[RU]

Представлены соединения, способы применения и способы получения ингибиторов фактора D комплемента, включающие в себя соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или композицию, где R ¹² или R ¹³ при группе А представляет собой эфир (R ³² ). Описанные в настоящем изобретении ингибиторы оказывают направленное воздействие на фактор D и ингибируют или регулируют каскад реакций комплемента в связи с его ранней и важной ролью в альтернативном пути активации комплемента, и снижают способность фактора D модулировать классические и лектиновые пути активации комплемента. Описанные в настоящем изобретении ингибиторы фактора D в состоянии сокращать избыточную активацию комплемента, которая была связана с некоторыми аутоиммунными, воспалительными и нейродегенеративными заболеваниями, а также ишемически-реперфузионным повреждением и злокачественной опухолью.

(57) Реферат / Формула:

Представлены соединения, способы применения и способы получения ингибиторов фактора D комплемента, включающие в себя соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или композицию, где R ¹² или R ¹³ при группе А представляет собой эфир (R ³² ). Описанные в настоящем изобретении ингибиторы оказывают направленное воздействие на фактор D и ингибируют или регулируют каскад реакций комплемента в связи с его ранней и важной ролью в альтернативном пути активации комплемента, и снижают способность фактора D модулировать классические и лектиновые пути активации комплемента. Описанные в настоящем изобретении ингибиторы фактора D в состоянии сокращать избыточную активацию комплемента, которая была связана с некоторыми аутоиммунными, воспалительными и нейродегенеративными заболеваниями, а также ишемически-реперфузионным повреждением и злокачественной опухолью.

---

Евразийское (21) 201691728 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.02.28
(22) Дата подачи заявки 2015.02.25
(51) Int. Cl. A61K31/519 (2006.01)
(31) 61/944,189; 62/022,916; 62/046,783
(32) 2014.02.25; 2014.07.10; 2014.09.05
(33) US
(86) PCT/US2015/017597
(87) WO 2015/130842 2015.09.03
(88) 2016.04.07
(71) Заявитель:
АЧИЛЛИОН ФАРМАСЬЮТИКАЛС, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Гадхачанда Венкат Рао, Пэйс Годвин, Хашимото Акихиро, Ван Цюпин, Чэнь Давей, Ван Сянчжу, Агарвал Атул, Дешпанде Милинд, Фадке Авинаш С., Вайлс Джейсон Аллан (US)
(74) Представитель:
Строкова О.В. (RU)
(57) Представлены соединения, способы применения и способы получения ингибиторов фактора D комплемента, включающие в себя соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или композицию, где R12 или R13 при группе А представляет собой эфир (R32). Описанные в настоящем изобретении ингибиторы оказывают направленное воздействие на фактор D и ингибиру-ют или регулируют каскад реакций комплемента в связи с его ранней и важной ролью в альтернативном пути активации комплемента, и снижают способность фактора D модулировать классические и лектиновые пути активации комплемента. Описанные в настоящем изобретении ингибиторы фактора D в состоянии сокращать избыточную активацию комплемента, которая была связана с некоторыми аутоиммунными, воспалительными и нейро-дегенеративными заболеваниями, а также ишеми- I чески-реперфузионным повреждением и злокаче- I ственной опухолью.
СОЕДИНЕНИЯ С ЭФИРНЫМИ ГРУППАМИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПОСРЕДОВАННЫХ
КОМПЛЕМЕНТОМ НАРУШЕНИЙ
Описание
Ссылка на родственные заявки
В соответствии с настоящей заявкой испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на выдачу патента США 61/944189, поданной 25 февраля 2014, предварительной заявке на выдачу патента США 62/022916, 10 июля 2014 года, и предварительной заявке на выдачу патента США 62/046783, поданной 5 сентября 2014 года. Полное содержание каждой из этих заявок, таким образом, включено посредством отсылки во всех отношениях.
Уровень техники
Система комплемента является врожденной иммунной системой, которая не адаптируется к изменениям в течение жизни организма, но задействуется и используется адаптивной иммунной системой. Например, она содействует способности антител и фагоцитов устранять патогены или дополняет ее. Такой сложно устроенный регуляторный путь делает возможной быструю реакцию на патогенные механизмы, при этом защищая клетки организма от разрушения. Систему комплемента составляют более тридцати белков и фрагментов белков. Эти белки выполняют свои функции посредством опсонизации (усиления фагоцитоза антигенов), хемотаксиса (привлечения макрофагов и нейтрофилов), клеточного лизиса (разрушения мембран чужеродных клеток) и агглютинации (агрегации и связывания патогенов друг с другом).
Система комплемента имеет три пути: классический, альтернативный и лектиновый. Фактор D комплемента играет раннюю и центральную роль в активации альтернативного пути каскада реакций комплемента. Активация альтернативного пути активации комплемента инициируется спонтанным гидролизом тиоэфирной связи в СЗ с образованием СЗ(НгО), который ассоциируется с фактором В с образованием комплекса СЗ(НгО)В. Фактор D комплемента выполняет свою функцию путем расщепления фактора В в комплексе СЗ(НгО)В с образованием Ва и ВЬ. Фрагмент ВЬ остается ассоциированным с СЗ(НгО), образуя СЗ(НгО)ВЬ-конвертазу альтернативного пути СЗ. Кроме того, СЗЬ, образующийся под действием любой из СЗ-конвертаз, также ассоциируется с фактором В с формированием СЗЬВ,
который расщепляет фактор D с образованием СЗЬВЬ-конвертазы последующей стадии альтернативного пути СЗ. Такая последняя форма СЗ-конвертазы альтернативного пути может обеспечивать важное последующее усиление во всех трех обозначенных путях активации комплемента, что приведет в конечном итоге к задействованию и сборке дополнительных факторов в пути каскада реакций комплемента, включая расщепление С5 на С5а и C5b. С5Ь принимает участие в сборке факторов С6, С7, С8 и С9 в мембраноатакующий комплекс, который может уничтожить патогенные клетки путем лизиса клетки.
Нарушение функции или избыточная активация комплемента связана с некоторыми аутоиммунными, воспалительными и нейродегенеративными заболеваниями, а также ишемически-реперфузионным повреждением и злокачественной опухолью. Например, активация альтернативного пути каскада реакций комплемента способствует образованию СЗа и С5а, оба из которых являются сильными анафилотоксинами, которые также играют роль в ряде воспалительных нарушений. Таким образом, в некоторых случаях необходимо снижения ответа с помощью пути активации комплемента, в том числе альтернативного пути активации комплемента. Некоторые примеры нарушений, опосредованных путем активации комплемента, включают возрастную дегенерацию макулы (AMD), ночную пароксизмальную гемоглобинурию (PNH), рассеянный склероз и ревматоидный артрит.
Возрастная дегенерация макулы (AMD) является основной причиной потери зрения в промышленно развитых странах. Исходя из результатов ряда генетических исследований, существует очевидность связи между каскадом реакций комплемента и дегенерацией макулы. Индивидуумы с мутациями в гене, кодирующем фактор Н комплемента, подвержены в пять раз более высокому риску развития дегенерации макулы, и индивидуумы с мутациями в генах других факторов комплемента также подвержены повышенному риску развития AMD. Индивидуумы с мутантными фактором Н также имеют повышенные уровни С-реактивного белка, маркера воспаления. Без функционирующего надлежащим образом фактора Н чрезмерно активируется альтернативный путь каскада реакций комплемента, что приводит к повреждению клеток. Поэтому необходимо ингибирование альтернативного пути.
Ночная пароксизмальная гемоглобинурия (PNH) является незлокачественным нарушением со стороны кроветворной системы, характеризующимся размножением гематопоэтических стволовых клеток и зрелых гемоцитов-потомков, у которых отсутствуют некоторые поверхностные белки. PNH-эритроциты не способны модулировать активацию комплемента на своей поверхности, что приводит к типичной отличительной особенности PNH - хронической активации опосредованной комплементом внутрисосудистой анемии. К
настоящему моменту в США для лечения PNH был одобрен лишь один продукт -моноклональное антитело к С5 под названием экулизумаб. Тем не менее, многие пациенты, которые проходили лечение экулизумабом, остаются анемичными, а многие пациенты продолжают нуждаться в переливаниях крови. В дополнение к этому, при лечении экулизумабом необходимы долгосрочные внутривенные инъекции. Таким образом, существует неудовлетворенная потребность в разработке новых ингибиторов пути активации комплемента.
Фактор D является привлекательной целью для ингибирования или регуляции каскада реакций комплемента в связи с его ранней и важной ролью в альтернативном пути активации комплемента и его возможной ролью в усилении сигнала в классическом и лектиновом путях активации комплемента. Ингибирование фактора D эффективно прерывает такой путь и ослабляет формирование мембраноатакующего комплекса.
Несмотря на то, что уже были предприняты изначальные попытки в разработке ингибиторов фактора D, в настоящее время не существует низкомолекулярных ингибиторов фактора D, которые находятся на стадии клинических испытаний. Примеры ингибиторов фактора D или пролиловых соединений описаны в приведенных далее раскрытиях.
В выданном Biocryst Pharmaceuticals патенте США № 6653340 под заголовком "Соединения, пригодные в путях активации комплемента, коагулятном и калликреиновом путях, и способы их получения (Compounds useful in the complement, coagulat and kallikrein pathways and method for their preparation))) описаны бициклические конденсированные кольцевые соединения, которые являются сильными ингибиторами фактора D. Разработку ингибитора фактора D ВСХ1470 прервали в связи с недостатком специфичности и коротким периодом полувыведения соединения.
В патентной публикации РСТ, от компании Novartis, WO2012/093101 под заголовком "Соединения индола и его аналоги, пригодные для лечения возрастной дегенерации макулы (Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of возрастная дегенерация макулы)" описаны некоторые ингибиторы фактора D.
В патентной публикации РСТ, от компании Novartis, WO2014/002057 под заголовком "Производные пирролидина и их применение в качестве модуляторов пути активации комплемента (Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators))) и WO2014/009833 под заголовком "Модуляторы пути активации комплемента и их применения (Complement pathway modulators and uses thereof))) описаны дополнительные ингибиторы фактора D с гетероциклическими заместителями. Дополнительные ингибиторы фактора D
описаны в патентных публикациях РСТ, от компании Novartis, WO2014/002051, WO2014/002052, WO2014/002053, WO2014/002054, WO2014/002058, WO2014/002059 и WO2014/005150.
В патентной публикации РСТ, от компании Bristol-Myers Squibb, WO2004/045518 под заголовком "Открытоцепочечные пролилмочевинные модуляторы функции андрогеновых рецепторов (Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function))) описаны открытоцепочечные пролилмочевинные и пролилтиомочевинные соединения для лечения состояний, связанных с андрогеновым рецептором, таких как возрастные заболевания, например, саркопения.
В патентной публикации РСТ, от компании Japan Tobacco Inc., WO1999/048492 под заголовком "Амидные производные и антагонисты ноцицептина (Amide derivatives and nociceptin antagonists))) описаны соединения с пролин-подобной центральной частью и ароматическими заместителями, присоединенными к пролиновой центральной части с помощью амидных связей, пригодные для лечения боли.
В патентной публикации РСТ, от компаний Ferring B.V. и Yamanouchi Pharmaceutical Co. LTD., WO1993/020099 под заголовком "Лиганды рецепторов ССК и/или гастрина (ССК and/or gastrin receptor ligands))) описаны соединения с пролин-подобной центральной частью и гетероциклическими заместителями, присоединенными к пролину при помощи амидных связей, для лечения, например, нарушений функций желудка или боли в желудке.
В патентной публикации РСТ, от компании Alexion Pharmaceuticals, WO 1995/029697 под заголовком "Способы и композиции для лечения гломерулонефрита и других воспалительных заболеваний (Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases))) раскрыты антитела к C5 пути активации комплемента для лечения гломерулонефрита и воспалительных состояний, включающих патологическую активацию системы комплемента. Антитело к С5 под названием экулизумаб от компании Alexion Pharmaceutical (Soliris(r)) в настоящее время является единственным комплемент-специфичным антителом на рынке и является первым и единственным одобренным средством лечения ночной пароксизмальной гемоглобинурии (PNH).
Необходимы соединения, которые опосредуют путь активации комплемента и, например, выступают в качестве ингибиторов фактора D, для лечения нарушений в организме, в том числе человека, связанных с нарушением регуляции каскада реакций комплемента.
Сущность изобретения
Было открыто, что соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль, или композиция на их основе, где R12 или R13 на группе А представляет собой эфирную группу, является превосходным ингибитором фактора D комплемента.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения, связанного с дисфункцией, в том числе повышенной активностью, пути активации комплемента, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе, которые более подробно описаны ниже.
В соответствии с одним вариантом осуществления нарушение связано с альтернативным путем каскада реакций комплемента. В соответствии с другим вариантом осуществления нарушение связано с классическим путем активации комплемента. В соответствии со следующим вариантом осуществления нарушение связано с лектиновым путем активации комплемента. Таким образом, предлагаемые в настоящем документе ингибиторы фактора D могут тормозить или ингибировать пагубную активность комплемента в организме в результате введения эффективного количества подходящим способом нуждающемуся в том организму.
Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к определенным показаниям для лечения заболевания. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ночной пароксизмальной гемоглобинурии (PNH), который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения возрастной дегенерации макулы (AMD), который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ревматоидного артрита, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения рассеянного склероза, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.
В соответствии с другими вариантами осуществления настоящего изобретения предлагаемое настоящим изобретением активное соединение можно применять для лечения или предупреждения нарушения в организме, опосредованного фактором D комплемента или избыточным или пагубным уровнем СЗ-петли усиления пути активации комплемента. Например, настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения связанных с комплементом нарушений, которые индуцируются антитело-антигенными взаимодействиями, компонентом иммунного или аутоиммунного нарушения или ишемическим повреждением. Настоящее изобретение также относится к способам снижения воспаления или иммунного ответа, в том числе аутоиммунного ответа, которые опосредуются или вызваны фактором D.
В раскрытии предусмотрены соединения формулы I
А (I) и их фармацевтически приемлемые соли и композиции, где: Q1 представляет собой N(RX) или C(R1R1);
Q2 представляет собой C(R2R2'), C(R2R2')-C(R2R2'), S, О, N(R2) или C(R2R2')0; Q3 представляет собой N(R3), S или C(R3R3);
X1 и X2 независимо представляют собой N, СН или CZ, или X1 и X2 вместе представляют собой С=С; и
где Q1, Q2, Q3, X1 и X2 выбраны таким образом, что образуется стабильное соединение.
Неограничивающие примеры кольца представлены ниже (любое из
которых может быть иным образом замещено R1, R1 , R2, R2, R3 и R3'), как описано более подробно ниже.
R и R' независимо выбраны из Н, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероцикла, гетероциклоалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, причем каждая группа необязательно может быть замещена, или любой другой замещающей группы представленного описания, которая обеспечивает требуемые свойства. Согласно некоторым вариантам
осуществления кольцо включает в себя один или несколько хиральных атомов углерода. Настоящее изобретение включает в себя варианты осуществления, в которых хиральный атом углерода может быть обеспечен в виде энантиомера или смесей энантиомеров, включая рацемическую смесь. Если кольцо включает в себя более одного стереоцентра, все энантиомеры и диастереомеры включены в настоящее изобретение в виде отдельных соединений.
Z представляет собой F, CI, NH2, СН3, CH2D, CHD2 или CD3.
R1, R1, R2, R2 , R3 и R3 независимо выбраны в каждом случае соответствующим образом, и только, если это приводит к стабильному соединению, из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, Ci-Сбалкила, Сг-Свалкенила, Сг-Свалкинила, Ci-Сбалкокси, Сг-Свалкинила, Сг-Свалканоила, Ci-Сбтиоалкила, гидроксиС1-Сбалкила, аминоС1-Сбалкила, -Со-С4алкилЖ9Р10, -C(0)OR9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)NR9R10, -OC(0)NR9R10, -NR9C(0)OR10, Ci-Сггалогеналкила и Ci-Сггалогеналкокси, где R9 и R10 независимо в каждом случае выбраны из водорода, Ci-Сбалкила, (Сз-С?циклоалкил)Со-С4алкила, -Со-С4алкил(Сз-Стциклоалкил) и -0-Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил).
Согласно альтернативным вариантам осуществления R1 и R1 или R3 и R3 могут быть
взяты вместе с образованием 3-6-членного карбоциклического спирокольца или 3-6-членного
гетероциклического спирокольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные
из N, О или S; R2 и R2 могут быть взяты вместе с образованием 3-6-членного
карбоциклического спирокольца; или R2 и R2 могут быть взяты вместе с образованием 3-6-
членного гетероциклического спирокольца; каждое спирокольцо может быть незамещенным
или замещено 1 или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена (и в
частности F), гидроксила, циано, -СООН, С1-С4алкила (включая в частности метил), Сг-
С4алкенила, С2-С4алкинила, С1-С4алкила, Сг-С4алканоила, гидроксиС1-С4алкила, (моно- и ди-
0-С4алкиламино)Со-С4алкила, -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), -0-Со-С4алкил(Сз-
С7Циклоалкил), Ci-Сггалогеналкила и Сх-Сггалогеналкокси.
Согласно альтернативным вариантам осуществления R1 и R2 могут быть взяты вместе с образованием 3-членного карбоциклического кольца; R1 и R2 могут быть взяты вместе с образованием 4-6-членного карбоциклического или арильного кольца или 4-6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S; или R2 и R3, если связаны со смежными атомами углерода, могут быть взяты вместе с образованием 3-6-членного карбоциклического или арильного кольца или 3-6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца; каждое из колец
может быть незамещенным или замещено 1 или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена (и в частности F), гидроксила, циано, -СООН, Сл-Сдалкила (включая в частности метил), Сг-Сдалкенила, Сг-Сдалкинила, Сл-Сдалкокси, Сг-Сдалканоила, гидроксиСл-Сдалкила, (моно- и ди-С1-С4алкиламино)Со-С4алкила, -Со-С4алкил(Сз-Стциклоалкил), -0-Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), С1-С2галогеналкила и С1-С2галогеналкокси.
Согласно альтернативным вариантам осуществления R1 и R1 , R2 и R2 или R3 и R3 могут быть взяты вместе с образованием карбонильной группы. Согласно альтернативным вариантам осуществления R1 и R2 или R2 и R3 могут быть взяты вместе с образованием двойной связи углерод-углерод.
R4 выбран из -СНО, -CONH2, Сг-Свалканоила, водорода, -SO2NH2, -C(CH2)2F, -CH(CF3)NH2, Ci-Сбалкила, -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), -С(0)Со-Сгалкил(Сз-Стциклоалкил),
каждый из R4, который отличен от водорода, -СНО и -CONH2, является незамещенным или замещен одним или несколькими из амино, имино, галогена, гидроксила, циано, цианоимино, О-Сгалкила, Ci-Сгалкокси, -Со-С2алкил(моно- и ди-С1-С4алкиламино), Ci-Сггалогеналкила и О-Сггалогеналкокси.
Каждый R5 и R6, отличный от водорода, гидроксила, циано и -СООН, является незамещенным или необязательно замещенным. Например, R5 и R6, отличные от водорода, гидроксила, циано и -СООН, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, имино, циано, цианоимино, Ci-Сгалкила, С1-С4алкокси, -Со-С2алкил(моно- и ди-С1-С4алкиламино), Сх-Сггалогеналкила и Ci-Сггалогеналкокси.
R6 представляет собой водород, галоген, гидроксил, С1-С4алкил, -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил) или С1-С4алкокси; или R6 и R6' могут быть взяты вместе с образованием оксо, винила или иминогруппы.
R7 представляет собой водород, Ci-Сбалкил или -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил).
R8 и R8 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, Ci-Сбалкила, -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), Ci-Сбалкокси и (С1-С4алкиламино)Со-Сгалкила; или R8 и R8 взяты вместе с образованием оксогруппы; или R8 и R8 могут быть взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием 3-членного карбоциклического кольца.
R16 отсутствует или может включать в себя один или несколько заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, нитро, циано, Ci-Сбалкила, Сг-Сбалкенила, Сг-Сбалканоила, Ci-Сбалкокси, -Со-С4алкил(моно- и ди-Сл-Сбалкиламино), -Со-С4алкил(Сз-Стциклоалкил), Сх-Сггалогеналкила и Ci-Сггалогеналкокси.
R19 представляет собой водород, Ci-Сбалкил, Сг-Сбалкенил, Сг-Сбалканоил, -SO2C1-Сбалкил, (моно- и ди-С1-Сбалкиламино)С1-С4алкил, -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), -Со-С4алкил(Сз-С7гетероциклоалкил), -Со-С4алкил(арил), Со-С4алкил(гетероарил), и где R19, отличный от водорода, является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, -СООН и -C(0)OCi-С4алкила.
X11 представляет собой N или CR11.
X12 представляет собой N или CR12.
X13 представляет собой N или CR13.
X14 представляет собой N или CR14.
Не более чем 2 из X11, X12, X13 и X14 представляют собой N.
Один из R12 и R13 выбран из R31, а другой из R12 и R13 выбран из R32.
R31 выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, -СООН, Сх-Сггалогеналкила, С1-С2галогеналкокси, Ci-Сбалкила, -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), Сг-Сбалкенила, Сг-Сбалканоила, Ci-Сбалкокси, Сг-Сбалкенилокси, -C(0)OR9, Ci-Сбтиоалкила, -Со-C4aлкилNR9R10, -C(0)NR9R10, -SO2R9, -S02NR9R10, -OC(0)R9 и -C(NR9)NR9R10 каждый из R31, отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, С1-С2галогеналкила и Ci-Сггалогеналкокси, является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, -СООН, -CONH2 Сх-Сггалогеналкила и С1-С2галогеналкокси, и каждый из R31 также необязательно замещен одним заместителем, выбранным из фенила и 4-7-членного гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S; причем фенил или 4-7-членный гетероцикл является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, Ci-Сбалкила, Сг-Сбалкенила, Сг-Свалканоила, Ci-Сбалкокси, (моно- и ди-С1-Сбалкиламино)Со-
Сдалкила, сложного Ci-Сбалкилового эфира, -Со-С4алкил)(Сз-С7Циклоалкил), Сх-Сггалогеналкила и Ci-Сггалогеналкокси;
R32 выбран из -0(CH2)i-4R23a, -OC2-C4aлкeнилR23a, -ОС2-С4алкиншД123, -0(CH2)i-4парациклофан, -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b, -0(CH2)i-4S(0)NR21R22, -0(CH2)i-4S(0)NR24R25, -0(CH2)i-4S02NR21R22, -0(CH2)i-4S02NR24R25, -0(Сз-С7Циклоалкил), -О(арил), -О(гетероарил) и -О(гетероцикл), и каждая группа необязательно может быть замещена, как дополнительно описано в настоящем изобретении.
R11, R14 и R15 независимо в каждом случае выбраны из водорода, галогена, гидроксила,
нитро, циано, -0(PO)(OR9)2, -(PO)(OR9)2, Ci-Свалкила, Сг-Свалкенила, Сг-Свалкинила, Сг-
Сбалкенил(арил), Сг-Сбалкенил(циклоалкил), С2-Сбалкенил(гетероцикл), Сг-
Сбалкенил(гетероарил), Сг-Свалкинила, С2-Сбалкинил(арил), С2-Сбалкинил(циклоалкил), Сг-Сбалкинил(гетероцикл), С2-Сбалкинил(гетероарил), Сг-Свалканоила, Ci-Сбалкокси, Ci-Сбтиоалкила, -Со-С4алкил(моно- и ди-С1-Сбалкиламино), -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), -Со-С4алкокси(Сз-С7Циклоалкил), Ci-Сггалогеналкила и Сх-Сггалогеналкокси.
Согласно альтернативному варианту осуществления каждый R12 и R13 независимо выбран из R32 фрагмента.
R21 и R22 независимо в каждом случае выбраны из водорода, гидроксила, циано, амино, Ci-Сбалкила, Ci-Сбгалогеналкила, Ci-Сбалкокси, (Сз-С7Циклоалкил)Со-С4алкила, (фенил)Со-С4алкила, -С1-С4алкилОС(0)ОС1-Сбалкила, -С1-С4алкилОС(0)С1-Сбалкила, -О-С4алкилС(0)ОС1-Сбалкила, (4-7-членный гетероциклоалкил)Со-С4алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл)Со-С4алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и каждый R21 и R22 необязательно может быть замещен.
R23 независимо в каждом случае выбран из Ci-Свалкила, Ci-Сбгалогеналкила, (арил)Со-С4алкила, (Сз-С7Циклоалкил)Со-С4алкила, (фенил)Со-С4алкила, (4-7-членный гетероциклоалкил)Со-С4алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл)Со-С4алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и каждый R23 может быть необязательно замещен.
R23a независимо в каждом случае выбран из (Сз-С7Циклоалкил), и каждый R23a может быть необязательно замещен.
R23b независимо в каждом случае выбран из гидроксила, С1-Сбалкокси,С1-Сбалкила, (Сз-
С7Циклоалкил)Со-С4алкила, (фенил)Со-С4алкила, -0(СН2)г-40(СН2)8-18,
-OC(R23c)2OC(0)OR23d, -OC(R23c)2OC(0)R23d, N-соединенной аминокислоты или сложного эфира N-соединенной кислоты, и каждый R23b может быть необязательно замещен.
R23c независимо в каждом случае выбран из водорода, Сл-Свалкила, Сг-С8алкенила, Сг-Свалкинила, (арил)Со-С4алкила, (арил)С2-С8алкенил- или (арил)С2-С8алкинила; или две R23c группы могут быть взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием 3-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, или 3-6-членного карбоциклического кольца, и каждый R23c может быть необязательно замещен.
R23d независимо в каждом случае выбран из С1-С8алкила, Сг-С8алкенила, Сг-С8алкинила, (арил)Со-С4алкила, (арил)Сг-С8алкенила или (арил)С2-С8алкинила, и каждый R23d может быть необязательно замещен.
R24 и R25 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-7-членной моноциклической гетероциклоалкильной группы или 6-10-членной бициклической гетероциклической группы, содержащей конденсированные, спирокольца или кольца с мостиковыми связями, и каждый R24 и R25 необязательно может быть замещен.
L представляет собой связь или выбран из формул
где R17 представляет собой водород, Ci-Сбалкил или -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), и R18 и R18 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксиметила и метила; и m равно 0, 1, 2 или 3.
В представляет собой моноциклическую или бициклическую карбоциклическую; моноциклическую или бициклическую карбоциклическую оксигруппу; моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и 4 - 7 кольцевых атомов на кольцо; Сг-Сбалкенил; Сг-Свалкинил; -(Со-С4алкил)(арил); -(Со-С4алкил)(гетероарил); или -(Со-С4алкил)(бифенил).
Каждый из В является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R33 и R34, и 0 или 1 заместителем, выбранным из
R35 и R36.
R33 независимо выбран из галогена, гидроксила, -СООН, циано, Ci-Сбалкила, С2-Сбалканоила, Ci-Сбалкокси, -Co-C4aлкилNR9R10, -SO2R9, О-Сггалогеналкила и О-Сггалогеналкокси.
R34 независимо выбран из нитро, Сг-Сбалкенила, Сг-Свалкинила, Ci-Сбтиоалкила, -JC3-
Стциклоалкила, -В(ОН)2, -JC(0)NR9R23,-JOS02OR21, -C(0)(CH2)i-4S(0)R21,
-0(CH2)i-4S(0)NR21R22, -JOP(0)(OR21)(OR22), -JP(0)(OR21)(OR22), -JOP(0)(OR21)R22,
-JP(0)(OR21)R22, -JOP(0)R21R22, -JP(0)R21R22, -JSP(0)(OR21)(OR22), -JSP(0)(OR21)(R22),
-JSP(0)(R21)(R22), -JNR9P(0)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(0)(OR21)(NHR22),
-JNR9P(0)(OR21)(OR22), -JC(S)R21, -JNR21S02R22, -JNR9S(O)NR10R22, -JNR9SO2NR10R22, -JS02NR9COR22, -JS02NR9CONR21R22, -JNR21S02R22, -JC(0)NR21S02R22, -JC(NH2)NR22, -JC(NH2)NR9S(0)2R22, -JOC(0)NR21R22, -JNR21C(0)OR22, -JNR21OC(0)R22, -(CH2)i-4C(0)NR21R22, -JC(0)R24R25, -JNR9C(0)R21, -JC(0)R21, -JNR9C(O)NR10R22, -CCR21, -(CH2)i-40C(0)R21 и -JC(0)OR23; каждый R34 может быть незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, оксо, -В(ОН)2, -Si(CH3)3, -СООН, -CONH2, -Р(0)(ОН)2, 0-С6алкила, -С0-С4алкил(Сз-Стциклоалкил), Ci-Сбалкокси, -Со-С2алкил(моно- и ди-С1-С4алкиламино), сложного О-Сбалкилового эфира, С1-С4алкиламино, С1-С4Гидроксилалкила, Ci-Сггалогеналкила и О-Сггалогеналкокси.
R35 независимо выбран из нафтила, нафтилокси, инданила, (4-7-членный гетероциклоалкил)Со-С4алкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О и S, и бициклического гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и содержащего 4-7 кольцевых атомов в каждом кольце; каждый из R35 является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, О-Свалкила, Сг-Свалкенила, Сг-Свалканоила, О-Сбалкокси, (моно- и ди-С1-Сбалкиламино)Со-С4алкила, сложного Ci-Сбалкилового эфира, -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), -SO2R9, О-Сггалогеналкила и Сх-Сггалогеналкокси.
R36 независимо выбран из тетразолила, (фенил)Со-С2алкила, (фенил)С1-С2алкокси, фенокси и 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О, В и S, каждый из R36 является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, Ci-Сбалкила, С2-Сбалкенила, С2-Сбалканоила, Ci-Сбалкокси, (моно- и ди-0-Сбалкиламино)Со-С4алкила, сложного Ci-Сбалкилового эфира, -Со-С4алкил(Сз-С?циклоалкил), -S02R9, -081(СНз)2С(СНз)з, -81(СНз)2С(СНз)з, Ci-Сггалогеналкила и Ci-Сггалогеналкокси.
J независимо в каждом случае выбран из ковалентной связи, О-Сдалкилена, -ОО-Сдалкилена, Сг-Сдалкенилена и Сг-Сдалкинилена.
Также раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединение или соль формулы I вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Также раскрыты способы лечения или предупреждения нарушений, опосредованных фактором D каскада реакций комплемента, включающих без ограничения возрастную дегенерацию макулы (AMD), дегенерацию сетчатки, другие офтальмологические заболевания (например, географическую атрофию), ночную пароксизмальную гемоглобинурию (PNH), рассеянный склероз (MS), артрит, в том числе ревматоидный артрит (RA), респираторное заболевание или заболевание сердечно-сосудистой системы, предусматривающие введение терапевтически эффективного количества соединения или соли формулы I организму, в том числе человеку, нуждающемуся в таком лечении.
В соответствии с другим вариантом осуществления предложено эффективное количество соединения, ингибирующего активный фактор D, для лечения воспалительного или иммунного нарушения, в том числе аутоиммунного нарушения, которое опосредуется или вызывается фактором D. В соответствии с альтернативным вариантом осуществления соединение формулы I можно применять для лечения нарушения, опосредованного путем активации комплемента, независимо от того, оказывает ли оно свое действие через фактор D или нет.
Настоящее изобретение включает по меньшей мере следующие признаки:
(a) описываемое в настоящем документе соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства (каждое из которых и все его подроды и разновидности отдельно рассмотрены и специально описаны);
(b) описываемое в настоящем документе соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства для применения при лечении или предупреждении нарушений, опосредованных путем активации комплемента и, например, фактором D каскада реакций, включая возрастную дегенерацию макулы (AMD), дегенерацию сетчатки, ночную пароксизмальную гемоглобинурию (PNH), рассеянный склероз (MS) и ревматоидный артрит (RA) и другие далее описываемые в настоящем документе нарушения;
(c) применение соединения формулы I и его фармацевтически приемлемых солей и пролекарств при производстве лекарственного препарата для применения при лечении или предупреждении нарушений, опосредованных фактором D каскада реакций комплемента, включая возрастную дегенерацию макулы (AMD), дегенерацию сетчатки, ночную
(a)
пароксизмальную гемоглобинурию (PNH), рассеянный склероз (MS) и ревматоидный артрит (RA) и другие далее описываемые в настоящем документе нарушения;
(d) способ производства лекарственного препарата, предназначенного для терапевтического применения для лечения, или превентивного лечения, или предупреждения нарушений, опосредованных фактором D каскада реакций комплемента, включая возрастную дегенерацию макулы (AMD), дегенерацию сетчатки, ночную пароксизмальную гемоглобинурию (PNH), рассеянный склероз (MS) и ревматоидный артрит (RA), и других далее описываемых в настоящем документе нарушений, характеризующийся тем, что при таком производстве применяют описываемое в настоящем документе соединение формулы I;
(e) фармацевтический состав, содержащий эффективное для лечения организма количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;
(f) описываемое в настоящем документе соединение формулы I в практически чистой
форме, включая практически отделенное от других химических частиц (например, по меньшей
мере на 90 или 95%);
(g) способы производства соединений формулы I и его солей, композиций, лекарственных форм на их основе; и
(h) способы получения терапевтических продуктов, которые содержат эффективное количество описываемой в настоящем документе формулы I.
Подробное описание изобретения I. Терминология
Соединения описаны с применением стандартной номенклатуры. Если не отмечено иное, все используемые в настоящем описании технически и научные термины обладают такими же значениями, которые обычно понятны специалисту области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение.
Соединения любых описанных выше формул включают в себя энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомеры, таутомеры, рацематы и другие изомеры, такие как ротамеры, как если бы каждый был описан конкретным образом. "Формула I" включает в себя все подродовые группы формулы I, такие как формула IA и формула IB, а также включает в себя фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I, если иное четко не отмечено в контексте, в котором используется это выражение. "Формула I" также включает в себя все
подродовые группы формулы I, такие как формулы 1С - ID и формулы II - XXX, и также включает в себя фармацевтически приемлемые соли всех подродовых групп формулы I, такие как формулы IA - ID и формулы II - XXX, если иное не отмечено в контексте, в котором используется это выражение.
Формы единственного числа не обозначают ограничение в количестве, а скорее обозначают присутствие по меньшей мере одной упоминаемой единицы. Термин "или" означает "и/или". Перечисление диапазонов значений предназначено только для того, чтобы сокращать способ отдельного упоминания каждого отдельного значения, подпадающего в пределы диапазона, если в настоящем описании не отмечено иное, и каждое отдельное значение включено в описание как если бы оно было отдельно в нем указано. Конечные точки всех диапазонов включены в их пределы и независимо являются комбинируемыми. Все описанные в настоящем изобретении способы могут быть выполнены в соответствующем порядке, если в описании не отмечено иное или иное четко не отмечено в контексте. Применение примеров или приводимой в качестве примера формулировки (например, "такой как") предназначено только для лучшей иллюстрации настоящего изобретения и не предназначено для ограничения объема настоящего изобретения, если не заявлено иное. Если не отмечено иное, используемые в настоящем описании технические и научные термины обладают такими же значениями, которые обычно понятны специалисту области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение.
Настоящее изобретение включает в себя соединения формулы I и применение соединений с по меньшей мере одним требуемым изотопным замещением атома в количестве, которое выше природной распространенности изотопа, т. е., обогащенных. Изотопы представляют собой атомы с одинаковым атомным числом, но разными массовыми числами, т. е., с одинаковым числом протонов, но с разным числом нейтронов.
Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, UC, 13С, 14С, 15N, 18F 31Р, 32Р, 35S, 36С1, 1251, соответственно. Настоящее изобретение включает в себя изотопно модифицированные соединения формулы I. Согласно одному варианту осуществления изотопно меченые соединения могут быть использованы при метаболических изучениях (с 14С), при кинетическом изучении реакции (с, например, 2Н или 3Н), при способах определения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая анализ распределения в тканях лекарственного средства или субстрата, или при
радиоактивном лечении пациентов. В частности, 18F меченое соединение может быть особым образом желательным для PET или SPECT изучений. Изотопно меченые соединения по настоящему изобретению и их пролекарства обычно могут быть получены проведением способов, раскрытых в схемах или в примерах и получениях, описанных ниже, замещением легко доступного изотопно меченого реагента не меченым изотопом реагентом.
В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода, например, дейтерий (2Н) и тритий (3Н), могут быть использованы в любом месте в описанных структурах, которые достигли требуемого результата. Альтернативно или в дополнение, могут быть использованы изотопы углерода, например, 13С и 14С. Согласно одному варианту осуществления изотопное замещение представляет собой дейтерий для водорода в одном или нескольких местах молекулы для улучшения характеристики лекарственного средства, например, фармакодинамики, фармакокинетики, биораспределения, периода полураспада, стабильности, AUC, Тмакс-, Смаю, и т. п. Например, дейтерий может быть связан с углеродом на месте разрыва связи в течение метаболизма (кинетический изотопный эффект а-дейтерия) или возле или рядом с участком разрыва связи (кинетический изотопный эффект Р-дейтерия).
Изотопные замещения, например, дейтериевые замещения, могут быть частичными или полными. Частичное дейтериевое замещение означает, что по меньшей мере один водород замещен дейтерием. Согласно определенным вариантам осуществления изотоп является на 90, 95 или 99% или более обогащен в изотопе в требуемом месте. Согласно одному варианту осуществления дейтерий является на 90, 95 или 99% обогащен в требуемом месте. Если не отмечено иное, обогащение в любой точке является выше распространенности в природе и оно достаточно для изменения определяемого свойства лекарственного средства у человека.
Согласно одному варианту осуществления замещение атома водорода атомом дейтерия происходит в пределах R группы заместителя в области L-B фрагмента. Согласно одному варианту осуществления замещение атома водорода атомом дейтерия происходит в пределах R группы, выбранной из любой из R18, R18, R33, R34, R35 и/или R36. Согласно одному варианту осуществления замещение атома водорода атомом дейтерия происходит в пределах R группы заместителя в области А-карбонильного фрагмента. Согласно одному варианту осуществления замещение атома водорода атомом дейтерия происходит при R4 R5, R6, R6 , R7, R8, R8, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19, R21, R22, R23, R23a, R23b, R23c, R23d, R31 и R32. Согласно другим вариантам осуществления определенные заместители на пролиновом кольце являются селективно дейтерированными. Например, согласно одному варианту осуществления замещение атома водорода атомом дейтерия происходит при R, R, R1, R1 , R2, R2 , R3 и/или R3. Согласно одному
варианту осуществления, например, если любой из R заместителей пролинового кольца представляет собой метил или метокси, алкильный остаток необязательно дейтерирован, например, CD3 или OCD3. Согласно определенным другим вариантам осуществления, если два заместителя пролинового кольца объединены с образованием циклопропильного кольца, незамещенный метиленовый углерод является дейтерированным.
Замещение атома водорода атомом дейтерия происходит в пределах R группы, если по меньшей мере одна из переменных в пределах R группы представляет собой водород (например, 2Н или D) или алкил (например, CD3). Например, если любая из R групп представляет собой или содержит, например, в результате замещения, метил или этил, алкильный остаток типично является дейтерированным, например, CD3, CH2CD3 или CD2CD3.
Соединение по настоящему изобретению может образовывать сольват с растворителями (включая воду). Таким образом, согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение включает в себя сольватированную форму активного соединения. Термин "сольват" относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (включая его соли) с одной или несколькими молекулами растворителя. Примерами растворителей являются вода, этанол, диметилсульфоксид, ацетон и другие общие органические растворители. Термин "гидрат" относится к молекулярному комплексу, содержащему соединение по настоящему изобретению и воду. Фармацевтически приемлемые сольваты по настоящему изобретению включают в себя сольваты, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопно замещенным, например, D2O, с1б-ацетон, de-DMSO. Сольват может быть в жидкой или твердой форме.
Черточку ("-"), которая не находится между двумя буквами или символами, использовали для обозначения точки присоединения заместителя. Например, -(C=0)NH2 присоединен через атом углерода кето(С=0) группы.
Используемый в настоящем описании термин "замещенный" означает, что один или несколько атомов водорода на указанном атоме или группе заменены фрагментом, выбранным из указанной группы, при условии, что обозначенная нормальная валентность атома не превышена. Например, если заместителем является оксо (т. е., =0), тогда два атома водорода на атоме заменены. Если оксогруппа заменяет два атома водорода в ароматическом фрагменте, соответствующее частично ненасыщенное кольцо заменяет ароматическое кольцо. Например, пиридильная группа, замещенная оксо, представляет собой пиридон. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, когда такие комбинации приводят к стабильным соединениям или применимым промежуточным соединениям синтеза.
Стабильное соединение или стабильная структура относится к соединению, приводящему к соединению, которое может быть выделено и может быть составлено в лекарственную форму со сроком годности по меньшей мере один месяц.
Любая подходящая группа может присутствовать в "замещенном" или "необязательно замещенном" положении, что образует стабильную молекулу и способствует требуемой цели настоящего изобретения, она включает в себя без ограничения, например, галоген (который независимо может быть F, CI, Вг или I); циано; гидроксил; нитро; азидо; алканоил (такой как Сг-Сб алканоильная группа); карбоксамид; алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, алкокси, арилокси, такой как фенокси; алкилтио, включая содержащие одно или несколько тиоэфирных сцеплений; алкилсульфинил; алкилсульфонильные группы, включая содержащие одно или несколько сульфонильных сцеплений; аминоалкильные группы, включая группы, содержащие один или несколько атомов N; арил (например, фенил, бифенил, нафтил или т. п., каждое кольцо является или замещенным, или незамещенным ароматическим); арилалкил, содержащий, например, от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец и от 6 до приблизительно 14 или 18 кольцевых атомов углерода, с бензилом, который был приводимой в качестве примера арилалкильной группой; арилалкокси, например, содержащий от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец с бензилокси, который был приводимой в качестве примера арилалканоильной группой; или насыщенная, ненасыщенная или ароматическая гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец с одним или несколькими N, О или S атомами, например, кумаринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, фуранил, пирролил, тиенил, тиазолил, триазинил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, индолил, бензофуранил, бензотиазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил и пирролидинил. Такие гетероциклические группы дополнительно могут быть замещены, например, гидрокси, алкилом, алкокси, галогеном и амино. Согласно определенным вариантам осуществления "необязательно замещенный" включает в себя один или несколько заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, амино, циано, -СНО, -СООН, -CONH2, Ci-Сбалкила, Сг-Свалкенила, Сг-Свалкинила, -О-Свалкокси, Сг-Свалканоила, сложного Ci-Сбалкилового эфира, (моно- и ди-С1-Сбалкиламино)Со-Сгалкила, Сх-Сггалогеналкила, гидроксиО-Сбалкила, сложного эфира, карбамата, мочевины, сульфонамида, -О-Сбалкил(гетероцикло), О-Сбалкил(гетероарил), -0-Сбалкил(Сз-С7Циклоалкил), О-О-Сбалкил(Сз-С7Циклоалкил), В(ОН)г, фосфата, фосфоната и О-Сггалогеналкокси.
"Алкил" представляет собой насыщенную алифатическую углеводородную группу с разветвленной или неразветвленной цепью. Согласно одному варианту осуществления алкил содержит от 1 до приблизительно 18 атомов углерода, в более общих случаях от 1 до приблизительно 6 атомов углерода или от 1 до приблизительно 4 атомов углерода. Согласно одному варианту осуществления алкил содержит от 1 до приблизительно 8 атомов углерода. Согласно определенным вариантам осуществления алкил представляет собой О-Сг, О-Сз или Ci-Сб. Используемые в настоящем описании установленные диапазоны обозначают алкильную группу, содержащую каждый член диапазона, описанный как независимая единица. Например, используемый в настоящем описании термин О-Сб алкил обозначает алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую от 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, и подразумевается, что он означает, что каждый из них описан как независимая единица. Например, используемый в настоящем описании термин О-Сдалкил обозначает алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую от 1, 2, 3 или 4 атома углерода, и подразумевается, что он означает, что каждый из них описан как независимая единица. Если Со-Сп алкил в настоящем описании использовали вместе с другой группой, например, (Сз-С7Циклоалкил)Со-С4 алкил или -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), указанная группа, в этом случае циклоалкил, или непосредственно связана простой ковалентной связью (Соалкил), или присоединена при помощи алкильной цепи, в этом случае при помощи 1, 2, 3 или 4 атомов углерода. Алкилы также могут быть присоединены через другие группы, такие как гетероатомы, как в -0-Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил). Примеры алкила включают в себя без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил, н-гексил, 2-метилпентан, 3-метилпентан, 2,2-диметилбутан и 2,3-диметилбутан. Согласно одному варианту осуществления алкильная группа необязательно замещена, как описано выше.
"Алкенил" представляет собой алифатическую углеводородную группу с разветвленной или неразветвленной цепью, содержащую одну или несколько двойных связей углерод-углерод, которые могут возникать при стабильной точке вдоль цепи. Неограничивающими примерами являются Сг-С8алкенил, Сг-Свалкенил и Сг-Сдалкенил. Используемые в настоящем описании установленные диапазоны обозначают алкенильную группу, содержащую каждый член диапазона, описанный как независимая единица, как описано выше для алкильного фрагмента. Примеры алкенила включают в себя без ограничения этенил и пропенил. Согласно одному варианту осуществления алкенильная группа необязательно замещена, как описано выше.
"Алкинил" представляет собой алифатическую углеводородную группу с разветвленной или неразветвленной цепью, содержащую одну или несколько тройных связей углерод-углерод, которые могут возникать при стабильной точке вдоль цепи, например, Сг-Свалкинил или Сг-Сбалкинил. Используемые в настоящем описании установленные диапазоны обозначают алкинильную группу, содержащую каждый член диапазона, описанный как независимая единица, как описано выше для алкильного фрагмента. Примеры алкинила включают в себя без ограничения этинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил. Согласно одному варианту осуществления алкинильная группа необязательно замещена, как описано выше.
"Алкилен" представляет собой двухвалентный насыщенный углеводород. Алкилены, например, могут быть с от 1 до 8 углеродных фрагментов, от 1 до 6 углеродных фрагментов или с указанным числом атомов углерода, например О-Сдалкилен, О-Сзалкилен или О-Сг алкилен.
"Алкенилен" представляет собой двухвалентный углеводород, содержащий по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Алкенилены, например, могут быть с от 2 до 8 углеродных фрагментов, от 2 до 6 углеродных фрагментов или с указанным числом атомов углерода, например С2-С4 алкенилен.
"Алкинилен" представляет собой двухвалентный углеводород, содержащий по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Алкинилены, например, могут быть с от 2 до 8 углеродных фрагментов, от 2 до 6 углеродных фрагментов или с указанным числом атомов углерода, например С2-С4 алкинилен.
"Алкокси" представляет собой алкильную группу, как определено выше, ковалентно связанную через кислородный мостик (-0-). Примеры алкокси включают в себя без ограничения метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, 2-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, 2-пентокси, 3-пентокси, изопентокси, неопентокси, н-гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси и 3-метилпентокси. Подобным образом, "алкилтио" или "тиоалкильная" группа представляют собой алкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, ковалентно связанных через серный мостик (-S-). Согласно одному варианту осуществления алкоксигруппа необязательно замещена, как описано выше.
"Алкенилокси" представляет собой алкенильную группу, как определено, ковалентно связанную с группой, при которой она является заместителем, через кислородный мостик (-О-)•
"Алканоил" представляет собой алкильную группу, как определено выше, ковалентно связанную через карбонильный (С=0) мостик. Карбонильный атом углерода включен в число атомов углерода, а именно Сгалканоил представляет собой СНз(С=0)- группу. Согласно одному варианту осуществления алканоильная группа необязательно замещена, как описано выше.
"Сложный алкиловый эфир" представляет собой алкильную группу, как определено в настоящем описании, ковалентно связанную через сложноэфирную связь. Сложноэфирная связь может быть любой ориентации, например, группой формулы -0(С=0)алкил или группой формулы -(С=0)Оалкил.
"Амид" или "карбоксамид" представляет собой -C(0)NRaRb, где каждый Ra и Rb независимо выбран из водорода, алкила, например, О-Свалкила, алкенила, например, Сг-Сбалкенила, алкинила, например, Сг-Свалкинила, -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), -Со-С4алкил(Сз-С7гетероциклоалкил), -Со-С4алкил(арил) и -Со-С4алкил(гетероарил); или вместе с атомом азота, с которым они связаны, Ra и Rb могут образовывать Сз-С7гетероциклическое кольцо. Согласно одному варианту осуществления каждая группа Ra и Rb независимо необязательно замещена, как описано выше.
"Карбоциклическая группа", "карбоциклическое кольцо" или "циклоалкил" представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную (т. е., неароматическую) группу, содержащую все углеродные кольцевые атомы. Карбоциклическая группа типично содержит 1 кольцо из от 3 до 7 атомов углерода или 2 конденсированных кольца, каждое содержит от 3 до 7 атомов углерода. Циклоалкильные заместители могут быть боковыми от замещенного атома азота или углерода, или замещенный атом углерода, у которого могут быть два заместителя, может включать в себя циклоалкильную группу, которая присоединена как спирогруппа. Примеры карбоциклических колец включают в себя циклогексенильные, циклогексильные, циклопентенильные, циклопентильные, циклобутенильные, циклобутильные и циклопропильные кольца. Согласно одному варианту осуществления карбоциклическое кольцо необязательно замещено, как описано выше. Согласно одному варианту осуществления циклоалкил представляет собой частично ненасыщенную (т.е., не ароматическую) группу, содержащую все углеродные кольцевые атомы. Согласно другому варианту осуществления циклоалкил представляет собой насыщенную группу, содержащую все углеродные кольцевые атомы.
"Карбоциклическая оксигруппа" представляет собой моноциклическое карбоциклическое кольцо или моно- или бициклическую карбоциклическую группу, как
определено выше, присоединенную к группе, при которой она является заместителем, через кислородный -О- линкер.
"Галогеналкил" означает алкильные группы как с разветвленной, так и неразветвленной цепью, замещенные 1 или несколькими атомами галогена, вплоть до максимально допустимого числа атомов галогена. Примеры галогеналкила включают в себя без ограничения трифторметил, монофторметил, дифторметил, 2-фторэтил и пентафторэтил.
"Галогеналкокси" означает галогеналкильную группу, как определено в настоящем описании, присоединенную через кислородный мостик (кислород спиртового радикала).
"Гидроксиалкил" представляет собой алкильную группу, как описано ранее, замещенную по меньшей мере одним гидроксильным заместителем.
"Аминоалкил" представляет собой алкильную группу, как описано ранее, замещенную по меньшей мере одним аминовым заместителем.
"Гало" или "галоген" независимо обозначает любой из фтора, хлора, брома и йода.
"Арил" означает ароматические группы, содержащие только углерод в ароматическом кольце или кольцах. Согласно одному варианту осуществления арильные группы содержат от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец и составляют от 6 до приблизительно 14 или 18 кольцевых атомов без гетероатомов как кольцевых членов. Если отмечено, такие арильные группы дополнительно могут быть замещены углеродными или не углеродными атомами или группами. Такое замещение может включать в себя конденсирование с 5-7-членной насыщенной циклической группой, которая необязательно содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, с образованием, например, 3,4-метилендиоксифенильной группы. Арильные группы включают в себя, например, фенил и нафтил, включая 1-нафтил и 2-нафтил. Согласно одному варианту осуществления арильные группы являются боковыми. Примером бокового кольца является фенильная группа, замещенная фенильной группой. Согласно одному варианту осуществления арильная группа необязательно замещена, как описано выше.
Используемый в настоящем описании термин "гетероцикл" или "гетероциклическое кольцо" относится к насыщенному или частично ненасыщенному (т. е., содержащему одну или несколько двойных и/или тройных связей в кольце без ароматичности) карбоциклическому радикалу с от 3 до приблизительно 12, и более типично с 3, 5, 6, 7 - 10 кольцевыми атомами, в которых по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода, фосфора и серы, оставшимися кольцевыми атомами были С, причем один или несколько кольцевых атомов необязательно независимо замещены одним или
несколькими заместителями, описанными выше. Гетероцикл может быть моноциклом,
содержащим от 3 до 7 кольцевых членов (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов,
выбранных из N, О, Р и S), или бициклом, содержащим от 6 до 10 кольцевых членов (от 4 до 9
атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S), например: бицикло [4,5],
[5,5], [5,6] или [6,6] система. Согласно одному варианту осуществления единственным
гетероатомом является азот. Согласно одному варианту осуществления единственным
гетероатомом является кислород. Согласно одному варианту осуществления единственным
гетероатомом является сера. Гетероциклы описаны у Paquette, Leo A.; "Principles of Modern
ГетеросусНс Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), particularly Chapters 1,3,4, 6, 7, and
9; "The Chemistry of ГетеросусНс Compounds, A series of Monographs)) (John Wiley & Sons, New
York, 1950 to present), в частности тома 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566.
Примеры гетероциклических колец включают в себя без ограничения пирролидинил,
дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил,
тетрагидротиопиранил, пиперидино, пиперидонил, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил,
пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил,
оксапанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил,
индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил,
дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, дигидроизохинолинил,
тетрагидроизохинолинил, пиразолидинилисидазолинил, имидазолидинил, 2-окса-5-
азабицикло[2.2.2]октан, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан, 6-
окса-3-азабицикло[3.1.1 ]гептан, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан, 3-
азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, ЗН-индолил, хинолизинил, N-пиридилмочевины и пирролопиримидин. Спирофрагменты также включены в объем настоящего определения. Примерами гетероциклической группы, где 1 или 2 кольца атомов углерода замещены оксо (=Ю) фрагментами, являются пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Гетероциклические группы в настоящем описании необязательно независимо замещены одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем изобретении.
"Гетероциклооксигруппа" представляет собой моноциклическое гетероциклическое кольцо или бициклическую гетероциклическую группу, как описано ранее, связанную с группой, при которой она является заместителем, при помощи кислородного -О- линкера.
"Гетероарил" означает стабильное моноциклическое ароматическое кольцо, которое содержит от 1 до 3, или согласно некоторым вариантам осуществления от 1 до 2, гетероатомов,
выбранных из N, О и S, с оставшимися кольцевыми атомами, которые представляли собой углерод, или стабильную бициклическую или трициклическую систему, содержащую по меньшей мере одно 5-7-членное ароматическое кольцо, которое содержит от 1 до 3, или согласно некоторым вариантам осуществления от 1 до 2, гетероатомов, выбранных из N, О и S, оставшимися кольцевыми атомами, которые представляли собой углерод. Согласно одному варианту осуществления единственным гетероатомом является азот. Согласно одному варианту осуществления единственным гетероатомом является кислород. Согласно одному варианту осуществления единственным гетероатомом является сера. Моноциклические гетероарильные группы типично содержат от 5 до 7 кольцевых атомов. Согласно некоторым вариантам осуществления бициклическими гетероарильными группами являются 9-10-членные гетероарильные группы, другими словами группы, содержащие 9 или 10 кольцевых атомов, в которых одно 5-7-членное ароматическое кольцо конденсировано со вторым ароматическим или неароматическим кольцом. Если общее число атомов S и О в гетероарильной группе превышает 1, эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. Согласно одному варианту осуществления общее число атомов S и О в гетероарильной группе не более 2. Согласно другому варианту общее число атомов S и О в ароматическом гетероцикле не более 1. Примеры гетероарильных групп включают в себя без ограничения пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, тетрагидрофуранил и фуропиридинил. Гетероарильные группы необязательно независимо замещены одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем изобретении. "Гетероарилокси" представляет собой гетероарильную группу, как описано, связанную с группой, при которой она является заместителем, через кислородный -О- линкер.
"Гетероциклоалкил" представляет собой насыщенную кольцевую группу. Она может содержать, например, 1,2,3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из N, S и О, с остатком кольцевых атомов, которые представляли собой углерод. Согласно типичному варианту осуществления азот представляет собой гетероатом. Моноциклические гетероциклоалкильные группы типично содержат от 3 до приблизительно 8 кольцевых атомов или от 4 до 6 кольцевых
атомов. Примеры гетероциклоалкильных групп включают в себя морфолинил, пиперазинил, пиперидинил и пирролинил.
Термин "моно- и/или диалкиламино" означает вторичные или третичные алкиламиногруппы, где алкильные группы независимо выбраны из алкильных групп, как определено в настоящем описании. Точка присоединения алкиламиногруппы находится на азоте. Примеры моно- и диалкиламиногрупп включают в себя этиламино, диметиламино и метилпропиламино.
"Лекарственная форма" означает единицу введения активного агента. Примеры лекарственных форм включают в себя таблетки, капсулы, инъекции, суспензии, жидкости, эмульсии, имплантаты, порошок, гранулы, кремы, мазь, суппозитории, ингалируемые формы, трансдермальные формы, трансбуккальные, сублингвальные, формы наружного применения, гели, формы для слизистых и т. п. "Лекарственная форма" также может включать в себя имплантат, например, глазной имплантат.
"Фармацевтические композиции" представляют собой композиции, содержащие по меньшей мере один активный агент, такой как соединение или соль формулы I, и по меньшей мере одно другое вещество, такое как носитель. "Фармацевтические комбинации" представляют собой комбинации по меньшей мере двух активных агентов, которые могут быть объединены в лекарственную форму для однократного приема или обеспечены вместе в отдельных лекарственных формах с инструкциями, что активные агенты будут применены вместе для лечения любого нарушения, описанного в настоящем изобретении.
"Фармацевтически приемлемые соли" включают в себя производные раскрытых соединений, в которых исходное соединение модифицировано получением их неорганических и органических, не токсичных, кислотно- или основно-аддитивных солей. Соли соединений по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, традиционными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены путем осуществления взаимодействия свободных кислотных форм таких соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Na, Са, Mg или К, или т. п.), или путем осуществления взаимодействия свободных основных форм таких соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции типично проводили в воде или в органическом растворителе, или в смеси этих двух компонентов. Как правило, неводная среда, такая как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил,
является типичной при наличии такой возможности. Соли по настоящему изобретению дополнительно включают в себя сольваты соединений и солей соединений.
Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя без ограничения соли неорганических или органических кислот основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т. п. Фармацевтически приемлемые соли включают в себя традиционные не токсичные соли и четвертичные аммонийные соли исходного соединения, образованные, например, из не токсичных неорганических или органических кислот. Например, традиционные не токсичные кислые соли включают в себя соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфамовая, фосфорная, азотная и т. п.; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, виннокаменная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, мезиловая, езиловая, безиловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтионовая, НООС-(СНг)п-СООН, где п равно 0-4, и т. п. Перечень дополнительных подходящих солей может быть представлен, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985).
Термин "носитель", используемый по отношению к фармацевтическим композициям/комбинациям по настоящему изобретению, относится к разбавителю, наполнителю или носителю, с которым обеспечено активное соединение.
"Фармацевтически приемлемый наполнитель" означает наполнитель, который пригоден при получении фармацевтической композиции/комбинации, который является в целом безопасным, нетоксичным и не является ни биологически, ни иным образом несоответствующим для введения в организм, и включает, в соответствии с одним вариантом осуществления, наполнитель, который приемлем для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения на людях. В контексте настоящей заявки "фармацевтически приемлемый наполнитель" включает как один, так и более одного такого наполнителя.
"Пациент", или "организм", или "субъект" представляет собой человека или отличного от человека животного, нуждающегося в модуляции пути активации комплемента с участием фактора D. Как правило, организмом является человек. "Пациент", или "организм", или "субъект" также относится, например, к млекопитающим, приматам (например, людям),
коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, котам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и ДР-
В контексте настоящего документа "пролекарство" означает соединение, которое при введении организму in vivo превращается в исходное лекарственное средство. В контексте настоящего документа термин "исходное лекарственное средство" означает любое из описываемых в настоящем документе химических соединений, которые пригодны для лечения любого из описываемых в настоящем документе нарушений или для контроля или уменьшения лежащей в основе причины или симптомов, связанных с любым описываемым в настоящем документе физиологическим или патологическим нарушением у организма, как правило, у человека. Пролекарства можно применять для получения любого необходимого эффекта, в том числе для усиления свойств исходного лекарственного средства или для улучшения фармацевтических или фармакокинетических свойств исходного лекарственного средства. Существуют различные стратегии пролекарств, которые предоставляют варианты выбора при модулировании состояний в отношении образования in vivo исходного лекарственного средства, все они подразумеваются как включенные в настоящий документ. Неограничивающие примеры стратегий пролекарств включают ковалентное присоединение удаляемых групп или удаляемых частей групп, например, в том числе без ограничения ацилирование, фосфорилирование, фосфонилирование, фосфорамидатные производные, амидирование, восстановление, окисление, эстерификация, алкилирование, другие карбоксипроизводные, сульфокси- или сульфоновые производные, карбонилирование или ангидрид.
"Обеспечение наличия соединения формулы I по меньшей мере с одним дополнительным активным средством" означает, что соединение формулы I и дополнительно активное средство(средства) обеспечены в наличии одновременно в одной лекарственной форме, обеспечены в наличии параллельно в раздельных лекарственных формах или обеспечены в наличии в раздельных лекарственных формах для введения, разделенного некоторым интервалом времени, который лежит в пределах промежутка времени, в котором как соединение формулы I, так и по меньшей мере одно дополнительное активное средство находятся в кровотоке пациента. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для соединения формулы I и дополнительного активного средства не является необходимым, чтобы пациенту их прописывал один и тот же медицинский работник. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для дополнительного активного средства или средств предписание не является необходимым. Введение соединения формулы I или по меньшей мере
одного дополнительного активного средства можно производить любым подходящим путем, например, посредством пероральных таблеток, пероральных капсул, пероральных жидкостей, ингаляции, инъекции, суппозиториев или местного контакта.
"Терапевтически эффективное количество" фармацевтической
композиции/комбинации по настоящему изобретению означает количество, эффективное при введении пациенту для обеспечения терапевтического эффекта, такого как облегчение симптомов, например, количество, эффективное для уменьшения симптомов макулярной дегенерации. В соответствии с одним вариантом осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для предупреждения значимого увеличения или которое будет значительно уменьшать обнаруживаемый уровень фактора D комплемента в крови, сыворотке или тканях пациента.
II. Подробное описание активных соединений
Согласно настоящему изобретению представлено соединение формулы I:
а также его фармацевтически приемлемые соли и композиции. Формула I может рассматриваться как содержащая центральное ядро, L-B заместитель и (С=0)А заместитель. Было обнаружено, что соединение I или его фармацевтически приемлемая соль или композиция, где R12 или R13 при А группе представляет собой эфир (R32), является исключительным ингибитором фактора D комплемента, и, таким образом, может быть использовано в эффективном количестве для лечения организма при необходимости модуляции фактора D комплемента.
Неограничивающие примеры соединений, которые попадают под формулу I с вариациями в переменных, например, А, В, Rx-R3 и L, представлены ниже. Раскрытие включает в себя все комбинации этих определений, при условии, что они приводят к стабильному соединению.
Формулы II - XXX
В одном аспекте раскрытие включает в себя соединение и соли формулы II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVTI, XXVIII, XXIX и XXX, которые находятся в пределах объема формулы I. Переменные, показанные в формуле П-ХХХ, характеризуются определениями, изложенными в разделе краткого описания для формулы I, или любыми определениями, изложенными в этом описании.
Формула V
Формула VI
Формула VTI
Формула VTII
Формула ГХ
Формула XTV
m равно 0 или 1. Формула XV m равно 0 или 1. Формула XVI
m равно 0 или 1.
m равно 0 или 1.
Формула XVII
Формула XVIII
m равно 0 или 1. Формула XIX
m равно 0 или 1. Формула XX
Формула XXI
Формула XXII
Формула XXIII
Формула XXIV
Формула XXV
m равно 0 или 1.
Формула XXVI m равно 0 или 1.
Формула XXVII m равно 0 или 1.
Формула XXVIII
m равно 0 или 1. m равно 0 или 1.
Формула XXIX Формула XXX
Согласно настоящим вариантам осуществления следует понимать, что если R1 или R3 присоединены к атому углерода, это могут быть два независимых присоединения, как в R2/R2, и эти формулы следует рассматривать как включающие в себя все такие вариации.
Кроме того, раскрытие включает в себя соединения и соли формулы I и их фармацевтически приемлемые композиции, и любую из их подформул (П-ХХХ), в которых по меньшей мере одно из следующих условий соответствует вариантам осуществления, описанным ниже.
R12 и R13 эфирные заместители
Было обнаружено, что соединение формулы I, его фармацевтически приемлемая соль или композиция, где R12 или R13 при А группе представляет собой эфир, является исключительным ингибитором фактора D комплемента.
Один из R12 и R13 выбран из R31, а другой из R12 и R13 выбран из R32. Согласно другому варианту осуществления каждый из R12 и R13 независимо может быть выбран из R32.
R31 выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, -СООН, Сх-
Сггалогеналкила, О-Сггалогеналкокси, О-Свалкила, -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), С2-
Сбалкенила, Сг-Свалканоила, Ci-Сбалкокси, Сг-Свалкенилокси, -C(0)OR9, Ci-Сбтиоалкила, -Со-
C4aлкилNR9R10, -C(0)NR9R10, -S02R9, -S02NR9R10, -OC(0)R9 и
-C(NR9)NR9R10 каждый из R31, отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, Сх-Сггалогеналкила и О-Сггалогеналкокси, является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, -СООН, -CONH2 О-Сггалогеналкила и О-Сггалогеналкокси, и каждый из R31 также является необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из фенила и 4-7-членного гетероцикла, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S; причем фенил или 4-7-членный гетероцикл является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, О-Оалкила, Сг-Сбалкенила, Сг-Сбалканоила, О-Сбалкокси, (моно- и ди-О-Сбалкиламино)Со-С4алкила, сложного О-Сбалкилового эфира, -Со-С4алкил)(Сз-Оциклоалкил), О-Сггалогеналкила и О-Сггалогеналкокси;
R32 выбран из -0(CH2)i-4R23a, -ОС2-С4алкеншп123а, -ОО-Оалкиншп!23, -0(CH2)i-4парациклофана, -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b, -0(CH2)i-4S(0)NR21R22, -0(CH2)i-4S(0)NR24R25, -0(CH2)i-4S02NR21R22, -0(CH2)i-4S02NR24R25, -0(Сз-С7Циклоалкил), -О(арил), -О(гетероарил) и -О(гетероцикл), и каждая группа может быть необязательно замещен, как описано далее в настоящем изобретении. Согласно некоторым вариантам осуществления R32 представляет собой -0(4-7-членный гетероциклоалкил), содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и -0(5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл), содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и каждая группа может быть необязательно замещена.
R21 и R22 в каждом случае независимо выбраны из водорода, гидроксила, циано, амино, О-Сбалкила, О-Сбгалогеналкила, О-Свалкокси, (Сз-Оциклоалкил)Со-С4алкила, (фенил)Со-Оалкила, -О-С4алкил0С(0)0О-Сбалкила, -О-С4алкил0С(0)О-Сбалкила, -О-С4алкилС(0)0О-Сбалкила, (4-7-членный гетероциклоалкил)Со-С4алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл)Со-С4алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и каждый R21 и R22 может быть необязательно замещен.
R23 независимо в каждом случае выбран из О-Свалкила, О-Сбгалогеналкила, (арил)Со-Оалкила, (Сз-Оциклоалкил)Со-С4алкила, (фенил)Со-С4алкила, (4-7-членный
гетероциклоалкил)Со-С4алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл)Со-С4алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и каждый R23 может быть необязательно замещен.
R23a независимо в каждом случае выбран из (Сз-С7Циклоалкил), и каждый R23a может быть необязательно замещен.
R23b независимо в каждом случае выбран из гидроксила, 0-Сбалкокси,С1-Сбалкила, (Сз-
С7Циклоалкил)Со-С4алкила, (фенил)Со-С4алкила, -0(СН2)г-40(СН2)8-18,
-OC(R23c)2OC(0)OR23d, -OC(R23c)2OC(0)R23d, N-соединенной аминокислоты или сложного эфира N-соединенной кислоты, и каждый R23b может быть необязательно замещен.
R23c независимо в каждом случае выбран из водорода, 0-С8алкила, Сг-С8алкенила, Сг-С8алкинила, (арил)Со-С4алкила, (арил)С2-С8алкенил- или (арил)Сг-С8алкинил; или две R23c группы могут быть взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием 3-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, или 3-6-членного карбоциклического кольца, и каждый R23c может быть необязательно замещен.
R23d независимо в каждом случае выбран из 0-С8алкила, Сг-С8алкенила, Сг-С8алкинила, (арил)Со-С4алкила, (арил)Сг-С8алкенила или (арил)С2-С8алкинила, и каждый R23d может быть необязательно замещен.
R24 и R25 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-7-членной моноциклической гетероциклоалкильной группы или 6-10-членной бициклической гетероциклической группы, содержащей конденсированные, спирокольца или кольца с мостиковыми связями, и каждый R24 и R25 необязательно может быть замещен.
Согласно определенным вариантам осуществления R32 выбран из:
у XT3
f^NC3H7
л0л!>
/ JLJL J
' II 0
0 1
V0^^S.NH2 & Ъ
0 0
0 0
0 0
0 0
о' *o
0 0
f^NCH3 0 0
PNCH3
^ он T T T
% он X X T
vo s
0 II
ч.О. /P-0 ^
vo P-OH
yO^P-OH
yO^P-OH
Как показано выше, согласно одному варианту осуществления две R группы в 0(CH2)i-4P(0)R23bR23b фрагменте могут быть взяты вместе с образованием гетероциклического кольца, которое может быть необязательно замещено R100 группой, где R100 представляет собой арил, гетероарил, алкил, циклоалкил, гетероциклическое соединение, алкенил или алкинил. См., например: HepDirect (Cyclic l-aryl-l,3-propanyl esters) Prodrugs: Activation via CYP-mediated oxidation of the benzylic carbon. См. Hecker, S. J. et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 3891-3896.
Неограничивающие R12/R13 варианты осуществления
Согласно одному варианту осуществления R12 представляет собой R32. Согласно одному варианту осуществления R13 представляет собой R32. Согласно одному варианту осуществления R12 представляет собой -0(CH2)i-4R23a. Согласно одному варианту осуществления R12 представляет собой -OC2-C4aлкeнилR23a. Согласно одному варианту осуществления R12 представляет собой -OC2-C4aлкинилR23. Согласно одному варианту осуществления R12 представляет собой -0(CH2)i-4парациклофан.
Согласно одному варианту осуществления R12 представляет собой -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b.
Согласно одному варианту осуществления R12 представляет собой -0(CH2)i-4S(0)NR21R22.
Согласно одному варианту осуществления R12 представляет собой -0(CH2)i-4S(0)NR24R25.
Согласно одному варианту осуществления R12 представляет собой -0(CH2)i-4S02NR21R22.
Согласно одному варианту осуществления R12 представляет собой -0(CH2)i-4S02NR24R25.
Согласно одному варианту осуществления R12 представляет собой -0(Сз-С7ЦИКЛоалкил).
Согласно одному варианту осуществления R12 представляет собой -О(арил).
Согласно одному варианту осуществления R12 представляет собой необязательно замещенный -0(CH2)i-4R23a.
Согласно одному варианту осуществления R12 представляет собой необязательно замещенный -ОС2-С4алкеншй123а.
Согласно одному варианту осуществления R12 представляет собой необязательно замещенный -ОС2-С4алкиншй123.
Согласно одному варианту осуществления R12 представляет собой необязательно замещенный -0(СН2)1-4парациклофан.
Согласно одному варианту осуществления R12 представляет собой необязательно замещенный -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b.
Согласно одному варианту осуществления R12 представляет собой необязательно замещенный -0(CH2)i-4S(0)NR21R22.
Согласно одному варианту осуществления замещенный -0(CH2)i-4S(0)NR24R25.
Согласно одному варианту осуществления замещенный -0(CH2)i-4S02NR21R22.
Согласно одному варианту осуществления замещенный -0(CH2)i-4S02NR24R25.
Согласно одному варианту осуществления замещенный -0(Сз-С7Циклоалкил).
Согласно одному варианту осуществления замещенный -О(арил).
Согласно одному варианту осуществления замещенный -О(гетероарил).
Согласно одному варианту осуществления замещенный -О(гетероцикл).
Согласно одному варианту осуществления замещенный -0(CH2)i-4R23a.
Согласно одному варианту осуществления замещенный -ОС2-С4алкенши\^23а.
Согласно одному варианту осуществления замещенный -OC2-C4aлкинилR23.
Согласно одному варианту осуществления замещенный -0(СН2)1-4парациклофан.
Согласно одному варианту осуществления замещенный -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b.
Согласно одному варианту осуществления замещенный -0(CH2)i-4S(0)NR21R22.
Согласно одному варианту осуществления замещенный -0(CH2)i-4S(0)NR24R25.
Согласно одному варианту осуществления замещенный -0(CH2)i-4S02NR21R22.
Согласно одному варианту осуществления замещенный -0(CH2)i-4S02NR24R25.
R12 представляет собой необязательно
R12 представляет собой необязательно
R представляет собой необязательно
R12 представляет собой необязательно
R12 представляет собой необязательно
R12 представляет собой необязательно
R12 представляет собой необязательно
R13 представляет собой необязательно
R13 представляет собой необязательно
R13 представляет собой необязательно
R13 представляет собой необязательно
R13 представляет собой необязательно
R представляет собой необязательно
R13 представляет собой необязательно
R13 представляет собой необязательно
R13 представляет собой необязательно
Согласно одному варианту осуществления R13 представляет собой необязательно замещенный -0(Сз-С7Циклоалкил).
Согласно одному варианту осуществления R13 представляет собой необязательно замещенный -О(арил).
Согласно одному варианту осуществления R13 представляет собой необязательно замещенный -О(гетероарил).
Согласно одному варианту осуществления R13 представляет собой необязательно замещенный -О(гетероцикл).
Согласно одному варианту осуществления R12 представляет собой -0(4-7-членный гетероциклоалкил), содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S.
Согласно одному варианту осуществления R12 представляет собой -0(5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл), содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S.
Согласно одному варианту осуществления R13 представляет собой -0(CH2)i-4R23a.
Согласно одному варианту осуществления R13 представляет собой -OC2-C4aлкeнилR23a.
Согласно одному варианту осуществления R13 представляет собой -OC2-C4aлкинилR23.
Согласно одному варианту осуществления R13 представляет собой -0(СНг)1-4парациклофан.
Согласно одному варианту осуществления R13 представляет собой -0(СНг)1-4P(0)R23bR23b.
Согласно одному варианту осуществления R13 представляет собой -0(СНг)1-4S(0)NR21R22.
Согласно одному варианту осуществления R13 представляет собой -0(СНг)1-4S(0)NR24R25.
Согласно одному варианту осуществления R13 представляет собой -0(СНг)1-4S02NR21R22.
Согласно одному варианту осуществления R13 представляет собой -0(СНг)1-4S02NR24R25.
Согласно одному варианту осуществления R13 представляет собой -0(Сз-С7циклоалкил).
Согласно одному варианту осуществления R13 представляет собой -О(арил). Согласно одному варианту осуществления R13 представляет собой -0(4-7-членный гетероцикл оалкил), содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S.
Согласно одному варианту осуществления R13 представляет собой -0(5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл), содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S.
Согласно одному варианту осуществления раскрытие относится к соединениям формулы I, где:
Один из R12 и R13 представляет собой Н, а другой из R12 и R13 представляет собой R32,
где
R32 представляет собой -0(CH2)i-4R23a, -OC2-C4aлкeнилR23a, -ОСг-С4алкиншй123, -0(СН2)1-4парациклофан, -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b, -0(CH2)i-4S(0)NR21R22, -0(CH2)i-4S(0)NR24R25, -0(CH2)i-4S02NR21R22, -0(CH2)i-4S02NR24R25, -0(Сз-С7Циклоалкил), -О(арил), -0(4-7-членный гетероциклоалкил), содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и -0(5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл), содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и каждая группа может быть необязательно замещена;
где R21, R22, R23, R23a, R23b, R24 и R25 таковы, как определено в разделе краткого описания
выше.
Согласно другому варианту осуществления в раскрытии предусмотрены соединения формулы I, где:
все R1, R1', R2 и R3 представляют собой водород;
R2 представляет собой фтор и R3 представляет собой водород, -Со-С4алкил(Сз-Стциклоалкил) или -0-Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил);
R5 представляет собой водород, галоген или 0-С2алкил;
R11, R13, R14 и R15, если присутствуют, независимо в каждом случае выбраны из водорода, галогена, гидроксила, амино, 0-С4алкила, О-Сдалкокси, -Со-С2алкил(моно- и ди-Ci-Сгалкиламино), трифторметила и трифторметокси;
X12 представляет собой CR12; и
R12 представляет собой -0(CH2)i-4R23a, -OC2-C4aлкeнилR23a, -OC2-C4aлкинилR23, -0(СН2)1-4парациклофан, -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b, -0(CH2)i-4S(0)NR21R22, -0(CH2)i-4S(0)NR24R25, -0(CH2)i-4S02NR21R22, -0(CH2)i-4S02NR24R25, -0(Сз-С7Циклоалкил), -О(арил), -0(4-7-членный гетероциклоалкил), содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и -0(5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл), содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и каждая группа может быть необязательно замещена;
где R21, R22, R23, R23a, R23b, R24 и R25 таковы, как определено в разделе краткого описания
выше.
Согласно одному варианту осуществления в раскрытии предусмотрены соединения формулы I, где:
m равно 0 или 1;
R2 представляет собой галоген, R2 представляет собой водород или галоген и R3 представляет собой водород, галоген, -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил) или -0-Со-С4алкил(Сз-Стциклоалкил);
R6 представляет собой -С(0)О-С4алкил, -C(0)NH2, -C(0)CF3, -С(0)(Сз-С7Циклоалкил) или -этил(цианоимино);
один из R12 и R13 выбран из водорода, галогена, 0-С4алкила, 0-С4алкокси, трифторметила и трифторметокси; другой из R12 и R13 представляет собой R32, где
R32 представляет собой -0(CH2)i-4R23a, -OC2-C4aлкeнилR23a, -OC2-C4aлкинилR23, -0(СН2)1-4парациклофан, -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b, -0(CH2)i-4S(0)NR21R22, -0(CH2)i-4S(0)NR24R25, -0(CH2)i-4S02NR21R22, -0(CH2)i-4S02NR24R25, -0(Сз-С7Циклоалкил), -О(арил), -0(4-7-членный гетероциклоалкил), содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и -0(5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл), содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и каждая группа может быть необязательно замещена;
где R21, R22, R23, R23a, R23b, R24 и R25 таковы, как определено в разделе краткого описания
выше.
Согласно одному варианту осуществления в раскрытии предусмотрены соединения формулы I, где:
один из R12 и R13 представляет собой водород, гидроксил, галоген, метил или метокси; а другой из R12 и R13 представляет собой R32, где
R32 представляет собой -0(CH2)i-4R23a, -ОС2-С4алкеншиЯ23а, -ОС2-С4алкиншиЯ23, -0(СН2)1-4парациклофан, -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b, -0(CH2)i-4S(0)NR21R22, -0(CH2)i-4S(0)NR24R25, -0(CH2)i-4S02NR21R22, -0(CH2)i-4S02NR24R25, -0(Сз-С7Циклоалкил), -О(арил), -0(4-7-членный гетероциклоалкил), содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и -0(5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл), содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и каждая группа может быть необязательно замещена;
где R21, R22, R23, R23a, R23b, R24 и R25 таковы, как определено в разделе краткого описания
выше.
Согласно одному варианту осуществления R32 может быть незамещенным или замещен
одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила,
нитро, циано, амино, оксо, -В(ОН)г,
-Si(CH3)3, -СООН, -CONH2, -Р(0)(ОН)г, О-Свалкила, О-Свалкокси, -Со-С2алкил(моно- и ди-О-Сдалкиламино), сложного Ci-Сбалкилового эфира, О-Оалкиламино, О-Огидроксилалкила, О-Огалогеналкила и О-Сггалогеналкокси.
Фрагмент центрального ядра
Фрагмент центрального ядра в формуле I представлен ниже:
Q1 представляет собой N(RX) или C(R1R1);
Q2 представляет собой C(R2R2'), C(R2R2')-C(R2R2'), S, О, N(R2) или C(R2R2')0; Q3 представляет собой N(R3), S или C(R3R3);
X1 и X2 независимо представляют собой N, СН или CZ, или X1 и X2 вместе представляют собой С=С; и
где Q1, Q2, Q3, X1 и X2 выбраны таким образом, что образуется стабильное соединение.
Неограничивающие примеры кольца ""^ представлены ниже (любое из
которых может быть иным образом замещено R1, R1 , R2, R2, R3 и R3), как описано более подробно ниже.
R и R' независимо выбраны из Н, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероцикла, гетероциклоалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероарилалкила, причем каждая группа необязательно может быть замещена, или любой другой замещающей группы представленного описания, которая обеспечивает требуемые свойства. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо включает в себя один или несколько хиральных атомов углерода. Настоящее изобретение включает в себя варианты осуществления, в которых хиральный атом углерода может быть обеспечен в виде энантиомера или смесей энантиомеров, включая рацемическую смесь. Если кольцо включает в себя более одного стереоцентра, все
энантиомеры и диастереомеры включены в настоящее изобретение в виде отдельных соединений.
Z представляет собой F, CI, NH2, СН3, CH2D, CHD2 или CD3.
R1, R1, R2, R2 , R3 и R3 независимо выбраны в каждом случае соответствующим
образом, и только, если это приводит к стабильному соединению, из водорода, галогена,
гидроксила, нитро, циано, амино, Ci-Сбалкила, С2-Сбалкенила, С2-Сбалкинила, О-Свалкокси,
С2-Сбалкинила, С2-Сбалканоила, Ci-Сбтиоалкила, гидроксиО-Свалкила, аминоО-Свалкила, -
Co-C4aлкилNR9R10, -C(0)OR9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)NR9R10,
-OC(0)NR9R10, -NR9C(0)OR10, Ci-Сггалогеналкила и О-Сггалогеналкокси, где R9 и R10 независимо в каждом случае выбраны из водорода, О-Свалкила, (С3-С7Циклоалкил)Со-Сдалкила, -Со-С4алкил(С3-С7Циклоалкил) и -0-Со-С4алкил(С3-С7Циклоалкил).
Неограничивающие варианты осуществления центрального ядра
Согласно альтернативным вариантам осуществления R1 и R1 или R3 и R3 могут быть
взяты вместе с образованием 3-6-членного карбоциклического спирокольца или 3-6-членного
гетероциклического спирокольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные
из N, О или S; R2 и R2 могут быть взяты вместе с образованием 3-6-членного
карбоциклического спирокольца; или R2 и R2 могут быть взяты вместе с образованием 3-6-
членного гетероциклического спирокольца; каждое из колец может быть незамещенным или
замещено 1 или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена (и в
частности F), гидроксила, циано, -СООН, О-Оалкила (включая в частности метил), О-
Сдалкенила, О-Сдалкинила О-Оалкокси, О-Сдалканоила, гидроксиО-Сдалкила, (моно- и ди-
0-С4алкиламино)Со-С4алкила, -Со-С4алкил(С3-С7Циклоалкил), -0-Со-С4алкил(С3-
Оциклоалкил), О-Сггалогеналкила и О-Сггалогеналкокси.
Согласно альтернативным вариантам осуществления R1 и R2 могут быть взяты вместе с образованием 3-членного карбоциклического кольца; R1 и R2 могут быть взяты вместе с образованием 4-6-членного карбоциклического или арильного кольца или 4-6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S; или R2 и R3, если связаны со смежными атомами углерода, могут быть взяты вместе с образованием 3-6-членного карбоциклического или арильного кольца или 3-6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца; каждое из колец может быть незамещенным или замещено 1 или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена (и в частности F), гидроксила, циано, -СООН, О-Оалкила (включая
в частности метил), Сг-Сдалкенила, О-Оалкинила, О-Сдалкокси, О-Оалканоила, гидроксиС1-С4алкила, (моно- и ди-С1-С4алкиламино)Со-С4алкила, -Со-С4алкил(Сз-Стциклоалкил), -0-Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), О-Сггалогеналкила и О-Сггалогеналкокси.
Согласно одному варианту осуществления фрагмент центрального ядра представляет собой пролин.
Согласно одному варианту осуществления фрагмент центрального ядра представляет собой 4-фторпролин.
Согласно одному варианту осуществления все R1, R1, R2 , R3 и R3, если присутствуют, представляют собой водород; и R2 представляет собой фтор.
Согласно одному варианту осуществления все R1, R1 , R2 и R3, если присутствуют, представляют собой водород; и R2 представляет собой фтор и R3 представляет собой -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил) или -0-Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил).
Согласно одному варианту осуществления R1 и R2 взяты вместе с образованием 3-6-членной циклоалкильной группы, и все R1 , R2, R3 и R3, если присутствуют, представляют собой водород.
Согласно одному варианту осуществления все R1, R1, R3 и R3, если присутствуют, представляют собой водород, и R2 и R2 взяты вместе с образованием 5- или 6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей 1 или 2 кислородных атома.
Согласно одному варианту осуществления R1 представляет собой водород и R2 представляет собой фтор.
Согласно одному варианту осуществления R1 и R2 соединены с образованием 3 членного кольца.
Согласно одному варианту осуществления соединение формулы I характеризуется структурой:
Раскрытие включает в себя соединения формулы I, в которых центральный пирролидин является винилзамещенным, например:
Согласно одному варианту осуществления центральный пирролидин модифицирован добавлением второго гетероатома к пирролидиновому кольцу, такого как N, О, S или Si, например:
Другой модификацией в объеме настоящего раскрытия является присоединение заместителя на центральном пирролидиновом кольце к R7 или R8 с образованием 5-6-членного гетероциклического кольца, например:
L-B заместители центрального ядра
L-B заместители центрального ядра в формуле I представлены ниже:
где R17 представляет собой водород, О-Свалкил или -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), и R18 и R18 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксиметила и метила; и m равно 0, 1, 2 или 3.
В представляет собой моноциклическую или бициклическую карбоциклическую; моноциклическую или бициклическую карбоциклическую оксигруппу; моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и 4 - 7 кольцевых атомов на кольцо; С2-Сбалкенил; Сг-Свалкинил; -(Со-С4алкил)(арил); -(Со-С4алкил)(гетероарил); или -(Со-С4алкил)(бифенил).
Каждый из В является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R33 и R34, и 0 или 1 заместителем, выбранным из R35 и R36.
R33 независимо выбран из галогена, гидроксила, -СООН, циано, О-Свалкила, С2-Сбалканоила, О-Свалкокси, -Co-C4aлкилNR9R10, -SO2R9, 0-С2галогеналкила и О-Сггалогеналкокси.
R34 независимо выбран из нитро, Сг-Свалкенила, Сг-Свалкинила, Ci-Сбтиоалкила, -JC3-
Стциклоалкила, -В(ОН)2, -JC(0)NR9R23,-JOS02OR21, -C(0)(CH2)i-4S(0)R21,
-0(CH2)i-4S(0)NR21R22, -JOP(0)(OR21)(OR22), -JP(0)(OR21)(OR22), -JOP(0)(OR21)R22,
-JP(0)(OR21)R22, -JOP(0)R21R22, -JP(0)R21R22, -JSP(0)(OR21)(OR22), -JSP(0)(OR21)(R22),
-JSP(0)(R21)(R22), -JNR9P(0)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(0)(OR21)(NHR22),
-JNR9P(0)(OR21)(OR22), -JC(S)R21, -JNR21S02R22, -JNR9S(O)NR10R22, -JNR9SO2NR10R22, -JS02NR9COR22, -JS02NR9CONR21R22, -JNR21S02R22, -JC(0)NR21S02R22, -JC(NH2)NR22, -JC(NH2)NR9S(0)2R22, -JOC(0)NR21R22, -JNR21C(0)0R22, -JNR21OC(0)R22, -(CH2)i
4C(0)NR21R22, -JC(0)R24R25, -JNR9C(0)R21, -JC(0)R21, -JNR9C(O)NR10R22, -CCR21, -(CH2)i-
40C(0)R21 и -JC(0)OR23; каждый из R34 может быть незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, оксо, -В(ОН)2, -Si(CH3)3, -СООН, -CONH2, -Р(0)(ОН)2, 0-С6алкила, -С0-С4алкил(Сз-Стциклоалкил), О-Свалкокси, -Со-С2алкил(моно- и ди-С1-С4алкиламино), сложного О-Сбалкилового эфира, С1-С4алкиламино, Сх-Сдгидроксилалкила, 0-С2галогеналкила и О-С2галогеналкокси.
R35 независимо выбран из нафтила, нафтилокси, инданила, (4-7-членный гетероциклоалкил)Со-С4алкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О и S, и бициклического гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и содержащего 4-7 кольцевых атомов в каждом кольце; каждый из R35 является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, О-Свалкила, С2-Сбалкенила, С2-Сбалканоила, О-Сбалкокси, (моно- и ди-0-Сбалкиламино)Со-С4алкила, сложного О-Свалкилового эфира, -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), -S02R9, 0-С2галогеналкила и 0-С2галогеналкокси; и
R36 независимо выбран из тетразолила, (фенил)Со-С2алкила, (фенил)С1-С2алкокси, фенокси и 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О, В и S, каждый из R36 является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, Ci-Сбалкила, С2-Сбалкенила, С2-Сбалканоила, Ci-Сбалкокси, (моно- и ди-0-Сбалкиламино)Со-С4алкила, сложного О-Свалкилового эфира, -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), -S02R9, -081(СНз)2С(СНз)з, -81(СНз)2С(СНз)з, Ci-Сггалогеналкила и 0-С2галогеналкокси.
J независимо в каждом случае выбран из ковалентной связи, 0-С4алкилена, -OCi-С4алкилена, С2-С4алкенилена и С2-С4алкинилена.
Согласно одному варианту осуществления -L-B- представляет собой
, где
R26 и R27 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, О-Сбалкила, С2-Сбалкенила, С2-Сбалканоила, Ci-Сбалкокси, Ci-Сбтиоалкила, -Со-С4алкил(моно- и ди-С1-Сбалкиламино), -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), -Со-С4алкокси(Сз-С7Циклоалкил), О-С2галогеналкила, Ci-Сггалогеналкокси и Ci-Сггалогеналкилтио.
R18 и R18 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксиметила и метила; и m равно 0 или 1; и
R26, R27 и R28 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, Ci-Сбалкила, О-Свалкенила, О-Сбалканоила, О-Свалкокси, Ci-Сбтиоалкила, (моно- и ди-О-Сбалкиламино)Со-С4алкила, (Сз-С7Циклоалкил)Со-С4алкила, (арил)Со-С4алкил-, (гетероарил)Со-С4алкил- и -Со-С4алкокси(Сз-С7Циклоалкил); каждый из R26, R27 и R28, отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, О-Оалкокси, О-Сггалогеналкила, (Сз-С7Циклоалкил)Со-С4алкил- и О-Сггалогеналкокси; и
R29 представляет собой водород, О-Оалкил, ООгалогеналкил или -81(СНз)гС(СНз)з. Согласно одному варианту осуществления m равно 0.
Согласно одному варианту осуществления раскрытие дополнительно включает в себя соединения и соли формулы I, в которой В представляет собой 2-фтор-З-хлорфенил. Согласно другому варианту осуществления использовали другую карбоциклическую, арильную,
гетероциклическую или гетероарильную группу, такую как 2-бромпиридин-6-ил, 1-(2,2,2-
трифторэтил)-1Н-пиразол-3-ил, 2,2-дихлорциклопропилметил или 2-фтор-З-
триметилсилилфенил.
Согласно другому варианту осуществления В представляет собой фенил, пиридил или инданил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, О-Сбалкила, Сг-Сбалкенила, Сг-Сбалканоила, Ci-Сбалкокси, Ci-Сбтиоалкила, (моно- и ди-О-Сбалкиламино)Со-С4алкила, (Сз-С7Циклоалкил)Со-С4алкила, -Со-С4алкокси(Сз-С7Циклоалкил), (фенил)Со-Сгалкила, (пиридил)Со-Сгалкила; каждый из заместителей, отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, О-Сгалкила, О-Сгалкокси, -081(СНз)гС(СНз)з, -81(СНз)гС(СНз)з, О-Сггалогеналкила и Ci-Сггалогеналкокси.
Согласно другому варианту осуществления В представляет собой фенил или пиридил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из хлора, брома, гидроксила, -SCF3, О-Сгалкила, О-Сгалкокси, трифторметила, фенила и трифторметокси, каждый из заместителей, отличный от хлора, брома, гидроксила, -SCF3, может быть необязательно замещен.
Согласно определенным вариантам осуществления В представляет собой 2-фтор-З-хлорфенильную или 2-фтор-З-трифторметоксифенильную группу.
Согласно одному варианту осуществления В представляет собой пиридил, необязательно замещенный галогеном, О-Сгалкокси и трифторметилом.
Согласно одному варианту осуществления В представляет собой фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, О-Сгалкила, О-Сгалкокси, трифторметила и необязательно замещенного фенила.
Согласно одному варианту осуществления R23 независимо в каждом случае выбран из (Сз-С7Циклоалкил)Со-С4алкила, (фенил)Со-С4алкила, (4-7-членный гетероциклоалкил)Со-Оалкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл)Со-С4алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S.
Согласно одному варианту осуществления В выбран из:
N^N
eg*
HN \ 7
0-N 0^NH2
0 YT ^
F Ъ
где R27 представляет собой водород, метил или трифторметил; R28 представляет собой водород или галоген; и R29 представляет собой водород, метил, трифторметил или -Si(CH3)2C(CH3)3.
(С=0)А заместитель центрального ядра
(С=0)А заместитель центрально ядра в формуле I показан ниже:
R4 выбран из -СНО, -CONH2, Сг-Свалканоила, водорода, -SO2NH2, -C(CH2)2F, -CH(CF3)NH2, Ci-Сбалкила, -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), -С(0)Со-С2алкил(Сз-С7ЦИКЛ оалкил),
или
каждый из R4, отличный от водорода, -СНО и -CONH2, является незамещенным или замещен одним или несколькими из амино, имино, галогена, гидроксила, циано, цианоимино, О-Оалкила, О-Сгалкокси, -Со-С2алкил(моно- и ди-О-Сдалкиламино), О-Сггалогеналкила и О-Сггалогеналкокси.
R5 и R6 независимо выбраны из -СНО, -C(0)NH2, -C(0)NH(CH3), Сг-Свалканоила, водорода, гидроксила, галогена, циано, нитро, -СООН, -SO2NH2, винила, О-Свалкила (включая метил), Сг-Сбалкенила, О-Свалкокси, -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), -С(0)Со-С4алкил(Сз-
Оциклоалкил), -P(0)(OR9)2, -OC(0)R9, -C(0)OR9, -C(0)N(CH2CH2R9)(R10),
-NR9C(0)R10, фенила или 5-6-членного гетероарила.
Каждый R5 и R6, отличный от водорода, гидроксила, циано и -СООН, является незамещенным или необязательно замещенным. Например, R5 и R6, отличный от водорода, гидроксила, циано и -СООН, может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, имино, циано, цианоимино, О-Оалкила, О-Оалкокси, -Со-С2алкил(моно- и ди-О-Сдалкиламино), 0-С2галогеналкила и О-Сггалогеналкокси.
R6 представляет собой водород, галоген, гидроксил, О-Сдалкил, -Со-С4алкил(Сз-Оциклоалкил) или О-Оалкокси; или R6 и R6 могут быть взяты вместе с образованием оксо, винильной или иминогруппы.
R7 представляет собой водород, О-Свалкил или -Со-С4алкил(Сз-С?циклоалкил).
R8 и R8 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, О-Свалкила, -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), О-Сбалкокси и (С1-С4алкиламино)Со-Сгалкила; или R8 и R8 взяты вместе с образованием оксогруппы; или R8 и R8 могут быть взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием 3-членного карбоциклического кольца.
R16 отсутствует или может включать в себя 1 или несколько заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, нитро, циано, О-Свалкила, О-Сбалкенила, О-Сбалканоила, О-Свалкокси, -Со-С4алкил(моно- и ди-О-Свалкиламино), -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), О-Сггалогеналкила и О-Сггалогеналкокси.
R19 представляет собой водород, О-Свалкил, Сг-Свалкенил, Сг-Свалканоил, -SO2C1-Сбалкил, (моно- и ди-0-Сбалкиламино)0-С4алкил, -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), -Со-
С4алкил(Сз-С7гетероциклоалкил), -Со-С4алкил(арил), Со-С4алкил(гетероарил), и где R19, отличный от водорода, является незамещенным или замещен 1 или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, -СООН и -С(0)0О-С4алкила.
X11 представляет собой N или CR11.
X12 представляет собой N или CR12.
X13 представляет собой N или CR13.
X14 представляет собой N или CR14.
Не более 2 из X11, X12, X13 и X14 представляют собой N.
R11, R14 и R15 независимо в каждом случае выбраны из водорода, галогена, гидроксила,
нитро, циано, -0(PO)(OR9)2, -(PO)(OR9)2, О-Свалкила, Сг-Свалкенила, О-Свалкинила, О-
Сбалкенил(арил), С2-Сбалкенил(циклоалкил), С2-Сбалкенил(гетероцикл), О-
Сбалкенил(гетероарил), Сг-Свалкинила, С2-Сбалкинил(арил), С2-Сбалкинил(циклоалкил), О-Сбалкини л (гетероцикл), С2-Сбалкинил(гетероарил), О-Свалканоила, Ci-Сбалкокси, О-Сбтиоалкила, -Со-С4алкил(моно- и ди-О-Сбалкиламино), -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), -Со-С4алкокси(Сз-С7Циклоалкил), О-Сггалогеналкила и О-Сггалогеналкокси.
Согласно одному варианту осуществления R5 и R6 независимо выбраны из -СНО, -C(0)NH2, -C(0)NH(CH3), Сг-Сбалканоила и водорода.
Согласно одному варианту осуществления каждый R5 и R6, отличный от водорода, гидроксила, циано и -СООН, является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, имино, циано, цианоимино, О-Оалкила, О-Оалкокси, -Со-Оалкил(моно- и ди-О-Оалкиламино), О-Огалогеналкила и О-Сггалогеналкокси.
Согласно одному варианту осуществления R8 и R8 независимо представляют собой водород или метил.
Согласно одному варианту осуществления R8 и R8 представляют собой водород. Согласно одному варианту осуществления R7 представляет собой водород или метил. Согласно одному варианту осуществления R7 представляет собой водород.
Варианты осуществления формул IA, IB, 1С и Ш
Для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения предусмотрены различные варианты осуществления формул IA, Ш, 1С и ID. Они представлены в качестве примера, чтобы
показать некоторые варианты среди представленных соединений в пределах настоящего изобретения, и могут применяться относительно любых формул I-XXX.
В одном аспекте это раскрытие включает в себя соединения и соли формулы IA:
(IA), где
R6, R13 и В могут обозначать любое из определений, изложенных в настоящем описании для этой переменной.
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие включает в себя соединения и соли формулы IB, 1С и ID.
В формулах IA, IB, 1С и Ш переменные могут включать в себя любое из определений, изложенных в настоящем описании, что приводит к стабильному соединению. Согласно определенным вариантам осуществления следующие условия применяли для формул Ш и 1С.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы Ш и 1С, где m=0, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет собой алканоил, R12 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b, R13 представляет собой Н и В представляет собой гетероарил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы IB и 1С, где m=0, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой алканоил, R12 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b, R13 представляет собой Н и В представляет собой гетероарил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы Ш и 1С, где m=0, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет
собой амид, R12 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b, R13 представляет собой Н и В представляет собой гетероарил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы IB и 1С, где m=0, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой амид, R12 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(СНг)1-4P(0)R23bR23b, R13 представляет собой Н и В представляет собой гетероарил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы Ш и 1С, где m=0, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет собой алканоил, R12 представляет собой Н, R13 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b и В представляет собой гетероарил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы IB и 1С, где m=0, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой алканоил, R12 представляет собой Н, R13 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b и В представляет собой гетероарил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы Ш и 1С, где m=0, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет собой амид, R12 представляет собой Н, R13 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b и В представляет собой гетероарил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы IB и 1С, где m=0, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой амид, R12 представляет собой Н, R13 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b и В представляет собой гетероарил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы Ш и 1С, где m=0, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет собой алканоил, R12 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b, R13 представляет собой Н и В представляет собой фенил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы IB и 1С, где m=0, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой алканоил, R12 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b, R13 представляет собой Н и В представляет собой фенил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы Ш и 1С, где m=0, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет
собой амид, R12 представляет собой R32, R32 is -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b, R13 представляет собой Н и В представляет собой фенил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы IB и 1С, где m=0, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой амид, R12 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(СНг)1-4P(0)R23bR23b, R13 представляет собой Н и В представляет собой фенил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы Ш и 1С, где m=0, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет собой алканоил, R12 представляет собой Н, R13 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b и В представляет собой фенил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы IB и 1С, где m=0, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой алканоил, R12 представляет собой Н, R13 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b и В представляет собой фенил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы Ш и 1С, где m=0, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет собой амид, R12 представляет собой Н, R13 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b и В представляет собой фенил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы IB и 1С, где m=0, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой амид, R12 представляет собой Н, R13 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b и В представляет собой фенил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы Ш и 1С, где m=l, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет собой алканоил, R12 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b, R13 представляет собой Н и В представляет собой гетероарил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы IB и 1С, где m=l, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой алканоил, R12 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b, R13 представляет собой Н и В представляет собой гетероарил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы Ш и 1С, где m=l, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет
собой амид, R12 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b, R13 представляет собой Н и В представляет собой гетероарил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы IB и 1С, где m=l, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой амид, R12 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(СНг)1-4P(0)R23bR23b, R13 представляет собой Н и В представляет собой гетероарил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы Ш и 1С, где m=l, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет собой алканоил, R12 представляет собой Н, R13 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b и В представляет собой гетероарил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы IB и 1С, где m=l, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой алканоил, R12 представляет собой Н, R13 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b и В представляет собой гетероарил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы Ш и 1С, где m=l, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет собой амид, R12 представляет собой Н, R13 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b и В представляет собой гетероарил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы IB и 1С, где m=l, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой амид, R12 представляет собой Н, R13 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b и В представляет собой гетероарил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы Ш и 1С, где m=l, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет собой алканоил, R12 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b, R13 представляет собой Н и В представляет собой фенил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы IB и 1С, где m=l, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой алканоил, R12 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b, R13 представляет собой Н и В представляет собой фенил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы Ш и 1С, где m=l, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет
собой амид, R12 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b, R13 представляет собой Н и В представляет собой фенил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы IB и 1С, где m=l, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой амид, R12 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(СНг)1-4P(0)R23bR23b, R13 представляет собой Н и В представляет собой фенил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы Ш и 1С, где m=l, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет собой алканоил, R12 представляет собой Н, R13 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b и В представляет собой фенил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы IB и 1С, где m=l, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой алканоил, R12 представляет собой Н, R13 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b и В представляет собой фенил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы Ш и 1С, где m=l, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет собой амид, R12 представляет собой Н, R13 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b и В представляет собой фенил.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы IB и 1С, где m=l, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой амид, R12 представляет собой Н, R13 представляет собой R32, R32 представляет собой -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b и В представляет собой фенил.
Согласно вышеуказанным вариантам осуществления предусмотрены структуры, включая формулы IB и 1С, где:
R23b независимо в каждом случае выбран из гидроксила, 0-Сбалкокси,С1-Сбалкила, (Сз-
С7Циклоалкил)Со-С4алкила, (фенил)Со-С4алкила, -0(CH2)2-40(CH2)8i8,
-OC(R23c)2OC(0)OR23d, -OC(R23c)2OC(0)R23d, N-соединенной аминокислоты или сложного эфира N-соединенной кислоты, и каждый R23b может быть необязательно замещен;
R23c независимо в каждом случае выбран из водорода, 0-С8алкила, Сг-С8алкенила, Сг-С8алкинила, (арил)Со-С4алкила, (арил)С2-С8алкенил- или (арил)С2-С8алкинила; или две R23c группы могут быть взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием 3-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные
из N, О и S, или 3-6-членного карбоциклического кольца, и каждый R23c может быть необязательно замещен;
R23d независимо в каждом случае выбран из 0-С8алкила, О-Оалкенила, О-С8алкинила, (арил)Со-С4алкила, (арил)0-С8алкенила или (арил)С2-С8алкинила, и каждый R23d может быть необязательно замещен.
Варианты осуществления формулы VII
Для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения представлены различные варианты осуществления формулы VII. В одном аспекте раскрытие включает в себя соединения и соли формулы VTI:
R1, R2, R2 и R3 независимо выбраны из водорода, галогена, О-Оалкила, О-Оалкокси, -Со-ОалкштМх^10, -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), -0-Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), Сх-Сггалогеналкила и О-Сггалогеналкокси;
R8 и R8 независимо выбраны из водорода, галогена и метила;
R5 представляет собой водород, гидроксил, циано, -СООН, О-Свалкил, О-Свалкокси, Сг-Свалканоил -Со-С4алкил(Сз-С7Цикл оалкил), -С(0)Со-С4алкил(Сз-С7Цикл оалкил, О-Сггалогеналкил или О-Сггалогеналкокси;
R6 представляет собой -С(0)СНз, -C(0)NH2, -C(0)CF3, -С(0)(циклопропил) или -этил(цианоимино); и
R11 и R14 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, амино, нитро, циано, О-Сбалкила, О-Оалкенила, Сг-Свалканоила, О-Оалкокси, О-Свтиоалкила, -Со-С4алкил(моно- и ди-О-Оалкиламино), -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), -ОСо-С4алкил(Сз-Оциклоалкил), О-Сггалогеналкила и О-Сггалогеналкокси.
III. Фармацевтические препараты
Раскрытые в настоящем описании соединения могут быть введены в виде чистого химического вещества, а также могут быть введены в виде фармацевтической композиции, которая включает в себя эффективное количество для организма при необходимости лечения эффективного соединения формулы I, как описано в настоящем изобретении. Соответствующим образом, раскрытие обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения или фармацевтически приемлемой соли формулы I, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтическая композиция может содержать соединение или соль формулы I в качестве только одного активного агента или, согласно альтернативному варианту осуществления, формулы I и по меньшей мере один дополнительный активный агент. Согласно определенным вариантам осуществления фармацевтическая композиция находится в лекарственной форме, которая содержит от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 800 мг или от приблизительно 200 мг до приблизительно 600 мг соединения формулы I и необязательно от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 800 мг или от приблизительно 200 мг до приблизительно 600 мг дополнительного активного агента в единичной лекарственной форме. Примерами являются лекарственные формы с по меньшей мере 25, 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700 или 750 мг активного соединения или его соли. Фармацевтическая композиция также может включать в себя соединение формулы I и дополнительный активный агент в молярном соотношении. Например, фармацевтическая композиция может содержать молярное соотношение приблизительно 0,5:1, приблизительно 1:1, приблизительно 2:1, приблизительно 3:1 или от приблизительно 1,5:1 до приблизительно 4:1 другого противовоспалительного агента.
Раскрытые в настоящем описании соединения могут быть введены перорально, местным нанесением, парентерально, при помощи ингаляции или спрея, сублингвально, через имплантат, включая глазной имплантат, трансдермально, трансбуккальным введением, ректально, в виде офтальмического раствора, инъекции, включая инъекции для глаза, внутривенно, внутриаортально, интракраниально или другими способами, в составах лекарственной формы, содержащих традиционные фармацевтически приемлемые носители. Фармацевтическая композиция может быть составлена в любой фармацевтически применимой форме, например, в виде аэрозоля, крема, геля, пилюли, капсулы, таблетки, сиропа, трансдермального пластыря или офтальмического раствора. Некоторые лекарственные формы,
такие как таблетки и капсулы, подразделены на однократные дозы подходящего размера, содержащие подходящие количества активные компоненты, например, эффективное количество, для достижения требуемой цели.
Носители включают в себя наполнители и разбавители, и они должны быть достаточно высокой чистоты и достаточно низкой токсичности, чтобы быть подходящими для введения пациенту, которого лечили. Носитель может быть инертным или он может обладать собственными фармацевтическими преимуществами. Количество носителя, используемого вместе с соединением, является достаточным для обеспечения практического количества вещества для введения на однократную дозу соединения.
Классы носителей включают в себя без ограничения связующие, буферные агенты, красители, разбавители, разрыхлители, эмульгаторы, ароматизаторы, глиданты, смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, таблетирующие агенты и смачивающие агенты. Некоторые носители могут быть перечислены в более чем одном классе, например, растительно масло может использоваться как смазывающее вещество в некоторых составах и как разбавитель в других. Приводимые в качестве примера фармацевтически приемлемые носители включают в себя сахар, крахмал, целлюлозу, порошкообразную трагакантовую камедь, солод, желатин; тальк и растительные масла. Необязательные активные агенты могут быть включены в фармацевтическую композицию, которые существенно не мешают активности соединения по настоящему изобретению.
Фармацевтические композиции/комбинации могут быть составлены для перорального введения. Такие композиции могут содержать любое количество активного соединения формулы I, которое достигает требуемого результата, например, от 0,1 до 99 массовых % (масс.%) соединения формулы I, и обычно по меньшей мере приблизительно 5 масс.% соединения формулы I. Некоторые варианты осуществления содержат от приблизительно 25 масс.% до приблизительно 50 масс. % или от приблизительно 5 масс.% до приблизительно 75 масс.% соединения формулы I.
Ингибиторы фактора D комплемента по настоящему изобретению можно вводить, например, либо системно, либо локально. Системное введение включает, например, пероральное, трансдермальное, субдермальное, внутрибрюшинное, подкожное, трансназальное, подъязычное или ректальное. Местное введение для глазного введения включает местное применение, интравитреальное, окологлазное, транссклеральное, ретробульбарное, околосклеральное, субтеноновое или при помощи внутриглазного устройства. Ингибиторы можно доставлять при помощи устройства для пролонгированной
доставки, имплантированного интравитреально или транссклерально, или при помощи любых других известных средств для местной офтальмологической доставки.
L Способы лечения
Раскрываемые в настоящем документе соединения и фармацевтические композиции пригодны для лечения или предупреждения воспалительного нарушения или связанного с комплементом заболевания у пациентов. Воспалительные нарушения или связанные с комплементом заболевания, которые можно лечить или предупреждать с помощью соединений и композиций по настоящему раскрытию, включают без ограничения воспалительное действие сепсиса, синдром системной воспалительной реакции (SIRS), ишемически-реперфузионное повреждение (I/R повреждение), псориаз, тяжелую миастению, системную красную волчанку (SLE), ночную пароксизмальную гемоглобинурию (PNH), наследственный ангионевротический отек, рассеянный склероз, травму, ожоговое поражение, синдром повышенной проницаемости капилляров, ожирение, сахарный диабет, болезнь Альцгеймера, инсульт, шизофрению, эпилепсию, возрастную дегенерацию макулы, глаукому, диабетическую ретинопатию, астму, аллергию, синдром острой дыхательной недостаточности (ARDS), атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS), гемолитический уремический синдром (HUS), кистозный фиброз, инфаркт миокарда, волчаночный нефрит, болезнь Крона, ревматоидный артрит, атеросклероз, отторжение трансплантата, предупреждение потери плода, реакции на биоматериал (например, при гемодиализе, имплантатах), СЗ гломерулонефрит, аневризму брюшной аорты, нейромиелит зрительного нерва (NMO), васкулит, неврологические нарушения, синдром Гийена-Барре, травматическое повреждение мозга, болезнь Паркинсона, нарушения, представляющие собой несоответствующую или нежелательную активацию комплемента, осложнения после гемодиализа, сверхострое отторжение аллотрансплантата, отторжение ксенотрансплантата, индуцированную интерлейкином-2 токсичность при терапии посредством IL-2, воспалительные нарушения, воспаление, вызванное аутоиммунными заболеваниями, синдром расстройства дыхания у взрослых, тепловое повреждение, в том числе ожоги или обморожение, миокардит, постишемические реперфузионные состояния, нарушения, нуждающиеся в баллонной ангиопластике, постгемодиализный синдром при сердечно-легочном шунтировании или шунтировании почечной артерии, гемодиализ, ишемию почки, реперфузию брыжеечной артерии после хирургического восстановления артерии, болезни иммунных комплексов и аутоиммунные заболевания, волчаночный нефрит, пролиферативный волчаночный нефрит,
фиброз печени, гемолитическую анемию, нарушения, связанные с регенерацией ткани и нейрорегенерацией. Кроме того, другими известными связанными с комплементом заболеваниями являются заболевания и нарушения легких, такие как одышка, кровохарканье, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), эмфизема, эмболии и инфаркты легкого, воспаление легкого, формы фиброгенного пневмокониоза, заболевания, вызванные инертными видами пыли и минералов (например, кремнеземом, угольной пылью, берилием и асбестом), фиброз легких, заболевания, вызванные органической пылью, химическое повреждение (вызванное раздражающими газами и химическими веществами, например, хлором, фосгеном, сернистым ангидридом, сероводородом, диоксидом азота, аммиаком и соляной кислотой), повреждение дымом, тепловое повреждение (например, ожог, обморожение), бронхоконстрикция, гиперчувствительный пневмонит, паразитарные заболевания, синдром Гудпасчера, легочный васкулит, пауци-иммунный васкулит, воспаление, связанное с иммунным комплексом, увеит (в том числе болезнь Бехчета и другие подтипы увеита), антифосфолипидный синдром, артрит, аутоиммунное заболевание сердца, воспалительное заболевание кишечника, ишемически-реперфузионные повреждения, синдром Барракера-Симонса, гемодиализ, системная волчанка, красная волчанка, состояния, связанные с трансплантацией, заболевания центральной нервной системы и другие нейродегенеративные состояния, гломерулонефрит (в том числе мембранозный пролиферативный гломерулонефрит), пузырчатые заболевания кожи (в том числе буллезный пемфигоид, пемфигоид и буллезный эпидермоз), глазной рубцовый пемфигоид, MPGN II, увеит, старческая макулярная дегенерация, диабетическая ретинопатия, пигментная дистрофия сетчатки, макулярный отек, увеит при болезни Бехчета, многоочаговый хориоидит, синдром Фогта-Коянаги-Харада, интермедиарный увеит, дробьевидный ретинохороидит, симпатическая офтальмия, рубцующийся пемфигоид глаза, пемфигоид конъюнктивы, неартериальная ишемическая оптическая нейропатия, послеоперационное воспаление и окклюзия вены сетчатки.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ночной пароксизмальной гемоглобинурии (PNH), который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения возрастной дегенерации макулы (AMD), который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно
в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ревматоидного артрита, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения рассеянного склероза, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения тяжелой миастении, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS), который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения СЗ гломерулонефрита, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения аневризмы брюшной аорты, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения нейромиелита зрительного нерва (NMO), который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения воспалительного нарушения и связанного с комплементом заболевания путем введения нуждающемуся в том субъекту эффективного количества соединения формулы I по настоящему изобретению. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения воспалительного нарушения или связанного с комплементом заболевания путем обеспечения наличия эффективного количества соединения или фармацевтически
приемлемой соли формулы I у пациента с опосредованным фактором D воспалительным нарушением. Соединение или соль формулы I могут быть обеспечены в наличии в виде единственного активного ингредиента или могут быть обеспечены в наличии вместе с одним или несколькими дополнительными активными средствами.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения, связанного с дефектом в каскаде реакций комплемента, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования активации альтернативного пути активации комплемента у субъекта, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу модулирования активности фактора D у субъекта, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.
В контексте настоящего раскрытия "предупреждение" означает снижение вероятности возникновения симптомов у пациента, которому профилактически вводят соединение, по сравнению с вероятностью возникновения симптомов у пациентов, которым не вводят соединение, или снижение тяжести симптомов у пациента, которому профилактически вводят соединение, по сравнению с тяжестью симптомов, испытываемых пациентами с нарушением или состоянием, которым не было введено соединение.
Эффективное количество фармацевтической композиции/комбинации по настоящему изобретению может представлять собой количество, достаточное (а) для ингибирования прогрессирования воспалительного нарушения или связанного с комплементом заболевания; (Ь) для того, чтобы привести к ремиссии воспалительного нарушения или связанного с комплементом заболевания; или (с) для того, чтобы привести к излечению воспалительного нарушения или связанного с комплементом заболевания.
Эффективное количество описываемого в настоящем документе соединения или фармацевтической композиции также будет обеспечивать достаточную концентрацию активного средства при введении пациенту для обеспечения клинического эффекта. Такое количество можно установить экспериментально, например путем анализа концентрации средства в крови, или теоретически, путем расчета биодоступности. Количество активного
средства, достаточное для ингибирования воспалительного нарушения, можно определить с помощью традиционного анализа на ингибирование фактора D комплемента.
П. Комбинированная терапия
Раскрываемые в настоящем документе соединения и фармацевтические композиции пригодны для лечения или предупреждения нарушения, которое опосредуется путем активации комплемента и, в частности, путем, который модулируется фактором D комплемента. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления нарушение представляет собой воспалительное нарушение, иммунное нарушение, аутоиммунное нарушение или связанные с фактором D комплемента нарушения в организме. В соответствии с одним вариантом осуществления нарушение представляет собой глазное нарушение. Опосредованные комплементом нарушения, которые можно лечить или предупреждать с помощью соединений и композиций по настоящему раскрытию, включают без ограничения воспалительное действие сепсиса, синдром системной воспалительной реакции (SIRS), ишемически-реперфузионное повреждение (I/R повреждение), псориаз, тяжелую миастению, системную красную волчанку (SLE), ночную пароксизмальную гемоглобинурию (PNH), наследственный ангионевротический отек, рассеянный склероз, травму, ожоговое поражение, синдром повышенной проницаемости капилляров, ожирение, сахарный диабет, болезнь Альцгеймера, инсульт, шизофрению, эпилепсию, возрастную дегенерацию макулы, глаукому, диабетическую ретинопатию, астму, аллергию, синдром острой дыхательной недостаточности (ARDS), атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS), гемолитический уремический синдром (HUS), кистозный фиброз, инфаркт миокарда, волчаночный нефрит, болезнь Крона, ревматоидный артрит, атеросклероз, отторжение трансплантата, предупреждение потери плода, реакции на биоматериал (например, при гемодиализе, имплантатах), СЗ гломерулонефрит, аневризму брюшной аорты, нейромиелит зрительного нерва (NMO), васкулит, неврологические нарушения, синдром Гийена-Барре, травматическое повреждение мозга, болезнь Паркинсона, нарушения, представляющие собой несоответствующую или нежелательную активацию комплемента, осложнения после гемодиализа, сверхострое отторжение аллотрансплантата, отторжение ксенотрансплантата, индуцированную интерлейкином-2 токсичность при терапии посредством IL-2, воспалительные нарушения, воспаление, вызванное аутоиммунными заболеваниями, синдром расстройства дыхания у взрослых, тепловое повреждение, в том числе ожоги или обморожение, миокардит, постишемические реперфузионные состояния, нарушения, нуждающиеся в баллонной
ангиопластике, постгемодиализный синдром при сердечно-легочном шунтировании или шунтировании почечной артерии, гемодиализ, ишемию почки, реперфузию брыжеечной артерии после хирургического восстановления артерии, болезни иммунных комплексов и аутоиммунные заболевания, волчаночный нефрит, пролиферативный волчаночный нефрит, фиброз печени, гемолитическую анемию, нарушения, связанные с регенерацией ткани и нейрорегенерацией. Кроме того, другими известными связанными с комплементом заболеваниями являются заболевания и нарушения легких, такие как одышка, кровохарканье, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), эмфизема, эмболии и инфаркты легкого, воспаление легкого, формы фиброгенного пневмокониоза, заболевания, вызванные инертными видами пыли и минералов (например, кремнеземом, угольной пылью, берилием и асбестом), фиброз легких, заболевания, вызванные органической пылью, химическое повреждение (вызванное раздражающими газами и химическими веществами, например, хлором, фосгеном, сернистым ангидридом, сероводородом, диоксидом азота, аммиаком и соляной кислотой), повреждение дымом, тепловое повреждение (например, ожог, обморожение), бронхоконстрикция, гиперчувствительный пневмонит, паразитарные заболевания, синдром Гудпасчера, легочный васкулит, пауци-иммунный васкулит, воспаление, связанное с иммунным комплексом, увеит (в том числе болезнь Бехчета и другие подтипы увеита), антифосфолипидный синдром, артрит, аутоиммунное заболевание сердца, воспалительное заболевание кишечника, ишемически-реперфузионные повреждения, синдром Барракера-Симонса, гемодиализ, системная волчанка, красная волчанка, состояния, связанные с трансплантацией, заболевания центральной нервной системы и другие нейродегенеративные состояния, гломерулонефрит (в том числе мембранозный пролиферативный гломерулонефрит), пузырчатые заболевания кожи (в том числе буллезный пемфигоид, пемфигоид и буллезный эпидермоз), глазной рубцовый пемфигоид, MPGN II, увеит, старческая макулярная дегенерация, диабетическая ретинопатия, пигментная дистрофия сетчатки, макулярный отек, увеит при болезни Бехчета, многоочаговый хориоидит, синдром Фогта-Коянаги-Харада, интермедиарный увеит, дробьевидный ретинохороидит, симпатическая офтальмия, рубцующийся пемфигоид глаза, пемфигоид конъюнктивы, неартериальная ишемическая оптическая нейропатия, послеоперационное воспаление и окклюзия вены сетчатки.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления опосредованные комплементом заболевания включают офтальмологические заболевания (в том числе раннюю или неоваскулярную возрастную дегенерацию макулы и географическую атрофию),
аутоиммунные заболевания (в том числе артрит, ревматоидный артрит), респираторные заболевания, заболевания сердечно-сосудистой системы. В соответствии с другими вариантами осуществления соединения по настоящему изобретению подходят для применения при лечении заболеваний и нарушений, связанных с метаболизмом жирных кислот, в том числе ожирения и других метаболических нарушений.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ночной пароксизмальной гемоглобинурии (PNH), который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения возрастной дегенерации макулы (AMD), который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ревматоидного артрита, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения рассеянного склероза, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения тяжелой миастении, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS), который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения СЗ гломерулонефрита, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения аневризмы брюшной аорты, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы I или его
фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения нейромиелита зрительного нерва (NMO), который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения воспалительного нарушения и связанного с комплементом заболевания путем введения нуждающемуся в том организму эффективного количества соединения формулы I по настоящему изобретению. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения воспалительного нарушения, в более общем смысле, иммунного нарушения, аутоиммунного нарушения или связанного с фактором D комплемента заболевания, путем обеспечения наличия эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли формулы I у пациента с опосредованным фактором D воспалительным нарушением. Соединение или соль формулы I могут быть обеспечены в наличии в виде единственного активного ингредиента или могут быть обеспечены в наличии вместе с одним или несколькими дополнительными активными средствами.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения, связанного с дисфункцией в каскаде реакций комплемента, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования активации альтернативного пути активации комплемента у субъекта, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу модулирования активности фактора D у субъекта, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.
В контексте настоящего раскрытия "предупреждение" означает снижение вероятности возникновения симптомов у пациента, которому профилактически вводят соединение, по сравнению с вероятностью возникновения симптомов у пациентов, которым не вводят соединение, или снижение тяжести симптомов у пациента, которому профилактически вводят
соединение, по сравнению с тяжестью симптомов, испытываемых пациентами с нарушением или состоянием, которым не было введено соединение. В соответствии с альтернативным вариантом осуществления эффективное количество соединения формулы I применяют для предупреждения или профилактики связанного с фактором D комплемента нарушения.
Эффективное количество фармацевтической композиции/комбинации по настоящему изобретению может представлять собой количество, достаточное (а) для ингибирования прогрессирования нарушения, опосредованного путем активации комплемента, в том числе воспалительного, иммунного, включая аутоиммуного, нарушения или связанного с фактором D комплемента заболевания; (Ь) для того, чтобы привести к ремиссии воспалительного, иммунного, в том числе аутоиммуного, нарушения или связанного с фактором D комплемента заболевания; или (с) для того, чтобы привести к излечению воспалительного, иммунного, в том числе аутоиммуного, нарушения или связанного с фактором D комплемента заболевания.
Эффективное количество описываемого в настоящем документе соединения или фармацевтической композиции также будет обеспечивать достаточное количество активного средства при введении пациенту для обеспечения клинического эффекта. Такое количество можно установить экспериментально, например путем анализа концентрации средства в крови, или теоретически, путем расчета биодоступности.
III. Комбинированная терапия
В соответствии с одним вариантом осуществления соединение или соль формулы I могут быть обеспечены в наличии в сочетании или поочередно по меньшей мере с одним дополнительным ингибитором системы комплемента или вторым активным соединением с отличным биологическим механизмом действия. В соответствии с одним вариантом осуществления соединение или соль формулы I могут быть обеспечены в наличии в комбинации с ингибитором С5 комплемента или ингибитором С5 конвертазы. В соответствии с другим вариантом осуществления соединение или соль формулы I могут быть обеспечены в наличии в комбинации с экулизумабом. В соответствии с одним вариантом осуществления соединение или соль формулы I могут быть обеспечены в наличии в комбинации с дополнительными ингибиторами фактора D.
В соответствии с одним вариантом осуществления соединение или соль формулы I могут быть обеспечены в наличии вместе с соединением, которое ингибирует фермент, который метаболизирует ингибиторы протеазы. В соответствии с одним вариантом
осуществления соединение или соль формулы I могут быть обеспечены в наличии вместе с ритонавиром.
В соответствии с неограничивающими вариантами осуществления соединение или соль формулы I могут быть обеспечены в наличии вместе с ингибитором протеазы, растворимым регулятором комплемента, терапевтическим антителом (моноклональным или поликлональным), ингибиторами компонентов комплемента, агонистами рецептора или siRNA.
Неограничивающими примерами активных средств в таких категориях являются: ингибиторы протеазы: плазменные концентраты C1-INH, например Cetor(r) (Sanquin),
Berinert-P(r) (CSL Behring, Lev Pharma) и Cinryze(r); рекомбинантные ингибиторы CI человека,
например Rhucin(r);
растворимые регуляторы комплемента: растворимый рецептор комплемента 1 (ТР10) (Avant Immunotherapeutics); sCRl-sLex/TP-20 (Avant Immunotherapeutics); MLN-2222 /САВ-2 (Millenium Pharmaceuticals); Мирокоцепт (Inflazyme Pharmaceuticals);
терапевтические антитела: Экулизумаб/Солирис (Alexion Pharmaceuticals); Пекселизумаб (Alexion Pharmaceuticals); Офатумумаб (Genmab A/S); TNX-234 (Tanox); TNX-558 (Tanox); TA106 (Taligen Therapeutics); Неутразумаб (G2 Therapies); антитело к пропердину (Novelmed Therapeutics); HuMax-CD38 (Genmab A/S);
ингибиторы компонентов комплемента: Компстатин/РОТ-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC 1905 (Archemix);
агонисты рецептора: PMX-53 (Peptech Ltd.); JPE-137 (Jerini); JSM-7717 (Jerini);
другие активные средства: рекомбинантный MBL человека (rhMBL; Enzon Pharmaceuticals).
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения возрастной дегенерации макулы (AMD) путем введения нуждающемуся в том субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению. В соответствии с одним вариантом осуществления композиции по настоящему изобретению вводят в комбинации со средством против VEGF. Неограничивающие примеры средств против VEGF включают без ограничения афлиберцепт (Eylea(r); Regeneron Pharmaceuticals); ранибизумаб (Lucentis(r): Genentech and Novartis) и пегаптаниб (Macugen(r); OSI Pharmaceuticals and Pfizer); Бевацизумаб (Avastin; Genentech/Roche); анекортана ацетат, скваламина лактат и кортикостероиды, включая без ограничения триамцинолона ацетонид.
В соответствии с другим вариантом осуществления соединение формулы I можно объединять в комбинации со вторым средством для того, чтобы лечить нарушение глаза.
Примеры типов терапевтических средств, которые можно применять в комбинации для офталмологических применений, включают противовоспалительные лекарственные средства, протвомикробные средства, антиангиогенные средства, антитела, стероиды, офтальмологические антигипертензивные лекарственные средства и их комбинации. Примеры терапевтических средств включают амикацин, анекората ацетат, антрацендион, антрациклин, азол, амфотерицин В, бевацизумаб, камптотецин, цефуроксим, хлорамфеникол, хлоргексидин, хлоргексидин диглюконат, клотримазол, клотримазола цефалосприн, кортикостероиды, дексаметазон, дезаметазон, эконазол, эфтазидим, эпидофиллотоксин, флуконазол, флуцитозин, фторпиримидины, фторхинолины, гатифлоксацин, гликопептиды, имидазолы, итраконазол, ивермектин, кетоконазол, левофлоксацин, макролиды, миконазол, миконазола нитрат, моксифлоксацин, натамицин, неомицин, нистатин, офлоксацин, полигексаметиленбигуанид, преднизолон, преднизолона ацетат, пегаптаниб, аналоги платины, полимицин В, пропамидина изетионат, пиримидиновый нуклеозид, ранибизумаб, скваламина лактат, сульфонамиды, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, триазолы, ванкомицин, средства против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), антитела к VEGF, фрагменты антител к VEGF, алкалоид барвинка, тимолол, бетаксолол, травопрост, латанопрост, биматопрост, бримонидин, дорзоламид, ацетазоламид, пилокарпин, ципрофлоксацин, азитромицин, гентамицин, тобрамицин, цефазолин, вориконазол, ганцикловир, цидофовир, фоскарнет, диклофенак, непафенак, кеторолак, ибупрофен, индометацин, флуорометалон, римексолон, анекортав, циклоспорин, метотрексат, такролимус и их комбинации. Примеры нарушений глаза, которые можно лечить в соответствии с композициями и способами, раскрываемыми в настоящем описании, включают амебоидный кератит, кератит, вызванный грибковой инфекцией, бактериальный кератит, вирусный кератит, онхоцеркозный кератит, бактериальный кератоконъюктивит, вирусный кератоконъюктивит, дистрофические заболевания роговицы, эндотелиальная дистрофия Фукса, синдром Шегрена, синдром Стивенса-Джонсона, аутоиммунные заболевания сухости глаз, связанные с условиями окружающей среды заболевания сухости глаз, заболевания, связанные с неоваскуляризацией роговицы,заболевания, связанные с профилактикой и лечением после отторжения трансплантата роговицы, аутоиммунный увеит, инфекционный увеит, передний увеит, задний увеит (включая токсоплазмоз), панувеит, воспалительное заболевание стекловидного тела или сетчатки, заболевания, связанные с профилактикой и
лечением эндофтальмита, макулярный отек, макулярную дегенерацию, возрастную макулярную дегенерацию, пролиферативную и непролиферативную диабетическую ретинопатию, гипертензивную ретинопатию, аутоиммунное заболевание сетчатки, первичную или метастатическую внутриглазную меланому, другие виды внутриглазных метатстатических опухолей, открытоугольную глаукому, закрытоугольную глаукому, пигментную глаукому и их комбинации.
Соединение формулы I или комбинацию соединения формулы I и другого активного лекарственного средства можно вводить в отдел глаза при помощи инъекции в камеру стекловидного тела, пространство под сетчаткой, субхороидальное пространство, эписклеру, конъюнктиву, склеру, наружную камеру и роговицу и входящие в их состав отделы (например, субэпителиальный, внутристромальный, эндотелиальный).
В соответствии с альтернативным вариантом осуществления соединение формулы I или комбинацию соединения формулы I и другого активного лекарственного средства можно вводить в отдел глаза при помощи связывания с проникающей через слизистую частицей для лечения состояния в камере стекловидного тела, пространстве под сетчаткой, субхороидальном пространстве, эписклере, конъюнктиве, склере, наружной камере и роговице и входящих в их состав отделах (например, субэпителиальном, внутристромальном, эндотелиальном). Проникающие через слизистую частицы известны в настоящей области и описаны, например, в опубликованной заявке РСТ WO 2013166436 от Kala Pharmaceuticals, включенной в полном ее объеме в настоящее описание.
В соответствии с другими вариантами осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы I, подходящей для местного применения на глазу. Фармацевтическая композиция содержит множество покрытых оболочкой частиц, содержащих центральную частицу, содержащую соединение формулы I, причем соединение формулы I составляет по меньшей мере приблизительно 80 мае. % центральной частицы, и оболочку, содержащую одно или несколько изменяющих поверхностные свойства средств, причем одно или несколько изменяющих поверхностные свойства средств включают по меньшей мере одно из полоксамера, поли(винилового спирта) или полисорбата. Одно или несколько изменяющих поверхностные свойства средств находятся на внешней поверхности центральной частицы с плотностью, составляющей по меньшей мере 0,01 молекулы/нм. Одно или несколько изменяющих поверхностные свойства средств находятся в фармацевтической композиции в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 5% по массе. Множество покрытых оболочкой частиц имеют средний наименьший размер в поперечном
сечении менее приблизительно 1 микрона. Фармацевтическая композиция также включает один или несколько приемлемых с офтальмологической точки зрения носителей, добавок и/или разбавителей.
Рядовой специалист в настоящей области поймет, что частицы, подходящие для применения при помощи раскрываемых в настоящем документе способов, могут существовать в различных формах, включая без ограничения сфероиды, палочки, диски, пирамиды, кубы, цилиндры, наноспирали, нанопружины, нанокольца, палочковидные частицы, стреловидные частицы, частицы каплевидной формы, частицы тетраподной формы, призмовидные частицы и множество других геометрических и негеометрических форм. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления раскрываемые в настоящем документе частицы имеют сферическую форму.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения ночной пароксизмальной гемоглобинурии (PNH) путем введения нуждающемуся в том субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения ночной пароксизмальной гемоглобинурии (PNH) путем введения нуждающемуся в том субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, в сочетании или поочередно с дополнительными ингибиторами системы комплемента или другим активным соединением с отличным биологическим механизмом действия. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения ночной пароксизмальной гемоглобинурии (PNH) путем введения нуждающемуся в том субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, в сочетании или поочередно с экулизумабом.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения ревматоидного артрита, путем введения нуждающемуся в том субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения ревматоидного артрита путем введения нуждающемуся в том субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, в сочетании или поочередно с дополнительным ингибитором системы комплемента В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения ревматоидного
артирита путем введения нуждающемуся в том субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, в сочетании или поочередно с метотрексатом.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединение формулы I вводят в сочетании или поочередно по меньшей мере с одним средством против ревматоидного артрита, выбранном из салицилатов, включая аспирин (Анацин, Аскриптин, Аспирин Bayer, Экотрин) и салсалат (Моногезик, Салгезик); нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID); неселективных ингибиторов циклооксигеназы (СОХ-1 и СОХ-2), включая диклофенак (Катафлам, Вольтарен), ибупрофен (Адвил, Мотрин), кетопрофен (Орудие), напроксен (Алив, Напросин), пироксикам (Фельден), этодолак (Лодин), индометацин, оксапрозин (Дайпро), набуметон (Релафен) и мелоксикам (Мобик); селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (СОХ-2), включая целекоксиб (Целебрекс); модифицирующий заболевания противоревматических средств (DMARD), включая азатиоприн (Имуран), циклоспорин (Сандиммун, Неорал), золото-хлористоводородные соли натрия (Ридаура, Солганал, Ауролат, Миокризин), гидроксихлорохин (Плаквенил), лефлуномид (Арава), метотрексат (Ревматрекс), пеницилламин (Купримин) и сульфасалазин (Азулфидин); биологических лекарственных средств, включая абатацепт (Оренсия), этанерцепт (Энбрел), инфликсимаб (Ремикейд), адалимумаб (Хумира) и анакинра (Кинерет); кортикостероидов, включая бетаметазон (Целестон, Солюспан), кортизон (Кортон), дексаметезон (Декадрон), метилпреднизолон (Солу-Медрол, Депо-Медрол), преднизолон (Делта-Кортеф), преднизон (Дельтазон, Орасон) и триамцинолон (Аристокорт); золото-хлористоводородных солей натрия, включая ауранофин (Ридаура); ауротиоглюкозу (Солганал); ауролат; миокризин или любой их комбинации.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения рассеянного склероза путем введения нуждающемуся в том субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения рассеянного склероза путем введения нуждающемуся в том субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, в сочетании или поочередно с дополнительными ингибиторами системы комплемента. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения рассеянного склероза путем введения нуждающемуся в том субъекту эффективного количества
композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, в сочетании или поочередно с кортикостероидом. Примеры кортикостероидов включают без ограничения преднизон, дексаметазон, солумедрол и метилпреднизолон.
В соответствии с одним вариантом осуществления соединение формулы I объединяют в комбинации по меньшей мере с одним лекарственным средством против рассеянного склероза, выбранным из: Абаджио (терифлуномид), Авонекса (интерферон бета-1а), Бетасерона (интерферон бета-lb), Копаксона (глатирамера ацетат), Экставии (интерферон бета-lb), Гилении (финголимод), Лемтрады (алемтузумаб), Новантрона (митоксантрон), Плегриди (пэгинтерферон бета-1а), Ребифа (интерферон бета-1а), Текфидеры (диметилфумарат), Тисарби (натализумаб), Солу-Медрола (метилпреднизолон), перорального Дельтазона в больших дозах (преднизон), Н.Р. Актар геля (АСТН) и их комбинаций.
В соответствии с одним аспектом соединение или соль формулы I можно вводить в сочетании или поочередно с иммунодепрессивным средством или противовоспалительным средством.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения описываемое в настоящем документе соединение можно вводить в сочетании или поочередно по меньшей мере с одним иммунодепрессивным средством. Иммунодепрессивным средством, в качестве неограничивающих примеров, может быть ингибитор кальциневрина, например циклоспорин или аскомицин, например циклоспорин A (NEORAL(r)), FK506 (такролимус), пимекролимус, ингибитор mTOR, например рапамицин или его производное, например сиролимус (RAPAMTJNE(r)), эверолимус (Certican(r)), темсиролимус, зотаролимус, биолимус-7, биолимус-9, рапалог, например, ридафоролимус, азатиоприн, кампат 1Н, модулятор рецептора S1P, например финглимод или его аналог, антитело к IL-8, микофеноловая кислота или его соль, например натриевая соль, или его пролекарство, например мофетила микофенолат (CELLCEPT(r)), ОКТЗ (ORTHOCLONE ОКТЗ(r)), преднизон, ATGAM(r), THYMOGLOBULIN(r), бреквинар натрия, ОКТ4, Т10В9.А-ЗА, ЗЗВ3.1, 15-дезоксиспергуалин, тресперимус, лефлуномид ARAVA(r), CTLAI-Ig, антитело к CD25, антитело к IL2R, базиликсимаб (SIMTJLECT(r)), даклизумаб (ZENAPAX(r)), мизорбин, метотрексат, дексаметазон, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (пимекролимус, Elidel(r)), CTLA41g (абатацепт), белатацепт, LFA31g, этанерцепт (продаваемый под названием Enbrel(r) компанией Immunex), адалимумаб (Humira(r)), инфликсимаб (Remicade(r)), антитело к LFA-1, натализумаб (Antegren(r)), энлимомаб, гавилимомаб, иммуноглобулин против тимоцитов, сиплизумаб,
алефацепт, эфализумаб, пентаса, месалазин, асакол, кодеина фосфат, бенорилат, фенбуфен, напросин, диклофенак, этодолак и индометацин, аспирин и ибупрофен.
Примеры противовоспалительных средств включают метотрексат, дексаметазон, дексаметазоновый спирт, дексаметазона натрия фосфат, флурометалона ацетат, флурометалоновый спирт, лотопреднола этабонат, медризон, преднизолона ацетат, преднизолона натрия фосфат, дифлупреднат, римексолон, гидрокортизон, гидрокортизона ацетат, лодоксамида трометамин, аспирин, ибупрофен, супрофен, пироксикам, мелоксикам, флубипрофен, напроксан, кетопрофен, теноксикам, диклофенак натрия, кетотифена фумарат, диклофенак натрия, непафенак, бромфенак, флурбипрофен натрия, супрофен, целекоксиб, напроксен, рофекоксиб, глюкокортикоиды, диклофенак и любую их комбинацию. В соответствии с одним вариантом осуществления соединение формулы I объединяют в комбинации с одним или несколькими нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID), выбранными из напроксена натрия (Анапрокса), целекоксиба (Целебрекса), сулиндака (Клинорила), оксапрозина (Дайпро), салсалата (Дисалцида), дифлунисала (Долобида), пироксикама (Фелдена), индометацина (Индоцина), этодолака (Лодина), мелоксикама (Мобика), напроксена (Напросина), набуметона (Релафена), кеторолака трометамина (Торадола), напроксена/эзомепразола (Вимово) и диклофенака (Вольтарена) и их комбинаций.
IV. Способы получения соединений формулы I
Аббревиатуры
АсС1
ацетилхлорид
ACN
ацетонитрил
dba
дибензилиденацетон
DCM
дихлорметан
DIEA
^М-диизопропилэтиламин
DMA
М,М-диметилацетамид
DMF
М,М-диметилформамид
DMSO
диметилсульфоксид
dppf
1,1' -бис(дифенилфосфино)ферроцен
EtOAc
этилацетат
муравьиная кислота
HATU 1 -[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний 3-оксидгексафторфосфат
IPA
изопропиловый спирт
МеОН
метанол
К. т.
комнатная температура
TBAF
тетра-н-бутиламмония фторид
TBDMS
трет-бутилдиметилсилил
TBDMSC1
трет-бутилдиметилсилихлорид
TEA
триэтиламин
TFA
трифторуксусная кислота
THF
тетрагидрофуран
TMSBr
бромтриметилсилан
Xantphos
4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен
Общие способы
Все неводные реакции выполняли в атмосфере сухого аргона или газообразного азота с применением безводных растворителей. Ход реакций и чистоту целевых соединений определяли с применением одного из двух изложенных ниже способов жидкостной хроматографии (ЖХ). Структуру исходных веществ, промежуточных соединений и конечных продуктов подтверждали стандартными аналитическими способами, включая ЯМР спектроскопию и масс-спектроскопию.
ЖХ способ А
Прибор: Waters Acquity Ultra Performance LC
Колонка: ACQUITY UPLC ВЕН CI 8 2,1 x 50 мм, 1,7 мкм
Температура колонки: 40°С
Подвижная фаза: растворитель А: ШО + 0,05% FA; растворитель В: CH3CN + 0,05% FA Скорость потока: 0,8 мл/мин
Градиент: 0,24 мин при 15% В, 3,26 мин градиент (15-85% В), затем 0,5 мин при 85%
Определение: УФ (PDA), ELS и MS (SQ в режиме EI)
ЖХ способ В
Прибор: ShimadzuLC-2010AHT
Колонка: Athena, C18-WR 50 х 4,6 мм, 5 мкм
Температура колонки: 40°С
Подвижная фаза: растворитель A: H2O/CH3OH/FA = 90/10/0,1; растворитель В: H2O/CH3OH/FA = 10/90/0,1
Скорость потока: 3 мл/мин
Градиент: 0,4 мин при 30% В, 3,4 мин градиент (30-100% В), затем 0,8 мин при 100% В Определение: УФ (220/254 нм)
Пример 1. Общий путь синтеза
Соединение по настоящему изобретению может быть получено, например, из центрального ядра. Согласно одному варианту осуществления, например, структура центрального ядра 1 представляет собой N-защищенную аминокислоту, где X1 представляет собой азот и PG = защитная группа. Согласно одному варианту осуществления центральное ядро соединено с амином с образованием амида структуры 2 (где L-B включает в себя C(0)N фрагмент). Со структуры 2 затем могут быть сняты защитные группы с образованием структуры 3. Структуру 3 соединяли со структурой 4 (А-СООН) с образованием второй амидной связи с образованием соединения формулы I. Химическая реакция представлена на схеме пути 1.
активация СО2Н
9 \, о1 /
присоединение амина
? 4 2
¦х1
удаление
Структура 1
Структура 2
Q1"Q\ _ А-СООН Qi-Q;
I х2 / (Структура 4) I х
О1 / L О1 /
Структура I
Структура 3
Путь 1
Согласно альтернативному варианту осуществления центральное ядро структуры 5 взаимодействует с гетероциклическим или гетероарильным соединением с образованием соединения структуры 6. Согласно одному варианту осуществления со структуры 6 сняты защитные группы с образованием карбоновой кислоты, структура 7. Согласно одному варианту осуществления структуру 7 соединяли с амином с образованием соединения формулы I. Эта химическая реакция представлена на схеме пути 2.
Путь 2
Согласно альтернативному варианту осуществления со структуры 8 снимали защитные группы с образованием амина, который представляет собой структуру 9. Структуру 9 затем соединяли с образованием амида, который представляет собой структуру 6. Со структуры 6 затем снимали защитные группы с образованием карбоновой кислоты, которая представляет собой структуру 7. Структуру 7 затем соединяли с образованием амида, который подпадает под формулу I. Химическая реакция представлена на схеме пути 3.
х -
PG2
Структура 8
"OPG
удаление
PG2
?1 \
'1 /
Структура 9
"OPG
А-СООН (структура 4) присоединение
г> 1 /
"OPG
удаление
\ X
"ОН
присоединение
9 \
1 /
Структура 6
Структура 7
Формула I
Путь 3
Согласно альтернативному варианту осуществления гетероарильный или арильный фрагмент, 4-1, соединяли с центральным ядром с образованием соединения 4-2. Кислоту с защитными группами, 4-2, освобождали с образованием карбоновой кислоты, 4-3. Карбоновую кислоту затем соединяли с образованием амида (L-B), который представляет собой 4-4. Гетероарильный или арильный фрагмент, А', затем дополнительно дериватизировали с добавлением заместителей при X11, X12, X13 и X14 положениях с образованием соединений формулы I. Эта химическая реакция представлена на схеме пути 4.
^Q1 9 \
"OPG
? \
"ОН
"OPG
присоединение q1 /
удаление
1 /
1 /
4-2
4-3
активация С02Н
9 \
присоединение
9 \ 2
О1 ^ ^
присоединение амина
4-4
Формула I
Путь 4
Согласно альтернативному варианту осуществления структуру 5-1 соединяли с кислотой, структура 5-2, с образованием структуры 5-3. Сложный эфир, структура 5-3, освобождали с образованием карбоновой кислоты, которая представляет собой структуру 5-4. Структуру карбоновой кислоты 5-4 соединяли с амином с образованием продукта амида (L-B), который представляет собой соединение формулы I. Эта химическая реакция представлена на схеме пути 5.
Путь 5
Согласно альтернативному варианту осуществления к гетероарильному соединению структуры 6-1 добавляли защитные группы с образованием соединения структуры 6-2, где PG представляет собой защитную группу. Структуру 6-2 затем активировали уходящей группой, LG, с образованием структуры 6-3. Структуру 6-3 обрабатывали активированным сложным эфиром, структура 6-4, с образованием структуры 6-5. Со структуры 6-5 снимали защитные группы и обрабатывали 3 металлоорганическими катализаторами с образованием структуры 6-6. Согласно некоторым вариантам осуществления металлоорганическими катализаторами являются Pd(dppf)Cl2, Pd2(dba)3 и Zn(CN)2 с образованием гетероарильного соединения с R6 группой. Согласно некоторым вариантам осуществления R6 группа представляет собой циано. Структуру 6-6 обрабатывали оксимом с образованием амида в R6 положении, структура 6-7. Структуру 6-7 обрабатывали двумя металлоорганическими катализаторами, основанием, органическим растворителем и галогенидом с образованием соединения структуры 6-8. Согласно некоторым вариантам осуществления галогенидом является арилгалогенид. Согласно некоторым вариантам осуществления галогенидом является гетероарилгалогенид. Согласно некоторым вариантам осуществления металлоорганическими катализаторами являются трис(дибензилиденацетон) дипалладий(О) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен. Согласно некоторым вариантам осуществления основанием является карбонат цезия. Согласно некоторым вариантам осуществления органическим растворителем является DMF. Структуру 6-8 обрабатывали органической кислотой, такой как без ограничения трифторуксусная кислота. Продукт, карбоновую кислоту, соединяли со
структурой 3 пути 1 с образованием соединения формулы I. Эта химическая реакция представлена на схеме пути 6.
Путь 6
Согласно альтернативному варианту осуществления к гетероарильному соединению структуры 7-1 добавляли защитные группы с образованием соединения структуры 7-2, где PG представляет собой защитную группу. Структуру 7-2 затем активировали уходящей группой с образованием структуры 7-3. Структуру 7-3 обрабатывали активированным сложным эфиром структуры 7-4 с образованием структуры 7-5. Со структуры 7-5 снимали защитные группы и обрабатывали 3 металлоорганическими катализаторами с образованием структуры 7-6. Согласно некоторым вариантам осуществления металлоорганическими катализаторами
являются Pd(dppf)Cl2, Pd2(dba)3 и Zn(CN)2 с образованием гетероарильного соединения с R6 группой. Согласно некоторым вариантам осуществления R6 группа представляет собой циано. Структуру 7-6 обрабатывали оксимом с образованием амида в R6 положении, структура 7-6'. Структуру 7-6' обрабатывали двумя металлоорганическими катализаторами, основанием, органическим растворителем и галогенидом с образованием соединения структуры 7-7. Согласно некоторым вариантам осуществления галогенидом является арилгалогенид. Согласно некоторым вариантам осуществления галогенидом является гетероарилгалогенид. Согласно некоторым вариантам осуществления металлоорганическими катализаторами являются трис(дибензилиденацетон) дипалладий(О) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен. Согласно некоторым вариантам осуществления основанием является карбонат цезия. Согласно некоторым вариантам осуществления органическим растворителем является DMF. Структуру 7-7 обрабатывали органической кислотой, такой как без ограничения трифторуксусная кислота. Продукт, карбоновую кислоту, соединяли со структурой 3 схемы 1 с образованием соединения формулы I. Эта химическая реакция представлена на схеме 7.
Схема 7
Согласно другому варианту осуществления гетероарильное соединение структуры 8-1 ацилировали с образованием структуры 8-2. Структуру 8-2 обрабатывали активированным сложным эфиром, структура 8-3, с образованием структуры 8-4. Согласно некоторым вариантам осуществления уходящей группой, LG, является галогенид. Защитную группу удаляли с образованием спирта структуры 8-5. Согласно некоторым вариантам осуществления защитной группой является бензил. Структуру 8-5 обрабатывали основанием с образованием кислоты 8-6. Согласно некоторым вариантам осуществления основанием является гидроксид лития. Структуру 8-6 соединяли со структурой 3 пути 1 с образованием структуры 8-7. Структура 8-7 может быть обработана различными активированными фрагментами с
образованием соединений формулы I. Например, структура 8-7 может быть обработана основанием, органическим растворителем и LG-R32, где LG представляет собой уходящую группу, с образованием соединений формулы I. Эта химическая реакция представлена на схеме пути 8. Согласно некоторым вариантам осуществления уходящей группой является тозилат. Согласно некоторым вариантам осуществления уходящей группой является галогенид. Согласно некоторым вариантам осуществления основанием является триэтиламин. Согласно одному варианту осуществления структуру 8-7 обрабатывали -LG(CH2)i-4P(0)R23bR23b. Согласно некоторым вариантам осуществления LG представляет собой уходящую группу. Согласно некоторым вариантам осуществления LG представляет собой тозилат. Согласно некоторым вариантам осуществления R23b представляет собой этокси. Согласно некоторым вариантам осуществления диэтилфосфонатный продукт гидролизовали до фосфоновой кислоты. Согласно некоторым вариантам осуществления фосфоновую кислоту соединяли с хлоркарбонатом с образованием соединения формулы I.
Путь 8
Согласно другому варианту осуществления гетероарильное соединение структуры 9-1 ацилировали с образованием структуры 9-2. Согласно альтернативному варианту осуществления структуру 9-1 обрабатывали неорганическим цианидом для введения цианогруппы в R6 положение. Цианосоединение может быть обработано оксимом с образованием амида в R6 положении. Структуру 9-2 обрабатывали активированным сложным эфиром, структура 9-3, с образованием структуры 9-4. Согласно некоторым вариантам осуществления уходящей группой, LG, является галогенид. Защитную группу удаляли с образованием спирта структуры 9-5. I Согласно некоторым вариантам осуществления защитной группой является бензил. Структуру 9-5 обрабатывали основанием с образованием кислоты 9-6. Согласно некоторым вариантам осуществления основанием является гидроксид лития. Структуру 9-6 соединяли со структурой 3 пути 1 с образованием структуры 9-7. Структура 9-7 может быть обработана различными активированными фрагментами с образованием соединений формулы I. Например, структура 9-7 может быть обработана основанием, органическим растворителем и LG-R32, где LG представляет собой уходящую группу, с образованием соединений формулы I. Эта химическая реакция представлена на схеме пути 9. Согласно некоторым вариантам осуществления уходящей группой является тозилат. Согласно некоторым вариантам осуществления уходящей группой является галогенид. Согласно некоторым вариантам осуществления основанием является триэтиламин. Согласно одному варианту осуществления структуру 9-7 обрабатывали -LG(CH2)i-4P(0)R23bR23b. Согласно некоторым вариантам осуществления LG представляет собой уходящую группу. Согласно некоторым вариантам осуществления LG представляет собой тозилат. Согласно некоторым вариантам осуществления R23b представляет собой этокси. Согласно некоторым вариантам осуществления диэтилфосфонатный продукт гидролизовали до фосфоновой кислоты. Согласно некоторым вариантам осуществления фосфоновую кислоту соединяли с хлоркарбонатом с образованием соединения формулы I.
Путь 9
Согласно другому варианту осуществления гетероарильное соединение структуры 10-1 ацилировали с образованием структуры 10-2. Согласно альтернативному варианту осуществления структуру 10-1 обрабатывали неорганическим цианидом для введения цианогруппы в R6 положение. Цианосоединение может быть обработано оксимом с образованием амида в R6 положении. Структуру 10-2 обрабатывали активированным сложным эфиром, структура 10-3, с образованием структуры 10-4. Согласно некоторым вариантам осуществления уходящей группой, LG, является галогенид. Защитную группу удаляли с образованием спирта структуры 10-5. Согласно некоторым вариантам осуществления защитной группой является бензил. Структуру 10-5 обрабатывали основанием с образованием кислоты 10-6. Согласно некоторым вариантам осуществления основанием является гидроксид лития. Структуру 10-6 соединяли со структурой 3 пути 1 с образованием структуры 10-7.
Структура 10-7 может быть обработана различными активированными фрагментами с образованием соединений формулы I. Например, структура 10-7 может быть обработана основанием, органическим растворителем и LG-R32, где LG представляет собой уходящую группу, с образованием соединений формулы I. Согласно некоторым вариантам осуществления уходящей группой является тозилат. Согласно некоторым вариантам осуществления уходящей группой является галогенид. Согласно некоторым вариантам осуществления основанием является триэтиламин. Согласно одному варианту осуществления структуру 10-7 обрабатывали -LG(CH2)i-4P(0)R23bR23b. Согласно некоторым вариантам осуществления LG представляет собой уходящую группу. Согласно некоторым вариантам осуществления LG представляет собой уходящую группу. Согласно некоторым вариантам осуществления R23b представляет собой этокси. Согласно некоторым вариантам осуществления диэтилфосфонатный продукт гидролизовали до фосфоновой кислоты. Согласно некоторым вариантам осуществления фосфоновую кислоту соединяли с хлоркарбонатом с образованием соединения формулы I. Эта химическая реакция представлена на схеме пути 10.
Путь 10
Согласно другому варианту осуществления гетероарильное соединение структуры 11-1 ацилировали с образованием структуры 11-2. Согласно альтернативному варианту осуществления структуру 11-1 обрабатывали неорганическим цианидом для введения цианогруппы в R6 положение. Цианосоединение может быть обработано оксимом с образованием амида в R6 положении. Структуру 11-2 обрабатывали активированным сложным эфиром, структура 11-3, с образованием структуры 11-4. Согласно некоторым вариантам осуществления уходящей группой, LG, является галогенид. Защитную группу удаляли с образованием спирта структуры 11-5. Согласно некоторым вариантам осуществления защитной группой является бензил. Структуру 11-5 обрабатывали основанием с образованием кислоты 11-6. Согласно некоторым вариантам осуществления основанием является гидроксид лития. Структуру 11-6 соединяли со структурой 3 пути 1 с образованием структуры 11-7. Структура 11-7 может быть обработана различными активированными фрагментами с
образованием соединений формулы I. Например, структура 11-7 может быть обработана основанием, органическим растворителем и LG-R32, где LG представляет собой уходящую группу, с образованием соединений формулы I. Согласно некоторым вариантам осуществления уходящей группой является тозилат. Согласно некоторым вариантам осуществления уходящей группой является галогенид. Согласно некоторым вариантам осуществления основанием является триэтиламин. Согласно одному варианту осуществления структуру 11-7 обрабатывали -LG(CH2)i-4P(0)R23bR23b. Согласно некоторым вариантам осуществления LG представляет собой уходящую группу. Согласно некоторым вариантам осуществления LG представляет собой тозилат. Согласно некоторым вариантам осуществления R23b представляет собой этокси. Согласно некоторым вариантам осуществления диэтилфосфонатный продукт гидролизовали до фосфоновой кислоты. Согласно некоторым вариантам осуществления фосфоновую кислоту соединяли с хлоркарбонатом с образованием соединения формулы I. Эта химическая реакция представлена на схеме пути 11.
Путь 11
Согласно альтернативному варианту осуществления структуру 12-1 соединяли с амином с образованием амида (L-B), который представляет собой структуру 12-2. Структуру 12-2 соединяли с амином с образованием соединений формулы I. Эта химическая реакция представлена на схеме пути 12.
12-1 12-2
Формула I
Путь 12
NRR' о
ОН N Z Вое и Вое
ZA представляет собой галоген.
Согласно одному варианту осуществления раскрыты дейтерированные L-пролиновые синтоны. Дейтерированные синтоны включают в себя без ограничения, например, следующие соединения:
Структура А может быть обработана оксидом дейтерия с образованием структуры В. См., Barraclough, P. etal. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655; Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491 и WO 2014/037480 (p. 103). Структура В может быть восстановлена с образованием структуры С. См., Barraclough, P. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655; Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491. Структура С может быть обработана при условиях реакции Мицунобу с образованием структуры D. Структура В может
быть обработана DAST с образованием структуры Е. См., WO 2014/037480. Структура А может быть обработана бордейтеридом натрия с образованием структуры F. См., Dormoy, J. -R.; Castro, В. Synthesis 1986, 81-82. Соединение F может быть использовано с образованием структуры К. См., Dormoy, J. -R.; Castro, В. Synthesis 1986, 81-82. Структура В может быть обработана дейтерированным восстановительным агентом, например, бордейтеридом натрия с образованием структуры G. Структура G может быть обработана DAST с образованием структуры Н. Структура F может быть использована с образованием структуры К. См., Dormoy, J. -R; Castro, В. Synthesis 1986, 81-82. Структура G может быть использована с образованием структуры I. Структура J может быть получена согласно Hruby, V. J. et al. J. Am Chem Soc. 1979, 101, 202-212. Структуры A-J могут быть использованы для получения соединения формулы I.
Пример 3. Получение центральных-L-B синтонов
(1а) р.
/ \
амина
Стадия 2
N ОН Стадия 1 Н
Стадия 3
(1Ь)
Q присоединение
м -
ОН Стадия 1 ОН амина
Н !-"/-" Стадия 2
N Стадия 3
PG Н
(1с)
N ОН Стадия 1 ОН
присоединение амина
Стадия 2
N PG
Пути la, lb и 1с.
На пути 1а 5-азаспиро[2.4]гептан-4,5-дикарбоновой кислоты, 5-(1,1-диметилэтил)сложный эфир, (4S)-, CAS 209269-08-9, может быть получен, как описано у Tandon, М. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1139-1144. На стадии 2 защищенный азаспиро[2.4]гептан соединяли с амином в присутствии органического растворителя,
основания и реагента сочетания с образованием амидной связи; L-B фрагмента. Согласно одному варианту осуществления амин представляет собой (3-хлор-2-фторфенил)метанамин. Согласно одному варианту осуществления органическим растворителем является DMF. Согласно одному варианту осуществления основанием является диизопропилэтиламин. Согласно одному варианту осуществления реагентом сочетания является HATU. На стадии 3 защитную группу удаляли. Согласно одному варианту осуществления осуществляли взаимодействие исходного вещества с кислотой в присутствии органического растворителя. Согласно одному варианту осуществления кислотой является 4 н хлористоводородная кислота. Согласно одному варианту осуществления органическим растворителем является диоксан.
На пути lb (48)-4-оксазолидинкарбоновой кислоты гидрохлорид обрабатывали аминзащитным реагентом. Согласно одному варианту осуществления аминзащитным реагентом является ди-трет-бутилдикарбонат. Согласно другому варианту осуществления 3,4-оксазолидиндикарбоновой кислоты, 3-(1,1-диметилэтил)сложный эфир, (4S)-, является коммерчески доступным от JPM2 Pharmaceuticals. Согласно одному варианту осуществления реакцию проводили в органическом растворителе в присутствии основания. Согласно одному варианту осуществления органическим растворителем является ацетонитрил. Согласно одному варианту осуществления основанием является 4-диметиламинопиридин (DMAP). На стадии 2 защищенную 4-оксазолидинкарбоновую кислоту соединяли с амином в присутствии органического растворителя, основания и реагента сочетания с образованием амидной связи; L-B фрагмента. Согласно одному варианту осуществления амином является (З-хлор-2-фторфенил)метанамин. Согласно одному варианту осуществления органическим растворителем является DMF. Согласно одному варианту осуществления основанием является диизопропилэтиламин. Согласно одному варианту осуществления реагентом сочетания является HATU. На стадии 3 защитную группу удаляли. Согласно одному варианту осуществления осуществляли взаимодействие исходного вещества с кислотой в присутствии органического растворителя. Согласно одному варианту осуществления кислотой является 4 н хлористоводородная кислота. Согласно одному варианту осуществления органическим растворителем является диоксан.
На пути 1с (8)-5-(трет-бутоксикарбонил)-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоновая кислота, CAS 1129634-44-1, является коммерчески доступной от Ark Pharm. На стадии 2 карбоновую кислоту соединяли с амином в присутствии органического растворителя, основания и реагента сочетания с образованием амидной связи; L-B фрагмента. Согласно одному варианту осуществления амин представляет собой (3-хлор-2-фторфенил)метанамин. Согласно одному
варианту осуществления органическим растворителем является DMF. Согласно одному варианту осуществления основанием является диизопропилэтиламин. Согласно одному варианту осуществления реагентом сочетания является HATU. На стадии 3 защитную группу удаляли. Согласно одному варианту осуществления осуществляли взаимодействие исходного вещества с кислотой в присутствии органического растворителя. Согласно одному варианту осуществления кислотой является 4 н хлористоводородная кислота. Согласно одному варианту осуществления органическим растворителем является диоксан. 2а
присоединение^.
Г V-L'
Вое
Вое
N ОН амина
Стадия 1
Стадия 2
"N Н
f/> .
N Вое
присоединение
амина Стадия 1
Вое
Стадия 2
¦N Н
Вое
N ОН амина
Стадия 1
Вое
Стадия 2
¦N Н .В
^ОН
"(Хг
Вое
присоединени
амина Стадия 1
Стадия 2
Вое
Пути 2а, 2Ь, 2с и 2d.
На пути 2а коммерчески доступный Boc-L-пролин соединяли с амином в присутствии органического растворителя, основания и реагента сочетания с образованием амидной связи; L-B фрагмента. Согласно одному варианту осуществления амин представляет собой (3-хлор-2-фторфенил)метанамин. Согласно одному варианту осуществления органическим растворителем является DMF. Согласно одному варианту осуществления основанием является диизопропилэтиламин. Согласно одному варианту осуществления реагентом сочетания является HATU. На стадии 2 Вое защитную группу удаляли. Согласно одному варианту осуществления осуществляли взаимодействие исходного вещества с кислотой в присутствии
органического растворителя. Согласно одному варианту осуществления кислотой является 4 н хлористоводородная кислота. Согласно одному варианту осуществления органическим растворителем является диоксан.
На пути 2Ь коммерчески доступную (1R, 3S, 5К)-2-[(трет-бутокси)карбонил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновую кислоту от Епамин соединяли с амином в присутствии органического растворителя, основания и реагента сочетания с образованием амидной связи; L-B фрагмента. Согласно одному варианту осуществления амин представляет собой (3-хлор-2-фторфенил)метанамин. Согласно одному варианту осуществления органическим растворителем является DMF. Согласно одному варианту осуществления основанием является диизопропилэтиламин. Согласно одному варианту осуществления реагентом сочетания является HATU. На стадии 2 Вое защитную группу удаляли. Согласно одному варианту осуществления осуществляли взаимодействие исходного вещества с кислотой в присутствии органического растворителя. Согласно одному варианту осуществления кислотой является 4 н хлористоводородная кислота. Согласно одному варианту осуществления органическим растворителем является диоксан.
На пути 2с коммерчески доступную (28,4К)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновую кислоту от Manchester Organics соединяли с амином в присутствии органического растворителя, основания и реагента сочетания с образованием амидной связи; L-B фрагмента. Согласно одному варианту осуществления амин представляет собой (3-хлор-2-фторфенил)метанамин. Согласно одному варианту осуществления органическим растворителем является DMF. Согласно одному варианту осуществления основанием является диизопропилэтиламин. Согласно одному варианту осуществления реагентом сочетания является HATU. На стадии 2 Вое защитную группу удаляли. Согласно одному варианту осуществления осуществляли взаимодействие исходного вещества с кислотой в присутствии органического растворителя. Согласно одному варианту осуществления кислотой является 4 н хлористоводородная кислота. Согласно одному варианту осуществления органическим растворителем является диоксан.
На пути 2d коммерчески доступную (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)индолин-2-карбоновую кислоту от Chem-Impex соединяли с амином в присутствии органического растворителя, основания и реагента сочетания с образованием амидной связи; L-B фрагмента. Согласно одному варианту осуществления амин представляет собой (З-хлор-2-фторфенил)метанамин. Согласно одному варианту осуществления органическим растворителем является DMF. Согласно одному варианту осуществления основанием является
диизопропилэтиламин. Согласно одному варианту осуществления реагентом сочетания является HATU. На стадии 2 Вое защитную группу удаляли. Согласно одному варианту осуществления осуществляли взаимодействие исходного вещества с кислотой в присутствии органического растворителя. Согласно одному варианту осуществления кислотой является 4 н хлористоводородная кислота. Согласно одному варианту осуществления органическим растворителем является диоксан. Эта химическая реакция представлена на схеме 2.
Дополнительные исходные вещества, которые могут быть легко превращены в центральные-Ь-В-синтоны, включают в себя без ограничения: (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоновую кислоту, CAS 90104-21-5, доступную от Ark Pharm; циклопент-1-ен-1,2-дикарбоновую кислоту, CAS 3128-15-2, закупленную у Ark Pharm; имидазол, 1Н-имидазол-1,2-дикарбоновой кислоты, 1-(1,1-диметилэтил) 2-этиловый сложный эфир, CAS 553650-00-3, коммерчески доступный от FCH Group; Вос-Ь-октагидроиндол-2-карбоновая кислота может быть закуплена у Chem Impex. Соединение
\*4'"^N ОН
может быть получено согласно процедурам, раскрытым в WO
2004/111041; (8)-Вос-5-оксопирролидин-2-карбоновая кислота доступна от Aldrich Chemical
Co.; (1 S,2S,5R)-3 -(трет-бутоксикарбонил)-З -азабицикло[3.3.0]гексан-2-карбоновая кислота
доступна от Ark Pharm; (8)-3-Вос-тиазолидин-2-карбоновая кислота доступна от Alfa Aesar;
(28,4К)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-хлорпирролидин-2-карбоновая кислота доступна от Arch
Bioscience; (18,ЗаК,6а8)-2-(трет-бутоксикарбонил)октагидроциклопента[с]пиррол-1 -
карбоновая кислота доступна от Ark Pharm; 1,2-пирролидиндикарбоновой кислоты 3-[[(фенилметокси)карбонил]амино]-, 1-(1,1-диметилэтил)сложный эфир, (2S,3R) может быть получен, как раскрыто в WO 2004/007501. Группа Cbz может быть удалена и аминогруппа может быть алкилирована с образованием соединений с центральным ядром по настоящему изобретению.
CI о
N ОН
Соединение Н может быть получено, как раскрыто у Braun, J.V.; Heymons,
Albrecht Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [Abteilung] B: Abhandlungen (1930) 63B, 502-7.
Соединения 1-трет-бутилового сложного эфира (28,38,48)-4-фтор-3-метокси-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты и 1-трет-бутилового сложного эфира (2R,3R,4R)-3-фтор-4-метокси-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты могут быть получены в виде смеси согласно WO 2012/093101 Novartis, и региоизомеры в конечном итоге могут быть разделены, как только соединятся, с образованием центральное ядро-L-B синтонов. Соединение (S)-Boc-5-оксопирролидин-2-карбоновая кислота доступно от Aldrich Chemical Co.
Пример 4. Синтез 4А. (28,4К)-трет-бутил-2-((3-хлор-2-фтор-бензил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат
H2N-Ч F
(2S,4R)-l-(тpeт-бyтoкcикapбoнил)-4-фтopпиppoлидин-2-кapбoнoвyю кислоту (2,33 г, 10 ммоль) растворяли в DMF (50 мл) и добавляли 'P^NEt (8,6 мл, 5 экв.), а затем добавляли (3-хлор-2-фторфенил)метанамин (3,18 г, 20 ммоль) при 5°С. Затем медленно при этой же температуре добавляли HATU (8 г, 2,1 экв.). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 18 ч при к. т. После завершения реакции, за которой наблюдали при помощи ВЭЖХ, реакционную смесь разбавляли 1 М раствором лимонной кислоты (200 мл + твердый NaCl, 20 г) и экстрагировали DCM (150 мл х 2), органический слой затем промывали водным раствором NaHC03 (100 мл) и промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл) и сушили над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Оставшееся вещество очищали колоночной хроматографией (элюировали DCM/EtOAc) с получением (2S,4R)-TpeT-6ymn-2-((3-хлор-2-фторбензил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата.
4В. (2S,4R)-N-(3-xлop-2-фтopбeнзил)-4-фтopпиppoлидин-2-кapбoкcaмидa гидрохлорид
(А).
(2S,4R)-тpeт-бyтил-2-((3-xлop-2-фтopбeнзил)кapбaмoил)-4-фтopпиppoлидин-l-карбоксилат (500 мг) переносили в 4 н НС1-диоксан (30 мл) и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 3 ч. После завершения реакции, за
которой наблюдали при помощи ВЭЖХ, растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток, А, использовали при следующей реакции.
Пример 5. Синтез неограничивающих примеров соединений формулы I Схема 1
5-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)- 1Н-индазол (2).
К раствору 1Н-индазол-5-ола (50 г, 1 эквив.) в DMF (500 мл) добавляли имидазол (63,4 г, 2.5 эквив.) и TBDMS хлорид (67,4 г, 1,2 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 3 ч, затем выливали в воду до возникновения твердого осадка. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили.
5-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-3-йод-1Н-индазол (3).
К раствору 5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1Н-индазола (45 г, 1 эквив.) в THF (450 мл) добавляли йод (69 г, 1,5 эквив.) и трет-бутоксид калия (50.8 г, 2.5 эквив.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 12 ч. Смесь разбавляли 10%
тиосульфатом натрия и водой, а затем экстрагировали ЕЮ Ас. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, а затем сушили. Остаточный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.
трет-Бутил-2-(5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-йод-1Н-индазол-1-ил)ацетат
(4).
К 5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-йод-1Н-индазолу (10 г, 1 эквив.) и карбонату калия (9,2 г, 2,5 эквив.) в DMF (100 мл) по каплям добавляли трет-бутилбромацетат (4,3 мл, 1,1 эквив.) при к. т. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 ч, выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении. Полученное таким образом вещество использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
трет-Бутил-2-(5-гидрокси-3-йод- 1Н-индазол- 1-ил)ацетат (5).
К раствору трет-бутил-2-(5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-йод-1Н-индазол-1 -ил)ацетата (144 г, 1 эквив.) в THF (1440 мл) добавляли TBAF (1 М раствор в THF, 324 мл, 1,1 эквив.) при 0°С и полученную в результате смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс; объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении. Остаточный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.
трет-Бутил-2-(3-циано-5-гидрокси-1Н-индазол-1-ил)ацетат (6).
Смесь трет-бутил-2-(5-гидрокси-3-йод-1Н-индазол-1-ил)ацетата (86 г, 1 эквив.), Zn(CN)2 (29,7 г, 1,1 эквив.), Pd(dppf)Cl2 (16,8 г, 0,1 эквив.), Pd2(dba)3 (21 г, 0,1 эквив.), воды (86 мл) и DMF (860 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, а затем последовательно промывали водой, нас. водн. NaHC03 и солевым раствором. Объединенный органический слой концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАс).
трет-Бутил-2-(3-карбамоил-5-гидрокси-1Н-индазол-1-ил)ацетат (7).
Смесь трет-бутил-2-(3-циано-5-гидрокси-1Н-индазол-1-ил)ацетата (49 г, 1 эквив.), ацетальдоксима (21,2 г, 2 эквив.), Pd (ОАс)г (2 г, 0,05 эквив.) и РРЬз (5 г, 0,1 эквив.) в водном этаноле (1125 мл, Н20/ЕЮН (245 мл/980 мл)) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали через Celite(r) и растворитель удаляли
под вакуумом. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc).
трет-Бутил-2-(3-карбамоил-5-(пиримидин-5-илокси)-1Н-индазол-1-ил)ацетат (8).
Смесь 873 мг (1 эквив.) соединения 7, 5-бромпиримидина (569 мг, 1,2 эквив.), карбоната цезия (1,95 г, 2 эквив.) и DMF (40 мл) продували аргоном в сосуде под давлением в течение 5 мин, затем добавляли трис(дибензилиденацетон) дипалладий(О) (0,01 эквив.) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,01 эквив.) в атмосфере аргона. Сосуд под давлением закупоривали и нагревали при 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до к. т. и растворитель удаляли при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (ISCO, элюирование DCM/СНЗОН) с получением соединения 8.
2-(3-Карбамоил-5-(пиримидин-5-илокси)-1Н-индазол-1-ил)уксусная кислота (9).
трет-Бутил-2-(3-карбамоил-5-(пиримидин-5-илокси)-1 Н-индазол-1 -ил)ацетат (100 мг) перемешивали в 1:1 смеси CH2CI2-TFA (10 мл) при к. т. в течение 4 ч. Летучие вещества затем удаляли при пониженном давлении. Оставшееся вещество использовали сразу на следующей стадии синтеза.
1- (2-((28,4К)-2-((2'-Хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(пиримидин-5-илокси)-1Н-индазол-3-карбоксамид (И).
2- (3-Карбамоил-5-(пиримидин-5-илокси)-1Н-индазол-1-ил)уксусную кислоту 9 (60 мг, 0.191 ммоль) из предыдущей стадии растворяли в DMF (10 мл) и добавляли iPr2NEt (0,160 мл, 5 экв.), а затем добавляли (28,4К)-М-(2'-хлор-2-фтор-[1,Г-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (71 мг, 1 эквив.) при 5°С. Затем медленно добавляли HATU (153 мг, 2,1 экв.) при той же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при к. т. После завершения реакции, за которой наблюдали при помощи ВЭЖХ, реакционную смесь добавляли к воде (50 мл + 5 г NaCl) и экстрагировали DCM (2 х 25 мл). Органический слой промывали последовательно водным раствором NaHC03 (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), затем сушили над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (ISCO, элюирование DCM/СНзОН) с получением соединения 11. ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 300 К): (основной ротамер) 5 2.12-2.28 (m, Ш), 2.54-2.62 (т, Ш), 3.61-3.62 (т, Ш), 3.90-4.02 (т, 1Н), 4.19-4.27 (т, 1Н), 4.78 (t, J = 8 Гц, Ш), 5.48-5.76 (т, ЗН), 7.07 (t, J = 8 Гц, Ш), 7.22 (t, J = 8 Гц, Ш), 7.34
1-
7.59 (m, 7H), 7.69-7.70 (m, Ш), 7.97 (t, J = 8 Гц, Ш), 8.64 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 9.99 (s 1H); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6, 300 К): (основной ротамер) 5 -126.72, -175.85. ЖХ (способ A): tR = 2.72 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [М + Н]+ рассчит. для C31H24CIF2N7O4, 631; обнаружено, 632. Схема 2
но. "он
2'-Хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-амина гидрохлорид (14).
Смесь соединения 12 (30 г), соединения 13 (60 г), К2СО3 (91 г) и Pd(dppf)2Cl2 (19,25 г) в растворителе (диоксан 400 мл, Н2О 100 мл) продували аргоном в сосуде под давлением в течение 5 мин и перемешивали в течение 15 ч при 100°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а оставшийся остаток очищали колоночной флеш-хроматографией. Очищенное вещество затем растворяли в МеОН и обрабатывали HCl/МеОН. Растворитель удаляли, а оставшееся твердое вещество промывали IPA-гептаном (1/1) с получением соединения 14.
(28,4К)-трет-Бутил-2-((2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (16).
К ледяному раствору соединения 15 (530 мг) в 20 мл CH2CI2 по каплям добавляли 1-хлор-М,М,2-триметилпропениламин (0,333 мл, 1,1 экв.) при перемешивании. Перемешивание продолжали в течение 3 ч при этой температуре, затем добавляли твердое вещество 14 (640 мг, 1,1 эквив.), а затем 1,12 мл iPr2NEt (3 эквив.). Охлаждающую ванну удаляли и реакционную смесь перемешивали всю ночь при к. т. После завершения реакции, за которой наблюдали при помощи ВЭЖХ, реакционную смесь добавляли к воде (20 мл) и экстрагировали DCM (2 х 25
мл). Органический слой промывали последовательно водным раствором NaHC03 (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), затем сушили над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (ISCO, элюирование гексаны/ЕЮАС) с получением соединения 16.
(28,4К)-]Ч-(2'-Хлор-2-фтор-[1Д'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (10).
(28,4К)-трет-Бутил-2-((2'-хлор-2-фтор-[1,Г-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат 16 (700 мг) переносили в 4 н НС1 диоксан (25 мл) и полученную в результате смесь перемешивали при к. т. в течение 3 ч. После завершения реакции, за которой наблюдали при помощи ВЭЖХ, растворитель удаляли при пониженном давлении. Оставшийся остаток соединения 10 использовали сразу на следующей стадии синтеза (получение соединения 11).
Пример 6. Дополнительный синтез неограничивающих примеров соединений формулы I
Схема 1
2'-Хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-амина гидрохлорид (промежуточное соединение
1).
Смесь З-бром-2-фторанилина (30 г), (2-хлорфенил)бороновой кислоты (60 г), К2СО3 (91 г) и Pd(dppf)2Cl2 (19,25 г) в растворителе (диоксан 400 мл, ШО 100 мл) продували газообразным аргоном в сосуде под давлением в течение 5 мин и перемешивали в течение 15 ч при 100°С.
Растворитель затем удаляли при пониженном давлении и оставшийся остаток очищали колоночной флеш-хроматографией. Очищенное вещество растворяли в МеОН и обрабатывали HCl/МеОН. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшееся твердое вещество промывали 1РА-гептаном (1:1) с получением 2'-хлор-2-фтор-[1,Г-бифенил]-3-амина гидрохлорида.
(28,4К)-трет-Бутил-2-((2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат.
К ледяному раствору (28,4К)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (530 мг) в DCM (20 мл) по каплям добавляли 1 -xnop-N,N,2-триметилпропениламин (0,333 мл, 1,1 эквив.) при перемешивании. Перемешивание продолжали в течение 3 ч при этой температуре, а затем добавляли твердый 2'-хлор-2-фтор-[1,Г-бифенил]-3-амина гидрохлорид (640 мг, 1,1 эквив.), а затем DIEA (1,12 мл, 3 эквив.). Охлаждающую ванну удаляли и реакционную смесь перемешивали всю ночь при к. т. После завершения реакции (исходя из ВЭЖХ анализа) реакционную смесь добавляли к воде (20 мл) и экстрагировали DCM (2 х 25 мл). Органический слой промывали последовательно водным раствором NaHC03 (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), затем сушили над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией (элюировали гексанами/EtOAc) с получением трет-бутил-(28,4К)-2-((2'-хлор-2-фтор-[1,Г-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата.
(28,4К)-]Ч-(2'-Хлор-2-фтор-[1Д'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (промежуточное соединение 1).
(28,4К)-трет-Бутил-2-((2'-хлор-2-фтор-[1,Г-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (700 мг) переносили в 4 н НС1 в диоксане (25 мл) и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 1.
Схема 2
(28,4К)-трет-Бутил-2-((3-хлор-2-фторбензил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат.
(28,4К)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновую кислоту (2,33 г, 10 ммоль) растворяли в DMF (50 мл) и добавляли DIEA (8,6 мл, 5 эквив.), а затем добавляли (3-хлор-2-фторфенил)метанамин (3,18 г, 20 ммоль) при 5°С. Затем медленно добавляли HATU (8 г, 2,1 эквив.) при этой температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при к. т., разбавляли 1 М раствором лимонной кислоты (200 мл + 20 г твердого NaCl), и экстрагировали DCM (2 х 150 мл). Органический слой затем промывали водным раствором NaHC03 (100 мл), водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), затем сушили над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией (элюировали DCM/EtOAc) с получением (28,4К)-трет-бутил-2-((3-хлор-2-фторбензил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1 -карбоксилата.
(28,4К)-]Ч-(3-Хлор-2-фторбензил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (промежуточное соединение 2).
(28,4К)-трет-Бутил-2-((3-хлор-2-фторбензил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (500 мг) переносили в 4 н НС1 в диокеане (30 мл) и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 2.
Схема 3
1-(5-(Бензилокси)-1Н-индол-3-ил)этанон.
К перемешиваемому раствору 5-(бензилокси)-1Н-индола (11,08 г, 1 эквив.) в DCM (200 мл) добавляли диэтилалюминия хлорид (1 М раствор в гексане; 74,6 мл, 1,5 эквив.) по каплям при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем добавляли ацетилхлорид (5,3 мл, 1,5 эквив.) в DCM (150 мл) при 0°С и перемешивали в течение 1 ч при этой температуре. Добавляли 5% водн. раствор лимонной кислоты при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при к. т. Осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили в вакууме с получением 1-(5-(бензилокси)-1Н-индол-3-ил)этанона.
трет-Бутил-2-(3-ацетил-5-(бензилокси)-1Н-индол-1-ил)ацетат.
К смеси 1-(5-(бензилокси)-1Н-индол-3-ил)этанона (6,5 г, 1 эквив.) и К2СО3 (3,72 г, 1,1 эквив.) в ацетонитриле (50 мл) по каплям добавляли трет-бутил-2-бромацетат (3,92 мл, 1,1 эквив.) при к. т. Полученную в результате смесь затем нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения до к. т. смесь разбавляли DCM (100 мл), а затем фильтровали через слой Celite(r). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и оставшийся остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (силикагель, элюировали DCM/EtOAc) с получением трет-бутил-2-(3-ацетил-5-(бензилокси)-1Н-индол-1-ил)ацетата.
трет-Бутил-2-(3-ацетил-5-гидрокси-1Н-индол-1-ил)ацетат (промежуточное соединение 3).
К смеси трет-бутил-2-(3-ацетил-5-(бензилокси)-1Н-индол-1-ил)ацетата (6 г) в THF (80 мл) добавляли Pd/C (0,05 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 5 ч в атмосфере Нг (1 атм.). Реакционную смесь затем фильтровали через слой Celite(r) и промывали DCM и МеОН. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и оставшийся остаток
очищали колоночной флеш-хроматографией (силикагель, элюировали DCM/EtOAc) с получением промежуточного соединения 3.
2-(3-Ацетил-5-гидрокси-1Н-индол-1-ил)уксусная кислота (промежуточное соединение 4).
трет-Бутил-2-(3-ацетил-5-гидрокси-1Н-индол-1-ил)ацетат (промежуточное соединение 3, 814 мг, 2,8 ммоль) переносили в 4 н НС1 в диоксане (10 мл) и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 48 ч. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 4.
1-(6-(Бензилокси)-1Н-индол-3-ил)этанон.
Фосфорилхлорид (103 мл, 10 эквив.) добавляли в ледяной диметилацетамид (311 мл, 30 эквив.) при перемешивании и охлаждении во льду. Затем добавляли 6-бензилоксииндол (25 г, 1 эквив.) и реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 12 ч, затем выливали в лед и подщелачивали 4 н водным раствором гидроксида натрия до образования осадка. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили. Твердое вещество затем переводили во взвесь при помощи метанола, собирали фильтрацией и сушили с получением 1 -(6-(бензилокси)-1Н-индол-3-ил)этанона (20 г).
трет-Бутил-2-(3-ацетил-6-(бензилокси)-1Н-индол-1-ил)ацетат.
К смеси 1-(6-(бензилокси)-1Н-индол-3-ил)этанона (25 г, 1 эквив.) и карбоната калия (11,6 г, 1,1 эквив.) в ацетонитриле (384 мл) по каплям добавляли трет-бутилбромацетат (12,4 мл, 1,1 эквив.) при к. т. Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч, оставляли охлаждаться до к. т., выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении. Полученное в результате твердое вещество переводили во взвесь при помощи МТВЕ, собирали фильтрацией и сушили с получением трет-бутил-2-(3-ацетил-6-(бензилокси)-1Н-индол-1-ил)ацетата (26 г).
трет-Бутил-2-(3-ацетил-6-гидрокси-1Н-индол-1-ил)ацетат (промежуточное соединение 5).
Смесь трет-бутил-2-(3-ацетил-6-(бензилокси)-1Н-индол-1-ил)ацетата (22 г, 1 эквив.), DCM/MeOH (600 мл) и Pd/C (2,2 г, 10%) перемешивали при к. т. в течение 12 ч в атмосфере Ш (3,5 кг/см2). Реакционную смесь фильтровали через слой Celite(r) и промывали DCM и МеОН. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и оставшееся неочищенное вещество переводили во взвесь при помощи DCM, собирали фильтрацией и сушили с получением трет-бутил-2-(3-ацетил-6-гидрокси-1Н-индол-1-ил)ацетата (11,5 г).
2-(3-Ацетил-6-гидрокси-1Н-индол-1-ил)уксусная кислота (промежуточное соединение 6).
Указанное соединение получали способом, аналогичным описанному выше для 2-(3-ацетил-5-гидрокси-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (промежуточное соединение 4, схема 3).
Схема 5
(28Д^-1-(2-(3-Ацетил-6-гидрокси-1Н-индол-1-ил)ацетил)-]Ч-(3-хлор-2-фторбензил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (промежуточное соединение 7).
(28,4К)-М-(3-Хлор-2-фторбензил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (промежуточное соединение 2) (2,42 г) и 2-(3-ацетил-6-гидрокси-1Н-индол-1-ил)уксусную кислоту (промежуточное соединение 6) (1,61 г) растворяли в DMF (40 мл) и обрабатывали HATU (3,56 г) в присутствии DIEA (4,08 мл) при к. т. всю ночь. Затем летучие вещества удаляли при пониженном давлении, остаток очищали колоночной хроматографией с применением 0-5% МеОН в DCM в качестве элюента с получением промежуточного соединения 7 (2,17 г) в виде твердого вещества.
Диэтил(((3-ацетил-1-(2-((28,4К)-2-((3-хлор-2-фторбензил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1Н-индол-6-ил)окси)метил)фосфонат (7).
(28,4К)-1-(2-(3-Ацетил-6-гидрокси-1Н-индол-1-ил)ацетил)-М-(3-хлор-2-фторбензил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (промежуточное соединение 7) (2,1 г), (диэтоксифосфорил)метил-4-метилбензолсульфонат (1,32 г) и CS2CO3 (4,2 г) в DMF (21 мл) перемешивали всю ночь при 50°С. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с применением 0-15% МеОН в DCM в качестве
элюента с получением соединения 7 (1,1 г) в виде твердого вещества. ЖХ (способ A): tR = 1.84 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [М + Н]+ рассчит. для C29H34CIF2N3O7P, 640; обнаруж., 640.
(((3-Ацетил-1-(2-((28,4К)-2-((3-хлор-2-фторбензил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1Н-индол-6-ил)окси)метил)фосфоновая кислота (8).
TMSBr (7 мл) добавляли к диэтил(((3-ацетил-1-(2-((2s,4r)-2-((3-хлор-2-фторбензил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1Н-индол-6-ил)окси)метил)фосфонату 7 (1,1 г) в DCM (7 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток выпаривали совместно с 10% МеОН в DCM (10 мл). Оставшееся твердое вещество промывали ЕЮАс (10 мл) трижды с получением соединения 8 (1,1 г). ХНЯМР (400 МГц, DMSO-de, 300 К): (основной ротамер) 8
2.33 (s, ЗН), 3.96-4.06 (ш, 4Н), 4.22-4.41 (m, 2Н), 5.17 (dd, J = 75.2, 16.8 Гц, 2Н), 5.45 (d, J = 52 Гц, Ш), 6.82-6.83 (ш, Ш), 6.93 (t, J = 7.6 Гц, 1Н), 7.07 (d, J = 2 Гц, 1Н), 7.19 (t, J = 4 Гц, Ш),
7.33 (t, J = 6 Гц, 1Н), 7.98 (d, J = 2.8 Гц, Ш), 8.04 (s, Ш), 8.54 (t, J = 3 Гц, 1Н). ЖХ (способ А): tR = 1.03 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [М + Н]+ рассчит. для C25H26CIF2N3O7P, 584; обнаруж., 584.
Схема 6
(2S,4R)-l-(2-(3- Ацетил-5-гидрокси-1Н-индол-1-ил)ацетил)-]Ч-(3-хлор-2-фторбензил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид.
(28,4К)-М-(3-Хлор-2-фторбензил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (промежуточное соединение 2) (240 мг) и 2-(3-ацетил-5-гидрокси-1Н-индол-1-ил)уксусную кислоту (промежуточное соединение 4) (160 мг) растворяли в DMF (5 мл) и обрабатывали HATU (360 мг) в присутствии DIEA (0,4 мл) при к. т. всю ночь. Затем летучие вещества удаляли при пониженном давлении, остаток очищали колоночной хроматографией с применением 0-5% МеОН в DCM в качестве элюента с получением (28,4К)-1-(2-(3-ацетил-5-гидрокси-1Н-индол-1-ил)ацетил)-М-(3-хлор-2-фторбензил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (200 мг).
Диэтил(((3-ацетил-1-(2-((28,4К)-2-((3-хлор-2-фторбензил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1Н-индол-5-ил)окси)метил)фосфонат (10).
(28,4К)-1-(2-(3-Ацетил-5-гидрокси-1Н-индол-1-ил)ацетил)-М-(3-хлор-2-фторбензил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (100 мг), (диэтоксифосфорил)метил-4-метилбензолсульфонат (1 эквив.) и CS2CO3 (200 мг) в DMF перемешивали всю ночь при 50°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с применением 0-15% МеОН в DCM в качестве элюента с получением соединения 10 (50 мг). ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 300 К): (основной ротамер) 5 1.28 (t, J = 6.8 Гц, 6 Н), 2.00-2.24 (m, Ш), 2.42 (s, ЗН), 3.80-3.99 (ш, 1Н), 4.11-4.18 (m, 4Н), 4.29-4.49 (ш, 5 Н), 5.25 (dd, J = 81, 17 Гц, 2Н), 5.50 (d, J = 52.8 Гц, Ш), 6.92-6.99 (m, 2Н), 7.23 (t, J = 7.2 Гц, Ш), 7.37-7.44 (m, 2Н), 7.77 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 8.21 (s, Ш), 8.58 (t, J = 5.6 Гц, 1Н). ЖХ (способ A): tR = 1.79 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [М + Н]+ рассчит. для C29H34CIF2N3O7P, 640; обнаруж., 640.
Схема 7
(((((3-Ацетил-1-(2-((28,4К)-2-((3-хлор-2-фторбензил)карбамоил)-4-фторпирролид ин- 1-й л)-2-оксоэтил)- lH-инд ол-6-
ил)окси)метил)(гидрокси)фосфорил)окси)метилизопропилкарбонат (13).
К раствору (((3 -ацетил-1 -(2-((2S,4R)-2-((3 -хлор-2-фторбензил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1Н-индол-6-ил)окси)метил)фосфоновой кислоты 8 (0,21) в DMF (2 мл) добавляли Et3N (0,16 мл), а затем хлорметилизопропилкарбонат (0,144 мл). Полученную в результате реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении после охлаждения реакционной смеси до к. т. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (фракции собирали на основе УФ) с получением соединения 13 (50 мг) в виде твердого вещества. ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD, 300 К): (основной ротам ер) 5 1.06 (d, J = 6.4 Гц, 6Н), 1.15-1.23 (ш, Ш), 1.99-2.07 (m, 1Н), 2.39 (s, ЗН), 2.46-2.56 (m, Ш), 3.824.29 (m, 4Н), 4.29-4.39 (т, 2Н), 4.46-4.55 (т, Ш), 4.64-4.67 (т, Ш), 4.92-4.99 (т, Ш), 5.09-5.17 (т, Ш), 5.36 (d, J = 52 Гц, Ш), 5.55 (d, J = 12.4 Гц, 2Н), 6.76-6.81 (т, 2Н), 6.86 (d, J = 8.8 Гц, Ш), 6.97 (d, J = 1.6 Гц, Ш), 7.14-7.29 (т, 2Н), 7.92 (d, J = 6 Гц, Ш), 8.02 (d, J = 8.8 Гц, Ш); 31F ЯМР (376 МГц, CD3OD, 300 К): (основной ротамер) 5 -178.6, -123.4. ЖХ (способ A): tR = 1.38 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [М +Н ]+ рассчит. для C30H34CIF2N3O10P, 700; обнаруж., 700.
Схема 8
(28,4К)-1-(2-(3-Ацетил-6-((М-(трет-бутил)сульфамоил)метокси)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-М-(3-хлор-2-фторбензил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (15).
Смесь (28,4К)-1-(2-(3-ацетил-6-гидрокси-1Н-индол-1-ил)ацетил)-М-(3-хлор-2-фторбензил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида 31 (0,18 г), N-трет-бутил-!
хлорметансульфонамида (320 мг) и CS2CO3 (0,8 г) в DMF (2 мл) нагревали при 60°С в течение 3 суток. Реакционную смесь затем охлаждали до к. т. и фильтровали. Твердое вещество промывали DMF. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией (0-2% МеОН в DCM) с получением соединения 15 (60 мг) в виде твердого вещества. ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD, 300 К): (основной ротамер) 5 1.31 (s, 9Н), 2.122.28 (m, Ш), 2.52 (s, ЗН), 2.54-2.76 (т, Ш), 4.10-4.20 (т, 2Н), 4.46 (s, 2Н), 4.62 (t, J = 8 Гц), 5.12 (d, J = 11.6 Гц, 1Н), 5.08-5.14 (т, 2Н), 5.27 (d, J = 17.2 Гц, Ш), 5.48 (d, J = 52.4 Гц, Ш), 6.89 (t, J = 8 Гц, 1Н), 7.05 (dd, J = 6.8, 2.0 Гц, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Гц, 1H); 31ГЯМР (376 МГц, CD3OD, 300 К): (основной ротамер) 5 -178.5, -123.4. ЖХ (способ A): tR = 1.83 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [М + Н ]+ рассчит. для C29H34CIF2N4O6S, 639; обнаруж., 639. Схема 9
Этилэтил(гидроксиметил)фосфинат.
Смесь этилэтилфосфината (2,2 г), параформальдегида (2,7 г) и TEA (10 мл) в DMF (10 мл) нагревали при 100°С в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении.
Остаток обрабатывали водой и экстрагировали хлороформом. Водный слой концентрировали с получением этилэтил(гидроксиметил)фосфината.
(Этокси(этил)фосфорил)метил-4-бромбензолсульфонат.
Этилэтил(гидроксиметил)фосфинат из вышеописанной реакции смешивали с 4-бромбензолсульфонилхлоридом (5 г) в DCM (30 мл) и обрабатывали TEA (10 мл) при к. т. в течение 4 ч. После водной обработки растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией с получением (этокси(этил)фосфорил)метил-4-бромбензолсульфоната (385 мг).
Этил(((3-ацетил-1-(2-((28,411)-2-((3-хлор-2-фторбензил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1Н-индол-6-ил)окси)метил)(этил)фосфинат (14).
Смесь (этокси(этил)фосфорил)метил-4-бромбензолсульфоната (385 мг), (2S,4R)-l-(2-(3 -ацетил-6-ги дрокси-1 Н-индол-1 -ил)ацетил)-М-(3 -хлор-2-фторбензил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (промежуточное соединение 7) (470 мг) и CS2CO3 (1 г) в DMF (20 мл) перемешивали при 50°С всю ночь. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией с применением 5% МеОН в DCM в качестве элюента с получением соединения 14 (427 мг). ЖХ (способ A): tR = 1.40 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [М + Н]+ рассчит. для C29H34CIF2N3O6P, 624; обнаруж., 624.
(((3-Ацетил-1-(2-((28,4К)-2-((3-хлор-2-фторбензил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1Н-индол-6-ил)окси)метил)(этил)фосфиновая кислота (16).
Этил(((3-ацетил-1-(2-((28,4К)-2-((3-хлор-2-фторбензил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1Н-индол-6-ил)окси)метил)(этил)фосфинат 14 (400 мг) растворяли в DCM (3 мл) и обрабатывали TMSBr (3 мл) при к. т. в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток выпаривали совместно с 10% МеОН в DCM (10 мл). Оставшееся твердое вещество трижды промывали ЕЮАс (10 мл) с получением соединения 16 (300 мг). ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 300 К): (основной ротамер) 5 2.00-2.24 (m, Ш), 2.65-2.50 (т, 7Н), 2.67 (d, J = 4.4 Гц, 1Н), 3.89-4.69 (т, 7Н), 5.41 (ddd, J = 84, 22, 4.4 Гц, 2Н), 5.53 (d, J = 52.4 Гц, Ш), 6.83-6.88 (т, 1Н), 7.20 (t, J = 7.2 Гц, 1Н), 7.38 (t, J = 8 Гц, Ш), 7.88 (d, J = 8.4 Гц, Ш), 8.04 (d, J = 5.2 Гц, 1Н), 8.30 (d, J = 8.4 Гц, 2Н), 8.47 (s, Ш), 8.64(t, J = 6 Гц, Ш). ЖХ (способ A): tR = 1.18 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [М + Н]+ рассчит. для C27H30CIF2N3O6P, 596; обнаруж., 596.
Схема 10
(((((3-Ацетил-1-(2-((28,4К)-2-((3-хлор-2-фторбензил)карбамоил)-4-фторпирролид ин- 1-й л)-2-оксоэтил)- lH-инд ол-6-
ил)окси)метил)фосфорил)бис(окси))бис(метилен)бис(2,2-диметилпропаноат) (21).
К раствору (((3 -ацетил-1 -(2-((2S,4R)-2-((3 -хлор-2-фторбензил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1Н-индол-6-ил)окси)метил)фосфоновой кислоты 8 (426 мг) в DMF (7 мл) добавляли TEA (0,62 мл), а затем хлорметилпивалат (0,63 мл). Затем перемешиваемую смесь нагревали на масляной бане при 55°С в течение 24 ч, добавляли дополнительное количество хлорметилпивалата (0,63 мл) и триэтиламина (0,62 мл). Реакцию поддерживали при 55°С дополнительно 24 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и оставшийся остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле с DCM/MeOH в качестве элюента. Требуемые фракции объединяли, концентрировали и выпаривали. Оставшийся остаток растворяли в ацетонитриле-воде и лиофилизировали с получением соединения 21 (216 мг). гИ ЯМР (400 МГц, DMSO-de, 300 К): (основной ротамер) 5 1.13 (s, 18Н), 2.04-2.15 (m, Ш), 2.40 (s, ЗН), 2.48-2.53 (m, Ш), 3.84-3.96 (m, Ш), 4.08-4.17 (m, Ш), 4.25-4.52 (m, 5H), 5.11-5.34 (m, 2H), 5.45-5.58 (m, 1H), 5.66-5.70 (m, 4H), 6.91-6.99 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.24 (t, J = 6.8 Гц, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.62 (t, J = 6.0 Гц, 1H). 19?ЯМР (376 МГц, DMSO-d6, 300 К): (основной ротамер) 5 -121.74, -176.01. 31РЯМР (162 МГц, DMSO-d6, 300К): (основной ротамер)519.97. ЖХ (способ A): tR = 2.58 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [М + Н]+ рассчит. для C37H46CIF2N3O11P, 812; обнаруж., 812.
Схема 11
6-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-1Н-индазол.
К раствору 6-гидрокси-Ш-индазола (50 г) в DMF (500 мл) добавляли имидазол (63,4 г) и TBDMSC1 (67,4 г) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 3 ч, затем выливали в воду до образования осадка. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили с получением 6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1Н-индазола (80 г).
6-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-3-йод-1Н-индазол.
К раствору 6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1Н-индазола (45 г) в THF (450 мл) добавляли йод (69 г) и трет-бутоксид калия (50,8 г) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 12 ч. Смесь разбавляли 10% тиосульфатом натрия и водой, и затем экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, а затем сушили. Остаточный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением 6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-йод-1Н-индазола (35 г).
трет-Бутил-2-(6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-йод-1Н-индазол-1-ил)ацетат.
К смеси 6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-йод-1Н-индазола (10 г) и карбоната калия (9,2 г) в DMF (100 мл) по каплям добавляли трет-бутилбромацетат (4,3 мл) при к. т. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 ч, выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-йод-1Н-индазол-1-ил)ацетата (11 г).
трет-Бутил-2-(6-гидрокси-3-йод-1Н-индазол-1-ил)ацетат.
К раствору трет-бутил-2-(6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-йод-1Н-индазол-1 -ил)ацетата (144 г) в THF (1440 мл) добавляли TBAF (1 М раствор в THF, 324 мл) при 0°С и полученную в результате смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс; объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении. Остаточный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением трет-бутил-2-(6-гидрокси-3-йод-1Н-индазол-1-ил)ацетата (75 г).
трет-Бутил 2-(3-циано-6-гидрокси-1Н-индазол-1-ил)ацетат.
Смесь трет-бутил-2-(6-гидрокси-3-йод-1Н-индазол-1-ил)ацетата (86 г), Zn(CN)2 (29,7 г), Pd (dppf)Cb (16,8 г), Pd2(dba)3 (21 г), воды (86 мл) и DMF (860 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, а затем промывали последовательно водой, насыщенным водным NaHC03 и солевым раствором. Объединенный органический слой концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны/ЕЮАс) с получением трет-бутил-2-(3-циано-6-гидрокси-1Н-индазол-1-ил)ацетата (49 г).
трет-Бутил-2-(3-карбамоил-6-гидрокси-1Н-индазол-1-ил)ацетат.
Смесь трет-бутил-2-(3-циано-6-гидрокси-1Н-индазол-1-ил)ацетата (49 г), ацетальдоксима (21,2 г), Pd (ОАс)г (2 г) и РРЬз (5 г) в водном этаноле (ШО/ЕЮН 245 мл/980
мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали через Celite(r) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны/ЕЮАс) с получением трет-бутил-2-(3-карбамоил-6-гидрокси-1Н-индазол-1-ил)ацетата (41 г).
2-(3-Карбамоил-6-гидрокси-1Н-индазол-ил)уксусная кислота.
трет-Бутил-2-(3-карбамоил-6-гидрокси-1Н-индазол-1-ил)ацетат (409 мг) растворяли в DCM (5 мл) и добавляли TFA (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к. т. всю ночь, а затем растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 2-(3-карбамоил-6-гидрокси-1 Н-индазол-1 -ил)уксусной кислоты.
1- (2-((28,4К)-2-((2'-Хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил-4-фторпирролидин-1-ил)2-оксоэтил)-6-гидрокси-1Н-индазол-3-карбоксамид.
2- (3-Карбамоил-6-гидрокси-1 Н-индазол-1-ил)уксусную кислоту (228 мг) растворяли в DMF (10 мл) и добавляли DIEA (0,51 мл), а затем (28,4К)-М-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (428 мг). Затем медленно добавляли HATU (380 мг), и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при к. т. После завершения реакции, за которой наблюдали при помощи ВЭЖХ, реакционную смесь выливали в воду (15 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2 х 25 мл). Органический слой промывали последовательно водным раствором №НСОз (15 мл), водой (15 мл) и солевым раствором (15 мл), затем сушили над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией (элюировали DCM/MeOH) с получением l-(2-((2S,4R)-2-((2'-хлор-2-фтор- [1,1 '-бифенил] -3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-6-гидрокси-1 Н-индазол-3 -карбоксамида.
6-((^(трет-Бутил)сульфамил)метокси)-1-(2-((28,4К)-2-((2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1Н-индазол-3-карбоксамид (28).
1 -(2-((28,4К)-2-((2'-хлор-2-фтор- [1,1 '-бифенил] -3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-6-гидрокси-1Н-индазол-3-карбоксамид (156 мг) растворяли в DMF (5 мл) и добавляли CS2CO3 (456 мг, 5 эквив.), а затем М-трет-бутил-1-хлорметансульфонамид (260 мг). Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 2 суток. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (10 мл) и водой (4 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (15 мл), сушили (Na2S04) и концентрировали при пониженном давлении. Оставшееся вещество
очищали препаративной ВЭЖХ (ACN/Bona/TFA) с получением соединения 28. ЖХ (способ А): tR = 2.22 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [М + Н]+ рассчит. для C32H34CIF2N6O6S, 703; обнаруж., 703.
1-(2-((28,4К)-2-((2'-Хлор-2-фтор-[1Д'-бифенил]-3-ил)карбамоил-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-6-(сульфамоилметокси)-1Н-индазол-3-карбоксамид (29).
6-((М-(трет-Бутил)сульфамоил)метокси)-1-(2-((28,4К)-2-((2'-хлор-2-фтор-[1,Г-бифенил] -3 -ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-1 Н-индазол-3 -карбоксами д 28 (65 мг) растворяли в DCM (5 мл), а затем добавляли TFA (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 суток и летучие вещества затем удаляли при пониженном давлении с получением соединения 29. ^ЯМР (400 МГц, DMSO-de, 300 К): (основной ротамер) 8 2.122.29 (m, Ш), 3.88-3.92 (т, Ш), 4.16-4.21 (т, 2 Н), 4.75 (t, J = 7 Гц, 1Н), 5.11-5.19 (т, 2Н), 5.365.67 (т, ЗН), 7.01-7.06 (т, Ш), 7.18-7.25 (т, 2Н), 7.32-7.53 (т, 4Н), 7.56-7.60 (т, Ш), 7.95-8.00 (т, 1Н), 8.07 (d, J = 8.8 Гц, Ш); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6, 300 К): (основной ротамер) 5 -126.96, -175.68. ЖХ (способ A): tR = 1.80 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [М + Н]+ рассчит. для C28H26CIF2N6O6S, 647; обнаруж., 647.
Схема 12
трет-Бутил-2-(3-ацетил-6-(пиримидин-2-илокси)-1Н-индол-1-ил)ацетат.
Смесь трет-бутил-2-(3-ацетил-6-гидрокси-1Н-индол-1-ил)ацетата (промежуточное соединение 5) (290 мг), 1-бром-пиримидина (1,25 эквив.) и К2СО3 (3 эквив.) нагревали с обратным холодильником в ацетонитриле всю ночь. Твердое вещество удаляли фильтрацией и промывали ЕЮАс (20 мл). Фильтрат концентрировали и оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией с получением трет-бутил-2-(3-ацетил-6-(пиримидин-2-илокси)-1Н-индол-1-ил)ацетата (165 мг).
2-(3-Ацетил-6-(пиримидин-2-илокси)-1Н-индол-1-ил)уксусная кислота (промежуточное соединение 8).
трет-Бутил-2-(3-ацетил-6-(пиримидин-2-илокси)-1Н-индол-1-ил)ацетат (158 мг) обрабатывали TFA (1 мл) в DCM (1 мл) всю ночь при к. т. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток выпаривали совместно с толуолом (5 мл) дважды. Твердое вещество промывали ЕЮАс (5 мл) и сушили с получением промежуточного соединения 8.
(28Д^-1-(2-(3-Ацетил-6-(пиримидин-2-илокси)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-]Ч-(3-хлор-2-фторбензил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (30).
Смесь 2-(3 -ацетил-6-(пиримидин-2-илокси)-1 Н-индол-1 -ил)уксусной кислоты (промежуточное соединение 8) (31 мг) и (28,4К)-М-(3-хлор-2-фторбензил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (промежуточное соединение 2) (1 эквив.) в DMF обрабатывали HATU (1,5 эквив.) и DIEA (4 эквив.) при к. т. в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Оставшийся остаток обрабатывали 10% водным №гСОз и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением соединения 30 (52,8 мг). ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-de, 300 К): (основной ротамер) 5 1.96-2.07 (m, Ш), 2.36 (s, ЗН), 2.42-2.50 (т, Ш), 3.74-3.87 (т, Ш), 4.024.08 (т, Ш), 4.18-4.27 (т, 2Н), 4.34-4.37 (т, Ш), 5.05-5.30 (т, 2Н), 5.34-5.47 (т, Ш), 6.92-6.98 (т, 2Н), 7.11-7.17 (т, 2Н), 7.32-7.38 (т, 2Н), 8.10 (d, J = 8.8 Гц, Ш), 8.17 (s, Ш), 8.49 (t, J = 6.0 Гц, Ш), 8.55 (d, J = 4.8 Гц, 2Н). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6, 300 К): (основной ротамер) 5 -121.28, -176.12. ЖХ (способ A): tR = 2.54 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [М + Н ]+ рассчит. для C28H25CIF2N5O4, 568; обнаруж., 568.
Схема 13
трет-Бутил-2-(3-карбамоил-5-гидрокси-1Н-индазол-1-ил)ацетат.
Указанное соединение получали из 5-гидроксииндола способом, аналогичным описанному выше для трет-бутил-2-(3-карбамоил-6-гидрокси-1 Н-индазол- 1-ил)ацетата (схема 11).
трет-Бутил-2-(3-карбамоил-5-(пиримидин-5-илокси)-1Н-индазол-1-ил)ацетат.
Смесь трет-бутил-2-(3-карбамоил-5-гидрокси-1Н-индазол-1-ил)ацетата (873 мг, 1 эквив.), 5-бромпиримидина (569 мг, 1,2 эквив.), карбоната цезия (1,95 г, 2 эквив.) и DMF (40 мл) продували аргоном в сосуде под давлением в течение 5 мин, затем добавляли трис(дибензилиденацетон) дипалладий(О) (0,01 эквив.) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,01 эквив.) в атмосфере аргона. Сосуд под давлением закупоривали и нагревали при 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до к. т. и растворитель удаляли при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией (элюировали DCM/MeOH) с получением трет-бутил-2-(3-карбамоил-5-(пиримидин-5-илокси)-1 Н-индазол-1 -ил) ацетата.
2-(3-Карбамоил-5-(пиримидин-5-илокси)-1Н-индазол-1-ил)уксусная кислота.
трет-Бутил-2-(3-карбамоил-5-(пиримидин-5-илокси)-1 Н-индазол-1 -ил)ацетат (100 мг) перемешивали в 1:1 смеси DCM-TFA (10 мл) при к. т. в течение 4 ч. Летучие вещества затем удаляли при пониженном давлении с получением 2-(3-карбамоил-5-(пиримидин-5-илокси)-1 Н-индазол-1-ил)уксусной кислоты. Это вещество использовали сразу на следующей стадии синтеза.
1- (2-((28,4К)-2-((2'-Хлор-2-фтор-[1,Г-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(пиримидин-5-илокси)-1Н-индазол-3-карбоксамид (31).
2- (3-Карбамоил-5-(пиримидин-5-илокси)-1Н-индазол-1-ил)уксусную кислоту (60 мг, 0,191 ммоль) из предыдущей стадии растворяли в DMF (10 мл) и добавляли DIEA (0,160 мл, 5 эквив.), а затем добавляли (28,4К)-М-(2'-хлор-2-фтор-[1,Г-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (промежуточное соединение 1) (71 мг, 1 эквив.) при 5°С. Затем при той же температуре медленно добавляли HATU (153 мг, 2,1 эквив.) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при к. т. После завершения реакции, за которой наблюдали при помощи ВЭЖХ, реакционную смесь добавляли к воде (50 мл + 5 г твердого NaCl) и экстрагировали DCM (2 х 25 мл). Органический слой промывали последовательно водным раствором NaHC03 (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), затем сушили над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией (элюировали DCM/MeOH) с получением соединения 31. ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 300 К): (основной ротамер) 5 2.12-2.28 (m, Ш), 2.54-2.62 (т, 1Н), 3.613.62 (т, Ш), 3.90-4.02 (т, Ш), 4.19-4.27 (т, Ш), 4.78 (t, J = 8 Гц, Ш), 5.48-5.76 (т, ЗН), 7.07 (t, J = 8 Гц, 1Н), 7.22 (t, J = 8 Гц, Ш), 7.34-7.59 (т, 7Н), 7.69-7.70 (т, Ш), 7.97 (t, J = 8 Гц, Ш), 8.64 (s, 2Н), 9.00 (s, Ш), 9.99 (s Ш); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6, 300 К): (основной ротамер) 5 -126.72, -175.85. ЖХ (способ A): tR = 2.72 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [М + Н]+ рассчит. для C31H25CIF2N7O4, 632; обнаруж., 632.
Схема 14
(28Д^-1-(2-(3-Ацетил-6-(пиримидин-2-илокси)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-]Ч-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (32).
Смесь 2-(3 -ацетил-6-(пиримидин-2-илокси)-1 Н-индол-1 -ил)уксусной кислоты (промежуточное соединение 8) (65,5 мг) и (28,4К)-М-(2'-хлор-2-фтор-[1,Г-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (промежуточное соединение 1) (78 мг) в DMF (3 мл) обрабатывали HATU (96 мг) и DIEA (4 эквив.) при к. т. в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток обрабатывали 10% водным МагСОз и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией с получением соединения 32 (58,1 мг). ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 300 К): (основной ротамер) 5 2.00-2.17 (m, Ш), 2.35 (s, ЗН), 2.47-2.53 (т, Ш), 3.79-3.92 (т, 1Н), 4.03-4.12 (т, Ш), 4.68 (t, J= 8.8 Гц, Ш), 5.11-5.32 (т, 2Н), 5.39-5.52 (т, Ш), 6.95-7.01 (т, 2Н), 7.12 (t, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.17 (t, J = 4.8 Гц, 1Н), 7.30-7.41 (т, 4Н), 7.50-7.52 (т, 1Н), 7.86 (t, J = 7.2 Гц, Ш), 8.10 (d, J = 8.8 Гц, Ш), 8.18 (s, Ш), 8.55 (d, J = 4.8 Гц, 2Н), 9.91 (s, Ш). 19ГЯМР (376 МГц, DMSO-d6, 300 К): (основной ротамер) 5 -126.71, -175.78. ЖХ (способ A): tR = 2.57 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [М + Н ]+ рассчит. для C33H27CIF2N5O4, 630; обнаруж., 630.
Схема 15
трет-Бутил-2-(3-ацетил-5-((5-бромпиримидин-2-ил)окси)-1Н-индол-1-ил)ацетат.
Смесь трет-бутил-2-(3-ацетил-5-гидрокси-1Н-индол-1-ил)ацетата 24 (700 мг), 5-бром-2-фторпиримидина (1 эквив.) и CS2CO3 (700 мг) в DMF (20 мл) продували аргоном в сосуде под давлением в течение 5 мин, затем добавляли трис(дибензилиденацетон) дипалладий(О) (0,01 эквив.) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,01 эквив.) в атмосфере аргона. Сосуд под давлением закупоривали и нагревали при 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до к. т. и растворитель удаляли при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией (элюировали DCM/MeOH) с получением трет-бутил-2-(3-ацетил-5-((5-бромпиримидин-2-ил)окси)-1Н-индол-1 -ил)ацетата (700 мг).
2-(3-Ацетил-5-((5-бромпиримидин-2-ил)окси)-1Н-индол-1-ил)уксусная кислота (промежуточное соединение 9).
трет-Бутил-2-(3 -ацетил-5 -((5 -бромпиримидин-2-ил)окси)-1 Н-индол-1 -ил)ацетат (150 мг) обрабатывали TFA (10 мл) в DCM (10 мл) при к. т. в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 9.
(2S,4R)-l-(2-(3-Ацетил-5-((5-бромпиримидин-2-ил)окси)-1Н-индол-1-ил)ац етил)-]Ч-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (33).
Смесь 2-(3-ацетил-5-((5-бромпиримидин-2-ил)окси)-1 Н-индол-1 -ил)уксусной кислоты (промежуточное соединение 9) и (28,4К)-М-(2'-хлор-2-фтор-[1,Г-бифенил]-3-ил)-4
фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (промежуточное соединение 1) (150 мг) в DMF (10 мл) обрабатывали HATU (325 мг) и DIEA (4 эквив.) при к. т. в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду. Твердое вещество собирали фильтрацией, а затем очищали колоночной хроматографией с применением МеОН в DCM в качестве элюента с получением соединения 33 (110 мг). ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-de, 300 К): (основной ротамер) 5 2.10-2.27 (m, 1Н), 2.4 (s, ЗН), 2.51-2.56 (т, 1Н), 3.92-4.04 (т, 1Н), 4.13-4.25 (т, 1Н), 4.78 (t, J = 8.8 Гц, Ш), 5.35 (dd, J = 69, 17, 2Н), 5.06 (d, J = 56 Гц, Ш), 7.04-7.10 (т, 2Н), 7.22 (t, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.37-7.51 (т, 4Н), 7.57 (d, J = 6 Гц, 1Н), 7.89 (d, J = 2Hi, 1H), 7.97 (t, J = 6 Гц, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 9.96 (s, 1H). ЖХ (способ A): tR = 2.45 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [M + H ]+ рассчит. для СззНгбВгСШгМзОд, 708; обнаруж., 708.
(1К,38,5К)-трет-Бутил-3-((2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)-2-азабицикло [3.1.0] гексан-2-карбокси лат.
К ледяному раствору (1К,38,5К)-2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (5 ммоль) в DCM (20 мл) по каплям добавляли 1 -xnop-N,N,2-триметилпропениламин (1.1 эквив.) при перемешивании. Перемешивание продолжали в течение 3 ч при этой температуре, затем добавляли твердый 2'-хлор-2-фтор-[1,Г-бифенил]-3
амина гидрохлорид (1.0 эквив.), а затем DIEA (2.5 эквив.). Охлаждающую ванну удаляли и реакционную смесь перемешивали всю ночь при к. т. После завершения реакции (за которой наблюдали при помощи ВЭЖХ), реакционную смесь добавляли в воду (20 мл) и экстрагировали DCM (2 х 25 мл). Органический слой промывали последовательно водным раствором NaHC03 (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), затем сушили над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (элюировали MeOH/DCM) с получением (lR,3S,5R)-TpeT-бутил-3-((2'-хлор-2-фтор-[1,Г-бифенил]-3-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата.
(1К,38,5К)-М-(2'-Хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида гидрохлорид.
(1R, 3 S, 5Я)-трет-Бутил-3 -((2'-хлор-2-фтор- [ 1,1 '-бифенил] -3 -ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (500 мг) переносили в 4 н НС1 в диоксане (25 мл) и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 3 ч. После завершения реакции (за которой наблюдали при помощи ВЭЖХ), растворитель удаляли при пониженном давлении с получением (1К,38,5К)-М-(2'-хлор-2-фтор-[1,Г-бифенил]-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида гидрохлорида.
(lR,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-((5-бромпиримидин-2-ил)окси)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-М-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (34).
Смесь 2-(3-ацетил-5-((5-бромпиримидин-2-ил)окси)-1 Н-индол-1 -ил)уксусной кислоты (промежуточное соединение 9) (100 мг) и (1К,38,5К)-М-(2'-хлор-2-фтор-[1,Г-бифенил]-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид гидрохлорида (1,0 эквив.) в DMF (10 мл) обрабатывали HATU (2,0 эквив.) и DIEA (5,0 эквив.) при к. т. в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду. Твердое вещество собирали фильтрацией, а затем очищали колоночной хроматографией с применением 0-50% ЕЮАс в DCM в качестве элюента с получением соединения 34 (70 мг). ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 300 К): (основной ротамер) 5 0.77-0.78 (т, Ш), 1.07-1.09 (т Ш), 1.92 (br s, Ш), 2.42 (s, ЗН), 2.51-2.56 (т, Ш), 3.81 (br s, Ш), 4.55 (t, J = 6.8 Гц, Ш), 5.36 (d, J = 17, Н), 5.59 (d, J = 17 Гц, Ш), 7.03-7.10 (т, 2Н), 7.24 (t, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.37-7.45 (т, ЗН), 7.51-7.58 (т, 2Н), 7.89 (d, J = 2 Гц, Ш), 7.93 (t, J = 7.6 Гц, Ш), 8.37 (s, 1Н), 8.77 (s, 2Н), 9.73 (s, Ш). ЖХ (способ A): tR = 2.58 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [М + Н ]+ рассчит. для C34H27BrClFN504, 703; обнаруж., 703.
Пример 7. Неограничивающие примеры соединений формулы I
В таблице 1 показаны иллюстративные соединения формулы I с характеризующими данными. Анализ примера 8 использовали для определения IC50 соединений. Другие анализы стандартного фактора ингибирования D также были доступны. Три *** использовали для обозначения соединений с IC50 менее чем 1 микромоль; две * * обозначали соединение с IC50 от 1 микромоля до 10 микромоль, и одна * обозначала соединения с IC50 более чем 10 микромоль.
соед.
Структура
Название
1С50
RT мин (способ А или В)
MS (М+1)
HN 1 F
(lR,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-6-
(циклопропилметок
си)-1 Н-индол-1 -
ил)ацетил)-М-(3-
хлор-2-фторбензил)-
2-азабицикло[3.1.0]
гексан-3-
карбоксамид
***
1.46 (А)
538
F OCF3
(2S,4R)-l-(2-(3-ацетил-6-
(циклопропилметок
си)-1 Н-индол-1 -
ил)ацетил)-4-фтор-
> Ц2-фтор-3-
(трифторметокси)
фенил)пирролидин-
2-карбоксамид
***
1.66 (А)
580
С/Ч ф_
(2S,4R)-l-(2-(3-
ацетил-6-(2-
циклопропилэтокси)
-1 Н-индол-1 -
ил)ацетил)-М-(3-
хлор-2-фторбензил)-
4-фторпирролидин-
2-карбоксамид
***
1.70 (А)
558
Структура
Название
1С50
RT мин
соед.
(способ А или В)
(М+1)
(2S,4R)-l-(2-(3-ацетил-6-
((трицикло[8.2.2.24'7
]гексадека-
4,6,10,12,13,15-
гексаен-5-
илметил)окси)-1Н-
индол-1 -ил)ацетил)-
N-(3-xnop-2-
фторбензил)-4-
фторпирролидин-2-
карбоксамид
2.25 (А)
710
диэтил-(3-ацетил-1 -
(2-((2S,4R)-2-(3-
хлор-2-
фторбензилкарбамо ил)-4-
фторпирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-1Н-индол-6-илокси) метилфосфонат
***
1.84 (А)
640
соед.
Структура
Название
1С50
RT мин (способ А или В)
MS (М+1)
4AJ"V
(3-ацетил-1-(2-
((28,4Я)-2-(3-хлор-
фторбензилкарбамо ил)-4-
фторпирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-1Н-индол-6-илокси) метилфосфоновая кислота
***
1.03 (А)
584
О \__УС|
J ^^^^^^0 1 CF3
3-ацетил-1-(2-
((28,4Я)-2-(3-хлор-
фторбензилкарбамо ил)-4-
фторпирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-1Н-индол-5-
илтрифторметансул ьфонат
***
2.37 (А)
622
соед.
Структура
Название
1С50
RT мин (способ А или В)
MS (М+1)
/ "^*^^^^~0^ ^ Р OEt
О^32^ OEt
диэтил-(3-ацетил-1 -
(2-((2S,4R)-2-(3-
хлор-2-
фторбензилкарбамо ил)-4-
фторпирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-1Н-индол-5-илокси) метилфосфонат
***
1.79 (А)
640
4AJNM/F
v 0 \ ГС' <\ "
/ "^^^^^¦о'^^^р-он о=^\ он
(3-ацетил-1-(2-
((2S,4R)-2-(3-xnop-
фторбензилкарбамо ил)-4-
фторпирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-1Н-индол-5-илокси) метилфосфоновая кислота
***
1.02 (А)
584
Структура
Название
1С50
RT мин
соед.
(способ А или В)
(М+1)
F4, , HN-
(((3-ацетил-1-(2-
***
2.16(A)
816
((28,4Ы)-2-(3-хлор-
\=/
\ ^
N"--^/"^5^
\ /
фторбензилкарбамо ил)-4-
0=^4
фторпирролидин-1 -
ил)-2-оксоэтил)-1Н-
индол-6-
илокси)метил)
фосфорил)бис(окси)
бис(метилен)
изопропилдикарбон
F/*'/" . HN-
(((3-ацетил-1-(2-
***
1.38(A)
700
<Ч
((28,4Ы)-2-(3-хлор-
4=/
\ ^
/Мо-уг
фторбензилкарбамо ил)-4-
фторпирролидин-1 -
ил)-2-оксоэтил)-1Н-
индол-6-
илокси)метил)
(гидрокси)
фосфорилокси)
метилизопропилкар
бонат
Структура
Название
1С50
RT мин
соед.
(способ А или В)
(М+1)
ОЧ /Ч_
этил (3-ацетил-1-(2-
***
1.40 (А)
624
((28,4Ы)-2-(3-хлор-
фторбензилкарбамо
ил)-4-
фторпирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-1Н-индол-6-
илокси)метил(этил) фосфинат
(2S,4R)-l-(2-(3-
***
1.83 (А)
639
ацетил-6-(М-трет-
бутилсульфамоилме токси)-1 Н-индол-1 -
ил)ацетил)-М-(3-
хлор-2-фторбензил)-
4-фторпирролидин-
2-карбоксамид
см, м_=,
(3-ацетил-1-(2-
***
1.18(A)
596
((28,4Ы)-2-(3-хлор-
фторбензилкарбамо
ил)-4-
фторпирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-1Н-индол-6-
илокси)метил(этил) фосфиновая кислота
Структура
Название
1С50
RT мин
соед.
(способ А или В)
(М+1)
О С^С|
\ 1^ о V
(2S,4R)-l-(2-(3-ацетил-6-
(сульфамоилметокс
и)-1 Н-индол-1 -
ил)ацетил)-М-(3-
хлор-2-фторбензил)-
4-фторпирролидин-
2-карбоксамид
***
1.19(A)
583
диэтил-(3-ацетил-1 -
(2-((2S,4R)-2-((R)-l-
(З-хлор-2-
фторфенил)этилкар
бамоил)-4-
фторпирролидин-1 -
ил)-2-оксоэтил)-1Н-
индол-6-илокси)
метилфосфонат
***
1.67 (А)
654
v 0 \ VCI Г "!
(3-ацетил-1-(2-
((2S,4R)-2-((R)-l-(3-
хлор-2-
фторфенил)этилкар
бамоил)-4-
фторпирролидин-1 -
ил)-2-оксоэтил)-1Н-
индол-6-илокси)
метилфосфоновая
кислота
***
0.22 (А)
598
соед.
RT мин (способ А или В)
(гексадецилокси)пр
опилводород(3-
ацетил-1-(2-
((28,4Ы)-2-(3-хлор-
фторбензилкарбамо ил)-4-
фторпирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-1Н-индол-6-илокси) метилфосфонат
3.31 (А)
866
'О о
(((3-ацетил-1-(2-
((28,4Ы)-2-(3-хлор-
фторбензилкарбамо ил)-4-
фторпирролидин-1 -
ил)-2-оксоэтил)-1Н-
индол-6-
илокси)метил)
фосфорил)бис(окси)
бис(метилен)бис(2,2
-диметилпропаноат)
2.58 (А)
812
соед.
RT мин (способ А или В)
(3-ацетил-1-(2-
((2S,4R)-2-((3-xjiop-
фторфенилсульфона
мидо)метил)-4-
фторпирролидин-1 -
ил)-2-оксоэтил)-1Н-
индол-6-илокси)
метилфосфоновая
кислота
1.11(A)
620
1, Г-(((3-ацетил-1-(2-
((28,4Я)-2-(3-хлор-
фторбензилкарбамо ил)-4-
фторпирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-1Н-индол-6-
илокси)метил)фосф орил)бис(окси) бис(2-метилпропан-1Д-
диил)дипропионат
2.79 (А)
840
соед.
Структура
Название
1С50
RT мин (способ А или В)
MS (М+1)
С/Ч М-, X "Ч^(
(2S,2'S)-ii3onponmi-2,2'-(((3 -ацетил-1 -(2-((2S,4R)-2-(3-xnop-2-
фторбензилкарбамо ил)-4-
фторпирролидин-1 -
ил)-2-оксоэтил)-1Н-
индол-6-
илокси)метил)
фосфорил)бис
(азанедил)
дипропаноат
***
2.20 (А)
810
/ он
(3-ацетил-1-(2-
((28,4К)-4-фтор-2-
(З-фтор-4-
(трифторметокси)
фенилкарбамоил)пи
рролидин-1 -ил)-2-
оксоэтил)-1Н-
индол-6-илокси)
метилфосфоновая
кислота
***
1.46 (А)
620
соед.
Структура
Название
1С50
RT мин (способ А или В)
MS (М+1)
/==0
/ он
(3-ацетил-1-(2-
((28,4Ы)-4-фтор-2-
(3-
феноксифенилкарба моил)пирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-1Н-индол-6-илокси) метилфосфоновая кислота
***
1.51 (А)
610
F OCF3
ч0> 4^
N Ъ /==0
/ он
(3-ацетил-1-(2-
((28,4Ы)-4-фтор-2-
(2-фтор-З-
(трифторметокси)
фенилкарбамоил)
пирролидин-1-ил)-
2-оксоэтил)-1Н-
индол-6-илокси)
метилфосфоновая
кислота
***
1.34 (А)
620
соед.
Структура
Название
1С50
RT мин (способ А или В)
MS (М+1)
NH2
6-(N-TpeT-
бутилсульфамоилме токси)-1-(2-((2S,4R)-2-(2*-xnop-2-фторбифенил-З-ил карбам ои л) -4-фторпирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-1Н-индазол-3-карбоксамид
***
2.22 (А)
703
NH2
l-(2-((2S,4R)-2-(2'-хлор-2-
фторбифенил-3-ил карбам ои л) -4-фторпирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-6-(сульфамоилметокс и)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид
***
1.80 (А)
647
охо
(2S,4R)-l-(2-(3-ацетил-6-(пиримидин-2-илокси)-1 Н-ин дол-1 -ил)ацетил)-М-(3-хлор-2-фторбензил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид
***
2.54 (А)
568
соед.
RT мин (способ А или В)
l-(2-((2S,4R)-2-(2'-хлор-2-
фторбифенил-3-ил карбам ои л) -4-фторпирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-5-(пиримидин-5-илокси)-1Н-индазол-3-карбоксамид
2.72 (А)
632
(2S,4R)-l-(2-(3-ацетил-6-(пиримидин-2-илокси)-1 Н-ин дол-1 -ил)ацетил)-М-(2'-хлор-2-
фторбифенил-3 -ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид
2.57 (А)
630
(2S,4R)-l-(2-(3-ацетил-5-(5-бромпиримидин-2-илокси)-1 Н-ин дол-1 -ил)ацетил)-М-(2'-хлор-2-
фторбифенил-3 -ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид
2.45 (А)
708
соед.
Структура
Название
1С50
RT мин (способ А или В)
MS (М+1)
уСАлУ
(lR,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(5-бромпиримидин-2-илокси)-1 Н-индол-1 -ил)ацетил)-М-(2'-хлор-2-
фторбифенил-3 -ил)-2-азабицикло[3.1.0] гексан-3-карбоксамид
***
2.58 (А)
703
(2S,4R)-l-(2-(3-ацетил-5-(5-бромпиримидин-2-илокси)-1 Н-индол-1 -ил)ацетил)-М-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид
***
2.04 (А)
660
(2S,4R)-l-(2-(3-ацетил-5-(2-цианопиримидин-5-илокси)-1 Н-индол-1 -ил)ацетил)-М-(2'-хлор-2-
фторбифенил-3 -ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид
***
2.46 (А)
655
соед.
Структура
Название
1С50
RT мин (способ А или В)
MS (М+1)
(2S,4R)-l-(2-(3-ацетил-5-(5-фторпиримидин-2-илокси)-1 Н-индол-1 -ил)ацетил)-М-(2'-хлор-2-
фторбифенил-3 -ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид
***
2.31 (А)
648
ССХО
(2S,4R)-l-(2-(3-ацетил-5-(пиримидин-2-илокси)-1 Н-индол-1 -ил)ацетил)-М-(2'-хлор-2-
фторбифенил-3 -ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид
***
2.14(A)
630
ССХл)
Г - О N
(2S,4R)-l-(2-(3-ацетил-5-(пиримидин-2-илокси)-1 Н-индол-1 -ил)ацетил)-М-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид
***
1.63 (А)
581
соед.
Структура
Название
1С50
RT мин (способ А или В)
MS (М+1)
СкХхУ
Г - О N
(2S,4R)-l-(2-(3-ацетил-5-(5-метилпиримидин-2-илокси)-1 Н-индол-1 -ил)ацетил)-М-(2'-хлор-2-
фторбифенил-3 -ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид
***
2.26 (А)
644
Хм*^ ССХлХ
(2S,4R)-l-(2-(3-ацетил-5-(5-метилпиримидин-2-илокси)-1 Н-индол-1 -ил)ацетил)-М-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид
***
1.78(A)
595
ССХлХ
(2S,4R)-l-(2-(3-
ацетил-5-(5-
(трифторметил)пир
имидин-2-илокси)-
1 Н-индол-1-
ил )ацетил) -N-(2' -
хлор-2-
фторбифенил-3 -ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид
***
2.58 (А)
698
Структура
Название
1С50
RT мин
соед.
(способ А или В)
(М+1)
(2S,4R)-l-(2-(3-
ацетил-5-(2-
хлорпиримидин - 5 -
илокси)-1 Н-индол-
1 -ил)ацетил)-М-(2'-
хлор-2-
фторбифенил-3 -ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид
***
2.50 (А)
664
Пример 8. Анализ человеческого фактора D
Человеческий фактор D (очищенный из сыворотки крови человека, Complement Technology, Inc.) в конечной концентрации 80 нМ инкубировали с тестируемым соединением в различных концентрациях в течение 5 минут при комнатной температуре в 50 мМ Tris, 1 М NaCl, рН 7,5. Добавляли синтетический субстрат Z-L-Lys-SBzl и DTNB (реактив Элмана) до конечных концентраций 100 мкМ каждого. Увеличение цвета регистрировали на OD405 нм в микропланшете в кинетическом режиме на протяжении 30 минут с 30-секундными временными интервалами в спектрофлуориметре. IC50 значения рассчитывали с помощью нелинейной регрессии из процента ингибирования активности фактора D комплемента в зависимости от концентрации тестируемого соединения.
Пример 9. Анализ гемолиза
Анализ гемолиза ранее был описан в работе G. Ruiz-Gomez, et al., J. Med. Chem. (2009) 52: 6042-6052. В этом анализе красные кровяные тельца (RBC), эритроциты кролика (приобретенные у компании Complement Technologies), промывали с помощью GVB буфера (0,1% желатина, 5 мМ веронала, 145 мМ NaCl, 0,025%) NaN3, рН 7,3) плюс 10 мМ конечной концентрации Mg-EGTA. Клетки использовали в концентрации 1 х 108 клеток/мл. Перед анализом гемолиза определяли путем титрования оптимальную концентрацию сыворотки здорового человека (NHS), необходимую для достижения 100% лизиса эритроцитов кролика.
NHS (Complement Technologies) инкубировали с ингибитором в течение 15 минут при 37°С, добавляли эритроциты кролика в буфере и инкубировали в течение дополнительных 30 минут при 37°С. Положительный контроль (100% лизис) состоял из сыворотки крови и RBC, а отрицательный контроль (0% лизис) - из Mg-EGTA буфера и только RBC. Образцы центрифугировали при 2000 g в течение 5 минут и собирали надосадочные жидкости. Оптическую плотность надосадочной жидкости отслеживали на 405 нм с помощью спектрофотометра в УФ/видимой области спектра. Процент лизиса в каждом образце рассчитывали относительно положительного контроля (100% лизис).
Часть В. Включение текста приоритетных документов
В целях гарантирования полного права приоритета к ранее поданным приоритетным заявкам текст предварительной заявки на патент США № 62/046783, поданной 5 сентября 2014, таким образом включен при помощи ссылки, и релевантные части предусмотрены ниже. Если термины накладываются, термин, используемый в формуле изобретения, рассматривали как относящийся к терминам, обеспеченным в части А выше, если не отмечено иное или не очевидно из текста формулы изобретения, тем не менее, все раскрытия рассматривали как часть настоящего изобретения для всех раскрытых целей.
В раскрытии предусмотрены соединения формулы I
,(1)
и их фармацевтически приемлемые соли. В пределах формулы I переменные, например, А, В, L, X1, X2, Q1, Q2 и Q3, характеризуются следующими значениями: Q1 представляет собой N(RX) или C(R1R1').
Q2 представляет собой C(R2R2'), C(R2R2')-C(R2R2') или C(R2R2')0. Q3 представляет собой N(R3), S или C(R3R3').
(а) X1 и X2 независимо представляют собой N или СН, или (b) X1 и X2 вместе
представляют собой С=С.
R1, R1 , R2, R2 , R3 и R3 независимо в каждом случае выбраны из (с) и (d):
(с) водород, галоген, гидроксил, нитро, циано, амино, Ci-Сбалкил, Сг-Сбалкенил, Ci-
Сбалкокси, Сг-Сбалкинил, Сг-Сбалканоил, Ci-Сбтиоалкил, гидроксиС1-Сбалкил, аминоС!-
Сбалкил, -Со-СдалkimNR9R 10, -C(0)OR9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)NR9R10, -OC(0)NR9R10, -NR9C(0)OR10, Сх-Сггалогеналкил и С1-С2галогеналкокси, где R9 и R10 независимо в каждом случае выбраны из водорода, Ci-Сбалкила и (Сз-С7Циклоалкил)Со-С4алкила;
(d) -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил) и -0-Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил).
Дополнительно может присутствовать одно из колец (е), (f), (g), (h), (i) или (j):
(e) R1 и R1' или R3 и R3 могут быть взяты вместе с образованием 3-6-членного карбоциклического спирокольца или 3-6-членного гетероциклического спирокольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из N, О или S;
(f) R2 и R2 могут быть взяты вместе с образованием 3-6-членного карбоциклического спирокольца,
(g) R2 и R2' могут быть взяты вместе с образованием 3-6-членного гетероциклического спирокольца,
каждое из спироколец (е), (f) и (g) является незамещенным или замещено одним или несколькими галогеновыми или метальными заместителями;
(h) R1 и R2 могут быть взяты вместе с образованием 3-членного карбоциклического кольца;
(i) R1 и R2 могут быть взяты вместе с образованием 4-6-членного карбоциклического
кольца или 4-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома,
независимо выбранные из N, О и S.
(j) R2 и R3, если связаны со смежными атомами углерода, могут быть взяты вместе с образованием 3-6-членного карбоциклического кольца или 3-6-членного гетероциклического кольца; каждое из колец (g), (h) и (i) может быть незамещенным или замещено 1 или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, циано, -СООН, С1-С4алкила, Сг-С4алкенила, С1-С4алкокси, С2-С4алканоила, гидроксиС1-С4алкила, (моно- и ди-С1-С4алкиламино)Со-С4алкила, -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), -0-Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), Ci-Сггалогеналкила и Сх-Сггалогеналкокси;
А представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из (к) и (1), где (к) представляет собой
или
и (1) представляет собой
X4 представляет собой В(ОН) и Y представляет собой CHR9; или X4 представляет собой CHR9 и Y представляет собой В(ОН).
R4 представляет собой (т) или (п): (т) -СНО, -C0NH2 или Сг-Свалканоил;
(п) водород, -SO2NH2, -C(CH2)F, -CH(CF3)NH2, Ci-Сбалкил, -С0-С4алкил(Сз-Стциклоалкил), -С(0)Со-С2алкил(Сз-С7Циклоалкил),
каждый из R4, отличный от водорода, -СНО и -CONH2, является незамещенным или замещен одним или несколькими из амино, имино, галогена, гидроксила, циано, цианоимино, О-Оалкила, О-Оалкокси, -Со-С2алкил(моно- и ди-С1-С4алкиламино), О-Огалогеналкила и О-Сггалогеналкокси.
R5 и R6 независимо выбраны из (о) и (р);
(о) -СНО, -C(0)NH2, -C(0)NH(CH3) или С2-С6алканоил;
(р) водород, гидроксил, галоген, циано, нитро, -СООН, -SO2NH2, винил, О-Оалкил, О-Сбалкенил, Ci-Сбалкокси, -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), -С(0)Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), -P(0)(OR9)2, -OC(0)R9, -C(0)OR9, -C(0)N(CH2CH2R9)(R10), -NR9C(0)R10, фенил или 5-6-членный гетероарил.
Каждый R5 и R6, отличный от водорода, гидроксила, циано и -СООН, является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, имино, циано, цианоимино, О-Оалкила, 0-С4алкокси, -Со-С2алкил(моно- и ди-0-С4алкиламино), О-Сггалогеналкила и О-Сггалогеналкокси.
R6 представляет собой водород, галоген, гидроксил, О-Оалкил или О-Оалкокси; или R6 и R6 могут быть взяты вместе с образованием оксо, винила или иминогруппы.
R7 представляет собой водород, О-Оалкил или -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил.
R8 и R8' независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, О-Оалкила, О-Оалкокси и (0-С4алкиламино)Со-Сгалкила, или R8 и R8 взяты вместе с образованием оксогруппы.
R16 представляет собой 0 или 1 или более заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, нитро, циано, О-Оалкила, О-Оалкенила, О-Оалканоила, О-Оалкокси, -Со-Оалкил(моно- и ди-О-Оалкиламино), -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), О-Сггалогеналкила и О-Сггалогеналкокси.
R19 представляет собой водород, О-Оалкил, Сг-Сбалкенил, Сг-Сбалканоил, -SO2C1-Сбалкил, (моно- и ди-0-Сбалкиламино)0-С4алкил, -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), каждый из R19, отличный от водорода, замещен 0 или 1 или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, -СООН и -С(0)0О-Оалкила.
X11 представляет собой N или CR11.
X12 представляет собой N или CR12. X13 представляет собой N или CR13. X14 представляет собой N или CR14. X15 представляет собой N или CR15.
Не более 2 из X11, X12, X13, X14 и X15 представляют собой N.
R11, R14 и R15 независимо в каждом случае выбраны из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, -0(PO)(OR9)2, -(PO)(OR9)2, О-Оалкила, Сг-Сбалкенила, О-Оалканоила, О-Сбалкокси, Ci-Сбтиоалкила, -Со-С4алкил(моно- и ди-С1-Сбалкиламино), -Со-Оалкил(Сз-Стциклоалкил), -Со-С4алкокси(Сз-С7Циклоалкил), О-Огалогеналкила и Сх-Сггалогеналкокси.
R12 и R13 независимо выбраны из (q), (г) и (s).
(q) водород, галоген, гидроксил, нитро, циано, амино, -СООН, О-Огалогеналкил и Сх-Сггалогеналкокси,
(г) Ci-Сбалкил, Сг-Сбалкенил, Сг-Сбалканоил, Ci-Сбалкокси, Сг-Сбалкенилокси, -C(0)OR9, Ci-Сбтиоалкил, -Со-С4алкил№19Р10, -C(0)NR9R10, -S02R9R10, -S02NR9R10, -OC(0)R9 и -C(NR9)NR9R10 каждый из (г) является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, -СООН, -CONH2 О-Сггалогеналкила и О-Сггалогеналкокси, и каждый из (г) также необязательно замещен одним заместителем, выбранным из фенила и 4-7-членного гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S; причем фенил или 4-7-членный гетероцикл является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, О-Оалкила, Сг-Сбалкенила, О-Оалканоила, О-Оалкокси, (моно- и ди-0-Сбалкиламино)Со-Оалкила, сложного О-Оалкилового эфира, -(Со-Оалкил)(Сз-Оциклоалкил), О-Огалогеналкила и О-Сггалогеналкокси;
(s) -О-Оалкинил, -Сг-СбалкинилЯ23, Сг-Сбалканоил, -JO-Оциклоалкил, -В(ОН)г,
-JC(0)NR9R23,-JOS02OR21, -C(0)(CH2)i-4S(0)R21, -0(CH2)i-4S(0)NR21NR22
-JOP(0)(OR21)(OR22), -JP(0)(OR21)(OR22), -JOP(0)(OR21)R22, -JP(0)(OR21)R22,
-JOP(0)R21R22, -JP(0)R21R22, -JSP(0)(OR21)(OR22), -JSP(0)(OR21)(R22), -JSP(0)(R21)(R22),
-JNR9P(0)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(0)(OR21)(NHR22), -JNR9P(0)(OR21)(OR22), -JC(S)R21,
-JNR21S02R22, -JNR9S(O)NR10R22, -JNR9SO2NR10R22 , -JS02NR9COR22, -0(CH2)i-4S02NR21R22, -
JS02NR9CONR21R22, -JNR21S02R22, -JC(0)NR21S02R22, -JC(NH2)NR22,
-JC(NH2)NS(0)2R22, -JOC(0)NR21R22, -JOC(0)NR24R25, -JNR9C(0)OR10, -JNR9C(0)OR23, -JNR21OC(0)R22, -(CH2)i-4C(0)NR21R22, -JC(0)R24R25, -JNR9C(0)R21, -JC(0)R21,
-JNR9C(0)NR9R10, -JNR9C(O)NR10R23, -JNR9C(0)NR24R25, -CCR21, -(CH2)i-40C(0)R21, -JC(0)OR23, -C2-C4^KnnR23, -C2-C4anKeHnnR23, -О-Оалкиншп^23 и -.Тпарациклофан.
J независимо в каждом случае выбран из ковалентной связи, 0-С4алкилена, -ОО-С4алкилена, С2-С4алкенилена и С2-С4алкинилена.
R21 и R22 независимо в каждом случае выбраны из водорода, гидроксила, циано, амино, Ci-Сбалкила, Ci-Сбалкила, Ci-Сбалкокси, (Сз-С?циклоалкил)Со-С4алкила, (фенил)Со-С4алкила, -С1-С4алкилОС(0)ОС1-Сбалкила, -С1-С4алкилОС(0)С1-Сбалкила, -С1-ОалкилС(0)0О-Сбалкила, (4-7-членный гетероциклоалкил)Со-С4алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл)Со-С4алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S.
R23 независимо в каждом случае выбран из (Сз-С7Циклоалкил)Со-С4алкила, (фенил)О-С4алкила, (4-7-членный гетероциклоалкил)Со-С4алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл)Со-С4алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S.
R24 и R25 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-7-членной моноциклической гетероциклоалкильной группы или 6-10-членной бициклической гетероциклической группы, содержащей конденсированные, спирокольца или кольца с мостиковыми связями.
Каждый из (s) может быть незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, оксо, -В(ОН)2, -Si(CH3)3, -СООН, -CONH2, -Р(0)(ОН)2, О-Свалкила, О-Оалкокси, -О-С2алкил(моно- и ди-0-С4алкиламино), сложного Ci-Сбалкилового эфира, 0-С4алкиламино, 0-С4гидроксилалкила, О-Сггалогеналкила и О-Сггалогеналкокси.
L представляет собой любой из (t), (и) или (v):
(t) представляет собой группу формулы
R17 , R17 ^ или ОН , где R17 представляет
собой водород или О-Оалкил, и R18 и R18 независимо выбраны из водорода, галогена и метила; и m равно 0, 1, 2 или 3; и
(и) представляет собой связь,
В представляет собой моноциклическую или бициклическую карбоциклическую или карбоциклическую оксигруппу или моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, содержащую 1,2,3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и от 4 до 7 кольцевых атомов на кольцо, или В представляет собой О-Оалкенильную или О-Оалкинильную группу.
Каждый из В является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (w) и (х), и 0 или 1 заместителем, выбранным из (У) и (z).
(w) галоген, гидроксил, -СООН, циано, О-Оалкил, Сг-Сбалканоил, О-Оалкокси, -Со-C4anKmiNR9R10, -SO2R9,О-Огалогеналкил и О-Сггалогеналкокси;
(х) нитро, О-Оалкенил, О-Оалкинил, О-Отиоалкил, -JO-Оциклоалкил, -В(ОН)2, -JC(0)NR9R23,-JOS02OR21, -C(0)(CH2)i-4S(0)R21, -0(CH2)i-4S(0)NR21R22 -JOP(0)(OR21)(OR22), -JP(0)(OR21)(OR22), -JOP(0)(OR21)R22, -JP(0)(OR21)R22, -JOP(0)R21R22, -JP(0)R21R22, -JSP(0)(OR21)(OR22), -JSP(0)(OR21)(R22), -JSP(0)(R21)(R22), -JNR9P(0)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(0)(OR21)(NHR22), -JNR9P(0)(OR21)(OR22), -JC(S)R21, -JNR21S02R22, -JNR9S(O)NR10R22, -JNR9SO2NR10R22, -JS02NR9COR22, -JS02NR9CONR21R22, -JNR21S02R22, -JC(0)NR21S02R22, -JC(NH2)NR22, -JC(NH2)NS(0)2R22, -JOC(0)NR21R22, -JNR21C(0)OR22, -JNR21OC(0)R22, -(CH2)i-4C(0)NR21R22, -JC(0)R24R25, -JNR9C(0)R21, -JC(0)R21, -JNR9C(O)NR10R22, -CCR21, -(CH2)i-4OC(0)R21 и -JC(0)OR23; каждый из (x) может быть незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, оксо, -В(ОН)2, -81(СНз)з, -СООН, -CONH2, -Р(0)(ОН)2, О-Оалкила, О-Оалкокси, -Со-Оалкил(моно- и ди-О-Оалкиламино), сложного О-Оалкилового эфира, 0-С4алкиламино, О-Огидроксилалкила, О-С2галогеналкила и 0-С2галогеналкокси;
(у) нафтил, нафтилокси, инданил, (4-7-членный гетероциклоалкил)Со-С4алкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О и S, и бициклический гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и содержащий 4-7 кольцевых атомов в каждом кольце; каждый из (у) является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро,
циано, Ci-Сбалкила, Сг-Сбалкенила, Сг-Сбалканоила, Ci-Сбалкокси, (моно- и ди-Ci-Сбалкиламино)Со-С4алкила, сложного О-Свалкилового эфира, -Со-С4алкил(Сз-С7циклоалкил), -SO2R9, О-Сггалогеналкила и Сх-Сггалогеналкокси; и
(z) тетразолил, (фенил)О-Оалкил, (фенил)О-Оалкокси, фенокси и 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О, В и S, каждый из (z) является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, О-Оалкила, Сг-Сбалкенила, Сг-Сбалканоила, О-Оалкокси, (моно- и ди-0-Сбалкиламино)Со-С4алкила, сложного О-Оалкилового эфира, -Со-С4алкил(Сз-С?циклоалкил), -SO2R9, -081(СНз)гС(СНз)з, -81(СНз)гС(СНз)з, Ci-Сггалогеналкила и Ci-Сггалогеналкокси.
ИЛи X2 представляет собой азот, или присутствует по меньшей мере один из (d), (е), (g), (i), (1), (n), (р), (s), (v), (x) и (у).Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или соль формулы I, вместе с фармацевтически приемлемым носителем также раскрыты.
Также раскрыты способы лечения или предупреждения заболеваний, опосредованных фактором D каскада реакций комплемента, таких как возрастная дегенерация макулы и дегенерация сетчатки, предусматривающие введение терапевтически эффективного количества соединения или соли формулы I пациенту при необходимости такого лечения.
Терминология приоритетного документа
Соединения описаны с применением стандартной номенклатуры. Если не отмечено иное, все используемые в настоящем описании технически и научные термины обладают такими же значениями, которые обычно понятны специалисту области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение. Если иное четко не отмечено в контексте, каждое название соединения включает в себя форму свободной кислоты или свободного основания соединения, а также фармацевтически приемлемых солей соединения.
Термин "формула I" охватывает все соединения, которые удовлетворяют формулу I, включая любые энантиомеры, рацематы и стереоизомеры, а также фармацевтически приемлемые соли таких соединений. "Формула I" включает в себя все подродовые группы формулы I, такие как формула IA и формула IB, а также включает в себя фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I, если иное четко не отмечено в контексте, в котором используется это выражение.
Формы единственного числа не обозначают ограничение в количестве, а скорее обозначают присутствие по меньшей мере одной упоминаемой единицы. Термин "или"
означает "и/или". Открытое переходное выражение "включающий в себя" охватывает промежуточной переходное выражение "в основном состоящий из" и закрытое выражение "состоящий из". Пункты формулы изобретения, в которых цитируется одно из этих трех переходных выражений или с альтернативным переходным выражением, таким как "содержащий" или "включая", могут быть составлены с любым другим переходным выражением, если четко не исключено в контексте или известной области техники. Перечисление диапазонов значений предназначено только для того, чтобы сокращать способ отдельного упоминания каждого отдельного значения, подпадающего в пределы диапазона, если в настоящем описании не отмечено иное, и каждое отдельное значение включено в описание как если бы оно было отдельно в нем указано. Конечные точки всех диапазонов включены в их пределы и независимо являются комбинируемыми. Все описанные в настоящем изобретении способы могут быть выполнены в соответствующем порядке, если в описании не отмечено иное или иное четко не отмечено в контексте. Применение любого и всех примеров или приводимой в качестве примера формулировки (например, "такой как") предназначено только для лучшей иллюстрации настоящего изобретения и не предназначено для ограничения объема настоящего изобретения, если не заявлено иное. Никакая формулировка в описании не должна быть истолкована как обозначающая любой не заявленный элемент обязательным для практического осуществления настоящего изобретения, как использовано в настоящем описании. Если не отмечено иное, используемые в настоящем описании технические и научные термины обладают такими же значениями, которые обычно понятны специалисту области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение.
Соединения формулы I включают в себя все соединения формулы I с изотопными замещениями при любом положении. Изотопы включают в себя атомы с одинаковым атомным числом, но разными массовыми числами. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают в себя тритий и дейтерий, и изотопы углерода включают в себя ПС, 13С и 14С. В то время как соединениям формулы I необходим средний или высокий уровень дейтерирования (замещение водорода дейтерием) при определенных положениях, формула I включает в себя варианты осуществления, в которых другие положения являются изотопно обогащенными.
"Активный агент" означает соединение (включая раскрытое в настоящем изобретении соединение), элемент или смесь, которые при введении пациенту отдельно или в комбинации с другим соединением, элементом или смесью, оказывают, прямо или опосредованно,
физиологическое воздействие на пациента. Опосредованное физиологическое воздействие может возникать через метаболит или через другой непрямой механизм.
Черточку ("-"), которая не находится между двумя буквами или символами, использовали для обозначения точки присоединения заместителя. Например, -(C=0)NH2 присоединен через атом углерода кето(С=0) группы.
"Алкил" представляет собой насыщенную алифатическую углеводородную группу с разветвленной или неразветвленной цепью, содержащей конкретное число атомов углерода, обычно от 1 до приблизительно 12 атомов углерода. Используемый в настоящем описании термин Ci-Сбалкил означает алкильную группу, содержащую от 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Другие варианты осуществления включают в себя алкильные группы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода, от 1 до 4 атомов углерода или 1 или 2 атома углерода, например О-Свалкил, О-Сдалкил и О-Сгалкил. Если Со-С п алкил в настоящем описании использовали вместе с другой группой, например, (Сз-С?циклоалкил)Со-С4 алкил или -Со-С4алкил(Сз-Стциклоалкил), указанная группа, в этом случае циклоалкил, или непосредственно связана простой ковалентной связью (Соалкил), или присоединена при помощи алкильной цепи, содержащей конкретное число атомов углерода, в этом случае 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Алкилы также могут быть присоединены через другие группы, такие как гетероатомы, как в -0-Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил). Примеры алкила включают в себя без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 3-метилбутил, трет-бутил, н-пентил и втор-пентил.
"Алкенил" представляет собой алифатическую углеводородную группу с разветвленной или неразветвленной цепью, содержащую одну или несколько двойных связей углерод-углерод, которые могут возникать при любой стабильной точке вдоль цепи, содержащей конкретное число атомов углерода. Примеры алкенила включают в себя без ограничения этенил и пропенил.
"Алкинил" представляет собой алифатическую углеводородную группу с разветвленной или неразветвленной цепью, содержащую одну или несколько тройных связей углерод-углерод, которые могут возникать при любой стабильной точке вдоль цепи, содержащей конкретное число атомов углерода.
"Алкилен" представляет собой двухвалентный насыщенный углеводород. Алкилены включают в себя группы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода или указанное число атомов углерода, например, 0-С4алкилен.
"Алкенилен" представляет собой двухвалентный углеводород, содержащий по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Алкенилены включают в себя группы,
содержащие от 2 до 8 атомов углерода, от 2 до 6 атомов углерода или указанное число атомов углерода, например, Сг-Сдалкенилен.
"Алкинилен" представляет собой двухвалентный углеводород, содержащий по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Алкинилены включают в себя группы, содержащие от 2 до 8 атомов углерода, от 2 до 6 атомов углерода или указанное число атомов углерода, например, Сг-Сдалкенилен.
"Алкокси" представляет собой алкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, ковалентно связанных с группой, при которой она является заместителем, через кислородный мостик (-0-). Примеры алкокси включают в себя без ограничения метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, 2-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, 2-пентокси, 3-пентокси, изопентокси, неопентокси, н-гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси и 3-метилпентокси. Подобным образом, "алкилтио" или "тиоалкильная" группа представляют собой алкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, ковалентно связанных с группой, при которой она является заместителем, через серный мостик (-S-).
"Алкенилокси" представляет собой алкенильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, ковалентно связанную с группой, при которой она является заместителем, через кислородный мостик (-0-).
"Алканоил" представляет собой алкильную группу, как определено выше, ковалентно связанную через карбонильный (С=0) мостик. Карбонильный атом углерода включен в число атомов углерода, а именно Сгалканоил представляет собой СНз(С=0)- группу.
"Сложный алкиловый эфир" представляет собой алкильную группу, как определено в настоящем описании, ковалентно связанную с группой, при которой она является заместителем, через сложноэфирную связь. Сложноэфирная связь может быть любой ориентации, например, группой формулы -0(С=0)алкил или группой формулы -(С=0)Оалкил.
"Карбоциклическая группа" представляет собой насыщенную, ненасыщенную или частично ненасыщенную (например, ароматическую) группу, содержащую все углеродные кольцевые атомы. Карбоциклическая группа типично содержит 1 кольцо из от 3 до 7 атомов углерода или 2 конденсированных кольца, каждое содержит от 3 до 7 атомов углерода.
"Карбоциклическое кольцо" представляет собой насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное (например, ароматическое) кольцо, содержащее все углеродные кольцевые атомы. Карбоциклическое кольцо типично содержит 1 кольцо из от 3 до 7 атомов
углерода или "карбоциклическая группа" может одержать 1 карбоциклическое кольцо или 2 конденсированных карбоциклических кольца, каждое содержит от 3 до 7 атомов углерода. Примеры карбоциклических колец включают в себя фенильные, циклогексенильные, циклогексильные и циклопропильные кольца.
"Карбоциклическая оксигруппа" представляет собой моноциклическое карбоциклическое кольцо или моно- или бициклическую карбоциклическую группу, как определено выше, присоединенную к группе, при которой она является заместителем, через кислородный -О- линкер.
"Циклоалкил" представляет собой насыщенную углеводородную кольцевую группу, содержащую конкретное число атомов углерода. Моноциклические циклоалкильные группы типично содержат от 3 до приблизительно 8 углеродных кольцевых атомов или от 3 до 7 (3, 4, 5, 6 или 7) углеродных кольцевых атомов. Циклоалкильные заместители могут быть боковыми от замещенного атома азота или углерода, или замещенный атом углерода, у которого могут быть два заместителя, может включать в себя циклоалкильную группу, которая присоединена как спирогруппа. Примеры циклоалкильных групп включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
"Галогеналкил" означает алкильные группы как с разветвленной, так и неразветвленной цепью, содержащие конкретное число атомов углерода, замещенные 1 или несколькими атомами галогена, вплоть до максимально допустимого числа атомов галогена. Примеры галогеналкила включают в себя без ограничения трифторметил, дифторметил, 2-фторэтил и пентафторэтил.
"Галогеналкокси" означает галогеналкильную группу, как определено в настоящем описании, присоединенную через кислородный мостик (кислород спиртового радикала).
"Гидроксиалкил" представляет собой алкильную группу, как описано ранее, замещенную по меньшей мере одним гидроксильным заместителем.
"Аминоалкил" представляет собой алкильную группу, как описано ранее, замещенную по меньшей мере одним аминовым заместителем. "Гало" или "галоген" независимо обозначает любой из фтора, хлора, брома и йода.
"Арил" означает ароматические группы, содержащие только углерод в ароматическом кольце или кольцах. Типичные арильные группы содержат от 1 до 3 отдельных, конденсированных или боковых колец и от 6 до приблизительно 18 кольцевых атомов без гетероатомов как кольцевых членов. Если отмечено, такие арильные группы дополнительно могут быть замещены углеродными или не углеродными атомами или группами. Такое
замещение может включать в себя конденсирование с 5-7-членной насыщенной циклической группой, которая необязательно содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, с образованием, например, 3,4-метилендиоксифенильной группы. Арильные группы включают в себя, например, фенил, нафтил, включая 1 -нафтил и 2-нафтил, и бифенил.
"Гетероциклическое кольцо" представляет собой насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное (например, ароматическое) кольцо, содержащее от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, или, если отмечено, N, О, S и В, оставшимися кольцевыми атомами были атомы углерода. "Гетероциклическая группа" может содержать 1 гетероциклическое кольцо, 1 кольцо из от 3 до 7 кольцевых атомов или 2 конденсированных кольцо, каждое содержит от 3 до 7 кольцевых атомов, с по меньшей мере одним кольцом, представляющим собой гетероциклическое кольцо.
"Гетероциклооксигруппа" представляет собой моноциклическое гетероциклическое кольцо или бициклическую гетероциклическую группу, как описано ранее, связанную с группой, при которой она является заместителем, при помощи кислородного -О- линкера.
"Гетероарил" означает стабильное моноциклическое ароматическое кольцо, которое содержит указанное число кольцевых атомов, содержащих от 1 до 3, или согласно некоторым вариантам осуществления от 1 до 2, гетероатомов, выбранных из N, О и S, с оставшимися кольцевыми атомами, которые представляли собой углерод, или стабильную бициклическую или трициклическую систему, содержащую по меньшей мере одно 5-7-членное ароматическое кольцо, которое содержит от 1 до 3, или согласно некоторым вариантам осуществления от 1 до 2, гетероатомов, выбранных из N, О и S, оставшимися кольцевыми атомами, которые представляли собой углерод. Моноциклические гетероарильные группы типично содержат от 5 до 7 кольцевых атомов. Согласно некоторым вариантам осуществления бициклическими гетероарильными группами являются 9-10-членные гетероарильные группы, другими словами группы, содержащие 9 или 10 кольцевых атомов, в которых одно 5-7-членное ароматическое кольцо конденсировано со вторым ароматическим или неароматическим кольцом. Если общее число атомов S и О в гетероарильной группе превышает 1, эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. Предпочтительно, если общее число атомов S и О в гетероарильной группе не превышает 2. Особенно предпочтительно, если общее число атомов S и О в ароматическом гетероцикле не более 1. Примеры гетероарильных групп включают в себя без ограничения оксазолил, пиранил, пиразинил, пиразолопиримидинил, пиразолил, пиридизинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, тетразолил, тиазолил, тиенилпиразолил, тиофенил, триазолил, бензо[с1] оксазолил, бензофуранил, бензотиазолил, бензотиофенил,
бензоксадиазолил, дигидробензодиоксинил, фуранил, имидазолил, индолил и изоксазолил. "Гетероарилокси" представляет собой гетероарильную группу, как описано, связанную с группой, при которой она является заместителем, через кислородный -О- линкер.
"Гетероциклоалкил" представляет собой насыщенную кольцевую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из N, S и О, с остатком кольцевых атомов, которые представляли собой углерод. Моноциклические гетероциклоалкильные группы типично содержат от 3 до приблизительно 8 кольцевых атомов или от 4 до 6 кольцевых атомов. Примеры гетероциклоалкильных групп включают в себя морфолинил, пиперазинил, пиперидинил и пирролинил.
Термин "моно- и/или диалкиламино" означает вторичные или третичные алкиламиногруппы, где алкильные группы независимо выбраны из алкильных групп, как определено в настоящем описании, содержащих указанное число атомов углерода. Точка присоединения алкиламиногруппы находится на азоте. Примеры моно- и диалкиламиногрупп включают в себя этиламино, диметиламино и метилпропиламино.
Используемый в настоящем описании термин "замещенный" означает, что один или несколько атомов водорода на указанном атоме или группе заменены выбранным из указанной группы, при условии, что обозначенная нормальная валентность атома не превышена. Если заместителем является оксо (т. е., =0), тогда атома водорода на атоме заменены. Если оксогруппа замещает ароматические фрагменты, соответствующее частично ненасыщенное кольцо заменяет ароматическое кольцо. Например, пиридильная группа, замещенная оксо, представляет собой пиридон. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, когда такие комбинации приводят к стабильным соединениям или применимым промежуточным соединениям синтеза. Подразумевается, что стабильное соединение или стабильная структура означает соединение, которое является в достаточной степени устойчивым, чтобы сохраняться после выделения до приемлемой степени чистоты из реакционной смеси и для последующего включения в состав эффективного терапевтического агента. Если не отмечено иное, заместители названы в основной структуре. Например, является понятным, что если аминоалкил указан как возможный заместитель, точкой присоединения этого заместителя к основной структуре является алкильная часть.
Подходящие группы, которые могут присутствовать в "замещенном" или "необязательно замещенном" положении, включают в себя без ограничения, например, галоген; циано; гидроксил; нитро; азидо; алканоил (такой как Сг-Сб алканоильная группа); карбоксамид; алкильные группы (включая циклоалкильные группы), содержащие от 1 до
приблизительно 8 атомов углерода или 1 до приблизительно 6 атомов углерода; алкенильные и алкинильные группы, включая группы, содержащие одну или несколько ненасыщенных связей и от 2 до приблизительно 8 или от 2 до приблизительно 6 атомов углерода; алкоксигруппы, содержащие одну или несколько кислородных связей и от 1 до приблизительно 8 или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; арилокси, такие как фенокси; алкилтиогруппы, включая группы, содержащие одну или несколько тиоэфирных связей и от 1 до приблизительно 8 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; алкилсульфинильные группы, включая группы, содержащие одну или несколько сульфинильных связей и от 1 до приблизительно 8 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; алкилсульфонильные группы, включая группы, содержащие одну или несколько сульфонильных связей и от 1 до приблизительно 8 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; аминоалкильные группы, включая группы, содержащие один или несколько атомов N и от 1 до приблизительно 8 или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; арил, содержащий 6 или более атомов углерода и одно или несколько колец (например, фенил, бифенил, нафтил или т. п., каждое кольцо является или замещенными, или незамещенным ароматическим); арилалкил, содержащий от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец и от 6 до приблизительно 18 кольцевых атомов углерода с бензилом, что представляет собой приводимую в качестве примера арилалкильную группу; арилалкокси, содержащий от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец и от 6 до приблизительно 18 кольцевых атомов углерода с бензилокси, что представляет собой приводимую в качестве примера арилалкоксигруппу; или насыщенную, ненасыщенную или ароматическую гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец с от 3 до приблизительно 8 членов на кольцо и один или несколько атомов N, О или S, например, кумаринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, фуранил, пирролил, тиенил, тиазолил, триазинил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, индолил, бензофуранил, бензотиазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил и пирролидинил. Такие гетероциклические группы могут быть дополнительно замещены, например, гидрокси, алкилом, алкокси, галогеном и амино. Согласно определенным вариантам осуществления "необязательно замещенный" включает в себя один или несколько заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, амино, циано, -СНО, -СООН, -CONH2, О-Оалкила, О-Оалкенила, О-Оалкокси, Сг-Сбалканоила, сложного О-Оалкилового эфира, (моно- и ди-0-Оалкиламино)Со-С2алкила, О-Сггалогеналкила и О-Сггалогеналкокси.
"Лекарственная форма" означает единицу введения активного агента. Примеры лекарственных форм включают в себя таблетки, капсулы, инъекции, суспензии, жидкости, эмульсии, кремы, мазь, суппозитории, ингалируемые формы, трансдермальные формы и т. п.
"Фармацевтические композиции" представляют собой композиции, содержащие по меньшей мере один активный агент, такой как соединение или соль формулы I, и по меньшей мере одно другое вещество, такое как носитель. Фармацевтические композиции необязательно содержат один или несколько дополнительных активных агентов. Если отмечено, фармацевтические композиции соответствуют стандартам FDA GMP США (правилам организации производства и контроля качества лекарственных средств комиссии по контролю за лекарствами и питательными веществами) для людей или не относящимся к человеку лекарственным средствам. "Фармацевтические комбинации" представляют собой комбинации по меньшей мере двух активных агентов, которые могут быть объединены в лекарственную форму для однократного приема или обеспечены вместе в отдельных лекарственных формах с инструкциями, что активные агенты будут применены вместе для лечения нарушения, такого как гепатит С.
"Фармацевтически приемлемые соли" включают в себя производные раскрытых соединений, в которых исходное соединение модифицировано получением их неорганических и органических, не токсичных, кислотно- или основно-аддитивных солей. Соли соединений по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, традиционными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены путем осуществления взаимодействия свободных кислотных форм таких соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Na, Са, Mg или К, или т. п.), или путем осуществления взаимодействия свободных основных форм таких соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции типично проводили в воде или в органическом растворителе, или в смеси этих двух компонентов. Как правило, неводная среда, такая как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, является предпочтительной при наличии такой возможности. Соли по настоящему изобретению дополнительно включают в себя сольваты соединений и солей соединений.
Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя без ограничения соли неорганических или органических кислот основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т. п. Фармацевтически приемлемые соли включают в себя традиционные не токсичные соли и
четвертичные аммонийные соли исходного соединения, образованные, например, из не токсичных неорганических или органических кислот. Например, традиционные не токсичные кислые соли включают в себя соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфамовая, фосфорная, азотная и т. п.; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, виннокаменная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, мезиловая, езиловая, безиловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтионовая, НООС-(СНг)п-СООН, где п равно 0-4, и т. п. Перечень дополнительных подходящих солей может быть представлен, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985).
Термин "носитель", используемый по отношению к фармацевтическим композициям/комбинациям по настоящему изобретению, относится к разбавителю, наполнителю или носителю, с которым обеспечено активное соединение.
"Фармацевтически приемлемый наполнитель" означает наполнитель, который пригоден при получении фармацевтической композиции/комбинации, который является в целом безопасным, нетоксичным и не является ни биологически, ни иным образом нежелательным, и включает наполнитель, который приемлем для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения на людях. В контексте настоящей заявки "фармацевтически приемлемый наполнитель" включает как один, так и более одного такого наполнителя.
"Пациентом" является человек или отличное от человека животное, нуждающиеся в медицинском лечении. Медицинское лечение может включать лечение существующего состояния, такого как заболевание или нарушение, профилактическое или превентивное лечение или диагностическое лечение. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления пациентом является пациент-человек.
"Обеспечение наличия" означает предоставление, введение, продажу, распространение, передачу (с целью выгоды или без нее), производство, составление или дозирование.
"Обеспечение наличия соединения формулы I по меньшей мере с одним дополнительным активным средством" означает, что соединение формулы I и дополнительно активное средство(средства) обеспечены в наличии одновременно в одной лекарственной
форме, обеспечены в наличии параллельно в раздельных лекарственных формах или обеспечены в наличии в раздельных лекарственных формах для введения, разделенного некоторым интервалом времени, который лежит в пределах промежутка времени, в котором как соединение формулы I, так и по меньшей мере одно дополнительное активное средство находятся в кровотоке пациента. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для соединения формулы I и дополнительного активного средства не является необходимым, чтобы пациенту их прописывал один и тот же медицинский работник. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для дополнительного активного средства или средств предписание не является необходимым. Введение соединения формулы I или по меньшей мере одного дополнительного активного средства можно производить любым подходящим путем, например, посредством пероральных таблеток, пероральных капсул, пероральных жидкостей, ингаляции, инъекции, суппозиториев или местного контакта.
В контексте настоящего документа "лечение" включает обеспечение наличия соединения формулы I, либо в виде только активного средства, либо вместе по меньшей мере с одним дополнительным активным средством, достаточное для: (а) предупреждения появления заболевания или симптома заболевания у пациента, который может быть предрасположен к заболеванию, но все еще не был диагностирован как имеющий его (например, включая заболевания, которые могут быть связаны с первичным заболеванием или вызваны первичным заболеванием (как в случае макулярной дегенерации, которая может возникнуть в контексте активации фактора D); (Ь) ингибирования заболевания, т. е. блокировки его развития; и (с) ослабления заболевания, т. е. для того, чтобы привести к ремиссии заболевания. "Осуществление лечения" и "лечение" также означает обеспечение наличия терапевтически эффективного количества соединения формулы I, в виде только активного средства или вместе по меньшей мере с одним дополнительным активным средством, у пациента, у которого есть состояние, опосредованное фактором D комплемента, или у которого подозревают его наличие.
"Терапевтически эффективное количество" фармацевтической
композиции/комбинации по настоящему изобретению означает количество, эффективное при введении пациенту для обеспечения терапевтического эффекта, такого как облегчение симптомов, например, количество, эффективное для уменьшения симптомов макулярной дегенерации. Терапевтически эффективное количество также представляет собой количество, достаточное для предупреждения значимого увеличения или значимого уменьшения обнаруживаемого уровня фактора D комплемента в крови, сыворотке или тканях пациента.
Химическое описание
В дополнение к соединению формулы I, изложенному в разделе краткого описания, раскрытие также включает в себя соединения, в которых переменные, например, А, В, L, R1-R3 и L, характеризуются следующими определениями. Раскрытие включает в себя все комбинации этих определений, при условии, что они приводят к стабильному соединению.
Например, раскрытие включает в себя соединения и соли формулы II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI и XXII, которые находятся в пределах объема формулы I. Переменные, показанные в формуле II-XXrV, характеризуются определениями, изложенными в разделе краткого описания для формулы I, или любыми определениями, изложенными в этом описании.
Формула V
Формула VI
Формула VTI
m равно 0 или 1.
Формула IX
m равно 0 или 1. Формула XV
m равно 0 или 1.
m равно 0 или 1. Формула XVI
Формула XVII
Формула XVIII
m равно 0 или 1. Формула XIX
Формула XXIII Формула XXIV
Кроме того, раскрытие включает в себя соединения и соли формулы I и любой из их подформул (II-XXIV), в которых по меньшей мере одно из следующих условий удовлетворено.
Все R1, R1 , R2, R3 и R3, если присутствуют, представляют собой водород; и R2 представляет собой фтор.
Все R1, R1 , R2 и R3, если присутствуют, представляют собой водород; и R2 представляет собой фтор и R3 представляет собой -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил) или -О-Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил.
R1 и R2 взяты вместе с образованием 3-6-членной циклоалкильной группы, и все R1 , R2 , R3 и R3, если присутствуют, представляют собой водород.
Все R1, R1, R3 и R3, если присутствуют, представляют собой водород, и R2 и R2 взяты вместе с образованием 5- или 6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей 1 или 2 атома кислорода.
-L-B- представляет собой
R26 и R27 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, О-Сбалкила, Сг-Сбалкенила, О-Оалканоила, Ci-Сбалкокси, Ci-Сбтиоалкила, -Со-С4алкил(моно- и ди-О-Сбалкиламино), -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), -Со-С4алкокси(Сз-С7Циклоалкил), О-Сггалогеналкила, О-Сггалогеналкокси и О-Огалогеналкилтио.
R18 и R18 независимо выбраны из водорода, галогена и метила; и m равно 0 или 1; и
R26, R27 и R28 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, О-Оалкила, Сг-Сбалкенила, Сг-Сбалканоила, О-Оалкокси, О-Отиоалкила, (моно- и ди-О-Сбалкиламино)Со-Оалкила, (Сз-С7Циклоалкил)Со-С4алкила и -Со-Оалкокси(Сз-С7ЦИКЛоалкил); каждый из R26, R27 и R28, отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, О-Сгалкокси, О-Огалогеналкила и О-Сггалогеналкокси; и
R29 представляет собой водород, О-Оалкил, О-Огалогеналкил или -81(СНз)гС(СНз)з.
(g) R8 и R8 независимо представляют собой водород или метил.
(h) R8 и R8 представляют собой водород.
(i) R7 представляет собой водород или метил,
(j) R7 представляет собой водород.
(к) Один из R12 и R13 выбран из водорода, галогена, гидроксила, амино, нитро, циано, Ci-Сбалкила, Сг-Свалкенила, Сг-Сбалканоила, О-Свалкокси, Ci-Сбтиоалкила, -Со-С4алкил(моно- и ди-О-Сбалкиламино), -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), -ОСо-С4алкил(Сз-Стциклоалкил), О-Сггалогеналкила и Ci-Сггалогеналкокси.
(1) все R1, R1', R2 и R3' представляют собой водород;
R2 представляет собой фтор и R3 представляет собой водород, -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил) или -0-Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил);
R5 представляет собой водород, галоген или О-Сгалкил;
R11, R13 R14 и R15, если присутствуют, независимо в каждом случае выбраны из водорода, галогена, гидроксила, амино, 0-С4алкила, 0-С4алкокси, - Со-Сгалкил(моно- и ди-Ci-Сгалкиламино), трифторметила и трифторметокси;
X12 представляет собой CR12; и
R12 представляет собой -JNR9C(0)OR10, -JNR9C(0)OR23, -JOC(0)NR21R22, -JOC(0)NR24R25, -JNR9C(O)NR10R23 или -JNR9C(0)NR24R25. (m) J представляет собой связь, (n) Один из R12 и R13 выбран из
аАа^
н н F
^ 1
н У
F F
н и>
н ч>
и ^
Н Н IJJ
О F
н н н1
ААу
VV%V
N~NH
аА^
^N^V^F Н
аАМ
(о) Раскрытие включает в себя соединения и соли формулы VTI R2' /R3
к2Г> ч
B^N О
R13
R12
R" (VTI), где:
R1, R2, R2' и R3 независимо выбраны из водорода, галогена, О-Оалкила, О-Оалкокси, -Со-СгалкилШч^Я10, -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), -0-Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкила, Сх-Сггалогеналкила и О-Сггалогеналкокси;
R8 и R8' независимо выбраны из водорода, галогена и метила;
R5 представляет собой водород, гидроксил, циано, -СООН, О-Оалкил, О-Оалкокси, Сг-Сбалканоил -Со-Оалкш^О-Оцикл оалкил), -С(0)Со-Оалкил(0-С7Цикл оалкил, О-Сггалогеналкил или О-Сггалогеналкокси;
R6 представляет собой -С(0)СНз, -C(0)NH2, -C(0)CF3, -С(0)(циклопропил) или -этил(цианоимино); и
R11 и R14 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, амино, нитро, циано, О-Оалкила, О-Оалкенила, Сг-Сбалканоила, О-Оалкокси, О-Отиоалкила, -Со-
Оалкил(моно- и ди-О-Оалкиламино), -О-Оалкил(О-Оциклоалкил), -ОСо-Оалкил(Сз-С7Циклоалкил), Сх-Сггалогеналкила и Сх-Сггалогеналкокси.
где R27 представляет собой водород, метил или трифторметил; R28 представляет собой водород или галоген; и R29 представляет собой водород, метил, трифторметил или -Si(CH3)2C(CH3)3.
(q) В представляет собой фенил, пиридил или инданил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, О-Оалкила, О-Оалкенила, Сг-Сбалканоила, Ci-Сбалкокси, Ci-Сбтиоалкила, (моно- и ди-С1-Сбалкиламино)Со-С4алкила, (О-С7Циклоалкил)Со-С4алкила, -Со-С4алкокси(Сз-С7Циклоалкил), (фенил)Со-Оалкила, (пиридил)Со-Сгалкила; каждый из заместителей, отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, О-Сгалкила, О-Сгалкокси, -081(СНз)гС(СНз)з,-81(СНз)гС(СНз)з, О-Огалогеналкила и О-Сггалогеналкокси.
(г) В представляет собой фенил или пиридил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из хлора, брома, гидроксила, -SCF3, О-Сгалкила, О-Сгалкокси, трифторметила и трифторметокси.
(s) А представляет собой группу формулы
(t) -L-B представляет собой связь и инданильную группу формулы
или
Настоящее раскрытие дополнительно включает в себя варианты осуществления, в которых m равно 0 или 1;
R2 представляет собой галоген, R2 представляет собой водород или галоген и R3 представляет собой водород, галоген, -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил) или -0-Со-С4алкил(Сз-С7циклоалкил;
R6 представляет собой -С(0)С1-С4алкил, -C(0)NH2, -C(0)CF3, -С(0)(Сз-С7Циклоалкил) или -этил(цианоимино);
один из R12 и R13 выбран из водорода, галогена, 0-С4алкила, С1-С4алкокси, трифторметила и трифторметокси; другой из R12 и R13 выбран из (s),
где (s) представляет собой Сг-Свалкинил, -C2-C6aлкинилR23, Сг-Свалканоил, -JC3-
С7циклоалкил, -В(ОН)2, -JC(0)NR9R23, -JOSO2OR21, -C(0)(CH2)i-4S(0)R21, -0(CH2)i-
4S(0)NR21NR22, -JOP(0)(OR21)(OR22), -JP(0)(OR21)(OR22), -JOP(0)(OR21)R22,
-JP(0)(OR21)R22, -JOP(0)R21R22, -JP(0)R21R22, -JSP(0)(OR21)(OR22), -JSP(0)(OR21)(R22),
-JSP(0)(R21)(R22),
- JNR9P(0)(NHR21 )(NHR22),
-JNR9P(0)(OR21)(NHR22)
-JNR9P(0)(OR21)(OR22), -JC(S)R21, -JNR21S02R22, -JNR9S(O)NR10R22, JNR9S02NR 10R22:
-JS02NR9COR22, -0(CH2)i-4S02NR21R22, -JS02NR9CONR21R22, -JNR21S02R22:
-JC(0)NR21S02R22,
-JC(NH2)NCN,
-JC(NH2)NR22, -JC(NH2)NS(0)2R22, -JOC(0)NR21R22, -JOC(0)NR24R25, -JNR9C(0)OR10 -JNR9C(0)OR23, -JNR21OC(0)R22, -(CH2)i-4C(0)NR21R22, -JNR9C(0)R21, -JC(0)R21: -JNR9C(0)NR9R10, -JNR9C(O)NR10R23, -JNR9C(0)NR24R25, -CCR21, -(CH2)i-4OC(0)R21:
-JC(0)OR23, -C2-C4aлкилR23 и -.Тпарациклофан; где J независимо выбран в каждом случае и представляет собой ковалентную связь, 0-С4алкилен, С2-С4алкенилен или С2-С4алкинилен;
R21 и R22 независимо в каждом случае выбраны из водорода, гидроксила, циано, амино, Ci-Сбалкила, О-Оалкила, О-Оалкокси, (Сз-С?циклоалкил)Со-С4алкила, (фенил)Со-С4алкила, -С1-С4алкилОС(0)ОС1-Сбалкила, -С1-С4алкилОС(0)С1-Сбалкила, -С1-ОалкилС(0)0О-Сбалкила, (4-7-членный гетероциклоалкил)Со-С4алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероциклоалкил)Со-С4алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S;
R23 независимо в каждом случае выбран из (Сз-С7Циклоалкил)Со-С4алкила, (фенил)О-С4алкила, (4-7-членный гетероциклоалкил)Со-С4алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл)Со-С4алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S;
R24 и R25 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-7-членной моноциклической гетероциклоалкильной группы или 6-10-членной бициклической гетероциклоалкильной группы, содержащей конденсированные, спирокольца или кольца; каждая из которых (s) может быть незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, оксо, -В(ОН)2, -Si(CH3)3, -СООН, -CONH2, -Р(0)(ОН)2, О-Оалкила, Ci-Сбалкокси, -Со-Оалкил(моно- и ди-0-С4алкиламино), сложного Сi-Свалкилового эфира, 0-С4алкиламино, 0-С4гидроксилалкила, О-Сггалогеналкила и О-Сггалогеналкокси.
(г) Настоящее раскрытие включает в себя соединения и соли, в которых один из R12 и
R13 представляет собой водород, гидроксил, галоген, метил или метокси; а другой из R12 и R13
независимо выбран из (s), где (s) представляет собой О-Оалкинил, -О-Оалкиншп^23, О-
Оалканоил, -JO-Оцикл оалкил, -JC(0)NR9R23,-C(0)(CH2)i-4S(0)R21,
-JP(0)(OR21)(OR22), -JOP(0)(OR21)R22, -JP(0)(OR21)R22, -JOP(0)R21R22, -JP(0)R21R22, -JNR21S02R22, -JNR21S02R22, -JC(0)NR21S02R22, -JC(NH2)NCN, -JC(NH2)NR22, -JC(NH2)NS(0)2R22, -JOC(0)NR21R22, -JOC(0)NR24R25, -JNR9C(0)OR10, -JNR9C(0)OR23, -JNR21OC(0)R22, -JC(0)R21, -JNR9C(0)NR9R10, -JNR9C(O)NR10R23, -JNR9C(0)NR24R25 и -.Тпарациклофан; где J независимо выбран в каждом случае и представляет собой ковалентную связь, О-Оалкилен, О-Оалкенилен или О-Оалкинилен;
R21 и R22 независимо в каждом случае выбраны из водорода, гидроксила, циано, амино, О-Оалкила, О-Оалкила, О-Оалкокси, (О-Оциклоалкш^О-Оалкила, (фенил)О-Оалкила, -О-С4алкил0С(0)0О-Сбалкила, -О-С4алкил0С(0)О-Оалкила, -О-С4алкилС(0)0О-
Сбалкила, (пирролидинил)Со-С4алкила, ((морфолинил)Со-С4Ялкиля, (тиоморфолинил)Со-С4алкила, (пиперидинил)Со-С4алкила, (пиперязинил)Со-С4Ялкиля, (тетрагидрофуранил)Со-С4алкила, пиразолил)Со-С4алкила, (тиазолил)Со-С4алкила, (триазолил)Со-С4алкила, (тетразолил)Со-С4алкила, (имидазолил)Со-С4алкила, (оксазолил)Со-С4алкила, (фуранил)Со-С4алкила, (пиридинил)Со-С4алкиля, (пиримидинил)Со-С4Ялкиля, (пирязинил)Со-С4Ялкиля, (пиридизинил)Со-С4Ялкиля и (тетрягидропиридинил)Со-С4Ялкиля;
R23 незявисимо в кяждом случяе выбрян из (Сз-С7Циклоялкил)Со-С4Ялкиля, (фенил)Со-С4ялкиля, (пирролидинил)Со-С4Ялкиля, (морфолинил)Со-С4Ялкиля, (тиоморфолинил)Со-С4ялкиля, (пиперидинил)Со-С4Ялкиля, (пиперязинил)Со-С4Ялкиля, (тетрягидрофурянил)Со-С4ЯЛКИЛЯ, (пирязолил)Со-С4Ялкиля, (тиязолил)Со-С4Ялкиля, (триязолил)Со-С4Ялкиля, (тетрязолил)Со-С4Ялкиля, (имидязолил)Со-С4Ялкиля, (оксязолил)Со-С4Ялкиля, (фурянил)Со-С4ялкиля, (пиридинил)Со-С4Ялкиля, (пиримидинил)Со-С4Ялкиля, (пирязинил)Со-С4Ялкиля, (пиридизинил)Со-С4Ялкиля и (тетрягидропиридинил)Со-С4Ялкиля;
R24 и R25 взяты вместе с ятомом язотя, к которому они присоединены, с обрязовянием пирролидинильной, пиперязинильной, пиперидинильной или морфолинильной группы, кяждяя из которых необязятельно соединеня мостиковой связью с метиленовой или этиленовой группой или спиро с Сз-С5Циклоялкильной группой;
кяждый из (s) может быть незямещенным или зямещен одним или несколькими зяместителями, незявисимо выбрянными из гялогеня, гидроксиля, нитро, цияно, ямино, оксо, -В(ОН)2, -Si(CH3)3, -СООН, -CONH2, -Р(0)(ОН)2, Ci-Сбялкиля, Ci-Сбялкокси, -Со-
С2ЯЛКИЛ(М0Н0- И ДИ-С1-С4ЯЛКИЛЯМИНО), СЛОЖНОГО Cl-СбЯЛКИЛОВОГО Эфиря, С1-С4ЯЛКИЛЯМИНО,
С1-С4Гидроксилялкиля, С1-С2ГЯлогенялкиля и С1-Сггялогенялкокси.
Нястоящее ряскрытие включяет в себя соединения и соли, в которых один из R12 и R13 предстявляет собой водород, гидроксил, гялоген, метил или метокси; я другой из R12 и R13 выбрян из (s), где (s) предстявляет собой -JP(0)(OR21)(OR22), -JOP(0)(OR21)R22, -JP(0)(OR21)R22, -JOP(0)R21R22 или -JP(0)R21R22;
где J незявисимо выбрян в кяждом случяе и предстявляет собой ковялентную связь, О-С4ялкилен, С2-С4ялкенилен или С2-С4ялкинилен;
R21 и R22 незявисимо в кяждом случяе выбряны из водородя, гидроксиля, цияно, ямино, Ci-Сбялкиля, Ci-Сбялкиля, Ci-Сбялкокси, (Сз-С7Циклоялкил)Со-С4Ялкиля, (фенил)Со-С4Ялкиля и -С1-С4ЯлкилОС(0)ОС1-СбЯлкиля, -С1-С4ЯлкилОС(0)С1-СбЯлкиля, -О-С4ЯлкилС(0)0С1-Сбялкиля;
каждый из (s) может быть незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, оксо, -В(ОН)2, -Si(CH3)3, -СООН, -CONH2, -Р(0)(ОН)2, О-Оалкила, Ci-Сбалкокси, -Со-С2алкил(моно- и ди-С1-С4алкиламино), сложного Сi-Свалкилового эфира, С1-С4алкиламино, С1-С4Гидроксилалкила, О-Сггалогеналкила и О-Сггалогеналкокси.
Настоящее раскрытие включает в себя соединения и соли, в которых один из R12 и R13 представляет собой водород, гидроксил, галоген, метил или метокси; а другой из R12 и R13 представляет собой -C2-C6aлкинилR23; где
R23 выбран из (Сз-Оциклоалкил)Со-С4алкила, (фенил)Со-Оалкил,(пирролидинил)Со-Оалкила, (морфолинил)Со-С4алкила, (тиоморфолинил)Со-С4алкила, (пиперидинил)Со-С4алкила, (пиперазинил)О-Оалкила, (тетрагидрофуранил)Со-С4алкила, (пиразолил)О-С4алкила, (тиазолил)Со-С4алкила, (триазолил)О-Оалкила, (тетразолил)Со-С4алкила, (имидазолил)Со-С4алкила, (оксазолил)Со-С4алкила, (фуранил)Со-С4алкила, (пиридинил)О-С4алкила, (пиримидинил)Со-С4алкила, (пиразинил)Со-С4алкила, (пиридизинил)Со-С4алкила и (тетрагидропиридинил)Со-Оалкила; который может быть незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, оксо, -В(ОН)2, -Si(CH3)3, -СООН, -CONH2, -Р(0)(ОН)2, О-Оалкила, О-Сбалкокси, -Со-Сгалкил(моно- и ди-О-Оалкиламино), сложного О-Оалкилового эфира, О-С4алкиламино, 0-С4гидроксилалкила, О-Сггалогеналкила и О-Сггалогеналкокси.
Настоящее раскрытие включает в себя соединения и соли, в которых один из R12 и R13 представляет собой водород, гидроксил, галоген, метил или метокси; другой из R12 и R13 выбран из (s), где (s) выбран из -JNR9C(0)OR10, -JNR9C(0)OR23, -JOC(0)NR21R22, JOC(0)NR24R25, JNR9C(O)NR10R23 и -JNR9C(0)NR24R25;
R21 и R22 независимо в каждом случае выбраны из водорода, гидроксила, циано, амино, О-Оалкила, О-Оалкила, О-Оалкокси, (0-С7Циклоалкил)Со-Оалкила, (фенил)Со-Оалкила, -О-Оалкил0С(0)0О-Сбалкила, -О-С4алкил0С(0)О-Сбалкила, -О-ОалкилС(0)0О-Сбалкила, (пирролидинил)Со-Оалкила, ((морфолинил)Со-С4алкила, (тиоморфолинил)О-С4алкила, (пиперидинил)Со-С4алкила, (пиперазинил)О-Оалкила, (тетрагидрофуранил)О-С4алкила, пиразолил)Со-С4алкила, (тиазолил)Со-С4алкила, (триазолил)О-Оалкила, (тетразолил)Со-С4алкила, (имидазолил)Со-С4алкила, (оксазолил)Со-С4алкила, (фуранил)Со-Оалкила, (пиридинил)Со-С4алкила, (пиримидинил)Со-С4алкила, (пиразинил)Со-С4алкила, (пиридизинил)Со-С4алкила и (тетрагидропиридинил)Со-Оалкила;
R23 независимо в каждом случае выбран из (Сз-С7Циклоалкил)Со-С4алкила, (фенил)О-Оалкила, (пирролидинил)Со-С4алкила, (морфолинил)Со-С4алкила, (тиоморфолинил)О-С4алкила, (пиперидинил)Со-С4алкила, (пиперазинил)Со-С4алкила, (тетрагидрофуранил)О-С4алкила, (пиразолил)Со-С4алкила, (тиазолил)Со-С4алкила, (триазолил)Со-С4алкила, (тетразолил)Со-С4алкила, (имидазолил)Со-С4алкила, (оксазолил)Со-С4алкила, (фуранил)Со-С4алкила, (пиридинил)Со-С4алкила, (пиримидинил)Со-С4алкила, (пиразинил)Со-С4алкила, (пиридизинил)Со-С4алкила и (тетрагидропиридинил)Со-С4алкила;
R24 и R25 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием пирролидинильной, пиперазинильной, пиперидинильной или морфолинильной группы, каждая из которых необязательно соединена мостиковой связью с метиленовой или этиленовой группой или спиро с Сз-С5Циклоалкильной группой; каждый из (s) может быть незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, оксо, -В(ОН)г, -81(СНз)з, -СООН, -CONH2, -Р(0)(ОН)г, Ci-Сбалкила, О-Оалкокси, -Со-С2алкил(моно- и ди-0-С4алкиламино), сложного Ci-Сбалкилового эфира, 0-С4алкиламино, 0-С4гидроксилалкила, О-Сггалогеналкила и О-Огалогеналкокси.
Настоящее раскрытие включает в себя соединения и соли формулы IA:
(IA), где
В может обозначать любое из определений, изложенное в настоящем описании для этой переменной. Согласно определенным вариантам осуществления В представляет собой 2-фтор-3-хлорфенил или 2-фтор-З-трифторметоксифенил. Примеры таких соединений включают в себя соединения, показанные в таблице 1. Во многих соединениях, показанных в таблице 1, 2-фтор-3-хлорфенильная группа может быть заменена 2-фтор-З-трифторметоксифенилом.
Настоящее раскрытие включает в себя соединения и соли формулы IB, 1С и ID.
В формулах Ш, 1С и ID переменные могут включать в себя любое из определений, изложенных в настоящем описании, что приводит к стабильному соединению. Согласно определенным вариантам осуществления следующие условия применяли для формул IB, 1С и ID.
R1 представляет собой водород и R2 представляет собой фтор. R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, m равно 0.
В представляет собой пиридил, необязательно замещенный галогеном, О-Сгалкокси и трифторметилом.
В представляет собой фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, О-Сгалкила, О-Сгалкокси, трифторметила и необязательно замещенного фенила.
R13 представляет собой водород и R12 представляет собой -NHC(0)NR24R25.
R13 представляет собой водород и R12 представляет собой -CCR23.
R13 представляет собой водород и R12 представляет собой -NHC(0)NHR23.
R13 представляет собой водород и R12 представляет собой -C(0)R23.
Настоящее описание было описано со ссылками на варианты осуществления настоящего изобретения. Тем не менее, специалист настоящей области техники будет отмечать, что различные модификации и изменения могут быть сделаны без отклонения от объема настоящего изобретения, как изложено в формуле изобретения ниже. Соответствующим образом, описание рассматривали скорее в иллюстративном, чем в ограничивающем смысле, и подразумевалось, что все такие модификации включены в объем настоящего изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы I
А (I) и его фармацевтически приемлемые соли, где: Q1 представляет собой N(RX) или C(R1R1);
Q2 представляет собой C(R2R2'), C(R2R2')-C(R2R2'), S, О, N(R2) или C(R2R2')0; Q3 представляет собой N(R3), S или C(R3R3);
X1 и X2 независимо представляют собой N или СН, или X1 и X2 вместе представляют собой С=С;
R1, R1, R2, R2 , R3 и R3 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, нитро,
циано, амино, О-Оалкила, Сг-Сбалкенила, О-Оалкинила, Ci-Сбалкокси, О-Оалкинила, О-
Сбалканоила, Ci-Сбтиоалкила, гидроксиО-Сбалкила, аминоС1-Сбалкила,
-Co-C4aлкилNR9R10, -C(0)OR9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)NR9R10, -OC(0)NR9R10, -NR9C(0)OR10, Ci-Сггалогеналкила и О-Сггалогеналкокси, где R9 и R10 в каждом случае независимо выбраны из водорода, О-Оалкила, (Сз-С7Циклоалкил)Со-Оалкила, -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил) и -0-Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил);
А представляет собой группу, выбранную из:
каждый из R4, отличный от водорода, -СНО и -CONH2, является незамещенным или замещен одним или несколькими из амино, имино, галогена, гидроксила, циано, цианоимино, О-Сгалкила, О-Сгалкокси, -Со-Оалкил(моно- и ди-О-Оалкиламино), О-Огалогеналкила и О-Сггалогеналкокси;
R5 и R6 независимо выбраны из -СНО, -C(0)NH2, -С(0)1ЧН(СНз), Сг-Сбалканоила, водорода, гидроксил, галоген, циано, нитро, -СООН, -SO2NH2, винила, О-Оалкила (включая метил), Сг-Сбалкенила, О-Оалкокси, -Со-Оалкш^О-Оциклоалкил), -С(0)О-Оалкил(О-Оциклоалкил), -P(0)(OR9)2, -OC(0)R9, -C(0)OR9, -C(0)N(CH2CH2R9)(R10), -NR9C(0)R10, фенила или 5-6-членного гетероарила; и где каждый R5 и R6, отличный от водорода, гидроксила, циано и -СООН является незамещенным или необязательно замещенным;
R6 представляет собой водород, галоген, гидроксил, О-Оалкил, -Со-Оалкил(Сз-Оциклоалкил) или О-Оалкокси; или R6 и R6' могут быть взяты вместе с образованием оксо, винила или иминогруппы;
R7 представляет собой водород, О-Оалкил или -Со-С4алкил(Сз-Оциклоалкил);
R8 и R8 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, О-Оалкила, -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), О-Сбалкокси и (О-Оалкиламино)Со-Оалкила; или R8 и R8 взяты вместе с образованием оксогруппы; или R8 и R8 могут быть взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием 3-членного карбоциклического кольца;
R16 отсутствует или может включать в себя один или несколько заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, нитро, циано, О-Оалкила, О-Оалкенила, Сг-Сбалканоила, O-Оалкокси, -Со-Оалкил(моно- и ди-О-Оалкиламино), -Со-Оалкил(Сз-Оциклоалкил), О-Сггалогеналкила и О-Сггалогеналкокси;
R19 представляет собой водород, О-Оалкил, О-Оалкенил, Сг-Сбалканоил, -S02O-Оалкил, (моно- и ди-0-Сбалкиламино)0-Оалкил, -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), -Со-С4алкил(Сз-С7гетероциклоалкил), -Со-С4алкил(арил), Со-С4алкил(гетероарил), и где R19, отличный от водорода, является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, -СООН и -С(0)0О-Оалкила;
X11 представляет собой N или CR11.
X12 представляет собой N или CR12.
X13 представляет собой N или CR13;
X14 представляет собой N или CR14, и где не более двух из X11, X12, X13 и X14 представляют собой N;
Один из R12 и R13 выбран из R31, а другой из R12 и R13 выбран из R32:
R31 выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, -СООН, Сх-Сггалогеналкила, О-Сггалогеналкокси, О-Оалкила, -Со-Оалкил(О-Оциклоалкил), Сг-Сбалкенила, Сг-Сбалканоила, О-Оалкокси, О-Оалкенилокси, -C(0)OR9, О-Отиоалкила, -Со-C4aлкилNR9R10, -C(0)NR9R10, -SO2R9, -S02NR9R10, -OC(0)R9 и -C(NR9)NR9R10, каждый из R31, отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, О-Сггалогеналкила и О-Огалогеналкокси, является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, -СООН, -CONH2 О-Сггалогеналкила и О-Сггалогеналкокси, и каждый из R31 также необязательно замещен одним заместителем, выбранным из фенила и 4-7-членного гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S; причем фенил или 4-7-членный гетероцикл является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, О-Оалкила, Сг-Сбалкенила, Сг-Сбалканоила, О-Оалкокси, (моно- и ди-0-Оалкиламино)Со-Оалкила, сложного О-Оалкил ового эфира, -Со-Оалкил)(Сз-Оциклоалкил), О-Огалогеналкила и О-Сггалогеналкокси;
[1] R32 выбран из -0(CH2)i-4R23a, -0О-ОалкеншД123а, -0О-ОалкиншД123, -0(СН2)1-4парациклофана, -0(CH2)i-4P(0)R23bR23b, -0(CH2)i-4S(0)NR21R22, -0(CH2)i-4S(0)NR24R25, -0(CH2)i-4S02NR21R22, -0(CH2)i-4S02NR24R25, -0(Сз-С7Циклоалкил), -О(арил), -О(гетероарил) и -О(гетероцикл), и каждая группа необязательно может быть замещена, как дополнительно описано в настоящем изобретении.
[2] R11, R14 и R15 в каждом случае независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, -0(PO)(OR9)2, -(PO)(OR9)2, О-Оалкила, Сг-Сбалкенила, О-Оалкинила, О-Оалканоила, О-Сбалкокси, О-Сбтиоалкила, -Со-С4алкил(моно- и ди-О-Сбалкиламино), -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), -О-Оалкокси(О-Оциклоалкил), О-Сггалогеналкила и О-Сггалогеналкокси;
R21 и R22 в каждом случае независимо выбраны из водорода, гидроксила, циано, амино, О-Оалкила, О-Огалогеналкила, O-Оалкокси, (Сз-С7Циклоалкил)Со-С4алкила, (фенил)Со-С4алкила, -О-С4алкил0С(0)0О-Сбалкила, -О-Оалкил0С(0)О-Сбалкила, -О-С4алкилС(0)0О-Сбалкила, (4-7-членный гетероциклоалкил)Со-С4алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и ((5- или 6-членный ненасыщенный
или ароматический гетероцикл)Со-С4алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и каждый R21 и R22 необязательно может быть замещен;
R23 независимо в каждом случае выбран из О-Свалкила, Ci-Сбгалогеналкила, (арил)Со-Сдалкила, (Сз-С?циклоалкил)Со-С4алкила, (фенил)Со-С4алкила, (4-7-членный гетероциклоалкил)Со-С4алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл)Со-С4алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и каждый R23 может быть необязательно замещен;
R24 и R25 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-7-членной моноциклической гетероциклоалкильной группы или 6-10-членной бициклической гетероциклической группы, содержащей конденсированные, спирокольца или кольца с мостиковыми связями, и каждый R24 и R25 необязательно может быть замещен;
R30 независимо в каждом случае выбран из водорода, О-Свалкила, Ci-Сбгалогеналкила,
(арил)Со-С4алкила, (Сз-С7Циклоалкил)Со-С4алкила, (фенил)Со-С4алкила, (4-7-членный
гетероциклоалкил)Со-С4алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные
из N, О и S; (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл)Со-С4алкила,
содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S; СООН, Si(CH3)3,
COOR30a, Сг-Сбалканоила, -В(ОН)2, -C(0)(CH2)i-4S(0)R21,
-P(0)(OR21)(OR22), -P(0)(OR21)R22, -P(0)R21R22, -NR9P(0)(NHR21)(NHR22),
-NR9P(0)(OR21)(NHR22), -NR9P(0)(OR21)(OR22), -C(S)R21, -NR21S02R22, -NR9S(O)NR10R22, -NR9SO2NR10R22, -S02NR9COR22, -S02NR9CONR21R22, -NR21S02R22, -C(0)NR21S02R22, -C(NH2)NR9R22, -C(NH2)NR9S(0)2R22, -NR9C(0)OR10, -NR21OC(0)R22, -(CH2)i-4C(0)NR21R22, -C(0)R24R25, -NR9C(0)R21, -C(0)R21, -NR9C(0)NR9R10, -NR9C(0)NR24R25, -(CH2)i_40C(0)R21, каждый из R30 необязательно может быть замещен;
R30a представляет собой Ci-Сбалкил, С2-Сбалкенил, С2-Сбалкинил, (Сз-С7Циклоалкил)Со-С4алкил-, (арил)Со-С4алкил-, (3-7-членный гетероциклоалкил)Со-С4алкил-, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл)Со-С4алкил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, каждый из R30a может быть необязательно замещен;
формул
где R17 представляет собой водород, О-Свалкил или -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), и R18 и R18 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксиметила и метила; и m равно 0, 1, 2 или 3;
В представляет собой моноциклическую или бициклическую карбоциклическую; моноциклическую или бициклическую карбоциклическую оксигруппу; моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и 4 - 7 кольцевых атомов на кольцо; С2-Сбалкенил; Сг-Свалкинил; -(Со-С4алкил)(арил); -(Со-С4алкил)(гетероарил); или -(Со-С4алкил)(бифенил), каждый из В является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R33 и R34, и 0 или 1 заместителем, выбранным из R35 и R36;
R33 независимо выбран из галогена, гидроксила, -СООН, циано, О-Свалкила, С2-Сбалканоила, О-Свалкокси, -Со-С4алкил№^9Р10, -SO2R9, О-Сггалогеналкила и О-Огалогеналкокси;
R34 независимо выбран из нитро, О-Оалкенила, О-Оалкинила, Ci-Сбтиоалкила,
-JO-Оциклоалкила, -В(ОН)2, -JC(0)NR9R23,-JOS02OR21, -C(0)(CH2)i-4S(0)R21 -0(CH2)i-4S(0)NR21R22 -JOP(0)(OR21)(OR22), -JP(0)(OR21)(OR22), -JOP(0)(OR21)R22 -JP(0)(OR21)R22, -JOP(0)R21R22, -JP(0)R21R22, -JSP(0)(OR21)(OR22), -JSP(0)(OR21)(R22)
-JSP(0)(R21)(R22),
-JNR9P(0)(NHR21)(NHR22),
-JNR9P(0)(OR21)(NHR22)
-JNR9P(0)(OR21)(OR22), -JC(S)R21, -JNR21S02R22, -JNR9S(O)NR10R22, -JNR9SO2NR10R22, -JS02NR9COR22, -JS02NR9CONR21R22, -JNR21S02R22, -JC(0)NR21S02R22, -JC(NH2)NR22, -JC(NH2)NR9S(0)2R22, -JOC(0)NR21R22, -JNR21C(0)0R22, -JNR21OC(0)R22, -(CH2)i-4C(0)NR21R22, -JC(0)R24R25, -JNR9C(0)R21, -JC(0)R21, -JNR9C(O)NR10R22, -CCR21, -(CH2)i-
40C(0)R21 и -JC(0)OR23; каждый из R34 может быть незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, оксо, -В(ОН)2, -Si(CH3)3, -СООН, -CONH2, -Р(0)(ОН)2, 0-С6алкила, -Со-Оалкил(Сз-Стциклоалкил), Ci-Сбалкокси, -Со-С2алкил(моно- и ди-0-С4алкиламино), сложного О-Сбалкилового эфира, 0-С4алкиламино, С1-С4Гидроксилалкила, Ci-Сггалогеналкила и О-Сггалогеналкокси;
R35 независимо выбран из нафтила, нафтилокси, инданила, (4-7-членный гетероциклоалкил)Со-С4алкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О и S, и бициклического гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и содержащего 4-7 кольцевых атомов в каждом кольце; каждый из R35 является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, О-Оалкила, Сг-Сбалкенила, Сг-Сбалканоила, О-Оалкокси, (моно- и ди-С1-Сбалкиламино)Со-С4алкила, сложного Ci-Сбалкилового эфира, -Со-С4алкил(Сз-С7Циклоалкил), -SO2R9, О-Сггалогеналкила и О-Сггалогеналкокси; и
R36 независимо выбран из тетразолила, (фенил)Со-Оалкила, (фенил)О-Оалкокси, фенокси и 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из N, О, В и S, каждый из R36 является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, О-Оалкила, Сг-Сбалкенила, Сг-Сбалканоила, О-Оалкокси, (моно- и ди-0-Оалкиламино)Со-Оалкила, сложного О-Оалкилового эфира, -Со-С4алкил(Сз-Оциклоалкил), -SO2R9, -081(СНз)гС(СНз)з, -81(СНз)гС(СНз)з, О-Огалогеналкила и О-Сггалогеналкокси; и
J независимо в каждом случае выбран из ковалентной связи, О-Оалкилена, -ОО-Оалкилена, О-Оалкенилена и О-Оалкинилена.
2. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п. 1 в фармацевтически приемлемом носителе.
3. Способ лечения нарушения, опосредованного путем активации комплемента, причем способ предусматривает введение эффективного количества организму при необходимости соединения по п. 1 необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.
4. Способ по п. 3, при котором организмом является человек.
5. Способ по п. 3, при котором опосредованной путем активации комплемента является возрастная дегенерация макулы (AMD).
6. Способ по п. 3, при котором опосредованной путем активации комплемента является дегенерация сетчатки.
2.
7. Способ по п. 3, при котором опосредованным путем активации комплемента является офтальмологическое заболевание.
8. Способ по п. 3, при котором опосредованной путем активации комплемента является ночная пароксизмальная гемоглобинурия (PNH).
9. Способ по п. 3, при котором опосредованным путем активации комплемента является рассеянный склероз.
10. Способ по п. 3, при котором опосредованным путем активации комплемента является артрит.
11. Способ по п. 3, при котором опосредованным путем активации комплемента является ревматоидный артрит.
12. Способ по п. 3, при котором опосредованным путем активации комплемента является респираторное заболевание или заболевание сердечно-сосудистой системы.
R и R' независимо выбраны из Н и необязательно замещенного алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероцикла, гетероциклоалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила; и
Z представляет собой F, CI, NH2, СНз, CH2D или CD3.
14. Соединение по п. 1, где R1 и R1 или R3 и R3 вместе могут образовывать необязательно замещенное 3-6-членное карбоциклическое спирокольцо или 3-6-членное гетероциклическое спирокольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из N, О или S.
15. Соединение по п. 1, где R2 и R2 вместе могут образовывать необязательно замещенное 3-6-членное карбоциклическое спирокольцо; или R2 и R2 взяты вместе с образованием 3-6-членного гетероциклического спирокольца.
16. Соединение по п. 1, где -L-B- выбран из:
где
R18 и R18 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксиметила и метила; m равно 0 или 1; и
R26, R27 и R28 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, О-
Сбалкила, Сг-Сбалкенила, Сг-Сбалканоила, Ci-Сбалкокси, Ci-Сбтиоалкила, (моно- и ди-О-
Сбалкиламино)Со-С4алкила, (Сз-С7Циклоалкил)Со-С4алкила, (арил)Со-С4алкил-,
(гетероарил)Со-С4алкил- и -Со-С4алкокси(Сз-С7Циклоалкил); каждый из R26, R27 и R28 отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, О-Сгалкокси, О-Сггалогеналкила, (Сз-С7Циклоалкил)Со-С4алкил- и О-Сггалогеналкокси; и R29 представляет собой водород, О-Оалкил, О-Сггалогеналкила или -81(СНз)гС(СНз)з.
/ 0
^ N-/ OCH3 /°
0 \-, ^ N-/ Cl
0,/
N-/ Cl
пУ u NH
^ N-/ CI
U N-
0 N-v ^ N-/ Cl
u NH
° \
/ 0
^ N-/ Cl
CF3
^ N-^ Cl
сн3
^ N-/ CI
V^N^O
чААА/ 1
"ллл#
°* ЛЛЛ.
R29 представляет собой водород, метил, трифторметил или -81(СНз)гС(СНз)з.
^0X/NCH3
^NH
f^NC3H7
Г PNCH3
^ и 0
0 1
' II 0
NH2
о' so
0 0
o'' No
& ъ
o'' so
0 0
0 0
0 0
^NCH3 0 0
r~"NCH3
% он T X 1
X он X X 1
V°-^S4,
^0 N F 4^
19. Применение соединения по любому из пп. 1, 13, 14, 15, 16, 17 или 18 при изготовлении медикамента для лечения нарушения, опосредованного фактором D комплемента.
20. Соединение по п. 1, 13, 14, 15, 16, 17 и 18 для применения при лечении нарушения, опосредованного фактором D комплемента.
21. Применение по п. 19, при котором нарушением является ночная пароксизмальная гемоглобинурия (PNH).
22. Применение по п. 19, способ по п. 3, при котором нарушением является рассеянный склероз.
19.
24. Применение по п. 19, при котором нарушением является ревматоидный артрит.
25. Применение по п. 19, при котором нарушением является респираторное заболевание или заболевание сердечно-сосудистой системы.
26. Соединение по п. 20, где нарушением является рассеянный склероз.
27. Соединение по п. 20, где нарушением является артрит.
28. Соединение по п. 20, где нарушением является ревматоидный артрит.
29. Соединение по п. 20, где нарушением является респираторное заболевание или заболевание сердечно-сосудистой системы.
(19)
(19)
(19)
?1 \
?1 \
?1 \
?1 \
?1 \
?1 \
?1 \
?1 \
?1 \
?1 \
?1 \
?1 \
?1 \
?1 \
105
105
105
105
107
107
107
107
107
107
107
107
107
107
107
107
107
107
109
112
112
121
122
124
124
131
130
133
133
147
Структура
Название
1С50
MS (М+1)
147
Структура
Название
1С50
MS (М+1)
147
Структура
Название
1С50
MS (М+1)
147
Структура
Название
1С50
MS (М+1)
148
Структура
Название
1С50
MS (М+1)
148
Структура
Название
1С50
MS (М+1)
148
Структура
Название
1С50
MS (М+1)
148
Структура
Название
1С50
MS (М+1)
149
149
152
Структура
Название
1С50
MS (М+1)
152
Структура
Название
1С50
MS (М+1)
152
Структура
Название
1С50
MS (М+1)
152
Структура
Название
1С50
MS (М+1)
153
153
175
175
177
177
181
,13
182
181
,13
182
181
,13
182
181
,13
182
184
184
189
189
190
190
203
203
204
204
207
23. Применение по п. 19, при котором нарушением является артрит.
207
23. Применение по п. 19, при котором нарушением является артрит.