(57) Реферат / Формула:
Настоящее изобретение относится к перорально распадающимся таблетированным составам, содержащим мемантин или его фармацевтически приемлемую соль и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Евразийское (21) 201691422 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. A61K9/20 (2006.01)
2017.02.28 A61K31/13 (2006.01)
(22) Дата подачи заявки 2015.02.04
(54) ПЕРОРАЛЬНО РАСПАДАЮЩИЕСЯ ТАБЛЕТИРОВАННЫЕ СОСТАВЫ МЕМАНТИНА
(31) 2014/01278
(32) 2014.02.05
(33) TR
(86) PCT/EP2015/052279
(87) WO 2015/117999 2015.08.13
(71) Заявитель:
САНОВЕЛ ИЛАДЖ САНАЙИ ВЕ ТИДЖАРЕТ А.С. (TR)
(72) Изобретатель:
Туркйилмаз Али, Сезгин Асийе, Томбайоглу Вильдан, Турп Али Хасан
(TR)
(74) Представитель:
Нилова М.И. (RU)
(57) Настоящее изобретение относится к перо-рально распадающимся таблетированным составам, содержащим мемантин или его фармацевтически приемлемую соль и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
ПЕРОРАЛЫЮ РАСПАДАЮЩИЕСЯ ТАБЛЕТИРОВАННЫЕ СОСТАВЫ
МЕМАНТИНА
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к перорально распадающимся таблетированным составам, содержащим мемантин или его фармацевтически приемлемую соль и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Уровень техники
Гидрохлорид мемантина представляет собой нейропротекторное лекарственное средство, антагонист рецептора N-метил-В-аспартата (NMDA), который эффективен против деменции. Его химическое название - 1,3-диметил-5-адамантанамин, и его химическая структура представлена Формулой I.
Формула I
В патентной заявке US3391142 (А) описана молекула мемантина.
В патентной заявке ЕР2040676 (А1) описана перорально растворяющийся состав, содержащий по меньшей мере один водорастворимый полимер и мемантин или его фармацевтически приемлемую соль.
В патентной заявке ЕР2211836 (А2) описана перорально распадающаяся таблетированная композиция мемантина или его фармацевтически приемлемой соли, которая содержит мемантин с маскировкой вкуса и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, где мемантин представлен в комплексе с ионообменной смолой, и вкус мемантина маскируется ионообменной смолой.
Из уровня техники известно несколько патентов и заявок, в которых описаны перорально распадающиеся составы мемантина или его фармацевтически приемлемых солей. В настоящем изобретении описана новый перорально распадающийся таблетированный состав мемантина или его фармацевтически приемлемой соли.
Перорально распадающиеся составы становятся все более важными с точки зрения улучшения соблюдения пациентом схемы лечения по сравнению с обычными твердыми лекарственными формами для перорального введения, такими как капсулы и таблетки, которые используются чаще всего. В частности, пациенты детского и пожилого возраста и пациенты с умственными проблемами, такими как слабоумие или болезнь Альцгеймера, часто испытывают трудности при глотании твердых лекарственных форм. Кроме того, обычные твердые лекарственные формы не подходят для тех, кто прикован к постели, или для занятых и путешествующих пациентов, в случае, если пациент не может иметь легкого доступа к воде. Таким образом, перорально распадающиеся композиции представляют собой альтернативу для таких пациентов и обеспечивают лучшее соблюдение пациентом схемы лечения с использованием рекомендованных фармацевтических терапий.
Кроме того, пероральное введение лекарственных средств затруднено у пациентов с сопутствующими тошнотой, рвотой или диареей. Перорально распадающаяся лекарственная форма является одним из предпочтительных способов доставки лекарственных средств таким пациентам. При введении перорально распадающихся лекарственных форм происходит более быстрое всасывание лекарственного средства через слизистую оболочку рта, и это может снижать метаболизм первого прохода, приводя к улучшению эффективности лекарственного средства. Эта лекарственная форма повышает клиническую эффективность некоторых лекарственных средств, приводя к увеличению биодоступности и снижению побочных эффектов из-за избегания печеночного метаболизма первого прохода.
С другой стороны, перорально распадающиеся композиции сложно производить. Удовлетворительная перорально распадающаяся лекарственная форма должна отвечать ряду требований. Во-первых, она должна распадаться в полости рта быстро. Кроме того, преждевременное высвобождение во рту может также привести к проблемам, часто связанным с неприятным вкусом активного ингредиента. Наконец, эти композиции должны быть очень пористым и не должны быть очень твердыми. Указанные пористые композиции, как правило, очень чувствительны к влажности, вследствие этого могут возникнуть некоторые проблемы с их стабильностью. Таким образом, следует решить такие проблемы как распад, вкус и стабильность указанных композиций.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к перорально распадающимся таблетированным составам, содержащим мемантин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 1-15
масс.%, предпочтительно, 5-10масс.% от общей массы состава и один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Задачей настоящего изобретения является преодоление указанных выше проблем, связанных с перорально распадающимися таблетированными составами, таких как проблемы, связанные с распадом, вкусом и стабильностью, за счет использования соответствующих вспомогательных веществ.
Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению могут также содержать одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества включают, но не ограничиваются ими, наполнители, дезинтегранты, вещества, способствующие скольжению, смазывающие вещества, подсластители, ароматизаторы или их смеси.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанные наполнители включают, но не ограничиваются ими, маннит, ксилит, трегалозу, сорбит, лактозу, сахар, сахарозу, неорганические соли, соли кальция, полисахариды, декстрозу, двухосновный фосфат кальция, хлорид натрия, декстраты, лактит, мальтодекстрин, смеси сахарозы-мальтодекстрина, тяжелый карбонат магния, изомальт или их смеси, предпочтительно, наполнитель представляет собой маннит, более предпочтительно, он представляет собой маннит DC 400.
Согласно одному из вариантов реализации, перорально распадающийся таблетированный состав гидрохлорида мемантина содержит маннит DC 400, имеющий частицы среднего размера 360 мкм, Pearlitol 400 DC(r). В данном изобретении средний размер частиц измеряют с помощью анализатора размера частиц Malvern на основе лазерной дифракции путем использования метода сухой дисперсии. В соответствии с принципом расчета анализатора, объем частиц преобразуется в объем эквивалентной сферы, и результат представляет собой средние диаметры этих сфер, который представляет собой среднее значение объемного момента D (4,3).
Согласно данному варианту реализации количество маннита DC 400 составляет 55 - 85 масс.%, предпочтительно 65 - 75 масс.% от общей массы состава.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанные дезинтегранты включают, но не ограничиваются ими, кросповидон, поливинилпирролидон, альгиновую кислоту, альгинаты, микрокристаллическую целлюлозу, натрия крахмала гликолят, алюмосиликат магния, карбоксиметилцеллюлозу натрия, кроскармеллозу натрия, поперечно сшитый поливинилпирролидон (PVP), сополимеры винилпирролидона и винилацетата (Коллидон VA64), карбоксиметилцеллюлозу кальция, гуаровую камедь, низкозамещенную
гидроксипропилцеллюлозу, полиакрилат калия, полоксамер, повидон, альгинат натрия, натрия глицин карбонат, ионообменные смолы или их смеси, предпочтительно дезинтегрант представляет собой кросповидон, более предпочтительно он представляет собой кросповидон CL-SF.
Согласно одному из вариантов реализации, перорально распадающийся таблетированный состав гидрохлорида мемантина содержит кросповидон CL-SF, имеющий частицы со средним размером 10-30 мкм, Коллидон (r) CL-SF. В данном изобретении средний размер частиц измеряют с помощью анализатора размера частиц Malvern, методом лазерной дифракции с использованием сухой дисперсии. В соответствии с принципом расчета анализатора, объем частиц преобразуется в объем эквивалентной сферы, и результат представляет собой средние диаметры этих сфер, который представляет собой среднее значение объемного момента D (4,3).
Согласно данному варианту реализации количество кросповидона CL-SF составляет 2-25 масс.%, предпочтительно 5-20 масс.% от общей массы состава.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, кросповидон обладает определенными физическими и химическими свойствами, которые делают его подходящим для включения в состав соответствующего дезинтегранта для целей данного изобретения. Частицы кросповидона сильно отличаются от других дезинтегрантов по внешнему виду. По-видимому, частицы кросповидона, состоят из более мелких частиц, которые, объединяясь, образуют агрегаты. Эта агрегация придает кросповидону губчатый высокопористый вид, в результате чего он очень слабо набухает, но при этом довольно быстро поглощает воду в свою структуру. Это помогает кросповидону легко и быстро растворяться в небольшом количестве воды или слюны и значительно увеличивает скорость его распада по сравнению с другими подобными вспомогательными веществами. Таким образом, композиция распадается в ротовой полости менее чем за 60 секунд, предпочтительно менее чем за 30 секунд.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, перорально распадающиеся композиции должны быть очень пористыми и не должны быть очень твердыми. Указанные пористые композиции, как правило, очень чувствительны к влажности, и вследствие этого могут возникнуть некоторые проблемы с их стабильностью; однако неожиданно было обнаружено, что конкретная комбинация кросповидона CL-SF и маннита DC 400 создает синергический эффект в отношении стабильности, механической прочности (например; твердость и истираемость) и прессуемости перорально распадающегося таблетированного состава.
Согласно одному из вариантов реализации таблетки обладают достаточной твердостью, чтобы легко и удобно извлекать их из упаковки, не нарушая при этом лекарственной формы. Указанные перорально распадающиеся таблетки достаточно твердые, чтобы расфасовывать и упаковывать их, как обычные таблетки. Твердость перорально распадающейся таблетки составляет от 5 Н до 50 Н, предпочтительно она составляет от 10 Н до 30 Н, и истираемость перорально распадающейся таблетки составляет менее чем 1%.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанные смазывающие вещества включают, но не ограничиваются ими, коллоидный диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, силикат алюминия или их смеси, предпочтительно, смазывающее вещество представляет собой коллоидный диоксид кремния и тальк.
Согласно данному варианту реализации, количество коллоидного диоксида кремния составляет 0,1 - 5 масс.%, предпочтительно, 0,1-3 масс.% от общей массы состава, и количество талька составляет 0,5 - 10 масс.%, предпочтительно 1-5 масс.% от общей массы состава.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанные смазывающие вещества включают, но не ограничиваются ими, стеарат магния, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоль, стеараты металлов, гидрогенизированное касторовое масло или их смеси, предпочтительно, смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
Согласно данному варианту реализации количество стеарата магния составляет 0,5 - 10 масс.%, предпочтительно 1-5 масс.% от общей массы состава.
В предпочтительном варианте реализации указанные подсластители включают, но не ограничиваются ими, глицирризинат аммония, сукралозу, сахарин натрия, сахарозу, аспартам, глюкозу, лактозу, фруктозу, другие сахара, сорбит, ксилит, эритрит, другие сахарные спирты или их смеси, предпочтительно, они представляют собой глицирризинат аммония и сукралозу.
Согласно данному варианту реализации, количество глицирризината аммония составляет 0,01-5 масс.%, предпочтительно, 0,01-2 масс.% от общей массы состава, и количество сукралозы составляет 0,1 - 5масс.%, предпочтительно 1 - Змасс.% от общей массы состава.
Перорально распадающиеся композиции согласно настоящему изобретению содержат сукралозу в качестве подсластителя для улучшения соблюдения пациентом схемы лечения. Из предшествующего уровня техники известно, что в основном в качестве подсластителя используется аспартам, но в отличие от предшествующего уровня техники, авторами было обнаружено, что использование сукралозы в качестве подсластителя в данной композиции не
только помогает улучшить ее вкус, но и увеличить эффективность и удобство композиции благодаря положительному влиянию сукралозы на гликемический индекс указанных композиций. У аспартама есть множество недостатков, и он имеет ограничения по применению, если необходимо использовать его каждый день, а также имеется несколько противопоказаний, упомянутых в литературе, а также проблем с безопасностью (Handbook of Pharmaceutical Excipients, Reymond С Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn, sixth edition, pages 48-50). Таким образом, в данном аспекте сукралоза играет важную роль в перорально распадающихся таблетированных составах.
Кроме того, перорально распадающиеся композиции согласно настоящему изобретению включают в себя глицирризинат аммония в качестве подсластителя, с целью получения желаемого вкуса. Глицирризинат аммония представляет собой продукт, полученный из корня солодки, и имеет очень сладкий вкус. Он обеспечивает устойчивый вкус во рту, и даже очень небольшого его количества достаточно для достижения желаемого вкуса. Глицирризинат аммония может быть использован в сочетании с другим подсластителем, так как он создает синергетический эффект как с природными, так и с синтетическими подсластителями. В данном изобретении он используется с сукралозой, и неожиданно было обнаружено, что комбинация глицирризината аммония и сукралозы обеспечивает наиболее приятный вкус для пациентов.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанные ароматические агенты включают, но не ограничиваются ими, фруктовые ароматы, такие как апельсиновый, банановый, клубничный, вишневый, аромат дикой вишни, лимонный и т.д., другие ароматы, такие как кардамон, анис, мята, ментол, ванилин или их смеси.
Согласно данному варианту реализации количество апельсинового ароматизатора составляет 0,5-10 масс.%, предпочтительно 1-5 масс.% от общей массы состава.
Композиция согласно настоящему изобретению может быть представлена в форме таблетки.
В следующем аспекте настоящего изобретения продемонстрирована возможность оказания значительного влияния на скорость распада таблетки путем модификации размеров и формы таблетки. В общем, после того как таблетка становится тоньше и становится более пористой, перорально распадающаяся композиция будет быстрее распадаться при контакте со слюной, так как процесс распада происходит после смачивания всей поверхности таблетки посредством капиллярного действия. Кроме того, любая форма, которая максимизирует поверхность контакта со слюной, может приводить к значительному уменьшению времени
распада. Таким образом, предпочтительной формой перорально распадающейся таблетки является круглая форма.
В настоящем изобретении разработан состав, включающий в себя следующее:
a) 1 -15 масс.% мемантина НС1
b) 55 - 85 масс.% маннита DC 400
c) 2 - 25 масс.% кросповидона CL-SF
d) 0,1 - 5 масс.% коллоидного диоксида кремния
e) 0,5 - 10 масс.% талька
f) 0,5 -10 масс.% стеарата магния
g) 0,01 - 5 масс.% глицирризината аммония
h) 0,1 - 5 масс.% сукралозы
i) 0,5 - 10 масс.% апельсинового ароматизатора
Пример 1 - Перорально распадающиеся таблетки, содержащие гидрохлорид мемантина
Ингредиенты
Количество (мг)
Мемантин НС1
Маннит (маннит DC 400)
56,18
Аммоний глицирризинат
0,04
Кросповидон CL-SF
Сукралоза
1,5
Апельсиновый ароматизатор
Коллоидный диоксид кремния
0,48
Тальк
1,6
Стеарат магния
1,2
Общая масса
Фармацевтический состав, упомянутый выше, получали следующим образом: а) Мемантин НС1, кросповидон CL-SF, маннит DC 400, сукралозу, апельсиновый ароматизатор, глицирризинат аммония, коллоидный диоксид кремния и тальк просеивали с использованием сита 1000 мкм и смешивали в течение 15 минут. Ь) Затем просеивали стеарат магния, используя сито 1000 мкм, и добавляли к смеси (а) и перемешивали в течение 2 минут. Конечную смесь спрессовывали в таблетки.
Пример 2 - Перорально распадающиеся таблетки, содержащие гидрохлорид мемантина
Ингредиенты:
Количество (мг)
Мемантин НС1
Маннит (маннит DC 400)
112,36
Аммоний глицирризинат
0,08
Кросповидон CL-SF
Сукралоза
Апельсиновый ароматизатор
Коллоидный диоксид кремния
0,96
Тальк
3,2
Стеарат магния
2,4
Общая масса
160
Фармацевтический состав, упомянутый выше, получали следующим образом:
а) Мемантин НС1, кросповидон CL-SF, маннит DC 400, сукралозу, апельсиновый ароматизатор, глицирризинат аммония, коллоидный диоксид кремния и тальк просеивали с использованием сита 1000 мкм и смешивали в течение 15 минут. Ь) Затем просеивали стеарат магния, используя сито 1000 мкм, и добавляли к смеси (а) и перемешивали в течение 2 минут. Конечную смесь спрессовывали в таблетки.
Пример 3 - Перорально распадающиеся таблетки, содержащие гидрохлорид мемантина
Ингредиенты:
Количество (мг)
Мемантин НС1
Маннит (маннит DC 400)
168,54
Аммоний глицирризинат
0,12
Кросповидон CL-SF
Сукралоза
4,5
Апельсиновый ароматизатор
Коллоидный диоксид кремния
1,44
Тальк
4,8
Стеарат магния
3,6
Общая масса
240
Фармацевтический состав, упомянутый выше, получали следующим образом: а) Мемантин НС1, кросповидон CL-SF, маннит DC 400, сукралозу, апельсиновый ароматизатор, глицирризинат аммония, коллоидный диоксид кремния и тальк просеивали с использованием сита 1000 мкм и смешивали в течение 15 минут. Ь) Затем просеивали стеарат магния, используя сито 1000 мкм, и добавляли к смеси (а) и перемешивали в течение 2 минут. Конечную смесь спрессовывали в таблетки.
Пример 4 - Перорально распадающиеся таблетки, содержащие гидрохлорид мемантина
Ингредиенты:
Количество (мг)
Мемантин НС1
Маннит (маннит DC 400)
224,72
Аммоний глицирризинат
0,16
Кросповидон CL-SF
Сукралоза
Апельсиновый ароматизатор
Коллоидный диоксид кремния
1,92
Тальк
6,4
Стеарат магния
4,8
Общая масса
320
Фармацевтический состав, упомянутый выше, получали следующим образом: а) Мемантин НС1, кросповидон CL-SF, маннит DC 400, сукралозу, апельсиновый ароматизатор, глицирризинат аммония, коллоидный диоксид кремния и тальк просеивали с использованием сита 1000 мкм и смешивали в течение 15 минут. Ь) Затем просеивали стеарат магния, используя сито 1000 мкм, и добавляли к смеси (а) и перемешивали в течение 2 минут. Конечную смесь спрессовывали в таблетки.
Пример 5 - Твердость и время распада перорально распадающихся таблеток, содержащих гидрохлорид мемантина, для примеров 1-4
Тест проводили согласно стандартизированным методам и на оборудовании для испытания твердости и времени распада, представленным в Европейской Фармакопее. Эти
перорально распадающиеся таблетированные составы согласно настоящему изобретению (Пр.1-4) испытывали согласно указанным методам.
Примеры
Твердость (Ньютон)
Время распада (сек)
Пример 6 - Истираемость (%) перорально распадающихся таблеток, содержащих гидрохлорид мемантина, для примеров 1-4
Тестирование проводили согласно стандартизированным методам и на оборудовании для испытания истираемости (%), представленным в Европейской Фармакопее. Эти перорально распадающиеся таблетированные составы согласно настоящему изобретению (Пр. 1-4) испытывали согласно указанным методам.
Примеры
Истираемость (%) образца 1
Истираемость (%) образца 2
% 0,1
% 0,22
% 0,26
% 0,21
% 0,28
% 0,42
% 0,8
% 0,8
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Перорально распадающийся таблетированный состав, содержащий мемантин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 1 до 15 масс.% от общей массы состава.
2. Перорально распадающийся таблетированный состав по п.1, отличающийся тем, что одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ выбрано из группы, включающей наполнители, дезинтегранты, вещества, способствующие скольжению, смазывающие вещества, подсластители, ароматизаторы или их смеси.
3. Перорально распадающийся таблетированный состав по любому из пп. 1-2, отличающийся тем, что наполнитель выбран из группы, включающей маннит, ксилит, трегалозу, сорбит, лактозу, сахара, сахарозу, неорганические соли, кальциевые соли, полисахариды, декстрозу, двухосновный фосфат кальция, хлорид натрия, декстраты, лактит, мальтодекстрин, смеси сахарозы-мальтодекстрина, тяжелый карбонат магния, изомальт или их смеси, предпочтительно маннит.
4. Перорально распадающийся таблетированный состав по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что количество маннита составляет от 55 до 85 масс.%, предпочтительно от 65 до 75 масс.% от общей массы состава.
5. Перорально распадающийся таблетированный состав по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что дезинтегрант выбран из группы, включающей кросповидон, поливинилпирролидон, альгиновую кислоту, альгинаты, микрокристаллическую целлюлозу, натрия крахмала гликолят, алюмосиликат магния, карбоксиметилцеллюлозу натрия, кроскармеллозу натрия, поперечно-сшитый поливинилпирролидон (PVP), сополимеры винилпирролидона и винилацетата (Коллидон VA64), карбоксиметилцеллюлозу кальция, гуаровую камедь, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, полиакрилат калия, полоксамер, повидон, альгинат натрия, натрия глицин карбонат, ионообменные смолы или их смеси, предпочтительно кросповидон.
1.
6. Перорально распадающийся таблетированный состав по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что количество кросповидона составляет от 2 до 25 масс.%, предпочтительно от 5 до 20масс.% от общей массы состава.
7. Перорально распадающийся таблетированный состав по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что вещество, способствующее скольжению, выбрано из группы, включающей коллоидный диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, силикат алюминия или их смеси, предпочтительно коллоидный диоксид кремния и тальк.
8. Перорально распадающийся таблетированный состав по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что количество коллоидного диоксида кремния составляет от 0,1 до 5 масс.%, предпочтительно от 0,1 до 3 масс.% от общей массы состава, и количество талька составляет от 0,5 до 10%, предпочтительно от 1 до 5% от общей массы состава.
9. Перорально распадающийся таблетированный состав по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что смазывающее вещество выбрано из группы, включающей стеарат магния, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоль, стеараты металлов, гидрогенизированное касторовое масло или их смеси, предпочтительно стеарат магния.
10. Перорально распадающийся таблетированный состав по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что количество стеарата магния составляет от 0,5 до 10 масс.%, предпочтительно от 1 до 5 масс.% от общей массы состава.
11. Перорально распадающийся таблетированный состав по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что подсластитель выбран из группы, включающей глицирризинат аммония, сукралозу, сахарин натрия, сахарозу, аспартам, глюкозу, лактозу, фруктозу, другие сахара, сорбит, ксилит, эритрит, другие сахарные спирты или их смеси, предпочтительно глицирризинат аммония и сукралозу.
12. Перорально распадающийся таблетированный состав по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что количество глицирризината аммония составляет от 0,01 до 5 масс.%, предпочтительно от 0,01 до 2 масс.% от общей массы состава, и количество сукралозы составляет от 0,1 до 5 масс.%, предпочтительно от 1 до 3 масс.% от общей массы состава.
1.
13. Перорально распадающийся таблетированный состав по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что указанная композиция распадается в ротовой полости менее чем за 60 секунд, предпочтительно менее чем за 30 секунд.
14. Перорально распадающийся таблетированный состав по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что твердость таблетки составляет от 5 Н до 50 Н, предпочтительно от 10 Н до 30 Н.
15. Перорально распадающийся таблетированный состав по любому из пп. 1-14, содержащий
a) 1 -15 масс.% мемантина НС1
b) 55 - 85 масс.% маннита
c) 2 - 25 масс.% кросповидона
d) 0,1 - 5 масс.% коллоидного диоксида кремния
e) 0,5 - 10 масс.% талька
f) 0,5 -10 масс.% стеарата магния
g) 0,01 - 5 масс.% глицирризината аммония
h) 0,1 - 5 масс.% сукралозы
i) 0,5-10 масс.% апельсинового ароматизатора.
(19)
(19)
(19)
