|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] Изобретение относится к бензимидазол-2-аминам общей формулы (I)  в которой R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 и R 12 являются такими, как определено в настоящей заявке, к способам получения указанных соединений, к промежуточным соединениям, пригодным для получения указанных соединений, к фармацевтическим композициям и комбинациям, содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений для изготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания, в частности новообразований, в виде единственного средства или в комбинации с другими активными компонентами.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
Изобретение относится к бензимидазол-2-аминам общей формулы (I) в которой R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 и R 12 являются такими, как определено в настоящей заявке, к способам получения указанных соединений, к промежуточным соединениям, пригодным для получения указанных соединений, к фармацевтическим композициям и комбинациям, содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений для изготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания, в частности новообразований, в виде единственного средства или в комбинации с другими активными компонентами.
Евразийское (21) 201691590 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.02.28
(22) Дата подачи заявки 2015.02.10
(51) Int. Cl.
C07D 235/30 (2006.01) A61K31/4184 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
(54) БЕНЗИМИДАЗОЛ-2-АМИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ MIDHI
(31) 14154680.4; 14182002.7
(32) 2014.02.11; 2014.08.22
(33) EP
(вв) PCT/EP2015/052676
(87) WO 2015/121210 2015.08.20
(71) Заявитель: БАЙЕР ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE)
(72) Изобретатель:
Ревинкель Хартмут, Панкины Олаф, Ринг Свен, Анлауф Соня, Зибенайхер Хольгер, Нгуйен Дуй, Шведе Вольфганг, Баузер Маркус, Циммерманн Катя, Каульфусс Штефан, Нойхаус Роланд (DE), Блейни Пол Матью (GB)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(57) Изобретение относится к бензимида-зол-2-аминам общей формулы (I)
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 и R12 являются такими, как определено в настоящей заявке, к способам получения указанных соединений, к промежуточным соединениям, пригодным для получения указанных соединений, к фармацевтическим композициям и комбинациям, содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений для изготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания, в частности новообразований, в виде единственного средства или в комбинации с другими активными компонентами.
Заявка №201691590 Заявитель БАЙЕР ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ, DE
БЕНЗИМИДАЗОЛ-2-АМИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МШН1
Настоящее изобретение относится к соединениям бензимидазол-2-амина общей формулы (I), как описано и определено в настоящей заявке, к способам получения указанных соединений, к промежуточным соединениям, пригодным для получения указанных соединений, к фармацевтическим композициям и комбинациям, содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений для изготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания, в частности, новообразований, в виде единственного средства или в комбинации с другими активными компонентами.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к химическим соединениям, которые ингибируют мутированную изоцитратдегидрогеназу 1 (mIDH R132H), к способам получения указанных соединений, к фармацевтическим композициям и комбинациям, содержащим указанные соединения, к применению указанных
Изоцитратдегидрогеназы (ЮН) являются ключевыми ферментами в 5 клеточном метаболизме, превращающими изоцитрат в альфа-кетоглутарат, и принадлежат к 2 подгруппам, которые определены по использованию различных рецепторов электронов. Две из них, изоцитратдегидрогеназы 1 и 2, используют NADP(+) в качестве рецептора электронов. IDH1 находится в цитоплазме и пероксисомах, a IDH2 в митохондриях в качестве составной части цикла Кребса, 10 например, участвуя в следующей реакции:
Изоцитрат + NADP+ -> альфа-кетоглутарат + СО2 + NADPH + Н+
Оба фермента действуют в виде гомодимеров.
В различных опухолевых формах, в том числе глиоме, острой миелоидной лейкемии (AML), хондросаркоме, холангиогенном раке, меланоме, раке
15 предстательной железы, ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфоме и др., IDH1 или IDH2 мутируют в особом аминокислотном положении (Balss J. Acta Neuropathol., дек. 2008 г; 116(6):597-602, Mardis ER, N Engl J Med., 10 сент. 2009 г; 361(11): 1058-66, Amary MF, J Pathol., июль 2011 г; 224(3):334-43, Borger DR, Oncologist. 2012;17(l):72-9, Shibata T, Am J Pathol., март 2011 г; 178(3): 1395-402,
20 Ghiam AF, Oncogene., 16 авг. 2012 г; 31(33):3826, Cairns RA, Blood. 23 февраля 2012 г; 119(8): 1901-3). Эта мутация всегда является гетерозиготной и взаимоисключающей. Большинство таких точечных мутаций было обнаружено в ключевых положениях в каталитическом домене фермента (ответственном за координацию 2-оксоглутарата), например, IDH1R100, IDH1R132, IDH1G97 и
25 IDH2R140, IDH2R172 (Dang L., Nature, 10 дек. 2009 г; 462(7274):739-44). В случае глиомы, более 70% от всех глиобластом, не являющихся первичными, являются IDH1 мутированными и в 92.7% IDH1 мутировавших опухолей аргинин был заменен на гистидин (IDH1R132H). (Hartmann С, Acta Neuropathol., окт. 2009 г;118(4):469-74).
30 Замена дикого типа аминокислоты в таких каталитических остатках
приводит к неоморфной активности фермента, обеспечивающей превращение альфа-кетоглутарата в R-2-гидроксиглутарат (2-HG). 2-HG является конечным продуктом метаболизма, но также и онкометаболитом, и, как считается,
способствует онкогенезу (Dang L., Nature, 10 дек. 2009 г.; 462(7274):739-44). В нормальных клетках 2-HG продуцируется только в очень малых количествах, но клетки, содержащие мутации IDH, продуцируют высокие уровни 2-HG. Большие количества 2-HG также обнаружены в опухолях с мутацией IDH. Мутации IDH 5 также описаны у пациентов с другими нарушениями с высокими уровнями 2-HG, например, при редком нейрометаболическом нарушении, которое характеризуется супрафизиологическими уровнями 2-HG (2-HG ацидурия) (Kranendijk М, Science., 15 окт. 2010 г; 330(6002):336).
Следовательно, ингибирование мутаций IDH и ее неоморфной активности 10 является потенциальным вариантом терапевтического лечения опухолей и других нарушений, связанных с мутацией IDH.
WO02/092575A1 относится к бензимидазольным соединениям в качестве ингибиторов событий, связанных со слиянием мембран, таких как трансфузия.
WO03/007945A1 и WO02/04425A2 помимо прочего относятся к 15 бензимидазольным соединениям в качестве ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы.
WO2009/059214A1 относится к А|3-связывающим бензимидазольным производным.
WO2008/153701А1 относится к бензимидазольным соединениям в качестве 20 ингибиторов активности KSP кинезина.
WO2005/121132А1 относится к конденсированным гетероциклическим соединениям, обладающим анти-ВГС действием.
ЕР0385850А2 раскрывает бензимидазольные и азабензимидазольные производные для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и язвы 25 двенадцатиперстной кишки.
WO00/32578 А1 раскрывает бензимидазольные соединения в качестве антагонистов рецептора витронектина.
WO2004/085425A1 помимо прочего раскрывает бензимидазольные
соединения, обладающие VEGFR/KDR-ингибирующей активностью.
30 ЕР1810677А1 раскрывает бензимидазольные соединения в качестве
регуляторов функции рецептора GPR40.
ЕР1069124А1 раскрывает соединения 2-бензимидазолиламина в качестве агонистов ORL1-рецептора.
WO2009/116074А2 раскрывает замещенные бензимидазолы в качестве 5 каннабиноидных модуляторов.
WO03/074515A1 раскрывает бензимидазольные производные, такие как ингибиторы TIE-2 и/или VEGFR-2.
WO2005/044793 А2 помимо прочего раскрывает бензимидазольные
соединения в качестве антагонистов рецептора CRF.
10 WO2006/099379A2 раскрывает бензазольные производные в качестве
ингибиторов бета-секретазы.
WO2010/100249A1 помимо прочего раскрывает бензимидазольные соединения в качестве ингибиторов микросомальной простагландин Е2 синтазы-1.
15 WO2010/151441А1 раскрывает бензамидные производные, которые влияют
на жизнеспособность клеток SKOV3 и А2780.
Однако, описанный выше уровень техники не описывает особых замещенных бензимидазольных соединений общей формулы (I) настоящего изобретения, определенных в настоящей заявке, или их стереоизомеров,
20 таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов или солей, или смесей таковых, как описано и определено в настоящей заявке, и которые в дальнейшем упоминаются под названием "соединения настоящего изобретения", или их фармакологическую активность.
В настоящее время было обнаружено, и это составляет основу настоящего 25 изобретения, что указанные соединения настоящего изобретения обладают неожиданными и выгодными свойствами.
В частности, было обнаружено, что указанные соединения настоящего изобретения эффективно ингибируют мутированную изоцитратдегидрогеназу 1 (mIDHI R132H) и поэтому могут применяться для лечения или профилактики 30 заболеваний неконтролируемого роста, пролиферации и/или выживания клеток, неадекватных клеточных иммунных реакций, или неадекватных клеточных воспалительных реакций или заболеваний, которые сопровождаются неконтролируемым ростом, пролиферацией и/или выживанием клеток,
неадекватными клеточными иммунными реакциями, или неадекватными клеточными воспалительными реакциями, например, гематологических опухолей, солидных опухолей, и/или их метастазов, например, таких как лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, включая 5 ангиоиммунобластные Т-клеточные лимфомы, опухоли головы и шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головной мозг (например, такие как анапластическая астроцитома, диффузная астроцитома, глиобластома, олигодендроглиома, вторичная мультиформная глиобластома), опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легкого, опухоли
10 желудочно-кишечного тракта, включая холангиокарциному, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи, и саркомы, включая хондросаркомы, и/или их метастазы.
15 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В соответствии с первым аспектом, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I):
в которой:
20 R1 представляет собой атом галогена или группу, выбранную из: Ci-Сб-
алкила, Сз-Сб-циклоалкила, Ci-Сб-алкокси, Сз-Сб-циклоалкилокси, Ci-Сб-галогеналкила, Ci-Сб-галогеналкокси, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Сб-алкила)-, циано, нитро, (С1-Сб-алкил)-8-, (С1-Сб-алкил)-8(=0)-, (С1-Сб-алкил)-8(=0)2-, (Ci-Сб-галогеналкил)-Б-, (С1-Сб-галогеналкил)-8(=0)-, (С1-Сб-галогеналкил)-8(=0)2-, -
C(=0)OR13,
-C(=0)N(R14)R15, -N(R14)R15, -N(R14)C(=0)R16, арил-О-, арил-(С1-С3-алкила)-, гетероарил-О- и гетероарил-(С1-Сз-алкила)-;
где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены одним или 5 двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: С1-С3-алкила, Ci-Сз-алкокси, Сз-Сб-циклоалкила, Сз-Сб-циклоалкилокси, С1-С3-
галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, галогена, циано, -C(=0)OR и -C(=0)N(R14)R15;
R представляет собой атом водорода;
10 R3 представляет собой атом водорода;
R4 представляет собой атом водорода или атом галогена;
5 13
R представляет собой группу, выбранную из: R OC(=0)-(Ci-C6-
алкила)-, Р13ОС(=0)-(С2-С6-алкенила)-, R13OC(=0)-(CI-C6^KOKCH)-, R14(R15)NC(=0)-(Ci-C6^MMa)-, R14(R15)NC(=0)-(C2-C6^KemMa)-, 15 R14(R15)NC(=0)-(CI-C6^KOKCH)-;
R6 представляет собой атом водорода или атом галогена или группу, выбранную из: Ci-Сб-алкила, Ci-Сб-алкокси, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Сз-алкила)-, Сз-Сб-циклоалкила, Сз-Сб-циклоалкилокси, Ci-Сб-галогеналкила, Ci-Сб-галогеналкокси, циано, нитро, (С1-Сб-алкил)-8-, (С1-Сб-алкил)-8(=0)-, (Ci-Сб-20 алкил)-8(=0)2-, (С1-С6-галогеналкил)-8-, -N(R14)R15 и -N(R14)C(=0)R16;
R7 представляет собой атом водорода;
R представляет собой Ci-Сз-алкильную группу;
R9, R10 и R11 независимо друг от друга выбирают из: водорода и С1-С3-алкила;
25 R12 представляет собой атом водорода;
R представляет собой атом водорода или группу, выбранную из: Ci-Сб-
алкила, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(С2-Сб-алкила)- и (С1-Сз-алкокси)-(С1-Сб-алкила)-;
R14 и R15 независимо друг от друга выбирают из: водорода, Ci-Сб-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(С2-Сб-алкила)-, (С1-Сз-алкокси)-(С2-Сб-алкила)-, 30 Ci-Сб-галогеналкила, Н21Ч-(С2-Сб-алкила)-, (С1-Сз-алкил)М(Н)(С2-Сб-алкила)-, (Ci-
Сз-алкил^ЩСг-Сб-алкила)-, R ОС(=0)-(С1-Сб-алкила)-, 4-6-членного гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил-(С1-Сб-алкила)- и гетероарил-(С1-Сб-алкила)-;
где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: С1-С3-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, Ci-Сз-алкокси, Сз-Сб-циклоалкилокси, С1-С3-
галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, галогена, циано, -C(=0)OR и -C(=0)NH2; 5 или
R14 и R15 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклоалкил;
указанный 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-алкокси, 10 Ci-Сз-галогеналкокси, Сз-Сб-циклоалкила, Сз-Сб-циклоалкилокси, амино, гидрокси, галогена и циано;
или указанный 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен двумя атомами галогена;
R16 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из: Ci-Сб-15 алкила, НО-(С1-Сб-алкила)-, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(Сз-Сб-циклоалкила)-, Ci-Сб-галогеналкила, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Сб-алкила)-, арила, гетероарила и 4-6-членного гетероциклоалкила;
где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: С1-С3-20 алкила, Сз-Сб-циклоалкила, Ci-Сз-алкокси, Сз-Сб-циклоалкилокси, С1-С3-
галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, галогена, циано, -C(=0)OR и -C(=0)N(R14)R15;
или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты или соли, или смеси таковых.
25 Термины, упомянутые в настоящем тексте, предпочтительно имеют
следующие значения:
Термин "атом галогена", "галоген-" или "Hal-" следует понимать как означающий атом фтора, хлора, брома или йода.
Термин "Ci-Сб-алкил" следует понимать как предпочтительно означающий 30 линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную углеводородную группу, содержащую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, например, группу метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изо-пропил, г/зо-бутил, втор-бутип, mpem-бутил, г/зо-пентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,2
диметилпропил, нео-пентил, 1,1-диметилпропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 2-этилбутил, 1-этилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,3-диметилбутил или 1,2-диметилбутил, или ее изомер. В частности, указанная группа содержит 1, 2, 3 или 5 4 атома углерода ("СгС^алкил"), например, означает группу метил, этил, пропил, бутил, г/зо-пропил, г/зо-бутил, вдаор-бутил, дареда-бутил, более конкретно 1, 2 или 3 атома углерода ("Ci-Сз-алкил"), например, означает группу метил, этил, н-пропил или г/зо-пропил.
Термин "Ci-Сб-галогеналкил" следует понимать как предпочтительно
10 означающий линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную углеводородную группу, где термин "Ci-Сб-алкил" определен выше, и в которой один или несколько атомов водорода заменены на атом галогена, одинаково или по-разному, т.е. один атом галогена является независимым от другого. В частности, указанный атом галогена означает F. Указанная Ci-Сб-
15 галогеналкильная группа означает, например, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3 или CH2CH2CF3.
Термин "Ci-Сб-алкокси" следует понимать как предпочтительно означающий линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную, группу формулы -О-(Ci-Сб-алкил), где термин "Ci-Сб-алкил" определен выше, например, группу
20 метокси, этокси, н-пропокси, г/зо-пропокси, н-бутокси, г/зо-бутокси, трет-бутокси, вдаор-бутокси, пентокси, г/зо-пентокси или н-гексокси, или ее изомер. В частности, указанная группа содержит 1, 2, 3 или 4 атома углерода ("С1-С4-алкокси"), например, означает группу метокси, этокси, пропокси, бутокси, г/зо-пропокси, г/зо-бутокси, вдаор-бутокси, да/?еда-бутокси, более конкретно 1, 2 или 3
25 атома углерода ("С1-С3-алкокси"), например, означает группу метокси, этокси, н-пропокси или г/зо-пропокси.
Термин "(С1-Сб-алкокси)-(С1-Сб-алкил)" следует понимать как предпочтительно означающий линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную Ci-Сб-алкильную группу, как определено выше, в которой один
30 или несколько атомов водорода заменены, одинаково или по-разному, на Ci-Сб-алкокси группу, как определено выше, например, означает группу метоксиалкил, этоксиалкил, пропилоксиалкил, г/зо-пропоксиалкил, бутоксиалкил, изо-
Термин "Ci-Сб-галогеналкокси" следует понимать как предпочтительно означающий линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную Ci-Сб-5 алкокси группу, как определено выше, в которой один или несколько атомов водорода заменены, одинаково или по-разному, на атом галогена. В частности, указанный атом галогена означает F. Указанная Ci-Сб-галогеналкокси группа означает, например, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3 или -OCH2CF3.
Термин "С2-Сб-алкенил" следует понимать как предпочтительно означающий
10 линейную или разветвленную, моновалентную углеводородную группу, которая содержит одну или несколько двойных связей, и которая содержит 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, в частности, 2 или 3 атома углерода ("С2-С3-алкенил"), при этом следует понимать, что в случае, если указанная алкенильная группа содержит более чем одну двойную связь, то указанные двойные связи могут быть
15 изолированными или сопряженными друг с другом. Указанная алкенильная группа означает, например, группу винил, аллил, (Е)-2-метилвинил, (Z)-2-метилвинил, гомоаллил, (Е)-бут-2-енил, (2)-бут-2-енил, (Е)-бут-1-енил, (Z)-6yT-l-енил, пент-4-енил, (Е)-пент-З-енил, (2)-пент-3-енил, (Е)-пент-2-енил, (Z)-neHT-2-енил, (Е)-пент-1-енил, (2)-пент-1-енил, гекс-5-енил, (Е)-гекс-4-енил, (Z)-reKC-4-
20 енил, (Е)-гекс-З-енил, (7)-гекс-3-енил, (Е)-гекс-2-енил, (7)-гекс-2-енил, (Е)-гекс-
1- енил, (Z)-reKC-l-eHHJi, изопропенил, 2-метилпроп-2-енил, 1-метилпроп-2-енил,
2- метилпроп-1-енил, (Е)-1-метилпроп-1-енил, (2)-1-метилпроп-1-енил, 3-метилбут-3-енил, 2-метилбут-З-енил, 1-метилбут-З-енил, З-метилбут-2-енил, (Е)-2-метилбут-2-енил, (2)-2-метилбут-2-енил, (Е)-1-метилбут-2-енил, (2)-1-метилбут-
25 2-енил, (Е)-3-метилбут-1-енил, (2)-3-метилбут-1-енил, (Е)-2-метилбут-1-енил, (Z)-2-метилбут-1-енил, (Е)-1-метилбут-1-енил, (2)-1-метилбут-1-енил, 1,1-диметилпроп-2-енил, 1-этилпроп-1-енил, 1-пропилвинил, 1-изопропилвинил, 4-метилпент-4-енил, З-метилпент-4-енил, 2-метилпент-4-енил, 1-метилпент-4-енил, 4-метилпент-З-енил, (Е)-З-метилпент-З-енил, (2)-3-метилпент-3-енил, (Е)-2-
30 метилпент-3-енил, (2)-2-метилпент-3-енил, (Е)-1-метилпент-3-енил, (Z)-l-метилпент-3-енил, (Е)-4-метилпент-2-енил, (2)-4-метилпент-2-енил, (Е)-3-метилпент-2-енил, (2)-3-метилпент-2-енил, (Е)-2-метилпент-2-енил, (Z)-2-метилпент-2-енил, (Е)-1-метилпент-2-енил, (2)-1-метилпент-2-енил, (Е)-4
метилпент-1-енил, (2)-4-метилпент-1-енил, (Е)-3-метилпент-1-енил, (Z)-3-метилпент-1-енил, (Е)-2-метилпент-1-енил, (2)-2-метилпент-1-енил, (Е)-1-метилпент-1-енил, (2)-1-метилпент-1-енил, З-этилбут-З-енил, 2-этилбут-З-енил, 1-этилбут-3-енил, (Е)-3-этилбут-2-енил, (2)-3-этилбут-2-енил, (Е)-2-этилбут-2-енил, 5 (Z)-2-этилбyт-2-eнил, (Е)-1-этилбут-2-енил, (2)-1-этилбут-2-енил, (Е)-3-этилбут-1-енил, (2)-3-этилбут-1-енил, 2-этилбут-1-енил, (Е)-1-этилбут-1-енил, (2)-1-этилбут-1-енил, 2-пропилпроп-2-енил, 1-пропилпроп-2-енил, 2-изопропилпроп-2-енил, 1-изопропилпроп-2-енил, (Е)-2-пропилпроп-1-енил, (2)-2-пропилпроп-1-енил, (Е)-1-пропилпроп-1-енил, (2)-1-пропилпроп-1-енил, (Е)-2-изопропилпроп-1-енил, (Z)-2-
10 изопропилпроп-1-енил, (Е)-1-изопропилпроп-1-енил, (Z)-l-roonponnjinpon-l-енил, (Е)-3,3-диметилпроп-1-енил, (2)-3,3-диметилпроп-1-енил, 1-(1,1-диметилэтил)этенил, бута-1,3-диенил, пента-1,4-диенил, гекса-1,5-диенил или метилгексадиенил. В частности, указанная группа означает винил или аллил.
Термин "Сз-Сб-циклоалкил" следует понимать как означающий насыщенное,
15 моновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Указанная Сз-Сб-циклоалкильная группа означает, например, моноциклическое углеводородное кольцо, например, циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное или циклогексильное кольцо.
Термин "Сз-Сб-циклоалкилокси" следует понимать как означающий
20 насыщенную, моновалентную, моноциклическую углеводородную группу формулы
-О-(Сз-Сб-циклоалкил), где термин "Сз-Сб-циклоалкил" определен выше, например, группу циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси или циклогексилокси.
25 Термин "4-6-членный гетероциклоалкил", следует понимать как означающий
насыщенное, моновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4 или 5 атомов углерода и одну или две группы, содержащие гетероатом, выбранные из: О, S, S(=0), S(=0)2 и NRa, где Ra представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкильную- группу, и в котором один атом углерода
30 необязательно заменен на С(=0); причем указанная гетероциклоалкильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через любой один из атомов углерода или, если присутствует, атом азота.
В частности, не ограничиваясь перечисленным, указанный гетероциклоалкил может представлять собой 4-членное кольцо, такое как азетидинил или оксетанил, или 5-членное кольцо, такое как тетрагидрофуранил, диоксолинил, пирролидинил, имидазолидинил или пиразолидинил, или 6-членное кольцо, такое 5 как тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил или пиперазинил.
Термин "ар ил" следует понимать как предпочтительно означающий моновалентное, ароматическое или частично ароматическое, моно- или бициклическое углеводородное кольцо, содержащее 6, 7, 8, 9 или 10 атомов
10 углерода ("Сб-Сю-арильную" группу), в частности, содержащее 6 атомов углерода ("Сб-арильную" группу), например, фенильную группу; или бифенильную группу, или содержащее 9 атомов углерода ("С9-арильную" группу), например, инданильную или инденильную группу, или содержащее 10 атомов углерода ("Сю-арильную" группу), например, тетралинильную, дигидронафтильную или
15 нафтильную группу. Предпочтительно, арильная группа означает фенильную группу.
Термин "гетероарил" следует понимать как предпочтительно означающий моновалентную, моноциклическую-, бициклическую- или трициклическую ароматическую кольцевую систему, которая содержит 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13
20 или 14 кольцевых атомов ("5-14-членную гетероарильную" группу), в частности, 5 или 6 или 9 или 10 атомов, и которая содержит по меньшей мере один гетероатом, которые могут быть одинаковыми или различными, если их несколько, причем указанный гетероатом является таким как кислород, азот или сера, и, кроме того, в каждом случае может быть бензоконденсированной. В частности, гетероарил
25 выбирают из: тиенила, фуранила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, триазолила, тиадиазолила, тиа-4Н-пиразолила, бензофуранила, бензотиенила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензимидазолила, бензотриазолила, индазолила, индолила, изоиндолила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила,
30 триазинила, хинолинила, хиназолинила, изохинолинила, азоцинила, индолизинила, пуринила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтпиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила, феноксазинила, ксантенила и оксепинила.
В общем, и если не указано иное, гетероарильная группа включает все возможные ее изомерные формы, например, ее позиционные изомеры. Таким образом, для некоторого иллюстративного неограничивающего примера, термин пиридинил включает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил; или термин 5 тиенил включает тиен-2-ил и тиен-3-ил.
Термин "Ci-Сб", употребляемый по всему данному тексту, например, в контексте определения "Ci-Сб-алкила", "Ci-Сб-галогеналкила", "Ci-Сб-алкокси" или "Ci-Сб-галогеналкокси", следует понимать как означающий алкильную группу, содержащую конечное число атомов углерода от 1 до 6, т.е. 1, 2, 3, 4, 5
10 или 6 атомов углерода. Кроме того, следует понимать, что указанный термин "Ci-Сб" следует интерпретировать как любой содержащийся в нем поддиапазон, например, Ci-Сб, С2-С5, С3-С4, С1-С2, С1-С3, С1-С4, С1-С5; в частности, С1-С2, Ci-С3, С1-С4, С1-С5, Ci-Сб; более конкретно С1-С4; в случае "Ci-Сб-галогеналкила" или "Ci-Сб-галогеналкокси" еще более конкретно С1-С2.
15 Подобным образом, используемый в настоящей заявке термин "Сг-Сб",
употребляемый по всему данному тексту, например, в контексте определений "CV Сб-алкила", и "Сг-Сб-алкенила" следует понимать как означающий алкенильную группу или алкинильную группу, содержащую конечное число атомов углерода от 2 до 6, т.е. 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Кроме того, следует понимать, что
20 указанный термин "Сг-Сб" следует интерпретировать как любой содержащийся в нем поддиапазон, например, Сг-Сб, C3-Cs, С3-С4, Сг-С3, С2-С4, С2-С5; в частности С2-С3.
Кроме того, используемый в настоящей заявке термин "С3-Сб", употребляемый по всему данному тексту, например, в контексте определения "С3-
25 Сб-циклоалкил", следует понимать как означающий циклоалкильную группу, содержащую конечное число атомов углерода от 3 до 6, т.е. 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Кроме того, следует понимать, что указанный термин "С3-Сб" следует интерпретировать как любой содержащийся в нем поддиапазон, например, С3-Сб, С4-С5, С3-С5, С3-С4, С4-С6, С5-С6; в частности С3-С6.
30 Термин "замещенный" означает, что один или несколько атомов водорода на
обозначенном атоме замещены заместителем, выбранным из указанной группы, при условии, что нормальная валентность обозначенного атома при существующих обстоятельствах не превышается, и что замещение приводит к
стабильному соединению. Допустимы только такие комбинации заместителей и/или переменных, какие приводят к получению стабильных соединений.
Термин "необязательно замещенный" означает необязательное замещение
оговоренными группами, радикалами или фрагментами.
5 Заместитель кольцевой системы означает заместитель, присоединенный к
ароматической или неароматической кольцевой системе, который, например, заменяет доступный водород на кольцевой системе.
Используемый в настоящей заявке термин "один или несколько", например, в определении заместителей соединений общих формул настоящего изобретения, 10 понимают как означающий "один, два, три, четыре или пять, в частности, один, два, три или четыре, более конкретно один, два или три, еще более конкретно один или два".
Изобретение также включает все подходящие изотопные варианты соединения изобретения. Изотопный вариант соединения изобретения
15 определяется как таковой, в котором по меньшей мере один атом замещен
атомом, имеющим тот же атомный номер, но атомную массу, отличающуюся от атомной массы, обычно или преимущественно встречаемой в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединение изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора,
20 брома и йода, такие как 2Н (дейтерий), 3Н (тритий), nC, 13С, 14С, 15N, 170, 180, 32Р,
ЗЗг, 33С 34С 35С 36С 18С 36^, 8 2-г" 123Т 124Т 129Т 131Т
Р, S, S, S, S, F, CI, Br, I, I, 1и ^соответственно. Определенные изотопные варианты соединения изобретения, например, те, в
Зтт
которые введены один или несколько радиоактивных изотопов, таких как Н или
14^
С, являются пригодными для исследовании распределения в тканях лекарства 25 и/или субстрата. Меченные тритием и углеродом- 14, т.е., 14С, изотопы
предпочтительны, в частности, из-за их легкости получения и способности к обнаружению. Кроме того, замещение изотопами, такими как дейтерий, может приводить к определенным терапевтическим преимуществам в результате более высокой метаболической стабильности, например, увеличенному in vivo периоду 30 полураспада или сниженным необходимым дозам, и поэтому является
предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Изотопные варианты соединения изобретения, как правило, могут быть получены с помощью обычных методик, известных специалисту в данной области техники, например, таких как
иллюстративные способы или способы получения, описанные в примерах ниже, используя соответствующие изотопные варианты подходящих реагентов.
Если в настоящей заявке используется форма множественного числа для слова соединения, соли, полиморфы, гидраты, сольваты и т.п., то это также 5 следует понимать как одно соединение, соль, полиморф, изомер, гидрат, сольват или т.п.
Под "стабильным соединением" или "стабильной структурой" подразумевают соединение, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси, и приготовление
10 из него эффективного терапевтического средства.
Соединения настоящего изобретения необязательно содержат один или несколько асимметричных центров, в зависимости от местоположения и природы различных желаемых заместителей. Асимметричные атомы углерода присутствуют в (R) или (S) конфигурации, что приводит к рацемическим смесям в
15 случае одного асимметричного центра, и диастереомерным смесям в случае нескольких асимметричных центров. В некоторых случаях, асимметрия также может присутствовать из-за ограниченного вращения вокруг данной связи, например, центральной связи, прилегающей к двум замещенным ароматическим кольцам оговоренных соединений.
20 Соединения настоящего изобретения необязательно содержат атомы серы,
которые являются асимметричными, как, например, в асимметричном сульфоксиде структуры
в которой * обозначает атомы, к которым может быть присоединена 25 остальная часть молекулы.
Заместители на кольце также могут присутствовать или в цис-, или трансформе. Предполагается, что все такие конфигурации (включая энантиомеры и диастереомеры), включены в рамки настоящего изобретения.
Предпочтительными соединениями являются те, которые продуцируют более 30 желательную биологическую активность. Отделенные, чистые или частично очищенные изомеры и стереоизомеры или рацемические или диастереомерные
Оптические изомеры можно получить путем разделения рацемических 5 смесей в соответствии с обычными способами, например, путем образования диастереоизомерных солей с использованием оптически активной кислоты или основания, или образования ковалентных диастереомеров. Примерами подходящих кислот являются винная, диацетилвинная, дитолуоилвинная и камфорсульфоновая кислота. Смеси диастереоизомеров могут быть разделены на
10 их отдельные диастереомеры на основе их физических и/или химических различий с помощью методов, известных в данной области, например, посредством хроматографии или фракционной кристаллизации. Оптически активные основания или кислоты затем высвобождают из разделенных диастереоизомерных солей. Иной способ разделения оптических изомеров
15 включает использование хиральной хроматографии (например, хиральных ВЭЖХ колонок), с обычной дериватизацией или без нее, оптимально выбранной для максимального разделения энантиомеров. Подходящие хиральные ВЭЖХ колонки производит фирма Diacel, например, Chiracel OD и Chiracel OJ, среди многих других, обычно выбираемых. Также пригодны методы ферментативного
20 разделения, с дериватизацией или без нее. Оптически активные соединения настоящего изобретения также можно получить с помощью хирального синтеза, использующего оптически активные исходные вещества.
С целью разграничить друг от друга различные типы изомеров, дается ссылка на правила ИЮПАК, раздел Е (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
25 Настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры соединений
настоящего изобретения в виде отдельных стереоизомеров или в виде любой смеси указанных стереоизомеров, например, R- или S- изомеров, или Е- или Z-изомеров, в любом соотношении. Выделение отдельного стереоизомера, например, отдельного энантиомера или отдельного диастереомера, соединения
30 настоящего изобретения достигается с помощью любого подходящего метода уровня техники, такого как, например, хроматография, в особенности, хиральная хроматография.
Более того, соединения настоящего изобретения могут существовать в виде таутомеров. Например, любое соединение настоящего изобретения, которое содержит, например, пиразольный фрагмент в качестве гетероарильной группы, может существовать в виде 1Н таутомера или 2Н таутомера, или даже смеси 5 любых количеств двух таутомеров, а именно:
1Н-таутомер 2Н-таутом
Настоящее изобретение включает все возможные таутомеры соединений настоящего изобретения в виде отдельных таутомеров или в виде любой смеси указанных таутомеров, в любом соотношении.
10 Более того, соединения настоящего изобретения могут существовать в виде
N-оксидов, которые определяются тем, что по меньшей мере один атом азота соединений настоящего изобретения окислен. Настоящее изобретение включает все такие возможные N-оксиды.
Настоящее изобретение также относится к пригодным формам соединений,
15 раскрытых в настоящей заявке, таким как метаболиты, гидраты, сольваты, пролекарства, соли, в частности, фармацевтически приемлемые соли, и продукты совместного осаждения.
Соединения настоящего изобретения могут существовать в виде гидрата или в виде сольвата, где соединения настоящего изобретения содержат полярные
20 растворители, в частности воду, метанол или этанол, например, в качестве структурного элемента кристаллической решетки соединений. Количество полярных растворителей, в частности воды, может находиться в стехиометрическом или нестехиометрическом соотношении. В случае стехиометрических сольватов, например, гидрата, возможны геми- (полу-), моно-,
25 сескви-, ди-, три-, тетра-, пента- и т.д. сольваты или гидраты, соответственно. Настоящее изобретение включает все такие гидраты или сольваты.
Более того, соединения настоящего изобретения могут существовать в свободном виде, например, в виде свободного основания или в виде свободной кислоты, или в виде цвиттериона, или могут существовать в виде соли. Указанная
30 соль может быть любой солью, или органической или неорганической солью
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к относительно 5 нетоксичной соли присоединения неорганической или органической кислоты к соединению настоящего изобретения. Например, см. S. М. Berge, и др. "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединений настоящего
изобретения может представлять собой, например, соль присоединения кислоты к
10 соединению настоящего изобретения, несущему атом азота, например, в цепи или
в кольце, который является достаточно основным, такую как соль присоединения
с неорганической кислотой, такой как, например, соляная, бромистоводородная,
йодистоводородная, серная, бисерная, фосфорная или азотная кислота, или с
органической кислотой, такой как, например, муравьиная, уксусная,
15 ацетоуксусная, пировиноградная, трифторуксусная, пропионовая, масляная,
гексановая, гептановая, ундекановая, лауриновая, бензойная, салициловая, 2-(4-
гидроксибензоил)-бензойная, камфорная, коричная, циклопентанпропионовая,
диглюконовая, З-гидрокси-2-нафтойная, никотиновая, памоевая, пектиновая,
надсерная, 3-фенилпропионовая, пикриновая, пивалевая, 2-
20 гидроксиэтансульфоновая, итаконовая, сульфаминовая,
трифторметансульфоновая, додецилсерная, этансульфоновая, бензолсульфоновая,
пара-толу олсульфоновая, метансульфоновая, 2-нафталинсульфоновая,
нафталиндисульфоновая, камфорсульфоновая кислота, лимонная, винная, стеариновая, молочная, щавелевая, малоновая, янтарная, яблочная, адипиновая, 25 альгиновая, малеиновая, фумаровая, D-глюконовая, миндальная, аскорбиновая, глюкогептановая, глицерофосфорная, аспарагиновая, сульфосалициловая, гемисерная или тиоциановая кислота.
Более того, другая подходящая фармацевтически приемлемая соль соединения настоящего изобретения, которое является в достаточной мере 30 кислым, представляет собой соль щелочного металла, например, соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, например, соль кальция или магния, соль аммония или соль с органическим основанием, которое дает физиологически приемлемый катион, например, соль с N-метилглюкамином, диметилглюкамином,
этилглюкамином, лизином, дициклогексиламином, 1,6-гексадиамином, этаноламином, глюкозамином, саркозином, серинолом, трис-гидроксиметиламинометаном, аминопропандиолом, основанием Совака, 1 -амино-2,3,4-бутантриолом. Кроме того, группы, содержащие основной азот, могут быть 5 кватернизованы такими реагентами, как низшие алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутил-хлориды, -бромиды и -йодиды; диалкилсульфаты, подобные диметил-, диэтил- и дибутил-сульфату; и диамилсульфаты; длинноцепочечные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарил-хлориды, -бромиды и -йодиды, аралкилгалогениды,
10 подобные бензил- и фенетил-бромидам, и другие.
Специалисты в данной области техники далее признают, что соли присоединения кислот к заявленным соединениям могут быть получены по реакции соединений с подходящей неорганической или органической кислотой с помощью любого из ряда известных способов. Альтернативно, соли щелочных и
15 щелочноземельных металлов с кислыми соединениями изобретения получают по реакции соединений изобретения с подходящим основанием с помощью множества известных методов.
Настоящее изобретение включает все возможные соли соединений настоящего изобретения в виде отдельных солей, или в виде любой смеси
20 указанных солей, в любом соотношении.
В настоящем тексте, в частности, в экспериментальном разделе, в случае синтеза промежуточных соединений и примеров настоящего изобретения, когда соединение упоминается в виде солевой формы с соответствующим(-ей) основанием или кислотой, точный стехиометрический состав указанной солевой
25 формы, полученной с помощью соответствующего способа получения и/или очистки, является, в большинстве случаев, неизвестным.
Если не указано иное, суффиксы к химическим названиям или структурным формулам, такие как "гидрохлорид", "трифторацетат", "натриевая соль", или "х HQ", "х CF3COOH", "х Na+", например, следует понимать не как
30 стехиометрическую характеристику, а исключительно как указание на солевую форму.
Это аналогично применимо и к случаям, в которых промежуточные соединения синтеза или иллюстративные соединения или их соли были получены,
Используемый в настоящей заявке термин "гидролизующийся in vivo 5 сложный эфир" понимают как означающий гидролизующийся in vivo сложный эфир соединения настоящего изобретения, содержащего карбоксильную или гидроксильную группу, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с получением исходной кислоты или спирта. Подходящие фармацевтически приемлемые
10 сложные эфиры в случае карбоксильной группы включают, например, алкиловые, циклоалкиловые и необязательно замещенные фенилалкиловые, в частности, бензиловые сложные эфиры, Ci-Сб алкоксиметиловые сложные эфиры, например, метоксиметиловые, Ci-Сб алканоилоксиметиловые сложные эфиры, например, пивалоилоксиметиловые, фталидиловые сложные эфиры, Сз-Cg
15 циклоалкоксикарбонилокси-Сх-Сб алкиловые сложные эфиры, например, 1-
циклогексилкарбонилоксиэтиловые; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые сложные
эфиры, например, 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловые; и Ci-Сб-
алкоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры, например, 1 -
метоксикарбонилоксиэтиловые, и могут быть образованы с вовлечением любой
20 карбоксильной группы в соединениях настоящего изобретения.
Гидролизующиеся in vivo сложные эфиры соединения настоящего изобретения, содержащего гидроксильную группу, включают неорганические сложные эфиры, такие как сложные эфиры фосфорной кислоты, и [альфа]-ацилоксиалкиловые эфиры и родственные соединения, которые в результате in
25 vivo гидролиза сложноэфирной группы расщепляются с получением исходной гидроксильной группы. Примеры [альфа]-ацилоксиалкиловых эфиров включают ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Перечень выбираемых групп, образующих гидролизующийся in vivo сложный эфир в случае гидрокси, включает алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил,
30 алкоксикарбонил (с получением алкилкарбонатных сложных эфиров), диалкилкарбамоил и Тч[-(диалкиламиноэтил)-г\Г-алкилкарбамоил (с получением карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Настоящее изобретение охватывает все такие сложные эфиры.
Кроме того, настоящее изобретение включает все возможные
кристаллические формы, или полиморфы, соединений настоящего изобретения,
или в виде отдельного полиморфа, или в виде смеси из более чем одного
полиморфа, в любом соотношении.
5 Настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I),
приведенной выше, в которой R1 представляет собой атом галогена или группу, выбранную из: Ci-Сб-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, Ci-Сб-алкокси, Сз-Сб-циклоалкилокси, Ci-Сб-галогеналкила, Ci-Сб-галогеналкокси, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Сб-алкила)-, циано, нитро, (С1-Сб-алкил)-8-, (С1-Сб-алкил)-8(=0)-, (Ci-Сб-алкил)-
10 S(=0)2-, (С1-Сб-галогеналкил)-8-, (С1-Сб-галогеналкил)-8(=0)-, (Ci-Сб-галогеналкил)-8(=0)2-, -C(=0)OR13, -C(=0)N(R14)R15, -N(R14)R15, -N(R14)C(=0)R16, арил-О-, арил-(С1-Сз-алкила)-, гетероарил-О- и гетероарил-(С1-Сз-алкила)-;
где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: С1-С3-
15 алкила, Ci-Сз-алкокси, Сз-Сб-циклоалкила, Сз-Сб-циклоалкилокси, С1-С3-
галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, галогена, циано, -C(=0)OR и -C(=0)N(R14)R15.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R1 20 представляет собой группу, выбранную из: Ci-Сб-алкила, Ci-Сб-алкокси, Ci-Сб-галогеналкила, Ci-Сб-галогеналкокси, циано, нитро, (С1-Сб-алкил)-8(=0)2-, (Ci-Сб-галогеналкил)-8-, -C(=0)OR13, -C(=0)N(R14)R15, -N(R14)R15, -N(R14)C(=0)R16 и арил-О-;
где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены одним или 25 двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: С1-С3-алкила, Ci-Сз-алкокси, Сз-Сб-циклоалкила, Сз-Сб-циклоалкилокси, С1-С3-
галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, галогена, циано, -C(=0)OR и -C(=0)N(R14)R15.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение 30 относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R1 представляет собой группу, выбранную из: Ci-Сб-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, Ci-Сб-алкокси, Сз-Сб-циклоалкилокси, Ci-Сб-галогеналкила, Ci-Сб-галогеналкокси, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Сб-алкила)-, циано, нитро, (С1-Сб-алкил)-8-, (Ci-Сб-алкил)-
S(=0)-, (С1-Сб-алкил)-8(=0)2-, (С1-Сб-галогеналкил)-8-, (Ci-Сб-галогеналкил)-S(=0)-, (С1-С6-галогеналкил)-8(=0)2-, -C(=0)OR13, -C(=0)N(R14)R15, -N(R14)R15, -N(R14)C(=0)R16, арил-О-, арил-(С1-Сз-алкила)-, гетероарил-О- и гетероарил-(С1-Сз-алкила)-.
5 В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R1 представляет собой группу, выбранную из: Ci-Сб-алкила, Ci-Сб-алкокси, Ci-Сб-галогеналкила, Ci-Сб-галогеналкокси, циано, нитро, (С1-Сб-алкил)-8(=0)2-, (Ci-Сб-галогеналкил)-8-, -C(=0)OR13, -C(=0)N(R14)R15, -N(R14)R15, -N(R14)C(=0)R16 и 10 арил-О-.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R1 представляет собой группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, Ci-Сз-алкокси, Сз-Сб-циклоалкилокси, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, 15 (С1-Сз-алкокси)-(С1-Сз-алкила)-, циано, нитро, (С1-Сз-алкил)-8-, (Ci-Сз-алкил)-S(=0)-, (С1-Сз-алкил)-8(=0)2-, (С1-Сз-галогеналкил)-8-, (Ci-Сз-галогеналкил)-S(=0)-, (С1-С3-галогеналкил)-8(=0)2-, -C(=0)OR13, -C(=0)N(R14)R15, -N(R14)R15, -N(R14)C(=0)R16, фенил-О-, фенил-(С1-Сз-алкила)-, пиридинил-О- и пиридинил-(Ci-Сз-алкила)-.
20 В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R1 представляет собой группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-алкокси, С1-С3-галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, циано, нитро, (С1-Сз-алкил)-8(=0)2-, (С1-С3-галогеналкил)-8-, -C(=0)OR13, -C(=0)N(R14)R15, -N(R14)R15, -N(R14)C(=0)R16.
25 В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R1 представляет собой группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-алкокси, С1-С3-галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, циано, нитро, (С1-Сз-алкил)-8(=0)2-, (С1-С3-галогеналкил)-8-, -C(=0)OR13, -C(=0)N(R14)R15, -N(R14)R15, -N(R14)C(=0)R16,
30 фенил-О-.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R1 представляет собой группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-алкокси, С1-С3
галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, циано, нитро, (С1-Сз-алкил)-8(=0)2-, (С1-С3-галогеналкил)-8-, -C(=0)OR13, -N(R14)R15 и -N(R14)C(=0)R16.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R1 5 представляет собой группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-алкокси, С1-С3-галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, циано, (С1-Сз-алкил)-8(=0)2-, (С1-С3-галогеналкил)-8-, -N(R14)R15, фенил-О-.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R1 10 представляет собой группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-алкокси, С1-С3-галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, (С1-Сз-алкил)-8(=0)2-, (С1-С3-галогеналкил)-8-, -N(R14)R15.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R1 15 представляет собой группу, выбранную из: Сг-Сз-алкила, Сг-Сз-алкокси, Ci-галогеналкила, Ci-галогеналкокси, циано, нитро, (С1-алкил)-8(=0)2-, (Ci-галогеналкил)-8-, -C(=0)OR13, -C(=0)N(R14)R15, -N(R14)R15, -N(R14)C(=0)R16, фенил-О-.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение 20 относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R1 представляет собой группу, выбранную из: Сг-Сз-алкила, Сг-Сз-алкокси, Ci_ галогеналкила, Ci-галогеналкокси, циано, (С1-алкил)-8(=0)2-, (Ci-галогеналкил)-S-,
-N(R14)R15, фенил-О-.
25 В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R1 представляет собой группу, выбранную из: этила-, этокси-, фенокси-, -CN, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, г/зо-пропила-, г/зо-пропокси-, -O-CHF2, -8(=0)гСНз, -1Ч(СНз)2.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
30 относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R1 представляет собой группу, выбранную из: этила-, этокси-, -CF3, -O-CF3, г/зо-пропила-, г/зо-пропокси-.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение 5 относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R1 представляет собой -O-CF3.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R1 представляет собой группу, выбранную из: этила-, этокси-, г/зо-пропила-, г/зо-10 пропокси-.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R1 представляет собой группу, выбранную из: -С(Н)(СН3)2, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -О-СН2-СН3, -0-С(Н)(СН3)2, -CN.
15 В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R1 представляет собой группу, выбранную из: -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -0-СН2-СН3, -О-С(Н)(СН3)2, -CN, -С(Н)(СН3)2.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
20 относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R1 представляет собой группу, выбранную из: -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -0-СН2-СН3, -О-С(Н)(СН3)2, -CN, -С(Н)(СН3)2, -С(=0)ОН.
Настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), приведенной выше, в которой R4 представляет собой атом водорода или атом
25 галогена.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R4 представляет собой атом водорода или атом фтора.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение 30 относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R4 представляет собой атом водорода.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение 5 относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5
13 13
представляет собой группу, выбранную из: R ОС(=0)-СН2-СН2-СН2-, R ОС(=0)-СН2-СН2-, R13OC(=0)-CH2-, R14(R15)NC(=0)-CH2-CH2-, R14(R15)NC(=0)-CH2-, R13OC(=0)-CH2-0-, R14(R15)NC(=0)-CH2-0-,
OH OH
10 где * обозначает точку присоединения указанных групп к остальной части
молекулы.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5
13 13
представляет собой группу, выбранную из: R ОС(=0)-СН2-СН2-, R ОС(=0)-СН2-15 , R14(R15)NC(=0)-CH2-CH2-, R14(R15)NC(=0)-CH2-, R13OC(=0)-CH2-0-, R14(R15)NC(=0)-CH2-0-,
ОН ОН
H R14 Н
где * обозначает точку присоединения указанных групп к остальной части молекулы.
20 В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5
представляет собой группу, выбранную из: R ОС(=0)-(С1-Сб-алкила)-, Р13ОС(=0)-(С1-С6-алкокси)-, R14(R15)NC(=0)-(Ci-C6^Kmia)-, R14(R15)NC(=0)-(Ci-Сб-алкокси)-.
25 В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5
представляет собой группу, выбранную из: R ОС(=0)-(С1-Сз-алкила)- и R14(R15)NC(=0)-(Ci-C3-aflKiuia)-.
представляет собой группу, выбранную из: R ОС(=0)-(С1-С2-алкила)- и
R14(R15)NC(=0)-(Ci-C2^MMa)-.
5 В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5 представляет собой R13OC(=0)-CH2-CH2-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5 10 представляет собой R13OC(=0)-CH2-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5
представляет собой R ОС(=0)-СН2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение 15 относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5 представляет собой группу, выбранную из: -СН2-СН2-С(=0)-0-СНз, -СН2-СН2-С(=0)-ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5 20 представляет собой -СН2-СН2-С(=0)-0-СН3.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5 представляет собой -СН2-СН2-С(=0)-ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение 25 относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5 представляет собой группу, выбранную из: -СН2-С(=0)-0-СНз, -СН2-С(=0)-ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5
представляет собой -СН2-С(=0)-0-СН3.
30 В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5 представляет собой -СН2-С(=0)-ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5 представляет собой R14(R15)NC(=0)-CH2-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение 5 относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5 представляет собой группу, выбранную из: -CH2-CH2-C(=0)-NH2, -СН2-СН2-C(=0)-N(CH3)2.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5 10 представляет собой группу, выбранную из: Р13ОС(=0)-(С2-С4-алкенила)- и R14(R15)NC(=0)-(C2-C4^KemMa)-.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5
представляет собой группу, выбранную из: R ОС(=0)-(С2-алкенила)- и 15 Р14(Р15)КС(=0)-(С2-алкенила)-.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5
представляет собой группу, выбранную из: R ОС(=0)-(С2-алкенила)- и Р14(Р15)КС(=0)-(С2-алкенила)-.
20 В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5 представляет собой
где * обозначает точку присоединения указанной группы к остальной части 25 молекулы.
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5 представляет собой группу, выбранную из: -С(Н)=С(Н)-С(=0)-ОН, -С(Н)=С(Н)-С(=0)-0-СН3.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5 представляет собой
О н
5 где * обозначает точку присоединения указанной группы к остальной части
молекулы.
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5 представляет собой группу, выбранную из:
10 -CH2-CH2-C(=0)-NH2, -CH2-CH2-C(=0)-N(CH3)2.
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5 представляет собой группу, выбранную из: -CH2-C(=0)-NH2, -CH2-C(=0)-N(CH3)2
15 В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5
представляет собой группу, выбранную из: R ОС(=0)-(С1-С3-алкокси)- и R14(R15)NC(=0)-(CI-C3^KOKCH)-.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение 20 относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5 представляет собой группу, выбранную из: R13OC(=0)-CH2-0- и R14(R15)NC(=0)-СН2-О-.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5 25 представляет собой группу, выбранную из: -0-СН2-С(=0)-0-С(СН3)3, -0-СН2-С(=0)-ОН, -0-СН2-СН2-СН2-С(=0)-ОН, -0-СН2-С(=0)-ЩН)-циклоиропила, -О-CH2-C(=0)-N(H)-CH2-C(=0)-0-CH3, -0-CH2-C(=0)-N(CH3)-CH2-C(=0)-0-CH3, -О-CH2-C(=0)-N(H)-CH2-C(=0)-OH, -0-CH2-C(=0)-N(CH3)-CH2-C(=0)-OH.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение 30 относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5
представляет собой группу, выбранную из: -0-СН2-С(=0)ОН, -0-СН2-С(=0)ОС(СН3)з, -СН=СН-С(=0)ОН, -СН=СН-С(=0)-0-СН3, -СН2-СН2-С(=0)ОН, -CH=CH-C(=0)-NH2, -CH=CH-C(=0)-N(CH3)2, -CH2-CH2-C(=0)-NH2, -СН2-СН2-C(=0)-N(CH3)2, -0-СН2-С(=0)ОН, -0-СН2-СН2-СН2-С(=0)ОН, -0-CH2-C(=0)-NH-5 СН2-С(=0)ОН, -0-CH2-C(=0)-NH-CH2-C(=0)-0-CH3, -0-CH2-C(=0)-NH-(циклопропила).
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5 представляет собой группу, выбранную из: -0-СН2-С(=0)-0-С(СН3)3, -0-СН2-
10 С(=0)-ОН, -0-СН2-СН2-СН2-С(=0)-ОН, -0-СН2-С(=0)-ЩН)-циклоиропила, -О-CH2-C(=0)-N(H)-CH2-C(=0)-0-CH3, -0-CH2-C(=0)-N(CH3)-CH2-C(=0)-0-CH3, -О-CH2-C(=0)-N(H)-CH2-C(=0)-OH, -0-CH2-C(=0)-N(CH3)-CH2-C(=0)-OH, -СН2-СН2-C(=0)-0-CH3, -СН2-СН2-С(=0)-ОН, -CH2-CH2-C(=0)-NH2, -СН2-СН2-С(=0)-N(CH3)2, -С(Н)=С(Н)-С(=0)-ОН, -С(Н)=С(Н)-С(=0)-0-СН3, -С(Н)=С(Н)-С(=0)-
15 NH2, -C(H)=C(H)-C(=0)-N(CH3)2.
Настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), приведенной выше, в которой R6 представляет собой атом водорода или атом галогена или группу, выбранную из: Ci-Сб-алкила, Ci-Сб-алкокси, Сз-Сб-циклоалкила, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Сз-алкила)-, Сз-Сб-циклоалкилокси, Ci-Сб-
20 галогеналкила, Ci-Сб-галогеналкокси, циано, нитро, (С1-Сб-алкил)-8-, (Ci-Сб-алкил)-8(=0)-, (С1-Сб-алкил)-8(=0)2-, (С1-Сб-галогеналкил)-8-, -N(R14)R15 и -N(R14)C(=0)R16.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R6 25 представляет собой атом водорода или атом галогена или группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-алкокси, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Сз-алкила)-, С1-С3-галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, циано, нитро, (С1-Сз-алкил)-8-, (С1-С3-алкил)-8(=0)-, (С1-С3-алкил)-8(=0)2-, (С1-С3-галогеналкил)-8-, -N(R14)R15 и -N(R14)C(=0)R16.
30 В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R6 представляет собой атом водорода или атом галогена или группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-алкокси и С1-С2-алкокси-С1-С2-алкила-.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение 5 относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R6 представляет собой Н, F, -СН3,-0-СН3 или -СН2-0-СН3.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R6
представляет собой атом водорода.
10 В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R6 представляет собой атом галогена, предпочтительно атом фтора или хлора.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R6 15 представляет собой метильную- группу.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R6 представляет собой метокси- группу.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение 20 относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R6 представляет собой -СН2-0-СН3.
Настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), приведенной выше, в которой R представляет собой С1-С3-алкильную группу.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение 25 относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R8 представляет собой СгСг-алкильную группу.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R
представляет собой метильную группу.
30 Настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I),
приведенной выше, в которой R9, R10 и R11 независимо друг от друга выбирают из: водорода и Ci-Сз-алкила.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R9, R10 и R11 независимо друг от друга выбирают из: водорода и метила.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение 5 относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R8 представляет собой метильную группу, R9 представляет собой атом водорода или метильную группу, R10 представляет собой метильную группу, и R11 представляет собой метильную группу.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение 10 относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R8
представляет собой метильную группу, R9 представляет собой атом водорода, R10 представляет собой метильную группу, и R11 представляет собой метильную группу.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение 15 относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R8
представляет собой метильную группу, R9 представляет собой метильную группу, R10 представляет собой метильную группу, и R11 представляет собой метильную группу.
Настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), 20 приведенной выше, в которой R13 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из: Ci-Сб-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(С2-Сб-алкила)- и (С1-С3-алкокси)-(С1-Сб-алкила)-.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R 25 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из: С^-С^алкила, НО-(Сг-Сз-алкила)- и (С1-Сз-алкокси)-(С1-Сз-алкила)-.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R
представляет собой атом водорода или С^-С^алкильную- группу.
30 В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R представляет собой атом водорода.
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R представляет собой СгС^алкильную- группу.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение 5 относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R13 представляет собой -Н, -СНз или -С(СНз)з.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R
представляет собой -Н.
10 В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R представляет собой -СНз.
Настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), приведенной выше, в которой R14 и R15 независимо друг от друга выбирают из: 15 водорода, Ci-Сб-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(С2-Сб-алкила)-, (Ci-Сз-алкокси)-(Сг-Сб-алкила)-, Ci-Сб-галогеналкила, Н21Ч-(С2-Сб-алкила)-, (С1-Сз-алкил)М(Н)(С2-
Сб-алкила)-, (СгСз-алкил^ЖСг-Сб-алкила)-, R ОС(=0)-(С1-Сб-алкила)-, 4-6-
членного гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил-(С1-Сб-алкила)- и
гетероарил-(С1-Сб-алкила)-;
20 где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены одним или
двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: С1-С3-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, Ci-Сз-алкокси, Сз-Сб-циклоалкилокси, С1-С3-
галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, галогена, циано, -C(=0)OR и -C(=0)NH2; или R14 и R15 вместе с атомом азота, к которому они присоединены,
25 образуют 4-6-членный гетероциклоалкил; указанный 4-6-членный
гетероциклоалкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-алкокси, Ci-Сз-галогеналкокси, Сз-Сб-циклоалкила, Сз-Сб-циклоалкилокси, амино, гидрокси, галогена и циано; или указанный 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен двумя атомами
30 галогена.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R14 и R15 независимо друг от друга выбирают из: водорода, Ci-Сз-алкила, Сз-Сб
алкил^ЖСг-Сз-алкила)-, R ОС(=0)-(С1-Сз-алкила)-, 4-6 членного гетероциклоалкила, фенила, пиридинила, фенил-(С1-Сз-алкила)- и пиридинил-(С1-5 Сз-алкила)-;
где фенильная и пиридинильная группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: С1-С3-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, Ci-Сз-алкокси, Сз-Сб-циклоалкилокси, С1-С3-
галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, галогена, циано, -C(=0)OR и -C(=0)NH2.
10 В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R14 и R15 независимо друг от друга выбирают из: водорода, Ci-Сз-алкила, Сз-Сб-
циклоалкила, НО-(С2-Сз-алкила)-, (СгСз-алкил^ЖСг-Сз-алкила)-, R ОС(=0)-(Ci-Сз-алкила)-, 4-6-членного гетероциклоалкила, фенила, фенил-(С1-Сз-алкила)-15 и пиридинил-(С1-Сз-алкила)-;
где фенильная и пиридинильная группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: С1-С3-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, Ci-Сз-алкокси, Сз-Сб-циклоалкилокси, С1-С3-
галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, галогена, циано, -C(=0)OR и -C(=0)NH2.
20 В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R14 и R15 независимо друг от друга выбирают из: водорода, Ci-Сз-алкила, Сз-Сб-
циклоалкила, НО-(С2-Сз-алкила)-, (СгСз-алкил^ЖСг-Сз-алкила)-, R ОС(=0)-(Ci-Сз-алкила)-, 4-6-членного гетероциклоалкила, фенила, фенил-(С1-Сз-алкила)-25 и пиридинил-(С1-Сз-алкила)-;
где фенильная и пиридинильная группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: С1-С3-
алкила, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, галогена и -C(=0)OR .
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение 30 относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R14 и R15 независимо друг от друга выбирают из: водорода, Ci-Сз-алкила, Сз-Сб-
Сз-галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, галогена и -C(=0)OR .
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение 5 относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R14 и R15 независимо друг от друга выбирают из: водорода, Ci-Сз-алкила, Сз-Сб-
циклоалкила, НО-(С2-Сз-алкила)-, R ОС(=0)-(С1-Сз-алкила)- и фенила.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R14 и
10 R15 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклоалкил; указанный 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-алкокси, Ci-Сз-галогеналкокси, Сз-Сб-циклоалкила, Сз-Сб-циклоалкилокси, амино, гидрокси, галогена и циано; или указанный 4-6-членный гетероциклоалкил
15 необязательно замещен двумя атомами галогена.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R14 и R15 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклоалкил.
20 В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R14 представляет собой атом водорода.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R14
25 представляет собой метильную группу.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R15 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из: -СНз, циклопропила,
30 -СН2-С(=0)-ОН, -СН2-С(=0)-0-СН3, фенила и пиридинила,
где фенильная и пиридинильная группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: F, О, -СНз, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -С(=0)ОСН3.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение 5 относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R15 представляет собой метильную группу.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R15
представляет собой циклопропильную группу.
10 В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R15 представляет собой группу -СН2-С(=0)-ОН или группу -СН2-С(=0)-0-СНз.
Настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), приведенной выше, в которой R16 представляет собой атом водорода или группу, 15 выбранную из: Ci-Сб-алкила, НО-(С1-Сб-алкила)-, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(Сз-Сб-циклоалкила)-, Ci-Сб-галогеналкила, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Сб-алкила)-, арила, гетероарила и 4-6-членного гетероциклоалкила;
где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: С1-С3-20 алкила, С3-Сб-циклоалкила, Ci-Сз-алкокси, С3-Сб-циклоалкилокси, С1-С3-
галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, галогена, циано, -C(=0)OR и -C(=0)N(R14)R15.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R16
25 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила, НО-(Ci-Сз-алкила)-, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(Сз-Сб-циклоалкила)-, С1-С3-галогеналкила, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Сз-алкила)-, фенила, гетероарила и 4-6-членного гетероциклоалкила; где фенильная и гетероарильная группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, которые независимо
30 друг от друга выбирают из: Ci-Сз-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, Ci-Сз-алкокси, Сз-Сб-циклоалкилокси, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, галогена, циано, -C(=0)OR13 и -C(=0)N(R14)R15.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R16
представляет собой атом водорода или группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила, Сз-
Сб-циклоалкила, НО-(Сз-Сб-циклоалкила)-, Ci-Сз-галогеналкила, (Ci-Сз-алкокси)-
5 (Ci-Сз-алкила)-, фенила и 4-6-членного гетероциклоалкила; где фенильная группа
необязательно замещена одним или двумя заместителями, которые независимо
друг от друга выбирают из: Ci-Сз-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, Ci-Сз-алкокси, Сз-
Сб-циклоалкилокси, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, галогена, циано,
-C(=0)OR13 и -C(=0)N(R14)R15.
10 В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R16 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(Сз-Сб-циклоалкила)-, Ci-Сз-галогеналкила, (Ci-Сз-алкокси)-(Ci-Сз-алкила)-, фенила и 4-6-членного гетероциклоалкила; где фенильная группа 15 необязательно замещена одним или двумя атомами галогена.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R16
представляет собой атом водорода или группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила, Сз-
Сб-циклоалкила, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Сз-алкила)- и фенила.
20 В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R16 представляет собой атом водорода.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R16 25 представляет собой группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила, Сз-Сб-циклоалкила и (С1-Сз-алкокси)-(С1-Сз-алкила)-.
Следует понимать, что настоящее изобретение относится также к любой комбинации предпочтительных вариантов осуществления, описанных выше.
Некоторые примеры комбинаций приведены ниже. Однако, изобретение не 30 ограничивается этими комбинациями.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I):
(I)
в которой:
R1 представляет собой группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила, С1-С3-алкокси, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, циано, нитро, (Ci-Сз-алкил)-S(=0)2-, (С1-Сз-галогеналкил)-8-, -C(=0)OR13, -C(=0)N(R14)R15, -N(R14)R15 и -N(R14)C(=0)R16;
R представляет собой атом водорода;
R представляет собой атом водорода;
R4 представляет собой атом водорода или атом галогена;
5 13
R представляет собой группу, выбранную из: R OC(=0)-(Ci-C6-
алкила)-, Р13ОС(=0)-(С2-С6-алкенила)-, R13OC(=0)-(CI-C6^KOKCH)-, R14(R15)NC(=0)-(Ci-C6^MMa)-, R14(R15)NC(=0)-(C2-C6^KemMa)-, R14(R15)NC(=0)-(CI-C6^KOKCH)-;
R6 представляет собой атом водорода или атом галогена или группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-алкокси и С1-С2-алкокси-С1-С2-алкила-;
R7 представляет собой атом водорода;
R8, R9, R10, R11 представляют собой
-Н, -Н, -СНз, -СН3; или
-СН3, -Н, -СН3, -СН3; или
-СНз, -СНз, -СНз, -СНз;
R представляет собой атом водорода;
R представляет собой атом водорода или группу, выбранную из: Ci-Сб-
R14 и R15 независимо друг от друга выбирают из: водорода, Ci-Сб-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(С2-Сб-алкила)-, (С1-Сз-алкокси)-(С2-Сб-алкила)-, Ci-Сб-галогеналкила, Н21Ч-(С2-Сб-алкила)-, (С1-Сз-алкил)М(Н)(С2-Сб-алкила)-, (Ci-
Сз-алкил^ЩСг-Сб-алкила)-, R ОС(=0)-(С1-Сб-алкила)-, 4-6-членного 5 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил-(С1-Сб-алкила)- и гетероарил-(С1-Сб-алкила)-,
где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: С1-С3-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, Ci-Сз-алкокси, Сз-Сб-циклоалкилокси, С1-С3-10 галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, галогена, циано, -C(=0)OR13 и -C(=0)NH2; или
R14 и R15 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклоалкил;
указанный 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним 15 заместителем, выбранным из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-алкокси, Ci-Сз-галогеналкокси, Сз-Сб-циклоалкила, Сз-Сб-циклоалкилокси, амино, гидрокси, галогена и циано;
или указанный 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен двумя атомами галогена;
20 R16 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из: Ci-Сб-
алкила, НО-(С1-Сб-алкила)-, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(Сз-Сб-циклоалкила)-, Ci-Сб-галогеналкила, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Сб-алкила)-, арила, гетероарила и 4-6-членного гетероциклоалкила;
где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены одним или
25 двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: С1-С3-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, Ci-Сз-алкокси, Сз-Сб-циклоалкилокси, С1-С3-
галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, галогена, циано, -C(=0)OR и -C(=0)N(R14)R15;
или их стереоизомерам, таутомерам, N-оксидам, гидратам, сольватам или 30 солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой
R представляет собой атом галогена или группу, выбранную из: Ci-Сб-
алкила, Сз-Сб-циклоалкила, Ci-Сб-алкокси, Сз-Сб-циклоалкилокси, Ci-Сб-галогеналкила, Ci-Сб-галогеналкокси, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Сб-алкила)-, циано, нитро, (С1-Сб-алкил)-8-, (С1-Сб-алкил)-8(=0)-, (С1-Сб-алкил)-8(=0)2-, (Ci-Сб-5 галогеналкил)-8-, (С1-Сб-галогеналкил)-8(=0)-, (С1-Сб-галогеналкил)-8(=0)2-, -C(=0)OR13,
-C(=0)N(R14)R15, -N(R14)R15, -N(R14)C(=0)R16, арил-О-, арил-(С1-С3-алкила)-, гетероарил-О- и гетероарил-(С1-Сз-алкила)-;
где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены одним или 10 двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: С1-С3-алкила, Ci-Сз-алкокси, Сз-Сб-циклоалкила, Сз-Сб-циклоалкилокси, С1-С3-
галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, галогена, циано, -C(=0)OR и -C(=0)N(R14)R15;
R представляет собой атом водорода;
15 R3 представляет собой атом водорода;
R4 представляет собой атом водорода;
5 13
R представляет собой группу, выбранную из: R 0C(=0)-(Ci-C6-
алкила)-, Р13ОС(=0)-(С2-С6-алкенила)-, R13OC(=0)-(CI-C6^KOKCH)-, R14(R15)NC(=0)-(Ci-C6-aflKiuiab R14(R15)NC(=0)-(C2-C6^KemMa)-, 20 R14(R15)NC(=0)-(CI-C6^KOKCH)-;
R6 представляет собой атом водорода или атом галогена или группу, выбранную из: Ci-Сб-алкила, Ci-Сб-алкокси, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Сз-алкила)-, Сз-Сб-циклоалкила, Сз-Сб-циклоалкилокси, Ci-Сб-галогеналкила, Ci-Сб-галогеналкокси, циано, нитро, (С1-Сб-алкил)-8-, (С1-Сб-алкил)-8(=0)-, (Ci-Сб-25 алкил)-8(=0)2-, (С1-С6-галогеналкил)-8-, -N(R14)R15 и -N(R14)C(=0)R16;
R7 представляет собой атом водорода;
R представляет собой Ci-Сз-алкильную группу;
R9, R10 и R11 независимо друг от друга выбирают из: водорода и С1-С3-алкила;
30 R12 представляет собой атом водорода;
R представляет собой атом водорода или группу, выбранную из: Ci-Сб-
R14 и R15 независимо друг от друга выбирают из: водорода, Ci-Сб-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(С2-Сб-алкила)-, (С1-Сз-алкокси)-(С2-Сб-алкила)-, Ci-Сб-галогеналкила, Н21Ч-(С2-Сб-алкила)-, (С1-Сз-алкил)М(Н)(С2-Сб-алкила)-, (Ci-
Сз-алкил^ЩСг-Сб-алкила)-, R ОС(=0)-(С1-Сб-алкила)-, 4-6-членного 5 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил-(С1-Сб-алкила)- и гетероарил-(С1-Сб-алкила)-,
где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: С1-С3-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, Ci-Сз-алкокси, Сз-Сб-циклоалкилокси, С1-С3-10 галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, галогена, циано, -C(=0)OR13 и -C(=0)NH2; или
R14 и R15 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклоалкил;
указанный 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним 15 заместителем, выбранным из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-алкокси, Ci-Сз-галогеналкокси, Сз-Сб-циклоалкила, Сз-Сб-циклоалкилокси, амино, гидрокси, галогена и циано;
или указанный 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен двумя атомами галогена;
20 R16 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из: Ci-Сб-
алкила, НО-(С1-Сб-алкила)-, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(Сз-Сб-циклоалкила)-, Ci-Сб-галогеналкила, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Сб-алкила)-, арила, гетероарила и 4-6-членного гетероциклоалкила;
где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены одним или
25 двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: С1-С3-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, Ci-Сз-алкокси, Сз-Сб-циклоалкилокси, С1-С3-
галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, галогена, циано, -C(=0)OR и -C(=0)N(R14)R15;
или их стереоизомерам, таутомерам, N-оксидам, гидратам, сольватам или 30 солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I):
(I)
в которой:
R1 представляет собой группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила, С1-С3-алкокси, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, циано, нитро, (Ci-Сз-алкил)-S(=0)2-, (С1-Сз-галогеналкил)-8-, -C(=0)OR13, -C(=0)N(R14)R15, -N(R14)R15 и -N(R14)C(=0)R16;
R представляет собой атом водорода;
R представляет собой атом водорода;
R4 представляет собой атом водорода;
5 13
R представляет собой группу, выбранную из: R OC(=0)-(Ci-C6-
алкила)-, Р13ОС(=0)-(С2-С6-алкенила)-, R13OC(=0)-(CI-C6^KOKCH)-, R14(R15)NC(=0)-(Ci-C6^MMa)-, R14(R15)NC(=0)-(C2-C6^KemMa)-, R14(R15)NC(=0)-(CI-C6^KOKCH)-;
R6 представляет собой атом водорода или атом галогена или группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-алкокси и С1-С2-алкокси-С1-С2-алкила-;
R7 представляет собой атом водорода;
R8, R9, R10, R11 представляют собой
-Н, -Н, -СНз, -СН3; или
-СН3, -Н, -СН3, -СН3; или
-СНз, -СНз, -СНз, -СНз;
R представляет собой атом водорода;
R представляет собой атом водорода или группу, выбранную из: Ci-Сб-
R14 и R15 независимо друг от друга выбирают из: водорода, Ci-Сб-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(С2-Сб-алкила)-, (С1-Сз-алкокси)-(С2-Сб-алкила)-, Ci-Сб-галогеналкила, Н21Ч-(С2-Сб-алкила)-, (С1-Сз-алкил)М(Н)(С2-Сб-алкила)-, (Ci-
Сз-алкил^ЩСг-Сб-алкила)-, R ОС(=0)-(С1-Сб-алкила)-, 4-6-членного 5 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил-(С1-Сб-алкила)- и гетероарил-(С1-Сб-алкила)-,
где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: С1-С3-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, Ci-Сз-алкокси, Сз-Сб-циклоалкилокси, С1-С3-10 галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, галогена, циано, -C(=0)OR13 и -C(=0)NH2; или
R14 и R15 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклоалкил;
указанный 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним 15 заместителем, выбранным из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-алкокси, Ci-Сз-галогеналкокси, Сз-Сб-циклоалкила, Сз-Сб-циклоалкилокси, амино, гидрокси, галогена и циано;
или указанный 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен двумя атомами галогена;
20 R16 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из: Ci-Сб-
алкила, НО-(С1-Сб-алкила)-, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(Сз-Сб-циклоалкила)-, Ci-Сб-галогеналкила, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Сб-алкила)-, арила, гетероарила и 4-6-членного гетероциклоалкила;
где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены одним или
25 двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: С1-С3-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, Ci-Сз-алкокси, Сз-Сб-циклоалкилокси, С1-С3-
галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, галогена, циано, -C(=0)OR и -C(=0)N(R14)R15;
или их стереоизомерам, таутомерам, N-оксидам, гидратам, сольватам или 30 солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I):
(I)
в которой:
R1 представляет собой группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила, С1-С3-алкокси, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, циано, нитро, (Ci-Сз-алкил)-S(=0)2-, (С1-Сз-галогеналкил)-8-, -C(=0)OR13, -C(=0)N(R14)R15, -N(R14)R15 и -N(R14)C(=0)R16;
R представляет собой атом водорода;
R представляет собой атом водорода;
R4 представляет собой атом водорода или атом галогена;
5 13
R представляет собой группу, выбранную из: R OC(=0)-(Ci-C6-
алкила)-, Р13ОС(=0)-(С2-С6-алкенила)-, R13OC(=0)-(CI-C6^KOKCH)-, R14(R15)NC(=0)-(Ci-C6^MMa)-, R14(R15)NC(=0)-(C2-C6^KemMa)-, R14(R15)NC(=0)-(CI-C6^KOKCH)-;
R6 представляет собой атом водорода или атом галогена или группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-алкокси и С1-С2-алкокси-С1-С2-алкила-;
R7 представляет собой атом водорода;
R8, R9, R10, R11 представляют собой
-Н, -Н, -СНз, -СН3; или
-СН3, -Н, -СН3, -СН3; или
-СНз, -СНз, -СНз, -СНз;
R представляет собой атом водорода;
R представляет собой атом водорода или СгС^алкильную- группу;
R14 и R15 независимо друг от друга выбирают из: водорода, С1-С3-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(С2-Сз-алкила)-, (С1-Сз-алкил)2г\Г(С2-Сз-алкила)-,
R 0С(=0)-(С1-Сз-алкила)-, 4-6-членного гетероциклоалкила, фенила, фенил-(С1-Сз-алкила)- и пиридинил-(С1-Сз-алкила)-;
где фенильная и пиридинильная группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: С1-С3-5 алкила, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, галогена и -C(=0)OR13;
или
R14 и R15 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклоалкил;
указанный 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним 10 заместителем, выбранным из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-алкокси, Ci-Сз-галогеналкокси, Сз-Сб-циклоалкила, Сз-Сб-циклоалкилокси, амино, гидрокси, галогена и циано;
или указанный 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен двумя атомами галогена;
15 R16 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из: С1-С3-
алкила, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(Сз-Сб-циклоалкила)-, Ci-Сз-галогеналкила, (Ci-Сз-алкокси)-(С1-Сз-алкила)-, фенила и 4-6-членного гетероциклоалкила; где фенильная группа необязательно замещена одним или двумя атомами галогена;
или их стереоизомерам, таутомерам, N-оксидам, гидратам, сольватам или 20 солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I):
(I)
в которой:
R1 представляет собой группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила, С1-С3-
алкокси, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, циано, нитро, (Ci-Сз-алкил)-
S(=0)2-, (С1-Сз-галогеналкил)-8-, -C(=0)OR13, -C(=0)N(R14)R15, -N(R14)R15 и
-N(R14)C(=0)R16;
5 R2 представляет собой атом водорода;
R представляет собой атом водорода;
R4 представляет собой атом водорода;
5 13
R представляет собой группу, выбранную из: R OC(=0)-(Ci-C6-
алкила)-, Р13ОС(=0)-(С2-С6-алкенила)-, R13OC(=0)-(CI-C6^KOKCH)-, 10 R14(R15)NC(=0)-(Ci-C6^MMa)-, R14(R15)NC(=0)-(C2-C6^KemMa)-, R14(R15)NC(=0)-(CI-C6^KOKCH)-;
R6 представляет собой атом водорода или атом галогена или группу,
выбранную из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-алкокси и С1-С2-алкокси-С1-С2-алкила-;
R7 представляет собой атом водорода;
15 R8, R9, R10, R11 представляют собой
-Н, -Н, -СНз, -СН3; или -СН3, -Н, -СН3, -СН3; или -СНз, -СНз, -СНз, -СНз;
R представляет собой атом водорода;
20 R13 представляет собой атом водорода или С 1-С4-алкильную-группу;
R14 и R15 независимо друг от друга выбирают из: водорода, С1-С3-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(С2-Сз-алкила)-, (С1-Сз-алкил)2г\Г(С2-Сз-алкила)-,
R ОС(=0)-(С1-Сз-алкила)-, 4-6-членного гетероциклоалкила, фенила, фенил-(С1-
Сз-алкила)- и пиридинил-(С1-Сз-алкила)-;
25 где фенильная и пиридинильная группы необязательно замещены одним или
двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: С1-С3-
алкила, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, галогена и -C(=0)OR ; или
R14 и R15 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 30 образуют 4-6-членный гетероциклоалкил;
указанный 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-алкокси,
Ci-Сз-галогеналкокси, Сз-Сб-циклоалкила, Сз-Сб-циклоалкилокси, амино, гидрокси, галогена и циано;
или указанный 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен двумя атомами галогена;
R16 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из: С1-С3-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(Сз-Сб-циклоалкила)-, Ci-Сз-галогеналкила, (Ci-Сз-алкокси)-(С1-Сз-алкила)-, фенила и 4-6-членного гетероциклоалкила; где фенильная группа необязательно замещена одним или двумя атомами галогена;
или их стереоизомерам, таутомерам, N-оксидам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I):
(I)
в которой:
R1 представляет собой группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила, С1-С3-алкокси, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, циано, нитро, (Ci-Сз-алкил)-S(=0)2-, (С1-С3-галогеналкил)-8-, -C(=0)OR13, -N(R14)R15 и -N(R14)C(=0)R16;
R представляет собой атом водорода;
R представляет собой атом водорода;
R4 представляет собой атом водорода или атом галогена;
5 13
R представляет собой группу, выбранную из: R OC(=0)-(Ci-C6-
алкила)-, Р13ОС(=0)-(С2-С6-алкенила)-, R13OC(=0)-(CI-C6^KOKCH)-, R14(R15)NC(=0)-(Ci-C6-aflKMa)-, R14(R15)NC(=0)-(C2-C6^KemMa)-, R14(R15)NC(=0)-(CI-C6^KOKCH)-;
R6 представляет собой атом водорода или атом галогена или группу,
выбранную из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-алкокси и СгСг-алкокси-СгСг-алкила-;
R7 представляет собой атом водорода;
R8, R9, R10, R11 представляют собой
5 -Н, -Н, -СНз, -СН3; или
-СНз, -Н, -СНз, -СН3; или -СНз, -СНз, -СНз, -СНз;
R представляет собой атом водорода;
R представляет собой атом водорода или СгС^алкильную- группу;
10 R14 и R15 независимо друг от друга выбирают из: водорода, С1-С3-
алкила, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(С2-Сз-алкила)-, (С1-Сз-алкил)2ЩС2-Сз-алкила)-,
R ОС(=0)-(С1-Сз-алкила)-, 4-6-членного гетероциклоалкила, фенила, фенил-(С1-Сз-алкила)- и пиридинил-(С1-Сз-алкила)-;
где фенильная и пиридинильная группы необязательно замещены одним или 15 двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: С1-С3-
алкила, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, галогена и -C(=0)OR ; или
R14 и R15 вместе с атомом азота, к которому они присоединены,
образуют 4-6-членный гетероциклоалкил;
20 указанный 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним
заместителем, выбранным из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-алкокси, Ci-Сз-галогеналкокси, Сз-Сб-циклоалкила, Сз-Сб-циклоалкилокси, амино, гидрокси, галогена и циано;
или указанный 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен двумя 25 атомами галогена;
R16 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из: С1-С3-
алкила, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(Сз-Сб-циклоалкила)-, Ci-Сз-галогеналкила, (Ci-
Сз-алкокси)-(С1-Сз-алкила)-, фенила и 4-6-членного гетероциклоалкила; где
фенильная группа необязательно замещена одним или двумя атомами галогена;
30 или их стереоизомерам, таутомерам, N-оксидам, гидратам, сольватам или
солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I):
(I)
в которой:
R1 представляет собой группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила, С1-С3-алкокси, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, циано, нитро, (Ci-Сз-алкил)-S(=0)2-, (С1-Сз-галогеналкил)-8-, -C(=0)OR13, -N(R14)R15 и -N(R14)C(=0)R16;
R представляет собой атом водорода;
R представляет собой атом водорода;
R4 представляет собой атом водорода;
5 13
R представляет собой группу, выбранную из: R OC(=0)-(Ci-C6-
алкила)-, Р13ОС(=0)-(С2-С6-алкенила)-, R13OC(=0)-(CI-C6^KOKCH)-, R14(R15)NC(=0)-(Ci-C6^MMa)-, К14(К15)КС(=0)-(С2-С6-алкенила)-, R14(R15)NC(=0)-(CI-C6^KOKCH)-;
R6 представляет собой атом водорода или атом галогена или группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-алкокси и СгСг-алкокси-СгСг-алкила-;
R7 представляет собой атом водорода;
R8, R9, R10, R11 представляют собой
-Н, -Н, -СН3, -СН3; или
-СНз, -Н, -СНз, -СН3; или
-СНз, -СНз, -СНз, -СНз;
R представляет собой атом водорода;
R представляет собой атом водорода или СгС^алкильную- группу;
R14 и R15 независимо друг от друга выбирают из: водорода, С1-С3-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(С2-Сз-алкила)-, (С1-Сз-алкил)2ЩС2-Сз-алкила)-,
R 0С(=0)-(С1-Сз-алкила)-, 4-6-членного гетероциклоалкила, фенила, фенил-(С1-Сз-алкила)- и пиридинил-(С1-Сз-алкила)-;
где фенильная и пиридинильная группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: С1-С3-5 алкила, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, галогена и -C(=0)OR13;
или
R14 и R15 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклоалкил;
указанный 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним 10 заместителем, выбранным из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-алкокси, Ci-Сз-галогеналкокси, Сз-Сб-циклоалкила, Сз-Сб-циклоалкилокси, амино, гидрокси, галогена и циано;
или указанный 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен двумя атомами галогена;
15 R16 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из: С1-С3-
алкила, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(Сз-Сб-циклоалкила)-, Ci-Сз-галогеналкила, (Ci-Сз-алкокси)-(С1-Сз-алкила)-, фенила и 4-6-членного гетероциклоалкила; где фенильная группа необязательно замещена одним или двумя атомами галогена;
или их стереоизомерам, таутомерам, N-оксидам, гидратам, сольватам или 20 солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I):
(I)
в которой:
R1 представляет собой группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила, С1-С3-алкокси, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, циано, нитро, (Ci-Сз-алкил)-S(=0)2-, (С1-Сз-галогеналкил)-8-, -C(=0)OR13, -N(R14)R15 и -N(R14)C(=0)R16;
R представляет собой атом водорода;
5 R3 представляет собой атом водорода;
R4 представляет собой атом водорода или атом галогена;
5 13
R представляет собой группу, выбранную из: R OC(=0)-(Ci-C6-
алкила)-, Р13ОС(=0)-(С2-С4-алкенила)-, К13ОС(=0)-(С1-Сз-алкокси)-, К14(К15)КС(=0)-(С1-С3-алкила)-, К14(К15)ЖХ=0)-(С2-С4-алкенила)-, 10 R14(R15)NC(=0)-(CI-C3^KOKCH)-;
R6 представляет собой атом водорода или атом галогена или группу,
выбранную из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-алкокси и С1-С2-алкокси-С1-С2-алкила-;
R7 представляет собой атом водорода;
R8, R9, R10, R11 представляют собой
15 -Н,-Н,-СН3,-СН3; или
-СНз, -Н, -СНз, -СН3; или -СНз, -СНз, -СНз, -СНз;
R представляет собой атом водорода;
R представляет собой атом водорода или С1-С4-алкильную- группу;
20 R14 и R15 независимо друг от друга выбирают из: водорода, С1-С3-
алкила, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(С2-Сз-алкила)-, (С1-Сз-алкил)2г\Г(С2-Сз-алкила)-,
R ОС(=0)-(С1-Сз-алкила)-, 4-6-членного гетероциклоалкила, фенила, фенил-(С1-Сз-алкила)- и пиридинил-(С1-Сз-алкила)-;
где фенильная и пиридинильная группы необязательно замещены одним или 25 двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: С1-С3-
алкила, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, галогена и -C(=0)OR ; или
R14 и R15 вместе с атомом азота, к которому они присоединены,
образуют 4-6-членный гетероциклоалкил;
30 R16 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из: С1-С3-
алкила, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(Сз-Сб-циклоалкила)-, Ci-Сз-галогеналкила, (Ci-Сз-алкокси)-(С1-Сз-алкила)-, фенила и 4-6-членного гетероциклоалкила; где фенильная группа необязательно замещена одним или двумя атомами галогена;
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I):
(I)
в которой:
R1 представляет собой группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила, С1-С3-алкокси, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, циано, нитро, (Ci-Сз-алкил)-S(=0)2-, (С1-Сз-галогеналкил)-8-, -C(=0)OR13, -N(R14)R15 и -N(R14)C(=0)R16;
R представляет собой атом водорода;
R представляет собой атом водорода;
R4 представляет собой атом водорода;
5 13
R представляет собой группу, выбранную из: R OC(=0)-(Ci-C6-
алкила)-, Р13ОС(=0)-(С2-С4-алкенила)-, Р13ОС(=0)-(С1-С3-алкокси)-, К14(К15)КС(=0)-(С1-С3-алкила)-, R14(R15)NC(=0)-(C2-C4^KemMa)-, R14(R15)NC(=0)-(CI-C3^KOKCH)-;
R6 представляет собой атом водорода или атом галогена или группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-алкокси и С1-С2-алкокси-С1-С2-алкила-;
R7 представляет собой атом водорода;
R8, R9, R10, R11 представляют собой
-Н, -Н, -СН3, -СН3; или
-СНз, -Н, -СНз, -СН3; или
-СНз, -СНз, -СНз, -СНз;
R представляет собой атом водорода;
R представляет собой атом водорода или С^-С^алкильную- группу;
R14 и R15 независимо друг от друга выбирают из: водорода, С1-С3-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(С2-Сз-алкила)-, (С1-Сз-алкил)2ЩС2-Сз-алкила)-,
R ОС(=0)-(С1-Сз-алкила)-, 4-6-членного гетероциклоалкила, фенила, фенил-(С1-5 Сз-алкила)- и пиридинил-(С1-Сз-алкила)-;
где фенильная и пиридинильная группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: С1-С3-
алкила, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, галогена и -C(=0)OR ; или
10 R14 и R15 вместе с атомом азота, к которому они присоединены,
образуют 4-6-членный гетероциклоалкил;
R16 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из: С1-С3-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(Сз-Сб-циклоалкила)-, Ci-Сз-галогеналкила, (Ci-Сз-алкокси)-(С1-Сз-алкила)-, фенила и 4-6-членного гетероциклоалкила; где 15 фенильная группа необязательно замещена одним или двумя атомами галогена;
или их стереоизомерам, таутомерам, N-оксидам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I):
в которой:
R1 представляет собой группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила, С1-С3-
алкокси, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси H-C(=0)OR ; R представляет собой атом водорода;
R4 представляет собой атом водорода или атом фтора;
5 13
R представляет собой группу, выбранную из: R OC(=0)-(Ci-C6-
алкила)-, Р13ОС(=0)-(С2-С6-алкенила)-, R14(R15)NC(=0)-(Ci-C6^Kmia)-, К14(К15)КС(=0)-(С2-С6-алкенила)-; R14(R15)NC(=0)-(CI-C3^KOKCH)-;
R6 представляет собой атом водорода или атом фтора или группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила и Ci-Сз-алкокси;
R7 представляет собой атом водорода;
R8, R9, R10, R11 представляют собой
-Н, -Н, -СНз, -СНз;
-СН3, -Н, -СН3, -СН3; или
-СНз, -СНз, -СНз, -СНз;
R представляет собой атом водорода;
R представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкильную- группу;
R14 и R15 независимо друг от друга выбирают из: водорода, Ci-Сб-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(Сг-Сб-алкила)-, (СгСз-алкил^ЩСг-Сб-алкила)-,
R ОС(=0)-(С1-Сб-алкила)-, 4-6-членного гетероциклоалкила, фенила, фенил-(С1-Сб-алкила)- и гетероарил-(С1-Сб-алкила)-, где фенильная и гетероарильная группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-галогеналкила, С1-С3-
галогеналкокси, галогена и -C(=0)OR ;
или их стереоизомерам, таутомерам, N-оксидам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I):
(I)
в которой:
R1 представляет собой Ci-Сз-галогеналкильную- группу;
R представляет собой атом водорода;
5 R3 представляет собой атом водорода;
R4 представляет собой атом водорода;
5 13
R представляет собой группу, выбранную из: R OC(=0)-(Ci-C6-
алкила)-, Р13ОС(=0)-(С2-С6-алкенила)-, R14(R15)NC(=0)-(Ci-C6^Kmia)-,
К14(К15)КС(=0)-(С2-С6-алкенила)-;
10 R6 представляет собой атом водорода;
R7 представляет собой атом водорода;
R8, R9, R10, R11 представляют собой
-СН3, -Н, -СН3, -СН3; или
-СНз, -СНз, -СНз, -СНз;
15 R12 представляет собой атом водорода;
R представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкильную- группу;
R14 и R15 независимо друг от друга выбирают из: водорода, Ci-Сб-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(Сг-Сб-алкила)-, (СгСз-алкил^ЩСг-Сб-алкила)-,
R ОС(=0)-(С1-Сб-алкила)-, 4-6-членного гетероциклоалкила, фенила, фенил-(С1-20 Сб-алкила)- и гетероарил-(С1-Сб-алкила)-, где фенильная и гетероарильная группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-галогеналкила, С1-С3-
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I):
(I)
представляет собой группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила, С1-С3-
алкокси, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси H-C(=0)OR ; R представляет собой атом водорода; R представляет собой атом водорода; R4 представляет собой атом водорода или атом фтора;
5 13
R представляет собой группу, выбранную из: R OC(=0)-(Ci-C6-
алкила)-, Р13ОС(=0)-(С2-С6-алкенила)-, R14(R15)NC(=0)-(CI-C3^KOKCH)-;
R6 представляет собой атом водорода или атом фтора или группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила и Ci-Сз-алкокси;
представляет собой атом водорода;
R8, R9, R10, R11 представляют собой -Н, -Н, -СНз, -СНз; -СНз, -Н, -СНз, -СНз; -СНз, -СНз, -СНз, -СНз;
R представляет собой атом водорода;
R представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкильную- группу;
R14 и R15 независимо друг от друга выбирают из: водорода, Ci-Сб-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(С2-Сб-алкила)-, (СгСз-алкил^ЩСг-Сб-алкила)-
R 0С(=0)-(С1-Сб-алкила)-, 4-6-членного гетероциклоалкила, фенила, фенил-(С1-Сб-алкила)- и гетероарил-(С1-Сб-алкила)-, где фенильная и гетероарильная группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-галогеналкила, С1-С3-5 галогеналкокси, галогена и -C(=0)OR13;
или их стереоизомерам, таутомерам, N-оксидам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I):
в которой:
R1 представляет собой Ci-Сз-галогеналкильную- группу;
R представляет собой атом водорода;
R представляет собой атом водорода;
15 R4 представляет собой атом водорода;
5 13
R представляет собой группу, выбранную из: R OC(=0)-(Ci-C6-
алкила)-, R ОС(=0)-(С2-Сб-алкенила)-;
R6 представляет собой атом водорода;
R7 представляет собой атом водорода;
20 R8, R9, R10, R11 представляют собой
-СНз, -Н, -СНз, -СНз;
R представляет собой атом водорода;
R представляет собой атом водорода или Ci-Сб-алкильную- группу;
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I):
(I)
в которой:
R1 представляет собой группу, выбранную из: -С(Н)(СН3)2, -CF3, -0-CF3, -S-CF3, -0-СН2-СН3, -0-С(Н)(СН3)2, -CN;
R представляет собой атом водорода; R представляет собой атом водорода; R4 представляет собой атом водорода;
5 13
R представляет собой группу, выбранную из: R ОС(=0)-СН2-СН2-,
R13OC(=0)-CH2-, R14(R15)NC(=0)-CH2-CH2-, R14(R15)NC(=0)-CH2-, R13OC(=0)-CH2-0-, R14(R15)NC(=0)-CH2-0-,
где * обозначает точку присоединения указанных групп к остальной части
молекулы; .6
R представляет собой группу, выбранную из: -Н, -СН3, -0-СН3;
R7 представляет собой атом водорода; R8, R9, R10, R11 представляют собой -СН3, -Н, -СН3, -СН3; или
СНз, -СНз, -СНз, -СНз;
112
представляет собой атом водорода или метильную группу; представляет собой атом водорода или группу, выбранную из: метила, циклопропила, -СН2-С(=0)-ОН, -СН2-С(=0)-0-СН3;
или их стереоизомерам, таутомерам, N-оксидам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I):
(I)
в которой:
R1 представляет собой группу, выбранную из: -С(Н)(СНз)2, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -0-CH2-CH3, -0-C(H)(CH3)2, -CN;
R представляет собой атом водорода; R представляет собой атом водорода; R4 представляет собой атом водорода;
R5 представляет собой группу, выбранную из: -0-СН2-С(=0)-0-С(СН3)3, -0-СН2-С(=0)-ОН, -0-СН2-СН2-СН2-С(=0)-ОН, -0-CH2-C(=0)-N(H)-циклопропила,
-0-CH2-C(=0)-N(H)-CH2-C(=0)-0-CH3, -0-CH2-C(=0)-N(CH3)-CH2-C(=0)-0-CH3, -0-CH2-C(=0)-N(H)-CH2-C(=0)-OH, -0-CH2-C(=0)-N(CH3)-CH2-C(=0)-OH, -сн2-CH2-C(=0)-0-CH3, -СН2-СН2-С(=0)-ОН, -СН2-С(=0)-0-СН3, -СН2-С(=0)-ОН, -
CH2-CH2-C(=0)-NH2, -CH2-CH2-C(=0)-N(CH3)2, -C(H)=C(H)-C(=0)-OH, -C(H)=C(H)-C(=0)-0-CH3, -C(H)=C(H)-C(=0)-NH2, -C(H)=C(H)-C(=0)-N(CH3)2;
R6 представляет собой группу, выбранную из: -Н, -СН3, -0-СН3;
R7 представляет собой атом водорода;
R8, R9, R10, R11 представляют собой
-СН3, -Н, -СНз, -СН3; или
-СНз, -СНз, -СНз, -СНз;
R представляет собой атом водорода;
или их стереоизомерам, таутомерам, N-оксидам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I):
(I)
в которой:
R1 представляет собой группу, выбранную из: -С(Н)(СН3)2, -CF3, -0-CF3, -S-CF3, -0-СН2-СН3, -0-C(H)(CH3)2, -CN;
R представляет собой атом водорода; R представляет собой атом водорода; R4 представляет собой атом водорода;
R5 представляет собой группу, выбранную из: -СН2-СН2-С(=0)-0-СНз, -СН2-СН2-С(=0)-ОН, -СН2-С(=0)-0-СН3, -СН2-С(=0)-ОН;
R представляет собой группу, выбранную из: -Н, -СНз, -0-СНз, -СН2-0-
СН3;
R представляет собой атом водорода;
R8, R9, R10, R11 представляют собой -СНз, -H, -СНз, -СНз;
R представляет собой атом водорода;
или их стереоизомерам, таутомерам, N-оксидам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I):
(I)
в которой:
R1 представляет собой группу, выбранную из: -С(Н)(СНз)2, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -0-СН2-СН3, -0-С(Н)(СН3)2, -CN;
R представляет собой атом водорода; R представляет собой атом водорода; R4 представляет собой атом водорода;
R5 представляет собой группу, выбранную из: -СН2-СН2-С(=0)-0-СНз, -СН2-СН2-С(=0)-ОН, -СН2-С(=0)-0-СН3, -СН2-С(=0)-ОН;
R6 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из: -СНз, -О-СНз, -СН2-0-СН3;
R7 представляет собой атом водорода;
R8, R9, R10, R11 представляют собой
-СНз, -СНз, -СНз, -СНз;
R представляет собой атом водорода;
или их стереоизомерам, таутомерам, N-оксидам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
Следует понимать, что настоящее изобретение относится к любой подкомбинации в рамках любого варианта осуществления или аспекта настоящего изобретения - соединений общей формулы (I), приведенной выше.
Еще более конкретно, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), которые раскрыты в разделе "Примеры" данного текста ниже.
В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений настоящего изобретения, которые включают стадии, описанные в экспериментальном разделе в настоящей заявке.
В соответствии с дополнительным аспектом, настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения, которые пригодны для получения соединений общей формулы (I), приведенной выше.
В частности, изобретение охватывает промежуточные соединения общей формулы (II):
(II)
в которой R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I), приведенной выше; и промежуточные соединения общей формулы (IV):
в которой R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I), приведенной выше.
Еще более конкретно, настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения, которые раскрыты в разделе "Примеры" данного текста ниже.
В соответствии с дополнительным аспектом, настоящее изобретение охватывает применение промежуточных соединений общей формулы (II):
(II)
в которой R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I), приведенной выше, для получения соединения общей формулы (I), как определено выше.
В соответствии с еще одним аспектом, настоящее изобретение охватывает применение промежуточных соединений общей формулы (IV):
в которой R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I), приведенной выше, для получения соединения общей формулы (I) как определено выше.
В соответствии с дополнительным аспектом, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомерам, таутомерам, N-оксидам, гидратам, сольватам или солям, в
В соответствии с дополнительным аспектом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение общей 5 формулы (I), как описано выше, или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, в частности, его фармацевтически приемлемую соль, или смесь таковых, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
В частности, фармацевтическая комбинация включает:
- один или несколько первых активных компонентов, выбранных из 10 соединения общей формулы (I) как описано выше, и
- один или несколько вторых активных компонентов, выбранных из химиотерапевтических противоопухолевых средств (см. ниже).
В соответствии с дополнительным аспектом, настоящее изобретение относится к применению соединения общей формулы (I), как описано выше, или
15 его стереоизомера, таутомера, N-оксида, гидрата, сольвата или соли, в частности, его фармацевтически приемлемой соли, или смесь таковых, для профилактики или лечения заболевания.
В соответствии с дополнительным аспектом, настоящее изобретение относится к применению соединения общей формулы (I), как описано выше, или
20 его стереоизомера, таутомера, N-оксида, гидрата, сольвата или соли, в частности, его фармацевтически приемлемой соли, или смеси таковых, для приготовления лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания.
Заболевание, как упомянуто выше, представляет собой, в частности, заболевание неконтролируемого роста, пролиферации и/или выживания клеток,
25 неадекватной клеточной иммунной реакции, или неадекватной клеточной воспалительной реакции, в частности, где заболевание неконтролируемого роста, пролиферации и/или выживания клеток, неадекватной клеточной иммунной реакции, или неадекватной клеточной воспалительной реакции представляет собой гематологическую опухоль, солидную опухоль и/или их метастазы,
30 например, лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, опухоли головы и шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головной мозг, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легкого, опухоли желудочно-кишечного тракта,
5 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ РАЗДЕЛ
В приведенной ниже таблице 1 перечислены сокращения, используемые в данном параграфе и в разделе "Примеры", поскольку они не объяснены в рамках основного текста. Формы ЯМР пиков указаны, как они появляются в спектрах, возможные эффекты высших порядков учтены не были. Химические названия 10 образовывали, используя инструмент присвоения названий ICS / ACD labs. В некоторых случаях общепринятые названия коммерчески доступных реагентов использовали вместо названий, образованных инструментом присвоения названий ICS.
Сокращение
Значение
НС1
хлористоводородная кислота
нсоон
муравьиная кислота
ВЭЖХ, жх
высокоэффективная жидкостная хроматография
LiOH
гидроксид лития
мультиплет
центрированный мультиплет
мин
минута(-ы)
MeCN
ацетонитрил
масс-спектроскопия
MeOH
метанол
NaOH
гидроксид натрия
Na2S04
сульфат натрия
NH4CI
хлорид аммония
NMP
1Ч-метил-2-пирролидон
ЯМР
ядерный магнитный резонанс
Pd2(dba)3
трис(дибензилиденацетон)дипалладий
PyBOP
гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония
quint
квинтет
время удержания
K.T.
комнатная температура
синглет
sept
септет
триплет
ТГФ
тетрагидрофуран
СВЭЖХ
сверхвысокоэффективная жидкостная хроматография
Другие сокращения имеют значения, по существу обычные для специалиста в данной области техники. Различные аспекты изобретения, описанного в данной
заявке, иллюстрируются следующими примерами, которые не предназначены для ограничения изобретения каким-либо образом. Синтез соединений (обзор)
Следующие схемы и общие методики иллюстрируют общие пути синтеза 5 соединений общей формулы (I) изобретения и не предназначены для ограничения. Специалисту в данной области техники очевидно, что порядок превращений, проиллюстрированный на схемах 1-3, можно модифицировать различными путями. Поэтому порядок превращений, проиллюстрированный на схемах 1-3, не предназначен для ограничения. Кроме того, взаимопревращение заместителей,
1 2 3 4 5 6 7
10 например, остатков R,R,R,R,R,R HR, МОЖНО ВЫПОЛНИТЬ ДО И/ИЛИ после проиллюстрированных превращений. Указанными модификациями могут быть такие, как введение защитных групп, отщепление защитных групп, восстановление или окисление функциональных групп, галогенирование, металлирование, замещение или другие реакции, известные специалисту в данной
15 области техники. Данные превращения включают те, которые вводят функциональность, которая позволяет дальнейшее взаимопревращение заместителей. Подходящие защитные группы и способы их введения и отщепления хорошо известны специалисту в данной области техники (см., например, T.W. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е
20 издание, Wiley 1999).
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 и R12 являются такими, как
определено выше, и X представляет собой атом галогена.
5 Подходяще функционализированные диамины формулы (II) можно
подвергнуть реакции с тиоизоцианатами общей формулы (III) в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, и в присутствии карбодиимида, такого как, например, диизопропилкарбодиимид или EDC, при температурах между О °С и температурой кипения растворителя, типично при
10 70 °С. Тиоизоцианаты (III) являются либо коммерчески доступными, известными соединениями, либо могут быть образованы специалистом в данной области техники из известных соединений известными способами.
Диамины общей формулы (II) в свою очередь можно получить из нитроанилинов общей формулы 3 путем восстановления. Для восстановления
15 можно применять все способы, которые известны специалисту в данной области техники. Нитроанилины 3 можно гидрировать в атмосфере водорода при давлениях между 1 бар и 100 бар в подходящем растворителе, таком как, например, этилацетат, тетрагидрофуран, метанол или этанол, и в присутствии
металлического катализатора, такого как, например, палладий на угле, при температурах между О °С и температурой кипения растворителя, типично при комнатной температуре. При этом, может потребоваться добавление подходящей кислоты, такой как, например, хлористоводородная кислота или уксусная кислота. 5 Альтернативно, нитроанилины общей формулы 3 можно восстановить с помощью железа/Ж^СЛ или хлорида олова(П) в подходящем растворителе, таком как, например, вода, метанол или этанол, или их смеси, при температурах между комнатной температурой и температурой кипения растворителя, типично при 70 °С.
10 Нитроанилины общей формулы 3 можно получить из нитроаренов общей
формулы 1 путем нуклеофильного замещения аминами общей формулы 2 в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, и в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия или триэтиламин, при температурах между комнатной температурой и температурой
15 кипения растворителя, типично при 50-70 °С. Взамен использования аминов общей формулы 2 с таким же успехом можно использовать их соответствующие аммонийные соли. Нитроарены 1 и амины 2 или их соответствующие аммонийные соли являются либо коммерчески доступными, известными соединениями, либо могут быть образованы специалистом в данной области техники из известных
20 соединений известными способами.
Схема 2:
где R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше. Альтернативный путь к нитроанилинам общей формулы 3 через 25 восстановительное аминирование очерчен на схеме 2. Нитроанилины 4 можно подвергнуть реакции с циклогексанонами 5 в подходящем растворителе, таком
как, например, дихлорметан или дихлорэтан, и в присутствии восстановителя, такого как, например, борогидрид натрия или триацетоксиборогидрид натрия, при температурах между О °С и температурой кипения растворителя, типично при комнатной температуре. При этом, может потребоваться добавление к 5 реакционной смеси кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота. Нитроанилины 4 и циклогексаноны 5 являются либо коммерчески доступными, известными соединениями, либо могут быть образованы специалистом в данной области техники из известных соединений известными способами.
определено выше.
Подходяще функционализированные хлорбензимидазолы (IV) можно подвергнуть реакции с анилинами общей формулы (V) в подходящем 15 растворителе, таком как, например, NMP, при температурах между комнатной температурой и температурой кипения растворителя, типично при 110 °С. Анилины (V) являются либо коммерчески доступными, известными
Хлорбензимидазолы (IV) в свою очередь можно получить из бензимидазолонов общей формулы 6 по реакции в хлорирующих агентах, таких как, например, окситрихлорид фосфора, при температурах между комнатной температурой и температурой кипения реагента, типично при 105 °С. Бензимидазолоны общей формулы 6 можно синтезировать из подходяще функционализированных диаминов общей формулы (II) по реакции с эквивалентами карбоновой кислоты, такими как, например, CDI, фосген или производные фосгена, в подходящем растворителе, таком как, например, ДМФА или тетрагидрофуран, при температурах между комнатной температурой и температурой кипения растворителя, типично при 50 °С.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение также относится к способу получения соединения общей формулы (I), как определено выше, который включает стадию, на которой промежуточное соединение общей формулы (II):
в которой R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I), приведенной выше,
подвергают реакции с соединением общей формулы (III):
12 3
в которой R , R и R являются такими, как определено для соединения общей формулы (I), приведенной выше,
в которой R,R,R,R,R,R,R,R,R,R ,R HR ЯВЛЯЮТСЯ такими, как определено для соединения общей формулы (I), приведенной выше.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение также относится к способу получения соединения общей формулы (I), как определено выше, который включает стадию, на которой промежуточное соединение общей формулы (IV):
в которой R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I), приведенной выше,
подвергают реакции с соединением общей формулы (V):
как определено для соединения общей формулы (I), приведенной выше. Общая часть
Все реагенты, для которых синтез не описан в экспериментальной части, являются либо коммерчески доступными, либо являются известными
10 соединениями, либо могут быть образованы из известных соединений известными способами специалистом в данной области техники.
Соединения и промежуточные соединения, полученные в соответствии со способами изобретения, могут требовать очистки. Очистка органических соединений хорошо известна специалисту в данной области техники и может
15 существовать несколько путей очистки одного того же соединения. В некоторых случаях, очистка может не потребоваться. В некоторых случаях соединения можно очистить с помощью кристаллизации. В некоторых случаях, примеси можно удалить с использованием подходящего растворителя. В некоторых случаях соединения можно очистить с помощью хроматографии, в частности,
20 колоночной флэш-хроматографии, используя, например, предварительно заполненные силикагелевые картриджи, например, Biotage SNAP картриджи КР-Sil(r) или KP-NH(r) в комбинации с системой автоматической очистки Biotage (SP4(r) или Isolera Four(r)), и элюенты, такие как градиенты гексан/этилацетат или ДХМ/метанол. В некоторых случаях соединения можно очистить с помощью
препаративной ВЭЖХ, используя, например, автоочистительное устройство Waters, оснащенное детектором на диодной матрице и/или масс-спектрометром с ионизацией методом электрораспыления, работающим в режиме реального времени, в комбинации с подходящей предварительно заполненной колонкой с 5 обращенной фазой, и элюенты, такие как градиенты воды и ацетонитрила, которые могут содержать добавки, такие как трифторуксусная кислота, муравьиная кислота или водный аммиак.
В некоторых случаях, методы очистки, как описано выше, могут обеспечить соединения настоящего изобретения, которые обладают достаточно основной или
10 кислой функциональностью, в виде соли, такой как, в случае соединения настоящего изобретения, которое является достаточно основным, например, трифторацетат или формиат, или, в случае соединения настоящего изобретения, которое является достаточно кислым, например, соль аммония. Соль этого типа можно превратить либо в ее свободную основную, или в ее свободную кислотную
15 форму, соответственно, с помощью различных методов, известных специалисту в данной области техники, либо можно использовать в виде солей в последующих биологических анализах. Следует понимать, что конкретная форма (например, соль, свободное основание и т.д.) соединения настоящего изобретения, выделенная и описанная в настоящей заявке, не обязательно является
20 единственной формой, в которой указанное соединение может использоваться в биологическом анализе с целью количественного определения специфической биологической активности.
Стандартные методики СВЭЖХ-МС
Аналитическую СВЭЖХ-МС выполняли, как описано ниже. Представленные 25 значения масс (m/z) получены при ионизации методом электрораспыления в режиме положительных ионов, если только не указан режим отрицательных ионов (ES-). В большинстве случаев используют метод А. Если же нет, то это указано.
СВЭЖХ-МС Метод А
30 Прибор: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; колонка: Acquity UPLC ВЕН
C18 1.7 50x2.1 мм; элюент А: вода + 0.1% муравьиной кислоты, элюент В: ацетонитрил; градиент: 0-1.6 мин 1-99% В, 1.6-2.0 мин 99% В; скорость потока 0.8 мл/мин; температура: 60 °С; инжекция: 2 мкл; DAD сканирование: 210-400 нм.
СВЭЖХ-МС Метод В
Прибор: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; колонка: Acquity UPLC ВЕН C18 1.7 50x2.1 мм; элюент А: вода + 0.2% аммиака, элюент В: ацетонитрил; градиент: 0-1.6 мин 1-99% В, 1.6-2.0 мин 99% В; скорость потока 0.8 мл/мин; 5 температура: 60 °С; инжекция: 2 мкл; DAD сканирование: 210-400 нм; ELSD.
СВЭЖХ-МС Метод С
Прибор: Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000; колонка: Acquity UPLC ВЕН C18 1.7 50x2.1 мм; элюент А: вода + 0.05% муравьиной кислоты, элюент В: ацетонитрил + 0.05% муравьиной кислоты; градиент: 0-1.6 мин 1-99% В, 1.6-2.0 10 мин 99% В; скорость потока 0.8 мл/мин; температура: 60 °С; инжекция: 2 мкл; DAD сканирование: 210-400 нм.
СВЭЖХ-МС Метод D
Прибор: Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000; колонка: Acquity UPLC ВЕН CI8 1.7 50x2.1 мм; элюент А: вода + 0.2% аммиака, элюент В: ацетонитрил; градиент: 15 0-1.6 мин 1-99% В, 1.6-2.0 мин 99% В; скорость потока 0.8 мл/мин; температура: 60 °С; инжекция: 2 мкл; DAD сканирование: 210-400 нм; ELSD.
СВЭЖХ-МС Метод Е
Прибор: Waters Acquity UPLC-MS ZQ2000; колонка: Acquity UPLC ВЕН C18 1.7 50x2.1 мм; элюент А: вода + 0.1% муравьиной кислоты, элюент В: 20 ацетонитрил; градиент: 0-1.6 мин 1-99% В, 1.6-2.0 мин 99% В; скорость потока 0.8 мл/мин; температура: 60 °С; инжекция: 1 мкл; DAD сканирование: 210-400 нм; ELSD.
СВЭЖХ-МС Метод F
Прибор: Waters Acquity UPLC-MS ZQ2000; колонка: Acquity UPLC ВЕН C18 25 1.7 50x2.1 мм; элюент А: вода + 0.2% аммиака, элюент В: ацетонитрил; градиент: 0-1.6 мин 1-99% В, 1.6-2.0 мин 99% В; скорость потока 0.8 мл/мин; температура: 60 °С; инжекция: 1 мкл; DAD сканирование: 210-400 нм; ELSD. СВЭЖХ-МС Метод G
Прибор: Waters Acquity UPLC-MS; колонка: XBridge ВЕН С18 2.5 мкм 2.1x50 30 мм; элюент А: 10 мМ бикарбонат аммония, рН 10, элюент В: ацетонитрил; градиент: 2-98% В в течение 0.80 мин, поддерживание на уровне 98% В до 1.30 мин; скорость потока 0.8 мл/мин; детектирование: Waters Acquity Autosampler (UPLC LG 500 нм).
СВЭЖХ-МС Метод Н
Прибор: Waters Acquity UPLC-MS; колонка: XBridge ВЕН С18 2.5 мкм 2.1x50 мм; элюент А: 10 мМ бикарбонат аммония, рН 10, элюент В: ацетонитрил; градиент: 2-98% В в течение 4.00 мин, поддерживание на уровне 98% В до 5 4.70 мин; скорость потока 0.8 мл/мин; детектирование: Waters Acquity Autosampler (UPLC LG 500 нм).
Стандартные методики ЖХ-МС
Аналитическую ЖХ-МС выполняли, как описано ниже. Представленные значения масс (m/z) получены при ионизации методом электрораспыления в 10 режиме положительных ионов, если только не указан режим отрицательных ионов (ES-).
ЖХ-МС Метод А
Прибор: Water Alliance 2695 HPLC Pump; колонка: XBridge C18 2.5 мкм 2.1x20 мм; элюент А: 10 мМ бикарбонат аммония, рН 10, элюент В: ацетонитрил; 15 градиент: 0% В до 0.18 мин, 0-95% В до 2.00 мин, поддерживание на уровне 95% В до 2.60 мин; скорость потока 1 мл/мин; детектирование: Waters 996 PDA 215350 нм; время хроматографирования: 3.10 мин.
Формы ЯМР пиков указаны, как они появляются в спектрах, возможные
эффекты высших порядков учтены не были.
20 Полученные бензимидазолы общей формулы (I) могут быть хиральными и
могут быть разделены на их диастереомеры и/или энантиомеры с помощью хиральной ВЭЖХ.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Промежуточное соединение 1-1
25 (±) 3-фтор-^-[(/и/шнс)-3,3,5-триметилциклогексил]бензол-1,2-диамин и
(±) З-фтор-^-КцисЭ-З^^-триметилциклогексил^ензол^^-диамин
Стадия 1: 3-фтор-2-нитро-1Ч-(3,3,5-триметилциклогексил)анилин 10 г (62.86 ммоль) 2,6-дифторнитробензола (коммерчески доступный) и 8.87 5 г (62.86 ммоль) 3,3,5-триметилциклогексанамина (смесь стереоизомеров, коммерчески доступный) вносили в 178 мл тетрагидрофурана. После добавления 9.56 г (69.14 ммоль) карбоната калия реакционную смесь нагревали при 50 °С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали досуха, получая красный маслянистый остаток, который разбавляли этилацетатом (400 мл). Органическую 10 фазу экстрагировали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл). После сушки (сульфат натрия) растворитель упаривали, получая 18.6 г (> 100%) темно-красного масла. 1.5 г этого сырого вещества очищали в аналитических целях с помощью колоночной хроматографии (Biotage, элюенты: гексан/этилацетат), получая 1.35 г целевого продукта (смесь стереоизомеров), который, однако, был все еще слегка 15 загрязнен.
СВЭЖХ-МС (метод В): Rt = 1.65 мин; m/z = 281 (ES+, М+1). Стадия 2: (±) 3-фтор-К1-[(да/> анс)-3,3,5-триметилциклогексил]бензол-1,2-диамин и (±) 3-фтор-К1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]бензол-1,2-диамин
18.5 г (65.99 ммоль) 3-фтор-2-нитро-1Ч-(3,3,5-триметилциклогексил)анилина 20 из стадии 1 растворяли в этилацетате (603 мл). После добавления 1.4 г (13.2 ммоль) Pd/C реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывали на стекловолоконном фильтре и промывали этилацетатом. После упаривания растворителя получали 18.7 г (> 100%) целевого продукта (сырого). Очистка с 25 помощью многократной колоночной хроматографии (Biotage, элюенты: гексан/этилацетат) с последующей ВЭЖХ давала 0.12 г чистого транс-диастереомера (в виде рацемата) и 6.75 г чистого г/ис-диастереомера (в виде
рацемата). Помимо этого выделяли 3.28 г вещества, которое содержало главным образом г/ис-диастереомер и 3.7 % да/?анс-диастереомера.
СВЭЖХ-МС (метод В): Rt = 1.49 и 1.55 мин; m/z = 251 каждый (ES+, М+1).
Промежуточное соединение 1-2
5 (±) 4-бром-]\1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]бензол-1,2-диамин
Стадия 1: 4-бром-2-нитро-1Ч-(3,3,5-триметилциклогексил)анилин 17 г (77.27 ммоль) 4-бром-1-фтор-2-нитробензола (коммерчески доступный) вносили в 308 мл тетрагидрофурана. После добавления 11.75 г (84.99 ммоль) 10 карбоната калия реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли 10.92 г (77.27 ммоль) 3,3,5 -триметилциклогексанамина (смесь стереоизомеров, коммерчески доступный) и реакционную смесь нагревали при 50 °С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Водную фазу повторно экстрагировали два раза 15 этилацетатом и объединенные органические экстракты сушили (сульфат натрия). Растворитель упаривали, получая 28.3 г (97%) целевого продукта в виде смеси стереоизомеров.
СВЭЖХ-МС: Rt = 1.78 мин; m/z = 341 (ES+, М+1).
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.72 - 1.03 (m, ПН), 1.13 (t, Ш), 1.29 20 - 1.39 (т, 1Н), 1.59 -1.89 (т, 2Н), 1.91 - 2.05 (т, 1Н), 3.70 - 3.90 (т, 1Н), 7.12 (d, 1Н), 7.64 (dd, 1Н), 7.82 (d, 1Н), 8.15 (d, 1Н).
Стадия 2: (±) 4-бром-К1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]бензол-1,2-диамин
28.3 г (82.93 ммоль) сырого продукта стадии 1, 4-бром-2-нитро-1Ч-(3,3,5-25 триметилциклогексил)анилина, растворяли в метаноле (366 мл). После добавления 66.83 г (290 ммоль) дигидрата хлорида олова(П) реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при 70 °С. Реакционную смесь упаривали досуха и остаток разбавляли этилацетатом. После промывания водой и солевым
раствором органическую фазу сушили и растворитель удаляли. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии (элюенты: гексан/этилацетат) давала 27 г (99%) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС: Rt = 1.54 мин; m/z = 311 (ES+, М+1).
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 0.72 - 1.02 (m, ПН), 1.09 - 1.21 (т, 1Н), 1.29 - 1.39 (т, 1Н), 1.54 -1.75 (т, 2Н), 1.85 - 2.02 (т, 1Н), 3.40 - 3.60 (т, 1Н), 6.74 - 6.92 (т, 2Н), 6.99 (d, 1Н).
Промежуточное соединение 1-3
(±) трет-бутил (3-амино-4-{[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}фенокси)ацетат
Стадия 1: трет-бутия (4-фтор-3-нитрофенокси)ацетат
10 г (63.65 ммоль) 4-фтор-З-нитрофенола растворяли в 50 мл N,N-диметилформамида. После добавления 2.8 г (70.02 ммоль) гидрида натрия (60% в минеральном масле) реакционную смесь перемешивали в течение 20'. Добавляли 12.54 г (63.65 ммоль) трет-бутия бромацетата и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли бикарбонатом натрия. После экстрагирования метил-да/?еда-бутиловым эфиром (три раза) объединенные органические фазы упаривали досуха, получая продукт, загрязненный исходным веществом. Поэтому добавляли метил-да/?еда-бутиловый эфир и смесь экстрагировали 1 н. NaOH. Органическую фазу промывали солевым
Стадия 2: трет-бутия {3-нитро-4-[(3,3,5-
5 триметилциклогексил)амино]фенокси} ацетат
10 г (36.87 ммоль) трет-бутия (4-фтор-3-нитрофенокси)ацетата из стадии 1 и 5.21 г (36.87 ммоль) 3,3,5-триметилциклогексанамина (смесь стереоизомеров, коммерчески доступный) вносили в 105 мл тетрагидрофурана. После добавления 6.11 г (44.20 ммоль) карбоната калия реакционную смесь перемешивали при 50 °С
10 в течение 96 часов. В связи с неполным превращением добавляли дополнительные 0.2 экв. амина и карбоната калия и перемешивание при 50 °С продолжали в течение трех часов. Реакционную смесь упаривали досуха и остаток разбавляли водой. После экстрагирования этилацетатом (три раза) объединенные органические фазы промывали солевым раствором и сушили (сульфат натрия).
15 Растворитель упаривали, получая 13 г (81%) целевого, однако загрязненного продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
СВЭЖХ-МС: Rt = 1.72 мин; m/z = 393 (ES+, М+1).
Стадия 3: (±) трет-бутия (3-амино-4-{ [(ци с)-3,3,5-
20 триметилциклогексил]амино}фенокси)ацетат
13 г (33.12 ммоль) трет-бутия {3-нитро-4-[(3,3,5-
триметилциклогексил)амино]фенокси} ацетата из стадии 2 растворяли в
этилацетате (104 мл). После добавления 0.70 г (6.62 ммоль) Pd/C реакционную
смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение
25 24 часов. Катализатор отфильтровывали на стекловолоконном фильтре и
промывали этилацетатом. После упаривания растворителя получали 15 г (> 100%)
целевого продукта (сырого). Очистка с помощью многократной колоночной
хроматографии (Biotage, элюенты: гексан/этилацетат) давала 7.65 г (62%)
указанного в заголовке соединения.
30 СВЭЖХ-МС (метод В): Rt = 1.59 мин; m/z = 363 (ES+, М+1).
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 [м.д.] = 0.79 - 0.98 (m, ПН), 1.27 - 1.45 (т, ПН), 1.56 - 1.70 (т, 2Н), 1.87 - 1.99 (т, 1Н), 3.21 (br. s., 1Н), 3.60 (d., 1H), 4.37 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 5.98 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 6.35 (d, 1H).
(±) метил 3-амино-4-{[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}бензоат
Стадия 1: метил 3-нитро-4-[(3,3,5-триметилциклогексил)амино]бензоат 22.7 г (113.99 ммоль) метил-4-фтор-З-нитробензоата (коммерчески
10 доступный) и 16.1 г (113.99 ммоль) 3,3,5-триметилциклогексанамина (смесь стереоизомеров, коммерчески доступный) вносили в 460 мл тетрагидрофурана. После добавления 17.34 г (125.39 ммоль) карбоната калия реакционную смесь нагревали при 50 °С в течение 45 часов. Твердые вещества отфильтровывали на стекловолоконном фильтре, промывали этилацетатом и отбрасывали. Фильтрат
15 разбавляли водой (200 мл) и этилацетатом (450 мл). После энергичного перемешивания в течение 15 мин органическую фазу отделяли. Водную фазу промывали этилацетатом (250 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (150 мл) и солевым раствором (150 мл). После сушки (сульфат натрия) растворитель упаривали, получая 35.9 г (93%) оранжево-желтого твердого
20 вещества (смесь стереоизомеров), которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 2: метил 3-амино-4-{ [(транс)-3,3,5-
триметилциклогексил]амино}бензоат и метил 3-амино-4-{[(г/ис)-3,3,5-
триметилциклогексил]амино}бензоат
5 15 г (46.82 ммоль) метил 3-нитро-4-[(3,3,5-
триметилциклогексил)амино]бензоата из стадии 1 растворяли в этилацетате (706 мл). После добавления 0.98 г (9.18 ммоль) Pd/C реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение семи часов при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывали на стекловолоконном фильтре и промывали 10 этилацетатом. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Biotage, элюенты: гексан/этилацетат), получая 0.6 г (4.2%) даранс-диастереомера (в виде рацемата) и 9.99 г (70%) г/ис-диастереомера (в виде рацемата).
Транс: ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 [м.д.] = 0.81 - 0.97 (m, ЮН), 1.21 -15 1.33 (т, 2Н), 1.38 (d, 1Н), 1.62 (d, 1Н), 1.72 (d, 1Н), 1.99 - 2.13 (т, 1Н), 3.68 - 3.78 (br., 4Н), 4.74 (br., ЗН), 6.42 (d, 1Н), 7.14 - 7.24 (т, 2Н).
Цис: ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 [м.д.] = 0.68 - 1.06 (т, 12Н), 1.35 (d,
1Н), 1.62 - 1.79 (т, 2Н), 1.91 - 2.03 (т, 1Н), 3.42 - 3.57 (т, 1Н), 3.70 (s, ЗН), 4.72 (s,
2Н), 4.82 (d, 1Н), 6.45 (d, 1Н), 7.11 - 7.22 (т, 2Н).
20 Промежуточное соединение 1-5
(±) ^-[(/и/шнс)-3,3,5-триметилциклогексил]бензол-1,2-диамин и (±) ^-[(^исЬЗ^^-триметилциклогексил^ензол-^-диамин
н3сч
.NH,
-сн, сн,
Промежуточное соединение 1-5 синтезировали по аналогии с промежуточным соединением 1-1.
Транс: ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6): 5 [м.д.] = 0.84 - 0.97 (m, 7Н), 0.98 (s, ЗН), 1.19 - 1.42 (т, ЗН), 1.56 - 1.65 (т, 1Н), 1.71 (d, 1Н), 1.90 - 2.10 (т, 1Н), 3.58 -3.65 (т, 1Н), 3.93 (d, 1Н), 4.39 (s, 2Н), 6.34 - 6.45 (т, 2Н), 6.45 - 6.60 (т, 2Н).
Цис: ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 [м.д.] = 0.60 - 1.00 (т, 12Н), 1.32 (d, 1Н), 1.56 - 1.75 (т, 2Н), 1.95 (d, 1Н), 3.25 - 3.41 (т, 1Н), 3.98 (d, 1Н), 4.41 (s, 2Н), 6.27 - 6.52 (т, 4Н).
Промежуточное соединение 1-9
(±) трет-бутнл 4-(3-амино-4-{[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}фенокси)бутаноат
сн3 О
сн3 о
н3с
NH"
Н3С"
Промежуточное соединение 1-9 синтезировали промежуточным соединением 1-3.
СВЭЖХ-МС: Rt = 1.23 мин; m/z = 391 (ES+, М+1).
аналогии
Промежуточное соединение 1-14
/и/> е"г-бутил{3-амино-4-[(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)амино]фенокси}ацетат
Промежуточное соединение 1-14 синтезировали по аналогии с промежуточным соединением 1-3.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 [м.д.] = 0.88 (s, 6Н), 0.86-1.27 (m, 4Н), 1.04 (s, 6Н), 1.41 (s, 9Н), 1.70 (br. d, 2Н), 3.36 (тс, 1Н), 3.61 (br. d, 1Н), 4.37 (s, 2H), 4.58 (br. s., 2H), 6,00 (m, 1 H), 6.18 (d, 1H), 6.34 (d, 1H).
ЖХ-МС (метод В): Rt= 1.60 мин; MC (ES+, М+1): 377.
Промежуточное соединение 1-19
трет-бутил {3-амино-4-[(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)амино]фенил}карбамат
Стадия 1: трет-бутия {3-нитро-4-[(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)амино]фенил}карбамат
Раствор трет-бутия (4-фтор-3-нитрофенил)карбамата (CAS-номер: [33237072-6]; 1.08 г, 4.22 ммоль) в ТГФ (17 мл) обрабатывали карбонатом калия (2.00 экв., 1.17 г, 8.43 ммоль) и гидрохлоридом 3,3,5,5-тетраметилциклогексанамина (коммерчески доступный; 1.00 экв., 0.808 г, 4.22 ммоль) и перемешивали при 60
°С в течение четырех дней. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат распределяли между водой и этилацетатом и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное красное масло 5 очищали с помощью флэш-хроматографии (ЗЮг-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (971 мг, 58%).
1И-ЯМ? (400 МГц, ДМСО-а6): 5 [м.д.] = 0.92 (s, 6Н), 1.06 - 1.14 (m, 9Н), 1.25 - 1.28 (т, 1Н), 1.47 (s, 9Н), 1.75 - 1.78 (т, 2Н), 3.82 - 3.91 (т, 1Н), 7.04 (d, 1Н), 7.54 (dd, 1Н), 7.74 (d, 1Н), 8.33 (br. s., 1Н), 9.34 (br. s., 1H).
10 СВЭЖХ-МС (ESI+): [M + H]+ = 392; Rt = 1.72 мин.
Стадия 2: трет-бутил {3-амино-4-[(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)амино]фенил}карбамат
Раствор mpem-бутил {3-нитро-4-[(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)амино]фенил}карбамата (960 мг, 2.45 ммоль) из стадии 1
15 в этилацетате (43 мл) обрабатывали Pd/C (10 мас.%; 0.25 экв., 65 мг, 0.61 ммоль) и перемешивали в атмосфере водорода при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное масло очищали с помощью флэш-хроматографии (Si02-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (681 мг,
20 76%).
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 [м.д.] = 0.87 - 0.93 (m, 8Н), 1.04 - 1.08 (т, 7Н), 1.23 - 1.27 (т, 1Н), 1.44 (s, 9Н), 1.70 - 1.73 (т, 2Н), 3.36 - 3.45 (т, 1Н), 3.70 -3.72 (т, 1Н), 4.48 (br. s., 2Н), 6.34 (d, 1Н), 6.47 (dd, 1H), 6.74 (br. s., 1H), 8.63 (br. s., 1H).
25 СВЭЖХ-МС (ESI+): [M + H]+ = 362; Rt = 1.23 мин.
5 Стадия 1: метил 2-оксо-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-2,3-дигидро-
1Н-бензимидазол-5-карбоксилат
Раствор метил 3-амино-4-{ [(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}бензоата
(промежуточное соединение 1-4; 3.43 г, 11.8 ммоль) в ДМФА (100 мл)
обрабатывали ди-1Н-имидазол-1-илметаноном (CAS-номер: [530-62-1]; 1.4 экв.,
10 2.7 г, 17 ммоль) и перемешивали при 50 °С в течение 2 ч. Реакционную смесь
охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и перемешивали в
течение 15 минут. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и
сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (3.2 г, 83%),
которое использовали без дополнительной очистки.
15 ^-ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 0.90 - 1.01 (m, ЮН), 1.34 - 1.39 (т,
2Н), 1.67 - 1.82 (т, ЗН), 1.96 (t, 1Н), 3.82 (s, ЗН), 4.35 - 4.46 (т, 1Н), 7.40 (d, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.65 (dd, 1Н), 11.15 (s, 1Н).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 317; Rt = 1.32 мин. Стадия 2: (±) метил 2-хлор-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-20 бензимидазол-5-карбоксилат
Раствор метил 2-оксо-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-карбоксилата (1.00 г, 3.16 ммоль) из стадии 1 в окситрихлориде фосфора (5.4 экв., 1.6 мл, 17 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали до к.т. и перемешивание продолжали при к.т. в течение 25 ночи. Реакционную смесь выливали на охлажденную льдом воду, подщелачивали 2 М водным гидроксидом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное вещество очищали с помощью флэш
хроматографии (БЮг-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (838 мг, 78%).
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): 5 [м.д.] = 0.94 - 1.00 (m, 6Н), 1.06 - 1.13 (т, 4Н), 1.41 (d, 1Н), 1.53 - 1.57 (т, 1Н), 1.80 - 1.90 (т, ЗН), 2.02 (t, 1Н), 3.87 (s, ЗН), 5 4.68 - 4.79 (т, 1Н), 7.87 (dd, 1Н), 7.96 (d, 1Н), 8.17 (d, 1Н).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 335/337 (С1-изотопная картина); Rt = 1.55 мин.
Промежуточное соединение 1-22
метил 3-амино-2-метил-4-[(3,3,5,5-10 тетраметилциклогексил)амино]бензоат
Стадия 1: 4-амино-2-метил-3-нитробензойная кислота и 4-амино-2-метил-5-нитробензойная кислота
Суспензию 4-ацетамидо-2-метилбензойной кислоты (CAS-номер: [10320415 69-9]; 20.0 г, 104 ммоль) в концентрированной серной кислоте охлаждали до 0 °С и обрабатывали по каплям смесью дымящей азотной кислоты (1.05 экв., 4.51 мл, 109 ммоль) и концентрированной серной кислоты (1.85 экв., 10.5 мл, 192 ммоль). Реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 1 ч. Ее выливали небольшими порциями на ледяную воду, образовавшийся оранжевый 20 осадок отфильтровывали и сушили на воздухе с получением смеси 4-амино-2-метил-3-нитробензойной кислоты и 4-амино-2-метил-5-нитробензойной кислоты (прибл. 2:3, 17 г, 84%), которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-de, главный изомер): 5 [м.д.] = 2.46 (s, ЗН), 6.82 (s, 25 1Н), 8.58 (s, 1Н) [минорный изомер: 2.38 (s, ЗН), 6.74 (d, 1Н), 7.73 (d, 1Н)]. СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 197; Rt = 0.73 мин.
Смесь 4-амино-2-метил-3-нитробензойной кислоты и 4-амино-2-метил-5-нитробензойной кислоты (прибл. 2:3; 40.6 г, 207 ммоль) из стадии 1 в метаноле 5 (323 мл) обрабатывали по каплям концентрированной серной кислотой (9.5 экв., 105 мл, 2.0 моль) и перемешивали при 60 °С в течение 7 ч. Реакционную смесь выливали на ледяную воду, образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали холодной водой. Полученное вещество сушили в вакууме при 40 °С в течение ночи с получением смеси метил 4-амино-2-метил-3-нитробензоата и
10 метил 4-амино-2-метил-5-нитробензоата (прибл. 2:3, 44 г, колич.) которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ёб, главный изомер): 5 [м.д.] = 2.46 (s, ЗН), 3.78 (s, ЗН), 6.84 (s, 1Н), 7.83 (br. s., 2Н), 8.58 (s, 1Н) [минорный изомер: 2.37 (s, ЗН), 3.75 (s, ЗН), 6.51 (br. s., 2Н), 6.75 (d, 1Н), 7.73 (d, 1H)].
15 СВЭЖХ-МС (ESI+): [M + H]+ = 211; Rt = 1.00 мин.
Стадия 3: метил 2-метил-3-нитро-4-[(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)амино]бензоат и метил 2-метил-5-нитро-4-[(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)амино]бензоат
Смесь метил 4-амино-2-метил-3-нитробензоата и метил 4-амино-2-метил-5-
20 нитробензоата (прибл. 2:3; 1.00 г, 4.76 ммоль) из стадии 2, а также 3,3,5,5-тетраметилциклогексанона (CAS-номер: [14376-79-5]; 1.00 экв., 734 мг, 4.76 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) обрабатывали по каплям трифторуксусной кислотой (5 мл) и перемешивали при к.т. в течение 5 минут, после чего порциями добавляли триацетоксиборогидрид натрия ([56553-60-7]; 1.5 экв., 1.5 г, 7.1 ммоль)
25 и перемешивание при к.т. продолжали в течение 2 дней. Добавляли дополнительное количество трифторуксусной кислоты (1 мл) и триацетоксиборогидрида натрия (1.0 экв., 1.0 г, 4.8 ммоль) и перемешивание при к.т. продолжали в течение 6 дней. Охлажденную льдом реакционную смесь гасили водным раствором аммиака (25%) и распределяли между водой и дихлорметаном.
30 Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (Si02-гексан/этилацетат) с получением смеси метил 2-метил-3-нитро-4-[(3,3,5,5
тетраметилциклогексил)амино]бензоата и метил 2-метил-5-нитро-4-[(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)амино]бензоата (прибл. 4:1, 667 мг, 39%).
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО- <16, главный изомер): 5 [м.д.] = 0.89 - 1.17 (т, 14Н), 1.20 - 1.29 (т, 2Н), 1.59 - 1.62 (т, 2Н) [минорный изомер: 1.74 - 1.77 (т, 5 2Н)], 2.36 (s, ЗН) [минорный изомер: 2.57 (s, ЗН)], 3.65 - 3.74 (т, 1Н), 3.77 (s, ЗН) [минорный изомер: 3.80 (s, ЗН)], 5.98 (d, 1Н), 6.81 (d, 1Н), 7.84 (d, 1Н) [минорный изомер: 6.93 (s, Ш), 8.05 (d, Ш), 8.66 (s, Ш)].
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 349; Rt = 1.73/1.76 мин. Стадия 4: метил 3-амино-2-метил-4-[(3,3,5,510 тетраметилциклогексил)амино]бензоат
Смесь метил 2-метил-3-нитро-4-[(3,3,5,5-
тетраметилциклогексил)амино]бензоата и метил 2-метил-5-нитро-4-[(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)амино]бензоата (прибл. 4:1; 660 мг, 1.89 ммоль) из стадии 3 в этилацетате (30 мл) обрабатывали Pd/C (10 мас.%; 0.25 экв., 50 мг, 0.47 ммоль) 15 и перемешивали в атмосфере водорода при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученную смесь региоизомеров очищали с помощью флэш-хроматографии (БЮг-гексан/этилацетат) с получением метил 3-амино-2-метил-4-[(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)амино]бензоата 20 (промежуточное соединение 1-22; 357 мг, 59%) вместе с минорным изомером -метил 5-амино-2-метил-4-[(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)амино]бензоатом (промежуточное соединение 1-24; 111 мг, 17%).
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 [м.д.] = 0.91 (s, 6Н), 1.01 (t, 2Н), 1.07 - 1.09 (m, 7Н), 1.25 - 1.29 (т, 1Н), 1.72 - 1.75 (т, 2Н), 2.30 (s, ЗН), 3.56 - 3.65 (т, 1Н), 25 3.69 (s, ЗН), 4.44 (br. s., 2Н), 4.84 (d, 1Н), 6.37 (d, 1H), 7.17 (d, 1H). СВЭЖХ-МС (ESI+): [M + H]+ = 319; Rt = 1.55 мин.
Стадия 1: 4-бром-3-фтор-2-нитро-1Ч-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)анилин
5 По аналогии со стадией 3 промежуточного соединения 1-22: 4-бром-З-фтор-
2-нитроанилин (CAS-номер: [886762-75-0]; 5.80 г, 24.7 ммоль) и 3,3,5,5-тетраметилциклогексанон (CAS-номер: [14376-79-5]; 1.00 экв., 3.81 г, 24.7 ммоль) подвергали реакции с трифторуксусной кислотой (20 мл) и триацетоксиборогидридом натрия ([56553-60-7]; 1.5 экв., 7.85 г, 37.0 ммоль) в 10 дихлорметане (60 мл) при к.т. в течение 2 дней с получением после флэш-хроматографии (БЮг-гексан/этилацетат) указанного в заголовке соединения (4.7 г, 48%) вместе с повторно выделенным 4-бром-3-фтор-2-нитроанилином (2.7 г, 47%).
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 0.90 (s, 6Н), 1.06 - 1.15 (m, 9Н), 1.23 15 - 1.27 (т, Ш), 1.66 - 1.70 (т, 2Н), 3.71 - 3.84 (т, Ш), 5.98 (d, Ш), 6.81 (dd, Ш), 6.85 (d, 1Н), 7.68 (dd, 1Н).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 373/375; Rt = 1.78 мин (Вг-изотопная картина).
Стадия 2: метил 3-амино-2-фтор-4-[(3,3,5,520 тетраметилциклогексил)амино]бензоат
Раствор 4-бром-3-фтор-2-нитро-1Ч-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)анилина (2.08 г, 5.57 ммоль) из стадии 1 в метаноле (56 мл) помещали в стальной автоклав в атмосферу аргона. Добавляли комплекс дихлорид 1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (CAS-номер: [9546425 05-4]; 0.200 экв., 910 мг, 1.11 ммоль) и ацетат калия (4.00 экв., 2.19 г, 22.3 ммоль) и смесь продували 3 раза монооксидом углерода. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 20 °С под давлением монооксида углерода прибл. 12.6 бар. Автоклав вновь вакуумировали, затем прилагали давление монооксида углерода
прибл. 12 бар и смесь нагревали до 100 °С в течение 21 ч, получая максимальное давление прибл. 13.3 бар. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, давление сбрасывали и реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (ЗЮг-гексан/этилацетат) с получением целевого сложного эфира (805 мг, 44%).
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.91 (s, 6Н), 0.97 - 1.10 (m, 9Н), 1.25 - 1.29 (т, 1Н), 1.70 - 1.74 (т, 2Н), 3.58 - 3.68 (т, 1Н), 3.73 (s, ЗН), 4.64 (br. s., 2Н), 5.22 (d, 1Н), 6.32 (d, 1H), 7.11 (t, 1H).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [M + H]+ = 323; Rt = 1.51 мин.
Промежуточное соединение 1-28
метил 3-амино-2-метокси-4-[(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)амино]бензоат
Стадия 1: 4-бром-3-метокси-2-нитро-1Ч-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)анилин
4-Бром-3-фтор-2-нитро-1Ч-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)анилин (получен на стадии 1 промежуточного соединения 1-27; 3.50 г, 9.38 ммоль) обрабатывали раствором метанолята натрия в метаноле (CAS-номер: [124-41-4]; 18 экв., 38 мл 30 мас.%-ного раствора) и перемешивали при к.т. в течение ночи. Суспензию вносили в этилацетат и промывали водой. Фазы разделяли и органический слой концентрировали в вакууме. Полученное вещество (3.44 г, 93%) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 385/387; Rt = 1.79 мин (Вг-изотопная картина).
Стадия 2: метил 3-амино-2-метокси-4-[(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)амино]бензоат
По аналогии со стадией 2 из промежуточного соединения 1-27: 4-бром-З-
метокси-2-нитро-1Ч-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)анилин (3.44 г, 8.75 ммоль) из
стадии 1 подвергали реакции с комплексом дихлорид 1,1'-
бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) - дихлорметан (CAS-номер: [95464-
5 05-4]; 0.2 экв., 1.43 г, 1.75 ммоль) и ацетатом калия (4.00 экв., 3.44 г, 35.0 ммоль)
в метаноле (110 мл) в стальном автоклаве под давлением монооксида углерода
прибл. 16 бар при 100 °С в течение 22 ч, получая максимальное давление прибл.
18 бар. Полученный сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии
(ЗЮг-гексан/этилацетат) с получением целевого сложного эфира (1.20 г, 39%).
10 ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.91 (s, 6Н), 0.97 - 1.09 (m, 9Н), 1.25
- 1.29 (т, 1Н), 1.71 - 1.75 (т, 2Н), 3.55 - 3.65 (т, 4Н), 3.71 (s, ЗН), 4.48 (br. s., 2Н), 4.97 (d, 1Н), 6.29 (d, 1H), 7.10 (d, 1H).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [M + H]+ = 335; Rt = 1.52 мин.
Промежуточное соединение 1-31
15 (±) метил 5-амино-2-метокси-4-{[(* <ис)-3,3,5-
триметилциклогексил]амино}бензоат
Стадия 1: (±) метил 2-фтор-5-нитро-4-{ [(цис)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}бензоат и (±) метил 4-фтор-5-нитро-2-{ [(цис)-3,3,5-
20 триметилциклогексил]амино}бензоат
Раствор метил 2,4-дифтор-5-нитробензоата (CAS-номер: [125568-71-0]; 15.7 г, 72.3 ммоль) в ацетонитриле (360 мл) обрабатывали триэтиламином (1.30 экв., 13.1 мл, 94.0 ммоль) и 3,3,5-триметилциклогексанамином (смесь стереоизомеров, коммерчески доступный; 1.40 экв., 14.3 г, 101 ммоль) и перемешивали при
25 комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл) и рН смеси доводили до 3 путем добавления водной НС1 (2М). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили сульфатом натрия и
концентрировали в вакууме с получением смеси (±) метил 2-фтор-5-нитро-4-{[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}бензоата и (±) метил 4-фтор-5-нитро-2-{[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}бензоата (прибл. 78:22, 33.5 г, колич.). Вещество (которое содержало незначительные количества соответствующих 5 даранс-продуктов) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 339; Rt = 1.72/1.76 мин.
Стадия 2: (±) метил 2-метокси-5-нитро-4-{ [(цис)-3,3,5-
триметилциклогексил]амино}бензоат
10 По аналогии со стадией 1 промежуточного соединения 1-28: охлажденную
льдом смесь (±) метил 2-фтор-5-нитро-4-{ [(цис)-3,3,5-
триметилциклогексил]амино}бензоата и (±) метил 4-фтор-5-нитро-2-{[(цис)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}бензоата (прибл. 78:22; 7.00 г, 16.5 ммоль) из стадии 1 в метаноле (15 мл) медленно обрабатывали раствором метанолята натрия в 15 метаноле (CAS-номер: [124-41-4]; 10 экв., 38 мл 30 мас.%-ного раствора) и перемешивали при 0 °С в течение 1 часа. Суспензию вносили в этилацетат и промывали водой. Фазы разделяли, органический слой сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (8Ю2-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке 20 соединения (2.9 г, 50%) в виде рацемического г/мс-диастереомера. СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 351; Rt = 1.57 мин. Стадия 3: (±) метил 5-амино-2-метокси-4-{[(цис)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}бензоат
По аналогии со стадией 2 промежуточного соединения 1-19: (±) метил 2-
25 метокси-5-нитро-4-{[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}бензоат (2.07 г, 5.26
ммоль) из стадии 2 гидрировали газообразным водородом на Pd/C (10 мас.%;
0.250 экв., 140 мг, 1.31 ммоль) в этилацетате (80 мл) при к.т. в течение ночи с
получением указанного в заголовке соединения (1.9 г, колич.) которое
использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
30 ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 5 [м.д.] = 0.73 - 0.82 (m, 2Н), 0.90 (d, ЗН), 0.93
- 0.99 (т, 4Н), 1.01 (s, ЗН), 1.36 - 1.39 (т, 1Н), 1.71 - 1.82 (т, 2Н), 1.95 - 1.99 (т, 1Н), 3.47 - 3.58 (т, 1Н), 3.65 (s, ЗН), 3.69 (s, ЗН), 4.29 (br. s., 2Н), 4.91 (d, Ш), 6.10 (s, 1H), 7.03 (s, 1H).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 321; Rt = 1.26 мин (метод Е). Промежуточное соединение 1-32 (±) метил 3-(5-амино-2-метокси-4-{[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}фенил)пропаноат
Стадия 1: 1-бром-4-фтор-2-метокси-5-нитробензол
Смесь 1-бром-4-фтор-2-метоксибензола (CAS-номер: [450-88-4]; 10.0 г, 48.8 ммоль) в концентрированной серной кислоте (50 мл) охлаждали до 0 °С и обрабатывали по каплям свежеприготовленной смесью дымящей азотной кислоты
10 (1.05 экв., 2.1 мл, 51 ммоль) и концентрированной серной кислоты (1.85 экв., 4.8 мл, 90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0 °С в течение 30 минут и выливали небольшими порциями на ледяную воду. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и хранили. Фильтрат экстрагировали этилацетатом и органический слой объединяли с выделенным
15 осадком. Органический слой сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (Si02-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (5.88 г, 44%).
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 4.00 (s, ЗН), 7.44 (d, Ш), 8.40 (d, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI-): [М - Н]~ = 248/250; Rt = 1.17 мин (Br-изотопная картина;
20 метод Е).
Стадия 2: (±) 4-бром-5-метокси-2-нитро-1Ч-[(г/ис)-3,3,5-триметил циклогексил] анилин
По аналогии со стадией 1 промежуточного соединения 1-19: 1-бром-4-фтор-2-метокси-5-нитробензол (2.90 г, 11.6 ммоль) из стадии 1 подвергали реакции с
25 карбонатом калия (1.10 экв., 1.76 г, 12.8 ммоль) и 3,3,5-триметилциклогексанамином (смесь стереоизомеров, коммерчески доступный; 1.00 экв., 1.64 г, 11.6 ммоль) в ТГФ (87 мл) при 70 °С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (4.39 г, 97%) в виде рацемической
смеси г/ис-диастереомера (прибл. 92-94%) и даранс-диастереомера (прибл. 6-8%), которую дополнительно не очищали.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6, г/г/с-изомер): 5 [м.д.] = 0.81 - 0.94 (m, 8Н), 1.04 (s, ЗН), 1.08 (t, Ш), 1.35 - 1.38 (т, 1Н), 1.76 - 1.79 (т, 2Н), 2.02 - 2.05 (т, 1Н), 5 3.83 - 3.93 (т, 1Н), 3.98 (s, ЗН), 6.44 (s, 1Н), 8.14 (br. d., 1Н), 8.22 (s, 1H).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [M + H]+ = 371/373; Rt = 1.72 мин (Br-изотопная картина; метод Е).
Стадия 3: (±) метил (2Е)-3-(2-метокси-5-нитро-4-{ [(цис)-3,3,5-
триметилциклогексил]амино}фенил)проп-2-еноат
10 К раствору (±) 4-бром-5-метокси-2-нитро-1Ч-[(г/ис)-3,3,5-
триметилциклогексил]анилина (6.79 г, 17.4 ммоль) из стадии 2 в ДМФА (129 мл) добавляли метил проп-2-еноат (CAS-номер: [96-33-3]; 3.00 экв., 4.69 мл, 52.1 ммоль) и триэтиламин (2.00 экв., 4.84 мл, 34.7 ммоль). Смесь несколько раз продували аргоном и перемешивали при к.т. в течение 10 минут. Добавляли 15 тетракис(трифенилфосфин)палладий (0.150 экв., 3.01 г, 2.61 ммоль), смесь продували аргоном вновь и нагревали до 110 °С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Ее экстрагировали этилацетатом (3 раза) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали в 20 вакууме. Полученное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (SiC> 2-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3.9 г, 55%) в виде рацемического г/ис-диастереомера.
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ё6): 5 [м.д.] = 0.80 - 0.94 (m, 8Н), 1.04 (s, ЗН), 1.11 (t, 1Н), 1.35 - 1.39 (т, 1Н), 1.76 - 1.80 (т, 2Н), 2.01 - 2.05 (т, 1Н), 3.69 (s, ЗН), 25 3.85 - 3.96 (т, Ш), 4.00 (s, ЗН), 6.39 (s, 1Н), 6.53 (d, 1Н), 7.66 (d, 1Н), 8.27 (br. d., 1Н), 8.40 (s, 1H).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [M + H]+ = 377; Rt = 1.68 мин (метод Е).
Стадия 4: (±) метил 3-(5-амино-2-метокси-4-{ [(цис)-3,3,5-
триметилциклогексил]амино}фенил)пропаноат
30 По аналогии со стадией 2 промежуточного соединения 1-19: раствор (±)
метил (2Е)-3-(2-метокси-5-нитро-4-{ [(ци с)-3,3,5-
триметилциклогексил]амино}фенил)проп-2-еноата (2.70 г, 7.17 ммоль) из стадии 3 в этилацетате (190 мл) обрабатывали Pd/C (10 мас.%; 1.50 экв., 1.15 г, 10.8
ммоль) и перемешивали в атмосфере водорода при к.т. в течение ночи. В связи с неполным превращением добавляли дополнительное количество Pd/C (10 мас.%; 0.50 экв., 382 мг, 3.59 ммоль) и перемешивание в атмосфере водорода при к.т. продолжали в течение одного дня. Реакционную смесь фильтровали через целит, 5 промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2.34 г, 84%) в виде рацемического цис-диастереомера, который дополнительно не очищали.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 [м.д.] = 0.66 - 0.74 (m, 1Н), 0.77 (t, Ш), 0.85 - 0.91 (т, 7Н), 0.99 (s, ЗН), 1.34 - 1.37 (т, 1Н), 1.70 - 1.73 (т, 2Н), 1.94 - 1.97 (т, 10 1Н), 2.40 - 2.44 (т, 2Н), 2.58 - 2.62 (т, 2Н), 3.33 - 3.41 (т, 1Н), 3.57 (s, ЗН), 3.65 (s, ЗН), 3.94 (br. d., 1Н), 4.00 (br. s., 2H), 6.13 (s, 1H), 6.33 (s, 1H).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [M + H]+ = 349; Rt = 1.49 мин (метод F).
Промежуточное соединение 1-33
(±) метил 3-(5-амино-2-метил-4-{[(* <ис)-3,3,5-15 триметилциклогексил]амино}фенил)пропаноат
Стадия 1: (±) 4-бром-5-метил-2-нитро-1Ч-[(г/ис)-3,3,5-
триметил циклогексил] анилин
По аналогии со стадией 1 промежуточного соединения 1-19: 1-бром-4-фтор-20 2-метил-5-нитробензол (CAS-номер: [170098-98-3]; 1.00 экв., 3.60 г, 15.4 ммоль)
подвергали реакции с карбонатом калия (1.10 экв., 2.34 г, 16.9 ммоль) и 3,3,5-
триметилциклогексанамином (смесь стереоизомеров, коммерчески доступный;
1.00 экв., 2.17 г, 15.4 ммоль) в ТГФ (110 мл) при к.т. в течение 7 дней и при 40 °С
в течение 3 часов с получением после очистки с помощью флэш-хроматографии 25 (8Ю2-гексан/этилацетат) указанного в заголовке соединения (5.1 г, 84%) в виде
рацемической смеси г/ис-диастереомера (прибл. 90%) и даранс-диастереомера
(прибл. 7%).
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ёб, г/ис-изомер): 5 [м.д.] = 0.72 - 0.89 (m, 5Н), 0.94 (s, ЗН), 1.01 (s, ЗН), 1.13 (t, 1Н), 1.33 - 1.37 (т, 1Н), 1.65 - 1.87 (т, 2Н), 1.98 - 2.02 (т, 1Н), 2.37 (s, ЗН), 3.75 - 3.88 (т, 1Н), 7.16 (s, 1Н), 7.82 (br. d., 1Н), 8.16 (s, 1H).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [M + H]+ = 355/357; Rt = 1.84 мин (Br-изотопная 5 картина; метод Е).
Стадия 2: (±) метил (2Е)-3-(2-метил-5-нитро-4-{[(цис)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}фенил)проп-2-еноат
По аналогии со стадией 3 промежуточного соединения 1-32: (±) 4-бром-5-метил-2-нитро-К-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]анилин (2.41 г, 6.78 ммоль) из 10 стадии 1 подвергали реакции с метил проп-2-еноатом (CAS-номер: [96-33-3]; 3.00 экв., 1.83 мл, 20.4 ммоль), триэтиламином (2.00 экв., 1.89 мл, 13.6 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием (0.150 экв., 1.18 г, 1.02 ммоль) в ДМФА (48 мл) при 110 °С в течение ночи с получением после очистки с помощью флэш-хроматографии (8Ю2-гексан/этилацетат) указанного в заголовке соединения (1.81 15 г, 73%) в виде рацемического г/ис-диастереомера.
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 [м.д.] = 0.75 - 0.94 (m, 8Н), 1.02 (s, ЗН), 1.15 (t, 1Н), 1.34 - 1.38 (т, 1Н), 1.67 - 1.86 (т, 2Н), 1.99 - 2.02 (т, 1Н), 2.42 (s, ЗН), 3.71 (s, ЗН), 3.81 - 3.91 (т, 1Н), 6.43 (d, 1Н), 7.02 (s, 1Н), 7.69 (d, 1Н), 7.98 (br. d., 1Н), 8.38 (s, 1H).
20 СВЭЖХ-МС (ESI+): [M + H]+ = 361; Rt = 1.72 мин (метод Е).
Стадия 4: (±) метил 3-(5-амино-2-метил-4-{[(цис)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}фенил)пропаноат
По аналогии со стадией 2 промежуточного соединения 1-19: раствор (±)
метил (2Е)-3-(2-метил-5-нитро-4-{ [(цис)-3,3,5-
25 триметилциклогексил]амино}фенил)проп-2-еноата (1.81 г, 5.02 ммоль) из стадии 2 в смеси этанола (100 мл) и этилацетата (30 мл) обрабатывали Pd/C (10 мас.%; 1.50 экв., 801 мг, 7.53 ммоль) и перемешивали в атмосфере водорода при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в 30 заголовке соединения (1.76 г, 79%) в виде рацемического г/ис-диастереомера, который дополнительно не очищали.
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 333; Rt = 1.52 мин (метод F).
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным таковому сравнительного примера 2-51, исходя из промежуточного соединения 12 и 1-изотиоцианато-4-[(трифторметил)сульфанил]бензола (CAS-номер: [18928195-6]).
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 0.90 - 1.18 (m, ЮН), 1.32 - 1.48 (т, 2Н), 1.68 - 1.80 (т, 1Н), 1.80 - 1.93 (т, 2Н), 2.01 (t, 1Н), 4.68 (t, 1Н), 7.12 - 7.20 (т, 1Н), 7.52 - 7.62 (т, 2Н), 7.65 (d, 2Н), 7.83 (d, 2Н), 9.35 (s, 1Н).
СВЭЖХ-МС: Rt = 1.81 мин; m/z = 512.10 (ES+, М+1).
Промежуточное соединение 1-34
(±) метил 3-(3-амино-4-{[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}фенил)пропаноат
Стадия 1: метил 3-(4-фтор-3-нитрофенил)пропаноат
Раствор 3-(4-фтор-3-нитрофенил)пропановой кислоты (коммерчески доступная, CAS-номер: [160877-40-7]; 5.00 г, 23.5 ммоль) в метаноле (40 мл) охлаждали на ледяной бане и по каплям обрабатывали концентрированной серной
кислотой (3.50 экв., 8.05 г, 4.38 мл, 82.1 ммоль). После добавления смесь нагревали до к.т. и перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и органический слой промывали водой (три раза) и солевым раствором. Органический слой сушили над 5 сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (5.2 г, 92%), которое дополнительно не очищали.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 2.70 (t, 2Н), 2.93 (t, 2Н), 3.58 (s, ЗН), 7.51 (dd, 1Н), 7.70 (ddd, 1Н), 8.04 (dd, 1Н).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + MeCN + Н]+ = 269; Rt = 1.08 мин (метод Е).
10 Стадия 2: (±) метил 3-(3-нитро-4-{ [(цис)-3,3,5-
триметилциклогексил]амино}фенил)пропаноат
Раствор метил 3-(4-фтор-3-нитрофенил)пропаноата (700 мг, 3.08 ммоль) из стадии 1 в 1,4-диоксане (60 мл) обрабатывали 3,3,5-триметилциклогексанамином (смесь стереоизомеров, коммерчески доступный; 1.20 экв., 522 мг, 3.70 ммоль),
15 карбонатом натрия (2.00 экв., 852 мг, 6.16 ммоль) и карбонатом цезия (1.00 экв., 1.00 г, 3.08 ммоль), нагревали до 90 °С и перемешивали при этой температуре в течение ночи. После охлаждения до к.т. осадок отфильтровывали и промывали этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме и полученный остаток распределяли между водой и этилацетатом. Фазы разделяли и
20 водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой (два раза) и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1.00 г, 93%), которое дополнительно не очищали.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de, главный г/ис-изомер): 5 [м.д.] = 0.75 - 0.86 (т,
25 2Н), 0.88 (d, ЗН), 0.93 (s, ЗН), 1.01 (s, ЗН), 1.10 (t, 1Н), 1.34 - 1.37 (т, 1Н), 1.68 -1.83 (т, 2Н), 1.99 - 2.02 (т, 1Н), 2.58 - 2.62 (т, 2Н), 2.75 - 2.79 (т, 2Н), 3.57 (s, ЗН), 3.73 - 3.82 (т, 1Н), 7.07 (d, 1Н), 7.44 (dd, 1Н), 7.79 (br. d., 1Н), 7.89 (d, 1H).
Стадия 3: (±) метил 3-(3-амино-4-{ [(цис)-3,3,5-
триметилциклогексил]амино}фенил)пропаноат
30 Раствор (±) метил 3-(3-нитро-4-{[(г/ис)-3,3,5-
триметилциклогексил]амино}фенил)пропаноата (1.00 г, 2.87 ммоль) из стадии 2 в этилацетате (120 мл) обрабатывали Pd/C (10 мас.%; 0.33 экв., 100 мг, 0.94 ммоль) и перемешивали в атмосфере водорода при к.т. в течение ночи. Реакционную
смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом и фильтрат
концентрировали в вакууме. Полученное вещество очищали с помощью флэш-
хроматографии (БЮг-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке
соединения (600 мг, 66%).
5 ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 0.64 (q, 1Н), 0.76 (t, 1Н), 0.85 - 0.96
(m, ЮН), 1.32 - 1.37 (т, 1Н), 1.65 - 1.69 (т, 2Н), 1.94 - 1.98 (т, 1Н), 2.56 - 2.63 (т, 2Н), 3.27 - 3.37 (т, 1Н), 3.57 (s, ЗН), 3.86 (br. d., 1Н), 4.42 (br. s., 2H), 6.28 -6.37 (m, 3H).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [M + H]+ = 319; Rt = 1.50 мин (метод F).
10 Промежуточное соединение 1-35
(±) метил (3-амино-4-{[(* <ис)-3,3,5-
триметилциклогексил]амино}фенил)ацетат
Стадия 1: (±) метил (3-нитро-4-{ [(г/мс)-3,3,5-
15 триметилциклогексил]амино}фенил)ацетат
2.5 г (12 ммоль) метил 2-(4-фтор-3-нитрофенил)ацетата (CAS-номер: [226888-37-5]) вносили в 133 мл тетрагидрофурана. После добавления 1.8 г (9.6 ммоль) карбоната калия добавляли 2.3 г (16 ммоль) 3,3,5-триметилциклогексанамина (коммерчески доступный) и реакционную смесь
20 нагревали при 50 °С в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтровали и упаривали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Водную фазу повторно экстрагировали два раза этилацетатом и объединенные органические экстракты сушили (сульфат натрия). Растворитель упаривали, получая 4.6 г (> 100%) целевого продукта.
триметилциклогексил]амино}фенил)ацетат
4.6 г (14 ммоль) (±) метил (3-нитро-4-{ [(цис)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}фенил)ацетата из стадии 1 растворяли в этилацетате (207 мл). После добавления 186 мг (2.6 ммоль) Pd/C(10%) реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывали на стекловолоконном фильтре и промывали этилацетатом. После упаривания растворителя получали 3 г (71%) целевого продукта (сырого).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 305; Rt = 1.44 мин (метод F).
Промежуточное соединение 1-36
метил {3-амино-4-[(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)амино]фенил}ацетат
Промежуточное соединение 1-36 синтезировали по аналогии с промежуточным соединением 1-35 из метил 2-(4-фтор-3-нитрофенил)ацетата (CAS-номер: [226888-37-5]) и гидрохлорида 3,3,5,5-тетраметилциклогексанамина (коммерчески доступный).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 319; Rt = 1.49 мин (метод F).
Промежуточное соединение 1-37
(±) метил 3-(3-амино-4-{[3,3-
Промежуточное соединение 1-37 синтезировали по аналогии с промежуточным соединением 1-34 из метил 3-(4-фтор-3-нитрофенил)пропаноата (промежуточное соединение 1-34, стадия 1) и (±) 3,3-диметилциклогексанамина (коммерчески доступный).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 305; Rt = 1.41 мин (метод F).
Промежуточное соединение 1-38
метил 3-{3-амино-4-[(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)амино]фенил}пропаноат
HQC>
Промежуточное соединение 1-38 синтезировали по аналогии с промежуточным соединением 1-34 из метил 3-(4-фтор-3-нитрофенил)пропаноата (промежуточное соединение 1-34, стадия 1) и гидрохлорида 3,3,5,5-тетраметилциклогексанамина (коммерчески доступный).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 363; Rt = 1.69 мин (метод А).
Промежуточное соединение 1-39
(±) метил (5-амино-2-метил-4-{[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}фенил)ацетат
н3С
Стадия 1: (4-фтор-2-метил-5-нитрофенил)уксусная кислота (4-фтор-2-метилфенил)уксусную кислоту (6 г, 35 ммоль, CAS-номер: [407640-40-8]) суспендировали в конц. серной кислоте (36 мл) и охлаждали до -10°С. Затем по каплям добавляли смесь азотной кислоты (1.8 мл 90 %) и серной кислоты (2.6 мл конц.), перемешивали при -10°С в течение 1 ч и выливали на лед.
Осадок отфильтровывали и сушили с получением 6.46 г (84%) указанного в заголовке соединения.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 2.31 (s, ЗН), 3.75 (s, 2Н), 7.45 (d, 1Н), 8.05 (d, 1Н).
5 Стадия 2: метил (4-фтор-2-метил-5-нитрофенил)ацетат
Раствор (4-фтор-2-метил-5-нитрофенил)уксусной кислоты (9 г, 42 ммоль) из
стадии 1 в метаноле (78 мл) охлаждали на ледяной бане и по каплям
обрабатывали концентрированной серной кислотой (3.50 экв., 7.8 мл, 147 ммоль).
После добавления смесь нагревали до к.т. и перемешивали при этой температуре в
10 течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали до половины объема в
вакууме, разбавляли этилацетатом и органический слой промывали водой,
насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором.
Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с
получением указанного в заголовке соединения (8.7 г, 90%).
15 ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 [м.д.] = 2.32 (s, ЗН), 3.64 (s, ЗН), 3.88 (s, 2Н),
7.48 (d, 1Н), 8.09 (d, 1Н).
Стадия 3: (±) метил (2-метил-5-нитро-4-{ [(ци с)-3,3,5-
триметилциклогексил]амино}фенил)ацетат
2 г (8.8 ммоль) метил (4-фтор-2-метил-5-нитрофенил)ацетата из стадии 2 20 вносили в 133 мл тетрагидрофурана. После добавления 1.33 г (9.6 ммоль) карбоната калия реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли 1.6 г (11 ммоль) 3,3,5 -триметилциклогексанамина (коммерчески доступный) и реакционную смесь нагревали при 50 °С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат 25 упаривали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Водную фазу повторно экстрагировали два раза этилацетатом и объединенные органические экстракты сушили (сульфат натрия). Растворитель упаривали, получая 3.32 г (> 100%) целевого продукта.
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 349; Rt = 1.65 мин (метод F).
30 Стадия 4: (±) метил (5-амино-2-метил-4-{[(г/ис)-3,3,5-
триметилциклогексил]амино}фенил)ацетат
3.3 г (9.5 ммоль) (±) метил (2-метил-5-нитро-4-{ [(цис)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}фенил)ацетата из стадии 3 растворяли в этилацетате
(143 мл). После добавления 198 мг (1.8 ммоль) Pd/C реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывали на стекловолоконном фильтре и промывали этилацетатом. В связи с неполным превращением процедуру гидрирования повторяли два раза. После упаривания растворителя получали 3 г (98%) целевого продукта (сырого).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 318; Rt = 1.50 мин (метод F).
Промежуточное соединение 1-40
метил {5-амино-2-метил-4-[(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)амино]фенил}ацетат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с промежуточным соединением 1-39 (стадии 3, 4) из метил (4-фтор-2-метил-5-нитрофенил)ацетата (промежуточное соединение 1-39, продукт из стадии 2) и 3,3,5,5-тетраметилциклогексанамина (коммерчески доступный).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 333; Rt = 1.54 мин (метод F).
Промежуточное соединение 1-41
(±) метил (5-амино-2-фтор-4-{[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}фенил)ацетат
Стадия 1: (2,4-дифтор-5-нитрофенил)уксусная кислота
(2,4-Дифторфенил)уксусную кислоту (коммерчески доступная) (6 г, 34 ммоль) суспендировали в конц. серной кислоте (36 мл) и охлаждали до 0°С. Затем по каплям добавляли смесь азотной кислоты (1.8 мл 90%) и серной кислоты (2.5
мл конц.), перемешивали при 0°С в течение 1 ч и выливали на лед. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 6.9 г (91%) указанного в заголовке соединения.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 2.77 (s, 2Н), 7.65 - 7.77 (m, Ш), 8.32 5 (tr, 1Н), 12.71 (s, 1Н).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 232; Rt = 1.03 мин (метод Е). Стадия 2: метил (2,4-дифтор-5-нитрофенил)ацетат
Раствор (2,4-дифтор-5-нитрофенил)уксусной кислоты (10 г, 46 ммоль) из стадии 1 в метаноле (85 мл) охлаждали на ледяной бане и по каплям 10 обрабатывали концентрированной серной кислотой (3.50 экв., 8.6 мл, 161 ммоль). После добавления смесь нагревали до к.т. и перемешивали при этой температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали до половины объема в вакууме, разбавляли этилацетатом и органический слой промывали водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором. 15 Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (10.5 г, 98%).
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 3.66 (s, 2Н), 3.91 /s, ЗН), 7.69 - 7.80 (m, 1Н), 8.36 (tr, 1Н).
Стадия 3: (±) метил (2-фтор-5-нитро-4-{ [(цис)-Ъ,Ъ,5-20 триметилциклогексил]амино}фенил)ацетат
Метил (2,4-дифтор-5-нитрофенил)ацетат (3.5 г, 15 ммоль) из стадии 2 растворяли в ацетонитриле (130 мл). Добавляли триэтиламин (4.6 мл, 33 ммоль) и гидрохлорид 3,3,5-триметилциклогексанамина (2.9 г, 16 ммоль, коммерчески доступный) и смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Растворитель 25 упаривали и остаток распределяли между водой и этилацетатом и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (5.3 г, 99%).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 353; Rt = 1.66 мин (метод F).
30 Стадия 4: (±) метил (5-амино-2-фтор-4-{[(г/ис)-3,3,5-
триметилциклогексил]амино}фенил)ацетат
(±) Метил (2-фтор-5-нитро-4-{[(г/г/с)-3,3,5-
триметилциклогексил]амино}фенил)ацетат (3 г, 8.5 ммоль) из стадии 3
суспендировали в метаноле (35 мл) и добавляли хлорид олова(П) (11.3 г, 59 ммоль). Смесь перемешивали при 70 °С в течение ночи и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между водой (200 мл) и этилацетатом (200 мл), затем рН доводили до 10 раствором карбоната натрия. Смесь фильтровали через 5 целит и органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 2.46 г (89%) целевого продукта.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.61 - 0.71 (m, 1Н), 0.78 (tr, Ш), 0.85 - 1.02 (т, ЮН), 1.32 - 1.40 (т, 1Н), 1.62 - 1.79 (т, 2Н), 1.93 - 2.02 (т, 1Н), 3.41 (s, 10 2Н), 3.59 (s, ЗН), 4.27 - 4.44 (т, 2Н), 6.22 (d, 1Н), 6.39 (d, 1Н).
Промежуточное соединение 1-42
метил {5-амино-2-фтор-4-[(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)амино]фенил}ацетат
15 Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением
промежуточного соединения 1-41, причем на стадии 2 взамен гидрохлорида 3,3,5-триметилциклогексанамина использовали 3,3,5,5 -тетраметилциклогексанамин (коммерчески доступный).
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 [м.д.] = 0.87 - 1.00 (m, 9Н), 1.09 (s, 6Н), 1.22
20 - 1.30 (т, 1Н), 1.68 - 1.77 (т, 2Н), 3.41 (s, 2Н), 3.58 (s, ЗН), 4.28 - 4.44 (т, 2Н), 6.18 (d, 1Н), 6.39 (d, 1Н).
Стадия 1: (±) метил
триметилциклогексил]амино}фенил)ацетат (±) Метил
(2-метокси-5-нитро-4-{[(г/ис)-3,3,5-
(2-фтор-5-нитро-4-{[(г/г/с)-3,3,5-
триметилциклогексил]амино}фенил)ацетат (2.5 г, 7 ммоль, продукт из стадии 2 промежуточного соединения 1-41) суспендировали в метаноле (50 мл) и
10 обрабатывали метилатом натрия в метаноле (13.3 мл, 70 ммоль, 30%-ный раствор) в течение ночи при к.т. Затем смесь распределяли между водой и этилацетатом, слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке
15 соединения.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 0.80 - 0.97 (m, 12Н), 1.34 - 1.41 (т, 1Н), 1.74 - 1.85 (т, 2Н), 2.00 - 2.08 (т, 1Н), 3.55 (s, 2Н), 3.59 (s, ЗН), 3.88 (s, ЗН), 6.35 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 8.21 (d, 1Н).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 365; Rt = 1.61 мин (метод F).
Стадия 2: (±) метил
триметилциклогексил]амино}фенил)ацетат
Раствор (±) метил
(5-амино-2-метокси-4-{ [(ци с)-3,3,5-
(2-метокси-5-нитро-4-{[(г/ис)-3,3,5-
триметилциклогексил]амино}фенил)ацетата (2.66 г, 7.3 ммоль) из стадии 1 в тетрагидрофуране (70 мл) и метаноле (30 мл) обрабатывали Pd/C (10 мас.%; 0.33 25 экв., 250 мг, 2.8 ммоль) и перемешивали в атмосфере водорода при к.т. в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2.38 г, 97%).
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.65 - 0.82 (m, 2Н), 0.85 - 1.03 (т, ЮН), 1.32 - 1.40 (т, 1Н), 1.68 - 1.79 (т, 2Н), 1.93 - 2.00 (т, 1Н), 3.35 (s, 2Н), 3.55 (s, ЗН), 3.62 (s, ЗН), 3.97 - 4.13 (т, 2Н), 6.14 (s, 1Н), 6.36 (s, 1Н).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 335; Rt = 1.18 мин (метод Е).
Промежуточное соединение 1-44
метил {5-амино-2-метокси-4-[(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)амино]фенил}ацетат
Стадия 1: метил {2-метокси-5-нитро-4-[(3,3,5,5-
10 тетраметилциклогексил)амино]фенил }ацетат
Метил {2-фтор-5-нитро-4-[(3,3,5,5-
тетраметилциклогексил)амино]фенил}ацетат (2.5 г, 6.8 ммоль, промежуточное соединение 1-42, продукт из стадии 3) суспендировали в метаноле (50 мл) и обрабатывали метилатом натрия в метаноле (13 мл, 68 ммоль, 30%-ный раствор) в 15 течение ночи при к.т. Затем смесь распределяли между водой и этилацетатом, слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
20 СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 379; Rt = 1.65 мин (метод F).
Стадия 2: метил {5-амино-2-метокси-4-[(3,3,5,5-
тетраметилциклогексил)амино]фенил} ацетат
Метил {2-метокси-5-нитро-4-[(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)амино]фенил}ацетат (2.3 г, 6 ммоль) из стадии 1 25 суспендировали в метаноле (30 мл) и добавляли хлорид олова(П) (8 г, 42 ммоль). Смесь перемешивали при 70 °С в течение ночи и упаривали. Остаток распределяли между водой (250 мл) и этилацетатом (200 мл), затем рН доводили до 10 раствором карбоната натрия. Смесь фильтровали через целит и
органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии (БЮг-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1.09 г, 51%).
5 ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 [м.д.] = 0.91 (s, 6Н), 1.10 (s, 6Н), 1.23 - 1.30
(m, 1Н), 1.73 - 1.80 (т, 2Н), 3.35 (s, 2Н), 3.56 (s, ЗН), 3.62 (s, ЗН), 4.03 - 4.12 (т, 2Н), 6.15 (s, 1Н), 6.37 (s, 1Н).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 348; Rt = 1.42 мин (метод D).
Промежуточное соединение 1-45
10 метил 3-{3-амино-2-фтор-4-[(3,3,5,5-
тетраметилциклогексил)амино]фенил}пропаноат
Стадия 1: метил (2Е)-3-{2-фтор-3-нитро-4-[(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)амино]фенил}акрилат
15 4-Бром-3-фтор-2-нитро-1Ч-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)анилин (получен
на стадии 1 промежуточного соединения 1-27; 2.20 г, 5.89 ммоль) растворяли в 1Ч,1Ч-диметилформамиде (73 мл) с последующим добавлением метилакрилата (1.59 мл, 17.68 ммоль) и триэтиламина (1.64 мл, 11.79 ммоль). Смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий
20 (681 мг, 0.59 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 120 °С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли солевой раствор (50 мл) и этилацетат (50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои сушили над твердым сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали с помощью флэш-
25 хроматографии (ЗЮг-гептан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0.88 мг, 39%) в виде оранжевого твердого вещества.
СВЭЖХ-МС (ESI-): [М - Н]~ = 377; Rt = 1.12 мин (метод G).
Стадия 2: метил 3-{3-амино-2-фтор-4-[(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)амино] фенил }пропаноат
К раствору метил (2Е)-3-{2-фтор-3-нитро-4-[(3,3,5,5-
тетраметилциклогексил)амино]фенил}проп-2-еноата (880 мг, 2.32 ммоль) из стадии 1 в тетрагидрофуране (44 мл) добавляли 5% палладий на угле (494 мг, 0.23 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, используя этилацетат, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (БЮг-гептан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (858 мг, количественный) в виде коричневого масла.
ХН-ЯМР (300 МГц, CDCb): 5 [м.д.] = 0.92 (s, 6Н), 1.10 (s, 6Н), 0.87 - 1.26 (т, 4Н), 1.85 (d, 2Н), 2.58 (t, 2Н), 2.87 (t, 2Н), 3.20 (br. s., ЗН), 3.49-3.60 (т, Ш), 3.67 (s, ЗН), 6.36 (d, Ш), 6.58 (dd, 1Н).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 351; Rt = 1.05 мин (метод G).
ПРИМЕРЫ
Сравнительный пример 2-1
(±) ^(2,4-диэтилфенил)-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-2-амин
250 мг (1.08 ммоль) (±) N -[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]бензол-1,2-диамина (промежуточное соединение 1-5) растворяли в 10 мл тетрагидрофурана. Добавляли 206 мг (0.11 ммоль) 2,4-диэтил-1-изотиоцианатобензола и 337 мкл
(2.15 ммоль) Тч^ТЧ'-диизопропилкарбодиимида и реакционную смесь перемешивали при 70 °С в течение 24 часов. Растворитель удаляли и остаток разбавляли дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором. 5 После сушки над сульфатом натрия растворитель удаляли и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан/этилацетат), получая 264 мг (56%) целевого продукта.
СВЭЖХ-МС: Rt= 1.22 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 390.5 (М+Н)+.
10 ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.74 (s, 3 Н), 0.88 - 1.01 (т, 7 Н),
1.17 - 1.46 (т, 8 Н), 1.48 - 1.75 (т, 3 Н), 1.80 - 2.00 (т, 2 Н), 2.52 - 2.77 (т, 4 Н), 4.09 - 4.35 (т, 1 Н), 5.99 (br. s., 1 Н), 6.92 - 7.26 (т, 5 Н), 7.37 (d, 1 Н), 7.57 (d, 1 Н).
Сравнительный пример 2-1-1 15 ^(2,4-диэтилфенил)-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-2-амин, энантиомер А
Рацемическое соединение (±) 1Ч-(2,4-диэтилфенил)-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-2-амин (сравнительный пример 2-1; 78
20 мг) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralpak IA, 5 мкм 250x20 мм; инжекция: 78 мг в 3 х 0.3 мл (ацетон/этилацетат); растворитель: диоксид углерода, 2-пропанол, диэтиламин (75:25:0.4); поток: 80 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм) на его энантиомеры, получая 30 мг указанного в заголовке соединения (энантиомер А, диапазон значений времени удержания: 2-5 - 4.0 мин)
25 и 30 мг энантиомера В, описанного в сравнительном примере 2-1-2.
Рацемическое соединение (±) 1Ч-(2,4-диэтилфенил)-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-2-амин (сравнительный пример 2-1; 78 мг) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralpak IA, 5 мкм 250x20 мм; инжекция: 78 мг в 3 х 0.3 мл (ацетон/этилацетат); растворитель: диоксид углерода, 2-пропанол, диэтиламин (75:25:0.4); поток: 80 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм) на его энантиомеры, получая 30 мг указанного в заголовке соединения (энантиомер В, диапазон значений времени удержания: 4.5 - 5.5 мин) и 30 мг энантиомера А, описанного в сравнительном примере 2-1-1.
Пример 2-8
/и/?е/и-бутил{[1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил]окси}ацетат
Соединение получали по аналогии со сравнительным примером 2-1, исходя из 2.5 г (18.7 ммоль) промежуточного соединения 1-14, получая 2.5 г (65%) целевого продукта.
ЖХ-МС: Rt = 1.72 мин; MC (ES+, М+1) 562; МС (ES-, М-1) 560. Пример 2-9
{[1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил]окси}уксусная 5 кислота
К раствору да/?еда-бутил{[1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил]окси}ацетата (пример 2-8; 2.5 г, 4.45 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли раствор НС1 в диоксане (4 н., 23 10 мл). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды. Затем упаривали диоксан. Остаток суспендировали в этилацетате, осадок отфильтровывали и затем сушили. Целевой продукт получали с выходом 71% (1.65 г).
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) 5 [м.д.] = 0.99 (s, 6 Н), 1.14 (s, 6 Н), 1.21 - 1.42 15 (т, 2 Н), 1.66 - 1.73 (т, 2 Н), 2.04 (t, 2 Н), 4.71 (s, 2 Н), 4.76 (br. т, 1 Н), 6.85 - 6.91 (т, 2 Н), 7.48 - 7.54 (т, 2 Н), 7.61 - 7.65 (т, 2 Н), 7.70 - 7.82 (т, 1Н), 10.8 (br. s., 1 Н), 13.0 (br. s., 1 Н).
ЖХ-МС: Rt = 1.22 мин; МС (ES+, М+1) 506; МС (ES-, М-1) 504.
5 Раствор (±) метил 2-хлор-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-
бензимидазол-5-карбоксилата (промежуточное соединение 1-21; 250 мг, 0.747 ммоль) и 4-(дифторметокси)анилина (3.0 экв., 0.28 мл, 2.2 ммоль) в NMP (0.5 мл) нагревали до 110 °С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным карбонатом натрия, водой и 10 солевым раствором. Органический слой сушили сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и полученное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (БЮг-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (231 мг, 67%).
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.97 - 0.99 (m, 6Н), 1.06 - 1.14 (т, 15 4Н), 1.39 - 1.46 (т, 2Н), 1.72 - 1.81 (т, 1Н), 1.87 - 1.90 (т, 2Н), 2.06 (t, Ш), 3.84 (s, ЗН), 4.65 - 4.73 (т, 1Н), 7.14 (t, 1Н), 7.16 - 7.18 (т, 2Н), 7.63 - 7.68 (т, 2Н), 7.76 - 7.78 (т, 2Н), 7.91 (s, 1Н), 9.05 (s, 1Н).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 458; Rt = 1.38 мин.
Раствор (±) метил 2-{ [4-(дифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксилата (сравнительный пример 2-24; 40 мг, 0.088 ммоль) в смеси ТГФ/вода (1:1, 2 мл) обрабатывали гидроксидом лития (5.0 экв., 10 мг, 0.44 ммоль) и перемешивали при 70 °С в течение 20 ч, охлаждали до к.т. и перемешивание при к.т. продолжали в течение 2 дней. Реакционную смесь подкисляли 2 М водной хлористоводородной кислотой (рН 45) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт (40 мг, 93%) дополнительно не очищали.
1И-ЯМ? (400 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.97 - 0.99 (m, 6Н), 1.06 - 1.14 (т, 4Н), 1.39 - 1.46 (т, 2Н), 1.73 - 1.82 (т, 1Н), 1.87 - 1.90 (т, 2Н), 2.06 (t, 1Н), 4.65 -4.73 (т, 1Н), 7.14 (t, 1Н), 7.16 - 7.19 (т, 2Н), 7.61 - 7.68 (т, 2Н), 7.75 - 7.78 (т, 2Н), 7.89 (s, 1Н), 9.05 (br. s., 1Н), 12.48 (br. s., 1H).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [M + H]+ = 444; Rt = 1.19 мин.
5 0.71 г (0.72 ммоль) (±) N -[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]бензол-1,2-
диамина (промежуточное соединение 1-5) растворяли в 14 мл тетрагидрофурана. Добавляли 0.16 г (0.72 ммоль) трифторметоксифенилизотиоцианата и 0.18 г (1.44 ммоль) Тч^ТЧ'-диизопропилкарбодиимида, и реакционную смесь перемешивали при 70 °С в течение двух часов. Растворитель удаляли и остаток разбавляли 10 дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором. После сушки над сульфатом натрия растворитель удаляли и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ВЭЖХ), получая 0.13 г (41%) целевого продукта.
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 0.89 - 1.00 (m, 6Н), 1.00 - 1.13 (т, 15 4Н), 1.30 - 1.47 (т, 2Н), 1.69 - 1.95 (т, ЗН), 2.06 (t, 1Н), 4.54 - 4.78 (т, 1Н), 6.92 -7.11 (т, 2Н), 7.24 - 7.44 (т, ЗН), 7.53 (d, 1Н), 7.80 (d, 2Н), 9.02 (s, 1Н). Сравнительный пример 2-51-1
^[4-(трифторметокси)фенил]-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-2-амин, энантиомер А
20 Рацемическое соединение (±) 1Ч-[4-(трифторметокси)фенил]-1-[(г/г/с)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-2-амин (сравнительный пример 2-51; 120 мг) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (система: Agilent Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; колонка: Chiralpak IA, 5 мкм 250x20 мм; инжекция: 120 мг в 6 x 0.3 мл (дихлорметан); растворитель: гексан, 2-пропанол, диэтиламин
25 (70:30:0.1); поток: 20 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм) на его энантиомеры, получая 50 мг указанного в заголовке соединения (энантиомер А, диапазон
значений времени удержания: 4.8-5.5 мин) и 38 мг энантиомера В, описанного в сравнительном примере 2-51-2.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 [м.д.] = 0.85 - 1.01 (m, 6Н), 1.01 - 1.24 (т, 4Н), 1.32 - 1.44 (т, 2Н), 1.72 - 1.94 (т, ЗН), 2.06 (t, 1Н), 4.60 - 4.69 (т, 1Н), 7.00 -5 7.04 (т, 2Н), 7.30 (d, 2Н), 7.35 - 7.40 (т, 1Н), 7.53 (d, 1Н), 7.77 - 7.82 (т, 2Н), 8.99 (s, 1Н).
Сравнительный пример 2-51-2
^[4-(трифторметокси)фенил]-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-2-амин, энантиомер В
10 Рацемическое соединение (±) 1Ч-[4-(трифторметокси)фенил]-1-[(г/г/с)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-2-амин (сравнительный пример 2-51; 120 мг) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (система: Agilent Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; колонка: Chiralpak IA, 5 мкм 250x20 мм; инжекция: 120 мг в 6 x 0.3 мл (дихлорметан); растворитель: гексан, 2-пропанол, диэтиламин
15 (70:30:0.1); поток: 20 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм) на его энантиомеры, получая 38 мг указанного в заголовке соединения (энантиомер В, диапазон значений времени удержания: 5.9-6.9 мин) и 50 мг энантиомера А, описанного в сравнительном примере 2-51-1.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 [м.д.] = 0.94 - 1.00 (m, 6Н), 1.02-1.14 (т,
20 4Н), 1.32 - 1.44 (т, 2Н), 1.73 - 1.93 (т, ЗН), 2.06 (t, Ш), 4.60 - 4.69 (т, Ш), 6.98 -7.06 (т, 2Н), 7.28 - 7.39 (т, ЗН), 7.51 - 7.56 (т, 1Н), 7.77 - 7.82 (т, 2Н), 8.99 (s, 1Н).
Сравнительные примеры, приведенные в таблице 2, получали способом, аналогичным таковому сравнительного примера 2-51, исходя из соответствующих 25 промежуточных соединений, и в необходимых случаях разделяли на их энантиомеры согласно приведенному описанию.
Сравнительный пример,
(промежуточное соединение)
Структура/Название
Метод/
Аналитические данные
2-61, (1-2)
б '
н3с
0-(~F
н3с
(±) 5-бром-1Ч-[4-(трифторметокси)фенил]-1-
[(^ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-
бензимидазол-2-амин
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.91 - 1.21 (т, ЮН), 1.32 - 1.50 (т, 2Н), 1.65 - 2.09, т, 4Н), 4.58 - 4.73 (т, Ш), 7.08 - 7.18 (т, Ш), 7.27 - 7.38 (т, 2Н), 7.46 - 7.58 (т, 2Н), 7.75 - 7.86 (т, 2Н), 9.12 (s, Ш). СВЭЖХ-МС: Rt = 1.69 мин; m/z = 496.1 (ES+, М+1).
2-61-1
5-бром-1Ч-[4-(трифторметокси)фенил]-1-[(^ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-2-амин, энантиомер А
система: Agilent Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; колонка: Chiralpak IA, 5 мкм 250x20 мм; инжекция: 257 мг в 13 x 0.4 мл дихлорметана; растворитель: гексан/2-пропанол/диэтиламин (70:30:0.1); поток: 25 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм; Rt = 3.6 - 4.6 мин.
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.87 - 1.16 (т, ЮН), 1.27 - 1.50 (т, 2Н), 1.61 - 2.00 (т, 4Н), 4.53 - 4.77 (т, Ш), 7.13 (dd, Ш), 7.32 (d, 2Н), 7.44 - 7.58 (т, 2Н), 7.74 -7.86 (т, 2Н), 9.14 (s, Ш).
2-61-2
5-бром-1Ч-[4-(трифторметокси)фенил]-1-[(^ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-2-амин, энантиомер В
система: Agilent Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; колонка: Chiralpak IA, 5 мкм 250x20 мм; инжекция: 257 мг в 13 x 0.4 мл дихлорметана; растворитель: гексан/2-пропанол/диэтиламин (70:30:0.1); поток: 25 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм; Rt = 5.0 - 6.2 мин. 'Н-ЯМР 'Н-ЯМР (300 МГц, ДМС(~Ы6): 5 [м.д.] = 0.88 -1.18 (т, ЮН), 1.31 - 1.49 (т, 2Н), 1.64 - 1.91 (т, ЗН), 2.00 (t, Ш), 4.65 (t, Ш), 7.13 (dd, Ш), 7.32 (d, 2Н), 7.45 - 7.57 (т, 2Н), 7.73 - 7.86 (т, 2Н), 9.14 (s, Ш).
Сравнительный пример,
(промежуточное соединение)
Структура/Название
Метод/
Аналитические данные
2-62, (1-2)
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.82 - 1.19 (т, ЮН), 1.31-1.50 (т, 2Н), 1.63 - 2.09 (т, 4Н), 4.68 (t, Ш), 7.09 - 7.19 (т, Ш), 7.52 - 7.62 (т, 2Н), 7.68 (d, 2Н), 7.90 (d, 2Н), 9.38 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС: Rt = 1.77 мин; m/z = 480.1 (ES+, М+1)..
(±) 5-бром-1Ч-[4-(трифторметил)фенил]-1-
[(^ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-
бензимидазол-2-амин
(±) метил (2Е)-3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акрилат
548 мг (1.10 ммоль) (±) 5-бром-Г\Г-[4-(трифторметокси)фенил]-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-2-амина (сравнительный пример 2-61), 190.1 мг (2.21 ммоль) метакрилата, 57.1 мг (0.19 ммоль) три-2-толилфосфина и 24.8 мг (0.11 ммоль) ацетата палладия(П) растворяли в 7.8 мл ацетонитрила.
10 После добавления 0.18 мл (1.26 ммоль) триэтиламина реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 110 °С в течение 60 мин. Реакционную смесь вносили на флэш-колонку и промывали этилацетатом (250 мл) для удаления катализатора и солей. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 328.5 мг (56%) указанного в заголовке
15 соединения.
СВЭЖХ-МС: Rt = 1.57 мин; m/z = 502 (ES+, М+1).
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 0.90 - 1.23 (m, ЮН), 1.31 - 1.48 (т, 2Н), 1.68 - 2.12 (т, 4Н), 3.69 (s, ЗН), 4.57 - 4.77 (т, 1Н), 6.55 (d, 1Н), 7.28 - 7.43 (т, ЗН), 7.59 (d, 1Н), 7.70 - 7.81 (т, 2Н), 7.85 (d, 2Н), 9.14 (s, 1Н).
метил (2Е)-3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акрилат, энантиомер А
Рацемическое соединение (±) метил (2Е)-3-(2-{ [4-
5 (трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-
бензимидазол-5-ил)акрилат (пример 2-110; 328 мг) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (система: Agilent Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; колонка: Chiralpak IA, 5 мкм 250x30 мм; инжекция: 328 мг в 7 x 0.57 мл дихлорметана; растворитель: гексан, этанол, диэтиламин (80:20:0.1); поток: 50 10 мл/мин; детектирование: УФ 280 нм) на его энантиомеры, получая 115 мг указанного в заголовке соединения (энантиомер А, диапазон значений времени удержания: 10-12.8 мин) и 120 мг энантиомера В, описанного в примере 2-110-2. ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 0.90 - 1.23 (m, ЮН), 1.40 (t, 2Н), 1.68
- 1.98 (т, ЗН), 2.03 (t, 1Н), 3.71 (s, ЗН), 4.58 - 4.78 (т, 1Н), 6.55 (d, 1Н), 7.28 - 7.43 15 (т, ЗН), 7.59 (d, 1Н), 7.68 - 7.81 (т, 2Н), 7.85 (d, 2Н), 9.14 (s, 1Н).
Пример 2-110-2
метил (2Е)-3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акрилат, энантиомер В
Рацемическое соединение (±) метил (2Е)-3-(2-{ [4-
20 (трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/мс)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-
бензимидазол-5-ил)акрилат (пример 2-110; 328 мг) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (система: Agilent Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; колонка: Chiralpak IA, 5 мкм 250x30 мм; инжекция: 328 мг в 7 x 0.57 мл дихлорметана; растворитель: гексан, этанол, диэтиламин (80:20:0.1); поток: 50 25 мл/мин; детектирование: УФ 280 нм) на его энантиомеры, получая 120 мг указанного в заголовке соединения (энантиомер В, диапазон значений времени удержания: 13-15.9 мин) и 115 мг энантиомера А, описанного в примере 2-110-1. ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 [м.д.] = 0.90 - 1.23 (т, ЮН), 1.40 (t, 2Н), 1.68
- 1.98 (т, ЗН), 2.03 (t, 1Н), 3.71 (s, ЗН), 4.58 - 4.78 (т, 1Н), 6.55 (d, 1Н), 7.28 - 7.43 30 (т, ЗН), 7.59 (d, 1Н), 7.68 - 7.81 (т, 2Н), 7.85 (d, 2Н), 9.14 (s, 1Н).
-
(±) (2Е)-3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акриловая кислота
5 и
70 мг (0.14 ммоль) (±) метил (2Е)-3-(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акрилата (пример 2110) растворяли в 0.6 мл диоксана. Добавляли 6.7 мг (0.28 ммоль) LiOH и 0.2 мл
10 НгО и реакционную смесь перемешивали при 70 °С в течении 2.5 часа. Реакционную смесь упаривали досуха и остаток суспендировали в воде (10 мл). После подкисления смеси до рН 4 (1 н. НС1) реакционную смесь перемешивали в течение двух часов при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в течение ночи, получая 49.3 мг
15 (69%) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС: Rt = 1.35 мин; m/z = 488.2 (ES+, М+1).
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 0.90 - 1.21 (m, ЮН), 1.31 - 1.52 (т, 2Н), 1.68 - 2.13 (т, 4Н), 4.69 (br., 1Н), 6.43 (d, 1Н), 7.19 - 7.48 (т, ЗН), 7.52 - 7.73 (т, ЗН), 7.81 (d, 2Н), 9.39 (br. s, 1Н), 12.18 (br. s., 1H).
(2Е)-3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акриловая кислота, энантиомер А
5 115 мг (0.23 ммоль) метил (2Е)-3-(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-
[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акрилата, энантиомера А (пример 2-110-1), омыляли, как описано в вышеупомянутом примере 2-111, получая 83.2 мг (71%) целевого соединения.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 [м.д.] = 0.88 - 1.18 (m, ЮН), 1.34 - 1.50 (т, 10 2Н), 1.67 - 1.84 (т, 1Н), 1.88 (d, 2Н), 2.04 (t, 1Н), 4.68 (br. s., 1Н), 6.43 (d, 1H), 7.29 - 7.44 (m, 3H), 7.53 - 7.74 (m, 3H), 7.81 (d, 2H), 9.29 (br. s., 1H), 12.19 (br. s., 1H). Пример 2-111-2
(2Е)-3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акриловая кислота, 15 энантиомерВ
120 мг (0.24 ммоль) метил (2Е)-3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акрилата, энантиомера В (пример 2-110-2), омыляли, как описано в примере 2-111, получая 90.4 мг (74%) целевого соединения.
20 ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 [м.д.] = 0.88 - 1.18 (т, ЮН), 1.32 - 1.57 (т,
2Н), 1.67 - 1.98 (т, ЗН), 2.04 (t, 1Н), 4.71 (br. s., 1Н), 6.43 (d, 1H), 7.30 - 7.51 (m, 3H), 7.55 - 7.74 (m, 3H), 7.78 (d, 2H), 9.58 (br. s., 1H), 12.19 (br. s., 1H). Пример 2-112
(±) метил (2Е)-3-{2-({4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}амино)-1-25 [(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил}акрилат
500 мг (0.98 ммоль) (±) 5-бром-Г\Г-{4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-2-амина (сравнительный пример 2-137), 168 мг (1.95 ммоль) метакрилата, 50.5 мг (0.17 ммоль) три-2-толилфосфина и 21.9 мг (0.1 ммоль) ацетата палладия(П) растворяли в 6.9 мл ацетонитрила. После добавления 0.16 мл (1.11 ммоль) триэтиламина реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 110 °С в течение 60 мин. В связи с неполным превращением добавляли дополнительные реагенты (1 экв. каждого) и нагревание продолжали в термостате в течение ночи (110 °С). Реакционную смесь вносили на флэш-колонку и промывали этилацетатом (250 мл) для удаления катализатора и солей. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, получая 38.5 мг (7%) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС: Rt = 1.69 и 1.75 мин; m/z = 518.2 (ES+, М+1, Метод В).
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 0.91 - 1.18 (m, ЮН), 1.32 - 1.49 (т, 2Н), 1.70 - 1.98 (т, ЗН), 2.04 (t, 1Н), 3.71 (s, ЗН), 4.70 (br., 1Н), 6.58 (d, 1Н), 7.38 -7.48 (т, 1Н), 7.54 - 7.90 (т, 7Н), 9.35 (s, 1Н).
(±) (2Е)-3-{2-({4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}амино)-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил}акриловая кислота
5 и
30 мг (0.06 ммоль) (±) метил (2Е)-3-{2-({4-
[(трифторметил)сульфанил] фенил }амино)-1- [(цис)-Ъ,Ъ, 5-триметилциклогексил] -1Н-бензимидазол-5-ил}акрилата (пример 2-112) растворяли в 0.3 мл диоксана.
10 Добавляли 2.8 мг (0.12 ммоль) LiOH и 0.08 мл НгО и реакционную смесь перемешивали при 70 °С в течении 2.5 часа. Реакционную смесь упаривали досуха и остаток суспендировали в воде (10 мл). После подкисления смеси до рН 4 (1 н. НС1) реакционную смесь перемешивали в течение двух часов при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в
15 течение ночи, получая 21.5 мг (70%) указанного в заголовке соединения. СВЭЖХ-МС: Rt = 1.51 мин; m/z = 504.2 (ES+, М+1).
Пример 2-114
(±) метил 3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноат
1.01 г (2.01 ммоль) (±) метил (2Е)-3-(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акрилата (пример 2110) растворяли в 43.9 мл этанола. Добавляли 42.9 мг (0.4 ммоль) Pd/C и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Нг при комнатной температуре в течение 12 часов. Катализатор отфильтровывали на стекловолоконном фильтре, растворитель упаривали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, получая 0.63 г (56%) целевого соединения.
СВЭЖХ-МС: Rt = 1.31 мин; m/z = 504.2 (ES+, М+1).
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.88 - 1.13 (m, ЮН), 1.38 (d, 2Н), 1.70 - 1.92 (т, ЗН), 1.95 - 2.09 (т, 1Н), 2.63 (t, 2Н), 2.88 (t, 2Н), 3.57 (s, ЗН), 4.61 (br. s., 1Н), 6.87 (d, 1Н), 7.21 (s, 1Н), 7.30 (d, 2Н), 7.42 (d, 1Н), 7.78 (d, 2Н), 8.98 (s, 1Н).
5 Пример 2-114-1
метил 3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноат, энантиомер А
Рацемическое соединение (±) метил 3-(2-{[4-
(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-10 бензимидазол-5-ил)пропаноат (пример 2-114; 627 мг) разделяли с помощью
хиральной ВЭЖХ (система: Agilent Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC;
колонка: Chiralpak IA, 5 мкм 250x20 мм; инжекция: 627 мг в 8 x 0.7 мл смеси
дихлорметан/метанол; растворитель: гексан, 2-пропанол, диэтиламин (70:30:0.1);
поток: 40 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм) на его энантиомеры, получая 214 15 мг указанного в заголовке соединения (энантиомер А, диапазон значений времени
удержания: 7.8-8.9 мин) и 200 мг энантиомера В, описанного в примере 2-114-2.
Указанное в заголовке соединение (энантиомер А) дополнительно
характеризовали аналитической хиральной ВЭЖХ (система: Waters: Alliance 2695,
DAD 996, ESA: Corona; колонка: Chiralpak IA 3 мкм 100x4.6 мм; растворитель 20 гексан/2-пропанол/диэтиламин 70:30:0.1 (об./об./об.); поток: 1.0 мл/мин;
температура: 25 °С; раствор: 1.0мг/мл смеси ЕЮН/МеОН (1:1); инжекция: 5.0
мкл; детектирование: DAD 254 нм): Rt = 3.64 мин.
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 [м.д.] = 0.88 - 1.15 (т, ЮН), 1.38 (d, 2Н),
1.68 - 1.94 (т, ЗН), 2.02 (t, 1Н), 2.56 - 2.68 (т, 2Н), 2.80 - 2.94 (т, 2Н), 3.57 (s, ЗН), 25 4.51 - 4.71 (т, Ш), 6.87 (d, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 7.30 (d, 2Н), 7.42 (d, 1Н), 7.78 (d, 2Н),
8.98 (s, 1Н).
Еще одну партию метил 3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата, энантиомера А, дополнительно характеризовали посредством удельного оптического вращения: 30 [a]D20 =13.2° +/- 0.06° (С = 1.0000 г/100 мл, метанол).
метил 3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноат, энантиомер В
Рацемическое соединение (±) метил 3-(2-{[4-
5 (трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-
бензимидазол-5-ил)пропаноат (пример 2-114; 627 мг) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (система: Agilent Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; колонка: Chiralpak IA, 5 мкм 250x20 мм; инжекция: 627 мг в 8 x 0.7 мл смеси дихлорметан/метанол; растворитель: гексан, 2-пропанол, диэтиламин (70:30:0.1);
10 поток: 40 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм) на его энантиомеры, получая 200 мг указанного в заголовке соединения (энантиомер В, диапазон значений времени удержания: 12.7-14.8 мин) и 214 мг энантиомера А, описанного в примере 2-114-1. Указанное в заголовке соединение (энантиомер В) дополнительно характеризовали аналитической хиральной ВЭЖХ (система:
15 Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; колонка: Chiralpak IA 3 мкм 100x4.6 мм; растворитель гексан/2-пропанол/диэтиламин 70:30:0.1 (об./об./об.); поток: 1.0 мл/мин; температура: 25 °С; раствор: 1.0 мг/мл смеси ЕЮН/МеОН (1:1); инжекция: 5.0 мкл; детектирование: DAD 254 нм): Rt = 5.74 мин.
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 0.90 - 1.13 (m, ЮН), 1.38 (d, 2Н),
20 1.65 - 1.91 (т, ЗН), 2.02 (t, Ш), 2.63 (t, 2Н), 2.87 (t, 2Н), 3.57 (s, ЗН), 4.61 (br. s., 1Н), 6.82 - 6.91 (т, 1Н), 7.22 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.99 (s, 1H).
Еще одну партию метил 3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата, энантиомера В, 25 дополнительно характеризовали посредством удельного оптического вращения: [a]D20 = -12.2° +/- 0.04° (С = 1.0000 г/100 мл, метанол).
Исходя из 150 мг (0.31 ммоль) (±) метил (2Е)-3-(2-{ [4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акрилата (пример 2-138) указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 2-114. Получали 136.4 мг (86%).
СВЭЖХ-МС: Rt = 1.41 мин; m/z = 488.2 (ES+, М+1).
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.90 - 1.07 (m, ЮН), 1.39 (d, 2Н), 1.70 - 1.92 (т, ЗН), 2.03 (t, 1Н), 2.64 (t, 2Н), 2.89 (t, 2Н), 3.58 (s, ЗН), 4.55 - 4.73 (т, 1Н), 6.87 - 6.95 (т, 1Н), 7.27 (s, 1Н), 7.46 (d, 1Н), 7.60 - 7.69 (т, 2Н), 7.82 - 7.91 (т, 2Н), 9.24 (s, 1Н).
Энантиомеры рацемического вещества примера 2-115 разделяли с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (система: 2х Labomatic Pump HD-3000, Labomatic AS-3000, Knauer DAD 2600, Labomatic Labcol Vario 4000 Plus; колонка: Chiralpak IF 5 мкм 250x30 мм; растворитель: гексан/2-пропанол/диэтиламин
70:30:0.1 (об./об./об.); поток: 50 мл/мин; температура: к.т.; раствор: 520 мг/5 мл смеси ДХМ/2-пропанол; инжекция: 4 х 1.3 мл; детектирование: УФ 254 нм) и характеризовали аналитически с помощью хиральной ВЭЖХ (система: Agilent 1260; колонка: Chiralpak IF 5 мкм 150x4.6 мм; растворитель: гексан/2-5 пропанол/диэтиламин 70:30:0.1 (об./об./об.); поток: 1.0 мл/мин; температура: 25 °С; раствор: 1.0 мг/мл смеси EtOH/MeOH 2:1; инжекция: 5.0 мкл; детектирование: DAD 254 нм) и удельного оптического вращения: Пример 2-115-1
метил 3-(2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-10 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноат, энантиомер А
Rt = 3.04 мин; [a]D20 = 10.5° +/- 0.99° (С = 1.0000 г/100 мл, метанол). Пример 2-115-2
метил 3-(2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноат, энантиомер В
15 Rt = 4.34 мин; [a]D20 = -13.3° +/- 0.80° (С = 1.0000 г/100 мл, метанол).
Примеры, приведенные в таблице 3, получали способом, аналогичным таковому сравнительного примера 2-150, исходя из (±) метил 3-(3-амино-4-{[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}фенил)пропаноата (промежуточное соединение 1-34) и соответствующих коммерчески доступных тиоизоцианатов.
20 Энантиомеры разделяли и анализировали в соответствии с приведенным методиками.
Пример/ Название используемого изотиоцианата
Структура/Название
Аналитические данные
Н3С
(±) метил 3-(2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1 - [(цис)-3,3,5 -триметилциклогексил] -1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноат
2-172-1
метил 3-(2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(^ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноат, энантиомер А
Разделение:
система: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; колонка: Chiralpak IA 5 мкм 250x20 мм; растворитель: гексан/2-пропанол 72:28 (об./об.) + 0.1% диэтиламина; поток: 10 мл/мин; температура: к.т.; раствор: 128 мг/1.5 мл смеси ДХМ/МеОН 1:1; инжекция: 8 х 0.2 мл; детектирование: УФ 254 нм; Анализ:
система: Agilent 1260/Agilent 1290; колонка: Chiralpak IA 3 мкм 100x4.6 мм; растворитель: гексан/2-пропанол 69:31; поток: 1.0 мл/мин; температура: 25 °С; раствор: 1.0 мг/мл смеси ЕЮН/МеОН 1:1; инжекция: 5.0 мкл; детектирование: DAD 254 нм: Rt = 4.14 мин.
2-172-2
метил 3-(2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(^ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноат, энантиомер В
Rt = 6.27 мин.
2-173 1-
изотиоцианато-
4-(пропан-2-
ил)бензол
Н3С
О Г\
?> снз
Н3С
_^сн3 о Г\
0 <СНз
Л--/ сн"
Н3С
(±) метил 3-(2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-
[(^ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-
бензимидазол-5-ил)пропаноат
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.95 - 0.97 (m, 6Н), 1.03 - 1.09 (т, 4Н), 1.20 (d, 6Н), 1.37 - 1.40 (т, 2Н), 1.69 - 1.91 (т, ЗН), 2.02 (t, Ш), 2.61 - 2.65 (т, 2Н), 2.79 - 2.90 (т, ЗН), 3.59 (s, ЗН), 4.57 - 4.63 (т, Ш), 6.84 (dd, Ш), 7.15 - 7.18(т, ЗН), 7.38 (d, Ш), 7.55 - 7.58 (т, 2Н), 8.64 (br. s., Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 462; Rt = 1.72 мин (метод F).
2-173-1
метил 3-(2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/мс)-
Разделение:
Пример/ Название используемого изотиоцианата
Структура/Название
Аналитические данные
3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноат, энантиомер А
система: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; колонка: Chiralpak IA 5 мкм 250x20 мм; растворитель: гексан/2-пропанол 72:28; поток: 15 мл/мин; температура: к.т.; раствор: 140 мг/2 мл смеси ДХМ/МеОН 1:1; инжекция: 14 х0.15 мл; детектирование: УФ 254 нм; Анализ:
система: Agilent 1260/Agilent 1290; колонка: Chiralpak IA 3 мкм 100x4.6 мм; растворитель: гексан/2-пропанол 69:31; поток: 1.0 мл/мин; температура: 25 °С; раствор: 1.0 мг/мл смеси ЕЮН/МеОН 1:1; инжекция: 5.0 мкл; детектирование: DAD 254 нм: Rt = 4.23 мин.
2-173-2
метил 3-(2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/мс)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноат, энантиомер В
Rt = 7.79 мин (#2).
Пример 2-116
(±) (2Е)-3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акриламид
500 мг (1.01 ммоль) (±) 5-бром-Г\Г-[4-(трифторметокси)фенил]-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-2-амина (сравнительный пример 2-61), 140 мг (2.02 ммоль) акриламида, 52 мг (0.17 ммоль) три-2-толилфосфина и 22.6 мг (0.10 ммоль) ацетата палладия(П) растворяли в 7 мл ацетонитрила. После 5 добавления 116.2 мг (1.15 ммоль) триэтиламина реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 110 °С в течение одного часа. После завершения реакции реакционную смесь выливали в смесь вода/ТЧЩСЛ/дихлорметан и энергично перемешивали. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором и сушили. После упаривания растворителя остаток очищали с 10 помощью ВЭЖХ, получая 52.7 мг (10%) указанного в заголовке соединения. СВЭЖХ-МС: Rt =1.28 мин; m/z = 487.2 (ES+, М+1).
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.89 - 1.18 (m, ЮН), 1.31 - 1.50 (т, 2Н), 1.69 - 1.95 (т, ЗН), 2.04 (t, 1Н), 4.66 (t, 1Н), 6.51 (d, 1Н), 6.99 (br. s., Ш), 7.23 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.52 - 7.62 (m, 2H), 7.82 (d, 2H), 9.11 (s, 15 1H).
Пример 2-116-1
(2Е)-3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акриламид, энантиомер А
Рацемическое соединение (±) (2Е)-3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино|-20 1-[(г/мс)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акриламид (пример 2116; 42 мг в 1.5 мл смеси дихлорметан/Г\Г,Г\Г-диметилформамид 2:1) разделяли с помощью СКФХ (система: Sepiatec Prep SFC100; колонка: Chiralpak IA, 5 мкм 250x20 мм; инжекция: 42 мг в 1 х 0.5 мл и 4 х 0.25 мл смеси дихлорметан/диметилформамид 2:1; растворитель: С02/2-пропанол/диэтиламин 25 (0.2%) (70:30); поток: 80 мл/мин; давление: 100 бар; температура: 40 °С; детектирование: УФ 254 нм) на его энантиомеры, получая 14.1 мг указанного в заголовке соединения (энантиомер А, диапазон значений времени удержания: 3.03.6 мин; чистота 93%) и 19.7 мг энантиомера В, описанного в примере 2-116-2.
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 [м.д.] = 0.89 - 1.18 (т, ЮН), 1.31 - 1.50 (т, 30 2Н), 1.69 - 1.95 (т, ЗН), 2.04 (t, 1Н), 4.66 (t, 1Н), 6.51 (d, 1Н), 6.99 (br. s., Ш), 7.23 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.52 - 7.62 (m, 2H), 7.82 (d, 2H), 9.11 (s, 1H).
(2Е)-3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акриламид, энантиомер В
Рацемическое соединение (±) (2Е)-3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-5 1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акриламид (пример 2116; 42 мг в 1.5 мл смеси дихлорметан/диметилформамид 2:1) разделяли с помощью СКФХ (система: Sepiatec Prep SFC100; колонка: Chiralpak IA, 5 мкм 250x20 мм; инжекция: 42 мг в 1 х 0.5 мл и 4 х 0.25 мл смеси дихлорметан/диметилформамид 2:1; растворитель: С02/2-пропанол/диэтиламин 10 (0.2%) (70:30); поток: 80 мл/мин; давление: 100 бар; температура: 40 °С; детектирование: УФ 254 нм) на его энантиомеры, получая 19.7 мг указанного в заголовке соединения (энантиомер В, диапазон значений времени удержания: 3.95.0 мин; чистота 82%) и 14.1 мг энантиомера А, описанного в примере 2-116-1.
Пример 2-117
15 (±) 3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропанамид
200 мг (0.41 ммоль) (±) (2Е)-3-(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акриламида (пример 2116) растворяли в 10 мл этанола. Добавляли 21.9 мг (0.2 ммоль) Pd/C и 5 реакционную смесь перемешивали в атмосфере Нг при комнатной температуре в течение 12 часов. Катализатор отфильтровывали на стекловолоконном фильтре, растворитель упаривали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, получая 172.1 мг (81%) целевого соединения.
СВЭЖХ-МС: Rt = 1.15 мин; m/z = 489.2 (ES+, М+1).
10 ХН-ЯМР (400 МГц, flMCO-de): 5 [м.д.] = 0.87 - 1.12 (m, ЮН), 1.32 - 1.45 (т,
2Н), 1.66 - 1.94 (т, ЗН), 1.96 - 2.11 (т, 1Н), 2.30 - 2.41 (т, 2Н), 2.77 - 2.88 (т, 2Н), 4.61 (t, 1Н), 6.59 - 6.74 (т, 1Н), 6.86 (dd, 1Н), 7.17 - 7.33 (т, 4Н), 7.40 (d, Ш), 7.73 - 7.83 (т, 2Н), 8.95 (s, 1Н).
Пример 2-117-1
15 3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропанамид, энантиомер А
Рацемическое соединение (±) 3-(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропанамид (пример 2117; 140 мг) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (система: Agilent Prep 1200,
20 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; колонка: Chiralpak IA, 5 мкм 250x20 мм; инжекция: 140 мг в 5 x 0.4 мл метанола; растворитель: гексан, 2-пропанол (70:30) и 0.1% диэтиламина; поток: 31 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм) на его энантиомеры, получая 60 мг указанного в заголовке соединения (энантиомер А, диапазон значений времени удержания: 4.0-6.75 мин) и 60 мг энантиомера В,
25 описанного в примере 2-117-2.
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.89 - 1.15 (m, ЮН), 1.38 (d, 2Н), 1.66 - 1.92 (т, ЗН), 2.02 (t, 1Н), 2.35 (t, 2Н), 2.83 (t, 2Н), 4.61 (br. s., 1Н), 6.73 (br. s., 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.18 - 7.34 (m, 4H), 7.41 (d, 1H), 7.72 - 7.84 (m, 2H), 8.97 (s, 1H).
5 Пример 2-117-2
3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропанамид, энантиомер В
Рацемическое соединение (±) 3-(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропанамид (пример 210 117; 140 мг) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (система: Agilent Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; колонка: Chiralpak IA, 5 мкм 250x20 мм; инжекция: 140 мг в 5 x 0.4 мл метанола; растворитель: гексан, 2-пропанол (70:30) и 0.1% диэтиламина; поток: 31 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм) на его энантиомеры, получая 60 мг указанного в заголовке соединения (энантиомер В, 15 диапазон значений времени удержания: 7.5-11 мин) и 60 мг энантиомера А, описанного в примере 2-117-1.
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 [м.д.] = 0.91 - 1.13 (т, ЮН), 1.39 (d, 2Н), 1.69 - 1.93 (т, ЗН), 2.03 (s, 1Н), 2.35 (t, 2Н), 2.83 (t, 2Н), 4.61 (br. s., 1Н), 6.72 (br. s., 1H), 6.82 - 6.90 (m, 1H), 7.19 - 7.34 (m, 4H), 7.41 (d, 1H), 7.72 - 7.83 (m, 2H), 8.97 20 (s, 1H).
Пример 2-118
(±) 3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановая кислота
120 мг (0.24 ммоль) (±) метил 3-(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-
[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата (пример 2-
114) растворяли в 1 мл диоксана. Добавляли 11.4 мг (0.48 ммоль) LiOH и 0.34 мл
5 воды и реакционную смесь перемешивали при 70 °С в течение двух с половиной
часов. Реакционную смесь упаривали досуха и остаток суспендировали в воде.
После подкисления смеси водной НС1 (1М) до рН 4, полученный в результате
осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили, получая 90.3 мг (74%)
указанного в заголовке соединения.
10 ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.85 - 1.15 (m, ЮН), 1.32 - 1.54 (т,
2Н), 1.64 - 1.88 (т, ЗН), 2.04 (t, 1Н), 2.42 - 2.61 (т, 2Н, частично перекрыт с сигналами растворителя), 2.86 (t, 2Н), 4.69 (br. s., 1Н), 6.98 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 9.65 (br. s., 1H), 12.10 (br. s., 1H). Пример 2-118-1
15 3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановая кислота, энантиомер А
214 мг (0.43 ммоль) метил 3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата, энантиомера А 20 (пример 2-114-1), омыляли, как описано в предыдущем примере 2-118, получая 177.1 мг (81%) указанного в заголовке соединения.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 [м.д.] = 0.88 - 1.12 (т, ЮН), 1.33 - 1.47 (т, 2Н), 1.66 - 1.92 (т, ЗН), 2.03 (t, 1Н), 2.43 - 2.60 (т, 2Н, частично перекрыт с сигналами растворителя), 2.85 (t, 2Н), 4.63 (t, Ш), 6.91 (d, 1Н), 7.22 (s, Ш), 7.32 25 (d, 2Н), 7.45 (d, 1Н), 7.76 (d, 2Н), 9.13 (br. s., 1Н), 12.06 (br. s., 1H).
A, дополнительно характеризовали посредством удельного оптического вращения: [a]D20 = 18.3° +/- 0.25° (С = 1.0000 г/100 мл, метанол).
Пример 2-118-2
3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановая кислота, энантиомер В
200 мг (0.4 ммоль) метил 3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата, энантиомера В (пример 2-114-2), омыляли, как описано в примере 2-118, получая 168.2 мг (82%) указанного в заголовке соединения.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 [м.д.] = 0.89 - 1.18 (m, ЮН), 1.32 - 1.52 (т, 2Н), 1.66 - 1.92 (т, ЗН), 2.04 (t, 1Н), 2.44 - 2.60 (т, 2Н, частично перекрыт с сигналами растворителя), 2.86 (t, 2Н), 4.66 (t, Ш), 6.95 (d, 1Н), 7.22 (s, Ш), 7.35 (d, 2Н), 7.50 (d, 1Н), 7.73 (d, 2Н), 9.40 (br. s., 1Н), 12.06 (br. s., 1H).
Еще одну партию 3-(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты, энантиомера
B, дополнительно характеризовали посредством удельного оптического вращения: [a]D20 = -18.5° +/- 0.09° (С = 1.0000 г/100 мл, метанол).
Пример 2-119
(±) 3-(2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановая кислота
н3с
105 мг (0.22 ммоль) (±) метил 3-(2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-
[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата (пример 2-
115) растворяли в 0.9 мл диоксана. Добавляли 10.3 мг (0.43 ммоль) LiOH и 0.31 мл
5 воды и реакционную смесь перемешивали при 70 °С в течение двух с половиной
часов. Реакционную смесь упаривали досуха и остаток разбавляли водой. Смесь
подкисляли водной НС1 (1М) до рН 4. Полученный в результате осадок
отфильтровывали, промывали водой и сушили, получая 35 мг (33%) указанного в
заголовке соединения.
10 СВЭЖХ-МС: Rt =1.27 мин; m/z = 474.2 (ES+, М+1).
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 0.88 - 1.05 (m, ЮН), 1.35 - 1.47 (т,
2Н), 1.70 - 1.95 (т, ЗН), 2.04 (t, 1Н), 2.40 - 2.64 (т, 2Н, частично перекрыт с
сигналом растворителя), 2.86 (t, 2Н), 4.60 - 4.70 (m, 1Н), 6.90 (d, 1Н), 7.29 (d, 1Н),
7.47 (d, 1Н), 7.64 (d, 2Н), 7.88 (d, 2Н), 9,.21 (br., 1Н), 12.2 (очень br., 1Н).
15 Пример 2-119-1
3-(2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановая кислота, энантиомер А
По аналогии с примером 2-165-1: метил 3-(2-{[4-20 (трифторметил)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-
бензимидазол-5-ил)пропаноат, энантиомер А (пример 2-115-1; 159 мг,
0.326 ммоль), подвергали реакции с йодидом лития (5.0 экв., 218 мг, 1.63 ммоль) в
пиридине (5 мл) при 125 °С в течение 5 дней с получением после препаративной
ВЭЖХ указанного в заголовке соединения (41 мг, 25%).
25 СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 474; Rt = 0.99 мин (метод F).
3-(2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановая кислота, энантиомер В
По аналогии с примером 2-165-1: метил 3-(2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноат, энантиомер В (пример 2-115-2; 139 мг, 0.285 ммоль), подвергали реакции с йодидом лития (5.0 экв., 191 мг, 1.43 ммоль) в пиридине (4 мл) при 125 °С в течение 5 дней с получением после препаративной ВЭЖХ указанного в заголовке соединения (22 мг, 15%).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 474; Rt = 0.99 мин (метод F).
Примеры, приведенные в таблице 4, получали способом, аналогичным таковому сравнительного примера 2-26, исходя из приведенных сложноэфирных предшественников.
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
Сложно-эфирный предшественник
бензимидазол-5-ил)пропановая кислота, энантиомер В
2-175
Н3С
о г\
Н3С
н3с
0 Г\
.••v~~^ сн3
Н3С
(±) 3-(2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(^ис)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)пропановая кислота
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.96 (d, ЗН), 1.01 (s, ЗН), 1.06 (s, ЗН), 1.11 - 1.17 (m, Ш), 1.25 (d, 6Н), 1.36 - 1.39 (т, Ш), 1.58 - 1.61 (т, Ш), 1.69 - 1.78 (т, Ш), 1.86 - 1.98 (т, 2Н), 2.08 (t, Ш), 2.52 -2.56 (т, 2Н), 2.87 - 2.91 (т, 2Н), 2.96 (sept, Ш), 4.80-4.86 (т, Ш), 7.15 (d, Ш), 7.22 (s, Ш), 7.37 - 7.44 (т, 4Н), 7.73 (d, Ш), 10.76 (br. s., 0.8Н*), 12.15 (br. s., 0.9Н*), 12.85 (br. s., 0.8H*).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [M + H]+ = 448; Rt = 1.01 мин (метод F).
Пример 2-173
2-175-1
3-(2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/мс)-3,3,5 -тримети лциклогексил] -1Н-бензимидазол-5-ил)пропановая кислота, энантиомер А
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 448; Rt = 0.93 мин (метод В).
2-173-1
2-175-2
3-(2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/мс)-3,3,5 -тримети лциклогексил] -1Н-бензимидазол-5-ил)пропановая кислота, энантиомер В
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 448; Rt = 0.93 мин (метод В).
2-173-2
Пример 2-120
(±)-(2E)-N,N-димeтил-3-(2-{[4-(тpифтopмeтoкcи)фeнил]аминo}-l-[(^ <мc)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акриламид
н3с
200 мг (0.40 ммоль) (±) 5-бром-Г\Г-[4-(трифторметокси)фенил]-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-2-амина (сравнительный пример 2-61), 80 мг (0.81 ммоль) Тч^ТЧ-диметилакриламида, 20.8 мг (0.07 ммоль) три-2-5 толилфосфина и 9 мг (0.04 ммоль) ацетата палладия(П) растворяли в 2.8 мл ацетонитрила. После добавления 46.5 мг (0.46 ммоль) триэтиламина реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 110 °С в течение одного часа и после завершения реакции выливали в смесь вода/ТЧЩСЛ/дихлорметан и энергично перемешивали. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором и 10 сушили. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюенты: этилацетат/гексан), получая 65.4 мг (30%) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС: Rt =1.37 мин; m/z = 515.3 (ES+, М+1).
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.91 - 1.13 (m, ЮН), 1.38 - 1.46 (т, 15 2Н), 1.72 - 1.98 (т, ЗН), 2.04 (t, 1Н), 2.92 (s, ЗН), 3.15 (s, ЗН), 4.60 - 4.71 (т, 1Н), 7.12 (d, 1Н), 7.26 - 7.38 (т, ЗН), 7.47 - 7.57 (т, 2Н), 7.80 - 7.90 (т, ЗН), 9.10 (s, 1Н).
(±) ^^диметил-3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропанамид
5 и
50 мг (0.097 ммоль) (±)-(2Е)-1\Г,1\Г-диметил-3-(2-{ [4-
(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акриламида, полученного в предыдущем примере 2-120,
10 растворяли в 2.4 мл этанола. После добавления 5.2 мг (0.05 ммоль) Pd/C (10%) реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов в атмосфере Нг. После отфильтровывания катализатора на стекловолоконном фильтре растворитель упаривали, получая 31.3 мг (56%) указанного в заголовке соединения, которое обладало чистотой 90%.
15 СВЭЖХ-МС: Rt =1.27 мин; m/z = 517.3 (ES+, М+1).
ХН-ЯМР (300 МГц, flMCO-de): 5 [м.д.] = 0.91 - 1.09 (m, ЮН), 1.30 - 1.43 (т, 2Н), 1.67 - 1.94 (т, ЗН), 2.03 (t, 1Н), 2.50 - 2.66 (т, 2Н, частично перекрыт с сигналом растворителя), 2.80 - 2.90 (m, 5Н), 2.92 (s, ЗН), 4.52 - 4.70 (т, Ш), 6.89 (d, 1Н), 7.21 - 7.34 (т, ЗН), 7.41 (d, 1Н), 7.78 (d, 2Н), 8.98 (br. s., 1Н).
Стадия 1: (±) трет-бутия ({2-[(4-этоксифенил)амино]-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)ацетат
250 мг (0.69 ммоль) (±) mpem-бутил (3-амино-4-{ [(ци с)-3,3,5-10 триметилциклогексил]амино}фенокси)ацетата (промежуточное соединение 1-3) растворяли в 2 мл тетрагидрофурана. Добавляли 124 мг (0.69 ммоль) 1-этоксиизотиоцианатобензола и 174 мг (1.38 ммоль) N,N'-диизопропилкарбодиимида и реакционную смесь перемешивали при 70 °С в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток дважды очищали с помощью 15 колоночной хроматографии (Biotage, элюенты: гексан/этилацетат), получая 140 мг (39%) целевого продукта.
СВЭЖХ-МС: Rt =1.61 мин; m/z = 509.3 (ES+, М+1).
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.89 - 1.11 (m, ЮН), 1.24 - 1.52 (т, 14Н), 1.61 - 1.92 (т, ЗН), 1.94 - 2.07 (т, 1Н), 3.91 - 4.07 (т, 2Н), 4.49 - 4.59 (т, 20 ЗН), 6.55 (dd, 1Н), 6.80 - 6.93 (т, ЗН), 7.33 (d, 1Н), 7.55 (d, 2Н), 8.55 (s, 1Н).
100 мг (0.2 ммоль) (±) дареда-бутил ({2-[(4-этоксифенил)амино]-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)ацетата, описанного на 5 стадии 1, растворяли в 46.4 мл НС1 в диоксане (4М) и перемешивали при комнатной температуре в течение трех дней. Реакционную смесь упаривали досуха и остаток обрабатывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (рН 9). После перемешивания при комнатной температуре в течение одного часа осаждалось твердое вещество. Добавляли дихлорметан (100 мл). После 10 перемешивания в течение 45 мин органическую фазу отделяли и промывали водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили (сульфат натрия), фильтровали и растворитель удаляли. СВЭЖХ-МС показывали продукт. Остаток вносили в воду и подкисляли хлористоводородной кислотой (1 н.) до рН 4. Полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и 15 фильтровали на следующий день. Осадок очищали с помощью хроматографии, получая 14.1 мг (15%) указанного в заголовке соединения. СВЭЖХ-МС: Rt =1.13 мин; m/z = 452.0 (ES+, М+1).
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.85 - 1.12 (m, ЮН), 1.23 - 1.46 (т, 5Н), 1.61 - 1.86 (т, ЗН), 2.00 (t, 1Н), 3.98 (q, 2Н), 4.48 - 4.65 (т, ЗН), 6.57 (dd, 1Н), 20 6.78 - 6.93 (т, ЗН), 7.33 (d, Ш), 7.56 (d, 2Н), 8.53 (br. s., Ш), 12.86 (br. s., 1H).
Примеры, приведенные в таблице 5, получали аналогично в две стадии, исходя из промежуточного соединения 1-3 и соответствующих коммерчески доступных изотиоцианатов, как описано в предыдущем примере 2-122, однако процедура выделения продукта была изменена. После завершения реакции 25 реакционную смесь упаривали досуха и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии.
Пример/ изотиоцианат
Структура/Название
'Н-ЯМР
СВЭЖХ-МС соотв. МС
2-123
1 -изотиоцианато-4-
(трифторметокси) бензол, CAS-номер: 64285-95-6
Л F
н3с
fi F
су?",
н3с
(±) [(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/мс)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)окси]уксусная кислота
(300 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.88 - 1.12 (m, ЮН), 1.39 (d, 2Н), 1.65 - 1.92 (т, ЗН), 2.01 (t, Ш), 4.51-4.67 (т, ЗН), 6.64 (dd, Ш), 6.90 (d, Ш), 7.29 (d, 2Н), 7.41 (d, Ш), 7.76 (d, 2Н), 8.96 (br. s., Ш), 12.87 (br. s., Ш).
Rt = 1.19 мин; m/z = 492.2 (ES+, М+1).
2-123-1 (разделение рацемата на его энантиомеры проводили, используя промежуточный сложный трет-бутиловый эфир)
[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/мс)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)окси]уксусная кислота, энантиомер А
(400 МГц, AMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.89 - 1.19 (т, ЮН), 1.29 - 1.58 (m, 2Н), 1.67- 1.80 (m, Ш), 1.80 - 1.95 (m, 2Н), 2.03 (t, Ш), 4.60-4.76 (т, ЗН), 6.73 (d, Ш), 6.90 (s, Ш), 7.38 (d, 2Н), 7.56 (br. s., Ш), 7.71 (d, 2Н), 9.65 (br. s, Ш), 12.95 (br. s., Ш).
Rt = 1.27 мин; m/z = 492.2 (ES+, М+1).
2-123-2 (разделение рацемата на его энантиомеры проводили, используя промежуточный сложный трет-бутиловый эфир)
[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/мс)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)окси]уксусная кислота, энантиомер В
(400 МГц, AMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.89 - 1.18 (т, ЮН), 1.31 - 1.58 (m, 2Н), 1.67- 1.80 (m, Ш), 1.80 - 1.95 (m, 2Н), 2.03 (t, Ш), 4.60-4.74 (т, ЗН), 6.73 (d, Ш), 6.90 (s, Ш), 7.38 (d, 2Н), 7.56 (br. s., Ш), 7.71 (d, 2Н), 9.55 (br. s, Ш), 12.95 (br. s., Ш).
Rt = 1.25 мин; m/z = 492.2 (ES+, М+1).
Пример/ изотиоцианат
Структура/Название
'Н-ЯМР
СВЭЖХ-МС соотв. МС
2-124
1 -изотиоцианато-
4-(пропан-2-
илокси)бензол,
CAS-номер:
50785-46-1
СН,
н3с
о Г\ СН"
Н3С
(±) ({2-[(4-изопропоксифенил)амино]-1-[(1(мс)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил}окси)уксусная кислота
(300 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.88 - 1.10 (m, ЮН), 1.25 (d, 6Н), 1.38 (d, 2Н), 1.58 - 1.89 (т, ЗН), 2.00 (t, Ш), 4.41 - 4.66 (т, 4Н), 6.57 (dd, Ш), 6.77 - 6.93 (т, ЗН), 7.33 (d, Ш), 7.54 (d, 2Н), 8.53 (br. s., Ш), 12.85 (br. s., Ш).
Rt = 1.15 мин; m/z = 466.3 (ES+, М+1).
2-125
4-изотиоцианато-бензонитрил, CAS-номер: 271932-6
(WCH3 У-У^з
н3с
0 / i
н,с
3 (±)
({2- [ (4-циано фенил)амино] -1 - [ (г/мс)- 3,3,5 -триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил}окси)уксусная кислота
(300 МГц, ДМС(М6): 5 [м.д.] = 0.84-1.18 (т, ЮН), 1.39 (d, 2Н), 1.68 - 1.88 (т, ЗН), 2.01 (t, Ш), 4.58 - 4.70 (т, ЗН), 6.69 (dd, Ш), 6.97 (d, Ш), 7.47 (d, Ш), 7.72 (d, 2Н), 7.82 (d, 2Н), 9.37 (br. s., Ш), 12.90 (br. s., Ш).
Rt = 1.14 мин; m/z = 433.2 (ES+, М+1).
Пример 2-127
(±) метил ^{[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетил}глицинат
0.30 г (0.52 ммоль) (±) [(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]уксусной кислоты (пример 210 123) растворяли в 3.2 мл Т^ТЧ-диметилформамида. Добавляли 0.08 г (0.62 ммоль) гидрохлорида метилглицината, суспендированного в 0.5 мл ДМФА, и 0.054 мл триэтиламина. После добавления 0.32 г (0.62 ммоль) РуВОР и 0.27 мл (1.56 ммоль) основания Хюнига реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех дней. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и 15 экстрагировали два раза метил-да/?еда-бутиловым эфиром (80 мл каждый раз). Объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором. После сушки над сульфатом натрия растворитель упаривали и остаток очищали с
СВЭЖХ-МС: Rt =1.23 мин; m/z = 564.2 (ES+, М+1).
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.89 - 1.13 (m, ЮН), 1.39 (d, 2Н), 5 1.64 - 1.94 (т, ЗН), 2.02 (t, 1Н), 3.62 (s, ЗН), 3.92 (d, 2Н), 4.47 - 4.70 (т, ЗН), 6.72 (dd, 1Н), 7.00 (d, 1Н), 7.30 (d, 2Н), 7.45 (d, 1Н), 7.78 (d, 2Н), 8.49 (t, 1Н), 9.00 (s., 1Н).
Пример 2-128
(±) ^циклопропил-2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-
0.30 г (0.52 ммоль) (±) [(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-15 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]уксусной кислоты (пример 2123) растворяли в 3.2 мл Т^ТЧ-диметилформамида. Добавляли 0.04 г (0.62 ммоль) циклопропиламина, 0.32 г (0.62 ммоль) РуВОР и 0.27 мл (1.56 ммоль) основания Хюнига и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех дней. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и 20 экстрагировали два раза метил-да/?еда-бутиловым эфиром (80 мл каждый раз).
Объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором. После сушки над сульфатом натрия растворитель упаривали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюенты: гексан/этилацетат), получая 0.17 г (60%) целевого указанного в заголовке соединения в виде 5 рацемата.
СВЭЖХ-МС: Rt =1.31 мин; m/z = 532.2 (ES+, М+1).
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 0.45 - 0.53 (m, 2Н), 0.56 - 0.68 (т, 2Н), 0.89 - 1.15 (т, ЮН), 1.40 (d, 2Н), 1.65 - 1.98 (т, ЗН), 2.02 (t, 1Н), 2.61 - 2.77 (т, 1Н), 4.40 (s, 2Н), 4.52 - 4.70 (т, 1Н), 6.69 (dd, 1Н), 6.96 (d, 1Н), 7.30 (d, 2Н), 10 7.42 (d, 1Н), 7.71 - 7.85 (т, 2Н), 8.09 (d, 1Н), 8.99 (s, 1Н). Пример 2-128-1
^циклопропил-2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамид, энантиомер А
Рацемическое соединение (±) Тч[-циклопропил-2-[(2-{ [4-
15 (трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-
бензимидазол-5-ил)окси]ацетамид (пример 2-128; 131 мг) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (система: Agilent Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Gilson: Liquid Handler 215; колонка: Chiralpak IA, 5 мкм 250x20 мм; инжекция: 131 мг в 1 х 0.4 мл и 2 х 0.8 мл дихлорметана; растворитель: гексан, 2-пропанол (70:30) и 20 0.1% диэтиламина; поток: 20 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм) на его энантиомеры, получая 52 мг указанного в заголовке соединения (энантиомер А, диапазон значений времени удержания: 9.0-11.2 мин) и 56 мг энантиомера В, описанного в примере 2-128-2.
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 [м.д.] = 0.45 - 0.53 (m, 2Н), 0.58 - 0.69 (т, 25 2Н), 0.90 - 1.15 (т, ЮН), 1.39 (d, 2Н), 1.63 - 1.94 (т, ЗН), 2.01 (t, 1Н), 2.62 - 2.78 (т, 1Н), 4.40 (s, 2Н), 4.52 - 4.69 (т, 1Н), 6.69 (dd, 1Н), 6.94 (d, 1Н), 7.30 (d, 2Н), 7.43 (d, 1Н), 7.71 - 7.85 (т, 2Н), 8.09 (d, 1Н), 8.98 (s, 1Н). Пример 2-128-2
^циклопропил-2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-30 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамид, энантиомер В
Рацемическое соединение (±) Тч[-циклопропил-2-[(2-{ [4-
(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамид (пример 2-128; 131 мг) разделяли с помощью
Liquid Handler 215; колонка: Chiralpak IA, 5 мкм 250x20 мм; инжекция: 131 мг в 1
х 0.4 мл и 2 х 0.8 мл дихлорметана; растворитель: гексан, 2-пропанол (70:30) и
0.1% диэтиламина; поток: 20 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм) на его 5 энантиомеры, получая 56 мг указанного в заголовке соединения (энантиомер В,
диапазон значений времени удержания: 13.0-15.4 мин) и 52 мг энантиомера А,
описанного в примере 2-128-1.
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): 5 [м.д.] = 0.45 - 0.53 (m, 2Н), 0.56 - 0.68 (т,
2Н), 0.89 - 1.15 (т, ЮН), 1.38 (d, 2Н), 1.65 - 1.92 (т, ЗН), 2.01 (t, 1Н), 2.61 - 2.75 10 (т, 1Н), 4.40 (s, 2Н), 4.51 - 4.68 (т, 1Н), 6.68 (dd, 1Н), 6.94 (d, 1Н), 7.30 (d, 2Н),
7.42 (d, 1Н), 7.71 - 7.85 (т, 2Н), 8.09 (d, 1Н), 8.98 (s, 1Н).
Соответствующие амиды, приведенные в таблице 6, получали по аналогии с
синтезом амида, описанным в примере 2-128, используя РуВОР и
соответствующие амины.
15 Таблица 6
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
2-256
СН3 Н
D fi F
сн, "х^Ч/ н
/-/ сн.
н3с
(±) 1М,]чГ-диметил-2-[(2-{ [4-трифторметокси) фенил] амино }-1-[(цис) -3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5 -ил)окси] ацетамид
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16):
8 [м.д.] = 0.89 - 1.12 (m, ЮН), 1.39 (d, 2Н), 1.63
- 2.09 (т, 4Н), 2.82 (s, ЗН), 3.01 (s, ЗН), 4.52 -
4.68 (т, 1Н), 4.76 (s, 2Н), 6.63 (dd, 1Н), 6.98 (d,
1Н), 7.30 (d, 2Н), 7.41 (d, 1Н), 7.78 (d, 2Н), 8.99
(s, 1Н).
СВЭЖХ-МС:
R, = 1.24 мин; m/z = 520.2 (ES+, М+1).
2-256-1
М,М-диметил-2-[(2-{ [4-
трифторметокси) фенил] амино }-1-[(цис) -3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5 -ил)океи] ацетамид, энантиомер А
Разделение проводили два раза в связи с недостаточной чистотой после первой прогонки. Разделение:
система: Sepiatec: Prep SFC100; колонка: Chiralpak IA 5 мкм 250x20 мм; растворитель:
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
С02/2-пропанол 70:30; давление (выход): 150
бар; поток: 80 мл/мин; температура: 40 °С;
раствор: 149 мг/2 мл смеси ацетон/этилацетат
1:1; инжекция: 20 х 0.1 мл; детектирование:
УФ 254 нм;
Rt = 7.1-9.2 мин.
Анализ:
система: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC Modul; колонка: Chiralpak IA 5 мкм 100x4.6 мм; растворитель: С02/2-пропанол 70:30; поток: 4.0 мл/мин; давление: 100 бар; температура: 37.5 °С; раствор: 1.0 мг/мл смеси ЕЮН/МеОН 1:1; инжекция: 10.0 мкл; детектирование: DAD 254 нм: R, = 2.98 мин.
2-256-2
N,N-AHMeTKn-2-[(2-{ [4-
трифторметокси) фенил] амино }-1-[(цис) -3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5 -ил)океи] ацетамид, энантиомер В
Разделение: R, = 9.8-14.5 мин. Анализ: R, = 4.22 мин.
2-257
сн3 К^-/ н
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,): 8 [м.д.] = 0.75 - 0.88 (m, 4Н), 0.90 - 1.13 (т, ЮН), 1.32 - 1.45 (т, 2Н), 1.65 - 1.95 (т, ЗН), 2.02 (t, 1Н), 2.78 - 2.95 (т, 4Н), 4.52 - 4.68 (т, 1Н), 4.89 (s, 2Н), 6.62 (dd, 1Н), 6.91 (d, 1Н), 7.32 (d, 2Н), 7.39 (d, 1Н), 7.78 (d, 2Н), 8.97 (s, 1Н).
СВЭЖХ-МС (метод В):
R, = 1.54 мин; m/z = 545.3 (ES+, М+1).
сн3 Kj^/ н
0 <-сНз
н3с
(±) Ы-циклопропил-М-метил-2-[(2-{ [4-трифторметокси) фенил] амино }-1-[(цис) -3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5 -ил)окси] ацетамид
2-257-1
М-циклопропил-М-метил-2-[(2-{[4-трифторметокси) фенил] амино }-1-[(цис) -3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5 -ил)окси] ацетамид, энантиомер А
Разделение:
система: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; колонка: Chiralpak 1С 5 мкм 250x30 мм; растворитель: гексан/2-этанол/диэтиламин 70:30:0.1; поток: 50 мл/мин; температура: к.т.; раствор: 135 мг/1.5 мл смеси ДХМ/МеОН 1:1; инжекция: 5 х 0.3 мл; детектирование: УФ 254 нм; Rt= 14.2-15.5 мин Анализ:
система: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; колонка: Chiralpak 1С 3 мкм 100x4.6 мм; растворитель: гексанУэтанол/диэтиламин 70:30:0.1; поток: 1.0 мл/мин; температура:
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
25 °С; раствор: 1.0 мг/мл смеси ЕЮН/МеОН 1:1; инжекция: 5.0 мкл; детектирование: DAD 254 нм: R, = 5.78 мин.
2-257-2
М-циклопропил-М-метил-2-[(2-{[4-трифторметокси) фенил] амино }-1-[(цис) -3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5 -ил)океи] ацетамид, энантиомер В
Разделение: R, = 16.1-17.8 мин. Анализ: R, = 7.15 мин.
Пример 2-129
(±) ^{[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетил}глицин
0.145 г (0.26 ммоль) (±) метил N-{ [(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]- 1Н-бензимидазол-5-ил)окси] ацетил }глицината 10 (пример 2-127) суспендировали в 1.1 мл диоксана. После добавления 0.012 г (0.52 ммоль) гидроксида лития и 0.37 мл воды реакционную смесь перемешивали при 70 °С в течение пяти часов. Растворитель удаляли и реакционную смесь суспендировали в воде (20 мл). рН смеси доводили до 4 путем добавления 1М НС1. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
Осадок отфильтровывали, промывали водой и затем сушили, получая 0.13 г смеси указанного в заголовке соединения и (±) [(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]уксусной кислоты (пример 2-123). Следовательно, смесь дополнительно очищали с 5 помощью ВЭЖХ, получая в заключение 66.9 мг (44%) целевого соединения.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.91 - 1.07 (m, ЮН), 1.38 (d, 1Н), 1.56 (d, 1Н), 1.66 - 1.98 (ш, ЗН), 2.05 (t, 1Н), 3.81 (d, 2Н), 4.54 (s, 2Н), 4.65 (t, 1Н), 6.89 (d, 1Н), 6.96 (d, 1Н), 7.45 (d, 2Н), 7.59 - 7.76 (т, ЗН), 8.40 (t, Ш), 10.05 (очень br.), 12.6 (очень br.).
10 Пример 2-130 (±) метил ]Ч-метил-1Ч-{[(2-{[4-
(трифторметокси)фенил] амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметил цикл огексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетил}глицинат
0.30 г (0.52 ммоль) (±) [(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]уксусной кислоты (пример 2123) растворяли в 3.2 мл Т^ТЧ-диметилформамида. Добавляли 0.09 г (0.62 ммоль) гидрохлорида метил N-метилглицината, 0.32 г (0.62 ммоль) РуВОР и 0.27 мл (1.56
ммоль) основания Хюнига и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех дней. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и два раза экстрагировали метил-да/?еда-бутиловым эфиром (80 мл каждый раз). Объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором. После 5 сушки над сульфатом натрия растворитель упаривали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюенты: гексан/этилацетат), получая 0.12 г (38.8%) целевого указанного в заголовке соединения в виде рацемата.
СВЭЖХ-МС: Rt =1.31 мин; m/z = 578.2 (ES+, М+1).
10 ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.89 - 1.13 (m, ЮН), 1.39 (d, 2Н),
1.62 - 1.96 (т, ЗН), 2.01 (t, Ш), 2.88 и 3.09 (s, объединенные ЗН), 3.65 и 3.70 (s,
объединенные ЗН), 4.10 и 4.31 (s, объединенные 2Н), 4.52 - 4.70 (т, 1Н), 4.70 и
4.83 (s, объединенные 2Н), 6.58 - 6.69 (т, 1Н), 6.91 - 7.00 (т, 1Н), 7.30 (d, 2Н),
7.41 (d, 1Н), 7.79 (d, 2Н), 8.99 (s., 1Н).
15 Пример 2-131
(±) ^метил-^{[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетил}глицин
90 мг (0.16 ммоль) (±) метил ГЧ-метил-Г\[-{ [(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетил}глицината (пример 2-130) омыляли, как описано 5 в примере 2-129, получая 20.9 мг ( 23%) указанного в заголовке соединения после очистки с помощью ВЭЖХ.
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): 5 [м.д.] = 0.90 - 1.19 (m, ЮН), 1.38 (d, 1Н), 1.54 (d, 1Н), 1.62 - 1.95 (т, ЗН), 2.04 (t, Ш), 2.83 и 3.05 (s, объединенные ЗН), 3.99 и 4.19 (s, объединенные 2Н), 4.55 - 4.68 (т, 1Н), 4.73 и 4.88 (s, объединенные 2Н), 10 6.70 - 7.92 (т, 2Н), 7.44 (br., d, 2Н), 7.53 - 7.75 (т, ЗН), 12.66 (br. s., 1Н).
Пример 2-132
(±) 4-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]бутановая кислота
Стадия 1: (±) трет-бутия 4-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]бутаноат
295 мг (0.75 ммоль) (±) mpem-бутил 4-(3-амино-4-{ [(ци с)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}фенокси)бутаноата (промежуточное соединение 1-9) растворяли в 15 мл тетрагидрофурана. Добавляли 165.5 мг (0.75 ммоль) 1-изотиоцианато-4-(трифторметокси)бензола и 190.6 мг (1.51 ммоль) N,N'-диизопропилкарбодиимида и реакционную смесь перемешивали при 70 °С в течение пяти часов. Растворитель удаляли и остаток дважды очищали с помощью колоночной хроматографии (Biotage, элюенты: гексан/этилацетат), получая 310 мг (68%) целевого продукта.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 [м.д.] = 0.89 - 1.10 (m, ЮН), 1.32 - 1.44 (т, ПН), 1.66 - 1.78 (т, Ш), 1.78 - 2.05 (т, 5Н), 2.36 (t, 2Н), 3.95 (t, 2Н), 4.53 - 4.66 (т, 1Н), 6.62 (dd, 1Н), 6.95 (d, 1Н), 7.29 (d, 2Н), 7.39 (d, 1Н), 7.71 - 7.81 (т, 2Н), 8.95 (s, 1Н).
Стадия 2: (±) 4-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]бутановая кислота
100 мг (0.17 ммоль) (±) mpem-бутил 4-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]бутаноата, описанного на стадии 1, растворяли в 4.3 мл НС1 в диоксане (4М) и перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часа. Реакционную смесь упаривали досуха и остаток обрабатывали водой. Полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, твердое вещество отфильтровывали и сушили на воздухе с получением 86.4 мг (86%) указанного в заголовке соединения, которое было слегка загрязнено.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.91 - 1.18 - 1.30 (m, ЮН), 1.30 - 1.43 (m, 1Н), 1.51 (d, 1Н), 1.71 (q, 1Н), 1.80 - 2.08 (m, 5Н), 2.38 (t, 2Н), 3.98 (t, 2Н), 4.70 (br. s., 1Н), 6.77 (d, 1Н), 6.91 (d, 1Н), 7.41 (d, 2Н), 7.58 (br. s., 1Н), 7.68 (d, 2H), 12.10 (br. s., 1H).
Примеры, приведенные в таблице 7, получали аналогично в две стадии, как описано в примере 2-132, исходя из промежуточного соединения 1-9 и соответствующих коммерчески доступных изотиоцианатов, и в необходимых случаях разделяли на их энантиомеры. Разделение рацематов на их энантиомеры проводили, используя промежуточный сложный трет-бутиловый эфир.
Пример/ изотиоцианат
Структура/Название
Методы/
Аналитические данные
/Ч F
н3с
4-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/мс)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)окси]бутановая кислота, энантиомер В
2-133
1 -изотиоцианато-
4-(пропан-2-
ил)бензол,
CAS-номер:
89007-45-4
н3с
(Л/СН3
н"с
л и
н3с
0 Г\
} / онз
3 (±)
4-[(2-{[4-(изопропил)фенил]амино}-1-[(г/мс)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)окси]бутановая кислота
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 0.92 - 1.15 (m, 9Н), 1.18 - 1.28 (m, 7Н), 1.37 (d, Ш), 1.55 (d, Ш), 1.70 (q, Ш), 1.78 - 1.97 (т, 4Н), 2.04 (t, Ш), 2.40 (t, 2Н), 2.93 (dt, Ш), 3.98 (t, 2Н), 4.75 (br. s., Ш), 6.81 (d, Ш), 6.87 (d, Ш), 7.27 - 7.38 (т, 2Н), 7.38 - 7.50 (т, 2Н), 7.65 (d, Ш), 12.11 (br. s., Ш). СВЭЖХ-МС: Rt = 1.24 мин; m/z = 478.3 (ES+, М+1).
2-133-1
4-[(2-{[4-(изопропил)фенил]амино}-1-[(г/мс)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)окси]бутановая кислота, энантиомер А
Разделение:
система: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Gilson: Liquid Handler 215; колонка: Chiralpak IA 5 мкм 250x30 мм; растворитель: гексан/2-пропанол/диэтиламин 70:30:0.1 (об./об./об.); поток: 50 мл/мин; температура: к.т.; раствор: 66 мг/4.6 мл смеси ДХМ/МеОН; инжекция: 2 х 0.8 мл; детектирование: УФ 254 нм; Анализ:
система: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; колонка: Chiralpak IA 3 мкм 100x4.6 мм; растворитель: гексан/2-пропанол/диэтиламин 70:30:0.1 (об./об./об.); поток: 1.0 мл/мин; температура: 25 °С;
Пример/ изотиоцианат
Структура/Название
Методы/
Аналитические данные
раствор: 1.0 мг/мл смеси ЕЮН/МеОН 1:1; инжекция: 5.0 мкл; детектирование: DAD 254 нм: Rt = 4.22 мин.
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 478; Rt = 1.01 мин (метод Е).
2-133-2
4-[(2-{[4-(изоггоопил)фенил]амино}-1-[(г/мс)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)окси]бутановая кислота, энантиомер В
Rt = 7.78 мин.
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 478; Rt = 1.00 мин (метод Е).
2-134
1 -изотиоцианато-
4-(пропан-2-
илокси)бензол,
CAS-номер:
50785-46-1
(Л^СН3
н"с
J и
сн"
з (±)
4-[(2-{[4-(изоггоопокси)фенил]амино}-1-[(г/мс)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)окси]бутановая кислота
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 0.91
- 1.15 (m, 9Н), 1.15-1.33 (m, 7Н), 1.37 (d, Ш), 1.57 (d, Ш), 1.69 (q, Ш), 1.79 - 2.00 (т, 4Н), 2.04 (t, Ш), 2.40 (t, 2Н), 3.97 (t, 2Н), 4.57
- 4.76 (т, 2Н), 6.74 - 6.88 (т, 2Н), 7.03 (d, 2Н), 7.41 (d, 2Н), 7.63 (d, Ш), 12.12 (br. s., Ш), 12.51 (br. s., Ш).
СВЭЖХ-МС: Rt = 1.19 мин; m/z = 494.3 (ES+, М+1).
2-135
1 -изотиоцианато-4-
(трифторметил)б ензол, CAS-номер: 1645-65-4
о гХ
н3с
'Н-ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.91 - 1.15 (т, 9Н), 1.20 -1.32 (т, Ш), 1.38 (d, Ш), 1.52 (d, Ш), 1.71 (q, Ш), 1.80 - 2.00 (т, 4Н), 2.02 (t, Ш), 2.40 (t, 2Н), 4.00 (t, 2Н), 4.68 -4.82 (т, Ш), 6.80 (d, Ш), 6.98 (d, Ш), 7.52 -7.82 (т, 5Н), 10.30 (br., Ш), 12.12 (br. s., Ш). СВЭЖХ-МС: Rt = 1.29 мин; m/z = 504.2 (ES+, М+1).
500 мг (1.04 ммоль) (±) 5-бром-Г\Г-[4-(трифторметил)фенил]-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-2-амина (сравнительный пример 2-62), 179.2 мг (2.08 ммоль) метакрилата, 53.9 мг (0.18 ммоль) три-2-толилфосфина и 5 23.4 мг (0.1 ммоль) ацетата палладия(П) растворяли в 7.3 мл ацетонитрила. После добавления 0.17 мл (1.19 ммоль) триэтиламина реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 110 °С в течение 60 мин. В связи с неполным превращением добавляли дополнительные реагенты (1 экв. каждого) и нагревание продолжали в термостате в течение ночи (110 °С). Реакционную смесь вносили на 10 флэш-колонку и промывали этилацетатом (250 мл) для удаления катализатора и солей. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, получая 252 мг (47%) указанного в заголовке соединения. СВЭЖХ-МС: Rt = 1.59 мин; m/z = 486.2 (ES+, М+1).
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 0.91 - 1.18 (m, ЮН), 1.32 - 1.50 (т, 15 2Н), 1.70 - 1.98 (т, ЗН), 2.08 (t, 1Н), 3.72 (s, ЗН), 4.71 (br., 1Н), 6.58 (d, Ш), 7.42 (d, 1Н), 7.58 - 7.88 (т, 5Н), 7.93 (d, 2Н), 9.38 (s, 1Н). Пример 2-138-1
метил (2Е)-3-(2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акрилат, энантиомер А
20 97 мг рацемического соединения (±) метил (2Е)-3-(2-{ [4-
(трифторметил)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акрилата, описанного в примере 2-138, разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (система: Agilent Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Gilson: Liquid Handler 215; колонка: Chiralpak AD-H, 5 мкм 250x30 мм; инжекция: 97 мг в
25 3 х 1 мл смеси этанол/метанол; растворитель: этанол, метанол, диэтиламин (50:50:0.1); поток: 30 мл/мин; детектирование: УФ 280 нм) на его энантиомеры,
метил (2Е)-3-(2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акрилат, энантиомер В
97 мг рацемического соединения (±) метил (2Е)-3-(2-{ [4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акрилата, описанного в примере 2-138, разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (система: Agilent Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Gilson: Liquid Handler 215; колонка: Chiralpak AD-H, 5 мкм 250x30 мм; инжекция: 97 мг в 3 х 1 мл смеси этанол/метанол; растворитель: этанол, метанол, диэтиламин (50:50:0.1); поток: 30 мл/мин; детектирование: УФ 280 нм) на его энантиомеры, получая 35 мг указанного в заголовке соединения (энантиомер В Rt = 13.6 - 17.0 мин) и 35 мг энантиомера А, описанного в примере 2-138-1.
Сравнительный пример 2-150
(±) метил 6-метокси-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(цис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат
Раствор (±) метил 5-амино-2-метокси-4-{ [(ци с)-3,3,5-
триметилциклогексил]амино}бензоата (промежуточное соединение 1-31; 500 мг, 1.56 ммоль) в ТГФ (10 мл) обрабатывали 1-изотиоцианато-4-(пропан-2-5 илокси)бензолом (1.00 экв., 302 мг, 1.56 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 3 часов. Добавляли EDC (2.00 экв., 598 мг, 3.12 ммоль), реакционную смесь нагревали до 70 °С и перемешивание при этой температуре продолжали в течение 3 дней. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в водный раствор гидрокарбоната натрия (10%). Водный слой экстрагировали
10 этилацетатом, объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (8Ю2-гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (565 мг, 72%) в виде рацемического г/ис-диастереомера.
15 СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 480; Rt = 1.54 мин (метод F).
Пример 2-158
(±) метил 3-(6-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноат
По аналогии со сравнительным примером 2-150: раствор (±) метил 3-(5-амино-2-метил-4-{ [(цис)-3,3,5-триметилциклогексил] амино} фенил)пропаноата 5 (промежуточное соединение 1-33; 335 мг, 0.705 ммоль) в ТГФ (8 мл) обрабатывали 1-изотиоцианато-4-(трифторметокси)бензолом (CAS-номер: [6428595-6]; 1.00 экв., 155 мг, 0.705 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 2 часов. Добавляли EDC (2.00 экв., 270 мг, 1.41 ммоль), реакционную смесь нагревали до 70 °С и перемешивание при этой температуре продолжали в течение 24 часов.
10 Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в водный раствор гидрокарбоната натрия (10%). Водный слой экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (S1O2-
15 гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 47%) в виде рацемического г/ис-диастереомера.
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 518; Rt = 1.68 мин (метод F).
Еще одну партию (±) метил 3-(6-метил-2-{ [4-
(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-
20 бензимидазол-5-ил)пропаноата дополнительно характеризовали 'Н-ЯМР: 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 0.96 - 0.98 (m, 6Н), 1.03 (s, ЗН), 1.10 (t, 1Н), 1.36 -1.41 (m, 2Н), 1.72 - 1.90 (т, ЗН), 2.04 (t, 1Н), 2.36 (s, ЗН), 2.58 - 2.61 (т, 2Н), 2.84 - 2.88 (т, 2Н), 3.60 (s, ЗН), 4.55 - 4.61 (т, 1Н), 7.16 (s, 1Н), 7.28 - 7.31 (т, ЗН), 7.74 - 7.78 (т, 2Н), 8.92 (br. s., 1Н).
25 Энантиомеры рацемического вещества примера 2-158 разделяли с помощью
хиральной препаративной ВЭЖХ (система: Sepiatec: Prep SFC100; колонка:
Chiralpak IA 5 мкм 250x20 мм; растворитель: С02/2-пропанол 77/23; поток: 80 мл/мин; давление (выход): 150 бар; температура: 40 °С; раствор: 170 мг/2 мл смеси дихлорметан/метанол 1:1; инжекция: 5 х 0,4 мл; детектирование: УФ 254 нм) и характеризовали аналитически с помощью хиральной ВЭЖХ (система: 5 Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC-Module; колонка: Chiralpak IA 5 мкм 100x4.6 мм; растворитель: С02/2-пропанол 77/23; поток: 4.0 мл/мин; давление (выход): 100 бар; температура: 37.5 °С; раствор: 1.0 мг/мл смеси EtOH/MeOH; инжекция: 10.0 мкл; детектирование: DAD 254 нм): Пример 2-158-1
10 метил 3-(6-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноат, энантиомер А
Rt = 1.79 мин.
Еще одну партию метил 3-(6-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата, 15 энантиомера А, дополнительно характеризовали посредством удельного оптического вращения: [а]в = 13.6° +/- 0.10° (С = 1.0000 г/100 мл, метанол).
Пример 2-158-2
метил 3-(6-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноат, энантиомер В
20 Rt = 2.82 мин.
Еще одну партию метил 3-(6-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата, энантиомера В, дополнительно характеризовали посредством удельного оптического вращения [a]D20 = -14.0° +/- 0.12° (С = 1.0000 г/100 мл, метанол).
25 Примеры, приведенные в таблице 8, получали способом, аналогичным
таковому примера 2-158, исходя из (±) метил 3-(5-амино-2-метил-4-{[(цис)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}фенил)пропаноата (промежуточное соединение 133) и соответствующих коммерчески доступных тиоизоцианатов. Энантиомеры разделяли и анализировали в соответствии с приведенным методиками.
Пример/ Название используемого изотиоцианата
Структура/Название
Аналитические данные
2-159
1 -изотиоцианато-
4-(пропан-2-
илокси)бензол
Н3С hi
СН,
о fX °Н-
0 <сн-
-' сн,
Н3С
(±) метил 3-(6-метил-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)пропаноат
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.96 - 0.98 (m, 6Н), 1.04 - 1.11 (m, 4Н), 1.25 (d, 6Н), 1.36 - 1.40 (m, 2Н), 1.69 - 1.87 (т, ЗН), 2.04 (t, Ш), 2.34 (s, ЗН), 2.56 - 2.60 (m, 2Н), 2.83 - 2.87 (m, 2Н), 3.60 (s, ЗН), 4.46 - 4.59 (m, 2Н), 6.85 - 6.89 (m, 2Н), 7.08 (s, Ш), 7.23 (br. s., Ш), 7.52 - 7.56 (m, 2Н), 8.46 (br. s., Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 492; Rt = 1.65 мин (метод F).
2-159-1
метил 3-(6-метил-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)пропаноат, энантиомер А
Разделение:
система: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; колонка: Chiralpak IF 5 мкм 250x20 мм; растворитель: гексан/2-пропанол 65:35 (об./об.) +0.1% диэтиламина; поток: 25 мл/мин; температура: к.т.; раствор: 260 мг/2 мл смеси ДХМ/МеОН 1:1; инжекция: 14 х 0,15 мл; детектирование: УФ 254 нм;
Анализ:
система: Agilent 1260/Agilent 1290; колонка: Chiralpak IF 3 мкм 100x4.6 мм; растворитель: гексан/2-пропанол 65:35 (об./об.) +0.1% диэтиламина; поток: 1.0 мл/мин; температура: 25 °С; раствор: 1.0 мг/мл смеси ЕЮН/МеОН 1:1; инжекция: 5.0 мкл; детектирование: DAD 254 нм: Rt = 4.56 мин.
2-159-2
метил 3-(6-метил-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)пропаноат, энантиомер В
Rt = 5.45 мин.
2-160
1 -изотиоцианато-
4-(пропан-2-
ил)бензол
Н3С
_^сн3
0 Г\
Н C-^^N Н нзи Ч
О <он-
'Н-ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.95 - 0.97 (m, 6Н), 1.01 (s, ЗН), 1.07 (t, Ш), 1.19 (d, 6Н), 1.34 -1.39 (т, 2Н), 1.69 - 1.89 (т, ЗН), 2.02 (t, Ш), 2.34 (s, ЗН), 2.56 - 2.60 (т, 2Н), 2.77 - 2.86 (т, ЗН), 3.59 (s, ЗН), 4.51 -4.59 (т, Ш), 7.10 (s, Ш), 7.13-7.15 (т, 2Н), 7.25 (s, Ш), 7.52 - 7.54 (т, 2Н), 8.55 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 476; Rt = 1.72 мин (метод F).
Пример/ Название используемого изотиоцианата
Структура/Название
Аналитические данные
Н3С
0 f\
С\°Нз
Н3С
(±) метил 3-(6-метил-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)пропаноат
2-160-1
метил 3-(6-метил-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)пропаноат, энантиомер А
Разделение:
система: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; колонка: Chiralpak IA 5 мкм 250x20 мм; растворитель: гексан/2-пропанол 80:20 (об./об.); поток: 15 мл/мин; температура: к.т.; раствор: 222 мг/3 мл смеси ДХМ/МеОН 1:1; инжекция: 6 х 0,5 мл; детектирование: УФ 254 нм; Анализ:
система: Agilent 1260/Agilent 1290; колонка:
Chiralpak IA 3 мкм 100x4.6 мм; растворитель:
гексан/2-пропанол 80:20 (об./об.); поток:
1.0 мл/мин; температура: 25 °С; раствор: 1.0 мг/мл
смеси ЕЮН/МеОН 1:1; инжекция: 5.0 мкл;
детектирование: DAD 254 нм:
Rt = 4.93 мин.
2-160-2
метил 3-(6-метил-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)пропаноат, энантиомер В
Rt = 8.64 мин.
2-161
1 -изотиоцианато-4-
(трифторметил)бе нзол
F F
о f^C н CA^N Н
нз^ Ч
F F
о f~C
0 <сн-
.-• / СН,
Н3С
(±) метил 3-(6-метил-2-{[4-
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.96 - 0.98 (m, 6Н), 1.02 (s, ЗН), 1.10 (t, Ш), 1.37 - 1.41 (т, 2Н), 1.73 - 1.90 (т, ЗН), 2.04 (t, Ш), 2.37 (s, ЗН), 2.59 -2.63 (т, 2Н), 2.86 - 2.90 (т, 2Н), 3.60 (s, ЗН), 4.57 -4.65 (т, Ш), 7.21 (s, Ш), 7.35 (s, Ш), 7.62 - 7.64 (т, 2Н), 7.82 - 7.84 (т, 2Н), 9.17 (br. s., Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 502; Rt = 1.65 мин (метод D).
По аналогии со сравнительным примером 2-26: (±) метил 3-(6-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-5 бензимидазол-5-ил)пропаноат (пример 2-158; 47 мг, 0.091 ммоль) подвергали реакции с гидроксидом лития (5.0 экв., 11 мг, 0.45 ммоль) в смеси ТГФ/вода (1:1, 2 мл) при 70 °С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 93%), которое дополнительно не очищали.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 0.97 (d, ЗН), 1.02 (s, ЗН), 1.06 (s, 10 ЗН), 1.18 (t, 1Н), 1.37 - 1.40 (m, 1Н), 1.57 - 1.60 (m, 1Н), 1.72 - 1.81 (m, 1Н), 1.93 -1.96 (m, 2Н), 2.10 (t, 1Н), 2.41 (s, ЗН), 2.50 - 2.53 (m, 2Н), 2.85 - 2.89 (m, 2Н), 4.78 - 4.84 (m, 1Н), 7.18 (s, 1Н), 7.49 - 7.51 (m, 2Н), 7.62 - 7.65 (ш, ЗН), 10.91 (br. s., 0.7Н*), 12.12 (br. s., 0.8H*), 13.03 (br. s., 0.5H*).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [M + H]+ = 504; Rt = 1.00 мин (метод F).
15 Пример 2-162-1
3-(6-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановая кислота, энантиомер А
По аналогии со сравнительным примером 2-26: метил 3-(6-метил-2-{[420 (трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-
бензимидазол-5-ил)пропаноат, энантиомер А (пример 2-158-1; 33 мг, 0.064
ммоль), подвергали реакции с гидроксидом лития (5.0 экв., 7.6 мг, 0.32 ммоль) в
смеси ТГФ/вода (1:1, 2 мл) при 70 °С в течение ночи с получением указанного в
заголовке соединения (40 мг, колич.), которое дополнительно не очищали.
25 ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ё6): 5 [м.д.] = 0.97 (d, ЗН), 1.02 (s, ЗН), 1.06 (s,
ЗН), 1.18 (t, 1Н), 1.36 - 1.40 (m, 1Н), 1.57 - 1.61 (т, 1Н), 1.74 - 1.82 (т, 1Н), 1.94
1.98 (m, 2H), 2.10 (t, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.50 - 2.53 (m, 2H), 2.84 - 2.89 (m, 2H), 4.80 - 4.89 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.48 - 7.51 (m, 2H), 7.63 - 7.66 (m, 3H), 11.02 (br. s., 0.7H*), 12.17 (br. s., 0.7H*), 13.04 (br. s., 0.6H*).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [M + H]+ = 504; Rt = 1.02 мин (метод F).
5 Удельное оптическое вращение: [a]D20 = 30.9° +/- 0.48° (С = 1.0000 г/100 мл,
метанол).
Пример 2-162-2
3-(6-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановая кислота, 10 энантиомерВ
По аналогии со сравнительным примером 2-26: метил 3-(6-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноат, энантиомер В (пример 2-158-2; 30 мг, 0.058 ммоль), подвергали реакции с гидроксидом лития (5.0 экв., 6.9 мг, 0.29 ммоль) в 15 смеси ТГФ/вода (1:1, 2 мл) при 70 °С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, колич.), которое дополнительно не очищали.
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 0.97 (d, ЗН), 1.02 (s, ЗН), 1.06 (s, ЗН), 1.18 (t, 1Н), 1.36 - 1.40 (m, 1Н), 1.57 - 1.61 (т, 1Н), 1.74 - 1.83 (т, 1Н), 1.94 -1.97 (т, 2Н), 2.10 (t, 1Н), 2.41 (s, ЗН), 2.50 - 2.53 (т, 2Н), 2.85 - 2.90 (т, 2Н), 4.80 20 - 4.88 (т, 1Н), 7.18 (s, 1Н), 7.49 - 7.52 (т, 2Н), 7.62 - 7.65 (т, ЗН), 11.02 (br. s., 0.8Н*), 12.16 (br. s., 0.6H*), 13.04 (br. s., 0.6H*).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [M + H]+ = 504; Rt = 1.00 мин (метод F).
Удельное оптическое вращение: [a]D20 = -28.3° +/- 0.89° (С = 1.0000 г/100 мл, метанол).
25 Примеры, приведенные в таблице 9, получали способом, аналогичным
таковому примера 2-162, исходя из приведенных сложноэфирных предшественников. Пример 2-165 очищали с помощью препаративной ВЭЖХ.
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
Сложно-эфирный предшественник
2-163
нз° Ч
СН,
0 <сн'
-/ сн,
Н3С
(±) 3-(6-метил-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)пропановая кислота
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.98 (d, ЗН), 1.03 (s, ЗН), 1.07 (s, ЗН), 1.31 (d, 6Н), 1.36 - 1.40 (m, Ш), 1.58 - 1.60 (ш, Ш), 1.71 - 1.80 (m, 2Н), 1.85 - 1.95 (т, 2Н), 2.12 (t, Ш), 2.40 (s, ЗН), 2.83 - 2.87 (т, 2Н), 4.63 - 4.76 (т, 2Н), 7.05 - 7.08 (т, 2Н), 7.11 (s, Ш), 7.36 - 7.40 (т, 2Н), 7.61 (s, Ш), 10.53 (br. s., Ш), 12.17 (br. s., Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 478; Rt = 0.94 мин (метод F).
Пример 2-159
2-163-1
3-(6-метил-2- {[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)пропановая кислота, энантиомер А
'Н-ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.98 (d, ЗН), 1.03 (s, ЗН), 1.07 (s, ЗН), 1.31 (d, 6Н), 1.37 - 1.40 (m, Ш), 1.58 - 1.61 (т, Ш), 1.72 - 1.80 (т, 2Н), 1.84 - 1.95 (т, 2Н), 2.12 (t, Ш), 2.40 (s, ЗН), 2.83 - 2.87 (т, 2Н), 4.63 - 4.76 (т, 2Н), 7.05 - 7.09 (т, 2Н), 7.11 (s, Ш), 7.36 - 7.40 (т, 2Н), 7.60 (s, Ш), 10.52 (br. s., Ш), 12.16 (br. s., Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 478; Rt = 1.00 мин (метод В). Удельное оптическое вращение: [cc]D20 = 48.8° +/- 0.39° (С = 1.0000 г/100 мл, метанол).
Пример 2-159-1
2-163-2
3-(6-метил-2- {[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)пропановая кислота, энантиомер В
'Н-ЯМР (400 МГц, #MCO-d6): 5 [м.д.] = 0.98 (d, ЗН), 1.03 (s, ЗН), 1.07 (s, ЗН), 1.31 (d, 6Н), 1.37 - 1.40 (m, Ш), 1.58 - 1.61 (т, Ш), 1.71 - 1.80 (т, 2Н), 1.84 - 1.96 (т, 2Н), 2.12 (t, Ш), 2.40 (s, ЗН), 2.83 - 2.89 (т, 2Н), 4.63 - 4.77 (т, 2Н), 7.05 - 7.09 (т, 2Н), 7.11 (s, Ш), 7.36-7.40 (т, 2Н), 7.60 (s, Ш), 10.53 (br. s., Ш), 12.18 (br. s., Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 478; Rt = 1.00 мин (метод В). Удельное оптическое вращение: [cc]D20 = -51.6° +/- 0.34° (С = 1.0000 г/100 мл, метанол).
Пример 2-159-2
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
Сложно-эфирный предшественник
2-164
Н3С
0 Г\
0 <СНз
Н3С
о Г\
0 <сНз
/-/ сн3
Н3С
(±) 3-(6-метил-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)пропановая кислота
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.97 (d, ЗН), 1.02 (s, ЗН), 1.06 (s, ЗН), 1.15 - 1.18 (m, Ш), 1.25 (d, 6Н), 1.36 - 1.39 (т, Ш), 1.56 - 1.59 (т, Ш), 1.72 - 1.81 (т, Ш), 1.92 - 1.95 (т, 2Н), 2.11 (t, Ш), 2.41 (s, ЗН), 2.84 - 2.88 (т, 2Н), 2.92 - 2.99 (т, Ш), 4.76-4.82 (т, Ш), 7.15 (s, Ш), 7.37 -7.42 (т, 4Н), 7.61 (br. s., Ш), 10.74 (br. s., 0.7Н*), 12.17 (br. s., 1H), 12.77 (br. s., 0.8H*).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [M + H]+ = 462; Rt = 1.00 мин (метод F).
Пример 2-160
2-164-1
3-(6-метил-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1 - [(цис)-3,3,5 -триметилциклогексил] -1Н-бензимидазол-5-ил)пропановая кислота, энантиомер А
'Н-ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.98 (d, ЗН), 1.02 (s, ЗН), 1.05 (s, ЗН), 1.15 - 1.19 (m, Ш), 1.25 (d, 6H), 1.37 - 1.40 (m, Ш), 1.56 - 1.59 (m, Ш), 1.72 - 1.81 (m, Ш), 1.84 - 1.95 (m, 2H), 2.11 (t, Ш), 2.41 (s, ЗН), 2.84 - 2.88 (m, 2H), 2.96 (sept, Ш), 4.68 - 4.76 (m, Ш), 7.15 (s, Ш), 7.39 (br. s., 4H), 7.62 (br. s., 1H), 10.54 (br. s., 0.7H*), 12.18 (br. s., 1H), 12.76 (br. s., 0.8H*). Удельное оптическое вращение: [cc]D20 = 35.3° +/- 0.15° (С = 1.0000 г/100 мл, метанол).
Пример 2-160-1
2-164-2
3-(6-метил-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1 - [(цис)-3,3,5 -триметилциклогексил] -1Н-бензимидазол-5-ил)пропановая кислота, энантиомер В
'Н-ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.98 (d, ЗН), 1.02 (s, ЗН), 1.05 (s, ЗН), 1.15 - 1.18 (m, Ш), 1.24 (d, 6Н), 1.37 - 1.40 (т, Ш), 1.56 - 1.58 (т, Ш), 1.72 - 1.81 (т, Ш), 1.84 - 1.95 (т, 2Н), 2.11 (t, Ш), 2.40 (s, ЗН), 2.84 - 2.88 (т, 2Н), 2.95 (sept, Ш), 4.65 - 4.72 (т, Ш), 7.15 (s, Ш), 7.39 (br. s., 4Н), 7.61 (br. s., Ш), 10.45 (br. s., 0.7H*), 12.17 (br. s., 1H), 12.76 (br. s., 0.8H*). Удельное оптическое вращение: [cc]D20 = -34.4° +/- 0.17° (С = 1.0000 г/100 мл, метанол).
Пример 2-160-2
2-165
F F
о <ГС
D Ш-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.96 - 0.98 (m, 6Н), 1.02 (s, ЗН), 1.10 (t, Ш), 1.37 - 1.40 (m, 2Н), 1.73 - 1.91 (т, ЗН), 2.05 (t, Ш), 2.37 (s, ЗН), 2.83 - 2.86 (т, 2Н), 4.58-4.64 (т, Ш), 7.21 (s, Ш), 7.35 (s, Ш), 7.62 - 7.64 (т, 2Н), 7.82 - 7.84 (т, 2Н), 9.17 (br. s., Ш), 12.06 (br. s., Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 488; Rt = 0.95 мин (метод В).
Пример 2-161
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
Сложно-эфирный предшественник
F F
я О
0 <сНз
.••-' сн,
Н3С
(±)3-(6-метил-2-{[4-
(трифторметил)фенил] амино }-1 -[(ц ис)-Ъ ,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)пропановая кислота
Пример 2-165-1
3-(6-метил-2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановая кислота, 5 энантиомер А
Раствор метил 3-(6-метил-2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата, энантиомера А (пример 2-161-1; 100 мг, 0.199 ммоль), в пиридине (4 мл) обрабатывали йодидом лития (5.00 экв., 133 мг, 0.997 ммоль) и нагревали до 125 °С в течение 3 дней.
10 Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток вносили в 2 н. водн. НС1 и экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (8 мг,
15 7%).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 488; Rt = 0.97 мин (метод F). Пример 2-165-2
3-(6-метил-2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановая кислота, 20 энантиомер В
По аналогии с примером 2-165-1: метил 3-(6-метил-2-{ [4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноат, энантиомер В (пример 2-161-2; 74 мг, 0.15 ммоль),
подвергали реакции с йодидом лития (5.0 экв., 99 мг, 0.74 ммоль) в пиридине (3 мл) при 125 °С в течение 3 дней с получением после препаративной ВЭЖХ указанного в заголовке соединения (45 мг, 53%).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 488; Rt = 0.97 мин (метод F).
Пример 2-166
(±) метил 3-(6-метокси-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-\-[(цис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноат
По аналогии со сравнительным примером 2-150: раствор (±) метил 3-(5-амино-2-метокси-4-{ [(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}фенил)пропаноата (промежуточное соединение 1-32; 1.40 г, 3.62 ммоль) в ТГФ (39 мл) обрабатывали 1-изотиоцианато-4-(трифторметокси)бензолом (CAS-номер: [64285-95-6]; 1.00 экв., 792 мг, 3.62 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 3 часов. Добавляли EDC (2.00 экв., 1.39 г, 7.23 ммоль), реакционную смесь нагревали до 70 °С и перемешивание при этой температуре продолжали в течение 24 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в водный раствор гидрокарбоната натрия (10%). Водный слой экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида
аммония и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали
в вакууме. Полученное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (S1O2-
гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1.58 г, 80%)
в виде рацемического г/ис-диастереомера.
5 ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 0.97 - 0.98 (m, 6Н), 1.02 (s, ЗН), 1.08
(t, 1Н), 1.38 - 1.41 (m, 2Н), 1.72 - 1.91 (ш, ЗН), 2.02 (t, 1Н), 2.55 - 2.59 (m, 2Н), 2.83 - 2.87 (т, 2Н), 3.58 (s, ЗН), 3.84 (s, ЗН), 4.55 - 4.63 (т, 1Н), 6.97 (s, Ш), 7.17 (s, 1Н), 7.27 - 7.29 (т, 2Н), 7.67 - 7.71 (т, 2Н), 8.87 (br. s., 1Н). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 534; Rt = 1.67 мин (метод F).
10 Энантиомеры рацемического вещества примера 2-166 разделяли с помощью
хиральной препаративной ВЭЖХ (система: 2х Labomatic Pump HD-3000, Labomatic AS-3000, Knauer DAD 2600, Labomatic Labcol Vario 4000 Plus; колонка: Chiralpak ID 5 мкм 250x30 мм №:018 BF; растворитель: гексан/2-пропанол/диэтиламин 70:30:0.1 (об./об./об.); поток: 50 мл/мин; температура: к.т.;
15 раствор: 1400 мг/9.5 мл смеси ДХМ/МеОН; инжекция: 7 х 1.5 мл; детектирование: УФ 254 нм) и характеризовали аналитически с помощью хиральной ВЭЖХ (система: Agilent 1260; колонка: Chiralpak ID 5 мкм 150x4.6 мм; растворитель: гексан/2-пропанол/диэтиламин 70:30:0.1 (об./об./об.); поток: 1.0 мл/мин; температура: 25 °С; раствор: 1.0 мг/мл смеси ЕЮН/МеОН 2:1; инжекция: 5.0 мкл;
20 детектирование: DAD 254 нм) и удельного оптического вращения: Пример 2-166-1
метил 3-(6-метокси-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноат, энантиомер А
Rt = 4.09 мин; [a]D20 = 14.3° +/- 0.32° (С = 1.0000 г/100 мл, метанол).
25 Пример 2-166-2
метил 3-(6-метокси-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноат, энантиомер В
Rt = 5.94 мин; [a]D20 = -14.0° +/- 2.10° (С = 1.0000 г/100 мл, метанол).
Примеры, приведенные в таблице 10, получали способом, аналогичным 30 таковому примера 2-166, исходя из (±) метил 3-(5-амино-2-метокси-4-{ [(цис)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}фенил)пропаноата (промежуточное соединение 1-32) и соответствующих коммерчески доступных тиоизоцианатов. Энантиомеры разделяли и анализировали в соответствии с приведенным методиками.
Пример/ Название используемого изотиоцианата
Структура/Название
Аналитические данные
2-176
/-^СН,
н3с
СН,
о fX сн-
Н3С
(±) метил 3-{2-[(4-изопропоксифенил)амино]-6-
метокси-1-[(^ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-
бензимидазол-5-ил}пропаноат
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.96 - 0.99 (m, 6Н), 1.03-1.10 (m, 4Н), 1.25 (d, 6Н), 1.37 - 1.41 (m, 2Н), 1.69 - 1.90 (т, ЗН), 2.02 (t, Ш), 2.54 - 2.57 (m, 2Н), 2.81 - 2.85 (m, 2Н), 3.58 (s, ЗН), 3.83 (s, ЗН), 4.46 - 4.60 (т, 2Н), 6.84 - 6.88 (т, 2Н), 6.92 (s, Ш), 7.09 (s, Ш), 7.49 - 7.53 (т, 2Н), 8.42 (br. s., Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 508; Rt = 1.59 мин (метод D).
2-176-1
метил 3-{2-[(4-изопропоксифенил)амино]-6-метокси-1-[(^ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пропаноат, энантиомер А
Разделение:
система: Labomatic HD3000, AS-3000, Labcol Vario 4000 Plus, Knauer DAD 2600; колонка: Chiralpak IA 5 мкм 250x30 мм; элюент А: гексан + 0.1 об.% диэтиламина (99%), элюент В: этанол; изократический: 70% А + 30% В; поток: 40.0 мл/мин; температура: к.т.; раствор: 220 мг/4 мл смеси ДХМ/МеОН; инжекция: 4x1 мл; детектирование: DAD 254 нм; Анализ:
система: Agilent ВЭЖХ 1260; колонка: Chiralpak IA 3 мкм 100x4.6 мм; элюент А: гексан + 0.1 об.% диэтиламина (99%), элюент В: этанол; изократический: 70% А+ 30% В; поток: 1.0 мл/мин; температура: 25 °С; раствор: 1.0 мг/мл смеси ЕЮН/МеОН 1:1; инжекция: 5 мкл; детектирование: DAD 280 нм: Rt = 4.79 мин.
2-176-2
метил 3-{2-[(4-изопропоксифенил)амино]-6-метокси-1-[(^ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пропаноат, энантиомер В
Rt = 5.78 мин.
2-167
1 -изотиоцианато-
4-(пропан-2-
ил)бензол
Н3С
_)-сн3
'Н-ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.96 - 1.10 (m, ЮН), 1.19 (d, 6Н), 1.37 - 1.40 (т, 2Н), 1.70 -1.88 (т, ЗН), 2.01 (t, Ш), 2.54 - 2.58 (т, 2Н), 2.80 -2.86 (т, ЗН), 3.58 (s, ЗН), 3.83 (s, ЗН), 4.55 -4.61 (т, Ш), 6.94 (s, Ш), 7.12 - 7.15 (т, ЗН), 7.48 - 7.50 (т, 2Н), 8.52 (br. s., Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 492; Rt = 1.70 мин (метод В).
Пример/ Название используемого изотиоцианата
Структура/Название
Аналитические данные
Н3С
О f\
Н3С
(±) метил 3-(6-метокси-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)пропаноат
2-167-1
метил 3-(6-метокси-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)пропаноат, энантиомер А
Разделение:
система: Agilent: Prep 1200, 2xPrepPump, DLA, MWD, Prep FC; колонка: Chiralpak 1С 5 мкм 250x20 мм; растворитель: гексан/этанол 80:20 (об./об.); поток: 15 мл/мин; температура: к.т.; раствор: 188 мг/2 мл смеси ДХМ/МеОН 1:1; инжекция: 7 х 0,3 мл; детектирование: УФ 254 нм; Анализ:
система: Agilent 1260/Agilent 1290; колонка: Chiralpak 1С 3 мкм 100x4.6 мм; растворитель: гексан/этанол 80:20 (об./об.); поток: 1.0 мл/мин; температура: 25 °С; раствор: 1.0 мг/мл смеси ЕЮН/МеОН 1:1; инжекция: 5.0 мкл; детектирование: DAD 254 нм: Rt = 3.12 мин.
2-167-2
метил 3-(6-метокси-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)пропаноат, энантиомер В
Rt = 4.43 мин.
2-168
1 -изотиоцианато-4-(трифторметил) бензол
F F
о <ГС
F F
о f\~
iHi be
Н3С
(±) метил 3-(6-метокси-2-{[4-(трифторметил) фенил] амино } -1 - [ (г/ис)- 3,3,5 -
Ш-ЯМР (400 МГц, #MCO-d6): 5 [м.д.] = 0.96 - 1.11 (m, ЮН), 1.38 - 1.41 (т, 2Н), 1.72 - 1.86 (т, ЗН), 2.02 (t, Ш), 2.56 - 2.59 (т, 2Н), 2.84 - 2.88 (т, 2Н), 3.59 (s, ЗН), 3.85 (s, ЗН), 4.57 - 4.65 (т, Ш), 6.99 (s, Ш), 7.22 (s, Ш), 7.61 - 7.63 (т, 2Н), 7.74 - 7.76 (т, 2Н), 9.13 (br. s., Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 518; Rt = 1.64 мин (метод В).
Пример/ Название используемого изотиоцианата
Структура/Название
Аналитические данные
триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)пропаноат
2-168-1
метил 3-(6-метокси-2-{[4-(трифторметил) фенил] амино } -1 - [ (г/ис)- 3,3,5 -триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)пропаноат, энантиомер А
Разделение:
система: Agilent: Prep 1200, 2xPrepPump, DLA, MWD, Prep FC; колонка: Chiralpak IE 5 мкм 250x20 мм; растворитель: гексан/2-пропанол 69:31 (об./об.) + 0.1% диэтиламина; поток: 15 мл/мин; температура: к.т.; раствор: 298 мг/3 мл смеси ДХМ/МеОН 1:1; инжекция: 21 х0,15 мл; детектирование: УФ 254 нм; Анализ:
система: Agilent 1260/Agilent 1290; колонка: Chiralpak IE 3 мкм 100x4.6 мм; растворитель: гексан/2-пропанол 69:31 (об./об.) +0.1% диэтиламина; поток: 1.0 мл/мин; температура: 25 °С; раствор: 1.0 мг/мл смеси ЕЮН/МеОН 1:1; инжекция: 5.0 мкл; детектирование: DAD 254 нм: Rt = 3.70 мин. Удельное оптическое вращение: [cc]D20 = 14.7° +/- 0.98° (С = 1.0000 г/100 мл, метанол).
2-168-2
метил 3-(6-метокси-2-{[4-(трифторметил) фенил] амино } -1 - [ (г/ис)- 3,3,5 -триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)пропаноат, энантиомер В
Rt = 5.14 мин. Удельное оптическое вращение: [a]D20 = -16.6° +/- 1.49° (С = 1.0000 г/100 мл, метанол).
Пример 2-169
(±) 3-(6-метокси-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановая кислота
По аналогии со сравнительным примером 2-26: (±) метил 3-(6-метокси-2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноат (пример 2-166; 39 мг, 0.073 ммоль) подвергали 5 реакции с гидроксидом лития (5.0 экв., 8.8 мг, 0.37 ммоль) в смеси ТГФ/вода (1:1, 2 мл) при 70 °С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (44 мг, колич.), которое дополнительно не очищали.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.98 (d, ЗН), 1.01 (s, ЗН), 1.05 (s, ЗН), 1.13 (t, 1Н), 1.37 - 1.41 (m, 1Н), 1.52 - 1.56 (m, 1Н), 1.72 - 1.81 (m, 1Н), 1.92 -10 1.95 (m, 2Н), 2.06 (t, 1Н), 2.46 - 2.50 (m, 2Н), 2.81 - 2.85 (m, 2Н), 3.89 (s, ЗН), 4.74 - 4.80 (m, 1Н), 7.08 (br. s., 1Н), 7.19 (s, 1H), 7.40 - 7.42 (m, 2H), 7.64 - 7.66 (m, 2H), 12.09 (br. s., 1H).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [M + H]+ = 520; Rt = 1.01 мин (метод D).
Пример 2-169-1
15 3-(6-метокси-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановая кислота, энантиомер А
По аналогии со сравнительным примером 2-26: метил 3-(6-метокси-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-20 бензимидазол-5-ил)пропаноат, энантиомер А (пример 2-166-1; 39 мг, 0.073 ммоль), подвергали реакции с гидроксидом лития (5.0 экв., 8.8 мг, 0.37 ммоль) в смеси ТГФ/вода (1:1, 2 мл) при 70 °С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, 95%), которое дополнительно не очищали.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.98 (d, ЗН), 1.02 (s, ЗН), 1.06 (s, 25 ЗН), 1.17 (t, 1Н), 1.37 - 1.40 (m, 1Н), 1.61 - 1.63 (т, 1Н), 1.73 - 1.82 (т, 1Н), 1.92 -1.97 (т, 2Н), 2.08 (t, 1Н), 2.46 - 2.50 (т, 2Н), 2.83 - 2.86 (т, 2Н), 3.92 (s, ЗН), 4.78
- 4.84 (m, 1H), 7.15 (br. s., 1H), 7.20 (s, 1H), 7.48 - 7.50 (m, 2H), 7.61 - 7.63 (m, 2H), 10.78 (br. s., 0.6H*), 12.12 (br. s., 0.7H*), 13.11 (br. s., 0.5H*).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [M + H]+ = 520; Rt = 0.98 мин (метод F). Удельное оптическое вращение: [a]D20 = 32.7° +/- 0.34° (С = 1.0000 г/100 мл, 5 метанол).
Пример 2-169-2
3-(6-метокси-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановая кислота, энантиомер В
10 По аналогии со сравнительным примером 2-26: метил 3-(6-метокси-2-{[4-
(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноат, энантиомер В (пример 2-166-2; 76 мг, 0.14 ммоль), подвергали реакции с гидроксидом лития (5.0 экв., 17 мг, 0.71 ммоль) в смеси ТГФ/вода (1:1, 3.5 мл) при 70 °С в течение ночи с получением указанного в
15 заголовке соединения (78 мг, колич.), которое дополнительно не очищали.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.98 (d, ЗН), 1.02 (s, ЗН), 1.06 (s, ЗН), 1.16 (t, 1Н), 1.37 - 1.41 (m, 1Н), 1.60 - 1.63 (т, 1Н), 1.73 - 1.82 (т, 1Н), 1.92 -1.96 (т, 2Н), 2.07 (t, 1Н), 2.46 - 2.54 (т, 2Н), 2.83 - 2.86 (т, 2Н), 3.91 (s, ЗН), 4.76
- 4.83 (т, 1Н), 7.14 (br. s., 1Н), 7.20 (s, 1H), 7.48 - 7.50 (m, 2H), 7.61 - 7.63 (m, 2H), 20 10.69 (br. s., 0.7H*), 12.12 (br. s., 0.8H*), 13.09 (br. s., 0.5H*).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [M + H]+ = 520; Rt = 0.95 мин.
Удельное оптическое вращение: [a]D20 = -31.4° +/- 0.17° (С = 1.0000 г/100 мл, метанол).
Примеры, приведенные в таблице 11, получали способом, аналогичным 25 таковому примера 2-169, исходя из приведенных сложноэфирных предшественников. Пример 2-171 очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением примера 2-171 вместе с примером 2-178.
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
Сложно-эфирный предшественник
2-177
о <гХ сн-
Н3С
СН,
* 0 <::
Н3С
(±) 3-{2-[(4-изопропоксифенил)амино]-6-метокси-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил}пропановая кислота
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.98 (d, ЗН), 1.03 (s, ЗН), 1.08 (s, ЗН), 1.14 -1.20 (m, Ш), 1.31 (d, 6Н), 1.37 - 1.40 (т, Ш), 1.61 - 1.64 (т, Ш), 1.72 - 1.80 (т, Ш), 1.88 - 1.99 (т, 2Н), 2.09 (t, Ш), 2.45 - 2.50 (т, 2Н), 2.80 - 2.84 (т, 2Н), 3.91 (s, ЗН), 4.66 (sept, Ш), 4.73 - 4.80 (т, Ш), 7.05 - 7.07 (т, 2Н), 7.13 (s, 2Н), 7.37 - 7.39 (т, 2Н), 10.51 (br. s., Ш), 12.50 (br. s., Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 494; Rt = 0.89 мин (метод D).
2-176
2-177-1
3- {2- [(4-изопропоксифенил)амино] -6-метокси-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил}пропановая кислота, энантиомер А
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 494; Rt = 0.93 мин (метод F).
2-176-1
2-177-2
3- {2- [(4-изопропоксифенил)амино] -6-метокси-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил}пропановая кислота, энантиомер В
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 494; Rt = 0.94 мин (метод F).
2-176-2
2-170
Н3С
о /ту
/^сн3
Н3С
'Н-ЯМР (400 МГц, #MCO-d6): 5 [м.д.] = 0.99 (d, ЗН), 1.03 (s, ЗН), 1.06 (s, ЗН), 1.17 (t, Ш), 1.25 (d, 6Н), 1.37 - 1.41 (m, Ш), 1.60 -1.63 (т, Ш), 1.73 - 1.82 (т, Ш), 1.86 - 1.99 (т, 2Н), 2.08 (t, Ш), 2.45 - 2.50 (т, 2Н), 2.82 - 2.85 (т, 2Н), 2.91 - 3.01 (т, Ш), 3.91 (s, ЗН), 4.72 - 4.79 (т, Ш), 7.14 (s, Ш), 7.17 (s, Ш), 7.39 (br. s., 4Н), 10.48 (br. s., 0.7Н*), 12.10 (br. s., 0.9H*), 12.77 (br. s., 0.7H*). СВЭЖХ-МС (ESI+): [M + H]+ = 478; Rt = 1.05 мин (метод В).
Пример 2-167
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
Сложно-эфирный предшественник
Н3С
_рсн3
0 Г\
Н0УО:УГ
Н3С
(±) 3-(6-метокси-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)пропановая кислота
2-170-1
3-(6-метокси-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)пропановая кислота, энантиомер А
'Н-ЯМР (400 МГц, #MCO-d6): 5 [м.д.] = 0.99 (d, ЗН), 1.03 (s, ЗН), 1.06 (s, ЗН), 1.16 (t, Ш), 1.24 (d, 6Н), 1.37 - 1.40 (m, Ш), 1.59 -1.62 (т, Ш), 1.73 - 1.81 (т, Ш), 1.87 - 1.99 (т, 2Н), 2.08 (t, Ш), 2.45 - 2.50 (т, 2Н), 2.82 - 2.85 (т, 2Н), 2.95 (sept, Ш), 3.91 (s, ЗН), 4.74-4.82 (т, Ш), 7.13 (s, Ш), 7.17 (s, Ш), 7.36 - 7.40 (т, 4Н), 10.57 (br. s., 0.7Н*), 12.10 (br. s., 0.9H*), 12.78 (br. s., 0.7H*). СВЭЖХ-МС (ESI+): [M + H]+ = 478; Rt = 1.01 мин (метод F).
Удельное оптическое вращение: [cc]D20 = 24.6° +/- 3.89° (С = 1.0000 г/100 мл, метанол).
2-167-1
2-170-2
3-(6-метокси-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)пропановая кислота, энантиомер В
'Н-ЯМР (400 МГц, #MCO-d6): 5 [м.д.] = 0.99 (d, ЗН), 1.03 (s, ЗН), 1.06 (s, ЗН), 1.16 (t, Ш), 1.24 (d, 6Н), 1.37 - 1.40 (m, Ш), 1.60 -1.63 (т, Ш), 1.73 - 1.82 (т, Ш), 1.87 - 1.99 (т, 2Н), 2.08 (t, Ш), 2.45 - 2.50 (т, 2Н), 2.82 - 2.85 (т, 2Н), 2.96 (sept, Ш), 3.91 (s, ЗН), 4.72-4.80 (т, Ш), 7.14 (s, Ш), 7.17 (s, Ш), 7.39 (br. s., 4Н), 10.50 (br. s., 0.6Н*), 12.09 (br. s., 0.8H*), 12.77 (br. s., 0.7H*). СВЭЖХ-МС (ESI+): [M + H]+ = 478; Rt = 1.01 мин (метод F).
Удельное оптическое вращение: [cc]D20 = -26.1° +/- 5.69° (С = 1.0000 г/100 мл, метанол).
2-167-2
2-171
F F
о Г~С /-^сн3
Н3С
'Н-ЯМР (400 МГц, #MCO-d6): 5 [м.д.] = 0.97 - 0.98 (m, 6Н), 1.02 (s, ЗН), 1.08 (t, Ш), 1.38 - 1.42 (m, 2Н), 1.73 - 1.89 (т, ЗН), 2.03 (t, Ш), 2.43 - 2.47 (т, 2Н), 2.80 - 2.84 (т, 2Н), 3.85 (s, ЗН), 4.58-4.64 (т, Ш), 6.99 (s, Ш), 7.22 (s, Ш), 7.60 - 7.63 (т, 2Н), 7.74 -7.76 (т, 2Н), 9.15 (br. s., Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 504; Rt = 1.00 мин (метод F).
Пример 2-168
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
Сложно-эфирный предшественник
F F
НОУХХУГ
Н3С
(±) 3-(6-метокси-2-{[4-(трифторметил) фенил] амино } -1 - [ (г/ис)- 3,3,5 -триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)пропановая кислота
2-178
_VOH
0 Г\
н°Уххуг
Н3С
_VOH
о ГА
НОХУО:УГ
Н3С
(±) 4-({5-(2-карбоксиэтил)-6-метокси-1-[(цис)-3,3,5 -триметилциклогексил] -1Н-бензимидазол-2-ил}амино)бензойная кислота
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.96 - 0.98 (m, 6Н), 1.01 (s, ЗН), 1.07 (t, Ш), 1.38 - 1.41 (m, 2Н), 1.72 - 1.89 (т, ЗН), 2.02 (t, Ш), 2.45 - 2.50 (т, 2Н), 2.80 - 2.84 (т, 2Н), 3.85 (s, ЗН), 4.57-4.65 (т, Ш), 6.97 (s, Ш), 7.22 (s, Ш), 7.59 - 7.61 (т, 2Н), 7.83 -7.85 (т, 2Н), 9.04 (br. s., Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 480; Rt = 0.66 мин (метод F).
2-168
Пример 2-171-1
3-(6-метокси-2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(* <мс)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановая кислота, 5 энантиомер А
По аналогии с примером 2-165-1: метил 3-(6-метокси-2-{ [4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноат, энантиомер А (пример 2-168-1; 114 мг, 0.220 ммоль), подвергали реакции с йодидом лития (5.00 экв., 147 мг, 1.10 ммоль) в
пиридине (4 мл) при 125 °С в течение 3 дней с получением после препаративной ВЭЖХ указанного в заголовке соединения (34 мг, 30%).
ХН-ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 0.97 - 0.98 (m, 6Н), 1.02 (s, ЗН), 1.08 (t, 1Н), 1.39 - 1.42 (m, 2Н), 1.74 - 1.81 (m, 1Н), 1.84 - 1.90 (m, 2Н), 2.03 (t, 1Н), 5 2.47 - 2.50 (m, 2Н), 2.81 - 2.84 (m, 2Н), 3.85 (s, ЗН), 4.58 - 4.64 (m, 1Н), 6.99 (s, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 7.61 - 7.63 (m, 2Н), 7.74 - 7.76 (m, 2Н), 9.12 (br. s., 1Н), 12.07 (br. s., 1H).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [M + H]+ = 504; Rt = 0.96 мин (метод F). Пример 2-171-2
10 3-(6-метокси-2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановая кислота, энантиомер В
По аналогии с примером 2-165-1: метил 3-(6-метокси-2-{ [4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-
15 бензимидазол-5-ил)пропаноат, энантиомер В (пример 2-168-2; 122 мг, 0.236 ммоль), подвергали реакции с йодидом лития (5.00 экв., 158 мг, 1.18 ммоль) в пиридине (4 мл) при 125 °С в течение 3 дней с получением после препаративной ВЭЖХ указанного в заголовке соединения (35 мг, 29%).
ХН-ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 0.97 - 0.98 (m, 6Н), 1.02 (s, ЗН), 1.08
20 (t, 1Н), 1.39 - 1.41 (т, 2Н), 1.74 - 1.81 (т, 1Н), 1.84 - 1.90 (т, 2Н), 2.03 (t, Ш), 2.46 - 2.50 (т, 2Н), 2.81 - 2.84 (т, 2Н), 3.85 (s, ЗН), 4.58 - 4.64 (т, 1Н), 6.99 (s, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 7.61 - 7.63 (т, 2Н), 7.74 - 7.76 (т, 2Н), 9.12 (br. s., 1Н), 12.09 (br. s., 1H).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [M + H]+ = 504; Rt = 0.96 мин (метод F).
(±) 2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]-1Ч-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}ацетамид
(±) [(2-{ [4-(Трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]уксусную кислоту (пример 2123, 80 мг, 0.16 ммоль) растворяли в ДМФА (1.5 мл); добавляли HATU (92 мг, 0.24 ммоль), триэтиламин (24 мг, 0.24 ммоль) и 3-(трифторметил)-2-аминометилпиридин (43 мг, 0.24 ммоль). После перемешивания в течение ночи при к.т. реакционную смесь подвергали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 0.92 - 1.15 (m, ЮН), 1.34 -1.45 (ш, 2Н), 1.65 - 1.94 (ш, ЗН), 2.02 (t, 1Н), 4.57 (s, 2Н), 4.66 (d, 2Н), 6.74 (dd, 1Н), 7.09 (d, 1Н), 7.32 (d, 2Н), 7.45 (d, 1Н), 7.50 - 7.57 (m, 1Н), 7.79 (d, 2Н), 8.18 (d., 1Н), 8.58 (tr, 1Н), 8.87 (d, 1Н), 9.01 (s, 1Н).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 650; Rt = 1.44 мин (метод Е).
Следующие, приведенные в таблице 12, амиды получали по аналогии с примером 2-179, исходя из примера 2-123 и соответствующих аминов.
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
2-180
CI Н Н
Н3С СНз
CI Н Н
И3С СНз
(±) Ы-(2-хлорфенил)-2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил] амино }-1 -[(ц ис)-Ъ ,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)окси] ацетамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.92 - 1.16 (m, ЮН), 1.33 -1.48 (m, 2Н), 1.65 - 1.94 (т, ЗН), 2.02 (t, Ш), 4.55 - 4.69 (т, Ш), 4.75 (s, 2Н), 6.73 -6.81 (т, Ш), 7.08 (d, Ш), 7.17 - 7.26 (т, Ш), 7.27 -7.40 (т, ЗН), 7.43 - 7.57 (т, 2Н), 7.79 (d, 2Н), 7.897.96 (т, Ш), 9.02 (s, Ш), 9.58 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 602; Rt = 1.57 мин (метод Е).
2-181
O^F
СНз 0 С} F Н3С СНз
O^F
rt^N^°v^vN ^
k^N Н кЛм Н
(rtCHa Н3С СНз
(±) Ы-[(3-метилпиридин-2-ил)метил]-2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил] амино }-1 -[(ц ис)-Ъ ,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)окси] ацетамид
'Н-ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.94 - 1.10 (т, ЮН), 1.34 -1.46 (m, 2Н), 1.68 - 1.93 (т, ЗН), 2.02 (t, Ш), 2.28 (s, ЗН), 4.47 (d, 2Н), 4.53 - 4.69 (т, ЗН), 6.72 -6.79 (т, Ш), 7.06 (s, Ш), 7.18 - 7.25 (т, Ш), 7.31 (d, 2Н), 7.44 (d, Ш), 7.58 (d, Ш), 7.79 (d, 2Н), 8.39 (т, Ш), 8.44 - 8.50 (т, Ш), 8.98 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 596; Rt = 1.25 мин (метод Е).
2-182
ОЧ-F Н3С СНз
'Н-ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.92 - 1.15 (т, ЮН), 1.32 -1.55 (m, 2Н), 1.64 - 1.94 (т, ЗН), 2.03 (t, Ш), 4.48 - 4.70 (т, 5Н), 6.76 -6.86 (т, Ш), 7.00 (т, Ш), 7.32 - 7.45 (т, ЗН), 7.65 - 7.77 (т, ЗН), 8.39 (т, Ш), 8.57 (t, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 600; Rt = 1.27 мин (метод Е).
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
O^F
бгУххуР F
н3с СНз
(±) Ы-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-2-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил] амино }-1 -[(ц ис)-Ъ ,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)окси] ацетамид
2-183
O^F
ci ° rt F yj н UrtM
F rtCH3
H3C СНз
O^F
ci ° rt F
rtN^°fYNJr
F ОгСНз
H3C СНз
(±) N-{ [3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}-2-[(2-{[4-
(трифторметокси)фенил] амино }-1 -[(ц ис)-Ъ ,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)окси] ацетамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.93 - 1.16 (m, ЮН), 1.34 -1.45 (m, 2Н), 1.65 - 1.93 (т, ЗН), 2.02 (t, Ш), 4.53 - 4.70 (т, 5Н), 6.70 -6.78 (т, Ш), 7.08 - 7.15 (т, Ш), 7.30 (d, 2Н), 7.45 (d, Ш), 7.81 (d, 2Н), 8.45 (т, Ш), 8.63 (t, Ш), 8.98 (d, 2Н). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 684/686; Rt = 1.44 мин (метод Е).
2-184
,- F O^F
*КГ'\ s о F
rlJy °rxN-N
4> N н Н3С СНз
,- F O^F
JY°nrt
4> N H
O^CH3
H3C СНз
(±) N-{ [3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}-2-[(2-{[4-
(трифторметокси)фенил] амино }-1 -[(ц ис)-Ъ ,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)окси] ацетамид
'Н-ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.91 - 1.16 (т, ЮН), 1.33 -1.46 (m, 2Н), 1.66 - 1.93 (т, ЗН), 2.02 (t, Ш), 4.53 - 4.69 (т, Ш), 4.74 (s, 2Н), 6.71 -6.80 (т, Ш), 6.99 - 7.05 (т, Ш), 7.30 (d, 2Н), 7.46 (d, Ш), 7.59 - 7.82 (т, 4Н), 8.88 (d, Ш), 8.99 (s, Ш), 10.64 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 653; Rt = 1.64 мин (метод Е).
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
2-185
FA O^F
А о M F H krtrt
Н3С СНз
FA O^F
А о rt, F WNANN A
Н3С СНз
(±) г <НЗ-(трифторметокси)фенил]-2-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил] амино }-1 -[(ц ис)-Ъ ,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)окси] ацетамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.90 - 1.15 (m, ЮН), 1.34 -1.47 (m, 2Н), 1.64 - 1.93 (т, ЗН), 2.02 (t, Ш), 4.53 - 4.68 (т, Ш), 4.70 (s, 2Н), 6.71 -6.80 (т, Ш), 6.99 - 7.10 (т, 2Н), 7.30 (d, 2Н), 7.41 -7.51 (т, 2Н), 7.64(d, Ш), 7.77 (d, 2Н), 7.83 (s, Ш), 8.98 (s, Ш), 10.35 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 651; Rt = 1.57 мин (метод Е).
2-186
С F O^F
AJI °rrA
^СНз Н3С СНз
,- F O^F
FVI ° rt F U^AN Jy
0:СНЗ H3C СНз
(±) 2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/мс)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)окси] -N- [4-(трифторметил)фенил] ацетамид
'Н-ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.89 - 1.15 (т, ЮН), 1.33 -1.46 (m, 2Н), 1.64 - 1.93 (т, ЗН), 2.02 (t, Ш), 4.54 - 4.68 (т, Ш), 4.72 (s, 2Н), 6.71 -6.81 (т, Ш), 6.99 - 7.07 (т, Ш), 7.30 (d, 2Н), 7.46 (d, Ш), 7.69 (d, 2Н), 7.77 (d, 2Н), 7.89 (d, 2Н), 8.98 (s, Ш), 10.43 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 635; Rt = 1.55 мин (метод Е).
2-187
O^F
Ао rt F
F> Н lrtNbr1
^> сн3
Н3С СНз
'Н-ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.91 - 1.14 (т, ЮН), 1.33 -1.46 (m, 2Н), 1.66 - 1.93 (т, ЗН), 2.02 (t, Ш), 4.52 - 4.68 (т, Ш), 4.71 (s, 2Н), 6.73 -6.81 (т, Ш), 7.00 - 7.06 (т, Ш), 7.30 (d, 2Н), 7.45 (t, 2Н), 7.57 (t, Ш), 7.77 (d, 2Н), 7.91 (d, Ш), 8.15 (s, Ш), 8.98 (s, Ш), 10.40 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 635; Rt = 1.53 мин (метод Е).
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
O^F
Гу о М F
1УУх-°у\^У
ОсСНз Н3С СНз
(±) 2-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)окси]-1Ч-[3-(трифторметил)фенил] ацетамид
2-188
O-fF
h 4^N H
H3C СНз
O-fF
h H
H3C СНз
(±) М-[3-(дифторметокси)фенил]-2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил] амино }-1 -[(ц ис)-Ъ ,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)окси] ацетамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.92 - 1.12 (m, ЮН), 1.33 -1.44 (m, 2Н), 1.67 - 1.93 (т, ЗН), 2.02 (t, Ш), 4.55 - 4.66 (т, Ш), 4.69 (s, 2Н), 6.71 -6.79 (т, Ш), 6.86 - 6.92 (т, Ш), 6.99 - 7.04 (т, Ш), 7.19 (t, Ш), 7.30 (d, 2Н), 7.34 - 7.40 (т, Ш), 7.42 -7.53 (т, 2Н), 7.62 (s, Ш), 7.78 (d, 2Н), 8.99 (s, Ш), 10.24 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 633; Rt = 1.45 мин (метод Е).
2-189
OHhF
О м Н
^сн3
Н3С СНз
O^F
ОгСНз Н3С СНз
(±)метилЗ-({[(2-{[4-
(трифторметокси)фенил] амино }-1 -[(ц ис)-Ъ ,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)окси]ацетил}амино)бензоат
'Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.88 - 1.14 (т, ЮН), 1.33 -1.45 (т, 2Н), 1.65 - 1.93 (т, ЗН), 2.02 (t, Ш), 3.85 (s, ЗН), 4.53 - 4.67 (т, Ш), 4.71 (s, 2Н), 6.72 - 6.80 (т, Ш), 7.00 - 7.06 (т, Ш), 7.30 (d, 2Н), 7.42 - 7.53 (т, 2Н), 7.67 (d, Ш), 7.87 (d, 2Н), 7.92 (d, Ш), 8.36 (s, Ш), 9.02 (s, Ш), 10.32 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 625; Rt = 1.42 мин (метод Е).
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
2-190
rt О м F
ДА^уМ rt
ci H AN н
Н3С СНз
FA F
Г O^F
Л о rt F
rt^rtrVrt
ci н rtrtrt
Н3С СНз
(±) Ы-[2-хлор-5-(дифторметил)фенил]-2-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил] амино }-1 -[(ц ис)-Ъ ,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)окси] ацетамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.90 - 1.14 (m, ЮН), 1.33 -1.46 (m, 2Н), 1.66 - 1.94 (т, ЗН), 2.02 (t, Ш), 4.55 - 4.70 (т, Ш), 4.80 (s, 2Н), 6.74 -6.83 (т, Ш), 7.08 (t, Ш), 7.31 (d, 2Н), 7.41 (d, Ш), 7.47 (d, Ш), 7.69 (d, Ш), 7.79 (d, 2Н), 8.18 (s, Ш), 9.02 (s, Ш), 9.70 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 652; Rt = 1.55 мин (метод Е).
2-191
FH р F Н Т [VN
Су°Нз
Н3С СНз
FH р F
°DN^o^N 0
н Т Гн
Н3С' СНз
(±) Ы-[4-(дифторметокси)фенил]-2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил] амино }-1 -[(ц ис)-Ъ ,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)окси] ацетамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМС(М6): 5 [м.д.] = 0.90 - 1.14 (т, ЮН), 1.34 -1.45 (m, 2Н), 1.67 - 1.92 (т, ЗН), 2.02 (t, Ш), 4.56 - 4.71 (т, ЗН), 6.72 - 6.79 (т, Ш), 7.00 - 7.05 (т, Ш), 7.14 (d, Ш), 7.14 (t, Ш), 7.30 (d, 2Н), 7.46 (d, Ш), 7.70 (d, 2Н), 7.77 (d, 2Н), 8.98 (s, Ш), 10.14 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 633; Rt = 1.45 мин (метод Е).
2-192
O^F
rt о rt F
сн3н AN н
H3C СНз
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМС(М6): 5 [м.д.] = 0.91 - 1.13 (т, ЮН), 1.34 -1.45 (m, 2Н), 1.68 - 1.93 (т, ЗН), 2.02 (t, Ш), 2.17 (s, ЗН), 4.56 - 4.67 (т, Ш), 4.70 (s, Ш), 6.75 - 6.81 (т, Ш), 7.04 - 7.25 (т, 4Н), 7.30 (d, 2Н), 7.41 - 7.50 (т, 2Н), 7.79 (d, 2Н), 8.99 (s, Ш), 9.42 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 581; Rt = 1.36 мин (метод Е).
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
O^F
А о У F
ДАпН rt
сн3н Art н
ОгСНз Н3С СНз
(±) Ы-(2-метилфенил)-2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил] амино }-1 -[(ц ис)-Ъ ,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)окси] ацетамид
2-193
O^F
А ° rt F
H3crt^AN rt
H "AAA
СУ0"*
H3C СНз
O^F
А ° rt F
H3CAN^O^N И
ОсСН3
Н3С СНз
(±) Ы-(3-метилфенил)-2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил] амино }-1 -[(ц ис)-Ъ ,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)окси] ацетамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.91 - 1.12 (m, ЮН), 1.34 -1.44 (m, 2Н), 1.67 - 1.92 (т, ЗН), 2.02 (t, Ш), 2.27 (s, ЗН), 4.56 - 4.70 (т, ЗН), 6.72 -6.78 (т, Ш), 6.87 - 6.91 (т, Ш), 7.19 (t, Ш), 7.30 (d, 2Н), 7.45 (d, 2Н), 7.50 (s, Ш), 7.77 (d, 2Н), 8.98 (s, Ш), 9.95 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 581; Rt = 1.45 мин (метод Е).
2-194
г F г F
A O^F
ArtF
Н3С СНз
г F г F
A O^F
°rtF
ОсСНз Н3С СНз
(±) Ы-[4-(трифторметокси)фенил]-2-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил] амино }-1 -[(ц ис)-Ъ ,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)окси] ацетамид
'Н-ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.91 - 1.13 (т, ЮН), 1.34 -1.45 (m, 2Н), 1.67 - 1.93 (т, ЗН), 2.02 (t, Ш), 4.56 - 4.72 (т, ЗН), 6.72 - 6.79 (т, Ш), 7.00 - 7.06 (т, Ш), 7.26 - 7.37 (т, 4Н), 7.45 (d, Ш), 7.74 - 7.83 (т, 4Н), 8.98 (s, Ш), 10.27 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 651; Rt = 1.57 мин (метод Е).
Примеры, приведенные в таблице 13, получали способом, аналогичным
таковому сравнительного примера 2-1, исходя из промежуточных соединений 1-34
- 1-44 и соответствующих коммерчески доступных тиоизоцианатов. Энантиомеры
разделяли и анализировали в соответствии с приведенным методиками.
5 Таблица 13
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
2-195
O^F
/= < F
Нз° II T {
о 4AN Н
HgCrt rtCHg
H3C^^CH3
метил [1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2-{ [4-(трифторметокси)фенил] амино }-1Н-бензимидазол-5-ил]ацетат
'Н-ЯМР (400 МГц, #MCO-d6): 5 [м.д.] = 0.97 (s, 6Н), 1.10 (s, 6Н), 1.22 -1.36 (m, 2Н), 1.50 - 1.58 (m, 2Н), 2.04 (t, 2Н), 3.60 (s, ЗН), 3.69 (s, 2Н), 4.56 - 4.67 (т, Ш), 6.72 - 6.78 (т, Ш), 6.90 - 6.97 (т, Ш), 7.26 - 7.33 (т, ЗН), 7.52 (d, Ш), 7.84 (d, 2Н), 8.97 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 504; Rt = 1.63 мин (метод Е).1
2-196
СН,
оч 3
H3c'°)rYTVrt
0 Н
t$rt:
метил [2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил]ацетат
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМС(М6): 5 [м.д.] = 0.96 (s, 6Н), 1.10 (s, 6Н), 1.22 -1.34 (m, 8Н), 1.47 - 1.55 (m, 2Н), 2.02 (t, 2Н), 3.60 (s, ЗН), 3.66 (s, 2Н), 4.47 - 4.63 (т, 2Н), 6.83 - 6.91 (т, 4Н), 7.17 - 7.21 (т, Ш), 7.40 - 7.47 (т, ЗН), 8.53 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =478; Rt = 1.60 мин (метод D).l
2-197
н,с
rt сн3
3 XXX
о 4AN H H3crtrtcH3
НзС^-^СНз
метил [2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил]ацетат
'П-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.96 (s, 611), 1.07 (s, 6Н), 1.19 (d, 6Н), 1.22 -1.34 (m, 2Н), 1.47 -1.56 (m, 2Н), 2.02 (t, 2Н), 2.78 - 2.90 (m, Ш), 3.60 (s, ЗН), 3.67 (s, 2Н), 4.53 - 4.64 (m, Ш), 6.86 - 6.92 (m, Ш), 7.17 (d, 2Н), 7.21 - 7.25 (m, Ш), 7.40 (d, 2Н), 7.46 (d, Ш), 8.65 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =462; Rt = 1.68 мин (метод D).l
2-198
н,с
НэсГ^сНз
'Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.92 - 1.13 (m, ЮН), 1.20 (d, 6Н), 1.34 -1.44 (m, 2Н), 1.68 - 1.93 (т, ЗН), 2.02 (t, Ш), 2.79 - 2.90 (т, Ш), 3.60 (s, ЗН), 3.67 (s, 2Н), 4.56 - 4.68 (т, Ш), 6.84 - 6.90 (т, Ш), 7.17 (d, 2Н), 7.20 - 7.24 (т, Ш), 7.43 (d, Ш), 7.57 (d, 2Н), 8.69 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =448; Rt = 1.64 мин (метод D).
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
НзС Д Т |Г VN
о 4AN Н
HgC , I LCHg
^СНз
(±) метил (2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/мс)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)ацетат
2-198-1
метил (2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/мс)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)ацетат, энантиомер А
Разделение:
система: Sepiatec: Prep SFC100; колонка: Chiralpak IA 5 мкм 250x20 мм; элюент А: С02, элюент В: 2-пропанол; изократический: 30%В; поток 80.0 мл/мин; температура: 40 °С; BPR: 150 бар; MWD: 254 нм; Анализ:
система: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC-Modul; колонка: Chiralpak IA 5 мкм 100x4,6 мм; элюент A: C02, элюент В: 2-пропанол; изократический: 30%В; поток 4,0 мл/мин; температура: 37.5 °С; инжекция: 5 мкл; BPR: 100 бар; MWD: 254 нм: Rt = 2.21 мин.
2-198-2
метил (2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/мс)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)ацетат, энантиомер В
Rt = 4.02 мин.
2-199
0 4AN Н
H3CNJ L-CH3 ^СН3
сн"
0 4AN Н
н3с..Г \сн3
(±) метил (2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1 - [(цис)-3,3,5 -триметилциклогексил] -1Н-бензимидазол-5-ил)ацетат
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 [м.д.] = 0.92 - 1.12 (m, ЮН), 1.26 (d, 6Н), 1.35 -1.44 (т, 2Н), 1.66 - 1.95 (т, ЗН), 2.04 (t, Ш), 3.60 (s, ЗН), 3.65 (s, 2Н), 4.47 -4.66 (т, 2Н), 6.82 - 6.92 (т, ЗН), 7.16 - 7.21 (т, Ш), 7.40 (d, Ш), 7.57 (d, 2Н), 8.58 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =464; Rt = 1.57 мин (метод D).
2-199-1
метил (2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(г/мс)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)ацетат, энантиомер А
Разделение:
система: Sepiatec: Prep SFC100; колонка: Chiralpak IA 5 мкм 250x20 мм; растворитель: С02/2-пропанол 72/28; поток: 80 мл/мин; давление (выход): 150 бар; температура: 40°С; раствор: 260 мг/2 мл смеси дихлорметан/метанол 1:1; инжекция: 7 х 0.3 мл; детектирование: УФ 254 нм; Анализ:
система: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC-Modul:
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
колонка: Chiralpak IA 5 мкм 100x4.6 мм; растворитель: С02/2-пропанол 72/28; поток: 4.0 мл/мин; давление (выход): 100 бар; температура: 37.5 °С; раствор: 1.0 мг/мл смеси ЕЮН/МеОН; инжекция: 10.0 мкл; детектирование: DAD 254 нм: Rt = 2.31 мин.
2-199-2
метил (2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(^ис)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)ацетат, энантиомер В
Rt = 3.75 мин.
2-200
О-F
г=( F
О \_)
О Ч^/^м Н
н3сА \сн3
НзС''-0^СНз
(±) метил (2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1 - [(цис)-3,3,5 -триметилциклогексил] -1Н-бензимидазол-5-ил)ацетат
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.92 - 1.14 (m, ЮН), 1.36 -1.45 (ш, 2Н), 1.69 - 1.95 (ш, ЗН), 2.04 (t, Ш), 3.60 (s, ЗН), 3.68 (s, 2Н), 4.57 - 4.69 (m, Ш), 6.89 - 6.94 (т, Ш), 7.25 - 7.35 (т, ЗН), 7.47 (d, Ш), 7.80 (d, 2Н), 9.03 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =490; Rt = 1.60 мин (метод D).
2-200-1
метил (2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(^ис)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)ацетат, энантиомер А
Разделение:
система: Sepiatec: Prep SFC100; колонка: Chiralpak IA 5 мкм 250x20 мм; растворитель: С02/2-пропанол 78/22; поток: 80 мл/мин; давление (выход): 150 бар; температура: 40°С; раствор: 215 мг/2 мл смеси дихлорметан/метанол 1:1; инжекция: 7 х 0.3 мл; детектирование: УФ 254 нм; Анализ:
система: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC-Modul: колонка: Chiralpak IA 5 мкм 100x4.6 мм; растворитель: С02/2-пропанол 78/22; поток: 4.0 мл/мин; давление (выход): 100 бар; температура: 37.5 °С; раствор: 1.0 мг/мл смеси ЕЮН/МеОН; инжекция: 10.0 мкл; детектирование: DAD 254 нм: Rt = 2.16 мин.
2-200-2
метил (2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(^ис)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)ацетат, энантиомер В
Rt = 3.91 мин.
2-201
oWvP
СН3 Н
н3с:ЖАСНз
'Н-ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.96 (s, 6Н), 1.09 (s, 6Н), 1.19 - 1.35 (т, ЗН), 1.48 - 1.59 (т, 2Н), 2.03 (t, 2Н), 2.64 (t, 2Н), 2.89 (t, 2Н), 3.58 (s, ЗН), 4.54 -4.66 (т, Ш), 6.87 - 6.94 (т, Ш), 7.25 (s, Ш), 7.30 (d, 2Н), 7.48 (d, Ш), 7.62 (d, 2Н), 8.93 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =518; Rt = 1.68 мин (метод F).
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
метил 3-[1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2-{ [4-(трифторметокси)фенил] амино }-1Н-бензимидазол-5-ил]пропаноат
2-202
СН,
н3сХ JLCH3
НзС^^СНз
метил [6-метил-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-(3,3,5,5-тетрамети лциклогексил)-Ш-бензимидазол-5-ил] ацетат
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.97 (s, 6Н), 1.09 (s, 6Н), 1.25 (d, 6Н), 1.45 - 1.55 (m, 2Н), 2.03 (t, 2Н), 2.29 (s, ЗН), 3.60 (s, ЗН), 3.67 (s, 2Н), 4.45 - 4.61 (т, 2Н), 6.87 (d, 2Н), 7.14 (s, Ш), 7.31 (s, Ш), 7.39 (d, 2Н), 8.43 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =492; Rt = 1.67 мин (метод F).
2-203
Н3С
")-сн3
H3cjf \сн3
метил [6-метил-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1 -(3,3,5,5 -тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил]ацетат
'Н-ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.96 (s, 6Н), 1.04 (s, 6Н), 1.19 (d, 6Н), 1.21 - 1.36 (m, 2Н), 1.45 -1.55 (т, 2Н), 2.03 (t, 2Н), 2.30 (s, ЗН), 2.76 - 2.90 (т, Ш), 3.61 (s, ЗН), 3.68 (s, 2Н), 4.48 - 4.60 (т, Ш), 7.11 - 7.22 (т, ЗН), 7.30 - 7.38 (т, ЗН), 8.55 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =476; Rt = 1.75 мин (метод F).
2-204
-Л-
н3сЖ-ЖСНз
метил [6-метил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2- {[4-(трифторметокси)фенил] амино }-1Н-бензимидазол-5-ил]ацетат
'Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.97 (s, 6Н), 1.08 (s, 6Н), 1.22 - 1.37 (m, 2Н), 1.47 - 1.58 (m, 2Н), 2.05 (t, 2Н), 2.31 (s, ЗН), 3.61 (s, ЗН), 3.70 (s, 2Н), 4.51 - 4.63 (т, Ш), 7.24 (s, Ш), 7.28 (d, 2Н), 7.40 (s, Ш), 7.56 (d, 2Н), 8.88 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =518; Rt = 1.69 мин (метод F).
2-205
СН,
мз° 1
'Н-ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.92 - 1.14 (m, ЮН), 1.25 (d, 6Н), 1.34 - 1.42 (m, 2Н), 1.69 - 1.93 (т, ЗН), 2.05 (t, Ш), 2.29 (s, ЗН), 3.60 (s, ЗН), 3.66 (s, 2Н), 4.45 - 4.63 (т, 2Н), 6.87 (d, 2Н), 7.13 (s, Ш), 7.27 (s, Ш), 7.55 (d, 2Н), 8.50 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =478; Rt = 1.63 мин (метод F).
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
°H3crtArtH
Н3С...(^] <СНз
(±) метил (6-метил-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)ацетат
2-205-1
метил (6-метил-2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)ацетат, энантиомер А
Разделение:
система: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; колонка: Chiralpak IA 5 мкм 250x20 мм; растворитель: гексан/этанол 81:19 +0.1%DEA; поток: 15 мл/мин; температура: к.т.; раствор: 164.5 мг/2 мл смеси ДХМ/МеОН 1:1; инжекция: 21 х 0,1 мл; детектирование: УФ 254 нм; Анализ:
система: Agilent 1260/Agilent 1290; колонка: Chiralpak IA 3 мкм 100x4.6 мм; растворитель: гексан/этанол 79:21 +0.1% DEA; поток: 1.0 мл/мин; температура: 25 °С; раствор: 1.0 мг/мл смеси ЕЮН/МеОН 1:1; инжекция: 5.0 мкл; детектирование: DAD 254 нм: Rt = 3.24 мин.
2-205-2
метил (6-метил-2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)ацетат, энантиомер В
Rt = 4.14 мин.
2-206
н3с
У~СНЗ
0HC-4AN Н
H3Cvf ]/СНз А^СНз
Н3С
н3с...(^^сн3
(±) метил (6-метил-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)ацетат
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.92 - 1.13 (ш, ЮН), 1.19 (d, 6Н), 1.32 - 1.45 (m, 2Н), 1.68 - 1.94 (ш, ЗН), 2.04 (t, Ш), 2.29 (s, ЗН), 2.77 - 2.91 (m, Ш), 3.60 (s, ЗН), 3.68 (s, 2Н), 4.52 - 4.65 (т, Ш), 7.13 - 7.19 (т, ЗН), 7.29 (s, Ш), 7.54 (d, 2Н), 8.62 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =462; Rt = 1.70 мин (метод F).
2-206-1
метил (6-метил-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1 - [(цис)-3,3,5 -триметилциклогексил] -1Н-бензимидазол-5-ил)ацетат, энантиомер А
Разделение:
система: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; колонка: Chiralpak IA 5 мкм 250x20 мм;
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
растворитель: гексан/этанол 80:20; поток: 15 мл/мин; температура: к.т.; раствор: 163 мг/2 мл смеси ДХМ/МеОН 1:1; инжекция: 21 х0.1 мл; детектирование: УФ 254 нм; Анализ:
система: Agilent 1260/Agilent 1290; колонка: Chiralpak IA 3 мкм 100x4.6 мм; растворитель: гексан/этанол 78:22; поток: 1.0 мл/мин; температура: 25 °С; раствор: 1.0 мг/мл смеси ЕЮН/МеОН 1:1; инжекция: 5.0 мкл; детектирование: DAD 254 нм: Rt = 3.26 мин.
2-206-2
метил (6-метил-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1 - [(цис)-3,3,5 -триметилциклогексил] -1Н-бензимидазол-5-ил)ацетат, энантиомер В
Rt = 4.73 мин.
2-207
r=( F
о \У
II 4)^N
н3с Ц
н3сА \сн3
НзС.Г \СН3
(±) метил (6-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил] амино }-1 -[(ц ис)-Ъ ,3,5-триметилциклогексил] -111-бензимидазо л-5-ил)ацетат
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.92 - 1.16 (ш, ЮН), 1.32 - 1.44 (ш, 2Н), 1.71 - 1.96 (т, ЗН), 2.05 (t, Ш), 2.30 (s, ЗН), 3.60 (s, ЗН), 3.69 (s, 2Н), 4.55 -4.67 (т, Ш), 7.21 (s, Ш), 7.29 (d, 2Н), 7.35 (s, Ш), 7.76 (d, 2Н), 8.95 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =504; Rt = 1.66 мин (метод F).
2-207-1
метил (6-метил-2-{ [4-
(трифторметокси)фенил] амино }-1 -[(ц ис)-Ъ ,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)ацетат, энантиомер А
Разделение:
система: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; колонка: Chiralpak IA 5 мкм 250x20 мм; растворитель: гексан/этанол 83:17 +0.1% DEA; поток: 15 мл/мин; температура: к.т.; раствор: 180,6 мг/2 мл смеси ДХМ/МеОН 1:1; инжекция: 21 х 0,1 мл; детектирование: УФ 254 нм; Анализ:
система: Agilent 1260/Agilent 1290; колонка: Chiralpak IA 3 мкм 100x4.6 мм; растворитель: гексан/этанол 81:19 +0.1%) DEA; поток: 1.0 мл/мин; температура: 25 °С; раствор: 1.0 мг/мл смеси ЕЮН/МеОН 1:1; инжекция: 5.0 мкл; детектирование: DAD 254 нм: Rt = 3.09 мин.
2-207-2
метил (6-метил-2-{ [4-
(трифторметокси)фенил] амино }-1 -[(ц ис)-Ъ ,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)ацетат, энантиомер В
Rt = 4.36 мин.
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
2-208
СН3 rt^N Н
? AvyP
сн3 AN Н
йен;
(±) метил 3-(1-[3,3-диметилциклогексил]-2-{[4-(трифторметокси)фенил] амино }-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноат
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.97 (s, ЗН), 1.04 (s, ЗН), 1.33 -1.44 (т, ЗН), 1.58 - 1.91 (ш, ЗН), 2.02 - 2.15 (m, 2Н), 2.64 (t, 2Н), 2.88 (t, 2Н), 3.58 (s, ЗН), 4.52 - 4.64 (m, Ш), 6.85 - 6.91 (m, Ш), 7.23 (s, Ш), 7.31 (d, 2Н), 7.44 (d, Ш), 7.79 (d, 2Н), 8.98 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =490; Rt = 1.61 мин (метод F).
2-208-1
метил 3-(1-[3,3-диметилциклогексил]-2-{ [4-(трифторметокси)фенил] амино }-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноат, энантиомер А
Разделение:
система: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; колонка: Chiralpak IA 5 мкм 250x20 мм; растворитель: гексан/2-пропанол 77:23 (об./об.); поток: 15 мл/мин; температура: к.т.; раствор: 155.6 мг/2 мл смеси ДХМ/МеОН 1:1; инжекция: 6 х 0.3 мл; детектирование: УФ 254 нм; Анализ:
система: Agilent 1260/Agilent 1290; колонка: Chiralpak IA 3 мкм 100x4.6 мм; растворитель: гексан/2-пропанол 74:26 (об./об.); поток: 1.0 мл/мин; температура: 25 °С; раствор: 1.0 мг/мл смеси ЕЮН/МеОН 1:1; инжекция: 5.0 мкл; детектирование: DAD 254 нм: Rt = 4.88 мин.
2-208-2
метил 3-(1-[3,3-диметилциклогексил]-2-{ [4-(трифторметокси)фенил] амино }-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноат, энантиомер В
Rt = 8.82 мин.
2-209
СН3
О / )
°^ААЛ /
сн3 4AV н
С \снз
'Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.97 (s, ЗН), 1.04 (s, ЗН), 1.25 (d, 6Н), 1.33 -1.43 (т, ЗН), 1.60 -1.88 (т, ЗН), 1.98-2.13 (т, 2Н), 2.63 (t, 2Н), 2.86 (t, 2Н), 3.58 (s, ЗН), 4.47 - 4.63 (т, 2Н), 6.78 - 6.83 (т, Ш), 6.88 (d, 2Н), 7.13 - 7.17 (т, Ш), 7.37 (d, Ш), 7.57 (d, 2Н), 8.54 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =464; Rt = 1.56 мин (метод F).
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
СН.
/=\ СН3
СН3 4AN Н
Г \сн3
А <Снз
(±) метил 3-(1-[3,3-диметилциклогексил]-2-{[4-
(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1Н-
бензимидазол-5-ил)пропаноат
2-209-1
метил 3-(1-[3,3-диметилциклогексил]-2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноат, энантиомер А
Разделение:
система: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; колонка: Chiralpak IA 5 мкм 250x30 мм № 010; растворитель: гексан/2-пропанол/диэтиламин 50:50:0.1 (об./об./об.); поток: 50 мл/мин; температура: к.т.; раствор: 2648 мг/2.5 мл смеси ДХМ/МеОН 1:1; инжекция: 3 х 0.9 мл; детектирование: УФ 254 нм; Анализ:
система: Agilent 1260; колонка: Chiralpak IA 5 мкм 150x4.6 мм; растворитель: гексан/2-пропанол/диэтиламин 50:50:0.1 (об./об./об.); поток: 1.0 мл/мин; температура: 25 °С; раствор: 1.0 мг/мл смеси ЕЮН/МеОН 2:1; инжекция: 5.0 мкл; детектирование: DAD 254 нм: Rt = 3.47 мин.
2-209-2
метил 3-(1-[3,3-диметилциклогексил]-2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноат, энантиомер В
Rt = 5.58 мин.
2-210
н3с
СН3 rt^N Н
н3с
"VCH3
сн3 кЛм н
(±) метил 3-(1-[3,3-диметилциклогексил]-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил] амино }-1 Н-бензимидазо л-5-ил)пропаноат
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.97 (s, ЗН), 1.03 (s, ЗН), 1.20 (d, 6Н), 1.33 -1.43 (т, ЗН), 1.60 -1.89 (т, ЗН), 2.01 - 2.13 (т, 2Н), 2.63 (t, 2Н), 2.80 -2.91 (т, ЗН), 3.59 (s, ЗН), 4.50 - 4.63 (т, Ш), 6.80 -6.87 (т, Ш), 7.12 - 7.20 (т, ЗН), 7.39 (d, Ш), 7.57 (d, 2Н), 8.65 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =448; R, = 1.65 мин (метод F).
2-210-1
метил 3-(1-[3,3-диметилциклогексил]-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил] амино }-1 Н-бензимидазо л-5-ил)пропаноат, энантиомер А
Разделение:
система: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; колонка: Chiralpak IA 5 мкм 250x30 мм № 010; растворитель: гексан/2-пропанол/диэтиламин 50:50:0.1 (об./об./об.); поток: 50 мл/мин; температура:
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
к.т.; раствор: 260 мг/4.5 мл смеси ДХМ/МеОН 1:1; инжекция: 4 х 1.2 мл; детектирование: УФ 254 нм; Анализ:
система: Agilent 1260; колонка: Chiralpak IA 5 мкм 150x4.6 мм; растворитель: гексан/2-пропанол/диэтиламин 50:50:0.1 (об./об./об.); поток: 1.0 мл/мин; температура: 25 °С; раствор: 1.0 мг/мл смеси ЕЮН/МеОН 2:1; инжекция: 5.0 мкл; детектирование: DAD 254 нм: Rt = 3.78 мин.
2-210-2
метил 3-(1-[3,3-диметилциклогексил]-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил] амино }-1 Н-бензимидазо л-5-ил)пропаноат, энантиомер В
Rt = 6.87 мин.
2-211
^°- <
о / \ СНз
СН3 rt^N Н
НзС4 LCH3
н3сЖ^СНз
метил 3-[2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил]пропаноат
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.96 (s, 6Н), 1.10 (s, 6Н), 1.25 (d, 6Н), 1.46 - 1.54 (m, 2Н), 2.02 (t, 2Н), 2.62 (t, 2Н), 2.87 (t, 2Н), 3.58 (s, ЗН), 4.46 - 4.62 (т, 2Н), 6.80 - 6.84 (т, Ш), 6.88 (d, 2Н), 7.16 (s, Ш), 7.39 (d, Ш), 7.43 (d, 2Н), 8.48 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =492; Rt = 1.66 мин (метод F).
2-212
н3с
"АСН3
СН3 Н
НзСчГ \СНз НзС^^СНз
метил 3-[2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил]пропаноат
'Н-ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.95 (s, 6Н), 1.06 (s, 6Н), 1.19 (d, 6Н), 1.22 - 1.33 (т, ЗН), 1.45 -1.56 (т, 2Н), 2.01 (t, 2Н), 2.64 (t, 2Н), 2.79 - 2.92 (т, ЗН), 3.59 (s, ЗН), 4.51 - 4.63 (т, Ш), 6.81 - 6.89 (т, Ш), 7.13 - 7.25 (т, ЗН), 7.36 - 7.45 (т, ЗН), 8.61 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =476; Rt = 1.74 мин (метод F).
2-213
н3с
"N-CH3
сн3 /^Х о V4
П Т if VN о || сн3 уЧ
\-^сн3
'Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.93 - 1.13 (m, ЮН), 1.20 (d, 6Н), 1.34 - 1.43 (т, 2Н), 1.68 - 1.93 (т, ЗН), 2.03 (t, Ш), 2.76 - 2.89 (т, Ш), 3.59 (s, ЗН), 3.61 (s, 2Н), 3.79 (s, ЗН), 4.52 - 4.64 (т, Ш), 6.97 (s, Ш), 7.14 (d, 2Н), 7.18 (s, Ш), 7.40 (d, 2Н), 8.54 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =478; Rt = 1.66 мин (метод F).
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
н3с
сн3 (=)
| -
сн3 /Ч| н3с,1 LCH3
^сн3
(±) метил (6-метокси-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)ацетат
2-213-1
метил (6-метокси-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)ацетат, энантиомер А
Разделение:
прибор: Sepiatec: Prep SFC100; колонка: Chiralpak 1С 5 мкм 250x30 мм; растворитель: С02/2-пропанол 65/35; буфер: 0.2% DEA; поток: 100 мл/мин; давление (выход): 150 бар; температура: 40°С; DAD 254 нм; Анализ:
прибор: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC-Modul; колонка: Chiralpak 1С 5 мкм 100x4.6 мм; растворитель: С02/2-пропанол 65/35; буфер: 0.2% DEA; поток 4.0 мл/мин; давление (выход): 100 бар; температура: 37.5 °С; инжекция: 10 мкл; раствор: 1.0 мг/мл метанола; детектирование: DAD 254 нм: Rt = 3.08 мин.
2-213-2
метил (6-метокси-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)ацетат, энантиомер В
Rt = 4.42 мин.
2-214
CFL
° 0-ЧАм н
сн3 /Ч H3CJ Ьсн3 ^^сн3
сн,
СНз /Ч
сн3 ^Ч H3C...^J^CH3
(±) метил (6-метокси-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)ацетат
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 0.93 - 1.15 (ш, ЮН), 1.25 (d, 6Н), 1.36 - 1.45 (m, 2Н), 1.67 - 1.93 (т, ЗН), 2.03 (t, Ш), 3.59 (s, ЗН), 3.60 (s, 2Н), 3.79 (s, ЗН), 4.45 - 4.67 (т, 2Н), 6.86 (d, 2Н), 6.96 (s, Ш), 7.14 (s, Ш), 7.51 (d, 2Н), 8.43 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =494; Rt = 1.59 мин (метод F).
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
2-214-1
метил (6-метокси-2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)ацетат, энантиомер А
Разделение:
система: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; колонка: Chiralpak ID 5 мкм 250x30 мм; растворитель: гексан/этанол/диэтиламин 70:30:0.1 (об./об./об.); поток: 35 мл/мин; температура: к.т.; раствор: 78 мг/3.6 млМеОН; инжекция: 3 х 1.2 мл; детектирование: УФ 254 нм; Анализ:
система: Agilent 1290; колонка: Chiralpak ID 3 мкм 100x4.6 мм; растворитель: гексан +0.1% диэтиламинаа/этанол 70:30 (об./об.); поток: 1.0 мл/мин; температура: 25 °С; раствор: 1.0 мг/мл смеси ЕЮН/МеОН 2:1; инжекция: 5.0 мкл; детектирование: DAD 254 нм: Rt = 3.63 мин.
2-214-2
метил (6-метокси-2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)ацетат энантиомер В
Rt = 4.40 мин.
2-215
г=\ F СН" / \
n VA
ПТТ VN о Ч с'н3 Л\
снз / \
он3 А
(±) метил (6-метокси-2-{[4-(трифторметокси)фенил] амино }-1 -[(ц ис)-Ъ ,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)ацетат
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.92 - 1.16 (ш, ЮН), 1.36 - 1.45 (m, 2Н), 1.71 - 1.94 (т, ЗН), 2.04 (t, Ш), 3.59 (s, ЗН), 3.62 (s, 2Н), 3.81 (s, ЗН), 4.54 -4.66 (т, Ш), 7.00 (s, Ш), 7.23 (s, Ш), 7.28 (d, 2Н), 7.70 (d, 2Н), 8.88 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =520; Rt = 1.62 мин (метод F).
2-215-1
метил (6-метокси-2-{ [4-
(трифторметокси)фенил] амино }-1 -[(ц ис)-Ъ ,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)ацетат, энантиомер А
Разделение:
система: Labomatic HD3000, AS-3000, Labcol Vario 4000 Plus, Knauer DAD 2600; колонка: Chiralpak IA 5 мкм 250x30 мм; элюент А: гексан + 0.1 об.%> диэтиламина (99%), элюент В: этанол; изократический: 70%> А + 30%> В; поток 40.0 мл/мин; температура: к.т.; DAD @ 254 нм; Анализ:
система: Agilent ВЭЖХ 1260; колонка: Chiralpak IA 3 мкм 100x4,6 мм; элюент А: гексан + 0.1 об.%> диэтиламина (99%), элюент В: этанол; изократический: 70%> А + 30%> В; поток 1.0 мл/мин; температура: 25 °С; инжекция: 5 мкл; DAD на 254 нм: Rt = 3.27 мин.
2-215-2
метил (6-метокси-2-{ [4-
(трифторметокси)фенил] амино }-1 -[(ц ис)-Ъ ,3,5-
Rt = 4.32 мин.
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)ацетат, энантиомер В
2-216
н3с
снз (=)
Н3С^^СН3
метил [6-фтор-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1 -(3,3,5,5 -тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил]ацетат
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.96 (s, 6Н), 1.05 (s, 6Н), 1.19 (d, 6Н), 1.33 - 1.41 (m, Ш), 1.44 -1.54 (т, 2Н), 2.00 (t, 2Н), 2.78 - 2.89 (т, Ш), 3.62 (s, ЗН), 3.72 (s, 2Н), 4.50 - 4.62 (т, Ш), 7.16 (d, 2Н), 7.27 (d, Ш), 7.37 (d, 2Н), 7.46 (d, Ш), 8.67 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =480; Rt = 1.69 мин (метод F).
2-217
сн3
снз н3с^АСНз
метил [6-фтор-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-(3,3,5,5-тетрамети лциклогексил)-Ш-бензимидазол-5-ил] ацетат
'Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.97 (s, 6Н), 1.09 (s, 6Н), 1.25 (d, 6Н), 1.33 - 1.41 (m, Ш), 1.44 -1.54 (т, 2Н), 2.00 (t, 2Н), 3.61 (s, ЗН), 3.71 (s, 2Н), 4.46 - 4.61 (т, 2Н), 6.88 (d, 2Н), 7.22 (d, Ш), 7.36 - 7.46 (т, ЗН), 8.55 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =496; Rt = 1.61 мин (метод D).
2-218
СНз / \
0 рАД-N^"
НзСъГ ]/СНз Н3С^^СН3
метил [6-фтор-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2- {[4-(трифторметокси)фенил] амино }-1Н-бензимидазол-5-ил]ацетат
'Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.97 (s, 6Н), 1.08 (s, 6Н), 1.17 - 1.43 (m, 2Н), 1.47 - 1.56 (m, 2Н), 2.02 (t, 2Н), 3.62 (s, ЗН), 3.74 (s, 2Н), 4.53 - 4.64 (т, Ш), 7.27 - 7.35 (т, ЗН), 7.52 (d, Ш), 7.59 (d, 2Н), 8.98 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =522; Rt = 1.63 мин (метод D).
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
2-219
н3с
СНз
снз (=?
н3с
Ч^сн3
VYYW
° РЛЛ^Гн
Нзс,"0^ <снз
(±) метил (6-фтор-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)ацетат
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.92 - 1.06 (m, 9Н), 1.20 (d, 6Н), 1.30 - 1.42 (m, 2Н), 1.67 - 1.92 (т, ЗН), 2.01 (t, Ш), 2.78 - 2.90 (т, Ш), 3.62 (s, ЗН), 3.72 (s, 2Н), 4.54 - 4.66 (т, Ш), 7.17 (d, 2Н), 7.25 (d, Ш), 7.40 (d, Ш), 7.55 (d, 2Н), 8.72 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =466; Rt = 1.64 мин (метод D).l
2-219-1
метил (6-фтор-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1 - [(цис)-3,3,5 -триметилциклогексил] -1Н-бензимидазол-5-ил)ацетат энантиомер А
Разделение:
система: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; колонка: Chiralpak 1С 5 мкм 250x20 мм; растворитель: гексан/2-пропанол 69:31; поток: 15 мл/мин; температура: к.т.; раствор: 66 мг/1.5 мл смеси ДХМ/МеОН 1:1; инжекция: 9 х 0,2 мл; детектирование: УФ 254 нм; Анализ:
система: Agilent 1260/Agilent 1290; колонка: Chiralpak 1С 3 мкм 100x4.6 мм; растворитель: гексан/2-пропанол 69:31; поток: 1.0 мл/мин; температура: 25 °С; раствор: 1.0 мг/мл смеси ЕЮН/МеОН 1:1; инжекция: 5.0 мкл; детектирование: DAD 254 нм: Rt = 4.23 мин.
2-219-2
метил (6-фтор-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1 - [(цис)-3,3,5 -триметилциклогексил] -1Н-бензимидазол-5-ил)ацетат, энантиомер В
Rt = 5.96 мин.
2-220
СН,
СНз М СНЗ
H3CV[ \сн3
'Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.92 - 1.06 (ш, 9Н), 1.10 - 1.19 (m, Ш), 1.25 (d, 6Н), 1.31-1.41 (т, 2Н), 1.65 - 1.92 (т, ЗН), 2.01 (t, Ш), 3.62 (s, ЗН), 3.70 (s, 2Н), 4.46 - 4.64 (т, 2Н), 6.88 (d, 2Н), 7.21 (d, Ш), 7.37 (d, Ш), 7.55 (d, 2Н), 8.61 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =482; Rt = 1.57 мин (метод D).
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
ChL
г- rt -
НзС'-Г LCH3
(±) метил (6-фтор-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)ацетат
2-220-1
метил (6-фтор-2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)ацетат, энантиомер А
Разделение:
система: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; колонка: Chiralpak IA 5 мкм 250x30 мм № 029; растворитель: гексан/этанол/диэтиламин 80:20:0.1 (об./об./об.); поток: 40 мл/мин; температура: к.т.; раствор: 62 мг/3.6 мл смеси ДХМ/МеОН; инжекция: 2 х 1.8 мл; детектирование: УФ 254 нм; Анализ:
система: Agilent 1290; колонка: Chiralpak IA 3 мкм 100x4.6 мм; растворитель: гексан/этанол/диэтиламин 80:20:0.1 (об./об./об.); поток: 1.0 мл/мин; температура: 25 °С; раствор: 1.0 мг/мл смеси ЕЮН/МеОН 2:1; инжекция: 5.0 мкл; детектирование: DAD 254 нм: Rt = 2.89 мин.
2-220-2
метил (6-фтор-2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)ацетат, энантиомер В
Rt = 3.96 мин.
2-221
снз / \
сн3 / \
°Y~y^Y\ У^
н3с..Г \сн3 Ч^сн3
(±) метил (6-фтор-2-{[4-
(трифторметокси)фенил] амино }-1 -[(ц ис)-Ъ ,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)ацетат
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.92 - 1.08 (ш, 9Н), 1.1-1.21 (m, Ш), 1.31-1.43 (т, 2Н), 1.68 -1.93 (т, ЗН), 2.02 (t, Ш), 3.62 (s, ЗН), 3.73 (s, 2Н), 4.56 - 4.69 (т, Ш), 7.27 - 7.36 (т, ЗН), 7.46 (d, Ш), 7.77 (d, 2Н), 9.05 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =508; Rt = 1.60 мин (метод D).
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
2-221-1
метил (6-фтор-2-{ [4-
(трифторметокси)фенил] амино }-1 -[(ц ис)-Ъ ,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)ацетат, энантиомер А
Разделение:
система: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; колонка: Chiralpak IA 5 мкм 250x30 мм; растворитель: гексан/этанол/диэтиламин 80:20:0.1 (об./об./об.); поток: 40 мл/мин; температура: к.т.; раствор: 299 мг/5.4 мл смеси ДХМ/МеОН; инжекция: 6 х 0.9 мл; детектирование: УФ 254 нм; Анализ:
система: Agilent 1290; колонка: Chiralpak IA 3 мкм 100x4.6 мм; растворитель: гексан/этанол/диэтиламин 80:20:0.1 (об./об./об.); поток: 1.0 мл/мин; температура: 25 °С; раствор: 1.0 мг/мл смеси ЕЮН/МеОН 2:1; инжекция: 5.0 мкл; детектирование: DAD 254 нм: Rt = 2.62 мин.
2-221-2
метил (6-фтор-2-{ [4-
(трифторметокси)фенил] амино }-1 -[(ц ис)-Ъ ,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)ацетат, энантиомер В
Rt = 3.94 мин.
2-222
н3с
сн3 {=\
СН3 А.
H3CJ LCH3 н3с^^сн3
метил [6-метокси-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил] амино }-1 -(3,3,5,5-тетрамети лциклогексил)-Ш-бензимидазол-5-ил] ацетат
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.96 (s, 6Н), 1.02 (s, 6Н), 1.18 (d, 6Н), 1.21 - 1.34 (m, 2Н), 1.48 -1.56 (т, 2Н), 2.01 (t, 2Н), 2.77 - 2.87 (т, Ш), 3.59 (s, ЗН), 3.62 (s, 2Н), 3.79 (s, ЗН), 4.50 - 4.60 (т, Ш), 7.00 (s, Ш), 7.13 (d, 2Н), 7.21 (s, Ш), 7.26 (d, 2Н), 8.47 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =492; Rt = 1.66 мин (метод D).
2-223
сн3 н3с~(
снз Z^) СН3 Jy
н3с сн3
метил [6-метокси-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-(3,3,5,5-тетрамети лциклогексил)-Ш-бензимидазол-5-ил] ацетат
'Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.98 (s, 6Н), 1.06 (s, 6Н), 1.24 (d, 6Н), 1.47 - 1.56 (m, 2Н), 2.02 (t, 2Н), 3.58 (s, ЗН), 3.61 (s, 2Н), 3.79 (s, ЗН), 4.44 - 4.60 (т, 2Н), 6.86 (d, 2Н), 6.98 (s, Ш), 7.17 (s, Ш), 7.31 (d, 2Н), 8.35 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =508; Rt = 1.57 мин (метод D).
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
2-224
СНз / \ СН3 А
H3CJ Ьсн3
Н3С^^СН3
метил [6-метокси-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2-{ [4-(трифторметокси)фенил] амино }-1Н-бензимидазол-5-ил]ацетат
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 0.97 (s, 6Н), 1.06 (s, 6Н), 1.22 - 1.37 (m, 2Н), 1.49 - 1.58 (m, 2Н), 2.04 (t, 2Н), 3.59 (s, ЗН), 3.63 (s, 2Н), 3.80 (s, ЗН), 4.53 - 4.61 (m, Ш), 7.03 (s, Ш), 7.23 - 7.31 (т, ЗН), 7.46 (d, 2Н), 8.81 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =534; RT = 1.60 мин (метод D).
Примеры, приведенные в таблице 14, получали способом, аналогичным
таковому примера 2-169, исходя из приведенных сложноэфирных
предшественников.
5 Таблица 14
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
Сложно-эфирный предшественник
2-225
O-fF
/=\ F
НО VA
И Т |Г VN о н
\Ч <СНз
но^у^у^ у-?
0 кА^~н
HqC , \ ^, CHq
(±) (2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино }-1 -[(^ис)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)уксусная кислота
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМС(М6): 5 [м.д.] = 0.92 - 1.15 (m, ЮН), 1.36 -1.51 (m, 2Н), 1.70 - 1.95 (т, ЗН), 2.06 (t, Ш), 3.59 (s, 2Н), 4.61 - 4.73 (т, Ш), 6.97 (d, Ш), 7.27 (s, Ш), 7.35 (d, 2Н), 7.53 (d, Ш), 7.76 (d, 2Н), 12.22 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =476; RT = 0.95 мин (метод В).
2-200
2-225-1
(2- {[4-(трифторметокси)фенил] амино } -1 - [(цис)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)уксусная кислота, энантиомер А
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМС(М6): 5 [м.д.] = 0.93 - 1.13 (т, ЮН), 1.36 -1.47 (m, 2Н), 1.71-1.95 (т, ЗН), 2.05 (t, Ш), 3.58 (s, 2Н), 4.59 - 4.72 (т,
2-200-1
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
Сложно-эфирный предшественник
Ш), 6.94 (d, Ш), 7.27 (s, Ш), 7.32 (d, 2Н), 7.49 (d, Ш), 7.78 (d, 2Н), 9.13 (sbr, Ш), 12.21 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =476; Rt = 1.28 мин (метод Е).
2-225-2
(2- {[4-(трифторметокси)фенил] амино }-\-[{цис)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)уксусная кислота, энантиомер В
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМС(М6): 5 [м.д.] = 0.93 - 1.13 (m, ЮН), 1.36 -1.47 (m, 2Н), 1.71-1.95 (т, ЗН), 2.05 (t, Ш), 3.58 (s, 2Н), 4.59 - 4.72 (т, Ш), 6.94 (d, Ш), 7.27 (s, Ш), 7.32 (d, 2Н), 7.49 (d, Ш), 7.78 (d, 2Н), 9.13 (sbr, Ш), 12.21 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =476; Rt = 1.28 мин (метод Е).
2-200-2
2-226
0 Н
H3Cvf \СИэ
mYYX\-"
0 AN Н НзС'"^0 <СНз
(±) (2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино }-1 -[(^ис)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)уксусная кислота
'Н-ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.92 - 1.10 (т, ЮН), 1.29 (d, 6Н), 1.36 -1.42 (т, Ш), 1.51 - 1.59 (т, Ш), 1.67 - 1.97 (т, ЗН), 2.08 (t, Ш), 3.63 (s, 2Н), 4.57 - 4.67 (т, Ш), 4.69 -4.81 (т, Ш), 7.01 (d, 2Н), 7.06 (d, Ш), 7.23 (s, Ш), 7.46 (d, 2Н), 7.64 (d, Ш), 12.30 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =450; Rt = 0.90 мин (метод F).
2-199
2-226-1
(2- {[4-(пропан-2-илокси)фенил] амино }-1 - [(цис)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)уксусная кислота, энантиомер А
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =450; Rt = 1.25 мин (метод Е).
2-199-1
2-226-2
(2- {[4-(пропан-2-илокси)фенил] амино }-1 -[(цис)-3,3,5 -триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5 -ил)уксусная кислота, энантиомер В
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =450; Rt = 1.25 мин (метод Е).
2-199-2
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
Сложно-эфирный предшественник
2-227
/= НзСХ LCH3 Н3С^^СН3
[ 1 -(3,3,5,5 -тетраметилциклогексил)-2- {[4-(трифторметокси)фенил] амино }-1Н-бензимидазол-5-ил]уксусная кислота
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 0.99 (s, 6Н), 1.13 (s, 6Н), 1.22 - 1.42 (m, 2Н), 1.59 - 1.70 (m, 2Н), 2.07 (t, 2Н), 3.64 (s, 2Н), 4.65 - 4.78 (т, Ш), 7.08 (d, Ш), 7.30 (s, Ш), 7.43 (d, 2Н), 7.64 (d, 2Н), 7.69 (d, Ш), 12.31 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =490; Rt = 0.96 мин (метод F).
2-195
2-228
СН,
М сн,
н3сЖ-ХСНз
[2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-(3,3,5,5-тетрамети лциклогексил)-Ш-бензимидазол-5-ил]уксусная кислота
'Н-ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 [м.д.] = 1.00 (s, 6Н), 1.16 (s, 6Н), 1.30 (d, 6Н), 1.62 - 1.70 (m, 2Н), 2.08 (t, 2Н), 3.64 (s, 2Н), 4.59 - 4.76 (m, 2Н), 7.05 (d, 2Н), 7.11 (d, Ш), 7.24 (s, Ш), 7.42 (d, 2Н), 7.73 (d, Ш), 12.30 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =464; Rt = 0.92 мин (метод F).
2-196
2-229
н3с
H3C\I UCH3
Н3С^^СН3
[2- {[4-(пропан-2-ил)фенил] амино }-1 -(3,3,5,5-тетрамети лциклогексил)- Ш-бензимидазол-5-ил]уксусная кислота
'Н-ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 [м.д.1 = 0.97 (s, 6Н), 1.09 (s, 6Н), 1.20 (d, 6Н), 1.24 1.38 (m, 2Н), 1.50 - 1.61 (m, 2Н), 2.04 (t, 2Н), 2.81 - 2.94 (т, Ш), 3.59 (s, 2Н), 4.54 - 4.70 (т, Ш), 6.95 (d, Ш), 7.18 - 7.28 (т, 2Н), 7.41 (d, 2Н), 7.54 (d, Ш), 12.24 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =448; Rt = 0.99 мин (метод F).
2-197
2-230
'Н-ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.97 (s, ЗН), 1.03 (s, ЗН), 1.33 - 1.43 (т, ЗН), 1.63 - 2.12 (m, 5Н), 2.53 (t, 2Н), 2.86 (t, 2Н), 4.51 - 4.64 (m, Ш), 6.88 (d, Ш), 7.23 (s, Ш), 7.30 (d, 2Н), 7.43 (d, Ш), 7.78 (d, 2Н), 8.96 (s, Ш), 12.05 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =476; Rt = 1.09 мин (метод Е).
2-201
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
Сложно-эфирный предшественник
йен;
(±) 3-(1-[3,3-Диметилциклогексил]-2-{ [4-(трифторметокси)фенил] амино }-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановая кислота
2-230-1
3 - (1 - [ 3,3 - диметилциклогексил] -2- {[4-(трифторметокси)фенил] амино }-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановая кислота, энантиомер А
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.97 (s, ЗН), 1.03 (s, ЗН), 1.33 - 1.43 (т, ЗН), 1.63 - 2.12 (m, 5Н), 2.53 (t, 2Н), 2.86 (t, 2Н), 4.51 - 4.64 (m, Ш), 6.88 (d, Ш), 7.23 (s, Ш), 7.30 (d, 2Н), 7.43 (d, Ш), 7.78 (d, 2Н), 8.96 (s, Ш), 12.05 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =476; Rt = 0.93 мин (метод F).
2-201-1
2-230-2
3 - (1 - [ 3,3 - диметилциклогексил] -2- {[4-(трифторметокси)фенил] амино }-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановая кислота, энантиомер В
'Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.97 (s, ЗН), 1.03 (s, ЗН), 1.33 - 1.43 (т, ЗН), 1.63 - 2.12 (m, 5Н), 2.53 (t, 2Н), 2.86 (t, 2Н), 4.51 - 4.64 (m, Ш), 6.88 (d, Ш), 7.23 (s, Ш), 7.30 (d, 2Н), 7.43 (d, Ш), 7.78 (d, 2Н), 8.96 (s, Ш), 12.05 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =476; Rt = 0.93 мин (метод F).
2-201-2
2-231
н3с
0 Н
H3Cvl UCH3
н3с
Ч^СНз
0 Н
HqC , CHq
(±) (2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(1(мс)-
'Н-ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.92 - 1.10 (m, ЮН), 1.24 (d, 6Н), 1.34 -1.42 (m, Ш), 1.53 - 1.63 (т, Ш), 1.67 - 2.00 (т, ЗН), 2.09 (t, Ш),
2.88 - 3.01 (т, Ш), 3.66 (s, 2Н), 4.74 -
4.89 (т, Ш), 7.13 (d, Ш), 7.27 (s,
Ш), 7.37 (d, 2Н), 7.45 (d, 2Н), 7.72 (d,
Ш), 12.36 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =434; Rt = 0.97 мин (метод F).
2-198
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
Сложно-эфирный предшественник
3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)уксусная кислота
2-231-1
(2-{[4-(гфопан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/мс)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)уксусная кислота, энантиомер А
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.92 - 1.10 (m, ЮН), 1.24 (d, 6Н), 1.34 -1.42 (m, Ш), 1.53 - 1.63 (т, Ш), 1.67 - 2.00 (т, ЗН), 2.09 (t, Ш),
2.88 - 3.01 (т, Ш), 3.66 (s, 2Н), 4.74 -
4.89 (т, Ш), 7.13 (d, Ш), 7.27 (s,
Ш), 7.37 (d, 2Н), 7.45 (d, 2Н), 7.72 (d,
Ш), 12.36 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =434; Rt = 1.22 мин (метод Е).
2-198-1
2-231-2
(2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/мс)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)уксусная кислота, энантиомер В
'Н-ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.92 - 1.10 (т, ЮН), 1.24 (d, 6Н), 1.34 -1.42 (m, Ш), 1.53 - 1.63 (т, Ш), 1.67 - 2.00 (т, ЗН), 2.09 (t, Ш),
2.88 - 3.01 (т, Ш), 3.66 (s, 2Н), 4.74 -
4.89 (т, Ш), 7.13 (d, Ш), 7.27 (s,
Ш), 7.37 (d, 2Н), 7.45 (d, 2Н), 7.72 (d,
Ш), 12.36 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =434; Rt = 1.22 мин (метод Е).
2-198-2
2-232
н3с
"ЧСН3
H3Csf \СНз
3-[2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-(3,3,5,5-тетрамети лциклогексил)-Ш-бензимидазол-5-ил]пропановая кислота
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМС(М6): 5 [м.д.] = 1.00 (s, 6Н), 1.14 (s, 6Н), 1.25 (d, 6Н), 1.36 - 1.45 (m, Ш), 1.62 - 1.72 (m, 2Н), 2.08 (t, 2Н), 2.55 (t, 2Н), 2.89 (t, 2Н), 2.91 - 3.02 (m, Ш), 4.67 - 4.80 (m, Ш), 7.15 (d, Ш), 7.22 (s, Ш), 7.36 - 7.45 (m, 4Н), 7.76 (d, Ш), 10.53 (sbr, Ш), 12.80 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =462; Rt = 1.30 мин (метод Е).
2-212
2-233
н3с
ЧЬСНз
'Н-ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 [м.д.] = 1.00 (s, ЗН), 1.06 (s, ЗН), 1.24 (d, 6Н), 1.32 - 1.49 (m, 2Н), 1.55 - 1.63 (т, Ш), 1.66 - 1.76 (т, 2Н), 1.91 -2.19 (т, ЗН), 2.54 (t, 2Н), 2.89 (t, 2Н), 2.91 - 3.01 (т, Ш), 4.70 - 4.84 (т, Ш), 7.13 (d, Ш), 7.22 (s, Ш), 7.37 (d, 2Н), 7.44 (d, 2Н), 7.71 (d, Ш), 12.84 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =434; Rt = 0.92 мин (метод F).
2-210
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
Сложно-эфирный предшественник
сн3 сн3
(±) 3-(1-[3,3-Диметилциклогексил]-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановая кислота
2-233-1
3 - (1 - [ 3,3 - диметилциклогексил] -2- {[4- (пропан-2-ил)фенил] амино }-1 Н-бензимидазо л-5-ил)пропановая кислота, энантиомер А
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5
[м.д.] = 1.00 (s, ЗН), 1.05 (s, ЗН), 1.24
(d, 6Н), 1.33 - 1.46 (m, 2Н), 1.48 - 1.59
(m, Ш), 1.64 - 1.78 (m, 2Н), 1.89 -
2.17 (т, ЗН), 2.54 (t, 2Н), 2.84 - 2.97
(т, ЗН), 4.64 - 4.77 (m, Ш), 7.05 (d,
Ш), 7.21 (s, Ш), 7.32 (d, 2Н), 7.47 (d,
2Н), 7.62 (d, Ш), 12.10 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =434;
Rt = 0.88 мин (метод D).
2-210-1
2-233-2
3 - (1 - [ 3,3 - диметилциклогексил] -2- {[4- (пропан-2-ил)фенил] амино }-1 Н-бензимидазо л-5-ил)пропановая кислота, энантиомер В
'Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): 5
[м.д.] = 1.00 (s, ЗН), 1.05 (s, ЗН), 1.24
(d, 6Н), 1.33 - 1.46 (m, 2Н), 1.48 - 1.59
(m, Ш), 1.64 - 1.78 (m, 2Н), 1.89 -
2.17 (т, ЗН), 2.54 (t, 2Н), 2.84 - 2.97
(т, ЗН), 4.64 - 4.77 (m, Ш), 7.05 (d,
Ш), 7.21 (s, Ш), 7.32 (d, 2Н), 7.47 (d,
2Н), 7.62 (d, Ш), 12.10 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =434;
Rt = 0.88 мин (метод D).
2-210-2
2-234
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =450; Rt = 0.86 мин (метод F).
2-209
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
Сложно-эфирный предшественник
сн3 н3сА
0 (±) 3-(1-[3,3-Диметилциклогексил]-2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино } -1 Н-бензимидазо л-5-ил)пропановая кислота
2-234-1
3 - (1 - [ 3,3 - диметилциклогексил] -2- {[4- (пропан-2-илокси)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановая кислота, энантиомер А
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =450; Rt = 1.21 мин (метод Е).
2-209-1
2-234-2
3 - (1 - [ 3,3 - диметилциклогексил] -2- {[4- (пропан-2-илокси)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановая кислота, энантиомер В
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =450; Rt = 1.21 мин (метод Е).
2-209-2
2-235
rt F
H3CjT 1-СНЗ
н3с;;А- <СНз
3-[1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2-{[4-(трифторметокси)фенил] амино }-1Н-бензимидазол-5-ил]пропановая кислота
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.97 (s, 6Н), 1.09 (s, 6Н), 1.19 - 1.36 (т, ЗН), 1.49 - 1.58 (m, 2Н), 2.03 (t, 2Н), 2.54 (t, 2Н), 2.86 (t, 2Н), 4.54 - 4.67 (m, Ш), 6.91 (d, Ш), 7.25 (s, Ш), 7.30 (d, 2Н), 7.47 (d, Ш), 7.61 (d, 2Н), 8.93 (sbr, Ш), 12.06 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =504; Rt = 1.20 мин (метод А).
2-201
2-236
°ИСУУ-У
H3Cv[ \СНз
^^сн3
'Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.93 - 1.05 (m, 9Н), 1.36 -1.45 (т, 2Н), 1.71-1.93 (т, ЗН), 2.06 (t, Ш), 2.32 (s, ЗН), 3.59 (s, 2Н), 4.55 - 4.68 (т, Ш), 7.21 (s, Ш), 7.32 (d, 2Н), 7.36 (s, Ш), 7.74 (d, 2Н), 12.21 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =490; Rt = 1.18 мин (метод Е).
2-207
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
Сложно-эфирный предшественник
HOy^Y^y-^ уУ
нзс,"С^ <снз
(±) (6-метил-2-{[4-
(трифторметокси)фенил] амино }-1 -[(ц ис)-Ъ ,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)уксусная кислота
2-236-1
(6-метил-2- {[4-(трифторметокси)фенил] амино } -1 -[(^ис)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)уксусная кислота, энантиомер А
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.93 - 1.08 (m, 9Н), 1.35 -1.62 (m, 2Н), 1.72 - 1.97 (т, ЗН), 2.11 (t, Ш), 2.35 (s, ЗН), 3.67 (s, 2Н), 4.68 - 4.82 (т, Ш), 7.24 (s, Ш), 7.48 (d, 2Н), 7.60 (s, Ш), 7.65 (d, 2Н), 12.36 (sbr, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =490; Rt = 0.94 мин (метод F).
2-207-1
2-236-2
(6-метил-2- {[4-(трифторметокси)фенил] амино } -1 -[(^ис)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)уксусная кислота, энантиомер В
'Н-ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.93 - 1.08 (m, 9Н), 1.35 -1.62 (т, 2Н), 1.72 - 1.97 (т, ЗН), 2.11 (t, Ш), 2.35 (s, ЗН), 3.67 (s, 2Н), 4.68 - 4.82 (т, Ш), 7.24 (s, Ш), 7.48 (d, 2Н), 7.60 (s, Ш), 7.65 (d, 2Н), 12.36 (sbr, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =490; Rt = 0.94 мин (метод F).
2-207-2
2-237
н3с
SJ~СНз
H3Cv[ \СНз
rtrtCh3
'Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.92 - 1.06 (m, 9Н), 1.20 (d, 6Н), 1.32 - 1.44 (т, 2Н), 1.70 - 1.93 (т, ЗН), 2.06 (t, Ш), 2.32 (s, ЗН), 2.80 - 2.91 (т, Ш), 3.58 (s, 2Н), 4.54 - 4.66 (т, Ш), 7.13 - 7.23 (т, ЗН), 7.33 (s, Ш), 7.52 (d, 2Н), 12.20 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =448; Rt = 1.18 мин (метод Е).
2-206
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
Сложно-эфирный предшественник
(±) (6-метил-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(^ис)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)уксусная кислота
2-237-1
(6-метил-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(^ис)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)уксусная кислота, энантиомер А
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.92 - 1.08 (m, ЮН), 1.23 (d, 6Н), 1.34- 1.57 (m, 2Н), 1.71 - 1.95 (т, ЗН), 2.09 (t, Ш), 2.34 (s, ЗН), 2.84 - 2.97 (m, Ш), 3.63 (s, 2Н), 4.58 - 4.73 (m, Ш), 7.16 - 7.56 (m, 6Н), 12.29 (sbr, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =448;
Rt = 0.91 мин (метод В).
2-206-1
2-237-2
(6-метил-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(^ис)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)уксусная кислота, энантиомер В
'Н-ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.92 - 1.08 (т, ЮН), 1.23 (d, 6Н), 1.34- 1.57 (m, 2Н), 1.71 - 1.95 (т, ЗН), 2.09 (t, Ш), 2.34 (s, ЗН), 2.84 - 2.97 (т, Ш), 3.63 (s, 2Н), 4.58 - 4.73 (т, Ш), 7.16 - 7.56 (т, 6Н), 12.29 (sbr, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =448;
Rt = 0.91 мин (метод В).
2-206-2
2-238
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМС(М6): 5 [м.д.] = 0.92 - 1.07 (m, 9Н), 1.26 (d, 6Н), 1.34- 1.47 (т, 2Н), 1.68 - 1.92 (т, ЗН), 2.07 (t, Ш), 2.31 (s, ЗН), 3.58 (s, 2Н), 4.44 - 4.67 (т, 2Н), 6.83 - 7.57 (т, 6Н), 12.21 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =464; Rt = 1.31 мин (метод Е).
2-205
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
Сложно-эфирный предшественник
(±) (6-метил-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил] -1 Н-бензимидазо л-5-ил)уксусная кислота
2-238-1
(6-метил-2- {[4-(пропан-2-илокси)фенил] амино }-1 -[(^ис)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)уксусная кислота, энантиомер А
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =448; Rt = 0.86 мин (метод В).
2-205-1
2-238-2
(6-метил-2- {[4-(пропан-2-илокси)фенил] амино }-1 -[(^ис)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)уксусная кислота, энантиомер В
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =448; Rt = 0.86 мин (метод В).
2-205-2
2-239
/=/ F нп V4
11 Т If VN
HgC . l,CHg
н3с^сн3
[6-метил-1 -(3,3,5,5 -тетраметилциклогексил)-2- {[4-(трифторметокси)фенил] амино }-1Н-бензимидазол-5-ил]уксусная кислота
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.97 (s, 6Н), 1.08 (s, 6Н), 1.21 - 1.38 (m, 2Н), 1.46 - 1.54 (m, 2Н), 2.05 (t, 2Н), 2.32 (s, ЗН), 3.59 (s, 2Н), 4.51 - 4.63 (m, Ш), 7.23 (s, Ш), 7.28 (d, 2Н), 7.38 (s, Ш), 7.55 (d, 2Н), 8.87 (s, Ш), 12.22 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =504; Rt = 1.22 мин (метод С).
2-204
2-240
н3с
HVYVVP
°н C^rt-N Н м3и .
н3с> Г\сн3
Н3С СН3
[6-метил-2- {[4-(пропан-2-ил)фенил] амино }-1 -(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил]уксусная кислота
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМС(М6): 5 [м.д.] = 0.99 (s, 6Н), 1.10 (s, 6Н), 1.22 (d, 6Н), 1.35 - 1.42 (m, Ш), 1.54 - 1.63 (m, 2Н), 2.07 (t, 2Н), 2.34 (s, ЗН), 2.85 - 2.96 (m, Ш), 3.63 (s, 2Н), 4.56 - 4.69 (m, Ш), 7.19 (s, Ш), 7.29 (d, 2Н), 7.37 (d, 2Н), 7.51 (s, Ш), 12.30 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =462; Rt = 1.22 мин (метод Е).
2-203
2-241
СН,
М он,
НзС^^сНз
[6-метил-2- {[4-(пропан-2-илокси)фенил] амино }-1 -(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил]уксусная кислота
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =478; Rt = 1.43 мин (метод Е).
2-202
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
Сложно-эфирный предшественник
2-242
н3с
Н 3С с н 3
[6-фтор-2- {[4-(пропан-2-ил)фенил] амино }-1 -(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил]уксусная кислота
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 [м.д.] = 0.97 (s, 6Н), 1.06 (s, 6Н), 1.20 (d, 6Н), 1.33 - 1.43 (m, Ш), 1.47 - 1.58 (m, 2Н), 2.01 (t, 2Н), 2.80 - 2.91 (ш, Ш), 3.63 (s, 2Н), 4.52 - 4.63 (m, Ш), 7.20 (d, 2Н), 7.26 (d, Ш), 7.37 (d, 2Н), 7.50 (d, Ш), 12.33 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =466; Rt = 0.99 мин (метод F).
2-216
2-243
/==\ F
11 Т If VN
H3C ^J^^^^^
н3с сн3
[6-фтор-1 -(3,3,5,5 -тетраметилциклогексил)-2- {[4-(трифторметокси)фенил] амино }-1Н-бензимидазол-5-ил]уксусная кислота
'Н-ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.97 (s, 6Н), 1.08 (s, 6Н), 1.19 - 1.26 (m, Ш), 1.35 - 1.43 (m, Ш), 1.47 - 1.57 (m, 2Н), 2.03 (t, 2Н), 3.64 (s, 2Н), 4.54 - 4.66 (m, Ш), 7.28 -7.35 (т, ЗН), 7.49 - 7.63 (т, ЗН), 12.34 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =508; Rt = 0.97 мин (метод F).
2-218
2-244
н3с
H0^fvvP
сн3 А H3CJ LCH3 н3с^^сн3
[6-метокси-2- {[4-(пропан-2-ил)фенил] амино }-1 -(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил]уксусная кислота
'Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): 5 [м.д.] = 0.99 (s, 6Н), 1.08 (s, 6Н), 1.21 (d, 6Н), 1.31-1.40 (m, Ш), 1.56 - 1.66 (m, 2Н), 2.05 (t, 2Н), 2.84 - 2.95 (т, Ш), 3.56 (s, 2Н), 3.84 (s, ЗН), 4.56 -4.69 (т, Ш), 6.91 -7.45 (т, 6Н), 12.11 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =478; Rt = 1.33 мин (метод Е).
2-222
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
Сложно-эфирный предшественник
2-245
сн3 Рк н3сЧ LCH3
Н3С
[6-метокси-1 -(3,3,5,5 -тетраметилциклогексил)-2-{[4- (трифторметокси) фенил] амино } -1Н-бензимидазол-5-ил]уксусная кислота
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 1.00 (s, 6Н), 1.10 (s, 6Н), 1.22 - 1.40 (m, 2Н), 1.57 - 1.69 (m, 2Н), 2.07 (t, 2Н), 3.58 (s, 1.5Н*), 3.64 (s, 0.5Н*), 3.76 (s, 0.6Н*), 3.85 (s, 2.4Н*), 4.58 - 4.71 (m, Ш), 6.94 - 7.64 (m, 6H), 12.13 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ =520; Rt = 1.28 мин (метод Е).
2-224
2-246-1
СН3 А
(6-метокси-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1 - [(цис)-3,3,5 -триметилциклогексил] -1Н-бензимидазол-5-ил)уксусная кислота, энантиомер А
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 506; Rt = 0.93 мин (метод F).
2-215-1
2-246-2
H°y\^yN^
СН3 Чк
H3CJ LCH3
(6-метокси-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1 - [(цис)-3,3,5 -триметилциклогексил] -1Н-бензимидазол-5-ил)уксусная кислота, энантиомер В
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.95 - 1.07 (m, 9Н), 1.08 -1.17 (m, Ш), 1.35 - 1.43 (m, Ш), 1.48 -1.57 (m, Ш), 1.71-1.97 (т, ЗН), 2.07 (t, Ш), 3.56 (s, 2Н), 3.84 (s, ЗН), 4.62 - 4.74 (m, Ш), 7.05 -7.68 (m, 6Н), 12.13 (br. s., Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 506; Rt = 0.93 мин (метод F).
2-215-2
2-247-1
н3с
ЧЬсНз
сн3 А H3CJ Ьсн3
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.97 - 1.09 (m, ЮН), 1.25 (d, 6Н), 1.35 - 1.44 (т, Ш), 1.54 - 1.65 (т, Ш), 1.71 - 1.99 (т, ЗН), 2.10 (t, Ш), 2.88 - 3.01 (т, Ш), 3.59 (s, 2Н), 3.87 (s, ЗН), 4.68 - 4.81 (т, Ш), 7.10 -7.47 (т, 6Н), 12.20 (sbr, Ш). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 464; Rt = 0.90 мин (метод D).
2-213-1
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
Сложно-эфирный предшественник
(6-метокси-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(^ис)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)уксусная кислота, энантиомер А
2-247-2
н3с
^ЬСНз
СН3 А
H3CvJ ^СН3
(6-метокси-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(^ис)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)уксусная кислота, энантиомер В
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 464; Rt = 0.90 мин (метод D).
2-213-2
2-248-1
СН3 А
H3C-J U-CH3
(6-метокси-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1 - [(цис)-З,3,5 -триметилциклогексил] -1Н-бензимидазол-5-ил)уксусная кислота, энантиомер А
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 480; Rt = 0.93 мин (метод F).
2-214-1
2-248-2
"VYYvP
° 0-4rtN/ н
СН3 А
H3CJ Ьсн3
(6-метокси-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1 - [(цис)-З,3,5 -триметилциклогексил] -1Н-бензимидазол-5-ил)уксусная кислота, энантиомер В
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 480; Rt = 0.93 мин (метод F).
2-214-2
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
Сложно-эфирный предшественник
2-249-1
н3с
H3crt \сн3
(6-фтор-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(^ис)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)уксусная кислота, энантиомер А
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.94 - 1.07 (m, 9Н), 1.23 (d, 6Н), 1.30 - 1.39 (m, Ш), 1.45 - 1.54 (m, Ш), 1.67 - 1.95 (т, ЗН), 2.06 (t, Ш), 2.84 - 2.96 (m, 2Н), 3.68 (s, 2Н), 4.62 - 4.77 (m, Ш), 7.24 -7.74 (m, 6Н), 12.45 (br. s., Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 452; Rt = 0.97 мин (метод F).
2-219-1
2-249-2
н3с
° Frt> ^N Н
^^сн3
(6-фтор-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(^ис)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)уксусная кислота, энантиомер В
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 452; Rt = 0.97 мин (метод F).
2-219-2
2-250-1
CFL
° FrtrtN н
(6-фтор-2- {[4-(пропан-2-илокси)фенил] амино }-1 -[(^ис)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)уксусная кислота, энантиомер А
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 468; Rt = 0.92 мин (метод F).
2-220-1
2-250-2
^-^CH3
(6-фтор-2- {[4-(пропан-2-илокси)фенил] амино }-1 -
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 468; Rt = 0.92 мин (метод F).
2-220-2
Пример
Структура/Название
Аналитические данные
Сложно-эфирный предшественник
[(^ис)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)уксусная кислота, энантиомер В
2-251-1
(6-фтор-2- {[4-(трифторметокси)фенил] амино } -1 -[(^ис)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)уксусная кислота, энантиомер А
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 0.92 - 1.08 (m, 9Н), 1.13 -1.26 (m, Ш), 1.28 - 1.39 (m, Ш), 1.41 - 1.52 (m, Ш), 1.66 - 1.95 (т, ЗН), 2.06 (t, Ш), 3.66 (s, 2Н), 4.61 - 4.76 (m, Ш), 7.24 -7.82 (m, 6Н), 12.42 (br. s., Ш).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 494; Rt = 0.95 мин (метод F).
2-221-1
2-251-2
НзС4 \СНз
(6-фтор-2- {[4-(трифторметокси)фенил] амино } -1 -[(^ис)-3,3,5-тримети лциклогексил]-Ш-бензимидазол-5-ил)уксусная кислота, энантиомер В
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 494; Rt = 0.95 мин (метод F).
2-221-2
Пример 2-252
метил 3-[4-фтор-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2-{[4-(трифторметокси)фенил] амино}-1Н-бензимидазол-5-ил]пропаноат
По аналогии со сравнительным примером 2-150: раствор метил 3-{3-амино-2-фтор-4-[(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)амино]фенил}пропаноата (промежуточное соединение 1-45; 451 мг, 1.28 ммоль) в ТГФ (10 мл) обрабатывали 1-изотиоцианато-4-(трифторметокси)бензолом (CAS-номер: [6428595-6]; 1.00 экв., 282 мг, 1.28 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли EDC (1.16 экв., 283 мг, 1.48 ммоль), реакционную смесь нагревали до 75 °С и перемешивание при этой температуре продолжали в течение 18 часов. Добавляли дополнительное количество EDC (1.16 экв., 283 мг, 1.48 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение еще 1 ч. Добавляли воду (20 мл), слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл). Объединенные органические слои сушили над твердым сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырое вещество дважды очищали с помощью флэш-хроматографии (БЮг-гептан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (325 мг, 47%) в виде розового твердого вещества.
^-ЯМР (300 МГц, CDC13): 5 [м.д.] = 0.88 (s, 6Н), 0.95 (s, 6Н), 0.88 - 1.30 (т, 4Н), 1.90 (t, 2Н), 2.68 (t, 2Н), 3.06 (t, 2Н), 3.68 (s, ЗН), 4.37 (t, 1Н), 6.75 (br. s, 1Н), 6.95 (d, 1H), 7.09 - 7.25 (m, 5H).
ЖХ-МС (ES+): [M + H]+ = 536; Rt = 2.66 мин (метод A).
Пример 2-253
метил 3-{4-фтор-2-[(4-изопропоксифенил)амино] -l-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил}пропаноат
По аналогии со сравнительным примером 2-150: раствор метил 3-{3-амино-2-фтор-4-[(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)амино]фенил}пропаноата (промежуточное соединение 1-45; 245 мг, 0.70 ммоль) в ТГФ (10 мл) обрабатывали 1 -изотиоцианато-4-(пропан-2-илокси)бензолом (CAS-номер:
[50785-46-1]; 1.00 экв., 135 мг, 0.70 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли EDC (1.14 экв., 154 мг, 0.80 ммоль), реакционную смесь нагревали до 75 °С и перемешивание при этой температуре продолжали в течение 18 часов. Добавляли воду (20 мл), слои разделяли и водный слой экстрагировали 5 этилацетатом (3 х 20 мл). Объединенные органические слои сушили над твердым сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (ЗЮг-гептан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (77 мг, 21%) в виде коричневого твердого вещества.
10 ХН-ЯМР (300 МГц, CDC13): 5 [м.д.] = 0.83 (s, 6Н), 0.93 (s, 6Н), 1.23 - 1.56 (т,
4Н), 1.33 (d, 6Н), 1.89 (t, 2Н), 2.66 (t, 2Н), 3.05 (t, 2Н), 3.68 (s, ЗН), 4.20 - 5.55 (т, 2Н), 6.07 (s, 1Н), 6.80 - 6.90 (т 4Н), 7.00 - 7.25 (т, 2Н).
ЖХ-МС (ES+): [М + Н]+ = 510; Rt = 2.02 мин (метод А).
Пример 2-254
15 3-[4-фтор-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2-{[4-
(трифторметокси)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил]пропановая кислота
К раствору метил 3-[4-фтор-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил]пропаноата (пример 220 252; 224 мг, 0.418 ммоль) в ТГФ (33 мл) и воде (8 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (4.00 экв., 70.2 мг, 1.67 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (до рН 5) и смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл). Объединенные органические слои сушили над твердым сульфатом натрия и 25 концентрировали в вакууме. Очистка сырого вещества с помощью флэш
хроматографии (ЗЮг-гептан/этилацетат, затем метанол/этилацетат) давала указанное в заголовке соединение (173 мг, 79%) в виде белого твердого вещества.
ХН-ЯМР (300 МГц, CDC13): 5 [м.д.] = 0.67 (s, 6Н), 0.90 (s, 6Н), 1.11 - 1.30 (т, 2Н), 1.52 (d, 2Н), 1.84 (t, 2Н), 2.72 (t, 2Н), 3.14 (t, 2Н), 4.27 (t, 1Н), 6.90 - 7.02 (т, 5 ЗН), 7.05 - 7.20 (т, ЗН).
СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 522; Rt = 2.29 мин (метод G).
Пример 2-255
3-{4-фтор-2-[(4-изопропоксифенил)амино]-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил}пропановая кислота
К раствору метил 3-{4-фтор-2-[(4-изопропоксифенил)амино]-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил}пропаноата (пример 2-253; 77 мг, 0.15 ммоль) в ТГФ (8 мл) и воде (2 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (4.0 экв., 25 мг, 0.60 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в
15 течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (до рН 5) и смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл). Объединенные органические слои сушили над твердым сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка сырого вещества с помощью флэш-хроматографии (S1O2-гептан/этилацетат, затем 10% метанол/этилацетат) давала указанное в заголовке
20 соединение (30 мг, 40%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
ХН-ЯМР (300 МГц, CDCI3): 5 [м.д.] = 0.66 (s, 6Н), 0.88 (s, 6Н), 1.00 - 1.25 (т, 2Н), 1.27 (d, 6Н), 1.50 (d, 2Н), 1.80 (t, 2Н), 2.72 (t, 2Н), 3.13 (t, 2Н), 4.30 (t, 1Н), 4.42 - 4.46 (т, Ш), 6.82 (d, 2Н), 6.90 - 6.97 (т, 1Н), 7.00 (d, 2Н), 7.05 (d, 1Н). СВЭЖХ-МС (ESI+): [М + Н]+ = 496; Rt = 2.29 мин (метод Н).
25 Более того, соединения формулы (I) настоящего изобретения могут быть
превращены в любую соль, как описано в данной заявке, с помощью любого
метода, который известен специалисту в данной области техники. Подобным
образом, любая соль соединения формулы (I) настоящего изобретения может быть
превращена в свободное соединение, с помощью любого метода, который
известен специалисту в данной области техники.
5 Фармацевтические композиции соединений изобретения
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений настоящего изобретения. Эти композиции могут быть использованы для достижения желательного фармакологического эффекта путем введения пациенту, который нуждается в
10 этом. Пациент, для целей настоящего изобретения, является млекопитающим, включая человека, который нуждается в лечении специфического состояния или болезни. Поэтому, настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, которые состоят из фармацевтически приемлемого носителя и фармацевтически эффективного количества соединения или его соли настоящего
15 изобретения. Фармацевтически приемлемый носитель - предпочтительно носитель, который относительно нетоксичен и безвреден для пациента при концентрациях, совместимых с эффективной активностью активного компонента таким образом, чтобы любые побочные эффекты, приписываемые носителю, не искажали благоприятные воздействия активного компонента. Фармацевтически
20 эффективное количество соединения предпочтительно представляет собой то количество, которое приводит к результату или оказывает влияние на специфическое состояние, которое подвергается лечению. Соединения настоящего изобретения можно вводить с фармацевтически приемлемыми носителями, известными в данной области, используя любые эффективные
25 обычные формы дозирования, включая препараты с немедленным, замедленным и отсроченным высвобождением, перорально, парентерально, местно, назально, офтальмично, оптически, сублингвально, ректально, вагинально и т.п.
Для перорального введения соединения могут быть составлены в твердые или жидкие препараты, такие как капсулы, пилюли, таблетки, пастилки, леденцы,
30 плавленые формы, порошки, растворы, суспензии или эмульсии, и могут быть получены согласно методам, известным в данной области для получения фармацевтических композиций. Твердые дозированные формы могут представлять собой капсулу, которая может быть стандартного желатинового типа
с твердой или мягкой оболочкой, содержащую, например, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества и инертные наполнители, такие как лактоза, сахароза, фосфат кальция и кукурузный крахмал.
В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения 5 могут быть таблетированы с обычными таблеточными основаниями, такими как лактоза, сахароза и кукурузный крахмал в комбинации со связывающими веществами, такими как акация, кукурузный крахмал или желатин, дезинтегрирующими средствами, предназначенными для того, чтобы способствовать распаду и растворению таблетки после введения, такими как
10 картофельный крахмал, альгиновая кислота, кукурузный крахмал и гуаровая смола, трагакантовая камедь, акация, смазывающими веществами, предназначенными для улучшения текучести при гранулировании таблеток и для предотвращения прилипания таблеточного вещества на поверхности таблеточного пресса и пуансонов, как, например, тальк, стеариновая кислота или стеарат
15 магния, кальция или цинка, красителями, окрашивающими средствами и ароматизирующими средствами, такими как мята, масло гаультерии или ароматизатор "вишня", предназначенными для повышения эстетических качеств таблеток и, чтобы сделать их более приемлемыми для пациента. Подходящие вспомогательные вещества для использования в пероральных жидких
20 дозированных формах включают фосфат дикальция и разбавители, такие как вода и спирты, например, этанол, бензиновый спирт и полиэтиленспирты, или с добавлением фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, суспендирующего средства или эмульгирующего средства или без них. Различные другие вещества могут присутствовать в качестве оболочек или для модификации
25 иным образом физической формы единицы дозирования. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или и тем, и другим.
Диспергируемые порошки и гранулы являются подходящими для составления водной суспензии. Они обеспечивают активный компонент в смеси с 30 диспергирующим или смачивающим средством, суспендирующим средством и одним или несколькими консервантами. Подходящие диспергирующие или смачивающие средства и суспендирующие средства иллюстрируются уже упомянутыми выше. Могут также присутствовать дополнительные
вспомогательные вещества, например, подслащающие, ароматизирующие и окрашивающие средства, описанные выше.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут также быть в виде эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой 5 растительное масло, такое как жидкий парафин или смесь растительных масел. Подходящие эмульгирующие средства могут представлять собой (1) природные смолы, такие как гуммиарабик и трагакантовая камедь, (2) природные фосфатиды, такие как соевые бобы и лецитин, (3) сложные эфиры или частичные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и гекситол ангидридов, например,
10 сорбитан моноолеат, (4) продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитан моноолеат. Эмульсии могут также содержать подслащивающие и ароматизирующие средства.
Масляные суспензии могут быть составлены путем суспендирования активного компонента в растительном масле таком как, например, арахисовое
15 масло, оливковое масло, сезамовое масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, такой как, например, воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например, этил или н-пропил и-гидроксибензоат; одно или
20 несколько окрашивающих средств; одно или несколько ароматических средств; и одно или несколько подслащивающих средств, таких как сахароза или сахарин.
Сиропы и эликсиры могут быть составлены с помощью подслащивающих средств, таких как, например, глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие препараты могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, и
25 консервант, такой как метил- и пропилпарабены и ароматизирующие и окрашивающие средства.
Соединения настоящего изобретения можно также вводить парентерально, то есть, подкожно, внутривенно, интраокулярно, интрасиновиально, внутримышечно или интраперитонеально, в виде инъекционных дозировок
30 соединения в предпочтительно физиологически приемлемом разбавителе с фармацевтическим носителем, который может представлять собой стерильную жидкость или смесь жидкостей, таких как вода, физиологический раствор, водные растворы декстрозы и родственных Сахаров, спирт, такой как этанол,
изопропиловый спирт или гексадециловый спирт, гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, глицеринкетали, такие как 2,2-диметил-1,1-диоксолан-4-метанол, простые эфиры, такие как поли(этиленгликоль) 400, масло, жирная кислота, сложный эфир жирной кислоты или глицерид жирной 5 кислоты, или ацетилированный глицерид жирной кислоты с добавлением фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, такого как мыло или детергент, суспендирующего средства, такого как пектин, карбомеры, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, или карбоксиметилцеллюлоза, или эмульгирующих средств и других фармацевтических адъювантов или без них.
10 Примеры масел, которые могут использоваться в парентеральных препаратах
настоящего изобретения, представляют собой таковые из нефти, животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло, сезамовое масло, хлопковое масло, кукурузное масло, оливковое масло, вазелин и минеральное масло. Подходящие жирные кислоты включают
15 олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, изостеариновую кислоту и миристиновую кислоту. Подходящими сложными эфирами жирной кислоты являются, например, этилолеат и изопропилмиристат. Подходящие мыла включают соли жирной кислоты и щелочного металла, аммония и триэтаноламина и подходящие детергенты включают катионоактивные детергенты, например,
20 галогениды диметилдиалкиламмония, галогениды алкилпиридиния и
алкиламинацетаты; анионные детергенты, например,
алкил-, арил- и олефинсульфонаты, алкил-, олефин-, простой эфир- и моноглицеридсульфаты и сульфосукцинаты; неионные детергенты, например, оксиды жирных аминов, алканоламиды жирных кислот, и поли(оксиэтилен-
25 оксипропилен)ы или сополимеры этиленоксида или пропиленоксида; и амфотерные детергенты, например, алкил-бета-аминопропионаты и четвертичные аммониевые соли 2-алкилимидазолина, а также смеси.
Парентеральные композиции настоящего изобретения будут типично содержать приблизительно от 0.5 % приблизительно до 25 % по весу активного
30 компонента в растворе. Также могут преимущественно использоваться консерванты и буферы. Чтобы минимизировать или устранить раздражение в участке инъекции, такие композиции могут содержать неионное поверхностно-активное вещество, имеющее гидрофильно-липофильный баланс (HLB)
предпочтительно от приблизительно 12 до приблизительно 17. Количество поверхностно-активного вещества в таком препарате предпочтительно колеблется от приблизительно 5 % до приблизительно 15 % по массе. Поверхностно-активное вещество может быть одним компонентом, имеющим вышеупомянутый HLB, или 5 может представлять смесь двух или больше компонентов, имеющих желательный HLB.
Примеры поверхностно-активных веществ, используемых в парентеральных препаратах, представляют собой класс сложных эфиров полиэтиленсорбитана и жирной кислоты, например, сорбитанмоноолеат, и высокомолекулярные аддукты
10 этиленооксида с гидрофобным основанием, образованные конденсацией пропиленоксида с пропиленгликолем.
Фармацевтические композиции могут быть в виде стерильных инъекционных водных суспензий. Такие суспензии могут быть составлены согласно известным методам с использованием подходящих диспергирующих или
15 смачивающих средств и суспендирующих средств, таких как, например, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметил-целлюлоза, натрий альгинат, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и гуммиарабик; диспергирующих или смачивающих средств, которые могут представлять собой природный фосфатид, такой как лецитин, продукт конденсации алкиленоксида с
20 жирной кислотой, например, полиоксиэтиленстеарат, продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом, например, гептадека-этиленоксицетанол, продукт конденсации этиленоксида с частичным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и гекситола, такой как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продукт конденсации этиленоксида с
25 частичным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и гекситолангидрида, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат.
Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе. Разбавителями и растворителями,
30 которые могут использоваться, являются, например, вода, раствор Рингера, изотонические растворы натрия хлорида и изотонические растворы глюкозы. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно используются в качестве растворителей или суспендирующих сред. С этой целью, может использоваться
Композицию изобретения можно также вводить в виде суппозиториев для 5 ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть составлены путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, которое является твердым при обычных температурах, но становится жидким при ректальной температуре и будет поэтому таять в прямой кишке для высвобождения лекарственного
10 средства. Такими веществами являются, например, масло какао и полиэтиленгликоль.
Другой препарат, используемый в методах настоящего изобретения, использует устройства трансдермальной доставки ("пластыри"). Такие трансдермальные пластыри могут использоваться для обеспечения непрерывной
15 или прерывистой инфузии соединений настоящего изобретения в контролируемом количестве. Конструкция и использование трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических средств известны в данной области (см., например, патент США № 5 023 252, опубликованный 11 июня 1991 г., включенный в данное описание путем ссылки). Такие пластыри могут быть сконструированы для
20 непрерывной, периодической доставки или доставки по требованию фармацевтических средств.
Препараты с контролируемым высвобождением для парентерального введения включают липосомальную, полимерную микросферу и полимерные гелевые препараты, которые известны в данной области.
25 Может быть желательно или необходимо вводить фармацевтическую
композицию пациенту через механическое устройство доставки. Конструкция и использование механических устройств доставки для доставки фармацевтических средств известны в данной области. Прямые методы для, например, введения лекарственного средства непосредственно в головной мозг обычно вовлекают
30 размещение катетера для доставки лекарственного средства в систему желудочков пациента, чтобы обойти гемоэнцефалический барьер. Одна такая имплантируемая система доставки, используемая для транспорта средств в определенные
анатомические участки организма, описана в патенте США № 5 011 472, опубликованном 30 апреля 1991 г.
Композиции изобретения могут также содержать другие обычные
фармацевтически приемлемые компоненты, в общем обозначаемые как носители
5 или разбавители, по мере необходимости или по желанию. Могут использоваться
обычные методики для приготовления таких композиций в подходящих
дозируемых формах. Такие компоненты и методики включают описанные в
следующих ссылках, каждая из которых включена авторами путем ссылки: Powell,
M.F. и др., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of
10 Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral
Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-
Part-Г PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; и
Nema, S. и др., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of
Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
15 Обычно используемые фармацевтические компоненты, которые могут
использоваться как подходящие для составления композиции для ее намеченного пути введения, включают:
подкисляющие средства (примеры включают, без ограничения перечисленными, уксусную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, 20 соляную кислоту, азотную кислоту);
подщелачивающие средства (примеры включают, без ограничения
перечисленным, раствор аммиака, карбонат аммония, диэтаноламин,
моноэтаноламин, гидроксид калия, борат натрия, карбонат натрия, гидроксид
натрия, триэтаноламин, троламин);
25 адсорбенты (примеры включают, без ограничения перечисленным,
порошкообразную целлюлозу и активированный древесный уголь);
аэрозольные пропелленты (примеры включают, без ограничения перечисленным, углекислый газ, CCI2F2, F2CIC-CCIF2 и CCIF3),
средства для вытеснения воздуха (примеры включают, без ограничения 30 перечисленным, азот и аргон);
противогрибковые консерванты (примеры включают, без ограничения перечисленным, бензойную кислоту, бутилпарабен, этилпарабен, метилпарабен, пропилпарабен, бензоат натрия);
антибактериальные консерванты (примеры включают, без ограничения
перечисленным, хлорид бензалкония, хлорид бензэтония, бензиловый спирт,
хлорид цетилпиридиния, хлорбутанол, фенол, фенилэтиловый спирт, нитрат
фенилмеркурия и тимерозал);
5 антиоксиданты (примеры включают, без ограничения перечисленным,
аскорбиновую кислоту, аскорбил пальмитат, бутилированный гидроксианизол,
бутилированный гидрокситолуол, гипофосфорную кислоту, монотиоглицерин,
пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, формальдегид-сульфоксилат
натрия, метабисульфит натрия);
10 связывающие вещества (примеры включают, без ограничения
перечисленным, блоксополимеры, природный и синтетический каучук, полиакрилаты, полиуретаны, силиконы, полисилоксаны и сополимеры бутадиенстирола);
буферные средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, 15 метафосфат калия, фосфат дикалия, ацетат натрия, безводный цитрат натрия и дигидрат цитрата натрия),
средства-носители (примеры включают, без ограничения перечисленным, акациевый сироп, ароматический сироп, ароматический эликсир, вишневый сироп, сироп какао, апельсиновый сироп, сироп, кукурузное масло, минеральное 20 масло, арахисовое масло, сезамовое масло, бактериостатический натрия хлорид для инъекций и бактериостатическую воду для инъекций),
хелатирующие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, динатрия эдетат и эдетовую кислоту),
красители (примеры включают, без ограничения перечисленным, FD &C 25 Красный № 3, FD &C Красный № 20, FD &C Желтый № 6, FD &C Синий № 2, D &C Зеленый № 5, D &C Оранжевый № 5, D &C Красный № 8, карамель и оксид железа красный);
просветляющие средства (примеры включают, без ограничения
перечисленным, бентонит);
30 эмульгирующие средства (примеры включают, без ограничения
перечисленным, акацию, цетомакрогол, цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, лецитин, сорбитанмоноолеат, полиоксиэтилен 50 моностеарат);
ароматизаторы (примеры включают, без ограничения перечисленным, анисовое масло, коричное масло, какао, ментол, апельсиновое масло, масло мяты 5 и ванилин);
гигроскопические вещества (примеры включают, без ограничения перечисленным, глицерин, пропиленгликоль и сорбит);
отмучивающие средства (примеры включают, без ограничения
перечисленным, минеральное масло и глицерин);
10 масла (примеры включают, без ограничения перечисленным, арахисовое
масло, минеральное масло, оливковое масло, ореховое масло, сезамовое масло и растительное масло);
основания мазей (примеры включают, без ограничения перечисленным, ланолин, гидрофильную мазь, полиэтиленгликолевую мазь, ванилин, мягкий 15 гидрофильный ванилин, белую мазь, желтую мазь и мазь с розовой водой);
усиливающие проницаемость средства (трансдермальная доставка) (примеры включают, без ограничения перечисленным, моногидрокси- или полигидроксиспирты, моно- или поливалентные спирты, насыщенные или ненасыщенные жирные спирты, насыщенные или ненасыщенные жирные сложные 20 эфиры, насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, эфирные масла, фосфатидил производные, цефалин, терпены, амиды, эфиры, кетоны и мочевины),
пластификаторы (примеры включают, без ограничения перечисленным, диэтилфталат и глицерин);
растворители (примеры включают, без ограничения перечисленным, этанол, 25 кукурузное масло, хлопковое масло, глицерин, изопропиловый спирт, минеральное масло, олеиновую кислоту, арахисовое масло, очищенную воду, воду для инъекций, стерильную воду для инъекций и стерильную воду для ирригаций);
усиливающие жесткость средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, цетиловый спирт, цетиловые сложные эфиры, воск, 30 микрокристаллический воск, парафин, стеариновый спирт, белый воск и желтый воск);
основания суппозиториев (примеры включают, без ограничения перечисленным, масло какао и полиэтиленгликоли (смеси));
поверхностно-активные вещества (примеры включают, без ограничения перечисленным, бензалкония хлорид, ноноксинол 10, октоксинол 9, полисорбат 80, натрия лаурилсульфат и сорбитанмонопальмитат);
суспендирующие средства (примеры включают, без ограничения 5 перечисленным, агар, бентонит, карбомеры, натрий карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, каолин, метилцеллюлозу, трагакант и вигум);
подслащивающие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, аспартам, декстрозу, глицерин, маннит, пропиленгликоль, натрий 10 сахарин, сорбит и сахарозу);
таблеточные антиадгезивные вещества (примеры включают, без ограничения перечисленным, стеарат магния и тальк);
таблеточные связывающие вещества (примеры включают, без ограничения перечисленным, акацию, альгиновую кислоту, натрий карбоксиметилцеллюлозу, 15 прессуемый сахар, этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, метилцеллюлозу, несшитый поливинилпирролидон и прежелатинизированный крахмал);
разбавители для таблеток и капсул (примеры включают, без ограничения перечисленным, двухосновный фосфат кальция, каолин, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, осажденный 20 карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат натрия, сорбит и крахмал);
средства для таблеточной оболочки (примеры включают, без ограничения
перечисленным, жидкую глюкозу, гидроксиэтилцеллюлозу,
гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу,
этилцеллюлозу, ацетатфталат целлюлозы и шеллак);
25 вспомогательные вещества для прямого прессования таблеток (примеры
включают, без ограничения перечисленным, двухосновный фосфат кальция);
таблеточные дезинтегранты (примеры включают, без ограничения перечисленным, альгиновую кислоту, кальций карбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, полакриллин калия, поперечно сшитый 30 поливинилпирролидон, альгинат натрия, натрия крахмалгликолят и крахмал);
таблеточные скользящие вещества (примеры включают, без ограничения перечисленным, коллоидный диоксид кремния, кукурузный крахмал и тальк);
таблеточные смазывающие вещества (примеры включают, без ограничения перечисленным, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, стеариновую кислоту и стеарат цинка);
пигменты таблеток/капсул (примеры включают, без ограничения 5 перечисленным, диоксид титана);
таблеточные полирующие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, карнаубский воск и белый воск);
загустители (примеры включают, без ограничения перечисленным,
пчелиный воск, цетиловый спирт и парафин);
10 средства тоничности (примеры включают, без ограничения перечисленным,
декстрозу и хлорид натрия);
увеличивающие вязкость средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, альгиновую кислоту, бентонит, карбомеры, натрий карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, альгинат 15 натрия и трагакант); и
смачивающие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, гептадекаэтиленоксицетанол, лецитин, сорбитмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитмоноолеат и полиоксиэтиленстеарат).
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением 20 могут быть проиллюстрированы следующим образом:
Стерильный в/в раствор: 5 мг/мл раствор желательного соединения настоящего изобретения можно приготовить с использованием стерильной инъекционной воды, и, в случае необходимости, проводят коррекцию рН. Раствор разводят для введения до 1 - 2 мг/мл с помощью стерильной 5 % декстрозы и 25 вводят как в/в инфузию приблизительно в течении 60 мин.
Лиофилизированный порошок для в/в введения: стерильный препарат может быть приготовлен с использованием (i) 100 - 1000 мг желательного соединения настоящего изобретения в виде лиофилизированного порошка, (ii) 32 - 327 мг/мл цитрата натрия, и (iii) 300 - 3000 мг декстрана 40. Препарат растворяют с 30 помощью стерильного, инъекционного физиологического раствора или 5 % декстрозы до концентрации 10-20 мг/мл, которую дополнительно разбавляют с помощью физиологического раствора или 5 % декстрозы до 0.2 - 0.4 мг/мл, и вводят или в/в болюсом или в/в инфузией в течении 15-60 мин.
Внутримышечная суспензия: для внутримышечной инъекции могут быть приготовлены следующий раствор или суспензия:
50 мг/мл желательного, водонерастворимого соединения настоящего изобретения
5 5 мг/мл натрий карбоксиметилцеллюлозы
4 мг/мл ТВИН 80 9 мг/мл хлорида натрия 9 мг/мл бензилового спирта
Капсулы с твердой оболочкой: большое количество капсул готовят путем 10 заполнения в стандартные двойные твердые желатиновые капсулы по 100 мг порошкообразного активного компонента, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.
Мягкие желатиновые капсулы: готовят смесь активного компонента в перевариваемом масле, таком как соевое масло, хлопковое масло или оливковое
15 масло, и вводят с помощью насоса положительного вытеснения в размягченный желатин для образования мягких желатиновых капсул, содержащих 100 мг активного компонента. Капсулы промывают и высушивают. Активный компонент может быть растворен в смеси полиэтиленгликоля, глицерина и сорбита для получения смешивающейся с водой смеси препарата.
20 Таблетки: большое количество таблеток готовят в соответствии с обычными
способами так, чтобы единица дозировки составила 100 мг активного компонента, 0.2 мг коллоидного диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98.8 мг лактозы. Могут наноситься подходящие водные и неводные покрытия для увеличения вкусовой
25 привлекательности, улучшения элегантности и стабильности или задержки всасывания.
Таблетки/капсулы с немедленным высвобождением: они представляют собой твердые пероральные дозированные формы, полученные с помощью стандартных и новых способов. Эти единицы принимают перорально без воды для 30 немедленного высвобождения и доставки препарата. Активный компонент смешивают в жидкости, содержащей компонент, такой как сахар, желатин, пектин и подсластители. Эти жидкости отверждают в твердые таблетки или каплеты путем высушивания вымораживанием и методами экстракции из твердого
состояния. Лекарственные соединения могут быть спрессованы с вязкоупругим и
термоэластичным сахаром и полимерами или шипучими компонентами для
получения пористых матриц, предназначенных для немедленного высвобождения
без необходимости запивать водой.
5 Комбинированная терапия
Термин "комбинация" в настоящем изобретении применяется в качестве известного специалистам в данной области техники и может быть представлен в виде фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов.
10 Термин "фиксированная комбинация" в настоящем изобретении применяется
в качестве известного специалистам в данной области техники и его определяют как комбинацию, в которой указанный первый активный компонент и указанный второй активный компонент присутствуют вместе в одной единичной лекарственной форме или в форме единого целого. Одним из примеров
15 "фиксированной комбинации" является фармацевтическая композиция, в которой указанный первый активный компонент и указанный второй активный компонент присутствуют в смеси для одновременного введения, как например, в составе. Другим примером "фиксированной комбинации" является фармацевтическая комбинация, в которой указанный первый активный компонент и указанный
20 второй активный компонент присутствуют в одной единице в не смешанном состоянии.
Термин "нефиксированная комбинация" или "набор компонентов" в настоящем изобретении применяется в качестве известного специалистам в данной области техники и его определяют как комбинацию, в которой указанный
25 первый активный компонент и указанный второй активный компонент присутствуют в более, чем одной единице. Одним из примеров нефиксированной комбинации или набора компонентов является комбинация, в которой указанный первый активный компонент и указанный второй активный компонент присутствуют раздельно. Компоненты нефиксированной комбинации или набора
30 компонентов могут быть введены раздельно, последовательно, одновременно, параллельно или хронологически смещено.
Соединения настоящего изобретения могут вводиться в виде единственного фармацевтического средства или в комбинации с одним или несколькими другими
фармацевтическими средствами, где комбинация не вызывает неприемлемые побочные действия. Настоящее изобретение относится также к таким комбинациям. Например, соединения настоящего изобретения можно комбинировать с известными химиотерапевтическими средствами или 5 противоопухолевыми средствами, например, анти-гиперпролиферативными средствами или средствами, применяемыми при других показаниях, и т.п., а также с добавками и их комбинациями. Средства, применяемые при других показаниях, включают, но не ограничиваются перечисленным, анти-ангиогенные средства, ингибиторы митоза, алкилирующие средства, анти-метаболиты, ДНК-10 интеркалирующие антибиотики, ингибиторы фактора роста, ингибиторы клеточного цикла, ингибиторы ферментов, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологического ответа, или антигормоны.
Термин "химиотерапевтические противоопухолевые средства", включает, но не ограничивается,
15 131TchTNT, абареликс, абиратерон, акларубицин, альдеслейкин,
алемтузумаб, алитретиноин, алтретамин, аминоглютетимид, амрубицин, амсакрин, анастрозол, арглабин, триоксид мышьяка, аспарагиназу, азацитидин, базиликсимаб, BAY 1000394, белотекан, бендамустин, бевацизумаб, бексаротен, бикалутамид, бисантрен, блеомицин, бортезомиб, бусерелин, бусульфан,
20 кабазитаксел, кальция фолинат, кальция левофолинат, капецитабин, карбоплатин, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, целмолейкин, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цисплатин, кладрибин, клодроновую кислоту, клофарабин, копанлисиб, крисантаспазу, циклофосфамид, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, дарбэпоэтин альфа, дазатиниб,
25 даунорубицин, децитабин, дегареликс, денилейкин дифтитокс, деносумаб, деслорелин, диброспидия хлорид, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубицин, доксорубицин + эстрон, экулизумаб, эдреколомаб, эллиптиния ацетат, элтромбопаг, эндостатин, эноцитабин, эпирубицин, эпитиостанол, эпоэтин альфа, эпоэтин бета, эптаплатин, эрибулин, эрлотиниб, эстрадиол, эстрамустин,
30 этопозид, эверолимус, эксеместан, фадрозол, филграстим, флударабин, фторурацил, флутамид, форместан, фотемустин, фулвестрант, нитрат галлия, ганиреликс, гефитиниб, гемцитабин, гемтузумаб, глутоксим, гозерелин, дигидрохлорид гистамина, гистрелин, гидроксикарбамид, зерна 1-125,
ибандроновую кислоту, ибритумомаб тиуксетан, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, имиквимод, импросульфан, интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, ипилимумаб, иринотекан, иксабепилон, ланреотид, лапатиниб, леналидомид, ленограстим, лентинан, летрозол, лейпрорелин, левамизол, лизурид, 5 лобаплатин, ломустин, лонидамин, мазопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, мелфалан, мепитиостан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, метиламинолевулинат, метилтестостерон, мифамуртид, милтефозин, мириплатин, митобронитол, митогуазон, митолактол, митомицин, митотан, митоксантрон, недаплатин, неларабин, нилотиниб, нилутамид, нимотузумаб, нимустин,
10 нитракрин, офатумумаб, омепразол, опрелвекин, оксалиплатин, р53 генную терапию, паклитаксел, палифермин, зерна палладия-103, памидроновую кислоту, панитумумаб, пазопаниб, пэгаспаргазу, ПЭГ-эпоэтин бета (метокси ПЭГ-эпоэтин бета), пэгфилграстим, пэгинтерферон альфа-2Ь, пеметрексед, пентазоцин, пентостатин, пепломицин, перфосфамид, пицибанил, пирарубицин, плериксафор,
15 пликамицин, полиглузам, полиэстрадиол фосфат, полисахарид-К, порфимер натрия, пралатрексат, преднимустин, прокарбазин, хинаголид, хлорид радия-223, ралоксифен, ралтитрексед, ранимустин, разоксан, рефаметиниб, регорафениб, ризедроновую кислоту, ритуксимаб, ромидепсин, ромиплостим, сарграмостим, сипулейцел-Т, сизофиран, собузоксан, глицидидазол натрия, сорафениб,
20 стрептозоцин, сунитиниб, талапорфин, тамибаротен, тамоксифен, тазонермин, тецелейкин, тегафур, тегафур + гимерацил + отерацил, темопорфин, темозоломид, темсиролимус, тенипозид, тестостерон, тетрофосмин, талидомид, тиотепа, тималфазин, тиогуанин, тоцилизумаб, топотекан, торемифен, тозитумомаб, трабектедин, трастузумаб, треосульфан, третиноин, трилостан, трипторелин,
25 трофосфамид, триптофан, убенимекс, валрубицин, вандетаниб, вапреотид, вемурафениб, винбластин, винкристин, виндезин, винфлунин, винорелбин, вориностат, ворозол, стеклянные микросферы иттрия-90, зиностатин, зиностатин стималамер, золедроновую кислоту, зорубицин.
Соединения изобретения также могут вводиться в комбинации с белковыми
30 терапевтическими средствами. Такие белковые терапевтические средства, подходящие для лечения рака или других ангиогенных нарушений и для применения с композициями изобретения, включают, но не ограничиваются перечисленным, интерферон (например, интерферон .альфа., .бета., или .гамма.)
супраагонистические моноклональные антитела, тюбинген, TRP-1 белковую
вакцину, колостринин, анти-FAP антитело, YH-16, гемтузумаб, инфликсимаб,
цетуксимаб, трастузумаб, денилейкин дифтитокс, ритуксимаб, тимозин альфа 1,
бевацизумаб, меказермин, меказермин ринфабат, опрелвекин, натализумаб,
5 rhMBL, MFE-CP1 + ZD-2767-P, АВТ-828, ЕгЬВ2-специфический иммунотоксин,
SGN-35, МТ-103, ринфабат, AS-1402, В43-генистеин,
радиоиммунотерапевтические средства на основе L-19, АС-9301, NY-ESO-1 вакцину, IMC-1C11, СТ-322, rhCCIO, r(m)CRP, MORAb-009, авискумин, MDX-1307, Нег-2 вакцину, APC-8024, NGR-hTNF, rhH1.3, IGN-311, эндостатин,
10 волоциксимаб, PRO-1762, лексатумумаб, SGN-40, пертузумаб, EMD-273063, L19-IL-2 слитый белок, PRX-321, CNTO-328, MDX-214, тигапотид, CAT-3888, лабетузумаб, линтузумаб, который связан с излучающим альфа-частицы радиоизотопом, ЕМ-1421, сверхострую вакцину, тукотузумаб целмолейкин, галиксимаб, HPV-16-E7, жавелин - рак предстательной железы, жавелин -
15 меланома, NY-ESO-1 вакцина, EGF вакцину, CYT-004-MelQbG10, WT1 пептид, ореговомаб, офатумумаб, залутумумаб, цинтредекин бесудотокс, WX-G250, альбуферон, афлиберцепт, деносумаб, вакцину, СТР-37, эфунгумаб, или 1311-chTNT-1/В. Моноклональные антитела, пригодные в качестве белкового терапевтического средства, включают, но не ограничиваются перечисленным,
20 муромонаб-СБЗ, абциксимаб, эдреколомаб, даклизумаб, гентузумаб, алемтузумаб, ибритумомаб, цетуксимаб, бевицизумаб, эфализумаб, адалимумаб, омализумаб, муромомаб-СБЗ, ритуксимаб, даклизумаб, трастузумаб, паливизумаб, базиликсимаб и инфликсимаб.
Соединение общей формулы (I), как определено в данной заявке,
25 необязательно может быть введено в комбинации с одним или несколькими следующими средствами: ARRY-162, ARRY-300, ARRY-704, AS-703026, AZD-5363, AZD-8055, BEZ-235, BGT-226, ВКМ-120, BYL-719, CAL-101, СС-223, СН-5132799, дефоролимус, Е-6201, энзастаурин, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0623, GDC-0941, GDC-0973, GDC-0980, GSK-2110183, GSK-2126458, GSK-2141795,
30 МК-2206, новолимус, OSI-027, перифозин, PF-04691502, PF-05212384, РХ-866, рапамицин, RG-7167, RO-4987655, RO-5126766, селуметиниб, ТАК-733, траметиниб, трицирибин, UCN-01, WX-554, XL-147, XL-765, зотаролимус, ZSTK-474.
(1) получению лучшей эффективности в снижении роста опухоли или
5 даже устранению опухоли по сравнению с введением только одного средства,
(2) обеспечению введения меньшего количества вводимых химиотерапевтических средств,
(3) обеспечению химиотерапевтического лечения, которое хорошо переносится пациентом с меньшим количеством вредных фармакологических
10 осложнений, чем наблюдаются при монохимиотерапиях и определенных других комбинированных терапиях,
(4) обеспечению лечения более широкого спектра различных типов рака у млекопитающих, особенно людей,
(5) обеспечению более высокого показателя ответа среди леченных
15 пациентов,
(6) обеспечению более длительного времени выживания среди леченных пациентов по сравнению со стандартными химиотерапевтическими лечениями,
(7) обеспечению более длительного времени до прогрессии опухоли, и/или
20 (8) получению результатов эффективности и переносимости, по
меньшей мере столь же хороших как результаты для средств, используемых по отдельности, по сравнению с известными случаями, когда комбинации других противораковых средств оказывают антагонистические действия. Методы сенсибилизации клеток к радиации
25 В отдельном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение
настоящего изобретения можно применять для сенсибилизации клеток к радиации. То есть, обработка клетки соединением настоящего изобретения перед обработкой клетки облучением делает клетку более восприимчивой к повреждению ДНК и некрозу, чем если бы клетку обработали облучением при
30 отсутствии какой либо обработки соединением настоящего изобретения. В одном аспекте, клетку обрабатывают по меньшей мере одним соединением настоящего изобретения.
Таким образом, настоящее изобретение также обеспечивает способ умерщвления клетки, при котором в клетку вводят одно или несколько соединений настоящего изобретения в комбинации с обычной лучевой терапией. Настоящее изобретение также обеспечивает способ придания клетке 5 большей восприимчивости к некрозу, при котором клетку обрабатывают одним или несколькими соединениями настоящего изобретения перед определенной обработкой клетки, цель которой - вызвать или индуцировать некроз клетки. В одном аспекте, после того, как клетку обрабатывают одним или несколькими соединениями настоящего изобретения, клетку обрабатывают по меньшей мере
10 одним соединением, или по меньшей мере одним методом, или их комбинацией, для того, чтобы вызвать повреждение ДНК с целью ингибирования функции нормальной клетки или умерщвления клетки.
В одном варианте осуществления изобретения, клетку умерщвляют путем обработки клетки по меньшей мере одним средством, повреждающим ДНК. То
15 есть, после обработки клетки одним или несколькими соединениями настоящего изобретения с целью сенсибилизировать клетку к некрозу, клетку обрабатывают по меньшей мере одним средством, повреждающим ДНК с целью умерщвления клетки. Средства, повреждающие ДНК, пригодные для настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются перечисленным, химиотерапевтические средства
20 (например, цисплатин), ионизирующее излучение (рентгеновское излучение, ультрафиолетовое излучение), карциногенные вещества, и мутагенные средства.
В другом варианте осуществления клетку умерщвляют путем обработки клетки по меньшей мере одним методом, цель которого - вызвать или индуцировать повреждение ДНК. Такие методы включают, но не ограничиваются
25 перечисленным, активацию путей передачи сигналов в клетках, которые приводят к повреждению ДНК, когда данный путь активируется, ингибирование путей передачи сигналов в клетках, которые приводят к повреждению ДНК, когда данный путь ингибируется, и индуцирование биохимического изменения в клетке, где изменение приводит к повреждению ДНК. В качестве неограничивающего
30 примера, можно ингибировать путь ДНК-репарации в клетке, таким образом предотвращая репарацию поврежденной ДНК и, в результате, получая анормальное накопление повреждений ДНК в клетке.
В одном аспекте настоящего изобретения, соединение изобретения вводят в клетку перед облучением или другим индуцированием повреждения ДНК в клетке. В другом аспекте настоящего изобретения, соединение изобретения вводят в клетку наряду с облучением или другим индуцированием повреждения 5 ДНК в клетке. В еще одном аспекте настоящего изобретения, соединение изобретения вводят в клетку непосредственно после начала облучения или другого индуцирования повреждения ДНК в клетке.
В другом аспекте, клетка является клеткой в условиях in vitro. В другом варианте осуществления клетка является клеткой в условиях in vivo.
10 Как упоминалось выше, неожиданно было обнаружено, что соединения
настоящего изобретения эффективно ингибируют контрольную точку сборки веретена деления, и поэтому их можно применять для лечения или профилактики заболеваний неконтролируемого роста, пролиферации и/или выживания клеток, неадекватных клеточных иммунных реакций или неадекватных клеточных
15 воспалительных реакций, или заболеваний, которые сопровождаются неконтролируемым ростом, пролиферацией и/или выживанием клеток, неадекватными клеточными иммунными реакциями, или неадекватными клеточными воспалительными реакциями, в особенности, где неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток, неадекватные клеточные иммунные
20 реакции или неадекватные клеточные воспалительные реакции находятся под влиянием ингибирования контрольной точки сборки веретена деления, таких как, например, гематологические опухоли, солидные опухоли, и/или их метастазы, например, лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, опухоли головы и шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в
25 головной мозг, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легкого, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи, и саркомы, и/или их метастазы.
30 Вследствие этого, в соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение
охватывает соединение общей формулы (I) или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, в частности, его фармацевтически приемлемую
Другим отдельным аспектом настоящего изобретения вследствие этого является применение соединения общей формулы (I), описанного выше, или его 5 стереоизомера, таутомера, N-оксида, гидрата, сольвата, или соли, в частности, его фармацевтически приемлемой соли, или смеси таковых, для профилактики или лечения заболевания.
Другим отдельным аспектом настоящего изобретения вследствие этого является применение соединения общей формулы (I), описанного выше, для 10 изготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания.
Заболевания, указанные в двух предыдущих параграфах представляют собой заболевания неконтролируемого роста, пролиферации и/или выживания клеток, неадекватных клеточных иммунных реакций или неадекватных клеточных
15 воспалительных реакций, или заболевания, которые сопровождаются неконтролируемым ростом, пролиферацией и/или выживанием клеток, неадекватными клеточными иммунными реакциями, или неадекватными клеточными воспалительными реакциями, такие как, например, гематологические опухоли, солидные опухоли, и/или их метастазы, например, лейкемии и
20 миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, опухоли головы и шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головной мозг, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легкого, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли
25 почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи, и саркомы, и/или их метастазы.
Термин "неадекватный" в контексте настоящего изобретения, в частности, в контексте выражений "неадекватные клеточные иммунные реакции или неадекватные клеточные воспалительные реакции", используемых в настоящей
30 заявке, следует понимать как означающий реакцию, которая является меньше, или больше нормальной, и которая связана с, ответственна за, или приводит к патологии вышеуказанных заболеваний.
Способ лечения гиперпролиферативных нарушений
5 Настоящее изобретение относится к способу применения соединений
настоящего изобретения и их композиций для лечения гиперпролиферативных нарушений млекопитающих. Соединения могут быть использованы для ингибирования, блокирования, уменьшения, снижения и т.д., пролиферации клеток и/или деления клеток, и/или продуцирования апоптоза. Этот способ
10 включает введение млекопитающему, которое в этом нуждается, включая человека, количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, полиморфа, метаболита, гидрата, сольвата или сложного эфира; и т.д., которое является эффективным для лечения нарушения. Гиперпролиферативные нарушения включают, без ограничения
15 перечисленными, например, псориаз, келоиды и другие гиперплазии, поражающие кожу, доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ВРН), солидные опухоли, такие как рак молочной железы, дыхательных путей, головного мозга, репродуктивных органов, пищеварительного тракта, мочевых путей, глаза, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы, паращитовидной
20 железы и их отдаленные метастазы. Такие нарушения также включают лимфомы, саркомы и лейкемии.
Примеры рака молочной железы включают, кроме прочих, инвазивную дуктальную карциному, инвазивную лобулярную карциному, дуктальную карциному in situ и лобулярную карциному in situ.
25 Примеры типов рака дыхательных путей включают, без ограничения
перечисленными, мелкоклеточную и "немелкоклеточную" карциному легкого, а также аденому бронха и плевропульмонарную бластому.
Примеры типов рака головного мозга включают, без ограничения перечисленными, глиому ствола головного мозга и гипофтальмичную глиому,
30 астроцитому мозжечка и мозга, медуллобластому, эпендимому, анапластическую астроцитому, диффузную астроцитому, глиобластому, олигодендроглиому, вторичную мультиформную глиобластому, а также нейроэктодермальную опухоль и опухоль пинеальной области.
Опухоли мужских репродуктивных органов включают, без ограничения
перечисленными, рак предстательной железы и яичка. Опухоли женских
репродуктивных органов включают, без ограничения перечисленными, рак
эндометрия, шейки матки, яичника, влагалища и вульвы, а также саркому матки.
5 Опухоли пищеварительного тракта включают, без ограничения
перечисленными, анальный рак, рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак пищевода, желчного пузыря, желудка, поджелудочной железы, ректальный рак, рак тонкой кишки и слюнной железы.
Опухоли мочевых путей включают, без ограничения перечисленными, рак 10 мочевого пузыря, рак мужского полового члена, рак почки, почечной лоханки, мочеточника, уретры, и человеческий папиллярный почечный рак.
Глазные типы рака включают, без ограничения перечисленными, внутриглазную меланому и ретинобластому.
Примеры типов рака печени включают, без ограничения перечисленными, 15 гепатоцеллюлярную карциному (карциному клеток печени с фиброламеллярным вариантом или без него), холангиокарциному (внутрипеченочную карциному желчных протоков) и смешанную гепатоцеллюлярную холангиокарциному.
Типы рака кожи включают, без ограничения перечисленными, чешуйчатоклеточную карциному, саркому Капоши, злокачественную меланому, 20 рак кожи клеток Меркеля, и немеланомный рак кожи.
Типы рака головы и шеи включают, без ограничения перечисленными, гортанный, гипофаренгиальный, носоглоточный, орофарингеальный рак, рак губ и ротовой полости и чешуйчатоклеточный. Лимфомы включают, без ограничения перечисленными, связанную со СПИДом лимфому, не Ходжкинскую лимфому, 25 кожную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркита, болезнь Ходжкина и лимфому центральной нервной системы.
Саркомы включают, без ограничения перечисленными, саркому мягких
тканей, остеосаркому, злокачественную волокнистую гистиоцитому,
лимфосаркому и рабдомиосаркому.
30 Лейкемии включают, без ограничения перечисленными, острую миелоидную
лейкемию, острую лимфообластную лейкемию, хроническую лимфоцитарную лейкемию, хроническую миелогенную лейкемию и волосатоклеточную лейкемию.
Термин "лечение" или "лечить", как он указан в данном документе, 5 использован традиционно, например, подразумевает ведение пациента или уход за ним с целью борьбы с состоянием, облегчения, уменьшения, освобождения, улучшения состояния, и т.д., болезни или нарушения, такого как карцинома.
Способы лечения ангиогенных нарушений
Настоящее изобретение также предлагает способы лечения нарушений и
10 болезней, связанных с чрезмерным и/или патологичным ангиогенезом.
Неадекватная и смещенная экспрессия ангиогенеза может быть вредной для организма. Многие патологические состояния связаны с ростом посторонних кровеносных сосудов. Они включают, например, диабетическую ретинопатию, ишемическую окклюзию вен сетчатки и ювенильную ретинопатию [Aiello и др.
15 New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer и др. Lab. Invest. 1995, 72, 638], возрастную макулярную дегенерацию [AMD; см. Lopez и др. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855], неоваскулярную глаукому, псориаз, ретролентальные фиброплазии, ангиофиброму, воспаление, ревматоидный артрит (РА), рестеноз, рестеноз в стенте, рестеноз сосудистого трансплантата, и т.д. Кроме того,
20 увеличенное кровоснабжение, связанное со злокачественной и неопластической тканью, способствует росту, что приводит к быстрому распространению опухоли и метастазам. Кроме того, рост новых кровеносных и лимфатических сосудов в опухоли обеспечивает запасной выход для клеток-изменниц, способствуя метастазам и последующему распространению рака. Таким образом, соединения
25 настоящего изобретения могут быть использованы для лечения и/или предотвращения любого из вышеупомянутых нарушений ангиогенеза, например, путем ингибирования и/или уменьшения формирования кровеносных сосудов; путем ингибирования, блокирования, уменьшения, снижения, и т.д. пролиферации эндотелиальных клеток или других типов, вовлеченных в ангиогенез, также
30 вызывая смерть клеток или апоптоз таких типов клеток. Доза и введение
На основании стандартных лабораторных методов, известных для оценки соединений, пригодных для лечения гиперпролиферативных нарушений и
ангиогенных нарушений, с помощью стандартных тестов на токсичность и стандартных фармакологических испытаний для определения параметров лечения состояний, идентифицированных выше, у млекопитающих, и путем сравнения этих результатов с результатами известных лекарств, которые используются для 5 лечения этих состояний, может быть легко определена эффективная дозировка соединений настоящего изобретения для лечения каждого желательного показания. Количество активного компонента, которое будет вводиться при лечении одного из этих состояний, может широко варьировать согласно таким рассматриваемым факторам, как конкретное соединение и используемая единица 10 дозировки, способ введения, период лечения, возраст и пол пациента, подвергающегося лечению, и природа и степень состояния, подвергающегося лечению.
Общее количество активного компонента, которое будет вводиться, в общем колеблется приблизительно от 0.001 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг массы
15 тела в сутки, и предпочтительно приблизительно от 0.01 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг массы тела в сутки. Клинически пригодные схемы дозирования будут колебаться от дозирования один - три раза в сутки до дозирования один раз каждые четыре недели. Кроме того, "перерывы в приеме лекарственного средства", в течение которых пациент не принимает лекарственное средство на
20 протяжении определенного промежутка времени, могут быть выгодными для общего равновесия между фармакологическим эффектом и переносимостью. Единица дозировки может содержать приблизительно от 0.5 мг приблизительно до 1500 мг активного компонента, и может вводиться один или несколько раз в сутки или меньше одного раза в сутки. Средняя суточная дозировка для введения
25 путем инъекции, включая внутривенные, внутримышечные, подкожные и парентеральные инъекции, и использование методик инфузии предпочтительно будет составлять от 0.01 до 200 мг/кг общей массы тела. Режим среднего суточного ректального дозирования предпочтительно будет составлять от 0.01 до 200 мг/кг общей массы тела. Режим среднего суточного вагинального
30 дозирования предпочтительно будет составлять от 0.01 до 200 мг/кг общей массы тела. Режим среднего суточного местного дозирования предпочтительно будет составлять от 0.1 до 200 мг, которые применяют один - четыре раза в сутки. Трансдермальная концентрация будет предпочтительно такой, которая
Несомненно определенный начальный и продолжающийся режим 5 дозирования для каждого пациента будет варьироваться в зависимости от природы и тяжести состояния, определенного лечащим диагностом, активности определенного используемого соединения, возраста и общего состояния пациента, времени введения, пути введения, скорости выведения лекарственного средства из организма, комбинаций лекарственных средств, и т.п. Желательный способ 10 лечения и количество доз соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира или композиции могут быть установлены квалифицированными специалистами в данной области с использованием обычных методов экспериментального лечения.
Предпочтительно, заболевания вышеуказанного способа представляют собой 15 гематологические опухоли, солидные опухоли и/или их метастазы.
Соединения настоящего изобретения могут применяться, в частности, для
терапии и предотвращения, то есть, профилактики, роста опухолей и метастазов, в
особенности, в случае солидных опухолей, при всех показаниях и на всех стадиях,
с предварительным лечением роста опухолей или без него.
20 Методы тестирования конкретного фармакологического или
фармацевтического свойства являются хорошо известными специалистам в данной области техники.
Иллюстративные испытательные эксперименты, описанные в настоящей заявке, служат для иллюстрации настоящего изобретения, и изобретение не 25 ограничивается приведенными примерами.
Биологические анализы
Примеры тестировали в выбранных биологических анализах один или
несколько раз. Когда тестирование осуществляли более одного раза, данные
сообщаются или в виде средних значений, или в виде медианных значений, где
30 • среднее значение, также называемое средним арифметическим значением,
означает сумму полученных значений, деленную на число проведенных тестов, и
• медианное значение означает срединное число группы значений при ранжировке в порядке возрастания или убывания. Если число значений в массиве
Примеры синтезировали один или несколько раз. Когда синтез проводили 5 более чем один раз, данные из биологических анализов представляют собой средние значения или медианные значения, рассчитанные с использованием массивов данных, полученных при тестированиях одной или нескольких партий синтеза.
Биохимический анализ с мутантной IDH1 R132H
10 mIDHI катализирует NADPH-зависимое восстановление альфа-кетоглутарата
(a-KG) до (2К)-2-гидроксиглутарата (2-HG). Потребление NADPH измеряли с помощью люминесцентного считывания.
Биохимические реакции выполняли при 32 °С в 384-луночных планшетах с использованием реакционного объема 41 мкл и следующих характеристик
15 аналитического буфера: 50 мМ Tris рН 7.5, 100 мМ NaCl, 20 мМ MgCl2, 0.05% BSA, 0.01% Brij, 1 мкМ NADPH и 250 мкМ a-KG. Фермент IDH1 R132H использовали при конечной концентрации 1.5 нМ. Тестируемые соединения использовали в диапазоне концентраций между 0.002 и 10 мкМ. Конечная концентрация ДМСО составляла 2.4%.
20 Реакционную смесь инкубировали в течение 30 минут, затем добавляли 40
мкл детектирующей смеси (0.75 мкг/мл люциферазы, 0.02 Ед/мл оксидоредуктазы, 4 мкг/мл FMN, 2 мкл/мл деканаля/этанола, 50 мМ Tris рН 7.5, 0.5% глицерина, 0.01% Tween-20, 0.05% BSA). Люминесценцию измеряли на люминесцентном считывающем устройстве (время измерения 10 секунд, период интеграции 1
25 секунда, чувствительность 30%). Уменьшение люминесценции пропорционально активности mIDHI. Значения IC50 определяли с помощью интерполяции из графиков зависимости относительной люминесценции от концентрации ингибитора.
Значения IC50 выбранных примеров в биохимическом анализе с мутантной IDH1 R132H
Пример
Мутантная IDH1 R132H, 1С50 [мкМ|
2-8
0.41
2-9
0.02
2-110
0.46
2-111
0.04
2-111-1
0.08
2-111-2
0.38
2-112
> 10
2-113
0.08
2-114
0.30
2-114-1
1.73
2-114-2
0.29
2-115
0.28
2-115-1
2.40
2-115-2
0.47
2-116
0.18
2-116-1
0.29
2-116-2
0.08
2-117
0.07
2-117-1
0.18
2-117-2
0.02
2-118
0.02
2-118-1
0.14
2-118-2
0.02
2-119
0.04
2-119-1
0.13
2-119-2
0.01
Пример
Мутантная IDH1 R132H, 1С50 [мкМ]
2-120
0.15
2-121
0.14
2-122
0.08
2-123
0.01
2-123-1
0.01
2-123-2
0.15
2-124
0.02
2-125
0.13
2-127
0.21
2-128
0.37
2-128-1
0.80
2-128-2
0.30
2-129
0.10
2-130
0.42
2-131
0.20
2-132
0.07
2-132-1
0.30
2-132-2
0.05
2-133
0.02
2-133-1
0.14
2-133-2
0.01
2-134
0.25
2-135
0.11
2-135-1
0.60
2-135-2
0.04
2-138
> 10
2-138-1
> 10
2-138-2
3.7
Пример
Мутантная IDH1 R132H, 1С50 [мкМ]
2-158
0.05
2-158-1
0.44
2-158-2
0.08
2-159
0.15
2-159-1
0.70
2-159-2
0.18
2-160
0.05
2-160-1
0.20
2-160-2
0.03
2-161
0.08
2-161-1
0.75
2-161-2
0.08
2-162
0.005
2-162-1
0.01
2-162-2
0.009
2-163
0.02
2-163-1
0.06
2-163-2
0.02
2-164
0.02
2-164-1
0.01
2-164-2
0.01
2-165
0.03
2-165-1
0.08
2-165-2
0.07
2-166
0.06
2-166-1
0.26
2-166-2
0.05
2-167
0.04
2-167-1
0.17
Пример
Мутантная IDH1 R132H, 1С50 [мкМ]
2-167-2
0.03
2-168
0.10
2-168-1
0.95
2-168-2
0.06
2-169
0.01
2-169-1
0.02
2-169-2
0.01
2-170
0.008
2-170-1
0.02
2-170-2
0.009
2-171
0.02
2-171-1
0.04
2-171-2
0.009
2-172
0.50
2-172-1
1.6
2-172-2
0.50
2-173
0.17
2-173-1
1.1
2-173-2
0.10
2-174
0.06
2-174-1
0.14
2-174-2
0.06
2-175
0.02
2-175-1
0.07
2-175-2
0.009
2-176
0.17
2-176-1
0.60
2-176-2
0.09
2-177
0.03
Пример
Мутантная IDH1 R132H, 1С50 [мкМ]
2-177-1
0.10
2-177-2
0.02
2-178
0.50
2-179
> 10
2-180
> 10
2-181
3.0
2-182
2.0
2-183
0.70
2-184
4.1
2-185
1.6
2-186
2-187
4.1
2-188
4.0
2-189
7.1
2-190
2-191
2.5
2-192
5.8
2-193
2-194
> 10
2-195
0.10
2-196
0.09
2-197
0.03
2-198
0.07
2-198-1
0.48
2-198-2
0.03
2-199
0.23
2-199-1
0.62
2-199-2
0.17
2-200
0.20
Пример
Мутантная IDH1 R132H, 1С50 [мкМ]
2-200-1
0.42
2-200-2
0.08
2-201
0.18
2-202
0.06
2-203
0.02
2-204
0.05
2-205
0.07
2-205-1
0.38
2-205-2
0.05
2-206
0.03
2-206-1
0.13
2-206-2
0.05
2-207
0.04
2-208
1.7
2-208-1
3.5
2-208-2
0.70
2-209
1.9
2-209-1
7.0
2-209-2
1.5
2-210
0.90
2-210-1
2-210-2
0.49
2-211
0.43
2-212
0.09
2-213
0.03
2-213-1
0.06
2-213-2
0.01
2-214
0.12
2-214-1
0.40
Пример
Мутантная IDH1 R132H, 1С50 [мкМ]
2-214-2
0.03
2-215
0.04
2-215-1
0.18
2-215-2
0.02
2-216
0.25
2-217
0.50
2-218
0.60
2-219
0.24
2-219-1
1.4
2-219-2
0.22
2-220
1.7
2-220-1
2.6
2-220-2
0.70
2-221
0.85
2-221-1
1.9
2-221-2
0.73
2-222
0.02
2-223
0.04
2-224
0.03
2-225
0.03
2-225-1
0.60
2-225-2
0.05
2-226
0.13
2-226-1
1.2
2-226-2
0.22
2-227
0.04
2-228
0.08
2-229
0.03
2-230
0.06
Пример
Мутантная IDH1 R132H, 1С50 [мкМ]
2-230-1
0.58
2-230-2
0.03
2-231
0.02
2-231-1
0.19
2-231-2
0.02
2-232
0.02
2-233
0.05
2-233-1
0.63
2-233-2
0.02
2-234
0.30
2-234-1
3.3
2-234-2
0.35
2-235
0.03
2-236
0.03
2-236-1
0.10
2-236-2
0.01
2-237
0.03
2-237-1
0.04
2-237-2
0.009
2-238
0.12
2-238-1
0.25
2-238-2
0.06
2-239
0.02
2-240
0.02
2-241
0.04
2-242
0.08
2-243
0.20
2-244
0.02
2-245
0.03
Пример
Мутантная IDH1 R132H, 1С50 [мкМ]
2-246-1
0.19
2-246-2
0.01
2-247-1
0.06
2-247-2
0.008
2-248-1
0.35
2-248-2
0.07
2-249-1
0.15
2-249-2
0.02
2-250-1
1.2
2-250-2
0.28
2-251-1
0.60
2-251-2
0.05
2-254
0.02
2-255
0.02
2-256
0.31
2-256-1
0.80
2-256-2
0.50
2-257
0.60
2-257-1
2.0
2-257-2
0.40
Клеточный анализ с мутантной IDH1
Уровни (2К)-2-гидроксиглутарата (2HG) измеряли в среде клеточной линии со сверхэкспрессией мутированного белка изоцитратдегидрогеназы (mIDH). mIDH 5 катализирует NADPH-зависимое восстановление альфа-кетоглутарата до 2-HG. Клетки (LN229 R132H, Mohrenz и др., Apoptosis (2013) 18:1416-1425) выращивали в DMEM, содержащей 10% FCS. Клетки собирали с помощью трипсина и высевали в 96-луночные планшеты. Клетки инкубировали в течение ночи при температуре 37 °С в 5% СОг. На следующий день тестируемые соединения 10 добавляли в каждую лунку с клетками. Конечная концентрация ДМСО составляла
0.1%, а планшеты включали лунки с ДМСО контролем. Затем планшеты помещали в инкубатор на 24 часа.
2-HG измеряли в соответствии с Balss и др. (Acta Neuropathol (2012) 124: 883-891). Вкратце, в каждую лунку добавляли HCIO4 и планшеты 5 центрифугировали. Аликвоты отбирали и инкубировали с гидроксиглутаратдегидрогеназой (HGDH), диафоразой, NAD+ и резазурином. Превращение резазурина в резоруфин детектировали с помощью флуоресцентной спектроскопии на следующих длинах волн: возбужд. 540 нм, излуч. 600 нм. Увеличение флуоресценции пропорционально продуцированию 2-HG. Значения 10 IC50 определяли с помощью интерполяции из графиков зависимости относительной флуоресценции от концентрации ингибитора.
Значения IC50 выбранных примеров в клеточном анализе с мутантной
Пример
Мутантная IDH1, 1С50 [мкМ]
2-122
3.0
2-123
0.6
2-123-1
0.3
2-124
3.0
2-125
> 10
2-132-2
0.22
2-133
0.12
2-135-2
0.17
2-138-2
6.0
2-158
0.04
2-158-1
0.21
2-158-2
0.12
2-159
0.10
2-159-2
0.20
2-160
0.10
2-160-1
0.43
2-160-2
0.06
2-161
0.16
2-161-2
0.06
2-162-1
0.26
2-162-2
0.03
2-163
0.10
2-163-1
2.0
2-163-2
0.18
2-164
0.01
2-164-1
0.26
2-164-2
0.02
2-165
0.03
2-166
0.04
Пример
Мутантная IDH1, 1С50 [мкМ]
2-166-1
0.20
2-166-2
0.05
2-167
0.08
2-167-1
0.70
2-167-2
0.04
2-168
0.10
2-168-2
0.05
2-169
0.02
2-169-1
0.12
2-169-2
0.03
2-170
0.01
2-170-1
0.19
2-170-2
0.01
2-171
0.05
2-171-1
0.70
2-171-2
0.08
2-173
0.09
2-173-2
0.04
2-174
0.40
2-175
0.08
2-175-1
0.43
2-175-2
0.06
2-176
0.48
2-176-2
0.12
2-177
0.10
2-177-1
1.7
2-177-2
0.19
2-195
2.0
2-196
0.65
Пример
Мутантная IDH1, 1С50 [мкМ]
2-197
0.70
2-198
1.3
2-198-1
4.8
2-198-2
0.6
2-199
2.8
2-199-2
2.5
2-200
2.1
2-200-2
3.8
2-201
0.08
2-202
0.70
2-203
0.40
2-204
1.3
2-205
0.70
2-206
1.0
2-206-1
1.9
2-206-2
0.13
2-207
0.80
2-207-1
0.95
2-207-2
0.12
2-212
0.05
2-213
0.06
2-214
0.43
2-215
0.12
2-215-1
0.68
2-215-2
0.15
2-216
1.3
2-219
1.8
2-222
0.18
2-223
1.2
Пример
Мутантная IDH1, 1С50 [мкМ]
2-224
0.65
2-225
0.18
2-225-2
0.30
2-226
0.48
2-226-2
0.95
2-227
0.48
2-228
0.18
2-229
0.19
2-230
0.85
2-230-2
0.32
2-231
0.18
2-231-1
0.42
2-231-2
0.05
2-232
0.03
2-233
0.40
2-233-2
0.11
2-234
0.85
2-235
0.30
2-236
0.50
2-236-1
1.7
2-237
0.18
2-237-1
0.38
2-237-2
0.05
2-238
1.5
2-238-1
2.1
2-238-2
0.23
2-239
0.16
2-240
0.09
2-241
0.32
Пример
Мутантная IDH1, 1С50 [мкМ]
2-242
1.8
2-243
2.2
2-244
0.12
2-245
0.38
2-254
0.28
2-255
0.06
в которой:
R1 представляет собой атом галогена или группу, выбранную из: Ci-Сб-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, Ci-Сб-алкокси, Сз-Сб-циклоалкилокси, Ci-Сб-галогеналкила, Ci-Сб-галогеналкокси, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Сб-алкила)-, циано, нитро, (С1-Сб-алкил)-8-, (С1-Сб-алкил)-8(=0)-, (С1-Сб-алкил)-8(=0)2-, (Ci-Сб-галогеналкил)-Б-, (С1-Сб-галогеналкил)-8(=0)-, (С1-Сб-галогеналкил)-8(=0)2-, -C(=0)OR13,
-C(=0)N(R14)R15, -N(R14)R15, -N(R14)C(=0)R16, арил-О-, арил-(С1-С3-алкила)-, гетероарил-О- и гетероарил-(С1-Сз-алкила)-;
где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: С1-С3-алкила, Ci-Сз-алкокси, Сз-Сб-циклоалкила, Сз-Сб-циклоалкилокси, С1-С3-
галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, галогена, циано, -C(=0)OR и -C(=0)N(R14)R15;
R представляет собой атом водорода;
R представляет собой атом водорода;
R4 представляет собой атом водорода или атом галогена;
5 13
R представляет собой группу, выбранную из: R OC(=0)-(Ci-C6-
алкила)-, К13ОС(=ОНС2-С6-алкенила)-, R13OC(=0)-(CI-C6^KOKCH)-,
R14(R15)NC(=0)-(Ci-C6-anKHna)-, R14(R15)NC(=0)-(C2-C6-anKeHHna)-, R14(R15)NC(=0)-(Ci-C6-anKOKCH)-;
R6 представляет собой атом водорода или атом галогена или группу, выбранную из: Ci-Сб-алкила, Ci-Сб-алкокси, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Сз-алкила)-, Сз-5 Сб-циклоалкила, Сз-Сб-циклоалкилокси, Ci-Сб-галогеналкила, Ci-Сб-
галогеналкокси, циано, нитро, (С1-Сб-алкил)-8-, (С1-Сб-алкил)-8(=0)-, (Ci-Сб-алкил)-8(=0)2-, (С1-Сб-галогеналкил)-8-, -N(R14)R15 и -N(R14)C(=0)R16;
R7 представляет собой атом водорода;
R представляет собой Ci-Сз-алкильную группу;
10 R9, R10 и R11 независимо друг от друга выбирают из: водорода и С1-С3-
алкила;
R представляет собой атом водорода;
R представляет собой атом водорода или группу, выбранную из: Ci-Сб-
алкила, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(С2-Сб-алкила)- и (С1-Сз-алкокси)-(С1-Сб-алкила)-;
15 R14 и R15 независимо друг от друга выбирают из: водорода, Ci-Сб-
алкила, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(С2-Сб-алкила)-, (С1-Сз-алкокси)-(С2-Сб-алкила)-, Ci-Сб-галогеналкила, Н21Ч-(С2-Сб-алкила)-, (С1-Сз-алкил)М(Н)(С2-Сб-алкила)-, (Ci-
Сз-алкил^ЩСг-Сб-алкила)-, R ОС(=0)-(С1-Сб-алкила)-, 4-6-членного гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил-(С1-Сб-алкила)- и гетероарил-(С1-Сб-20 алкила)-,
где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: С1-С3-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, Ci-Сз-алкокси, Сз-Сб-циклоалкилокси, С1-С3-
галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, галогена, циано, -C(=0)OR и -C(=0)NH2; 25 или
R14 и R15 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклоалкил;
указанный 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-алкокси, 30 Ci-Сз-галогеналкокси, Сз-Сб-циклоалкила, Сз-Сб-циклоалкилокси, амино, гидрокси, галогена и циано;
или указанный 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен двумя атомами галогена;
R16 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из: Ci-Сб-
алкила, НО-(С1-Сб-алкила)-, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(Сз-Сб-циклоалкила)-, Ci-Сб-
галогеналкила, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Сб-алкила)-, арила, гетероарила и 4-6-
членного гетероциклоалкила;
5 где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены одним или
двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: С1-С3-алкила, Сз-Сб-циклоалкила, Ci-Сз-алкокси, Сз-Сб-циклоалкилокси, С1-С3-
галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, галогена, циано, -C(=0)OR и -C(=0)N(R14)R15;
10 или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или
смесь таковых.
2. Соединение по пункту 1, в котором:
R1 представляет собой группу, выбранную из: Ci-Сз-алкила, Ci-Сз-алкокси, 15 Ci-Сз-галогеналкила, Ci-Сз-галогеналкокси, циано, нитро, (С1-Сз-алкил)-8(=0)2-, (С1-С3-галогеналкил)-8-, -C(=0)OR13, -C(=0)N(R14)R15, -N(R14)R15 и -N(R14)C(=0)R16.
3. Соединение по пункту 1, в котором:
20 R1 представляет собой группу, выбранную из: -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -0-СН2-
СНз, -0-С(Н)(СН3)2, -CN, -С(Н)(СН3)2 и -С(=0)ОН.
4. Соединение по любому из пунктов 1 - 3, в котором:
5 13
R представляет собой группу, выбранную из: R ОС(=0)-(С1-Сз-алкила)- и 25 R14(R15)NC(=0)-(Ci-C3^MMa)-.
5. Соединение по любому из пунктов 1 - 3, в котором:
5 13
R представляет собой группу, выбранную из: R ОС(=0)-(С2-С4-алкенила)-HR14(R15)NC(=0)-(C2-C4^KemMa)-.
6. Соединение по любому из пунктов 1 - 3, в котором:
5 13
R представляет собой группу, выбранную из: R ОС(=0)-(С1-Сз-алкокси)- и R14(R15)NC(=0)-(CI-C3^KOKCH)-.
7. Соединение по любому из пунктов 1 - 3, в котором:
5 13
R представляет собой группу, выбранную из: R ОС(=0)-СН2-СН2-СН2-R13OC(=0)-CH2-CH2-, R13OC(=0)-CH2-, R14(R15)NC(=0)-CH2-CH2-, R14(R15)NC(=0)-CH2-, R13OC(=0)-CH2-0-, R14(R15)NC(=0)-CH2-0-,
О H
О H
где * обозначает точку присоединения указанных групп к остальной части молекулы.
10 8. Соединение по любому из пунктов 1 - 3 и 7, в котором:
R5 представляет собой группу, выбранную из: -0-СН2-С(=0)-0-С(СН3)3, -О-СН2-С(=0)-ОН, -0-СН2-СН2-СН2-С(=0)-ОН, -0-СН2-С(=0)-ЩН)-циклоиропила, -0-CH2-C(=0)-N(H)-CH2-C(=0)-0-CH3, -0-CH2-C(=0)-N(CH3)-CH2-C(=0)-0-CH3, -0-CH2-C(=0)-N(H)-CH2-C(=0)-OH, -0-CH2-C(=0)-N(CH3)-CH2-C(=0)-OH, -CH2-
15 CH2-C(=0)-0-CH3, -СН2-СН2-С(=0)-ОН, -СН2-С(=0)-0-СН3, -СН2-С(=0)-ОН, -CH2-CH2-C(=0)-NH2, -CH2-CH2-C(=0)-N(CH3)2, -С(Н)=С(Н)-С(=0)-ОН, -C(H)=C(H)-C(=0)-0-CH3, -C(H)=C(H)-C(=0)-NH2 и -C(H)=C(H)-C(=0)-N(CH3)2.
9. Соединение по любому из пунктов 1 - 8, в котором:
20 R6 представляет собой атом водорода, атом фтора, группу -СН3, -0-СН3 или
группу -СН2-0-СН3.
10. Соединение по любому из пунктов 1 - 9, в котором:
8 9
R представляет собой метильную группу, R представляет собой атом 25 водорода или метильную группу, R10 представляет собой метильную группу, и R11 представляет собой метильную группу.
11. Соединение по любому из пунктов 1 - 9, в котором:
8 9
R представляет собой метильную группу, R представляет собой атом водорода, R10 представляет собой метильную группу, и R11 представляет собой метильную группу.
5 12. Соединение по любому из пунктов 1 - 9, в котором:
8 9
R представляет собой метильную группу, R представляет собой метильную группу, R10 представляет собой метильную группу, и R11 представляет собой метильную группу.
10 13. Соединение по любому из пунктов 1 - 11, в котором:
R представляет собой атом водорода, группу -СНз или группу -С(СНз)з.
14. Соединение по любому из пунктов 1 - 13, в котором: R14 представляет собой атом водорода или группу -СНз.
15. Соединение по любому из пунктов 1 - 14, в котором:
R15 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из: -СНз, циклопропила, -СН2-С(=0)-ОН, -СН2-С(=0)-0-СНз, фенила и пиридинила, где фенильная и пиридинильная группы необязательно замещены одним или двумя 20 заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: F, С1, -СНз, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3 и -С(=0)ОСН3.
16. Соединение по пункту 1, которое выбирают из группы, состоящей из:
mpem-бутил {[1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2-{[4-
25 (трифторметокси)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил]окси}ацетата,
{[1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2-{ [4-(трифторметокси)фенил] амино}-1Н-бензимидазол-5-ил]окси}уксусной кислоты,
(±) метил (2Е)-3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акрилата,
30 метил (2Е)-3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акрилата,
метил (2Е)-3-(2-{ [4-(тpифтopмeтoкcи)фeнил]aминo}-l-[(lR,5R)-3,3,5-тpимeтилциклoгeкcил]-lH-бeнзимидaзoл-5-ил)aкpилaтa,
(±) (2Е)-3-(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акриловой кислоты,
(2Е)-3-(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акриловой кислоты,
5 (2Е)-3-(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акриловой кислоты,
(±) метил (2Е)-3-{2-({4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}амино)-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил}акрилата,
метил (2Е)-3-{2-({4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}амино)-1-[(18,58)-10 3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил}акрилата,
метил (2Е)-3-{2-({4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}амино)-1-[(1К,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил}акрилата,
(±) метил 3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
15 метил 3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметил-
циклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
метил 3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-триметил-циклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
(±) метил 3-(2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-20 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
метил 3-(2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
метил 3-(2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
25 (±) (2Е)-3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акриламида,
(2Е)-3-(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акриламида,
(2Е)-3-(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-30 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акриламида,
(±) 3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропанамида,
3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропанамида,
3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропанамида,
5 (±) 3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-10 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
(±) 3-(2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
3-(2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты, 15 3-(2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
(±) (2Е)-К,К-диметил-3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акриламида,
(2Е)-К,К-диметил-3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-20 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акриламида,
(2Е)-К,К-диметил-3-(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акриламида,
(±) 1Ч,1Ч-диметил-3-(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропанамида,
25 1Ч,1Ч-диметил-3-(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропанамида,
1Ч,1Ч-диметил-3-(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропанамида,
(±) ({2-[(4-этоксифенил)амино]-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-30 бензимидазол-5-ил}окси)уксусной кислоты,
({2-[(4-этоксифенил)амино]-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)уксусной кислоты,
({2-[(4-этоксифенил)амино]-1-[(Ш,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)уксусной кислоты,
(±) [(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]уксусной кислоты, 5 [(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]уксусной кислоты,
[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]уксусной кислоты,
(±) ({2-[(4-изопропоксифенил)амино]-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-10 1Н-бензимидазол-5-ил}окси)уксусной кислоты,
({2-[(4-изопропоксифенил)амино]-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)уксусной кислоты,
({2-[(4-изопропоксифенил)амино]-1-[(Ш,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-
1Н-бензимидазол-5-ил}окси)уксусной кислоты,
15 (±) ({2-[(4-цианофенил)амино]-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-
бензимидазол-5-ил}окси)уксусной кислоты,
({2-[(4-цианофенил)амино]-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)уксусной кислоты,
({2-[(4-цианофенил)амино]-1-[(1К,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-20 бензимидазол-5-ил}окси)уксусной кислоты,
(±) метил N-{ [(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетил}глицината,
метил N-{ [(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетил}глицината,
25 метил N-{ [(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетил}глицината,
(±) М-циклопропил-2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
К-циклопропил-2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-30 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
К-циклопропил-2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
(±) N-{ [(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетил} глицина,
N-{ [(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетил} глицина,
5 N-{ [(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетил} глицина,
(±) метил N-MeTHJi-N-{[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетил}глицината,
метил 1Ч-метил-1Ч-{[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-10 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетил}глицината,
метил N-Meraji-N-{[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетил}глицината,
(±) N-MeTiin-N-{[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетил} глицина,
15 1Ч-метил-1Ч-{[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетил} глицина,
1Ч-метил-1Ч-{[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетил} глицина,
(±) 4-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-20 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]бутановой кислоты,
4-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]бутановой кислоты,
4-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]бутановой кислоты,
25 (±) 4-[(2-{[4-(изопропил)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-
1Н-бензимидазол-5-ил)окси]бутановой кислоты,
4-[(2-{ [4-(изопропил)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]бутановой кислоты,
4-[(2-{ [4-(изопропил)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-30 1Н-бензимидазол-5-ил)окси]бутановой кислоты,
(±) 4-[(2-{[4-(изопропокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]бутановой кислоты,
4-[(2-{ [4-(изопропокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]бутановой кислоты,
4-[(2-{ [4-(изопропокси)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]бутановой кислоты,
5 (±) 4-[(2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]бутановой кислоты,
4-[(2-{ [4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]бутановой кислоты,
4-[(2-{ [4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-10 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]бутановой кислоты,
(±) метил (2Е)-3-(2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акрилата,
метил (2Е)-3-(2-{ [4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акрилата,
15 метил (2Е)-3-(2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)акрилата,
(±) метил 3-(6-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
метил 3-(6-метил-2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-20 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
метил 3-(6-метил-2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
(±) метил 3-(6-метил-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
25 метил 3-(6-метил-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
метил 3-(6-метил-2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
(±) метил 3-(6-метил-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-30 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
метил 3-(6-метил-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
метил 3-(6-метил-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
(±) метил 3-(6-метил-2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
5 метил 3-(6-метил-2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
метил 3-(6-метил-2-{ [4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
(±) 3-(6-метил-2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-10 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
3-(6-метил-2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
3-(6-метил-2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
15 (±) 3-(6-метил-2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
3-(6-метил-2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
3-(6-метил-2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-20 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
(±) 3-(6-метил-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
3-(6-метил-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
25 3-(6-метил-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
(±) 3-(6-метил-2-{ [4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
3-(6-метил-2-{ [4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-30 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
3-(6-метил-2-{ [4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
(±) метил 3-(6-метокси-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
метил 3-(6-метокси-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
5 метил 3-(6-метокси-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
(±) метил 3-(6-метокси-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
метил 3-(6-метокси-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-10 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
метил 3-(6-метокси-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
(±) метил 3-(6-метокси-2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
15 метил 3-(6-метокси-2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
метил 3-(6-метокси-2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
(±) 3-(6-метокси-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-20 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
3-(6-метокси-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
3-(6-метокси-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
25 (±) 3-(6-метокси-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
3-(6-метокси-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
3-(6-метокси-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-30 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
(±) 3-(6-метокси-2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
3-(6-метокси-2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
3-(6-метокси-2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
5 (±) метил 3-(2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
метил 3-(2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
метил 3-(2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-10 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
(±) метил 3-(2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
метил 3-(2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
15 метил 3-(2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
(±) 3-(2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
3-(2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-20 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
3-(2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
(±) 3-(2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
25 3-(2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-
1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
3-(2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
(±) метил 3-{2-[(4-изопропоксифенил)амино]-6-метокси-1-[(г/г/с)-3,3,5-30 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пропаноата,
метил 3-{2-[(4-изопропоксифенил)амино]-6-метокси-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пропаноата,
метил 3-{2-[(4-изопропоксифенил)амино]-6-метокси-1-[(1К,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пропаноата,
(±) 3-{2-[(4-изопропоксифенил)амино]-6-метокси-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пропановой кислоты, 5 3-{2-[(4-изопропоксифенил)амино]-6-метокси-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пропановой кислоты,
3- {2-[(4-изопропоксифенил)амино]-6-метокси-1-[(1К,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пропановой кислоты,
(±) 4-({5-(2-карбоксиэтил)-6-метокси-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-10 1Н-бензимидазол-2-ил}амино)бензойной кислоты,
4- ({5-(2-карбоксиэтил)-6-метокси-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-2-ил}амино)бензойной кислоты,
4-({5-(2-карбоксиэтил)-6-метокси-1-[(1К,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-
1Н-бензимидазол-2-ил}амино)бензойной кислоты,
15 (±) 2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]-Г\Г-{ [3-(трифторметил)пиридин-2-ил] метил }ацетамида,
2-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]-Г\Г-{ [320 (трифторметил)пиридин-2-ил] метил }ацетамида,
2-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]-Г\Г-{ [3-(трифторметил)пиридин-2-ил] метил }ацетамида,
(±) М-(2-хлорфенил)-2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-25 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
К-(2-хлорфенил)-2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
К-(2-хлорфенил)-2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
30 (±) Тч[-[(3-метилпиридин-2-ил)метил]-2-[(2-{ [4-
(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
К-[(3-метилпиридин-2-ил)метил]-2-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
К-[(3-метилпиридин-2-ил)метил]-2-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-
1-[(Ш,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
5 (±) М-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-2-[(2-{ [4-
(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
К-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-2-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-
[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
10 К-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-2-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-
[(1К,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
(±) N-{ [3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}-2-[(2-{ [4-
(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-
бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
15 N-{ [3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}-2-[(2-{ [4-
(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
N-{ [3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}-2-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-20 бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
(±) N-{ [3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}-2-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
N-{ [3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}-2-[(2-{ [425 (трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
N-{ [3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}-2-[(2-{ [4-
(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-
бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
30 (±) М-[3-(трифторметокси)фенил]-2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-
1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
К-[3-(трифторметокси)фенил]-2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
К-[3-(трифторметокси)фенил]-2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(lR,5R)-3 Д5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
(±) 2-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]-Г\Г-[4-5 (трифторметил)фенил]ацетамида,
2-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]-Г\Г-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида,
2-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-10 триметилциклогексил] -1Н-бензимидазол-5-ил)окси]-Г\Г-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида,
(±) 2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]-Г\Г-[3-
(трифторметил)фенил]ацетамида,
15 2-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]-Г\Г-[3-(трифторметил)фенил]ацетамида,
2-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]-Г\Г-[3-20 (трифторметил)фенил]ацетамида,
(±) М-[3-(дифторметокси)фенил]-2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
К-[3-(дифторметокси)фенил]-2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида, 25 К-[3-(дифторметокси)фенил]-2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(lR,5R)-3 Д5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
(±) метил 3-({[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетил}амино)бензоата,
метил 3-({[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-30 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетил}амино)бензоата,
метил 3-({[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетил}амино)бензоата,
(±) М-[2-хлор-5-(дифторметил)фенил]-2-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
К-[2-хлор-5-(дифторметил)фенил]-2-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-5 1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
К-[2-хлор-5-(дифторметил)фенил]-2-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
(±) М-[4-(дифторметокси)фенил]-2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида, 10 К-[4-(дифторметокси)фенил]-2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
К-[4-(дифторметокси)фенил]-2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
(±) Тч[-(2-метилфенил)-2-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/г/с)-15 3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
1Ч-(2-метилфенил)-2-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
1Ч-(2-метилфенил)-2-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-
3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
20 (±) К-(3-метилфенил)-2-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(7/7/с)-
3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
1Ч-(3-метилфенил)-2-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
К-(3-метилфенил)-2-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-25 3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
(±) М-[4-(трифторметокси)фенил]-2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(//г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
К-[4-(трифторметокси)фенил]-2-[(2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-
[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
30 К-[4-(трифторметокси)фенил]-2-[(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-
[(1К,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
метил [1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил]ацетата,
метил [2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил] ацетата,
метил [2-{[4-(пропан-2-ил)фенил] амино}-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-
1Н-бензимидазол-5-ил] ацетата,
5 (±) метил (2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(//г/с)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
метил (2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
метил (2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-10 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
(±) метил (2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(//г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
метил (2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
15 метил (2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
(±) метил (2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(//г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
метил (2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-20 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
метил (2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
метил 3-[1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2-{ [4-
(трифторметокси)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил]пропаноата,
25 метил [6-метил-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-(3,3,5,5-
тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил] ацетата,
метил [6-метил-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил] ацетата,
метил [6-метил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2-{[430 (трифторметокси)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил] ацетата,
(±) метил (6-метил-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(//г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
метил (6-метил-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
метил (6-метил-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
5 (±) метил (6-метил-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(//г/с)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
метил (6-метил-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
метил (6-метил-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-10 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
(±) метил (6-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(//г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
метил (6-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
15 метил (6-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
(±) метил 3-(1-[3,3-диметилциклогексил]-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
метил 3-(1-[(18)-3,3-диметилциклогексил]-2-{[420 (трифторметокси)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
метил 3-(1-[(1К)-3,3-диметилциклогексил]-2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
(±) метил 3-(1-[3,3-диметилциклогексил]-2-{[4-(пропан-2-
илокси)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
25 метил 3-(1-[(18)-3,3-диметилциклогексил]-2-{[4-(пропан-2-
илокси)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
метил 3-(1-[(1К)-3,3-диметилциклогексил]-2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
(±) метил 3-(1-[3,3-диметилциклогексил]-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-30 1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
метил 3-(1-[(18)-3,3-диметилциклогексил]-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
метил 3-(1-[(1К)-3,3-диметилциклогексил]-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил)пропаноата,
метил 3-[2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-(3,3,5,5-
тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил]пропаноата,
5 метил 3-[2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-(3,3,5,5-
тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил]пропаноата,
(±) метил (6-метокси-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(//г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
метил (6-метокси-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-10 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
метил (6-метокси-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
(±) метил (6-метокси-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(//г/с)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
15 метил (6-метокси-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
метил (6-метокси-2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
(±) метил (6-метокси-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(//г/с)-3,3,5-20 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
метил (6-метокси-2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
метил (6-метокси-2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
25 метил [6-фтор-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-(3,3,5,5-
тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил] ацетата,
метил [6-фтор-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил] ацетата,
метил [6-фтор-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2-{[430 (трифторметокси)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил]ацетата,
(±) метил (6-фтор-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(//г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
метил (6-фтор-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
метил (6-фтор-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
5 (±) метил (6-фтор-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(//г/с)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
метил (6-фтор-2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
метил (6-фтор-2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-10 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
(±) метил (6-фтор-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(//г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
метил (6-фтор-2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
15 метил (6-фтор-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)ацетата,
метил [6-метокси-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил] ацетата,
метил [6-метокси-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-(3,3,5,5-20 тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил] ацетата,
метил [6-метокси-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил]ацетата,
(±) (2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(//г/с)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
25 (2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
(±) (2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(//г/с)-3,3,5-30 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
(2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
(2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
[1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-
1Н-бензимидазол-5-ил]уксусной кислоты,
5 [2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-
1Н-бензимидазол-5-ил]уксусной кислоты,
2- { [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил]уксусной кислоты,
(±) 3-(1-[3,3-диметилциклогексил]-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1Н-10 бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
3- (1-[(18)-3,3-диметилциклогексил]-2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
3-( 1 -[(lR)-3,3-диметилциклогексил] -2- {[4-(трифторметокси)фенил] амино} -
1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
15 (±) (2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(//г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-
1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
(2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
(2- {[4-(пропан-2-ил)фенил]амино } -1 - [(1 R,5R)-3,3,5-триметилциклогексил] -20 1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
3-[2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил]пропановой кислоты,
(±) 3-(1-[3,3-диметилциклогексил]-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1Н-
бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
25 3-(1-[(18)-3,3-диметилциклогексил]-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил] амино }-1Н-
бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
3-( l-[(lR)-3,3-диметилциклогексил]-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
(±) 3-(1-[3,3-диметилциклогексил]-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-30 1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
3-(1-[(18)-3,3-диметилциклогексил]-2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
3-[1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2-{ [4-(трифторметокси)фенил] амино}-
1Н-бензимидазол-5-ил]пропановой кислоты,
5 (±) (6-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
(6-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
(6-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-10 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
(±) (6-метил-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(//г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
(6-метил-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты, 15 (6-метил-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
(±) (6-метил-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(//г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
(6-метил-2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-20 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
(6-метил-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
[6-метил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2-{ [4-
(трифторметокси)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил]уксусной кислоты,
25 [6-метил-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-(3,3,5,5-
тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил]уксусной кислоты,
[6-метил-2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил] амино}-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил]уксусной кислоты,
[6-фтор-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-(3,3,5,530 тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил]уксусной кислоты,
[6-фтор-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил]уксусной кислоты,
6-метокси-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил]уксусной кислоты,
[6-метокси-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2-{ [4-
(трифторметокси)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил]уксусной кислоты,
5 (±) (6-метокси-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(//г/с)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
(6-метокси-2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
(6-метокси-2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-10 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
(±) (6-метокси-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(//г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
(6-метокси-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
15 (6-метокси-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
(±) (6-метокси-2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(//г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
(6-метокси-2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-20 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
(6-метокси-2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
(±) (6-фтор-2-{ [4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(//г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты, 25 (6-фтор-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
(6-фтор-2-{[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
(±) (6-фтор-2-{ [4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(//г/с)-3,3,5-30 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
(6-фтор-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
(6-фтор-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
(±) (6-фтор-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(//г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты, 5 (6-фтор-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
(6-фтор-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(Ш,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)уксусной кислоты,
метил 3-[4-фтор-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2-{[410 (трифторметокси)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил]пропаноата,
метил 3-{4-фтор-2-[(4-изопропоксифенил)амино]-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил}пропаноата,
3-[4-фтор-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ил]пропановой кислоты, 15 3-{4-фтор-2-[(4-изопропоксифенил)амино]-1-(3,3,5,5-
тетраметилциклогексил)-1Н-бензимидазол-5-ил}пропановой кислоты,
(±) М,М-диметил-2-[(2-{[4-трифторметокси)фенил]амино}-1-[(//г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
К,К-диметил-2-[(2-{[4-трифторметокси)фенил]амино}-1-[(18,58)-3,3,5-20 триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
К,К-диметил-2-[(2-{[4-трифторметокси)фенил]амино}-1-[(1К,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
(±) М-циклопропил-К-метил-2-[(2-{ [4-трифторметокси)фенил]амино}-1-
[(//г/с)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
25 К-циклопропил-К-метил-2-[(2-{ [4-трифторметокси)фенил] амино} -1-
[(18,58)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида и
Г\Г-циклопропил-Г\Г-метил-2-[(2-{ [4-трифторметокси)фенил] амино} -1-[(1К,5К)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)окси]ацетамида,
или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или 30 смесь таковых.
17. Способ получения соединения общей формулы (I) по любому из пунктов 1-16, который включает стадию, на которой промежуточное соединение общей формулы (II):
(")
в которой R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I) по любому из пунктов 1 - 16, подвергают реакции с соединением общей формулы (III):
S=C=N-
(III)
12 3
в которой R , R и R являются такими, как определено для соединения 10 общей формулы (I) по любому из пунктов 1-16,
таким образом получая соединение общей формулы (I):
в которой R,R,R,R,R,R,R,R,R,R ,R HR ЯВЛЯЮТСЯ такими, как определено для соединения общей формулы (I) по любому из пунктов 1-16.
18. Способ получения соединения общей формулы (I) по любому из пунктов 1-16, который включает стадию, на которой промежуточное соединение общей формулы (IV):
в которой R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I) по любому из пунктов 1 - 16, подвергают реакции с соединением общей формулы (V):
(V)
12 3 12
в которой R , R , R и R являются такими, как определено для соединения общей формулы (I) по любому из пунктов 1-16,
таким образом получая соединение общей формулы (I):
(I)
в которой R,R,R,R,R,R,R,R,R,R ,R HR ЯВЛЯЮТСЯ такими, как определено для соединения общей формулы (I) по любому из пунктов 1-16.
19. Соединение общей формулы (I) или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, в частности, его фармацевтически приемлемая соль, или смесь таковых, по любому из пунктов 1-16, для применения для лечения или
5 профилактики заболевания.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение общей формулы (I) или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, в частности, его фармацевтически приемлемую соль, или смесь таковых, по любому
10 из пунктов 1 - 16, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
21. Фармацевтическая комбинация, содержащая:
- один или несколько первых активных компонентов, выбранных из
соединения общей формулы (I) по любому из пунктов 1 - 16, и
15 - один или несколько вторых активных компонентов, выбранных из
химиотерапевтических противоопухолевых средств.
22. Применение соединения общей формулы (I) или его стереоизомера, таутомера, N-оксида, гидрата, сольвата или соли, в частности, его
20 фармацевтически приемлемой соли, или смеси таковых, по любому из пунктов 1 -16, для профилактики или лечения заболевания.
23. Применение соединения общей формулы (I) или его стереоизомера, таутомера, N-оксида, гидрата, сольвата или соли, в частности, его
25 фармацевтически приемлемой соли, или смеси таковых, по любому из пунктов 1 -16, для приготовления лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания.
24. Применение по пункту 19, 22 или 23, где указанное заболевание
30 представляет собой заболевание неконтролируемого роста, пролиферации и/или
выживания клеток, неадекватной клеточной иммунной реакции, или неадекватной клеточной воспалительной реакции, в частности, где заболевание неконтролируемого роста, пролиферации и/или выживания клеток, неадекватной
клеточной иммунной реакции, или неадекватной клеточной воспалительной реакции представляет собой гематологическую опухоль, солидную опухоль и/или их метастазы, например, лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, опухоли головы и шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головной мозг, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легкого, опухоли желудочно-кишечного тракта, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи, и саркомы, и/или их метастазы.
25. Применение соединения общей формулы (II):
в которой R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I) по любому из пунктов 1 - 16,
для получения соединения общей формулы (I) по любому из пунктов 1-16.
26. Применение соединения общей формулы (IV):
для получения соединения общей формулы (I) по любому из пунктов 1-16.
126707
126707
(19)
126707
126707
(19)
126707
126707
(19)
соединений для изготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания, а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения указанных соединений.
соединений для изготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания, а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения указанных соединений.
WO2010/034796А1 раскрывает соединения бензимидазола в качестве ингибиторов ферментов, принадлежащих к семейству мембраноассоциированных белков, вовлеченных в метаболизм эйкозаноидов и глутатиона.
бутоксиалкил, гареда-бутоксиалкил, вдаор-бутоксиалкил, пентилоксиалкил, изо-пентилоксиалкил, гексилоксиалкил, или ее изомер.
смеси соединений настоящего изобретения также включены в рамки настоящего изобретения. Очистку и разделение таких веществ можно осуществить с помощью стандартных методов, известных в данной области техники.
присоединения, в частности любой фармацевтически приемлемой органической или неорганической солью присоединения, обычно используемой в фармацевтическом деле.
присоединения, в частности любой фармацевтически приемлемой органической или неорганической солью присоединения, обычно используемой в фармацевтическом деле.
с помощью описанных способов получения и/или очистки, в виде сольватов, таких как гидраты с (если он определенного типа) неизвестным стехиометрическим составом.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R1 представляет собой группу, выбранную из: -CF3, г/зо-пропокси-, -O-CF3.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R1 представляет собой группу, выбранную из: -CF3, г/зо-пропокси-, -O-CF3.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R4 представляет собой атом фтора.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R4 представляет собой атом фтора.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R5
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R6 представляет собой Н, -СН3, -0-СН3 или -СН2-0-СН3.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение
циклоалкила, НО-(С2-Сз-алкила)-, (С1-Сз-алкокси)-(С2-Сз-алкила)-, С1-С3-галогеналкила, Н21Ч-(С2-Сз-алкила)-, (С1-Сз-алкил)М(Н)(С2-Сз-алкила)-, (С1-С3-
циклоалкила, НО-(С2-Сз-алкила)-, (С1-Сз-алкокси)-(С2-Сз-алкила)-, С1-С3-галогеналкила, Н21Ч-(С2-Сз-алкила)-, (С1-Сз-алкил)М(Н)(С2-Сз-алкила)-, (С1-С3-
циклоалкила, НО-(С2-Сз-алкила)-, R ОС(=0)-(С1-Сз-алкила)- и фенила;
циклоалкила, НО-(С2-Сз-алкила)-, R ОС(=0)-(С1-Сз-алкила)- и фенила;
где фенильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: Ci-Сз-алкила, Ci-
где фенильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из: Ci-Сз-алкила, Ci-
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R15 представляет собой атом водорода.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной выше, в которой R15 представляет собой атом водорода.
алкила, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(С2-Сб-алкила)- и (С1-Сз-алкокси)-(С1-Сб-алкила)-;
алкила, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(С2-Сб-алкила)- и (С1-Сз-алкокси)-(С1-Сб-алкила)-;
алкила, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(С2-Сб-алкила)- и (С1-Сз-алкокси)-(С1-Сб-алкила)-;
алкила, Сз-Сб-циклоалкила, НО-(С2-Сб-алкила)- и (С1-Сз-алкокси)-(С1-Сб-алкила)-;
или их стереоизомерам, таутомерам, N-оксидам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
или их стереоизомерам, таутомерам, N-оксидам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
R представляет собой атом водорода;
R представляет собой атом водорода;
галогеналкокси, галогена и -C(=0)OR ;
галогеналкокси, галогена и -C(=0)OR ;
или их стереоизомерам, таутомерам, N-оксидам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
или их стереоизомерам, таутомерам, N-оксидам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
или их стереоизомерам, таутомерам, N-оксидам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
или их стереоизомерам, таутомерам, N-оксидам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
или их стереоизомерам, таутомерам, N-оксидам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
или их стереоизомерам, таутомерам, N-оксидам, гидратам, сольватам или солям, или смесям таковых.
представляет собой атом водорода; представляет собой атом водорода или группу, выбранную из: -СНз,
представляет собой атом водорода; представляет собой атом водорода или группу, выбранную из: -СНз,
частности, их фармацевтически приемлемым солям, или смесям таковых, для применения для лечения или профилактики заболевания.
частности, их фармацевтически приемлемым солям, или смесям таковых, для применения для лечения или профилактики заболевания.
эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи, и саркомы, и/или их метастазы.
эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи, и саркомы, и/или их метастазы.
Схема 1:
соединениями, либо могут быть образованы специалистом в данной области техники из известных соединений известными способами.
соединениями, либо могут быть образованы специалистом в данной области техники из известных соединений известными способами.
(V)
(V)
1 2 3 12
в которой R , R , R и R являются такими, как определено соединение общей формулы (I), приведенной выше,
1 2 3 12
в которой R , R , R и R являются такими, как определено соединение общей формулы (I), приведенной выше,
F F
раствором и сушили (сульфат натрия). После упаривания растворителя получали 18.06 г (> 100%) целевого продукта (слегка загрязненного), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
раствором и сушили (сульфат натрия). После упаривания растворителя получали 18.06 г (> 100%) целевого продукта (слегка загрязненного), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 1-4
(±) метил 3-амино-4-{[(/и/шнс)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}бензоат
Промежуточное соединение 1-4
(±) метил 3-амино-4-{[(/и/шнс)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}бензоат
Промежуточное соединение 1-4
(±) метил 3-амино-4-{[(/и/шнс)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}бензоат
Промежуточное соединение 1-4
(±) метил 3-амино-4-{[(/и/шнс)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}бензоат
Промежуточное соединение 1-4
(±) метил 3-амино-4-{[(/и/шнс)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}бензоат
Промежуточное соединение 1-4
(±) метил 3-амино-4-{[(/и/шнс)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}бензоат
СВЭЖХ-МС: Rt = 1.67 мин; m/z = 321 (ES+, М+1).
СВЭЖХ-МС: Rt = 1.67 мин; m/z = 321 (ES+, М+1).
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.57 - 0.96 (m, ЮН), 1.32 (d, 1Н), 1.40 (s, 9Н), 1.55 - 1.73 (т, 2Н), 1.76 - 2.00 (т, ЗН), 2.30 (t, 2Н), 3.12 - 3.27 (т, 1Н), 3.52 (d, 1Н), 3.75 (t, 2Н), 4.54 (s, 2Н), 5.96 - 6.07 (т, 1Н), 6.17 (d, 1Н), 6.36 (d, 1Н).
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.57 - 0.96 (m, ЮН), 1.32 (d, 1Н), 1.40 (s, 9Н), 1.55 - 1.73 (т, 2Н), 1.76 - 2.00 (т, ЗН), 2.30 (t, 2Н), 3.12 - 3.27 (т, 1Н), 3.52 (d, 1Н), 3.75 (t, 2Н), 4.54 (s, 2Н), 5.96 - 6.07 (т, 1Н), 6.17 (d, 1Н), 6.36 (d, 1Н).
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.57 - 0.96 (m, ЮН), 1.32 (d, 1Н), 1.40 (s, 9Н), 1.55 - 1.73 (т, 2Н), 1.76 - 2.00 (т, ЗН), 2.30 (t, 2Н), 3.12 - 3.27 (т, 1Н), 3.52 (d, 1Н), 3.75 (t, 2Н), 4.54 (s, 2Н), 5.96 - 6.07 (т, 1Н), 6.17 (d, 1Н), 6.36 (d, 1Н).
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.57 - 0.96 (m, ЮН), 1.32 (d, 1Н), 1.40 (s, 9Н), 1.55 - 1.73 (т, 2Н), 1.76 - 2.00 (т, ЗН), 2.30 (t, 2Н), 3.12 - 3.27 (т, 1Н), 3.52 (d, 1Н), 3.75 (t, 2Н), 4.54 (s, 2Н), 5.96 - 6.07 (т, 1Н), 6.17 (d, 1Н), 6.36 (d, 1Н).
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.57 - 0.96 (m, ЮН), 1.32 (d, 1Н), 1.40 (s, 9Н), 1.55 - 1.73 (т, 2Н), 1.76 - 2.00 (т, ЗН), 2.30 (t, 2Н), 3.12 - 3.27 (т, 1Н), 3.52 (d, 1Н), 3.75 (t, 2Н), 4.54 (s, 2Н), 5.96 - 6.07 (т, 1Н), 6.17 (d, 1Н), 6.36 (d, 1Н).
ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.57 - 0.96 (m, ЮН), 1.32 (d, 1Н), 1.40 (s, 9Н), 1.55 - 1.73 (т, 2Н), 1.76 - 2.00 (т, ЗН), 2.30 (t, 2Н), 3.12 - 3.27 (т, 1Н), 3.52 (d, 1Н), 3.75 (t, 2Н), 4.54 (s, 2Н), 5.96 - 6.07 (т, 1Н), 6.17 (d, 1Н), 6.36 (d, 1Н).
Промежуточное соединение 1-21
(±) метил 2-хлор-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат
Промежуточное соединение 1-21
(±) метил 2-хлор-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат
Стадия 2: метил 4-амино-2-метил-3-нитробензоат и метил 4-амино-2-метил-5-нитробензоат
Промежуточное соединение 1-27
метил 3-амино-2-фтор-4-[(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)амино]бензоат
О F
Промежуточное соединение 1-27
метил 3-амино-2-фтор-4-[(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)амино]бензоат
О F
Сравнительный пример 2-137
(±) 5-бром-]\-{4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-2-амин
Стадия 2: (±) метил (3-амино-4-{ [(ци с)-3,3,5-
Стадия 2: (±) метил (3-амино-4-{ [(ци с)-3,3,5-
100
Стадия 2: (±) метил (3-амино-4-{ [(ци с)-3,3,5-
100
101
101
105
Промежуточное соединение 1-43 (±) метил (5-амино-2-метокси-4-{[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]амино}фенил)ацетат
104
107
108
ХН-ЯМР (300 МГц, CDC13): 5 [м.д.] = 0.96 (s, 6Н), 1.09 (s, 6Н), 1.05 - 1.31 (т, 2Н), 1.81 (d, 2Н), 3.73 (т, 1Н), 3.79 (s, ЗН), 6.31 (d, 1Н), 6.63 (d, 1Н), 7.52 (dd, 1Н), 7.73 (d, 1Н).
Сравнительный пример 2-1-2
^(2,4-диэтилфенил)-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-2-амин, энантиомер В
Сравнительный пример 2-1-2
^(2,4-диэтилфенил)-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-2-амин, энантиомер В
Ill
Ill
112
Сравнительный пример 2-24
112
Сравнительный пример 2-24
113
Сравнительный пример 2-26
(±) 2-{[4-(дифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
113
Сравнительный пример 2-26
(±) 2-{[4-(дифторметокси)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
114
Сравнительный пример 2-51
(±) ^[4-(трифторметокси)фенил]-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-2-амин
114
Сравнительный пример 2-51
(±) ^[4-(трифторметокси)фенил]-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-2-амин
115
116
Таблица 2
117
116
Таблица 2
117
116
Таблица 2
117
116
Таблица 2
118
Пример 2-110
118
Пример 2-110
119
Пример 2-110-1
119
Пример 2-110-1
120
Пример 2-111
120
Пример 2-111
121
Пример 2-111-1
121
Пример 2-111-1
122
122
123
Пример 2-113
123
Пример 2-113
124
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.90 - 1.17 (m, ЮН), 1.39 (d, 1Н), 1.47 (d, 1Н), 1.67 - 1.85 (т, 1Н), 1.89 (br., 2Н), 2.04 (t, 1Н), 4.71 (t, 1Н), 6.46 (d, 1Н), 7.45 (d, 1Н), 7.59 - 7.89 (т, 7Н), 9.69 (br., 1Н), 12.23 (br., 1Н).
124
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ёб): 5 [м.д.] = 0.90 - 1.17 (m, ЮН), 1.39 (d, 1Н), 1.47 (d, 1Н), 1.67 - 1.85 (т, 1Н), 1.89 (br., 2Н), 2.04 (t, 1Н), 4.71 (t, 1Н), 6.46 (d, 1Н), 7.45 (d, 1Н), 7.59 - 7.89 (т, 7Н), 9.69 (br., 1Н), 12.23 (br., 1Н).
125
125
126
Пример 2-114-2
126
Пример 2-114-2
127
Пример 2-115
(±) метил 3-(2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-
127
Пример 2-115
(±) метил 3-(2-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-1-[(* <ис)-3,3,5-
128
128
132
Пример 2-116-2
132
Пример 2-116-2
133
134
136
Еще одну партию 3-(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты, энантиомера
136
Еще одну партию 3-(2-{ [4-(трифторметокси)фенил]амино}-1-[(г/ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты, энантиомера
137
137
138
Пример 2-119-2
138
Пример 2-119-2
139
139
140
140
141
Пример 2-121
141
Пример 2-121
142
Пример 2-122
(±) ({2-[(4-этоксифенил)амино]-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)уксусная кислота
142
Пример 2-122
(±) ({2-[(4-этоксифенил)амино]-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)уксусная кислота
142
Пример 2-122
(±) ({2-[(4-этоксифенил)амино]-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)уксусная кислота
142
Пример 2-122
(±) ({2-[(4-этоксифенил)амино]-1-[(* <ис)-3,3,5-триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)уксусная кислота
143
Стадия 2: (±) ({2-[(4-этоксифенил)амино]-1-[(г/ис)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)уксусная кислота
143
Стадия 2: (±) ({2-[(4-этоксифенил)амино]-1-[(г/ис)-3,3,5-
триметилциклогексил]-1Н-бензимидазол-5-ил}окси)уксусная кислота
144
Таблица 5
144
Таблица 5
145
145
147
помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюенты: гексан/этилацетат), получая 0.18 г (59%) целевого соединения.
146
147
помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюенты: гексан/этилацетат), получая 0.18 г (59%) целевого соединения.
146
149
хиральной ВЭЖХ (система: Agilent Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Gilson:
149
хиральной ВЭЖХ (система: Agilent Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Gilson:
150
150
151
151
151
151
154
154
155
155
156
156
161
получая 35 мг указанного в заголовке соединения (энантиомер A, Rt = 9.3 - 11.6 мин) и 35 мг энантиомера В, описанного в примере 2-138-2. Пример 2-138-2
160
163
163
165
Таблица 8
164
167
168
170
Таблица 9
170
Таблица 9
171
171
175
Таблица 10
174
177
177
179
180
Таблица 11
182
182
184
Пример 2-179
184
Пример 2-179
185
Таблица 12
185
Таблица 12
186
186
211
211
211
211
214
214
214
214
219
220
222
222
229
любое мягкое, нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении инъекционных форм можно использовать жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
228
231
232
инкапсулирующие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, желатин и ацетат фталат целлюлозы),
234
234
239
240
Как правило, применение цитотоксических и/или цитостатических средств в комбинации с соединением или композицией настоящего изобретения будет способствовать:
242
242
243
соль, или смесь таковых, как описано и определено в настоящей заявке, для применения для лечения или профилактики заболевания, как упоминалось выше.
243
соль, или смесь таковых, как описано и определено в настоящей заявке, для применения для лечения или профилактики заболевания, как упоминалось выше.
244
Предпочтительно, применение осуществляют при лечении или профилактике заболеваний, где заболевания представляют собой гематологические опухоли, солидные опухоли и/или их метастазы.
244
Предпочтительно, применение осуществляют при лечении или профилактике заболеваний, где заболевания представляют собой гематологические опухоли, солидные опухоли и/или их метастазы.
245
246
Эти нарушения были хорошо охарактеризованы у людей, но также и существуют с подобной этиологией у других млекопитающих, и могут лечиться путем введения фармацевтических композиций настоящего изобретения.
248
необходима для поддержания суточной дозы от 0.01 до 200 мг/кг. Режим среднего суточного дозирования ингаляцией предпочтительно будет составлять от 0.01 до 100 мг/кг общей массы тела.
248
необходима для поддержания суточной дозы от 0.01 до 200 мг/кг. Режим среднего суточного дозирования ингаляцией предпочтительно будет составлять от 0.01 до 100 мг/кг общей массы тела.
249
данных нечетное, медиана является срединным значением. Если число значений в массиве данных четное, медиана является средним арифметическим двух срединных значений.
249
данных нечетное, медиана является срединным значением. Если число значений в массиве данных четное, медиана является средним арифметическим двух срединных значений.
250
Таблица 15:
250
Таблица 15:
251
251
258
258
260
260
265
265
268
268
268
268
287
3-( l-[(lR)-3,3-диметилциклогексил]-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил] амино} -1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
286
287
3-( l-[(lR)-3,3-диметилциклогексил]-2-{[4-(пропан-2-илокси)фенил] амино} -1Н-бензимидазол-5-ил)пропановой кислоты,
288
289
289
290
290
290
290
294
в которой R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I) по любому из пунктов 1 - 16,
294
в которой R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I) по любому из пунктов 1 - 16,
|
