|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] В настоящем изобретении предложены, в частности, соединения формулы I  и их фармацевтически приемлемые соли; способы и промежуточные соединения для их получения; а также композиции, содержащие такие соединения или их соли, и их применение для лечения D1-опосредованных (или D1-ассоциированных) расстройств, включая, например, шизофрению (например, ее когнитивные и негативные симптомы), шизотипическое расстройство личности, нарушение познавательной способности (например, нарушение познавательной способности, ассоциированное с шизофренией, AD, PD или фармакотерапией), ADHD, болезнь Паркинсона, тревогу и депрессию.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
В настоящем изобретении предложены, в частности, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли; способы и промежуточные соединения для их получения; а также композиции, содержащие такие соединения или их соли, и их применение для лечения D1-опосредованных (или D1-ассоциированных) расстройств, включая, например, шизофрению (например, ее когнитивные и негативные симптомы), шизотипическое расстройство личности, нарушение познавательной способности (например, нарушение познавательной способности, ассоциированное с шизофренией, AD, PD или фармакотерапией), ADHD, болезнь Паркинсона, тревогу и депрессию.
Евразийское (21) 201691831 (13) Al
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.02.28
(22) Дата подачи заявки 2015.04.09
(51) Int. Cl.
A61K31/4355 (2006.01) A61P25/24 (2006.01) A61P25/28 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) C07D 491/048 (2006.01) C07D 495/04 (2006.01) C07D 513/04 (2006.01) C07D 519/00 (2006.01) A61K31/4365 (2006.01)
A61K 31/437 (2006.01) A61K 31/497 (2006.01)
A61K31/506 (2006.01) A61K31/513 (2006.01) A61K31/519 (2006.01) A61P25/16 (2006.01) A61P25/18 (2006.01)
ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ДОПАМИНОВЫХ D1 ЛИГАНДОВ
и их фармацевтически приемлемые соли; способы и промежуточные соединения для их получения; а также композиции, содержащие такие соединения или их соли, и их применение для лечения D1-опосредованных (или D1-ассоциированных) расстройств, включая, например, шизофрению (например, ее когнитивные и негативные симптомы), шизотипическое расстройство личности, нарушение познавательной способности (например, нарушение познавательной способности, ассоциированное с шизофренией, AD, PD или фармакотерапией), ADHD, болезнь Паркинсона, тревогу и депрессию.
PCT/IB2015/052594 МПК: А61К31/4355 (2006.01) А61Р25/18 (2006.01)
А61К31/4365 (2006.01) А61Р25/24 (2006.01) А61К31/437 (2006.01) А61Р25/28 (2006.01) А61К31/497 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) А61К31/506 (2006.01) C07D 491/048 (2006.01) А61К31/513 (2006.01) C07D 495/04 (2006.01) А61К31/519 (2006.01) C07D 513/04 (2006.01) А61Р25/16 (2006.01) C07D 519/00 (2006.01) ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ДОПАМИНОВЫХ D1 ЛИГАНДОВ ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ Настоящее изобретение в общем относится к гетероароматическим соединениям, которые являются допаминовыми D1 лигандами, например допаминовыми D1 агонистами или частичными агонистами.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ Допамин действует на нейроны через два семейства допаминовых рецепторов, D1 -подобные рецепторы (D1R) и Б2-подобные рецепторы (D2R). Семейство D1-подобных рецепторов состоит из D1 и D5 рецепторов (D1), которые в высокой степени экспрессируются во многих областях головного мозга. D1 мРНК была обнаружена в полосатом теле и прилежащем ядре, см., например, Missale С, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG "Dopamine receptors: from structure to function", Physiological Reviews 78:189-225 (1998). Фармакологические исследования сообщают о том, что D1 и D5 рецепторы (D1/D5), а именно D1 -подобные рецепторы, связаны со стимуляцией аденилилциклазы, тогда как D2, D3 и D4 рецепторы, а именно В2-подобные рецепторы, связаны с ингибированием продукции сАМР (циклический аденозинмонофосфат).
Допаминовые D1 рецепторы вовлечены в многочисленные
нейрофармакологические и нейробиологические функции. Например, D1 рецепторы
вовлечены в различные типы функций памяти и синаптическую пластичность, см.,
например, Goldman-Rakic PS et al "Targeting the dopamine Dl receptor in schizophrenia:
insights for cognitive dysfunction", Psychopharmacology 174(1):3-16 (2004). Кроме того,
Dl рецепторы вовлечены в разнообразие психиатрических, неврологических,
связанных с неврологическим развитием, нейродегенеративных, поведенческих,
мотивационных, метаболических, сердечно-сосудистых, почечных,
офтальмологических, эндокринных и/или других расстройств, раскрытых в данном
описании, включая шизофрению (например когнитивные и негативные симптомы при шизофрении), шизотипическое расстройство личности, нарушение познавательной способности, ассоциированное с терапией D2 антагонистами, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), импульсивность, расстройство аутического спектра, умеренное ухудшение познавательной способности (MCI), связанное с возрастом ухудшение познавательной способности, деменцию Альцгеймера, болезнь Паркинсона (PD), хорею Гентингтона, депрессию, тревогу, устойчивую к лечению депрессию (TRD), биполярное расстройство, хроническую апатию, ангедонию, хроническую утомляемость, пост-травматическое стрессовое расстройство, сезонное аффективное расстройство, социальное тревожное расстройство, послеродовую депрессию, серотониновый синдром, злоупотребление психоактивными веществами и лекарственную зависимость, синдром Туретта, позднюю дискинезию, вялость, сексуальную дисфункцию, мигрень, системную красную волчанку (SLE), гипергликемию, дислипидемию, ожирение, диабет, сепсис, пост-ишемический тубулярный некроз, почечную недостаточность, устойчивый отек, нарколепсию, гипертензию, застойную сердечную недостаточность, послеоперационную гипотонию глаза, нарушения сна, боль и другие расстройства у млекопитающего, см., например, Goulet М, Madras ВК "D(l) dopamine receptor agonists are more effective in alleviating advanced than mild parkinsonism in l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-treated monkeys", Journal of Pharmacology and Experimental Therapy 292(2):714-24 (2000); Surmeier DJ, et. al, "The role of dopamin in modulating the structure and function of striatal circuits", Prog. Brain Research 183:149-67 (2010).
Новые или улучшенные агенты, которые модулируют (например агонизируют или частично агонизируют) D1R, необходимы для создания новых и более эффективных фармацевтических средств для лечения заболеваний или состояний, ассоциированных с разрегулированной активацией D1R, таких как раскрытые в данном описании.
В WO2013026516 описаны бициклические гетероароматические соединения, имеющие следующую структуру:
которые являются ингибиторами киназы и могут быть использованы, например, для лечения опухолей.
В US2012/0329780 описаны пиразоло[4,Зч/]пиримидиновые соединения, имеющие следующую структуру:
которые способны ингибировать одну или более киназ, в частности SYK (селезеночная тирозинкиназа), LRRK2 (обогащенная лейциновыми повторами киназа 2) и/или MYLK (киназа легких цепей миозина) или их мутанты.
В CN102558147 описаны производные пиридинкарбоксамида следующей формулы:
в качестве ингибиторов тирозинкиназы и/или серин-треонинкиназы для лечения рака.
В US2012/0022090 описаны замещенные производные бензоксазола, бензимидазола, оксазолопиридина и имидазопиридина следующей структуры:
которые являются модуляторами у-секретазы, полезными в лечении заболеваний.
В US/20100056548 описаны тиенопиримидины, имеющие следующую структуру:
полезные для получения фармацевтических композиций для профилактики и/или лечения заболеваний, на которые можно воздействовать путем ингибирования киназной активности Mnkl и/или Mnk2 (Mnk2a или Mnk2b) и/или их вариантов. В WO2007009524 описаны 2-арилбензотиазолы следующей формулы:
полезные в качестве киназных ингибиторов для лечения заболеваний, таких как те, которые ассоциированы с аномальными клетками и гиперпролиферацией клеток. В US2005/0153989 описаны соединения следующей структуры:
полезные для лечения и/или предупреждения состояний и заболеваний, ассоциированных с киназной активностью, например активностью рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), таких как рак, гиперплазия, псориаз, гипертрофия сердечной мышцы, атеросклероз, дерматит и/или заболевания или состояния, ассоциированные с нежелательной клеточной гипер пролиферацией.
В Abou-Zeid, К.A.M. et al, "Synthesis of 6-(4-(substituted amino)phenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-ones as potential positive inotropic agents," Egyptian Journal of Pharmaceutical Sciences (1998), Volume Date 1997, 38(4-6), 319-331, описаны некоторые пиридазиноны, например
и , которые были оценены как ингибиторы
сердечной сАМР фосфодиэстеразы.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения D1-опосредованного (или D1-ассоциированного) расстройства у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
L1 представляет собой О, S, NRN, С(=0), СН(ОН) или СН(ОСН3);
Q представляет собой N-содержащий 5-10-членный гетероарил, N-содержащий 4-12-членный гетероциклоалкил или фенил, каждый из которых возможно замещен одним R9 и дополнительно возможно замещен 1, 2, 3 или 4 R10;
X1 представляет собой О, S, NH, Тч^С^алкил), ТчГ(циклопропил) или N(-CH2-циклопропил);
X2 представляет собой N или С-Т2;
X3 представляет собой N или С-Т3;
при условии, что когда X1 представляет собой О или S, тогда по меньшей мере
один из не представляет собой N;
X4 представляет собой N или С-Т4;
Т1 представляет собой Н, -ОН, галоген, -CN или возможно замещенный Сь 2алкил;
каждый из Т2, Т3 и Т4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, -ОН, галогена, -CN, возможно замещенного С^алкила, возможно замещенного Сз. 4Циклоалкила, возможно замещенного циклопропилметила и возможно замещенного Схчалкокси;
RN представляет собой Н, С^алкил, Сз^циклоалкил или группу -Сьгалкил-Сз. 4Циклоалкил;
каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -CN, Ci-балкила, Ci-бгалогеналкила, Ci-балкокси, Ci-бгалогеналкокси и Сз-бЦиклоалкила, где каждый из указанных Ci-балкила и Сз-бЦиклоалкила возможно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -ОН, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, С^алкила, Сь4галогеналкила, Схчалкокси и Сь 4галогеналкокси;
каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -ОН, -NO2, -CN, -SF5, Ci-балкила, Ci-бгалогеналкила, Ci-бгалогеналкокси, С2.балкенила, С2. 6алкинила, Сз^циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, -N(R5)(R6), N(R7)(C(=0)R8), -C(=0)-N(R5)(R6), -C(=0)-R8, -C(=0)-OR8, -OC(=0)R8, N(R7)(S(=0)2R8), -S(=0)2-N(R5)(R6), -SR8 и -OR8, где каждый из указанных Ci-балкила, Сз-7Циклоалкила и гетероциклоалкила возможно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, Схчалкила, Схчалкокси, Сх^галогеналкила, Сх^галогеналкокси, Сз-бЦиклоалкила, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=0)R8), -C(=0)-OR8, -C(=0)H, -C(=0)R8, -C(=0)N(R5)(R6), -N(R7)(S(=0)2R8), -S(=0)2-N(R5)(R6), -SR8 и -OR8;
1 3
или R и R вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированный N-содержащий 5- или 6-членный гетероарил, конденсированный N-содержащий 5- или 6-членный гетероциклоалкил, конденсированный 5- или 6-членный циклоалкил или конденсированное бензольное кольцо, каждый(ое) из которых возможно замещен(о) 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, -NH2, -№1(СНз), -ГчГ(СНз)2, Сьзалкила, Сьзалкокси, Сьзгалогеналкила и Сьзгалогеналкокси;
R5 представляет собой Н, Схчалкил, Сх^галогеналкил или Сз.7Циклоалкил;
R6 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из С^алкила, С\. 4галогеналкила, Сз^циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, Сб-юарила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз-7Циклоалкил)-С1-4алкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкил-, (Сб-юарил)-С1-4алкил- и (5-10-членный гетероарил)-С1. 4алкил-, где каждая из указанных выбранных групп возможно замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -Тч[Н(СНз), -ГчГ(СНз)2, -CN, Сх^алкила, Сз^циклоалкила, Смгидроксилалкила, групп -S-Смалкил, -С(=0)Н, -С(=0)-Смалкил, -С(=0)-0-Смалкил, -C(=0)-NH2, -C(=0)-N(Ci. 4алкил)2, Схчгалогеналкила, С^алкокси и С^галогеналкокси;
или R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-10-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, оксо, -С(=0)Н, -С(=0)ОН, групп -С(=0)-Смалкил, -C(=0)-NH2, -С(=0)^(С1.4алкил)2, -CN, Сь 4алкила, С^алкокси, Сх^гидроксилалкила, Сх^галогеналкила и Сх^галогеналкокси;
R7 выбран из группы, состоящей из Н, Сх^алкила и Сз.7Циклоалкила;
R8 выбран из группы, состоящей из Ci-балкила, Сз.7Циклоалкила, 4-14-членного гетероциклоалкила, Сб-юарила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз-7Циклоалкил)-С1. 4алкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкил-, (Сб-юарил)-С1.4алкил- и (5-10-членный гетероарил)-Сь4алкил-, где каждая из указанных выбранных групп возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, оксо, группы -S-Ci. 4алкил, Схчалкила, Сх^галогеналкила, Сг-балкенила, Сг-балкинила, Сз^циклоалкила, Сь 4алкокси и Схчгалогеналкокси;
каждый из R9 и R10 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -CN, -SF5, -NO2, оксо, тионо, Сьбалкила, Ci-бгалогеналкила, Сьбгидроксилалкила, Сь
балкокси, Сьбгалогеналкокси, Сз^циклоалкила, С2.балкенила, С2.балкинила, Сб-юарила,
4- 10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз^циклоалкил)-Схчалкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкил-, (Сб-юарил)-С1.4алкил-, (5-10-членный гетероарил)-С1.4алкил-, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=0)R8), -S(=0)2N(R5)(R6), -С(=0)-N(R5)(R6), -C(=0)-R8, -C(=0)-OR8, -SR8 и -OR8, где каждый(ая) из указанных Сьеалкила, Сз^циклоалкила, Сб-юарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз-7Циклоалкил)-С1-4алкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1. 4алкил-, (Сб-юарил)-С1-4алкил- и (5-10-членный гетероарил)-Сь4алкил- возможно замещен(а) 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, ОН, -CN, -NO2, С^алкила, Сх^гидроксилалкила, Сь 4алкокси, -N(R5)(R6), групп -8-(С1-4алкил), -8(=0)2-(С1-4алкил), Сб-юарилокси, [(Сб-юарил)-С1-4алкилокси-, возможно замещенный 1 или 2 Сх^алкилами], оксо, -С(=0)Н, -С(=0)-Смалкил, -С(=0)0-Смалкил, -C(=0)NH2, -NHC(=0)H, -г\ГНС(=0)-(Смалкил), Сз^циклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, Сх^галогеналкила и Сь 4галогеналкокси;
или R9H соседний R10 вместе с двумя кольцевыми атомами в Q1, к которому они присоединены, образуют конденсированное бензольное кольцо или конденсированный
5- или 6-членный гетероарил, каждое(ый) из которых возможно замещен(о) 1, 2, 3, 4 или 5 независимо выбранными R10A; и
каждый R10A независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -N(R5)(R6), -С(=0)ОН, групп -С(=0)-Смалкил, -C(=0)-NH2, -С(=0)-К(Смалкил)2> -CN, -SF5, С^алкила, С^алкокси, Сх^гидроксилалкила, С^галогеналкила и Сь 4галогеналкокси,
при условиях, что
(1) когда X1 представляет собой NH, X3 представляет собой N, и L1 представляет собой NH, тогда Q1 не представляет собой возможно замещенный моноциклический 1//-имидазол-1-ил или возможно замещенный моноциклический 1//-1,2,4-триазол-1-ил;
(2) Q1 не представляет собой возможно замещенный бензо[й?]тиазолил (например бензо[й?]тиазол-2-ил);
(3) когда X1 представляет собой S, X2 представляет собой С-Т2, X3 представляет собой С-Т3, и X4 представляет собой N, тогда L не представляет собой NR ;
(4) когда X4 представляет собой N, тогда Q1 не представляет собой возможно замещенный фенил; и
(1)
(5) когда X2 представляет собой N, X3 представляет собой С-Т3, и X4 представляет собой N, тогда X1 не представляет собой NH, Тч^С^алкил), ТчГ(циклопропил) или ТчГ(-СН2-циклопропил).
В некоторых воплощениях когда X1 представляет собой NH, Тч^С^алкил), ТчГ(циклопропил) или ТчГ(-СН2-циклопропил), тогда L1 не представляет собой NRN.
В некоторых воплощениях когда X1 представляет собой S, NH, Тч^С^алкил), ТчГ(циклопропил) или ТчГ(-СН2-циклопропил), тогда L1 не представляет собой NRN.
В некоторых воплощениях L1 не представляет собой NRN.
В некоторых воплощениях когда X4 представляет собой N, тогда X1 не представляет собой NH, Тч^С^алкил), ТчТ(циклопропил) или М(-СН2-циклопропил).
В некоторых воплощениях Q1 не представляет собой возможно замещенный моноциклический 2-оксо-1 Н-пиридин-1 -ил.
В некоторых воплощениях L1 не представляет собой T4]RN; Q1 не представляет собой возможно замещенный бензо[й?]тиазолил; Q1 не представляет собой возможно замещенный фенил; и когда X4 представляет собой N, тогда X1 не представляет собой Тч]Н, ТчГ(С1.4алкил), ТчГ(циклопропил) или 1чГ(-СН2-циклопропил). В некоторых дополнительных воплощениях Q1 не представляет собой возможно замещенный моноциклический 2-оксо-1Н-пиридин-1-ил. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В других дополнительных воплощениях L1 представляет собой О.
В некоторых воплощениях указанное расстройство выбрано из шизофрении (например, когнитивных и негативных симптомов при шизофрении), шизотипического расстройства личности, нарушения познавательной способности [например, нарушения познавательной способности, ассоциированного с шизофренией, нарушения познавательной способности, ассоциированного с AD, нарушения познавательной способности, ассоциированного с PD, нарушения познавательной способности, ассоциированного с фармакотерапией (например, терапией D2 антагонистом)], синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), импульсивности, компульсивного влечения к азартным играм, переедания, расстройства аутического спектра, умеренного ухудшения познавательной способности (MCI), ухудшения познавательной способности, связанного с возрастом, деменции (например старческой деменции, ВИЧ-ассоциированной деменции, деменции Альцгеймера, деменции телец Леви, сосудистой деменции или фронтотемпоральной деменции), синдрома усталых ног (RLS), болезни Паркинсона, хореи Гентингтона, тревоги, депрессии (например
возрастной депрессии), большого депрессивного расстройства (MDD), устойчивой к лечению депрессии (TRD), биполярного расстройства, хронической апатии, ангедонии, синдрома хронической усталости, посттравматического стрессового расстройства, сезонного аффективного расстройства, социального тревожного расстройства, послеродовой депрессии, серотонинового синдрома, злоупотребления психоактивными веществами и лекарственной зависимости, обострения симптомов злоупотребления лекарствами, синдрома Туретта, поздней дискинезии, гиперсомнии, чрезмерной сонливости в дневное время, кахексии, невнимательности, сексуальной дисфункции (например эректильной дисфункции или сексуальной дисфункции после приема селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI)), мигрени, системной красной волчанки (SLE), гипергликемии, атеросклероза, дислипидемии, ожирения, диабета, сепсиса, пост-ишемического тубулярного некроза, почечной недостаточности, гипонатриемии, устойчивого отека, нарколепсии, гипертензии, застойной сердечной недостаточности, послеоперационной гипотонии глаза, расстройств сна и боли.
В некоторых воплощениях L1 представляет собой О или S. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой S.
В некоторых воплощениях L1 представляет собой О.
В некоторых воплощениях L1 представляет собой NH.
В некоторых воплощениях L1 представляет собой С(=0), СН(ОН) или СН(ОСНз).
В некоторых воплощениях Т1 представляет собой Н, F, О, метил или Схфторалкил.
В некоторых воплощениях Т1 представляет собой Н, F, О, метил или Схфторалкил; и каждый из Т2, Т3 и Т4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -CN, Схчалкила, Сх^галогеналкила, Сз^циклоалкила, Сз^галогенциклоалкила, циклопропилметила, С^алкокси и Сх^галогеналкокси. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из Т2, Т3 и Т4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -CN, метокси, Схфторалкокси, метила и Схфторалкила.
В некоторых воплощениях Т1 представляет собой Н, и Т4 представляет собой Н.
В некоторых воплощениях каждый из Т2 и Т3 независимо представляет собой Н, CN, F, CI, Вг, метил, метокси, Схфторалкокси или Схфторалкил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; и 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N. В некоторых дополнительных воплощениях X4 представляет собой С-Т4.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; и X4 представляет собой N.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; X2 представляет собой С-Т2; и X3 представляет собой С-Т3. В некоторых дополнительных воплощениях X4 представляет собой N.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; и один и только один из X2 и X3 представляет собой N. В некоторых дополнительных воплощениях X4 представляет собой С-Т4.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; и 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N. В некоторых дополнительных воплощениях X4 представляет собой С-Т4.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; X2 представляет собой С-Т2; и X3 представляет собой С-Т3.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; и 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N. В некоторых дополнительных воплощениях X4 представляет собой С-Т4.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; X2 представляет собой N; и X3 представляет собой С-Т3.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; X2 представляет собой С-Т2; и X3 представляет собой С-Т3.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой N и X1 представляет собой S.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; и X1 представляет собой S. В некоторых дополнительных воплощениях 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; и X1 представляет собой NH. В некоторых дополнительных воплощениях 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; и X1 представляет собой О. В некоторых дополнительных воплощениях 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы 1-а:
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы I-b:
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы 1-е:
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы I-d:
T4 V
I-d
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы 1-е:
1-е
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы I-f:
R1 R3
-Q1
I-f
или его фармацевтически приемлемую соль.
I-g
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы I-g:
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы I-h:
или его фармацевтически приемлемую соль.
Воплощения, описанные здесь в первом аспекте изобретения, если не указано иное, включают способы использования соединения формулы I, I-a, I-b, 1-е, I-d, 1-е, I-f, I-g или I-h или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н
1 2
или галоген. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н.
В некоторых воплощениях каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси.
В некоторых воплощениях R3 представляет собой Н и R4 представляет собой Н, галоген, -CN, метил или Схгалогеналкил.
В некоторых воплощениях R3 представляет собой Н и R4 представляет собой
метил.
В некоторых воплощениях Q1 представляет собой N-содержащий 5-6-членный гетероарил или N-содержащий 5-6-членный гетероциклоалкил, каждый из которых возможно замещен одним R9 и 1, 2, 3 или 4 R10.
В некоторых воплощениях Q1 представляет собой N-содержащий 5-6-членный гетероарил или N-содержащий 5-6-членный гетероциклоалкил, каждый из которых возможно замещен одним R9 и дополнительно возможно замещен 1, 2, 3 или 4 R10.
В некотором воплощении:
R9 представляет собой галоген (например О), С^алкил, Сх^галогеналкил, -CN, -SF5, -N(R5)(R6), Сьбалкокси, С^бгалогеналкокси, Сз^циклоалкокси или Сз^циклоалкил, где каждый из указанных Сх^алкила и Сз.7Циклоалкила возможно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из
галогена, -N(R3)(R6), С^алкила, Схчгалогеналкила, Сз^циклоалкила, Схчалкокси и Сь 4галогеналкокси;
каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -CN, -SF5, -NO2, оксо, тионо, Ci-балкила, Сьбгалогеналкила, Сьбгидроксилалкила, Сьвалкокси, Сьбгалогеналкокси, Сз^циклоалкила, Сг-балкенила, Сг-балкинила, Сб-юарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз-7Циклоалкил)-Сь 4алкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкил-, (Сб-юарил)-С1-4алкил-, (5-10-членный гетероарил)-Смалкил-, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=0)R8), -S(=0)2N(R5)(R6), -С(=0)-N(R5)(R6), -C(=0)-R8, -C(=0)-OR8, -SR8 и -OR8, где каждый(ая) из указанных Сь6алкила, Сз^циклоалкила, Сб-юарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз-7Циклоалкил)-С1-4алкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1. 4алкил-, (Сб-юарил)-С1-4алкил- и (5-10-членный гетероарил)-Сь4алкил- возможно замещен(а) 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, ОН, -CN, -NO2, С^алкила, Схчгидроксилалкила, Сь 4алкокси, -N(R5)(R6), групп -8-(Сь4алкил), -8(=0)2-(Сь4алкил), Сб-юарилокси, [(Сз-юарил)-С1-4алкилокси-, возможно замещенный 1 или 2 Схчалкилами], оксо, -С(=0)Н, -С(=0)-Смалкил, -С(=0)0-Смалкил, -C(=0)NH2, -NHC(=0)H, -г\ГНС(=0)-(Смалкил), Сз^циклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, С^галогеналкила и Сь 4галогеналкокси;
или R9H соседний R10 вместе с двумя кольцевыми атомами в Q1, к которому они присоединены, образуют конденсированное бензольное кольцо или конденсированный 5- или 6-членный гетероарил, каждое(ый) из которых возможно замещен(о) 1, 2, 3, 4 или 5 независимо выбранными R10A.
В некотором воплощении R9 представляет собой галоген (например С1), Сь 4алкил, Схчгалогеналкил, -CN, -SF5, -N(R5)(R6), Сьвалкокси, Сьбгалогеналкокси, Сз. 7Циклоалкокси или Сз^циклоалкил, где каждый из указанных Сь4алкила и С3. 7Циклоалкила возможно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -N(R5)(R6), Сь4алкила, Сь 4галогеналкила, Сз.7Циклоалкила, С^алкокси и Сь4галогеналкокси. В некоторых дополнительных воплощениях R9 представляет собой С^алкил, Схчгалогеналкил, -CN, -SF5, -N(R5)(R6), Сьвалкокси, Сьбгалогеналкокси, Сз^циклоалкокси или Сз^циклоалкил, где каждый из указанных Схчалкила и Сз.7Циклоалкила возможно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из
Q1 представляет собой группу * ^ ' ("группа М1");
кольцо Qla представляет собой N-содержащий 5-6-членный гетероарил или N-содержащий 5-6-членный гетероциклоалкил;
представляет собой одинарную связь или двойную связь; каждый из Z1 и Z2 независимо представляет собой С или N;
R9 представляет собой галоген (например С1), Схчалкил, Схчгалогеналкил, Сз. 7Циклоалкил, -CN, -N(R5)(R6), Сьвалкокси, Сьбгалогеналкокси или Сз^циклоалкокси, где каждый из указанных Схчалкила и Сз.7Циклоалкила возможно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -N(R3)(R6), Схчалкила, Схчгалогеналкила, Сз^циклоалкила, Схчалкокси и Сх-4галогеналкокси;
каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -CN, -NO2, оксо, тионо, Сх-балкила, Сх-бгалогеналкила, Схчгидроксилалкила, Сх-балкокси, Сх-бгалогеналкокси, Сз^циклоалкила, Сг-балкенила, Сг-балкинила, Сб-хоарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз-7Циклоалкил)-Сх-4алкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Схчалкил-, (Сб-хоарил)-Схчалкил-, (5-10-членный гетероарил)-Схчалкил-, (5-10-членный гетероарил)-С2чалкенил, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=0)R8), -S(=0)2N(R5)(R6), -C(=0)-N(R5)(R6), -C(=0)-R8, -C(=0)-OR8 и -OR8, где каждый(ая) из указанных Схчалкила, Сз^циклоалкила, Сб-хоарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз-7Циклоалкил)-Схчалкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Схчалкил-, (Сб-хоарил)-Схчалкил-, (5-10-членный гетероарил)-Схчалкил- и (5-10-членный гетероарил)-С2-4алкенил- возможно замещен(а) 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, ОН, -CN, -NO2, Схчалкила, Схчгидроксилалкила, Схчалкокси, -N(R5)(R6), групп -З-(Схчалкил), -8(=0)2-(Схчалкил), Сб-хоарилокси, (Сб-хоарил)-Сх-4алкилокси-, возможно замещенный 1 или 2 Схчалкилами, оксо, -С(=0)Н, групп -С(=0)-Схчалкил, -С(=0)0-Схчалкил, -C(=0)NH2, -NHC(=0)H, -ЖС(=0)-(Схчалкил), С3. 7Циклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, Схчгалогеналкила и Схчгалогеналкокси;
или R9 и соседний R10 вместе с двумя кольцевыми атомами в Qla, к которому они присоединены, образуют конденсированное бензольное кольцо или конденсированный 5- или 6-членный гетероарил, каждое(ый) из которых возможно замещен(о) 1, 2, 3, 4 или 5 независимо выбранными R10a;
каждый R10a независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -С(=0)ОН, групп -С(=0)-Смалкил, -C(=0)-NH2, -С(=0)-К(Смалкил)2> -CN, Схчалкила, Схчалкокси, Схчгидроксилалкила, группы (Сх-2алкокси)-Схчалкил-, Схчгалогеналкила и Схчгалогеналкокси;и
m равен 0, 1, 2, 3 или 4.
В некоторых воплощениях Q1 представляет собой группу М1 и Z1 представляет собой С.
В некоторых воплощениях Q1 или кольцо Qla представляет собой возможно замещенный N-содержащий 6-членный гетероарил.
В некоторых воплощениях Q1 или кольцо Qla представляет собой возможно замещенный пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил. В некоторых дополнительных воплощениях Q1 или кольцо Qla представляет собой возможно замещенный пиримидинил, пиридазинил или пиразинил.
В некоторых воплощениях Q1 или кольцо Qla представляет собой пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых возможно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из ОН, галогена (например CI), CN, Схчалкила, Схчгалогеналкила, группы (Сх-2алкокси)-Сх-4алкил- и Сз-7Циклоалкила. В некоторых дополнительных воплощениях Q1 или кольцо Qla представляет собой пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых возможно замещен 1,2,3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из CN, Схчалкила, Схчгалогеналкила, группы (Сх-2алкокси)-Сх-4алкил- и Сз-7Циклоалкила. В других воплощениях Q1 или кольцо Qla представляет собой пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых возможно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из CN, Схчалкила и Схчгалогеналкила.
В некоторых воплощениях группа М1 выбрана из группы, состоящей из хинолинила, изохинолинила, 1//-имидазо[4,5-с]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, 1//-пирроло[3,2-е] пиридинил а, имидазо[1,2-а]пиразинила, имидазо[2,1-с][1,2,4]триазинила, имидазо[1,5-а]пиразинила, имидазо[1,2-а]пиримидинила, \Н-индазолила, 9//-пуринила, имидазо[1,2-а]пиримидинила, [1,2,4]триазоло[1,5
а]пиримидинила, изоксазоло[5,4-с]пиридазинила, изоксазоло[3,4-с]пиридазинила и [1,2,4]триазоло[4,3-й]пиридазинила, каждый из которых возможно замещен 1, 2 или 3 R10 и дополнительно возможно замещен 1 или 2 R10a; или где группа М1 выбрана из группы, состоящей из пиримидинила, пиразинила, пиридинила, пиридазинила, \Н-пиразолила, Ш-пирролила, 4//-пиразолила, Ш-имидазолила, Ш-имидазолила, 3-оксо-2//-пиридазинила, 1//-2-оксо-пиримидинила, 1//-2-оксо-пиридинила, 2,4(\Н,ЗН)-диоксо-пиримидинила и 1//-2-оксо-пиразинила, каждый из которых замещен R9 и дополнительно возможно замещен 1, 2 или 3 R10.
4алкил- или Сз.уциклоалкил; tl равен 0 или 1; и t равен 0 или 1.
В некоторых воплощениях группа М1 представляет собой R
(ссм1-Г)
или ("М^е").
В некоторых воплощениях группа М1 представляет собой R10 ("M^-g"),
Iff N
R10 ("M^h"), ^ N ("M1-!") или
("M-j")-
В некоторых воплощениях:
группа М1 представляет собой R9 ("М^-к"),
N ^NH
("М^ш") ИЛИ
("М1-!!"); и
R11 представляет собой Н, С^алкил, Сх^галогеналкил, группу (С1.2 алкокси)-Сь 4алкил- или Сз-7Циклоалкил.
В некоторых воплощениях R9 представляет собой галоген (например С1), Сз. бциклоалкил (например циклопропил), Схчалкил или -CN. В некоторых дополнительных воплощениях R9 представляет собой галоген (например С1), Схчалкил или -CN.
В некоторых воплощениях R9 представляет собой Схчалкил или -CN. В некоторых дополнительных воплощениях R9 представляет собой Схчалкил. В других дополнительных воплощениях R9 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях каждый из R10 независимо выбран из группы, состоящей из галогена (например О), Схчалкила, Схчгалогеналкила, группы (Сь 2алкокси)-Схчалкил-, -CN и -N(R5)(R6), где каждый из R5 и R6 независимо представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из Схчалкила, Схчгалогеналкила и Сз. 7Циклоалкила; или R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероциклоалкил или 5-членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, Схчалкила, Схчалкокси, Сз-бЦиклоалкила, Сх-4галогеналкила и Схчгалогеналкокси. В некоторых дополнительных воплощениях каждый R10 независимо представляет собой галоген (например С1), Схчалкил или CN. В еще одних воплощениях каждый R10 независимо представляет собой Схчалкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый R10 представляет собой Схчалкил (например метил). В дополнительных воплощениях каждый R10 представляет собой Сх-4алкил, такой как метил.
В некоторых воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой галоген (например С1), Сз-бциклоалкил (например циклопропил), Схчалкил или -CN. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой галоген (например С1), Схчалкил или -CN.
В некоторых воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Схчалкил или CN. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R ик представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных
воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X представляет собой С-Т ; Q1 представляет собой М ; и М представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных
воплощениях L представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R и R независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Слгалогеналкил, метокси или Слгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Мх-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1
и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; один и только один X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R и R независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; один и только один из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; один и только один из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо
представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; один и только один из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; один и только один из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; один и только один из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; один и только один из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; один и только один из X2 и X представляет собой N; X представляет собой С-Т; Q представляет собой М ; и М представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; один и только один из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; один и только один из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; один и только один из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; один и только один из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R и R независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2
независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо
представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других
воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R и R независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М1-!!. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В
еще одних воплощениях L представляет собой О. В других воплощениях каждый из R и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Слгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Мх-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо
представляет собой Н или галоген; и каждый из R и R независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил,
Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; X2 представляет собой N; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1
представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R и R независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; X2 представляет собой N; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; X2 представляет собой N; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; X2 представляет собой N; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; X2 представляет собой N; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо
представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; X2 представляет собой N; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R и R независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Ci галогеналкил, метокси или Ci
галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Мх-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой N; X1 представляет собой S; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой N; X1 представляет собой S; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой N; X1 представляет собой S; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой N; X1 представляет собой S; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой N; X1 представляет собой S; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой N; X1 представляет собой S; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М1-!!. В некоторых
дополнительных воплощениях L представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, С^галогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой S; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С i галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой S; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой S; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой S; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних
воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой S; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой S; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой NH; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С i галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой NH; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2
независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой NH; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой NH; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой NH; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой NH; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
Сiгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой О; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С i галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой О; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой О; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой О; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
Сiгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой О; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой О; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-а или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Схчалкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-b или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Схчалкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы 1-е или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Схчалкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-d или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Схчалкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы 1-е или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Схчалкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-f или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Схчалкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-g или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Схчалкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
Первый аспект изобретения включает любую совокупность признаков из любого описанного здесь воплощения.
Первый аспект изобретения включает комбинации двух или более описанных здесь воплощений или любой совокупности признаков из них.
В первом аспекте изобретения дополнительно предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль (включая все воплощения и комбинации двух или более описанных здесь воплощений или любой совокупности признаков из них) для применения в лечении D1-опосредованного (или D1-ассоциированного) расстройства, описанного здесь.
В первом аспекте изобретения дополнительно предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли (включая все воплощения и комбинации двух или более описанных здесь воплощений или любой совокупности признаков из них) для лечения D1-опосредованного (или D1-ассоциированного) расстройства, описанного здесь.
В первом аспекте изобретения дополнительно предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли (включая все воплощения и комбинации двух или более описанных здесь воплощений или любой совокупности признаков из них) в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении D1-опосредованного (или D1-ассоциированного) расстройства, описанного здесь.
Термин "терапевтически эффективное количество", как он использован в данном описании, относится к такому количеству соединения (включая его фармацевтически приемлемую соль), которое при введении будет облегчать в некоторой степени один или более симптомов подлежащего лечению расстройства. В случае лечения D1-опосредованного расстройства (например шизофрении), терапевтически эффективное количество относится к такому количеству, которое оказывает воздействие в виде облегчения в некоторой степени (или, например, элиминирования) одного или более симптомов, ассоциированных с D1-опосредованным расстройством (например шизофренией, или когнитивными и негативными симптомами при шизофрении, или нарушением познавательной способности, ассоциированным с шизофренией).
Термин "лечить", как он используется в данном описании, если не указано иное, означает реверсирование, ослабление, ингибирование развития или предупреждение расстройства или состояния, к которому такой термин применяется, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин "лечение", как он используется в данном описании, если не указано иное, относится к акту лечения в том смысле, как термин "лечить" определен в данном описании. Термин "лечить" также включает адъювантное и нео-адъювантное лечение субъекта.
Соединение формулы I или его соль, используемые в способе лечения D1-опосредованного (или D1-ассоциированного) расстройства по настоящему изобретению, представляет собой D1R модулятор (например D1 агонист, например D1 частичный агонист). Количество соединения формулы I или фармацевтически приемлемое количество, используемое в способе по настоящему изобретению, является эффективным в модулировании (например агонизировании или частичном агонизировании) DIR.
В настоящем изобретении дополнительно предложен способ модулирования (такого как агонизирование или частичное агонизирование) активности D1R (in vitro или in vivo), включающий приведение в контакт (включая инкубирование) D1R с
соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью (например, выбранным из Примеров 1-69, приведенных в данном описании), описанными здесь.
Во втором аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
L1 представляет собой О, S, NRN, С(=0) или СН(ОН);
Q1 представляет собой N-содержащий 5-6-членный гетероарил или N-содержащий 5-6-членный гетероциклоалкил, каждый из которых возможно замещен одним R9 и дополнительно возможно замещен 1, 2, 3 или 4 R10;
X1 представляет собой О, S, NH, ^Схчалкил), ^циклопропил) или N(-CH2-циклопропил);
X2 представляет собой N или С-Т2;
X3 представляет собой N или С-Т3;
при условии, что когда X1 представляет собой О или S, тогда по меньшей мере
один из не представляет собой N;
X4 представляет собой N или С-Т4; Т1 представляет собой Н, F, С1, метил или Схфторалкил;
каждый из Т2, Т3 и Т4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -CN, Схчалкила, Схчгалогеналкила, Сзчциклоалкила, Сзчгалогенциклоалкила, циклопропилметила, Схчалкокси, Схчгалогеналкокси;
RN представляет собой Н, Схчалкил, Сзчциклоалкил или группу -Сх-галкил-Сз. 4Циклоалкил,
каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -CN, Схчалкила, Сх-бгалогеналкила, Сх-балкокси, Сх-бгалогеналкокси, Сз-бЦиклоалкила, -С(=0)ОН и группы С(=0)-0-(Схчалкил), где каждый из указанных Схчалкила и Сз. бциклоалкила возможно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -ОН, -CN, Схчалкила, Схчгалогеналкила, Схчалкокси и Схчгалогеналкокси;
каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -ОН, -NO2, -CN, -SF5, Ci-балкила, С^бгалогеналкила, Сьбгалогеналкокси, С2.балкенила, С2. балкинила, Сз^циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, -N(R5)(R6), N(R7)(C(=0)R8), -C(=0)-N(R5)(R6), -C(=0)-R8, -C(=0)-OR8, -OC(=0)R8, N(R7)(S(=0)2R8), -S(=0)2-N(R5)(R6), -SR8 и -OR8, где каждый из указанных Сь6алкила, Сз-7Циклоалкила и гетероциклоалкила возможно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, Схчалкила, Схчалкокси, Схчгалогеналкила, Схчгалогеналкокси, Сз-бЦиклоалкила, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=0)R8), -C(=0)-OR8, -C(=0)H, -C(=0)R8, -C(=0)N(R5)(R6), -N(R7)(S(=0)2R8), -S(=0)2-N(R5)(R6), -SR8 и -OR8;
1 3
или R и R вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированный N-содержащий 5- или 6-членный гетероарил, конденсированный N-содержащий 5- или 6-членный гетероциклоалкил, конденсированный 5- или 6-членный циклоалкил или конденсированное бензольное кольцо, каждый(ое) из которых возможно замещен(о) 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, Сьзалкила, Сьзалкокси, Сьзгалогеналкила и Сьзгалогеналкокси;
R5 представляет собой Н, Схчалкил, Схчгалогеналкил или Сз^циклоалкил;
R6 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из Схчалкила, Сх-4галогеналкила, Сз.7Циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, Сб-хоарила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз-7Циклоалкил)-Схчалкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Схчалкил-, (Сб-хоарил)-Схчалкил- и (5-10-членный гетероарил)-Сх-4алкил-, где каждая из указанных выбранных групп возможно замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -CN, Схчалкила, Сз^циклоалкила, Схчгидроксилалкила, групп -S-Схчалкил, -С(=0)Н, -С(=0)-Схчалкил, -С(=0)-0-Схчалкил, -C(=0)-NH2, -С(=0)^(Схчалкил)2, Сь 4галогеналкила, Схчалкокси и Схчгалогеналкокси;
или R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-10-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, оксо, -С(=0)Н, -С(=0)ОН, групп -С(=0)-Схчалкил, -C(=0)-NH2, -С(=0)-ГЧ(Схчалкил)2, -CN, Схчалкила, Схчалкокси, Сх-4Гидроксилалкила, Схчгалогеналкила и Схчгалогеналкокси;
R7 выбран из группы, состоящей из Н, Схчалкила и Сз^циклоалкила;
R выбран из группы, состоящей из Схчалкила, Сз^циклоалкила, 4-14-членного гетероциклоалкила, Сб-юарила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз-7Циклоалкил)-Сх-4алкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Схчалкил-, (Сб-юарил)-С1-4алкил- и (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкил-, где каждая из указанных выбранных групп возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CF3, -CN, -ОН, оксо, группы -S-Схчалкил, Схчалкила, d. 4галогеналкила, Сг-балкенила, Сг-балкинила, Сз^циклоалкила, Схчалкокси и Сь 4галогеналкокси;
R9 представляет собой галоген (например О), Схчалкил, Схчгалогеналкил, -CN, -SF5, -N(R5)(R6), Сьбалкокси, Сьбгалогеналкокси, Сз^циклоалкокси или Сз. 7Циклоалкил,где каждый из указанных Схчалкила и Сз.7Циклоалкила возможно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -N(R5)(R6), Схчалкила, Схчгалогеналкила, Сз^циклоалкила, Сх-4алкокси и Схчгалогеналкокси;
каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -CN, -SF5, -NO2, оксо, тионо, Схчалкила, Сх-бгалогеналкила, Сх-бгидроксилалкила, Сх-балкокси, Сх-бгалогеналкокси, Сз^циклоалкила, Сг-балкенила, Сг-балкинила, Сб-хоарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз-7Циклоалкил)-Сх-4алкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Схчалкил-, (Сб-хоарил)-Схчалкил-, (5-10-членный гетероарил)-Схчалкил-, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=0)R8), -S(=0)2N(R5)(R6), -С(=0)-N(R5)(R6), -C(=0)-R8, -C(=0)-OR8, -SR8 и -OR8, где каждый(ая) из указанных Сх-6алкила, Сз^циклоалкила, Сб-хоарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз-7Циклоалкил)-Схчалкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Сх-4алкил-, (Сб-хоарил)-Схчалкил- и (5-10-членный гетероарил)-Схчалкил- возможно замещен(а) 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, ОН, -CN, -NO2, Схчалкила, Схчгидроксилалкила, Сх-4алкокси, -N(R5)(R6), групп -8-(Схчалкил), -8(=0)2-(Схчалкил), Сб-хоарилокси, [(Сз-хоарил)-Схчалкилокси-, возможно замещенный 1 или 2 Схчалкилами], оксо, -С(=0)Н, групп -С(=0)-Сь4алкил, -С(=0)0-Сь4алкил, -C(=0)NH2, -NHC(=0)H, -NHC(=0)-(Cx. 4алкил), Сз^циклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, Схчгалогеналкила и Сх-4галогеналкокси;
или R9H соседний R10 вместе с двумя кольцевыми атомами в Q1, к которому они присоединены, образуют конденсированное бензольное кольцо или конденсированный
5- или 6-членный гетероарил, каждое(ый) из которых возможно замещен(о) 1, 2, 3, 4 или 5 независимо выбранными R10A; и
каждый R10A независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -N(R5)(R6), -С(=0)ОН, групп -С(=0)-Схчалкил, -C(=0)-NH2, -С(=0)-^Схчалкил)2, -CN, -SF5, Схчалкила, Схчалкокси, Схчгидроксилалкила, Схчгалогеналкила и Сх-4галогеналкокси, при условии, что
(1) когда X1 представляет собой NH, ^Схчалкил), ^циклопропил), N(-CH2-циклопропил) или S, тогда Q1 не представляет собой возможно замещенное моноциклическое 5-членное кольцо;
(2) когда X1 представляет собой NH, ^Схчалкил), ^циклопропил), N(-CH2-циклопропил) или S, и L1 представляет собой NRN, тогда образующий кольцо атом углерода в Q1 непосредственно связан с бензольным кольцом, которое замещено R1, R2, R3HR4;
(3) каждый из образующих кольцо атомов в Q1 представляет собой атом азота или углерода (то есть, кольцо Q1 не содержит гетероатом О или S в качестве образующего кольцо атома);
(4) когда X1 представляет собой NH, ^Схчалкил), ^циклопропил) или N(-CH2-циклопропил), по меньшей мере один из X2 и X3 представляет собой N, и L1 представляет собой NRN, тогда X4 представляет собой С-Т4; и
(5) когда Q1 представляет собой возможно замещенный 2-оксо-1Н-пиридин-1-ил, тогда Q1 не замещен -C(=0)-N(R5)(R6), -C(=0)-R8 или -C(=0)-OR8.
В некоторых воплощениях Q1 не представляет собой возможно замещенный моноциклический 2-оксо- 1//-пиридин-1 -ил.
В некоторых воплощениях, когда Q1 представляет собой возможно замещенное моноциклическое кольцо, тогда образующий кольцо атом углерода в Q1 непосредственно связан с бензольным кольцом формулы I, которое замещено R1, R2, R3 HR4.
В некоторых воплощениях, когда образующий кольцо атом азота в Q1 непосредственно связан с бензольным кольцом формулы I, которое замещено R1, R2, R3 и R4, тогда Q1 представляет собой возможно замещенное бициклическое кольцо (например, возможно замещенный бициклический гетероарил).
В некоторых воплощениях, когда X1 представляет собой NH, ^Схчалкил), ^циклопропил) или ^-СН2-циклопропил), и L1 представляет собой NRN, тогда X4 представляет собой С-Т4. В некоторых дополнительных воплощениях, когда X1
представляет собой NH, ^С^алкил), ^циклопропил) или ^-СН2-циклопропил), тогда X4 представляет собой С-Т4.
В некоторых воплощениях, когда X1 представляет собой NH, ^С^алкил), ^циклопропил) или ^-СНг-циклопропил), тогда L1 не представляет собой NRN.
В некоторых воплощениях, когда X1 представляет собой NH, ^С^алкил), ^циклопропил) или ^-СНг-циклопропил), тогда X4 представляет собой С-Т4.
В некоторых воплощениях L1 не представляет собой NRN.
В некоторых воплощениях L1 не представляет собой NRN; каждый из образующих кольцо атомов Q1 представляет собой атом азота или углерода; Q1 не представляет собой возможно замещенное моноциклическое 5-членное кольцо; когда X1 представляет собой NH, ^С^алкил), ^циклопропил) или ^-СНг-циклопропил), тогда X4 представляет собой С-Т4; и когда Q1 представляет собой возможно замещенное моноциклическое кольцо, тогда образующий кольцо атом углерода в Q1 непосредственно связан с бензольным кольцом формулы I, которое замещено R1, R2, R3 и R4. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В некоторых других дополнительных воплощениях L1 представляет собой О.
В некоторых воплощениях L1 представляет собой О или S. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой S.
В некоторых воплощениях L1 представляет собой О.
В некоторых воплощениях L1 представляет собой NH.
В некоторых воплощениях L1 представляет собой С(=0), СН(ОН) или СН(ОСНз). В некоторых дополнительных воплощениях С(=0) или СН(ОН).
В некоторых воплощениях каждый из Т2, Т3 и Т4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -CN, метокси, Схфторалкокси, метила и Схфторалкила.
В некоторых воплощениях Т1 представляет собой Н, и Т4 представляет собой Н.
В некоторых воплощениях каждый из Т2 и Т3 независимо представляет собой Н, CN, F, CI, Вг, метокси, Схфторалкокси, метил или Схфторалкил.
В некоторых воплощениях Т1 представляет собой Н; каждый из Т2 и Т3 независимо представляет собой Н, F, С1, метокси, Схфторалкокси, метил или Схфторалкил; и Т4 представляет собой Н.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; и 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N. В некоторых дополнительных воплощениях X4 представляет собой С-Т4.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; и X4 представляет собой N.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; X2 представляет собой С-Т2; и X3 представляет собой С-Т3. В некоторых дополнительных воплощениях X4 представляет собой N.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; и один и только один из X2 и X3 представляет собой N. В некоторых дополнительных воплощениях X4 представляет собой С-Т4.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; и 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N. В некоторых дополнительных воплощениях X4 представляет собой С-Т4.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; X2 представляет собой С-Т2; и X3 представляет собой С-Т3.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; и 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N. В некоторых дополнительных воплощениях X4 представляет собой С-Т4.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; X2 представляет собой N; и X3 представляет собой С-Т3.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; X2 представляет собой С-Т2; и X3 представляет собой С-Т3.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой N, и X1 представляет собой S.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; и X1 представляет собой S. В некоторых дополнительных воплощениях 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; и X1 представляет собой NH. В некоторых дополнительных воплощениях 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; и X1 представляет собой О. В некоторых дополнительных воплощениях 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы 1-а:
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы I-b:
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы 1-е:
1-е
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы I-d:
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы 1-е:
1-е
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы I-f:
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы I-g:
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы I-h:
или его фармацевтически приемлемую соль.
Воплощения, описанные здесь во втором аспекте изобретения, если не указано иное, включают соединение формулы I, I-a, I-b, 1-е, I-d, 1-е, I-f, I-g или I-h или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н
1 2
или галоген. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н.
В некоторых воплощениях каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Сiгалогеналкокси.
В некоторых воплощениях R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой Н, галоген, -CN, метил или Схгалогеналкил.
В некоторых воплощениях R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой
метил.
В некоторых воплощениях Q1 представляет собой N-содержащий 5-6-членный гетероарил или N-содержащий 5-6-членный гетероциклоалкил, каждый из которых замещен одним R9 и дополнительно возможно замещен 1, 2, 3 или 4 R10.
В некоторых воплощениях:
QlaV(R1°)m
Q1 представляет собой группу ^ ^ ("группа М1");
кольцо Qla представляет собой N-содержащий 5-6-членный гетероарил или N-содержащий 5-6-членный гетероциклоалкил;
представляет собой одинарную связь или двойную связь; каждый из Z1 и Z2 независимо представляет собой С или N;
R9 представляет собой галоген (например О), Схчалкил, С^галогеналкил, Сз. 7Циклоалкил, -CN, -N(R5)(R6), Сх-балкокси, Сьбгалогеналкокси или Сз^циклоалкокси, где каждый из указанных Схчалкила и Сз.7Циклоалкила возможно замещен 1, 2, 3, 4 или
5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -N(R3)(R6), Схчалкила, Схчгалогеналкила, Сз^циклоалкила, Схчалкокси и Сх-4галогеналкокси;
каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -CN, -NO2, оксо, тионо, Сх-балкила, Сх-бгалогеналкила, Сх-бгидроксилалкила, Сх-балкокси, Сх-бгалогеналкокси, Сз^циклоалкила, Сг-балкенила, Сг-балкинила, Сб-хоарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз-7Циклоалкил)-Сх-4алкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Схчалкил-, (Сб-хоарил)-Схчалкил-, (5-10-членный гетероарил)-Схчалкил-, (5-10-членный гетероарил)-С2-4алкенил-, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=0)R8), -S(=0)2N(R5)(R6), -C(=0)-N(R5)(R6), -C(=0)-R8, -C(=0)-OR8 и -OR8, где каждый(ая) из указанных Схчалкила, Сз^циклоалкила, Сб-хоарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз-7Циклоалкил)-Сх-4алкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Сх-4алкил-, (Сб-хоарил)-Сх-4алкил-, (5-10-членный гетероарил)-Сх-4алкил- и (5-10-членный гетероарил)-С2-4алкенил- возможно замещен(а) 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, ОН, -CN, -NO2, Схчалкила, Схчгидроксилалкила, Схчалкокси, -N(R5)(R6), групп -8-(Схчалкил), -8(=0)2-(Схчалкил), Сб-хоарилокси, [(Сб-хоарил)-Сх-4алкилокси-, возможно замещенный 1 или 2 Схчалкилами], оксо, -С(=0)Н, групп -С(=0)-Сх.4алкил, -С(=0)0-Сх.4алкил, -C(=0)NH2, -NHC(=0)H, -МНС(=0)-(Сх.4алкил), Сз-7Циклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, Схчгалогеналкила и Сх-4галогеналкокси;
или R9H соседний R10 вместе с двумя кольцевыми атомами в Q1, к которому они присоединены, образуют конденсированное бензольное кольцо или конденсированный 5- или 6-членный гетероарил, каждое(ый) из которых возможно замещен(о) 1, 2, 3, 4 или 5 независимо выбранными R10A;
каждый R10A независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -С(=0)ОН, групп -С(=0)-Схчалкил, -C(=0)-NH2, -С(=0)-М(Схчалкил)2, -CN, Схчалкила, Схчалкокси, Схчгидроксилалкила, группы (Сх-2алкокси)-Схчалкил-, Схчгалогеналкила и Схчгалогеналкокси;и
m равен 0, 1, 2, 3 или 4.
В некоторых воплощениях Z1 представляет собой С.
В некоторых воплощениях Q1 или кольцо Qla представляет собой возможно замещенный N-содержащий 6-членный гетероарил.
В некоторых воплощениях Q или кольцо Q а представляет собой возможно замещенный пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил. В некоторых дополнительных воплощениях Q1 или кольцо Qla представляет собой возможно замещенный пиримидинил, пиридазинил или пиразинил.
В некоторых воплощениях Q1 или кольцо Qla представляет собой пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых возможно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из ОН, галогена (например CI), CN, Схчалкила, Схчгалогеналкила, группы (Сх-2алкокси)-Сх-4алкил- и Сз-7Циклоалкила. В некоторых дополнительных воплощениях Q1 или кольцо Qla представляет собой пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых возможно замещен 1,2,3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из CN, Схчалкила, Схчгалогеналкила, группы (Сх-2алкокси)-Сх-4алкил- и Сз-7Циклоалкила. В других воплощениях Q1 или кольцо Qla представляет собой пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых возможно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из CN, Схчалкила и Схчгалогеналкила. В других дополнительных воплощениях Q1 или кольцо Qla представляет собой пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых возможно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из CN и Схчалкила.
В некоторых воплощениях группа М1 выбрана из группы, состоящей из хинолинила, изохинолинила, 1//-имидазо[4,5-с]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, 1//-пирроло[3,2-е] пиридинил а, имидазо[1,2-а]пиразинила, имидазо[2,1-с][1,2,4]триазинила, имидазо[1,5-а]пиразинила, имидазо[1,2-а]пиримидинила, \Н-индазолила, 9//-пуринила, имидазо[1,2-а]пиримидинила, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинила, изоксазоло[5,4-с]пиридазинила, изоксазоло[3,4-с]пиридазинила и [1,2,4]триазоло[4,3-й]пиридазинила, каждый из которых возможно замещен 1, 2 или 3 R10 и дополнительно возможно замещен 1 или 2 R10a; или где группа М1 выбрана из группы, состоящей из пиримидинила, пиразинила, пиридинила, пиридазинила, \Н-пиразолила, Ш-пирролила, 4//-пиразолила, Ш-имидазолила, Ш-имидазолила, 3-оксо-2//-пиридазинила, 1//-2-оксо-пиримидинила, 1//-2-оксо-пиридинила, 2,4(\Н,ЗН)-диоксо-пиримидинила и 1//-2-оксо-пиразинила, каждый из которых замещен R9 и дополнительно возможно замещен 1, 2 или 3 R10.
В некоторых воплощениях:
группа M1 представляет собой
("M^a"), (R )m ("M^b")
(R1U)m ("M'-c"),
("M^d"),
("M^e"),
Vs!
\\"
,10
("M^h"),
^C^NT ("MM") или ("M1^");
R10a представляет собой Сыалкил, С^галогеналкил, группу (С^алкокснЬСь 4алкил- или С3.7 циклоалкил; tl равен 0 или 1; и t равен 0 или 1.
.V...
В некоторых воплощениях группа М представляет собой R ("М -f')
-5-N
или
("м^е").
В некоторых воплощениях группа М1 представляет собой
C'mV),
IT N
R ~
10 ("M^h"), -V^N^ ("M1-!") или \^^^^:"
("M-j")-
В некоторых воплощениях:
R1-Ј .N.
группа M1 представляет собой
("M^k"), r9 ("MM"),
N' ^NH
("M^m") ИЛИ
("M1-!!"); и
R11 представляет собой H, Схчалкил, Схчгалогеналкил, (Сх-2 алкокси)-Схчалкил-или С3.7 циклоалкил.
В некоторых воплощениях R9 представляет собой галоген (например С1), Сз. бциклоалкил (например циклопропил), Схчалкил или -CN. В некоторых дополнительных воплощениях R9 представляет собой галоген (например С1), Сыалкил или -CN.
В некоторых воплощениях R9 представляет собой Схчалкил или -CN. В некоторых дополнительных воплощениях R9 представляет собой Схчалкил. В некоторых других дополнительных воплощениях R9 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из Схчалкила, Схчгалогеналкила, группы (Сх-2алкокси)-Схчалкил-, -CN и -N(R5)(R6), где каждый из R5 и R6 независимо представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из Схчалкила, Схчгалогеналкила и Сз^циклоалкила; или R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероциклоалкил или 5-членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, Схчалкила, Схчалкокси, Сз^циклоалкила, Схчгалогеналкила и Сх
4галогеналкокси. В некоторых дополнительных воплощениях каждый R независимо представляет собой Схчалкил или CN. В еще одних воплощениях каждый R10 независимо представляет собой Схчалкил. В дополнительных воплощениях каждый R10 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой галоген (например С1), Сз.бЦиклоалкил (например циклопропил), Схчалкил или -CN. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой галоген (например С1), Схчалкил или -CN.
В некоторых воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Схчалкил или CN. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С х галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С i галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из RJ и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Ci галогеналкил, метокси или Ci галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и Rz представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С х галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С х галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых
дополнительных воплощениях L представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С i галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С i галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С х галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С i галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С х галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R и R независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
Сiгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Мх-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; один и только один из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R и R независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Сiгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; один и только один из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; один и только один из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; один и только один из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Мх-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; один и только один из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; один и только один из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; один и только один из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; один и только один из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С i галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; один и только один из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С i галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; один и только один из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С х галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; один и только один из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С х галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой S; один и только один из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С х галогеналкокси. В других дополнительных
воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R и R независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Сiгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
Сiгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С i галогеналкокси. В других дополнительных
воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X представляет собой С-Т ; Q1 представляет собой М ; и М представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С i галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С х галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С х галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С i галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R и R независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Ci галогеналкил, метокси или Ci галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Мх-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо
представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой О; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R и R независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Сiгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
Сiгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С i галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С i галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С х галогеналкокси. В других дополнительных
воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X представляет собой С-Т ; Q1 представляет собой М ; и М представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С i галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; 0 или 1 из X2 и X3 представляет собой N; X4 представляет собой С-Т4; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С х галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; X2 представляет собой N; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R и R независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; X2 представляет собой N; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо
представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; X2 представляет собой N; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; X2 представляет собой N; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; X2 представляет собой N; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; X2 представляет собой N; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
Сiгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; X2 представляет собой СТ ; X представляет собой С-Т3; Q представляет собой М ; и М является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R и R независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Сiгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Мх-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
Сiгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X1 представляет собой NH; X2 представляет собой С-Т2; X3 представляет собой С-Т3; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой N; X1 представляет собой S; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой N; X1 представляет собой S; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой M^-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой N; X1 представляет собой S; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой N; X1 представляет собой S; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой N; X1 представляет собой S; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой N; X1 представляет собой S; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой S; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из
предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С i галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой S; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой S; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой S; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Мх-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой S; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних
воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой S; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой NH; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С х галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой NH; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой NH; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2
независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой NH; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой NH; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой NH; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой О; Q1 представляет собой М1; и М1 является таким, как описано в одном из предложенных здесь воплощений. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил,
Схгалогеналкил, метокси или С i галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой О; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой О; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой О; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
Схгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой О; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
Сiгалогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях X4 представляет собой С-Т4; X1 представляет собой О; Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях L1 представляет собой О или S. В еще одних воплощениях L1 представляет собой О. В других воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или
1 2
С1 галогеналкокси. В других дополнительных воплощениях каждый из R и R представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-а или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-а или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-а или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо
представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-а или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-а или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-b или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь
4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-b или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-b или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-b или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-b или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1
представляет собой М -п. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы 1-е или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы 1-е или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы 1-е или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы 1-е или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы 1-е или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-d или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-d или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-d или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-d или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-d или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо
представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы 1-е или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы 1-е или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы 1-е или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь
4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы 1-е или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы 1-е или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-f или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-f или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1
представляет собой М -h. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-f или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сх-4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-f или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сх-4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-f или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Схгалогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-g или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой Mx-g. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-g или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-g или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-к. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-g или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-т. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль представляет собой соединение формулы I-g или его соль; и Q1 представляет собой М1; и М1 представляет собой М^-п. В некоторых дополнительных воплощениях каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или С1 галогеналкокси. В еще одних воплощениях каждый из R1 и R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; и R4 представляет собой метил. В некоторых других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Сь 4алкил или CN. В других дополнительных воплощениях каждый из R9 и R10 независимо представляет собой метил или CN.
В некоторых воплощениях изобретения также предложено одно или более соединений, описанных в Примерах 1-69 в разделе "Примеры" данной заявки, фармацевтически приемлемых солей этих соединений; или JV-ОКСИДЫ соединения или соли.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из:
1,5 -диметил-6- [2-метил-4-(тиено[3,2-d] пиримид ин-4-илокси)фенил] пиримидин-2,4(1#,3#)диона;
(+)-1,5 -диметил-6- [2-метил-4-(тиено[3,2-d] пиримидин-4-илокси)фенил]пиримидин-2,4(1//,3//)диона;
(-)-1,5-диметил-6-[2-метил-4-(тиено[3,2-йГ] пиримид ин-4-илокси)фенил]пиримидин-2,4(1//,3//)диона;
4,6-диметил-5-[2-метил-4-([1,2]тиазоло[5,4-с]пиридин-7-илокси)фенил]пиридазин-3 (2//)-она;
1,5 -диметил-6- [2-метил-4-(тиено[2,3 -с] пиридин-7-илокси)фенил] пиразин-2(\Н)-
она;
7-[4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)-3-метилфенокси]тиено[2,3-с]пиридина; 7-[4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)-3-метилфенокси]фуро[2,3-с]пиридина; 1,5 -диметил-6- [2-метил-4-(тиено[3,2-d] пиримид ин-4-илокси)фенил] пиразин-2(1Я)-она;
4-[3-хлор-4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)фенокси]тиено[3,2-йГ] пиримидина; 4,6-диметил-5-[2-метил-4-([1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-4-илокси)фенил]пиридазин-3 (2//)-она;
4,6-диметил-5-[4-([1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-4-илокси)фенил]пиридазин-3(2//)-
она;
7-[3-хлор-4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)фенокси]тиено[2,3-с]пиридина; 6-метил-5-[2-метил-4-(тиено[2,3-с]пиридин-7-илокси)фенил]пиримидин-4-карбонитрила;
6-метил-5-[2-метил-4-(тиено[2,3-с]пиридин-7-илокси)фенил]пиримидин-4-карбонитрила, ENT-1;
6-метил-5-[2-метил-4-(тиено[2,3-с]пиридин-7-илокси)фенил]пиримидин-4-карбонитрила, ENT-2;
2-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)-5-(тиено[2,3-с]пиридин-7-илокси)бензонитрила;
4-[4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)-3-метилфенокси][1,3]тиазоло[5,4-с] пиридина;
4,6-диметил-5-[4-(тиено[3,2-йГ] пиримид ин-4-илокси)фенил]пиридазин-3(2//)-она;
1,5 -диметил-6- [4-(тиено[3,2-d] пиримид ин-4-илокси)фенил] пиримидин-2,4(1#,3#)диона,
или его фармацевтически приемлемая соль.
Второй аспект изобретения включает любую совокупность признаков из любого описанного здесь воплощения.
Второй аспект изобретения включает комбинации двух или более описанных здесь выше воплощений или любой совокупности признаков из них.
Во втором аспекте изобретения дополнительно предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль (включая все воплощения и комбинации двух или более описанных здесь воплощений или любой подкомбинации
признаков из них) для применения в лечении D1-опосредованного (или D1-ассоциированного) расстройства, описанного здесь.
Во втором аспекте изобретения дополнительно предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли (включая все воплощения и комбинации двух или более описанных здесь воплощений или любой подкомбинации признаков из них) для лечения D1-опосредованного (или D1-ассоциированного) расстройства, описанного здесь.
Во втором аспекте изобретения дополнительно предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли (включая все воплощения и комбинации двух или более описанных здесь воплощений или любой подкомбинации признаков из них) в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении D1-опосредованного (или D1-ассоциированного) расстройства, описанного здесь.
Соединение формулы I или его соль по второму аспекту настоящего изобретения представляет собой модулятор D1R (например агонист D1R, например частичный агонист D1R). Таким образом, во втором аспекте настоящего изобретения дополнительно предложен способ модулирования (такого как агонизирование или частичное агонизирование) активности D1R (in vitro или in vivo), включающий приведение в контакт (включая инкубирование) D1R с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью (например выбранными из описанных здесь Примеров 1-69), раскрытых в данном описании.
Как он используется в данном описании, термин "и-членный", где п представляет собой целое число, обычно описывает число образующих кольцо атомов в группировке, где число образующих кольцо атомов составляет п. Например, пиридин представляет собой пример 6-членного гетероарильного кольца, а тиофен представляет собой пример 5-членной гетероарильной группы.
В разных местах настоящего описания заместители соединений по изобретению описаны в группах или в дипазонах. Специально оговаривается, что изобретение включает любую и каждую индивидуальную подкомбинацию членов таких групп и диапазонов. Например, термин "Ci-балкил" конкретно предполагается как включающий Схалкил (метил), Сгалкил (этил), Сзалкил, С4алкил, Сзалкил и Сбалкил. В качестве другого примера, термин "5-10-членная гетероар ильная группа" конкретно предполагается как включающий любую 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членную гетероарильную группу.
Как он используется в данном описании, термин "алкил" определен как включающий насыщенные алифатические углеводороды, включая прямые цепи и разветвленные цепи. В некоторых воплощениях алкильная группа имеет от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Например, как он используется в данном описании, термин "Сь балкил", также как и алкильные группировки других групп, на которые делается ссылка в данном описании (например, Сьбалкокси), относится к линейным или разветвленным радикалам из 1-6 атомов углерода (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вдаор-бутил, дареда-бутил, н-пентил или н-гексил). В качестве другого примера, термин "Сзалкил" относится к линейным или разветвленным алифатическим углеводородным цепям из 1-4 атомов углерода; термин "Сьзалкил" относится к линейным или разветвленным алифатическим углеводородным цепям из 1-3 атомов углерода; термин "Сьгалкил" относится к линейным или разветвленным алифатическим углеводородным цепям из 1-2 атомов углерода; и термин "Схалкил" относится к метилу. Алкильная группа возможно может быть замещена одним или более (например от 1 до 5) подходящими заместителями.
Как он используется в данном описании, термин "алкенил" относится к алифатическим углеводородам, имеющим по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, включая прямые цепи и разветвленные цепи, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. В некоторых воплощениях алкенильная группа имеет от 2 до 20 атомов углерода, от 2 до 10 атомов углерода, от 2 до 6 атомов углерода, от 3 до 6 атомов углерода или от 2 до 4 атомов углерода. Например, как он используется в данном описании, термин "Сг-балкенил" означает ненасыщенные радикалы с прямой или разветвленной цепью (имеющие по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь) из 2-6 атомов углерода, включая, но не ограничиваясь ими, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и тому подобное. Алкенильная группа возможно может быть замещена одним или более (например от 1 до 5) подходящими заместителями. Когда соединения формулы I содержат алкенильную группу, эта алкенильная группа может существовать в виде чистой Е формы, чистой Z формы или любой их смеси.
Как он используется в данном описании, термин "алкинил" относится к алифатическим углеводородам, имеющим по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, включая прямые цепи и разветвленные цепи, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. В некоторых воплощениях алкинильная
группа имеет от 2 до 20, от 2 до 10, от 2 до 6 или от 3 до 6 атомов углерода. Например, как он используется в данном описании, термин "Сг-балкинил" означает алкинильные радикалы с прямой или разветвленной цепью, как они определены выше, имеющие от 2 до 6 атомов углерода. Алкинильная группа возможно может быть замещена одним или более (например от 1 до 5) подходящими заместителями.
Как он используется в данном описании, термин "циклоалкил" относится к насыщенным или ненасыщенным, неароматическим, моноциклическим или полициклическим (таким как бициклические) углеводородным кольцам (например моноциклическим, таким как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, или бициклическим, включая спиро-, конденсированные или мостиковые системы (такие как бицикло[1.1.1]пентанил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[3.2.1]октанил или бицикло[5.2.0]нонанил, декагидронафталинил и тому подобное). Циклоалкильная группа имеет от 3 до 15 атомов углерода. В некоторых воплощениях циклоалкил возможно может содержать одну, две или более некумулятивных неароматических двойных или тройных связей и/или от одной до трех оксо-групп. В некоторых воплощениях бициклоалкильная группа имеет от 6 до 14 атомов углерода. Например, термин "Сз.ыциклоалкил" относится к насыщенным или ненасыщенным, неароматическим, моноциклическим или полициклическим (например бициклическим) углеводородным кольцам из 3-14 образующих кольцо атомов углерода (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[1.1.1]пентанил или циклодеканил); и термин "Сз. 7Циклоалкил" относится к насыщенным или ненасыщенным, неароматическим, моноциклическим или полициклическим (например бициклическим) углеводородным кольцам из 3-7 образующих кольцо атомов углерода (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или бицикло[1.1.1]пентан-1-ил или бицикло[1.1.1]пентан-2-ил). В качестве другого примера, термин "Сз-бциклоалкил" относится к насыщенным или ненасыщенным, неароматическим, моноциклическим или полициклическим (например бициклическим) углеводородным кольцам из 3-6 образующих кольцо атомов. В качестве еще одного примера, термин "Сз^циклоалкил" относится к циклопропилу или циклобутилу. Также в определение циклоалкила включены группировки, которые имеют одно или более ароматических колец (включая арил и гетероарил), конденсированных с циклоалкильным кольцом, например бензо-или тиенильные производные циклопентана, циклопентена, циклогексана и тому подобное (например 2,3-дигидро-1//-инден-1-ил или 1//-инден-2(3//)-он-1-ил).
Циклоалкильная группа возможно может быть замещена 1 или более (например от 1 до 5) подходящими заместителями.
Как он используется в данном описании, термин "арил" относится к состоящим полностью из углерода моноциклическим или конденсированным кольцевым полициклическим ароматическим группам, имеющим конъюгированную пи-электронную систему. Арильная группа имеет 6 или 10 атомов углерода в кольце(ах). В наиболее частом виде арильная группа имеет 6 атомов углерода в кольце. Например, как он используется в данном описании, термин "Сб-юарил" означает ароматические радикалы, содержащие от 6 до 10 атомов углерода, такие как фенил или нафтил. Арильная группа возможно может быть замещена 1 или более (например от 1 до 5) подходящими заместителями.
Как он используется в данном описании, термин "гетероарил" относится к моноциклическим или конденсированным кольцевым полициклическим ароматическим гетероциклическим группам с одним или более гетероатомами в качестве членов кольца (образующих кольцо атомов), каждый из которых независимо выбран из О, S и N, в по меньшей мере одном кольце. Гетероарильная группа имеет от 5 до 14 образующих кольцо атомов, включая от 1 до 13 атомов углерода и от 1 до 8 гетероатомов, выбранных из О, S и N. В некоторых воплощениях гетероарильная группа имеет от 5 до 10 образующих кольцо атомов, включая от одного до четырех гетероатомов. Гетероарильная группа также может содержать от одной до трех оксо-групп или тионо (то есть =S) групп. В некоторых воплощениях гетероарильная группа имеет от 5 до 8 образующих кольцо атомов, включая один, два или три гетероатома. Например, термин "5-членный гетероарил" относится к моноциклической гетероарильной группе, как она определена выше, с 5 образующими кольцо атомами в данном моноциклическом гетероарильном кольце; термин "6-членный гетероарил" относится к моноциклической гетероарильной группе, как она определена выше, с 6 образующими кольцо атомами в данном моноциклическом гетероарильном кольце; и термин "5- или 6-членный гетероарил" относится к моноциклической гетероарильной группе, как она определена выше, с 5 или 6 образующими кольцо атомами в данном моноциклическом гетероарильном кольце. В качестве еще одного примера, термин "5-10-членный гетероарил" относится к моноциклической или бициклической гетероарильной группе, как она определена выше, с 5, 6, 7, 8, 9 или 10 образующими кольцо атомами в данном моноциклическом или бициклическом кольце. Гетероарильная группа возможно может быть замещена 1 или более (например от 1 до
5) подходящими заместителями. Примеры моноциклических гетероарилов включают гетероарилы с 5 образующими кольцо атомами, включая от одного до трех гетероатомов, или гетероарилы с 6 образующими кольцо атомами, включая один, два или три гетероатома азота. Примеры конденсированных бициклических гетероарилов включают два конденсированных 5- и/или 6-членных моноциклических кольца, включающих от одного до четырех гетероатомов.
Примеры гетероарильных групп включают пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиенил, фурил, имидазолил, пирролил, оксазолил (например 1,3-оксазолил, 1,2-оксазолил), тиазолил (например 1,2-тиазолил, 1,3-тиазолил), пиразолил, тетразолил, триазолил (например 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), оксадиазолил (например 1,2,3-оксадиазолил), тиадиазолил (например 1,3,4-тиадиазолил), хинолил, изохинолил, бензотиенил, бензофурил, индолил, \Н-имидазо[4,5-с]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, 1//-пирроло[3,2-с]пиридинил, имидазо[ 1,2-а]пиразинил, имидазо[2,1 -с] [ 1,2,4]триазинил, имидазо[ 1,5 -а] пиразинил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, 1//-индазолил, 9//-пуринил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидинил, [ 1,2,4]триазоло[4,3-й]пиридазинил, изоксазоло[5,4-с] пиридазинил, изоксазоло[3,4-с] пиридазинил, пир ид он, пиримидон, пиразинон, пиримидинон, 7//-имидазо1-2(3//)-он, 7//-пиррол-2,5дион, 3-оксо-2//-пиридазинил, \Н-2-оксо-пиримидинил, 1//-2-оксо-пиридинил, 2,4(1//,3//)-диоксо-пиримидинил, 1Н-2-оксо-пиразинил, и тому подобное. Гетероарильная группа возможно может быть замещена 1 или более (например от 1 до 5) подходящими заместителями.
Как он используется в данном описании, термин "гетероциклоалкил" относится к моноциклической или полициклической [включая 2 или более колец, которые конденсированы вместе, включая спиро-, конденсированные или мостиковые системы, например бициклическую кольцевую систему], насыщенной или ненасыщенной, неароматической 4-15-членной кольцевой системе (такой как 4-14-членная кольцевая система, 4-12-членная кольцевая система, 5-10-членная кольцевая система, 4-7-членная кольцевая система, 4-6-членная кольцевая система или 5-6-членная кольцевая система), включающей от 1 до 14 образующих кольцо атомов углерода и от 1 до 10 образующих кольцо гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S и N. Гетероциклоалкильная группа может также включать одну или более оксо или тионо (то есть =S) групп. Например, термин "4-12-членный гетероциклоалкил" относится к моноциклической или полициклической, насыщенной или ненасыщенной, неароматической 4-12-членной кольцевой системе, содержащей один или более
образующих кольцо гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S и N; и термин "4-10-членный гетероциклоалкил" относится к моноциклической или полициклической, насыщенной или ненасыщенной, неароматической 4-10-членной кольцевой системе, содержащей один или более образующих кольцо гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S и N. В качестве еще одного примера, термин "4-6-членный гетероциклоалкил" относится к моноциклической или полициклической, насыщенной или ненасыщенной, неароматической 4-6-членной кольцевой системе, содержащей один или более образующих кольцо гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S и N; и термин "5-6-членный гетероциклоалкил" относится к моноциклической или полициклической, насыщенной или ненасыщенной, неароматической 5-6-членной кольцевой системе, содержащей один или более образующих кольцо гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S и N. Также в определение гетероциклоалкила включены группировки, которые имеют одно или более ароматических колец (включая арильное и гетероарильное), конденсированных с неароматическим гетероциклоалкильным кольцом, например, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, пиразолил, фталимидил, нафталимидил, и бензо-производные неароматических гетероциклоалкильных колец. Гетероциклоалкильная группа возможно может быть замещена 1 или более (например от 1 до 5) подходящими заместителями.
Примеры таких гетероциклоалкильных колец включают азетидинил,
тетрагидрофуранил, имидазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил,
оксазолидинил, тиазолидинил, пиразолидинил, тиоморфолинил, тетрагидротиазинил,
тетрагидротиадиазинил, морфолинил, оксетанил, тетрагидродиазинил, оксазинил,
оксатиазинил, хинуклидинил, хроманил, изохроманил, бензоксазинил, 7-
азабицикло[2.2.1]гептан-1-ил, 7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил, 7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил, 2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-он-2-ил, 3-
азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и тому подобное. Другие
примеры гетероциклоалкильных колец включают тетрагидрофуран-2-ил,
тетрагидрофуран-3-ил, имидазолидин-1-ил, имидазолидин-2-ил, имидазолидин-4-ил,
пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-
ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, 1,3-
оксазолидин-3-ил, 1,4-оксазепан-1-ил, изотиазолидинил, 1,3-тиазолидин-З-ил,
1,2-пиразолидин-2-ил, 1,2-тетрагидротиазин-2-ил, 1,3 -тиазинан-3 -ил, 1,2-
тетрагидродиазин-2-ил, 1,3-тетрагидродиазин-1-ил, 1,4-оксазин-4-ил, оксазолидинонил,
2-оксо-пиперидинил (например 2-оксо-пиперидин-1-ил) и тому подобное. Некоторые примеры конденсированных с ароматическим кольцом гетероциклоалкильных групп включают группы индолинил, изоиндолинил, изоиндолин-1-он-З-ил, 5,7-дигидро-6//-пирроло[3,4-й]пиридин-6-ил, 6,7-дигидро-5//-пирроло[3,4ч/]пиримидин-6-ил, 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-ил, 5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4//)-он-5-ил, 1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-5-ил и 3,4-дигидроизохинолин-1 (2//)-он-3-ил. Гетероциклоалкильная группа возможно замещена 1 или более (например от 1 до 5) подходящими заместителями. Примеры гетероциклоалкильных групп включают 5- или 6-членные моноциклические кольца и 9- или 10-членные конденсированные бициклические кольца.
Как он используется в данном описании, термин "галогено" группа или "галоген" определен как включающий фтор, хлор, бром или йод.
Как он используется в данном описании, термин "галогеналкил" относится к алкильной группе, имеющей один или более галогено-заместителей (вплоть до пергалогеналкила, то есть когда каждый атом водорода алкильной группы заменен атомом галогена). Например, термин "Ci-бгалогеналкил" относится к Сьбалкильной группе, имеющей один или более галогено-заместителей (вплоть до пергалогеналкила, то есть когда каждый атом водорода алкильной группы заменен атомом галогена). В качестве еще одного примера, термин "Схгалогеналкил" относится к С^алкильной группе, имеющей один или более галогено-заместителей (вплоть до пергалогеналкила, то есть когда каждый атом водорода алкильной группы заменен атомом галогена); термин "С 1-згалогеналкил" относится к Сьзалкильной группе, имеющей один или более галогено-заместителей (вплоть до пергалогеналкила, то есть когда каждый атом водорода алкильной группы заменен атомом галогена); и термин "Сьггалогеналкил" относится к Сьгалкильной групе (то есть метилу или этилу), имеющей один или более галогено-заместителей (вплоть до пергалогеналкила, то есть когда каждый атом водорода алкильной группы заменен атомом галогена). В качестве дополнительного примера, термин "Схгалогеналкил" относится к метальной группе, имеющей один, два или три галогено-заместителя. Примеры галогеналкильных групп включают CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CH2CF3, СН2С1 и тому подобное.
Как он используется в данном описании, термин "галогенциклоалкил" относится к циклоалкильной группе, имеющей один или более галогено-заместителей (вплоть до пергалогенциклоалкила, то есть когда каждый атом водорода циклоалкильной группы заменен атомом галогена). Например, термин "Сз^галогенциклоалкил" относится к
циклопропильной или циклобутильной группе, имеющей один или более галогено-заместителей. Пример галогенциклоалкила представляет собой 2-фторциклопропан-1-ил.
Как он используется в данном описании, термин "алкокси" или "алкилокси" относится к группе -О-алкил. Например, термин "Сьбалкокси" или "Сьбалкилокси" относится к группе -О-(Сьбалкил); и термин "Схчалкокси" или "Схчалкилокси" относится к группе -(c)-(Сзалкил). В качестве другого примера, термин "Сьгалкокси" или "Сьгалкилокси" относится к группе -0-(Сь2алкил). Примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси (например н-пропокси и изопропокси), дареда-бутокси, и тому подобное. Группы алкокси или алкилокси возможно могут быть замещены 1 или более (например от 1 до 5) подходящими заместителями.
Как он используется в данном описании, термин "галогеналкокси" относится к группе -О-галогеналкил. Например, термин "Сьбгалогеналкокси" относится к группе -О-(Сьбгалогеналкил). В качестве другого примера, термин "Схчгалогеналкокси" относится к группе -0-(Сь4галогеналкил); и термин "Сьггалогеналкокси" относится к группе -0-(Сь2галогеналкил). В качестве еще одного примера, термин "Ci галогеналкокси" относится к метоксигруппе, имеющей один, два или три галогено-заместителя. Примером группы галогеналкокси является -OCF3 или -OCHF2.
Как он используется в данном описании, термин "циклоалкокси" или " цикл оал кил окси" относится к группе -О-циклоалкил. Например, термин "С3. 7Циклоалкокси" или "С3.7Циклоалкилокси" относится к группе -0-(С3.7Циклоалкил). В качестве другого примера, термин "С3.бЦиклоалкокси" или "С3.бЦиклоалкилокси" относится к группе -0-(С3.бЦиклоалкил). Примеры циклоалкокси включают С3. бциклоалкокси (например циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексанокси и тому подобное). Группа циклоалкокси или циклоалкилокси возможно может быть замещена 1 или более (например от 1 до 5) подходящими заместителями.
Как он используется в данном описании, термин "Сб-юарилокси" относится к группе -О-(Сб-юарил). Примером группы Сб-юарилокси является -О-фенил [то есть фенокси]. Группа Сб-юарилокси возможно может быть замещена 1 или более (например от 1 до 5) подходящими заместителями.
Как он используется в данном описании, термин "фторалкил" относится к алкильной группе, имеющей один или более заместителей фтор (вплоть до перфторалкила, то есть когда каждый атом водорода алкильной группы заменен
фтором). Например, термин "Сьгфторалкил" относится к Сьгалкильной группе, имеющей один или более заместителей фтор (вплоть до перфторалкила, то есть когда каждый атом водорода Сьгалкильной группы заменен фтором). В качестве другого примера, термин "С^фторалкил" относится к С^алкильной группе (то есть метилу), имеющей 1, 2 или 3 заместителя фтор. Примеры фторалкильных групп включают CF3, C2F5, CH2CF3, CHF2, CH2F и тому подобное.
Как он используется в данном описании, термин "фторалкокси" относится к группе -О-фторалкил. Например, термин "Сьгфторалкокси" относится к группе -О-Сь гфторалкил. В качестве другого примера, термин "Схфторалкокси" относится к метоксигруппе, имеющей один, два или три заместителя фтор. Пример Схфторалкокси представляет собой -OCF3 или -OCHF2.
Как он используется в данном описании, термин "гидроксилалкил" или "гидроксиалкил" относится к алкильной группе, имеющей один или более (например, 1, 2 или 3) заместителей ОН. Термин "Ci-бгидроксилалкил" или "Сьбгидроксиалкил" относится к Сьбалкильной группе, имеющей один или более (например, 1, 2 или 3) заместителей ОН. Термин "Смгидроксилалкил" или "Смгидроксиалкил" относится к С^алкильной группе, имеющей один или более (например, 1, 2 или 3) заместителей ОН; термин "Сьзгидроксилалкил" или "Сьзгидроксиалкил" относится к Сьзалкильной группе, имеющей один или более (например, 1, 2 или 3) заместителей ОН; и термин "Сьггидроксилалкил" или "Сьггидроксиалкил" относится к Сьгалкильной группе, имеющей один или более (например, 1, 2 или 3) заместителей ОН. Пример гидроксилалкила представляет собой -СН2ОН или -СН2СН2ОН.
Как он используется в данном описании, термин "оксо" относится к группе =0. Когда оксо является заместителем по атому углерода, они вместе образуют карбонильную группировку [-С(=0)-]. Когда оксо является заместителем по атому серы, они вместе образуют сульфинильную группировку [-S(=0)-]; когда две оксо-группы являются заместителями по атому серы, они вместе образуют сульфонильную группировку [-S(=0)2-].
Как он используется в данном описании, термин "тионо" относится к =S. Когда тионо замещен по атому углерода, они вместе образуют группировку [-C(=S)-].
Как он используется в данном описании, термин "возможно замещенный" означает, что замещение является необязательным, и поэтому включает как незамещенные, так и замещенные атомы и группировки. "Замещенный" атом или группировка указывает на то, что любой водород на обозначенных атоме или
группировке может быть заменен группой, выбранной из указанных групп-заместителей (вплоть до того, что каждый атом водорода обозначенных атоме или группировке заменен группой, выбранной из указанных групп-заместителей), при условии, что нормальная валентность обозначенных атома или группировки не превышена, и что замещение дает в результате стабильное соединение. Например, если метильная группа (то есть СНз) возможно замещена, тогда вплоть до 3 атомов водорода на атоме углерода могут быть заменены группами-заместителями.
Как он используется в данном описании, термин "возможно замещенный Сь 4алкил" относится к Сь4алкилу, возможно замещенному одним или более (например от 1 до 5) заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, -CN, -NH2, групп -ТЧН(Схчалкил), -ГЧ(Схчалкил)2, Схчалкокси и Сь 4галогеналкокси.
Как он используется в данном описании, термин "возможно замещенный Сь галкил" относится к Сьгалкилу, возможно замещенному одним или более (например от 1 до 5) заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, -CN, -NH2, групп -ТЧН(Схчалкил), -ГЧ(Схчалкил)2, Схчалкокси и Сх-4галогеналкокси.
Как он используется в данном описании, термин "возможно замещенный С3. 4Циклоалкил" относится к Сзчциклоалкилу, возможно замещенному одним или более (например от 1 до 5) заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, -CN, -NH2, групп -Тч(Н(Схчалкил), -ГЧ(Схчалкил)2, Сх-4алкила, Схчгалогеналкила, Схчгидроксилалкила, Схчалкокси и Схчгалогеналкокси.
Как он используется в данном описании, термин "возможно замещенный циклопропилметил" относится к циклопропилметилу, возможно замещенному одним или более (например от 1 до 5) заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, -CN, -NH2, групп -МН(Схчалкил), -ГЧ(Схчалкил)2, Схчалкила, Схчгалогеналкила, Схчгидроксилалкила,Схчалкокси и Схчгалогеналкокси.
Как он используется в данном описании, термин "возможно замещенный Сх-4алкокси" относится к Схчалкокси, возможно замещенному одним или более (например от 1 до 5) заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, -CN, -NH2, групп -ТчГЩСхчалкил), -ГЧ(Схчалкил)2, Схчалкокси и Сх-4галогеналкокси.
Как используется в данном описании, если не уточнено иначе, точка присоединения заместителя может быть из любого подходящего положения
заместителя Например, пиперидинил может представлять собой пиперидин-1-ил (присоединенный через атом N пиперидинила), пиперидин-2-ил (присоединенный через атом С в положении 2 пиперидинила), пиперидин-3-ил (присоединенный через атом С в положении 3 пиперидинила) или пиперидин-4-ил (присоединенный через атом С в положении 4 пиперидинила). В качестве другого примера, пиридинил (или пиридил) может представлять собой 2-пиридинил (или пиридин-2-ил), 3-пиридинил (или пиридин-3-ил) или 4-пиридинил (или пиридин-4-ил).
Когда связь с заместителем показана пересекающей связь, соединяющую два атома в кольце, тогда такой заместитель может быть связан с любым из образующих кольцо атомов, которые способны быть замещенными (то есть связаны с одним или более атомами водорода), если другое не конкретизировано или иначе не следует из контекста. Например, как показано в формуле а-101 ниже, R10 может быть связан с одним из двух кольцевых атомов углерода, каждый из которых несет атом водорода (но не показан). В качестве другого примера, как показано в формуле а-102 ниже, R10 может быть связан с любым из двух атомов углерода пиразинового кольца, каждый из которых несет атом водорода (но не показан); и R10a может быть связан с любым из двух атомов углерода на имидазольном кольце, каждый из которых несет атом водорода (но не показан).
Когда замещенная или возможно замещенная группировка описана без указания атома, через который такая группировка связана с заместителем, тогда заместитель может быть связан через любой атом в такой группировке. Например, в замещенном арилалкиле заместитель по арилалкилу [например (Сб-юарил)-С1.4алкил-] может быть связан с любым атомом на алкильной части или на арильной части арилалкила. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации дают в результате стабильные соединения.
Как отмечалось выше, соединения формулы I могут существовать в форме фармацевтически приемлемых солей, таких как соли присоединения кислоты и/или соли присоединения основания соединений формулы I. Фраза "фармацевтически
приемлемая(ые) соль(и)", как она используется в данном описании, если не указано иного, включает соли присоединения кислоты или основания, которые могут быть представлены в соединениях формулы I.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают соли присоединения кислоты и соли с основаниями.
Подходящие соли присоединения кислоты могут быть образованы с кислотами, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камфорсульфонат, цитрат, цикламат, эдисилат, эзилат, формиат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изэтионат, лактат, манат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксинофоат.
Подходящие соли с основаниями могут быть образованы с основаниями, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, соли с аргинином, с бензатином, соли кальция, соли с холином, с диэтиламином, с диоламином, с глицином, с лизином, соли магния, соли с меглумином, с оламином, соли калия, натрия, соли с трометамином и соли цинка.
Также могут быть образованы гемисоли с кислотами и основаниями, например, соль гемисульфат и гемикальциевая соль.
Обзор по подходящим солям см. в "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Способы получения фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I известны специалисту в данной области техники.
Как они используются в данном описании, термины "формула I", "формула I или ее фармацевтически приемлемые соли", "фармацевтически приемлемые соли соединения или соль [формулы I]" определены как включающие все формы соединения формулы I, включая его гидраты, сольваты, изомеры (включая, например, поворотные стереоизомеры), кристаллические и некристаллические формы, изоморфы, полиморфы, метаболиты и пролекарства.
Как известно специалисту в данной области техники, аминные соединения (то есть те соединения, которые содержат один или более атомов азота), например третичные амины, могут образовывать JV-ОКСИДЫ (также известные как оксиды аминов
или аминные JV-ОКСИДЫ). JV-ОКСИД имеет формулу (R R R )N -О , где исходный
/т> ЮОт, 200т, ЗООч-кт r " t
амин (R R К )N может представлять собой, например, третичный амин (например,
г, 100 г, 200 г" 300 г "
каждый из R , R , R независимо представляет собой алкил, арилалкил, арил, гетероарил и тому подобное), гетероциклический или гетероароматический амин [например, (R100R200R300)N вместе образует 1-алкилпиперидин, 1-алкилпирролидин, 1-бензилпирролидин или пиридин]. В частности, иминный азот, особенно гетероциклический или гетероароматический иминный азот, или атом азота
пиридинного типа ("^ ^ ^ ) [такой как, например, атом азота в пиридине, пиридазине или пиразине], может быть iV-окисленным с образованием TV-оксида, содержащего О
группу ( t + ^ ). Таким образом, соединение согласно настоящему изобретению, содержащее один или более атомов азота (например, иминный атом азота) может быть способно образовывать его JV-ОКСИД (например, MOHO-JV-ОКСИДЫ, бис-/У-оксиды или мульти-/У-оксиды, или их смеси в зависимости от количества атомов азота, подходящих для образования стабильных JV-ОКСИДОВ).
Как он используется в данном описании, термин "/У-оксид(ы)" относится ко всем возможным и, в частности, всем стабильным JV-ОКСИДНЫМ формам аминных соединений (например соединений, содержащих один или более иминных атомов азота), раскрытых в данном описании, таким как MOHO-JV-ОКСИДЫ (включая разные изомеры, когда более чем один атом азота аминного соединения может образовывать MOHO-JV-ОКСИД) ИЛИ мульти-/У-оксиды (например бис-Л^-оксиды), или их смеси в любом соотношении.
Соединения формулы I и их соли, описанные здесь, дополнительно включают их
iV-ОКСИДЫ.
Соединения формулы I (включая их соли) могут существовать в множестве твердых состояний в диапазоне от полностью аморфного состояния до полностью кристаллического состояния. Термин "аморфный" относится к состоянию, в котором у вещества отсутствует дальний порядок на молекулярном уровне, и, в зависимости от температуры, вещество может проявлять физические свойства твердого вещества или жидкости. Обычно такие вещества не дают характерных картин дифракции рентгеновских лучей и, хотя они и проявляют свойства твердого вещества, их более формально описывают как жидкость. При нагревании происходит изменение свойств от свойств твердого вещества до свойств жидкости, которое характеризуется изменением состояния, обычно второго порядка ("стеклование"). Термин "кристаллический"
относится к твердой фазе, в которой вещество имеет регулярную упорядоченную внутреннюю структуру на молекулярном уровне и дает картину дифракции рентгеновских лучей с характеристическими пиками. Такие вещества при достаточном нагревании также будут проявлять свойства жидкости, но переход от твердого состояния в жидкое состояние характеризуется фазовым превращением, обычно первого порядка ("точка плавления").
Соединения формулы I (включая их соли) могут существовать в несольватированных и сольватированных формах. Когда растворитель или вода прочно связаны, комплекс будет иметь хорошо определенную стехиометрию независимо от влажности. Когда, однако, растворитель или вода связаны слабо, как в канальных сольватах и гигроскопичных соединениях, содержание воды/растворителя будет зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях нестехиометрия является нормой.
Соединения формулы I (включая их соли) могут существовать как клатраты или другие комплексы (например со-кристаллы). В объем изобретения включены комплексы, такие как клатраты, комплексы включения лекарственное средство-хозяин, где лекарственное средство и хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Также включены комплексы соединения формулы I, содержащие два или более органических и/или неорганические компонента, которые могут находиться в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Сокристаллы обычно определяют как кристаллические комплексы нейтральных молекулярных составляющих, которые связаны вместе посредством нековалентных взаимодействий, но которые также могут представлять собой комплекс нейтральной молекулы с солью. Сокристаллы могут быть получены в результате кристаллизации из расплава, перекристаллизации из растворителей или совместного физического измельчения компонентов, см. О. Almarsson and М. J. Zaworotko, Chem. Commun., 2004, 77, 1889-1896. Общую информацию по таким многокомпонентным комплексам см. в Haleblian, J. Pharm. Sci., 1975, 64, 1269-1288.
Соединения по изобретению (включая их соли) также могут существовать в мезоморфном состоянии (мезофаза или жидкий кристалл) под воздействием соответствующих условий. Мезоморфное состояние является промежуточным состоянием между истинным кристаллическим состоянием и истинным жидким состоянием (либо расплав, либо раствор). Мезоморфизм, возникающий в результате
изменения температуры, описывают как "термотропный", а мезоморфизм, являющийся результатом добавления второго компонента, такого как вода или другой растворитель, описывают как "лиотропный". Соединения, способные образовывать лиотропные мезофазы, описывают как "амфифильные", и они состоят из молекул, которые имеют ионную (такую как -COO"Na+, -СОО"К+ или -S03"Na+) или неионную (например -N" ТЧ+(СНз)з) полярную концевую группу. Дополнительную информацию см. в "Crystals and the Polarizing Microscope" by NH. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970).
Изобретение также относится к пролекарствам соединений формулы I. Таким образом, некоторые производные соединений формулы I, которые сами по себе могут иметь небольшую фармакологическую активность или не имеют ее, могут быть превращены в соединения формулы I, имеющие желаемую активность, например гидролитическим расщеплением, при введении в или на организм. Такие производные упоминаются как "пролекарства". Дополнительную информацию о применении пролекарств можно найти в Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) и Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Пролекарства в соответствии с изобретением можно, например, получать заменой подходящих функциональных групп, присутствующих в соединениях формулы I, определенными группировками, известными специалистам как "про-группировки", как описано, например, в Design of Prodrugs, Н. Bundgaard (Elsevier, 1985) или в Prodrugs: Challenges и Reward, 2007 edition, edited by Valentino Stella, Ronald Borchardt, Michael Hageman, Reza Oliyai, Hans Maag, Jefferson Tilley, pages 134-175 (Springer, 2007).
Кроме того, некоторые соединения формулы I могут сами действовать в качестве пролекарств других соединений формулы I.
Также в объем изобретения включены метаболиты соединений формулы I, то есть соединения, образующиеся in vivo при введении лекарственного средства.
Соединения формулы I (включая их соли) включают все стереоизомеры и таутомеры. Стереоизомеры формулы I включают цис и транс изомеры, оптические изомеры, такие как R и S энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры, поворотные изомеры, атропоизомеры и конформационные изомеры соединений формулы I, включая соединения, проявляющие более чем один тип изомерии; и их смеси (такие как рацематы и диастереомерные пары). Также включены соли
присоединения кислот или соли присоединения оснований, где противоион является оптически активным, например, D-лактат или L-лизин, или рацемическим, например, DL-тартрат или DL-аргинин.
В некоторых воплощениях соединения формулы I (включая их соли) могут иметь ассимметрические атомы углерода. Углерод-углеродные связи соединений формулы I могут быть представлены в данном описании с использованием сплошной
линии ( ), сплошного клина ( ¦ ) или пунктирного клина ( 11 ).
Использование сплошной линии для изображения связей с асимметрическими атомами углерода предназначено для указания на то, что включены все возможные стереоизомеры (например конкретные энантиомеры, рацемические смеси и так далее) по этому атому углерода. Использование сплошного или пунктирного клина для изображения связей с ассимметрическими атомами углерода предназначено для того, чтобы указать на то, что включенным считается только показанный стереоизомер. Возможно, что соединения формулы I могут содержать более чем один ассимметрический атом углерода. В таких соединениях использование сплошной линии для изображения связей с ассмметрическими атомами углерода предназначено для того, чтобы указать на то, что все возможные стереоизомеры подразумеваются как включенные. Например, если не указано иное, предполагается, что соединения формулы I могут существовать как энантиомеры и диастереомеры или как рацематы и их смеси. Использование сплошной линии для изображения связей с одним или более ассимметрических атомов углерода в соединении формулы I и использование сплошного или пунктирного клина для изображения связей с другими ассимметрическими атомами углерода в том же соединении означает, что присутствует смесь диастереомеров.
В некоторых воплощениях соединения формулы I (включая их соли) могут существовать и/или могут быть выделены в виде атропоизомеров (например одного или более аторопэнантиомеров). Для специалиста в данной области техники будет понятно, что атропоизомерия может существовать в соединении, которое имеет два или более ароматических колец (например два ароматических кольца, связанные посредством простой связи), см., например, Freedman, Т. В. et al. Absolute Configuration Determination of Chiral Molecules in Solution State Using Vibrational Circular Dichroism. Chirality 2003, 15, 743-758; и Bringmann, G. et al. Atroposelective Synthesis Axially Chiral Biaryl Compounds. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44: 5384-5427.
Когда какой-либо рацемат кристаллизуется, возможны кристаллы двух разных типов. Первый тип представляет собой рацемическое соединение (истинный рацемат), где получается одна гомогенная форма кристалла, содержащая оба энантиомера в эквимолярных количествах. Второй тип представляет собой рацемическую смесь или конгломерат, где получаются две формы кристалла в эквимолярных или разных молярных количествах, причем каждая содержит индивидуальный энантиомер.
Соединения формулы I (включая их соли) могут проявлять таутомерию и структурную изомерию. Например, соединения формулы I могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную и иминную форму, амидную и имидную форму кислоты и кето и енаминную форму, и геометрические изомеры и их смеси. Все такие таутомерные формы включены в объем соединений формулы I. Таутомеры могут существовать в виде смесей таутомерной совокупности в растворе. В твердой форме обычно превалирует один таутомер. Даже несмотря на то, что описан может быть один таутомер, настоящее изобретение включает все таутомеры соединений формулы I. Например, когда один из следующих двух таутомеров по изобретению раскрывают в экспериментальном разделе в данном описании, специалист в данной области техники с очевидностью признает, что изобретение также включает и другой.
В качестве еще одного примера, когда один из следующих трех таутомеров по изобретению раскрывают в экспериментальном разделе в данном описании, специалист в данной области техники с очевидностью признает, что изобретение также включает и два других, показанных ниже.
Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые меченные изотопом соединения формулы I (включая их соли), где один или более чем один атом заменен атомом, имеющим то же атомное число, но атомная масса или массовое число которого отличается от атомной массы или массового числа, преобладающих в природе.
Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по изобретению (в том числе их соли), включают изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н, углерода, такие как UC, 13С и 14С, хлора, такие как 36С1, фтора, такие как 18F, йода, такие как 1231 и 1251, азота,
13 15 15 17 18 32
такие как N и N, кислорода, такие как О, О и О, фосфора, такие как Р, и серы, такие как 35S.
Некоторые меченные изотопом соединения формулы I, например с включенным радиоактивным изотопом, являются полезными в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, то есть 3Н, и углерод-14, то есть 14С, являются особенно полезными для этой цели ввиду простоты их введения и готовых средств детектирования.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2Н, может обеспечивать терапевтические преимущества по причине большей метаболической стабильности, например большего периода полувыведения in vivo или пониженных требований к дозировке и, следовательно, могут быть предпочтительными в некоторых обстоятельствах.
11 18 15 13
Замещение позитрон-испускающими изотопами, такими как С, F, О и N, может быть полезным в исследованиях с использованием позитроно-эмиссионной томографии (PET) для изучения занятости рецепторов субстратом.
Меченные изотопом соединения формулы I (включая их соли) обычно могут быть получены общепринятыми способами, известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными описанным в прилагаемых Примерах и Подготовительных примерах, с использованием подходящего меченного изотопом реагента вместо используемого ранее немеченого реагента.
В настоящем изобретении также предложены композиции (например фармацевтические композиции), содержащие новое соединение формулы I (включая его фармацевтически приемлемую соль), во втором аспекте изобретения. Соответственно, в одном воплощении изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая (терапевтически эффективное количество) нового соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) и возможно содержащая
фармацевтически приемлемый носитель. В одном дополнительном воплощении изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая (терапевтически эффективное количество) соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли), возможно содержащая фармацевтически приемлемый носитель и возможно по меньшей мере один дополнительный медицинский или фармацевтический агент (такой как антипсихотический агент или агент против шизофрении, описанные ниже). В одном воплощении дополнительный медицинский или фармацевтический агент представляет собой агент против шизофрении, как описано ниже.
Фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой любой традиционный фармацевтический носитель или эксципиент. Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители (такие как гидраты и сольваты). Фармацевтические композиции могут, если желательно, содержать дополнительные ингредиенты, такие как корригенты, связующие агенты, эксципиенты и тому подобное. Так, для перорального введения таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, могут использоваться вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, и со связующими агентами, такими как сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, в процессе таблетирования часто являются полезными смазывающие агенты, такие как стерат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции сходного типа могут также быть использованы в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах. Неограничивающие примеры материалов, таким образом, включают лактозу молочный сахар и высокомолекулярные политиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, активное соединение может быть объединено с различными подсластителями или корригентами, красящими веществами или красителями и, если желательно, эмульгирующими агентами или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.
Фармацевтическая композиция может, например, быть в форме, подходящей для перорального введения, такой как таблетка, капсула, пилюля, порошок, форма отсроченного высвобождения, раствор или суспензия, для парентеральной инъекции, такой как стерильный раствор, суспензия или эмульсия, для местного введения, такой как мазь или крем, или для ректального введения, такой как суппозиторий.
Примеры форм для парентерального введения включают растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например, водных растворах пропиленгликоля или декстрозы. Такие лекарственные формы могут быть подходящим образом забуферены, если желательно.
Фармацевтическая композиция может быть представлена в стандартных лекарственных формах, подходящих для разового введения точных дозировок. Для специалиста очевидно, что композиция может быть представлена в субтерапевтической дозировке, так что предусматриваются множественные дозы.
В одном воплощении композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) и фармацевтически приемлемый носитель.
Соединения формулы I (включая их фармацевтически приемлемые соли) являются D1R модуляторами. В некоторых воплощениях соединение формулы I представляет собой D1R агонист [то есть связывается (обладает аффинностью) и активирует D1R рецепторы]. В некоторых воплощениях, при использовании допамина как эталонного полного D1R агониста, соединение формулы I является суперагонистом (то есть соединением, которое способно продуцировать больший максимальный ответ, чем эндогенный D1R агонист, допамин, в отношении D1R рецептора, и тем самым демонстрировать эффективность более чем примерно 100%, например 120%). В некоторых воплощениях, при использовании допамина как эталонного полного агониста, соединение формулы I является полным D1R агонистом (то есть обладает эффективностью примерно 100%, например 90%-100%, по сравнению с эффективностью допамина). В некоторых воплощениях, при использовании допамина как эталонного полного D1R агониста, соединение формулы I является частичным агонистом [то есть соединением, имеющим только частичную эффективность (то есть менее чем 100%, например 10%-80% или 50%-70%) в отношении D1 рецептора относительно полного агониста, допамина, хотя оно связывается с D1 рецептором и активирует его]. D1R агонист (включая суперагонист, полный агонист и частичный агонист) может агонизировать или частично агонизировать активность DIR. В некоторых воплощениях ЕС50 соединения формулы I в отношении D1R составляет менее чем примерно 10 мкМ, 5 мкМ, 2 мкМ, 1 мкМ, 500 нМ, 200 нМ, 100 нМ, 50, 40, 30, 20, 10, 5, 2 или 1 нМ.
Как он используется в данном описании в отношении соединения, термин "D1R модулятор" или "D1R агонист" (включая супер D1R агонист, полный D1R агонист или
частичный D1R агонист) относится к соединению, которое является модулятором D1-подобного рецептора или агонистом D1-подобного рецептора, соответственно (то есть необязательно селективным между/среди подтипов D1-подобных рецепторов), см. Lewis, JPET 286:345-353, 1998. D1R включают, например, D1 и D5 у людей и D1A и D1B у грызунов.
Введение соединений формулы I может быть осуществлено любым методом, который делает возможной доставку соединений в место их действия. Эти методы включают, например, энтеральные пути (например оральные пути, буккальные пути, сублабиальные пути, сублингвальные пути), пероральные пути, интраназальные пути, ингаляционные пути, интрадуоденальные пути, парентеральную инъекцию (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутриглазную инъекцию или инфузию), интратекальные пути, эпидуральные пути, интрацеребральные пути, интрацеребровентрикулярные пути, местное и ректальное введение.
В одном воплощении настоящего изобретения соединения формулы I могут быть введены/задействованы пероральными путями.
Режимы дозирования могут быть скорректированы для обеспечения оптимального желаемого ответа. Например, может быть введен отдельный болюс, в течение промежутка времени может быть введено несколько разделенных доз, или доза может быть пропорционально снижена или увеличена в зависимости от потребностей терапевтической ситуации. Может быть удобно готовить парентеральные композиции в форме стандартной дозы для легкости введения и единообразия дозировок. Форма стандартной дозы, как этот термин используется в данном описании, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве однократных дозировок для субъектов-млекопитающих, подлежащих лечению; где каждая единица содержит предопределенное количество активного соединения, рассчитанное таким образом, чтобы вызывать желаемый терапевтический эффект, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Спецификации для форм стандартной дозы по изобретению диктуются разнообразием факторов, таких как уникальные характеристики терапевтического агента и конкретный терапевтический или профилактический эффект, который должен быть достигнут. В одном воплощении настоящего изобретения соединения формулы I могут быть использованы для лечения людей.
Следует иметь в виду, что величины дозировок могут варьировать в зависимости от типа и тяжести состояния, которое пытаются облегчить, и могут
включать однократные и многократные дозы. Также следует понимать, что для любого конкретного субъекта специфические режимы дозирования следует корректировать с течением времени согласно индивидуальной потребности и профессиональному усмотрению специалиста, осуществляющего введение или наблюдающего за введением композиций, и что диапазоны доз, указанные в данном описании, являются только примерными и не предназначены для ограничения объема или практического применения заявленной композиции. Например, дозы могут быть скорректированы на основании фармакокинетических или фармакодинамических параметров, что может включать клинические эффекты, такие как токсические эффекты и/или лабораторные показатели. Таким образом, настоящее изобретение охватывает увеличение дозы для одного пациента по усмотрению специалиста в данной области. Определение соответствующих дозировок и режимов введения химиотерапевтического агента хорошо известно в релевантной области, и следует понимать, что оно будет выполняться специалистом в данной области при знакомстве с информацией, раскрытой в данном описании.
Вводимое количество соединения формулы I будет зависеть от подлежащего лечению субъекта, тяжести расстройства или состояния, скорости введения, распределения соединения и усмотрения лечащего врача. В общем, эффективная дозировка находится в диапазоне от примерно 0,0001 до примерно 50 мг на кг массы тела в сутки, например от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг/сутки, в однократной или разделенных дозах. Для человека массой 70 кг это будет количество от примерно 0,007 мг до примерно 3500 мг/сутки, например от примерно 0,7 мг до примерно 700 мг/сутки. В некоторых обстоятельствах уровни дозирования ниже нижнего предела вышеуказанного диапазона могут быть более чем адекватными, тогда как в других случаях могут быть использованы еще большие дозы, не вызывая никакого вредного побочного эффекта, при условии что такие большие дозы сначала делят на несколько небольших доз для введения на протяжении суток.
Как он используется в данном описании, термин "комбинированная терапия" относится к введению соединения формулы I вместе с по меньшей мере одним дополнительным фармацевтическим или медицинским агентом (например агентом против шизофрении), либо последовательно, либо одновременно.
Настоящее изобретение включает применение комбинации соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) и одного или более дополнительных фармацевтически активных агентов. Если вводят комбинацию активных агентов, то их
можно вводить последовательно или одновременно, в отдельных лекарственных формах или объединенными в единую лекарственную форму. Соответственно, настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие некоторое количество: (а) первого агента, содержащего соединение формулы I (включая его iV-оксид или фармацевтически приемлемую соль соединения или N-оксида); (б) второй фармацевтически активный агент; и (в) фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Для применения в сочетании с соединениями формулы I (включая их фармацевтически приемлемые соли) могут быть выбраны различные фармацевтически активные агенты, в зависимости от заболевания, расстройства или состояния, подлежащего лечению. Фармацевтически активные агенты, которые могут быть использованы в комбинации с композициями по настоящему изобретению, включают, без ограничения:
(1) ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как гидрохлорид донепезила (ARICEPT, МЕМАС); или антагонисты аденозинового Агд рецептора, такие как преладенант (SCH 420814) или SCH 412348;
(2) амилоид-В (или его фрагменты), такой как АВ1.15, конъюгированный с pan HLA DR-связывающим эпитопом (PADRE) и АСС-001 (Elan/Wyeth);
(3) антитела к амилоиду-В (или его фрагментам), такие как бапинеузумаб (также известный как ААВ-001) и ААВ-002 (Wyeth/Elan);
(4) агенты, понижающие уровень или ингибирующие амилоид (включая те, которые снижают продуцирование амилоида, его накопление и фибриллизацию), такие как колостринин и биснорцимсерин (также известный как BNC);
(5) агонисты альфа-адренергических рецепторов, такие как клонидин (CATAPRES);
(6) агенты, блокирующие бета-адренергические рецепторы (бета-блокаторы), такие как картеолол;
(7) антихолинергические агенты, такие как амитриптилин (ELAVIL, ENDEP);
(8) противосудорожные агенты, такие как карбамазепин (TEGRETOL,
CARBATROL);
(9) антипсихотические агенты, такие как луразидон (также известный как SM-13496; Dainippon Sumitomo);
(10) блокаторы кальциевых каналов, такие как нилвадипин (ESCOR, NIVADIL);
(9)
(11) ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ), такие как толкапон (TASMAR);
(12) стимуляторы центральной нервной системы, такие как кофеин;
(13) кортикостероиды, такие как преднизон (STERAPRED, DELTASONE);
(14) агонисты допаминовых рецепторов, такие как апоморфин (APOKYN);
(15) антагонисты допаминовых рецепторов, такие как тетрабеназин (NITOMAN, XENAZINE, допаминовый D2 антагонист, такой как кветиапин);
(16) ингибиторы обратного захвата допамина, такие как малеат номифензина (MERIT AL);
(17) агонисты рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (GABА), такие как баклофен (LIORESAL, KEMSTRO);
(18) антагонисты гистамина 3 (Нз), такие как ципроксифан;
(19) иммуномодуляторы, такие как ацетат глатирамера (также известный как кополимер-1; COPAXONE);
(20) иммуносупрессанты, такие как метотрексат (TREXALL, RHEUMATREX);
(21) интерфероны, включая интерферон бета-la (AVONEX, REBIF) и интерферон бета-lb (BETASERON, BETAFERON);
(22) леводопа (или ее метиловый или этиловый сложный эфир), отдельно или в комбинации с ингибитором DOPA декарбоксилазы (например карбидопа (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA));
(23) антагонисты рецепторов /У-метил-О-аспартата (NMDA), такие как мемантин (N AMEND A, AXURA, ЕВ IX А);
(24) ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) такие как селегилин (EMSAM);
(25) агонисты мускариновых рецепторов (в частности подтипа Ml), такие как хлорид бетанехола (DUVOID, URECHOLINE);
(26) нейропротективные лекарственные средства, такие как оксим 2,3,4,9-тетрагидро- Ш-карбазол-3 -она;
(27) агонисты никотиновых рецепторов, такие как эпибатидин;
(28) ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (норадреналина), такие как атомоксетин (STRATTERA);
(29) ингибиторы PDE9 (фосфодиэстераза 9), например, ингибиторы PDE9, такие как BAY 73-6691 (Bayer AG), и ингибиторы PDE 10 (например PDE10A), такие как папаверин;
(9)
(30) другие ингибиторы PDE, включая (а) ингибиторы PDE1 (например винпоцетин), (б) ингибиторы PDE2 (например эритро-9-(2-гидрокси-3-нонил)аденина (EHNA)), (в) ингибиторы PDE4 (например ролипрам), и (г) ингибиторы PDE5 (например силденафил (VIAGRA, REVATIO));
(31) хинолины, такие как хинин (включая его соли гидрохлорид, дигидрохлорид, сульфат, бисульфат и глюконат);
(32) ингибиторы Р-секретазы, такие как WY-25105;
(33) ингибиторы у-секретазы, такие как LY-411575 (Lilly);
(34) антагонисты рецепторов серотонина (5-гидрокситриптамина) 1А (5-HTIA), такие как спиперон;
(35) агонисты рецепторов серотонина (5-гидрокситриптамина) 4 (5-НТ4), такие как PRX-03140(Epix);
(36) антагонисты рецепторов серотонина (5-гидрокситриптамина) 6 (5-НТб), такие как миансерин (TORVOL, BOLVIDON, NORVAL);
(37) ингибиторы обратного захвата серотонина (5-НТ), такие как алапроклат, циталопрам (CELEXA, CIPRAMIL);
(38) трофические факторы, такие как фактор роста нервов (NGF), основной фактор роста фибробластов (bFGF; ERSOFERMIN), нейротрофин-3 (NT-3), кардиотрофин-1, мозговой нейротрофический фактор (BDNF), нейбластин, метеорин и глиальный нейротрофический фактор (GDNF), и агенты, которые стимулируют продуцирование трофических факторов, такие как пропентофиллин;
и тому подобное.
Соединение формулы I (включая его фармацевтически приемлемую соль) возможно использовать в комбинации с другим активным агентом. Такой активный агент может представлять собой, например, атипический антипсихотический агент, или агент против болезни Паркинсона, или агент против болезни Альцгеймера. Соответственно, в другом воплощении изобретения предложены способы лечения D1-опосредованного расстройства (например неврологического и психиатрического расстройства, ассоциированного с D1), включающие введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы I (включая его JV-ОКСИД ИЛИ фармацевтически приемлемую соль соединения или iV-оксида) и дополнительно включающие введение другого активного агента.
Как он используется в данном описании, термин "другой активный агент" относится к любому терапевтическому агенту, отличному от соединения формулы I
(включая его фармацевтически приемлемую соль), который полезен для лечения расстройства у субъекта. Примеры дополнительных терапевтических агентов включают антидепрессанты, антипсихотические агенты (такие как агенты против шизофрении), обезболивающие агенты, агенты против болезни Паркинсона, агенты против LID (дискинезия, индуцированная леводопой), агенты против болезни Альцгеймера и агенты против тревоги. Примеры конкретных классов антидепрессантов, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по изобретению, включают ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), антагонисты рецепторов NK-1, ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI), обратимые ингибиторы моноаминоксидазы (RIMA), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI), антагонисты фактора высвобождения кортикотропина (CRF), антагонисты а-адренорецепторов и атипичные антидепрессанты. Подходящие ингибиторы обратного захвата норэпинефрина включают третичные аминные трициклы и вторичные аминные трициклы. Примеры подходящих третичных аминных трициклов и вторичных аминных трициклов включают амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин, тримипрамин, дотиепин, бутриптилин, иприндол, лоферпрамин, нортриптилин, протриптилин, амоксапин, десипрамин и мапротилин. Примеры подходящих селективных ингибиторов обратного захвата серотонина включают флуоксепин, флувоксамин, пароксетин и сертралин. Примеры ингибиторов моноаминоксидазы включают изокарбоксазин и транилциклопрамин. Примеры подходящих обратимых ингибиторов моноаминоксидазы включают моклобемид. Примеры подходящих ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина для применения в настоящем изобретении включают венлафаксин. Примеры подходящих атипичных антидепрессантов включают бупропион, литий, нефазодон, тразодон и вилоксазин. Примеры агентов против болезни Альцгеймера включают димебон, антагонисты NMDA рецепторов, такие как мемантин; и ингибиторы холинэстеразы, такие как донепезил и галантамин. Примеры подходящих классов агентов против тревоги, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по изобретению, включают бензодиазепины и агонисты или антагонисты серотонина 1А (5-НТ1А), особенно 5-НТ1А частичные агонисты, и антагонисты кортикотропин-высвобождающего фактора (CRF). Подходящие бензодиазепины включают алпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, хлоразепат, диазепам, галазепам, лоразепам, оксазепам и празепам. Подходящие агонисты или антагонисты 5-НТ1А рецепторов включают
буспирон, флесиноксан, геприрон и ипсапирон. Подходящие атипичные антипсихотические агенты включают палиперидон, бифепрунокс, зипразидон, рисперидон, арипипразол, оланзапин и кветиапин. Подходящие агонисты никотина-ацетилхолина включают испрониклин, варенициклин и MEM 3454. Обезболивающие агенты включают прегабалин, габапентин, клонидин, неостигмин, баклофен, мидазолам, кетамин и зиконотид. Примеры подходящих агентов против болезни Паркинсона включают L-DOPA (или ее метиловый или этиловый сложный эфир), ингибитор DOPA декарбоксилазы (например карбидопа (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA), антагонист аденозинового А2д рецептора [например преладенант (SCH 420814) или SCH 412348], бенсеразид (MADOPAR), а-метилдопа, монофторметилдопа, дифторметилдопа, брокрезин или ж-гидроксибензилгидразин), агонист допамина [такой как апоморфин (APOKYN), бромкриптин (PARLODEL), каберголин (DOSTINEX), дигидрекседин, дигидроэргокриптин, фенолдопам (CORLOPAM), лисурид (DOPERGIN), перголид (PERMAX), пирибедил (TRIVASTAL, TRASTAL), прамипексол (MIRAPEX), хинпирол, ропинирол (REQUTP), ротиготин (NEUPRO), SKF-82958 (GlaxoSmithKline) и саризотан], ингибитор моноаминоксидазы (МАО) [такой как селегилен (EMSAM), гидрохлорид селегелена (L-депренил, ELDEPRYL, ZELAPAR), диметилселегилен, брофаромин, фенелзин (NARDIL), транилципромин (PARNATE), моклобемид (AURORIX, MANERIX), бефлоксатон, сафинамид, изокарбоксазид (MARPLAN), ниаламид (NIAMID), расагилин (AZILECT), ипрониазид (MARSILID, IPROZID, IPRONID), CHF-3381 (Chiesi Farmaceutici), ипроклозид, толоксатон (HUMORYL, PERENUM), бифемелан, дезоксипеганин, гармин (также известный как телепатин или банастерин), гармалин, линезолид (ZYVOX, ZYVOXID) и паргилин (EUDATIN, SUPIRDYL)], ингибитор катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ) [такой как толкапон (TASMAR), энтакапон (COMTAN) и трополон], антагонист рецептора N-метил-О-аспартата (NMDA) [такой как амантадин (SYMMETREL)], антихолинергические агенты [такие как амитриптилин (ELAVIL, ENDEP), бутриптилин, мезилат бензтропина (COGENTIN), тригексифенидил (ARTANE), дифенгидрамин (BENADRYL), орфенадрин (NORFLEX), гиосциамин, атропин (ATROPEN), скополамин (TRANSDERM-SCOP), метилбромид скополамина (PARMINE), дицикловерин (BENTYL, BYCLOMINE, DIBENT, DILOMINE, толтеродин (DETROL), оксибутинин (DITROPAN, LYRINEL XL, OXYTROL), бромид пентиената, пропантелин (PRO-BANTHINE), циклизин, гидрохлорид имипрамина (TOFRANIL), малеат имипрамина (SURMONTIL), лоферамин, дезипрамин (NORPRAMIN), доксепин
(SINEQUAN, ZONALON), тримипрамин (SURMONTIL) и гликопирролат (ROBINUL)] или их комбинацию. Примеры агентов против шизофрении включают зипразидон, рисперидон, оланзапин, кветиапин, арипипразол, азенапин, блонансерин или илоперидон. Примеры ряда дополнительных "других активных агентов" включают ривастигмин (Exelon), клозапин, леводопу, ротиготин, арицепт, метилфенидат, мемантин, милнаципран, гуанфацин, бупропион и атомоксетин.
Как указано выше, соединения формулы I (включая их фармацевтически приемлемые соли соединения) могут быть использованы в комбинации с одним или более описанными в данном описании дополнительными агентами против шизофрении. При использовании комбинированной терапии один или более дополнительных агентов против шизофрении могут быть введены последовательно или одновременно с соединением по изобретению. В одном воплощении дополнительный агент против шизофрении вводят млекопитающему (например человеку) перед введением соединения по изобретению. В другом воплощении дополнительный агент против шизофрении вводят млекопитающему после введения соединения по изобретению. В другом воплощении дополнительный агент против шизофрении вводят млекопитающему (например человеку) одновременно с введением соединения по изобретению (или его JV-ОКСИДОМ ИЛИ ИЛИ фармацевтически приемлемой солью вышеуказанного).
В изобретении также предложена фармацевтическая композиция для лечения шизофрении у млекопитающего, включая человека, которая содержит некоторое количество соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли), как оно определено выше (включая гидраты, сольваты и полиморфы указанного соединения или их фармацевтически приемлемых солей), в комбинации с одним или более (например от одного до трех) агентов против шизофрении, таких как зипразидон, рисперидон, оланзапин, кветиапин, арипиппразол, азенапин, блонасерин или илоперидон, где количества активного агента и комбинации, взятые в целом, являются терапевтически эффективными для лечения шизофрении.
В изобретении также предложена фармацевтическая композиция для лечения болезни Паркинсона у млекопитающего (в том числе нарушения познавательной способности, ассоциированного с PD), включая человека, которая содержит некоторое количество соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли), как оно определено выше (включая гидраты, сольваты и полиморфы указанного соединения или их фармацевтически приемлемых солей), в комбинации с одним или
более (например от одного до трех) агентов против болезни Паркинсона, таких как L-DOPA, где количества активного агента и комбинации, взятые в целом, являются терапевтически эффективными для лечения болезни Паркинсона.
Следует понимать, что соединения формулы I, раскрытые выше, не ограничены конкретным показанным стереоизомером (например энантиомером или атропоизомером), но также включают все стереоизомеры и их смеси.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения по изобретению, включая JV-ОКСИДЫ И СОЛИ соединений или N-оксидов, могут быть получены с помощью известных методик органического синтеза и могут быть синтезированы согласно многочисленным возможным путям синтеза.
Реакции для получения соединений по изобретению могут быть осуществлены в подходящих растворителях, которые могут легко быть выбраны специалистом в области органического синтеза. Подходящие растворители могут по существу не взаимодействовать с исходными материалами (реагентами), промежуточными соединениями или продуктами при температурах, при которых проводятся взаимодействия, например при температурах, которые могут варьировать от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данная реакция может быть осуществлена в одном растворителе или смеси более чем одного растворителя. В зависимости от конкретной стадии реакции специалистом могут быть выбраны подходящие растворители для конкретной стадии реакции.
Получение соединений по изобретению может включать в себя введение и снятие защиты с различных химических групп. Необходимость введения и снятия защиты и выбор соответствующих защитных групп легко могут быть определены специалистом в данной области. С химией защитных групп можно ознакомиться, например, в документе Т. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), который включен в данное описание посредством ссылки во всей полноте.
За ходом реакций можно следить в соответствии с любым подходящим методом, известным в данной области техники. Например, за образованием продукта можно следить посредством спектроскопии, такой как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например ХН или 13С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например УФ (ультрафиолет)-видимая), масс-спектрометрия, или с помощью хроматографических методов, таких как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография (ТСХ).
Соединения формулы I и их промежуточные соединения могут быть получены в соответствии со следующими реакционными схемами и сопровождающим их обсуждением. Если не указано иного, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, L1, X1, X2, X3, X4, Q1 и структурная формула I на реакционных схемах и в следующем далее обсуждении являются такими, как определено выше. В общем соединения по данному изобретению могут быть получены способами, которые включают способы, аналогичные известным специалистам в области химии, особенно в свете содержащегося в данном описании их раскрытия. Некоторые способы получения соединений по данному изобретению и их промежуточных соединений представляют собой дополнительные аспекты изобретения и проиллюстрированы следующими далее реакционными схемами. Другие способы раскрыты в экспериментальной части. Представленные в данном описании схемы и примеры (включая соответствующее описание) представлены только в иллюстративных целях и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Схема 1
Схема 1 относится к получению соединений формулы I. В отношении Схемы 1, соединения формулы 1-1 [где Lg1 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген (например F, О или Вг)] и 1-2 [где Z1 может представлять собой,
например, галоген (например Вг или I) или трифторметансульфонат (трифлат)] имеются в продаже или могут быть получены способами, раскрытыми в данном описании, или другими способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Соединение формулы 1-3 может быть получено посредством сочетания соединения формулы 1-1 с соединением формулы 1-2 в подходящих условиях. Сочетание может быть осуществлено, например, посредством нагревания смеси соединения формулы 1-1 с соединением формулы 1-2 в присутствии основания, такого как CS2CO3, в соответствующем растворителе, таком как диметилсульфоксид (DMSO). Альтернативно, для осуществления вышеуказанного сочетания может быть проведено катализируемое металлом (таким как палладиевый или медный катализатор) сочетание. В этом варианте сочетания смесь соединения формулы 1-1 и соединения формулы 1-2 может быть нагрета в присутствии основания (такого как CS2CO3), металлического катализатора [такого как палладиевый катализатор, например Pd(OAc)2] и лиганда [такого как 1,Г-бинафталин-2,2'-диилбис(дифенилфосфан) (BINAP)], в соответствующем растворителе, таком как 1,4-диоксан. Соединение формулы 1-3 может быть затем подвергнуто взаимодействию с соединением формулы Qx-Z2 [где Z2 может представлять собой Br; В(ОН)2; B(OR)2, где каждый R независимо представляет собой Н или Схчалкил, или где две группы (OR), вместе с атомом В, к которому они присоединены, образуют 5-10-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный одним или более Схчалкилами; группировку триалкилолова; или тому подобное] посредством катализируемой металлом (например, использование палладиевого катализатора) реакции сочетания с получением соединения формулы 1. Соединения формулы Qx-Z2 имеются в продаже или могут быть получены способами, аналогичными описанным в области химии. Альтернативно, соединение формулы 1-3 может быть превращено в соединение формулы 1-4 (где Z2 является таким, как определено выше). Например, соединение формулы 1-3 (где Z1 представляет собой галоген, такой как Вг или I) может быть превращено в соединение формулы 1-4 [где Z2 представляет собой B(OHh; B(OR)2, где каждый R независимо представляет собой Н или Схчалкил, или где две группы (OR) вместе с атомом В, к которому они присоединены, образуют 5-10-членный гетероциклоалкил или гетероарил, возможно замещенный одним или более Схчалкилами] способами, раскрытыми в данном описании, или другими способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. В этом примере реакция может быть осуществлена, например, посредством взаимодействия соединения формулы 1-3 (где Z1 представляет собой галоген, такой как
Вг) с 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксабороланом, подходящим основанием (таким как ацетат калия) и палладиевым катализатором {таким как [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)} в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан. В другом примере соединение формулы 1-3 (где Z1 представляет собой галоген, такой как Вг) может быть превращено в соединение формулы 1-4 (где Z2 представляет собой группировку триалкилолова) альтернативными способами, раскрытыми в данном описании, или другими способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. В этом примере данная реакция может быть осуществлена, например, посредством взаимодействия соединения формулы 1-3 (где Z1 представляет собой галоген, такой как Вг) с гексаалкилдистаннаном (таким как гексаметилдистаннан) в присутствии палладиевого катализатора [такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)] в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан. Соединение формулы 1-4 затем может быть подвергнуто взаимодействию с соединением формулы Q^-Z1 (где Z1 является таким, как определено выше) посредством катализируемой металлом (например, использование палладиевого катализатора) реакции сочетания с получением соединения формулы 1. Соединения формулы Q^-Z1 имеются в продаже или могут быть получены способами, аналогичными раскрытым в области химии. Тип используемой реакции зависит от выбора Z1 и Z2. Например, когда Z1 представляет собой галоген или трифлат, и реагент Qx-Z2 представляет собой бороновую кислоту или эфир бороновой кислоты, может быть использована реакция Сузуки [A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028]. В некоторых конкретных воплощениях ароматический йодид, бромид или трифлат формулы 1-3 объединяют с арил- или гетероарилбороновой кислотой или эфиром бороновой кислоты формулы Qx-Z2 и подходящим основанием, таким как фосфат калия, в подходящем органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран (THF). Добавляют палладиевый катализатор, такой как S-Phos предкатализатор {также известный как аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1 '-бифенил)[2-(2-аминоэтилфенил)]палладия(П) и дареда-бутил-метилового эфира} и реакционную смесь нагревают. Альтернативно, когда Z1 представляет собой галоген или трифлат, и Z2 представляет собой триалкилолово, может быть осуществлено сочетание Стилла (Stille) [V. Farina et al., Organic Reactions 1997, 50, 1652]. Более конкретно, соединение формулы 1-3 [где Z1 представляет собой Br, I или трифлат] может быть объединено с соединением формулы Qx-Z2 (где соединение Qx-Z2
представляет собой соединение Q -станнан) в присутствии палладиевого катализатора, такого как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(П), в подходящем органическом растворителе, таком как толуол, и реакционная смесь может быть нагрета. Если Z1 представляет собой Br, I или трифлат, и Z2 представляет собой Вг или I, может быть использовано сочетание Негиши (Negishi) [Е. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648]. Более конкретно, соединение формулы 1-3 (где Z1 представляет собой Br, I или трифлат] может быть подвергнуто трансметаллированию посредством обработки от 1 до 1,1 эквивалентов алкиллитиевого реагента, а затем раствором от 1,2 до 1,4 эквивалентов хлорида цинка в соответствующем растворителе, таком как THF, при температуре в диапазоне от -80°С до -65°С. После нагревания до температуры между 10°С и 30°С реакционная смесь может быть обработана соединением формулы Qx-Z2 (где Z2 представляет собой Вг или I) и нагрета при температуре от 50 до 70°С с добавлением катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). Реакция может быть осуществлена в течение промежутка времени в интервале от 1 до 24 часов с получением соединения формулы I.
Схема 2
Схема 2 также относится к получению соединений формулы I. В отношении Схемы 2, соединения формулы 1 могут быть получены с использованием химических превращений, аналогичных тем, которые описаны на Схеме 1, но с другим порядком стадий. Соединения формулы 2-1 [где Pg1 представляет собой подходящую защитную группу, такую как Вое или Cbz, когда L1 представляет собой NH или метил, бензил,
тетрагидропиранил (ТНР) или дареда-бутилдиметил (TBS), когда L представляет собой О] имеются в продаже или могут быть получены способами, раскрытыми в данном описании, или другими способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Соединение формулы 2-1 может быть превращено в соединение формулы 2-2 либо непосредственно, либо после превращения в соединение формулы 2-3, используя способы, аналогичные тем, которые раскрыты на Схеме 1. С соединения формулы 2-2 может затем быть удалена защита с использованием подходящих условий в зависимости от выбора группы Pg1 с получением соединения формулы 2-4, которое в свою очередь может быть подвергнуто сочетанию с соединением формулы 1-1 на Схеме 1 с получением соединения формулы 1. Используемые условия сочетания могут быть аналогичными тем, которые раскрыты для получения соединения формулы 1-3 на Схеме 1.
Схема 3
Схема 3 относится к получению соединения формулы 3-5, когда А представляет собой группировку формулы А1а или Pg1. В отношении Схемы 3, соединения формулы 3-1 имеются в продаже или могут быть получены способами, раскрытыми в данном описании, или другими способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Соединения формулы 3-2 могут быть получены посредством взаимодействия арилкетона формулы 3-1 с алкилнитритом (например изоамилнитритом) в присутствии
кислоты (такой как соляная кислота). Полученный оксим формулы 3-2 может быть превращен в дикетон формулы 3-3 посредством обработки формальдегидом (или его эквивалентом, таким как метаформальдегид или полиформальдегид) в присутствии кислоты (такой как водный раствор соляной кислоты). Дикетоны формулы 3-3 могут быть подвергнуты взаимодействию с глицинамидом или его солью (такой как соль уксусной кислоты) в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, с получением пиразинонов формулы 3-4. Алкилирование азота пиразинона с получением соединения формулы 3-5 может быть осуществлено посредством обработки соединения формулы 3-4 основанием [таким как диизопропиламид лития (LDA), бис(триметилсилил)амид лития (LHMDS) и тому подобное] и соединением формулы Ru-Z3 [где Z3 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как CI, Br, I, метансульфонат (мезилат) и тому подобное, и где R11 представляет собой, например, Сьзалкил (например метил)]. Подходящие реакционные растворители обычно могут быть выбраны из полярных апротонных растворителей, таких как 7V,7V-диметилформамид (DMF), 1,4-диоксан или THF.
Схема 4
О О
(б) омыление, нагрев
(а) нагрев s^-q А^
А1 представляет собой Pg^jni группировку А1а
Альтернативно, соединение формулы 3-5 может быть получено как на Схеме 4, где L1 представляет собой О, NH, Тч^С^алкил) и ТчГ(Сз.бЦиклоалкил). В отношении Схемы 4, соединения формулы 4-1 и 4-2 имеются в продаже или могут быть получены
способами, раскрытыми в данном описании, или другими способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Соединение формулы 4-3 может быть получено путем сочетания соединения формулы 4-1 с соединением формулы 4-2. Вышеприведенное сочетание может быть осуществлено путем взаимодействия соединения формулы 4-1 с соединением формулы 4-2 в присутствии подходящего основания (такого как карбонат калия), подходящего катализатора [такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)] и подходящего растворителя (такого как этанол). Соединение формулы 4-3 может быть подвергнуто взаимодействию с малеиновым ангидридом и пероксидом водорода в растворителе (таком как дихлорметан) с получением соединения формулы 4-4, которое может содержать смесь JV-ОКСИДНЫХ региоизомеров. Соединение формулы 4-5 может быть получено из соединения формулы 4-4 посредством нагревания с уксусным ангидридом; исходный продукт может быть подвергнут омылению с использованием основания (такого как NaOH) в подходящем полярном растворителе (таком как вода или метанол). Соединение формулы 3-5 может быть получено из соединения формулы 4-5 путем взаимодействия с подходящим основанием (таким как LDA, LHMDS и тому подобное), бромидом лития и соединением формулы Ru-Z3 (где Z3 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как CI, Br, I, мезилат и тому подобное). Подходящие реакционные растворители обычно могут быть выбраны из полярных апротонных растворителей (таких как DMF, 1,4-диоксан или THF).
Схема 5
Схема 5 относится к получению соединения формулы 5-5, где L представляет собой О, NH, карбонил, ^Сх^алкил) и ТчГ(Сз.бЦиклоалкил) и А1 представляет собой группировку формулы А1а или Pg2 (такую как бензильная группа). В отношении Схемы 5, соединения формулы 5-1 и 5-2 имеются в продаже или могут быть получены способами, раскрытыми в данном описании, или другими способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Соединение формулы 5-3 может быть получено путем сочетания соединения формулы 5-1 с енолтрифторметансульфонатом формулы 5-2. Вышеприведенное сочетание может быть осуществлено путем взаимодействия соединения формулы 5-1 с трифторметансульфонатом формулы 5-2 в присутствии подходящего основания (такого как карбонат калия или карбонат натрия), подходящего катализатора [такого как ацетат палладия(П)], возможно подходящего лиганда (такого как трициклогексилфосфин) и возможно подходящего катализатора фазового переноса, такого как хлорид тетрабутиламмония. Подходящие реакционные растворители обычно могут быть выбраны из полярных апротонных растворителей, таких как 1,4-диоксан или THF. Соединение формулы 5-3 может быть подвергнуто взаимодействию с 1-5 эквивалентами подходящего основания [такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU)] в атмосфере кислорода с получением соединения формулы 5-4. Подходящие реакционные растворители обычно могут быть выбраны из полярных апротонных растворителей, таких как DMF, 1,4-диоксан или THF. Соединение формулы 5-5 может быть получено путем взаимодействия соединения формулы 5-4 с гидразином в подходящем растворителе, таком как 1-бутанол.
Схема 6
Схема 6 относится к получению соединения формулы 6-5. В отношении Схемы 6, соединение формулы 6-1 может быть получено как описано на Схеме 5, где Pg2 представляет собой подходящую защитную группу (такую как бензил). Соединение формулы 6-1 может быть превращено в подходящим образом защищенное соединение 6-2 с использованием способов, раскрытых в данном описании, или другими способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, где Pg3 представляет собой подходящую уходящую группу (такую как ТНР), которая может быть удалена в реакционных условиях, независимых от Pg2. Соединение формулы 6-3 может быть получено путем селективного удаления Pg2 в подходящих условиях снятия защиты в зависимости от выбора Pg2. Например, когда Pg2 представляет собой бензильную группу, она может быть удалена посредством обработки палладием (10%-ным на углероде) в условиях гидрирования в подходящем растворителе, таком как метанол и этилацетат. Используя вышеупомянутые реакционные условия, описанные для Схемы 1, соединение формулы 6-3 может быть подвергнуто сочетанию с реагентом формулы 1-1 с получением соединения формулы 6-4. Соединение формулы 6-5 может быть получено путем удаления Pg3 в подходящих условиях снятия защиты в зависимости от выбора Pg3. Например, когда Pg3 представляет собой группу ТНР, она может быть удалена в кислых условиях, таких как хлороводород, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан.
Схема 7
Схема 7 относится к получению соединения формулы 7-5 [где R представляет собой, например, Сзалкил (например метил); R10B представляет собой, например, Н или Сьзалкил (например метил); и Pg4 представляет собой подходящую защитную группу [например 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEM), дареда-бутоксикарбонил (Вое) или бензилоксиметилацеталь (ВОМ)]. В отношении Схемы 7, соединения формулы 2-3 и 7-1 имеются в продаже или могут быть получены способами, раскрытыми в данном описании, или другими способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Соединение формулы 7-2 может быть получено путем сочетания соединения формулы 2-3 с соединением формулы 7-1 в присутствии подходящего основания (такого как карбонат калия) и подходящего катализатора {такого как [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)}. Соединение формулы 7-3 может быть получено путем селективного удаления Pg2 в подходящих условиях снятия защиты в зависимости от выбора Pg2. Например, когда Pg2 представляет собой
бензильную группу, она может быть удалена посредством обработки палладием (10%-ным на углероде) в условиях гидрирования в подходящем растворителе, таком как метанол и этилацетат. Используя вышеупомянутые реакционные условия, описанные для Схемы 1, соединение формулы 7-3 может быть подвергнуто сочетанию с реагентом формулы 1-1 с получением соединения формулы 7-4. Альтернативно, соединение формулы 7-4 может быть получено из промежуточного соединения 1-4, следуя условиям сочетания, описанным на Схеме 1. Соединение формулы 7-5 может быть затем получено из соединения формулы 7-4 путем удаления Pg4 в подходящих условиях снятия защиты, которые известны специалистам в данной области техники.
Схема 8
Схема 8 относится к получению соединений формулы 8-5 и 8-6. В отношении Схемы 8, соединения формулы 8-1 имеются в продаже или могут быть получены способами, раскрытыми в данном описании, или другими способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Соединение формулы 8-1 может быть превращено в соединение формулы 8-2 либо непосредственно, либо после превращения в соединение формулы 8-3 с использованием способов, аналогичных тем, которые описаны на Схеме 1. Нитрогруппа соединения формулы 8-2 может быть затем превращена в амин посредством гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий (10%-ный на углероде), с получением соединения
формулы 8-4. Соединение формулы 8-4 может быть затем подвергнуто сочетанию с соединением формулы 1-1 на Схеме 1 с получением соединения формулы 8-5. Используемые условия сочетания могут быть аналогичны тем, которые описаны для получения соединения формулы 1-3 на Схеме 1. Соединение формулы 8-6 может быть получено посредством iV-алкилирования соединения формулы 9-5 с использованием реагента Y-Z3, где Y представляет собой Сзалкил или Сз.бЦиклоалкил, и Z3 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как CI, Br, I, мезилат и тому подобное.
Схема 9
Схема 9 относится к получению соединений формулы 9-4. В отношении Схемы 9, соединение формулы 9-1 может быть получено посредством образования трифлата соединения формулы 2-4 (Схема 2) с использованием реагента, такого как трифторметансульфоновый ангидрид, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин. Соединение формулы 9-1 может быть превращено в соединение формулы 9-2 путем сочетания с тиоацетатом калия в присутствии подходящего металлического катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), и подходящего лиганда, такого как (7^)-(-)-1-[(5р)-2-(дициклогексилфосфино)-ферроценил]этилди-дареда-бутилфосфин, в подходящем растворителе, таком как толуол. Соединение формулы 9-2 может быть затем подвергнуто гидролизу с получением соединения формулы 9-3, которое в свою очередь может быть подвергнуто сочетанию с соединением формулы 1-1 на Схеме 1 с получением соединения формулы 9-4. Используемые условия сочетания могут быть аналогичны тем, которые описаны для получения соединения формулы 1-3 на Схеме 1. Соединение формулы 9-4 может
быть затем подвергнуто снятию защиты с использованием подходящих условий в зависимости от выбора группы Pg1 с получением соединения формулы I.
Схема 10
Схема 10 относится к получению соединения формулы 10-3 [где А представляет собой либо Pg2, как она определена выше, либо группировку формулы А1а], которое может быть использовано на Схеме 2 в качестве промежуточного соединения/исходного вещества для получения соединений формулы 1. В отношении Схемы 3, соединения формулы 10-1 имеются в продаже или могут быть получены способами, раскрытыми в данном описании, или другими способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Соединение формулы 10-1 может быть подвергнуто взаимодействию с 4-хлор-З-нитропиридином, и исходный продукт может быть затем восстановлен с получением соединения формулы 10-2. Примеры подходящих реакционных условий для сочетания соединения формулы 10-1 с 4-хлор-З-нитропиридином включают смешивание двух реагентов с подходящим основанием, таким как триэтиламин, в подходящем реакционном растворителе, таком как этанол. Последующее восстановление нитрогруппы с получением соединения формулы 10-2 может быть осуществлено посредством, например, гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий на углероде, в подходящем растворителе, таком как метанол. Подходящие величины давления водорода для вышеупомянутого взаимодействия обычно составляют от 1 атм (101,3 КПа) до 4 атм (405,2 КПа). Соединение формулы 10-2 может быть затем подвергнуто нагреванию с уксусным ангидридом и триэтилортоформиатом с получением соединения формулы 10-3.
Схема 11
Схема 11 относится к получению соединения формулы 11-1 [где R представляет собой Н или Сьзалкил, например метил], которое является примером соединения формулы I. В отношении Схемы 11, соединение формулы 11-1 может быть получено способами, описанными на Схеме 1. Соединение формулы 11-1 может быть подвергнуто взаимодействию с хлорацетальдегидом с получением соединения формулы 11-2, как правило при повышеной температуре в течение примерно от 1 часа до 24 часов.
Дополнительные исходные материалы и промежуточные соединения, полезные для получения соединений по настоящему изобретению могут быть получены от химических фирм-поставщиков, таких как Sigma-Aldrich, или могут быть получены согласно способам, описанным в области химии.
Для специалиста в данной области техники понятно, что на всех Схемах, раскрытых в данном описании, если имеются функциональные (реакционноспособные) группы, присутствующие на части струткуры соединения, такие как группа-
т,1 п 2 п 3 п4 г> 5 п6 т.7 n X п9 т, 10 т.11 т 1 vl v2 v3 v4 -"Л
заместитель, например R,R,R,R,R,R,R,R,R,R ,R ,L,X,X,X,X HQ И так далее, может быть осуществлена дополнительная модификация, если необходимо и/или желательно, используя способы, хорошо известные специалистам в данной области техники. Например, группа -CN может быть подвергнута гидролизу с получением амидной группы; группа карбоновой кислоты может быть превращена в амид; группа карбоновой кислоты может быть превращена в сложный эфир, который в свою очередь может быть восстановлен до спирта, который в свою очередь может быть дополнительно модифицирован. В качестве другого примера, группа ОН может быть превращена в более удобную уходящую группу, такую как метансульфонат, который в свою очередь является подходящим для нуклеофильного замещения, такого как посредством цианидного иона (CN"). В качестве еще одного примера, -S- может быть окислен до -S(=0)- и/или -S(=0)2-. В еще одном примере ненасыщенная связь, такая как С=С или С=С, может быть восстановлена до насыщенной связи посредством гидрирования. В некоторых воплощениях группировка первичного амина или
вторичного амина (присутствующая на группе-заместителе, такой как R3, R4, R9, R10 и так далее) может быть превращена в группировку амида, сульфонамида, мочевины или тиомочевины посредством взаимодействия с соответствующим реагентом, таким как соединение хлорангидрид, сульфонилхлорид, изоцианат или тиоизоцианат. Для специалиста очевидными будут другие такие модификации. Так, соединение формулы I, имеющее заместитель, который содержит функциональную группу, может быть превращено в другое соединение формулы I, имеющее другую группу-заместитель.
Аналогично, для специалиста в данной области техники также понятно, что на всех схемах, раскрытых в данном описании, в случае, если имеются функциональные (реакционноспособные) группы, присутствующие на группах-заместителях, таких как R3, R4, R9, R10 и так далее, эти функциональные группы могут быть подвергнуты введению защиты/снятию защиты в ходе реализации схем синтеза, раскрытых в данном описании, если целесообразно и/или желательно. Например, ОН группа может быть защищена бензильной, метальной или ацетильной группой, а затем подвергнута снятию защиты и превращению обратно в ОН группу на более поздней стадии способа синтеза. В качестве еще одного примера, группа NH2 может быть защищена бензилоксикарбонильной (Cbz) или Вое группой; превращение снова в группу NH2 может быть осуществлено на более поздней стадии способа синтеза через снятие защиты.
Как он используется в данном описании, термин "взаимодействие" (или "реакция" или "подвергнутый взаимодействию") относится к приведению в контакт указанных химических реагентов так, что имеет место химическое превращение с образованием соединения, отличного от любого соединения, изначально введенного в систему. Реакции могут иметь место в присутствии или в отсутствие растворителя.
Соединения формулы I могут существовать как стереоизомеры, такие как атропоизомеры, рацематы, энантиомеры или диастереомеры. Традиционные методики получения/выделения энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата с использованием, например, хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может быть подвергнут взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, например спиртом или, в случае когда соединение содержит кислотную или основную группировку, кислотой или основанием, таким как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Полученная диастереомерная смесь может быть разделена посредством хроматографии
и/или фракционной кристаллизации, и один или оба диастереоизомера могут быть превращены в соответствующий(ие) чистый(ые) энантиомер(ы) с использованием средств, хорошо известных специалисту в данной области техники. Хиральные соединения формулы I (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно обогащенной форме с помощью хроматографии, обычно ВЭЖХ, на ассимметрической смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащей от 0% до 50% 2-пропанола, обычно от 2% до 20%, и от 0% до 5% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата дает обогащенную смесь. Стереоизомерные конгломераты могут быть разделены обычными методами, известными специалистам в данной области техники, см., например, Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994), описание которого включено в данное описание посредством ссылки во всей его полноте. Подходящие стереоселективные методы хорошо известны специалистам в данной области техники.
Когда соединения формулы I содержат алкенильную или алкениленовую (алкилиденовую) группу, возможны геометрические цис/транс (или Z/E) изомеры. Цис/транс изомеры могут быть разделены обычными методиками, хорошо известными специалистам в данной области техники, например, хроматографией и фракционной кристаллизацией. Соли по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники.
Соединения формулы I, которые являются основными по своей природе, способны образовывать широкое разнообразие солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, часто является желательным на практике сначала выделить соединение по настоящему изобретению из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли и затем просто превратить обратно в свободное основание соединения путем обработки щелочным реагентом и затем превратить это свободное основание в соль присоединения фармацевтически приемлемой кислоты. Соли присоединения кислоты соединений по данному изобретению могут быть получены путем обработки основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После выпаривания растворителя получают желаемую твердую соль. Желаемая соль с кислотой также может быть осаждена из раствора
свободного основания в органическом растворителе путем добавления соответствующей минеральной или органической кислоты к раствору.
Если соединение по изобретению представляет собой основание, желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим методом, известным в данной области техники, например, обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, изоникотиновая кислота, молочная кислота, пантотеновая кислота, бивинная кислота, аскорбиновая кислота, 2,5-дигидроксибензойная кислота, глюконовая кислота, сахариновая кислота, муравьиная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, газра-толуолсульфоновая кислота и памовая [то есть 4,4'-метандиилбис(3-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота)] кислота, пиранозидильная кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как этансульфоновая кислота, или тому подобное.
Те соединения формулы I, которые являются кислотными по своей природе, способны образовывать соли с основаниями с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных и щелочноземельных металлов, и в частности, соли натрия и калия. Все эти соли получают традиционными методами. Химическими основаниями, которые используют в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей с основаниями по данному изобретению, являются те основания, которые образуют нетоксичные соли с основаниями с кислотными соединениями формулы I. Эти соли могут быть получены любым подходящим методом, например обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла или тому подобным. Эти соли также могут быть получены обработкой сответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим желаемые фармакологически приемлемые катионы, и затем упариванием досуха
полученного раствора, например, при пониженном давлении. Альтернативно, они также могут быть получены смешиванием растворов кислотных соединений в низших спиртах и желаемого алкоксида щелочного металла и затем упаривания досуха полученного раствора таким же образом, что и выше. В любом случае используют, например, стехиометрические количества реагентов для обеспечения завершенности реакций и получения максимальных выходов желаемого конечного продукта.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I (включая соединения формулы 1а или ГЬ) могут быть получены одним или более чем одним из трех следующих способов:
(1) посредством взаимодействия соединения формулы I с желаемыми кислотой или основанием;
(2) посредством удаления лабильной под действием кислоты или основания защитной группы из подходящего предшественника соединения формулы I или посредством раскрытия кольца подходящего циклического предшественника, например лактона или лактама, используя желаемые кислоту или основание; или
(3) посредством превращения одной соли соединения формулы I в другую посредством взаимодействия с соответствующими кислотой или основанием или с помощью подходящей ионообменной колонки.
Все три взаимодействия обычно проводят в растворе. Полученная соль может быть осаждена и собрана фильтрованием или может быть выделена посредством выпаривания растворителя. Степень ионизации в полученной соли может варьировать от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Полиморфы могут быть получены согласно методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники, например, посредством кристаллизации.
Когда какой-либо рацемат кристаллизуется, возможны кристаллы двух разных типов. Первый тип представляет собой рацемическое соединение (истинный рацемат), упоминавшееся выше, где получают одну гомогенную форму кристалла, содержащую оба энантиомера в эквимолярных количествах. Второй тип представляет собой рацемическую смесь или конгломерат, где получают в эквимолярных количествах две формы кристалла, каждая из которых содержит индивидуальный энантиомер.
Хотя обе кристаллические формы, присутствующие в рацемической смеси, имеют идентичные физические свойства, они могут иметь другие физические свойства по сравнению с истинным рацематом. Рацемические смеси могут быть разделены обычными методиками, известными специалистам в данной области техники, см.,
например, Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel и S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994).
Изобретение также включает меченные изотопами соединения формулы I, где один или более атомов заменены атомом, имеющим тот же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемого в природе. Меченные изотопами соединения формулы I (или их фармацевтически приемлемые соли или JV-ОКСИДЫ) могут в общем быть получены обычными методами, известными специалистам в данной области техники, или с использованием способов, аналогичных раскрытым в данном описании, используя меченный соответствующим изотопом реагент вместо используемого иначе немеченного изотопом реагента.
Пролекарства согласно изобретению могут, например, быть получены посредством замены соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях формулы I, определенными группировками, известными специалистам в данной области техники как 'про-группировки', как раскрыто, например, в Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Соединения формулы I следует оценивать в отношении их биофармацевтических свойств, таких как растворимость и стабильность в растворе (при разных величинах рН), проникающая способность и так далее, для того, чтобы выбрать наиболее подходящие лекарственную форму и путь введения для лечения по предполагаемому показанию.
Соединения по изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, могут быть введены в виде кристаллических или аморфных продуктов. Они могут быть получены, например, в виде твердых брикетов, порошков или пленок такими методами, как осаждение, кристаллизация, лиофильная сушка, распылительная сушка или сушка выпариванием. Для этой цели может быть использована сушка под действием микроволнового излучения или радиочастотного излучения.
Они могут быть введены сами по себе или в комбинации с одним или более другими соединениями по изобретению или в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами (или в виде любой их комбинации). В общем их будут вводить в виде композиции в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Термин "эксципиент" используют здесь для описания любого ингредиента, отличного от соединения(й) по изобретению. Выбор эксципиента будет в значительной степени зависеть от таких факторов, как конкретный способ
введения, влияние эксципиента на растворимость и стабильность и природа лекарственной формы.
Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений по настоящему изобретению (или их фармацевтически приемлемых солей), и способы их изготовления будут ясны специалистам в данной области техники. Такие композиции и способы их изготовления можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
Соединения по изобретению (или их фармацевтически приемлемые соли и N-оксиды) могут быть введены перорально. Пероральное введение может включать прием внутрь таким образом, что соединение попадает в желудочно-кишечный тракт, и/или трансбуккальное, лингвальное или сублингвальное введение, посредством которого соединение проникает в кровоток непосредственно из полости рта.
Композиции, подходящие для перорального введения, включают твердые, полутвердые и жидкие системы, такие как таблетки; мягкие или твердые капсулы, содержащие множество частиц или наночастицы, жидкости или порошки; пастилки (включая наполненные жидкостью); жевательные таблетки; гели; быстродиспергируемые лекарственные формы; пленки; овули; спреи и трансбуккальные/мукоадгезивные пластыри.
Жидкие композиции включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие
композиции могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких или твердых
капсулах (изготовленных, например, из желатина или
гидроксипропилметилцеллюлозы), и они обычно содержат носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или более чем один эмульгатор и/или суспендирующий агент. Жидкие композиции могут также быть приготовлены посредством разведения твердого вещества, например, из саше.
Соединения по изобретению могут также быть использованы в быстрорастворимых, быстрораспадающихся лекарственных формах, таких как формы, описанные в Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11, 981-986.
Для таблетированных лекарственных форм, в зависимости от дозы, лекарственное средство может составлять от 1 масс.% до 80 масс.% лекарственной формы, более типично от 5 масс.% до 60 масс.% лекарственной формы. В дополнение к лекарственному средству таблетки в большинстве случаев содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают крахмалгликолят натрия, натрий
карбоксиметилцеллюлозу, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, натрий-кроскармелозу, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, замещенную низшими алкилами, крахмал, прежелатинизированный крахмал и альгинат натрия. В большинстве случаев разрыхлитель будет составлять от 1 масс.% до 25 масс.%, например от 5 масс.% до 20 масс.% лекарственной формы.
Для придания таблетированной композиции когезионных свойств в
большинстве случаев используют связывающие агенты. Подходящие связывающие
агенты включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара,
полиэтиленгликоль, природные и синтетические смолы, поливинилпирролидон,
прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и
гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки могут также содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, моногидрат, высушенный распылительной сушкой, безводная форма и тому подобное), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат гидрофосфата кальция.
Таблетки могут также, возможно, содержать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и скользящие вещества, такие как диоксид кремния и тальк. В случае присутствия поверхностно-активные вещества могут составлять от 0,2 масс.% до 5 масс.% таблетки, и скользящие вещества могут составлять от 0,2 масс.% до 1 масс.% таблетки.
Таблетки также в большинстве случаев содержат смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. В большинстве случаев смазывающие вещества составляют от 0,25 масс.% до 10 масс.%, например от 0,5 масс.% до 3 масс.% таблетки.
Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, корригенты, консерванты и вещества, маскирующие вкус лекарственного средства.
Типичные таблетки содержат до приблизительно 80% лекарственного средства, от приблизительно 10 масс.% до приблизительно 90 масс.% связывающего агента, от приблизительно 0 масс.% до приблизительно 85 масс.% разбавителя, от приблизительно 2 масс.% до приблизительно 10 масс.% разрыхлителя и от приблизительно 0,25 масс.% до приблизительно 10 масс.% смазывающего вещества.
Таблетки могут быть изготовлены из таблеточных смесей прямым прессованием или с использованием валика. Перед таблетированием таблеточные смеси или части
смесей могут альтернативно быть подвергнуты влажному гранулированию, сухому гранулированию или гранулированию из расплава, затвердеванию из расплава или экструзии. Конечная композиция может содержать один или более чем один слой и может иметь покрытие или не иметь покрытия; она может даже быть инкапсулирована.
Изготовление таблеток обсуждается в Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
Годные к употреблению пероральные пленки для применения у людей или животных обычно представляют собой мягкие растворимые в воде или набухающие в воде тонкие пленчатые лекарственные формы, способные быстро растворяться или являющиеся мукоадгезивными, и обычно содержащие соединение формулы I, пленкообразующий полимер, связывающий агент, растворитель, увлажнитель, пластификатор, стабилизатор или эмульгатор, агент, модифицирующий вязкость, и растворитель. Некоторые компоненты композиции могут выполнять более чем одну функцию.
Соединение формулы I (или его фармацевтически приемлемые соли или N-оксиды) может быть растворимым в воде или нерастворимым в воде. Водорастворимое соединение обычно содержит от 1 масс.% до 80 масс.%, более типично от 20 масс.% до 50 масс.% растворимых веществ. Менее растворимые соединения могут составлять меньшую часть композиции, обычно вплоть до 30 масс.% растворимых веществ. Альтернативно, соединение формулы I может быть представлено в форме гранул из множества частиц.
Пленкообразующий полимер может быть выбран из природных полисахаридов, белков или синтетических гидроколлоидов, и обычно присутствует в количестве от 0,01 до 99 масс.%, более типично в количестве от 30 до 80 масс.%.
Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, корригенты и усилители вкуса и запаха, консерванты, агенты, стимулирующие слюноотделение, охлаждающие агенты, сорастворители (включая масла), смягчающие средства, наполнители, пеногасители, поверхностно-активные вещества и вещества, маскирующие вкус лекарственного средства.
Пленки по изобретению обычно изготавливают испарительной сушкой тонких водных пленок, нанесенных на легкоотслаивающуюся подложку или бумагу. Это может быть выполнено в сушильном шкафу или камере, обычно в комбинированной сушилке для нанесения покрытий, или лиофильной сушкой, или вакуумной сушкой.
Твердые композиции для перорального введения могут быть изготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции с модифицированным высвобождением включают замедленное, длительное, импульсное, регулируемое, направленное и программируемое высвобождение.
Подходящие композиции с модифицированным высвобождением для целей изобретения описаны в патенте США № 6106864. Подробности о других подходящих технологиях высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии и осмотические частицы и частицы с покрытием, представлены в Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, (2001). Применение жевательной резинки для достижения регулируемого высвобождения описано в WO 00/35298.
Соединения по изобретению (включая их фармацевтически приемлемые соли) могут также быть введены непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенный, внутриартериальный, внутрибрюшинный, интратекальный, внутрижелудочковый, интрауретральный, внутригрудинный, интракраниальный, внутримышечный, внутрисуставной и подкожный. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольные (включая микроигольные) инъекторы, безыгольные инъекторы и методики инфузии.
Композиции для парентерального применения обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, такие как соли, углеводы и буферные агенты (предпочтительно до рН от 3 до 9), но для некоторых применений они могут быть более подходяще изготовлены в виде стерильного неводного раствора или в виде высушенной формы для применения в сочетании с подходящим носителем, таким как стерильная апирогенная вода.
Изготовление композиций для парентерального применения в стерильных условиях, например, лиофилизацией, может легко быть осуществлено с использованием стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Растворимость соединений формулы I (включая их фармацевтически приемлемые соли), используемых в изготовлении растворов для парентерального применения, может быть увеличена путем применения подходящих методик изготовления, таких как включение агентов, увеличивающих растворимость.
Композиции для парентерального введения могут быть изготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции с
модифицированным высвобождением включают замедленное, длительное, импульсное, регулируемое, направленное и программируемое высвобождение. Таким образом, соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде суспензии или в виде твердой, полутвердой лекарственной формы или тиксотропной жидкости для введения в виде имплантируемого депо, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких композиций включают покрытые лекарственным средством стенты и полутвердые лекарственные формы и суспензии, содержащие нагруженные лекарственным средством микросферы сополимера D- и L-изомеров молочной и гликолевой кислот (PGLA).
Соединения по изобретению (включая их фармацевтически приемлемые соли) могут также быть введены местно, (внутри)кожно или чрескожно на кожу или слизистую оболочку. Типичные композиции для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, перевязочный материал, пены, пленки, трансдермальные пластыри, прокладки, имплантаты, губки, волокна, повязки и микроэмульсии. Также могут быть использованы липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, вазелиновое масло, медицинский вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть включены вещества, усиливающие проникновение; см., например, Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci., 1999, 88, 955-958.
Другие способы местного введения включают доставку посредством электропорации, ионофореза, фонофореза, сонофореза и микроигольной или безыгольной (например, Powderject(tm), Bioject(tm) и тому подобное) инъекции.
Композиции для местного введения могут быть изготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции с модифицированным высвобождением включают замедленное, длительное, импульсное, регулируемое, направленное и программируемое высвобождение.
Соединения по изобретению (включая их фармацевтически приемлемые соли) могут также быть введены интраназально или ингаляцией, обычно в форме сухого порошка (либо сами по себе, либо в виде смеси, например, в сухой смеси с лактозой, или в виде смешанной компонентной частицы, например, смешанной с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора сухого порошка, в виде аэрозольного спрея из герметизированного контейнера, насоса, спрея, аэрозольного ингалятора (предпочтительно аэрозольного ингалятора с использованием электрогидродинамики для образования мелкодисперсного аэрозоля), или небулайзера,
с использованием или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан, или в виде капель в нос. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, например, хитозан или циклодекстрин.
Герметизированный контейнер, насос, спрей, аэрозольный ингалятор или небулайзер содержит раствор или суспензию соединения(й) по изобретению, содержащую, например, этанол, водный этанол или подходящий альтернативный агент для диспергирования, солюбилизации или продления высвобождения активного соединения, пропеллент(ы) в качестве растворителя и, возможно, поверхностно-активное вещество, такое как сорбитантриолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.
Перед применением в сухом порошке или суспензионной композиции лекарственное средство микронизируют до размера, подходящего для доставки ингаляцией (обычно менее 5 мкм). Это может быть осуществлено любым подходящим способом измельчения, таким как измельчение в спиральной струе, измельчение в струе псевдоожиженного слоя, обработка сверхкритической жидкостью с образованием наночастиц, гомогенизация под высоким давлением или распылительная сушка.
Капсулы (изготовленные, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), блистеры и картриджи для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть изготовлены таким образом, чтобы содержать порошковую смесь соединения по изобретению, подходящего порошкового основания, такого как лактоза или крахмал, и вещество, модифицирующее свойства, такое как L-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата. Другие подходящие эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.
Подходящая композиция в виде раствора для использования в аэрозольном ингаляторе с применением электрогидродинамики для образования мелкодисперсного аэрозоля может содержать от 1 мкг до 20 мг соединения по изобретению на срабатывание, и объем срабатывания может варьировать от 1 мкл до 100 мкл. Типичная композиция может содержать соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые могут быть использованы вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.
Подходящие корригенты, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или сахарин-натрий, могут быть добавлены к тем композициям по изобретению, которые предназначены для ингаляционного/интраназального введения.
Композиции для ингаляционного/интраназального введения могут быть изготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения, с использованием, например, PGLA. Композиции с модифицированным высвобождением включают замедленное, длительное, импульсное, регулируемое, направленное и программируемое высвобождение.
В случае ингаляторов сухого порошка и аэрозолей единицу дозы определяют посредством клапана, доставляющего дозированное количество. Единицы в соответствии с изобретением обычно объединены для введения дозированного количества или "впрыска", содержащего от 0,01 до 100 мг соединения формулы I. Общая суточная доза будет обычно составлять от 1 мкг до 200 мг, которые могут быть введены в одной дозе или, более обычно, в разделенных дозах в течение суток.
Соединения по изобретению могут быть введены ректально или вагинально, например, в форме суппозитория, пессария или клизмы. Масло какао является обычной основой суппозиториев, но при необходимости могут быть использованы различные альтернативы.
Композиции для ректального/вагинального введения могут быть изготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции с модифицированным высвобождением включают замедленное, длительное, импульсное, регулируемое, направленное и программируемое высвобождение.
Соединения по изобретению (включая их фармацевтически приемлемые соли) могут также быть введены непосредственно в глаз или ухо, обычно в виде капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом стерильном физиологическом растворе с откорректированным значением рН. Другие композиции, подходящие для глазного или ушного введения, включают мази, гели, биодеградируемые (например, губки с абсорбируемыми гелями, коллаген) и небиодеградируемые (например, силикон) имплантаты, облатки, линзы и системы на основе частиц или везикул, таких как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как поперечносшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например гелановая камедь, могут быть включены совместно с консервантом, таким
как хлорид бензалкония. Такие композиции могут также быть доставлены ионофорезом.
Композиции для глазного/ушного введения могут быть изготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции с модифицированным высвобождением включают замедленное, длительное, импульсное, регулируемое, направленное или программируемое высвобождение.
Соединения по изобретению (включая их фармацевтически приемлемые соли) можно объединять с растворимыми макромолекулярными веществами, такими как циклодекстрин и его подходящие производные или полиэтиленгликоль-содержащие полимеры, с целью улучшения их растворимости, скорости растворения, коррекции вкуса, биодоступности и/или стабильности для применения в любом из вышеупомянутых способов введения.
Например, было обнаружено, что комплексы циклодекстрин-лекарственное средство, в целом применимы для большинства лекарственных форм и путей введения. Могут быть использованы как комплексы включения, так и комплексы без включения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным средством циклодекстрин может быть использован в качестве вспомогательной добавки, то есть, в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Для этих целей чаще всего используют альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, примеры которых можно найти в международных заявках на патент № WO 91/11172, WO 94/02518 и WO 98/55148.
Поскольку настоящее изобретение имеет аспект, который относится к лечению раскрытых в данном описании заболевания/состояний комбинацией активных ингредиентов, которые могут быть введены раздельно, изобретение также относится к объединению отдельных фармацевтических композиций в форме набора. Набор содержит две раздельные фармацевтическая композиции: соединение формулы I, его пролекарство или соль такого соединения или пролекарства и второе соединение, как описано выше. Набор содержит средства для раздельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, разделенная бутыль или разделенный пакет из фольги. Обычно набор содержит инструкции для введения отдельных компонентов. Форма набора является особенно благоприятной, когда отдельные компоненты вводят, например, в разных лекарственных формах (например, пероральной и парентеральной), вводят с разными интервалами дозирования, или когда титрование индивидуальных компонентов комбинации требуется по предписанию лечащего врача.
Примером такого набора является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной промышленности и широко используются для упаковки фармацевтических стандартных лекарственных форм (таблеток, капсул и тому подобного). Блистерные упаковки обычно состоят из слоя относительно плотного материала, покрытого пленкой из прозрачного пластика. Во время процесса упаковки в полимерной пленке формируют углубления. Эти углубления имеют размер и форму таблеток или капсул, которые подлежат упаковке. Затем таблетки или капсулы помещают соответственно в углубления и запечатывают слоем относительно плотного материала с лицевой стороны полимерной пленки, которая противоположна тому направлению, в котором формировали углубления. В результате, таблетки или капсулы запечатываются в углублениях между полимерной пленкой и этим слоем. В некоторых воплощениях прочность слоя такова, что таблетки или капсулы можно извлечь из блистерной упаковки, надавливая рукой на углубления, по причине чего на слое напротив углубления образуется отверстие. Затем таблетка или капсула может быть извлечена через указанное отверстие.
Может быть желательным приложение к набору памятки, например в форме цифр рядом с таблетками или капсулами, где цифры соответствуют дням схемы приема лекарства, когда следует проглотить обозначенные таким образом таблетки или капсулы. Другим примером такой памятки является календарь, напечатанный на карточке, например следующим образом: "первая неделя, понедельник, вторник и так далее..., вторая неделя, понедельник, вторник,...", и так далее. Другие варианты памяток будут достаточно очевидными. "Суточная доза" может представлять собой одну таблетку или капсулу, или несколько таблеток или капсул, которые следует принять в определенные сутки. Также суточная доза соединения формулы I может состоять из одной таблетки или капсулы, тогда как суточная доза второго соединения может состоять из нескольких таблеток или капсул, и наоборот. Памятка должна это отражать.
В другом конкретном воплощении изобретения предложен дозатор, разработанный для распределения суточных доз в количестве одной дозы за один раз в порядке их предполагаемого применения. Например, дозатор снабжают памяткой, чтобы дополнительно облегчить соблюдение схемы приема лекарства. Примером такой памятки является механический счетчик, который указывает количество суточных доз, которые уже распределены. Другим примером такой памятки является микрочип памяти с питанием от батарейки, соединенный с жидкокристаллическим индикатором,
или слышимый напоминающий сигнал, который, например, зачитывает вслух дату, когда принята последняя суточная доза, и/или напоминает, когда надо принять следующую дозу.
Изобретение будет далее описано более подробно с помощью конкретных примеров. Следующие далее примеры служат только для иллюстративных целей и не предназанчены для ограничения изобретения каким-либо образом. Для специалиста в данной области техники будут с легкостью очевидны разнообразные несущественные параметры, которые могут быть изменены или модифицированы с получением по существу того же самого результата. Дополнительные соединения в пределах объема данного изобретения могут быть получены с использованием способов, проиллюстрированных в этих Примерах, либо сами по себе, либо в комбинации с методиками, обычно известными в данной области техники. В следующих Примерах и Подготовительных примерах, "DMSO" означает диметилсульфоксид, "н." там, где он относится к концентрации, означает нормальный, "М" означает "молярный", "мл" означает миллилитр, "ммоль" означает миллимоль, "мкмоль" означает микромоль, "экв." означает эквивалент, "°С" означает градусы Цельсия, "МГц" означает мегагерцы, "ВЭЖХ" означает высокоэффективную жидкостную хроматографию.
ПРИМЕРЫ
Ниже проиллюстрирован синтез различных соединений по настоящему изобретению. Дополнительные соединения в пределах объема данного изобретения могут быть получены с использованием способов, проиллюстрированных в этих Примерах, либо сами по себе, либо в комбинации с методиками, обычно известными в данной области техники.
Эксперименты в общем проводили в инертной атмосфере (азот или аргон), особенно в случаях, когда использовали реагенты или промежуточные соединения, чуствительные к действию кислорода или влаги. Коммерческие растворители и реагенты в общем использовали без дополнительной очистки. Безводные растворители использовали где целесообразно, в основном продукты AcroSeal(r) от Acros Organics или продукты DriSolv(r) от EMD Chemicals. В других случаях коммерческие растворители пропускали через колонки, упакованные 4А молекулярными ситами до достижения следующих QC стандартов для воды: а) <100 м.д. для дихлорметана, толуола, Д/У-диметилформамида и тетрагидрофурана; б) <180 м.д. для метанола, этанола, 1,4-диоксана и диизопропиламина. Для очень чувствительных реакций растворители дополнительно обрабатывали металлическим натрием, гидридом кальция
или молекулярными ситами и дистиллировали непосредственно перед использованием. Продукты как правило сушили под вакуумом перед тем, как подвергать их дальнейшим взаимодействиям или биологическому тестированию. Данные масс-спектрометрии получали с помощью оборудования для осуществления сочетания жидкостная хроматография-масс-спектрометрия (ЖХ-МС), химической ионизации при атмосферном давлении (ХИАД) или сочетания газовая хроматография-масс-спектрометр ия (ГХ-МС). Данные по химическим сдвигам для ядерного магнитного резонанса (ЯМР) представлены в миллионных долях (м.д., 8) и соотносятся с остаточными пиками используемых дейтерированных растворителей. В некоторых примерах хиральные разделения осуществляли на отдельные атропоизомеры (или атропоэнантиомеры) ряда соединений по изобретению (в некоторых примерах, разделенные атропоизомеры обозначены как ENT-1 и ENT-2, согласно порядку их элюирования). В некоторых примерах оптическое вращение атропизомера измеряли с помощью поляриметра. Согласно полученным с его помощью данным по вращению (или его специфических данных по вращению), энантиомер или атропоизомер (или атропоэнантиомер) с вращением по часовой стрелке был обозначен как (+)-энантиомер или (+)-атропоизомер [или (+) атропоэнантиомер], а энантиомер или атропоизомер (или атропоэнантиомер) с вращением против часовой стрелки обозначали как (-)-энантиомер или (-)-атропоизомер [или (-) атропэнантиомер].
За ходом реакций, протекающих с использованием обнаружимых промежуточных веществ, следили в общем с помощью ЖХ-МС и обеспечивали возможность их осуществления вплоть до полного превращения перед добавлением следующих реагентов. Для синтезов, ссылающихся на другие Примеры или способы, реакционные условия (длительность взаимодействия и температура) могут варьировать. В общем, за ходом реакций следили с помощью тонкослойной хроматографии или масс-спектрометрии и подвергали обработке при необходимости Процедуры очистки могут варьировать между экспериментами: в общем, растворители и соотношения растворителей, используемых для элюирования/градиенты выбирали так, чтобы обеспечить соответствующие величины Rf или времени удерживания.
Примеры 1 и 2
(+)-!, 5-Диметил-б-[2-метил-4-(тиено[3,2-й]пиримидин-4-илокси)фенил]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)дион (1) и (-)-!,5-Диметил-6-[2-метил-4-(тиено[3,2-й]пиримидин-4-илокси)фенил]пиримидин-2,4(/Н, ЗН)дион (2)
Стадия 1. Синтез гидрохлоридной соли 6-амино-1,5-диметилпиримидин-2,4(Ш,ЗЯ)диона (С1)
Раствор метоксида натрия в метаноле (4,4 М, 27 мл, 119 ммоль) добавляли к раствору этил-2-цианопропаноата (95%, 13,2 мл, 99,6 ммоль) и 1-метилмочевины (98%, 8,26 г, 109 ммоль) в метаноле (75 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. После удаления растворителя в вакууме остаток повторно упаривали при пониженном давлении с ацетонитрилом (3x50 мл), затем распределяли между ацетонитрилом (100 мл) и водой (100 мл). Медленно добавляли водную 6 М соляную килоту до тех пор, пока значение рН не достигло приблизительно 2; полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Осадок собирали фильтрованием и промывали дареда-бутилметиловым эфиром с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 15,2 г, 79,3 ммоль, 80%. ЖХ-МС m/z 156,1 [М+Н]+. ХНЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 10.38 (br s, Ш), 6.39 (s, 2Н), 3.22 (s, ЗН), 1.67 (s, ЗН).
Стадия 2. Синтез б-бром-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,311)диона (С2)
Смесь 1:1 ацетонитрила и воды (120 мл) добавляли к смеси С1 (9,50 г, 49,6 ммоль), нитрита натрия (5,24 г, 76 ммоль) и бромида меди(П) (22,4 г, 100 ммоль) [наблюдалось образование пузырьков и слабый экзотермический процесс] и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 66 часов. Добавление водной серной кислоты (1 н., 200 мл) и этилацетата (100 мл) вызвало образование осадка, который собирали фильтрованием и промывали водой и этилацетатом с получением продукта в виде светло-желтого твердого вещества (7,70 г). Органический слой фильтрата концентрировали до меньшего объема, во время чего образовалось дополнительное количество осадка; его выделяли фильтрованием и промывали смесью этилацетат/гептан в соотношении 1:1 с получением дополнительного количества продукта (0,4 г). Суммарный выход: 8,1 г, 37 ммоль, 75%. GCMS m/z 218, 220 [М+]. 1Я ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.58 (br s, Ш), 3.45 (s, ЗН), 1.93 (s, ЗН).
Стадия 3. Синтез 3-[(бензилокси)метил]-6-бром-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Я,ЗЯ)диона (СЗ)
1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 6,00 мл, 40,2 ммоль) добавляли к суспензии С2 (8,00 г, 36,5 ммоль) и бензилхлорметилового эфира (95%, 5,86 мл, 40,2 ммоль) в ацетонитриле (100 мл). После 90 часов при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли водой и экстрагировали несколько раз этилацетатом. Объединенные органические слои промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (градиент: от 10% до 25% этилацетата в гептане) дала указанный продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 10,1 г, 29,8 ммоль, 82%. 1Я ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.24-7.39 (m, 5Н), 5.52 (s, 2Н), 4.71 (s, 2Н), 3.63 (s, ЗН), 2.11 (s, ЗН).
Стадия 4. Синтез 3-[(бензилокси)метил]-б-[4-(метоксиметокси)-2-метилфенил]-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Я, ЗЯ)диона (С4)
К смеси СЗ (10,5 г, 31,0 ммоль), [4-(метоксиметокси)-2-метилфенил] бороновой кислоты (7,58 г, 38,7 ммоль) и карбоната калия (13 г, 94 ммоль) в 1,4-диоксане (170 мл) добавляли [1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), дихлорметановый комплекс (1,3 г, 1,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 18 часов и фильтровали; фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (градиент: от 0% до 30% этилацетата в петролейном эфире) дала продукт
в виде желтого масла. Выход: 10,5 г, 25,6 ммоль, 83%. ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.257.46 (m, 5Н), 6.93-7.02 (m, ЗН), 5.60 (АВ квартет, Лв=9,4 Гц, ААВ=9,7 ГЦ, 2Н), 5.22 (s, 2Н), 4.79 (s, 2Н), 3.52 (s, ЗН), 3.00 (s, ЗН), 2.12 (br s, ЗН), 1.63 (s, ЗН).
Стадия 5. Синтез 3-[(бензилокси)метил]-6-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1,5-диметилпиримидин-2,4(/Н, ЗН)диона (С5)
К раствору С4 (9,0 г, 22 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл) добавляли водную соляную кислоту (8 М, 70 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После экстрагирования этилацетатом (5x100 мл) объединенные органические слои концентрировали в вакууме; хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 50% этилацетата в петролейном эфире) дала указанный продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 6,3 г, 17 ммоль, 77%. ЖХ-МС m/z 389,0 [M+Na+]. 1Я ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.43 (br d, J=l Гц, 2H), 7.25-7.37 (m, ЗН), 6.91 (d, J=7,9 Гц, Ш), 6.78-6.84 (m, 2Н), 5.61 (АВ квартет, Лв=9,4 Гц, ААВ=9,2 ГЦ, 2Н), 5.47 (s, Ш), 4.79 (s, 2Н), 3.01 (s, ЗН), 2.09 (s, ЗН), 1.64 (s, ЗН).
Стадия 6. Синтез 3-[(бензилокси)метил]-1,5-диметил-б-[2-метил-4-(тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил]пиримидин-2,4(/Н, ЗН)диона (С6)
Смесь С5 (1,07 г, 2,92 ммоль), 4-хлортиено[3,2ч/]пиримидина (500 мг, 2,93 ммоль) и карбоната цезия (1,15 г, 3,53 ммоль) в Д/У-диметилформамиде (15 мл) перемешивали при 80°С в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением С6 в виде белого твердого вещества. Выход: 1,44 г, 2,88 ммоль, 99%. ЖХ-МС m/z 501,2 [М+Н]+. *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 8.77 (s, Ш), 8.50 (d, J=5,4 Гц, Ш), 7.70 (d, J=5,5 Гц, Ш), 7.44-7.46 (m, Ш), 7.26-7.42 (m, 7Н), 5.45 (АВ квартет, Лв=9,5 Гц, ААВ=7,5 ГЦ, 2Н), 4.68 (s, 2Н), 2.95 (s, ЗН), 2.17 (s, ЗН), 1.55 (s, ЗН).
Стадия 7. Синтез (+)-!,5-диметил-6-[2-метил-4-(тиено[3,2-й]пиримидин-4-илокси)фенил]пиримидин-2,4(Ш,ЗН)диона (1) и (-)-!,5-диметил-6-[2-метил-4-(тиено[3,2-й]пиримидин-4-илокси)фенил]пиримидин-2,4(/Н, ЗН)диона (2)
Соединение С6 (1,44 г, 2,88 ммоль) смешивали с трифторуксусной кислотой (50 мл) и нагревали при 80°С в течение 16 часов. После удаления летучих веществ при пониженном давлении получили рыжеватое твердое вещество (1,19 г). Порцию этого вещества (500 мг) суспендировали в тетрагидрофуране (10 мл), обрабатывали
концентрированным гидроксидом аммония (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли этилацетат и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Разделение атропоизомеров осуществляли посредством сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: Zymor НА-дипиридил, 5 мкм; элюент: 2-пропанол/диоксид углерода). Продукт, элюирующийся первым, полученный в виде светло-серого твердого вещества (142 мг), проявлял положительное (+) вращение; это вещество суспендировали в смеси диэтилового эфира и гептана в соотношении 1:1, оставляли перемешиваться в течение 30 минут и фильтровали с получением твердого вещества, которое обозначили в виде соединения 1. Выход: 96 мг, 0,25 ммоль, 21%. Элюирующийся вторым атропоэнантиомер представлял собой бледно-желтое твердое вещество (109 мг), который проявлял отрицательное (-) вращение. Это вещество суспендировали в смеси диэтилового эфира и гептана в соотношении 1:1, оставляли перемешиваться в течение 30 минут и фильтровали с получением твердого вещества, которое обозначили как соединение 2. Выход: 84 мг, 0,22 ммоль, 18%.
1: *НЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.47 (br s, Ш), 8.77 (s, Ш), 8.50 (d, J=5,4 Гц, Ш), 7.70 (d, J=5,4 Гц, Ш), 7.44 (br s, Ш), 7.35-7.40 (m, 2H), 2.89 (s, ЗН), 2.18 (s, ЗН), 1.50 (s, ЗН).
2: XH ЯМР (400 МГц, DMSO-^6) 5 11.47 (br s, 1Н), 8.77 (s, 1H), 8.50 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7.70 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.50 (s, 3H).
Пример 3
4, б-Диметил-5-f2-метил-4-([1,2]тиазоло[5,4-c] пиридин- 7-илокси)фенил]пиридазин-
3(2Я)-он (3)
Стадия 1. Синтез 4-гидрокси-3,5-диметилфуран-2(5Н)-она (С7) Метилирование этил-3-оксопентаноата согласно методике D. Kalaitzakis et al., Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 2418-2426, дало этил-2-метил-З-оксопентаноат; последующая обработка 1 эквивалентом брома в хлороформе дала этил-4-бром-2-метил-3-оксопентаноат. Это неочищенное вещество (139 г, 586 ммоль) медленно добавляли к раствору при 0°С гидроксида калия (98,7 г, 1,76 моль) в воде (700 мл). Внутренняя температура реакции выросла до 30°С во время добавления. Реакционную смесь затем подвергали интенсивному перемешиванию в течение 4 часов на ледяной бане, по окончании которых ее подкисляли медленным добавлением концентрированной соляной кислоты. После экстрагирования этилацетатом водный слой насыщали твердым хлоридом натрия и экстрагировали дополнительных три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси масла и твердого
вещества (81,3 г). Этоп материал суспендировали в хлороформе (200 мл); твердые вещества удаляли фильтрованием и промывали хлороформом (2x50 мл). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме и обрабатывали смесью гептана и диэтилового эфира в соотношении 3:1 (300 мл). Смесь интенсивно взбалтывали до тех пор, пока некоторая часть масла начала затвердевать, после чего ее концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого твердого вещества (60,2 г). После добавления смеси гептана и диэтилового эфира в соотношении 3:1 (300 мл), интенсивного перемешивания в течение 10 минут и фильтрования получили указанный продукт в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 28,0 г, 219 ммоль, 37%. ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 4.84 (br q, J=6,8 Гц, Ш), 1.74 (br s, ЗН), 1.50 (d, J=6,8 Гц, ЗН).
Стадия 2. Синтез 2,4-диметил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил-
трифторметансулъфоната (С8)
Трифторметансульфоновый ангидрид (23,7 мл, 140 ммоль) добавляли порциями к раствору С7 (15,0 г, 117 ммоль) и Д/У-диизопропилэтиламина (99%, 24,8 мл, 140 ммоль) в дихлорметане (500 мл) при -20°С со скоростью, достаточной для поддержания внутренней температуры реакции ниже -10°С. Реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться от -20°С до 0°С в течение 5 часов. Затем ее пропускали через набивку силикагеля, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в диэтиловом эфире и фильтровали; фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка с использованием хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 17% этилацетата в гептане) дала указанный продукт в виде бледно-желтого масла. Выход: 21,06 г, 80,94 ммоль, 69%. ХН ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 5.09-5.16 (m, Ш), 1.94-1.96 (т, ЗН), 1.56 (d, J=6,6 Гц, ЗН).
Стадия 3. Синтез 2-[4-(бензилокси)-2-метилфенил)'-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (С9)
Смесь бензил-4-бром-З-метилфенилового эфира (19,0 г, 68,6 ммоль), [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (7,5 г, 10 ммоль), ацетата калия (26,9 г, 274 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (20 г, 79 ммоль) в 1,4-диоксане (500 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь затем фильтровали через кизельгур и фильтрат концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 1% этилацетата в петролейном эфире) дала продукт в виде желтого геля. Выход: 15 г, 46 ммоль, 67%. ХН
ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.73 (d, 7=8,0 Гц, Ш), 7.30-7.46 (m, 5Н), 6.76-6.82 (m, 2Н), 5.08 (s, 2Н), 2.53 (s, ЗН), 1.34 (s, 12Н).
Стадия 4. Синтез 4-[4-(бензилокси)-2-метилфенил]-3,5-диметилфуран-2(5Н)-она (СЮ)
Соединение С8 (5,0 г, 19 ммоль), С9 (7,48 г, 23,1 ммоль), тетракис(трифенилфоефин)иалладий(0) (2,22 г, 1,92 ммоль) и карбонат натрия (4,07 г, 38,4 ммоль) объединяли в 1,4-диоксане (100 мл) и воде (5 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (элюенты: петролейный эфир/этилацетат в соотношении 10:1, затем 5:1) дала продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 5,8 г, 19 ммоль, 100%. ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.33-7.49 (m, 5Н), 6.98 (d, 7=8,5 Гц, Ш), 6.94 (br d, J=2,5 Гц, Ш), 6.88 (br dd, 7=8,3, 2,5 Гц, Ш), 5.20 (qq, 7=6,7, 1,8 Гц, Ш), 5.09 (s, 2Н), 2.21 (s, ЗН), 1.78 (d, 7=1,8 Гц, ЗН), 1.31 (d, 7=6,8 Гц, ЗН).
Стадия 5. Синтез 4-[4-(бензилокси)-2-метилфенил]-5-гидрокси-3,5-диметилфуран-2(5Н)-она (СИ)
Раствор СЮ (5,4 г, 18 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU, 13,3 г, 87,4 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) охлаждали до -60°С. Кислород барботировали через эту реакционную смесь в течение 20 минут при -60°С; раствор затем перемешивали при 50°С в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат в соотношении 5:1) с получением продукта в виде бесцветного масла. Выход: 3,5 г, 11 ммоль, 61%. ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3), характеристические пики: 8 7.33-7.49 (m, 5Н), 6.92-6.96 (т, Ш), 6.88 (dd, 7=8,5, 2,5 Гц, Ш), 5.09 (s, 2Н), 2.20 (s, ЗН), 1.73 (s, ЗН).
Стадия 6. Синтез 5-[4-(бензилокси)-2-метилфенил]-4,б-диметилпиридазин-3(2Я)-она (С12)
Смесь СИ (3,5 г, 11 ммоль) и гидрата гидразина (85% в воде, 1,9 г, 32 ммоль) в н-бутаноле (60 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. После удаления летучих веществ при пониженном давлении остаток перемешивали с этилацетатом (20 мл) в течение 30 минут, после чего фильтрование дало продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 2,0 г, 6,2 ммоль, 56%. ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 10.93 (br s, Ш), 7.33-7.51 (m, 5Н), 6.96 (s, Ш), 6.88-6.94 (т, 2Н), 5.10 (s, 2Н), 2.04 (s, ЗН), 1.95 (s, ЗН), 1.91 (s, ЗН).
Стадия 7. Синтез 5-[4-(бензилокси)-2-метилфенил]-4,6-диметил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она (С13)
Смесь С12 (17,8 г, 55,6 ммоль), 3,4-дигидро-2//-пирана (233 г, 2,77 моль) и моногидрата иора-толуолсульфоновой кислоты (2,1 г, 11 ммоль) в тетрагидрофуране (800 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. Добавляли триэтиламин (10 мл, 72 ммоль) и смесь концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 25% этилацетата в петролейном эфире) дала указанный продукт в виде твердого вещества, предположительно в виде смеси диастереомерных атропоизомеров, исходя из его Н ЯМР спектра. Выход: 20 г, 49 ммоль, 88%. ХН ЯМР (400 МГц, CDC13), характеристические пики: 5 7.32-7.50 (m, 5Н), 6.82-6.96 (т, ЗН), 6.15 (br d, J=10,3 Гц, Ш), 5.08 (s, 2Н), 4.14-4.23 (т, Ш), 3.76-3.85 (т, Ш), 2.28-2.41 (т, Ш), 2.01 и 2.04 (2 s, суммарный ЗН), 1.97 и 1.98 (2 s, суммарный ЗН), 1.89 и 1.89 (2 s, суммарный ЗН).
Стадия 8. Синтез 5-(4-гидрокси-2-метилфенил)-4,б-диметил-2-(тетрагидро-2И-пиран-2-ил)пиридазин-3 (2Н)-она (С 14)
Палладий (10%-ный на углероде, 1,16 г, 1,09 ммоль) добавляли к раствору С13 (1,47 г, 3,63 ммоль) в метаноле (30 мл) и этилацетате (10 мл) и смесь гидрировали (50 фунт/кв.дюйм) на шейкере Парра в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через кизельгур и фильтрующую прокладку промывали этилацетатом; объединенные фильтраты концентрировали в вакууме и растирали с гептаном с получением продукта в виде белого твердого вещества, предположительно в виде смеси диастереомерных атропоизомеров, исходя из его *Н ЯМР спектра. Выход: 1,01 г, 3,21 ммоль, 88%. ХН ЯМР (400 МГц, CDC13), характеристические пики: 5 6.74-6.85 (т, ЗН), 6.12-6.17 (т, Ш), 4.15-4.23 (т, Ш), 3.763.84 (т, Ш), 2.28-2.41 (т, Ш), 1.99 и 2.01 (2 s, суммарный ЗН), 1.97 и 1.98 (2 s, суммарный ЗН), 1.89 и 1.89 (2 s, суммарный ЗН).
Стадия 9. Синтез 4, б-диметил-5-f2-метил-4-([1,2]тиазоло[5,4-с]пиридин- 7-илокси)фенил]-2-(тетрагидро-2И-пиран-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она (С15)
Соединение Р1 (62,5 мг, 0,366 ммоль) добавляли к раствору С14 (138 мг, 0,439 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл), с последующим добавлением к нему карбоната цезия (358 мг, 1,10 ммоль), ацетата палладия(П) (8,30 мг, 37,0 мкмоль) и ди-дареда-бутил[3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-три(пропан-2-ил)бифенил-2-ил]фосфана (35,1 мг, 73,0 мкмоль). После продувки реакционной смеси азотом в течение 5 минут ее нагревали в микроволновом реакторе при 80°С в течение 1 часа, затем фильтровали через кизельгур
с использованием этилацетата. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 50% этилацетата в гептане). Продукт получили в виде желтого масла, которое по результатам LH ЯМР анализа было оценено как смесь диастереомерных атропоизомеров. Выход: 70 мг, 0,16 ммоль, 36%. 1Я ЯМР (400 МГц, CDC13), характеристические пики: 5 8.99 (s, Ш), 8.12 (d, 7=5,6 Гц, Ш), 7.66 (d, 7=5,7 Гц, Ш), 7.21-7.27 (m, 2Н), [7.02 (d, 7=8,2 Гц) и 7.06 (d, 7=8,1 Гц), суммарный Ш].
Стадия 10. Синтез 4, б-диметил-5-f2-метил-4-([1,2]тиазоло[5,4-с]пиридин- 7-илокси) фенил] пиридазин-3(2)А)-она (3)
Раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (4 М, 1,2 мл, 4,8 ммоль) добавляли к раствору С15 (70 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли этилацетат и смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дважды этилацетатом и объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (градиент: этилацетат в гептане) дала указанный продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 39 мг, 0,11 ммоль, 69%. ЖХ-МС m/z 365,2 [М+Н]+. ХНЯМР (400 МГц, CDC13) 5 10.37 (br s, Ш), 9.00 (s, Ш), 8.14 (d, 7=5,6 Гц, Ш), 7.67 (d, 7=5,7 Гц, Ш), 7.25-7.31 (m, 2Н, предполагаемый; частично скрыт за пиком растворителя), 7.09 (d, 7=8,1 Гц, 1Н), 2.12 (s, ЗН), 2.02 (s, ЗН), 1.98 (s, ЗН).
Пример 4
4-Метил-5-[2-метил-4-(тиено[3,2-й]пиримидин-4-илокси)фенил]пиридазин-3(2Ц)-она
Стадия 1. Синтез 4,5-дихлор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она (С 16)
Смесь 4,5-дихлорпиридазин-З-ола (42 г, 250 ммоль), 3,4-дигидро-2//-пирана (168 г, 2,00 моль) и газра-толуолсульфоновой кислоты (8,8 г, 51 ммоль) в тетрагидрофуране (2 л) кипятили с обратным холодильником в течение 2 суток. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 3% до 5% этилацетата в петролейном эфире). Продукт получили в виде белого твердого вещества. Выход: 42 г, 170 ммоль, 68%. 1Я ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.84 (s, Ш), 6.01 (br d, 7=11 Гц, Ш), 4.10-4.16 (m, Ш), 3.70-3.79 (m, Ш), 1.99-2.19 (m, 2Н), 1.50-1.80 (m, 4Н).
Стадия 2. Синтез 4-хлор-5-метил-2-(тетрагидро-2И-пиран-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она (СП) и 5-хлор-4-метил-2-(тетрагидро-2И-пиран-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она (СП)
К смеси С16 (40 г, 0,16 моль), метилбороновой кислоты (9,6 г, 0,16 моль) и карбоната цезия (156 г, 479 ммоль) в 1,4-диоксане (500 мл) и воде (50 мл) добавляли [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (5 г, 7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 2 часов, после чего ее охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Очистка посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 3% до 6% этилацетата в петролейном эфире) дала С17 в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 9,0 г, 39 ммоль, 24%. ЖХ-МС m/z 250,8 [M+Na+]. 1Я ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.71 (s, Ш), 6.07 (dd, J=10,7, 2,1 Гц, Ш), 4.10-4.18 (m, Ш), 3.71-3.81 (т, Ш), 2.30 (s, ЗН), 1.98-2.19 (т, 2Н), 1.53-1.81 (т, 4Н). Также получили С18 в виде бледно-желтого твердого вещества.
Выход: 9,3 г, 41 ммоль, 26%. ЖХ-МС m/z 250,7 [M+Na+]. ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.77 (s, Ш), 6.02 (dd, 7=10,7, 2,1 Гц, Ш), 4.10-4.17 (m, Ш), 3.71-3.79 (m, Ш), 2.27 (s, ЗН), 1.99-2.22 (m, 2Н), 1.51-1.79 (m, 4Н).
Стадия 3. Синтез 5-[4-(бензилокси)-2-метилфенил]-4-метил-2-(тетрагидро-2И-пиран-2-ил)пиридазин-3 (2Н)-она (С 19)
Раствор С9 (7,30 г, 22,5 ммоль), С18 (2,7 г, 12 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (1,3 г, 1,8 ммоль) и карбоната цезия (7,7 г, 24 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 7 часов. Реакционную смесь затем фильтровали через набивку кизельгура и фильтрат концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (градиент: от 10% до 50% этилацетата в петролейном эфире) дала указанный продукт в виде коричневого геля, предположительно в виде смеси диастереомерных атропоизомеров, исходя из его ХН ЯМР спектра. Выход: 2,5 г, 6,4 ммоль, 53%. ХН ЯМР (400 МГц, CDC13), характеристические пики: 8 7.66 (s, Ш), 7.35-7.49 (m, 5Н), 6.96-7.03 (m, Ш), 6.94 (br d, 7=2 Гц, Ш), 6.89 (dd, 7=8,3, 2 Гц, Ш), 6.14-6.20 (m, Ш), 5.10 (s, 2Н), 4.15-4.24 (т, Ш), 3.76-3.86 (т, Ш), 2.18-2.32 (т, Ш), 2.12 и 2.14 (2 s, суммарный ЗН), 2.00 (s, ЗН), 1.711.86 (т, ЗН).
Стадия 4. Синтез 5-(4-гидрокси-2-метилфенил)-4-метил-2-(тетрагидро-2И-пиран-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она (С20)
Смесь С19 (2,5 г, 6,4 ммоль) и влажный палладий на углероде (0,8 г) в метаноле (80 мл) перемешивали при давлении водорода 50 фунт/кв.дюйм в течение 3 суток, после чего реакционную смесь фильтровали через кизельгур. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 10% до 60% этилацетата в петролейном эфире) с получением продукта в виде белого твердого вещества, предположительно в виде смеси диастереомерных атропоизомеров, исходя из его *Н ЯМР спектра. Выход: 1,6 г, 5,3 ммоль, 83%. ЖХ-МС m/z 301 [М+Н]+. ХН ЯМР (400 МГц, CDC13), характеристические пики: 5 7.64-7.68 (s, Ш), 6.90-6.97 (m, Ш), 6.73-6.82 (т, 2Н), 6.14-6.19 (т, Ш), 4.14-4.23 (т, Ш), 3.76-3.85 (т, Ш), 2.17-2.31 (т, Ш), 2.09 и 2.11 (2 s, суммарный ЗН), 2.00 (s, ЗН), 1.72-1.85 (т, ЗН).
Стадия 5. Синтез 4-метил-5-[2-метил-4-(тиено[3,2-й]пиримидин-4-илокси)фенил]-2-(тетрагидро-2И-пиран-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она (С21)
К смеси С20 (140 мг, 0,461 ммоль), карбоната цезия (456 мг, 1,40 ммоль) и йодида меди(Г) (356 мг, 1,87 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляли 4-хлортиено[3,2-й?]пиримидин (70 мг, 0,41 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 часов. Затем ее фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме; остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi С18, 4 мкм; подвижная фаза А: 0,225% муравьиной кислоты в воде; подвижная фаза В: 0,225% муравьиной кислоты в ацетонитриле; градиент: от 49% до 69% В) с получением продукта в виде белого твердого вещества. Этот материал оценили предположительно как смесь диастереомерных атропоизомеров, исходя из его *Н ЯМР спектра. Выход: 44 мг, 0,10 ммоль, 24%. ЖХ-МС m/z 434,9 [М+Н]+. 1Я ЯМР (400 МГц, CDC13), характеристические пики: 5 8.79 (s, Ш), 8.01 (d, 7=5,4 Гц, Ш), 7.73-7.75 (m, Ш), 7.61 (d, 7=5,3 Гц, Ш), 7.15-7.27 (т, ЗН), 6.16-6.21 (т, Ш), 4.16-4.25 (т, Ш), 3.77-3.87 (т, Ш), 2.20 и 2.22 (2 s, суммарный ЗН), 2.18-2.32 (т, Ш), 2.04 и 2.05 (2 s, суммарный ЗН), 2.04-2.13 (т, Ш), 1.73-1.87 (т, ЗН).
Стадия 6. Синтез 4-метил-5-[2-метил-4-(тиено[3,2-й]пиримидин-4-илокси)фенил]пиридазин-3 (2Н) -она (4)
Раствор С21 (43 мг, 99 мкмоль) в смеси 1,4-диоксана (1 мл) и дихлорметана (1 мл) обрабатывали хлороводородом (4 М раствор в 1,4-диоксане, 1,31 мл, 5,24 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворители удаляли в потоке азота и остаток распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия (2 мл) и этилацетатом (2 мл); водный слой экстрагировали этилацетатом (2 мл). Объединенные органические слои упаривали под струей азота и остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Waters Sunfire С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле (об./об.); градиент: от 5% до 100% В) с получением продукта в виде твердого вещества. Выход: 13,7 мг, 39,1 мкмоль, 39%. ЖХ-МС m/z 351,0 [М+Н]+. 1Я ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 8.75 (s, Ш), 8.49 (d, 7=5,4 Гц, Ш), 7.73 (s, Ш), 7.70 (d, 7=5,4 Гц, Ш), 7.38 (br s, Ш), 7.29-7.31 (m, 2Н), 2.15 (s, ЗН), 1.86 (s, ЗН).
Пример 5
1,5-Диметил-6-[2-метил-4-(тиено[2,3-е]пиридин- 7-илокси)фенил]пиразин-2(1Н)-он (5)
Стадия 1. Синтез 1-(4-метокси-2-метилфенил)пропан-2-она (C22) Этот эксперимент осуществляли четыре раза. Трибутил(метокси)станнан (400 г, 1,24 моль), 1-бром-4-метокси-2-метилбензол (250 г, 1,24 моль), проп-1-ен-2-илацетат (187 г, 1,87 моль), ацетат палладия(П) (7,5 г, 33 ммоль) и три-ордао-толилфосфин (10 г, 33 ммоль) перемешивали вместе в толуоле (2 л) при 100°С в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывали водным раствором фторида калия (4 М, 400 мл) и перемешивали в течение 2 часов при 40°С. Полученную смесь разбавляли толуолом (500 мл) и фильтровали через кизельгур; фильтрующую прокладку тщательно промывали этилацетатом (2x1,5 л). Органический слой из объединенных фильтратов сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 5% этилацетата в петролейном эфире) дала продукт в виде желтого масла. Объединенный выход: 602 г, 3,38 моль, 68%. ЖХ-МС m/z 179,0 [М+Н]+. ХНЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.05 (d, 7=8,3 Гц, Ш), 6.70-6.77 (m, 2Н), 3.79 (s, ЗН), 3.65 (s, 2Н), 2.22 (s, ЗН), 2.14 (s, ЗН).
Стадия 2. Синтез 1-(4-метокси-2-метилфенил)пропан-1,2диона (С23) Соединение С22 (6,00 г, 33,7 ммоль) и диоксид селена (7,47 г, 67,3 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (50 мл) и нагревали при 100°С в течение 18 часов.
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через кизельгур; фильтрат концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (элюент: 10% этилацетата в гептане) дала указанный продукт в виде ярко-желтого масла. Выход: 2,55 г, 13,3 ммоль, 39%. ЖХ-МС m/z 193,1 [М+Н]+. 1Я ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.66 (d, 7=8,6 Гц, Ш), 6.81 (br d, половина АВ квартета, 7=2,5 Гц, Ш), 6.78 (br dd, половина АВХ паттерна, 7=8,7, 2,6 Гц, Ш), 3.87 (s, ЗН), 2.60 (br s, ЗН), 2.51 (s, ЗН).
Стадия 3. Синтез б-(4-метокси-2-метилфенил)-5-метилпиразин-2(1Н)-она
(С24)
Соединение С23 (4,0 г, 21 ммоль) и ацетат глицинамида (2,79 г, 20,8 ммоль) растворяли в метаноле (40 мл) и охлаждали до -10°С. Добавляли водный раствор гидроксида натрия (12 н., 3,5 мл, 42 ммоль) и полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 3 суток реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой и добавляли 1 М водную соляную кислоту до достижения значения рН приблизительно 7. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок суспендировали с этилацетатом/гептаном в соотношении 3:1 , перемешивали в течение 5 минут, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (элюент: этилацетат) дала продукт в виде рыжеватого твердого вещества, которое содержало 15% нежелательного региоизомера; этот материал использовали без дополнительной очистки. Выход: 2,0 г. ЖХ-МС m/z 231,1 [М+Н]+. 1Я ЯМР (400 МГц, CDCb), только пики продукта: 5 8.09 (s, Ш), 7.14 (d, 7=8,2 Гц, Ш), 6.82-6.87 (m, 2Н), 3.86 (s, ЗН), 2.20 (s, ЗН), 2.11 (s, ЗН).
Стадия 4. Синтез 6-(4-метокси-2-метилфенил)-1,5-диметилпиразин-2(Ш)-она
(С25)
Соединение С24 (с предыдущей стадии, 1,9 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (40 мл). Добавляли бромид лития (0,86 г, 9,9 ммоль) и бис(триметилсилил)амид натрия (95%, 1,91 г, 9,89 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 30 минут. Добавляли метилйодид (0,635 мл, 10,2 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь затем разбавляли водой и значение рН доводили до рН приблизительно 7 медленным порционным добавлением 1 М водной соляной кислоты. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои
промывали несколько раз водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (градиент: от 75% до 100% этилацетата в гептане) дала указанный продукт в виде вязкого оранжевого масла. Выход: 1,67 г, 6,84 ммоль, 33% за две стадии. ЖХ-МС m/z 245,1 [М+Н]+. ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8.17 (s, Ш), 7.03 (br d, 7=8 Гц, Ш), 6.85-6.90 (m, 2Н), 3.86 (s, ЗН), 3.18 (s, ЗН), 2.08 (br s, ЗН), 2.00 (s, ЗН).
Стадия 5. Синтез 6-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1,5-диметилпиразин-2(Ш)-она
(С26)
К раствору С25 (1,8 г, 7,4 ммоль) при -78°С в дихлорметане (40 мл) добавляли раствор трибромида бора в дихлорметане (1 М, 22 мл, 22 ммоль). Охлаждающую баню удаляли через 30 минут и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и медленно добавляли метанол (10 мл); полученная смесь медленно постепенно нагревалась до комнатной температуры. После удаления растворителя в вакууме добавляли метанол (20 мл) и смесь вновь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (300 мл) и водой (200 мл), значение рН водного слоя доводили до рН 7 порционным добавлением насыщенного водного раствора карбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде светло-рыжего твердого вещества. Выход: 1,4 г, 6,0 ммоль, 81%. ЖХ-МС m/z 231,1 [М+Н]+. 1Я ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 8.21 (s, Ш), 6.98 (d, 7=8,2 Гц, Ш), 6.87-6.89 (т, Ш), 6.85 (br dd, 7=8,2, 2,5 Гц, Ш), 3.22 (s, ЗН), 2.06 (br s, ЗН), 2.03 (s, ЗН).
Стадия 6. Синтез 1,5-диметил-б-[2-метил-4-(тиено[2,3-с]пиридин-7-илокси)фенил]пиразин-2(Ш)-она (5)
Смесь С26 (91,8 мг, 0,295 ммоль), 7-хлортиено[2,3-с]пиридина (50 мг, 0,29 ммоль), ацетата палладия(П) (6,50 мг, 29,0 мкмоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантана (34,1 мг, 59,0 мкмоль) и карбоната цезия (288 мг, 0,884 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) нагревали при 120°С в течение 3 часов, после чего ее оставляли охлаждаться до комнатной температуры и фильтровали. После удаления летучих веществ в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 0% до 25% [дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония в соотношении 80:20:1] в дихлорметане). Продукт получили в виде твердого вещества. Выход: 38 мг,
0,10 ммоль, 34%. ЖХ-МС m/z 364,1 [М+Н]+. ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8.19 (s, Ш), 8.06 (d, 7=5,6 Гц, Ш), 7.76 (d, 7=5,3 Гц, Ш), 7.49 (d, 7=5,5 Гц, Ш), 7.43 (d, 7=5,4 Гц, Ш), 7.26-7.31 (m, 2Н, предполагаемый; частично скрыт за пиком растворителя), 7.17 (d, 7=8,2 Гц, Ш), 3.24 (s, ЗН), 2.13 (s, ЗН), 2.05 (s, ЗН).
Пример 6
7-[4-(4, б-Диметилпиримидин-5-ил)-3-метилфенокси]тиено[2,3-е]пиридин (6)
Стадия 1. Синтез 5-(4-метокси-2-метилфенил)-4,6-диметилпиримидина (С27) [ 1, Г -Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)-дихлор метановый комплекс (5 г, 6 ммоль) добавляли к дегазированной смеси 2-(4-метокси-2-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (30 г, 120 ммоль), 5-бром-4,6-диметилпиримидина (22,5 г, 120 ммоль) и фосфата калия (76,3 г, 359 ммоль) в 1,4-диоксане (300 мл) и воде (150 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов, после чего ее фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка посредством хроматографии на силикагеле (градиент: этилацетат в петролейном эфире) дала продукт в виде коричневого твердого вещества. Выход: 25 г, ПО ммоль, 92%. ЖХ-МС m/z 229,3 [М+Н]+. 1Я ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8.95 (s, Ш), 6.94 (d, 7=8,2 Гц, Ш), 6.87-6.89 (m, Ш), 6.84 (dd, 7=8,3, 2,5 Гц, Ш), 3.86 (s, ЗН), 2.21 (s, 6Н), 1.99 (s, ЗН).
Стадия 2. Синтез 4-(4,б-диметилпиримидин-5-ил)-3-метилфенола (С28) Трибромид бора (3,8 мл, 40 ммоль) добавляли по каплям к раствору С27 (3,0 г, 13 ммоль) в дихлорметане (150 мл) при -70°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем значение рН доводили до рН 8 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x200 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом
натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (градиент: от 60% до 90% этилацетата в петролейном эфире) дала указанный продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 1,2 г, 5,6 ммоль, 43%. ЖХ-МС m/z 215,0 [М+Н]+. 1Я ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8.98 (s, Ш), 6.89 (d, .7=8,0 Гц, Ш), 6.86 (d, .7=2,3 Гц, Ш), 6.80 (dd, 7=8,3, 2,5 Гц, Ш), 2.24 (s, 6Н), 1.96 (s, ЗН).
Стадия 3. Синтез 7-[4-(4,б-диметилпиримидин-5-ил)-3-
метилфенокси]тиено[2,3-е]пиридина (6)
Смесь 7-хлортиено[2,3-с]пиридина (100 мг, 0,59 ммоль), С28 (126 мг, 0,590 ммоль), ацетата палладия(П) (13,2 мг, 58,8 мкмоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантана (68,3 мг, 0,118 ммоль) и карбоната цезия (769 мг, 2,36 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) нагревали при 120°С в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры и фильтрования через шприцевой фильтр с использованием этилацетата фильтрат концентрировали в вакууме и подвергали хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 50% смеси [дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония в соотношении 80:20:1] в дихлорметане). Продукт выделили в виде твердого вещества. Выход: 140 мг, 0,403 ммоль, 68%. ЖХ-МС m/z 348,1 [М+Н]+. ХНЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8.99 (s, Ш), 8.09 (d, 7=5,6 Гц, Ш), 7.76 (d, 7=5,4 Гц, Ш), 7.49 (d, 7=5,6 Гц, Ш), 7.44 (d, 7=5,4 Гц, Ш), 7.29 (br d, 7=2,4 Гц, Ш), 7.24 (br dd, 7=8,3, 2,4 Гц, Ш), 7.09 (d, 7=8,2 Гц, Ш), 2.29 (s, 6Н), 2.04 (s, ЗН).
Пример 7
2-(4, б-Диметилпиримидин-5-ил)-5-([1,3]тиазоло[5,4-е]пиридин-4-илокси)-бензонитрил
Стадия 1. Синтез 2-бром-5-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}бензонитрила
(С29)
1//-Имидазол (2,14 г, 31,4 ммоль) добавляли порциями к раствору при 0°С 2-бром-5-гидроксибензонитрила (5,65 г, 28,5 ммоль) и дареда-бутилдиметилсилилхлорида (4,52 г, 30,0 ммоль) в тетрагидрофуране (56,5 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 часов и затем фильтровали; фильтрат промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные органические слои концентрировали в вакууме с получением продукта в виде оранжевого масла. Выход: 8,87 г, 28,4 ммоль, количественный. 1Я ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.50 (d, 7=8,8 Гц, Ш), 7.08-7.12 (m, Ш), 6.90-6.95 (m, Ш), 0.98 (s, 9Н), 0.22 (s, 6Н).
Стадия 2. Синтез 5-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (СЗО)
Соединение С29 (8,00 г, 25,6 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-окстаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан (6,83 г, 26,9 ммоль) и ацетат калия (10,06 г, 102,5 ммоль) объединяли в дегазированном 1,4-диоксане (160 мл). После добавления [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (1,05 г, 1,28 ммоль) реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 4 часов. После охлаждения ее фильтровали через кизельгур и фильтрующую прокладку промывали этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме; хроматография на силикагеле (градиент: от 20% до 50% этилацетата в гептане) дала продукт в виде бесцветного вязкого масла. Выход: 5,60 г, 15,6 ммоль, 61%. 1Я ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.76 (br d, 7=8,3 Гц, Ш), 7.15 (dd, 7=2,4, 0,3 Гц, Ш), 7.02 (dd, 7=8,3, 2,3 Гц, Ш), 1.38 (s, 12Н), 0.98 (s, 9Н), 0.22 (s, 6Н).
Стадия 3. Синтез 2-(4,б-диметилпиримидин-5-ил)-5-гидроксибензонитрила
(С31)
Соединение СЗО (4,05 г, 11,3 ммоль) объединяли с гидробромидом 5-бром-4,6-диметилпиримидина (7,16 г, 26,7 ммоль) и фосфата калия (7,03 г, 33,1 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (20,2 мл) и воде (16,2 мл). Добавляли хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино-1,1 '-бифенил)]-палладий(П) (получен из бифенил-2-амина и дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфана (S-Phos) согласно методике S. L. Buchwald et al., 7. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14073-14075) (0,20 r, 0,28 ммоль) и реакционную смесь нагревали до флегмообразования в течение 18 часов. Затем ее охлаждали до комнатной температуры
и органический слой экстрагировали водной соляной кислотой (2 н., 2x20 мл). Значение рН объединенных экстрактов доводили до приблизительно рН 6-7 с использованием 2 М водного раствора гидроксида натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Эти объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученные твердые фазы растирали с горячим гептаном с получением продукта в виде рыжеватого твердого вещества. Выход: 1,86 г, 8,26 ммоль, 73%. ХНЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 10.48 (s, Ш), 8.94 (s, Ш), 7.36 (d, 7=8,4 Гц, Ш), 7.31 (d, J=2,5 Гц, Ш), 7.23 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, Ш), 2.18 (s, 6Н).
Стадия 4. Синтез 2-(4,б-диметилпиримидин-5-ил)-5-([1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-4-илокси)бензонитрила (7)
Смесь С31 (113 мг, 0,502 ммоль), 4-хлор[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридина (85 мг, 0,50 ммоль), ацетата палладия(П) (12 мг, 53 мкмоль), ди-дареда-бутил[3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-три(пропан-2-ил)бифенил-2-ил]фосфана (24 мг, 50 мкмоль) и карбоната цезия (489 мг, 1,50 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) нагревали при 100°С в микроволновом реакторе в течение 2 часов. Реакционную смесь затем фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (Phenomenex Synergi С18, 4 мкм; подвижная фаза А: 0,225% муравьиной кислоты в воде; подвижная фаза В: 0,225% муравьиной кислоты в ацетонитриле; градиент: от 33% до 53% В), с получением продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 95 мг, 0,26 ммоль, 52%. ЖХ-МС m/z 360,1 [М+Н]+. ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9.29 (s, Ш), 9.05 (s, Ш), 8.24 (d, J=5,8 Гц, Ш), 7.87 (d, J=5,8 Гц, Ш), 7.84 (d, J=2,5 Гц, Ш), 7.70 (dd, J=8,5, 2,5 Гц, Ш), 7.39 (d, J=8,5 Гц, Ш), 2.36 (s, 6Н).
Пример 8
2-Метил-1-[2-метил-4-(тиено[2,3-е] пиридин- 7-илокси)фенил]-Ш-имидазо[4,5-
Стадия 1. Синтез~Н-(4-метокси-2-метилфенил)-3-нитропиридин-4-амина (С32) Раствор 4-метокси-2-метиланилина (23,8 г, 173 ммоль), 4-хлор-З-нитропиридина (25 г, 160 ммоль) и триэтиламина (33,0 мл, 237 ммоль) в этаноле (250 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (200 мл) и фильтровали через плотную набивку силикагеля (элюент: этилацетат, 1 л). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением продукта в виде пурпурного масла, которое затвердевало при стоянии. Этот материал использовали без дополнительной очистки. Выход: 41 г, 160 ммоль, 100%. ЖХ-МС m/z 260,1 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез ~НА-(4-метокси-2-метилфенил)пиридин-3,4-диамина (СЗЗ) Палладий на углероде (10%, 3x2,12 г) добавляли к каждой из трех партий С32 (каждая приблизительно 10 г; суммарно 31 г, 120 ммоль) в метаноле (3x100 мл). Три суспензии независимо гидрировали при давлении водорода 45 фунт/кв.дюйм в шейкере Парра в течение 24 часов. Три реакционных смеси объединяли, фильтровали через набивку кизельгура и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле [градиент: от 2% до 10% (1,7 М аммиак в метаноле) в дихлорметане] дала указанный продукт в виде светло-коричневого твердого вещества. Выход: 24,0 г, 105 ммоль, 88%. ЖХ-МС m/z 230,1 [М+Н]+. 1Я ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8.01 (s, Ш), 7.88 (d, J=5,5 Гц, Ш), 7.08 (d, J=8,6 Гц, Ш), 6.84 (br d, J=2,8 Гц, Ш), 6.78 (br dd, J=8,6, 3,0 Гц, Ш), 6.34 (d, .7=5,5 Гц, Ш), 5.66 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.20 (br s, 3H).
Стадия 3. Синтез 1-(4-метокси-2-метилфенил)-2-метил-1Я-имидазо[4,5-c]пиридина (C34)
Смесь СЗЗ (3,95 г, 17,2 ммоль), уксусного ангидрида (1,96 мл, 20,7 ммоль) и триэтилортоацетата (99%, 15,9 мл, 86,4 ммоль) нагревали при 145°С в течение 1 часа, затем при 100°С в течение 48 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл), промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле (градиент: от 2% до 5% метанола в дихлорметане) дала продукт в виде светло-розового масла. Выход: 4,10 г, 16,2 ммоль, 94%. ЖХ-МС m/z 254,1 [М+Н]+. 1Я ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9.07 (br d, J=0,8 Гц, Ш), 8.36 (d, J=5,5 Гц, Ш), 7.15 (d, J=8,6 Гц, Ш), 6.89-6.97 (m, ЗН), 3.90 (s, ЗН), 2.42 (s, ЗН), 1.94 (br s, ЗН).
Стадия 4. Синтез 3-метил-4-(2-метил-]Н-имидазо[4,5-с]пиридин-]-ил)фенола
(С35)
Трибромид бора (1 М раствор в дихлорметане, 44,1 мл, 44,1 ммоль) добавляли по каплям к раствору С34 (3,72 г, 14,7 ммоль) в дихлорметане (150 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 минут, после чего охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры. После 20 часов при комнатной температуре реакционную смесь снова охлаждали до -78°С и медленно гасили метанолом (20 мл). Затем охлаждающую баню удаляли; смесь оставляли достигать температуры окружающей среды и затем перемешивали в течение 15 минут. Летучие вещества удаляли в вакууме, добавляли метанол (100 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. После концентрирования при пониженном давлении полученное твердое вещество переносили непосредственно на следующую стадию. ЖХ-МС m/z 240,1 [М+Н]+.
Стадия 5. Синтез 2-метил-1-[2-метил-4-(тиено[2,3-с]пиридин-7-илокси)фенил]-Ш-имидазо[4,5-сJ пиридина (8)
Диметилсульфоксид (0,9 мл) добавляли к смеси 7-хлортиено[2,3-с]пиридина (36,8 мг, 0,217 ммоль), С35 (51,9 мг, 0,217 ммоль) и карбоната цезия (142 мг, 0,436 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 16 часов. Добавляли этилацетат (5 мл) и смесь фильтровали через силикагель (1 г), элюируя дополнительным количеством этилацетата (10 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме; очистка посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Waters XBridge, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,03% гидроксида аммония в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,03% гидроксида аммония в ацетонитриле (об./об.); градиент: от 35% до 100% В) дала продукт. Выход: 21,5 мг, 57,7 мкмоль, 27%. ЖХ-МС m/z 373,0 [М+Н]+. Время удерживания: 2,30 минут (колонка: Waters Atlantis dC18, 4,6x50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле (об./об.); градиент: от 5,0% до 95% В, линейный в течение 4,0 минут; скорость потока: 1,5 мл/минута).
Пример 9
5-[4-(Фуро[2,3-е]пиридин-7-илокси)-2-метилфенил]-б-метилимидазо[1,2-а]пиразин (9)
Стадия 1. Синтез 7-(4-бром-3-метилфенокси)фуро[2,3-с]пиридина (С36)
7-Хлорфуро[2,3-с]пиридин подвергали взаимодействию с 4-бром-З-метилфенолом согласно способу, описанному для синтеза 5 в Примере 5. В данном случае элюент, используемый для хроматографии на силикагеле, представлял собой петролейный эфир/этилацетат в соотношении 7:1. Продукт получили в виде бесцветного масла. Выход: 0,60 г, 2,0 ммоль, 51%. 1Я ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.93 (d, J=5,4 Гц, Ш), 7.80 (d, J=2,\ Гц, Ш), 7.56 (d, J=8,7 Гц, Ш), 7.29 (d, J=5,4 Гц, Ш), 7.15 (br d, J=2,6 Гц, Ш), 6.97 (br dd, J=8,7, 2,9 Гц, Ш), 6.87 (d, J=2,\ Гц, Ш), 2.42 (s, ЗН).
Стадия 2. Синтез 7-[3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]фуро[2,3-е]пиридина (С37)
Соединение С36 превращали в продукт с использованием способа, описанного для синтеза С9 в Примере 3. Продукт получили в виде белого твердого вещества. Выход: 0,51 г, 1,5 ммоль, 75%.
Стадия 3. Синтез 5-[4-(фуро[2,3-с]пиридин-7-илокси)-2-метилфенил]-б-метилимидазо[1,2-й]пиразина (9)
Смесь С37 (35 мг, 0,10 ммоль), 5-бром-6-метилимидазо[1,2-а]пиразина (полученного по методу A. R. Harris et al., Tetrahedron 2011, 67, 9063-9066) (15 мг, 71 мкмоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (12 мг, 10 мкмоль) и карбоната натрия (21 мг, 0,2 ммоль) в смеси 1,4-диоксана и воды (4:1, 1,2 мл) нагревали при 130°С в микроволновом реакторе в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме; препаративная тонкослойная хроматография на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1) дала продукт в виде светло-желтого сиропа. Выход: 12 мг, 34 мкмоль, 48%. ЖХ-МС m/z 356,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9.13 (br s, Ш), 8.01 (d, J=5,3 Гц, Ш), 7.84 (d, J=2,\ Гц, Ш),
Стадия 1. Синтез (4-бром-3-метоксифенокси)[три(пропан-2-ил)]силана (С38)
Раствор 4-бром-З-метоксифенола (5,0 г, 25 ммоль), три(пропан-2-ил)силилхлорида (70%, 17 г, 62 ммоль) и триэтиламина (8,6 мл, 62 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде желтого масла. Выход: 8,0 г, 22 ммоль, 88%.
Стадия 2. Синтез [З-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2 -ил)фенокси][три(пропан-2-ил)]силана (С39)
Соединение С38 превращали в продукт согласно способу, описанному для синтеза С9 в Примере 3. Продукт выделили в виде светло-зеленого масла. Выход: 9,0 г, 22 ммоль, 96%.
Стадия 3. Синтез 2-(2-метокси-4-{[три(пропан-2-ил)силил]окси}фенил)-3-метилпиразина (С40)
Раствор С39 (2,35 г, 5,78 ммоль), 2-бром-З-метилпиразина (1,0 г, 5,8 ммоль), [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (634 мг, 0,866 ммоль) и карбоната калия (3,2 г, 23 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (30 мл) и воды (8 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 часов. Реакционную смесь затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат) с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,90 г, 2,4 ммоль, 42%. ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8.46 (br d, 7=2 Гц, Ш), 8.41 (d, J=2,6 Гц, Ш), 7.15 (d, 7=8,2 Гц, Ш), 6.60 (dd, 7=8,3, 2,3 Гц, Ш), 6.54 (d, 7=2,3 Гц, Ш), 3.76 (s, ЗН), 2.43 (s, ЗН), 1.24-1.37 (m, ЗН), 1.08-1.18 (m, 18Н).
Стадия 4. Синтез 3-метокси-4-(3-метилпиразин-2-ил)фенола (С41)
Раствор С40 (2,0 г, 5,4 ммоль) и фторида тетрабутиламмония (5,6 г, 21 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме; хроматография на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1) дала продукт в виде красного масла. Выход: 0,80 г, 3,7 ммоль, 69%. ЖХ-МС m/z 217,5 [М+Н]+. ХНЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8.45-8.47 (m, Ш), 8.44 (d, половина АВ квартета, 7=2,6 Гц, Ш), 7.13-7.17 (m, Ш), 6.45-6.50 (т, 2Н), 5.97-6.11 (brm, Ш), 3.75 (s, ЗН), 2.45 (s, ЗН).
Стадия 5. Синтез 7-[3-метокси-4-(3-метилпиразин-2-ил)фенокси]тиено[2,3-с]пиридина (10)
7-Хлортиено[2,3-с]пиридин (350 мг, 2,06 ммоль), 1,Г-бинафталин-2,2'-диилбис(дифенилфосфан) (ВШАР, 261 мг, 0,419 ммоль), карбонат цезия (1,68 г, 5,16 ммоль) и ацетат палладия(П) (47 мг, 0,21 ммоль) добавляли к раствору С41 (371 мг, 1,72 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл). Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 минут, затем нагревали при 120°С в течение 3 часов, после чего ее фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 270 мг, 0,77 ммоль, 45%. ЖХ-МС m/z 350,2 [М+Н]+. 1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8.49 (s, 2Н), 8.00 (d, 7=1,6 Гц, Ш), 7.98 (d, 7=1,9 Гц, Ш), 7.61 (d, 7=5,5 Гц, Ш), 7.54 (d, 7=5,4 Гц, Ш), 7.36 (d, 7=8,3 Гц, Ш), 7.06 (d, 7=2,1 Гц, Ш), 6.94 (dd, 7=8,2, 2,1 Гц, Ш), 3.80 (s, ЗН), 2.47 (s, ЗН).
Пример 11
7-[4-(4, б-Диметилпиримидин-5-ил)-3-метилфенокси]фуро[2,3-с]пиридин (11)
Смесь С37 (53 мг, 0,15 ммоль), 5-бром-4,6-диметилпиримидина (30 мг, 0,16 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (21 мг, 23 мкмоль), трициклогексилфосфина (17 мг, 61 мкмоль) и фосфата калия (68 мг, 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивали в микроволновом реакторе при 125°С в течение 2 часов, после чего ее фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме; очистка посредством препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат в соотношении 2:1) дала указанный продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 22 мг, 66 мкмоль, 44%. ЖХ-МС m/z 331,9 [М+Н]+. ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8.99 (s, Ш), 7.99 (d, 7=5,3 Гц, Ш), 7.82 (d, 7=2,1 Гц, Ш), 7.35 (d, 7=5,4 Гц, Ш), 7.25-7.28 (m, Ш, предполагаемый; частично скрыт за пиком растворителя), 7.197.23 (m, Ш), 7.07 (d, 7=8,3 Гц, Ш), 6.89 (d, 7=2,0 Гц, Ш), 2.28 (s, 6Н), 2.03 (s, ЗН).
Пример 12
7-[4-(4, 6-Диметилпиримидин-5-ил)-3-метилфенокси]-Ш-пирроло[2,3-с]пиридин (12)
Стадия 1. Синтез 7-(4-бром-3-метилфенокси)-Ш-пирроло[2,3-с]пиридина (С42) 7-Хлор-1//-пирроло[2,3-с]пиридин подвергали взаимодействию с 4-бром-З-метилфенолом с использованием условий, описанных для синтеза 5 в Примере 5. В данном случае элюент, используемый для хроматографии, представлял собой петролейный эфир/этилацетат в соотношении 50:1, и продукт получили в виде зеленого
твердого вещества. Выход: 500 мг, 1,65 ммоль, 28%. ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8.70 (br s, Ш), 7.77 (d, 7=5,6 Гц, Ш), 7.55 (d, 7=8,5 Гц, Ш), 7.38 (dd, 7=3,0, 2,6 Гц, Ш), 7.29 (d, 7=5,6 Гц, Ш), 7.13 (d, 7=2,6 Гц, Ш), 6.95 (dd, 7=8,5, 2,8 Гц, Ш), 6.62 (dd, 7=3,0, 2,2 Гц, Ш), 2.40 (s, ЗН).
Стадия 2. Синтез 7-[3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-Ш-пирроло[2,3-с]пиридина (С43)
Соединение С42 превращали в продукт согласно методике, описанной для синтеза С9 в Примере 3. Продукт получили в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС m/z 351,1 [М+Н]+. 1Я ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8.56 (br s, Ш), 7.83 (d, 7=7,8 Гц, Ш), 7.80 (d, 7=5,6 Гц, Ш), 7.35 (dd, 7=2,9, 2,6 Гц, Ш), 7.30 (d, 7=5,6 Гц, Ш), 6.99-7.05 (т, 2Н), 6.60 (dd, 7=2,9, 2,1 Гц, Ш), 2.55 (s, ЗН), 1.35 (s, 12Н).
Стадия 3. Синтез 7-[4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)-3-метилфенокси]-Ш-пирроло[2,3-е]пиридина (12)
5-Бром-4,6-диметилпиримидин подвергали взаимодействию с С43, используя способ, описанный для синтеза 11 в Примере 11. Продукт получили в виде желтого твердого вещества. Выход: 10 мг, 30 мкмоль, 30%. ЖХ-МС m/z 331,0 [М+Н]~ 1И ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8.89 (s, Ш), 7.63 (d, 7=5,6 Гц, Ш), 7.51 (d, 7=3,0 Гц, Ш), 7.38 (d, 7=5,6 Гц, Ш), 7.19-7.21 (m, Ш), 7.10-7.16 (т, 2Н), 6.61 (d, 7=3,0 Гц, Ш), 2.27 (s, 6Н), 2.02 (s, ЗН).
Пример 13
5-[2-Фтор-4-(тиено [2,3-е] пиридин-7-илокси)фенил]-б-метилпиримидин-4-карбонитрил
К раствору 4-бром-З-фторфенола (350 г, 1,83 моль) в тетрагидрофуране (4 л) добавляли три(пропан-2-ил)силилхлорид (703 г, 3,65 моль) и триэтиламин (739 г, 7,30 моль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем ее фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат в соотношении 100:1) с получением продукта в виде бесцветного масла. Выход: 600 г, 1,7 моль, 93%. *НЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.35 (dd, 7=8,5, 8,5 Гц, Ш), 6.68 (dd, 7=10,2, 2,7 Гц, Ш), 6.59 (ddd, 7=8,8, 2,6, 1,0 Гц, Ш), 1.19-1.33 (т, ЗН), 1.04-1.16 (т, 18Н).
Стадия 2. Синтез /3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2 -ил)фенокси][три(пропан-2-ил)]силана (С45)
Соединение С44 превращали в продукт, используя способ, описанный для синтеза С9 в Примере 3. Продукт получили в виде желтого масла. Выход: ПО г, 279 ммоль, 48%. *НЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.59 (dd, 7=8,0, 7,6 Гц, Ш), 6.66 (dd, 7=8,2, 2,2 Гц, Ш), 6.55 (dd, 7=11,0, 2,1 Гц, Ш), 1.35 (s, 12Н), 1.21-1.32 (m, ЗН), 1.06-1.12 (m, 18Н).
Стадия 3. Синтез 5-(2-фтор-4-{[три(пропан-2-ил)сили]окси}фенил)-б-метилпиримидин-4-карбонитрила (С46)
Трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (18,3 г, 20,0 ммоль) и трициклогексилфосфин (5,6 г, 20 ммоль) добавляли к смеси С45 (100 г, 0,25 моль), 5-бром-6-метилпиримидин-4-карбонитрила (40 г, 0,20 моль) и тригидрата фосфата калия (160 г, 0,60 моль) в 1,4-диоксане (3 л). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (градиент: от 5% до 9% этилацетата в петролейном эфире) дала продукт в виде желтого масла. Выход: 40 г, 0,10 моль, 50%. ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9.17 (s, Ш), 7.17 (dd, 7=8,7, 8,5 Гц, Ш), 6.84-6.89 (m, Ш), 6.79 (dd, 7=11,4, 2,4 Гц, Ш), 2.49 (d, 7=0,9 Гц, ЗН), 1.24-1.37 (т, ЗН), 1.07-1.18 (т, 18Н).
Стадия 4. Синтез 5-(2-фтор-4-гидроксифенил)-б-метилпиримидин-4-карбонитрила (С47)
Раствор С46 (40 г, 0,10 моль) и фторид тетраэтиламмония (46,5 г, 0,312 ммоль) в 1,4-диоксане (1л) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования реакционной смеси в вакууме остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат в соотношении 3:1) с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 12 г, 52 ммоль,
52%. ЖХ-МС m/z 230,0 [М+Н]+. 1Я ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9.19 (s, Ш), 7.19 (dd, 7=8,4, 8,3 Гц, Ш), 6.75-6.84 (m, 2Н), 6.07-6.18 (br s, Ш), 2.51 (s, ЗН).
Стадия 5. Синтез 5-[2-фтор-4-(тиено[2,3-с]пиридин-7-илокси)фенил]-б-метилпиримидин-4-карбонитрила (13)
7-Хлортиено[2,3-с]пиридин подвергали взаимодействию с С47, используя способ, описанный для синтеза 10 в Примере 10. В данном случае очистку осуществляли посредством препаративной ВЭЖХ с получением продукта в виде розового твердого вещества. Выход: 7,5 мг, 21 мкмоль, 12%. ЖХ-МС m/z 363,0 [М+Н]+. *Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9.21 (s, Ш), 8.10 (d, 7=5,5 Гц, Ш), 7.78 (d, 7=5,3 Гц, Ш), 7.54 (d, 7=5,5 Гц, Ш), 7.45 (d, 7=5,3 Гц, Ш), 7.39 (ddd, 7=8, 8, 1 Гц, Ш), 7.29-7.34 (т, 2Н), 2.57 (d, 7=0,9 Гц, ЗН).
Пример 14
7-[4-(3,5-Диметилпиридазин-4-ил)-3-метилфенокси]тиено[2,3-е]пиридин (14)
Стадия 1. Синтез 4-(4-метокси-2-метилфенил)-5-метил-2-(тетрагидро-2Я-пиран-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она (С48)
Дегазированный водный раствор фосфата калия (0,5 М, 4,37 мл, 2,18 ммоль) добавляли к дегазированному раствору (4-метокси-2-метилфенил)бороновой кислоты (200 мг, 1,20 ммоль), С17 (250 мг, 1,09 ммоль) и хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,Г-бифенил)[2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладия(П) (22 мг, 28 мкмоль) в тетрагидрофуране (4 мл). Через 4 часа при комнатной температуре реакционную
смесь разбавляли этилацетатом; органический слой дважды промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан в соотношении 3:7) дала указанный продукт в виде смолы. Выход: 290 мг, 0,922 ммоль, 85%. ЖХ-МС m/z 315,1 [М+Н]+. 1Я ЯМР (400 МГц, CDC13), предположительно в виде смеси диастереомерных атропоизомеров; 8 7.76 и 7.77 (2 s, суммарный Ш), [6.92 (d, 7=8,4 Гц) и 6.93 (d, 7=8,4 Гц), суммарный Ш], 6.79-6.82 (т, Ш), 6.76 (dd, 7=8,4, 2,5 Гц, Ш), 6.06 (dd, 7=10,7, 2,1 Гц, Ш), 4.09-4.17 (т, Ш), 3.78 (s, ЗН), 3.66-3.76 (т, Ш), 2.09-2.26 (т, Ш), 2.08 и 2.08 (2 s, суммарный ЗН), 1.96-2.05 (т, Ш), 1.93 и 1.94 (2 s, суммарный ЗН), 1.63-1.80 (т, ЗН), 1.48-1.60 (т, Ш).
Стадия 2. Синтез 4-(4-метокси-2-метилфенил)-5-метилпиридазин-3(2Я)-она
(С49)
Соединение С48 (184 мг, 0,585 ммоль) смешивали с раствором хлороводорода в 1,4-диоксане (4 М, 8 мл) и оставляли стоять в течение 1 часа. Концентрирование в вакууме дало продукт в виде твердого вещества (140 мг), который переносили непосредственно на следующую стадию. ЖХ-МС m/z 231,1 [М+Н]+. 1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7.98 (br s, Ш), 6.98 (d, 7=8,4 Гц, Ш), 6.89 (br d, 7=2,5 Гц, Ш), 6.84 (br dd, 7=8,4, 2,7 Гц, Ш), 3.82 (s, ЗН), 2.09 (br s, ЗН), 2.01 (s, ЗН).
Стадия 3. Синтез 3-хлор-4-(4-метокси-2-метилфенил)-5-метилпиридазина
(СЗО)
Смесь С49 (с предыдущей стадии, 140 мг, не более 0,585 ммоль) и оксихлорида фосфора (1,5 мл, 16 ммоль) перемешивали при 90°С в течение 1,5 часов. После удаления оксихлорида фосфора в вакууме остаток распределяли между дихлорметаном (120 мл) и водой (20 мл) и нейтрализовали бикарбонатом натрия. Органический слой промывали последовательно водным раствором бикарбоната натрия (2x50 мл) и водой (2x50 мл), затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт получили в виде смолы. Выход: 133 мг, 0,535 ммоль, 91% за две стадии. ЖХ-МС m/z 249,1 [М+Н]+. 1Я ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9.03 (s, Ш), 6.94 (d, половина АВ квартета, 7=8,2 Гц, Ш), 6.84-6.91 (m, 2Н), 3.87 (s, ЗН), 2.11 (s, ЗН), 2.03 (s, ЗН).
Стадия 4. Синтез 4-(4-метокси-2-метилфенил)-3,5-диметилпиридазина (С51) АЗОТ барботировали в течение 10 минут в перемешиваемую смесь тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (32 мг, 28 мкмоль) и С50 (133 мг, 0,535 ммоль)
в 1,4-диоксане (5 мл). Затем добавляли триметилалюминий (2MB толуоле, 0,5 мл, 1,0 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 1,5 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляли посредством добавления по каплям метанола, затем разбавляли метанолом. Смесь фильтровали через кизельгур и фильтрат концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (элюент: 5% метанола в этилацетате) дала указанный продукт в виде масла. Выход: 94 мг, 0,41 ммоль, 77%. ЖХ-МС m/z 229,1 [М+Н]+. 1Я ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8.91 (s, Ш), 6.78-6.86 (m, ЗН), 3.80 (s, ЗН), 2.32 (s, ЗН), 1.97 (s, ЗН), 1.91 (s, ЗН).
Стадия 5. Синтез 4-(3,5-диметилпиридазин-4-ил)-3-метилфенола (С52)
Трибромид бора (1 М раствор в дихлорметане, 13,0 мл, 13,0 ммоль) добавляли по каплям к раствору при -78°С С51 (740 мг, 3,24 ммоль) в дихлорметане (10 мл). После перемешивания при -78°С в течение 15 минут реакционную смесь ступенчато охлаждали до комнатной температуры в течение 1 часа и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем ее охлаждали до -78°С, гасили безводным метанолом (15 мл) и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Растворители удаляли в вакууме и остаток обрабатывали метанолом (20 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении; остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Значение рН водного слоя доводили до рН 14 с использованием 1 н. водного раствора гидроксида натрия, затем промывали дополнительным количеством дихлорметана. рН водного слоя доводили до рН 6-7 путем добавления 1 н. водной соляной кислоты и перемешивали в течение 10 минут; полученный осадок выделяли путем фильтрования с получением не совсем белого твердого вещества. Выход: 599 мг, 2,80 ммоль, 86%. ЖХ-МС m/z 215,1 [М+Н]+. 1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8.97 (s, Ш), 6.74-6.89 (m, ЗН), 2.33 (s, ЗН), 2.07 (s, ЗН), 1.91 (s, ЗН).
Стадия 6. Синтез 7-[4-(3,5-диметилпиридазин-4-ил)-3-
метилфенокси]тиено[2,3-е]пиридина (14)
Смесь С52 (21,5 мг, 0,100 ммоль), 7-хлортиено[2,3-с]пиридина (18,5 мг, 0,109 ммоль) и карбоната цезия (141 мг, 0,433 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл) нагревали при 140°С в течение 3 часов, фильтровали через шприцевой фильтровальный диск и подвергали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Waters Sunfire С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле (об./об.); градиент: от 25% до 100% В) с получением продукта. Выход: 27,5 мг, 79,2 мкмоль, 79%. ЖХ-МС m/z 348,2
[М+Н]+. 1Я ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 9.15 (s, Ш), 8.18 (d, 7=5,3 Гц, Ш), 8.05 (d, J=5,5 Гц, Ш), 7.66 (d, J=5,5 Гц, Ш), 7.63 (d, J=5,4 Гц, Ш), 7.33 (br d, J=2,2 Гц, Ш), 7.25 (br dd, J=8,2, 2,5 Гц, Ш), 7.18 (d, J=8,2 Гц, Ш), 2.34 (s, ЗН), 2.06 (s, ЗН), 1.96 (s, ЗН).
Подготовительные примеры
Подготовительные примеры ниже описывают получения Р1-Р4, которые могут быть использованы в качестве исходных материалов для получения некоторых соединений Примеров по изобретению.
Подготовительный пример Р1 7-Хлор [1,2]тиазоло[5,4-сJ пиридин (Р1)
Стадия 1. Синтез метил-4-бром-1,2-тиазол-5-карбоксилата (С53) н-Бутиллитий (2,5 М раствор в гексанах, 10,5 мл, 26,2 ммоль) добавляли к раствору при -78°С диизопропиламина (3,68 мл, 26,3 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл). Через 30 минут добавляли по каплям раствор 4-бром-1,2-тиазола (3,70 г, 22,5 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и перемешивание продолжали при -78°С в течение 30 минут, после чего добавляли карбоноцианидат (99%, 2,15 мл, 26,8 ммоль). После дополнительных 30 минут при -78°С реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония и полученную смесь нагревали до комнатной температуры. После разбавления водой эту смесь экстрагировали этилацетатом; объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка посредством хроматографии на силикагеле (элюент: 5% этилацетата в гептане) дало продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 4,0 г, 18 ммоль, 80%. 1ЯЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8.43 (s, Ш), 3.97 (s, ЗН).
Стадия 2. Синтез метил-4-[(триметилсилил)этинил]-1,2-тиазол-5-карбоксилата (С54)
Этинил(триметил)силан (1,77 г, 18,0 ммоль) и триэтиламин (30 мл) добавляли к смеси С53 (2,00 г, 9,01 ммоль), тетракис(трифенилфосфии)иалладия(0) (104 мг, 90,0 мкмоль), бромида меди(1) (95%, 105 мг, 0,69 ммоль), бромида лития (210 мг, 2,42 ммоль) и трифенилфосфина (104 мг, 0,396 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл). Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 16 часов, после чего ее охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через кизельгур; отфильтрованный осадок промывали дихлорметаном. Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 20% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде желтого масла. Выход: 1,93 г, 8,06 ммоль, 89%. ЖХ-МС m/z 240,1 [М+Н]+. 1Я ЯМР (400 МГц, CDC13) 8.51 (s, Ш), 3.95 (s, ЗН), 0.30 (s, 9Н).
Стадия 3. Синтез 4-этинил-1,2-тиазол-5-карбоксамида (С55) Смесь С54 (1,93 г, 8,06 ммоль) и раствор аммиака в метаноле (7 М, 35 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 66 часов, после чего ее концентрировали в вакууме с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Этот материал (1,34 г) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС m/z 153,0 [М+Н]+. 1Я ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8.57 (s, Ш), 7.21 (br s, 1Н), 6.28 (br s, 1H), 3.69 (s, 1H).
Стадия 4. Синтез [1,2]тиазоло[5,4-с]пиридин-7(6Я)-она (С56) Смесь С55 (с предыдущей стадии, 1,34 г, не более 8,06 ммоль) объединяли с раствором диметиламина в метаноле (2 М, 50 мл, 100 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением продукта в виде коричневого твердого вещества. Выход: 1,19 г, 7,82 ммоль, 97% за две стадии. ЖХ-МС m/z 153,0 [М+Н]+. 1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8.92 (s, Ш), 7.35 (d, J=7,0 Гц, Ш), 7.01 (d, J=6,9 Гц, Ш).
Стадия 5. Синтез 7-хлор[1,2]тиазоло[5,4-с]пиридина (Р1)
Соединение С56 (1,16 г, 7,62 ммоль) охлаждали на ледяной бане и обрабатывали по каплям оксихлоридом фосфора (20 мл). Реакционную смесь затем нагревали при 80°С в течение 70 минут, оставляли стоять при комнатной температуре в течение 16 часов и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и
концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 50% этилацетата в гептане) дало продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 1,12 г, 6,56 ммоль, 86%. ЖХ-МС m/z 171,0, 173,0 [М+Н]+. 1Я ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9.04 (s, Ш), 8.41 (br d, ./=5,5 Гц, Ш), 7.89 (d, ./=5,5 Гц, Ш).
Подготовительный пример Р2 3-(3,4-Диметоксибензил)-б-(4-гидроксифенил)-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Я,ЗЯ)дион
(Р2)
Стадия 1. Синтез 6-бром-3-(3,4-диметоксибензил)-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Я,ЗЯ)диона (С57)
1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 98%, 5,57 мл, 36,5 ммоль) добавляли к суспензии С2 (4,00 г, 18,3 ммоль) и 4-(хлорметил)-1,2-диметоксибензола (5,16 г, 27,6 ммоль) в ацетонитриле (80 мл) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 18 часов. После удаления растворителя в вакууме остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 25% до 50% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 5,70 г, 15,4 ммоль, 84%. 1Я ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 7.08-7.12 (m, 2Н), 6.80 (d, ./=8,0 Гц, Ш), 5.07 (s, 2Н), 3.88 (s, ЗН), 3.85 (s, ЗН), 3.65 (s, ЗН), 2.14 (s, ЗН).
Стадия 2. Синтез 3-(3,4-диметоксибензил)-б-(4-гидроксифенил)-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Я, ЗЯ)диона (Р2)
К раствору С57 (3,5 г, 9,5 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли 4-гидроксифенилбороновую кислоту (2,7 г, 19 ммоль), хлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П), дихлорметановый комплекс (592 мг, 0,711 ммоль), и водный раствор карбоната калия (3 М, 9 мл, 27 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 часов, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и водой и фильтровали через кизельгур для удаления твердых веществ. Органический слой фильтрата промывали последовательно водным раствором
бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (градиент: от 25% до 50% этилацетата в гептане) дала указанный продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 3,4 г, 8,9 ммоль, 94%. ЖХ-МС m/z 383,2 [М+Н]+. 1Я ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.23 (d, половина АВ квартета, J=2,0 Гц, Ш), 7.19 (dd, половина АВХ паттерна, ./=8,1, 2,0 Гц, Ш), 7.01 (br АВ квартет, JAB=8,8 ГЦ, ААВ=36,1 ГЦ, 4Н), 6.83 (d, J=8,2 Гц, Ш), 5.65 (br s, Ш), 5.16 (s, 2Н), 3.90 (s, ЗН), 3.87 (s, ЗН), 3.07 (s, ЗН), 1.71 (s, ЗН).
Подготовительный пример РЗ
4-Хлор-3,5-диметилпиридазин (РЗ)
Стадия 1. Синтез 3,4-дихлор-5-метилпиридазина (С58)
Смесь С17 (1,0 г, 4,4 ммоль) и оксихлорида фосфора (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь медленно вливали в воду (150 мл), затем значение рН доводили до рН выше 8 твердым карбонатом калия. Смесь экстрагировали этилацетатом (4x50 мл) и объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат в соотношении 10:1) дала продукт в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 420 мг, 2,58 ммоль, 59%. 1ЯЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8.92 (s, Ш), 2.47 (s, ЗН).
Стадия 2. Синтез 4-хлор-3,5-диметилпиридазина (РЗ)
К смеси С58 (600 мг, 3,7 ммоль), метилбороновой кислоты (222 мг, 3,71 ммоль) и карбоната цезия (2,4 г, 7,4 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) добавляли [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (100 мг, 0,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 4 часов, после чего ее вливали в этилацетат (100 мл) и промывали водой (3x20 мл). Органический слой концентрировали в вакууме; хроматография на силикагеле (градиент: от 17% до 25% этилацетата в петролейном эфире) дала указанный продукт в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 300 мг, 2,1 ммоль, 57%. ЖХ-МС m/z 142,7, 144,7 [М+Н]+. 1Я ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8.85 (s, Ш), 2.77 (s, ЗН), 2.39 (s, ЗН).
Стадия 1. Синтез (2Е)-3-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)проп-2-еновой кислоты
(С59)
Смесь 2-метил-1,3-тиазол-4-карбальдегида (5,3 г, 42 ммоль), пропандиовой кислоты (5,2 г, 50 ммоль) и пиперидина (0,5 мл, 5 ммоль) в пиридине (30 мл) нагревали при 100°С в течение 16 часов. Реакционную смесь вливали в ледяную воду и подкисляли до рН 4 концентрированной соляной кислотой, одновременно поддерживая смесь при температуре от 0°С до 5°С. В результате фильтрования с последующей промывкой отфильтрованного осадка водой получили продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 5,3 г, 31 ммоль, 74%. ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 7.90 (s, Ш), 7.51 (d, 7=15,5 Гц, Ш), 6.49 (d, 7=15,3 Гц, Ш), 2.67 (s, ЗН).
Стадия 2. Синтез (2Ъ)-3-(2-метш-1,3-тиазол-4-ш)проп-2-еношазида (С60) К раствору при 0°С С59 (5,3 г, 31 ммоль) и триэтиламина (3,8 г, 38 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляли по каплям дифенилфосфоразидат (DPPA, 10,4 г, 37,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут, после чего ее концентрировали в вакууме с получением продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. Синтез 2-метил[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она (С61) Смесь трибутиламина (25 мл) в дифениловом эфире (100 мл) нагревали до 200°С. Раствор С60 (5 г, 26 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали при 200°С в течение 30 минут. Удаление растворителя в вакууме дало продукт, который переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Стадия 4. Синтез 4-хлор-2-метил[1,3Jтиазоло[5,4-с]пиридина (Р4) Смесь С61 (3 г, 18 ммоль) в оксихлориде фосфора (132 г) кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Смесь концентрировали для удаления большей
части оксихлорида фосфора и остаток разбавляли этилацетатом (20 мл) и вливали в воду; значение рН этой смеси доводили до рН 7-8 твердым бикарбонатом натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом (4x200 мл) и объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 10% метанола в дихлорметане) дала указанный продукт в виде желтого твердого
вещества. Выход: 477 мг, 2,58 ммоль, 14%. ЖХ-МС m/z 184,9 [М+Н]+. ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8.41 (d, 7=5,5 Гц, Ш), 7.77 (d, 7=5,5 Гц, Ш), 2.92 (s, ЗН).
Способ А
Катализируемое палладием взаимодействие замещенных 4-(4,6-диметилпиримидин-5-
Способ А описывает общий способ, который может быть использован для получения соединений по изобретению.
Раствор замещенного 4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)фенола в дегазированном 1,4-диоксане (0,2 М, 0,5 мл, 0,1 ммоль) обрабатывали требуемым хлоргетероарильным соединением (0,1 ммоль). Добавляли карбонат цезия (приблизительно 98 мг, 0,3 ммоль), ацетат палладия(П) (приблизительно 2,5 мг, 10 мкмоль) и ди-трет-бутил[3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-три(пропан-2-ил)бифенил-2-ил]фосфан (приблизительно 10 мг, 0,02 ммоль) и реакционную смесь дегазировали дважды посредством двух циклов ваккуумного отсасывания с последующим заполнением азотом. Реакционную смесь нагревали и встряхивали при 100°С в течение 12 часов. Затем ее распределяли между водой (1,5 мл) и этилацетатом (2,5 мл), встряхивали и центрифугировали. Органический слой элюировали через картридж для твердофазной экстракции (6 мл), загруженный сульфатом натрия (приблизительно 1 г); такую процедуру экстракции повторяли дважды и объединенные элюаты концентрировали в вакууме и очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Waters XBridge С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,03% гидроксида аммония в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,03% гидроксида аммония в ацетонитриле (об./об.); градиент: от [10% или 20%] до 100% В) с получением продукта.
В Таблице 1 ниже перечислены некоторые дополнительные примеры соединений по изобретению (Примеры 15-69), которые были получены с использованием описанных здесь способов, исходных материалов и подготовительных примеров.
Таблица 1. Примеры 15-69 (включая способ получения, исходные материалы, не
Способ А1
if ^
ЛЛN
0,98 минут2; 369,0, 371,0
Способ А3
0,95 минут2; 367,1
Пример 17
0,90 минут2; 353,0
Пример 174
1 Yi
0,95 минут2; 367,1
Пример 85
ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 8.97 (br s, Ш), 8.81 (s, Ш), 8.55 (d, 7=5,5 Гц, Ш), 7.83 (dd, 7=9,3, 6,5 Гц, Ш), 7.74 (d, 7=5,5 Гц, Ш), 7.69 (dd, 7=10,2, 6.7 Гц, Ш), 2.29 (s, 6Н); 371,1
Пример 86
2,58 минут7; 335,1
Пример 8
2,58 минут7; 365,1
Пример 8
2,77 минут7; 353,1
Пример 8 С14
10,11.
10.6-10.75 (br s, Ш), 10.2510.4 (br s, Ш), 8.17 (s, Ш), 7.83 (d, 7=5,6 Гц, Ш), 7.40 (d, 7=5,6 Гц, Ш), 7.24-7.30 (ш, 2Н, предполагаемый; частично скрыт за пиком растворителя), 7.08 (d, 7=8,2 Гц, Ш), 2.11 (s, ЗН), 2.02 (s, ЗН), 1.97 (s, ЗН); 347,9
Пример 5 С14
ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 9.72 (s, Ш), 8.23 (d, 7=5,6 Гц, Ш), 7.86 (d, 7=5,7 Гц, Ш), 7.32 (br d, 7=2,2 Гц, Ш), 7.25 (br dd, 7=8,2, 2,4 Гц, Ш), 7.18 (d, 7=8,2 Гц, Ш), 2.04 (s, ЗН), 1.89 (s, ЗН), 1.76 (s, ЗН); 365,0
Пример 3; С20 <з6
ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 9.72 (s, Ш), 8.21 (d, 7=5,7 Гц, Ш), 7.86 (d, 7=5,6 Гц, Ш), 7.70 (s, Ш), 7.30 (br d, 7=2 Гц, Ш), 7.26 (d, половина АВ квартета, 7=8,2 Гц, Ш),
7.22 (br d, половина ABX паттерна, 7=8, 2 Гц, Ш), 2.14 (br s, ЗН), 1.86 (s, ЗН); 351,0
Пример 512
NNSII NH
*H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 9.55 (s, Ш), 8.18 (d, 7=5,7 Гц, Ш), 7.81 (d, 7=5,8 Гц, Ш), 7.38 (br АВ квартет, 7АВ=8,8 Гц, ААВ=33,4 ГЦ, 4Н), 2.10 (s, ЗН), 1.99 (s, ЗН); 351,0
Пример 1613
0хУг сбн
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 9.55 (s, Ш), 8.18 (d, 7=5,7 Гц, Ш), 8.10 (s, Ш), 7.82 (d, 7=5,8 Гц, Ш), 7.33-7.37 (т, 2Н), 7.29 (dd, половина АВХ паттерна, 7=8, 2 Гц, Ш), 3.28 (s, ЗН), 2.17 (s, ЗН), 2.07 (s, ЗН); 365,6
Пример 1613
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 9.55 (s, Ш), 8.18 (d, 7=5,8 Гц, Ш), 8.10 (s, Ш), 7.82 (d, 7=5,8 Гц, Ш), 7.33-7.37 (т, 2Н), 7.29 (dd, половина АВХ паттерна, 7=8, 2 Гц, Ш), 3.28 (s, ЗН), 2.17 (s, ЗН), 2.07 (s, ЗН); 365,6
Способ А1
/А"
0,98 минут2; 369,0, 371,0
Пример 17
0,95 минут2; 371,1
Пример 17
0,96 минут2; 371,0
Пример 1714
1 Y*i
Об'
0,94 минут2; 367,1
Пример 3; С31
9.07 (s, Ш), 8.79 (s, 1H), 8.06 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7.86 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7.73 (dd, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 7.65 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7.43 (d, J=8,5 Гц, 1H), 2.38 (s, 6H); 360,0
Способ А1
1,16 минут2; 368,0, 370,0
Пример 17
1,10 минут2; 370,0
Пример 1714
i Y^
1,10 минут2; 366,1
Пример 17
1,04 минут2; 352,0
Пример 174
1,10 минут2; 366,1
Пример 55
,_ N.
LU ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 8.97 (s, Ш), 8.23 (d, 7=5,3 Гц, Ш), 8.05 (d, 7=5,5 Гц, Ш), 7.73 (dd, 7=9,6, 6,6 Гц, Ш), 7.70 (d, 7=5,5 Гц, Ш), 7.66 (d, 7=5,3 Гц, Ш), 7.63 (dd, 7=10,5, 6,8 Гц, Ш), 2.30 (s, 6Н); 370,1
р315Д6
/SV"^N
9.00 (s, Ш), 8.10 (d, 7=5,6 Гц, Ш), 7.78 (d, 7=5,4 Гц, Ш), 7.52 (d, 7=5,6 Гц, Ш), 7.46 (d, 7=5,3 Гц, Ш), 7.00-7.08 (ш, ЗН), 3.77 (s, ЗН), 2.60 (br s, ЗН), 2.21 (br s, ЗН); 364,1
Пример З17; РЗ
S^A> N "СР3СООН
1Я ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 9.20 (s, Ш), 8.22 (d, 7=5,4 Гц, Ш), 8.13 (d, 7=2,4 Гц, Ш), 8.07 (d, 7=5,4 Гц, Ш),
7.85 (dd, 7=8,5, 2,5 Гц, 1H), 7.71 (d, 7=5,6 Гц, 1H), 7.66 (d, 7=5,4 Гц, 1H), 7.65 (d, 7=8,5 Гц, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); 359,1
Пример 8
/S^Ti N •CF3COOH
2.27 минут7; 349,1
Пример 1019'20
0XJ CN /SY^N ENT-1
9.21 (s, 1H), 8.08 (d, 7=5,5 Гц, 1H), 7.77 (d, 7=5,3 Гц, 1H), 7.50 (d, 7=5,5 Гц, 1H), 7.44 (d, 7=5,3 Гц, 1H), 7.34 (br d, 7=2,3 Гц, 1H), 7.30 (dd, 7=8,3, 2,3 Гц, 1H), 7.19 (d, 7=8,3 Гц, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); 359,0
Пример 1019'20
0AJ CN /SY^N ENT-2
9.21 (s, 1H), 8.09 (d, 7=5 Гц, 1H), 7.77 (d, 7=5 Гц, 1H), 7.50 (d, 7=5 Гц, 1H), 7.44 (d, 7=5 Гц, 1H), 7.26-7.37 (m, 2H, предполагаемый; частично скрыт за пиком растворителя), 7.19 (d, 7=8 Гц, Ш), 2.47 (s, ЗН), 2.14 (s, ЗН); 358,9
Пример 1021; С17
/S-rf^N
9.01 (br s, Ш), 8.10 (d, 7=5,5 Гц, Ш), 7.79 (d, 7=5,4 Гц, Ш), 7.53 (d, 7=5,5 Гц, Ш), 7.46 (d, 7=5,4 Гц, Ш), 7.237.28 (m, 2Н, предполагаемый; частично скрыт за пиком растворителя), 7.19 (br dd,
7=8, 8 Гц, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); 351,9
Пример 108
? Г ^
JXT"
8.95 (s, 1H), 8.09 (d, 7=5,5 Гц, 1H), 7.77 (d, 7=5,3 Гц, 1H), 7.50 (d, 7=5,5 Гц, 1H), 7.44 (d, 7=5,3 Гц, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 6.96-7.02 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.31 (s, 6H); 364,1
Пример 3; С31
/л-
/SV^N
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8.97 (s, Ш), 8.02 (d, 7=5,3 Гц, Ш), 8.01 (d, 7=5,5 Гц, Ш), 7.91 (d, 7=2,3 Гц, Ш), 7.74 (dd, 7=8,5, 2,4 Гц, Ш), 7.64 (d, 7=5,5 Гц, Ш), 7.58 (d, 7=8,8 Гц, Ш), 7.56 (d, 7=5,5 Гц, Ш), 2.35 (s, 6Н); 359,2
Пример 89
3,20 минут22; 352,0
Пример 823
<^^^N . CF3COOH
2,06 минут7; 359,1
Подготовительный Пример Р2; С37
1Y^
0XJ CN
9.20 (s, Ш), 8.00 (d, 7=5,3 Гц, Ш), 7.82 (d, 7=2 Гц, Ш), 7.36 (d, 7=5,4 Гц, Ш), 7.29-7.32 (m, Ш), 7.24-7.29 (m, Ш), 7.17 (d, половина АВ квартета, 7=8,4 Гц, Ш), 6.89 (d, 7=2 Гц, Ш), 2.45 (s, ЗН), 2.13 (s, ЗН); 342,8
Подготовительный Пример Р2; С43
Н 1
lU ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8.53 (br АВ квартет, 7дв=2,6 Гц, AAB=6,2 ГЦ, 2H), 7.64 (d, 7=5,8 Гц, 1H), 7.50 (d, 7=3,0 Гц, 1H), 7.38 (d, 7=5,6 Гц, 1H), 7.27 (d, 7=8,4 Гц, 1H), 7.16 (br d, 7=2,0 Гц, 1H), 7.09 (br dd, 7=8, 2 Гц, 1H), 6.61 (d, 7=3,0 Гц, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); 316,9
Пример 11; С4324
Н 1
Ol n
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 9.01 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (d, 7=5,6 Гц, 1H), 7.53 (d, 7=3,0 Гц, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.32 (br d, 7=2 Гц, 1H), 7.24 (br dd, 7=8, 2 Гц, 1H), 6.62 (d, 7=3,0 Гц, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); 356,0
Подготовительный Пример Р2; С43
H ?^ "
XH ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 9.18 (s, 1H), 7.66 (d, 7=5,6 Гц, 1H), 7.52 (d, 7=3,0 Гц, 1H), 7.41 (d, 7=5,6 Гц, 1H), 7.27 (d, 7=8 Гц, 1H), 7.23 (br s, 1H), 7.15 (br d, 7=8 Гц, 1H), 6.62 (d, 7=3,0 Гц, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); 342,0
Пример 811; С14, Р4
1 1 NH
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8.12 (d, 7=5,8 Гц, Ш), 7.63 (d, 7=5,8 Гц, Ш), 7.24-7.28 (m, Ш), 7.18 (АВ квартет, слабопольный дублет уширенный, 7дв=8,3 ГЦ,
ААВ=17 ГЦ, 2Н), 2.93 (s, ЗН), 2.10 (s, ЗН), 2.02 (s, ЗН), 1.92 (s, ЗН); 379,0
С2825
4ч JL и
N N
ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 9.97 (s, Ш), 8.93 (s, Ш), 8.90 (s, Ш), 7.43 (br d, 7=2,3 Гц, Ш), 7.35 (br dd, 7=8,2, 2,4 Гц, Ш), 7.27 (d, 7=8,2 Гц, Ш), 2.18 (s, 6H), 1.99 (s, ЗН); 350,2
Пример 5; С28
0AV
9.24 (s, Ш), 8.99 (s, 1H), 8.23 (d, J=5,8 Гц, 1H), 7.79 (d, J=5,7 Гц, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H, предполагаемый; частично скрыт за пиком растворителя), 7.23 (dd, 7=8,2, 2,4 Гц, Ш), 7.11 (d, 7=8,3 Гц, Ш), 2.28 (s, 6Н), 2.05 (s, ЗН); 349,2
Пример 108'26
Ля-" -Л'
ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 9.58 (s, Ш), 9.32 (s, Ш), 8.20 (d, 7=5,8 Гц, Ш), 7.85 (d, 7=5,8 Гц, Ш), 7.35 (d, 7=8,3 Гц, Ш), 7.23 (d, 7=2,0 Гц, Ш), 7.08 (dd, 7=8,2, 2,1 Гц, Ш), 3.81 (s, ЗН), 2.57 (s, 6Н); 365,0
Пример 3; С52
9.25 (s, Ш), 9.02 (br s, Ш), 8.24 (d, 7=5,8 Гц, Ш), 7.81 (d, 7=5,8 Гц, Ш), 7.29-7.31 (т, Ш), 7.24-7.28 (т, Ш, предполагаемый; частично скрыт за пиком
растворителя), 7.07 (d, 7=8,3 Гц, Ш), 2.47 (s, ЗН), 2.11 (s, ЗН), 2.03 (s, ЗН); 349,1
Пример 1027'28
да ^
9.27 (s, Ш), 9.11 (br s, Ш), 8.26 (d, J=5,6 Гц, Ш), 7.83 (d, 7=5,8 Гц, Ш), 7.73-7.76 (ш, Ш), 7.32-7.40 (ш, ЗН), 7.167.19 (m, Ш), 2.39 (s, ЗН), 2.09 (s, ЗН); 374,1
Пример 1027'28
да -
9.27 (s, Ш), 9.11 (br s, Ш), 8.27 (d, J=6 Гц, Ш), 7.83 (d, J=6 Гц, Ш), 7.73-7.76 (ш, Ш), 7.33-7.40 (ш, ЗН), 7.167.18 (m, Ш), 2.39 (s, ЗН), 2.09 (s, ЗН); 374,1
Пример 1021
9.27 (s, Ш), 9.02 (br s, Ш), 8.25 (d, J=5,6 Гц, Ш), 7.85 (d, J=5,8 Гц, Ш), 7.19-7.28 (m, ЗН, предполагаемый; частично скрыт за пиком растворителя), 2.55 (s, ЗН), 2.19 (s, ЗН); 352,9
Пример 60
9.25 (s, Ш), 9.01 (br s, Ш), 8.24 (d, J=5,7 Гц, Ш), 7.80 (d, J=5,8 Гц, Ш), 7.29 (br d, J=2,4 Гц, Ш), 7.25 (br dd, 7=8,3, 2,4 Гц, Ш), 7.06 (d, 7=8,3 Гц, Ш), 2.44 (s, ЗН), 2.09 (s, ЗН), 2.03 (s, ЗН); 349,1
Пример 60
9.25 (s, 1H), 9.01 (br s, 1H), 8.24 (d, J=5,7 Гц, 1H), 7.80 (d, 7=5,8 Гц, 1H), 7.29 (br d, J=2,4 Гц, 1H), 7.25 (ddq, 7=8,2, 2,4, 0,6 Гц, 1H), 7.06 (br d, 7=8,2 Гц, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.09 (br s, 3H), 2.03 (br s, 3H); 349,0
Пример 17
0,93 минут ; 367,1
Пример 8
11,12
1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8.69 (s, Ш), 8.33 (d, 7=5,5 Гц, Ш), 7.60 (d, 7=5,5 Гц, Ш), 7.43 (br АВ квартет, 7АВ=8,8 Гц, ААВ=44,8 ГЦ, 4Н), 2.10 (s, ЗН), 1.98 (s, ЗН); 351,2
Примеры 1 и 2 ; С2
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.43-11.50 (br s, Ш), 8.76 (s, 1H), 8.50 (d, 7=5,4 Гц, 1H), 7.70 (d, 7=5,4 Гц, 1H), 7.53 (br АВ квартет, 7дв=8,7 Гц, AAB=20,2 ГЦ, 4H), 2.94 (s, ЗН), 1.55 (s, ЗН); 366,9
Пример 3 С14
31.
10.80-10.95 (br s, Ш), 8.838.96 (br s, Ш), 7.82 (d, 7=5,6 Гц, Ш), 7.40 (dd, 7=2,8, 2,5 Гц, Ш), 7.34 (d, 7=5,6 Гц, Ш), 7.16-7.24 (m, 2Н), 7.01 (d, 7=8,4 Гц, Ш), 6.62-6.65 (ш, Ш), 2.07 (s, ЗН), 2.00 (s, ЗН),
1.94 (s, ЗН); 346,9
1. Взаимодействие 5-бром-4,6-диметилпиримидина и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана в присутствии [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия(П) и ацетата калия дало 4,6-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин. Этот материал использовали в реакции Сузуки с 1-бром-2-хлор-4-метоксибензолом при катализе с хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,Г-бифенил)[2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладием(П) (он может быть получен из бифенил-2-амина и дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфана (S-Phos) согласно методике S. L. Buchwald et al., J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 1407314075), с получением 5-(2-хлор-4-метоксифенил)-4,6-диметилпиримидина; деметилировирование с трибромидом бора дало требуемый 3-хлор-4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)фенол.
2. Условия для аналитической ВЭЖХ. Колонка: Waters Acquity HSS ТЗ, 2,1x50 мм, 1,8 мкм; подвижная фаза А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле (об./об.); градиент: от 5,0% до 95% В, линейный в течение 1,6 минут; скорость потока: 1,3 мл/минута.
3. 1-Фтор-2-метокси-4-метилбензол бромировали /V-бромсукцинимидом с получением 1-бром-5-фтор-4-метокси-2-метилбензола; этот материал подвергали обработке с использованием способа, описанного в примечании 1 с получением требуемого 4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)-2-фтор-5-метилфенола.
4. Бромирование 2-фтор-З-метилфенола /V-бромсукцинимидом дало 4-бром-2-фтор-3-метилфенол, который подвергали взаимодействию с метилйодидом и карбонатом калия с получением требуемого 1-бром-3-фтор-4-метокси-2-метилбензола.
5. 4-(4,6-Диметилпиримидин-5-ил)-2,5-дифторфенол получали из (2,5-дифтор-4-метоксифенил)бороновой кислоты и 5-бром-4,6-диметилпиримидина с использованием способа, описанного для синтеза 9 в Примере 9, с последующим отщеплением метилового эфира.
6. 4-(4,6-Диметилпиримидин-5-ил)фенол получали из (4-метоксифенил)бороновой кислоты, используя способ, описанный для синтеза С28 в Примере 6.
7. Условия для аналитической ВЭЖХ. Колонка: Waters Atlantis dC18, 4,6x50 мм, 5 мкм;
подвижная фаза А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде (об./об.); подвижная фаза В:
0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле (об./об.); градиент: от 5,0% до 95% В,
линейный в течение 4,0 минут; скорость потока: 2 мл/минута.
8. Используя методику сочетания, примененную для синтеза 11 в Примере 11, (2,4-диметоксифенил)бороновую кислоту подвергали взаимодействию с 5-бром-4,6-диметилпиримидином с получением 5-(2,4-диметоксифенил)-4,6-диметилпиримидина. Селективное деметилирование с триметилсилилйодидом в ацетонитриле при повышенной температуре дало 4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)-3-метоксифенол.
9. Взаимодействие 2-(2-фтор-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана с 5-бром-4,6-диметилпиримидином с использованием методики сочетания, примененной для синтеза 11 в Примере 11, с последующим взаимодействием с трибромидом бора дало требуемый 4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)-3-фторфенол.
10. 7-Хлор-1//-пиразоло[3,4-с]пиридин защищали посредством взаимодействия с 3,4-
дигидро-2//-пираном с получением 7-хлор-1-(тетрагидро-2//-пиран-2-ил)-1//-
пиразоло[3,4-с]пиридина.
11. На конечной стадии защитную группу удаляли посредством обработки
трифторуксусной кислотой или хлороводородом.
12. Требуемый 5-(4-гидроксифенил)-4,6-диметил-2-(терагидро-277-пиран-2-
ил)пиридазин-3(2//)-он получали из 2-[4-(бензилокси)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолана, используя методику, описанную для синтеза С14 в Примере 3.
13. Соединение Примера 16 разделяли на его атропоэнантиомеры посредством
сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: Chiral Technologies Chiralcel
OJ-H, 5 мкм; элюент: диоксид углерода/2-пропанол в соотношении 75:25). Соединение
Примера 29 представляло собой атропоэнантиомер, элюирующийся первым, и
соединение Примера 30 представляло собой атропоэнантиомер, элюирующийся
вторым.
14. 1-Фтор-2-метокси-4-метилбензол бромировали /V-бромсукцинимидом с получением
1-бром-5-фтор-4-метокси-2-метилбензола; этот материал подвергали обработке с
использованием способа, описанного в примечании 1, с получением требуемого 4-(4,6-
диметилпиримидин-5-ил)-2-фтор-5-метилфенола.
15. Взаимодействие 4-бром-З-метоксифенола с 7-хлортиено[2,3-с]пиридином и
карбонатом калия в диметилсульфоксиде при повышенной температуре дало 7-(4-бром-
3-метоксифенокси)тиено[2,3-с]пиридин, который превращалли в требуемый 7-[3-
метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]тиено[2,3-с]пиридин,
используя способ, описанный для синтеза С37 в Примере 9.
16. Сочетание Сузуки осуществляли при катализе с хлор(2-дициклогексилфосфино-
2',6'-диметокси-1,Г-бифенил)[2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладием(П) (он может быть
получен из бифенил-2-амина и дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфана (S-Phos) согласно методике S. L. Buchwald et al., J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 1407314075).
17. 5-Метокси-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил подвергали
сочетанию с РЗ с использованием способа, описанного в примечании 16;
деметилирование с трибромидом бора дало требуемый 2-(3,5-диметилпиридазин-4-ил)-
5-гидроксибензонитрил.
18. З-Бром-2-метилпиридин подвергали взаимодействию с (2,4-
диметоксифенил)бороновой кислотой, используя способ, описанный для синтеза С40 в
Примере 10; селективное деметилирование с триметилсилилйодидом в ацетонитриле
при повышенной температуре дало требуемый 3-метокси-4-(2-метилпиридин-3-
ил)фенол.
19. Синтез 5 -(4-гидрокси-2-метилфенил)-6-метилпиримидин-4-карбонитрил
осуществляли из 4-бром-З-метилфенола согласно способу, описанному для синтеза С47
в Примере 13, за исключением того, что сочетание Сузуки проводили с использованием
[1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) и карбоната калия вместо
трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), трициклогексилфосфина и фосфата калия.
20. Атропоэнантиомеры соединений Примера 45 и Примера 46 разделяли с
использованием сверхкритической жидкостной хроматографии [колонка: Chiral
Technologies Chiralpak AD, 5 мкм; элюент: диоксид углерода/(этанол, содержащий 0,2%
диэтиламина) в соотношении 65:35]. Согласно анализу посредством аналитической
сверхкритической жидкостной ВЭЖХ [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6
x 50 мм, 3 мкм; градиент: от 5% до 40% (этанол, содержащий 0,05% диэтиламина) в
диоксиде углерода; скорость потока: 4 мл/минуту], соединение Примера 45
представляло собой атропоэнантиомер, элюирующийся первым, причем время
удерживания составляло 7,08 минут, и соединение Примера показало время
удерживания 7,98 минут.
21. 4-(2-Фтор-4-метоксифенил)-5-метил-2-(тетрагидро-2//-пиран-2-ил)пиридазин-
3(2//)-он получали из С17 и (2-фтор-4-метоксифенил)бороновой кислоты посредством
реакции Сузуки с [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(П) и
карбонатом цезия; это соединение превращали в 4-(2-фтор-4-метоксифенил)-3,5-
диметилпиридазин с использованием стадий, изложенных в Подготовительном
примере РЗ. Последующее деметилирование с трибромидом бора дало требуемый 4-
(3,5-диметилпиридазин-4-ил)-3 -фторфенол.
22. Условия для аналитической ВЭЖХ. Колонка: Waters Atlantis dC18, 4,6x50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле (об./об.); градиент: от 5,0% до 95% В, линейный в течение 4,0 минут; скорость потока: 1,5 мл/минуту.
23. Требуемый 4-(2-метил-1//-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)фенол может быть получен согласно A. Marfat et al., заявка на патент США 5322847 А, 21 июня 1994 года.
24. Требуемый 5-бром-6-метилимидазо[1,2-а]пиразин может быть получен по методу A. R. Harris et al., Tetrahedron 2011, 67, 9063-9066.
25. Взаимодействие C28 с 7-хлор-2-(метилсульфанил)[1,3]тиазоло[4,5ч/]пиримидином и гидридом натрия дало 7-[4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)-3-метилфенокси]-2-(метилсульфанил)[1,3]тиазоло[4,5-й?]пиримидин. Восстановление с цинковой пылью и соляной кислотой при повышенной температуре дало соединение Примера 57.
26. В данном случае трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) использовали вместо ацетата палладия(П).
27. [3 -Метил-4-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси] [три(пропан-2-
ил)]силан, который получали аналогично С45 в Примере 13, подвергали
взаимодействию с 5-бром-6-метилимидазо[1,2-а]пиразином (он может быть получен по
методу A. R. Harris et al., Tetrahedron 2011, 67, 9063-9066) с использованием [1,Г-
бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) и карбоната калия;
десилилирование с карбонатом калия в воде и 1,4-диоксаном дало требуемый 3-метил-
4-(6-метилимидазо[1,2-а]пиразин-5-ил)фенол.
28. Атропоэнантиомеры соединений Примера 61 и Примера 62 разделяли с использованием сверхкритической жидкостной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 мкм; элюент: диоксид углерода/(этанол, содержащий 0,2% диэтиламина) в соотношении 70:30]. Согласно анализу посредством сверхкритической жидкостной ВЭЖХ [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6x250 мм, 5 мкм; элюент: диоксид углерода/(этанол, содержащий 0,05% диэтиламина) в соотношении 70:30]; скорость потока: 2,35 мл/минуту], соединение Примера 61 представляло собой атропоэнантиомер, элюирующийся первым, причем время удерживания составляло 7,32 минут, и соединение Примера 62 показало время удерживания 8,83 минут.
29. Соединение Примера 60 разделяли на его атропоэнантиомеры соединений посредством сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: Chiral Technologies Chiralpak AS-H, 5 мкм; элюент: диоксид углерод а/метанол в соотношении 75:25). Соединение Примера 64 представляло собой атропоэнантиомер, элюирующийся
28.
первым, и соединение Примера 65 представляло собой атропоэнантиомер, элюирующийся вторым.
30. Соединение С2 защищали посредством взаимодействия с 2-
(триметилсилил)этоксиметилхлоридом и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном с
получением 6-бром-1,5 -диметил-3 - {[2-(триметилсилил)этокси] метил } пиримидин-
2,4(Ш,3//)диона; его подвергали взаимодействию с (4-гидроксифенил)бороновой
кислотой, используя условия, описанные для синтеза РЗ в Подготовительном примере
РЗ, с получением требуемого 6-(4-гидроксифенил)-1,5-диметил-3 -{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}пиримидин-2,4(1//,3//)диона. Конечная стадия в синтезе
соединения Примера 68 представляла собой снятие защиты, осуществляемое
посредством обработки сначала трифторуксусной кислотой, а затем карбонатом калия в
метаноле.
31. 7-Хлор-1//-пирроло[2,3-с]пиридин защищали посредством взаимодействия с 2-
(триметилсилил)этоксиметилхлоридом и гидридом натрия с получением требуемого 7-
хлор-1 - {[2-(триметилсилил)этокси] метил } - 1//-пирроло[2,3 -с] пиридина. Конечная
стадия в синтезе соединения Примера 69 представляла собой снятие защиты,
осуществляемое посредством обработки сначала трифторуксусной кислотой, а затем
ацетатом натрия в метаноле.
Пример АА: Анализ и данные по связыванию с человеческим D1 рецептором Аффинность описанных здесь соединений определяли анализами конкурентного связывания, подобными тем, которые описаны в Ryman-Rasmussen et al., "Differential activation of adenylate cyclase and receptor internalization by novel dopamin Dl receptor agonists", Molecular Pharmacology 68(4): 1039-1048 (2005). В этом анализе связывания радиолиганда использовали [3HJ-SCH23390, радиоизотоп D1 лиганда, для оценки способности тестируемого соединения конкурировать с радиолигандом при связывании с D1 рецептором.
Анализы связывания D1 осуществляли с использованием сверхэкспрессирующих LTK человеческих клеточных линий. Для определения основных параметров анализа концентрации лиганда определяли из исследований связывания с насыщением, где Kd (константа диссоциации) для [3H]-SCH23390, как было обнаружено, составляет 1,3 нМ. Из исследований кривой концентрации в ткани было определено, что оптимальное количество ткани составляет 1,75 мг/мл на 96-луночный планшет при использовании 0,5 нМ [ HJ-SCH23390. Эти концентрации лиганда и ткани использовали в исследованиях кривых в зависимости от времени для
определения линейности и равновесных условий для связывания. Связывание было в
равновесном состоянии при конкретном количестве ткани в момент времени 30 минут
при 37°С. Из этих параметров Ki значения определяли путем гомогенизации
конкретного количества ткани для каждого вида в 50 мМ трис (рН 7,4 при 4°С),
содержащем 2,0 мМ MgCb с использованием политрона и центрифугировали при
40000 х g в течение 10 минут. Осадок ресуспендировали в буфере для анализа (50 мМ
трис (рН 7,4 при КТ), содержащем 4 мМ MgS04 и 0,5 мМ EDTA). Инкубации
инициировали добавлением 200 мкл ткани в 96-луночные планшеты, содержащие
тестируемые лекарственные средства (2,5 мкл) и 0,5 нМ [3H]-SCH23390 (50 мкл) в
конечном объеме 250 мкл. Неспецифическое связывание определяли путем связывания
радиолиганда в присутствии насыщающей концентрации (+)-бутакламола (10 мкМ),
представляющего собой D1 антагонист. После 30-минутного периода инкубации при
37°С образцы анализа быстро фильтровали через Unifilter-96 GF/B PEI-покрытые
фильтр-планшеты и промывали 50 мМ трис-буфером (рН 7,4 при 4°С). Уровни
мембранного связывания [3H]-SCH23390 определяли путем жидкостного
сцинтилляционного подсчета в Ecolume. Значение IC50 (концентрация, при которой
имеет место 50%-ное ингибирование специфического связывания) рассчитывали путем
линейной регрессии данных зависимости ответа от концентрации в Microsoft Excel.
Значения Ki рассчитывали согласно уравнению Ченга-Прусоффа:
IC50
Ki = -ГЦ"
где [L] представляет собой концентрацию свободного радиолиганда, и Kd представляет собой константу диссоциации радиолиганда для D1 рецептора (1,3 нМ для [3Н]-SCH23390).
Пример ВВ: Анализ и данные по Dl cAMPHTRF
Анализ D1 сАМР (циклический аденозинмонофосфат) HTRF (гомогенная флуоресценция с разрешением во времени), используемый и описанный здесь, представляет собой конкурентный иммуноанализ между нативным сАМР, продуцируемым клетками, и сАМР, меченным XL-665. Этот анализ использовали для определения способности тестируемого соединения агонизировать (в том числе частично агонизировать) D1. Моноклональное антитело (Mab) против сАМР, меченное криптатом (Cryptate), визуализирует радиоактивный индикатор. Максимальный сигнал достигается, если образцы не содержат свободного сАМР, из-за близости донорных (Eu-криптат) и акцепторных (XL665) объектов. Сигнал, таким образом, обратно
пропорционален концентрации сАМР в образце. Разрешение во времени и логометрическое измерение (эм. 665 нм/эм. 620 нм) минимизирует интерференцию со средой. Наборы для анализов сАМР HTRF имеются в продаже, например, от Cisbio Bioassays, ША group.
Материалы и методы
Материалы: Набор сАМР Dynamic получали от Cisbio International (Cisbio 62AM4PEJ). Multidrop Combi (Thermo Scientific) использовали для дополнительных анализов. Рид ер Envision (PerkinElmer) использовали для считывания HTRF.
Клеточная культура: Стабильную клеточную линию HEK293T/hDl#l создавали для внутренних целей (Pfizer Ann Arbor). Клетки выращивали в виде адгерентных клеток в колбах NuncTsoo со средой DMEM с высоким содержанием глюкозы (Invitrogen 11995-065), диализированной 10%-ной фетальной бычьей сывороткой (Invitrogen 26400-044), lx MEM NEAA (Invitrogen 1140, 25 мМ HEPES (Invitrogen 15630), lx пенициллина (Реп)/стрептомицина (Strep) (Invitrogen 15070-063) и 500 мкг/мл генентицина (Invitrogen 10131-035) при 37°С и 5% СОг. В моменты времени 72 или 96 часов после роста клетки промывали фосфатно-солевым буфером Дульбекко (DPBS) и к отделенным клеткам добавляли 0,25% трипсин-EDTA. Затем добавляли среду, клетки центрифугировали и среду удаляли. Клеточные осадки ресуспендировали в среде для замораживания клеточных культур (Invitrogen 12648-056) при плотности 4е7 клеток/мл. Аликвоты клеток по 1 мл помещали в криофлаконы и замораживали при -80°С для будущего использования в анализе Dl HTRF.
Методика анализа D1 сАМР HTRF: Замороженные клетки подвергали быстрому оттаиванию, ресуспендировали в 50 мл теплой среды и оставляли стоять в течение 5 мин до центрифугирования (1000 об/мин) при комнатной температуре. Среды удаляли и клеточный осадок ресуспендировали в PBS/0,5 мкМ ШМХ с получением 2е5 клеток/мл. Используя Multidrop Combi, 5 мкл клеток/лунку добавляли к аналитическому планшету (Greiner 784085), который уже содержал 5 мкл тестируемого соединения. Контроли соединения [5 мкМ допамина (конечная) и 0,5% DMSO (конечная)] также включали в каждый планшет для анализа данных. Клетки и соединения инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин. Рабочие растворы cAMP-D2 и анти-сАМР-криптата готовили согласно инструкциям Cisbio. Используя Multidrop, 5 мкл рабочего раствора cAMP-D2 добавляли к аналитическому планшету, содержащему тестируемое соединение и клетки. Используя Multidrop, 5 мкл рабочих растворов анти-сАМР-криптата добавляли к аналитическому планшету,
содержащему тестируемое соединение, клетки и cAMP-D2. Аналитический планшет инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. Аналитический планшет считывали в аппарате для считывания планшетов Envision с использованием настроек, рекомендованных Cisbio. Стандартную кривую сАМР генерировали с использованием исходного раствора сАМР, предложенного в наборе Cisbio.
Анализ данных: Анализ данных осуществляли с использованием программного обеспечения. Эффекты в процентах рассчитывали в сравнении с контрольными соединениями. Соотношение ЕС50 определяли с использованием необработанных данных, полученных с аппарата для считывания планшетов Envision. Стандартную кривую сАМР использовали в аналитической программе для определения концентраций сАМР из необработанных данных. Значение ЕС50 сАМР определяли с использованием рассчитанных сАМР данных.
13,1
2-метил-1 -[2-метил-4-(тиено[2,3 -с] пиридин-7-илокси)фенил]-1//-имидазо[4,5-с]пиридин
57,2
5 - [4-(фуро[2,3 -с] пиридин-7-илокси)-2-метилфенил]-6-метилимидазо[1,2-а]пиразин
44,9
7- [3 -метокси-4-(3 -метилпиразин-2-ил)фенокси]тиено[2,3-с]пиридин
57,8
7- [4-(4,6-диметилпиримидин-5 -ил)-3 -метилфенокси] фуро[2,3 -с] пиридин
403b
7- [4-(4,6-диметилпиримидин-5 -ил)-3 -метилфенокси] - 1//-пирроло[2,3 -с] пиридин
34,5
5 - [2-фтор-4-(тиено[2,3 -с] пирид ин-7-илокси)фенил] -6-метилпиримидин-4-карбонитрил
3,3
7- [4-(3,5 -диметилпиридазин-4-ил)-3 -метилфенокси]тиено[2,3-с]пиридин
34,5b
1,5-диметил-6-[2-метил-4-(тиено[3,2-йГ]пиримидин-4-илокси)фенил]пиразин-2(1//)-он
82,8
1,5-диметил-6-[2-метил-4-([ 1,3 ]тиазоло[5,4-с] пиридин-4-илокси)фенил] пиразин-2(\Н)-ои
25,4
4- [3 -хлор-4-(4,6-д иметилпиримид ин-5 -ил)фенокси]тиено[3,2-й(] пиримидин
34,5
4- [4-(4,6-диметилпиримидин-5 -ил)-2-фтор-5 -метилфенокси]тиено[3,2-йГ] пиримидин
117b
4- [4-(4,6-диметилпиримидин-5 -ил)-2-фторфенокси]тиено[3,2-йГ] пиримидин
121b
4-[4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)-2-фтор-3-метилфенокси]тиено[3,2-йГ] пиримидин
62,4b
4- [4-(4,6-диметилпиримидин-5 -ил)-2,5 -дифторфенокси]тиено[3,2-йГ] пиримидин
146b
4- [4-(4,6-диметилпиримидин-5 -ил)фенокси]тиено[3,2-й(] пиримидин
178b
4- [4-(4,6-диметилпиримидин-5 -ил)-3 -метоксифенокси]тиено[3,2-йГ] пиримидин
53 lb
4- [4-(4,6-диметилпиримидин-5 -ил)-3 -фторфенокси]тиено[3,2-й?]пиримидин, соль трифторацетат
120b
4,6-диметил-5-[2-метил-4-(1//-пиразоло[3,4-с] пиридин-7-илокси)фенил] пиридазин-3 (2Н)-ои
12,2b
4,6-диметил-5-[2-метил-4-([1,3]тиазоло[5,4-
с] пиридин-4-илокси)фенил] пиридазин-3 (2Н)-ои
186b
4-метил-5-[2-метил-4-([1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-4-илокси)фенил]пиридазин-3(2//)-он
25,0
4,6-диметил-5-[4-([1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-4-илокси)фенил]пиридазин-3(2//)-он
40,6
(-)-1,5-диметил-6-[2-метил-4-([1,3]тиазоло[5,4-с] пиридин-4-илокси)фенил] пиразин-2(\Н)-ои
116b
(+)-1,5 -д иметил-6-[2-метил-4-([ 1,3 ]тиазоло[5,4-с] пиридин-4-илокси)фенил] пиразин-2(\Н)-ои
71,9
4- [3 -хлор-4-(4,6-д иметилпиримид ин-5 -ил)фенокси] [ 1,3 ]тиазоло[5,4-с] пиридин
1060b
4-[4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)-2,6-дифторфенокси][1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин
864b
4-[4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)-2,6-дифторфенокси]тиено[3,2-йГ] пиримидин
151b
4- [4-(4,6-диметилпиримидин-5 -ил)-2-фтор-5 -метилфенокси] [ 1,3 ]тиазол о [ 5,4-с] пирид ин
480b
2-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)-5-(тиено[3,2-d] пиримидин-4-илокси)бензонитрил
6,7
7- [3 -хлор-4-(4,6-д иметилпиримид ин-5 -ил)фенокси]тиено[2,3-с]пиридин
79,8
7-[4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)-2,6-д ифторфенокси]тиено[2,3 -с] пиридин
7,9
7- [4-(4,6-диметилпиримидин-5 -ил)-2-фтор-5 -метилфенокси]тиено[2,3-с]пиридин
28,2
7- [4-(4,6-диметилпиримидин-5 -ил)-2-фторфенокси]тиено[2,3-е] пиридин
40,7
7-[4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)-2-фтор-3-метилфенокси]тиено[2,3-с]пиридин
24,3b
7- [4-(4,6-диметилпиримидин-5 -ил)-2,5 -д ифторфенокси]тиено[2,3 -с] пиридин
17,7b
7- [4-(3,5 -диметилпиридазин-4-ил)-3 -метоксифенокси]тиено[2,3-с]пиридин
46,3b
2-(3,5-диметилпиридазин-4-ил)-5-(тиено[2,3-
с] пиридин-7-илокси)бензонитрил, соль
трифторацетат
16,4b
7- [3 -метокси-4-(2-метилпирид ин-3 -ил)фенокси]тиено[2,3-с]пиридин, соль трифторацетат
14,3b
6-метил-5 -[2-метил-4-(тиено[2,3 -с] пирид ин-7-илокси)фенил]пиримидин-4-карбонитрил, ENT-1
15,lb
6-метил-5 -[2-метил-4-(тиено[2,3 -с] пирид ин-7-илокси)фенил]пиримидин-4-карбонитрил, ENT-2
7- [4-(3,5 -диметилпиридазин-4-ил)-3 -фторфенокси]тиено[2,3-е] пиридин
13,5
7- [4-(4,6-диметилпиримидин-5 -ил)-3 -метоксифенокси]тиено[2,3-с]пиридин
16,3
2-(4,6-д иметилпиримидин-5 -ил)-5 -(тиено[2,3 -с] пиридин-7-илокси)бензонитрил
6,7
7- [4-(4,6-диметилпиримидин-5 -ил)-3 -фторфенокси]тиено[2,3-е] пиридин
89,5
2-метил-1-[4-(тиено[2,3-с]пиридин-7-илокси)фенил]-1//-имидазо[4,5-с]пиридин, соль трифторацетат
212b
5 - [4-(фуро[2,3 -с] пиридин-7-илокси)-2-метилфенил]-6-метилпиримидин-4-карбонитрил
1890b
7- [3 -метил-4-(3 -метилпиразин-2-ил)фенокси] -\Н-пирроло[2,3-с]пиридин
68,9
6- метил-5-[2-метил-4-(1//-пирроло[2,3-с]пиридин-
7- илокси)фенил]имидазо[ 1,2-а]пиразин
определений.
b. Значение Ki является результатом единственного определения
Различные модификации изобретения, в дополнение к описанным здесь, будут очевидны специалистам в данной области техники из представленного выше описания изобретения. Такие модификации также предназначены входить в объем прилагаемой формулы изобретения. Каждый источник информации (включая все патенты, заявки на патент, журнальные статьи, книги и любые другие публикации), цитированный в настоящей заявке, включен в данное описание посредством ссылки во всей ее полноте.
или его фармацевтически приемлемой соли для лечения D1-опосредованного (или D1-ассоциированного) расстройства у млекопитающего, где:
L1 представляет собой О, S, NRN, С(=0), СН(ОН) или СН(ОСН3);
Q1 представляет собой N-содержащий 5-10-членный гетероарил, N-содержащий 4-12-членный гетероциклоалкил или фенил, каждый из которых возможно замещен одним R9 и дополнительно возможно замещен 1, 2, 3 или 4 R10;
X1 представляет собой О, S, NH, ^С^алкил), ^циклопропил) или N(-CH2-циклопропил);
X2 представляет собой N или С-Т2;
X3 представляет собой N или С-Т3;
при условии, что когда X1 представляет собой О или S, тогда по меньшей мере
один из не представляет собой N;
X4 представляет собой N или С-Т4;
Т1 представляет собой Н, -ОН, галоген, -CN или возможно замещенный Сь галкил;
каждый из Т2, Т3 и Т4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, -ОН, галогена, -CN, возможно замещенного С^алкила, возможно замещенного Сз. 4Циклоалкила, возможно замещенного циклопропилметила и возможно замещенного Схчалкокси;
RN представляет собой Н, Схчалкил, Сз^циклоалкил или группу -Сьгалкил-Сз. 4Циклоалкил;
каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -CN, Схчалкила, Сьбгалогеналкила, Сьвалкокси, Сьбгалогеналкокси и Сз-бЦиклоалкила, где каждый из указанных Сьбалкила и Сз-бЦиклоалкила возможно замещен 1, 2, 3, 4 или 5
заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -ОН, -CN, Сь 4алкила, Схчгалогеналкила, Схчалкокси и Схчгалогеналкокси;
каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -ОН, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -N02, -CN, -SF5, Сх-6алкила, Сх-6галогеналкила, Cx-бгалогеналкокси, С2.балкенила, С2.балкинила, Сз^циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=0)R8), -C(=0)-N(R5)(R6), -C(=0)-R8, -C(=0)-OR8, -N(R7)(S(=0)2R8), -S(=0)2-N(R5)(R6), -SR8 и -OR8, где каждый из указанных Сь балкила, Сз.7Циклоалкила и гетероциклоалкила возможно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, Схчалкила, Схчалкокси, Схчгалогеналкила, Схчгалогеналкокси, С3. ециклоалкила, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=0)R8), -C(=0)-OR8, -C(=0)H, -C(=0)R8, -C(=0)N(R5)(R6), -N(R7)(S(=0)2R8), -S(=0)2-N(R5)(R6), -SR8 и -OR8;
1 3
или R и R вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированный N-содержащий 5- или 6-членный гетероарил, конденсированный N-содержащий 5- или 6-членный гетероциклоалкил, конденсированный 5- или 6-членный циклоалкил или конденсированное бензольное кольцо, каждый(ое) из которых возможно замещен(о) 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, Сх-залкила, Сх-залкокси, С х-з галогеналкил а и Сх-згалогеналкокси;
R5 представляет собой Н, Схчалкил, Схчгалогеналкил или Сз.7Циклоалкил;
R6 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из Схчалкила, Сх-4галогеналкила, Сз^циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, Сб-хоарила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз-7Циклоалкил)-Схчалкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Схчалкил-, (Сб-хоарил)-Схчалкил- и (5-10-членный гетероарил)-Сх-4алкил-, где каждая из указанных выбранных групп возможно замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, Схчалкила, Сз^циклоалкила, Схчгидроксилалкила, групп -S-Схчалкил, -С(=0)Н, -С(=0)-Схчалкил, -С(=0)-0-Схчалкил, -C(=0)-NH2, -C(=0)-N(d. 4алкил)2, Схчгалогеналкила, Схчалкокси и Схчгалогеналкокси;
или R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-10-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, оксо, -
С(=0)Н, -С(=0)ОН, групп -С(=0)-Смалкил, -C(=0)-NH2, -С(=0)-^Схчалкил)2, -CN, Сь 4алкила, Схчалкокси, Схчгидроксилалкила, Схчгалогеналкила и Схчгалогеналкокси;
R7 выбран из группы, состоящей из Н, Схчалкила и Сз.7Циклоалкила;
R8 выбран из группы, состоящей из Схчалкила, Сз^циклоалкила, 4-14-членного гетероциклоалкила, Сб-хоарила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз-7Циклоалкил)-Сх-4алкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Схчалкил-, (Сб-хоарил)-Схчалкил- и (5-10-членный гетероарил)-Схчалкил-, где каждая из указанных выбранных групп возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, оксо, группы -S-Cx-4алкил, Схчалкила, Схчгалогеналкила, С2.балкенила, С2.балкинила, Сз^циклоалкила, Сх-4алкокси и Схчгалогеналкокси;
каждый из R9 и R10 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -CN, -SF5, -N02, оксо, тионо, Схчалкила, Сх-бгалогеналкила, Схчгидроксилалкила, Сх-балкокси, Сх-бгалогеналкокси, Сз^циклоалкила, С2.балкенила, С2.балкинила, Сб-хоарила,
4- 10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз.7Циклоалкил)-Схчалкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Схчалкил-, (Сб-хоарил)-Схчалкил-, (5-10-членный гетероарил)-Схчалкил-, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=0)R8), -S(=0)2N(R5)(R6), -С(=0)-N(R5)(R6), -C(=0)-R8, -C(=0)-OR8, -SR8 и -OR8, где каждый(ая) из указанных Схчалкила, Сз^циклоалкила, Сб-хоарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз-7Циклоалкил)-Схчалкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Сх-4алкил-, (Сб-хоарил)-Схчалкил- и (5-10-членный гетероарил)-Схчалкил- возможно замещен(а) 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, ОН, -CN, -N02, Схчалкила, Схчгидроксилалкила, Сх-4алкокси, -N(R5)(R6), групп -8-(Схчалкил), -8(=0)2-(Схчалкил), Сб-хоарилокси, [(Сз-хоарил)-Схчалкилокси-, возможно замещенный 1 или 2 Схчалкилами], оксо, -С(=0)Н, -С(=0)-Схчалкил, -С(=0)0-Смалкил, -C(=0)NH2, -NHC(=0)H, -гчГНС(=0)-(Смалкил), Сз^циклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, Схчгалогеналкила и Сх-4галогеналкокси;
или R9H соседний R10 вместе с двумя кольцевыми атомами в Q1, к которому они присоединены, образуют конденсированное бензольное кольцо или конденсированный
5- или 6-членный гетероарил, каждое(ый) из которых возможно замещен(о) 1, 2, 3, 4 или 5 независимо выбранными R10a; и
каждый R10a независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -N(R5)(R6), -С(=0)ОН, групп -С(=0)-Смалкил, -C(=0)-NH2, -С(=0)-К(Смалкил)2> -CN,
-SF5, Схчалкила, Схчалкокси, Схчгидроксилалкила, Схчгалогеналкила и Сх-4галогеналкокси,
при условиях, что
(1) когда X1 представляет собой NH, X3 представляет собой N, и L1 представляет собой NH, тогда Q1 не представляет собой возможно замещенный моноциклический 1//-имидазол-1-ил или возможно замещенный моноциклический 1//-1,2,4-триазол-1-ил;
(2) Q1 не представляет собой возможно замещенный бензо[й*]тиазолил (например бензо[й*]тиазол-2-ил);
(3) когда X1 представляет собой S, X2 представляет собой С-Т2, X3 представляет собой С-Т3, и X4 представляет собой N, тогда L не представляет собой NR ;
(4) когда X4 представляет собой N, тогда Q1 не представляет собой возможно замещенный фенил; и
(5) когда X2 представляет собой N, X3 представляет собой С-Т3, и X4
представляет собой N, тогда X1 не представляет собой NH, ТчГ(Схчалкил),
ТчГ(циклопропил) или ТчГ(-СН2-циклопропил).
2. Применение по п. 1, где указанное расстройство выбрано из шизофрении (например, когнитивных и негативных симптомов при шизофрении), шизотипического расстройства личности, нарушения познавательной способности [например, нарушения познавательной способности, ассоциированного с шизофренией, нарушения познавательной способности, ассоциированного с болезнью Альцгеймера (AD), нарушения познавательной способности, ассоциированного с болезнью Паркинсона (PD), нарушения познавательной способности, ассоциированного с фармакотерапией (например, терапией D2 антагонистом)], синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), импульсивности, компульсивного влечения к азартным играм, переедания, расстройства аутического спектра, умеренного ухудшения познавательной способности (MCI), ухудшения познавательной способности, связанного с возрастом, деменции (например старческой деменции, ВИЧ-ассоциированной деменции, деменции Альцгеймера, деменции телец Леви, сосудистой деменции или фронтотемпоральной деменции), синдрома усталых ног (RLS), болезни Паркинсона, хореи Гентингтона, тревоги, депрессии (например возрастной депрессии), большого депрессивного расстройства (MDD), устойчивой к лечению депрессии (TRD), биполярного расстройства, хронической апатии, ангедонии, синдрома хронической усталости, посттравматического стрессового расстройства, сезонного аффективного расстройства, социального тревожного расстройства, послеродовой депрессии,
серотонинового синдрома, злоупотребления психоактивными веществами и лекарственной зависимости, обострения симптомов злоупотребления лекарствами, синдрома Туретта, поздней дискинезии, гиперсомнии, чрезмерной сонливости в дневное время, кахексии, невнимательности, сексуальной дисфункции (например эректильной дисфункции или сексуальной дисфункции после приема селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI)), мигрени, системной красной волчанки (SLE), гипергликемии, атеросклероза, дислипидемии, ожирения, диабета, сепсиса, пост-ишемического тубулярного некроза, почечной недостаточности, гипонатриемии, устойчивого отека, нарколепсии, гипертензии, застойной сердечной недостаточности, послеоперационной гипотонии глаза, расстройств сна и боли.
3. Применение по п. 1 или 2, где соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы I-а, I-b, I-с, I-d, 1-е, I-f, I-g или I-h:
I-g I-h
или его фармацевтически приемлемую соль. 4. Применение по любому из пп. 1-3, где:
-I-Z1 Qla
Q1 представляет собой группу * ("группа М1");
кольцо Qla представляет собой N-содержащий 5-6-членный гетероарил или N-содержащий 5-6-членный гетероциклоалкил;
представляет собой одинарную связь или двойную связь; каждый из Z1 и Z2 независимо представляет собой С или N;
R9 представляет собой галоген, Сзалкил, Схгалогеналкил, Сз^циклоалкил, -CN, -N(R5)(R6), Схчалкокси, Сьбгалогеналкокси или Сз^циклоалкокси, где каждый из указанных Схчалкила и Сз.7Циклоалкила возможно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -N(R3)(R6), Схчалкила, Схчгалогеналкила, Сз^циклоалкила, Схчалкокси и Сх-4галогеналкокси;
каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -CN, -NO2, оксо, тионо, Схчалкила, Сх-бгалогеналкила, Схчгидроксилалкила, Схчалкокси, Сх-бгалогеналкокси, Сз^циклоалкила, Сгчалкенила, Сгчалкинила, Сб-хоарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз-7Циклоалкил)-Сх-4алкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Схчалкил-, (Сб-хоарил)-Схчалкил-, (5-10-членный гетероарил)-Схчалкил-, (5-10-членный гетероарил)-С2чалкенил-, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=0)R8), -S(=0)2N(R5)(R6), -C(=0)-N(R5)(R6), -C(=0)-R8, -C(=0)-OR8 и -OR8, где каждый(ая) из указанных Схчалкила, Сз^циклоалкила, Сб-хоарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз-7Циклоалкил)-Схчалкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Сх-4алкил-, (Сб-хоарил)-Сх-4алкил-, (5-10-членный гетероарил)-Сх-4алкил- и (5-10-членный гетероарил)-С2-4алкенил- возможно замещен(а) 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы,
состоящей из галогена, ОН, -CN, -NO2, Схчалкила, Схчгидроксилалкила, Схчалкокси, -N(R5)(R6), групп -З-(Схчалкил), -8(=0)2-(Схчалкил), Сб-хоарилокси, (Сб-хоарил)-Сх-4алкилокси-, возможно замещенный 1 или 2 Схчалкилами, оксо, -С(=0)Н, -С(=0)-Сх-4алкил, -С(=0)0-Схчалкил, -C(=0)NH2, -NHC(=0)H, -МТС(=0)-(Схчалкил), С3. 7Циклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, Схчгалогеналкила и Схчгалогеналкокси;
или R9 и соседний R10 вместе с двумя кольцевыми атомами в кольце Qla, к которому они присоединены, образуют конденсированное бензольное кольцо или конденсированный 5- или 6-членный гетероарил, каждое(ый) из которых возможно замещен(о) 1, 2, 3, 4 или 5 независимо выбранными R10a;
каждый R10a независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -С(=0)ОН, групп -С(=0)-Схчалкил, -C(=0)-NH2, -С(=0)-М(Схчалкил)2, -CN, Схчалкила, Схчалкокси, Схчгидроксилалкила, группы (Сх-2алкокси)-Схчалкил-, Схчгалогеналкила и Схчгалогеналкокси;и
m равен 0, 1, 2, 3 или 4.
5. Соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
L1 представляет собой О, S, NRN, С(=0) или СН(ОН);
Q1 представляет собой N-содержащий 5-6-членный гетероарил или N-содержащий 5-6-членный гетероциклоалкил, каждый из которых возможно замещен
одним R9 и дополнительно возможно замещен 1, 2, 3 или 4 R10;
X1 представляет собой О, S, NH, ТчГ(Схчалкил), ТчГ(циклопропил) или N(-CH2-циклопропил);
X2 представляет собой N или С-Т2; X3 представляет собой N или С-Т3;
при условии, что когда X представляет собой О или S, тогда по меньшей мере
один из не представляет собой N;
X4 представляет собой N или С-Т4;
Т представляет собой Н, F, О, метил или Схфторалкил;
каждый из Т2, Т3 и Т4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -CN, Схчалкила, Схчгалогеналкила, Сзчпиклоалкила, Сзчгалогенциклоалкила, циклопропилметила, Схчалкокси, Схчгалогеналкокси;
RN представляет собой Н, Схчалкил, Сзчпиклоалкил или группу -Сх-2алкил-Сз. 4Циклоалкил,
каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -CN, Схчалкила, Сх-вгалогеналкила, Сх-балкокси, Сх-бгалогеналкокси, Сз-бЦиклоалкила, групп -С(=0)ОН и С(=0)-0-(Схчалкил), где каждый из указанных Схчалкила и Сз. бциклоалкила возможно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -ОН, -CN, Схчалкила, Схчгалогеналкила, Схчалкокси и Схчгалогеналкокси;
каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -ОН, -NO2, -CN, -SF5, Схчалкила, Сх-бгалогеналкила, Сх-бгалогеналкокси, С2.балкенила, С2. балкинила, Сз^циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, -N(R5)(R6), N(R7)(C(=0)R8), -C(=0)-N(R5)(R6), -C(=0)-R8, -C(=0)-OR8, -OC(=0)-R8, -N(R7)(S(=0)2R8), -S(=0)2-N(R5)(R6), -SR8 и -OR8, где каждый из указанных Схчалкила, Сз-7Циклоалкила и гетероциклоалкила возможно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, Схчалкила, Схчалкокси, Схчгалогеналкила, Схчгалогеналкокси, Сз-бЦиклоалкила, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=0)R8), -C(=0)-OR8, -C(=0)H, -C(=0)R8, -C(=0)N(R5)(R6), -N(R7)(S(=0)2R8), -S(=0)2-N(R5)(R6), -SR8 и -OR8;
1 3
или R и R вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированный N-содержащий 5- или 6-членный гетероарил, конденсированный N-содержащий 5- или 6-членный гетероциклоалкил, конденсированный 5- или 6-членный циклоалкил или конденсированное бензольное кольцо, каждый(ое) из которых возможно замещен(о) 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, Сх-залкила, Сх-залкокси, Сх-згалогеналкила и Сх-згалогеналкокси;
R5 представляет собой Н, Схчалкил, Схчгалогеналкил или Сз^циклоалкил;
R6 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из Схчалкила, Сх-4галогеналкила, Сз.7Циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, Сб-хоарила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз-7Циклоалкил)-Схчалкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Схчалкил-, (Сб-хоарил)-Схчалкил- и (5-10-членный гетероарил)-Сх
4алкил-, где каждая из указанных выбранных групп возможно замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -CN, Схчалкила, Сз^циклоалкила, Схчгидроксилалкила, групп -S-Схчалкил, -С(=0)Н, -С(=0)-Схчалкил, -С(=0)-0-Схчалкил, -C(=0)-NH2, -С(=0)-М(Схчалкил)2, Сх-4галогеналкила, Схчалкокси и Схчгалогеналкокси;
или R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-10-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, оксо, -С(=0)Н, -С(=0)ОН, групп -С(=0)-Схчалкил, -C(=0)-NH2, -С(=0)-ГЧ(Схчалкил)2, -CN, Схчалкила, Схчалкокси, Сх-4Гидроксилалкила, Схчгалогеналкила и Схчгалогеналкокси;
R7 выбран из группы, состоящей из Н, Схчалкила и Сз.7Циклоалкила;
R8 выбран из группы, состоящей из Схчалкила, Сз^циклоалкила, 4-14-членного гетероциклоалкила, Сб-хоарила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз-7Циклоалкил)-Сх-4алкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Схчалкил-, (Сб-хоарил)-Схчалкил- и (5-10-членный гетероарил)-Схчалкил-, где каждая из указанных выбранных групп возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CF3, -CN, -ОН, оксо, группы -S-Схчалкил, Схчалкила, Сх-4галогеналкила, С2.балкенила, С2.балкинила, Сз^циклоалкила, Схчалкокси и Сх-4галогеналкокси;
R9 представляет собой галоген, Схчалкил, Схчгалогеналкил, -CN, -SF5, -N(R5)(R6), Схчалкокси, Сх-бгалогеналкокси, Сз^циклоалкокси или Сз^циклоалкил, где каждый из указанных Схчалкила и Сз^циклоалкила возможно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -N(R3)(R6), Схчалкила, Схчгалогеналкила, Сз^циклоалкила, Схчалкокси и Сх-4галогеналкокси;
каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -CN, -SF5, -N02, оксо, тионо, Схчалкила, Сх-бгалогеналкила, Схчгидроксилалкила, Схчалкокси, Схчгалогеналкокси, Сз^циклоалкила, С2чалкенила, С2чалкинила, Сб-хоарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз-7Циклоалкил)-Сх-4алкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Схчалкил-, (Сб-хоарил)-Схчалкил-, (5-10-членный гетероарил)-Схчалкил-, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=0)R8), -S(=0)2N(R5)(R6), -С(=0)-N(R5)(R6), -C(=0)-R8, -C(=0)-OR8, -SR8 и -OR8, где каждый(ая) из указанных Схчалкила, Сз^циклоалкила, Сб-хоарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного
гетероарила, групп (Сз-7Циклоалкил)-Схчалкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Сх-4алкил-, (Сб-юарил)-С1-4алкил- и (5-10-членный гетероарил)-Схчалкил- возможно замещен(а) 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, ОН, -CN, -NO2, Схчалкила, Схчгидроксилалкила, Сь 4алкокси, -N(R5)(R6), групп -8-(Схчалкил), -8(=0)2-(Схчалкил), Сб-юарилокси, [(Сз-юарил)-Сь4алкилокси-, возможно замещенный 1 или 2 Схчалкилами], оксо, -С(=0)Н, групп -С(=0)-СЬ4алкил, -С(=0)0-Сь4алкил, -C(=0)NH2, -NHC(=0)H, -NHC(=0)-(Ci. 4алкил), Сз-7Циклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, Схчгалогеналкила и Сь 4галогеналкокси;
или R9H соседний R10 вместе с двумя кольцевыми атомами в Q1, к которому они присоединены, образуют конденсированное бензольное кольцо или конденсированный 5- или 6-членный гетероарил, каждое(ый) из которых возможно замещен(о) 1, 2, 3, 4 или 5 независимо выбранными R10a; и
каждый R10a независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -N(R5)(R6), -С(=0)ОН, групп -С(=0)-Сь4алкил, -C(=0)-NH2, -С(=0)-М(Сь4алкил)2, -CN, -SF5, Схчалкила, Схчалкокси, Схчгидроксилалкила, Схчгалогеналкила и Сх-4галогеналкокси,
при условии, что
(1) когда X1 представляет собой NH, ТЧ(Схчалкил), ТЧ(циклопропил), N(-CH2-циклопропил) или S, тогда Q1 не представляет собой возможно замещенное моноциклическое 5-членное кольцо;
(2) когда X1 представляет собой NH, ТЧ(Схчалкил), ТЧ(циклопропил), N(-CH2-циклопропил) или S, и L1 представляет собой NRN, тогда образующий кольцо атом углерода в Q1 прямо связан с бензольным кольцом, которое замещено R1, R2, R3 и R4;
(3) каждый из образующих кольцо атомов в Q1 представляет собой атом азота или углерода;
(4) когда X1 представляет собой NH, ТЧ(Схчалкил), ТчГ(циклопропил) или N(-CH2-циклопропил), по меньшей мере один из X2 и X3 представляет собой N, и L1 представляет собой NRN, тогда X4 представляет собой С-Т4; и
(5) когда Q1 представляет собой возможно замещенный 2-оксо-1Н-пиридин-1-ил, тогда Q1 не замещен -C(=0)-N(R5)(R6), -C(=0)-R8 или -C(=0)-OR8.
6. Соединение по п. 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где L1 представляет собой О или S.
7. Соединение по п. 5 или 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где L1 представляет собой О.
8. Соединение по любому из пп. 5-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из Т2, Т3 и Т4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -CN, метокси, Схфторалкокси, метила и Схфторалкила.
9. Соединение по любому из пп. 5-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где Т1 представляет собой Н, и Т4 представляет собой Н.
10. Соединение по любому из пп. 5-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из Т2 и Т3 независимо представляет собой Н, CN, F, О, Вг, метокси, Схфторалкокси, метил или Схфторалкил.
11. Соединение по любому из пп. 5-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы I-а, I-b, 1-е, I-d, 1-е, I-f, I-g или I-h:
7.
или его фармацевтически приемлемую соль.
12. Соединение по любому из пп. 5-11 или его фармацевтически приемлемая
соль, где соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль
представляет собой соединение формулы I-а или его фармацевтически приемлемую
соль.
13. Соединение по любому из пп. 5-12 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил, метокси или Сiгалогеналкокси.
14. Соединение по любому из пп. 5-13 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R и Rz представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой Н, галоген, -CN, метил или Схгалогеналкил.
15. Соединение по любому из пп. 5-14 или его фармацевтически приемлемая соль, где:
Q1 представляет собой группу * -' ("группа М1");
кольцо Qla представляет собой N-содержащий 5-6-членный гетероарил или N-содержащий 5-6-членный гетероциклоалкил;
представляет собой одинарную связь или двойную связь; каждый из Z1 и Z2 независимо представляет собой С или N;
R9 представляет собой галоген, Схчалкил, Схчгалогеналкил, Сз^циклоалкил, -CN, -N(R5)(R6), Схчалкокси, Сх-бгалогеналкокси или Сз^циклоалкокси, где каждый из указанных Схчалкила и Сз^циклоалкила возможно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -N(R3)(R6), Схчалкила, Схчгалогеналкила, Сз^циклоалкила, Схчалкокси и Сх-4галогеналкокси;
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -CN, -NO2, оксо, тионо, Схчалкила, Схчгалогеналкила, Схчгидроксилалкила, Схчалкокси, Сх-бгалогеналкокси, Сз^циклоалкила, Сгчалкенила, Сгчалкинила, Сб-хоарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз-7Циклоалкил)-Сх-4алкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Сх-4алкил-, (Сб-хоарил)-Сх-4алкил-, (5-10-членный гетероарил)-Сх-4алкил-, (5-10-членный гетероарил)-С2-4алкенил, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=0)R8), -S(=0)2N(R5)(R6), -C(=0)-N(R5)(R6), -C(=0)-R8, -C(=0)-OR8 и -OR8, где каждый(ая) из указанных Схчалкила, Сз^циклоалкила, Сб-хоарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз-7Циклоалкил)-Схчалкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Сх-4алкил-, (Сб-хоарил)-Сх-4алкил-, (5-10-членный гетероарил)-Сх-4алкил- и (5-10-членный гетероарил)-С2-4алкенил- возможно замещен(а) 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, ОН, -CN, -NO2, Схчалкила, Схчгидроксилалкила, Схчалкокси, -N(R5)(R6), групп -З-(Схчалкил), -8(=0)2-(Схчалкил), Сб-хоарилокси, (Сб-хоарил)-Сх-4алкилокси-, возможно замещенный 1 или 2 Схчалкилами, оксо, -С(=0)Н, -С(=0)-Сх-4алкил, -С(=0)0-Схчалкил, -C(=0)NH2, -NHC(=0)H, -МТС(=0)-(Схчалкил), С3. 7Циклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, Схчгалогеналкила и Схчгалогеналкокси;
или R9 и соседний R10 вместе с двумя кольцевыми атомами в кольце Qla, к которому они присоединены, образуют конденсированное бензольное кольцо или конденсированный 5- или 6-членный гетероарил, каждое(ый) из которых возможно замещен(о) 1, 2, 3, 4 или 5 независимо выбранными R10a;
каждый R10a независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -С(=0)ОН, групп -С(=0)-Схчалкил, -C(=0)-NH2, -С(=0)-М(Схчалкил)2, -CN, Схчалкила, Схчалкокси, Схчгидроксилалкила, группы (Сх-2алкокси)-Схчалкил-, Схчгалогеналкила и Схчгалогеналкокси;и
m равен 0, 1, 2, 3 или 4.
16. Соединение по п. 15 или его фармацевтически приемлемая соль, где группа М1 выбрана из группы, состоящей из хинолинила, изохинолинила, \Н-имидазо[4,5-с]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, 1//-пирроло[3,2-с]пиридинила, имидазо[ 1,2-а]пиразинила, имидазо[2,1 -с][ 1,2,4]триазинила, имидазо[ 1,5-а]пиразинила, имидазо[1,2-а]пиримидинила, 1//-индазолила, 9//-пуринила, имидазо[1,2-а]пиримидинила, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинила, изоксазоло[5,4-с]пиридазинила, изоксазоло[3,4-с]пиридазинила и [1,2,4]триазоло[4,3-й]пиридазинила, каждый из которых возможно замещен 1, 2 или 3 R10 и дополнительно возможно замещен 1 или 2
R a; или где группа М выбрана из группы, состоящей из пиримидинила, пиразинила, пиридинила, пиридазинила, Ш-пиразолила, Ш-пирролила, 4//-пиразолила, \Н-имидазолила, 1//-имидазолила, 3-оксо-2//-пиридазинила, 1//-2-оксо-пиримидинила, \Н-2-оксо-пиридинила, 2,4(1//,3//)-диоксо-пиримидинила и 1//-2-оксо-пиразинила, каждый из которых замещен R9 и дополнительно возможно замещен 1, 2 или 3 R10. 17. Соединение по п. 15 или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R а представляет собой Сзалкил, Схгалогеналкил, группу (СьгалкоксиЬСь 4алкил- или Сз.уциклоалкил; tl равен 0 или 1; и t равен 0 или 1.
18. Соединение по п. 15 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R11 представляет собой Н, Схчалкил, Схгалогеналкил, группу (Сх-2алкокси)-Сх-4алкил- или Сз.уциклоалкил.
20. Соединение по любому из пп. 5-19 или его фармацевтически приемлемая
соль, где:
R9 представляет собой галоген, Сз-бЦиклоалкил, Схчалкил или -CN; и каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Схчалкила, Схчгалогеналкила, группы (Сх-2алкокси)-Схчалкил-, -CN и -N(R5)(R6), где каждый из R5 HR6 независимо представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из Схчалкила, Схчгалогеналкила и Сз^циклоалкила; или R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероциклоалкил или 5-членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, Схчалкила, Схчалкокси, Сз. бциклоалкила, Схчгалогеналкила и Схчгалогеналкокси.
21. Соединение по п. 5, выбранное из группы, состоящей из:
(+)-1,5-диметил-6-[2-метил-4-(тиено[3,2-йт] пиримид ин-4-
илокси)фенил]пиримидин-2,4(1//,3//)диона;
(-)-1,5 -диметил-6- [2-метил-4-(тиено[3,2-d] пиримидин-4-илокси)фенил]пиримидин-2,4(1//,3//)диона;
4,6-диметил-5-[2-метил-4-([1,2]тиазоло[5,4-с]пиридин-7-илокси)фенил]пиридазин-3 (2//)-она;
1,5-диметил-6-[2-метил-4-(тиено[2,3-с]пиридин-7-илокси)фенил]пиразин-2(1//)-
она;
7-[4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)-3-метилфенокси]тиено[2,3-с]пиридина; 7-[4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)-3-метилфенокси]фуро[2,3-с]пиридина; 1,5-диметил-6-[2-метил-4-(тиено[3,2-йт]пиримидин-4-илокси)фенил]пиразин-2(1#)-она;
4-[3-хлор-4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)фенокси]тиено[3,2-йт]пиримидина;
4,6-диметил-5-[2-метил-4-([1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-4-илокси)фенил]пиридазин-3 (2//)-она;
4,6-диметил-5-[4-([1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-4-илокси)фенил]пиридазин-3(2//)-
она;
7-[3-хлор-4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)фенокси]тиено[2,3-с]пиридина;
6-метил-5-[2-метил-4-(тиено[2,3-с]пиридин-7-илокси)фенил]пиримидин-4-карбонитрила, энантиомер 1 (ENT-1);
6-метил-5-[2-метил-4-(тиено[2,3-с]пиридин-7-илокси)фенил]пиримидин-4-карбонитрила, энантиомер 2 (ENT-2);
2-(4,6-д иметилпиримидин-5 -ил)-5 -(тиено[2,3 -с] пиридин-7-илокси)бензонитрила;
4-[4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)-3-метилфенокси][1,3]тиазоло[5,4-с] пиридина;
4,6-диметил-5-[4-(тиено[3,2-йт]пиримидин-4-илокси)фенил]пиридазин-3(2//)-она;
1,5-диметил-6-[4-(тиено[3,2-йт]пиримидин-4-илокси)фенил]пиримидин-2,4(1#,3#)диона,
или его фармацевтически приемлемая соль.
22. Соединение по п. 21, представляющее собой (+)-1,5-диметил-6-[2-метил-4-(тиено[3,2-йт]пиримидин-4-илокси)фенил]пиримидин-2,4(1//,3//)дион, или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Соединение по п. 21, представляющее собой (-)-1,5-диметил-6-[2-метил-4-(тиено[3,2-йт]пиримидин-4-илокси)фенил]пиримидин-2,4(1//,3//)дион, или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Соединение по п. 21, представляющее собой 4-[3-хлор-4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)фенокси]тиено[3,2-йт]пиримидин, или его фармацевтически приемлемая соль.
25. Соединение по п. 21, представляющее собой 6-метил-5-[2-метил-4-(тиено[2,3-с]пиридин-7-илокси)фенил]пиримидин-4-карбонитрил, ENT-1; или его фармацевтически приемлемая соль.
26. Соединение по п. 21, представляющее собой 6-метил-5-[2-метил-4-(тиено[2,3-с]пиридин-7-илокси)фенил]пиримидин-4-карбонитрил, ENT-2; или его фармацевтически приемлемая соль.
24.
27. Соединение по п. 21, представляющее собой 2-(4,6-диметилпиримидин-5-
ил)-5-(тиено[2,3-с]пиридин-7-илокси)бензонитрил; или его фармацевтически
приемлемая соль.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 5-27 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
29. Применение соединения по любому из пп. 5-27 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения D1-опосредованного (или D1-ассоциированного) расстройства.
28.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ, измененная на международной стадии согласно Ст. 19 РСТ
1. Применение соединения формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли для лечения D1-опосредованного (или D1-ассоциированного) расстройства у млекопитающего, где:
L1 представляет собой О, S, NRN, С(=0), СН(ОН) или СН(ОСН3);
Q1 представляет собой N-содержащий 5-10-членный гетероарил, N-содержащий 4-12-членный гетероциклоалкил или фенил, каждый из которых возможно замещен одним R9 и дополнительно возможно замещен 1, 2, 3 или 4 R10;
X1 представляет собой О, S, NH, ^Сь4алкил), ^циклопропил) или N(-CH2-циклопропил);
X2 представляет собой N или С-Т2;
X3 представляет собой N или С-Т3;
при условии, что когда X1 представляет собой О или S, тогда по меньшей мере
один из не представляет собой N;
X4 представляет собой N или С-Т4;
Т1 представляет собой Н, -ОН, галоген, -CN или возможно замещенный Сь галкил;
каждый из Т2, Т3 и Т4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, -ОН, галогена, -CN, возможно замещенного С^алкила, возможно замещенного Сз. 4Циклоалкила, возможно замещенного циклопропилметила и возможно замещенного Схчалкокси;
RN представляет собой Н, Сзалкил, Сз^циклоалкил или группу -Сьгалкил-Сз. 4Циклоалкил;
каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -CN, Ci-балкила, Сьбгалогеналкила, Сьвалкокси, Сьбгалогеналкокси и Сз-бЦиклоалкила, где
каждый из указанных Схчалкила и Сз-бЦиклоалкила возможно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -ОН, -CN, Сь 4алкила, Схчгалогеналкила, Схчалкокси и Схчгалогеналкокси;
каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -ОН, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -N02, -CN, -SF5, Сь6алкила, Сь6галогеналкила, Сь бгалогеналкокси, С2.балкенила, С2.балкинила, Сз^циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=0)R8), -C(=0)-N(R5)(R6), -C(=0)-R8, -C(=0)-OR8, -N(R7)(S(=0)2R8), -S(=0)2-N(R5)(R6), -SR8 и -OR8, где каждый из указанных Сь балкила, Сз^циклоалкила и гетероциклоалкила возможно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, Схчалкила, Схчалкокси, Схчгалогеналкила, Схчгалогеналкокси, Сз. ециклоалкила, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=0)R8), -C(=0)-OR8, -C(=0)H, -C(=0)R8, -C(=0)N(R5)(R6), -N(R7)(S(=0)2R8), -S(=0)2-N(R5)(R6), -SR8 и -OR8;
1 3
или R и R вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированный N-содержащий 5- или 6-членный гетероарил, конденсированный N-содержащий 5- или 6-членный гетероциклоалкил, конденсированный 5- или 6-членный циклоалкил или конденсированное бензольное кольцо, каждый(ое) из которых возможно замещен(о) 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, -NH2, -№1(СНз), -N(CH3)2, Сх-залкила, Сх-залкокси, С х-з галогеналкил а и Сх-згалогеналкокси;
R5 представляет собой Н, Схчалкил, Схчгалогеналкил или Сз.7Циклоалкил;
R6 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из Схчалкила, Сх-4галогеналкила, Сз^циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, Сб-хоарила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз-7Циклоалкил)-Схчалкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Схчалкил-, (Сб-хоарил)-Схчалкил- и (5-10-членный гетероарил)-Сх-4алкил-, где каждая из указанных выбранных групп возможно замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -Гч[Н(СНз), -ГчГ(СНз)2, -CN, Схчалкила, Сз^циклоалкила, Схчгидроксилалкила, групп -S-Схчалкил, -С(=0)Н, -С(=0)-Схчалкил, -С(=0)-0-Схчалкил, -C(=0)-NH2, -C(=0)-N(d. 4алкил)2, Схчгалогеналкила, Схчалкокси и Схчгалогеналкокси;
или R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-10-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, оксо, -
С(=0)Н, -С(=0)ОН, групп -С(=0)-Смалкил, -C(=0)-NH2, -С(=0)-^Схчалкил)2, -CN, Сь 4алкила, Схчалкокси, Схчгидроксилалкила, Схчгалогеналкила и Схчгалогеналкокси;
R7 выбран из группы, состоящей из Н, Схчалкила и Сз.7Циклоалкила;
R8 выбран из группы, состоящей из Схчалкила, Сз^циклоалкила, 4-14-членного гетероциклоалкила, Сб-хоарила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз-7Циклоалкил)-Сх-4алкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Схчалкил-, (Сб-хоарил)-Схчалкил- и (5-10-членный гетероарил)-Схчалкил-, где каждая из указанных выбранных групп возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, оксо, группы -S-Cx-4алкил, Схчалкила, Схчгалогеналкила, С2.балкенила, С2чалкинила, Сз^циклоалкила, Сх-4алкокси и Схчгалогеналкокси;
каждый из R9 и R10 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -CN, -SF5, -N02, оксо, тионо, Схчалкила, Сх-бгалогеналкила, Схчгидроксилалкила, Сх-балкокси, Сх-бгалогеналкокси, Сз^циклоалкила, С2.балкенила, С2.балкинила, Сб-хоарила,
4- 10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз.7Циклоалкил)-Схчалкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Схчалкил-, (Сб-хоарил)-Схчалкил-, (5-10-членный гетероарил)-Схчалкил-, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=0)R8), -S(=0)2N(R5)(R6), -С(=0)-N(R5)(R6), -C(=0)-R8, -C(=0)-OR8, -SR8 и -OR8, где каждый(ая) из указанных Схчалкила, Сз^циклоалкила, Сб-хоарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз-7Циклоалкил)-Схчалкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Сх-4алкил-, (Сб-хоарил)-Схчалкил- и (5-10-членный гетероарил)-Схчалкил- возможно замещен(а) 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, ОН, -CN, -N02, Схчалкила, Схчгидроксилалкила, Сх-4алкокси, -N(R5)(R6), групп -8-(Схчалкил), -8(=0)2-(Схчалкил), Сб-хоарилокси, [(Сз-хоарил)-Схчалкилокси-, возможно замещенный 1 или 2 Схчалкилами], оксо, -С(=0)Н, -С(=0)-Схчалкил, -С(=0)0-Схчалкил, -C(=0)NH2, -NHC(=0)H, ^НС(=0)-(Схчалкил), Сз^циклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, Схчгалогеналкила и Сх-4галогеналкокси;
или R9H соседний R10 вместе с двумя кольцевыми атомами в Q1, к которому они присоединены, образуют конденсированное бензольное кольцо или конденсированный
5- или 6-членный гетероарил, каждое(ый) из которых возможно замещен(о) 1, 2, 3, 4 или 5 независимо выбранными R10a; и
каждый R10a независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -N(R5)(R6), -С(=0)ОН, групп -С(=0)-Схчалкил, -C(=0)-NH2, -С(=0)-^Схчалкил)2, -CN,
-SF5, Схчалкила, Схчалкокси, Схчгидроксилалкила, Схчгалогеналкила и Сх-4галогеналкокси,
при условиях, что
(1) когда X1 представляет собой NH, X3 представляет собой N, и L1 представляет собой NH, тогда Q1 не представляет собой возможно замещенный моноциклический 1//-имидазол-1-ил или возможно замещенный моноциклический 1//-1,2,4-триазол-1-ил;
(2) Q1 не представляет собой возможно замещенный бензо[й*]тиазолил (например бензо[й*]тиазол-2-ил);
(3) когда X1 представляет собой S, X2 представляет собой С-Т2, X3 представляет собой С-Т3, и X4 представляет собой N, тогда L не представляет собой NR ;
(4) когда X4 представляет собой N, тогда Q1 не представляет собой возможно замещенный фенил; и
(5) когда X2 представляет собой N, X3 представляет собой С-Т3, и X4
представляет собой N, тогда X1 не представляет собой NH, ТчГ(Схчалкил),
ТчГ(циклопропил) или ТЧ(-СН2-циклопропил);
и где указанное расстройство выбрано из шизофрении (например, когнитивных и негативных симптомов при шизофрении), шизотипического расстройства личности, нарушения познавательной способности [например, нарушения познавательной способности, ассоциированного с шизофренией, нарушения познавательной способности, ассоциированного с болезнью Альцгеймера (AD), нарушения познавательной способности, ассоциированного с болезнью Паркинсона (PD), нарушения познавательной способности, ассоциированного с фармакотерапией (например, терапией D2 антагонистом)], синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), импульсивности, компульсивного влечения к азартным играм, переедания, расстройства аутического спектра, умеренного ухудшения познавательной способности (MCI), ухудшения познавательной способности, связанного с возрастом, деменции (например старческой деменции, ВИЧ-ассоциированной деменции, деменции Альцгеймера, деменции телец Леви, сосудистой деменции или фронтотемпоральной деменции), синдрома усталых ног (RLS), болезни Паркинсона, хореи Гентингтона, тревоги, депрессии (например возрастной депрессии), большого депрессивного расстройства (MDD), устойчивой к лечению депрессии (TRD), биполярного расстройства, хронической апатии, ангедонии, синдрома хронической усталости, посттравматического стрессового расстройства, сезонного аффективного расстройства, социального тревожного расстройства, послеродовой депрессии,
серотонинового синдрома, злоупотребления психоактивными веществами и лекарственной зависимости, обострения симптомов злоупотребления лекарствами, синдрома Туретта, поздней дискинезии, гиперсомнии, чрезмерной сонливости в дневное время, невнимательности, сексуальной дисфункции (например эректильной дисфункции или сексуальной дисфункции после приема селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI)), мигрени, расстройств сна и боли.
2. Применение по п. 1, где указанное расстройство выбрано из шизофрении
(например, когнитивных и негативных симптомов при шизофрении), шизотипического
расстройства личности, нарушения познавательной способности [например, нарушения
познавательной способности, ассоциированного с шизофренией, нарушения
познавательной способности, ассоциированного с AD, нарушения познавательной
способности, ассоциированного с PD, нарушения познавательной способности,
ассоциированного с фармакотерапией (например, терапией D2 антагонистом)],
синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), импульсивности,
компульсивного влечения к азартным играм, переедания, расстройства аутического
спектра, умеренного ухудшения познавательной способности (MCI), ухудшения
познавательной способности, связанного с возрастом, деменции (например старческой
деменции, ВИЧ-ассоциированной деменции, деменции Альцгеймера, деменции телец
Леви, сосудистой деменции или фронтотемпоральной деменции), синдрома усталых
ног (RLS), болезни Паркинсона, хореи Гентингтона, тревоги, депрессии (например
возрастной депрессии), большого депрессивного расстройства (MDD), устойчивой к
лечению депрессии (TRD), биполярного расстройства, хронической апатии, ангедонии,
синдрома хронической усталости, посттравматического стрессового расстройства,
сезонного аффективного расстройства, социального тревожного расстройства,
послеродовой депрессии, серотонинового синдрома, злоупотребления психоактивными
веществами и лекарственной зависимости, обострения симптомов злоупотребления
лекарствами, синдрома Туретта, поздней дискинезии, гиперсомнии, чрезмерной
сонливости в дневное время и расстройств сна.
3. Применение по п. 1 или 2, где соединение формулы I или его
фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы I-а, I-b, I-
с, I-d, 1-е, I-f, I-g или I-h:
I-g I-h
или его фармацевтически приемлемую соль. 4. Применение по любому из пп. 1-3, где:
-\-Z[ QlaV(R1°)m
Q1 представляет собой группу * ^ ("группа М1");
кольцо Qla представляет собой N-содержащий 5-6-членный гетероарил или N-содержащий 5-6-членный гетероциклоалкил;
представляет собой одинарную связь или двойную связь; каждый из Z1 и Z2 независимо представляет собой С или N;
R представляет собой галоген, Схчалкил, Схгалогеналкил, Сз^циклоалкил, -CN, -N(R5)(R6), Схчалкокси, Сьбгалогеналкокси или Сз^циклоалкокси, где каждый из указанных Схчалкила и Сз.7Циклоалкила возможно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -N(R3)(R6), Схчалкила, Схчгалогеналкила, Сз^циклоалкила, Схчалкокси и Сх-4галогеналкокси;
каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -CN, -NO2, оксо, тионо, Схчалкила, Сх-бгалогеналкила, Схчгидроксилалкила, Схчалкокси, Сх-бгалогеналкокси, Сз^циклоалкила, Сгчалкенила, Сгчалкинила, Сб-хоарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз-7Циклоалкил)-Сх-4алкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Схчалкил-, (Сб-хоарил)-Схчалкил-, (5-10-членный гетероарил)-Схчалкил-, (5-10-членный гетероарил)-С2чалкенил-, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=0)R8), -S(=0)2N(R5)(R6), -C(=0)-N(R5)(R6), -C(=0)-R8, -C(=0)-OR8 и -OR8, где каждый(ая) из указанных Схчалкила, Сз^циклоалкила, Сб-хоарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сз-7Циклоалкил)-Схчалкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Схчалкил-, (Сб-хоарил)-Схчалкил-, (5-10-членный гетероарил)-Схчалкил- и (5-10-членный гетероарил)-С2чалкенил- возможно замещен(а) 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, ОН, -CN, -NO2, Схчалкила, Схчгидроксилалкила, Схчалкокси, -N(R5)(R6), групп -З-(Схчалкил), -8(=0)2-(Схчалкил), Сб-хоарилокси, (Сб-хоарил)-Сх-4алкилокси-, возможно замещенный 1 или 2 Схчалкилами, оксо, -С(=0)Н, -С(=0)-Сх-4алкил, -С(=0)0-Схчалкил, -C(=0)NH2, -NHC(=0)H, -МТС(=0)-(Схчалкил), С3. 7Циклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, Схчгалогеналкила и Схчгалогеналкокси;
или R9 и соседний R10 вместе с двумя кольцевыми атомами в кольце Qla, к которому они присоединены, образуют конденсированное бензольное кольцо или конденсированный 5- или 6-членный гетероарил, каждое(ый) из которых возможно замещен(о) 1, 2, 3, 4 или 5 независимо выбранными R10a;
каждый R10a независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -С(=0)ОН, групп -С(=0)-Схчалкил, -C(=0)-NH2, -С(=0)-М(Схчалкил)2, -CN, Схчалкила, Схчалкокси, Схчгидроксилалкила, группы (Сх-2алкокси)-Схчалкил-, Схчгалогеналкила и Схчгалогеналкокси;и
m равен 0, 1, 2, 3 или 4.
5. Соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемая соль, где: L представляет собой О, S или МГ;
Q1 представляет собой N-содержащий 5-6-членный гетероарил или N-содержащий 5-6-членный гетероциклоалкил, каждый из которых возможно замещен одним R9 и дополнительно возможно замещен 1, 2, 3 или 4 R10;
X1 представляет собой О, S, NH, МСхчалкил), Мциклопропил) или N(-CH2-циклопропил);
X2 представляет собой N или С-Т2;
X3 представляет собой N или С-Т3;
при условии, что когда X1 представляет собой О или S, тогда по меньшей мере
один из не представляет собой N;
X4 представляет собой N или С-Т4; Т1 представляет собой Н, F, О, метил или Схфторалкил;
каждый из Т2, Т3 и Т4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -CN, Схчалкила, Схчгалогеналкила, Сзчциклоалкила, Сзчгалогенциклоалкила, циклопропилметила, Схчалкокси, Схчгалогеналкокси;
RN представляет собой Н, Схчалкил, Сзчциклоалкил или группу -Сх-галкил-Сз. 4Циклоалкил,
каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -CN, Схчалкила, Сх-бгалогеналкила, Сх-балкокси, Сх-бгалогеналкокси, Сз-бЦиклоалкила, групп -С(=0)ОН и С(=0)-0-(Схчалкил), где каждый из указанных Схчалкила и Сз. бциклоалкила возможно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -ОН, -CN, Схчалкила, Схчгалогеналкила, Схчалкокси и Схчгалогеналкокси;
каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -ОН, -N02, -CN, -SF5, Схчалкила, Сх-бгалогеналкила, Сх-бгалогеналкокси, Сг-балкенила, С2-балкинила, Сз^циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, -N(R5)(R6),
N(R7)(C(=0)R8), -C(=0)-N(R5)(R6), -C(=0)-R8, -C(=0)-OR8, -OC(=0)-R8, -N(R7)(S(=0)2R8), -S(=0)2-N(R5)(R6), -SR8 и -OR8, где каждый из указанных Схчалкила, Сзчциклоалкила и гетероциклоалкила возможно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, Схчалкила, Схчалкокси, Схчгалогеналкила, Схчгалогеналкокси, Сзчциклоалкила, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=0)R8), -C(=0)-OR8, -C(=0)H, -C(=0)R8, -C(=0)N(R5)(R6), -N(R7)(S(=0)2R8), -S(=0)2-N(R5)(R6), -SR8 и -OR8;
1 3
или R и R вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированный N-содержащий 5- или 6-членный гетероарил, конденсированный N-содержащий 5- или 6-членный гетероциклоалкил, конденсированный 5- или 6-членный циклоалкил или конденсированное бензольное кольцо, каждый(ое) из которых возможно замещен(о) 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, Сх-залкила, Сх-залкокси, Сх-згалогеналкила и Сх-згалогеналкокси;
R5 представляет собой Н, Схчалкил, Схчгалогеналкил или Сз.7Циклоалкил;
R6 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из Схчалкила, Сх-4галогеналкила, Сзчциклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, Сб-хоарила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сзчциклоалкил)-Схчалкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Схчалкил-, (Сб-хоарил)-Схчалкил- и (5-10-членный гетероарил)-Сх-4алкил-, где каждая из указанных выбранных групп возможно замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -CN, Схчалкила, Сзчциклоалкила, Схчгидроксилалкила, групп -S-Схчалкил, -С(=0)Н, -С(=0)-Схчалкил, -С(=0)-0-Схчалкил, -C(=0)-NH2, -С(=0)^(Сх.4алкил)2, Сь 4галогеналкила, Схчалкокси и Схчгалогеналкокси;
или R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-10-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, оксо, -С(=0)Н, -С(=0)ОН, групп -С(=0)-Схчалкил, -C(=0)-NH2, -С(=0)-ГЧ(Схчалкил)2, -CN, Схчалкила, Схчалкокси, Сх-4Гидроксилалкила, Схчгалогеналкила и Схчгалогеналкокси;
R7 выбран из группы, состоящей из Н, Схчалкила и Сзчциклоалкила;
R8 выбран из группы, состоящей из Схчалкила, Сзчциклоалкила, 4-14-членного гетероциклоалкила, Сб-хоарила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сзчциклоалкил)-Сх-4алкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Схчалкил-, (Сб-хоарил)-Схчалкил- и (5-10
членный гетероарил)-Схалкил-, где каждая из указанных выбранных групп возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CF3, -CN, -ОН, оксо, группы -S-Схалкил, Схчалкила, Сь 4галогеналкила, Сг-бЯлкенила, Сгчалкинила, Сзчциклоалкила, Схалкокси и Сь 4галогеналкокси;
R9 представляет собой галоген, Сзалкил, Схгалогеналкил, -CN, -SF5, -N(R5)(R6), Сьвалкокси, Сьбгалогеналкокси, Сзчциклоалкокси или Сзчциклоалкил, где каждый из указанных Схалкила и Сзчциклоалкила возможно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -N(R3)(R6), Схалкила, Схгалогеналкила, Сзчциклоалкила, Схалкокси и Сь 4галогеналкокси;
каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -CN, -SF5, -NO2, оксо, тионо, Схчалкила, Сьбгалогеналкила, Сьбгидроксилалкила, Сьбалкокси, Сьбгалогеналкокси, Сзчциклоалкила, Сг-балкенила, Сгчалкинила, Сб-юарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сзчциклоалкил)-Сь 4алкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Сь4алкил-, (Сб-юарил)-Схалкил-, (5-10-членный гетероарил)-Сь4алкил-, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=0)R8), -S(=0)2N(R5)(R6), -С(=0)-N(R5)(R6), -C(=0)-R8, -C(=0)-OR8, -SR8 и -OR8, где каждый(ая) из указанных Сь6алкила, Сзчциклоалкила, Сб-юарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сзчциклоалкил)-Схалкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Сь 4алкил-, (Сб-юарил)-Схалкил- и (5-10-членный гетероарил)-Сь4алкил- возможно замещен(а) 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, ОН, -CN, -NO2, Схалкила, Схчгидроксилалкила, Сь 4алкокси, -N(R5)(R6), групп -8-(Схалкил), -8(=0)2-(Схалкил), Сб-юарилокси, [(Сз-юарил)-Сь4алкилокси-, возможно замещенный 1 или 2 Схчалкилами], оксо, -С(=0)Н, групп -С(=0)-СЬ4алкил, -С(=0)0-Сь4алкил, -C(=0)NH2, -NHC(=0)H, -NHC(=0)-(Ci. 4алкил), Сзчциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, Схчгалогеналкила и Сь 4галогеналкокси;
или R9H соседний R10 вместе с двумя кольцевыми атомами в Q1, к которому они присоединены, образуют конденсированное бензольное кольцо или конденсированный 5- или 6-членный гетероарил, каждое(ый) из которых возможно замещен(о) 1, 2, 3, 4 или 5 независимо выбранными R10A; и
каждый R10A независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -N(R5)(R6), -С(=0)ОН, групп -С(=0)-СЬ4алкил, -C(=0)-NH2, -С(=0)-МСхалкил)2, -CN,
-SF5, Схалкила, Схалкокси, Схчгидроксилалкила, Схчгалогеналкила и Сх-4галогеналкокси,
при условии, что
(1) когда X1 представляет собой NH, МСхчалкил), Мциклопропил), N(-CH2-циклопропил) или S, тогда Q1 не представляет собой возможно замещенное моноциклическое 5-членное кольцо;
(2) когда X1 представляет собой NH, МСхчалкил), Мциклопропил), N(-CH2-циклопропил) или S, и L1 представляет собой NRN, тогда образующий кольцо атом углерода в Q1 прямо связан с бензольным кольцом, которое замещено R1, R2, R3 и R4;
(3) каждый из образующих кольцо атомов в Q1 представляет собой атом азота или углерода;
(4) когда X1 представляет собой NH, МСхчалкил), Мциклопропил) или N(-CH2-циклопропил), тогда X4 представляет собой С-Т4; и
(5) когда Q1 представляет собой возможно замещенный 2-оксо-1Н-пиридин-1-ил, тогда Q1 не замещен -C(=0)-N(R5)(R6), -C(=0)-R8 или -C(=0)-OR8.
6. Соединение по п. 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где L1 представляет собой О или S.
7. Соединение по п. 5 или 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где L1 представляет собой О.
8. Соединение по любому из пп. 5-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из Т2, Т3 и Т4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -CN, метокси, Схфторалкокси, метила и Схфторалкила.
9. Соединение по любому из пп. 5-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где Т1 представляет собой Н, и Т4 представляет собой Н.
10. Соединение по любому из пп. 5-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из Т2 и Т3 независимо представляет собой Н, CN, F, О, Вг, метокси, Схфторалкокси, метил или Схфторалкил.
11. Соединение по любому из пп. 5-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы I-а, I-b, 1-е, I-d, 1-е, I-f, I-g или I-h:
6.
12. Соединение по любому из пп. 5-11 или его фармацевтически приемлемая
соль, где соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль
представляет собой соединение формулы I-а или его фармацевтически приемлемую
соль.
13. Соединение по любому из пп. 5-12 или его фармацевтически приемлемая
соль, где каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или галоген; и каждый из
R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, метил, Схгалогеналкил,
метокси или Сiгалогеналкокси.
14. Соединение по любому из пп. 5-13 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R и Rz представляет собой Н; R представляет собой Н; и R представляет собой Н, галоген, -CN, метил или Схгалогеналкил.
15. Соединение по любому из пп. 5-14 или его фармацевтически приемлемая соль, где:
^V-(R1°)m
Q1 представляет собой группу * ^ ("группа М1");
кольцо Qla представляет собой N-содержащий 5-6-членный гетероарил или N-содержащий 5-6-членный гетероциклоалкил;
представляет собой одинарную связь или двойную связь; каждый из Z1 и Z2 независимо представляет собой С или N;
R9 представляет собой галоген, Сзалкил, Схгалогеналкил, Сзчциклоалкил, -CN, -N(R5)(R6), Схчалкокси, Сьбгалогеналкокси или Сзчциклоалкокси, где каждый из указанных Схалкила и Сзчциклоалкила возможно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -N(R3)(R6), Схалкила, Схчгалогеналкила, Сзчциклоалкила, Схчалкокси и Сх-4галогеналкокси;
каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -CN, -NO2, оксо, тионо, Схчалкила, Сх-бгалогеналкила, Схчгидроксилалкила, Схчалкокси, Сх-бгалогеналкокси, Сзчциклоалкила, Сгчалкенила, Сгчалкинила, Сб-хоарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сзчциклоалкил)-Сх-4алкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Схчалкил-, (Сб-хоарил)-Схчалкил-, (5-10-членный гетероарил)-Схчалкил-, (5-10-членный гетероарил)-С2-4алкенил, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=0)R8), -S(=0)2N(R5)(R6), -C(=0)-N(R5)(R6), -C(=0)-R8, -C(=0)-OR8 и -OR8, где каждый(ая) из указанных Схчалкила, Сзчциклоалкила, Сб-хоарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероарила, групп (Сзчциклоалкил)-Сх-4алкил-, (4-10-членный гетероциклоалкил)-Сх-4алкил-, (Сб-хоарил)-Сх-4алкил-, (5-10-членный гетероарил)-Сх-4алкил- и (5-10-членный гетероарил)-С2-4алкенил- возможно замещен(а) 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, ОН, -CN, -NO2, Схчалкила, Схчгидроксилалкила, Схчалкокси, -N(R5)(R6), групп -8-(Схчалкил), -8(=0)2-(Схчалкил), Сб-хоарилокси, (Сб-хоарил)-Сх-4алкилокси-, возможно замещенный 1 или 2 Схчалкилами, оксо, -С(=0)Н, -С(=0)-Сх
4алкил, -С(=0)0-Смалкил, -C(=0)NH2, -NHC(=0)H, -]МНС(=0)-(Смалкил), С3. 7Циклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, Схчгалогеналкила и Схчгалогеналкокси;
или R9 и соседний R10 вместе с двумя кольцевыми атомами в кольце Qla, к которому они присоединены, образуют конденсированное бензольное кольцо или конденсированный 5- или 6-членный гетероарил, каждое(ый) из которых возможно замещен(о) 1, 2, 3, 4 или 5 независимо выбранными R10a;
каждый R10a независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -С(=0)ОН, групп -С(=0)-Схчалкил, -C(=0)-NH2, -С(=0)-МСхчалкил)2, -CN, Схчалкила, Схчалкокси, Схчгидроксилалкила, группы (Сх-2алкокси)-Схчалкил-, Схчгалогеналкила и Схчгалогеналкокси;и
m равен 0, 1, 2, 3 или 4.
16. Соединение по п. 15 или его фармацевтически приемлемая соль, где группа М1 выбрана из группы, состоящей из хинолинила, изохинолинила, \Н-имидазо[4,5-с]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, 1//-пирроло[3,2-с]пиридинила, имидазо[ 1,2-а]пиразинила, имидазо[2,1 -с][ 1,2,4]триазинила, имидазо[ 1,5-а]пиразинила, имидазо[1,2-а]пиримидинила, 1//-индазолила, 9//-пуринила, имидазо[1,2-а]пиримидинила, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинила, изоксазоло[5,4-с]пиридазинила, изоксазоло[3,4-с]пиридазинила и [1,2,4]триазоло[4,3-й]пиридазинила, каждый из которых возможно замещен 1, 2 или 3 R10 и дополнительно возможно замещен 1 или 2 R10a; или где группа М1 выбрана из группы, состоящей из пиримидинила, пиразинила, пиридинила, пиридазинила, Ш-пиразолила, Ш-пирролила, 4//-пиразолила, \Н-имидазолила, 1//-имидазолила, 3-оксо-2//-пиридазинила, 1//-2-оксо-пиримидинила, \Н-2-оксо-пиридинила, 2,4(1//,3//)-диоксо-пиримидинила и 1//-2-оксо-пиразинила, каждый из которых замещен R9 и дополнительно возможно замещен 1, 2 или 3 R10.
17. Соединение по п. 15 или его фармацевтически приемлемая соль, где:
16.
R а представляет собой Сзалкил, Схгалогеналкил, группу (СьгалкоксиЬСь 4алкил- или Сз.уциклоалкил; tl равен 0 или 1; и t равен 0 или 1.
18. Соединение по п. 15 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R11 представляет собой Н, Сзалкил, Схгалогеналкил, группу (СьгалкоксиЬСь 4алкил- или Сз.уциклоалкил.
20. Соединение по любому из пп. 5-19 или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R9 представляет собой галоген, Сз.бЦиклоалкил, Сзалкил или -CN; и
каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Схчалкила, Схчгалогеналкила, группы (Сх-2алкокси)-Схчалкил-, -CN и -N(R5)(R6), где каждый из R5 HR6 независимо представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из Схчалкила, Схчгалогеналкила и Сзчциклоалкила; или R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероциклоалкил или 5-членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, Схчалкила, Схчалкокси, Сз. 6циклоалкила, Схчгалогеналкила и Схчгалогеналкокси.
21. Соединение по п. 5, выбранное из группы, состоящей из:
(+)-1,5-диметил-6-[2-метил-4-(тиено[3,2-йт] пиримид ин-4-илокси)фенил]пиримидин-2,4(1//,3//)диона;
(-)-1,5 -диметил-6- [2-метил-4-(тиено[3,2-d] пиримидин-4-илокси)фенил]пиримидин-2,4(1//,3//)диона;
4,6-диметил-5-[2-метил-4-([1,2]тиазоло[5,4-с]пиридин-7-илокси)фенил]пиридазин-3 (2//)-она;
1,5-диметил-6-[2-метил-4-(тиено[2,3-с]пиридин-7-илокси)фенил]пиразин-2(1//)-
она;
7-[4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)-3-метилфенокси]тиено[2,3-с]пиридина; 7-[4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)-3-метилфенокси]фуро[2,3-с]пиридина;
1.5- диметил-6-[2-метил-4-(тиено[3,2-йт]пиримидин-4-илокси)фенил]пиразин-2(1Я)-она;
4-[3-хлор-4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)фенокси]тиено[3,2-йт]пиримидина;
4.6- диметил-5-[2-метил-4-([1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-4-илокси)фенил]пиридазин-3 (2//)-она;
4,6-диметил-5-[4-([1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-4-илокси)фенил]пиридазин-3(2//)-
она;
7-[3-хлор-4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)фенокси]тиено[2,3-с]пиридина;
6-метил-5-[2-метил-4-(тиено[2,3-с]пиридин-7-илокси)фенил]пиримидин-4-карбонитрила, энантиомер 1 (ENT-1);
6-метил-5-[2-метил-4-(тиено[2,3-с]пиридин-7-илокси)фенил]пиримидин-4-карбонитрила, энантиомер 2 (ENT-2);
2-(4,6-д иметилпиримидин-5 -ил)-5 -(тиено[2,3 -с] пиридин-7-илокси)бензонитрила;
4-[4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)-3-метилфенокси][1,3]тиазоло[5,4-с] пиридина;
4,6-диметил-5-[4-(тиено[3,2-йт]пиримидин-4-илокси)фенил]пиридазин-3(2//)-она;
1,5-диметил-6-[4-(тиено[3,2-йт]пиримидин-4-илокси)фенил]пиримидин-2,4(1#,3#)диона,
или его фармацевтически приемлемая соль.
22. Соединение по п. 21, представляющее собой (+)-1,5-диметил-6-[2-метил-4-(тиено[3,2-йт]пиримидин-4-илокси)фенил]пиримидин-2,4(1//,3//)дион, или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Соединение по п. 21, представляющее собой (-)-1,5-диметил-6-[2-метил-4-(тиено[3,2-йт]пиримидин-4-илокси)фенил]пиримидин-2,4(1//,3//)дион, или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Соединение по п. 21, представляющее собой 4-[3-хлор-4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)фенокси]тиено[3,2-йт]пиримидин, или его фармацевтически приемлемая соль.
25. Соединение по п. 21, представляющее собой 6-метил-5-[2-метил-4-(тиено[2,3-с]пиридин-7-илокси)фенил]пиримидин-4-карбонитрил, ENT-1; или его фармацевтически приемлемая соль.
26. Соединение по п. 21, представляющее собой 6-метил-5-[2-метил-4-(тиено[2,3-с]пиридин-7-илокси)фенил]пиримидин-4-карбонитрил, ENT-2; или его фармацевтически приемлемая соль.
27. Соединение по п. 21, представляющее собой 2-(4,6-диметилпиримидин-5-
ил)-5-(тиено[2,3-с]пиридин-7-илокси)бензонитрил; или его фармацевтически
приемлемая соль.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 5-27 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
29. Применение соединения по любому из пп. 5-27 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения D1-опосредованного (или D1-ассоциированного) расстройства, выбранного из шизофрении (например, когнитивных и негативных симптомов при шизофрении), шизотипического расстройства личности, нарушения познавательной способности [например, нарушения познавательной способности, ассоциированного с шизофренией, нарушения познавательной способности,
28.
ассоциированного с AD, нарушения познавательной способности, ассоциированного с PD, нарушения познавательной способности, ассоциированного с фармакотерапией (например, терапией D2 антагонистом)], синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), импульсивности, компульсивного влечения к азартным играм, переедания, расстройства аутического спектра, умеренного ухудшения познавательной способности (MCI), ухудшения познавательной способности, связанного с возрастом, деменции (например старческой деменции, ВИЧ-ассоциированной деменции, деменции Альцгеймера, деменции телец Леви, сосудистой деменции или фронтотемпоральной деменции), синдрома усталых ног (RLS), болезни Паркинсона, хореи Гентингтона, тревоги, депрессии (например возрастной депрессии), большого депрессивного расстройства (MDD), устойчивой к лечению депрессии (TRD), биполярного расстройства, хронической апатии, ангедонии, синдрома хронической усталости, посттравматического стрессового расстройства, сезонного аффективного расстройства, социального тревожного расстройства, послеродовой депрессии, серотонинового синдрома, злоупотребления психоактивными веществами и лекарственной зависимости, обострения симптомов злоупотребления лекарствами, синдрома Туретта, поздней дискинезии, гиперсомнии, чрезмерной сонливости в дневное время, кахексии, невнимательности, сексуальной дисфункции (например эректильной дисфункции или сексуальной дисфункции после приема селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI)), мигрени, системной красной волчанки (SLE), гипергликемии, атеросклероза, дислипидемии, ожирения, диабета, сепсиса, пост-ишемического тубулярного некроза, почечной недостаточности, гипонатриемии, устойчивого отека, нарколепсии, гипертензии, застойной сердечной недостаточности, послеоперационной гипотонии глаза, расстройств сна и боли.
1 2
1 2
1 2
1 2
1 2
1 2
1 2
1 2
1 2
1 2
1 2
109
112
112
131
131
131
131
131
131
168
168
168
168
193
194
193
194
193
194
193
194
193
194
193
194
195
194
196
196
203
202
203
202
203
202
203
202
203
204
205
205
215
215
216
216
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ, измененная на международной стадии согласно Ст. 19 РСТ
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ, измененная на международной стадии согласно Ст. 19 РСТ
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ, измененная на международной стадии согласно Ст. 19 РСТ
3 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ,
измененная на международной стадии согласно Ст. 19 РСТ
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ, измененная на международной стадии согласно Ст. 19 РСТ
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ, измененная на международной стадии согласно Ст. 19 РСТ
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ, измененная на международной стадии согласно Ст. 19 РСТ
7 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ,
измененная на международной стадии согласно Ст. 19 РСТ
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ
10 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ,
измененная на международной стадии согласно Ст. 19 РСТ
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ, измененная на международной стадии согласно Ст. 19 РСТ
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ, измененная на международной стадии согласно Ст. 19 РСТ
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ, измененная на международной стадии согласно Ст. 19 РСТ
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ, измененная на международной стадии согласно Ст. 19 РСТ
15 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ,
измененная на международной стадии согласно Ст. 19 РСТ
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ, измененная на международной стадии согласно Ст. 19 РСТ
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ, измененная на международной стадии согласно Ст. 19 РСТ
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ
|
