EA201691826A1 20170228

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea201691826a*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

Из двухмерных материалов, в частности материалов на графеновой основе, которые имеют множество апертур в них, можно формировать оболочки для различных веществ и вводить их во внешнюю среду, в частности в биологическую среду (in vivo или in vitro). Одно или несколько выбранных веществ могут высвобождаться во внешнюю среду, одно или несколько выбранных веществ из внешней среды могут проникать в оболочку, для одного или нескольких выбранных веществ из внешней среды можно предотвращать их проникновение в оболочку, одно или несколько выбранных веществ можно удерживать внутри оболочки, или может осуществляться сочетание вышеуказанных операций. Оболочка, например, может позволять реализовать модель восприятие-ответ. Оболочка, например, может обеспечивать иммуноизоляцию для удерживаемых в ней материалов, таких как живые клетки.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Евразийское (21) 201691826 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. A61K9/00 (2006.01)
2017.02.28 A61M5/00 (2006.01)
A61M31/00 (2006.01)
(22) Дата подачи заявки 2015.03.12
(54) СПОСОБ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ГРАФЕНА И ДРУГИХ ДВУХМЕРНЫХ МАТЕРИАЛОВ IN VIVO И IN VITRO
(31) 61/951,926
(32) 2014.03.12
(33) US
(вв) PCT/US2015/020201
(87) WO 2015/138736 2015.09.17
(71) Заявитель:
ЛОКХИД МАРТИН КОРПОРЕЙШН (US)
(72) Изобретатель:
Саймон Сара, Стетсон Джон Б., мл.
(US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU) (57) Из двухмерных материалов, в частности материалов на графеновой основе, которые имеют множество апертур в них, можно формировать оболочки для различных веществ и вводить их во внешнюю среду, в частности в биологическую среду (in vivo или in vitro). Одно или несколько выбранных веществ могут высвобождаться во внешнюю среду, одно или несколько выбранных веществ из внешней среды могут проникать в оболочку, для одного или нескольких выбранных веществ из внешней среды можно предотвращать их проникновение в оболочку, одно или несколько выбранных веществ можно удерживать внутри оболочки, или может осуществляться сочетание вышеуказанных операций. Оболочка, например, может позволять реализовать модель восприятие-ответ. Оболочка, например, может обеспечивать иммуноизоляцию для удерживаемых в ней материалов, таких как живые клетки.
2420-537911ЕА/61
СПОСОБ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ГРАФЕНА И ДРУГИХ ДВУХМЕРНЫХ МАТЕРИАЛОВ IN
VIVO И IN VITRO
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА СВЯЗАННЫЕ ЗАЯВКИ
По данной заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США 61/951,926, поданной 12 марта 2014 года, которая в полном объеме включена в настоящий документ посредством ссылки.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение в целом относится к транспортировке и доставке веществ в биологической среде и, более конкретно, к способам и устройствам для транспортировки и доставки веществ с использованием углеродного наноматериала.
Доставка лекарственных средств и клеток как в иммунокомпетентных, так и в иммунонекомпетентных организмах представляет собой реальную и современную проблему в медицинских исследованиях и практике на сегодняшний день. В существующих исследованиях используют полимерные устройства и гидрогели в качестве носителя для доставки. Некоторые примеры включают политетрафторэтилен с задником из нетканой полиэфирной сетки, кремния, гидрогелей, альгината, сульфата целлюлозы, коллагена, желатина, агарозы, хитозана и т.п. Существующие носители и устройства для доставки испытывают проблемы в отношении биообрастания, вопросов биосовместимости и отсроченной реакции. Толщина устройств известного уровня техники может ограничивать эффективность, поскольку ограниченная диффузия питательных веществ может убивать содержащиеся в них клетки, или задерживать двунаправленный транспорт лекарственных средств или молекул, которые являются чувствительными. Низкая проницаемость, по меньшей мере отчасти, из-за толщины и механической стабильности ввиду физического напряжения и осмотического стресса также может составлять проблему.
Ввиду приведенного выше, усовершенствованные способы транспортировки и доставки веществ в различных условиях, в частности, в биологической среде, дадут существенный эффект в данной области. Настоящее изобретение удовлетворяет эту
потребность и также обеспечивает сопутствующие преимущества. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем описании раскрыты оболочки, сформированные из перфорированного графена или других перфорированных двухмерных материалов. Оболочки могут вмещать в себе различные вещества, что делает возможным двунаправленное движение выбранного вещества во внутреннюю часть оболочки и из нее, удерживание в ней другого выбранного вещества и предотвращения попадания еще одного другого выбранного вещества в оболочку. Оболочку по изобретению можно использовать для того, чтобы высвобождать одно или несколько выбранных веществ в окружающую среду, внешнюю для оболочки, для того, чтобы сделать возможным попадание в оболочку одного или нескольких выбранных веществ из окружающей среды, внешней для оболочки, для того, чтобы ингибировать и предпочтительно предотвращать попадание одного или нескольких выбранных веществ из внешнего окружения в оболочку, для того, чтобы удерживать (ингибировать или предпочтительно предотвращать выход) одного или нескольких выбранных веществ внутри оболочки, или для комбинаций этих применений. Размер или диапазон размеров отверстия или апертуры выбирают на основании конкретного применения оболочки. Термин "оболочка" относится к пространству для размещения одного или нескольких веществ, сформированному по меньшей мере частично перфорированным двухмерным материалом, таким как материал на графеновой основе, где одно или несколько веществ в оболочке могут выходить из оболочки посредством прохождения через перфорированный двухмерный материал. Аналогичным образом, в определенных вариантах осуществления одно или несколько веществ из внешней окружающей среды могут попадать в оболочку посредством прохождения через перфорированный двухмерный материал. В конкретных вариантах осуществления внешняя окружающая среда представляет собой биологическую среду, которая может представлять собой биологическую среду in vivo или биологическую среду in vitro.
В вариантах осуществления оболочка содержит один или больше чем один отсек, причем каждый отсек содержит
перфорированный двухмерный материал так, что по меньшей мере часть стенок или сторон, формирующих отсек, представляют собой перфорированный двухмерный материал. Соединение по текучей среде достигается посредством избирательного прохождения одного или нескольких веществ в оболочку и/или из или ее отсека. Текучее вещество может представлять собой жидкость или газ и включает текучие вещества, которые содержат увлеченные газы. Вещества можно растворять или суспендировать или иным образом нести в текучем веществе. Текучее вещество может быть водным. Отсек может состоять в прямом соединении по текучей среде со смежными отсеками или внешней окружающей средой (где смежные отсеки делят по меньшей мере одну стенку или сторону) . В одном из вариантов осуществления один или несколько отсеков могут состоять в прямом соединении по текучей среде со смежными отсеками, но не в прямом соединении по текучей среде с внешним окружением. По меньшей мере один отсек в оболочке состоит в прямом соединении по текучей среде с внешней окружающей средой. Оболочка может иметь различные конфигурации отсеков. Отсек может иметь любую геометрическую форму. Отсек, например, может быть сферическмс, цилиндрическим или прямолинейным. В одном из вариантов осуществления отсеки могут быть вложенными. В одном из вариантов осуществления оболочка может иметь центральный отсек, который делит стенку или сторону с множеством окружающих отсеков. В одном из вариантов осуществления отсеки могут быть линейно выровненными внутри оболочки. В одном из вариантов осуществления оболочка содержит два отсека. В одном из вариантов осуществления оболочка содержит три, четыре, пять или шесть отсеков. В одном из вариантов осуществления отсек может полностью содержаться внутри другого отсека, где внутренний отсек состоит в прямом соединении по текучей среде с внешним отсеком и внешний отсек состоит в прямом соединении по текучей среде с внешним окружением. В этом варианте осуществления внутренний отсек состоит в опосредованном, а не прямом соединении по текучей среде с внешним окружением. В одном из вариантов осуществления, где оболочка содержит множество отсеков, по меньшей мере один отсек состоит в прямом соединении
по текучей среде с внешним окружением и остальные отсеки состоят в прямом соединении по текучей среде со смежным отсеком, но могут не все состоять в прямом соединении по текучей среде с внешним окружением. В одном из вариантов осуществления, где оболочка содержит множество отсеков, все отсеки могут состоять в прямом соединении по текучей среде с внешним окружением.
В оболочке инкапсулируют по меньшей мере одно вещество. В одном из вариантов осуществления оболочка может содержать больше чем одно отличающееся вещество. Различные вещества могут находиться в одном и том же или в различных отсеках. В одном из вариантов осуществления не все из различных веществ в оболочке высвобождают в окружение, внешнее для оболочки. В одном из вариантов осуществления все из различных веществ в оболочке высвобождают во внешнее окружение. В вариантах осуществления скорость высвобождения различных веществ из оболочки во внешнее окружение является одной и той же. В вариантах осуществления, скорость высвобождения различных веществ из оболочки во внешнее окружение различается. В одном из вариантов осуществления относительные количества различных веществ, высвобождаемых из оболочки, могут представлять собой одно и то же или различное. Скоростью высвобождения веществ из оболочки можно управлять посредством выбора размера отверстия, функционализации отверстия или и того и другого.
Также в настоящем документе описаны способы транспортировки и доставки веществ в биологической среде. В некоторых вариантах осуществления способы могут включать введение оболочки, сформированной из графена или другого двухмерного материала, в биологическую среду, и высвобождение по меньшей мере части вещества в оболочке в биологическое окружение. В некоторых или других вариантах осуществления способы могут включать введение оболочки, сформированной из графена, в биологическое окружение и миграцию вещества из биологического окружения в оболочку.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу, который включает:
введение оболочки, которая содержит перфорированный двухмерный материал, в окружение, оболочка содержит по меньшей мере одно вещество; и
высвобождение по меньшей мере части по меньшей мере одного вещества через отверстия двухмерного материала в окружение, внешнее для оболочки. В настоящем документе в этом способе можно использовать любую оболочку.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу, который включает:
введение оболочки, которая содержит перфорированный двухмерный материал, в окружение, оболочка содержит по меньшей мере одно первое вещество; и миграцию второго вещества из окружения в оболочку. В одном из вариантов осуществления первое вещество представляет собой клетки, второе вещество представляет собой питательные вещества и другое второе вещество представляет собой кислород.
Приведенное выше довольно широко очерчивает признаки настоящего раскрытия, с тем чтобы легче было понять следующее подробное описание. Дополнительные признаки и преимущества раскрытия описаны далее в настоящем документе. Эти и другие преимущества и признаки будут легче видны из следующего описания.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Для более полного понимания настоящего раскрытия и его преимуществ далее приведена ссылка на следующее описание, которое следует рассматривать в сочетании с сопроводительными рисунками, описывающими конкретные варианты осуществления раскрытия, на которых:
На фиг. 1 представлена иллюстративная схема, которая демонстрирует толщину материала на графеновой основе в сравнении со стандартными носителями и устройствами для доставки лекарственных средств. Эта фиг. также иллюстрирует вариант осуществления изобретения в биологическом окружении в контакте с биологической тканью, где в оболочке предусмотрен один или несколько опорных материалов, которые являются внешними относительно перфорированного двухмерного материала, и
показывает возможную капиллярную васкуляризацию в такие опорные материалы.
На фиг. 2A-D представлены иллюстративные схемы различных конфигураций для конфигураций оболочки, полученных из двухмерного материала, которые можно использовать в соответствии с различными вариантами осуществления по настоящему раскрытию.
На фиг. ЗА и ЗВ представлены схематические иллюстрации оболочки по изобретению, реализованной для иммуноизоляции живых клеток.
На фиг. 4А-С проиллюстрировано образцовое получение оболочки по изобретению.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее раскрытие направлено, отчасти, на способы использования материалов на графеновой основе и других двухмерных материалов для того, чтобы транспортировать и доставлять вещества в биологическом окружении. Настоящее раскрытие также направлено, отчасти, на оболочки, сформированные из материалов на графеновой основе и других двухмерных материалов на или суспендированных в подходящей подложке или подложках, которые могут быть пористыми или непористыми, которые могут служить в качестве носителя для доставки в окружении, внешнем для оболочки, в частности, в биологическом окружении. Настоящее раскрытие также направлено, отчасти, на оболочки, содержащие клетки, фармацевтические и другие лекарственные средства, которые сформированы из материалов на графеновой основе или других двухмерных материалов.
Графен привлекает повсеместный интерес для использования во множестве применений из-за его благоприятных механических и электронных свойств. Графен представляет собой слой углерода атомарной толщины, в котором атомы углерода расположены так же близко, как атомы в положениях в правильной решетке. Положения в правильной решетке могут иметь множество дефектов, присутствующих в них, которые могут встречаться по природе или могут быть намеренно введены в базисную плоскость графена.
Такие дефекты также в настоящем документе эквивалентно называют "апертурами", "перфорациями" или "отверстиями", Термин "перфорированный графен" используют в настоящем документе для обозначения графенового листа с дефектами в его базисной плоскости, независимо от того, присутствуют ли дефекты по природе или созданы намеренно. Помимо таких апертур, графен и другие двухмерные материалы могут представлять непроницаемый слой для многих веществ. Следовательно, при должных размерах, апертуры в непроницаемом слое таких материалов можно использовать для входа и выхода из оболочки, сформированной из непроницаемого слоя.
В настоящем раскрытии рассмотрены различные оболочки на графеновой основе, которые могут доставлять мишень в местоположение in vivo или in vitro, при этом сохраняя барьер (например, иммуноизоляционный барьер) в организме или схожем биологическом окружении. Инкапсуляция молекул или клеток с двунаправленным транспортом через полупроницаемую мембрану, такую как перфорированный графен или другие двухмерные материалы, и при этом секвестирование клеток или тому подобного в биологическом окружении (например, в организме), может позволять лечению преодолевать отторжение трансплантата, необходимость повторных доз лекарственных средств и избыточное хирургическое вмешательство. Приведенное выше можно выполнять посредством предоставления технологии для того, чтобы сделать возможными трансплантаты ксеногенных и аллогенных тканей, длительные низкодозовые терапевтические уровни лекарственного средства и даже парадигмы восприятие-ответ для обработки питательных веществ после хирургического вмешательства, тем самым снижая осложнения от множественных хирургических вмешательств в одном и том же месте. Следует принимать во внимание, что приведенное выше представляет только конкретные преимущества настоящего раскрытия, и это не следует рассматривать в качестве ограничения объема вариантов осуществления, описанных в настоящем документе.
Авторы настоящего изобретения узнали, что перфорированный графен и другие двухмерные материалы могут быстро облегчать
приведенное выше, при этом превосходя эффективность существующих носителей и устройств для доставки, в частности иммуноизолирующих устройств. Графен может выполнять приведенное выше благодаря его уникальной тонкости, прочности, проводимости
(для потенциальной электрической стимуляции) и проницаемости в форме перфораций в нем. Тонкость и вытекающие ситоподобные транспортные свойства через поверхность графеновой мембраны могут допускать реализацию разрывного времени ответа по сравнению с длинной диффузией, наблюдаемой при использовании более толстых полимерных мембран со сравнимой размерной эффективностью.
Двухмерными материалами в наиболее общем смысле являются те, которые имеют атомарную толщину, где толщина составляет от субнанометровой толщины одного слоя до нескольких нанометров, и которые в целом имеют большую площадь поверхности. Двухмерные материалы включают халькогениды металлов (например, дихалькогениды переходных металлов) , оксиды переходных металлов, гексагональный нитрид бора, графен, силикон и германен (см.: Xu et al. (2013) Graphene-like Two-Dimensional Materials) Chemical Reviews 113:37 66-3798). Графен представляет собой форму углерода, в которой атомы углерода находятся внутри в одного листа атомарной толщины или нескольких слоистых листов
(например, приблизительно 2 0 или меньше) из сочлененных шестичленных колец, образующих протяженную плоскую решетку из эр2-гибридизованного углерода. В своих различных формах графен получил повсеместный интерес для использования во множестве применений, в первую очередь из-за его благоприятной комбинации высоких значений электрической и тепловой проводимость, хорошей механической прочности в плоскости и уникальных оптических и электронных свойств. Другие двухмерные материалы, имеющие толщину нескольких нанометров или меньше и протяженную плоскую решетку, также представляют интерес для различных применений. В одном из вариантов осуществления двухмерный материал имеет толщину от 0,3 до 1,2 нм. В другом варианте осуществления двухмерный материал имеет толщину от 0,3 до 3 нм.
В различных вариантах осуществления, двухмерный материал
содержит лист материала на графеновой основе. В одном из вариантов осуществления лист материала на графеновой основе представляет собой лист одно- или многослойного графена или лист, который содержит множество взаимосвязанных одно- или многослойных графеновых доменов. В вариантах осуществления, многослойные графеновые домены имеют от 2 до 5 слоев или от 2 до 10 слоев. В одном из вариантов осуществления слой, содержащий лист материала на графеновой основе, дополнительно содержит неграфеновый материал на углеродной основе, расположенный на поверхности листа материала на графеновой основе. В одном из вариантов осуществления количество неграфенового материала на углеродной основе составляет меньше, чем количество графена. В вариантах осуществления, количество графена в материале на графеновой основе составляет от 60% до 95% или от 75% до 100%.
В вариантах осуществления, характеристический размер перфорации составляет от 0,3 до 10 нм, от 1 до 10 нм, от 5 до 10 нм, от 5 до 20 нм, от 10 нм до 50 нм, от 50 нм до 100 нм, от 50 нм до 150 нм, от 100 нм до 2 00 нм, или от 100 нм до 50 0 нм. В одном из вариантов осуществления усредненный размер пор находится в конкретном диапазоне. В вариантах осуществления от 70% до 99%, от 80% до 99%, от 85% до 99% или от 90% до 99% перфораций в листе или слое попадают в конкретный диапазон, но другие поры выпадают из конкретного диапазона.
Способ, используемый для формирования графена или материала на графеновой основе в вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, не считают конкретно ограниченным. Например, в некоторых вариантах осуществления можно использовать CVD графен или материал на графеновой основе. В различных вариантах осуществления CVD графен или материал на графеновой основе можно освобождать от его подложки для выращивания (например, Си) и переносить на полимерный задник. Аналогичным образом, способы введения перфораций в графен или материал на графеновой основе также не считают конкретно ограниченными, кроме выбора дл получения перфораций в желаемом диапазоне размеров. Перфорации имеют размеры, как
описано в настоящем документе, чтобы обеспечивать желаемую избирательную проницаемость частиц (атомов, молекул, белков, вирусов, клеток и т.д.) для данного применения. Избирательная проницаемость относится к предрасположенности пористого материала или перфорированного двухмерного материала к тому, чтобы делать возможным прохождение (или транспорт) одной или нескольких частиц более легким или более быстрым, чем других частиц. Избирательная проницаемость делает возможным разделение частиц, которые демонстрируют различные скорости прохождения или транспортировки. В двухмерных материалах избирательная проницаемость коррелирует с величиной или размером (например, диаметром) апертур и относительным эффективным размером частиц. Избирательная проницаемость перфораций в двухмерных материалах, таких как материалы на графеновой основе, также могут зависеть от функционализации перфораций (если уместно) и конкретных частиц, которые подлежат разделению. Разделение двух или более частиц в смеси включает изменение в соотношении(соотношениях) (весовом или молярном соотношении) двух или более частиц в смеси после прохождения смеси через перфорированный двухмерный материал.
Материалы на графеновой основе включают, но не ограничиваясь этим, однослойный графен, многослойный графен или взаимосвязанные одно- или многослойные графеновые домены и их сочетания. В одном из вариантов осуществления материалы на графеновой основе также включают материалы, которые сформированы посредством укладки стопкой одно- или многослойных графеновых листов. В вариантах осуществления, многослойный графен содержит от 2 до 20 слоев, от 2 до 10 слоев или от 2 до 5 слоев. В вариантах осуществления, графен представляет собой преобладающий материал в материале на графеновой основе. Например, материал на графеновой основе содержит по меньшей мере 30% графена, или по меньшей мере 40% графена, или по меньшей мере 50% графена, или по меньшей мере 60% графена, или по меньшей мере 7 0% графена, или по меньшей мере 8 0% графена, или по меньшей мере 90% графена или по меньшей мере 95% графена. В вариантах осуществления, материал на графеновой
основе содержит графен в диапазоне, выбранном из от 30% до 95% или от 40% до 80%, от 50% до 70%, от 60% до 95% или от 75% до 100% .
Как используют в настоящем документе, "домен" относится к
участку материала, где атомы единообразно упорядочены в
кристаллическую решетку. Домен однороден в пределах его границ,
но отличается от соседнего участка. Например,
монокристаллический материал имеет один домен упорядоченных атомов. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере некоторые из графеновых доменов представляют собой нанокристаллы, имеющие размер домена от 1 до 100 нм или 10-100 нм. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере некоторые из графеновых доменов имеют размер домена больше чем 100 нм до 1 мкм или от 2 00 нм до 8 00 нм или от 300 нм до 50 0 нм. "Границы зерен", сформированные кристаллографическими дефектами на краях каждого домена, различаются между соседними кристаллическими решетками. В некоторых вариантах осуществления первая кристаллическая решетка может быть повернута относительно второй кристаллической решетки, посредством вращения вокруг оси, перпендикулярной плоскости листа, так что две решетки отличаются "ориентацией кристаллической решетки".
В одном из вариантов осуществления лист материала на графеновой основе содержит лист одно- или многослойного графена или их сочетание. В одном из вариантов осуществления лист материала на графеновой основе представляет собой лист одно-или многослойного графена или их сочетание. В другом варианте осуществления лист материала на графеновой основе представляет собой лист, который содержит множество взаимосвязанных одно-или многослойных графеновых доменов. В одном из вариантов осуществления взаимосвязанные домены ковалентно связаны вместе для того, чтобы формировать лист. Когда домены в листе различаются ориентацией кристаллической решетки, лист является поликристаллическим.
В вариантах осуществления, толщина листа материала на графеновой основе составляет от 0,34 до 10 нм, от 0,34 до 5 нм или от 0,34 до 3 нм. В одном из вариантов осуществления лист
материала на графеновой основе содержит свойственные дефекты. Свойственные дефекты представляют собой то, что является результатом получения материала на графеновой основе в отличие от перфораций, которые избирательно вводят в лист материала на графеновой основе или лист графена. Такие свойственные дефекты включают, но не ограничиваясь этим, аномалии решетки, поры, разрывы, трещины или складки. Аномалии решетки могут включать, но не ограничиваясь этим, углеродные кольца, содержащие не б звеньев (например, 5-, 7- или 9-членные кольца), пустоты, межузельные дефекты (включая встраивание неуглеродных атомов в решетку) и границы зерен.
В одном из вариантов осуществления слой, содержащий лист материала на графеновой основе, дополнительно содержит неграфеновый материал на углеродной основе, расположенный на поверхности листа материала на графеновой основе. В одном из вариантов осуществления неграфеновый материал на углеродной основе не обладает дальним порядком и может быть классифицирован как аморфный. В вариантах осуществления, неграфеновый материал на углеродной основе дополнительно содержит элементы, отличные от углерода, и/или углеводороды. Неуглеродые элементы, которые можно встраивать в неграфеновый углерод, включают, но не ограничиваясь этим, водород, кислород, кремний, медь и железо. В вариантах осуществления, неграфеновый материал на углеродной основе содержит углеводороды. В вариантах осуществления, углерод представляет собой преобладающий материал в неграфеновом материале на углеродной основе. Например, неграфеновый материал на углеродной основе содержит по меньшей мере 30% углерода, или по меньшей мере 40% углерода, или по меньшей мере 50% углерода, или по меньшей мере 60% углерода, или по меньшей мере 7 0% углерода, или по меньшей мере 8 0% углерода, или по меньшей мере 90% углерода или по меньшей мере 95% углерода. В вариантах осуществления, неграфеновый материал на углеродной основе содержит углерод в диапазоне, выбранном из от 30% до 95%, или от 40% до 80%, или от 50% до 70%.
Такие наноматериалы, в которых поры создают намеренно,
называют в настоящем документе "перфорированным графеном", "перфорированными материалами на графеновой основе" или "перфорированными двухмерными материалами". Настоящее раскрытие также, отчасти, направлено на перфорированный графен, перфорированные материалы на графеновой основе и другие перфорированные двухмерные материалы, которые содержат множество отверстий с размером (или диапазоном размеров), подходящим для данного применения оболочки. Распределение размеров отверстий может быть узким, например, ограниченным отклонением размера в 1-10% или отклонением размера в 1-20%. В одном из вариантов осуществления характеристическую величину отверстий выбирают для конкретного применения. Для круглых отверстий характеристическая величина представляет собой диаметр отверстия. В вариантах осуществления, относящихся к некруглым порам, в качестве характеристической величины можно выбирать наибольшее расстояние, перекрывающее отверстие, наименьшее расстояние, перекрывающее отверстие, усреднение для наибольшего и наименьшего расстояния, перекрывающего отверстие, или эквивалентный диаметр на основании площади в плоскости поры. Как используют в настоящем документе, перфорированные материалы на графеновой основе включают материалы, в которые неуглеродные атомы встроены по краям пор.
В различных вариантах осуществления, двухмерный материал
содержит графен, сульфид молибдена или нитрид бора. В более
конкретных вариантах осуществления, двухмерный материал может
представлять собой графен. Графен в соответствии с вариантами
осуществления по настоящему раскрытию может включать
однослойный графен, многослойный графен или какое-либо их
сочетание. Другие наноматериалы, имеющие протяженную двухмерную
молекулярную структуру, также могут составлять двухмерный
материал в различных вариантах осуществления по настоящему
раскрытию. Например, сульфид молибдена представляет собой
репрезентативный халькогенид, обладающий двухмерной
молекулярной структурой, и различные другие халькогениды могут составлять двухмерный материал в вариантах осуществления по настоящему раскрытию. Выбор подходящего двухмерного материала
для конкретного применения можно определять с помощью множества факторов, включающих химическое и физическое окружение, в котором графен или другой двухмерный материал подлежит конечному размещению. Для применения в настоящем изобретении материалы, используемые при получении оболочки, предпочтительно являются биологически совместимыми или могут быть сделаны биологически совместимыми.
Процесс формирования отверстий в графене и других двухмерных материалах называют в настоящем документе "перфорацией", и такие наноматериалы называют в настоящем документе "перфорированными". В графеновом листе межузельную апертуру формируют с помощью каждой кольцевой структуры из шести атомов углерода в листе, и эта межузельная апертура составляет меньше чем один нанометр в поперечнике. В частности, полагают, что эта межузельная апертура составляет приблизительно 0,3 нанометра по самому длинному измерению (расстояние от центра до центра между атомами углерода составляет приблизительно 0,2 8 нм и апертура составляет несколько меньше, чем это расстояние). Перфорация листов, содержащих двухмерные сетчатые структуры, типично относится к формированию отверстий больше, чем межузельные апертуры в сетчатой структуре.
Из-за тонкости графена и других двухмерных материалов на атомарном уровне, может быть возможно достигать высокой пропускной способности для потока жидкости во время процессов разделения или фильтрования, даже с отверстиями, которые находятся в диапазоне 1-20 нм.
Химические способы можно использовать для того, чтобы создавать отверстия в графене и других двухмерных материалах. Воздействие на графен или другой двухмерный материал озоном или плазмой атмосферного давления (например, кислород/аргоновая или азот/аргоновая плазма) может вызывать перфорацию. Физические способы, такие как ионная бомбардировка, также можно использовать для того, чтобы удалять вещество из плоской структуры двухмерного материала, чтобы создавать отверстия. Все такие физические или химические способы можно применять для
получения перфорированного двухмерного для применения по настоящему документу, в зависимости от размеров отверстий или диапазона размеров отверстий, желаемых для данного применения.
В различных вариантах осуществления по настоящему раскрытию, отверстия, получаемые в графене или другом двухмерном материале, могут находиться в диапазоне приблизительно от 0,3 нм приблизительно до 50 нм по размеру. В более конкретном варианте осуществления, размеры отверстий могут находиться в диапазоне от 1 нм до 50 нм. В более конкретном варианте осуществления размеры отверстий могут находиться в диапазоне от 1 нм до 10 нм. В более конкретном варианте осуществления, размеры отверстий могут находиться в диапазоне от 5 нм до 10 нм. В более конкретном варианте осуществления, размеры отверстий могут находиться в диапазоне от 1 нм до 5 нм. В более конкретном варианте осуществления, отверстия могут находиться в диапазоне приблизительно от 0,5 нм приблизительно до 2,5 нм по размеру. В дополнительном варианте осуществления размер отверстия составляет от 0,3 до 0,5 нм. В дополнительном варианте осуществления размер отверстия составляет от 0,5 до 10 нм. В дополнительном варианте осуществления размер отверстия составляет от 5 нм до 2 0 нм. В дополнительном варианте осуществления размер отверстия составляет от 0,7 нм до 1,2 нм. В дополнительном варианте осуществления, размер отверстия составляет от 10 нм до 50 нм. В вариантах осуществления, где предпочтительны более крупные размеры отверстий, размер отверстия составляет от 50 нм до 100 нм, от 50 нм до 150 нм или от 100 нм до 2 00 нм.
Термин вещество используют в общем в настоящем документе, чтобы отослать к атомам, молекулам, вирусам, клеткам, частицам и их агрегатам. Веществами особого интереса являются молекулы различного размера, в том числе биологические молекулы, такие как белки и нуклеиновые кислоты. Вещества могут включать фармацевтические средства, лекарственные средства и терапевтические средства, которые включают биологические и низкомолекулярные лекарственные средства.
На фиг. 1 представлена иллюстративная схема, которая
демонстрирует толщину графена в сравнении со стандартными носителями и устройствами для доставки лекарственных средств. Биосовместимость графена дополнительно может содействовать этому применению, в частности, посредством функционализации графена, чтобы он был совместимым с конкретным биологическим окружением (например, через доступные краевые связи, функционализацию всей поверхности, формирование тс-связей и т.п.) . Функционализация позволяет предоставлять мембраны, обладающие дополнительной сложностью, для использования в лечении местного и системного заболевания. На фиг. 1 проиллюстрирована стенка оболочки, сформированной с использованием перфорированного двухмерного материала, обладающего размерами отверстий в диапазоне 400-700, нм которая будет удерживать активные клетки. Внешнее биологическое окружение, примыкающее к оболочке (вся оболочка не показана), проиллюстрировано с необязательной пористой опорной структурой (полимерной или керамической), смежной и внешней по отношению к перфорированному двухмерному материалу, и необязательным тканым опорным материалом, внешним по отношению к перфорированному двухмерному материалу. Как проиллюстрировано, имплантация такой оболочки предусматривает васкуляризацию любых таких внешних опорных материалов. В одном из вариантов осуществления, предусмотренном для обеспечения иммуноизоляции, в целом схожие размеры отверстий предпочтительны для того, чтобы предотвращать проникновение антител в оболочку.
В различных вариантах осуществления, в настоящем описании описаны запечатанные оболочки, в первую очередь сформированные из двухмерного материала, такого как графен, которые остаются способными к двунаправленной транспортировке материалов. В различных вариантах осуществления, по меньшей мере одна секция или панель оболочки содержит перфорации надлежащего размера в двухмерном материале для того, чтобы сделать возможным вход и выход, соответственно, материалов желаемого размера в и из внутренней части оболочки.
В некоторых вариантах осуществления двухмерный материал,
такой как графен, можно прикреплять к подходящей пористой подложке. Подходящие пористые подложки могут включать, например, тонкие полимерные пленки и керамику.
В вариантах осуществления, оболочка может иметь множество отсеков внутри основной оболочки, каждый отсек содержит перфорированный двухмерный материал для того, чтобы сделать возможным прохождение одного или нескольких веществ в отсек или из него. В таких вариантах осуществления, отсек может иметь любую эффективную геометрическую форму или размер. В конкретных вариантах осуществления присутствует 2 или 3 отсека. Несколько примеров отсеков оболочки проиллюстрированы на фиг. 2A-2D. На фиг. 2А проиллюстрирована вложенная конфигурация, основная оболочка В полностью содержит меньшую оболочку А, так, что вещества в самой центральной оболочке А могут проходить в основную оболочку В, и потенциально реагировать с или внутри основного компартмента во время входа и выхода из него. В этом варианте осуществления одно или несколько веществ в А могут проходить в В и одно или несколько веществ в А можно удерживать в А и не в В. Два отсека, в которых одно или несколько веществ могут проходить непосредственно между отсеками, состоят в прямом соединении по текучей среде. Прохождение между отсеками и между оболочкой и внешним окружением проходит через прохождение через отверстия перфорированного двухмерного материала. Барьер (мембрана, т. е. перфорированный двухмерный материал) между компартментами А и В может быть проницаемым для всех веществ в А или избирательно проницаемым для определенных веществ в А. Барьер (мембрана) между В и внешним окружением может быть проницаемым для всех веществ в В или избирательно проницаемым для определенных веществ в В. На фиг. 2А, отсек А состоит в прямом соединении по текучей среде с отсеком В, который в свою очередь состоит в прямом соединении по текучей среде с внешним окружением. Компартмент А в этой вложенной конфигурации состоит в только опосредованном соединении по текучей среде с внешним окружением через промежуточное прохождение в отсек В. Двухмерные материалы, используемые в различных отсеках данной оболочки, могут представлять собой
одинаковые или различные материалы, и размеры перфораций или отверстий в двухмерном материале различных отсеков могут представлять собой одно и то же или различное, в зависимости от участвующих веществ и применения.
На фиг. 2В оболочку разделяют непроницаемой стенкой (например, сформированной из непористого или непроницаемого уплотнителя) , формируя отсеки А и В так, что обе секции имеют доступ к местоположению выхода независимо, но прямое или опосредованное прохождение веществ из А в В отсутствует. (Однако, следует принимать во внимание, что вещества, выходящие из А или В, могут попадать в другой отсек опосредованно через внешнее окружение.)
На фиг. 2С основную оболочку снова разделяют на отсеки А и В, но перфорированным материалом, формирующим барьер между отсеками. Оба отсека не только имеют доступ к местоположению выхода независимо, но в одном из вариантов осуществления также могут взаимодействовать друг с другом, т. е. отсеки состоят в прямом соединении по текучей среде. В одном из вариантов осуществления барьер (мембрана) между компартментами А и В является избирательно проницаемым, например, позволяющим по меньшей мере одному веществу в А проходить внутрь В, но не позволяющим веществам, исходящим из В, проходить в А.
На фиг. 2D проиллюстрирована оболочка, которая имеет три компартмента. Проиллюстрирована оболочка с отсеком А, имеющим выход в отсек В, который в свою очередь имеет выход в отсек С, который в свою очередь имеет выход во внешнее окружение. Компартменты А и В не имеют выхода во внешнее окружение, т. е. они не состоят в прямом соединении по текучей среде с внешним окружением. Каждый из смежных отсеков А и В и смежных отсеков В и С отделен перфорированным двухмерным материалом и, таким образом, они состоят в прямом соединении по текучей среде друг с другом. Отсек А состоит только в опосредованном соединении по текучей среде с компартментом С и внешним окружением через отсек В или В и С, соответственно. Различные другие комбинации полупроницаемого барьера (мембраны) или непроницаемых барьеров можно использовать для разделения компартментов в оболочках в
настоящем документе. Различные ограничения на размер перфорации можно менять в зависимости от того, какую конфигурацию придают оболочке в конечном итоге (например, если одна оболочка находится внутри другой в сравнении с "бок-о-бок"). Независимо от выбранной конфигурации, границы оболочки или по меньшей мере их часть можно сконструировать из двухмерного материала для того, чтобы реализовать его эффекты, в частности, так, что толщина активной мембраны составляет меньше, чем диаметр мишени, подлежащей прохождению избирательно через мембрану. В некоторых вариантах осуществления размер пор двухмерного материала может находиться в диапазоне между приблизительно 0,3 нм и приблизительно 10 нм в размере. Также возможны поры более крупных размеров.
Также следует отметить, что в некоторых вариантах осуществления оболочка может опираться на одну или несколько опорных структур. В одном из вариантов осуществления сама опорная структура может иметь пористую структуру, в которой поры больше, чем поры двухмерного материала. В одном из вариантов осуществления опорная структура является полностью пористой. В вариантах осуществления, опорная структура является по меньшей мере частично непористой.
Множество физических вариантов осуществления оболочек и их
использования, которые описаны в настоящем документе, могут
предусматривать различные уровни взаимодействия и
масштабированную сложность проблем, подлежащих решению. Например, одна оболочка может обеспечивать элюирование лекарственного средства в течение заданного периода времени или может иметь место множество размеров перфораций, чтобы ограничивать или делать возможным движение конкретных мишеней, каждая имеет конкретный размер.
Дополнительная сложность вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, с множеством отсеков, может предусматривать взаимодействие между соединениями-мишенями для того, чтобы катализировать или активировать вторичный ответ (т. е., парадигма "восприятие-ответ"). Например, если имеют место две секции оболочки, которые имеют доступ для независимого
выхода, образцовое соединение А может подвергаться постоянной диффузии в организм или после определенного времени или только в присутствии стимула со стороны организма. В таких вариантах осуществления, образцовое соединение А может активировать образцовое соединение В или инактивировать функционализацию, блокирующую выход образцового соединения В. Связывания для получения приведенных выше эффектов могут быть обратимыми или необратимыми. Кроме того, в других вариантах осуществления образцовое соединение А может взаимодействовать с химическими каскадами, создаваемыми вне оболочки, и метаболит, следующий за взаимодействием, может высвобождать образцовое соединение В
(посредством инактивации функционализации). Дополнительные примеры с использованием эффектов, которые имеют место схожим образом, включают использование клеток-источников (не из организма-хозяина, аллогенных), содержащихся в оболочке, в которой секрет клетки может продуцировать парадигму "восприятие-ответ".
В дополнительных вариантах осуществления факторы роста можно загружать в оболочку, чтобы стимулировать васкуляризацию
(см. фиг. 1). В приведенных выше вариантах осуществления, выживаемость клеток может быть значительно превосходящей в результате двунаправленного транспорта питательных веществ и отходов.
В дополнительных вариантах осуществления относительная тонкость графена может допускать двунаправленный транспорт через мембранную оболочку в непосредственной близости от кровеносных сосудов, в частности, капиллярных кровеносных сосудов, и других клеток-мишеней. Настоящие варианты осуществления с использованием оболочки на графеновой основе могут обеспечивать дифференцировку относительно других решений, достигая того же эффекта, поскольку графеновая мембрана не ограничивает проницаемость значительно. Вместо этого, диффузия молекул через среду или межузельные соединения может ограничивать движение мишени.
В отношении приведенного выше, любая парадигма "восприятие-ответ" с использованием графена возможна за счет
превосходного времени ответа. Биосовместимость графена может
дополнительно усовершенствовать это применение, с
распространением на функционализированные графеновые мембраны для дополнительной сложности в лечении местного и системного заболевания с предсказанной более низкой степенью биообрастания (из-за функционализации или электризации). Дополнительно, механическая стабильность графена может делать его подходящим, чтобы противостоять физическому напряжению и осмотическому стрессу внутри организма.
На фиг. ЗА и ЗВ представлена схематическая иллюстрация оболочки по изобретению для иммуноизоляции. Оболочка проиллюстрирована как имеющая один компартмент. Следует принимать во внимание, что оболочка может иметь множество отсеков, например, два или три отсека. На фиг. ЗА показана оболочка (30) в сечении, которая сформирована внутренним листом или слоем (31), который содержит перфорированный двухмерный материал, такой как материал на графеновой основе, и внешним листом или слоем (32) опорного материала. Опорный материал может быть пористым, избирательно проницаемым или непористым и непроницаемым. Однако по меньшей мере часть опорного материала является пористой или избирательно проницаемой, подходящей для наложения оболочки. Опорный лист или слой, например, может представлять собой полимер или керамику. Оболочка содержит выбранные живые клетки (33) для данного применения. На фиг. ЗВ предоставлено альтернативное сечение оболочки с фиг. ЗА, показывающее пространство или полость, сформированную между первым и вторым композитным слоем (32/31), где уплотнитель 34 проиллюстрирован уплотняющим края композитных слоев. Следует принимать во внимание, что уплотнения на краях композитных слоев можно формировать, используя физические способы зажимания или обжимания. Способы и материалы для формирования уплотнений на краях конкретно не ограничены, но должны обеспечивать непористое и непроницаемое уплотнение или смыкание.
Если клетки помещают внутрь смыкания, по меньшей мере часть оболочки является проницаемой для кислорода и питательных веществ, достаточных для роста и поддержания клеток и
проницаемой для продуктов жизнедеятельности. Оболочка является непроницаемой для клеток, конкретно для клеток иммунной системы. Клетки из внешнего окружения не могут попадать в оболочку и происходит удерживание клеток в оболочке. Оболочка является непроницаемой для вирусов или бактерий. Оболочка является непроницаемой для антител. В отличие от этого, в зависимости от применения, оболочка является проницаемой для желаемых продуктов, таких как факторы роста, продуцируемые клетками. Клетки внутри оболочки иммуноизолированы. В конкретных вариантах осуществления размеры отверстий в перфорированных двухмерных материала, которые можно использовать для иммуноизоляции, варьируют по размеру от 1 до 10 нм, более предпочтительно от 3 до 10 нм и еще более предпочтительно от 3 до 5 нм.
На фиг. 4А-4С проиллюстрирован образцовый способ формирования оболочки по изобретению и введения выбранных веществ, например, клеток, в них. Способ проиллюстрирован с использованием уплотнителя для формирования оболочки. Образцовая оболочка не имеет отсек. Оболочки с отсеками, например, вложенными или смежными отсеками, можно легко получать, используя проиллюстрированный способ. Как проиллюстрировано на фиг. 4А, первый композитный слой или лист формируют посредством размещения листа или слоя двухмерного материала, в частности, листа материала на графеновой основе или листа графена (41), в контакте с опорным слоем (42) . По меньшей мере часть опорного слоя (42) первого композита является пористой или проницаемой. Размер пор опорного слоя в целом больше, чем отверстия или апертуры в используемом двухмерном материале, и его можно настраивать под окружение (например, полость организма). Слой уплотнителя (44), например, силикона, наносят на лист или слой перфорированного двухмерного материала, очерчивая компартмент оболочки, в которой уплотнитель будет формировать непроницаемое уплотнение по периметру оболочки. Формирование одного компартмента проиллюстрировано на фиг. 4А-4С, однако следует принимать во внимание, что множество независимых компартментов внутри
оболочки можно формировать с помощью аналогичного процесса. Затем второй композитный слой, сформированный аналогично первому, получают и располагают с листом или слоем перфорированных двухмерных материалов в контакте с уплотнителем. (Альтернативно, уплотнитель можно наносить на часть композитного слоя и слой можно складывать в контакте с уплотнителем для того, чтобы формировать оболочку. Затем уплотнение формируют между двумя композитными слоями. Подходящее давление можно прикладывать для того, чтобы содействовать уплотнению, не повреждая двухмерный материал или его опору. Следует принимать во внимание, что альтернативную оболочку можно формировать посредством наложения листа или слоя непористого и непроницаемого опорного материала в контакте с уплотнителем. В этом случае только часть оболочки является пористой и проницаемой. Запечатанные композитные слои проиллюстрированы на фиг. 4В, где показано, что запечатанные слои можно обрезать приблизительно до размера уплотнителя для того, чтобы формировать оболочку. Показано, что сформированная оболочка имеет внешний пористый опорный слой 42, лист или слой перфорированного двухмерного материала (41), расположенный в качестве внутреннего слоя, с уплотнителем 44 по периметру оболочки. Как проиллюстрировано на фиг. 4С, клетки или другие вещества, для которых предотвращено прохождение через перфорированный двухмерный лист или слой, можно вводить в оболочку после того, как она сформирована, посредством инъекции через уплотнительный слой. Любую перфорацию, сформированную посредством такой инъекции, при необходимости, можно запечатывать. Следует принимать во внимание, что вещества и клетки можно вводить в оболочку перед формированием уплотнения. Специалисты в данной области примут во внимание, что способы стерилизации, подходящие для предполагаемого применения, можно использовать во время или после получения оболочки.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к оболочке, которая содержит перфорированный двухмерный материал, инкапсулирующий вещество, так что высвобождение вещества в окружение, внешнее для оболочки, происходит посредством
прохождения через отверстия в перфорированном двухмерном материале. В одном из вариантов осуществления оболочка инкапсулирует больше чем одно отличающееся вещество. В одном из вариантов осуществления не все из различных веществ высвобождаются в окружение, внешнее для оболочки. В одном из вариантов осуществления все из различных веществ высвобождаются в окружение, внешнее для оболочки. В одном из вариантов осуществления различные вещества высвобождаются в окружение, внешнее для оболочки, с различными скоростями. В одном из вариантов осуществления различные вещества высвобождаются в окружение, внешнее для оболочки, на одинаковых скоростях.
В одном из вариантов осуществления оболочка содержит два или более отсека, где по меньшей мере один отсек состоит в прямом соединении по текучей среде с окружением, внешним для оболочки, через отверстия в двухмерном материале отсека. В одном из вариантов осуществления каждый отсек содержит перфорированный двухмерный материал и каждый отсек состоит в прямом соединении по текучей среде с окружением, внешним для оболочки, через отверстия в двухмерном материале каждого отсека.
В одном из вариантов осуществления оболочку подразделяют на два отсека, отделенных друг от друга, по меньшей мере частично, перфорированным двухмерным материалом, так что два отсека состоят в прямом соединении по текучей среде друг с другом через отверстия в двухмерном материале. В одном из вариантов осуществления оболочку подразделяют на два отсека, каждый содержит двухмерный материал, эти отсеки состоят в прямом соединении по текучей среде друг с другом через отверстия в двухмерном материале и только один из отсеков состоит в прямом соединении по текучей среде с окружением, внешним для оболочки. В одном из вариантов осуществления оболочку подразделяют на два отсека, каждый содержит двухмерный материал, эти отсеки состоят в прямом соединении по текучей среде друг с другом через отверстия в двухмерном материале и оба отсека также состоят в прямом соединении по текучей среде с окружением, внешним для оболочки.
В одном из вариантов осуществления оболочка имеет внутренний отсек и внешний отсек, каждый содержит перфорированный двухмерный материал, где внутренний отсек полностью заключен внутри внешнего отсека, внутренний и внешний компартменты состоят в прямом соединении по текучей среде друг с другом через отверстия в двухмерном материале и внутренний отсек не состоит в прямом соединении по текучей среде с окружением, внешним для оболочки.
В одном из вариантов осуществления, где оболочка имеет множество отсеков, каждый содержит двухмерный материал, отсеки вложены один в другой, каждый из этих отсеков состоит в прямом соединении по текучей среде через отверстия в двухмерном материале с отсеком(отсеками), с которыми он смежен, самый внешний отсек состоит в прямом соединении по текучей среде с окружением, внешним для оболочки, остальное множество отсеков не состоит в прямом соединении по текучей среде с окружением, внешним для оболочки.
В одном из вариантов осуществления, где оболочку подразделяют на множество отсеков, каждый содержит двухмерный материал, каждый отсек состоит в прямом соединении по текучей среде с одним или несколькими смежными отсеками и только один отсек состоит в прямом соединении по текучей среде с окружением, внешним для оболочки.
В одном из вариантов осуществления любой конфигурации оболочки в настоящем документе по меньшей мере одно вещество внутри оболочки, которое высвобождается в окружение, внешнее для оболочки, через отверстия в двухмерном материале, представляет собой фармацевтическое, терапевтическое или лекарственное средство. В одном из вариантов осуществления, в котором высвобождаемое вещество представляет собой фармацевтическое, терапевтическое или лекарственное средство, двухмерный материал оболочки для высвобождения вещества содержит отверстия, размер которых находится в диапазоне 1-50 нм. В одном из вариантов осуществления, в котором высвобождаемое вещество представляет собой фармацевтическое, терапевтическое или лекарственное средство, двухмерный материал
оболочки для высвобождения вещества содержит отверстия, размер которых находится в диапазоне 1-10 нм.
В одном из вариантов осуществления любой оболочки в настоящем документе вещество внутри оболочки представляет собой клетки и размер отверстий в двухмерном материале выбирают для того, чтобы удерживать клетки внутри оболочки, и для того, чтобы исключать прохождение клеток иммунной системы и антител в оболочку из окружения, внешнего для оболочки. В конкретном варианте осуществления, который можно использовать для клеток, оболочку делят на множество отсеков и один или несколько отсеков содержат клетки. Оболочка может содержать различные клетки в отсеке или различные клетки внутри различных отсеков одной и той же оболочки. В конкретном варианте осуществления, который можно использовать для клеток, оболочка представляет собой вложенную оболочку, в которой клетки находятся внутри внутреннего отсека.
В одном из вариантов осуществления оболочка имеет внутренний отсек и внешний отсек, каждый содержит перфорированный двухмерный материал, где внутренний отсек полностью заключен внутри внешнего отсека, внутренний и внешний компартменты состоят в прямом соединении по текучей среде через отверстия в двухмерном материале внутреннего отсека, внутренний отсек не состоит в прямом соединении по текучей среде с окружением, внешним для оболочки, и внешний компартмент состоит в прямом соединении по текучей среде с окружением, внешним для оболочки.
В одном из вариантов осуществления, который можно использовать с клетками, оболочка имеет множество отсеков, каждый из которых содержит перфорированный двухмерный материал, и каждый из этих отсеков состоит в прямом соединении по текучей среде с одним или несколькими смежными отсеками, клетки находятся внутри одного или нескольких клеткосодержащих отсеков, каждый из которых не состоит в прямом соединении по текучей среде с окружением, внешним для оболочки.
В вариантах осуществления оболочек, содержащих клетки, клетки представляют собой клетки дрожжей или бактериальные
клетки. В вариантах осуществления оболочек, содержащих клетки, клетки представляют собой клетки млекопитающих. В вариантах осуществления оболочек, содержащих клетки, размер отверстий в двухмерном материале оболочки или отсека находится в диапазоне 1-10 нм, 3-10 нм или 3-5 нм.
В вариантах осуществления любой оболочки в настоящем документе, двухмерный материал в оболочке опирается на пористую подложку. В вариантах осуществления пористая подложка может представлять собой полимер или керамику.
В вариантах осуществления любой оболочки в настоящем документе двухмерный материал представляет собой материал на графеновой основе. В вариантах осуществления любой оболочки в настоящем документе двухмерный материал представляет собой графен.
В вариантах осуществления любой оболочки в настоящем документе по меньшей мере часть отверстий в двухмерных материалах оболочки являются функционализированными.
В вариантах осуществления любой оболочки в настоящем документе по меньшей мере часть двухмерного материала является проводящей, и напряжение можно подавать по меньшей мере на часть проводящего двухмерного материала. Напряжение может представлять собой напряжение постоянного или переменного тока. Напряжение можно подавать от источника, внешнего для оболочки. В одном из вариантов осуществления устройство оболочки по изобретению дополнительно содержит соединители и провода для подачи напряжения от внешнего источника на двухмерный материал.
Изобретение относится к способам, в которых используют любую оболочку в настоящем документе в выбранном окружении для доставки одного или нескольких веществ в окружение. В конкретном варианте осуществления окружение представляет собой биологическое окружение. В одном из вариантов осуществления оболочку имплантируют в биологическую ткань. В одном из вариантов осуществления оболочку используют для доставки фармацевтического, лекарственного или терапевтического средства.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к
способу, который включает введение оболочки, которая содержит перфорированный двухмерный материал, в определенное окружение, оболочка содержит по меньшей мере одно вещество; и высвобождение по меньшей мере части по меньшей мере одного вещества через отверстия двухмерного материала в окружение, внешнее для оболочки. В одном из вариантов осуществления оболочка содержит клетки, которые не высвобождаются из оболочки, и по меньшей мере одно вещество, часть которого высвобождается, представляет собой вещество, создаваемое клетками в оболочке.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу, который включает введение оболочки, которая содержит перфорированный двухмерный материал, в определенное окружение, оболочка содержит по меньшей мере одно первое вещество; и миграцию второго вещества из окружения в оболочку. В одном из вариантов осуществления первое вещество представляет собой клетки, а второе вещество представляет собой питательные вещества и другое второе вещество представляет собой кислород.
В вариантах осуществления, опорный слой может представлять собой полимер или керамический материал. Эффективная образцовая керамика включает нанопористый диоксид кремния или SiN. Эффективные пористые полимерные опоры включают полимеры с травлеными дорожками, вспененные полимеры или нетканые полимеры. Опорный материал может быть пористым или проницаемым. Часть, например, стенка, сторона или ее часть, от оболочки или отсека может представлять собой непористый полимер или керамику. Биологически совместимые полимеры и керамика являются предпочтительными. Часть оболочки можно формировать из уплотнителя, такого как силикон, эпоксид, полиуретан или схожий материал. Биологически совместимые уплотнители являются предпочтительными.
Дополнительно, проводящие свойства двухмерных мембран на графеновой основе или других двухмерных мембран могут допускать, чтобы имела место электризация от внешнего источника. В образцовых вариантах осуществления напряжение переменного или постоянного тока можно подавать на проводящие
двухмерные материалы оболочки. Свойства проводимости графена могут обеспечивать дополнительное отпирание для заряженных молекул. Электризация может происходить перманентно или только часть времени, чтобы влиять на отпирание. Направленное отпирание для заряженных молекул можно направлять не только через поры (или ограничивать прохождение через поры), но также на поверхность графена, чтобы адсорбировать или связывать и стимулировать рост, содействовать формированию защитного слоя или предоставлять основу или механизм для других биохимических эффектов в организме.
В таких вариантах осуществления возможно как перманентное, так и временное связывание с графеном. В дополнение к приведенным выше преимуществам, варианты осуществления, описанные в настоящем документе, также могут быть благоприятны тем, что они не только представляют прорывную технологию для носителей существующего уровня техники и других устройств, но также они могут делать возможным новое использование этих носителей и устройств. Например, развитие клеточных линий, высвобождение терапевтических средств, парадигмы восприятия (например, MRSw's, NMR-based magnetic relaxation switches, см.; Koh et al. (2008) Ang. Chem. Int'l Ed. Engl, 47(22)4119-4121) можно использовать внутри оболочек, описанных в настоящем документе, для уменьшения биообрастания и биореактивности, что приносит превосходную проницаемость и меньшую задержку ответа и обеспечивает механическую стабильность. То есть, оболочки, описанные в настоящем документе, могут позволять применять существующие технологии по-новому, что невозможно в настоящем.
В дополнение к использованию in vivo и in vitro, описанному выше, варианты осуществления, описанные в настоящем документе, также можно использовать в других областях. Оболочки, описанные в настоящем документе, также можно использовать в нетерапевтических применениях, например, таких как дозирование пробиотиков в молочных продуктах (в противоположность способам микроинкапсуляции, используемым в настоящее время, чтобы увеличивать жизнеспособность во время
обработки для доставки в желудочно-кишечный тракт). В отношении этого и другого следует отметить, что оболочки и устройства, сформированные из них, которые описаны в настоящем документе, могут охватывать несколько порядков величин в размере, в зависимости от способов изготовления и различных требований к конечному использованию. Тем не менее, полагают, что оболочки можно делать достаточно маленькими, чтобы циркулировать в кровотоке. На противоположном конце спектра, оболочки можно делать достаточно большими для имплантации (порядка нескольких дюймов или больше). Эти свойства могут быть результатом двухмерных характеристик графена и его роста по большой площади поверхности.
Несмотря на то, что раскрытие описано со ссылкой на раскрытые варианты осуществления, средний специалист в данной области без труда примет во внимание, что это является только иллюстрацией раскрытия. Следует понимать, что различные модификации можно выполнять, не отступая от сущности раскрытия. Раскрытие можно модифицировать для включения любого числа вариаций, изменений, замен или эквивалентных компоновок, которые до настоящего времени не описаны, но которые находятся в соответствии с сущностью и объемом раскрытия. Дополнительно, хотя описаны различные варианты осуществления раскрытия, следует понимать, что аспекты раскрытия могут включать только некоторые из описанных вариантов осуществления. Соответственно, раскрытие не следует рассматривать как ограниченное приведенным выше описанием.
Каждый состав или комбинацию компонентов, описанную или приведенную в качестве примера, можно использовать для практического осуществления изобретения, если не указано иное. Конкретные названия соединений предназначены в качестве образца, поскольку известно, что специалист в данной области может называть один и те же соединения по-разному. Когда соединение описано в настоящем документе так, что конкретный изомер или энантиомер соединения точно не определен, например, в формуле или химическом названии, предполагают, что это описание включает все изомеры и энантиомеры соединения,
описанного индивидуально или в какой-либо комбинации. Специалист в данной области примет во внимание, что способы, элементы устройств, исходные материалы и способы синтеза, отличные от тех, которые приведены в качестве конкретного примера, можно использовать при практическом осуществлении изобретения без обращения к чрезмерным экспериментам. Все функциональные эквиваленты известного уровня техники любых таких способов, элементов устройств, исходных материалов и способов синтеза предназначены для включения в это изобретение. Всякий раз, когда в описании приведен диапазон, например, температурный диапазон, временной диапазон или композиционный диапазон, все промежуточные диапазоны и поддиапазоны, а также все индивидуальные значения, включенные в приведенные диапазоны, предназначены для включения в раскрытие. Когда группу Маркуша или другую группировку используют в настоящем документе, все индивидуальные элементы группы и все комбинации и подкомбинации, возможные в группе, предназначены для индивидуального включения в раскрытие.
Как используют в настоящем документе, "содержит" является синонимом "включает", "вмещает" или "отличается тем, что" и является включающим или открытым и не исключает дополнительные, не перечисленные элементы или стадии способа. Как используют в настоящем документе, "состоит из" исключает любой элемент, стадию или ингредиент, конкретно не указанный в заявленном элементе. Как используют в настоящем документе, "состоит по существу из" не исключает материалы или стадии, которые не оказывают существенного влияния на базовые или новые характеристики по пункту формулы изобретения. В настоящем документе любое использование термина "содержит", в частности, в описании компонентов композиции или в описании элементов устройства, понимают как включение тех композиций и способов, которые состоят по существу из и состоят из перечисленных компонентов или элементов. Изобретение, иллюстративно описанное в настоящем документе, подходящим образом можно осуществлять на практике в отсутствие какого-либо элемента или элементов, ограничения или ограничений, которые конкретно не описаны в
настоящем документе.
Термины и выражения, которые применяли, используют в качестве терминов описания, а не ограничения, и в использовании таких терминов и выражений нет намерения исключить какие-либо эквиваленты признаков, представленных и описанных, или их частей, но установлено, что различные модификации возможны в пределах заявленного объема изобретения. Таким образом, следует понимать, что несмотря на то, что настоящее изобретение конкретно раскрыто с помощью предпочтительных вариантов осуществления и необязательных признаков, специалисты в данной области могут прибегать к модификациям и вариациям идей, раскрытых в настоящем документе, и что такие модификации и вариации считают входящими в объем данного изобретения, как определено в приложенной формуле изобретения.
В целом термины и фразы, используемые в настоящем документе, имеют свое принятое в данной области значение, которое можно найти, обратившись к стандартным текстам, литературным источникам и контекстам, известным специалистам в данной области. Предшествующие определения приведены для объяснения их конкретного использования в контексте изобретения.
Все ссылки на всем протяжении этой заявки, например, патентные документы, в том числе выпущенные или выданные патенты или эквиваленты; публикации патентных заявок; и документы непатентной литературы или материалы из других источников; включены, таким образом, посредством ссылки в настоящем документе во всех их полноте, как если бы они были включены индивидуально по ссылке, в той мере, в которой каждый источник по меньшей мере частично не соответствует раскрытию в этой заявке (например, источник, который частично не соответствует, включают по ссылке, за исключением частично не соответствующей части источника).
Все патенты и публикации, упомянутые в описании, указывают на уровни навыков специалистов в той области, к которой относится изобретение. Источники, цитированные в настоящем документе, включены по ссылке в настоящем документе в полном
объеме, чтобы показать существующий уровень техники, в некоторых случаях по данным на дату их подачи, и подразумевают, что эту информацию можно использовать в настоящем документе, если необходимо, для того, чтобы исключать (например, отказаться от права на) конкретные варианты осуществления, которые входят в известный уровень техники. Например, когда заявлено соединение, следует понимать, что соединения известного уровня техники, в том числе определенные соединения, раскрытые в источниках, описанных в настоящем документе (в частности, в патентных документах, на которые ссылались), не предназначены для включения в формулу изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Оболочка, которая содержит перфорированный двухмерный материал, инкапсулирующий вещество так, что вещество высвобождается в среду, внешнюю для оболочки, посредством прохождения через отверстия в перфорированном двухмерном материале.
2. Оболочка по п. 1, инкапсулирующая больше чем одно различное вещество, в которой не все из различных веществ высвобождаются в среду, внешнюю для оболочки.
3. Оболочка по п. 2, в которой различные вещества высвобождаются в среду, внешнюю для оболочки, с различными скоростями и/или в различных относительных концентрациях.
4. Оболочка по п. 1, инкапсулирующая больше чем одно различное вещество, в которой все из различных веществ высвобождаются в среду, внешнюю для оболочки.
5. Оболочка по п. 4, в которой различные вещества высвобождаются с различными скоростями и/или в различных относительных концентрациях.
6. Оболочка по п. 1, где оболочка содержит два или более отсека, где по меньшей мере один отсек состоит в прямом соединении по текучей среде со средой, внешней для оболочки, через отверстия в двухмерном материале отсека.
7. Оболочка по п. б, в которой каждый отсек содержит перфорированный двухмерный материал и каждый отсек состоит в прямом соединении по текучей среде со средой, внешней для оболочки, через отверстия в двухмерном материале каждого отсека.
8. Оболочка по п. 1, где оболочку подразделяют на два отсека, отделенных друг от друга по меньшей мере частично перфорированным двухмерным материалом так, что два отсека состоят в прямом соединении по текучей среде друг с другом через отверстия в двухмерном материале.
9. Оболочка по п. 1, где оболочку подразделяют на два отсека, причем каждый содержит двухмерный материал, данные отсеки состоят в прямом соединении по текучей среде друг с другом через отверстия в двухмерном материале, и только один из
1.
отсеков состоит в прямом соединении по текучей среде со средой, внешней для оболочки.
10. Оболочка по п. 1, где оболочку подразделяют на два отсека, причем каждый содержит двухмерный материал, причем данные отсеки состоят в прямом соединении по текучей среде друг с другом через отверстия в двухмерном материале и оба отсека также состоят в прямом соединении по текучей среде со средой, внешней для оболочки.
11. Оболочка по п. 1, которая имеет внутренний отсек и внешний отсек, причем каждый содержит перфорированный двухмерный материал, где внутренний отсек полностью заключен внутри внешнего отсека, внутренний и внешний отсеки состоят в прямом соединении по текучей среде друг с другом через отверстия в двухмерном материале, и внутренний отсек не состоит в прямом соединении по текучей среде со средой, являющейся внешней для оболочки.
12. Оболочка по п. 1, которая имеет множество отсеков, причем каждый содержит двухмерный материал, отсеки вложены один в другой, каждый из данных отсеков состоит в прямом соединении по текучей среде через отверстия в двухмерном материале с отсеком(отсеками), с которым он смежен, при этом самый внешний отсек состоит в прямом соединении по текучей среде со средой, являющейся внешней для оболочки, а остальное множество отсеков не состоит в прямом соединении по текучей среде со средой, являющейся внешней для оболочки.
13. Оболочка по п. 1, подразделенная на множество отсеков, причем каждый содержит двухмерный материал, где каждый отсек состоит в прямом соединении по текучей среде с одним или несколькими смежными отсеками, но где только один отсек состоит в прямом соединении по текучей среде со средой, являющейся внешней для оболочки.
14. Оболочка по любому одному из пп. 1-13, в которой по меньшей мере одно вещество внутри оболочки, которое высвобождается в среду, являющуюся внешней для оболочки, через отверстия в двухмерном материале, представляет собой лекарственное средство.
10.
15. Оболочка по любому одному из пп. 1-13, в которой по меньшей мере одно вещество внутри оболочки, которое высвобождается в среду, являющуюся внешней для оболочки, через отверстия в двухмерном материале, представляет собой лекарственное средство и в которой размер отверстий в двухмерном материале находится в диапазоне 1-50 нм.
16. Оболочка по любому одному из пп. 1-13, в которой по меньшей мере одно вещество внутри оболочки, которое высвобождается в среду, являющуюся внешней для оболочки, через отверстия в двухмерном материале, представляет собой лекарственное средство и в которой размер отверстий в двухмерном материале находится в диапазоне 1-10 нм.
17. Оболочка по п. 1, в которой вещество внутри оболочки представляет собой клетки, и размер отверстий в двухмерном материале выбирают так, чтобы удерживать клетки внутри оболочки, и чтобы исключить попадание клеток иммунной системы и антител в оболочку из среды, являющейся внешней для оболочки.
18. Оболочка по п. 17, где оболочку делят на множество отсеков и один или несколько отсеков содержат клетки.
19. Оболочка по п. 17, которая имеет внутренний отсек и внешний отсек, причем каждый содержит перфорированный двухмерный материал, в которой внутренний отсек полностью заключен внутри внешнего отсека, внутренний и внешний отсеки состоят в прямом соединении по текучей среде через отверстия в двухмерном материале внутреннего отсека, внутренний отсек не состоит в прямом соединении по текучей среде со средой, являющейся внешней для оболочки, и внешний компартмент состоит в прямом соединении по текучей среде со средой, являющейся внешней для оболочки.
20. Оболочка по п. 17, которая имеет множество отсеков, каждый из которых содержит перфорированный двухмерный материал, и каждый из этих отсеков состоит в прямом соединении по текучей среде с одним или несколькими смежными отсеками, причем клетки находятся в одном или нескольких клеткосодержащих отсеках, каждый из которых не состоит в прямом соединении по текучей среде со средой, являющейся внешней для оболочки.
10.
21. Оболочка по любому одному из пп. 17-20, в которой клетки представляют собой дрожжи или бактериальные клетки.
22. Оболочка по любому одному из пп. 17-20, в которой клетки представляют собой клетки млекопитающих.
23. Оболочка по любому одному из пп. 1-13 или 17-20, в которой размер отверстий в двухмерном материале находится в диапазоне 3-10 нм.
24. Оболочка по любому одному из пп. 1-13 или 17-20, в которой размер отверстий в двухмерном материале находится в диапазоне 3-5 нм.
25. Оболочка по любому одному из пп. 1-13 или 17-20, в которой двухмерный материал нанесен на пористую подложку.
26. Оболочка по любому одному из пп. 1-13 или 17-20, в которой двухмерный материал представляет собой графен.
27. Оболочка по любому одному из пп. 1-13 или 17-20, в которой двухмерный материал представляет собой материал на графеновой основе.
28. Оболочка по любому одному из пп. 1-13 или 17-20, в которой по меньшей мере часть отверстий в двухмерном материале являются функционализированными.
29. Оболочка по любому одному из пп. 1-13 или 17-20, в которой по меньшей мере часть двухмерного материала является проводящей, и напряжение подают по меньшей мере на часть проводящего двухмерного материала.
30. Способ, который включает:
введение оболочки, которая содержит перфорированный двухмерный материал, во внешнюю среду, причем оболочка содержит по меньшей мере одно вещество; и
высвобождение по меньшей мере части по меньшей мере одного вещества через отверстия двухмерного материала в среду, являющуюся внешней для оболочки.
31. Способ по п. 30, в котором внешняя среда представляет собой биологическую среду.
32. Способ по п. 30 или 31, в котором по меньшей мере одно вещество, часть которого высвобождается, представляет собой лекарственное средство.
31.
33. Способ по п. 30 или 31, в котором оболочка содержит клетки, которые не высвобождаются из оболочки, и по меньшей мере одно вещество, часть которого высвобождается, представляет собой вещество, вырабатываемое клетками в оболочке.
34. Способ, который включает:
введение оболочки по любому одному из пп. 1-13 во внешнюю среду, причем оболочка содержит по меньшей мере одно вещество; и
высвобождение по меньшей мере части по меньшей мере одного вещества через отверстия двухмерного материала в среду, являющуюся внешней для оболочки.
35. Способ, который включает:
введение оболочки по любому одному из пп. 17-20 во внешнюю среду; и
высвобождение по меньшей мере части по меньшей мере одного вещества через отверстия двухмерного материала в среду, являющуюся внешней для оболочки, где по меньшей мере одно вещество представляет собой вещество, вырабатываемое клетками внутри оболочки.
36. Способ, который включает:
введение оболочки, которая содержит перфорированный двухмерный материал, во внешнюю среду, причем оболочка содержит по меньшей мере одно первое вещество; и
миграцию второго вещества из внешней среды в оболочку.
37. Способ по п. 36, в котором первое вещество
представляет собой клетки, а второе вещество представляет собой
питательные вещества и другое второе вещество представляет
собой кислород.
По доверенности
Приблизительная толщина системы известного уровня техники (125000 нм)
Возможный вариант осуществления для
включения тканой опоры
Капиллярная васкуляризация через проксимальный опорный материал
Стенка Perforene(tm)
(12 нм) с порами 400- L Активная клетка 700 нм
ФИГ. 1
Д Д
ФИГ. 2В
д \
ФИГ. 2D
Антитела
Клетки
Кислород
Факторы роста
Продукты жизнедеятельности ФИГ. ЗА
ФИГ. ЗВ
Инъецировать лекарственное фмг лг средство/клетки через " уплотнение
(19)
1/5
1/5
2/5
2/5
4/5
4/5
4/5
4/5
4/5
4/5
4/5
4/5