовать в соединениях настоящего раскрытия.
Следует понимать, что раскрытие охватывает все стереохимические изомерные формы или их смеси, которые обладают способностью ингибировать ААК1. Отдельные стереоизомеры соединений могут быть получены искусственно из коммерчески доступных исходных веществ, которые содержат хиральные центры, или при помощи получения смесей энантиомерных продуктов с последующим разделением, например, превращением в смесь диастереоизомеров с последующим разделением или перекристаллизацией, хроматографическими методиками или прямым разделением энантиомеров на хиральных хроматографических колонках. Исходные соединения конкретной стереохимии являются или коммерчески доступными, или могут быть получены и разделены способами, известными из области техники.
Определенные соединения настоящего раскрытия также могут существовать в различных стабильных конформационных формах, которые могут быть отделимыми. Торсионная асимметрия вследствие ограниченного вращения вокруг асимметрической простой связи, например, вследствие стерического затруднения или деформации цикла, может позволять разделение различных конформеров. Настоящее раскрытие включает в себя каждый конформационный изомер этих соединений и их смесей.
Подразумевается, что термин "соединения настоящего раскрытия" и эквивалентные выражения охватывает соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые энантиомеры, диастереомеры и их соли. Подобным образом, подразумевается, что ссылки на промежуточные соединения охватывают их соли, где позволяет контекст.
Подразумевается, что настоящее раскрытие включает в себя все изотопы атомов, встречающихся в соединениях по настоящему изобретению. Изотопы включают в себя такие атомы, которые обладают одинаковым атомным числом, но разными массовыми числами. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают в себя дейтерий и тритий. Изотопы углерода включают в себя 13С и 14С. Изотопно меченые соединения настоящего раскрытия обычно могут быть получены традиционными способами, известными специалистам настоящей области техники, или способами, аналогичными описанным в настоящем изобретении, с применением соответствующего изотопно меченого реагента вместо не меченого изотопом реагента, используемого иным образом. Такие соединения могут обладать различными возможными применениями, например, быть в качестве стандартов и реагентов при определении биологической активности. В случае стабильных изотопов такие соединения могут обладать потенциалом к благоприятной модификации биологических,
фармакологических или фармакокинетических свойств.
Соединения по настоящему раскрытию могут существовать в виде фармацевтически приемлемых солей. Используемый в настоящем описании термин "фармацевтически приемлемая соль" представляет собой соли или цвиттерионные формы соединений настоящего раскрытия, которые являются растворимыми в воде или в масле или диспергируемыми, которые в пределах объема медицинской точки зрения подходят для применения при контакте с тканями пациентов без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск, и являются эффективными для своего целевого назначения. Соли могут быть получены в течение конечного выделения и очистки соединений или отдельно путем осуществления взаимодействия подходящего атома азота с подходящей кислотой. Типичные кислотно-аддитивные соли включают в себя ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, дигидробромид, дигидрохлорид, дигидройодид, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, формиат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, йодгидрат, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафталинсульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, трихлорацетат, трифторацетат, фосфат, глутамат, бикарбонат, пара-толуолсульфонат и ундеканоат. Примеры кислот, которые могут быть использованы с образованием фармацевтически приемлемых аддитивных солей, включают в себя неорганические кислоты, такие как хлористоводородная, бромистоводородная, серная и фосфорная, и органические кислоты, такие как щавелевая, малеиновая, янтарная и лимонная.
Основно-аддитивные соли могут быть получены в течение конечного выделения и очистки соединений путем осуществления взаимодействия карбоксигруппы с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона металла или с аммиаком или органическим первичными, вторичным или третичным амином. Катионы фармацевтически приемлемых солей включают в себя литий, натрий, калий, кальций, магний и алюминий, а также катионы нетоксического четвертичного амина, такие как аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин, трибутиламин, пиридин, Тч^ТЧ-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, Тч^ТЧдибензилфенэтиламин и N,N'
дибензилэтилендиамин. Другие типичные органические амины, применимые при образовании основно-аддитивных солей, включают в себя этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин и пиперазин.
Согласно одному варианту осуществления настоящее раскрытие относится к способам ингибирования ассоциированной с адаптером киназы 1 (ААК1), как in vitro, так и in vivo, которые предусматривают приведение ААК1 в контакт с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью.
Если это возможно, для применения в терапии терапевтически эффективные количества соединения формулы (I), а также его фармацевтически приемлемых солей, могут быть введены в виде исходного химического вещества, но могут представлять собой активный ингредиент в виде фармацевтической композиции. Таким образом, настоящее раскрытие, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, которые включают в себя терапевтически эффективные количества соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных средств.
Если не указано иное, термин "терапевтически эффективное количество" соединения означает количество, достаточное для обеспечения терапевтической пользы в лечении или контроле заболевания или состояния или для замедления или минимизации одного или нескольких симптомов, ассоциированных с заболеванием или состоянием. Термин "терапевтически эффективное количество" может предусматривать количество, которое улучшает общую терапию, снижает или устраняет симптомы или причины заболевания или состояния или усиливает терапевтическую эффективность другого терапевтического средства.
Используемый в настоящем документе термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения или соединений, достаточному для обеспечения терапевтической пользы в лечении или контроле заболевания или состояния или для замедления или минимизации одного или нескольких симптомов, ассоциированных с заболеванием или состоянием. Термин "терапевтически эффективное количество" соединения означает количество терапевтического средства отдельно или в комбинации с другими терапевтическими средствами, которое обеспечивает терапевтическую пользу в лечении или контроле заболевания или состояния. Термин "терапевтически эффективное количество" может предусматривать количество, которое улучшает общую терапию, снижает или устраняет симптомы или причины заболевания или состояния или усиливает терапевтическую эффективность
другого терапевтического средства. В отношении отдельного активного ингредиента, вводимого отдельно, термин относится к одному этому ингредиенту. В отношении комбинации термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые обеспечивают терапевтический эффект при введении в комбинации, последовательно или одновременно. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли описываются выше. Носитель(ели), разбавитель(ели) или вспомогательное средство(а) должны быть приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и не должны быть вредными для их реципиента. Другой аспект настоящего раскрытия также относится к способу получения фармацевтического состава, предусматривающему смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными средствами. Используемый в настоящем документе термин "фармацевтически приемлемый" относится к тем соединением, материалам, композициям и/или дозированным формам, которые с медицинской точки зрения являются приемлемыми для применения в контакте с тканями больных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соразмерных с разумным отношением пользы к риску, а также являются эффективными для их применения по назначению.
Фармацевтические составы могут быть представлены в формах однократных доз, содержащих предварительно определенное количество активного ингредиента на однократную дозу. Уровни дозировки от приблизительно 0,01 до приблизительно 250 миллиграмм на килограмм ("мг/кг") массы тела в сутки, предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки соединений в соответствии с настоящим раскрытием являются типичными при монотерапии для предупреждения и лечения заболевания. Как правило, фармацевтические композиции в соответствии с настоящим раскрытием будут вводить от приблизительно 1 до приблизительно 5 раз в сутки или, в качестве альтернативы, в виде непрерывной инфузии. Такое введение может быть использовано в качестве хронической или интенсивной терапии. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалами-носителями с получением формы однократной дозировки, будет варьировать в зависимости от состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, времени введения, пути введения, скорости выведения используемого соединения, длительности лечения, а также возраста, пола, массы и состояния больного. Предпочтительными составами однократной дозировки являются составы, содержащие
суточную дозу или поддозу активного ингредиента, изложенную в настоящем документе выше, или соответствующую их часть. Лечение может быть начато с небольших дозировок, существенно меньше оптимальной дозы соединения. После этого дозировку повышают небольшими приращениями до достижения оптимального эффекта при сложившихся обстоятельствах. В целом, соединение наиболее желательно вводить при уровне концентрации, который, как правило, обеспечивает эффективные результаты без каких-либо опасных или вредных побочных эффектов.
Если композиции в соответствии с настоящим раскрытием содержат комбинацию соединения в соответствии с настоящим раскрытием и одно или несколько дополнительных терапевтических или профилактических средств, то и соединение, и дополнительное средство, как правило, представлены при уровнях дозировки от приблизительно 10 до 150% и более предпочтительно от приблизительно 10 до 80% дозировки, обычно вводимой в режиме монотерапии.
Соединения в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими или профилактическими средствами. Например, при использовании в лечение боли возможные дополнительные средства включают в себя подавляющие иммунитет средства, противовоспалительные средства и/или другие средства, используемые в лечение боли.
Подавляющие иммунитет средства, приемлемые для применения в способах и композициях в соответствии с настоящим раскрытием, включают в себя средства, известные в уровне техники. Примеры включают в себя аминоптерин, азатиоприн, циклоспорин А, D-пеницилламин, соли золота, гидроксихлорохин, лефлуномид, метотрексат, миноциклин, рапамицин, сульфасалазин, такролимус (FK506) их и фармацевтически приемлемые соли. Особым подавляющим иммунитет средством является метотрексат.
Дополнительные примеры подавляющих иммунитет средств включают в себя антитела против TNF, такие как адалимумаб, цертолизумаб пегол, этанерсепт и инфликсимаб. Другие включают в себя блокаторы интерлейкина-1, такими как анакинра. Другие включают в себя антитела против В-клеток (CD20), такие как ритуксимаб. Другие включают в себя блокаторы активации Т-клеток, такие как абатасепт.
Другие подавляющие иммунитет средства включают в себя ингибиторы инозинмонофосфатдегидрогеназы, такие как микофенолата мофетил (CellCept(r)) и микофеноловая кислота (Myfortic(r)).
Противовоспалительные лекарственные средства, приемлемые для применения в способах и композициях в соответствии с настоящим раскрытием, включают в себя средства, известные в уровне техники. Примеры включают в себя глюкокортикоиды и NSAID. Примеры глюкокортикоидов включают в себя альдостерон, беклометазон, бетаметазон, кортизон, дезоксикортикостерон, дексаметазон, флудрокортизоны, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон и их фармацевтически приемлемые соли.
Примеры NSAID включают в себя салицилаты (например, аспирин, амоксиприн, бенорелат, холин магния салицилат, дифлунизал, faislamine, метилсалицилат, магния салицилат, салицилсалицилат и их фармацевтически приемлемые соли), арилалкановые кислоты (например, диклофенак, ацеклофенак, ацеметацин, бромфенак, этодолак, индометацин, набуметон, сулиндак, толметин и их фармацевтически приемлемые соли), арилпропионовые кислоты (например, ибупрофен, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флурбипрофен, кетопрофен, кеторолак, локсопрофен, напроксен, оксапрозин, тиапрофеновая кислота, супрофен и их фармацевтически приемлемые соли), арилантраниловые кислоты (например, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота и их фармацевтически приемлемые соли), пиразолидиновые производные (например, азапропазон, метамизол, оксифенбутазон, фенилбутазон, сульфинпразон и их фармацевтически приемлемы соли), оксикамы (например, лорноксикам, мелоксикам, пироксикам, теноксикам и их фармацевтически приемлемые соли), ингибиторы СОХ-2 (например, целекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб, парекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб и их фармацевтически приемлемые соли) и сульфонанилиды (например, нимесулид и их фармацевтически приемлемые соли).
Другие средства, используемые в лечении боли (в том числе без ограничения нейропатической и воспалительной боли) включают в себя без ограничения средства, такие как прегабалин, лидокаин, дулоксетин, габапентин, карбамазепин, капсаицин и другие ингибиторы обратного захвата серотонина/норэпинефрина/допамина и опиаты (такие как оксиконтин, морфин и кодеин).
В лечении боли, вызываемой известным заболеванием или состоянием, таким как сахарный диабет, инфекция (например, инфекция опоясывающего герпеса или HIV) или злокачественная опухоль, соединения в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими или профилактическими средствами, направленными на основное заболевание или состояние. Например, при использовании для лечения диабетической
нейропатии соединения в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены в комбинации с одним или несколькими противодиабетическими средствами, противогипергликемическими средствами, гиполипидемическими/снижающими содержание липидов средствами, средствами против ожирения, противогипертензивными средствами и подавляющими аппетит средствами. Примеры противодиабетических средств включают в себя бигуаниды (например, метформин, фенформин), ингибиторы глюкозидазы (например, акарбозу, миглитол), инсулины (в том числе стимуляторы секреции инсулина и усилители чувствительности рецепторов к инсулину), меглитиниды (например, репаглинид), сульфонилмочевины (например, глимепирид, глибурид, гликлазид, хлорпропамид и глипизид), комбинации бигуанида и глибурида (например, глюкованс), тиазолидиндионы (например, троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон), агонисты PPAR-альфа, агонисты PPAR-гамма, двойные агонисты PPAR-альфаЛгамма, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы белка, связывающегося с жирными кислотами (аР2), глюкагон-подобный пептид-1 (GLP-1) или другие агонисты рецептора GLP-1, ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP4) и ингибиторы натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2 (SGLT2) (например, дапаглифлозин, канаглифлозин и LX-4211).
Фармацевтические составы могут быть выполнены с возможностью введения любым соответствующим путем, например, пероральным (в том числе буккальным или подъязычным), ректальным, назальным, местным (в том числе буккальным, подъязычным или чрескожным), вагинальным или парентеральным путем (в том числе подкожной, внутрикожной, внутримышечной, внутрисуставной, интрасиновиальной, интрастернальной, интратекальной, внутриочаговой, внутривенной или интрадермальной инъекциями или инфузиями). Такие составы могут быть получены любым способом, известным в уровне техники фармакологии, например, приведением в ассоциацию активного ингредиента с носителем(ями) или вспомогательным средством(ами). Пероральное введение или введение инъекцией являются предпочтительными.
Фармацевтические составы, выполненные с возможностью перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; съедобные пенки или кремы; или жидкие эмульсии "масло-в-воде" или эмульсии "вода-в-масле".
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный
лекарственный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до приемлемого малого размера и смешивают с подобным образом измельченным фармацевтическим носителем, таким как пищевой углевод, например, крахмал или маннит. Также может присутствовать ароматизатор, консервант, диспергирующее средство и краситель.
Капсулы изготавливают путем приготовления смеси порошков, как описано выше, и заполнения сформованных желатиновых оболочек. Глиданты и скользящие средства, такие как коллоидный оксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль, могут быть добавлены в смесь порошков перед операцией заполнения. Также могут быть добавлены разрыхлитель или солюбилизирующее средство, такое как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия, для улучшения доступности медикамента при приеме капсулы внутрь.
Более того, если желательно или необходимо, подходящие связующие, смазывающие вещества, разрыхлители и красители также могут быть включены в смесь. Подходящие связующие включают в себя крахмал, желатин, природный сахар, такой как глюкоза или бета-лактоза, сахаристое вещество из кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль и т. п. Используемые в этих лекарственных формах смазывающие вещества включают в себя олеат натрия, хлорид натрия и т. п. Разрыхлители включают в себя без ограничения крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т. п. Таблетки составлены, например, получением порошкообразной смеси, гранулированием или брикетированием, добавлением смазывающего вещества и разрыхлителя и прессованием в таблетки. Порошкообразную смесь получали смешиванием соединения, подходяще измельченного, с разбавителем или основанием, как описано выше, и необязательно со связующим, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как парафин, ускорителем всасывания, таким как четвертичная соль, и/или поглощающим веществом, таким как бентонит, каолин или дикальция фосфат. Порошкообразная смесь может быть гранулирована смачиванием при помощи связующего, такого как сироп, крахмальная паста, растительная слизь Acadia или растворами целлюлозных или полимерных материалов, и выталкиванием через сито. В качестве альтернативы гранулирования порошковая смесь может быть пропущена через таблетировочную машину, и в результате получаются образованные несовершенные
крупинки, разбитые на гранулы. Гранулы могут быть смазаны для предупреждения прилипания к головкам таблетировочной машины при помощи добавления стеариновой кислоты, стеаратной соли, талька или минерального масла. Смазанную смесь затем прессовали в таблетки. Соединения по настоящему раскрытию также могут быть объединены с сыпучим инертным носителем и спрессованы в таблетки непосредственно без стадий гранулирования или измельчения. Может быть обеспечен прозрачный или непрозрачный защитный слой, состоящий из уплотненного слоя шеллака, покрытия из сахара или полимерного вещества, и глянцевого покрытия воском. К таким покрытиям могут быть добавлены красители для отличия разных единиц дозирования.
Жидкости для перорального введения, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть получены в формах единиц дозирования, таким образом, данное количество содержит предопределенное количество соединения. Сиропы могут быть приготовлены путем растворения соединения в подходящем ароматизированном жидком растворе, тогда как эликсиры готовили при помощи применения нетоксичного носителя. Также могут быть добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и эфиры полиоксиэтиленсорбита, консерванты, вкусовые добавки, такие как масло мяты перечной или натуральные подсластители, сахарин или другие искусственные заменители сахара, и т. п.
В случае необходимости, составы для единичного дозирования для перорального введения могут быть микроинкапсулированы. Состав также может быть приготовлен для пролонгированного или поддерживающего высвобождения, как, например, с покрытием или внедрением частиц вещества в полимеры, воск или т. п.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены в форме систем доставки в виде липосом, таких как малые моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы и мультиламелярные везикулы. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолин.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть введены с использованием моноклональных антител в виде отдельных носителей, с которыми связаны молекулы соединения. Соединения также могут быть связаны с растворимыми полимерами в качестве направленных носителей лекарственных средств. Такие полимеры могут включать в себя поливинилпироллидон, сополимеры пирана, полигидроксипропилметакриламидефенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксилполилизин, замещенный остатками палитоила. Кроме того, соединения
могут быть соединены с классом биоразлагаемых полимеров, применимых при получении контролируемого высвобождения лекарственного средства, такими как, например, полимолочная кислота, полиэпсилон капролактон, полигидроксимасляная кислота, сложные полиортоэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианоакрилаты и поперечно сшитые или амфипатические блок-сополимеры гидрогелей.
Фармацевтические составы, пригодные для трансдермального введения, могут быть представлены в виде отдельных пластырей, предусмотренных для того, чтобы пребывать в тесном контакте с эпидермисом реципиента в течение длительного периода. Например, активный ингредиент может быть доставлен из пластыря при помощи ионтофореза, как в общем смысле описано в Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318.
Фармацевтические составы, пригодные для местного введения, могут быть составлены в виде мази, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Фармацевтические составы, пригодные для ректального введения, могут быть представлены в виде суппозиторией или в виде спринцовок.
Фармацевтические составы, пригодные для назального введения, где носитель является твердым, включают в себя порошок грубого помола с размером частиц, например, в диапазоне от 20 до 500 микрон, который вводили способом, будто нюхают табак, т. е., резким вдыханием через назальное отверстие из контейнера с порошком, расположенным вблизи носа. Подходящие составы, в которых носитель является жидким, для введения в виде назального спрея или назальных капель, включают в себя водные или масляные растворы активного ингредиента.
Фармацевтические составы, пригодные для введения путем ингаляции, включают в себя мелкие частицы пыли или аэрозоля, которые могут быть приготовлены при помощи различных типов дозирования, дозированными аэрозолями под давлением, распылителями или инсуффляторами.
Фармацевтические составы, пригодные для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенок или спреев.
Фармацевтические составы, пригодные для патентерального введения, включают в себя водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворы, которые обеспечивают состав, который является изотоническим отношении крови реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать в себя суспендирующие агенты и
загустители. Составы могут быть представлены в виде контейнеров с однократной или многократной дозой, например в виде запаянных ампул и флаконов, и могут быть сохранены в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требующим только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Непредусмотренные для инъекций растворы и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Также следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, в частности, упомянутым выше, составы могут включать в себя другие средства, традиционные для данной области, с учетом типа рассматриваемого состава, например, приемлемые для перорального введения средства могут включать в себя ароматизаторы.
Термин "больной" предусматривает как человека, так и других млекопитающих.
Если не указано иное, термины "контролировать", "контроль" и "контролирование" охватывают предупреждение рецидива определенного заболевания или расстройства у больного, который уже страдал данным заболеванием или расстройством, и/или продление времени, в течение которого у больного, который страдал данным заболеванием или расстройством, сохраняется ремиссия. Термины предусматривают модулирование порога, развития и/или длительности заболевания или расстройства, или изменение пути ответа больного на заболевание или расстройство.
Термин "лечение" относится к (i) предупреждению возникновения заболевания, расстройства или состояния у больного, который может быть предрасположен к данному заболеванию, расстройству и/или состоянию, но у которого оно еще не было диагностировано; (ii) ингибированию заболевания, расстройства или состояния, т.е. задерживанию его развития; и (ш) облегчению заболевания, расстройства или состояния, т.е. обеспечению регрессии данного заболевания, расстройства и/или состояния.
Настоящее раскрытие охватывает соединения формулы (I), которые получены способами синтеза или метаболическими процессами, в том числе процессами, происходящими в организме человека или животного (in vivo), или процессами, происходящими in vitro.
Примеры
Настоящее раскрытие будет описано по отношению к определенным вариантам осуществления, которые не предусмотрены для ограничения его объема. С другой стороны настоящее раскрытие охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем формулы изобретения. Таким
образом, следующие примеры, которые включают в себя конкретные варианты осуществления, будут иллюстрировать одно практическое осуществление настоящего раскрытия. Является понятным, что примеры представлены в целях иллюстрации определенных вариантов осуществления и представлены для обеспечения того, что, как полагают, является наиболее применимым и легко понятным описанием их процедур и концептуальных аспектов.
Аббревиатуры, используемые в настоящей заявке, включая особым образом используемые в иллюстративных схемах и примерах, представленных далее, являются хорошо известными специалистам настоящей области техники. Некоторые из используемых аббревиатур представлены далее: МеОН - метанол; мин - минуты, ЕЮ Ас или ЕТОАС - этилацетат; ч или ч. или час - часы; РпзР - трифенилфосфин, DIAD -диизопропилазодикарбоксилат; RT или кт или к. т. - комнатная температура или время удержания (исходя из контекста); tr < - время удержания; EtOH - этанол; DMSO -диметилсульфоксид; THF - тетрагидрофуран; dppf - дифенилфосфиноферроцен; TFA -трифторксусная кислота; NMP - N-метилпирролидин; CBz или Cbz бензилоксикарбонил; DCM - дихлорметан; ГРА - изопропиловый спирт; DMAP - N,N-диметиламинопиридин; ВОС или Вое - дареда-бутоксикарбонил; (ВОС)20 - ди-трет-бутилдикарбонат/ DMF - гЧ,гЧ-диметилформамид; ОАс - ацетат; Cbz - карбобензилокси; TMS - триметилсилан; LDA - диизопропиламид лития; МОМ-С1 - хлорметилметиловый эфир; KHMDS - гексаметилдисилазид калия; KOtBu - трет-бутоксид калия; DAST -диэтиламиносеры трифторид; ВиОН - н-бутанол; n-BuLi - н-бутилллитий и NBS - N-бромсукцинимид.
Соединения настоящего раскрытия могут быть получены с применением реакций и технологий, писанных в этом разделе, а также других способов синтеза, известных специалисту настоящей области техники. Реакции проводили в растворителях, соответствующих используемым реагентам и веществам, и подходящих для рассматриваемого превращения. Также, из описания представленных ниже способов синтеза является понятным, что все предложенные условия реакции, включая выбор растворителей, температуру реакции, длительность эксперимента и процедуры обработки, выбраны, чтобы быть условиями, стандартными для такой реакции, которые должны быть легко распознаны специалистом настоящей области техники. Специалисту из области органического синтеза будет понятно, что функциональные группы, присутствующие в различных частях молекулы, должны быть совместимы с предложенными реагентами и реакциями. Такие ограничения по отношению к
заместителям, которые соответствуют условиям реакции, будут легко очевидны специалисту настоящей области техники, и тогда следует использовать альтернативные способы.
Соединения формулы 1а могут быть синтезированы по общей схеме I. Две ключевые реакции, сочетание по Сузуки и образование эфира, могут чередоваться, как указано, в зависимости от коммерчески доступных исходных веществ. Субстраты сочетания по Сузуки, бороновые кислоты/боронаты были или коммерчески доступными, или получены из соответствующих галогеновых промежуточных соединений (С1/Вг/1) при различных стандартных условиях из литературы. Образование эфира может быть выполнено при помощи SNar, если доступно фтористое промежуточное соединение (формула IV), при помощи реакции Мицунобу или алкилированием подходящим аминовым спиртом, если доступен ОН (формула III/V), и при помощи Pd-катализируемой реакции Бухвальда образования эфира, если доступно О промежуточное соединение (формула III/V). В случаях, если R5 больше, чем Н, активированную форму аминового спирта (формула VII) использовали в качестве ОН-алкилирующего реагента. Иногда в течение последовательности реакции к NH2 и ОН присоединяли и снимали защитные группы.
Общая схема I:
Формула IV
Формула II
Формула III
Сузуки
Формула VII
Общий активированный амино-спиртовой реагент для образования эфира, если не представляет собой Н.
В последующих примерах, спектры протонного ЯМР регистрировали на ЯМР-спектрометре Bruker с частотой 400 или 500 МГц. Химические сдвиги приводили в виде значений 8 относительно тетраметилсилана. Жидкостную хроматографию (ЬС)/масс-спектрометрию проводили на хроматографе Shimadzu LC, соединенном со спектрометром Waters Micromass ZQ, с использованием, по меньшей мере, одного из следующих способов.
LC/MS способ А:
Колонка: Phenomenex LUNA С18, 30x2, 3 мкм; Растворитель А = 5% МеОН в 95% вода/10 мМ ацетат аммония; Растворитель В = 95% МеОН в 5% вода/10 мМ ацетат аммония; Скорость потока: 1 мл/мин; Начальное значение В = 0%; Конечное значение В = 100%; Длительность градиента = 2 мин; Время прогона: 3 мин.
LC/MS-способВ:
Колонка: Phenomenex LUNA C18, 30x2, 3 мкм; Растворитель А = 10% МеОН в 90% вода/0,1% TFA; Растворитель В = 90% МеОН в 10% вода/0,1% TFA; Скорость потока: 1 мл/мин; Начальное значение В = 0%; Конечное значение В = 100%; Длительность градиента = 2 мин; Время прогона: 3 мин.
LC/MS-способ С:
Колонка: Phenomenex LUNA С18, 30x2, 3 мкм; Растворитель А = 5% МеОН в 95% вода/10 мМ ацетат аммония; Растворитель В = 95% МеОН в 5% вода/10 мМ ацетат аммония; Скорость потока: 0,8 мл/мин; Начальное значение В = 0%; Конечное значение В = 100%; Длительность градиента = 4 мин; Время прогона: 5 мин.
Пример 1
(8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-фторфенил)пиридин-2-ил)ацетамид
Часть А: Ы-(4-бромпиридин-2-ил)ацетамид
Часть В: Ы-(4-(3-фтор-4-гидроксифенил)пиридин-2-ил)ацетамид
К смеси 4-бромпиридин-2-амина (3,11 г, 17,98 ммоль) в CH2CI2 (60 мл) при 0°С добавляли ацетилхлорид (1,406 мл, 19,77 ммоль) и пиридин (1,745 мл, 21,57 ммоль). Смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды и разбавляли ЕЮ Ас. Слои разделяли. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили (Na2S04) и концентрировали в условиях пониженного давления с получением гЧ-(4-бромпиридин-2-ил)ацетамида (3,82 г, 17,05 ммоль, выход 95%) в виде белого твердого вещества. Полученное вещество использовали далее без дополнительной очистки. LC/MS (ESI) т/е 215,0 [(М+Н)+, рассчит. C7HsBriN20i, 215,0]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tr < = 2,61 мин.
Во флакон емкостью 15 мл в атмосфере азота добавляли гЧ-(4-бромпиридин-2-ил)ацетамид (205,8 мг, 0,957 ммоль), (3-фтор-4-гидроксифенил)бороновую кислоту (239 мг, 1,531 ммоль) и Na2C03 (1,435 мл, 2,87 ммоль) в диоксане (3 мл) с получением бесцветного раствора. В атмосфере азота добавляли комплекс дихлорида 1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) и толуола (39,4 мг, 0,048 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при 130°С (микроволновая обработка) в течение 2 ч. Смесь распределяли между водой и ЕЮАс. Слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором, сушили (Na2S04) и концентрировали в условиях пониженного давления с получением К-(4-(3-фтор-4-гидроксифенил)пиридин-2-ил)ацетамида (200 мг, 0,812 ммоль, выход 85%) в виде рыжеватого твердого вещества. LC/MS (ESI) т/е 247,0 [(М+Н)+, рассчит. C13H12F1N2O2, 247,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ А): tR = 1,51 мин.
Часть С: (S)-2-(1-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион В круглодонную колбу емкостью 250 мл добавляли (8)-3-амино-5-метилгексан-1-ол (2,166 г, 16,51 ммоль) и изобензофуран-1,3-дион (2,445 г, 16,51 ммоль) в толуоле (60 мл) с получением бесцветной суспензии. Смесь нагревали при 110°С в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли в условиях высокого вакуума с получением (8)-2-(1-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (4,08 г, 16,51 ммоль, количественный выход) в виде светло-желтого плотного масла. LC/MS (ESI) т/е 246,2 [(М-Н)+, рассчит. C14H16N1O3, 246,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,88 мин.
Часть D: (8)-Ы-(4-(4-((2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-4-метилпентил)окси)-3-фторфенил)пиридин-2-ил)ацетамид
В круглодонную колбу емкостью 50 мл добавляли (8)-2-(1-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион (93 мг, 0,375 ммоль), РЬзР (123 мг, 0,468 ммоль)
и (8)-2-(1-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион (93 мг, 0,375 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) с получением рыжеватой суспензии. При к.т. по каплям добавляли DIAD (0,091 мл, 0,468 ммоль). Полученный прозрачный рыжеватый раствор перемешивали при к.т. в течение 19 ч. Раствор концентрировали в условиях пониженного давления с получением рыжеватого масла, которое переносили непосредственно в
следующую реакцию. LC/MS (ESI) т/е 476,3 [(М+Н)+, рассчит. C27H27F1N3O4, 476,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,21 мин.
Часть Е: (8)-Ы-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-фторфенил)пиридин-2-ш)ацетамид
В круглодонную колбу емкостью 50 мл добавляли (S)-N-(4-(4-((2-(l,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-4-метилпентил)окси)-3-фторфенил)пиридин-2-ил)ацетамид (148 мг, 0,312 ммоль) в ЕЮН (2 мл) с получением рыжеватого раствора. Добавляли гидразин (0,049 мл, 1,560 ммоль), и нагревали смесь при 60°С в течение 2 ч. Раствор охлаждали до к.т. и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток суспендировали в МеОН, фильтровали и очищали методом препаративной HPLC (24 мг, 0,069 ммоль, выход 22% в три приема): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,53 (с, Ш), 8,33 (д, J = 4,9 Гц, 2Н), 7,61 (дд, J = 12,5, 2,2 Гц, Ш), 7,52 (дд, J = 8,5, 2,2 Гц, Ш), 7,43-7,37 (м, Ш), 7,32 (т, J = 8,7 Гц, Ш), 3,97 (дд, J = 9,5, 4,9 Гц, Ш), 3,90 (дд, J = 9,5, 6,5 Гц, Ш), 3,12 (дт, J = 11,9, 5,4 Гц, Ш), 2,12 (с, ЗН), 1,81 (д.кв, J = 13,0, 6,5 Гц, Ш), 1,33 (ддд, J = 13,5, 8,5, 5,0 Гц, Ш), 1,26 (ддд, J = 13,5, 8,5, 5,5 Гц, Ш), 0,92 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,88 (д, J = 6,5 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 346,2 [(М+Н)+, рассчит. C19H25F1N3O2, 346,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,89 мин.
Альтернативный синтез примера 1
(8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-фторфенил)пиридин-2-ил)ацетамид
Br-
Часть 2А: (S)-mpem-6ymm-(1-(4-бром-2-фторфенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамат
Во флакон емкостью 15 мл добавляли (8)-дареда-бутил-(1-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)карбамат (172 мг, 0,792 ммоль), РпзР (260 мг, 0,990 ммоль) и 4-бром-2-фторфенол (126 мг, 0,660 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) с получением рыжеватого раствора. При к.т. добавляли DIAD (0,180 мл, 0,924 ммоль). Полученный прозрачный рыжеватый раствор перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Раствор концентрировали в условиях пониженного давления с получением рыжеватого масла, которое непосредственно очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (до 60% ЕЮ Ас в гексане с получением (8)-дареда-бутил-(1-(4-бром-2-фторфенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамата (249 мг, 0,638 ммоль, выход 97%) в виде прозрачного
масла: *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,24 (дд, J = 10,5, 2,4 Гц, Ш), 7,21-7,16 (м, Ш), 6,90-6,81 (м, Ш), 4,83-4,69 (м, Ш), 4,08-3,92 (м, ЗН), 1,71 (д.пент, J = 13,2, 6,6 Гц, Ш), 1,59-1,49 (м, 2Н), 1,47 (д, J = 3,8 Гц, 9Н), 0,96 (дд, J = 6,6, 4,4 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 412,1 [(M+Na)+, рассчит. CnHisBrFNNaOs, 412,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,41 мин.
Часть 2В: (8)-трет-бутил-(1-(4-(2-ацетамидопиридин-4-ил)-2-фторфенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамат
Во флакон емкостью 15 мл в атмосфере азота добавляли гЧ-(4-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид (208 мг, 0,792 ммоль), (S)-mpem-
бутил-(1-(4-бром-2-фторфенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамат (258 мг, 0,66 ммоль) и
КагСОз (0,990 мл, 1,980 ммоль) в диоксане (2 мл) с получением бесцветной суспензии. В
атмосфере азота добавляли комплекс дихлорида 1,Г-
бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) и толуола (27,1 мг, 0,033 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при 130°С (микроволновая обработка) в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой и ЕЮАс. Слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором, сушили (Na2S04) и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (до 70% ЕЮАс в гексане) с получением целевого продукта (200 мг, 0,449 ммоль, выход 68% в два приема) в виде прозрачного масла: ^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,79 (с, Ш), 8,46 (с, Ш), 8,29 (д, J = 5,4 Гц, Ш), 7,50-7,38 (м, 2Н), 7,21 (дд, J = 5,2, 1,7 Гц, Ш), 7,06 (т, J = 8,7 Гц, Ш), 4,81 (д, J = 9,2 Гц, Ш), 4,12-3,96 (м, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 1,74 (д.кв, J = 13,5, 6,5, 6,1 Гц, Ш), 1,63-1,52 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 0,98 (дд, J = 6,6, 3,3 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 446,2 [(М+Н)+, рассчит. C24H33F1N3O4, 446,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,11 мин.
Часть 2С: (8)-Ы-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-фторфенил)пиридин-2-ш)ацетамид
В круглодонную колбу емкостью 50 мл добавляли (8)-дареда-бутил-(1-(4-(2-
ацетамидопиридин-4-ил)-2-фторфенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамат (202 мг, 0,453
ммоль) в дихлорметане (2 мл) с получением бесцветного раствора. Добавляли TFA (0,5
мл), и перемешивали полученный рыжеватый раствор при к.т. в течение 1 ч. Летучие
вещества удаляли в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли ЕЮАс и
подщелачивали добавлением 1н NaOH. Слои разделяли. Органический слой промывали
солевым раствором, сушили (Na2S04) и концентрировали в условиях пониженного
давления с получением (8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-
фторфенил)пиридин-2-ил)ацетамида (155 мг, 0,449 ммоль, выход 99%) в виде слегка рыжеватого масла: Значения ^-ЯМР и LC/MS совпадали с таковыми, полученными ранее; 19Б-ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) 5 -133,47.
Пример 2
(8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-метоксифенил)пиридин-2-ил)ацетамид
Часть А: Ы-(4-(3-метокси-4-гидроксифенил)пиридин-2-ил)ацетамид LC/MS (ESI) т/е 259,1 [(М+Н)+, рассчит. C14H15N2O3, 259,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,51 мин.
Часть В: (8)-Ы-(4-(4-((2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-4-метилпентил)окси)-3-метоксифенш)пиридин-2-ш)ацетамид
LC/MS (ESI) т/е 488,3 [(М+Н)+, рассчит. C28H30N3O5, 488,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,17 мин.
Часть С: (8)-Ы-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-метоксифенил)пиридин-2-ш)ацетамид.
Получали (8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-метоксифенил)пиридин-2-ил)ацетамид (14,9 мг, 0,042 ммоль, выход 80% на последней стадии) в виде слегка рыжеватой пены: *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,50 (с, Ш), 8,35 (с, Ш), 8,32 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 7,40 (дд, J = 5,2, 1,8 Гц, Ш), 7,32-7,22 (м, 2Н), 7,12 (д, J = 8,2 Гц, Ш), 3,90 (дд, J = 9,3, 4,6 Гц, Ш), 3,87 (с, ЗН), 3,78 (дд, J = 9,4, 6,9 Гц, Ш), 3,09 (пент, J = 5,5, 5,1 Гц, Ш), 2,12 (с, ЗН), 1,82 (дт, J = 13,4, 6,7 Гц, Ш), 1,32 (ддд, J = 13,5, 8,6, 5,0 Гц, Ш), 1,24 (ддд, J = 13,6, 8,7, 5,5 Гц, Ш), 0,92 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,89 (д, J = 6,5 Гц, ЗН); LC/MS
(ESI) m/e 358,2 [(M+H)+, рассчит. C20H28N3O3, 358,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,70 мин. Пример 3
(8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-цианофенил)пиридин-2-ил)ацетамид
Часть А: (8)-5-бром-2-((2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-4-
метшпентш)окси)бензонитрш.
*Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,86 (дд, J = 5,4, 3,0 Гц, 2Н), 7,74 (дд, J = 5,5, 3,1 Гц, 2Н), 7,63-7,55 (м, 2Н), 6,87 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 4,85 (тдд, J = 9,8, 5,6, 3,9 Гц, Ш), 4,57 (т, J = 9,2 Гц, Ш), 4,32 (дд, J = 9,3, 5,7 Гц, Ш), 2,28-2,14 (м, Ш), 1,66-1,53 (м, 2Н), 1,00 (д, J = 5,8 Гц, ЗН), 0,96 (д, J = 6,0 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 427,1 [(М+Н)+, рассчит. C2iH2oBriN203, 427,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,29 мин.
Часть В: (8)-Ы-(4-(3-циано-4-((2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-4-
метшпентш)окси)фенш)пиридин-2-ш)ацетамид.
LC/MS (ESI) т/е 483,3 [(М+Н)+, рассчит. C28H27N4O4, 483,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,06 мин.
Часть С: (S)-N-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-цианофенил)пиридин-2-ш)ацетамид
Ацетамид частично гидролизовался (см. пример 4), и два продукта разделяли и
идентифицировали. Получали (8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-
цианофенил)пиридин-2-ил)ацетамид (10,1 мг, 0,028 ммоль, выход 23%) в виде бесцветной пены. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,58 (с, Ш), 8,39-8,32 (м, 2Н), 8,12 (д, J = 2,5 Гц, Ш), 8,00 (дд, J = 8,8, 2,5 Гц, Ш), 7,44 (д, J = 5,4 Гц, Ш), 7,41 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 4,05 (дд, J = 9,3, 5,0 Гц, Ш), 3,99 (т, J = 7,9 Гц, Ш), 3,12 (с, Ш), 2,13 (с, ЗН), 1,84 (пент, J = 6,6 Гц, Ш), 1,42-1,31 (м, Ш), 1,27 (д.кв, J = 14,0, 7,0, 6,2 Гц, Ш), 0,93 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,89 (д, J = 6,4 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 353,2 [(М+Н)+, рассчит. C20H25N4O2, 353,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,44 мин.
Пример 4
(8)-2-((2-амино-4-метилпентил)окси)-5-(2-аминопиридин-4-ил)бензонитрил
Гидролизовавшееся вещество из примера 3 идентифицировали как (S)-2-((2-амино-4-метилпентил)окси)-5-(2-аминопиридин-4-ил)бензонитрил (10,1 мг, 0,030 ммоль, выход 26%) в виде бесцветной пены. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,02 (д, J = 2,4 Гц, Ш), 7,97 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 7,93 (дд, J = 8,8, 2,4 Гц, Ш), 7,36 (д, J = 8,9 Гц, Ш), 6,82 (дд, J = 5,3, 1,6 Гц, Ш), 6,70 (с, Ш), 5,97 (с, 2Н), 4,03 (дд, J = 9,3, 5,1 Гц, Ш), 3,96 (т, J = 7,7 Гц, Ш), 3,10 (с, Ш), 1,84 (пент, J = 6,4 Гц, Ш), 1,35 (кв, J = 9,3, 6,6 Гц, Ш), 1,26 (д.кв, J = 13,7, 6,8, 6,1 Гц, Ш), 0,92 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,89 (д, J = 6,5 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 311,2 [(М+Н)+, рассчит. C18H23N4O1, 311,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,35 мин.
Пример 5
(8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-(трифторметил)фенил)пиридин-2-ил)ацетамид
Часть А: (8)-трет-бутил-(1-(4-бром-2-(трифторметил)фенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамат.
*Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,67 (д, J = 2,4 Гц, Ш), 7,57 (дд, J = 8,8, 2,5 Гц, Ш), 6,88 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 4,71 (д, J = 8,3 Гц, Ш), 4,03 (пент, J = 7,2 Гц, ЗН), 1,68 (гепт, J = 6,7 Гц, Ш), 1,55-1,48 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 0,95 (дд, J = 6,6, 4,2 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 462,1 [(M+Na)+, рассчит. СлвШбВпБзг^ШаЮз, 462,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,45 мин.
Часть В: (8)-трет-бутил-(1-(4-(2-ацетамидопиридин-4-ил)-2-
(трифторметил)фенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамат.
*Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 9,50 (с, Ш), 8,48 (с, Ш), 8,29 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 7,86 (д, J = 2,4 Гц, Ш), 7,81 (дд, J = 8,5, 2,4 Гц, Ш), 7,21 (дд, J = 5,3, 1,7 Гц, Ш), 7,08 (д, J = 8,6 Гц, Ш), 4,79 (д, J = 8,7 Гц, Ш), 4,13-4,04 (м, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 1,70 (дт, J = 13,6, 6,9 Гц, Ш), 1,54 (т, J = 7,2 Гц, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 0,96 (д, J = 2,8 Гц, ЗН), 0,95 (д, J = 2,7 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 496,2 [(М+Н)+, рассчит. C25H33F3N3O4, 446,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,28 мин.
Часть С: (8)-Ы-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-
(трифторметил)фенил)пиридин-2-ил)ацетамид
Получали (221 мг, 0,531 ммоль, количественный выход на конечной стадии) в виде белой пены. *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 9,15 (с, Ш), 8,48 (с, Ш), 8,30 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 7,88 (д, J = 2,2 Гц, Ш), 7,82 (дд, J = 8,7, 2,3 Гц, Ш), 7,23 (дд, J = 5,3, 1,7 Гц, Ш), 7,07 (д, J = 8,7 Гц, Ш), 4,08 (дд, J = 8,7, 3,6 Гц, Ш), 3,85 (дд, J = 8,7, 7,1 Гц, Ш), 3,32 (кв.д, J = 7,0, 3,6 Гц, Ш), 2,25 (с, ЗН), 1,80 (д.пент, J = 13,5, 6,7 Гц, Ш), 1,57 (с, 2Н), 1,38 (т, J = 7,0 Гц, 2Н), 0,98 (д, J = 6,5 Гц, ЗН), 0,96 (д, J = 6,6 Гц, ЗН); 19F-ЈMP (376 МГц, хлороформ-d) 5 -62,40; LC/MS (ESI) т/е 394,2 [(М-Н)\ рассчит. C20H23F3N3O2, 394,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,97 мин.
Пример 6
(8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-(трифторметокси)фенил)пиридин-2-ил)ацетамид
Часть А: (8)-трет-бутил-(1-(4-бром-2-(трифторметокси)фенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамат.
*Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,42-7,33 (м, 2Н), 6,89 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 4,784,61 (м, Ш), 4,09-3,90 (м, ЗН), 1,68 (д.кв, J = 13,3, 6,7 Гц, Ш), 1,51 (т, J = 6,8 Гц, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 0,95 (дд, J = 6,6, 5,4 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 478,1 [(M+Na)+, рассчит. Ci8H25BriF3NiNai04, 478,0]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,45 мин.
Часть В: (8)-трет-бутил-(1-(4-(2-ацетамидопиридин-4-ил)-2-
(трифторметокси)фенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамат.
*Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 9,13 (с, Ш), 8,47 (с, Ш), 8,29 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 7,61 (дд, J = 8,5, 2,3 Гц, Ш), 7,56 (кв, J = 1,3 Гц, Ш), 7,21 (дд, J = 5,3, 1,7 Гц, Ш), 7,09 (д, J = 8,6 Гц, Ш), 4,77 (д, J = 8,3 Гц, Ш), 4,12-3,98 (м, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 1,73 (д.кв, J = 13,7, 7,1, 6,4 Гц, Ш), 1,55 (т, J = 7,0 Гц, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 0,97 (дд, J = 6,6, 4,1 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 512,2 [(М+Н)+, рассчит. C25H33F3N3O5, 512,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,29 мин.
Часть С: (8)-Ы-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-
(трифторметокси)фенил)пиридин-2-ил)ацетамид
Получали (225 мг, 0,520 ммоль, выход 95% на конечной стадии) в виде белой пены. *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 9,59 (с, Ш), 8,47 (с, Ш), 8,27 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 7,58 (дд, J = 8,5, 2,3 Гц, Ш), 7,55 (д, J = 2,0 Гц, Ш), 7,19 (дд, J = 5,4, 1,7 Гц, Ш), 7,04 (д, J = 8,6 Гц, Ш), 4,00 (дд, J = 8,8, 3,7 Гц, Ш), 3,80 (дд, J = 8,8, 7,3 Гц, Ш), 3,31 (кв.д, J = 7,1, 3,7 Гц, Ш), 2,23 (с, ЗН), 1,86-1,72 (м, J = 6,9 Гц, Ш), 1,63 (с, 2Н), 1,35 (т, J = 7,0 Гц, 2Н), 0,95 (дд, J = 9,1, 6,6 Гц, 6Н); 19F-ЈMP (376 МГц, хлороформ-d) 5 -58,10; LC/MS (ESI) т/е 412,1 [(М+Н)+, рассчит. C20H25F3N3O3, 412,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,99 мин.
Пример 7
(8)-М-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-метилфенил)пиридин-2-ил)ацетамид
Часть А: (S)-mpem-6ymm-(1-(4-бром-2-метилфенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамат
DIAD (0,090 мл, 0,464 ммоль) добавляли к раствору трифенилфосфина (0,097 г, 0,371 ммоль), 4-бром-2-метилфенола (0,069 г, 0,371 ммоль) и (S)-mpem-6yTnn-(\-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)карбамата (0,0672 г, 0,309 ммоль) в THF (1,5 мл) при к.т. в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (0^-25% этилацетат в гексанах). Методами ЯМР и LC/MS обнаруживали продукт, содержащий исходное вещество (4-бром-2-метоксифенол). Эту смесь поглощали этилацетатом и промывали 1н NaOH (2х) и водой (Iх). Этилацетатный слой разделяли, сушили (Na2S04> , фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением (8)-дареда-бутил-(1-(4-бром-2-метилфенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамата (31,2 мг, 0,081 ммоль, выход 26%) в виде бесцветного воска. LC/MS (ESI) т/е 408,1 [(M+Na)+, рассчит. Ci8H28BrN03Na, 408,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,44 мин.
Часть В: (8)-трет-бутил-(1-(4-(2-ацетамидопиридин-4-ил)-2-метилфенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамат
Смесь карбоната натрия (0,061 мл, 0,121 ммоль), гЧ-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида (0,028 г, 0,105 ммоль), (S)-mpem-6yTnn-(l
(4-бром-2-метилфенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамата (0,0312 г, 0,081 ммоль) в диоксане (1 мл) продували азотом 5 раз. К реакционной смеси добавляли PdCl2(dppf) (5,91 мг, 8,08 мкмоль), и нагревали реакционную смесь при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органический слой разделяли и промывали солевым раствором (Iх). Этилацетатный слой разделяли, сушили (Na2S04), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество использовали в полученном виде в следующей реакции. LC/MS (ESI) т/е 442,3 [(М+Н)+, рассчит. C25H36N3O4, 442,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,13 мин.
Часть С: ($)-№-(4-(4-((2-амино-4-метшпентш)окси)-3-метшфенш)пиридин-2-ш)ацетамид
Смесь TFA (1 мл, 12,98 ммоль) и (8)-дареда-бутил-(1-(4-(2-ацетамидопиридин-4-ил)-2-метилфенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамата (35,8 мг, 0,081 ммоль) в CH2CI2 (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом HPLC с обращенной фазой (ацетонитрил/вода/10 мМ ацетат аммония) с получением (S)-N-(4-(4-((2-aMHHO-4-метилпентил)окси)-3-метилфенил)пиридин-2-ил)ацетамида (9,7 мг, 0,028 ммоль, выход
35% в два приема). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,50 (с, Ш), 8,34 (ушир. с, Ш), 8,30 (д, J=5,2 Гц, Ш), 7,53 (ушир. с, 2Н), 7,35 (д, J=4,6 Гц, Ш), 7,08-7,03 (м, J=9,2 Гц, Ш), 3,92-3,86 (м, Ш), 3,84-3,78 (м, Ш), 3,10 (ушир. с, Ш), 2,26 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,87-1,79 (м, Ш), 1,40-1,31 (м, Ш), 1,27 (д, J=6,4 Гц, Ш), 0,93 (д, J=6,7 Гц, ЗН), 0,89 (д, J=6,4 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 342,2 [(М+Н)+, рассчит. C20H28N3O2, 342,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,73 мин.
Пример 8
(8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-хлорфенил)пиридин-2-ил)ацетамид
Часть А: (S)-mpem-6ymm-(1-(4-бром-2-хлорфенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамат
Получали, как описано в примере 1, часть 2А. *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,52 (д, J=2,5 Гц, Ш), 7,33 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, Ш), 6,82 (д, J=8,8 Гц, Ш), 4,08-3,95 (м, ЗН), 1,77-1,66 (м, Ш), 1,57 (ушир. м, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 0,98 (дд, J=6,5, 3,8 Гц, 6Н). LC/MS (ESI) т/е 428,0 [(M+Na)+, рассчит. CnHisBrClNOsNa, 428,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,47 мин.
Часть В: (8)-трет-бутил-(1-(4-(2-ацетамидопиридин-4-ил)-2-хлорфенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамат
Смесь карбоната натрия (0,113 мл, 0,226 ммоль), гЧ-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида (0,051 г, 0,196 ммоль), (S)-mpem-6yTnn-(l-(4-бром-2-хлорфенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамата (0,0612 г, 0,150 ммоль) в диоксане (1 мл) вакуумировали и обратно заполняли N2 (5 х). К реакционной смеси добавляли PdCl2(dppf) (0,011 г, 0,015 ммоль), и нагревали реакционную смесь при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали солевым раствором (Iх). Этилацетатный слой разделяли, сушили (TNfeSCU), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом хроматографии на силикагеле (50% этилацетат в гексанах) с получением (S)-дареда-бутил-(1-(4-(2-ацетамидопиридин-4-ил)-2-хлорфенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамата (51,7 мг, 0,112 ммоль, выход 74%). LC/MS (ESI) т/е 462,2 [(М+Н)+, рассчит. C24H33CIN3O4, 462,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,21 мин.
Часть С: (8)-Ы-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-хлорфенил)пиридин-2-ш)ацетамид
Смесь (S)-mpem-6yTnn-( 1 -(4-(2-ацетамидопиридин-4-ил)-2-хлорфенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамата (51,7 мг, 0,112 ммоль) и TFA (1 мл, 12,98 ммоль) перемешивали в CH2CI2 (3 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом HPLC с обращенной фазой (ацетонитрил/вода/10 мМ ацетат аммония). (42,7 мг, 0,111 ммоль, выход 99%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,58 (ушир. с, Ш), 8,35 (д, J=4,6 Гц, 2Н), 7,81 (с, Ш), 7,70 (д, J=8,9 Гц, Ш), 7,42 (д, J=5,2 Гц, Ш), 7,33 (д, J=8,5 Гц, Ш), 4,18-4,12 (м, Ш), 4,08-4,01 (м, Ш), 3,39-3,35 (м, Ш), 2,13 (с, ЗН), 1,86-1,74 (м, Ш), 1,50 (д, J=6,l Гц, Ш), 1,45-1,36 (м, Ш), 0,92 (дд, J=10,2, 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 362,2 [(М+Н)+, рассчит. C19H25CIN3O3, 362,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,69 мин.
Пример 9
(8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3,5-дифторфенил)пиридин-2-ил)ацетамид
Часть А: ($)-трет-бутил-(1-(4-бром-2, б-дифторфенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамат.
1Я-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,42-7,33 (м, 2Н), 6,89 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 4,784,61 (м, Ш), 4,09-3,90 (м, ЗН), 1,68 (д.кв, J = 13,3, 6,7 Гц, Ш), 1,51 (т, J = 6,8 Гц, 2Н),
1,45 (с, 9Н), 0,95 (дд, J = 6,6, 5,4 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 478,1 [(M+Na)+, рассчит. Ci8H25BriF3NiNai04, 478,0]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,45 мин.
Часть В: (8)-трет-бутил-(1-(4-(2-ацетамидопиридин-4-ил)-2,6-
дифторфенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамат.
*Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 9,01 (с, Ш), 8,42 (с, Ш), 8,28 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 7,22 (д, J = 8,7 Гц, 2Н), 7,15 (дд, J = 5,4, 1,7 Гц, Ш), 4,88 (д, J = 9,0 Гц, Ш), 4,244,13 (м, 2Н), 3,94 (с, Ш), 2,24 (с, ЗН), 1,74 (дт, J = 13,5, 6,7 Гц, Ш), 1,55 (т, J = 7,3 Гц, 2Н), 1,24 (с, 9Н), 0,97 (д, J = 6,5 Гц, 6Н); 19F-ЈMP (376 МГц, хлороформ-d) 5 -126,89; LC/MS (ESI) т/е 464,2 [(М+Н)+, рассчит. C24H32F2N3O4, 464,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,24 мин.
Часть С: (8)-Ы-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3,5-
дифторфенил)пиридин-2-ил)ацетамид.
Получали (8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3,5-дифторфенил)пиридин-2-ил)ацетамид (48,4 мг, 0,152 ммоль, выход 99% на конечной стадии) в виде не совсем белой пены. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,62 (с, Ш), 8,37 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 8,32 (с, Ш), 7,59-7,48 (м, 2Н), 7,42 (дд, J = 5,2, 1,8 Гц, Ш), 4,16 (дд, J = 10,0, 4,5 Гц, Ш), 4,07 (дд, J = 9,9, 5,7 Гц, Ш), 3,24 (д.кв, J = 10,5, 5,8 Гц, Ш), 2,13 (с, ЗН), 1,82-1,74 (м, Ш), 1,46 (ддд, J = 13,7, 8,1, 5,8 Гц, Ш), 1,35 (ддд, J = 13,9, 8,1, 6,3 Гц, Ш), 0,90 (дд, J = 9,0, 6,5 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 364,1 [(М+Н)+, рассчит. C19H24F2N3O2, 364,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,81 мин.
Пример 10
(8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-хлор-5-фторфенил)пиридин-2-ил)ацетамид
Часть A: (S)-mpem-6ymm-(l-(4-6poM-2, б-дифторфенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамат.
LC/MS (ESI) т/е 424,2 [(М+Н)+, рассчит. CnHisBnCliFiNiOs, 424,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,37 мин.
Часть В: (8)-трет-бутил-(1-(4-(2-ацетамидопиридин-4-ил)-2-хлор-б-фторфенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамат.
LC/MS (ESI) т/е 480,2 [(М+Н)+, рассчит. C24H32F2N3O4, 480,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,28 мин.
Часть С: (8)-Ы-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-хлор-5-
фторфенил)пиридин-2-ил)ацетамид.
Получали (8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-хлор-5-фторфенил)пиридин-2-ил)ацетамид (26,5 мг, 0,066 ммоль, выход 56% на конечной стадии) в виде бесцветного твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,60 (с, Ш), 8,37 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 8,30 (с, Ш), 7,67 (д, J = 9,5 Гц, 2Н), 7,43 (д, J = 5,1 Гц, Ш),
4,04 (дд, J = 9,4, 4,7 Гц, Ш), 3,96 (дд, J = 9,5, 6,2 Гц, Ш), 3,11 (д.кв, J = 10,7, 5,1 Гц, Ш), 2,12 (с, ЗН), 1,79 (д.кв, J = 13,6, 6,4 Гц, Ш), 1,41 (ддд, J = 13,6, 8,5, 5,2 Гц, Ш), 1,26 (ддд, J = 14,1, 8,6, 5,8 Гц, Ш), 0,91 (д, J = 6,5 Гц, ЗН), 0,88 (д, J = 6,5 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 380,2 [(М+Н)+, рассчит. C19H24CI1F1N3O2, 380,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,82 мин. Пример 11
(8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-фтор-5-(трифторметил)фенил)пиридин-2-ил)ацетамид
Часть А: (S)-mpem-6ymm-(1-(4-бром-2-фтор-6-(трифторметил)фенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамат.
*Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,52 (т, J = 1,9 Гц, Ш), 7,47 (дд, J = 10,7, 2,4 Гц, Ш), 4,76 (д, J = 9,1 Гц, Ш), 4,19 (с, 2Н), 3,96 (д, J = 7,7 Гц, Ш), 1,74 (д.кв, J = 13,5, 6,7 Гц, Ш), 1,54 (т, J = 7,1 Гц, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 0,98 (д, J = 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 480,0 [(M+Na)+, рассчит. CisH24BriF4NiNai03, 480,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,50 мин.
Часть В: (8)-трет-бутил-(1-(4-(2-ацетамидопиридин-4-ил)-2-фтор-6-(трифторметил)фенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамат.
Часть С: (8)-Ы-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-фтор-5-
(трифторметил)фенил)пиридин-2-ил)ацетамид.
Получали (8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-фтор-5-(трифторметил)фенил)пиридин-2-ил)ацетамид (49 мг, 0,116 ммоль, выход 75% на конечной стадии) в виде бесцветного твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,63 (с, Ш), 8,39 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 8,35 (с, Ш), 8,01 (дд, J = 12,9, 2,2 Гц, Ш), 7,74 (с, Ш), 7,48 (д, J = 5,4 Гц, Ш), 4,06 (пент, J = 8,2 Гц, 2Н), 3,12-3,03 (м, Ш), 2,13 (с, ЗН), 1,82 (дт, J = 13,6, 7,2 Гц, Ш), 1,35 (ддд, J = 13,4, 8,9, 4,8 Гц, Ш), 1,22 (ддд, J = 13,8, 9,0, 5,5 Гц, Ш), 0,92 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,88 (д, J = 6,6 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 414,2 [(М+Н)+, рассчит. C20H24F4N3O2, 414,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,01 мин.
Пример 12
(8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-2,5-дифторфенил)пиридин-2-ил)ацетамид
Часть А: (S)-mpem-6ymm-(1-(4-бром-2,5-дифторфенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамат.
^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,29 (т, J = 9,5 Гц, Ш), 6,81 (дд, J = 9,5, 7,3 Гц, Ш), 4,68 (с, Ш), 4,09-3,91 (м, ЗН), 1,71 (дт, J = 13,4, 7,0 Гц, Ш), 1,53 (дд, J = 15,3,
7,8 Гц, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 0,97 (дд, J = 6,6, 4,5 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 408,0 [(М+Н)+, рассчит. СпШбВпБггЧЮз, 408,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,40 мин.
Часть В: (8)-трет-бутил-(1-(4-(2-ацетамидопиридин-4-ил)-2,5-
дифторфенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамат.
LC/MS (ESI) т/е 464,2 [(М+Н)+, рассчит. C24H32F2N3O4, 464,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,29 мин.
Часть С: (8)-Ы-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-2,5-
дифторфенил)пиридин-2-ил)ацетамид.
Получали (8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-2,5-дифторфенил)пиридин-2-ил)ацетамид (46,4 мг, 0,125 ммоль, выход 77% на конечной стадии) в виде бесцветного твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,59 (с, Ш), 8,37 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 8,29 (с, Ш), 7,54 (дд, J = 11,8, 7,3 Гц, Ш), 7,34 (дд, J = 12,3, 7,2 Гц, Ш), 7,26 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 4,08 (дд, J = 9,8, 4,5 Гц, Ш), 3,98 (дд, J = 10,0, 6,4 Гц, Ш), 3,24 (пент, J = 6,0 Гц, Ш), 2,11 (с, ЗН), 1,80 (д.кв, J = 15,3, 8,4, 7,6 Гц, Ш), 1,35 (кв.т, J = 13,7, 6,8 Гц, 2Н), 0,91 (дд, J = 14,1, 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 364,2 [(М+Н)+, рассчит. C19H24F2N3O2, 364,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,82 мин.
Пример 13
(8)-метил-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-фторфенил)пиридин-2-ил)карбамат
Часть А: (2-((метоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)бороновая кислота Смесь 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила (0,079 г, 0,166 ммоль), ацетата калия (2,446 г, 24,92 ммоль), предкатализатора Xphos 2го поколения (0,065 г, 0,083 ммоль), метил-(4-хлорпиридин-2-ил)карбамата (1,55 г, 8,31 ммоль) и борноватистой кислоты (1,117 г, 12,46 ммоль) в этаноле (80 мл) дегазировали тремя циклами вакуумирования/обратного заполнения N2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и промывали твердое вещество ацетоном. Оставшееся твердое вещество суспендировали в смеси метанола и CH2CI2. Суспензию фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в воде и фильтровали. Твердое вещество промывали ацетоном с получением (2-((метоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)бороновой кислоты (702 мг, 3,58 ммоль, выход 43%) в виде не совсем белого твердого вещества. LC/MS (ESI) т/е 197,2 [(М+Н)+, рассчит. C7H10BN2O4, 197,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 0,46 мин.
Часть В: (8)-трет-бутил-(1-(4-(2-аминопиридин-4-ил)-2-фторфенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамат.
*Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 9,86 (с, Ш), 8,35 (д, J = 5,4 Гц, Ш), 8,31-8,24 (м, Ш), 7,52-7,39 (м, 2Н), 7,17 (дд, J = 5,4, 1,7 Гц, Ш), 7,06 (т, J = 8,6 Гц, Ш), 4,84 (д, J = 8,5 Гц, Ш), 4,15-3,99 (м, ЗН), 3,87 (с, ЗН), 1,80-1,67 (м, Ш), 1,56 (дт, J = 13,3, 7,8 Гц, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 0,99 (д, J = 3,7 Гц, ЗН), 0,97 (д, J = 3,6 Гц, ЗН); 19F-*MP (376 МГц,
хлороформ-d) 5 -133,39; LC/MS (ESI) m/e 462,2 [(M+H)+, рассчит. C24H33F1N3O5, 462,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,20 мин. О N""^!
Часть С: (8)-метил-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-
фторфенил)пиридин-2-ил)карбамат.
Получали (8)-метил-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3 -
фторфенил)пиридин-2-ил)карбамат (33,2 мг, 0,091 ммоль, выход 93% на конечной стадии) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,26 (с, Ш), 8,30 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 8,09 (с, Ш), 7,63 (дд, J = 12,7, 2,4 Гц, Ш), 7,55-7,49 (м, Ш), 7,37 (дд, J = 5,3, 1,9 Гц, Ш), 7,32 (т, J = 8,7 Гц, Ш), 3,97 (дд, J = 9,4, 5,0 Гц, Ш), 3,90 (дд, J = 9,4, 6,5 Гц, Ш), 3,71 (с, ЗН), 3,12 (пент, J = 5,6 Гц, Ш), 1,83 (дт, J = 14,1, 6,7 Гц, Ш), 1,33 (ддд, J = 13,4, 8,5, 4,9 Гц, Ш), 1,26 (ддд, J = 13,9, 8,7, 5,5 Гц, Ш), 0,92 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,89 (д, J = 6,5 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 362,1 [(М+Н)+, рассчит. C19H25F1N3O3, 362,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,85 мин.
Пример 14
(8)-метил-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-(изоксазол-5-ил)фенил)пиридин-2-ил)карбамат
Часть A: (S)-mpem-6ymm-(1-(4-бром-2-(изоксазол-5-ил)фенокси)-4-
метилпентан-2-ил)карбамат.
*Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,31 (с, Ш), 8,09 (д, J = 2,4 Гц, Ш), 7,46 (дд, J = 9,1, 2,6 Гц, Ш), 6,88 (д, J = 9,0 Гц, 2Н), 4,60 (д, J = 8,9 Гц, Ш), 4,19 (д, J = 7,0 Гц, Ш), 4,02 (кв.д, J = 9,2, 5,2 Гц, 2Н), 1,75 (д.кв, J = 13,6, 6,7 Гц, Ш), 1,46 (д, J = 12,0 Гц, ПН),
0,98 (д, J = 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) m/e 461,0 [(M+Na)+, рассчит. CioFbBnNiNaiC^, 461,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,41 мин.
Часть В: (S)-Memm-(4-(4-((2-Вос-амино-4-метилпентил)окси)-3-(изоксазол-5-ил)фенил)пиридин-2-ил)карбамат.
LC/MS (ESI) т/е 511,4 [(М+Н)+, рассчит. C27H35N4O6, 511,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,27 мин.
Часть С: (8)-метил-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-(изоксазол-5-ил)фенил)пиридин-2-ил)карбамат.
Получали
(8)-метил-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-(изоксазол-5-
ил)фенил)пиридин-2-ил)карбамат (10,9 мг, 0,027 ммоль, выход 34% на конечной стадии) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,74 (д, J =
1,7 Гц, Ш), 8,34 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 8,19 (т, J = 2,4 Гц, 2Н), 7,89 (дд, J = 8,7, 2,4 Гц, Ш), 7,44 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 7,41 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 7,05 (д, J = 1,9 Гц, Ш), 4,18 (дд, J = 9,7, 4,5 Гц, Ш), 4,09 (дд, J = 9,6, 6,3 Гц, Ш), 3,72 (с, ЗН), 3,36 (д, J = 4,3 Гц, Ш), 1,83 (дт, J = 13,7, 6,7 Гц, Ш), 1,44 (дт, J = 13,6, 7,0 Гц, Ш), 1,41-1,32 (м, Ш), 0,92 (дд, J = 9,4, 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 411,1 [(М+Н)+, рассчит. C22H27N4O4, 411,2]; время удерживания
согласно LC/MS (способ В): tR = 1,63 мин. Пример 15
(8)-2-((2-амино-4-метилпентил)окси)-5-(2-метилпиридин-4-ил)бензонитрил Получали, как описано в примере 1.
Часть А: (S)-mpem-6ymm-(1-(4-бром-2-цианофенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамат.
*Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,68 (д, J = 2,5 Гц, Ш), 7,64 (дд, J = 8,9, 2,5 Гц, Ш), 6,91 (д, J = 8,9 Гц, Ш), 4,71 (с, Ш), 4,12 (т, J = 6,1 Гц, Ш), 4,10-3,98 (м, 2Н), 1,79-1,67 (м, Ш), 1,59 (дд, J = 13,8, 6,9 Гц, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 0,98 (дд, J = 6,5, 5,2 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 397,1 [(М+Н)+, рассчит. CisFbBnNiOs, 397,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,22 мин.
Часть В: (S)-mpem-6ymm-(1-(2-циано-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамат.
*Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,56 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 7,84 (д, J = 2,3 Гц, Ш), 7,80 (дд, J = 8,8, 2,4 Гц, Ш), 7,31 (д, J = 1,7 Гц, Ш), 7,25 (дд, J = 5,3, 1,8 Гц, Ш), 7,12 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 4,81 (д, J = 8,6 Гц, Ш), 4,21-4,11 (м, 2Н), 4,10-4,03 (м, Ш), 2,64 (с, ЗН), 1,76-1,68 (м, Ш), 1,60 (тт, J = 15,6, 6,2 Гц, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 0,98 (дд, J = 6,5, 5,0 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 410,2 [(М+Н)+, рассчит. C24H32N3O3, 410,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,18 мин.
NH2 1
Часть С: (8)-2-((2-амино-4-метилпентил)окси)-5-(2-метилпиридин-4-ш)бензонитрш.
Получали (48,4 мг, 0,152 ммоль, выход 99% на конечной стадии) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,49 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 8,24
(д, J = 2,4 Гц, Ш), 8,11 (дд, J = 8,9, 2,4 Гц, Ш), 7,65 (с, Ш), 7,57-7,52 (м, Ш), 7,38 (д, J = 8,9 Гц, Ш), 4,09 (дд, J = 9,5, 5,1 Гц, Ш), 4,01 (дд, J = 9,5, 6,2 Гц, Ш), 3,16 (д.кв, J = 10,8, 5,4 Гц, Ш), 2,53 (с, ЗН), 2,51 (с, 2Н), 1,83 (д.кв, J = 12,8, 6,5 Гц, Ш), 1,39 (ддд, J = 13,5, 8,4, 5,1 Гц, Ш), 1,30 (ддд, J = 13,8, 8,6, 5,9 Гц, Ш), 0,93 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,89 (д, J = 6,6 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 310,1 [(М+Н)+, рассчит. C19H24N3O1, 310,2]; время
удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,82 мин. Пример 16
Получали, как описано в примере 1.
(8)-2-((2-амино-4-метилпентил)окси)-5-(2-метоксипиридин-4-ил)бензонитрил
Часть А: (S)-mpem-6ymm-(1-(2-циано-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенокси)-4-метоксипентан-2-ил)карбамат.
*Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 5 8,20 (дд, J = 5,4, 0,7 Гц, Ш), 7,79 (д, J = 2,3 Гц, Ш), 7,76 (дд, J = 8,7, 2,4 Гц, Ш), 7,11-7,05 (м, Ш), 7,00 (дд, J = 5,4, 1,6 Гц, Ш), 6,85 (дд, J = 1,6, 0,7 Гц, Ш), 4,84 (д, J = 8,7 Гц, Ш), 4,20-4,14 (м, Ш), 4,11 (ддд, J = 8,7, 4,6, 2,5 Гц, Ш), 4,07-4,03 (м, Ш), 3,97 (с, ЗН), 1,76-1,66 (м, Ш), 1,64-1,52 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 0,96 (дд, J = 6,6, 5,7 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 426,2 [(М+Н)+, рассчит. C24H32N3O4, 426,2];
(8)-2-((2-амино-4-метилпентил)окси)-5-(2-метоксипиридин-4-
ил)бензонитрил.
время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,27 мин.
Получали (8)-2-((2-амино-4-метилпентил)окси)-5-(2-метоксипиридин-4-ил)бензонитрил (28,6 мг, 0,088 ммоль, выход 60% на конечной стадии) в виде не совсем белого твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,23 (дд, J = 6,7, 3,9 Гц, 2Н), 8,10 (дд, J = 8,9, 2,4 Гц, Ш), 7,41-7,32 (м, 2Н), 7,18 (с, Ш), 4,05 (дд, J = 9,3, 5,1 Гц, Ш), 3,98 (дд, J = 9,4, 6,3 Гц, Ш), 3,90 (с, ЗН), 3,12 (д.кв, J = 10,4, 5,4 Гц, Ш), 1,83 (тт, J = 13,3, 6,7 Гц, Ш), 1,36 (ддд, J = 13,4, 8,5, 4,9 Гц, Ш), 1,26 (ддд, J = 13,9, 8,8, 5,7 Гц, Ш), 0,92 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,89 (д, J = 6,6 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 326,1 [(М+Н)+, рассчит. C19H24N3O2, 326,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,88 мин.
Пример 17
Получали, как описано в примере 1.
(8)-2-((2-амино-4-метилпентил)окси)-5-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)бензонитрил
Часть А: (S)-mpem-6ymm-(1-(2-циано-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)фенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамат.
*Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,80 (д, J = 5,1 Гц, Ш), 7,89 (д, J = 2,4 Гц, Ш), 7,86 (дд, J = 8,8, 2,5 Гц, Ш), 7,84-7,80 (м, Ш), 7,64 (дд, J = 5,1, 1,8 Гц, Ш), 7,19 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 4,79 (д, J = 8,5 Гц, Ш), 4,26-4,14 (м, 2Н), 4,11-4,04 (м, Ш), 1,73 (пент, J = 6,5 Гц, Ш), 1,66-1,54 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 0,98 (т, J = 6,3 Гц, 6Н); 19Б-ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) 5 -68,06; LC/MS (ESI) т/е 486,2 [(M+Na)+, рассчит. C24H28F3NaiN303, 486,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,35 мин.
Часть В: (S)-2-((2-амино-4-метилпентил)окси)-5-(2-(трифторметил)пиридин-4-ш)бензонитрш.
Получали (8)-2-((2-амино-4-метилпентил)окси)-5-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)бензонитрила (34,3 мг, 0,093 ммоль, выход 93% на конечной стадии) в виде не совсем белого твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,81 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 8,46 (д, J = 2,9 Гц, Ш), 8,34-8,21 (м, 2Н), 8,11 (д, J = 5,1 Гц, Ш), 7,42 (д, J = 8,9 Гц, Ш), 4,08 (дд, J = 9,9, 5,2 Гц, Ш), 4,05-3,95 (м, Ш), 3,13 (д, J = 7,5 Гц, Ш), 1,85 (т, J = 7,0 Гц, Ш), 1,43-1,32 (м, Ш), 1,27 (кв, J = 11,7, 9,8 Гц, Ш), 0,93 (д, J = 6,4 Гц, ЗН), 0,89 (д, J = 6,4 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 364,1 [(М+Н)+, рассчит. C19H21F3N3O1, 364,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,97 мин.
Пример 18
(8)-1-(2-(изоксазол-5-ил)-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенокси)-4-метилпентан-2-
Получали, как описано в примере 1.
амин
Часть А: (8)-трет-бутил-(1-(2-(изоксазол-5-ил)-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамат.
LC/MS (ESI) т/е 452,1 [(М+Н)+, рассчит. C26H34N3O4, 452,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,03 мин.
NH2 1
Часть В: (8)-1-(2-(изоксазол-5-ил)-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенокси)-4-метшпентан-2-амин.
Получали (8)-1-(2-(изоксазол-5-ил)-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенокси)-4-метилпентан-2-амин (14,6 мг, 0,041 ммоль, выход 49% на конечной стадии) в виде не
совсем белого твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,72 (д, J = 1,9 Гц, Ш), 8,49 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 8,24 (д, J = 2,4 Гц, Ш), 7,93 (дд, J = 8,8, 2,4 Гц, Ш), 7,65 (с, Ш), 7,59-7,52 (м, Ш), 7,37 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 7,03 (д, J = 1,9 Гц, Ш), 4,12 (дд, J = 9,6, 4,6 Гц, Ш), 4,04 (дд, J = 9,5, 6,3 Гц, Ш), 3,27 (д.кв, J = 10,3, 5,3 Гц, Ш), 2,51 (с, ЗН), 1,83 (дт, J = 14,0, 6,7 Гц, Ш), 1,40 (ддд, J = 13,4, 8,4, 5,2 Гц, Ш), 1,32 (ддд, J = 13,7, 8,5, 5,7 Гц, Ш), 0,91 (дд, J = 10,5, 6,5 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 352,1 [(М+Н)+, рассчит. C21H26N3O2, 352,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,50 мин. Пример 19
(8)-К-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(трифторметил)фенил)пиридин-2-ил)ацетамид
Часть А: (8)-1-(4-бром-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин В круглодонную колбу емкостью 50 мл добавляли (8)-2-амино-2,4-диметилпентан-1-ол (66,1 мг, 0,504 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) с получением бесцветного раствора. В атмосфере азота по каплям добавляли дареда-бутоксид калия (0,604 мл, 0,604 ммоль) (1,0М в THF). Спустя 5 мин, одной порцией добавляли 4-бром-1-фтор-2-(трифторметил)бензол (0,079 мл, 0,604 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали солевым раствором, сушили (Na2S04) и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного (S)-l-(4-6poM-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина (146 мг, о,412 ммоль, выход 82%) в виде рыжеватого масла, которое использовали в полученном виде. ^-ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 5 7,70 (д, J = 2,5 Гц, Ш), 7,59 (дд, J = 8,8, 2,5 Гц, Ш), 6,86 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 3,80-3,72 (м, 2Н), 1,83-1,73 (м, Ш), 1,53-1,44 (м, 2Н), 1,23 (с, ЗН), 0,98 (дд, J = 12,2, 6,7 Гц, 6Н); 19Б-ЯМР (470 МГц, хлороформ-d) 5 -62,61; LC/MS (ESI) т/е 354,0 [(М+Н)+, рассчит. Ci4H2oBriF3NiOi, 354,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,14 мин.
Часть В: (8)-Ы-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-
(трифторметил)фенил)пиридин-2-ил)ацетамид
Во флакон емкостью 2 мл в атмосфере азота добавляли (S)-l-(4-6poM-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин (43,5 мг, 0,123 ммоль), N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид (26,5 мг, 0,147 ммоль) (полученный, как описано в примере 1, часть А) и№гСОз (0,184 мл, 0,368 ммоль) в диоксане (0,5 мл) с получением бесцветной суспензии. В атмосфере азота добавляли комплекс дихлорида 1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) и толуола (5,05 мг, 6,14 мкмоль). Флакон герметизировали и нагревали при 130°С (микроволновая обработка) в течение 2 ч (нагревание на бане при 100°С в течение 2 ч было прекрасным и использовалось для всех остальных образцов). Смесь охлаждали до к.т. и разбавляли ЕЮАс, а затем пропускали через слой NaiSCU. Органический раствор концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом HPLC с обращенной фазой (ацетонитрил/вода с 10 мМ ацетатом аммония) с получением (S)-N-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(трифторметил)фенил)пиридин-2-ил)ацетамида (24 мг, 0,057 ммоль, выход 47%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,58 (с, Ш), 8,36 (д, J = 5,2 Гц, 2Н), 7,97 (т, J = 8,1 Гц, Ш), 7,89 (с, Ш), 7,44 (д, J = 5,4 Гц, Ш), 7,38 (д, J = 8,7 Гц, Ш), 3,86 (кв, J = 8,8 Гц, 2Н), 2,13 (с, ЗН), 1,79 (д.кв, J = 10,2, 5,2, 4,0 Гц, Ш), 1,39 (д, J = 5,5 Гц, 2Н), 1,12 (с, ЗН), 0,91 (д, J = 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 410,2 [(М-Н)", рассчит. C20H23F3N3O2, 410,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,87 мин.
Пример 20
(8)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(трифторметил)фенил)пиридин-2-ил)карбамат
H2N * I
Получали, как описано в примере 19, с получением (8)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(трифторметил)фенил)пиридин-2-ил)карбамата (22,9 мг, 0,051
ммоль, выход 38%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,29 (с, Ш), 8,32 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 8,11 (с, Ш), 7,99 (д, J = 8,7 Гц, Ш), 7,90 (с, Ш), 7,39 (дд, J = 12,5, 7,0 Гц, 2Н), 3,87 (кв, J = 8,8 Гц, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 1,79 (д.кв, J = 10,8, 5,6, 4,8 Гц, Ш), 1,40 (д, J = 5,6 Гц, 2Н), 1,13 (с, ЗН), 0,91 (д, J = 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 426,3 [(М-Н)+, рассчит. C21H27F3N3O3, 426,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,23 мин. Пример 21
(8)-К-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-цианофенил)пиридин-2-ил)ацетамид
Часть А: (S)-2-((2-aMimo-2,4-диметилпентил)окси)-5-бромбензонитрил.
*Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,68 (д, J = 2,5 Гц, Ш), 7,63 (дд, J = 8,9, 2,4 Гц, Ш), 6,86 (д, J = 9,0 Гц, Ш), 3,84-3,77 (м, 2Н), 1,87-1,74 (м, Ш), 1,59-1,53 (м, 2Н), 1,27 (с, ЗН), 1,00 (дд, J = 8,3, 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 311,1, 313,1 изотопное распределение Вг [(М+Н)+, рассчит. СыШоВгКгО, 311,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,01 мин.
Часть В: (8)-Ы-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-
цианофенш)пиридин-2-ш)ацетамид.
Получали (8)-К-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-цианофенил)пиридин-2-ил)ацетамид (28,9 мг, 0,078 ммоль, выход 70%) в виде не совсем белого твердого вещества,Ш-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,58 (с, Ш), 8,44-8,29 (м, 2Н), 8,12 (с, Ш), 8,00 (д, J = 8,9 Гц, Ш), 7,44 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 7,39 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 3,91 (т, J = 6,7 Гц, 2Н), 2,13 (с, ЗН), 1,82 (пент, J = 6,2 Гц, Ш), 1,43 (т, J = 5,4 Гц, 2Н), 1,15 (с,
ЗН), 0,93 (дд, J = 6,7, 3,7 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 367,3 [(М+Н)+, рассчит. C21H27N4O2, 367,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,82 мин. Пример 22
(8)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-цианофенил)пиридин-2-ил)карбамат
Получали, как описано в примере 19, с получением (8)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-цианофенил)пиридин-2-ил)карбамата (21,1 мг, 0,053 ммоль, выход 47%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,29 (с, Ш), 8,32 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 8,13 (с, Ш), 8,10 (с, Ш), 8,01 (д, J = 9,1 Гц, Ш), 7,40 (дд, J = 11,9, 7,1 Гц, 2Н), 3,91 (т, J = 6,5 Гц, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 1,81 (д.кв, J = 12,5, 6,2 Гц, Ш), 1,42 (кв, J = 8,2, 6,6 Гц, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 0,93 (дд, J = 6,8, 3,8 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 405,2 [(M+Na)+, рассчит. СгШгбШКаЮз, 405,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,87 мин.
Пример 23
(8)-К-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(дифторметил)фенил)пиридин-2-ил)ацетамид
Часть А: (8)-1-(4-бром-2-(дифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин.
*Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,67 (дд, J = 2,4, 1,1 Гц, Ш), 7,53 (ддт, J = 8,8, 2,3, 1,1 Гц, Ш), 6,93-6,70 (м, 2Н), 3,79-3,72 (м, 2Н), 1,85-1,73 (м, Ш), 1,52-1,47 (м, 2Н), 1,23 (с, ЗН), 0,99 (дд, J = 7,6, 6,6 Гц, 6Н); 19F-ЈMP (376 МГц, хлороформ-d) 5 -116,21;
Часть В: ($)-Ы-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-
(дифторметил) фенил)пиридин-2-ил)ацетамид.
Получали (8)-К-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(дифторметил)фенил)пиридин-2-ил)ацетамид (13 мг, 0,033 ммоль, выход 32%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,56 (с, Ш), 8,45-8,29 (м, 2Н), 7,87 (д, J = 8,7 Гц, Ш), 7,82 (с, Ш), 7,49-7,12 (м, ЗН), 3,84 (с, 2Н), 2,13 (с, ЗН), 1,79 (дт, J = 14,1, 7,3 Гц, Ш), 1,47-1,34 (м, 2Н), 1,14 (с, ЗН), 0,92 (дд, J = 11,3, 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 392,3 [(М+Н)+, рассчит. C21H28F2N3O2, 392,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,90 мин.
Пример 24
(8)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(дифторметил)фенил)пиридин-2-ил)карбамат
Получали, как описано в примере 19, с получением (8)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(дифторметил)фенил)пиридин-2-ил)карбамата (15,4 мг, 0,037 ммоль, выход 35%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,26 (с, Ш), 8,31 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 8,11 (с, Ш), 7,91-7,85 (м, Ш), 7,83 (с, Ш), 7,42-7,13 (м, ЗН), 3,84 (с, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 1,79 (дт, J = 12,8, 6,4 Гц, Ш), 1,41 (кв.д, J = 14,0, 5,6 Гц, 2Н), 1,14 (с, ЗН), 0,92 (дд, J = 11,4, 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 408,3 [(М+Н)+, рассчит. C21H28F2N3O3, 408,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ А): tR = 2,00 мин.
Пример 25
(8)-К-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(трифторметокси)фенил)пиридин-2-ил)ацетамид
H2N * I
Часть А: ($)-1-(4-бром-2-(трифторметокси)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-
амин.
*Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,41-7,34 (м, 2Н), 6,87 (д, J = 8,6 Гц, Ш), 3,763,72 (м, 2Н), 1,83-1,76 (м, Ш), 1,49-1,47 (м, 2Н), 1,23 (с, ЗН), 1,01-0,98 (м, 6Н); 19F-ЈMP (376 МГц, хлороформ-d) 5 -58,22; LC/MS (ESI) т/е 370,1 [(М+Н)+, рассчит. Ci4H2oBriF3Ni02, 370,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,33 мин.
Часть В: (8)-Ы-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-
(трифторметокси)фенил)пиридин-2-ил)ацетамид.
Получали (8)-К-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(трифторметокси)фенил)пиридин-2-ил)ацетамид (14,1 мг, 0,032 ммоль, выход 36%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,57 (с, Ш), 8,35 (д, J = 4,6 Гц, 2Н), 7,74 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 7,70 (с, Ш), 7,41 (д, J = 5,1 Гц, Ш), 7,38 (д, J = 8,6 Гц, Ш), 3,83 (т, J = 7,3 Гц, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 1,81 (дт, J = 13,1, 6,7 Гц, Ш), 1,39 (кв, J = 7,6, 6,3 Гц, 2Н), 1,13 (с, ЗН), 0,92 (т, J = 5,1 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 426,2 [(М+Н)+, рассчит. C21H27F3N3O3, 426,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ А): tR = 2,08 мин.
Пример 26
(8)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(трифторметокси)фенил)пиридин-2-ил)карбамат
Получали, как описано в примере 19, с получением (8)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(трифторметокси)фенил)пиридин-2-ил)карбамата (11,5 мг, 0,026 ммоль, выход 27%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,28 (с, Ш), 8,31 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 8,10 (с, Ш), 7,75 (д, J = 8,6 Гц, Ш), 7,71 (с, Ш), 7,43-7,34 (м, 2Н), 3,86-3,80 (м, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 1,81 (дт, J = 12,7, 6,4 Гц, Ш), 1,39 (кв, J = 8,2, 6,3 Гц, 2Н), 1,13 (с, ЗН), 0,92 (дд, J = 6,7, 3,8 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 442,2 [(М+Н)+, рассчит. C21H27F3N3O4, 442,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,00 мин.
Пример 27
(8)-К-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-фторфенил)пиридин-2-ил)ацетамид
Часть А: ($)-1-(2-фторфенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин. LC/MS (ESI) т/е 226,3 [(М+Н)+, рассчит. C13H21F1N1O1, 226,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,93 мин.
Часть В: (8)-1-(4-бром-2-(трифторметокси)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-
амин
В круглодонную колбу емкостью 100 мл добавляли (8)-1-(2-фторфенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин (83,4 мг, 0,370 ммоль) в СНОз (2 мл) с получением бесцветного раствора. Добавляли Вгг (0,021 мл, 0,407 ммоль). Смесь перемешивали при 45°С в
течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и разбавляли ЕЮАс, а затем обрабатывали водным раствором бисульфита натрия. Слои разделяли. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили (Na2S04) и концентрировали в условиях пониженного давления с получением (S)-l-(4-6poM-2-(трифторметокси)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина (84 мг, 0,276 ммоль, выход 75%). Неочищенное вещество использовали далее в полученном виде. LC/MS (ESI) т/е 304,1 [(М+Н)+, рассчит. Ci3H2oBriFiNiOi, 304,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,05 мин.
Часть С: (8)-Ы-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-
фторфенил)пиридин-2-ил)ацетамид.
Получали (8)-К-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-фторфенил)пиридин-2-ил)ацетамид (14,5 мг, 0,039 ммоль, выход 31%) в виде не совсем белого твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,55 (с, Ш), 8,33 (д, J = 6,0 Гц, 2Н), 7,61 (д, J = 12,3 Гц, Ш), 7,52 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 7,39 (д, J = 5,4 Гц, Ш), 7,30 (т, J = 8,8 Гц, Ш), 3,84-3,76 (м, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 1,81 (пент, J = 6,4 Гц, Ш), 1,38 (кв, J = 7,9, 6,8 Гц, 2Н), 1,12 (с, ЗН), 0,93 (т, J = 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 360,2 [(М+Н)+, рассчит. C20H27F1N3O2, 360,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,82 мин.
Пример 28
(8)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-фторфенил)пиридин-2-ил)карбамат
Получали, как описано в примере 19, с получением (8)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-фторфенил)пиридин-2-ил)карбамата (17,1 мг, 0,044 ммоль, выход 30%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,25 (с, Ш), 8,29 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 8,09 (с, Ш), 7,62 (д, J = 12,4 Гц, Ш), 7,53 (д, J = 8,6 Гц, Ш), 7,36 (д, J = 5,4 Гц, Ш), 7,30 (т, J = 8,7 Гц, Ш), 3,82 (д, J = 2,8 Гц, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 1,86-1,74 (м, Ш), 1,46-1,33 (м, 2Н), 1,13 (с, ЗН), 0,93 (т, J = 6,8 Гц, 6Н); LC/MS (ESI)
m/e 376,2 [(M+H)+, рассчит. C20H27F1N3O3, 376,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,92 мин. Пример 29
метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-хлорфенил)пиридин-2-ил)карбамат
СЬг-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-
хлорфенил)пиридин-2-ил)карбамат
Часть А: Бензил-(1-(4-бром-2-хлорфенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат Суспензию 4-бром-2-хлорфенола (0,074 г, 0,354 ммоль), карбоната калия (0,037 г, 0,266 ммоль) и бензил-4-изобутил-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилат-2,2-диоксида (0,058 г, 0,177 ммоль) в NMP (0,3 мл) нагревали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали NaOH (1н) (2х) и водой (1 х). Этилацетатный слой разделяли, сушили (Na2S04), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество использовали далее без дополнительной очистки. LC/MS (ESI) т/е 476,1 [(M+Na)+, рассчит. C2iH2sBrClNaN03, 476,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,56 мин.
Смесь карбоната натрия (0,177 мл, 0,354 ммоль), комплекса дихлорида 1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) и дихлорметана (10,12 мг, 0,012 ммоль), (2-((метоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)бороновой кислоты (0,035 г, 0,177 ммоль) и бензил-(1-(4-бром-2-хлорфенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамата (0,080 г, 0,177 ммоль) в диоксане (1 мл, дегазированный) нагревали при 85°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой (Зх). Водный слой экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили (NaiSCU), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (0^-30% этилацетат в гексанах) с получением СЬ2-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-хлорфенил)пиридин-2-ил)карбамата (56,5 мг, 0,107 ммоль, выход 61% в два приема) в виде рыжеватой пены. (0,565 г, выход 61%). LC/MS (ESI) т/е 548,2 [(M+Na)+, рассчит. C28H32ClN30sNa, 548,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,25 мин.
хлорфенил)пиридин-2-ил)карбамат
Триэтилсилан (0,026 мл, 0,161 ммоль) при к.т. добавляли к суспензии ацетата
палладия(П) (2,2 мг, 9,80 мкмоль) и триэтиламина (1 капля) в CH2CI2 (0,5 мл). Этот
раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, после чего
добавляли раствор Cbz-защищенного метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-
хлорфенил)пиридин-2-ил)карбамата (0,0565 г, 0,107 ммоль) в CH2CI2 (0,5 мл) (колбу с
Cbz-защищенным метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3 -
хлорфенил)пиридин-2-ил)карбаматом (0,0565 г, 0,107 ммоль) промывали CH2CI2 (0,5 мл), и добавляли к реакционной смеси). Описанную выше реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом HPLC с обращенной фазой (ацетонитрил/вода/10 мМ ацетат аммония) с получением метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-хлорфенил)пиридин-2-ил)карбамата (29,6 мг, 0,076 ммоль, выход 70%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5
10,27 (ушир. с, Ш), 8,30 (д, J=5,2 Гц, Ш), 8,08 (с, Ш), 7,79 (с, Ш), 7,68 (д, J=8,2 Гц, Ш), 7,37 (д, J=5,2 Гц, Ш), 7,26 (д, J=8,5 Гц, Ш), 3,82 (д, J=2,4 Гц, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 1,85-1,77
(м, Ш), 1,42 (ушир. с, 2Н), 1,14 (с, ЗН), 0,92 (м, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 392,2 [(М+Н)+, рассчит. C20H27CIN3O3, 392,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,75 мин.
Пример 30
метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-метилфенил)пиридин-2-ил)карбамат
Часть А: Бензил-(1-(4-бром-2-метилфенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат.
LC/MS (ESI) т/е 456,1 [(M+Na)+, рассчит. CiiHisBrNOsNa, 456,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,56 мин.
О N^4
Часть В: СЬг-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-
метшфенш)пиридин-2-ш)карбамат.
LC/MS (ESI) т/е 506,1 [(М+Н)+, рассчит. C29H36N3O5, 506,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,21 мин.
Часть С: метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-
метшфенш)пиридин-2-ш)карбамат.
Получали метил-(4-(4-((2-амино-2,4-д иметилпентил)окси)-3 -
метилфенил)пиридин-2-ил)карбамат (3,7 мг, 9,96 мкмоль, выход 35%) в виде не совсем белого твердого вещества. *Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 10,11 (ушир. с, Ш), 8,26 (д, J=5,l Гц, Ш), 8,08 (с, Ш), 7,53 (ушир. с, 2Н), 7,34-7,27 (м, Ш), 7,03 (д, J=9,2 Гц, Ш), 3,77-3,68 (м, 5Н), 2,28 (с, ЗН), 1,86-1,76 (м, Ш), 1,42 (т, J=5,0 Гц, 2Н), 1,14 (с, ЗН), 0,93 (м, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 372,3 [(М+Н)+, рассчит. C21H30N3O3, 372,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,71 мин.
Пример 31
метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-2,3-диметилфенил)пиридин-2-ил)карбамат
Часть А: Бензил-(1-((5-хлор-3,4-диметилпиридин-2-ил)окси)-2,4-
диметилпентан-2-ил)карбамат.
LC/MS (ESI) т/е 426,3 [(M+Na)+, рассчит. CiiHigClNiOsNa, 427,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,57 мин.
Часть В: СЬг-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-2,3-
диметилфенил)пиридин-2-ил)карбамат.
Смесь предкатализатора Xphos 2го поколения (4 мг, 5,08 мкмоль), ортофосфата калия (0,5 мл, 0,250 ммоль), (2-((метоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)бороновой кислоты (0,044 г, 0,225 ммоль) и бензил-(1-(4-хлор-2,3-диметилфенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамата (0,0385 г, 0,095 ммоль) в THF (0,8 мл) дегазировали тремя циклами вакуумирования/обратного заполнения N2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой (2х), а затем солевым раствором. Этилацетатный слой разделяли, сушили (Na2S04), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (0-30% этилацетат в гексанах) с получением СЬ2-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-2,3-диметилфенил)пиридин-2-ил)карбамата (25 мг, 0,025 ммоль, выход 27%) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) т/е 520,5 [(М+Н)+, рассчит. C30H37N3O5, 520,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,38 мин.
Часть С: метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-2,3-
диметилфенил)пиридин-2-ил)карбамат
Смесь Pd/C (6 мг, 5,64 мкмоль) и Cbz-защищенного метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-2,3-диметилфенил)пиридин-2-ил)карбамата (0,025 г, 0,048 ммоль) в этаноле (4 мл) гидрировали подаваемым из баллона Ш при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой Celite(r) и промывали CH2CI2. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом HPLC с обращенной фазой (ацетонитрил/вода/10 мМ ацетат аммония) с
получением метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-2,3 -
диметилфенил)пиридин-2-ил)карбамата (2,8 мг, 7,26 мкмоль, выход 15%) в виде не совсем белого твердого вещества. *Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 8,26 (д, J=4,8 Гц, Ш), 7,74 (с, Ш), 7,02 (д, J=8,4 Гц, Ш), 6,96 (д, J=5,l Гц, Ш), 6,86 (д, J=8,8 Гц, Ш), 3,67 (с, 4Н), 3,48 (д, J= 10,6 Гц, Ш), 2,19 (с, ЗН), 1,84 (с, ЗН), 1,83-1,74 (м, Ш), 1,42 (т, J=6,l Гц, 2Н), 1,14 (с, ЗН), 0,92 (т, J=5,9 Гц, 6Н). LC/MS (ESI) т/е 369,2 [(M-NH2)\ рассчит. C22H29N2O3, 369,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,68 мин. Пример 32
(8)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(гидроксиметил)фенил)пиридин-2-ил)карбамат
Часть А. 4-метил-5Н-1,2,3-оксатиазол-2,2-диоксид
Стадия 1: Формирование сульфамоилхлорида: В четырехгорлую колбу емкостью 1000 мл, оснащенную механическим перемешивателем и капельной воронкой, загружали DCM (400 мл) и хлорсульфонилизоцианат (124 мл, 1430 ммоль). В атмосфере N2 этот раствор охлаждали до 0°С. Затем, к DCM (100 мл) добавляли муравьиную кислоту (53,9 мл, 1430 ммоль), этот раствор переносили в капельную воронку, и медленно добавляли раствор к энергично перемешиваемой реакционной смеси. Постепенно формировали плотная взвесь. Наблюдалось медленная экзотермичность процесса, поэтому в баню с ацетоном добавляли дополнительное количество сухого льда. После стабилизации температуры, продолжали добавление муравьиной кислоты. Добавление завершали через ~25 мин. Смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи.
Стадия 2: В отдельную четырехгорлую реакционную колбу емкостью 5 л загружали гидроксиацетон (72,5 мл, 953 ммоль), пиридин (116 мл, 1430 ммоль) и DCM (2000 мл). Этот раствор охлаждали до -5°С в атмосфере N2. Раствор сульфамоилхлорида медленно добавляли через тефлоновую пробирку в течение 10 мин. После добавления, реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем удаляли баню со льдом, и
оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры. В ходе развития реакции, формировалось смолистое вещество. Полученное вещество очищали методом хроматографии на силикагеле (300 г силикагеля, элюирование DCM). Получали 4-метил-5Н-1,2,3-оксатиазол-2,2-диоксид (72,4 г, 536 ммоль, выход 56%) в виде бесцветного твердого вещества. *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 5,09 (с, 2Н), 2,44 (с, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 136,0 [(М+Н)+, рассчит. для C3H6N03S 136,0].
Часть В. 4-метил-4-(2-метилаллил)-1,2,3-оксатиазолидин-2,2-диоксид 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2,4-диметилпентановая кислота
Суспензию 4-метил-5Н-1,2,3-оксатиазол-2,2-диоксида (0,541 г, 4 ммоль) в метил-дареда-бутиловом эфире (30 мл) охлаждали ниже 0°С на бане со льдом/ГРА. К охлажденному раствору добавляли 0,5М раствор (2-метилаллил)магнийхлорида в THF (9,60 мл, 4,80 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т. в течение ночи. Затем, его гасили добавлением насыщенного раствора NH4CI (50 мл), и добавляли ЕЮАс (20 мл). Органическую фазу разделяли, промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 4-метил-4-(2-метилаллил)-1,2,3-оксатиазолидин-2,2-диоксида 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2,4-диметилпентановой кислоты (0,567 г, 2,96 ммоль, выход
74%). *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 5,06 (квинт, J=l,5 Гц, Ш), 4,87 (дд, J=l,7, 0,8 Гц, Ш), 4,50 (ушир. с, Ш), 4,40 (д, J=8,6 Гц, Ш), 4,29 (д, J=8,7 Гц, Ш), 2,56 (д, 1=13,8 Гц, Ш), 2,40-2,30 (м, Ш), 1,86 (ушир. с, ЗН), 1,49 (с, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 192,1 [(М+Н)+, рассчит. для C7H14NO3S 192,1].
бензил-4-метил-4-(2-метилаллил)-1,2,З-оксатиазолидин-3-
карбоксилат-2,2-диоксид
В продуваемую N2 круглодонную колбу емкостью 100 мл добавляли раствор 4-метил-4-(2-метилаллил)-1,2,3-оксатиазолидин-2,2-диоксида (0,55 г, 2,88 ммоль) в THF (10 мл). Добавляли раствор трет-бутоксида калия (4,31 мл, 4,31 ммоль) в THF.
Температура возрастала до 27°С, и раствор становился суспензией. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Медленно добавляли бензилкарбонохлоридат (1,026 мл, 7,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасили водой (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x70 мл). Органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексаны) с получением бензил-4-метил-4-(2-метилаллил)-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилат-2,2-диоксида
(0,66 г, 2,028 ммоль, выход 71%). *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,58-7,32 (м, 5Н), 5,43-5,25 (м, 2Н), 5,01 (т, J=l,5 Гц, Ш), 4,81 (д, J=0,9 Гц, Ш), 4,63 (д, J=9,5 Гц, Ш), 4,21 (д, J=9,5 Гц, Ш), 2,87 (д, 1=14,1 Гц, Ш), 2,56 (д, 1=14,1 Гц, Ш), 1,78 (ушир. с, ЗН), 1,64 (с, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 326,1 [(М+Н)+, рассчит. для C15H20NO5S 326,1].
Рацемические соединения разделяли методом хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (Колонка: OJ-H (3x25 см, 5 мкм); Подвижная фаза: СОг/МеОН (90/10)) с получением двух энантиомеров.
Условия проведения аналитической сверхкритической жидкостной хроматографии: Колонка: OJ-H (0,46x25 см, 5 мкм); давление на BPR: 100 бар; Температура: 35°С; Скорость потока: 3,0 мл/мин; Подвижная фаза: СОг/МеОН (90/10); Длина волны детектора: УФ 200-400 нм
Энантиомер 1: (8)-бензил-4-метил-4-(2-метилаллил)-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилат-2,2-диоксид, время удерживания согласно HPLC = 2,53 мин.
Энантиомер 2: (Я)-бензил-4-метил-4-(2-метилаллил)-1,2,3 -оксатиазолид ин-3 -карбоксилат-2,2-диоксид, время удерживания согласно HPLC = 2,97 мин.
Часть D. (8)-4-изобутил-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-2,2-диоксид К перемешанному раствору (8)-бензил-4-метил-4-(2-метилаллил)-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилат-2,2-диоксида (800 мг, 2,459 ммоль) в МеОН (20 мл) в атмосфере азота добавляли Pd/C (262 мг, 0,246 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в атмосфере водорода (давление 1 атм) в течение 16 ч. Реакционную смесь пропускали через слой Celite(r), и промывали слой Celite(r) ЕЮАс (15 мл). Органический слой упаривали в условиях пониженного давления с получением (8)-4-изобутил-4
метил-1,2,3-оксатиазолидин-2,2-диоксида (462 мг, 2,39 ммоль, выход 97%, чистота 95%) в виде бесцветного масла. Полученное вещество использовали далее без дополнительной очистки. *Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 7,69 (ушир., Ш) 4,33 (д, J=8,03 Гц, 1 Н) 4,17-4,26 (м, 1 Н) 1,68-1,81 (м, 1 Н) 1,53-1,63 (м, 1 Н) 1,43-1,51 (м, 1 Н) 1,34 (с, 3 Н) 0,811,00 (м, 6Н).
Часть Е. ($)-трет-бутил-4-изобутил-4-метил-1,2,З-оксатиазолидин-3-карбоксилат-2,2-диоксид
К перемешанному раствору (8)-4-изобутил-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-2,2-диоксида (7 г, 15,21 ммоль) в DCM (70 мл), охлажденному до 0°С, добавляли DMAP (1,858 г, 15,21 ммоль) и (ВОС)гО (5,30 мл, 22,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Реакционную смесь переносили в делительную воронку с водой (20 мл), и экстрагировали DCM (2x60 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над (Na2S04) и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (30% этилацетат в петролейном эфире) с получением (S)-mpem-6yTun-4-изобутил-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилат-2,2-диоксида (4,4 г, 14,70 ммоль, выход 97%) в виде прозрачного масла. ^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 4,45 (д, J=9,0 Гц, Ш), 4,20 (д, J=9,0 Гц, Ш), 2,07-1,98 (м, J=8,0 Гц, Ш), 1,83-1,69 (м, 2Н), 1,59 (с, ЗН), 1,56 (с, 9Н), 0,99 (дд, J=8,0, 6,5 Гц, 6Н).
Часть F: ($)-трет-бутил-(1-(4-бром-2-формилфенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат.
Во флакон емкостью 20 мл добавляли 5-бром-2-гидроксибензальдегид (81 мг, 0,403 ммоль), (8)-дареда-бутил-4-изобутил-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилат-2,2-диоксид (107,4 мг, 0,366 ммоль) и К2СОз (152 мг, 1,098 ммоль) в DMF (1,2 мл) с получением белой суспензии. Флакон герметизировали, и нагревали смесь при 80°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и распределяли между водой и
ЕЮАс. Слои разделяли. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили (Na2S04) и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (до 40% ЕЮАс в гексанах) с получением (8)-дареда-бутил-(1-(4-бром-2-формилфенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамата (115 мг, 0,278 ммоль, 76%) в виде прозрачного масла. ^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 10,43 (с, Ш), 7,89 (д, J = 2,6 Гц, Ш), 7,59 (дд, J = 8,9, 2,6 Гц, Ш), 6,93 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 4,58 (с, Ш), 4,29 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 4,09 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 1,94-1,74 (м, 2Н), 1,48 (дд, J = 13,9, 4,8 Гц, Ш), 1,39 (с, ЗН), 1,37 (с, 9Н), 0,98 (дд, J = 6,6, 4,8 Гц, 6Н); (ESI) т/е 314,0, 316,0 изотопное распределение Вг [(М-Вос+Н)+, рассчит. Ci4H2iBrN02, 414,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,39 мин.
Часть G: (8)-метил-(4-(4-((2-Вос-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-карбонилфенил)пиридин-2-ил)карбамат.
Во флакон емкостью 2 мл в атмосфере азота добавляли (8)-дареда-бутил-(1-(4-бром-2-формилфенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат (27,9 мг, 0,067 ммоль), (2-((метоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)бороновую кислоту (19,79 мг, 0,101 ммоль) и КагСОз (0,101 мл, 0,202 ммоль) в диоксане (0,5 мл) с получением бесцветной суспензии. В атмосфере азота добавляли комплекс дихлорида 1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) и толуола (2,77 мг, 3,37 мкмоль). Флакон герметизировали и нагревали при 100°С (температура бани: 105°С) в течение 3 ч. Методом LC/MS обнаруживали преобразование до целевого продукта (М+Н = 486), но с небольшим остаточным содержанием исходного вещества. Добавляли еще немного реагентов, и продолжали перемешивание еще в течение 3 ч. Методом LC/MS обнаруживали отсутствие исходного вещества. Смесь разбавляли ЕЮАс и пропускали через слой Na2S04. Органический раствор концентрировали. Получали (8)-метил-(4-(4-((2-Вос-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-карбонилфенил)пиридин-2-ил)карбамат в виде рыжеватого остатка, который использовали далее без дополнительной очистки. LC/MS (ESI) т/е 486,4 [(М+Н)+, рассчит. С2бНзб№Об, 486,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ С): tR = 4,23 мин.
Часть Н: (8)-метил-(4-(4-((2-Вос-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(гидроксиметил)фенил)пиридин-2-ил)карбамат
Во флакон емкостью 2 мл добавляли неочищенный альдегид (10,68 мг, 0,022 ммоль) в МеОН (0,5 мл) с получением рыжеватого раствора. Добавляли NaBH4 (5 мг, 0,132 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь распределяли между водой и ЕЮАс. Слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором, сушили (Na2S04) и концентрировали в условиях пониженного давления. Рыжеватый остаток переносили непосредственно в следующую реакцию. LC/MS (ESI) т/е 488,2 [(М+Н)+, рассчит. C26H38N3O6, 488,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,00 мин.
Часть I: (8)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-
(гидроксиметил)фенил)пиридин-2-ил)карбамат
В колбу емкостью 25 мл добавляли (8)-метил-(4-(4-((2-Вос-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(гидроксиметил)фенил)пиридин-2-ил)карбамат (10,73 мг, 0,022 ммоль) в CH2CI2 (1 мл) с получением рыжеватого раствора. В атмосфере азота добавляли TFA (0,5 мл, 6,49 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь концентрировали. Остаток растворяли в МеОН, фильтровали и очищали методом HPLC с обращенной фазой (ацетонитрил/вода/10 мМ ацетат аммония) с получением (8)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(гидроксиметил)фенил)пиридин-2-ил)карбамата (7,6 мг, 0,019 ммоль, выход 86% в три приема) в виде бесцветного твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,28 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 8,12 (с, Ш), 7,77 (д, J = 2,4 Гц, Ш), 7,61 (дд, J = 8,6, 2,4 Гц, Ш), 7,32 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 7,06 (д, J = 8,5 Гц, Ш), 4,63 (с, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 1,79 (тд, J = 11,7, 10,6, 5,5 Гц, Ш), 1,42 (кв.д, J = 14,0, 5,6 Гц, 2Н), 1,14 (с, ЗН), 0,93 (т, J = 7,2 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 388,1 [(М+Н)+, рассчит. C21H30N3O4, 388,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,55 мин.
Пример 33
(8)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-циклопропилфенил)пиридин-2-ил)карбамат
Часть
(8)-трет-бутил-(1-(4-бром-2-циклопропилфенокси)-2,4-
диметилпентан-2-ил)карбамат
В круглодонную колбу емкостью 100 мл добавляли 2-циклопропилфенол (584 мг, 4,35 ммоль) в CH2CI2 (22 мл) с получением бесцветного раствора. При 0°С по каплям добавляли Вгг (0,224 мл, 4,35 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением (8)-дареда-бутил-(1-(4-бром-2-циклопропилфенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамата (992 мг, 4,35 ммоль, выход 100%) в виде прозрачного масла. ^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 7,24 (дд, J =
8,6, 2,5 Гц, Ш), 7,20 (дд, J = 2,5, 0,9 Гц, Ш), 6,76 (д, J = 8,5 Гц, Ш), 5,43 (с, Ш), 1,82 (тт, J = 8,3, 5,3 Гц, Ш), 1,04-0,97 (м, 2Н), 0,70-0,64 (м, 2Н); время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,09 мин.
(8)-трет-бутил-(1-(4-бром-2-циклопропилфенокси)-2,4-
диметилпентан-2-ил)карбамат.
*Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 7,21 (дд, J = 8,7, 2,5 Гц, Ш), 6,98 (д, J = 2,5 Гц, Ш), 6,71 (д, J = 8,7 Гц, Ш), 4,67 (с, Ш), 4,10 (д, J = 9,0 Гц, Ш), 3,94 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 2,16-2,08 (м, Ш), 1,84 (ддт, J = 13,0, 10,9, 6,5 Гц, 2Н), 1,69-1,59 (м, Ш), 1,43 (с, ЗН), 1,42 (с, 9Н), 0,99 (дд, J = 6,5, 3,1 Гц, 6Н), 0,97-0,92 (м, 2Н), 0,68-0,61 (м, 2Н); LC/MS (ESI) т/е 447,9 [(M+Na)+, рассчит. СгШзгВпгчЩаЮз, 448,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,59 мин.
Часть С: (8)-метил-(4-(4-((2-Вос-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-циклопропшфенш)пиридин-2-ш)карбамат.
LC/MS (ESI) т/е 498,1 [(М+Н)+, рассчит. C28H40N3O5, 498,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,24 мин.
Часть D: (8)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-
щклопрогтлфенил)гтридин-2-ил)карбамат.
*Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,25 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 8,05 (с, Ш), 7,50 (дд, J = 8,5, 2,4 Гц, Ш), 7,32 (д, J = 5,4 Гц, Ш), 7,19 (д, J = 2,3 Гц, Ш), 7,04 (д, J = 8,5 Гц, Ш), 3,81-3,73 (м, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 2,20 (ддд, J = 13,9, 8,8, 5,4 Гц, Ш), 1,82 (дт, J = 12,8, 6,3 Гц, Ш), 1,49-1,38 (м, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 0,94 (кв, J = 6,2 Гц, 8Н), 0,72 (кв, J = 5,1 Гц, 2Н); LC/MS (ESI) т/е 398,1 [(М+Н)+, рассчит. C23H32N3O3, 398,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,73 мин.
Пример 34
(8)-К-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(трифторметил)фенил)-5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)ацетамид
Часть А: Ы-(4-хлор-5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)ацетамид Во флакон емкостью 25 мл добавляли (4,6-дихлорпиридин-3-ил)метанол (125,8 мг, 0,707 ммоль) и ацетамид (62,6 мг, 1,060 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) с получением
бесцветного раствора. В процессе дегазирования N2, добавляли РсЮАсг (7,93 мг, 0,035 ммоль), XANTPHOS (30,7 мг, 0,053 ммоль), Cs2C03 (368 мг, 1,131 ммоль). Флаконы герметизировали в атмосфере азота и нагревали при 110°С (баня: 112°С) в течение 22 ч (1:30 рт). Реакционную смесь охлаждали до к.т. и распределяли между водой и ЕЮАс. Наблюдалось некоторое количество нерастворимых веществ, которые удаляли путем фильтрования. Слои разделяли. Водный слой четырежды экстрагировали ЕЮАс (в водной фазе все еще оставался продукт). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (до 10% МеОН в CH2CI2) с получением гЧ-(4-хлор-5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)ацетамида (90 мг, о,449 ммоль, выход 64%) в виде белого твердого вещества: *Н-ЯМР (400 МГц, метанол-сЦ) 5 8,34 (с, Ш), 8,19 (с, Ш), 4,69 (с, 2Н), 2,19 (с, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 201,1 [(М+Н)+, рассчит. СвНшСШЭг, 201,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,73 мин. О N^^t^^OH
лмдДв,он
н Ан
Часть В: (2-ацетамидо-5-(гидроксиметил)пиридин-4-ил)бороновая кислота Во флакон емкостью 20 мл добавляли гЧ-(4-хлор-5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)ацетамид (48 мг, 0,239 ммоль), борноватистую кислоту (32,2 мг, 0,359 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил (2,281 мг, 4,79 мкмоль), предкатализатор Xphos (1,882 мг, 2,393 мкмоль) и ацетат калия (70,4 мг, 0,718 ммоль) в этаноле (2,2 мл) с получением рыжеватой суспензии (дегазировали N2 перед добавлением реагентом). Флакон закрывали крышкой и нагревали при 80°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до к.т. и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество использовали далее без очистки.
Часть С: ($)-Ы-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-
(трифторметил)фенил)-5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)ацетамид
Во флакон емкостью 20 мл добавляли (2-ацетамидо-5-(гидроксиметил)пиридин-4-ил)бороновую кислоту (50,2 мг, 0,239 ммоль) добавляли ортофосфат калия (2 мл, 1,000 ммоль). После дегазирования N2 в течение 5 мин, добавляли предкатализатор Xphos (3,76
мг, 4,78 мкмоль) и (8)-1-(4-бром-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин (30 мг, 0,076 ммоль) (полученный, как описано в примере 19. часть А) в тетрагидрофуране (2 мл). Флакон герметизировали и нагревали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., и удаляли летучие вещества в условиях пониженного давления. Остаток распределяли между водой и ЕЮАс. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН и очищали методом HPLC с обращенной фазой (ацетонитрил/вода/10 мМ ацетат аммония) с получением (8)-К-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(трифторметил)фенил)-5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)ацетамида (27,7 мг, 0,060 ммоль, выход 79%) в виде не совсем белого твердого вещества. *Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 10,57 (с, Ш), 8,38 (с, Ш), 8,02 (с, Ш), 7,80 (с, Ш), 7,78-7,71 (м, Ш), 7,35 (д, J = 8,6 Гц, Ш), 4,36 (с, 2Н), 3,86 (кв, J = 8,8 Гц, 2Н), 2,10 (с, ЗН), 1,81 (дт, J = 12,6, 6,1 Гц, Ш), 1,45-1,37 (м, 2Н), 1,13 (с, ЗН), 0,92 (дд, J = 6,6, 3,4 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 440,2 [(М+Н)+, рассчит. C22H29F3N3O3, 440,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,67 мин. Пример 35
(8)-1-(4-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как описано в примере 19. Получали (S)-l-(4-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин (25,5 мг, 0,062 ммоль, выход 54%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (600 МГц, DMSO-de) 5 8,74 (д, J = 5,1 Гц, Ш), 8,19 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 8,11 (с, Ш), 8,06 (с, Ш), 7,96 (д, J = 5,1 Гц, Ш), 7,44 (д, J = 8,7 Гц, Ш), 7,01 (т, J = 54,9 Гц, Ш), 4,05 (кв, J = 9,6 Гц, 2Н), 1,81 (дт, J = 12,9, 6,6 Гц, Ш), 1,61-1,47 (м, 2Н), 1,25 (с, ЗН), 0,92 (т, J = 6,9 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 403,4 [(М+Н)+, рассчит. C20H24F5N2O1, 403,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,13 мин.
Пример 36
(8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)бензонитрил
Получали, как описано в примере 19. Получали (8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)бензонитрил (32 мг, 0,086 ммоль, выход 60%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,48 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 8,11 (д, J = 2,5 Гц, Ш), 7,95 (дд, J = 9,0, 2,4 Гц, Ш), 7,80 (с, Ш), 7,69 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 7,14 (д, J = 8,9 Гц, Ш), 6,73 (т, J = 54,8 Гц, Ш), 3,803,68 (м, 2Н), 1,56 (д.пент, J = 12,5, 6,4 Гц, Ш), 1,23 (кв.д, J = 14,0, 5,5 Гц, 2Н), 0,95 (с, ЗН), 0,68 (дд, J = 6,7, 4,7 Гц, 6Н); 19F-ЈMP (376 МГц, DMSO-d6) 5 -115,30 (д, J = 54,0 Гц); LC/MS (ESI) т/е 360,2 [(М+Н)+, рассчит. C20H24F2N3O1, 360,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,69 мин.
Пример 37
(8)-1-(2-(дифторметил)-4-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как описано в примере 19. Получали (8)-1-(2-(дифторметил)-4-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин (31,9 мг, 0,080 ммоль, выход 61%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,48 (д, J = 5,1 Гц, Ш), 7,81 (дд, J = 8,9, 2,4 Гц, Ш), 7,76 (д, J = 3,6 Гц, 2Н), 7,67 (д, J = 5,1 Гц, Ш), 7,22-6,94 (м, 2Н), 6,76 (т, J = 54,9 Гц, Ш), 3,68 (д, J = 2,2 Гц, 2Н), 1,54 (д.пент, J = 12,7, 6,3 Гц, Ш), 1,30-1,13 (м, 2Н), 0,95 (с, ЗН), 0,67 (дд, J = 15,9, 6,6 Гц, 6Н); 19F-ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) 5 -73,65, -115,33; LC/MS (ESI) m/e 407,2 [(M+Na)+, рассчит. C2oH24F4N2NaiOi, 407,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,89 мин.
Пример 38
(8)-1-(4-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)-2-(трифторметокси)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как описано в примере 19. Получали (S)-l-(4-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)-2-(трифторметокси)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин (21,1 мг, 0,050 ммоль, выход 39%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,55 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 7,85 (с, Ш), 7,78 (дд, J = 13,4, 5,4 Гц, ЗН), 7,22 (д, J = 8,6 Гц, Ш), 6,83 (т, J = 54,9 Гц, Ш), 3,71 (д, J = 3,6 Гц, 2Н), 1,64 (дт, J = 12,7, 6,3 Гц, Ш), 1,26 (д.кв, J = 14,8, 8,3, 6,9 Гц, 2Н), 0,98 (с, ЗН), 0,75 (т, J = 5,9 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 419,3 [(М+Н)+, рассчит. C20H24F5N2O2, 419,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,03 мин.
Пример 39
(S)-1 -(4-(3 -хлор-2-фторпирид ин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как описано в примере 19. Получали (8)-1-(4-(3-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин (14 мг, 0,035 ммоль, выход 42%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,25 (д, J = 5,1 Гц, Ш), 7,88-7,79 (м, 2Н), 7,53 (д, J = 5,1 Гц, Ш), 7,40 (д, J = 8,5 Гц, Ш), 3,87 (кв, J = 8,9 Гц, 2Н), 1,80 (гепт, J = 6,5 Гц, Ш), 1,39 (д, J = 5,6 Гц, 2Н), 1,12 (с, ЗН), 0,92 (дд, J = 6,7, 2,4 Гц, 6Н); 19Б-ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) 5 -61,18, -71,35; LC/MS (ESI) m/e 405,1 [(M+H)+, рассчит. C19H22CI1F4N2O1, 405,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,04 мин.
Пример 40
(S)-1 -(4-(5 -хлор-2-фторпирид ин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как описано в примере 19. Получали (8)-1-(4-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин (15,2 мг, 0,037 ммоль, выход 43%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,45 (с, Ш), 7,88-7,80 (м, 2Н), 7,46 (д, J = 1,9 Гц, Ш), 7,39 (д, J = 8,5 Гц, Ш), 3,93-3,82 (м, 2Н), 1,80 (д.пент, J = 12,8, 6,5 Гц, Ш), 1,40 (д, J = 5,5 Гц, 2Н), 1,13 (с, ЗН), 0,92 (дд, J = 6,6, 2,5 Гц, 6Н); 19F-ЈMP (376 МГц, DMSO-d6) 5 -61,16, -71,37; LC/MS (ESI) m/e 405,1 [(M+H)+, рассчит. C19H22CI1F4N2O1, 405,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,04 мин.
Пример 41
(8)-1-(4-(2-фтор-3-метилпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как описано в примере 19. Получали (8)-1-(4-(2-фтор-3-метилпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин (14,1 мг, 0,036 ммоль, выход 42%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,10 (д, J = 5,1 Гц, Ш), 7,72 (дд, J = 8,6, 2,3 Гц, Ш), 7,67 (д, J = 2,2 Гц, Ш), 7,36 (д, J = 8,6 Гц, Ш), 7,29 (д, J = 5,1 Гц, Ш), 3,87 (кв, J = 8,8 Гц, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 1,81 (д.пент, J = 12,7, 6,4 Гц, Ш), 1,46-1,35 (м, 2Н), 1,13 (с, ЗН), 0,92 (дд, J = 6,7, 2,8 Гц, 6Н); 19Г-ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) 5 -61,03, -71,80; LC/MS (ESI) m/e 385,2 [(M+H)+, рассчит. C20H25F4N2O1, 385,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,99 мин.
Пример 42
(S)-1 -(4-(2,3 -д ифторпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как описано в примере 19. Получали (8)-1-(4-(2,3-дифторпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин (7 мг, 0,018 ммоль, выход 21%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,10 (д, J = 5,1 Гц, Ш), 7,99 (д, J = 8,7 Гц, Ш), 7,95 (д, J = 2,3 Гц, Ш), 7,66 (т, J = 5,1 Гц, Ш), 7,43 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 3,90 (кв, J = 8,8 Гц, 2Н), 1,79 (д.кв, J = 12,8, 6,4 Гц, Ш), 1,40 (д, J = 5,5 Гц, 2Н), 1,13 (с, ЗН), 0,92 (дд, J = 6,6, 2,2 Гц, 6Н); 19F-ЈMP (376 МГц, DMSO-d6) 5 -61,23, -89,72, -89,79; LC/MS (ESI) m/e 389,2 [(M+H)+, рассчит. C19H22F5N2O1, 389,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,01 мин.
Пример 43
(8)-2,4-диметил-1-(4-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)пентан-2-амин
Получали, как описано в примере 19. Смесь карбоната натрия (0,068 мл, 0,136 ммоль), комплекса дихлорида 1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) и дихлорметана (3,89 мг, 4,76 мкмоль), пиридин-4-илбороновой кислоты (8,36 мг, 0,068 ммоль) и (8)-1-(4-бром-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина (0,0241 г, 0,068 ммоль) в диоксане (0,5 мл, дегазированный N2) нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и разбавляли этилацетатом, а затем промывали водой (Зх). Этилацетатный слой сушили (TNfeSCU), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом HPLC с обращенной фазой (ацетонитрил/вода/10 мМ ацетат аммония). Получали (8)-2,4-диметил-1-(4-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)пентан-2-амин (89 мг, 0,088 ммоль, выход 46%) в виде не совсем белого твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,62 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 8,09 (д, 1=9,2 Гц, Ш), 8,01 (с, Ш), 7,75 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=8,8 Гц, Ш), 3,87 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 1,84-1,74 (м, Ш), 1,39 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 1,12 (с, ЗН), 0,91 (д, 1=6,6 Гц, 6Н) LC/MS (ESI) т/е 353,2 [(М+Н)+, рассчит. C19H24F3N2O, 353,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,48 мин.
Пример 44
(8)-1-(4-(2-фторпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-
амин
Получали, как описано в примере 43. Получали (8)-1-(4-(2-фторпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин (9,3 мг, 0,025 ммоль, выход 36%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, метанол-сЦ) 5 8,27 (д, J=5,4 Гц, Ш), 8,10-8,04 (м, 2Н), 7,63 (д, J=5,4 Гц, Ш), 7,45-7,39 (м, 2Н), 4,19 (д, J=3,2 Гц, 2Н), 1,94 (с, ЗН), 1,77 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 1,71-1,63 (м, Ш), 1,45 (с, 2Н), 1,04 (д, J=6,6 Гц, ЗН), 1,02 (д, J=6,6 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 371,2 [(М+НГ, рассчит. C19H23F4N2O, 371,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,95 мин.
Пример 45
(8)-2,4-диметил-1-(4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)пентан-
2-амин
Получали, как описано в примере 19. Получали (8)-2,4-диметил-1-(4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)пентан-2-амин (16 мг, 0,044 ммоль, выход 50%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,68 (д, J = 5,8 Гц, Ш), 8,26 (дд, J = 8,8, 2,6 Гц, Ш), 8,19-8,18 (м, Ш), 8,04 (с, Ш), 7,94 (д, J = 5,9 Гц, Ш), 7,51 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 4,26 (кв, J = 10,1 Гц, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 1,83 (д.кв, J = 13,0, 6,5 Гц, Ш), 1,74 (дд, J = 14,3, 5,5 Гц, Ш), 1,62 (дд, J = 14,6, 5,8 Гц, Ш), 1,40 (с, ЗН), 0,93 (дд, J = 8,6, 6,4 Гц, 6Н); 19Б-ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) 5 -60,51, -73,76 (TFA); LC/MS (ESI) m/e 367,2 [(M+H)+, рассчит. C20H26F3N2O1, 367,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,51 мин.
Пример 46
(S)-1 -(4-(3 -метоксипиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как описано в примере 19. Получали (8)-1-(4-(3-метоксипиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин (8,5 мг, 0,021 ммоль, выход 24%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,47 (с,
Ш), 8,28 (д, J = 4,8 Гц, Ш), 7,85 (д, J = 9,0 Гц, Ш), 7,82 (д, J = 2,3 Гц, Ш), 7,41 (д, J = 4,8 Гц, Ш), 7,32 (д, J = 8,6 Гц, Ш), 3,91 (с, ЗН), 3,86 (кв, J = 8,9 Гц, 2Н), 1,80 (гепт, J = 6,4 Гц, Ш), 1,40 (д, J = 5,5 Гц, 2Н), 1,13 (с, ЗН), 0,92 (дд, J = 6,8, 2,5 Гц, 6Н); 19F-*MP (376 МГц, DMSO-de) 5 -61,00; LC/MS (ESI) m/e 383,2 [(M+H)+, рассчит. C20H26F3N2O2, 383,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,58 мин.
Пример 47
(8)-1-(4-(3-фторпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-
амин
Получали, как описано в примере 19. Получали (8)-1-(4-(3-фторпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин (8,9 мг, 0,023 ммоль, выход 25%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,66 (д, J = 2,6 Гц, Ш), 8,51 (д, J = 4,9 Гц, Ш), 7,96 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 7,91 (д, J = 2,3 Гц, Ш), 7,70 (дд, J = 7,1, 4,9 Гц, Ш), 7,41 (д, J = 8,7 Гц, Ш), 3,89 (кв, J = 8,9 Гц, 2Н), 1,80 (д.пент, J = 12,7, 6,4 Гц, Ш), 1,40 (д, J = 5,5 Гц, 2Н), 1,13 (с, ЗН), 0,92 (дд, J = 6,6, 2,3 Гц, 6Н); 19Г-ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) 5 -61,17, -133,88; LC/MS (ESI) m/e 371,2 [(M+H)+, рассчит. C19H23F4N2O1, 371,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,88 мин.
Пример 48
(8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(2-метилпиридин-4-ил)бензонитрил
Получали, как описано в примере 19. Получали (8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(2-метилпиридин-4-ил)бензонитрил (39,4 мг, 0,116 ммоль, выход 80%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,49 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 8,23 (д, J = 2,4 Гц, Ш), 8,11 (дд, J = 8,9, 2,4 Гц, Ш), 7,64 (с, Ш), 7,54 (дд, J = 5,3, 1,9 Гц, Ш), 7,36 (д, J = 8,9 Гц, Ш), 3,98-3,87 (м, 2Н), 3,58 (с, 2Н), 2,52 (с, ЗН), 1,82 (дт, J = 12,8, 6,4 Гц, Ш), 1,50-1,37 (м, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 0,93 (дд, J = 6,6, 3,9 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 324,1 [(М+Н)+, рассчит. C20H26N3O1, 324,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,46 мин.
Пример 49
(8)-1-(2-циклопропил-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-
амин
Получали, как описано в примере 19. Получали (8)-1-(2-циклопропил-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин (13,8 мг, 0,040 ммоль, выход 41%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,42 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 7,56 (дд, J = 8,4, 2,3 Гц, Ш), 7,53 (с, Ш), 7,44 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 7,25 (д, J = 2,3 Гц, Ш), 7,02 (д, J = 8,5 Гц, Ш), 3,77 (д, J = 2,2 Гц, 2Н), 2,22 (ддд, J = 13,9, 8,4, 5,3 Гц, Ш), 1,82 (д.кв, J = 12,7, 6,4 Гц, Ш), 1,52-1,39 (м, 2Н), 1,17 (с, ЗН), 0,93 (т, J = 6,5 Гц, 8Н), 0,77 (кв, J = 4,3, 3,5 Гц, 2Н). (Пик 2-Ру-Ме, по-видимому, маскировался пиком DMSO 2,51); LC/MS (ESI) т/е 339,1 [(М+Н)+, рассчит. C22H31N2O1, 339,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,56 мин.
Пример 50
(8)-1-(2-(дифторметил)-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-
амин
Получали, как описано в примере 19. Получали (8)-1-(2-(дифторметил)-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин (22 мг, 0,061 ммоль, выход
69%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,48 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 7,96 (д, J = 8,9 Гц, Ш), 7,92 (д, J = 2,4 Гц, Ш), 7,60 (с, Ш), 7,54-7,47 (м, Ш), 7,43-7,16 (м, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 2,53 (с, ЗН), 1,80 (дт, J = 12,8, 6,4 Гц, Ш), 1,43 (кв.д, J = 14,1, 5,7 Гц, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 0,94 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,91 (д, J = 6,7 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 349,0 [(М+Н)+, рассчит. C20H27F2N2O1, 349,2]; время удерживания согласно LCVMS (способ В): tR = 1,47 мин. Пример 51
метил-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Часть А: Бензил-(1-((5-хлорпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Суспензию 5-хлорпиридин-2-ола (0,023 г, 0,180 ммоль), карбоната натрия (0,019 г, 0,180 ммоль) и бензил-4-изобутил-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилат-2,2-диоксида (0,0392 г, 0,120 ммоль) в NMP (0,3 мл) нагревали до 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли этилацетатом и промывали водой (3 х). Этилацетатный слой разделяли, сушили (Na2S04), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (0-30% этилацетат в гексанах) с получением бензил-(1-((5-хлорпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамата (0,0387 г, 0,103 ммоль, выход 86%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 8,08 (д, J=2,3 Гц, Ш), 7,54 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, Ш), 7,37-7,32 (м, 5Н), 6,71 (д, J=8,8 Гц, Ш), 5,06 (с, ЗН), 4,42 (д, J=10,5 Гц, Ш), 4,26 (д, J=10,8 Гц, Ш), 1,87-1,74 (м, 2Н), 1,72-1,63 (м, Ш), 1,43 (с, ЗН), 0,96 (дд, J=6,3, 4,8 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 377,3 [(М+Н)+, рассчит. C20H26CIN2O3, 377,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,42 мин.
Часть В: СЬг-метил-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Смесь предкатализатора XPHOS 2rod поколения (1,587 мг, 2,017 мкмоль), ортофосфата калия (0,403 мл, 0,202 ммоль), (2-((метоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)бороновой кислоты (0,020 г, 0,101 ммоль) и бензил-(1-((5-хлорпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамата (0,038 г, 0,101 ммоль) в THF (0,2 мл) дегазировали тремя циклами вакуумирования/обратного заполнения N2. Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли этилацетатом и промывали водой (2х), а затем солевым раствором. Этилацетатный слой разделяли, сушили (Na2S04), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (50-100% этилацетат в гексанах) с получением СЬ2-метил-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата (0,011 г, 0,022 ммоль, выход 22%) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) т/е 493,3 [(М+Н)+, рассчит. C27H33N4O5, 493,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,13 мин.
Часть С: метил-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-[3,4'-бипиридин]-2 '-ил)карбамат
Смесь Pd/C (5 мг, 4,70 мкмоль) и СЬ2-метил-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата (0,011 г, 0,022 ммоль) в этаноле (4 мл) гидрировали подаваемым из баллона Ш при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и промывали DCM. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом HPLC с обращенной фазой (ацетонитрил/вода/ 10 мМ ацетат аммония) с получением метил-(6-((2-амино-2,4
диметилпентил)окси)-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата (6,6. мг, 0,018 ммоль, выход 82%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 8,53 (с, Ш), 8,32 (д, J=5,l Гц, Ш), 8,08 (с, Ш), 8,06 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, Ш), 7,38 (д, J=5,l Гц, Ш), 7,00 (д, J=8,4 Гц, Ш), 4,14-4,00 (м, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 1,89 (с, ЗН), 1,80 (дт, J=12,7, 6,1 Гц, Ш), 1,47-1,33 (м, 2Н), 0,93 (д, J=6,6 Гц, ЗН), 0,91 (д, J=6,6 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 359,3 [(М+Н)+, рассчит. C19H27N4O3, 359,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,55 мин.
Пример 52
Часть А: (8)-1-((5-бром-3-метилпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин.
LC/MS (ESI) т/е 323,1 [(M+Na)+, рассчит. Ci3H2iBrN2ONa, 323,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,96 мин.
(8)-метил-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-метил-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Часть В: (S)-Memm-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-метил-[3,4'-бипиридин]-2 '-ил)карбамат.
Смесь карбоната натрия (0,149 мл, 0,299 ммоль), комплекса дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) и дихлорметана (6,10 мг, 7,47 мкмоль), (S)-1-((5-бром-3-метилпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (0,045 г, 0,149 ммоль) и (2-((метоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)бороновой кислоты (0,029 г, 0,149 ммоль) в диоксане (0,5 мл, дегазированный N2) нагревали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой (Зх). Этилацетатный слой сушили (Na2S04), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного
давления. Остаток очищали методом HPLC с обращенной фазой (ацетонитрил/вода/10 мМ ацетат аммония) с получением (8)-метил-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-метил-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата (11,0 мг, 0,073 ммоль, выход 20%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 10,25 (ушир. с, Ш), 8,35 (с, Ш), 8,31 (д, J=5,l Гц, Ш), 8,08 (с, Ш), 7,91 (с, Ш), 7,36 (д, J=5,l Гц, Ш), 4,204,09 (м, 2Н), 2,51 (ушир. с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 1,86-1,77 (м, Ш), 1,59-1,39 (м, 2Н), 1,20 (д, J=5,l Гц, ЗН), 0,93 (д, J=6,6 Гц, ЗН), 0,92 (д, J=6,6 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 373,4 [(М+Н)+, рассчит. C20H29N4O3 373,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,89 мин.
Пример 53
(8)-метил-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-циано-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Часть A: (S)-mpem-6ymm-(1-((5-бром-3-цианопиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Смесь карбоната натрия (0,246 г, 2,323 ммоль), (8)-дареда-бутил-4-изобутил-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилат-2,2-диоксида (0,3408 г, 1,162 ммоль) и 5-бром-2-гидроксиникотинонитрила (0,277 г, 1,394 ммоль) в DMF (4 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли этилацетатом, а затем промывали NaOH (1н) (2х) и водой (Iх). Этилацетатный слой разделяли, сушили (Na2S04), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (0-25% этилацетат в гексанах) с получением (8)-дареда-бутил-(1-((5-бром-3-цианопиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамата (0,261 г, 0,633 ммоль, выход 55%) в виде прозрачного
масла. LC/MS (ESI) m/e 436,1 [(M+Na)+, рассчит. CisFbBrNsOsNa, 436,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,38 мин.
Часть В: Boc-(S)-Memm-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-циано-[3,4'-бипиридин]-2 '-ил)карбамат.
LC/MS (ESI) т/е 484,4 [(М+Н)+, рассчит. C25H34N5O5, 484,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,24 мин. О N <^i
Часть С: (S)-Memm-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-циано-[3,4'-бипиридин]-2 '-ил)карбамат.
Получали
(8)-метил-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-циано-[3,4'-
бипиридин]-2'-ил)карбамат (13,3 мг, 0,034 ммоль, выход 36%) в виде белого твердого вещества. 1Я-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,36 (с, Ш), 8,81-8,77 (м, Ш), 8,68-8,63 (м, Ш), 8,36 (д, 1=5,1 Гц, Ш), 8,09 (с, Ш), 7,43 (д, 1=4,0 Гц, Ш), 4,20 (д, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 3,39 (ушир. с, 2Н), 1,82 (д, 1=6,2 Гц, Ш), 1,40 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 1,14 (с, ЗН), 0,950,90 (м, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 367,2 [(M-NH2), рассчит. C20H23N4O3, 367,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,63 мин. Пример 54
(8)-метил-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4-метил-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Часть А: (8)-1-((5-бром-4-метилпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин. LC/MS (ESI) т/е 301,2 [(М+Н)+, рассчит. CisFbBrNiO, 301,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,77 мин.
Часть В: (S)-Memm-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4-метил-[3,4'-бипиридин]-2 '-ил)карбамат.
Получали
(8)-метил-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4-метил-[3,4'-
бипиридин]-2'-ил)карбамат (15,3 мг, 0,041 ммоль, выход 32%) в виде не совсем белого твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,34-8,30 (м, Ш), 8,00 (с, Ш), 7,81 (с, Ш), 7,11-7,08 (м, Ш), 6,85 (с, Ш), 4,01 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 3,68 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 1,88 (с, Ш), 1,85-1,77 (м, Ш), 1,37 (с, 2Н), 1,10 (с, ЗН), 0,93 (м, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 373,3 [(М+Н)+, рассчит. C20H29N4O3, 373,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,60 мин.
Пример 55
(8)-метил-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-хлор-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Часть
(8)-трет-бутил-(1-((5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)окси)-2,4-
диметилпентан-2-ил)карбамат.
*Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,07 (д, J=2,3 Гц, Ш), 7,76 (д, J=2,3 Гц, Ш), 4,65 (ушир. с, Ш), 4,48 (д, J=10,3 Гц, Ш), 4,32 (д, 1=10,3 Гц, Ш), 1,90-1,75 (м, 2Н), 1,671,53 (м, Ш), 1,41 (с, 9Н), 1,39 (с, ЗН), 0,99 (д, J=2,0 Гц, ЗН), 0,97 (д, J=2,0 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 443,1 [(M+Na)+, рассчит. СпШбВгСПЧгОзКа, 443,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,55 мин.
Часть В: Вос-($)-метил-(б-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-хлор-[3,4'-бипиридин]-2 '-ил)карбамат.
LC/MS (ESI) т/е 493,4 [(М+Н)+, рассчит. C24H34CIN4O5, 493,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,38 мин.
Часть С: ($)-метил-(б-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-хлор-[3,4'-бипиридин]-2 '-ил)карбамат.
Получали (8)-метил-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-хлор-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат (19,6 мг, 0,047 ммоль, выход 85%) в виде не совсем белого твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,49 (д, J=2,2 Гц, Ш), 8,34 (д, J=5,l Гц, Ш), 8,25 (д, J=2,2 Гц, Ш), 8,07 (с, Ш), 7,42 (дд, J=5,l, 1,5 Гц, Ш), 4,22-4,06 (м, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 1,87-1,75 (м, Ш), 1,48-1,34 (м, 2Н), 1,14 (с, ЗН), 0,93 (д, J=3,7 Гц, ЗН), 0,92 (д, J=3,7 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 393,3 [(М+Н)+, рассчит. C19H26CIN4O3, 393,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,98 мин.
Пример 56
(8)-метил-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-метокси-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Часть А: (8)-1-((5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амин.
LC/MS (ESI) т/е 338,9 [(M+Na)+, рассчит. CisHiiBrNiOiNa, 339,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,87 мин. О N^^ri
Часть В: ($)-метил-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-метокси-[3,4'-бипиридин]-2 '-ил)карбамат.
Получали
(8)-метил-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-метокси-[3,4'-
бипиридин]-2'-ил)карбамат (8,4 мг, 0,021 ммоль, выход 29%) в виде не совсем белого твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,32 (д, J=5,l Гц, Ш), 8,09 (с, Ш), 8,04 (д, 1=1,8 Гц, Ш), 7,56 (д, J=l,5 Гц, Ш), 7,41 (д, J=4,0 Гц, Ш), 4,08 (кв, J=10,3 Гц, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,70 (с, ЗН), 3,45 (ушир. с, ЗН), 1,81 (дт, J=13,0, 6,3 Гц, Ш), 1,47-1,31 (м, 2Н), 1,12 (с, ЗН), 0,92 (м, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 389,1 [(М+Н)+, рассчит. C20H29N4O4, 389,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,64 мин. Пример 57
(8)-1-((2'-хлор-5-метил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как описано в примере 51. Получали (8)-1-((2'-хлор-5-метил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (15 мг, 0,044 ммоль, выход 49%) в виде не совсем белого твердого вещества. *H-XMP (600 МГц, DMSO-d6) 5 8,51 (ушир. с,
Ш), 8,44 (д, J=5,l Гц, Ш), 8,09 (ушир. с, Ш), 7,87 (с, Ш), 7,76 (д, J=4,0 Гц, Ш), 4,104,04 (м, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 1,84-1,75 (м, Ш), 1,40 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 1,13 (с, ЗН), 0,92 (т, J=6,4 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 334,3 [(M-NH2)+, рассчит. C18H25CIN3O, 334,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,94 мин.
Пример 58
(8)-1-((2'-(дифторметил)-5-метил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как описано в примере 51. Получали (8)-1-((2'-(дифторметил)-5-метил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (15,1 мг, 0,043 ммоль, выход 81%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,72 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 8,53 (д, J = 2,5 Гц, Ш), 8,12 (д, J = 2,5 Гц, Ш), 8,01 (с, Ш), 7,92 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 6,99 (т, J = 54,9 Гц, Ш), 4,16-4,02 (м, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 1,80 (тт, J = 11,5, 5,7 Гц, Ш), 1,49-1,35 (м, 2Н), 1,14 (с, ЗН), 0,92 (м, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 350,3 [(М+Н)+, рассчит. C19H26F2N3O, 350,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,80 мин.
Пример 59
Получали, как описано в примере 51.
(8)-6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-2'-(дифторметил)-[3,4'-бипиридин]-5-карбонитрил
Часть А: (S)-mpem-6ymm-(1-((3-циано-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Во флакон емкостью 20 мл при барботировании азотом добавляли (S)-mpem-бутил-( 1 -((5 -бром-3 -цианопиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат (73 мг, 0,177 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (54,0 мг, 0,212 ммоль) и ацетат калия (52,1 мг, 0,531 ммоль) в диоксане (2 мл) с получением бесцветной суспензии. В атмосфере азота добавляли PdCl2(dppf) (3,89 мг, 5,31 мкмоль). Флакон герметизировали, и нагревали смесь при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество использовали непосредственно на следующей стадии.
Часть В: (S)-mpem-6ymm-(1-((5-циано-2 '-(дифторметил)-[3,4'-бипиридинJ-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Часть С: (S)-6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-2 '-(дифторметил)-[3,4'-бипиридин] -5-карбонитрил.
Смесь (8)-трет-бутил-( 1 -((3 -циано-5 -(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамата (0,040 г, 0,088 ммоль), комплекса дихлорида 1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) и дихлорметана (5,03 мг, 6,16 мкмоль), 4-хлор-2-(дифторметил)пиридина гидрохлорида (0,018 г, 0,088 ммоль) и№гСОз (0,176 мл, 0,352 ммоль) в диоксане (1 мл, дегазированный N2) нагревали при 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли этилацетатом и промывали водой (Зх). Этилацетатный слой сушили (TNfeSCU), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток переносили непосредственно в следующую реакцию. LC/MS (ESI) т/е 483,2 [(M+Na)+, рассчит. C24H3oF2N4Nai03, 483,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,30 мин.
Получали с использованием методики, описанной в примере 51, с получением (S)-6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-2'-(дифторметил)-[3,4'-бипиридин]-5-карбонитрила (4,7 мг, 0,013 ммоль, выход 15%) в виде не совсем белого твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,02 (д, J = 2,5 Гц, Ш), 8,95 (д, J = 2,6 Гц, Ш), 8,80 (д, J = 5,1 Гц, Ш), 8,15 (с, Ш), 8,02 (д, J = 5,0 Гц, Ш), 7,01 (т, J = 54,8 Гц, Ш), 4,63 (д, J = 11,6 Гц, Ш), 4,51 (д, J = 11,5 Гц, Ш), 1,86 (д.кв, J = 12,4, 6,2 Гц, Ш), 1,79 (дд, J = 14,4, 5,5 Гц, Ш), 1,62 (дд, J = 14,3, 5,5 Гц, Ш), 1,41 (с, ЗН), 0,98 (дд, J = 6,7, 2,2 Гц, 6Н); 19F-ЈMP (376 МГц, DMSO-d6) 5 -73,65; LC/MS (ESI) m/e 383,3 [(M+Na)+, рассчит. Ci9H22F2N4NaiOi, 383,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,77 мин.
Пример 60
(8)-1-((5-хлор-2'-метил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как описано в примере 51. Получали (8)-1-((5-хлор-2'-метил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (2 мг, 5,99 мкмоль, выход 31%) в виде не совсем белого твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,59 (д, J= 1,8 Гц, Ш), 8,50 (д, 1=5,1 Гц, Ш), 8,39 (д, 1=1,8 Гц, Ш), 7,67 (с, Ш), 7,57 (д, 1=4,4 Гц, Ш), 4,194,10 (м, 2Н), 2,53 (с, ЗН), 1,86-1,77 (м, Ш), 1,47-1,37 (м, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 0,99-0,88 (м, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 334,3 [(М+Н)+, рассчит. C18H25CIN3O, 334,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,90 мин.
Пример 61
(8)-1-((2',5-диметил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как описано в примере 51. Получали (8)-1-((5-хлор-2'-метил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (20,5 мг, 0,065 ммоль, выход 41%) в виде не совсем белого твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,47 (д, J=5,l
Гц, Ш), 8,43 (д, 1=2,2 Гц, Ш), 8,01 (с, Ш), 7,59 (с, Ш), 7,50 (д, 1=5,5 Гц, Ш), 4,11-4,00 (м, 2Н), 2,52 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 1,80 (д.кв, 1=12,6, 6,3 Гц, Ш), 1,46-1,35 (м, 2Н), 1,13 (с, ЗН), 0,93 (д, J=4,8 Гц, ЗН), 0,92 (д, J=4,8 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 297,1 [(M-NH2)+,
рассчит. C19H25CIN2O, 297,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,51 мин.
Пример 62
(8)-1-((5-метокси-2'-метил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амин
Получали, как описано в примере 51. Получали (8)-1-((5-метокси-2'-метил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (20,5 мг, 0,065 ммоль, выход 41%) в виде не совсем белого твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,48 (д, J=5,l Гц, Ш), 8,14 (с, Ш), 7,65 (д, J=4,0 Гц, 2Н), 7,55 (д, J=3,7 Гц, Ш), 4,06 (кв, J=10,l Гц, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 2,53 (с, ЗН), 1,85-1,70 (м, Ш), 1,42-1,31 (м, 2Н), 1,11 (с, ЗН), 0,92 (т, 1=7,0Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 330,1 [(М+Н)+, рассчит. C19H28N3O2, 330,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,42 мин.
Пример 63
метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Часть А Бензил-(1-((5-хлорпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат.
LC/MS (ESI) т/е 377,3 [(М+Н)+, рассчит. C20H26CIN2O3, 377,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,42 мин.
Часть В: СЬг-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат.
LC/MS (ESI) т/е 493,0 [(М+Н)+, рассчит. C27H33N4O5, 493,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,15 мин.
Часть С: метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-[2,4'-бипиридин]-2 '-ил)карбамат
Смесь Pd/C (4 мг, 3,76 мкмоль) и Cbz-защищенного метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата (0,0123 г, 0,025 ммоль) в этаноле (4 мл) перемешивали в атмосфере подаваемого из баллона Ш при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, и промывали колбу CH2CI2. Осадок на фильтре промывали CH2CI2. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом HPLC с обращенной фазой (ацетонитрил/вода/10 мМ ацетат аммония) с получением метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат (12,1 мг, 0,032 ммоль, выход 98%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 10,14 (ушир. с, Ш), 8,49 (с, Ш), 8,45 (д, J=2,8 Гц, Ш), 8,32 (д, J=5,l Гц, Ш), 7,97 (д, J=8,8 Гц, Ш), 7,63 (д, J=5,l Гц, Ш), 7,54 (дд, J=8,7, 2,8 Гц, Ш), 3,84 (с, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 1,82 (тт, J=12,7, 6,5 Гц, Ш), 1,46-1,35 (м, 2Н), 1,14 (с, ЗН), 0,95 (д, J=6,8 Гц, ЗН), 0,93 (д, J=6,6 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 359,3 [(М+Н)+, рассчит. C19H27N4O3, 359,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,48 мин.
Пример 64
(8)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-6-метил-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Часть А: (8)-1-((б-бром-2-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин. LC/MS (ESI) т/е 284,2 [(M-NH2)+, рассчит. Ci3Hi9BrNO, 284,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,78 мин (SM: tR = 1,61 мин).
Часть В: ($)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-б-метил-[2,4'-бипиридин]-2 '-ил)карбамат.
Получали (8)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-6-метил-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат (8,5 мг, 0,022 ммоль, выход 34%) в виде не совсем белого твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,48 (с, Ш), 8,30 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 7,83 (д, J = 8,6 Гц, Ш), 7,67-7,60 (м, Ш), 7,43 (д, J = 8,6 Гц, Ш), 3,79 (д, J = 2,0 Гц, 2Н), 3. 58 (с, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 1,79 (м, Ш), 1,51-1,34 (м, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 0,93 (т, J = 6,4 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 373,3 [(М+Н)+, рассчит. C20H29N4O3, 373,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,82 мин.
Пример 65
(8)-1-((2',6-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как описано в примере 51. Получали ((8)-1-((2',6-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (7,2 мг, 0,022 ммоль, выход 29%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,49 (д, J = 5,3
Гц, Ш), 7,92 (д, J = 8,5 Гц, Ш), 7,87 (с, Ш), 7,78 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 7,43 (д, J = 8,5 Гц, Ш), 3,78 (с, 2Н), 2,54 (с, ЗН), 2,51 (с, ЗН), 1,83 (дт, J = 12,8, 6,4 Гц, Ш), 1,42 (т, J = 5,2 Гц, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 0,94 (т, J = 6,2 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 314,4 [(М+Н)+, рассчит. C19H28N3O, 314,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,84 мин. Пример 66
(8)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-6-хлор-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Часть А: (8)-трет-бутил-(1-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)-2,4-
диметилпентан-2-ил)карбамат.
LC/MS (ESI) т/е 490,9 [(M+Na)+, рассчит. CnHieClINiNaOs, 491,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,40 мин.
Часть В: (8)-метил-(5-((2-Вос-амино-2,4-диметилпентил)окси)-6-хлор-[2,4'-бипиридин]-2 '-ил)карбамат.
LC/MS (ESI) т/е 493,0 [(М+Н)+, рассчит. C24H34CIN4O5, 493,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,19 мин. О N'^i
H2N * I
Часть С: ($)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-б-хлор-[2,4'-бипиридин]-2 '-ил)карбамат.
Получали (8)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-6-хлор-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат (12,6 мг, 0,032 ммоль, выход 69%) в виде не совсем белого твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,45 (с, Ш), 8,35 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 8,04 (д, J = 8,4 Гц, Ш), 7,71 (д, J = 8,4 Гц, Ш), 7,62 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 3,93 (с, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 1,81 (д.кв, J = 13,1, 6,5 Гц, Ш), 1,45 (кв.д, J = 14,0, 5,5 Гц, 2Н), 1,18 (с, ЗН), 0,93 (т, J = 6,4 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 393,0 [(М+Н)+, рассчит. C19H26CI1N4O3, 393,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,66 мин.
Пример 67
(8)-1-((6-хлор-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Часть A: (S)-mpem-6ymm-(l-((б-хлор-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат.
Синтезировали, следуя предыдущей методике. LC/MS (ESI) т/е 434,0 [(М+Н)+, рассчит. C23H33CI1N3O3, 434,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,96 мин.
Часть В: (SJ-1-((б-хлор-2 '-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-
диметшпентан-2-амин.
Получали (8)-1-((6-хлор-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (4,6 мг, 0,013 ммоль, выход 30%) в виде не совсем белого твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,53 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 8,13 (д, J = 8,4 Гц, Ш), 7,85 (с, Ш), 7,76 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 7,72 (д, J = 8,5 Гц, Ш), 3,91 (с, 2Н), 2,55 (с, ЗН), 1,82 (пент, J = 6,4 Гц, Ш), 1,52-1,38 (м, 2Н), 1,17 (с, ЗН), 0,94 (т, J = 6,3 Гц, 6Н);
LC/MS (ESI) m/e 334,1 [(M+H)+, рассчит. CisFfeCliNaOi, 334,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,48 мин. Пример 68
(8)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4-метил-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Получали, как описано в примере 32. CU
Часть А: (S)-mpem-6ymm-(1-((6-хлор-4-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат.
LC/MS (ESI) т/е 357,3 [(М+Н)+, рассчит. C18H30CIN2O3, 357,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,23 мин.
CIYY
Часть В: (S)-mpem-6ymm-(1-((6-хлор-4-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат.
LC/MS (ESI) т/е 357,3 [(М+Н)+, рассчит. C18H30CIN2O3, 357,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,23 мин.
Часть С: (S)-l-((б-хлор-4-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин. LC/MS (ESI) т/е 257,0 [(М+Н)+, рассчит. C13H22CIN2O, 257,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,70 мин.
Часть D: (S)-Memm-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4-метил-[2,4'-бипиридин]-2 '-ил)карбамат.
Получали (8)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4-метил-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат (1,1 мг, 2,92 мкмоль, выход 5%) в виде не совсем белого твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,49 (с, Ш), 8,36 (с, Ш), 8,32 (д, J=5,l Гц, Ш), 7,87 (с, Ш), 7,63 (д, J=5,5 Гц, Ш), 3,89 (с, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 1,861,79 (м, Ш), 1,42 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 0,93 (т, J=6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 373,1 [(М+Н)+, рассчит. C20H29N4O3, 373,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,67 мин.
Пример 69
(8)-2,4-диметил-1-(4-(хинолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)пентан-2-амин
Получали, как описано в примере 32. Получали (8)-2,4-диметил-1-(4-(хинолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)пентан-2-амин (50 мг, 0,123 ммоль, выход 17%) в виде коричневого твердого вещества,Ш-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 8,96 (д, J=4,5 Гц, Ш), 8,20 (д, J=8,5 Гц, Ш), 7,87 (дд, J=8,4, 0,9 Гц, Ш), 7,75 (тд, J=4,2, 1,4 Гц, 2Н), 7,65 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, Ш), 7,58-7,52 (м, Ш), 7,33 (д, J=4,5 Гц, Ш), 7,14 (д, J=8,5 Гц, Ш), 3,93-3,86 (м, 2Н), 1,82 (д, J=6,5 Гц, Ш), 1,68-1,59 (м, 2Н), 1,54 (т, J=5,5 Гц, 2Н), 1,28 (с, ЗН), 1,06-0,98 (м, 6Н); 19Б-ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) 5 -62,29 (с, 3F); LC/MS (ESI) т/е 403,2 [(М+Н)+, рассчит. C23H26F3N2O, 403,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,73 мин.
Пример 70
(8)-2,4-диметил-1-(2-(трифторметил)-4-(7-(трифторметил)хинолин-4-ил)фенокси)пентан-2-амин
Получали, как описано в примере 32. Смесь 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила (2,90 мг, 6,09 мкмоль), ацетата калия (0,090 г, 0,913 ммоль), предкатализатора Xphos 2го поколения (2,395 мг, 3,04 мкмоль), 4-хлор-8-(трифторметил)хинолина (0,0705 г, 0,304 ммоль) и борноватистой кислоты (0,041 г, 0,457 ммоль) в этаноле (4 мл) дегазировали тремя циклами вакуумирования/обратного заполнения N2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли (S)-l-(4-бром-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин (0,026 г, 0,073 ммоль) и предкатализатор Xphos 2го поколения (2,395 мг, 3,04 мкмоль) в THF (4 мл), а затем при комнатной температуре добавляли ортофосфат калия (3 мл, 1,500 ммоль). Реакционную смесь подвергали тремя циклам вакуумирования/обратного заполнения N2, после чего нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т., затем разбавляли этилацетатом и промывали водой (Зх). Этилацетатный слой разделяли, сушили (Na2S04), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом HPLC с обращенной фазой (ацетонитр ил/вода/10 мМ ацетат аммония) с получением (8)-2,4-диметил-1-(2-(трифторметил)-4-(7-(трифторметил)хинолин-4-ил)фенокси)пентан-2-амина (8,9 мг, 0,018 ммоль, выход 5%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 9,11 (д, J=4,3 Гц, Ш), 8,46 (с, Ш), 8,08 (д, J=8,5 Гц, Ш), 7,90 (д, J=8,9 Гц, Ш), 7,86 (д, J=8,2 Гц, Ш), 7,83 (с, Ш), 7,70 (д, J=4,3 Гц, Ш), 7,45 (д, J=8,5 Гц, Ш), 3,943,87 (м, 2Н), 1,82 (д, J=6,l Гц, Ш), 1,42 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 0,94 (дд, J=6,4, 2,1 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 471,3 [(М+Н)+, рассчит. C24H25R5N2O, 471,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,28 мин.
Пример 71
(8)-1-(4-(7-фторхинолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-
Получали, как описано в примере 32. Получали (8)-1-(4-(7-фторхинолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин (4,2 мг, 9,89 мкмоль, выход 2%) в виде не совсем белого твердого вещества. *H-XMP (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,96 (д, J=4,0 Гц, Ш), 7,97-7,79 (м, ЗН), 7,77 (с, Ш), 7,60-7,53 (м, Ш), 7,50 (д, J=4,0 Гц, Ш), 7,43 (д, J=8,5 Гц, Ш), 3,89 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,81 (д, 1=6,4 Гц, Ш), 1,41 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 1,14 (с, ЗН), 0,93 (д, J=4,9 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 404,2 [(M-NH2)+, рассчит. C23H22F4NO, 404,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,88 мин.
Пример 72
(S)-1 -(4-(5,7-д ифторхинолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как описано в примере 32. Получали (8)-1-(4-(5,7-дифторхинолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин (17,5 мг, 0,039 ммоль, выход 23%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,028,96 (м, Ш), 7,82-7,76 (м, Ш), 7,73 (ушир. с, 2Н), 7,56 (ушир. с, Ш), 7,46 (д, J=4,3 Гц, Ш), 7,33 (д, J=8,5 Гц, Ш), 3,88 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,82 (ушир. с, Ш), 1,42 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 0,93 (д, J=6,6 Гц, 6H);LC/MS (ESI) m/e 439,4 [(М+Н)+, рассчит. C23H24F5N2O, 439,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,14 мин.
Пример 73
(8)-1-(4-(6-фторхинолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-
амин
Получали, как описано в примере 32. Получали (8)-1-(4-(6-фторхинолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин (9,6 мг, 0,023 ммоль, выход 22%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,95 (д, J = 4,4 Гц, Ш), 8,21 (дд, J = 9,2, 5,5 Гц, Ш), 7,85 (д, J = 8,5 Гц, Ш), 7,79 (д, J = 2,6 Гц, Ш), 7,75 (тд, J = 8,9, 2,9 Гц, Ш), 7,57 (д, J = 4,4 Гц, Ш), 7,50 (дд, J = 10,3, 3,0 Гц, Ш), 7,44 (д, J =
8,6 Гц, Ш), 3,92 (кв, J = 8,9 Гц, 2Н), 1,83 (дт, J = 13,1, 6,7 Гц, Ш), 1,43 (д, J = 5,5 Гц, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 0,94 (дд, J = 6,7, 3,2 Гц, 6Н); 19F-JJMP (376 МГц, DMSO-d6) 5 -61,01, -244,69; LC/MS (ESI) m/e 421,2 [(M+H)+, рассчит. C23H25F4N2O1, 421,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,80 мин. Пример 74
(8)-1-(2-циклопропил-4-(хинолин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Часть А: (S)-mpem-6ymm-(1-(2-циклопрогтл-4-(хинолин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат.
LC/MS (ESI) т/е 475,1 [(М+Н)+, рассчит. C30H39N2O3, 475,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,21 мин.
Часть В: (8)-1-(2-циклопропил-4-(хинолин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-
амин.
Получали (12,7 мг, 0,032 ммоль, выход 33%) в виде не совсем белого твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,90 (д, J = 4,4 Гц, Ш), 8,09 (д, J = 8,3 Гц, Ш), 7,90 (д, J = 8,5 Гц, Ш), 7,78 (т, J = 7,6 Гц, Ш), 7,60 (т, J = 7,6 Гц, Ш), 7,42 (д, J = 4,4 Гц, Ш), 7,32 (д, J = 8,2 Гц, Ш), 7,10 (д, J = 8,3 Гц, Ш), 7,03 (с, Ш), 3,82 (с, 2Н), 2,27 (пент, J = 6,9 Гц, Ш), 1,85 (дт, J = 12,7, 6,6 Гц, Ш), 1,47 (кв, J = 8,2, 7,0 Гц, 2Н), 1,20 (с, ЗН), 0,95 (кв, J = 7,9, 7,2 Гц, 8Н), 0,71 (т, J = 4,1 Гц, 2Н); LC/MS (ESI) т/е 375,1 [(М+Н)+,
рассчит. C25H31N2O1, 375,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,69 мин.
Пример 75
Получали, как описано в примере 29.
1-(2-хлор-6-фтор-4-(хинолин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Часть А: Бензил-(1-(4-бром-2-хлор-6-фторфенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат.
Суспензию 4-бром-2-хлор-6-фторфенола (23,00 мг, 0,102 ммоль), карбоната натрия (35 мг, 0,330 ммоль) и бензил-4-изобутил-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилат-2,2-диоксида (0,0334 г, 0,102 ммоль) в NMP (0,3 мл) нагревали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой (Зх). Этилацетатный слой разделяли, сушили (Na2S04), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество использовали далее без дополнительной очистки. LC/MS (ESI) т/е 496,0 [(M+Na)+, рассчит. C2iH24ClBrFN03Na, 494,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,59 мин.
Часть В: Бензил-(1-(2-хлор-6-фтор-4-(хинолин-4-ил)фенокси)-2,4-
диметилпентан-2-ил)карбамат.
LC/MS (ESI) т/е 521,4 [(М+Н)+, рассчит. C30H31CIFN2O3, 521,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,38 мин.
Часть С: 1-(2-хлор-6-фтор-4-(хинолин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-
амин
Триэтилсилан (0,1 мл, 0,626 ммоль) при к.т. добавляли к суспензии ацетата палладия(П) (2 мг, 8,91 мкмоль) и триэтиламина (0,1 мл, 0,717 ммоль) в CH2CI2 (0,2 мл). Реакционная смесь становилась черной. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, после чего добавляли раствор бензил-(1-(2-хлор-6-фтор-4-(хинолин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамата (0,0441 г, 0,085 ммоль) в CH2CI2 (0,2 мл) (колбу, содержащую бензил-(1-(2-хлор-6-фтор-4-(хинолин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат (0,0441 г, 0,085 ммоль), промывали CH2CI2 (0,2 мл) и добавляли к реакционной смеси). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали неочищенное вещество методом HPLC с обращенной фазой (ацетонитрил/вода/10 мМ ацетат аммония) с получением 1-(2-хлор-6-фтор-4-(хинолин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина (8,9 мг, 0,022 ммоль, выход 26%.) *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,96 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,13 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,88 (с, Ш), 7,83 (с, Ш), 7,66 (с, Ш), 7,60-7,50 (м, ЗН), 3,98-3,90 (м, 2Н), 1,89-1,81 (м, Ш), 1,44 (дд, J=14,9, 5,7 Гц, 2Н), 1,18 (с, ЗН), 0,97 (дд, J=9,4, 6,8 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 387,2 [(М+Н)+, рассчит. C22H25FCIN2O, 387,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,70 мин.
Пример 76
(8)-1-((5-(7-фторхинолин-4-ил)-3-метилпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-
Промежуточные продукты получали, как описано в примере 19. Смесь ацетата калия (0,026 г, 0,266 ммоль), (8)-1-((5-бром-3-метилпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (0,0267 г, 0,089 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (0,027 г, 0,106 ммоль) в диоксане (1 мл) подвергали вакуумированию/обратному заполнению N2 (5х). К реакционной смеси добавляли PdCi2(dppf) (1,946 мг, 2,66 мкмоль), и нагревали реакционную смесь при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли PdCl2(dppf) (3,26 мг, 4,45 мкмоль), карбонат натрия (0,089 мл, 0,178 ммоль, 2N), 4-хлор-7-фторхинолин (16,16 мг, 0,089 ммоль) и (8)-2,4-диметил-1-((3-метил-5-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирид ин-2-ил)окси)пентан-2-амин (31,0 мг, 0,089 ммоль) в диоксане (1,2 мл), и дегазировали смесь тремя циклами вакуумирования/обратного заполнения N2. Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., затем разбавляли этилацетатом и промывали водой (2х), а затем солевым раствором. Этилацетатный слой разделяли, сушили (Na2S04), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом HPLC с обращенной фазой (ацетонитрил/вода/10 мМ ацетат аммония) с получением (8)-1-((5-(7-фторхинолин-4-ил)-3-метилпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (15,2 мг, 0,041 ммоль, выход 47%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,99-8,95 (м, Ш), 8,20-8,16 (м, Ш), 7,98 (дд, J=9,2, 6,2 Гц, Ш), 7,88-7,83 (м, Ш), 7,81 (с, Ш), 7,59-7,53 (м, Ш), 7,49 (д, J=4,4 Гц, Ш), 4,11 (д, J=4,4 Гц, 2Н), 3,46 (ушир. с, 2Н), 1,90 (с, ЗН), 1,87-1,79 (м, Ш), 1,45 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 1,17 (с, ЗН), 0,95 (т, J=6,l Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 386,2 [(М+Н)+, рассчит. C22H27FN3O, 386,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,78 мин.
Пример 77
Получали, как описано в примере 53.
(8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5 -(5,7-д ифторхинолин-4-ил)никотинонитрил
Часть
(S)-mpem-6ymm-(l-((5-бром-3-цианопиридин-2-ил)окси)-2,4-
диметилпентан-2-ил)карбамат.
LC/MS (ESI) m/e 434,1 [(M+Na)+, рассчит. CisHieBrNsOsNa, 434,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,38 мин. Br F
Часть В: 4-бром-5,7-дифторхинолин
В пробирку для микроволновой обработки емкостью 20 мл при комнатной температуре добавляли 4-хлор-5,7-дифторхинолин (0,159 г, 0,795 ммоль) и пропионитрил (1 мл), а затем TMS-Br (0,206 мл, 1,59 ммоль). Формировался осадок. Пробирку герметизировали и нагревали до 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Неочищенную смесь вливали в ледяной NaOH (1н, 3 мл), и промывали пробирку водой. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (3 х). Эфирные слои объединяли, сушили (NaiSCU), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 4-бром-5,7-дифторхинолина (14,2 мг, 0,582 ммоль, выход 73%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) т/е 243,8 [(M+Na)+, рассчит. C9H5BrNF2, 244,0]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,04 мин.
Часть С: 5,7-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин Смесь ацетата калия (0,122 г, 1,242 ммоль), 4-бром-5,7-дифторхинолина (0,1010 г, 0,414 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (0,126 г, 0,497 ммоль) в диоксане (3 мл) подвергали пяти циклам вакуумирования/обратного заполнения азотом. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли
Часть D: (S)-mpem-6ymm-(l-((3-uuaHO-5-(5,7-дифторхинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Смесь карбоната натрия (0,138 мл, 0,276 ммоль), комплекса дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) и дихлорметана (7,89 мг, 9,66 мкмоль), 5,7-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолина (0,040 г, 0,138 ммоль) и (8)-дареда-бутил-(1-((5-бром-3-цианопиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамата (0,057 г, 0,138 ммоль) в диоксане (2 мл, дегазированный) нагревали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой (Зх). Этилацетатный слой сушили (NaiSCU), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (0-1025% этилацетат в гексанах) с получением (8)-дареда-бутил-(1-((3-циано-5-(5,7-дифторхинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамата (0,0372 г, 0,075 ммоль, выход 54%) в виде коричневого твердого вещества. LC/MS (ESI) т/е 519,0 [(M+Na)+, рассчит. СгуНзоЕг^ОзШ, 519,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,38 мин.
Часть Е: (8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(5,7-дифторхинолин-4-ш)никотинонитрш.
*Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 9,04 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,59 (с, Ш), 8,54 (ушир. с, Ш), 7,82 (д, J=9,2 Гц, Ш), 7,70-7,59 (м, Ш), 7,54 (д, J=4,4 Гц, Ш), 4,30-4,17 (м, 2Н), 3,44 (ушир. с, 2Н), 1,87-1,79 (м, Ш), 1,50-1,36 (м, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 0,96 (д, J=2,9 Гц, ЗН), 0,94 (д, J=2,9 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 397,2 [(М+Н)+, рассчит. C22H23F2N4O, 397,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,39 мин.
Пример 78
(S)-1 -((3 -хлор-5 -(хинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Часть А Вос-(8)-1-((3-хлор-5-(хинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-
диметилпентан-2-амин.
(ESI) т/е 470,4 [(М+Н)+, рассчит. C26H33CIN3O3, 470,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,45 мин.
Часть В: (8)-1-((3-хлор-5-(хинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-
2-амин.
*Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,99 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,36 (д, J=l,8 Гц, Ш), 8,25 (д, 1=1,8 Гц, Ш), 7,96 (с, Ш), 7,89-7,80 (м, 2Н), 7,67 (т, J=7,5 Гц, Ш), 7,55 (д, J=4,4 Гц, Ш), 4,59-4,42 (м, 2Н), 1,94-1,61 (м, ЗН), 1,43 (с, ЗН), 0,98 (т, J=6,4 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 370,3 [(М+Н)+, рассчит. C21H25CIN3O, 370,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,09 мин.
Пример 79
(8)-1-((3-метокси-5-(хинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
Получали, как описано в примере 77. Получали (8)-1-((3-метокси-5-(хинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (5,4 мг, 0,014 ммоль, выход 23%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,96 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,12 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,97 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,86 (д, J=l,5 Гц, Ш), 7,82 (т, J=7,5 Гц, Ш), 7,64 (т, J=7,7 Гц, Ш), 7,53 (д, J=4,4 Гц, Ш), 7,51 (д, J=l,5 Гц, Ш), 4,17-4,06 (м, 2Н), 3,60 (ушир. с, ЗН), 1,84 (дт, J=12,8, 6,4 Гц, Ш), 1,47-1,36 (м, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 0,95 (т, J=7,2 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 366,0 [(М+Н)+, рассчит. C22H28N3O2, 366,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,55 мин.
Пример 80
(8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5 -(1,6-нафтиридин-4-ил)никотинонитрил \N
Получали, как описано в примере 77. 'N
Часть A: (S)-mpem-6ymm-(l-((3-циано-5-(1, б-нафтиридин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат.
LC/MS (ESI) т/е 484,2 [(M+Na)+, рассчит. C26H3iF2N5Nai03, 484,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,14 мин. 'N
Часть В: (8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(1, б-нафтиридин-4-ш)никотинонитрш.
Получали (8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5 -(1, 6-нафтиридин-4-
ил)никотинонитрил (22 мг, 0,058 ммоль, выход 66%) в виде не совсем белого твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,28 (с, Ш), 9,23 (д, J = 4,4 Гц, Ш), 8,84 (д, J = 5,7 Гц, Ш), 8,78 (д, J = 2,4 Гц, Ш), 8,75 (д, J = 2,5 Гц, Ш), 8,04 (д, J = 5,8 Гц, Ш), 7,74 (д, J = 4,5 Гц, Ш), 4,68 (д, J = 11,6 Гц, Ш), 4,56 (д, J = 11,5 Гц, Ш), 1,89 (д.кв, J = 12,7, 6,2 Гц, Ш), 1,81 (дд, J = 14,4, 5,5 Гц, Ш), 1,64 (дд, J = 14,4, 5,6 Гц, Ш), 1,44 (с, ЗН), 1,01 (д, J = 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 362,2 [(М+Н)+, рассчит. C21H24N5O1, 362,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,56 мин.
Пример 81
(8)-2,4-диметил-1 -((2-метил-6-(хинолин-4-ил)пиридин-3 -ил)окси)пентан-2-амин
Получали, как описано в примере 77. Получали (8)-2,4-диметил-1-((2-метил-6-(хинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)пентан-2-амин (10,3 мг, 0,028 ммоль, выход 43%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,96 (д, J = 4,4 Гц, Ш), 8,25 (д, J = 8,5 Гц, Ш), 8,10 (д, J = 8,5 Гц, Ш), 7,79 (т, J = 7,6 Гц, Ш), 7,65-7,56 (м, ЗН), 7,51 (д, J = 8,4 Гц, Ш), 3,81 (д, J = 2,2 Гц, 2Н), 2,53 (с, ЗН), 1,84 (д.кв, J = 12,6, 6,4 Гц, Ш), 1,50-1,38 (м, 2Н), 1,17 (с, ЗН), 0,96 (т, J = 6,2 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 350,3 [(М+Н)+, рассчит. C22H28N3O1, 350,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,86 мин.
Пример 82
(8)-2,4-диметил-1 -((4-метил-6-(хинолин-4-ил)пиридин-3 -ил)окси)пентан-2-амин
Получали, как описано в примере 77. Получали (8)-2,4-диметил-1-((4-метил-6-(хинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)пентан-2-амин (11 мг, 0,030 ммоль, выход 39%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,97 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,44 (с, Ш), 8,25 (д, J=8,8 Гц, Ш), 8,10 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,80 (т, J=7,7 Гц, Ш), 7,67-7,57 (м, ЗН), 3,94 (с, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 1,87-1,81 (м, Ш), 1,52-1,40 (м, 2Н), 1,18 (с,
ЗН), 0,96 (т, J=6,8 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 350,1 [(М+Н)+, рассчит. C22H28N3O, 350,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,67 мин. Пример 83
Получали, как описано в примере 77.
(S)-1 -((2-хлор-6-(хинолин-4-ил)пиридин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Часть А: (8)-трет-бутил-(1-((2-хлор-6-(хинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат.
LC/MS (ESI) т/е 470,0 [(М+Н)+, рассчит. C26H33CI1N3O3, 470,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,15 мин.
Часть В: (S)-l-((2-хлор-6-(хинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-
2-амин
Получали (6,3 мг, 0,016 ммоль, выход 36%) в виде не совсем белого твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,00 (д, J = 4,4 Гц, Ш), 8,20 (д, J = 8,5 Гц, Ш), 8,13 (д, J = 8,4 Гц, Ш), 7,86-7,77 (м, ЗН), 7,69-7,60 (м, 2Н), 3,97-3,87 (м, 2Н), 1,85 (дт, J = 12,8, 6,5 Гц, Ш), 1,44 (т, J = 4,8 Гц, 2Н), 1,17 (с, ЗН), 0,96 (т, J = 6,0 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 370,0 [(М+Н)+, рассчит. C21H25CI1N3O1, 370,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,57 мин.
Пример 84
Получали, как описано в примере 19, с получением (8)-1-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина (27 мг, 0,069 ммоль, выход 79%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,36 (д, J=5,0 Гц, Ш), 8,00 (д, J=2,0 Гц, Ш), 7,89 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, Ш), 7,41 (д, J=3,5 Гц, Ш), 7,18-7,08 (м, 2Н), 6,68 (д, J=3,5 Гц, Ш), 3,92-3,84 (м, 2Н), 1,82-1,77 (м, Ш), 1,60-1,48 (м, 2Н), 1,28 (с, ЗН), 1,01 (дд, J=9,0, 6,8 Гц, 6Н); 19Г-ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) 5 -62,31 (с, 3F); LC/MS (ESI) т/е 392,2 [(М+Н)+, рассчит. C21H25F3N3O, 392,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,81 мин.
Пример 85
(S)-1 -(4-( 1,6-нафтиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-
амин
Часть А: 4-(4-метокси-3-(трифторметил)фенил)-1,6-нафтиридин.
Во флакон емкостью 20 мл добавляли 4-хлор-1,6-нафтиридин (200 мг, 1,215 ммоль), (4-метокси-3-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту (321 мг, 1,458 ммоль) и ортофосфат калия (4,86 мл, 2,430 ммоль) в THF (2,5 мл) с получением желтой суспензии. После дегазирования N2 в течение 5 мин, добавляли предкатализатор XPHOS 2го поколения (19,12 мг, 0,024 ммоль). Смесь герметизировали в атмосфере азота и нагревали при 40°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и разбавляли водой и ЕЮАс. Слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором,
сушили (NaiSCU) и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (до 8% МеОН в CH2CI2) с получением 4-(4-метокси-3-(трифторметил)фенил)-1,6-нафтиридина (369 мг, 1,213 ммоль, количественный выход) в виде светло-желтого твердого вещества: ^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 9,37 (д, J = 0,9 Гц, Ш), 9,14 (д, J = 4,5 Гц, Ш), 8,83 (д, J = 5,9 Гц, Ш), 8,03 (дд, J = 6,0, 0,9 Гц, Ш), 7,80 (д, J = 2,2 Гц, Ш), 7,73 (дд, J = 8,5, 2,2 Гц, Ш), 7,47 (д, J = 4,5 Гц, Ш), 7,23 (д, J = 8,6 Гц, Ш), 4,05 (с, ЗН); 19Б-ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) 5 -62,63; LC/MS (ESI) т/е 305,2 [(М+Н)+, рассчит. C16H12F3N2O1, 305,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,86 мин. 'N
,CF3 vOH
Часть В: 4-(1,6-нафтиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенол В круглодонную колбу емкостью 250 мл в атмосфере азота добавляли 4-(4-метокси-3-(трифторметил)фенил)-1,6-нафтиридин (369 мг, 1,213 ммоль) в CH2CI2 (5 мл) с получением желтого раствора. Медленно добавляли ВВгз (12,13 мл, 12,13 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 5 ч. Реакционную смесь медленно гасили добавлением 1 н NaOH для корректировки до рН~5. Добавляли ЕЮАс. Слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na2S04) и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (до 8% МеОН в CH2CI2) с получением 4-(1,6-нафтиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенола (124 мг, 0,427 ммоль, 35%) в виде белого твердого вещества: *H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 9,45 (с, Ш), 9,21 (д, J = 4,7 Гц, Ш), 8,84 (д, J = 6,1 Гц, Ш), 8,16 (д, J = 6,1 Гц, Ш), 7,89-7,75 (м, Ш), 7,60 (кв, J = 3,4 Гц, 2Н), 7,34 (д, J = 8,4 Гц, Ш); 19Б-ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) 5 -62,58; LC/MS (ESI) т/е 291,2 [(М+Н)+, рассчит. C15H10F3N2O1, 291,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,59 мин. 'N
' XF3
Часть
(S)-mpem-6ymm-(l-(4-(l,6-Ha(pmupuduH-4-m)-2-
(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат.
LC/MS (ESI) m/e 526,2 [(M+Na)+, рассчит. CivFbFsNsNaiOs, 526,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,31 мин.
Часть D: (8)-1-(4-(1,6-нафтиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметшпентан-2-амин.
Получали (35,7 мг, 0,087 ммоль, выход 99%) в виде не совсем белого твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,26 (с, Ш), 9,17 (д, J = 4,5 Гц, Ш), 8,80 (д, J = 5,8 Гц, Ш), 8,01 (д, J = 5,9 Гц, Ш), 7,95 (д, J = 8,7 Гц, Ш), 7,90 (с, Ш), 7,69 (д, J = 4,4 Гц, Ш), 7,47 (д, J = 8,6 Гц, Ш), 3,94 (кв, J = 9,0 Гц, 2Н), 1,83 (д.кв, J = 12,9, 6,4 Гц, Ш), 1,44 (дд, J = 5,8, 2,6 Гц, 2Н), 1,17 (с, ЗН), 0,94 (дд, J = 6,8, 3,3 Гц, 6Н); 19Г-ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) 5 -61,02; LC/MS (ESI) m/e 404,2 [(M+H)+, рассчит. C22H25F3N3O1, 362,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,79 мин.
Пример 86
Получали, как описано в примере 51.
(8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5 -(1,6-нафтиридин-4-ил)бензонитрил
Часть А: (S)-mpem-6ymm-(1-(4-бром-2-цианофенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат.
*Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,63 (д, J = 2,5 Гц, Ш), 7,58 (дд, J = 9,0, 2,5 Гц, Ш), 6,91 (д, J = 9,0 Гц, Ш), 4,57 (с, Ш), 4,31 (д, J = 9,0 Гц, Ш), 4,09 (д, J = 9,0 Гц, Ш), 1,90 (дд, J = 14,0, 6,5 Гц, Ш), 1,86-1,75 (м, Ш), 1,47 (дд, J = 14,0, 5,0 Гц, Ш), 1,39
(с, ЗН), 1,37 (с, 9Н), 0,99 (д, J = 1,9 Гц, ЗН), 0,97 (д, J = 1,9 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 432,9 [(M+Na)+, рассчит. Ci9H27BriN2Nai03, 433,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,38 мин.
Часть В: (S)-mpem-6ymm-(1-(2-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат.
LC/MS (ESI) т/е 481,1 [(M+Na)+, рассчит. C25H39BN2Na05, 481,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,49 мин.
Часть С: (S)-mpem-6ymm-(1-(2-циано-4-(1,6-нафтиридин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат.
LC/MS (ESI) т/е 483,1 [(M+Na)+, рассчит. CivHsi^NaiOs, 483,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,10 мин.
Часть D: (8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(1, б-нафтиридин-4-ш)бензонитрш.
Получали (8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5 -(1,6-нафтиридин-4-
ил)бензонитрил (6,7 мг, 0,017 ммоль, выход 34%) в виде не совсем белого твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,27 (с, Ш), 9,17 (д, J = 4,5 Гц, Ш), 8,80 (д, J = 5,8 Гц, Ш), 8,11 (д, J = 2,2 Гц, Ш), 8,01 (д, J = 5,8 Гц, Ш), 7,97 (дд, J = 8,7, 2,3 Гц, Ш), 7,67 (д, J = 4,5 Гц, Ш), 7,47 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 4,03-3,92 (м, 2Н), 1,85 (дт, J = 12,6, 6,3 Гц, Ш), 1,51-1,40 (м, 2Н), 1,18 (с, ЗН), 0,96 (дд, J = 6,7, 4,3 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 361,0
[(М+Н)+, рассчит. C22H25N4O1, 361,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,58 мин.
Пример 87
Получали, как описано в примере 51.
(8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5 -(1,5 -нафтиридин-4-ил)бензонитрил
Часть А: (S)-mpem-6ymm-(1-(2-циано-4-(1,5-нафтиридин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат.
LC/MS (ESI) т/е 483,1 [(M+Na)+, рассчит. СгуШгШКаЮз, 483,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,22 мин.
Часть В: (S)-2-((2-aMimo-2,4-диметилпентил)окси)-5-(1,5-нафтиридин-4-ш)бензонитрш.
Получали (5,5 мг, 0,015 ммоль, выход 29%) в виде не совсем белого твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,06 (т, J = 4,6 Гц, 2Н), 8,51 (д, J = 8,4 Гц, Ш), 8,23 (д, J = 2,3 Гц, Ш), 8,18-8,11 (м, Ш), 7,90-7,82 (м, 2Н), 7,41 (д, J = 8,9 Гц, Ш), 3,65 (с, 2Н), 1,84 (дт, J = 12,4, 6,5 Гц, Ш), 1,45 (дд, J = 5,6, 2,5 Гц, 2Н), 1,17 (с, ЗН), 0,95 (дд, J = 6,7, 3,9 Гц, 6Н). (Пик ОСН2, по-видимому, маскировался широким пиком); LC/MS (ESI) т/е 361,0 [(М+Н)+, рассчит. C22H25N4O1, 361,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,68 мин.
Пример 88
Часть А: 7-хлор-4-(4-метокси-3-(трифторметил)фенил)хинолин Смесь 4,7-дихлорхинолина (810 мг, 4,09 ммоль), (4-метокси-З-(трифторметил)фенил)бороновой кислоты (900 мг, 4,09 ммоль), PdCl2(dppf) (150 мг, 0,205 ммоль), карбоната цезия (2000 мг, 6,14 ммоль) и 1,4-диоксана (10 мл) загружали в толстостенный флакон емкостью 20 мл, и барботировали струей азота в течение 10 минут. Флакон герметизировали, продували кислородом и перемешивали при 90°С в течение ночи. Полученную смесь подвергали вакуум-фильтрованию, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюирование градиентом 5-40% этилацетат в гексанах) с получением 7-хлор-4-(4-метокси-3-(трифторметил)фенил)хинолина (1,04 г, 3,08 ммоль, выход 75%) в виде белого твердого вещества. Полученное вещество использовали далее без дополнительной очистки. LC/MS (ESI) т/е 338,1 [(М+Н)+, рассчит. C17H12CIF3NO, 338,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 1,13 мин.
Часть В: 4-(7-хлорхинолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенол
Раствор 7-хлор-4-(4-метокси-3-(трифторметил)фенил)хинолина (0,51 г, 1,510 ммоль) в дихлорметане (10 мл) 0°С обрабатывали ВВгз (3,02 мл, 3,02 ммоль). Охлаждающую баню удаляли, и перемешивали реакционный раствор при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученный раствор охлаждали до 0°С и гасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Слои разделяли, и экстрагировали водный слой этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением оранжевого твердого вещества. Неочищенный
остаток сорбировали на силикагеле и очищали методом хроматографии на силикагеле (10-80% этилацетат в гексанах) с получением 4-(7-хлорхинолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенола (195 мг, 0,271 ммоль, выход 18%) в виде бледно-желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) т/е 323,9 [(М+Н)+, рассчит. Ci6Hi0ClF3NO, 324,0]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 1,00 мин.
Часть С: ($)-трет-бутил-(1-(4-(7-хлорхинолин-4-ил)-2-
(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Смесь 4-(7-хлорхинолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенола (195 мг, 0,602 ммоль), (8)-дареда-бутил-4-изобутил-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилат-2,2-диоксида (194 мг, 0,663 ммоль), карбоната цезия (393 мг, 1,205 ммоль) и гЧ,гЧ-диметилформамида (4 мл) нагревали до 80°С в течение ночи. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (40 мл). Органический слой промывали солевым раствором (3x15 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с получением (8)-дарега-бутил-(1-(4-(7-хлорхинолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамата (160 мг, 0,298 ммоль, выход 50%> ) в виде бледно-пурпурного масла. LC/MS (ESI) т/е 537,4 [(М+Н)+, рассчит. C28H33CIF3N2O3, 537,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,60 мин; *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,95 (д, J=4,3 Гц, Ш), 8,19 (д, J=2,3 Гц, Ш), 7,81 (д, J=9,0 Гц, Ш), 7,71 (д, J=2,0 Гц, Ш), 7,62 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, Ш), 7,50 (дд, J=8,9, 2,1 Гц, Ш), 7,33 (д, J=4,5 Гц, Ш), 7,20 (д, J=8,5 Гц, Ш), 4,39-4,17 (м, 2Н), 2,00-1,79 (м, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 1,42 (с, 9Н), 1,03 (д, J=6,5 Гц, ЗН), 1,01 (д, J=6,5 Гц, ЗН).
* NH2I
Часть D: ($)-1-(4-(7-хлорхинолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметшпентан-2-амин
(8)-дареда-бутил-(1-(4-(7-хлорхинолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-
диметилпентан-2-ил)карбамат (40 мг, 0,074 ммоль) обрабатывали TFA (1 мл, 12,98
ммоль), и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин.
Полученный раствор концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток
очищали методом препаративной LC/MS (Колонка: XBridge С18, 19x200 мм, 5 мкм;
Подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; Подвижная фаза
В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; Градиент: 45-85% В в течение 15
минут, затем удерживание в течение 5 минут при 100% В; Скорость потока: 20 мл/мин.).
Получали (S)-1 -(4-(7-хлорхинолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-
диметилпентан-2-аминкарбамат (160 мг, 0,298 ммоль, выход 50%) в виде бесцветного твердого вещества. LC/MS (ESI) т/е 437,2 [(М+Н)+, рассчит. C23H25CIF3N2O, 437,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 0,97 мин; *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,98 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,17 (д, 1=1,8 Гц, Ш), 7,88 (д, J=9,2 Гц, Ш), 7,83 (д, J=8,8 Гц, Ш), 7,78 (с, Ш), 7,66 (дд, J=9,2, 1,8 Гц, Ш), 7,55 (д, J=4,4 Гц, Ш), 7,44 (д, J=8,4 Гц, Ш), 3,96-3,83 (м, 2Н), 1,86-1,77 (м, Ш), 1,41 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 1,14 (с, ЗН), 0,94 (д, J=6,6 Гц, ЗН), 0,93 (д, J=6,6 Гц, ЗН).
Пример 89
(8)-4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(трифторметил)фенил)хинолин-7-карбонитрил
Часть А: ($)-трет-бутил-(1-(4-(7-цианохинолин-4-ил)-2-
(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
(8)-дареда-бутил-(1-(4-(7-хлорхинолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат (84 мг, 0,156 ммоль) (полученный, как описано в примере 88), цианид цинка (20,20 мг, 0,172 ммоль), 1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен (13,01 мг, 0,023 ммоль), Pd2(dba)3 (7,16 мг, 7,82 мкмоль), гЧ,гЧ-диметилформамид (1 мл) и воду (0,10
мл) загружали в толстостенный флакон, и барботировали смесь азотом в течение 5 минут. Флакон герметизировали, продували кислородом и нагревали при 115°С в атмосфере азота в течение ночи. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, подвергали вакуум-фильтрованию и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюирование градиентом 10-80% этилацетат в гексанах) с получением (S)-mpem-6yTun-(1-(4-(7-цианохинолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамата (22,5 мг, 0,043 ммоль, выход 27%) в виде почти бесцветной пленки. LC/MS (ESI) т/е 528,2 [(М+Н)+, рассчит. C29H33F3N3O3, 528,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 1,30 мин.
Часть В: (8)-4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-
(трифторметил)фенил)хинолин-7-карбонитрил
(8)-дареда-Бутил-(1-(4-(7-цианохинолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-
диметилпентан-2-ил)карбамат (22 мг, 0,042 ммоль) обрабатывали TFA (964 мкл, 12,51
ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученный
раствор концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом
препаративной LC/MS (Колонка: XBridge С18, 19x200 мм, 5 мкм; Подвижная фаза А:
ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; Подвижная фаза В:
ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; Градиент: 45-85% В в течение 15
минут, затем удерживание в течение 5 минут при 100% В; Скорость потока: 20 мл/мин.).
Получали (8)-4-(4-((2-амино-2,4-д иметилпентил)окси)-3 -
(трифторметил)фенил)хинолин-7-карбонитрил (13,3 мг, 0,031 ммоль, выход 75%) в виде бесцветного твердого вещества. LC/MS (ESI) т/е 428,2 [(М+Н)+, рассчит. C24H25F3N3O, 428,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 0,97 мин; *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 9,11 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,68 (с, Ш), 8,06-7,98 (м, Ш), 7,92 (д, J=8,8 Гц, Ш), 7,84 (д, J=8,8 Гц, Ш), 7,81 (с, Ш), 7,70 (д, J=4,4 Гц, Ш), 7,45 (д, J=8,8 Гц, Ш), 4,00-3,77 (м, 2Н), 1,82 (дт, J=12,7, 6,3 Гц, Ш), 1,41 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 1,14 (с, ЗН), 0,94 (д, J=6,5 Гц, ЗН), 0,93 (д, J=6,5 Гц, ЗН).
Пример 90
(8)-2,4-диметил-1-(2-метил-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенокси)пентан-2-амин
Получали, как описано в примере 32, с получением (8)-2,4-диметил-1-(2-метил-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенокси)пентан-2-аминкарбонитрила (17 мг, 0,054 ммоль, выход 98% на конечной стадии) в виде бесцветного твердого вещества. LC/MS (ESI) т/е 313,1 [(М+Н)+, рассчит. C20H29N2O, 313,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR
= 0,65 мин; *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,44 (д, J=5,l Гц, Ш), 7,67-7,60 (м, 2Н), 7,54 (с, Ш), 7,45 (д, J=5,l Гц, Ш), 7,05 (д, 1=8,1 Гц, Ш), ), 3,88 - 3,29 (м, 2Н), 2,30 (с, ЗН), 1,91 (с, ЗН), 1,81 (дт, J=12,8, 6,4 Гц, Ш), 1,64-1,55 (м, Ш), 1,53-1,44 (м, Ш), 1,26 (с, ЗН), 0,95 (д, J=6,6 Гц, ЗН), 0,92 (д, J=6,6 Гц, ЗН).
Пример 91
(8)-1-(2-фтор-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как описано в примере 32, с получением (8)-1-(2-фтор-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина (12 мг, 0,037 ммоль, выход 96% на конечной стадии) в виде бесцветного твердого вещества. LC/MS (ESI) т/е 317,1 [(М+Н)+, рассчит. C19H26FN2O, 317,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 0,62 мин; *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,57 (д, J=5,5 Гц, Ш), 8,13 (ушир. с, 2Н), 7,87 (д, J=12,5 Гц, Ш), 7,80 (с, Ш), 7,74 (д, J=9,2 Гц, Ш), 7,70 (д, J=5,l Гц, Ш), 7,42 (т, 1=8,6 Гц, Ш), 4,23-4,08 (м, 2Н), 2,58 (с, ЗН), 1,82 (дт, 1=12,7, 6,1 Гц, Ш), 1,77-1,69 (м, Ш), 1,60 (дд, 1=14,3, 5,1 Гц, Ш), 1,38 (с, ЗН), 0,97 (д, 1=6,6 Гц, ЗН), 0,93 (д, 1=6,2 Гц, ЗН).
Пример 92
Получали, как описано в примере 32, с получением (8)-1-(4-(2-фторпиридин-4-ил)-2-метилфенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина (4,8 мг, 0,015 ммоль, выход 90% на
(8)-1-(4-(2-фторпиридин-4-ил)-2-метилфенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин
конечной стадии) в виде бесцветного твердого вещества. LC/MS (ESI) т/е 317,1 [(М+Н)+, рассчит. C19H26FN2O, 317,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 0,96 мин; *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,24 (д, J=5,l Гц, Ш), 7,80-7,69 (м, 2Н), 7,66 (д, J=5,l Гц, Ш), 7,47 (с, Ш), 7,03 (д, 1=8,1 Гц, Ш), 3,80 - 3,38 (м, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 1,861,77 (м, Ш), 1,49-1,35 (м, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 0,93 (т, J=6,2 Гц, 6Н). Пример 93
(8)-1-(2-фтор-4-(2-фторпиридин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как описано в примере 32, с получением (8)-1-(2-фтор-4-(2-фторпиридин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина (10,8 мг, 0,034 ммоль, выход 75% на конечной стадии) в виде бесцветного твердого вещества. LC/MS (ESI) т/е 321,1 [(М+Н)+, рассчит. C18H23F2N2O, 321,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 0,90 мин; *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,27 (д, J=5,l Гц, Ш), 7,86 (дд, J=12,7, 2,0 Гц, Ш), 7,72 (д, 1=5,9 Гц, 2Н), 7,55 (с, Ш), 7,30 (т, 1=8,8 Гц, Ш), 3,88-3,75 (м, 2Н), 1,81 (д.квинт, 1=12,7, 6,3 Гц, Ш), 1,48-1,31 (м, 2Н), 1,13 (с, ЗН), 0,93 (т, 1=7,2 Гц, 6Н).
Пример 94
(8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(2-фторпиридин-4-ил)бензонитрил
Получали, как описано в примере 32, с получением (8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(2-фторпиридин-4-ил)бензонитрила (16,9 мг, 0,051 ммоль, выход 80% на конечной стадии) в виде бесцветного твердого вещества. LC/MS (ESI) т/е 328,1 [(М+Н)+, рассчит. C19H23FN3O, 328,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 0,94 мин; *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,37 (д, 1=2,2 Гц, Ш), 8,31 (д, 1=5,1 Гц, Ш), 8,22 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, Ш), 7,78 (д, 1=5,1 Гц, Ш), 7,63 (с, Ш), 7,43 (д, 1=9,2 Гц, Ш), 4,12-3,99 (м, 2Н), 1,83 (дт, 1=12,7, 6,3 Гц, Ш), 1,60-1,43 (м, 2Н), 1,24 (с, ЗН), 0,95 (т, 1=6,4 Гц, 6Н).
Пример 95
(8)-1-((2'-фтор-5-метил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как описано в примере 32, с получением (8)-1-((2'-фтор-5-метил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (6,5 мг, 0,020 ммоль, выход 57% на конечной стадии) в виде бесцветного твердого вещества. LC/MS (ESI) т/е 318,1 [(М+Н)+, рассчит. C18H25FN3O, 318,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 0,95 мин; *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,54 (д, J=2,2 Гц, Ш), 8,29 (д, J=5,l Гц, Ш), 8,12 (с, Ш), 7,73 (д, J=5,l Гц, Ш), 7,57 (с, Ш), 4,22-4,08 (м, 2Н), 1,91 (с, ЗН), 1,81 (д.кв, J=12,7, 6,2 Гц, Ш), 1,55-1,39 (м, 2Н), 1,20 (с, ЗН), 0,93 (дд, J=8,8, 6,6 Гц, 6Н).
Пример 96
(8)-4-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-метилпиридин-3-ил)хинолин-7-карбонитрил
Получали, как описано в примере 89, с получением (8)-4-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-метилпиридин-3-ил)хинолин-7-карбонитрила (9,9 мг, 0,026 ммоль, выход 35% на конечной стадии) в виде бесцветного твердого вещества. LC/MS (ESI) т/е 375,1 [(М+Н)+, рассчит. C23H27N4O, 375,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 0,94 мин; *Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 9,10 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,68 (с, Ш), 8,18 (с, Ш), 8,07 (д, J=8,8 Гц, Ш), 7,92 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,82 (ушир. с, Ш), 7,68 (д, J=4,0 Гц, Ш), 4,17-4,05 (м, 2Н), 2,29 (с, ЗН), 1,90-1,79 (м, Ш), 1,49-1,37 (м, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 0,95 (т, J=6,2 Гц, 6Н).
Пример 97
Получали, как описано в примере 32, с получением (8)-1-((5-фтор-2'-метил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (4,8 мг, 0,015 ммоль, выход 90% на
(8)-1-((5-фтор-2'-метил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
конечной стадии) в виде бесцветного твердого вещества. LC/MS (ESI) т/е 318,2 [(М+Н)+, рассчит. C18H25FN3O, 318,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 0,60 мин; *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,51 (д, J=5,l Гц, Ш), 8,48 (с, Ш), 8,23 (д, J=ll,4 Гц, Ш), 7,66 (с, Ш), 7,57 (д, J=5,l Гц, Ш), 4,32-4,21 (м, 2Н), 1,91 (с, ЗН), 1,87-1,77 (м, Ш), 1,57-1,41 (м, 2Н), 1,22 (с, ЗН), 0,95 (д, J=6,6 Гц, ЗН), 0,93 (д, J=6,6 Гц, ЗН). Пример 98
(8)-1-((3-фтор-5-(хинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как описано в примере 32, с получением (8)-1-((3-фтор-5-(хинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (8,4 мг, 0,024 ммоль, выход 59% на конечной стадии) в виде бесцветного твердого вещества. LC/MS (ESI) т/е 354,1 [(М+Н)+, рассчит. C21H25FN3O, 354,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 0,74 мин; *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,98 (д, J=4,0 Гц, Ш), 8,18 (д, J=l,8 Гц, Ш), 8,14 (д, J=8,4 Гц, Ш), 8,03 (д, J=11,0 Гц, Ш), 7,91 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,84 (т, J=7,5 Гц, Ш), 7,707,62 (м, Ш), 7,54 (д, J=4,4 Гц, Ш), 4,27-4,17 (м, 2Н), 1,85 (дт, J=12,7, 6,1 Гц, Ш), 1,531,38 (м, 2Н), 1,19 (с, ЗН), 0,96 (т, J=7,0 Гц, 6Н).
Пример 99
(8)-4-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-фторпиридин-3-ил)хинолин-7-карбонитрил
Получали, как описано в примере 88, с получением (8)-4-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-фторпиридин-3-ил)хинолин-7-карбонитрила (5,6 мг, 0,014 ммоль, выход 62% на конечной стадии) в виде бесцветного твердого вещества. LC/MS (ESI) т/е 379,1 [(М+Н)+, рассчит. C22H24FN4O, 379,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 0,91 мин; *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,13 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,70 (с, Ш), 8,19 (д, 1=1,8 Гц, Ш), 8,09 (д, 1=8,8 Гц, Ш), 8,06-8,01 (м, Ш), 7,98-7,90 (м, Ш), 7,73 (д, 1=4,4 Гц, Ш), 4,22-4,10 (м, 2Н), 1,85 (дт, 1=12,7, 6,3 Гц, Ш), 1,50-1,35 (м, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 0,95 (т, 1=6,6 Гц, 6Н).
Пример 100
(8)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-цианофенил)-3-фторпиридин-2-ил)карбамат О
Вое
,-NH> I
Часть А: (S)-mpem-6ymm-(1-(4-бром-2-цианофенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
(S)-mpem-6ymm-(1-(2-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
Получали, как описано в примере 32, части A-F, с получением (8)-дареда-бутил-(1-(4-бром-2-цианофенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбаматв. Время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 1,29 мин.
диоксаборолан-2-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
(8)-дареда-бутил-(1-(4-бром-2-цианофенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат (0,57 г, 1,386 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (0,422 г, 1,663 ммоль), PdCl2(dppf) (0,051 г, 0,069 ммоль), ацетат калия (0,408 г, 4,16 ммоль) и диоксан (5 мл) загружали в толстостенный флакон. Флакон продували кислородом, и перемешивали смесь в атмосфере азота при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, подвергали вакуум-фильтрованию и концентрировали в условиях пониженного давления. Получали (8)-дареда-бутил-(1-(2-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат (600 мг, 1,30 ммоль, выход неочищенного вещества 100%) в виде коричневого масла, которое использовали без дополнительной очистки. LC/MS (ESI) т/е 481,1 [(M+Na)+, рассчит. C25H39BN2Na05, 481,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,49 мин.
Часть С: (8)-трет-бутил-(1-(4-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-2-цианофенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Смесь 2-хлор-3-фтор-4-йодпиридина (105 мг, 0,408 ммоль), (8)-трет-бутил-(\-(2-циано-4-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамата (374 мг, 0,816 ммоль), карбоната калия (169 мг, 1,224 ммоль) и Рс1(РпзР)4 (14,14 мг, 0,012 ммоль) в толуоле (1 мл), воде (0,050 мл) и этаноле (0,100 мл) в толстостенном флаконе емкостью 1 драм продували кислородом, и перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение ночи. Смесь фильтровали через фильтрующий колпачок для шприца и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюирование градиентом 10-80% этилацетат в гексанах) с получением (8)-дареда-бутил-(1-(4-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-2-цианофенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамата (49 мг, 0,106 ммоль, выход 26%) в виде светло-желтой пленки. LC/MS (ESI) т/е 462,0 (М+Н)+, рассчит. C23H30CIFN3O3, 462,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 1,30 мин; 1Н-
(8)-метил-(4-(4-((2-Вос-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-
ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,28 (д, J=5,0 Гц, Ш), 7,82 (дд, J=2,0, 1,0 Гц, Ш), 7,77 (дт, J=8,8, 1,9 Гц, Ш), 7,33-7,29 (м, Ш), 7,18 (д, J=9,0 Гц, Ш), 4,59 (с, Ш), 4,45 (д, J=8,8 Гц, Ш), 4,22 (д, J=9,0 Гц, Ш), 2,01-1,92 (м, Ш), 1,91-1,79 (м, Ш), 1,56-1,50 (м, Ш), 1,46 (с, ЗН), 1,40 (с, 9Н), 1,03 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
цианофенил)-3-фторпиридин-2-ил)карбамат
Раствор (8)-дареда-бутил-(1-(4-(2-амино-3-фторпиридин-4-ил)-2-цианофенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамата (40 мг, 0,090 ммоль) охлаждали до 0°С, добавляли метилхлороформиат (0,035 мл, 0,452 ммоль) и пиридин (0,073 мл, 0,904 ммоль), а затем DMAP (1,104 мг, 9,04 мкмоль). Охлаждающую баню удаляли, и перемешивали смесь в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Получали (8)-метил-(4-(4-((2-Вос-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3 -цианофенил)-3
фторпиридин-2-ил)карбамат (20 мг, 0,040 ммоль, выход неочищенного вещества 44%), который использовали без дополнительной очистки. LC/MS (ESI) т/е 501,1 (М+Н)+, рассчит. C23H30CIFN3O3, 501,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 1,17 мин.
Часть Е: (S)-Memm-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-цианофенил)-3-фторпиридин-2-ил)карбамат
(8)-Метил-(4-(4-((2-Вос-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-цианофенил)-3-
фторпиридин-2-ил)карбамат (20 мг, 0,040 ммоль) и TFA (1 мл, 12,98 ммоль) хранили при
температуре окружающей среды в течение 2 часов. Полученный раствор
концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом
препаративной LC/MS (Колонка: XBridge С18, 19x200 мм, 5 мкм; Подвижная фаза А:
ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; Подвижная фаза В:
ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; Градиент: 45-85% В в течение 15
минут, затем удерживание в течение 5 минут при 100% В; Скорость потока: 20 мл/мин.).
Получали (8)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3 -цианофенил)-3 -
фторпиридин-2-ил)карбамат (4,1 мг, 10,14 мкмоль, выход 25% в два приема) в виде бесцветного твердого вещества. LC/MS (ESI) т/е 401,0 (М+Н)+, рассчит. C21H26FN4O3, 401,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 0,82 мин; *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,26 (д, J=4,8 Гц, Ш), 8,05 (с, Ш), 7,95 (д, J=9,5 Гц, Ш), 7,50 (т, J=5,l Гц, Ш), 7,43 (д, J=8,8 Гц, Ш), 4,13-3,99 (м, 2Н), 1,91 (с, ЗН), 1,86-1,78 (м, Ш), 1,60-1,44 (м, 2Н), 1,24 (с, ЗН), 0,94 (т, J=5,9 Гц, 6Н).
Пример 101
Получали, как описано в примере 32, с получением (8)-6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-2'-метил-[3,4'-бипиридин]-5-карбонитрила (16 мг, 0,054 ммоль,
(8)-6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-2'-метил-[3,4'-бипиридин]-5-карбонитрил
выход 44% на конечной стадии) в виде бледно-желтого масла. LC/MS (ESI) т/е 325,1 [(М+Н)+, рассчит. C19H25N4O, 325,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 0,58 мин; *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,02 (д, J=2,2 Гц, Ш), 8,92 (д, J=2,6 Гц, Ш), 8,68 (д, J=5,5 Гц, Ш), 8,42 (ушир. с, 2Н), 7,99 (с, Ш), 7,89 (д, J=4,8 Гц, Ш), 4,74-4,47 (м, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 1,89 (дт, J=12,6, 6,4 Гц, Ш), 1,83-1,74 (м, Ш), 1,65 (дд, J=14,3, 5,5 Гц, Ш), 1,43 (с, ЗН), 0,98 (д, 1=1,8 Гц, ЗН), 0,96 (д, 1=1,8 Гц, ЗН). Пример 102
(8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(7-метилхинолин-4-ил)бензонитрил
Получали, как описано в примере 32, с получением (8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(7-метилхинолин-4-ил)бензонитрила (76 мг, 0,195 ммоль, выход 53% на конечной стадии) в виде бесцветной пленки. LC/MS (ESI) т/е 374,0 [(М+Н)+, рассчит. C24H28N3O, 374,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 0,76 мин; *Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 8,90 (д, J=4,0 Гц, Ш), 7,98 (с, Ш), 7,91 (с, Ш), 7,87 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, Ш), 7,73 (д, 1=8,4 Гц, Ш), 7,48 (дд, 1=8,1, 4,8 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=4,0 Гц, Ш), 4,29-4,09 (м, 2Н), 2,55 (с, ЗН), 1,86 (дт, 1=12,3, 6,3 Гц, Ш), 1,72 (дд, 1=13,9, 5,1 Гц, Ш), 1,58 (дд, 1=14,1, 5,7 Гц, Ш), 1,35 (с, ЗН), 0,97 (т, 1=6,2 Гц, 6Н).
Пример 103
(8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(3-фтор-2-метилпиридин-4-ил)бензонитрил
Получали, как описано в примере 32, с получением (8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(3-фтор-2-метилпиридин-4-ил)бензонитрила (7,7 мг, 0,022 ммоль, выход 74% на конечной стадии) в виде бесцветной пленки. LC/MS (ESI) т/е 342,0 [(М+Н)+, рассчит. C20H25FN3O, 342,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 0,79 мин; *Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 8,35 (д, 1=4,8 Гц, Ш), 8,05 (с, Ш), 7,95 (д, 1=8,8 Гц, Ш), 7,48 (ушир. с, Ш), 7,39 (д, 1=8,8 Гц, Ш), 3,96-3,83 (м, 2Н), 2,51 (с, ЗН), 1,82 (дт, 1=12,1, 6,1 Гц, Ш), 1,52-1,37 (м, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 0,93 (т, 1=5,0 Гц, 6Н).
Пример 104
(8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(хинолин-4-ил)бензонитрил
Получали, как описано в примере 32, с получением (8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(хинолин-4-ил)бензонитрила (23 мг, 0,061 ммоль, выход 14% на конечной стадии) в виде бесцветной пленки. LC/MS (ESI) т/е 360,0 [(М+Н)+, рассчит. C23H26N3O, 360,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 0,69 мин; 1Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-de) 5 8,97 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,13 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,99 (с, Ш), 7,90-7,79 (м, ЗН), 7,64 (т, J=7,2 Гц, Ш), 7,50 (д, J=4,4 Гц, Ш), 7,47 (д, J=8,8 Гц, Ш), 4,113,98 (м, 2Н), 1,86 (д.квинт, J=12,5, 6,4 Гц, Ш), 1,63-1,45 (м, 2Н), 1,25 (с, ЗН), 0,97 (т, J=6,2 Гц, 6Н).
Пример 105
(8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(5-фтор-2-метилпиридин-4-ил)бензонитрил
NH2I
Получали, как описано в примере 32, с получением (8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(5-фтор-2-метилпиридин-4-ил)бензонитрила (9,5 мг, 0,026 ммоль, выход 25% на конечной стадии) в виде бледно-желтой пленки. LC/MS (ESI) т/е 342,0 [(М+Н)+, рассчит. C20H25FN3O, 342,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 0,80 мин; *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,50 (д, J=2,6 Гц, Ш), 8,08 (д, J=l,8 Гц, Ш), 7,97 (д, 1=8,1 Гц, Ш), 7,56 (д, 1=6,6 Гц, Ш), 7,40 (д, 1=8,8 Гц, Ш), 3,96-3,85 (м, 2Н), 2,52 (с, ЗН), 1,86-1,77 (м, Ш), 1,51-1,36 (м, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 0,94 (д, 1=3,7 Гц, ЗН), 0,93 (д, 1=3,7 Гц, ЗН).
Пример 106
(8)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-цианофенил)-5-фторпиридин-2-ил)карбамат
Получали, как описано в примере 100, с получением (8)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-цианофенил)-5-фторпиридин-2-ил)карбамата (20,5 мг, 0,050 ммоль, выход 36% на конечной стадии) в виде бесцветной пленки. LC/MS (ESI) т/е 401,0 (М+Н)+, рассчит. C21H26FN4O3, 401,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 0,91 мин; *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,38 (с, Ш), 8,02 (с, Ш), 7,97 (д, J=5,9 Гц, Ш), 7,91 (д, J=9,2 Гц, Ш), 7,41 (д, J=8,8 Гц, Ш), 3,96-3,84 (м, 2Н), 2,52 (с, ЗН), 1,82 (дт, J=12,7, 6,3 Гц, Ш), 1,49-1,34 (м, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 0,94 (д, J=3,7 Гц, ЗН), 0,93 (д, J=3,7 Гц, ЗН).
Пример 107
(8)-1-((6-фтор-2',4-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амин
Часть А: (б-хлор-2-фторпиридин-З-ил)бороновал кислота
Раствор LDA (1М в THF) (8,36 мл, 8,36 ммоль) при -78°С по каплям обрабатывали раствором 2-хлор-6-фторпиридина (1,0 г, 7,60 ммоль) в THF (2 мл). Смесь поддерживали при -78°С в течение 1 ч, а затем обрабатывали раствором триизопропилбората (1,765 мл, 7,60 ммоль) в THF (1 мл). Реакционную смесь обрабатывали водой (4 мл) и концентрировали в условиях пониженного давления с получением (6-хлор-2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты (1,33 г, 7,60 ммоль, выход неочищенного вещества 100%) в виде бледно-оранжевого восковидного твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. LC/MS (ESI) т/е 176,0 (М+Н)+, рассчит. C5H5BCIFNO2, 176,0]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 0,71 мин.
Часть В: б-хлор-2-фторпиридин-3-ол
Суспензию (6-хлор-2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты (1,3 г, 7,41 ммоль) в NaOH (4,45 мл, 22,24 ммоль) при 0°С обрабатывали одной порцией пероксида водорода (0,500 мл, 8,15 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученный раствор гасили добавлением воды со льдом, подкисляли Зн водной соляной кислотой до рН=5, и трижды экстрагировали этилацетатом. Собранные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 6-хлор-2-фторпиридин-3-ола (1,08 г, 7,32 ммоль, выход неочищенного вещества 99%) в виде восковидного твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. LC/MS (ESI) т/е 148,0 (М+Н)+, рассчит. C5H4CIFNO, 148,0]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 0,83 мин.
Часть С: б-хлор-2-фтор-3-(метоксиметокси)пиридин
Раствор 6-хлор-2-фторпиридин-3-ола (0,49 г, 3,32 ммоль), МОМ-С1 (0,277 мл, 3,65 ммоль), карбоната калия (0,551 г, 3,99 ммоль) в ацетоне (20 мл) перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и подвергали вакуум-фильтрованию. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (5-30% этилацетат в гексанах) с получением 6-хлор-2-фтор-3-(метоксиметокси)пиридина (0,24 г, 1,25 ммоль, выход 38% в три приема) в виде почти бесцветного масла. LC/MS (ESI) т/е 192,0 (М+Н)+, рассчит. C7H8CIFNO2, 192,0]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 1,20
мин; *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,57 (дд, J=9,8, 8,3 Гц, Ш), 7,16 (д, J=8,3 Гц, Ш), 5,24 (с, 2Н), 3,56-3,52 (м, ЗН).
Часть D: 6-хлор-2-фтор-3-(метоксиметокси)-4-метилпиридин Раствор 6-хлор-2-фтор-3-(метоксиметокси)пиридин (0,24 г, 1,253 ммоль) в тетрагидрофуране (9 мл) при -78°С обрабатывали по каплям LDA (1,378 мл, 1,378
ммоль). Полученный оранжевый раствор поддерживали при -78°С в течение 1 ч, а затем обрабатывали по каплям раствором метилйодида (0,094 мл, 1,503 ммоль) в THF (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Полученный раствор нагревали до температуры окружающей среды, гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (5 мл) и перемешивали в течение ночи. Слои разделяли, и экстрагировали водный слой этилацетатом. Собранные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (5-30% этилацетат в гексанах) с получением 6-хлор-2-фтор-3-(метоксиметокси)-4-метилпиридина (0,22 г, 1,07 ммоль, выход 85%> ) в виде прозрачного масла. LC/MS (ESI) т/е 206,1 (М+Н)+, рассчит. C8H10CIFNO2, 206,0]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 1,05 мин; 1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,07 (с, Ш), 5,21-5,10 (м, 2Н), 3,64-3,54 (м, ЗН), 2,37 (д, J=1,0 Гц, ЗН).
Часть Е: 6-фтор-5-(метоксиметокси)-2',4-диметил-2,4'-бипиридин В толстостенный флакон добавляли 6-хлор-2-фтор-3-(метоксиметокси)-4-метилпиридин (110 мг, 0,535 ммоль), (2-метилпиридин-4-ил)бороновую кислоту (81 мг, 0,588 ммоль), карбонат цезия (349 мг, 1,070 ммоль), толуол (1 мл) и этанол (0,200 мл). Раствор барботировали струей азота в течение 5 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (43,3 мг, 0,037 ммоль), флакон герметизировали, продували кислородом, и перемешивали в атмосфере азота при 85°С в течение ночи. Полученную суспензию подвергали вакуум-фильтрованию и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюирование градиентом 5-40% этилацетат в гексанах) с получением 6-фтор-5-(метоксиметокси)-2',4-диметил-2,4'-бипиридина (40 мг, 0,153 ммоль, выход 29%) в виде почти бесцветного масла. LC/MS (ESI) т/е 263,1 (М+Н)+, рассчит. C14H16FN2O2, 263,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 0,80 мин; *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,59 (д, J=5,3 Гц, Ш), 7,73 (с, Ш), 7,61 (дд, J=5,3, 1,3 Гц, Ш), 7,55 (с, Ш), 5,24 (д, 1=1,0 Гц, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН).
Часть F: 6-фтор-2',4-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ол
Раствор 6-фтор-5-(метоксиметокси)-2',4-диметил-2,4'-бипиридина (40 мг, 0,153 ммоль) в метаноле (5 мл) и НС1 (конц.) (0,05 мл, 0,600 ммоль) перемешивали при 65°С в течение 1 ч, а затем концентрировали в условиях пониженного давления с получением 6-фтор-2',4-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ола (30 мг, 0,137 ммоль, выход 90%) в виде бледно-рыжеватого твердого вещества. Использовали без дополнительной очистки. LC/MS (ESI) т/е 219,1 (М+Н)+, рассчит. C12H12FN2O, 219,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 0,59 мин.
ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
(S)-l-((б-фтор-2', 4-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-
диметилпентан-2-амин
Раствор 6-фтор-2',4-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ола (30 мг, 0,137 ммоль), (S)-дареда-бутил-4-изобутил-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилат-2,2-диоксида (48,4 мг, 0,165 ммоль) и карбоната цезия (134 мг, 0,412 ммоль) в гЧ,гЧ-диметилформамиде (1 мл) перемешивали в толстостенном флаконе при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через фильтрующий колпачок для шприца. Получали (8)-дареда-бутил-(1-((6-фтор-2',4-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат (38,6 мг, 0,089 ммоль, выход неочищенного вещества 65%) в виде прозрачного масла которое использовали без дополнительной очистки. LC/MS (ESI) т/е 432,2 (М+Н)+, рассчит. C24H35FN3O3, 432,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 1,08 мин.
Раствор (8)-дареда-бутил-(1-((6-фтор-2',4-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамата (38 мг, 0,088 ммоль) в DMF (1 мл) обрабатывали TFA (1 мл, 12,98 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Раствор концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS (Колонка: XBridge С18, 19x200 мм, 5 мкм; Подвижная фаза А: ацетонитрил/вода=5/95 с 10 мМ ацетатом аммония; Подвижная фаза В: ацетонитрил/вода=95/5 с 10 мМ ацетатом аммония; Градиент: 20-60% В в течение 15 минут, затем удерживание в течение 5 минут при 100% В; Скорость потока: 20 мл/мин). Получали (8)-1-((6-фтор-2',4-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (20 мг, 0,060 ммоль, выход неочищенного вещества 68%) в виде прозрачного масла, которое использовали без дополнительной очистки. LC/MS (ESI) т/е 332,3 (М+Н)+, рассчит. C19H27FN3O, 332,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 0,64 мин; *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,54 (д, J=5,l Гц, Ш), 7,99 (с, Ш), 7,83 (с, Ш), 7,74 (д, J=4,4 Гц, Ш), 3,84 - 3,80 (м, 2Н), 2,55 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 1,88-1,75 (м, Ш), 1,49-1,31 (м, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 1,00-0,90 (м, 6Н).
Пример 108
метил-(5-((3-изобутилазетидин-3-ил)метокси)-6-метил-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Часть А: 1-трет-бутил-З-метил-З-изобутилазетидин-1,3-дикарбоксилат Раствор 1-дареда-бутил-3-метилазетидин-1,3-дикарбоксилата (5,0 г, 23,23 ммоль) и 1-йод-2-метилпропана (21,37 г, 116 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при -78°С по каплям обрабатывали KHMDS (69,7 мл, 34,8 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученную суспензию разбавляли этилацетатом (500 мл), промывали 0,5н водной соляной кислотой (2x100 мл) и солевым раствором (1x100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток
очищали методом хроматографии на силикагеле (элюирование градиентом 2-20% этилацетат в гексанах) с получением 1-дареда-бутил-3-метил-3-изобутилазетидин-1,3-дикарбоксилата (3,37 г, 12,42 ммоль, выход 54%) в виде янтарного масла. ^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 4,22 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 3,82-3,70 (м, 5Н), 1,87 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 1,631,51 (м, Ш), 1,45 (с, 9Н), 0,89 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
Часть В: трет-бутил-3-изобутил-3-(метоксиметил)азетидин-1-карбоксилат Раствор 1-дареда-бутил-3-метил-3-изобутилазетидин-1,3-дикарбоксилата (2,51 г, 9,25 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали боргидридом лития (0,403 г, 18,50 ммоль) и перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Методом TLC обнаруживали 50% расходование исходного вещества. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством боргидрида лития (0,302 г, 13,97 ммоль) и перемешивали в течение 1,5 ч при 70°С. Методом TLC обнаруживали полное расходование исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили добавлением 0,1н водную соляную кислоту, а затем разбавляли этилацетатом. Слои разделяли, и экстрагировали водный слой этилацетатом (2х). Собранные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюирование градиентом 10-80% этилацетат в гексанах) с получением дареда-бутил-3-изобутил-3-(метоксиметил)азетидин-1-карбоксилата (2,07 г, 8,51 ммоль, выход 92%) в виде прозрачного масла. ^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 3,81-3,70 (м, 4Н), 3,64 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 1,74 (тт, 1=13,5, 6,7 Гц, 2Н), 1,60 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 0,91 (д, 1=6,5 Гц, 6Н).
Часть С: трет-бутил-3-(((6-бром-2-метилпиридин-3-ил)окси)метил)-3-изобутилазетидин-1-карбоксилат
Раствор дареда-бутил-3 -(гидроксиметил)-З -изобутилазетидин-1 -карбоксилата (0,582 г, 2,392 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) загружали в толстостенный флакон и обрабатывали по каплям KOtBu (1М в THF) (2,392 мл, 2,392 ммоль). Спустя 5 минут,
одной порцией добавляли 6-бром-3-фтор-2-метилпиридин (0,50 г, 2,63 ммоль) в THF (2 мл). Флакон герметизировали и нагревали до 80°С в течение ночи. Смесь распределяли между этилацетатом и солевым раствором. Слои разделяли, и экстрагировали водный слой этилацетатом (2х). Собранные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с получением дареда-бутил-3-(((6-бром-2-метилпиридин-3-ил)окси)метил)-3-изобутилазетидин-1-карбоксилата (50 мг, 0,121 ммоль, выход 5%) в виде почти бесцветного масла. LC/MS (ESI) т/е 313,0 (М-Вос+Н)+, рассчит. Ci4H22BrN20, 313,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 0,92 мин.
Вое
Часть D: трет-бутил-3-изобутил-3-(((2'-(^метоксикарбонил)амино)-б-метил-[2,4 '-бипиридин]-5-ил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат
Раствор (2-((метоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)бороновой кислоты (50 мг,
0,255
ммоль),
дареда-бутил-3 -(((6-бром-2-метилпиридин-3 -ил)окси)метил)-3 -
изобутилазетидин-1-карбоксилата (70,3 мг, 0,170 ммоль), Pd(Pli3P)4 (13,76 мг, 0,012 ммоль) и карбоната цезия (111 мг, 0,340 ммоль) в толуоле (1 мл) и этаноле (0,1 мл) загружали в толстостенный флакон и барботировали струей азота в течение 5 мин. Флакон герметизировали, продували кислородом и перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюирование градиентом 10-80% этилацетат в гексанах) с получением дареда-бутил-3-изобутил-3-(((2'-((метоксикарбонил)амино)-6-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилата (29 мг, 0,060 ммоль, выход 35%) в виде бледно-желтой пленки. LC/MS (ESI) т/е 485,1 (М+Н)+, рассчит. C26H37N4O5, 485,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 1,14 мин.
Часть D: метил-(5-((3-изобутилазетидин-3-ил)метокси)-6-метил-[2,4'-бипиридин]-2 '-ил)карбамат
дареда-Бутил-3-изобутил-3-(((2'-((метоксикарбонил)амино)-6-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат (29 мг, 0,060 ммоль) и TFA (1 мл, 12,98 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Раствор концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом препаративной HPLC (Колонка: XBridge С18, 19x200 мм, 5 мкм; Подвижная фаза А: метанол/вода=5/95 с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: метанол/вода=95/5 с 10 мМ ацетата аммония; Градиент: 40-80% В в течение 40 минут, затем удерживание в течение 5 минут при 100% В; Скорость потока: 20 мл/мин). Получали метил-(5-((3-изобутилазетидин-3-ил)метокси)-6-метил-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат (11,5 мг, 0,030 ммоль, выход 50%) в виде бесцветной пленки. LC/MS (ESI) т/е 385,1 (М+Н)+, рассчит. C21H29N4O3, 385,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 0,76 мин; *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,49 (с, Ш), 8,31 (д, J=5,l Гц, Ш), 7,86 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,64 (д, J=4,4 Гц, Ш), 7,56 (д, J=8,4 Гц, Ш), 4,27 (с, 2Н), 3,543,38 (м, 4Н), 2,46 (с, ЗН), 1,86 (м, ЗН), 1,73-1,59 (м, ЗН), 0,86 (д, J=5,9 Гц, 6Н).
Пример 109
(8)-2-((2-амино-4-метилпентил)окси)-5-(6-метилпиридазин-4-ил)бензонитрил
Часть А: (S)-mpem-6ymm-(1-(2-циано-4-(6-метилпиридазин-4-ил)фенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамат
Во флакон емкостью 2 мл добавляли (6-метилпиридазин-4-ил)бороновую кислоту (20,56 мг, 0,149 ммоль), (8)-дареда-бутил-(1-(4-бром-2-цианофенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамат (42,3 мг, 0,106 ммоль) иМагСОз (0,160 мл, 0,319 ммоль) в диоксане (0,5 мл) с получением бесцветной суспензии в атмосфере азота. В атмосфере азота добавляли
комплекс дихлорида 1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) и толуола (4,38 мг, 5,32 мкмоль). Флакон герметизировали и нагревали при 100°С (баня: 108°С) в течение 2 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс, сушили с NaiSCU и пропускали через слой NaiSCU. Органический раствор концентрировали с получением целевого продукта (70 мг, выход неочищенного вещества 100%) в виде рыжеватого масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии. LC/MS (ESI) т/е 411,2 [(М+Н)+, рассчит. C23H31N4O3, 411,2].
Часть В: (S)-2-((2-амино-4-метилпентил)окси)-5-(б-метилпиридазин-4-ш)бензонитрш
Получали, как ранее описано в примере 7, часть В, с получением (8)-2-((2-амино-4-метилпентил)окси)-5-(6-метилпиридазин-4-ил)бензонитрила (20,8 мг, 63% в два приема) в виде бесцветного твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,51 (д, J = 2,4 Гц, Ш), 8,40 (д, J = 2,4 Гц, Ш), 8,24 (дд, J = 8,9, 2,5 Гц, Ш), 7,96 (д, J = 2,4 Гц, Ш), 7,44 (д, J = 9,0 Гц, Ш), 4,11 (дд, J = 9,7, 5,1 Гц, Ш), 4,04 (дд, J = 9,6, 6,3 Гц, Ш), 3,17 (т, J = 6,6 Гц, Ш), 2,67 (с, ЗН), 1,84 (пент, J = 6,6 Гц, Ш), 1,38 (ддд, J = 13,5, 8,3, 5,0 Гц, Ш), 1,30 (д.кв, J = 13,9, 7,0, 6,4 Гц, Ш), 0,93 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,89 (д, J = 6,6 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 311,2 [(М+Н)+, рассчит. C18H23N4O, 311,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,46 мин.
Пример ПО
(8)-1-(2-(изоксазол-5-ил)-4-(хинолин-4-ил)фенокси)-4-метилпентан-2-амин
Часть
(S)-mpem-6ymm-(1-(4-бром-2-(изоксазол-5-ил)фенокси)-4-
метилпентан-2-ил)карбамат
Во флакон емкостью 15 мл добавляли (8)-дареда-бутил-(1-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)карбамат (204 мг, 0,939 ммоль), РЬзР (320 мг, 1,220 ммоль) и 4-бром-2-(изоксазол-5-ил)фенол (225 мг, 0,939 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) с получением рыжеватого раствора. При к.т. добавляли DIAD (0,256 мл, 1,314 ммоль). Полученный прозрачный рыжеватый раствор перемешивали при к.т. в течение ночи (18 ч). Раствор концентрировали до плотного масла, которое непосредственно очищали методом хроматографии на силикагеле (до 40% ЕЮАс в гексане) с получением (З)-дареда-бутил-(1-(4-бром-2-(изоксазол-5-ил)фенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамата (319 мг, 77%) в виде белого твердого вещества: ^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 8,31 (с, Ш), 8,09 (д,
J = 2,4 Гц, Ш), 7,46 (дд, J = 9,1, 2,6 Гц, Ш), 6,88 (д, J = 9,0 Гц, 2Н), 4,60 (д, J = 8,9 Гц, Ш), 4,19 (д, J = 7,0 Гц, Ш), 4,02 (кв.д, J = 9,2, 5,2 Гц, 2Н), 1,75 (д.кв, J = 13,6, 6,7 Гц, Ш), 1,46 (д, J = 12,0 Гц, ПН), 0,98 (д, J = 6,6 Гц, 6Н).
Часть В: (8)-трет-бутил-(1-(2-(изоксазол-5-ил)-4-(хинолин-4-ил)фенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамат
Получали, как ранее описано в примере 109, с получением (8)-дареда-бутил-(1-(2-
(изоксазол-5-ил)-4-(хинолин-4-ил)фенокси)-4-метилпентан-2-ил)карбамата.
LC/MS
(ESI) т/е 488,4 [(М+Н)+, рассчит. C29H34N3O4, 488,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,27 мин.
Часть С: (8)-1-(2-(изоксазол-5-ил)-4-(хинолин-4-ил)фенокси)-4-метилпентан-2-
амин
Получали, как ранее описано в примере 7, часть В, с получением (S)-l-(2-(изоксазол-5-ил)-4-(хинолин-4-ил)фенокси)-4-метилпентан-2-амина (12,9 мг, 44% в два
приема): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,97 (д, J = 4,4 Гц, Ш), 8,72 (д, J = 1,8 Гц, Ш), 8,14 (д, J = 8,5 Гц, Ш), 8,02 (д, J = 2,3 Гц, Ш), 7,95 (д, J = 8,5 Гц, Ш), 7,82 (т, J = 7,6 Гц, Ш), 7,70 (дд, J = 8,5, 2,3 Гц, Ш), 7,64 (т, J = 7,6 Гц, Ш), 7,54 (д, J = 4,4 Гц, Ш), 7,45 (д, J = 8,6 Гц, Ш), 7,06 (д, J = 1,9 Гц, Ш), 4,13 (дд, J = 9,4, 4,9 Гц, Ш), 4,05 (дд, J = 9,4, 6,2 Гц, Ш), 3,25 (д.кв, J = 10,4, 5,6 Гц, Ш), 1,85 (дт, J = 13,4, 7,5 Гц, Ш), 1,41 (ддд, J = 13,4, 8,4, 4,7 Гц, Ш), 1,32 (ддд, J = 13,8, 8,7, 5,6 Гц, Ш), 0,93 (дд, J = 9,2, 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 388,1 [(М+Н)+, рассчит. C24H26N3O2, 388,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,59 мин. Пример 111
(8)-4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(трифторметил)фенил)-2-метилникотиновая кислота
Часть А: (3-(метоксикарбонил)-2-метилпиридин-4-ил)бороновая кислота Во флакон добавляли метил-4-хлор-2-метилникотинат (52 мг, 0,280 ммоль), борноватистую кислоту (37,7 мг, 0,420 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино))-2',4',6'-триизопропилбифенил (2,67 мг, 5,60 мкмоль), предкатализатор Xphos (2,204 мг, 2,80 мкмоль) и ацетат калия (82 мг, 0,840 ммоль) в этаноле (2,6 мл) с получением рыжеватой суспензии (дегазировали перед добавлением реагентов). Флакон закрывали крышкой и нагревали при 80°С в течение 1 ч. Методом LC/MS обнаруживали преобразование исходного вещества до нового полярного пика, в отсутствие исходного иона. Смесь использовали непосредственно на следующей стадии.
(S)-4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-
(трифторметил)фенил)-2-метилникотиновая кислота
Во флакон емкостью 20 мл добавляли (3-(метоксикарбонил)-2-метилпиридин-4-ил)бороновую кислоты (48,9 мг, 0,251 ммоль) (реакционный сосуд с предыдущей стадии) и ортофосфат калия (2,2 мл, 1,100 ммоль). После дегазирования в течение 5 мин, добавляли предкатализатор Xphos (4,5 мг, 5,72 мкмоль), (S)-l-(4-6poM-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин (33 мг, 0,084 ммоль) и тетрагидрофуран (2,2 мл). Флакон герметизировали и нагревали при 80°С в течение ночи (в течение 18 ч). Летучие вещества выпускали. Остаток распределяли между ЕЮАс и водой. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН и очищали методом препаративной HPLC с получением (S)-4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(трифторметил)фенил)-2-метилникотиновой кислоты (18,8 мг, 53%): *Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 8,27 (д, J = 5,1 Гц, Ш), 7,88 (с, Ш), 7,83 (д, J = 8,6 Гц, Ш), 7,08 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 6,96 (д, J = 8,6 Гц, Ш), 3,99-3,92 (м, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 1,88-1,72 (м, Ш), 1,60-1,45 (м, 2Н), 1,24 (с, ЗН), 0,89 (д, J = 6,5 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 433,2 [(M+Na)+, рассчит. CiiHisFsNiOsNa, 433,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ С): tR = 2,60 мин.
Пример 112
(8)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-((диметиламино)метил)фенил)пиридин-2-ил)карбамат
Часть А: (8)-метил-(4-(4-((2-Вос-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-((диметшамино)метш)фенш)пиридин-2-ш)карбамат
Во флакон емкостью 2 мл добавляли неочищенный альдегид (полученный, как описано в примере 32, 10,68 мг, 0,022 ммоль) в CH2CI2 (0,5 мл) с получением рыжеватого раствора. Добавляли диметиламин (0,110 мл, 0,220 ммоль) (2,0М в THF, избыток), а затем триацетоксиборгидрид натрия (0,019 г, 0,088 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи (в течение 16 ч). Методом LC/MS обнаруживали полное преобразование до целевого продукта (М+Н = 515,2). Смесь распределяли между водой и ЕЮАс. Слои
разделяли. Органический слой промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Рыжеватый остаток переносили непосредственно в следующую реакцию.
Часть В: (8)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-
((диметшамино)метш)фенш)пиридин-2-ш)карбамат
Получали, как ранее описано в примере 7, часть В, с получением (8)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-((диметиламино)метил)фенил)пиридин-2-ил)карбамата (5,5 мг, 60% в три приема): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,28 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 8,10 (с, Ш), 7,64 (д, J = 6,8 Гц, 2Н), 7,32 (д, J = 5,4 Гц, Ш), 7,12 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 3,83 (с, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 3,51 (с, 2Н), 2,20 (с, 6Н), 1,81 (дт, J = 12,6, 6,4 Гц, Ш), 1,46 (кв.д, J = 14,0, 5,6 Гц, 2Н), 1,19 (с, ЗН), 0,94 (т, J = 6,1 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 415,1 [(М+Н)+, рассчит. C23H35N4O3, 415,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,43 мин.
Пример 113
(8)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2-ил)карбамат
Часть А: ($)-1-(4-бром-2-(метилсулъфонил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин Во флакон емкостью 5 мл добавляли (8)-2-амино-2,4-диметилпентан-1-ол (120 мг, 0,915 ммоль) в тетрагидрофуране (1,2 мл) с получением бесцветного раствора. В атмосфере азота по каплям добавляли дареда-бутоксид калия (1,097 мл, 1,097 ммоль) (1,0М в THF). Спустя 5 мин, одной порцией добавляли 4-бром-1-фтор-2-(метилсульфонил)бензол (243 мг, 0,960 ммоль). Флакон герметизировали и перемешивали смесь при 70°С в течение 18 ч. Смесь распределяли между водой и ЕЮАс.
Слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, сушили и концентрировали до получения красного масла (313 мг, 94%): *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,10 (д, J = 2,6 Гц, Ш), 7,69 (дд, J = 8,8, 2,5 Гц, Ш), 6,94 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 3,90 (кв, J = 8,5 Гц, 2Н), 3,24 (с, ЗН), 1,90-1,75 (м, Ш), 1,52 (дд, J = 5,7, 3,5 Гц, 2Н), 1,28 (с, ЗН), 1,01 (дд, J = 10,6, 6,7 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 363,9 [(М+Н)+, рассчит. C14H23BrN03S, 364,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,64 мин.
Часть В: (8)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-
(метшсулъфонш)фенш)пиридин-2-ш)карбамат
Получали, как ранее описано в примере 109, с получением (8)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2-ил)карбамата (25,6 мг, 75%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,34 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 8,14 (с, Ш), 8,128,03 (м, 2Н), 7,45 (д, J = 8,6 Гц, Ш), 7,38 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 3,97 (с, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 3,42 (с, ЗН), 1,83 (дт, J = 12,2, 6,2 Гц, Ш), 1,49-1,37 (м, 2Н), 1,17 (с, ЗН), 0,94 (дд, J = 8,7, 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 436,0 [(М+Н)+, рассчит. C21H30N3O5S, 436,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,52 мин.
Пример 114
(8)-2,4-диметил-1 -(4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-(метилсульфонил)фенокси)пентан-2-амин
S02Me H2N > I
Получали, как описано в примере 113, с получением (8)-2,4-диметил-1-(4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-(метилсульфонил)фенокси)пентан-2-амина (19 мг, 0,049 ммоль, 83%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,51 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 8,17-8,10 (м, 2Н), 7,59 (с, Ш), 7,52-7,46 (м, Ш), 7,43 (д, J = 9,2 Гц, Ш), 3,97 (с, 2Н), 3,55 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 1,83 (дт, J = 13,0, 6,3 Гц, Ш), 1,50-1,37 (м, 2Н), 1,17 (с, ЗН), 0,94 (дд, J = 8,8, 6,5 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 377,0 [(М+Н)+, рассчит. C20H29N2O3S, 377,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,32 мин.
Пример 115
Получали, как описано в примере 113, с получением (8)-2,4-диметил-1-(2-(метилсульфонил)-4-(хинолин-4-ил)фенокси)пентан-2-амина (12,2 мг, 0,029 ммоль, 58%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,97 (д, J = 4,4 Гц, Ш), 8,14 (д, J = 8,3 Гц, Ш), 7,95-7,87 (м, ЗН), 7,83 (т, J = 7,7 Гц, Ш), 7,65 (т, J = 7,7 Гц, Ш), 7,55-7,47 (м, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 3,49 (с, ЗН), 1,85 (дт, J = 12,9, 6,5 Гц, Ш), 1,53-1,39 (м, 2Н), 1,19 (с, ЗН), 0,97 (дд, J = 8,4, 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 413,0 [(М+Н)+, рассчит. C23H29N2O3S, 413,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,41 мин.
Пример 116
(8)-1-(2-(дифторметил)-4-(6-фторхинолин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-
амин
Частъ А: ($)-1-(2-(дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ш)фенокси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Во флакон емкостью 5 мл при барботировании азотом добавляли (S)-1 -(4-бром-2-(дифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин (16,2 мг, 0,048 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (14,68 мг, 0,058 ммоль) и ацетат калия (14,19 мг, 0,145 ммоль) в диоксане (0,5 мл) с получением бесцветной суспензии. В атмосфере азота добавляли PdCl2(dppf) (1,058 мг, 1,446 мкмоль). Флакон герметизировали и нагревали смесь при 80°С в течение 4 ч. Методом LC/MS обнаруживали, что большая часть исходного вещества израсходовалась, а также несколько пиков. Смесь использовали непосредственно на следующей стадии.
диметилпентан-2-амин
Смесь
(S)-1 -(2-(дифторметил)-4-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-д иоксаборолан-2-
ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина (18,40 мг, 0,048 ммоль), комплекса дихлорида1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) и дихлорметана (2,74 мг, 3,36 мкмоль), Na2C03 (0,096 мл, 0,192 ммоль) и 4-хлор-6-фторхинолин (8,72 мг, 0,048 ммоль) в диоксане (0,5 мл, дегазированный) (флакон с предыдущей стадии) нагревали при 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и сушили (NaiSCU), фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН и очищали методом препаративной HPLC с получением (8)-1-(2-(дифторметил)-4-(6-фторхинолин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина (6,7 мг, 35% в два приема): ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,95 (д, J = 4,5 Гц, Ш), 8,20 (дд, J = 9,2, 5,7 Гц, Ш), 7,74 (ддд, J = 13,0, 8,0, 3,4 Гц, 2Н), 7,68 (д, J = 2,3 Гц, Ш), 7,54 (д, J = 4,4 Гц, Ш), 7,50 (дд, J = 10,3, 2,9 Гц, Ш), 7,44-7,17 (м, 2Н), 3,61 (с, 2Н), 1,82 (д.кв, J = 12,8, 6,4 Гц, Ш), 1,50-1,37 (м, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 0,95 (дд, J = 10,2, 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 403,0 [(М+Н)+, рассчит. C23H26F3N2O, 403,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,78 мин. Пример 117
(8)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-6-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Часть А: 6-бром-2-(дифторметил)-3-фторпиридин
В круглодонную колбу емкостью 100 мл добавляли 6-бром-З-фторпиколинальдегид (459,8 мг, 2,254 ммоль) в CH2CI2 (10 мл) с получением рыжеватого раствора. После охлаждения до -20°С, в атмосфере азота по каплям добавляли DAST
(0,596 мл, 4,51 ммоль). Смесь постепенно нагревали до к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Методом TLC (гексан/ЕЮАс=3/1) обнаруживали полное преобразование до менее полярного пятна. Реакционную смесь медленно гасили добавлением насыщенного NaHCCh и разбавляли эфиром. Слои разделяли. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили и концентрировали до 6-бром-2-(дифторметил)-З-фторпиридина (509 мг, 100%) в виде рыжеватого твердого вещества:
*Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,65 (ддт, J = 8,6, 3,5, 1,0 Гц, Ш), 7,46 (т, J = 8,7 Гц, Ш), 6,73 (т, J = 53,4 Гц, Ш); 19Б-ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) 5 -116,97, -127,89.
($)-1-((6-бром-2-(дифторметил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-
диметилпентан-2-амин
В толстостенный флакон емкостью 5 мл добавляли (8)-2-амино-2,4-диметилпентан-1-ол (140 мг, 1,067 ммоль) в тетрагидрофуране (1,3 мл) с получением бесцветного раствора. В атмосфере азота по каплям добавляли дареда-бутоксид калия (1,280 мл, 1,280 ммоль) (1,0М в THF). Спустя 5 мин, одной порцией добавляли 6-бром-2-(дифторметил)-3-фторпиридин (241 мг, 1,067 ммоль). Флакон герметизировали, и перемешивали смесь при 80°С в течение 18 ч. Смесь распределяли между водой и ЕЮАс. Слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, сушили и концентрировали до рыжеватого
Часть С: ($)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-б-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-2 '-ил)карбамат
масла (338 мг, 94%): *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,54 (дт, J = 9,0, 1,1 Гц, Ш), 7,22 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 6,74 (т, J = 53,9 Гц, Ш), 3,79 (д, J = 1,7 Гц, 2Н), 1,80 (дтд, J = 13,3, 6,7, 1,1 Гц, Ш), 1,54 (с, 2Н), 1,52-1,47 (м, 2Н), 1,25 (с, ЗН), 1,00 (дд, J = 8,3, 6,6 Гц, 6Н); 19Б-ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) 5 -117,98; LC/MS (ESI) т/е 336,9 [(М+Н)+, рассчит. Ci3H2oBrF2N20, 337,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,67 мин.
Во флакон емкостью 2 мл в атмосфере азота добавляли (S)-l-((6-6poM-2-(дифторметил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (28,4 мг, 0,084 ммоль), (2-((метоксикарбонил)-амино)пиридин-4-ил)бороновую кислоту (41,3 мг, 0,211 ммоль) и КагСОз (0,126 мл, 0,253 ммоль) в диоксане (0,6 мл) с получением бесцветной суспензии. В атмосфере азота добавляли комплекс дихлорида 1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) и толуола (3,46 мг, 4,21 мкмоль). Флакон герметизировали и нагревали при 100°С (темп, бани: 110°С) в течение 3 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс и пропускали через слой NaiSCU. Органический раствор концентрировали. Остаток дважды очищали методом препаративной HPLC с получением (8)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-6-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата (12,6 мг, 37%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,50 (с, Ш), 8,36 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 8,17 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 7,78 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 7,67 (дд, J = 5,1, 1,7 Гц, Ш), 7,22 (т, J = 53,6 Гц, Ш), 3,88 (с, 2Н), 3,52 (с, ЗН), 1,86-1,73 (м, Ш), 1,47-1,33 (м, 2Н), 1,13 (с, ЗН), 0,93 (дд, J = 10,0, 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 409,0 (М+Н)+, рассчит. C20H27F2N4O3, 409,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,66 мин.
Пример 118
(S)-1 -((2-(дифторметил)-6-(хинолин-4-ил)пиридин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как описано в примере 117, с получением (S)-1 -((2-(дифторметил)-6-(хинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (10,6 мг, 0,027 ммоль, выход 60% в три приема): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,01 (д, J = 4,4 Гц, Ш), 8,21 (д, J = 8,5 Гц, Ш), 8,13 (д, J = 8,4 Гц, Ш), 7,97 (д, J = 8,7 Гц, Ш), 7,87 (д, J = 8,7 Гц, Ш),
7.82 (т, J = 7,7 Гц, Ш), 7,64 (дд, J = 9,5, 6,0 Гц, 2Н), 7,28 (т, J = 53,6 Гц, Ш), 3,53 (с, 2Н),
1.82 (дт, J = 13,2, 6,6 Гц, Ш), 1,50-1,37 (м, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 0,95 (дд, J = 10,0, 6,7 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 386,0 [(М+Н)+, рассчит. C22H26F2N3O, 386,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,54 мин.
Пример 119
(8)-1-((6-(дифторметил)-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как описано в примере 117, с получением (8)-1-((6-(дифторметил)-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (18,3 мг, 0,051 ммоль, выход 92% в три приема): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,54 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 8,26 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 7,90 (с, Ш), 7,82 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 7,78 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 7,23 (т, J = 53,6 Гц, Ш), 3,89 (с, 2Н), 2,56 (с, ЗН), 1,81 (д.кв, J = 12,8, 6,5 Гц, Ш), 1,50-1,34 (м, 2Н), 1,14 (с, ЗН), 0,92 (дд, J = 10,5, 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 350,0 [(М+Н)+, рассчит. C19H26F2N3O, 350,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,45 мин.
Пример 120
(8)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Часть А: 2-бром-4-(дифторметил)-5-фторпиридин
В круглодонную колбу емкостью 100 мл добавляли 2-бром-5-фторизоникотинальдегид (605 мг, 2,97 ммоль) в CH2CI2 (12 мл) с получением рыжеватого раствора. После охлаждения до -20°С, по каплям в атмосфере азота добавляли DAST (0,705 мл, 5,34 ммоль). Смесь постепенно нагревали до к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Методом TLC (гексан/ЕЮАс=3/1) обнаруживали полное преобразование до менее полярного пятна. Реакционную смесь медленно гасили добавлением насыщенного раствора NaHCCb и разбавляли эфиром. Слои разделяли. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили и концентрировали с получением 2-бром-4-(дифторметил)-5-фторпиридина (639 мг, 95%) в виде рыжеватого масла: ^-ЯМР
(400 МГц, хлороформ-d) 5 8,39 (кв, J = 1,2 Гц, Ш), 7,77-7,68 (м, Ш), 6,86 (т, J = 54,0 Гц, Ш); 19Б-ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) 5 -117,92, -135,51.
($)-1-((6-бром-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-
диметилпентан-2-амин
В толстостенный флакон емкостью 20 мл добавляли (8)-2-амино-2,4-диметилпентан-1-ол (146 мг, 1,113 ммоль) и 2-бром-4-(дифторметил)-5-фторпиридин (251 мг, 1,113 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) с получением рыжеватого раствора. В атмосфере азота по каплям добавляли дареда-бутоксид калия (1,335 мл, 1,335 ммоль) (1,0М в THF). После 5 мин перемешивания при к.т., флакон герметизировали, и перемешивали смесь при 80°С в течение 18 ч. Смесь распределяли между водой и ЕЮАс. Слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, сушили и концентрировали до рыжеватого
масла (361 мг, 96%): *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,13 (с, Ш), 7,62 (с, Ш), 6,85 (т, J = 54,4 Гц, Ш), 3,87 (с, 2Н), 1,80 (дтд, J = 13,2, 6,7, 1,0 Гц, Ш), 1,61-1,50 (м, 2Н), 1,501,47 (м, 2Н), 1,24 (с, ЗН), 1,00 (дд, J = 7,4, 6,7 Гц, 6Н); 19F-ЈMP (376 МГц, хлороформ-d) 5 -119,58; LC/MS (ESI) т/е 336,9 [(М+Н)+, рассчит. CisHioBrFiNiO, 337,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,79 мин.
Часть С: ($)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-2 '-ил)карбамат
Получали, как описано в примере 117, с получением (8)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата (2,5 мг, 0,006 ммоль, выход 6% в три приема): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,71 (с, Ш), 8,53 (с, Ш), 8,36 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 8,08 (с, Ш), 7,71 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 7,48 (т, J = 53,9 Гц, Ш), 4,12 (с, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 1,82 (дт, J = 12,9, 6,4 Гц, Ш), 1,53 (дд, J = 14,2, 5,3 Гц, Ш), 1,46 (дд, J = 14,2, 5,8 Гц, Ш), 1,22 (с, ЗН), 0,95 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,91 (д, J = 6,6 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 408,9 (М+Н)+, рассчит. C20H27F2N4O3, 409,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,66 мин.
Пример 121
Получали, как описано в примере 117, с получением (S)-1 -((4-(дифторметил)-6-(хинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (11,7 мг, 0,030 ммоль,
выход 69% в три приема): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,00 (д, J = 4,4 Гц, Ш), 8,78 (с, Ш), 8,18 (д, J = 8,5 Гц, Ш), 8,13 (д, J = 8,5 Гц, Ш), 7,88 (с, Ш), 7,82 (т, J = 7,6 Гц, Ш), 7,69-7,60 (м, 2Н), 7,39 (т, J = 53,8 Гц, Ш), 4,06 (с, 2Н), 1,84 (дт, J = 12,9, 6,3 Гц, Ш), 1,511,37 (м, 2Н), 1,17 (с, ЗН), 0,96 (дд, J = 11,7, 6,7 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 386,0 [(М+Н)+, рассчит. C22H26F2N3O, 386,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,58
мин.
Пример 122
(8)-1-((4-(дифторметил)-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-
диметилпентан-2-амин
Получали, как описано в примере 117, с получением (8)-1-((4-(дифторметил)-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (13,6 мг, 0,039 ммоль, выход 74% в три приема): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,68 (с, Ш), 8,54 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 8,19 (с, Ш), 7,94 (с, Ш), 7,84 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 7,39 (т, J = 53,9 Гц, Ш), 4,06 (с, 2Н), 2,56 (с, ЗН), 1,81 (дт, J = 12,8, 6,4 Гц, Ш), 1,45 (кв.д, J = 14,2, 5,7 Гц, 2Н), 1,18 (с, ЗН), 0,94 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,91 (д, J = 6,6 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 350,0 [(М+Н)+, рассчит. C19H26F2N3O, 350,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,46 мин.
Пример 123
(8)-1-((2',6-бис(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
Часть А: (2-(дифторметил)пиридин-4-ил)бороновая кислота Во флакон емкостью 20 мл добавляли 4-хлор-2-(дифторметил)пиридина гидрохлорид (180 мг, 0,900 ммоль), борноватистую кислоту (121 мг, 1,350 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино))-2',4',6'-триизопропилбифенил (8,58 мг, 0,018 ммоль), предкатализатор Xphos (7,08 мг, 9,00 мкмоль) и ацетат калия (265 мг, 2,70 ммоль) в этаноле (8,5 мл) с получением рыжеватой суспензии (дегазировали перед добавлением реагентов). Флакон закрывали крышкой и нагревали при 80°С в течение 1,5 ч. Методом LC/MS обнаруживали расходование исходного вещества и формирование нового пятна: (2-(дифторметил)пиридин-4-ил)бороновой кислоты. Смесь делил на части и непосредственно использовали на следующей стадии в различных реакциях.
Часть В: (8)-1-((2',6-бис(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Во флакон емкостью 5 мл добавляли (2-(дифторметил)пиридин-4-ил)бороновой кислоты (25,9 мг, 0,15 ммоль) и ортофосфат калия (1 мл, 0,500 ммоль). После дегазирования в течение 5 мин, добавляли предкатализатор Xphos (4 мг, 5,08 мкмоль) и (S)-1 -((6-бром-2-(дифторметил)пиридин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (26,5 мг, 0,079 ммоль) и тетрагидрофуран (1 мл). Флакон герметизировали и нагревали при 80°С в течение ночи (в течение 18 ч). Летучие вещества выпускали. Остаток распределяли между ЕЮАс и водой. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН и очищали методом препаративной HPLC с получением (S)-1-((2',6-бис(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина
(29,8 мг, 98%) в виде бесцветного твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,79 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 8,40 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 8,32 (с, Ш), 8,21 (д, J = 5,1 Гц, Ш), 7,82 (д, J = 8,9 Гц, Ш), 7,31 (т, J = 53,5 Гц, Ш), 7,04 (т, J = 54,9 Гц, Ш), 3,96 (с, 2Н), 3,46 (с, 2Н), 1,80 (д.пент, J = 12,5, 6,7, 6,3 Гц, Ш), 1,45 (кв.д, J = 14,1, 5,6 Гц, 2Н), 1,17 (с, ЗН), 0,92 (дд, J = 13,6, 6,6 Гц, 6Н); 19F-ЈMP (376 МГц, DMSO-d6) 5 -115,43 (д, J = 55,2 Гц),
117,78-119,55 (м); LC/MS (ESI) m/e 386,0 [(M+H)+, рассчит. C19H24F4N3O, 386,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,85 мин. Пример 124
(8)-1-((2',4-бис(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амин
Получали, как описано в примере 123, с получением (S)-l-((2',4-бис(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (25,9 мг, 0,067 ммоль, выход 77%) в виде бесцветного твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,79 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 8,71 (с, Ш), 8,36 (с, Ш), 8,32 (с, Ш), 8,25 (д, J = 5,1 Гц, Ш), 7,35 (т, J = 53,9 Гц, Ш), 7,04 (т, J = 54,9 Гц, Ш), 4,03 (с, 2Н), 1,81 (дт, J = 12,8, 6,4 Гц, Ш), 1,48-1,33 (м, 2Н), 1,14 (с, ЗН), 0,93 (дд, J = 12,3, 6,6 Гц, 6Н); 19F-*MP (376 МГц, DMSO-de) 5 -115,44 (д, J = 54,7 Гц), -116,34-119,67 (м); LC/MS (ESI) т/е 386,0 [(М+Н)+, рассчит. C19H24F4N3O, 386,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,83 мин.
Пример 125
(8)-1-((2'-(дифторметил)-4-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Часть А: (8)-трет-бутил-(1-((2'-(дифторметил)-4-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Получали, как описано в примере 123, с получением (8)-дареда-бутил-(1-((2'-(дифторметил)-4-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамата (38,5 мг, 0,086 ммоль, выход 80%) в виде бесцветного твердого вещества. ^-ЯМР (400
МГц, хлороформ-d) 5 8,71 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 8,31 (с, Ш), 8,18 (д, J = 1,7 Гц, Ш), 7,98 (дд, J = 5,2, 1,7 Гц, Ш), 7,66 (с, Ш), 6,72 (т, J = 55,5 Гц, Ш), 4,63 (с, Ш), 4,32 (д, J = 8,7 Гц, Ш), 4,14 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 2,36 (с, ЗН), 1,96-1,77 (м, 2Н), 1,65-1,54 (м, Ш), 1,44 (с, ЗН), 1,42 (с, 9Н), 1,01 (дд, J = 6,6, 3,5 Гц, 6Н); 19F-ЈMP (376 МГц, хлороформ-d) 5-115,81; LC/MS (ESI) т/е 450,1 [(М+Н)+, рассчит. C24H34F2N3O3, 450,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,31 мин.
Часть В: (S)-l-((2 '-(дифторметил)-4-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 7, часть В (34,9 мг, 100%): ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,76 (д, J = 5,1 Гц, Ш), 8,42 (с, Ш), 8,31 (с, Ш), 8,22-8,15 (м, Ш), 8,12 (с, Ш), 7,03 (т, J = 55,0 Гц, Ш), 4,13-4,00 (м, 2Н), 2,36 (с, ЗН), 1,83 (д.пент, J = 12,7, 6,5 Гц, Ш), 1,60 (дд, J = 14,1, 5,5 Гц, Ш), 1,52 (дд, J = 14,1, 5,6 Гц, Ш), 1,27 (с, ЗН), 0,95 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,92 (д, J = 6,6 Гц, ЗН); 19F-ЈMP (376 МГц, DMSO-d6) 5 -115,37 (д, J = 54,8 Гц); LC/MS (ESI) т/е 350,0 [(М+Н)+, рассчит. C19H26F2N3O, 350,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,80 мин.
Пример 126
(8)-1-(2-циклопропил-4-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)фенокси)-2,4-
диметилпентан-2-амин
Вое
Часть А: (8)-трет-бутил-(1-(2-циклопропил-4-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Получали, как описано в примере 123, с получением (8)-дареда-бутил-(1-(2-циклопропил-4-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2
ил)карбамата (31,4 мг, 0,066 ммоль, выход 79%) в виде бесцветного твердого вещества.
*Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,65 (д, J = 5,1 Гц, Ш), 7,79 (д, J = 1,7 Гц, Ш), 7,56 (дд, J = 5,2, 1,8 Гц, Ш), 7,47 (дд, J = 8,4, 2,4 Гц, Ш), 7,23 (д, J = 2,3 Гц, Ш), 6,97 (д, J = 8,4 Гц, Ш), 6,71 (т, J = 55,5 Гц, Ш), 4,73 (с, Ш), 4,21 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 4,05 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 2,19 (тт, J = 8,6, 5,4 Гц, Ш), 1,87 (ддт, J = 13,1, 11,4, 6,8 Гц, 2Н), 1,72-1,62 (м, Ш), 1,47 (с, ЗН), 1,43 (с, 9Н), 1,01 (дт, J = 5,5, 2,7 Гц, 8Н), 0,74 (тд, J = 5,7, 4,0 Гц, 2Н); 19F-ЈMP (376 МГц, хлороформ-d) 5 -115,77; LC/MS (ESI) т/е 475,0 [(М+Н)+, рассчит. C27H37F2N2O3, 475,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,48 мин.
Часть В: (8)-1-(2-циклопропил-4-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)фенокси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 7, часть В (25,8 мг, 100%) в виде бесцветного твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,66 (д, J = 5,3 Гц, Ш),
7,94 (с, Ш), 7,86 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 7,66 (дд, J = 8,6, 2,3 Гц, Ш), 7,32 (д, J = 2,4 Гц, Ш), 7,11-6,84 (м, 2Н), 3,90-3,79 (м, 2Н), 2,26 (тд, J = 8,5, 4,2 Гц, Ш), 1,82 (гепт, J = 6,4 Гц, Ш), 1,50 (кв.д, J = 14,1, 5,6 Гц, 2Н), 1,21 (с, ЗН), 0,98-0,88 (м, 8Н), 0,86-0,73 (м, 2Н); 19F-ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) 5 -115,05 (д, J = 54,9 Гц); LC/MS (ESI) т/е 375,0 [(М+Н)+, рассчит. C22H29F2N2O, 375,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,97
мин.
Пример 127
(S)-1 -((2-(дифторметил)-6-(6-фторхинолин-4-ил)пиридин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Часть A: (S)-l-((2-(дифторметил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ш)пиридин-3-ш)окси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Во флакон емкостью 5 мл при барботировании азотом добавляли (S)-l-((6-6poM-2-(дифторметил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (79,5 мг, 0,236 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (71,8 мг, 0,283 ммоль) и ацетат калия (69,4 мг, 0,707 ммоль) в диоксане (2,4 мл) с получением бесцветной суспензии. В атмосфере азота добавляли PdCl2(dppf) (5,18 мг, 7,07 мкмоль). Флакон герметизировали, и нагревали смесь при 80°С в течение 20 ч. Методом LC/MS обнаруживали полное преобразование с получением нового пика. Смесь делили на части и использовали непосредственно на следующей стадии. Время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,52 мин.
Часть В: (8)-1-((2-(дифторметил)-6-(6-фторхинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 116, с получением (S)-l-((2-(дифторметил)-6-(6-фторхинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (5,3 мг, 16% в два приема) в виде бесцветного твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,97 (д, J=4,5 Гц, Ш), 8,19 (дд, J=9,3, 5,5 Гц, Ш), 7,85 (дд, J=10,4, 2,9 Гц, Ш), 7,73 (д, J=8,5 Гц, Ш), 7,59-7,43 (м, ЗН), 7,09-6,72 (т, J=54,0 Гц, Ш), 4,01-3,84 (м, 2Н), 1,91-1,78 (м, Ш), 1,61-1,49 (м, 2Н), 1,31 (с, ЗН), 1,03 (каж. т, J=7,0 Гц, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 404,0 [(М+Н)+, рассчит. C22H25F3N3O, 404,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,81 мин.
Пример 128
(S)-1 -((2-(дифторметил)-6-(7-фторхинолин-4-ил)пиридин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин F
Получали, как ранее описано в примере 116, с получением (S)-l-((2-(дифторметил)-6-(7-фторхинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (11,1 мг, 35% в два приема) в виде бесцветного твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,98 (д, J=4,5 Гц, Ш), 8,21 (дд, J=9,3, 6,0 Гц, Ш), 7,81 (дд, J=9,9, 2,6 Гц, Ш), 7,72 (д, J=8,5 Гц, Ш), 7,50 (д, J=8,8 Гц, Ш), 7,45 (д, J=4,5 Гц, Ш), 7,35 (ддд, J=9,3, 8,0, 2,8 Гц, Ш), 6,98 (т, J=55,0 Гц, Ш), 3,98 (с, 2Н), 1,85 (тт, J=12,7, 6,4 Гц, Ш), 1,68-1,56 (м, 2Н), 1,36 (с, ЗН), 1,03 (д, J=6,8 Гц, ЗН), 1,01 (д, J=6,8 Гц, ЗН), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 404,0 [(М+Н)+, рассчит. C22H25F3N3O, 404,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,68 мин.
Пример 129
(8)-1-((2-(дифторметил)-6-(5,7-дифторхинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 16, с получением (S)-l-((2-(д ифторметил)-6-(5,7-д ифторхинолин-4-ил)пиридин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (25,9 мг, 75% в два приема) в виде бесцветного твердого вещества. ^-ЯМР (600 МГц, DMSO-de) 5 9,13-9,02 (м, Ш), 7,93-7,73 (м, ЗН), 7,56 (дт, J = 23,8, 6,1 Гц, 2Н), 7,387,09 (м, Ш), 3,95 (д, J = 22,2 Гц, 2Н), 1,84 (дт, J = 18,4, 6,3 Гц, Ш), 1,45 (дтд, J = 23,9, 14,0, 11,7, 5,4 Гц, 2Н), 1,27-1,14 (м, ЗН), 0,96 (ддд, J = 23,9, 13,5, 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 421,9 [(М+Н)+, рассчит. C22H24F4N3O, 422,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,82 мин.
Пример 130
(8)-1-((4-(дифторметил)-6-(5,7-дифторхинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин F
Часть A: 5,7-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин Получали, как ранее описано в примере 127. Получали 5,7-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин, который делили на части и использовали непосредственно на следующей стадии. Время удерживания согласно LC/MS (способ А): tR = 1,93 мин.
Часть В: (8)-1-((4-(дифторметил)-6-(5,7-дифторхинолин-4-ил)пиридин-3-ш)окси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 16, с получением (S)-l-((4-(д ифторметил)-6-(5,7-д ифторхинолин-4-ил)пиридин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (14,7 мг, 49% в два приема) в виде бесцветного твердого вещества. ^-ЯМР (600 МГц, DMSO-de) 5 9,04 (д, J = 4,7 Гц, Ш), 8,62 (д, J = 5,7 Гц, Ш), 7,80 (д, J = 9,6 Гц, Ш), 7,75 (д, J = 6,5 Гц, Ш), 7,56 (кв.д, J = 8,5, 7,9, 4,9 Гц, 2Н), 7,36 (т, J = 53,9 Гц, Ш), 4,01 (с, 2Н), 1,82 (кв, J = 6,5 Гц, Ш), 1,43 (кв.д, J = 14,0, 5,9 Гц, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 0,94 (дд, J = 14,6, 6,7 Гц, 6Н); 19F-ЈMP (376 МГц, DMSO-d6) 5 -102,43 (д, J = 9,6 Гц), -107,91 (д, J = 9,0 Гц), -116,03-119,87 (м); LC/MS (ESI) т/е 422,0 [(М+Н)+, рассчит. C22H24F4N3O, 422,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,88 мин.
Пример 131
(S)-1 -((4-(дифторметил)-6-(7-фторхинолин-4-ил)пиридин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Часть А: 7-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин Получали, как ранее описано в примере 127. Получали 7-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин, который делили на части и использовали непосредственно на следующей стадии, время удерживания согласно LC/MS (способ А): tR = 1,19 мин.
Часть В: (8)-1-((4-(дифторметил)-6-(7-фторхинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 16, с получением (S)-l-((4-(дифторметил)-6-(7-фторхинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (11,1 мг, 39% в два приема) в виде бесцветного твердого вещества. ^-ЯМР (600 МГц, DMSO-de) 5 9,02 (д, J = 4,3 Гц, Ш), 8,77 (с, Ш), 8,30 (ддд, J = 9,0, 6,3, 2,4 Гц, Ш), 7,90 (с, Ш), 7,86 (дд, J = 10,2, 2,7 Гц, Ш), 7,67 (д, J = 4,3 Гц, Ш), 7,58 (тд, J = 8,8, 2,7 Гц, Ш), 7,37 (т, J = 53,9 Гц, Ш), 4,05 (с, 2Н), 1,83 (пент, J = 6,5 Гц, Ш), 1,43 (кв.д, J = 14,0, 5,4 Гц, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 0,95 (ддд, J = 13,9, 6,8, 2,1 Гц, 6Н); 19F-ЈMP (376 МГц, DMSO-d6) 5 -110,25, -115,90-119,14 (м); LC/MS (ESI) т/е 404,0 [(М+Н)+, рассчит. C22H25F3N3O, 404,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,78 мин.
Пример 132
Часть A: (S)-l-((4-(дифторметил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ш)пиридин-3-ш)окси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Часть В: (8)-1-((4-(дифторметил)-б-(б-фторхинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Во флакон емкостью 5 мл при барботировании азотом добавляли (S)-l-((6-6poM-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (82,5 мг, 0,245 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (74,6 мг, 0,294 ммоль) и ацетат калия (72,0 мг, 0,734 ммоль) в диоксане (2,4 мл) с получением бесцветной суспензии. В атмосфере азота добавляли PdCl2(dppf) (5,37 мг, 7,34 мкмоль). Флакон герметизировали, и нагревали смесь при 80°С в течение 20 ч. Методом LC/MS обнаруживали главным образом исходное вещество (темноОкрасная смесь). Температуру повышали до 100°С. Спустя 4 ч, Методом LC/MS обнаруживали немного лучшее преобразование. Реакцию продолжали еще в течение 16 ч при 100°С. Методом LC/MS обнаруживали лучшее преобразование, но некоторое количество исходного вещества все еще оставалось. Температуру повышали до 110°С, и продолжали реакцию в течение 5 ч. Методом LC/MS обнаруживали лишь небольшое остаточное количество исходного вещества. Реакцию продолжали при 110°С еще в течение 5 ч. После охлаждения, реакционную смесь делили на части и использовали непосредственно на следующей стадии.
Получали, как ранее описано в примере 116, с получением (S)-l-((4-(дифторметил)-6-(6-фторхинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (1,6 мг, 5% в два приема) в виде бесцветного твердого вещества. ^-ЯМР (600 МГц, DMSO-de) 5 8,99 (д, J = 4,4 Гц, Ш), 8,80 (с, Ш), 8,20 (дд, J = 9,3, 5,6 Гц, Ш), 8,01 (дд, J = 11,0, 2,9 Гц, Ш), 7,94 (с, Ш), 7,79-7,70 (м, 2Н), 7,40 (т, J = 53,9 Гц, Ш), 4,09 (с, 2Н), 1,84 (дт, J = 12,8, 6,5 Гц, Ш), 1,46 (кв.д, J = 14,0, 5,6 Гц, 2Н), 1,19 (с, ЗН), 0,97 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,94 (д, J = 6,6 Гц, ЗН); 19F-ЈMP (376 МГц, DMSO-d6) 5 -112,45, -118,42 (дд, J = 134,0, 57,0 Гц); LC/MS (ESI) т/е 404,0 [(М+Н)+, рассчит. C22H25F3N3O, 404,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,79 мин.
Пример 133
((S)-1 -((4-(д ифторметил)-6-(6-(трифтор метил )хинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 132, с получением ((S)-l-((4-(дифторметил)-6-(6-(трифторметил)хинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (2,1 мг, 6% в два приема) в виде бесцветного твердого вещества. *Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-de) 5 9,17 (д, J = 4,4 Гц, Ш), 8,85 (с, Ш), 8,75 (с, Ш), 8,34 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 8,08 (дд, J = 8,8, 2,1 Гц, Ш), 8,02 (с, Ш), 7,88 (д, J = 4,3 Гц, Ш), 7,43 (т, J = 53,9 Гц, Ш), 4,13 (д, J = 3,0 Гц, 2Н), 1,84 (пент, J = 6,2 Гц, Ш), 1,57-1,41 (м, 2Н), 1,21 (с, ЗН), 0,97 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,94 (д, J = 6,5 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 454,0 [(М+Н)+, рассчит. C23H25F5N3O, 454,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,02 мин.
Пример 134
(S)-1 -((4-(дифторметил)-6-(6-(трифторметокси)хинолин-4-ил)пиридин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 132, с получением (S)-l-((4-(дифторметил)-6-(6-(трифторметокси)хинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (1,5 мг, 4% в два приема) в виде бесцветного твердого вещества. *Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-de) 5 9,07 (д, J = 4,4 Гц, Ш), 8,80 (с, Ш), 8,29 (с, Ш), 8,27 (д, J = 9,2 Гц, Ш), 7,97 (с, Ш), 7,83 (дд, J = 8,7, 3,2 Гц, 2Н), 7,38 (т, J = 53,9 Гц, Ш), 4,06 (с, 2Н), 1,84 (дт, J = 12,7, 6,3 Гц, Ш), 1,42 (кв.д, J = 14,0, 5,6 Гц, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 0,96 (д, J = 6,5 Гц, ЗН), 0,94 (д, J = 6,6 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 470,0 [(М+Н)+, рассчит. C23H25F5N3O2, 470,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,00 мин.
Пример 135
(S)-1 -((2-хлор-6-(5,7-д ифторхинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин F
H2N * I
Часть A: ($)-трет-бутил-(1-((2-хлор-6-(5,7-дифторхинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Получали, как ранее описано в примере 66. С использованием промежуточных продуктов, описанных в примере 66 и примере 130, получали (8)-дареда-бутил-(1-((2-хлор-6-(5,7-д ифторхинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат (12,1 мг, 34%) в виде бесцветного твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,97 (д, J = 4,4 Гц, Ш), 7,68 (ддд, J = 9,5, 2,6, 1,5 Гц, Ш), 7,42-7,32 (м, ЗН), 7,05 (ддд, J = 11,5, 8,8, 2,6 Гц, Ш), 4,64 (с, Ш), 4,37 (д, J = 8,9 Гц, Ш), 4,18 (д, J = 8,9 Гц, Ш), 1,96 (дд, J = 13,9, 6,4 Гц, Ш), 1,87 (ддд, J = 13,1, 6,5, 4,9 Гц, Ш), 1,58 (дд, J = 13,9, 4,9 Гц, Ш), 1,47 (с, ЗН), 1,42 (с, 9Н), 1,04 (с, ЗН), 1,02 (с, 3H);19F-ЈMP (376 МГц, хлороформ-d) 5-102,47, -107,56; LC/MS (ESI) т/е 506,0 [(М+Н)+, рассчит. C26H31CIF2N3O3, 506,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,36 мин.
Часть В: (S)-l-((2-хлор-6-(5', 7-дифторхинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 7, часть В, с получением (8)-1-((2-хлор-6-(5,7-дифторхинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (10,6 мг, 100%) в виде бесцветного твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 8,97 (д, J=4,3 Гц, Ш), 7,77-7,62 (м, Ш), 7,40 (д, J=4,3 Гц, Ш), 7,38-7,34 (м, Ш), 7,33-7,28 (м, Ш), 7,05 (ддд, J=ll,6, 8,8, 2,6 Гц, Ш), 3,93-3,84 (м, 2Н), 1,92-1,73 (м, Ш), 1,66-1,50 (м, 2Н), 1,32 (с, ЗН), 1,04 (д, J=6,8 Гц, ЗН), 1,02 (д, J=6,5 Гц, ЗН), два способных к обмену протона не наблюдались; 19Б-ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) 5 -101,38-103,03 (м), -105,03-107,99 (м); LC/MS (ESI) т/е 405,9 [(М+Н)+, рассчит. C21H23CIF2N3O, 406,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,84 мин.
Пример 136
(S)-1 -((2 -хлор-6-(7-фторхинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амин
Часть А: (S)-mpem-6ymm-(1-((2-хлор-6-(7-фторхинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Получали, как ранее описано в примере 66. С использованием промежуточных продуктов, описанных в примере 66 и примере 131, получали (8)-дареда-бутил-(1-((2
хлор-6-(7-фторхинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат (12,4 мг, 36%) в виде бесцветного твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,98 (д, J = 4,5 Гц, Ш), 8,24 (дд, J = 9,4, 6,1 Гц, Ш), 7,81 (дд, J = 9,9, 2,6 Гц, Ш), 7,53 (д, J = 8,2 Гц, Ш), 7,49-7,43 (м, 2Н), 7,37 (ддд, J = 9,3, 8,0, 2,7 Гц, Ш), 4,64 (с, Ш), 4,41 (д, J = 9,0 Гц, Ш), 4,21 (д, J = 9,0 Гц, Ш), 2,01-1,82 (м, 2Н), 1,58 (дд, J = 13,9, 5,0 Гц, Ш), 1,48 (с, ЗН), 1,42 (с, 9Н), 1,05 (с, ЗН), 1,03 (с, 3H);19F-ЈMP (376 МГц, хлороформ-d) 5 -109,85; LC/MS (ESI) т/е 488,0 [(М+Н)+, рассчит. C26H32CIFN3O3, 488,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,28 мин.
Часть В: (S)-l-((2-хлор-6-(7-фторхинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 7, часть В, с получением (8)-1-((2-хлор-6-(7-фторхинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (11,1 мг, 100%) в виде бесцветного твердого вещества. ^-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 9,01 (д, J = 4,4 Гц, Ш), 8,32 (дд, J = 9,4, 6,1 Гц, Ш), 7,88-7,77 (м, ЗН), 7,63 (д, J = 4,2 Гц, Ш), 7,60 (тд, J = 8,8, 2,7 Гц, Ш), 3,98-3,89 (м, 2Н), 1,85 (д.кв, J = 12,8, 6,4 Гц, Ш), 1,50-1,40 (м, 2Н), 1,18 (с, ЗН), 0,95 (дд, J = 7,5, 5,4 Гц, 6Н); 19F-ЈMP (376 МГц, DMSO-d6) 5 -110,18; LC/MS (ESI) m/e 388,0 [(M+H)+, рассчит. C21H24CIFN3O, 388,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,76 мин.
Пример 137
(S)-1 -((6-(7-фторхинолин-4-ил)-2-метилпиридин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-
2-амин
(S)-2,4-диметил-1-((2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
Часть А: (8)-1-((6-бром-2-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин В толстостенный флакон емкостью 20 мл добавляли (8)-2-амино-2,4-диметилпентан-1-ол (214,8 мг, 1,637 ммоль) в тетрагидрофуране (2,2 мл) с получением бесцветного раствора. В атмосфере азота по каплям добавляли дареда-бутоксид калия (2,128 мл, 2,128 ммоль) (1,0М в THF). Спустя 5 мин, одной порцией добавляли 6-бром-З-фтор-2-метилпиридин (311 мг, 1,637 ммоль). Флакон герметизировали, и перемешивали смесь при 80°С в течение 20 ч. Смесь распределяли между водой и ЕЮАс. Слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, сушили и концентрировали до рыжеватого масла. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (до 10% МеОН (2н NH?) в CH2CI2) с получением (8)-1-((6-бром-2-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (220 мг, 45% с одной неизвестной примесью, по-видимому, замещение по Вг). LC/MS (ESI) т/е 283,9 [(M-NH2)+, рассчит. Ci3Hi9BrNO, 284,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,70 мин (примесь: 1,81 мин).
диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)окси)пентан-2-амин
Во флакон емкостью 5 мл при барботировании азотом добавляли (S)-l-((6-6poM-2-метилпир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (89,5 мг, 0,267 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (81 мг, 0,321 ммоль) и ацетат калия (79 мг, 0,802 ммоль) в диоксане (2,8 мл) с получением бесцветной суспензии. В атмосфере азота добавляли PdCl2(dppf) (5,87 мг, 8,02 мкмоль). Флакон герметизировали, и нагревали смесь при 80°С в течение 18 ч. Методом LC/MS обнаруживали наличие значительного количества исходного вещества. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч. Методом LC/MS обнаруживали расходование большей части исходного вещества (побочный продукт из предыдущей реакции оставался). Смесь делили на части и использовали непосредственно на следующей стадии.
Часть С: (8)-1-((6-(7-фторхинолин-4-ил)-2-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 132, с получением (S)-l-((6-(7-фторхинолин-4-ил)-2-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (1,0 мг, 3%) в виде бесцветного твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,99 (д, J = 4,5 Гц, Ш), 8,37 (дд, J = 9,3, 6,4 Гц, Ш), 7,84 (дд, J = 10,4, 2,7 Гц, Ш), 7,65 (д, J = 8,4 Гц, Ш), 7,62-7,54 (м, ЗН), 3,98 (с, 2Н), 2,57 (с, ЗН), 1,90-1,80 (м, Ш), 1,61 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 1,53 (дд, J = 14,0, 5,5 Гц, Ш), 1,30 (с, ЗН), 0,98 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,96 (д, J = 6,7 Гц, ЗН). LC/MS (ESI) т/е 368,2 [(М+Н)+, рассчит. C22H27FN3O, 368,2]
Пример 138
(S)-1 -((6-(6-фторхинолин-4-ил)-2-метилпир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-
2-амин
Получали, как ранее описано в примере 132, используя промежуточный продукт из примера 137, с получением (8)-1-((6-(6-фторхинолин-4-ил)-2-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (1,5 мг, 3%, 64% чистота согласно аналитической HPLC): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,96 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,17 (дд, J=9,4, 5,7 Гц, Ш), 8,07 (дд, J=10,8, 2,8 Гц, Ш), 7,78-7,51 (м, 5Н), 6,70 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, Ш), 3,93-3,77 (м, 2Н), 2,55 (с, ЗН), 1,87-1,72 (м, Ш), 1,58-1,30 (м, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 1,00-0,83 (м, 6Н) LC/MS (ESI) т/е 368,2 [(М+Н)+, рассчит. C22H27FN3O, 368,2].
Пример 139
(S)-1 -((2-(дифторметил)-6-(2-метилпиримидин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 127, с использованием промежуточного продукта из примера 127 и 4-бром-2-метилпиримидина, с получением (S)-l-((2-(дифторметил)-6-(2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (15,9 мг, 45%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,82 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 8,57 (д, J = 8,9 Гц, Ш), 8,07 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 7,83 (д, J = 8,9 Гц, Ш), 7,26 (т, J = 53,6 Гц, Ш), 3,92 (с, 2Н), 2,71 (с, ЗН), 1,81 (дд, J = 12,9, 6,6 Гц, Ш), 1,47-1,36 (м, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 0,93 (дд, J = 11,0, 6,8 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 373,1 [(M+Na)+, рассчит. Ci8H24F2N4NaO, 373,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,73 мин.
Пример 140
(S)-1 -((2-(дифторметил)-6-(6-метилпиримидин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 127, с использованием промежуточного продукта из примера 127 и 4-бром-6-метилпиримидина, с получением (S)-l-((2-(дифторметил)-6-(6-метилпиримидин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (3,5 мг, 6,8%): *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 9,11 (д, J=l,3 Гц, Ш), 8,58 (д, J=8,8 Гц, Ш), 8,21 (с, Ш), 7,43 (д, J=8,8 Гц, Ш), 7,10-6,72 (т, J=53,0 Гц, Ш), 3,96 (с, 2Н), 2,63 (с, ЗН), 1,88-1,75 (м, Ш), 1,66-1,52 (м, 2Н), 1,26 (с, ЗН), 1,01 (д, J=6,5 Гц, ЗН), 0,98 (д, J=6,8 Гц, ЗН), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 334,1 [(M-NFh)"1", рассчит. C18H22F2N3O, 334,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,78 мин.
Пример 141
(8)-1-((4-(дифторметил)-2'-этил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-
Получали, как ранее описано в примере 117, с использованием промежуточного продукта из примера 120 и (2-этилпиридин-4-ил)бороновой кислоты, с получением (S)-1-((4-(дифторметил)-2'-этил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина
(8,0 мг, 39%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,67 (с, Ш), 8,57 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 8,20 (с, Ш), 7,93 (с, Ш), 7,85 (дд, J = 5,2, 1,6 Гц, Ш), 7,34 (т, J = 53,9 Гц, Ш), 4,01 (с, 2Н), 2,84 (кв, J = 7,6 Гц, 2Н), 1,80 (д.кв, J = 12,5, 6,2 Гц, Ш), 1,47-1,35 (м, 2Н), 1,28 (т, J = 7,6 Гц, ЗН), 1,14 (с, ЗН), 0,93 (дд, J = 12,6, 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 364,2 [(М+Н)+, рассчит. C20H28F2N3O, 364,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,54
мин.
Пример 142
(8)-1-((2'-хлор-4-(дифторметил)-3'-фтор-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 117, с использованием промежуточного продукта из примера 120 и (2-хлор-3-фтор-пиридин-4-ил)бороновой кислоты, с получением (8)-1-((2'-хлор-4-(дифторметил)-3'-фтор-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (10,8 мг, 13%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,76 (с, Ш), 8,38 (д, J = 5,0 Гц, Ш), 8,05 (с, Ш), 7,97 (т, J = 5,3 Гц, Ш), 7,37 (т, J = 53,9 Гц, Ш), 4,03 (с, 2Н), 1,81 (дт, J = 12,8, 6,4 Гц, Ш), 1,45-1,35 (м, 2Н), 1,14 (с, ЗН), 0,93 (дд, J = 12,4, 6,7 Гц, 7Н); LC/MS (ESI) т/е 371,1 [(M-NH2)+, рассчит. C18H19CIF3N2O, 371,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,98 мин.
Пример 143
(8)-1-((2'-хлор-4-(дифторметил)-5'-фтор-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 117, с использованием промежуточного продукта из примера 120 и (2-хлор-5-фтор-пиридин-4-ил)бороновой кислоты, с получением (8)-1-((2'-хлор-4-(дифторметил)-5'-фтор-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (9,6 мг, 11%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,76 (с, Ш), 8,61 (д, J = 2,6 Гц, Ш), 8,05 (с, Ш), 8,02 (д, J = 5,5 Гц, Ш), 7,37 (т, J = 53,9 Гц, Ш), 4,04 (с, 2Н), 1,81 (дт, J = 12,6, 6,4 Гц, Ш), 1,46-1,35 (м, 2Н), 1,14 (с, ЗН), 0,93 (дд, J = 12,8, 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 371,1 [(M-NH2)+, рассчит. C18H19CIF3N2O, 371,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,97 мин.
Пример 144
(8)-2,4-диметил-1-((2'-метил-4-(трифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)пентан-2-амин
Часть А: (8)-1-((6-бром-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-
диметшпентан-2-амин
В толстостенный флакон емкостью 20 мл добавляли (8)-2-амино-2,4-диметилпентан-1-ол (323 мг, 2,462 ммоль) и 2-бром-5-фтор-4-(трифторметил)пиридин (601 мг, 2,462 ммоль) в тетрагидрофуране (3,3 мл) с получением рыжеватого раствора. В атмосфере азота по каплям добавляли дареда-бутоксид калия (2,95 мл, 2,95 ммоль) (1,0М в THF). После 5 мин перемешивания при к.т., флакон герметизировали, и перемешивали смесь при 80°С в течение 18 ч. Смесь распределяли между водой и ЕЮАс. Слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, сушили и концентрировали до рыжеватого масла. Неочищенное вещество очищали методом хроматографии на силикагеле (до 10% МеОН в CH2CI2) с получением (8)-1-((6-бром-4-(дифторметил)-пир идин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (0,42 г, 48%) в виде рыжеватого масла: ^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,19 (с, Ш), 7,64 (с, Ш), 3,95-3,86 (м, 2Н), 1,80 (дт, J = 12,8, 6,4 Гц, Ш), 1,65 (с, 2Н), 1,50 (дд, J = 5,7, 4,0 Гц, 2Н), 1,25 (с, ЗН), 0,99 (дд, J = 9,1, 6,6 Гц, 6Н); 19F-
Часть В: (S)-2,4-диметил-1-((2'-метил-4-(трифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ш)окси)пентан-2-амин
Получали, как описано в примере 117, с получением (8)-2,4-диметил-1-((2'-метил-4-(трифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)пентан-2-амина (25,2 мг, 0,066 ммоль, выход 61%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,79 (с, Ш), 8,55 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 8,28 (с, Ш), 7,96 (с, Ш), 7,87 (д, J = 5,4 Гц, Ш), 4,05 (д, J = 5,5 Гц, 2Н), 2,56 (с, ЗН), 1,81 (дт, J = 12,6, 6,3 Гц, Ш), 1,45-1,33 (м, 2Н), 1,12 (с, ЗН), 0,92 (дд, J = 6,6, 3,0 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 368,2 (М+Н)+, рассчит. C19H25F3N3O, 368,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,48 мин.
Пример 145
(8)-2,4-диметил-1 -((6-(хинолин-4-ил)-4-(трифторметил)пиридин-3 -ил)окси)пентан-2-амин
Получали, как описано в примере 117, с получением (8)-2,4-диметил-1-((6-(хинолин-4-ил)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)пентан-2-амина (16,2 мг, 0,038 ммоль, выход 58%): ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,01 (д, J = 4,6 Гц, Ш), 8,92 (с, Ш), 8,17 (д, J = 8,3 Гц, Ш), 8,13 (д, J = 8,5 Гц, Ш), 8,03 (с, Ш), 7,82 (т, J = 7,6 Гц, Ш), 7,70 (д, J = 4,4 Гц, Ш), 7,64 (т, J = 7,7 Гц, Ш), 4,20 (д, J = 3,9 Гц, 2Н), 1,84 (д, J = 10,3 Гц, Ш), 1,50 (кв.д, J = 14,1, 5,5 Гц, 2Н), 1,23 (с, ЗН), 0,95 (т, J = 6,1 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 404,2 (М+Н)+, рассчит. C22H25F3N3O, 404,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,71 мин.
Пример 146
(8)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4-(трифторметил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Получали, как описано в примере 117, с получением (8)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4-(трифторметил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата (4,4 мг, 0,010 ммоль, выход 18%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,31 (с, Ш), 8,82 (с, Ш), 8,55 (с, Ш), 8,37 (д, J = 5,5 Гц, Ш), 8,18 (с, Ш), 7,74 (д, J = 5,4 Гц, Ш), 4,12-3,99 (м, 2Н), 3,71 (с, ЗН - под пиком растворителя), 1,81 (дт, J = 13,2, 6,6 Гц, Ш), 1,39 (д, J = 5,6 Гц, 2Н), 1,12 (с, ЗН), 0,92 (дд, J = 6,6, 2,9 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 449,2 (M+Na)+, рассчит. СгоШбГзШКаОз, 449,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,79 мин.
Пример 147
(8)-1-((2'-хлор-4-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-
2-амин
Получали, как ранее описано в примере 117, с использованием промежуточного продукта из примера 120 и (2-хлор-пиридин-4-ил)бороновой кислоты, с получением (S)-1-((2'-хлор-4-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (13,5 мг, 53%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,69 (с, Ш), 8,51 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 8,30 (с, Ш), 8,17 (с, Ш), 8,09 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 7,33 (т, J = 53,8 Гц, Ш), 4,03 (с, 2Н), 1,80 (пент, J = 6,2 Гц, Ш), 1,41 (кв.д, J = 14,0, 5,5 Гц, 2Н), 1,14 (с, ЗН), 0,92 (дд, J = 13,2, 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 370,1 [(М+Н)+, рассчит. C18H23CIF2N3O, 370,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,91 мин.
Пример 148
Во флакон емкостью 2 мл добавляли (8)-1-((2'-хлор-4-(дифторметил)-5'-фтор-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (пример 143) (7,42 мг, 0,019
(8)-1-((4-(дифторметил)-5'-фтор-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
ммоль), 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (2,402 мг, 0,019 ммоль) и CS2CO3 (9,35 мг, 0,029 ммоль) в диоксане (0,2 мл) и воде (0,1 мл) с получением бесцветной суспензии в атмосфере азота (дегазировали в течение 5 мин). В атмосфере азота добавляли комплекс дихлорида 1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) и толуола (0,787 мг, 0,957 мкмоль). Флакон герметизировали и нагревали при 100°С в течение 20 ч. Смесь сушили и разбавляли МеОН, фильтровали и очищали методом препаративной HPLC с получением (8)-1-((4-(дифторметил)-5'-фтор-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (1,8 мг, 26%): ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,73 (с, Ш), 8,54 (д, J = 2,9 Гц, Ш), 7,99 (с, Ш), 7,80 (д, J = 6,5 Гц, Ш), 7,38 (т, J = 53,9 Гц, Ш), 4,12-4,02 (м, 2Н), 2,54 (с, ЗН), 1,79 (д.кв, J = 12,6, 6,2 Гц, Ш), 1,44 (кв.д, J = 14,0, 5,6 Гц, 2Н), 1,17 (с, ЗН), 0,94 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,91 (д, J = 6,6 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 351,1 [(M-NH2)+, рассчит. C19H22F3N2O, 351,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,81 мин. Пример 149
(8)-1-((4-(дифторметил)-3'-фтор-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 148, с использованием примера 142 в качестве исходного вещества, с получением (8)-1-((4-(дифторметил)-3'-фтор-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (2,0 мг, 25%): ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,74 (с, Ш), 8,39 (д, J = 5,1 Гц, Ш), 8,01 (с, Ш), 7,77 (т, J = 5,5 Гц, Ш), 7,38 (т, J = 53,9 Гц, Ш), 4,06 (д, J = 3,0 Гц, 2Н), 2,54 (д, J = 3,4 Гц, ЗН), 1,86-1,76 (м, Ш), 1,50-1,37 (м, 2Н), 1,17 (с, ЗН), 0,95 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,92 (д, J = 6,7 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 351,1 [(M-NTh)"1", рассчит. C19H22F3N2O, 351,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,78 мин.
Пример 150
(S)-1 -((4-(дифторметил)-6-(2-метилпиримидин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 132, с получением (S)-l-((4-(дифторметил)-6-(2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (0,8 мг, 2,3% в два приема) в виде бесцветного твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,83 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 8,71 (с, Ш), 8,53 (с, Ш), 8,10 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 7,41 (с, Ш), 4,08 (д, J = 2,2 Гц, 2Н), 2,72 (с, ЗН), 1,81 (дт, J = 12,9, 6,5 Гц, Ш), 1,44 (кв.д, J = 14,0, 5,5 Гц, 2Н), 1,17 (с, ЗН), 0,95 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,92 (д, J = 6,7 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 334,1 [(M-NH2)+, рассчит. C18H22F2N3O, 334,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,83 мин.
Пример 152
(S)-1 -(2-(дифторметил)-4-(2-метилпиримидин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 116, с использованием 4-бром-2-метилпиримидина, с получением (S)-1 -(2-(дифторметил)-4-(2-метилпиримидин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина (32,2 мг, 56% в два приема) в виде бесцветного твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,72 (д, J = 5,4 Гц, Ш), 8,38 (д, J = 2,2 Гц, Ш), 8,35 (дд, J = 8,8, 2,3 Гц, Ш), 7,89 (д, J = 5,4 Гц, Ш), 7,43-7,16 (м, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 2,68 (с, ЗН), 1,80 (д.пент, J = 12,8, 6,3 Гц, Ш), 1,48-1,35 (м, 2Н), 1,14 (с, ЗН), 0,93 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,91 (д, J = 6,7 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 333,2 [(M-NH2)+, рассчит. C19H23F2N2O, 333,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,85 мин.
Пример 153
(8)-5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3'-фтор-6-метил-[2,4'-бипиридин]-2'-
Часть А: б-йод-2-метилпиридин-З-ол
В круглодонную колбу емкостью 500 мл добавляли 2-метилпиридин-3-ол (4,0 г, 36,7 ммоль) и Na2C03 (7,8 г, 73,6 ммоль) в воде (100 мл) с получением слегка рыжеватого раствора/суспензии. Одной порцией добавляли Ь (9,6 г, 37,8 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Визуально определялся остаточный Ъ. Смесь перемешивали в течение ночи, и в ней все еще оставался Ь. Реакционную смесь нагревали при 42°С (температура бани) в течение 5 ч (большая часть Ь исчезала). Реакционную смесь медленно нейтрализовали добавлением 1н НС1 (150 мл) до рН~5. Осадок собирали путем фильтрования, промывали водой, водным раствором бисульфита натрия, и сушили в условиях вакуума с получением желтовато-серого порошка (7 г). Твердые вещества очищали методом хроматографии на силикагеле (до 30% ЕЮАс в гексане) с получением 6-йод-2-метилпиридин-3-ола (4,58 г, 53%) в виде светло-желтого
твердого вещества: *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,42 (дд, J = 8,3, 0,7 Гц, Ш), 6,81 (д, J = 8,3 Гц, Ш), 2,48 (с, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 235,8 [(М+Н)+, рассчит. C6H7INO, 236,0]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,14 мин.
Часть
(S)-mpem-6ymm-(1-((6-йод-2-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-
диметилпентан-2-ил)карбамат
Получали, как ранее описано в примере 32, с получением (8)-дареда-бутил-(1-((6-йод-2-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамата (528 мг, 100%) в
виде рыжеватого масла: *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,46 (д, J = 8,4 Гц, Ш), 6,83 (д, J = 8,4 Гц, Ш), 4,53 (с, Ш), 4,14 (д, J = 8,9 Гц, Ш), 3,96 (д, J = 8,9 Гц, Ш), 2,46 (с, ЗН), 1,83 (тдт, J = 13,2, 11,6, 6,5 Гц, 2Н), 1,53 (д, J = 4,7 Гц, Ш), 1,40 (с, 9Н), 1,39 (с, ЗН), 1,00 (д, J = 3,0 Гц, ЗН), 0,98 (д, J = 3,0 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 448,9 [(М+Н)+, рассчит. C18H30IN2O3, 449,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,38 мин.
Часть С: (S)-mpem-6ymm-(1-((2 '-хлор-3 '-фтор-6-метил-[2,4 '-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Получали, как ранее описано в примере 66, с получением (8)-дареда-бутил-(1-((2'-хлор-3'-фтор-6-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамата (18,9 мг, 17%): LC/MS (ESI) т/е 452,2 [(М+Н)+, рассчит. C23H32CIFN3O3, 452,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,46 мин.
Часть D: (S)-mpem-6ymm-(1-((2 '-амино-3 '-фтор-6-метил-[2,4 '-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
В толстостенный флакон емкостью 20 мл добавляли (8)-дареда-бутил-(1-((2'-хлор-3'-фтор-6-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат (18,9 мг, 0,042 ммоль) и метилкарбамат (4,39 мг, 0,059 ммоль) в 1,4-диоксане (0,4 мл) с получением бесцветного раствора. В процессе дегазирования, добавляли РсЮАсг (0,939 мг, 4,18 мкмоль), XANTPHOS (4,84 мг, 8,36 мкмоль) и Cs2C03 (20,44 мг, 0,063 ммоль). Флакон герметизировали в атмосфере азота и нагревали при 90°С в течение 20 ч. Методом LC/MS обнаруживали частичное преобразование, но карбамат полностью гидролизовался. Смесь разбавляли ЕЮАс, сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток (содержащий смесь исходного вещества-хлорида и гидролизованного продукта-амина) использовали непосредственно на следующей стадии. Амин: LC/MS (ESI) т/е 433,3 (М+Н)+, рассчит. C23H34FN4O3, 433,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,99 мин; Хлорид: LC/MS (ESI) т/е 452,1 [(М+Н)+, рассчит. C23H32CIFN3O3, 452,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,48 мин.
Часть Е: ($)-5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3'-фтор-6-метил-[2,4'-бипиридин]-2 '-амин
Получали, как ранее описано в примере 7, часть В, с получением смеси амина и хлорида. Смесь очищали методом препаративной HPLC с получением (8)-5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3'-фтор-6-метил-[2,4'-бипиридин]-2'-амина (4,3 мг, 31% в два
приема): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 7,79 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 7,69 (д, J = 8,5 Гц, Ш), 7,45 (д, J = 8,5 Гц, Ш), 7,02 (т, J = 5,2 Гц, Ш), 6,22 (с, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 2,50 (с, ЗН), 1,81 (д.кв, J = 12,8, 6,5 Гц, Ш), 1,56-1,42 (м, 2Н), 1,21 (с, ЗН), 0,94 (дд, J = 10,3, 6,7 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 333,2 [(М+Н)+, рассчит. Ci8H26FN40, 333,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,48 мин. Пример 154
(8)-1-((2'-хлор-3'-фтор-6-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-
2-амин
Часть А: (S)-mpem-6ymm-(1-((2 '-амино-3 '-фтор-6-метил-[2,4 '-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Получали в виде смеси с амином из примера 153, часть D. LC/MS (ESI) т/е 452,1 [(М+Н)+, рассчит. C23H32CIFN3O3, 452,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,48 мин.
Часть В: (S)-l-((2 '-хлор-3 '-фтор-6-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Неочищенную смесь из примера 153, часть D, подвергали процессу снятия защиты, как ранее описано в примере 7, часть В, с получением смеси амина и хлорида. Смесь разделяли и очищали методом препаративной HPLC с получением (8)-1-((2'-хлор-3'-фтор-6-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина: (2,6 мг, 17% в
два приема): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,33 (д, J = 5,0 Гц, Ш), 7,99 (т, J = 5,3 Гц, Ш), 7,82 (д, J = 8,3 Гц, Ш), 7,49 (д, J = 8,6 Гц, Ш), 3,83 (с, 2Н), 2,51 (с, ЗН - ОСНз протоны под пиком DMSO - предполагаемый сдвиг = 2,47 м.д.), 1,82 (пент, J = 6,2 Гц,
Ш), 1,53-1,38 (м, 2Н), 1,18 (с, ЗН), 0,94 (т, J = 7,2 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 335,1 [(М-NH2)+, рассчит. C18H21CIFN2O, 335,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,91 мин.
Пример 155
(8)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5'-фтор-6-метил-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Часть А: (S)-mpem-6ymm-(1-((2 '-хлор-5 '-фтор-6-метил-[2,4 '-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Получали, как ранее описано в примере 66, с использованием промежуточного продукта из примера 153 и (2-хлор-5-фтор-пиридин-4-ил)бороновой кислоты, с получением (8)-дареда-бутил-(1-((2'-хлор-5'-фтор-6-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамата (13,4 мг, 13%): LC/MS (ESI) т/е 452,1 [(М+Н)+, рассчит. C23H32CIFN3O3, 452,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,49 мин.
Часть В: (S)-Memm-(5-((2-Вос-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5 '-фтор-6-метил-[2,4'-бипиридин]-2 '-ил)карбамат
Получали, как ранее описано в примере 153, с получением (8)-метил-(5-((2-Вос-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5'-фтор-6-метил-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата (гидролиз карбамата не наблюдали) с примесью исходного вещества ((З)-дареда-бутил-(1-((2'-хлор-5'-фтор-6-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат). Неочищенную смесь использовали далее без дополнительной очистки.
Часть С: (S)-Memm-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5 '-фтор-6-метил-[2,4'-бипиридин]-2 '-ил)карбамат
Получали, как ранее описано в примере 7, часть В. Неочищенную смесь разделяли и очищали методом препаративной HPLC с получением (8)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5'-фтор-6-метил-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата (0,3 мг, 2,5% в два приема) в виде бесцветного твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, метанол-сЦ) 5 8,45 (д, J = 5,9 Гц, Ш), 8,21 (д, J = 2,7 Гц, Ш), 7,79-7,73 (м, Ш), 7,46 (д, J = 8,6 Гц, Ш), 4,073,96 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 2,61 (с, ЗН), 1,87 (дт, J = 12,5, 6,4 Гц, Ш), 1,73 (дд, J = 14,3, 5,6 Гц, Ш), 1,62 (дд, J = 14,2, 5,5 Гц, Ш), 1,39 (с, ЗН), 1,04 (дд, J = 10,9, 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 391,4 [(М+Н)+, рассчит. C20H28FN4O3, 391,2].
Пример 156
(8)-1-((2'-хлор-5'-фтор-6-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-
2-амин
Часть С: (S)-l-((2 '-хлор-5 '-фтор-6-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Извлекали из смеси ,полученной в примере 155, часть С. Смесь разделяли и очищали методом препаративной HPLC с получением (8)-1-((2'-хлор-5'-фтор-6-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (5,2 мг, 49% в два приема) в виде бесцветного твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,54 (д, J = 2,6 Гц, Ш), 8,03 (д, J = 5,5 Гц, Ш), 7,83 (д, J = 8,4 Гц, Ш), 7,48 (д, J = 8,6 Гц, Ш), 3,81 (с, 2Н),
2,51 (с, ЗН - ОСНз протоны под пиком DMSO - предполагаемый сдвиг = 2,47 м.д.), 1,81 (д.кв, J = 12,6, 6,5 Гц, Ш), 1,49-1,36 (м, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 0,93 (т, J = 6,3 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 335,1 [(M-NFb)"1", рассчит. C18H21CIFN2O, 335,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,93 мин. Пример 157
(8)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3'-фтор-6-метил-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Часть A: (S)-Memm-(5-((2-Вос-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3 '-фтор-6-метил-[2,4'-бипиридин]-2 '-ил)карбамат
Получали, как ранее описано в примере 153, с проведением реакции при 80°С в течение 30 ч, с получением карбамата после очистки методом препаративной HPLC (7,1 мг, 19%): LC/MS (ESI) т/е 491,4 (М+Н)+, рассчит. C25H36FN4O5, 491,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,99 мин.
Часть В: (S)-Memm-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3 '-фтор-6-метил-[2,4'-бипиридин]-2 '-ил)карбамат
Получали, как ранее описано в примере 7, часть В, с получением (8)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3'-фтор-6-метил-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата (5,2 мг, 90%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,25 (д, J = 5,1 Гц, Ш), 7,79 (т, J = 5,2 Гц, Ш), 7,74 (д, J = 8,4 Гц, Ш), 7,46 (д, J = 8,7 Гц, Ш), 3,80 (с, 2Н), 3,68 (с, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 1,81 (дт, J = 12,5, 6,5 Гц, Ш), 1,48-1,38 (м, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 0,93 (т, J = 6,3 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 413,1 [(M+Na)+, рассчит. C2oH27FN4Na03, 413,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,66 мин.
Пример 158
(8)-1-((2'-хлор-6-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-
2-амин
Получали, как описано в примере 117, с использованием (2-хлорпиридин-4-ил)бороновой кислоты, с получением (8)-1-((2'-хлор-6-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (26,3 мг, 0,068 ммоль, 49%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,52 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 8,37 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 8,13 (с, Ш), 8,07 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 7,81 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 7,27 (т, J = 53,6 Гц, Ш), 3,94 (с, 2Н), 1,79 (дт, J = 12,6, 6,4 Гц, Ш), 1,43 (кв.д, J = 14,1, 5,6 Гц, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 0,92 (дд, J = 12,8, 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 370,1 [(М+Н)+, рассчит. C19H26F2N3O, 370,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,91 мин.
Пример 159
(8)-1-((2'-хлор-6-(дифторметил)-3'-фтор-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как описано в примере 117, с использованием (2-хлор-З-фторпиридин-4-ил)бороновой кислоты, с получением (8)-1-((2'-хлор-6-(дифторметил)-3'-фтор-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (25 мг, 0,064 ммоль, 9,6%): ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,38 (дд, J = 5,3, 2,4 Гц, Ш), 8,12 (д, J = 8,9 Гц, Ш), 7,96 (тд, J = 5,3, 2,2 Гц, Ш), 7,83 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 7,25 (т, J = 53,5 Гц, Ш), 3,91 (д, J = 2,0 Гц, 2Н), 1,86-1,75 (м, Ш), 1,40 (т, J = 6,2 Гц, 2Н), 1,14 (д, J = 2,2 Гц, ЗН), 0,92 (ддд, J = 9,7, 6,8, 2,3 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 388,1 [(М+Н)+, рассчит. C18H22CIF3N3O, 388,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,94 мин.
Пример 160
(8)-1-((6-(дифторметил)-3'-фтор-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как описано в примере 148, с получением (8)-1-((6-(дифторметил)-3'-фтор-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (12,8 мг, 0,033 ммоль, 55%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,39 (д, J = 5,0 Гц, Ш), 8,07 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 7,80 (д, J = 8,9 Гц, Ш), 7,75 (т, J = 5,5 Гц, Ш), 7,24 (т, J = 53,5 Гц, Ш), 3,92 (с, 2Н), 2,54 (д, J = 3,3 Гц, ЗН), 1,80 (дт, J = 12,6, 6,3 Гц, Ш), 1,50-1,36 (м, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 0,92 (дд, J = 11,5, 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 368,2 [(М+Н)+, рассчит. C19H25F3N3O, 368,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,72 мин.
Пример 161
((8)-1-((6-хлор-2'-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Часть А: (S)-mpem-6ymm-(1-((б-хлор-2 '-(дифторметил)-[2,4 '-бипиридинJ-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Получали, как ранее описано в примере 66, с использованием промежуточного йодида, описанного в примере 66, и (2-(дифторметил)пиридин-4-ил)бороновой кислоты, описанной в примере 123 (концентрировали досуха и использовали в полученном виде), с получением (8)-дареда-бутил-(1-((6-хлор-2'-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамата (70 мг, 19%): ^-ЯМР (400 МГц,
хлороформ-d) 5 8,74 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 8,18 (д, J = 1,7 Гц, Ш), 8,04-7,97 (м, Ш), 7,77 (д, J = 8,4 Гц, Ш), 7,38 (д, J = 8,5 Гц, Ш), 6,73 (т, J = 55,5 Гц, Ш), 4,59 (с, Ш), 4,38 (д, J = 8,9 Гц, Ш), 4,18 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 1,99-1,81 (м, 2Н), 1,57-1,52 (м, Ш), 1,46 (с, ЗН), 1,40 (с, 9Н), 1,03 (д, J = 6,6 Гц, 6Н); 19F-ЈMP (376 МГц, хлороформ-d) 5 -115,83; LC/MS (ESI)
Часть В: ((S)-l-((б-хлор-2 '-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 7, часть В, с получением ((8)-1-((6-хлор-2'-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (40,6 мг, 74%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,77 (д, J = 5,1 Гц, Ш), 8,22 (д, J = 8,1 Гц, 2Н), 8,13 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 7,72 (д, J = 8,4 Гц, Ш), 7,01 (т, J = 55,0 Гц, Ш), 3,92 (с, 2Н), 1,79 (дт, J = 12,5, 6,6 Гц, Ш), 1,44 (кв.д, J = 14,1, 5,5 Гц, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 0,91 (т, J = 6,2 Гц, 6Н); 19F-ЈMP (376 МГц, DMSO-d6) 5 -115,46 (д, J = 55,0 Гц); LC/MS (ESI) т/е 392,1 [(M+Na)+, рассчит. Ci8H22ClF2N3NaO, 392,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,94 мин.
Пример 162
(S)-1 -((4-(дифторметил)-6-(6-метилпирид азин-4-ил)пирид ин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как описано в примере 117, с использованием 3-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридазина, с получением (S)-l-((4-(дифторметил)-6-(6-метилпиридазин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (23,6 мг, 0,066 ммоль, 48%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,72 (д, J = 2,1 Гц, Ш), 8,72 (с, Ш), 8,34 (с, Ш), 8,19 (д, J = 2,0 Гц, Ш), 7,35 (т, J = 54,0 Гц, Ш), 4,04 (с, 2Н), 2,71 (с, ЗН), 1,85-1,74 (м, Ш), 1,42 (кв.д, J = 13,7, 5,3 Гц, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 0,92 (дд, J = 13,3, 6,7 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 373,2 [(M+Na)+, рассчит. Ci8H24F2N4NaO, 373,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,59 мин.
Пример 163
(S)-1 -((2-(дифторметил)-6-(6-метилпирид азин-4-ил)пирид ин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как описано в примере 117, с использованием 3-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридазина, с получением (S)-l-((2-(дифторметил)-6-(6-метилпиридазин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (37,2 мг, 0,105 ммоль, 85%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,71 (д, J = 2,1 Гц, Ш), 8,40 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 8,13 (д, J = 2,1 Гц, Ш), 7,84 (д, J = 8,9 Гц, Ш), 7,24 (т, J = 53,6 Гц, Ш), 3,91 (с, 2Н), 2,71 (с, ЗН), 1,80 (дт, J = 13,2, 6,3 Гц, Ш), 1,46-1,34 (м, 2Н), 1,13 (с, ЗН), 0,92 (дд, J = 10,5, 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 373,2 [(M+Na)+, рассчит. Ci8H24F2N4NaO, 373,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,62 мин.
Пример 164
(К)-2,4-диметил-1-((2'-метил-4-(трифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)пентан-2-амин
Часть А: (К)-1-((6-бром-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-
диметшпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 144, с использованием R-энантиомера аминоспирта, с получением (Я)-1-((6-бром-4-(дифторметил)пир идин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (0,58 г, 97%) в виде рыжеватого масла: ^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,19 (с, Ш), 7,64 (с, Ш), 3,97-3,83 (м, 2Н), 1,85-1,73 (м, Ш), 1,49 (дд, J = 5,7, 4,0 Гц, 2Н), 1,24 (с, ЗН), 0,99 (дд, J = 9,3, 6,6 Гц, 6Н); 19Б-ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) 5 -64,39; LC/MS (ESI) m/e 338,0 [(M+H)+, рассчит. Ci3Hi6BrF3NO, 338,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,87 мин.
Часть В: (R)-2,4-диметил-1-((2'-метил-4-(трифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ш)окси)пентан-2-амин
Получали, как описано в примере 144, с получением (К)-2,4-диметил-1-((2'-метил-4-(трифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)пентан-2-амина (7,6 мг, 0,020 ммоль, выход 23%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,79 (с, Ш), 8,55 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 8,29 (с, Ш), 7,97 (с, Ш), 7,88 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 4,11-4,02 (м, 2Н), 2,56 (с, ЗН), 1,81 (дт, J = 12,9, 6,5 Гц, Ш), 1,40 (дд, J = 5,6, 2,8 Гц, 2Н), 1,13 (с, ЗН), 0,92 (дд, J = 6,6, 3,2 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 368,2 (М+Н)+, рассчит. C19H25F3N3O, 368,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,44 мин.
Пример 165
(Я)-2,4-д иметил-1 -((6-(хинолин-4-ил)-4-(трифторметил)пиридин-3 -ил)окси)пентан-2-амин
Получали, как описано в примере 144, с получением (Я)-2,4-диметил-1-((6-(хинолин-4-ил)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)пентан-2-амина (14,9 мг, 0,037 ммоль, выход 45%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,01 (д, J = 4,4 Гц, Ш), 8,90 (с, Ш), 8,18 (д, J = 8,5 Гц, Ш), 8,13 (д, J = 8,5 Гц, Ш), 8,02 (с, Ш), 7,82 (т, J = 7,6 Гц, Ш), 7,70 (д, J = 4,4 Гц, Ш), 7,64 (т, J = 7,7 Гц, Ш), 4,15-4,05 (м, 2Н), 1,83 (д.кв, J = 12,6, 6,3 Гц, Ш), 1,42 (дд, J = 5,7, 2,0 Гц, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 0,95 (дд, J = 6,6, 3,5 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 404,2 (М+Н)+, рассчит. C22H25F3N3O, 404,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,66 мин.
Пример 166
(К)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4-(трифторметил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Получали, как описано в примере 144, с получением (К)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4-(трифторметил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата (7,8 мг, 0,018 ммоль, выход 35%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,81 (с, Ш), 8,54 (с, Ш), 8,37 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 8,18 (с, Ш), 7,74 (дд, J = 5,3, 1,6 Гц, Ш), 4,10-4,00 (м, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 1,81 (гепт, J = 6,1 Гц, Ш), 1,41-1,34 (м, 2Н), 1,12 (с, ЗН), 0,92 (дд, J = 6,8, 2,7 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 449,1 (M+Na)+, рассчит. СгоШбРзШКаОз, 449,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,72 мин.
Пример 167
(К)-1-((2'-хлор-4-(дифторметил)-3'-фтор-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Часть А: (К)-1-((6-бром-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-
диметшпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 142, с использованием R-энантиомера аминоспирта, с получением (Я)-1-((6-бром-4-(дифторметил)пир идин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (740 мг, 95%): LC/MS (ESI) т/е 336,9 [(М+Н)+, рассчит. Ci3H2oBrF2N20, 337,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,83 мин. Полученное вещество использовали в полученном виде.
Получали, как ранее описано в примере 142, с использованием описанного выше промежуточного продукта и (2-хлор-3-фтор-пиридин-4-ил)бороновой кислоты (6,7 мг, 11%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,76 (с, Ш), 8,38 (д, J = 5,0 Гц, Ш), 8,06 (с, Ш), 7,97 (т, J = 5,4 Гц, Ш), 7,38 (т, J = 53,9 Гц, Ш), 4,05 (с, 2Н), 1,81 (дт, J = 12,9, 6,4 Гц, Ш), 1,42 (тт, J = 14,1, 6,8 Гц, 2Н), 1,15 (д, J = 3,5 Гц, ЗН), 0,94 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,91 (д,
J = 6,6 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) m/e 371,1 [(M-NH2)+, рассчит. C18H19CIF3N2O, 371,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,02 мин. Пример 168
(К)-1-((2'-хлор-4-(дифторметил)-5'-фтор-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 142, с использованием промежуточного продукта из примера 167 и (2-хлор-5-фтор-пиридин-4-ил)бороновой кислоты, с получением (К)-1-((2'-хлор-4-(дифторметил)-5'-фтор-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (14 мг, 20%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,75 (с, Ш), 8,60 (д, J = 2,3 Гц, Ш), 8,05 (с, Ш), 8,02 (д, J = 5,5 Гц, Ш), 7,36 (т, J = 53,9 Гц, Ш), 4,04 (с, 2Н), 1,81 (гепт, J = 6,4 Гц, Ш), 1,48-1,35 (м, 2Н), 1,14 (д, J = 3,3 Гц, ЗН), 0,93 (дд, J = 12,6, 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 371,1 [(M-NH2)+, рассчит. C18H19CIF3N2O, 371,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,98 мин.
Пример 169
(К)-1-((2'-хлор-4-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-
2-амин
Получали, как ранее описано в примере 142, с использованием промежуточного продукта из примера 167 и (2-хлор-пиридин-4-ил)бороновой кислоты, с получением (R)-
1- ((2'-хлор-4-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (10,2 мг, 49%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,70 (с, Ш), 8,51 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 8,31 (с, Ш), 8,18 (с, Ш), 8,11 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 7,33 (т, J = 53,9 Гц, Ш), 4,02 (с, 2Н), 1,80 (кв, J = 6,3 Гц, Ш), 1,40 (тт, J = 14,0, 7,4 Гц, 2Н), 1,14 (с, ЗН), 0,93 (дд, J = 12,5, 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 353,1 [(M-NH2)+, рассчит. C18H20CIF2N2O, 353,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,90 мин.
Пример 170
(К)-1-((4-(дифторметил)-2'-этил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-
2- амин
Получали, как ранее описано в примере 141, с использованием промежуточного продукта из примера 167 и (2-этилпиридин-4-ил)бороновой кислоты, с получением (R)-1-((4-(дифторметил)-2'-этил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (12,3 мг, 60%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,68 (с, Ш), 8,57 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 8,20 (с, Ш), 7,94 (с, Ш), 7,88-7,84 (м, Ш), 7,35 (т, J = 53,9 Гц, Ш), 4,02 (с, 2Н), 2,84 (кв, J = 7,6 Гц, 2Н), 1,81 (дт, J = 12,7, 6,5 Гц, Ш), 1,42 (кв.д, J = 14,0, 5,5 Гц, 2Н), 1,29 (т, J = 7,6 Гц, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 0,93 (дд, J = 13,5, 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 364,2 [(М+Н)+, рассчит. C20H28F2N3O, 364,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,48 мин.
Пример 171
(К)-1-((4-(дифторметил)-5'-фтор-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 148, с использованием примера 168, с получением (К)-1-((4-(дифторметил)-5'-фтор-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (1,2 мг, 10%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,74 (с, Ш), 8,55 (д, J = 2,9 Гц, Ш), 7,99 (с, Ш), 7,81 (д, J = 6,5 Гц, Ш), 7,40 (т, J = 53,8 Гц, Ш), 4,15-4,05 (м, 2Н), 2,54 (с, ЗН), 1,81 (дт, J = 12,8, 6,3 Гц, Ш), 1,54-1,39 (м, 2Н), 1,19 (с, ЗН), 0,95 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,92 (д, J = 6,6 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 351,1 [(M-NH2)+, рассчит. C19H22F3N2O, 351,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,80 мин.
Пример 172
(К)-1-((4-(дифторметил)-3'-фтор-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 148, с использованием примера 167, в качестве исходного вещества с получением (К)-1-((4-(дифторметил)-3'-фтор-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (1,1 мг, 24%): *H-XMP (500 МГц, DMSO-de) 5 8,76 (с, Ш), 8,40 (д, J = 5,0 Гц, Ш), 8,02 (с, Ш), 7,77 (т, J = 5,5 Гц, Ш), 7,43 (т, J = 53,9 Гц, Ш), 4,13 (кв, J = 9,5 Гц, 2Н), 2,54 (д, J = 3,3 Гц, ЗН), 1,81 (дт, J = 12,9, 6,4 Гц, Ш), 1,57-1,41 (м, 2Н), 1,22 (с, ЗН), 0,95 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,92 (д, J = 6,6 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 351,1 [(M-NH2)+, рассчит. C19H22F3N2O, 351,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,79 мин.
Пример 173
(К)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-6-метил-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Получали, как ранее описано в примере 164, с использованием R-энантиомера аминоспирта, с получением (Я)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-6-метил-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата (26 мг, 0,050 ммоль, 26%) в виде бледно-желтой пленки. *Н-ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) 5 8,36 (д, J=6,5 Гц, Ш), 8,24 (д, J=l,3 Гц, Ш), 8,05 (м, 2Н), 7,58 (д, J=8,5 Гц, Ш), 4,25 (м, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 3,38 (с, 2 Н), 2,66 (с, ЗН), 1,951,85 (м, 2Н), 1,81-1,71 (м, Ш), 1,55 (с, ЗН), 1,09 (д, J=6,5 Гц, ЗН), 1,04 (д, J=6,4 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 373,4 (М+Н)+, рассчит. C20H29N4O3, 373,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 1,81 мин.
Пример 174
(К)-1-((2',6-бис(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амин
Получали, как ранее описано в примере 123, с использованием R-энантиомера аминоспирта, с получением (К)-1-((2',6-бис(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (6,6 мг, 0,017 ммоль, 15%) в виде пленки. *H-XMP (500 МГц,
DMSO-de) 5 8,79 (д, J=5,l Гц, Ш), 8,40 (д, J=8,8 Гц, Ш), 8,33 (с, Ш), 8,22 (д, J=5,l Гц, Ш), 7,82 (д, J=8,8 Гц, Ш), 7,25 (т, J=53,5 Гц, Ш), 7,05 (т, J=54,9 Гц, Ш), 3,91 (с, 2Н), 3,36 (м, 2Н), 1,81(м, Ш), 1,40 (м, 2Н), 1,13 (с, ЗН) 0,94 (д, J=6,5 Гц, ЗН), 0,92 (д, J=6,4 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 386,4 (М+Н)+, рассчит. C19H24F4N30, 386,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 2,62 мин. Пример 175
(К)-1-((2',4-бис(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амин
Получали, как ранее описано в примере 124, с использованием R-энантиомера аминоспирта, с получением (К)-1-((2',4-бис(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (9,3 мг, 0,024 ммоль, 21%) в виде пленки. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,79 (д, J=5,l Гц, Ш), 8,71 (с, Ш), 8,37 (с, Ш), 8,32 (с, Ш), 8,25 (д, J=4,8 Гц, Ш), 7,33 (т, J=53,5 Гц, Ш), 7,04 (т, J=54,9 Гц, Ш), 4,01 (с, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 1,81(м, Ш), 1,40 (м, 2Н), 1,13 (с, ЗН) 0,94 (д, J=6,5 Гц, ЗН), 0,92 (д, J=6,4 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 386,4 (М+Н)+, рассчит. C19H24F4N30, 386,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ D): tR = 2,66 мин.
Пример 176
(S)-1 -((4-(дифторметил)-6-(хинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ол
Часть А: ($)-2,4-диметшпентан-1,2-диол
В круглодонную колбу емкостью 500 мл при энергичном перемешивании добавляли AD-MIX-ALPHA (3,60 г, 2,60 ммоль) в ВиОН (13 мл) и воде (13 мл) с
получением желтого раствора. Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин, а затем охлаждали до 0°С. Появлялся осадок, и одной порцией добавляли 2,4-диметилпент-1-ен (0,364 мл, 2,60 ммоль). Полученную смесь энергично перемешивали при 0°С в течение 6 ч, и добавляли 3,86 г (30,6 ммоль) сульфита натрия. Смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение 30 мин. Затем, последовательно добавляли CH2CI2 (40 мл) и воду (80 мл), и разделяли слои. Водный слой дважды экстрагировали CH2CI2. Объединенную органическую фазу сушили, фильтровали и концентрировали с получением (8)-2,4-диметилпентан-1,2-диола (308 мг, 90%) в виде прозрачного масла: *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 3,52-3,38 (м, 2Н), 1,85-1,79 (м, Ш), 1,42 (дд, J = 6,0, 2,0 Гц, 2Н), 1,22 (с, ЗН), 0,99 (дд, J = 11,7, 6,6 Гц, 6Н). Ссылка: S. J. Leiris et al. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 3481-3493.
Часть В: (8)-1-((6-бром-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-
диметшпентан-2-ол
В толстостенный флакон емкостью 20 мл добавляли (8)-2,4-диметилпентан-1,2-диол (125 мг, 0,946 ммоль) и 2-бром-4-(дифторметил)-5-фторпиридин (214 мг, 0,946 ммоль) в тетрагидрофуране (1,3 мл) с получением рыжеватого раствора. В атмосфере азота по каплям добавляли дареда-бутоксид калия (1,229 мл, 1,229 ммоль) (1,0М в THF). После 5 мин перемешивания при к.т., флакон герметизировали, и перемешивали смесь при 80°С в течение 18 ч. Смесь распределяли между водой и ЕЮАс. Слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, сушили и концентрировали с получением (S)-l-((6-6poM-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ола (300 мг, 94%) в виде рыжеватого масла. Полученное вещество использовали в полученном виде. LC/MS (ESI) т/е 338,0 [(М+Н)+, рассчит. Ci3Hi9BrF2N02, 338,0]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,30 мин.
Часть С: (8)-1-((4-(дифторметил)-6-(хинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметшпентан-2-ол
Получали, как ранее описано в примере 117, с получением (S)-l-((4-(дифторметил)-6-(хинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ола (3,6 мг, 14%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,00 (д, J = 4,4 Гц, Ш), 8,80 (с, Ш), 8,18 (д, J = 8,4 Гц, Ш), 8,13 (д, J = 8,4 Гц, Ш), 7,87 (с, Ш), 7,82 (т, J = 7,7 Гц, Ш), 7,69-7,61 (м, 2Н), 7,35 (с, Ш), 4,09 (кв, J = 9,2 Гц, 2Н), 1,86 (дт, J = 12,7, 6,5 Гц, Ш), 1,50 (д, J = 5,9 Гц, 2Н), 1,27 (с, ЗН), 0,96 (д, J = 6,5 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 387,1 [(М+Н)+, рассчит. C22H25F2N2O2, 387,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,06 мин.
Пример 177
(8)-метил-(4-(дифторметил)-5-((2-гидрокси-2,4-диметилпентил)окси)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
"О' Нб
Получали, как ранее описано в примере 117, с использованием промежуточного продукта из примера 176 (1,8 мг, 6,5%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,71 (с, Ш), 8,53 (с, Ш), 8,36 (д, J = 5,4 Гц, Ш), 8,07 (с, Ш), 7,77-7,67 (м, Ш), 7,31 (с, Ш), 4,05 (кв, J = 9,3 Гц, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 1,83 (дт, J = 12,6, 6,3 Гц, Ш), 1,47 (д, J = 5,9 Гц, 2Н), 1,24 (с, ЗН), 0,94 (д, J = 6,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 410,1 [(М+Н)+, рассчит. C20H26F2N3O4, 410,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,07 мин.
Пример 178
(8)-1-((4-(дифторметил)-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ол
SF НО
Получали, как ранее описано в примере 117, с использованием промежуточного продукта из примера 176, с получением (8)-1-((4-(дифторметил)-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ола (2,2 мг, 7,2%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,69 (с, Ш), 8,54 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 8,17 (с, Ш), 7,94 (с, Ш), 7,84 (д, J = 5,7 Гц, Ш), 7,30 (т, J = 54,1 Гц, Ш), 4,04 (кв, J = 9,2 Гц, 2Н), 2,56 (с, ЗН), 1,83 (дт, J = 12,8,
6,4 Гц, Ш), 1,46 (д, J = 5,9 Гц, 2Н), 1,24 (с, ЗН), 0,94 (дд, J = 6,7, 1,6 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 351,1 [(М+Н)+, рассчит. C19H25F2N2O2, 351,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,91 мин. Пример 179
(8)-метил-(5-((2-амино-2-(фторметил)-4-метилпентил)окси)-6-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Часть А: (Е/2)-2-((бензилокси)имино)-3-фторпропановая кислота В круглодонную колбу емкостью 250 мл добавляли О-бензилгидроксиламин (1,5338 г, 12,45 ммоль) и З-фтор-2-оксопропаноат натрия (1,595 г, 12,45 ммоль) в этаноле (36 мл) с получением белой суспензии. Смесь нагревали при 80°С в течение 15 ч. Этанол удаляли. Не совсем белое твердое вещество растворяли в ЕЮАс и 15 мл 1н НС1. Слой разделяли. Водный слой трижды экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический раствор сушили и концентрировали с получением (Е^)-2-((бензилокси)имино)-3-фторпропановой кислоты (2,51 г, 96%) в виде рыжеватого твердого вещества. Методом LC/MS обнаруживали, по-видимому, E/Z изомеры (в соотношении приблизительно 1/4). Полученное вещество использовали в полученном виде.
Часть В: 2-((бензилокси)амино)-2-(фторметил)-4-метилпент-4-еновая кислота В круглодонную колбу емкостью 250 мл добавляли (Е^)-2-((бензилокси)имино)-3-фторпропановую кислоту (2,32 г, 10,99 ммоль) и З-бром-2-метилпропен (4,43 мл, 43,9 ммоль) в THF (10,00 мл) и водном NH4CI (50 мл) с получением рыжеватого раствора. Порциями добавляли цинк (3,59 г, 54,9 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Смесь разбавляли водой и ЕЮАс. Слои разделяли. Водный слой дважды
экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали до плотного полутвердого вещества. Проведение первой хроматографии на силикагеле (до 50% ЕЮАс в гексане) не приводило к очистке продукта, и путем проведения второй хроматографии на силикагеле (до 10% МеОН в CH2CI2 (Rf~0,3)) получали 2-((бензилокси)амино)-2-(фторметил)-4-метилпент-4-еновую кислоту (2,33 г, 76%) в виде белого твердого вещества: *H-XMP (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,44-7,31 (м, 5Н), 6,94 (с, Ш), 4,98 (пент, J = 1,6 Гц, Ш), 4,88 (д, J = 2,3 Гц, Ш), 4,874,61 (м, 4Н), 2,40 (д, J = 1,2 Гц, 2Н), 1,77 (с, ЗН); 19Г-ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) 5 -233,34; LC/MS (ESI) т/е 290,1 [(M+Na)+, рассчит. Ci4Hi8FNNa03, 290,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,04 мин.
Рацемическое соединение (2 г) разделяли методом хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (Колонка: ChiralPak AD-H, 30x250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза: 10% ЕЮН/90% СОг) с получением двух энантиомеров.
Условия проведения аналитической сверхкритической жидкостной хроматографии: Колонка: ChiralPak AD-H, 4,6x250 мм, 5 мкм; давление на BPR: 100 бар; Температура: 35°С; Скорость потока: 2,0 мл/мин; Подвижная фаза: 20% ЕЮН/80% СОг; Длина волны детектора: УФ 205 нм.
Энантиомер 1 (0,9 г, извлечение 90%, е.е.% > 99,9%, aD = +7,87° (СНСЬ, 3,05 мг/мл)): (8)-бензил-4-метил-4-(2-метилаллил)-1,2,3-оксатиазолидин-З-карбоксилат-2,2-диоксид; время удерживания согласно HPLC = 3,00 мин. О
Энантиомер 2 (0,9 г, извлечение 90%, е.е.% = 92,6%, aD = -9,20° (СНСЬ, 3,15 мг/мл)): (Я)-бензил-4-метил-4-(2-метилаллил)-1,2,3-оксатиазолидин-З-карбоксилат-2,2-диоксид; время удерживания согласно HPLC = 3,52 мин.
Абсолютные структуры устанавливали на основании сравнения величин оптического вращения свободного аминоспирта с des-F аналогами и дополнительно подтверждали данными биологических тестов конечных примеров (аналоги, полученные
Часть С: ($)-2-амино-2-(фторметил)-4-метилжнтановая кислота В круглодонную колбу емкостью 1 л добавляли (8)-2-((бензилокси)амино)-2-(фторметил)-4-метилпент-4-еновую кислоту (0,89 г, 3,33 ммоль) в МеОН (30 мл) с получением бесцветного раствора. Добавляли Pd-C (0,709 г, 0,666 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере водорода (баллон) в течение 16 ч. Методом LC/MS обнаруживали полное исчезновение исходного вещества. Смесь фильтровали и промывали МеОН. Фильтрованный прозрачный раствор концентрировали с получением (8)-2-амино-2-(фторметил)-4-метилпентановой кислоты (510 мг, 94%) в виде белого твердого вещества: *Н-ЯМР (400 МГц, метанол-ё4) 5 4,62 (ддд, J = 62,0, 47,4, 10,0 Гц, 2Н), 1,94-1,66 (м, ЗН), 1,01 (дд, J = 6,3, 3,9 Гц, 6Н); 19Б-ЯМР (376 МГц, метанол-(14) 5 -229,19; <хо = +21,61° (МеОН, 2,85 мг/мл).
Часть D: ($)-2-амино-2-(фторметил)-4-метилпентан-1-ол
В круглодонную колбу емкостью 250 мл в атмосфере азота добавляли (S)-2-амино-2-(фторметил)-4-метилпентановую кислоту (496 мг, 3,04 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) с получением бесцветного раствора. В атмосфере азота добавляли ВНз-THF (12,16 мл, 12,16 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение уикенда (в течение 66 ч). Методом TLC обнаруживали (10% МеОН в CH2CI2, проявление Ь) новый пик выше базовой линии. Реакционную смесь гасили добавлением МеОН. Летучие вещества удаляли. Остаток обрабатывали 30 мл 1н НС1 и нагревали при 50°С в течение 1 ч. После охлаждения, смесь подщелачивали добавлением 40 мл 1н NaOH и трижды экстрагировали CH2CI2. Объединенный органический раствор сушили и концентрировали с получением (8)-2-амино-2-(фторметил)-4-метилпентан-1-ола (377 мг, 83%) в виде прозрачного масла: *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 4,31 (дд, J = 47,7, 0,9 Гц, 2Н), 3,53 (дд, J = 10,8, 1,3 Гц, Ш), 3,42 (дд, J = 10,8, 3,0 Гц, Ш), 1,79 (м, 4Н), 1,441,32 (м, 2Н), 1,00 (д, J = 1,8 Гц, ЗН), 0,99 (д, J = 1,8 Гц, ЗН); 19Г-ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) 5 -227,90; aD= -1,00° (СНСЬ, 2,40 мг/мл).
Часть E: (8)-1-((6-бром-2-(дифторметил)пиридин-3-ил)окси)-2-(фторметил)-4-метшпентан-2-амин
В толстостенный флакон емкостью 2 мл добавляли (8)-2-амино-2-(фторметил)-4-метилпентан-1-ол (65,7 мг, 0,440 ммоль) и 6-бром-2-(дифторметил)-3-фторпиридин (100 мг, 0,440 ммоль) в тетрагидрофуране (0,6 мл) с получением бесцветного раствора. В атмосфере азота добавляли дареда-бутоксид калия (0,528 мл, 0,528 ммоль) (1,0М в THF). Флакон герметизировали, и перемешивали смесь при 70°С в течение 16 ч. Смесь распределяли между водой и ЕЮАс. Слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, сушили и концентрировали до рыжеватого масла (140 мг, 90%): ^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,56 (дт, J = 8,7, 1,0 Гц, Ш), 7,26 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 6,68 (т, J = 53,8 Гц, Ш), 4,50-4,25 (м, 2Н), 3,93 (ддд, J = 32,5, 8,5, 1,8 Гц, 2Н), 1,87 (д.кв, J = 12,7, 6,3 Гц, Ш), 1,52-1,44 (м, 2Н), 1,03 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 1,00 (д, J = 6,7 Гц, ЗН); 19F-ЈMP (376 МГц, хлороформ-d) 5 -117,34, -225,58; LC/MS (ESI) т/е 355,1 [(М+Н)+, рассчит. CisHigBrFsNiO, 355,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,69 мин.
Часть F. (8)-метил-(5-((2-амино-2-(фторметил)-4-метилпентил)окси)-6-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Получали, как ранее описано в примере 117, но при 80°С в течение 5ч, с получением указанного в заголовке продукта (9,7 мг, 36%): ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,50 (с, Ш), 8,36 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 8,18 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 7,83 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 7,67 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 7,23 (т, J = 53,5 Гц, Ш), 4,33 (д.кв, J = 47,8, 8,9 Гц, 2Н), 4,07-3,92 (м, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 1,89 (дд, J = 12,7, 6,5 Гц, Ш), 1,50-1,31 (м, 2Н), 0,96 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,93 (д, J = 6,6 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 427,3 [(М+Н)+, рассчит. C20H26F3N4O3, 427,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,66 мин.
Пример 180
(К)-метил-(5-((2-амино-2-(фторметил)-4-метилпентил)окси)-6-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Часть А: (К)-2-амино-2-(фторметил)-4-метилпгнтановая кислота Получали, как ранее описано в примере 179, часть С, с получением (Я)-2-амино-2-(фторметил)-4-метилпентановой кислоты (512 мг, 94%) в виде белого твердого вещества: *Н-ЯМР (400 МГц, метанол-сЦ) 5 4,62 (ддд, J = 62,0, 47,4, 10,0 Гц, 2Н), 1,941,66 (м, ЗН), 1,01 (дд, J = 6,3, 3,9 Гц, 6Н); 19F-ЈMP (376 МГц, метанол-сИ) 5 -229,19; aD = -20,29° (МеОН, 2,70 мг/мл).
НО'
H2N F
Часть В: (К)-2-амино-2-(фторметил)-4-метилпгнтан-1-ол
Получали, как ранее описано в примере 179, часть D, с получением (Я)-2-амино-2-(фторметил)-4-метилпентан-1-ола (362 мг, 80%) в виде прозрачного масла: ^-ЯМР (400 МГц, метанол-сЦ) 5 4,31 (д, J = 47,7 Гц, 2Н), 3,53 (дд, J = 10,8, 1,3 Гц, Ш), 3,42 (дд, J = 10,8, 3,0 Гц, Ш), 1,79 (тт, J = 12,8, 6,4 Гц, 4Н), 1,38 (тд, J = 5,6, 1,8 Гц, 2Н), 1,00 (д, J = 1,8 Гц, ЗН), 0,99 (д, J = 1,9 Гц, ЗН); 19F-ЈMP (376 МГц, хлороформ-d) 5 -227,87; aD = +1,11° (СНСЬ, 2,70 мг/мл).
Часть С: (Ц)-1-((б-бром-2-(дифторметил)пиридин-3-ил)окси)-2-(фторметил)-4-метшпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 179, часть Е, с получением (Я)-1-((6-бром-2-(дифторметил)пир идин-3 -ил)окси)-2-(фторметил)-4-метилпентан-2-амина (145 мг, 96%> ) в виде прозрачного масла: ^-ЯМР (400 МГц, метанол^) 5 7,56 (дт, J = 8,6, 1,0 Гц,
Ш), 7,26 (д, J = 8,7 Гц, Ш), 6,69 (т, J = 53,8 Гц, Ш), 4,49-4,26 (м, 2Н), 3,93 (ддд, J = 32,8, 8,6, 1,8 Гц, 2Н), 1,88 (д.пент, J = 12,8, 6,4 Гц, Ш), 1,56-1,41 (м, 4Н), 1,03 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 1,00 (д, J = 6,6 Гц, ЗН); 19F-ЈMP (376 МГц, хлороформ-d) 5 -117,50, -225,55; LC/MS (ESI) т/е 355,1 [(М+Н)+, рассчит. СлзЩдВгРзКгО, 355,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,68 мин.
Часть D: (К)-метил-(5-((2-амино-2-(фторметил)-4-метилпентил)окси)-6-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Получали, как ранее описано в примере 179, с получением (Я)-метил-(5-((2-амино-2-(фторметил)-4-метилпентил)окси)-6-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата (8,8 мг, 33%): 1И-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,50 (с, Ш), 8,36 (д, J = 5,4 Гц, Ш), 8,18 (д, J = 8,7 Гц, Ш), 7,83 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 7,67 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 7,23 (т, J = 53,5 Гц, Ш), 4,33 (д.кв, J = 47,7, 9,0 Гц, 2Н), 4,11-3,93 (м, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 1,89 (пент, J = 6,4 Гц, Ш), 1,50-1,32 (м, 2Н), 0,96 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 0,93 (д, J = 6,6 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 427,3 [(М+Н)+, рассчит. C20H26F3N4O3, 427,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,62 мин.
Пример 181
(8)-метил-(5-((2-амино-2-(фторметил)-4-метилпентил)окси)-4-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Получали, как ранее описано в примере 19, с получением (S)-l-((6-6poM-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)окси)-2-(фторметил)-4-метилпентан-2-амина (157 мг, 98%) в виде рыжеватого масла: ^-ЯМР (400 МГц, метанол-сЦ) 5 8,16 (с, Ш), 7,62 (с, Ш), 6,80 (т, J = 54,4 Гц, Ш), 4,35 (ддд, J = 47,4, 36,8, 9,0 Гц, 2Н), 4,01 (кв.д, J = 8,7, 1,7 Гц, 2Н), 1,87 (д.пент, J = 12,9, 6,4 Гц, Ш), 1,48-1,43 (м, 2Н), 1,03 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 1,00 (д, J = 6,6 Гц, ЗН); 19F-ЈMP (376 МГц, хлороформ-d) 5 -119,66, -226,04; LC/MS (ESI) т/е 355,1 [(М+Н)+, рассчит. Ci3Hi9BrF3N20, 355,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR= 1,78 мин.
Часть В: (8)-метил-(5-((2-амино-2-(фторметил)-4-метилпентил)окси)-4-(дифторметил)-[2,4'-бигтридин]-2'-ил)карбамат
Получали, как ранее описано в примере 179, с получением указанного в заголовке продукта (4,0 мг, 17%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,73 (с, Ш), 8,53 (с, Ш), 8,36 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 8,08 (с, Ш), 7,70 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 7,35 (т, J = 53,9 Гц, Ш), 4,45-4,23 (м, 2Н), 4,20-4,05 (м, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 1,90 (пент, J = 6,5 Гц, Ш), 1,40 (кв.д, J = 13,9, 5,7 Гц, 2Н), 0,96 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,94 (д, J = 6,6 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 427,3 [(М+Н)+, рассчит. C20H26F3N4O3, 427,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,67 мин.
Пример 182
(К)-метил-(5-((2-амино-2-(фторметил)-4-метилпентил)окси)-4-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Часть А: (К)-1-((6-бром-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)окси)-2-(фторметил)-4-метшпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 19, с получением (Я)-1-((6-бром-4-(дифторметил)пир идин-3 -ил)окси)-2-(фторметил)-4-метилпентан-2-амина (163 мг, 100%) в виде рыжеватого масла: ^-ЯМР (400 МГц, метанол-сЦ) 5 8,17 (с, Ш), 7,62 (с, Ш), 6,80 (т, J = 54,4 Гц, Ш), 4,35 (ддд, J = 47,5, 36,9, 9,0 Гц, 2Н), 4,01 (кв.д, J = 8,7, 1,7 Гц, 2Н), 1,87 (д.пент, J = 12,8, 6,4 Гц, Ш), 1,54-1,43 (м, 4Н), 1,03 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 1,00 (д, J = 6,6 Гц, ЗН); 19F-ЈMP (376 МГц, хлороформ-d) 5 -119,62, -226,06; LC/MS (ESI) т/е 355,1 [(М+Н)+, рассчит. СлзШдВгРзКгО, 355,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,79 мин.
Часть В: (К)-метил-(5-((2-амино-2-(фторметил)-4-метилпентил)окси)-4-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Получали, как ранее описано в примере 179, с получением (Я)-метил-(5-((2-амино-2-(фторметил)-4-метилпентил)окси)-4-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-2'-
ил)карбамата (3,4 мг, 13%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,73 (с, Ш), 8,53 (с, Ш), 8,36 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 8,08 (с, Ш), 7,70 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 7,35 (т, J = 53,9 Гц, Ш), 4,43-4,24 (м, 2Н), 4,20-4,04 (м, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 1,90 (дт, J = 12,6, 6,2 Гц, Ш), 1,40 (кв.д, J = 14,4, 5,7 Гц, 2Н), 0,96 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,94 (д, J = 6,7 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 427,3 [(М+Н)+, рассчит. C20H26F3N4O3, 427,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В):
tR = 1,65 мин.
Пример 183
(8)-1-((2',6-бис(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2-(фторметил)-4-метилпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 179, но в течение 3 ч, с получением (S)-l-((2',6-бис(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2-(фторметил)-4-метилпентан-2-амина (10 мг, 28%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,80 (д, J = 5,1 Гц, Ш), 8,41 (д, J =
8,8 Гц, Ш), 8,33 (с, Ш), 8,22 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 7,88 (д, J = 8,9 Гц, Ш), 7,39-7,14 (м, Ш), 7,00 (д, J = 54,8 Гц, Ш), 4,43-4,23 (м, 2Н), 4,10-3,96 (м, 2Н), 1,90 (дт, J = 12,8, 6,4 Гц, Ш), 1,49-1,32 (м, 2Н), 0,96 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,93 (д, J = 6,5 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 404,3 [(М+Н)+, рассчит. C19H23F5N3O, 404,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,90 мин.
Пример 184
(8)-1-((2',4-бис(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2-(фторметил)-4-метилпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 179, но в течение 3 ч, с получением (S)-l-((2',4-бис(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2-(фторметил)-4-метилпентан-2-амина (15,1 мг, 45%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,79 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 8,76 (с, Ш), 8,37 (с, Ш), 8,33 (с, Ш), 8,26 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 7,35 (т, J = 53,8 Гц, Ш), 7,05 (т, J = 54,9 Гц, Ш), 4,43-4,25 (м, 2Н), 4,21-4,04 (м, 2Н), 1,90 (дт, J = 12,8, 6,4 Гц, Ш), 1,48-1,33 (м, 2Н), 0,96 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,94 (д, J = 6,6 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 404,3 [(М+Н)+, рассчит. C19H23F5N3O, 404,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,86 мин.
Пример 185
(К)-1-((2',6-бис(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2-(фторметил)-4-метилпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 179, но в течение 3 ч, с получением (R)-1-((2',6-бис(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2-(фторметил)-4-метилпентан-2-амина (10 мг, 28%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,80 (д, J = 5,1 Гц, Ш), 8,41 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 8,33 (с, Ш), 8,22 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 7,87 (д, J = 8,8 Гц, Ш), 7,40-7,15 (м, Ш), 6,99 (д, J = 54,9 Гц, Ш), 4,44-4,23 (м, 2Н), 4,11-3,95 (м, 2Н), 1,90 (дт, J = 12,7, 6,3 Гц, Ш), 1,49-1,32 (м, 2Н), 0,96 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 0,93 (д, J = 6,6 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 404,3
[(М+Н)+, рассчит. C19H23F5N3O, 404,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,87 мин.
Пример 186
(К)-1-((2',4-бис(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2-(фторметил)-4-метилпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 179, с получением (R)-l-((2',4-бис(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2-(фторметил)-4-метилпентан-2-амина (7,7 мг, 16%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,79 (д, J = 5,1 Гц, Ш), 8,76 (с, Ш), 8,37 (с, Ш), 8,33 (с, Ш), 8,26 (д, J = 5,3 Гц, Ш), 7,35 (т, J = 53,8 Гц, Ш), 7,05 (т, J = 54,8 Гц, Ш), 4,45-4,24 (м, 2Н), 4,21-4,03 (м, 2Н), 1,90 (пент, J = 6,4 Гц, Ш), 1,50-1,33 (м, 2Н), 0,97 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,94 (д, J = 6,6 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 404,3 [(М+Н)+, рассчит. C19H23F5N3O, 404,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,87 мин.
Пример 187
(8)-1-((4-(дифторметил)-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2-(фторметил)-4-метилпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 179, с получением (S)-l-((4-(дифторметил)-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2-(фторметил)-4-метилпентан-2-
амина (16,8 мг, 50%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,71 (с, Ш), 8,54 (д, J = 5,4 Гц, Ш), 8,19 (с, Ш), 7,94 (с, Ш), 7,84 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 7,34 (т, J = 53,9 Гц, Ш), 4,42-4,25 (м, 2Н), 4,18-4,03 (м, 2Н), 2,56 (с, ЗН), 1,90 (дт, J = 13,1, 6,5 Гц, Ш), 1,40 (кв.д, J = 14,3, 5,7 Гц, 2Н), 0,96 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,94 (д, J = 6,7 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 368,3 [(М+Н)+, рассчит. C19H25F3N3O, 368,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,39
МИН.
Пример 188
(К)-1-((4-(дифторметил)-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2-(фторметил)-4-метилпентан-2-амин
Получали, как ранее описано в примере 179, с получением (R)-l-((4-(дифторметил)-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2-(фторметил)-4-метилпентан-2-
амина (20,5 мг, 59%): *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,71 (с, Ш), 8,54 (д, J = 5,4 Гц, Ш), 8,19 (с, Ш), 7,94 (с, Ш), 7,84 (д, J = 5,2 Гц, Ш), 7,34 (т, J = 53,9 Гц, Ш), 4,44-4,24 (м, 2Н), 4,18-4,02 (м, 2Н), 2,56 (с, ЗН), 1,90 (дт, J = 12,9, 6,3 Гц, Ш), 1,40 (кв.д, J = 14,2, 5,8 Гц, 2Н), 0,96 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,94 (д, J = 6,7 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 368,3 [(М+Н)+, рассчит. C19H25F3N3O, 368,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,47
мин.
Пример 189
(8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-фторфенил)пиридин-2-ил)ацетамид
Часть А: ($)-трет-бутил-(1-((3-хлор-5-(5,7-дифторхинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Получали, как описано в примере 77. Получали (8)-дареда-бутил-(1-((3-хлор-5-(5,7-дифторхинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат (33,4 мг, 48%). LC/MS (ESI) т/е 506,0 [(М+Н)+, рассчит. C26H31F2N3CI1O3, 506,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,48 мин.
Часть В: (8)-Ы-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-фторфенил)пиридин-2-ш)ацетамид
Снятие TFA-защиты проводили, как описано в примере 32. Получали (S)-N-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-фторфенил)пиридин-2-ил)ацетамид (27 мг, 100%) в виде бесцветного твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,53 (с, Ш), 8,33 (д, J = 4,9 Гц, 2Н), 7,61 (дд, J = 12,5, 2,2 Гц, Ш), 7,52 (дд, J = 8,5, 2,2 Гц, Ш), 7,43-7,37 (м, Ш), 7,32 (т, J = 8,7 Гц, Ш), 3,97 (дд, J = 9,5, 4,9 Гц, Ш), 3,90 (дд, J = 9,5, 6,5 Гц, Ш), 3,12 (дт, J = 11,9, 5,4 Гц, Ш), 2,12 (с, ЗН), 1,81 (д.кв, J = 13,0, 6,5 Гц, Ш), 1,33 (ддд, J = 13,5, 8,5, 5,0 Гц, Ш), 1,26 (ддд, J = 13,5, 8,5, 5,5 Гц, Ш), 0,92 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 0,88 (д, J = 6,5 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 406,0 [(М+Н)+, рассчит. C21H23F2N3CI1O1, 406,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,03 мин.
Пример 190
(S)-1 -((3 -хлор-5 -(7-фторхинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амин
Часть А: (S)-mpem-6ymm-(1-((3-хлор-5-(7-фторхинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Промежуточный 7-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин получали, как описано в примере 77, часть С. Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 77, часть D. Получали (8)-дареда-бутил-(1-((3-хлор-5-(7-фторхинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат (10,6 мг, выход 76%). *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,97 (д, J=4,3 Гц, Ш), 8,18 (д, J=2,0 Гц, Ш), 7,91-7,80 (м, ЗН), 7,37 (ддд, J=9,3, 8,0, 2,5 Гц, Ш), 7,30 (д, J=4,0 Гц, Ш), 4,63 (д, J=10,5 Гц, Ш), 4,47 (д, J=10,5 Гц, Ш), 1,93-1,83 (м, 2Н), 1,68 (д, J=8,8 Гц, Ш), 1,46 (с, ЗН), 1,44 (с, 9Н), 1,02 (м, 6Н). 19Б-ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) 5 -109,18 (с, IF). LC/MS
Часть В: (8)-1-((3-хлор-5-(7-фторхинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Снятие TFA-защиты проводили, как описано в примере 32. Получали (S)-l-((3-хлор-5-(7-фторхинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (4,4 мг, выход 50%). *Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 9,06-8,97 (м, Ш), 8,38-8,29 (м, Ш), 8,25-8,16 (м, Ш), 8,04-7,83 (м, 2Н), 7,65-7,51 (м, 2Н), 4,27-4,13 (м, 2Н), 1,95-1,79 (м, Ш), 1,56-1,40 (м, 2Н), 1,26-1,16 (м, ЗН), 1,03-0,91 (м, 6Н). LC/MS (ESI) т/е 409,9 [(M+Na)+, рассчит. C2iH23FiN3CliOiNai, 410,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,85 мин.
Пример 191
(S)-1 -((3 -хлор-5 -(6-фторхинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амин
Получали, как описано в примере 191, с получением (S)-l-((3-хлор-5-(6-фторхинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (9,4 мг, 0,024 ммоль, выход 50% на конечной стадии) в виде бесцветного твердого вещества. ^-ЯМР (600 МГц, DMSO-de) 5 9,06-8,97 (м, Ш), 8,38-8,29 (м, Ш), 8,25-8,16 (м, Ш), 8,04-7,83 (м, 2Н), 7,65-7,51 (м, 2Н), 4,27-4,13 (м, 2Н), 1,95-1,79 (м, Ш), 1,56-1,40 (м, 2Н), 1,26-1,16 (м, ЗН), 1,03-0,91 (м, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 388,1 [(М+Н)+, рассчит. C21H24FN3CIO, 388,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ Е): tR = 1,82 мин.
Пример 192
(S)-1 -((3 -хлор-5 -(2-метилпиримидин-4-ил)пир ид ин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Часть А: (8)-трет-бутил-(1-((3-хлор-5-(2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Промежуточный
(Б)-дареда-бутил-( 1 -((3 -хлор-5 -(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат получали, как описано в примере 77, часть С. Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 77, часть D. (Неочищенное вещество переносили на следующую стадию). LC/MS (ESI) т/е 457,1 [(M+Na)+, рассчит. CisHsiN^lOsNa, 457,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,41 мин.
Часть В: (S)-l-((3-хлор-5-(2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Снятие TFA-защиты проводили, как описано в примере 32 с получением (S)-l-((3-хлор-5 -(2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина 10,1 мг, 0,030 ммоль, выход 51% в два приема). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,94 (д, J=2,2 Гц, Ш), 8,76 (д, J=5,5 Гц, Ш), 8,63 (д, 1=1,8 Гц, Ш), 7,95 (д, 1=5,5 Гц, Ш), 4,22-4,14 (м, 2Н), 2,68 (с, ЗН), 1,85-1,78 (м, Ш), 1,42 (дд, 1=9,0, 5,3 Гц, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 0,92 (м, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 318,1 [(M-NH2)+, рассчит. C17H21N3CIO, 318,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,83 мин.
Пример 193
(8)-1-((2'-хлор-5-(дифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-
Часть А: 5-Бром-3-(дифторметил)-2-фторпиридин
К раствору 5-бром-2-фторникотинальдегида (0,8212 г, 4,03 ммоль) в CH2CI2 (15 мл) при 0°С добавляли DAST (1,064 мл, 8,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем нагревали до комнатной температуры. Перемешивание продолжали в течение 3 ч. Реакционную смесь вливали в ледяной 1н раствор NaOH. Органический слой разделяли, и экстрагировали водный слой DCM (2х). DCM-слои объединяли, сушили (Na2S04), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного 5-бром-3-(дифторметил)-2-фторпиридина (0,81 г, 3,58 ммоль, выход 89%) в виде коричневого твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,43-8,38 (м, Ш), 8,18-8,13 (м, Ш), 6,82 (т, J=52,0 Гц, Ш); 19Б-ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) 5 -74,33 (ушир. с, IF), -115,87 (с, 2F); LC/MS (ESI) т/е 205,9 [(M-F)+, рассчит. СбНзВгОТг, 205,9]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,88 мин.
Часть В: (8)-1-((5-бром-3-(дифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-
диметшпентан-2-амин
К (8)-2-амино-2,4-диметилпентан-1-олу (0,3359 г, 2,56 ммоль) и 5-бром-З-(дифторметил)-2-фторпиридину (0,579 г, 2,56 ммоль) в THF (5 мл) при комнатной температуре добавляли трет-бутоксид калия (3,07 мл, 3,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением воды, и разбавляли неочищенный раствор этилацетатом. Этилацетатный слой разделяли и промывали водой (Зх), сушили (Na2S04), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (элюировали 0-10% метанол в CH2CI2) с получением (S)
1 -((5 -бром-3 -(дифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (0,63 г, 0,923 ммоль, выход 73%) в виде желтой жидкости. ^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 8,31-8,27 (м, Ш), 7,96-7,93 (м, Ш), 6,97-6,64 (м, Ш), 4,15 (с, 2Н), 1,85-1,74 (м, Ш), 1,45 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 1,20 (с, ЗН), 0,98 (м, 6Н). 19F-ЈMP (376 МГц, хлороформ-d) 5 -117,61 (с, 2F); LC/MS (ESI) т/е 320,1 [(M-NH2)+, рассчит. Ci3Hi7BrNF20, 320,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,99 мин.
Часть С: (8)-1-((2'-хлор-5-(дифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Смесь 2н раствора карбоната натрия (0,050 мл, 0,099 ммоль), комплекса дихлорида 1,Г-бис(дифенилфосфин)ферроценпалладия(П) и дихлорметана (2,022 мг, 2,476 мкмоль), 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (0,018 г, 0,074 ммоль) и (8)-1-((5-бром-3-(дифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (0,0167 г, 0,050 ммоль) в диоксане (0,8 мл, дегазированный) нагревали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite(r) и очищали методом препаративной HPLC с обращенной фазой. Получали (8)-1-((2'-хлор-5-(дифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (13,1 мг, 0,035 ммоль, выход 72%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц,
DMSO-de) 5 8,83 (с, Ш), 8,48 (д, J=5,l Гц, Ш), 8,43 (с, Ш), 7,98 (с, Ш), 7,84 (д, J=4,8 Гц, Ш), 7,27 (т, J=55,0 Гц, Ш), 4,22-4,14 (м, 2Н), 1,83-1,73 (м, Ш), 1,48-1,37 (м, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 0,91 (м, 6Н). LC/MS (ESI) т/е 353,1 [(M-NH2)+, рассчит. C18H20N2CIF2O, 353,1];
время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,96 мин. Пример 194
(8)-1-((5-(дифторметил)-2'-метил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-
Получали, как описано в примере 193, с получением (8)-1-((5-(дифторметил)-2'-метил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (9,2 мг, 0,026 ммоль,
диметилпентан-2-амин
выход 45% на конечной стадии) в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,76 (с, Ш), 8,50 (д, J=5,2 Гц, Ш), 8,33 (с, Ш), 7,66 (с, Ш), 7,57 (д, 1=4,9Гц, Ш), 7,45-7,11 (м, Ш), 4,24-4,11 (м, 2Н), 2,53 (с, ЗН), 1,82-1,72 (м, Ш), 1,44 (кв.д, J=13,9, 5,5 Гц, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 0,92 (д, J=6,7 Гц, ЗН), 0,89 (д, J=6,4 Гц, ЗН) два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 350,0 [(М+Н)+, рассчит. C19H26F2N3O, 350,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ Е): tR = 2,62 мин. Пример 195
(S)-1 -((3 -(дифторметил)-5-(7-фторхинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Часть А: (8)-1-((3-(дифторметил)-5-(7-фторхинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Промежуточный
7-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
ил)хинолин получали, как описано в примере 77, часть С. Конечный продукт получали, как описано в примере 193, с получением (8)-1-((3-(дифторметил)-5-(7-фторхинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (13,9 мг, 0,034 ммоль, выход 34%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 9,00 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,51 (с, Ш), 8,15 (с, Ш), 7,97-7,85 (м, 2Н), 7,59 (тд, J=8,8, 2,6 Гц, Ш), 7,56 (д, J=4,4 Гц, Ш), 7,28 (т, J=55,0 Гц, Ш), 4,18 (с, 2Н), 1,86-1,76 (м, Ш), 1,48-1,36 (м, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 0,94 (м, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 387,1 [(M-NH2)"1", рассчит. C22H22N2F3O, 387,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,86 мин.
Пример 196
(8)-метил-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(дифторметил)-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Получали, как описано в примере 193. Получали (8)-метил-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(дифторметил)-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат (8,0 мг, 0,018 ммоль, выход 40%). *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,56 (ушир. с, Ш), 8,34 (д, J=4,8
Гц, Ш), 8,24 (ушир. с, Ш), 8,13 (ушир. с, 2Н), 7,19 (д, J=3,8 Гц, Ш), 7,11-6,73 (м, Ш), 4,26 (ушир. с, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 1,77 (м, Ш), 1,50 (ушир. с, 2Н), 1,25 (ушир. с, ЗН), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 431,1 [(M+Na)+, рассчит. СгоНгбШЕгОзШ, 431,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,78 мин. Пример 197
(8)-1-((5-(7-хлорхинолин-4-ил)-3-(дифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Промежуточный (8)-1-((3-(дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин получали, как описано в примере 77, часть С. Промежуточный 4-бром-7-хлорхинолин получали, как описано в примере 77, часть В. Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 193. Получали (S)-1 -((5-(7-хлорхинолин-4-ил)-3-(дифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (7,8 мг, 0,019 ммоль, выход 34%). ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,02 (д, J=4,6 Гц, Ш), 8,53 (с, Ш), 8,20 (д, J= 1,8 Гц, Ш), 8,16 (с, Ш), 7,88 (д, J=9,2 Гц, Ш), 7,69 (дд, J=9,0, 2,0 Гц, Ш), 7,61 (д, J=4,3 Гц, Ш), 7,29 (т, J=55,0 Гц, Ш), 4,22-4,16 (м, 2Н), 1,83 (дт, J=12,5, 6,3 Гц, Ш), 1,49-1,38 (м, 2Н), 1,17 (с, ЗН), 0,97-0,92 (м, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 442,0 [(M+Na)+, рассчит. C22H24ClN3F20Na, 442,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,09 мин.
Пример 198
(S)-1 -((3 -(дифторметил)-5 -(2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Промежуточный (8)-1-((3-(дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин получали, как описано в примере 77, часть С. Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 193. Получали (S)-1 -((3 -(дифторметил)-5 -(2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)
2,4-диметилпентан-2-амин (7,7 мг, 0,036 ммоль, выход 37%). ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,13 (с, Ш), 8,78 (д, J=5,2 Гц, Ш), 8,69 (с, Ш), 7,99 (д, J=5,2 Гц, Ш), 7,29 (т, J=55,0 Гц, Ш), 4,19 (д, 1=1,8 Гц, 2Н), 2,70 (с, ЗН), 1,85-1,76 (м, Ш), 1,46-1,36 (м, 2Н), 1,14 (с, ЗН), 0,92 (м, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 334,1 [(M-NH2)+, рассчит. C18H22N3F2O, 334,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,91 мин. Пример 199
(8)-1-((2',5-бис(дифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амин
Промежуточный (8)-1-((3-(дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин получали, как описано в примере 77, часть С. Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 193. Получали (8)-1-((2',5-бис(дифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (9,2 мг, 0,023 ммоль, выход 39%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,86 (с, Ш), 8,77 (д, 1=5,2 Гц, Ш), 8,45 (с, Ш), 8,10 (с, Ш), 8,00 (д, 1=4,6 Гц, Ш), 7,26 (т, 1=55,0 Гц, Ш), 7,02 (т, 1=55,0 Гц, Ш), 4,18 (д, 1=1,8 Гц, 2Н), 1,85-1,75 (м, Ш), 1,481,36 (м, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 0,94 (д, 1=6,7 Гц, ЗН), 0,92 (д, 1=6,7 Гц, ЗН), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 369,1 [(M-NPh)"1", рассчит. C19H21N2F4O, 369,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,91 мин.
Пример 200
(S)-1 -((3 -(дифторметил)-5 -(6-фторхинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Промежуточный 6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин получали, как описано в примере 77, части В и С. Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 193. Получали (8)-1-((3-(дифторметил)-5-(6-фторхинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (27,2 мг, 0,067 ммоль, выход 39%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,97 (д, 1=4,4 Гц, Ш), 8,52 (с, Ш),
8,22 (дд, J=9,2, 5,9 Гц, Ш), 8,16 (с, Ш), 7,81-7,72 (м, Ш), 7,61 (д, J=4,4 Гц, Ш), 7,51 (дд, J= 10,1, 2,8 Гц, Ш), 7,28 (т, J=55,0 Гц, Ш), 4,19 (с, 2Н), 1,86-1,77 (м, Ш), 1,49-1,37 (м, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 0,94 (м, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 426,2 [(M+Na)+, рассчит. C22H24N3F30Na, 426,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,93 мин. Пример 201
(S)-1 -((3 -(дифторметил)-5 -(5, 7-д ифторхинолин-4-ил)пирид ин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Промежуточный (8)-дареда-бутил-(1-((3-хлор-5-(5,7-дифторхинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат получали в примере 189. Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 193. Получали (S)-l-((3-(д ифторметил)-5 -(5,7-д ифторхинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (13,0 мг, 0,031 ммоль, выход 37%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6)5 9,02 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,43 (с, Ш), 8,10 (ушир. с, Ш), 7,80 (д, 1=8,4 Гц, Ш), 7,63-7,55 (м, Ш), 7,51 (д, 1=4,4 Гц, Ш), 7,25 (т, 1=55,0 Гц, Ш), 4,16 (с, 2Н), 1,81 (дт, 1=12,5, 6,2 Гц, Ш), 1,41 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 1,14 (с, ЗН), 0,93 (м, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 405,7 [(M-NH2)+, рассчит. C22H21N2F4O, 405,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,02 мин.
Пример 202
(S)-1 -((3 -(дифторметил)-5 -(7-(трифторметил)хинолин-4-ил)пирид ин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Промежуточный 4-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-д иоксаборолан-2-ил)-7-
(трифторметил)хинолин получали, как описано в примере 77, часть С. Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 193. Получали (8)-1-((3-(дифторметил)-5-(7-(трифторметил)хинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (25,3 мг, 0,055 ммоль, выход 37%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,14 (д, 1=4,4 Гц, Ш), 8,56 (с,
Ш), 8,48 (с, Ш), 8,20 (с, Ш), 8,08 (д, J=8,8 Гц, Ш), 7,92 (д, J=8,8 Гц, Ш), 7,75 (д, J=4,4 Гц, Ш), 7,29 (т, J=55,0 Гц, Ш), 4,20 (с, 2Н), 1,87-1,79 (м, Ш), 1,49-1,38 (м, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 0,95 (м, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 437,1 [(M-NH2)+, рассчит. C23H22N2F5O, 437,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,13 мин. Пример 203
(8)-1-((5-(дифторметил)-2',3'-диметил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Промежуточный 2,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин получали, как описано в примере 77, часть С. Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 193. Получали (8)-1-((5-(дифторметил)-2',3'-диметил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (20,4 мг, 0,056 ммоль, выход 26%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,32 (д, J=4,0 Гц, 2Н), 7,95 (с, Ш), 7,38-7,11 (м, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 2,52 (ушир. с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 1,84-1,75 (м, Ш), 1,42 (дд, J=10,5, 5,3 Гц, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 0,93 (м, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 347,1 [(M-NH2)+, рассчит. C20H25N2F2O, 347,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,48 мин.
Пример 204
(8)-1-((3-(дифторметил)-5-(хинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 193. Получали (S)-l-((3-(дифторметил)-5-(хинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (17,4 мг, 0,045 ммоль, выход 66%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,05 (д, J=4,0 Гц, Ш), 8,57 (ушир. с, Ш), 8,34 (ушир. с, 2Н), 8,21 (ушир. с, Ш), 8,18 (д, J=8,5 Гц, Ш), 7,89 (т, J=7,5 Гц, Ш), 7,85 (д, J=8,5 Гц, Ш), 7,70 (т, J=7,5 Гц, Ш), 7,65 (д, J=4,3 Гц, Ш), 7,63-7,40 (м, щ), 4,64-4,39 (м, 2Н), 1,89-1,73 (м, 2Н), 1,65 (дд, J=13,7, 4,6 Гц, Ш), 1,42 (с, ЗН), 0,97 (д,
J=6,4 Гц, ЗН), 0,93 (д, J=6,l Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 386,1 [(М+Н)+, рассчит. C22H26N3F2O, 386,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,68 мин. Пример 205
(S)-1 -((3 -(дифторметил)-5 -(7-метилхинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Смесь 2н раствора карбоната натрия (0,146 мл, 0,291 ммоль), (S)-l-((5-(7-хлорхинолин-4-ил)-3-(дифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (0,0611 г, 0,146 ммоль) (Пример 197), 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (0,018 г, 0,146 ммоль) и комплекса дихлорида 1,Г-бис(дифенилфосфин)-ферроценпалладия(П) и дихлорметана (5,94 мг, 7,28 мкмоль) в диоксане (1 мл, дегазированный) нагревали при 110°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и трижды промывали водой. Этилацетатный слой разделяли, сушили (Na2S04), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Продукт очищали методом препаративной HPLC с обращенной фазой с получением (S)-l-((3-(дифторметил)-5-(7-метилхинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина (1,1 мг, 2,5 мкмоль, выход 2%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,93 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,51 (с, Ш), 8,13 (с, Ш), 7,93 (с, Ш), 7,73 (д, J=8,8 Гц, Ш), 7,53-7,47 (м, 2Н), 7,32 (т, J=55,0 Гц, Ш), 2,56 (с, ЗН), 1,87-1,79 (м, Ш), 1,54-1,41 (м, 2Н), 1,20 (с, ЗН), 0,95 (м, 6Н). (Подавление ЯМР сигнала воды также подавляло сигнал ОСНг эфира); LC/MS (ESI) т/е 400,2 [(М+Н)+, рассчит. C23H28N3F2O, 400,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,72 мин.
Пример 206
(8)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4-метокси-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Часть А: б-Йод-4-метоксипиридин-З-ол
К раствору 2,6-дийод-4-метоксипиридин-3-илдиэтилкарбамата (0,316 г, 0,664 ммоль) (ссылка: J.Org. Chem. 2002, 67, 3272-3276) в THF (4 мл) при -78°С добавляли п-BuLi (0,319 мл, 0,797 ммоль). После перемешивания при -78°С в течение 20 мин, реакцию гасили добавлением NH4CI (нас). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 30 мин. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, и распределяли неочищенное вещество между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой разделяли, сушили (NaiSCU), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюировали 0-25% этилацетатом в гексанах) с получением 6-йод-4-метоксипиридин-3-ола (0,033 г, 0,131 ммоль, выход 20%). ^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,95 (с, Ш), 7,14 (с, Ш), 3,92 (с, ЗН), один способный к обмену протон не наблюдался; LC/MS (ESI) т/е 251,9 [(М+Н)+, рассчит. C6H7INO2, 252,0]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 0,85 мин.
ПГМ т| |
Часть В: (S)-mpem-6ymm-(1-((б-йод-4-метоксипиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Получали, как описано в примере 53, часть А. Неочищенное вещество использовали далее без дополнительной очистки. LC/MS (ESI) т/е 465,0 [(М+Н)+, рассчит. C18H30IN2O4, 465,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,24 мин.
Часть С: Вос-защищенный (8)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4-метокси-f2,4 '-бипиридин]-2 '-ил)карбамат
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 193. Получали Вос-защищенный (8)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4-метокси-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат (2,3 мг, 4,71 мкмоль, выход 22% в два приема). LC/MS (ESI)
Часть D: ($)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4-метокси-[2,4'-бипиридин]-2 '-ил)карбамат
Снятие TFA-защиты проводили, как описано в примере 32. Получали (8)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4-метокси-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат (1,2 мг, 3,09 мкмоль, выход 66%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,51 (с, Ш), 8,34 (д, J=5,l Гц, Ш), 8,31 (с, Ш), 7,69 (д, J=5,l Гц, Ш), 7,59 (с, Ш), 3,99 (с, ЗН), 3,83 (с, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 3,41 (ушир. с, 2Н), 1,85-1,75 (м, Ш), 1,39 (дд, J=9,0, 5,7 Гц, 2Н), 1,12 (с, ЗН), 0,93 (м, 6Н), один способный к обмену протон не наблюдался. LC/MS (ESI) т/е 389,3 [(М+Н)+, рассчит. C20H29N4O4, 389,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,56 мин.
Пример 207
(8)-1-((2'-(дифторметил)-4-метокси-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Часть А: (S)-mpem-6ymm-(1-((2 '-(дифторметил)-4-метокси-[2,4-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 193 с получением (S)-дареда-бутил-(1-((2'-(дифторметил)-4-метокси-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамата (12,9 мг, 0,028 ммоль, выход 13%). LC/MS (ESI) т/е
Часть В: (8)-1-((2'-(дифторметил)-4-метокси-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Снятие TFA-защиты проводили, как описано в примере 32. Получали (S)-l-((2'-(д ифторметил)-4-метокси- [2,4'-бипиридин] -5 -ил)окси)-2,4-д иметилпентан-2-амин (5,0 мг, 0,014 ммоль, выход 53%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,78 (д, J=4,8 Гц, Ш), 8,38 (с, 2Н), 8,26 (д, J=4,8 Гц, Ш), 7,84 (с, Ш), 7,03 (т, 1=1,0 Гц, Ш), 4,03 (с, ЗН), 3,96 (с, 2Н), 1,85-1,75 (м, Ш), 1,56-1,42 (м, 2Н), 1,21 (с, ЗН), 0,94 (м, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались. LC/MS (ESI) т/е 366,2 [(М+Н)+, рассчит. C19H26F2N3O2, 366,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,70 мин.
Пример 208
(8)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)нафталин-1-ил)пиридин-2-ил)карбамат
Часть А: (8)-трет-бутил-(1-((4-бромнафталин-1-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Получали, как описано в примере 53, часть А. Получали (8)-дареда-бутил-(1-((4-бромнафталин-1-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат (37 мг, 0,085 ммоль, выход
19%). *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,29 (дд, J=7,8, 0,8 Гц, Ш), 8,18 (д, J=8,0 Гц, Ш), 7,67-7,35 (м, ЗН), 6,73 (д, 1=8,3 Гц, Ш), 4,28 (д, 1=9,0 Гц, Ш), 4,13 (д, 1=9,0 Гц, Ш), 1,86 (д, 1=6,5 Гц, 2Н), 1,69 (дд, 1=13,9, 5,1 Гц, Ш), 1,51 (с, ЗН), 1,42-1,38 (м, 9Н), 1,01 (м,
Часть В: Вос-защищенный ($)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-
диметилпентил)окси)нафталин-1-ил)пиридин-2-ил)карбамат
Получали, как описано в примере 77, часть D. Получали Вос-защищенный (S)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)нафталин-1-ил)пиридин-2-ил)карбамат (12,0 мг, 0,024 ммоль, выход 69%). *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,37 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 8,16 (с, Ш), 7,94-7,90 (м, Ш), 7,58-7,49 (м, 2Н), 7,38 (д, 1=8,0 Гц, Ш), 7,15 (дд, 1=5,1, 1,4 Гц, Ш), 6,91 (д, 1=8,0 Гц, Ш), 4,33 (д, 1=9,0 Гц, Ш), 4,22-4,17 (м, Ш), 3,82 (с, ЗН), 1,94-1,83 (м, Ш), 1,73 (ушир. с, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,52 (с, ЗН), 1,03 (м, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались. LC/MS (ESI) т/е 508,2 [(М+Н)+, рассчит. C29H38N3O5, 508,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,30 мин.
Часть С: (S)-Memm-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)нафталин-1-ил)пиридин-2-ил)карбамат
Снятие TFA-защиты проводили, как описано в примере 32. Получали (8)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)нафталин-1 -ил)пиридин-2-ил)карбамат (9,2 мг, 0,022 ммоль, выход 95%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,40 (д, J=7,7 Гц, Ш), 8,37 (д, 1=4,8 Гц, Ш), 7,95 (с, Ш), 7,85 (д, 1=8,4 Гц, Ш), 7,59 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=7,7 Гц, Ш), 7,16 (д, 1=5,1 Гц, Ш), 7,06 (д, 1=8,1 Гц, Ш), 3,94 (с, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 1,86 (д, 1=6,6 Гц, Ш), 1,54 (дд, J=9,7, 5,7 Гц, 2Н), 1,25 (с, ЗН), 0,94 (м, 6Н), три способных к обмену протона не наблюдались. LC/MS (ESI) т/е 408,2 [(М+Н)+, рассчит. C24H30N3O3, 408,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,78 мин.
Пример 209
(8)-2,4-диметил-1 -((4-(хинолин-4-ил)нафталин-1 -ил)окси)пентан-2-амин
Часть А: (S)-mpem-6ymm-(2,4-диметил-1-((4-(хинолин-4-ил)нафталин-1-ил)окси)пентан-2-ил)карбамат
Получали, как описано в примере 77, часть D. Получали (8)-дареда-бутил-(2,4-диметил-1-((4-(хинолин-4-ил)нафталин-1-ил)окси)пентан-2-ил)карбамат (8,0 мг, 0,014
ммоль, выход 40%). *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 9,03 (д, J=4,3 Гц, Ш), 8,41 (д, J=8,5 Гц, Ш), 8,23 (д, J=8,5 Гц, Ш), 7,73 (ддд, J=8,4, 6,9, 1,5 Гц, Ш), 7,56-7,48 (м, 2Н), 7,43 (д, J=4,3 Гц, Ш), 7,41-7,33 (м, 4Н), 6,99 (д, J=7,8 Гц, Ш), 4,39 (дд, J=8,4, 4,6 Гц, Ш), 4,25 (д, J=6,5 Гц, Ш), 1,97-1,88 (м, Ш), 1,81-1,72 (м, 2Н), 1,57 (с, ЗН), 1,43 (с, 9Н), 1,081,03 (м, 6Н), один способный к обмену протон не наблюдался; LC/MS (ESI) т/е 485,2 [(М+Н)+, рассчит. C31H37N2O3, 485,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR
2,26 мин.
Часть В: (S)-2,4-диметил-1-((4-(хинолин-4-ил)нафталин-1-ил)окси)пентан-2-
амин
Снятие TFA-защиты проводили, как описано в примере 32. Получали (S)-2,4-диметил-1-((4-(хинолин-4-ил)нафталин-1-ил)окси)пентан-2-амин (6,3 мг, 0,016 ммоль,
выход 98%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,03 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,44 (д, J=6,2 Гц, Ш), 8,15 (д,1= 8,4 Гц, Ш), 7,78 (т, 1=7,5Гц, Ш), 7,58 (т, 1=7,5Гц, Ш), 7,52 (д, 1=4,0Гц, Ш), 7,48-7,43 (м, 2Н), 7,43-7,39 (м, Ш), 7,35 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,20 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,13 (д, J=7,7 Гц, Ш), 4,00 (с, 2Н), 1,90-1,85 (м, Ш), 1,65-1,50 (м, 2Н), 1,29 (с, ЗН), 1,01-0,94 (м, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 385,2 [(М+Н)+,
рассчит. C26H29N2O, 385,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,70 мин.
Пример 210
(8)-метил-(4-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)карбамат
Часть А: (8)-трет-бутил-(1-((2-хлорпиримидин-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Получали, как описано в примере 53, часть А. Получали (8)-дареда-бутил-(1-((2-хлорпиримидин-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат (25,0 мг, 0,073 ммоль,
выход 49%). *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,32 (с, 2Н), 4,50 (с, Ш), 4,30 (д, J=8,5 Гц, Ш), 4,06 (д, J=8,8 Гц, Ш), 1,93-1,74 (м, 2Н), 1,44 (дд, J=13,9, 4,9 Гц, Ш), 1,39 (с, 9Н), 1,36 (с, ЗН), 0,99 (дд, J=6,5, 4,5 Гц, 6Н).
Часть В: (S)-Memm-(4-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)карбамат
Смесь 2н раствора карбоната натрия (0,073 мл, 0,145 ммоль), комплекса дихлорида 1,Г-бис(дифенилфосфин)ферроценпалладия(П) и дихлорметана (2,97 мг, 3,64
мкмоль),
(8)-дареда-бутил-(1-((2-хлорпиримидин-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
ил)карбамата и (2-((метоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)бороновой кислоты (0,025 г, 0,128 ммоль) в диоксане (1 мл, дегазированный) нагревали при 120°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и трижды промывали водой. Этилацетатный слой сушили (Na2S04), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество разбавляли DCM (3 мл), и при
комнатной температуре добавляли TFA (2 мл, 26,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали неочищенное вещество методом препаративной HPLC с обращенной фазой. Получали (8)-метил-(4-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)-окси)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)карбамат (1,9 мг, 5,07 мкмоль, выход 7%). ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,76 (с, Ш), 8,73 (с, 2Н), 8,39 (д, J=5,5 Гц, Ш), 7,86 (д, J=5,l Гц, Ш), 3,96 (с, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 1,86-1,78 (м, Ш), 1,46-1,36 (м, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 0,94 (м, 6Н), три способных к обмену протона не наблюдались. LC/MS (ESI) т/е 360,1 [(М+Н)+, рассчит. C18H26N5O3, 360,4]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,55 мин.
Пример 211
(8)-метил-(4-(2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамат
Часть А: (8)-1-((5-бромпиримидин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин трет-Бутоксид калия (0,242 мл, 0,242 ммоль) при комнатной температуре добавляли к раствору (8)-2-амино-2,4-диметилпентан-1-ола (0,0265 г, 0,202 ммоль) в THF (0,8 мл). Спустя 5 мин, к реакционной смеси добавляли 5-бром-2-хлорпиримидин (0,047 г, 0,242 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением воды. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли этилацетатом и водой. Этилацетатный слой разделяли, и экстрагировали водный слой этилацетатом. Этилацетатные слои объединяли, сушили (Na2S04), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюировали 0-10% метанолом в DCM). Получали (8)-1-((5-бромпиримидин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (0,014 г, 0,050 ммоль, выход 25%). ^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,53 (с, 2Н), 4,11 (д, J=2,8 Гц, 2Н), 1,87-1,75 (м, Ш), 1,66-1,56 (м, 2Н), 1,48 (дд, J=5,6, 3,9 Гц, 2Н), 1,22 (с, ЗН), 0,98 (м, 6Н). LC/MS (ESI) т/е 310,1
[(M+Na)+, рассчит. CnHisBrNsONa, 310,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,67 мин.
Часть В: (S)-Memm-(4-(2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамат
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 193. Получали (S)-метил-(4-(2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)пиримидин-5-ил)пиридин-2-
ил)карбамат (8,4 мг, 0,023 ммоль, выход 47%). ^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,60 (с, 2Н), 8,49 (с, Ш), 8,31 (дд, J=5,3, 0,5 Гц, Ш), 8,18 (с, Ш), 7,11 (дд, J=5,4, 1,6 Гц, Ш), 3,85 (с, ЗН), 3,84-3,69 (м, 2Н), 2,00-1,92 (м, Ш), 1,91-1,78 (м, Ш), 1,56 (дд, J=14,3, 5,0 Гц, Ш), 1,36 (с, ЗН), 1,02 (д, J=6,5 Гц, ЗН), 0,92 (д, J=6,5 Гц, ЗН), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 359,9 [(М+Н)+, рассчит. C18H26N5O3, 360,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,76 мин. Пример 212
(8)-2,4-диметил-1-((2',4,6-триметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)пентан-2-амин
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 193. Получали (S)-2,4-диметил-1-((2',4,6-триметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)пентан-2-амин (10,3 мг, 0,031 ммоль, выход 57%). *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,57 (д, J=5,3 Гц, Ш), 7,75 (с, Ш), 7,62 (дд, J=5,l, 1,4 Гц, Ш), 7,46 (с, Ш), 3,66-3,55 (м, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 2,60 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 2,08 (ушир. с, 2Н); 1,88 (тт, J=12,7, 6,4 Гц, Ш), 1,54 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 1,34 (с, ЗН), 1,04 (д, J=6,5 Гц, ЗН), 1,02 (д, J=6,8 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 328,1 [(М+Н)+, рассчит. C20H30N3O, 328,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,44 мин.
Пример 213
(8)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4,6-диметил-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 193. Получали (S)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4,6-диметил-[2,4'-бипиридин]-2'-
ил)карбамат (8,0 мг, 0,021 ммоль, выход 38%). ^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,52 (ушир. с, 2Н), 8,33-8,17 (м, Ш), 7,68 (дд, J=5,3, 1,5 Гц, Ш), 7,53 (с, Ш), 3,85 (с, ЗН), 3,653,52 (м, 2Н), 2,60 (с, ЗН), 2,56 (ушир. с, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 1,88 (д.квинт, J=12,7, 6,4 Гц, Ш), 1,54 (д, J=5,3 Гц, 2Н), 1,34 (с, ЗН), 1,04 (д, J=6,8 Гц, ЗН), 1,02 (д, J=6,5 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 387,1 [(М+Н)+, рассчит. C21H31N4O3, 387,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,54 мин. Пример 214
(8)-2,4-диметил-1-(4-(хиназолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)пентан-2-амин
Получали, как описано в примере 19. Получали (8)-2,4-диметил-1-(4-(хиназолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)пентан-2-амин (8,5 мг, 0,020 ммоль, выход 19%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 9,34 (с, Ш), 8,17-8,03 (м, 5Н), 7,79 (т, J=7,5 Гц, Ш), 7,47 (д, J=8,4 Гц, Ш), 3,94 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 1,85-1,76 (м, Ш), 1,43 (м, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 0,97-0,89 (м, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 404,2 [(М+Н)+, рассчит. C22H25F3N3O, 404,4]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,01 мин.
Пример 215
(8)-1-(4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин
(S)-mpem-6ymm-(2,4-диметил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
Часть А: 3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-илтрифторметансулъфонат К раствору дигидро-2Н-пиран-4(ЗН)-она (0,2224 г, 2,221 ммоль) и 1,1,1-трифтор-гЧ-фенил-гЧ-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (0,952 г, 2,67 ммоль) в THF (7 мл) при -78°С добавляли KHMDS (6,66 мл, 3,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и промывали водой (Зх). Эфирный слой разделяли, сушили (NaiSCU), фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество использовали далее без дополнительной очистки.
диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)фенокси)пентан-2-ил)карбамат
Получали, как описано в примере 77, часть С. Неочищенное вещество использовали далее без дополнительной очистки. LC/MS (ESI) т/е 523,2 [(M+Na)+, рассчит. C25H39BF3NOsNa, 524,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,61 мин.
Часть С: (S)-l-(4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Смесь 2н раствора карбоната натрия (0,106 мл, 0,212 ммоль), комплекса дихлорида 1,Г-бис(дифенилфосфин)ферроценпалладия(П) и дихлорметана (6,06 мг, 7,42 мкмоль), 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-илтрифторметансульфоната (98 мг, 0,424 ммоль) и (S)-дареда-бутил-(2,4-д иметил-1 -(4-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-д иоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)фенокси)пентан-2-ил)карбамата (53,1 мг, 0,106 ммоль) в диоксане (2 мл,
дегазированный) нагревали при 120°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и трижды промывали водой. Этилацетатный слой сушили (NaiSCU), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли DCM (3 мл), и при комнатной температуре добавляли TFA (2 мл, 26,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом препаративной HPLC с обращенной фазой с получением (8)-1-(4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина (2,7 мг, 0,213 ммоль, выход 7% в три приема). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 7,69 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,61 (с, Ш), 7,20 (д, J=8,4 Гц, Ш), 6,24 (м, Ш), 4,21 (д, J=2,6 Гц, 2Н), 3,83-3,79 (м, 4Н), 2,42 (ушир. с, 2Н), 1,80-1,72 (м, Ш), 1,42-1,37 (м, 2Н), 1,12 (с, ЗН), 0,89 (м, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 358,3 [(М+Н)+, рассчит. C19H27F3NO2, 358,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,99 мин. Пример 216
(8)-2,4-диметил-1-(4-(2-метилхинолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)пентан-
2-амин
Смесь 2н раствора карбоната натрия (0,157 мл, 0,314 ммоль), комплекса
дихлорида 1,Г-бис(дифенилфосфин)ферроценпалладия(П) и дихлорметана (8,97 мг,
10,99 мкмоль), (8)-дареда-бутил-(2,4-диметил-1 -(4-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)фенокси)пентан-2-ил)карбамата (0,079 г, 0,157ммоль) (полученного в примере 215, часть В) и 4-хлор-2-метилхинолина (0,05 мл, 0,248 ммоль) в диоксане (1 мл, дегазированный) нагревали при 120°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и трижды промывали водой. Этилацетатный слой сушили (Na2S04), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли DCM (3 мл), и при комнатной температуре добавляли TFA (2 мл, 26,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали вещество методом HPLC с обращенной фазой/MS с получением (S)-2,4-диметил-1 -(4-(2-метилхинолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)пентан-2-амина (14,8
мг, 0,035 ммоль, выход 22%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,02 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,837,73 (м, 4Н), 7,55 (т, J=7,5 Гц, Ш), 7,44-7,41 (м, 2Н), 3,94-3,87 (м, 2Н), 3,47 (ушир. с, 2Н), 2,70 (с, ЗН), 1,87-1,79 (м, Ш), 1,42 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 0,95 (д, J=2,9 Гц, ЗН), 0,93 (д, J=2,9 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 417,3 [(М+НГ, рассчит. C24H28F3N2O, 417,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,26 мин. Пример 217
(8)-1-(4-(6-хлорхинолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-
амин
Получали, как описано в примере 19. Промежуточный 6-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин получали, как описано в примере 77, части В и С. Получали (8)-1-(4-(6-хлорхинолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амин (3,9 мг, 8,66 мкмоль, выход 7%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,98 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,16 (д, J=8,8 Гц, Ш), 7,85 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 2Н), 7,79 (д, J=2,6 Гц, 2Н), 7,59 (д, J=4,4 Гц, Ш), 7,45 (д, J=8,8 Гц, Ш), 3,97-3,89 (м, 2Н), 1,83 (дт, J=12,7, 6,1 Гц, Ш), 1,43 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 0,94 (м, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 419,9 [(М-NH2)+, рассчит. C23H22CIF3NO, 420,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,07 мин.
Пример 218
(8)-1-((5-(5,7-дифторхинолин-4-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Часть А: 5-Бром-3-(трифторметил)пиридин-2-ол
К раствору 3-(трифторметил)пиридин-2-ола (1,6449 г, 10,09 ммоль) в THF (15 мл) при комнатной температуре порциями добавляли NBS (2,334 г, 13,11 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение уикенда. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и трижды промывали водой. Этилацетатный слой разделяли, сушили (NaiSCU), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного 5-бром-З-(трифторметил)пиридин-2-ола (2,12 г, 6,57 ммоль, выход 65%) в виде желтого твердого вещества. Полученное вещество использовали далее без дополнительной очистки. LC/MS (ESI) т/е 241,8 [(М+Н)+, рассчит. C6H4BrF3NO, 241,9]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,57 мин.
Часть В: (S)-mpem-6ymm-(1-((5-бром-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Смесь карбоната калия (0,113 г, 0,814 ммоль), (8)-дареда-бутил-4-изобутил-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилат-2,2-диоксида (0,1593 г, 0,543 ммоль) и 5-бром-3-(трифторметил)пиридин-2-ола (0,197 г, 0,814 ммоль) в DMF (2 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и трижды промывали водой. Этилацетатный слой разделяли, сушили (NaiSCU), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюировали 0-10% этилацетатом в гексане) с получением (8)-дареда-бутил-(1-((5-бром-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамата (0,059 г, 0,111 ммоль, выход 20%). ^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5
8,34 (д, J=2,5 Гц, Ш), 7,95 (д, J=2,5 Гц, Ш), 4,59-4,52 (м, 2Н), 4,39 (д, J= 10,3 Гц, Ш), 1,89-1,72 (м, 2Н), 1,54 (д, J=8,8 Гц, Ш), 1,39 (с, 9Н), 1,37 (с, ЗН), 0,97 (м, 6Н); 19Б-ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) 5 -64,11 (с, 3F). LC/MS (ESI) т/е 476,9 [(M+Na)+, рассчит. Ci8H26BrF3N203Na, 477,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,54 мин.
Часть С: (8)-трет-бутил-(1-((5-(5,7-дифторхинолин-4-ил)-3-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Получали, как описано в примере 193. Получали (8)-дареда-бутил-(1-((5-(5,7-дифторхинолин-4-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат (26,0 мг, 0,048 ммоль, выход 80%). LC/MS (ESI) т/е 540,2 [(М+Н)+, рассчит. C27H31F5N3O3, 540,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,53 мин.
Часть D: (S)-l-((5-(5,7-дифторхинолин-4-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ш)окси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Снятие TFA-защиты проводили, как описано в примере 32. Получали (S)-l-((5-(5,7-дифторхинолин-4-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (12,5 мг, 0,025 ммоль, выход 56%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,34 (с, Ш), 8,17-8,03 (м, 5Н), 7,79 (т, J=7,5 Гц, Ш), 7,47 (д, т=8,4Гц, Ш), 3,94 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 1,851,76 (м, Ш), 1,43 (м, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 0,97-0,89 (м, 6Н). LC/MS (ESI) т/е 440,1 [(М+Н)+, рассчит. C22H23F5N3O, 440,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,04 мин.
Пример 219
(8)-2,4-диметил-1 -((5 -(хинолин-4-ил)-3 -(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)пентан-2-амин
Получали, как описано в примере 218. Получали (8)-2,4-диметил-1-((5-(хинолин-4-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)пентан-2-амин (6,1 мг, 0,015 ммоль, выход 60%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,99 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,63 (с, Ш), 8,31 (с, Ш), 8,14 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,88-7,82 (м, 2Н), 7,66 (т, J=7,5 Гц, Ш), 7,60 (д, J=4,4 Гц, Ш), 4,25-4,18 (м, 2Н), 1,84 (дт, J=12,7, 6,1 Гц, Ш), 1,42 (д, J= 5,5 Гц, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 0,94 (м, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 404,0 [(М+Н)+, рассчит. C22H25F3N3O, 404,4]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,77 мин.
Пример 220
(8)-метил-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Получали, как описано в примере 218. Получали (8)-метил-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат (13,8 мг, 0,032 ммоль, выход 96%) в виде не совсем белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,35 (ушир. с, Ш), 8,79 (с, Ш), 8,38-8,32 (м, 2Н), 8,11 (с, Ш), 7,48 (д, J=5,l Гц, Ш), 4,17 (кв, J=10,3 Гц, 2Н), 3,38 (ушир. с, ЗН), 1,85-1,74 (м, Ш), 1,38 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 1,11 (с, ЗН), 0,91 (м, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 427,0 [(М+Н)+, рассчит. C20H26F3N4O3, 427,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,84 мин.
Пример 221
(8)-2,4-диметил-1-((2'-метил-5-(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)пентан-2-амин
Получали, как описано в примере 218. Получали (8)-2,4-диметил-1-((2'-метил-5-(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)пентан-2-амин (4,6 мг, 0,012 ммоль, выход 68%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,87 (с, Ш), 8,52 (д, J=5,l Гц, Ш), 8,46 (с, Ш), 7,72 (с, Ш), 7,62 (д, J=4,0 Гц, Ш), 4,16 (кв, J=10,l Гц, 2Н), 2,54 (с, ЗН), 1,84-1,75 (м, Ш), 1,37 (д, J= 5,5 Гц, 2Н), 1,10 (с, ЗН), 0,91 (м, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 368,0 [(М+Н)+, рассчит. C19H25F3N3O, 368,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,57 мин.
Часть А: 4-Бром-б-хлорхинолин
Получали, как описано в примере 77, часть В. Получали 4-бром-6-хлорхинолин (0,322 г, 1,33 ммоль, выход 76%). *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,68 (д, J=4,8 Гц, Ш), 8,21 (д, J=2,3 Гц, Ш), 8,07 (д, J=8,8 Гц, Ш), 7,76-7,70 (м, 2Н). LC/MS (ESI) т/е 243,7 [(М+Н)+, рассчит. C9H5BrNCl,243,5]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,07 мин.
(S)-l-((5-(6-хлорхинолин-4-ил)-3-метилпиридин-2-ил)окси)-2,4-
Часть В: 7-Хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин Получали, как описано в примере 77, часть С. Использовали далее без дополнительной очистки. LC/MS (ESI) т/е 207,9 [(M-NH2)+, рассчит. C9H7BNCIO2, 207,0]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,21 мин.
диметилпентан-2-амин
Промежуточный (S)-1 -((5 -бром-3 -метилпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин получали, как описано в примере 52, часть А. Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 193. Получали (8)-1-((5-(6-хлорхинолин-4-ил)-3-метилпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (56,7 мг, 0,143 ммоль, выход 26% в два приема).
*Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,94 (д, J=4,5 Гц, Ш), 8,14 (д, J=9,0 Гц, Ш), 8,08 (д, J=l,8 Гц, Ш), 7,82 (д, J=2,3 Гц, Ш), 7,69 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, Ш), 7,57-7,54 (м, Ш), 7,32 (д,
J=4,5 Гц, Ш), 4,64-4,42 (м, 2Н), 1,93-1,75 (м, ЗН), 1,54 (с, ЗН), 1,03 (д, J=6,3 Гц, ЗН), 1,01 (д, J=6,3 Гц, ЗН), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 366,9 [(M-NH2)+, рассчит. C22H24N2CIO, 367,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,88 мин. Пример 223
(8)-1-((5-(6-фторхинолин-4-ил)-3-метилпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-
2-амин
Промежуточный (S)-1 -((5 -бром-3 -метилпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин получали, как описано в примере 52, часть А. Соответствующий боронат получали, как описано в примере 77, часть С. Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 193. Получали (8)-1-((5-(6-фторхинолин-4-ил)-3-метилпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (9,7 мг, 0,026 ммоль, выход 14%). ^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,92 (д, J=4,5 Гц, Ш), 8,31-8,16 (м, Ш), 8,12 (д, J=2,0 Гц, Ш), 7,617,49 (м, ЗН), 7,34 (д, J=4,3 Гц, Ш), 4,27-4,18 (м, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 1,93-1,78 (м, Ш), 1,631,49 (м, 2Н), 1,29 (с, ЗН), 1,03 (д, J=6,8 Гц, ЗН), 1,01 (д, J=6,8 Гц, ЗН), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 368,2 [(М+Н)+, рассчит. C22H27N3FO, 368,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,78 мин.
Пример 224
Часть А: (8)-трет-бутил-(1-((5-бром-3-метилпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
(8)-1-((5-(5,7-дифторхинолин-4-ил)-3-метилпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Получали, как описано в примере 53, часть А. Получали (S)-l-((5-(5,7-дифторхинолин-4-ил)-3 -метилпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (3,06 г, 7,32 ммоль, выход 86%). LC/MS (ESI) т/е 422,9 [(M+Na)+, рассчит. CisHigBrNiOsNa, 423,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,48 мин.
Часть В: (S)-mpem-6ymm-(l-((5-(5,7-дифторхинолин-4-ил)-3-метилпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 193. Получали (S)-дареда-бутил-( 1 -((5 -(5,7-д ифторхинолин-4-ил)-3 -метилпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат (43,8 мг, 0,090 ммоль, выход 59%). LC/MS (ESI) т/е 486,1 [(М+Н)+, рассчит. C27H34N3F2O3, 486,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,44 мин.
Часть С: (S)-l-((5-(5,7-дифторхинолин-4-ил)-3-метилпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Снятие TFA-защиты проводили, как описано в примере 32. Получали (S)-l-((5-(5,7-дифторхинолин-4-ил)-3-метилпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (33,9 мг, 0,088 ммоль, выход 98%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,00 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,10 (с, Ш), 7,79 (д, J=9,5 Гц, Ш), 7,75 (ушир. с, Ш), 7,61-7,52 (м, Ш), 7,45 (д, J=4,4 Гц, Ш), 4,45-4,31 (м, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 1,89-1,74 (м, 2Н), 1,66 (дд, 1=14,1, 5,3 Гц, Ш), 1,42 (с, ЗН), 0,98 (д, J=6,6 Гц, ЗН), 0,94 (д, J=6,6 Гц, ЗН), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 386,3 [(М+Н)+, рассчит. C22H26N3F2O, 386,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,84 мин.
Промежуточный (S)-1 -((5 -бром-3 -метилпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин получали, как описано в примере 52, часть А. Соответствующий боронат получали, как описано в примере 77, часть С. Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 193. Получали (8)-1-((5-(7-хлорхинолин-4-ил)-3-метилпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (22,5 мг, 0,058 ммоль, выход 51%). ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,98 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,17 (с, 2Н), 7,96-7,91 (м, Ш), 7,81 (с, Ш), 7,66 (дд, J=9,0, 2,0 Гц, Ш), 7,53 (д, J=4,4 Гц, Ш), 4,15-4,07 (м, 2Н), 2,30 (с, ЗН), 1,87-1,79 (м, Ш), 1,45 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 1,17 (с, ЗН), 0,95 (м, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 384,3 [(М+Н)+, рассчит. C22H27N3CIO, 384,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,98 мин.
Пример 226
(8)-1-((6-(5,7-дифторхинолин-4-ил)-4-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Часть А: (8)-1-((6-хлор-4-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин Смесь TFA (0,4 мл, 5,19 ммоль) и (8)-дареда-бутил-(1-((6-хлор-4-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамата (0,064 г, 0,179 ммоль, 0,179 ммоль) в CH2CI2 (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Методом LC/MS обнаруживали полное преобразование до (8)-1-((6-хлор-4-метилпир идин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина. Растворитель удаляли в условиях вакуума, и использовали вещество без дополнительной очистки. LC/MS (ESI) т/е 257,1 [(М+Н)+, рассчит. CI3H22CIN2O, 257,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,64 мин.
Часть В: (S)-l-((6-(5,7-дифторхинолин-4-ил)-4-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 77, часть D. Получали (8)-1-((6-(5,7-дифторхинолин-4-ил)-4-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (12,2 мг, 0,031 ммоль, выход 43%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,01 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,30 (с, Ш), 7,78 (д, J=8,8 Гц, Ш), 7,53 (ушир. с, Ш), 7,49 (д, J=4,4 Гц, Ш), 7,47 (с, Ш), 3,94 (с, 2Н), 2,31 (с, ЗН), 1,88-1,80 (м, Ш), 1,48 (дд, J=13,0, 5,3 Гц, 2Н), 1,20 (с, ЗН), 0,95 (м, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 386,0 [(М+Н)+, рассчит. C22H26F2N3O, 386,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,79 мин.
Пример 227
(S)-1 -((6-(7-фторхинолин-4-ил)-4-метилпир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-
2-амин
Получали, как описано в примере 226. Получали (8)-1-((6-(7-фторхинолин-4-ил)-4-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (6,0 мг, 0,016 ммоль, выход 63%). *Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 8,98 (д, J=4,5 Гц, Ш), 8,47 (с, Ш), 8,34 (дд, J=9,3, 6,3 Гц, Ш), 7,82 (дд, J=10,3, 2,8 Гц, Ш), 7,67 (с, Ш), 7,59 (д, J=4,5 Гц, Ш), 7,55 (тд, J=8,9, 2,8 Гц, Ш), 4,10 (с, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 1,86-1,78 (м, Ш), 1,63 (ушир. с, Ш), 1,57-1,50 (м, Ш), 1,30 (с, ЗН), 0,95 (дд, J=ll,7, 6,7 Гц, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 368,0 [(М+Н)+, рассчит. C22H27FN3O, 368,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,67 мин.
Часть А: (S)-mpem-6ymm-(l-((2', 4-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 77, часть D. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без очистки. LC/MS (ESI) т/е 414,0 [(М+Н)+, рассчит. C24H36N3O3, 414,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,02 мин.
Часть В: (8)-1-((2',4-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амин
Снятие TFA-защиты проводили, как описано в примере 32. Получали (S)-l-((2',4-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (2,2 мг, 6,95 мкмоль, выход 17% в два приема). *Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 8,50 (д, J=5,l Гц, Ш), 8,34 (с, Ш), 7,96 (с, Ш), 7,86 (с, Ш), 7,78 (д, J=5,l Гц, Ш), 3,88 (ушир. с, 2Н), 2,54 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 1,82 (ушир. с, Ш), 1,45-1,38 (м, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 0,93 (м, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 314,1 [(М+Н)+, рассчит. C19H28N3O, 314,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,50 мин.
Пример 229
(S)-1 -((6-(6-хлорхинолин-4-ил)-4-метилпир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-
Часть A: (S)-mpem-6ymm-(l-((6-(6-хлорхинолин-4-ил)-4-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 77, часть D. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без очистки. LC/MS (ESI) т/е 483,9 [(М+Н)+, рассчит. C27H35CIN3O3, 484,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,24 мин.
Часть В: (S)-l-((6-(6-хлорхинолин-4-ил)-4-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Снятие TFA-защиты проводили, как описано в примере 32. Получали (S)-l-((6-(6-хлорхинолин-4-ил)-4-метилпиридин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (6,8 мг, 0,017 ммоль, выход 16% в два приема). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,00 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,48 (с, Ш), 8,40 (д, J=2,2 Гц, Ш), 8,12 (д, J=9,2 Гц, Ш), 7,82 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, Ш), 7,71 (с, Ш), 7,69 (д, J=4,8 Гц, Ш), 3,95 (с, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 1,84 (д, J=6,2 Гц, Ш), 1,45 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 1,18 (с, ЗН), 0,95 (м, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 383,9 [(М+Н)+, рассчит. C22H27CIN3O, 384,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,81 мин.
Часть A: (S)-mpem-6ymm-(l-((6-(6-фторхинолин-4-ил)-4-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 77, часть D. Получали (8)-дареда-бутил-(1-((6-(6-фторхинолин-4-ил)-4-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат (33,2 мг, 0,035 ммоль, выход 35%). LC/MS (ESI) т/е 468,2 [(М+Н)+, рассчит. C27H35FN3O3, 468,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,22 мин.
Часть В: (8)-1-((6-(6-фторхинолин-4-ил)-4-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Снятие TFA-защиты проводили, как описано в примере 32. Получали (S)-l-((6-(6-фторхинолин-4-ил)-4-метилпир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (21,7 мг,
0,058 ммоль, выход 82%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,98 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,53 (с, Ш), 8,18 (дд, J=9,2, 5,5 Гц, Ш), 8,07 (дд, J=11,0, 2,9 Гц, Ш), 7,73 (с, 2Н), 7,69 (д, J=4,4 Гц, Ш), 4,15 (д, J=4,4 Гц, 2Н), 2,39 (с, ЗН), 1,89-1,81 (м, Ш), 1,66 (д, J=5,l Гц, Ш), 1,56 (дд, 1=14,1, 5,3 Гц, Ш), 1,33 (с, ЗН), 0,99 (д, 1=6,6 Гц, ЗН), 0,96 (д, 1=6,6 Гц, ЗН), два
способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 368,2 [(М+Н)+, рассчит. C22H27FN3O, 368,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,67 мин. Пример 231
(S)-1 -((6-(7-хлорхинолин-4-ил)-4-метилпир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-
Часть A: (S)-mpem-6ymm-(l-((6-(7-хлорхинолин-4-ил)-4-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 77, часть D. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без очистки. LC/MS (ESI) т/е 484,2 [(М+Н)+, рассчит. C27H35CIN3O3, 484,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,32 мин.
Часть В: (S)-l-((6-(7-хлорхинолин-4-ил)-4-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Снятие TFA-защиты проводили, как описано в примере 32. Получали (S)-mpem-бутил-(1-((6-(7-хлорхинолин-4-ил)-4-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат (15,5 мг, 0,039 ммоль, выход 34% в два приема). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,98 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,53 (с, Ш), 8,18 (дд, J=9,2, 5,5 Гц, Ш), 8,07 (дд, J=11,0, 2,9 Гц, Ш), 7,73 (с, 2Н), 7,69 (д, J=4,4 Гц, Ш), 4,15 (д, J=4,4 Гц, 2Н), 2,39 (с, ЗН), 1,89-1,81 (м, Ш), 1,66 (д, J=5,l Гц, Ш), 1,56 (дд, 1=14,1, 5,3 Гц, Ш), 1,33 (с, ЗН), 0,99 (д, 1=6,6 Гц, ЗН), 0,96 (д, J=6,6 Гц, ЗН), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 384,1 [(М+Н)+, рассчит. C22H27CIN3O, 384,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,84 мин.
Часть A: (S)-mpem-6ymm-(l-((6-(7-фторхинолин-4-ил)-4-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 77, часть D. Получали (8)-дареда-бутил-(1-((6-(7-фторхинолин-4-ил)-4-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат (56 мг, 0,055 ммоль, выход 27%). LC/MS (ESI) т/е 468,0 [(М+Н)+, рассчит. C27H35FN3O3, 468,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,24 мин.
Часть В: (8)-1-((6-(7-фторхинолин-4-ил)-4-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Снятие TFA-защиты проводили, как описано в примере 32. Получали (S)-l-((6-(7-фторхинолин-4-ил)-4-метилпир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (3 6,4 мг, 0,095 ммоль, выход 89%). *Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 8,98 (д, J=4,5 Гц, Ш), 8,47 (с, Ш), 8,34 (дд, J=9,3, 6,3 Гц, Ш), 7,82 (дд, J=10,3, 2,8 Гц, Ш), 7,67 (с, Ш), 7,59 (д, J=4,5 Гц, Ш), 7,55 (тд, J=8,9, 2,8 Гц, Ш), 4,10 (с, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 1,86-1,78 (м, Ш), 1,63 (ушир. с, Ш), 1,57-1,50 (м, Ш), 1,30 (с, ЗН), 0,95 (м, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 368,0 [(М+Н)+, рассчит. C22H27FN3O, 368,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,67 мин.
Часть A: ($)-трет-бутил-(1-((4-хлор-6-(5,7-дифторхинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 77, часть D. Получали (8)-дареда-бутил-(1-((4-хлор-6-(5,7-дифторхинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат (50,6 мг, 0,062 ммоль, выход 62%). LC/MS (ESI) т/е 506,2 [(М+Н)+, рассчит. C26H31CIF2N3O3, 506,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,43 мин.
Часть В: (SJ-1 -((4-хлор-6-(5', 7-дифторхинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Снятие TFA-защиты проводили, как описано в примере 32. Получали (S)-l-((4-хлор-6-(5,7-д ифторхинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (16,2 мг, 0,040 ммоль, выход 40%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,04 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,55 (с, Ш), 7,88 (с, Ш), 7,81 (д, J=9,5 Гц, Ш), 7,61-7,53 (м, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 1,88-1,77 (м, Ш), 1,52-1,40 (м, 2Н), 1,20 (с, ЗН), 0,95 (м, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 406,1 [(М+Н)+, рассчит. C21H23CIF2N3O, 406,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,82 мин.
Пример 234
(8)-1-((4-хлор-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Часть
(S)-mpem-6ymm-(1-((4-хлор-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-
диметилпентан-2-ил)карбамат
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 77, часть D. Получали (8)-дареда-бутил-(1-((4-хлор-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
ил)карбамат (24,6 мг, 0,059 ммоль, выход 25%). ^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,72 (ушир. с, 2Н), 8,41 (с, Ш), 7,83 (с, ЗН), 4,59 (с, Ш), 4,41 (д, J=8,8 Гц, Ш), 4,21 (д, J=8,8 Гц, Ш), 1,95-1,80 (м, 2Н), 1,56 (дд, J=13,9, 4,9 Гц, Ш), 1,44 (с, ЗН), 1,40 (с, 9Н), 1,01 (м, 6Н). LC/MS (ESI) т/е 420,2 [(М+Н)+, рассчит. C22H31CIN3O3, 420,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,07 мин.
Часть В: ($)-1-((4-хлор-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин Снятие TFA-защиты проводили, как описано в примере 32. Получали (S)-l-((4-хлор-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (7,2 мг, 0,022 ммоль, выход
96%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,68 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 8,64 (с, Ш), 8,35 (с, Ш), 8,04 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 1,85-1,77 (м, Ш), 1,66-1,60 (м, Ш), 1,52 (дд, 1=14,1, 5,3 Гц, Ш), 1,29 (с, ЗН), 0,95 (д, J=6,6 Гц, ЗН), 0,93 (д, J=6,6 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 303,1 [(М-NH2)+, рассчит. C17H20CIN2O, 303,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR
1,44 мин.
Пример 235
Часть А: (S)-mpem-6ymm-(1-((4-хлор-6-(6-фторхинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 77, часть D. Получали (8)-дареда-бутил-(1-((4-хлор-6-(6-фторхинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат (62,0 мг, 0,109 ммоль, выход 45%). LC/MS (ESI) т/е 488,2 [(М+Н)+, рассчит. C26H32CIFN3O3, 488,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,37 мин.
Часть В: (SJ-1-((4-хлор-6-(6-фторхинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Снятие TFA-защиты проводили, как описано в примере 32. Получали (S)-l-((4-хлор-6-(6-фторхинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (42,3 мг, 0,109 ммоль, выход 86%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,99 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,76 (с, Ш), 8,19 (дд, J=9,2, 5,9 Гц, Ш), 8,07 (с, Ш), 8,03 (дд, J= 11,0, 2,9 Гц, Ш), 7,77-7,71 (м, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 1,86 (дт, 1=12,5, 6,2 Гц, Ш), 1,77-1,69 (м, Ш), 1,60 (дд, 1=14,1, 5,7 Гц, Ш), 1,37 (с, ЗН), 0,97 (м, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 388,1 [(М+Н)+, рассчит. C21H24CIFN3O, 388,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,75 мин.
Получали, как описано в примере 233. Получали (8)-1-((4-хлор-6-(хинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (2,6 мг, 6,82 мкмоль, выход 16%). 1Н-
ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 9,00 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,70 (с, Ш), 8,21 (д, J=8,4 Гц, Ш), 8,12 (д, J=8,4 Гц, Ш), 8,00 (с, Ш), 7,82 (т, J=7,3 Гц, Ш), 7,69-7,56 (м, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 1,86 (дт, J=13,0, 6,3 Гц, Ш), 1,49 (кв.д, J=13,9, 5,5 Гц, 2Н), 1,22 (с, ЗН), 0,96 (т, J=6,8 Гц, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 370,0 [(М+Н)+, рассчит. C21H25CIN3O, 370,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,75
мин.
Пример 237
(8)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4-хлор-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат О
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 77, часть D. Получали (8)-метил-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4-хлор-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат (8,1 мг, 0,020 ммоль, выход 35%). *Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 8,59 (с, Ш), 8,52 (с, Ш), 8,34 (д, J=5,5 Гц, Ш), 8,19 (с, Ш), 7,67 (д, J=5,5 Гц, Ш), 4,01-3,96 (м, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 1,85-1,77 (м, Ш), 1,45-1,36 (м, 2Н), 1,17-1,12 (м, ЗН), 0,95-0,89 (м, 6Н), три способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 393,0 [(М+Н)+, рассчит. C19H26CIN4O3, 393,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,63 мин.
Пример 238
(8)-1-((4-хлор-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Часть А: ($)-трет-бутил-(1-((4-хлор-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 77, часть D. Получали (8)-дареда-бутил-(1-((4-хлор-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат (107,4 мг, 0,247 ммоль, выход 49%). ^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,57 (д, J=5,0 Гц, Ш), 8,38 (с, Ш), 7,80 (с, Ш), 7,70 (д, J=0,5 Гц, Ш), 7,59 (дд, J=5,3, 1,3 Гц, Ш), 4,39 (д, J=8,5 Гц, Ш), 4,19 (д, J=8,8 Гц, Ш), 2,64 (с, ЗН), 1,95-1,77 (м, 2Н), 1,55 (дд, J= 13,9, 4,9 Гц, Ш), 1,43 (с, ЗН), 1,39 (с, 9Н), 1,00 (м, 6Н), один способный к обмену протон не наблюдался; LC/MS (ESI) т/е 434,2 [(М+Н)+, рассчит. C23H33CIN3O3, 433,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,07 мин.
Часть В: ($)-1-((4-хлор-2 '-метил-[2,4-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-
диметилпентан-2-амин
Снятие TFA-защиты проводили, как описано в примере 32. Получали (S)-l-((4-хлор-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (271,7 мг, 0,806 ммоль, выход 81%). *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 8,59 (д, J=5,3 Гц, Ш), 8,35 (с, Ш), 7,82 (с, Ш), 7,72-7,69 (м, Ш), 7,60 (дд, 1=5,3, 1,3 Гц, Ш), 3,97-3,90 (м, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 1,83 (дт, 1=12,7, 6,1 Гц, Ш), 1,53 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 1,28 (с, ЗН), 1,04-0,96 (м, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 334,3 [(М+Н)+, рассчит. C18H25CIN3O, 334,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,49 мин.
Часть A: (S)-l-((4,6-дихлорпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин бис(2,2,2-трифторацетат)
К раствору (8)-дареда-бутил-(1-((4,6-дихлорпиридин-3-ил)окси)-2,4-
диметилпентан-2-ил)карбамат (0,146 г, 0,387 ммоль) в DCM (4 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (2 мл, 26,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и использовали неочищенное вещество далее без дополнительной очистки. LC/MS (ESI) т/е 259,9 [(M-NH2)+, рассчит. C12H16G2NO, 260,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,73 мин.
Часть В: (SJ-1-((4-хлор-6-(6-хлорхинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 77, часть D. Получали (S)-1 -((4-хлор-6-(6-хлорхинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (8,4 мг, 0,020 ммоль, выход 22% в два приема). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,01 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,71 (с, Ш), 8,35 (д, J=2,2 Гц, Ш), 8,14 (д, J=9,2 Гц, Ш), 8,04 (с, Ш), 7,83 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, Ш), 7,74 (д, J=4,4 Гц, Ш), 4,06 (с, 2Н), 1,89-1,80 (м, Ш), 1,52-1,40 (м, 2Н), 1,18 (с, ЗН), 0,95 (м, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 403,8 [(М+Н)+, рассчит. C21H24CI2N3O, 404,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,91 мин.
Часть A: (S)-mpem-6ymm-(l-((2', 4-дихлор-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 77, часть D. Получали (8)-дареда-бутил-(1-((2',4-дихлор-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат (12,6 мг, 0,014 ммоль, выход 7%). LC/MS (ESI) т/е 476,1 [(M+Na)+, рассчит. СггНгэСЬКзОзШ, 476,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,52 мин.
Часть В: ($)-1-((2',4-дихлор-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амин
Снятие TFA-защиты проводили, как описано в примере 32. Получали (S)-l-((2',4-дихлор-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (4,9 мг, 0,014 ммоль, выход 100%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,60 (с, Ш), 8,51 (д, J=5,5 Гц, Ш), 8,44 (с, Ш), 8,15 (с, Ш), 8,08 (дд, J=5,l, 1,5 Гц, Ш), 1,82 (д.квинт, J=12,8, 6,4 Гц, Ш), 1,41 (т, J= 5,3 Гц, 2Н), 1,14 (с, ЗН), 0,93 (м, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 337,0 [(M-NH2)+, рассчит. C17H19CI2N2O, 337,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,98 мин.
Пример 241
(S)-1 -((4-хлор-6-(7-фторхинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
Часть А: (S)-mpem-6ymm-(1-((4-хлор-6-(7-фторхинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 77, часть D. Получали (8)-дареда-бутил-(1-((4-хлор-6-(7-фторхинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат (30,5 мг, 0,021 ммоль, выход 20%). LC/MS (ESI) т/е 488,2 [(М+Н)+, рассчит. C26H32CIFN3O3, 488,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,37 мин.
Часть В: (8)-1-((4-хлор-6-(7-фторхинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Снятие TFA-защиты проводили, как описано в примере 32. Получали (S)-l-((4-хлор-6-(7-фторхинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (4,4 мг, 0,011 ммоль, выход 18%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,01 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,68 (с, Ш), 8,33 (дд, J=9,4, 6,4 Гц, Ш), 8,01 (с, Ш), 7,85 (дд, J=10,5, 2,4 Гц, Ш), 7,66 (д, J=4,4 Гц, Ш), 7,60-7,53 (м, Ш), 4,04 (с, 2Н), 1,85 (дт, J=12,7, 6,5 Гц, Ш), 1,45 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 1,18 (с, ЗН), 0,96 (м, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 388,1 [(М+Н)+, рассчит. C21H24CIFN3O, 388,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,82 мин.
Пример 242
(S)-1 -((4-хлор-6-(7-(трифторметил)хинолин-4-ил)пиридин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Часть
(8)-трет-бутил-(1-((4,6-дихлорпиридин-3-ил)окси)-2,4-
диметилпентан-2-ил)карбамат
Получали, как описано в примере 53, часть А. Получали (8)-дареда-бутил-(1-((4,6-дихлорпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат (765,6 мг, 2,03 ммоль,
выход 74%). *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,05-8,02 (м, Ш), 7,35 (с, Ш), 4,55 (с, Ш), 4,30 (д, J=8,8 Гц, Ш), 4,11 (д, J=8,8 Гц, Ш), 1,91-1,75 (м, 2Н), 1,58-1,48 (м, Ш), 1,411,38 (м, 12Н), 0,98 (м, 6Н). LC/MS (ESI) т/е 399,0 [(M+Na)+, рассчит. CnHieCbNaNiOs, 399,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,41 мин.
Часть В: (S)-mpem-6ymm-(1-((6-(7-фторхинолин-4-ил)-4-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 77, часть D. Получали (8)-дареда-бутил-(1-((6-(7-фторхинолин-4-ил)-4-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат (26,3 мг, 0,049 ммоль, выход 33%). LC/MS (ESI) т/е 538,1 [(М+Н)+, рассчит. C27H32CIF3N3O3, 538,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,51 мин.
Часть С: ($)-1-((4-хлор-6-(7-(трифторметил)хинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Снятие TFA-защиты проводили, как описано в примере 32. Получали (S)-l-((4-хлор-6-(7-(трифторметил)хинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (17,7 мг, 0,040 ммоль, выход 83%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,14 (д, J=4,3 Гц, Ш), 8,69 (с, Ш), 8,49 (д, J=8,5 Гц, Ш), 8,45 (с, Ш), 8,06 (с, Ш), 7,90 (д, J=8,9 Гц, Ш), 7,85 (д, J=4,6 Гц, Ш), 4,04 (с, 2Н), 1,85 (дт, J= 12,5, 6,3 Гц, Ш), 1,45 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 1,18 (с, ЗН), 0,95 (м, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 438,3 [(М+Н)+, рассчит. C22H24CIF3N3O, 438,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 1,66 мин.
Пример 243
(8)-1-((4-хлор-2',3'-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амин
Часть А: (S)-mpem-6ymm-(1-((4-хлор-2', 3 '-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 77, часть D. Получали (8)-дареда-бутил-(1-((4-хлор-2',3'-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат (23 мг, 0,014 ммоль, выход 7%). LC/MS (ESI) т/е 448,2 [(М+Н)+, рассчит. C24H35CIN3O3, 448,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,14 мин.
Часть В: ($)-1-((4-хлор-2', 3 '-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Снятие TFA-защиты проводили, как описано в примере 32. Получали (S)-l-((4-хлор-2',3'-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (1,5 мг, 4,14 мкмоль, выход 8%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,46 (д, J=5,l Гц, Ш), 8,42 (с, Ш), 7,46 (с, Ш), 7,28 (ушир. с, Ш), 4,08 (ушир. с, 2Н), 2,57 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 1,61 (ушир. с, Ш), 1,43-1,25 (м, 2Н), 1,15 (ушир. с, ЗН), 0,91-0,66 (м, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 348,2 [(М+Н)+, рассчит. C19H27CIN3O, 348,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,34 мин.
Пример 244
(8)-1-((5-(дифторметил)-2'-метил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 193. Получали (S)-l-((5-(дифторметил)-2'-метил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (9,8 мг, 0,028 ммоль, выход 49%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,76 (с, Ш), 8,50 (д, J=5,2 Гц, Ш), 8,33 (с, Ш), 7,66 (с, Ш), 7,57 (д, J=4,9 Гц, Ш), 7,28 (т, 1=1,0 Гц, Ш), 4,19 (с, 2Н), 1,85 (с, ЗН), 1,82-1,73 (м, Ш), 1,44 (кв.д, 1=13,9, 5,5 Гц, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 0,92 (д, 1=6,7 Гц, ЗН), 0,89 (д, 1=6,4 Гц, ЗН); LC/MS (ESI) т/е 333,2 [(M-NH2)+, рассчит. C19H23N2F2O, 333,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,46 мин.
Пример 245
(К)-метил-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(дифторметил)-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 77, часть D. Получали (К)-метил-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(дифторметил)-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат (13,3 мг, 0,032 ммоль, выход 54%). ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,69 (с, Ш), 8,35 (д, 1=5,1 Гц, Ш), 8,22 (с, Ш), 8,11 (с, Ш), 7,44 (д, 1=3,7 Гц, Ш), 7,39-7,14 (т,
J=44,0Hz, Ш), 4,15 (д, 1=2,6Гц, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 1,84-1,73 (м, Ш), 1,40 (т, J=6,l Гц, 2Н), 1,13 (с, ЗН), 0,92 (м, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 392,2 [(M-NH2)+, рассчит. C20H24F2N3O3, 392,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,70 мин. Пример 246
(К)-1-((3-(дифторметил)-5-(хинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Часть А: (К)-1-((5-бром-3-(дифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-
диметшпентан-2-амин
Получали, как описано в примере 193. Получали (Я)-1-((5-бром-3-(дифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (275 мг, 0,465 ммоль, выход 55%). LC/MS (ESI) т/е 320,1 [(M-NH2)+, рассчит. Ci3Hi7BrF2NO, 320,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,95 мин.
Часть В: (К)-1-((3-(дифторметил)-5-(хинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметшпентан-2-амин
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 77, часть D. Получали (К)-1-((3-(дифторметил)-5-(хинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (6,3 мг, 0,016 ммоль, выход 24%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,98 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,52 (с, Ш), 8,16-8,12 (м, 2Н), 7,87-7,80 (м, 2Н), 7,69-7,62 (м, Ш), 7,56 (д, J=4,4 Гц, Ш), 7,29 (т, J= 1,0 Гц, Ш), 4,19 (с, 2Н), 1,87-1,78 (м, Ш), 1,49-1,38 (м, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 0,94 (м, 6Н), два способных к обмену протона не наблюдались; LC/MS (ESI) т/е 386,2 [(М+Н)+, рассчит. C22H26F2N3O, 386,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,65 мин.
Пример 247
(К)-1-((3-(дифторметил)-5-(2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 77, часть D. Получали (К)-1-((3-(дифторметил)-5-(2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (7,7 мг, 0,022 ммоль, выход 37%). ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 9,12 (с, Ш), 8,77 (д, J=5,l Гц, Ш), 8,68 (с, Ш), 7,98 (д, J=5,5 Гц, Ш), 7,42-7,16 (т, J=55,0 Гц, Ш), 4,18 (с, 2Н), 2,69 (с, ЗН), 1,85-1,75 (м, Ш), 1,41 (дд, J=9,0, 5,7 Гц, 2Н), 1,14 (с, ЗН), 0,92 (м, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 334,1 [(M-NH2)+, рассчит. C18H22F2N3O, 334,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,81 мин.
Пример 248
(Я)-1-((3-(дифторметил)-5-(5,7-дифторхинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 77, часть D. Получали (Я)-1-((3-(дифторметил)-5-(5,7-дифторхинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (8,4 мг, 0,020 ммоль, выход 21%). ^-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 9,02 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,44 (с, Ш), 8,12 (ушир. с, Ш), 7,81 (д, J=9,2 Гц, Ш), 7,61 (ддд, J=12,3, 9,5, 2,4 Гц, Ш), 7,52 (д, J=4,8 Гц, Ш), 7,40-7,14 (т, J=55,0 Гц, Ш), 4,16 (с, 2Н), 1,86-1,77 (м, Ш), 1,42 (дд, J=7,9, 5,7 Гц, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 0,94 (м, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 405,1 [(M-NH2)+, рассчит. C22H21F4N2O, 405,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,01 мин.
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 77, часть D. Получали (К)-1-((5-(7-хлорхинолин-4-ил)-3-(дифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин (16,9 мг, 0,039 ммоль, выход 34%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,01 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,52 (с, Ш), 8,19 (д, J=2,2 Гц, Ш), 8,16 (с, Ш), 7,87 (д, J=9,2 Гц, Ш), 7,69 (дд, J=9,2, 2,2 Гц, Ш), 7,60 (д, J=4,4 Гц, Ш), 7,42-7,16 (т, J=55,0Hz, Ш), 4,19 (с, 2Н), 1,85-1,77 (м, Ш), 1,49-1,37 (м, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 0,94 (м, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 403,1 [(M-NH2)+, рассчит. C22H22CIF2N2O, 403,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 1,97 мин.
Пример 250
Бензил-(1-(4-бром-2-метилфенокси)-2,4-диметилпентан-2-
]^-(4'-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3 '-мехил_[ 1 ? 1 '-бифенил]-3 -ил)ацетамид
ил)карбамат
Получали, как описано в примере 29, часть А. Получали бензил-(1-(4-бром-2-метилфенокси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат (33 мг, 0,076 ммоль, выход 27%). LC/MS (ESI) т/е 456,1 [(M+Na)+, рассчит. СггШвВггЧСШа, 456,1]; время удерживания согласно LC/MS (способ В): tR = 2,55 мин.
Часть В: Бензил-(1-((3 '-амино-3-метил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
Сочетание по Судзуки проводили, как описано в примере 193. Получали бензил-(1 -((3'-амино-3-метил-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат (21,1 мг, 0,047 ммоль, выход 62%). *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,38-7,29 (м, 7Н), 7,21 (т, J=7,8 Гц, Ш), 6,99-6,94 (м, Ш), 6,88 (т, J=l,9 Гц, 2Н), 6,65 (ддд, J=7,9, 2,3, 0,9 Гц, Ш), 5,06 (с, 2Н), 4,93 (с, Ш), 4,13 (д, J=8,8 Гц, Ш), 3,99 (д, J=8,8 Гц, Ш), 3,73 (ушир. с, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 1,92-1,77 (м, 2Н), 1,72-1,65 (м, Ш), 1,48 (с, ЗН), 0,98 (м, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 447,5 [(М+Н)+, рассчит. C28H35N2O3, 447,6]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,38 мин.
Часть С: Бензил-(1-((3'-ацетамидо-3-метил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамат
К раствору бензил-( 1 -((3 '-амино-3 -метил-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамата (0,0221 г, 0,049 ммоль) в CH2CI2 (2 мл) при комнатной температуре добавляли ацетилхлорид (1 капля). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, после чего добавляли триэтиламин (1 капля). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток использовали далее без дополнительной очистки. LC/MS (ESI) т/е 489,5 [(М+Н)+, рассчит. C30H37N2O4, 489,3]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,39 мин.
Часть D: Ы-(4'-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3'-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)ацетамид
Смесь Pd/C (3 мг, 2,82 мкмоль) и бензил-(1-((3'-ацетамидо-3-метил-[1,Г-бифенил]-4-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ил)карбамата (23,94 мг, 0,049 ммоль) в
этаноле (3 мл) гидрировали подаваемым из баллона Ш при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой Celite(r) и промывали DCM. Фильтрат концентрировали, и очищали остаток методом препаративной HPLC с обращенной фазой. Получали К-(4'-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3'-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)ацетамид (11,4 мг, 0,031 ммоль, выход 64%) в виде не совсем белого твердого вещества. *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9,99 (с, Ш), 7,82 (с, Ш), 7,51 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,41-7,24 (м, 4Н), 6,98 (д, J=8,5 Гц, Ш), 3,72 (д, J=3,l Гц, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 1,85-1,78 (м, Ш), 1,46-1,41 (м, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 0,93 (т, J=6,3 Гц, 6Н); LC/MS (ESI) т/е 338,4 [(M-NPb)"1", рассчит. C22H28NO2, 338,2]; время удерживания согласно LC/MS (способ A): tR = 2,03 мин.
Биологические данные
Способы
Анализ киназы ААК1
Анализы выполняли в 384-луночных планшетах с U-образным дном. Конечный
объем анализа составлял 30 мкл, полученного путем добавлений 15 мкл фермента и
субстратов (меченного флуоресцином пептида (5-FAM)-Aha-
KEEQSQITSQVTGQIGWR-NH2 и АТФ) и тестируемых соединений в аналитический буфер (10 мМ Tris-HCL, рН 7,4, 10 мМ MgCh, 0,01% Tween-20 и 1,0 мМ DTT). Реакции начинали путем объединения экспрессируемого бактериями GST-Xa-hAAKl с субстратами и тестируемыми соединениями. Реакции инкубировали при комнатной температуре в течение 3 часов и прекращали путем добавления 60 мкл буфера на основе 35 мМ EDTA в каждый образец. Реакции анализировали на устройстве Caliper LabChip 3000 (Caliper, Hopkinton, MA) путем электрофоретического разделения флуоресцентного субстрата и фосфорилированного продукта. Данные ингибирования вычисляли путем сравнения с гашенными EDTA контрольными реакциями в качестве 100% ингибирования и с реакциями только со средой в качестве 0% ингибирования. Конечная концентрация реагентов в анализах составляла 22 мкМ АТФ; 1,5 мкМ (5-FAM)-Aha-KEEQSQITSQVTGQIGWR-NH2; 3,5 нМ GST-Xa-hAAKl и l,6%DMSO. Строили кривые зависимости ответа от дозы для определения концентрации, необходимой для ингибирования на 50% киназной активности (IC50). Соединения растворяли при 10 мМ в диметилсульфоксиде (DMSO) и оценивали при одиннадцати концентрациях. Значения IC50 получали с помощью анализа нелинейной регрессии. Результаты показаны в таблице 1.
1,4
4,5
4,5
0,32
0,77
0,89
0,51
0,79
3,2
8,7
3,8
3,3
0,64
2,8
1,2
0,86
0,77
4,6
2,6
0,38
1,1
0,65
4,7
2,6
0,76
2,3
0,55
0,53
0,51
0,07
1,7
0,92
0,49
7,8
0,85
1,8
2,2
0,32
1,2
0,87
0,46
0,66
2,6
12,1
5,4
4,7
3,0
142
100
6,8
101
102
1,3
103
0,68
104
0,83
105
0,72
106
0,62
107
108
106
109
340
3,5
111
650
112
970
113
114
1400
115
116
0,93
117
1,0
118
0,85
119
3,2
120
0,51
121
0,30
122
0,51
123
2,2
124
1,2
125
1,6
126
0,80
127
6,2
128
3,5
129
1,4
130
1,4
131
0,82
132
1,5
133
0,92
134
4,4
135
3,5
136
4,8
137
138
139
0,77
140
470
141
1,8
142
4,1
143
0,45
144
1,3
145
0,24
146
0,19
147
0,56
148
0,34
149
1,5
150
151
152
0,68
153
1,9
154
6,8
155
156
157
158
5,4
159
1,5
160
0,8
161
1,7
162
530
163
1100
164
254
165
166
167
1040
168
169
101
170
285
171
172
1295
173
174
175
176
177
8,7
178
150
179
2,0
180
181
1,9
182
8,7
183
8,8
184
3,3
185
186
187
2,2
188
189
0,49
190
1,2
191
0,99
192
9,6
193
2,9
194
1,5
195
0,25
196
0,20
197
0,31
198
2,2
199
1,0
200
1,2
201
0,64
202
203
204
0,23
205
0,70
206
4,3
207
208
4,6
209
210
211
491
212
1024
213
214
0,86
215
197
216
217
0,56
218
1,0
219
0,59
220
0,38
221
4,1
222
1,2
223
0,88
224
1,1
225
0,74
226
0,93
227
0,93
228
229
1,0
230
1,1
231
0,47
232
0,41
233
0,73
234
3,2
235
0,36
236
0,98
237
1,4
238
2,1
239
0,39
240
2,2
241
0,86
242
1,9
243
1071
244
262
245
246
247
234
248
249
250
659
251
1098
Нокаутные по ААК1 мыши
Мышей, гомозиготных (-/-) по нарушению гена ААК1, получали двумя способами: введением инсерции внутрь гена и гомологичной рекомбинацией.
Введение инсерции внутрь гена является способом случайного инсерционного мутагенеза, при котором используют фрагмент ДНК, кодирующей репортер или селектируемый маркерный ген, в качестве мутагена. Векторы генной ловушки были разработаны для встраивания в интроны или гены таким способом, который обеспечивает механизм клеточного сплайсинга для сращивания кодируемого вектором экзона с клеточными мРНК. Обычно векторы генной ловушки содержат селектируемые маркерные последовательности, которым предшествуют активные последовательности акцепторной точки сплайсинга, но не предшествует промотор. Таким образом, если такие векторы встраиваются в ген, то механизм клеточного сплайсинга сращивает экзоны из улавливаемого гена с 5'-концом селектируемой маркерной последовательности. Как правило, такие селектируемые маркерные гены могут быть экспрессированы, только если вектор, кодирующий ген, встроился в интрон. Полученные в результате события улавливания гена затем идентифицируют путем отбора клеток, которые могут выживать в селективной культуре.
Эмбриональные стволовые клетки (клетки Lex-1, полученные из мышиного штамма А129) подвергали мутации способом, предусматривающим инсерцию по меньшей мере части генетически сконструированной векторной последовательности в
представляющий интерес ген, мутантные эмбриональные стволовые клетки вводили микроинъекцией в бластоцисты, которые затем с использованием широко известных способов вводились псевдобеременным самкам-хозяевам и вынашивались до положенного срока. См., например, "Моше Mutagenesis)), 1998, Zambrowicz et al., eds., Lexicon Press, The Woodlands, TX. Затем полученных в результате химерных животных размножали для получения потомства, способного трансмиссии зародышевой линии аллеля, содержащего генно-инженерную мутацию в представляющем интерес гене.
Мышей с нарушенным геном ААК1 также получали путем гомологичной рекомбинации. В этом случае второй кодирующий экзон мышиного гена ААК1 (см. номер доступа в GenBank NM_177762) удаляли способами, известными в уровне техники. См., например, патенты США№№ 5487992, 5627059 и 5789215.
Мышей, гомозиготных (-/-) по нарушению гена ААК1, исследовали совместно с мышами, гетерозиготными (+/-) по нарушению гена ААК1, и однопометниками дикого типа (+/+). В ходе данного анализа мышей подвергали медицинскому обследованию с использованием комплексного набора медицинских диагностических процедур, разработанных для оценки функции основных систем органов у млекопитающего субъекта. Гомозиготных (-/-) "нокаутных" мышей исследовали совместно с их гетерозиготными (+/-) и дикого типа (+/+) однопометниками. Нарушение гена ААК1 подтверждали анализом саузерн-блоттинга. Экспрессию мышиного гомолога ААК1 выявляли с помощью RT-PCR у мышей в головном мозге; спинном мозге; глазу; вилочковой железе; селезенке; легком; почке; печени; скелетной мускулатуре; кости; желудке, тонком кишечнике и толстой кишке; сердце; жировой ткани; астматическом легком; печени, поврежденной путем введения LPS; крови; сердце после перевязки артерий; аортальном дереве; предстательной железе и молочной железе (у 5-недельных неоплод отворенных, у зрелых неоплодотворенных, 12 DPC, через 3 дня после родов (у лактирующих), через 3 дня после отъема (раннее окончание лактации) и через 7 дней после отъема (позднее окончание лактации)).
Гомозиготных (-/-) по ААК1 и их однопометников дикого типа (+/+) тестировали с использованием теста с введением в лапу формалина для оценивания их острых и тонических ноцицептивных реакций. Для этих тестов использовали устройства Automatic Nociception Analyzer (приобретенные в Ozaki lab at University of California, San Diego). 3a 30 минут до тестирования металлической полоской оборачивали левую заднюю лапу каждой мыши. После 30-минутного периода привыкания вводили 20 мкл 5% формалина подкожной инъекцией в тыльную поверхность левой задней лапы.
Мышей по отдельности размещали в цилиндрические камеры на 45 минут. Свежий раствор 5% формалина получали путем разбавления формальдегида (Formalde-fresh 20%, Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ) дистиллированной водой. Исследуемые соединения вводили за 30 минут до инъекции формалина.
С помощью компьютера регистрировали число отдергиваний в минуту, общее число отдергиваний во время фазы I (острой фазы = первые 8 минут) и общее число отдергиваний во время фазы II (тонической фазы = временной промежуток от 20 до 40 минут) через электромагнитное поле. См. Yaksh TL, Ozaki G, McCumber D, Rathbun M, Svensson C, Malkmus S, Yaksh MC. An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay. J Appl Physiol., 2001; 90:2386-402. Как показано на фигуре 1, данные фазы 1 и фазы 2 получали с использованием самок гомозиготных (-/-) мышей (п = 16), самок дикого типа (п = 15), самцов гомозиготных (-/-) мышей (п = 9) и самцов дикого типа (п = 18). Из всех групп и при обеих фазах у гомозиготных (-/-) по ААК1 мышей регистрировали существенно меньшее число отдергиваний лапы, чем у их однопометников дикого типа (+/+).
Специалисту в данной области будет понятно, что настоящее раскрытие не ограничивается вышеупомянутыми иллюстративными примерами, и что оно может быть осуществлено в других конкретных формах без отступления от его существенных признаков. Поэтому, примеры следует рассматривать во всех отношениях как иллюстративные, а не ограничительные, при этом ссылка делается на прилагаемую формулу изобретения, а не на вышеупомянутые примеры, и все изменения, которые находятся в пределах значения и диапазона эквивалентности формулы изобретения, тем самым охватываются формулой изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I)
"*" обозначает точку присоединения к R5 и "**" обозначает точку присоединения к кольцу А;
R1 выбран из водорода, амино, -СО2Н, дифторметила, этила, галогена, гидроксиметила, метокси, метила, -М1С(0)СНз, -NHCO2CH3, трифторметокси и трифторметила;
R2 выбран из водорода, циано, -СНгОН, галогена и метила;
R3 выбран из водорода, циано, циклопропила, дифторметила, галогена, гидроксиметила, метокси, метила, метилсульфонила, трифторметокси, трифторметила, -СН2гЧ(СНз)г и пятичленного ароматического кольца, содержащего один, два или три гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы;
R4 выбран из водорода, галогена и метила;
R6 выбран из водорода, этила, фторметила, дифторметила, метила и трифторметила; и
R7 представляет собой метил.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А выбран из
3. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где В выбран из
4. Соединение по п. 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где В представляет собой
5. Соединение по п. 1, где R5 представляет собой H2N R6 I
6. Соединение, выбранное из
(8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-фторфенил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-метоксифенил)пиридин-2
ил)ацетамида;
(8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-цианофенил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(8)-2-((2-амино-4-метилпентил)окси)-5-(2-аминопиридин-4-ил)бензонитрила; (8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-(трифторметил)фенил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-(трифторметокси)фенил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(8)-М-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-метилфенил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-хлорфенил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3,5-дифторфенил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-хлор-5-фторфенил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-фтор-5-(трифторметил)фенил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-2,5-дифторфенил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(8)-метил(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-фторфенил)пиридин-2-ил)карбамата;
(8)-метил(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-(изоксазол-5-ил)фенил)пиридин-2-ил)карбамата;
(8)-2-((2-амино-4-метилпентил)окси)-5-(2-метилпиридин-4-ил)бензонитрила;
(8)-2-((2-амино-4-метилпентил)окси)-5-(2-метоксипиридин-4-ил)бензонитрила;
(8)-2-((2-амино-4-метилпентил)окси)-5-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)бензонитрила;
(8)-1-(2-(изоксазол-5-ил)-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенокси)-4-метилпентан-2-
амина;
(8)-К-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(трифторметил)фенил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(8)-метил(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(трифторметил)фенил)пиридин-2-ил)карбамата;
(8)-К-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-цианофенил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(8)-метил-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-цианофенил)пиридин-2-ил)карбамата;
(8)-К-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(дифторметил)фенил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(8)-метил(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(дифторметил)фенил)пиридин-2-ил)карбамата;
(8)-К-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(трифторметокси)фенил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(8)-метил(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(трифторметокси)фенил)пиридин-2-ил)карбамата;
(8)-К-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-фторфенил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(8)-метил(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-фторфенил)пиридин-2-ил)карбамата;
метил(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-хлорфенил)пиридин-2-ил)карбамата;
метил(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-метилфенил)пиридин-2-ил)карбамата;
метил(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-2,3-диметилфенил)пиридин-2-ил)карбамата;
(8)-метил(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(гидроксиметил)фенил)пиридин-2-ил)карбамата;
(8)-метил(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-циклопропилфенил)пиридин-2-ил)карбамата;
(8)-К-(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(трифторметил)фенил)-5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(8)-1-(4-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)бензонитрила;
(8)-1-(2-(дифторметил)-4-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-(4-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)-2-(трифторметокси)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -(4-(3 -хлор-2-фторпирид ин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -(4-(5 -хлор-2-фторпирид ин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-(4-(2-фтор-3-метилпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -(4-(2,3 -д ифторпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-2,4-диметил-1-(4-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)пентан-2-амина;
(8)-1-(4-(2-фторпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-
амина;
(8)-2,4-диметил-1-(4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)пентан-2-амина;
(S)-1 -(4-(3 -метоксипиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-(4-(3-фторпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-
амина;
(8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(2-метилпиридин-4-ил)бензонитрила;
(8)-1-(2-циклопропил-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-
амина;
(8)-1-(2-(дифторметил)-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-
амина;
метил(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата; (8)-метил(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-метил-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата;
(8)-метил(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-циано-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата;
(8)-метил(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4-метил-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата;
(8)-метил(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-хлор-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата;
(8)-метил(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-метокси-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата;
(8)-1-((2'-хлор-5-метил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-((2'-(дифторметил)-5-метил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-2'-(дифторметил)-[3,4'-бипиридин]-5-карбонитрила;
(8)-1-((5-хлор-2'-метил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-((2',5-диметил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-((5-метокси-2'-метил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амина;
метил(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата; (8)-метил(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-6-метил-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата;
(8)-1-((2',6-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина; (8)-метил(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-6-хлор-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата;
(8)-1-((6-хлор-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина; (8)-метил(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4-метил-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата;
(8)-2,4-диметил-1-(4-(хинолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)пентан-2-амина; (8)-2,4-диметил-1-(2-(трифторметил)-4-(7-(трифторметил)хинолин-4-ил)фенокси)пентан-2-амина;
(8)-1-(4-(7-фторхинолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-
амина;
(S)-1 -(4-(5,7-д ифторхинолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-(4-(6-фторхинолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-
амина;
(8)-1-(2-циклопропил-4-(хинолин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина; 1-(2-хлор-6-фтор-4-(хинолин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина; (8)-1-((5-(7-фторхинолин-4-ил)-3-метилпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5 -(5,7-д ифторхинолин-4
ил)никотинонитрила;
(S)-1 -((3 -хлор-5 -(хинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина; (8)-1-((3-метокси-5-(хинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амина;
(8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5 -(1,6-нафтиридин-4-ил)никотинонитрила;
(8)-2,4-диметил-1 -((2-метил-6-(хинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)пентан-2-
амина;
(8)-2,4-диметил-1 -((4-метил-6-(хинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)пентан-2-
амина;
(S)-1 -((2 -хлор-6-(хинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина; (8)-1-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -(4-( 1,6-нафтиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-
амина;
(8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5 -(1,6-нафтиридин-4-ил)бензонитрила; (8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5 -(1,5 -нафтиридин-4-ил)бензонитрила; (8)-1-(4-(7-хлорхинолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-
амина;
(8)-4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(трифторметил)фенил)хинолин-7-карбонитрила;
(8)-2,4-диметил-1-(2-метил-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенокси)пентан-2-амина; (8)-1-(2-фтор-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина; (8)-1-(4-(2-фторпиридин-4-ил)-2-метилфенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина; (8)-1-(2-фтор-4-(2-фторпиридин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина; (8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(2-фторпиридин-4-ил)бензонитрила; (8)-1-((2'-фтор-5-метил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина; (8)-4-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-метилпиридин-3-ил)хинолин-7-карбонитрила;
(8)-1-((5-фтор-2'-метил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина; (8)-1-((3-фтор-5-(хинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина; (8)-4-(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-фторпиридин-3-ил)хинолин-7-карбонитрила;
(8)-метил(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-цианофенил)-3
фторпиридин-2-ил)карбамата;
(8)-6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-2'-метил-[3,4'-бипиридин]-5-карбонитрила;
(8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(7-метилхинолин-4-ил)бензонитрила;
(8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(3-фтор-2-метилпиридин-4-ил)бензонитрила;
(8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(хинолин-4-ил)бензонитрила;
(8)-2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(5-фтор-2-метилпиридин-4-ил)бензонитрила;
(8)-метил(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-цианофенил)-5-фторпиридин-2-ил)карбамата;
(8)-1-((6-фтор-2',4-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амина;
метил(5-((3-изобутилазетидин-3-ил)метокси)-6-метил-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата;
(8)-2-((2-амино-4-метилпентил)окси)-5-(6-метилпиридазин-4-ил)бензонитрила;
(8)-1-(2-(изоксазол-5-ил)-4-(хинолин-4-ил)фенокси)-4-метилпентан-2-амина;
(8)-4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(трифторметил)фенил)-2-метилникотиновой кислоты;
(8)-метил(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-((диметиламино)метил)фенил)пиридин-2-ил)карбамата;
(8)-метил(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2-ил)карбамата;
(8)-2,4-диметил-1 -(4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-(метилсульфонил)фенокси)пентан-2-амина;
(8)-2,4-диметил-1-(2-(метилсульфонил)-4-(хинолин-4-ил)фенокси)пентан-2-
амина;
(8)-1-(2-(дифторметил)-4-(6-фторхинолин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-
амина;
(8)-метил(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-6-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата;
(S)-1 -((2-(дифторметил)-6-(хинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-((6-(дифторметил)-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-метил(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата;
(S)-1 -((4-(дифторметил)-6-(хинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-((4-(дифторметил)-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-((2',6-бис(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амина;
(8)-1-((2',4-бис(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амина;
(8)-1-((2'-(дифторметил)-4-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-(2-циклопропил-4-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -((2-(дифторметил)-6-(6-фторхинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -((2-(дифторметил)-6-(7-фторхинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-((2-(дифторметил)-6-(5,7-дифторхинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-((4-(дифторметил)-6-(5,7-дифторхинолин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -((4-(дифторметил)-6-(7-фторхинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -((4-(дифторметил)-6-(6-фторхинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
((S)-1 -((4-(дифтор метил)-6-(6-(трифтор метил )хинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -((4-(дифторметил)-6-(6-(трифторметокси)хинолин-4-ил)пиридин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -((2-хлор-6-(5,7-д ифторхинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -((2-хлор-6-(7-фторхинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амина;
(S)-1 -((6-(7-фторхинолин-4-ил)-2-метилпир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -((6-(6-фторхинолин-4-ил)-2-метилпир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -((2-(дифторметил)-6-(2-метилпиримидин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -((2-(дифторметил)-6-(6-метилпиримидин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-((4-(дифторметил)-2'-этил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-((2'-хлор-4-(дифторметил)-3'-фтор-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-((2'-хлор-4-(дифторметил)-5'-фтор-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-2,4-диметил-1-((2'-метил-4-(трифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)пентан-2-амина;
(8)-2,4-диметил-1 -((6-(хинолин-4-ил)-4-(трифторметил)пиридин-3 -ил)окси)пентан-2-амина;
(8)-метил(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4-(трифторметил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата;
(8)-1-((2'-хлор-4-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-((4-(дифторметил)-5'-фтор-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-((4-(дифторметил)-3'-фтор-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -((4-(дифторметил)-6-(2-метилпиримидин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -(2-(дифторметил)-4-(2-метилпиримидин-4-ил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3'-фтор-6-метил-[2,4'-бипиридин]-2'-
амина;
(8)-1-((2'-хлор-3'-фтор-6-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-метил(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5'-фтор-6-метил-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата;
(8)-1-((2'-хлор-5'-фтор-6-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-метил(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3'-фтор-6-метил-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата;
(8)-1-((2'-хлор-6-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-((2'-хлор-6-(дифторметил)-3'-фтор-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-((6-(дифторметил)-3'-фтор-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
((8)-1-((6-хлор-2'-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -((4-(дифторметил)-6-(6-метилпиридазин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -((2-(дифторметил)-6-(6-метилпиридазин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(К)-2,4-диметил-1-((2'-метил-4-(трифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)пентан-2-амина;
(К)-2,4-диметил-1-((6-(хинолин-4-ил)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)пентан-2-амина;
(К)-метил(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4-(трифторметил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата;
(К)-1-((2'-хлор-4-(дифторметил)-3'-фтор-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(К)-1-((2'-хлор-4-(дифторметил)-5'-фтор-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(К)-1-((2'-хлор-4-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(К)-1-((4-(дифторметил)-2'-этил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(К)-1-((4-(дифторметил)-5'-фтор-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(К)-1-((4-(дифторметил)-3'-фтор-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(К)-метил(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-6-метил-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата;
(К)-1-((2',6-бис(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амина;
(К)-1-((2',4-бис(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амина;
(8)-метил(4-(дифторметил)-5-((2-гидрокси-2,4-диметилпентил)окси)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата;
(8)-1-((4-(дифторметил)-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-ола;
(8)-метил(5-((2-амино-2-(фторметил)-4-метилпентил)окси)-6-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата;
(К)-метил(5-((2-амино-2-(фторметил)-4-метилпентил)окси)-6-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата;
(8)-метил(5-((2-амино-2-(фторметил)-4-метилпентил)окси)-4-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата;
(К)-метил(5-((2-амино-2-(фторметил)-4-метилпентил)окси)-4-(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата;
(8)-1-((2',6-бис(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2-(фторметил)-4-метилпентан-2-амина;
(8)-1-((2',4-бис(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2-(фторметил)-4-метилпентан-2-амина;
(К)-1-((2',6-бис(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2-(фторметил)-4-метилпентан-2-амина;
(К)-1-((2',4-бис(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2-(фторметил)-4-метилпентан-2-амина;
(8)-1-((4-(дифторметил)-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2-(фторметил)-4-метилпентан-2-амина;
(К)-1-((4-(дифторметил)-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2-(фторметил)-4-метилпентан-2-амина;
(8)-К-(4-(4-((2-амино-4-метилпентил)окси)-3-фторфенил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(S)-1 -((3 -хлор-5 -(7-фторхинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амина;
(S)-1 -((3 -хлор-5 -(6-фторхинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амина;
(S)-1 -((3 -хлор-5 -(2-метилпиримидин-4-ил)пир ид ин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-((2'-хлор-5-(дифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-((5-(дифторметил)-2'-метил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -((3 -(дифторметил)-5-(7-фторхинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-метил(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(дифторметил)-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата;
(S)-1 -((5 -(7-хлорхинолин-4-ил)-3 -(д ифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -((3 -(дифторметил)-5 -(2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-((2',5-бис(дифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амина;
(S)-1 -((3 -(дифторметил)-5 -(6-фторхинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -((3 -(дифторметил)-5 -(5,7-д ифторхинолин-4-ил)пирид ин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -((3 -(дифторметил)-5 -(7-(трифторметил)хинолин-4-ил)пирид ин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-((5-(дифторметил)-2',3'-диметил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-((3-(дифторметил)-5-(хинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -((3 -(дифторметил)-5 -(7-метилхинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-метил(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4-метокси-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата;
(8)-1-((2'-(дифторметил)-4-метокси-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-метил(4-(4-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)нафталин-1-ил)пиридин-2-ил)карбамата;
(8)-2,4-диметил-1 -((4-(хинолин-4-ил)нафталин-1 -ил)окси)пентан-2-амина; (8)-метил(4-(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)карбамата;
(8)-метил(4-(2-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамата;
(8)-2,4-диметил-1-((2',4,6-триметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)пентан-2-амина; (8)-метил(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4,6-диметил-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата;
(8)-2,4-диметил-1-(4-(хиназолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)пентан-2-
амина;
(8)-1-(4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-2,4-диметил-1-(4-(2-метилхинолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)пентан-2-амина;
(8)-1-(4-(6-хлорхинолин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-
амин;
(8)-1-((5-(5,7-дифторхинолин-4-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-2,4-диметил-1-((5-(хинолин-4-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)пентан-2-амина;
(8)-метил(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата;
(8)-2,4-диметил-1-((2'-метил-5-(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)пентан-2-амина;
(S)-1 -((5 -(6-хлорхинолин-4-ил)-3 -метилпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-((5-(6-фторхинолин-4-ил)-3-метилпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-((5-(5,7-дифторхинолин-4-ил)-3-метилпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -((5 -(7-хлорхинолин-4-ил)-3 -метилпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-((6-(5,7-дифторхинолин-4-ил)-4-метилпиридин-3-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -((6-(7-фторхинолин-4-ил)-4-метилпир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-((2',4-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина; (S)-1 -((6-(6-хлорхинолин-4-ил)-4-метилпир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -((6-(6-фторхинолин-4-ил)-4-метилпир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -((6-(7-хлорхинолин-4-ил)-4-метилпир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -((6-(7-фторхинолин-4-ил)-4-метилпир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -((4-хлор-6-(5,7-д ифторхинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-((4-хлор-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -((4-хлор-6-(6-фторхинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амина;
(S)-1 -((4-хлор-6-(хинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина; (8)-метил(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-4-хлор-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата;
(8)-1-((4-хлор-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина; (S)-1 -((4-хлор-6-(6-хлорхинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амина;
(8)-1-((2',4-дихлор-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина; (S)-1 -((4-хлор-6-(7-фторхинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амина;
(S)-1 -((4-хлор-6-(7-(трифторметил)хинолин-4-ил)пиридин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-((4-хлор-2',3'-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2
амина;
(8)-1-((5-(дифторметил)-2'-метил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(К)-метил(6-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-5-(дифторметил)-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата;
(К)-1-((3-(дифторметил)-5-(хинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(К)-1-((3-(дифторметил)-5-(2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(К)-1-((3-(дифторметил)-5-(5,7-дифторхинолин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(К)-1-((5-(7-хлорхинолин-4-ил)-3-(дифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина и
№(4'-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-3 '-метил-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)ацетамида;
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение, выбранное из
(8)-1-(4-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-2,4-диметил-1-(4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси)пентан-2-амина;
(8)-метил(5-((2-амино-2,4-диметилпентил)окси)-6-метил-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамата;
(8)-1-((4-(дифторметил)-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-((2',6-бис(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амина;
(8)-2,4-диметил-1-((2'-метил-4-(трифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)пентан-2-амина;
(8)-1-((4-(дифторметил)-3'-фтор-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(8)-1-((6-(дифторметил)-3'-фтор-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина;
(S)-1 -((3 -(дифторметил)-5 -(2-метилпиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина и
(8)-1-((4-хлор-2'-метил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амина; или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение формулы (II)
обозначает точку присоединения к В;
В выбран из фенила и пиридинила;
R1 выбран из водорода, дифторметила, галогена, метокси, метила, -Тч1НС(0)СНз, -NHCO2CH3 и трифторметила;
R2 выбран из водорода, -СН2ОН и галогена;
R3 выбран из водорода, циано, циклопропила, дифторметила, галогена, гидроксиметила, метокси, метила, трифторметокси, трифторметила и пятичленного ароматического кольца, содержащего один, два или три гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы;
R4 выбран из водорода, галогена и метила; и
R5 выбран из водорода, этила, фторметила, дифторметила, метила и трифторметила.
9. Соединение, которое представляет собой (8)-1-((2',6-бис(дифторметил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин, или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Композиция, содержащая фармацевтически приемлемое количество соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
11. Способ ингибирования активности ассоциированной с адаптером киназы 1 (ААК1), предусматривающий приведение в контакт ААК1 с соединением по п. 1 или его фармацевтически приемлемой солью.
12. Способ лечения или контроля заболевания или расстройства, опосредованного активностью ААК1, при этом способ предусматривает введение больному при необходимости этого терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
13. Способ по п. 12, при котором заболевание или нарушение выбрано из болезни Альцгеймера, биполярного расстройства, боли, болезни Паркинсона и шизофрении.
14. Способ по п. 13, при котором болью является нейропатическая боль.
15. Способ по п. 14, при котором нейропатической болью является фибромиалгия или периферическая нейропатия.
10.
Фаза I: Самки
Фаза II: Самки
300-
200-
400 -i
2 р
Я 43 М Я
р Я
р я
бооН
500400300200100-
WT (п=15)
HOW (г=1б)
WT (ri=15)
HOW (n=16)
Фаза I: Самцы
Фаза II: Самцы
700п 600500400300200100
¦I"
" < 2 2 р
Я 43 СО д
р я я
Р Я сг 600500400300200100-
WT (п=1в)
HOW (п=9)
WT (л=1а)
НОМ (п=9)
амин
амин
101
100
2-амин
103
103
103
103
103
103
105
104
амин
105
106
амин
105
106
амин
107
107
109
Ill
Ill
112
112
123
122
123
122
123
122
125
125
127
128
130
130
136
136
136
136
142
142
142
142
142
142
147
146
амин
147
146
амин
149
149
163
162
2-амин
165
165
169
168
амин
169
170
амин
169
170
амин
171
171
193
192
Часть А: (8)-1-((б-бром-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)окси)-2-(фторметил)-4-метшпентан-2-амин
195
195
.CI
201
200
2-амин
.CI
201
200
2-амин
.CI
201
200
2-амин
203
203
204
204
204
204
223
224
Пример 222
(S)-1 -((5 -(6-хлорхинолин-4-ил)-3 -метилпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-
2-амин
227
226
Пример 225
(S)-1 -((5 -(7-хлорхинолин-4-ил)-3 -метилпиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-
2-амин
229
229
Пример 228
(8)-1-((2',4-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Пример 228
(8)-1-((2',4-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
231
230
Пример 230
(S)-1 -((6-(6-фторхинолин-4-ил)-4-метилпир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-
2-амин
2-амин
233
233
Пример 232
(S)-1 -((6-(7-фторхинолин-4-ил)-4-метилпир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-
2-амин
Пример 232
(S)-1 -((6-(7-фторхинолин-4-ил)-4-метилпир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-
2-амин
234
234
Пример 233
(S)-1 -((4-хлор-6-(5,7-д ифторхинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Пример 233
(S)-1 -((4-хлор-6-(5,7-д ифторхинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
235
235
.CI
236
.CI
236
амин
(S)-1 -((4-хлор-6-(6-фторхинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амин
(S)-1 -((4-хлор-6-(6-фторхинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
.CI
236
.CI
236
амин
(S)-1 -((4-хлор-6-(6-фторхинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амин
(S)-1 -((4-хлор-6-(6-фторхинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
.CI
236
.CI
236
амин
(S)-1 -((4-хлор-6-(6-фторхинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амин
(S)-1 -((4-хлор-6-(6-фторхинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
237
237
Пример 236
(S)-1 -((4-хлор-6-(хинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Пример 236
(S)-1 -((4-хлор-6-(хинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
238
238
239
239
Пример 239
(S)-1 -((4-хлор-6-(6-хлорхинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амин
Пример 239
(S)-1 -((4-хлор-6-(6-хлорхинолин-4-ил)пир идин-3 -ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-
амин
240
240
Пример 240
(8)-1-((2',4-дихлор-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Пример 240
(8)-1-((2',4-дихлор-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
241
241
амин
амин
242
242
243
243
243
243
247
247
Пример 249
(Я)-1-((5-(7-хлорхинолин-4-ил)-3-(дифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
Пример 249
(Я)-1-((5-(7-хлорхинолин-4-ил)-3-(дифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2,4-диметилпентан-2-амин
248
248
249
249
