EA201691675A1 20170228 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2017\PDF/201691675 Полный текст описания [**] EA201691675 20150220 Регистрационный номер и дата заявки FR1451389 20140221 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок FR2015/050415 Номер международной заявки (PCT) WO2015/124877 20150827 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [PDF] eaa21702 Номер бюллетеня [**] ИЗОХИНОЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ Название документа [8] C07D217/02, [8] C07D217/24, [8] C07D405/06, [8] A61K 31/472, [8] A61P 9/00 Индексы МПК [FR] Кименти Стефано, [FR] Курше Кристин, [FR] Дессинье Эме, [FR] Желлибер Франсуа, [FR] Гумен Бертран, [FR] Коннер Марк, [FR] Пегльон Жан-Луи, [FR] Пуатевен Кристоф, [FR] Вилен Жан-Поль, [FR] Вильнёв Николь Сведения об авторах [FR] ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea201691675a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

Изобретение относится к новым изохинолиновым производным формулы (I)

к их синтезу и к их применению для предотвращения и/или лечении патологий, которые являются результатом активации пути RhoA/ROCK и фосфорилирования легкой цепи миозина. X представляет собой группу -С(=О), -СН(ОН)- или -СН 2 - и другие заместители представляют собой различные группы, как определено в п.1.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Изобретение относится к новым изохинолиновым производным формулы (I)

к их синтезу и к их применению для предотвращения и/или лечении патологий, которые являются результатом активации пути RhoA/ROCK и фосфорилирования легкой цепи миозина. X представляет собой группу -С(=О), -СН(ОН)- или -СН 2 - и другие заместители представляют собой различные группы, как определено в п.1.


Евразийское (21) 201691675 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.02.28
(22) Дата подачи заявки 2015.02.20
(51) Int. Cl.
C07D 217/02 (2006.01) C07D 217/24 (2006.01) C07D 405/06 (2006.01) A61K31/472 (2006.01) A61P 9/00 (2006.01)
(54) ИЗОХИНОЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ
(31) 1451389
(32) 2014.02.21
(33) FR
(86) PCT/FR2015/050415
(87) WO 2015/124877 2015.08.27
(71) Заявитель:
ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR)
(72) Изобретатель:
Кименти Стефано, Курше Кристин, Дессинье Эме, Желлибер Франсуа, Гумен Бертран, Коннер Марк, Пегльон Жан-Луи, Пуатевен Кристоф, Вилен Жан-Поль, Вильнёв Николь
(FR)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
126694
Заявка № 201691675
Заявитель ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ,
ИЗОХИНОЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ
Настоящее изобретение относится к новым изохинолиновым соединениям, к их синтезу и к их применению для предотвращения и/или лечении патологий, которые являются результатом активации пути RhoA/ROCK и фосфорилирования легкой цепи миозина.
Под действием агонистов, таких как ангиотензин II, 5-гидрокситриптамин или эндотелии, мембранный белок RhoA, который принадлежит к семейству малых GTP-связывающих белков, приобретает активную GTP-связанную конфигурацию, что контролируется специфическими факторами обмена адениловых нуклеотидов. Эта активная мембранная форма позволяет связывание с белком киназы Rho и ее активацию.
Rho-киназа представляет собой серин/треонин киназу с молекулярной массой 160 кДа и одну из многочисленных мишеней белка RhoA. Были идентифицированы две изоформы Rho-киназы, Rho-киназа p/ROCK p/pl60ROCK
или R0CK1 и Rho-киназа a/ROCK а или ROCK2, которые кодируются двумя различными генами. Две изоформы экспрессируются повсеместно, а ROCK2 главным образом в гладкомышечных клетках сосудов, сердце и головном мозгу. ROCK1 преимущественно экспрессируется на тканях, которые не являются 5 нервной, таких как легкие, печень, селезенка, почки и яички. Эти две изоформы разделяют 92% гомологии в своем киназном домене. Активация ROCK посредством RhoA-GTP приводит к фосфорилированию и ингибированию регуляторной субъединицы фосфатазы миозина, и таким образом позволяет легкой цепи миозина поддерживаться в фосфорилированном состоянии 10 независимо от концентрации внутриклеточного Са2+ (процесс, известный как Са2+ сенситизация). Фосфорилирование легкой цепи миозина отвечает за повышение сократимости актинового цитоскелета, что является результатом скольжения между нитями актина и миозина.
Активация пути RhoA/ROCK вовлечена в следующие дисфункции и 15 патологии, связанные с ними:
вазоконстрикция путем усиления мышечного тонуса (Rattan и др., Pharmacological Sciences, 880: 1-10, 2011),
образование стрессовых волокон и клеточное сокращение (Kaibuchi и
др., Sciences, 275: 1308, 1997),
20 - системная артериальная гипертензия (Uehata и др., Nature, 389: 990-
993, 1997; Pacaud и др., P. Nat. Rev. Cardiol.,7(11): 637-647, 2010),
легочная артериальная гипертензия (Jankov и др., Am J Physiol Heart Circ Physiol, 299: H1854-H1864, 2010; Fukumoto и др., Heart, 91: 391-392, 2005) и связанный с ней фиброз легких (Duong-Quy и др., J. Fran. Viet. Pneu., 03(08): 125 74, 2012),
повышение внутриглазного давления, ретинопатия и глаукома возникающие в связи с этим (Acott и др., Curr Opin Ophtalmol, 23(2): 135-43, 2012; Tanihara и др., Curr Eye Res, 36(10): 964-70, 2011; Rossetti и др., Expert.Opin.Investig.Drugs, 20(7): 947-959, 2011; Chen и др., Clin. Ophtalmol, 5: 30 667-677, 2011; Rao и др., J Glaucoma, 21: 530-538, 2012, Zhong и др., Int J Oncol, 43(5): 1357-67, 2013; Van de Velde, Acta Ophtalmologica, 91: s252, 2013), дистрофия роговицы вследствие пролиферации эндотелиальных клеток (Kinoshita и др., Cornea, 32(8): 1167-1170, 2013),
вазоспазм коронарной артерии, стенокардия, инфаркт миокарда (Kandabashi и др., Circulation, 101: 1319-1323, 2000; Shimokawa и др., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol, 301: H287-H296, 2011),
эндотелиальная дисфункция ввиду негативной регуляции 5 продуцирования N и атеросклероз (Shimokawa и др., Cardiovasc. Res. 51: 169177, 2001),
аневризма аорты, окклюзия периферических артерий (Shimokawa и др., Am J Physiol Heart Circ Physiol, 301: H287-H296, 2011),
эректильная дисфункция (Chitaley и др., Int J Impot Res, 24(2): 49-60,
10 2012),
пролиферация, подвижность эндотелиальных клеток и ангиогенез (Imamura и др., Biochem, Biophys Res, 269(2): 633-640, 2000),
повышенные вязкость крови и уровень фибриногена (Zhang и др.,
Central South Pharmacy, 3,035, 2008),
15 - дифференциация сердечных фибробластов в миофибробласты (Kalluri
и др., J. Cell. Physiol. 225: 631-637, 2010; Sabbadini и др., Circ.Res., 82: 303-312, 2009; Rohr, Heart Rhythm, 6(6): 848-856, 2009),
ремоделирование желудочков и фиброз миокарда после инфаркта миокарда (Hattori и др., Circulation, 109: 2234-2239, 2004; Krum и др., Am J 20 Physiol Heart Circ Physiol, 294: H1804-H1814, 2008; Entman и др., Cardiovasc.Res., 83: 511-518, 2009; Liu и др., Toxicology Letters, 211: 91-97, 2012) и сердечная недостаточность (Kishi и др., Circulation, 111: 2741-2747, 2005),
пролиферация гладкомышечных клеток и рестеноз (Shimokawa и др.,
Am J Physiol Heart Circ Physiol, 301: H287-H296, 2011),
25 - диабет, гипергликемия, резистентность к инсулину, диабетические
нефропатии (Kikuchi и др., J. Endocrinol., 192: 595-603, 2007; Kolavennu и др., Diabetes, 57: 714-723, 2008) и почечная недостаточность, фиброз почек, нефросклероз (Matsuoka и др., J Hypertens, 26(9): 1837-48, 2008),
активация астроцитов печени и заболевания печени, такие как цирроз 30 печени, гепатит и рак (WO2000064478A1, 2000),
дифференциация фибробластов кожи человека при кожном системном склерозе (Distler и др., Arthritis and Rheumatism, 58(8): 2553-2564, 2008),
интестинальный фиброз после лучевой терапии ввиду дифференциации гладкомышечных клеток (Vozenin-Brotons и др., Gut, 54(3): 336-343, 2005),
адгезия, миграция, фагоцитоз макрофагов и воспалительные 5 заболевания (Schwartz и др., the EMBO Journal, 26: 505-515, 2007; Doe и др., J.Pharmacol.Exp.Ther., 320: 89-98, 2007),
спазм сосудов головного мозга и ишемия, возникающие в связи с неврологической дисфункции (Shibuya и др., J.Neurol.Science, 238: 31-39, 2005), дегенерация нейронов, такая как в случае болезни Альцгеймера (Zhou 10 и др., Science, 302: 1215-1217, 2003; Song и др., CNS Neurosci. Ther. 19, 603-610, 2013),
невропатическая боль (Xiao и др., Brain, Behaviour and Immunity, 23(8): 1083-88, 2009),
неврологическое восстановление после повреждения спинного мозга 15 (Нага и др., J. Neurosurg. 93 (дополн.1): 94-101, 2000; Dergham и др., J. Neurosci. 22, 6570-6577, 2002; Yamashita и др., Ther. Clin. Risk Manag., 4(3): 605-615, 2008),
пролиферация и миграция клеток (Feng и др., Current Topics in Medical Chemistry, 9, 704-723, 2009; Utsunomiya и др., Biochemical and Biophysical 20 Research Communication, 402: 725-730,2010),
образование метастазов и развитие рака молочной железы, легких, ободочной кишки, головного мозга, головы и шеи (Liu и др., Cancer Res, 69: 8742-8751, 2009; Li и др., FEBS Lett. 580: 4252-4260, 2006; Vishnubhotla и др., Lab.Invest. 87: 1149-1158, 2007; Zohrabian и др., Anticancer Res. 29: 119-123, 25 2009; Torre и др., Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 136: 493-501, 2010; Ying и др., Mol.Cancer Ther., 5: 2158-2164, 2006),
активация остеокластов (миграция) и резорбции кости (Hruska и др., J Biol chem, 278(31): 29086-97, 2003),
сокращение гладкомышечных клеток бронхов, хронические 30 бронхолегочные заболевания и астма (Mori и др., Am. J. Resp. Cell. Mol. Biol., 20(6): 1190-1200, 1999; Kanaide и др., Br J Pharmacol, 132: 111-118, 2001),
усиление SREBP (белок, связывающий стериновый регуляторный элемент) сигнального пути под действием механического раздражения и
активация гена, кодирующего рецептор LDL (Lin и др., Cir. Res., 92(12): 12961304, 2003).
Соответственно, соединением, которое обладает способностью ингибировать Rho-киназу и фосфорилировать легкую цепь миозина, можно 5 предотвратить или лечить сердечно-сосудистые или несердечно-сосудистые заболевания, такие как: системная артериальная гипертензия, легочная артериальная гипертензия, глаукома, ретинопатии, дегенерация зрительного нерва, патологии роговицы, коронарные болезни сердца, такие как стенокардия, инфаркт миокарда, рестеноз после ангиопластики, аневризма аорты, окклюзия 10 периферических артерий, атеросклероз, фиброз миокарда и сердечная недостаточность, эректильная дисфункция, обструктивные заболевания бронхов и легких, такие как астма или респираторный дистресс-синдром у взрослых, постлучевой интестинальный фиброз, кожный системный склероз, фиброз легких, связанный с легочной артериальной гипертензией, предотвратить или 15 лечить болезни печени, фиброз и гломерулосклероз почек, диабетические нефропатии, индуцированные или неиндуцированные гипертензией, тромботические заболевания, спазм сосудов головного мозга и возникающую в результате ишемию головного мозга, невропатическую боль, дегенеративные нейрональные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, воспалительные 20 заболевания, развитие рака и его прогрессирование путем метастазирования, остеопороз, нарушения липидного метаболизма.
Ингибиторы Rho-киназы, обладающие изохинолиновым скелетом, описаны в нескольких заявках на патенты.
Может быть упомянута, например, заявка WO2005/035 503, которая 25 описывает ингибиторы Rho-киназы для лечения глаукомы.
Заявка ЕР 0 187 371 описывает ингибиторы Rho-киназы, обладающие изохинолиновым скелетом с сульфонамидной функциональной группой, для лечения глаукомы и, в частности, фасудил.
Можно упомянуть заявки на патенты WO2007/000 240, WO2007/012 421, 30 WO2007/012 422, WO2008/077 550, WO2008/077 552, WO2008/077 553, WO2008/077 554, WO2008/077 555, WO2008/077 556, WO2009/156 092, WO2009/156 099 и WO2009/156 100, которые описывают ингибиторы Rho-киназы для применения для лечения гипертензии и глаукомы.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
(I),
в которой:
X представляет собой группу -С(=0), -СН(ОН)- или -СН2-, Ri 1 представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, при этом предполагается, что соединения формулы (I), в которой Rii
представляет собой гидроксильную группу, могут быть представлены
следующей таутомерной формой:
каждый из Ri2 и Ri3, которые могут быть одинаковыми или 10 различными, представляет собой атом водорода, (С1-Сб)алкильную группу или атом галогена,
каждый из Rie, Ri? и Rig, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или атом галогена,
каждый из Rai и Ras, которые могут быть одинаковыми или 15 различными, представляет собой атом водорода или галогена, -0(Ci-Сб)алкильную группу или (С1-Сб)алкильную группу,
Ra2 представляет собой атом водорода или галогена, гидроксильную группу, -0(С1-Сб)алкильную группу, -(С1-Сб)алкильную группу, азотсодержащий гетероцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов, или группу -0-(СН2)ш-NR'R",
5 - Ra3 представляет собой атом водорода, -0(С1-Сб)алкильную группу,
-(С1-Сб)алкильную группу, азотсодержащий гетероцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов, или группу -CRyiRy2NH(Ry3),
Ra4 представляет собой атом водорода или галогена, -0(Ci-
Сб)алкильную группу, -(С1-Сб)алкильную группу, или группу -CRyiRy2NH(Ry3),
10 при этом предполагается, что:
• Rai, Ra2, Ra3, Ra4 и Ras не могут одновременно представлять собой атом водорода,
• Ra3 и Ra4 не могут одновременно представлять собой группу -CRyiRy2NH(Ry3),
15 • Rai и Ra2 вместе с атомами углерода, несущими их, могут
образовывать гетероцикл, содержащий от 4 до 7 кольцевых членов, выбранный из тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, тетрагидропирана, тетрагидро-2//-пиран-4-амина и 1-(тетрагидро-2//-пиран-4-ил)метанамина, и
• Ra2 и Ra3 вместе с атомами углерода, несущими их, могут 20 образовывать углеводородное кольцо, содержащее от 4 до 7 кольцевых членов,
выбранное из циклопентана, циклопентанамина, iV-циклопентилглицинамида и 1 -метилциклопентанамина,
m означает целое число, значение которого устанавливают на 1, 2 или
25 - каждый из R' и R", которые могут быть одинаковыми или
различными, представляет собой -(С1-Сб)алкильную группу, или R' и R" вместе с атомом азота, несущим их, образуют гетероцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов,
Ryi представляет собой атом водорода, -(С1-Сб)алкильную группу, 30 -СНг-циклогексильную группу, или 3-метоксифенильную группу,
Ry2 представляет собой атом водорода или -(С1-Сб)алкильную группу, Ry3 представляет собой:
• атом водорода,
• группу -C(=0)-CHRy4-NHRy5, в которой Ry4 представляет собой атом водорода или (С1-Сб)алкильную группу и Ry5 представляет собой атом водорода или метильную группу, или
• -(С1-Сб)алкильную группу, которая может быть замещена 5 гидроксильной группой, -0(С1-Сз)алкильной группой, циклогексильной группой
или метилсульфонильной группой,
или Ryi и Ry2 вместе с атомом углерода, несущим их, образуют циклопропановую, циклобутановую или тетрагидропирановую группу,
или Ry2 и Ry3 вместе с атомами углерода и азота, несущими их, образуют, 10 соответственно, пирролидиновую или пиперидиновую группу,
их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
Среди фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, хлористоводородная, бромистоводородная, серная, 15 фосфорная, уксусная, трифторуксусная, молочная, пировиноградная, малоновая, янтарная, глутаровая, фумаровая, винная, малеиновая, лимонная, аскорбиновая, щавелевая, метансульфоновая, тшра-толуолсульфоновая, бензолсульфоновая, камфорная, памоевая, 1,5-нафталиндисульфоновая кислоты.
(С1-Сб)Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными.
20 Углеводородные кольца или гетероциклы, присутствующие в соединениях
формулы (I) настоящего изобретения, могут быть замещены одним или
несколькими атомами галогенов и/или одной или несколькими из следующих
групп: -NH2, гидроксил, -(С1-Сб)алкил, -0(С1-Сб)алкил, -МН(С1-Сб)алкил, -(Ci-
С6)алкил-МН2, -NH-C(=0)-(CI-C6^MM-NH2.
25 Когда R' и R" вместе с азотом, несущим их, образуют замещенный или
незамещенный гетероцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов, гетероцикл предпочтительно выбирают из морфолина, пирролидина, пиперидина и N-метилпиперидина.
Когда Ra2 или Ra3 представляет собой азотсодержащий гетероцикл,
30 содержащий от 3 до 7 кольцевых членов, гетероцикл может быть выбран из
следующего неограничивающего списка: азиридин, азетидин, имидазолин,
пирролидин, пиперидин, пиперазин, имидазол, пиррол, пиридин, пиримидин,
пиридазин, 1,2,3,4-тетрагидропиримидин, гексагидропиримидин,
гексагидропиридазин.
Один аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой
X представляет собой группу -С(=0)-, их оптическим изомерам, в случаях, когда
они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой
кислотой и их гидратам.
5 Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в
которой Ri 1 представляет собой гидроксильную группу, их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в 10 которой Ri2 или Ri3 представляет собой (С1-Сб)алкильную группу, более конкретно метальную или этильную группу, их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в 15 которой Ri2 и/или Ri3 представляют собой атом водорода, их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой Rie и/или Ri7 и/или Rig представляют собой атом водорода, их 20 оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой каждый из Ri2, Rie, Ri7 и Ri8 представляет собой атом водорода, их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям 25 с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой Rai и/или Ras представляют собой атом водорода или атом галогена, более конкретно атом хлора или фтора, их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой 30 кислотой и их гидратам.
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой каждый из Rai и Ras представляет собой атом фтора, их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в
которой Ra2 представляет собой атом водорода, их оптическим изомерам, в
случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически
приемлемой кислотой и их гидратам.
5 Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в
которой Яаз и Ra4 представляют собой атом водорода или группу -CRyiRy2NH(Ry3), при этом предполагается, что Ra3 и Ra4 не могут одновременно представлять собой группу -CRyiRy2NH(Ry3), их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с 10 фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в
которой Ra3 или Ra4 представляет собой группу -CRyiRy2NH(Ry3), их
оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям
с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
15 Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в
которой Ra3 или Ra4 представляет собой группу -CRyiRy2NH(Ry3) и:
Ryi представляет собой атом водорода или -(С1-Сб)алкильную группу,
Ry2 представляет собой -(С1-Сб)алкильную группу,
Ry3 представляет собой атом водорода,
20 их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их
аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой Ra3 представляет собой группу -CRyiRy2NH(Ry3) и Rai и Ra2 вместе с атомами углерода, несущим их, образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 7 25 кольцевых членов, их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
Предпочтительно, такой гетероцикл выбирают из тетрагидрофурана, 1,4-диоксана и тетрагидропирана.
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в 30 которой Ra3 представляет собой атом водорода и Rai и Ra2 вместе с атомами углерода, несущим их, образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 7 кольцевых членов, их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
Предпочтительно, такой гетероцикл выбирают из тетрагидро-2//-пиран-4-амина и 1-(тетрагидро-2//-пиран-4-ил)метанамина.
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой Ra2 и Ra3 вместе с атомами углерода, несущим их, образуют 5 углеводородное кольцо, содержащее от 4 до 7 кольцевых членов, их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
Предпочтительно, такое углеводородное кольцо выбирают из циклопентана и его производных, более конкретно циклопентанамина, N-10 циклопентилглицинамида и 1-метилциклопентанамина.
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I) в которой:
X представляет собой группу -С(=0)-,
Ri 1 представляет собой атом водорода или гидроксильную группу,
15 - каждый из Ri2, Rie, Ri7 и Ri8 представляет собой атом водорода и Ri3
представляет собой атом водорода или (С1-Сб)алкильную группу,
каждый из Rai и Ras, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или фтора или (С1-Сб)алкильную группу,
20 - Ra2 представляет собой атом водорода или -(С1-Сб)алкильную группу,
Ra3 представляет собой атом водорода, пиперидиновую группу или группу -CRyiRy2NH(Ry3),
Ra4 представляет собой атом водорода или группу -CRyiRy2NH(Ry3), при этом предполагается, что Ra3 и Ra4 не могут одновременно представлять 25 собой группу -CRyiRy2NH(Ry3), и что:
• когда Ra3 представляет собой группу -CRyiRy2NH(Ry3), Rai и Ra2 вместе с атомами углерода, несущими их, могут образовывать тетрагидрофурановую, 1,4-диоксановую или тетрагидропирановую группу, или
• когда Ra3 представляет собой атом водорода, Rai и Ra2 вместе с 30 атомами углерода, несущими их, могут образовывать тетрагидро-2Н-пиран-4-
аминную или 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанаминную группу, или
• Ra2 и Ra3 вместе с атомами углерода, несущими их, могут образовывать циклопентанаминную или 1-метилциклопентанаминную группу,

Ryi представляет собой атом водорода, -(С1-Сб)алкильную группу или -СНг-циклогексильную группу,
Ry2 представляет собой атом водорода или -(С1-Сб)алкильную группу, Ry3 представляет собой атом водорода или -(С1-Сб)алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой,
их оптическим изомерам, в случаях, когда они существуют, и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратам.
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I) выбранным из:
[4-(1-аминоэтил)-2,6-дифторфенил](изохинолин-5-ил)метанона и его оптических изомеров и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
[4-((17?)-1-аминоэтил)-2,6-дифторфенил](изохинолин-5-ил)метанона и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
[4-(1-аминоэтил)-2,6-дифторфенил](1-гидроксиизохинолин-5-ил)метанона и его оптических изомеров и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
1-[3,5-дифтор-4-(изохинолин-5-илметил)фенил]этанамина и его оптических изомеров и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
{4-[(1?)-1-аминоэтил]-2,6-дифторфенил}(изохинолин-5-ил)метанола и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
[4-(2-аминопропан-2-ил)-2,6-дифторфенил](изохинолин-5-ил)метанона и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
5-[4-(2-аминопропан-2-ил)-2,6-дифторбензоил]изохинолин-1(2//)-она и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
5-[4-(1-аминоэтил)-2-фтор-3-метоксибензоил]изохинолин-1(2//)-она и его оптических изомеров и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
5-({5-[(17?)-1-аминоэтил]-3,4-дигидро-2//-хромен-8-ил}карбонил)изохинолин-1(2//)-она и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
5-{4-[(17?)-1-аминоэтил]-2-метилбензоил}изохинолин-1(2//)-она и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
5-(2,6-дифтор-4-{ 1-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}бензоил)изохинолин-1(2//)-она и его оптических изомеров и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
5-{4-[(17?)-1-аминоэтил]-2,6-дифторбензоил}-4-метилизохинолин-1(2//)-она и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
5-{3-[(17?)-1-аминоэтил]-2,6-дифторбензоил}изохинолин-1(2//)-она и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
5-[(1-амино-4,6-дифтор-2,3-дигидро-1//-инден-5-ил)карбонил]изохинолин-1(2//)-она и его оптических изомеров и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
5-{[(3./?)-3-амино-4,6-дифтор-2,3-дигидро-1//-инден-5-ил]карбонил}изохинолин-1(2//)-она и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
5-({8-[(17?)-1-аминоэтил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил}карбонил)изохинолин-1(2//)-она и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой,
5-[2,6-дифтор-4-(пиперидин-2-ил)бензоил]изохинолин-1(2//)-она и его оптических изомеров и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
5-[4-(1-амино-2-циклогексилэтил)-2,6-дифторбензоил]изохинолин-1(2//)-она и его оптических изомеров и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
5-{[4-(аминометил)-3,4-дигидро-2//-хромен-8-ил]карбонил}изохинолин-1(2//)-она и его оптических изомеров и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов.
Другой аспект изобретения относится к способу синтеза соединений формулы (1а), частных случаев соединений формулы (I), в которой X представляет собой группу -С(=0), исходя из соединения формулы (II):
которое подвергают реакции сочетания с соединением формулы (III):
(Ш)
в присутствии родиевого или палладиевого катализатора, фосфина и основания в органическом растворителе,
с получением соединения формулы (1а):
(la).
Среди родиевых и палладиевых катализаторов, которые можно использовать для проведения реакции сочетания между соединением формулы (II) и соединением формулы (III), могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, следующие катализаторы: ([Rh(CH2CH2)2Cl]2, Rh(acac)(coe)2 (сое = циклооктен) и комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладий/хлороформ (Pd2dba3-CHC13).
Среди фосфинов, которые можно использовать для проведения реакции сочетания между соединением формулы (II) и соединением формулы (III), могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, три-бутилфосфин, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (dppp) и 1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен
(dppf).
Среди оснований, которые можно использовать для проведения реакции сочетания между соединением формулы (II) и соединением формулы (III), могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, карбонат калия и гидрокарбонат калия.
Среди органических растворителей, которые можно использовать для проведения реакции сочетания между соединением формулы (II) и соединением формулы (III), могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, 1,4-диоксан, диметоксиэтан и толуол.
Полученные таким образом соединения формулы (1а) затем можно превратить в соединения формулы (lb), частные случаи соединений формулы (I), в которой X представляет собой -СН(ОН)-, по реакции восстановления:
Эту реакцию восстановления можно провести в присутствии гидридных доноров, таких как борогидрид натрия (NaBH4).
Полученные таким образом соединения формулы (lb) затем можно превратить в соединения формулы (1с), частные случаи соединений формулы (I), в которой X представляет собой -СН2-, с помощью дальнейшей реакции восстановления, которую можно провести в присутствии трифторуксусной кислоты и триэтилсилана:
Оптически активные формы соединений формулы (I) получают либо исходя из оптически активных форм соединения формулы (III), либо путем разделения рацемических форм соединений формулы (I) в соответствии с методами, 5 известными в литературе.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного компонента соединение формулы (I), или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксичными, 10 фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
Среди фармацевтических композиций в соответствии с изобретением могут быть упомянуты более конкретно те, которые пригодны для перорального, парентерального (внутривенного, внутримышечного или подкожного), чрес- или транскожного, назального, ректального, перлингвального, офтальмологического 15 или респираторного введения, в особенности, таблетки или драже, сублингвальные таблетки, желатиновые капсулы, капсулы, суппозитории, кремы, мази, гели для кожи, инъекционные или питьевые препараты, аэрозоли, капли для глаз или носа.
В дополнение к соединению формулы (I), фармацевтические композиции в 20 соответствии с изобретением включают один или несколько наполнителей или носителей, таких как разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители, абсорбенты, красящие вещества, подсластители.
Примеры наполнителей или носителей, которые могут быть упомянуты, включают:
¦ для разбавителей: лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, глицерин,
¦ для смазывающих веществ: силикагель, тальк, стеариновая кислота и ее магниевые и кальциевые соли, полиэтиленгликоль,
5 ¦ для связующих веществ: силикат алюминия и магния, крахмал,
желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон,
¦ для разрыхлителей: агар, альгиновая кислота и ее натриевая соль, шипучие смеси.
10 Процентное содержание активного компонента формулы (I) в
фармацевтической композиции предпочтительно составляет от 5% до 50 мас.%.
Применяемая дозировка варьируется в зависимости от возраста и веса пациента, пути введения, природы и тяжести расстройства и прохождения каких-либо сопутствующих лечений, и находится в диапазоне от 0.5 мг до 500 мг за
15 одно или несколько введений в день.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Список используемых сокращений
AcOEt:
этилацетат
Вос20:
ди-т/?еда-бутилдикарбонат
ДМФА:
диметилформамид
ДМСО:
диметилсульфоксид
DTT:
дитиотреитол
EDTA:
этилендиаминтетрауксусная кислота
EGTA
этиленбис(оксиэтиленнитрило)тетрауксусная кислота
ESI:
электрораспылительная ионизация
экв.:
эквивалент(-ы)
ГХ:
газовая хроматография
Hepes:
4-(2-гидроксиэтил)-1 -пиперазинэтансульфоновая кислота
МСВР:
масс-спектрометрия высокого разрешения
ПК:
инфракрасный
в/в:
внутривенное
KHMDS:
гексаметилдисилазан калия
ЖХМС:
жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
LDA:
диизопропиламид лития
да-СРВА:
жедаа-хлорпербензойная кислота
MC:
масс-спектрометрия
NEt3:
триэтиламин
TMSCN:
триметилсилилцианид
СКФХ:
сверхкритическая флюидная хроматография
ЯМР:
ядерный магнитный резонанс
tBuOK
трет-бутапоат калия
ТГФ:
тетрагидрофуран
ТМС:
тетраметилсилан
TMSCN
триметилсиланкарбонитрил
Tris:
трисгидроксиметиламинометан или 2-амино-2-гидроксиметил-
1,3-пропандиол
Наличие символа "*" рядом с атомом углерода в химических формулах подчеркивает, что углерод имеет фиксированную абсолютную конфигурацию, без определения природы этой конфигурации.
Инфракрасные спектры были записаны с помощью спектрометра с преобразованием Фурье Bruker TENSOR 27 в режиме НПВО.
Спектры протонного ЯМР были записаны на спектрометрах Bruker DPX 400-В. Значения химического сдвига выражены в м.д. и были определены относительно ТМС, используемого в качестве стандарта. Используются следующие сокращения:
синглет
дублет
dd:
дублет дублетов
dt:
дублет триплетов
триплет
td:
триплет дублетов
quad:
квадруплет
quint:
квинтуплет
мультиплет
Масс-спектры были записаны на спектрометре TSQ 7000.
ГХ-мониторинг проводили на колонке HPS-J &W Scientific 0.53 х 15 м с ГХ хроматографом Agilent 4890 с пламенно-ионизационным детектированием (FID).
ВЭЖХ-мониторинг проводили на колонках Acquity UPLC ВЕН С18 1.7 мкм, 2.1 х 30 мм, на ВЭЖХ хроматографе 1200 Agilent с детектором на диодной 5 матрице (DAD).
СКФХ: Анализы энантиомерной чистоты проводили на UPC2 (Waters).
Тонкослойную хроматографию (TLC) проводили на пластинках со слоем силикагеля MERCK 60F-254.
Операции хроматографирования проводили с силикагелем MERCK 60 10 (0.040-0.063 мм) или с предварительно заполненными силикагелевыми колонками Interchim или Grace.
Операции разделения на обращенной фазе проводили на колонках Interchim FHP RP С18 15 мкм, 275 х 60 мм с УФ детектированием.
Операции фильтрования проводили на фильтрах Millipore типа GVHP (0.22 15 мкм) для органических фаз и на фильтрах Whatman GF/A кат. № 1820-070 для водных фаз.
Получение соединений изобретения
Получение изохинолиновых предшественников
Протокол I: Получение 5-галогенизохинолиновых промежуточных соединений
Следующие промежуточные соединения получали путем бромирования коммерческих изохинолинов в соответствии с протоколом, описанным Brown, 25 W. D.; Gouliaev, А. Н., Synthesis, 2002, 1, 83-86 и Organic Syntheses, 2004, 81, 98104.
Промежуточное соединение 2:
*Н ЯМР (300 МГц - ДМСО-с16): 5 9.40 (s,lH), 8.70 (d,lH), 8.22 (d,lH), 8.18 30 (d,lH), 7.93 (d,lH), 7.65 (t,lH)
ПК (см"1): 1621-1579, 819-629;
Промежуточное соединение 290:
*Н ЯМР (400 МГц - CDC13): 5 9.15 (s, 1Н), 7.90 (2d, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 2.75 (s, 3H)
ПК (см"1): 1621-1584, 666 ГХ-ЭИ (70 эВ): M+. = 221.
290
Промежуточное соединение 299:
*H ЯМР (400 МГц - ДМСО-de): 5 9.30 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 2.95 (s, 3H)
ПК (см"1): 1609-1579
299
Промежуточное соединение 754 получали исходя из промежуточного соединения 2 в соответствии со следующим протоколом:
К раствору концентрированной H2SO4 (48 мл) при температуре окружающей среды добавляют промежуточное соединение 2 (10 г, 48 ммоль), и затем iV-хлорсукцинимид (25 г, 187 ммоль). Смесь нагревают при 80°С в течение 5 дней. Реакционную смесь выливают в смесь лед/вода (33 г/300 мл), и затем добавляют 28%-ный раствор NH4OH до рН 8. Осадок, который образуется, отфильтровывают и затем растворяют в AcOEt, органическую фазу сушат над
MgS04, и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 754 в виде бежевого твердого вещества (11 г), которое можно использовать без дополнительной обработки на следующей стадии.
*Н ЯМР (300 МГц - ДМСО-с16): 5 9.60 (s, 1Н), 8.80 (d, 1Н), 8.20 (d, Ш), 8.00 5 (d, Ш), 7.80 (d, 1Н);
754
Протокол II: Получение 5-галоген-1-алкоксиизохинолиновых 10 соединений
2 123 124
Промежуточное соединение 123:
К раствору 2 (60 г, 288 ммоль) в метиленхлориде (1.5 л) добавляют (75 г, 15 436 ммоль) 75% да-СРВА. Смесь нагревают при 40°С в течение 20 часов. После ВЭЖХ-мониторинга и возвращения к температуре окружающей среды добавляют 75 г тиосульфата натрия на протяжении 10 минут, после чего 300 мл воды. Всю реакционную смесь декантируют, органическую фазу промывают 1 н. раствором гидроксида натрия и органическую фазу сушат путем пропускания 20 через MgSCv Упаривание при пониженном давлении дает белое твердое вещество (42 г), которое используют без дополнительной обработки на следующей стадии. Раствор промежуточного соединения, которое образуется, (37 г, 165 ммоль) в метиленхлориде (900 мл) и РОС1з (37 мл) перемешивают в течение 18 часов при 45°С. После ВЭЖХ- и/или ГХ-мониторинга реакционную 25 смесь концентрируют в вакууме. Остаток осторожно обрабатывают водой, и
ИК (см"1): 1607, 1568, 830, 631.
водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу осторожно промывают насыщенным раствором NaHC03 и затем насыщенным водным раствором NaCl. Упаривание при пониженном давлении дает промежуточное соединение 123 (33 г) в виде бежевого твердого вещества, которое можно использовать без дополнительной обработки на следующей стадии.
*Н ЯМР (400 МГц - CDC13): 5 8.35 (2d, 2Н), 8.00 (2d, 2Н), 7.55 (t, 1Н)
ГХ-ЭИ (70 эВ): М+ = 241
Промежуточное соединение 124:
К раствору этилата натрия, полученного путем добавления натрия (10.3 г) к этанолу (323 мл), порциями добавляют промежуточное соединение 123 (15 г, 62 ммоль). Смесь нагревают в течение 2 часов. После ВЭЖХ-мониторинга и возвращения к температуре окружающей среды реакционную смесь выливают в смесь воды и льда (3 кг): продукт осаждается. Отфильтровывание твердого продукта дает твердое вещество, которое, путем перекристаллизации из ацетонитрила, дает промежуточное соединение 124 (8.06 г).
*Н ЯМР (400 МГц - ДМСО-de): 5 8.20 (d, Ш), 8.15 (d, Ш), 8.10 (d, Ш), 7.55 (m, Ш), 7.45 (d, Ш), 4.55 (quad, 2Н), 1.45 (t, ЗН)
ГХ-ЭИ (70 эВ): М+' = 251
Эту методику использовали для получения промежуточных соединений 293 и 302.
Промежуточное соединение 293:
Получено исходя из промежуточного соединения 290 в соответствии с протоколом II
*Н ЯМР (400 МГц - ДМСО-de): 5 8.20 (td, Ш), 7.85 (dd, Ш), 7.35 (m, Ш), 7.30 (t, Ш), 4.55 (quad, 2Н), 2.55 (s, ЗН), 1.50 (t, ЗН)
293
Промежуточное соединение 302:
Получено исходя из 299 в соответствии с протоколом II
299 301 302
Промежуточное соединение 301:
*Н ЯМР (400/500 МГц, ДМСО-с16): 5 8.29 (d, 1 Н), 8.26 (d, 1 Н), 8.22 (s, 1 Н), 7.66 (m, 1 Н), 2.94 (s, 3 Н). ПК (см"1): 1603. ГХ-ЭИ (70 эВ): М+. = 254.9
Промежуточное соединение 302:
*Н ЯМР (400 МГц - ДМСО-de): 5 8.30 (dd, 1Н), 8.10 (dd, 1Н), 7.90 (широкий 15 s, Ш), 7.50 (t, Ш), 4.50 (quad, 2Н), 2.80 (s, ЗН), 1.40 (t, ЗН)
Протокол III: Получение карбонилированных изохинолиновых промежуточных соединений в соответствии с реакцией обмена галогена на металл с последующим формилированием.
20 В качестве примера синтез промежуточного соединения 125 описан ниже:
124 125 Промежуточное соединение 125:
Раствор промежуточного соединения 124 (21 г, 84 ммоль) в ТГФ (106 мл) 5 добавляют на протяжении 35 минут к 2.5 н. раствору и-BuLi в гексане (67 мл, 168 ммоль), предварительно введенному в смесь ТГФ/этиловый эфир (270 мл/270 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при -78 С, и затем раствор ДМФА (10 мл) в ТГФ (30 мл), предварительно охлажденный до -70 С, вводят в среду с помощью канюли в течение 5 минут. 10 Реакционную смесь перемешивают в течение 35 минут. Добавляют 73 мл этанола и затем 73 мл насыщенного водного раствора NH4CI. Возвращаются к температуре окружающей среды. Водную фазу экстрагируют этиловым эфиром и сушат над MgS04, и упаривают при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества, которое очищают на силикагеле (элюент 15 AcOEt/метиленхлорид 10/90). Промежуточное соединение 125 (9 г) получают в виде желтого твердого вещества.
*Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-с16): 5 10.41 (s, Ш), 8.53 (ddd, Ш), 8.44 (dd,lH), 8.41 (dd,lH), 8.19 (d,lH), 7.85 (dd,lH), 4.55 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H).
ПК (см"1): 1691.
20 Данный протокол использовали для получения промежуточных соединений
Промеж ут. соед.
Получено из
Номенклатура Аналитическое описание
321
299
4-метилизохинолин-5-карбальдегид
*Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-с1б): 5 10.90 (s, Ш), 9.20 (s,lH), 8.50 (s,lH), 8.25-8.20 (2d, 2Н), 7.70 (t,lH), 2.80 (s, ЗН)
755
754
8-хлоризохинолин-5-карбальдегид
ХН ЯМР (400 МГц; ДМСО-de): 5 10.50 (s, Ш), 9.70 (s, Ш), 9.00 (d, Ш), 8.40 (d, Ш), 8.35 (d, Ш), 8.10 (d Ш) ПК (см"1): 1679
Протокол IV: Получение промежуточного соединения 655
Промежуточное соединение 653:
К раствору (дегазированному азотом) промежуточного соединения 2 (45 г, 5 216 ммоль) в ДМФА (450 мл) добавляют Zn(CN)2 (30 г) и Pd(PPh3)4 (9.8 г). Смесь нагревают при 100°С в течение 2 часов. После возвращения к температуре окружающей среды смесь вносят в AcOEt (200 мл) и воду (2 л). Смесь доводят до рН> 8 путем добавления 20%-ного водного раствора NaOH. После добавления AcOEt (200 мл) органическую фазу извлекают путем декантации, фильтруют
10 через Celite(r), промывают насыщенным водным раствором NaCl и затем сушат над MgS04 перед концентрированием в вакууме. Твердое вещество измельчают и сушат в вакууме и вносят в 1 н. водный раствор НС1 (1 л), и кислую водную фазу промывают с помощью AcOEt и затем обрабатывают 20%-ным водным раствором NaOH, осадок, который образуется, собирают и растворяют в
15 метиленхлориде. Раствор сушат над MgS04, и упаривают в вакууме с получением промежуточного соединения 653 в виде бежевого твердого вещества (24 г).
*Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-de): 5 9.53 (s, Ш), 8.76 (d, Ш), 8.54 (d, Ш), 8.45
(d, Ш), 7.96 (d, 1Н), 7.87 (t, Ш)
20 ПК (см"1): 2226.
К 37%-ному раствору НС1 (137 мл) добавляют промежуточное соединение 653, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. После возвращения к температуре окружающей среды осадок собирают на фритте, промывают ацетоном и сушат в печи при 50°С в вакууме (10"2 мбар). Гидрохлорид промежуточного соединения 654 получают в виде белого твердого вещества (33 г), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
*Н ЯМР (300 МГц; ДМСО-с16): 5 10.00 (s, 1Н), 9.20 (d, 1Н), 8.00 (т, ЗН), 8.10 (t, Ш)
ИК (см"1): 1695, 1214
654
Промежуточное соединение 655:
Промежуточное соединение 654 (20 г, 95 ммоль) осторожно добавляют к тионилхлориду (200 мл). Смесь нагревают в течение 15 часов при 80°С. После возвращения к температуре окружающей среды смесь фильтруют; (осторожное) концентрирование в вакууме фильтрата дает гидрохлорид 655 в виде коричневого твердого вещества, которое незамедлительно используют на стадии ароматического электрофильного замещения (Протокол XXIII). Продукт можно анализировать в виде его сложного метилового эфира (путем дериватизации из метанола).
655
Получение фенилъных предшественников - общие протоколы
5 599 601
Промежуточное соединение 599:
Стадия 1
К раствору KHMDS (50 г) в ТГФ (300 мл), охлажденному до 0°С, медленно добавляют раствор коммерческого (4-бромфенил)ацетонитрила (16 г, 81 ммоль) 10 в ТГФ (90 мл), поддерживая температуру ниже 3°С. Смесь перемешивают в течение 40 минут при 0°С, и затем добавляют метилйодид (11.7 мл) на протяжении 50 минут при температуре ниже 8°С. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 часов и затем осторожно выливают в воду со льдом (1.5 л). Водную фазу экстрагируют с помощью Et20 и 15 органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NaCl, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент СНгСЬ/циклогексан (60/40)). Ожидаемое промежуточное соединение (13 г) получают в виде белого твердого вещества.
*Н ЯМР (300 МГц, CDC13): 5 7.52 (d, 2Н), 7.36 (d, 2Н), 1.75 (s, 6Н)
20 ПК (см"1): 2237
Стадия 2
Раствор промежуточного соединения, полученного выше, (5 г, 22 ммоль) и КОН (2.4 г) в смеси этанола (25 мл) и воды (7.5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрируют в
25 вакууме и остаток вносят в этиловый эфир (100 мл) и воду (60 мл). Водную фазу (свободную от органического растворителя) охлаждают до 10°С и затем подкисляют 37%-ным раствором НС1. Осадок, который образуется, собирают на фритте и сушат в вакууме. Промежуточное соединение 599 (5.3 г) получают в виде белого твердого вещества.
30 *Н ЯМР (400 МГц, CDCb): 5 9.00-8.00 (1Н), 7.75 (d, 2Н), 7.25 (d, 2Н), 1.60
(s, 6Н)
ПК (см"1): 3347-2235, 1697
Промежуточное соединение 601:
Стадия 1
К раствору промежуточного соединения 599 (2.6 г, 10.7 ммоль) в толуоле 5 (60 мл) добавляют NEt3 (1.6 мл) и PI1O2PON3 (2.3 мл). Полученную в результате смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 часов. После возвращения к температуре окружающей среды добавляют насыщенный водный раствор NaHCCb. Органическую фазу экстрагируют с помощью Е12О, промывают насыщенным водным раствором NaCl, сушат и концентрируют в вакууме. 10 Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент СНгСЬ/циклогексан (50/50)). Ожидаемое промежуточное соединение (1.8 г) получают в виде бесцветного масла.
*Н ЯМР (300 МГц, CDCb): 5 7.50 (d, 2Н), 7.35 (d, 2Н), 1.70 (s, 6Н)
ПК (см"1): 2248
15 Стадия 2
К смеси трет-бутапола (3.5 мл) и CuCl (0.74 г) в ДМФА (30 мл) добавляют раствор промежуточного соединения, полученного выше, (1.8 г, 7.5 ммоль) в ДМФА (10 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Реакционную смесь экстрагируют с помощью Et20. 20 Органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент CHiCb/AcOEt (100/0 - 95/5)). Промежуточное соединение 601 (1.2 г) получают в виде белого твердого вещества.
*Н ЯМР (300 МГц; CDC13): 5 7.45 (d, 2Н); 7.30 (d, 2Н); 4.90 (m, 1Н); 1.60 (s, 25 6Н); 1.35 (широкий s, 9Н) ПК (см"1): 3265; 1698
Протокол VI: Получение защищенных аминных промежуточных соединений исходя из бензонитрильных промежуточных соединений
30 В качестве примера синтез промежуточного соединения 158 (mpem-бутил
[2-(4-бром-3,5-дифторфенил)пропан-2-ил]карбамата) описан ниже:
158
5 Промежуточное соединение 67:
2-Бром-1,3-дифтор-5-анилин
К раствору коммерческого 3,5-дифторанилина (100 г, 770 ммоль) в ДМФА (310 мл) добавляют раствор iV-бромсукцинимида (140 г, 786 ммоль) в ДМФА (310 мл) на протяжении 40 минут. Полученный в результате раствор 10 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1/4 ч. Всю реакционную смесь переносят в 8 л воды, что вызывает осаждение целевого промежуточного соединения. Твердое вещество отфильтровывают на фритте и затем промывают большими количествами воды. Полученное твердое вещество сушат на воздухе в течение 48 часов: 148 г ожидаемого промежуточного 15 соединения получают в виде белого твердого вещества и используют без дополнительной обработки на следующей стадии.
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 6.3 (2d, 2Н), 3.90 (m, 2Н)
ПК (см"1): 3479-3392;
20 Промежуточное соединение 155:
2-Бром-1,3-дифтор-5-йодбензол
Дийод (365.48 г; 1.44 моль) и трет-бутил нитрит (85 мл) растворяют в ацетонитриле (320 мл). К реакционной смеси медленно (Тмакс: 35°С) добавляют раствор промежуточного соединения, полученного выше, (100 г; 0.48 моль) в 25 ацетонитриле (210 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей
среды в течение 50 минут. Затем добавляют водный раствор МагБгОз до тех пор, пока реакционная смесь не обесцветится. Водную фазу затем экстрагируют с помощью Е12О и затем сушат над MgS04 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (твердый осадок (100 % циклогексан)). Промежуточное соединение 155 (143 г) получают в виде желтого твердого вещества.
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 7.72 (d, 2Н)
ИК (см"1): 3080
Промежуточное соединение 156: 4-Бром-3,5-дифторбензонитрил
К раствору промежуточного соединения 155 (10 г, 31 ммоль) в триэтиламине (63 мл) добавляют TMSCN (6.2 мл) и затем Pd(PPri3)4 (1.8 г). Реакционную смесь доводят до 80°С, и 1.8 г Pd(PPri3)4 добавляют снова. Раствор окрашивается и образуется осадок. После ГХ-мониторинга реакционную смесь возвращают к температуре окружающей среды и затем добавляют 50 мл толуола. Смесь фильтруют, и фильтр промывают два раза 50 мл толуола. Фильтрат обрабатывают 300 мл 1 н. НС1, и затем насыщенным водным раствором NaCl. Упаривание при пониженном давлении дает 19 г твердого вещества. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (твердый осадок (100 % циклогексан)). Промежуточное соединение 156 (5.6 г) получают в виде желтого твердого вещества.
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 7.98 (m, 2Н)
ИК (см"1): 2236, 1032; ГХ-ЭИ (70 эВ): 216.9
Промежуточное соединение 158:
Стадия 1
К раствору промежуточного соединения 156 (13.6 г, 62 ммоль) в этиловом эфире (330 мл) добавляют CH3MgBr (ЗМ в Е12О) (65 мл, 195 ммоль). Смесь перемешивают в течение 35 минут при температуре окружающей среды, и затем добавляют Ti(OiPr)4 (19 мл, 64 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды и затем осторожно обрабатывают 20%-ным водным раствором NaOH (50 мл). Смесь декантируют в присутствии AcOEt и насыщенного водного раствора NaCl, и органическую фазу
сушат над MgS04 и затем концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент СНгСЬ/ЕЮН (100/0 - 95/05)). Ожидаемое промежуточное соединение 157 (6.2 г) получают в виде масла.
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 7.41 (d, 2Н), 2.0 (широкий s, 2Н), 1.34 (s,
5 6Н)
ИК (см"1): 3375-3288, 1021. Стадия 2
К раствору промежуточного соединения, полученного выше, (4.2 г, 16.8 ммоль) в метиленхлориде (80 мл) осторожно добавляют ди-трет-бутил 10 дикарбонат (3.56 г, 16.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 дней перед обработкой 1 н. раствором НС1. Органическую фазу сушат и затем концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь элюентов СНгСЬ/циклогексан (50/50 - 100/0). Промежуточное соединение 158 (4.3 г) 15 получают в виде аморфного твердого вещества.
*Н ЯМР (300 МГц; ДМСО-de): 5 7.13 (d, 2Н); 6.85 (m, 1Н); 1.50 (s, 6Н); 1.30 (s, 9Н)
ИК (см"1): 3318; 1683
20 Протокол VII: Получение кетонов по реакции Зандмейера
В качестве примера синтез промежуточного соединения 681 описан ниже:
Промежуточное соединение 681:
К смеси коммерческого 4-бром-З-метоксианилина (10.2 г, 50.6 ммоль) в 25 НС1КОНц/Н20 (11/25 мл), предварительно охлажденной до -5°С, порциями добавляют NaN02 (3.48 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С, после чего переносят в смесь ацетальдоксима (6.02 г), C11SO4 (2.52 г), AcONa.3H20 (36.64 г) в воде (20.5 мл) при 0°С. Полученную в результате смесь перемешивают при температуре между 0°С и 10°С в течение 2 ч, и затем 30 добавляют 37%-ную НС1 (23 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. После возвращения к температуре окружающей среды смесь экстрагируют гептаном и органическую фазу сушат над MgS04. Упаривание органической фазы в вакууме дает остаток, который хроматографируют на
силикагеле (элюент СНгСЬ/циклогексан (50/50 - 90/10)). Промежуточное соединение 681 (5.9 г) получают в виде аморфного твердого вещества.
*Н ЯМР (400 МГц; CDC13): 5 7.55 (d, Ш); 7.50 (d, 1H); 7.40 (dd, 1H); 3.95 (s, 3H); 2.60 (s, 3H)
ИК (CM"1): 1681
681
Протокол VIII: Получение кетонов по реакции соединения магния с бензонитрилами
В качестве примера синтез промежуточного соединения 9 описан ниже: Промежуточное соединение 9:
При температуре окружающей среды, йодид метилмагния (3 М в диэтиловом эфире) (17 мл, 51 ммоль) по каплям добавляют к раствору коммерческого 4-бром-З-метилбензонитрила (10 г, 51 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 16 часов. После возвращения к температуре окружающей среды добавляют 60 мл 6 н. хлористоводородной кислоты, и смесь затем нагревают с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения водную и органические фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют 40 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, промывают насыщенным водным раствором NaCl (2 х 40 мл), сушат над MgS04 и затем концентрируют при пониженном давлении. Получают 4.5 г промежуточного соединения 9 в виде коричневого масла.
*Н ЯМР (300 МГц, CDC13): 5 7.80 (s, Ш), 7.62 (s, 2Н), 2.60 (s, ЗН), 2.45 (s,
ЗН)
ИК (см"1): 1681
Протокол IX: Получение кетонов по реакции Вайнреба
В качестве примера синтез промежуточного соединения 37 описан ниже:
Промежуточное соединение 36:
К суспензии коммерческой 4-бром-З-фторбензойной кислоты (5 г, 22.8 ммоль) в метиленхлориде (70 мл) добавляют ДМФА (0.1 мл) и затем оксалилхлорид (2.1мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей 10 среды в течение 4 часов, и затем ее концентрируют в вакууме. Остаток вносят в метиленхлорид (220 мл) и добавляют гидрохлорид N-метилметоксиамина. Смесь охлаждают до 5°С и добавляют пиридин (4 мл). Смесь перемешивают в течение 2 часов и затем промывают 2 н. водным раствором НС1, и органическую фазу сушат над MgS04 и затем концентрируют в вакууме. Промежуточное соединение 15 36 получают в виде твердого вещества (5.4 г).
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 7.85 (dd, Ш), 7.60 (dd, Ш), 7.40 (dd, Ш), 3.59 (s, ЗН), 3.29 (s, ЗН) ИК (см"1): 1657
Промежуточное соединение 37:
При -70°С, промежуточное соединение 36 (5.4 г, 20.6 ммоль) в растворе в ТГФ (75 мл) обрабатывают раствором бромида метилмагния (3 М в диэтиловом эфире) (8.1 мл, 24 ммоль). Смесь перемешивают с возвращением к температуре 25 окружающей среды в течение 3 часов и затем вливают в 1 н. водный раствор НС1 при 0°С. Продукт экстрагируют с помощью AcOEt и органическую фазу
промывают насыщенным водным раствором NaCl, сушат над MgS04 и затем концентрируют в вакууме. Промежуточное соединение 37 получают в виде твердого вещества (3.6 г).
JH ЯМР (300 МГц; CDC13): 5 7.7-7.6 (m, ЗН), 2.58 (s,3H)
5 ИК (см"1): 1679
Протокол X: Получение кетонов по реакции Стилла
В качестве примера синтез соединения 61 описан ниже:
Промежуточное соединение 61:
К раствору, дегазированному азотом, 44 г (137 ммоль, 1 экв.) промежуточного соединения 155 в 1.7 л ДМФА добавляют три-бутил-(1-этоксивинил)олово (65 мл, 179 ммоль) и затем PdCl2(PPri3)2 (13 г, 0.18 ммоль).
15 Смесь нагревают при 80°С до тех пор, пока исходное промежуточное соединение не исчезнет (ГХ-мониторинг). После возвращения к температуре окружающей среды реакционную смесь декантируют с 3 л воды и 1 л Е12О. Органическую фазу сушат над MgS04 и затем концентрируют. Полученный таким образом остаток вносят в 300 мл ТГФ и перемешивают в течение 1 часа в
20 присутствии 1 н. водного раствора НС1 (100 мл). Смесь затем декантируют в присутствии 1 л Е12О и органическую фазу сушат над MgS04. Упаривание при пониженном давлении дает 56 г масла. Масло хроматографируют на силикагеле (циклогексан/метиленхлорид 80/20 - 50/50). Промежуточное соединение 61 (27 г) получают в виде бежевого твердого вещества, которое используют без
25 дополнительной обработки на следующей стадии.
JH ЯМР (300 МГц, CDCb): 5 7.50 (d, 2Н), 2.60 (s, ЗН) ИК (см"1): 1694
промывают водой и затем насыщенным водным раствором NaCl. После сушки упаривание при пониженном давлении дает промежуточное соединение 363 в виде твердого вещества (1.5 г).
JH ЯМР (300 МГц, CDC13): 5 12.00 (m, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 7.10 (т, Ш), 2.65 5 (s, ЗН)
ИК (см"1): 1651
Промежуточное соединение 547:
К раствору промежуточного соединения 363 (15 г, 87 ммоль) в ацетоне (150 10 мл) добавляют К2СО3 (24 г) и затем бензилбромид (10.8 мл, 91 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Соли отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток вносят в Е12О и затем промывают водой и насыщенным водным раствором NaCl. После сушки над MgS04 упаривание при пониженном давлении дает промежуточное соединение 15 547 в виде масла (22.5 г).
*Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): 5 7.40 (m, 5Н), 7.15 (т, 1Н), 7.00 (т, Ш), 5.10 (s, 2Н), 2.50 (s, ЗН)
ИК (см"1): 1687
20 Протокол XII: Превращение кетонов в рацемические амины
В качестве примера синтез промежуточного соединения 48 описан ниже:
61 62 48
Промежуточное соединение 62:
25 К смеси 26 г (110 ммоль) промежуточного соединения 61 в 53 мл этанола
добавляют 107 мл воды, 11.8 г (141 ммоль) гидрохлорида метоксиамина и 11.8 г (142 ммоль) ацетата натрия. Смесь нагревают в течение 3 часов при 70°С. Смесь возвращают к температуре окружающей среды и затем экстрагируют с помощью AcOEt (0.5 л) в присутствии насыщенного водного раствора NaCl. Органическую
фазу сушат над MgSCv Упаривание при пониженном давлении дает 27.7 г смеси оксимов 62 в виде светло-коричневого твердого вещества, которое используют без дополнительной обработки на следующей стадии. ИК (см"1): 1025
Промежуточное соединение 48:
При температуре окружающей среды, 210 мл (210 ммоль, 2 экв.) 1М раствора ВНз.ТГФ в ТГФ добавляют на протяжении 10 минут к раствору 27 г (105 ммоль, 1 экв.) смеси оксимов 62 в 114 мл ТГФ. Полученный раствор нагревают при 70°С в течение 2/4 ч. После ВЭЖХ-мониторинга смесь возвращают к температуре окружающей среды. К смеси осторожно добавляют 2 н. раствор НС1 в эфире (2 экв.). Смесь нагревают в течение 1 ч при 40°С. Отфильтровывание твердого вещества дает 11.8 г гидрохлорида промежуточного соединения 48.
JH ЯМР (400 МГц; ДМСО-с16): 5 8.65 (т, ЗН), 7.53 (d, 2Н), 4.46 (quad, Ш), 1.51 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3200-2500
Данную методику используют для получения рацемических аминов в виде гидрохлоридов или свободных оснований.
Протокол ХПЬ: Альтернативный способ превращения кетонов в рацемические амины
В качестве примера синтез промежуточного соединения 341 описан ниже:
Промежуточное соединение 341:
К раствору коммерческого 5,7-дифтор-2,3-дигидро-1//-инден-1-она (6 г, 35 ммоль) в пиридине (60 мл) при температуре окружающей среды добавляют гидрохлорид метоксиамина (3.0 г, 37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при температуре окружающей среды. Пиридин упаривают в вакууме и остаток перемешивают в воде (30 мл) в течение 1 часа и затем собирают на фритте. Твердое вещество промывают водой и затем сушат в вакууме при 50°С. Оксимное промежуточное соединение получают в виде белого твердого вещества (6.5 г), которое затем восстанавливают до
промежуточного соединения 341 в соответствии со способом, описанным для промежуточного соединения 48.
*Н ЯМР (300 МГц; ДМСО-с16): 5 7.10 (m, 2Н), 6.50 (т, ЗН), 4.80 (т, 1Н),
3.25 (т, 1Н), 2.95 (т, 1Н), 2.50 (т, 1Н), 2.15 (т, 1Н)
5 19F ЯМР: -107.6, -110.8 (quad и dd, 2F)
ИК (см"1): 3380-2500
341
Протокол XIII: Превращение кетонов в хиральные трет-10 бутансульфиниламинные промежуточные соединения
Библиографическая ссылка: John Т. Colyer, Neil G. Andersen,* Jason S. Tedrow, Troy S. Soukup, и Margaret M. Faul. J. Org. Chem. 2006, 77, 6859-6862 В качестве примера синтез промежуточного соединения 286 описан ниже:
15 Промежуточное соединение 286:
К раствору коммерческого 1-(3,5-дифторфенил)этанона (20 г, 120 ммоль) в ТГФ (332 мл) последовательно добавляют Ti(OEt)4 (34 мл, 163 ммоль) и затем (7?)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамид (14.5 г, 119 ммоль). Смесь нагревают в течение 24 часов при 70°С. Смесь, охлажденную до -40°С, переносят путем
20 канюлирования в суспензию NaBH4 (18.1 г; 374 ммоль) в ТГФ (220 мл). Реакционную смесь при температуре окружающей среды осторожно обрабатывают метанолом (56 мл) и затем разбавляют с помощью AcOEt (300 мл) и водного раствора NaCl (700 мл). Полученную в результате смесь фильтруют через Celite(r), который промывают с помощью ТГФ и AcOEt. Фильтрат
25 декантируют и органическую фазу сушат над MgS04. Упаривание при пониженном давлении дает белое твердое вещество, которое очищают на силикагеле, используя градиент элюирования AcOEt/метиленхлорид 0/100 -40/60. Диастереоизомер 286 (18 г) выделяют в виде белого твердого вещества.
*Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-de): 5 7.15 (m, 2Н), 7.08 (m, 1Н), 5.29 (d, 1Н),
30 4.40 (m, 1Н), 1.38 (d, ЗН), 1.10 (s, 9Н)
Протокол ХШЬ: Альтернативный метод получения хиральных трет-бутансульфиниламинных промежуточных соединений
Получение хиральных да/?еда-бутансульфиниламинных промежуточных соединений можно осуществить постадийно в соответствии с 10 последовательностью, описанной для промежуточного соединения 331.
Промежуточное соединение 330:
К раствору коммерческого 1-(2,4-дифторфенил)этанона (4 г, 25.6 ммоль) в 80 мл ТГФ последовательно добавляют Ti(OEt)4 (13.1 г, 46 ммоль) и затем (R)-15 (+)-2-метил-2-пропансульфинамид (3.1 г, 25 ммоль). Смесь нагревают в течение 24 часов при 70°С. Реакционную смесь, охлажденную до приблизительно 15°С, выливают в насыщенный водный раствор NaCl, и затем добавляют этилацетат. После перемешивания (30 минут) смесь фильтруют через Celite(r) и 2 раза промывают 80 мл этилацетата. Фильтрат декантируют и органическую фазу 20 сушат над MgS04, фильтруют и упаривают досуха. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: CH2Cl2/AcOEt 95/5). Промежуточное соединение 330 (5.2 г) получают в виде желтой жидкости.
JH ЯМР (400 МГц; ДМСО-а6): 5 7.80 (m, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н),
2.70 (s, ЗН), 1.20 (s, 9Н)
25 ИК (см"1): 1603, 1080
ГХ-ЭИ (70 эВ): М+ = 259.1
330
Промежуточное соединение 331:
К раствору промежуточного соединения 330 (2.5 г, 9.64 ммоль) в 50 мл ТГФ, охлажденному до -60°С, добавляют NaBH4 (366 мг, 9.64 ммоль). После возвращения к температуре окружающей среды реакционную смесь осторожно обрабатывают метанолом и затем концентрируют в вакууме. Остаток вносят в воду и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NaCl и затем сушат над MgS04. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: CH2Cl2/AcOEt 80/20). Промежуточное соединение 331 получают (1.85 г) в виде белого кристаллического твердого вещества.
*Н ЯМР (300 МГц; ДМСО-с16): 5 7.60 (m, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.10 (т, 1Н), 5.75 (d, Ш), 4.60 (quint, Ш), 1.4 (d, ЗН), 1.1 (s, 9Н)
ИК (см"1): 3243, 1603, 853, 814
Диастереоизомерная чистота: de> 99%
331
Протокол XIV: Превращение коммерческих альдегидов в хиральные /wpg/и-бутансульфиниламинные промежуточные соединения
В качестве примера синтез промежуточного соединения 497 (7V-[ 1 -(3,5-дифторфенил)-2-метилпропил]-2-метилпропан-2-сульфинамида) описан ниже:
о \ . //
II ТА
(495) 496 497
Промежуточное соединение 496:
К раствору (,5')-(-)-2-метилпропан-2-сульфинамида (44.7 г, 368 ммоль) в 5 метаноле (500 мл) добавляют при температуре окружающей среды tBuOK (3.93 г). После 15 минут перемешивания при температуре окружающей среды добавляют коммерческий 3,5-дифторбензальдегид (50 г, 0.35 моль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем ее гидролизуют насыщенным водным раствором NH4CI. 10 Упаривание метанола в вакууме обеспечивает кристаллизацию твердого вещества, которое затем вносят в 300 мл воды, отфильтровывают и промывают водой. Твердое вещество растворяют в эфире, промывают насыщенным водным раствором NaCl, сушат над MgS04, смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Промежуточное соединение 496 (74.5 г) получают в виде масла, 15 которое кристаллизуется.
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.58 (s, 1Н), 7.70 (широкий d, 2Н), 7.50 (t, Ш), 1.25 (s, 9Н)
ИК (см"1): 1620, 1142,1078
20 Промежуточное соединение 497:
К раствору промежуточного соединения 496 (3 г, 12 ммоль) в ТГФ (60 мл), охлажденному до -65°С, добавляют раствор изопропилМ§Вг (ЗМ/эфир) (9 мл, 27 ммоль) на протяжении 20 минут. После мониторинга реакционную смесь гидролизуют при -40°С насыщенным водным раствором NH4CI. Смесь
25 декантируют в присутствии этилового эфира и органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSC> 4 и затем концентрируют. Хроматография на силикагеле (элюент CH2Cl2/AcOEt 99/1 - 85/15) дает промежуточное соединение 497 (2.7 г) в виде масла.
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.05 (т, ЗН), 5.35 (d, 1Н), 4.0 (t, Ш), 2.0
30 (т, 1Н), 1.05 (s, 9Н), 1.0-0.8 (2d, 6Н)
ИК (см"1): 3189, 1116, 1040
Протокол XV: Получение /wpg/и-бутилкарбаматных соединений
Хиральный вспомогательный элемент отщепляют в кислой среде в 5 соответствии со следующим протоколом:
Промежуточное соединение 287:
Раствор промежуточного соединения 286 (18 г, 69 ммоль) в этиловом эфире (580 мл) обрабатывают хлористоводородной кислотой в Е12О (2М раствор, 59 10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при температуре окружающей среды. Осадок отфильтровывают на фритте и затем сушат в вакууме. Гидрохлорид соединения 287 (11.5 г, ее > 99%) получают в виде белого твердого вещества.
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 8.68 (широкий s, ЗН), 7.32 (m, 2Н), 7.27 (т, 15 Ш), 4.45 (quad, 1Н), 1.50 (d, ЗН) ИК (см"1): 3100-2500
NH2
Полученные амины защищают в виде да/?еда-бутилкарбаматов в 20 соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения 158 (протокол VI).
Когда получают гидрохлориды, их обрабатывают 1 н. гидроксидом натрия и полученные амины защищают, как указано выше.
25 Протокол XVI: Получение трифторацетамидных соединений
В качестве примера, методика получения промежуточного соединения 17 описана ниже:
К раствору коммерческого (7?)-(+)-1-(3-метоксифенил)этиламина (50 г, 330 ммоль) в метиленхлориде (400 мл) при температуре окружающей среды медленно добавляют раствор трифторуксусного ангидрида (46 мл, 330 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2Уг ч. Реакционную смесь промывают 1 н. водным раствором НС1 (400 мл). Всю реакционную смесь декантируют и органическую фазу сушат путем пропускания через MgSCv Упаривание при пониженном давлении дает промежуточное соединение 17 (84 г) в виде твердого вещества, которое используют без дополнительной обработки на следующей стадии.
*Н ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 7.30 (m, 1Н), 6.90 (2d и s, ЗН), 6.45 (широкий s, Ш), 5.10 (т, Ш), 3.80 (s, ЗН), 1.60 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3293, 1696, 1612, 1588
Протокол XVII
В качестве примера, получение соединения 94 описано ниже:
*N^^CF3 Н
a. ВВг3
b. bL,C03
ВгСНХСН
К раствору промежуточного соединения 17 (65 г, 262 ммоль) в метиленхлориде (800 мл) при -70°С медленно добавляют раствор ВВгз (1М в CH2CI2) (480 мл, 480 ммоль). Смесь доводят до температуры окружающей среды на протяжении 2 часов. После ВЭЖХ-мониторинга реакционную смесь 5 охлаждают до -70°С и осторожно обрабатывают метанолом (200 мл). Раствор концентрируют в вакууме, остаток осторожно вносят в воду (300 мл), и смесь обрабатывают NaOAc до достижения рН 4-5. Всю реакционную смесь декантируют в присутствии метиленхлорида (500 мл) и органическую фазу сушат путем пропускания через MgSCv Упаривание при пониженном давлении 10 дает промежуточное соединение 90 (64 г) в виде бежевого твердого вещества, которое используют без дополнительной обработки на следующей стадии.
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 9.70 (m, 1Н), 9.20 (s, 1Н), 7.12 (t, Ш), 6.75 (s, Ш), 6.78 (т, Ш), 6.65 (dd, Ш), 4.90 (quint, Ш), 1.42 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3298, 1702, 1153
Промежуточное соединение 93:
Стадия 1
К раствору промежуточного соединения 90 (21 г, 90 ммоль) в ДМФА (450 мл) добавляют К2СО3 (15 г, 108 ммоль) и затем пропаргилбромид (11 мл, 98
20 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в течение 4 часов. После ВЭЖХ-мониторинга реакционную смесь, охлажденную до температуры окружающей среды, выливают в смесь вода/лед (1 л/1 кг). Твердое вещество отфильтровывают на фритте и промывают водой. Сушка в вакууме дает ожидаемое промежуточное соединение (24 г) в виде бежевого твердого
25 вещества, которое используют без дополнительной обработки на следующей стадии.
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.70 (широкий s, 1Н), 7.28 (t, 1Н), 6.92 (ш, ЗН), 5.00 (quad, 1Н), 4.78 (s, 2Н), 3.42 (t, Ш), 1.45 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3301, 1693, 1158
30 Стадия 2
Суспензию промежуточного соединения, полученного выше, (5 г, 11 ммоль, 1 экв.) в диэтиланилине (7 мл) нагревают в микроволновой печи (СЕМ, DISCOVER, стандартный режим) в течение 40 минут при 210°С. Реакционную смесь выливают в смесь вода/лед/AcOEt (0.2 л/0.2 кг/0.2 л), при перемешивании,
и затем обрабатывают 12 н. НС1 до достижения стабильного значения рН 1 и органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl (1 л) и затем сушат путем пропускания через MgSCv Упаривание при пониженном давлении дает масло, которое хроматографируют на силикагеле, используя смесь элюентов 5 СНгСЬ/циклогексан (30/70 - 50/50). Смесь двух соединений а и b (2.3 г) получают в виде желтого масла (соотношение а/Ь: 56/43).
Промежуточное соединение а:
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 9.90 (s, Ш), 7.15 (t, Ш), 6.9-6.7 (2d, 2Н), 10 6.80 (d, 1Н), 6.00 (m, 1Н), 5.20 (т, 1Н), 4.70 (т, 2Н), 1.40 (d, ЗН) ИК (см"1): 3284, 1692 Стадия 3
К раствору а/Ь (7.1 г, 26.1 ммоль, 1 экв.) в метаноле (700 мл) добавляют Pd(OH)2 (2.9 г, 40 мас.%). Полученную в результате смесь перемешивают при 15 атмосферном давлении и при температуре окружающей среды до тех пор, пока исходное вещество не исчезнет (ГХ-мониторинг). Реакционную смесь фильтруют. Упаривание при пониженном давлении фильтрата дает смесь промежуточных соединений 93а/93Ь (5.8 г), которую используют без дополнительной обработки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 93а:
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.80 (d, 1Н), 7.10 (t, 1Н), 6.90 (широкий d,
1Н), 6.65 (широкий d, 1Н), 5.10 (quint, 1Н), 4.10 (t, 2Н), 2.85-2.6 (m, 2Н), 1.95 (ш,
2Н), 1.40 (d, ЗН)
25 ИК (см"1): 3276, 1691, 1181
Промежуточное соединение 94:
2,2,2-Трифтор-Лг-[(1/?)-1-(8-формил-3,4-дигидро-2#-хромен-5-ил)этил]ацетамид
30 К раствору 93а/93Ь (2.58 г, 9.4 ммоль) в метиленхлориде (40 мл) при 0°С
добавляют ПСЦ (1.8 мл, 16 ммоль) и затем СЬСНОМе (0.78 мл, 8.6 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 часов и затем вливают в смесь вода/лед (250 мл/250 г). Всю реакционную смесь декантируют в присутствии метиленхлорида (500 мл) и
органическую фазу сушат путем пропускания через MgSCv Упаривание при пониженном давлении дает масло, которое хроматографируют на силикагеле (элюент CH2Cl2/AcOEt (97/3)). Промежуточное соединение 94 (0.9 г) получают в виде масла.
5 ЯМР (500 МГц, CDC13): 5 10.30 (s, 1Н), 10.00 (1Н), 7.55 (d, 1Н), 7.05 (d,
Ш), 5.10 (quad, 1Н), 4.28 (t, 2Н), 2.9-2.78 (m, 2Н), 2.05 (m, 2Н), 1.40 (dd, ЗН) ИК (см"1): 3303, 1716, 1660
Получение фенилъных предшественников - примеры
10 Промежуточное соединение 64:
Получено путем осуществления защиты амина 48 в соответствии с 15 протоколом, описанным для промежуточного соединения 158
JH ЯМР (300 МГц, CDCb): 5 6.90 (d, 2Н), 4.70 (2m, 2Н), 1.40 (т и d, 12Н) ИК (см"1): 3420, 1680
Промежуточные соединения 145 и 146:
20 Промежуточное соединение 64 (11 г) хроматографировали с помощью
хроматографии при высоком давлении на хиральном носителе (колонка ChiralPak 1С, элюент гептан/ТГФ 100/5, детектирование УФ 270 нм) с получением промежуточных соединений 145 (4 г) и 146 (4 г).
трет-Еутил [(1/?)-1-(4-бром-3,5-дифторфенил)этил]карбамат
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 7.45 (широкий d, 1Н), 7.20 (d, 2Н), 4.65 (ш, Ш), 1.40 (s, 9Н), 1.30 (d, ЗН) ИК (см"1): 3368, 1678
Определение параметров хиральности осуществляли с помощью ИК-ККД на основе инфракрасных спектров (17?)-1-(4-бромфенил)этанамина.
Промежуточное соединение 146:
mpem-Еутил [(1"У)-1-(4-бром-3,5-дифторфенил)этил]карбамат
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 7.14 (m, 2Н), 7.01 (m, 1Н), 4.62 (m, Ш), 1.35 (s, 9Н), 1.32 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3366, 1678
Определение параметров хиральности осуществляли с помощью ИК-ККД на основе инфракрасных спектров (1?)-1-(4-бромфенил)этанамина.
Промежуточные соединения 145 и 146 также можно получить, исходя из промежуточных соединений 166 и 161, соответственно, используя условия протокола XV.
Промежуточное соединение 166:
Получено по реакции промежуточного соединения 61 и (7?)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом ХШЬ ЖХ/МС: [М+Н]+: найденное: 339 химическая чистота 85%.
166
Промежуточное соединение 161:
Получено по реакции промежуточного соединения 61 и (?)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом ХШЬ
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.34 (d, 2Н), 5.81 (d, Ш), 4.41 (quint, 1H), 1.38 (d, 3H), 1,12 (s, 9H) ИК (CM"1): 3174
161
Промежуточное соединение 5:
Получено путем осуществления защиты коммерческого (li?)-l-(4-бромфенил)этанамина в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 7.50 (d, 2Н), 7.25 (d, 2Н), 7.40 (d, Ш), 4.60 (m, Ш), 1.40 (s, 9Н), 1.30 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3373, 1681.
Промежуточные соединения 13 и 313:
Протокол VIII Протокол XII
9 -
хиральное разделение
12 13
Промежуточное соединение 11:
Получено исходя из промежуточного соединения 9 в соответствии с протоколом XII
*Н ЯМР (300 МГц; CDC13): 7.45 (d, 1Н), 7.20 (d, 1H); 7.05 (dd, 1H); 4.05 (quad, 1H); 2.40 (s, 3H); 1.35 (d, 3H); 1.55 (m, 2H)
Промежуточное соединение 12:
К раствору промежуточного соединения 11 (28 г, 131 ммоль) в 5 метиленхлориде (1.4 л) при температуре окружающей среды добавляют раствор ди-трет-бутил дикарбоната (28 г, 131 ммоль) в метиленхлориде (0.36 л). Реакционную смесь перемешивают в течение 3/4 ч, и затем добавляют 1 н. водный раствор НС1. Органическую фазу сушат над MgS04 и затем концентрируют в вакууме. Твердый остаток перемешивают в пентане в течение 1 10 часа, и твердое вещество собирают на фритте. Промежуточное соединение 12 получают в виде белого твердого вещества.
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.50 (d, Ш), 7.37 (d, Ш), 7.26 (d, Ш), 7.05 (dd, Ш), 4.54 (m, Ш), 2.32 (s, ЗН), 1.36 (s, 9Н), 1.27 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3374, 1684
Промежуточное соединение 12 (122 г) затем хроматографировали с помощью хроматографии при высоком давлении на хиральном носителе (ChiralPak (R,R) WHELK колонка, элюент iPrOH, детектирование: 220 нм) с 20 получением энантиомеров 313 (48 г) и 13 (57 г).
Промежуточное соединение 313:
ав (589 нм) = - 69.9 (с = 0.010 г/мл, МеОН) при 20°С Оптическая чистота: > 99%, промежуточное соединение 13 < 1%.
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 7.50 (d, Ш), 7.37 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.54 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.27 (d, 1H) ИК (CM"1): 3374, 1684
aD (589 нм) = + 71.80 (c = 0.010 г/мл, MeOH) при 20°C Оптическая чистота: > 99%, промежуточное соединение 313 < 1% Промежуточное соединение 13 также можно получить, исходя из промежуточного соединения 459, используя условия протокола XV.
Промежуточное соединение 459:
Получено по реакции промежуточного соединения 9 и (7?)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом ХШЬ
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.50 (d, Ш), 7.35 (d, Ш), 7.15 (dd, Ш), 5.60 (d, Ш), 4.30 (quint, Ш), 2.30 (s, ЗН), 1.40 (d, ЗН), 1.10 (s, 9Н)
ИК (см"1): 3207, 1052
459
Промежуточное соединение 32:
26а/Ь -21 28 29а/Ь 30 31 32
Промежуточные соединения 26а/Ь:
К раствору этилата натрия, полученного путем добавления натрия (9.1 г, 396 ммоль) к этанолу (400 мл), предварительно охлажденного до 0°С, добавляют (EtO)2POCH2CN (63 мл, 396 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут, и затем медленно добавляют коммерческий З-бром-4-метилбензальдегид (77 г, 391 ммоль) (приблизительно 20 минут). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды до тех пор, пока исходное вещество не исчезнет, и ее затем выливают в воду (4 л). Осадок отфильтровывают на фритте, промывают водой и сушат в
26а 26Ь
Промежуточное соединение 27:
К раствору промежуточных соединений 26а/Ь (75 г, 338 ммоль) в изопропаноле (1 л) добавляют NaBFL; (51 г, 1.35 моль). Реакционную смесь нагревают при 90-100°С в течение 48 часов и перемешивают с возвращением к температуре окружающей среды в течение 2 дней. Растворитель упаривают, и остаток вносят в воду, осторожно нейтрализуют концентрированной НС1 и экстрагируют с помощью AcOEt. Органическую фазу последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором NaCl и затем сушат над MgS04 и концентрируют в вакууме. Масло хроматографируют на силикагеле (метиленхлорид 100%). Промежуточное соединение 27 (58 г) получают в виде масла.
*Н ЯМР (400 МГц; CDC13): 5 7.40 (d, Ш); 7.20 (d, 1H); 7.10 (dd, 1H); 2.90 (t, 2H); 2.60 (t, 2H); 2.40 (s, 3H) ПК (см"1): 2247, 1040.
Промежуточное соединение 28:
Промежуточное соединение 27, обработанное в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 599 (протокол V), дает промежуточное соединение 28 (60 г).
*Н ЯМР (400 МГц; CDC13): 5 11.0 (m, 1Н); 7.40 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.00 (dd, 1H); 2.90 (t, 2H); 2.65 (t, 2H); 2.35 (s, 3H).
ПК (см"1): 3400, 2100, 1697.
Промежуточные соединения 29а/Ь: К смеси Р2О5 (14 г, 100 ммоль) и метансульфоновой кислоты (142 мл), предварительно нагретой при 60°С в 5 течение 2 часов, добавляют промежуточное соединение 28 (12 г, 50 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 35 минут при 60°С и затем осторожно выливают в лед. Смесь экстрагируют с помощью AcOEt и органическую фазу промывают последовательно водой, 4 н. водным раствором NaOH, снова водой и раствором НС1. Органическую фазу сушат над MgS04 и 10 концентрируют в вакууме. Остаток отверждают в изопропиловом эфире. Полученную смесь промежуточных соединений 29а/Ь (5 г) используют на следующей стадии.
Промежуточное соединение 30:
Смесь промежуточных соединений 29а/Ь (5.2 г, 23 ммоль) обрабатывают в соответствии с протоколом, описанным для примера 341, заменяя гидрохлорид метоксиамина на гидрохлорид о-бензилгидроксиламина. После обработки и хроматографирования (S1O2, элюент: толуол/СН2С12 80/20) получают 20 промежуточное соединение 30 (2.5 г).
*Н ЯМР (300 МГц; CDC13): 5 7.55 (s, 1Н); 7.50 (s, 1Н); 7.4-7.25 (m, 5Н); 5.20 (s, 2Н); 2.90 (2т, 4Н); 2.40 (s, ЗН).
Промежуточное соединение 31:
Получено исходя из промежуточного соединения 30 в соответствии со 5 способом, описанным для промежуточного соединения 48 (протокол XII)
*Н ЯМР (300 МГц; CDC13): 7.40 (s, 1Н), 7.20 (s, 1H); 4.30 (t, 1H); 2.90 (m, 1H); 2.75 (m, 1H); 2.50 (m, 1H); 2.40 (s, 3H); 1.70 (m, 1H); 1.50 (m, 2H)
10 Промежуточное соединение 32:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 31 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
*Н ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 7.40 (s, Ш), 7.20 (s, Ш), 5.10 (quad, Ш), 4.70 15 (широкий d, 1Н), 2.90 (m, 1Н), 2.80 (т, 1Н), 2.55 (т, 1Н), 2.40 (s, ЗН), 1.80 (т, Ш), 1.50 (s, 9Н)
ИК (см"1): 3299, 1674
Синтез промежуточного соединения 37 описан в качестве примера протокола IX
Промежуточное соединение 39:
Получено исходя из промежуточного соединения 37 в соответствии с протоколом XII
*Н ЯМР (300 МГц; CDC13): 7.49 (t, Ш), 7.18 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 4.11 (quad, 1H), 1.50 (s, 2H), 1.35 (d, 3H) ПК (см"1): 3372, 3288
Промежуточное соединение 40:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 39 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 7.65 (t, Ш), 7.45 (d, Ш), 7.30 (dd, Ш), 7.09 (dd, Ш), 4.60 (m, Ш), 1.40 (s, 9Н), 1.30 (d, ЗН) ИК (см"1): 3365, 1678
HN'
Промежуточное соединение 676:
Получено исходя из промежуточного соединения 39 в соответствии с протоколом XVI
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.80 (d, Ш), 7.70 (dd, Ш), 7.40 (dd, Ш), 7.15 (dd, Ш), 5.00 (quint, Ш), 1.45 (d, ЗН) ИК (см"1): 3267, 1702, 1556, 1205, 1146
Промежуточное соединение 60Ь:
Протокол VI Протокол VII
> 60
680
Протокол XII
60Ь
Промежуточное соединение 60: 4-Бром-3-фтор-5-метил анилин
Получено путем бромирования коммерческого З-фтор-5-метиланилина в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 67 (протокол VI)
Получено исходя из 4-бром-3-фтор-5-метиланилина 60 в соответствии с протоколом VII
*Н ЯМР (300 МГц; CDC13): 5 7.60 (dd, 1Н); 7.50 (dd, 1H); 2.60 (s, 3H); 2.50 (широкий s, 3H)
ИК (CM"1): 1687
680
Промежуточное соединение 60b:
Получено исходя из промежуточного соединения 680 в соответствии с протоколом XII
*Н ЯМР (300 МГц; ДМСО-de): 7.20 (m, 2Н), 3.90 (quad, Ш), 2.40 (s, ЗН), 1.85 (т, 2Н), 1.20 (d, ЗН) ИК (см"1): 3650-3030
60b
Промежуточное соединение 73: О
Протокол XII
Протокол VI
Получено исходя из коммерческой 4-бром-З-хлорбензойной кислоты и бромида метилмагния в соответствии с протоколом IX
JH ЯМР (400 МГц; CDC13): 5 8.00 (d, 1Н), 7.70 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 2.60 (s,3H)
ИК (CM-1): 1680
Промежуточное соединение 72:
Получено исходя из промежуточного соединения 70 в соответствии с протоколом XII
*Н ЯМР (400 МГц; CDC13): 7.55 (d, Ш), 7.50 (sd, 1H); 7.10 (dd, 1H ;) 4.10 (quad, 1H); 1.60 (m, 2H); 1.35 (d, 3H) ПК (см"1): 3650, 3000
Промежуточное соединение 73:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 72 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
*Н ЯМР (300 МГц, CDC13): 5 7.55 (d, Ш), 7.40 (sd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.70 (m, 2H), 1.40 (m, 12H)
ПК (см"1): 3365, 1681
5 Промежуточное соединение 84:
К смеси 5-бром-6-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (10 г, 41 ммоль) и LiCN (0.27 г, 8.3 ммоль) в ТГФ (105 мл) добавляют (Et20)2POCN (9.5 мл, 62 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 часов и затем концентрируют в вакууме. Остаток вносят в AcOEt и промывают
10 водой и затем насыщенным водным раствором NaCl. Органическую фазу сушат над MgS04 и концентрируют в вакууме. Остаток вносят в толуол (100 мл) и затем обрабатывают BF3.OE12 (10.2 мл, 82.96 ммоль) в течение 5 часов. Смесь промывают водой и затем насыщенным водным раствором NaCl. Органическую фазу сушат над MgS04 и затем концентрируют в вакууме. Полученное таким
15 образом промежуточное соединение 83 (5-бром-6-метокси-ЗН-инден-1-карбонитрил) (11.9 г) используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Раствор 83 (10 г, 41 ммоль) в ТГФ (70 мл) добавляют на протяжении 10 минут к смеси NaBH4 (4.7 г, 124 ммоль) в ТГФ (100 мл), причем это добавление является экзотермическим (Тмакс. 48°С). Смесь нагревают при 50°С в течение
20 2/4 ч и затем охлаждают до приблизительно 0°С. Добавляют 4 н. раствор НС1 (30 мл), после чего Е12О (250 мл) и воду (50 мл). Органическую фазу экстрагируют, сушат над MgS04 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент СНгСЬ/циклогексан 50/50).
Промежуточное соединение 84 (3 г) получают в виде желтого твердого вещества.
JH ЯМР (300 МГц; CDC13): 5 7.45 (s, 1Н); 6.95 (s, 1H), 4.05 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.0-2.9 (2m, 2H), 2.6-2.4 (2m, 2H) ИК (CM 1): 2238
Br.
Промежуточное соединение 86:
Получено исходя из промежуточного соединения 84 в соответствии с протоколом, описанным для получения промежуточного соединения 599 (протокол V)
JH ЯМР (300 МГц; ДМСО-с16): 5 13.0-11.0 (m, 1Н), 7.40 (s, 1Н); 6.95 (s, 1Н), 3.80 (s, ЗН), 3.0-2.75 (т, 2Н), 2.55 (т, 1Н), 1.90 (т, 1Н), 1.45 (s,3H).
Промежуточное соединение 87:
К раствору ffiuOH (18.3 мл) и В0С2О (1.56 г, 7.1 ммоль), который предварительно нагревают в течение 2 часов при 90°С и затем возвращают к температуре окружающей среды, последовательно добавляют промежуточное соединение 86 (2.31 г, 8 ммоль), NEt3 (1.13 мл, 8 ммоль) и PI1O2PON3 (1.75 мл). Смесь нагревают при 90°С в течение 3 дней и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент CH2CI2 100%) с получением промежуточного соединения 87 (1.5 г).
JH ЯМР (300 МГц; ДМСО-de): 5 7.35 (s, 1Н); 7.00 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.30 (широкий s, 9H)
ИК (CM"1): 3356, 1694
Промежуточное соединение 120:
116a
116b
Протокол XII Протокол VI
117 -119 -120
Промежуточное соединение 116а:
К раствору 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-амина (40 г, 260 ммоль) в ДМФА (750 мл), охлажденному до -30°С, по каплям добавляют раствор N-бромсукцинимида (47 г) в ДМФА (250 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа и затем выливают в смесь вода/лед (500 мл/500 г); осадок, который образуется, растворяют в метиленхлориде. Органическую фазу сушат над MgS04 и затем концентрируют в вакууме. Промежуточное соединение 116а получают в виде фиолетового твердого вещества (30 г).
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 6.78 (d, 1Н), 6.20 (d, 1Н), 4.25 (m, 4Н), 4.90 (s, 2Н)
ИК (см"1): 3480
Промежуточное соединение 116b:
К смеси промежуточного соединения 116а (7 г, 30 ммоль) в воде (20 мл) добавляют НС1К0НЦ (20 мл), полученную в результате смесь охлаждают до 0°С и добавляют раствор NaNC> 2 (2.2 г) в воде (10 мл). Смесь перемешивают в течение 5 1/4 ч при 0°С, и затем добавляют водный раствор KI (5 г в 7 мл) и всю реакционную смесь постепенно нагревают до 90°С. После возвращения к температуре окружающей среды смесь выливают в лед и осадок, который образуется, растворяют в AcOEt. Органическую фазу промывают 0.1 н. раствором тиосульфата натрия, сушат над MgS04 и затем упаривают в вакууме. 10 Промежуточное соединение 116Ь получают в виде коричневого твердого вещества (7 г) (которое можно хроматографировать на силикагеле (циклогексан/метиленхлорид 80/20 - 0/100)).
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.25 (d, Ш), 6.95 (d, Ш), 4.40 (s, 4Н)
ИК (см"1): 1734
116Ь
Промежуточное соединение 117:
К раствору, дегазированному азотом, промежуточного соединения 116Ь (15 г, 44 ммоль) в ДМФА (500 мл) добавляют три-бутил-(1-этоксивинил)-олово (15
20 мл, 44 ммоль). Раствор доводят до 70°С, и затем добавляют PdCl2(PPri3)2 (3.7 г). Смесь нагревают при 70°С до тех пор, пока исходное промежуточное соединение не исчезнет. После возвращения к температуре окружающей среды реакционную смесь последовательно обрабатывают 10 г KF в воде (1 л) и этиловым эфиром. Соли отфильтровывают и органическую фазу концентрируют
25 в вакууме. Полученный таким образом остаток растворяют в ТГФ и перемешивают в течение 1 часа в присутствии 30 мл 1 н. водного раствора НС1. Смесь затем декантируют в присутствии 1 л Е12О и органическую фазу сушат над MgS04. Упаривание при пониженном давлении дает масло, которое хроматографируют на силикагеле, используя градиент элюирования
циклогексан/метиленхлорид (50/50 - 20/80). Промежуточное соединение 117 получают в виде оранжевого твердого вещества (4.6 г).
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 7.2-7.1 (2d, 2Н), 4.40 (s, 4Н), 2.55 (s, ЗН);7.25 (d, Ш), 6.95 (d, Ш), 4.40 (s, 4Н)
ИК (см"1): 1664
117
Промежуточное соединение 119:
Получено исходя из промежуточного соединения 117 в соответствии с протоколом XII
JH ЯМР (400 МГц; ДМСО-de): 7.08 (d, 1Н), 6.95 (d, 1Н), 4.30 (m, 4Н), 4.20 (quad, Ш), 1.20 (d, ЗН)
119
Промежуточное соединение 120:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 119 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.33 (d, Ш), 7.09 (d, Ш), 6.78 (d, Ш), 4.82 (m, Ш), 4.30 (т, 4Н), 1.35 (s, 9Н), 1.20 (d, ЗН) ИК (см"1): 3368, 1684
Промежуточное соединение 371:
116а
116Ь
Протокол ХШЬ Протокол XV
117 " 370 371
Промежуточное соединение 370:
Получено исходя из промежуточного соединения 117 и (?)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом ХШЬ
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.12 (d, Ш), 6.95 (d, Ш), 5.59 (d, Ш), 4.63 (m, 1Н),4.32 (т, 4Н), 1.33 (d, ЗН), 1.10 (s, 9Н)
ИК (см"1): 3500, 3000, 1056
370
Промежуточное соединение 371:
Получено исходя из промежуточного соединения 370 в соответствии с протоколом XV
JH ЯМР (400 МГц, ДМСМб): 5 7.35 (d, 1Н), 7.09 (d, 2Н), 6.79 (d, 2Н), 4.85 (m, Ш), 4.33 (т, 4Н), 1.37 (s, 9Н), 1.21 (d, ЗН) ИК (см"1): 3260, 1695, 1676 Энантиомерный избыток > 99%
.NH2
Протокол XV
116а
116Ь
117
349
349Ь
Промежуточное соединение 349:
К раствору промежуточного соединения 117 (10.7 г, 41 ммоль) в 160 мл ТГФ последовательно добавляют Ti(OEt)4 (30 мл, 143 ммоль) и затем (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамид (5 г, 41 ммоль). Смесь нагревают в течение 48 часов при 55°С. Смесь, охлажденную до -40°С, переносят путем канюлирования в суспензию NaBFL; (3.1 г; 82 ммоль) в 46 мл ТГФ. Реакционную смесь при температуре окружающей среды осторожно обрабатывают метанолом и затем разбавляют 300 мл этилацетата и 700 мл насыщенного водного раствора NaCl. Полученную в результате смесь фильтруют через Celite(r), который промывают с помощью ТГФ и AcOEt. Фильтрат декантируют и органическую фазу сушат путем пропускания через MgS04. Упаривание при пониженном давлении дает белое твердое вещество, которое очищают на силикагеле, используя градиент элюирования AcOEt/метиленхлорид 0/100 - 40/60. Диастереоизомер 349 (7 г) выделяют в виде белого твердого вещества.
*Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-с16): 5 7.12 (d, Ш), 6.95 (d, 1Н), 5.59 (d, Ш), 4.63 (m, Ш), 4.32 (т, 4Н), 1.33 (d, ЗН); 1.10 (s, 9Н) ИК (см"1): 3265, 1057 ГХ-ЭИ (70 эВ): М+ = 361 Диастереоизомерная чистота: de> 99%
349
Промежуточное соединение 349b:
Получено исходя из промежуточного соединения 349 в соответствии с протоколом XV
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.33 (широкий d, 1Н), 7.08 (d, 1Н), 6.78 (d, 1Н), 4.83 (m, 1Н), 4.32 (широкий т, 4Н), 1.35 (широкий s, 9Н), 1.21 (d, ЗН) Энантиомерный избыток > 99%
Промежуточное соединение 135:
NH,
Протокол VI Протокол VII Протокол XII Протокол VI
| > 131 132 134 135
Промежуточное соединение 131 4-Бром-3-хлор-5-фторанилин
Получено путем бромирования коммерческого З-хлор-5-фторанилина в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 67 (протокол VI)
Получено исходя из промежуточного соединения 131 в соответствии с протоколом VII
JH ЯМР (300 МГц, CDC13): 5 7.85 (s, 1Н), 7.60 (d, 1Н), 2.60 (s,3H) ИК (см"1): 1692, 1206.
Вг 132
Промежуточное соединение 134:
Получено исходя из промежуточного соединения 132 в соответствии с протоколом XII
JH ЯМР (300 МГц; CDC13): 7.30 (s, Ш), 7.05 (d, Ш) 4.10 (quad, Ш); 1.35 (d,
ЗН)
ИК (см"1): 3600, 2500
H2N /
Промежуточное соединение 135:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 134 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
JH ЯМР (400 МГц, CDCI3): 5 7.20 (s, 1Н), 7.00 (d, 1Н), 4.75 (широкий s, 1Н), 4.70 (m, 1Н), 1.40 (s и d, 12Н) ИК (см"1): 3367, 1682, 1163
135
Протокол VI
173 "- 174
Промежуточное соединение 174:
^^т^ Протокол VI
|_^J > 156
Промежуточное соединение 173:
Промежуточное соединение 173 получали путем восстановления промежуточного соединения 156 (4-бром-3,5-дифторбензонитрила) с помощью ВНз.ТГФ.
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 8.60 (т, ЗН), 7.50 (d, 2Н), 4.05 (s, 2Н) ИК (см"1): 3450-2400.
173
Промежуточное соединение 174:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 173 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 7.50 (t, Ш), 7.10 (d, 2Н), 4.10 (d, 2Н), 1.40 (s, 9Н)
ИК (см"1): 3323, 1681
Промежуточное соединение 112:
NH,
Протокол VI Протокол X Протокол XII Протокол VI
> 195 196 111 ' 112
Промежуточное соединение 195: 1-Бром-2-фтор-4-йод-3-метил бензол
Получено исходя из коммерческого З-фтор-2-метиланилина в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 155 (протокол VI)
Промежуточное соединение 196:
Получено исходя из промежуточного соединения 195 в соответствии с протоколом X
*Н ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 7.45 (dd, Ш), 7.30 (d, Ш), 2.60 (s, ЗН), 1.40 (s,
ЗН)
ИК (см"1): 1684
196
Промежуточное соединение 111:
Получено исходя из промежуточного соединения 196 в соответствии с протоколом XII
*Н ЯМР (400 МГц; CDC13): 7.40 (dd, Ш), 7.20 (d, Ш); 4.30 (quad, Ш); 2.30 (s, ЗН), 1.60 (m, 2Н); 1.30 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3750, 2900
111
Промежуточное соединение 112:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 111 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 7.50 (dd, Ш), 7.10 (d, Ш), 4.75 (quint, Ш), 2.25 (ш, ЗН), 1.35 (m, 9Н), 1.25 (d, ЗН) ИК (см"1): 3301, 1690-1664
Промежуточное соединение 187:
NH,
Протокол VI
187
Получено исходя из коммерческого 4-бром-З-хлоранилина в соответствии с протоколом VI
JH ЯМР (400 МГц; ДМСО-de): 5 7.70 (d, Ш); 7.50 (d, Ш); 7.30 (s, Ш); 7.20 (dd, Ш); 1.45 (s, 6Н); 1.30 (s, 9Н) ИК (см"1): 3264-2972; 1698.
хроматографируют на силикагеле, используя элюент CH2CI2 О 00). Промежуточное соединение 193 (4.2 г) получают в виде бесцветного масла.
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 10.40 (s, Ш), 7.81 (d, Ш), 7.50 (m, 2Н), 7.40 (m, 1Н), 1.50 (s, 6Н), 1.35 (т, 9Н)
ИК (см"1): 3350, 1688193
Промежуточное соединение 200:
Протокол XHIb
196 197
200
Промежуточное соединение 195: 1-Бром-2-фтор-4-йод-3-метил бензол
Получено исходя из коммерческого З-фтор-2-метиланилина в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 155 (протокол VI)
Промежуточное соединение 196:
Получено исходя из промежуточного соединения 195 в соответствии с протоколом X
JH ЯМР (400 МГц, CDCb): 5 7.45 (dd, Ш), 7.30 (d, Ш), 2.60 (s, ЗН), 1.40 (s,
ЗН)
ИК (см"1): 1684
196
Промежуточное соединение 197:
Получено по реакции промежуточного соединения 196 и (7?)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом ХШЬ
JH ЯМР (400 МГц, CDCb): 5 7.40 (m, 1Н), 7.05 (d, 1Н), 4.75 (т, 1Н), 2.30 (d, ЗН), 1.45 (d, ЗН), 1.20 (s, 9Н), 3.30 (т, Ш)
ИК (см"1): 3378, 3290, 1620
197
Промежуточное соединение 200:
Получено исходя из промежуточного соединения 197 в соответствии с протоколом XV
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 7.50 (2m, 2Н), 7.10 (d, 1Н), 4.75 (т, 1Н), 2.25 (d, ЗН), 1.35 (s, 9Н), 1.25 (d, ЗН) ИК (см"1): 3373, 1681 Энантиомерный избыток > 99%
Промежуточное соединение 211:
Протокол VI Протокол X
> 155 > 61
Протокол VI
210 > 211
Промежуточное соединение 210:
К смеси TiOiPr4 (16 мл, 54 ммоль) в этаноле (70 мл) добавляют NEt3 (7.7 мл, 55.3 ммоль), гидрохлорид метиламина (3.7 г, 54.8 ммоль) и промежуточное соединение 61 (7 г, 27.8 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 40 часов, и затем порциями добавляют NaBH4 (1.56 г, 41.4 ммоль). После 20 часов перемешивания реакционную смесь осторожно выливают в 2 н. водный раствор NH4OH, и полученный в результате осадок отфильтровывают и промывают метиленхлоридом. Фильтрат
декантируют, органическую фазу промывают 2 н. водным раствором НС1, и кислую фазу доводят до основного рН с помощью 20%-ного раствора гидроксида натрия. Продукт экстрагируют метиленхлоридом, органическую фазу сушат над MgSC> 4 и упаривают при пониженном давлении с получением 5 масла, которое очищают на силикагеле, используя градиент элюирования метиленхлорид/этанол 100/0 - 95/5. Промежуточное соединение 210 выделяют в виде масла (1.5 г).
JH ЯМР (400 МГц; ДМСО-с16): 5 7.25 (d, 2Н), 3.6 (q, Ш), 2.5-2.15 (m, Ш),
2.10 (s, ЗН), 1.20 (d, ЗН)
10 ИК (см"1): 3280-3360
210
Промежуточное соединение 211:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 210 в 15 соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.12 (m, 2Н), 5.20 (широкий s, 1Н), 2.63 (s, ЗН), 1.45 (d, ЗН), 1.39 (широкий s, 9Н) ИК (см"1): 1686
,NH2
Протокол VI
Протокол X
Протокол Xlllb
Протокол XV
195
196
215
217
Промежуточное соединение 195: 1-Бром-2-фтор-4-йод-3-метил бензол
Получено исходя из коммерческого З-фтор-2-метиланилина в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 155 (протокол VI)
Промежуточное соединение 196:
Получено исходя из промежуточного соединения 195 в соответствии с протоколом X
JH ЯМР (400 МГц, CDCb): 5 7.45 (dd, Ш), 7.30 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.40 (s,
3H)
ПК (см"1): 1684
Промежуточное соединение 215:
Получено по реакции промежуточного соединения 196 и (?)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом ХШЬ
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 7.50 (dd, Ш), 7.25 (d, Ш), 5.70 (d, Ш), 4.55 (quint, Ш), 2.25 (d, ЗН), 1.35 (d, ЗН), 1.10 (s, 9Н) ИК (см"1): 3353, 3298, 1121
Получено исходя из промежуточного соединения 215 в соответствии с протоколом XV
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 7.50 (t и m, 2Н), 7.10 (d, 1Н), 4.75 (т, 1Н), 2.25 (d, ЗН), 1.35 (s, 9Н), 1.25 (d, ЗН) ИК (см"1): 3373, 1681 Энантиомерный избыток > 99%
Промежуточное соединение 612:
К раствору коммерческого 5-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (5 г, 23 ммоль) в этаноле (47 мл) последовательно добавляют гидрохлорид гидроксиламина (3.1 г, 44 ммоль) и пиридин (9.5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 8 часов при 80°С. Пиридин упаривают в вакууме и остаток вносят в воду и затем экстрагируют метиленхлоридом. После сушки органической фазы над MgSC> 4 и концентрирования промежуточное соединение 612 получают в виде твердого вещества (5.13 г), которое используют без дополнительной обработки на следующей стадии.
JH ЯМР (300 МГц; ДМСО-de): 5 11.0 (s, Ш), 7.60 (s, Ш), 7.45 (2d, 2Н), 3.02.8 (2m, 4Н)
ИК (см"1): 3100
612
Промежуточное соединение 613:
При 0°С смесь 612 (0.5 г, 2.2 ммоль) и МоОз (0.42 г, 2.9 ммоль) в метаноле 5 (22 мл) осторожно обрабатывают NaBH4 (0.84 г, 2.2 ммоль), поддерживая температуру ниже 36°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при 0°С и затем при температуре окружающей среды в течение 18 часов перед концентрированием в вакууме. Остаток осторожно вносят в 1 н. водный раствор НС1 и этилацетат, соли отфильтровывают и фильтрат декантируют. Водную фазу 10 подщелачивают и затем экстрагируют метиленхлоридом. После сушки над MgS04 и концентрирования в вакууме получают промежуточное соединение 613 (0.28 г).
JH ЯМР (300 МГц; ДМСО-с16): 5 7.35 (s, Ш), 7.35 (d, Ш), 4.15 (t, Ш), 2.85-
2.7 (m, 2Н), 2.3-1.55 (т, 2Н), 2.00 (т, 2Н)
15 ИК (см"1): 3400-3300
Вг.
613
Промежуточное соединение 225:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 613 в 20 соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
JH ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 7.36 (широкий s, 1Н), 7.33 (широкий d, 1Н),
7.19 (d, Ш), 5.12 (quad, Ш), 4.69 (m, Ш), 2.93 (ddd, Ш), 2.82 (ddd, Ш), 2.57 (т,
Ш), 1.79 (т, Ш), 1.48 (s, 9Н)
25 ИК (см"1): 3316, 1682
225
Промежуточное соединение 225 (18 г) очищали с помощью хроматографии при высоком давлении на хиральном носителе (колонка ChiralPak Т101, элюент iPrOH/CHsCN 10/90, детектирование: 275 нм) с получением энантиомеров 615а (9.8 г) и 615Ь (7.4 г).
Промежуточное соединение 615а: ав (589 нм) = 76.78 (с = 0.011 г/мл,
МеОН) при 20°С
Промежуточное соединение 615Ь: ав (589 нм) = -77.52 (с = 0.011 г/мл,
МеОН) при 20°С
Промежуточное соединение 245:
NH2
Протокол VI Протокол VIII Протокол XII Протокол VI
240 -241 > 242 244 245
Промежуточное соединение 240: 4-Бром-2,3-дифторбензонитрил
Получено исходя из коммерческого 2,3-дифторанилина в соответствии с протоколом, описанным для получения промежуточного соединения 156 (протокол VI)
Промежуточное соединение 241:
Получено путем обработки промежуточного соединения 240 (0.5 г, 2.3 ммоль) в метаноле (12 мл) при 0°С в присутствии метилата натрия (0.25 г, 4.6 ммоль).
Реакционную смесь перемешивают в течение 72 часов при температуре окружающей среды и затем вливают в воду. Осадок, собранный на фритте, сушат в вакууме. Получают промежуточное соединение 241 (0.3 г).
JH ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 7.30 (dd, Ш), 7.22 (d, 1H), 4.16 (s, 3H)
ИК (CM"1): 3091, 2233, 1674
ГХ-ЭИ (70 эВ): M+. = 229
241
Промежуточное соединение 242:
Получено исходя из промежуточного соединения 241 в соответствии с протоколом VIII
JH ЯМР (400 МГц; ДМСО-de): 5 7.52 (dd, Ш), 7.39 (dd, Ш), 3.97 (s, ЗН), 2.55 (s, ЗН)
ИК (см"1): 1681
242
Промежуточное соединение 244:
Получено исходя из промежуточного соединения 242 в соответствии с протоколом XII
JH ЯМР (400 МГц; ДМСО-de): 8.45 (s, ЗН), 7.55 (m, 1Н), 7.35 (d, Ш), 4.60 (quad, Ш), 3.95 (s, ЗН), 1.50 (d, ЗН) ИК (см"1): 3170-2400
244
Промежуточное соединение 245:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 244 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 7.47 (широкий d, 1Н), 7.41 (dd, Ш), 7.10 (d, Ш), 4.88 (m, Ш), 3.90 (s, ЗН), 1.36 (s, 9Н), 1.25 (d, ЗН)
РЯМР: -125
245
Промежуточное соединение 255:
Протокол VI Протокол VIII Протокол XII
> 252 ~ 253
254
Протокол VI
255
Промежуточное соединение 252:
15 Получено исходя из коммерческого 2,3-диметиланилина в соответствии с
методикой, описанной для промежуточного соединения 156 (протокол VI)
Промежуточное соединение 253:
Получено исходя из промежуточного соединения 252 в соответствии с 20 протоколом VIII
*Н ЯМР (300 МГц; ДМСО-de): 5 7.55 (d, Ш), 7.40 (d, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H) ИК (CM"1): 1684
253
Промежуточное соединение 254:
Получено исходя из промежуточного соединения 253 в соответствии с протоколом XII
*Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-de): 8.45 (s, ЗН), 7.55 (d, Ш), 7.35 (d, Ш), 4.60 (quad, Ш), 2.4-2.3 (2s, 6Н), 1.45 (d, ЗН) ИК (см"1): 3200, 2430
254
Промежуточное соединение 255:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 254 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 7.45 (dl, Ш), 7.41 (d, Ш), 7.10 (d, Ш), 4.81 (m, Ш), 2.35-2.28 (2s, 6Н), 1.35 (s, 9Н), 1.20 (d, ЗН)
Промежуточное соединение 310:
Протокол VIII
Протокол XV Протокол XII
240
306
307
310
Промежуточное соединение 240: 4-Бром-2,3-дифторбензонитрил
Получено исходя из коммерческого 2,3-дифторанилина в соответствии с протоколом, описанным для получения промежуточного соединения 156 (протокол VI)
Промежуточное соединение 306: 4-Бром-2-этокси-3-фторбензонитрил
Получено путем обработки промежуточного соединения 240 (0.5 г, 2.3 ммоль) в этаноле (12 мл) при 0°С в присутствии этилата натрия (0.31 г, 4.6 ммоль).
Реакционную смесь перемешивают в течение 72 часов при температуре окружающей среды и затем вливают в воду. Осадок, собранный на фритте, сушат в вакууме.
JH ЯМР (400 МГц, ДМСМб): 5 7.60 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 1.35 (t, 3H) ПК (см"1): 3085, 2237
Промежуточное соединение 307:
Получено исходя из промежуточного соединения 306 в соответствии с протоколом VIII
JH ЯМР (300 МГц; CDC13): 5 7.33 (d, Ш), 7.28 (dd, 1H), 4.26 (quad, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.45 (t, 3H) ПК (см"1): 1685
Промежуточное соединение 310:
Получено исходя из промежуточного соединения 307 в соответствии с протоколом XV, причем промежуточное соединение 307 заранее превращают в амин (без выделения) в соответствии с протоколом XII
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.45 (d, Ш), 7.40 (dd, Ш), 7.10 (d, Ш), 4.90 (m, 1Н), 4.10 (т, 2Н), 1.35 (т, 12Н), 1.20 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3480-3280, 1694
Промежуточное соединение 537:
Получено исходя из 4-бром-3-фтор-5-метоксианилина, полученного путем бромирования З-фтор-5-метоксианилина, в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 117
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 7.55 (dd, Ш), 7.40 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)
ИК (CM"1): 1682, 1229
537
Промежуточное соединение 538:
Получено по реакции промежуточного соединения 537 и (7?)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом XIII
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.05-7.00 (2m, 2Н), 5.75 (d, 1Н), 4.38 (т, Ш), 3.88 (s, ЗН), 1.39 (d, ЗН), 1.12 (s, 9Н)
ИК (см"1): 3265, 1058
10 538 Промежуточное соединение 540:
Получено исходя из промежуточного соединения 538 в соответствии с протоколом XV
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.40 (d, 1Н), 6.92 (широкий s, 1Н), 6.88 (dd, 15 1Н), 4.6 (m, 1Н), 3.87 (s, ЗН), 1.35 (широкий s, 9Н), 1.3 (d, ЗН) Оптическая чистота: > 99%
Получено путем осуществления защиты коммерческого 1-(4-бромфенил)этанамина в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 7.50 (d, 2Н), 7.40 (d, Ш), 7.25 (d, 2Н), 4.60 5 (m, 1Н), 1.40 (s, 9Н), 1330 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3373, 1681
589
Промежуточное соединение 594:
10 Получено путем осуществления защиты коммерческого (1 <5')-1-(4-
бромфенил)этанамина в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 7.50 (d, 2Н), 7.40 (d, Ш), 7.25 (d, 2Н), 4.60 (m, Ш), 1.40 (s, 9Н), 1.30 (d, ЗН)
15 ИК (см"1): 3373, 1681
594
Промежуточное соединение 608:
Получено исходя из (4-бромфенил)ацетонитрила в соответствии с 20 протоколом V в присутствии 1,3-дибромпропана на первой стадии
JH ЯМР (300 МГц; ДМСО-de): 5 7.65 (m, 1Н); 7.50-7.30 (dd, 4Н); 2.35 (т, 4Н); 2.00-1.75 (т, 2Н); 1.30 (т, 9Н) ИК (см"1): 3346, 1683
608
Промежуточное соединение 623:
Получено исходя из (4-бромфенил)ацетонитрила в соответствии с 5 протоколом V в присутствии 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана на первой стадии
*Н ЯМР (300 МГц; ДМСО-с16): 5 7.50 (d, 2Н); 7.30 (d, 2Н); 3.75-3.55 (m, 4Н); 2.20 (т, 2Н); 1.85 (т, 2Н); 1.30 (широкий s, 9Н) ИК (см"1): 3255-3135, 1692
Промежуточное соединение 633:
Получено исходя из коммерческого 5-броминден-1-она в соответствии с методикой, используемой для получения промежуточного соединения 87
*Н ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 7.31 (d и s, Ш), 7.12 (d, 1Н), 4.80 (s, 1H), 3.00 15 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.38 (s, 9H) ПК (CM-1): 3347, 1694
Промежуточное соединение 81:
Получено исходя из коммерческого 3-(3-бром-4-
метоксифенил)пропаннитрила в соответствии с протоколом, описанным для
получения промежуточного соединения 599 (протокол V)
Промежуточное соединение 82:
Промежуточное соединение 81 перемешивают в присутствии РСЬ (44 г, 211 10 ммоль) в течение 2Уг ч, и затем смесь осторожно концентрируют в вакууме. Остаток, разбавленный в метиленхлориде (960 мл) и охлажденный до 0°С, обрабатывают А1С1з (28 г, 211 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 15°С и затем осторожно выливают в лед. Смесь экстрагируют с помощью AcOEt и органическую фазу промывают 15 последовательно водой, 4 н. водным раствором NaOH, снова водой и раствором НС1. Органическую фазу сушат над MgS04 и концентрируют в вакууме. Остаток отверждают в изопропиловом эфире. Промежуточное соединение 82 (39 г) получают в виде твердого вещества.
*Н ЯМР (300 МГц; CDC13): 5 7.70 (s, 1Н); 7.20 (s, 1Н); 3.92 (s, ЗН); 3.06 (t, 20 2Н); 2.70 (t, 2Н).
ИК (см"1): 1698
Промежуточное соединение 644:
Получено исходя из промежуточного соединения 82 в соответствии с протоколом ХПЬ
*Н ЯМР (300 МГц; CDC13): 7.35 (s, 1Н); 6.90 (s, 1H), 4.30 (t, 1H); 3.90 (s, 3H), 2.85-2.7 (2m, 2H), 2.50 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.50 (m, 2H)
644
Промежуточное соединение 645:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 644 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 7.35 (s, 1Н), 6.90 (s, 1Н), 4.90 (m, Ш), 3.80 (s, ЗН), 2.9-2.6 (2т, 2Н), 2.35 (т, 1Н), 1.80 (т, 1Н), 1.45 (s, 9Н) ИК (см"1): 3309, 1682
Промежуточное соединение 684:
Синтез промежуточного соединения 681 описан в протоколе VII
Получено исходя из промежуточного соединения 681 в соответствии с протоколом XII
*Н ЯМР (300 МГц; CDC13): 7.40 (d, 1Н), 7.15 (d, 1H); 6.90 (dd, 1H), 4.00 (quad, 1H); 3.85 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.20 (d, 3H) ИК (CM"1): 3750, 3000
. О
NH,
^ /у
683
Промежуточное соединение 684:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 683 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.50 (d, Ш), 7.40 (d, Ш), 7.05 (d, Ш), 6.80 (dd, Ш), 4.60 (quint, Ш), 3.80 (s, ЗН), 1.38 (m, 9Н), 1.30 (d, ЗН) ИК (см"1): 3286, 1690
Промежуточное соединение 714:
240
Протокол VIII Протокол XII
711 > 712 > 714
Промежуточное соединение 240: 4-Бром-2,3-дифторбензонитрил
Получено исходя из коммерческого 2,3-дифторанилина в соответствии с протоколом, описанным для получения промежуточного соединения 156 (протокол VI)
Промежуточное соединение 711: 4-Бром-3-фтор-2-(2-метилпропокси)бензонитрил
Получено исходя из промежуточного соединения 240 (5 г, 23 ммоль) и изобутанола (2.1 мл, 23 ммоль) в ДМФА (100 мл) при 0°С в присутствии 60%-ного гидрида натрия в масле (0.92 г).
Реакционную смесь перемешивают в течение 72 часов при температуре окружающей среды и затем выливают в воду и экстрагируют этиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой, сушат над MgS04 и затем концентрируют. Остаток очищают на силикагеле (элюент циклогексан/метиленхлорид 70/30 - 0/100). Получают промежуточное соединение 711 (4.1 г).
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 7.60 (s, 1Н), 4.10 (d, 2Н), 2.05 (m, Ш), 1.00 (d, 6Н)
ИК (см"1): 2240
ГХ-ЭИ (70 эВ): М+. = 271
Промежуточное соединение 712:
Получено исходя из промежуточного соединения 711 в соответствии с протоколом VIII
JH ЯМР (400 МГц; ДМСО-de): 5 7.50 (m, Ш), 7.35 (dd, Ш), 3.90 (d, 2Н), 2.55 (s, ЗН), 2.05 (т, Ш), 1.00 (d, 6Н) ИК (см"1): 1686
712
Промежуточное соединение 714:
Получено исходя из промежуточного соединения 712 в соответствии с протоколом XII
JH ЯМР (400 МГц; ДМСО-de): 8.70 (широкий s, ЗН), 7.55 (m, 1Н), 7.45 (d, 1H), 4.60 (quad, 1H), 4.0-3.8 (2dd, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.50 (d, 3H), 1.00 (d, 6H) 19F ЯМР: -123 (IF) ИК (CM"1): 3154, 2000
Промежуточное соединение 726
Протокол XI Протокол XII Протокол VI
723 725 726
Промежуточное соединение 723:
Получено исходя из коммерческого З-бром-4-фторфенола в соответствии с протоколом XI
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСМб): 5 7.68 (d, 1Н), 7.54 (d, 1Н), 7.51 (d, 2Н), 7.44 (t, 2Н), 7.38 (t, Ш), 5.28 (s, 2Н), 2.51 (s, ЗН) 19F ЯМР: -117.49 (1F) ИК (см"1): 1662
Получено исходя из промежуточного соединения 723 в соответствии с протоколом XII
JH ЯМР (300/400 МГц: ДМСО-с16): 7.46 (d, 1Н), 7.5-7.35 (m, 5Н), 7.31 (d, Ш), 5.15 (2d, 2Н), 4.26 (quad, Ш), 1.85 (широкий s, 2Н), 1.19 (d, ЗН) 19FflMP: -117.8 (dd, IF) ИК (см"1): 3154, 2000.
725
Промежуточное соединение 726:
10 Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 725 в
соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 7.40 (m и d, 6Н), 7.25 (d, Ш), 5.20 (s, 2H),
4.95 (m, 1H), 1.35 (широкий s, 9H), 1.25 (d, 3H)
15 ИК (CM"1): 3303, 1675
Протокол XHIb Протокол XV
331 > 331b
Синтез промежуточного соединения 331 описано в протоколе ХШЬ.
Промежуточное соединение 331Ь:
5 Получено исходя из промежуточного соединения 331 в соответствии с
протоколом XV
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 7.46 (широкий d, 1Н), 7.40 (m, Ш), 7.14
(т, 1Н), 7.06 (т, 1Н), 4.83 (т, 1Н), 1.34 (широкий s, 9Н), 1.27 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3373, 1678
10 Энантиомерный избыток > 99%
Промежуточное соединение 234:
15 Получено по реакции коммерческого 4,6-дифтор-2,3-дигидро-1//-инден-1-
она и (+/-)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом XIII
JH ЯМР (400/500 МГц, ДМСО-de): 5 7.28 (d, Ш), 7.04 (t, Ш), 5.90 (d, Ш), 4.78 (quad, Ш), 2.9-2.7 (2m, 2Н), 2.45-1.98 (2т, 2Н), 1.16 (s, 9Н) ИК (см"1): 3246
Получено по реакции коммерческого 5,7-дифтор-2,3-дигидро-1//-инден-1-она и (+/-)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом XIII
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 6.98 (m, 2Н), 5.64 (d, 1Н), 4.89 (т, 1Н), 3.13 (т, 1Н), 2.8 (т, 1Н), 2.34 (т, 1Н), 2.13 (т, 1Н), 1.07 (s, 9Н)
260
Промежуточные соединения 343 и 346:
ИК (см"1): 3209, 1048
Промежуточное соединение 342:
Получено исходя из промежуточного соединения 260 в соответствии с протоколом XV
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.26 (d, Ш), 6.95 (m, 2Н), 5.16 (quad, Ш), 3.00 (т, 1Н), 2.77 (т, 1Н), 2.38 (т, 1Н), 1.87 (т, 1Н), 1.41 (s, 9Н) ИК (см"1): 3241, 1708-1680
342
Промежуточное соединение 342 (7.9 г) очищали с помощью хроматографии при высоком давлении на хиральном носителе (колонка ChiralPak 1С, элюент
этанол/н-гептан 10/90, детектирование: 260 нм) с получением энантиомеров 343 (3.7 г) и 346 (3.7 г).
Промежуточное соединение 343:
оптическая чистота (колонка ChiralPak IC3: 3 мкм, 4.6x250 мм, элюент этанол/н-гептан 10/90, детектирование: 210 нм): > 99%, промежуточное соединение 346 < 1%
ИК (см"1): 3355, 1680
ав (589 нм) = + 60.7 (с = 0.013 г/мл, ЕЮН) при 20°С Промежуточное соединение 346:
Оптическая чистота (колонка ChiralPak IC3: 3 мкм, 4.6x250 мм, элюент этанол/н-гептан 10/90, детектирование: 210 нм): > 99%, промежуточное соединение 343 < 1%
ИК (см"1): 3354, 1678
aD (589 нм) = - 60.7 (с = 0.013 г/мл, ЕЮН) при 20°С
268
Протокол VI
269
Промежуточное соединение 268:
Получено исходя из коммерческого 1-(2,3-дифторфенил)этанона в
соответствии с протоколом XII
JH ЯМР (400 МГц; ДМСО-с16): 7.40 (ddd, Ш), 7.25 (m, Ш), 7.20 (т, Ш),
4.30 (quad, Ш), 1.95 (т, 2Н), 1.25 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3750, 3000.
268
Промежуточное соединение 269:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 268 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 7.53 (d, 1Н), 7.20 (т, ЗН), 4.90 (т, 1Н), 1.35 (т, 9Н), 1.30 (d, ЗН), ИК (см"1): 3377, 1681 19F ЯМР: -140, -146 ГХ-ЭИ (70 эВ) 257.1
Промежуточное соединение 288: о
Протокол XIII Протокол XV Протокол VI
> 286 > 287 > 288
Получение промежуточных соединений 286 и 287 описано в протоколах XIII и XV, соответственно.
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 287 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158
(протокол VI)
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 7.42 (d, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 7.00 (т, 2Н), 5 4.61 (т, 1Н), 1.37 (s, 9Н), 1.30 (d, ЗН) ИК (см"1): 3369, 1682
ав (589 нм) = 58.22 (с = 0.0087 г/мл, метанол) при 20°С
288
Промежуточное соединение 317:
Получено по реакции коммерческого 4,6-дифтор-2,3-дигидро-1//-инден-1-она и (7?)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом ХШЬ
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.29 (d, Ш), 7.05 (t, Ш), 5.91 (d, Ш), 4.79 (m, 1Н), 2.9-2.7 (т, 2Н), 2.45-1.99 (т, 2Н), 1.15 (s, 9Н)
ИК (см"1): 3207
Промежуточное соединение 324:
317
Получено по реакции коммерческого 3,5-дифторацетофенона и (S)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом ХШЬ
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 7.14 (d, 2Н), 7.05 (tt, 1Н), 4.40 (m, Ш), 3.80 (d, Ш), 1.38 (d, ЗН), 1.13 (s, 9Н)
ИК (см"1): 3125, 1624, 1598, 1117, 853, 699
322
Промежуточное соединение 324:
Получено исходя из промежуточного соединения 322 в соответствии с протоколом XV
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.40 (d, 1Н), 7.05 (m, 1Н), 7.00 (т, 2Н), 4.65 (т, 1Н), 1.35 (широкий s, 9Н), 1.30 (d, ЗН) ИК (см"1): 3364, 1683 Энантиомерный избыток > 99%
324
Промежуточное соединение 334:
Получено по реакции коммерческого 1-(2,4-дифторфенил)этанона и (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида и затем восстановлением L-селектридом (1М в ТГФ) в соответствии с протоколом XIII
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 7.6 (m, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.10 (т, Ш), 5.45 (d, Ш), 4.65 (quint, Ш), 1.5 (d, ЗН), 1.10 (s, 9Н)
ИК (см"1): 3214
19F ЯМР: -111, -114 (2т)
334
Промежуточное соединение 337:
Получено по реакции коммерческого 4,6-дифтор-2,3-дигидро-1//-инден-1-она и (?)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом ХШЬ
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.3 (dd, Ш), 7.05 (td, Ш), 5.95 (d, Ш), 4.80 (quad, Ш), 2.9-2.7 (m, 2Н), 2.45-2.0 (т, 2Н), 1.15 (s, 9Н)
ИК (см"1): 3207
10 337 Промежуточное соединение 478:
Получено исходя из /У-[(2,4-дифторфенил)метилиден]-2-метилпропан-2-
сульфинамида (предшественник промежуточного соединения 334 перед
восстановлением) и EtMgCl в соответствии с протоколом XIV
15 JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 7.49 (m, 1Н), 7.09 (т,1Н), 5.44 (d, Ш), 4.39
(т, 1Н), 4.37 (т, 1Н), 1.9 (т, 1Н), 1.71 (т, 1Н), 1.07 (s, 9Н), 0.81 (s, ЗН)
19F ЯМР: -112.2, -115.4
ИК (см"1): 3205, 1049
Промежуточное соединение 367:
Протокол XI Протокол Xllb Протокол VI Протокол XI
> 363 365 366 367
Получение промежуточного соединения 363 описано в протоколе XI.
Промежуточное соединение 365:
Получено исходя из промежуточного соединения 363 в соответствии с протоколом ХПЬ
JH ЯМР (400 МГц; ДМСО-de): 7.00 (m, 1Н), 6.80 (т, 1Н), 7.00-5.0 (т, ЗН), 4.20 (quad, Ш), 1.30 (d, ЗН) ИК (см"1): 3300-2000
365
Промежуточное соединение 366:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 365 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 9.40 (m, 1Н), 7.35 (d 1, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 6.90 (dd, Ш), 4.95 (quint, Ш), 2.39 (s, ЗН), 1.35 (d, 9Н), 1.20 (d, ЗН) ИК (см"1): 3500, 2600, 1690, 1672.
Промежуточное соединение 367:
Получено исходя из промежуточного соединения 366 в соответствии с
протоколом, описанным для промежуточного соединения 384 (Протокол XI)
5 ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.43 (d, 1Н), 7.15 (m, 1Н), 7.00 (т, 1Н),
4.93 (т, Ш), 3.82 (s, ЗН), 1.36 (s, 9Н), 1.21 (d, ЗН) ИК (см"1): 3368, 1681
367
10 Промежуточное соединение 430:
Получено исходя из промежуточного соединения 366 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 562 (Протокол XXI)
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.50 (d, Ш), 7.05 (dd, 1H), 7.00 (td, 1H),
4.85 (quint, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.35 (m, 9H), 1.30 (d, 3H), 1.15 (t, 3H)
15 ПК (см"1): 3380, 1671
430
Промежуточное соединение 378:
Получено исходя из коммерческого 3,5-дифторбензонитрила в соответствии 20 с протоколом VI
*Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-de): 5 7.28 (m, 1Н); 7.00 (m, 1H); 6.98 (m, 2H); 1.48 (s, 6H); 1.30 (m, 9H)
ИК (CM"1): 3314; 1685; 1523
Промежуточное соединение 387:
Протокол XI Протокол ХШЬ Протокол XV
> 384 > 385 387
Промежуточное соединение 384:
Получено исходя из коммерческого 2-фторфенола в соответствии с протоколом XI в присутствии метилйодида на последней стадии
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.50 (dd, Ш), 7.40 (dd, Ш), 7.20 (m, Ш), 3.90 (s, ЗН), 2.55 (s, ЗН)
ИК (см"1): 1685
384
Промежуточное соединение 385:
Получено по реакции промежуточного соединения 384 и (7?)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом ХШЬ
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.30 (d, 1Н), 7.12 (m, 2Н), 5.63 (d, Ш), 4.72 (т, Ш), 3.89 (d, ЗН), 1.36 (d, ЗН), 1.11 (s, 9Н)
ИК (см"1): 3500, 3000, 1056
<
385
Промежуточное соединение 387:
Получено исходя из промежуточного соединения 385 в соответствии с протоколом XV
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.42 (широкий d, 1Н), 7.16 (широкий d, Ш), 7.10 (m, 2Н), 4.95 (т, Ш), 3.87 (s, ЗН), 1.36 (s, 9Н), 1.25 (d, ЗН) ИК (см"1): 3346, 1695 Энантиомерный избыток > 99%
Промежуточное соединение 739: Промежуточное соединение 737:
Получено по реакции промежуточного соединения 384 и (?)-(-)-2-метил-2-
пропансульфинамида в соответствии с протоколом ХШЬ
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.30 (d, 1Н), 7.12 (m, 2Н), 5.63 (d, Ш), 4.72 (т, Ш), 3.89 (d, ЗН), 1.36 (d, ЗН), 1.11 (s, 9Н)
19F ЯМР: -130.02
ИК (см"1): 3219, 1050.
Промежуточное соединение 739:
Получено исходя из промежуточного соединения 737в соответствии с протоколом XV
ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 7.2-7.0 (т, ЗН), 6.95 (т, 1Н), 4.98 (quint, Ш), 3.90 (s, ЗН), 1.35 (s, 9Н), 1.30 (d, ЗН) ИК (см"1): 3353, 1697
Протокол XI Протокол XI Протокол ХШЬ
> 363 400 *- 401
Получение промежуточного соединения 363 описано в протоколе XI.
Промежуточное соединение 400:
Получено исходя из промежуточного соединения 363 в соответствии с протоколом XI в присутствии метилйодида на последней стадии
JH ЯМР (400 МГц, CDCb): 5 7.20 (ddd, Ш), 7.00 (ddd, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)
ПК (см"1): 1674
Получено по реакции промежуточного соединения 400 и (7?)-(+)-2-метил-2-
пропансульфинамида в соответствии с протоколом ХШЬ
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 7.2 (m, 2Н), 5.70 (s, Ш), 4.70 (quint, Ш), 3.85 (d, ЗН), 1.35 (d, ЗН), 1.10 (s, 9Н)
ИК (см"1): 3150
Диастереоизомерная чистота: de> 99%
401
Промежуточное соединение 404:
Получено по реакции промежуточного соединения 400 и (?)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида и затем восстановлением L-селектридом (1М в ТГФ) в соответствии с протоколом XIII
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.2 (m, Ш), 7.1 (ddd, Ш), 5.40 (d, Ш), 4.75 (quint, Ш), 3.85 (s, ЗН), 1.4 (d, ЗН), 1.10 (s, 9Н) ИК (см"1): 3260
Промежуточные соединения 423 и 415:
414
423
Получено исходя из коммерческого 4,6-дифтор-2,3-дигидро-1//-инден-1-она в соответствии с протоколом ХПЬ
JH ЯМР (400 МГц; ДМСО-с16): 8.85 (т, ЗН), 7.50 (dd, 1Н), 7.20 (td, Ш), 4.75 (t, 1Н), 3.05 (т, 1Н), 2.85 (т, 1Н), 2.55 (т, 1Н), 2.10 (т, 1Н)
ИК (см"1): 3450-2440
NH2
414
Промежуточное соединение 414 (11 г) очищали с помощью хроматографии при высоком давлении на хиральном носителе (ChiralPak Т304 колонка, элюент ацетонитрил: 100: детектирование 260 нм) с получением энантиомеров 415 (5.2 г) и 423 (5.5 г).
Промежуточное соединение 415:
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 7.00 (td, 1Н), 6.80 (dd, 1Н), 5.00 (m, Ш), 2.90 15 (т, 1Н), 2.70 (т, 1Н), 2.40 (т, 1Н), 1.90 (т, 1Н), 1.40 (s, 9Н)
Оптическая чистота (СКФХ: колонка Kromasil-3-amy coat, 3 мкм, 4.6x250 мм; С02/(этанол/диэтиламин: 100/0.5): 80/20; детектирование: 260 нм): > 99%, промежуточное соединение 423 < 1%
20 Промежуточное соединение 423:
Оптическая чистота (СКФХ: колонка Kromasil-3-amy coat, 3 мкм, 4.6x250 мм; С02/(этанол/диэтиламин: 100/0.5): 80/20; детектирование: 260 нм): > 99%, промежуточное соединение 415 < 1%.
25 Промежуточное соединение 444:
,ОН
Протокол XI Протокол XII
> 441
Протокол VI
443 " 444
Промежуточное соединение 441:
Получено исходя из коммерческого 3,5-дифторфенола в соответствии с протоколом XI
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 7.50-7.30 (m, 6Н), 7.05 (d, 1Н), 6.95 (t, Ш), 5.20 (s, 2Н), 2.45 (s, ЗН) ИК (см"1): 1699
441
Промежуточное соединение 443:
Получено исходя из промежуточного соединения 441 в соответствии с протоколом XII
*Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-de): 8.30 (т, ЗН), 7.50 (d, 2Н), 7.40 (t, td, ЗН), 7.00 (dd, Ш), 6.95 (td, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.65 (quad, 1H), 1.50 (d, 3H) ИК (CM"1): 3500-2450
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 443 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 7.50 (d, 2Н), 7.40 (t, 2Н), 7.35 (td, Ш), 6.85 5 (dd, 1Н), 6.80 (d, 1Н), 6.75 (td, 1Н), 5.20 (s, 2Н), 5.10 (quint, 1Н), 1.45-1.15 (ш, 12Н)
ИК (см"1): 3475, 1709
444
10 Промежуточное соединение 558:
Получено исходя из промежуточного соединения 444 в соответствии со следующей методикой:
6.3 г промежуточного соединения 444 вводят в реакцию дебензилирования в присутствии 10 мас.% 10% Pd/C в этилацетате с получением 4.5 г фенольного
15 промежуточного соединения 556. 4.5 г промежуточного соединения 556 давали промежуточное соединение 557 (5.2 г трифлата) (флэш-хроматография на SiC> 2, градиент циклогексан/метиленхлорид 10/90 - 100% метиленхлорид). Промежуточное соединение 557 (4.3 г) превращали в промежуточное соединение 558 в соответствии со следующей методикой:
20 Смесь 557 (1 г, 2.47 ммоль), триметилбороксина (0.62 г, 5 ммоль), К2СО3
(1.36 г, 9.8 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл), дегазированую посредством N2 в течение 15 минут, обрабатывают Pd(PPh3)4 (0.57 г, 0.5 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. После возвращения к температуре окружающей среды твердое вещество отфильтровывают и фильтрат
25 концентрируют в вакууме. Промежуточное соединение 558 (0.55 г) получают после очистке на силикагеле (получали 2.4 г метильного производного после
флэш-хроматографии на S1O2, градиент метиленхлорид 100% метиленхлорид/AcOEt 90/10).
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 7.24-6.95 (широкий d и m, 1Н), 6.95 (ddd, 1Н), 6.86 (широкий d, 1Н), 4.85 (quint, 1Н), 2.39 (s, ЗН), 1.35 (d, ЗН), 1.33-1.19 (2 широких s, 9Н)
ИК (см"1): 3468, 1705
Промежуточное соединение 465:
Получено исходя из коммерческого 2,4-дифторбензонитрила в соответствии с протоколом VI
*Н ЯМР (300 МГц; ДМСО-de): 5 7.30 (m, 1Н); 7.20 (m, 1Н); 7.10 (m, 1Н); 7.00 (m, 1Н); 1.50 (s, 6Н); 1.30 (m, 9Н)
ИК (см"1): 3410; 1697; 1613; 1160; 848-700.
Промежуточное соединение 484:
/У-[(2,4-Дифторфенил)метилиден]-(2"У)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Получено по реакции 2,4-дифторбензальдегида с (?)-(-)-2-метилпропан-2-сульфинамидом в соответствии с протоколом XIV Промежуточное соединение 482:
К раствору /У-[(2,4-дифторфенил)метилиден]-(2?)-2-метилпропан-2-сульфинамида (5.1 г, 20 ммоль) в ТГФ (30 мл), охлажденному до -60°С, добавляют раствор 2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил-М§Вг в метиленхлориде (32 мл), полученный по реакции магния (0.42 г) и 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолана. Реакционную смесь перемешивают при -60°С в течение 20 минут и затем
гидролизуют при -40°С насыщенным водным раствором NH4CI. Смесь декантируют в присутствии этилового эфира и органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над MgS04 и затем концентрируют. Хроматография на силикагеле (элюент СН2С12/ТГФ 95/5) дает 1.7 г 5 промежуточного соединения 482 в виде масла.
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 7.58 (m, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 7.09 (т, 1Н), 5.71 (d,NH), 4.78 (t, 1Н), 4.45 (т, 1Н), 3.85-3.73 (2т, 4Н), 1.95-1.4 (т, 4Н), 1.09 (s, 9Н)
ИК (см"1): 3230, 1048
10 Оптическая чистота (СКФХ: колонка AD 5 мкм, 4.6x250 мм; С02/МеОН:
90/10; детектирование: 260 нм): > 98.6%
482
Промежуточное соединение 483:
15 К раствору промежуточного соединения 482 (5.2 г, 15 ммоль) в смеси
EtOH/H20 (50 мл/50 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (10 мл) и Pt02 (0.5 г). Смесь гидрируют при атмосферном давлении и при температуре окружающей среды в течение 22 часов. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток вносят в воду и экстрагируют этиловым эфиром.
20 Водную фазу доводят до основного рН, используя Юн. раствор NaOH. После экстрагирования этиловым эфиром, промывания насыщенным водным раствором NaCl и сушки над MgS04, упаривание при пониженном давлении дает промежуточное соединение 483 (2.2 г).
*НЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 7.59 (m, 1Н), 7.11 (т, 1Н), 7.0 (т, Ш), 4.25
25 (т, 1Н), 2.9 (т, 2Н), 2.75 (широкий s, NH), 1.72 (quint, 2Н), 1.4 (т, 1Н), 1.12 (т, Ш)
ИК (см"1): 3286, 1097, 846
483
Промежуточное соединение 484:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 483 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 7.21 (dt, Ш), 7.09 (t, Ш), 7.00 (t, Ш), 4.94 (dd, Ш), 3.50 (t, 2Н), 2.32 (m, Ш), 1.85 (quint, 2Н), 1.73 (т, Ш), 1.23 (s, 9Н) ИК (см"1): 1687, 1117 Энантиомерный избыток > 99%
484
Промежуточное соединение 521:
7У-[(2,4-Дифторфенил)метилиден]-(2/?)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Получено по реакции 2,4-дифторбензальдегида с (7?)-(+)-2-метилпропан-2-сульфинамидом в соответствии с протоколом XIV.
Промежуточное соединение 520, оптический антипод промежуточного соединения 483, получали в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 483, исходя из /У-[(2,4-дифторфенил)метилиден]-(27?)-2-метилпропан-2-сульфинамида и через промежуточное соединение 519.
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.60 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 5.7 (d, 2H), 4.8 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.85-3.75 (2m, 4H), 1.95-1.6 (m, 4H), 1.1 (s, 9H) ИК (CM"1): 3230, 1047
Оптическая чистота (СКФХ: колонка AD 5 мкм, 4.6x250 мм; СОг/МеОН: 90/10; детектирование: 260 нм): > 99%.
519
Промежуточное соединение 520:
ХНЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 7.59 (m, 1Н), 7.11 (т, 1Н), 7.0 (т, Ш), 4.25 (т, 1Н), 2.9 (т, 2Н), 2.75 (широкий s, NH), 1.72 (quint, 2Н), 1.4 (т, 1Н), 1.12 (т, Ш).
ИК (см"1): 3286, 1097, 846.
520
Промежуточное соединение 521:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 520 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.3-7.1 (2m, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 5.0-4.85 (т, 1Н), 3.6-3.35 (т, 2Н), 2.32-1.7 (2т, 2Н), 1.85 (т, 2Н), 1.35-1.1 (2s, 9Н)
ИК (см"1): 1687
Промежуточное соединение 492:
W Л
Протокол IX Протокол ХШЬ Протокол XV
> 489 491 > 492
Промежуточное соединение 489:
Получено исходя из коммерческой 3,5-дифторбензойной кислоты и бромида этилмагния в соответствии с протоколом IX ГХ-ЭИ (70 эВ): М+' = 170.
10 489 Промежуточное соединение 491:
Получено по реакции промежуточного соединения 489 и (7?)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом ХШЬ
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 7.15 (dd, 2Н), 7.05 (td, Ш), 5.70 (d, Ш), 15 4.10 (dd, 1Н), 1.85-1.65 (m, 2Н), 1.15 (s, 9Н), 0.85 (t, ЗН) ИК (см"1): 3151, 1040
491
Промежуточное соединение 492:
Получено исходя из промежуточного соединения 491 в соответствии с протоколом XV
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 7.05 (td, 1Н), 7.00 (широкий d, 2Н), 4.40 (m, Ш), 1.60 (quint, 2Н), 1.35 (s, 9Н), 0.80 (t, ЗН) ИК (см"1): 3371, 1679 Энантиомерный избыток > 99%
492
Промежуточное соединение 499:
Получение промежуточного соединения 497 описано в протоколе XIV. Промежуточное соединение 499:
Получено исходя из промежуточного соединения 497 в соответствии с протоколом XV
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.05 (ш, ЗН), 7.40 (d, 1Н), 4.25 (t, Ш), 1.85 (m, Ш), 1.40-1.2 (s, 9Н), 0.9-0.7 (2d, 6Н) ИК (см"1): 3365, 1678, 1161
505
Получение промежуточного соединения 496 описано в протоколе XIV.
Промежуточное соединение 502:
Получено исходя из промежуточного соединения 496 и (аллил)М§Вг в 10 соответствии с протоколом XIV (см. получение промежуточного соединения 497)
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 7.1 (т, ЗН), 5.7 (т, 1Н), 5.05 (т, 2Н), 4.35 (quad, Ш), 2.65-2.45 (т, 2Н), 1.1 (s, 9Н) ИК (см"1): 3205, 1053.
502
Промежуточное соединение 503:
Получено исходя из промежуточного соединения 502 в присутствии 10% Pd/C в метаноле в атмосфере водорода в течение 2 дней (использовано 2.9 г промежуточного соединения 502, получено 2.9 г промежуточного соединения 503).
JH ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 7.1 (d, ЗН), 5.45 (d, Ш), 4.25 (quad, 1H), 1.85-1.6 (m, 2H), 1.35-1.15 (m, 2H), 1.1 (s, 9H), 1.85 (t, 3H) ПК (см"1): 3208, 1052
503
Промежуточное соединение 505:
Получено исходя из промежуточного соединения 503 в соответствии с протоколом XV
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.38 (d, Ш), 7.1-7.0 (т, ЗН), 4.45 (quad, 1Н), 1.55 (т, 2Н), 1.35 (s, 9Н), 1.4-1.3 (т, 2Н), 0.85 (t, ЗН) ИК (см"1): 3372, 1681
505
Промежуточное соединение 510:
Получение промежуточного соединения 496 описано в протоколе XIV.
Промежуточное соединение 508:
Получено исходя из промежуточного соединения 496 и /-BuMgCl в соответствии с протоколом XIV
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 7.1 (т, ЗН), 5.45 (d, Ш), 4.3 (quad, Ш), 1.75-1.5 (т, 2Н), 1.5 (т, Ш), 1.1 (s, 9Н), 0.9 (2d, 6Н)
ИК (см"1): 3200, 1725, 1057
508
Промежуточное соединение 510:
Получено исходя из промежуточного соединения 508 в соответствии с протоколом XV
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.35 (широкий d, 1Н), 7.0 (т, ЗН), 4.55 (т, Ш), 1.55 (т, 2Н), 1.40 (s, 9Н), 1.35 (т, Ш), 0.95 (d, 6Н) ИК (см"1): 3367, 1681, 1253
510
Промежуточное соединение 526: Промежуточное соединение 525:
Получено по реакции (?)-2-метилпропан-2-сульфинамида с коммерческим З-бром-2-фторбензальдегидом в соответствии с протоколом XIV
Промежуточное соединение 526:
Получено путем обработки посредством MeMgBr (ЗМ/эфир) промежуточного соединения 525 в соответствии с протоколом XIV
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 7.60-7.5 (m, 1Н), 7.5 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 5.51 (d, Ш), 4.7 (т, Ш), 1.5 (d, ЗН), 1.1 (s, 9Н)
ИК (см"1): 3206, 1048
526
Промежуточное соединение 550:
Получение промежуточного соединения 547 описано в протоколе XI. Промежуточное соединение 548:
Получено по реакции промежуточного соединения 547 и (7?)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом XIII
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.50-7.35 (m, 5Н), 7.22 (td, Ш), 7.10 (dd, 1H), 5.42 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 1.10 (s, 9H) ИК (CM"1): 3206
Промежуточное соединение 550:
Получено исходя из промежуточного соединения 548 в соответствии с протоколом XV
550
Промежуточное соединение 696:
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.49 (т, ЗН), 7.42 (t, 2Н), 7.37 (t, Ш), 7.20 10 (т, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 5.04 (т, ЗН), 1.36 (s, 9Н), 1.19 (d, ЗН) ИК (см"1): 3329, 1699
Протокол IX
Протокол Xllb
Протокол VI
693
695
696
Промежуточное соединение 693:
Получено исходя из коммерческой 3,5-дифторбензойной кислоты и бромида 3-метоксифенилмагния в соответствии с протоколом IX
*Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-de): 5 7.60 (m, 1Н), 7.50 (t, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 7.30 (т, ЗН), 3.85 (s, Ш)
ИК (см-1): 1665
.о.
693
10 Промежуточное соединение 695:
Получено исходя из промежуточного соединения 693 в соответствии с протоколом ХПЬ
*Н ЯМР (300 МГц; ДМСО-ё6): 7.20 (t, 1Н), 7.10 (m, 2Н); 7.00 (т, 2Н), 6.95
(d, Ш), 6.75 (dd, Ш), 5.05 (s, Ш), 3.75 (s, ЗН), 2.35 (широкий s, 2Н)
15 ИК (см"1): 3385-3309, 1594, 1254
.о.
Промежуточное соединение 696:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 695 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 8.00 (широкий d, 1Н), 7.25 (t, 1Н), 7.10 (т, ЗН), 6.95 (т, 2Н), 6.80 (dd, 1Н), 5.70 (широкий d, 1Н), 3.75 (s, ЗН), 1.40 (широкий s, 9Н)
ИК (см"1): 3357, 1684, 1162
.о.
4NH
Протокол IX Протокол Xllb . Протокол VI
699 > 701 702
Промежуточное соединение 699:
Получено исходя из коммерческой 3,5-дифторбензойной кислоты и бромида метилциклогексилмагния в соответствии с протоколом IX
*Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-de): 5 7.64 (m, 2Н), 7.56 (tt, 1Н), 2.90 (d, 2Н), 1.83 (т, 1Н), 1.6-1.1-0.99 (Зт, ЮН)
ИК (см-1): 1688
Промежуточное соединение 701:
Получено исходя из промежуточного соединения 699 в соответствии с протоколом ХПЬ
*Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-de): 8.57 (широкий s, ЗН), 7.35 (m, 2Н); 7.28 (tt, 1Н), 4.35 (dd, Ш), 1.85-1.67 (т, ЗН), 1.6-0.88 (Зт, ЮН) ИК (см"1): 3200-2500, 1126.
Промежуточное соединение 702:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 701 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.00 (т, ЗН), 7.38 (d, 1Н), 4.60 (т,1Н), 1.78-1.55 (2т, 2Н), 1.7-0.8 (т, ПН), 1.40 (s, 9Н) ИК (см"1): 3280, 1677
Промежуточное соединение 706: Промежуточное соединение 705:
Раствор коммерческого 1-(3,5-дифторфенил)этанона (5 г, 32 ммоль) и
циклогексанметиламина (3.6 г, 32 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревают в течение 40 часов с обратным холодильником в азеотропной системе. Толуол упаривают и остаток растворяют в этаноле (40 мл). Раствор охлаждают до 10°С, и затем порциями добавляют NaBFL; (1.2 г, 32 ммоль); реакционную смесь
10 перемешивают в течение 2 часов, и снова добавляют NaBFL; (0.12 г). После перемешивание в течение 30 минут осторожно добавляют 3 н. водный раствор НС1, и этанол упаривают в вакууме. Остаток вносят в толуол (200 мл) и промывают 40%-ным водным раствором NaOH. Органическую фазу сушат над MgS04 и упаривают при пониженном давлении с получением промежуточного
15 соединения 705 (4.4 г), которое используют без дополнительной обработки на следующей стадии.
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 7.00 (т, ЗН), 3.70 (quad, Ш), 2.20 (dd,lH), 2.05 (dd, 1Н), 1.80-1.70 (Зт, ЮН), 1.30 (т, 1Н), 1.20 (d, ЗН) ИК (см"1): 2922-2850, 1114
705
Промежуточное соединение 706:
Получено путем осуществления защиты промежуточного соединения 705 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 158 (протокол VI)
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 7.10 (tt, 1Н), 6.95 (d, 2Н), 4.90 (широкий s,lH), 3.00 (широкий s, 2Н), 1.50 (d, ЗН), 1.30 (широкий s, 9Н), 1.70-0.75 (2т, ПН). 19F ЯМР: -110.7
ИК (см"1): 1686, 1147
706
Промежуточное соединение 278:
Получено исходя из промежуточного соединения 489 в соответствии с протоколом XII
*Н ЯМР (400 МГц; CDC13): 6.88 (d, 2Н); 6.65 (tt, 1Н), 4.10 (quad, 2H); 1.53 (широкий s, 2Н), 1.35 (d, ЗН) ИК (см"1): 3371, 3298
Промежуточное соединение 101:
Получено исходя из коммерческой З-фтор-5-метоксибензойной кислоты и бромида метилмагния в соответствии с протоколом IX
*Н ЯМР (CDC13): 5 7.20 (s, Ш), 7.14 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)
101
Промежуточное соединение 102:
Получено исходя из промежуточного соединения 101 в соответствии с протоколом XII
*Н ЯМР (300 МГц; ДМСО-de): 6.75 (t и d, 2Н), 6.60 (d и t, Ш), 3.90 (quad, Ш), 3.75 (s, ЗН), 1.80 (m, 2Н), 1.20 (d, 6Н) ИК (см"1): 3750-2750
102
Промежуточное соединение 103:
Получено исходя из промежуточного соединения 102 в соответствии с протоколом XVI
*Н ЯМР (300 МГц, CDCb): 5 6.60 (2m, 2Н), 6.55 (t, 1Н), 6.40 (m, 1H), 5.10 (quint, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.55 (d, 3H)
ПК (см"1): 3240, 1694, 1627, 1595, 1558
103
Промежуточное соединение 104:
Получено исходя из промежуточного соединения 103 в соответствии с методикой, используемой для превращения промежуточного соединения 93а в промежуточное соединение 94 (Протокол XVII)
*Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de): 10.30 (s, 1Н), 9.90 (1, 1Н), 7.08 (d, Ш), 6.87 (d, Ш), 5.05 (m, Ш), 3.92 (s, ЗН), 1.48 (dd, ЗН)
ИК (см"1): 3294, 1688
Промежуточное соединение 18:
Получение промежуточного соединения 17 описано в протоколе XVI.
Промежуточное соединение 18:
Получено исходя из промежуточного соединения 17 в соответствии с методикой, используемой для превращения промежуточного соединения 93а в промежуточное соединение 94 (Протокол XVII)
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 10.31 (s, 1Н), 9.94 (m, 1), 7.68 (d, Ш), 7.22 (широкий s, Ш) 7.05 (широкий d, Ш), 5.06 (quad, Ш), 3.93 (s, ЗН), 1.48 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3299, 1703, 1672
Промежуточное соединение 357:
2,2,2-Трифтор-/У-[(1"У)-1-(8-формил-3,4-дигидро-2#-хромен-5-ил)этил]ацетамид
Получено исходя из (^-(-)-1-(3-метоксифенил)этиламина в соответствии с протоколами XVI и XVII
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 10.30 (s, Ш), 10.00 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.12 (quad, 1H), 4.25 (t, 2H), 2.9-2.78 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.40 (d, 3H)
19F ЯМР: -72 (dd, IF)
ИК (CM"1): 3298, 1701, 1673.
Промежуточное соединение 453
.о.
Протокол XII Протокол XVI Протокол XVII
> 451 > 452 > 453
Промежуточное соединение 451:
Получено исходя из коммерческого 2,3-дигидро-4//-хромен-4-она в соответствии с протоколом XII
*Н ЯМР (300 МГц; ДМСО-с16): 8.70 (т, ЗН), 7.60 (d, 1Н), 7.25 (t, Ш), 6.95 (t, 1Н), 6.85 (d, Ш), 4.50 (т, 1Н), 4.25 (т, 2Н), 2.20 (т, 2Н)
ИК (см"1): 3400-2250
.о.
451
Промежуточное соединение 452:
Получено исходя из промежуточного соединения 451 в соответствии с протоколом XVI
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.90 (d, Ш), 7.20 (td, Ш), 7.10 (dd, Ш), 6.90 (td, 1Н), 6.80 (d, 1Н), 5.10 (m, 1Н), 4.20 (т, 2Н), 2.10 (2т, 2Н) ИК (см"1): 3266, 1699, 1546, 754, 711
.о.
452
Промежуточное соединение 453:
Получено исходя из промежуточного соединения 452 в соответствии с методикой, используемой для превращения промежуточного соединения 93а в промежуточное соединение 94 (Протокол XVII)
*Н ЯМР (500 МГц, CDCb): 10.35 (s, 1Н), 9.95 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.05 (t, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.4-4.35 (2m, 2H), 2.20 (2m, 2H)
Промежуточное соединение 639:
| NH, О.
Промежуточное соединение 352:
Получено путем осуществления защиты коммерческого (1 <5')-1-(3-метоксифенил)этанамина в соответствии с протоколом XVI
*Н ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 7.30 (m, 1Н), 6.90 (d, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 5.10 (quint, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.58 (d, 3H)
ПК (см"1): 3294, 1697, 1151
F^ .F
352
Промежуточное соединение 639:
Получено исходя из промежуточного соединения 352 в соответствии с методикой, используемой для превращения промежуточного соединения 93а в промежуточное соединение 94 (Протокол XVII)
*Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de): 10.50 (s, Ш), 7.80 (d, Ш), 6.95 (dd, Ш), 6.90 (d, Ш), 6.60 (широкий s, Ш), 5.18 (m, Ш), 3.95 (s, ЗН), 1.60 (dd, ЗН)
Промежуточное соединение 47:
Получено исходя из коммерческой З-метокси-5-метилбензойной кислоты и бромида метилмагния в соответствии с протоколом IX
*Н ЯМР (CDC13): 5 7.26 (s, Ш), 7.20 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
Промежуточное соединение 52:
Получено исходя из промежуточного соединения 47 в соответствии с протоколом XII
*Н ЯМР (400/500 МГц; ДМСО-с16): 6.72 (s, Ш), 6.56 (s, Ш), 3.90 (quad, Ш), 3.70 (s, ЗН), 2.25 (s, ЗН), 1.70 (s, 2Н), 1.20 (s, ЗН) ИК (см"1): 3750-2750
Промежуточное соединение 53:
Получено исходя из промежуточного соединения 52 в соответствии с протоколом XVI
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 9.80 (d, 1Н), 6.70-6.65 (3 широкий s, ЗН), 4.95 (quint, Ш), 3.70 (s, ЗН), 2.25 (s, ЗН), 1.40 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3295, 1694, 1596, 1558, 1185, 1152, 847-685
Промежуточное соединение 651:
Протокол XII Протокол XVI
> 650 > 651
Промежуточное соединение 650:
Получено исходя из коммерческого 1-(3,5-диметилфенил)этанона в соответствии с протоколом XII
*Н ЯМР (300 МГц; CDC13): 7.00 (m, 2Н); 6.90 (m, 1Н), 4.05 (quad, 1H); 2.30 (s, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.35 (d, 3H)
ПК (см"1): 3364, 3290
NH,
650
Промежуточное соединение 651:
Получено исходя из промежуточного соединения 650 в соответствии с протоколом XVI
*Н ЯМР (400 МГц, CDCb): 5 6.98 (s, 1Н), 6.92 (s, 2H), 6.40 (широкий s, 1Н), 5.05 (quint, 1H), 2.30 (s, 6H), 1.55 (d, 3H) ПК (см"1): 3298, 1694, 1161
651
Промежуточное соединение 664:
*NH2 Протокол XVI
Протокол XVII
17 > 90
664
Промежуточное соединение 664 получали исходя из промежуточного соединения 90 (которое, в свою очередь, получали в соответствии с протоколом XVII, исходя из промежуточного соединения 17, которое получали в соответствии с протоколом XVI) в соответствии со следующей последовательностью:
К раствору промежуточного соединения 90 (1 г, 4.3 ммоль) в ДМФА (25 мл) добавляют карбонат калия (0.7 г) и затем аллилбромид (0.4 мл, 4.5 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 часов и затем вливают в смесь лед/вода. После декантации в присутствии этилового 5 эфира органическую фазу сушат над MgSC> 4 и затем концентрируют. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: CH2CI2 100%), и промежуточное соединение 660 (0.7 г) получают в виде твердого вещества.
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 9.70 (широкий s, NH), 7.25 (t, 1Н), 6.95-6.80 (m, ЗН), 6.10-5.95 (m, 1H), 5.30 (2dd, 2H), 4.95 (quad, 1H), 4.55 (d, 2H), 1.45 (d, 10 3H)
ИК (CM"1): 3319, 1693, 1662, 1157
660
Промежуточное соединение 662:
15 Смесь промежуточного соединения 660 (0.7 г) в диэтиланилине (7 мл)
нагревают при 210°С в течение 20 часов. Реакционную смесь промывают 1 н. раствором НС1 и затем экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу сушат над MgS04 и затем концентрируют. Смесь изомеров 661 и 662 хроматографируют на силикагеле (элюент: CH2CI2 100%), и получают изомер
20 662 (0.15 г).
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 10.0-9.0 (2 широких s, NH-OH), 7.05 (t, 1Н), 6.90 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.18 (quad, 1H), 4.90 (m, 2H), 3.45 (d, 2H), 1.40 (d, 3H)
ПК (см"1): 3461, 3293, 1698, 1156
661 662 Промежуточное соединение 663:
К раствору промежуточного соединения 662 (2 г) в смеси 1,4-диоксана (90 5 мл) и воды (30 мл) последовательно добавляют OsCb (2.5% в ^-ВиОН) (1.48 г), 2,6-лутидин (1.68 мл) и NaI04 (6 г). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 часов. После декантации AcOEt органическую фазу промывают водой, 1 н. водным раствором НС1 и насыщенным водным раствором NaCl и органическую фазу сушат над MgS04 и
10 затем концентрируют. Остаток (1 г) вносят в толуол (100 мл), обрабатывают тшра-толуолсульфоновой кислотой (0.5 г). Реакционную смесь нагревают в течение 1 часа с обратным холодильником. Смесь концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (элюент 100% CH2CI2). Промежуточное соединение 663 (1 г) получают в виде белого твердого вещества.
15 *Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 9.80 (d, 1Н), 7.95 (d, 1Н), 7.50 (широкий d,
1Н), 7.30 (t, 1Н), 7.20 (широкий d, 1Н), 7.10 (широкий d, 1Н), 5.30 (quint, 1Н), 1.55 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3276, 1695
Промежуточное соединение 664:
Промежуточное соединение 663 (0.9 г, 3.5 ммоль) в растворе в этаноле (90 мл) гидрируют при атмосферном давлении и температуре окружающей среды в присутствии Pd(OH)2 (0.25 г). Катализатор отфильтровывают, и
концентрирование фильтрата дает промежуточное соединение 664 (0.8 г), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 9.90 (широкий s, NH), 7.10 (t, 1Н), 6.82 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.52 (t, 1H), 3.20 (t, 2H), 1.45 (d, 3H).
ИК (CM"1): 3272, 1696
Промежуточное соединение 672
Промежуточное соединение 669:
Получено исходя из коммерческой 3,5-диметоксибензойной кислоты и бромида метилмагния в соответствии с протоколом IX
*Н ЯМР (300 МГц; ДМСО-de): 5 7.05 (d, 2Н), 6.75 (m, 1Н), 3.80 (s, 6Н), 2.55 (s, Ш)
ИК (см-1): 1681
Получено исходя из промежуточного соединения 669 в соответствии с протоколом XII
JH ЯМР (300 МГц; CDC13): 6.50 (d, 2Н); 6.32 (t, Ш), 4.02 (quad, 1H); 3.80 (s, 6H), 1.50 (s, 2H), 1.35 (d, 3H) ИК (CM"1): 3359, 3295
'NH,
671
Промежуточное соединение 672:
Получено исходя из промежуточного соединения 671 в соответствии с 10 протоколом XVI
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.60 (d, 1Н), 6.50 (d, 2Н), 6.40 (t, Ш), 4.92 (m, Ш), 3.74 (s, 6Н), 1.45 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3321, 1698, 1608, 1553, 1182-1144
Промежуточное соединение 566:
564
Протокол XV
566
Промежуточное соединение 563:
Получено по реакции (7?)-2-метилпропан-2-сульфинамида с коммерческим З-бром-2-фторбензальдегидом в соответствии с протоколом XIV
Промежуточное соединение 564:
Получено путем обработки посредством MeMgBr (ЗМ/эфир) промежуточного соединения 563 в соответствии с протоколом XIV
ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.60-7.50 (2m, 2Н), 7.16 (t, 1Н), 5.53 (d, Ш), 4.7 (т, Ш), 1.48 (d, ЗН), 1.09 (s, 9Н)
ИК (см"1): 3189, 1040
564
Промежуточное соединение 566:
Получено исходя из промежуточного соединения 564 в соответствии с протоколом XV
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.55 (2m, 2Н), 7.36 (t, 1Н), 7.15 (t, Ш), 4.85 (т, Ш), 1.35 (широкий s, 9Н), 1.3 (d, ЗН) ИК (см"1): 3360, 1676
ав (589 нм) = 35.09 (0.005 г/мл/МеОН) при 20°С
566
Промежуточное соединение 585:
он Протокол XI Протокол XIII Протокол XV
582 583 585
Промежуточное соединение 582:
Получено исходя из коммерческого З-бром-2-метилфенола в соответствии с протоколом XI в присутствии метилйодида на последней стадии
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.45 (d, Ш), 7.35 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.35 (s, 3H) ИК (CM"1): 1681
582
Промежуточное соединение 583:
Получено по реакции промежуточного соединения 582 и (7?)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида в соответствии с протоколом XIII
JH ЯМР (400 МГц, ДМСМб): 5 7.40 (d, 1Н), 7.31 (d, 1Н), 5.62 (d, Ш), 4.64 (m, Ш), 3.71 (s, ЗН), 2.29 (s, ЗН), 1.33 (d, ЗН), 1.10 (s, 9Н)
ИК (см"1): 3215, 1009
583
Промежуточное соединение 585:
Получено исходя из промежуточного соединения 583 в соответствии с протоколом XV
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.43 (d, Ш), 7.37 (d, Ш), 7.15 (d, Ш), 4.88 (m, Ш), 3.75 (s, ЗН), 2.28 (s, ЗН), 1.35 (широкий s, 9Н), 1.21 (d, ЗН) ИК (см"1): 3353, 1695
Промежуточное соединение 748: Промежуточное соединение 743:
К раствору коммерческого 2,3-дигидро-4//-хромен-4-она (20 г, 135 ммоль) в
метиленхлориде (400 мл) добавляют Znl2 (0.8 г) и TMSCN (20 г, 201 ммоль).
5 Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в
течение 20 часов, и затем органическую фазу промывают водным раствором
NaHCCb (400 мл), сушат над MgSC> 4, фильтруют и концентрируют в вакууме.
Промежуточное соединение 743 получают (32 г) в виде масла, которое
используют на следующей стадии.
10 *Н ЯМР (400 МГц, CDCb): 7.47 (dd, 1Н), 7.18 (dd, 1H), 6.88 (td, 1H), 6.75
(dd, 1H), 4.25 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 0.08 (s, 9H)
743
Промежуточное соединение 745 и промежуточное соединение 746:
15 К раствору промежуточного соединения 743 (2.7 г, 11 ммоль) в ТГФ (20 мл)
добавляют раствор LiAlH4 (1М/ТГФ) (23 ммоль), разбавленный в ТГФ (10 мл) и предварительно охлажденный до 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 90 минут при 5°С и затем обрабатывают последовательно водой, 20%-ным водным раствором гидроксида натрия и водой. Соли отфильтровывают,
20 фильтрат промывают насыщенным водным раствором NaCl и органическую фазу сушат над MgSC> 4 и затем концентрируют. Полученный остаток (2.4 г), растворенный в метиленхлориде (20 мл), обрабатывают раствором трифторуксусного ангидрида (2 мл) в метиленхлориде (15 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при температуре окружающей среды и
25 затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: циклогексан/СНгСЬ 30/70 - 0/100). Получают смесь промежуточных соединений 745 (экзо) и 746 (эндо), которую используют на следующей стадии.
Промежуточное соединение 745:
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 10.8 (s, 1Н), 7.61 (d, 1Н), 7.15 (m, 2Н), 6.89 (t, Ш), 6.72 (d, Ш), 4.15 (t, 2Н), 2.75 (t, 2Н) ИК (см"1): 3350, 1693
Промежуточное соединение 746:
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 9.80 (s, 1), 7.22 (t, Ш), 7.15 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.75 (t, 1H), 4.75 (широкий s, 2H), 4.2 (широкий s, 2H) ПК (см"1): 3300, 1702, 1150
745 746 Промежуточное соединение 747:
Смесь промежуточных соединений 745 и 746 (12 г, 46 ммоль) в растворе в этаноле (600 мл) гидрируют при атмосферном давлении и температуре окружающей среды в присутствии 10% Pd/C (1.2 г). Катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют с получением соединения 747 (10 г), которое используют в протоколе XVII без дополнительной очистки.
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 9.70 (t, 1), 7.15 (d, Ш), 7.10 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.15-4.1 (m, 2H), 3.55-3.3 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 1.9-1.8 (m, 2H)
ИК (CM"1): 3300, 1702, 1150
Промежуточное соединение 748:
Получено исходя из промежуточного соединения 747 в соответствии с методикой, используемой для превращения промежуточного соединения 93а в промежуточное соединение 94 (протокол XVII)
ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 10.30 (s, 1Н), 9.70 (m, 1), 7.57 (dd, Ш), 7.48 (т, 1Н), 7.00 (t, 1Н), 4.39 (т, 1Н), 4.28 (т, 1Н), 3.55 (т, 1Н), 3.40 (т, Ш), 3.09 (т, 1Н), 2.02 (т, 1Н), 1.85 (т, 1Н), 1.48 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3300, 1700, 1672
748
Реакции сочетания, дающие соединения изобретения
Протокол XX: Получение соединений формулы (Г), в которой X представляет собой -( (=())
Соединения формулы (I), в которой X представляет собой -С(=0), можно
получить по реакции сочетания через обмен галогена на металл в соответствии с
примером синтеза промежуточного соединения 127:
MeLi Mn02 n-BuLi
125 + 64 126 > • 127
Промежуточное соединение 126:
трет-Бутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)(гидрокси)метил]-3,5-дифторфенил}этил)карбамат
К раствору промежуточного соединения 64 (3 г, 8.92 ммоль) в 36 мл ТГФ, предварительно охлажденного до -78°С, добавляют 5.5 мл (8.8 ммоль) 1.6 н. раствора MeLi в пентане, поддерживая внутреннюю температуру ниже -75°С. После 15 минут осуществления реакции добавляют 3.54 мл (8.8 ммоль) 2.5 н.
раствора и-BuLi в гексане, поддерживая внутреннюю температуру ниже -75°С. После осуществления реакции в течение одного часа, добавляют раствор промежуточного соединения 125 (1.9 г, 9.83 ммоль) в 80 мл ТГФ, поддерживая температуру ниже -75°С. Смесь перемешивают при -78°С в течение 1 часа, и 5 затем к смеси добавляют раствор ТГФ с 20% воды. После возвращения к температуре окружающей среды смесь декантируют в присутствии этилацетата и насыщенного раствора NaCl. Органическую фазу сушат над MgS04. Упаривание при пониженном давлении дает масло, которое очищают на силикагеле (элюент AcOEt/метиленхлорид 10/90). Промежуточное соединение 126 (2.05 г) получают
10 в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 8.17-8.14 (m, 2Н), 7.94 (т, 1Н), 7.67 (dd, 1Н), 7.38 (широкий d, 1Н), 7.18 (широкий d, 1Н), 6.95 (т, 2Н), 6.52 (широкий s, Ш), 6.34 (широкий s, Ш), 4.57 (т, Ш), 1.41 (t, ЗН), 1.24 (d, ЗН), 4.49 (quad, 2Н), 1.34-1.15 (2 широких s, 9Н)
15 ИК (см"1): 3312, 1685, 1161, 1009, 855-804-757
Промежуточное соединение 127:
трет-Ъутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил)карбамат
20 Раствор промежуточного соединения 126 (2.05 г, 4.47 ммоль) в 490 мл
метиленхлорида обрабатывают 7.4 г (85 ммоль) М11О2, и смесь перемешивают в течение 20 часов. Смесь фильтруют через Celite(r), и Celite(r) промывают с помощью CH2CI2 и затем AcOEt. Упаривание при пониженном давлении дает 1.85 г промежуточного соединения 127 в виде белого твердого вещества, 25 которое можно использовать без дополнительной обработки на следующей стадии или можно подвергнуть очистке на силикагеле (элюент AcOEt/метиленхлорид 5/95).
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (d, Ш), 8.1-8.2 (dd, 2H), 8.05 (d, Ш), 7.7 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H), 30 1.3-1.45 (d и s, 12H)
ИК (CM"1): 3362-3309, 1675, 1523, 1255-1160, 856-811-788-752 Данную последовательность использовали для получения следующих промежуточных соединений:
Промежуточное соединение 7:
трет-Бутил {1-[4-(изохинолин-5-илкарбонил)фенил]этил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 5 и 3
ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.45 (s, 1Н), 8.55 (d, 1Н), 8.35 (d, Ш), 7.95 (d, Ш), 7.75 (m, 4Н), 7.50 (d, Ш), 7.45 (d, 2Н), 4.70 (т, Ш), 1.35 (s, 9Н), 1.30 (d, ЗН)
ИК (см"1): 1697, 1654 Промежуточное соединение 15:
mpem-Бутил {(1/?)-1-[4-(изохинолин-5-илкарбонил)-3-метилфенил]этил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 13 и 3:
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 5 9.46 (s, Ш), 8.61 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.32 (широкий s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.20 (dl, 1H), 4.65 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (d, 3H)
ПК (см"1): 3359, 1680, 1656
Промежуточное соединение 34:
mpem-Бутил [5-(изохинолин-5-илкарбонил)-6-метил-2,3-дигидро-1/У-инден-1-ил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 32 и 3
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): 5 9.45 (s, Ш), 8.60 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10-6.90 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 2.90-2.60 (2m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)
Промежуточное соединение 42:
mpem-Бутил [5-(изохинолин-5-илкарбонил)-6-метил-2,3-дигидро-1/У-инден-1-ил]карбамат
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.45 (s, Ш), 8.62 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.52 (широкий d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.71 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.35 (t, 3H)
5 Промежуточное соединение 51:
mpem-Бутил {1-[3,5-дифтор-4-(изохинолин-5-илкарбонил)фенил]этил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в
результате сочетания 64 и 3:
10 *Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.50 (s, 1Н), 8.70 (d, 1Н), 8.63 (d, Ш), 8.50
(d, Ш), 8.10 (d, Ш), 7.80 (t, Ш), 7.52 (d, Ш), 7.25 (d, 2Н), 4.70 (m, Ш), 1.40 (s, 9Н), 1.35 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3360, 1684, 1667, 1634, 1248-1167, 862-824-761
15 Промежуточное соединение 60с:
mpem-Бутил {1-[3-фтор-4-(изохинолин-5-илкарбонил)-5-метилфенил]этил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в
результате сочетания карбаматного промежуточного соединения 60Ь и 3:
20 *Н ЯМР (300 МГц, ДМСМ6): 5 9.40 (s, 1Н), 8.70 (m, 2Н), 8.45 (d, Ш), 7.95
(dd, Ш), 7.80 (t, Ш), 7.45 (т, Ш), 7.20 (d, Ш), 7.10 (dd, Ш), 4.70 (т, Ш), 2.10 (s, ЗН), 1.40 (широкий s, 9Н), 1.35 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3500-3080, 1695, 1664, 1619, 1516, 1164, 837-680
25 Промежуточное соединение 75:
mpem-Бутил {1-[3-хлор-4-(изохинолин-5-илкарбонил)фенил]этил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в
результате сочетания 73 и 3
30 *Н ЯМР (300 МГц, flMCO-de): 5 9.40 (s, 1Н), 8.70 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.45
(d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (широкий s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 4.70 (quint, 1H), 1.40 (m, 12H)
ПК (см"1): 3500-3060, 1695, 1664, 1600, 1510, 1163, 834-647
Промежуточное соединение 89:
mpem-Бутил [5-(изохинолин-5-илкарбонил)-6-метокси-1-метил-2,3-дигидро-1/У-инден-1-ил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 87 и 3
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.40 (s, 1Н), 8.55 (d, 1Н), 8.30 (широкий d, Ш), 8.20 (d, Ш), 7.80 (широкий d, Ш), 7.70 (t, Ш), 7.30 (s, Ш), 7.00 (s, Ш), 6.85 (m, 1Н), 3.40 (s, ЗН), 3.00-2.70 (т, 2Н), 2.55 (т, 1Н), 2.05 (т, 1Н), 1.45 (s, ЗН), 1.30 (s, 9Н)
ИК (см"1): 3390-3240, 1702, 1654
Промежуточное соединение 114:
mpem-Бутил {1-[3-фтор-4-(изохинолин-5-илкарбонил)-2-метилфенил]этил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 112 и 3
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.50 (s, Ш), 8.60 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
ПК (см"1): 3360, 1680, 1655, 1615, 1525
Промежуточное соединение 122:
mpem-Бутил {1-[8-(изохинолин-5-илкарбонил)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил]этил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 120 и 3
JH ЯМР (400/500 МГц, flMCO-d6): 5 9.40 (1Н), 8.60 (1Н), 8.35 (1Н), 8.30 (1Н), 7.92 (1Н), 7.75 (1Н), 7.45 (1Н), 7.05-7.00 (2Н), 4.95 (1Н), 4.28-4.00 (4Н), 1.40 (9Н), 1.30 (ЗН)
ИК (см"1): 3358, 1677, 1246-1161-1058, 833-787-760
Промежуточное соединение 137: mpem-Бутил илкарбонил)фенил]этил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 135 и 3
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 9.50 (s, 1Н), 8.80 (d, 1Н), 8.50 (d, Ш), 8.02 (d, Ш), 7.80 (t, Ш), 7.53 (d, Ш), 7.45 (s, Ш), 7.38 (d, Ш), 4.72 (m, Ш), 1.40 5 (широкий s, 9Н), 1.38 (d, ЗН), 1.40 (s, 9Н), 1.38 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3400, 1675, 1615-1569, 1245-1164, 837-761
Промежуточное соединение 160:
трет-Ъутил {2-[3,5-дифтор-4-(изохинолин-5-10 илкарбонил)фенил]пропан-2-ил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 158 и 3
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 9.50 (s, Ш), 8.70 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.05 (широкий d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.35 (широкий s, 1H), 7.20 (d, 2H), 1.55 15 (s, 6H), 1.35 (широкий s, 9H)
ИК (CM"1): 3256, 3206, 1708, 1663, 1633
Промежуточное соединение 165:
трет-Ъутил [(1"У)-1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-20 дифторфенил}этил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 146 и 125
JH ЯМР (400/500 МГц, ДМСО-й6): 5 8.55 (d, Ш), 8.20 (d, Ш), 8.15 (d, Ш), 8.05 (широкий d, 1Н), 7.70 (t, 1Н), 7.55 (широкий d, 1Н), 7.25 (d, 2Н), 4.75 (т, 25 Ш), 4.55 (quad, 2Н), 1.45 (t, ЗН), 1.40 (s, 9Н), 1.35 (d, ЗН) ИК (см"1): 3300, 1677, 1260
Промежуточное соединение 170:
трет-Ъутил [(1/?)-1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-30 дифторфенил}этил]карбамат
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (d, Ш), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (d, 3H)
ИК (CM"1): 3363, 1681
Промежуточное соединение 172:
трет-Ъутил (2-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}пропан-2-ил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 158 и 125
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (d, Ш), 8.20-8.10 (dd, 2Н), 8.00 (d, Ш), 7.75 (t, Ш), 7.35 (m, Ш), 7.20 (d, 2Н), 4.55 (q, 2Н), 1.50 (s, 6Н), 1.45 (t, ЗН), 1.35 (широкий s, 9Н)
ИК (см"1): 1712, 1682, 1670
Промежуточное соединение 176:
mpem-Бутил {4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторбензил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 174 и 125
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-de): 5 8.54 (dt, 1Н), 8.19 (d, 1H), 8.14 (широкий d, 1H), 8.05 (широкий d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.14 (m, 2H), 4.57 (quad, 2H), 4.24 (d, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.41 (широкий s, 9H)
ПК (см"1): 3327, 1673, 1251-1160, 1040
Промежуточное соединение 178:
mpem-Ъутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-фтор-2-метилфенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 112 и 125
JH ЯМР (400 МГц, ДМСМб): 5 8.45 (dt, 1Н), 8.10 (d, 1Н), 7.90 (d, Ш), 7.70 (m, Ш), 7.65 (т, Ш), 7.60 (d, Ш), 7.50 (t, Ш), 7.30 (d, Ш), 4.85 (т, Ш), 4.55 (q, 2Н), 2.20 (s, ЗН), 1.45 (t, ЗН), 1.35 (s, 9Н), 1.30 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3340, 1703, 1660.
Промежуточное соединение 180:
трет-Ъутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-фторфенил}этил)карбамат
5 Получено окислением промежуточного соединения, полученного в
результате сочетания 40 и 125
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 8.47 (d, Ш), 8.10 (d, Ш), 7.90 (d, Ш), 7.70
(t и m, 2Н), 7.65 (d, Ш), 7.55 (широкий d, Ш), 7.31 (d, Ш), 7.27 (d, Ш), 4.71
(quint, Ш), 4.55 (quad, 2Н), 1.48 (t, ЗН), 1.45 (d, ЗН), 1.40 (s, 9Н)
10 ИК (см"1): 3344, 1681, 1655
Промежуточное соединение 189:
трет-Иутил {2-[3-хлор-4-(изохинолин-5-илкарбонил)фенил]пропан-2-ил}карбамат
15 Получено окислением промежуточного соединения, полученного в
результате сочетания 187 и 3
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 9.48 (s, 1Н), 8.68 (d, 1Н), 8.49 (d, Ш), 8.44 (широкий d, 1Н), 7.83 (широкий d, 1Н), 7.76 (t, 1Н), 7.57 (d, 1Н), 7.48 (широкий s, 1Н), 7.46 (широкий d, 1Н), 7.37 (широкий s, 1Н), 1.55 (s, 6Н), 1.35 (широкий s,
20 9Н)
ИК (см"1): 3265, 1707-1657 Промежуточное соединение 202:
mpem-Ъутил [(1/?)-1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-фтор-2-25 метилфенил}этил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 200 и 125
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.44 (d, Ш), 8.10 (d, Ш), 7.85 (d, Ш), 7.70 (t, Ш), 7.66 (m, Ш), 7.60 (d, Ш), 7.50 (t, Ш), 7.35 (d, Ш), 4.85 (m, Ш), 4.55 30 (quad, 2Н), 2.20 (s, ЗН), 1.47 (t, ЗН), 1.38 (s, 9Н), 1.30 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3366, 1681, 1670, 1615-1572, 1291-1265-1251-1167, 808-781-755
трет-Лутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил)метилкарбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 211 и 125
ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (d, 1Н), 8.20 (d, 1Н), 8.20 (d, Ш), 8.05 (d, Ш), 7.71 (t, 1Н), 7.15 (d, 2Н), 5.30 (m, Ш), 4.59 (quad, 2Н), 2.70 (s, ЗН), 1.52 (d, ЗН), 1.49 (t, ЗН), 1.43 (s, 9Н)
ИК (см"1): 1673, 1632, 1615
Промежуточное соединение 219:
mpem-Ъутил [(1"У)-1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-фтор-2-метилфенил}этил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 217 и 125
JH ЯМР (400 МГц, ДМСМ6): 5 8.44 (d, 1Н), 8.09 (d, 1Н), 7.87 (dl, Ш), 7.69 (t, Ш), 7.67 (d, Ш), 7.62 (dl, Ш), 7.51 (t, Ш), 7.34 (d, Ш), 4.87 (m, Ш), 4.56 (quad, 2Н), 2.21 (s, ЗН), 1.46 (t, ЗН), 1.37 (широкий s, 9Н), 1.29 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3362, 1738, 1681-1666, 1527, 1291-1165
Промежуточное соединение 227:
mpem-Бутил {(1"У)-5-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,3-дигидро-1/У-инден-1-ил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 615Ь и 125
JH ЯМР (300 МГц, ДМСМ6): 5 8.40 (d, Ш), 8.00 (d, Ш), 7.82 (d, Ш), 7.72 (t, Ш), 7.60 (s, Ш), 7.58 (d, Ш), 7.34 (d, Ш), 7.32 (d, Ш), 7.23 (d, Ш), 5.03 (т, Ш), 4.55 (quad, 2Н), 2.90 (dd, Ш), 2.80 (dd, Ш), 2.38 (т, Ш), 1.85 (т, Ш), 1.42 (s, 9Н)
ИК (см"1): 3330, 1708-1694, 1656, 1266-1244, 810-756 Промежуточное соединение 247:
mpem-Ъутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-фтор-2-метоксифенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 245 и 125
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 8.45 (d, Ш), 8.10 (d, Ш), 7.95 (d, Ш), 7.70 (m, 2Н), 7.55 (d, Ш), 7.40 (т, Ш), 7.30 (d, Ш), 5.00 (т, Ш), 4.55 (quad, 2Н), 3.85 5 (s, ЗН), 1.45 (t, ЗН), 1.35 (s, 9Н), 1.30 (d, ЗН) ИК (см"1): 3341, 1702, 1666
Промежуточное соединение 257:
трет-Ъутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,3-10 диметилфенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 255 и 125
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.45 (d, Ш), 8.10 (d, Ш), 7.90 (d, Ш), 7.75 (d, Ш), 7.65 (m, Ш), 7.50 (d, Ш), 7.30 (d, Ш), 7.10 (d, Ш), 4.95 (т, Ш), 4.55 15 (quad, 2Н), 2.30 (2s, 6Н), 1.45 (t, ЗН), 1.35 (s, 9Н), 1.25 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3346, 1701, 1659
Промежуточное соединение 273:
трет-Ъутил [(1/?)-1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-20 метилфенил}этил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 13 и 125
JH ЯМР (300/400 МГц, ДМСО-й6): 5 8.42 (d, Ш), 8.06 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (dl, 1H), 7.30 (широкий s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.18 25 (широкий d, 1H), 4.65 (quint, 1H), 4.55 (quad, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (широкий s, 9H), 1.32 (d, 3H)
ПК (см"1): 3336, 1697, 1657
Промежуточное соединение 312:
30 трет-Ъутил (1-{2-этокси-4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-
фторфенил}этил)карбамат
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.45 (d, Ш), 8.10 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 4.05 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (d, 3H), 1.30 (d, 3H)
ИК (CM"1): 3348, 1710, 1661
Промежуточное соединение 315:
трет-Ъутил [(1"У)-1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-метил фенил}этил] карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 313 и 125
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 5 8.45 (d, Ш), 8.05 (d, Ш), 7.80 (d, Ш), 7.70 (m, Ш), 7.60 (d, Ш), 7.45 (d, Ш), 7.30 (s, Ш), 7.25 (d, Ш), 7.20 (dd, Ш), 4.65 (т, Ш), 4.55 (quad, 2Н), 2.40 (s, ЗН), 1.45 (t, ЗН), 1.35 (s, 9Н), 1.30 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3392-3355, 1685, 1649
Промежуточное соединение 351:
трет-Ъутил [(1/?)-1-{8-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил}этил] карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 349Ь и 125
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.41 (d, Ш), 8.07 (d, Ш), 7.85 (d, Ш), 7.77 (d, Ш), 7.65 (dd, Ш), 7.42 (d, Ш), 7.03 (d, Ш), 6.98 (d, Ш), 4.93 (m, Ш), 4.55 (quad, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 4.02 (т, 2Н), 1.45 (t, ЗН), 1.38 (s, 9Н), 1.26 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3346, 1703, 1656, 1614
Промежуточное соединение 373:
трет-Ъутил [(1"У)-1-{8-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил}этил] карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 371 и 125
JH ЯМР (400 МГц, ДМСМб): 5 8.41 (d, Ш), 8.07 (d, Ш), 7.85 (d, Ш), 7.76 (d, Ш), 7.66 (dd, Ш), 7.43 (d, Ш), 7.03 (d, Ш), 6.98 (d, Ш), 4.93 (m, Ш), 4.55 (quad, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 4.02 (т, 2Н), 1.45 (t, ЗН), 1.38 (s, 9Н), 1.26 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3346, 1703, 1656, 1614
Промежуточное соединение 391:
трет-Ъутил [(1"У)-1-{8-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил}этил] карбамат
5 Получено окислением промежуточного соединения, полученного в
результате сочетания 13 и 294
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 8.36 (d, Ш), 7.69 (d, Ш), 7.56 (t, Ш), 7.51 (s, Ш), 7.44 (широкий d, Ш), 7.30 (s, Ш), 7.24 (d, Ш), 7.18 (d, 2Н), 4.64 (m, Ш), 4.54 (quad, 2Н), 2.46 (s, ЗН), 2.38 (s, ЗН), 1.45 (t, ЗН), 1.37 (широкий s, 9Н), 1.32 10 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3350, 1677, 1658
Промежуточное соединение 408:
трет-Ъутил [(1"У)-1-{4-[(1-этокси-4-метилизохинолин-5-ил)карбонил]-3-15 метилфенил}этил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 313 и 301
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.40 (d, Ш), 7.85 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.50 20 (quad, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.50 (t, 3H), 1.35 (m, 9H), 1.30 (d, 3H)
ПК (см"1): 3410, 1700, 1662
Промежуточное соединение 462:
трет-Ъутил [(1/?)-1-{4-[(1-этокси-4-метилизохинолин-5-ил)карбонил]-3-25 метилфенил}этил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 13 и 302
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 5 8.40 (d, Ш), 7.85 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.50 30 (quad, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.50 (t, 3H), 1.35 (m, 9H), 1.30 (d, 3H)
ИК (CM"1): 3335, 1698, 1662
трет-Лутил [(1/?)-1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-фтор-5-метоксифенил}этил] карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в
результате сочетания 540 и 125
5 ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.5 (d, 1Н), 8.25 (d, 1Н), 8.2 (d, 1Н), 7.9 (d,
Ш), 7.7 (t, Ш), 7.5 (d, Ш), 7.0 (s, Ш), 6.9 (d, Ш), 4.7 (m, Ш), 4.55 (quad, 2Н), 3.7 (s, ЗН), 1.45 (t, ЗН), 1.4 (s, 9Н), 1.35 (d, ЗН).
ИК (см"1): 3389, 1680, 1168
10 Промежуточное соединение 591:
mpem-Иутил {1-[4-(изохинолин-5-илкарбонил)фенил]этил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 589 и 3
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.45 (s, Ш), 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.95 15 (d, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 4.70 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
ИК (CM"1): 1697, 1654
Промежуточное соединение 596:
20 mpem-Ъутил {(1"У)-1-[4-(изохинолин-5-илкарбонил)фенил]этил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 594 и 3
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): 5 9.45 (s, Ш), 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 4.70 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.30 (d, 25 3H)
ИК (CM"1): 1697, 1654 Промежуточное соединение 603:
mpem-Иутил {2-[4-(изохинолин-5-илкарбонил)фенил]пропан-2-30 ил}карбамат
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.50 (s, Ш), 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.90 (широкий d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.75-7.5 (dd, 4H), 7.30 (m, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.30 (m, 9H)
ИК (CM"1): 1697, 1654
5 ЖХМС [M+H]+: = 391
Промежуточное соединение 610:
трет-Ъутил {1-[4-(изохинолин-5-илкарбонил)фенил] цикл обутил} карбамат
10 Получено окислением промежуточного соединения, полученного в
результате сочетания 608 и 3
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.50 (s, Ш), 8.55 (d, Ш), 8.40 (d, Ш), 7.9-
7.7 (m, 4Н), 7.8-7.5 (dd, 4Н), 2.40 (т, 4Н), 2.05-1.8 (т, 2Н), 1.30 (т, 9Н)
ИК (см"1): 1697, 1654
15 ЖХМС [М+Н]+: = 403
Промежуточное соединение 617:
трет-Иутил [(1/?)-5-(изохинолин-5-илкарбонил)-2,3-дигидро-1/У-инден-1-ил]карбамат
20 Получено окислением промежуточного соединения, полученного в
результате сочетания 615а и 3
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.50 (s, Ш), 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.90
(d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d и s, 2H), 7.35 (широкий t, 1H), 5.05 (m,
1H), 2.9-2.8 (m, 2H), 2.4-1.85 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)
25 ПК (см"1): 3300, 1692-1654
Оптическая чистота (OJ-H колонка, элюент: н-пропиловый спирт/гептан/диэтиламин: 10/90/0.1, детектирование 270 нм): 99%.
Промежуточное соединение 619:
30 mpem-Иутил [(1"У)-5-(изохинолин-5-илкарбонил)-2,3-дигидро-1/У-инден-
1-ил]карбамат
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.40 (s, Ш), 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.0-2.7 (2m, 2H), 2.41-1.9 (2m, 2H), 1.45 (s, 9H)
ИК (CM"1): 3300, 1692-1654
5 Оптическая чистота (OJ-H колонка, элюент: н-пропиловый
спирт/гептан/диэтиламин 10/90/0.1, детектирование 270 нм): > 98%
Промежуточное соединение 625:
трет-Иутил {4-[4-(изохинолин-5-илкарбонил)фенил]тетрагидро-2/У-10 пиран-4-ил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 623 и 3
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 9.45 (s, Ш), 8.54 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.80 (d и t, 2H), 7.76/7.55 (2d, 4H), 7.40 (широкий s, 1H, NH), 3.70 (m, 15 4H), 2.2/1.9 (2m, 4H), 1.35 (широкий s, 9H)
ПК (см"1): 3300, 1708-1695, 1655
Промежуточное соединение 635:
mpem-Бутил [5-(изохинолин-5-илкарбонил)-1-метил-2,3-дигидро-1/У-20 инден-1-ил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 633 и 3
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.40 (s, Ш), 8.55 (d, Ш), 8.35 (d, Ш), 7.90 (d, 1Н), 7.80 (m, 2Н), 7.60 (т, 2Н), 7.35 (d, 1Н), 7.20 (широкий s, 1Н, NH), 3.0025 2.8 (т, 2Н), 2.55-1.95 (2т, 2Н), 1.40 (s, ЗН), 1.30 (широкий s, 9Н)
ИК (см"1): 3340-3230, 1700, 1653, 1616
Промежуточное соединение 637:
mpem-Ъутил {(1"У)-1-[4-(изохинолин-5-илкарбонил)-3-30 метилфенил]этил}карбамат
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 9.46 (s, Ш), 8.61 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.32 (широкий s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.20 (dl, 1H), 4.65 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (d, 3H)
5 Промежуточное соединение 647:
mpem-Бутил [5-(изохинолин-5-илкарбонил)-6-метокси-2,3-дигидро-1/У-инден-1-ил] карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в
результате сочетания 645 и 3
10 *Н ЯМР (300 МГц, ДМСМе): 5 9.30 (d, 1Н), 8.55 (d, 1Н), 8.30 (d, Ш), 8.25
(d, Ш), 7.80 (d, Ш), 7.70 (t, Ш), 7.35 (s, Ш), 7.10 (m, Ш, NH), 6.95 (s, Ш), 5.00 (т, 1Н), 3.45 (s, ЗН), 2.75-2.90 (2т, 2Н), 2.40 (т, 1Н), 1.90 (т, 1Н), 1.45 (s, 9Н)
ИК (см"1): 3400-3200, 1700, 1651
15 Промежуточное соединение 686:
mpem-Бутил {1-[4-(изохинолин-5-илкарбонил)-3-метоксифенил]этил} карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в
результате сочетания 684 и 3
20 *Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): 5 9.40 (s, 1Н), 8.60 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.25
(d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.70 (tl, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (d, 3H)
ИК (CM"1): 3400-3150, 1702-1656, 1607, 1243, 1164, 1032, 832-760
25 Промежуточное соединение 718:
mpem-Бутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-фтор-2-(2-метилпропокси)фенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания да/?еда-бутилкарбаматного промежуточного соединения 714 30 и 125
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 8.45 (d, Ш), 8.10 (d, Ш), 7.90 (d, Ш), 7.70 (t и m, 2Н), 7.53 (d, Ш, NH), 7.34 (dd, Ш), 7.32 (d, Ш), 5.02 (т, Ш), 4.68 (quad, 2Н), 3.78 (т, 2Н), 2.03 (т, 1Н), 1.46 (t, ЗН), 1.36 (широкий s, 9Н), 1.30 (d, ЗН), 0.98 (d, 6Н)
ИК (см"1): 3354, 1704, 1662, 1264, 1161, 813, 759
Промежуточное соединение 728:
трет-Ъутил (1-{2-(бензилокси)-4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-5 5-фторфенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 726 и 125
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 8.46 (d, 1Н), 8.09 (d, 1Н), 7.90 (dl, Ш), 7.70 (dd, Ш), 7.66 (dl, Ш), 7.51 (dl, Ш, NH), 7.45-7.30 (m, 6Н), 5.21 (dd, 2Н), 5.08 (т, 10 Ш), 4.58 (quad, 2Н), 1.48 (t, ЗН), 1.39 (s, 9Н), 1.30 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3350, 1679, 1657, 1619
Промежуточное соединение 757:
трет-Ъутил [(1/?)-1-{4-[(8-хлоризохинолин-5-15 ил)карбонил]фенил}этил] карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 5 и 755
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.70 (s, Ш), 8.68 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.53 (d, 1H, NH), 7.47 (d, 2H), 4.70 (quint, 1H), 20 1.36 (s, 9H), 1.32 (d, 3H)
ПК (см"1): 3378, 1674, 1669, 1245, 1168, 1062, 836
Промежуточное соединение 182:
Получено в две стадии, исходя из промежуточного соединения 75
да-СРВА CICOOEt/NEt,
75 181 - 182
Промежуточное соединение 181:
mpem-Бутил (1-{3-хлор-4-[(2-оксидоизохинолин-5-ил)карбонил]фенил}этил)карбамат
Промежуточное соединение 75, обработанное в соответствии с протоколом, 30 описанным для промежуточного соединения 123, давало 181. МС (ДИЭ 70 эВ) = 426.1
mpem-Бутил (1-{3-хлор-4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]фенил}этил)карбамат
К раствору промежуточного соединения 181 (1.1 г, 2.57 ммоль) в этаноле (680 мл) при температуре окружающей среды последовательно добавляют 5 этилхлорформиат (0.9 мл) и затем, через 5 минут, NE13 (1.9 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре окружающей среды, и затем снова добавляют этилхлорформиат (0.9 мл). После 10 минут перемешивания при температуре окружающей среды реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток вносят в воду и экстрагируют в присутствии 10 метиленхлорида. Органическую фазу сушат над MgS04 и концентрируют. С помощью хроматографии на силикагеле (элюент CH2Cl2/AcOEt 100/0 - 90/10) получают промежуточное соединение 182 (0.5 г).
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.50 (d, Ш), 8.15 (d, Ш), 8.00 (d, Ш), 7.80 (d, Ш), 7.70 (m, Ш), 7.55 (d, Ш), 7.55 (широкий s, Ш), 7.50 (s, Ш), 7.40 (d, Ш), 15 4.70 (т, Ш), 4.55 (quad, 2Н), 1.45 (t, ЗН), 1.40 (s, 9Н), 1.35 (d, ЗН) ИК (см"1): 3336, 1694, 1668
Данную методику использовали для получения промежуточного соединения 191 из промежуточного соединения 189:
20 Промежуточное соединение 191:
mpem-Ъутил (2-{3-хлор-4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил] фенил} пропан-2-ил)карбамат
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.48 (d, Ш), 8.15 (d, Ш), 7.96 (d, Ш), 7.78 (широкий d, 1Н), 7.69 (t, 1Н), 7.54 (d, 1Н), 7.46 (широкий s, 1Н), 7.45 (широкий d, 25 Ш), 7.36 (широкий s, Ш), 4.57 (quad, 2Н), 1.54 (s, 6Н), 1.46 (t, ЗН), 1.35 (широкий s, 9Н)
ИК (см"1): 3350, 1698, 1666, 1243-1159
Промежуточное соединение 395:
30 Получали в три стадии, исходя из промежуточного соединения 127
a. C2H3SnBu3/Pd(0) NBS b.^-Pd/C
127 - 393 395
трет-Лутил (1-{4-[(4-бром-1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил)карбамат
К раствору промежуточного соединения 127 (2.7 г, 5.9 ммоль) в ДМФА (65
мл) добавляют /У-бромсукцинимид (1 г, 6 ммоль). Реакционную смесь
5 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Смесь
вносят в AcOEt и воду, и органическую фазу промывают насыщенным водным
раствором NaCl, сушат над MgS04 и концентрируют. С помощью хроматографии
на силикагеле (элюент CH2Cl2/AcOEt 100/0 - 95/5) промежуточное соединение
393 получают в виде аморфного твердого вещества (1.35 г).
10 JH ЯМР (400 МГц, ДМС0-4): 5 8.43 (d, Ш), 8.31 (s, Ш), 7.86 (d, Ш), 7.74
(t, Ш), 7.52 (широкий d, Ш), 7.16 (d, 2Н), 4.69 (m, Ш), 4.56 (quad, 2Н), 1.46 (t, ЗН), 1.37 (широкий s, 9Н), 1.30 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3346, 1708, 1678
15 Промежуточное соединение 395:
mpem-Ъутил (1-{4-[(1-этокси-4-этилизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил)карбамат
Стадия 1:
К раствору, дегазированному N2, промежуточного соединения 393 (1.6 г) в 20 ДМФА (33 мл) добавляют винил-трибутил-олово (0.89 мл) и Pd(PPh3)4 (56 мг). Смесь нагревают при 100°С в течение 5 часов. После возвращения к температуре окружающей среды смесь обрабатывают 10% водным раствором KF, соли отфильтровывают, и фильтрат экстрагируют с помощью AcOEt. Органическую фазу сушат над MgS04 и концентрируют в вакууме. Ожидаемый продукт 25 получают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент CH2Cl2/AcOEt 100/0 - 90/10) в виде аморфного твердого вещества (0.9 г).
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.45 (d, Ш), 8.09 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70
(t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.61 (dd, 1H), 5.43 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.67 (m,
1H), 4.57 (quad, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.37 (широкий s, 9H), 1.30 (d, 3H)
30 ИК (CM"1): 3344, 1710, 1673, 1631
Стадия 2:
Раствор промежуточного соединения, полученного на стадии 1 выше, (0.94 г, 1.95 ммоль) в этаноле (90 мл) гидрируют при атмосферном давлении Н2 и при температуре окружающей среды в присутствии 10% Pd/C (0.2 г) в течение 24
часов. Добавляют свежую порцию 10% Pd/C, и смесь гидрируют в течение дополнительных 24 часов, катализатор затем отфильтровывают, и фильтрат концентрируют в вакууме. С помощью хроматографии на силикагеле (элюент СН2С12/циклогексан 20/80 - 100/0, затем CH2Cl2/AcOEt 95/5) промежуточное 5 соединение 395 получают в виде аморфного твердого вещества (0.5 г).
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 8.45 (d, Ш), 8.00 (s, Ш), 7.80 (d, Ш), 7.65 (t, Ш), 7.50 (широкий d, Ш), 7.20 (d, 2Н), 4.70 (m, Ш), 4.55 (quad, 2Н), 2.65 (quad, 2Н), 1.50 (t, ЗН), 1.35 (широкий s, 9Н), 1.32 (d, ЗН), 1.20 (t, ЗН)
ИК (см"1): 3340, 1678
10 Промежуточное соединение 433, или трет-бутил (1-{4-[(4-хлор-1-
этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил)карбамат, получали путем хлорирования (с помощью /У-хлорсукцинимида) промежуточного соединения 170.
15 Промежуточное соединение 433:
трет-Ъутил (1-{4-[(4-хлор-1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил)карбамат
К раствору 170 (1 г, 2.19 ммоль) в CH3CN (30 мл) добавляют 7Y-хлорсукцинимид (0.3 г, 2.3 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным
20 холодильником в течение 24 часов, и затем растворитель упаривают в вакууме. Остаток вносят в AcOEt и промывают водой и органическую фазу сушат над MgS04 и концентрируют. С помощью хроматографии на силикагеле (элюент CH2Cl2/AcOEt 98/2) промежуточное соединение 433 получают в виде аморфного твердого вещества (0.6 г).
25 *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.43 (dd, Ш), 8.18 (s, Ш), 7.88 (d, Ш), 7.77
(t, Ш), 7.52 (d, 1Н), 7.16 (d, 2Н), 4.69 (m, Ш), 4.57 (quad, 2Н), 1.47 (t, ЗН), 1.38 (s, 9Н), 1.31 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3350, 1712-1680
30 Промежуточное соединение 434:
трет-Ъутил [(1"У)-1-{4-[(4-хлор-1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил] карбамат
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.43 (dd, Ш), 8.18 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.57 (quad, 2H), 1.47 (t, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.31 (d, 3H)
ИК (CM"1): 3500-3400, 1679-1632
Промежуточное соединение 688:
mpem-Бутил {1-[3-гидрокси-4-(изохинолин-5-илкарбонил)фенил]этил}карбамат
Получено в две стадии, путем обработки промежуточного соединения 686 10 раствором ВВгз в метиленхлориде, и обработки образованного фенольного промежуточного соединения 687 в присутствии В0С2О и NEt3.
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.30, 9.50, 8.60, 8.40, 7.95, 7.90, 7.82, 7.50,
7.32, 6.97, 6.88, 4.62,1.40, 1.35
ИК (см"1): 3330, 1699
15 ЖХМС [М+Н]+: = 392
Промежуточное соединение 230:
(4-Бром-2,5-дифторфенил)(изохинолин-5-ил)метанон
Получено окислением промежуточного соединения 229, полученного в результате сочетания 228 и 125, в соответствии со следующим протоколом:
a. lPrMgCl a.ZnCN2/Pd(0)
b. Mn02 b. H2-Ni/Boc20
125 + 228 *• 230 ** 232
Стадия 1:
500 мг (1.83 ммоль) 1,4-дибром-2,5-дифторбензола 228 растворяют в 10 мл безводного ТГФ. Смесь охлаждают до -50°С, под аргоном, и по каплям добавляют 1 мл (2 ммоль, 1.1 экв.) 2М раствора хлорида изопропилмагния в
25 ТГФ. Температуру поддерживают между -50°С и -40°С. Перемешивание осуществляют в течение 30 минут при -50°С, и осуществляют мониторинг протекания реакции с помощью ВЭЖХ (приблизительно 75%). Затем добавляют, по-прежнему при -50°С, раствор 0.37 г (1.83 ммоль, 1 экв.) 125 в 3 мл безводного ТГФ. Температуре дают подняться до -10°С. Мониторинг реакции с помощью
30 ВЭЖХ показывает образование 68% целевого спирта. Гидролиз осуществляют с помощью 15 мл 1 н. НС1. Осуществляют экстрагирование 3 раза 25 мл эфира и органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NaCl, сушат над
MgS04, фильтруют и упаривают досуха. Полученный остаток кристаллизуют из дихлорметана. Твердое вещество затем отфильтровывают и сушат с получением 280 мг ожидаемого продукта в виде твердого вещества. Раствор после кристаллизации упаривают досуха и очищают с помощью флэш-хроматографии 5 на 40 г силикагеля, элюент: градиент СНгСЬ-АсОЕ!:: от 99-1 до 90-10 с получением 200 мг очищенного промежуточного соединения.
JH ЯМР (400/500 МГц, ДМСО-с16): 5 8.18 (d, Ш), 8.01 (d, Ш), 7.73 (d, Ш),
7.61 (t, Ш), 7.67 (dd, Ш), 7.53 (d, Ш), 7.47 (dd, Ш), 6.51 (d, Ш), 6.41 (d, Ш),
4.52 (quad, 2Н), 1.45 (t, ЗН).
10 ИК (см"1): 1621
Стадия 2:
Окисление с помощью М11О2 промежуточного соединения, полученного выше, дает промежуточное соединение 230:
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.50 (d, Ш), 8.13 (d, Ш), 8.01 (d, Ш), 7.93 15 (dd, Ш), 7.82 (d, Ш), 7.73 (dd, Ш), 7.70 (t, Ш), 4.58 (quad, 2Н), 1.46 (t, ЗН) ИК (см"1): 3211, 1652
Промежуточное соединение 232:
трет-Иутил [3-фтор-4-(изохинолин-5-илкарбонил)бензил]карбамат
20 Получено исходя из 230 в соответствии со следующим протоколом:
Стадия 1:
В 2 мл безводного ДМФА, дегазированного аргоном, растворяют 220 мг (0.558 ммоль) промежуточного соединения 230. К раствору под аргоном добавляют 11мг (0.055 ммоль, 0.1 экв.) Cul, 92 мг (0.558 ммоль, 1 экв.) йодида
25 калия и 20 мг (0.11 ммоль, 0.2 экв.) фенантролина. Всю реакционную смесь нагревают при 110°С в течение 18 ч. ВЭЖХ-мониторинг показывает 90%-ное превращение в йодсодержащее соединение. Затем добавляют 36 мг (0.0558 ммоль, 1 экв.) цианида калия, и нагревание продолжают при 110°С в течение 3 часов. Превращение является неполным и 20% йодсодержащего соединения
30 остается. Добавляют дополнительные 5 мг (0.077 ммоль, 0.13 экв.) KCN. Нагревание осуществляют в течение еще 3 часов при 110°С. Реакционную смесь охлаждают и гидролизуют 10 мл воды. Смесь фильтруют, и твердое вещество промывают 3 раза водой. Затем к фильтрату добавляют 5%-ный водный раствор аммиака и этилацетат. Осаждается твердое вещество. Его отфильтровывают и
промывают этилацетатом и водой. Этилацетатную фазу декантируют и промывают водой и затем насыщенным водным раствором NaCl. Органическую фазу затем сушат над MgS04, фильтруют и упаривают с получением 170 мг остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии на 12 г силикагеля, 5 элюент = CH2CI2 100%, с получением 100 мг ожидаемого промежуточного соединения.
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 8.55 (d, Ш), 8.20 (dd, Ш), 8.20 (d, Ш), 8.05 (т, ЗН), 7.95 (dd, Ш), 7.70 (т, Ш), 4.60 (quad, 2Н), 1.45 (t, ЗН)
ИК (см"1): 2244, 1663
10 Стадия 2:
Восстановление промежуточного соединения, полученного на стадии 1, в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 223, дает промежуточное соединение 232
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.49 (d, Ш), 8.10 (d, Ш), 7.95 (d, Ш), 7.72 15 (d, Ш), 7.70 (t, Ш), 7.52 (m, Ш), 7.51 (т, Ш), 7.20 (т, Ш), 4.55 (quad, 2Н), 4.22 (т, 2Н), 1.45 (t, ЗН), 1.40 (s, 9Н)
19F ЯМР: -123, -117
ИК (см"1): 3351, 1676-1662.
20 Промежуточное соединение 730:
mpem-Бутил (1-{2-[2-(диметиламино)этокси]-4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-5-фторфенил}этил)карбамат
Промежуточное соединение 730 получали в две стадии, исходя из 728:
a. Pd/C-H2
b. ROH/PPh3/DIAD
728 *• 730
25 Стадия 1:
Промежуточное соединение 728 или mpem-бутил (1-{2-(бензилокси)-4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-5-фторфенил}этил)карбамат, превращали в соответствующее фенольное соединение в соответствии с условиями, описанными для получения соединения 553 (промежуточного соединения для
30 555).
Фенольное промежуточное соединение, полученное выше, (1 г, 2.2 ммоль) растворяют в ТГФ и, в присутствии коммерческого диметилэтаноламина (0.22 мл), обрабатывают трифенилфосфином (0.87 г, 3.3 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилатом (0.65 мл, 3.3 ммоль). Реакционную смесь 5 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 дней. После концентрирования в вакууме остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: СНгСЬ/ЕЮН 90/10), и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из метанола. Промежуточное соединение 730 получают в виде твердого вещества (0.36 г).
10 *Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 8.45 (d, 1Н), 8.10 (d, 1Н), 7.90 (d, Ш), 7.70
(m, 2Н), 7.55 (d, Ш, NH), 7.30 (d, Ш), 7.20 (d, Ш), 5.00 (quint, Ш), 4.60 (quad, 2Н), 4.10 (t, 2Н), 2.65 (т, 2Н), 2.20 (s, 6Н), 1.50 (t, ЗН), 1.40 (широкий s, 9Н), 1.30 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3410, 1679, 1630, 1533, 1166
Кетонные промежуточные соединения, полученные по протоколу XX,
освобождали от защитных групп в кислой среде с получением конечных
продуктов, так как в примере продукта Р110:
безводная НС1
591 *" Р110
20 Продукт Р110:
Гидрохлорид [4-(1-аминоэтил)фенил](изохинолин-5-ил)метанона
К раствору промежуточного соединения 591 (2.9 г, 7.7 ммоль) в Е12О (60 мл) добавляют 2 н. раствор НС1 в эфире (30 мл). Полученную в результате суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 дней. 25 Осадок, собранный на фритте, сушат в вакууме, и продукт Р110 получают в виде белого твердого вещества (2.05 г).
1-Этоксиизохинолин-5-илкетонные промежуточные соединения затем освобождали от защитных групп в соответствии с одним из двух примеров, описанных ниже для Р17 и Р68:
Продукт Р17:
Гидрохлорид [4-(1-аминоэтил)-2,6-дифторфенил](1-гидроксиизохинолин-5-ил)метанона
Смесь 11.86 г (36 ммоль) промежуточного соединения 127 в 710 мл 4 н. НС1 нагревают при 80°С в течение 48 ч. После ВЭЖХ-мониторинга смесь охлаждают до 0°С и твердое вещество отфильтровывают на фритте, что дает 8.2 г продукта Р17 в виде белого твердого вещества (1.1% дезаминированного продукта).
Продукт Р68:
Метансульфонат 5-{4-[(1/?)-1-аминоэтил]-2-метилбензоил}-3-метилизохинолин-1(2//)-она
Раствор промежуточного соединения 391 (0.7 г, 1.58 ммоль) в смеси 1,410 диоксан/вода (14 мл/4 мл) и метансульфоновую кислоту (0.51 ммоль) нагревают при 80°С в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток вносят в CH3CN. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме. Продукт Р68 получают в виде твердого
вещества.
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
Дигидрохлорид {4-[(1й)-1-аминоэтил]фенил}(изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б): 5 9.80 (s, Ш), 8.75 (т, ЗН), 8.65 (2d, 2Н), 8.20 (d, Ш), 8.15 (d, Ш), 8.00 (t, Ш), 7.88 (t, 2Н), 7.75 (d, 2Н), 4.50 (т, Ш), 1.55 (d, ЗН) ИК (см"1): 3000-2000, 1650
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci8Hi7N20 [М+Н]+: 277.1341, найденное: 277.1357
Оптическая чистота: (колонка ADH 5 мкм, 4.6x250 мм, элюент: EtOH/триэтиламин 1000/1, детектирование: 265 нм): > 99%. (отсутствие Р111)
Гидрохлорид {4-[(1й)-1-аминоэтил]-2-метилфенил}(изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 9.88 (s, Ш), 8.74 (m, 4Н), 8.68 (d, Ш), 8.59 (d, Ш), 8.04 (d, Ш), 7.98 (t, Ш), 7.62 (широкий s, Ш), 7.48 (широкий d, Ш), 7.42 (d, Ш), 4.46 (т, Ш), 2.43 (s, ЗН), 1.56 (d, ЗН) ИК (см"1): 3000-2000, 1654
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9Hi9N20 [М+Н]+: 291.1497, найденное: 291.1525
Оптическая чистота: (колонка ADH 5 мкм, 4.6x250 мм, элюент: EtOH/диэтиламин 100/0.1, детектирование: 270 нм): > 99%. (отсутствие Р121)
а" (589 нм) = 7 (с = 0.004 г/мл, МеОН) при 20°С
Дигидрохлорид (1-амино-6-метил-2,3-дигидро-1/^-инден-5-ил)(изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (300 МГц, ДМС0^6): 5 9.85 (s, Ш), 8.88-8.55 (3d, ЗН), 8.75 (т, ЗН), 8.00 (d и t, 2Н), 7.70 (s, Ш), 7.30 (s, Ш), 5.05 (т, Ш), 4.75 (т, Ш), 3.00-2.80 (2т, 2Н), 2.40 (s, ЗН), 2.50-2.02 (2т, 2Н) ИК (см"1): 3100-2200, 1657
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C2oHi9N20 [М+Н]+: 303.1497, найденное: 303.1511
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
Дигидрохлорид [4-(1-аминоэтил)-2-фторфенил](изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 9.95 (s, Ш), 9.00 (широкий s, ЗН), 8.80 (2dd, 2Н), 8.62 (d, Ш), 8.21 (dd, Ш), 8.05 (t, Ш), 7.80 (m, Ш), 7.72-7.58 (т, 2Н), 7-6.50 (т, Ш), 4.60 (т, Ш), 1.60 (d, ЗН) ИК (см"1): 3000-2000, 1663
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для CigH^F^O [М+Н]+: 295.1247, найденное: 295.1249
Дигидрохлорид [4-(1-аминоэтил)-2,6-дифторфенил] (изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО^б): 5 9.70 (s, Ш) 8.90 (d, Ш) 8.80 (d и m, 4Н) 8.70 (d, Ш) 8.25 (d, Ш) 7.95 (t, Ш) 7.60 (d, 2Н) 4.60 (sept, Ш) 1.60 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3280-2000, 1673
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci8H15F2N20 [М+Н]+: 313.1152, найденное: 313.1167
60с
Дигидрохлорид [4-(1-аминоэтил)-2-фтор-6-метил фенил] (изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО^б): 5 9.90 (m, Ш), 9.10 (т, Ш), 8.80 (т, 4Н), 8.70 (d, 2Н), 8.60 (d, Ш), 8.00 (t, Ш), 7.50 (s и d, 2Н), 4.50 (т, Ш), 2.30 (s, ЗН), 1.60 (d, ЗН) ИК (см"1): 3385-1900, 1660
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9Hi8FiN20 [М+Н]+: 309.1403, найденное: 309.1403
Р11
Дигидрохлорид [4-(1-аминоэтил)-2-хлорфенил] (изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.90 (s и d и m, 5Н), 8.80 (d, Ш), 8.70 (d, 2Н), 8.10 (d,lH), 8.00 (t, Ш), 7.90 (широкий s, Ш), 7.70 (т, 2Н), 4.55 (т, Ш), 1.60 (d, ЗН) ИК (см"1): 3290-1910, 1663
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci8Hi6CliN20 [М+Н]+: 310.0873, найденное: 310.0859
Р12
Дигидрохлорид (1-амино-6-метокси-1-метил-2,3-дигидро-1Д-инден-5-ил)(изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-de ): 5 9.60 (s, Ш), 8.70 (т, ЗН), 8.65 (d, Ш), 8.44 (d, 2Н), 7.90 (d, Ш), 7.82 (t, Ш), 7.60 (s, Ш), 7.45 (s, Ш), 3.10-2.85 (т, 4Н), 2.40-2.20 (т, 2Н), 1.65 (s, ЗН) ИК (см"1): 2800-2056, 1654
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C2iH21N202 [М+Н]+: 333.1603, найденное: 333.1616
Р15
114
Дигидрохлорид [4-(1-аминоэтил)-2-фтор-3-метил фенил] (изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.95 (s, Ш), 8.80 (m, 4Н), 8.25 (d, Ш), 8.52 (d, Ш), 8.10 (d, Ш), 7.95 (t, Ш), 7.65 (т, 2Н), 4.70 (т, Ш), 2.78 (s, ЗН), 1.55 (d, ЗН) ИК (см"1): 3400-2200, 1668
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9Hi8FN20 [М+Н]+: 309.1403, найденное: 309.1391
Р16
122
Дигидрохлорид [8-(1-аминоэтил)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил] (изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.90 (s, Ш), 8.75 (d, Ш), 8.70 (m, 6Н), 8.15 (d, Ш), 8.00 (t, Ш), 7.25 (d, Ш), 7.20 (d, Ш), 4.60 (d, Ш), 4.30 (т, 2Н), 4.05 (т, 2Н), 1.55 (d, ЗН) ИК (см"1): 3200-2400, 165
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C20H19N2O3 [М+Н]+: 335.1396, найденное: 335.1392
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
Р17
127
Гидрохлорид [4-(1-аминоэтил)-2,6-дифторфенил](1-гидроксиизохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 11.60 (широкий s, Ш), 8.52 (dd, Ш), 8.50 (т, ЗН), 7.90 (dd, Ш), 7.58 (t, Ш), 7.40 (s, 2Н), 7.50 (d, 2Н), 4.53 (quad, Ш), 1.55 (d, ЗН) ИК (см"1): 3000-2500, 1674
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci8H15F2N202 [М+Н]+: 329.1102, найденное: 329.1102
Р18
137
Дигидрохлорид [4-(1-аминоэтил)-2-хлор-6-фторфенил](изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 10.80 (s, Ш), 9.05 (d, Ш), 8.70 (d, Ш), 8.85 (широкий d, 4Н), 8.20 (d, Ш), 7.95 (t, Ш), 7.80 (s, Ш), 7.75 (d, Ш), 4.55 (t, Ш), 1.60 (d, ЗН) ИК (см"1): 3100-2400, 1675
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci8Hi5ClFN20 [М+Н]+: 329.0857, найденное: 329.0846
Р24
160
Дигидрохлорид [4-(2-аминопропан-2-ил)-2,6-дифторфенил](изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 9.84 (s, Ш), 9.10 (m, 4Н), 8.94 (d, Ш), 8.82 (d, Ш), 7.73 (d, Ш), 8.32 (d, Ш), 7.99 (t, Ш), 7.64 (d, 2Н), 1.71 (s, 6Н)
ИК (см"1): 3200-2300, 1674.
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C19H17F2N2O [М+Н]+: 327.1309, найденное: 327.129
Р25
165
Гидрохлорид {4-[(1?)-1-аминоэтил]-2,6-дифторфенил}(1-гидроксиизохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.70 (s, Ш), 8.90 (широкий s, ЗН), 8.55 (d, Ш), 7.90 (d, Ш), 7.60 (т, ЗН), 7.40 (s, 2Н), 4.55 (quad, Ш), 1.60 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3200-2300, 1673, 1631
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci8H15F2N202 [М+Н]+: 329.1102, найденное: 329.1112
Оптическая чистота (СКФХ: Chiralpak ID 3 мкм 4.6x250 мм; элюент: С02/ (изопропанол/диэтиламин: 100/0.5): 65/35; детектирование: 255 нм): > 99%. (отсутствие Р26)
Р26
170
Гидрохлорид {4-[(1й)-1-аминоэтил]-2,6-дифторфенил}(1-гидроксиизохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.70 (m, Ш), 8.80 (т, ЗН), 8.55 (d, Ш), 7.90 (d, Ш), 7.55 (t и т, ЗН), 7.40 (т, 2Н), 4.55 (quad, Ш), 1.60 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3500-3000, 2863, 1673
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci8H15F2N202 [М+Н]+: 329.1102, найденное: 329.1119
Оптическая чистота (СКФХ: Chiralpak ID 3 мкм 4.6x250 мм; элюент: С02/ (изопропанол/диэтиламин: 100/0.5): 65/35; детектирование: 255 нм): > 99%. (отсутствие Р25)
Р26 в виде метансульфоната, aD (589 нм) = +2.48 (с = 0.01 г/мл, МеОН) при 20°С
Р27
172
Гидрохлорид 5-[4-(2-аминопропан-2-ил)-2,6-дифторбензоил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО^б): 5 11.70 (m, Ш), 9.00 (т, ЗН), 8.55 (dd, Ш), 7.90 (dd, Ш), 7.60 (t и d, ЗН), 7.40 (т, 2Н), 1.70 (широкий s, 6Н) ИК (см"1): 3400-2400, 1677, 1631
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9H17F2N202 [М+Н]+: 343.1258, найденное: 343.1271
Р28
176
Гидрохлорид [4-(аминометил)-2,6-дифторфенил](1-
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
гидроксиизохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б): 5 11.67 (широкий s, Ш), 8.55 (широкий s, ЗН), 8.54 (dd, Ш), 7.88 (широкий d, Ш), 7.58 (t, Ш), 7.50 (m, 2Н), 7.40 (т, 2Н), 4.16 (s, 2Н) ИК (см"1): 3250-1950, 1671
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C17H13F2N202 [М+Н]+: 314.0867, найденное: 314.0865
Р29
178
Гидрохлорид 5-[4-(1-аминоэтил)-2-фтор-3-метилбензоил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 11.60 (m, Ш), 9.00-8.50 (m, ЗН), 8.45 (dd, Ш), 7.75 (dd, Ш), 7.70-7.55 (2m, ЗН), 7.30 (m, Ш), 6.95 (d, Ш), 4.65 (quad, Ш), 2.25 (s, ЗН), 1.55 (d, ЗН) ИК (см"1): 3300-2000, 1668, 1629
МС (ДИЭ 70 эВ): m/z для Ci9Hi8FN202 найденное: 324.10
РЗО
180
Гидрохлорид 5-[4-(1-аминоэтил)-2-фторбензоил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.56 (широкий s, Ш), 8.60 (широкий s, ЗН), 8.46 (d, Ш), 7.76 (d, Ш), 7.73 (t, Ш), 7.60-7.50 (т, ЗН), 7.30 (dd, Ш), 6.91 (d, Ш), 4.53 (quad, Ш), 1.55 (d, ЗН) ИК (см"1): 3200-2400, 1684-1659, 1625
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci8H16FN202 [М+Н]+: 311.1196, найденное: 311.1205
Р31
182
Гидрохлорид 5-[4-(1-аминоэтил)-2-хлорбензоил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.62 (широкий s, Ш), 8.58 (широкий s, ЗН), 8.49 (d, Ш), 7.80 (s, Ш), 7.66 (т, ЗН), 7.55 (t, Ш), 7.37 (широкий d Ш), 7.28 (d, Ш), 4.53 (quad, Ш), 1.56 (d, ЗН) ИК (см"1): 3300-2500, 1661, 1631
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci8H16ClN202 [М+Н]+: 327.0900, найденное: 327.0902
Р32
191
Гидрохлорид 5-[4-(2-аминопропан-2-ил)-2-хлорбензоил]изохинолин-1(2Я)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.63 (d, Ш), 8.82 (широкий s, ЗН), 8.49 (d, Ш), 7.81 (широкий s, Ш), 7.68 (т, ЗН), 7.55 (t, Ш), 7.38 (dd, Ш), 7.29 (d, Ш), 1.69 (s, 6Н) ИК (см"1): 3500-2400, 1662-1651, 1623
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для d9Hi8ClN202 [М+Н]+: 341.1057, найденное: 341.1062
РЗЗ
202
Гидрохлорид 5-{4-[(1й)-1-аминоэтил]-2-фтор-3-метилбензоил}изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.60 (d, Ш), 8.80-8.60 (т, ЗН), 8.45 (d, Ш), 7.75 (d, Ш), 7.65-7.55 (т, ЗН), 7.30 (т, Ш), 6.95 (d, Ш), 4.65 (т, Ш), 2.25 (s, ЗН), 1.50 (d, ЗН) ИК (см"1): 3500-2000, 1650-1630
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9H18FN202 [М+Н]+: 325.1352, найденное: 325.1354.
Оптическая чистота (колонка ASH 5 мкм, 4.6x250 мм; элюент: EtOH/гептан/диэтиламин: 70/30/0.1; детектирование: 620 нм): > 99%. (отсутствие Р36)
Р34
189
Дигидрохлорид [4-(2-аминопропан-2-ил)-2-хлорфенил](изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО^б): 5 9.90 (s, Ш), 9.40-8.90 (т, ЗН), 8.90 (d, Ш), 8.80 (d, Ш), 8.70 (широкий d, Ш), 8.05 (dd, Ш), 7.95 (t, Ш), 7.90 (s, Ш), 7.75 (т, 2Н), 1.70 (s 6Н) ИК (см"1): 3200-2000, 1662
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9H18ClN20 [М+Н]+: 325.1108, найденное: 325.1116
Р35
213
Гидрохлорид 5-{2,6-дифтор-4-[1-
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
(метиламино)этил]бензоил}изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б): 5 11.68 (s, Ш), 9.68 (широкий s, 2Н), 8.54 (dd, Ш), 7.98 (широкий d, Ш), 7.59 (m, 2Н), 7.58 (t, Ш), 7.42 (т, 2Н), 4.44 (quad, Ш), 2.47 (s, ЗН), 1.61 (d, ЗН) ИК (см"1): 3250-3200, 1672-1668, 1632
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C19H17F2N202 [М+Н]+: 343.1258, найденное: 343.1258
Р36
219
Гидрохлорид 5-{4-[(1?)-1-аминоэтил]-2-фтор-3-метилбензоил}изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 11.50 (d, Ш), 8.57 (широкий s, ЗН), 8.46 (d, Ш), 7.73 (d, Ш), 7.59 (m, 2Н), 7.58 (t, Ш), 7.30 (т, Ш), 6.92 (d, Ш), 4.65 (quad, Ш), 2.27 (s, ЗН), 1.50 (d, ЗН) ИК (см"1): 3500-2000, 1650-1630
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9Hi8FN202 [М+Н]+: 325.1352, найденное: 325.1363.
Оптическая чистота (колонка ASH 5 мкм, 4.6x250 мм; элюент: ЕЮН/ гептан/диэтиламин: 70/30/0.1; детектирование: 620 нм): > 99%. (отсутствие Р36)
Р37
223
Гидрохлорид 5-[4-(аминометил)-2-фторбензоил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 11.55 (d, Ш), 8.60 (m, ЗН), 8.47 (d, Ш), 7.77 (d, Ш), 7.70 (t, Ш), 7.60-7.49 (m, 2Н), 7.58 (t, Ш), 7.30 (m, Ш), 6.90 (d, Ш), 4.15 (s, 2Н) ИК (см"1): 2970, 1680-1655, 1622
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci7Hi4FN202 [М+Н]+: 297.1093, найденное: 297.1024
Р39
227
Гидрохлорид 5-{[(15}-1-амино-2,3-дигидро-1/^-инден-5-ил]карбонил}изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.50 (s, Ш), 8.55 (широкий s, ЗН), 8.40 (d, Ш), 7.78 (d, Ш), 7.70 (d, Ш), 7.65 (m, 2Н), 7.60 (t, Ш), 7.20 (d, Ш), 6.40 (т, Ш), 4.78 (t, Ш), 3.10-2.90 (т, 2Н), 2.50-2.00 (т, 2Н) ИК (см"1): 3300-2400, 1687-1665
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9H17N202 [М+Н]+: 305.1290, найденное: 305.1311.
Оптическая чистота (колонка ASH 5 мкм, 4.6x250 мм; элюент: гептан/пропанол/диэтиламин: 70/30/0.1; детектирование: 270 нм): > 99%.
Р40
232
Гидрохлорид 5-[4-(аминометил)-2,5-дифторбензоил]изохинолин-1(2Я)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО^б): 5 11.60 (s, Ш), 8.60 (широкий s, ЗН), 8.49 (d, Ш), 7.80 (d, Ш), 7.70-7.60 (m, 2Н), 7.59 (t, Ш), 7.30 (т, Ш), 7.00 (d, Ш), 4.15 (s, 2Н) ИК (см"1): 3200-2400, 1689-1658
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci7H13F2N202 [М+Н]+: 315.0945, найденное: 315.0934
Р42
247
Гидрохлорид 5-[4-(1-аминоэтил)-2-фтор-3-метоксибензоил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 12.60 (s, Ш), 8.65 (широкий s, ЗН), 8.50 (d, Ш), 7.80 (d, Ш), 7.55 (m, 2Н), 7.45 (т, Ш), 7.30 (d, Ш), 7.00 (d, Ш), 4.65 (q, Ш), 3.95 (s, ЗН), 1.50 (d, ЗН) ИК (см"1): 3359-2437, 1690, 1656
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9Hi8FN203 [М+Н]+: 341.1031, найденное: 341.1318
Р43
257
Гидрохлорид 5-[4-(1-аминоэтил)-2,3-диметилбензоил]изохинолин-1(2Я)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО^б): 5 11.58 (широкий d, Ш), 8.57 (т, ЗН), 8.46 (d, Ш), 7.63 (d, Ш), 7.52 (т, 2Н), 7.34 (dd, Ш), 7.22 (d, Ш), 7.18 (d, Ш), 4.71 (т, Ш), 2.31 (s, ЗН), 2.20 (s, ЗН), 1.51 (d, ЗН) ИК (см"1): 3300-2400, 1642, 1626
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C20H21N2O2 [М+Н]+: 321.1603, найденное: 321.1594
Р47
273
Гидрохлорид 5-{4-[(1й)-1-аминоэтил]-2-метилбензоил}изохинолин-1(2Я)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 11.60-11.50 (m, Ш), 8.60-8.40 (т, ЗН), 8.45 (т, Ш), 7.65 (dd, Ш), 7.60 (т, Ш), 7.50 (т, Ш), 7.40 (dd, Ш), 7.35 (d, Ш), 7.30 (т, Ш), 6.90 (d, Ш), 4.45 (quad, Ш), 2.35 (s, ЗН), 1.55 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3500, 3300-1950, 1685, 1653
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C19H19N2O2 [М+Н]+: 307.1441, найденное: 307.1455
теоретическое значение m/z для Ci9Hi6N02 [M+H-NH3]+: 290.1176, найденное:290.1175
Оптическая чистота: (колонка AD 5 мкм, 4.6x250 мм, элюент: EtOH/гептан/диэтиламин 40/60/0.1, детектирование: 255 нм): > 99%, (отсутствие Р52)
а" (589 нм) = 5.7 (с = 0.01 г/мл, МеОН) при 20°С
Р51
312
Гидрохлорид 5-[4-(1-аминоэтил)-3-этокси-2-фторбензоил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.60 (m, Ш), 8.70-8.30 (m, ЗН), 8.50 (d, Ш), 7.80 (d, Ш), 7.65 (m, Ш), 7.50 (m, Ш), 7.40 (m, Ш), 7.30 (d, Ш), 6.95 (d, Ш), 4.70 (quad, Ш), 4.15 (q, 2Н), 1.50 (d, ЗН), 1.30 (t, ЗН) ИК (см"1): 3200-2300, 1667, 1626
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C20H20FN2O3 [М+Н]+: 355.1489, найденное: 355.1489
Р52
315
Гидрохлорид 5-{4-[(15')-1-аминоэтил]-2-метилбензоил}изохинолин-1(2Я)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.60-11.50 (m, Ш), 8.60-8.40 (m, ЗН), 8.45 (m, Ш), 7.65 (dd, Ш), 7.60-7.50 (2m, 2Н), 7.40 (dd, Ш), 7.35 (d, Ш), 7.30 (m, Ш), 6.90 (d, Ш), 4.45 (quad, Ш), 2.35 (s, ЗН), 1.55 (d, ЗН) ИК (см"1): 3200-2340, 1652, 1615
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9H19N202 [М+Н]+: 307.1447, найденное: 307.1455.
Оптическая чистота: (колонка AD 5 мкм, 4.6x250 мм, элюент: EtOH/гептан/диэтиламин 40/60/0.1, детектирование: 255 нм): > 99%. (отсутствие Р47)
Р61
351
Гидрохлорид 5-({8-[(1й)-1-аминоэтил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил}карбонил)изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 11.50 (широкий s, Ш), 8.45 (d, Ш), 8.38 (широкий s, ЗН), 7.72 (d, Ш), 7.52 (t, Ш), 7.29 (m, Ш), 7.18 (d, Ш), 7.09 (d, Ш), 7.05 (d, Ш), 4.59 (quad, Ш), 4.30 (т, 2Н), 4.10 (т, 2Н), 1.51 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3211, 3100-2500, 1669, 1219, 1076, 777
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C2oH19N204 [М+Н]+: 351.1345, найденное: 351.1341
Оптическая чистота (СКФХ: Chiralpak IA 3 мкм 4.6x250 мм; элюент: С02/(этанол/бутиламин: 100/0.5): 70/30; детектирование: 260 нм): > 99%. (отсутствие Р64)
а" (589 нм) = -15.1 (с = 0.009 г/мл, МеОН) при 20°С
Р64
373
Гидрохлорид 5-({8-[(1?)-1-аминоэтил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил}карбонил)изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 11.52 (m, Ш), 8.43 (d, Ш), 8.36 (m, ЗН), 7.73 (d, Ш), 7.53 (t, Ш), 7.29 (широкий d Ш), 7.16 (d, Ш), 7.08 (d, Ш), 7.05 (d, Ш), 4.58 (quad, Ш), 4.31 (m, 2Н), 4.10 (т, 2Н), 1.51 (d, ЗН) ИК (см"1): 3221, 3200-2300, 1669
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C2oH19N204 [М+Н]+: 351.1345, найденное: 351.1353.
теоретическое значение m/z для C20H19N2O4 [М+Н]+: 351.1345,
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
найденное: 351.1353.
Оптическая чистота (СКФХ: Chiralpak IA 3 мкм 4.6x250 мм; элюент: С02/(этанол/бутиламин: 100/0.5): 70/30; детектирование: 260 нм): > 99%. (отсутствие Р61)
а" (589 нм) = 15.41 (с = 1, ДМСО) при 20°С
Р68
391
Метансульфонат 5-{4-[(1й)-1-аминоэтил]-2-метилбензоил}-3-метилизохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 8.40 (d, Ш), 7.60 (d, Ш), 7.50 (широкий s, Ш), 7.45 (t, Ш), 7.40 (m, 2Н), 6.80 (широкий s, Ш), 4.50 (т, Ш), 2.40-2.20 (3s, 9Н), 1.50 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3400-2450, 1684, 1637, 1600, 1550, 1315, 1239, 1149, 825-681 МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C20H21N2O2 [М+Н]+: 321.1603, найденное: 321.1591
теоретическое значение m/z для C40H41N4O4 [2М+Н]+: 641.3128, найденное:641.3080
теоретическое значение m/z для C4oH4oN4Na04 [2M+Na]+: 663.2947, найденное: 663.2919
Оптическая чистота (капиллярный электрофорез: стандартный КЭ, фосфатный буфер/ВС а-циклодекстрин, детектирование 210 нм): > 99%.
Р74
408
Гидрохлорид 5-{4-[(15')-1-аминоэтил]-2-метилбензоил}-4-метилизохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-de): 5 11.62 (d, Ш), 8.61 (широкий s, ЗН), 8.44 (dd, Ш), 7.61 (d, Ш), 7.55 (t, Ш), 7.50 (dd, Ш), 7.42 (dd, Ш), 7.39 (d, Ш), 7.06 (d, Ш), 4.43 (quad, Ш), 2.63 (s, ЗН), 1.89 (s, ЗН), 1.52 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3200-2000, 1677, 1645
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C20H21N2O2 [М+Н]+:
321.1603, найденное: 321.1579.
m/z найденное для C20H20N2O2 [М]+: 320.20.
Оптическая чистота (СКФХ: (S,S) Whelk 5 мкм 4.6x250 мм; элюент: С02/(этанол/бутиламин: 100/0.5): 75/25; детектирование: 255 нм): > 99%. (отсутствие Р87)
Р87
462
Гидрохлорид 5-{4-[(1й)-1-аминоэтил]-2-метилбензоил}-4-метилизохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.40 (широкий s, Ш), 8.45 (широкий s, ЗН), 8.45 (dd, Ш), 7.60 (s, Ш), 7.56 (t, Ш), 7.50 (dd, Ш), 7.40 (2m, 2Н), 7.06 (широкий s, Ш), 4.42 (quad, Ш), 2.63 (s, ЗН), 1.90 (s, ЗН), 1.50 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3000-2500, 1677, 1645
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C20H21N2O2 [М+Н]+: 321.1603, найденное: 321.1589,
Оптическая чистота (СКФХ: (S,S) Whelk 5 мкм 4.6x250 мм; элюент: С02/(этанол/бутиламин: 100/0.5): 75/25; детектирование: 255 нм): > 99%. (отсутствие Р74)
Р102
542
Гидрохлорид 5-{4-[(1й)-1-аминоэтил]-2-фтор-6-метоксибензоил}изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО^б): 5 11.63 (m, Ш), 8.80-8.50 (т, ЗН), 8.50 (d, Ш), 7.78 (d, Ш), 7.55 (t, Ш), 7.52 (d, Ш), 7.38 (dd, Ш), 7.35 (s, Ш), 7.18 (d, Ш), 4.49 (quad, Ш), 3.74 (s, ЗН), 1.57 (d, ЗН) ИК (см"1): 3300-2000, 1674, 1648, 1617
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9Hi8FN203 [М+Н]+: 341.1301, найденное: 341.1292.
Р110
591
Дигидрохлорид [4-(1-аминоэтил)фенил](изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.80 (s, Ш), 8.75 (т, ЗН), 8.65 (2d, 2Н), 8.20 (d, Ш), 8.15 (d, Ш), 8.00 (t, Ш), 7.88 (d, 2Н), 7.75 (d, 2Н), 4.50 (т, Ш), 1.55 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3000-2500, 2051, 1665-1645, 1604, 819-746
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci8H16N20 [М+Н]+:
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
277.1341, найденное: 277.1356
теоретическое значение m/z для Ci8Hi7N20 [M+H-NH3]+ 260.1075, найденное:260.1078
Pill
596
Дигидрохлорид {4-[(15')-1-аминоэтил]фенил}(изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 9.80 (s, Ш), 8.75 (т, ЗН), 8.65 (2d, 2Н), 7.20 (d, Ш), 8.15 (d, Ш), 8.00 (t, Ш), 7.88 (d, 2Н), 7.75 (d, 2Н), 4.50 (т, Ш), 1.55 (d, ЗН) ИК (см"1): 3000-2000, 1650
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci8Hi7N20 [М+Н]+: 277.1341, найденное: 277.1353
Оптическая чистота: (колонка ADH 5 мкм, 4.6x250 мм, элюент: ЕЮН/ триэтиламин 1000/1, детектирование: 265 нм): > 99%. (отсутствие Р1)
Р112
603
Дигидрохлорид [4-(2-аминопропан-2-ил)фенил] (изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 10.00 (s, Ш), 9.00 (т, ЗН), 8.70 (т, 2Н), 8.30-8.20 (2d, 2Н), 8.05 (t, Ш), 7.85 (dd, 4Н), 1.70 (s, 6Н) ИК (см"1): 2800, 1651
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9H19N20 [М+Н]+: 291.1497, найденное: 291.1514
Р113
610
Дигидрохлорид [4-(1-аминоциклобутил)фенил] (изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.95 (s, Ш), 9.00 (т, ЗН), 8.70 (т, 2Н), 8.25 (d, Ш), 8.20 (d, Ш), 8.05 (t, Ш), 7.85-7.75 (dd, 4Н), 2.65 (т, 4Н), 2.25-1.80 (т, 2Н) ИК (см"1): 3000-2500, 1650
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C2oHi9N20 [М+Н]+: 303.1497, найденное: 303.1528
Р114
617
Дигидрохлорид [(1й)-1-амино-2,3-дигидро-1/^-инден-5-ил] (изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.90 (s, Ш), 8.90 (широкий s, ЗН), 8.68 (2d, 2Н), 8.25 (d, Ш), 8.18 (d, Ш), 8.05 (t, Ш), 7.90 (d, Ш), 7.72 (m, 2Н), 4.78 (т, Ш), 3.10 (т, Ш), 2.90 (т, Ш), 2.50 (т, Ш), 2.10 (т, Ш) ИК (см"1): 2484-2077, 2077-1955-1866, 1662-1651, 1607, 820-754 МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9H17N20 [М+Н]+: 289.1341, найденное: 289.1348
Оптическая чистота (капиллярный электрофорез: стандартный КЭ, фосфатный буфер/ВС а-циклодекстрин, детектирование 210 нм): > 99%. (отсутствие Р115)
Р115
619
Дигидрохлорид [(15')-1-амино-2,3-дигидро-1/^-инден-5-ил] (изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.85 (s, Ш), 8.80 (широкий s, ЗН), 8.65
(m, 2Н), 8.20 (d, Ш), 8.15 (d, Ш), 8.05 (т, Ш), 7.85 (d, Ш), 7.75 (т,
2Н), 4.80 (т, Ш), 3.15-2.90 (2т, 2Н), 2.55-2.05 (2т, 2Н)
ИК (см"1): 2725-2150, 2076, 1957, 1866, 1664, 1651, 1606-1590
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9H17N20 [М+Н]+:
289.1341, найденное: 289.1364
Оптическая чистота (капиллярный электрофорез: стандартный КЭ, фосфатный буфер/ВС а-циклодекстрин, детектирование 210 нм): > 99%. (отсутствие Р114)
а" (589 нм) = -12.83 (с = 0.013 г/мл, МеОН) при 20°С
Р116
625
Дигидрохлорид [4-(4-аминотетрагидро-2#-пиран-4-ил)фенил](изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 9.80 (s, Ш), 8.95-8.75 (широкий т, ЗН), 8.67 (d, Ш), 8.63 (d, Ш), 8.21 (d, Ш), 8.15 (d, Ш), 8.00 (t, Ш), 7.88 (т, 4Н), 3.92-3.40 (2т, 4Н), 2.45-2.20 (2т, 4Н) ИК (см"1): 3700-3200, 3300-1800, 1659
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C2iH21N202 [М+Н]+:
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
333.1603, найденное: 333.2
Р117
635
Дигидрохлорид (1-амино-1-метил-2,3-дигидро-1/^-инден-5-ил)(изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 9.90 (s, Ш), 8.88 (широкий s, ЗН), 8.68 (m, 2Н), 8.20 (d, Ш), 8.15 (d, Ш), 8.01 (t, Ш), 7.85 (d, Ш), 7.75 (т, 2Н), 3.13 (т, Ш), 2.99 (т, Ш), 2.35 (т, Ш), 2.25 (т, Ш), 1.63 (s, ЗН) ИК (см"1): 3200-2000, 1659
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C2oH19N20 [М+Н]+: 303.1497, найденное: 303.1511
Р118
637
Гидрохлорид {4-[(15}-1-аминоэтил]-2-метилфенил}(изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 9.88 (s, Ш), 8.74 (m, 4Н), 8.68 (d, Ш), 8.59 (d, Ш), 8.04 (d, Ш), 7.98 (t, Ш), 7.62 (широкий s, Ш), 7.48 (широкий d, Ш), 7.42 (d, Ш), 4.46 (т, Ш), 2.43 (s, ЗН), 1.56 (d, ЗН) ИК (см"1): 3468, 3000-2000, 1657
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9Hi9N20 [М+Н]+: 291.1497, найденное: 291.1521
Оптическая чистота: (колонка ADH 5 мкм, 4.6x250 мм, элюент: EtOH/диэтиламин 100/0.1, детектирование: 270 нм): > 99%. (отсутствие Р2)
Р120
647
Дигидрохлорид (1-амино-6-метокси-2,3-дигидро-1/^-инден-5-ил)(изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО^б): 5 9.70 (широкий s, Ш), 8.90-8.60 (т, ЗН), 8.65 (d, Ш), 8.60-8.50 (2т, 2Н), 7.95 (d, Ш), 7.85 (t, Ш), 7.70 (s, Ш), 7.50 (s, Ш), 4.75 (т, Ш), 3.50 (s, ЗН), 3.10 (т, Ш), 2.85 (т, Ш), 2.50 (т, Ш), 2.10 (т, Ш) ИК (см"1): 3600-3300, 3100-2000, 1647
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C2oHi9N202 [М+Н]+: 319.1447, найденное: 319.1432
Р126
688
Дигидрохлорид [4-(1-аминоэтил)-2-гидроксифенил](изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.03 (m, Ш), 9.87 (s, Ш), 8.72 (т, ЗН), 8.69 (d, Ш), 8.64 (d, Ш), 8.38 (d, Ш), 8.14 (d, Ш), 8.00 (t, Ш), 7.52 (d, Ш), 7.18 (d(y3KHft), Ш), 7.14 (dd(y3KHH), Ш), 4.41 (т, Ш), 1.53 (d, ЗН) ИК (см"1): 3600-2000, 1630
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci8Hi7N202 [М+Н]+: 293.1290, найденное: 293.1284
Р132
718
Гидрохлорид 5-[4-(1-аминоэтил)-2-фтор-3-(2-метилпропокси)бензоил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО^б): 5 12.60 (s, Ш), 8.50 (s, ЗН), 8.50 (d, Ш), 7.80 (d, Ш), 7.60 (d, Ш), 7.55 (m, Ш), 7.45 (т, Ш), 7.35 (т, Ш), 7.00 (d, Ш), 4.70 (quad, Ш), 3.95-3.80 (т, 2Н), 2.05 (т, Ш), 1.55 (d, ЗН), 1.00 (d, 6Н).
ИК (см"1): 3220-2450, 1664, 1628
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C22H24FN203 [М+Н]+: 383.1771, найденное: 383.1760
Р141
757
Дигидрохлорид {4-[(1К)-1-аминоэтил]фенил}(8-хлоризохинолин-5-ил)-1(2Я)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО^б): 5 9.76 (s, Ш), 8.72 (d, Ш), 8.68 (широкий s, Ш), 8.02 (d, Ш), 7.98 (d, Ш), 7.92 (d, Ш), 7.87 (d, Ш), 7.71 (d, 2Н), 4.53 (m, Ш), 1.54 (d, ЗН) ИК (см"1): 3200-2000, 1655-1643
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci8Hi5ClN20 [М+Н]+: 311.095, найденное: 311.093
Продукты Р9, Р10, Р22 и Р23 получали путем разделения соответствующих рацемических продуктов:
Продукт Р6 в виде свободного основания (3.4 г) хроматографировали с помощью хроматографии при высоком давлении на хиральном носителе (OD 5 колонка, элюент CH3CN, детектирование: 255 нм) с получением, после
образования соли, продуктов Р9 и Р10.
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
Дигидрохлорид {4-[(1й)-1-аминоэтил]-2,6-дифторфенил}(изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (300 МГц; ДМСО-с16): 5 9.79 (s, Ш); 8.90 (d, Ш); 8.85 (широкий s, ЗН); 8.80 (d, Ш); 8.70 (d, Ш); 8.27 (d, Ш); 7.96 (t, Ш); 7.61 (d, 2Н); 4.57 (m, Ш); 1.59 (d, ЗН) ИК (см"1): 3200-2200, 1668
МСВР (ESI): рассчитаное значение m/z для Ci8Hi4F2N20 [М+Н]+: 313.1152; найденное: 313.1140
Оптическая чистота: (колонка Kromasil Cellucoat 4.6x250 мм, элюент: гептан/ЕЮН/диэтиламин 70/30/0.1, детектирование: 252 нм): > 99%. (отсутствие Р10)
а" (589 нм) = 2.49 (с = 0.008 г/мл, МеОН) при 20°С
Р10
Дигидрохлорид {4-[(15}-1-аминоэтил]-2,6-дифторфенил}(изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (300 МГц; ДМСО^б): 5 9.79 (s, Ш); 8.90 (d, Ш); 8.85 (широкий s, ЗН); 8.80 (d, Ш); 8.70 (d, Ш); 8.27 (d, Ш); 7.96 (t, Ш); 7.61 (d, 2Н); 4.57 (m, Ш); 1.59 (d, ЗН) ИК (см"1): 3200-2200, 1670
МСВР (ESI): рассчитаное значение m/z для Ci8Hi4F2N20 [М+Н]+: 313.1152; найденное: 313.1141
Оптическая чистота: (колонка Kromasil Cellucoat 4.6x250 мм, элюент: гептан/ЕЮН/диэтиламин 70/30/0.1, детектирование: 252 нм): > 99%. (отсутствие Р9)
а" (589 нм) = -2.2 (с = 0.008 г/мл, СНС13) при 20°С
Продукт Р11 в виде свободного основания (1.8 г) хроматографировали с помощью хроматографии при высоком давлении на хиральном носителе (AD колонка, элюент МеОН, детектирование: 295 нм) с получением, после образования соли, продуктов Р22 и Р23.
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
Р22
Р11
Дигидрохлорид {4-[(1?)-1-аминоэтил]-2-хлорфенил}(изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (400 МГц; ДМСО-de): 5 9.90 (s, Ш); 9.90 (d и m, 4Н); 8.80 (d, Ш); 8.70 (d, 2Н); 8.10 (d, Ш); 8.00 (t, Ш); 7.90 (широкий s, Ш); 7.70 (т, 2Н); 4.55 (т, Ш); 1.60 (d, ЗН) ИК (см"1): 3000-2500, 1661
МС (ДИЭ 70 эВ): найденное значение m/z для Ci8Hi5CliFiN20: 310.1
Оптическая чистота: (колонка ADH 5 мкм, 4.6x250 мм, элюент: ЕЮН/гептан/диэтиламин 70/30/0.1, детектирование: 235 нм): > 99%. (отсутствие Р23)
Р23
Р11
Дигидрохлорид {4-[(1й)-1-аминоэтил]-2-
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
хлорфенил}(изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (400 МГц; ДМСО-с16): 5 9.90 (s, Ш); 9.90 (d и m, 4Н); 8.80 (d, Ш); 8.70 (d, 2Н); 8.10 (d, Ш); 8.00 (t, Ш); 7.90 (широкий s, Ш); 7.70 (т, 2Н); 4.55 (т, Ш); 1.60 (d, ЗН) ИК (см"1): 3000-2500, 1660
МС (ДИЭ 70 эВ): найденное значение m/z для CigH^CliFjNjO: 310.1
Оптическая чистота: (колонка ADH 5 мкм, 4.6x250 мм, элюент: ЕЮН/гептан/диэтиламин 70/30/0.1, детектирование: 235 нм): > 99%. (отсутствие Р22)
Протокол XXI: Альтернативный метод получения соединений формулы (Г), в которой X представляет собой -( (=())
Соединения формулы (I), в которой X представляет собой -С(=0)-, также 5 можно получить по реакции сочетания через направленное орто-металлирование в соответствии с примером синтеза промежуточного соединения 333, приведенным ниже:
LDA Мп02
125 + 331Ь 332 - 333
Промежуточное соединение 332:
10 трет-Ъутил [(1/?)-1-{3-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)(гидрокси)метил]-2,4-
дифторфенил}этил] карбамат
К раствору промежуточного соединения 331Ь (35 г, 137 ммоль) в ТГФ (700 мл), охлажденному до -78°С, в атмосфере азота добавляют 2 н. раствор LDA в смеси гептан/ТГФ/этилбензол (170 мл, 342 ммоль), поддерживая температуру
15 ниже -75°С. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 минут, и затем раствор промежуточного соединения 125 (28.8 г, 143 ммоль) в ТГФ (330 мл) добавляют на протяжении 1 часа, поддерживая температуру ниже -75°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь гидролизуют водой и затем дают вернуться к температуре окружающей среды.
20 ТГФ удаляют при пониженном давлении. Водную фазу экстрагируют 2 х 350 мл AcOEt, и затем органические фазы объединяют и упаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент = CH^Cb/AcOEt 70/30). Промежуточное соединение 332 (56.3 г) получают в виде желтоватого твердого вещества.
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.15 (m, 2Н), 7.92 (d, 1Н), 7.64 (t, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.11 (широкий s, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.53 (quad, 2H), 1.42 (t, 3H), 1.38-1.22 (m, 12H), 1.35 (d, 3H).
19F ЯМР: -119, -115
ИК (CM"1): 3331, 1689, 1572, 1161
Промежуточное соединение 333:
трет-Ъутил [(1/?)-1-{3-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,4-дифторфенил}этил] карбамат
Промежуточное соединение 332 превращают в промежуточное соединение 333 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 127 (Протокол XX)
*Н ЯМР (300/400 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (d, 1Н), 8.05 (d, 1Н), 8.20 (m, 2Н), 7.75 (t, Ш), 7.65 (quad, Ш), 7.55 (широкий d, Ш), 7.30 (t, Ш), 4.85 (m, Ш), 4.55 (quad, 2Н), 1.45 (t, ЗН), 1.40 (т, 9Н), 1.3 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3300, 1676, 1250
Данную последовательность использовали для получения следующих промежуточных соединений:
Промежуточное соединение 236:
Лг-{5-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-4,6-дифтор-2,3-дигидро-1/У-инден-1-ил}-2-метилпропан-2-сульфинамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 234 и 125
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.53 (d, Ш), 8.19 (2d, 2Н), 8.00 (d, Ш), 7.71 (t, Ш), 7.48 (d, Ш), 6.01 (d, Ш), 4.89 (m, Ш), 4.58 (quad, Ш), 2.96-2.78 (т, 2Н), 2.50-2.05 (т, 2Н), 1.47 (t, ЗН), 1.19 (s, 9Н)
ИК (см"1): 3200, 1668
Промежуточное соединение 262:
Лг-{6-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-5,7-дифтор-2,3-дигидро-1/У-инден-1-ил}-2-метилпропан-2-сульфинамид
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (d, Ш), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 3.202.90 (2m, 2H), 2.40-2.20 (2m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.05 (s, 9H)
ИК (CM"1): 3215, 1738, 1670.
Промежуточное соединение 271:
трет-Ъутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,3-дифторфенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 269 и 125
JH ЯМР (300/400 МГц, ДМСО-de): 5 8.47 (d, Ш), 8.11 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.70 (широкий d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 4.95 (quint, 1H), 4.55 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (широкий s, 9H), 1.35 (d, 3H)
ПК (см"1): 3345, 1671, 1523
Промежуточное соединение 296:
трет-Ъутил [(1/?)-1-{4-[(1-этокси-3-метилизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил] карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 288 и 294
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.50 (d, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 8.00 (d, Ш), 7.65 (t, Ш), 7.55 (широкий d, Ш), 7.15 (широкий d, 2Н), 4.75 (m, Ш), 4.55 (quad, 2Н), 2.55 (s, ЗН), 1.45 (t, ЗН), 1.40 (s, 9Н), 1.40 (d, 6Н)
ИК (см"1): 3400, 1679, 1260
Промежуточное соединение 305:
трет-Ъутил [(1/?)-1-{4-[(1-этокси-4-метилизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил] карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 288 и 303
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.45 (d, Ш), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (t, 3H)
ПК (см"1): 3387, 1686, 1668
Промежуточное соединение 319:
Лг-{5-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-4,6-дифтор-2,3-дигидро-1/У-инден-1-ил}-2-метилпропан-2-сульфинамид
5 Получено окислением промежуточного соединения, полученного в
результате сочетания 317 и 125
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 8.53 (d, Ш), 8.19 (2d, 2Н), 8.00 (d, Ш),
7.71 (t, Ш), 7.48 (d, Ш), 6.01 (d, Ш), 4.89 (m, Ш), 4.58 (quad, Ш), 2.96-2.78 (т,
2Н), 2.50-2.05 (т, 2Н), 1.47 (t, ЗН), 1.19 (s, 9Н)
10 ИК (см"1): 3200, 1734, 1668, 1033
Промежуточное соединение 326:
трет-Ъутил [(1"У)-1-{3,5-дифтор-4-[(4-метилизохинолин-5-ил)карбонил]фенил}этил] карбамат
15 Получено окислением промежуточного соединения, полученного в
результате сочетания 324 и 321
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 9.30 (s, Ш), 8.50 (s, Ш), 8.35 (d, Ш), 7.90
(d, Ш), 7.70 (m, Ш), 7.60 (d, Ш), 7.25 (d, 2Н), 4.75 (т, Ш), 2.35 (s, ЗН), 1.40 (s,
9Н), 1.35 (d, ЗН)
20 ИК (см"1): 3392, 1685, 1635
Промежуточное соединение 328:
трет-Ъутил [(1"У)-1-{4-[(1-этокси-4-метилизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил] карбамат
25 Получено исходя из 326 в соответствии с протоколом, описанным для 182
*Н ЯМР (400 МГц, flMCO-de): 5 8.53 (d, 1Н), 8.05 (s, 1H), 7.90 (широкий d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.62 (широкий d, 1H), 7.30 (m, 2H), 4.81 (quint, 1H), 4.64 (quad, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.55 (t, 3H), 1.48 (широкий s, 9H), 1.41 (d, 3H) ЖХМС [M+H]+: = 471
Промежуточное соединение 336:
Лг-[(1"У)-1-{3-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,4-дифторфенил}этил]-2-метилпропан-2-сульфинамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 334 и 125
JH ЯМР (300/400 МГц, ДМСО-с16): 5 8.55 (d, Ш), 8.02 (dd, 2Н), 8.00 (d, Ш), 7.75 (t, 2Н), 7.35 (t, Ш), 5.55 (d, Ш), 4.7 (m, Ш), 4.55 (quad, 2Н), 1.55 (d, ЗН), 5 1.48 (t, ЗН), 1.12 (s, 9Н)
ИК (см"1): 1669, 1048
Промежуточное соединение 339:
Лг-{5-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-4,6-дифтор-2,3-дигидро-1/У-10 инден-1-ил}-2-метилпропан-2-сульфинамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 337 и 125
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.60 (ddd, Ш), 8.20 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 4.90 (quad, 1H), 4.60 (quad, 15 2H), 3.00 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.50 (t, 3H), 1.20 (s, 9H)
ИК (CM"1): 3240, 1667, 1633, 1605, 1568, 815, 758
Промежуточное соединение 345:
20 трет-Ъутил {(1/?)-6-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-5,7-дифтор-
2,3-дигидро-1/У-инден-1-ил}карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 343 и 125
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (d, Ш), 8.20 (2d, 2Н), 8.05 (d, Ш), 25 7.70 (t, Ш), 7.35 (d, Ш), 7.20 (d, Ш), 5.20 (quad, Ш), 4.60 (quad, 2Н), 3.10 (т, 1Н), 2.90 (т, 1Н), 2.45 (т, 1Н), 1.95 (т, 1Н), 1.50 (t, ЗН), 1.35 (s, 9Н) ИК (см"1): 3430, 1672, 1635, 1575, 1517, 1162
Промежуточное соединение 348:
30 трет-Ъутил {(1"У)-6-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-5,7-дифтор-
2,3-дигидро-1/У-инден-1-ил}карбамат
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (d, Ш), 8.20 (2d, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.20 (quad, 1H), 4.60 (quad, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.50 (t, 3H), 1.35 (m, 9H)
ИК (CM"1): 3430, 1673, 1636, 1575, 1517, 1162
Промежуточное соединение 369:
mpem-Бутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифтор-2-метоксифенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 367 и 125
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (d, Ш), 8.20 (2d, 2Н), 8.10 (d, Ш), 7.75 (t, Ш), 7.50 (d, Ш), 7.20 (d, Ш), 5.00 (m, Ш), 4.60 (quad, 2Н), 3.90 (s, ЗН), 1.45 (t, ЗН), 1.40 (т, 9Н), 1.30 (d, ЗН)
19F ЯМР: -118, -129
ИК (см"1): 3390, 1682, 1675, 1517, 1162, 851-738 Промежуточное соединение 375:
mpem-Бутил (1-{4-[(1-этокси-3-метилизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифтор-2-метоксифенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 367 и 294
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 8.50 (d, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 8.05 (d, Ш), 7.65 (t, Ш), 7.50 (d, 1Н), 7.20 (d, Ш), 5.00 (m, Ш), 4.55 (quad, 2Н), 3.90 (s, ЗН), 2.55 (s, ЗН), 1.50 (t, ЗН), 1.40 (т, 9Н), 1.30 (d, ЗН)
19F ЯМР: -118, -129
ИК (см"1): 3400, 1679, 1665, 1616, 1571, 1520, 1148, 860-691 Промежуточное соединение 380:
mpem-Бутил (2-{4-[(1-этокси-4-метилизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}пропан-2-ил)карбамат
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.45 (m, 1Н), 7.95 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 4.55 (quad, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.45 (t, 3H), 1.35 (широкий s, 9H)
ИК (CM"1): 3310, 1718, 1688, 1627
Промежуточное соединение 389:
трет-Ъутил [1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-фтор-2-метоксифенил}этил] карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 387 и 125
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.46 (d, Ш), 8.10 (d, Ш), 7.93 (d, Ш), 7.70 (m, 2Н), 7.56 (d, Ш), 7.37 (dd, Ш), 7.30 (d, Ш), 4.99 (т, Ш), 4.57 (quad, 2Н), 3.86 (s, ЗН), 1.46 (t, ЗН), 1.37 (s, 9Н), 1.29 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3354, 1703, 1660
Промежуточное соединение 403:
Лг-[(1/?)-1-{4-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифтор-2-метоксифенил}этил]-2-метилпропан-2-сульфинамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 401 и 125
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (d, Ш), 8.20 (2d, 2Н), 8.10 (d, Ш), 7.75 (t, Ш), 7.40 (dd, Ш), 5.80 (d, Ш), 4.75 (quint, Ш), 4.60 (quad, 2Н), 3.90 (s, ЗН), 1.50 (t, ЗН), 1.40 (d, ЗН), 1.15 (s, 9Н)
ИК (см"1): 3245, 1668, 1617, 1569, 816, 757
Промежуточное соединение 406:
Лг-[(1"У)-1-{4-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифтор-2-метоксифенил}этил]-2-метилпропан-2-сульфинамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 404 и 125
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (d, Ш), 8.20 (2d, 2Н), 8.10 (d, Ш), 7.75 (t, Ш), 7.30 (dd, Ш), 5.55 (d, Ш), 4.80 (quint, Ш), 4.60 (quad, 2Н), 3.90 (s, ЗН), 1.50 (t, ЗН), 1.50 (d, ЗН), 1.15 (s, 9Н)
ИК (см"1): 3230, 1668, 1617, 1569, 815, 757
Промежуточное соединение 417:
трет-Ъутил {5-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-4,6-дифтор-2,3-дигидро-1/У-инден-1-ил} карбамат
5 Получено окислением промежуточного соединения, полученного в
результате сочетания 415 и 125
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 8.55 (dd, 1Н), 8.20 (2d, 2Н), 8.00 (dd, Ш),
7.70 (t, Ш), 7.50 (d, Ш), 7.00 (d, Ш), 5.10 (m, Ш), 4.60 (quad, 2Н), 3.00 (т, Ш),
2.80 (т, 1Н), 2.45 (т, 1Н), 1.95 (т, 1Н), 1.45 (t, ЗН), 1.45 (s, 9Н)
10 ИК (см"1): 3385, 1680, 1662, 1569, 1511, 1162
Промежуточное соединение 425:
трет-Ъутил {5-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-4,6-дифтор-2,3-дигидро-1/У-инден-1-ил} карбамат
15 Получено окислением промежуточного соединения, полученного в
результате сочетания 423 и 125
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (dd, Ш), 8.20 (2d, 2Н), 8.00 (dd, Ш), 7.70 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.60 (quad, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.45 (t, 3H), 1.45 (s, 9H)
20 ПК (см"1): 3385, 1680, 1662, 1569, 1510
Промежуточное соединение 432:
трет-Ъутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2-этил-3,5-дифторфенил}этил)карбамат
25 Получено окислением промежуточного соединения, полученного в
результате сочетания 430 и 125
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.54 (d, Ш), 8.19 (d, Ш), 8.15 (d, Ш), 8.03 (d, Ш), 7.72 (dd, Ш), 7.60 (d, Ш), 7.25 (d, Ш), 4.94 (m, Ш), 4.57 (quad, 2Н), 2.74 (т, Ш), 2.64 (т, Ш), 1.46 (t, ЗН), 1.38 (s, 9Н), 1.33 (d, ЗН), 1.16 (t, ЗН)
30 ИК (см"1): 3358, 1677, 1631
Промежуточное соединение 446:
трет-Ъутил (1-{6-(бензилокси)-3-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,4-дифторфенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 444 и 125
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 8.50 (d, 1Н), 8.15 (d, 1Н), 8.0 (m, 2Н), 7.70 (t, 1Н), 7.6-7.3 (т, 5Н), 7.05 (d, 1Н), 6.95 (т, 1Н), 5.30 (s, 2Н), 5.10 (т, Ш), 4.55 5 (quad, 2Н), 1.45 (t, ЗН), 1.30 (т, 12Н) 19F ЯМР: -112.5, -115.5 ИК (см"1): 3490, 1709
Промежуточное соединение 467:
10 трет-Ъутил (2-{3-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,4-
дифторфенил}пропан-2-ил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 465 и 125
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.54 (d, Ш), 8.20 (s, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.69 15 (t, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.30 (широкий s, 1H), 7.22 (t, 1H), 4.58 (quad, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.45 (t, 3H), 1.30 (m, 9H)
19F ЯМР: -117.2, -116.2
ИК (CM"1): 3345, 1697, 1672
20 Промежуточное соединение 480:
Лг-(1-{3-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,4-дифторфенил} пропил )-2-метилпропан-2-сульфинамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в
результате сочетания 478 и 125
25 JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 8.56 (d, Ш), 8.19 (2d, 2Н), 7.99 (d, Ш),
7.72 (2m, 2Н), 7.31 (t, Ш), 5.50 (d, Ш), 4.59 (quad., 2Н), 4.40 (т, Ш), 1.92 (т, Ш), 1.78 (т, Ш), 1.48 (t, ЗН), 1.08 (s, 9Н), 0.87 (t, ЗН)
ИК (см"1): 3197, 1670, 1264, 1050, 1018
30 Промежуточное соединение 486:
трет-Ъутил 2-{3-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,4-дифторфенил} пиррол ид ин-1-карбоксилат
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 8.45 (d, Ш), 8.17 (2d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.61 (quad, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.48 (t, 3H), 1.29 (s, 9H)
ИК (CM"1): 1694, 1674, 1159
Оптическая чистота (СКФХ: колонка ID 3 мкм, 4.6x250 мм; С02/(изопропанол/н-бутиламин: 100/0.5): 75/25; детектирование: 254 нм): > 99%.
Промежуточное соединение 494:
трет-Ъутил [(1/?)-1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил} пропил] карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 492 и 125
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (d, Ш), 8.20 (d, Ш), 8.15 (d, Ш), 8.05 (широкий d, Ш), 7.25 (d, 2Н), 4.55 (т и quad, ЗН), 1.7 (т, 2Н), 1.45 (t, ЗН), 1.4 (s, 9Н), 0.9 (t, ЗН)
Промежуточное соединение 501:
трет-Ъутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}-2-метил пропил )карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 499 и 125
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.54 (d, Ш), 8.19 (d, Ш), 8.11 (d, Ш), 8.05 (d, Ш), 7.71 (t, 1Н), 7.22 (m, 2Н), 4.58 (quad, 2Н), 4.39 (t, Ш), 1.95 (т, Ш), 1.48 (t, ЗН), 1.38 (широкий s, 9Н), 0.9-0.79 (2d, 6Н)
19F ЯМР: -113.1
ИК (см"1): 3354, 1678, 1633
Промежуточное соединение 507:
трет-Ъутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил} бутил )карбамат
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (d, Ш), 8.15 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.45 (широкий d, 1H), 7.2 (широкий d, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.58 (quad, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.4 (широкий s, 9H), 1.3 (m, 2H), 0.9 (t, 3H)
ИК (CM"1): 3350, 1676, 1160
Промежуточное соединение 512:
трет-Ъутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}-3-метил бутил )карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 510 и 125
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (d, Ш), 8.15 (dd, Ш), 8.05 (d, Ш), 7.7 (t, Ш), 7.25 (d, 2Н), 4.65 (m, Ш), 4.55 (quad, 2Н), 1.65-1.45 (т, ЗН), 1.45 (t, ЗН), 1.4 (s, 9Н), 0.95 (2d, 6Н)
ИК (см"1): 3380, 1681, 1673, 1663
Промежуточное соединение 523:
трет-Ъутил 2-{3-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,4-дифторфенил} пиррол ид ин-1-карбоксилат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 521 и 125
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.56 (d, Ш), 8.18 (2d, 2Н), 7.98 (d, Ш), 7.7 (t, Ш), 7.46 (m, Ш), 7.22 (т, Ш), 4.96 (т, Ш), 4.62 (quad, 2Н), 3.52 (т, 2Н), 2.35-1.8 (2т, 2Н), 1.90 (т, 2Н), 1.5 (t, ЗН), 1.29 (s, 9Н)
ИК (см"1): 1682, 1667
Оптическая чистота (СКФХ: колонка ID 3 мкм, 4.6x250 мм; С02/(изопропанол/н-бутиламин: 100/0.5): 75/25; детектирование: 254 нм): > 99%.
Промежуточное соединение 528:
Лг-(1-{3-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2-фторфенил}этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
JH ЯМР (300/400 МГц, ДМСО-de): 5 8.50 (широкий d, 1Н), 8.10 (d, 1H), 7.87 (широкий d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.77 (td, 1H), 7.57 (td, 1H), 7.38 (t, 1H), 4.64 (quint., 1H), 4.56 (quad., 2H), 1.47 (d, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.07 (s, 9H)
19F ЯМР: -118
5 ИК (CM"1): 1663, 1051, 3203
Промежуточное соединение 552:
трет-Ъутил (1-{2-(бензилокси)-4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил)карбамат
10 Получено окислением промежуточного соединения, полученного в
результате сочетания 550 и 125
JH ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): 5 8.56 (d, 1Н), 8.2-8.16 (2d, 2Н), 8.06 (d, Ш), 7.74 (t, Ш), 7.54 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.11 (АВ, 2H), 5.12 (m, 1H), 4.58 (quad, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.39 (широкий s, 12H), 1.27 15 (d, 3H)
ПК (см"1): 3358, 1679
Промежуточное соединение 560:
трет-Ъутил (1-{3-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,4-дифтор-6-20 метилфенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 558 и 125
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.53 (d, Ш), 8.19-8.12 (2d, 2Н), 7.96 (d, Ш), 7.69 (t, Ш), 7.33 (d, Ш), 7.11 (d, Ш), 4.88 (quint, Ш), 4.58 (quad, 2Н), 2.49 25 (s, ЗН), 1.46 (t, ЗН), 1.36 (d, ЗН), 1.33-1.25 (2 широких s, 9Н) ИК (см"1): 3340, 1705, 1670, 1258, 1162
Промежуточное соединение 698:
трет-Ъутил [{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-30 дифторфенил}(3-метоксифенил)метил] карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 696 и 125
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (d, 1Н), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1,40 (широкий s, 9H)
ИК (CM"1): 3342, 2980, 1675, 1632-1612, 1568, 1250, 1159
Промежуточное соединение 704:
mpem-Бутил (2-циклогексил-1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 702 и 125
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (d, 1Н), 8.20 (d, 1Н), 8.15 (d, Ш), 8.05 (d, Ш), 7.80 (d, 1Н), 7.45 (dl, Ш, NH), 7.20 (d, 2Н), 4.70 (m, Ш), 4.55 (quad., 2Н), 1.85-0.90 (т, 13Н), 1.45 (t, ЗН), 1.40 (s, 9Н)
ИК (см"1): 3359, 2924-2854, 1680-1634, 1616, 1526, 1252, 1164
Промежуточное соединение 708:
mpem-Бутил (цикл огексил метил )(1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-
ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 706 и 125
ХН ЯМР (300 МГц, flMCO-de): 5 8.53 (d, 1Н), 8.18 (d, 1Н), 8.13 (d, Ш), 8.00 (d, Ш), 7.70 (t, Ш), 7.15 (m, 2Н), 4.92 (т, Ш), 4.56 (quad., 2Н), 3.10 (т, 2Н), 1.75-0.75 (т, ПН), 1.58 (d, ЗН), 1.45 (t, ЗН), 1.30 (широкий s, 9Н)
ИК (см"1): 1674, 1632, 1254-1150, 957, 816, 757
Промежуточное соединение 710:
mpem-Бутил (1-{4-[(1-этокси-3-метилизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания промежуточного соединения 278 и 294
JH ЯМР (400 МГц, flMCO-de): 5 8.50 (m, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 8.00 (d, Ш), 7.60 (t, Ш), 7.50 (d, 1Н), 7.20 (d, 2Н), 4.75 (т, Ш), 4.55 (quad., 2Н), 2.55 (s, ЗН), 1.45 (t, ЗН), 1.40 (широкий s, 9Н), 1.35 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3349, 1672
Промежуточное соединение 732:
mpem-Бутил (2-{4-[(1-этокси-3-метилизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}пропан-2-ил)карбамат
5 Получено окислением промежуточного соединения, полученного в
результате сочетания 378 и 294
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 8.45 (d, Ш), 8.00 (s, Ш), 7.95 (d, Ш), 7.65
(t, Ш), 7.35 (m, Ш, NH), 7.20 (d, 2Н), 4.55 (quad., 2Н), 2.55 (s, ЗН), 1.50 (s, 6Н),
1.45 (t, ЗН), 1.35 (широкий s, 9Н)
10 ИК (см"1): 3331, 1687, 1669
Промежуточное соединение 734:
mpem-Бутил (1-{4-[(1-этокси-3-метилизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифтор-2-метоксифенил}этил)карбамат
15 Получено окислением промежуточного соединения, полученного в
результате сочетания 367 и 294
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 8.50 (d, Ш), 8.05 (s и d, 2H), 7.65 (t, 1H),
7.50 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.55 (s, 3H),
1.50 (t, 3H), 1.40 (m, 9H), 1.30 (d, 3H)
20 19РЯМР: -118, -129
ПК (см"1): 3259, 1697-1663
Промежуточное соединение 741:
mpem-Бутил [1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-фтор-2-25 метоксифенил}этил]карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 739 и 125
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.50 (d, Ш), 8.10 (d, Ш), 7.95 (d, Ш), 7.70 (m, 2Н), 7.55 (d, Ш, NH), 7.40 (d, Ш), 7.30 (dd, Ш), 5.00 (quint., Ш), 4.60 (quad., 30 2Н), 3.85 (s, ЗН), 1.50 (t, ЗН), 1.35 (т, 9Н), 1.30 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3410, 1709, 1665, 1616, 1570, 1265, 1160, 813, 757
Промежуточные соединения 448, 546, 555, 562 и 730 получали, исходя из промежуточных соединений, полученных с использованием протокола сочетания XXI и описанных выше.
Промежуточное соединение 546:
5 трет-Ъутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2-фтор-3-
метоксифенил}этил)карбамат
Промежуточное соединение 546 получали по реакции нуклеофильного
замещения (MeONa/ДМФА), исходя из промежуточного соединения 271: 4.8 г
(10.5 ммоль) промежуточного соединения 271 растворяют в 150 мл ДМФА под
10 потоком азота. 1.5 г (27.75 ммоль, 2.6 экв.) порошкообразного метилата натрия
добавляют одной партией. Перемешивание осуществляют при температуре
окружающей среды в течение ночи. ВЭЖХ-мониторинг после 16 ч
выдерживания при температуре окружающей среды показывает образование
только 40% продукта. Добавляют дополнительные 1.5 г (27.75 ммоль, 2.6 экв.)
15 порошкообразного метилат натрия, и перемешивание осуществляют в течение
еще 6 часов. Смесь гидролизуют путем добавления воды со льдом.
Экстрагирование осуществляют 3 раза 250 мл этилацетата и органическую фазу
сушат над MgS04 и затем фильтруют и упаривают досуха. Получают 18 г масла
все еще содержащего ДМФА. Остаток вносят в 200 мл воды и экстрагируют 5
20 раз 200 мл эфира. Органическую фазу сушат над MgS04, фильтруют и
упаривают досуха. Получают 4.89 г оранжевого масла, которое очищают с
помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: СНгСЬ-АсОЕ!:, градиент:
99-1 - 90-10) с получением 1.55 г промежуточного соединения 546 в виде желтой
меренги и 1.6 г загрязненных фракций.
25 *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 8.44 (d, 1Н), 8.11 (d, 1Н), 7.84 (d, Ш), 7.80
(d, Ш), 7.68 (t, Ш), 7.35 (d, Ш), 7.25 (t, Ш), 4.94 (quint, Ш), 4.56 (quad, 2Н), 3.49 (s, ЗН), 1.45 (t, ЗН), 1.38 (s, 9Н), 1.36 (d, ЗН)
19F ЯМР: -137.1
ИК (см"1): 3342, 1701, 1664
трет-Лутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифтор-2-гидроксифенил}этил)карбамат
Раствор 552 (6.7 г, 12 ммоль) в смеси этанол/AcOEt (500 мл, 1/1) гидрируют при атмосферном давлении Н2 и при 60°С в присутствии 10% Pd/C (0.2 г) в 5 течение 7 часов. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют с получением промежуточного соединения 553 в виде твердого вещества (5.7 г).
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 9.88 (широкий s, 1Н), 8.53 (d, 1Н), 8.19-
8.13 (2d, 2Н), 8.06 (d, Ш), 7.72 (t, Ш), 7.47 (широкий d, Ш), 7.07 (d, Ш), 5.03
(quint, Ш), 4.57 (quad, 2Н), 1.46 (t, ЗН), 1.39 (широкий s и d, 12Н), 1.29 (d, ЗН)
10 ИК (см"1): 3350, 3500-2600, 1675
Промежуточное соединение 554:
6-{1-[(//г/> еиг-Бутоксикарбонил)амино]этил}-3-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,4-дифторфенил трифторметансульфонат
15 Раствор 553 (5.6 г, 11 ммоль) в пиридине (45 мл) при 0°С обрабатывают
трифторметансульфоновым ангидридом (3.36 г, 11 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов и затем охлаждают до 0°С снова и обрабатывают трифторметансульфоновым ангидридом (0.2 экв.) до тех пор, пока превращение не завершится. Пиридин
20 упаривают в вакууме и остаток вносят в воду и AcOEt. Органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над MgS04 и затем концентрируют. С помощью хроматографии на силикагеле (элюент CH2Cl2/AcOEt 100/0 - 95/5) промежуточное соединение 554 получают в виде твердого вещества (6.2 г).
25 *Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 8.59 (d, 1Н), 8.23-8.19 (2d, 2Н), 8.17 (d,
Ш), 7.74 (t, Ш), 7.71 (широкий d, Ш), 7.5 (d, Ш), 4.97 (quint, Ш), 4.57 (quad, 2Н), 1.47 (t, ЗН), 1.4 (d, ЗН), 1.38 (широкий s, 9Н) ИК (см"1): 3375, 1675 ЖХМС [М+Н]+: : 604
Промежуточное соединение 448 получали в две стадии, исходя из промежуточного соединения 446: промежуточное соединение 446 превращали в фенол 447 в соответствии с протоколом, описанным для получения 553. Фенол
447 обрабатывали метилйодидом в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 93.
Промежуточное соединение 448:
трет-Ъутил (1-{3-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2,4-дифтор-6-метоксифенил}этил)карбамат
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.50 (d, Ш), 8.15 (d, Ш), 7.97 (2m, 2Н), 7.69 (tt, Ш), 6.99 (d, Ш), 7.0-6.7 (широкий s, Ш), 5.1-4.9 (т, Ш), 4.57 (quad, 2Н), 3.92 (s, ЗН), 1.45 (t, ЗН), 1.4-1.3 (широкий s, 12Н)
ИК (см"1): 3455, 1707, 1163
Промежуточное соединение 554 использовали для получения промежуточных соединений 555 и 562: Промежуточное соединение 555:
трет-Ъутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифтор-2-метилфенил}этил)карбамат
Смесь 554 (1 г, 1.65 ммоль), триметилбороксина (0.42 г, 3.3 ммоль), К2СО3 (0.91 г, 6 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл), дегазированную N2 в течение 15 минут, обрабатывают Pd(PPli3)4 (0.38 г, 0.3 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. После возвращения к температуре окружающей среды твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. С помощью хроматографии на силикагеле (элюент C^Cb/AcOEt 100/0 - 50/50) получают 0.7 г промежуточного соединения 555.
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.54 (d, Ш), 8.2-8.15 (2d, 2Н), 8.03 (d, Ш), 7.72 (t, Ш), 7.59 (широкий d, Ш), 7.21 (d, Ш), 4.9 (quint, Ш), 4.57 (quad, 2Н), 2.22 (широкий s, ЗН), 1.46 (t, ЗН), 1.38-1.26 (2 широких s, 9Н), 1.3 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3369, 1682-1672
ЖХМС [М+Н]+: : 470
Промежуточное соединение 562 получали, исходя из промежуточного соединения 554 в соответствии с последовательностью: Промежуточное соединение 561:
mpem-Бутил (1-{2-этенил-4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-дифторфенил}этил)карбамат
К раствору, дегазированному N2, промежуточного соединения 554 (1.г) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют винил-трибутил-олово (0.58 г) и Рс1(РР11з)4 (50 мг) и LiCl (0.2 г). Смесь нагревают при 100°С в течение 2 часов. После возвращения к температуре окружающей среды смесь обрабатывают 10%-ным водным раствором KF, соли отфильтровывают и фильтрат экстрагируют с помощью AcOEt. Органическую фазу сушат над MgS04 и концентрируют в вакууме. С помощью хроматографии на силикагеле (элюент C^Cb/AcOEt 100/0 - 90/5) промежуточное соединение 561 получают в виде аморфного твердого вещества (0.7 г).
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (d, 1Н), 8.21-8.18 (2d, 2Н), 8.09 (d, Ш), 7.72 (t, Ш), 7.62 (широкий d, Ш), 7.28 (d, Ш), 6.73 (dd, Ш), 5.69 (d, Ш), 5.66 (d, Ш), 4.98 (quint, Ш), 4.57 (quad, 2Н), 1.46 (t, ЗН), 1.38-1.26 (2 широких s, 9Н), 1.3 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3367, 1683-1670
Обработка промежуточного соединения 561 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 395, давала 562. Промежуточное соединение 562:
трет-Ъутил
(1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2-этил-3,5-
дифторфенил}этил)карбамат
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.54 (d, Ш), 8.2-8.15 (2d, 2Н), 8.03 (d, Ш), 7.72 (t, Ш), 7.6 (широкий d, Ш), 7.25 (d, Ш), 4.94 (quint, Ш), 4.57 (quad, 2Н), 2.74-2.64 (2m, 2Н), 1.46 (t, ЗН), 1.38 (широкий s, 9Н), 1.33 (d, ЗН), 1.16 t, ЗН)
ЖХМС [М+Н]+: : 484
Промежуточное соединение 412 получали в соответствии со следующим протоколом:
a. LDA
b. Мп02
a. PySnBu3/Pd(0)
b. Hj-PtOj
125 +
410b
412
Промежуточное соединение 410b:
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 1-бром-3,5-дифторбензола и 125
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 8.55 (d, 1Н), 8.20 (m, 2Н), 8.15 (d, Ш), 7.70 (т, ЗН), 4.60 (quad, 2Н), 1.45 (t, ЗН)
ИК (см"1): 1668.
Промежуточное соединение 412:
[2,6-Дифтор-4-(пиперидин-2-ил)фенил](1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
Стадия 1:
К раствору, дегазированному азотом, промежуточного соединения 410Ь (1.1 г) в безводном ДМФА (20 мл) добавляют 2-(трибутилстаннил)-пиридин (1 г, 2.7 ммоль) и Pd(PPIi3)4 (500 мг, 0.43 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 20 часов и затем разбавляют этилацетатом и водой. Органическую фазу декантируют, промывают водой, сушат над MgS04, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: CH2Cl2-AcOEt, градиент: 99-1 - 85-15). Ожидаемое промежуточное соединение (700 мг) получают в виде белого твердого вещества.
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.75 (dd, Ш), 8.56 (d, Ш), 8.21 (dd, 2Н), 8.18 (m, 2Н), 8.04 (d, 2Н), 7.99 (td, Ш), 7.73 (t, Ш), 7.50 (dd, Ш), 4.58 (quad, 2Н), 1.46 (t, ЗН)
ИК (см"1): 1668
Стадия 2:
К раствору промежуточного соединения, полученного выше, (700 мг, 1.79 ммоль) в 45 мл метанола добавляют 0.4 мл концентрированного 37%-ного раствора НС1 и 140 мг РЮг. Реакционную смесь гидрируют при температуре окружающей среды и при атмосферном давлении Н2 в течение 15 часов. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в воде и обрабатывают 10 н. водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат над MgS04, фильтруют и упаривают в вакууме. Продукт очищают на Phase Strategy RP 15 мкм, элюент: вода-ацетонитрил-трифторуксусная кислота. После упаривания ацетонитрила водную фазу подщелачивают путем добавления
Юн. гидроксида натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат над MgS04, фильтруют и упаривают в вакууме. Промежуточное соединение 412 (180 мг) получают в виде масла, которое кристаллизуется при температуре окружающей среды.
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.54 (d, 1Н), 8.20 (d, 1Н), 8.14 (d, Ш), 8.01 (d, Ш), 7.72 (t, Ш), 7.30 (d, 2Н), 4.57 (quad., 2Н), 3.78 (m, Ш), 3.12 (т, Ш), 2.72 (т, 1Н), 1.84 (т, 2Н), 1.62 (т, 1Н), 1.46 (t, ЗН), 1.60-1.30 (т, ЗН)
ИК (см"1): 1667
Продукты Р66 и Р134 получали, исходя из промежуточных соединений 380 и 732, соответственно, в соответствии с методикой, описанной для продукта Р68.
Другие кетонные промежуточные соединения, полученные по протоколу XXI, освобождали от защитных групп в кислой среде (4 н. НС1 или 2 н. НС1 в эфире) с получением конечных продуктов, в соответствии с методиками,
описанными для продуктов Р17 и Р110.
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
Р41
236
Гидрохлорид 5-[(1-амино-4,6-дифтор-2,3-дигидро-1#-инден-5-ил)карбонил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 11.60 (s, Ш), 8.65 (т, ЗН), 8.52 (d, Ш), 7.90 (d, Ш), 7.60 (d и t, 2Н), 7.40 (s, 2Н), 4.85 (т, Ш), 3.10 (т, Ш), 2.92 (т, Ш), 2.60 (т, Ш), 2.12 (т, Ш) ИК (см"1): 1687-1671, 1629
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C19H15F2N2O2 [М+Н]+: 341.1102, найденное: 341.1107
Р44
262
Гидрохлорид 5-[(3-амино-4,6-дифтор-2,3-дигидро-1#-инден-5-ил)карбонил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, CDCb): 5 11.70 (s, Ш), 8.65 (широкий s, ЗН), 8.55 (d, Ш), 7.95 (d, Ш), 7.60 (m, Ш), 7.40 (2d, 2Н), 7.30 (d, Ш), 4.90 (dd, Ш), 3.35-3.00 (2т, 2Н), 2.55-2.20 (2т, 2Н) ИК (см"1): 3250-2480, 1687-1672
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для С^Н^г^СЬ [М+Н]+: 341.1102, найденное: 341.1107
Р46
271
Гидрохлорид 5-[4-(1-аминоэтил)-2,3-дифторбензоил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 11.60 (m, Ш), 9.00-8.50 (m, ЗН), 8.50 (широкий d, Ш), 7.85 (широкий d, Ш), 7.65 (широкий t, Ш), 7.60-7.50 (m, 2Н), 7.30 (т, Ш), 7.00 (d, Ш), 4.70 (quad, Ш), 1.6 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3200-1950, 1671, 1632
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для С^Н^г^СЬ [М+Н]+: 329.1101, найденное: 329.1102
Р49
296
Гидрохлорид 5-{4-[(1й)-1-аминоэтил]-2,6-дифторбензоил}-3-метилизохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.80 (s, Ш), 8.75 (s, ЗН), 8.50 (d, Ш), 7.85 (d, Ш), 7.55 (d, 2Н), 7.50 (m, Ш), 7.30 (s, Ш), 4.55 (quad, Ш), 2.30 (s, ЗН), 1.55 (d, ЗН) ИК (см"1): 3237-2450, 1687-1672, 1622
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C19H17F2N2O2 [М+Н]+: 343.1258, найденное: 343.1256
Р50
305
Гидрохлорид 5-{4-[(1й)-1-аминоэтил]-2,6-дифторбензоил}-4-метилизохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 11.60 (s, Ш), 8.75 (s, ЗН), 8.50 (d, Ш), 7.70 (d, Ш), 7.55 (m, Ш), 7.55 (т, 2Н), 7.20 (s, Ш), 4.55 (quad, Ш), 1.95 (s, ЗН), 1.55 (d, ЗН) ИК (см"1): 3158, 3120-2432, 1676, 1633
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9H17F2N202 [М+Н]+: 343.1258, найденное: 343.1274
Р53
319
Гидрохлорид 5-[(1-амино-4,6-дифтор-2,3-дигидро-1#-инден-5-ил)карбонил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.60 (s, Ш), 8.65 (т, ЗН), 8.52 (d, Ш), 7.90 (d, Ш), 7.60 (d, Ш), 7.60 (t, Ш), 7.40 (s, 2Н), 4.85 (т, Ш), 3.10 (т, Ш), 2.92 (т, Ш), 2.60 (т, Ш), 2.12 (т, Ш) ИК (см"1): 3600-2600, 1687, 1633
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для С^Н^г^СЬ [М+Н]+: 341.1101, найденное: 341.1101
Оптическая чистота (СКФХ: колонка AD 3 мкм, 4.6x250 мм; элюент: С02/(изоироианол/диэтиламин: 100/0.5): 70/30; детектирование: 255 нм): > 99%. (отсутствие Р58)
Р55
328
Гидрохлорид 5-{4-[(1?)-1-аминоэтил]-2,6-дифторбензоил}-4-метилизохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.50 (s, Ш), 8.65 (т, ЗН), 8.48 (dd, Ш), 7.70 (d, Ш), 7.50 (t, Ш), 7.50 (d, 2Н), 7.15 (d, Ш), 4.55 (широкий s, Ш), 1.99 (s, ЗН), 1.55 (d, ЗН) 19F ЯМР: -108.2
ИК (см"1): 3500-2500, 1680, 1632 МС (ДИЭ 70 эВ): m/z 342,1
Р56
333
Гидрохлорид 5-{3-[(1й)-1-аминоэтил]-2,6-дифторбензоил}изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.80 (широкий s, Ш), 8.80 (широкий s, ЗН), 8.55 (d, Ш), 8.00 (d и dd, 2Н), 7.60 (t, Ш), 7.40 (t и d, ЗН), 4.62 (quad, Ш), 1.60 (d, ЗН) 19F ЯМР: -112, -115
ИК (см"1): 3450-2480, 1668, 1619, 1589, 1273-1237
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C18H15F2N2O2
[М+Н]+: 329.1102, найденное: 329.1115
Оптическая чистота (СКФХ: колонка ID 5 мкм, 4.6x250 мм; элюент: С02/(изоироианол/н-бутиламин: 100/0.5): 75/25; детектирование: 254 нм): > 99%. (отсутствие Р57)
а" (589 нм) = -3.09 (с = 0.0097 г/мл, ДМСО) при 20°С
Р57
336
Гидрохлорид 5-{3-[(15}-1-аминоэтил]-2,6-дифторбензоил}изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.80 (широкий s, Ш), 8.80 (широкий s, ЗН), 8.60 (d, Ш), 8.00 (d и dd, 2Н), 7.65 (t, Ш), 7.50 (t и d, ЗН), 4.68 (quad, Ш), 1.62 (d, ЗН) 19F ЯМР: -111, -115
ИК (см"1): 3450-2480, 1674, 1612, 1589, 1262-1222
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C18F2H15N2O2
[М+Н]+: 329.1102, найденное: 329.1105
Оптическая чистота (СКФХ: колонка ID 5 мкм, 4.6x250 мм; элюент: С02/(изоироианол/н-бутиламин: 100/0.5): 75/25; детектирование: 254 нм): > 99%. (отсутствие Р56)
а" (589 нм) = 3.43 (с = 1, ДМСО) при 20°С
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
Р58
339
Гидрохлорид 5-[(1-амино-4,6-дифтор-2,3-дигидро-1#-инден-5-ил)карбонил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 11.60 (s, Ш), 8.65 (т, ЗН), 8.52 (d,
Ш), 7.90 (d, Ш), 7.60 (d, Ш), 7.60 (t, Ш), 7.40 (s, 2Н), 4.85 (т,
Ш), 3.10 (т, Ш), 2.92 (т, Ш), 2.60 (т, Ш), 2.12 (т, Ш)
ИК (см"1): 3410-2390, 1675, 1632, 1600, 879-740
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для С^Н^г^СЬ
[М+Н]+: 341.1101, найденное: 341.1104
Оптическая чистота (СКФХ: колонка AD 3 мкм, 4.6x250 мм; элюент: С02/(изопропанол/ диэтиламин: 100/0.5): 70/30; детектирование: 255 нм): > 99%.(отсутствие Р53)
Р59
345
Гидрохлорид 5-{[(ЗЙ)-3-амино-4,6-дифтор-2,3-дигидро-1#-инден-5-ил]карбонил}изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.70 (m, Ш), 8.65 (т, ЗН), 8.50 (d, Ш), 7.95 (d, Ш), 7.60 (t, Ш), 7.40 (2d, 2Н), 7.30 (d, Ш), 4.90 (т, Ш), 3.30 (т, Ш), 3.00 (т, Ш), 2.55 (т, Ш), 2.20 (т, Ш) ИК (см"1): 3200-2300, 1657, 1628
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для С^Н^г^СЬ [М+Н]+: 341.1102, найденное: 341.1104
Оптическая чистота (СКФХ: колонка AD-H 3 мкм, 4.6x250 мм; элюент: СС"2/(метанол/бутиламин: 100/0.5): 65/35; детектирование: 308 нм): > 99%. (отсутствие Р60)
а" (589 нм) = -27.7 (с = 0.009 г/мл, МеОН) при 20°С
Р60
348
Гидрохлорид 5-{[(3?)-3-амино-4,6-дифтор-2,3-дигидро-1#-инден-5-ил]карбонил}изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.70 (m, Ш), 8.65 (т, ЗН), 8.50 (d, Ш), 7.95 (d, Ш), 7.60 (t, Ш), 7.40 (2d, 2Н), 7.30 (d, Ш), 4.90 (т, Ш), 3.30 (т, Ш), 3.00 (т, Ш), 2.55 (т, Ш), 2.2 (т, Ш) ИК (см"1): 3200-2300, 1657, 1627
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для С^Н^г^Ог [М+Н]+: 341.1102, найденное: 341.1101
Оптическая чистота (СКФХ: колонка AD-H 3 мкм, 4.6x250 мм; элюент: СОг/(метанол/бутиламин: 100/0.5): 65/35; детектирование: 308 нм): > 99%. (отсутствие Р59)
Р63
369
Гидрохлорид 5-[4-(1-аминоэтил)-2,6-дифтор-3-метоксибензоил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 11.70 (m, Ш), 8.80 (т, ЗН), 8.55
(d, Ш), 7.95 (d, Ш), 7.60 (dd, Ш), 7.60 (t, Ш), 7.40 (широкий s,
2Н), 4.70 (quad, Ш), 3.95 (s, ЗН), 1.55 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3410-2080, 1666, 1629, 1610, 1589, 832-702
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9H17F2N203
[М+Н]+: 359.1207, найденное: 359.1232
Р65
375
Гидрохлорид 5-[4-(1-аминоэтил)-2,6-дифтор-3-метоксибензоил]-3-метилизохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 11.70 (m, Ш), 8.70 (т, ЗН), 8.50
(d, Ш), 7.95 (d, Ш), 7.65 (dd, Ш), 7.50 (t, Ш), 7.30 (s, Ш), 4.70
(quad, Ш), 3.90 (s, ЗН), 2.30 (s, ЗН), 1.55 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3430-2250, 1666, 1632, 1595, 838-687
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C20H19F2N2O3
[М+Н]+: 373.1364, найденное: 373.1365
Р66
380
Метансульфонат 5-[4-(2-аминопропан-2-ил)-2,6-дифторбензоил]-4-метилизохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.50 (d, Ш), 8.70-8.50 (т, ЗН), 8.50 (d, Ш), 7.70 (d, Ш), 7.55 (t, Ш), 7.50 (d, 2Н), 7.15 (широкий d, Ш), 1.95 (широкий s, ЗН), 1.65 (s, 6Н) ИК (см"1): 3300-2200, 1682, 1634, 1162, 1035
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C20F2H19N2O2 [М+Н]+: 357.1415, найденное: 357.1423
теоретическое значение m/z для C2oF2H19N202 [M+H-NH3] + 340.1149, найденное: 340.1142
Р67
389
Гидрохлорид 5-{4-[-1-аминоэтил]-2-фтор-3-метоксибензоил}изохинолин-1(2//)-она, энантиомер 1
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 11.57 (d, Ш), 8.55 (т, ЗН), 8.47 (d, Ш), 7.80 (d, Ш), 7.57 (t, Ш), 7.54 (d, Ш), 7.42 (dd, Ш), 7.31 (dd, Ш), 6.96 (d, Ш), 4.67 (quad, Ш), 3.93 (d, ЗН), 1.52 (d, ЗН) ИК (см"1): 3300-2500, 1665, 1627
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9Hi8FN203 [М+Н]+: 341.1301, найденное: 341.1297; теоретическое значение m/z для Ci9FH18N203 [M+H-NH3]+: 324.1036, найденное: 324.1014 Оптическая чистота (колонка AD-H 5 мкм, 4.6x250 мм; элюент: ЕЮН/ СН3С1Ч/бутиламин: 95/5/0.1); детектирование: 260 нм): > 99%.
а" (589 нм) = -6.99 (с = 0.01 г/мл, МеОН) при 20°С
Р70
395
Гидрохлорид 5-[4-(1-аминоэтил)-2,6-дифторбензоил]-4-этилизохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.60 (d, Ш), 8.75 (широкий s, ЗН), 8.47 (d, Ш), 7.70 (dd, Ш), 7.52 (t, Ш), 7.52 (d, 2Н), 7.08 (d, Ш), 4.52 (широкий s, Ш), 2.33 (quad, 2Н), 1.55 (d, ЗН), 1.10 (t, ЗН) 19F ЯМР: -108.7
ИК (см"1): 3300-2000, 1676, 1631
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C20H19F2N2O2 [М+Н]+: 357.1415, найденное: 357.1415
Р72
403
Гидрохлорид 5-{4-[(1й)-1-аминоэтил]-2,6-дифтор-3-метоксибензоил}изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.70 (m, Ш), 8.55 (d, Ш), 8.55 (т, ЗН), 7.95 (dd, Ш), 7.60 (t и dd, 2Н), 7.40 (т, 2Н), 4.70 (quad, Ш), 3.90 (s, ЗН), 1.50 (d, ЗН) ИК (см"1): 3300-2300, 1687, 1649, 1630, 1589
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9H17F2N203 [М+Н]+: 359.1207, найденное: 359.1189.
Оптическая чистота (СКФХ: колонка ID 5 мкм, 4.6x250 мм; элюент: С02/(изоироианол/бутиламин: 100/0.5): 70/30; детектирование: 256 нм): > 99%. (отсутствие Р73)
Р73
406
Гидрохлорид 5-{4-[(1?)-1-аминоэтил]-2,6-дифтор-3-метоксибензоил}изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.70 (m, Ш), 8.60 (т, ЗН), 8.55 (d, Ш), 7.95 (dd, Ш), 7.60 (t, Ш), 7.60 (dd, Ш), 7.40 (т, 2Н), 4.70 (quad, Ш), 3.90 (s, ЗН), 1.50 (d, ЗН) ИК (см"1): 3300-2300, 1687, 1649, 1630, 1589
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9H17F2N203 [М+Н]+: 359.1207, найденное: 359.1215.
Оптическая чистота (колонка ID 5 мкм, 4.6x250 мм; элюент: С02/(изоироианол/бутиламин: 100/0.5): 70/30; детектирование: 256 нм): > 99%. (отсутствие Р72)
Р75
412
Гидрохлорид 5-[2,6-дифтор-4-(пиперидин-2-ил)бензоил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.67 (широкий s, Ш), 9.46 (т, 2Н), 8.54 (d, Ш), 7.90 (d, Ш), 7.59 (т, Ш), 7.59 (т, 2Н), 7.41 (т, 2Н), 4.37 (dd, Ш), 3.39 (т, Ш), 3.03 (т, Ш), 2.02 (т, Ш), 2.001.50 (т, 5Н)
ИК (см"1): 3200-2400, 1673, 1632
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C2iH19F2N202
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
[М+Н]+: 369.1415, найденное: 369.1415.
Р80
432
Гидрохлорид 5-[4-(1-аминоэтил)-3-этил-2,6-дифторбензоил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 11.70 (m, Ш), 8.80 (т, ЗН), 8.50 (dd, Ш), 7.90 (dd, Ш), 7.75 (d, Ш), 7.60 (t, Ш), 7.40 (т, Ш), 7.40 (широкий s, 2Н), 4.65 (quad, Ш), 2.70 (т, 2Н), 1.60 (d, ЗН), 1.10 (t, ЗН)
ИК (см"1): 3500-2250, 1673-1624, 1594, 788-697
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для СгоН^г^С^
[М+Н]+: 357.1415, найденное: 357.1396.
Р81
433
Гидрохлорид 5-{4-[(1й)-1-аминоэтил]-2,6-дифторбензоил}-4-хлоризохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 12.10-11.60 (широкий s, Ш), 8.908.40 (широкий s, ЗН), 8.42 (d, Ш), 7.77 (d, Ш), 7.63 (t, Ш), 7.53 (s, Ш), 7.47 (m, 2Н), 4.50 (quad, Ш), 1.51 (d, ЗН) ИК (см"1): 3600-2400, 1671, 1648
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C^H^Ca^^C^ [М+Н]+: 363.0712, найденное: 363.0706. а" (589 нм) = 4.39 (с = 1, ДМСО) при 20°С
Р82
434
Гидрохлорид 5-{4-[(1?)-1-аминоэтил]-2,6-дифторбензоил}-4-хлоризохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 12.10-11.60 (широкий s, Ш), 8.908.40 (широкий s, ЗН), 8.42 (d, Ш), 7.77 (d, Ш), 7.63 (t, Ш), 7.53 (s, Ш), 7.47 (m, 2Н), 4.50 (quad, Ш), 1.51 (d, ЗН) 19F ЯМР: -107.2
ИК (см"1): 3600-2400, 1681, 1634
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C18H14CIF2N2O2 [М+Н]+: 363.0712, найденное: 363.0701. а" (589 нм) = -4.4 (с = 1, ДМСО) при 20°С
Р85
448
Гидрохлорид 5-[3-(1-аминоэтил)-2,6-дифтор-4-метоксибензоил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.60 (широкий s, Ш), 8.50 (d, Ш), 8.29 (широкий s, ЗН), 7.93 (d, Ш), 7.58 (t, Ш), 7.37 (d, Ш), 7.23 (d, Ш), 7.23 (d, Ш), 4.60 (quad, 2Н), 3.97 (s, ЗН), 1.52 (d, 6Н) 19F ЯМР: -109, -115
ИК (см"1): 3200-2600, 1674, 1650, 1625, 1144, 1052, 781
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C19H17F2N2O3
[М+Н]+: 359.1207, найденное: 359.1212.
Р88
467
Гидрохлорид 5-[3-(2-аминопропан-2-ил)-2,6-дифторбензоил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.70 (s, Ш), 8.83 (широкий s,
ЗН), 8.54 (d, Ш), 7.97 (d, Ш), 7.74 (m, Ш), 7.59 (t, Ш), 7.45 (2d,
2Н), 7.40 (т, Ш), 1.70 (s, 6Н)
19F ЯМР: -109.7, -112.6
ИК (см"1): 3200-2500, 1684, 1625
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9H17F2N202 [М+Н]+: 343.1258, найденное: 343.1265.
Р90
480
Гидрохлорид 5-[3-(1-аминопропил)-2,6-дифторбензоил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.70 (широкий s, Ш), 8.54 (широкий s, ЗН), 8.53 (d, Ш), 7.93 (2m, 2Н), 7.59 (t, Ш), 7.45 (t, Ш), 7.42 (s, 2Н), 4.39 (dd, Ш), 2.01 (т, Ш), 1.88 (т, Ш), 0.82 (t, ЗН)
ИК (см"1): 3350-2500, 1675, 1630, 1026, 1006
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9H17F2N202 [М+Н]+: 343.1258, найденное: 343.1248
Оптическая чистота (СКФХ: колонка (S,S) Whelk 5 мкм, 4.6x250 мм; элюент: С02/(изоироианол/диэтиламин: 100/0.5): 70/30;
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
детектирование: 254 нм): > 99%.
Р91
486
Гидрохлорид 5-[2,6-дифтор-3-(пирролидин-2-ил)бензоил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 11.70 (широкий s, Ш), 9.50 (широкий s, 2Н), 8.54 (d, Ш), 8.00 (d, Ш), 7.92 (m, Ш), 7.59 (t, Ш), 7.42 (т, ЗН), 4.76 (dd, Ш), 3.30 (т, 2Н), 2.38-2.13-1.99 (т, 4Н) ИК (см"1): 3250-2400, 1687, 1667, 787
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C2oH17F2N202 [М+Н]+: 355.1258, найденное: 355.1267.
Оптическая чистота (СКФХ: колонка ID 5 мкм, 4.6x250 мм; элюент: С02/(изоироианол/диэтиламин: 100/0.5): 70/30; детектирование: 255 нм): > 99%. (отсутствие Р99)
Р92
494
Гидрохлорид 5-{4-[(1й)-1-аминопропил]-2,6-дифторбензоил}изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.80 (широкий s, Ш), 8.70 (т, ЗН), 8.50 (d, Ш), 7.90 (d, Ш), 7.60 (t, Ш), 7.55 (d, 2Н), 7.40 (т, 2Н), 4.30 (dd, Ш), 2.05-1.85 (т, 2Н), 0.85 (t, ЗН) ИК (см"1): 3300-2100, 1670, 1624
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9H17F2N202 [М+Н]+: 343.1258, найденное: 343.1248.
Р93
501
Гидрохлорид 5-[4-(1-амино-2-метилпропил)-2,6-дифторбензоил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (300-500 МГц, ДМСО-de): 5 11.67 (широкий s, Ш), 8.61 (широкий s, ЗН), 8.54 (d, Ш), 7.90 (d, Ш), 7.59 (t, Ш), 7.49 (d, 2Н), 7.39 (s, 2Н), 4.13 (d, Ш), 2.21 (m, Ш), 1.06-0.81 (d, 6Н) ИК (см"1): 3500-2500, 1626, 1524, 1480 19F ЯМР: -111.3
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C20H19F2N2O2 [М+Н]+: 357.1415, найденное: 357.1409.
Р94
507
Гидрохлорид 5-[4-(1-аминобутил)-2,6-дифторбензоил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.70 (s, Ш), 8.80 (т, ЗН), 8.55 (d, Ш), 7.90 (d, Ш), 7.60 (т, ЗН), 7.40 (т, 2Н), 4.35 (т, Ш), 1.90 (т, 2Н), 1.25 (т, 2Н), 0.90 (t, ЗН) ИК (см"1): 3200, 2800, 1632
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C20H19F2N2O2 [М+Н]+: 357.1415, найденное: 357.1422.
Р95
512
Гидрохлорид 5-[4-(1-амино-3-метилбутил)-2,6-дифторбензоил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО^б): 5 11.70 (m, Ш), 8.75 (т, ЗН), 8.55 (d, Ш), 7.90 (d, Ш), 7.60 (т, ЗН), 7.40 (т, 2Н), 4.40 (t, Ш), 1.85 (dd, 2Н), 1.45 (т, Ш), 0.90 (2d, 6Н) ИК (см"1): 3165, 2870, 1658, 1216
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C21H21F2N2O2 [М+Н]+: 371.1571, найденное: 371.1576.
Р99
523
Гидрохлорид 5-[2,6-дифтор-3-(пирролидин-2-ил)бензоил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.69 (d, Ш), 9.64 (m, 2Н), 8.55 (широкий d, Ш), 8.01 (d, Ш), 7.92 (т, Ш), 7.60 (t, Ш), 7.5-7.35 (т, ЗН), 4.8 (dd, Ш), 3.3 (т, 2Н), 2.38 (т, Ш), 2.2-2.05 (2т, 2Н), 2.00 (т, Ш)
ИК (см"1): 3300-2000, 1686, 1666
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C2oHi7F2N202 [М+Н]+: 355.1258, найденное: 355.1266.
Оптическая чистота (СКФХ: колонка ID 5 мкм, 4.6x250 мм; элюент: С02 /(изопропанол/диэтиламин: 100/0.5): 70/30; детектирование: 255 нм): > 99%. (отсутствие Р91)
Р100
528
Гидрохлорид 5-[3-(1-аминоэтил)-2-фторбензоил]изохинолин-
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
1(2Я)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б): 5 11.57 (d, Ш), 8.48 (d, Ш), 7.96 (т, Ш), 7.80 (d, Ш), 7.66 (т, Ш), 7.55 (t, Ш), 7.50 (t, Ш), 7.30 (dd, Ш), 6.98 (d, Ш), 6.65 (т, ЗН), 4.62 (quad, Ш), 1.55 (d, ЗН) ИК (см"1): 3167, 3000-2000, 1664, 1630
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C18H16FN202 [М+Н]+: 311.1196, найденное: 311.1195.
Оптическая чистота (СКФХ: колонка ID 3 мкм, 4.6x250 мм; элюент: С02 /(изопропанол/диэтиламин: 100/0.5): 70/30; детектирование: 253 нм): > 99%. (отсутствие Р108)
Р104
546
Гидрохлорид 5-[4-(1-аминоэтил)-3-фтор-2-метоксибензоил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 11.57 (m, Ш), 8.59 (широкий s, ЗН), 8.46 (широкий d, Ш), 7.71 (dd, Ш), 7.55 (t, Ш), 7.50 (dd, Ш), 7.42 (d, Ш), 7.32 (dd, Ш), 7.08 (d, Ш), 4.68 (quad, Ш), 3.57 (s, ЗН), 1.57 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3650-2400, 1678, 1651, 783, 752
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9H18FN203 [М+Н]+: 341.1301, найденное: 341.1292
Р105
555
Гидрохлорид 5-[4-(1-аминоэтил)-2,6-дифтор-3-метилбензоил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 11.67 (широкий s, Ш), 8.62 (широкий s, ЗН), 8.53 (dd, Ш), 7.88 (широкий d, Ш), 7.59 (d, Ш), 7.58 (t, Ш), 7.41 (m, 2Н), 4.69 (quad, Ш), 2.26 (s, ЗН), 1.53 (d, ЗН). ИК (см"1): 3350-2000, 1672, 1626
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9Hi7F2N202 [М+Н]+: 343.1253, найденное: 343.1244
Р106
560
Гидрохлорид 5-[3-(1-аминоэтил)-2,6-дифтор-4-метилбензоил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.7 (m, Ш), 8.55 (т, 4Н), 8.00 (d, Ш), 7.60 (t, Ш), 7.40 (т, 2Н), 7.25 (d, Ш), 4.60 (т, Ш), 1.50 (т, 6Н).
ИК (см"1): 2859, 1622, 789-747-709
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для С^Н^г^СЬ [М+Н]+: 343.1253, найденное: 343.1246
Р107
562
Гидрохлорид 5-[4-(1-аминоэтил)-3-этил-2,6-дифторбензоил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО^б): 5 11.68 (широкий s, Ш), 8.59 (широкий s, ЗН), 8.54 (широкий d, Ш), 7.88 (широкий d, Ш), 7.64 (d, Ш), 7.59 (t, Ш), 7.41 (m, 2Н), 4.67 (quad, Ш), 2.70 (т, 2Н), 1.55 (d, ЗН), 1.13 (t, ЗН) ИК (см"1): 3200-2500, 1674, 789
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C20H19F2N2O2 [М+Н]+: 357.1409, найденное: 357.1403.
Р128
698
Гидрохлорид 5-{4-[амино(3-метоксифенил)метил]-2,6-дифторбензоил}изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 11.65 (широкий s, Ш), 9.30 (широкий s, ЗН), 8.50 (d, Ш), 7.90 (d, Ш), 7.55 (т, ЗН), 7.40 (т, ЗН), 7.30 (s, Ш), 7.15 (d, Ш), 7.00 (dd, Ш), 5.75 (s, Ш), 3.80 (s, ЗН)
ИК (см"1): 3300-2400, 1661, 1627-1591, 1259, 783
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C24Hi9F2N203
[М+Н]+: 421.1364, найденное: 421.1346
Р129
704
Гидрохлорид 5-[4-(1-амино-2-циклогексилэтил)-2,6-дифторбензоил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 11.70 (широкий s, Ш), 8.75 (т, ЗН), 8.55 (d, Ш), 7.90 (d, Ш), 7.60 (т, ЗН), 7.40 (т, 2Н), 4.45 (т, Ш), 1.95-0.85 (Зт, 13Н)
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
ИК (см"1): 3387, 3150-2600, 2923-2851, 1661-1631, 1591, 1260 МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C24H25F2N2O2 [М+Н]+: 411.1884, найденное: 411.1869
Р130
708
Гидрохлорид 5-(4-{1-[(циклогексилметил)амино]этил}-2,6-дифторбензоил)изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 8.50 (d, Ш), 7.85 (d, Ш), 7.55 (т, ЗН), 7.35 (s, 2Н), 4.45 (т, Ш), 2.75 (т, Ш), 2.60 (т, Ш), 1.75-0.90 (Зт, ПН), 1.65 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3163, 3019, 2921-2854, 2661, 1692-1673, 1634-1592, 1437,1237
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C25H27F2N2O2 [М+Н]+: 425.2041, найденное: 425.2042
Р131
710
Гидрохлорид 5-[4-(1-аминоэтил)-2,6-дифторбензоил]-3-метилизохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 11.80-11.60 (m, Ш), 9.00-8.60 (m, ЗН), 8.50 (dd, Ш), 7.85 (dd, Ш), 7.55 (d, 2Н), 7.50 (t, Ш), 7.30 (широкий s, Ш), 4.55 (quad, Ш), 2.30 (s, ЗН), 1.55 (d, ЗН) ИК (см"1): 3200-2300, 1672
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9F2H17N202 [М+Н]+: 343.1258, найденное: 343.1268; теоретическое значение m/z для C19H17F2N202 [M+H-NH3]+ 326.0993, найденное 326.0991
Р133
730
Гидрохлорид 5-{4-(1-аминоэтил)-5-[2-(диметиламино)этокси]-2-фторбензоил}изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.70 (m, Ш), 10.80 (т, Ш), 8.60 (т, ЗН), 8.50 (d, Ш), 7.80 (d, Ш), 7.60 (t, Ш), 7.60 (d, Ш), 7.40 (d, Ш), 7.35 (dd, Ш), 7.00 (t, Ш), 5.00 (quad, Ш), 4.45 (т, 2Н), 3.60 (т, 2Н), 2.85 (широкий s, 6Н), 1.55 (d, ЗН) ИК (см"1): 3367, 2800-2300, 1655, 1627, 1481
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C22H25FN3O3 [М+Н]+: 398.1880, найденное: 398.1881
Р134
732
Метансульфонат 5-[4-(2-аминопропан-2-ил)-2,6-дифторбензоил]-3-метилизохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.80-11.60 (m, Ш), 8.50 (d, Ш), 8.50-8.30 (т, ЗН), 7.85 (d, Ш), 7.55-7.45 (т, ЗН), 7.30 (s, Ш), 2.30 (широкий s, ЗН), 1.70 (s, 6Н) ИК (см"1): 3300-2000, 1675, 1632, 1176
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C2oHi9F2N202 [М+Н]+: 357.1415, найденное: 357.1412
Р135
734
Гидрохлорид 5-[4-(1-аминоэтил)-2,6-дифтор-3-метоксибензоил]-3-метилизохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 11.70 (m, Ш), 8.70 (т, ЗН), 8.50
(d, Ш), 7.95 (d, Ш), 7.65 (dd, Ш), 7.50 (t, Ш), 7.30 (s, Ш), 4.70
(quad, Ш), 3.90 (s, ЗН), 2.30 (s, ЗН), 1.55 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3430-2250, 1666, 1632, 1595, 838-687
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C2oH19F2N203
[М+Н]+: 373.1364, найденное: 373.1365
Р137
741
Гидрохлорид 5-{4-[-1-аминоэтил]-2-фтор-3-метоксибензоил}изохинолин-1(2//)-она, энантиомер 2
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.60 (d, Ш), 8.70 (широкий s, ЗН), 8.45 (d, Ш), 7.80 (d, Ш), 7.58 (t, Ш), 7.45 (dd, Ш), 7.42 (dd, Ш), 7.30 (dd, Ш), 6.95 (d, Ш), 4.68 (quad, Ш), 3.93 (s, ЗН), 1.55 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3300-2200, 1664, 1621
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9FHi8N203 [М+Н]+: 341.1301, найденное: 341.1298; теоретическое значение m/z для C19H18FN203 [M+H-NH3]+ 324.1012, найденное 324.1036 Оптическая чистота (колонка AD-H 5 мкм, 4.6x250 мм; элюент: ЕЮН/СН3С1чГ/бутиламин: 95/5/0.1); детектирование: 260 нм): > 99%.
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
(отсутствие Р67)
а" (589 нм) = 6.85 (с = 0.01 г/мл, МеОН) при 20°С
Протокол XXII: Альтернативный метод получения соединений формулы (Г), в которой X представляет собой -( (=())
Соединения формулы (I), в которой X представляет собой -С(=0), также
5 можно получить по реакции сочетания посредством обмена галогена
галогенизохинолинового соединения на металл в соответствии с примером
синтеза промежуточного соединения 106:
n-BuLi Mn02
2 + 104 *• 105 - юб
10 Промежуточное соединение 105:
2,2,2-Трифтор-/У-(1-{3-фтор-4-[гидрокси(изохинолин-5-ил)метил]-5-метоксифенил}этил)ацетамид
К раствору промежуточного соединения 2 (1 г, 4.8 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл), под N2 и при охлаждении до -78°С, добавляют раствор и-BuLi (2.5
15 н./гексан) (2.1 мл), поддерживая температуру ниже -70°С. Полученный в результате раствор перемешивают в течение 20 минут при -78°С, и затем добавляют раствор промежуточного соединения 104 (1.3 г, 4.4 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл), поддерживая температуру ниже -70°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при -78°С и затем в течение IV2 ч при
20 -50°С, и затем ее гидролизуют и экстрагируют с помощью AcOEt. Органическую фазу промывают водой, сушат над MgS04 и упаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: СНгСЬ/АсОЕ, градиент: 100/0 - 90/10). Получают промежуточное соединение 105 (1 г).
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 9.80 (широкий s, 1Н), 9.27 (s, 1Н), 8.42 (d,
25 1Н), 8.14 (широкий d, 1Н), 8.00 (d, 1Н), 7.75 (d, 1Н), 7.71 (t, 1Н), 6.94 (широкий s, Ш), 6.70 (широкий d, Ш), 6.65 (dl, Ш), 5.98 (d, Ш), 4.97 (m, Ш), 3.93 (s, ЗН), 1.41 (2d, ЗН).
ИК (см"1): 3400-3100, 1707, 1209-1183-1157, 733
2,2,2-Трифтор-Лг-{1-[3-фтор-4-(изохинолин-5-илкарбонил)-5-метоксифенил]этил}ацетамид
К раствору (0.68 г, 1.61 ммоль) промежуточного соединения 105 в метиленхлориде (100 мл) добавляют МпОг (2.6 г, 30 ммоль). Смесь 5 перемешивают в течение 17 часов при температуре окружающей среды, и затем МпОг отфильтровывают. Упаривание фильтрата дает промежуточное соединение 106 (450 мг) в виде твердого вещества.
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 9.90 (m, 1Н), 9.50 (s, 1Н), 8.75 и 8.70 (2d, 2Н), 8.45 (d, 1Н), 8.00 (d, 1Н), 7.80 (t, 1Н), 7.10 (широкий s, 1Н), 7.00 (широкий d, 10 Ш), 5.10 (q, Ш), 3.70 (s, ЗН), 1.50 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3125 (weak), 1717, 1677, 1621 и 1590, 1570, 1208-1095, 833-667
Данную последовательность использовали для получения следующих
промежуточных соединений:
15 Промежуточное соединение 20:
2,2,2-Трифтор-Лг-{(1/?)-1-[4-(изохинолин-5-илкарбонил)-3-метоксифенил]этил}ацетамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в
результате сочетания 18 и 2
20 JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.90 (широкий s, 1Н), 9.40 (s, 1Н), 8.60 (d,
Ш), 8.35 (d, Ш), 8.30 (d, Ш), 7.80 (d, Ш), 7.42 (t, Ш), 7.50 (d, Ш), 7.15 (s, Ш), 7.10 (d, Ш), 5.10 (m, Ш), 3.53 (s, ЗН), 1.50 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3125, 1708, 1653, 1608, 1568, 1204-1181-1149, 831-760-734
25 Промежуточное соединение 96
2,2,2-Трифтор-Лг-{(1/?)-1-[8-(изохинолин-5-илкарбонил)-3,4-дигидро-2/У-хромен-5-ил]этил}ацетамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в
результате сочетания 94 и 2
30 JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 10.00 (широкий s, 1Н), 9.50 (s, 1Н), 8.60 (d,
Ш), 8.35 (m, 2Н), 7.85 (d, Ш), 7.70 (t, Ш), 7.35 (d, Ш), 7.10 (d, Ш), 5.15 (quad, Ш), 3.80 (t, 2Н), 2.80 (2т, 2Н), 1.85 (quint, 2Н), 1.45 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3395, 1708, 1652, 1610, 1595, 1572. 1200-1148, 830-700
Промежуточное соединение 264:
Лг-[(1/?)-1-{8-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2//-хромен-5-ил}этил]-2,2,2-трифторацетамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 94 и 124
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 10.0 (m, 1Н), 8.40 (d, 1Н), 8.10 (d, Ш), 7.97.75 (2d, 2Н), 7.65 (t, Ш), 7.35 (d, Ш), 7.10 (d, Ш), 5.15 (т, Ш), 4.55 (quad, 2Н), 3.80 (т, 2Н), 2.9-2.65 (т, 2Н), 1.95-1.8 (т, 2Н), 1.5-1.35 (d и t, 6Н)
ИК (см-1): 3294, 1724, 1700, 1656, 1100-1280
ЖХМС [М+Н]+: = 472
Оптическая чистота (СКФХ: колонка IA 3 мкм, 4.6x250 мм; С02/(этанол/диэтиламин: 100/0.5): 80/20; детектирование: 215 нм): > 99%. aD (589 нм) = +65.93 (с=0.010 г/мл, МеОН, 20°С).
Промежуточное соединение 359:
Лг-[(1Л')-1-{8-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2/?-хромен-5-ил}этил]-2,2,2-трифторацетамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 357 и 124
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 9.99 (s, 1Н), 8.41 (d, 1Н), 8.09 (d, Ш), 7.84 (d, Ш), 7.80 (d, 1Н), 7.66 (dd, Ш), 7.36 (d, Ш), 7.09 (d, Ш), 5.16 (quad, Ш), 4.56 (quad, 2Н), 3.80 (m, 2Н), 2.87 (dt, Ш), 2.76 (dt, Ш), 1.88 (т, 2Н), 1.47 (т, 6Н)
ИК (см"1): 3286, 1702, 1651
Оптическая чистота (СКФХ: колонка IA 3 мкм, 4.6x250 мм; С02/(этанол/диэтиламин: 100/0.5): 80/20; детектирование: 215 нм): > 99%.
Промежуточное соединение 399:
mpem-Бутил (2-{3-хлор-4-[(1-этокси-4-метилизохинолин-5-ил)карбонил] фенил} пропан-2-ил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 193 и 301
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.45 (d, Ш), 7.92 (s, Ш), 7.65 (d и t, ЗН), 7.50 (d, Ш), 7.45 (dd, Ш), 7.38 (широкий s, Ш), 4.52 (quad, 2Н), 2.18 (s, ЗН), 1.55 (s, 6Н), 1.45 (t, ЗН), 1.35 (широкий s, 9Н)
ИК (см"1): 3313, 1684-1658
Промежуточное соединение 455:
Лг-{8-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2//-хромен-4-5 ил}-2,2,2-трифторацетамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 453 и 124
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 9.95 (широкий s, 1Н), 8.42 (d, 1Н), 8.10 (d, Ш), 7.90 (d, Ш), 7.82 (d, Ш), 7.67 (d, Ш), 7.41 (d, Ш), 7.38 (d, Ш), 7.09 (t, Ш), 10 5.15 (m, Ш), 4.57 (quad, 2Н), 3.98 (t, 2Н), 2.05 (т, Ш), 1.92 (т, Ш), 1.46 (t, ЗН)
ИК (см"1): 3280, 1703, 1655
Промежуточное соединение 514:
Лг-[(1/?)-1-{8-[(1-Этокси-4-метилизохинолин-5-ил)карбонил]-3,4-15 дигидро-2/У-хромен-5-ил}этил]-2,2,2-трифторацетамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 94 и 302
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 10.00 (m, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 7.60 (т, 2Н), 7.50 (dd, Ш), 7.10 (d, Ш), 5.15 (quad, Ш), 4.50 (quad, 2Н), 3.70 (t, 2Н), 2.80 (т, 20 2Н), 2.10 (s, ЗН), 1.80 (т, 2Н), 1.45 (t, 6Н)
19ГЯМР: -73, ИК (см"1): 3270, 1722
Промежуточное соединение 544:
Лг-[(1/?)-1-{4-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-25 метоксифенил}этил]-2,2,2-трифторацетамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 18 и 124
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 10.00 (m, 1Н), 8.4 (d, 1Н), 8.05 (d, Ш), 7.87.75 (d и dd, 2Н), 7.65 (dd, Ш), 7.5 (d, Ш), 7.15 (d, Ш), 7.05 (d, Ш), 5.01 (quad, 30 Ш), 4.55 (quad, 2Н), 3.5 (s, ЗН), 1.5 (d, ЗН), 1.45 (t, ЗН)
ИК (см"1): 3290, 1698, 1651
2,2,2-Трифтор-Лг-{(1Л')-1-[4-(изохинолин-5-илкарбонил)-3-метоксифенил]этил}ацетамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в
результате сочетания 639 и 2
5 ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 10.00 (широкий s, 1Н, NH), 9.45 (s, 1Н),
8.60 (d, Ш), 8.35 (d, Ш), 8.30 (d, Ш), 7.85 (d, Ш), 7.75 (t, Ш), 7.52 (d, Ш), 7.20 (s, Ш), 7.10 (d, Ш), 5.10 (m, Ш), 3.55 (s, ЗН), 1.53 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3222, 1710, 1651, 1608, 1569
10 Промежуточное соединение 736:
mpem-Бутил (2-{3-хлор-4-[(1-этокси-3-метилизохинолин-5-ил)карбонил] фенил} пропан-2-ил)карбамат
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в
результате сочетания 397 и 293
15 JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.42 (d, Ш), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60
(t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45 (s и d, 2H), 7.35 (широкий s, 1H, NH), 4.52 (quad, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.45 (t, 3H), 1.30 (широкий s, 9H)
ИК (CM"1): 3259, 1697-1663
20 Промежуточное соединение 750:
Лг-({8-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,4-дигидро-2//-хромен-4-ил}метил)-2,2,2-трифторацетамид
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в
результате сочетания 748 и 125
25 JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.65 (s, Ш, NH), 8.40 (d, Ш), 8.09 (d, Ш),
7.82 (d, Ш), 7.81 (dd, Ш), 7.65 (t, Ш), 7.40-7.37 (2d, 2Н), 7.07 (t, Ш), 4.55 (quad., 2Н), 3.83 (m, 2Н), 3.55 (dd, Ш), 3.38 (dd, Ш), 3.08 (т, Ш), 1.87 (т, Ш), 1.70 (т, Ш), 1.47 (t, ЗН)
ИК (см"1): 3307, 1709, 1653, 1568, 1277, 1155
Промежуточное соединение 221 получали окислением 220, полученного в результате реакции сочетания между 4-бром-2-фторбензальдегидом и промежуточным соединением 124.
a. n-BuLi а ZnCN2/Pd(0)
bMn°2 b.H2-Ni/Boc20
221 *¦ 223
Промежуточное соединение 221:
(4-Бром-2-фторфенил)(1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
Стадия 1:
5 К раствору промежуточного соединения 124 (2 г, 7.94 ммоль) в безводном
ТГФ (40 мл), охлажденному до -70°С, на протяжении 20 минут добавляют 2.5 н. раствор и-BuLi в гексане (3.2 мл, 8 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивают в течение 10 минут при -70°С, и затем добавляют раствор коммерческого 4-бром-2-фторбензальдегида (1.66 г, 8.17 ммоль) в ТГФ (15 мл) 10 на протяжении 15 минут. Реакционную смесь перемешивают при -70°С до тех пор, пока исходный продукт не исчезнет, и гидролизуют насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органическую фазу экстрагируют этиловым эфиром, промывают насыщенным водным раствором NaCl, сушат над MgS04, фильтруют и упаривают в вакууме. Путем перекристаллизации из ацетонитрила 15 получают ожидаемое промежуточное соединение (1.8 г).
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 8.16 (d, Ш), 7.98 (d, Ш), 7.80 (d, Ш), 7.62 (t, Ш), 7.50 (d, 1Н),7.42 (d, Ш), 7.38 (m, 2Н), 6.52 (d, Ш), 6.32 (d, ОН), 4.50 (quad., 2Н), 1.40 (t, ЗН)
ИК (см"1): 3252, 1620-1602-1571, 1209-1163, 1038, 867-801-755
20 Стадия 2:
Окисление промежуточного соединения, полученного выше, в присутствии МпОг дает промежуточное соединение 221.
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.48 (d, Ш), 8.10 (d, Ш), 7.95 (d, Ш), 7.78
to 7.6 (m, 5Н), 4.57 (quad, 2Н), 1.45 (t, ЗН)
25 ИК (см"1): 1650
Промежуточное соединение 223 получали, исходя из 221: Промежуточное соединение 222:
4-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-фторбензонитрил
30 К раствору промежуточного соединения 221 (2 г, 5.34 ммоль) в ДМФА (10
мл), дегазированному азотом, при температуре окружающей среды добавляют
Zn(CN)2 (0.75 г, 6.41 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0.31 г). Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 45 минут и затем гидролизуют водой. Органическую фазу экстрагируют этилацетатом, 4 раза промывают водой и насыщенным водным раствором NaCl, сушат над MgS04, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток 5 очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: CH2CI2-AcOEt, градиент: 100/0 - 95-5. Ожидаемое промежуточное соединение 222 (1.6 г) получают в виде твердого вещества.
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.51 (d, Ш), 8.17 (d, Ш), 8.08 (d, Ш), 7.99
(d, Ш), 7.94 (d, 1Н), 7.89 (m, 2Н), 7.70 (t, Ш), 4.58 (quad, 2Н), 1.46 (t, ЗН)
10 ИК (см"1): 1651, 2239
Промежуточное соединение 223:
mpem-Бутил {4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3-фторбензил}карбамат
15 К раствору промежуточного соединения 222 (250 мг, 0.78 ммоль) в этаноле
(5 мл) добавляют ди-трет-бутил дикарбонат (220 мг, 1.04 ммоль) и никель Ренея (200 мг). Смесь гидрируют при атмосферном давлении и температуре окружающей среды в течение 18 часов и затем нагревают при 70°С в течение 2Уг ч. После охлаждения катализатор отфильтровывают. Фильтрат упаривают досуха
20 и очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: CH2CI2-AcOEt, градиент: 99-1 - 90-10). Получают промежуточное соединение 223 (190 мг).
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.45 (d, Ш), 8.08 (d, Ш), 7.89 (d, Ш), 7.72 to 7.62 (m, ЗН), 7.53 (t, Ш), 7.25 (dl, 1H), 7.16 (dl, 1H), 4.56 (quad., 2H), 4.23 (d, 25 2H), 1.46 (t, 3H), 1.40 (широкий s, 9H)
ИК (CM"1): 3360, 1740, 1683-1662, 1525, 1278-1159, 810-783-752
Кетонные промежуточные соединения, защищенные в виде трифторацетамидов, освобождали от защитных групп в основной среде в 30 соответствии с примером промежуточного соединения 56. Промежуточное соединение 21:
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.50 (s, 1Н), 8.60 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.10 (quad, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.35 (d, 3H)
ИК (CM"1): 3344, 3277, 1646, 1609
Промежуточное соединение 265:
{5-[(1/?)-1-Аминоэтил]-3,4-дигидро-2/У-хромен-8-ил}(1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
Получено исходя из промежуточного соединения 264
10 JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.40 (d, 1Н), 8.05 (d, 1Н), 7.80 (m, Ш), 7.70
(т, Ш), 7.65 (t, Ш), 7.30 (d, Ш), 7.25 (d, Ш), 4.55 (q, 2Н), 4.20 (q, Ш), 3.75 (т, 2Н), 2.85-2.70 (2т, 2Н), 2.30-1.90 (т, 2Н), 1.80 (т, 2Н), 1.25 (d, ЗН), 1.45 (t, ЗН)
ИК (см"1): 3383, 3269, 1643
15 Промежуточное соединение 360:
{5-[(1"У)-1-Аминоэтил]-3,4-дигидро-2//-хромен-8-ил}(1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.40 (d, 1Н), 8.07 (d, 1Н), 7.77 (m, 2Н), 7.65 (dd, Ш), 7.32 (d, Ш), 7.27 (d, Ш), 4.56 (quad, 2Н), 4.19 (quad, Ш), 3.75 (t, 2Н), 20 2.85 (dt, 1Н), 2.69 (dt, Ш), 1.83 (т, 4Н), 1.47 (t, ЗН), 1.24 (d, ЗН) ИК (см"1): 3387, 3290, 1643, 1612
Промежуточное соединение 456:
(4-Амино-3,4-дигидро-2/У-хромен-8-ил)(1-этоксиизохинолин-5-25 ил)метанон
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.40 (d, Ш), 8.08 (d, Ш), 7.81 (d, Ш), 7.79 (d, Ш), 7.64 (t, Ш), 7.62 (dd, Ш), 7.31 (dd, Ш), 7.00 (t, Ш), 4.55 (quad, 2Н), 3.94 (m, 1Н), 3.90 (т, 1Н), 3.83 (т, 1Н), 2.04 (широкий s, 2Н), 1.90 (т, 1Н), 1.64 (т, Ш), 1.45 (t, ЗН)
30 ИК (см"1): 3361, 3285, 1651, 1585, 1272, 1235, 807, 756
Промежуточное соединение 515:
{5-[(1/?)-1-Аминоэтил]-3,4-дигидро-2/У-хромен-8-ил}(1-этокси-4-метилизохинолин-5-ил)метанон
JH ЯМР (500 МГц, ДМСО-de): 5 8.31 (d, Ш), 7.86 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.52
(d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.51 (quad, 2H), 4.17 (quad, 1H), 3.66 (m, 2H),
2.81 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.22 (d, 3H),
1.95 (широкий s, 2H)
5 ИК (см"1): 3379, 3310, 1653
Промежуточное соединение 545:
{4-[(1/?)-1-Аминоэтил]-2-метоксифенил}(1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
10 *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.39 (dt, Ш), 8.05 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H),
7.70 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.55 (quad, 2H), 4.05 (quad, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.90 (широкий s, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.29 (d, 3H) ПК (см"1): 3365, 3300, 1657, 1245, 1033, 810, 788
15 Промежуточное соединение 751:
[4-(Аминометил)-3,4-дигидро-2/У-хромен-8-ил](1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.40 (d, Ш), 8.05 (d, Ш), 7.78 (d, Ш), 7.78 (d, Ш), 7.62 (t, 1Н), 7.45 (d, Ш), 7.30 (d, Ш), 6.98 (t, Ш), 4.53 (quad, 2Н), 3.80 20 (m, 2Н), 2.90-2.65 (2dd, 2Н), 2.74 (m, 1Н), 1.93-1.80 (2m, 2Н), 1.50 (широкий s, 2Н), 1.48 (t, ЗН)
ИК (см"1): 3381, 1654
Промежуточные соединения 223, 265, 360, 399, 456, 515, 545 и 751
25 обрабатывали в кислой среде с получением конечных продуктов, в соответствии
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
а" (589 нм) = 1.15 (с = 0.011 г/мл, МеОН) при 20°С
Р13
Дигидрохлорид {5-[(1й)-1-аминоэтил]-3,4-дигидро-2/^-хромен-8-ил}(изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 9.80 (s, Ш), 8.70 (d, Ш), 8.60 (т, 5Н), 8.05 (d, Ш), 7.90 (t, Ш), 7.50 (d, Ш), 7.30 (d, Ш), 4.55 (т, Ш), 3.80 (t, 2Н), 2.80 (dd, 2Н), 1.90 (т, 2Н), 1.50 (d, ЗН) ИК (см"1): 3000-2500, 1650
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C21H21N2O2 [М+Н]+: 333.1603, найденное: 333.1593
Р14
106
Дигидрохлорид [4-(1-аминоэтил)-2-фтор-6-метокси фенил] (изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 9.76 (s, Ш), 8.98 (d, Ш), 8.79 (d, Ш), 8.76 (широкий s, ЗН), 8.65 (d, Ш), 8.13 (d, Ш), 7.93 (t, Ш), 7.42 (s, Ш), 7.23 (d, Ш), 4.51 (quint, Ш), 3.72 (s, ЗН), 1.59 (d, Ш) ИК (см"1): 3000-2500, 1673
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9Hi8FN202 [М+Н]+: 352.1352, найденное: 325.1352
Р45
265
Гидрохлорид 5-({5-[(1й)-1-аминоэтил]-3,4-дигидро-2#-хромен-8-ил}карбонил)изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.60 (s, Ш), 8.80-8.30 (т, ЗН), 8.40 (широкий d, Ш), 7.65 (dd, Ш), 7.50 (t, Ш), 7.40 (d, Ш), 7.30 (2т, 2Н), 7.10 (d, Ш), 4.50 (quad, Ш), 3.85 (т, 2Н), 2.85-2.75 (2т, 2Н), 1.90 (т, 2Н), 1.50 (d, 2Н) ИК (см"1): 3500-1950, 1632
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C21H21N2O3 [М+Н]+: 349.1552, найденное: 349.1543.
aD 589 нм = -19.28 (с = 0.00688 г/мл, МеОН) при 21°С
Р62
359
Гидрохлорид 5-({5-[(15')-1-аминоэтил]-3,4-дигидро-2/^-хромен-8-ил}карбонил)изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.50 (d, Ш), 8.48 (т, ЗН), 8.41 (d, Ш), 7.66 (d, Ш), 7.51 (t, Ш), 7.38 (d, Ш), 7.27 (т, 2Н), 7.09 (d, Ш), 4.54 (quad, Ш), 3.86 (t, 2Н), 2.88 (т, Ш), 2.73 (т, Ш), 1.88 (т, 2Н), 1.50 (d, ЗН) ИК (см-1): 3600-2300, 1632
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C21H21N2O3 [М+Н]+: 349.1552, найденное: 349.1564
Оптическая чистота (СКФХ: колонка AD 3 мкм, 4.6x250 мм; состав: СОг /(этанол/н-бутиламин: 100/0.5): 65/35; детектирование: 254 нм: > 99%. (отсутствие Р45)
Р71
399
Гидрохлорид 5-[4-(2-аминопропан-2-ил)-2-хлорбензоил]-4-метилизохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.50 (d, Ш), 8.82 (т, ЗН), 8.46 (т, Ш), 7.85 (d, Ш), 7.78 (d, Ш), 7.68 (dd, Ш), 7.52 (т, 2Н), 7.14 (d, Ш), 1.96 (s, ЗН), 1.67 (s, 6Н). ИК (см"1): 3300-2300, 1684, 1662
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C20H20CIN2O2 [М+Н]+: 355.1213, найденное: 355.1212; теоретическое значение m/z для C20H20CIN2O2 [M+H-NH3]+: 338.0948, найденное: 338.0934
Р86
455
Гидрохлорид 5-[(4-амино-3,4-дигидро-2/^-хромен-8-ил)карбонил]изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.50 (широкий s, Ш), 8.61
(широкий s, ЗН), 8.42 (d, Ш), 7.75 (2d, 2Н), 7.50 (t, Ш), 7.45 (d,
Ш), 7.29 (m, Ш), 7.12 (d + t, 2Н), 4.55 (t, Ш), 4.10 (т, Ш), 4.00
(т, Ш), 2.20 (т, Ш), 2.05 (т, Ш)
ИК (см"1): 3100-2700, 1686, 1667, 1237, 793, 761
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9H17N203 [М+Н]+:
321.1239, найденное: 321.1212.
Р96
514
Гидрохлорид 5-({5-[(1й)-1-аминоэтил]-3,4-дигидро-2#-хромен-
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
8-ил}карбонил)-4-метилизохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-с1б): 5 11.35 (d, Ш), 8.50 (т, ЗН), 8.36 (dd, Ш), 7.60 (d, Ш), 7.48 (t, Ш), 7.37 (dd, Ш), 7.29 (d, Ш), 7.03 (т, Ш), 4.53 (т, Ш), 3.78 (т, 2Н), 2.82+2.71 (т, 2Н), 1.91 (s, ЗН), 1.82 (т, 2Н), 1.49 (d, ЗН). ИК (см"1): 3500-2300, 3350, 1635
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C22H23N2O3 [М+Н]+: 363.1709, найденное: 363.1706.
Р103
544
Гидрохлорид 5-{4-[(1й)-1-аминоэтил]-2-метоксибензоил}изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 11.50 (широкий s, Ш), 8.46 (широкий s, ЗН), 8.41 (d, Ш), 7.63 (d, Ш), 7.52 (d, Ш), 7.51 (t, Ш), 7.41 (широкий s, Ш), 7.21 (dl, Ш), 7.27 (m, Ш), 7.03 (d, Ш), 4.47 (quad, Ш), 3.61 (s, ЗН), 1.56 (d, ЗН) ИК (см-1): 3300-2400, 1665, 1643, 1617, 794
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9H19N203 [М+Н]+: 323.1396, найденное: 323.1386.
Р119
641
Дигидрохлорид {4-[(1?)-1-аминоэтил]-2-метокси фенил} (изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.92 (s, Ш), 8.88 (широкий s, ЗН), 8.76 (dd, Ш), 8.70 (m, 2Н), 8.10 (dd, Ш), 8.00 (t, Ш), 7.64 (d, Ш), 7.60 (d узкий, Ш), 7.30 (dd, Ш), 4.50 (т, Ш), 3.55 (s, ЗН), 1.60 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3000-2000, 1656
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci9Hi9N202 [М+Н]+: 307.1447, найденное: 307.1447.
Оптическая чистота (колонка ADH 3 мкм, 4.6x250 мм; элюент: СН3С1Ч/изопропанол/триэтиламин): 85/15/0.1; детектирование: 325 нм: > 99%. (отсутствие РЗ)
Р136
736
Гидрохлорид 5-[4-(2-аминопропан-2-ил)-2-хлорбензоил]-3-метилизохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.66 (s, Ш), 8.80 (т, ЗН), 8.43 (d, Ш), 7.81 (d, Ш), 7.69 (dd, Ш), 7.65 (d, Ш), 7.60 (d, Ш), 7.45 (t, Ш), 7.17 (широкий s, Ш), 2.28 (s, ЗН), 1.68 (s, 6Н) ИК (см"1): 3200-2300, 1639.
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C20H20CIN2O2 [М+Н]+: 355.1213, найденное: 355.1212
Р139
750
Гидрохлорид 5-{[4-(аминометил)-3,4-дигидро-2/^-хромен-8-ил]карбонил}изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО^б): 5 11.50 (s, Ш), 8.40 (d, Ш), 8.20 (т, ЗН), 7.70 (d, Ш), 7.50 (t, Ш), 7.50 (d, Ш), 7.35 (d, Ш), 7.30 (dd, Ш), 7.05 (t, Ш), 7.05 (d, Ш), 3.95 (т, 2Н), 3.25 (т, Ш), 3.20-3.05 (т, 2Н), 2.00 (т, 2Н)
ИК (см"1): 3400, 3100, 2900-2800, 1647-1626
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C2oH19N203 [М+Н]+: 335.1396, найденное: 335.1400
Протокол XXIII: Альтернативный метод получения соединений формулы (Т), в которой X представляет собой -( (=())
Соединения формулы (I), в которой X представляет собой -С(=0), можно 5 получить по реакции ароматического электрофильного замещения.
В качестве примера синтез промежуточного соединения 54 описан ниже:
Промежуточное соединение 54:
2,2,2-Трифтор-Лг-{1-[3-гидрокси-4-(изохинолин-5-илкарбонил)-5-метилфенил]этил}ацетамид
К смеси 53 (8.7 г, 33 ммоль) и 655 (7.6 г, 33 ммоль) в метиленхлориде (700 5 мл) при 30°С добавляют А1С1з (8.8 г). Смесь нагревают в течение 1 часа при 50°С и затем, после возвращения к температуре окружающей среды, снова добавляют А1СЬ (8.8 г). Смесь нагревают при 50°С в течение 24 часов, и снова добавляют AICI3 (8.8 г). После нагревание в течение 24 часов при 50°С и в течение двух дней при температуре окружающей среды смесь осторожно 10 гидролизуют в смеси льда и воды. Продукт экстрагируют метиленхлоридом и органическую фазу сушат и затем концентрируют в вакууме. Продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент CHiCbAcOEt 90/1). Таким образом получают промежуточное соединение 54 (3.8 г).
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 9.50, 8.72, 8.70, 8.40, 7.90, 7.75, 6.80, 6.70, 15 4.97, 2.15, 1.50.
ИК (см"1): 3331, 3000-2500, 1692-1663, 1165
Соединения 652, 656, 665 и 673 получали в соответствии с таким же
протоколом.
20 Промежуточное соединение 652:
2,2,2-Трифтор-Лг-{1-[4-(изохинолин-5-илкарбонил)-3,5-диметилфенилэтил}ацетамид
Получено по реакции 655 с 651
JH ЯМР (300/500 МГц, ДМСО-de): 5 9.90 (широкий s, 1Н, NH), 9.48 (s, Ш), 25 8.85 (широкий d, Ш), 8.72 (d, Ш), 8.45 (d, Ш), 7.82 (d, Ш), 7.75 (t, Ш), 7.15 (s, 2Н), 5.03 (quad, 1Н), 2.10 (s, 6Н), 1.51 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3208, 1712, 1653, 1571, 1145, 1185, 1208
Промежуточное соединение 656: 30 2,2,2-Трифтор-Лг-{(1/?)-1-[3-гидрокси-4-(изохинолин-5-илкарбонил)фенил]этил}ацетамид
JH ЯМР (300/500 МГц, ДМСО-de): 5 9.40 (s, Ш), 8.52 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.00 (quint, 1H), 1.78 (d, 3H)
ИК (CM"1): 3295, 1707, 1629, 1147 широкий
Промежуточное соединение 665:
2,2,2-Трифтор-Лг-{(1/?)-1-[7-(изохинолин-5-илкарбонил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил]этил}ацетамид
Получено по реакции 655 и 664
JH ЯМР (300 МГц, flMCO-de): 5 10.00 (NH), 9.40, 8.55, 8.30, 8.00, 7.88, 7.75, 7.45, 6.98, 5.00, 4.45, 3.20, 1.48
ИК (см"1): 3300, 1709, 1650, 1230-1150
Промежуточное соединение 673:
2,2,2-Трифтор-Лг-{1-[3-гидрокси-4-(изохинолин-5-илкарбонил)-5-метоксифенил]этил}ацетамид
Получено по реакции 655 и 672
JH ЯМР (400 МГц, flMCO-de): 5 10.1-9.85 (m, 2Н), 8.75 (d, 1Н), 8.65 (d, 1H), 8.35 (t, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 6.65-6.55 (2s, 2H), 4.98 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.50 (d, 3H)
ПК (см"1): 3287, 3120-1980,1706-1625
Промежуточное соединение 55:
2,2,2-Трифтор-Лг-{1-[4-(изохинолин-5-илкарбонил)-3-метокси-5-метилфенил]этил}ацетамид
Получено по реакции метилйодида с промежуточным соединением 54 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 93 (протокол XVII)
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.90 (широкий s, 1Н), 9.40 (s, 1Н), 8.80 (d, 1Н), 8.70 (d, 1Н), 8.40 (широкий d, 1Н), 7.85 (широкий d, 1Н), 7.75 (t, Ш), 7.00 (широкий s, 1Н), 6.95 (широкий s, 1Н), 5.05 (quad, 1Н), 3.60 (s, ЗН), 2.10 (s, ЗН), 1.50 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3215, 1724-1658, 1178
Промежуточное соединение 659:
Лг-{(1/?)-1-[3-Этил-4-(изохинолин-5-илкарбонил)фенил]этил}-2,2,2-трифторацетамид
Получено исходя из 656 в соответствии с последовательностью, описанной для получения 562
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.80 (широкий s, 1Н, NH), 9.50 (s, Ш), 8.62 (d, Ш), 8.40 (d, Ш), 8.30 (d, Ш), 7.82 (d, 1Н), 7.74 (t, Ш), 7.40 (s, 2Н), 7.25 (т, 2Н), 5.05 (quad., Ш), 2.70 (quad, 2Н), 1.52 (d, ЗН), 1.12 (t, ЗН)
ИК (см"1): 3296, 1705, 1657
Промежуточное соединение 674:
2,2,2-Трифтор-Лг-{1-[4-(изохинолин-5-илкарбонил)-3,5-диметоксифенил]этил}ацетамид
Получено по реакции метилйодида с промежуточным соединением 673 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 93 (протокол XVII)
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 9.90 (широкий s, 1Н, NH), 9.45 (s, Ш), 8.82 (d, Ш), 8.68 (d, Ш), 8.40 (d, Ш), 7.92 (d, Ш), 7.75 (t, Ш), 6.85 (s, 2Н), 5.10 (quad., Ш), 3.65 (s, 6Н), 1.52 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3233, 1726-1664, 1118, 852, 763, 614
Кетонные промежуточные соединения, защищенные в виде трифторацетамидов, освобождали от защитных групп в основной среде с получением конечных продуктов, в соответствии с примером промежуточного соединения 56.
Промежуточное соединение 56:
[4-(1-Аминоэтил)-2-метоксифенил](изохинолин-5-ил)метанон
К раствору 55 (2.67 г, 6.41 ммоль) в метаноле добавляют 1 н. раствор NaOH (46 мл), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды до тех пор, пока превращение не завершится. Растворитель упаривают в вакууме, остаток вносят в воду (150 мл) и экстрагируют метиленхлоридом, и органическую фазу сушат и затем концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент CH2Cl2/EtOH/NH4OH 28% (95/05/0.5)). Промежуточное соединение 56 (0.8 г) получают в виде масла.
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.40 (s, Ш), 8.80 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.40 (dl, 1H), 7.85 (широкий d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.00 (широкий s, 1H), 6.95 (широкий s, 1H), 4.00 (quad, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.30 (d, 3H)
ИК (CM"1): 3500-3250, 1654, 1610, 1571, 834-672
Полученные промежуточные соединения превращали в гидрохлориды
путем обработки 2 н. раствором НС1 в этиловом эфире.
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
Дигидрохлорид [4-(1-аминоэтил)-2-метокси-6-метил фенил] (изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 9.80 (s, Ш), 9.10 (s, Ш), 8.80 (d, Ш), 8.70 (d, Ш), 8.65 (d, Ш), 8.00 (d, Ш), 7.98 (t, Ш), 7.35 (s, Ш), 7.12 (s, Ш), 4.40 (m, Ш), 3.60 (s, ЗН), 2.20 (s, ЗН), 1.60 (d, ЗН) ИК (см"1): 2710-2076, 1667
МСВР (ESI): m/z для C2oH2oN202 [М+Н]+ рассчитанное: 321.1603, найденное 321.1612
Р121
652
Дигидрохлорид [4-(1-аминоэтил)-2,6-диметил фенил] (изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 9.80 (s, Ш), 9.10 (d, Ш), 8.85 (d, Ш), 8.68 (d, Ш), 8.60 (широкий s, ЗН), 7.96 (d, Ш), 7.90 (t, Ш), 7.38 (s, 2Н), 4.40 (m, Ш), 2.10 (s, 6Н), 1.58 (d, ЗН) ИК (см"1): 3000-2000, 1659, 910-832
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C20H21N2O М+: 304.1576, найденное: 304.2
Р122
659
Дигидрохлорид {4-[(1й)-1-аминоэтил]-2-этилфенил}(изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО^б): 5 9.80 (s, Ш), 8.78 (d, Ш), 8.65 (широкий s, ЗН), 8.65 (m, 2Н), 7.95 (т, 2Н), 7.65 (s, Ш), 7.48 (dd, Ш), 7.40 (d, Ш), 4.48 (т, Ш), 2.72 (quad, 2Н), 1.58 (d, ЗН), 1.18 (t, ЗН)
ИК (см"1): 3000-2000, 1662, 918-821
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C20H21N2O М+: 304.1576, найденное: 304.2
Р123
665
Дигидрохлорид {4-[(1й)-1-аминоэтил]-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил}(изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 9.90 (s, Ш), 8.70 (2d, 2Н), 8.40 (d, Ш), 8.20 (широкий d, Ш), 8.00 (t, Ш), 7.60 (d, Ш), 7.30 (d, Ш), 4.40 (t и т, ЗН), 3.30 (2т, 2Н), 1.50 (d, ЗН) ИК (см"1): 3250-2000, 1651, 1604, 833, 658
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C20Hi9N2O2 [М+Н]+: 319.1447, найденное: 319.1442
Р124
674
Дигидрохлорид [4-(1-аминоэтил)-2,6-диметоксифенил](изохинолин-5-ил)метанона
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 9.80 (s, Ш), 9.10 (d, Ш), 8.80 (d,
Ш), 8.65 (широкий d, Ш), 8.10 (широкий d, Ш), 7.95 (t, Ш), 7.10
(s, 2Н), 4.45 (quint, Ш), 3.70 (s, 6Н), 1.60 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3340, 1970, 1673, 1607, 1582, 831, 759
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C20H21N2O3 [М+Н]+:
337.1552, найденное: 337.1566
Протокол XXIV: Альтернативный метод получения соединений
10 формулы (I), в которой X представляет собой -C(=Q)
Соединения формулы (I), в которой X представляет собой -С(=0), можно получить по реакции бороновых промежуточных соединений с карбонилированными промежуточными соединениями, полученные промежуточные спирты затем окисляют до кетона, и защитную группу аминной 5 функции удаляют.
В качестве примера синтез промежуточного соединения 569 описан ниже:
а. РиьД 125
PdCl2-dppf.CH2Cl2 а. Rh-tBi^P^CC^
СН3СООК b. Mn02
566 567 569
Промежуточное соединение 567:
10 mpem-Бутил {1-[2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
ил)фенил]этил}карбамат
К смеси промежуточного соединения 566 (2 г, 6.2 ммоль), ацетата калия (1.2 г) и бис(пинаколато)дибора (1.75 г, 6.9 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл), дегазированной азотом, добавляют PdCl2-dppf.CH2Cl2 (0.15 г, 3%). Реакционную 15 смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. После возвращения к температуре окружающей среды смесь гидролизуют, и затем добавляют толуол. После фильтрования фильтрат промывают водой и насыщенным водным раствором NaCl; органическую фазу сушат над MgSC> 4 и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь 20 элюентов 1Рг20/циклогексан (10/90 - 100/0). Промежуточное соединение 567 (1.9 г) получают в виде масла.
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7.50 (2т, ЗН), 7.16 (t, 1Н), 4.85 (т, 1Н), 1.35 (широкий s, 9Н), 1.3 (s, 12Н), 1.28 (d, ЗН)
19F ЯМР: -108.6
25 ИК (см"1): 3341, 1700, 1361
ГХ-ЭИ (70 эВ): М+. = 365.2
Промежуточное соединение 569:
mpem-Бутил (1-{3-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2-30 фторфенил}этил)карбамат
Стадия 1:
К смеси промежуточного соединения 567 (1.8 г, 4.9 ммоль), промежуточного соединения 125 (0.986 г, 4.9 ммоль) и К2СО3 (1.36 г, 9.8 ммоль) в диоксане (18 мл), дегазированной аргоном, добавляют димер хлорида бис(этилен)родия(1) (38 мг) и три-да/?еда-бутил-фосфин в виде 1М раствора в 5 толуоле (0.196 мл). Реакционную смесь нагревают в течение 6 часов при 60 °С и затем перемешивают в течение 3 дней при температуре окружающей среды. После гидролиза и экстрагирования с помощью Е12О органическую фазу последовательно промывают водой до рН=7 и затем насыщенным водным раствором NaCl, сушат над MgSC> 4, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток 10 очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: СН2О2-ТГФ 95-5) с получением ожидаемого промежуточного соединения (1.1 г) в виде бежевого твердого вещества.
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.15 (d, Ш), 7.95 (d, Ш), 7.80 (d, Ш), 7.60 (t, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.45 (m, 1Н), 7.30-7.15 (т, 1Н), 7.10 (т, 1Н), 6.53 (т, 1Н), 15 6.18 (т, 1Н), 4.85 (т, 1Н), 4.50 (quad, 2Н), 1.40 (t, ЗН), 1.35 (широкий s, 9Н), 1.25 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3315, 1683
Стадия 2:
Промежуточное соединение, полученное выше, окисляют в присутствии 20 М11О2 (в соответствии с протоколом, описанным выше) с получением промежуточного соединения 569.
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.47 (d, Ш), 8.1 (d, Ш), 7.89 (d, Ш), 7.75-
7.6 (Зт, ЗН), 7.6-7.5 (2т, 2Н), 7.37 (t, Ш), 4.85 (т, Ш), 4.57 (quad, 2Н), 1.46 (t,
ЗН), 1.36 (широкий s, 9Н), 1.26 (d, ЗН)
25 ИК (см"1): 3348, 1680-1661
Промежуточное соединение 587:
mpem-Бутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)(гидрокси)метил]-2-метокси-3-метил фенил }этил)карбамат
30 Получено исходя из 586 и 125 в соответствии с таким же протоколом.
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.15 (d, Ш), 7.95 (d, Ш), 7.61 (m, 2Н), 7.36-7.29 (2 широких d, 1Н), 7.34 (d, 1Н), 7.14-7.11 (2d, 1Н), 6.85-6.81 (т, 1Н), 6.4 (s, Ш), 4.93 (т, Ш), 4.51 (quad, 2Н), 3.73-3.69 (2s, ЗН), 2.2 (широкий s, ЗН), 1.43 (t, ЗН), 1.34 (широкий s, 9Н), 1.22-1.2 (2d, ЗН)
ИК (см"1): 3343, 1689
Промежуточное соединение 587 окисляют в присутствии МпОг (в соответствии с протоколом, описанным выше) с получением промежуточного 5 соединения 588:
Промежуточное соединение 588:
mpem-Бутил (1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-2-метокси-3-метилфенил}этил)карбамат
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.44 (d, Ш), 7.79 (d, Ш), 7.67 (t, Ш), 8.10 10 (d, Ш), 7.74 (d, Ш), 7.50 (широкий d, Ш), 7.29 (d, Ш), 7.07 (d, Ш), 5.0 (m, Ш), 4.58 (quad, 2Н), 3.80 (s, ЗН), 2.27 (s, ЗН), 1.46 (t, ЗН), 1.36 (s, 9Н), 1.27 (d, ЗН) ИК (см"1): 3352, 1708, 1660
Кетонные промежуточные соединения, полученные по протоколу XXIV, 15 освобождали от защитных групп в кислой среде с получением конечного продукта в соответствии с методиками, описанными для продуктов Р17 и Р110,
Протокол XXV: Получение соединений формулы (I), в которой X представляет собой -СЩОЩ-
Соединения формулы (I), в которой X представляет собой -СН(ОН)-, можно синтезировать в соответствии с протоколом XX, без заключительной стадии 5 окисления.
Промежуточное соединение 147 получали исходя из промежуточного соединения 3 и промежуточного соединения 145 в соответствии с методикой, описанной для получения продукта Р17.
Промежуточное соединение 147:
10 трет-Ъутил [(1/?)-1-{3,5-дифтор-4-[гидрокси(изохинолин-5-
ил)метил] фенил }этил] карбамат
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 9.30 (s, Ш), 8.45 (d, Ш), 8.20 (d, Ш), 8.05 (широкий d, 1Н), 7.75 (t, 1Н), 7.65 (широкий d, 1Н), 7.40 (широкий d, 1Н), 6.95 (d, Ш), 6.60 (d, 1Н), 6.40 (d, Ш), 4.60 (quint, Ш), 1.35 (s, 9Н), 1.20 (d, ЗН)
Промежуточное соединение 147 (1.44 г) хроматографировали с помощью хроматографии при высоком давлении на хиральном носителе (ChiralCell OJ колонка, элюент: н-пропиловый спирт/гептан/диэтиламин 10/90/0.1, детектирование 270 нм) с получением двух оптических антиподов - 148 (0.6 г) и 20 149 (0.53 г).
Промежуточное соединение 148:
Оптическая чистота (OJ-H колонка, элюент: н-пропиловый спирт/гептан/диэтиламин 10/90/0.1, детектирование 270 нм): > 99%.
Промежуточное соединение 149:
25 Оптическая чистота (OJ-H колонка, элюент: н-пропиловый
спирт/гептан/диэтиламин 10/90/0.1, детектирование 270 нм): 98%.
К раствору промежуточного соединения 149 (0.5 г) в метиленхлориде (30 мл) добавляют на протяжении 10 минут ТФУ (1.7 мл). Реакционную смесь 30 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 ч перед концентрированием в вакууме. Остаток вносят в воду и обрабатывают 20%-ным раствором гидроксида натрия и экстрагируют метиленхлоридом, и органическую фазу сушат над MgS04. Упаривание при пониженном давлении дает промежуточное соединение 150 (0.25 г).
Промежуточное соединение 150:
{4-[(1/?)-1-Аминоэтил]-2,6-дифторфенил}(изохинолин-5-ил)метанол, энантиомер 1
Оптическая чистота (капиллярный электрофорез: стандартный КЭ, 5 NaH2P04 0.05М, рН2.5 -Н3РО4СС/ВС а-циклодекстрин, детектирование 233 нм): 99%.
Промежуточное соединение 148, обработанное в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения 150, давало 10 промежуточное соединение 692:
Промежуточное соединение 692:
{4-[(1/?)-1-Аминоэтил]-2,6-дифторфенил}(изохинолин-5-ил)метанол, энантиомер 2
Оптическая чистота (капиллярный электрофорез: стандартный КЭ, 15 NaH2P04 0.05М, рН2.5 -H3P04KOHII/ВС а-циклодекстрин, детектирование 233 нм): > 99%.
Промежуточное соединение 151 получали исходя из промежуточного соединения 3 и промежуточного соединения 146 в соответствии с методикой, 20 описанной для получения продукта Р17.
Промежуточное соединение 151:
трет-Ъутил [(1"У)-1-{3,5-дифтор-4-[гидрокси(изохинолин-5-ил)метил] фенил }этил] карбамат
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 9.30 (s, Ш), 8.45 (d, Ш), 8.20 (d, Ш), 8.05 25 (широкий d, 1Н), 7.75 (t, 1Н), 7.65 (широкий d, 1Н), 7.40 (широкий d, 1Н), 6.95 (d, Ш), 6.60 (d, 1Н), 6.40 (d, Ш), 4.60 (quint, Ш), 1.35 (s, 9Н), 1.20 (d, ЗН)
Промежуточное соединение 151 (1.2 г) хроматографировали с помощью хроматографии при высоком давлении на хиральном носителе (ChiralCell OJ 30 колонка, элюент: н-пропиловый спирт/гептан/диэтиламин 10/100/0.1, детектирование 270 нм) с получением двух оптических антиподов - 152 (0.42 г) и 153 (0.59 г).
Оптическая чистота (OJ-H колонка, элюент: этанол/гептан/диэтиламин
70/30/0.1 - 5/95/0.1, детектирование 275 нм): > 98%
Промежуточное соединение 153:
Оптическая чистота (OJ-H колонка, элюент: этанол/гептан/диэтиламин
5 70/30/0.1 - 5/95/0.1, детектирование 275 нм): > 99%.
Промежуточное соединение 153, обработанное в соответствии с
протоколом, описанным для промежуточного соединения 150, давало
промежуточное соединение 154 (0.25 г).
10 Промежуточное соединение 154:
{4-[(1"У)-1-Аминоэтил]-2,6-дифторфенил}(изохинолин-5-ил)метанол, энантиомер 1
Оптическая чистота (капиллярный электрофорез: стандартный КЭ, NaH2P04 0.05М, рН2.5 -Н3РО4КОЩ./ВС а-циклодекстрин, детектирование 233 нм): 15 > 99%.
Промежуточные соединения 150, 154 и 692 превращали в гидрохлориды
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
Ш), 4.40 (m, Ш), 1.48 (d, ЗН) ИК (см"1): 3231, 3200-2300
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci8H17F2N20 [М+Н]+: 315.1309, найденное: 315.1309.
Оптическая чистота (капиллярный электрофорез: стандартный КЭ, NaH2P04 0.05М, рН2.5 - Н3Р04 К0НЦ./ВС а-циклодекстрин, детектирование 233 нм): 99%.
Протокол XXVI: Получение соединений формулы (Г), в которой X представляет собой -СIЬ-
Соединения формулы (I), в которой X представляет собой -СН2-, можно
5 синтезировать в соответствии с методиками, описанными ниже:
В качестве примера синтез промежуточного соединения 144 (1-[3,5-дифтор-
4-(изохинолин-5-илметил)фенил]этанамина) описан ниже:
¦ a.MeLi-n-BuLi I b.Et,SiH-T 140
> .У? -¦
a.BBr3
a. этоксивинил8пВиз PdCl2-(PPh3)2
b. NH4OH-NaBH3CN
144 142
b.PhN(S02CF3)2-Et3N
10 Промежуточное соединение 140:
(5-(2,6-Дифтор-4-метоксибензил)изохинолин)
Стадия 1:
К раствору коммерческого 4-бром-3,5-дифторанизола (25 г, 112 ммоль) в безводном ТГФ (44 мл), охлажденному до -70°С, добавляют 2.5 н. раствор п-
15 BuLi в циклогексане (44 мл, 110 ммоль) на протяжении 35 минут. Полученную в результате смесь перемешивают при -70°С в течение 35 минут, и затем добавляют раствор (17 г, 108 ммоль) промежуточного соединения 3 в ТГФ (300 мл), поддерживая температуру ниже -70°С. Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при -70°С и затем гидролизуют водой. Органическую фазу
20 экстрагируют с помощью Et20, сушат над MgS04, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток очищают на Lichroprep RP18 40-60 (CH3CN/H2OAIW 95/5/0.1).
Ожидаемое промежуточное соединение (15.7 г) получают в виде белого твердого вещества.
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 9.60 (s, Ш), 8.55 (dd, Ш), 8.35 (m, Ш), 8.25 (т, 1Н), 7.85-7.95 (2т, 2Н), 6.65-6.75 (d, 2Н), 6.60 (s, 1Н), 3.75 (s, ЗН), 6.08.0 (т, 1Н)
ИК (см"1): 3248, 1050-1200, 1705, 1666
Стадия 2:
Промежуточное соединение, полученное выше, (850 мг, 2.82 ммоль), растворенное в трифторуксусной кислоте (35 мл), обрабатывают триэтилсиланом (4.5 мл, 28.2 ммоль) при температуре окружающей среды. Полученную в результате смесь нагревают в течение 1 часа при 70°С. Реакционную смесь выливают в смесь воды и льда, и затем добавляют 40%-ный водный раствор гидроксида натрия. Органическую фазу экстрагируют этилацетатом и промывают водой, сушат над MgS04, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: CH2Cl2/AcOEt, градиент 100-0 - 70-30). Промежуточное соединение 140 (400 мг) получают в виде белого твердого вещества.
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.30 (s, 1Н), 8.60 (d, 1Н), 8.10 (d, Ш), 8.00 (d, Ш), 7.60 (t, Ш), 7.30 (d, Ш), 6.80 (d, 2Н), 4.35 (s, 2Н), 3.80 (s, ЗН)
ИК (см"1): 1138
Промежуточное соединение 142:
3,5-Дифтор-4-(изохинолин-5-илметил)фенил трифторметансульфонат
Стадия 1:
К раствору промежуточного соединения 140 (8 г, 20 ммоль) в метиленхлориде (160 мл) охлажденному до -70°С, добавляют 1 н. раствор ВВгз/СНгСЬ (48 мл, 48 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней при температуре окружающей среды. Реакционную смесь охлаждают до -70°С и обрабатывают 50 мл метанола на протяжении 20 минут и затем возвращают к температуре окружающей среды и затем концентрируют в вакууме. Остаток нагревают с обратным холодильником в 160 мл метанола в течение IV2 ч и затем концентрируют в вакууме. Ожидаемое промежуточное соединение (6.9 г) получают в виде его гидробромида.
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 10.35 (широкий s, 1Н), 9.80 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 6.54 (d, 2H), 4.41 (s, 2H) ИК (CM"1): 1647-1633, 2500-3100 Стадия 2:
5 К раствору промежуточного соединения, полученного выше, (500 мг, 1.8
ммоль) и триэтиламина (1.8 г, 18 ммоль) в 35 мл метиленхлорида, охлажденному до -78°С, добавляют iV-фенил-бистрифторметансульфонимид (1 г, 2.8 ммоль) на протяжении одной минуты. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при -78°С и добавляют дополнительный 1 мл E13N. После перемешивание в
10 течение 1 часа при -78°С реакционную смесь гидролизуют при -78°С путем добавления воды. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NaCl, сушат над MgS04, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент CHiCb-AcOEt 100-0 - 80-20). Получают 230 мг промежуточного соединения 142 в виде масла.
15 *Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.40 (s, 1Н), 8.60 (d, 1Н), 8.05 (m, 2Н), 7.65
(т, ЗН), 7.35 (т, Ш), 4.50 (s, 2Н) ИК (см"1): 1427-1138, 1210
Промежуточное соединение 144: 20 1-[3,5-Дифтор-4-(изохинолин-5-илметил)фенил]этанамин
Стадия 1:
К раствору, дегазированному азотом, промежуточного соединения 142 (500 мг, 1.23 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют 60 мг (0.22 ммоль) трифенилфосфина, 15 мг (0.066 ммоль) Pd(OAc)2, 160 мг (3.77 ммоль) LiCl и 530 мг (1.46 ммоль) (125 этокси-винил)-трибутилолова. Смесь нагревают при 70°С в течение 5 часов и затем перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь обрабатывают 1 н. водным раствором НС1 и перемешивают при температуре окружающей среды и затем подщелачивают 28%-ным раствором NH4OH. Органическую фазу экстрагируют с помощью AcOEt и промывают водным 30 раствором NaCl, сушат над MgS04, фильтруют и упаривают досуха. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: CH2CI2-AcOEt, градиент: 100-0 - 90-10). Получают ожидаемое промежуточное соединение (150 мг).
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.35 (s, 1Н), 8.60 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.60 (s, 3H) ИК (CM"1): 1685, 1620, 1579, 1315, 860-831-761 Стадия 2:
5 К раствору промежуточного соединения, полученного выше, (650 мг, 2.18
ммоль) в 13 мл метанола добавляют ацетат аммония (2.4 г, 31 ммоль) и затем 4 А порошкообразное молекулярное сито. Через 20 минут добавляют цианоборогидрид натрия (120 мг, 1.9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Раствор фильтруют для
10 удаления молекулярного сита, и затем фильтрат упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают 20%-ной НС1, к которой добавляют этилацетат. Водную фазу декантируют, подщелачивают путем добавления 20%-ного раствора NaOH и экстрагируют два раза метиленхлоридом. Органическую фазу затем сушат над MgS04, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-
15 хроматографии на силикагеле (элюент: CH2Cl2-EtOH, градиент: 97-3 - 90-10). Промежуточное соединение 144 (260 мг) получают в виде масла.
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.40 (s, 1Н), 8.60 (d, 1Н), 8.10 (d, Ш), 8.00 (d, Ш), 7.60 (t, 1Н), 7.35 (d, Ш), 7.15 (d, 2Н), 4.45 (s, 2Н), 3.95 (quad., Ш), 1.25 (d, ЗН), 1.95 (m, 2Н)
20 ИК (см"1): 1309, 3200-3400
Промежуточное соединение 530:
Лг-[(1/?)-1-{4-[(1-Этоксиизохинолин-5-ил)метил]-3-метоксифенил}этил]-2,2,2-трифторацетамид
25 Получено путем дегидроксилирования (в соответствии с условиями,
описанными для промежуточного соединения 140) спирта 677, полученного сочетанием 676 и 3
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.2 (s, Ш), 8.1 (d, Ш), 8.00 (d, Ш), 7.55 (m, Ш), 7.5 (т, Ш), 7.4 (d, Ш), 7.05 (s, Ш), 6.8 (т, 2Н), 5.0 (т, Ш), 4.5 (quad., 30 2Н), 4.25 (s, 2Н), 3.85 (s, ЗН), 1.45 (т, 6Н) 19F ЯМР: -73
2,2,2-Трифтор-/У-{1-[3-фтор-4-(изохинолин-5-ил метил )фенил]этил}ацетамид
Получено путем дегидроксилирования (в соответствии с условиями, описанными для промежуточного соединения 140) спирта 543, полученного 5 сочетанием 18 и 124
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 9.80 (d, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 8.50 (d, Ш), 8.00 (широкий d, Ш), 7.95 (d, Ш), 7.60 (t, Ш), 7.55 (dd, Ш), 7.20 (dd, Ш), 7.15 (t, Ш), 7.05 (dd, Ш), 5.0 (quint, Ш), 4.40 (s, 2Н), 1.40 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3430, 3050, 1703, 1555
10 Кетонные промежуточные соединения, защищенные в виде
трифторацетамидов, освобождали от защитных групп в основной среде с получением конечных продуктов в соответствии с примером промежуточного соединения 56. Полученные промежуточные соединения превращали в
гидрохлориды путем обработки 2 н. раствором НС1 в этиловом эфире.
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
Р19
144
Дигидрохлорид 1-[3,5-дифтор-4-(изохинолин-5-илметил)фенил]этанамина
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б): 5 9.90 (s, Ш), 8.80 (т, ЗН), 8.80 (d, Ш), 8.35 (d, Ш), 7.90 (t, Ш), 7.70 (d, Ш), 7.45 (d, 2Н), 4.60 (s, 2Н), 4.45 (т, Ш), 1.55 (d, ЗН) ИК (см"1): 3000-2500
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C18H17F2N2 [М+Н]+: 299.1360, найденное: 299.1368
Р101
530
Гидрохлорид 5-{4-[(1й)-1-аминоэтил]-2-метоксибензил}изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.29 (m, Ш), 8.38 (широкий s, ЗН), 8.11 (широкий d, Ш), 7.44 (широкий d, Ш), 7.40 (t, Ш), 7.28 (широкий s, Ш), 7.16 (т, Ш), 6.94 (широкий d, Ш), 6.88 (d, Ш), 6.56 (d, Ш), 4.34 (quad, Ш), 4.15 (s, 2Н), 3.86 (s, ЗН), 1.50 (d, ЗН) ИК (см"1): 3300-2400, 3173, 1641, 1263, 1036, 782 МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C19H21N2O2 [М+Н]+: 309.1603, найденное: 309.1614.
Р125
678
Дигидрохлорид 1-[3-фтор-4-(изохинолин-5-илметил)фенил]этанамина
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО^б): 5 9.80 (s, Ш), 8.70 (s, Ш), 8.62 (широкий s, ЗН), 8.48 (d, Ш), 8.40 (dd, Ш), 7.90 (m, 2Н), 7.48 (d, Ш), 7.28 (т, 2Н), 4.58 (s, 2Н), 4.38 (т, Ш), 1.50 (d, ЗН) ИК (см"1): 2552-2505, 2083-1984-1855, 1645-1609, 877-839-815 МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для Ci8H18FN2 [М+Н]+: 281.1454, найденное: 281.1466
Протокол XXVII
группу -C(=0)-CHRy4-NHRy5, в которой Ry4 представляет собой атом водорода или (С1-Сб)алкильную группу и Rys представляет собой атом водорода или метальную группу, или
-(С1-Сб)алкиьную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой, или
-0(С1-Сз)алкильную группу, или
циклогексильную группу, или
метилсульфонильную группу, используют следующие протоколы.
Конечные продукты получали, исходя из промежуточных соединений или конечных продуктов, описанных выше: Промежуточное соединение 418:
(1-Амино-4,6-дифтор-2,3-дигидро-1/У-инден-5-ил)(1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
К раствору промежуточного соединения 417 (2.6 г, 5.5 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (2 раза 2.07 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч и затем разбавляют CH2CI2 и обрабатывают 1 н. раствором гидроксида натрия. Органическую фазу промывают водой и затем сушат над MgS04 и концентрируют в вакууме. Полученное таким образом промежуточное соединение 418 (2 г) используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 8.50 (d, Ш), 8.20 (2d, 2Н), 8.00 (d, Ш), 7.70 (t, Ш), 7.25 (d, Ш), 4.60 (quad, 2Н), 4.30 (t и s, Ш), 2.90 (m, Ш), 2.70 (т, 1Н), 2.45 (т, 1Н), 2.30 (т, 2Н), 1.75 (т, 1Н), 1.45 (t, ЗН)
ИК (см"1): 3390, 1667, 1633, 1567, 814-757
Промежуточное соединение 421:
[4-(2-Аминопропан-2-ил)-2,6-дифторфенил](1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.50 (d, Ш), 8.2-8.1 (dd, 2H), 8.00 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.55 (quad, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 6H)
ИК (CM"1): 3371, 3302, 1668
Промежуточное соединение 426:
(1-Амино-4,6-дифтор-2,3-дигидро-1/У-инден-5-ил)(1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
Получено исходя из 425 в соответствии с протоколом XXVII
10 JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.50 (d, 1Н), 8.20 (2d, 2Н), 8.00 (d, 1Н),
7.70 (t, Ш), 7.25 (d, Ш), 4.60 (quad, 2Н), 4.30 (t и s, Ш), 2.90 (m, 2Н), 2.70 (т, 1Н), 2.45 (т, 1Н), 2.30 (т, 2Н), 1.75 (т, 1Н), 1.45 (t, ЗН) ИК (см"1): 3390, 1666, 1633, 1567, 814-757
15 Промежуточное соединение 435:
{4-[(1"У)-1-Аминоэтил]-2,6-дифторфенил}(1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
Получено исходя из 165 в соответствии с протоколом XXVII JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (d, Ш), 8.20 (d, Ш), 8.15 (d, Ш), 8.00 20 (d, Ш), 7.70 (t, Ш), 7.30 (d, 2Н), 4.60 (quad, 2Н), 4.05 (quad, Ш), 2.05 (m, 2Н), 1.45 (t, ЗН), 1.30 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3380, 3317, 1669, 1633
Промежуточное соединение 468: 25 {4-[(1/?)-1-Аминоэтил]-2,6-дифторфенил}(1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
Получено исходя из 170 в соответствии с протоколом XXVII JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (d, Ш), 8.20 (d, Ш), 8.15 (d, Ш), 8.02 (d, Ш), 7.72 (t, Ш), 7.30 (d, 2Н), 4.60 (quad, 2Н), 4.05 (quad, Ш), 2.02 (m, 2Н), 30 1.45 (t, ЗН), 1.30 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3381, 3314, 1670
Промежуточное соединение 752:
Получено исходя из 127 в соответствии с протоколом XXVII
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.54 (широкий d, 1Н), 8.19 (d, 1Н), 8.13 (широкий d, Ш), 8.02 (широкий d, Ш), 7.72 (dd, Ш), 7.31 (m, 2Н), 4.57 (quad, 2Н), 4.06 (quad, 1Н), 2.01 (широкий s, 2Н), 1.46 (t, ЗН), 1.30 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3375-3310, 1671
ЖХМС [М+Н]+: = 356
Полученные амины превращали в амидные промежуточные соединения в соответствии со следующими протоколами: Промежуточное соединение 419:
трет-Ъутил [2-({5-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-4,6-дифтор-2,3-дигидро-1/У-инден-1-ил}амино)-2-оксоэтил] карбамат
К раствору 418 (0.8 г, 2.1 ммоль) в CH3CN (16 мл) последовательно добавляют 1-гидроксибензотриазол (0.03 г, 0.1 экв.), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (0.71 г), N-да^еда-бутоксикарбонилглицин (0.38 г). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Осадок отфильтровывают и промывают с помощью CH3CN, и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя элюент CH2Cl2/AcOEt: 80/20 - 60/40. Промежуточное соединение 419 (1.16 г) получают в виде аморфного твердого вещества.
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (d, 1Н), 8.35 (d, 1Н), 8.20 (2d, 2Н), 8.0 (d, Ш), 7.70 (t, Ш), 7.10 (d, Ш), 7.00 (t, Ш), 5.40 (quad, Ш), 4.60 (quad, 2Н), 3.60 (d, 2Н), 3.0 (m, 1Н), 2.80 (т, 1Н), 2.45 (т, 1Н), 2.00 (т, 1Н), 1.50 (t, ЗН), 1.40 (т, 9Н)
ИК (см"1): 3350, 1720, 1667,1586 Промежуточное соединение 427:
трет-Ъутил [2-({5-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-4,6-дифтор-2,3-дигидро-1/У-инден-1-ил}амино)-2-оксоэтил] карбамат
Получено в соответствии с таким же протоколом исходя из 426 JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (d, Ш), 8.35 (d, Ш), 8.20 (2d, 2Н), 8.0 (d, Ш), 7.70 (t, Ш), 7.10 (d, Ш), 7.00 (t, Ш), 5.40 (quad, Ш), 4.60 (quad, 2Н), 3.60 (d, 2Н), 3.0 (m, 1Н), 2.80 (т, 1Н), 2.45 (т, 1Н), 2.00 (т, 1Н), 1.50 (t, ЗН), 1.40 (т, 9Н)
ИК (см"1): 3350, 1720, 1667,1586
Промежуточное соединение 765:
трет-Ъутил (2-{[(1/?)-1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-5 дифторфенил}этил]амино}-2-оксоэтил)карбамат
К раствору 468 (1 г, 2.8 ммоль) в CH2CI2 (20 мл) последовательно добавляют 1-гидроксибензотриазол (0.37 г, 2.8 ммоль), гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (0.59 г, 2.8 ммоль), ~N-mpem-бутоксикарбонилглицин (0.49 г, 2.8 ммоль) и Et3N (0.78 мл, 5.6 ммоль). Смесь 10 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают 1 н. раствором гидроксида натрия, 1 н. НС1 и водой. Органическую фазу сушат над MgS04 и затем концентрируют в вакууме. Продукт 765 (1.1 г) получают в виде белого твердого вещества.
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (d, Ш), 8.35 (d, Ш), 8.2 (dd, 2Н), 8.15 15 (d, Ш), 8.02 (d, Ш), 7.70 (d, Ш), 7.25 (d, 2Н), 7.0 (t, Ш), 5.02 (quint, Ш), 4.55 (quad, 2Н), 3.58 (dd, 2Н), 1.48 (t, ЗН), 1.45 (d, ЗН), 1.4 (s, 9Н) ИК (см"1): 3304, 1714, 1675, 1654
Промежуточное соединение 436:
20 трет-Ъутил (2-{[(1"У)-1-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-
дифторфенил}этил]амино}-2-оксоэтил)карбамат
Получено в соответствии с таким же протоколом исходя из 435 JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (d, Ш), 8.35 (d, Ш), 8.2-8.1 (dd, 2Н), 8.05 (dd, Ш), 7.70 (dd, Ш), 7.25 (d, 2Н), 5.00 (m, Ш), 4.55 (quad, 2Н), 3.65-3.5 25 (m, 2Н), 1.45 (t, ЗН), 1.40 (d, ЗН), 1.35 (s, 9Н) ИК (см"1): 3311, 1717, 1672, 1637
Промежуточное соединение 742:
трет-Ъутил {2-[(2-{4-[(1-этоксиизохинолин-5-ил)карбонил]-3,5-30 дифторфенил}пропан-2-ил)амино]-2-оксоэтил} карбамат
Получено в соответствии с таким же протоколом исходя из 421
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (m, 1Н), 8.20 (d, 1Н), 8.15 (d, Ш), 8.00
(d, Ш), 7.75 (dd, Ш), 7.25 (d, 2Н), 4.55 (quad, 2Н), 3.55 (d, 2Н), 1.60 (s, 6Н), 1.45
(t, ЗН), 1.35 (s, 9Н)
ИК (см"1): 3500-3200, 1667
Полученные промежуточные соединения 419, 427, 468, 436, 742
освобождали от защитных групп в кислой среде с получением конечных 5 продуктов, в соответствии с методикой, описанной для продукта Р17.
Амиды также были получены по реакции в соответствии со следующими протоколами:
Промежуточное соединение 224:
10 трет-Ъутил {2-[(1-{3,5-дифтор-4-[(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-
ил)карбонил]фенил}этил)амино]-2-оксоэтил}карбамат
При -10°С к раствору /V-да^еда-бутоксикарбонилглицина (0.48 г, 2.8 ммоль),
E13N (0.38 мл, 2.7 ммоль) в ТГФ (5 мл), обработанному этилхлорформиатом (0.26
мл, 2.7 ммоль), медленно добавляют раствор Р17 (1 г, 2.7 ммоль) и E13N (0.42 мл,
15 3 ммоль) в смеси ДМФА/ТГФ (13 мл/7.6 мл). Смесь перемешивают при
температуре окружающей среды в течение 20 ч. Реакционную смесь выливают в
воду и экстрагируют с помощью AcOEt, сушат и затем концентрируют. Остаток
хроматографируют на силикагеле через твердый осадок, используя элюент
СН2С12/ЕгОН: 97/3. Получают продукт 224 (0.46 г).
20 JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 11.62 (m, 1Н), 8.51 (d, 1Н), 8.36 (d, 1Н),
7.90 (d, Ш), 7.57 (t, Ш), 7.37 (т, 2Н), 7.24 (т, 2Н), 6.97 (t, Ш), 4.99 (quint, Ш), 3.58 (d, 1Н), 1.38 (широкий s, 12Н)
ИК (см 1): 3305
ЖХМС [М+Н]+: = 485
Промежуточное соединение 320:
трет-Еутил {(2"У,3"У)-1-[(1-{3,5-дифтор-4-[(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)карбонил] фенил }этил)амино]-3-метил-1-охопентан-2-ил}карбамат
30 Получено в соответствии с таким же протоколом исходя из Р17, с
использованием Тч[-да/?еда-бутоксикарбонил-(Ь)-изолейцина. Промежуточное соединение 320 превращали непосредственно в Р55 путем обработки в соответствии с протоколом, описанным для Р17.
Промежуточное соединение 392:
трет-Ъутил {2-[(1-{3,5-дифтор-4-[(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)карбонил]фенил}этил)амино]-2-оксоэтил}метил карбамат
Получено в соответствии с таким же протоколом исходя из Р17, с 5 использованием метил-1Ч-да/?еда-бутоксикарбонилглицина
JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 11.32 (m, 1Н), 8.52 (d, 1Н), 8.15 (широкий d, Ш), 7.87 (d, Ш), 7.55 (t, Ш), 7.32 (dd, 2Н), 7.21 (d, 2Н), 5.03 (т, Ш), 3.83 (dd, Ш), 2.85 (s, ЗН), 1.44 (d, ЗН), 1.38 (s, 9Н)
ИК (см"1): 3303, 3200-2500, 1699, 1672, 1660, 1632
Промежуточное соединение 420:
трет-Ъутил (2-{[(1"У)-1-{3-метил-4-[(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)карбонил]фенил}этил]амино}-2-оксоэтил)карбамат
Получено в соответствии с таким же протоколом исходя из Р53, с 15 использованием N-да^еда-бутоксикарбонилглицина
JH ЯМР (400 МГц, ДМСМ6): 5 11.50 (m, 1Н), 8.40 (d, 1Н), 8.35 (d, 1Н),
7.65 (dd, Ш), 7.50 (t, Ш), 7.30 (d, Ш), 7.25 (d, Ш), 7.20 (т, 2Н), 6.90 (t, Ш), 6.75
(d, Ш), 4.95 (т, Ш), 3.60 (d, 2Н), 1.40 (s, ЗН), 1.35 (т, 12Н)
ИК (см"1): 3600-2500, 1695, 1633, 1505
20 ЖХМС [М+Н]+: = 463
Полученные таким образом промежуточные соединения освобождали от защитных групп в кислой среде с получением конечных продуктов, в соответствии с методикой, описанной для продукта Р110, когда они защищены в 25 виде да/?еда-бутилкарбаматов.
Полученные амины превращали в алкильные промежуточные соединения в соответствии со следующими протоколами:
Промежуточное соединение 469: 30 {2,6-Дифтор-4-[(1Я)-1-{[2-(тетрагидро-2#-пиран-2-
илокси)этил]амино}этил] фенил} (1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
К раствору 468 (1 г, 2.8 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют К2С03 (1.2 г, 8.4 ммоль) и 2-(2-бромэтокси)-тетрагидро-2Н-пиран (0.46 мл, 3.08 ммоль). Смесь нагревают при 80°С в течение 20 ч. Растворитель упаривают в вакууме, остаток
вносят в воду и экстрагируют метиленхлоридом, и органическую фазу сушат над MgSC> 4 и затем концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя элюент СНгСЬ/ЕЮН: 98-2. Продукт 469 (0.59 г) получают в виде масла.
ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (d, 1Н), 8.20 (d, 1Н), 8.15 (d, Ш), 8.05 (d, Ш), 7.72 (d, Ш), 7.30 (d, 2Н), 4.58 (quad и т, ЗН), 3.85 (quad, Ш), 3.75-3.45 (2т, 2Н), 3.68-3.45 (2т, 2Н), 2.65-2.5 (т, 2Н), 2.30 (т, 1Н), 1.75-1.65 (2т, 2Н), 1.50 (t и т, 7Н), 1.30 (d, ЗН) ИК (см"1): 3333, 1674
Промежуточное соединение 437: {2,6-Дифтор-4-[(1"У)-1-{[2-(тетрагидро-2#-пиран-2-илокси)этил]амино}этил] фенил} (1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
Получено в соответствии с таким же протоколом исходя из промежуточного соединения 435
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (d, Ш), 8.20 (d, Ш), 8.15 (d, Ш), 8.05 (d, Ш), 7.72 (d, Ш), 7.30 (d, 2Н), 4.58 (quad и т, ЗН), 3.85 (quad, Ш), 3.75-3.45 (2т, 2Н), 3.68-3.45 (2т, 2Н), 2.65-2.5 (т, 2Н), 2.30 (т, 1Н), 1.75-1.65 (2т, 2Н), 1.50 (t и т, 7Н), 1.30 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3328, 1671
Промежуточное соединение 285: [2,6-Дифтор-4-(1-{[2-(тетрагидро-2#-пиран-2-илокси)этил]амино}этил)фенил](1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
Эту методику также использовали для получения промежуточного соединения 285, рацемической смеси промежуточных соединений 469 и 437.
Промежуточное соединение 422: [2,6-Дифтор-4-(2-{[2-(тетрагидро-2#-пиран-2-илокси)этил]амино}пропан-2-ил)фенил](1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
Получено в соответствии с таким же протоколом исходя из 421 JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (d, Ш), 8.20 (d, Ш), 8.15 (d, Ш), 8.05 (d, Ш), 7.72 (t, Ш), 7.35 (d, 2Н), 4.57 (quad и т, ЗН), 3.75-3.45 (2т, 2Н), 3.65-
3.45 (2m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.8-1.4 (m, 4H), 1.6-1.45 (2m, 2H), 1.50 (t, 3H), 1.4 (s, 6H)
Промежуточное соединение 516: 5 (2,6-Дифтор-4-{(1/?)-1-[(2-метоксиэтил)амино]этил}фенил)(1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
К раствору 468 (1 г, 2.8 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют Et3N (1.18 мл, 8.4 ммоль) и 2-бромэтилметиловый эфир (0.29 мл, 3.1 ммоль). Смесь нагревают при 70°С в течение 4 дней. Смесь декантируют в присутствии воды и 10 метиленхлорида, и органическую фазу промывают водой и затем насыщенным раствором NaCl. После сушки над MgSC> 4 и концентрирования в вакууме остаток хроматографируют на силикагеле, используя элюент СНгСЬ/АсОЕ!:: 50/50. Продукт 516 (0.46 г) получают в виде масла.
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (d, Ш), 8.20 (d, Ш), 8.15 (d, Ш), 8.05 15 (d, Ш), 7.75 (m, Ш), 7.30 (т, 2Н), 4.6 (quad, 2Н), 3.85 (т, Ш), 3.4 (t, 2Н), 3.25 (s, ЗН), 2.55 (т, 2Н), 2.25 (s, Ш), 1.45 (t, ЗН), 1.30 (d, ЗН)
ИК (см 1): 3325
ЖХМС [М+Н]+: =414
Оптическая чистота (OJ-H колонка, элюент: метанол/диэтиламин 100/0.1, 20 детектирование 254 нм): > 98.8%.
Промежуточное соединение 517:
(2,6-Дифтор-4-{(1"У)-1-[(2-метоксиэтил)амино]этил}фенил)(1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
25 Получено в соответствии с таким же протоколом исходя из 435
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8.55 (d, Ш), 8.20 (d, Ш), 8.15 (d, Ш), 8.05
(d, Ш), 7.75 (m, Ш), 7.30 (т, 2Н), 4.6 (quad, 2Н), 3.85 (т, Ш), 3.4 (t, 2Н), 3.25 (s,
ЗН), 2.55 (т, 2Н), 2.25 (s, Ш), 1.45 (t, ЗН), 1.30 (d, ЗН)
ИК (см 1): 3325
30 ЖХМС [М+Н]+: = 414
Оптическая чистота (OJ-H колонка, элюент: метанол/диэтиламин 100/0.1, детектирование 254 нм): > 99%.
[2,6-Дифтор-4-(1-{[2-(метилсульфонил)этил]амино}этил)фенил](1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
К раствору 752 (0.7 г, 2.09 ммоль) в 1,4-диоксане (7.5 мл) добавляют диизопропилэтиламин (0.47 мл, 3.3 ммоль) и метилвинилсульфон (1.09 мл, 5 1.2 ммоль). Смесь нагревают при 90°С в течение 8 дней. Смесь декантируют в присутствии воды и метиленхлорида, и органическую фазу промывают насыщенным раствором NH4CI и затем насыщенным раствором МагСОз. После сушки над MgS04 и концентрированием в вакууме остаток хроматографируют на силикагеле, используя элюент СНгСЬ/ЕЮН: 100/0 - 95/5. Продукт 753 (0.46 г) 10 получают в виде масла.
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 8.53 (d, Ш), 8.20 (d, Ш), 8.12 (d, Ш), 8.06 (d, Ш), 7.72 (t, Ш), 7.30 (d, 2Н), 4.58 (quad, 2Н), 3.88 (quad, Ш), 3.23 (quad, 2Н), 3.03 (s, ЗН), 2.78 (t, 2Н), 1.47 (t, ЗН), 1.29 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3339, 1671, 1371, 1119
Полученные промежуточные соединения 422, 437, 469, 516, 517, 753
освобождали от защитных групп в кислой среде с получением конечных
продуктов, в соответствии с методикой, описанной для продукта Р17.
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
Р38
Р17
Гидрохлорид Л^-(1-{3,5-дифтор-4-[(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)карбонил]фснил}этил)глицинамида
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б): 5 10.70 (m, Ш), 9.20 (d, Ш), 8.55 (d, Ш), 8.20 (т, ЗН), 7.90 (d, Ш), 7.60 (t, Ш), 7.40 (т, 2Н), 7.35 (т, 2Н), 5.05 (т, Ш), 3.70 (т, 2Н), 1.45 (d, ЗН) ИК (см"1): 3100-3000, 3000-2800, 1672
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C2oHi8F2N303 [М+Н]+: 386.1316, найденное: 386.1315
Р48
285
Гидрохлорид 5-(2,6-дифтор-4-{1-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}бензоил)изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.70-11.60 (s, Ш), 10.0-9.0 (2т, 2Н), 8.55 (т, Ш), 8.00 (т, Ш), 7.77-7.55 (т, ЗН), 7.40 (т, 2Н), 5.55.0 (т, Ш), 4.55 (т, Ш), 3.70 (т, 2Н), 2.95-2.80 (2т, 2Н) ИК (см"1): 3350, 2844-2400, 1687-1674, 1633
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C10H19F2N2O3 [М+Н]+: 373.1364, найденное: 373.1362
Р54
Р17
Гидрохлорид Л^-(1-{3,5-дифтор-4-[(1-оксо-1,2-
дигидроизохинолин-5-ил)карбонил]фенил}этил)-Ь-
изолейцинамида
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО^б): 5 11.65 (широкий s, Ш), 9.25 (2d, Ш), 8.55 (d, Ш), 8.12 (неразрешенный пик, ЗН), 7.90 (2d, Ш), 7.60 (2t, Ш), 5.10 (quint, Ш), 3.72 (m, Ш), 1.90 (т, Ш), 1.60-1.05 (т, ЗН), 0.95-0.85 (т, 6Н) ИК (см"1): 3600-2300, 1689, 1661, 1630
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C24H26F2N3O3 [М+Н]+: 442.194223, найденное: 442.1939
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
Р69
Р17
Гидрохлорид Л^-(1-{3,5-дифтор-4-[(1-оксо-1,2-
дигидроизохинолин-5-ил)карбонил]фенил}этил)-Л^2-
метилглицинамида
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 11.70 (s, Ш), 9.15 (d, Ш), 8.80 (т, 2Н), 8.52 (d, Ш), 7.90 (d, Ш), 7.60 (t, Ш), 7.40 (т, 2Н), 7.30 (d, 2Н), 5.05 (quint, Ш), 3.80 (АВ, 2Н), 2.60 (s, ЗН), 1,45 (d, ЗН) ИК (см"1): 3700-2000, 1689, 1672, 1632
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C21H20F2N3O3 [М+Н]+: 400.1473, найденное: 400.1456
Р76
419
Гидрохлорид Л^-{4,6-дифтор-5-[(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)карбонил]-2,3-дигидро-1/^-инден-1-ил}глицинамида
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 11.60 (m, Ш), 8.90 (d, Ш), 8.50 (dd, Ш), 8.00 (m, ЗН), 7.90 (d, Ш), 7.60 (t, Ш), 7.40 (m, 2Н), 7.15 (d, Ш), 5.40 (quad, Ш), 3.65 (2d, 2Н), 3 (m, Ш), 2.85 (т, Ш), 2.55 (т, Ш), 2.00 (т, Ш)
ИК (см"1): 3300-2300, 3289, 1652, 1628, 1544
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C2iH18F2N303 [М+Н]+: 398.1316, найденное 398.1304.
Оптическая чистота (СКФХ: колонка AD 5 мкм, 4.6x250 мм; элюент: С02/(метанол/бутиламин: 100/0.5): 65/35; детектирование: 255 нм): > 99%. (отсутствие Р79)
Р77
Р53
Гидрохлорид Л^-[(1?)-1-{3-метил-4-[(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)карбонил]фенил}этил]глицинамида
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.50 (m, Ш), 9.00 (d, Ш), 8.45 (d, Ш), 8.10 (m, ЗН), 7.65 (dd, Ш), 7.55 (t, Ш), 7.40 (d, Ш), 7.30 (m, 2Н), 7.30 (m, Ш), 6.80 (d, Ш), 5.00 (quint, Ш), 3.60 (s, 2Н), 2.40 (s, ЗН), 1.40 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3650-2080, 1675-1660, 1600, 1557, 832-688
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C21H22N3O3 [М+Н]+:
364.1661, найденное: 364.1648
Р78
422
Гидрохлорид 5-(2,6-дифтор-4-{2-[(2-
гидроксиэтил)амино]пропан-2-ил}бензоил)изохинолин-1(2//)-
она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.70 (широкий s, Ш), 9.80-9.30 (m, 2Н), 8.55 (т, Ш), 8.00 (т, Ш), 7.65 (d, 2Н), 7.60 (t, Ш), 7.40 (т, 2Н), 5.25 (t, Ш), 3.65 (quad, 2Н), 2.75 (т, 2Н), 1.80 (широкий s, 6Н)
ИК (см"1): 3500-2000, 1660, 1627
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C21H21F2N2O3 [М+Н]+: 387.1520, найденное: 387.1517.
Р79
427
Гидрохлорид Л^-{4,6-дифтор-5-[(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)карбонил]-2,3-дигидро-1/^-инден-1-ил}глицинамида
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.60 (m, Ш), 9.10 (d, Ш), 8.50 (dd, Ш), 8.20 (т, ЗН), 7.90 (d, Ш), 7.60 (t, Ш), 7.40 (т, 2Н), 7.15 (d, Ш), 5.40 (quad, Ш), 3.65 (2d, 2Н), 3.00 (т, Ш), 2.85 (т, Ш), 2.55 (т, Ш), 2.00 (т,1Н)
ИК (см"1): 3300-2300, 3289, 1652, 1628, 1544
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C2iHi8F2N303 [М+Н]+: 398.1316, найденное: 398.1334.
Оптическая чистота (СКФХ: колонка AD 5 мкм, 4.6x250 мм; элюент: СОг/(метанол/бутиламин: 100/0.5): 65/35; детектирование: 255 нм): > 99%. (отсутствие Р76)
Р83
436
Гидрохлорид Л^-[(15)-1-{3,5-дифтор-4-[(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)карбонил]фенил}этил]глицинамида
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.65 (широкий s, Ш), 9.10 (d, Ш), 8.50 (dd, Ш), 8.30-7.90 (широкий s, ЗН), 7.90 (dd, Ш), 7.55 (t,
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
Ш), 7.35 (dd, 2Н), 7.30 (d, 2Н), 5.05 (m, Ш), 3.65 (т, 2Н), 1.45 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3318, 3200-2500, 1692, 1674
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C2oH18F2N303
[М+Н]+: 386.1316, найденное: 386.1300.
а" (589 нм) = -59.93 (с = 1, ДМСО) при 20°С
Р84
437
Гидрохлорид 5-(2,6-дифтор-4-{(1?)-1-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}бензоил)изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.70 (d, Ш), 8.53 (d, Ш), 7.99 (d, Ш), 7.60 (т, ЗН), 7.41 (т, 2Н), 5.24 (t, Ш), 4.53 (q, Ш), 3.69 (т, 2Н), 2.95 (т, Ш), 2.80 (т, Ш), 1.63 (d, ЗН) ИК (см"1): 3500-3200, 3200-2200, 1685, 1620
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C20H19F2N2O3
[М+Н]+: 373.1364, найденное: 373.1350.
а" (589 нм) = -1.7 (с = 0.01, ДМСО) при 20°С
Р89
469
Гидрохлорид 5-(2,6-дифтор-4-{(1й)-1-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}бензоил)изохинолин-1(2//)-она
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.80 (широкий s, Ш), 10.80-10.30 (2 широких s, 2Н), 8.52 (d, Ш), 8.00 (d, Ш), 7.60 (d+t, ЗН), 7.40 (d, 2Н), 5.25 (t, Ш), 4.50 (m, Ш), 3.70 (т, 2Н), 2.95-2.70 (т, 2Н), 1.65 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3500-2700, 3200-2700, 1685-1672
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C20H19F2N2O3 [М+Н]+: 373.1364, найденное: 373.1348. а" (589 нм) = 1.29 (с = 1, ДМСО) при 20°С
Р97
468
Гидрохлорид 5-(2,6-дифтор-4-{(1й)-1-[(2-метоксиэтил)амино]этил}бензоил)изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.66 (m, Ш), 9.67-9.38 (2т, 2Н), 8.54 (dd, Ш), 7.98 (широкий d, Ш), 7.58 (t, Ш), 7.56 (d, 2Н), 7.42 (т, 2Н), 4.50 (т, Ш), 3.60 (т, 2Н), 3.30 (s, ЗН), 3.05-2.90 (2т, 2Н), 1.62 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3500-2000, 1671, 1630
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C21H21F2N2O3 [М+Н]+: 387.1520, найденное: 387.1524.
Оптическая чистота (СКФХ: колонка OZ-H 5 мкм, 4.6x250 мм; элюент: С02/(метанол/диэтиламин: 100/0.5): 73/27; детектирование: 254 нм): 98.7%.
Р98
495
Гидрохлорид 5-(2,6-дифтор-4-{(1?)-1-[(2-метоксиэтил)амино]этил}бензоил)изохинолин-1(2//)-она
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.68 (m, Ш), 9.90-9.56 (2т, 2Н), 8.54 (dd, Ш), 7.99 (широкий d, Ш), 7.61 (d, 2Н), 7.57 (t, Ш), 7.42 (т, 2Н), 4.51 (т, Ш), 3.63 (т, 2Н), 3.30 (s, ЗН), 3.05-2.90 (2т, 2Н), 1.64 (d, ЗН)
ИК (см"1): 3500-2000, 1693, 1662, 1627
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C21H21F2N2O3 [М+Н]+: 387.1520, найденное: 387.1524.
Оптическая чистота (СКФХ: колонка OZ-H 5 мкм, 4.6x250 мм; элюент: С02/(метанол/диэтиламин: 100/0.5): 73/27; детектирование: 254 нм): > 99%. (отсутствие Р97)
Р138
742
Гидрохлорид Л^-(2-{3,5-дифтор-4-[(1-оксо-1,2-
дигидроизохинолин-5-ил)карбонил]фенил}пропан-2-
ил)глицинамида
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 11.90-11.50 (m, Ш), 8.85 (т, Ш), 8.50 (dd, Ш), 8.20-7.85 (т, ЗН), 7.90 (dd, Ш), 7.60 (dd, Ш), 7.40 (т, 2Н), 7.25 (d, 2Н), 3.65 (s, 2Н), 1.65 (s, 6Н) ИК (см"1): 3600-2000, 3303, 1672, 1628
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C21H20F2N3O3 [М+Н]+: 400.1473, найденное: 400.14518
Продукт
Получен из
Номенклатура Аналитическое описание
Р140
753
Гидрохлорид 5-[2,6-дифтор-4-(1-{[2-
(метилсульфонил)этил]амино}этил)бензоил]изохинолин-1(2//)-
она
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 10.70 (m, Ш), 10.50-10.00 (т, 2Н), 8.55 (d, Ш), 7.95 (d, Ш), 7.65 (d, 2Н), 7.60 (t, Ш), 7.40 (т, 2Н), 4.60 (т, Ш), 3.65 (т, 2Н), 3.40-3.10 (т, 2Н), 3.15 (s, ЗН), 1.65 (d, ЗН)
19F ЯМР: -111.7
ИК (см"1): 3100, 2800-2600, 1674-1634, 1276-1139
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C21H21F2N2O4S
[М+Н]+: 435.1190, найденное: 435.1152.
Р142
765
Гидрохлорид Л^-[(1й)-1-{3,5-дифтор-4-[(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)карбонил]фенил}этил]глицинамида
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 12.0-11.5 (m, Ш), 9.0 (d, Ш), 8.50 (dd, Ш), 7.90 (dd, Ш), 8.2-7.8 (m, ЗН), 7.55 (t, Ш), 7.35 (dd, 2Н), 7.30 (d, 2Н), 5.05 (m, Ш), 3.65 (m, 2Н), 1.45 (d, ЗН) ИК (см"1): 3307, 3300-2000, 1691, 1673
МСВР (ESI): теоретическое значение m/z для C2oH18F2N303
[М+Н]+: 386.1316, найденное: 386.1300.
а" (589 нм) = +62.5 (с = 1, ДМСО) при 20°С
Фармакологические исследования ROCKl-ферментативный тест
Количественная оценка влияния соединений на активность ROCK1 5 человека путем измерения фосфорилирования субстрата Ulight-RRRSLLE (PLK) с использованием рекомбинантного фермента человека и метода детектирования LANCE(r).
Протокол эксперимента
10 Тестируемое соединение, эталонное соединение или воду (контроль)
смешивают с ферментом (8.2 нг) в буфере, содержащем 40 мМ Hepes/Tris (рН 7.4), 0.8 мМ EGTA/Tris, 8 мМ MgCl2, 1.6 мМ DTT и 0.008% Tween 20.
Реакцию затем запускают путем добавления 50 нМ субстрата Ulight-RRRSLLE (PLK) и 1 мкМ АТФ, и смесь инкубируют в течение 30 минут при 15 температуре окружающей среды. Для базальных контрольных измерений, фермент исключают из реакционной смеси.
После инкубирования реакцию останавливают путем добавления 13 мМ EDTA. Через 5 минут добавляют анти-фосфо-PLK антитело, меченное хелатом европия. Через дополнительные 60 минут, перенос энергии флуоресценции 20 измеряют при 1ех=337 нм, 1ет=620 нм и 1ет=665 нм, используя планшет-ридер (Envision, Perkin Elmer). Ферментативную активность определяют путем деления
сигнала, измеренного при 665 нм, на сигнал, измеренный при 620 нм (соотношение).
Результаты выражают в виде процентного ингибирования контрольной ферментативной активности. Стандартное эталонное соединение - ингибитор 5 представляет собой стауроспорин, который тестируют в каждом эксперименте при нескольких концентрациях с целью получения кривой ингибирования, на основании которой рассчитывают значение IC50 (концентрация, которая вызывает 50%-ное ингибирование).
Библиографическая ссылка
10 Doe, С, Bentley, R., Behm, D.J., Lafferty, R., Stavenger, R., Jung, D., Bamford,
M., Panchal, Т., Grygielko, E., Wright, L.L., Smith, G.K., Chen, Z., Webb, C, Khandekar, S., YI, Т., Kirkpatrick, R., Dul, E., Jolivette, L., Marino, J.P. JR., Willette, R., Lee, D. и Ни, E. (2007), Novel Rho kinase inhibitors with анти-inflammatory and vasodilatory activities. J. Pharmacol. Exp. Ther., 320: 89.
Соединение формулы (I)
ROCKI(h), IC50 (M)
5.87E-09
P17
4.20E-09
P19
6.30E-08
P24
2.30E-08
P27
8.70E-09
P42
9.60E-09
P45
5.00E-09
P47
6.78E-09
P48
7.45E-09
P50
5.40E-09
P56
1.65E-08
P58
3.85E-09
P59
1.95E-09
P61
5.35E-09
P75
1.04E-08
P129
2.05E-08
P139
8.75E-08
Функциональный тест (аорта крысы)
Исследование реактивности сосудов на сегментах аорты крысы. После анестезии животного грудную аорту удаляют и немедленно помещают в физиологический солевой раствор (PSS). Проксимальную грудную 20 аорту очищают от приросшей соединительной ткани и вырезают 4 кольца аорты
(3-4 мм). Эндотелий удаляют механически без повреждения гладкомышечных клеток.
Кольца без эндотелия помещают в PSS среду в отдельные инкубаторы органов, поддерживая температуру на уровне 37°С в присутствии карбогена. 5 Изометрическое напряжение колец регистрируют с помощью датчика силы. При их оптимальном напряжении, кольца подвергают периоду уравновешивания, в течение которого физиологическую среду регулярно заменяют.
Препараты затем два раза сокращают с помощью гиперкалиевого раствора (КС1 60 мМ), причем за каждым из 2-х сокращений выполняют промывки для 10 того, чтобы вернуться к первоначальному напряжению. Отсутствие эндотелия проверяют после сокращения с помощью агониста ai-адренергического рецептора, фенилфрина (РНЕ, 10"6М), с последующим добавлением карбахола (10"5М), антагониста мускаринового рецептора, который вызывает расслабление только в присутствии эндотелия. Кольца затем регулярно промывают PSS в 15 течение 60 минут для того, чтобы удалить фармакологические средства.
Кольца вновь сокращают с помощью РНЕ (10"6М) и затем, после стабилизации сокращения, продукт или его растворитель добавляют в
8 7
кумулятивных концентрациях, причем тестируют 5 концентраций: 10" М, 10" М, 10"6М, 10"5М и Зх10"5М (если продукт растворяют в ДМСО) или 10"4М (если 20 растворителем продукта является НгО). Анализ результатов
Сократительную реакцию получают в миллиграммах (мг). Результаты выражают в виде среднего значения ± SEM сократительных реакций, полученных по меньшей мере на 2-х крысах. Варьирования напряжения каждого 25 продукта рассчитывают в процентах от максимального сокращения, вызванного РНЕ до добавления продукта, в соответствии с формулой:
% сокращение B(t) = fx (мг) напряжение (соединение) B(t)/y (мг) максимальное напряжение (РНЕ) В] х100. Полученные кривые концентрация-эффект анализируют, что позволяет 30 определить значение IC50 каждого продукта (IC50: концентрация продукта, необходимая для ингибирования 50% максимального сокращения, вызванного РНЕ), причем оценку значения IC50 из кривых концентрация-эффект получают методом нелинейной регрессии.
Соединение формулы (I)
Расслабление (аорта крысы+РНЕ), 1С5о (М)
2.00Е-07
З.ЗОЕ-08
Р17
1.40Е-08
Р19
2.30Е-07
Р21
1.00Е-06
Р24
1.00Е-08
Р27
5.00Е-08
Р42
2.00Е-07
Р45
1.00Е-07
Р47
4.00Е-08
Р48
1.50Е-07
Р50
1.00Е-07
Р56
1.50Е-07
Р58
7.00Е-08
Р59
5.50Е-07
Р61
1.70Е-07
Р75
2.00Е-07
Р129
2.00Е-06
Р139
2.00Е-06
Оценка артериального давления (крысы SHR)
Действие ингибиторов ROCK тестировали по снижению артериального давления (АД), которое они вызывают у спонтанно гипертензивных крыс (SHR) 5 после внутривенного (в/в) и/или перорального введения. Вкратце, крыс SHR анестезировали 2%-ным изофлураном, и для записи АД в брюшную аорту имплантировали телеметрический зонд (РАС40, Data Science International), а для в/в введения в яремную вену имплантировали полиэтиленовый катетер.
После восстановления животных после операции (от 2 до 3 недель) АД 10 регистрировали непрерывно в течение 24 часов после введения ингибиторов ROCK в/в путем и/или пероральным путем в дозах 1, 3, 10 и 30 мг/кг. Действие на АД выражали в виде процентного снижения относительно базального артериального давления перед введением продукта.
Соединение формулы (I)
SHR крыса ААД% макс, в/в 3 мг/кг
SHR крыса ААД% макс, п/о 3 мг/кг
-73.4
-35.6
-67
-53.7
Р17
-72.8
-56.6
Р19
-39.6
Соединение формулы (I)
SHR крыса ААД% макс, в/в 3 мг/кг
SHR крыса ААД% макс, п/о 3 мг/кг
Р24
-68.2
-52.5
Р27
-69
-54
Р42
-59.9
-12.3
Р45
-60.6
-24
Р47
-62.7
-26.4
Р48
-67.3
-29.2
Р50
-58
-16.8
Р56
-54.7
Р58
-65.1
-52.7
Р59
-40.3
Р61
-59
Р75
-49.8
-12.4
Р129
-30.2
-18.4
Фармацевтические композиции
Таблетки, полученные путем влажной грануляции
Составные компоненты
Количество
Соединение формулы (I)
Обычный порошок лактозы
до 100
Маисовый крахмал
PVP КЗО
Карбоксиметил(картофельный)крахмал, слабо сшитый, натриевая соль
Коллоидный кремнезем
0.2
Стеарат магния
0.5
5 Таблетки, полученные путем прямого прессования
Составные компоненты
Количество
Соединение формулы (I)
Агломерированная лактоза
до 100
Микрокристаллическая целлюлоза
Карбоксиметил(картофельный)крахмал, слабо сшитый, натриевая соль
Коллоидный кремнезем
0.2
Стеарат магния
0.5
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединение формулы (I):
(I),
в которой:
X представляет собой группу -С(=0), -СН(ОН)- или -СН2-, Ri 1 представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, при этом предполагается, что соединение формулы (I), в которой Ri 1
представляет собой гидроксильную группу, может быть представлено
следующей таутомерной формой:
каждый из Ri2 и Ri3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода, (С1-Сб)алкильную группу или атом галогена,
каждый из Rie, Ri? и Rig, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или атом галогена,
каждый из Rai и Ras, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или галогена, -0(Ci-5 Сб)алкильную группу или (С1-Сб)алкильную группу,
Ra2 представляет собой атом водорода или галогена, гидроксильную группу, -0(С1-Сб)алкильную группу, -(С1-Сб)алкильную группу, азотсодержащий гетероцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов, или группу -0-(СН2)ш-NR'R",
10 - Ra3 представляет собой атом водорода, -0(С1-Сб)алкильную группу,
-(С1-Сб)алкильную группу, азотсодержащий гетероцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов, или группу -CRyiRy2NH(Ry3),
Ra4 представляет собой атом водорода или галогена, -0(Ci-Сб)алкильную группу, -(С1-Сб)алкильную группу, или группу -CRyiRy2NH(Ry3),
15 при этом предполагается, что:
• Rai, Ra2, Ra3, Ra4 и Ras не могут одновременно представлять собой атом водорода,
• Ra3 и Ra4 не могут одновременно представлять собой группу -CRyiRy2NH(Ry3),
20 • Rai и Ra2 вместе с атомами углерода, несущими их, могут
образовывать гетероцикл, содержащий от 4 до 7 кольцевых членов, выбранный из тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, тетрагидропирана, тетрагидро-2//-пиран-4-амина и 1-(тетрагидро-2//-пиран-4-ил)метанамина, и
• Ra2 и Ra3 вместе с атомами углерода, несущими их, могут 25 образовывать углеводородное кольцо, содержащее от 4 до 7 кольцевых членов,
выбранное из циклопентана, циклопентанамина, iV-циклопентилглицинамида и 1 -метилциклопентанамина,
m означает целое число, значение которого устанавливают на 1, 2 или
30 - каждый из R' и R", которые могут быть одинаковыми или
различными, представляет собой -(С1-Сб)алкильную группу, или R' и R" вместе с атомом азота, несущим их, образуют гетероцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов,
Ryi представляет собой атом водорода, -(С1-Сб)алкильную группу, -СНг-циклогексильную группу, или 3-метоксифенильную группу,
Ry2 представляет собой атом водорода или -(С1-Сб)алкильную группу,
Ry3 представляет собой:
5 • атом водорода,
• группу -C(=0)-CHRy4-NHRy5, в которой Ry4 представляет собой атом водорода или (С1-Сб)алкильную группу и Ry5 представляет собой атом водорода или метильную группу, или
• -(С1-Сб)алкильную группу, которая может быть замещена 10 гидроксильной группой, -0(С1-Сз)алкильной группой, циклогексильной группой
или метилсульфонильной группой,
или Ryi и Ry2 вместе с атомом углерода, несущим их, образуют циклопропановую, циклобутановую или тетрагидропирановую группу,
или Ry2 и Ry3 вместе с атомами углерода и азота, несущими их, образуют, 15 соответственно, пирролидиновую или пиперидиновую группу,
его оптические изомеры, в случаях, когда они существуют, и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидраты.
2. Соединение формулы (I) по пункту 1, отличающееся тем, что X
20 представляет собой группу -С(=0), его оптические изомеры, в случаях, когда
они существуют, и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидраты.
3. Соединение формулы (I) по пункту 1 или 2, отличающееся тем, что Rii
25 представляет собой гидроксильную группу, при этом предполагается, что
указанное соединение может быть представлено в его таутомерной форме, его оптические изомеры, в случаях, когда они существуют, и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидраты.
30 4. Соединение формулы (I) по любому из пунктов 1-3, отличающееся
тем, что каждый из Ri2, Rie, R17 и Rig представляет собой атом водорода, его оптические изомеры, в случаях, когда они существуют, и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидраты.
5. Соединение формулы (I) по любому из пунктов 1-4, отличающееся тем, что каждый из Rai и Ras представляет собой атом фтора, его оптические изомеры, в случаях, когда они существуют, и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидраты.
6. Соединение формулы (I) по любому из пунктов 1-5, отличающееся тем, что Ra3 или Ra4 представляет собой группу -CRyiRy2NH(Ry3), его оптические изомеры, в случаях, когда они существуют, и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидраты.
7. Соединение формулы (I) по пункту 6, отличающееся тем, что:
Ryi представляет собой атом водорода или -(С1-Сб)алкильную группу,
Ry2 представляет собой -(С1-Сб)алкильную группу,
Ry3 представляет собой атом водорода,
15 его оптические изомеры, в случаях, когда они существуют, и их
аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидраты.
8. Соединение формулы (I) по пункту 1, отличающееся тем, что:
X представляет собой группу -С(=0)-,
20 Ri 1 представляет собой атом водорода или гидроксильную группу,
каждый из Ri2, Rie, Ri7 и Rig представляет собой атом водорода и Ri3 представляет собой атом водорода или (С1-Сб)алкильную группу,
каждый из Rai и Ras, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или фтора или (С1-Сб)алкильную 25 группу,
Ra2 представляет собой атом водорода или -(С1-Сб)алкильную группу, Ra3 представляет собой атом водорода, пиперидиновую группу или группу -CRyiRy2NH(Ry3),
Ra4 представляет собой атом водорода или группу -CRyiRy2NH(Ry3), 30 при этом предполагается, что Ra3 и Ra4 не могут одновременно представлять собой группу -CRyiRy2NH(Ry3), и что:
• когда Ra3 представляет собой группу -CRyiRy2NH(Ry3), Rai и Ra2 вместе с атомами углерода, несущими их, могут образовывать тетрагидрофурановую, 1,4-диоксановую или тетрагидропирановую группу, или
• когда Ra3 представляет собой атом водорода, Rai и Ra2 вместе с атомами углерода, несущими их, могут образовывать тетрагидро-2Н-пиран-4-аминную или 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанаминную группу, или
• Ra2 и Ra3 вместе с атомами углерода, несущими их, могут 5 образовывать циклопентанаминную или 1 -метилциклопентанаминную группу,
Ryi представляет собой атом водорода, -(С1-Сб)алкильную группу или -СНг-циклогексильную группу,
Ry2 представляет собой атом водорода или -(С1-Сб)алкильную группу, Ry3 представляет собой атом водорода или -(С1-Сб)алкильную группу, 10 которая может быть замещена гидроксильной группой,
его оптические изомеры, в случаях, когда они существуют, и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидраты.
9. Соединение формулы (I) по пункту 1, выбранное из:
15 - [4-(1-аминоэтил)-2,6-дифторфенил](изохинолин-5-ил)метанона и его
оптических изомеров и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
[4-((17?)-1-аминоэтил)-2,6-дифторфенил](изохинолин-5-ил)метанона и
его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
20 - [4-(1-аминоэтил)-2,6-дифторфенил](1-гидроксиизохинолин-5-
ил)метанона и его оптических изомеров и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
1-[3,5-дифтор-4-(изохинолин-5-илметил)фенил]этанамина и его оптических изомеров и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемой 25 кислотой и их гидратов,
{4-[(1?)-1-аминоэтил]-2,6-дифторфенил}(изохинолин-5-ил)метанола и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
[4-(2-аминопропан-2-ил)-2,6-дифторфенил](изохинолин-5-ил)метанона
и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
30 - 5-[4-(2-аминопропан-2-ил)-2,6-дифторбензоил]изохинолин-1(2//)-она
и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов, 5-[4-(1-аминоэтил)-2-фтор-3-метоксибензоил]изохинолин-1(2//)-она и его оптических изомеров и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
5-({5-[(17?)-1-аминоэтил]-3,4-дигидро-2//-хромен-8-ил}карбонил)изохинолин-1(2//)-она и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
5-{4-[(17?)-1-аминоэтил]-2-метилбензоил}изохинолин-1(2//)-она и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
5-(2,6-дифтор-4-{ 1-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}бензоил)изохинолин-1(2//)-она и его оптических изомеров и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
5-{4-[(17?)-1-аминоэтил]-2,6-дифторбензоил}-4-метилизохинолин-1(2//)-она и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
5-{3-[(17?)-1-аминоэтил]-2,6-дифторбензоил}изохинолин-1(2//)-она и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
5-[(1-амино-4,6-дифтор-2,3-дигидро-1//-инден-5-ил)карбонил]изохинолин-1(2//)-она и его оптических изомеров и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
5-{[(3./?)-3-амино-4,6-дифтор-2,3-дигидро-1//-инден-5-ил]карбонил}изохинолин-1(2//)-она и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
5-({8-[(17?)-1-аминоэтил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил}карбонил)изохинолин-1(2//)-она и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой,
5-[2,6-дифтор-4-(пиперидин-2-ил)бензоил]изохинолин-1(2//)-она и его оптических изомеров и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
5-[4-(1-амино-2-циклогексилэтил)-2,6-дифторбензоил]изохинолин-1(2//)-она и его оптических изомеров и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов,
5-{[4-(аминометил)-3,4-дигидро-2//-хромен-8-ил]карбонил}изохинолин-1(2//)-она и его оптических изомеров и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов.
отличающийся тем, что соединения формулы (1а) получают, исходя из соединения формулы (II):
Raj
которое подвергают реакции сочетания с соединением формулы (III):
(Ш)
в присутствии родиевого или палладиевого катализатора, фосфина и основания в органическом растворителе,
с получением соединения формулы (1а):
11. Способ синтеза соединений формулы (lb), частных случаев соединений формулы (I), в которой X представляет собой группу -СН(ОН)-:
отличающийся тем, что соединения формулы (lb) получают, исходя из соединений формулы (1а) по реакции восстановления в присутствии борогидрида натрия.
12. Способ синтеза соединений формулы (1с), частных случаев соединений формулы (I), в которой X представляет собой группу -СНг-
Ra^ Ra^
отличающийся тем, что соединения формулы (1с) получают, исходя из 10 соединений формулы (lb) по реакции восстановления в присутствии трифторуксусной кислоты и триэтилсилана.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного компонента соединение формулы (I) по любому из пунктов 1 - 9 в комбинации с 15 одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
14. Фармацевтическая композиция по пункту 13 для применения для лечения или предотвращения патологий, которые являются результатом активации пути RhoA/ROCK и фосфорилирования легкой цепи миозина.
5 15. Фармацевтическая композиция по пункту 14 для применения для
лечения или предотвращения системной артериальной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, стенокардии, инфаркта миокарда, рестеноза после ангиопластики, аневризмы аорты, окклюзии периферических артерий, атеросклероза, фиброза миокарда и сердечной недостаточности.
16. Фармацевтическая композиция по пункту 15 для применения для
лечения или предотвращения системной артериальной гипертензии.
17. Фармацевтическая композиция по пункту 14 для применения для
15 лечения или предотвращения глаукомы и патологий роговицы.
18. Фармацевтическая композиция по пункту 14 для применения для
лечения или предотвращения эректильной дисфункции, обструктивных
заболеваний бронхов и легких, постлучевого интестинального фиброза, кожного
20 системного склероза, фиброза легких, связанного с легочной артериальной гипертензией, болезней печени, фиброза и гломерулосклероза почек, диабета, гипергликемии, резистентности к инсулину, диабетических нефропатий, индуцированных или неиндуцированных гипертензией, тромботических заболеваний, спазма сосудов головного мозга и возникающей в результате
25 ишемии головного мозга.
(19)
(19)
(19)
653
Промежуточное соединение 654:
Промежуточное соединение 17:
Промежуточное соединение 17:
Промежуточное соединение 90:
Промежуточное соединение 90:
Промежуточное соединение 90:
Промежуточное соединение 90:
Промежуточное соединение 90:
Промежуточное соединение 90:
Промежуточное соединение 90:
Промежуточное соединение 90:
Промежуточное соединение 145:
Промежуточное соединение 13:
Промежуточное соединение 13:
Промежуточное соединение 13:
Промежуточное соединение 13:
Промежуточное соединение 13:
Промежуточное соединение 13:
Промежуточное соединение 40:
Промежуточное соединение 40:
Промежуточное соединение 40:
Промежуточное соединение 40:
Промежуточное соединение 680:
Промежуточное соединение 680:
Промежуточное соединение 680:
Промежуточное соединение 680:
Промежуточное соединение 680:
Промежуточное соединение 680:
Промежуточное соединение 70:
Промежуточное соединение 70:
Промежуточное соединение 70:
Промежуточное соединение 70:
Промежуточное соединение 132:
Промежуточное соединение 132:
Промежуточное соединение 132:
Промежуточное соединение 132:
Промежуточное соединение 132:
211
Промежуточное соединение 217:
211
Промежуточное соединение 217:
215
Промежуточное соединение 217:
215
Промежуточное соединение 217:
215
Промежуточное соединение 217:
215
Промежуточное соединение 217:
255
255
307
307
540
Промежуточное соединение 589:
540
Промежуточное соединение 589:
633
Промежуточное соединение 645:
Промежуточное соединение 683:
Промежуточное соединение 683:
Промежуточное соединение 683:
Промежуточное соединение 683:
Промежуточное соединение 683:
Промежуточное соединение 683:
723
Промежуточное соединение 725:
723
Промежуточное соединение 725:
723
Промежуточное соединение 725:
723
Промежуточное соединение 725:
723
Промежуточное соединение 725:
723
Промежуточное соединение 725:
726
Промежуточное соединение 331b:
726
Промежуточное соединение 331b:
234
Промежуточное соединение 260:
234
Промежуточное соединение 260:
Промежуточное соединение 288:
Промежуточное соединение 288:
Промежуточное соединение 288:
Промежуточное соединение 288:
Промежуточное соединение 288:
Промежуточное соединение 288:
Промежуточное соединение 288:
Промежуточное соединение 288:
Промежуточное соединение 322:
Промежуточное соединение 322:
Промежуточное соединение 322:
Промежуточное соединение 322:
Промежуточное соединение 322:
Промежуточное соединение 322:
Промежуточное соединение 322:
Промежуточное соединение 322:
Промежуточное соединение 322:
Промежуточное соединение 322:
Промежуточное соединение 322:
Промежуточное соединение 322:
Промежуточное соединение 322:
Промежуточное соединение 322:
100
366
100
366
101
101
РЯМР: -130.0
РЯМР: -130.0
101
101
РЯМР: -130.0
РЯМР: -130.0
101
101
РЯМР: -130.0
РЯМР: -130.0
101
101
РЯМР: -130.0
РЯМР: -130.0
102
102
102
102
102
102
103
737
103
737
400
Промежуточное соединение 401:
400
Промежуточное соединение 401:
103
737
103
737
400
Промежуточное соединение 401:
400
Промежуточное соединение 401:
103
737
103
737
400
Промежуточное соединение 401:
400
Промежуточное соединение 401:
104
104
415
Промежуточное соединение 414:
415
Промежуточное соединение 414:
104
104
415
Промежуточное соединение 414:
415
Промежуточное соединение 414:
104
104
415
Промежуточное соединение 414:
415
Промежуточное соединение 414:
105
106
443
Промежуточное соединение 444:
108
108
109
Промежуточное соединение 519:
112
112
112
112
112
112
119
120
695
119
120
695
119
120
695
119
120
695
119
120
695
119
120
695
122
122
122
122
123
124
4NH,
126
104
126
104
127
127
128
128
128
128
130
4NH,
130
4NH,
130
4NH,
130
4NH,
130
4NH,
130
4NH,
130
4NH,
130
4NH,
131
131
Промежуточное соединение 660:
Промежуточное соединение 660:
131
131
Промежуточное соединение 660:
Промежуточное соединение 660:
131
131
Промежуточное соединение 660:
Промежуточное соединение 660:
131
131
Промежуточное соединение 660:
Промежуточное соединение 660:
132
132
134
134
669
Промежуточное соединение 671:
669
Промежуточное соединение 671:
134
134
669
Промежуточное соединение 671:
669
Промежуточное соединение 671:
134
134
669
Промежуточное соединение 671:
669
Промежуточное соединение 671:
135
135
135
135
135
135
135
135
137
136
585
139
139
141
142
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 40 и 3:
144
144
{1-[3-хлор-5-фтор-4-(изохинолин-5-
{1-[3-хлор-5-фтор-4-(изохинолин-5-
145
145
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 145 и 125
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 145 и 125
147
146
Промежуточное соединение 213:
149
149
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 310 и 125
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 310 и 125
150
150
151
151
Промежуточное соединение 542:
Промежуточное соединение 542:
152
152
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 601 и 3
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 601 и 3
153
153
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 615Ь и 3
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 615Ь и 3
154
154
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 313 и 3
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 313 и 3
155
155
156
156
Промежуточное соединение 182:
Промежуточное соединение 182:
156
156
Промежуточное соединение 182:
Промежуточное соединение 182:
156
156
Промежуточное соединение 182:
Промежуточное соединение 182:
157
157
Промежуточное соединение 393:
Промежуточное соединение 393:
159
158
Получено исходя из 165 в соответствии с протоколом, описанным для получения промежуточного соединения 433.
161
162
Стадия 2:
164
164
175
174
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 260 и 125
177
177
178
178
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 346 и 125
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 346 и 125
179
179
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 378 и 303
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 378 и 303
180
180
182
182
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 484 и 125
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 484 и 125
183
183
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 505 и 125
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 505 и 125
184
184
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 526 и 125
Получено окислением промежуточного соединения, полученного в результате сочетания 526 и 125
185
185
187
188
Промежуточное соединение 554 получали, исходя из 552 в соответствии со следующей последовательностью:
Промежуточное соединение 553:
191
190
(4-Бром-2,6-дифторфенил)(1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
191
190
(4-Бром-2,6-дифторфенил)(1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
191
190
(4-Бром-2,6-дифторфенил)(1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
191
190
(4-Бром-2,6-дифторфенил)(1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
193
193
201
200
Промежуточное соединение 106:
203
204
Промежуточное соединение 641:
207
206
{4-[(1/?)-1-Аминоэтил]-2-метоксифенил}(изохинолин-5-ил)метанон
207
206
{4-[(1/?)-1-Аминоэтил]-2-метоксифенил}(изохинолин-5-ил)метанон
209
209
211
212
Получено по реакции 655 с 17
214
214
219
220
Промежуточное соединение 152:
222
222
222
222
222
222
225
225
Промежуточное соединение 678:
Промежуточное соединение 678:
226
226
Когда Яуз представляет собой:
Когда Яуз представляет собой:
227
227
Получено исходя из 172 в соответствии с протоколом XXVII
Получено исходя из 172 в соответствии с протоколом XXVII
228
228
[4-(1-Аминоэтил)-2,6-дифторфенил](1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
[4-(1-Аминоэтил)-2,6-дифторфенил](1-этоксиизохинолин-5-ил)метанон
229
229
233
234
Промежуточное соединение 753:
236
236
242
242
243
243
243
243
243
243
247
248
10. Способ синтеза соединений формулы (1а), частных случаев соединений формулы (I), в которой X представляет собой группу -С(=0),
249
248
10. Способ синтеза соединений формулы (1а), частных случаев соединений формулы (I), в которой X представляет собой группу -С(=0),
249
248
10. Способ синтеза соединений формулы (1а), частных случаев соединений формулы (I), в которой X представляет собой группу -С(=0),
249
248
10. Способ синтеза соединений формулы (1а), частных случаев соединений формулы (I), в которой X представляет собой группу -С(=0),
250
250