(57) Реферат / Формула:
В настоящем изобретении предложены многослойные таблетки, содержащие гидрохлорид рилпивирина, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксилфумарат. Указанные таблетки подходят для лечения ВИЧ.
Евразийское (21) 201691695 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.11.30
(22) Дата подачи заявки 2011.11.18
(51) Int. Cl.
A61K 9/20 (2006.01) A61K31/505 (2006.01) A61K31/513 (2006.01) A61K31/675 (2006.01) A61P31/18 (2006.01)
(54) ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ РИЛПИВИРИН HCL И ТЕНОФОВИРА ДИЗОПРОКСИЛФУМАРАТ
(31) 61/415,600
(32) 2010.11.19
(33) US
(62) 201390651; 2011.11.18
(71) Заявитель:
ДЖИЛИД САЙЭНС, ИНК. (US); ДЖЕНССЕН САЙЕНСИЗ АЙЭЛЭНД ЮС (IE)
(72) Изобретатель:
Олияй Реза, Вайсер Лорен, Меннинг Марк (US)
(74) Представитель:
Нилова М.И. (RU)
(57) В настоящем изобретении предложены многослойные таблетки, содержащие гидрохлорид рил-пивирина, эмтрицитабин и тенофовира дизопрок-силфумарат. Указанные таблетки подходят для лечения ВИЧ.
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ РИЛПИВИРИН HCL И ТЕНОФОВИРА ДИЗОПРОКСИЛФУМАРАТ
Приоритет изобретения Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/415600, поданной 19 ноября 2010 г. Содержание указанной предварительной заявки включено в настоящий документ в полном объеме посредством ссылки.
Область техники
Рилпивирин НС1 (RPV), экспериментальное новое лекарственное средство для лечения ВИЧ-инфекции, имеет следующую формулу I:
Он представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) второго поколения с более длительным периодом полувыведения и лучшим профилем побочного действия по сравнению с другими коммерческими ННИОТ, включая эфавиренц.
Эмтрицитабин (FTC) представляет собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, имеющий следующую формулу II:
Эмтрицитабин присутствует в качестве активного ингредиента в имеющихся в продаже для лечения ВИЧ-инфекции капсулах Эмтрива (EMTRIVA(r)) (эмтрицитабин), таблетках Трувада (TRUVADA(r)) (эмтрицитабин и тенофовир ДФ) и Атрипла (ATRJPLA(r)) (эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовир ДФ).
Тенофовира дизопроксил фумарат (Тенофовир ДФ, или TDF) представляет собой ингибитор обратной транскриптазы, имеющий следующую формулу III:
Тенофовир ДФ также присутствует в качестве активного ингредиента в таблетках Виреад (VIREAD(r)) (тенофовир ДФ), таблетках Трувада (TRUVADA(r)) (эмтрицитабин и тенофовир ДФ) и таблетках Атрипла (ATRIPLA(r)) (эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовир
ДФ)
В настоящее время проводятся клинические исследования комбинации рилпивирина НС1, эмтрицитабина и тенофовира ДФ для лечения ВИЧ (например, TMC278-TiDP6-C209: A Clinical Trial in Treatment Naive HIV-1 Patients Comparing TMC278 to Efavirenz in Combination With Tenofovir + Emtricitabine, по ссылке www.clinicaltrials.gov/ct2/show/-NCT00540449?term=TMC278 &rank=10. В текущих клинических исследованиях указанную комбинацию вводят в виде двух таблеток: одна таблетка содержит рилпивирин НС1, а вторая таблетка представляет собой коммерческий продукт Трувада (TRUVADA(r)) (эмтрицитабин 200 мг/ тенофовир ДФ 300 мг).
Желательно получение комбинированного продукта с фиксированными дозами, содержащего рилпивирин НС1, эмтрицитабин и тенофовир ДФ, в виде твёрдой пероральной лекарственной формы. Такая комбинация с фиксированными дозами обеспечит удобство дозирования при однократном ежедневном введении пациенту. Клинические исследования продемонстрировали высокие уровни комплаентности и удовлетворенности лечением при простом однократном ежедневном применении высокоактивной антиретровирусной терапии (В A APT), приводящей к долговременному угнетению РНК ВИЧ-1.
В публикации международной заявки WO 2005/021001 описан способ совместного влажного гранулирования для получения единой таблетки, содержащей рилпивирин НС1, эмтрицитабин и тенофовир ДФ. К сожалению, присутствие рилпивирина НС1 влияет на химическую стабильность тенофовира ДФ. Таким образом, состав, получаемый с помощью способа совместного влажного гранулирования, описанного в WO 2005/021001, не идеален для клинического применения у человека.
В настоящее время существует потребность в комбинированном продукте с фиксированными дозами, содержащем рилпивирин НС1, эмтрицитабин и тенофовир ДФ. В идеале, указанный комбинированный продукт с фиксированными дозами должен
обеспечивать подходящую химическую стабильность активных ингредиентов и быть представлен единичной лекарственной формой приемлемого размера. Кроме того, было бы полезно, если бы указанная форма с фиксированными дозами обеспечивала концентрации каждого из указанных трех агентов в плазме человека, эквивалентные концентрациям в плазме, обеспечиваемым введением указанных агентов по отдельности.
Краткое описание изобретения
Заявителем разработан единый многослойный состав рилпивирина НС1, эмтрицитабина и тенофовира ДФ, обеспечивающий подходящую химическую стабильность активных ингредиентов, а также концентрации в плазме указанных трех агентов, эквивалентные концентрациям в плазме, достигаемым при введении капсул Эмтрива (эмтрицитабин 200 мг), таблеток Вир ид (тенофовир ДФ 300 мг) и третьей таблетки, содержащей рилпивирин НС1, в настоящее время проходящей клинические исследования. Кроме того, указанные единые многослойные составы, предложенные заявителем, обеспечивают сходное воздействие лекарственного средства, определяемое по оценке площади под кривой (AUC, англ. area under the curve) концентраций в плазме, при дозировании с пищей и без пищи по сравнению с дозированием индивидуальными компонентами с пищей. При дозировании индивидуальными компонентами без пищи наблюдается снижение воздействия рилпивирина (AUC) на 21% по сравнению с дозированием индивидуальными компонентами с пищей. Ограничение, заключающееся в необходимости дозирования исключительно при приеме пищи, может усложнять режим дозирования и негативно сказываться на соблюдении режима дозирования пациентом.
Соответственно, согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, содержащая первый слой и второй слой, в которой: а) указанный первый слой содержит рилпивирин НС1; Ь) указанный второй слой содержит тенофовир ДФ; и с) указанная таблетка содержит также эмтрицитабин.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения ВИЧ-инфекции у человека, включающий введение указанному человеку таблетки согласно настоящему изобретению и отличающийся тем, что AUC рилпивирина, достигаемая после введения человеку при принятии пищи, не более чем приблизительно на 25% больше, чем AUC рилпивирина, достигаемая при введении человеку натощак.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения ВИЧ-инфекции у человека, включающий введение указанному человеку таблетки согласно настоящему изобретению и отличающийся тем, что Сшах рилпивирина, достигаемая после введения человеку при принятии пищи, не более чем приблизительно на
25% выше, чем Сшах рилпивирина, достигаемая при введении человеку натощак.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению для применения в профилактическом или терапевтическом лечении ВИЧ-инфекции, отличающаяся тем, что AUC рилпивирина, достигаемая после введения человеку при принятии пищи, не более чем приблизительно на 25% больше, чем AUC рилпивирина, достигаемая при введении человеку натощак.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению для применения при профилактическом или терапевтическом лечении ВИЧ-инфекции, отличающаяся тем, что Сшах рилпивирина, достигаемая после введения человеку при принятии пищи, не более чем приблизительно на 25% выше, чем Сшах рилпивирина, достигаемая при введении человеку натощак.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению для применения при профилактическом или терапевтическом лечении ВИЧ-инфекции.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложено применение таблетки согласно описанию в любом из пп. формулы изобретения 1-32 для получения медикамента для лечения ВИЧ-инфекции у человека.
В настоящем изобретении также предложены описываемые в настоящей заявке способы получения таблеток согласно настоящему изобретению, а также новых промежуточных смесей, которые подходят для приготовления таблеток согласно настоящему изобретению.
Таблетки согласно настоящему изобретению демонстрируют прогресс в развитии множественной лекарственной терапии для лечения вирусных инфекций, таких как ВИЧ.
Краткое описание чертежей
На ФИГ. 1. изображена таблетка согласно настоящему изобретению.
На ФИГ. 2. изображена таблетка согласно настоящему изобретению.
На ФИГ. 3. изображена таблетка согласно настоящему изобретению.
ФИГ. 4. представляет собой блок-схему, иллюстрирующую способ получения типовой таблетки согласно настоящему изобретению, описанной в Примере 1.
ФИГ. 5. представляет собой блок-схему, иллюстрирующую способ получения типовой таблетки согласно настоящему изобретению, описанной в Примере 2.
ФИГ. 6. представляет собой блок-схему, иллюстрирующую способ получения типовой таблетки согласно настоящему изобретению, описанной в Примере 3.
На ФИГ. 7. представлен общий процент разложения TDF с течением времени, измеренный в Сравнительном примере 1.
На ФИГ. 8. представлен общий процент разложения TDF с течением времени, измеренный в Сравнительном примере 4.
На ФИГ. 9. представлен процент растворенного RPV, измеренный в Примере 5. Подробное описание изобретения
В настоящей заявке в соответствии со способами, предлагаемыми в настоящем изобретении, введение человеку "при принятии пищи" означает введение таблетки согласно настоящему изобретению человеку в течение 5 минут после потребления указанным человеком стандартизированной пищи, содержащей приблизительно от 300 до 600 калорий и приблизительно от 10 до приблизительно 15 граммов жиров.
В контексте настоящей заявки в соответствии со способами, предлагаемыми в настоящем изобретении, введение человеку "натощак" включает введение таблетки, предложенной в настоящем изобретении, человеку, который не потреблял пищи на протяжении периода времени от приблизительно 8 часов до введения указанной таблетки до приблизительно 4 часов после введения указанной таблетки.
Согласно настоящему описанию в том случае, если таблетка, предложенная в настоящем изобретении, включает слой, который "по существу не содержит" определенного компонента, это означает, что в этом слое обнаруживается менее чем 5% от общей массы указанного определенного присутствующего в таблетке компонента. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения в том случае, если таблетка, предложенная в настоящем изобретении, включает слой, который "по существу не содержит" определенного компонента, это означает, что в этом слое обнаруживается менее чем 1% от общей массы указанного определенного присутствующего в таблетке компонента.
Приведенные ниже конкретные диапазоны значений и термины служат исключительно иллюстративной цели; они не исключают других значений.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой второй слой содержит эмтрицитабин.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, которая содержит 27,5 ± 1,4 мг рилпивирина НС1.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, которая содержит 200 ± 10,0 мг эмтрицитабина.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, которая содержит 300 ± 15,0 мг тенофовира ДФ.
Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения первый слой содержит также один или более разбавитель, дезинтегрант, связующее вещество или смазывающее вещество.
Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения общая масса первого слоя в таблетке согласно настоящему изобретению составляет 275 ± 75 мг.
Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения общая масса первого слоя в таблетке составляет более 225 мг.
Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения общая масса первого слоя в таблетке согласно настоящему изобретению составляет 275 ± 50 мг.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой содержит моногидрат лактозы, повидон, кроскармеллозу натрия, полисорбат 20, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой содержит подщелачивающий агент. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения указанный подщелачивающий агент выбран из кроскармеллозы натрия, карбоната кальция, гидроксида натрия, оксида алюминия, гидроксидов щелочных металлов (например, таких как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития), гидроксидов щелочноземельных металлов (например, гидроксид кальция и гидроксид магния), гидроксида алюминия, дигидроалюминия, карбоната натрия, гидроксида сульфата алюминия-магния, гидроксида карбоната алюминия-магния, гидроксидов аммония, карбоната магния, стеарата магния, пиперазина, ацетата натрия, цитрата натрия, тартрата натрия, малеата натрия, и сукцината натрия и их смесей.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой содержит кроскармеллозу натрия и полисорбат 20.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой содержит моногидрат лактозы, повидон, кроскармеллозу натрия, полисорбат 20, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой второй слой содержит микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой второй слой содержит моногидрат лактозы, прежелатинизированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и стеарат магния.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой соприкасается со вторым слоем.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, которая содержит также третий слой, располагающийся между указанными первым слоем и вторым слоем и разделяющий их. Согласно одному из вариантов реализации указанный третий слой содержит моногидрат лактозы или микрокристаллическую целлюлозу, либо их смесь.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой представляет собой пленочное покрытие, покрывающее второй слой.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой представляет собой полимерное пленочное покрытие, полностью покрывающее второй слой.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, которая содержит также пленочное покрытие. Согласно одному из вариантов реализации указанное пленочное покрытие содержит 34 ± 12 мг Opardy II пурпурный 33G100000.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой по меньшей мере приблизительно 5,4 % от массы первого слоя представлено кроскармеллозой натрия и по меньшей мере приблизительно 63,3 % от массы первого слоя представлено моногидратом лактозы.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой менее чем приблизительно 12,2 % от массы первого слоя представлено гидрохлоридом рилпивирина.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой менее чем приблизительно 12 % от массы первого слоя представлено гидрохлоридом рилпивирина.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой первый слой содержит 27,5 ± 1,4 мг гидрохлорида рилпивирина, и тем, что общая масса первого слоя составляет по меньшей мере приблизительно 230 мг.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой первый слой содержит 27,5 ± 1,4 мг гидрохлорида рилпивирина, и тем, что общая масса первого слоя составляет по меньшей мере приблизительно 240 мг.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой первый слой содержит 27,5 ± 1,4 мг гидрохлорида рилпивирина, и тем, что общая масса первого слоя составляет по меньшей мере приблизительно 250 мг.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой первый слой содержит 27,5 ± 1,4 мг гидрохлорида рилпивирина, и тем, что общая масса первого слоя составляет по меньшей мере приблизительно 260 мг.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой первый слой содержит 27,5 ± 1,4 мг гидрохлорида рилпивирина, и тем, что общая масса первого слоя составляет по меньшей мере приблизительно 270 мг.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой первый слой содержит 27,5 ± 1,4 мг гидрохлорида рилпивирина, и тем, что общая масса первого слоя составляет по меньшей мере приблизительно 280 мг.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой первый слой содержит 27,5 ± 1,4 мг гидрохлорида рилпивирина, и тем, что общая масса первого слоя составляет по меньшей мере приблизительно 290 мг.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой первый слой содержит 27,5 ± 1,4 мг гидрохлорида рилпивирина, и тем, что общая масса первого слоя составляет по меньшей мере приблизительно 300 мг.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой первый слой содержит 27,5 ± 1,4 мг гидрохлорида рилпивирина, и тем, что общая масса первого слоя составляет по меньшей мере приблизительно 230 мг и менее чем приблизительно 325 мг.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой первый слой содержит 27,5 ± 1,4 мг гидрохлорида рилпивирина, и тем, что общая масса первого слоя составляет по меньшей мере приблизительно 300 мг и менее чем приблизительно 325 мг.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, в которой первый слой содержит 27,5 ± 1,4 мг гидрохлорида рилпивирина, и тем, что общая масса первого слоя составляет по меньшей мере приблизительно 290 мг и менее чем приблизительно 310 мг.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, полученная согласно описанию в настоящей заявке.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой содержит:
Состав единицы
дозирования таблеток
Ингредиент
(мг/таблетка)
Рилпивирин НС1
27,5 ± 1,4
Микрокристаллическая целлюлоза
60,0 ± 3
Полисорбат 20
0,4 ± 0,02
Кроскармеллоза натрия
16,1 ±0,8
второй слой содержит:
Состав единицы
дозирования таблеток
Ингредиент
(мг/таблетка)
Эмтрицитабин
200 ± 10
Тенофовир ДФ
300 ± 15
Микрокристаллическая целлюлоза
150 ±7,5
Кроскармеллоза натрия
60 ±3
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой содержит:
Ингредиент
Слой
(% по массе)
Таблетка полностью (% по массе)
Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Рилпивирин НС1
9,2
2,4
27,5
Микрокристаллическая целлюлоза
20,0
5,2
60,0
Моногидрат лактозы
63,3
16,5
189,8
Повидон
0,3
3,3
Полисорбат 20
0,1
0,03
0,4
Кроскармеллоза натрия
5,4
1,4
16,1
Стеарат магния
1,0
0,3
3,0
второй слой содержит:
Ингредиент
Слой
(% по массе)
Таблетка полностью (% по массе)
Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Эмтрицитабин
23,5
17,4
200,0
Тенофовир ДФ
35,3
26,1
300,0
Микрокристаллическая целлюлоза
17,6
13,0
150,0
Моногидрат лактозы
9,4
7,0
80,0
Прежелатинизированный крахмал
5,9
4,3
50,0
Кроскармеллоза натрия
7,1
5,2
60,0
Стеарат магния
1,2
0,9
10,0.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, включающая первый слой, который содержит:
Слой
Таблетка
Состав единицы
(% по массе)
полностью
дозирования таблеток
Ингредиент
(% по массе)
(мг/таблетка)
Рилпивирин НС1
9,2
2,4
27,5
Микрокристаллическая целлюлоза
20,0
5,2
60,0
Моногидрат лактозы
63,3
16,5
189,8
Повидон
0,3
3,3
Полисорбат 20
0,1
0,03
0,4
Кроскармеллоза натрия
5,4
1,4
16,1
Стеарат магния
1,0
0,3
3,0
второй слой, который содержит:
Слой
Таблетка
Состав единицы
(% по массе)
полностью
дозирования таблеток
Ингредиент
(% по массе)
(мг/таблетка)
Эмтрицитабин
23,5
17,4
200,0
Тенофовир ДФ
35,3
26,1
300,0
Микрокристаллическая целлюлоза
17,6
13,0
150,0
Моногидрат лактозы
9,4
7,0
80,0
Прежелатинизированный крахмал
5,9
4,3
50,0
Кроскармеллоза натрия
7,1
5,2
60,0
Стеарат магния
1,2
0,9
10,0
и третий слой, который находится между указанными первым слоем и вторым слоем и разделяет их, содержащий 150 ± 8,0 мг микрокристаллической целлюлозы или моногидрата лактозы, либо их смеси.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой состоит из:
Слой
Таблетка
Состав единицы
(% по массе)
полностью
дозирования таблеток
Ингредиент
(% по массе)
(мг/таблетка)
Рилпивирин НС1
9,2
2,4
27, 5
Микрокристаллическая целлюлоза
20,0
5,2
60,0
Моногидрат лактозы
63, 3
16,5
189, 8
Повидон
1, 1
0, 3
3, 3
Полисорбат 20
0, 1
0, 03
0,4
Кроскармеллоза натрия
5,4
1,4
16, 1
Стеарат магния
1,0
0, 3
3,0
и второй слой состоит из:
Слой
Таблетка
Состав единицы
(% по массе)
полностью
дозирования таблеток
Ингредиент
(% по массе)
(мг/таблетка)
Эмтрицитабин
23, 5
17,4
200,0
Тенофовир ДФ
35, 3
26, 1
300,0
Микрокристаллическая целлюлоза
17,6
13,0
150,0
Моногидрат лактозы
9,4
7,0
80,0
Прежелатинизированный крахмал
5, 9
4, 3
50,0
Кроскармеллоза натрия
7, 1
5,2
60,0
Стеарат магния
1,2
0, 9
10,0.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, содержащая первый слой, который состоит из:
Слой
Таблетка
Состав единицы
(% по массе)
полностью
дозирования таблеток
Ингредиент
(% по массе)
(мг/таблетка)
Рилпивирин НС1
9,2
2,4
27, 5
Микрокристаллическая целлюлоза
20,0
5,2
60,0
Моногидрат лактозы
63, 3
16,5
189, 8
Повидон
1, 1
0, 3
3, 3
Полисорбат 20
0, 1
0, 03
0,4
Кроскармеллоза натрия
5,4
1,4
16, 1
Стеарат магния
1,0
0, 3
3,0
второй слой, который состоит из:
Слой
Таблетка
Состав единицы
(% по массе)
полностью
дозирования таблеток
Ингредиент
(% по массе)
(мг/таблетка)
Эмтрицитабин
23, 5
17,4
200,0
Тенофовир ДФ
35, 3
26, 1
300,0
Микрокристаллическая целлюлоза
17,6
13,0
150,0
Моногидрат лактозы
9,4
7,0
80,0
Прежелатинизированный крахмал
5, 9
4, 3
50,0
Кроскармеллоза натрия
7, 1
5,2
60,0
Стеарат магния
1,2
0, 9
10,0
и третий слой, который находится между указанными первым слоем и вторым слоем и разделяет их, содержащий 150 ± 8, 0 мг микрокристаллической целлюлозы или моногидрата лактозы, либо их смеси.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой представляет собой пленочное покрытие, покрывающее второй слой, и тем, что указанный первый слой содержит 27,5 ± 1,4 мг рилпивирина НС1; а второй слой содержит:
Ингредиент
Слой
(% по массе)
Таблетка полностью (% по массе)
Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Эмтрицитабин
23, 5
17,4
200,0
Тенофовир ДФ
35, 3
26, 1
300,0
Микрокристаллическая целлюлоза
17,6
13,0
150,0
Моногидрат лактозы
9,4
7,0
80,0
Прежелатинизированный крахмал
5, 9
4, 3
50,0
Кроскармеллоза натрия
7, 1
5,2
60, 0 и
Стеарат магния
1,2
0, 9
10,0.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой представляет собой пленочное покрытие, покрывающее второй слой, и тем, что указанный первый слой содержит 27,5 ± 1,4 мг рилпивирина НС1; а второй слой состоит из:
Ингредиент
Слой
(% по массе)
Таблетка полностью (% по массе)
Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Эмтрицитабин
23,5
17,4
200,0
Тенофовир ДФ
35,3
26,1
300,0
Микрокристаллическая целлюлоза
17,6
13,0
150,0
Моногидрат лактозы
9,4
7,0
80,0
Прежелатинизированный крахмал
5,9
4,3
50,0
Кроскармеллоза натрия
7,1
5,2
60,0
Стеарат магния
1,2
0,9
10,0.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой содержит:
Ингредиент
% по массе
Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Рилпивирин НС1
2,4
27,5
Микрокристаллическая целлюлоза
5,2
60,0
Моногидрат лактозы
16,5
189,8
Повидон
0,3
3,3
Полисорбат 20
0,03
0,4
Кроскармеллоза натрия
1,4
16,1
Стеарат магния
0,3
3,0
и второй слой содержит:
Ингредиент
% по массе
Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Эмтрицитабин
17,4
200,0
Тенофовир ДФ
26,1
300,0
Микрокристаллическая целлюлоза
13,0
150,0
Моногидрат лактозы
7,0
80,0
Прежелатинизированный крахмал
4,3
50,0
Кроскармеллоза натрия
5,2
60,0
Стеарат магния
0,9
10,0.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, содержащая первый слой, который содержит:
Ингредиент
% по массе
Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Рилпивирин НС1
2,4
27,5
Микрокристаллическая целлюлоза
5,2
60,0
Моногидрат лактозы
16,5
189,8
Повидон
0,3
3,3
Полисорбат 20
0,03
0,4
Кроскармеллоза натрия
1,4
16,1
Стеарат магния
0,3
3,0
второй слой, который содержит:
Ингредиент
% по массе
Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Эмтрицитабин
17,4
200,0
Тенофовир ДФ
26,1
300,0
Микрокристаллическая целлюлоза
13,0
150,0
Моногидрат лактозы
7,0
80,0
Прежелатинизированный крахмал
4,3
50,0
Кроскармеллоза натрия
5,2
60,0
Стеарат магния
0,9
10,0
и третий слой, который находится между указанными первым слоем и вторым слоем и разделяет их, содержащий 150 ± 8,0 мг микрокристаллической целлюлозы или моногидрата лактозы, либо их смеси.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой состоит из:
Ингредиент
% по массе
Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Рилпивирин НС1
2,4
27,5
Микрокристаллическая целлюлоза
5,2
60,0
Моногидрат лактозы
16,5
189,8
Повидон
0,3
3,3
Полисорбат 20
0,03
0,4
Кроскармеллоза натрия
1,4
16,1
Стеарат магния
0,3
3,0
а второй слой состоит из:
Ингредиент
% по массе
Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Эмтрицитабин
17,4
200,0
Тенофовир ДФ
26,1
300,0
Микрокристаллическая целлюлоза
13,0
150,0
Моногидрат лактозы
7,0
80,0
Прежелатинизированный крахмал
4,3
50,0
Кроскармеллоза натрия
5,2
60,0
Стеарат магния
0,9
10,0.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка, содержащая первый слой, который состоит из:
Ингредиент
% по массе
Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Рилпивирин НС1
2,4
27,5
Микрокристаллическая целлюлоза
5,2
60,0
Моногидрат лактозы
16,5
189,8
Повидон
0,3
3,3
Полисорбат 20
0,03
0,4
Кроскармеллоза натрия
1,4
16,1
Стеарат магния
0,3
3,0
второй слой, который состоит из:
Ингредиент
% по массе
Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Эмтрицитабин
17,4
200,0
Тенофовир ДФ
26,1
300,0
Микрокристаллическая целлюлоза
13,0
150,0
Моногидрат лактозы
7,0
80,0
Прежелатинизированный крахмал
4,3
50,0
Кроскармеллоза натрия
5,2
60,0
Стеарат магния
0,9
10,0
и третий слой, который находится между указанными первым слоем и вторым слоем и разделяет их, содержащий 150 ± 8,0 мг микрокристаллической целлюлозы или моногидрата лактозы, либо их смеси.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой представляет собой пленочное покрытие, покрывающее второй слой, и тем, что указанный первый слой содержит 27,5 ± 1,4 мг рилпивирина НС1; а второй слой содержит:
Ингредиент
% по массе
Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Эмтрицитабин
17,4
200,0
Тенофовир ДФ
26,1
300,0
Микрокристаллическая целлюлоза
13,0
150,0
Моногидрат лактозы
7,0
80,0
Прежелатинизированный крахмал
4,3
50,0
Кроскармеллоза натрия
5,2
60,0 и
Стеарат магния
0,9
10,0.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена таблетка согласно настоящему изобретению, в которой первый слой представляет собой пленочное покрытие, покрывающее второй слой, и тем, что указанный первый слой содержит 27,5 ± 1,4 мг рилпивирина НС1; а второй слой состоит из:
Ингредиент
% по массе
Состав единицы дозирования таблеток (мг/таблетка)
Эмтрицитабин
17,4
200,0
Тенофовир ДФ
26,1
300,0
Микрокристаллическая целлюлоза
13,0
150,0
Моногидрат лактозы
7,0
80,0
Прежелатинизированный крахмал
4,3
50,0
Кроскармеллоза натрия
5,2
60,0 и
Стеарат магния
0,9
10,0.
Таблетки согласно настоящему изобретению могут включать один или более приемлемый носитель. Указанный(е) носитель(и) должны быть "приемлемыми" в отношении совместимости с другими ингредиентами состава и физиологически безвредны
для реципиента. В настоящей заявке термин "носитель" включает вспомогательные вещества, скользящие вещества, наполнители, связующие вещества, смазывающее вещество, разбавители, консерванты, поверхностно-активные агенты, диспергирующие агенты и т.п. Например, см. справочник "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (APhA Publications, Washington, DC), полностью включенный в настоящую заявку посредством ссылки. Термин "носитель" также включает такие агенты, как подсластители, вкусовые агенты, красящие агенты и консерванты. Кроме того, указанные термины включают упоминаемые в настоящей заявке значения, а также значения, соответствующие общепринятым.
Таблетки согласно настоящему изобретению могут также содержать пленочное покрытие, покрывающее указанную таблетку частично либо полностью. Пленочные покрытия известны в данной области техники и могут состоять из гидрофильных полимерных материалов, но не ограничиваются ими, полисахаридных материалов, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС/ ГПМЦ), метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), поли(виниловый спирт-ко-этиленгликоль) и другие водорастворимые полимеры. Хотя водорастворимый материал, включенный в пленочное покрытие согласно настоящему изобретению, может включать один полимерный материал, он также может быть получен из смеси, состоящей более чем из одного полимера. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения указанное пленочное покрытие содержит Opadry II пурпурный 33G100000, который можно приобрести у Colorcon.
Таблетки согласно настоящему изобретению могут быть удобным образом представлены в виде единичной лекарственной формы и могут быть получены любым из способов, общеизвестных в области фармацевтики. Методики и составы, как правило, можно найти в руководстве Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA), включенном в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки. Такие способы включают этап связывания активного(ых) ингредиента(ов) с носителем, который состоит из одного или более вспомогательного ингредиента.
Таблетка может быть изготовлена прессованием или формованием, необязательно с одним или более вспомогательным ингредиентом. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием в подходящем аппарате активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим агентом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным агентом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены формованием в подходящем аппарате смеси активного ингредиента в форме порошка,
увлажненного инертным жидким разбавителем. Указанные таблетки могут необязательно быть покрыты, например, полимерным пленочным покрытием, которое может необязательно содержать соединение формулы I.
На Фигуре 1 показан поперечный срез таблетки (101) согласно настоящему изобретению. Указанная таблетка включает первый слой (103), который содержит рилпивирин НС1. Указанная таблетка также включает второй слой (105), который содержит тенофовир ДФ. Каждый из указанных первого и второго слоев может также содержать эмтрицитабин.
На Фигуре 2 показан поперечный срез таблетки (101) согласно настоящему изобретению. Указанная таблетка включает первый слой (103), который содержит рилпивирин НС1. Указанная таблетка также включает второй слой (105), который содержит тенофовир ДФ, и третий слой (107), который является инертным. Каждый из указанных первого и второго слоев может также содержать эмтрицитабин.
На Фигуре 3 показан поперечный срез таблетки (101) согласно настоящему изобретению. Указанная таблетка включает первый слой (109), который содержит рилпивирин НС1, и второй слой (105), который содержит тенофовир ДФ и эмтрицитабин, при этом первый слой (109) представляет собой покрытие, покрывающее второй слой (105). Сравнительные примеры
Сравнительный пример 1. Получение совместным влажным гранулированием и оценка стабильности состава FTC, RPV и TDF
Для получения состава с FTC, RPV и TDF на основе состава TRUVADA (r) (эмтрицитабин 200 мг / тенофовир ДФ 300 мг) и состава RPV, находящегося на стадии 3 клинических испытаний, использовали способ однократного совместного влажного гранулирования. Поскольку способ совместного влажного гранулирования обладает преимуществом с точки зрения простоты производства, часто он представляет собой оптимальный вариант получения продуктов с FDC. Низкая дозировка RPV и применение вспомогательных веществ, характерные для VIREAD(r) (тенофовир ДФ), TRUVADA (r) (эмтрицитабин 200 мг / тенофовир ДФ 300 мг) и EMTRIVA(r) (эмтрицитабин), позволяют проводить однослойное влажное гранулирование FTC/RPV/TDF. Одной из задач было сохранение стабильности TDF в присутствии поверхностно-активного вещества.
Композиции и технологические параметры оцениваемых полученных совместным влажным гранулированием составов обобщены в таблицах СЕ1.1 и СЕ1.2, соответственно. Влажное гранулирование проводили в присутствии и в отсутствие неионогенных ПАВ (полоксамера 188 и полисорбата 20).
Таблица СЕ 1.1
% по массе
3639182
3639183
38661
38662
386622
Внутригранулярные ингредиенты
Рилпивирин НС1
3,6
3,6
3,6
3,6
2,75
Эмтрицитабин
26,3
26,3
26,3
26,3
20,0
Тенофовира дизопроксил фумарат
39,5
39,5
39,5
39,5
30,0
Микрокристаллическая целлюлоза, НФ (102)
14,2
22,2
22,2
22,6
15,0
Полисорбат 20
0,4
0,4
Полоксамер 188
0,4
Гидроксипропилцеллюлоза
2,0
2,0
2,0
Кроскармеллоза натрия, НФ
2,5
2,5
2,5
2,5
3,0
Моногидрат лактозы (DCL-11)
5,0
Моногидрат лактозы, НФ, 310 Обьиный/Молотый
8,0
Прежелатинизированный крахмал, НФ
5,0
5,0
Экстрагранулярные ингредиенты
Микрокристаллическая целлюлоза, НФ (102)
12,25
Кроскармеллоза натрия, НФ
2,5
2,5
2,5
2,5
3,0
Стеарат магния, НФ
1,0
1,00
1,00
1,0
1,0
Всего
100,0
100,0
100,0
100,0
100,0
Общая масса таблетки
760 мг
760 мг
760 мг
760 мг
1000 мг
Таблетки без покрытия упаковывали с 3 г влагопоглотителя силикагеля и хранили при 50°С и 40°С/75% RH в климатических камерах для испытания образцов таблеток и увеличения скорости разложения для подтверждения более длительной стабильности указанных таблеток в обычных условиях (25°С/60% RH). Испытания предварительного состава показали, что TDF подвергается гидролизу в водном растворе и в меньшей степени в твердом состоянии при воздействии влажности и тепла. Продукты распада представляют собой моно-РОС РМРА, изопропанол, диоксид углерода и формальдегид. Скорость и степень разложения TDF в полученных совместным влажным гранулированием составах были существенно выше, чем в коммерчески доступных таблетках TRUVADA (r) (эмтрицитабин 200 мг / тенофовир ДФ 300 мг). Общее количество связанных с TDF примесей и продуктов распада вырастало до более чем 4% через 2 недели при 50°С. В ряде попыток повысить химическую стабильность TDF в полученных совместным влажным гранулированием составах путем удаления поверхностно-активного вещества или путем увеличения концентраций микрокристаллической целлюлозы и прежелатинизированного крахмала не удалось увеличить стабильность состава. Эти результаты показывают, что способ совместного влажного гранулирования не идеален для клинического применения у человека. Данные по стабильности при 50°С обобщены на Фигуре 7. Все составы демонстрируют существенно более высокую скорость разложения TDF по сравнению с таблетками TRUVADA (r) (эмтрицитабин 200 мг / тенофовир ДФ 300 мг).
Как показано ниже в Примере 6, в типовых таблетках согласно настоящему изобретению преодолена проблема пониженной стабильности TDF, присутствующая в описанных выше полученных совместным влажным гранулированием составах.
Сравнительный пример 2. Получение состава 1
Состав 1 получали смешиванием FTC, RPV и TDF вместе со вспомогательными веществами и последующим совместным сухим гранулированием с применением способа сухого гранулирования, в котором задействованы роликовый пресс и мельница. Гранулы перемешивали с экстрагранулярными вспомогательными веществами и спрессовывали с получением сердцевины таблеток, на которую затем наносили пленочное покрытие. Параметры композиции для состава, получаемого совместным сухим гранулированием (Состав 1), обобщены в таблице СЕ2.1
Сравнительный пример 3. Получение состава 2
Состав 2 получали с применением двух отдельных способов гранулирования, в ходе которых получали влажный гранулят рилпивирина НС1 с помощью способа гранулирования псевдоожиженного слоя и совместного гранулирования эмтрицитабина и тенофовира ДФ с помощью способа влажного гранулирования с высокой скоростью сдвига. Указанный состав был разработан для применения состава с внутригранулярным рилпивирином НС1 и способа гранулирования псевдоожиженного слоя, используемых для получения таблеток RPV, в настоящее время проходящих стадию 3 клинических испытаний. Порошковую смесь эмтрицитабина/тенофовира ДФ получали с применением способа получения и внутригранулярной композиции, используемых для производства TRUVADA (r) (эмтрицитабин 200 мг / тенофовир ДФ 300 мг). Затем указанные два гранулята смешивали вместе со смазывающим веществом, прессовали в однослойные таблетки, после чего наносили пленочное покрытие. Параметры композиции Состава 2 обобщены в таблице СЕЗ. 1
Таблица СЕЗ. 1
Сравнительный пример 4. Стабильность Состава 1 и Состава 2
Идентичность и активность АФИ и продукты распада определяли с применением метода ВЭЖХ, используя 4,6 х 250-мм С-12 колонку (размер частиц 4 мкм) для хроматографического разделения с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением подвижной фазы, состоящей из аммоний-ацетатного буфера и ацетонитрила, с градиентным элюированием на протяжении приблизительно 60 минут. Смешанные образцы из 10 таблеток растворяли и разбавляли до конечных концентраций, составлявших приблизительно 0,08 мг/мл RPV, 0,64 мг/мл FTC и 0,96 мг/мл TDF раствором фосфатного буфера:ацетонитрила:метанола 4:3:3 с рНЗ. Силу действия и содержание продуктов распада FTC, RPV и TDF определяли с помощью ВЭЖХ с применением метода нормализации площадей и внешних контрольных стандартов, на длине волны 262 нм. Данные о стабильности для 30 таблеток, хранившихся при 40°С/75% RH в индукционно запечатанных бутылках, содержащих 3 г влагопоглотителя силикагеля, обобщены на Фигуре 8.
В нижеприведенном сравнительном примере 5 оценивали биодоступность Состава 1 и Состава 2 из сравнительных примеров 2 и 3. Ни Состав 1, ни Состав 2 не проявили биоэквивалентности рилпивирину, демонстрируя существенно большие площади под кривой (AUC) и уровни Сшах , чем полученные для таблеток рилпивирина, проходящих на настоящий момент клинические испытания. Соответственно, концентрация рилпивирина в плазме человека, достигаемая при применении Состава 1 и Состава 2, не эквивалентна концентрации рилпивирина в плазме, достигаемой в ходе текущих клинических испытаний. Типовая таблетка согласно настоящему изобретению действительно обладает благоприятными свойствами, обеспечивая концентрацию рилпивирина в плазме, эквивалентную уровню в плазме, достигаемому в ходе текущих клинических испытаний (См. Пример 5 ниже).
Сравнительный пример 5. Биодоступность Состава 1 и Состава 2
Проводили клиническое исследование для оценки биодоступности и биоэквивалентности Составов 1 и 2 по сравнению с совместным введением индивидуальных компонентов, при этом все лекарства вводили при потреблении пищи. Ни Состав 1, ни Состав 2 не проявили биоэквивалентности рилпивирину, демонстрируя существенно большие площади под кривой (AUC) и уровни Сшах , чем достигаемые при применении таблеток рилпивирина, проходящих в настоящий момент 3 клинические испытания. С другой стороны, AUC и уровни Сшах как эмтрицитабина, так и тенофовира в
Составах 1 и 2 были биоэквивалентны коммерчески доступным составам EMTRIVA(r) (Эмтрицитабин) и VIREAD(r) (тенофовир ДФ), соответственно. Существенно более высокие уровни силы действия рилпивирина, наблюдаемые для Составов 1 и 2 при исследовании биоэквивалентности, могут быть обусловлены непосредственным физико-химическим взаимодействием между рилпивирином НС1 и либо эмтрицитабином, либо тенофовиром ДФ. Эти результаты указывают на то, что для достижения необходимой экспозиции рилпивирина требуются значительные модификации состава и способа получения.
Далее изобретение будет проиллюстрировано нижеследующими неограничивающими примерами.
Примеры
Пример 1. Синтез типовой двуслойной таблетки согласно настоящему изобретению
Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения способ производства может быть разбит на несколько этапов: гранулирование псевдоожиженного слоя и высушивание рилпивирина НС1; влажное гранулирование эмтрицитабина и тенофовира ДФ с высокой скоростью сдвига; перемалывание и смешивание каждого гранулята; двуслойное таблетирование; нанесение пленочного покрытия на таблетки ангро; и упаковка. Этапы способа получения подробно описаны ниже. В зависимости от возможностей оборудования, продукт в способе получения может подвергаться гранулированию и высушиванию, будучи разделен на несколько частей, которые затем объединяют перед этапами финального перемалывания и смешивания. Как показано на
Фигуре 4, типовая таблетка согласно настоящему изобретению может быть получена следующим образом.
Гранулирование псевдоожиженного слоя рилпивирина НС1
1) Взвесить рилпивирин НС1 и вспомогательные вещества (моногидрат лактозы и кроскармеллозу натрия). Скорректировать массу рилпивирина НС1 на основании индекса содержания лекарства, с одновременным уменьшением массы моногидрата лактозы.
2) Взвесить очищенную воду, полисорбат 20 и повидон. Смешать в 2 этапа в емкости из нержавеющей стали с получением грануляционной связующей жидкости. Сначала добавить повидон, затем добавить полисорбат 20 и перемешивать до полного растворения.
3) Добавить рилпивирин НС1, моногидрат лактозы и кроскармеллозу натрия в гранулятор/сушилку с псевдоожиженным слоем и флюидизировать слой для предварительного смешивания компонентов.
4) Распылить весь объем связующего раствора, поддерживая порошковый слой в псевдоожиженном состоянии.
5) После добавления раствора высушить гранулы в грануляторе/сушилке с псевдоожиженным слоем до достижения подходящего влагосодержания на основании оценки потери в массе при высушивании (LOD).
Перемалывание и смешивание смеси с рилпивирином
6) Пропустить высушенный гранулят через мельницу для уменьшения размера частиц.
7) Добавить высушенные размолотые гранулы, а также экстрагранулярные моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия, и перемешать в смесителе.
8) Добавить экстрагранулярный стеарат магния и перемешать.
Влажное гранулирование эмтрииитабина/тенофовира ДФ
9) Взвесить эмтрицитабин, тенофовир ДФ, и вспомогательные вещества
(прежелатинизированный крахмал, кроскармеллоза натрия, моногидрат лактозы,
микрокристаллическая целлюлоза, и стеарат магния). Скорректировать массу тенофовира ДФ и эмтрицитабин на основании индекс содержания лекарства и соответствующим образом скорректировать массу моногидрата лактозы.
10) Добавить эмтрицитабин, тенофовир ДФ, и внутригранулярные вспомогательные вещества (прежелатинизированный крахмал, кроскармеллозу натрия, микрокристаллическую целлюлозу и моногидрат лактозы) в гранулятор/смеситель с большой скоростью сдвига и перемешать мешалкой, установленной на низкую скорость.
11) Добавить воду к сухой смеси при перемешивании мешалкой (смесителем) и гранулятором (измельчителем) с получением влажного гранулята. После добавления воды увлажнить массу для завершения формирования гранул.
12) Перемолоть влажный гранулированный материал.
Высушивание псевдоожиженного слоя
13) Перенести влажный гранулят в сушилку с псевдоожиженным слоем и высушить гранулы до достижения подходящего влагосодержания на основании оценки потери в массе при высушивании (LOD).
Перемалывание и смешивание смеси эмтрииитабина/тенофовира ДФ
14) Перенести высушенные гранулы и экстрагранулярное вспомогательное вещество (кроскармеллозу натрия) через мельницу для уменьшения размера частиц.
15) Перемешать смесь.
16) Добавить стеарат магния к смеси и перемешать.
Таблетирование
17) Спрессовать готовую смесь эмтрицитабина/тенофовира ДФ в виде порошка, а затем
готовую смесь рилпивирина в виде порошка до нужных массы и твердости в прессе
для двуслойных таблеток.
Нанесение пленочного покрытия
18) На сердцевину таблеток без покрытия наносят пленочное покрытие с применением водной суспензии Opadry II пурпурного 33G100000 до достижения необходимой массы.
Пример 2. Синтез типовой трехслойной таблетки согласно настоящему изобретению
Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения производство может быть разбито на несколько этапов: гранулирование псевдоожиженного слоя и высушивание рилпивирина НС1; влажное гранулирование с высокой скоростью сдвига эмтрицитабина и тенофовира ДФ; перемалывание и смешивание каждого гранулята; трехслойное таблетирование; нанесение пленочного покрытия на таблетки ангро; упаковка. Этапы способа получения подробно описаны ниже. В зависимости от возможностей оборудования, продукт при указанном способе получения может подвергаться гранулированию и высушиванию, будучи разделен на несколько частей, которые затем объединяют перед этапами финального перемалывания и смешивания. Как показано на Фигуре 5, типовая таблетка согласно настоящему изобретению может быть получена описанным ниже образом.
Гранулирование псевдоожиженного слоя рилпивирина НС1
1) Взвесить рилпивирин НС1 и вспомогательные вещества (моногидрат лактозы и кроскармеллозу натрия). Скорректировать массу рилпивирина НС1 на основании индекс содержания лекарства, с одновременным уменьшением массы моногидрата лактозы.
2) Взвесить очищенную воду, полисорбат 20, и повидон. Смешать в 2 этапа в емкости из нержавеющей стали с получением грануляционной связующей жидкости. Сначала добавить повидон, затем добавить полисорбат 20 и перемешивать до полного растворения.
3) Добавить рилпивирин НС1, моногидрат лактозы и кроскармеллозу натрия в гранулятор/сушилку с псевдоожиженным слоем и флюидизировать слой для предварительного смешивания компонентов.
4) Распылить полностью связующий раствор, поддерживая порошковый слой в псевдоожиженном состоянии для обеспечения равномерного роста гранул.
5) После добавления раствора высушить гранулы в грануляторе/сушилке с псевдоожиженным слоем до достижения подходящего влагосодержания на основании оценки потери в массе при высушивании (LOD, англ. loss on drying).
Перемалывание и смешивание смеси с ршпивирином
6) Пропустить высушенный гранулят через мельницу для уменьшения размера частиц.
7) Добавить высушенные размолотые гранулы, а также экстрагранулярные моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлоза и кроскармеллозу натрия, и перемешать в смесителе.
8) Добавить экстрагранулярный стеарат магния и перемешать.
Влажное гранулирование эмтрииитабина/тенофовира ДФ
9) Взвесить эмтрицитабин, тенофовир ДФ и вспомогательные вещества (прежелатинизированный крахмал, кроскармеллоза натрия, моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза и стеарат магния). Скорректировать массу тенофовира ДФ и эмтрицитабин на основании индекса содержания лекарства и соответствующим образом скорректировать массу моногидрата лактозы.
10) Добавить эмтрицитабин, тенофовир ДФ и внутригранулярные вспомогательные вещества (прежелатинизированный крахмал, кроскармеллозу натрия, микрокристаллическую целлюлозу и моногидрат лактозы) в гранулятор/смеситель с большой скоростью сдвига и перемешать с помощью мешалки на низкой скорости.
11) Добавить воду к сухой смеси при перемешивании мешалкой (смесителем) и гранулятором (измельчителем) с получением влажного гранулята. После добавления воды увлажнить массу для завершения формирования гранул.
12) Перемолоть влажный гранулированный материал.
Высушивание псевдоожиженного слоя
13) Перенести влажный гранулят в сушилку с псевдоожиженным слоем и высушить
гранулы до достижения подходящего влагосодержания на основании оценки потери
в массе при высушивании (LOD).
Перемалывание и смешивание смеси эмтрииитабина/тенофовира ДФ
14) Пропустить высушенные гранулы и экстрагранулярное вспомогательное вещество (кроскармеллозу натрия) через мельницу для уменьшения размера частиц.
15) Перемешать смесь.
16) Добавить стеарат магния к смеси и перемешать.
Таблетирование
17) Спрессовать готовую смесь эмтрицитабина/тенофовира ДФ в виде порошка, а затем готовую смесь рилпивирина в виде порошка до нужных массы и твердости на прессе для трехслойных таблеток с моногидратом лактозы или микрокристаллической целлюлозой в качестве промежуточного слоя.
Нанесение пленочного покрытия
18) На сердцевину таблеток без покрытия наносят пленочное покрытие с применением водной суспензии Opadry II пурпурного 33G100000 до достижения необходимой массы
Пример 3. Синтез типовой двуслойной таблетки согласно настоящему изобретению
В зависимости от возможностей оборудования, продукт при указанном способе получения может подвергаться гранулированию и высушиванию, будучи разделен на несколько частей, которые затем объединяют до этапов финального перемалывания и смешивания. Как показано на Фигуре 6, типовая таблетка согласно настоящему изобретению может быть получена следующим образом.
Влажное гранулирование эмтрииитабина/тенофовира ДФ
Взвесить эмтрицитабин, тенофовир ДФ и вспомогательные вещества (прежелатинизированный крахмал, кроскармеллозу натрия, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния). Скорректировать массу тенофовира ДФ и эмтрицитабин на основании индекса содержания лекарства и соответствующим образом скорректировать массу моногидрата лактозы.
Добавить эмтрицитабин, тенофовир ДФ и внутригранулярные вспомогательные вещества (прежелатинизированный крахмал, кроскармеллозу натрия,
микрокристаллическую целлюлозу и моногидрат лактозы) в гранулятор/смеситель с большой скоростью сдвига и перемешать мешалкой на низкой скорости.
3) Добавить воду к сухой смеси при перемешивании мешалкой (смесителем) и
гранулятором (измельчителем) с получением влажного гранулята. После добавления
воды увлажнить массу для завершения формирования гранул.
4) Перемолоть влажный гранулированный материал.
Высушивание псевдоожиженного слоя
5) Перенести влажный гранулят в сушилку с псевдоожиженным слоем и высушить гранулы до достижения подходящего влагосодержания на основании оценки потери в массе при высушивании (LOD).
Перемалывание и смешивание смеси эмтрииитабина/тенофовира ДФ
6) Пропустить высушенные гранулы и экстрагранулярное вспомогательное вещество (кроскармеллозу натрия) через мельницу для уменьшения размера частиц.
7) Перемешать смесь.
8) Добавить стеарат магния к смеси и перемешать.
Таблетирование
9) Спрессовать готовую смесь эмтрицитабина/тенофовира ДФ в виде порошка до нужных массы и твердости в прессе для изготовления однослойных таблеток
Нанесение пленочного RPV- покрытия
10) Приготовить раствор или суспензию RPV в органическом растворителе или водной среде. Указанные раствор или суспензия могут содержать дополнительные вспомогательные вещества, такие как повидон, полиэтиленгликоль, гипромеллоза, моногидрат лактозы, и/или смачивающий агент, способствующий адгезии пленочного покрытия к поверхности таблетки.
11) На сердцевину таблеток без покрытия наносят пленочное покрытие с применением раствора/суспензии полимера и рилпивирина НС1 для получения нужной для эффективности массы.
10)
Пример 4. Получение типовых таблеток согласно настоящему изобретению
Были исследованы двуслойные составы, в которых один слой содержал рилпивирин НС1 (далее именуемый рилпивириновым слоем), а другой слой содержал эмтрицитабин и тенофовир ДФ. Указанный метод применялся для минимизации любых потенциальных физико-химических взаимодействий между рилпивирином НС1 и эмтрицитабином и тенофовиром ДФ. Метод двуслойного состава включал два отдельных способа гранулирования, в ходе которых рилпивирин НС1 подвергали влажному гранулированию с применением способа гранулирования псевдоожиженного слоя, а эмтрицитабин и тенофовир ДФ совместно гранулировали с применением способа влажного гранулирования с высокой скоростью сдвига. Указанные два способа гранулирования физически разделяли прессованием двух смесей в двуслойную таблетку (Составы 3 и 4). Количественные составы Составов 3 и 4 приведены в таблице 4.1 и таблице 4.2, соответственно. Хотя при получении Составов 3 и 4 применялся один и тот способ, композиция гранулята рилпивирина НС1 в каждом из указанных составов различается относительным содержанием используемых вспомогательных веществ.
Составы 3 и 4 были разработаны для минимизации различий состава и способа производства между комбинированными таблетками с фиксированными дозами и составом, на настоящий момент проходящим клинические испытания, за счет применения существующих состава с внутригранулярным RPV и способа гранулирования псевдоожиженного слоя. Кроме того, рилпивирин НС1 отделяли от эмтрицитабина и
тенофовира ДФ. Это достигалось за счет получения таблеток с применением способа двуслойного прессования. Порошковую смесь эмтрицитабина/тенофовира ДФ получали с помощью того же способа получения и с применением такого же внутригранулярного состава, что и для TRUVADA (r) (эмтрицитабин 200 мг / тенофовир ДФ 300 мг). Из-за разности масс рилпиривинового слоя и слоя эмтрицитабина/тенофовира ДФ требовалось разбавление гранулята рилпивирина НС1, чтобы обеспечить получение прочных таблеток. Массы слоев в Составах 3 и 4 регулировали, корректируя концентрации вспомогательных веществ в рилпивириновом слое с применением микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, кроскармеллозы натрия и стеарата магния.
Пример 5. Биодоступность Составов 3 и 4
В этом исследовании оценивали биоэквивалентность Состава 3 из Примера 4 и совместного введения трех индивидуальных лекарственных форм (FTC+RPV+TDF, контроль)
Стадия 1 рандомизированного открытого исследования однократного введения на здоровых взрослых людях при потреблении пищи. После перорального введения каждого лекарства на протяжении 192 часов отбирали серийные образцы крови и рассчитывали параметры ФК. Биоэквивалентность состава оценивали по 90% доверительным интервалам (ДИ) для отношения рассчитанных по методу наименьших квадратов геометрических средних значений (GMR) Сшах, AUCiastn AUCinf для каждого испытываемого лекарственного средства и для контрольного лечения.
Результаты: 36 пациентов включено в исследование, 34 полностью прошли исследование. Все лекарства, как правило, переносились хорошо; большая часть наблюдаемых нежелательных явлений отличалась легкой степенью тяжести. Отношения арифметических средних значений и геометрических средних значений (GMR) для параметров ФК, а также 90% доверительный интервал, приведены ниже.
ФК параметр
Состав 3
Контроль
% GMR (90%
Доверительный интервал)
RPV
С max
110
116(108,124)
AUClas,
2855
2467
116(109,123)
AUCw
3167
2739
116(109,124)
FTC
С птах
1714
1625
105 (100, 111)
AUClas,
9361
9366
100 (98, 102)
AUCw
9581
9595
100 (98, 102)
TFV
С птах
315
284
111 (104, 118)
AUCto
3053
2989
102 (99, 105)
AUCw
3264
3200
102 (99,105)
Сшах: нг/мл, AUC: нг*ч/мл
ФК параметр
Состав 4
Контроль
% GMR (90%
Доверительный интервал)
RPV
С max
115
122 (114,130)
AUClas,
2889
2467
117 (ПО, 124)
AUCw
3211
2739
117 (ПО, 125)
FTC
С max
1754
1625
108 (103,113)
AUClas,
9433
9366
101 (99,102)
AUCw
9646
9595
101 (98, 103)
TFV
С max
323
284
114 (107, 121)
AUClas,
3110
2989
104 (101, 107)
AUCw
3333
3200
104 (101, 107)
Сшах: нг/мл, AUC: нг*ч/мл
Было обнаружено, что Состав 3 обеспечивает концентрации каждого из трех указанных агентов в плазме человека, эквивалентные концентрациям в плазме,
обеспечиваемым введением указанных агентов по отдельности. Состав 4 из Примера 4 не обеспечивал концентраций в плазме человека каждого из трех указанных агентов, эквивалентных концентрациям в плазме, обеспечиваемым введением указанных агентов по отдельности.
Состав 3 и Состав 4 различаются массой экстрагранулярных вспомогательных веществ и количеством присутствующей кроскармеллозы натрия. В биоэквивалентном составе (Состав 3) присутствовали существенно большие (38%) по сравнению с Составом 4 количества экстрагранулярных вспомогательных веществ (микрокристаллической целлюлозы и моногидрата лактозы) и кроскармеллозы натрия в рилпивириновом слое. Данные лабораторных исследований указывают на то, что собственная скорость растворения рилпивирина увеличивается в присутствии эмтрицитабина и/или тенофовира ДФ; это предположительно означает, что повышенная растворимость может способствовать более высокой биодоступности рилпивирина при введении в комбинированный состав с эмтрицитабином и тенофовиром ДФ. Можно предположить, что большие количества разбавителей в рилпивириновом слое Состава 3, биоэквивалентного контрольной таблетке, содержащей единственный агент - рилпивирин, могут способствовать уменьшению полноты контакта и взаимодействия между рилпивирином и эмтрицитабином и/или тенофовиром ДФ, и достижению биоэквивалентности.
Кроме того, большее количество кроскармеллозы натрия, супердезинтегранта, приводит к более быстрому распаду слоя и отделению рилпивиринового слоя от слоя эмтрицитабина/тенофовира ДФ, минимизируя любые потенциальные взаимодействия между рилпивирином и эмтрицитабином и/или тенофовиром ДФ. Концентрация кроскармеллозы натрия, подщелачивающего вспомогательного вещества, в рилпивириновом слое также неожиданным образом влияет на скорость растворения рилпивирина. Более высокие концентрации указанного супердезинтегранта неожиданным образом снижали скорость растворения, как показано на Фигуре 9. Возможно, это обусловлено подщелачивающими свойствами этого вспомогательного вещества.
Пример 6. Стабильность компонентов Состава 3
Идентичность и активность АФИ и продукты распада определяли с применением метода ВЭЖХ, используя 4,6 х 250-мм С-12 колонку (размер частиц 4 мкм) для хроматографического разделения с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением подвижной фазы, состоящей из аммоний-ацетатного буфера и ацетонитрила, с градиентным элюированием на протяжении приблизительно 60 минут. Смешанные образцы из 10 таблеток растворяли и разбавляли до конечных концентраций, составлявших
приблизительно 0,08 мг/мл RPV, 0,64 мг/мл FTC и 0,96 мг/мл TDF раствором для хроматографического разделения с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением подвижной фазы, состоящей из аммоний-ацетатного буфера и ацетонитрила, с градиентным элюированием на протяжении приблизительно 60 минут. Смешанные образцы из 10 таблеток растворяли и разбавляли до конечных концентраций, составляющих приблизительно 0,08 мг/мл RPV, 0,64 мг/мл FTC и 0,96 мг/мл TDF, раствором фосфатного буфера:ацетонитрила:метанола4:3:3 с рН 3. Силу действия и содержание продуктов распада FTC, RPV и TDF определяли с помощью ВЭЖХ с применением метода нормализации площадей и внешних контрольных стандартов на длине волны 262 нм. Данные о стабильности для 30 таблеток, хранившихся при 40°С/75% RH в индукционно запечатанных бутылках, содержащих 3 г влагопоглотителя силикагеля, обобщены в приведенной ниже таблице и указывают на приемлемую химическую стабильность в условиях ускоренного старения.
Номер партии Момент времени 1 2
Сила действия рилпивирина (%) / Общая степень разложения (%)
0 месяцев 100,2/0,0 100,8/0,0
99,5/0,0
1 месяц 100,4/0,0 100,8/0,0
99,6/0,0
3 месяца 100,3 / 0,0 99,5 / 0,0
99,2 / 0,0
Сила действия эмтрицитабина (%) / Общая степень разложения (%)
0 месяцев 99,1 / 0,0 99,1 / 0,0
102,6/0,0
1 месяц 99,5 /0,0 100,2/0,0
102,6/0,0
3 месяца 98,5 /0,0 97,1 /0,1
100,5/0,1
Сила действия тенофовира дизопроксила фумарата (%) / Общая степень разложения (%)
0 месяцев 101,0/0,6 102,1/0,7
102,0/0,8
1 месяц 101,1/0,7 102,7/0,9
101,5/1,0
3 месяца 100,5 / 0,9 99,9 / 1,2
99,7/1,3
Пример 7. Стабильность компонентов Состава 4
Данные о стабильности для 30 таблеток, хранившихся при 40°С/75% RH в индукционно запечатанных бутылках, содержащих 3 г влагопоглотителя силикагеля, обобщены в приведенной ниже таблице и указывают на приемлемую химическую стабильность в условиях ускоренного старения по сравнению с Составом 3.
Номер партии
Момент времени 12 3
Сила действия рилпивирина (%) / Общая степень разложения (%)
0 месяцев 100,3 /0,2 99,4/0,1 100,7/0,1
1 месяц 100,9/0,2 99,1 /0,1 97,6/0,1
Сила действия эмтрицитабина (%) / Общая степень разложения (%)
0 месяцев 98,0/0,0 103,1 /0,0 100,3/0,0
1 месяц 99,6/0,0 104,4/0,0 100,8/0,0
Сила действия тенофовира дизопроксила фумарата (%) / Общая степень разложения (%)
0 месяцев 101,7/0,6 99,4/0,7 102,6/0,8
1 месяц 103,2/0,7 100,2/0,9 102,7/0,9
Пример 8. Воздействие пищи
Проводили исследование сравнительной биодоступности Состава 3 для оценки воздействия пищи на экспозицию рилпивирина НС1 при дозировании контрольной группы в форме трех индивидуальных таблеток, содержащих эмтрицитабин, рилпивирин НС1 и тенофовир ДФ.
Состояние "при потреблении пищи" или "с пищей" относится к введению исследуемых лекарственных средств на протяжении 5 минут после завершения стандартизированного приема пищи (завтрака). Пациенты должны были воздерживаться от потребления пищи на протяжении приблизительно 4 часов после дозирования. Пациентам обеспечивали прием пищи (стандартизированный обед) после взятия проб крови через 4 часа после дозирования. Все приемы пищи и/или перекусы были стандартизированы для всех пациентов, должны были иметь одинаковую калорийность и содержание жиров, и употреблялись приблизительно в одно и то же время ежедневно. Стандартизированный завтрак в дни дозирования содержал приблизительно 400 калорий (ккал) и приблизительно 13 г жиров.
Состояние "натощак" относится к введению исследуемых лекарственных средств в отсутствие пищи. Пациенты не принимали пищи с вечера, им вводили исследуемые лекарственные средства, и затем они воздерживались от потребления пищи на протяжении приблизительно 4 часов после дозирования. Прием пищи (стандартизированный обед) обеспечивали пациентам после взятия проб крови через 4 часа после дозирования.
Сравнение средних значений фармакокинетических параметров представлено ниже наряду со средними значениями для контрольной группы при потреблении пищи. Значения AUC для Состава 3 в состоянии натощак идентичны значениям для Контрольной группы при потреблении пищи. Контрольная группа в состоянии натощак демонстрирует 26% снижение значений AUC по сравнению со значениями при потреблении пищи.
Все публикации, патенты и патентные документы включены в настоящую заявку посредством ссылок, как если бы каждый из них был включен посредством индивидуальной ссылки. В описании изобретения использованы ссылки на различные конкретные и предпочтительные варианты реализации и методики. Тем не менее, следует понимать, что возможна реализация многочисленных вариантов и модификаций без отступления от существа и объёма настоящего изобретения.
К заявке № 201691695
ИЗМЕНЕННАЯ ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ к ответу на уведомление Экспертизы от 12 января 2017 г.
1. Таблетка для терапевтического лечения ВИЧ, содержащая первый слой и второй слой, в которой: а) указанный первый слой содержит рилпивирин HCI и по существу не содержит тенофовира дизопроксилфумарата; Ь) указанный второй слой содержит тенофовира дизопроксилфумарат и по существу не содержит рилпивирина HCI; и с) указанная таблетка дополнительно содержит эмтрицитабин.
2. Таблетка по п. 1, отличающаяся тем, что первый слой не содержит эмтрицитабина.
3. Таблетка по п. 1, отличающаяся тем, что второй слой содержит эмтрицитабин.
4. Таблетка по любому из пп. 1-3, содержащая 27,5 ± 1,4 мг рилпивирина HCI.
5. Таблетка по любому из пп. 1-4, содержащая 200 ± 10,0 мг эмтрицитабина.
Л05
Ингредиент
Этап способа получения
Ингредиент
Этап способа получения
Эмтрицитабин Тенофовир ДФ Прежелатинизир. крахмал
Моногидрат лактозы Микрокристаллич. целлюлоза Кроскармеллоза натрия
Смешивание
Рилпиривин HCI Моногидрат лактозы Кроскармеллоза натрия
Смешивание
Очищенная вода
Влажное гранулирование
Рилпиривин HCI Полисорбат 20 Очищенная вода
Гранулирование в псевдоожиженном слое
Влажное перемалывание
Высушивание
Высушивание
Измельчение
Сухое перемалывание
Моногидрат лактозы Микрокристаллич. целлюлоза Кроскармеллоза натрия
Смешивание
Кроскармеллоза натрия
Смешивание
Магния стеарат
Смешивание
Магния стеарат
Смешивание
Ингредиент
Этап способа получения
Ингредиент
Этап способа получения
Эмтрицитабин Тенофовир ДФ Прежелатинизир. крахмал
Моногидрат лактозы Микрокристаллич. целлюлоза Кроскармеллоза натрия
Смешивание
Рилпиривин HCI Моногидрат лактозы Кроскармеллоза натрия
Смешивание
Очищенная вода
Влажное гранулирование
Рилпиривин HCI Полисорбат 20 Очищенная вода
Гранулирование в псевдоожиженном слое
Влажное перемалывание
Высушивание
Высушивание
Измельчение
Сухое перемалывание
Моногидрат лактозы Микрокристаллич. целлюлоза Кроскармеллоза натрия
Смешивание
Кроскармеллоза натрия
Смешивание
Магния стеарат
Смешивание
Магния стеарат
Смешивание
Моногидрат лактозы
Трехслойное прессование
Opadry II пурпурный 33G100000 Очищенная вода
Нанесение пленочного покрытия
Упаковка
Ингредиент
Этап способа получения
Эмтрицитабин Тенофовир ДФ Прежелатинизир. крахмал Моногидрат лактозы Микрокристаллич. целлюлоза Кроскармеллоза натрия
Смешивание
Очищенная вода
Влажное гранулирование
Влажное перемалывание
Высушивание
Сухое перемалывание
Кроскармеллоза натрия
Смешивание
Магния стеарат
Смешивание
Прессование
Рилпиривин HCI Повидон Моногидрат лактозы Очищенная вода
Нанесение пленочного покрытия
Упаковка
-?- Совместное гранулирование 1 (3639-182) • Совместное гранулирование 2 (3639-183) -х- Совместное гранулирование 3 (3866-1) -i- Совместное гранулирование 4 (3866-2) Совместное гранулирование 5 (3866-22) Таблетки Truvada
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5
Время (недели)
3,0
-1-
3,5
4,0
4,5:
6 л
Время (мин)
ОТЧЕТ О ПАТЕНТНОМ ПОИСКЕ
(статья 15(3) ЕАПК и правило 42 Патентной инструкции к ЕАПК)
Номер евразийской заявки:
201691695
Дата подачи: 18 ноября 2011 (18.11.2011) [Дата испрашиваемого приоритета: 19 ноября 2010 (19.11.2010) Название изобретения: Терапевтические композиции, содержащие рилпивирин HCL и тенофовира дизопроксилфумарат
Заявитель: ДЖИЛИД САИЭНС, ИНК. и др.
I I Некоторые пункты формулы не подлежат поиску (см. раздел I дополнительного листа) I I Единство изобретения не соблюдено (см. раздел II дополнительного листа)
А. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕДМЕТА ИЗОБРЕТЕНИЯ:
А61К9/20 (2006.01) А61К31/505 (2006.01) А61К31/513 (2006.01) А61К31/675 (2006.01) А61Р 31/18 (2006.01)
Согласно Международной патентной классификации (МПК) или национальной классификации и МПК
Б. ОБЛАСТЬ ПОИСКА:
Минимум просмотренной документации (система классификации и индексы МПК) A6IK 9/20, 31/00, 31/505, 31/513, 31/675, А61Р 31/00, 31/18
Другая проверенная документация в той мере, в какой она включена в область поиска:
В. ДОКУМЕНТЫ, СЧИТАЮЩИЕСЯ РЕЛЕВАНТНЫМИ
Категория*
Ссылки на документы с указанием, где это возможно, релевантных частей
Относится к пункту №
А А А
WO 2007/068934 А2 (CIPLA LIMITED и др.) 21.06.2007
WO 2005/021001 Al (TIBOTEC PHARMACEUTICALS LTD. и др.) 10.03.2005
WO 2006/135932 А2 (GILEAD SCIENCES, INC. и др.) 21.12.2006
1-5 1-5 1-5
последующие документы указаны в продолжении графы В
данные о патентах-аналогах указаны в приложении
Особые категории ссылочных документов: А" документ, определяющий общий уровень техники Е" более ранний документ, но опубликованный на дату
подачи евразийской заявки или после нее О" документ, относящийся к устному раскрытию, экспонированию и т.д.
Р" документ, опубликованный до даты подачи евразийской
заявки, но после даты испрашиваемого приоритета "D" документ, приведенный в евразийской заявке
"X' "У
более поздний документ, опубликованный после даты приоритета и приведенный для понимания изобретения документ, имеющий наиболее близкое отношение к предмету поиска, порочащий новизну или изобретательский уровень, взятый в отдельности
документ, имеющий наиболее близкое отношение к предмету
поиска, порочащий изобретательский уровень в сочетании с
другими документами той же категории
документ, являющийся патентом-аналогом
документ, приведенный в других целях
Дата действительного завершения патентного поиска: 28 июля 2017 (28.07.2017)
Наименование и адрес Международного поискового органа: Федеральный институт промышленной собственности
РФ, 125993,Москва, Г-59, ГСП-3, Бережковская наб., д. 30-1.Факс: (499) 243-3337, телетайп: 114818 ПОДАЧА
Уполномоченное лицо:
Т. Ф. Владимирова
Телефон № (499) 240-25-91
(19)
(19)
(19)
(19)
(19)
1/9
ФИГУРА 1
1/9
ФИГУРА 1
319
2/9
ФИГУРА 2
319
2/9
ФИГУРА 2
319
4/9
ФИГУРА 4
319
4/9
ФИГУРА 4
319
4/9
ФИГУРА 4
319
4/9
ФИГУРА 4
319
4/9
ФИГУРА 4
5/9
ФИГУРА 5
5/9
ФИГУРА 5
5/9
ФИГУРА 5
5/9
ФИГУРА 5
5/9
ФИГУРА 5
5/9
ФИГУРА 5
5/9
ФИГУРА 5
5/9
ФИГУРА 5
5/9
ФИГУРА 5
5/9
ФИГУРА 5
6/9
ФИГУРА 6
6/9
ФИГУРА 6
6/9
ФИГУРА 6
6/9
ФИГУРА 6
7/9
ФИГУРА 7
7/9
ФИГУРА 7
7/9
ФИГУРА 7
7/9
ФИГУРА 7
8/9
ФИГУРА 8
8/9
ФИГУРА 8
9/9
ФИГУРА 9
9/9
ФИГУРА 9
