[RU]

Данное изобретение предлагает соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли

где L, X, R ^a , R ^b , R ¹ , R ² и R ³ имеют значения, определенные в описании, способы их получения, содержащие их фармацевтические композиции и их применение в терапии.

(57) Реферат / Формула:

Данное изобретение предлагает соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли

где L, X, R ^a , R ^b , R ¹ , R ² и R ³ имеют значения, определенные в описании, способы их получения, содержащие их фармацевтические композиции и их применение в терапии.

---

Евразийское
патентное
ведомство
(21) 201691674 (13) A1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.02.28
(22) Дата подачи заявки 2015.02.19
(51) Int. Cl.
C07D 213/74 (2006.01) C07D 239/42 (2006.0l) C07D 249/06 (2006.0l)
C07D 271/07 (2006.01) C07D 231/12 (2006.01)
A61K31/44 (2006.01) A61K31/506 (2006.01) A61P25/18 (2006.01)
(54)
1,2-ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОПЕНТАНЫ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА ОРЕКСИНА
(31) (32) (33)
(86) (87) (71)
(72)
(74)
14156011.0 2014.02.20 EP
PCT/GB2015/050480
WO 2015/124932 2015.08.27
Заявитель:
ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД (JP)
Изобретатель:
Филдхаус Шарлотта, Глен Анджела, Мейн Стефани (GB), Фудзимото Татсухико (JP), Робинсон Джон Стивен (GB)
Представитель:
Веселицкая И.А., Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
Заявка №201691674
Заявитель ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКЛ
КОМПАНИ ЛИМИТЕД, JP
1,2-ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОПЕНТАНЫ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ
РЕЦЕПТОРА ОРЕКСИНА
Данное изобретение относится к производным амида, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в терапии, в частности, при лечении или профилактики состояний, имеющих связь с орексиновым рецептором подтипа 1.
Орексиновые пептиды (орексин А и орексин В, ОхА и ОхВ), также известные как гипокретины, были открыты в 1998 двумя группами (Sakurai et al, Cell, 1998, 92, 573 и De Lecea et al, Proc. Nat. Acad. Sci., 1998, 95, 322). Оба эти нейропептида были получены из общего предшественника пре-про-орексина и продуцируются в латеральном гипоталамусе. ОхА состоит остаток из 33 аминокислотных остатков и имеет аналогичную активность и на OxlR (орексиновый рецептор 1), и на Ox2R (орексиновый рецептор 2), тогда как ОхВ состоит из 28 аминокислот и селективно связывается с Ox2R.
Орексиновые рецепторы, как полагают, причастны как к кормовому поведению (Sakurai et al, Cell, 1998, 92, 573), так и к регуляции структуры сна (Chemelli et al, Cell, 1999, 98, 437). He так давно было показано, что орексиновые рецепторы вовлечены в 5 возбуждение, подкрепление, обучение и память (Harris et al, Trends Neurosci., 2006, 29,
571).
WO 2003/099276 описывает широкий класс соединений, в том числе некоторых амидов, которые являются применимыми в качестве ингибиторов фактора Ха для лечения 10 тромбоэмболических расстройств.
В настоящее время обнаружен класс соединений, которые являются антагонистами орексинового рецептора. Кроме того, некоторые соединения изобретения проявляют селективность по отношению к орексиновому рецептору 1 выше, чем по отношению к 15 орексиновому рецептору 2.
В соответствии с данным изобретением, таким образом, предложено соединение формулы
где
R представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу необязательно замещенную по меньшей мере одним заместителем независимо выбранным из галогена, циано, гидроксила, Сз-Сб циклоалкила, Ci-Сз алкила, С1-С3 алкокси, С1-С3 алкоксикарбонила, С1-С3 алкоксикарбониламино, С1-С3 галогеналкила, С1-С3 галогеналкокси, -NR4R5, Сз-Сб циклоалкиламино, С1-С3 алкилкарбонилокси, С1-С3 алкилкарбониламино, сульфонамидо (-SO2NH2), С1-С3 алкилсульфонила, С1-С3
алкилсульфониламино и -C(0)NR6R7;
L представляет собой связь, СН2, О или NR12;
Ra представляет собой атом водорода или С1-С3 алкильную или С1-С3 галогеналкильную группу;
Rb представляет собой атом водорода или С1-С3 алкильную или С1-С3
галогеналкильную группу;
5 X представляет собой СН2, CHF или CF2;
R2 представляет собой атом водорода или Ci-Сб алкильную или Сз-Сб циклоалкильную группу;
R3 представляет собой фенильную группу или 5- или 6-членную гетероарильную группу, все необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем независимо 10 выбранным из галогена, гидроксила, циано, С1-С3 алкила, С1-С3 галогеналкила, С1-С3 гидроксиалкила, С1-С3 алкокси, С1-С3 галогеналкокси, С2-С4 алкенила, С1-С3 алкилкарбонилокси, С1-С3 алкоксикарбонила, -NR8R9, -C(O)NR10Ru, Сз-Сб циклоалкила,
Сз-Сб циклоалкилокси, Сз-Сб циклоалкилметила или 5- или 6-членной гетероарильной 15 группы, где гетероарильная группа сама по себе необязательно замещена по меньшей
мере одним заместителем независимо выбранным из Ci-Сб алкила, Ci-Сб алкокси и Ci-
Сб галогеналкокси;
R4 и R5 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-С3
алкильную или Сз-Сб циклоалкильную группу, или R4 и R5 могут вместе с атомом 20 азота, к которому они присоединены, образовывать 4-7-членное насыщенное
гетероциклическое кольцо необязательно замещенное по меньшей мере одним
заместителем независимо выбранным из галогена, гидроксила и С1-С3 алкокси; R6 и R7 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-С3
алкильную или Сз-Сб циклоалкильную группу, или R6 и R7 могут вместе с атомом 25 азота, к которому они присоединены, образовывать 4-7-членное насыщенное
гетероциклическое кольцо необязательно замещенное по меньшей мере одним
заместителем независимо выбранным из галогена и гидроксила;
R8 и R9 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-С3
8 9
алкильную или Сз-Сб циклоалкильную группу, или R и R могут вместе с атомом 30 азота, к которому они присоединены, образовывать 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем независимо выбранным из галогена, гидроксила и С1-С3 алкокси;
R10 и R11 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-С3 алкильную или Сз-Сб циклоалкильную группу, или R10 и R11 могут вместе с атомом
азота, к которому они присоединены, образовывать 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем независимо выбранным из галогена и гидроксила; и
R12 представляет собой атом водорода, метальную группу или С2-С3 алкиленовую 5 цепь, которая присоединена в R1 с образованием 5- или 6-членного кольца;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В контексте настоящего описания, если не указано иное, то "алкил" замещающая 10 группа или фрагмент алкил в заместителе может быть линейным или разветвленным. Примеры С1-С8 алкильных групп/фрагментов включают метил, этил, пропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-З-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-м этил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2- диметил-1-бутил , 3,3-диметил-1-15 бутил, 2-этил-1 -бутил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, н-гептил и н-октил.
"Алкенил" замещающая группа или фрагмент алкила в замещающей группе, относится к ненасыщенной алкильной группе, имеющей одну или более двойных связей. 20 Примеры Сг-Сб алкенильных групп/фрагментов включают этенил, пропенил, 1-
бутенил, 2-бутенил, 1-пентенил, 1-гексенил, 1,3-бутадиенил, 1,3-пентадиенил, 1,4-пентадиенил и 1,4-гексадиенил.
"Циклоалкил" замещающая группа/фрагмент представляет собой насыщенный 25 углеводородный радикал, содержащий кольцо с, например, от 3 до 8 атомами углерода, примеры которых включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
"Галогеналкил" или "галогеналкокси" замещающая группа/фрагмент содержит по меньшей мере один атом галогена, например один, два, три, четыре или пять атомов 30 галогена. Примеры Ci-Сб галогеналкила и Ci-Сб галоалкокси групп/фрагментов
включают фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, дифторметокси, дифторметокси и трифторметил.
Следует понимать, что, если R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо может содержать один или несколько (например, один или два) дополнительных кольцевых гетероатома (например, атомы азота, кислорода или 5 серы) в дополнение к атому азота, к которому присоединены R4 и R5.
Тем не менее, следует понимать, что данное изобретение не включает в себя какие-либо нестабильные кольцевые структуры или любые связи О-О, 0-S или S-S. Если заместитель присутствует на кольце, он может быть присоединен к любому подходящему атому кольца. Примеры таких гетероциклических колец включают 10 азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолин, пиперазинил, 1,4-азатианил, азепанил и 1,4-оксазепанил. Аналогичные замечания применяются в отношении R6 и R7, R8 и R9, и R10 и R11, когда они образуют 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо.
"Гетероарильная" группа представляет собой 5- или 6-членную арильную группу, в 15 которой от 1 до 4 атомов углерода в кольце заменены гетероатомами, независимо
выбранными из азота, кислорода и серы. Гетероарильная группа могут быть связана по любому подходящему атому кольца (т.е., по любому углероду или гетероатому гетероарильной кольцевой системы).
20 Когда любой химический остаток или группа в формуле (I) описана как необязательно замещенная, следует принять во внимание, что группа или фрагмент может быть или незамещена, или замещена одним или более из указанных заместителей. Следует принять во внимание, что число и природа заместителей будут выбраны таким образом, чтобы избежать стерически нежелательных комбинаций.
R1 представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу необязательно замещенную по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена (например, фтор, хлор, бром или йод), циано, гидроксила, Сз- Сб циклоалкила (циклопропил, циклобутил, 30 циклопентил или циклогексил), Ci, С2 или Сз алкила, Ci, С2 или Сз алкокси, Ci, С2 или Сз алкоксикарбонила, Ci, С2 или Сз алкоксикарбониламино, Ci, С2 или Сз галогеналкила, Ci, С2 или Сз галогеналкокси, -NR4R5, Сз-Сб циклоалкиламино (циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино или циклогексиламино), Ci,
Сг или Сз алкилкарбонилокси, Ci, С2 или Сз алкилкарбониламино, сульфонамидо, Ci, С2 или Сз алкилсульфонил, Ci, С2 или Сз алкилсульфониламино и -C(0)NR6R7.
R1 представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу. Эта R1 5 гетероарильная группа содержит один или более, например, один, два, три или четыре, кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примеры таких 5- или 6-членных моноциклических гетероароматических групп включают пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тиенил, фурил, фуразанил, оксазолил, 10 тиазолил, оксадиазолил, изотиазолил, изоксазолил, тиадиазолил и тетразинил.
В одном из вариантов реализации изобретения, R1 представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу содержащую один или два кольцевых гетероатома независимо выбранных из азота, кислорода и серы (такую как пиридил, пиримидинил и
15 пиразинил), гетероарильная группа необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена (например, фтор, хлор, бром или йод), циано, гидроксила, Сз-Сб циклоалкила (циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), Ci, С2 или Сз алкила, Ci, С2 или Сз алкокси, Ci, С2 или Сз
20 алкоксикарбонила, Ci, С2 или Сз алкоксикарбониламино, Ci, С2 или Сз галогеналкила, Ci, С2 или Сз галогеналкокси, -NR R , Сз-С6 циклоалкиламино (циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино или циклогексиламино), Ci, С2 или Сз алкилкарбонилокси, Ci, С2 или Сз алкилкарбониламино, сульфонамидо, Ci, С2 или Сз алкил сульфонил, Ci, С2 или Сз алкил сульфонил амино и -C(0)NR6R7.
В другом варианте реализации, R1 представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу содержащую один или два кольцевых гетероатома независимо выбранных из азота и кислорода (такую как пиридил, пиримидинил и пиразинил), гетероарильная группа необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя 30 заместителями независимо выбранными из галогена (например, фтор, хлор, бром или йод), циано, гидроксила, Сз-Сб циклоалкила, Ci, С2 или Сз алкила, Ci, С2 или Сз алкокси, Ci, С2 или Сз алкоксикарбонила, Ci, С2 или Сз алкоксикарбониламино, Ci, С2 или Сз галогеналкила, Ci, С2 или Сз галогеналкокси, -NR4R5, С5-С6 циклоалкиламино,
Ci, C2 или Сз алкилкарбонилокси, Ci, С2 или Сз алкилкарбониламино, сульфонамидо, Ci, С2 или Сз ал кил сульфонил a, Ci, С2 или Сз алкилсульфониламино и -C(0)NR6R7.
В другом варианте реализации, R1 представляет собой 6-членную гетероарильную 5 группу, содержащую как только один гетероатом один или два кольцевых атома азота (такую как пиридил, пиримидинил и пиразинил), где гетероарильная группа необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя (особенно одним или двумя) заместителями независимо выбранными из галогена (особенно фтор, хлор и бром), циклопропила, Ci, С2 или Сз алкила (в частности, метил, этил и изопропил), Ci, 10 С2 или Сз алкокси (в частности, метокси), Ci, С2 или Сз галогеналкила (в частности, трифторметил) и Ci, С2 или Сз галогеналкокси (в частности, трифторметокси).
В еще одном другом варианте реализации, R1 представляет собой любой из следующих фрагментов или выбран из группы, содержащей два или более таких фрагментов в 15 любой комбинации;
(i) 4-(трифторметил)пиридин-2-ил,
(ii) 5-(трифторметил)пиридин-2-ил,
(iii) 5 -(трифторметокси)пиридин-2-ил,
(iv) 6-(трифторметил)пиридин-2-ил, 20 (v) 6-(трифторметил)пиридин-3-ил,
(vi) 5-хлорпиридин-2-ил,
(vii) 5-бромпиридин-2-ил,
(viii) З-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил,
(ix) 3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил, 25 (х) 3-бром-5-(трифторметил)пиридин-2-ил,
(xi) 5-бром-З -метоксипиридин-2-ил,
(xii) 3-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-ил,
(xiii) 5-(трифторметил)пиримидин-2-ил,
(xiv) 5-этилпиримидин-2-ил,
30 (xv) 5-(трифторметил)пиразин-2-ил,
(xvi) 5-хлорпиразин-2-ил,
(xvii) 5-(этил)пиразин-2-ил,
(xviii) 5-(циклопропил)пиразин-2-ил,
(xix) 5-(изопропил)пиразин-2-ил,
(xvi)
(xx) 3-метил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил,
(xxi) 3-этил-5-(трифтормтил)пиразин-2-ил,
(xxii) 3-циклопропил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил, и
(xxiii) 3-изопропил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил.
В одном из вариантов реализации, R1 представляет собой монозамещенную 6-членную гетероарильную группу, где заместитель предпочтительно присоединен в пара-положении относительно точки присоединения фрагмента -L-, или, пятичленное кольцо в случае, когда фрагмент -L- представляет собой связь.
В одном из вариантов реализации изобретения, L представляет собой СН2, О mniNR12.
В другом варианте реализации, L представляет собой NR12.
15 Ra и Rb каждый независимо представляет собой атом водорода или Ci, С2 или Сз алкильную или Ci, С2 или Сз галогеналкильную группу.
В одном из вариантов реализации, Ra и Rb каждый представляет собой атом водорода.
20 В другом варианте реализации, один из Ra и Rb представляет собой атом водорода и другой из Ra и Rb представляет собой Ci алкильную (т.е. метальную) или галогеналкильную (например, трифторметильную) группу.
В другом варианте реализации, Ra представляет собой атом водорода или метильную 25 группу и Rb представляет собой атом водорода.
X представляет собой СН2, CHF или CF2.
В одном из вариантов реализации, X представляет собой СН2.
R2 представляет собой атом водорода или Ci-Сб, или С1-С4, или С1-С2 алкильную или Сз-Сб циклоалкильную (циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную или циклогексильную) группу.
В одном из вариантов реализации, R2 представляет собой атом водорода или Сз-Сб циклоалкильную группу.
В другом варианте реализации, R2 представляет собой атом водорода.
R3 представляет собой фенильную группу или 5- или 6-членную гетероарильную группу, все необязательно замещенны по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена (например, фтор, хлор, бром или йод), гидроксила, циано, Ci, С2 или Сз
10 алкила, Ci, С2 или Сз галогеналкила, Ci, С2 или Сз гидроксиалкила, Ci, С2 или Сз алкокси, Ci, С2 или Сз галогеналкокси, Сг, Сз или С4 алкенила, Ci, С2 или Сз алкилкарбонилокси, Ci, С2 или Сз алкоксикарбонила, -NR8R9, -C(O)NR10Ru, Сз-Сб циклоалкила (циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), Сз-Сб циклоалкилокси (циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси или
15 циклогексилокси), Сз-Сб циклоалкилметила (циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил или циклогексилметил) или 5- или 6-членную гетероарильную группу, где гетероарильная группа сама по себе необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из Ci-Сб, или С1-С4 или С1-С2 алкила, Ci-Сб
20 или С1-С4 или С1-С2 алкокси и Ci-Сб, или С1-С4 или С1-С2 галогеналкокси.
R3 представляет собой фенильную группу или 6-членную гетероарильную группу. Эта R3 гетероарильная группа содержит один или более, например, один, два, три или четыре, кольцевых гетероатома независимо выбранных из азота, кислорода и серы. 25 Примеры такой 5- или 6-членной гетероарильной группы включают пирролил,
имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тиенил, фурил, фуразанил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, тиадиазолил и тетразинил.
30 R3 фенил или гетероарильная группа может быть необязательно замещена по меньшей мере одним 5- или 6-членной гетероарильной группой заместителем. "Гетероарильная" группа заместитель, как используется в данном контексте, содержит в общей сложности 5 или 6 кольцевых атомов, из которых один, два, три или четыре кольцевых
атома представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из атомов азота, кислорода и серы.
Примеры таких гетероарильных групп заместителей включают пирролил, имидазолил, 5 пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тиенил, фурил, фуразанил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, тиадиазолил и тетразинил.
В одном из вариантов реализации изобретения, R3 представляет собой фенильную 10 группу или 5- или 6-членную гетероарильную группу содержащую один или два
кольцевых гетероатома независимо выбранных из азота, кислорода и серы (такую как пиридил, пиримидинил и пиразинил), где все необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена (например, фтор, хлор, бром или 15 йод), гидроксила, циано, Ci, С2 или Сз алкила, Ci, С2 или Сз галогеналкила, Ci, С2 или Сз гидроксиалкила, Ci, С2 или Сз алкокси, Ci, С2 или Сз галогеналкокси, Сг, Сз или С4 алкенила, Ci, С2 или Сз алкилкарбонилокси, Ci, С2 или Сз алкоксикарбонила, -NR8R9, -C(0)NR10 R11, С3-С5 циклоалкила, С3-С5 циклоалкилокси, С3-С5 циклоалкилметила или 5- или 6-членной гетероарильной группы (такой как триазолил, пиразолил, 20 оксадиазолил, пиримидинил и имидазолил), где гетероарильная группа сама по себе необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из Ci-Сб или Ci-С4, или С1-С2 алкила, Ci-Сб или С1-С4, или С1-С2 алкокси и Ci-Сб или С1-С4, или С1-С2 галогеналкокси.
В другом варианте реализации, R3 представляет собой фенильную группу или 5- или 6-членную гетероарильную группу содержащую один или два кольцевых гетероатома независимо выбранных из азота, кислорода и серы (такую как пиридил, пиримидинил и пиразинил), где все необязательно замещенны по меньшей мере одним заместителем, 30 например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, Ci, С2 или Сз алкила, Ci, С2 или Сз, Ci, С2 или Сз алкокси, Ci, С2 или Сз галогеналкокси, циклопропила, -NR8R9 (например, пиперидинил), или 5- или 6-членную гетероарильную группу (такую как триазолил, пиразолил, оксадиазолил, пиримидинил и имидазолил), где гетероарильная группа сама по себе необязательно
замещена по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из С1-С2 алкила, С1-С2 алкокси и Ci-С2 галогеналкокси.
5 В другом варианте реализации, R3 представляет собой фенильную группу,
необязательно замещенную одним, двумя или тремя (в частности, одним или двумя) заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, Ci, С2 или Сз алкила, Ci, С2 или Сз алкокси или 5- или 6-членной гетероарильной группы (такой как триазолил, пиразолил, оксадиазолил и пиримидинил), где гетероарильная группа сама по себе 10 необязательно замещена одним или двумя заместителями независимо выбранными из С1-С2 алкила, С1-С2 алкокси и С1-С2 галогеналкокси, предпочтительно метила.
В еще одном другом варианте реализации, R3 представляет собой один из следующих фрагментов или выбран из группы содержащей два или более таких фрагментов в 15 любой комбинации:
(i) 2-фторфенил,
(ii) 2-хлорфенил,
(iii) 2-метилфенил,
(iv) 2-циклопропилфенил, 20 (v) 2-метоксифенил,
(vi) 2-этоксифенил,
(vii) 2-(дифторметокси)фенил,
(viii) 3-метилфенил,
(ix) 3-метоксифенил,
25 (х) 2,6-дифторфенил,
(xi) 2,6-дихлорфенил,
(xii) 2,6-диметоксифенил,
(xiii) 2,6-диэтоксифенил,
(xiv) 2-этокси-5-метилфенил, 30 (xv) 2,5-диметоксифенил,
(xvi) 2-фтор-6-метоксифенил,
(xvii) 5-фтор-2-метоксифенил,
(xviii) З-фтор-2-метоксифенил,
(xix) 2-(Ш-1,2,4-триазол-1 -ил)фенил,
(xvi)
(xx) 2-(2#-1,2,3-триазол-2-ил)фенил,
(xxi) 5 -метил -2-( Ш-1,2,3 -триазол-1-ил)фенил,
(xxii) 5-метил-2-(2Я-1,2,3-триазол-2-ил)фенил,
(xxiii) 5-фтор-2-(1Я-1,2,3 -триазол-1-ил)фенил,
5 (xxiv) 5-фтор-2-(2//-1,2,3-триазол-2-ил)фенил,
(xxv) 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил,
(xxvi) 2-(пиримидин-2-ил)фенил,
(xxvii) 5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил,
(xxviii) 2-(Ш-пиразол-1-ил)фенил, 10 (xxix) 2-(Ш-имидазол-1-ил)фенил,
(xxx) 2-(Ш-1,2,3 -триазол-1-ил)фенил,
(xxxi) 2-(пиримидин-2-ил)-5-фторфенил,
(xxxii) 2-фтор-6-(2Я-1,2,3-триазол-2-ил)фенил,
(xxxiii) 2-метокси-5-метилфенил,
15 (xxxiv) 2-хлор-6-(2#-1,2,3-триазол-2-ил)фенил,
(xxxv) 2-(5-метил -1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил,
(xxxvi) 5-трифторметил -2-(2Я-1,2,3 -триазол-2-ил)фенил,
(xxxvii) 2-фтор-6-(пиразол-1 -ил)фенил,
(xxxviii) 5-фтор-2-(пиразол-1 -ил)фенил,
20 (xxxix) 5-метил-2-(пиразол-1-ил)фенил,
(xl) 2-бром-6-метоксифенил, (xli) 2-метокси-6-(пиразол-1 -ил)фенил, (xlii) 5-хлор-2-(2Я-1,2,3-триазол-2-ил)фенил, (xliii) 3-фтор-2-(2Я-1,2,3-триазол-2-ил)фенил,
25 (xliv) 5-трифторметил-2-(Ш-1,2,3-триазол-1-ил)фенил, (xlv) 5-хлор-2-(Ш-1,2,3 -триазол-1-ил)фенил, (xlvi) 2,3-дифтор-6-(2Я-1,2,3-триазол-2-ил)фенил, (xlvii) 5-циклопропил-2-(2Я-1,2,3-триазол-2-ил)фенил, (xlviii) 5-хлор-2-(пиразол-1-ил)фенил,
30 (xlix) 3,5-дифтор-2-(2Я-1,2,3-триазол-2-ил)фенил, (1) 2-(дифторметил)фенил, (И) 2-(трифторметил)фенил, (Hi) 3,6-дифтор-2-(2Я-1,2,3-триазол-2-ил)фенил, (liii) 2-циклопропил-6-фторфенил,
(liv) 2-(5-этоксипиримидин-2-ил)фенил,
(1 v) 3 -(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил,
(lvi) 3-этокси-6-метилпиридин-2-ил,
(lvii) 3 -(пиразол-1 -ил)пиридин-2-ил, 5 (lviii) 3-(пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил,
(lix) 3-(трифторметокси)пиридин-2-ил,
(1х) 3-(этокси)пиридин-2 -ил,
(lxi) 3-(циклопропил)пиридин-2-ил,
(lxii) З-хлорпиридин-2-ил, 10 (lxiii) З-бромпиридин-2-ил,
(lxiv) З-метоксипиридин-2-ил,
(lxv) 3-(пропан-2-илокси)пиридин-2-ил,
(lxvi) 6-бром-3-метоксипиридин-2-ил,
(lxvii) 3-метокси-6-метилпиридин-2-ил, и 15 (lxviii) 3-(2//-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил.
В еще одном другом варианте реализации, когда R3 представляет собой замещенную фенильную группу или замещенную 5- или 6-членную гетероарильную группу (такую как пиридил, пиримидинил и пиразинил), заместитель(и) представляет(ют) собой 20 независимо любой фрагмент или независимо выбран(ы) из группы содержащей два или более таких фрагментов в любой комбинации:
(i) метил,
(ii) метокси, 25 (iii) этокси,
(iv) изопропилокси,
(v) дифторметокси,
(vi) трифторметокси,
(vii) фтор, 30 (viii) хлор,
(ix) бром,
(x) дифторметил,
(xi) трифторметил,
(xii) пиперидинил (например, пиперидин-1-ил),
(xiii) триазолил (например, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,3-триазол-1-ил или 1,2,4-триазол-1-ил),
(xiv) пиразолил (например, пиразол-1-ил),
(xv) оксадиазолил,
5 (xvi) 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил,
(xvii) 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил,
(xviii) пиримидинил (например, пиримидин-2-ил),
(xix) 5-этоксипиримидин-2-ил,
(xx) имидазолил (например, имидазол-1-ил), и 10 (xxi) циклопропил.
Когда R3 представляет собой замещенную фенильную группу или замещенную 6-членную гетероарильную группу, заместитель(и) предпочтительно присоединены в орто- и/или мета-положениях относительно точки присоединения амидного фрагмента, 15 -NR2C(0)-.
R4 и R5 каждый независимо представляет собой атом водорода или Ci, С2 или Сз алкильную или Сз-Сб циклоалкильную (циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил) группу, или R4 и R5 могут вместе с атомом азота, к которому они 20 присоединены, образовывать 4-, 5-, 6- или 7- членное насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем, например, одним или двумя заместителями независимо выбранными из галогена (например, фтор, хлор, бром или йод), гидроксила и Ci, С2 или Сз алкокси.
25 В одном из аспектов, насыщенное гетероциклическое кольцо может содержать один гетероатом в кольце (являющийся атомом азота, к которому присоединены R4 и R5).
В альтернативном аспекте, насыщенное гетероциклическое кольцо может содержать второй гетероатом в кольце, выбранный из атома азота или кислорода.
В одном из вариантов реализации, R4 и R5 каждый независимо представляет собой атом водорода или Ci, С2 или Сз алкильную или Сз-Сб или С3-С5 или Cs-Сб; циклоалкильную, в частности, циклопропильную, группу, или R4 и R5 могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4- или 5-членное насыщенное
гетероциклическое кольцо необязательно замещенное одним иди двумя заместителями независимо выбранными из фтора, хлора, брома, гидроксила и метокси,
В другом варианте реализации, R4 и R5 каждый представляет собой атом водорода,
В третьем варианте реализации, R4 и R5 каждый представляет собой Ci-Сз алкильную группу.
В четвертом варианте реализации, один из R4 и R5 представляет собой атом водорода и 10 другой из R4 и R5 представляет собой С1-С3 алкильную группу.
В пятом варианте реализации, один из R4 и R5 представляет собой циклопропильную группу и другой из R4 и R5 представляет собой С1-С3 алкильную группу.
15 В шестом варианте реализации, R4 и R5 вместе с атомом азота , к которому они
присоединены, образуют азетидинил или пирролидинил необязательно замещенный одним или двумя заместителями независимо выбранными из фтора, гидроксила и метокси.
20 R6 и R7 каждый независимо представляет собой атом водорода или Ci, С2 или Сз
алкильную или Сз-Сб циклоалкильную (циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил) группу, или R6 и R7 могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-, 5-, 6- или 7- членное насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем, например,
25 одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена (например, фтора, хлора, брома или йода) и гидроксила.
В одном из аспектов, насыщенное гетероциклическое кольцо может содержать один кольцевой гетероатом (являющийся атомом азота, к которому присоединены R6 и R7).
В альтернативном аспекте, насыщенное гетероциклическое кольцо может содержать второй гетероатом в кольце, выбранный из атома азота или кислорода.
В одном из вариантов реализации, R6 и R7 каждый независимо представляет собой атом водорода или Ci, С2 или Сз алкильную или Сз-Сб или С3-С5 или Cs-Сб циклоалкильную, в частности, циклопропильную группу, или R6 и R7 могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4- или 5-членное насыщенное 5 гетероциклическое кольцо необязательно замещенное одним иди двумя заместителями независимо выбранными из фтора, хлора, брома и гидроксила.
В другом варианте реализации, R6 и R7 каждый представляет собой атом водорода.
10 В третьем варианте реализации, R6 и R7 каждый представляет собой С1-С3 алкильную группу
В четвертом варианте реализации, один из R6 и R7 представляет собой атом водорода и другой из R6 и R7 представляет собой С1-С3 алкильную группу.
В пятом варианте реализации, один из R6 и R7 представляет собой циклопропильную группу и другой из R6 и R7 представляет собой С1-С3 алкильную группу.
В шестом варианте реализации, R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они 20 присоединены, образуют азетидинил или пирролидинил необязательно замещенный одним или двумя заместителями независимо выбранными из фтора и гидроксила.
R8 и R9 являются такими, как определено для R4 и R5 выше.
25 R10 и R11 являются такими, как определено для R6 и R7 выше.
R12 представляет собой атом водорода, метальную группу или С2-С3 алкиленовую цепь присоединенную к R1 с образованием 5- или 6-членного кольца. Таким образом, например, могут быть сформированы следующие фрагменты, когда R12 представляет 30 собой Сз алкиленову цепь и R1 представляет собой пиридин-2-ильную группу:
N N
В одном из вариантов реализации изобретения, R12 представляет собой атом водорода или метильную группу.
5 В другом варианте реализации, R представляет собой атом водорода. В предпочтительном варианте реализации изобретения,
R1 представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу необязательно замещенную по меньшей мере одним заместителем независимо выбранным из галогена, циклопропила, Ci-Сз алкила, Ci-Сз алкокси, Ci-Сз галогеналкила и Ci-Сз 10 галогеналкокси;
L представляет собой СН2, О или NR12;
Ra представляет собой атом водорода или метильную группу;
Rb представляет собой атом водорода;
X представляет собой СН2 или СТ2;
15 R2 представляет собой атом водорода или циклобутильную группу;
R3 представляет собой фенильную или пиридильную группу необязательно замещенную по меньшей мере одним заместителем независимо выбранным из фтора, хлора, брома, Ci-Сз алкила, Ci-Сз галогеналкила, Ci-Сз алкокси, Ci-Сз галогеналкокси, циклопропила, пиперидинила, или 5- или 6-членной гетероарильной группы, где 20 гетероарильная группа сама по себе необязательно замещена по меньшей мере одной С1-С2 алкильной или С1-С2 алкокси группой.
В другом предпочтительном варианте реализации, изобретение предлагает соединения формулы
(la)
где
R1 является таким, как определено выше;
Ral представляет собой атом водорода или метильную группу; и R3a представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу.
В одном из аспектов, R3a в формуле (1а) представляет собой триазолильную (например, 1,2,3-триазол-2-ильную) или пиримидинильную (например, пиримидин-2-ильную) группу.
Примеры соединений изобретения включают:
2,6-Диметокси-Л^-[(18,28)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2,6-Диметокси-Л^-[(18,28)-2-{[5-(трифторметил) пиримидин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-/У-[(7)5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
/У-[(7 <5',2)5)-2-[(5-Этилпиримидин-2-ил)амино]циклопентил]-5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид;
/У-[(7 <5',2)5)-2-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амино]циклопентил]-5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид;
5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)- Л^-[(/?,2,$)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
5 -Метил-2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)- N-[(1S, 2S)-2-{[5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)- #-[(/?, 2,5)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
/У-[(7 <5',2)5)-2-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амино]циклопентил]-5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид;
5-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-Л^-[(7,5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2-(1Н-Пиразол-1-ил)-Л^-[(7,5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)- Л^-[(7,5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2-(Пиримидин-2-ил)- /У-[(7 <5,,2,5)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
5-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)- Л^-[(7 <5,,2,5)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)- Л^(7?,2,5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)- Л^(7?,2,5)-2-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)- Л^-[(7,5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил )-Л^-[(7,5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2-(2Н-1Д,3-Триазол-2-ил)-^У-[(75> 2Л)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] окси } циклопентил] бензамид;
2-(2Н-1Д,3-Триазол-2-ил)-^У-[(75> 2^-2-{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил] окси } циклопентил] бензамид;
2,6-Диметокси-Л^-[(7,5',2)5)-2-{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил ] окси } циклопентил] бензамид;
2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-/У-(2-{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}циклопентил)бензамид;
2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-/У-(2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] метил } циклопентил)бензамид;
5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-/У-(2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}циклопентил)бензамид;
2,6-Диметокси-7У-[(7?, 2^-2-{ [6-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
3-Бром-/У-[(7,5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] пиридин-2-карбоксамид;
2- Этокси-5-метил- N-[(lS,2S)-2-{ [5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
3- Этокси-6-метил- N-[(lS,2S)-2-{ [5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] пиридин-2-карбоксамид;
2-(1Н-Пиразол-1-ил)-7\^-[(7,5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)- 7\^-[(7,5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2,6-Дифтор- N-[(lS,2S)-2-{ [5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2,6-Диметокси- N-[(1S, 2S)-2-{ [5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2-( 1Н-1,2,3 -Триазол-1 -nn)-N-[(lS, 2S)-2-{ [5 -(трифтор метил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
5-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-7У-[(7)5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2-Метокси-5-метил- 7У-[(7)5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2-(Пиримидин-2-ил)-7У-[(7)5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
5-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)- 7\^-[(7 <5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-7\^-[(7)5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
5 -Фтор-2-( 1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)- N-[(1S, 2S)-2-{ [5 -(трифтор метил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
5-Метил -2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-/^-[(75,,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил]бензамид;
3 -(1 Н-Пиразол-1 -ил)- N-[(1S, 2S)-2-{[5 -(трифтор метил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] пиридин-2-карбоксамид;
2-(5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-/^-[(75',25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-5-(трифторметил )-N-[(lS,2S)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2-Фтор-6-( 1 Н-пиразол-1 -ил)- N-[(1S, 2S)-2-{ [5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
5 -Фтор-2-( 1 Н-пиразол-1 -ил)- N-[(1S, 2S)-2-{ [5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
5-Метил-2-(1 Н-пиразол-1-ил)- 7\^-[(7,5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2-Бром-6-метокси-7\^-[(7,5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2- Метокси-6-(Ш-пиразол-1-ил)-Л^-[(7,5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
3- (Пиперидин-1-ил)- /У-[(7,5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] пиридин-2-карбоксамид;
5 -Хлор-2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)- N-[(1S, 2S)-2-{[5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
3-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)- Л^-[(7,5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2- ( Ш-1,2,3 -Триазол-1 -ил)-5-(трифторметил)- N-[(1S, 2S)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
5 -Хлор-2-( 1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)- N-[(1S, 2S)-2-{[5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2,3-Дифтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-/У-[(7,5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2 ил] амино } циклопентил] бензамид;
5-Циклопропил-2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)- N-[(1S, 2S)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
3- (Трифторметокси)- N-[(lS,2S)-2-{ [5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] пиридин-2-карбоксамид;
5 -Хлор-2-( 1 Н-пиразол-1 -ил)- N-[(1S, 2S)-2-{[5 -(трифтор метил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
3 -3TOKCH-N-[(1 S, 2S)-2-{[5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] пиридин-2- карбоксамид;
3,5 - Дифтор-2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)- N-[(1S, 2S)-2-{[5 -(трифтор метил)пиразин-2 ил] амино } циклопентил] бензамид;
2- (Трифторметил)- N-[(1S, 2S)-2-{ [5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
3- Циклопропил- N-[(lS,2S)-2-{ [5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] пиридин-2-карбоксамид;
3,6-Дифтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-/Уг-[(7)5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2-(Дифторметил)-/У-[(7,5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2-Циклопропил-6-фтор- N-[(lS,2S)-2-{ [5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
5 -Метил-2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)- N-[(1S, 2S)-2-{[6-(трифторметил)пиридин-3 -ил] амино } циклопентил] бензамид;
7У-Циклобутил-2,6-диметокси- Л^-[(7 <5,,2,5)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2-Хлор- N-[(lS,2S)-2-{ [5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2-Хлор- N-[(lS,2S)-2-{ [5-(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2-Фтор-6-метокси- #-[(/?, 2,5)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2,6-Дифтор-7У-[(75',25)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
М-[(7 <5,,2,5)-2-{Метил[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид;
5 -Фтор- N-[(1S, 2S)-2-{ метил [5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамид;
2- N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Метил-5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид;
N-[(IS, 2S)-2-MeTun-2-{[5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Метил-5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамид;
N-[(1S, 2S)-2-{ [3 -Метил-5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(пиримидин-2-ил)бензамид;
5-Фтор-Л^-[(7,5',2)5)-2-{[3-метил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]-2-(пиримидин-2-ил)бензамид;
N-[(IS, 2(5)-2-Метил-2-{[5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамид;
/У-[2-Метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил)-2- (2Н-1,2,3 триазол-2-ил)бензамид;
N-[(IR, 27?)-2-Метил-2- {[5 -(трифтор метил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(2Н-1,2,3-триазол-2 -ил)бензамид;
5 -Фтор- N- [(IS, 2S)-2-Mernn-2-{[5 -(трифтор метил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамид;
N-[(IS, 2S)-2-MeTun-2-{[5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(1 Н-пиразол-1 -ил)пирид ин-2-карбоксамид;
3-Этокси-Л^-[(7 <5,,2,5)-2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] пиридин-2-карбоксамид,
2- Хлор-/У-[(7,5',2)5)-2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -6-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамид;
2,6-Дифтор- 7\^-[(7,5',2)5)-2-метил-2-{ [5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
3- Циклопропил- Л^-[(7 <5,,2,5)-2-метил-2-{ [5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] пиридин-2-карбоксамид;
N-[(IS, 2S)-2-MeTun-2-{[5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(трифторметокси)пиридин-2-карбоксамид;
N-[(IS, 2S)-2-MeTun-2-{[5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(пиримидин-2-ил)бензамид;
5-Хлор-/У-[(7,5',2)5)-2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамид;
7У-(2-Метил-2- {[5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино } циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид;
7У-(2-Метил-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил)-2-(2Н-1,2,3 триазол-2-ил)бензамид;
7У-(2-Метил-2- {[5 -(трифторметокси)пирид ин-2-ил] амино } циклопентил)-2-(2Н-1, 2,3-триазол-2-ил)бензамид;
5-Хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-7\^-[(7,5',2)5)-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
3-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-7У-[(7)5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
3,5-Дифтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-/Уг-[(7,5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-7У-[(7)5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] пиридин-2-карбоксамид;
3-(1Н-Пиразол-1-ил)-7\^-[(7)5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] пиридин-2-карбоксамид;
2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-7У-[(7)5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
N-(2-{[3 -Фтор-5 -(трифтор метил)пиридин-2-ил] амино } -2-метилциклопентил)-3 -(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Фтор-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил]-2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамид;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Хлор-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил]-2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамид;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Бром-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил]-2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамид;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Метил-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамид;
7У-[(7)5',2)5)-2-{[3-Циклопропил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамид;
7У-[(7)5',2)5)-2-{[3-(Пропан-2-ил)-5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамид;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Этил-5 -(трифтор метил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(2Н-1,2,3- триазол-2-ил)бензамид;
7У-[(7)5',2)5)-2-[(5-Циклопропилпиразин-2-ил)амино]циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид;
N-[(1S, 2S)-2-{ [5 -(Пропан-2-ил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид;
7У-[(7)5',2)5)-2-[(5-Этилпиразин-2-ил)амино]циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид;
2-(2Н-1,2,3 -Триазол-2-ил)- N-[(1S, 2S)-2-{[5-(трифторметокси)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
5 -Хлор-2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)- N-[(1S, 2S)-2-{[5 -(трифторметокси)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
N-[(IS, 2S)-2-[(5 -Бромпиридин-2-ил)амино] циклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамид;
N-[(IS, 2S)-2-[(5 -Бром-3 -метоксипиридин-2-ил)амино] циклопентил] -2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид;
2-(2Н-1,2,3 -Триазол-2-ил)- N-[(1S, 2S)-2-{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Хлор-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил]-3 -(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Фтор-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил]-3 -(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Метил-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Этил-5 -(трифтор метил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид;
7У-(4,4-Дифтор-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид;
7У-(4,4-Дифтор-2-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид;
7У-(4,4-Дифтор-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил)-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-ил)бензамид;
N-[(1S, 2,5)-4,4-Дифтор-2-{ [5-(трифторметокси)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамид;
N-[(1S, 25)-4,4-Дифтор-2- {[3 -фтор-5 -(трифтор метил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамид;
2-(5 -Этоксипиримид ин-2-ил)- N-[(IS, 2S)-2-{ [5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
2-Фтор-6-метокси- #-[(/?, 2,5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил ] амино } цикл опентил] бензамид;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Метил-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамид;
N-[(1S, 2S)-2-{ [3 -Фтор-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил]-2-(пиримидин-2-ил)бензамид;
5-Фтор-Л^-[(7,5',2)5)-2-{[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]-2-(пиримидин-2-ил)бензамид;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Фтор-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил]-2-(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензамид;
2-(3 -Метил-1,2,4-оксад иазол-5 -ил)- N-[(1S, 2S)-2-{ [3 -метил-5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
^У-[(75',25)-2-{[3-Циклопропил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид;
^У-[(75',25)-2-{[3-Циклопропил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(пиримид ин-2-ил)пиридин-2-карбоксамид;
N-[(IS, 25)-2-Метил-2-{[5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамид;
2-(3-Метил-1Д,4-оксадиазол-5-ил)-7У-[(7"Х25)-2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
N-(2-{[3 -Фтор-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } -2-метилциклопентил)-3 -(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамид;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Фтор-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил]-3 -(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамид;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Хлор-5 -(трифторметил)пирид ин-2-ил] амино } циклопентил]-3 -(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамид;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Этил-5 -(трифтор метил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензамид;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Этил-5 -(трифтор метил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамид;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Этил-5 -(трифтор метил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(пиримидин-2-ил)бензамид;
/У-(2-Метил-2- {[5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино } циклопентил)-3 -(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамид;
/У-(2-Метил-2- {[5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино } циклопентил)-3 -(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид;
/У-(2-Метил-2- {[5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил)-3 -(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид;
7У-(2-Метил-2- {[5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил)-3 -(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамид;
N-[(JS, 2S)-2-{ [5 -(Дифторметокси)пиридин-2-ил] амино } -4,4-дифторциклопентил] -2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Этил-5 -(трифтор метил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -5 -фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензамид;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Метил-5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамид;
2-(5 -Метил-1,3,4-оксад иазол-2-ил)- N-[(1S, 25)-2-метил-2- {[5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид;
их энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли любого из упомянутых выше.
Следует отметить, что каждое из химических соединений, перечисленных выше, представляет собой конкретный и независимый аспект изобретения.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, который включает
в которой L, X, Ra, Rb, R1 и R2 являются такими, как определено в формуле (I), с соединением формулы
(i) приведение в контакт соединения формулы
в которой R представляет собой атом галогена (например, атом хлора) или гидроксильную группу и R3 является таким, как определено в формуле (I), или его солью (например, гидрохлоридная соль); или
в которой R25 представляет собой атом водорода или метильную группу и X, Ra, Rb, R2 5 и R3 являются такими, как определено в формуле (I), с соединением формулы (V), R1 -LG1, в которой LG1 представляет собой уходящую группу (например, атом галогена) и R1 является таким, как определено в формуле (I);
и необязательно дальнейшее проведение одной или более следующих стадий: 10 • превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I)
• удаление любых защитных групп
• образование фармацевтически приемлемой соли.
Способ (I) может быть легко осуществлено путем объединения амина формулы (II) с 15 хлорангидридом кислоты формулы (III) в присутствии основания, такого как
триэтиламин или DIPEA (Д/У-диизопропилэтиламин) в растворителе, таком как дихлорметан. В качестве альтернативы, реакцию можно проводить из амина формулы (II) и карбоновой кислоты формулы (III) с использованием любого из известных конденсирующих реагентов, таких как EDC (1-этил-З- (320 диметиламинопропил)карбодиимид) и НО At (7-аза-1-гидроксибензотриазол), с или HATU (1 -[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний 3-оксидгексафторфосфат) с основанием, таким как DIPEA. Другой способ заключается в активировании карбоновой кислоты до соответствующего хлорида кислоты in situ, например, оксалилхлоридом в присутствии каталитического количества ДМФ.
Способ (II) может быть легко осуществлен путем смешивания соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) в растворителе, таком как ДМСО, ацетонитрил или
толуол и необязательно в присутствии основания, такого как DIPEA, и обычного нагревания или с использованием микроволнового излучения.
Соединения формулы (II), в которых L представляет собой СН2, X представляет собой 5 СН2 и RA и RB каждый представляет собой водород, могут быть получены согласно
схеме показанной ниже. Гетероциклическое бромметиленовое соединение может быть коммерчески доступным или может быть получено путем бромирования соответствующего гетероциклического метального соединения с использованием, например, iV-бромсукцинимида и бензоилпероксида в четыреххлористом углероде при
10 повышенной температуре. Реакция гетероциклического бромметиленового соединения с трифенилфосфином в толуоле при повышенной температуре будет приводить к соответствующему бромиду фосфония, который при обработке основанием, таким как и-бутиллития в присутствии Вос-защищенного циклического кетона будет обеспечивать получение соответствующего алкена. Алкен может быть восстановлен
15 путем гидрогенизации с использованием газообразного водорода в присутствии
катализатора, такого как палладий на угле. И, наконец, защитную Вос-группу можно удалить с помощью способов, известных специалистам в данной области, например, кислотным гидролизом.
Стадия (ill)
20 Вое = дареда-бутилоксикарбонил
Соединения формулы (II), в которых L представляет собой атом кислорода, могут быть получены реакцией соединения формулы
HO NH
в которой X, Ra, Rb и R2 является таким, как определено в формуле (II), с соединением формулы (V) как определено выше, в присутствии основания, такого как гидрид натрия.
Соединения формулы (II), в которой L представляет собой NH или ТчГ(СНз), можно получить реакцией соединения формулы
в которой LG2 представляет собой защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонильная группа, и X, Ra, Rb, R2 и R25 являются такими, как определено в формуле (IV) выше, с соединением формулы (V) как определено выше.
Соединения формулы (IV) можно получить реакцией соединения формулы (VII) с соединением формулы (III) с последующим удалением защитной группы, LG2, путем обработки кислотой, используя, например, кислоту, такую как хлористоводородная кислота.
Соединения формулы (III), (V), (VI) и (VII) являются или коммерчески доступными, хорошо известны в литературе, или могут быть получены с использованием известных методик.
Это будет понятно специалистам в данной области техники, что в способах настоящего изобретения, некоторые функциональные группы, такие как фенольная, гидроксильная
или аминогруппы в реагентах возможно должны быть защищены с помощью защитных групп. Таким образом, получение соединений формулы (I) может включать, на соответствующих стадиях, введение и/или удаление одной или более защитных групп.
5 Защита и удаление защитных групп с функциональных групп описывается в 'Protective Groups in Organic Chemistry', издано J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) и 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3е издание, T.W. Greene и P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
10 Соединения формулы (I) выше могут быть превращены в их фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно кислотно-аддитивную соли, такую как формиатная, гемиформиатная, гидрохлоридная, гидробромидная, бензолсульфонатная (безилатная), сахаринатная (например, моносахаринатная), трифторацетатная, сульфатная, нитратная, фосфатная, ацетатная, фумаратная, малеатная, тартратная,
15 лактатная, цитратная, пируватная, сукцинатная, валератная, пропаноатная, бутаноатная, малонатная, оксалатная, 1-гидрокси-2-нафтоатная (ксинафоатная), метансульфонатная или и-толуолсульфонатная соль.
В одном из аспектов изобретения, соединения формулы (I) могут нести одну или более 20 радиоактивных меток. Такие радиоактивные метки могут быть введены с
использованием реагентов содержащих радиоактивную метку в синтезе соединений формулы (I) или могут быть введены путем конденсации соединения формулы (I) с хелатирующим фрагментом, способным связываться с радиоактивным атомом металла. Такие версии соединений с радиоактивными метками могут быть использованы, 25 например, в исследованиях диагностических изображений.
Если не указано иное, атом указанный в настоящем документе также может быть изотопом упомянутого атома.
Например, термин "водород" охватывает ХН, 2Н и 3Н. Аналогичным образом под 30 атомами углерода следует понимать также 12С, 13С и 14С, под атомами азота следует понимать также 14N и 15N и под атомами кислорода следует понимать также 1бО, 170 и 180.
В еще одном аспекте настоящего изобретения, соединения формулы (I), могут быть помечены изотопами. Как используется в настоящем описании, "меченным изотопами" соединением является соединение, в котором присутствие конкретного атома в определенном атомном положении внутри молекулы повышается выше уровня, 5 который имеет место в природе.
Соединения формулы (I) и их соли могут быть в форме гидратов или сольватов, которые составляются аспектом настоящего изобретения. Такие сольваты могут быть образованы с обычными органическими растворителями, в том числе, но не 10 ограничиваясь только ими, спиртовые растворители, например, метанол, этанол или изопропанол.
Когда соединения формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах, будет понятно, что данное изобретение охватывает применение всех геометрических и 15 оптических изомеров (в том числе атропоизомеров) соединений формулы (I) и их
смеси, включая рацематы. Использование таутомеров и их смесей также формирует один из аспектов настоящего изобретения. Энантиомерно чистые формы являются особенно желательными.
Соединения формулы (I) и их соли могут быть аморфными или находится в 20 полиморфной форме или смеси любого из них, каждая из которых образует один из аспектов настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли обладают активностью в качестве фармацевтических средств, в частности, в качестве
25 антагонистов рецепторов орексина, и могут быть использованы при лечении
шизофрении и другие психотических расстройств (например, психотического расстройства, психоза или шизоаффективного расстройства); слабоумия и других когнитивных расстройств; тревожных расстройств (например, генерализованного тревожного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, панического
30 расстройства, острого стрессового расстройства, социально тревожного расстройства, фобии, в том числе агорафобии, обсессивно-компульсивного расстройства, трихлофилломании или телесного дисморфического расстройства); расстройства настроения (например, депрессивных расстройств, основных депрессивных расстройств, биполярных расстройств, включая биполярное I и II, биполярной мании,
биполярной депрессии); зависимости, в том числе зависимости от психоактивных веществ (например, кокаин, опиаты, марихуана или отпускаемые по рецепту лекарства вызывающие зависимость), алкогольной зависимости, никотиновой зависимости или игорного расстройства; расстройств питания (например, переедания, булимии, 5 анорексии или ожирения); нарушений сна (например, расстройства сна с быстрым движением глаз); расстройства, как правило, впервые диагностированного в младенчестве, детстве или подростковом возрасте (например, дефицит внимания, расстройств аутистического спектра, синдром Ретта, синдром ломкой X хромосомы, синдром Аспергера и разрушительных расстройств поведения); синдрома 10 беспокойных ног; боли (например, невропатической боли, включая боль вызванную химиотерапией или мигрени); и нейродегенеративных расстройств (например, болезнь Паркинсона или Альцгеймера).
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его 15 фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, для применения в терапии, в частности для лечения состояний, развитие которых или симптомы связаны с активностью рецептора орексина.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или 20 его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, для приготовления лекарственного средства для лечения состояний, развитие или симптомы которых связаны с активностью рецептора орексина.
В контексте настоящего описания термин "терапия" также включает "профилактику", если нет конкретных указаний об обратном. Термины "терапевтический" и 25 "терапевтически" следует истолковывать соответствующим образом.
Профилактика, как ожидается, в частности, относится к лечению лиц пострадавших от предыдущего эпизода, или иным образом считающихся имеющими повышенный риск, расстройства или состояния под вопросом. Лица с риском развития конкретного 30 заболевания или состояния, как правило, включают тех, которые имеют семейную историю заболевания или состояния, или тех, которые были идентифицированы с помощью генетического тестирования или скрининга как, в частности, восприимчивые к развитию расстройства или состояния, или тех, которые находятся в продромальной фазе расстройства.
В частности, соединения настоящего изобретения (включая их фармацевтически приемлемые соли) могут быть использованы при лечении позитивных симптомов шизофрении, шизофреноформного расстройства или шизоаффективного расстройства 5 (например, голоса или галлюцинации), когнитивных расстройств (таких как слабоумие и нарушения обучения), тревожных расстройств (например, пост-травматического стрессового расстройства или панического расстройства) или наркомании.
Изобретение также относится к способу лечения по меньшей мере одного симптома
10 или состояния связанного с шизофренией и других психических расстройств (например, психотического расстройства, психоза или шизоаффективного расстройства); слабоумия и других когнитивных расстройств; тревожных расстройств (например, генерализованного тревожного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, острого стрессового
15 расстройства, социально тревожного расстройства, фобии, в том числе агорафобии, обсессивно-компульсивного расстройства, трихлофилломании или телесного дисморфического расстройства); расстройства настроения (например, депрессивных расстройств, основных депрессивных расстройств, биполярных расстройств, включая биполярное I и II, биполярной мании, биполярной депрессии); зависимости, в том числе
20 зависимости от психоактивных веществ (например, кокаин, опиаты, марихуана или отпускаемые по рецепту лекарства вызывающие зависимость), алкогольной зависимости, никотиновой зависимости или игорного расстройства; расстройств питания (например, переедания, булимии, анорексии или ожирения); нарушений сна (например, расстройства сна с быстрым движением глаз); расстройства, как правило,
25 впервые диагностированного в младенчестве, детстве или подростковом возрасте
(например, дефицит внимания, расстройств аутистического спектра, синдром Ретта, синдром ломкой X хромосомы, синдром Аспергера и разрушительных расстройств поведения); синдрома беспокойных ног; боли (например, невропатической боли, включая боль вызванную химиотерапией или мигрени); и нейродегенеративных
30 расстройств (например, болезни Паркинсона или Альцгеймера), который включает
введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше.
Такие симптомы и состояния включают, но не ограничиваются ими, беспокойство, возбуждение, враждебность, паника, расстройство питания, аффективный симптом, симптом настроения, негативный и позитивный психотический симптом, обычно связанный с психозом и нейродегенеративным расстройством.
Для упомянутого выше терапевтического применения вводимая доза будет, конечно, варьироваться в зависимости от используемого соединения, способа введения, требуемого лечения и указанного расстройства. Например, суточная доза соединения настоящего изобретени, при вдыхании, может находиться в диапазоне от 0,05 10 микрограмм на килограмм массы тела (мкг/кг) до 100 микрограмм на килограмм массы тела (мкг/кг). В качестве альтернативы, если соединение вводят перорально, то суточная доза соединения настоящего изобретения, может находиться в диапазоне от 0,01 микрограмм на килограмм массы тела (мкг/кг) до 100 миллиграммов на килограмм веса тела (мг/кг).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы сами по себе, но обычно их будут вводить в форме фармацевтической композиции, в которой соединение соединение/соль формулы (I) (активный ингредиент) находится в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, 20 разбавителем или носителем.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически 25 приемлемую соль, как определено здесь выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Кроме того, изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции настоящего изобретения, который включает смешивание соединения 30 формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Обычные методики отбора и получения подходящих фармацевтических композиций описаны, например, "Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
5 Фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями или носителями, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях настоящего изобретения являются те, которые традиционно используются в области фармацевтических композиций, и включают, но не ограничиваются ими, сахара, сахарные спирты, крахмалы, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия,
10 лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицерин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, дигидрофосфат натрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный оксид кремния, трисиликат магния,
15 поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий
карбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен блок-полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть введены 20 перорально, парентерально, путем ингаляции, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Пероральное введение является предпочтительным. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут содержать любые обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые адъюванты, разбавители или носители. Термин парентерально, используемый в настоящем 25 документе, включает подкожную, внутрикожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, внутрисиновиальную, внутригрудинную, интратекальную, в поврежденное место и внутричерепную инъекцию или инфузию.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильного инъекционного 30 препарата, например, в виде стерильной водной или масляной суспензии. Суспензия может быть получена в соответствии с методами, известными в данной области, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов (таких как, например,Т\?ееп 80) и суспендирующих агентов. Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в
нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых разбавителей и растворителей, которые могут быть использованы, следует упомянуть маннит, воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла 5 обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью может быть использовано любое нелетучее масло в том числе синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее производные глицеридов являются полезными при получении инъецируемых препаратов, как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или 10 касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных версиях. Эти масляные
растворы или суспензии могут также содержать спирт разбавитель с длинной цепью или диспергатор.
Фармацевтические композиции данного изобретению могут быть введены перорально в 15 любой перорально приемлемой лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, порошки, гранулы и водные суспензии и растворы. Эти лекарственные формы получают в соответствии с методиками, хорошо известными в данной области фармацевтических композиций. В случае таблеток для перорального применения, носители, которые обычно используют, включают лактозу и кукурузный 20 крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы пригодные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда водные суспензии вводят перорально, активный ингредиент комбинируют с эмульгирующим и суспендирующим агентами. При желании могут быть добавлены определенные подсластители, и/или вкусовые 25 добавки, и/или красители.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения также можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения. Эти композиции могут быть получены путем смешивания активного ингредиента с подходящим нераздражающим эксципиентом, 30 который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением активного ингредиента.
Такие материалы включают, но не ограничиваются ими, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть введены с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают в соответствии с методиками, хорошо известными в данной области фармацевтических композиций и 5 могут быть приготовлены в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих агентов, известных в данной области техники.
10 В зависимости от способа введения, фармацевтическая композиция будет
предпочтительно содержать от 0,05 до 99% масс, (в процентах по массе), более предпочтительно от 0,05 до 80% масс, еще более предпочтительно от 0,10 до 70% масс, и еще более предпочтительно от от 0,10 до 50% масс, активного ингредиента, все проценты по массе в расчете на общую композицию.
Соединения настоящего изобретения (то есть, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли) можно также вводить в комбинации с другими соединениями, используемыми для лечения указанных выше состояний.
20 Таким образом, изобретение также относится к комбинированной терапии, где
соединение настоящего изобретения или фармацевтическая композиция или рецептура, содержащая соединение настоящего изобретения вводят с другим терапевтическим агентом или агентами для лечения одного или более ранее указанных состояний. Такие терапевтические агенты могут быть выбраны из следующих:
(i) антидепресанты такие как, например, амитриптилин, амоксапин, бупропион, циталопрам, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, дулоксетин, элзасонан, эсциталопрам, флувоксамин, флуоксетин, гепирон, имипрамин, ипсапирон, мапротилин, нортриптилин, нефазодон, пароксетин, фенелзин, протриптилин, 30 ребоксетин, робаызотан, сертралин, сибутрамин, тианептин, тионизоксетин, транилципромаин, тразодон, тримипрамин, венлафаксин, вортиоксетин и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(ii) антипсихотики в том числе, например, амисульприд, арипипразол, азенапин, бензисоксидил, бифепрунокс, брекспипразол, карбамазепин, карипразин, клозапин, хлорпромазин, дебензапин, дивалпроекс, дулоксетин, эсзопиклон, галоперидол, илоперидон, ламотриджин, локсапин, лурасидон, мезоридазин, оланзапин,
5 палиперидон, перлапин, перфеназин, фенотиазин, фенилбутилпиперидин, пимозид, прохлорперазин, кветиапин, рисперидон, сертиндол, сульпирид, супроклон, суриклон, тиоридазин, трифтороперазин, триметозин, вальпроат, вальпроевая кислота, зопиклон, зотепин, зикронапин, зипразидон и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(iii) анксиолитики в том числе, например, алнеспирон, азапироны, бензодиазепины, барбитураты и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы). Пример анксиолитиков включают адиназолам, алпразолам, балезепам, бентазепам, бромазепам, бротизолам, буспирон, клоназепам, клоразепат,
15 хлордиазепоксид, ципразепам, диазепам, димедрол, эстазолам, фенобам,
флунитразепам, флуразепам, фосазепам, лоразепам, лорметазепам, мепробамат, мидазолам, нитразепам, оксазепамом, празепам, квазепам, реклазепам, траказолат, трепипам, темазепам, триазолам, улдазепам и золазепам; и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(iv) антиконвульсанты в том числе, например, карбамазепин, вальпроат, ламотриджин, леветирацетам и габапентин и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
25 (у) для лечения Альцгеймера в том числе, например, донепезил, галантамин, мемантин, ривастигмин, такрин и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(vi) для лечения Паркинсона в том числе, например, L-допа, ропинирол, 30 прамипексол, ингибиторы моноаминоксидазы типа В (МАО-В), такие как депренил, селегилин и разагилин, ингибиторы катехол-О-метил-трансферазы (КОМТ), такие как энтакапон или толкапон, ингибиторы аденозин А-2, ингибиторы обратного захвата дофамина, антагонисты NMD А, агонисты никотина и агонисты дофамина и
ингибиторы нейрональной оксидазотасинтазы и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(vii) для лечения мигрени в том числе, например, алмотриптан, амантадин,
5 ботулинический токсин А, бромокриптин, буталбитал, каберголин, дихлоралфеназон, дигидроэрготамин, элетриптан, фроватриптан, лизурид, наратриптан, перголид, прамипексол, ризатриптан, ропинирол, суматриптан, топирамат, золмитриптан и зомитриптан и их эквиваленты и их фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(viii) для лечения инсульта в том числе, например, абциксимаб, активаз, цитиколин, десметеплаз и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
15 (ix) для лечения недержания мочи в том числе, например, дарафенацин, дулоксетин, фалвоксат, мирабегрон, оксибутинин, пропиверин, робалзотан, солифенацин и толтеродин и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
20 (х) для лечения невропатической боли в том числе, например, капсаицин,
габапентин, лидодерм и прегабалин и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(xi) для лечения ноцицептивной боли такие как, например, целекоксиб, эторикоксиб, 25 лумиракоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, диклофенак, локсопрофен, напроксен и
парацетамол и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(xii) для лечения бессонницы в том числе, например, аллобарбитал, алонимид, 30 амобарбитал, бензоктамид, бутабарбитал, капурид, хлораль, клоперидон, клоретат,
декскламол, етхлорвинол, есзопиклон, етомидат, глутетимид, галазепам, гидроксизин, лоредиплон, меклоквиалон, мелатонин, мефобарбитал, метаквалон, мидафлур, нисобамат, пентобарбитал, фенобарбитал, пропофол, ралметеон, ролетамид,
суворексант, триклофос, секобарбитал, залеплон и золпидем, зопиклон и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(xiii) нормотимики в том числе, например, карбамазепин, дивальпроат, габапентин,
5 ламотригин, литий, оланзапин, кветиапин, валпроат, вальпроевая кислота и верапамил и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(xiv) 5НТ1В лиганды, такие как, например, соединения описанные в WO 99/05134 и WO 02/08212;
(xv) агонисты mGluR2;
(xvi) агонисты никотинового альфа 7 рецептора, такие как, например, соединения описанные в WO 96/006098, WO 97/030998, WO 99/003859, WO 00/042044, WO
15 01/029034, WO 01/60821, WO 01/36417, WO 02/096912, WO 03/087102, WO 03/087103, WO 03/087104, WO 2004/016617, WO 2004/016616 и WO 2004/019947;
(xvii) ингибиторы рецептора хемокина CCR1; и
20 (xviii) агонисты дельта опиоидного рецептора, такие как, например, соединения описанные в WO 97/23466 и WO 02/094794.
Такие комбинированные продукты используют соединения данного изобретения в интервале доз, описанном в настоящем документе, и другой фармацевтически 25 активный агент в пределах утвержденных диапазонов доз и/или дозы, такой как описано в ссылке публикации.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к комбинации (например, для лечения шизофрении, нарушений познавательной способности или боли) соединения 30 формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, и одного или более агентов, выбранных из карбамазепина, оланзапина, кветиапина, верапамила, ламотриджина, окскарбазепина, рисперидона, арипипразола, зипразидона и лития.
Изобретение также предлагает фармацевтический продукт, включающий, в комбинации, препарат первого активного ингредиента, который представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, и препарат второго активного ингредиента, которым является карбамазепин, 5 оланзапин , кветиапин, верапамил, ламотриджин, окскарбазепин, рисперидон,
арипипразол, зипразидон или литий, для одновременного, последовательного или раздельного применения в терапии.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к набору, содержащему препарат 10 первого активного ингредиента, который представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, и препарат второго активного ингредиента, которым является карбамазепин, оланзапин, кветиапин , верапамил, ламотриджин, окскарбазепин, рисперидон, арипипразол, зипразидон или литий, и инструкцию для одновременного, последовательного или раздельного 15 введения препаратов пациенту, нуждающемуся в этом.
Настоящее изобретение теперь будет дополнительно раскрыто со ссылкой на следующие иллюстративные примеры.
20 Способы, используемые для синтеза соединений настоящего изобретения,
проиллюстрированы с помощью общих схем ниже и препаративных примеров, которые приведены далее. Исходные материалы и реагенты, используемые при получении этих соединений, доступны от коммерческих поставщиков. Эти общие схемы лишь иллюстрируют способы, с помощью которых соединения настоящего изобретения
25 могут быть синтезированы, и различные модификации этих схем могут быть сделаны и будут предложены специалистам в данной области техники со ссылкой на это раскрытие.
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) снимали при 400 МГц; химические 30 сдвиги (б) представлены в миллионных долях. Спектры снимали с использованием прибора Bruker Avance 400, оснащенного 5 мм BBFO зондом или DUL зондом. Прибором управления было программное обеспечение Bruker Top Spin 2,1, если не указано иное.
Чистоту оценивали при помощи ВЭЖХ с УФ (фотодиодная матрица) обнаружения в широком диапазоне длин волн, как правило, 220-450 нм, с использованием системы Wathers Acquity UPLC оборудованный AC QUIT Y UPLC ВЕН или HSS C18 колонками (2,1 мм вд х 50 мм длина) работающей при 50 или 60°С. Подвижные фазы, как правило, 5 состоят из ацетонитрила или метанола, смешанного с водой, содержащей или 0,05% муравьиной кислоты, или 0,025% аммиака.
Масс-спектры регистрировали с помощью одного квадрупольного масс-спектрометра Wathers SQD, используя ионизацию при атмосферном давлении, если не указано иное.
Соединения очищали с использованием хроматографии с нормальной фазой на двуокиси кремния или оксиде алюминия, или с помощью хроматографических методов с обращенной фазой, используя Biotage или ISOLUTE KPNH картридж, картридж SCX и SCX-2 твердофазные картриджи экстракции.
Препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводили с использованием системы Agilent Technologies 1100 Series или системы самоочистки Wathers, как правило, используя: колонки Wathers 19 мм вд х 100 мм или 19 мм вд х 250 мм С18, такие как XBridge или SunFire 5 мкм материалы при 20 мл/мин. Подвижные 20 фазы, как правило, состоят из смеси ацетонитрила или метанола, смешанного с водой, содержащей или 0,1% муравьиной кислоты, или 0,1% аммиака, если не указано иное.
В последующем описании "комнатная температура" обозначает температуру в диапазоне от 20°С до 25°С.
Сокращения, используемые в конкретных примерах, имеют следующие значения:
Aza-HOBt (НОAt) = 7-аза-1-гидроксибензотриазол BINAP = 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,Г-бинафтил 30 Вое = дареда-бутилоксикарбонил ДХМ = Дихлорметан DIAD = Диизопропилазодикарбоксилат DIPEA = Д iV-диизопропилэтиламин ДМФ = Д/У-диметилформамид
ДМСО = Диметилсульф оксид
EDC = 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
HATU = 1-[Бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиния 3-
оксидгексафторфосфат
5 ГРА = пропан-2-ол
LiHMDS = Бис(триметилсилил)амин лития МТВЕ = 2-метокси-2-метилпропан NMP = 7У-метил-2-пирролидон
TBTU = 0-(Бензотриазол-1-ил)-Д Д Ж'-тетраметилурония тетрафторборат 10 TOTU = [Бис(диметиламино)метилен][(2)-(1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиден)амино] оксония тетрафторборат
1. Промежуточные соединения
15 Промежуточное соединение 1: (1Л',2Л)-1-Л/-[5-(Трифторметил)пиридин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорид
В сосуд для микроволновки загружали трет-бутия N-[(lS,2S)-2-аминоциклопентил]карбамат (CAS номер 586961-34-4; 1,0 г, 4,99 ммоль), 2-хлор-5-
20 (трифторметил)пиридин (CAS номер 52334-81-3; 0,997 г, 5,49 ммоль), DIPEA (2,62 мл, 14,98 ммоль) и ДМСО (16,6 мл). Реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 140 °С на протяжении 2 часов и затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические части промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме.
25 Остаток затем очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-50 % этилацетат / керосин) с получением кремового твердого вещества, к которому затем добавляли метанол (10 мл) и НС1 в 1,4-диоксане (4М, 6,24 мл, 24,97 ммоль) и реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 17 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и азеотропно перегоняли с толуолом с получением
30 указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (ДМС0ч4) 5 м.д. 1,56-1,83 (м, 4 Н), 2,02-2,22 (м, 2 Н), 3,25-3,35 (м, 1 Н), 4,064,18 (м, 1 Н), 6,68-6,72 (м, 1 Н), 7,65-7,82 (м, 2 Н), 8,18 (уш с, 2 Н), 8,37 (уш с, 1 Н). МС ЭС+: 246
5 Промежуточное соединение 2: Л/-[(1Л,,2Л)-2-Аминоциклопентил]-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензамида гидрохлорид
Смесь 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензойной кислоты (CAS номер 475105-77-2; 0,84 г, 4,12 ммоль), дареда-бутил ^-[(/^^^-аминоциклопентилЗкарбамата (СAS номер
10 586961-34-4; 0,75 г, 3,74 ммоль), НАШ (2,14 г, 5,62 ммоль) и триэтиламина (1,57 мл, 11,23 ммоль) перемешивали в сухом ДМФ (12,5 мл) при комнатной температуре на протяжении 17 часов. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал затем очищали с
15 помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100 % этилацетат /
керосин). Полученное кремовое твердое вещество перекристаллизовали из этилацетата, к которому затем добавляли метанол (10 мл) и НС1 в 1,4-диоксане (4М, 4,68 мл, 18,72 ммоль) и реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 17 часов. Реакцию концентрировали в вакууме и азеотропно перегоняли с толуолом с получением
20 указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 3: А/-[(7> У,2/?)-2-Аминоциклопентил1-2,6-диметоксибензамида гидрохлорид
ХНЯМР (ДМСОч4) 5 м.д. 1,56-1,82 (м, 4 Н), 1,94-2,04 (м, 2 Н), 2,42 (с, 3 Н), 3,35- 3,43 (м, 1 Н), 4,10-4,26 (м, 1 Н), 7,12-7,28 (м, 1 Н), 7,63-7,80 (м, 2 Н), 7,94-8,00 (м, 1 Н), 8,088,25 (уш с, 2 Н) и 8,75-8,80 (м, 1 Н). МС ЭС+: 287
К раствору трет-бутия /У-[(7Д2 <5)-2-аминоциклопентил]карбамата (CAS номер 72139515-9; 0,50 г, 2,50 ммоль) в сухом ДХМ (8,3 мл) добавляли DIPEA (1,3 мл, 7,49 ммоль) и 2,6-диметоксибензоилхлорид (CAS номер 1989-53-3; 0,75 г, 3,74 ммоль). Реакцию 5 перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота на протяжении 17 часов и затем разделяли между ДХМ и водой, фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 50-100 % этилацетат / керосин). К полученному твердому веществу затем добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и НС1 в 1,4-диоксане (4М, 2 мл) и реакцию 10 перемешивали при комнатной температуре на протяжении 2 часов и затем
концентрировали в вакууме, и азеотропно перегоняли с толуолом с получением указанного в заголовке соединения. МС ЭС+: 265
15 Промежуточное соединение 4: Л^[(1"У,2"У)-2-Аминоциклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида гидрохлорид
Получали согласно методике для/У-[(7 <5,,2 <5)-2-аминоциклопентил]-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензамида гидрохлорид (Промежуточное соединение 2) из mpem-20 бутил ^-[(/^^^-аминоциклопентилЗкарбамата (CAS номер 586961-34-4; 1,58 г, 7,94 ммоль) и 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты (CAS номер 1001401-62-2; 1,64 г, 8,68 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (ДМСОч4) 5 м.д. 1,48-1,79 (м, 4 Н), 1,93-2,10 (м, 2 Н), 3,36-3,42 (м, 1 Н), 4,064,14 (м, 1 Н), 7,49-7,61 (м, 1 Н), 7,62-7,69 (м, 2 Н), 7,81-7,86 (м, 1 Н), 8,08 (уш с, 2 Н), 25 8,18 (уш с, 2 Н) и 8,62-8,68 (м, 1 Н). МС ЭС+: 272
Промежуточное соединение 5: Л/-[(1Л',2Л)-2-Аминоциклопентил]-2,6-диметоксибензамида гидрохлорид
Получали согласно методике для/У-[(7 <5',27?)-2-аминоциклопентил]-2,6-диметоксибензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 3) из трет-бутия N-[(/?,2 <$)-2-аминоциклопентил]карбамата (CAS номер 586961-34-4; 1,0 г, 4,99 ммоль) и 5 2,6-диметоксибензоилхлорида (CAS номер 1989-53-3; 1,50 г, 7,99 ммоль), за исключением того, что после завершения реакции ее разделяли между ДХМ и насыщенным раствором бикарбоната натрия, фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Вое защищенное промежуточное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100 % этилацетат / керосин) 10 с получением белого твердого вещества. После снятия защиты с помощью НС1 в 1,4-диоксане, азеотропная перегонка с толуолом обеспечила получение указанного в заголовке соединения.
МС ЭС+: 265
15 Промежуточное соединение 6 : 5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойная
кислота
К раствору 2Н-1,2,3-триазола (CAS номер 288-36-8; 1,99 г, 28,93 ммоль) в ДМФ (7,0 мл) при 0-10 °С добавляли карбонат цезия (4,7 г, 14,45 ммоль), транс-\-Ы,2-Ы-
20 диметилциклогексан-1,2-диамин (0,127 г, 1,45 ммоль), йодид меди (I) (0,068 г, 0,36 ммоль) и 2-йод-5-метилбензойную кислоту (CAS номер 52548-14-8; 3,79 г, 14,46 ммоль). Реакцию подвергали обработке микроволновым излучением при 125 °С на протяжении 15 минут и затем выливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические растворы промывали насыщенным солевым раствором,
25 сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт
очищали с помощью колоночной хроматографии (0-3 % метанол / ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (ДМС0ч4) 5 м.д. 2,42 (с, 3 Н), 7,49-7,52 (м, 1 Н), 7,58-7,64 (м, 2 Н), 8,05 (с, 2 Н), 13,01 (с, 1 Н). МС ЭС+: 204
Промежуточное соединение 7: ТУ-ГС/^.^чУ^-АминоциклопентилЬб-метил^-^Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида гидрохлорид
К раствору 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты (Промежуточное 10 соединение 6; 254 мг, 1,25 ммоль) в сухом ДХМ (4,16 мл) добавляли EDC (359 мг, 1,87 ммоль), ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ол (255 мг, 1,87 ммоль), триэтиламин (6,9 мл, 4,99 ммоль) и трет-бутия Л^-[(7 <5,,2 <5)-2-аминоциклопентил]карбамат (CAS номер 586961-34-4; 250 мг, 1,25 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота на протяжении 72 часов и затем разделяли между ДХМ и водой, 15 фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Продукт затем очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин) с получением бледно-белого твердого вещества. Это Вое защищенное промежуточное соединение растворяли в НС1 в 1,4-диоксане (4М, 3 мл) и перемешивали при комнатной температуре на протяжении 17 часов. Реакцию 20 концентрировали в вакууме и азеотропно перегоняли с толуолом с получением указанного в заголовке соединения. МС ЭС+: 285
Промежуточные соединения 8 и 9: 5-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойная 25 кислота (Промежуточное соединение 8) и 5-Фтор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензойная кислота (Промежуточное соединение 9)
К раствору 2Н-1,2,3-триазола (CAS номер 288-36-8; 4,0 г, 57,97 ммоль ) в ДМФ (14,0 мл) добавляли карбонат цезия (18,84 г, 57,97 ммоль), транс-X-N,2-N-диметилциклогексан- 1,2-диамин (0,510 г, 5,797 ммоль), йодид меди (I) (0,276 г, 1,449 5 ммоль) и 5-фтор-2-йодбензойную кислоту (CAS номер 52548-63-7; 7,71 г, 28,98 ммоль) при 0-10 °С. Полученную реакционную смесь затем нагревали с помощью микроволнового излучения при 125 °С на протяжении 15 часов при перемешивании. Реакционную массу выливали в воду и продукт экстрагировали в этилацетат. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором,
10 сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток затем очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-3 % метанол / ДХМ) с получением 5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 8) (также коммерчески доступно CAS номер 1186050-64- 5) и неочищенной 5-фтор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 9).
15 Полученное неочищенное соединение (Промежуточное соединение 9) дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-3 % метанол / ДХМ) и затем с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода с 0,1 % аммиака) с получением указанного в заголовке соединения. Промежуточное соединение 9:
ХНЯМР (ДМСОч4) 5 м.д. 7,41-7,45 (м, 1 Н), 7,50-7,52 (м, 1 Н), 7,57-7,60 (м, 1 Н), 7,837,84 (м, 1 Н), 8,42 (с, 1 Н). МС ЭС+: 208
25 Промежуточные соединения 10: Л/-[(1Л',2/?)-2-Гидроксициклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
Триэтиламин (1,52 мл, 10,90 ммоль), 3//-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ол (0,59 г, 4,36 ммоль) и EDC (0,84 г, 4,36 ммоль) добавляли к раствору (lR,2S)-2-аминоциклопентан-1-ола гидрохлорида (CAS номер 137254-03-6; 0,50 г, 3,63 ммоль) и 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты (CAS номер 1001401-62-2; 0,76 г, 4,00 5 ммоль) в ДХМ (10 мл), реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 18 часов и затем разбавляли ДХМ (50 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 х 20 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения. 10 1ЯЯМР (400 МГц, ДМСОч/б) 5 м.д. 1,36 - 1,59 (м, 3 Н), 1,62 - 1,88 (м, 3 Н), 3,79 - 3,93 (м, 1 Н), 3,94 - 4,10 (м, 1 Н), 4,29 - 4,39 (м, 1 Н), 7,49 - 7,58 (м, 1 Н), 7,58 - 7,67 (м, 2 Н), 7,71 - 7,82 (м, 2 Н), 8,05 (с, 2 Н) МС ЭС+: 273
15 Промежуточные соединения 11: /У-[(1"У,2чУ)-2-Гидроксициклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
Получали согласно методике для 7У-[(75',27?)-2-гидроксициклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида (Промежуточное соединение 10) из 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-
20 ил)бензойной кислоты (CAS номер 1001401-62-2; 531 мг, 2,81 ммоль), (lS,2S)-2-
аминоциклопентан-1-ола гидрохлорида (CAS номер 68327-04-8; 368 мг, 2,67 ммоль) и DIPEA (1401мкл, 8,02 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения. ХНЯМР (400 МГц, ДМСОч/б) 5 м.д. 1-33 - 1,48 (м, 2 Н), 1,49 - 1,79 (м, 3 Н), 1,83 - 1,97 (м, 1 Н), 3,80 - 3,88 (м, 1 Н), 3,89 - 3,98 (м, 1 Н), 4,57 - 4,67 (м, 1 Н), 7,43 - 7,55 (м, 2 Н),
25 7,56 - 7,67 (м, 1 Н), 7,73 - 7,83 (м, 1 Н), 8,03 (с, 2 Н), 8,09 - 8,23 (м, 1 Н) МС ЭС+: 273
0,226 г, 0,11 ммоль) и полученную смесь перемешивали с баллоном с водородом на протяжении 2 часов. Реакцию фильтровали через диатомовую землю (получали из коммерческого источника под торговой маркой "Celite") и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид 5 кремния, 0-30% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (300 МГц, ДХМ-ЙУ 5 м.д. 1,44 - 1,67 (м, 1 Н), 1,68 - 1,89 (м, 1 Н), 1,94 - 2,05 (м,
1 Н), 2,05 - 2,25 (м, 2 Н), 2,25 - 2,42 (м, 1 Н), 2,54 - 2,73 (м, 1 Н), 2,74 - 2,95 (м, 1 Н), 3,21 10 - 3,41 (м, 1 Н), 7,27 - 7,47 (м, 2 Н), 8,59 - 8,80 (м, 1 Н)
МС ЭС+: 244
Стадия (Hi): 2-{[4-(Трифторметил)пиридин-2-ил]метил}циклопентан-1-ол
15 Боргидрид натрия (0,117 г, 3,08 ммоль) добавляли к раствору 2-{[4-
(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}циклопентан-1 -она (0,375 г, 1,54 ммоль) в этаноле (10 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 3 часов и затем гасили водой (5 мл) и 2М НС1 (вод., 5 мл). Органические части экстрагировали этилацетатом (2x30 мл) и объединенные органические растворы промывали
20 насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-35% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения как двух диастереомеров. Диастереомер 1: 2-{[4-(Трифторметил)пиридин-2-ил] метил }циклопентан-1-ол
25 ХНЯМР (400 МГц, ДХМ-^2) 5 м.д. 1,42 - 1,70 (м, 3 Н), 1,72 - 1,94 (м, 3 Н), 1,97-2,13 (м, 1 Н), 2,87 - 3,00 (м, 1 Н), 3,02 - 3,17 (м, Ш), 3,82 - 4,00 (м, 1 Н), 7,30 - 7,49 (м, 2 Н) , 8,59 -8,77 (м, 1 Н) МС ЭС+: 246
Диастереомер 2: 2-{[4-(Трифторметил)пиридин-2-ил] метил }циклопентан-1 -ол 30 ХНЯМР (400 МГц, ДХМ-ЙУ 5 м.д. 1,27 - 1,43 (м, 1 Н), 1,51 - 1,80 (м, 3 Н), 1,83 - 2,07 (м,
2 Н), 2,09 - 2,25 (м, 1 Н), 2,94 -3,06 (м, 2 Н), 3,84 - 3,98 (м, 1 Н), 7,31 - 7,47 (м, 2 Н), 8,63 - 8,73 (м, 1 Н)
МС ЭС+: 246
Стадия (iv): 2-(2-{[4-(Трифторметил)пиридин-2-ил]метил}циклопентил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-дион
DIAD (0,26 мл, 1,36 ммоль) добавляли к раствору трифенилфосфина (0,350 г, 1,34 ммоль), 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона (CAS номер 136918-14-4; 0,197 г, 1,34 5 ммоль) и 2-{[4- (трифторметил)пиридин-2-ил]метил}циклопентан-1-ола (Диастереомер 2) (0,252 г, 1,03 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 24 часов и затем добавляли еще трифенилфосфин (0,175 г, 0,69 ммоль) и DIAD (0,130 мл, 0,69 ммоль). Реакцию перемешивали на протяжении 72 часов при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный 10 продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин) и затем с помощью колоночной хроматографии (основной диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМ-ЙУ 5 м.д. 1,46 - 1,65 (м, 2 Н), 1,78 - 1,93 (м, 2 Н), 2,01 - 2,12 (м, 15 2 Н), 2,29 - 2,46 (м, 1 Н), 2,76 - 2,93 (м, 2 Н), 4,65 - 4,83 (м, 1 Н), 7,11 - 7,26 (м, 2 Н), 7,63
- 7,81 (м, 4 Н), 8,50 - 8,58 (м, 1 Н) МС ЭС+: 375
Стадия (v): 2-{[4-(Трифторметил)пиридин-2-ил]метил}циклопентан-1-амин
Метанамин (40% вод, 1 мл, 11,55 ммоль) добавляли к раствору 2-(2-{[4-20 (трифтор метил)пиридин-2-ил] метил } циклопентил)-2,3 -д игидро-1 Н-изоинд ол-1,3 -д иона (0,100 г, 0,27 ммоль) в этаноле (6 мл) в пробирке для микроволновки. Пробирку закрывали и перемешивали при комнатной температуре на протяжении 18 часов и затем нагревали до 60 °С на протяжении 5 часов. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Ее затем очищали с помощью SCX 25 хроматографии (2М аммиак в метаноле) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМ-ЙУ 5 м.д. 1,50 - 1,79 (м, 4 Н), 1,79 - 2,02 (м, 2 Н), 2,18 - 2,35 (м, 1 Н), 2,86 - 3,02 (м, 1 Н), 3,05 - 3,21 (м, 1 Н), 3,26 - 3,38 (м, 1 Н), 7,33 - 7,48 (м, 2 Н). 8,62
- 8,74 (м, 1 Н) 30 МС ЭС+: 245
Стадия (i): 5-(Трифторметил)пиридин-2-карбальдегид
Перйодинан Десса-Мартина (СAS номер 87413-09-0; 13,17 г, 31,10 ммоль) добавляли к раствору [5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанола (CAS номер 31181-84-7; 5,00 г, 28,2
10 ммоль) в ДХМ (60 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре на
протяжении 18 часов и затем добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (вод, 100 мл). Реакцию перемешивали на протяжении 45 мин при комнатной температуре и затем фазы разделяли. Водную фазу дополнительно экстрагировали ДХМ (60 мл) и объединенные органические растворы промывали насыщенным раствором бикарбоната
15 натрия (вод, 60 мл), фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-20% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения, МС ЭС+: 176
Стадия (ii): 2-{[5-(Трифторметил)пиридин-2-ил]метилиден}циклопентан-1-он
Раствор 5-(трифторметил)пиридин-2-карбальдегида (3,32 г, 18,96 ммоль) и 4-(циклопент-1-ен-1-ил)морфолина (СAS номер 936-52-7; 2,97 мл, 18,58 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревали до 90 °С на протяжении 18 часов. Реакцию затем охлаждали до 25 комнатной температуры и по капле добавляли концентрированную НС1 (2 мл) и воду (2 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 20 минут и
затем нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем подщелачивали 2М NaOH (вод). Органические части экстрагировали этилацетатом (2 х 40 мл) и объединенные органические растворы промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали через гидрофобный 5 фрит и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-20% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМ-ЙУ 5 м.д. 1,94 - 2,13 (м, 2 Н), 2,31 - 2,51 (м, 2 Н), 3,11 - 3,36 (м, 2 Н), 7,22 -7,43 (м, 1 Н), 7,51 - 7,72 (м, 1 Н), 7,87 - 8,09 (м, 1 Н), 8,95 (с, 1 Н) 10 МС ЭС+: 242
Стадия (Hi): 2-{[5-(Трифторметил)пиридин-2-ил]метил}циклопентан-1-он
К раствору 2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метилиден}циклопентан-1-она (0,513 г, 2,13 ммоль) в этилацетате (20 мл) добавляли палладий на угле (10% масс, 50% влаги,
15 0,226 г, 0,11 ммоль) и полученную смесь перемешивали с баллоном с водородом на протяжении 2 часов. Реакцию фильтровали через диатомовую землю (получали из коммерческого источника под торговой маркой "Celite") и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-40% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке
20 соединения.
'НЯМР (400 МГц, ДХМ-^2) 5 м.д. 1,50 - 1,67 (м, 1 Н), 1,71 - 1,88 (м, 1 Н), 1,92 - 2,05 (м, 1 Н), 2,07 -2,24 (м, 2 Н), 2,26 - 2,41 (м, 1 Н), 2,62 - 2,79 (м, 1 Н), 2,82 - 3,02 (м, 1 Н), 3,16 - 3,41 (м, 1 Н), 7,18 -7,50 (м, 1 Н), 7,80 - 8,00 (м, 1 Н), 8,80 (уш с, 1 Н) МС ЭС+: 244
25 Стадия (iv): 2-{[5-(Трифторметил)пиридин-2-ил]метил}циклопентан-1-ол
Боргидрид натрия (0,036 г, 0,954 ммоль) добавляли к раствору 2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}циклопентан-1 -она (0,116 г, 0,48 ммоль) в этаноле (5 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 1 часа и затем гасили водой (5 мл) и 2М НС1 (вод, 5 мл), подщелачивали 2М NaOH (вод) и 30 экстрагировали этилацетатом (2 х 30 мл). Объединенные органические растворы
сушили над сушили над сульфатом магния, фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной
хроматографии (диоксид кремния, 0-30% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения как два диастереомера.
Диастереомер 1: 2-{[5-(Трифторметил)пиридин-2-ил]метил}циклопентан-1-ол 5 ]ИЯМР. (400 МГц, ДХМч &) 5 м.д. 0,79 - 0,96 (м, 1 Н), 1,22 - 1,40 (м, 1 Н), 1,44 - 1,59 (м,
2 Н), 1,60 - 1,71 (м, 1 Н), 1,73 - 1,91 (м, 2 Н), 1,98 - 2,13 (м, 1 Н), 2,89 - 3,02 (м, 1 Н), 3,03
- 3,14 (м, 1 Н), 3,84 - 3,98 (м, 1 Н), 7,26 - 7,41 (м, 1 Н), 7,85 - 7,98 (м, 1 Н), 8,77 (с, 1 Н) МС ЭС+: 246
10 Диастереомер 2: 2-{[5-(Трифторметил)пиридин-2-ил]метил}циклопентан-1-ол
ХНЯМР (400 МГц, ДХМ-ЙУ 5 м.д. 0,80 - 0,95 (м, 1 Н), 1,26 - 1,40 (м, 1 Н), 1,51 - 1,78 (м,
3 Н), 1,84 - 2,05 (м, 2 Н), 2,09 - 2,21 (м, 1 Н), 2,92 - 3,11 (м, 2 Н), 3,84 - 3,98 (м, 1 Н), 7,29
- 7,45 (м, 1 Н), 7,79 - 7,94 (м, 1 Н), 8,78 (с, 1 Н) МС ЭС+: 246
Стадия (v): 2-(2-{[5-(Трифторметил)пиридин-2-ил]метил}циклопентил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-дион
DIAD (0,348 мл, 1,791 ммоль) добавляли к раствору 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона (СAS номер 136918-14-4; 0,263 г, 1,791 ммоль), трифенилфосфина (0,470 г, 1,791
20 ммоль) и 2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}циклопентан-1-ола (Диастереомер 2) (0,366 г, 1,492 ммоль) в ТГФ (2 мл) под азотом. Реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 72 часов и затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-20% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке
25 соединения,
ХНЯМР (400 МГц, ДХМ-ЙУ 5 м.д. 1,48 - 1,66 (м, 1 Н), 1,74 - 1,92 (м, 2 Н), 2,01-2,15 (м, 2 Н), 2,32 - 2,53 (м, 1 Н), 2,68 - 2,95 (м, 3 Н), 4,76 (м, 1 Н). 7,06 - 7,19 (м, 1 Н), 7,64 - 7,81 (м, 5 Н), 8,59 (с, 1 Н) МС ЭС+: 375
30 Стадия (vi): 2-{[5-(Трифторметил)пиридин-2-ил]метил}циклопентан-1-амин
Метанамин (40% вод, 3 мл, 34,7 ммоль) добавляли к раствору 2-(2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] метил } циклопентил)-2,3 -д игидро-1 Н-изоинд ол-1,3 -д иона (0,316 г, 0,84 ммоль) в этаноле (5 мл). Реакцию перемешивали при комнатной
температуре на протяжении 24 часов и затем добавляли еще метанамин (40% вод, 3 мл, 34,7 ммоль). Реакцию перемешивали на протяжении 24 часов при комнатной температуре и затем ресуспендировали в этаноле (5 мл) и метанамине (40% вод, 3 мл, 34,7 ммоль). Реакцию перемешивали на протяжении 72 часов при комнатной 5 температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и затем очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода с 0,1 % аммиака) и затем очищали с помощью колоночной хроматографии (основной диоксид кремния, 50-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения. 10 МС ЭС+: 245
Промежуточное соединение 14: (1Л',2Л)-1-Л/-[5-(Трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорид
15 Раствор 2-хлор-5-(трифторметил)пиразина (CAS номер 799557-87-2; 5,01 г, 20 27,5 ммоль), дареда-бутил/^-[(У^^^^-аминоциклопентилЗкарбамата (CAS номер 58696134-4; 5 г, 24,97 ммоль) и DIPEA (13,08 мл, 74,9 ммоль) в ДМСО (50 мл) нагревали в закрытом сосуде при 120°С на протяжении 2 часов и затем при 140°С на протяжении 2 часов. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (400 мл) и водой (200 мл).
20 Органические части промывали водой (3 х 100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 5-40% этилацетат / керосин). К полученному твердому веществу затем добавляли НС1 в 1,4-диоксане (4М, 30 мл, 120 ммоль) и реакцию перемешивали при комнатной температуре
25 на протяжении ночи. Реакцию концентрировали в вакууме, растирали с диэтиловым эфиром и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения. ХНЯМР (400 МГц, ДМСОч4) 5 м.д. 1,49 - 1,88 (м, 4 Н), 2,02 - 2,22 (м, 2 Н), 3,24 -3,47 (м, 1 Н), 4,12 - 4,28 (м, 1 Н), 7,99 - 8,14 (м, 1 Н), 8,18 - 8,48 (м, 5 Н) МС ЭС+: 247
Промежуточное соединение 15: 2-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойная кислота
N N N О
К раствору 2Н-1,2,3-триазола (CAS номер 288-36-8; 4,0 г, 57,97 ммоль ) в DMT (14 мл) 5 добавляли карбонат цезия (18,84 г, 57,97 ммоль), транс-X-N,2-N- диметилциклогексан-1,2-диамин (0,510 г, 5,80 ммоль), йодид меди (I) (0,276 г, 1,45 ммоль) и 2-бром-6-хлорбензойною кислоту (CAS номер 93224-85-2; 6,78 г, 28,98 ммоль) при 0-10 °С. Реакцию подвергали обработке микроволновым излучением при 125°С на протяжении 15 минут и затем разделяли между этилацетатом (3 х 100 мл) и водой (100 мл). Водный
10 слой подкисляли 2М НС1 (вод), доводя рН до 2 и затем экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические растворы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток затем очищали с помощью колоночной хроматографии (0- 3% метанол / ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения.
15 1Я ЯМР (400 МГц ДМСОч4) 5 м.д. 7,62-7,67 (м, 2Н), 7,92-7,94 (м, Ш), 8,17 (с, 2Н), 13,73 (с, Ш)
МС ЭС+: 224, 226
Стадия (i): Метил З-бромпиридин-2-карбоксилат
К раствору З-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (CAS номер 30683-23-9; 2,0 г, 9,90 5 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли концентрированную H2SO4 (3 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником на протяжении 2 часов. Реакцию разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (3 х 75 мл). Органические части промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в 10 вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-ЙО 5 м.д. 3,91 (с, ЗН), 7,53-7,56 (м, Ш), 8,25-8,28 (м, Ш) 8,628,64 (м, Ш) МС ЭС+: 218
Стадия (ii): Метил З-этенилпиридин-2-карбоксилат
Метил З-бромпиридин-2-карбоксилат (1,0 г, 4,63 ммоль) и винилтрифторборат калия (CAS номер 13682-77-4; 0,744 г, 5,56 ммоль) растворяли в IPA (15 мл). К ней затем добавляли триэтиламин (0,467 г, 4,63 ммоль) и смесь дегазировали азотом на 20 протяжении 15 минут. [1,Г-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (0,075 г, 0,092 ммоль) добавляли и реакцию перемешивали при 100°С на протяжении 4 часов. Реакцию разбавляли водой (75 мл) и фильтровали через диатомовую землю (получали из коммерческого источника под торговой маркой "Celite").
Органические части экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл), промывали водой (25 25 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия и
концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-18% этилацетат / н-гексан с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-ЙО 5 м.д. 3,88 (с, ЗН), 5,49-5,52 (м, Ш), 5,93-5,98 (м, Ш) , 30 7,03-7,10 (м, Ш), 7,58-7,62 (м, Ш), 8,19-8,21 (м, Ш), 8,54-8,56 (м, Ш) МС ЭС+: 164
Стадия (iii): Метил З-циклопропилпиридин-2-карбоксилат
К перемешиваемому раствору дийодметана (2,46 г, 9,20 ммоль) в сухом ДХМ (5 мл) при -10°С добавляли диэтилцинк в гексане (1 М, 9,2 мл, 9,20 ммоль). Реакцию 5 перемешивали на протяжении 30 минут под азотом. К ней затем добавляли метил 3-этенилпиридин-2-карбоксилат (0,30 г, 1,84 ммоль) в форме раствора в ДХМ (5 мл) на протяжении 15 минут. Реакцию затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре на протяжении 15 часов. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида аммония (25 мл) и
10 органические части экстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл). Объединенные
органические растворы промывали водой (25 мл), насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-15% этилацетат / н-гексан с получением указанного в заголовке соединения.
15 МС ЭС+: 178
Стадия (iv): З-Циклопропилпиридин-2-карбоновая кислота
К раствору метил З-циклопропилпиридин-2-карбоксилата (80 мг, 0,45 ммоль) в ТГФ (2 мл) и воде (2 мл) добавляли гидроксид лития (55 мг, 1,36 ммоль) и реакционную смесь
20 кипятили с обратным холодильником на протяжении 2 часов. Реакцию затем
подкисляли до рН 2 используя 1М НС1 (вод) и экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (30 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
25 МС ЭС+: 164
Промежуточное соединение 17: 3,6-Дифтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойная кислота
К раствору 2Н-1,2,3-триазола (CAS номер 288-36-8; 0,23 г, 3,33 ммоль) в 1,4-диоксане (4,0 мл) добавляли карбонат цезия (1,0 г, 3,33 ммоль), mpcmc-l-N,2-N-диметилциклогексан- 1,2-диамин (0,047 г, 0,33 ммоль), йодид меди (I) (0,015 г, 0,08 ммоль) и 2-бром-3,6-дифторбензойную кислоту (CAS номер 124244-65-1 ; 0,40 г, 1,68 ммоль). Реакцию перемешивали при 120°С на протяжении 30 минут и затем выливали в воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 30 мл). Органические части промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-5% метанол / ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-ЙО 7,63-7,69 (м, Ш), 7,73-7,79 (м, Ш), 8,19 (с, 2Н), 13,87 (уш с, Ш)
Промежуточное соединение 18: /У-К^.^Л^-АминоциклопентилЬ^циклобутил-2,6- диметоксибензамида гидрохлорид
МС ЭС+: 225
Стадия (i): трет-Ъутил /У-[(1"У,2"У)-2-(циклобутиламино)циклопентил]карбамат
К раствору дареда-бутил 7У-[(7 <5',2)5)-2-аминоциклопентил]карбамата (CAS номер 58696134-4; 600 мг, 3,00 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) добавляли циклобутанон (CAS номер 1191-95-3; 248 мкл, 3,30 ммоль), уксусную кислоту (257 мкл, 4,49 ммоль) и молекулярные сита. Реакцию затем перемешивали при комнатной температуре на протяжении 1 часа. К ней затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (952 мг, 4,49 ммоль) и реакцию оставляли перемешиваться при комнатной температуре на протяжении 17 часов. Реакцию подщелачивали путем прибавления 2М NaOH (вод) и органические части экстрагировали ДХМ, фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме.
Стадия (ii): трет-Ъутил N-[(1S, 2Л)-2-(Л/-циклобутил-2,6-диметоксибензамидо)циклопентил]карбамат
К раствору mpem-бутия N-[(IS, 2,5)-2-(циклобутиламино)циклопентил]карбамата (400 мг, 1,573 ммоль) в сухом ДХМ (5,3 мл) добавляли DIPEA (1,3 мл, 7,86 ммоль) и 2,65 диметоксибензоилхлорид (CAS номер 1989-53-3; 473 мг, 2,359 ммоль). Реакцию
перемешивали при комнатной температуре на протяжении 1 часа и затем разделяли между ДХМ и водой, фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Ее затем очищали с помощью колоночной хроматографии (основной диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке 10 соединения. МС ЭС+: 419
Стадия (Hi): /У-[(7$,2Л)-2-Аминоциклопентил]-]Ч-циклобутил-2,6-диметоксибензамида гидрохлорид
15 К раствору трет-бутия N-[(1S,28)-2-(М-цикяобутия-2,6-
диметоксибензамидо)циклопентил]карбамата (1,34 г, 3,20 ммоль) в метаноле (11 мл) добавляли НС1 в 1,4-диоксане (4 М, 8,00 мл, 32,0 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 17 часов (на протяжении ночи) и затем концентрировали в вакууме, азеотропно перегоняли с толуолом с получением
20 указанного в заголовке соединения. МС ЭС+: 319
Промежуточное соединение 19: А/-[(7> У.2> У> -2-Аминоциклопентил1-2-хлорбензамида гидрохлорид
К перемешиваемому раствору трет-бутия 7\^-[(7 <5',2)5)-2-аминоциклопентил]карбамата (CAS номер 586961-34-4; 500 мг, 2,497 ммоль) в сухом ДХМ (8,3 мл) добавляли триэтиламин (1,74 мл, 12,48 ммоль) и 2-хлорбензоилхлорид (CAS номер 609-65-4; 476 мкл, 3,74 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 30 72 часов. Реакцию разделяли между ДХМ и насыщенным раствором бикарбоната
натрия, фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин). Вое защищенное промежуточное соединение растворяли в 1,4-диоксане (8 мл) и к нему добавляли НС1 в 1,4-диоксане (4 М, 6,0 мл, 5 23,91 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 17 часов и затем концентрировали в вакууме, азеотропно перегоняли с толуолом с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСОч4) 5 м.д. 1,50 - 1,83 (м, 4 Н), 1,98 - 2,16 (м, 2 Н), 3,35 - 3,45 (м, 1 Н), 4,06 - 4,31 (м, 1 Н), 7,37 - 7,61 (м, 4 Н), 8,03 - 8,25 (м, 2 Н), 8,62 - 8,74 (м, 1 Н)
10 МС ЭС+: 239
Промежуточное соединение 20: А^-^Л'.^^^-АминоциклопентилЫ-фтор-б-метоксибензамида гидрохлорид
15 Получали согласно методике для #-[(/?,2 <5)-2-аминоциклопентил]-2-хлорбензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 19) из трет-бутил N-[(lS,2S)-2-аминоциклопентил]карбамата (CAS номер 586961-34-4; 500 мг, 2,50 ммоль), 2-фтор-6-метоксибензойной кислоты (CAS номер 137654-21-8; 637 мг, 3,74 ммоль) и 1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан,2,4,6-трипропил-,2,4,6-триоксида (CAS номер 68957-94-8; 50%
20 в этилацетате, 2,2 мл, 3,74 ммоль). Последующее снятие защиты с помощью НС1 обеспечивало получение указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСОч/б) 5 м.д. 1,51 - 1,79 (м, 4 Н), 1,95 - 2,14 (м, 2 Н), 3,34 - 3,42 (м, 1 Н), 4,04 - 4,19 (м, 1 Н), 6,77 - 6,99 (м, 2 Н), 7,33 - 7,50 (м, 1 Н), 7,94 - 8,11 (м, 2 Н), 8,64 - 8,78 (м, 1 Н) 25 МС ЭС+: 253
Промежуточное соединение 21: А^-^Л'.^^^-Аминоциклопентил!^^-дифторбензамида гидрохлорид
Получали согласно методике для /^-[(/^^^-аминоциклопентил]^- хлорбензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 19) из трет-бутил N-[(lS,2S)-2-аминоциклопентил]карбамата (CAS номер 586961-34-4; 500 мг, 2,50 ммоль), 2,6-дифторбензойной кислоты (CAS номер 385-00-2; 592 мг, 3,74 ммоль) и 1,3,5,2,4,65 триоксатрифосфоринан,2,4,6-трипропил-,2,4,6-триоксида (CAS номер 68957-94-8; 50% в этилацетате, 2,2 мл, 3,74 ммоль). Последующее снятие защиты с помощью НС1 обеспечивало получение указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСОч4) 5 м.д. 1,49 - 1,79 (м, 4 Н), 1,94 - 2,13 (м, 2 Н), 3,34 - 3,41 (м, 1 Н), 4,02 - 4,16 (м, 1 Н), 6,77 - 6,98 (м, 2 Н), 7,34 - 7,47 (м, 1 Н), 7,93 - 8,11 (м, 2 Н), 10 8,66 - 8,78 (м, 1 Н) МС ЭС+: 241
Промежуточное соединение 22: (1"У,2"У)-1-/У-Метил-1-Л^[5-(трифторметил)пиразин-15 2-ил]циклопентан-1,2-диамин
NH2
Стадия (i): mpem-Иутил Л^[(1"У,2"У)-2-(дибензиламино)циклопентил]карбамат
К суспензии mpem-бутил 7\^-[(7 <5',2)5)-2-аминоциклопентил]карбамата (CAS номер 586961-34-4; 500 мг, 2,50 ммоль) и карбоната калия (518 мг, 3,74 ммоль) в ДМФ (5 мл) 20 добавляли (бромметил)бензол (CAS номер 100-39-0; 356 мкл, 3,00 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 24 часов. К ней затем добавляли еще (бромметил)бензол (CAS номер 100-39-0; 356 мкл, 3,00 ммоль) и перемешивание продолжали на протяжении 24 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (40 мл) и промывали водой (3 х 30мл) и насыщенным солевым раствором
(30 мл). Органические части фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Остаток затем очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
5 1НЯМР(400МГц, ДХМ-^2)5м.д. 1,16-1,29 (м, 1 Н), 1,37 - 1,67 (м, 12 Н), 1,68-1,82 (м, 1 Н), 1,92 - 2,06 (м, 1 Н), 2,70 - 2,87 (м, 1 Н), 3,46 (д, J=13,64 Гц, 2 Н), 3,77 (д, J =13,64 Гц, 2 Н), 4,28 - 4,49 (м, 1 Н), 7,15 - 7,47 (м, 11 Н) МС ЭС+: 381
Стадия (ii): (1Л',2Л)-1-Лг,1-Л/-Дибензил-2^-метилциклопентан-1,2-диамин
10 К раствору дареда-бутил 7У-[(7 <5',2)5)-2-(дибензиламино)циклопентил]карбамата (320 мг, 0,841 ммоль) в ТГФ (2,8 мл) при комнатной температуре по капле добавляли алюмогидрид лития в ТГФ (1 М, 1,3 мл, 1,261 ммоль). Реакцию перемешивали на протяжении 1 часа и затем нагревали до 60°С на протяжении 3 часов. Реакцию затем охлаждали до комнатной температуры и гасили путем прибавления декагидрата
15 сульфата натрия, фильтровали и промывали ТГФ и этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. ХНЯМР (400 МГц, ДХМ-ЙУ 5 м.д. 1,16 - 1,33 (м, 1 Н), 1,52 - 1,90 (м, 5 Н), 2,24 - 2,33 (м, 3 Н), 2,72 - 2,94 (м, 2 Н), 3,37 - 3,50 (м, 2 Н), 3,56 - 3,66 (м, 1 Н), 3,69 - 3,85 (м, 2 Н), 7,13 -7,51 (м, ЮН)
20 Стадия (Hi): (7Л',2Л)-1-Л^,1-Л7-Дибензил-2-Л7-метил-2-Л7-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1, 2-диамин
Раствор 2-хлор-5-(трифторметил)пиразина (CAS номер 799557-87-2; 198 мг, 1,087 ммоль), (7,5',2)5)-1-Л^,1-7У-дибензил-2-7\^-метилциклопентан-1,2-диамина (291 мг, 0,988 ммоль) и DIPEA (518 мкл, 2,97 ммоль) в ДМСО (3,3 мл) подвергали обработке
25 микроволновым излучением при 140 °С на протяжении 4 часов. Реакцию разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 х 20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Остаток затем очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-15% этилацетат / керосин) с получением
30 указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМ-ЙУ 5 м.д. 1,43 - 1,58 (м, 2 Н), 1,61 - 1,93 (м, 4 Н), 2,58 (с, 3 Н), 3,17 - 3,33 (м, 1 Н), 3,41 (д, J=13,64 Гц, 2 Н), 3,76 (д, J=13,64 Гц, 2 Н), 5,12 - 5,29 (м, 1 Н), 7,03 - 7,29 (м, 10 Н), 7,96 (с, 1 Н), 8,23 (с, 1 Н)
МС ЭС+: 441
Стадия (iv): (1Л',2Л)-1-Л/-Метил-1-Л/-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамин
5 К раствору (IS,2S)-1 -TV, 1 -/Уг-дибензил-2-7уг-метил-2-7уг-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина (285 мг, 0,647 ммоль) в этилацетате (2 мл) и этаноле (1 мл) добавляли палладий на угле (10% масс, 50% влаги, 100 мг, 0,094 ммоль). Полученную смесь перемешивали с баллоном с водородом на протяжении 18 часов. Реакцию фильтровали через диатомовую землю (получали из коммерческого источника 10 под торговой маркой "Celite") и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМ-ЙУ 5 м.д. 1,37 - 1,56 (м, 1 Н), 1,61 - 1,87 (м, 3 Н), 1,88 - 2,08 (м, 2 Н), 3,01 (с, 3 Н), 3,24 - 3,42 (м, 1 Н), 4,52 - 4,71 (м, 1 Н), 8,11 (с, 1 Н), 8,32 (с, 1 Н) 15 МС ЭС+: 261
стадия (ii!) /Sr"N ul ^ cjWjv) HC!H2N k N
Промежуточное соединение 23: (1Л',2Л)-1-Л/-Метил-1-Л/-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорид
/f~HH NH2 HCi
20 Стадия (i): трет-Бутил Л/-[(1Л',2Л)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]карбамат
Раствор 2-хлор-5-(трифторметил)пиразина (CAS номер 799557-87-2; 2,0 г, 10,98 ммоль), трет-бутил /^-[(/^^^-аминоциклопентилЗкарбамата (CAS номер 58696134-4; 2 г, 9,99 ммоль) и DIPEA (5,23 мл, 30,0 ммоль) в ДМСО (20 мл) закрывали и 25 нагревали при 140°С на протяжении 3 часов. Реакционную смесь разделяли между
этилацетатом (200 мл) и водой (100 мл). Органические части промывали водой (2 х 100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 10-40% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке 5 соединения.
ХНЯМР (300 МГц, хлороформ-йО 5 м.д. 1,32 - 1,66 (м, ПН), 1,71 - 1,96 (м, 2 Н), 2,07 -2,24 (м, 1 Н), 2,30 - 2,51 (м, 1 Н), 3,76 - 4,04 (м, 2 Н), 4,69 - 4,92 (м, 1 Н), 6,7- 6,24 (м, 1 Н), 7,91 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н) МС ЭС+: 347
10 Стадия (ii): трет-Бутил Л^[(1"У,2"У)-2-{[3-бром-5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]карбамат
К раствору трет-бутил ((/?,2,5)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-
ил)амино)циклопентил)карбамата (3,49 г, 10,08 ммоль) в сухом ДХМ (67 мл) при 0°С добавляли 1-бромпирролидин-2,5-дион (CAS номер 128-08-5; 2,15 г, 12,09 ммоль).
15 Реакцию оставляли нагреваться до комнатной температуры на протяжении ночи.
Добавляли дополнительную порцию 1-бромпирролидин-2,5-диона (CAS номер 128-085; 1,70 г, 9,56 ммоль) и реакцию перемешивали на протяжении еще 24 часов. Реакцию концентрировали в вакууме и затем очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-30% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке
20 соединения.
ХНЯМР (300 МГц, хлороформ-йО 5 м.д. 1,31-1,62 (м, ПН), 1,72 - 1,92 (м, 2 Н), 2,08 -2,24 (м, 1 Н), 2,36 - 2,56 (м, 1 Н), 3,75 - 4,14 (м, 2 Н), 4,63 - 4,87 (м, 1 Н), 6,78 - 6,96 (м, 1 Н), 8,25 (с, 1 Н) МС ЭС+: 425, 427
25 Стадия (Hi): трет-Бутмл Л^[(1"У,2"У)-2-{[3-метил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]карбамат
Смесь трет-бутил /У-[(7 <5,,2 <5)-2-{[3-бром-5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]карбамата (800 мг, 1,88 ммоль), метилбороновой кислоты (CAS номер 13061-96-6; 338 мг, 5,64 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (217 мг, 30 0,19 ммоль) и 2 М карбоната калия (вод, 3,8 мл, 7,53 ммоль) в 1,4-диоксане (6,3 мл) закрывали, вакуумировали и промывали азотом и затем подвергали действию микроволнового излучения при 120°С на протяжении 2 часов. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом (40 мл) и водой (10 мл). Органические части промывали
водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток затем очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-50% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения. 5 ]Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-йО 5 м.д. 1,34 - 1,53 (м, 11 Н), 1,73 - 1,93 (м, 2 Н), 2,08 -2,20 (м, 1 Н), 2,43 (с, 3 Н), 2,48 - 2,64 (м, 1 Н), 3,73 - 3,89 (м, 1 Н), 3,95 - 4,9 (м, 1 Н), 4,75 - 4,85 (м, 1 Н), 6,45 - 6,57 (м, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н) МС ЭС+: 361
10 Стадия (iv): (1Л',2Л)-1-Л/-Метил-1-^[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорид
К раствору дареда-бутил N-[(1S,2S) 2-{[3-метил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]карбамата (480 мг, 1,332 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли НС1 в 1,4-диоксане (4 М, 3,33 мл, 13,32 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной 15 температуре на протяжении ночи и затем концентрировали в вакууме, азеотропно перегоняли с толуолом с получением указанного в заголовке соединения. ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-ЙУ 5 м.д. 1,58 - 1,85 (м, 4 Н), 1,99 - 2,23 (м, 2 Н), 2,43 (с, 3 Н), 3,46 -3,65 (м, 1 Н), 4,28 - 4,46 (м, 1 Н), 7,24 - 7,41 (м, 1 Н), 8,13 - 8,37 (м, 4 Н) МС ЭС+: 261
Промежуточное соединение 24: трет-Бутил А (2-амин()-1 -метилциклопентил)карбамат
Стадия (i): 1-Метил-6-(4-метилбензолсульфонил)-6-азабицикло[3.1.0]гексан
25 К раствору 1-метилциклопент-1-ена (CAS номер 693-89-0; 50,0 г, 609,75 ммоль) и хлор(4- метилбензолсульфонил)азанида натрия (CAS номер 127-65-1; 192 г, 680,85
ммоль) в ТГФ (2500 мл) добавляли трибромид триметилфениламмония (13,3 г, 61,57 ммоль). Реакцию интенсивно перемешивали при 25 °С на протяжении 12 часов. Реакционную смесь выливали в воду (1500 мл) и органические части экстрагировали этилацетатом (3 х 1000 мл). Объединенные органические растворы промывали водой 5 (500 мл), насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток затем очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-2,5% этилацетат / н-гексан) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСОчЙ5) 5 м.д. 1,15 - 1,25 (м, Ш), 1,46 - 1,70 (м, 4Н), 1,75 (с, ЗН), 10 1,88 - 1,93 (м, Ш), 2,50 (с, ЗН), 3,34-3,35 (м, Ш), 7,40-7,42 (м, 2Н), 7,74-7,76 (м, 2Н) МС ЭС+: 251
Стадия (if): Л/-(2-Азидо-2-метилциклопентил)-4-метилбензол-1-сульфонамид
К раствору 1-метил-6-(4-метилбензолсульфонил)-6-азабицикло[3.1.0]гексана (55 г, 219,12 ммоль) в IPA (1000 мл) и воде (1000 мл) добавляли азид натрия (57,0 г, 876,92
15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 17 часов. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (1000 мл). Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (3 х 500 мл). Объединенные органические растворы промывали насыщенным солевым раствором (250 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме с получением указанного в
20 заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСОчЙ) 5 м.д. 1,20-1,30 (м, 4Н), 1,45-1,63 (м, 5Н), 2,38 (с, ЗН) 3,33-3,39 (м, Ш), 7,38-7,40 (м, 2Н), 7,69-7,77 (м, ЗН) МС ЭС+: 294
25 Стадия (iii): Л/-(2-Амино-2-метилциклопентил)-4-метилбензол-1-сульфонамид
К раствору 7У-(2-азидо-2-метилциклопентил)-4-метилбензол-1 -сульфонамида (52,0 г, 176,87 ммоль) в метаноле (1100 мл) добавляли палладий на угле (10% масс, 10,0 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре с баллоном с водородом на протяжении 12 часов. Реакцию фильтровали через диатомовую землю 30 (получали из коммерческого источника под торговой маркой "Celite") и
концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСОчЙ) 5 м.д. 0,93 (с, ЗН), 1,20-1,22 (м, Ш), 1,36-1,52 (м, 5Н) 2,38
(с, ЗН) 2,94-2,98 (м, Ш) 4,11 (уш с, Ш), 7,37-7,39 (м, 2Н), 7,69-7,71 (м, 2Н)
МС ЭС+: 268
Стадия (iv): трет-Иутил ^[1-метил-2-(4-метилбензолсульфонамидо)-цикл опентил] карбамат
5 К раствору /Уг-(2-амино-2-метилциклопентил)-4-метилбензол-1-сульфонамид (48,0 г, 179,10 ммоль) в ДХМ (1400 мл) добавляли триэтиламин (27,13 г, 268,65 ммоль) и ди-mpem-бутил дикарбонат (CAS номер 24424-99-5; 46,85 г, 214,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 15 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток разделяли
10 между этилацетатом (1000 мл) и водой (800 мл). Органические части сушили над
сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Твердое вещество затем растирали с гексаном (300 мл) с получением указанного в заголовке соединения. ХНЯМР (400 МГц, ДМСОчЙ5) 5 м.д. 1,16 (с, ЗН), 1,18-1,57 (м, 14Н), 1,92 (м, Ш) 2,67 (с, ЗН), 3,53 (м, Ш) 6,24 (уш с, Ш), 7,27-7,39 (м, 2Н), 7,60-7,69 (м, ЗН)
15 МС ЭС+: 368
Стадия (v): mpem-Иутил Л/-(2-амино-1-метилциклопентил)карбамат
Смесь гранул лития (7,17 г, 1195 ммоль) и нафталина (57,39 г, 448,36 ммоль) в сухом диметоксиэтане (1900 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении 2 20 часов. Ярко-синий раствор затем охлаждали до 0°С и по капле добавляли на протяжении 30 минут раствор mpem-бутил 7У-[1-метил-2-(4-
метилбензолсульфонамидо)циклопентил]карбамата (55,0 г, 149,45 ммоль) в сухом диметоксиэтане (300 мл). Смесь перемешивали при 0°С на протяжении 3 часов. Нерастворенный литий удаляли фильтрованием и к фильтрату добавляли 1М раствор
25 НС1 (вод, 720 мл). Органический слой еще промывали 1М НС1 (вод, 2 х 600 мл). Объединенный водные слои промывали диэтиловым эфиром (2 х 600) и затем подщелачивали 2М NaOH (вод) до получения рН 12-14. Водный слой затем экстрагировали этилацетатом (5 х 600 мл). Объединенные органические растворы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Остаток затем
30 очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-4% метанол / ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСОчЙ) 5 м.д. 1,10 (с, ЗН), 1,14-1,27 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н) 1,441,55 (м, 2Н) 1,76-1,86 (м, 2Н) 2,72 (уш с, 2Н), 3,09 (м, Ш) 6,61 (уш с, Ш) МС ЭС+: 214
Промежуточное соединение 25: (1Л',2Л)-1-Метил-1-Л/-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамин
Стадия (i): (1/?,2Л',5/?)-5-Метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил N-(2-{\(mpem-бутокси)карбонил]амино}-2-метилциклопентил)карбамат
К раствору дареда-бутил 7У-(2-амино-1 -метилциклопентил)карбамата (Промежуточное соединение 24; 5,49 мл, 26,1 ммоль) в ДХМ (87 мл) при О °С по капле добавляли
10 DIPEA (4,56 мл, 26,1 ммоль) после чего (7Д2?,5/?)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексилхлороформиат (СAS номер 14602-86-9; 17,15 г, 78 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи. Реакцию разбавляли ДХМ (150 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл). Водный слой повтор экстрагировали ДХМ (100 мл) и
15 объединенные органические растворы дополнительно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-50% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
20 ХНЯМР (400 МГц, ДХМ-ЙУ 5 м.д. 0,72 - 1,79 (м, 30 Н), 1,81 - 2,34 (м, 6 Н), 3,80 - 4,1(м, 1 Н), 4,44 - 4,90 (м, 2 Н), 5,98-6,11 (м, 1 Н) МС ЭС+: 397
Стадия (ii): (1Л,2У,5/?)-5-Метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил №(2-амино-2-метилциклопентил)карбамата гидрохлорид
К раствору (7Д2,5',57?)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил N-(2-{[(mpem-бутокси)карбонил]амино}-2-метилциклопентил)карбамата (6,12 г, 15,43 ммоль) в 1,45 диоксане (35 мл) добавляли НС1 в 1,4-диоксане (4 М, 38,6 мл, 154 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, концентрировали в вакууме и азеотропно перегоняли с толуолом с получением указанного в заголовке соединения.
1ЯЯМР (300 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 0,62 - 2,09 (м, 27 Н), 3,75 - 4,00 (м, 1 Н), 4,30 - 4,55 10 (м, 1 Н), 7,31 - 7,46 (м, 1 Н), 7,96 (уш с, 3 Н) МС ЭС+: 297
Стадия (ш): (7/?,2"У,5/?)-5-Метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил ]Ч-[(18,28)-2-метил-2-([5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино} циклопентил]карбамат
15 Раствор (7Д2?,57?)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил 7У-(2-амино-2-
метилциклопентил)карбамата гидрохлорида (5,14 г, 15,44 ммоль), 2-хлор-5-(трифторметил)пиразина (CAS номер 799557-87-2; 2,097 мл, 16,98 ммоль) и DIPEA (8,10 мл, 46,32 ммоль) в ДМСО (51,5 мл) нагревали до 140 °С на протяжении 17 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 200
20 мл). Объединенные органические растворы промывали насыщенным солевым
раствором (3 х 200 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-15 % этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения как одного диастереомера.
25 1Я ЯМР (400 МГц, ДХМч/2) 5 м.д. 0,68 - 2,04 (м, 27 Н), 2,06 - 2,20 (м, 1 Н), 2,41 - 2,64 (м, 1 Н), 4,56 - 4,70 (м, 1 Н), 4,85 - 5,03 (м, 1 Н), 7,64 - 8,08 (м, 1 Н), 8,21 (уш с, 1 Н) МС ЭС+: 443
Стадия (iv): (1Л',2Л)-1-Метил-1-Л/-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-30 диамин
К раствору (1R, 2S, 57?)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил /\/-[(/?,25)-2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]карбамата (1,03 г, 2,328 ммоль) в уксусной кислоте (8 мл) добавляли НВг (6 М, 1,940 мл, 11,64 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90 °С на протяжении 20 часов в закрытом сосуде и затем
охлаждали. К ней затем добавляли еще НВг (6 М, 1,00 мл, 6 ммоль) и Реакционную смесь нагревали при 90 °С на протяжении 36 часов. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (С 18 диоксид кремния, 5-100% воды (с 0,05% аммиака) / ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМч/г) 5 м.д. 1,32 (с, 3 Н), 1,37-1,51 (м, 1 Н), 1,63 - 1,76 (м, 2 Н), 1,85 - 2,22 (м, 3 Н), 3,17 - 3,35 (м, 1 Н), 5,44 (уш с, 1 Н), 7,89 (с, 1 Н), 8,29 (с, 1 Н) МС ЭС+: 261
Способ 2:
Стадия (i): (1/?,2Л',5/?)-5-Метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил ]Ч-[(1"У,2чУ)-2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]карбамат
Раствор 2-хлор-5-(трифторметил)пиразина (CAS номер 799557-87-2; 0,816 мл, 6,61 ммоль), (УД 2?,57?)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил 7У-(2-амино-2-метилциклопентил)карбамата гидрохлорида (Промежуточное соединение 27; 2,00 г, 6,01 ммоль) и DIPEA (3,15 мл, 18,02 ммоль) в ДМСО (10 мл) подвергали действию микроволнового излучения при 140 °С на протяжении 5 часов. Реакцию разбавляли этилацетатом (100 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органические части промывали водой (40 мл), насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0 - 20% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения МС ЭС+: 443
Стадия (if): (1S,2S)- 1-Метил- 1-N-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-
диамин
К раствору (7Д2,5',57?)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил К-[(/?,25)-2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]карбамата (1,03 г, 2,33 ммоль) в уксусной кислоте (8 мл) добавляли HBr (6М, 1,94 мл, 11,64 ммоль). Реакцию закрывали и нагревали до 90 °С на протяжении 20 часов. К ней добавляли еще HBr (6М, 1,00 мл, 5 6,00 ммоль) и Реакционную смесь нагревали при 90 °С на протяжении 36 часов и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (С 18 диоксид кремния, 0-100% воды (с 0,05% аммиака) / ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения.
10 ХНЯМР (400 МГц, ДХМч/г) 5 м.д. 1,32 (с, 3 Н), 1,33 - 2,19 (м, 6 Н), 3,21 - 3,35 (м, 1 Н), 5,44 (уш с, 1 Н), 7,89 (с, 1 Н), 8,29 (с, 1 Н) МС ЭС+: 261
Промежуточное соединение 26: Л/-(2-Амино-2-метилциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-15 триазол-2-ил)бензамида гидрохлорид
К раствору 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензоилхлорида (213 мг, 1,03 ммоль) (который получали из 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты (CAS номер 1001401-62-2; 0,194 г, 1,03 ммоль) и тионилхлорида (0,112 мл, 1,541 ммоль)) в сухом ДХМ (3,1 мл)
20 добавляли трет-бутия Л^-(2-амино-1-метилциклопентил)карбамат (Промежуточное соединение 24; 200 мг, 0,93 ммоль) и DIPEA (489 мкл, 2,80 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 17 часов и затем разделяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия и ДХМ, фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Остаток затем очищали с помощью
25 колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин).
Полученный продукт затем растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и к нему затем добавляли НС1 в 1,4-диоксане (4 М, 2,3 мл, 9,33 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 1 часа и затем концентрировали в вакууме, азеотропно перегоняли с толуолом с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 27: (1/?,2"У,5/?)-5-Метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил N-(2-амино-2-метилциклопентил)карбамата гидрохлорид
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,23 (с, 3 Н), 1,55 - 1,80 (м, 4 Н), 1,84 - 2,01 (м, 2 Н), 4,10 - 4,28 (м, 1 Н), 7,54 - 7,60 (м, 1 Н), 7,62 - 7,70 (м, 2 Н), 7,81 - 7,86 (м, 1 Н), 7,98 (уш с, 3 Н), 8,07 (с, 2 Н), 8,60 - 8,76 (м, 1 Н) МС ЭС+: 286
Стадия (i): 5-Метил-6-азабицикло[3.2.0]гептан-7-он
10 К раствору 1-метилциклопент-1-ена (СAS номер 693-89-0; 38,5 мл, 365 ммоль) в диэтиловом эфире (220 мл) при 0 °С по капле добавляли
[(хлорсульфонил)имино]метанон (CAS номер 1189-71-5; 33,3 мл, 383 ммоль). Реакцию затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем нагревали до 36 °С на протяжении 72 часов. Реакцию затем охлаждали до комнатной температуры и по капле
15 добавляли раствор сульфита натрия (73,5 г) в воде (400 мл), после чего прибавляли 15% масс./об. гидроксида калия (500 мл) до получения рН 7-8. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (2 х 200 мл). Объединенные органические растворы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
20 ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,23 - 1,36 (м, 1 Н), 1,37 - 1,81 (м, 8 Н), 2,82 - 2,95 (м, 1 Н), 7,60 (уш с, 1 Н)
Стадия (ii): трет-Иутил 5-метил-7-оксо-6-азабицикло[3.2.0]гептан-6-карбоксилат
К раствору 5-метил-6-азабицикло[3.2.0]гептан-7-она (41,39 г, 331 ммоль) в ТГФ (500 25 мл) добавляли Д/У-диметилпиридин-4-амин (0,404 г, 3,31 ммоль), триэтиламин (115 мл,
827 ммоль) и ди-гареда-бутилдикарбонат (81 мл, 347 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 20 часов и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, керосин, затем 10% этилацетат / керосин, затем 20% этилацетат / керосин 5 (постадийный градиент)) с получением указанного в заголовке соединения.
1ЯЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,30 - 1,69 (м, 15 Н), 1,75 - 1,88 (м, 2 Н), 2,07 - 2,20 (м, 1Н), 3,08-3,17 (м, 1Н)
Стадия (Hi): Метил-2-{[(т/> ет-бутокси)карбонил]амино}-2-метилциклопентан-1-10 карбоксилат
Метоксид натрия (30%, 85 мл, 457 ммоль) по капле добавляли к раствору трет-бутил-5- метил-7-оксо-6-азабицикло[3.2.0]гептан-6-карбоксилата (51,52 г, 229 ммоль) в метаноле (400 мл) при 0 °С. Реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 68 часов. Реакцию затем концентрировали в вакууме, разделяли между 15 этилацетатом (200 мл) и водой (100 мл) и водную фазу повторно экстрагировали
этилацетатом (200 мл). Объединенные органические растворы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
20 Стадия (iv): 2-{[(да/> е"г-Бутокси)карбонил]амино}-2-метилциклопентан-1-карбоновая кислота
Гидроксид лития (23,50 г, 981 ммоль) добавляли к раствору метил-2-{[(mpem-бутокси)карбонил] амино }-2-метилциклопентан-1-карбоксилата (50,51 г, 196 ммоль) в ТГФ (300 мл) и воде (150 мл). Реакционную смесь нагревали при 50 °С на протяжении
25 18 часов и затем при 60 °С на протяжении 18 часов. Реакцию концентрировали в вакууме и затем подкисляли до рН 7 концентрированной НС1 и затем до рН 3 с помощью 2 М НС1 (вод). Органические части экстрагировали этилацетатом (3 х 300 мл) и объединенные органические растворы промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением
30 указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия (v): (1/?,2?,5/?)-5-Метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил N-(2-{\(mpem-бутокси)карбонил]амино}-2-метилциклопентил)карбамат
К раствору 2-{[(дареда-бутокси)карбонил]амино}-2-метилциклопентан-1 -карбоновой кислоты (42,68 г, 175 ммоль) и триэтиламина (25,7 мл, 184 ммоль) в толуоле (250 мл) при комнатной температуре добавляли {[азидо(фенокси)фосфорил]окси}бензол (CAS номер 26386-88-9; 37,8 мл, 175 ммоль) как раствор в толуоле (100 мл). Реакционную 5 смесь нагревали до 60 °С на протяжении 2 часов, затем добавляли (lR,2S,5R)-5-Merrnn-2-(пропан-2-ил)циклогексан-1-ол (CAS номер 2216-51-5; 14,25 г, 91 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90 °С на протяжении 20 часов и затем охлаждали до комнатной температуры, гасили путем прибавления воды (50 мл) и разбавляли этилацетатом (200 мл). Органические части промывали насыщенным раствором
10 бикарбоната натрия (2 х 100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, керосин - 10% этилацетат / керосин - 20% этилацетат / керосин (постадийный градиент)) с получением указанного в заголовке соединения (смесь транс-амино
15 соединений), которое переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Стадия (vi): (1/?,2"У,5/?)-5-Метил-2-{пропан-2-ил)циклогексил Л/-(2-амино-2-метилциклопентил)карбамата гидрохлорид
К раствору (7Д2,5',57?)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил N-(2-{[{mpem-20 бутокси)карбонил]амино}-2-метилциклопентил)карбамата (25,2 г, 63,5 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли НС1 в 1,4-диоксане (4 М, 60 мл, 240 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 18 часов и затем добавляли еще НС1 в 1,4-диоксане (4 М, 20 мл, 80 ммоль) и перемешивали на протяжении еще 24 часов при комнатной температуре. Реакцию концентрировали в вакууме и очищали с 25 помощью SCX хроматографии (2М аммиак в метаноле). Полученный остаток
суспендировали в ДХМ / метанол и к нему добавляли НС1 в 1,4-диоксане (4 М, 10 мл, 40 ммоль) и перемешивали на протяжении 2 часов. Реакцию концентрировали в вакууме и дополнительно упаривали из диэтиловым эфиром и затем с метанолом с получением указанного в заголовке соединения как смеси транс-амино соединений. 30 ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 0,68 - 1,76 (м, 22 Н), 1,77 - 2,09 (м, 5 Н), 3,81 - 4,00 (м, 1 Н), 4,35 - 4,54 (м, 1 Н), 7,29 - 7,46 (м, 1 Н), 7,88 - 8,10 (м, 3 Н)
затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт дополнительно очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (С 18 диоксид кремния, 0-100% вода (с 0,05% аммиака) / ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения как одного транс-энантиомера. 5 ]НЯМР (300 МГц, ДХМч &) 5 м.д. 1,28 - 1,50 (м, 4 Н), 1,59 - 1,79 (м, 4 Н), 1,88 - 2,25 (м, 3 Н), 3,25 - 3,45 (м, 1 Н), 5,25 (уш с, 1 Н), 7,21 - 7,36 (м, 1 Н), 8,08 - 8,19 (м, 1 Н) МС ЭС+: 278
, о ГЛ Г\
... г--\ Стадия (i) IS L J~~y Стадия (ii) А/ Ст
н HNY*\
4 > г-
. О Г у * /^о' N i C!HH2hT %. N
^ ° Н *NH2 V/--CF3 ^^CF,
Промежуточное соединение 29: ]Ч-[(1"У,2Л)-2-([3-Хлор-5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
Стадия (i): трет-Ьутил ]Ч-[(1"У,2Л)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-15 ил]амино}циклопентил]карбамат
Раствор mpem-бутил ^[(/^^^-аминоциклопентилЗкарбамата (CAS номер 58696134-4; 1 г, 4,99 ммоль), 2-хлор-5-(трифторметил)пиразина (CAS номер 799557-87-2; 1,9 г, 5,99 ммоль) и DIPEA (2,62 мл, 14,98 ммоль) в ДМСО (17 мл) подвергали обработке микроволновым излучением при 140 °С на протяжении 1 часа. Реакцию разделяли 20 между этилацетатом и водой, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, метанол-^) 5 м.д. 1,35 (с, 9 Н), 1,48 - 1,64 (м, 2 Н), 1,71 - 1,85 (м, 2 25 Н), 2,03 - 2,23 (м, 2 Н), 3,72 - 3,86 (м, 1 Н), 4,14 - 4,25 (м, 1 Н), 7,84 - 7,98 (м, 1 Н), 8,188,29 (м, 1 Н) МС ЭС+: 347
Стадия (ii): (1Л',2Л)-1-Л/-[3-Хлор-5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорид
К раствору трет-бутил М-[(7,5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]карбамата (1,04 г, 3,00 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) при 0 °С в 5 атмосфере азота добавляли 1-бромпирролидин-2,5-дион (CAS номер 128-08-5; 0,80 г, 4,50 ммоль). Реакцию оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении 17 часов и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (основной диоксид кремния, 0-50% этилацетат / керосин). К ней затем добавляли НС1 в 1,410 диоксане (4 М, 7,51 мл, 30,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре на протяжении 72 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и азеотропно перегоняли с толуолом с получением указанного в заголовке соединения. ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,58 - 1,83 (м, 4 Н), 2,00 - 2,16 (м, 2 Н), 3,54 - 3,66 (м, 1 Н), 4,39 - 4,57 (м, 1 Н), 7,80 - 8,04 (м, 4 Н), 8,42 - 8,53 (м, 1 Н) 15 МСЭС+:281
Стадия (Hi): ^|{7"У,2Л)-2-{[3-Хлор-5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино}цикл опентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
К раствору (IS, 2S)-1 -/У-[3-хлор-5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-20 диамина гидрохлорида (530 мг, 1,67 ммоль) в сухом ДМФ (5,6 мл) добавляли 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту (CAS номер 1001401-62-2; 348 мг, 1,84 ммоль), HATU (953 мг, 2,51 ммоль) и триэтиламин (699 мкл, 5,01 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре на протяжении 17 часов. Реакцию разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические части 25 промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (основной диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
30 ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,49 - 1,77 (м, 4 Н), 1,93 - 2,05 (м, 1 Н), 2,06 - 2,17 (м, 1 Н), 4,18 - 4,29 (м, 1 Н), 4,33 - 4,44 (м, 1 Н), 7,40 - 7,46 (м, 1 Н), 7,46 - 7,53 (м, 1 Н), 7,56 - 7,64 (м, 1 Н), 7,72 - 7,78 (м, 1 Н), 7,79 - 7,87 (м, 3 Н), 8,41 - 8,57 (м, 2 Н) МС ЭС+: 452
Промежуточное соединение 30а и 30b: N-[(1 S,2S)-2-[(5-Бромпиразин-2-ил)амино] циклопентил]-2- (2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид (Промежуточное соединение 30а) иЛ/-[(1Л',2Л)-2-[(5-Хлорпиразин-2-
ил)амино]циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид (Промежуточное соединение ЗОЬ)
Раствор N-[(7^,2,5)-2-аминоциклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 4; 1,00 г, 3,25 ммоль), 2-бром-5-хлорпиразина (CAS номер 912773-21-8; 0,691 г, 3,57 ммоль) и DIPEA (1,7 мл, 9,75 ммоль) в ДМСО (11 мл) подвергали обработке микроволновым излучением при 140 °С на протяжении 3 часов. Реакцию разделяли между этилацетатом и водой, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток затем очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин затем 0-20% метанол / этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения как смеси двух продуктов.
Промежуточное соединение 31: ]Ч-[(1"У,2чУ)-2-Аминоциклопентил]-5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида гидрохлорид
Стадия (i): трет-Ьутил ]Ч-[(7"У,2Л)-2-[5-хлор-2-(2 Н-1, 2,3-триазол-2-ил)бензамид о] циклопентил] карбамат
Раствор mpem-бутил ^[(/^^^-аминоциклопентилЗкарбамата (CAS номер 586961-344; 120 мг, 0,60 ммоль), 5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты 5 (Промежуточное соединение 38а; CAS номер 1293284-54-4; 134 мг, 0,60 ммоль),
TBTU (231 мг, 0,72 ммоль) и DIPEA (0,116 г, 0,9 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении 2 часов. Реакцию разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над 10 сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-30% этилацетат / н-гексан) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-ЙО 5 м.д. 1,20-1,42 (м, ПН), 1,55-1,60 (м, 2Н), 1,83-1,86 (м, 2Н), 3,73-3,77 (м, Ш), 3,92-3,96 (м, Ш), 6,85-6,87 (м, Ш), 7,58 (с, Ш), 7,67-7,70 (м, Ш), 15 7,81-7,83 (м, Ш), 8,05 (с, 2Н), 8,45-8,47 (м, Ш) МС ЭС+: 406
Стадия (ii): N-[(1"У,2чУ)-2-Аминоциклопентил]-5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида гидрохлорид
20 К раствору mpem-бутил М-[(/?,2,$)-2-[5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-
ил)бензамидо]циклопентил]карбамата (170 мг, 0,418 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли НС1 в 1,4-диоксане (4 М, 3 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и затем концентрировали в вакууме. Твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром (3x1 мл) с получением указанного в заголовке соединения.
25 ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-ЙО 5 м.д. 1,55-1,73 (м, 4Н), 1,92-2,10 (м, 2Н), 3,40-3,42 (м,
30 Промежуточное соединение 33: (1"У,2"У)-1-]Ч-[3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорид
Ш), 4,06-4,13 (м, Ш), 7,72-7,75 (м, Ш), 7,79-7,80 (м, Ш), 7,87-7,90 (м, Ш), 8,10-8,14 (м, 4Н), 8,76-8,78 (м, 2Н) МС ЭС+: 306
Стадия (i): трет-Ьутил ]Ч-[(1"У,2чУ)-2-{[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]карбамат
Раствор mpem-бутил ^[(/^^^-аминоциклопентилЗкарбамата (CAS номер 5869615 34-4; 2 г, 9,99 ммоль), 3-хлор-2-фтор-5-(трифторметил)пиридина (CAS номер 72537- 178; 1,44 мл, 10,98 ммоль), DIPEA (1,744 мл, 9,99 ммоль) в ДМСО (35 мл) нагревали при 140 °С на протяжении 5 часов. Реакцию разделяли между этилацетатом и водой. Фазы разделяли и водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические растворы промывали насыщенным солевым раствором 10 (50 мл), фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме.
Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-15% этилацетат / керосин) и затем с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0 -10 % этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
15 ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,31 (с, 9 Н), 1,39 - 1,77 (м, 4 Н), 1,81 - 1,95 (м, 1 Н), 2,03 - 2,21 (м, 1 Н), 3,86 - 3,98 (м, 1 Н), 4,09 - 4,20 (м, 1 Н), 6,78 - 7,10 (м, 2 Н), 7,95 (с, 1 Н), 8,31 (с, 1Н) МС ЭС+: 380
20 Стадия (ii): (1Л',2Л)-1-Л/-[3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорид
К раствору mpem-бутил М-[(7 <5,,2 <5)-2-{[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]карбамата (2,23 г, 5,87 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли НС1 в 1,4-диоксане (4 М, 15 мл, 60,0 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной 25 температуре на протяжении 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1-57 - 1,83 (м, 4 Н), 1,98 - 2,19 (м, 2 Н), 4,35 - 4,53 (м, 1 Н), 7,17 - 7,36 (м, 1 Н), 7,95 - 8,05 (м, 1 Н), 8,15 (уш с, 3 Н), 8,31 - 8,44 (м, 1 Н) МС ЭС+: 280
Стадия (ii): трет-Ъутил Л^[(1"У,2"У)-2-{[3-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]карбамат
Смесь mpem-бутил /У-[(7 <5,,2 <5)-2-{[3-бром-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]карбамата (1,26 г, 2,96 ммоль), метилбороновой кислоты (CAS 5 номер 13061-96-6; 0,532 г, 8, 88 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,342 г, 0,296 ммоль) и карбоната калия (1,303 г, 9,43 ммоль) в 1,4-диоксане (10мл) и воде (1,5 мл) закрывали, вакуумировали и промывали азотом и подвергали действию микроволнового излучения при 140°С на протяжении 1 часа. Смесь разделяли между этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл). Органические части экстрагировали
10 этилацетатом (2 х 20 мл). Объединенные органические растворы промывали
насыщенным солевым раствором (2 0 мл), фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-60% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
15 ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,31 (с, 9 Н), 1,37 - 1,57 (м, 2 Н), 1,58 - 1, 71 (м, 2 Н), 1,82- 1,95 (м, Ш), 2,08-2,19 (м, 4 Н), 3,81 - 3,97 (м, 1 Н), 4,07 -4,19 (м, 1 Н), 6,31 -6,47 (м, 1 Н), 6,86 - 7,00 (м, 1 Н), 7,43 - 7,54 (м, 1 Н), 8,11 - 8,21 (м, 1 Н) МС ЭС+: 360
20 Стадия (Hi): (1Л',2Л)-1-Л/-[3-Метил-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорид
К раствору mpem-бутил /У-[(7 <5,,2 <5)-2-{[3-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]карбамата (580 мг, 1,614 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли НС1 в 1,4-диоксане (4М, 4 мл, 16,00 ммоль). Реакцию перемешивали при 25 комнатной температуре на протяжении 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и азеотропно перегоняли с толуолом с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМ-ЙУ 5 м.д. 1,74 - 1,96 (м, 4 Н), 2,17 - 2,32 (м, 1 Н), 2,37 - 2,57 (м, 30 1 Н), 3,63 (с, 3 Н), 4,30 - 4,50 (м, 1 Н), 4,77 - 4,94 (м, 1 Н), 7,63 (с, 1 Н), 8,10 (с, 1 Н), 8,53 - 8,86 (м, 4 Н) МС ЭС+: 260
Промежуточное соединение 36: 2-{{5-(Трифторметил)пиридин-2-ил]метил}циклопентан-1-амина гидрохлорид
NH2 HCi
5 Стадия (i): [5-(Трифторметил)пиридин-2-ил]метанол
К раствору 2-йод-5-(трифторметил)пиридина (CAS номер 100366-75-4; 10 г, 69,4 ммоль) в толуоле (250 мл) при -78°С добавляли н-BuLi в гексане (2,5 М, 15,0 мл, 37,5 ммоль). Реакцию перемешивали при -78°С на протяжении 15 минут. К ней затем по капле добавляли ДМФ (3,5 мл) и затем перемешивали при -78°С на протяжении 1 часа.
10 Добавляли боргидрид натрия (2,74 г, 72,0 ммоль) и метанол (50 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали на протяжении 30 минут и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакцию охлаждали до - 10°С и к ней затем добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. Органические части экстрагировали этилацетатом (2 х 2 00 мл) и объединенные органические растворы промывали
15 насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 м.д. 4,66-4,65 (м, 2Н), 5,69-5,66 (м, Ш), 7,71-7,69 (м, Ш), 8,23-8,21 (м, Ш), 8,87 (с, Ш) 20 МС ЭС+: 178
Стадия (ii): 2-(Бромметил)-5-(трифторметил)пиридин
К раствору [5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанола (5,0 г, 28,24 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли трибромфосфан (0,58 г, 3,50 ммоль) при 0°С. Реакцию оставляли
нагреваться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении 3 часов. Реакцию затем выливали в воду (50 мл) и органические части экстрагировали ДХМ (2 х 50 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения которое 5 использовали без дополнительной очистки. МС ЭС+: 240, 242
Стадия (ш): Диэтил {[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}фосфонат
К раствору 2-(бромметил)-5-(трифторметил)пиридина (3,0 г, 12,5 ммоль) в толуоле (100 10 мл) добавляли триэтилфосфит (6,2 г, 37,0 ммоль). Реакцию кипятили с обратным холодильником на протяжении 17 часов и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-50% этилацетат / н-гексан) с получением указанного в заголовке соединения.
15 1Я ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 м.д. 1,06 -1,27(м, 6 Н), 3,57-3,65 (м, 2Н), 3,95-4,08 (м, 4Н), 7,61-7,59 (м, Ш), 8,20-8,18 (м, Ш), 8,90-8,89 (м, Ш) МС ЭС+: 298
Стадия (iv): трет-бутил Л/-[(2?)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-20 ил] метилиден} циклопентил] карбамат
К суспензии диэтил ((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)фосфоната (2,0 г, 6,71 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°С добавляли mpem-бутоксид калия (1,5 г, 13,42 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре на протяжении 30 минут. К ней затем добавляли раствор трет-бутил /У-(2-оксоциклопентил)карбамата (CAS номер 47758525 30-1; 1,62 г, 8,05 ммоль) в ТГФ (20 мл) и полученную реакционную смесь
перемешивали при комнатной температуре на протяжении 1 часа и затем нагревали с обратным холодильником на протяжении ночи. Реакцию гасили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические растворы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и 30 концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-15% этилацетат / н-гексан) с получением указанного в заголовке соединения. МС ЭС+: 343
Стадия (v): трет-Бутил Л/-(2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}циклопентил)карбамат
К раствору трет-бутил N-[(2E)- 2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метилиден}циклопентил]карбамата (1,5 г, 4,38 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 5 палладий на угле (10% масс, 50% влаги, 300 мг) и 2М NaOH (5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали с баллоном с водородом на протяжении 2 часов. Реакцию фильтровали через диатомовую землю (получали из коммерческого источника под торговой маркой "Celite") и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. Полученный остаток очищали с помощью колоночной 10 хроматографии (диоксид кремния, 0-70% этилацетат / н-гексан) с получением указанного в заголовке соединения. МС ЭС+: 345
Стадия (vi): 2-{[5-(Трифторметил)пиридин-2-ил]метил}циклопентан-1-амина 15 гидрохлорид
К раствору трет-бутил /У-(2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-
ил]метил}циклопентил)карбамата (1,0 г, 2,9 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) при 0°С по капле добавляли НС1 в 1,4-диоксане (12%, 15,0 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 1 часа, затем концентрировали в вакууме. К ней
20 затем добавляли ДХМ (50 мл) и раствор бикарбоната натрия (вод, 7,5%, 15 мл). Органические части сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (0-2% метанол / ДХМ) и затем обрабатывали НС1 в 1,4-диоксане (12%, 5 мл), перемешивали на протяжении 2 часов, концентрировали в вакууме, растирали с диэтиловым эфиром с
25 получением указанного в заголовке соединения как одного диастереомера.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 м.д. 1,40-1,76 (м, 5Н), 1,95-1,99 (м, Ш), 2,79-2,85 (м, Ш), 3,05-3,15 (м, Ш), 3,55-3,59 (м, Ш), 7,54-7,56 (м, Ш), 7,75 (шс, ЗН), 8,15-8,17 (м, Ш), 8,90 (с, Ш) МС ЭС+: 245
Промежуточное соединение 37а и 37Ь: 2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-5-(трифторметил)бензойная кислота (Промежуточное соединение 37а) и 2-(1Н-1,2,3-Триазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензойная кислота (Промежуточное соединение 37Ь)
К раствору 2Н-1,2,3-триазола (CAS номер 288-36-8; 1,0 г, 10,86 ммоль) в ДМФ (4 мл) при 0-10 °С добавляли карбонат цезия (4,71 г, 14,49 ммоль), йодид меди (I) ( 68 мг, 0,36 5 ммоль), транс-1 -7У,2-7У-диметилциклогексан-1,2-диамин ( 200 мг, 1,44 ммоль) и 2-йод-5-(трифторметил)бензойную кислоту (CAS номер 702641-04-1; 2,28 г, 7,24 ммоль). Реакцию подвергали обработке микроволновым излучением при 120 °С на протяжении 15 минут и затем разделяли между этилацетатом (2 х 100 мл) и водой (50 мл). Водный слой подкисляли НС1 (вод, 2М) с получением рН 2 и органические части
10 экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические растворы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-3% метанол / ДХМ) с получением 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 37а;
15 также коммерчески доступно под С AS номер 1384066-81-2). Смешанные фракции
дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 03% метанол / ДХМ) после чего с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода, содержащая 0,1 % муравьиной кислоты) с получением 2-(1Н-1,2,3- триазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензойной кислоты (Промежуточное
20 соединение 37Ь).
Промежуточное соединение 37а:
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 м.д. 8,07-8,08 (м, 3 Н), 8,20 (с, 2 Н), 13,57 (шс, 1 Н) МС ЭС+: 258
25 Промежуточное соединение 37Ь:
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 м.д. 7,90-7,97 (м, 2 Н), 8,16-8,21 (м, 2 Н), 8,65 (с, 1 Н), 13,65 (шс, 1 Н) МС ЭС+: 258
Промежуточное соединение 38а и 38Ь: 5-Хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойная кислота (Промежуточное соединение 38а) и 5-Хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензойная кислота (Промежуточное соединение 38Ь)
Промежуточное 38а Промежуточное 38Ь 5 Получали согласно методике для 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 37а) и 2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 37Ь) из 2Н-1,2,3-триазола (CAS номер 288-36-8; 1,0 г, 10,86 ммоль) и 5-хлор-2-йодбензойной кислоты (СAS номер 13421-00-6; 2,0 г, 7,24 ммоль). Неочищенное твердое вещество очищали с 10 помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-3% метанол / ДХМ) с получением 5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 38а; также коммерчески доступно под CAS номер 1293284-54-4). Смешанные фракции дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-3% метанол / ДХМ) с получением 5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-115 ил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 38Ь).
Промежуточное соединение 38а:
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 м.д. 7,76-7,83 (м, 3 Н), 8 ,12 (с, 2 Н), 13,42 (шс, 1 Н) МС ЭС+: 224
Промежуточное соединение 38Ь:
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 м.д. 7,66-7,68 (м, 1 Н), 7,84-7,93 (м, 3 Н), 8,54 (с, 1 Н), 13,50 (шс, 1 Н) МС ЭС+: 224
Промежуточное соединение 39а и 39Ь: 2,3-Дифтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойная кислота (Промежуточное соединение 39а) и 2,3-Дифтор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензойная кислота (Промежуточное соединение 39Ь)
Получали согласно методике для 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 37а) и 2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 37Ь) из 2Н-1,2,35 триазола (CAS номер 288-36-8; 0,75 г, 10,86 ммоль) и 2,3-дифтор-6-йодбензойной
кислоты (CAS номер 333780-75-9; 1,54 г, 5,43 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (0,2 мл). Неочищенное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-3% метанол / ДХМ) с получением 2,3-дифтор-6- (2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 39а). Смешанные 10 фракции дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-3% метанол / ДХМ) после чего с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода, содержащая 0,1 % муравьиной кислоты) с получением 2,3-дифтор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 39Ь).
Промежуточное соединение 39а:
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 м.д. 7,73-7,79 (м, 2 Н), 8,16 (с, 2 Н), 14,05 (шс, 1 Н) МС ЭС+: 226
20 Промежуточное соединение 39Ь:
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 м.д. 7,60-7,63 (м, 1 Н), 7,79-7,86 (м, 1 Н), 7,96 (с, 1 Н), 8,61 (с, 1 Н), 14,17 (шс, 1Н)
МС ЭС+: 226
Промежуточное соединение 40а и 40Ь: 3,5-Дифтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойная кислота (Промежуточное соединение 40а) и 3,5-Дифтор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензойная кислота (Промежуточное соединение 40Ь)
Промежуточное 40а Промежуточное 40Ь Получали согласно методике для 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 37а) и 2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 37Ь) из 2Н-1,2,35 триазола (CAS номер 288-36-8; 1,0 г, 10,86 ммоль) и 2-бром-3,5- дифторбензойной кислоты (СAS номер 651027-01-9; 1,27 г, 5,43 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (1 мл). Неочищенное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-3% метанол / ДХМ) с получением 3,5-дифтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 40а). Смешанные фракции 10 затем очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-3%
метанол / ДХМ) после чего с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода, содержащая 0,1 % муравьиной кислоты) с получением 3,5-дифтор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 40Ь)
Промежуточное соединение 40а:
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 м.д. 7,63-7,66 (м, Ш), 7,86-7,92 (м, Ш), 8,12 (с, 2Н), 13,63 (шс, Ш) МС ЭС+: 226
Промежуточное соединение 40Ь:
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 м.д. 7,68-7,71 (м, Ш), 7,90-7,95 (м, 2Н), 8,54 (с, Ш), 13,70 (шс, Ш) МС ЭС+: 226
5 Стадия (i): трет-Бутил Л/-[(1Л',2Л)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]карбамат
Раствор 2-хлор-5-(трифторметил)пиразина (CAS номер 799557-87-2; 2,0 г, 10,98 ммоль), mpem-бутил /V-[(7^,2 <5)-2-аминоциклопентил]карбамата (CAS номер 586961-344; 2 г, 9,99 ммоль) и DIPEA (5,23 мл, 30,0 ммоль) в ДМСО (20 мл) закрывали и
10 нагревали при 140°С на протяжении 3 часов. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (200 мл) и водой (100 мл). Органические части промывали водой (2 х 100мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 10-40% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке
15 соединения.
ХНЯМР (300 МГц, хлороформ-йО 5 м.д. 1,32 - 1,66 (м, ПН), 1,71 - 1,96 (м, 2 Н), 2,07 -2,24 (м, 1 Н), 2,30 - 2,51 (м, 1 Н), 3,76 - 4,04 (м, 2 Н), 4,69 - 4,92 (м, 1 Н), 6,7 - 6,24 (м, 1 Н), 7,91 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н) МС ЭС+: 347
20 Стадия (ii): mpem-Бутил Л/-[(1"У,2Л)-2-{[3-бром-5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]карбамат
К раствору mpem-бутил ((/?,2,$)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)циклопентил)карбамата (3,49 г, 10,08 ммоль) в сухом ДХМ (67 мл) при 0°С добавляли 1-бромпирролидин-2,5-дион (CAS номер 128-08-5; 2,15 г, 12,09 ммоль).
Реакцию оставляли нагреваться до комнатной температуры на протяжении ночи. Добавляли дополнительную порцию 1-бромпирролидин-2,5-диона (CAS номер 128-085; 1,70 г, 9,56 ммоль) и реакцию перемешивали на протяжении еще 24 часов. Реакцию концентрировали в вакууме и затем очищали с помощью колоночной хроматографии 5 (диоксид кремния, 0-30% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (300 МГц, хлороформ-йО 5 м.д. 1,31 - 1,62 (м, ПН), 1,72 - 1,92 (м, 2 Н), 2,08 -2,24 (м, 1 Н), 2,36 - 2,56 (м, 1 Н), 3,75 - 4,14 (м, 2 Н), 4,63 - 4,87 (м, 1 Н), 6,78 - 6,96 (м, 1 Н), 8,25 (с, 1 Н) 10 МС ЭС+: 425, 427
Стадия (ш): трет-Бутил ^[(1"У,2"У)-2-{[3-этенил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]карбамат
Суспензию mpem-бутил N-[(1S,2S)-2-{[3-бром-5-(трифторметил {пиразин-2-15 ил]амино}циклопентил]карбамата (650 мг, 1,53 ммоль), 2-этенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (CAS номер 75927-49-0; 942 мг, 6,11 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (177 мг, 0,15 ммоль) и карбоната калия (845 мг, 6,11 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (0,8 мл) подвергали обработке микроволновым излучением при 120°С на протяжении 1 часа. Реакцию разделяли между этилацетатом 20 (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл). Объединенные органические растворы промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-50% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке 25 соединения.
ХНЯМР (400 МГц, дихлорметан-йУ 5 м.д. 1,30 - 1,62 (м, 11 Н), 1,74 - 1,87 (м, 2 Н), 2,02 -2,17 (м, 1 Н), 2,41 - 2,61 (м, 1 Н), 3,73 - 3,85 (м, 1 Н), 3,91 - 4,04 (м, 1 Н), 4,81 - 4,95 (м, 1 Н), 5,62 - 5,74 (м, 1 Н), 6,30 - 6,42 (м, 1 Н), 6,71 - 6,90 (м, 2 Н), 8,21 (с, 1 Н) МС ЭС+: 373
Стадия (iv): mpem-Бутил Л^[(1"У,2"У)-2-{[3-этил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]карбамат
К раствору mpem-бутил N-[(IS,2S)-2-{[3-этенил-5-(трифторметил)пиразин-2-
ил]амино}циклопентил]карбамата (460 мг, 1,24 ммоль) в метаноле (12 мл) добавляли
палладий на угле (10% масс., 50% влаги) (131 мг, 0,124 ммоль) и полученную смесь перемешивали с баллоном с водородом на протяжении 2 часов. Реакцию фильтровали через диатомовую землю (получали из коммерческого источника под торговой маркой "Celite"). К ней затем добавляли еще палладий на угле (10% масс, 50% влаги) (131 мг, 5 0,124 ммоль) и полученную смесь перемешивали с баллоном с водородом на
протяжении 72 часов. Реакцию фильтровали через диатомовую землю (получали из коммерческого источника под торговой маркой "Celite") и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
1ЯЯМР (400 МГц, ДХМч/г) 5 м.д. 1,24 - 1,64 (м, 14 Н), 1,71 - 1,89 (м, 2 Н), 2,01 - 2,19 10 (м, 1 Н), 2,37 - 2,57 (м, 1 Н), 2,61 - 2,80 (м, 2 Н), 3,77 - 3,90 (м, 1 Н), 3,91 - 4,09 (м, 1 Н), 4,82 - 4,97 (м, 1 Н), 6,36 - 6,55 (м, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н) МС ЭС+: 375
15 Стадия (v): (1Л',2Л)-1-Л/-[3-Этил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорид
К раствору трет-бутил /У-[(7 <5,,2 <5)-2-[3-этил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]карбамата (366 мг, 0,98 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли НС1 в 1,4-диоксане (4М, 3 мл, 12,0 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной 20 температуре на протяжении 18 часов и затем концентрировали в вакууме и азеотропно перегоняли с толуолом с получением указанного в заголовке соединения. ^ЯМР (400 МГц, ДМСОч/б) 5 м.д. 1,16 - 1,29 (м, 3 Н), 1,53 - 1,84 (м, 4 Н), 1,95 - 2,20 (м, 2 Н), 2,66 - 2,82 (м, 2 Н), 3,43 - 3,71 (м, 1 Н), 4,28 - 4,47 (м, 1 Н), 8,16 (уш с, 3 Н), 8,30 (с, 1 Н) МС ЭС+: 275
ОРКВ ОРНВ ОРМВ
ОН орМВ Л Л А
Л Стадия (i) I стадия (ih Г\ Стадия (iii) i / Стадия Щ \ } Стадия (V) )
О -* г> -* w -~ -- -- ^-м^Ч о
( < ( bv
Стадия (vi) l) Стадия (v") Y 9 ! > Стадия (viii) %'' 9 [) Стадия (ix) NVN Q [>
°v ^ °"Y ^ ^ ^
Стадия (x) N Тд I) стадия (и) О
ы'Л о *¦ L 1
, . , л H NH2 HCi
H HN-^ ^sr^N
Стадия (i): 1-[(Циклопент-3-ен-1-илокси)метил]-4-метоксибензол
5 К раствору циклопент-З-ен-1-ола (CAS номер 14320-38-8; 15 г, 178 ммоль) в сухом ТГФ (357 мл) при 0 °С под азотом добавляли гидрид натрия (60%, 9,27 г, 232 ммоль). После вспенивания к раствору по капле добавляли 1 -(хлорметил)-4-метоксибензол (CAS номер 824-94-2; 31,4 мл, 232 ммоль). Реакцию оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении 17 часов затем гасили путем
10 прибавления метанола и концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органические части сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-50% ДХМ / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
15 1Я ЯМР (400 МГц, ДХМ-ЙУ 5 м.д. 2,33 - 2,47 (м, 2 Н), 2,49 - 2,66 (м, 2 Н), 3,79 (с, 3 Н), 4,20 - 4,32 (м, 1 Н), 4,40 (с, 2 Н), 5,62 - 5,75 (м, 2 Н), 6,86 (д, J= 8,59 Гц, 2 Н), 7,24 (д, J=8,59 Гц, 2 Н)
Стадия (ii): 3-[(4-Метоксифенил)метокси]-6-оксабицикло[3.1.0]гексан
20 К раствору 1-[(циклопент-3-ен-1-илокси)метил]-4-метоксибензола (9,64 г, 47,2 ммоль) в сухом ДХМ (52 мл) при 0 °С в атмосфере азота добавляли 3-хлорбензол-1-карбоперокси кислоту (CAS номер 937-14-4; 16,29 г, 94 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры на протяжении 17 часов затем фильтровали. Фильтрат промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия и затем
25 насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические части сушили над
сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-50% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМ-ЙУ 5 м.д. 1,86 - 2,17 (м, 4 Н), 3,39 - 3,50 (м, 2 Н), 3,78 (с, 3 Н), 30 3,99 - 4,14 (м, 1 Н), 4,32 (с, 2 Н), 6,85 (д, 1=8,60 Гц, 2 Н), 7,22 (д, J=8,59 Гц, 2 Н)
Стадия (iii): 2-[Бис(проп-2-ен-1-ил)амино]-4-[(4-метоксифенил)метокси]циклопентан-1-ол
К раствору 3-[(4-метоксифенил)метокси]-6-оксабицикло[3.1.0]гексана (10,21 г, 46,4 5 ммоль) в этаноле (66 мл) добавляли бис(проп-2-ен-1-ил)амин (СAS номер 124-02-7; 13,51 г, 139 ммоль). Реакционную смесь нагревали в закрытом сосуде при 105 °С на протяжении 72 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме затем очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-50% этилацетат / керосин затем 0-30% (0,1% аммиак / метанол) / этилацетат) с получением указанного в
10 заголовке соединения.
1ЯЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,33 - 1,54 (м, 1 Н), 1,56 - 1,73 (м, 1 Н), 1,73 - 1,88 (м, 1 Н), 2,06 - 2,25 (м, 1 Н), 2,78 - 2,95 (м, 1 Н), 2,99 - 3,23 (м, 4 Н), 3,74 (с, 3 Н), 3,78 -3,94 (м, 1 Н), 3,95 - 4,09 (м, 1 Н), 4,27 - 4,36 (м, 2 Н), 4,57 - 4,67 (м, 1 Н), 5,2 - 5,25 (м, 4 Н), 5,71 - 5,90 (м, 2 Н), 6,89 (д, J= 8,59 Гц, 2 Н), 7,22 (д, J=8,60 Гц, 2 Н)
15 МСЭС+:318
Стадия (iv): 4-[(4-Метоксифенил)метокси]-1-Лг,1-Л/-бис(проп-2-ен-1-ил)циклопентан-1,2-диамин
К раствору 2-[бис(проп-2-ен-1 -ил)амино]-4-[(4-метоксифенил)метокси]циклопентан-1 -20 ола (8,75 г, 27,6 ммоль) в сухом МТВЕ (92 мл) при 0 °С под азотом добавляли
триэтиламин (7,68 мл, 55,1 ммоль) и метансульфонилхлорид (2,58 мл, 33,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0 °С на протяжении 30 минут. К ней затем добавляли еще триэтиламин (7,68 мл, 55,1 ммоль) и реакцию перемешивали при 0 °С на протяжении 30 минут после чего прибавляли гидроксид аммония (25% вод, 82 мл, 590 25 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры на протяжении 17 часов затем разделяли между МТВЕ и водой. Водный слой повторно экстрагировали МТВЕ. Объединенные органические растворы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
30 ^ЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,28 - 2,21 (м, 4 Н), 2,72 - 3,29 (м, 6 Н), 3,66 - 3,78 (м, 3 Н), 3,81 - 3,99 (м, 1 Н), 4,25 - 4,43 (м, 2 Н), 5,00 - 5,32 (м, 4 Н), 5,65 - 5,93 (м, 2 Н), 6,82 - 6,98 (м, 2 Н), 7,14 - 7,29 (м, 2 Н) МС ЭС+: 317
Стадия (v): mpem-Бутил ]Ч-{2-[бис(проп-2-ен-1-ил)амино]-4-[(4-метоксифенил)метокси]циклопентил}карбамат
К раствору 4-[(4-метоксифенил)метокси]-1 -/V, 1 -7У-бис(проп-2-ен-1 -ил)циклопентан-1,2-диамина (9,79 г, 30,9 ммоль) в ТГФ (56 мл) при 0 °С под азотом добавляли насыщенный 5 раствор карбоната натрия (46,4 мл, 46,4 ммоль) и ди-дареда-бутилдикарбоната (CAS номер 24424-99-5; 10,77 мл, 46,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры на протяжении 72 часов затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические части промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал 10 очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (С 18 диоксид кремния, 5 - 95 % вода (0,05 % аммиак) / ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,38 (с, 9 Н), 1,47 - 1,59 (м, 1 Н), 1,61 - 1,79 (м, 1 Н), 1,79 - 1,93 (м, 1 Н), 1,93 - 2,21 (м, 1 Н), 2,91 - 3,07 (м, 3 Н), 3,07 - 3,24 (м, 2 Н), 3,74 (с, 3 15 Н), 3,79 - 3,98 (м, 2 Н), 4,24 - 4,41 (м, 2 Н), 4,93 - 5,26 (м, 4 Н), 5,66 - 5,89 (м, 2 Н), 6,89 (д, J=8,34 Гц, 2 Н), 7,22 (д, J=8,34 Гц, 2 Н) МС ЭС+: 417
Стадия (vi): mpem-Бутил ^{2-амино-4-[(4-метоксифенил)метокси]циклопентил}-20 карбамат
К раствору mpem-бутил 7У-{2-[бис(проп-2-ен-1-ил)амино]-4-[(4-
метоксифенил)метокси]циклопентил}карбамата (1,77 г, 4,25 ммоль) в сухом ДХМ (21 мл) добавляли 1,3-диметил-1,3-диазинан-2,4,6-трион (CAS номер 769-42-6; 1,161 г, 7,44 ммоль) и тетракис(трифенилфосфан)палладий (0,113 г, 0,098 ммоль). Реакцию 25 перемешивали при 45 °С в атмосфере азота на протяжении 3 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью SCX хроматографии (2М аммиака в метаноле) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,28 - 1,42 (м, 10 Н), 1,44 - 1,61 (м, 1 Н), 1,81 -2,7 (м, 1 Н), 2,12 - 2,37 (м, 1 Н), 2,72 - 3,09 (м, 1 Н), 3,18 - 3,52 (м, 1 Н), 3,73 (с, 3 Н), 3,81 30 - 3,95 (м, 1 Н), 4,22 - 4,38 (м, 2 Н), 6,89 (д, J=8,34 Гц, 2 Н), 7,22 (д, J=8,30 Гц, 2Н) МС ЭС+: 337
Стадия (vii): mpem-Бутил Л/-{4-[(4-метоксифенил)метокси]-2-[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамидо]циклопентил}карбамат
К раствору трет-бутия 7У-{2-амино-4-[(4-
метоксифенил)метокси]циклопентил}карбамата (1,71 г, 5,08 ммоль) в сухом ДМФ (17 мл) добавляли 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту (СAS номер 1001401-62-2; 1,06 г, 5,59 ммоль), HATU (2,90 г, 7,62 ммоль) и триэтиламин (2,13 мл, 15,25 ммоль). 5 Реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 72 часов и затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические части промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке 10 соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,37 (с, 9 Н), 1,46 - 1,59 (м, 1 Н), 1,58 - 1,77 (м, 1 Н), 1,86 - 1,97 (м, 1 Н), 2,18 - 2,37 (м, 1 Н), 3,67 - 3,79 (м, 4 Н), 3,83 - 4,01 (м, 2 Н), 4,32 (с, 2 Н), 6,85 - 6,95 (м, 2 Н), 7,17 - 7,31 (м, 2 Н), 7,44 - 7,54 (м, 2 Н), 7,55 - 7,66 (м, 1 Н), 7,76 (с, 1 Н), 7,96 - 8,05 (м, 2 Н) 15 МС ЭС+: 508
Стадия (viii): mpem-Бутил Л/-{4-гидрокси-2-[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамидо]циклопентил}карбамат
К раствору mpem-бутил 7У-{4-[(4-метоксифенил)метокси]-2-[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-20 ил)бензамидо]циклопентил}карбамата (1,85 г, 3,64 ммоль) в ДХМ (36 мл) и воде (0,364
мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли 4,5-дихлор-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диен-
1,2-дикарбонитрил (CAS номер 84-58-2; 1,655 г, 7,29 ммоль).
Реакцию перемешивали при 0 °С на протяжении 1 часа, затем разделяли между
насыщенным раствором бикарбоната натрия и ДХМ, органические части фильтровали 25 через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал
очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100% этилацетат
/ керосин затем 0-30% метанол / этилацетат) с получением указанного в заголовке
соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,25 - 1,48 (м, 10 Н), 1,55 - 1, 86 (м, 2 Н), 2,11 - 2,27 30 (м, 1 Н), 3,90-3,94 (м, 1 Н), 3,99 - 4,11 (м, 1 Н), 4,57 - 4,71 (м, 1 Н), 6,64 - 6, 86 (м, 1 Н), 7,41 - 7,56 (м, 2 Н), 7,57 - 7,66 (м, 1 Н), 7,71 - 7,83 (м, 1 Н), 7,95 - 8,06 (м, 2 Н) , 8,19 -8,36 (м, 1 Н) МС ЭС+: 388
Стадия (ix): mpem-Бутил Л/-{4-оксо-2-[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамидо] циклопентил} карбамат
К раствору mpem-бутил 7У-{4-гидрокси-2-[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-
ил)бензамидо]циклопентил}карбамата (910 мг, 2,35 ммоль) в сухом ДХМ (12 мл) при 0 5 °С в атмосфере азота добавляли перйодинан Десса-Мартина (3 ,4 г, 7,99 ммоль).
Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры на протяжении 2 часов затем концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100 % этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения. 10 ХНЯМР (400 МГц, ДМСОч4) 5 м.д. 1,28 - 1,47 (м, 10 Н), 1,56 - 1,87 (м, 2 Н), 2,07 - 2,27 (м, 1 Н), 3,82 - 4,00 (м, 1 Н), 4,00 - 4,12 (м, 1 Н), 6,58 - 6,79 (м, 1 Н), 7,41 - 7,54 (м, 2 Н), 7,55 - 7,71 (м, 1 Н), 7,73 - 7,85 (м, 1 Н), 7,93 - 8,06 (м, 2 Н), 8,17 - 8,40 (м, 1 Н) МС ЭС+: 386
15 Стадия (х): mpem-Бутил ]Ч-{4,4-дифтор-2-[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамидо]циклопентил}карбамат
К раствору mpem-бутил 7У-{4-оксо-2-[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-
ил)бензамидо]циклопентил}карбамата (950 мг, 2,47 ммоль) в сухом ДХМ (12,3 мл) при 0 °С в атмосфере азота по капле добавляли трифторид диэтиламиносеры (CAS номер
20 38078-09-0; 1,63 мл, 12,32 ммоль) как раствор в сухом ДХМ (12,3 мл). Реакционную
смесь нагревали до комнатной температуры на протяжении 2 часов затем охлаждали до 0 °С. К ней добавляли еще трифторид диэтиламиносеры (CAS номер 38078-09-0; 1,63 мл, 12,32 ммоль). Реакцию затем оставляли нагреваться до комнатной температуры на протяжении 17 часов. Реакцию затем охлаждали до 0 °С и подщелачивали, осторожно
25 добавляя карбонат натрия (2М, вод). Реакционную смесь экстрагировали ДХМ,
фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100 % этилацетат в керосин) с получением указанного в заголовке соединения. ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,37 (с, 9 Н), 1,88 - 2,17 (м, 2 Н), 2,36 - 2,48 (м, 2 Н),
30 3,93 -4,09 (м, 1 Н), 4,14 - 4,30 (м, 1 Н), 6,97 - 7,15 (м, 1 Н), 7,45 - 7,56 (м, 2 Н), 7,57 - 7,70 (м, 1 Н), 7,75 - 7,86 (м, 1 Н), 8,03 (с, 2 Н), 8,46 - 8,60 (м, 1 Н) МС ЭС+: 408
Стадия (xi): Л/-(2-Амино-4,4-дифторциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида гидрохлорид
К раствору дареда-бутил 7У-{4,4-дифтор-2-[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-
ил)бензамидо]циклопентил}карбамата (640 мг, 1,57 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (5 мл) 5 добавляли НС1 в 1,4-диоксане (4М, 3,9 мл, 15,71 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 6 часов затем концентрировали в вакууме и азеотропно перегоняли с толуолом с получением указанного в заголовке соединения. ХНЯМР (400 МГц, ДМСОч4) 5 м.д. 2,01 - 2,42 (м, 2 Н), 2,55 - 2,78 (м, 2 Н), 3,30 -3,54 (м, 1 Н), 3,60 - 3,75 (м, 1 Н), 7,50 - 7,61 (м, 1 Н), 7,62 - 7,77 (м, 2 Н), 7,80 - 7,91 (м, 1 Н), 10 8,08 (с, 2 Н), 8,51 (уш с, 3 Н), 8,72 - 8, 88 (м, 1 Н) МС ЭС+: 308
Промежуточное соединение 43: Л^Хлор-2-метил-1Ч-натрийпропан-2-сульфонамид
i %0 г.
К быстро перемешиваемому раствору гипохлорита натрия (25 мл, 12,76 ммоль), с 15 поддержанием температуры ниже 10°С и в темноте, одной порцией добавляли раствор уксусной кислоты (1,85 мл, 12,76 ммоль) и 2-метилпропан-2-ола (1,22 мл, 12,76 ммоль ) и реакционную смесь перемешивали на протяжении 3 минут. Реакционную смесь разделяли и органические части промывали 10 % водным карбонатом натрия и водой, сушили над хлоридом кальция и фильтровали с получением дареда-бутилгипохлорита 20 (845 мг, 7,78 ммоль). Остаток медленно добавляли к перемешиваемому раствору 2-метилпропан-2-сульфонамида (2 г, 14,58 ммоль) в растворе гидроксида натрия (1М, 20,60 мл, 20,6 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 1 часа затем концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили 25 в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Получали как детально описано в Organic Letters 1999,1, 783-786
Стадия (i): 1,4-Диоксаспиро[4.4]нон-7-ен
К раствору триметилсилил трифторметансульфоната (CAS номер 27607-77-8; 0,22 мл, 1,22 ммоль) в ДХМ (12 мл) при -78°С последовательно добавляли 2,2,7,7-тетраметил-3,6-диокса-2,7-дисилаоктан (CAS номер 7381-30-8; 2,51 г, 12,18 ммоль) и циклопент-3-10 ен при -78°С на протяжении 3 часов, гасили триэтиламином (2 мл, 14,35 ммоль),
выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические части сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. *НЯМР (300 МГц, хлороформ-йО 5 м.д. 2,59 (с, 4 Н), 3,96 (с, 4 Н), 5,71 (с, 2 Н)
15 Стадия (ii): 6-(2-Метилпропан-2-сульфонил)-6-азаспиро[бицикло[3.1.0]гексан-3,2'-[1,3]диоксолан]
К раствору 1,4-диоксаспиро[4.4]нон-7-ена (370 мг, 2,93 ммоль) и М-хлор-2- метил-N-натрияпропан-2-сульфонамида (Промежуточное соединение 43; 965 мг, 4,99 ммоль) в ацетонитриле (16 мл) добавляли трибромид триметилфениламмония (СAS номер 4207
56-1; 110 мг, 0,29 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 2 часов затем нагревали до 40°С на протяжении 18 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой диоксида кремния, промывали диэтиловым эфиром и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный материал 5 очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-50% диэтиловый эфир / керосин) с получением указанного в заголовке соединения. ХНЯМР (400 МГц, хлороформ-йО 5 м.д. 1,45 - 1,53 (м, 9 Н), 2,16 - 2,23 (м, 4 Н), 3,34 (с, 2 Н), 3,77 - 3,86 (м, 2 Н), 3,88 - 3,93 (м, 2 Н)
Стадия (ш): 2-Метил-Л/-(8 -{[(1/?)-1-фенилэтил]амино}-1,4-диоксаспиро[4.4]нонан-10 7-ил)пропан-2-сульфонамид
К раствору 6-(2-метилпропан-2-сульфонил)-6-азаспиро[бицикло[3.1.0]гексан-3,2'-[1,3]диоксолан] (477 мг, 1,83 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли перхлорат лития (20 мг, 0,19 ммоль) и (7?)-1-фенилэтанамин (СAS номер 3886-69-9; 0,29 мл, 2,28 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником 24 часа. Добавляли еще
15 порции перхлората лития (12 мг, 0,11 ммоль) и (7?)-1-фенилэтанамина (0,20 мл, 1,57 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°С на протяжении ночи. Реакционную смесь переносили в сосуд для микроволновки и затем подвергали действию микроволнового излучения при 120°С на протяжении 3 часов. К ней затем добавляли водой (1 мл) и объем уменьшали до трети концентрированием в вакууме. Полученную
20 смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органические части промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-70% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
25 МС ЭС+: 383
Стадия (iv): Бензил Л/-[8-(2-метилпропан-2-сульфонамидо)-1,4-диоксаспиро[4.4]нонан-7-ил]-^[(1/?)-1-фенилэтил]карбамат
К раствору 2-метил-Л^-(8-{[(77?)-1-фенилэтил]амино}-1,4-диоксаспиро[4.4]нонан-7-30 ил)пропан-2-сульфонамида (274 мг, 0,72 ммоль) и карбоната натрия (114 мг, 1,074 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (0,4 мл) при 0°С по капле добавляли бензилхлороформиат (CAS номер 501-53-1; 0,13 мл, 0,90 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры на протяжении 2 часов затем
концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-70% этилацетат / керосин) с получением 5 указанного в заголовке соединения. МС ЭС": 515
Стадия (v): Бензил Л/-[2-(2-метилпропан-2-сульфонамидо)-4-оксоциклопентил]-Л/-[(1/?)-1-фенилэтил]карбамат
10 К раствору бензил /У-[8-(2-метилпропан-2-сульфонамидо)-1,4-диоксаспиро[4.4]нонан-7-ил]-ГЧ-[(/7?)-1-фенилэтил]карбамата (331 мг, 0,64 ммоль) в ТГФ (1,1 мл) добавляли НС1 (вод, 2М, 1,65 мл, 3,30 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре на протяжении 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и азеотропно перегоняли с толуолом с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия (i): Бензил N-[4,4-дифтор-2-(2-метилпропан-2-сульфонамидо)циклопентил]-Л/-[(1/?)-1-фенилэтил]карбамат
15 МС ЭС+: 473
К раствору бензил/У-[2-(2-метилпропан-2-сульфонамидо)-4-оксоциклопентил]-/У- [(JR)-1-фенилэтил]карбамата (Промежуточное соединение 44; 330 мг, 0,70 ммоль) в ДХМ (3,5 мл) при 0°С добавляли трифторид диэтиламиносеры (CAS номер 38078-09-0; 0,92 мл, 6,98 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С на протяжении 20 минут и затем при 5 комнатной температуре на протяжении 5 часов. Реакционную смесь гасили при 0°С насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали ДХМ. Органические части сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-50% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке 10 соединения. МС ЭС": 493
Стадия (ii): Л/-(2-Амино-4,4-дифторциклопентил)-2-метилпропан-2-сульфонамид
Раствор бензил /У-[4,4-дифтор-2-(2-метилпропан-2-сульфонамидо)циклопентил]-/У-[(JR)-1 -фенилэтил] карбамат (130 мг, 0,26 ммоль) и гидроксида палладия на угле (20%, 15 100 мг, 0,14 ммоль) в метаноле (3,5 мл) перемешивали с баллоном с водородом на протяжении 2 часов. Реакцию фильтровали через диатомовую землю (получали из коммерческого источника под торговой маркой "Celite") и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. МС ЭС+: 257
20 Стадия (iii): Лг-(4,4-Дифтор-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил)-2-метилпропан-2-сульфонамид
К раствору Л^-(2-амино-4,4-дифторциклопентил)-2-метилпропан-2-сульфонамида (66 мг, 0,26 ммоль) в ДМСО (650 мкл) добавляли DIPEA (135 мкл, 0,77 ммоль) и 2-хлор-5-(трифторметил)пиразин (CAS номер 799557-87-2; 47 мг, 0,26 ммоль). Реакционную
25 смесь закрывали и нагревали при 120°С на протяжении 18 часов и затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические части промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 10-60 % этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке
30 соединения.
ХНЯМР (400 МГц, хлороформ-йО 5 м.д. 1,42 (с, 9 Н), 1,92 - 2,04 (м, 1 Н), 2,12 - 2,30 (м, 1 Н), 2,68 - 2,85 (м, 1 Н), 2,96 - 3,12 (м, 1 Н), 3,86 - 4,03 (м, 1 Н), 4,18 - 4,27 (м, 1 Н), 4,43 -4,54 (м, 1 Н), 5,90 - 6,04 (м, 1 Н), 8,02 (с, 1 Н), 8,34 (с, 1 Н)
МС ЭС+: 403
Стадия (iv): 4,4-Дифтор-1-Л/-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамин
5 К раствору Л/Г-(4,4-дифтор-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил)- 2-метилпропан-2-сульфонамида (45 мг, 0,11 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0°С добавляли анизол (СAS номер 100-66-3; 0,22 мл, 2,01 ммоль) после чего по капле добавляли трифторметанесульфоновую кислоту в ДХМ (0,2М, 2,5 мл, 0,500 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С на протяжении 1 часа и затем при комнатной температуре
10 на протяжении 2 часов. Добавляли дополнительную порцию
трифторметансульфоновой кислоты в ДХМ (0,2М, 0,5 мл, 0,100 ммоль), реакционную смесь перемешивали на протяжении еще часа при комнатной температуре и затем гасили гидроксидом натрия (0,1М) до получения рН 11. Реакционную смесь затем экстрагировали ДХМ. Органические части фильтровали через гидрофобный фрит и
Промежуточное соединение 46: А/-[(2> У,2> У)-2-Амино-4,4-ди(Ьторциклопентил1-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
15 концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью SCX хроматографии (2М аммиака в метаноле) с получением указанного в заголовке соединения. МС ЭС+: 283
H2N
Стадия (i): Бензил N-[(1"У,2Л)-4,4-дифтор-2-(2-метилпропан-2-сульфонамидо)циклопентил]-]Ч-[(1/?)-1-фенилэтил]карбамат
К раствору бензил/У-[2-(2-метилпропан-2-сульфонамидо)-4-оксоциклопентил]-/У- [(JR)-5 1- фенилэтил]карбамата (Промежуточное соединение 44; 6,39 г, 13,52 ммоль) в ДХМ (67,6 мл) при 0°С добавляли трифторид диэтиламиносеры (СAS номер 38078-09-0; 8,93 мл, 67,6 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С на протяжении 15 минут и затем при комнатной температуре на протяжении 3 ,5 часов. Добавляли еще порцию трифторида диэтиламиносеры (3 мл, 22,71 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной
10 температуре на протяжении еще 2 часов. Реакционную смесь затем гасили при 0°С путем прибавления насыщенного раствора бикарбоната натрия до получения рН 7. Реакционную смесь затем экстрагировали ДХМ. Объединенные органические растворы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с
15 помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 35 - 60% диэтиловый эфир / керосин) с получением указанного в заголовке соединения. МС ЭС": 493
Стадия (ii): Л^[(1"У,2"У)-2-Амино-4,4-дифторциклопентил]-2-метилпропан-2-сульфонамид
20 Раствор бензил N-[(1S,2 <5)-4,4-дифтор-2-(2-метилпропан-2-
сульфонамидо)циклопентил]-Л^-[(77?)-1-фенилэтил]карбамата (2,24 г, 4,53 ммоль) и гидроксида палладия на угле (20%, 1,59 г, 2,26 ммоль) в метаноле (65 мл) перемешивали с баллоном с водородом на протяжении 17 часов. Реакцию фильтровали через диатомовую землю (получали из коммерческого источника под торговой маркой
25 "Celite") и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, хлороформ-йО 5 м.д. 1,44 (с, 9 Н), 1,84 - 2,17 (м, 2 Н), 2,52 - 2,67 (м, 1 Н), 2,68 - 2,85 (м, 1 Н), 3,26 - 3,38 (м, 1 Н), 3,57 - 3,68 (м, 1 Н) МС ЭС+: 257
Стадия (iii): Л/-[^Л',2Л)-4,4-Дифтор-2-(2-метилпропан-2-сульфонамидо)циклопентил]-2-(2Н- 1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
К раствору Л^-[(7 <5,2 <5)-2-амино-4,4-дифторциклопентил]-2-метилпропан-2-сульфонамида (1,03 г, 4,02 ммоль) в сухом ДХМ (13,4 мл) добавляли 2-(2Н-1,2,3-5 триазол-2-ил)бензойную кислоту (CAS номер 1001401-62-2; 0,91 г, 4,82 ммоль), EDC (2,31 г, 12,06 ммоль), 3//-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ол (1,64 г, 12,06 ммоль) и DIPEA (2,11 мл, 12,6 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические части промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, 10 фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с
помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 30-80% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМ-ЙУ 5 м.д. 1,36 - 1,44 (м, 9 Н), 1,93 - 2,08 (м, 1 Н), 2,10 - 2,28 (м, 1 Н), 2,65 - 2,84 (м, 2 Н), 3,75 - 3,96 (м, 1 Н), 4,24 - 4,41 (м, 1 Н), 4,89 - 5,06 (м, 1 Н), 6,35 15 - 6,52 (м, 1 Н), 7,51 - 7,57 (м, 1 Н), 7,61 - 7,70 (м, 2 Н), 7,83 - 7,88 (м, 1 Н), 7,90 (с, 2 Н) МС ЭС+: 428
Стадия (iv): Л/-[(1Л',2Л)-2-Амино-4,4-дифторциклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
20 К раствору Л^-[(7,5,2)5)-4,4-дифтор-2-(2-метилпропан-2-сульфонамидо)циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида (1,7 г, 3,98 ммоль) в ДХМ (100 мл) при 0°С добавляли анизол (СAS номер 100-66-3; 7,82 мл, 71,6 ммоль) после чего по капле добавляли трифторметансульфоновую кислоту в ДХМ (0,2М, 1,55 мл, 17,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С на протяжении 1 часа и затем при
25 комнатной температуре на протяжении 18 часов. Реакционную смесь гасили гидроксидом натрия (0,2М) до получения рН 11 и затем экстрагировали ДХМ, органические части фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью SCX хроматографии (2М аммиака в метаноле) с получением указанного в заголовке соединения.
30 МС ЭС+: 308
Стадия (i): 2-(5-Фторпиримидин-2-ил)бензонитрил
Суспензию 2-бром-5-фторпиримидина (CAS номер 947533-45-1; 301 мг, 1,70 ммоль), карбоната калия (705 мг, 5,10 ммоль) и [1,Г-
бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (62 мг, 0,085 ммоль) в ДМФ (5 мл) 10 вакуумировали и промывали азотом. К ней затем добавляли (2-цианофенил)бороновую кислоту (СAS номер 138642-62-3; 300 мг, 2,04 ммоль) и реакцию подвергали обработке микроволновым излучением при 140°С на протяжении 10 минут и затем при 130°С на протяжении 35 минут. Реакцию разделяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл) и фильтровали через диатомовую землю (получали из коммерческого источника под 15 торговой маркой "Celite"). Органические части промывали насыщенным солевым
раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100 % этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
20 ХНЯМР (300 МГц, ДХМ-ЙУ 5 м.д. 7,54 - 7,65 (м, 1 Н), 7,67 - 7,79 (м, 1 Н), 7,81 - 7,92 (м, 1 Н), 8,27 - 8,40 (м, 1 Н), 8,78 (с, 2 Н) МС ЭС": 200
Стадия (ii): 2-(5-Этоксипиримидин-2-ил)бензойная кислота
Промежуточное соединение 48: (^З^-г-Л^З-Циклопропил-б-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорид
К раствору 2-(5-фторпиримидин-2-ил)бензонитрила (40 мг, 0,20 ммоль) в этаноле (1 мл) добавляли гидроксид натрия (ЗМ, 3 мл, 9,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником на протяжении 20 часов и затем концентрировали в вакууме. Реакцию разбавляли водой и по капле добавляли концентрированную НС1 до рН 2. Водный слой концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в метаноле, фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. МС ЭС+: 243
Стадия (i): mpem-Бутил ]Ч-[(1"У,2Л)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]карбамат
Раствор 2-хлор-5-(трифторметил)пиразина (CAS номер 799557-87-2; 6,78 мл, 54,9 ммоль), дареда-бутил /V-[(7^,2 <5)-2-аминоциклопентил]карбамата (CAS номер 58696134-4; 10 г, 49,9 ммоль) и DJPEA (26,2 мл, 150 ммоль) в ДМСО (160 мл) нагревали при 140°С на протяжении 18 часов. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические растворы промывали насыщенным солевым раствором (3 х 100мл), фильтровали через гидрофобный фрит, дополнительно сушили над сульфатом магния и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0 - 40% этилацетат / керосин).
Загрязненные фракции затем очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 10 - 40% этилацетат / керосин) и объединяли с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,29 (с, 9 Н), 1,40 - 1,54 (м, 2 Н), 1,58 - 1,73 (м, 2 Н), 5 1,86 - 2,10 (м, 2 Н), 3,68 - 3,83 (м, 1 Н), 4,07 - 4,17 (м, 1 Н), 6,83 - 6,96 (м, 1 Н), 7,84 -7,95 (м, 1 Н), 7,99 (уш с, 1 Н), 8,28 - 8,37 (м, 1 Н) МС ЭС+: 347
Стадия (ii): mpem-Бутил Л^[(1"У,2"У)-2-{[3-бром-5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]карбамат
10 К раствору трет-бутил #-[(/?,2 ил]амино}циклопентил]карбамата (11,61 г, 33,5 ммоль) в ДХМ (70 мл) и ацетонитриле (35 мл) при 0°С добавляли 1-бромпирролидин-2,5-дион (12,53 г, 70,4 ммоль). Реакцию оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении 20 часов. Смесь концентрировали в вакууме и затем очищали с помощью колоночной
15 хроматографии (диоксид кремния, 0 - 50% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-ЙУ 5 м.д. 1,29 (с, 9 Н), 1,42 - 1,73 (м, 4 Н), 1,82 - 1,96 (м, 1 Н), 1,98 - 2,13 (м, 1 Н), 3,92 - 4,17 (м, 2 Н), 6,90 - 7,01 (м, 1 Н), 7,39 - 7,48 (м, 1 Н), 8,43 (с, 1 Н)
20 МС ЭС+: 425, 427
Стадия (Hi): mpem-Бутил Л^[(1"У,2"У)-2-{[3-циклопропил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино} цикл опентил] карбамат
Суспензию mpem-бутил N-[(lS,2S)-2-{[3-бром-5-(трифторметил)пиразин-2-
ил]амино}циклопентил]карбамата (2,44 г, 5,73 ммоль), циклопропилбороновой кислоты
25 (2,46 г, 28,6 ммоль), карбоната калия (3,17 г, 22,9 ммоль) и
тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,662 г, 0,57 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (4 мл) подвергали обработке микроволновым излучением при 140°С на протяжении 2 часов. Реакцию разделяли между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл) и объединенные органические растворы
30 промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0 - 50% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 0,83 - 0,91 (м, 2 Н), 0,96 - 1,03 (м, 2 Н), 1,29 (с, 9 Н), 1,44 - 1,58 (м, 2 Н), 1,59 - 1,73 (м, 2 Н), 1,85 - 1,96 (м, 1 Н), 2,03 - 2,13 (м, 1 Н), 2,15 -2,24 (м, 1 Н), 3,89 - 4,00 (м, 1 Н), 4,11 - 4,27 (м, 1 Н), 6, 88 - 7,00 (м, 1 Н), 7,23 - 7,38 (м, 1 Н), 8,14 (с, 1Н) 5 МС ЭС+: 387
Стадия (iv): (1Л',2Л)-1-Л/-[3-Циклопропил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорид
К раствору дареда-бутил /У-[(7 <5,,2 <5)-2-{[3-циклопропил-5-(трифторметил )пиразин-2-10 ил]амино}циклопентил]карбамата (1,54 г, 3,99 ммоль) в 1,4-диоксане (14 мл) добавляли
HCI в 1,4-диоксане (4М, 10 мл, 40 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной
температуре на протяжении 20 часов и затем концентрировали в вакууме и азеотропно
перегоняли с толуолом с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСОч/б) 5 м.д. 0,80 - 0,92 (м, 1 Н), 0,94 - 1, 12 (м, 3 Н), 1,57 - 1,89 15 (м, 4 Н), 2,03 - 2,26 (м, 2 Н), 2,36 - 2,48 (м, 1 Н), 3,52 - 3,69 (м, 1 Н), 4,30 - 4,48 (м, 1 Н),
7,67 - 7,80 (м, 1 Н), 8,15 - 8,40 (м, 4 Н)
20 Промежуточное соединение 50: 1-Метил-1-Л/-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]циклопентан-1,2-диамин
МС ЭС+: 287
Стадия (i): (1/?,2Л',5/?)-5-Метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил ]Ч-(2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}циклопентил)карбамат
25 Раствор (7Д2,5',57?)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил 7У-(2-амино-2-
метилциклопентил)карбамата гидрохлорида (Промежуточное соединение 27; 2,0 г, 6,01 ммоль), 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (CAS номер 69034-12-4; 1,21 г, 6,61 ммоль) и DIPEA (3,15 мл, 18,02 ммоль) в сухом ДМСО (15 мл) подвергали обработке
микроволновым излучением при 140 °С на протяжении 4 часов. Реакцию разделяли между этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Водный слой экстрагировали еще этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические растворы промывали насыщенным солевым раствором (3 х 125 мл), сушили над сульфатом магния и 5 концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0 - 30 % диэтиловый эфир / керосин) с получением указанного в заголовке соединения как одного транс-энантиомера. МС ЭС+: 443
10 Стадия (ii): 1-Метил-1-Л/-[5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил]циклопентан-1,2-диамин
К раствору (7Д2?,57?)-5-метил-2-{пропан-2-ил)циклогексил 7У-(2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}циклопентил)карбамата (1,04 г, 2,35 ммоль) в уксусной кислоте (8 мл) добавляли HBr (1,28 мл, 23,48 ммоль). Реакционную смесь
15 нагревали закрытой и нагревали при 90 °С на протяжении ночи. К ней затем добавляли еще HBr (1,28 мл, 23,48 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90 °С на протяжении 24 часов. Добавляли еще уксусную кислоту (5 мл) и HBr (5 мл) и реакционную смесь нагревали до 90 °С на протяжении 5 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и азеотропно перегоняли с толуолом. Полученный остаток
Промежуточное соединение 51: 1-Метил-1-Л/-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]циклопентан-1,2-диамин
20 очищали с помощью SCX хроматографии (2М аммиак в метаноле) с получением указанного в заголовке соединения как одного транс-энантиомера. ХНЯМР (400 МГц, ДХМ-ЙУ 5 м.д. 1,25 - 1,43 (м, 4 Н), 1,60 - 1,73 (м, 2 Н), 1,86 - 2,00 (м, 1 Н), 2,00 - 2,16 (м, 2 Н), 3,30 - 3,37 (м, 1 Н), 5,84 (уш с, 1 Н), 8,32 - 8,56 (м, 2 Н) МС ЭС+: 261
Стадия (i): (1/?,2Л',5/?)-5-Метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил ]Ч-(2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил)карбамат
Раствор (1 R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил Тч[-(2-амино-2-метилциклопентил)карбамата гидрохлорида (Промежуточное соединение 27; 1,50 г, 5 4,51 ммоль), 2-фтор-5-(трифторметил)пиридина (CAS номер 69045-82-5; 0,652 мл, 5,41 ммоль) и DIPEA (2,36 мл, 13,5 ммоль) в ДМСО (10 мл) подвергали обработке микроволновым излучением при 140 °С на протяжении 4 часов. Реакцию разбавляли этилацетатом (200 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные
10 органические растворы промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 10 - 20% диэтиловый эфир / керосин) с получением указанного в заголовке соединения как одного транс-энантиомера.
15 МС ЭС+: 442
Стадия (ii): 1-Метил-1-Л/-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]циклопентан-1,2-диамин
К раствору (7Д2?,57?)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил 7У-(2-метил-2 -{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино }циклопентил)карбамата в уксусной кислоте (3 мл) добавляли HBr (6 М, 1,68 мл, 10,10 ммоль). Реакцию закрывали и нагревали при 90 °С
20 на протяжении 24 часов. К ней затем добавляли еще HBr (6 М, 1,68 мл, 10,10 ммоль) и Реакционную смесь нагревали при 90 °С на протяжении 24 часов. Реакцию концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью SCX хроматографии (2М аммиака в метаноле). Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (С18 диоксид кремния, 5-100%) вода (с 0,05% аммиака) /
25 ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения как одного транс-энантиомера.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМ-ЙУ 5 м.д. 1,33 (с, 3 Н), 1,43 - 1,58 (м, 1 Н), 1,66 - 1,78 (м, 2 Н), 1,84 - 1,97 (м, 1 Н), 2,04 - 2,16 (м, 2 Н), 3,21 - 3,36 (м, 1 Н), 5,14 - 5,21 (м, 1 Н), 6,43 - 6,55 (м, 1 Н), 7,47 - 7,60 (м, 1 Н), 8,25 - 8,33 (м, 1 Н) 30 МС ЭС+: 260
2. Примеры
Смесь 2-хлор-5-(трифторметил)пиридина (CAS номер 52334-81-3; 266 мг, 1,46 ммоль), 5 #-[(/?, 2> 5)-2-аминоциклопентил]-2,6-диметоксибензамида гидрохлорида
(Промежуточное соединение 5; 400 мг, 1,33 ммоль), DIPEA (0,70 мл, 3,99 ммоль) и ДМСО (4,8 мл) подвергали обработке микроволновым излучением при 140 °С на протяжении 2 часов. При охлаждении, полученную смесь разделяли между этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл) и объединенные органические растворы 10 промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт дополнительно очищали растиранием с ди-изопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (ДМСОч4) 5 м.д. 1,39-1,60 (м, 2 Н), 1,70 (м, 2 Н), 1,95-2,11 (м, 2 Н), 3,32 (с, 6 15 Н), 4,03-4,20 (м, 2 Н), 6,59-6,78 (м, 3 Н), 7,21-7,34 (м, 2 Н), 7,63-7,70 (м, 1 Н), 7,65 7,69 (м, 1 Н) и 8,08 (м, 1 Н) МС ЭС+: 410
Пример 2: 2,6-Диметокси-Л^[(1"У,2"У)-2-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
В сосуд для микроволновки загружали ^-[(/^^^-аминоциклопентил]^^-диметоксибензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 5; 80 мг, 0,27 ммоль), DIPEA (0,139 мл, 0,80 ммоль), 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин (CAS номер 6903425 12-4; 0,058 мг, 0,32 ммоль) и сухой NMP (0,9 мл). Полученную смесь подвергали обработке микроволновым излучением при 250 °С на протяжении 20 минут. Неочищенный материал очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной
фазой (элюировали ацетонитрил / вода с 0,1 % аммиака) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (ДМСОч4) 5 м.д. 1,45-1,75 (м, 4 Н), 1,96-2,14 (м, 2 Н), 3,61 (с, 6 Н), 4,18-4,33 (м, 2 Н), 6,51-6,69 (м, 2 Н), 7,16-7,38 (м, 1 Н), 8,03 (м, 2 Н) и 8,60 (с, 2 Н). 5 МСЭС+:411
Пример 3: 5-Метил-2-дН-1,2,3-триазол-2-А^-Га> У.2> У)-2-1Г5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
К смеси N-[(1S,2,5)-2-аминоциклопентил] -5 -метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида 10 гидрохлорида (Промежуточное соединение 7; 100 мг, 0,31 ммоль) и NMP (1 мл)
добавляли DJPEA (0,200 мг, 1,56 ммоль) и 2-бром-5-(трифторметил)пиримидин (70 мг, 0,31 ммоль). Смесь подвергали обработке микроволновым излучением при 150 °С на протяжении 1 часа. При охлаждении, реакционную массу выливали в воду (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические растворы 15 сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода, содержащая 0,1 % аммиака) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (CD3CN) 5 м.д. 1,52-1,59 (м, 2 Н), 1,74-1,80 (м, 2 Н), 2,09-2,19 (м, 2 Н), 2,42 (с, 3 20 Н), 4,06-4,18 (м, 2 Н), 6,65-6,67 (м, 1 Н), 6,90-6,92 (м, 1 Н), 7,30-7,30 (м, 1 Н), 7,40- 7,42 (м, 1 Н), 7,63-7,65 (м, 1 Н), 7,73 (с, 2 Н), 8,52 (с, 2 Н). МС ЭС+: 432
Смесь Л^-[(7 <5',2)5)-2-аминоциклопентил]-5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 7; 100 мг, 0,31 ммоль), толуола (1 мл),
Пример 4: N-\(lS,2S)-2 -[(5-Этилпиримидин-2-ил)амино] циклопентил]-5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
BINAP (19 мг, 0,03 ммоль), карбоната цезия (404 мг, 0,12 ммоль) и 2-хлор-5-этилпиримидина (СAS номер 111196-81-7; 48 мг, 0,34 ммоль) промывали азотом 5 минут и затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (14 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100 °С на протяжении 15 часов и при 5 охлаждении выливали в воду (3 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические растворы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода, содержащая 0,1 % аммиака) с получением указанного в заголовке соединения.
10 ХНЯМР (ДМСО-о'б) 5 м.д. 1,02-1,15 (м, 3 Н), 1,45-1,49 (м, 2 Н), 1,50-1,58 (м, 2 Н), 1,601,65 (м, 2 Н), 2,32 (с, 3 Н), 2,33-2,39 (м, 2 Н), 4,03-4,10 (м, 2 Н), 6,84-6,86 (м, 1 Н), 7,227,22 (м, 1 Н), 7,38-740 (м, 1 Н), 7,61-7,63 (м, 1 Н), 7,90 (с, 2 Н), 8,15 (м, 1 Н), 8,30 (м, 1 Н), 8,33-8,35 (м, 1 Н) МС ЭС+: 392
15 Пример 5: А/-[(2Л',2> У)-2-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амино1циклопентил1-5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
К раствору Л^-[(7 <5,2 <5)-2-аминоциклопентил]-5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 7; 100 мг, 0,31 ммоль) в
20 толуоле (1,0 мл) добавляли BINAP (19 мг, 0,03 ммоль), карбонат цезия (405 мг, 1,25 ммоль) и 2-бром-5-хлорпиридин (CAS номер 40473-01-6; 72 мг, 0,38 ммоль). Смесь промывали азотом 5 минут и затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (14 мг, 0,02 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 100 °С на протяжении 15 часов. Полученную массу выливали в воду (3 мл) и экстрагировали в этилацетат (3
25 х10 мл). Объединенные органические растворы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода, содержащая 0,1 % аммиака) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (ДМСО-о'б) 5 м.д. 1,40-1,52 (м, 2 Н), 1,63-1,64 (м, 2 Н), 1,93-2,01 (м, 2 Н), 2,37 (с, 3 Н), 3,97-4,06 (м, 2 Н), 6,56-6,58 (м, 1 Н), 6,73-6,75 (м, 1 Н), 7,19 (м, 1 Н), 7,38-7,44 (м, 2 Н), 7,62-7,64 (м, 2 Н), 7,93 (м, 1 Н), 7,94 (м, 1 Н), 8,34-8,36 (м, 1 Н). МС ЭС+: 396
Пример 6: 5-Метил-2-дН-1,2,3-триазол-2-ил)-А^-Га> У.2> У)-2-1Г5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
В сосуд для микроволновки загружали Л^-[(7 <5,,2 <5)-2-аминоциклопентил]-5-метил-2-(2Н-10 1,2,3- триазол-2-ил)бензамида гидрохлорид (Промежуточное соединение 7; 650 мг, 2,02 ммоль), 2-хлор-5-(трифторметил)пиридин (CAS номер 52334-81-3; 403 мг, 2,22 ммоль) и DIPEA (1058 мкл, 6,06 ммоль) в сухом ДМСО (6,7 мл). Реакцию подвергали обработке микроволновым излучением при 120 °С на протяжении 2 часов и затем при 140 °С на протяжении 5 часов. При охлаждении смесь разделяли между этилацетатом и 15 водой, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Остаток затем очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0 - 100 % этилацетат / керосин) и затем еще очищали с помощью колоночной хроматографии (основной диоксид кремния 0-100 % ДХМ / керосин) с получением указанного в 20 заголовке соединения.
ХНЯМР (ДМСО-о'б) 5 м.д. 1,43-1,59 (м, 2 Н), 1,62-1,73 (м, 2 Н), 1,92-2,08 (м, 2 Н), 2,39 (с, 3 Н), 4,00-4,45 (м, 2 Н), 6,62-6,69 (м, 1 Н), 7,19-7,21 (м, 1 Н), 7,28-7,32 (м, 1 Н), 7,387,44 (м, 1 Н), 7,61-7,67 (м, 2 Н), 7,93 (с, 2 Н), 7,28-7,32 (м, 1 Н) , 8,33-8,39 (м, 1 Н). МС ЭС+: 431
Ппимеп 7: 5-Метил-2-(2Н-1.2.3-тпиазол-2-ил)-А^-Га.У.2^-2-1Г5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
В сосуд для микроволновки загружали Л^-[(7 <5,,2 <5)-2-аминоциклопентил]-5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида гидрохлорид (Промежуточное соединение 7; 450 мг, 1,40 ммоль), 2-хлор-5-(трифторметил)пиразин (CAS номер 799557-87-2; 306 мг, 1,68 5 ммоль) и DIPEA (733 мкл, 4,20 ммоль) в сухом ДМСО (4,7 мл). Реакцию подвергали обработке микроволновым излучением при 140 °С на протяжении 2 часов и затем разделяли между этилацетатом и водой, промывали водой, насыщенным солевым раствором и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт затем очищали с помощью колоночной хроматографии (основной диоксид кремния, 0-100 % этилацетат 10 / керосин) с получением кремового твердого вещества, которое затем
перекристаллизовали из смеси этилацетата и пентана с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (ДМСОч4) 5 м.д. 1,45-1,60 (м, 2 Н), 1,62-1,72 (м, 2 Н), 1,93-2,10 (м, 2 Н), 2,38 (с, 3 Н), 4,08-4,25 (м, 2 Н), 7,19 (м, 1 Н), 7,39-7,42 (м, 1 Н), 7,63-7,68 (м, 1 Н), 7,89 (с, 2 15 Н), 7,94-7,89 (м, 1 Н), 8,03-8,08 (уш с, 1 Н), 8,36 (с, 2 Н). МС ЭС+: 432
Ппимеп 8: 2-ГЗ-Метил-1.2.4-оксалиазол-5-илУ/У-ГГJS.2SV2-U5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Раствор 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензойной кислоты (CAS номер 475105-77-2; 57,4 мг, 0,28 ммоль), (7(5,,2 <5)-1-Л^-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 1; 72 мг, 0,26 ммоль), HATU (146 мг, 0,38 ммоль) и триэтиламина (107 мкл, 0,77 ммоль) в сухом ДМФ (852 мкл) 25 перемешивали при комнатной температуре на протяжении 72 часов. Реакцию разбавляли ДМСО и фильтровали через вату и затем очищали с помощью
препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода, содержащая 0,1% аммиака) с получением указанного в заголовке соединения. 1ЯЯМР (ДМСОч4) 5 м.д. 1,42-1,78 (м, 4 Н), 1,98-2,15 (м, 2 Н), 2,39 (с, 3 Н), 4,10- 4,29 (м, 2 Н), 6,64-6,69 (м, 1 Н), 7,36-7,42 (м, 1 Н), 7,46-7,52 (м, 1 Н), 7,62-7,72 (м, 3 Н), 7,915 7,97 (м, 1 Н), 8,26 (уш с, 1 Н), 7,56-7,63 (м, 1 Н). МС ЭС+: 432
Пример 9: А/-[(2Л',2> У)-2-[(5-Хлорпиразин-2-ил)амино1циклопентил1-5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
К раствору Л^-[(7 <5,2 <5)-2-аминоциклопентил]-5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 7; 100 мг, 0,31 ммоль) в NMP (1,0 мл) добавляли DIPEA (160 мг, 1,24 ммоль) и 2,5-дихлорпиразин (СAS номер 19745-07-4; 92 мг, 0,62 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали и
15 нагревали с помощь микроволнового излучения при 180°С на протяжении 15 минут. После завершения, реакционную смесь выливали в воду (3 мл) и экстрагировали этилацетатом ( 3 х10 мл). Объединенные органические растворы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода,
20 содержащая 0,1% аммиака) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (ДМСО-о'б) 5 м.д. 1,44-1,56 (м, 2 Н), 1,62-1,68 (м, 2 Н), 1,92-2,04 (м, 2 Н), 2,38 (с, 3 Н), 4,01-4,10 (м, 2 Н), 7,19 (с, 1 Н), 7,28-7,30 (м, 1 Н), 7,39-7,41 (м, 1 Н), 7,62- 7,64 (м, 1 Н), 7,80-7,81 (с, 1 Н), 7,93 (с, 2 Н), 8,03 (с, 1 Н), 8,35-8,37 (м, 1 Н) МС ЭС+: 398
Пример 10: 5-Фтор-2-(2Н-1ЛЗ-триазол-2-ил)-ЛЧа?2А)-2-{Г5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]бензимид
получали согласно методике для 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-/У-[(7 <5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 8) из 5-фтор-2-5 (2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 8; 72 мг, 0,26 ммоль) и (IS,2S)-1-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 1; 61 мг, 0,28 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
^ЯМР (ДМСОч4) 5 м.д. 1,42-1,59 (м, 2 Н), 1,60-1,75 (м, 2 Н), 1,92-2,10 (м, 2 Н), 4,210 4,23 (м, 2 Н), 6,64-6,70 (м, 1 Н), 7,21-7,26 (м, 1 Н), 7,27-7,30 (м, 1 Н), 7,42- 7,51 (м, 1 Н), 7,62-7,66 (м, 1 Н), 7,78-7,84 (м, 1 Н), 7,96 (с, 2 Н), 8,26-8,29 (уш с, 1 Н), 8,46-8,51 (м, 1 Н)
МС ЭС+: 435
15 Пример 11: 2-(1Н-Пиразол-1-ил)-Лг-[(1Л',2Л)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-/У-[(7 <5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 8) из 2-(1Н-20 пиразол-1-ил)бензойной кислоты (CAS номер 55317-53-8; 53 мг, 0,28 ммоль) и (IS,2S)-1-М-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 1; 72 мг, 0,26 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (ДМСО-о'б) 5 м.д. 1,38-1,53 (м, 2 Н), 1,60-1,74 (м, 2 Н), 1,91-2,09 (м, 2 Н), 3,9525 4,18 (м, 2 Н), 6,28-6,32 (м, Ш), 6,62-6,67 (м, 1 Н), 7,28-7,36 (м, 1 Н), 7,46-7,48 (м, 1 Н), 7,52- 7,59 (м, 1 Н), 7,60-7,68 (м, 3 Н), 8,09 (с, 1 Н), 8,29 (уш с, 1 Н), 8,44-8,50 (м, 1 Н), 8,74 (с, 1 Н). МС ЭС+: 416
5 Получали согласно методике для 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-/У-[(7 <5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 8) из 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты (CAS номер 1001401-62-2; 57 мг, 0,28 ммоль) и (IS,2S)-1 -Л^-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 1; 72 мг, 0,26 ммоль) с получением указанного в 10 заголовке соединения.
1ЯЯМР (ДМСОч4) 5 м.д. 1,37-1,60 (м, 2 Н), 1,61-1,86 (м, 2 Н), 1,92-2,10 (м, 2 Н), 4,024,20 (м, 2 Н), 6,70-6,80 (м, 1 Н) 7,26-7,35 (м, 1 Н), 7,37-7,53 (м, 2 Н), 7,45-7,54 (м, 2 Н), 7,73-7,79 (м, 1 Н), 7,98 (с, 2 Н), 8,27 (уш с, 1 Н), 8,37-8,45 (м, 1 Н). МС ЭС+: 417
Пример 13: 2-(Пиримидин-2-ил)-Лг-[(1"У,2"У)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-Л^-[(/?,2)$')-2- {[520 (трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 8) из 2-
(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты (CAS номер 400892-62-8; 56 мг, 0,28 ммоль) и (IS,2S)-1 -Л^-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 1; 72 мг, 0,26 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
25 ХНЯМР (ДМСОч4) 5 м.д. 1,37-1,73 (м, 4 Н), 1,94-2,10 (м, 2 Н), 4,04-4,21 (м, 2 Н), 6,646,69 (м, 1 Н), 7,33-7,41 (м, 3 Н), 7,43-7,57 (м, 2 Н), 7,59-7,64 (м, 1 Н), 7,95-7,99 (м, 1 Н), 8,27 (уш с, 2 Н), 8,83-8,85 (м, 2 Н). МС ЭС+: 428
Получали согласно методике для 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-/У-[(7 <5',2)5)-2-{[5-5 (трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 8) из 5- фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты (CAS номер 1293284-57-7; 61 мг, 0,28 ммоль) и (IS,2S)-1 -Л^-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 1; 72 мг, 0,26 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
10 ХНЯМР (ДМСО-о'б) 5 м.д. 1,42-1,75 (м, 4 Н), 1,95-2,13 (м, 2 Н), 4,04-4,23 (м, 2 Н), 6,636,69 (м, 1 Н), 7,12-7,18 (м, 1 Н), 7,31-7,45 (м, 3 Н), 7,60-7,67 (м, 1 Н), 8,03-8,09 (м, 1 Н), 8,26 (уш с, 1 Н), 8,32-8,38 (м, 1 Н), 8,76-8,92 (м, 2 Н). МС ЭС+: 446
15 Пример 15: 2-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-ЛЧ(1?,2Л)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 2,6-диметокси-Л^-[(7 <5,,2 <5)-2-{[5-
(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 1) из N-[(IS,2S)-20 2- аминоциклопентил]-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 2; 100 мг, 0,31 ммоль) и 2-хлор-5-(трифторметил)пиразина (CAS номер 799557-87-2; 68 мг, 0,37 ммоль). Неочищенную реакцию фильтровали через вату и затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода, содержащая 0,1% аммиака) с 25 получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (ДМСО-о'б) 5 м.д. 1,45-1,76 (м, 4 Н), 2,00-2,18 (м, 2 Н), 2,34 (с, 3 Н), 4,16-4,32 (м, 2 Н), 7,47-7,52 (м, 1 Н), 7,59-7,74 (м, 2 Н), 7,92-7,96 (м, 1 Н), 7,99-8,09 (м, 2 Н), 8,35 (уш с, 1 Н), 8,56-8,63 (м, 1 Н). МС ЭС+: 433
5 Пример 16: 2-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-ЛЧ(1?,2Л)-2 -{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 2,6-диметокси-Л^-[(7 <5,,2 <5)-2-{[5-
(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 1) из N-[(1S,2S)-10 2- аминоциклопентил]-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 2; 100 мг, 0,31 ммоль) и 2-хлор-5-
(трифторметил)пиримидина (CAS номер 69034-12-4; 68 мг, 0,37 ммоль). Неочищенную реакцию фильтровали через вату и затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода, содержащая 0,1% аммиака) с 15 получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (ДМСОч4) 5 м.д. 1,45-1,73 (м, 4 Н), 1,95-2,13 (м, 2 Н), 2,37 (с, 3 Н), 4,21- 4,37 (м, 2 Н), 7,45-7,49 (м, 1 Н), 7,59-7,71 (м, 2 Н), 7,91-7,95 (м, 1 Н), 8,09-8,16 (м, 1 Н), 8,518,64 (м, 3 Н) МС ЭС+: 433
20 Пример 17: 2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-А/-[^> У,2> У)-2-{[5-(три(Ьторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 2,6-диметокси-Л^-[(7 <5,,2 <5)-2-{[5-
(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 1) из N-[(1S,2S)-25 2-аминоциклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 4; 100 мг, 0,33 ммоль) и 2-хлор-5-(трифторметил)пиразина (CAS номер 799557-87-2; 59 мг, 0,33 ммоль). Неочищенную
реакцию фильтровали через вату и затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода, содержащая 0,1% аммиака) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (ДМСОч4) 5 м.д. 1,43-1,59 (м, 2 Н), 1,62-1,74 (м, 2 Н), 1,95-2,10 (м, 2 Н), 4,085 4,25 (м, 2 Н), 7,41-7,44 (м, 1 Н), 7,46-7,51 (м, 1 Н), 7,57-7,62 (м, 1 Н), 7,76-7,79 (м, 1 Н), 7,92-7,99 (м, 3 Н), 8,06 (уш с, 1 Н), 8,36 (с, 1 Н), 8,39-8,44 (м, 1 Н). МС ЭС+: 418
Пример 18: 2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-Л/-[(1Л',2Л)-2-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 2,6-диметокси-Л^-[(7 <5,,2 <5)-2-{[5-
(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 1) из N-[(1S,2S)-2-аминоциклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 4; 100 мг, 0,325 ммоль) и 2-хлор-5-15 (трифторметил)пиримидина (CAS номер 69034-12-4; 59,3 мг, 0,325 ммоль). Неочищенную реакцию фильтровали через вату и затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода, содержащая 0,1% аммиака) с получением указанного в заголовке соединения. ХНЯМР (ДМСО-о'б) 5 м.д. 1,45-1,59 (м, 2 Н), 1,60-1,73 (м, 2 Н), 1,94-2,08 (м, 2 Н), 4,1320 4,21 (м, 2 Н), 7,41-7,44 (м, 1 Н), 7,46-7,51 (м, 1 Н), 7,55-7,63 (м, 1 Н), 7,74-7,79 (м, 1 Н),7,92 (с, 2 Н), 8,03-8,08 (м, 1 Н), 8,35-8,39 (м, 1 Н), 8,62 (м, 2 Н). МС ЭС+: 418
LiHMDS в ТГФ (1,0 М, 0,477 мл, 0,477 ммоль) добавляли к раствору N-[(lS,2R)-2-гидроксициклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамида (Промежуточное
Пример 19: 2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-Л/-[(1Л',2/?)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]окси}циклопентил]бензамид
соединение 10; 0,100 г, 0,37 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0 °С под азотом. Реакцию перемешивали при этой температуре 1 час и затем добавляли 2-хлор-5-(трифторметил)пиразин (CAS номер 799557-87-2; 0,059 мл, 0,48 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении 5 5 часов. Реакцию затем гасили водой (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл).
Органические части промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-50% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
10 ХНЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,31-1,43 (м, 1 Н), 1,57 - 1,80 (м, 2 Н), 1,82 - 1,92 (м, 1 Н), 2,04 - 2,14 (м, 2 Н), 4,36 - 4,45 (м, 1 Н), 5,39 - 5,44 (м, 1 Н), 5,46 - 5,52 (м, 1 Н), 7,50
7,56 (м, 1 Н), 7,63 - 7,73 (м, 2 Н), 7,77 - 7,86 (м, 4 Н) и 8,30 (с, 1 Н). МС ЭС+: 419
15 Пример 20: 2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-А/-[(2> У,2> У)-2-{[4-(три(Ьторметил)пиридин-2-ил]окси}циклопентил]бензамид
К раствору Л^-[(75',25)-2-гидроксициклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида (Промежуточное соединение 11; 200 мг, 0,73 ммоль) в сухом ДМФ (1,2 мл) добавляли
20 гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 29,4 мг, 0,73 ммоль). К ней затем добавляли 2-хлор-4-(трифторметил)пиридин (CAS номер 81565-18-6; 133 мг, 0,73 ммоль) как раствор в сухом ДМФ (1,2 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 17 часов и затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические части промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над
25 сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенное масло очищали с
помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода, содержащая 0,1% аммиака) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,52 - 1,78 (м, 4 Н), 2,00 - 2,13 (м, 2 Н), 4,18 - 4,30 (м, 1 Н), 5,30 - 5,38 (м, 1 Н), 7,22 (с, 1 Н), 7,30 - 7,34 (м, 1 Н), 7,47 - 7,56 (м, 2 Н), 7,59 -30 7,65 (м, 1 Н), 7,77 - 7,81 (м, 1 Н), 7,98 (с, 2 Н), 8,40 - 8,48 (м, 2 Н) МС ЭС+: 418
Получали согласно методике для 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-/У-[(7)5',2)5)-2-{[4-5 (трифторметил)пиридин-2-ил]окси}циклопентил]бензамида (Пример 20) из N-[(1S,2S)-2- гидроксициклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамида (Промежуточное соединение 11; 100 мг, 0,37 ммоль) и 2-бром-4-(трифторметил)пиридина (СAS номер 175205-81-9; 100 мг, 0,45 ммоль), за исключением того, что реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 2 часов. После обработки, полученный остаток 10 очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали
ацетонитрил / вода, содержащая 0,1% аммиака) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,64-1,79 (м, 4Н), 2,04-2,14(м, 2Н), 3,68 (с, 6Н), 4,25- 4,31 (м, Ш), 5,29-5,32 (м, Ш), 6,64-6,66 (м, 2Н), 7,24-7,32 (м, ЗН), 8,17-8,19 (м, 15 Ш), 8,43-8,44 (м, Ш) МС ЭС+: 411
Пример 22: 2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-Л/-(2-{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}циклопентил)бензамид
20 Триэтиламин (0,099 мл, 0,71 ммоль), ЗН-[\,2,3] триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ол (0,039 г, 0,29 ммоль) и EDC (0,055 г, 0,29 ммоль) добавляли к раствору 2-{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил] метил } циклопентан-1 -амина (Промежуточное соединение 12; 0,058 г, 0,24 ммоль) и 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты (CAS номер 1001401-62-2; 0,054 г, 0,29 ммоль) в ДХМ (3 мл). Реакцию перемешивали
25 при комнатной температуре на протяжении 24 часов и затем разбавляли ДХМ (40 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органические части сушили над сульфатом магния, фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной
хроматографии (диоксид кремния, 0-80% этилацетат / керосин) с получением
указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,19 - 1,31 (м, 1 Н), 1,39 - 1,49 (м, 1 Н), 1,50 - 1,64 (м, 2 Н), 1,65 - 1,75 (м, 1 Н), 1,91 - 2,02 (м, 1 Н), 2,48 - 2,59 (м, 1 Н), 2,68 - 2,76 (м, 1 Н), 3,00 5 - 3,08 (м, 1 Н), 4,36 - 4,45 (м, 1 Н), 6,45 - 6,53 (м, 1 Н), 7,30 - 7,34 (м, 1 Н), 7,37 (с, 1 Н), 7,48 - 7,54 (м, 1 Н), 7,55 - 7,61 (м, 1 Н), 7,62 - 7,66 (м, 1 Н), 7,71 - 7,75 (м, 1 Н), 7,82 (с, 2 Н) и 8,59 - 8,62 (м, 1 Н). МС ЭС+: 416
Пример 23: 2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-Л/-(2-{[4-(трифторметил)пиридин-2-10 ил] метил} цикл опентил)бензамид
Получали согласно методике для 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-7У-(2-{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил] метил }циклопентил)бензамида (Пример 22) за исключением того, что затем хирально разделяли используя SFC (система Waters 15 ргер30/МС, используя 20% этанол, Daicel IA 10 мм х 250 мм длина колонки при 30
мл/мин, 40°С и 100 бар) с получением указанного в заголовке соединения как одного энантиомера.
ХНЯМР (300 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,15 - 1,35 (м, 1 Н), 1,35 - 1,79 (м, 4 Н), 1,85 -2,06 (м, 1 Н), 2,42 - 2,63 (м, 1 Н), 2,64 - 2,79 (м, 1 Н), 2,95 - 3,16 (м, 1 Н), 4,28 - 4,53 (м, 1 Н), 20 6,44 - 6,59 (м, 1 Н), 7,26 - 7,43 (м, 2 Н), 7,43 - 7,68 (м, 3 Н), 7,69 - 7,77 (м, 1 Н), 7,82 (с, 2 Н), 8,54 - 8,68 (м, 1 Н). МС ЭС+: 416
Пример 24: 2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-Л/-(2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}циклопентил)бензамид
Получали согласно методике для 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-7У-(2-{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}циклопентил)бензамида (Пример 22) из 2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] метил } циклопентан-1 -амина (Промежуточное
соединение 13; 33 мг, 0,14 ммоль) и 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты (CAS номер 1001401-62-2; 31 мг, 0,16 ммоль) и затем очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100 % этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
5 ]НЯМР (400 МГц, ДХМч &) 5 м.д. 1,22 - 1,32 (м, 1 Н), 1,38 - 1,48 (м, 1 Н), 1,50 - 1,65 (м, 2 Н), 1,66 - 1,77 (м, 1 Н), 1,90 - 2,01 (м, 1 Н) , 2,47 - 2,58 (м, 1 Н), 2,69 - 2,77 (м, 1 Н), 3,00 - 3,08 (м, 1 Н), 4,36 - 4,45 (м, 1 Н), 6,37 - 6,44 (м, 1 Н), 7,29 - 7,34 (м, 1 Н), 7,49 - 7,54 (м, 1 Н), 7,56 - 7,65 (м, 2 Н), 7,72 - 7,76 (м, 1 Н), 7,83 (с, 2 Н), 7,84 - 7,86 (м, 1 Н) и 8,67 -8, 7 1 (м, 1 Н) 10 МС ЭС+: 416
Пример 25: 2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-Л/-(2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}циклопентил)бензамид
Получали согласно методике для 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-/У-(2-{[5-15 (трифторметил)пиридин-2-ил] метил }циклопентил)бензамида (Пример 24), за
исключением того, что ее затем хирально разделяли используя SFC (система Waters ргер30/МС, используя 20% этанол, Daicel IA 10 мм вд х 250 мм длина колонок при 30 мл/мин, 40°С и 100 бар) с получением указанного в заголовке соединения как одного энантиомера.
20 ХНЯМР (300 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,14 - 1,35 (м, 1 Н), 1,35 - 1,81 (м, 4 Н), 1,86 - 2,08 (м, 1 Н), 2,41 - 2,60 (м, 1 Н), 2,62 - 2,81 (м, 1 Н), 2,95 - 3,13 (м, 1 Н), 4,29 - 4,50 (м, 1 Н), 6,35 - 6,49 (м, 1 Н), 7,23 - 7,35 (м, 1 Н), 7,44 - 7,67 (м, 3 Н), 7,68 - 7,77 (м, 1 Н), 7,77 - 7,88 (м, 3 Н), 8,69 (с, 1 Н) МС ЭС+: 416
25 Пример 26: 5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-Л/-(2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}циклопентил)бензамид
К раствору 2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}циклопентан-1 -амина гидрохлорида (Промежуточное соединение 36; 0,60 г, 2,44 ммоль) в DMT (5 мл) добавляли DJPEA (0,63 г, 4,80 ммоль), TBTU (0,94 г, 2,93 ммоль) и добавляли 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол- 2-ил)бензойную кислоту (Промежуточное соединение 6; 0,49 г, 5 2,44 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 1 часа и затем разделяли между этилацетатом (50 мл) и водой (10,0 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (50 мл) и объединенные органические растворы концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-2% метанол / ДХМ) с получением 10 указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 м.д. 1,61-1,38 (м, 6 Н), 2,33 (с, 3 Н), 2,68-2,74 (м, 1 Н), 3,043,09 (м, 1 Н), 4,24-4,26 (м, 1 Н), 7,30 (с, Ш), 7,41-7,43 (м, 1 Н), 7,47-7,49 (м, 1 Н), 7,647,66 (м, 1 Н), 7,98 (м, 2 Н), 8,09-8,11 (м, 1 Н), 8,28-8,30 (м, 1 Н), 8,87 (с, 1 Н) МС ЭС+: 430
15 Пример 27: 2,6-Диметокси-Л^[(1"У,2"У)-2-{[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
В сосуд для микроволновки загружали N-[(lS,2S)-2 -аминоциклопентил]-2,6-диметоксибензамида гидрохлорид (Промежуточное соединение 5; 80 мг, 0,266 ммоль)
20 в сухом NMP (1 мл). К ней затем добавляли DIPEA (138 мкл, 0,798 ммоль) и 2-фтор-6-(трифторметил)пиридин (CAS номер 94239-04- 0; 53 мг, 0,319 ммоль). Реакцию подвергали обработке микроволновым излучением при 200 °С на протяжении 30 минут и затем при 250 °С на протяжении 20 минут. Реакционную смесь непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали
25 ацетонитрил / вода, содержащая 0,1 % аммиака) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,44 - 1,58 (м, 2 Н), 1,65 - 1,76 (м, 2 Н), 1,97 - 2,10 (м, 2 Н), 3,63 (с, 6 Н), 3,95 - 4,04 (м, 1 Н), 4,04 - 4,13 (м, 1 Н), 6,55 - 6,67 (м, 2 Н), 6,84 -6,92 (м, 2 Н), 7,05 - 7,11 (м, 1 Н), 7,21 - 7,29 (м, 1 Н) , 7,55 - 7,62 (м, 1 Н), 8,02 - 8,09 (м, 1
МС ЭС+: 410
Пример 28: 3-Бром-Л/-[(1"У,2Л)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]пиридин-2-карбоксамид
5 EDC (509 мг, 2,65 ммоль) добавляли к раствору З-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (429 мг, 2,12 ммоль), ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ола (361 мг, 2,65 ммоль), (IS,2S)-1 -Л^-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 14, 500 мг, 1,77 ммоль) и триэтиламина (0,74 мл, 5,31 ммоль) в ДХМ (5,9 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре на 10 протяжении ночи. Реакцию разбавляли ДХМ, промывали водой, насыщенным солевым раствором, фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния 0-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
15 ХНЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,57 - 1,82 (м, 2 Н), 1,82 - 2,04 (м, 2 Н), 2,19 - 2,35 (м, 1 Н), 2,35 - 2,47 (м, 1 Н), 4,06 - 4,23 (м, 1 Н), 4,24 - 4,39 (м, 1 Н), 6,99 (уш с, 1 Н), 7,27 -7,32 (м, 1 Н), 8,02 - 8,06 (м, 1 Н), 8,11 - 8,21 (м, 1 Н) , 8,22 (с, 1 Н), 8,46 - 8,52 (м, 1 Н) МС ЭС+: 432
20 Пример 29: 2-Этокси-5-метил-Лг-[(1"У,2чУ)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино} циклопентил] бензамид
Получали согласно методике для 3-бром-/У-[(7 <5,,2 <5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-25 ил]амино}циклопентил]пиридин-2-карбоксамида (Пример 28) из (lS,2S)-\-N-\5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 14, 75 мг, 0,27 ммоль) и 2-этокси-5-метилбензойной
кислоты 5 (CAS номер 854645- 34-4; 57 мг, 0,32 ммоль) и затем очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 40-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
1ЯЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,47 (т, J=6,95 Гц, 3 Н), 1,57 - 1,71 (м, 2 Н), 1,82 -5 1,97 (м, 2 Н), 2,14 - 2,28 (м, 1 Н), 2,31 (с, 3 Н), 2,41 - 2,54 (м, 1 Н), 3,84 - 3,94 (м, 1 Н), 4,15 (к, J=6,95 Гц, 2 Н), 4,35 - 4,49 (м, 1 Н), 6,85 - 6,90 (м, 1 Н), 7,22 - 7,28 (м, 1 Н), 7,92 -7,96 (м, 1 Н), 8,08 (уш с, 1 Н), 8,23 (с, 1 Н), 8,38 - 8,47 (м, 1 Н) МС ЭС+: 409
Пример 30: 3-Этокси-6-метил-Л/-[(1Л',2Л)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-10 ил]амино]циклопентил]пиридин-2-карбоксамид
Получали согласно методике для 3-бром-/У-[(7 <5,,2 <5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]пиридин-2-карбоксамида (Пример 28) из (JS,2S)-l-N-[5-трифторметил)пиразин-2-ил] циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное
15 соединение 14, 75 мг, 0,27 ммоль) и З-этокси-6 -метилпиридин-2-карбоновой кислоты (CAS номер 1228188-14-4; 58 мг, 0,32 ммоль) и затем очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 40-100% этилацетат / керосин) после чего разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические части фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме с
20 получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,39 - 1,47 (м, 3 Н), 1,51 - 1,6 3 (м, 1 Н), 1,63 - 1,76 (м, 1 Н), 1,82 - 1,95 (м, 2 Н), 2,17 - 2,30 (м, 1 Н), 2,39 - 2,49 (м, 1 Н) , 2,50 (с, 3 Н), 3,95 - 4,06 (м, 1 Н), 4,07 - 4,14 (м, 2 Н), 4,32 - 4,47 (м, 1 Н) , 6,64 - 7,05 (м, 1 Н), 7,20 - 7,36 (м, 2 Н), 7, 97 - 8,10 (м, 2 Н), 8,23 - 8,25 (м, 1 Н) 25 МС ЭС+: 410
Пример 31: 2-(1Н-Пиразол-1-ил)-Лг-[(1Л',2Л)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Раствор (IS, 2S)-1 -N-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 14, 213 мг, 0,75 ммоль), HATU (430 мг, 1,13 ммоль), триэтиламина (0,315 мл, 2,26 ммоль) и 2-(1 Н-пиразол-1-ил)бензойной кислоты (CAS номер 55317-53-8; 156 мг, 0,83 ммоль) перемешивали при комнатной 5 температуре на протяжении ночи. Остаток затем разделяли между ДХМ и насыщенным раствором бикарбоната натрия, фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода, содержащая 0,1% аммиака) с получением указанного в заголовке соединения.
10 ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,39 - 1,53 (м, 2 Н), 1,60 - 1,72 (м, 2 Н), 1,92 - 2,07 (м, 2 Н), 4,09 - 4,20 (м, 2 Н), 6,27 - 6,31 (м, 1 Н), 7,35 - 7,44 (м, 2 Н), 7,51 - 7,60 (м, 3 Н), 7,88 - 7,92 (м, 1 Н), 7,94 - 8,00 (м, 1 Н), 8,03 (с, 1 Н), 8,34 (с, 1 Н), 8,36 - 8,41 (м, 1 Н) МС ЭС+: 417
Пример 32: 2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-N-\(lS.2S)-2-i\5-15 (трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 2-(Ш-пиразол-1-ил)-Л^-[(/?,2)$')-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 31) из (IS, 2S)-l-/У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида 20 (Промежуточное соединение 14, 213 мг, 0,75 ммоль) и 2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты (CAS номер 1186050-58-7; 172 мг, 0,83 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,43 - 1,59 (м, 2 Н), 1,60 - 1,75 (м, 2 Н), 1,96 - 2,08 (м, 2 Н), 4,12 - 4,24 (м, 2 Н), 7,32 - 7,38 (м, 1 Н), 7,58 - 7,65 (м, 1 Н), 7,70 - 7,74 (м, 1 Н), 25 7,94 - 8,00 (м, 3 Н), 8,06 (уш с, 1 Н) , 8,35 (с, 1 Н) и 8,60 - 8,65 (м, 1 Н) МС ЭС+: 436
Пример 33: 2,6-Дифтор-Л^[(1"У,2Л)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 2-(1Н-пиразол-1-ил)-А^-[(/5',25')-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 31) из (JS,2S)-1-N- [5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида 5 (Промежуточное соединение 14, 213 мг, 0,75 ммоль) и 2,6-дифторбензойной кислоты (CAS номер 385-00-2; 131 мг, 0,83 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
1ЯЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,44 - 1,60 (м, 2 Н), 1,68 - 1,77 (м, 2 Н), 2,01 - 2,14 (м, 2 Н), 4,18 - 4,29 (м, 2 Н), 7,07 - 7,15 (м, 2 Н), 7,43 - 7,52 (м, 1 Н), 7,99 - 8,09 (м, 2 Н), 10 8,33 (с, 1 Н), 8,79 - 8,87 (м, 1 Н) МС ЭС+: 387
Пример 34: 2,6-Диметокси-Л/-[(1"У,2Л)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
15 Получали согласно методике для 2-(1Н-пиразол-1-ил)-7У-[(/5,,25)-2-{[5-
(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 31) из (IS,2S)-1-/У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 14, 213 мг, 0,75 ммоль) и 2,6-диметоксибензойной кислоты (СAS номер 1466-76-8 ; 151 мг, 0,83 ммоль), за исключением того, что остаток
20 затем очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100 % этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения. ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,43 - 1,60 (м, 2 Н), 1,64 - 1,75 (м, 2 Н), 1,95 - 2,09 (м, 2 Н), 3,61 (с, 6 Н), 4,13 - 4,24 (м, 2 Н), 6,60 - 6,64 (м, 2 Н), 7,21 - 7,28 (м, 1 Н), 7,93 -8,01 (м, 1 Н), 8,03 - 8 ,12 (м, 2 Н) и 8,34 (с, 1 Н)
25 МСЭС+:411
Пример 35: 2-(1Н-1,2,3-Триазол-1-ил)-Л/-[(1Л',2Л)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 2-(1Н-пиразол-1-ил)-/У-[(75',25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 31) из (IS,2S)-1-/У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида 5 (Промежуточное соединение 14, 213 мг, 0,75 ммоль) и 2-(Ш-1,2,3-триазол-1-
ил)бензойной кислоты (CAS номер 1085458-53- 2; 157 мг, 0,83 ммоль), за исключением того, что затем очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0 -100 % этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
1ЯЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,35 - 1,49 (м, 2 Н) , 1,58 - 1,72 (м, 2 Н), 1,87 - 2,09
10 (м, 2 Н), 4,01 - 4,19 (м, 2 Н), 7,47 - 7,54 (м, 1 Н), 7,55 - 7,69 (м, 3 Н), 7,76 (с, 1 Н) , 7,89 -7,98 (м, 1 Н), 7,98 - 8,07 (м, 1 Н), 8,27 (с, 1 Н), 8,35 (с, 1 Н), 8,43 - 8,53 (м, 1 Н) МС ЭС+: 418
Пример 36: 5-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-N-\(lS.2S)-2-i\5-
(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 2-(Ш-пиразол-1-ил)-Л^-[(/?,2)$')-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 31) из (IS,2S)-1-/У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 14, 213 мг, 0,75 ммоль) и 5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-20 ил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 8; 172 мг, 0,83 ммоль), за исключением того, что затем очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100 % этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,41-1,60 (м, 2 Н), 1,61 - 1,77 (м, 2 Н), 1,93-2,10 25 (м, 2 Н), 4,02 - 4,26 (м, 2 Н), 7,22 - 7,33 (м, 1 Н), 7,42 - 7,53 (м, 1 Н), 7,75 - 7,85 (м, 1 Н), 7,90 - 8,00 (м, 3 Н), 8,00 - 8,08 (м, 1 Н), 8,36 (с, 1 Н), 8,45 - 8,54 (м, 1 Н) МС ЭС+: 436
5 Раствор (IS, 2S)-1-N-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 14, 75 мг, 0,27 ммоль), 2-метокси-5-метилбензойной кислоты (CAS номер 25045-36-7; 53 мг, 0,32 ммоль), ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ола (61 мг, 0,40 ммоль), EDC (76 мг, 0,40 ммоль) и триэтиламина (111 мкл, 0,80 ммоль ) в сухом ДХМ (1 мл) перемешивали при комнатной
10 температуре на протяжении 24 часов. Реакционную смесь разделяли между ДХМ (3 мл) и водой (2 мл), фильтровали через гидрофобный фритт и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода, содержащая 0,1% аммиака) с получением указанного в заголовке соединения.
15 ХНЯМР (400 МГц, ДХМ-оУ 5 м.д. 1,49 - 1,74 (м, 2 Н), 1,83 - 1,94 (м, 2 Н), 2,16 - 2,27 (м, 1 Н), 2,31 (с, 3 Н), 2,41 - 2,54 (м, 1 Н), 3,86 - 4,01 (м, 4 Н), 4,40 - 4,53 (м, 1 Н), 6,82 - 7,04 (м, 2 Н), 7,24 - 7,30 (м, 1 Н), 7,86 - 8,00 (м, 2 Н), 8,08 - 8,21 (м, 1 Н), 8,24 (с, 1 Н) МС ЭС+: 395
20 Пример 38: 2-(Пиримидин-2-ил)-Лг-[(1"У,2чУ)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 2-метокси-5-метил-Л^-[(7 <5,,2 <5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 37) из (IS,2S)-l-25 N- [5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида
(Промежуточное соединение 14, 75 мг, 0,27 ммоль) и 2-(пиримидин-2-ил)бензойной
кислоты (CAS номер 400892-62-8; 64 мг, 0,32 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
1ЯЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,44 - 1,59 (м, 2 Н), 1,75 - 1,89 (м, 2 Н), 2,11 - 2,24 (м, 1 Н), 2,32 - 2,45 (м, 1 Н), 3,86 - 3,98 (м, 1 Н), 4,20 - 4,34 (м, 1 Н), 6,40 - 6,44 (м, 1 Н), 6,53 5 - 6,71 (м, 1 Н), 7,03 - 7,10 (м, 1 Н), 7,44 - 7,59 (м, 3 Н), 7,85 (с, 1 Н), 7,97 - 8,08 (м, 1 Н), 8,21 (с, 1 Н), 8,51 - 8,60 (м, 2 Н) МС ЭС+: 429
Пример 39: 5-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)-Л/-[(1Л',2Л)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-10 ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 2-метокси-5-метил-Л^-[(7 <5,,2 <5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 37) из (IS,2S)-1-15 N- [5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида
(Промежуточное соединение 14, 75 мг, 0,27 ммоль) и 5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты (CAS номер 1293284-57-7; 69 мг, 0,32 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,48 - 1,70 (м, 2 Н), 1,74 - 1,98 (м, 2 Н), 2,17 - 2,43 (м, 20 2 Н), 3,94 - 4,09 (м, 1 Н), 4,17 - 4,28 (м, 1 Н), 6,47 - 6,61 (м, 1 Н), 6,83 - 7,05 (м, 1 Н), 7,07 - 7,13 (м, 1 Н), 7,17 - 7,28 (м, 2 Н), 7,96 - 8,08 (м, 1 Н), 8,09 - 8,19 (м, 2 Н), 8,53 - 8,62 (м, 2Н)
МС ЭС+: 447
25 Пример 40: 2-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-ЛЧ(1?2Л)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 2-метокси-5-метил-Л^-[(7 <5,,2 <5)-2-{ [5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 37) из (IS,2S)-1-/У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида 5 (Промежуточное соединение 14; 75 мг, 0,265 ммоль) и 2-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 15; 71 мг, 0,318 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,52 - 1,67 (м, 2 Н), 1,81 - 1,95 (м, 2 Н), 2,21 - 2,41 (м, 10 2 Н), 4,04 - 4,15 (м, 1 Н), 4,24 - 4,38 (м, 1 Н), 6,14 - 6,29 (м, 1 Н), 6,47 - 6,62 (м, 1 Н), 7,46 - 7,55 (м, 2 Н), 7,61 (с, 2 Н), 7,88 - 7,96 (м, 2 Н), 8,17 (с, 1 Н) МС ЭС+: 452
Пример 41: 5-Фтор-2-дН-1ЛЗ-триазол-1-ил)-ЛЧа?2А)-2-{Г5-15 (трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 2-метокси-5-метил-Л^-[(7 <5,,2 <5)-2-{[5-20 (трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 37) из (IS,2S)-1-М-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 14; 75 мг, 0,27 ммоль) и 5-фтор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 9; 66 мг, 0,32 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
25 ХНЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,39 - 1,64 (м, 2 Н), 1,77 - 1,92 (м, 2 Н), 2,08 - 2,22 (м, 1 Н), 2,25 - 2,41 (м, 1 Н), 3,92 - 4,04 (м, 1 Н), 4,08 - 4,23 (м, 1 Н), 6,28 - 6,47 (м, 1 Н), 6,69 - 6,80 (м, 1 Н), 7,28 - 7,44 (м, 2 Н), 7,47 - 7,56 (м, 1 Н), 7,72 (д, J=l,01 Гц, 1 Н), 7,87 (д, J=l,01 Гц, 1 Н), 8,09 (с, 1 Н), 8,24 (с, 1 Н) МС ЭС+: 436
Получали согласно методике для 2-метокси-5-метил-Л^-[(7 <5,,2 <5)-2-{[5-5 (трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 37) из (IS,2S)-1-М-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 14; 75 мг, 0,27 ммоль) и 5-метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензойной кислоты (CAS номер 1149352-55-5; 65 мг, 0,32 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения. 10 ХНЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,42 - 1,65 (м, 2 Н), 1,76-1,91 (м, 2 Н), 2,07 - 2,19 (м, 1 Н), 2,27 - 2,40 (м, 1 Н), 3,89 - 4,05 (м, 1 Н), 4,09 - 4,28 (м, 1 Н), 6,55 - 6,78 (м, 2 Н), 7,34 - 7,41 (м, 1 Н), 7,43 - 7,49 (м, 2 Н), 7,70 (д, J=l,01 Гц, 1 Н), 7,86 (д, J=l,01 Гц, 1 Н), 8,13 (с, 1 Н), 8,23 (с, 1 Н) МС ЭС+: 432
Пример 43: 3-(1Н-Пиразол-1-ил)-Лг-[(1Л',2Л)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]пиридин-2-карбоксамид
Раствор 3-бром-/У-[(7,5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-
20 ил]амино}циклопентил]пиридин-2-карбоксамида (Пример 28; 100мг, 0,23 ммоль), Ш-пиразола (CAS номер 288-13-1; 32 мг, 0,47 ммоль), карбоната цезия (151 мг, 0,47 ммоль), йодида меди (I) (2,2 мг, 0,012 ммоль) и даранс-1-Л^,2-/У-диметилциклогексан-1,2-диамина (1,7 мг, 0,012 ммоль) в сухом ДМФ (0,8 мл) подвергали обработке микроволновым излучением при 120°С на протяжении 1 часа. Реакционную смесь
25 разбавляли этилацетатом и промывали водой (х 3) и насыщенным солевым раствором, фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали
ацетонитрил / вода, содержащая 0,1 % аммиака) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМЕ-йУ 5 м.д. 1,42 - 1,59 (м, 1 Н), 1,59 - 1,77 (м, 1 Н), 1,77 - 1,93 (м, 2Н), 2,10-2,31 (м, 1 Н), 2,31-2,48 (м, 1 Н), 3,94-4,18 (м, 1 Н), 4,19-4,35 (м, 1 Н), 5 6,21 - 6,36 (м, 1 Н), 6,37 - 6,43 (м, 1 Н), 7,51 - 7,58 (м, 1 Н), 7,61 - 7,67 (м, 1 Н), 7,71 -7,75 (м, 1 Н), 7,84 - 7,88 (м, 1 Н), 7,90 - 7,96 (м, 1 Н), 7,97 - 8,07 (м, 1 Н), 8,25 (с, 1 Н), 8,49 - 8,59 (м, 1 Н) МС ЭС+: 418
10 Пример 44: 2-(5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-Л7-[(1Л',2Л)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 2-метокси-5-метил-Л^-[(7 <5,,2 <5)-2-{ [5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 37) из (IS,2S)-1-15 /У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида 20
(Промежуточное соединение 14; 75 мг, 0,27 ммоль) и 2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензойной кислоты (CAS номер 898289-64-0; 75 мг, 0,37 ммоль), за исключением того, что очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 40-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
20 ХНЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,53 - 1,69 (м, 2 Н), 1,80 - 1,94 (м, 2 Н), 2,23 - 2,34 (м, 1 Н), 2,37 - 2,47 (м, 1 Н), 2,50 (с, 3 Н), 3,98 - 4,14 (м, 1 Н), 4,26 - 4,40 (м, 1 Н), 6,53 - 6,74 (м, 1 Н), 6,78 - 6,90 (м, 1 Н), 7,48 - 7,55 (м, 1 Н), 7,55 - 7,61 (м, 2 Н), 7,80 - 7,90 (м, 1 Н), 8,12 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н) МС ЭС+: 433
Пример 45: 2-(2 Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-5-(трифторметил)-ЛЧ(1?2?)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 2-метокси-5-метил-Л^-[(7 <5,,2 <5) -2-{[5 (трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 37) из (IS,2S)-1-/У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида 5 (Промежуточное соединение 14; 75 мг, 0,27 ммоль) и 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 37а; CAS номер 1384066-81-2; 94 мг, 0,37 ммоль), за исключением того, что очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 40-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
10 ХН ЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,49 - 1,73 (м, 2 Н), 1,75 - 2,00 (м, 2 Н), 2,21 - 2,40 (м, 2 Н), 4,03 - 4,16 (м, 1 Н), 4,15 - 4,30 (м, 1 Н), 6,58 - 6,67 (м, 1 Н), 6,67 - 6,89 (м, 1 Н), 7,64 - 7,71 (м, 2 Н), 7,76 - 7,80 (м, 1 Н), 7,81 - 7,86 (м, 1 Н), 8,01 - 8,06 (м, 1 Н), 8,09 (с, 1 Н), 8,14 (с, 1Н) МС ЭС+: 486
Пример 46: 2-Фтор-6-(1Н-пиразол-1-ил)-Л/-[(1Л',2Л)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 2-метокси-5-метил-Л^-[(7 <5,,2 <5)-2-{[5-20 (трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 37) из (JS,2S)-1-/У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 14; 75 мг, 0,27 ммоль) и 2-фтор-6-(1 Н-пиразол-1-ил)бензойной кислоты (CAS номер 1521055-55-9; 75 мг, 0,37 ммоль), за исключением того, что очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 40-100% 25 этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,41 - 1,59 (м, 2 Н), 1,73 - 1,93 (м, 2 Н), 2,12 - 2,38 (м, 2 Н), 3,93 - 4,04 (м, 1 Н), 4,16 - 4,27 (м, 1 Н), 6,24 (с, 1 Н), 6,52 - 6,60 (м, 1 Н), 7,10-7,18
(м, 1 Н), 7,29 - 7,35 (м, 1 Н), 7,42 - 7,53 (м, 2 Н), 7,72 - 7,76 (м, 1 Н), 8,01 (с, 1 Н), 8,16 (с, 1Н)
МС ЭС+: 435
5 Пример 47: 5-Фтор-2-(1Н-пиразол-1-ил)-Л/-[(1Л',2Л)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 2-метокси-5-метил-Л^-[(7 <5,,2 <5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 37) из (IS,2S)-1-10 /У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида
(Промежуточное соединение 14; 75 мг, 0,27 ммоль) и 5-фтор-2-(1 Н-пиразол-1-ил)бензойной кислоты (CAS номер 1152964-04-9; 75 мг, 0,37 ммоль), за исключением того, что очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 40-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
15 ХН ЯМР (400 МГц, ДХМ-сЬ)5м.д. 1,30 - 1,58 (м, 2Н), 1,68 - 1,90 (м, 2 Н), 1,97-2,11 (м, 1 Н), 2,22 - 2,36 (м, 1 Н), 3,70 - 3,81 (м, 1 Н), 4,08 - 4,21 (м, 1 Н), 6,31 - 6,39 (м, 2 Н), 6,73 - 6,81 (м, 1 Н), 7,21 - 7,30 (м, 1 Н), 7,36 - 7,42 (м, 1 Н), 7,42 - 7,49 (м, 1 Н), 7,61 (с, 2 Н), 7,99 (с, 1 Н), 8,23 (с, 1 Н) МС ЭС+: 435
Пример 48: 5-Метил-2-(1Н-пиразол-1-ил)-Л/-[(1Л',2Л)-2-{[5~(трифторметил)пиразин-2-ил] амино} цикл опентил] бензамид
Получали согласно методике для 2-метокси-5-метил-Л^-[(7 <5,,2,5)-2-{[5-25 (трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 37) из (IS,2S)-1-/У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 14; 75 мг, 0,27 ммоль) и 5-метил-2-(1 Н-пиразол-1
ил)бензойной кислоты (CAS номер 1214622-46- 4; 74 мг, 0,37 ммоль), за исключением того, что очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 40-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,37 - 1,51 (м, 1 Н), 1,53 - 1,70 (м, 1 Н), 1,71 - 1,95 (м, 5 2 Н), 2,01-2,13 (м, 1 Н), 2,26 - 2,38 (м, 1 Н), 2,47 (с, 3 Н), 3,75 - 3,86 (м, 1 Н), 4,13 - 4,25 (м, 1 Н), 6,36 - 6,41 (м, 1 Н), 6,75 - 6,81 (м, 1 Н), 7,27 - 7,34 (м, 1 Н), 7,37 - 7,42 (м, 1 Н), 7,55 - 7,60 (м, 1 Н), 7,62 - 7,68 (м, 2 Н), 8,16 - 8,20 (м, 1 Н), 8,24 (с, 1 Н) МС ЭС+: 431
10 Пример 49: 2-Бром-6-метокси-Лг-[(1Л,,2"У)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 2-метокси-5-метил-Л^-[(7 <5,,2 <5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида(Пример 37) из (IS,2S)-l-15 ^[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида
(Промежуточное соединение 14; 250 мг, 0,88 ммоль) и 2-бром-6-метоксибензойной кислоты (CAS номер 31786-45-5; 245 мг, 1,06 ммоль), за исключением того, что очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
20 ХНЯМР (400 МГц , ДХМчб) 5 м.д. 1,55 - 1,74 (м, 2 Н), 1,80 - 2,00 (м, 2 Н), 2,19 - 2,43 (м, 2 Н), 3,69 (с, 3 Н), 4,14 - 4,27 (м, 1 Н), 4,30 - 4,41 (м, 1 Н), 6,33 - 6,39 (м, 1 Н), 6,84 - 6,91 (м, 1 Н), 7,11 - 7,17 (м, 1 Н), 7,18 - 7,26 (м, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 8,23 - 8,27 (м, 1 Н) МС ЭС+: 559
25 Пример 50: 2-Метокси-6-(Ш-пиразол-1-ил)-ЛЧ(1?,2?)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 3-(1Н-пиразол-1-ил)-^У-[(/?,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] пир ид ин-2-карбоксамида (Пример 43) из 2- бром-6-метокси-Л^-[(7 <5,,2 <5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 49; 100 мг, 0,218 ммоль) и Ш-пиразола (30 5 мг, 0,435 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,34 - 1,59 (м, 2 Н), 1,69 - 1,90 (м, 2 Н), 2,04 - 2,18 (м, 1 Н), 2,24 - 2,39 (м, 1 Н), 3,75 (с, 3 Н), 3,81 - 3,93 (м, 1 Н), 4,14 - 4,28 (м, 1 Н), 6, 12 - 6, 18 (м, 1 Н), 6,28 - 6,37 (м, 2 Н), 6,89 - 6,99 (м, 1 Н), 7,06 - 7,13 (м, 1 Н), 7,37 - 7,48 (м, 2 Н), 7,68 - 7,73 (м, 1 Н), 7,89 (с, 1 Н), 8,21 (с, 1 Н) 10 МС ЭС+: 447
Пример 51: 3-(Пиперидин-1-ил)-Лг-[(1"У,2Л)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]пиридин-2-карбоксамид
15 Раствор (IS, 2S)-1-N-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина
гидрохлорида (Промежуточное соединение 14; 75 мг, 0,27 ммоль), 3-(пиперидин-1-ил)пиридин-2- карбоновой кислоты (CAS номер 898289-01-5; 66 мг, 0,32 ммоль), ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5- Ь]пиридин-3-ола (54 мг, 0,40 ммоль), EDC (76 мг, 0,40 ммоль) и триэтиламина (0,111 мл, 0,80 ммоль) в ДХМ (1 мл) перемешивали при комнатной
20 температуре на протяжении ночи. Реакцию разделяли между ДХМ и насыщенным раствором бикарбоната натрия, фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 40-100% этилацетат / керосин) и затем еще очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил /
25 вода, содержащая 0,1% аммиака) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,46 - 1,63 (м, 2 Н), 1,65 - 1,79 (м, 6 Н), 1,83 - 1,96 (м, 2 Н), 2,17 - 2,32 (м, 1 Н), 2,41 - 2,56 (м, 1 Н), 2,88 - 3,05 (м, 4 Н), 3,91 - 4,05 (м, 1 Н), 4,35 - 4,52 (м, 1 Н), 6,85 (уш с, 1 Н), 7,27 - 7,37 (м, 1 Н), 7,44 - 7,54 (м, 1 Н), 7,94 (с, 1 Н), 8,17 30 - 8,27 (м, 2 Н), 8,86 - 8,95 (м, 1 Н) МС ЭС+: 435
Пример 52: 5-Хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-N-\(lSJS)-2-U5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
5 Получали согласно методике для 3-(пиперидин-1-ил)-Л^-[(7 <5',2)5)-2-{[5-
(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] пир ид ин-2-карбоксамида (Пример 51) из (7,5',2)5)-1-./У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 14; 500 мг, 1,77 ммоль) и 5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 38а; С AS номер 10 1293284-54-4; 396 мг, 1,77 ммоль), за исключением того, что очищали только с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 40-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
^ЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,41-1,66 (м, 2 Н), 1,69 - 1,94 (м, 2 Н), 2,15 - 2,28 (м, 1 Н), 2,28 - 2,41 (м, 1 Н), 3,89 - 4,05 (м, 1 Н), 4,12 - 4,27 (м, 1 Н), 6,43 - 6,53 (м, 2 Н), 7,49 15 - 7,58 (м, 2 Н), 7,61 - 7,67 (м, 2 Н), 7,73 - 7,80 (м, 1 Н), 8,00 (с, 1 Н), 8,19 (с, 1 Н) МС ЭС+: 452
Пример 53: 3-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-N-\(lS.2S)-2-i\5-
(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 2-метокси-5-метил-Л^-[(7 <5,,2,5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 37) из (IS,2S)-1-/У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида 25 (Промежуточное соединение 14; 126 мг, 0,45 ммоль) и 3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты (CAS номер 1293284- 51-1; 111 мг, 0,54 ммоль), за исключением того, что очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 40-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,41 - 1,56 (м, 2 Н), 1,60 - 1,73 (м, 2 Н), 1,88 - 2,8 (м, 2 Н), 4,06-4,09 (м, 1 Н), 4,15 - 4,24 (м, 1 Н), 7,72 - 7,78 (м, 1 Н), 7,82 - 7,86 (м, 1 Н), 7,86 -7,92 (м, 1 Н), 7,94 - 8,08 (м, 3 Н), 8,31 (с, 1 Н), 8,39 - 8,43 (м, 1 Н), 8,67 - 8,75 (м, 1 Н) МС ЭС+: 436
Пример 54: 2-дН-1,2,3-Триазол-1-ил)-5-(трифторметилУА/-а> У.2> У)-2-1Г5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 2-метокси-5-метил-Л^-[(7 <5,,2 <5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 37) из (IS,2S)-1-М-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 14; 126 мг, 0,45 ммоль) и 2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 37Ь; 138 мг, 0,54 ммоль), за исключением того, что очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 40-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,36 - 1,52 (м, 2 Н), 1,58 - 1,72 (м, 2 Н), 1,86 - 2,09 (м, 2 Н), 3,93 - 4,07 (м, 1 Н), 4,07 - 4,16 (м, 1 Н), 7,33 - 7,39 (м, 1 Н), 7,53 - 7,72 (м, 2 Н), 7,87 - 8,03 (м, 4 Н), 8,37 (с, 1 Н), 8,45 - 8,53 (м, 1 Н) МС ЭС+: 486
Получали согласно методике для 2-метокси-5-метил-Л^-[(7 <5,,2 <5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 37) из (JS,2S)-1-
Пример 55: 5-Хлор-2-дН-1,2,3-триазол-1-ил)-N-\(lS.2S)-2-U5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Л^-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 14; 126 мг, 0,45 ммоль) и 5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 38Ь; 120 мг, 0,54 ммоль), за исключением того, что очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид 5 кремния, 40-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,39 - 1,52 (м, 2 Н), 1,59 - 1,72 (м, 2 Н), 1,86 - 2,13 (м, 2 Н), 3,99 - 4,10 (м, 1 Н), 4,10 - 4,22 (м, 1 Н), 7,54 (д, J=2,40 Гц, 1 Н), 7,63 - 7,69 (м, 1 Н), 7,73 (д, J=2,40 Гц, 1 Н), 7,79 (д, J=l,01 Гц, 1 Н), 7,90 - 8,05 (м, 2 Н), 8,31 (д, J=l,01 10 Гц, 1 Н), 8,35 (с, 1 Н), 8,61 - 8,66 (м, 1 Н). МС ЭС+: 452
Пример 56: 2,3-Дифтор-6-дН-1,2,3-триазол-2-ил)-А^-Га> У.2> У)-2-1Г5-
(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
15 Получали согласно методике для 2-метокси-5-метил-Л^-[(7 <5,,2 <5)-2-{[5-
(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 37) из (IS,2S)-1-/У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 14; 126 мг, 0,45 ммоль) и 2,3-дифтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 39а; 120 мг, 0,535
20 ммоль), за исключением того, что очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 40-100% этилацетат / керосин) и затем еще очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода, содержащая 0,1% аммиака) с получением указанного в заголовке соединения. ХНЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,50 - 1,67 (м, 2 Н), 1,78 - 1,96 (м, 2 Н), 2,22 - 2,40 (м,
25 2 Н), 4,03 - 4,15 (м, 1 Н), 4,19 - 4,31 (м, 1 Н), 6,09 - 6,37 (м, 1 Н), 6,61 - 6,79 (м, 1 Н), 7,30 - 7,42 (м, 1 Н), 7,56 (с, 2 Н), 7,66 - 7,73 (м, 1 Н), 7,96 (с, 1 Н), 8,13 (с, 1 Н) МС ЭС+: 454
Пример 57: 5-Циклопропил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-Л^-[(1Л',2Л)-2-{[5-30 (трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Раствор 5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-/У-[(7,5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 52; 100 мг, 0,22 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (CAS номер 411235-57-9; 29 мг, 0,33 ммоль), 5 дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) (3 мг, 4,43 мкмоль) и карбоната калия (31 мг, 0,22 ммоль) в 1,4-диоксане (1,3 мл) и воде (0,13 мл) закрывали и дегазировали азотом. Реакцию подвергали обработке микроволновым излучением при 130°С на протяжении 30 минут. К ней затем добавляли бис(ди-дареда-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)-дихлорпалладий (II) (157 мг, 0,22 ммоль) и реакцию
10 подвергали обработке микроволновым излучением при 130°С на протяжении еще 1
часа. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой, промывали водой и насыщенным солевым раствором, фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода, содержащая 0,1%
15 аммиака) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 0,68 - 0,81 (м, 2 Н), 0,99 - 1,10 (м, 2 Н), 1, 38 - 1, 59 (м, 2 Н), 1,71 - 1,90 (м, 2 Н), 1,93 - 2,02 (м, 1 Н), 2,09 - 2,20 (м, 1 Н), 2,28 - 2,39 (м, 1 Н), 3,85 - 3,95 (м, 1 Н), 4,15 - 4,26 (м, 1 Н), 6,24 - 6,35 (м, 1 Н), 6,40 - 6,58 (м, 1 Н), 7,21 - 7,27 (м, 2 Н), 7,57 - 7,64 (м, 3 Н ) , 7,95 (с, 1 Н), 8,22 (с, 1 Н) 20 МС ЭС+: 458
Пример 58: 3-(Трифторметокси)-Л/-[(1Л',2Л)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]пиридин-2-карбоксамид
Раствор (IS, 2S)-1-N-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина 25 гидрохлорида (Промежуточное соединение 14; 70 мг, 0,25 ммоль), 3-
(трифторметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (CAS номер 1221171-81-8; 86 мг, 0,42 ммоль), EDC (71 мг, 0,37 ммоль), ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ола (51 мг, 0,37
ммоль) и триэтиламина (0,104 мл, 0,74 ммоль) в ДХМ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь разделяли между этилацетатом (25 мл) и водой (10 мл). Органические части промывали водой (2x10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в 5 вакууме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (С 18 диоксид кремния, 0-100% водой (с 0,05% аммиака) / ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,46 - 1,82 (м, 4 Н), 2,01-2,19 (м, 2 Н), 4,15 - 4,42 (м, 2 Н), 7,64 - 7,74 (м, 1 Н), 7,88 - 8,13 (м, 3 Н), 8,29 (с, 1 Н), 8,55 - 8,67 (м, 1 Н), 8,74 -10 8,87 (м, 1 Н) МС ЭС+: 436
Пример 59: 5-Хлор-2-(1Н-пиразол-1-ил)-Л/-[(1Л',2Л)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 2-метокси-5-метил-Л^-[(7 <5,,2 <5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 37) из (lS,2S)-\-N- [5-(трифторметил) пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 14; 75 мг, 0,27 ммоль) и 5-хлор-2-(1 Н-пиразол-120 ил)бензойной кислоты (CAS номер 1214622-57-7; 120 мг, 0,54 ммоль), за исключением того, что очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100 % этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,41 - 1,58 (м, 2 Н), 1,62 - 1,74 (м, 2 Н), 1,92 - 2,09 (м, 2 Н), 4,07 - 4,25 (м, 2 Н), 6,30 - 6,36 (м, 1 Н), 7,36 - 7,42 (м, 1 Н), 7,58 - 7,66 (м, 3 Н), 25 7,90 - 7,94 (м, 1 Н), 7,96 - 8,08 (м, 2 Н), 8,35 (с, 1 Н) и 8,52 - 8,60 (м, 1 Н). МС ЭС+: 451
Пример 60: 3-Этокси-Л/-[(1"У,2Л)-2-{|5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]пиридин-2-карбоксамид
Раствор (IS, 2S)-1 -N-5-(трифторметил )пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 14; 150 мг, 0,53 ммоль), 3-этоксипиридин-2-карбоновой кислоты (СAS номер 103878-09-7 ; 106 мг, 0,64 ммоль), EDC (153 мг, 0,80 5 ммоль), ЗН-[1,2,3] триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ола (108 мг, 0,80 ммоль) и триэтиламина (0,222 мл, 1,59 ммоль) в ДХМ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении недели. Смесь разделяли между этилацетатом (50 мл) и водой (20 мл). Органические части промывали водой (2 х 20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный 10 остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (основной диоксид кремния, 30-100% этилацетат / керосин) и затем с помощью хроматографии с обращенной фазой (С 18 диоксид кремния, 0 - 100% вода (с 0,05% аммиака) / ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,08 - 1,29 (м, 3 Н), 1,41 - 1,63 (м, 2 Н), 1,66 - 1,80 15 (м, 2 Н), 2,01 - 2,16 (м, 2 Н), 3,94 - 4,09 (м, 2 Н), 4,16 - 4,34 (м, 2 Н), 7,35 - 7,44 (м, 1 Н), 7,46 - 7,55 (м, 1 Н), 7,96 - 8,16 (м, 3 Н) , 8,26 - 8,46 (м, 2 Н) МС ЭС+: 396
Пример 61: 3,5-Дифтор-2-дН-1,2,3-триазол-2-ил)-А^-Га> У.2> У)-2-1Г5-20 (трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 3-(пиперидин-l-nn)-N-[(lS,2S)-2-{ [5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] пир ид ин-2-карбоксамида (Пример 51) из (7,5',2)5)-1-./У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина 25 гидрохлорида (Промежуточное соединение 14; 75 мг, 0,27 ммоль) и 3,5-дифтор-2-(2Н-1,2,3-триазол- 2-ил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 40а; 60 мг, 0,27 ммоль), за исключением того, что очищали только с помощью колоночной
хроматографии (диоксид кремния, 40-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,38 - 1,52 (м, 2 Н), 1,61 - 1,73 (м, 2 Н), 1,87 - 2,08 (м, 2 Н), 3,94 - 4,04 (м, 1 Н), 4,07 - 4,18 (м, 1 Н), 7,23 - 7,31 (м, 1 Н), 7,68 - 7,79 (м, 1 Н), 5 7,92 (д, 7=7,70 Гц, 1 Н), 7,97 - 8,01 (м, 3 Н), 8,37 (с, 1 Н) и 8,57 (д, 7=7,71 Гц, 1 Н) МС ЭС+: 454
Пример 62: 2-(Трифторметил)-Л/-[(1Л',2Л)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
К раствору (IS,2S)-1 -/У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 14; 60 мг, 0,21 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли 2- (трифторметил)бензойную кислоту (СAS номер 433-97-6; 60 мг, 0,21 ммоль), TBTU (0,082 г, 0,25 ммоль) и DJPEA (0,1 г, 0,84 ммоль) и реакцию
15 перемешивали при комнатной температуре на протяжении 2 часов. Реакцию разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл х 3). Органические части промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-45% этилацетат / н-гексан) с
20 получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,23-1,62 (м, 2Н), 1,69-1,76 (м, 2Н), 2,01-2,33 (м, 2Н), 4,21-4,24 (м, 2Н), 7,39-7,41 (м, Ш), 7,62-75 (м, ЗН), 8,03-8,07 (м, 2Н), 8,35-8,39 (м, Ш), 8,61-8,63 (м, Ш) 25 МС ЭС+: 419
Пример 63: 3-Циклопропил-Л/-[(1Л',2Л)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]пиридин-2-карбоксамид
Получали согласно методике для 2-(трифторметил)-Л^-[(7 <5,,2 <5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 62) из (IS,2S)-1-/У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида 5 (Промежуточное соединение 14; 75 мг, 0,30 ммоль) и З-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 16; 50 мг, 0,31 ммоль ) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 0,62-0,67 (м, 2Н), 0,80-0,89 (м, 2Н), 1,53-1,77 (м, 4Н), 2,06-2,10 (м, 2Н), 2,51-2,52 (м, Ш), 4,23-4,36 (м, 2Н), 7,33-7,38 (м, 2Н), 8,02- 8,9 (м, 10 2Н), 8,32-8,34 (м, 2Н), 8,68-8,70 (м, Ш) МС ЭС+: 392
Пример 64: 3,6-Дифтор-2-дН-1,2,3-триазол-2-ил)-А^-Га> У.2> У)-2-1Г5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 2-(трифторметил)-Л^-[(7 <5,,2 <5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 62) из (IS,2S)-1-М-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 14; 60 мг, 0,21 ммоль) и 3,6-дифтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-20 2-ил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 17; 50 мг, 0,21 препаративная ВЭЖХ (элюировали ацетонитрил / вода, содержащая 0,1% аммиака) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,43-1,44 (м, 2Н), 1,61-1,68 (м, 2Н), 1,87-2,00 (м, 2Н), 4,00-4,07 (м, 2Н), 7,56-7,69 (м, 2Н), 7,92-7,94 (м, Ш), 8,00-8,02 (м, ЗН), 8,37 (с, Ш), 25 8,76-8,78 (м, Ш) МС ЭС+: 454
Пример 65: 2-(Дифторметил)-Л/-[(1Л',2Л)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
N H
К раствору (75,25)-1 -/У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина 5 гидрохлорида (Промежуточное соединение 14; 100 мг, 0,35 ммоль), 2-
(дифторметил)бензойной кислоты (CAS номер 799814-32-7; 61 мг, 0,35 ммоль) и триэтиламина (0,148 мл, 1,06 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли 1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан, 2,4,6-трипропил-, 2,4,6-триоксид (CAS номер 68957-94-8; 50% в этилацетате, 0,417 мл, 0,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной
10 температуре на протяжении 3 часов. К ней затем добавляли еще 1,3,5,2,4,6-
триоксатрифосфоринан, 2,4,6-трипропил-, 2,4,6-триоксид (CAS номер 68957-94-8; 50% в этилацетате, 0,417 мл, 0,71 ммоль ) и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию разделяли между ДХМ и насыщенным раствором бикарбоната натрия, фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в
15 вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин) и затем растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения.
*НЯМР (400 МГц, ДХМ-й?2) 5 м.д. 1,62 - 1,74 (м, 2 Н), 1,84 - 2,01 (м, 2 Н), 2,30 - 2,50 (м, 2 Н), 4,12 - 4,28 (м, 1 Н), 4,28 - 4,40 (м, 1 Н), 6,06 (уш с, 1 Н), 6,64 - 6,86 (м, 1 Н), 7,09 -20 7,39 (м, 1 Н), 7,46 - 7,51 (м, 1 Н), 7,52 - 7,58 (м, 1 Н), 7,58 - 7,65 (м, 1 Н), 7,71 - 7,80 (м, 1 Н), 8,03 (с, 1 Н), 8,25 (с, 1 Н) МС ЭС+: 401
Пример 66: 2-Циклопропил-6-фтор-Л/-[(15,,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-25 ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 2-(дифторметил)-7У-[(/5,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 65) из (75,25)-1-/У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида
(Промежуточное соединение 14; 100 мг, 0,35 ммоль) и 2-циклопропил-6-фторбензойной кислоты (CAS номер 1603213-26-8; 64 мг, 0,35 ммоль ) за ислючением того, что добавляли EDC (68 мг, 0,354 ммоль), ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ол (48 мг, 0,35 ммоль) и триэтиламин (0,1 мл, 0,71 ммоль) и реакцию перемешивали при 5 комнатной температуре на протяжении еще 1 час. Реакционную смесь разделяли между ДХМ и водой, фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода, содержащая 0,1% муравьиную кислоту) и затем растирали с гептан / диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке 10 соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 0,55 - 0,69 (м, 2 Н), 0,70 - 0,80 (м, 1 Н), 0,81 - 0,91 (м, 1 Н), 1,58 - 1,69 (м, 2 Н), 1,83 - 1,94 (м, 3 Н), 2,24 - 2,43 (м, 2 Н), 4,06 - 4,23 (м, 1 Н), 4,33 - 4,50 (м, 1 Н), 6,10 (уш с, 1 Н), 6,38-6,40 (м, 1 Н), 6,64-6,69 (м, 1 Н), 6,82 - 6,91 (м, 1 Н), 7,23-7,27 (м, 1 Н), 7,97 (с, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н) 15 МС ЭС+: 409
Пример 67: 5-Метил-2-дН-1,2,3-триазол-2-ил)-^Га> У.2> У)1Г6-(трифторметил)пиридин-3-ил]амино}циклопентил]бензамид
20 N-[(1S, 25)-2-аминоциклопентил] -5 -метил-2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамида гидрохлорид (Промежуточное соединение 7; 70 мг, 0,21 ммоль), 5-бром-2-(трифторметил)пиридин (CAS номер 436799-32-5; 73 мг, 0,32 ммоль) и карбонат цезия (280 мг, 0,87 ммоль) суспендировали в толуоле (3 мл). Реакцию дегазировали используя азот на протяжении 15 минут. К ней затем добавляли BEST АР (13 мг, 0,021 ммоль) и
25 трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (19 мг, 0,021 ммоль) и полученную
реакционную смесь нагревали до 100°С на протяжении ночи. Реакционную массу выливали в воду (20 мл) и органические части экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл). Объединенные органические растворы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ
с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода, содержащая 0,1% аммиака) с
получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,48-1,54 (м, 2Н), 1,69-1,75 (м, 2Н), 1,88-2,03 (м, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 3,73-3,77 (м, Ш), 3,98-4,04 (м, Ш), 6,64-6,66 (м, Ш), 7,21-7,24 (м, 2Н), 5 7,40-7,43 (м, 1Н), 7,49-7,51 (м, 1Н), 7,66-7,68 (м, 1Н), 8,00 (с, 2Н), 8,16 (с, 1Н), 8,41-8,43 (м, Ш) МС ЭС+: 431
Пример 68: ^Циклобутил-2,6-диметокси-^[(1Л,,2Л,)-2-{[5-10 (трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
К раствору Л^-[(7 <5,2)5)-2-аминоциклопентил]-./У-циклобутил-2,6-диметоксибензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 18; 200 мг, 0,56 ммоль) в сухом ДМСО (1,9 мл) добавляли 2- хлор-5-(трифторметил)пиридин (CAS номер 52334-81-3; 153 мг,
15 0,85 ммоль) и DIPEA (295 мкл, 1,69 ммоль). Реакцию подвергали действию
микроволнового излучения при 150°С на протяжении 2 часов и затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические части промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток затем очищали, используя колоночную хроматографию (диоксид кремния, 0-100% этилацетат
20 / керосин) и затем еще очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода, содержащая 0,1% аммиака) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,19 - 1,36 (м, 1 Н), 1,39 - 1,95 (м, 7 Н), 1,96 - 2,20 (м, 3 Н), 2,88 - 3,10 (м, 1 Н), 3,42 - 3,54 (м, 3 Н), 3,59 - 3,74 (м, 3 Н), 3,76 - 3,99 (м, 2 Н), 25 4,35 - 5,12 (м, 1 Н), 6,41 - 6,79 (м, 3 Н), 7,21 - 7,29 (м, 1 Н), 7,30 - 7,38 (м, 1 Н), 7,54 - 7,65 (м, 1Н) и 8,12-8,29 (м, 1 Н) МС ЭС+: 464
Пример 69: 2-Хлор-Л/-[(1Л,,2Л <)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-30 ил]амино}циклопентил]бензамид
Раствор N-[(1S,25)-2-аминоциклопентил]-2-хлорбензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 19; 100 мг, 0,36 ммоль), 2-хлор-5-
(трифторметил)пиридина (CAS номер 52334-81-3; 79 мг, 0,44 ммоль) и DIPEA (190 мкл, 5 1,09 ммоль) в сухом ДМСО (1,2 мл) закрывали и нагревали при 150 °С на протяжении 17 часов. Реакционную смесь фильтровали через вату и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода, содержащая 0,1% аммиака) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,43 - 1,64 (м, 2 Н), 1,65 - 1,78 (м, 2 Н), 1,99-2,13 10 (м, 2 Н), 4,12 - 4,32 (м, 2 Н), 6,60 - 6,69 (м, 1 Н), 7,25 - 7,48 (м, 5 Н), 7,58 - 7,65 (м, 1 Н), 8,25 (с, 1 Н) и 8,44 - 8,54 (м, 1 Н). МС ЭС+: 384
Пример 70: 2-Хлор-Л/-[(1Л,,2Л*)-2-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-15 ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 2-хлор-/У-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 69) из Л^-[(/5,25)-2-аминоциклопентил]-2-хлорбензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 19; 100 мг, 0,363 ммоль) и 20 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (CAS номер 69034-12-4; 80 мг, 0,436 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,51-1,64 (м, 2 Н), 1,65 - 1,76 (м, 2 Н), 1,96-2,10 (м, 2 Н), 4,24 - 4,40 (м, 2 Н), 7,27 - 7,46 (м, 4 Н), 8,09 - 8,16 (м, 1 Н), 8,44 - 8,50 (м, 1 Н) и 8,58 (с, 2 Н) 25 МС ЭС+: 385
Пример 71: 2-Фтор-6-метокси-Л/-[(1Л,,2Л*)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 2-хлор-Л^-[(/5,25)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 69) из Л^-[(/5,25)-2-аминоциклопентил]-2-фтор- 6-метоксибензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 20; 50 мг, 0,17 5 ммоль) и 2-хлор-5-(трифторметил)пиридина (CAS номер 52334-81- 3; 38 мг, 0,21 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
1ЯЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,42 - 1,59 (м, 2 Н), 1,65 - 1,75 (м, 2 Н), 1,99-2,11 (м, 2 Н), 3,68 (с, 3 Н), 4,10 - 4,21 (м, 2 Н), 6,63 - 6,69 (м, 1 Н), 6,74 - 6,82 (м, 1 Н), 6,83 -6,89 (м, 1 Н), 7,30 - 7,39 (м, 2 Н), 7,58 - 7,65 (м, 1 Н), 8,24 (с, 1 Н) и 8,40 - 8,47 (м, 1 Н) 10 МС ЭС+: 398
Пример 72: 2,6-Дифтор-Л/-[(1Л,,2Л <)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
15 Получали согласно методике для 2-хлор-Л^-[(/5,25)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-
ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 69) из 7У-[(75',25)-2-аминоциклопетил]-2,6-дифторбензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 21; 100 мг, 0,36 ммоль) и 2-хлор-5-(трифторметил)пиридина (CAS номер 52334-81 -3; 79 мг, 0,43 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
20 ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,42 - 1,58 (м, 2 Н), 1,65 - 1,76 (м, 2 Н), 2,01 - 2,13 (м, 2 Н), 4,12 - 4,25 (м, 2 Н), 6,61 - 6,67 (м, 1 Н), 7,07 - 7,15 (м, 2 Н), 7,38 - 7,43 (м, 1 Н), 7,44 - 7,52 (м, 1 Н), 7,59 - 7,64 (м, 1 Н), 8,25 (с, 1 Н) и 8,77 - 8,84 (м, 1 Н) МС ЭС+: 386
25 Пример 73: Л/-[(15,,2Л,)-2-{Метил[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
Раствор (IS, 2S)-1 - Гч[-метил-1 -N-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина (Промежуточное соединение 22; 59 мг, 0,23 ммоль), 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты (CAS номер 1001401-62-2; 51,5 мг, 0,27 ммоль), EDC (65,2 мг, 0,34 ммоль), 3//-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ола (52,4 мг, 0,34 ммоль) и 5 триэтиламина (0,095 мл, 0,68 ммоль) в ДХМ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении 18 часов. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (3 мл) и промывали НС1 (вод, 1М, 2 мл) затем насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 мл). Органические части фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с 10 обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода, содержащая 0,1 % аммиака) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,47 - 1,61 (м, 1 Н), 1,66 - 1,78 (м, 3 Н), 1,83 - 2,3 (м, 2 Н), 3,03 (с, 3 Н), 4,32 - 4,48 (м, 1 Н), 4,69 - 4,86 (м, 1 Н), 7,15 - 7,24 (м, 1 Н), 7,39 - 7,48 (м, 1 Н), 7,53 - 7,61 (м, 1 Н), 7,65 - 7,76 (м, 1 Н), 7,90 (с, 2 Н), 8,29 - 8,39 (м, 2 Н), 8,41 -15 8,49 (м, 1 Н) МС ЭС+: 432
Пример 74: 5-Фтор-Л/-[(1Л,,2Л <)-2-{метил[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
Получали согласно методике для/У-[(75,25)-2-{метил[5-(трифторметил)пиразин- 2-ил]амино}циклопентил]-2-(2Н- 1,2,3-триазол-2-ил)бензамида (Пример 73) из (IS,2S)-1-Л^-метил-1-/У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина (Промежуточнаое соединение 22; 59 мг, 0,23 ммоль) и 5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-25 ил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 8; 56 мг, 0,27 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,48 - 1,61 (м, 1 Н), 1,64 - 1,78 (м, 3 Н), 1,81 - 2,3 (м, 2 Н), 3,31 (с, 3 Н), 4,29 - 4,45 (м, 1 Н), 4,70 - 4,88 (м, 1 Н), 6,95 - 7,03 (м, 1 Н), 7,37 - 7,48 (м, 1 Н), 7,70 - 7,80 (м, 1 Н), 7,90 (с, 2 Н), 8,28 - 8,34 (м, 1 Н), 8,41 - 8,50 (м, 2 Н) 30 МС ЭС+: 450
Получали согласно методике для N-[(1S,2S)- 2-{метил [5-(трифторметил)пиразин-2-5 ил]амино}циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида (Пример 73) из (IS,2S)-l-jV-метил-1 -Л^-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина (Промежуточное соединение 22; 59 мг, 0,23 ммоль) и 2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты (CAS номер 1186050-58-7; 56 мг, 0,27 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения. 10 ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,43 - 1,57 (м, 1 Н), 1,63 - 1,81 (м, 3 Н), 1,85 - 1,94 (м, 1 Н), 1,96 - 2,07 (м, 1 Н), 3,07 (с, 3 Н), 4,39 - 4,52 (м, 1 Н), 4,66 - 4,83 (м, 1 Н), 7,25 -7,36 (м, 1 Н), 7,53 - 7,64 (м, 1 Н), 7,66 - 7,72 (м, 1 Н), 7,95 (с, 2 Н), 8,33 (с, 1 Н), 8,43 (с, 1 Н), 8,56 - 8,59 (м, 1 Н) МС ЭС+: 450
Пример 76: А/-[д1У,2> У)-2-{[3-Метил-5-(три(Ьторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид
Раствор (IS,2S)-1 -7У-метил-1 -М-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-20 диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 23; 60 мг, 0,20 ммоль), 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (CAS номер 1252907-86-0; 40 мг, 0,21 ммоль), EDC (58 мг, 0,30 ммоль), 3//-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ола (41 мг, 0,30 ммоль) и триэтиламина (0,085 мл, 0,61 ммоль) в ДХМ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении выходных. Реакцию концентрировали в вакууме 25 и затем очищали с помощью колоночной хроматографии (основной диоксид кремния, 20- 100% этилацетат / керосин) после чего с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСОчЙ5) 5 м.д. 1,39 - 1,84 (м, 4 Н), 1,95 - 2,24 (м, 2 Н), 2,31 (с, 3 Н), 4,17 - 4,44 (м, 2 Н), 7,14 - 7,23 (м, 1 Н), 7,66 - 7,75 (м, 1 Н), 7,88 (с, 2 Н), 8,17 - 8,33 (м, 2 Н), 8,62 - 8,70 (м, 1 Н), 8,71 - 8,81 (м, 1 Н) МС ЭС+: 433
Пример 77: А/-[д1У,2> У)-2-Метил-2-{[5-{три(Ьторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид
Раствор (IS,2S)-1 -метил-1 -Л^-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина 10 (Промежуточное соединение 25; 80 мг, 0,31 ммоль), 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-
ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (CAS номер 1252907-86-0; 70 мг, 0,37 ммоль), EDC (177 мг, 0,92 ммоль), 3//-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ола (126 мг, 0,922 ммоль) и DIPEA (161 мкл, 0,92 ммоль) в сухом ДХМ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь разделяли между этилацетатом (20 мл) и 15 водой (10 мл). Органические части промывали водой (2x10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0 - 100% этилацетат / керосин) после чего растирали в пентан / диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения. 20 ХНЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,43 (с, 3 Н), 1,66 - 1,99 (м, 4 Н), 2,14 - 2,30 (м, 1 Н), 2,49 - 2,68 (м, 1 Н), 4,40 - 4,55 (м, 1 Н), 7,38 - 7,48 (м, 1 Н), 7,56 (уш с, 1 Н), 7,62 - 7,67 (м, 1 Н), 7,69 (уш с, 1 Н), 7,84 (с, 2 Н), 8,08 - 8,14 (м, 1 Н), 8,23 (уш с, 1 Н), 8,65 - 8,70 (м, 1Н)
МС ЭС+: 433
Пример 78: ЛЧ|2?2ЛУШ-Метил-5-гтрифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
Получали согласно методике для Л^-[(/5,25)-2-{[3-метил-5-(трифторметил)пиразин- 2-ил] амино } циклопентил] -3 -(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-2- карбоксамида (Пример 76) из (75,2)5)-1-./У-метил-1-Л^-[5-(трифторметил)пиразин-2- ил]циклопентан-1,2-диамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 23; 60 мг, 0,20 ммоль) и 2-(2Н-1,2,3-5 триазол-2-ил)бензойной кислоты (СAS номер 1001401-62-2; 40 мг, 0,21 ммоль), за исключением того, что очищали только с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
1ЯЯМР (400 МГц, хлороформ-йО 5 м.д. 1,36 - 1 ,6 1 (м, 2 Н), 1,79 - 1,93 (м, 2 Н), 2,4 -10 2,20 (м, 1 Н), 2,38 (с, 3 Н), 2,49 - 2,60 (м, 1 Н), 3,76 - 3,88 (м, 1 Н), 4,36 - 4,48 (м, 1 Н),
6,04 - 6,17 (м, 1 Н), 6,66 - 6,70 (м, 1 Н), 7,43 - 7,52 (м, 3 Н), 7,53 - 7,64 (м, 2 Н), 7,77 - 7,82 (м, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н) МС ЭС+: 432
15 Пример 79: Л/-[(15,,2Л,)-2-{[3-Метил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]-2-(пиримидин-2-ил)бензамид
Получали согласно методике для N-[(lS,2S)-2 {[3-метил-5-(трифторметил)пиразин-220 ил]амино}циклопентил]-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамида (Пример
76) из (IS,2S)-l-/У-метил-1-Л^-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 23; 60 мг, 0,20 ммоль) и 2-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты (СAS номер 400892-62-8; 41 мг, 0,20 ммоль), за исключением того, что очищали только с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0 -25 100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,34 - 1,77 (м, 4 Н), 1,93 - 2,06 (м, 1 Н), 2,09 - 2,27 (м, 4 Н), 4,08 - 4,22 (м, 1 Н), 4,25 - 4,39 (м, 1 Н), 7,18 - 7,26 (м, 1 Н), 7,29 - 7,42 (м, 2 Н), 7,44 - 7,59 (м, 2 Н), 7,89 - 7,99 (м, 1 Н), 8,28 (с, 1 Н), 8,39 - 8,48 (м, 1 Н), 8,57 - 8,63 (м, 2 Н)
30 МС ЭС+: 443
5 Получали согласно методике для Л^-[(/5,25)-2-{[3-метил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамида (Пример 76) из (75,25)-1-./У-метил-1-Л^-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 23; 60 мг, 0,20 ммоль) и 5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты (CAS номер 1293284-57-7; 41 мг, 0,20 ммоль), за 10 исключением того, что очищали только с помощью колоночной хроматографии
(диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
1ЯЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,39 - 1,82 (м, 4 Н), 1,94 - 2,07 (м, 1 Н), 2,09 - 2,21 (м, 1 Н), 2,27 (с, 3 Н), 4,10 - 4,39 (м, 2 Н), 7,10 - 7,20 (м, 1 Н), 7,21 - 7,32 (м, 2 Н), 7,34 -15 7,43 (м, 1 Н), 7,96 - 8,05 (м, 1 Н), 8,27 (с, 1 Н), 8,45 - 8,52 (м, 1 Н), 8,60 - 8,67 (м, 2 Н) МС ЭС+: 461
Пример 81: А/-[дЛ,,2Ат)-2-Метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
Получали согласно методике для/У-[(75,25)-2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамида (Пример 77) из (IS-2S)-!-метил-1-/У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина (Промежуточное соединение 25; 510 мг, 1,96 ммоль) и 2-(2Н-1,2,3- триазол-2-25 ил)бензойной кислоты (СAS номер 1001401-62-2; 445 мг, 2,35 ммоль), за исключением того, что затем разделяли между водой (20 мл) и ДХМ (10 мл). Органические части промывали водой (2 х 20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью
колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин) после чего растирали с диэтиловым эфиром и перекристаллизовали из JPA / водой с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,38 (с, 3 Н), 1,42 - 1,53 (м, 1 Н), 1,71 - 2,00 (м, 3 Н), 5 2,02 - 2,13 (м, 1 Н), 2,57 - 2,66 (м, 1 Н), 4,44 - 4,52 (м, 1 Н), 6,17 - 6,24 (м, 1 Н), 7,54 - 7,59 (м, 1 Н), 7,64 - 7,72 (м, 3 Н), 7,74 - 7,77 (м, 1 Н) , 7,80 (с, 2 Н), 7,83 - 7,88 (м, 1 Н) и 8,28 (с, 1 Н) МС ЭС+: 432
10 Пример 82: А/-(2-Метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил1амино}циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
К раствору Л^-(2-амино-2-метилциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 26; 287 мг, 1,01 ммоль) в сухом ДМСО
15 (3,4 мл) добавляли 2-хлор-5-(трифторметил)пиразин (CAS номер 799557-87-2; 202 мг, 1,11 ммоль) и DIPEA (527 мкл, 3,02 ммоль). Реакцию перемешивали при 140 °С на протяжении 1 часа и затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические части промывали водой, насыщенным солевым раствором, фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной
20 хроматографии (диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин затем 0-20%) метанол / этилацетат) и затем перекристаллизовали из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,37 (с, 3 Н), 1,55 - 1,74 (м, 3 Н), 1,91 - 2,02 (м, 2 Н), 2,13 - 2,23 (м, 1 Н), 4,57 - 4,65 (м, 1 Н), 7,52 - 7,59 (м, 2 Н), 7,61 - 7,67 (м, 1 Н), 7,73 (с, 1 25 Н), 7,78 - 7,82 (м, 1 Н), 7,88 (с, 1 Н), 7,98 (с, 2 Н), 8,36 (с, 1 Н) и 8,53 - 8,59 (м, 1 Н) МС ЭС+: 432
Пример 83: ЛЧ(7?2Л*)-2-Метил-2-и5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
Получали согласно методике для Л^-(2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида (Пример 82) из N-(2-амино-2-метилциклопентил)-2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамида гидрохлорида 5 (Промежуточное соединение 26; 287 мг, 1,01 ммоль) и 2-хлор-5-
(трифторметил)пиразина (CAS номер 799557-87-2; 202 мг, 1,11 ммоль), за исключением того, что ее затем хирально разделяли используя SFC (система Waters prep30/MS, используя 20% этанол, колонка AY) с получением указанного в заголовке соединения. 1ЯЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,56 - 1,75 (м, 4 Н), 1,92 - 2,03 (м, 4 Н), 2,14 - 2,24
10 (м, 1 Н), 4,56 - 4,66 (м, 1 Н), 7,52 - 7,59 (м, 2 Н), 7,61 - 7,68 (м, 1 Н), 7,75 (с, 1 Н), 7,79 -7,83 (м, 1 Н), 7,88 (с, 1 Н), 7,99 (с, 2 Н), 8,37 (с, 1 Н), 8,55 - 8,62 (м, 1 Н) МС ЭС+: 432
Пример 84: 5-Фтор-Л/-[(1Л,,2Л*)-2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-15 ил]амино}циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
Получали согласно методике для/У-[(75,25)-2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин- 2-ил] амино } циклопентил] -3 -(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамида (Пример
20 77) из (75,2)5)-1-метил-1-./У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина (Промежуточное соединение 25; 80 мг, 0,31 ммоль) и 5-фтор-2-(2Н- 1,2,3- триазол-2-ил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 8; 76 мг, 0,37 ммоль), за исключением того, что очищали с помощью колоночной хроматографии (0 - 50% этилацетат / керосин) после чего растирали в пентан / диэтиловый эфир с получением
25 указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,36 (с, 3 Н), 1,53 - 1,75 (м, 3 Н), 1,87 - 2,02 (м, 2 Н), 2,17 - 2,30 (м, 1 Н), 4,60 - 4,63 (м, 1 Н), 7,38 - 7,46 (м, 1 Н), 7,46 - 7,56 (м, 1 Н), 7,65 (с, 1 Н), 7,80 - 7,87 (м, 1 Н), 7,90 (с, 1 Н), 7,99 (с, 2 Н), 8,36 (с, 1 Н), 8,54 - 8,63 (м, 1 Н)
Получали согласно методике для Л^-[(/5,25)-2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамида (Пример 77) из (IS,2S)-l-метил- 1-/У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина
10 (Промежуточное соединение 25; 80 мг, 0,31 ммоль) и 3-(1 Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (CAS номер 1521232-19-8; 70 мг, 0,37 ммоль), за исключением того, что очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 50 - 100% этилацетат / керосин затем 0 - 10% метанол / этилацетат) после чего хроматографией с обращенной фазой (С 18 диоксид кремния, 0- 100% вода (с 0,05% аммиака) /
15 ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,33 (с, 3 Н), 1,54 - 1,78 (м, 3 Н), 1,83 - 2,04 (м, 2 Н), 2,18-2,31 (м, 1 Н), 4,64 - 4,78 (м, 1 Н), 6,43 - 6,51 (м, 1 Н), 7,61 - 7,71 (м, 3 Н), 7,91 (с, 1 Н), 8,06 - 8,13 (м, 2 Н), 8,37 (с, 1 Н), 8,58 - 8,63 (м, 1 Н), 8,64 - 8,70 (м, 1 Н) МС ЭС+: 432
Пример 86: 3-Этокси-Л/-[(1Л,,2Л*)-2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино} циклопентил]пиридин-2-карбоксамид
25 Получали согласно методике для Л^-[(/5,25)-2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-2- карбоксамида (Пример 77) из (75,25)-1-метил-1-7V- [5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина (Промежуточное соединение 25; 80 мг, 0,31 ммоль) и З-этоксипиридин-2-карбоновой кислоты (CAS номер 103878-09-7; 51 мг, 0,31 ммоль), за исключением того, что
очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0 - 100 % этилацетат / керосин) после чего хроматографией с обращенной фазой (С 18 диоксид кремния, 0-100% вода (с 0,05% аммиака) / ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения.
5 ]НЯМР (400 МГц, ДМСО-^е) 5 м.д. 1,24 - 1,34 (м, 3 Н), 1,40 (с, 3 Н), 1,54 - 1,78 (м, 3 Н), 1,85 - 1,96 (м, 1 Н), 2,00 - 2,11 (м, 1 Н), 2,22 - 2,36 (м, 1 Н), 4,05 - 4,14 (м, 2 Н), 4,69 -4,77 (м, 1 Н), 7,41 - 7,47 (м, 1 Н), 7,52 - 7,58 (м, 1 Н), 7,82 (с, 1 Н), 8,01 (с, 1 Н), 8,12 -8,17 (м, 1 Н), 8,30 - 8,46 (м, 2 Н) МС ЭС+: 410
Пример 87: 2-Хлор-Л/-[(1Л,,2Л <)-2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
15 Получали согласно методике для N-[(1S, 2 8)-2-метия-2-{ [5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамида (Пример 77) из (IS,2S)-l-метил- 1-/У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина (Промежуточное соединение 25; 63 мг, 0,24 ммоль) и 2-хлор-6-(2Н-1,2,3- триазол-2-ил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 15; 65 мг, 0,29 ммоль), за
20 исключением того, что очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0 - 30% этилацетат / керосин) после чего растирали с диэтиловый эфир / пентан с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,43 (с, 3 Н), 1,44 - 1,57 (м, 1 Н), 1,68 - 2,18 (м, 4 Н), 2,52 - 2,67 (м, 1 Н), 4,45 - 4,58 (м, 1 Н), 6,06 - 6,16 (м, 1 Н), 7,47 - 7,56 (м, 2 Н), 7,75 (с, 2 25 Н), 7,83 (уш с, 1 Н), 7,89 - 8,01 (м, 1 Н), 8,25 (с, 1 Н) МС ЭС+: 466
Пример 88: 2,6-Дифтор-Л/-[(1Л,,2Л <)-2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для Л^-[(/5,25)-2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-2- карбоксамида (Пример 77) из (IS,2S)-l-метил- 1-/У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина 5 (Промежуточное соединение 25; 63 мг, 0,24 ммоль) и 2,6-дифторбензойной кислоты (СAS номер 385-00-2; 46 мг, 0,29 ммоль), за исключением того, что очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0 - 20 % этилацетат / керосин) после чего хроматографией с обращенной фазой (С 18 диоксид кремния, 0-100% вода (с 0,05% аммиака) / ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения.
10 ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,39 (с, 3 Н), 1,50 - 1,87 (м, 4 Н), 1,98 - 2,15 (м, 1
Н), 2,30 - 2,44 (м, 1 Н), 4,80 - 4,90 (м, 1 Н), 7,12 - 7,22 (м, 2 Н), 7,52 (с, 1 Н), 7,70 (с, 1 Н), 8,00- 8,06 (м, 1 Н), 8,38 (с, 1 Н), 8,69 - 8,76 (м, 1 Н) МС ЭС+: 401
15 Пример 89: 3-Циклопропил-Л/-[(1Л,,2Л,)-2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]пиридин-2-карбоксамид
Получали согласно методике для N-[(1S,28)-2-метия-2-{ [5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-2- карбоксамид а (Пример
20 77) из (75,25)-1-метил-1-./У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина (Промежуточное соединение 25; 48 мг, 0,15 ммоль), З-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 16; 33 мг, 0,20 ммоль) и триэтиламина (0,077 мл, 0,55 ммоль), за исключением того, что очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0 - 50% этилацетат / керосин) после чего
25 с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0 - 2,5% метанол /ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, хлороформ-йО 5 м.д. 0,58 - 0,80 (м, 2 Н), 1,05 - 1,17 (м, 2 Н), 1,39 (с, 3 Н), 1,61 - 2,08 (м, 4 Н), 2,12 - 2,24 (м, 1 Н), 2,63 (с, 1 Н), 3,28 - 3,43 (м, 1 Н), 4,46 - 4,59 (м, 1 Н), 7,31 - 7,37 (м, 2 Н), 7,78 - 7,89 (м, 2 Н), 8,23 - 8,33 (м, 2 Н), 8,33 - 8,38 (м, 1 Н)
Получали согласно методике для Л^-[(/5,25)-2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -3-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-2- карбоксамид а (Пример 77) из (lS,2S)-\-метил- 1-/У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина (Промежуточное соединение 25; 48 мг, 0,15 ммоль), 3-(трифторметокси)пиридин-210 карбоновой кислоты (CAS номер 1221171-81-8; 42 мг, 0,20 ммоль)
и триэтиламина (0,077 мл, 0,55 ммоль), за исключением того, что очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0 - 50% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, хлороформ-йО 5 м.д. 1,38 (с, 3 Н), 1,60 - 2,04 (м, 4 Н), 2,14 - 2,27 (м, 1 15 Н), 2,56 - 2,70 (м, 1 Н), 4,46 - 4,62 (м, 1 Н), 7,48 - 7,62 (м, 2 Н), 7,74 - 7,80 (м, 1 Н), 7,83 -7,89 (м, 1 Н), 7,92 - 8,01 (м, 1 Н), 8,25 (с, 1 Н), 8,54 - 8,60 (м, 1 Н) МС ЭС+: 450
Пример 91: Л^[Г2?2> У> -2-Метил-2-([5-(трифторметил)пиразин-2-20 ил]амино}циклопентил]-2-(пиримидин-2-ил)бензамид
Получали согласно методике для/У-[(75,25)-2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамида (Пример 77) из (lS,2S)-\-метил- 1-/У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина 25 (Промежуточное соединение 25; 48 мг, 0,15 ммоль), 2-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты (CAS номер 400892-62-8; 41 мг, 0,20 ммоль) и триэтиламина (0,077 мл, 0,55 ммоль), за исключением того, что очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0 - 100% этилацетат / керосин)) после чего хроматографией с
обращенной фазой (С 18 диоксид кремния, 0-100% водой (с 0,05% аммиака) / ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения.
1ЯЯМР (400 МГц, хлороформ-йО 5 м.д. 1,45 (с, 3 Н), 1,48 - 1,57 (м, 1 Н), 1,72 - 1,99 (м, 3 Н), 2,04 - 2,12 (м, 1 Н), 2,63 - 2,70 (м, 1 Н), 4,46 - 4,58 (м, 1 Н), 6,16 - 6,26 (м, 1 Н), 7,14 -5 7,22 (м, 1 Н), 7,49 - 7,70 (м, 4 Н), 7,87 (с, 1 Н), 8,09 - 8,17 (м, 1 Н), 8,27 (с, 1 Н), 8,64 -8,70 (м, 2 Н) МС ЭС+: 443
Пример 92: 5-Хлор-Л/-[(1Л,,2Л <)-2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-10 ил]амино}циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
Получали согласно методике для/У-[(75,25)-2-метил-2-{[5- (трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамида (Пример
15 77) из (75,25)-1-метил-1-./У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина (Промежуточное соединение 25; 90 мг, 0,35 ммоль) и 5-хлор-2-(2Н- 1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 38а; CAS номер 1293284-54-4; 93 мг, 0,42 ммоль), за исключением того, что очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0 - 50% этилацетат / керосин) после чего
20 перекристаллизацией из диэтиловый эфир / пентан с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,37 (с, 3 Н), 1,51 - 1,77 (м, 3 Н), 1,8 6 - 2,04 (м, 2 Н), 2,19 - 2,31 (м, 1 Н), 4,63 - 4,66 (м, 1 Н), 7,57 - 7,76 (м, 3 Н), 7,81 - 7,88 (м, 1 Н), 7,91 (с, 1 Н), 8,03 (с, 2 Н), 8,37 (с, 1 Н), 8,58 - 8,68 (м, 1 Н) 25 МС ЭС+: 466
Пример 93: А/-(2-Метил-2-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
Получали согласно методике для Л^-(2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида (Пример 82) из N-(2-амино-2-метилциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида гидрохлорида 5 (Промежуточное соединение 26; 200 мг, 0,70 ммоль) и 2-хлор-5-
(трифторметил)пиримидина (CAS номер 69034-12-4; 141 мг, 0,77 ммоль), за исключением того, что очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100 % этилацетат / керосин) после чего хроматографией с обращенной фазой (С 18 диоксид кремния, 0-100% водой (с 0,05% аммиака) / 10 ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,33 (с, 3 Н), 1,58 - 1,74 (м, 3 Н), 1,84 - 2,01 (м, 2 Н), 2,25 - 2,34 (м, 1 Н), 4,42 - 4,51 (м, 1 Н), 7,52 - 7,59 (м, 2 Н), 7,62 - 7,68 (м, 1 Н), 7,81 - 7,85 (м, 1 Н), 7,90 (с, 1 Н), 7,95 (с, 2 Н), 8,54 - 8,66 (м, 2 Н) и 8,68 - 8,73 (м, 1 Н) МС ЭС+: 432
Пример 94: А/-(2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино] циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
Получали согласно методике для/У-(2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-20 ил]амино}циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида (Пример 93) из N-(2-амино-2-метилциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 26; 200 мг, 0,70 ммоль) и 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (CAS номер 69034-12-4; 141 мг, 0,77 ммоль), за исключением того, что ее затем хирально разделяли используя SFC (ацетонитрил с 25 диэтиламиновым модификатором, колонка Lux А2) с получением указанного в заголовке соединения как одного энантиомера.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,34 (с, 3 Н), 1,58 - 1,77 (м, 3 Н), 1,84 - 2,03 (м, 2 Н), 2,25 - 2,36 (м, 1 Н), 4,42 - 4,53 (м, 1 Н), 7,50 - 7,61 (м, 2 Н), 7,62 - 7,70 (м, 1 Н), 7,81 -7,85 (м, 1 Н), 7,91 (с, 1 Н), 7,96 (с, 2 Н), 8,54 - 8,67 (м, 2 Н), 8,68 - 8,73 (м, 1 Н)
МС ЭС+: 432
Пример 95: А/-(2-Метил-2-{[5-трифторметил)пиридин-2-ил1амино}циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
Получали согласно методике для 7У-(2-метил-2-{ [5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида (Пример 82) из N-(2-амино-2-метилциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 26; 95 мг, 0,30 ммоль) и 2-хлор-5-10 (трифторметил)пиридина (CAS номер 52334-81-3; 100 мг, 0,55 ммоль), за исключением того, что ее нагревали при 140 °С на протяжении 17 часов и затем очищали с помощью колоночной хроматографии (основной диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,34 (с, 3 Н), 1,37 - 1,51 (м, 1 Н), 1,68 - 1,90 (м, 2 Н), 15 1,90 -2,00 (м, 1 Н), 2,02 - 2,14 (м, 1 Н), 2,39 - 2,52 (м, 1 Н), 4,37 - 4,47 (м, 1 Н), 6,19 (уш с, 1 Н), 6,34 - 6,55 (м, 1 Н), 6,92 - 7,23 (м, 1 Н), 7,44 - 7,56 (м, 2 Н), 7,57 - 7,69 (гп, 2 Н), 7,76 (с, 2 Н), 7,78 -7,84 (м, 1 Н), 8,24 (с, 1 Н) МС ЭС+: 431
20 Пример 96: Л/-(2-Метил-2-{[5-(трифторметокси)пиридин-2-ил]амино}циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
Раствор /У-(2-амино-2-метилциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 26; 150 мг, 0,47 ммоль), 2-бром-5-25 (трифторметокси)пиридина (СAS номер 888327-36-4; 118 мг, 0,49 ммоль), BINAP (29 мг, 0,047 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (21,34 мг, 0,023 ммоль) и дареда-бутоксида натрия (63 мг, 0,65 ммоль) в сухом толуоле (1,6 мл) закрывали, вакуумировали и промывали азотом. Реакционную смесь нагревали при 140 °С на протяжении 17 часов и затем разделяли между этилацетатом и водой, промывали
водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-70% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
5 ]НЯМР (400 МГц, ДМСО-^е) 5 м.д. 1,31 (с, 3 Н), 1,45 - 1,78 (м, 3 Н), 1,80 - 2,14 (м, 3 Н), 4,39 - 4,50 (м, 1 Н), 6,39 - 6,47 (м, 1 Н), 6,78 (с, 1 Н), 7,35 - 7,44 (м, 1 Н), 7,49 - 7,59 (м, 2 Н), 7,59 - 7,70 (м, 1 Н), 7,77 - 7,85 (м, 1 Н), 7,92 - 8,02 (м, 3 Н), 8,47 - 8,58 (м, 1 Н) МС ЭС+: 447
10 Пример 97: 5-Хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-Л^-[(1Л,,2Л;-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
К раствору (IS,2S)-1 -Л^-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 1; 50 мг, 0,20 ммоль) в ДМФ (3 мл)
15 добавляли 5-хлор-2- (2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту (Промежуточное соединение 38а; С AS номер 1293284-54-4; 45 мг, 0,204 ммоль), TBTU (78 мг, 0,245 ммоль) и DIPEA (40 мг, 0,306 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 2 часов и затем разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Органические части промывали водой (25 мл), насыщенным
20 солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в
вакууме. Остаток затем очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0 - 45% этилацетат / н-гексан) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,50-1,60 (м, 4Н), 1,66-2,08 (м, 2Н), 4,03-4,10 (м, 25 Ш), 4,18-4,22 (м, Ш), 6,65-6,67 (м, Ш), 7,33-7,35 (м, Ш), 7,43-7,44 (м, Ш) 7,62- 7,70 (м, 2Н) 7,80-7,82 (м, Ш), 7,99 (с, 2Н), 8,29 (с, Ш), 8,53-8,55 (м, Ш) МС ЭС+: 451
Ппимеп 98: 3-Фтоп-2-Г2Н-1ЛЗ-тпиатп-2-илУ/У-ГГ 7.У.2У)-2-1Г5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 97) из (IS,2S)-l-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида 5 (Промежуточное соединение 1; 50 мг, 0,20 ммоль) и 3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты (CAS номер 1293284-51-1; 42 мг, 0,20 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
1ЯЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,41-1,44 (м, 2Н), 1,61-1,68 (м, 2Н), 1,89-2,03 (м, 10 2Н), 3,93-3,96 (м, Ш), 4,02-4,06 (м, Ш), 6,59-6,62 (м, Ш) 7,31-7,36 (м, 2Н) 7,59-7,68 (м, ЗН), 8,01 (с, 2Н), 8,28 (с, Ш), 8,49-8,51 (м, Ш) МС ЭС+: 435
Ппимеп 99: 3.5-ЯисЬтоп-2-Г2Н-1 ЛЗ-тпиатп-2-илУ/У-ГГ 7.У.2У)-2-1Г5-15 (трифторметил)пиридин-2-ил]амино)циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 97) из (IS,2S)-l
20 -Л^-[5-(трифторметил}пиридин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида
(Промежуточное соединение 1; 50 мг, 0,20 ммоль) и 3,5-дифтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 40а; 46 мг, 0,20 ммоль), за исключением того, что очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-30% этилацетат / н-гексан) с получением указанного в заголовке
25 соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,41-1,48 (м, 2Н), 1,61-1,69 (м, 2Н), 1,88-1,93 (м, 2Н), 3,91-3,96 (м, Ш), 4,04-4,08 (м, Ш), 7,58-7,61 (м, Ш), 7,24-7,31 (м, 2Н) 7,62- 7,64 (м, Ш) 7,72-7,77 (м, Ш), 8,02 (с, 2Н), 8,28 (с, Ш), 8,56-8,58 (м, Ш)
МС ЭС+: 453
Пример 100: 3-(2Н-1^З-Триазол^-ил)-^-[(lS,2S)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]пиридин-2-карбоксамид
Получали согласно методике для 5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-Л^-[(/5,25)-2 -{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 97) из (IS,2S)-l-/У-[5-(трифторметил}пиридин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида 10 (Промежуточное соединение 1; 50 мг, 0,20 ммоль) и 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-
ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (СAS номер 1252907-86-0; 39 мг, 0,20 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,46-1,77 (м, 4Н), 2,01-2,09 (м, 2Н), 4,07-4,21 (м, 2Н), 6,65-6,67 (м, Ш), 7,38-7,40 (м, Ш), 7,62-7,65 (м, Ш), 7,71-7,73 (м, Ш), 8,04 (с, 2Н), 15 8,23-8,28 (м, 2Н), 8,66 -8,68 (м, Ш), 8,68-8,76 (м, Ш) МС ЭС+: 418
Пример 101: 3-(1Н-Пиразол-1-ил)-Л/-[(1Л,,2Л,)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]пиридин-2-карбоксамид
Получали согласно методике для 5-Хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 97) из (IS,2S)-l-25 М-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида
(Промежуточное соединение 1; 50 мг, 0,20 ммоль) и 3-(1 Н-пиразол- 1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (CAS номер 1521232-19-8; 38 мг, 0,20 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,41-1,71 (м, 4Н), 1,99-2,05 (м, 2Н), 4,11-4,23 (м, 2Н), 6,35-6,36 (м, Ш), 6,64-6,66 (м, Ш), 7,42-7,44 (м, Ш), 7,63-7,68 (м, ЗН), 7,96-7,96 (м, Ш), 8,08-8,10 (м, Ш), 8,27 (с, Ш), 8,57-8,58 (м, Ш), 8,80-8,82 (м, Ш) МС ЭС+: 417
Ппимеп 102: 2-Фтоп-6-Г2Н-1ЛЗ-тпиатп-2-ил1-/У-ГГ 7.У.2У)-2-1Г5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
К раствору (IS, 2S)-1-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина 10 гидрохлорида (Промежуточное соединение 1; 1,09 г, 3,87 ммоль) в ДХМ (13 мл)
добавляли 2-фтор-6-(2Н- 1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту (CAS номер 118605058-7; 0,802 г, 3,87 ммоль), DIPEA (2,027 мл, 11,61 ммоль), 3#-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ол (0,579 г, 4,26 ммоль) и EDC (0,816 г, 4,26 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 17 часов и затем разделяли 15 между ДХМ и насыщенным раствором бикарбоната натрия, фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (основной диоксид кремния, 0 - 100 % этилацетат / керосин) и перекристаллизовали из ГРА с получением указанного в заголовке соединения.
20 ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,41 - 1,59 (м, 2 Н), 1,59 - 1,76 (м, 2 Н), 1,95 - 2,10 (м, 2 Н), 4,06 - 4,20 (м, 2 Н), 6,68 (д, 7=8,8 Гц, 1 Н), 7,29 - 7,41 (м, 2 Н), 7,57 - 7,66 (м, 2 Н), 7,71 - 7,75 (м, 1 Н), 8,00 (с, 2 Н), 8,25 -8,28 (м, 1 Н), 8,63 (д, 7=6,8 Гц, 1 Н) МС ЭС+: 435
25 Пример 103: Л/-(2-{[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}-2-метилциклопентил)-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид
Раствор 1 -Л^-[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1 -метилциклопентан-1,2-диамина (Промежуточное соединение 28; 57 мг, 0,21 ммоль), 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (CAS номер 1252907-86-0; 51 мг, 0,27 ммоль), EDC (51 мг, 0,27 ммоль), 3//-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ола (36 мг, 0,27 ммоль) и 5 триэтиламина (0,086 мл, 0,62 ммоль) в ДХМ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении 18 часов. Реакцию затем разбавляли ДХМ (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл), фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100 % этилацетат / керосин) с получением 10 указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,47 (с, 3 Н), 1,62 - 1,74 (м, 1 Н), 1,78 - 1,89 (м, 2 Н), 1,91 - 2,01 (м, 1 Н), 2,15 - 2,26 (м, 1 Н), 2,68 - 2,78 (м, 1 Н), 4,45 - 4,55 (м, 1 Н), 7,23 -7,28 (м, 1 Н), 7,38 (уш с, 1 Н), 7,41 - 7,49 (м, 1 Н), 7,61 - 7,66 (м, 1 Н), 8,08 - 8,11 (м, 1 Н), 15 8,13 (с, 1 Н) и 8,65 - 8,70 (м, 1 Н). МС ЭС+: 450
Пример 105: ЛЧд> У,2> У)-2-Ш-Фтор-5-(три(|> торметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
Раствор N-[(1S, 25)-2-аминоциклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 4; 100 мг, 0,33 ммоль), 2,3-дифтор-5-25 (трифторметил)пиридина (СAS номер 89402-42-6; 65 мг, 0,36 ммоль) и DIPEA (42 мг, 0,33 ммоль) в сухом ДМСО (1,1 мл) подвергали обработке микроволновым излучением при 140 °С на протяжении 1 часа. Реакцию фильтровали через вату и затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода, содержащая 0,1% аммиака) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (300 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,41 - 1,77 (м, 4 Н), 1,91 - 2,15 (м, 2 Н), 4,17 - 4,40 (м, 2 Н), 7,32 -7,44 (м, 2 Н), 7,44 - 7,54 (м, 1 Н), 7,54 - 7,66 (м, 1 Н), 7,68 - 7,81 (м, 2 Н), 7,82 - 7,92 (м, 2 Н), 8,14 -8,22 (м, 1 Н), 8,35 -8,46 (м, 1 Н) МС ЭС+: 435
Пример 106: ЛЧд?2Л*)-2-Ш-Хлор-5-(три(|)торметил)пиридин-2-ил] амино} циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
Получали согласно методике для/У-[(75,25)-2-{[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-10 ил]амино}циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида (Пример 105) из N-[(JS, 25)-2-аминоциклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 4; 100 мг, 0,33 ммоль) и 3-хлор-2-фтор-5-(трифторметил)пиридина (CAS номер 72537-17-8; 71 мг, 0,36 ммоль), за исключением того, что ее затем еще очищали используя колоночную хроматографию (основной 15 диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,46 - 1,63 (м, 2 Н), 1,63 - 1,77 (м, 2 Н), 1,91 - 2,5 (м, 1 Н), 2,11 - 2,23 (м, 1 Н), 4,15 - 4,25 (м, 1 Н), 4,26 -4,39 (м, 1 Н), 7,17-7,20 (м, 1 Н), 7,38 -7,45 (м, 1 Н), 7,46 -7,52 (м, 1 Н), 7,56 -7,64 (м, 1 Н), 7,77 (д, 7=7,6 Гц, 1 Н), 7,82 (с, 2 Н), 20 7,95 -7,99 (м, 1 Н), 8,32 -8,37 (rn, 1 Н), 8,48 (д, 7=7,6 Гц, 1 Н) МС ЭС+: 451
Пример 107: ЛЧд> У,2> У)-2-Ш-бром-5-(три(|> торметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
Получали согласно методике для /У-[(75,25)-2-{[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида (Пример 105) из N-[(JS, 25)-2-аминоциклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 4; 100 мг, 0,33 ммоль) и 3-бром-2-хлор-5
(трифторметил)пиридина (CAS номер 71701-92-3; 93 мг, 0,36 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,40 - 1,62 (м, 2 Н), 1,62 - 1,78 (м, 2 Н), 1,91 - 2,03 (м, 1 Н), 2,14 - 2,27 (м, 1 Н), 4,08 - 4,19 (м, 1 Н), 4,27 - 4,39 (м, 1 Н), 7,01 - 7,03 (м, 1 Н), 5 7,39 - 7,45 (м, 1 Н), 7,46 -7,52 (м, 1 Н), 7,57 - 7,65 (м, 1 Н), 7,75 -7,79 (м, 1 Н), 7,81 (с, 2 Н), 8,08 -8,12 (м, 1 Н), 8,36 -8,40 (м, 1 Н), 8,47 - 8,50 (м, 1 Н) МС ЭС+: 495, 497
Пример 108: А/-[дЛ',2> У)-2-{[3-Метил-5-(три(Ьторметил)пиридин-2-10 ил]амино}циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
Смесь N-[(1S,2S)-2-{[3-бром-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]- 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида (Пример 107; 67 мг, 0,14 ммоль), метилбороновой кислоты (СAS номер 13061-96-6; 24 мг, 0,41 ммоль),
15 тетракис(трифенилфосфин)палладия (16 мг, 0,014 ммоль) и карбоната калия (вод. 2 М, 271 мкл, 0,54 ммоль) в 1,4-диоксане (450 мкл) закрывали, вакуумировали и промывали азотом и затем подвергали действию микроволнового излучения при 140 °С на протяжении 30 минут. Реакцию разделяли между этилацетатом и водой, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и
20 концентрировали в вакууме. Остаток затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода, содержащая 0,1% аммиака) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,38-1,51 (м, 1 Н), 1,52 - 1,62 (м, 1 Н), 1,63 - 1,76 (м, 2 Н), 1,91 - 2,03 (м, 1 Н), 2,05 (с, 3 Н), 2,14 - 2,27 (м, 1 Н), 4,06 - 4,18 (м, 1 Н), 4,21 - 4,33 25 (м, 1 Н), 6,60 - 6,64 (м, 1 Н), 7,37 - 7,45 (м, 1 Н), 7,45 - 7,55 (м, 2 Н), 7,57 - 7,65 (м, 1 Н), 7,71 - 7,80 (м, 3 Н), 8,19 - 8,22 (м, 1 Н), 8,49 - 8,52 (м, 1 Н) МС ЭС+: 431
Пример 109: А/-[Г2Л'.2> У> -2-|[3-Пиклопропил-5-Гтритрифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
Смесь N-[(IS, 2S)-2-{[3-хлор-5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида (Промежуточное соединение 29; 170 мг, 0,38 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (CAS номер 411235-57-9; 97 мг, 1,13 ммоль), 5 карбоната калия (вод. 2 М, 752 мкл, 1,51 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (44 мг, 0,038 ммоль) в 1,4-диоксане (1,3 мл) закрывали, промывали и вакуумировали азотом и затем подвергали дейсвию микроволнового излучения при 120 °С на протяжении 1 часа. Реакцию разделяли между этилацетатом и водой, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали в 10 вакууме. Остаток затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода, содержащая 0,1% аммиака) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 0,81 - 0,89 (м, 1 Н), 0,89 - 1,05 (м, 3 Н), 1,45 - 1,64 (м, 2 Н), 1,65 - 1,77 (м, 2 Н), 1,96 - 2,07 (м, 1 Н), 2,10 - 2,23 (м, 2 Н), 4,15-4,25 (м, 1 Н), 15 4,29 - 4,40 (м, 1 Н), 7,41 - 7,46 (м, 1 Н), 7,47 - 7,54 (м, 2 Н), 7,57 - 7,64 (м, 1 Н), 7,74 - 7,78 (м, 1 Н), 7,81 (с, 2 Н), 8,20 (с, 1 Н), 8,50 - 8,53 (м, 1 Н) МС ЭС+: 458
Пример 110: А/-[д> У,2> У)-2-{[3-Шропан-2-ил)-5-(три(Ьторметил)пиразин-2-20 ил]амино}циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
Получали согласно методике для /У-[(75,25)-2-{[3-циклопропил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамида (Пример 109) из А^-[(/5,25)-2-{[3-хлор-5-(трифторметил)пиразин-2-25 ил]амино}циклопентил]-2-(2Н- 1,2,3-триазол-2-ил)бензамида (Промежуточное соединение 29; 170 мг, 0,38 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (СAS номер 126726- 62-3; 190 мг, 1,13 ммоль), за исключением того, что ее затем растворяли в метаноле (1,4 мл) и к ней затем добавляли палладий на угле
(10% масс, 50% влаги) (15 мг, 0,014 ммоль) и полученную смесь перемешивали с баллоном с водородом на протяжении 2 часов. Реакцию фильтровали через диатомовую землю (получали из коммерческого источника под торговой маркой "Celite") и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
5 ]НЯМР (400 МГц, ДМСО-^е) 5 м.д. 1,11 - 1,15 (м, 3 Н), 1,14- 1,17 (м, 3 Н), 1,42- 1,63 (м, 2Н), 1,63 - 1,77 (м, 2Н), 1,93 -2,05 (м, 1 Н), 2,10-2,22 (м, 1 Н), 3,11 -3,22 (м, 1 Н), 4,14 - 4,26 (м, 1 Н), 4,30 - 4,41 (м, 1 Н), 7,27 - 7,29 (м, 1 Н), 7,36 - 7,43 (м, 1 Н), 7,44 -7,52 (м, 1 Н), 7,56 - 7,65 (м, 1 Н), 7,73 - 7,82 (м, 3 Н), 8,27 (с, 1 Н), 8,48 - 8,51 (м, 1 Н) МС ЭС+: 460
Пример 111: А/-[д> У,2> У)-2-{[3-Этил-5-(три(Ьторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
Получали согласно методике для/У-[(75,25)-2-{[3-циклопропил-5-15 (трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамида (Пример 109) из А^-[(/5,25)-2-{[3-хлор-5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида (Промежуточное соединение 29; 170 мг, 0,38 ммоль) и 2-этенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (CAS номер 75927- 49-0; 174 мг, 1,13 ммоль), за исключением того, что ее затем 20 растворяли в метаноле (1,4 мл) и к ней затем добавляли палладий на угле (10% масс, 50% влаги) (15 мг, 0,014 ммоль) и полученную смесь перемешивали с баллоном с водородом на протяжении 2 часов. Реакцию фильтровали через диатомовую землю (получали из коммерческого источника под торговой маркой "Celite") и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
25 ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,15 - 1,19 (м, 3 Н), 1,42 - 1,65 (м, 2 Н), 1,64 - 1,77 (м, 2 Н), 1,93 - 2,05 (м, 1 Н), 2,10 - 2,22 (м, 1 Н), 2,55 - 2,70 (м, 2 Н), 4,12 - 4,23 (м, 1 Н), 4,28 - 4,40 (м, 1 Н), 7,21 - 7,25 (м, 1 Н), 7,40 - 7,45 (м, 1 Н), 7,46 -7,53 (м, 1 Н), 7,57 - 7,65 (м, 1 Н), 7,72 - 7,80 (м, 3 Н), 8,28 (с, 1 Н), 8,51 - 8,55 (м, 1 Н) МС ЭС+: 446
Смесь Л^-[(75,25)-2-[(5-бромпиразин-2-ил)амино]циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол- 2-
5 ил)бензамида и /У-[(75,25)-2-[(5-хлорпиразин-2-ил)амино]циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида (Промежуточное соединение 30а и ЗОЬ; 100 мг, 0,23 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (CAS номер 411235-57-9; 60 мг, 0,70 ммоль), карбоната натрия (вод. 2 М, 350 мкл, 0,70 ммоль) и
тетракис(трифенилфосфин)палладия (27 мг, 0,023 ммоль) в 1,4-диоксане (778 мкл) 10 закрывали, вакуумировали и промывали азотом и затем подвергали действию
микроволнового излучения при 100 °С на протяжении 1 часа. К ней затем добавляли еще циклопропилбороновую кислоту (CAS номер 411235-57-9; 60 мг, 0,70 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (27 мг, 0,023 ммоль). Реакцию закрывали, вакуумировали и промывали азотом и снова подвергали действию микроволнового 15 излучения при 140 °С на протяжении 20 минут. Реакцию разделяли между
этилацетатом и водой, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин) и затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали 20 ацетонитрил / вода, содержащая 0,1% муравьиной кислоты) и еще очищали с помощью колоночной хроматографии (основной диоксид кремния, 0- 100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 0,77 - 0,92 (м, 4 Н), 1,40 - 1,60 (м, 2 Н), 1,68 - 1,94 (м, 3 Н), 2,14 - 2,29 (м, 2 Н), 3,80 - 3,91 (м, 1 Н), 3,99 - 4,10 (м, 1 Н), 6,65 - 6,73 (м, 1 Н), 7,43 25 - 7,59 (м, 4 Н), 7,64 (с, 2 Н), 7,68 - 7,72 (м, 1 Н), 7,74 - 7,78 (м, 1 Н) и 7,84 (уш с, 1 Н). МС ЭС+: 390
Пример 113: А/-[дЛ',2> У)-2-{[5-Шропан-2-ил)пиразин-2-ил1амино}циклопентил1-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
Получали согласно методике для Л^-[(/5,25)-2-[(5-циклопропилпиразин-2-ил)амино] циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида (Пример 112) из N-[(/5,25)-2-[(5-бромпиразин-2-ил)амино]циклопентил]-2-(2Н-1, 2,3-триазол-2-5 ил)бензамида и М-[(18,28)-2-[(5-хлорпиразин-2-ил)амино]циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида (Промежуточное соединение 30а и ЗОЬ; 100 мг, 0,23 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2- (проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (CAS номер 126726-62-3; 165 мг, 0,98 ммоль), за исключением того, что очищали только с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин) и затем растворяли в
10 этаноле (2,5 мл). К ней затем добавляли палладий на угле (10% масс, 50% влаги) (26 мг, 0,025 ммоль) и полученную смесь перемешивали с баллоном с водородом на протяжении 2 часов. Реакцию фильтровали через диатомовую землю (получали из коммерческого источника под торговой маркой "Celite") и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (основной диоксид кремния,
15 0-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,13 - 1,20 (м, 6 Н), 1,37 - 1,57 (м, 2 Н), 1,58 - 1,72 (м, 2 Н), 1,93 - 2,07 (м, 2 Н), 2,81 - 2,91 (м, 1 Н), 3,95 - 4,09 (м, 2 Н), 6,72 - 6,78 (м, 1 Н), 7,40 - 7,44 (м, 1 Н), 7,46 - 7,51 (м, 1 Н), 7,57 - 7,62 (м, 1 Н), 7,75 - 7,78 (м, 1 Н), 7,80 - 7,82 (м, 1 Н), 7,92 - 7,93 (м, 1 Н), 7,94 (с, 2 Н), 8,35 - 8,39 (м, 1 Н). 20 МС ЭС+: 392
Пример 114: N-\(lS,2S)-2-[(5-Этилпиразин-2-ил)амино]циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
25 Получали согласно методике для /У-[(75,25)-2-[(5-циклопропилпиразин-2-
ил)амино] циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида (Пример 112) из N-[(75,,25)-2-[(5-бромпиразин-2-ил)амино]циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида и N-[(IS,2S)-2-[(5-хлорпиразин-2-ил)амино]циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида (Промежуточное соединение 30а и ЗОЬ; 100 мг, 0,23 ммоль) и
2-этенил-4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (CAS номер 75927-49-0; 151 мг, 0,98 ммоль), за исключением того, что очищали только с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин) и затем растворяли в этаноле (1,4 мл). К ней затем добавляли палладий на угле (10% масс, 50% влаги) (15 5 мг, 0,014 ммоль) и полученную смесь перемешивали с баллоном с водородом на протяжении 2 часов. Реакцию фильтровали через диатомовую землю (получали из коммерческого источника под торговой маркой "Celite") и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (основной диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
10 ХНЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,17 - 1,25 (м, 3 Н), 1,42 - 1,67 (м, 2 Н), 1,68 - 1,94 (м, 3 Н), 2,15 - 2,29 (м, 2 Н), 2,59 - 2,68 (м, 2 Н), 3,95 (уш с, 1 Н) , 4,02 - 4,13 (м, 1 Н), 6,77 (уш с, 1 Н), 7,43 - 7,69 (м, 6 Н), 7,74 - 7,80 (м, 1 Н) и 8,07 (уш с, 1 Н). МС ЭС+: 378
15 Пример 115: 2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-Л/-[(1Л,,2Л,)-2-{[5-(трифторметокси)пиридин-2-ил] амино} цикл опентил] бензамид
Смесь N-[(1S, 25)-2-аминоциклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамид а гидрохлорида (Промежуточное соединение 4; 75 мг, 0,24 ммоль), 2-бром-5-
20 (трифторметокси)пиридина (СAS номер 888327-36-4; 59 мг, 0,24 ммоль), BINAP (15 мг, 0,024 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (11 мг, 0,012 ммоль) итрет-бутоксида натрия (33 мг, 0,34 ммоль) в сухом толуоле (2,4 мл) закрывали, вакуумировали и промывали азотом и нагревали при 110 °С на протяжении 17 часов. Реакцию разделяли между этилацетатом и водой, промывали водой, насыщенным
25 солевым раствором, фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в
вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,37 - 1,58 (м, 2 Н), 1,59 - 1,73 (м, 2 Н), 1,92 - 2,08 (м, 2 Н), 3,96 - 4,08 (м, 2 Н), 6,58 - 6,65 (м, 1 Н), 6,81 - 6,90 (м, 1 Н), 7,40 - 7,46 (м, 2 Н), 30 7,46 - 7,53 (м, 1 Н), 7,56 - 7,65 (м, 1 Н), 7,74 -7,81 (м, 1 Н), 7,93 - 8,01 (м, 3 Н), 8,33 - 8,42
(м, 1 Н)
Раствор /У-[(75,25)-2-аминоциклопентил]-5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 31; 120 мг, 0,35 ммоль), 2-бром-5-(трифторметокси)пиридина (CAS номер 888327-36-4; 127 мг, 0,53 ммоль) итрет-
10 бутоксида калия (118 мг, 1,05 ммоль) в толуоле (10 мл) дегазировали в атмосфере азота на протяжении 15 минут. К ней затем добавляли BINAP (22 мг, 0,035 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (32 мг, 0,035 ммоль) и реакционную смесь снова дегазировали на протяжении 15 минут. Реакционную смесь нагревали при 120°С на протяжении 15 часов и затем разбавляли водой, фильтровали через диатомовую
15 землю (получали из коммерческого источника под торговой маркой "Celite") и
экстрагировали этилацетатом. Органические части промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0 - 2,5% метанол / ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения.
20 ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-ЙО 5 м.д. 1,42-1,57 (м, 2Н), 1,64-1,67 (м, 2Н), 1,96-2,04 (м, 2Н), 4,00-4,07 (м, 2Н), 6,60-6,63 (м, Ш), 6,91-6,92 (м, Ш), 7,44-7,48 (м, 2Н). 7,67- 7,70 (м, Ш), 7,81-7,83 (м, Ш), 7,99-8,01 (м, ЗН), 8,56-8,57 (м, Ш) МС ЭС+: 468
25 Пример 118: iV-\(lS,2S)-2-[(5-Бромпиридин-2-ил)амино!циклопентил!-2-(2ll-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
Смесь N-[(1S, 25)-2-аминоциклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамид а гидрохлорида (Промежуточное соединение 4; 300 мг, 0,98 ммоль), 5-бром-2-хлорпиридина (CAS номер 53939-30-3; 225 мг, 1,17 ммоль), дареда-бутоксида натрия (150 мг, 1,56 ммоль), BINAP (24 мг, 0,039 ммоль) и 5 трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (18 мг, 0,019 ммоль) в толуоле (4 мл)
нагревали при 85°С на протяжении ночи. Смесь разделяли между этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (2 х 20 мл), фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт 10 очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (300 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,40 - 1,52 (м, 2 Н), 1,66 - 1,88 (м, 2 Н), 2,08 - 2,30 (м, 2 Н), 3,72 - 3,90 (м, 1 Н), 3,94 - 4,12 (м, 1 Н), 5,00 - 5,19 (м, 1 Н), 6,34 - 6,45 (м, 1 Н), 6,59 - 6,79 (м, 1 Н), 7,39 - 7,61 (м, 4 Н), 7,66 (с, 2 Н), 7,73 - 7,79 (м, 1 Н), 7,92 - 7,96 (м, 1 Н) 15 МС ЭС+: 427, 429
Пример 119: А/-[дЛ',2> У)-2-[(5-Бром-3-метоксипиридин-2-ил)амино1 циклопентил!-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
20 Получали согласно методике для /У-[(75,25)-2-[(5-бромпиридин-2-
ил)амино] циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида (Пример 118) из N-[(JS, 25)-2-аминоциклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 4; 300 мг, 0,98 ммоль) и 5-бром-2-хлор-3-метоксипиридина (СAS номер 286947-03-3; 260 мг, 1,17 ммоль), за исключением того,
25 что после нагревании на протяжении ночи, к ней затем добавляли еще 5-бром-2-хлор-3-метоксипиридин (CAS номер 286947-03-3; 260 мг, 1,17 ммоль), дареда-бутоксид натрия (150 мг, 1,56 ммоль), BINAP (24 мг, 0,039 ммоль) и
трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (18 мг, 0,019 ммоль) и Реакционную смесь нагревали при 100°С на протяжении 3 часов. Смесь разделяли между этилацетатом (10 30 мл) и водой (10 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические растворы промывали насыщенным солевым
раствором, фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0- 100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
5 ]НЯМР (400 МГц, ДХМч &) 5 м.д. 1,43 - 1,52 (м, 1 Н), 1,55 - 1,60 (м, 1 Н), 1,73 - 1,84 (м, 2 Н), 2,12 - 2,23 (м, 1 Н), 2,29 - 2,40 (м, 1 Н), 3,82 (с, 3 Н), 3,84 - 3,94 (м, 1 Н), 3,97 - 4,09 (м, 1 Н), 5,23 - 5,30 (м, 1 Н), 6,90 - 6,94 (м, 1 Н), 7,25 - 7,35 (м, 1 Н), 7,41 - 7,49 (м, 3 Н), 7,51 - 7,59 (м, 1 Н), 7,65 (с, 2 Н), 7,73 - 7,78 (м, 1 Н) МС ЭС+: 457, 459
Пример 121: 2-(2Н-1^З-Триазол-г-ил)-^-[(lS,2S)-2-{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
15 Получали согласно методике для /У-[(75,25)-2-[(5-бромпиридин-2-
ил)амино] циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида (Пример 118) из N-[(JS, 25)-2-аминоциклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 4; 200 мг, 0,65 ммоль ) и 2-бром-4-(трифторметил)пиридина (CAS номер 175205-81-9; 147 мг, 0,650 ммоль), за
20 исключением того, что ее нагревали до 140°С на протяжении 17 часов с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (300 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,38 - 1,59 (м, 2 Н), 1,60 - 1,73 (м, 2 Н), 1,92 - 2,10 (м, 2 Н), 3,96 - 4,15 (м, 2 Н), 6,71 (д, 7=5,20 Гц, 1 Н), 6,85 (с, 1 Н), 7,03 - 7,11 (м, 1 Н), 7,39 - 7,54 (м, 2 Н), 7,55 - 7,64 (м, 1 Н), 7,73 - 7,80 (м, 1 Н), 7,94 (с, 2 Н), 8,17 (д, 7=5,20 25 Гц, 1 Н), 8,33 - 8,43 (м, 1 Н) МС ЭС+: 417
Пример 122: ЛЧд> У,2> У)-2-Ш-Хлор-5-(три(|> торметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид
Раствор (IS,2S)-1 -N-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 33; 100 мг, 0,32 ммоль), 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин- 2-карбоновой кислоты (CAS номер 1252907-86-0; 66 мг, 0,35 5 ммоль), EDC (91 мг, 0,47 ммоль), 3//-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ола (65 мг, 0,47 ммоль) и триэтиламина (0,132 мл, 0,95 ммоль) в ДХМ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию разделяли между водой (5 мл) и ДХМ (5 мл), фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид 10 кремния, 0-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,49 - 1,73 (м, 2 Н), 1,80-1,91 (м, 2 Н), 2,26 - 2,44 (м, 2 Н), 4,11 - 4,21 (м, 1 Н), 4,26 - 4,37 (м, 1 Н), 6,04 - 6,12 (м, 1 Н), 7,54 - 7,60 (м, 1 Н), 7,61 15 - 7,64 (м, 1 Н), 7,76 (с, 2 Н), 7,97 - 8,02 (м, 1 Н), 8,07 - 8,14 (м, 1 Н), 8,21 - 8,25 (м, 1 Н), 8,62 - 8,66 (м, 1 Н) МС ЭС+: 452
Пример 123: ЛЧд> У,2> У)-2-Ш-Фтор-5-(три(|> торметил)пиридин-2-20 ил]амино}циклопентил]-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид
Получали согласно методике для/У-[(75,25)-2-{[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамида (Пример 122) из (75,2)5)-1-Л^-[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина 25 гидрохлорида (Промежуточное соединение 34; 100 мг, 0,33 ммоль) и 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (СAS номер 1252907-86-0; 66 мг, 0,35 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,48 - 1,73 (м, 2 Н), 1,77 - 1,93 (м, 2 Н), 2,23 - 2,47 (м, 2 Н), 4,11 - 4,21 (м, 1 Н), 4,26 - 4,35 (м, 1 Н), 5,75 - 5,84 (м, 1 Н), 7,27 - 7,34 (м, 1 Н), 7,55
- 7,62 (м, 1 Н), 7,77 (с, 2 Н), 7,97 - 8,03 (м, 1 Н), 8,03 - 8,09 (м, 1 Н), 8,12 (с, 1 Н), 8,61 -8,66 (м, 1 Н) МС ЭС+: 436
5 Пример 124: Л/-[(1Л,,2Л)-2-{[3-Метил-5-(трифторметил)пиридин-2-
ил]амино}циклопентил]-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид
Получали согласно методике для Л^-[(/5,25)-2-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамида (Пример 10 122) из (75,2,5)-1-Л^-[3-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 35; 100 мг, 0,34 ммоль) и 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (СAS номер 1252907-86-0; 71 мг, 0,37 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,34 - 1,55 (м, 1 Н), 1,57 - 1,79 (м, 3 Н), 1,94 - 2,10
15 (м, 4 Н), 2,15 - 2,28 (м, 1 Н), 4,15 - 4,37 (м, 2 Н), 6,52 - 6,65 (м, 1 Н), 7,42 - 7,58 (м, 1 Н), 7,67 - 7,78 (м, 1 Н), 7,87 (с, 2 Н), 8,15 - 8,31 (м, 2 Н), 8,60 - 8,72 (м, 1 Н), 8,77 - 8,89 (м, 1 Н)
МС ЭС+: 432
20 Пример 125: Л/-[(1Л,,2Л <)-2-{[3-Этил-5-(трифторметил)пиразин-2-
ил]амино}циклопентил]-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид
25 Получали согласно методике для /У-[(75,25)-2-{[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-2- карбоксамид а (Пример 122) из (IS,2S)- 1-JV-[3-этил-5-(три фторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 41; 266 мг, 0,86 ммоль) и 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (СAS номер 1252907-86-0; 179 мг, 0,94
ммоль), за исключением того, что дополнительно очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (С18 диоксид кремния, 5-100% вода (с 0,05% аммиака) / ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,20 - 1,27 (м, 3 Н), 1,39 - 1,52 (м, 1 Н), 1,63 - 1,76 (м,
5 1 Н), 1,81 - 1,92 (м, 2 Н), 2,18-2,29 (м, 1 Н), 2,42-2,59 (м, 3 Н), 4,00 - 4,11 (м, 1 Н), 4,26 - 4,37 (м, 1 Н), 6,38 - 6,47 (м, 1 Н), 7,55 - 7,61 (м, 1 Н), 7,70 (с, 2 Н), 7,75 - 7,83 (м, 1 Н), 7,97 - 8,02 (м, 1 Н), 8, 15 (с, 1 Н), 8,61 - 8,67 (м, 1 Н). МС ЭС+: 447
10 Пример 126: Л/-(4,4-Дифтор-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
В сосуд для микроволновки загружали Л^-(2-амино-4,4-дифторциклопентил)-2-(2Н-15 1,2,3-триазол-2-ил)бензамида гидрохлорид (Промежуточное соединение 42; 65 мг, 0,19 ммоль), 2-хлор-5-(трифторметил)пиразин (CAS номер 799557-87-2; 38 мг, 0,21 ммоль) и DIPEA (99 мкл, 0,57 ммоль) в сухом ДМСО (630 мкл). Реакцию подвергали обработке микроволновым излучением при 140°С на протяжении 30 минут. Реакцию разделяли между этилацетатом и водой. Органические части промывали водой и 20 насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и
концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (основной диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 2,00 - 2,22 (м, 2 Н), 2,56 - 2,76 (м, 2 Н), 4,35 - 4,53 25 (м, 2 Н), 7,38 - 7,42 (м, 1 Н), 7,47 - 7,52 (м, 1 Н), 7,59 - 7,65 (м, 1 Н), 7,76 - 7,81 (м, 1 Н), 7,93 (с, 2 Н), 8,05 - 8,08 (м, 1 Н), 8,16 - 8,25 (м, 1 Н), 8,40 (с, 1 Н), 8,62 - 8,69 (м, 1 Н). МС ЭС+: 454
Пример 127: А/-(4.,4-Ди(Ьтор-2-{[5-(три(Ьторметил)пиримидин-2-30 ил]амино}циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
К раствору Л^-(2-амино-4,4-дифторциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 42; 120 мг, 0,39 ммоль) в сухом ДМСО (1,2 мл) добавляли 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин (CAS номер 69034-12-4; 70 мг, 5 0,384 ммоль) и DJPEA (183 мкл, 1,047 ммоль). Реакционную смесь нагревали в закрытом сосуде при 140 °С на протяжении 17 часов и затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические части промывали водой, фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (основной диоксид кремния, 0-100% этилацетат / 10 керосин) затем хирально разделяли используя SFC (система Waters prep30/MS, используя 20% изопропанол, Daicel AD 10 мм вд х 250 мм длина колонок при 30 мл/мин, 40°С и 100 бар) с получением указанного в заголовке соединения как одного энантиомера.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 2,06 - 2,25 (м, 2 Н), 2,56 - 2,70 (м, 2 Н), 4,42 - 4,59 15 (м, 2 Н), 7,36 - 7,42 (м, 1 Н), 7,46 -7,52 (м, 1 Н), 7,58 - 7,65 (м, 1 Н), 7,76 -7,81 (м, 1 Н), 7,93 (с, 2 Н), 8,20-8,24 (м, 1 Н), 8,60 - 8,70 (м, 3 Н) МС ЭС+: 454
Пример 128: АЧ4.4-Ди(1> тор-2-{[5-(три(|> торметил)пиридин-2-20 ил]амино}циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
К раствору Л^-(2-амино-4,4-дифторциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 42; 120 мг, 0,349 ммоль) в сухом ДМСО (1,2 мл) добавляли 2-хлор- 5-(трифторметил)пиридин (CAS номер 52334-81-3; 70 мг, 25 0,38 ммоль) и DIPEA (183 мкл, 1,05 ммоль). Реакционную смесь нагревали в закрытом сосуде при 140 °С на протяжении 17 часов и затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические части промывали водой, фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной
хроматографии (основной диоксид кремния, 0-100% этилацетат в керосин) и затем хирально разделяли используя SFC (система Waters prep30/MS, используя 10% этанол, Daicel AD 10 мм вд х 250 мм длина колонок при 30 мл/мин, 40°С и 100 бар) с получением указанного в заголовке соединения как одного энантиомера. 5 ]Н ЯМР (400 МГц, ДХМч &) 5 м.д. 2,02 - 2,23 (м, 2 Н), 2,73 - 2,94 (м, 2 Н), 4,23 - 4,39 (м, 2 Н), 5,90 (уш с, 1 Н), 6,56 -6,63 (м, 1 Н), 6,84 - 6,96 (м, 1 Н), 7,42 - 7,53 (м, 2 Н), 7,53 -7,67 (м, 4 Н), 7,78 -7,83 (м, 1 Н), 8,21 (с, 1 Н) МС ЭС+: 453
10 Пример 129: Л/-(4,4-Дифтор-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
Получали согласно методике для/У-(4,4-дифтор-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2 -ил]амино}циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида (Пример 128) из N-(2-
15 амино-4,4- дифторциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 42; 120 мг, 0,349 ммоль) и 2-хлор-5-(трифторметил)пиридина (CAS номер 52334-81-3; 70 мг, 0,38 ммоль) и ее затем хирально разделяли используя SFC с получением указанного в заголовке соединения как одного энантиомера.
20 1Я ЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 2,01 - 2,22 (м, 2 Н), 2,74 - 2,92 (м, 2 Н), 4,25 - 4,39 (м, 2 Н), 6,06 (уш с, 1 Н), 6,54 - 6,65 (м, 1 Н), 6,81 - 6,94 (м, 1 Н), 7,42 - 7,53 (м, 2 Н), 7,54 -7,67 (м, 4 Н), 7,77 - 7,83 (м, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н) МС ЭС+: 453
25 Пример 130: Л/-(4,4-Дифтор-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
Способ 1:
Получали согласно методике для Л^-(4,4-дифтор-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида (Пример 126) из N-(2-амино-4,4-дифторциклопентил)-2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамида гидрохлорида (Промежуточное соединение 42; 65 мг, 0,19 ммоль) и 2-хлор-5-5 (трифторметил)пиразина (CAS номер 799557-87-2; 38 мг, 0,21 ммоль) и ее затем хирально разделяли используя SFC (система Waters prep30/MS, используя 16% изопропанол, Phenomenex Lux-C-4 10 мм вд х 250 мм длина колонок при 30 мл/мин, 40°С и 100 бар) с получением указанного в заголовке соединения как одного энантиомера.
10 1Я ЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1-98 - 2,27 (м, 2 Н), 2,58 - 2,78 (м, 2 Н), 4,32 - 4,57 (м, 2 Н), 7,36 - 7,45 (м, 1 Н), 7,46 - 7,54 (м, 1 Н), 7,58 - 7,69 (м, 1 Н), 7,75 - 7,84 (м, 1 Н), 7,94 (с, 2 Н), 8,03 - 8,12 (м, 1 Н), 8,16 - 8,29 (м, 1 Н), 8,41 (с, 1 Н), 8,67 (с, 1 Н) МС ЭС+: 454
15 Способ 2:
К смеси 4,4-дифтор-1-М-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2- диамина (Промежуточное соединение 45; 35 мг, 0,12 ммоль) в сухом ДХМ (400 мкл) добавляли 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту (СAS номер 1001401-62-2; 28 мг, 0,15 ммоль), EDC (71 мг, 0,37 ммоль), 3//-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ол (51 мг, 0,38
20 ммоль) и DIPEA (65 мкл, 0,37 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной
температуре на протяжении 72 часов и затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические части промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремний, 0-100% этилацетат
25 в керосине) и затем хирально разделяли используя SFC (система Waters ргер30/МС, используя 16% изопропанол, Phenomenex Lux-C-4 10 мм вд х 250 мм длина колонок при 30 мл/мин, 40°С и 100 бар) с получением указанного в заголовке соединения как одного энантиомера.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,98 - 2,27 (м, 2 Н), 2,58 - 2,78 (м, 2 Н), 4,32 - 4,57 30 (м, 2 Н), 7,36 - 7,45 (м, 1 Н), 7,46 - 7,54 (м, 1 Н), 7,58 - 7,69 (м, 1 Н), 7,75 - 7,84 (м, 1 Н), 7,94 (с, 2 Н), 8,03 - 8,12 (м, 1 Н), 8,16 - 8,29 (м, 1 Н), 8,41 (с, 1 Н), 8,67 (с, 1 Н) МС ЭС+: 454
5 К раствору Л^-[(75,25)-2-амино-4,4-дифторциклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-
ил)бензамида (Промежуточное соединение 46; 50 мг, 0,16 ммоль) в сухом толуоле (1,6 мл) добавляли 2-бром-5-(трифторметокси)пиридин (CAS номер 888327-36-4; 40 мг, 0,17 ммоль), BINAP (10 мг, 0,016 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (8 мг, 8,74 мкмоль) и дареда-бутоксид натрия (22 мг, 0,23 ммоль). Реакцию помещали в
10 атмосферу азота, закрывали и нагревали при 120°С на протяжении 17 часов затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические части промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 10-70% этилацетат / керосин) с получением
15 указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСОчЙ) 5 м.д. 1,87 - 2,22 (м, 2 Н), 2,53 - 2,78 (м, 2 Н), 4,23 - 4,43 (м, 2 Н), 6,52 - 6,66 (м, 1 Н), 7,07 - 7,16 (м, 1 Н), 7,34 - 7,41 (м, 1 Н), 7,45 - 7,53 (м, 2 Н), 7,57 - 7,64 (м, 1 Н), 7,77 - 7,82 (м, 1 Н), 7,95 (с, 2 Н), 8,00 - 8,06 (м, 1 Н), 8,58 - 8,66 (м, 1 Н)
20 МС ЭС+: 469
Пример 132: А/-[д> У,2> У)-4,4-Ди(Ьтор-2-{[3-(Ьтор-5-(три(Ьторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
25 В сосуд для микроволновки загружали Л^-[(/5,25)-2-амино-4,4-дифторциклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид (Промежуточное соединение 46; 50 мг, 0,15 ммоль), 2,3-дифтор-5-(трифторметил)пиридин (CAS номер 89402-42-6; 29 мг, 0,16 ммоль) и
DIPEA (26 мкл, 0,15 ммоль) в сухом ДМСО (485 мкл). Реакционную смесь подвергали обработке микроволновым излучением при 120°С на протяжении 30 минут затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические части промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и 5 концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-60% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСОчЙ5) 5 м.д. 2,06 - 2,28 (м, 2 Н), 2,53 - 2,76 (м, 2 Н), 4,46 - 4,69 (м, 2 Н), 7,32 - 7,38 (м, 1 Н), 7,42 -7,51 (м, 1 Н), 7,55 - 7,65 (м, 2 Н), 7,74 - 7,85 (м, 2 Н), 10 7,89 (с, 2 Н), 8,21 (с, 1 Н), 8,60 - 8,68 (м, 1 Н) МС ЭС+: 471
Пример 135: 2-(5-Этоксипиримидин-2-ил)-А/-[дЛ',2> У)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Раствор (IS, 2S)-1-N-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 14; 116 мг, 0,41 ммоль), 2-(5-этоксипиримидин-2-ил)бензойной кислоты (Промежуточное соединение 47; 100 мг, 0,41 ммоль), 3//-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ола (84 мг, 0,61 ммоль), EDC (118 мг,
20 0,61 ммоль) и триэтиламина (0,171 мл, 1,23 ммоль) в сухом ДХМ (4 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении 4 часов. Реакцию разделяли между ДХМ и водой, фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода с 0,1 % аммиак) и затем с помощью
25 препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода, содержащая 0,1 муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМчЙ) 5 м.д. 1,40-1,43 (м, 3 Н), 1,46 - 1,91 (м, 4 Н), 2,14 - 2,23 (м, 1 Н), 2,35 -2,44 (м, 1 Н), 3,86 - 4,06 (м, 3 Н), 4,25 - 4,34 (м, 1 Н), 6,38 -6,42 (м, 1 Н), 6,67
6,72 (м, 1 Н), 7,40 - 7,55 (м, 3 Н), 7,83 - 7,87 (м, 1 Н), 7,98 - 8,02 (м, 1 Н), 8,16 - 8,25 (м, 3 Н)
МС ЭС+: 473
5 Пример 136: 2-Фтор-6-метокси-Лг-[(1"У,2"У)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
10 Раствор (IS, 2S)-1-N-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 14; 14 мг, 0,05 ммоль), 2-фтор-6-метоксибензойной кислоты (CAS номер 137654-21-8; 8,5 мг, 0,05 ммоль), TOTU (20 мг, 0,06 ммоль) и 4-метилморфолина (0,008 мл, 0,075 ммоль) в ДМФ (0,25 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении 1 часа. Реакцию затем
15 разбавляли метанолом и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с
помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюировали ацетонитрил / вода с 0,1 % аммиака) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, RXM-d2) 5 м.д. 1,51 - 1,67 (м, 2 Н), 1,82 - 1,95 (м, 2 Н), 2,20 - 2,32 (м, 1 Н), 2,32 - 2,43 (м, 1 Н), 3,70 (с, 3 Н), 4,05 - 4,17 (м, 1 Н), 4,28 - 4,45 (м, 1 Н), 6,20 (уш с, 20 1 Н), 6,35 - 6,53 (м, 1 Н), 6,66 - 6,76 (м, 2 Н), 7,24 - 7,36 (м, Ш), 7,98 (с, 1 Н), 8,21 (с, 1 Н)
МС ЭС+: 399
К раствору 3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (СAS номер 122843121- 7; 155 мг, 0,77 ммоль), DIPEA (0,27 мл, 1,54 ммоль) и (IS,2S)-\-N-[3-метил-5-
Пример 137: А/-[дЛ',2> У)-2-{[3-Метил-5-(три(Ьторметил)пиридин-2-25 ил]амино}циклопентил]-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамид
(трифторметил)пиридин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 35; 200 мг, 0,68 ммоль) в ДХМ (3 мл) и ацетонитриле (5 мл) добавляли HATU (293 мг, 0,77 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 16 часов и затем концентрировали в вакууме. Остаток 5 очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (С 18 диоксид
кремния, 0 - 100 % вода (0,1 % муравьиной кислоты) / ацетонитрил) и затем с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (С 18 диоксид кремния, 5 - 95 % водой (0,05 % аммиак) / ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСОчЙ5) 5 м.д. 1,41 - 1,55 (м, 1 Н), 1,59 - 1,77 (м, 3 Н), 1,99 (с, 3 Н), 10 2,00 - 2,11 (м, 1 Н), 2,13 - 2,27 (м, 1 Н), 4,12 - 4,35 (м, 2 Н), 6,60 - 6,68 (м, 1 Н), 7,31 - 7,38 (м, 1 Н), 7,47 - 7,53 (м, 1 Н), 7,59 - 7,67 (м, 1 Н), 8,15 - 8,26 (м, 2 Н), 8,62 - 8,71 (м, 3 Н), 8,78 - 8,86 (м, 1 Н) МС ЭС+: 443
15 Пример 138: Л^[(1"У,2"У)-2-{[3-Фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-
ил]амино}циклопентил]-2-(пиримидин-2-ил)бензамид
Получали согласно методике для 2-(5-этоксипиримидин-2-ил)-Л^-[(/5,2?)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 135) из (IS,2S)-
20 1-Л^-[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 34: 263 мг, 1,00 ммоль) и 2-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты (СAS номер 400892-62-8; 200 мг, 1,00 ммоль), за исключением того, что реакцию завершали в ее концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0 - 50% этилацетат / керосин) и затем
25 очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (С 18 диоксид кремния, 0 - 100 % вода (0,05 % аммиак) / метанол) и растирали с ДХМ / керосин. Продукт дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (С 18 диоксид кремния, 0 - 100 % вода (0,1 % аммиака) / ацетонитрил с получением указанного в заголовке соединения.
30 ХН ЯМР (400 МГц, хлороформ-йО 5 м.д. 1,49 - 1,66 (м, 2 Н), 1,73 - 1,92 (м, 2 Н), 2,29 -
2,48 (м, 2 Н), 4,09 - 4,30 (м, 2 Н), 5,80 - 5,97 (м, 1 Н), 6,68 - 6,80 (м, 1 Н), 6,99 - 7,11 (м, 1
Н), 7,28 - 7,33 (м, 1 Н), 7,40 - 7,58 (м, 3 Н), 7,95 - 8,03 (м, 1 Н), 8,03 - 8,10 (м, 1 Н), 8,54 -8,65 (м, 2 Н) МС ЭС+: 446
5 Пример 139: 5-Фтор-уУ-[(1"У,2"У)-2-{[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]-2-(пиримидин-2-ил)бензамид
Получали согласно методике для 2-(5-этоксипиримидин-2-ил)-Л^-[(/5,25)-2-{[5-10 (трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 135) из (IS,2S)-1-Л^-[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 34: 200 мг, 0,76 ммоль) и 5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты (CAS номер 1293284-57-7; 166 мг, 0,76 ммоль), за исключением того, что реакцию завершали и концентрировали в вакууме и остаток очищали с 15 помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (С 18 диоксид кремния, 0 -100 % вода (0,05 % аммиака) / метанол), затем с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0 - 50% этилацетат / керосин ) и затем растирали с ДХМ / керосин с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, хлороформ-йО 5 м.д. 1,50 - 1,66 (м, 2 Н), 1,77 - 1,94 (м, 2 Н), 2,27 -20 2,46 (м, 2 Н), 4,05 - 4,23 (м, 2 Н), 5,64 - 5,81 (м, 1 Н), 6,89 - 6,98 (м, 1 Н), 7,02 - 7,7 (м, 1 Н), 7,11 - 7,17 (м, 1 Н), 7,18 - 7,24 (м, 1 Н), 7,24 - 7,30 (м, 1 Н), 7,94 - 8,00 (м, Ш), 8,09 -8,17 (м, 1 Н), 8,56 - 8,62 (м, 2 Н) МС ЭС+: 464
25 Пример 140: Л/-[(1Л,,2Л*)-2-{[3-Фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-
ил]амино}циклопентил]-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензамид
Получали согласно методике для 2-(5-этоксипиримидин-2-ил)-Л^-[(/5,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 135) из (IS,2S)-1-Л^-[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 34: 450 мг, (CAS номер 475105-77-2; 349 мг, 1,71 ммоль), 5 за исключением того, что реакцию завершали и разделяли между ДХМ и насыщенным раствором бикарбоната натрия, фильтровали через гидрофобный фрит. Органические части непосредственно загружали на катионно / анионный смешанный картридж, элюировали ДХМ и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100% этилацетат / 10 керосин) и затем очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (С 18 диоксид кремния, 0 - 100 % вода (0,05 % аммиака) / ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМчЙ) 5 м.д. 1,57 - 1,72 (м, 2 Н), 1,82 - 1,94 (м, 2 Н), 2,27 - 2,46 (м, 5 Н), 4,10 - 4,37 (м, 2 Н), 5,69 - 5,82 (м, 1 Н), 7,18 -7,27 (м, 1 Н), 7,28 - 7,37 (м, 1 Н), 7,40 15 - 7,50 (м, 1 Н), 7,53 - 7,64 (м, 2 Н), 7,88 - 8,00 (м, 2 Н) МС ЭС+: 450
Пример 141: 2-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-Л/-[(1Л,,2Л <)-2-{[3-метил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
Получали согласно методике для 2-(5-этоксипиримидин-2-ил)-Л^-[(/5,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 135) из (IS,2S)-1-Л^-метил-1-/У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида
25 (Промежуточное соединение 23; 452 мг, 1,74 ммоль) и 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензойной кислоты (CAS номер 475105-77- 2; 355 мг, 1,74 ммоль), за исключением того, что реакцию после завершения разделяли между ДХМ и насыщенным раствором бикарбоната натрия, фильтровали через гидрофобный фрит. Органические части непосредственно загружали на катионно / анионный смешанный картридж, элюировали
30 ДХМ и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью
колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин) и затем
перекристаллизовали из МТВЕ / гептан с получением указанного в заголовке соединения.
1ЯЯМР (400 МГц, хлороформ-йО 5 м.д. 1,48 - 1,70 (м, 2 Н), 1,82 - 1,95 (м, 2 Н), 2,24 (с, 3 Н), 2,26 - 2,37 (м, 1 Н), 2,42 (с, 3 Н), 2,49 - 2,62 (м, 1 Н), 3,98 - 4,12 (м, Ш), 4,38 - 4,52 5 (м, 1 Н), 6,43 - 6,52 (м, 1 Н), 6,65 - 6,74 (м, 1 Н), 7,50 - 7,65 (м, 3 Н), 7,97 - 8,05 (м, 1 Н), 8,12 (с, 1Н) МС ЭС+: 447
Пример 142: ЛЧд?2Л*)-2-Ш-Циклопропил-5-(трифторметил)пиразин-2-10 ил]амино}циклопентил]-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид
Получали согласно методике для 2-(5-этоксипиримидин-2-ил)-Л^-[(/5,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 135) из (IS,2S)-
15 1-Л^-[3-циклопропил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина
гидрохлорида (Промежуточное соединение 48; 105 мг, 0,33 ммоль) и 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (СAS номер 1252907-86-0; 74 мг, 0,39 ммоль), за исключением того, что после обработки, органические части непосредственно загружали на катионно / анионный смешанный картридж, элюировали
20 ДХМ, затем метанолом и 2М аммиаком в метаноле и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 0,79 - 1,05 (м, 4 Н), 1,45 - 1,80 (м, 4 Н), 2,00 - 2,24 25 (м, 3 Н), 4,24 - 4,43 (м, 2 Н), 7,48 - 7,54 (м, 1 Н), 7,68 - 7,73 (м, 1 Н), 7,90 (с, 2 Н), 8,18 -8,21 (м, 1 Н), 8,22 - 8,26 (м, 1 Н), 8,65 - 8,69 (м, 1 Н), 8,72 - 8,83 (м, 1 Н) МС ЭС+: 459
Пример 143: ЛЧд> У,2> У)-2-Ш-Циклопропил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамид
Получали согласно методике для 2-(5-этоксипиримидин-2-ил)-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамида (Пример 135) из (IS,2S)-1-N- [3 -циклопропил-5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] циклопентан-1, 2-диамина 5 гидрохлорида (Промежуточное соединение 48; 105 мг, 0,33 ммоль) и 3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (CAS номер 1228431-21-7; 79 мг, 0,39 ммоль), за исключением того, что после обработки, органические части непосредственно загружали на катионно / анионный смешанный картридж, элюировали ДХМ, затем метанолом и 2М аммиаком в метаноле и концентрировали в вакууме. Полученный 10 остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0 - 100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 0,81 - 1,03 (м, 4 Н), 1,47 - 1,59 (м, 1 Н), 1,63 - 1,79 (м, 3 Н), 2,02 - 2,15 (м, 2 Н), 2,16 - 2,26 (м, 1 Н), 4,28 - 4,39 (м, 2 Н), 7,34 - 7,38 (м, 1 Н), 7,53 - 7,59 (м, 1 Н), 7,61 - 7,66 (м, 1 Н), 8,19 - 8,21 (м, 1 Н), 8,22 - 8,26 (м, 1 Н), 8,64 -15 8,68 (м, 1 Н), 8,68 - 8,71 (м, 2 Н), 8,72 - 8,77 (м, 1 Н) МС ЭС+: 470
Пример 144: А/-[дЛ',2> У)-2-Метил-2-{[5-(три(Ьторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамид
Раствор (IS,2S)-1 -метил-1 -Л^-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2- диамина (Промежуточное соединение 25; 50 мг, 0,192 ммоль), 3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (CAS номер 1228431-21-7; 46 мг, 0,231 ммоль), триэтиламина (80 мкл, 0,576 ммоль), ЗН-[\,2,3] триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ола (34 мг, 0,250 ммоль) и EDC 25 (48 мг, 0,250 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении 18 часов. Реакцию разделяли между ДХМ (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали ДХМ (20 мл) и объединенные органические растворы фильтровали через гидрофобный
фрит и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин) с
получением указанного в заголовке соединения.
5 ]НЯМР (400 МГц, ДХМч &) 5 м.д. 1,42 (с, 3 Н), 1,64 - 1,99 (м, 4 Н), 2,13 - 2,23 (м, 1 Н), 2,52 - 2,60 (м, 1 Н), 4,41 - 4,49 (м, 1 Н), 7,30 - 7,34 (м, 1 Н), 7,55 - 7,67 (м, 4 Н), 8,8 - 8.12 (м, 1 Н), 8.22 (с, 1 Н), 8,64 - 8,67 (м, 1 Н), 8,73 - 8,76 (м, 2 Н) МС ЭС+: 444
10 Пример 145: 2-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-Л7-[(1Л,,2Л,)-2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино}циклопентил] бензамид
Получали согласно методике для /У-[(75,25)-2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамида (Пример 144) из
15 (IS, 2S)-1 - метил-1-/У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина
(Промежуточное соединение 25; 190 мг, 0,73 ммоль) и 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензойной кислоты (CAS номер 475105-77-2; 179 мг, 0,88 ммоль). После обработки, неочищенный материал непосредственно загружали на катионно / анионный смешанный картридж, элюировали ДХМ и концентрировали в вакууме. Вещество затем
20 перекристаллизовали из МТВЕ с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,41 (с, 3 Н), 1,50 - 1,63 (м, 1 Н), 1,72 - 2,04 (м, 3 Н), 2,10 - 2,24 (м, 1 Н), 2,31 (с, 3 Н), 2,56 - 2,66 (м, 1 Н), 4,46 - 4,65 (м, 1 Н), 6,34 - 6,52 (м, 1 Н), 7,59 - 7,74 (м, 4 Н), 7,82 (уш с, 1 Н), 8,01 - 8,09 (м, 1 Н), 8,21 - 8,31 (м, 1 Н) МС ЭС+: 447
Пример 146: А/-(2-{[3-Фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил1амино}-2-метилциклопентил)-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамид
К раствору 1 -N-[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1 -метилциклопентан-1,2-диамина (Промежуточное соединение 28; 0,225 г, 0,81 ммоль) и 4-метилморфолина (0,134 мл, 1,217 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли TOTU (0,399 г, 1,23 ммоль) и 5 3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2- карбоновую кислоту (СAS номер 1228431-21-7; 0,163 г, 0,81 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 1 часа и затем разбавляли ДХМ и промывали насыщенным солевым раствором. Органические части сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали с помощью SCX хроматографии (2М аммиака в метаноле). Полученный остаток очищали 10 с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0 - 10% метанол / ДХМ) и затем очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (С 18 диоксид кремния, 5 - 95 % водой (0,05 % аммиак) / ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,45 (с, 3 Н), 1,65 - 1,98 (м, 5 Н), 2,52 - 2,59 (м, 1 Н), 15 4,38 - 4,48 (м, 1 Н), 7,36 - 7,41 (м, 1 Н), 7,64 - 7,70 (м, 2 Н), 7,78 - 7,83 (м, 1 Н), 8,19 (с, 1 Н), 8,34 - 8,39 (м, 1 Н), 8,67 - 8,73 (м, 3 Н), 8,94 - 9,00 (м, 1 Н) МС ЭС+: 461
Пример 147: ЛЧд?2ЛУ2-([3-Фтор-5-гтрифторметил)пиридин-2-20 ил]амино}циклопентил]-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамид
Раствор (IS,2S)-1 -N-[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]циклопентан-1,2- диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 34; 379 мг, 1,44 ммоль), 3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (CAS номер 1228431-21-7; 290 мг, 1,44 ммоль), ЗН-
25 [1,2,3] триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ола (34 мг, 0,250 ммоль) (294 мг, 2,16 ммоль), EDC (415 мг, 2,16 ммоль) и триэтиламина (0,604 мл, 4,32 ммоль) в ДХМ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении 16 часов. Реакционную смесь разделяли между ДХМ и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические части фильтровали через гидрофобный фрит и непосредственно
30 загружали на катионно / анионный смешанный картридж, элюировали ДХМ и
концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии
с обращенной фазой (С 18 диоксид кремния, 0-100 % вода (0,1 % аммиака) / ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМчЙ) 5 м.д. 1,42 - 1,74 (м, 2 Н), 1,76 - 1,94 (м, 2 Н), 2,21 - 2,33 (м, 1 Н), 2,33 - 2,49 (м, 1 Н), 4,06 - 4,34 (м, 2 Н), 5,93 (уш с, 1 Н), 7,18 - 7,34 (м, 2 Н), 7,47 -5 7,58 (м, 1 Н), 7,94 - 8,04 (м, 1 Н), 8,11 - 8,31 (м, 2 Н), 8,57 - 8,67 (м, 1 Н), 8,66 - 8,76 (м, 2 Н).
МС ЭС+: 447
Пример 148: А/-[д> У,2> У)-2-{[3-Хлор-5-(три(Ьторметил)пиридин-2-10 ил]амино}циклопентил]-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамид
Раствор (IS,2S)-1 -N-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 33; 327 мг, 1,03 ммоль ), 3-(пиримидин-2-
15 ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (CAS номер 1228431-21-7; 250 мг, 1,24 ммоль), ЗН-[1,2,3] триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ола (211 мг, 1,55 ммоль), EDC (297 мг, 1,55 ммоль) и триэтиламина (0,432 мл, 3,10 ммоль) в ДХМ (4 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении 18 часов. Реакцию разделяли между ДХМ (10 мл) и водой (10 мл), фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме.
20 Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (0 - 100%
этилацетат / керосин) и затем с помощью хроматографии с обращенной фазой (С18 диоксид кремния, 5 - 95 % водой (0,05 % аммиак) / ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,44 - 1,57 (м, 1 Н), 1,63 - 1,78 (м, 3 Н), 1,95-2,10 25 (м, 1 Н), 2,14 - 2,27 (м, 1 Н), 4,27 - 4,36 (м, 2 Н), 7,21 - 7,25 (м, 1 Н), 7,36 - 7,40 (м, 1 Н), 7,61 - 7,66 (м, 1 Н), 7,95 - 7,97 (м, 1 Н), 8,21 - 8,24 (м, 1 Н), 8,34 - 8,37 (м, 1 Н), 8,64 - 8,67 (м, 1 Н), 8,69-8,72 (м, 3 Н) МС ЭС+: 463, 465
30 Пример 149: Л^[(1"У,2"У)-2-{[3-Этил-5-(трифторметил)пиразин-2-
ил]амино}циклопентил]-2- (3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензамид
Раствор (IS,2S)-1 -N-[3-этил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2- диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 41; 450 мг, 1,64 ммоль), 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензойной кислоты (CAS номер 475105-77-2; 335 мг, 1,64 ммоль), ЗН-5 [1,2,3] триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ола (335 мг, 2,46 ммоль), EDC (472 мг, 2,46 ммоль) и триэтиламина (0,687 мл, 4,92 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении 16 часов. Реакцию разделяли между ДХМ и насыщенным раствором бикарбоната натрия, фильтровали через гидрофобный фрит и непосредственно загружали на катионно / анионный смешанный картридж, элюировали 10 ДХМ и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью
хроматографии с обращенной фазой (С 18 диоксид кремния, 0-100 % вода (0,1 % аммиак) / ацетонитрил) и перекристаллизовали из МТВЕ / гептан с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР - (400 МГц, метанол-^) 5 м.д. 1,25 - 1,32 (м, 3 Н), 1,55 - 1,96 (м, 4 Н), 2,14 -15 2,28 (м, 4 Н), 2,32 - 2,44 (м, 1 Н), 2,64 - 2,75 (м, 2 Н), 4,23 - 4,34 (м, 1 Н), 4,40 - 4,51 (м, 1 Н), 7,45 - 7,51 (м, 1 Н), 7,61 -7,71 (м, 2 Н), 7,99 - 8,06 (м, 1 Н), 8,11 (с, 1 Н). МС ЭС+: 461
Пример 150: ЛЧд> У,2> У)-2-Ш-Этил-5-(три(|> торметил)пиразин-2-20 ил]амино}циклопентил]-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамид
Получали согласно методике для/У-[(75,25)-2-{[3-этил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензамида (Пример 149) из 25 (IS, 2S)-1 -N-[3 -этил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина
гидрохлорида (Промежуточное соединение 41; 450 мг, 1,64 ммоль) и 3-(пиримидин-2
ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (CAS номер 1228431-21-7; 330 мг, 1,64 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
1ЯЯМР - (400 МГц, метанол-^) 5 м.д. 1,18 - 1,28 (м, 3 Н), 1,54 - 1,95 (м, 4 Н), 2Л7 -2,30 (м, 1 Н), 2,32 - 2,45 (м, 1 Н), 2,49 - 2,70 (м, 2 Н), 4,23 - 4,42 (м, 2 Н), 7,29 - 7,36 (м, 1 5 Н), 7,62 - 7,71 (м, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 8,28 - 8,35 (м, 1 Н), 8,62 - 8,75 (м, 3 Н). МС ЭС+: 458
Пример 151: А/-[д> У,2> У)-2-{[3-Этил-5-(три(Ьторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]-2-(пиримидин-2-ил)бензамид
Получали согласно методике для/У-[(75,25)-2-{[3-этил-5-(трифторметил)пиразин- 2-ил]амино}циклопентил]-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензамида (Пример 149) из (IS,2S)-1 -Л^-[3-этил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил ]циклопентан-1, 2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 41; 450 мг, 1,64 ммоль) и 2-(пиримидин-2-15 ил)бензойной кислоты (СAS номер 400892-62-8; 328 мг, 1,64 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, метанол-^) 5 м.д. 1,19 - 1,29 (м, 3 Н), 1,52 - 1,96 (м, 4 Н), 2,12 - 2,23 (м, 1 Н), 2,29 - 2,44 (м, 1 Н), 2,47 - 2,71 (м, 2 Н), 4,16 - 4,28 (м, 1 Н), 4,28 - 4,42 (м, 1 Н), 7,11 - 7,20 (м, 1 Н), 7,40 - 7,47 (м, 1 Н), 7,50 - 7,64 (м, 2 Н), 8,00 - 8,06 (м, 1 Н), 8,14 (с, 1 20 Н), 8,50 - 8,59 (м, 2 Н). МС ЭС+:457
Пример 153: А/-(2-Метил-2-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}циклопентил)-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамид
Раствор 3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (СAS номер 1228431-21-7; 80 мг, 0,40 ммоль), 1 -метил- 1-М-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина (Промежуточное соединение 50; 103 мг, 0,40 ммоль), 3//-[1,2,3]триазоло[4,5-
Ь]пиридин-3-ола (81 мг, 0,60 ммоль), EDC (114 мг, 0,60 ммоль) и DIPEA (0,208 мл, 1,19 ммоль) в ДХМ (4 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении 4 дней. Реакцию разбавляли ДХМ (5 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (5 мл), фильтровали через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Неочищенный 5 продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (С 18 диоксид кремния, 5 - 95 % вода (0,05 % аммиака) / ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,40 (с, 3 Н), 1,61 - 1,84 (м, 3 Н), 1,87 - 2,00 (м, 2 Н), 2,29 - 2,42 (м, 1 Н), 4,43 - 4,54 (м, 1 Н), 7,38 - 7,43 (м, 1 Н), 7,63 - 7,69 (м, 1 Н), 7,99 (с, 1 10 Н), 8,34 - 8,39 (м, 1 Н), 8,51 - 8,66 (м, 2 Н) , 8,68 - 8,71 (м, 1 Н), 8,72 - 8,75 (м, 2 Н), 8,80 -8,86 (м, 1 Н) МС ЭС+: 444
Пример 154: А/-Г2-Метил-2-|[5-Гтрифторметил)пиримидин-2-15 ил]амино}циклопентил)-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид
Получали согласно методике для /У-(2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино }циклопентил)-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамида (Пример 153) из 1 -метил-1 -М-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)циклопентан-1,2-диамина 20 (Промежуточное соединение 50; 150 мг, 0,58 ммоль) и 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-
ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (CAS номер 1252907-86-0; 110 мг, 0,58 ммоль) и затем растирали с гептаном с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 м.д. 1,36 (с, 3 Н), 1,62 - 1,79 (м, 3 Н), 1,88 - 2,05 (м, 2 Н), 2,24 - 2,35 (м, 1 Н), 4,47 - 4,58 (м, 1 Н), 7,72 - 7,76 (м, 1 Н), 7,83 (с, 1 Н), 8,04 (с, 2 Н), 25 8,30 - 8,34 (м, 1 Н), 8,53 - 8,67 (м, 2 Н), 8,68 - 8,72 (м, 1 Н), 8,86 - 8,92 (м, 1 Н) МС ЭС+: 433
Пример 155: Л^2-Метил-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил1амино}циклопентил)-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид
Получали согласно методике для /У-(2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино }циклопентил)-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамида (Пример 153) из 1 -метил- 1 -М-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина 5 (Промежуточное соединение 51; 85 мг, 0,33 ммоль), 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-
ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (CAS номер 1252907-86-0; 75 мг, 0,33 ммоль) и триэтиламина (0,14 мл, 0,98 ммоль), за исключением того, что ее затем перекристаллизовали из диизопропиловый эфир / пентан и затем растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения. 10 ЛТЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,44 (с, 3 Н), 1,59 - 1,73 (м, 1 Н), 1,74 - 2,05 (м, 3 Н), 2,13 - 2,27 (м, 1 Н), 2,49 (уш с, 1 Н), 4,43 - 4,52 (м, 1 Н), 6,33 (уш с, 1 Н) , 6,85 (уш с, 1 Н), 7,39 - 7,52 (м, 2 Н), 7,60 - 7,66 (м, 1 Н), 7,84 (с, 2 Н), 8,07 - 8,12 (м, 1 Н), 8,25 (уш с, 1 Н), 8,65 - 8,70 (м, 1 Н) МС ЭС+: 432
Пример 156: ЛЦ2-Метил-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил1амино}циклопентил)-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамид
Получали согласно методике для/У-(2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-20 ил]амино}циклопентил)-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамида (Пример 153) из 1 -метил-1 -М-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина (Промежуточное соединение 51; 91 мг, 0,35 ммоль), 3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (CAS номер 1228431- 21-7; 85 мг, 0,42 ммоль) и триэтиламина (0,147 мл, 1,06 ммоль), за исключением того, что после обработки, органические части 25 непосредственно загружали на катионно / анионный смешанный картридж, элюировали ДХМ, затем 2М аммиаком в метаноле и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (С 18 диоксид кремния, 5 - 100 % вода (0,05 % аммиака) / ацетонитрил) затем перекристаллизовали из МТВЕ / гептан с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,44 (с, 3 Н), 1,60 - 1,74 (м, 1 Н), 1,75 - 2,02 (м, 3 Н), 2,12 - 2,23 (м, 1 Н), 2,47 - 2,58 (м, 1 Н), 4,38 - 4,48 (м, 1 Н), 6,23 (уш с, 1 Н), 6,97 (уш с, 1 Н), 7,24 - 7,29 (м, 1 Н), 7,40 - 7,47 (м, 1 Н), 7,53 - 7,60 (м, 2 Н), 8,08 - 8,12 (м, 1 Н), 8,25 (уш с, 1 Н), 8,63 - 8,66 (м, 1 Н), 8,71 - 8,75 (м, 2 Н) 5 МС ЭС+: 443
Пример 157: А/-[д> У,2> У)-2-{[5-Щи(Ьторметокси)пиридин-2-ил1амино}-4,4-дифторциклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамид
К раствору N-[(1S,25)-2-амино-4,4-дифторциклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида (Промежуточное соединение 46; 100 мг, 0,33 ммоль) в сухом толуоле (3
мл) добавляли 2-бром-5-(дифторметокси)пиридин (CAS номер 845827-14-7; 89 мг, 0,3: ммоль), BINAP (20 мг, 0,033 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (15 мг, 0,016 ммоль) и дареда-бутоксид натрия (44 мг, 0,46 ммоль). Реакцию помещали в
15 атмосферу азота, закрывали и нагревали при 110°С на протяжении 2,5 часов затем
фильтровали через тиольный картридж, элюировали этилацетатом и водой. Фильтрат разбавляли еще этилацетатом и водой и затем разделяли. Органические части промывали водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии
20 (диоксид кремния, 0-100% этилацетат / керосин) затем растирали с гептаном и диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения.
ХНЯМР (400 МГц, ДХМчб) 5 м.д. 1,88 - 2,23 (м, 2 Н), 2,71 - 2,95 (м, 2 Н), 4,07 - 4,32 (м, 2 Н), 6,19 - 6,69 (м, 2 Н), 7,12 - 7,20 (м, 1 Н), 7,23 - 7,31 (м, 1 Н), 7,43 - 7,53 (м, 2 Н), 7,55 - 7,61 (м, 1 Н), 7,64 (с, 2 Н), 7,75 - 7,82 (м, 2 Н) 25 МСЭС+:451
Пример 158: АЧГ2> У.2> У> -2-([3-Этил-5-гтрифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]-5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензамид
К раствору 5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты (CAS номер 1293284-57-7; 53 мг, 0,24 ммоль), 3//-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ола (33 мг, 0,24 ммоль), EDC (46,3 мг, 0,241 ммоль) и триэтиламина (0,067 мл, 0,48 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли 5 (IS, 2S)-1 -N-[3 -этил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина
гидрохлорид (Промежуточное соединение 41; 50 мг, 0,161 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 88 часов и затем разделяли между ДХМ и насыщенным раствором бикарбоната натрия, пропускали через гидрофобный фрит. Органические части непосредственно загружали на катионно
10 / анионный смешанный картридж, элюировали ДХМ и концентрировали в вакууме.
Остаток затем очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (С 18 диоксид кремния, 0-100% ацетонитрил / вода с 0,1% аммиака). Получаемый водный слой концентрировали в вакууме и экстрагировали ДХМ. Органические части концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
15 ХНЯМР (400 МГц, метанол-^) 5 м.д. 1,18 - 1,29 (м, 3 Н), 1,55 - 1,73 (м, 2 Н), 1,77 - 1,90 (м, 2 Н), 2,07 - 2,26 (м, 1 Н), 2,29 - 2,41 (м, 1 Н), 2,45 - 2,72 (м, 2 Н), 4,16 - 4,42 (м, 2 Н), 6,99 - 7,05 (м, 1 Н), 7,08 - 7,20 (м, 2 Н), 7,22 - 7,36 (м, 1 Н), 8,03 - 8,18 (м, 2 Н), 8,42 - 8,57 (м, 2 Н) МС ЭС+: 475
20 Пример 159: Л/-[(1Л,,2Л*)-2-{[3-Метил-5-(трифторметил)пиразин-2-
ил]амино}циклопентил]-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамид
К раствору (IS, 2S)-1 -7У-метил-1 -N-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина гидрохлорида (Промежуточное соединение 23; 100 мг, 0,34 ммоль) в ДХМ 25 (1,2 мл) добавляли 3-пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (CAS номер 1228431-21-7; 81 мг, 0,40 ммоль), 3#-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ол (69 мг, 0,51 ммоль), EDC (97 мг, 0,51 ммоль) и триэтиламин (0,14 мл, 1,01 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 18 часов и затем разделяли
между водой и ДХМ, пропуская через гидрофобный фрит. Органические части концентрировали в вакууме и затем очищали с помощью колоночной хроматографии (0-100% этилацетат / керосин) с получением указанного в заголовке соединения.
5 ]НЯМР (400 МГц, ДХМч &) 5 м.д. 1,42 - 1,54 (м, 1 Н), 1,72 - 1,85 (м, 1 Н), 1,86 - 1,97 (м, 2 Н), 2,20 (с, 3 Н), 2,21 - 2,31 (м, 1 Н), 2,52 - 2,64 (м, 1 Н), 3,95 - 4,09 (м, 1 Н), 4,26 - 4,42 (м, 1 Н), 6,66 - 6,76 (м, 1 Н), 7,24 - 7,31 (м, 1 Н), 7,52 - 7,62 (м, 1 Н), 7,98 - 8,8 (м, 2 Н), 8,21 (с, 1 Н), 8,64 - 8,72 (м, 3 Н) МС ЭС+: 444
Пример 160: 2-(5-Метил-1,3.,4-оксадиазол-2-ил)-А/-[дЛ',2> У)-2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]бензамид
15 Раствор 2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензойной кислоты (CAS номер 898289-64-0; 82 мг, 0,40 ммоль), (75,25)-1-метил-1-./У-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]циклопентан-1,2-диамина (Промежуточное соединение 25; 80 мг, 0,31 ммоль), ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ола (54 мг, 0,40 ммоль), EDC (77 мг, 0,40 ммоль) и триэтиламина (0,13 мл, 0,92 ммоль) в ДХМ (3 мл) перемешивали при комнатной
20 температуре на протяжении 72 часов. Реакцию разбавляли ДХМ и промывали
насыщенным раствором бикарбоната натрия, пропуская через гидрофобный фрит и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (С18 диоксид кремния, 5-100% ацетонитрил / вода с 0,05% аммиака) с получением указанного в заголовке соединения.
25 ХНЯМР (400 МГц, ДХМч &) 5 м.д. 1,36 (с, 3 Н), 1,51 - 1,65 (м, 1 Н), 1,71 - 1,92 (м, 2 Н), 1,94 - 2,05 (м, 1 Н), 2,10 - 2,20 (м, 1 Н), 2,49 - 2,53 (м, 3 Н), 2,55 - 2,65 (м, 1 Н), 4,55 - 4,64 (м, 1 Н), 6,46 - 6,58 (м, 1 Н), 7,51 (уш с, 1 Н), 7,59 - 7,67 (м, 3 Н), 7,90 - 7,95 (м, 1 Н), 7,96 - 7,99 (м, 1 Н) , 8,23 (с, 1 Н) МС ЭС+: 447
3. Биологическая эффективность соединений изобретения
Активность антагониста орексина определяли путем измерения изменения внутриклеточного уровня кальция с применением Са2+-чувствительного флуоресцентного красителя. Изменения сигнала флуоресценции контролировали с помощью технологии Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR(tm)), доступной от 5 Molecular Devices, LLC, США. Опосредованное орексином увеличение
внутриклеточной концентрации Са2+ легко обнаруживали при активации с помощью орексина-А. За двадцать четыре часа до анализа, клетки RBL-2H3, стабильно экспрессирующие либо орексиновый рецептор 1 человека, либо орексиновый рецептор 2 человека, высеивали в среду для культивирования клеток в черные 3 84-луночные
10 планшеты с прозрачным дном (коммерчески доступные от Coming Inc., США) и выращивали на протяжении ночи при 37 °С, 5% СОг. В день анализа, среду для культивирования клеток удаляли, а к клеткам загружали Calcium 5 Dye (коммерчески доступный от Molecular Devices, LLC, США) в течение 1 часа при 37°С, 5% СО2. Исследуемые соединения (в 10 точках кривых концентрация-эффект, для которых
15 логарифм отношения соседних значений равен 10 мкМ) добавляли к клеткам за 15 минут до добавления орексина-А во все лунки, чтобы достигнуть конечную концентрацию, которая производит максимальный ответ примерно на 80%. Определяли значения IC50 исходя из десяти точек кривых концентрация-эффект. Кривые получали с применением среднего значения от двух лунок для каждой точки данных. Полученные
20 результаты представлены ниже в таблице. Результаты
Человеческий
Человеческий
Номер примера
орексин 1R1С50 (нМ)
орексин 2R1С50 (нМ)
240
> 10,000
870
> 10,000
> 10,000
520
> 10,000
270
> 10,000
> 10,000
> 10,000
> 10,000
340
> 10,000
> 10,000
170
> 10,000
> 10,000
> 10,000
> 10,000
Человеческий
Человеческий
Номер примера
орексин 1R1С50 (нМ)
орексин 2R1С50 (нМ)
> 10,000
> 10,000
> 10,000
> 10,000
757
6105
875
> 10,000
576
6421
665
6160
792
3800
766
> 10,000
472
> 10,000
622
> 10,000
726
2000
776
> 10,000
279
> 10,000
370
> 10,000
122
> 10,000
> 10,000
890
> 10,000
523
> 10,000
693
> 10,000
207
> 10,000
340
> 10,000
> 10,000
> 10,000
> 10,000
644
> 10,000
261
> 10,000
289
> 10,000
199
> 10,000
241
> 10,000
172
> 10,000
445
> 10,000
> 10,000
367
> 10,000
> 10,000
301
> 10,000
> 10,000
> 10,000
950
> 10,000
761
> 10,000
166
> 10,000
> 10,000
934
> 10,000
Человеческий
Человеческий
Номер примера
орексин 1R1С50 (нМ)
орексин 2R1С50 (нМ)
161
> 10,000
852
> 10,000
321
> 10,000
457
> 10,000
450
> 10,000
> 10,000
797
> 10,000
180
> 10,000
891
> 10,000
297
1610
321
> 10,000
678
> 10,000
792
7600
479
> 10,000
248
> 10,000
308
> 10,000
279
> 10,000
> 10,000
> 10,000
> 10,000
> 10,000
> 10,000
> 10,000
7541
2500
1400
> 10,000
> 10,000
129
> 10,000
> 10,000
166
> 10,000
140
> 10,000
> 10,000
> 10,000
5569
> 10,000
> 10,000
1067
1356
122
> 10,000
160
> 10,000
153
> 10,000
100
128
> 10,000
101
310
> 10,000
102
> 10,000
Человеческий
Человеческий
Номер примера
орексин 1R1С50 (нМ)
орексин 2R1С50 (нМ)
103
7897
105
> 10,000
106
> 10,000
107
> 10,000
108
> 10,000
109
> 10,000
110
3549
111
> 10,000
112
476
> 10,000
113
> 10,000
114
997
> 10,000
115
175
> 10,000
117
406
> 10,000
118
368
> 10,000
119
7800
121
822
> 10,000
122
> 10,000
123
> 10,000
124
> 10,000
125
> 10,000
126
119
> 10,000
127
> 10,000
128
> 10,000
129
633
8753
130
> 10,000
131
> 10,000
132
> 10,000
135
> 10,000
136
830
> 10,000
137
> 10,000
138
> 10,000
139
> 10,000
140
> 10,000
141
> 10,000
142
8827
143
> 10,000
144
> 10,000
145
> 10,000
146
> 10,000
147
> 10,000
148
> 10,000
149
> 10,000
150
> 10,000
151
> 10,000
Человеческий
Человеческий
Номер примера
орексин 1R1С50 (нМ)
орексин 2R1С50 (нМ)
153
> 10,000
154
> 10,000
155
> 10,000
156
> 10,000
157
236
> 10,000
158
> 10,000
159
> 10,000
160
> 10,000
где
R1 представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу необязательно замещенную по меньшей мере одним заместителем выбранным из галогена, циано, 10 гидроксила, Сз-Сб циклоалкила, Ci-Сз алкила, Ci-Сз алкокси, Ci-Сз алкоксикарбонила, Ci-Сз алкоксикарбониламино, Ci-Сз галогеналкила, Ci-Сз галогеналкокси, -NR4R5, Сз-Сб циклоалкиламино, Ci-Сз алкилкарбонилокси, С1-С3 алкилкарбониламино, сульфонамидо, С1-С3 алкилсульфонила, С1-С3 алкилсульфониламино и -C(0)NR6R7;
15 L представляет собой связь, СН2, О или NR12;
Ra представляет собой атом водорода или С1-С3 алкильную или С1-С3 галогеналкильную группу;
20 Rb представляет собой атом водорода или С1-С3 алкильную или С1-С3
галогеналкильную группу;
X представляет собой СН2, CHF или CF2;
25 R2 представляет собой атом водорода или Ci-Сб алкильную или Сз-Сб
циклоалкильную группу;
R3 представляет собой фенильную группу или 5- или 6-членную гетероарильную группу, все необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем независимо выбранным из галогена, гидроксила, циано, С1-С3 алкила, С1-С3 галогеналкила, С1-С3
гидроксиалкила, С1-С3 алкокси, С1-С3 галогеналкокси, С2-С4 алкенила, С1-С3 алкилкарбонилокси, С1-С3 алкоксикарбонила, -NR8R9, -C(O)NR10Ru, Сз-Сб циклоалкила, Сз-Сб циклоалкилокси, Сз-Сб циклоалкилметила или 5- или 6-членной гетероарильной группы, где гетероарильная группа сама по себе необязательно 5 замещена по меньшей мере одним заместителем независимо выбранным из Ci-Сб алкила, Ci-Сб алкокси и Ci-Сб галогеналкокси;
R4 и R5 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-С3 алкильную или Сз-Сб циклоалкильную группу, или R4 и R5 могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-7-членное насыщенное 10 гетероциклическое кольцо необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем независимо выбранным из галогена, гидроксила и С1-С3 алкокси;
R6 и R7 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-С3 алкильную или Сз-Сб циклоалкильную группу, или R6 и R7 могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-7-членное насыщенное 15 гетероциклическое кольцо необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем независимо выбранным из галогена и гидроксила;
R8 и R9 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-С3 алкильную
8 9
или Сз-Сб циклоалкильную группу, или R и R могут вместе с атомом азота, к
которому они присоединены, образовывать 4-7-членное насыщенное 20 гетероциклическое кольцо необязательно замещенное по меньшей мере одним
заместителем независимо выбранным из галогена, гидроксила и С1-С3 алкокси; R10 и R11 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-С3
алкильную или Сз-Сб циклоалкильную группу, или R10 и R11 могут вместе с атомом
азота, к которому они присоединены, образовывать 4-7-членное насыщенное 25 гетероциклическое кольцо необязательно замещенное по меньшей мере одним
заместителем независимо выбранным из галогена и гидроксила; и
R12 представляет собой атом водорода, метальную группу или С2-С3 алкиленовую
цепь, которая присоединена к R1 с образованием 5- или 6-членного кольца;
30 или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую один или два кольцевых гетероатома независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где гетероарильная группа необязательно
замещена одним иди двумя заместителями независимо выбранных из галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 галогеналкила.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 представляет собой 5- или 6-членную
5 гетероарильную группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила и пиразинила, все
из которых необязательно замещены, как определено в п. 1.
4. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что R1 представляет собой группу,
выбранную из:
10 (i) 4-(трифторметил)пиридин-2-ила, (ii) 5-(трифторметил)пиридин-2-ила, (ш) 5 -(трифторметокси)пиридин-2-ила,
(iv) 6-(трифторметил)пиридин-2-ила,
(v) 6-(трифторметил)пиридин-3 -ила, 15 (vi) 5-хлорпиридин-2-ила,
(vii) 5-бромпиридин-2-ила,
(viii) 3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ила,
(ix) 3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ила,
(x) 3-бром-5-(трифторметил)пиридин-2-ила, 20 (xi) 5-бром-3-метоксипиридин-2-ила,
(xii) 3-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-ила,
(xiii) 5-(трифторметил )пиримидин-2-ила,
(xiv) 5-этилпиримидин-2-ила,
(xv) 5-(трифторметил)пиразин-2-ила, 25 (xvi) 5-хлорпиразин-2-ила,
(xvii) 5-(этил)пиразин-2-ила,
(xviii) 5-(циклопропил)пиразин-2-ила,
(xix) 5-(изопропил)пиразин-2-ила,
(xx) 3-метил-5-(трифторметил)пиразин-2-ила, 30 (xxi) 3-этил-5-(трифторметил)пиразин-2-ила,
(xxii) 3-циклопропил-5-(трифторметил)пиразин-2-ила, и
(xxiii) 3-изопропил-5-(трифторметил)пиразин-2-ила.
(xxii)
5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что X
представляет собой СН2.
6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что L
5 представляет собой NH.
7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что R2
представляет собой атом водорода.
10 8. Соединение по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что R3 представляет собой 5-или 6-членную гетероарильную группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила и пиразинила, все из которых необязательно замещены, как определено в п. 1.
9. Соединение по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что R3 представляет собой
15 фенильную группу необязательно замещенную по меньшей мере одним заместителем
независимо выбранным из фтора, хлора, С1-С3 алкила, С1-С3 алкокси или 5- или 6-членной гетероарильной группы, где гетероарильная группа сама по себе необязательно замещена одним иди двумя заместителями независимо выбранными из С1-С2 алкила, С1-С2 алкокси и С1-С2 галогеналкокси.
10. Соединение по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что R3 представляет собой
группу, выбранную из:
(i) 2-фторфенила,
(ii) 2-хлорфенила, 25 (ш) 2-метилфенила,
(iv) 2-циклопропилфенила,
(v) 2-метоксифенила,
(vi) 2-этоксифенила,
(vii) 2-(дифторметокси)фенила,
30 (viii) 3-метил фенил а,
(ix) 3-метоксифенила,
(x) 2,6-дифторфенила,
(xi) 2,6-дихлорфенила,
(xii) 2,6-диметоксифенила,
(xiii) 2,6-диэтоксифенила,
(xiv) 2-этокси-5-метилфенила,
(xv) 2,5-диметоксифенила,
(xvi) 2-фтор-6-метоксифенила,
5 (xvii) 5-фтор-2-метоксифенила,
(xviii) З-фтор-2-метоксифенила,
(xix) 2-(\H-1,2,4-триазол-1 -ил)фенила,
(xx) 2-(2Я-1,2,3-триазол-2-ил)фенила,
(xxi) 5-метил-2-(1Я-1,2,3-триазол-1 -ил)фенила, 10 (xxii) 5-метил-2-(2Я-1,2,3-триазол-2-ил)фенила,
(xxiii) 5-фтор-2-(1Я-1,2,3-триазол-1 -ил)фенила,
(xxiv) 5-фтор-2 -(2Я-1,2,3-триазол-2-ил)фенила,
(xxv) 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенила,
(xxvi) 2-(пиримидин-2-ил)фенила,
15 (xxvii) 5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенила,
(xxviii) 2-(1Я-пиразол-1 -ил)фенила,
(xxix) 2-(1Я-имидазол-1-ил)фенила,
(xxx) 2-(1Я-1,2,3 -триазол-1 -ил)фенила,
(xxxi) 2-(пиримидин-2-ил)-5-фторфенила,
20 (xxxii) 2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенила,
(xxxiii) 2-метокси-5-метилфенила,
(xxxiv) 2-хлор-6-(2Я-1,2,3-триазол-2-ил)фенила,
(xxxv) 2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенила,
(xxxvi) 5-трифторметил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенила, 25 (xxxvii) 2-фтор-6-(пиразол-1-ил)фенила,
(xxxviii) 5-фтор-2-(пиразол-1 -ил)фенила,
(xxxix) 5-метил-2-(пиразол-1-ил)фенила, (xl) 2-бром-6-метоксифенила,
(xli) 2-метокси-6-(пиразол-1 -ил)фенила, 30 (xlii) 5-хлор-2-(2Я-1,2,3-триазол-2-ил)фенила, (xliii) 3-фтор-2-(2Я-1,2,3-триазол-2-ил)фенила, (xliv) 5-трифторметил-2-(1 Я-1,2,3-триазол-1-ил)фенила, (xlv) 5-хлор-2-( 1Я-1,2,3-триазол-1 -ил)фенила, (xlvi) 2,3-дифтор-6-(2Я-1,2,3-триазол-2-ил)фенила,
(xlvii) 5-циклопропил-2-(2Я-1,2,3-триазол-2-ил)фенила,
(xlviii) 5-хлор-2-(пиразол-1-ил)фенила,
(xlix) 3, 5-дифтор-2-(2#-1,2,3-триазол-2-ил)фенила,
(1) 2-(дифторметил)фенила, 5 (li) 2-(трифторметил)фенила,
(Hi) 3,6-дифтор-2-(2Я-1,2,3-триазол-2-ил)фенила,
(НН) 2-циклопропил-6-фторфенила,
(liv) 2-(5 -этоксипиримидин-2-ил)фенила,
(lv) 3 -(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ила, 10 (lvi) 3-этокси-6-метилпиридин-2-ила,
(lvii) 3-(пиразол-1 -ил)пиридин-2-ила,
(lviii) 3 -(пиперидин-1 -ил)пиридин-2-ила,
(Нх) 3 -(трифторметокси)пиридин-2-ила,
(1х) 3-(этокси)пиридин-2-ила, 15 (lxi) 3-(циклопропил)пиридин-2-ила,
(lxii) З-хлорпиридин-2-ила,
(lxiii) З-бромпиридин-2-ила,
(lxiv) З-метоксипиридин-2-ила,
(lxv) 3 -(пропан-2-илокси)пиридин-2-ила, 20 (lxvi) 6-бром-З -метоксипиридин-2-ила,
(lxvii) 3-метокси-6-метилпиридин-2-ила, и
(lxviii) 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ила.
11. Соединение формулы (I), как определено в п. 1, выбранное из группы, состоящей 25 из:
2,6-Диметокси-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид а;
2,6-Диметокси-Л^-[(75,2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида; 30 5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-/У-[(75,2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
N-[(IS, 2S)-2-[(5 -Этилпиримидин-2-ил)амино] циклопентил] -5 -метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида;
/У-[(75,25)-2-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амино]циклопентил]-5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида;
5-Метил -2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2 -ил] амино } циклопентил] бензамида;
5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-Лг-[(75,2,5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
2-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
N-[(75,2S)-2-[(5 -Хлорпиразин-2-ил)амино]циклопентил] -5 -метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида;
5-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-/У-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
2-(1Н-Пиразол-1 -nn)-N-[(!S, 2S)-2-{ [5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-/У-[(75,25)-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
2-(Пиримидин-2-ил)-/У-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
5 -Фтор-2-(пиримид ин-2-ил)-7У- [(75,25)-2- {[5 -(трифторметил)пиридин-2-ил]амино } циклопентил] бензамида;
2-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
2-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-/У-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-/У-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-/У-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] окси} циклопентил] бензамида;
2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-/У-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси } циклопентил] бензамида;
2,6-Диметокси-Л^-[(75,25)-2-{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил] окси } циклопентил] бензамида;
2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-/У-(2-{[4-(трифторметил)пир идин-2-ил] метил } циклопентил)бензамид а;
2- (2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-/У-(2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] метил } циклопентил)бензамид а;
5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-Л/Г-(2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] метил } циклопентил)бензамид а;
2,6-Диметокси-Л^-[(75,25)-2-{[6-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
3- Бром-iV-[(IS, 2S)-2-{ [5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]пиридин-2-карбоксамида;
2- Этокси-5-метил-/У-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
3- Этокси-6-метил-/У-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] пиридин-2-карбоксамида;
2-(Ш-Пиразол-1-ил)-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил}пиразин-2-ил] амино } цикл опентил] бензамид а;
2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-/У-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } цикл опентил] бензамид а;
2,6-Дифтор-7У-[(/5,25)-2-{ [5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
2,6-Диметокси-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } цикл опентил] бензамид а;
2-(1Н-1,2,3-Триазол-1-ил)-./У-[(75,2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
5-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-/У-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
2-Метокси-5-метил-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
2-(Пиримидин-2-ил)-/У-[(7)5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
5 -Фтор-2-(пиримид ин-2-ил)-7У- [(IS, 2S)-2-{ [5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
2-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
5 -Фтор-2-( 1Н-1,2,3 -триазол-1 -nn)-N-[(lS, 2S)-2-{[5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
5 -Метил-2-( 1Н-1,2,3 -триазол-1 -nn)-N-[(lS, 2S)-2-{ [5 -(трифтор метил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
3-(1Н-Пиразол-1-ил)-Л^-[(7,5',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] пиридин-2-карбоксамида;
2-(5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-5-(трифторметил)-Ж-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
2-Фтор-6-(Ш-пиразол-1-ил)-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
5-Фтор-2-(Ш-пиразол-1-ил)-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамид а;
5 -Метил-2-( 1 Н-пиразол-1 -nn)-N-[(lS, 2S)-2-{ [5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } цикл опентил] бензамид а;
2- Бром-6-метокси-/У-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } цикл опентил] бензамид а;
2- Метокси-6-(Ш-пиразол-1-ил)-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } цикл опентил] бензамид а;
3- (Пиперидин-1-ил)-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] пиридин-2-карбоксамида;
5-Хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
3-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-/У-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } цикл опентил] бензамид а;
2-(1Н-1,2,3-Триазол-1-ил)-5-(трифторметил)-Ж-[(75,25)-2-{[ 5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
5-Хлор-2-(Ш-1,2,3-триазол-1-ил)-Л^-[(75,25)-2-{ [5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
2,3-Дифтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
5-Циклопропил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-/У-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
3-(Трифторметокси)-/У-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] пиридин-2-карбоксамида;
5-Хлор-2-( 1 Н-пиразол-1 -nn)-N-[(!S,2S)-2-{ [5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
3-Этокси-Л^-[(75,,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] пиридин-2-карбоксамида;
3.5- Дифтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-
ил] амино } циклопентил] бензамида;
2- (Трифторметил)-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
3- Циклопропил-iV-[(IS,2S)-{ [5-(трифторметил]пиразин-2-ил] амино } циклопентил] пиридин-2-карбоксамида;
3.6- Дифтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-
ил] амино } циклопентил] бензамида;
2-(Дифторметил)-/У-[(75,2S)-2-{ [5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
2-Циклопропил-6-фтор-/У-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
5 -Метил-2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-vui)-N- [(IS, 2S)-2-{ [6-(трифторметил)пиридин-3-ил] амино } циклопентил] бензамида;
/У-Циклобутил-2,6-диметокси-/У-[(75',2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
2-Хлор-/У-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида
2-хлор-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино } цикл опентил] бензамид а;
2-Фтор-6-метокси-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } цикл опентил] бензамид а;
2,6-Дифтор-7У-[(/5,2S)-2-{ [5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
N-[(1S, 2S)-2-{ метил [ 5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(2Н-1,2,3- триазол-2-ил)бензамида;
5 -Фтор-7У-[(/5,2S)-2-{ метил [ 5 -(трифтор метил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамида;
2- Фтор-7У-[(/5,2S)-2-{ метил [ 5 -(трифтор метил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -6-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамида;
N-[(1S, 2S)-2-{ [3 -Метил-5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(2Н-1,2,3- триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамида;
N-[(1S, 25)-2-Метил-2- {[5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид а;
N-[(1S, 2S)-2-{ [3 -Метил-5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамида;
N-[(1S, 2S)-2-{ [3 -Метил-5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(пиримидин-2-ил)бензамида;
5- <5> Top-N-[(IS,2S)-2-{ [3-метил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]-2-(пиримидин-2-ил)бензамида;
N-[(1S, 25)-2-Метил-2- {[5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамида;
7У-(2-Метил-2- {[5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида;
N-[(1R,27?)-2-Метил-2-{ [5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]-2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамида;
5- <5> Top-N-[(IS, 25)-2-метил-2- {[5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида;
N-[(1S, 25)-2-Метил-2- {[5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-2-карбоксамид а;
3- Этокси-Л^-[(75,25)-2-метил-2-{[5-{трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] пиридин-2-карбоксамида;
2- Хлор-/У- [(IS, 25)-2-метил-2- {[5 -(трифтор метил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида;
2,6-Дифтор-/У-[(75,25)-2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
3- Циклопропил-/У-[(75,25)-2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] пиридин-2-карбоксамида;
N-[(75,25)-2-Метил-2- {[5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(трифторметокси)пиридин-2-карбоксамида;
N-[(IS, 25)-2-Метил-2- {[5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(пиримидин-2-ил)бензамида;
5 -Хлор-iV- [(IS, 25)-2-метил-2- {[5 -(трифтор метил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида;
7У-(2-Метил-2- {[5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино } циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида;
Л/Г-(2-Метил-2- {[5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида;
7У-(2-Метил-2- {[5 -(трифторметокси)пирид ин-2-ил] амино } циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида;
5-Хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
3-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-/У-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
3,5-Дифтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-/У-[(75,25)-2-{ [5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] пиридин-2-карбоксамида;
3-(Ш-Пиразол-1-ил)-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] пиридин-2-карбоксамида;
2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-/У-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
N-(2-{[3 -Фтор-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } -2-метилциклопентил)-3 -(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид а;
N-[(1S, 2S)-2-{ [3 -Фтор-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамида;
N-[(1S, 2S)-2-{ [3 -Хлор-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамида;
N-[(1S, 2S)-2-{ [3 -Бром-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамида;
N-[(1S, 2S)-2-{ [3 -Метил-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамида;
N-[(1S, 2S)-2-{ [3 -Циклопропил-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида;
/У-[(75,25)-2-{[3-(Пропан-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамид а;
N-[(1S, 2S)-2-{ [3 -Этил-5 -(трифтор метил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамида;
Л^-[(75,25)-2-[(5-Циклопропилпиразин-2-ил)амино]циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида;
N-[(1S, 25)-2-[(5 -(Пропан-2-ил)пиразин-2-ил)амино] циклопентил] -2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида;
/У-[(75,,25)-2-[(5-Этилпиразин-2-ил)амино]циклопентил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида;
2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-/У-[(75,25)-2-{ [5-(трифторметокси)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
5-Хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметокси)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
N-[(IS, 2S)-2-[(5 -Бромпиридин-2-ил)амино] циклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамида;
N-[(IS, 2S)-2-[(5 -Бром-3 -метоксипиридин-2-ил)амино] циклопентил] -2-(2Н-1 ,2,3 -триазол-2-ил)бензамида;
2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-Ж-[(75,25)-2-{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Хлор-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид а;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Фтор-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид а;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Метил-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид а;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Этил-5 -(трифтор метил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид а;
/У-(4,4-Дифтор-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида;
/У-(4,4-Дифтор-2-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}циклопентил)-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-ил)бензамида;
/У-(4,4-Дифтор-2- {[5 -(трифтор метил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил)-2-(2Н-1,2,3 триазол-2-ил)бензамида;
N-[(1S, 25)-4,4-Дифтор-2- {[5 -(трифтор метокси)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] -2 (2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамида;
N-[(1S, 25)-4,4-Дифтор-2- {[3 -фтор-5 -(трифтор метокси)пиридин-2-ил]амино}циклопентил]-2- (2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензамида;
2-(5-Этоксипиримидин-2-ил)-Л^-[(75,25)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
2-Фтор-6-метокси-Л/Г-[(75,2)5)-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Метил-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамида;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Фтор-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(пиримидин-2-ил)бензамида;
5-Фтор-N-Kl S, 2S)-2-{[3 -фтор-5 -(трифтор метил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(пиримидин-2-ил)бензамида;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Фтор-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(3 -метил-,2,4-оксадиазол-5-ил]бензамида;
2-(3 -Метил-1,2,4-оксад иазол-5-nn)-N-[(!S, 2S)-2-{[3 -метил-5 -(трифторметил)пиразин
2- ил] амино } циклопентил] бензамида;
N-[(IS,2S)- 2-{[3-Циклопропил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил] 3 -(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамида;
N-[(IS,2S)- 2-{[3-Циклопропил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]
3- (пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамида;
N-[(IS,2S)- 2-Метил-2-(трифторметил)пиразин-2-ил]амино}циклопентил]-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамида;
2-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-Л^-[(75,25)-2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин 2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
N-(2-{[3 -Фтор-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } -2-метилциклопентил)-3 -(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамида;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Фтор-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамида;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Хлор-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамида;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Этил-5 -(трифтор метил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензамида;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Этил-5 -(трифтор метил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(пиримидин-2-ил)-пиридин-2-карбоксамида;
N-[(1S, 2S)-2-{ [3 -Этил-5 -(трифтор метил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -2-(пиримидин-2-ил)-бензамида;
7У-(2-Метил-2- {[5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино } циклопентил)-3 -(пиримидин- 2-ил)пиридин-2-карбоксамида;
Л/Г-(2-Метил-2- {[5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино } циклопентил)-3 -(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамида;
7У-(2-Метил-2- {[5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил)-3 -(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамида;
7У-(2-Метил-2- {[5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] амино } циклопентил)-3 -(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамида;
N-[(JS, 2S)-2-{ [5 -(Дифторметокси)пиридин-2-ил] амино } -4,4-дифторциклопентил] -2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)бензамида;
N-[(JS, 2S)-2-{ [3 -Этил-5 -(трифтор метил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -5 -фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензамида;
N-[(IS, 2S)-2-{ [3 -Метил-5 -(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] -3 -(пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамида;
2-(5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-Л^-[(75,25)-2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил] амино } циклопентил] бензамида;
их энантиомеров и фармацевтически приемлемых солей любого из упомянутых выше.
12. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в одном из предшествующих пунктов, включающий
где L, X, Ra, Rb, R1 и R2 являются такими, как определено в формуле (I), с соединением формулы
(i) приведение в контакт соединения формулы
в которой R25 представляет собой атом водорода или метильную группу и X, Ra, Rb, R2 и R3 являются такими, как определено в формуле (I), с соединением формулы (V), R1 -LG1, в которой LG1 представляет собой уходящую группу и R1 является таким, как определено в формуле (I);
и необязательно дальнейшее проведение одной или более следующих стадий:
• превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I)
• удаление любых защитных групп
• образование фармацевтически приемлемой соли.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-11 вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем и необязательно одним или более других терапевтических средств.
14. Композиция по п. 13, отличающаяся тем, что одно или более других терапевтических средств выбранны из карбамазепина, оланзапина, кветиапина, верапамила, ламотриджина, окскарбазепина, рисперидона, арипипразола, зипразидона и лития.
13.
15. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-11 для применения при лечении шизофрении, шизофрениформного расстройства, шизоаффективного расстройства, когнитивных расстройств или боли.
16. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-11 для применения при лечении посттравматического стрессового расстройства, панических расстройств или зависимости.
105
104
108
108
108
108
108
108
109
112
112
117
116
119
119
125
126
129
128
131
131
131
131
132
132
139
138
141
141
154
154
154
154
157
157
157
157
173
172
175
175
178
178
179
180
183
183
199
200
202
202
205
206
208
208
213
213
217
216
217
216
219
219
221
221
222
222