EA201691741A1 20170228 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2017\PDF/201691741 Полный текст описания [**] EA201691741 20150224 Регистрационный номер и дата заявки EP14157041.6 20140227 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок EP2015/053764 Номер международной заявки (PCT) WO2015/128298 20150903 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [PDF] eaa21702 Номер бюллетеня [**] ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Название документа [8] A61K 9/20, [8] A61K 31/505 Индексы МПК [FR] Лойтнер Дирк, [DE] Мика Ханс Йюрген, [DE] Штромайер Ютта Сведения об авторах [DE] РАЦИОФАРМ ГМБХ Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea201691741a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

В заявке описана фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента траметиниб или его фармацевтически приемлемую соль и носитель. В заявке также описан промежуточный продукт, использующийся для получения указанной фармацевтической композиции, и способ получения указанной фармацевтической композиции или указанного промежуточного продукта.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

В заявке описана фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента траметиниб или его фармацевтически приемлемую соль и носитель. В заявке также описан промежуточный продукт, использующийся для получения указанной фармацевтической композиции, и способ получения указанной фармацевтической композиции или указанного промежуточного продукта.


Евразийское (21) 201691741 (13) Al
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. A61K9/20 (2006.01)
2017.02.28 A61K31/505 (2006.01)
(22) Дата подачи заявки 2015.02.24
(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
(31) 14157041.6
(32) 2014.02.27
(33) EP
(86) PCT/EP2015/053764
(87) WO 2015/128298 2015.09.03
(71) Заявитель: РАЦИОФАРМ ГМБХ (DE)
(72) Изобретатель:
Лойтнер Дирк (FR), Мика Ханс Йюрген, Штромайер Ютта (DE)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(57) В заявке описана фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента траметиниб или его фармацевтически приемлемую соль и носитель. В заявке также описан промежуточный продукт, использующийся для получения указанной фармацевтической композиции, и способ получения указанной фармацевтической композиции или указанного промежуточного продукта.
126506
15 Заявка № 201691741
Заявитель РАЦИОФАРМ ГМБХ, DE
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
20 Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции,
содержащей в качестве активного ингредиента траметиниб или его фармацевтически приемлемую соль и носитель. Настоящее изобретение также относится к промежуточному продукту, использующемуся для получения указанной фармацевтической композиции, и к способу получения указанной
25 фармацевтической композиции или указанного промежуточного продукта.
Химическим названием траметиниба является ТчГ-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-с1]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид, описывающийся следующей структурной формулой:
Траметиниб можно получить так, как это описано в US 2006/0014768. Траметиниб является соединением, описанным в этом документе в примере 4-1. В этом документе также описано, что траметиниб, а также его фармацевтически 5 приемлемые соли применимы в качестве ингибиторов активности МЕК, в особенности при лечении рака. При использовании траметиниба в качестве активного ингредиента в фармацевтических препаратах его используют в сольватированной форме, в частности в виде сольвата с диметилсульфоксидом (ДМСО). Таблетки, содержащие сольват траметиниба с ДМСО, описаны в WO
10 2012/088033, US 2012/0322817, US 2012/0283278 и US 2013/0109705.
В WO 2012/088033 также показано, что траметиниб, находящийся в несольватированной форме, обладает существенно меньшей растворимостью, чем сольват траметиниба с ДМСО, и показано, что это оказывает неблагоприятное воздействие на его фармакодинамику при его высвобождении
15 из фармацевтической композиции. В документе также показано, что сольват с ДМСО обладает склонностью к превращению в исходную нерастворимую десольватированную форму при воздействии влаги во время процедуры приготовления препарата и что сольват траметиниба с ДМСО может являться фотонестабильным.
20 Кроме того, для обеспечения необходимого профиля растворения в
имеющиеся в продаже препараты, содержащие этот активный ингредиент, включают траметиниб в форме его сольвата с ДМСО. Однако в пакете документов, утвержденных FDA (Управление по санитарному надзору за
качеством пищевых продуктов и медикаментов), указано, что имеющийся в продаже препарат мекинист(r) считается стабильным лишь в течение 12 месяцев в случае дозированных форм 0,5 и 2 мг и в течение 9 месяцев в случае дозированной формы 1 мг соответственно. Кроме того, это справедливо лишь в 5 том случае, если препарат хранят в холодильнике при температуре, равной от 2 до 8°С, и он защищен от воздействия влаги и света. Другим затруднением является то, что сам активный ингредиент содержит диметилсульфоксид, который в соответствии Европейской фармакопеей классифицирован, как растворитель класса III. Количество растворителей класса III необходимо
10 ограничивать, поскольку практически отсутствуют данные длительных исследований их токсичности или канцерогенности.
Поэтому все еще необходимы дополнительные препараты, содержащие активный ингредиент - траметиниб, которые не обладают указанными выше недостатками. В частности, необходимо, чтобы содержащий траметиниб
15 препарат обладал необходимыми характеристиками растворения, обеспечивал ограниченное воздействие на пациентов органических растворителей и, в особенности, ДМСО, являлся достаточно стабильным при хранении в условиях окружающей среды, предпочтительно без необходимости включения в упаковки осушающих веществ, и необходимо, чтобы его можно было легко приготовить
20 по простой методике и при этом обеспечить достаточную равномерность распределения содержимого.
Согласно настоящему изобретению неожиданно было установлено, что указанные выше затруднения можно преодолеть путем получения фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент - траметиниб
25 в не сольватированной с помощью ДМСО форме и носитель, если носитель
образует матрицу, в которую включен активный ингредиент. Поэтому настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента траметиниб или его фармацевтически приемлемую соль и носитель, отличающейся тем, что носитель образует матрицу, в которую
30 включен активный ингредиент, и активный ингредиент содержит менее 1%
(мае./мае.) диметилсульфоксида в пересчете на полную массу содержащегося в композиции траметиниба, находящегося в не являющейся солью форме и в несольватированной форме.
В противоположность данным предшествующего уровня техники согласно настоящему изобретению неожиданно было установлено, что траметиниб можно включить в фармацевтическую композицию при использовании активного ингредиента в не сольватированной с помощью ДМСО форме вместо сольвата с 5 ДМСО, использующегося в композициях предшествующего уровня техники и имеющихся в продаже таблетках мекинист(r). В противоположность данным, приведенным в WO 2012/088033, установлено, что траметиниб в не сольватированной с помощью ДМСО форме обладает необходимыми характеристиками растворения, если его включают в фармацевтическую
10 композицию вместе с носителем, в который включен активный ингредиент. Кроме того, установлено, что фармацевтическую композицию, содержащую траметиниб в не сольватированной с помощью ДМСО форме и носитель, можно хранить при условиях окружающей среды в течение длительного времени без необходимости включения в упаковку каких-либо осушающих веществ.
15 Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении,
обладает характеристиками растворения, сравнимыми с характеристиками препаратов, содержащих сольват траметиниба с ДМСО, но при этом обладает улучшенными стабильностью при хранении и сроком годности. Кроме того, устранено воздействие на пациентов органических растворителей и, в частности,
20 ДМСО.
Активный ингредиент, содержащийся в фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, содержит менее 1% (мае./мае.) ДМСО. Предпочтительно, если активный ингредиент содержит менее 0,8% (мае./мае), более предпочтительно менее 0,6% (мае./мае), еще более предпочтительно
25 менее 0,4% (мае./мае), например, менее 0,2% (мае./мае.) или менее 0,1%
(мае./мае.) ДМСО. Наиболее предпочтительно, если активный ингредиент в основном не содержит ДМСО и еще более предпочтительно, если активный ингредиент не содержит ДМСО. В этом контексте все выраженные в % (мае./мае.) количества указаны в пересчете на полную массу содержащегося в
30 композиции траметиниба, находящегося в не являющейся солью форме и в несольватированной форме.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит менее 1% (мае./мае), предпочтительно менее 0,8% (мае/мае), более
предпочтительно менее 0,6% (мае./мае.), еще более предпочтительно менее 0,4% (мае./мае.), например, менее 0,2% (мае./мае.) или менее 0,1% (мае./мае.) ДМСО. Наиболее предпочтительно, если фармацевтическая композиция в основном не содержит ДМСО и еще более предпочтительно, если фармацевтическая 5 композиция не содержит ДМСО. В этом контексте все выраженные в %
(мае./мае.) количества указаны в пересчете на полную массу содержащегося в композиции траметиниба, находящегося в не являющейся солью форме и в несольватированной форме.
Тем не менее, активный ингредиент, траметиниб или его фармацевтически
10 приемлемая соль, может содержаться в фармацевтической композиции,
предлагаемой в настоящем изобретении, в форме сольвата, отличающегося от сольвата с ДМСО. Например, активный ингредиент может содержаться в форме гидрата или в форме сольвата, образованного с молекулой любого органического растворителя, отличающегося от ДМСО. Молекулой органического растворителя
15 может являться, например, молекула спирта (такого как метанол, этанол, изопропанол, бутанол или пентанол), ацетона, этилацетата, гептана или дихлорметана. Также можно использовать смешанные сольваты, такие как сольват, образованный со смесью метанол/дихлорметан. В одном варианте осуществления настоящего изобретения активный ингредиент содержится в
20 основном в несольватированной форме, предпочтительно в несольватированной форме.
В фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, траметиниб может содержаться в не являющейся солью форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. Подходящие фармацевтически приемлемые
25 соли траметиниба известны специалисту в данной области техники и ими
являются, например, описанные в US 2006/0014768. Предпочтительно, если траметиниб содержится в не являющейся солью форме.
Носитель содержатся в фармацевтической композиции в количестве, достаточном для включения в него активного ингредиента. Предпочтительно,
30 если носитель образует матрицу, в частности, твердую матрицу, окружающую активный ингредиент. Эта матрица может окружать или частицы активного ингредиента (образуя таким образом твердую дисперсию), или отдельные
молекулы активного ингредиента, в этом случае активный ингредиент содержится в виде твердого раствора в полимере.
В контексте настоящего изобретения термин "твердый раствор" следует понимать, как означающий, что активный ингредиент распределен путем 5 молекулярного диспергирования в матрице, которая находится в твердом состоянии при 20°С и при давлении, равном 101 кПа.
Предпочтительно, если твердый раствор, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит частицы активного ингредиента, обладающие размером, равным более 300 нм, в количестве, составляющем менее 20% (мае./мае), более
10 предпочтительно менее 15% (мае./мае.) в пересчете на полную массу активного ингредиента, содержащегося в твердом растворе. Более предпочтительно, если твердый раствор в основном не содержит частицы активного ингредиента, более предпочтительно, не содержит частицы активного ингредиента. Предпочтительно, если твердый раствор содержит активный ингредиент,
15 обладающий кристаллами или кристаллитами любого размера, в количестве, составляющем менее 20% (мае./мае), более предпочтительно менее 15% (мае/мае) в пересчете на полную массу активного ингредиента, содержащегося в твердом растворе, и особенно предпочтительно, если он не содержит кристаллический активный ингредиент, обладающий кристаллами или
20 кристаллитами любого размера. Содержание кристаллических частиц можно определить с помощью количественного рентгенографического анализа по методике Hermans and Weidinger.
Таким образом, содержащийся в твердом растворе активный ингредиент диспергирован в полимерной матрице на молекулярном уровне. В этом
25 контексте термин "молекулярно диспергированный" следует понимать, как
означающий, что твердый раствор в основном не содержит, предпочтительно содержит менее 15, 10, 5 или 2% (мае/мае) частиц активного ингредиента, обладающих размером, равным более 1 мкм, более предпочтительно содержит менее 15, 10, 5 или 2% (мае/мае) частиц активного ингредиента, обладающих
30 размером, равным более 800 нм, более предпочтительно содержит менее 15, 10, 5 или 2% (мае/мае) частиц активного ингредиента, обладающих размером, равным более 500 нм, более предпочтительно содержит менее 15, 10, 5 или 2% (мае/мае) частиц активного ингредиента, обладающих размером, равным более
300 нм, более предпочтительно содержит менее 15, 10, 5 или 2% (мае./мае.) частиц активного ингредиента, обладающих размером, равным более 200 нм, и наиболее предпочтительно содержит менее 15, 10, 5 или 2% (мае./мае.) частиц активного ингредиента, обладающих размером, равным более 100 нм, в 5 пересчете на полную массу активного ингредиента, содержащегося в твердом растворе. В этом контексте размер частиц можно определить с помощью конфокальной спектроскопии комбинационного рассеяния с использованием прибора INTEGRA-Spectra Nanofinder, выпускающегося фирмой NT-MDT. В предпочтительном варианте осуществления твердый раствор является
10 "однофазным" твердым раствором. Твердый раствор определен, как однофазная система, если инертный наполнитель и активный ингредиент обладают общей температурой стеклования. Ее можно определить с помощью ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия).
В качестве носителя можно использовать любой фармацевтически
15 приемлемый носитель. Предпочтительно, если носитель способен образовать матрицу, включающую (окружающую) активный ингредиент. Более предпочтительно, если носитель способен образовать твердый раствор, содержащий молекулярно диспергированный в нем активный ингредиент. Кроме того, матрица или твердый раствор, образованный носителем, также может
20 содержать другие вещества, такие как обычные инертные наполнители,
известные в данной области техники. Наконец, матрица или твердый раствор может содержать один носитель или смесь двух или большего количества носителей.
Носителем, использующимся в фармацевтической композиции,
25 предлагаемой в настоящем изобретении, может являться неорганическое
соединение или органическое соединение. Например, носитель может
представлять собой полимер, который может являться гидрофильным,
амфифильным или липофильным, предпочтительно, если он является
гидрофильным или амфифильным.
30 Предпочтительно, если носитель, в частности, полимер, который можно
использовать для получения фармацевтической композиции, обладает температурой плавления (Ts) или температурой стеклования (Tg), равной 20°С или более, более предпочтительно равной от 20 до 220°С, более
предпочтительно от 20 до 200°С, еще более предпочтительно от 40 до 180°С, наиболее предпочтительно от 60 до 140°С. В случае иммобилизации полимер, обладающий соответствующим образом выбранной Tg, является особенно предпочтительным для предупреждения превращения молекулярной дисперсии 5 траметиниба в коллоиды или частицы.
Термин "температура стеклования" (Tg) используют для описания температуры, при которой происходит переход аморфных или частично кристаллических полимеров из твердого состояния в жидкое состояние. При этом происходит выраженное изменение физических характеристик, например,
10 твердости и эластичности. При температуре, равной ниже Tg, полимер обычно является стеклообразным и твердым, тогда как при температуре, равной выше Tg, он переходит в состояние, находящееся в диапазоне от высокоэластического до вязкотекучего. В контексте настоящего изобретения температуру стеклования определяют с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) в
15 динамическом режиме. Для этой цели можно использовать прибор Mettler Toledo DSC 1. Исследование проводят при скорости нагревания, равной 10°С/мин, и при скорости охлаждения, равной 15°С/мин.
Кроме того, предпочтительно, если полимер обладает среднечисловой молекулярной массой, равной от 1000 до 4000000 г/моль, более предпочтительно
20 от 1000 до 3500000 г/моль, еще более предпочтительно от 1500 до 3000000
г/моль, и особенно предпочтительно от 3500 до 2500000 г/моль. Если полимер растворяют в (дистиллированной) воде (если полимер нерастворим в воде, то следует использовать любой другой подходящий растворитель, описанный в публикации "Handbook of Pharmaceutical Excipients" Sixth Edition, Edited by
25 Raymond С Rowe, Paul J Sheskey and Marianne E Quinn, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association 2009) в количестве, составляющем 2% (мае./мае), то предпочтительно, если полученный раствор обладает вязкостью, измеренной при 25°С, равной < 150000 мПа"с, более предпочтительно равной <100000 мПа"с, особенно предпочтительно равной <75000 мПа"с. Вязкость
30 определяют по методике, описанной в Европейской фармакопее (Ph. Eur.), 6th edition, section 2.2.10.
Предпочтительно, если используют гидрофильные и амфифильные полимеры. Термин "гидрофильные" означает полимеры, которые содержат
гидрофильные группы. Примерами подходящих гидрофильных групп являются
гидроксигруппа, алкоксигруппа, акрилатная группа, метакрилатная группа,
сульфонатная группа, карбоксилатная группа и четвертичная аммониевая
группы. Предпочтительными являются гидроксигруппы.
5 Подходящими полимерами являются, например, целлюлозные полимеры и
нецеллюлозные полимеры, такие как метилцеллюлоза (МЦ), этилцеллюлоза (ЭЦ), гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), гидроксиэтилметилцеллюлоза (ГЭМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилметилфталат целлюлозы (ГПМФЦ), гидроксипропилметилацетат
10 целлюлозы (ГПМАЦ), гидроксипропилметилацетат-сукцинат целлюлозы (ГПМАСЦ), гидроксипропилацетат-сукцинат целлюлозы (ГПАСЦ), гидроксиэтилацетат-сукцинат целлюлозы (ГЭАСЦ), гидроксиэтилметилсукцинат целлюлозы (ГЭМСЦ), гидроксиэтилметилацетат-сукцинат целлюлозы (ГЭМАСЦ), карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), карбоксиэтилцеллюлоза (КЭЦ),
15 карбоксиметилэтилцеллюлоза (КМЭЦ), гидроксипропилметилацетат-фталат целлюлозы (ГПМАФЦ), гидроксипропилметилацетат-тримеллитат целлюлозы (ГПМАТЦ), поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), поливинилацетат (ПВАЦ), сополимер винилпирролидона с винилацетатом (ВП/ВАЦ, такой как коповидон, коллидон VA 64), сополимер поливинилацетата
20 с поливинилпирролидоном (сополимер ПВАЦ/ПВП, повидон), поливинил-
полипирролидон (сополимер ПВПП, кросповидон), сополимер поливинилового спирта с полиэтиленгликолем (сополимер ПВС/ПЭГ), полипропиленгликоли (ППГ), полиэтиленгликоли (ПЭГ 1500, 3000, 3350, 4000, 6000, 8000, 10000,
12000, 20000), сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен (полоксамеры),
(r)
25 полиметакрилаты (такие как EUDRAGIT ), функционализированные
(r)
карбоновой кислотой полиакрилаты (такие как EUDRAGIT У),
функционализированные амином полиакрилаты и полиметакрилаты, сополимеры
(r)
акрилата с метакрилатом (такие как EUDRAGIT ) и сополимеры оксиэтилен-
(r)
оксипропилен (такие как PLURONIC ) или их смеси.
30 В частности, фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем
изобретении, может содержать следующие полимеры: поливинилпирролидон, поливинилацетат (ПВАЦ), поливиниловый спирт (ПВС), полимеры акриловой кислоты и ее солей, полиакриламид, полиметакрилаты, сополимеры
винилпирролидон/винилацетат (такие как коллидон VA 64, BASF), полиалкиленгликоли, такие как полипропиленгликоль или, предпочтительно,
полиэтиленгликоль, блок-сополимеры полиэтиленгликоля, в особенности блок(r)
сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля (Pluronic , BASF), 5 полиэтиленоксид, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ),
гидроксипропилметилацетат-сукцинат целлюлозы (ГПМАСЦ), привитой
сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль
(r)
(Soluplus ) и их смеси.
Другие примеры возможных полимеров включают: полисахариды, такие 10 как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилметилацетат -сукцинат целлюлозы (ГПМАСЦ), карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ, в особенности натриевые и кальциевые соли), этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, этилгидроксиэтилцеллюлоза,
гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ); микрокристаллическая целлюлоза и смеси
15 указанных полимеров или смеси указанных полимеров с полимерами, перечисленными выше.
Кроме того, в качестве полимера можно использовать природную камедь, например, трагакантовую камедь, альгинаты, гуммиарабик и гуаровую камедь. Кроме того, матрица или твердый раствор также может содержать твердые
20 не являющиеся полимерами соединения, которые предпочтительно содержат полярные боковые группы. Их примерами являются сахароспирты и сахара. Примерами сахароспиртов являются глицерин, ксилит, сорбит, маннит, изомальт и мальтит. Примерами Сахаров являются альдозы, такие как глюкоза и галактоза, кетозы, такие как фруктоза, ацетали, такие как сахароза и трегалоза, и
25 полуацетали, такие как мальтоза и лактоза.
Кроме того, матрица или твердый раствор также может содержать вещества, поведение которых подобно поведению полимеров, в частности, полужидкие инертные наполнители. Их примерами являются жиры и воска. Можно использовать, например, воска, такие как цетилпальмитат, карнаубский
30 воск или пчелиный воск. Также можно использовать жиры, такие как эфиры глицерина и жирных кислот (например, глицеринпальмитат, глицеринбегенат, глицеринлаурат, глицеринстеарат), эфиры ПЭГ, глицерина и жирных кислот или растительные масла, или гидрированные растительные масла. Другими
примерами являются глицерин, стеариловый спирт, соли жирных кислот (например, моностеарат алюминия). Другими конкретными примерами полужидких инертных наполнителей являются ПЭГ 400, поли(окси-1,2-этандиил) (Solutol HS 15), полоксамер 407 (Pluronic F127), макрогол-5 глицерингидроксистеарат 40 (кремофор RH 40), цетеарет-6 и стеариловый спирт (кремофор А6), глицериды лауроил-макрогол-32 (гелюцир 44/14), глицериды стеароил-макрогол-32 (гелюцир 50/13) и макрогол-20-глицеринмоностеарат (Tagat S2).
Предпочтительно, чтобы тип и количество носителя были выбраны таким 10 образом, чтобы полученная матрица или твердый раствор обладал температурой стеклования (Tg), равной 20°С или более, предпочтительно равной 25°С или более.
Кроме того, настоящее изобретение относится к промежуточным продуктам, которые применимы для получения описанной выше
15 фармацевтической композиции. Термин "промежуточный продукт" означает композицию, содержащую ингредиенты, определенные ниже. Такую композицию можно использовать для получения фармацевтической композиции. Однако сам "промежуточный продукт" не является фармацевтической композицией (хотя он может быть подходящим для использования в качестве
20 фармацевтической композиции). Например, промежуточный продукт может
находиться в виде гранул, из которых путем прессования в таблетки получают фармацевтическую композицию.
Промежуточные продукты, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат в качестве активного ингредиента траметиниб или его
25 фармацевтически приемлемую соль и носитель, где носитель образует матрицу, в которую включен активный ингредиент, и активный ингредиент, предпочтительно промежуточный продукт, содержит менее 1% (мае./мае.) ДМСО, предпочтительно менее 0,8% (мае./мае.) ДМСО, более предпочтительно менее 0,6% (мае./мае.) ДМСО, еще более предпочтительно менее 0,4%
30 (мае./мае.) ДМСО, например, менее 0,2% (мае./мае.) или менее 0,1% (мае./мае.) ДМСО; все значения приведены в пересчете на полную массу содержащегося в композиции траметиниба, находящегося в не являющейся солью форме и в несольватированной форме. В другом предпочтительном варианте
осуществления промежуточный продукт в основном не содержит ДМСО, предпочтительно, если он не содержит ДМСО.
Предпочтительно, если промежуточный продукт обладает температурой стеклования (Tg), равной 20°С или более, предпочтительно равной 25°С или 5 более.
Предпочтительно, если промежуточный продукт содержит один или большее количество описанных выше носителей.
В другом варианте осуществления промежуточный продукт, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит активный ингредиент в таком количестве,
10 что отношение массы активного ингредиента к массе носителя находится в диапазоне от 1:1 до 1:150, предпочтительно в диапазоне от 1:1 до 1:100.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать указанный промежуточный продукт и необязательно по меньшей мере один дополнительный фармацевтический инертный наполнитель.
15 Фармацевтические композиции и промежуточные продукты, предлагаемые
в настоящем изобретении, можно получить с использованием целого ряда методик получения. В зависимости от методики получения получают продукты, обладающие разными размерами частиц. Обычно продукты и, в частности, промежуточные продукты, предлагаемые в настоящем изобретении, находятся в
20 измельченной форме и обладают частицами со средним диаметром (D50), равным от 1 до 750 мкм, в зависимости от методики получения.
В контексте настоящего изобретения выражение "средний диаметр частиц" означает значение D50 среднего по объему диаметра частиц, определенного с помощью дифракции лазерного излучения. Для определения диаметра
25 используют Mastersizer 2000, выпускающийся фирмой Malvern Instruments (измерения проводят во влажном состоянии при обработке ультразвуком в течение 5 мин при 2500 об/мин, оценку проводят по методике Фраунгофера и предпочтительно, если в качестве диспергирующего средства используют подсолнечное масло). В контексте настоящего изобретения средний диаметр
30 частиц, который также называется диаметром, соответствующим значению D50 интегрального распределения по объему, определен, как такой диаметр частиц, что 50 об.% частиц обладают меньшим размером, чем размер частиц, который
соответствует значению D50. Аналогичным образом, 50 об.% частиц обладают большим размером, чем соответствующий значению D50.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции или промежуточного продукта, предлагаемого в 5 настоящем изобретении. Ниже описаны два предпочтительных варианта осуществления такого способа.
В первом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу сушки, предпочтительно к способу распылительной сушки или сушки вымораживанием, включающему стадии 10 (al) растворения активного ингредиента и носителя в растворителе, и (Ы) сушки, предпочтительно распылительной сушки или сушки вымораживанием раствора, полученного на стадии (al).
На стадии (al) траметиниб и носитель, описанный выше, растворяют, предпочтительно полностью растворяют в растворителе или в смеси 15 растворителей. Можно использовать кристаллический или аморфный траметиниб.
Подходящими растворителями являются, например, вода, спирт (например, метанол, этанол, изопропанол, бутанол, пентанол), диметилсульфоксид (ДМСО), ацетон, этилацетат, гептан, дихлорметан или их смеси. Предпочтительно, если
20 используют смесь метанол/дихлорметан.
На следующей стадии (Ы) раствор, полученный на стадии (al), сушат, предпочтительно путем распылительной сушки или сушки вымораживанием. Распылительную сушку обычно проводят в распылительной колонке. Например, подходящей является Buchi В-290 (Buchi Labortechnik GmbH, Germany).
25 Предпочтительно, если входная температура равна от 60 до 160°С.
Предпочтительно, если отсасывание проводят до составляющего от 80 до 100%. Распылительная сушка обладает тем преимуществом, что ее проводят в непрерывном режиме, что улучшает воспроизводимость и, следовательно, также однородность и равномерность распределения активного ингредиента. Обычно
30 процедура сушки вымораживанием включает две стадии. Стадия 1:
замораживание раствора и понижение давления, предпочтительно до равного ниже давления, соответствующего тройной точке раствора. Стадия 2: повышение температуры, предпочтительно до соответствующей кривой сублимации, для
обеспечения выделения скрытой теплоты сублимации. После завершения сублимации высушенный вымораживанием (лиофилизированный) субстрат нагревают до комнатной температуры.
Предпочтительно, если условия проведения способа, соответствующего 5 этому первому варианту осуществления, выбирают таким образом, чтобы
полученные частицы промежуточного продукта обладали средним по объему диаметром (D50), равным от 1 до 250 мкм, более предпочтительно от 2 до 150 мкм, особенно предпочтительно от 3 до 100 мкм.
Во втором предпочтительном варианте осуществления настоящее 10 изобретение относится к способу получения расплава, предпочтительно к способу экструзии расплава, т. е. к способу, включающему стадии (а2) смешивания активного ингредиента и расплавленного носителя, и (Ь2) экструзии смеси, полученной на стадии (а2).
На стадии (а2) траметиниб смешивают с носителем, предпочтительно в 15 смесителе. Можно использовать кристаллический или аморфный траметиниб.
В этом варианте осуществления особенно подходящими носителями
являются поливинилпирролидон и сополимеры винилпирролидон/винилацетат, а
также поливиниловые спирты, метакрилаты, ГПМЦ, ГПМАСЦ и привитой
сополимер поливинилкапролактам-винилацетат-полиэтиленгликоль.
20 Смесь, полученную на стадии (а2), обычно обрабатывают в экструдере и
получают гомогенный расплав. На стадии (Ь2) смесь экструдируют.
В качестве экструдеров можно использовать обычные экструдеры для расплава. Предпочтительно, если профиль шнека экструдера включает замешивающие участки. Создающиеся при этом сдвиговые усилия способствуют 25 расплавлению смеси и, следовательно, растворению активного средства в материале матрицы. Например, используют Leistritz Micro 18.
Температура проведения экструзии зависит от природы полимера. Обычно она равна от 50 до 250°С, предпочтительно от 60 до 200°С, более предпочтительно от 80 до 180°С. Предпочтительно, если экструзию проводят 30 при давлении на выходе, равном от 2 до 100 бар, более предпочтительно от 5 до 80 бар.
Охлажденный расплав обычно измельчают с помощью сита-дробилки
(r)
(например, Comil U5) и таким образом получают однородные по размеру измельченные частицы.
Предпочтительно, если условия проведения способа, соответствующего 5 этому второму варианту осуществления, выбирают таким образом, чтобы
полученные частицы промежуточного продукта обладали средним по объему диаметром (D50), равным от 150 до 1000 мкм, более предпочтительно D50, равным от 250 до 800 мкм.
Вместо гранулирования экструдированного вещества также можно 10 провести "прямое инжекционное формование". В этом случае способ, предлагаемый в настоящем изобретении, включает стадию (с2) инжекционного формования экструдированного вещества в формах для фармацевтических дозированных форм.
Примерами являются формы для таблеток.
15 Из числа описанных способов получения особенно предпочтительным
является способ, соответствующий первому варианту осуществления. Это также позволяет провести способ в непрерывном режиме, что улучшает воспроизводимость способа в целом и поэтому также обеспечивает равномерное распределение активного средства, содержащегося промежуточном продукте и 20 полученных из него продуктах.
Промежуточный продукт, предлагаемый в настоящем изобретении (например, молекулярно диспергированный траметиниб, предлагаемый в настоящем изобретении), обычно используют для получения фармацевтической композиции.
25 Поэтому настоящее изобретение также относится к фармацевтической
композиции, содержащей указанный промежуточный продукт и необязательно по меньшей мере один дополнительный фармацевтический инертный наполнитель.
Фармацевтическая композиция может находиться в виде твердой 30 дозированной формы для перорального введения, например, в форме гранул, капсулы или таблетки. Предпочтительными являются таблетки. Также предпочтительно, если фармацевтическая композиция предназначена для
перорального введения, особенно предпочтительно для перорального введения, включающего проглатывание.
Дополнительными фармацевтическими инертными наполнителями являются инертные наполнители, которые известны специалисту в данной 5 области техники, такие как описанные в Европейской фармакопее.
Примерами использующихся дополнительных фармацевтических инертных наполнителей являются разрыхлители, агенты, уменьшающие липкость, эмульгаторы, псевдоэмульгаторы, наполнители, добавки, улучшающие сыпучесть порошка, агенты, придающие скользкость, смачивающие агенты, 10 гелеобразующие агенты и/или смазывающие вещества. Если это является подходящим, также можно использовать дополнительные инертные наполнители.
Предпочтительно, если отношение количества активного средства к количеству инертных наполнителей выбирают таким образом, что полученные
15 фармацевтические композиции содержат от 0,1 до 4% (мае./мае), более
предпочтительно от 0,12 до 2,5% (мае./мае), особенно предпочтительно от 0,12 до 1,75%) (мае/мае), более предпочтительно от 0,15 до 1,5% (мае/мае) траметиниба; все значения приведены в пересчете на полную массу фармацевтической композиции.
20 В этих случаях количество носителя, использующегося для получения
промежуточного продукта, предлагаемого в настоящем изобретении, считается количеством наполнителя. Это означает, что количество активного средства означает количество траметиниба (находящегося в не являющейся солью форме и в не являющейся сольватом форме), содержащегося в препарате.
25 Предпочтительно, если количество промежуточного продукта составляет от
1 до 40% (мае/мае) в пересчете на полную массу композиции, более предпочтительно от 2 до 35% (мае/мае), еще более предпочтительно от 5 до 35% (мае/мае) и особенно предпочтительно от 7 до 35% (мае/мае) в пересчете на полную массу фармацевтической композиции.
30 Установлено, что промежуточные продукты, предлагаемые в настоящем
изобретении, являются подходящими для использования в качестве основы для приготовления дозированной формы немедленного высвобождения (или сокращенно "НВ").
В предпочтительном варианте осуществления для приготовления препарата НВ используют разрыхлитель. Поэтому в этом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит 5 (i) от 1 до 40% (мае./мае), более предпочтительно от 5 до 35% (мае./мае),
особенно предпочтительно от 7 до 35% (мае/мае) промежуточного продукта и (ii) от 1 до 30%) (мае/мае), более предпочтительно от 2 до 15% (мае/мае), особенно предпочтительно от 4 до 10% (мае/мае) разрыхлителей в пересчете на полную массу композиции.
10 Термин "разрыхлители" обычно используют для описания веществ, которые
ускоряют распад дозированной формы, в особенности таблетки, после того, как ее помещают в воду. Подходящими разрыхлителями являются, например, органические разрыхлители, такие как каррагенан, кроскармеллоза (включая натриевую соль кроскармеллозы), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы,
15 натриевая соль карбоксиметилкрахмала и кросповидон. Также можно
использовать щелочные разрыхлители. Термин "щелочные разрыхлители" означает разрыхлители, которые при растворении в воде обеспечивают значение рН, равное более 7,0.
Также можно использовать неорганические щелочные разрыхлители, в
20 особенности соли щелочных и щелочноземельных металлов. В контексте настоящего изобретения предпочтительными примерами являются натрий, калий, магний и кальций. В качестве анионов предпочтительными являются карбонат, гидрокарбонат, фосфат, гидрофосфат и дигидрофосфат. Примерами являются гидрокарбонат натрия, гидрофосфат натрия, гидрокарбонат кальция и
25 т. п.
В качестве разрыхлителей, в особенности в указанных выше количествах, особенно предпочтительно использовать натриевую соль
карбоксиметилкрахмала или натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, более
предпочтительно использовать натриевую соль карбоксиметилкрахмала.
30 Композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать
наполнители. Термин "наполнители" обычно означает вещества, которые предназначены для формирования "тела" таблетки в случае таблеток, содержащих небольшое количество активного средства (например, менее 70%
(мае./мае.)). Это означает, что с помощью наполнителей "разбавляют" активные
средства с целью получения смеси, подходящей для прессования в таблетки.
Поэтому обычным назначением наполнителей является обеспечение
подходящего размера таблетки.
5 Примерами предпочтительных наполнителей являются лактоза,
производные лактозы, маннит, крахмал, производные крахмала, микрокристаллическая целлюлоза, модифицированный крахмал, тальк, фосфат кальция, сахароза, карбонат кальция, карбонат магния, оксид магния, мальтодекстрин, сульфат кальция, декстраты, декстрин, декстроза,
10 гидрированное растительное масло, каолин, хлорид натрия и/или хлорид калия.
(r)
Также можно использовать Prosolv (Rettenmaier & Sonne, Germany).
Наполнители обычно используют в количестве, составляющем от 1 до 99% (мае./мае), более предпочтительно от 30 до 95% (мае./мае.) в пересчете на полную массу композиции. Кроме того, можно использовать, например, не менее 15 40% (мае./мае.) или не менее 50% (мае./мае.) наполнителя.
Одним примером добавки, предназначенной для улучшения сыпучести порошка, является дисперсный или коллоидный диоксид кремния, например, известный под торговым названием Aerosil(r).
Добавки, предназначенные для улучшения сыпучести порошка (агенты, 20 придающие скользкость), обычно используют в количестве, составляющем от 0,1 до 3% (мае./мае.) в пересчете на полную массу препарата.
Кроме того, можно использовать смазывающие вещества. Смазывающие
вещества обычно используют для уменьшения трения скольжения. В частности,
задачей является уменьшение трения скольжения, возникающего во время
25 прессования таблетки между пуансоном, движущимся вверх и вниз в матрице, и
стенкой матрицы, с одной стороны, и между краем таблетки и стенкой матрицы,
с другой стороны. Подходящими смазывающими веществами являются,
например, стеариновая кислота, адипиновая кислота, стеарилфумарат натрия
(Pruv(r)) и/или стеарат магния.
30 Смазывающие вещества обычно используют в количестве, составляющем
от 0,1 до 3% (мае./мае.) в пересчете на полную массу препарата.
Предпочтительно, если фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, прессуют в таблетки.
Поэтому промежуточные продукты, предлагаемые в настоящем изобретении, можно прессовать в таблетки путем прямого прессования или их подвергают сухому гранулированию до прессования в таблетки. Предпочтительно, если промежуточные продукты, обладающие объемной 5 плотностью, равной менее 0,5 г/мл, обрабатывают путем сухого гранулирования.
Прямое прессование является особенно предпочтительным, если промежуточный продукт получают путем экструзии расплава (стадии (а2) и (Ь2) способа).
Сухое гранулирование является особенно предпочтительным, если 10 промежуточный продукт получают путем распылительной сушки (стадии (al) и (Ы) способа).
Поэтому другим объектом настоящего изобретения является способ сухого гранулирования, т. е. способ получения гранул, включающий стадии
(I) получения смеси промежуточного продукта, предлагаемого в настоящем 15 изобретении, и одного или большего количества фармацевтических инертных
наполнителей (в особенности таких, как описанные выше);
(II) прессования смеси с получением чешуек; и
(III) гранулирования или измельчения чешуек с получением гранул.
Предпочтительно, если на стадии (I) смешивают траметиниб, находящийся
20 в форме твердого раствора (т. е. в форме промежуточного продукта,
предлагаемого в настоящем изобретении), и инертные наполнители. Смешивание можно провести в обычных смесителях. Альтернативно, до стадии прессования (II) траметиниб сначала можно смешать только с частью инертных наполнителей (например, от 50 до 95%) и оставшуюся часть инертных наполнителей добавить
25 после стадии гранулирования (III). В случае проведения прессования несколько раз предпочтительно, если инертные наполнители примешивают до первой стадии прессования, в промежутке между стадиями прессования или после последней стадии гранулирования.
На стадии (II) этого способа смесь, полученную на стадии (I), прессуют и
30 получают чешуйки. В контексте настоящего изобретения предпочтительно, если проводят сухое прессование, т. е. предпочтительно, если прессование проводят при отсутствии растворителей, в особенности при отсутствии органических растворителей.
Условия прессования, например, выбирают таким образом, чтобы промежуточный продукт, предлагаемый в настоящем изобретении, находился в
форме уплотненного материала (чешуек) и плотность промежуточного продукта
(или чешуек) составляла от 0,8 до 1,3 г/см , предпочтительно от 0,9 до 1,20 5 г/см3, особенно предпочтительно от 1,01 до 1,15 г/см3.
В контексте настоящего изобретения предпочтительно, если термин "плотность" означает "истинную плотность" (т. е. не означает объемную плотность или насыпную плотность). Истинную плотность можно определить с помощью газового пикнометра. Предпочтительно, если газовый пикнометр 10 представляет собой гелиевый пикнометр; в частности, используют гелиевый пикнометр АссиРус 1340, выпускающийся фирмой Micromeritics, Germany.
Предпочтительно, если прессование проводят с помощью вальцового пресса.
Предпочтительно, если сила качения составляет от 5 до 70 кН/см, более 15 предпочтительно от 10 до 60 кН/см, более предпочтительно от 15 до 50 кН/см. Ширина зазора вальцового пресса равна, например, от 0,8 до 5 мм, предпочтительно от 1 до 4 мм, более предпочтительно от 1,5 до 3 мм, особенно предпочтительно от 1,8 до 2,8 мм.
Предпочтительно, если использующийся аппарат для прессования снабжен 20 охлаждающим устройством. В частности, предпочтительно, если охлаждение проводят таким образом, что температура спрессованного материала не превышает 50°С, особенно предпочтительно не превышает 40°С.
На стадии (III) способа чешуйки гранулируют или измельчают и получают гранулы. Гранулирование можно провести по методикам, известным из 25 предшествующего уровня техники.
В предпочтительном варианте осуществления условия гранулирования выбирают таким образом, чтобы полученные частицы (гранулы) обладали средним по объему размером (значением D50), равным от 50 до 800 мкм, более предпочтительно от 100 до 750 мкм, еще более предпочтительно от 150 до 500 30 мкм, особенно предпочтительно от 200 до 450 мкм.
В предпочтительном варианте осуществления гранулирование проводят в мельнице с ситами. В этом случае размер отверстий вставного сита обычно
составляет от 0,1 до 5 мм, предпочтительно от 0,5 до 3 мм, более предпочтительно от 0,75 до 2 мм, особенно предпочтительно от 0,8 до 1,8 мм.
В предпочтительном варианте осуществления способ изменен таким образом, что прессование проводят несколько раз, при этом гранулы, 5 полученные на стадии (III), один или большее количество раз возвращают на
стадию прессования (II). Предпочтительно, если гранулы, полученные на стадии
(III) возвращают от 1 до 5 раз, особенно предпочтительно от 2 до 3 раз.
Гранулы, полученные на стадии (IV), можно затем использовать или их
можно обработать и получить фармацевтические дозированные формы. Для этой 10 цели гранулы помещают в пакеты-саше или капсулы. Однако предпочтительно, если гранулы, полученные на стадии (III), прессуют в таблетки (= стадия IV).
Это означает, что другим объектом настоящего изобретения является способ изготовления таблетки, включающий способ получения гранул и дополнительно включающий следующую стадию: 15 (IV) прессование гранул и необязательно одного или большего количества дополнительных фармацевтических инертных наполнителей в таблетку.
На стадии (IV) способа гранулы, полученные на стадии (III), прессуют в таблетки, т. е. стадия включает прессование в таблетки. Прессование можно провести с помощью таблетирующих машин, известных из предшествующего 20 уровня техники.
На стадии (IV) способа к гранулам, полученным на стадии (III), необязательно можно добавить фармацевтические инертные наполнители.
Количества инертных наполнителей, которые могут добавлены на стадии
(IV) , обычно зависят от типа таблетки, которую необходимо приготовить, и от
25 количества инертных наполнителей, которые уже добавлены на стадиях (I) или
(II). Предпочтительно, если это включает добавление одного или большего количества смазывающих веществ, таких как уже описанные выше.
В случае прямого прессования проводят только стадии (I) и (IV) способа, описанные выше. Это означает, что другим объектом настоящего изобретения 30 является способ изготовления таблетки, включающий следующие стадии: (I) получение промежуточного продукта, предлагаемого в настоящем изобретении, и необязательно его смешивание с одним или большим
количеством фармацевтических инертных наполнителей (в особенности с такими, как описанные выше);
(IV) прессование промежуточного продукта и одного или большего количества
фармацевтических инертных наполнителей в таблетку.
5 Предпочтительно, если способ не включает никаких дополнительных
стадий, проводимых между этими двумя стадиями.
Предпочтительно, если условия таблетирования выбирают таким образом, что полученные таблетки обладают отношением толщины к массе, составляющим от 0,005 до 0,030 мм/мг, более предпочтительно от 0,006 до 0,030 10 мм/мг, особенно предпочтительно от 0,015 до 0,025 мм/мг.
В контексте настоящего изобретения предпочтительно, если полученные таблетки обладают массой, равной от 70 до 550 мг, например, равной от 90 до 350 мг, или особенно предпочтительно равной от 110 до 260 мг.
Кроме того, предпочтительно, если полученные таблетки обладают 15 твердостью, равной от 50 до 200 Н, особенно предпочтительно равной от 50 до 150 Н. Твердость определяют в соответствии с Ph. Eur. 6.0, section 2.9.8.
Кроме того, предпочтительно, если полученные таблетки обладают ломкостью, составляющей менее 5%, более предпочтительно менее 3%, особенно предпочтительно менее 2%. Ломкость определяют в соответствии с Ph. 20 Eur. 6.0. section 2.9.7.
В заключение, таблетки, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно обладают равномерностью распределения траметиниба, определенной в соответствии с Ph. Eur. 2.9.6, которая отличается тем, что каждая разовая дозированная форма обладает содержанием траметиниба, находящимся в 25 диапазоне от 90 до 110%, предпочтительно от 95 до 105%, особенно
предпочтительно от 98 до 102% от среднего содержания в 10 таких разовых дозированных формах.
В особенно предпочтительных вариантах осуществления траметиниб (в несольватированной и в не являющейся солью форме) содержится в композиции 30 в количествах, составляющих примерно 0,5 мг, примерно 1,0 мг или примерно 2,0 мг.
В случае препарата НВ из профиля высвобождения, полученного для таблеток, предлагаемых в настоящем изобретении, по методике USP (лопастной
аппарат типа II USP, 1000 мл среды для исследования; 50 мМ буфер КН2РО4, рН
6,8, 37°С и 75 об/мин), видно, что через 10 мин высвободившееся количество
обычно составляет не менее 30%, предпочтительно не менее 60%, особенно
предпочтительно не менее 90%.
5 Приведенное выше подробное описание твердости, ломкости,
равномерности распределения и профиля высвобождения в контексте настоящего изобретения относится к таблеткам, не содержащим пленочного покрытия.
Предпочтительно, если таблетки, изготовленные способом, предлагаемым в
10 настоящем изобретении, представляют собой таблетки для перорального
введения и в особенности такие, которые можно проглатывать, не разжевывая (не содержащие пленочного покрытия или, предпочтительно, содержащие пленочное покрытие).
В случае таблеток, которые проглатывают, не разжевывая,
15 предпочтительно, если их покрывают слоем пленки. Для этой цели можно
использовать методики нанесения на таблетки пленочного покрытия, которые являются стандартными в предшествующем уровне техники. Однако указанные выше отношения количества активного средства к количеству инертного наполнителя относятся к таблетке, не содержащей пленочного покрытия.
20 Предпочтительно, если для пленочного покрытия используют
высокомолекулярные вещества, такие как модифицированные целлюлозы, полиметакрилаты, поливинилпирролидон, поли(винилацетат-фталат), зеин и/или шеллак или натуральную камедь, такую как каррагенан.
Предпочтительно, если толщина покрытия составляет от 1 до 100 мкм.
25 На прилагаемых чертежах приведено следующее:
(r)
На фиг. 1 приведен профиль растворения таблеток мекинист (сравнительный пример 1);
На фиг. 2 приведен профиль растворения таблеток, соответствующих примеру 1;
30 На фиг. 3 приведен профиль растворения таблеток, соответствующих
примеру 2;
На фиг. 4 приведен профиль растворения таблеток, соответствующих примеру 3; и
На фиг. 5 приведен профиль растворения таблеток, соответствующих примеру 4.
Настоящее изобретение будет проиллюстрировано со ссылкой на приведенные ниже примеры. 5 ПРИМЕРЫ
В приведенных ниже примерах профили растворения полученных таблеток получали (определяли фотометрически при длине волны 330 нм) так, как это описано в USP, аппарат типа II, по методике с использованием лопастного аппарата и 1000 мл растворяющей среды (50 мМ буфер КН2РО4; рН 6,8) при 75 10 об/мин и при температуре, равной 37°С. Сравнительный пример 1
В сравнительном примере 1 исследовали таблетки мекинист(r) 2 мг, имеющиеся в продаже в США. Эти таблетки в качестве активного ингредиента содержат сольват траметиниба с диметилсульфоксидом. В соответствии с
15 инструкцией по применению препарата неактивными ингредиентами, содержащимися в ядрах таблеток мекинист , являются маннит, микрокристаллическая целлюлоза, гипромеллоза, натриевая соль кроскармеллозы, стеарат магния, лаурилсульфат натрия и коллоидный диоксид кремния. Для получения покрытия таблеток 2 мг используют гипромеллозу,
20 диоксид титана, полиэтиленгликоль, полисорбат 80 и красный оксид железа. Профиль растворения таблеток мекинист 2 мг, полученный в соответствии с описанной выше методикой, представлен на прилагаемом фиг. 1. Пример 1
* МКЦ - микрокристаллическая целлюлоза Приготовление:
При непрерывном перемешивании коповидон растворяли в смеси 5 метанол/дихлорметан. Добавляли траметиниб и раствор перемешивали до
полного растворения траметиниба. Раствор сушили распылительной сушкой с использованием Buchi В-290 в атмосфере азота (температура поступающего воздуха: 90°С, отсасывание: 100%, скорость закачки: 6%). Полученное порошкообразное вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С и 10 давлении, равном 0,1 мбар, в течение 66 ч.
Препарат траметиниб-полимер (который в соответствии с настоящим изобретением следует понимать, как означающий "промежуточный продукт") перемешивали с ингредиентами 5 и 6 в течение 5 мин, просеивали (ячейки размером 500 мкм), перемешивали в течение еще 15 мин и прессовали в 15 таблетки диаметром 8 мм.
Профиль растворения полученных таблеток представлен на фиг. 2. Пример 2
Готовили таблетки, содержащие следующие ингредиенты:
Ингредиент
Количество [мг]
Количество [%]
Траметиниб, не сольватированный с помощью ДМСО
2,00
0,91
ГПМАСЦ (Aqoat AS-LG)
18,00
8,18
Метанол
Дихлорметан
Prosolv Easytab (готовая для применения смесь МКЦ, натриевой соли гликолята крахмала, стеарилфумарата натрия и диоксида кремния)
187,90
85,41
Натриевая соль кроскармеллозы (Ac-Di-Sol)
11,00
5,00
AEROSIL 200
1,10
0,50
Всего
220,00
100,0
20 Приготовление:
При непрерывном перемешивании ГПМАСЦ (гидроксипропилметилацетат -сукцинат целлюлозы) растворяли в смеси метанол/дихлорметан. Добавляли траметиниб и раствор перемешивали до полного растворения траметиниба. Раствор сушили распылительной сушкой с использованием Buchi В-290 в
атмосфере азота (температура поступающего воздуха: 90°С, отсасывание: 100%, скорость закачки: 6%). Полученное порошкообразное вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С и давлении, равном 0,1 мбар, в течение 66 ч.
5 Препарат траметиниб-полимер перемешивали с ингредиентами 5, 6 и 7 в
течение 5 мин, просеивали (ячейки размером 500 мкм), перемешивали в течение еще 15 мин и прессовали в таблетки диаметром 8 мм.
Профиль растворения полученных таблеток представлен на фиг. 3. Пример 3
10 Готовили таблетки, содержащие следующие ингредиенты:
Ингредиент
Количество [мг]
Количество [%]
Траметиниб, не сольватированный с помощью ДМСО
2,00
1,21
Коповидон (коллидон VA64)
17,00
10,30
Додецилсульфат натрия
1,00
0,61
Метанол
Дихлорметан
Prosolv Easytab (готовая для применения
смесь МКЦ, натриевой соли гликолята крахмала, стеарилфумарата натрия и диоксида кремния)
135,92
82,38
Натриевая соль кроскармеллозы (Ac-Di-Sol)
8,25
5,00
AEROSIL 200
0,83
0,50
Всего
165,00
100,0
Приготовление:
При непрерывном перемешивании коповидон и ДСН (додецилсульфат натрия) растворяли в смеси метанол/дихлорметан. Добавляли траметиниб и
15 раствор перемешивали до полного растворения траметиниба. Раствор сушили распылительной сушкой с использованием Buchi В-290 в атмосфере азота (температура поступающего воздуха: 90°С, отсасывание: 100%, скорость закачки: 6%). Полученное порошкообразное вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С и давлении, равном 0,1 мбар, в течение 16 ч.
20 Препарат траметиниб-полимер перемешивали с ингредиентами 6 - 8 в
течение 5 мин, просеивали (ячейки размером 500 мкм), перемешивали в течение еще 15 мин и прессовали в таблетки диаметром 8 мм.
Профиль растворения полученных таблеток представлен на фиг. 4.
Приготовление:
5 При непрерывном перемешивании коповидон и ДСН (4) растворяли в смеси
метанол/дихлорметан. Добавляли траметиниб и раствор перемешивали до полного растворения траметиниба. Изомальт суспендировали и гомогенизировали в растворе с использованием UltraTurrax. Суспензию при непрерывном перемешивании сушили распылительной сушкой с использованием
10 Buchi В-290 в атмосфере азота (температура поступающего воздуха: 85°С, отсасывание: 100%, скорость закачки: 6%). Полученное порошкообразное вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С и давлении, равном 0,1 мбар, в течение 32 ч.
Ингредиенты 9 и 10 (предварительно просеянные, ячейки размером 500
15 мкм) перемешивали в течение 10 мин. Препарат траметиниб-полимер
перемешивали с ингредиентами 9 и 10 в течение еще 10 мин, просеивали (ячейки размером 500 мкм), перемешивали в течение еще 10 мин. Добавляли ингредиенты 7 и 8 и перемешивали в течение еще 15 мин. Прессовали в таблетки диаметром 8 мм.
20 Профиль растворения полученных таблеток представлен на фиг. 5.
Пример 5:
Готовили таблетки, содержащие следующие ингредиенты:
Ингредиент
Количество [мг]
Количество [%]
Траметиниб, не сольватированный с помощью ДМСО
2,00
0,91
Soluplus(r)
37,00
16,82
Додецилсульфат натрия
1,00
0,45
Prosolv Easytab (готовая для применения смесь МКЦ, натриевой соли гликолята крахмала, стеарилфумарата натрия и диоксида кремния)
167,00
75,91
Натриевая соль кроскармеллозы (Ac-Di-Sol)
11,00
5,00
Додецилсульфат натрия
1,00
0,45
1 0
Диоксид кремния (AEROSIL 200)
1,00
0,45
Всего
220,00
100,0
Приготовление:
(r)
5 Траметиниб, Soluplus и ДСН (3) расплавляли на нагревательной плите и
перемешивали для обеспечения однородности. Расплав охлаждали до комнатной температуры, размалывали и просеивали (ячейки размером 500 мкм).
Инертные наполнители 7-10 (предварительно просеянные, ячейки размером 500 мкм) перемешивали в течение 10 мин. Добавляли препарат АФИ (активный 10 фармацевтический ингредиент)-полимер, перемешивали в течение 10 мин,
просеивали (ячейки размером 500 мкм) и перемешивали в течение еще 10 мин. Прессовали в таблетки диаметром 8 мм. Пример 6:
Исследования биологической доступности (исследование на собаках 15 породы бигль) проводили с использованием фармацевтических композиций
примеров 2, 3 и 4 и таблеток мекинист(r), использующихся в качестве
сравнительного образца. Результаты представлены в приведенной ниже таблице:
Группа 1: сравнительный образец
Группа 2: соответствует примеру 3 20 Группа 3: соответствует примеру 4
Группа 4: соответствует примеру 2
Фармакокинетические характеристики траметиниба (неблочный анализ) (доза: препарат, содержащий 2 мг траметиниба/животное). Приведено среднее значение для группы (п = 6)
Группа
Продукт
С ** [нг/мл]
t *
* [Ч]
U/2
[ч]
Ке, [1/4]
ППК*0_120ч [ч-нг/мл]
ППКо-беск.
[ч-нг/мл]
А ОТН.
Сольват траметиниба с ДМСО (мекинист(r))
65,0
3,17
32, 0
0,022
1680
1804
Несольватированный траметиниб
65,9
2,67
34, 2
0,021
1927
2075
115,0
Несольватированный траметиниб
106,9
0,83
32, 9
0,022
2540
2739
151,9
Несольватированный траметиниб
91,4
1,75
31,
0,022
1794
1923
106,6
*ППК - площадь под кривой
**: значения, полученные из результатов анализа, все другие значения рассчитаны с использованием фармакокинетической оценки.
ППК0.беск (группа 2, 3 или 4)
F0TH: Относительная биологическая доступность [%] = х 100
ППК0.беск (группа 1)
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента траметиниб или его фармацевтически приемлемую соль и носитель,
5 отличающаяся тем, что носитель образует матрицу, в которую включен
активный ингредиент, и активный ингредиент содержит менее 1% (мае./мае.) диметилсульфоксида в пересчете на полную массу содержащегося в композиции траметиниба, находящегося в не являющейся солью форме и в несольватированной форме.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где композиция содержит менее 1% (мае./мае.) диметилсульфоксида в пересчете на полную массу содержащегося в композиции траметиниба, находящегося в не являющейся солью форме и в несольватированной форме.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, в которой носитель выбран из группы, включающей полимеры, жиры, воска, сахара, сахароспирты, гликоль, жирные кислоты, соли жирных кислот, эфиры жирных кислот и жирные спирты.
20 4. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в
которой активный ингредиент содержится в носителе в виде твердого раствора или твердой дисперсии.
5. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в
25 которой носитель обладает температурой стеклования (Tg) равной 20°С или
более.
6. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в
которой носитель является гидрофильным или амфифильным.
7. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой носитель выбран из группы, включающей поливинилпирролидон, поливинилацетат (ПВАЦ), поливиниловый спирт (ПВС), полимеры акриловой
кислоты и ее солей, полиакриламид, полиметакрилаты, сополимеры винилпирролидон/винилацетат, полиалкиленгликоли, блок-сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, полиэтиленоксид, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилметилацетат-сукцинат 5 целлюлозы (ГПМАСЦ), привитой сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль и их смеси.
8. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, которая находится в виде твердой дозированной формы для перорального
10 введения, предпочтительно в форме гранул, капсулы или таблетки.
9. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, которая представляет собой препарат немедленного высвобождения.
15 10. Промежуточный продукт, содержащий в качестве активного
ингредиента траметиниб или его фармацевтически приемлемую соль и носитель, отличающийся тем, что носитель образует матрицу, в которую включен активный ингредиент, и активный ингредиент содержит менее 1% (мае./мае.) диметилсульфоксида в пересчете на полную массу содержащегося в композиции
20 траметиниба, находящегося в не являющейся солью форме и в несольватированной форме.
11. Промежуточный продукт по п. 10, в котором носитель выбран из группы, включающей полимеры, жиры, воска, сахара, сахароспирты, гликоль,
25 жирные кислоты, соли жирных кислот, эфиры жирных кислот и жирные спирты.
12. Промежуточный продукт по п. 10 или 11, где температура стеклования (Tg) промежуточного продукта равна 20°С или более.
30 13. Промежуточный продукт по любому из п.п. 10-12, в котором отношение
массы активного ингредиента к массе носителя находится в диапазоне от 1:1 до 1:150, предпочтительно в диапазоне от 1:1 до 1:100.
14. Фармацевтическая композиция по любому из п.п. 1-9, содержащая промежуточный продукт по любому из п.п. 10-13 и необязательно по меньшей мере один дополнительный фармацевтический инертный наполнитель.
5 15. Способ получения фармацевтической композиции по любому из п.п. 1-9
или 14 или промежуточного продукта по любому из п.п. 10-13, указанный способ включает стадии
(al) растворения активного ингредиента и носителя в растворителе, и (Ы) сушки раствора, полученного на стадии (al), предпочтительно путем 10 распылительной сушки или сушки вымораживанием; или
(а2) смешивания активного ингредиента и расплавленного носителя, и (Ь2) экструзии смеси, полученной на стадии (а2).
Время [мин]
-¦Сравнительный пример
Время [мин]
Пример 1
Время [мин]
-'Пример 2
Время [мин]
- 4 -
- 3 -
-11 -
- 10 -
- 13 -
- 13 -
- 15 -
-16 -
- 18 -
- 18 -
- 28 -
- 28 -
- 30 -
- 30 -
100
100
100
100
110
110