(57) Реферат / Формула:
В данном описании представлены замещенные N-арилпиридиноновые фиброзные ингибиторы и/или коллаген-инфильтрующие модуляторы формулы I, способ их получения, их фармацевтические композиции и способы их применения.
Евразийское (21) 201691493 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.02.28
(22) Дата подачи заявки 2015.01.22
(51) Int. Cl.
A61K31/44 (2006.01) A61K38/39 (2006.01) C07K14/75 (2006.01)
(54) ЗАМЕЩЕННЫЕ N-АРИЛПИРИДИНОНЫ
(31) (32)
61/931,117 2014.01.24
(33) US
(86) PCT/US2015/012438
(87) WO 2015/112701 2015.07.30 (71)
(72) (74) (57) В данном описании представлены замещенные N-арилпиридиноновые фиброзные ингибиторы и/или коллаген-инфильтрующие модуляторы формулы I, способ их получения, их фармацевтические композиции и способы их применения.
2420-535942ЕА/071
ЗАМЕЩЕННЫЕ N-АРИЛПИРИДИНОНЫ
ОПИСАНИЕ
По данной заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США № 61/931117, поданной в 24 января 2014 года, описание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки, как если бы оно было включено во всей своей полноте.
Область техники, которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к замещенным N-арилпиридинонам, их фармацевтически приемлемым солям и пролекарствам, их химическим синтезам и медицинскому применению таких соединений для лечения и/или сдерживания развития системного склероза, связанного с системным склерозом легочного фиброза, саркоидоза, связанного с саркоидозом легочного фиброза, легочного фиброза, вызванного инфекцией, легочного фиброза, индуцированного асбестом, легочного фиброза, индуцированного кремнием, легочного фиброза, индуцированного экологией, легочного фиброза, индуцированного радиацией, легочного фиброза, индуцированного волчанкой, легочного фиброза, индуцированного лекарствами, и гиперчувствительного пневманита.
Уровень техники
Пирфенидон (Deskar(r)), CAS# 53179-13-8, пиреспа, AMR-69, пирфенидона, пирфенидоний, Esbriet, пирфенекс, 5-метил-1-фенил-1Н-пиридин-2-он, 5-метил-1-фенил-2-(1Н)-пиридон, 5-метил-1-фенилпиридин-2(1Н)-он, представляет собой перорально вводимое антифибротическое средство. Пирфенидон эффективен на болезненных моделях грызунов. Пирфенидоновые ингибиторы ДНК синтезируются в клетках лейомиомы и клетках миометрии (Lee et al, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1998, 83(1), 219-23). Пирфенидон в настоящее время находится на стадии III внесения в списки препаратов против идиопатического легочного фиброза (IPF) .
\ /Г\-
Пирфенидон
В то время как химическая структура пирфенидона является относительно простой, метаболизм допускается только частично. Например, метильная группа считается чувствительной к окислению, которое приводит к соответствующему гидроксиметильному метаболиту "Ml". Считается, что Ml далее окисляется до метаболита карбоновой кислоты "М2" (Wang et al, Biomedical Chromatography 2006, 20, 1375-1379). Третий обнаруживаемый метаболит считается продуктом фазы II, возможно возникающий из Ml или М2. Пирфенидон имеет очень короткий период полувыведения из организма человека и вероятно должен будет дозироваться более чем один раз в день.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении предоставлено соединение, имеющее структурную формулу I:
RЈ ,R7 Q4 R6
R9-y_y~ 14 VR5
R10 R-1-1 R4 Д~^з R-] R2
(I)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или их пролекарство; где
Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Re, R9, R10 и Rn выбраны из группы, состоящей из водорода или дейтерия;
по меньшей мере один из Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, R9, Rio и Rn представляет собой дейтерий; и
когда R7, Re, R9, R10 и Rn представляют собой дейтерий, по меньшей мере один из Ri, R2, R3, R4, R5 и R6 представляет собой дейтерий.
Кроме того, в настоящем изобретении предоставлены способы модуляции инфильтрации коллагена в ткань и/или ингибирования фиброзов.
В настоящем изобретении предоставлен способ лечения, предотвращения или уменьшения интенсивности одного или более симптомов опосредованного фиброзом расстройства и/или опосредованного коллагеном расстройства у субъекта, включающий
введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем изобретении.
Далее в настоящем изобретении предоставлен способ, где
опосредованное фиброзом расстройство и/или опосредованное
коллагеном расстройство выбрано из группы, состоящей из, но, не
ограничиваясь ими, системного склероза, связанного с системным
склерозом легочного фиброза, саркоидоза, связанного с
саркоидозом легочного фиброза, легочного фиброза, вызванного
инфекцией, легочного фиброза, индуцированного асбестом,
легочного фиброза, индуцированного кремнием, легочного фиброза,
индуцированного экологией, легочного фиброза, индуцированного
радиацией, легочного фиброза, индуцированного волчанкой,
легочного фиброза, индуцированного лекарствами, и
гиперчувствительного пневманита, и/или любого расстройства, у которого уменьшается интенсивность симптомов путем модулирования фиброза и/или инфильтрации коллагена в ткани.
Также в настоящем изобретении предоставлены готовые изделия и наборы, содержащие соединения, которые описаны в данном описании. Только в качестве примера, набор или готовое изделие может включать контейнер (такой как пузырек) с требуемым количеством по меньшей мере одного из соединений (или фармацевтической композиции соединения), которые описаны в данном описании. Кроме того, такой набор или готовое изделие может дополнительно включать инструкции для применения указанного соединения (или фармацевтической композиции соединения), описанного в настоящем изобретении. Инструкции могут быть приклеены к контейнеру или могут быть вложены в упаковку (такую как коробка или пластиковый или изготовленный из фольги пакет), в которой находится данный контейнер.
В другом аспекте предоставлено применение соединения, которые описаны в данном описании, при производстве медицинского средства для лечения расстройства у животного, у которого фиброз и/или инфильтрация коллагена способствует патологии и/или симптоматики расстройства. В дополнительном варианте осуществления указанным расстройством является, но без ограничения, системный склероз, связанный с системным склерозом
легочный фиброз, саркоидоз, связанный с саркоидозом легочный
фиброз, легочный фиброз, вызванный инфекцией, легочный фиброз,
индуцированный асбестом, легочный фиброз, индуцированный
кремнием, легочный фиброз, индуцированный экологией, легочный
фиброз, индуцированный радиацией, легочный фиброз,
индуцированный волчанкой, легочный фиброз, индуцированный лекарствами, и гиперчувствительный пневманит, и/или любое расстройство, у которого уменьшается интенсивность симптомов путем модулирования фиброза и/или инфильтрации коллагена в ткани.
В другом аспекте настоящего изобретения предоставлено применение соединения, имеющего структурную формулу:
при лечении системного склероза, связанного с системным
склерозом легочного фиброза, саркоидоза, связанного с
саркоидозом легочного фиброза, легочного фиброза, вызванного
инфекцией, легочного фиброза, индуцированного асбестом,
легочного фиброза, индуцированного кремнием, легочного фиброза,
индуцированного экологией, легочного фиброза, индуцированного
радиацией, легочного фиброза, индуцированного волчанкой,
легочного фиброза, индуцированного лекарствами, и
гиперчувствительного пневманита.
В другом аспекте настоящего изобретения предоставлено применение соединения, имеющего структурную формулу:
при лечении системного склероза.
В другом аспекте настоящего изобретения предоставлено применение соединения, имеющего структурную формулу:
CD3,
при лечении связанного с системным склерозом легочного фиброза.
В другом аспекте настоящего изобретения предоставлено применение соединения, имеющего структурную формулу:
CD3,
при лечении саркоидоза.
В другом аспекте настоящего изобретения предоставлено применение соединения, имеющего структурную формулу:
CD3,
при лечении связанного с саркоидозом легочного фиброза. В другом аспекте настоящего изобретения предоставлено применение соединения, имеющего структурную формулу:
при лечении легочного фиброза, вызванного инфекцией. В другом аспекте настоящего изобретения предоставлено применение соединения, имеющего структурную формулу:
CD3,
при лечении легочного фиброза, индуцированного асбестом. В другом аспекте настоящего изобретения предоставлено применение соединения, имеющего структурную формулу:
при лечении легочного фиброза, индуцированного В другом аспекте настоящего изобретения применение соединения, имеющего структурную формулу:
кремнием.
предоставлено
при лечении легочного фиброза, индуцированного В другом аспекте настоящего изобретения применение соединения, имеющего структурную формулу: О.
экологией. предоставлено
при лечении легочного фиброза, индуцированного В другом аспекте настоящего изобретения применение соединения, имеющего структурную формулу:
радиацией. предоставлено
при лечении легочного фиброза, индуцированного В другом аспекте настоящего изобретения применение соединения, имеющего структурную формулу: О
волчанкой. предоставлено
при лечении легочного фиброза, индуцированного В другом аспекте настоящего изобретения применение соединения, имеющего структурную формулу:
лекарствами. предоставлено
CD3,
при лечении гиперчувствительного пневманита.
В другом аспекте предоставлены способы получения соединения, описанного в настоящем изобретении, в качестве ингибитора фиброза и/или модулятора инфильтрации коллагена, или других фармацевтически приемлемых производных, таких как пролекарственные производные или индивидуальные изомеры и смесь изомеров или их энантиомеров.
В другом аспекте предоставлены способы получения соединения, описанного в настоящем изобретении, в качестве модулятора фиброза и/или модулятора инфильтрации коллагена.
Также в настоящем изобретении предоставлены способы составления фармацевтических композиций с соединением, описанным в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления указанная
фармацевтическая композиция содержит один или более эксципиентов с контролируемым высвобождением.
В других вариантах осуществления указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или более эксципиентов с неконтролируемым высвобождением.
В некоторых вариантах осуществления указанная
фармацевтическая композиция подходит для перорального, парентерального или внутривенного введения инфузией.
В еще других вариантах осуществления указанная фармацевтическая композиция изготовлена в виде таблетки или капсулы.
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем изобретении, вводят в дозе от 0,5 миллиграмм до 1000 миллиграмм.
Еще в дополнительных вариантах осуществления указанная фармацевтические композиции дополнительно содержит другое терапевтическое средство.
В еще других вариантах осуществления указанное
терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из
антисептических средств, антибактериальных, противогрибковых,
антикоагулянтов, тромболитиков, стероидных лекарственных
средств, нестероидных противовоспалительных лекарственных
средств (NSAID), опиоидов, анестетиков, блокаторов кальциевых
каналов, бета-блокаторов, нитратов или нитритов, ингибиторов
АСЕ, статинов, ингибиторов агрегации тромбоцитов, аденозина,
дигитоксина, противоаритмических средств, симпатомиметических
лекарственных средств, ингибиторов фермента преобразования
эндотелина (ЕСЕ), антагонистов фермента тромбоксана, веществ,
открывающих калиевые каналы, ингибиторов тромбина, ингибиторов
фактора роста, антагонистов фактора активации тромбоцитов (PAF),
антитромбоцитарных средств, ингибиторов фактора Vila,
ингибиторов фактора Ха, ингибиторов ренина, ингибиторов
нейтральной эндопептидазы (NEP), ингибиторов вазопептидазы,
ингибиторов HMG СоА редуктазы, ингибиторов скваленсинтетазы,
фибратов, веществ, способствующих выведению желчных кислот,
антиатеросклеротических средств, ингибиторов МТР, активаторов
калиевых каналов, средств альфа-РБЕ5, средств бета-РБЕ5,
диуретиков, противодиабетических средств, агонистов PPAR-гамма,
антагонистов минералокортикоидного фермента, ингибиторов аР2,
ингибиторов протеин-тирозин-киназы, противовоспалительных
средств, антипролиферативных средств, химиотерапевтических
средств, иммунодепрессантов, противораковых средств,
цитотоксических средств, антиметаболитов, ингибиторов фарнезил-
протеин-трансферазы, гормональных средств, средств, разрушающих
микротрубочки, средств, стабилизирующих микротрубочки,
ингибиторов топоизомеразы, ингибиторов фенил-протеин-
трансферазы, циклоспоринов, ингибиторов TNF-альфа, ингибиторов циклооксигеназы-2 (СОХ-2), соединений золота, анталармина, Z-338 и координационных платиновых комплексов.
В еще других вариантах осуществления указанным терапевтическим средством является стероидное лекарственное средство.
В дополнительных вариантах осуществления указанное стероидное лекарственное средство выбрано из группы, состоящей
из алдостерона, беклометазона, бетаметазона,
дезоксикортикостерона ацетата, флудрокортизона ацетата,
гидрокортизона (кортизол), преднизолона, преднизона,
метилпреднизолона, дексаметазона и триамицинолона.
В еще других вариантах осуществления указанным
терапевтическим средством является нестероидное
противовоспалительное средство.
В дополнительных вариантах осуществления указанное нестероидное противовоспалительное средство выбрано из группы, состоящей из ацеклофенака, ацеметацина, амоксиприна, аспирина, азапропазона, бенорилата, бромфенака, карпрофена, целекоксиба, холинсалицилата магния, диклофенака, дифлунисала, этодолака, эторакоксиба, фаисламина, фенбутена, фенопрофена, флурбипрофена, ибупрофена, индометацина, кетопрофена, кеторолака, лорноксикама, локсопрофена, лумиракоксиба, меклофенамовой кислоты, мефенамовой кислоты, мелоксикама, метамизола, метилсалицилата, салицилата магния, набуметона, напроксена, нимесулида, оксифенбутазона, парекоксиба, фенилбутазона, пироксикама, салицилсалицилата, сулиндака, сульфинпразона, супрофена, теноксикама, тиапрофеновой кислоты и толметина.
В другом варианте осуществления предоставлен способ лечения, предотвращения или уменьшения интенсивности одного или более симптомов опосредованного фиброзом расстройства и/или опосредованного коллагеном расстройства у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем изобретении.
В еще других вариантах осуществления указанное опосредованное фиброзом расстройство и/или указанное опосредованное коллагеном расстройство выбрано из группы, состоящей из системного склероза, связанного с системным склерозом легочного фиброза, саркоидоза, связанного с саркоидозом легочного фиброза, легочного фиброза, вызванного инфекцией, легочного фиброза, индуцированного асбестом, легочного фиброза, индуцированного кремнием, легочного фиброза, индуцированного экологией, легочного фиброза, индуцированного радиацией, легочного фиброза, индуцированного волчанкой,
легочного фиброза, индуцированного лекарствами, и
гиперчувствительного пневманита.
В других вариантах осуществления указанное опосредованное фиброзом расстройство и/или указанное опосредованное коллагеном расстройство может быть снижено, облегчено или предотвращено модулированием фиброза.
В дополнительных вариантах осуществления указанное опосредованное фиброзом расстройство и/или указанное опосредованное коллагеном расстройство может быть снижено, облегчено или предотвращено модулированием инфильтрации коллагена.
В других вариантах осуществления указанное соединение обладает по меньшей мере одним из следующих свойств:
a) сниженными индивидуальными различиями между уровнями в плазме крови указанного соединения или его метаболита по сравнению с не обогащенным изотопом соединением;
b) увеличенными средними уровнями в плазме указанного соединения на его дозированную единицу по сравнению с не обогащенным изотопом соединением;
c) сниженными средними уровнями в плазме по меньшей мере одного метаболита указанного соединения на его дозированную единицу по сравнению с не обогащенным изотопом соединением;
d) увеличенными средними уровнями в плазме по меньшей мере одного метаболита указанного соединения на его дозированную единицу по сравнению с не обогащенным изотопом соединением; и
e) улучшенным клиническим эффектом при лечении указанного субъекта на дозированную единицу по сравнению с не обогащенным изотопом соединением.
Еще в дополнительных вариантах осуществления указанное соединение обладает по меньшей мере двумя из следующих свойств:
a) сниженными индивидуальными различиями между уровнями в плазме крови указанного соединения или его метаболита по сравнению с не обогащенным изотопом соединением;
b) увеличенными средними уровнями в плазме указанного соединения на его дозированную единицу по сравнению с не обогащенным изотопом соединением;
a)
c) сниженными средними уровнями в плазме по меньшей мере одного метаболита указанного соединения на его дозированную единицу по сравнению с не обогащенным изотопом соединением;
d) увеличенными средними уровнями в плазме по меньшей мере одного метаболита указанного соединения на его дозированную единицу по сравнению с не обогащенным изотопом соединением; и
e) улучшенным клиническим эффектом при лечении указанного субъекта на дозированную единицу по сравнению с не обогащенным изотопом соединением.
В некоторых вариантах осуществления указанное соединение имеет сниженный метаболизм посредством по меньшей мере одной полиморфно-выраженной изоформы цитохрома Р450 у указанного субъекта на дозированную единицу по сравнению с не обогащенным изотопом соединением.
В других вариантах осуществления указанная изоформа цитохрома Р450 выбрана из группы, состоящей из CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.
Еще в дополнительных вариантах осуществления указанное соединение характеризуется пониженным ингибированием по меньшей мере одной изоформы цитохрома Р450 или моноаминоксидазной изоформы у указанного субъекта на дозированную единицу по сравнению с не обогащенным изотопом соединением.
В некоторых вариантах осуществления указанная изоформа цитохрома Р450 или моноаминоксидазная изоформа выбрана из группы, состоящей из CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, CYP51, МАОА и МАОв.
В других вариантах осуществления указанным способом является эффективный способ лечения расстройства при одновременном сокращении или ликвидации неблагоприятных изменений в диагностической гепатобилиарной функции конечной точки, по сравнению с соответствующим не обогащенным изотопом
соединением.
Еще в дополнительных вариантах осуществления указанная
диагностическая гепатобилиарная функция конечной точки выбрана
из группы, состоящей из уровней аланин-аминотрансферазы ("ALT") ,
сывороточной глутамат-пируват-трансаминазы ("SGPT") , аспартат-
аминотрансферазы ("AST," "SGOT") , соотношения ALT/AST,
сывороточной альдолазы, щелочной фосфатазы ("ALP") , уровней аммиака, билирубина, гамма-глутамил-транспептидазы ("GGTP," "у-GTP," "GGT") , лейцин-аминопептидазы ("LAP"), биопсии печени, ультразвукового исследования печени, ядерного сканирования печени, 5'-нуклеотидазы и белка крови.
Включение посредством ссылки
Все публикации и ссылки, содержащиеся в настоящем описании, включая раздел "Уровень техники", непосредственно включены в данное описание посредством ссылки во всей их полноте. Однако, что касается любых аналогичных или идентичных терминов, которые встречаются во включенной публикации или ссылке, и таких терминов, которые прямо предложены или определены в данном описании, то такие определения или значения терминов, четко изложенные в данном описании, должны иметь преимущественное право во всех отношениях.
Подробное описание изобретения
Для лучшего понимания изобретения, раскрытого в настоящем описании, ряд терминов определен ниже. Как правило, номенклатура, использованная в данном описании, и лабораторные процедуры в органической химии, медицинской химии и фармакологии, описанные в данном описании, хорошо известны и общеприменимы в данной области техники. Если не указано иное, все технические и синтетические термины, использованные в данном описании, имеют такое же значение, как принято в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. В том случае, если существует множество определений термина, используемого в настоящем описании, представленные в данном разделе имеют преимущество, если не указано иное.
Как используется в данном описании, особые формы
единственного числа относятся и к множественному числу, если специально не указано иное.
Термин "субъект" относится к животным, включая, но, не ограничиваясь ими, приматов (например, человекообразных обезьян, шимпанзе, горилл и тому подобное), грызунов (например, крыс, мышей, песчанок, хомяков, хорьков и тому подобное), зайцеобразных, свиней (например, домашнюю свинью, свинью миниатюра), лошадей, собак, кошек и тому подобное. Термины "субъект" и "пациент" используются в данном описании взаимозаменяемо со ссылкой, например, на млекопитающего субъекта, такого как пациент человек.
Термины "лечить", "лечение" и "подвергать лечению" предназначены для облегчения или подавления расстройства; или смягчения или подавления одного или более симптомов, связанных с расстройством; и/или смягчения или ликвидации причин(ы) расстройства как такового.
Термины "предотвратить", "предотвращения" и "предупреждение" относятся к способу замедления или исключения начала расстройства; замедления или исключения сопутствующих симптомов; удерживания субъекта от приобретения расстройства; и/или снижения риска у субъекта в приобретении расстройства.
Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения, которое при введении является достаточным для предотвращения развития или облегчения в некоторой степени одного или более симптомов данного расстройства, подвергаемого лечению. Термин "терапевтически эффективное количество" также относится к количеству соединения, которое является достаточным, чтобы вызвать реакцию биологических или медицинских клеток, ткани, системы, животного или человека, которой добивается исследователь, ветеринар, врач или клиницист.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель",
"фармацевтически приемлемый эксципиент", "физиологически приемлемый носитель" или "физиологически приемлемый эксципиент" относится к фармацевтически приемлемому веществу, композиции или
носителю, такому как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующее вещество. Такой компонент должен быть "фармацевтически приемлемым" в том смысле, чтобы быть совместимым с другими ингредиентами фармацевтического состава. Он также должен быть пригодным для использования в контакте с тканью или органом человека и животного без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергических реакций, иммуногенности или других проблем или осложнений, соизмеримых с соотношением польза/риск. (См., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; и Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004) .
Термин "обогащение дейтерием" относится к проценту включения дейтерия в заданном положении в молекуле вместо водорода. Например, обогащение дейтерием на 1% в данном положении означает, что 1% молекул в данном образце содержит дейтерий в указанном положении. Поскольку распространение дейтерия в природе составляет около 0,0156%, обогащение дейтерием в любом положении синтезируемого соединения при использовании необогащенных дейтерием исходных веществ составляет около 0,0156%. Обогащение дейтерием может быть определено с помощью обычных аналитических методов, таких как масс-спектрометрия и спектроскопия ядерно-магнитного резонанса.
Термин "представляет/представляют собой дейтерий", когда используется для описания данного положения в молекуле, такой как Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs, Rg, Rio, R11, R12, R13, R14, R15, Ri6, R17, Ri8, R19, R20, R21 и R22, или символ "D", когда используется для представления данного положения в изображении молекулярной структуры, означает, что указанное положение обогащено дейтерием выше природного распространения дейтерия. В одном из вариантов
осуществления обогащение дейтерием составляет не менее чем около 1%, в другом варианте не менее чем около 5%, в другом варианте не менее чем около 10%, в другом варианте не менее чем около 2 0%, в другом варианте не менее чем около 50%, в другом варианте не менее чем около 7 0%, в другом варианте не менее чем около 8 0%, в другом варианте не менее чем около 90% или в другом варианте не менее чем около 98% дейтерия в конкретном положении.
Термин "обогащение изотопом" относится к проценту включения менее распространенного изотопа элемента в заданном положении в молекуле в месте более распространенного изотопа данного элемента.
Термин "не обогащенный изотопом" относится к молекуле, в которой процент различных изотопов по существу является таким, как распространено в природе.
Термины "по существу чистый" и "по существу гомогенный"
означает достаточно однородный, не содержащий легко
обнаруживаемых примесей, что определяется стандартными
аналитическими методами, включающими, но, не ограничиваясь ими,
тонкослойную хроматографию (ТСХ), гель-электрофорез,
высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ), ядерно-магнитный резонанс (ЯМР) и масс-спектрометрию (МС); или такой по существу чистый, что дальнейшая очистка не будет изменять детектируемые физические и химические свойства или биологические и фармакологические свойства, такие как ферментативная и биологическая активность вещества. В некоторых вариантах осуществления "по существу чистый" или "по существу гомогенный" относится к совокупности молекул, где по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 7 0%, по меньшей мере около 8 0%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95%, по меньшей мере около 98%, по меньшей мере около 99% или по меньшей мере около 99,5% молекул представляют собой отдельное соединение, включая его рацемическую смесь или индивидуальный стереоизомер, как определено стандартными методами анализа.
Термин "около" или "приблизительно" означает допустимую ошибку от определенного значения, которая частично зависит от
того, как данное значение измеряется или определяется. В некоторых вариантах осуществления "около" может означать 1 или более стандартных отклонений.
Термины "активный ингредиент" и "активное вещество" относятся к соединению, которое вводят как таковое или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами и/или носителями субъекту для лечения, предотвращения или уменьшения интенсивности одного или более симптомов расстройства.
Термины "лекарственное средство", "терапевтическое средство" и "химиотерапевтическое средство" относятся к соединению или его фармацевтической композиции, которые вводят субъекту для лечения, предотвращения или уменьшения интенсивности одного или более симптомов расстройства.
Термин "расстройство", как используется в данном описании, обычно предназначен в качестве синонима и используется взаимозаменяемо с терминами "заболевание", "синдром" и "состояние" (как состояние здоровья), отражая тем самым все аномальные состояния организма или одной из его частей, которые препятствует нормальному функционированию и обычно проявляются отличительными признаками и симптомами.
Термин "эксципиент с контролируемым высвобождением" относится к эксципиенту, главная функция которого заключается в том, чтобы изменить длительность или место выделения активного вещества из лекарственной формы по сравнению с обычными лекарственными формами немедленного высвобождения.
Термин "эксципиент с неконтролируемым высвобождением" относится к эксципиенту, основная функция которого не включает изменения продолжительности или места выделения активного вещества из лекарственной формы по сравнению с обычными лекарственными формами немедленного высвобождения.
Термин "защитная группа" или "удаляемая защитная группа" относится к группе, которая, когда функционально связана, например, с атомом кислорода гидроксильной или карбоксильной группы или атомом азота аминогруппы, препятствует
взаимодействиям, которые возникают на этой функциональной группе, и которая может быть удалена путем обычной химической или ферментативный стадии для восстановления данной функциональной группы (Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999).
Термин "фиброз" относится к чрезмерному развитию волокнистой соединительной ткани внутри органа или ткани.
Термин "инфильтрация коллагена" относится к проникновению соединительной ткани коллагена в клетку или внеклеточный матрикс вокруг клеток. Это происходит в органах и тканях естественным образом и при нормальных обстоятельствах, но может происходить чрезмерно и сопровождаться или вызвать заболевание.
Термины "фиброз" и "инфильтрация коллагена" не являются обязательными синонимами, но могут, в определенных контекстах, использоваться взаимозаменяемо.
Термины "опосредованное коллагеном расстройство" относится к расстройству, которое характеризуется аномальным или нежелательным проникновением коллагена, что при изменении активности инфильтрации коллагена приводит к желаемым ответам в зависимости от пути введения и желаемого конечного результата. Опосредованное коллагеном расстройство может быть полностью или частично опосредовано модуляцией инфильтрации коллагена. В частности, опосредованным коллагеном расстройством является такое, в котором модуляция активности инфильтрации коллагена приводит в результате к некоторому влиянию на основное расстройство, например, введение модулятора инфильтрации коллагена приводит к некоторому улучшению по меньшей мере у некоторых пациентов, подвергаемых лечению.
Термины "опосредованное фиброзом расстройство" относится к расстройству, характеризуемое аномальной или нежелательной фиброзной активностью, у которого при модификации фиброзной активности возникает желаемый ответ в зависимости от пути введения и желаемого конечного результата. Опосредованное фиброзом расстройство может быть полностью или частично
опосредовано через модуляцию фиброза. В частности, опосредованным фиброзом расстройством является такое, в котором результатом модуляции фиброзной активности является некоторое влияние на основное расстройство, например введение модулятора фиброза приводит к некоторому улучшению по меньшей мере у некоторых пациентов, подвергаемых лечению.
Термины "модулятор фиброза" или "модулирование фиброза" предназначены для того чтобы быть взаимозаменяемыми, и относятся к способности соединения, описанного в настоящем изобретении, изменять возникновение и/или степень фиброза. Модулятор фиброза может увеличивать возникновение или уровень фиброза, может увеличивать или уменьшать возникновение и/или уровень фиброза в зависимости от концентрации соединения, подвергнутого воздействию адренергических рецепторов, или может уменьшать возникновение и/или количество фиброза. Такая активация или ингибирование может зависеть от наступления определенного события, такого как активация пути передачи сигнала, и/или может стать явной только в особых типах клеток.
Термины "модулятор инфильтрации коллагена" или "модулирование инфильтрации коллагена" являются взаимозаменяемыми и относятся к способности соединения, описанного в настоящем изобретении, изменять возникновение и/или количество инфильтрации коллагена. Модулятор фиброза может увеличивать возникновение или уровень инфильтрации коллагена, может увеличивать или уменьшать возникновение и/или количество инфильтрации коллагена в зависимости от концентрации соединения, подвергнутого воздействию адренергических рецепторов, или может уменьшать возникновение и/или инфильтрацию коллагена. Такая активация или ингибирование может зависеть от наступления определенного события, такого как активация пути передачи сигнала, и/или может быть явной только для особых типов клеток.
Кинетический эффект изотопа дейтерия
Стремясь удалить инородные вещества, такие как терапевтические средства, из своей системы циркуляции, организм животного вырабатывает различные ферменты, такие как фермент
цитохрома Р450 или CYP, эстеразы, протеазы, редуктазы, дегидрогеназы и моноаминоксидазы, для взаимодействия с ними и преобразования этих инородных веществ в более полярные промежуточные соединения или метаболиты для почечной экскреции. Некоторые из наиболее распространенных метаболических реакций фармацевтических соединений включают окисление углерод-водородной (С-Н) связи или в углерод-кислородную (С-0) или углерод-углеродную (С-С) тс-связь. Полученные в результате метаболиты могут быть стабильными или нестабильными в физиологических условиях и могут иметь по существу различную фармакокинетику, фармакодинамику и острый и долговременный профили токсичности относительно исходных соединений. Для большинства лекарственных средств такие окисления обычно скоротечны и, в конечном итоге, приводят к введению множественных или высоких суточных доз.
Соотношение между энергией активации и скоростью реакции может быть определено количественно по уравнению Аррениуса, к=Ае~ Eact/RT, Где Eact обозначает энергию активации, Т обозначает температуру, R обозначает молярную газовую константу, к обозначает константу скорости реакции, и А (частотный фактор) обозначает константу, конкретную для каждой реакции, которая зависит от вероятности, что данные молекулы будут соударяться с правильной ориентацией. Уравнение Аррениуса устанавливает, что часть молекул, обладают достаточной энергией, чтобы преодолеть энергетический барьер, то есть, такой энергией, которая по меньшей мере равна энергии активации, которая экспоненциально зависит от соотношения энергии активации к тепловой энергии (RT) , среднего количества тепловой энергии, которой молекулы обладают при определенной температуре.
Состояние перехода в реакции является кратковременным состоянием (порядка 10-14 сек) в ходе данной реакции, во время которого исходные связи растягивается до их предела. По определению, энергией активации Eact для реакции является энергия, необходимая для достижения состояния перехода данной реакции. Реакции, которые включают несколько стадий, обязательно
будут иметь ряд состояний перехода, и, в этих случаях, энергия
активации реакции равна разнице энергий между реагентами и самым
нестабильным состоянием перехода. Как только достигается
состояние перехода, молекулы могут либо вернуться в прежнее
состояние, таким образом, реформируя исходные реагенты, или
образуя новые формы связей, что приводит к данным продуктам. Эта
дихотомия возможна, поскольку оба пути, прямой и обратный,
приводят к высвобождению энергии. Катализатор облегчает процесс
реакции путем снижения энергии активации, ведущего к состоянию
перехода. Ферменты являются примерами биологических
катализаторов, которые снижают энергию, необходимую для достижения конкретного переходного состояния.
Углерод-водородная связь по своей природе является ковалентной химической связью. Такая связь образуется, когда два атома аналогичной электроотрицательности обмениваются некоторыми своими валентными электронами, тем самым создавая силу, которая удерживает атомы вместе. Эта сила, или силовая связь, может быть определена количественно и выражена в единицах энергии, и, как таковые, ковалентные связи между различными атомами могут быть классифицированы по количеству энергии, которое должно быть использовано для связывания с целью разорвать связь или разделить два атома.
Сила связи прямо пропорциональна абсолютной колебательной энергии основного состояния связи. Эта колебательная энергия, которая также известна как нулевая точка колебательной энергии, зависит от массы атомов, образующих связь. Абсолютное значение нулевой точки колебательной энергии увеличивается в виде массы одного или более атомов, приводя к усилению связи. Поскольку дейтерий (D) в два раза тяжелее водорода (Н) , из этого следует, что C-D-связь сильнее, чем соответствующая связь С-Н. Соединения с C-D связями зачастую являются бесконечно стабильными в НгО и широко используются для изотопных исследований. Если С-Н связь нарушается в ходе стадии, определяющей скорость в химической реакции (т.е. стадии с высшей энергией состояния перехода), последующая замена дейтерием водорода вызовет снижение скорости реакции и будет замедлять процесс. Это явление известно как
эффект кинетики изотопа дейтерия (DKIE) и может составлять
диапазон от около 1 (неизотопный эффект) до очень больших чисел,
таких как 50 или больше, означая, что реакция может быть в
пятьдесят или более раз медленнее, когда водород заменен
дейтерием. Высокие значения DKIE могут быть частично обусловлены
явлением, известным как туннелирование, которое является
следствием принципа неопределенности. Туннелирование
приписывается к небольшому размеру атома водорода и происходит потому, что состояние перехода с участием протона может иногда формироваться в отсутствие требуемой энергии активации. Дейтерий больше и статистически имеет гораздо меньшую вероятность прохождения этого явления. Замена водорода тритием приводит в результате к еще более сильному связыванию, чем дейтерий, и дает численно большие изотопные эффекты.
Открытый в 1932 году Urey дейтерий (D) является стабильным и нерадиоактивным изотопом водорода. Это был первый изотоп, выделенный от данного элемента в чистой форме, и который в два раза тяжелее водорода и составляет около 0,02% от общей массы водорода (в этом смысле подразумевая все изотопы водорода) на земле. Когда два атома дейтерия связаны с одним атомом кислорода, образуется оксид дейтерия (D2O или "тяжелая вода"). D2O выглядит и имеет вкус подобно НгО, но обладает отличающимися физическими свойствами. Он кипит при 101,41°С и замерзает при 3,79°С. Его теплоемкость, теплота плавления, теплота испарения и энтропия, все выше, чем у НгО. Также он более вязкий и не является столь мощным растворителем как НгО.
Когда чистый D2O дают грызунам, он легко всасывается и достигает уровня равновесия, что, как правило, составляет около 8 0 процентов концентрации потребленного количества. Количество дейтерия, требуемого для вызывания токсичности, чрезвычайно высоко. При замене от 0% до 15% воды в организме на D2O, животные здоровы, но не могут набрать вес так быстро, как в контрольной группе (необработанной). При замене от около 15% до около 20% воды в организме на D2O, животные становятся возбудимыми. При замене от около 20% до около 25% воды в организме на D2O,
животные становятся настольно возбудимыми, что у них возникают частые судороги при стимуляции. Появляются кожные поражения, язвы на лапах и морде, и некроз хвостов. Животные также становятся очень агрессивными; самцы становятся почти неуправляемыми. При замене около 30% воды в организме на D2O, животные отказываются от корма и впадают в кому. Их масса тела резко падает, и их метаболизм падает гораздо ниже нормального со смертельным исходом при замене от около 30 до около 35% воды на D2O. Эффекты обратимы, если не более чем тридцать процентов от прежней массы тела была утрачена вследствие D2O. Исследования также показали, что использование D2O может задерживать рост раковых клеток и усиливать цитотоксичность некоторых противоопухолевых средств.
Тритий (Т) является радиоактивным изотопом водорода, используемым в исследованиях, реакторах сплавления, нейтронных генераторах и радиофармацевтических препаратах. Смешивание трития с люминофором обеспечивает непрерывный источник света, техника которого широко используется в наручных часах, компасах, прицелах нарезного оружия и обозначениях запасного выхода. Он был открыт Рутерфордом, Олифантом и Гартеком в 1934 году и воспроизводится естественным образом в верхних слоях атмосферы, когда космические лучи вступает в реакцию с молекулами Нг. Тритий является атомом водорода, который имеет 2 нейтрона в ядре и имеет атомную массу около 3. Он образуется естественным образом в окружающей среде в очень низких концентрациях, наиболее часто встречается в виде ТгО, жидкости без цвета и запаха. Тритий медленно разлагается (период полураспада составляет 12,3 года) и испускает бета-частицы низкой энергии, которые не могут проникать в наружный слой кожи человека. Внутреннее облучение является основной опасностью, связанной с этим изотопом, но он должен быть поглощен в больших количествах, которые представляли бы серьезную опасность для здоровья. По сравнению с дейтерием должно потребляться меньшее количество трития, прежде чем он достигнет опасного уровня.
Дейтерирование фармацевтических препаратов для улучшения фармакокинетики (РК), фармакодинамики (PD) и профиля токсичности
продемонстрировано ранее на некоторых классах лекарственных средств. Например, DKIE был использован для уменьшения гепатотоксичности галотана, предположительно ограничивая производство реакционно активных видов, таких как трифторацетилхлорид. Однако этот метод не может быть применим ко всем классам лекарственных средств. Например, включение дейтерия может привести к метаболическим переключениям, которые могут даже вызвать возрастание окислительного процесса у промежуточного продукта с ускорением скорости диссоциации фермента в фазе активации I (например, цитохрома Р450 ЗА4) . Концепция метаболических переключений утверждает, что ксеногены (xenogens), когда секвестрированы ферментом фазы I, могут временно связываться и повторно связываться в различные конформации до химической реакции (например, окисления). Эта гипотеза поддерживается относительно огромным размером связующих карманов у многих ферментов фазы I и беспорядочным характером многих метаболических реакций. Метаболические переключения потенциально могут привести к разным пропорциям известных метаболитов, а также совершенно новым метаболитам. Этот новый метаболический профиль может распространять большую или меньшую токсичность. Такие ловушки не очевидны и не были до сих пор достаточно предсказуемыми априори для любого класса лекарственных средств.
Дейтерированные производные пиридинона
Пирфенидон представляет собой модулятор фиброза на основе пиридинона и/или модулятор инфильтрации коллагена. Углерод-водородные связи пирфенидона содержат встречающиеся в природе изотопы водорода, называемые 1Н или протием (около 99,9844%), 2Н или дейтерием (около 0,0156%) и 3Н или тритием (в диапазоне от около 0,5 до 67 атомов трития на 1018 атомов протия) . Повышение уровня включения дейтерия может привести к обнаружению кинетического изотопного эффекта (KIE), который может воздействовать на фармакокинетические, фармакологические и/или токсикологические профили таких модуляторов, как модуляторы фиброза и/или инфильтрации коллагена, по сравнению с соединениями, имеющими встречающиеся в природе уровни дейтерия.
Пирфенидон, скорее всего метаболизируется в организме человека окисляющимися метильными группами. Другие сайты на молекуле также могут пройти преобразования, приводящие к метаболитам с пока неизвестной фармакологией/токсикологией. Ограничение продуцирования таких метаболитов имеет потенциал уменьшения опасности введения таких лекарственных средств и даже может дать возможность увеличения дозировки и способствовать повышению эффективности. Все эти преобразования могут происходить через посредство полиморфно-выраженных ферментов, таким образом, приводя к ухудшению у одного и того же пациента изменчивости. Кроме того, расстройства, такие как рассеянный склероз, лучше подвергаются лечению, когда субъект принимает лекарственное средство круглосуточно в течение длительного периода времени. По всем указанным выше причинам существует большая вероятность того, что длительный период полужизни медицинского средства будет снижать эти проблемы с большей эффективностью и экономичностью.
Различные модели дейтерирования могут использоваться для а) уменьшения или устранения нежелательных метаболитов, Ь) увеличения периода полужизни исходного лекарственного средства, с) снижения числа доз, необходимого для достижения желаемого эффекта, d) уменьшения количества доз, необходимых для достижения желаемого эффекта, е) увеличения формирования активных метаболитов, если сформированы любые, и/или f) сокращения продуцирования вредных метаболитов в определенных тканях и/или создания более эффективного лекарственного средства и/или более безопасного лекарственного средства при полипрагмазии, является ли полипрагмазия преднамеренной или нет. Метод дейтерирования имеет огромный потенциал для замедления метаболизма через посредство различных окислительных и рацемических механизмов.
В одном аспекте настоящего изобретения предоставлено соединение, имеющее структурную формулу I:
R-io Rn R4 a~R3 R-i R2
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или их пролекарство; где
Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Re, R9, R10 и Rn выбраны из группы, состоящей из водорода и дейтерия; и
по меньшей мере один из Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, R9, Rio и Rn представляет собой дейтерий; и
когда R7, Rs, R9, Rio и Rn представляют собой дейтерий, тогда по меньшей мере один из Ri, R2, R3, R4, R5 и R6 представляет собой дейтерий.
В другом варианте осуществления по меньшей мере один из Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Re, R9, R10 и Rn независимо обогащен дейтерием не менее чем на около 1%, не менее чем на около 5%, не менее чем на около 10%, не менее чем на около 2 0%, не менее чем на около 50%, не менее чем на около 70%, не менее чем на около 80%, не менее чем на около 90% или не менее чем на около 98%.
В еще другом варианте осуществления по меньшей мере один из Ri, R2 и R3 представляет собой дейтерий.
В еще другом варианте осуществления Ri, R2 и R3 представляют собой дейтерий.
В еще другом варианте осуществления R4 представляет собой дейтерий.
В еще другом варианте осуществления по меньшей мере один из R5 и R6 представляет собой дейтерий.
В еще другом варианте осуществления R5 и R6 представляют собой дейтерий.
В еще другом варианте осуществления R5 и R6 представляют собой дейтерий; и по меньшей мере один из Ri, R2, R3, R4, R7, Rs, Rs, R10 и Rn представляет собой дейтерий.
В еще другом варианте осуществления по меньшей мере один из R7, Rs, R9, Rio и Rn представляет собой дейтерий.
В еще другом варианте осуществления R7, Rs, R9, R10 и Rn представляют собой дейтерий.
В еще другом варианте осуществления R7, Rs и R9 представляют собой дейтерий, и по меньшей мере один из Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R10 и Rn представляет собой дейтерий.
В еще другом варианте осуществления по меньшей мере один из Ri, R2 и R3 представляет собой дейтерий; и R4, R5, R6, R7, Rs, R9, R10 и Rn представляют собой водород.
В еще другом варианте осуществления Ri, R2 и R3 представляют собой дейтерий; и R4, R5, R6, R7, Rs, R9, R10 и Rn представляют собой водород.
В еще другом варианте осуществления R4 представляет собой дейтерий; и Ri, R2, R3, R5, R6, R7, Rs, R9, R10 и Rn представляют собой водород.
В еще другом варианте осуществления по меньшей мере один из R5 и R6 представляет собой дейтерий; и Ri, R2, R3, R4, R7, Rs, R9, R10 и Rn представляют собой водород.
В еще другом варианте осуществления R5 и R6 представляют собой дейтерий; и Ri, R2, R3, R4, R7, Rs, R9, R10 и Rn представляют собой водород.
В еще другом варианте осуществления по меньшей мере один из Ri, R2, R3, R4, R5 и R6 представляет собой дейтерий; и R7, Rs, R9, R10 и Rn представляют собой водород.
В еще другом варианте осуществления Ri, R2, R3, R4, R5 и R6 представляют собой дейтерий; и R7, Rs, R9, R10 и Rn представляют собой водород.
В еще другом варианте осуществления по меньшей мере один из R7, Rs, R9, R10 и Rn представляет собой дейтерий; и Ri, R2, R3, R4, R5 и R6 представляют собой водород.
В еще другом варианте осуществления R7, Rs, R9, R10 и Rn представляют собой дейтерий; и по меньшей мере один из Ri, R2, R3, R4, R5 и R6 представляет собой дейтерий.
В другом варианте осуществления Ri представляет собой водород. В еще других вариантах осуществления R2 представляет собой водород. Однако в других вариантах осуществления R3 представляет собой водород. В еще других вариантах осуществления
R.4 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой водород. В еще других вариантах осуществления R6 представляет собой водород. Однако в других вариантах осуществления R7 представляет собой водород. Однако в других вариантах осуществления Rs представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R9 представляет собой водород. В другом варианте осуществления Rio представляет собой водород. В еще других вариантах осуществления Rn представляет собой водород.
В другом варианте осуществления Ri представляет собой дейтерий. В еще других вариантах осуществления R2 представляет собой дейтерий. Однако в других вариантах осуществления R3 представляет собой дейтерий. В еще других вариантах осуществления R4 представляет собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой дейтерий. В еще других вариантах осуществления R6 представляет собой дейтерий. Однако в других вариантах осуществления R7 представляет собой дейтерий. Однако в других вариантах осуществления Rs представляет собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления R9 представляет собой дейтерий. В другом варианте осуществления Rio представляет собой дейтерий. В еще других вариантах осуществления Rn представляет собой дейтерий.
В еще другом варианте осуществления соединение формулы I выбрано из группы, состоящей из:
CD3 D D D CD3
CD3
D CD3 D D D
DO D D D D CD3 .
или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или их пролекарства.
В другом варианте осуществления по меньшей мере одно из положений, представленных как D, независимо обогащено дейтерием не менее чем на около 1%, не менее чем на около 5%, не менее чем на около 10%, не менее чем на около 2 0%, не менее чем на около 50%, не менее чем на около 70%, не менее чем на около 80%, не менее чем на около 90% или не менее чем на около 98%.
В одном аспекте настоящего изобретения предоставлено соединение, имеющее структурную формулу II:
(И)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или их пролекарство; где
R12, R13, R14, R15, Rie, R17, Ris, R19, R20, R21 и R22 выбраны из группы, состоящей из водорода и дейтерия; и
по меньшей мере один из R13, R14, R15, Ri6, R17, Ris, R19, R20, R21 и R22 представляет собой дейтерий.
В другом варианте осуществления по меньшей мере один из R13, R14, R15, Ri6, R17, Ris, R19, R20, R21 и R22 независимо обогащен дейтерием не менее чем на около 1%, не менее чем на около 5%, не менее чем на около 10%, не менее чем на около 2 0%, не менее чем на около 50%, не менее чем на около 7 0%, не менее чем на около 80%, не менее чем на около 90% или не менее чем на около 98%.
В еще другом варианте осуществления R13 и R14 представляют собой дейтерий.
В еще другом варианте осуществления соединение формулы I выбрано из группы, состоящей из:
или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или их пролекарства.
В другом варианте осуществления по меньшей мере одно из положений, представленных как D, независимо обогащен дейтерием не менее чем на около 1%, не менее чем на около 5%, не менее чем на около 10%, не менее чем на около 2 0%, не менее чем на около 50%, не менее чем на около 70%, не менее чем на около 80%, не менее чем на около 90% или не менее чем на около 98%.
В дополнительном варианте осуществления указанное соединение представляет собой по существу индивидуальный энантиомер, смесь около 90% или более по массе (-)-энантиомера и около 10% или менее по массе (+)-энантиомера, смесь около 90% или более по массе (+)-энантиомера и около 10% или менее по массе (-)-энантиомера, по существу индивидуальный диастереомер или смесь около 90% или более по массе индивидуального диастереомера и около 10% или менее по массе другого диастереомера.
В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем изобретении, содержит около 60% или более по массе (-)-энантиомера данного соединения и около 40% или менее по массе (+)-энантиомера данного соединения. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем изобретении, содержит около 70% или более по массе (-)-энантиомера данного соединения и около 30% или менее по массе (+)-энантиомера данного соединения. В некоторых вариантах осуществления
соединение, описанное в настоящем изобретении, содержит около 80% или более по массе (-)-энантиомера данного соединения и около 20% или менее по массе (+)-энантиомера данного соединения. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем изобретении, содержит около 90% или более по массе (-)-энантиомера данного соединения и около 10% или менее по массе
(+)-энантиомера данного соединения. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем изобретении, содержит около 95% или более по массе (-)-энантиомера данного соединения и около 5% или менее по массе (+)-энантиомера данного соединения. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем изобретении, содержит около 99% или более по массе (-)-энантиомера данного соединения и около 1% или менее по массе (+)-энантиомера данного соединения.
В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем изобретении, содержит около 60% или более по массе
(+)-энантиомера данного соединения и около 40% или менее по массе (-)-энантиомера данного соединения. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем изобретении, содержит около 70% или более по массе (+)-энантиомера данного соединения и около 30% или менее по массе (-)-энантиомера данного соединения. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем изобретении, содержит около 80% или более по массе (+)-энантиомера данного соединения и около 20% или менее по массе (-)-энантиомера данного соединения. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем изобретении, содержит около 90% или более по массе
(+)-энантиомера данного соединения и около 10% или менее по массе (-)-энантиомера данного соединения. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем изобретении, содержит около 95% или более по массе (+)-энантиомера данного соединения и около 5% или менее по массе (-)-энантиомера данного соединения. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем изобретении, содержит около 99% или более по массе (+)-энантиомера данного соединения и около 1% или менее по массе (-)-энантиомера данного соединения.
Дейтерированное соединение, описанное в настоящем изобретении, также может содержать менее распространенные изотопы других элементов, включая, но, не ограничиваясь ими, 13С или 14С углерода, 15N азота и 170 или 180 кислорода.
В одном из вариантов осуществления дейтерированные соединения, описанные в настоящем изобретении, поддерживают преимущественные аспекты соответствующих необогащенных изотопом молекул, наряду с по существу увеличением максимальной переносимой дозы, снижением токсичности, периода полувыведения (Т1/2) , снижением максимальной концентрации в плазме (СМах) минимальной эффективной дозы (MED), снижением эффективной дозы и, таким образом, сокращением не связанной с механизмом токсичности, и/или снижением вероятности взаимодействия лекарственное средство-лекарственное средство.
Изотопный водород может быть введен в соединение, описанное в настоящем изобретении, синтетическими методами, в которых используются дейтерированные реагенты, с предварительно установленными путями введения дейтерия; и/или обменными методами, где пути введения определяются условиями равновесия и могут сильно варьироваться в зависимости от условий реакции. Синтетические методы, где тритий или дейтерий вводится прямо и конкретно путем использования тритирующих или дейтерирующих агентов известного изотопного состава, могут привести к высокому обогащению тритием или дейтерием, но могут быть ограничены химически, если потребуется. Кроме того, меченые молекулы могут быть изменены в зависимости от сложности применяемых синтетических реакции. Методы обмена, с другой стороны, могут привести к низкому обогащению дейтерием или тритием, чаще изотопом, расположенным во многих сайтах на молекулу, но обладают таким преимуществом, что не требуют отдельных синтетических стадий и обладают наименьшей вероятностью нарушения структуры данной меченой молекулы.
Соединения, которые описаны в данном описании, могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники, и их рутинной модификацией, и/или по следующим методикам, аналогично описанным в разделе "Примеры" данного
описания, и их рутинной модификацией, и/или по методикам, которые можно найти в Esaki et al Tetrahedron 2006, 62, 1095410961, Smith et al Organic Syntheses 2002, 78, 51-56, США 3974281 и WO2003/014087 и приведенных там ссылках и их рутинной модификацией. Соединения, которые описаны в данном описании, также могут быть получены, как показано на любой из следующих схем и их рутинной модификацией.
Например, некоторые соединения, которые описаны в данном описании, могут быть получены, как показано на схемах 1 и 2.
Схема 1
"e"s^ ^R-io
" И
R-I0 Rii R4 3
Аминопиридон 1 при обработке основанием, таким как карбонат калия, и в присутствии содержащего медь реагента, такого как медный порошок, подвергают взаимодействию с бензолом 2 (где X представляет собой или бром или йод) при повышенной температуре с или без растворителя, с получением N-арилпиридинона 3 формулы 1.
Дейтерий вводят в различные положения синтетически, согласно синтетическим методикам, как показано на схеме 1, с использованием дейтерированных промежуточных продуктов. Например, для введения дейтерия в положения Ri, R2, R3, R4, R5 и R6 можно использовать 2-гидрокси-5-пиколин с соответствующими замещениями дейтерием. Для введения дейтерия в одно или более положений, выбранных из R7, Rs, R9, R10 и Rn, можно использовать соответствующий галогенбензол с соответствующими замещениями дейтерием. Такие дейтерированные промежуточные продукты являются коммерчески доступными или получены способами, известными специалистам в данной области, или по следующим методикам, аналогично описанным в разделе "Примеры" настоящего описания, или их рутинной модификацией.
Дейтерий также может быть введен в различные положения, имеющие взаимозаменяемый протон посредством равновесного обмена протон-дейтерий. Такие протоны могут быть заменены дейтерием селективно или неселективно методом замены протон-дейтерий, известным в данной области техники.
Схема 2
со2н
С02Ме
С02Н
б-Гидроксиникотиновую кислоту (4) подвергают взаимодействию
с тионилхлоридом и метанолом, с получением метил-б-оксо-1,б-
дигидропиридин-3-карбоксилата (5), который подвергают сочетанию
с фенилбороновой кислотой в присутствии моногидрата ацетата
меди(II), пиридина и молекулярных сит в дихлорметане, с
получением метил-б-оксо-1-фенил-1,б-дигидропиридин-3-
карбоксилата (б). Соединение б подвергают гидролизу с
моногидратом гидроксида лития в водном тетрагидрофуране, с
получением б-оксо-1-фенил-1,б-дигидропиридин-3-карбоновой
кислоты 7. Кислоту 7 подвергают взаимодействию с изобутилхлорформиатом в присутствии N-метилморфолина в тетрагидрофуране, с получением смешанного ангидрида, который восстанавливают бородейтеридом натрия в тетрагидрофуране, с получением сЬ-5-(гидроксиметил)-1-фенилпиридин-2(1Н)-она (8). Соединение 8 преобразовывают в о!2-5-бромметил-1-фенил-1Н-пиридин-2-он (9) путем взаимодействия с трибромидом фосфора в дихлорметане. Бромид 9 восстанавливают литий-алюминийдейтеридом, с получением cb-5-(метил)-1-фенилпиридин-2(1Н)-она (10) формулы
Следует понимать, что соединения, описанные в настоящем изобретении, могут содержать один или более хиральных центров, хиральных осей и/или хиральных плоскостей, как описано в "Stereochemistry of Carbon Compounds" Eliel and Wilen, John Wiley & Sons, New York, 1994, pp. 1119-1190. Такие хиральные центры, хиральные оси и хиральные плоскости могут быть либо в (R) или (S) конфигурации либо могут быть в виде их смеси.
Другим методом характеризации композиции, содержащей соединение, имеющее по меньшей мере один из хиральных центров, является влияние композиции на луч поляризованного света. Когда луч плоскости поляризованного света передается через раствор хиральных соединений, плоскость поляризованного света, которая возникает, повернута по отношению к оригинальной плоскости. Это явление известно как оптическая активность, и соединения, которые поворачивают плоскость поляризованного света, указываются как оптически активные. Один энантиомер соединения будет вращать луч поляризованного света в одном направлении, а другой энантиомер будет вращать луч данного света в противоположном направлении. Энантиомер, который вращает поляризованный свет в направлении по часовой стрелке, представляет собой (+) энантиомер, и энантиомер, который вращает поляризованный свет в направлении против часовой стрелки, представляет собой (-) энантиомер. В объем композиций, описанных в настоящем изобретении, включены композиции, содержащие от 0 до 100% (+) и/или (-) энантиомеров соединений, описанных в настоящем изобретении.
В случае если соединение, описанное в настоящем изобретении, содержит алкенильную или алкениленовую группу, такое соединение может существовать в виде индивидуального или смеси геометрических цис/транс (или Z/E) изомеров. Если структурные изомеры являются взаимопревращаемыми через низкий энергетический барьер, соединение, описанное в настоящем изобретении, может существовать в виде индивидуального таутомера или смеси таутомеров. Это может принимать форму таутомерии
протонов в соединении, описанном в настоящем изобретении, которое содержит, например, имино, кето или оксимную группу; или так называемую таутомерию валентности в соединении, которое содержит ароматический остаток. Отсюда следует, что одно соединение может проявлять более чем один тип изомерии.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть
энантиомерно чистыми, такими как индивидуальный энантиомер или
индивидуальный диастереомер, или представлять собой
стереоизомерные смеси, такие как смесь энантиомеров,
рацемическая смесь или диастереомерная смесь. Таким образом,
специалисту в данной области техники будет очевидно, что
введение соединения в его форме (R) является эквивалентом для
соединения, прошедшего эпимеризацию in vivo, при введении
данного соединения в его форме (S). Обычные способы
получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают
хиральный синтез из подходящих оптически чистых исходных веществ
или разделение рацематов с использованием, например, хиральной
хроматографии, перекристаллизации, разложения, образования
диастереомерных солей или получения производных
диастереоизомерных аддуктов с последующим разделением.
Когда соединение, описанное в настоящем изобретении, содержит кислотный или основной остаток, оно также может быть описано в виде фармацевтически приемлемой соли (См., Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; и "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties and Use," Stah and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002).
Подходящие кислоты, для использования в получении
фармацевтически приемлемых солей, включают, но, не ограничиваясь
ими, уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту,
ацетилированную аминокислоту, адипиновую кислоту, альгиновую
кислоту, аскорбиновую кислоту, L-аспарагиновую кислоту,
бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-
ацетамидобензойную кислоту, борную кислоту, (+)-камфорную
кислоту, камфорсульфоновую кислоту, (+)-(1S)-камфор-10-
сульфоновую кислоту, каприковую кислоту, капроновую кислоту,
каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту,
цикламовую кислоту, циклогексансульфаминовую кислоту,
додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту,
этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту,
муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту,
гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, D-глюконовую
кислоту, D-глюкуроновую кислоту, L-глутаминовую кислоту, ос-
оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту,
бромистоводородную кислоту, хлористоводородную кислоту,
йодистоводородную кислоту, (+)-L-молочную кислоту, (±)-DL-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-L-яблочную кислоту, малоновую кислоту, (±)-DL-миндальную кислоту, этансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, помоевую кислоту, перхлорную кислоту, фосфорную кислоту, L-пироглутаминовую кислоту, сахаристую кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, сернокислую кислоту, дубильную кислоту, (+)-Ъ-винную кислоту, роданистоводородную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту и валериановую кислоту.
Подходящие основания для использования при получении
фармацевтически приемлемых солей, включают, но, не ограничиваясь
ими, неорганические основания, такие как гидроксид магния,
гидроксид кальция, гидроксид калия, гидроксид цинка или
гидроксид натрия; и органические основания, такие как первичные,
вторичные, третичные и четвертичные, алифатические и
ароматические амины, включая L-аргинин, бенетамин, бензатин,
холин, деанол, диэтаноламин, диэтиламин, диметиламин,
дипропиламин, диизопропиламин, 2-(диэтиламино)этанол,
этаноламин, этиламин, этилендиамин, изопропиламин, За-
метил г люкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, L-лизин, морфолин, 4- (2-
гидроксиэтил)морфолин, метиламин, пиперидин, пиперазин,
пропиламин, пирролидин, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, пиридин, хинуклидин, хинолин, изохинолин, вторичные амины, триэтаноламин, триметиламин, триэтиламин, Ы-метил-Б-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол и трометамин.
Соединение, описанное в настоящем изобретении, также может быть изготовлено в виде пролекарства, которое представляет собой функциональное производное соединения, описанного в настоящем изобретении, и легко преобразуется в данное исходное соединение in vivo. Пролекарства во многих случаях являются полезными поскольку, в некоторых ситуациях, их легче вводить, чем исходное соединение. Они могут быть, например, биодоступными при пероральном введении, в то время как исходное соединение нет. Пролекарство также может повышать растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с исходным соединением. Пролекарство может быть преобразовано в исходное лекарственное средство путем различных механизмов, включая ферментативные процессы и метаболический гидролиз. См. Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al. , Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al. , Pharm. Biotech. 1998, 11, 345365; Gaignault et al. , Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 138; Fleisher et al. , Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al. , Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar
et al. , J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al. , J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al. , Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al. , Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; Waller et al. , Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507. Фармацевтическая композиция
В настоящем изобретении описаны фармацевтические композиции, содержащие соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или их пролекарство, в качестве активного ингредиента, в комбинации с фармацевтически приемлемым наполнителем, носителем, разбавителем или эксципиентом или их смесью; в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями.
В настоящем изобретении описаны фармацевтические композиции в дозированных формах с модифицированным высвобождением, которые содержат соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или их пролекарство; и один или более эксципиентов или носителей с контролируемым высвобождением, как описано в данном описании. Подходящие наполнители с модифицированным высвобождением дозы включают, но, не ограничиваясь ими, гидрофильные или гидрофобные матриксные устройства, водорастворимые покрытия для разделения слоев, кишечнорастворимые покрытия, осмотические устройства, устройства с множеством обособленных частиц и их комбинации. Фармацевтические композиции также могут содержать эксципиенты или носители с неконтролируемым высвобождением.
В настоящем изобретении дополнительно описаны
фармацевтические композиции в дозированных формах с кишечнорастворимым покрытием, которые содержат соединение,
описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или их пролекарство; и один или более эксципиентов или носителей с контролируемым высвобождением для применения в дозированной форме с кишечнорастворимым покрытием. Фармацевтические композиции также могут содержать эксципиенты или носители с неконтролируемым высвобождением.
В настоящем изобретении дополнительно описаны
фармацевтические композиции в шипучих дозированных формах, которые содержат соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или их пролекарство; и один или более эксципиентов или носителей с контролируемым высвобождением для применения в шипучей дозированной форме. Фармацевтические композиции также могут содержать эксципиенты или носители с неконтролируемым высвобождением.
Дополнительно описаны фармацевтические композиции в дозированной форме, которая имеет компонент немедленного высвобождения и по меньшей мере один компонент замедленного высвобождения и способна обеспечивать периодическое высвобождение данного соединения в режиме по меньшей мере два последовательных отдельных импульса от 0,1 до 24 часов. Фармацевтические композиции содержат соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или их пролекарство; и один или более эксципиентов или носителей с контролируемым высвобождением и с неконтролируемым высвобождением, таких как эксципиенты или носители, подходящие для разрушаемых полупроницаемых мембран и в качестве поддающихся разбуханию веществ.
В настоящем изобретении описаны также фармацевтические композиции в дозированной форме для перорального введения субъекту, которые содержат соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или их пролекарство; и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов или носителей, заключенные в промежуточный реакционный слой, состоящий из стойкого к воздействию желудочного сока полимерного многослойного материала, частично
нейтрализованного основанием и обладающего способностью к катионному обмену, и стойкого к воздействию желудочного сока наружного слоя.
В настоящем изобретении описаны фармацевтические композиции, которые содержат около 0,1 до около 1000 мг, около 1 до около 500 мг, около 2 до около 100 мг, около 1 мг, около 10 мг, около 2 5 мг, около 50 мг, около 7 5 мг, около 100 мг, около 150 мг, около 2 00 мг, около 2 50 мг, около 300 мг, около 350 мг, около 400 мг, около 450 мг, около 500 мг одного или более соединений, описанных в данном описании, в форме покрытых пленкой немедленного высвобождения таблеток для перорального введения. Фармацевтические композиции дополнительно содержат гипромеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, натрийкроскармелозу, стеарат магния, микрокристаллическую целлюлозу, повидон, предварительно желатинизированный крахмал, пропиленгликоль, диоксид кремния, сорбиновую кислоту, моноолеат сорбитана, стеариновую кислоту, тальк, диоксид титана и ванилин.
В настоящем изобретении предоставлены фармацевтические
композиции, которые содержат около 0,1 до около 1000 мг, около 1
до около 500 мг, около 2 до около 250 мг, около 1 мг, около 10
мг, около 2 5 мг, около 50 мг, около 7 5 мг, около 100 мг, около
150 мг, около 2 00 мг, около 2 50 мг, около 300 мг, около 350 мг,
около 400 мг, около 450 мг, около 500 мг одного или более
соединений, описанных в данном описании, в форме покрытых
пленкой немедленного высвобождения таблеток для перорального
введения. Фармацевтические композиции дополнительно содержат
гипромеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, коллоидный диоксид
кремния, натрийкроскармелозу, стеарат магния,
микрокристаллическую целлюлозу, повидон, пропиленгликоль, сорбиновую кислоту, моноолеат сорбитана, диоксид титана и ванилин.
В настоящем изобретении предоставлены фармацевтические композиции, которые содержат около 0,1 до около 1000 мг, около 1 до около 500 мг, около 2 до около 250 мг, около 1 мг, около 10 мг, около 2 5 мг, около 50 мг, около 7 5 мг, около 100 мг, около 150 мг, около 2 00 мг, около 2 50 мг, около 300 мг, около 350 мг,
около 400 мг, около 450 мг, около 500 мг одного или более соединений, описанных в данном описании, в форме покрытых пленкой замедленного высвобождения таблеток для перорального введения. Фармацевтические композиции дополнительно содержат целлюлозные полимеры, моногидрат лактозы, стеарат магния, пропиленгликоль, сорбиновую кислоту, моноолеат сорбитана, тальк, диоксид титана и ванилин.
В настоящем изобретении предоставлены фармацевтические композиции, которые содержат около 0,1 до около 1000 мг, около 1 до около 500 мг, около 2 до около 250 мг, около 1 мг, около 10 мг, около 2 5 мг, около 50 мг, около 7 5 мг, около 100 мг, около 150 мг, около 2 00 мг, около 2 50 мг, около 300 мг, около 350 мг, около 400 мг, около 450 мг, около 500 мг одного или более соединений, описанных в данном описании, в форме гранул для пероральной суспензии. Фармацевтические композиции дополнительно содержат карбомер, касторовое масло, лимонную кислоту, фталат гипромеллозы, мальтодекстрин, сорбат калия, повидон, диоксид кремния, сахарозу, ксантановую камедь, диоксид титана и пуншевый фруктовый ароматизатор.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем
изобретении, могут находиться в единичных дозированных формах
или множественных дозированных формах. Единичные дозированные
формы, как используется в данном описании, относятся к
физическим дискретным единицам, подходящим для введения человеку
или животным субъектам, и индивидуальной упаковке, как известно
в данной области техники. Каждая единичная доза содержит
предварительно определенное количество активного
ингредиента(ов), достаточное для произведения желаемого терапевтического эффекта, в объединении с требуемыми фармацевтическими носителями или эксципиентами. Примеры единичных дозированных форм включают ампулы, шприцы и отдельно упакованные таблетки и капсулы. Единичные дозированные формы можно вводить частичными или множественными дозами. Множественной дозированной формой является множество идентичных единичных дозированных форм, упакованных в один контейнер, чтобы быть введенными в отдельной единичной дозированной форме.
Примеры множественных дозированных форм включают флаконы, бутылки для таблеток или капсул или бутылки в пинтах или галлонах.
Соединение, описанное в настоящем изобретении, можно
вводить само по себе или в комбинации с одним или более другими
соединениями, описанным в настоящем изобретении, одним или более
другими активными ингредиентами. Фармацевтические композиции,
которые содержат соединение, описанное в настоящем изобретении,
могут быть сформулированы в различных дозированных формах для
перорального, парентерального и местного введения.
Фармацевтические композиции также могут быть сформулированы в
виде дозированной формы модифицированного высвобождения,
включающего отсроченное, замедленное, пролонгированное,
продолжительное, пульсирующее, контролируемое, ускоренное и быстрое, нацеленное, запрограммированное высвобождение и в удерживаемых в желудке дозированных формах. Такие дозированные формы могут быть получены согласно общепринятым способам и технологиям, известным специалистам в данной области техники (см., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, выше; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2002; Vol. 126).
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, можно вводить в один или несколько интервалов времени. Следует понимать, что точная дозировка и длительность лечения может варьироваться в зависимости от возраста, массы и состояния пациента, подвергаемого лечению, и может определяться эмпирически с помощью известных протоколов тестирования или путем экстраполяции тестов in vivo или in vitro или диагностических данных. Кроме того, следует понимать, что для любой конкретной дозировки, индивидуальные конкретные схемы должны корректироваться с течением времени в зависимости от индивидуальных требований и профессионального навыка лица, проводящего введение или наблюдение за введением данных лекарственных составов.
В случае, когда состояние пациента не улучшается, по
усмотрению врача введение данных соединений можно осуществлять постоянно, то есть, в течение длительного периода времени, включая на протяжении всей жизни пациента, с тем чтобы смягчить или, в противном случае, контролировать или ограничить симптомы заболевания или состояния у пациента.
В случае, когда состояние пациента улучшается, по усмотрению врача введение данных соединений может проводиться постоянно или временно в течение определенного времени (то есть, "лекарственные каникулы").
После того, как произошло улучшение состояния пациента, при необходимости, осуществляется поддерживающее дозирование. Впоследствии, дозирование или частоту введения, или и то и другое, можно уменьшить в функциональной зависимости от симптомов до уровня, на котором улучшение заболевания, расстройства или состояния сохраняется. Пациенты, однако, могут потребовать перерыва в лечении любых симптомов, повторяющихся на длительной основе.
А. Пероральное введение
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, могут быть сформулированы в твердых, полутвердых или жидких дозированных формах для перорального введения. Как используется в данном описании, пероральное введение также включает буккальное, лингвальное и подъязычное введение. Подходящие для перорального введения дозированные формы включают, но, не ограничиваясь ими, таблетки, капсулы, пилюли, таблетки в форме пастилки, таблетки для рассасывания, пастилки, облатки, пеллеты, медицинские жевательные резинки, гранулы, сыпучие порошки, шипучие и нешипучие порошки или гранулы, растворы, эмульсии, суспензии, микстуры, брикеты, заполненные гранулами вскрываемые капсулы, эликсиры и сиропы. В дополнение к активному ингредиенту(ам), фармацевтические композиции могут содержать один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов, включающих, но, не ограничиваясь ими, связующие, наполнители, разбавители, дезинтегранты, смачивающие агенты, лубриканты, глиданты, красители, ингибиторы подвижности красителя, подсластители и ароматизаторы.
Связующие или грануляторы придают когезивность таблетке с
целью обеспечения отсутствия поврежденности после сжатия.
Подходящие связующие или грануляторы включают, но, не
ограничиваясь ими, крахмалы, такие как кукурузный крахмал,
картофельный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал
(например, КРАХМАЛ 1500); желатин; сахара, такие как сахароза,
глюкоза, декстроза, меласса и лактоза; природные и синтетические
камеди, такие как аравийская камедь, альгиновая кислота,
альгинаты, экстракт ирландского мха, панварская камедь, камедь
гхатти, экстракт растительного происхождения слизи подорожника
шелуха, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза,
поливинилпирролидон (PVP), вигум, лиственичный арабогалактан,
измельченный трагакант и гуаровая камедь; целлюлозы, такие как
этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза,
натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза,
гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС),
гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС); микрокристаллические
целлюлозы, такие как AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, РА); и их смеси. Подходящие наполнители включают, но, не ограничиваясь ими, тальк, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, измельченную целлюлозу, декстраты, коалин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и их смеси. Связующее или наполнитель могут присутствовать в фармацевтических композициях, описанных в настоящем изобретении, в количестве от около 50 до около 99% по массе.
Подходящие разбавители включают, но, не ограничиваясь ими, дикальцийфосфат, сульфат кальция, лактозу, сорбит, сахарозу, инозит, целлюлозу, коалин, маннит, хлорид натрия, сухой крахмал и измельченный сахар. Некоторые разбавители, такие как маннит, лактоза, сорбит, сахароза и инозит, когда присутствуют в достаточном количестве, могут придавать свойства для некоторых спрессованных таблеток, которые способствуют дезинтеграции во рту при жевании. Такие спрессованные таблетки могут использоваться в качестве жевательных таблеток.
Подходящие дезинтегранты включают, но, не ограничиваясь
ими, агар; бентонит; целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и
карбоксиметилцеллюлоза; древесные продукты; природные губки;
катионообменные смолы; альгиновую кислоту; камеди, такие как
гуаровая камедь и вигум HV; цитрусовую пульпу; поперечно-сшитые
целлюлозы, такие как кроскармеллоза; поперечно-сшитые полимеры,
такие как кросповидон; поперечно-сшитые крахмалы; карбонат
кальция; микрокристаллическую целлюлозу, такую как
натрийкрахмалгликолят; полакрилин калия; крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тапиоковый крахмал и предварительно желатинизированный крахмал; глины; выравниватели и их смеси. Количество дезинтегранта в фармацевтических композициях, описанных в настоящем изобретении, варьируется в зависимости от типа состава и легко различаются специалистом в данной области техники. Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, могут содержать от около 0,5 до около 15% или от около 1 до около 5% по массе дезинтегранта.
Подходящие лубриканты включают, но, не ограничиваясь ими, стеарат кальция; стеарат магния; минеральное масло; легкое минеральное масло; глицерин; сорбит; маннит; гликоли, такие как глицеролбегенат и полиэтиленгликоль (PEG); стеариновую кислоту; натрийлаурилсульфат; тальк; гидрогенизированное растительное масло, включая арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; стеарат цинка; этилолеат; этиллаурат; агар; крахмал; ликоподий; диоксид кремния или силикагели, такие как AEROSIL(r) 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) и CAB-O-SIL(r) (Cabot Co. of Boston, MA); и их смеси. Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, могут содержать от около 0,1 до около 5% по массе лубриканта.
Подходящие глиданты включают коллоидный диоксид кремния, CAB-O-SIL(r) (Cabot Co. of Boston, MA) и безасбестовый тальк. Красители включают любой из утвержденных, сертифицированных, растворимых в воде FD &C красителей, и растворимые в воде FD &C красители, суспендированные в гидрате оксида алюминия и
окрашивающем веществе, и их смеси. Окрашивающее вещество
представляет собой комбинирование путем адсорбции
водорастворимого красителя водным оксидом тяжелого металла в
результирующей нерастворимой форме красителя. Ароматизаторы
включают природные флейворы, извлеченные из растений, таких как
фрукты, и синтетические смеси соединений, которые производят
ощущения приятного вкуса, такие как мята и метилсалицилат.
Подсластители включают сахарозу, лактозу, маннит, сиропы,
глицерин и искусственные подсластители, такие как сахарин и
аспартам. Подходящие эмульгаторы включают желатин, аравийскую
камедь, трагакант, бентонит и поверхностно-активные вещества,
такие как полиоксиэтиленмоноолеат сорбитана (TWEEN(r) 20),
полиоксиэтиленмоноолеат сорбитана 8 0 (TWEEN(r) 80) и
триэтаноламинолеат. Суспендирующие и диспергирующие агенты
включают натрийкарбоксиметилцеллюлозу, пектин, трагакант, вигум,
аравийскую камедь, натрийкарбоксиметилцеллюлозу,
гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Консерванты включают глицерин, метил и пропилпарабен, бензойную кислоту, бензоат натрия и спирт. Смачивающие агенты включают моностеарат пропиленгликоля, моноолеат сорбитана, монолаурат диэтиленгликоля и простой лауриловый эфир полиоксиэтилена. Растворители включают глицерин, сорбит, этиловый спирт и сироп. Примеры неводных жидкостей, используемых в эмульсиях, включают минеральное масло и хлопковое масло. Органические кислоты включают лимонную и винную кислоту. Источники диоксида углерода включают бикарбонат натрий и карбонат натрия.
Следует понимать, что многие носители и эксципиенты могут выполнять несколько функций, даже в одном и том же сформулированном составе.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, могут быть сформулированы в форме спрессованных таблеток, растираемых в порошок таблеток, жевательных таблеток для рассасывания, быстрорастворимых таблеток, многократно спрессованных таблеток или таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, покрытых сахарной оболочкой или покрытых пленкой
таблеток. Покрытые кишечнорастворимой оболочкой таблетки
представляют собой спрессованные таблетки, покрытые веществами,
которые сопротивляются действию желудочной кислоты, но
растворяются или разрушаются в кишечнике, таким образом, защищая
активные ингредиенты от кислой среды желудка. Кишечнорастворимые
оболочки включают, но, не ограничиваясь ими, жирные кислоты,
жиры, фенилсалицилат, воски, шеллак, аммонизированный шеллак и
ацетатфталаты целлюлозы. Покрытые сахарной оболочкой таблетки
представляют собой спрессованные таблетки, окруженные сахарным
покрытием, которое может быть полезным в скрывании
нежелательного вкуса или запаха и защите таблетки от окисления.
Покрытые пленкой таблетки представляют собой спрессованные
таблетки, которые покрыты тонким слоем или пленкой
водорастворимого вещества. Пленочные покрытия включают, но, не
ограничиваясь ими, гидроксиэтилцеллюлозу,
натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 4 00 0 и
ацетатфталат целлюлозы. Пленочное покрытие придает некоторые общие характеристики покрытия сахаром. Многократно спрессованные таблетки представляют собой таблетки, спрессованные с применением более чем одного цикла прессования, включая слоеные таблетки и покрытые прессованием или покрытые посредством сушки таблетки.
Дозированные формы в виде таблеток могут быть получены из активного ингредиента в порошковой, кристаллической или гранулированной формах самого по себе или в комбинации с одним или более носителями или эксципиентами, описанными в данном описании, включая связующие, дезинтегранты, полимеры контролируемого высвобождения, лубриканты, разбавители и/или красители. Ароматизаторы и подсластители особенно полезны при формировании жевательных таблеток и таблеток для рассасывания.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, могут быть сформулированы в виде мягких или твердых капсул, которые могут быть из желатина, метилцеллюлозы, крахмала или альгината кальция. Твердая желатиновая капсула, также известная как сухая заполненная капсула (DFC), состоит из двух отделений, скользящих друг относительно друга, таким образом,
полностью ограждая активный ингредиент. Мягкая эластичная капсула (SEC) представляет собой мягкую, шаровидную оболочку, такую как желатиновая оболочка, пластифицированная путем добавления глицерина, сорбита или аналогичного полиола. Мягкие желатиновые оболочки могут содержать консерванты для предотвращения роста микроорганизмов. Подходящие консерванты являются такими, как описано в данном описании, включая метил- и пропилпарабены и сорбиновую кислоту. Жидкие, полутвердые и твердые дозированные формы, описанные в данном описании, могут быть инкапсулированы в капсулу. Подходящие жидкие и полутвердые дозированные формы включают растворы и суспензии в пропиленкарбонате, растительных маслах или триглицеридах. Капсулы, содержащие такие растворы, могут быть получены, как описано в патентах США 4328245; 4409239 и 4410545. Капсулы также могут быть покрыты, как известно специалистам в данной области, чтобы смягчать или выдерживать разложение активного ингредиента.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем
изобретении, могут быть сформулированы в жидких и полутвердых
дозированных формах, включая эмульсии, растворы, суспензии,
эликсиры и сиропы. Эмульсия представляет собой двухфазную
систему, в которой одна жидкость диспергирована в виде небольших
шариков в другой жидкости, которая может представлять собой
масло в воде или воду в масле. Эмульсии могут включать
фармацевтически приемлемые неводные жидкости или растворители,
эмульгаторы и консерванты. Суспензии могут включать
фармацевтически приемлемый суспендирующий агент и консерватор.
Водные спиртовые растворы могут включать фармацевтически
приемлемый ацеталь, такой как ди(низший алкил)ацеталь низшего
алкилальдегида (термин "низший" означает алкил, имеющий от 1 до б
атомов углерода), например, ацетальдегид диэтилацеталя; и
смешиваемый с водой растворитель, имеющий одну или более
гидроксильных групп, такой как пропиленгликоль и этанол.
Эликсиры представляют собой чистые, подслащенные и
водноспиртовые растворы. Сиропы представляют собой
концентрированные водные растворы Сахаров, например, сахарозы, а
также может содержать консерватор. Для жидкой дозированной формы, например, раствора в полиэтиленгликоле, может быть разведение достаточным количеством фармацевтически приемлемого жидкого носителя, например, водой, в расчете на удобное введение.
Другие полезные жидкие и полутвердые дозированные формы
включают, но, не ограничиваясь ими, формы, содержащие активный
ингредиент(ы), описанный(е) в настоящем изобретении, и
диалкилированный моно- или полиалкиленгликоль, включая, 1,2-
диметоксиэтан, диглим, триглим, тетраглим, диметиловый эфир
полиэтиленгликоля-350, диметиловый эфир полиэтиленгликоля-550,
диметиловый эфир полиэтиленгликоля-750, где 350, 550 и 750
относятся к приблизительной средней молекулярной массе
полиэтиленгликоля. Такие сформулированные составы могут
дополнительно содержать один или более антиоксидантов, таких как
бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный
гидроксианизол (ВНА), пропилгаллат, витамин Е, гидрохинон, гидроксикумарины, этаноламин, лецитин, цефалин, аскорбиновая кислота, яблочная кислота, сорбит, фосфорная кислота, бисульфит, метабисульфит натрия, тиодипропионовая кислота и ее эфиры, и дитиокарбаматы.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, для перорального введения также могут быть сформулированы в формах липосом, мицелл, микросфер или наносистем. Мицеллярные дозированные формы могут быть получены, как описано в патенте США 6350458.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, могут быть сформулированы в виде нешипучих или шипучих гранул и порошков, для преобразования в жидкие лекарственные формы. Фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты, используемые в нешипучих гранулах и порошках могут включать разбавители, подсластители и смачивающие агенты. Фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты используемые в шипучих гранулах и порошках, могут включать органические кислоты и источник диоксида углерода.
Красители и ароматизаторы могут быть использованы во всех
указанных выше дозированных формах.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, могут быть сформулированы в дозированные формы для немедленного или модифицированного высвобождения, включая отсроченное, продолжительное, пульсирующее, контролируемое, нацеленное и запрограммированное высвобождение.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, могут быть совместно сформулированы с другими активными ингредиентами, которые не наносят ущерба желаемому терапевтическому эффекту, или с веществами, которые дополняют желаемый эффект, такими как дротрекогин-а и гидрокортизон.
В. Парентеральное введение
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем
изобретении, можно вводить парентерально инъекцией, инфузией или
имплантацией, при местном или системном введении. Парентеральное
введение, как используется в данном описании, включает
внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное,
интратекальное, внутрижелудосковое, интрауретральное,
внутригрудинное, внутричерепное, внутримышечное, внутрисуставное и подкожное введения.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, могут быть сформулированы в любых дозированных формах, подходящих для парентерального введения, включая растворы, суспензии, эмульсии, мицеллы, липосомы, микросферы, наносистемы и твердые формы, подходящие для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекцией. Такие дозированные формы могут быть получены согласно общепринятым способам, известным специалистам в данной области фармацевтической науки (см., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra).
Фармацевтические композиции, предназначенные для
парентерального введения, могут включать один или более фармацевтически приемлемых носителей и эксципиентов, включая, но, не ограничиваясь ими, водные наполнители, смешиваемые с водой наполнители, неводные наполнители, противомикробные средства или консерванты против роста микроорганизмов,
стабилизаторы, усилители растворимости, изотонические агенты, буферирующие агенты, антиоксиданты, местные анестетики, суспендирующие и диспергирующие агенты, смачивающие агенты или эмульгаторы, комплексообразователи, поглощающие и хелатирующие агенты, криопротекторы, лиопротекторы, загустители, регуляторы рН и инертные газы.
Подходящие водные наполнители включают, но, не
ограничиваясь ими, воду, солевой раствор, физиологический
раствор или забуференный фосфатом солевой раствор (PBS), хлорид
натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, изотоническую
декстрозу для инъекций, стерильную воду для инъекций, декстрозу
и лактатный раствор Рингера для инъекций. Неводные наполнители
включают, но, не ограничиваясь ими, жирные масла растительного
происхождения, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое
масло, оливковое масло, арахисовое масло, масло перечной мяты,
сафлоровое масло, кунжутное масло, соевое масло,
гидрогенизированные растительные масла, гидрогенизированное соевое масло и кокосовое масло со среднецепочечными триглицеридами и пальмовое масло. Смешиваемые с водой наполнители включают, но, не ограничиваясь ими, этанол, 1,3-бутандиол, жидкий полиэтиленгликоль (например, полиэтиленгликоль 300 и полиэтиленгликоль 400), пропиленгликоль, глицерин, N-метил-2-пирролидон, диметилацетамид и диметилсульфоксид.
Подходящие противомикробные средства или консерванты
включают, но, не ограничиваясь ими, фенолы, крезолы, содержащие
ртуть вещества, бензиловый спирт, хлорбутанол, метил- и пропил-
п-гидроксибензоаты, тимеросал, бензальконийхлорид,
бензетонийхлорид, метил- и пропилпарабены и сорбиновую кислоту. Подходящие изотонические агенты включают, но, не ограничиваясь ими, хлорид натрия, глицерин и декстрозу. Подходящие буферирующие агенты включают, но, не ограничиваясь ими, фосфат и цитрат. Подходящими антиоксидантами являются такие, как описано в данном описании, включая бисульфит и метабисульфит натрия. Подходящие местные анестетики включают, но, не ограничиваясь ими, гидрохлорид прокаина. Подходящими суспендирующими и диспергирующими агентами являются такие, как описано в данном
описании, включая натрийкарбоксиметилцеллюлозу,
гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Подходящие
эмульгаторы включают такие, как описано в данном описании,
включая монолаурат полиоксиэтиленсорбитана,
полиоксиэтиленмоноолеат сорбитана 8 0 и триэтаноламинолеат. Подходящие поглощающие и хелатирующие агенты включают, но, не ограничиваясь ими, EDTA. Подходящие регуляторы рН включают, но, не ограничиваясь ими, гидроксид натрия, хлористоводородную кислоту, лимонную кислоту и молочную кислоту. Подходящие комплексообразователи включают, но, не ограничиваясь ими, циклодекстрины, включая а-циклодекстрин, р-циклодекстрин, гидроксипропил-р-циклодекстрин, простой сульфобутиловый эфир Р~ циклодекстрина и простой сульфобутиловый эфир 7-р-циклодекстрина (CAPTISOL(r), CyDex, Lenexa, KS) .
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, могут быть сформулированы для введения разовой или множественных доз. Сформулированные составы для разовой дозы упаковываются в ампулу, пузырек или шприц. Сформулированные составы для парентерального введения множественных доз должны содержать противомикробные средства в бактериостатических или фунгистатических концентрациях. Все сформулированные составы для парентерального введения должны быть стерильными, как известно и практикуется в данной области техники.
В одном из вариантов осуществления фармацевтические
композиции сформулированы в виде готовых к использованию
стерильных растворов. В другом варианте осуществления
фармацевтические композиции сформулированы в виде стерильных
сухих растворимых продуктов, включая лиофилизированные порошки и
гиподермические таблетки, для воссоздания при помощи
растворителя перед применением. В еще другом варианте
осуществления фармацевтические композиции сформулированы в виде
готовой к использованию стерильной суспензии. В еще другом
варианте осуществления фармацевтические композиции
сформулированы в виде стерильных сухих нерастворимых продуктов для воссоздания при помощи наполнителя перед применением. В еще
одном из вариантов осуществления фармацевтические композиции сформулированы в виде готовой к использованию стерильной эмуль сии.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, могут быть сформулированы в дозированных формах с немедленным или модифицированным высвобождением, включая отсроченное, продолжительное, пульсирующее, контролируемое, нацеленное и запрограммированное высвобождение.
Фармацевтические композиции могут быть сформулированы в виде суспензии, твердой, полутвердой или тиксотропной жидкости, для введения имплантированным депо. В одном из вариантов осуществления фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, диспергированы в твердые внутренние матриксы, которые окружены внешней полимерной мембраной, не растворимой в жидкостях организма, но позволяющей активному ингредиенту в фармацевтической композиции диффундировать через нее.
Подходящие внутренние матриксы включают
полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, пластифицированный или
непластифицированный поливинилхлорид, пластифицированный нейлон,
пластифицированный полиэтилентерефталат, природный каучук,
полиизопрен, полиизобутилен, полибутадиен, полиэтилен,
сополимеры этилен-винилацетата, силиконовые каучуки,
полидиметилсилоксаны, силикон-карбонатные сополимеры,
гидрофильные полимеры, такие как гидрогели эфиров акриловой и
метакриловой кислот, коллаген, поперечно-сшитый поливиниловый
спирт и поперечно-сшитый частично гидролизованный
поливинилацетат.
Подходящие внешние полимерные мембраны включают полиэтилен,
полипропилен, сополимеры этилен/пропилена, сополимеры
этилен/этилакрилата, сополимеры этилен/винилацетата, силиконовые
каучуки, полидиметилсилоксаны, неопреновый каучук, хлорированный
полиэтилен, поливинилхлорид, сополимеры винилхлорида с
винилацетатом, винилиденхлоридом, этиленом и пропиленом,
ионсодержащий полиэтилентерефталат, бутиловый каучук,
эпихлоргидриновые каучуки, сополимер этилен/виниловый спирт, терполимер этилен/винилацетат/виниловый спирт и сополимер
этилен/винилоксиэтанол.
С. Местное введение
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем
изобретении, можно вводить местно через кожу, отверстия или
слизистую оболочку. Местное введение, как используется в данном
описании, включает (внутри)кожное, конъюнктивное,
внутрикорнеальное, внутриглазное, офтальмологическое, ушное, чрескожное, назальное, вагинальное, уретральное, респираторное и ректальное введения.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, могут быть сформулированы в любых дозированных формах, подходящих для местного введения для локального или системного действия, включая эмульсии, растворы, суспензии, кремы, гели, гидрогели, мази, присыпки, перевязочные материалы, эликсиры, лосьоны, суспензии, настойки, пасты, пены, пленки, аэрозоли, средства для промывания, спреи, суппозитории, повязки, кожные пластыри. Сформулированные для местного введения фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, также могут содержать липосомы, мицеллы, микросферы, наносистемы и их смеси.
Фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты,
подходящие для применения в композициях для местного применения,
описанных в настоящем изобретении, включают, но, не
ограничиваясь ими, водные наполнители, смешиваемые с водой
наполнители, неводные наполнители, противомикробные средства или
консерванты против роста микроорганизмов, стабилизаторы,
усилители растворимости, изотонические средства, буферирующие
агенты, антиоксиданты, местные анестетики, суспендирующие и
диспергирующие агенты, смачивающие агенты или эмульгаторы,
комплексообразователи, поглощающие и хелатирующие агенты,
усилители проникновения, криопротекторы, лиопротекторы,
загустители и инертные газы.
Фармацевтические композиции также могут быть введены местно посредством электропорации, ионофореза, ультрафонофореза, сонофореза и микроиглы или безигольной инъекции, такой как
POWDERJECT(tm) (Chiron Corp., Emeryville, CA) и BIOJECT(tm) (Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin или).
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, могут быть сформулированы в форме мази, крема и геля. Подходящие наполнители для мазей включают маслянистые или углеводородные наполнители, включая такие, как лярд, бензойный лярд, оливковое масло, хлопковое масло и другие масла, белый вазелин; эмульгируемые или поглощающие наполнители, такие как гидрофильный вазелин, гидроксистеаринсульфат и безводный ланолин; водоудаляемые наполнители, такие как гидрофильная мазь; водорастворимые наполнители для мазей, включая полиэтиленгликоли различной молекулярной массы; эмульсионные наполнители, или эмульсии вода в масле (в/м) или эмульсии масло в воде (м/в) , включая цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, ланолин и стеариновую кислоту (см., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra). Такие наполнители смягчают, но, как правило, требуют добавления антиоксидантов и консервантов.
Подходящей кремовой основой может быть масло в воде или вода в масле. Наполнители для кремов могут быть смываемыми водой и содержать масляную фазу, эмульгатор и водную фазу. Масляная фаза также называется "внутренней" фазой, которая обычно содержит вазелин и жирный спирт, такой как цетиловый или стеариловый спирт. Водная фаза обычно, хотя не обязательно, превышает масляную фазу в объеме и, как правило, содержит увлажнитель. Эмульгатором в кремовом составе может быть неионное, анионное, катионное или амфотерное поверхностно-активное вещество.
Гели представляют собой полутвердые, суспензионного типа
системы. Однофазные гели содержат органические макромолекулы по
существу равномерно распределенные по всему жидкому носителю.
Подходящие гелирующие средства включают поперечно-сшитые
полимеры акриловой кислоты, такие как карбомеры,
карбоксиполиалкилены, Carbopol(r); гидрофильные полимеры, такие
как полиэтиленоксиды, сополимеры полиоксиэтилен-
полиоксипропилена и поливинилового спирта; полимеры целлюлозы,
такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и метилцеллюлоза; камеди, такие как трагакант и ксантановая камедь; альгинат натрия; и желатин. Для получения однородных гелей можно добавлять диспергирующие агенты, такие как спирт или глицерин, или гелирующее средство может быть диспергировано путем растирания, механического смешивания и/или перемешивания.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, можно вводить ректально, уретрально, вагинально или перивагинально в форме суппозитория, вагинального суппозитория, зонда, припарки или катаплазмы, пасты, порошка, перевязочного материала, крема, пластыря, контрацептива, мази, раствора, эмульсии, суспензии, тампона, геля, пены, спрея или клизмы. Такие дозированные формы могут быть изготовлены с применением общепринятых способов, как описано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra.
Ректальные, уретральные и вагинальные суппозитории
представляют собой твердую массу вещества для вставки в
отверстия организма, которое является твердым при обычной
температуре, но плавится или размягчается при температуре тела,
высвобождая активный ингредиент(ы) внутри отверстия.
Фармацевтически приемлемые носители, используемые в ректальных и
вагинальных суппозиториях, включают основы или наполнители,
такие как загустители, которые обеспечивают плавление в
непосредственной близости от температуры тела, при
формулировании с фармацевтическими композициями, описанными в
настоящем изобретении; и антиоксиданты, как описано в данном
описании, включая бисульфит и метабисульфит натрия. Подходящие
наполнители включают, но, не ограничиваясь ими, масло какао
(масло какао-бобов), глицерин-желатин, карбовакс
(полиоксиэтиленгликоль), спермацет, парафин, белый и желтый воск
и соответствующие смеси моно-, ди- и триглицеридов жирных
кислот, гидрогели, такие как поливиниловый спирт,
гидроксиэтилметакрилат, полиакриловая кислота;
желатинизированный глицерин. Могут быть использованы комбинации
различных наполнителей. Ректальные и вагинальные суппозитории могут быть получены методом формования или прессования. Обычная масса ректального и вагинального суппозитория составляет от около 2 до около 3 г.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, можно вводить офтальмологически в форме раствора, суспензии, мази, эмульсии, образующего гель раствора, порошка для растворения, геля, глазного дозатора и имплантата.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, можно вводить внутриназально или ингаляцией в дыхательные пути. Фармацевтические композиции могут быть сформулированы в форме аэрозоля или раствора для доставки с использованием контейнера под давлением, насоса, спрея, распылителя, такого как распылитель с использованием электрогидродинамики для образования густого тумана, или инсуффлятора, как таковой или в комбинации с подходящим пропеллентом, таким как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Фармацевтические композиции также могут быть сформулированы в виде сухого порошка для инсуффляции, как такового или в комбинации с инертным носителем, таким как лактоза или фосфолипиды; и назальных капель. Для внутриназального применения, порошок может состоять из биоадгезивного средства, включая хитозан или циклодекстрин.
Растворы или суспензии для применения в контейнере под
давлением, насосе, спрее, распылителе или ингаляторе могут быть
сформулированы таким образом, чтобы содержать этанол, водный
этанол или подходящее альтернативное средство для
диспергирования, солюбилизации или продолжительного
высвобождения активного ингредиента, описанного в настоящем изобретении, пропеллент в качестве растворителя; и/или поверхностно активное вещество, такое как триолеат сорбитана, олеиловая кислота или олигомолочная кислота.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, могут быть микронизированы до размера, подходящего для доставки ингаляцией, такого как около 50 микрометров или меньше, или около 10 микрометров или меньше. Частицы такого
размера могут быть получены с использованием методов измельчения, известных специалистам в данной области техники, таких как размол на спиральной струйной мельнице, размол на струйной мельнице с кипящем слоем, сверхкритическая жидкостная обработка в виде наночастиц, гомогенизация под высоким давлением или распылительная сушка.
Капсулы, блистеры и картриджи для применения в ингаляторах или инсуффляторах могут быть сформулированы таким образом, чтобы содержать порошковую смесь фармацевтической композиции, описанной в настоящем изобретении; подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал; и модификатор эффективности, такой как 1-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в виде моногидрата. Другие подходящие эксципиенты или носители включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу. Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, для ингаляционного/внутриназального введения могут дополнительно содержать подходящий корригент, такой как ментол и левоментол, или подсластитель, такой как сахарин или сахарин натрия.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем
изобретении, для местного введения могут быть сформулированы для
немедленного высвобождения или модифицированного высвобождения,
включая отсроченное, продолжительное, пульсирующее,
контролируемое, нацеленное и запрограммированное высвобождение.
D. Модифицированное высвобождение
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем
изобретении, могут быть сформулированы в виде дозированной формы
модифицированного высвобождения. Как используется в данном
описании, термин "модифицированное высвобождение" относится к
дозированной форме, в которой скорость или место высвобождения
активного ингредиента(ов) отличаются от скорости или места
высвобождения дозированных форм немедленного высвобождения при
введении по тому же самому пути. Дозированные формы
модифицированного высвобождения включают отсроченное,
замедленное, пролонгированное, продолжительное, пульсирующее,
контролируемое, ускоренное и быстрое, нацеленное,
запрограммированное и удерживаемое в желудке высвобождение.
Фармацевтические композиции в дозированных формах с
модифицированным высвобождением могут быть получены с
использованием различных устройств и способов модификации
высвобождения, известных специалистам в данной области техники,
включая, но, не ограничиваясь ими, матриксные устройства
контролируемого высвобождения, осмотические устройства
контролируемого высвобождения, устройства в форме отдельных частиц контролируемого высвобождения, ионообменные смолы, кишечнорастворимые покрытия, многослойные покрытия, микросферы, липосомы и их комбинации. Скорость высвобождения активного ингредиента(ов) также может быть модифицирована путем варьирования размера частиц и полиморфизма активного ингредиента(ов).
Примеры модифицированного высвобождения включают, но, не ограничиваясь ими, такие как описано в патентах США: 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; 4008719; 5674533; 5059595; 5591767; 5120548; 5073543; 5639476; 5354556; 5639480; 5733566; 5739108; 5891474; 5922356; 5972891; 5980945; 5993855; 6045830; 6087324; 6113943; 6197350; 6248363; 6264970; 6267981; 6376461; 6419961; 6589548; 6613358 и 6699500.
1. Матриксные устройства для контролируемого высвобождения
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем
изобретении, в дозированной форме модифицированного
высвобождения могут быть изготовлены с использованием матриксных устройств контролируемого высвобождения, известных специалистам в данной области техники (см., Takada et al in "Encyclopedia of
Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz ed., Wiley, 1999).
В одном из вариантов осуществления фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, в дозированной форме модифицированного высвобождения формулируют с использованием размываемого матриксного устройства, которое представляет собой поддающийся разбуханию в воде, размываемый или растворимый полимер, включая синтетические полимеры и
встречающиеся в природе полимеры и производные, такие как полисахариды и белки.
Материалы, полезные при формировании размываемых матриксов включают, но, не ограничиваясь ими, хитин, хитозан, декстран и пуллулан; агаровую камедь, аравийскую камедь, камедь карайи, камедь рожкового дерева, камедь трагаканта, каррагинаны, камедь гхатти, гуаровую камедь, ксантановую камедь и склероглюкан; крахмалы, такие как декстрин и мальтодекстрин; гидрофильные коллоиды, такие как пектин; фосфатиды, такие как лецитин; альгинаты; пропиленгликольальгинат; желатин; коллаген; и целлюлозы, такие как этилцеллюлоза (ЕС), метилэтилцеллюлоза
(МЕС), карбоксиметилцеллюлоза (CMC), СМЕС, гидроксиэтилцеллюлоза
(НЕС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), ацетат целлюлозы (СА), пропионат целлюлозы (CP), бутират целлюлозы (СВ), ацетатбутират целлюлозы (CAB), CAP, CAT, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), НРМСР, HPMCAS, тримеллитат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы
(НРМСАТ) и этилгидроксиэтилцеллюлоза (ЕНЕС);
поливинилпирролидон; поливиниловый спирт; поливинилацетат;
сложный глицериновый эфир жирной кислоты; полиакриламид;
полиакриловую кислоту; сополимеры этакриловой кислоты или
метакриловой кислоты (EUDRAGIT(r), Rohm America, Inc., Piscataway,
NJ) ; поли(2-гидроксиэтилметакрилат) ; полилактиды; сополимеры L-
глутаминовой кислоты и этил-Ъ-глутамата; разлагаемые сополимеры
молочной кислоты и гликолевой кислоты; поли-D-(-)-3-
гидроксимасляная кислота; и другие производные акриловой
кислоты, такие как гомополимеры и сополимеры бутилметакрилата,
метилметакрилата, этилметакрилата, этилакрилата, (2-
диметиламиноэтил)метакрилата и
(триметиламиноэтил)метакрилатхлорида.
В дополнительных вариантах осуществления фармацевтические композиции формулируют с неразмываемым матриксным устройством. Активный ингредиент(ы) растворяют или диспергируют в инертном матриксе, и он высвобождается главным образом путем диффузии через инертный матрикс в одно введение. Материалы, подходящие для применения в качестве неразмываемого матриксного устройства
включают, но, не ограничиваясь ими, нерастворимые пластмассы,
такие как полиэтилен, полипропилен, полиизопрен, полиизобутилен,
полибутадиен, полиметилметакрилат, полибутилметакрилат,
хлорированный полиэтилен, поливинилхлорид, сополимеры
метилакрилат-метилметакрилата, сополимеры этилен-винилацетата,
сополимеры этилен/пропилена, сополимеры этилен/этилакрилата,
сополимеры винилхлорида с винилацетатом, винилиденхлоридом,
этиленом и пропиленом, ионсодержащий полиэтилентерефталат,
бутиловый каучук, эпихлоргидриновые каучуки, сополимер
этилен/виниловый спирт, терполимер этилен/винилацетат/виниловый
спирт и сополимер этилен/винилоксиэтанол, поливинилхлорид,
пластифицированный нейлон, пластифицированный
полиэтилентерефталат, природный каучук, силиконовые каучуки,
полидиметилсилоксаны, силикон-карбонатные сополимеры;
гидрофильные полимеры, такие как этилцеллюлоза, ацетат
целлюлозы, кросповидон и поперечно-сшитый частично
гидролизованный поливинилацетат; и жирные соединения, такие как карнаубский воск, микрокристаллический воск и триглицериды.
В матриксах системы контролируемого высвобождения кинетика желаемого высвобождения может контролироваться, например, в зависимости от используемого типа полимера, вязкости полимера, размера частиц полимера и/или активного ингредиента(ов) , соотношения активного ингредиента(ов) к полимеру и других эксципиентов или носителей в данной композиции.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем
изобретении, в дозированной форме модифицированного
высвобождения могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники, включая прямое прессование, сухую или мокрую грануляцию с последующим прессованием, грануляцию в расплаве с последующим прессованием.
2. Осмотические устройства для контролируемого
высвобождения
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем
изобретении, в дозированной форме модифицированного
высвобождения могут быть изготовлены с использованием осмотического устройства для контролируемого высвобождения,
включая однокамерную систему, двухкамерную систему,
асимметрическую мембранную технологию (АМТ) и экструдирующую основную систему (ECS). Как правило, такие устройства состоят по меньшей мере из двух компонентов: (а) ядра, которое содержит активный ингредиент(ы), и (Ь) полупроницаемой мембраны по меньшей мере с одним портом доставки, который инкапсулирует ядро. Полупроницаемая мембрана контролирует приток воды в ядро из используемой водной окружающей среды, чтобы вызвать высвобождение лекарственного средства посредством экструзии через порты доставки.
В дополнение к активному ингредиенту(ам) , ядро
осмотического устройства необязательно включает осмотический
агент, который создает движущую силу для транспорта воды из
среды использования в ядро устройства. Один класс осмотических
агентов поддающихся разбуханию в воде гидрофильных полимеров,
которые также называются "осмополимерами" и "гидрогелями",
включает, но, не ограничиваясь ими, гидрофильные виниловые и
акриловые полимеры, полисахариды, такие как альгинат кальция,
полиэтиленоксид (РЕО), полиэтиленгликоль (PEG),
полипропиленгликоль (PPG), поли(2-гидроксиэтилметакрилат),
поли(акриловую) кислоту, поли(метакриловую) кислоту,
поливинилпирролидон (PVP), поперечно-сшитый PVP, поливиниловый спирт (PVA), сополимеры PVA/PVP, сополимеры PVA/PVP с гидрофобными мономерами, такими как метилметакрилат и винилацетат, гидрофильные полиуретаны, содержащие крупные РЕО блоки, натрийкросскармелозу, каррагенан, гидроксиэтилцеллюлозу
(НЕС), гидроксипропилцеллюлозу (НРС),
гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), карбоксиметилцеллюлозу
(CMC) и карбоксиэтил, целлюлозу (СЕС), альгинат натрия, поликарбофил, желатин, ксантановую камедь и натрийгликолят крахмала.
Другим классом осмотических агентов являются осмогены, которые способны впитывать воду, влияя на градиент осмотического давления через барьер окружающего покрытия. Подходящие осмогены включают, но, не ограничиваясь ими, неорганические соли, такие
как сульфат магния, хлорид магния, хлорид кальция, хлорид
натрия, хлорид лития, сульфат калия, фосфаты калия, карбонат
натрия, сульфит натрия, сульфат лития, хлорид калия и сульфат
натрия; сахара, такие как декстроза, фруктоза, глюкоза, инозит,
лактоза, мальтоза, маннит, раффиноза, сорбит, сахароза,
трегалоза и ксилит; органические кислоты, такие как аскорбиновая
кислота, бензойная кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота,
малеиновая кислота, себациновая кислота, сорбиновая кислота,
адипиновая кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота,
глутаминовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, янтарная кислота и винная кислота; мочевину и их смеси.
Осмотические агенты с различными скоростями растворения могут быть использованы для влияния на то, как быстро активный ингредиент(ы) сначала доставляется из дозированной формы. Например, аморфные сахара, такие как Mannogeme EZ (SPI Pharma, Lewes, DE) , можно использовать для обеспечения более быстрой доставки в течение первой пары часов, своевременно производя желаемый терапевтический эффект, и постепенно и постоянно высвобождая оставшееся количество для поддержания желаемого уровня терапевтического или профилактического эффекта в течение длительного периода времени. В этом случае, активный ингредиент(ы) высвобождается с такой скоростью, чтобы заменить количество метаболизированного и выведенного активного ингредиента.
Данное ядро также может включать широкий выбор других эксципиентов и носителей, как описано в данном описании, для повышения результативности дозированной формы или для содействия стабильности или обработке.
Материалы, полезные при формировании полупроницаемых мембран, включают различные категории акриловых, виниловых, простых эфирных, полиамидных, сложных полиэфирных и целлюлозных производных, которые являются водопроницаемыми и не растворяются в воде при физиологически подходящем рН или восприимчивы к химическим изменениям, оказывающих влияние на отсутствие растворимости в воде, таким как поперечное сшивание. Примеры подходящих полимеров, полезных при формировании покрытий,
включают пластифицированный, непластифицированный и армированный ацетат целлюлозы (СА), диацетат целлюлозы, триацетат целлюлозы, пропионат СА, нитрат целлюлозы, ацетатбутират целлюлозы (CAB), этилкарбамат СА, САР, метилкарбамат СА, сукцинат СА, тримеллитат ацетата целлюлозы (CAT), диметиламиноацетат СА, этилкарбонат СА, хлорацетат СА, этилоксалат СА, метилсульфонат СА, бутилсульфонат СА, п-толуолсульфонат СА, агарацетат, триацетат амилозы, бета-глюканацетат, бета-глюкантриацетат, диметилацетат ацетальдегида, триацетат камеди рожкового дерева, гидроксилированный этилен-винилацетат, ЕС, PEG, PPG, сополимеры PEG/PPG, PVP, НЕС, НРС, CMC, СМЕС, НРМС, НРМСР, HPMCAS, НРМСАТ, поли(акриловые) кислоты и их сложные эфиры и поли(метакриловые) кислоты и их сложные эфиры, и их сополимеры, крахмал, декстран, декстрин, хитозан, коллаген, желатин, полиалкены, простые полиэфиры, полисульфоны, простые полиэфирсульфоны, полистиролы, поливинилгалогениды, сложные и простые поливиниловые эфиры, природные воски и синтетические воски.
Полупроницаемыми мембранами также могут быть гидрофобные микропористые мембраны, где поры по существу заполнены газом и не смачиваются водной средой, но пропускают водяной пар, как описано в патенте США 5798119. Такие гидрофобные, но пропускающие водяной пар мембраны обычно состоят из гидрофобных полимеров, таких как полиалкены, полиэтилен, полипропилен, политетрафторэтилен, производные полиакриловой кислоты, простые полиэфиры, полисульфоны, простые полиэфирсульфоны, полистиролы, поливинилгалогениды, поливинилиденфториды, сложные и простые поливиниловые эфиры, природные воски и синтетические воски.
Порт(ы) доставки на полупроницаемую мембрану может(могут) быть образован(ы) после покрытия механическим или лазерным сверлением. Порт(ы) доставки также может(могут) быть образован(ы) in situ путем вымывания пробки водорастворимого материала или разрушения тонкой части мембраны над углублением в ядре. Кроме того, порт(ы) доставки может(могут) быть сформирован(ы) в ходе процесса покрытия, как в случае покрытия асимметрической мембраны по типу, описанному в патентах США 5612059 и 5698220.
Общее количество высвобожденного активного ингредиента(ов) и скорость высвобождения можно по существу модулировать через толщину и пористость полупроницаемой мембраны, ядро композиции и число, размер и положение порта доставки.
Фармацевтические композиции в дозированной форме осмотически контролируемого высвобождения могут дополнительно содержать обычные дополнительные эксципиенты или носители, как описано в данном описании, чтобы содействовать результативности или обработке данного состава.
Дозированные формы осмотически контролируемого
высвобождения могут быть получены согласно общепринятым способам и технологиям, известным специалистам в данной области техники (см., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27).
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, сформулированы в виде АМТ дозированной формы контролируемого высвобождения, содержащей асимметрическую осмотическую мембрану, которая покрывает ядро, состоящее из активного ингредиента(ов) и других фармацевтически приемлемых эксципиентов или носителей. См., патенты США 5612059 и WO 2002/17918. АМТ дозированные формы контролируемого высвобождения могут быть получены согласно общепринятым способам и технологиям, известным специалистам в данной области техники, включая прямое прессование, сухую грануляцию, мокрую грануляцию и метод покрытия погружением.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, сформулированы в виде ESC дозированной формы контролируемого высвобождения, содержащей осмотическую мембрану, которая покрывает ядро, состоящее из активного ингредиента(ов), гидроксилэтилцеллюлозы и других фармацевтически приемлемых эксципиентов или носителей.
3. Устройства в форме отдельных частиц для контролируемого высвобождения
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем
изобретении, в дозированной форме модифицированного
высвобождения могут быть изготовлены в форме устройства из отдельных частиц для контролируемого высвобождения, которое содержит множественные частицы, гранулы или пеллеты размером, начиная от около 10 мкм до около 3 мм, от около 50 мкм до около 2,5 м или от около 100 мкм до около 1 мм в диаметре. Такие формы отдельных частиц могут быть получены способами, известными специалистам в данной области, включая влажную и сухую грануляцию, экструзию/сферонизацию, вальцевание, плавление-застывание и покрытие распылением ядерного зерна. См., например, Multiparticulate Oral Drag Delivery; Marcel Dekker: 1994; и Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989.
Другие эксципиенты или носители, как описано в данном описании, можно примешивать в фармацевтические композиции для помощи в обработке и формировании в форму отдельных частиц. Полученные в результате частицы могут сами по себе составлять устройство в форме отдельных частиц или могут быть покрыты различными образующими пленку веществами, такими как желудочно-резистентные полимеры, поддающиеся разбуханию в воде и водорастворимые полимеры. Множественные отдельные частицы могут быть подвергнуты дальнейшей обработке в капсулы или таблетки.
4. Нацеленная доставка
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, также могут быть сформулированы в виде нацеленных на конкретные ткани, рецепторы или другие области организма субъекта, подвергаемого лечению, включая липосомы, уплотненные эритроциты и системы доставки на основе антител. Примеры включают, но, не ограничиваясь ими, патенты США 6316 652; 6274552; 6271359; 6253872; 6139865; 6131570; 6120751; 6071495; 6060082; 6048736; 6039975; 6004534; 5985307; 5972366; 5900252; 5840674; 5759542 и 5709874.
Способы применения
Раскрыты способы лечения, предотвращения или уменьшения интенсивности одного или более симптомов опосредованного фиброзом расстройства и/или опосредованного коллагеном расстройства, включающие введение субъекту, имеющему или с
подозрением на такое расстройство, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или их пролекарства.
В одном из вариантов осуществления предоставлен способ
лечения, предотвращения или уменьшения интенсивности одного или
более симптомов опосредованного фиброзом расстройства и/или
опосредованного коллагеном расстройства. Опосредованное фиброзом
расстройство и/или опосредованное коллагеном расстройство
включает, но, не ограничиваясь ими, системный склероз, связанный
с системным склерозом легочный фиброз, саркоидоз, связанный с
саркоидозом легочный фиброз, легочный фиброз, вызванный
инфекцией, легочный фиброз, индуцированный асбестом, легочный
фиброз, индуцированный кремнием, легочный фиброз, индуцированный
экологией, легочный фиброз, индуцированный радиацией, легочный
фиброз, индуцированный волчанкой, легочный фиброз,
индуцированный лекарствами, и гиперчувствительный пневманит, и/или любое расстройство, у которого уменьшается интенсивность симптомов путем модулирования фиброза и/или инфильтрации коллагена в ткани.
В настоящем изобретении описаны способы лечения субъекта, включая человека, имеющего или с подозрением на опосредованное фиброзом расстройство и/или опосредованное коллагеном расстройство, или предотвращения такого расстройства у субъекта, склонного к данному расстройству; включающие введение данному субъекту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или их пролекарства; для того чтобы воздействовать на сниженную вариабельность между пациентами по уровню данного соединения или метаболита в плазме при лечении данного расстройства, по сравнению с соответствующим не обогащенным изотопом соединением.
В некоторых вариантах осуществления вариабельность между пациентами по уровню данного соединения в плазме, описанного в настоящем изобретении, или его метаболитов, снижается больше чем на около 5%, больше чем на около 10%, больше чем на около 2 0%,
больше чем на около 30%, больше чем на около 40% или больше чем на около 50% по сравнению с соответствующим не обогащенным изотопом соединением.
В настоящем изобретении описаны способы лечения субъекта, включая человека, имеющего или с подозрением на опосредованное фиброзом расстройство и/или опосредованное коллагеном расстройство, или предотвращения такого расстройства у субъекта, склонного к данному расстройству; включающие введение данному субъекту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или их пролекарства; для того чтобы воздействовать на увеличенные средние уровни данного соединения в плазме или сниженные средние уровни по меньшей мере одного из метаболитов данного соединения в плазме на дозированную единицу, по сравнению с соответствующим не обогащенным изотопом соединением.
В некоторых вариантах осуществления средние уровни в плазме соединения, описанного в настоящем изобретении, увеличиваются больше чем на около 5%, больше чем на около 10%, больше чем на около 20%, больше чем на около 30%, больше чем на около 40% или больше чем на около 50%, по сравнению с соответствующим не обогащенным изотопом соединением.
В некоторых вариантах осуществления средние уровни в плазме метаболита соединения, описанного в настоящем изобретении, снижаются больше чем на около 5%, больше чем на около 10%, больше чем на около 20%, больше чем на около 30%, больше чем на около 4 0% или больше чем на около 50%, по сравнению с соответствующим не обогащенным изотопом соединением.
Уровни в плазме соединения, описанного в настоящем изобретении, или его метаболитов измеряют с применением методов, описанных Li et al. в (Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005, 19, 1943-1950).
В настоящем изобретении описаны способы лечения субъекта, включая человека, имеющего или с подозрением на опосредованное фиброзом расстройство и/или опосредованное коллагеном расстройство, или предотвращения такого расстройства у субъекта,
склонного к данному расстройству; включающие введение данному субъекту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или их пролекарства; для того чтобы воздействовать на сниженное ингибирование и/или метаболизм по меньшей мере одной из изоформ цитохрома Р450 или моноаминоксидазной изоформы у субъекта при лечении данного расстройства, по сравнению с соответствующим не обогащенным изотопом соединением.
Примеры изоформ цитохрома Р450 у млекопитающих субъектов включают, но, не ограничиваясь ими, CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46 и CYP51.
Примеры изоформ моноаминоксидазы у млекопитающих субъектов включают, но, не ограничиваясь ими, МАОа и МАОв.
В некоторых вариантах осуществления снижение в ингибировании цитохрома Р450 или моноаминоксидазной изоформы соединением, описанным в настоящем изобретении, составляет больше чем на около 5%, больше чем на около 10%, больше чем на около 20%, больше чем на около 30%, больше чем на около 40% или больше чем на около 50%, по сравнению с соответствующим не обогащенным изотопом соединением.
Ингибирование изоформы цитохрома Р450 измеряют методом Ко et al. (British Journal of Clinical Pharmacology, 2000, 49, 343351) . Ингибирование изоформы МАОа измеряют методом Weyler et al. (J. Biol Chem. 1985, 260, 13199-13207). Ингибирование изоформы МАОв измеряют методом Uebelhack et al. (Pharmacopsychiatry, 1998, 31, 187-192) .
В настоящем изобретении описаны способы лечения субъекта, включая человека, имеющего или с подозрением на опосредованное фиброзом расстройство и/или опосредованное коллагеном
расстройство, или предотвращения такого расстройства у субъекта, склонного к данному расстройству; включающие введение данному субъекту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или их пролекарства; для того чтобы воздействовать на сниженный метаболизм по меньшей мере через посредство одной из изоформ полиморфно выраженного цитохрома Р450 у субъекта при лечении данного расстройства, по сравнению с соответствующим не обогащенным изотопом соединением.
Примеры изоформ полиморфно выраженного цитохрома Р450 у млекопитающего субъекта включают, но, не ограничиваясь ими, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.
В некоторых вариантах осуществления снижение в метаболизме соединения, описанного в настоящем изобретении, по меньшей мере одной из изоформ полиморфно выраженного цитохрома Р450 изоформы цитохрома Р450 составляет больше чем на около 5%, больше чем на около 10%, больше чем на около 20%, больше чем на около 30%, больше чем на около 4 0% или больше чем на около 50%, по сравнению с соответствующим не обогащенным изотопом соединением.
Метаболическую активность изоформ цитохрома Р450 измеряют методом, описанным в примере 5. Метаболическую активность моноаминоксидазных изоформ измеряют методами, описанными в примерах б и 7.
В настоящем изобретении описаны способы лечения субъекта, включая человека, имеющего или с подозрением на опосредованное фиброзом расстройство и/или опосредованное коллагеном расстройство, или предотвращения такого расстройства у субъекта, склонного к данному расстройству; включающие введение данному субъекту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или их пролекарства; для того чтобы воздействовать на нормализацию по меньшей мере одного из статистически-значимых расстройств контроля и/или расстройств ликвидации конечной точки, по сравнению с соответствующим не обогащенным изотопом соединением.
Примеры нормализации расстройства контроля и/или
расстройства ликвидации конечных точек включают, но, не
ограничиваясь ими, статистически-значимое улучшение в дилатации
зрачка, снятии назального отека, уменьшении мигрени,
вазодилатации бронхов, нормализации боли при ангинальных атаках,
снижении частоты и/или продолжительности ангинальных атак,
нормализации артериального давления у пациентов с гипертензией,
при профилактике ишемических событий, включая ишемическую
болезнь сердца и перемежающуюся хромату, и/или снижении
токсичности, включая, но, не ограничиваясь ими,
гепатотоксичность и другие типы токсичности, или снижении уровня аберрантных печеночных ферментов, как измерено согласно стандартным лабораторным протоколам, по сравнению с соответствующим не обогащенным изотопом соединением, которое назначается согласно такому же самому протоколу, включая такое же количество лекарственного средства на дозу.
В настоящем изобретении описаны способы лечения субъекта, включая человека, имеющего или с подозрением на опосредованное фиброзом расстройство и/или опосредованное коллагеном расстройство, или предотвращения такого расстройства у субъекта, склонного к данному расстройству; включающие введение данному субъекту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или их пролекарства; для того чтобы воздействовать на улучшение клинического эффекта, по сравнению с соответствующим не обогащенным изотопом соединением. Примеры нормализованного расстройства контроля и/или расстройства ликвидации конечных точек включают, но, не ограничиваясь ими, статистически-значимое улучшение в дилатации зрачка, снятии назального отека, уменьшении мигрени, вазодилатации бронхов, нормализации боли при ангинальных атаках, снижении частоты и/или продолжительности ангинальных атак, нормализации артериального давления у пациентов с гипертензией, при профилактике ишемических событий, включая ишемическую болезнь сердца и перемежающуюся хромату, и/или снижении токсичности, включая но, не ограничиваясь ими, гепатотоксичность и другие типы токсичности, или снижении уровня аберрантных печеночных
ферментов, как измерено согласно стандартным лабораторным протоколам, по сравнению с соответствующим не обогащенным изотопом соединением.
В настоящем изобретении описаны способы лечения субъекта, включая человека, имеющего или с подозрением на опосредованное фиброзом расстройство и/или опосредованное коллагеном расстройство, или предотвращения такого расстройства у субъекта, склонного к данному расстройству; включающие введение данному субъекту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или их пролекарства; для того чтобы воздействовать на предотвращение повторения или отсрочку ухудшения или признаков аномальных пищевых или печеночных параметров в качестве основной клинической пользы, по сравнению с соответствующим не обогащенным изотопом соединением.
В настоящем изобретении описаны способы лечения субъекта, включая человека, имеющего или с подозрением на опосредованное фиброзом расстройство и/или опосредованное коллагеном расстройство, или предотвращения такого расстройства у субъекта, склонного к данному расстройству; включающие введение данному субъекту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или их пролекарства; для того чтобы дать возможность лечения позднего, опосредованного Na+ каналами расстройства при одновременном снижении или ликвидации пагубных изменений в любых диагностируемых гепатобилиарную функцию конечных точках, по сравнению с соответствующим не обогащенным изотопом соединением.
Примеры диагностики гепатобилиарной функции конечных точек включают, но, не ограничиваясь ими, определение уровней аланин-аминотрансферазы ("ALT") , сывороточной глутамат-пируват-трансаминазы ("SGPT") , аспартат-аминотрансферазы ("AST" или "SGOT") , соотношения ALT/AST, сывороточной альдолазы, щелочной фосфатазы ("ALP") , уровней аммиака, билирубина, гамма-глутамил-транспептидазы ("GGTP," "y-GTP" или "GGT") , лейцин-аминопептидазы
("LAP") , биопсию печени, ультразвуковое исследование печени, ядерное сканирование печени, уровней 5'-нуклеотидазы и белка в крови. Гепатобилиарные конечные точки сравнивают с утвержденными нормальными уровнями, приведенными в "Diagnostic and Laboratory Test Reference", 4th edition, Mosby, 1999. Эти анализы выполняются в аккредитованных лабораториях согласно стандартному протоколу.
В зависимости от расстройства, подвергаемого лечению, и состояния здоровья субъекта, соединение, описанное в настоящем изобретении, можно вводить пероральным, парентеральным (например, внутримышечно, внутриперитонеально, внутривенно, ICV, интрацистернальной инъекцией или инфузией, подкожной инъекцией или имплантатом) , путем ингаляции, назальным, вагинальным, ректальным, подъязычным или местным (например, чрескожно или локально) путем введения и может быть сформулировано само по себе или совместно в подходящую дозированную единицу с фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами и наполнителями, подходящими для каждого из путей введения.
Доза может быть в форме одной, двух, трех, четырех, пяти, шести или более субдоз, которые вводят в соответствующие интервалы времени в сутки. Доза или субдозы могут вводиться в форме дозированных единиц, содержащих от около 0,1 до около 1000 миллиграмм, от около 0,1 до около 500 миллиграмм или от около 0,5 до около 100 миллиграмм активного ингредиента(ов) на дозированную единицу, и если требует состояние пациента, дозу можно вводить альтернативным путем в виде длительной инфузии.
В некоторых вариантах осуществления подходящий уровень дозирования составляет около 0,01 до около 100 мг на кг массы тела пациента в сутки (мг/кг в сутки), около 0,01 до около 50 мг/кг в сутки, около 0,01 до около 25 мг/кг в сутки или около 0,05 до около 10 мг/кг в сутки, которое можно осуществлять введением единичной или множественных доз. Подходящий уровень дозирования может составлять около 0,01 до около 100 мг/кг в сутки, около 0,05 до около 50 мг/кг в сутки или около 0,1 до около 10 мг/кг в сутки. В этом диапазоне дозирование может
составлять около 0,01 до около 0,1, около 0,1 до около 1,0, около 1,0 до около 10 или около 10 до около 50 мг/кг в сутки. Комбинированная терапия
Соединения, описанные в настоящем изобретении, также могут быть скомбинированы или использованы в комбинации с другими средствами, полезными при лечении, предотвращении или уменьшении интенсивности одного или более симптомов опосредованного фиброзом расстройства и/или опосредованного коллагеном расстройства. Или, только в качестве примера, терапевтическая эффективность одного из соединений, описанных в настоящем изобретении, может быть усилена путем введения адъюванта (т.е. сам по себе адъювант может иметь только минимальную терапевтическую пользу, но в комбинации с другим терапевтическим средством общая терапевтическая польза для пациента усиливается).
Такие другие средства, адъюванты или лекарственные средства можно вводить путем и в количестве, обычно используемыми для них, одновременно или последовательно с соединением, описанным в настоящем изобретении. Когда соединение, описанное в настоящем изобретении, применяют одновременно с одним или более другими лекарственными средствами, может использоваться фармацевтическая композиция, содержащая такие другие лекарственные средства в дополнение к соединению, описанному в настоящем изобретении, но это не требуется. Соответственно, фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, включают такие, которые также содержат один или более других активных ингредиентов или терапевтических средств, в дополнение к соединению, описанному в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления соединения, предоставленные в настоящем изобретении, могут быть комбинированы с одним или несколькими терапевтическими средствами для лечения сепсиса, включая, но, не ограничиваясь ими, дротрекогин-а или эквивалент биоаналога активированного белка С.
В некоторых вариантах осуществления соединения,
предоставленные в настоящем изобретении, могут быть комбинированы с одним или несколькими стероидными лекарственными средствами, включая, но, не ограничиваясь ими, альдостерон, беклометазон, бетаметазон, дезоксикортикостерона ацетат, флудрокортизона ацетат, гидрокортизон (кортизол), преднизолон, преднизон, метилпреднизолон, дексаметазон и триамицинолон.
В другом варианте осуществления соединения, предоставленные
в настоящем изобретении, могут быть комбинированы с одним или
несколькими антибактериальными средствами, включая, но, не
ограничиваясь ими, амикацин, амоксициллин, ампициллин,
арсфенамин, азитромицин, азтреонам, азлоциллин, бацитрацин,
карбенициллин, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефазолин,
цефалексин, цефдинир, цефдиторин, цефепим, цефиксим,
цефоперазон, цефотаксим, цефокситин, цефподоксим, цефпрозил,
цефтазидим, цефтибутен, цефтизоксим, цефтриаксон, цефуроксим,
хлорамфеникол, циластин, ципрофлоксацин, клэритромицин,
клиндамицин, клоксациллин, колистин, далфопристан,
демеклоциклин, диклоксациллин, диритромицин, доксициклин,
эритромицин, энафлоксацин, эртепенем, этамбутол,
флуклоксациллин, фосфомицин, фуразолидон, гатифлоксацин, гелданамицин, гентамицин, гербимицин, имипенем, изониазидом, канамицин, левофлоксацин, линезолид, ломефлоксацин, лоракарбеф, мафенид, моксифлоксацин, меропенем, метронидазол, мезлоциллин, миноциклин, мупироцин, нафциллин, неомицин, нетилмицин, нитрофурантоин, норфлоксацин, офлоксацин, окситетрациклин, пенициллин, пиперациллин, платенсимицин, полимиксин В, пронтоцил, пиразинамид, квинупристин, рифампицин, рокситромицин, спектиномимцин, стрептомицин, сульфацетамид, сульфаметизол, сульфаметоксазол, тейкопланин, телитромицин, тетрациклин, тикарциллин, тобрамицин, триметоприм, тролеандомицин, ванкомицин и тровафлоксацин.
В некоторых вариантах осуществления соединения, предоставленные в настоящем изобретении, могут быть комбинированы с одним или несколькими противогрибковыми средствами, включая, но, не ограничиваясь ими, аморолфин, амфотерицин В, анидулафунгин, бифоназол, бутенафин, бутоконазол,
каспофунгин, циклопирокс, клотримазол, эконазол, фентиконазол, филипин, флуконазол, изоконазол, итраконазол, кетоконазол, микафунгин, миконазол, нафтифин, натамицин, нистатин, оксиконазол, равуконазол, позаконазол, римоцидин, зертаконазол, сулконазол, тербинафин, терконазол, тиоконазол и вориконазол.
В другом варианте осуществления соединения, предоставленные в настоящем изобретении, могут быть комбинированы с одним или несколькими антикоагулянтами, включая, но, не ограничиваясь ими, аценокумарол, аргатробан, бивалирубин, лепирудин, фондапаринукс, гепарин, фениндион, варфарин и ксималагатран.
В некоторых вариантах осуществления соединения, предоставленные в настоящем изобретении, могут быть комбинированы с одним или несколькими тромболитиками, включая, но, не ограничиваясь ими, анистреплазу, ретеплазу, t-PA (альтеплаза активаза), стрептокиназу, тенектеплазу и урокиназу.
В некоторых вариантах осуществления соединения,
предоставленные в настоящем изобретении, могут быть
комбинированы с одним или несколькими нестероидными
противовоспалительными средствами, включая, но, не ограничиваясь
ими, ацеклофенак, ацеметацин, амоксиприн, аспирин, азапропазон,
бенорилат, бромфенак, карпрофен, целекоксиб, холинсалицилат
магния, диклофенак, дифлунисал, этодолак, эторакоксиб,
фаисламин, фенбутен, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен,
индометацин, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, локсопрофен,
лумиракоксиб, меклофенамовую кислоту, мефенамовую кислоту,
мелоксикам, метамизол, метилсалицилат, салицилат магния,
набуметон, напроксен, нимесулид, оксифенбутазон, парекоксиб,
фенилбутазон, пироксикам, салицилсалицилат, сулиндак,
сульфинпразон, супрофен, теноксикам, тиапрофеновую кислоту и толметин.
В некоторых вариантах осуществления соединения, предоставленные в настоящем изобретении, могут быть комбинированы с одним или несколькими антитромбоцитарными средствами, включая, но, не ограничиваясь ими, абциксимаб, цилостазол, клопидогрел, дипиридамол, тиклопидин и тирофибин.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, также можно
вводить в комбинации с другими классами соединений, включая, но,
не ограничиваясь ими, антиаритмические средства, такие как
пропранолол; симпатомиметические лекарственные средства, такие
как норадреналин; опиоиды, такие как трамадол; анестеники, такие
как кетамин; блокаторы кальциевых каналов, такие как дилтиазем;
бета-блокаторы, такие как атенолол; нитраты или нитриты, такие
как глицерина тринитрат; ингибиторы ферментов преобразования
эндотелина (ЕСЕ), такие как фосфорамидон; антагонисты
тромбоксанового рецептора, такие как ифетробан; вещества,
открывающие калиевые каналы; ингибиторы тромбина, такие как
гирудин; ингибиторы фактора роста, такие как модуляторы PDGF
активности; антагонисты фактора активации тромбоцитов (PAF);
антитромбоцитарные средства, такие как блокаторы GPIIb/IIIa
(например, абциксимаб, эптифибатид и тирофибан), антагонисты
P2Y(AC) (например, клопидогрел, тиклопидин и CS-747) и аспирин;
антикоагулянты, такие как варфарин; низкомолекулярные гепарины,
такие как эноксапарин; ингибиторы фактора Vila и ингибиторы
фактор Ха; ингибиторы ренина; ингибиторы нейтральной
эндопептидазы (NEP); ингибиторы вазопептидазы (двойные
ингибиторы NEP-ACE), такие как омапатрилат и гемопатрилат;
ингибиторы HMG СоА редуктазы, такие как правастатин, ловастатин,
аторвастатин, симвастатин, NK-104 (а.к.а. итавастатин,
нисвастатин или нисбастатин) и ZD-4522 (также известный как
росувастатин или атавастатин или визастатин); ингибиторы
скваленсинтетазы; фибраты; вещества, способствующие выведению
желчных кислот, такие как квестран; ниацин;
антиатеросклеротические средства, такие как ингибиторы АСАТ;
ингибиторы МТР; блокаторы кальциевых каналов, такие как
амлодипина бесилат; активаторы калиевых каналов; альфа-
адренергические средства; диуретики, такие как хлоротлазид,
гидрохлоротиазид, флюметиазид, гидрофлюметиазид,
бендрофлюметиазид, метилхлоротиазид, трихлорометиазид,
политиазид, бензотлазид, этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фурозенил, музолимин, буметанид, триамтерен, амилорид и спиронолактон; тромболитические средства, такие как активатор плазминогена ткани (tPA), рекомбинантный tPA,
стрептокиназа, урокиназа, проурокиназа и анизоилированный комплекс активатора плазминогена стрептокиназы (APSAC); противодиабетические средства, такие как бигуаниды (например метформин), ингибиторы глюкозидазы (например, акарбоза), инсулины, меглитиниды (например, репаглинид), сульфонилмочевины
(например, глимепирид, глибенкламид и глипизид),
тиозолидинедионы (например троглитазон, росиглитазон и
пиоглитазон) и агонисты PPAR-гамма; антагонисты
минералокортикоидного ингибитора, такие как спиронолактон и эплеренон; стимуляторы секреции гормона роста; ингибиторы аР2; ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как ингибиторы PDE III
(например, цилорстазол) и ингибиторы PDE V (например,
силденафил, тадалафил, варденафил); ингибиторы протеин-тирозин-
киназы; противовоспалительные средства; антипролиферативные
средства, такие как метотрексат, FK506 (такролимус, програф),
микофенолата мофетил; химиотерапевтические средства;
иммунодепрессанты; противораковые средства и цитотоксические средства (например, алкилирующие средства, такие как хлорметин, алкилсульфонаты, нитрозомочевина, этиленимины и триазены); антиметаболиты, такие как антагонисты фолатов, аналоги пурина и аналоги пиридина; антибиотики, такие как антрациклины, блеомицины, митомицин, дактиномицин и пликамицин; ферменты, такие как L-аспарагиназа; ингибиторы фарнезил-протеин-трансферазы; гормональные средства, такие как глюкокортикоиды
(например, кортизон), эстрогены/антиэстрогены,
андрогены/антиандрогены, прогестины и антагонисты
лютеинизирующего-высвобождающего гормона и октреотида ацетат; разрушающие микротрубочки средства, такие как эктинасцидины; средства, стабилизирующие микротрубочки, такие как паклитаксел, доцетаксел и эпотилоны A-F; продукты растительного происхождения, такие как алкалоиды барвинка, эпиподофиллотоксины и таксаны; и ингибиторы топоизомеразы; ингибиторы фенил-протеин-трансферазы; и циклоспорины; стероиды, такие как преднизон и дексаметазон; цитотоксические лекарственные средства, такие как азатиприн и циклофосфамид; ингибиторы TNF-альфа, такие как тенидап; антитела анти-TNF или рецепторы растворимого TNF, такие
как этанерцепт, рапамицин и лефлуномид; и ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2), такие как целекоксиб и рофекоксиб; и прочие средства, такие как, гидроксимочевина, прокарбазин, митотан, гексаметилмеламин, соединения золота, координационные платиновые комплексы, такие как цисплатин, сатраплатин и карбоплатин.
Изготовление наборов/изделий
Для использования в терапевтических применениях, описанных в данном описании, в настоящем изобретении также раскрыто изготовление наборов и изделий. Такие наборы могут содержать носитель, упаковку или контейнер, которые разделяются на один или более контейнеров, таких как флаконы, тюбики и тому подобное, причем каждый из контейнеров содержит один разделенный элемент для применения в способах, описанных в данном описании. Подходящие контейнеры включают, например, бутылки, флаконы, шприцы и тест-пробирки. Данные контейнеры могут быть сформированы из различных материалов, таких как стекло или пластик.
Например, контейнер(ы) может включать в себя один или более соединений, описанных в настоящем изобретении, необязательно в композиции или в комбинации с другим средством, как описано в данном описании. Контейнер(ы) необязательно имеет стерильный порт доступа (например, контейнер может представлять собой пакет для внутривенного раствора или флакон, имеющий пробку, прокалываемую иглой для гиподермических инъекций). Такие наборы необязательно включают описание данных, определяющих соединение, или этикетку или инструкции, касающиеся его применения согласно способам, описанным в настоящем изобретении.
Набор будет обычно составлен из одного или нескольких дополнительных контейнеров, каждый с одним или более различными материалами (такими как реагенты, необязательно в концентрированной форме, и/или устройство) , требуемыми с коммерческой и пользовательской точки зрения при применении соединения, описанного в настоящем изобретении. Неограничивающие примеры таких материалов включают, но, не ограничиваясь ими, буферы, разбавители, наполнители, иглы, шприцы; при этом
носитель, упаковка, контейнер, флакон и/или тюбик имеют этикетку с перечислением содержимого и/или инструкциями для применения, и упакованы с инструкциями для применения. Комплект инструкций обычно также будет включаться.
Этикетка может быть на самом контейнере или прикреплена к нему. Этикетка может быть на самом контейнере, когда буквы, числа или другие символы, образующие этикетку, прикреплены, сплавлены или отпечатаны на самом контейнере; этикетка может быть присоединена к контейнеру, когда она присутствует за пределами сосуда или носителя, т.е. также содержит контейнер, например, в виде вставляемого пакета. Этикетку можно использовать для указания того, какое из содержимого должно быть использовано для конкретного терапевтического применения. Этикетка также может указывать направление применения содержимого, такое как в способах, описанных в настоящем изобретении. Могут быть использованы другие терапевтические средства, например, в количествах, указанных в Physicians' Desk Reference (PDR), или, в противном случае, определяются специалистом в данной области техники.
Настоящее изобретение далее проиллюстрировано следующими примерами.
Пример 1
5-Метил-1-фенилпиридин-2(1Н)-он
Стадия 1
5-Метил-1-фенил-1Н-пиридин-2-он: Тонкоизмельченную порошкообразную смесь 2-гидрокси-5-метилпиридина (0,500 г, 4.58
ммоль), безводного карбоната калия (0,693 г, 6,41 ммоль), медного порошка (0,006 г, 0,09 ммоль) и йодбензола (1,68 г, 8,26
ммоль) нагревали при 180-190°С в течение 7 часов. Полученную смесь охлаждали и проводили стандартную экстракционную обработку, с получением коричневого остатка, который растирали с петролейным эфиром и перекристаллизовывали из теплой воды, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,470 г, 56%). Т.пл. 105-107°С;
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 2, 50 (с, ЗН) , 6,43 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 7,36-7,53 (м, 7Н); ИК (KBr) v 3045, 1675, 1611, 1531, 1270 см-1; МС 18 6 (М+1) .
Пример 2
Стадия 1
о!з-5- (Метил-) -1-фенилпиридин-2 (1Я) -он
Тионилхлорид метил-б-оксо-1,б-дигидропиридин-3-карбоксилата (6,3 мл, 8 6,33 ммоль) по каплям добавляли в раствор 6-гидроксиникотиновой кислоты (10,0 г, 71,94 ммоль) в метаноле при 0°С. Полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение б часов, растворитель удаляли, и стандартная экстракционная обработка давала указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (7,5 г, 68%). Т.пл. 166-172°С;
Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 3, 77 (с, ЗН) , 6,37 (д, J=9,3 Гц, 1Н) , 7,79 (дд, J=2,7, 9,5 Гц, 1Н) , 8,04 (д, J=2,4 Гц, 1Н) ; ИК
(KBr) v 3050, 2965, 1712, 1651, 1433, 1300, 1106 см-1; MC 154 (M+l) .
Стадия 2
Метил-б-оксо-1-фенил-1,б-дигидропиридин-3-карбоксилат: Метил-б-оксо-1,б-дигидропиридин-3-карбоксилат (6,0 г, 39,22 ммоль), фенилбороновую кислоту (5,74 г, 47,06 ммоль), моногидрат ацетата меди(II) (11,76 г, 58,82 ммоль), пиридин (6,32 мл, 78,43 ммоль) и молекулярные сита (4А, 6,0 г) в дихлорметане (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов и фильтровали. Стандартная экстракционная обработка давала неочищенный остаток, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) (1-2% метанол в хлороформе), с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (5,0 г, 56%). Т.пл. 100-105°С;
!Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 3, 86 (с, ЗН) , 6,63 (д, J=9,5 Гц, 1Н) , 7, 36-7, 55 (м, 5Н) , 7,91 (дд, J=2,5, 9,9 Гц, 1Н) , 8,23 (д, J=2,5 Гц, 1Н) ; ИК (KBr) v 3058, 2924, 2854, 1721, 1675, 1540, 1446, 1313, 1271, 1103 см-1; МС 230 (М+1) .
б-Оксо-1-фенил-1,б-дигидропиридин-3-карбоновая кислота:
Стадия 3
Моногидрат гидроксида лития (0,366 г, 8,73 ммоль) добавляли в
смесь метил-б-оксо-1-фенил-1,б-дигидропиридин-3-карбоксилата
(1,0 г, 4.37 ммоль), тетрагидрофурана (9 мл) и воды (6 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа, разбавляли водой и промывали этилацетатом. рН водного слоя доводили до 2 с использованием 2Н хлористоводородной кислоты, и осадок отфильтровывали, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0, 740 г, 79%) . Т.пл. 2562 63°С;
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 6, 53 (д, J=9,4 Гц, 1Н) , 7,407,49 (м, 5Н), 7,87 (дд, J=2,5, 9,8 Гц, 1Н) , 8,23 (д, J=2,5 Гц, 1Н) ; ИК (KBr) v 3446, 1708, 1645, 1577, 1263, 1228 см"1; МС 214 (М-1).
Стадия 4
сЬ-5-(Гидроксиметил)-1-фенилпиридин-2(1Я) -он: Изобутилхлорформиат (0,45 мл, 3,49 ммоль) добавляли в раствор 6-оксо-1-фенил-1, б-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (0, 500 г, 2,32 ммоль) и N-метилморфолина (0,38 мл, 3,49 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при -5°С. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при этой же температуре, разбавляли тетрагидрофураном и фильтровали через рыхлый слой целита в атмосфере аргона. Фильтрат, содержащий смешанный ангидрид, по каплям добавляли к суспензии бородейтерида натрия (0,117 г, 2,79 ммоль) в тетрагидрофуране при -10°С. Полученной реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов, после чего добавляли D2O (1 мл) . Стандартная экстракционная обработка давала неочищенный остаток, который
очищали препаративной ВЭЖХ, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,290 г, 61%). Т.пл. 115-120°С;
!Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 2, 05 (ушир., 1Н) , 6,66 (д, J=9, 1 Гц, 1Н) , 7,25-7,51 (м, 7Н) ; ИК (KBr) v 3337, 1665, 1586, 1535, 1257 см"1; МС 204 (М+1) .
Стадия 5
о!з-5- (Метил)-1-фенилпиридин-2 (1Н) -он: Трибромид фосфора (0,07 мл, 0, 738 ммоль) по каплям добавляли в раствор сЬ-5-(гидроксиметил)-1-фенилпиридин-2(1Н) -она (0, 300 г, 1,47 ммоль) в дихлорметане при -10°С, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Дихлорметан и избыток трибромида фосфора вымывали струей аргона, и остаток растворяли в тетрагидрофуране. Полученный раствор бромида по каплям добавляли к суспензии литий-алюминий-дейтерида (0,0 92 г, 2,2 ммоль) в тетрагидрофуране при -7 8°С, и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли D2O, и стандартная экстракционная обработка давала неочищенный остаток, который очищали препаративной ВЭЖХ, с получением указанного в заголовке соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,070 г, 25%). Т.пл. 103-107°С;
Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 6, 42 (д, J=9,2 Гц, 1Н) , 7,367,53 (м, 7Н); ИК (KBr) v 3045, 2925, 1673, 1607, 1488, 1272 CNT1; МС 189 (М+1). Пример 3
с?ц-5-Метил-1-фенил-1Н-пиридин-2-он
H,N^ ^N,
d6-5-метилпиридин-2-иламин: Данную методику осуществляли с применением способов, описанных Esaki et al в Tetrahedron 2006, 62, 10954-10961.
Стадия 2
NV^NYD Q^N D
CD,
с/б-5-Метил-1Н-пиридин-2-он: Данную методику осуществляли с применением способов, описанных Smith et al в Organic Syntheses 2002, 78, 51-56, но заменяя серную кислоту в воде на cfe-серную кислоту в оксиде дейтерия, и заменяя 5-метилпиридин-2-иламин на de-5-метилпиридин-2-иламин.
Стадия 3
Н | D О D D
п I D,C D D D
с?ц-5-Метил-1-фенил-1Н-пиридин-2-он: Данную методику
осуществляли с применением способов, описанных в WO2003/014087, где сочетание Ульмана выполняли, заменяя 5-метил-1Н-пиридин-2-он на с/б-5-метил-1Н-пиридин-2-он, а также заменяя бромбензол на cfe-бромбензол (коммерчески доступен из нескольких источников).
Пример 4
Анализ in vitro на стабильность микросом печени Анализы на стабильность микросом печени проводили с 0,2 мг на мл белка микросом печени в NADPH-генерирующей системе (2% бикарбоната натрия, 2,2 мМ NADPH, 25,6 мМ б-фосфата глюкозы и б единиц на мл глюкозы б-фосфатдегидпргеназы и 3,3 мМ МдС1г) . Тестируемые соединения солюбилизировали в смеси 2 0% ацетонитрил
вода. Раствор тестируемого соединения затем добавляли к смеси для количественного анализа (конечная концентрация для анализа 1 мкм), и полученную смесь инкубировали при около 37°С. Конечная концентрация ацетонитрила в анализе должна составлять <1%. Аликвоты (50 мкл) собирали во временных точках 0, 15, 30, 45, 60, 90 и 120 мин и разводили охлажденным льдом ацетонитрилом (2 00 мкл) (для гашения реакций). Полученные аликвоты центрифугировали при около 12000 об./мин в течение около 10 мин до осаждения белка. Супернатанты затем собирали и переносили микроцентрифужные пробирки для ЖХ/МС/МС анализа периода полураспада. Можно предположить, что соединения, описанные в настоящем изобретении, при тестировании в данном анализе, будут демонстрировать возрастание по меньшей мере на 5% или более периода полураспада, по сравнению с не обогащенным изотопом лекарственным средством. Например, период полураспада любого дейтерированного соединения, как описано в разделе примеров, будет показывать улучшение в периоде полураспада от 5 до 600%, соответственно, по сравнению с не обогащенным изотопом пирфенидоном. Пример 5
In vitro метаболизм с использованием ферментов цитохрома Р450 человека
Ферменты цитохрома Р450 экспрессировали из соответствующей
кДНК человека с использованием бакуловирусной экспрессионной
системы (BD Biosciences, San Jose, СА) . 0,25 миллилитров
реакционной смеси, содержащей 0,8 миллиграмм на миллилитр белка,
1,3 миллимолярный NADP+, 3,3 миллимолярный б-фосфат глюкозы, 0,4
Ед/мл глюкоза-б-фосфат дегидрогеназы, 3,3 миллимолярный хлорид
магния и 0,2 миллимолярное соединение формулы 1, соответствующее
не обогащенное изотопом соединение или стандарт или контроль в
100 миллимолярном фосфате калия (рН 7,4) инкубировали при 37°С в
течение 2 0 мин. После инкубации, реакцию останавливали
добавлением соответствующего растворителя (например,
ацетонитрила, 20% трихлоруксусной кислоты, смеси 94% ацетонитрил/б% ледяная уксусная кислота, 7 0% перхлорной кислоты,
смеси 94% ацетонитрил/б% ледяная уксусная центрифугировали (10000 д) в течение 3 мин. анализировали при помощи ВЭЖХ/МС/МС.
кислота) и Супернатант
Цитохром Р450
Стандарт
CYP1A2
Фенацетин
CYP2A6
Кумарин
CYP2B6
[13С] - (S) -мефенитоин
CYP2C8
Паклитаксел
CYP2C9
Диклофенак
CYP2C19
[13С] - (S) -Мефенитоин
CYP2D6
(+/-)-Буфуралол
CYP2E1
Хлорзоксазон
CYP3A4
Тестостерон
CYP4A
[13С]-Лауриновая кислота
Пример б
Ингибирование моноаминоксидазы А и окислительный метаболизм
Данную методику осуществляли с применением способов,
описанных Weyler в Journal of Biological Chemistry 1985, 260,
13199-13207. Активность моноаминоксидазы А измеряли
спектрофотометрически путем мониторинга увеличения поглощающей способности при 314 нм при окислении кинурамина с образованием 4-гидроксихинолина. Измерения осуществляли при 30°С в 50 мМ NaP± буфере, рН 7,2, содержащем 0,2% тритон Х-100 (моноаминоксидазный буфер для анализа), плюс 1 мМ кинурамин и требуемое количество фермента в 1 мл общего объема. Пример 7
Ингибирование моноаминоксидазы В и окислительный метаболизм Данную методику осуществляли с применением способов, описанных Uebelhack в Pharmacopsychiatry 1998, 31, 187-192. Пример 8
Анализ на дистрофический фиброз (mdx) мышц мыши Данную методику осуществляли с применением способов, описанных Gosselin et al. , в Muscle & Nerve 2007, 35(2), 208216.
Приведенные выше примеры представлены для того, чтобы дать
возможность специалисту в данной области вместе с приведенным описанием осуществить и использовать заявленные варианты осуществления, и не преследуют цели ограничения объема настоящего изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, приведенные в настоящем описании, включены в него посредством ссылки, как если бы каждая такая публикация, патент или патентная заявка была конкретно и индивидуально указана, как включенная в данное описание посредством ссылки.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения расстройства, выбранного из группы,
состоящей из системного склероза, связанного с системным
склерозом легочного фиброза, саркоидоза, связанного с
саркоидозом легочного фиброза, легочного фиброза, вызванного
инфекцией, легочного фиброза, индуцированного асбестом,
легочного фиброза, индуцированного кремнием, легочного фиброза,
индуцированного экологией, легочного фиброза, индуцированного
радиацией, легочного фиброза, индуцированного волчанкой,
легочного фиброза, индуцированного лекарствами, и
гиперчувствительного пневманита, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения, имеющего структурную формулу I:
Rs R7 Q\ Re
R-io R11 R4 А~^з R-i R2
(I)
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата; где
Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Re, R9, R10 и Rn независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и дейтерия; и
по меньшей мере один из Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, R9, Rio и Rn представляет собой дейтерий.
2. Способ по п.1, где указанным расстройством является системный склероз.
3. Способ по п.1, где указанным расстройством является связанный с системным склерозом легочный фиброз.
4. Способ по п.1, где по меньшей мере один из Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Re, R9, R10 и Rn независимо обогащен дейтерием не менее чем на около 98%.
5. Способ по п.1, где по меньшей мере один из Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Re, R9, R10 и Rn независимо обогащен дейтерием не менее чем на около 90%.
6. Способ по п.1, где по меньшей мере один из Ri, R2, R3, R4,
R.5, R.6, R7, Rs, R9, Rio и Rn независимо обогащен дейтерием не менее чем на около 50%.
7. Способ по п.1, где по меньшей мере один из Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Re, R9, R10 и Rn независимо обогащен дейтерием не менее чем на около 10%.
8. Способ по п.1, где данное соединение выбрано из группы, состоящей из:
7.
О D CD3
D CD3
N. VD
D D D CD3
D D О D
D D D CD3 .
или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
9. Способ по п.8, где каждое из указанных положений, представленных в виде D, обогащено дейтерием по меньшей мере на 98%.
10. Способ по п.8, где каждое из указанных положений, представленных в виде D, обогащено дейтерием по меньшей мере на
9.
11. Способ по п.8, где каждое из указанных положений, представленных в виде D, обогащено дейтерием по меньшей мере на 50%.
12. Способ по п.8, где каждое из указанных положений, представленных в виде D, обогащено дейтерием по меньшей мере на 10%.
13. Способ по п.8, где данное соединение представляет собой:
9.
14. Способ по п.13, где указанным расстройством является системный склероз.
15. Способ по п.13, где указанным расстройством является связанный с системным склерозом легочный фиброз.
16. Соединение, имеющее структурную формулу I:
Ra R7 О R6 R9- <\ /У-Ny-Rs
R10 R11 R4 А~^з R-i R2
(I)
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват; где
Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, R9, R10 и Rn независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и дейтерия; и
по меньшей мере один из Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, R9, Rio и Rn представляет собой дейтерий;
для применения при лечении расстройства, выбранного из группы, состоящей из системного склероза, связанного с системным склерозом легочного фиброза, саркоидоза, связанного с саркоидозом легочного фиброза, легочного фиброза, вызванного инфекцией, легочного фиброза, индуцированного асбестом, легочного фиброза, индуцированного кремнием, легочного фиброза,
индуцированного экологией, легочного фиброза, индуцированного
радиацией, легочного фиброза, индуцированного волчанкой,
легочного фиброза, индуцированного лекарствами, и
гиперчувствительного пневманита.
17. Соединение по п.16, где указанным расстройством является системный склероз.
18. Соединение по п.16, где указанным расстройством является связанный с системным склерозом легочный фиброз.
19. Соединение по п.16, где по меньшей мере один из Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Re, R9, R10 и Rn независимо обогащен дейтерием не менее чем на около 98%.
20. Соединение по п.16, где по меньшей мере один из Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Re, R9, R10 и Rn независимо обогащен дейтерием не менее чем на около 90%.
21. Соединение по п.16, где по меньшей мере один из Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Re, R9, R10 и Rn независимо обогащен дейтерием не менее чем на около 50%.
22. Соединение по п.16, где по меньшей мере один из Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Re, R9, R10 и Rn независимо обогащен дейтерием не менее чем на около 10%.
23. Соединение по п.16, где данное соединение выбрано из группы, состоящей из:
19.
или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
24. Соединение по п.23, где каждое из указанных положений, представленных в виде D, обогащено дейтерием по меньшей мере на 98%.
25. Соединение по п.23, где каждое из указанных положений, представленных в виде D, обогащено дейтерием по меньшей мере на 90%.
26. Соединение по п.23, где каждое из указанных положений, представленных в виде D, обогащено дейтерием по меньшей мере на 50%.
27. Соединение по п.23, где каждое из указанных положений, представленных в виде D, обогащено дейтерием по меньшей мере на 10%.
28. Соединение по п.23, где данное соединение представляет
собой:
CD3
29. Соединение по п.28, где указанным расстройством является системный склероз.
30. Соединение по п.28, где указанным расстройством является связанный с системным склерозом легочный фиброз.
По доверенности
(19)
(19)
(19)
(19)
(19)
(I)
(I) •
(I) •
(I) •
(I) •
90%.
90%.
90%.
90%.
