[RU]

Изобретение относится к способам получения соединения формулы

которое является селективным ингибитором позднего тока натрия. Также предложены промежуточные соединения для осуществления синтеза.

(57) Реферат / Формула:

Изобретение относится к способам получения соединения формулы

которое является селективным ингибитором позднего тока натрия. Также предложены промежуточные соединения для осуществления синтеза.

---

Евразийское (2D 201691362 (13) А1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. C07D 267/14 (2006.01)
2017.02.28
(22) Дата подачи заявки 2015.02.13
(54) СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ ИОННЫХ КАНАЛОВ
(31) 201410050699.2
(32) 2014.02.13
(33) CN
(86) PCT/US2015/015814
(87) WO 2015/123519 2015.08.20
(88) 2015.10.22
(71) Заявитель:
ДЖИЛИД САЙЭНС, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Чиу Анна (US), Фэн Яньшу, Гао Ханьжун (CN), Кершен Джеймс А., Рейхвейн Джон, Сарма Кешаб, Томпсон Эндрю С. (US), Чжао Синьцзюнь (CN)
(74)
Представитель: Нилова М.И. (RU)
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ
МОДУЛЯТОРОВ ИОННЫХ КАНАЛОВ
Область техники
5 Настоящее описание в целом относится к области методологии органического
синтеза для получения конденсированного гетероциклического селективного ингибитора позднего тока натрия и промежуточных соединений для синтеза, полученных по указанной методологии.
Уровень техники
10 Поздний натриевый ток (INaL) является долговременной составляющей быстрого
тока Na+ в кардиомиоцитах и нейронах. Множество распространенных неврологических состояний и болезненных состояний сердца связаны с аномальным повышением (INaL), которое вносит вклад в патогенез как электрической, так и сократительной дисфункции у млекопитающих. См., например, Pathophysiology и Pharmacology of the Cardiac "Late
15 Sodium Current)), Pharmacology и Therapeutics 119 (2008) 326-339. Соответственно, соединения, которые селективно ингибируют (INaL) у млекопитающих, таким образом, могут подходить для лечения подобных болезненных состояний.
Краткое описание
Соединение формулы ХПА является известным селективным ингибитором 20 позднего тока натрия (WO 2013/006485). Способы, подходящие для его получения, описаны в настоящем документе.
В настоящем описании предложен, согласно одному из вариантов реализации, способ получения соединения формулы (ХПА):
25 или его соли или сольвата.
В способе, описанном в настоящем документе, используют соединение формулы (I) или его соль.
Таким образом, согласно одному из вариантов реализации предложен способ получения соединения формулы (ХПА) или его соли:
F3CO
(ХПА)
включающий стадии:
а) приведение соединения формулы (I) или его соли:
F3CO-f V- В(ОН)2
в контакт с соединением формулы \=/ или его сложным эфиром
бороновой кислоты, в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (1С) или его соли; и
F3CO
0~" (1С)
Ь) приведение соединения формулы (1С) или его соли в контакт с соединением
формулы
, где X представляет собой галоген или -S(0)2R5, в условиях реакции,
достаточных для получения соединения формулы (ХПА) или его соли,
где:
R1 представляет собой водород или галоген; и R5 выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый циклоалкил, гетероциклил, ар ил и гетероарил необязательно замещен 1-3 С 1.4 алкилами.
включающий стадии:
а) циклизацию соединения формулы (III) или его соли в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (I) или его соли:
Ь) приведение соединения формулы (I) или его соли в контакт с соединением формулы X-R7, где X представляет собой галоген или -S(0)2R5, в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (XII) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген;
R2 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный арилом; R3 представляет собой водород или защитную группу азота;
R4 представляет собой водород, или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-дифенилметиленамин или сукцинимид;
R5 выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен 1-3 Ci-4 алкилами;
R7 представляет собой -Ci-6 алкилен-R8, -L-R8, -L-Ci-6 алкилен-R8, -С 1-6 алкилен-L-R8 или -С 1-6 алкилен-Ь-Сьб алкилен-R8;
L представляет собой -О-, -S-, -С(О)-, -NHS(0)2-, -S(0)2NH-, -C(0)NH- или -NHC(O)-, при условии, что когда R7 представляет собой -L-R8 или -L-Ci-6 алкилен-R8, тогда L не представляет собой -О-, -S-, -NHS(0)2- или -NHC(O)-;
R8 представляет собой циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил; где указанный циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил необязательно замещены
одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С ьб алкила, С2-4 алкинила, галогена, -NO2, циклоалкила, ар ила, гетероциклила, гетероарила, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(0)-R20, -C(0)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, OKCO и -O-R20; где указанный Ci-6 алкил, циклоалкил, арил, 5 гетероциклил или гетероарил необязательно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -NO2, С ьб алкила, циклоалкила, ар ила, гетероциклила, гетероарила, -N(R20)(R22), -C(0)-R20, -C(0)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN и -O-R20; и где указанный Ci-6 алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно дополнительно замещены одним, 10 двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, арила, -N02, -CF3, -N(R20)(R22), -C(0)-R20, -C(0)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(0)2-R2° и -O-R20;
R10 представляет собой водород, галоген, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил или гетероарил, где каждый арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил 15 или гетероарил необязательно замещен 1-3 R11;
каждый R11 независимо представляет собой галоген, гидроксил, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -81(СНз)з, С1-4 алкил, Ci-з алкокси, С2-4 алкенил, С2-4 алкинил, аралкил, арилокси, аралкилокси, ацил, карбокси, сложный эфир карбоновой кислоты, ациламино, амино, замещенный амино, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил;
20 когда R20 и R22 присоединены к общему атому азота, R20 и R22 могут объединяться
с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца, которое в свою очередь необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С 1.4 алкила, аралкила, арилокси, аралкилокси, ациламино, -NO2, -S(0)2R26, -CN, С1-3 алкокси, -CF3, -OCF3, арила,
25 гетероарила и циклоалкила; и
каждый R26 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4 алкила, арила и циклоалкила; где указанные С1-4 алкил, арил и циклоалкил могут быть дополнительно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С 1.4 алкокси, -CF3 и -OCF3.
30 Также предложены способы получения соединения формулы (I) или его соли.
Согласно одному из вариантов реализации предложен способ получения соединения формулы (I) или его соли:
включающий циклизацию соединения формулы (III) или его соли:
.NRJR
(III)
в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (I) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген;
R2 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный арилом; R3 представляет собой водород или защитную группу азота; и
R4 представляет собой водород, или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-дифенилметиленамин или сукцинимид.
Согласно другому варианту реализации предложен способ получения соединения формулы (I) или его соли:
включающий:
а) снятие защиты с соединения формулы (III) или его соли:
соли, и
RSpv^°R2
^ 0 ^ (Ш)
в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (II) или его
R4^V^OR2
\^0^/ 2 (П)
b) циклизацию соединения формулы (II) или его соли в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (I) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген;
R2 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный арилом; R3 представляет собой защитную группу азота; и
R4 представляет собой водород, или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-дифенилметиленамин или сукцинимид.
Согласно другому варианту реализации предложен способ получения соединения формулы (I) или его соли:
включающий приведение соединения формулы (VI) или его соли:
(VI)
в контакт с основанием в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (I) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген;
X представляет собой галоген или -S(0)2R5; и
R5 выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен 1-3 Ci-4 алкилами.
Согласно другому варианту реализации предложен способ получения соединения формулы (I) или его соли:
включающий приведение соединения формулы (VIII) или его соли:
в контакт с восстанавливающим агентом в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (II) или его соли,
5 СГ ^ (П)
и циклизацию соединения формулы (II) или его соли с получением соединения формулы (I) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген; и
R2 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный арилом.
10 Согласно другому варианту реализации предложен способ получения соединения
формулы (I) или его соли:
включающий приведение соединения формулы (IX) или его соли:
"OR6
(IX)
15 в контакт с кислотой в условиях реакции, достаточных для получения соединения
формулы (I) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген;
R6 представляет собой водород или -S(0)2R5; и
R5 выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен 1-3 Ci-4 алкилами.
или его соли, включающий приведение соединения формулы (XI) или его соли:
Согласно другому варианту реализации предложен способ получения соединения формулы (I) или его соли:
О- (XI)
в контакт с окислителем в условиях реакции, достаточных для получения 10 соединения формулы (I) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген; и
R2 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный арилом.
15 О-^ (IA)
включающий приведение соединения формулы (Ш) или его соли:
Согласно другому варианту реализации предложен способ получения соединения формулы (IA) или его соли:
в контакт с Вгг в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (IA) или его соли.
20 Согласно другим вариантам реализации в описании предложены промежуточные
соединения, которые можно применять в способах, описанных в настоящем документе.
5 соль.
Настоящие изобретения описаны в настоящем документе. Кроме того, определенные варианты реализации изобретения также описаны в настоящем документе.
Подробное описание 1. Определения и общие параметры
10 При употреблении в настоящем описании следующие слова и фразы в целом
имеют значения, приведенные ниже, за исключением тех случаев, когда в контексте, в котором их используют, указано иное.
Термин "алкил" относится к монорадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от 1 до 20 атомов 15 углерода или от 1 до 15 атомов углерода, или от 1 до 10 атомов углерода, или от 1 до 8 атомов углерода, или от 1 до 6 атомов углерода, или от 1 до 4 атомов углерода. Указанный термин представлен группами, такими как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, т-бутил, н-гексил, н-децил, тетрадецил и т.п.
Термин "замещенный алкил" относится к:
20 1) алкильной группе, определенной выше, содержащей 1, 2, 3, 4 или 5
заместителей (согласно некоторым вариантам реализации 1, 2 или 3 заместителя), выбранных из группы, состоящей из алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкокси, циклоалкенилокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо,
циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -S(O)-алкила, -8(0)-циклоалкила, -8(0)-гетероциклила, - S(0)-apnjia, - 8(0)-гетероарила, - 8(0)2-алкила, 8(0)2-циклоалкила, -8(0)2-гетероциклила, -S(0)2-apnjia и -S(0)2-гетероарила. Если в определении отсутствуют иные ограничения, то все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -S(0)nRa, где Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил, и п представляет собой 0, 1 или 2; или
2) алкильной группе, определенной выше, которая прерывается 1-10 атомами (например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомами), независимо выбранными из кислорода, серы и NRa, где Ra выбран из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила. Все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены алкилом, алкенилом, алкинилом, карбокси, карбоксиалкилом, аминокарбонилом, гидрокси, алкокси, галогеном, CF3, амино, замещенным амино, циано, циклоалкилом, гетероциклилом, арилом, гетероарилом и -S(0)nRa, где Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил, и п представляет собой 0, 1 или 2; или
3) алкильной группе, определенной выше, которая содержит 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, определенных выше, а также прерывается 1-10 атомами (например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомами), определенными выше.
Термин "низший алкил" относится к монорадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Указанный термин представлен группами, такими как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, дареда-бутил, н-гексил и т.п.
Термин "замещенный низший алкил" относится к низшему алкилу, определенному выше, содержащему от 1 до 5 заместителей (согласно некоторым вариантам реализации 1, 2 или 3 заместителя), определенных для замещенного алкила, или низшей алкильной
группе, определенной выше, которая прерывается 1, 2, 3, 4 или 5 атомами, определенными для замещенного алкила, или низшей алкильной группе, определенной выше, которая содержит 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, определенных выше, а также прерывается 1, 2, 3, 4 или 5 атомами, определенными выше.
5 Термин "алкилен" относится к бирадикалу разветвленной или неразветвленной
насыщенной углеводородной цепи, согласно некоторым вариантам реализации содержащему от 1 до 20 атомов углерода (например, 1-10 атомов углерода или 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода). Указанный термин представлен группами, такими как метилен (-СШ-), этилен (-СН2СН2-), изомеры пропилена (например, -СН2СН2СН2- и -СН(СШ)СН2-) 10 и т.п.
Термин "низший алкилен" относится к бирадикалу разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, согласно некоторым вариантам реализации содержащему 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
Термин "замещенный алкилен" относится к алкиленовой группе, определенной 15 выше, содержащей от 1 до 5 заместителей (согласно некоторым вариантам реализации 1, 2 или 3 заместителя), определенных для замещенного алкила.
Термин "аралкил" относится к арильной группе, ковалентно связанной с алкиленовой группой, где арил и алкилен определены в настоящем документе. "Необязательно замещенный аралкил" относится к необязательно замещенной арильной 20 группе, ковалентно связанной с необязательно замещенной алкиленовой группой. Такие аралкильные группы представлены бензилом, фенилэтилом, 3-(4-метоксифенил)пропилом и т.п.
Термин "аралкилокси" относится к группе -О-аралкила. "Необязательно замещенный аралкилокси" относится к необязательно замещенной аралкильной группе, 25 ковалентно связанной с необязательно замещенной алкиленовой группой. Такие аралкильные группы представлены бензилокси, фенилэтилокси и т.п.
Термин "алкенил" относится к монорадикалу разветвленной или неразветвленной ненасыщенной углеводородной группы, содержащей от 2 до 20 атомов углерода (согласно некоторым вариантам реализации от 2 до 10 атомов углерода, например, от 2 до 30 6 атомов углерода) и содержащей от 1 до 6 углерод-углеродных двойных связей, например, 1, 2 или 3 углерод-углеродные двойные связи. Согласно некоторым вариантам
реализации алкенильные группы включают этенил (или винил, т.е. -СН=СН2), 1-пропилен (или аллил, -СН2СН=СН2), изопропилен (-С(СШ)=СН2), и т.п.
Термин "низший алкенил" относится к алкенилу, определенному выше, содержащему от 2 до 6 атомов углерода.
5 Термин "замещенный алкенил" относится к алкенильной группе, определенной
выше, содержащей от 1 до 5 заместителей (согласно некоторым вариантам реализации 1, 2 или 3 заместителя) определенных для замещенного алкила.
Термин "алкенилен" относится к бирадикалу разветвленной или неразветвленной ненасыщенной углеводородной группы, содержащей от 2 до 20 атомов углерода 10 (согласно некоторым вариантам реализации от 2 до 10 атомов углерода, например, от 2 до 6 атомов углерода) и содержащей от 1 до 6 углерод-углеродных двойных связей, например, 1, 2 или 3 углерод-углеродные двойные связи.
Термин "алкинил" относится к монорадикалу ненасыщенного углеводорода, согласно некоторым вариантам реализации содержащему от 2 до 20 атомов углерода 15 (согласно некоторым вариантам реализации от 2 до 10 атомов углерода, например, от 2 до 6 атомов углерода) и содержащему от 1 до 6 углерод-углеродных тройных связей. Согласно некоторым вариантам реализации алкинильные группы включают этинил (-С=СН), пропаргил (или пропинил, -С=ССШ) и т.п.
Термин "замещенный алкинил" относится к алкинильной группе, определенной 20 выше, содержащей от 1 до 5 заместителей (согласно некоторым вариантам реализации 1, 2 или 3 заместителя), определенных для замещенного алкила.
Термин "алкинилен" относится к бирадикалу ненасыщенного углеводорода, согласно некоторым вариантам реализации содержащему от 2 до 20 атомов углерода (согласно некоторым вариантам реализации от 2 до 10 атомов углерода, например, от 2 до 25 6 атомов углерода) и содержащему от 1 до 6 углерод-углеродных тройных связей, например 1, 2 или 3 углерод-углеродных тройных связей.
Термин "бензил" относится к группе -СН2-С6Н5.
Термин "гидрокси" или "гидроксил" относится к группе -ОН.
Термин "алкокси" относится к группе R-0-, где R представляет собой алкил или -30 Y-Z, где Y представляет собой алкилен и Z представляет собой алкенил или алкинил, где алкил, алкенил и алкинил такие, как определено в настоящем документе. Согласно
некоторым вариантам реализации алкоксигруппы представляют собой алкил-О- и включают, в качестве примера, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, дареда-бутокси, вдаор-бутокси, н-пентокси, н-гексилокси, 1,2-диметилбутокси и т.п.
Термин "низший алкокси" относится к группе R-0-, в которой R необязательно 5 замещен низшим алкилом. Указанный термин представлен группами, такими как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, т-бутокси, н-гексилокси и т.д.
Термин "замещенный алкокси" относится к группе R-0-, в которой R представляет собой замещенный алкил или -Y-Z, где Y представляет собой замещенный алкилен и Z представляет собой замещенный алкенил или замещенный алкинил, где замещенный 10 алкил, замещенный алкенил и замещенный алкинил такие, как определено в настоящем документе.
Термин "С 1-з галогеналкил" относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, ковалентно связанной с от 1 до 7 или от 1 до 6, или от 1 до 3, галогенами, где алкил и галоген определены в настоящем документе. Согласно 15 некоторым вариантам реализации Ci-з галогеналкил включает, в качестве примера, трифторметил, дифторметил, фторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2-дифторэтил, 2-фторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 3,3-дифторпропил, 3-фторпропил.
Термин "циклоалкил" относится к циклическим алкильным группам, содержащим от 3 до 20 атомов углерода или от 3 до 10 атомов углерода, содержащих одно
20 циклическое кольцо или множество конденсированных колец. Указанные циклоалкильные группы включают, в качестве примера, структуры с одним кольцом, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и т.п., или структуры с несколькими кольцами, такие как адамантанил и бицикло[2.2.1]гептанил, или циклические алкильные группы, которые конденсированы с арильной группой, например
25 инданил, и т.п., при условии, что точка присоединения находится на циклической алкильной группе.
Термин "циклоалкенил" относится к циклическим алкильным группам, содержащим от 3 до 20 атомов углерода, содержащих одно циклическое кольцо или множество конденсированных колец, и содержащим по меньшей мере одну двойную 30 связь и, согласно некоторым вариантам реализации от 1 до 2 двойных связей.
Термины "замещенный циклоалкил" и "замещенный циклоалкенил" относятся к циклоалкильным или циклоалкенильным группам, содержащим 1, 2, 3, 4 или 5
заместителей (согласно некоторым вариантам реализации 1, 2 или 3 заместителя), выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкокси, циклоалкенилокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, 5 гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, - 8(0)-алкила, -8(0)-циклоалкила, -8(0)-гетероциклила, - S(O)-арила, - 8(0)-гетероарила, - 8(0)2-алкила, 8(0)2-циклоалкила, -8(0)2-гетероциклила, -
10 S(0)2-apnjia и -8(0)2-гетероарила. Термин "замещенный циклоалкил" также включает циклоалкильные группы, где один или более атомов углерода в кольце циклоалкильной группы содержит оксогруппу, присоединенную к нему. Кроме того, заместитель на циклоалкиле или циклоалкениле может быть присоединен к одному атому углерода или являться геминальным по отношению к месту присоединения замещенного циклоалкила
15 или циклоалкенила к 6,7-кольцевой системе. Если в определении отсутствуют иные ограничения, то все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -S(0)nRa, где Ra
20 представляет собой алкил, арил или гетероарил, и п представляет собой 0, 1 или 2.
Термин "циклоалкокси" относится к группе циклоалкил-О-.
Термин "замещенный циклоалкокси" относится к группе замещенного циклоалкила-О-.
Термин "циклоалкенилокси" относится к группе циклоалкенил-О-.
25 Термин "замещенный циклоалкенилокси" относится к группе замещенного
циклоалкенила-О-.
Термин "арил" относится к ароматической карбоциклической группе, содержащей от 6 до 20 атомов углерода, содержащей одно кольцо (например, фенил) или множество колец (например, бифенил) или множество конденсированных колец (например, нафтил, 30 флуоренил и антрил). Согласно некоторым вариантам реализации арилы включают фенил, флуоренил, нафтил, антрил и т.п.
Если в определении заместителя арила отсутствуют иные ограничения, то указанные ар ильные группы могут быть замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями (согласно некоторым вариантам реализации 1, 2 или 3 заместителями), выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, 5 циклоалкокси, циклоалкенилокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -
10 8(0)-алкила, -8(0)-циклоалкила, -8(0)-гетероциклила, - S(0)-apnjia, - 8(0)-гетероарила, -8(0)2-алкила, 8(0)2-циклоалкила, -8(0)2-гетероциклила, -8(0)г-арила и -S(0)2-гетероарила. Если в определении отсутствуют иные ограничения, то все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила,
15 гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -S(0)nRa, где Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил, и п представляет собой 0, 1 или 2.
Термин "арилокси" относится к группе арил-О-, где арильная группа определена выше, и включает возможно замещенные арильные группы, также определенные выше. 20 Термин "арилтио" относится к группе R-S-, где R определен для арила.
Термин "гетероциклил", "гетероцикл" или "гетероциклический" относится к монорадикальной насыщенной группе, содержащей одно кольцо или множество конденсированных колец, содержащей от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 10 гетероатомов, предпочтительно, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, 25 фосфора и/или кислорода в кольце. Согласно некоторым вариантам реализации указанная "гетероциклильная", "гетероциклическая" группа или группа "гетероцикла" связана с остатком молекулы через один или более гетероатомов в кольце.
Если в определении гетероциклического заместителя отсутствуют иные ограничения, то указанные гетероциклические группы могут быть замещены 1-5 30 заместителями (согласно некоторым вариантам реализации 1, 2 или 3 заместителями), выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкокси, циклоалкенилокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена,
гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, - 8(0)-алкила, -8(0)-циклоалкила, -8(0)-гетероциклила, - S(O)-5 арила, - 8(0)-гетероарила, - 8(0)2-алкила, 8(0)2-циклоалкила, -8(0)2-гетероциклила, -S(0)2-apnjia и -8(0)2-гетероарила. Кроме того, заместитель на гетероциклической группе может быть присоединен к одному атому углерода или являться геминальным по отношению к месту присоединения замещенной гетероциклической группы к 6,7-кольцевой системе. Если в определении отсутствуют иные ограничения, то все
10 заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -S(0)nRa, где Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил, и п представляет собой 0, 1 или 2. Примеры гетероциклов
15 включают тетрагидрофуранил, морфолино, пиперидинил и т.п.
Термин "гетероциклоокси" относится к группе -О-гетероциклил.
Термин "гетероарил" относится к группе, содержащей одно кольцо или множество колец, содержащих от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, в по меньшей мере одном кольце. Термин "гетероарил" 20 охватывает термины "ароматический гетероарил" и "частично насыщенный гетероарил". Термин "ароматический гетероарил" относится к гетероарилу, в котором по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, не считая место присоединения. Примеры ароматических гетероарилов включают пиррол, тиофен, пиридин, хинолин, птеридин.
Термин "частично насыщенный гетероарил" относится к гетероарилу, имеющему 25 структуру, эквивалентную исходному ароматическому гетероарилу, в котором одна или более двойных связей в ароматическом кольце исходного ароматического гетероарила является насыщенной. Примеры частично насыщенных гетероарилов включают дигидропиррол, дигидропиридин, хроман, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил, и т.п.
Если в определении заместителя гетероарила отсутствуют иные ограничения, то 30 указанные гетероарильные группы могут быть замещены 1-5 заместителями (согласно некоторым вариантам реализации 1, 2 или 3 заместителями), выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила,
циклоалкокси, циклоалкенилокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, 5 гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -8(0)-алкила, -8(0)-циклоалкила, -8(0)-гетероциклила, - S(0)-apnjia, - 8(0)-гетероарила, -8(0)2-алкила, 8(0)2-циклоалкила, -8(0)2-гетероциклила, -8(0)г-арила и -S(0)2-гетероарила. Если в определении отсутствуют иные ограничения, то все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями,
10 выбранными из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -S(0)nRa, где Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил, и п представляет собой 0, 1 или 2. Указанные гетероарильные группы могут содержать одно кольцо (например, пиридил или фурил) или множество
15 конденсированных колец (например, индолизинил, бензотиазол или бензотиенил). Примеры азотсодержащих гетероциклилов и гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин,
20 карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин и т.п., а также N-алкоксиазотсодержащие гетероарильные соединения.
Термин "гетероарилокси" относится к группе гетероарил-О-.
Термин "амино" относится к группе -NH2.
25 Термин "замещенный амино" относится к группе -NRR, где каждый R независимо
выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила при условии, что обе группы R не являются водородом, или группы -Y-Z, в которой Y представляет собой необязательно замещенный алкилен, a Z представляет собой алкенил, циклоалкенил или алкинил. Если в определении отсутствуют иные
30 ограничения, то все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного
амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -S(0)nRa, где Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил, и п представляет собой 0, 1 или 2.
Термин "алкиламин" относится к R-NH2, где R представляет собой возможно замещенный алкил.
5 Термин "диалкиламин" относится к R-NHR, где каждый R независимо
представляет собой необязательно замещенный алкил.
Термин "триалкиламин" относится к NR3, где каждый R независимо представляет собой необязательно замещенный алкил.
Термин "циано" относится к группе -CN.
(c) 0
10 Термин "азидо" относится к группе N=N=N
Термин "кето" или "оксо" относится к группе =0. Термин "карбокси" относится к группе -С(0)-ОН.
Термин "сложный эфир" или "сложный эфир карбоновой кислоты" относится к группе -C(0)OR, где R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или 15 гетероциклил, которые могут быть необязательно дополнительно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF3, амино, замещенным амино, циано или -S(0)nRa, где Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил, и п представляет собой 0, 1 или 2.
Термин "ацил" обозначает группу -C(0)R, где R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил. Если в определении отсутствуют
20 иные ограничения, то все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -S(0)nRa, где Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил, и п
25 представляет собой 0, 1 или 2.
Термин "карбоксиалкил" относится к группам -С(0)0-алкил, -С(0)0-циклоалкил, где алкил и циклоалкил определены в настоящем описании и могут быть необязательно дополнительно замещены алкилом, алкенилом, алкинилом, карбокси, карбоксиалкилом, аминокарбонилом, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенным амино, циано,
циклоалкилом, гетероциклилом, арилом, гетероарилом и -S(0)nRa, где Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил, и п представляет собой 0, 1 или 2.
Термин "аминокарбонил" относится к группе -C(0)NRR, где каждый R независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, 5 гетероциклил, или где обе группы R объединены с образованием гетероциклической группы (например, морфолино). Если в определении отсутствуют иные ограничения, то все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, 10 замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -S(0)nRa, где Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил, и п представляет собой 0, 1 или 2.
Термин "ацилокси" относится к группе -OC(0)-R, где R представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил. Если в определении отсутствуют иные ограничения, то все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 15 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -S(0)nRa, где Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил, и п представляет собой 0, 1 или 2.
Термин "ациламино" относится к группе -NRC(0)R, где каждый R независимо 20 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил. Если в определении отсутствуют иные ограничения, то все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано, 25 циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -S(0)nRa, где Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил, и п представляет собой 0, 1 или 2.
Термин "алкоксикарбониламино" относится к группе -N(Rd)C(0)OR, где R представляет собой алкил и Rd представляет собой водород или алкил. Если в определении отсутствуют иные ограничения, то каждый алкил может быть 30 дополнительно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила,
арила, гетероарила и -S(0)nRa, где Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил, и п представляет собой 0, 1 или 2.
Термин "аминокарбониламино" относится к группе -NRcC(0)NRR, где Rc представляет собой водород или алкил и каждый R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил. Если в определении отсутствуют иные ограничения, то все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -S(0)nRa, где Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил, и п представляет собой 0, 1 или 2.
Термин "тиол" относится к группе -SH.
Термин "тиокарбонил" относится к группе =S.
Термин "алкилтио" относится к группе -S-алкил.
Термин "замещенный алкилтио" относится к группе -S-замещенный алкил. Термин "гетероциклилтио" относится к группе -S-гетероциклил. Термин "арилтио" относится к группе -S-арил.
Термин "гетероарилтиол" относится к группе -S-гетероарил, где указанная гетероарильная группа определена выше и включает необязательно замещенные гетероарильные группы, также определенные выше.
Термин "сульфоксид" относится к группе -S(0)R, где R представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил. "Замещенный сульфоксид" относится к группе -S(0)R, где R представляет собой замещенный алкил, замещенный циклоалкил, замещенный гетероциклил, замещенный арил или замещенный гетероарил, определенные в настоящем описании.
Термин "сульфон" относится к группе -S(0)2R, где R представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил. "Замещенный сульфон" относится к группе -S(0)2R, где R представляет собой замещенный алкил, замещенный циклоалкил, замещенный гетероциклил, замещенный арил или замещенный гетероарил, определенные в настоящем описании.
Термин "аминосульфонил" относится к группе -S(0)2NRR, где каждый R независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил. Если в определении отсутствуют иные ограничения, то все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, 5 выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -S(0)nRa, где Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил, и п представляет собой 0, 1 или 2.
Термин "гидроксиамино" относится к группе -NHOH.
10 Термин "алкоксиамино" относится к группе -NHOR, где R представляет собой
необязательно замещенный алкил.
Термин "галоген" относится к фтору, брому, хлору и йоду.
"Необязательный" или "необязательно" означает, что описываемое далее событие или условие может происходить или может не происходить, и что описание включает 15 случаи, когда указанное событие или условие происходит, и случаи, когда событие или условие не происходит.
"Замещенная" группа включает варианты реализации, в которых монорадикальный заместитель связан с единственным атомом замещенной группы (например, с образованием "ветви"), а также включает варианты реализации, в которых 20 заместитель может представлять собой бирадикальную мостиковую группу, связанную с двумя соседними атомами замещенной группы, образуя, таким образом, конденсированное с замещаемой группой кольцо.
Если данная группа (фрагмент), описанная в настоящем описании, присоединена ко второй группе, а место присоединения не уточнено, данная группа может быть
25 присоединена в любом доступном месте данной группы к любому доступному месту второй группы. Например, "низший алкилзамещенный фенил", если места присоединения не уточнены, может иметь любое доступное место присоединения низшей алкильной группы к любому доступному месту фенильной группы. В этом смысле "доступное место" представляет собой место в группе, в котором атом водорода группы
30 может быть замещен заместителем.
Следует понимать, что во всех группах заместителей, определенных выше, полимеры, полученные при определении заместителей дополнительными заместителями
на них самих (например, замещенный арил, содержащий группу замещенного арила в качестве заместителя, которая сама замещена замещенной арильной группой и т.д.), не включены в объем настоящего описания. Также не включено бесконечное количество заместителей, как когда указанные заместители одинаковые, так и когда различные. В 5 таких случаях, максимальное количество таких заместителей составляет три. Таким образом, каждое из указанных выше определений ограничено, к примеру, тем, что замещенные арильные группы ограничены до -замещенный арил-(замещенный арил)-замещенный арил.
Полагают, что соединение данной формулы охватывает соединения согласно 10 изобретению и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сложные эфиры, изомеры, таутомеры, сольваты, изотопы, гидраты, полиморфы и пролекарства таких соединений, если контекстом не предусмотрено иное. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более центров асимметрии и могут быть получены в виде рацемической смеси или индивидуальных 15 энантиомеров или диастереоизомеров. Количество стереоизомеров, присутствующих у любого данного соединения данной формулы, зависит от количества присутствующих центров асимметрии (для п центров асимметрии возможны 2П стереоизомеров). Индивидуальные стереоизомеры можно получать путем разделения рацемической или нерацемической смеси промежуточного соединения на некоторой подходящей стадии 20 синтеза или путем разделения соединения при помощи традиционных способов. В объем настоящего изобретения включены индивидуальные стереоизомеры (включая индивидуальные энантиомеры и диастереоизомеры), а также рацемические и нерацемические смеси стереоизомеров, каждые из которых обозначены структурами, представленными в настоящем описании, если прямо не указано иное.
25 "Изомеры" представляют собой различные соединения, которые имеют
одинаковую молекулярную формулу. Изомеры включают стереоизомеры, энантиомеры и диастереомеры.
"Стереоизомеры" представляют собой изомеры, которые различаются исключительно расположением атомов в пространстве.
30 "Энантиомеры" представляют собой пару стереоизомеров, которые являются
несовместимыми зеркальными отображениями друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров
является "рацемической" смесью. Термин "(±)" используют для обозначения рацемической смеси в соответствующих случаях.
"Диастереомеры" представляют собой стереоизомеры, которые содержат по меньшей мере два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными 5 отображениями друг друга.
Абсолютная стереохимия определяется согласно R/S-системе Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение представляет собой чистый энантиомер, то стереохимия каждого хирального атома углерода может быть определена как R или S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, обозначают (+) или (-) в 10 зависимости от направления (право- или левовращающего), в котором они вращают плоскость поляризованного света на длине волны D-линии натрия.
Некоторые соединения существуют в виде таутомерных изомеров. Таутомерные изомеры находятся в равновесии друг с другом. Например, амидсодержащие соединения могут существовать в равновесии с таутомерами имидокислоты. Независимо от того,
15 какой таутомер показан, и независимо от природы равновесия между таутомерами, специалисту в данной области будет понятно, что соединения содержат как амидные таутомеры, так и таутомеры имидокислоты. Таким образом, полагают, что амидсодержащие соединения включают их таутомеры имидокислоты. Также, полагают, что соединения, содержащие таутомеры имидокислоты, включают их амидные
20 таутомеры. Неограничивающие примеры амидсодержащих таутомеров и таутомеров, содержащих имидокислоты, приведены ниже:
Термин "полиморф" относится к различным кристаллическим структурам одного кристаллического соединения. Различия между полиморфами могут возникать из-за 25 различий в упаковке кристаллов (полиморфизм упаковки) или различий в упаковке различных конформационных изомеров одной молекулы (конформационный полиморфизм).
Термин "сольват" относится к комплексу, сформированному путем объединения соединения и растворителя.
Термин "гидрат" относится к комплексу, сформированному путем объединения соединения и воды.
Термин "пролекарство" относится к соединениям, включающим химические группы, которые in vivo могут быть преобразованы и/или отделены от остатка молекулы с 5 получением активного лекарственного средства, фармацевтически приемлемой соли указанного лекарственного средства или его биологически активного метаболита.
Предполагается, что любые формулы или структуры, представленные в настоящем описании, также представляют собой немеченые формы, а также изотопно меченые формы соединений. Изотопно меченые соединения имеют структуры, обозначенные
10 формулами, представленными в настоящем описании, с тем исключением, что один или более атомов заменены на атом, имеющий выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут входить в состав соединений согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, без ограничения, 2Н (дейтерий, D), 3Н (тритий), ИС,
15 13С, 14С, 15N, 18F, 31Р, 32Р, 35S, 36С1 и 1251. Различные изотопно меченые соединения согласно настоящему изобретению, например, соединения, в состав которых входят радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, включены в настоящее изобретение. Указанные изотопно меченые соединения могут подходить для метаболических исследований, исследований кинетики реакций, детектирования или визуализации,
20 например, позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), включая исследования распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или для радиационного лечения пациентов.
Описание также включает соединения, где от 1 до п атомов водорода, 25 присоединенных к атому углерода заменены дейтерием, где п представляет собой число атомов водорода в молекуле. Такие соединения могут проявлять повышенную устойчивость к метаболизму и, таким образом, могут подходить для увеличения периода полувыведения соединения, предназначенного для применения у млекопитающего. См. например, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends 30 Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984). Такие соединения синтезируют с помощью способов, хорошо известных в данной области техники, например путем применения исходных
материалов, в которых один или более атомов водорода были заменены атомами дейтерия.
Меченые дейтерием или замещенные терапевтические соединения могут иметь улучшенные свойства DPMK (метаболизм и фармакокинетика лекарственных веществ), 5 связанные с распределением, метаболизмом и выведением (ADME). Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, может приводить к определенным терапевтическим преимуществам, возникающим в результате метаболической стабильности, например, увеличенному периоду полувыведения in vivo, понижению требуемой дозы и/или улучшению терапевтического индекса. Меченое 18F соединение 10 может подходить для исследований ПЭТ или ОФЭКТ.
Изотопномеченые соединения согласно настоящему описанию можно, в целом, получать при помощи способов, описанных на схемах или в примерах и примерах получения, представленных далее, путем замены не меченого изотопами реагента на легкодоступный изотопно меченый реагент. Следует понимать, что дейтерий в данном 15 контексте рассматривают в качестве заместителя соединения.
Концентрацию указанного более тяжелого изотопа, в частности, дейтерия, можно определять при помощи фактора изотопного обогащения. Понимают, что в соединениях согласно настоящему изобретению любой атом, не обозначенный в виде конкретного изотопа, представляет собой любой стабильный изотоп указанного атома. Если не указано 20 иное, в том случае, когда элемент обозначен конкретно как "Н" или "водород", следует понимать, что данный элемент включает водород в его природном изотопном составе. Соответственно, следует понимать, что в соединениях согласно настоящему изобретению любой атом, прямо обозначенный как дейтерий (D), представляет собой дейтерий.
Во многих случаях соединения согласно настоящему изобретению способны 25 образовывать "соли" кислот и/или оснований вследствие присутствия амино и/или карбоксильных групп или групп, аналогичных указанным. В некоторых случаях, "соль" заданного соединения представляет собой фармацевтически приемлемую соль. Термин "фармацевтически приемлемая соль" данного соединения относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства данного соединения и не являются 30 биологически или любым иным образом нежелательными.
Соли присоединения оснований можно получать из неорганических и органических оснований. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, исключительно в качестве примера, натриевые, калиевые, литиевые, аммонийные, кальциевые и магниевые соли. Соли, полученные из органических оснований, включают, 5 но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, таких как алкиламины, диалкиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди(замещенный алкил)амины, три(замещенный алкил)амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины, ди(замещенный алкенил)амины, три(замещенный алкенил)амины, циклоалкиламины, ди(циклоалкил)амины,
10 три(циклоалкил)амины, замещенные циклоалкиламины, дизамещенные
циклоалкиламины, тризамещенные циклоалкиламины, циклоалкениламины,
ди(циклоалкенил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины,
дизамещенные циклоалкениламины, тризамещенные циклоалкениламины, ариламины,
диариламины, триариламины, гетероариламины, дигетероариламины,
15 тригетероариламины, гетероциклические амины, дигетероциклические амины, тригетероциклические амины, смешанные ди- и триамины, в которых по меньшей мере два заместителя амина являются различными и выбраны из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила,
20 гетероциклила и т.п. Также включены амины, в которых два или три заместителя совместно с атомом азота аминогруппы образуют гетероциклическую или гетероар ильную группу. Амины имеют общую структуру N(R30)(R31)(R32), где монозамещенные амины содержат два из трех заместителей на азоте (R30, R31 и R32) в форме водорода, дизамещенные амины содержат один из трех заместителей на атоме
25 азота (R30, R31 и R32) в форме водорода, а тризамещенные амины не содержат ни одного из трех заместителей на атоме азота (R30, R31 и R32) в форме водорода. R30, R31 и R32 выбраны из различных заместителей, таких как водород, необязательно замещенный алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил и т.п. Указанные выше амины относятся к соединениям, в которых один, два или три заместителя на атоме азота такие,
30 как указано в названии. Например, термин "циклоалкениламин" относится к циклоалкенил-ЫНг, где "циклоалкенил" определен в настоящем описании. Термин "дигетероариламин" относится к Тч[Н(гетероарилу)2, где "гетероарил" определен в настоящем описании, и т.п. Конкретные примеры подходящих аминов включают, исключительно в качестве примеров, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин,
три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, N-алкилглутамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин, N-этилпиперидин и т.п.
5 Соли присоединения кислот можно получать из неорганических и органических
кислот. Соли, полученные из неорганических кислот, включают соли хлороводородной кислоты, бромоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и т.п. Соли, полученные из органических кислот, включают соли уксусной кислоты, пропановой кислоты, гликолевой кислоты, виноградной кислоты, оксалиловой 10 кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, коричной кислоты, миндальной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, п-толуолсульфокислоты, салициловой кислоты и т.д.
Термин "условия реакции" предназначен для обозначения физических условий 15 и/или условий окружающей среды, в которых проводят химические реакции. Примеры условий реакции включают, но не ограничиваются ими, одно или более из следующего: температура реакции, растворитель, рН, давление, время реакции, мольное соотношение реагентов, присутствие основания или кислоты, или катализатора, облучение и т.д. Условия реакции могут быть названы по конкретной химической реакции, в которой 20 используют такие условия, например, условия сочетания, условия гидрирования, условия ацилирования, восстановительные условия и т.д. Условия реакции для большинства реакций, в целом, известны специалистам в данной области техники или могут быть легко получены из литературы. Типичные условия реакции, достаточные для осуществления химических превращений, предложенных в данном документе, могут быть найдены в 25 описании, и в частности, в примерах ниже. Также предполагается, что условия реакции могут включать применение реагентов в дополнение к тем, которые перечислены для конкретной реакции.
Термин "восстанавливающий агент" относится к присоединению водорода к молекуле. Типичные восстанавливающие агенты включают газообразный водород (Нг) и 30 гидридные реагенты, такие как бор гидр иды, гидрид литийалюминия, гидрид диизобутилалюминия (DIBAL-H) и супергидриды.
Термин "защитная группа азота" относится к химическому фрагменту, который добавляют, а затем удаляют, с аминной функциональной группы, чтобы достичь хемоселективность в последующей химической реакции. Термин "снятие защиты" относится к удалению защитной группы азота. Подходящие защитные группы азота 5 включают карбобензилокси (Cbz) (удаляют гидрогенолизом), п-метоксибензилкарбонил (Moz или MeOZ) (удаляют гидрогенолизом), трет-бутилоксикарбонил (Вое) (удаляют концентрированными сильными кислотами, такими как НС1 или трифторуксусная кислота, или при нагревании), 9-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC) (удаляют основанием, таким как пиперидин), ацетил (Ас) (удаляют путем обработки основанием),
10 бензоил (Bz) (удаляют путем обработки основанием, чаще всего водным или газообразный аммиаком или метиламином), бензил (Вп) (удаляют гидрогенолизом), карбамат (удаляют с помощью кислоты и небольшого нагрева), п-метоксибензил (РМВ) (удаляют гидрогенолизом), 3,4-диметоксибензил (DMPM) (удалена гидрогенолизом), п-метоксифенил (РМР) (удаляют нитратом аммония-церия (IV)), сукцинимид (т.е.
15 циклический имид) (удаляют путем обработки основанием), тозил (Ts) (удаляют концентрированной кислотой и сильным восстанавливающим агентом) и другие сульфаниламиды (нозил и Nps) (удаляют йодидом самария, гидридом трибутилолова и т.д.).
Термин "сукцинимид" относится к циклическому имиду, и может быть 20 моноциклическим, бициклическим (например, фталимиды) или полициклическим, и, кроме того, может быть необязательно замещен. Не ограничивающие примеры включают N-фталимид, N-дихлорфталимид, N-тетрахлорфталимид, N-4-нитрофталимид, N-дитиасукцинимид, Тч[-2,3-дифенилмалеимид и Тч[-2,3-диметилмалеимид.
Термин "катализатор" относится к химическому веществу, которое обеспечивает 25 протекание химической реакции, как правило, с большей скоростью или при других условиях (например, при более низкой температуре), по сравнению с возможными без катализатора.
Кроме того, используемые в настоящем документе сокращения обозначают, соответственно, следующее:
9-BBN
9-Борабицикло[3.3.1 ]нонан
Ацетат
Amphos
Бис(ди-трет-бутил(4-
диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий (П)
Нормализация пиковой области
Водн.
Водный
Вое
трет-бутоксикарбонил
brs
Широкий синглет
Бутил
конц.
Концентрированный
Дуплет
DBU
1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен
DCM
Дихлорметан
Дублет дублетов
DIBAL-H
Диизобутилалюминийгидрид
DMA
Диметиламин
DMAP
4-Диметиламинопиридин
ДМФА
Диметилформамид
DMS
Д иметил сул ьф ид
ДМСО
Диметилсульфоксид
ЭКВИВ
эквиваленты
Этил
Грамм
Час
HDMS
Гексаметилдисилазид
ВЭЖХ
жидкостная хроматография высокого давления
Герц
iPr
Изопропил
Константа взаимодействия
жхмс
жидкостная хроматография - масс-спектрометр ия
Мультиплет
Малярный
m/z
Масса к заряду
Метил
Миллиграмм
Мегагерц
мл/мл
миллилитр
ммоль
миллимоль
МТВЕ
Метил-трет-бутиловый эфир
NMP
М-Метил-2-пирролидон
ЯМР
Ядерный магнитный резонанс
PSI/psi
Фунт-сила на квадратный дюйм
Пиридин
Red-Al
Бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия
Синглет
Триплет
t-Bu
Трет-бутил
TEMPO
(2,2,6,6-Тетраметилпиперидин-1-ил)окси
TFA
Трифторуксусная кислота
THF
Тетрагидрофуран
Тозил
Об.
объем
Масс.
масса
Химический сдвиг
мкл
микролитр
2. Способы
включающий циклизацию соединения формулы (Ш) или его соли:
Как в целом описано выше, в описании предложены согласно некоторым вариантам реализации способы получения соединения формулы I. Согласно одному из вариантов реализации в настоящем описании предложен способ получения соединения формулы (I) или его соли:
в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (I) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген;
R2 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный арилом; R3 представляет собой водород или защитную группу азота; и
R4 представляет собой водород, или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-дифенилметиленамин или сукцинимид.
Согласно одному из вариантов реализации соединение формулы (III) представляет собой соль соляной кислоты. Согласно другому варианту реализации R1 представляет собой бром.
Согласно одному из вариантов реализации условия реакции включают снятие защиты соединение формулы (III) с получением соединения формулы (II):
Согласно некоторым вариантам реализации условия реакции включают
применение основания, выбранного из группы, состоящей из гидрида натрия,
метиламина, ТчГ^Т^-диметилпропан-1,3-диамина, триэтиламина, диизопропилэтиламина,
пиридина, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ена, тетрагидрофурана, 2-
метилтетрагидрофурана, гексаметилдисилазида натрия и метоксида натрия (CFbONa). Согласно некоторым вариантам реализации условия реакции включают применение толуола, бензола или ксилолов, и температуру от примерно 60 °С до примерно 150 °С, от примерно 95 °С до примерно 150 °С, от примерно 125 °С до примерно 130 °С или от примерно 75 °С до примерно 85 °С.
включающий снятие защиты с соединения формулы (III) или его соли:
Согласно одному из вариантов реализации предложен способ получения соединения формулы (II) или его соли:
в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (II) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген;
R2 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный арилом; R3 представляет собой защитную группу азота; и
R4 представляет собой водород, или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-дифенилметиленамин или сукцинимид.
Согласно одному из вариантов реализации R1 представляет собой бром. Согласно некоторым вариантам реализации R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют сукцинимид.
Согласно одному из вариантов реализации предложен способ получения соединения формулы (I) или его соли:
включающий:
а) снятие защиты с соединения формулы (III) или его соли:
rY^t^or2
^ 0 ^ (Ш)
10 в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (II) или его
соли, и
R4^V^OR2
\^0^/ 2 (П)
b) циклизацию соединения формулы (II) или его соли в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (I) или его соли, где:
15 R1 представляет собой водород или галоген;
R2 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный арилом;
R3 представляет собой защитную группу азота; и
R4 представляет собой водород, или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-дифенилметиленамин или сукцинимид.
20 Согласно одному из вариантов реализации R3 представляет собой ацил, аллил, -
С(0)0-алкил или бензил; и R4 представляет собой водород. Согласно другому варианту реализации R3 представляет собой -С(0)0-алкил; и R4 представляет собой водород.
Согласно другому варианту реализации R3 представляет собой ацил; и R4 представляет собой водород.
Согласно некоторым вариантам реализации стадия снятия защиты включает кислоту, выбранную из НС1, Н3РО4, H2SO4, трифторуксусной кислоты и толуолсульфоновой кислоты, и растворитель выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропанола, метил-трет-бутилового эфира, тетрагидрофурана и уксусной кислоты.
Согласно одному из вариантов реализации R1 представляет собой бром. Согласно некоторым вариантам реализации R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют сукцинимид.
Согласно некоторым вариантам реализации условия реакции включают применение метиламина, ТчГ^Т^-диметилпропан-^З-диамина, гидроксиламина, этилендиамина, гидразина или производные гидразина. Согласно некоторым вариантам реализации условия реакции стадий а) и Ь) включают применив этанола, метанола, изопропилового спирта, диметилформамида или ацетонитрила, и температуру от примерно 20 °С до примерно 100 °С.
20 включающий сочетание соединения формулы (IV) или его соли с соединением
формулы (V) или его солью:
Согласно одному из вариантов реализации предложен способ получения соединения формулы (III) или его соли:
в присутствии основания в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (III) или его соли;
25 где:
R1 представляет собой водород или галоген;
R2 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный арилом; R3 представляет собой защитную группу азота;
R4 представляет собой водород, или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-дифенилметиленамин или сукцинимид;
Y представляет собой галоген, -OC(0)OR5 или -OS(0)2R5; и
R5 выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен 1-3 Ci-4 алкилами.
Согласно одному из вариантов реализации R3 представляет собой ацил, аллил, -10 С(0)0-алкил или бензил; и R4 представляет собой водород. Согласно другому варианту реализации R3 представляет собой -С(0)0-алкил; и R4 представляет собой водород. Согласно другому варианту реализации R3 представляет собой ацил; и R4 представляет собой водород. Согласно другому варианту реализации R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют сукцинимид.
15 Согласно одному из вариантов реализации основание представляет собой
органическое основание, основание щелочного металла, основание гексаметилдисилазана, карбонатное основание или алкоксидное основание. Согласно некоторым вариантам реализации основание представляет собой триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен, 4-диметиламинопиридин,
20 гидрид натрия, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия, гексаметилдисилазид лития, CS2CO3, NaiCCb или трет-бутоксид калия. Согласно некоторым вариантам реализации условия реакции включают применение диметилсульфоксида, диметилформамида, диметилацетамида, тетрагидрофурана или N-метил-2-пирролидона, и температуру от примерно 30 до примерно 70 °С или от примерно
25 50 до примерно 55 °С.
включающий приведение соединения формулы (VI) или его соли:
Согласно одному из вариантов реализации предложен способ получения соединения формулы (I) или его соли:
в контакт с основанием в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (I) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген;
X представляет собой галоген или -S(0)2R5; и
R5 выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен 1-3 Ci-4 алкилами.
Согласно некоторым вариантам реализации основание представляет собой гидрид натрия или гексаметилдисилазид натрия. Согласно некоторым вариантам реализации условия реакции дополнительно включают применение Т^ТЧ-диметилацетамида, диметилформамида, Тч[-метил-2-пирролидона или диметилсульфоксида, и температуру от примерно -10 °С до примерно 40 °С или от примерно 20 °С до примерно 25 °С.
включающий приведение соединения формулы (VII) или его соли:
Согласно одному из вариантов реализации предложен способ получения соединения формулы (VI) или его соли:
в контакт с 1,2-дибромэтаном в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (VI) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген;
X представляет собой галоген или -S(0)2R5; и
R5 выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен 1-3 Ci-4 алкилами.
Согласно некоторым вариантам реализации условия реакции включают применение основания. Подходящие основания включают, например, К2СО3, NaiCCb, CS2CO3, триэтиламин, гидрид натрия или гексаметилдисилазид натрия.
Согласно некоторым вариантам реализации условия реакции дополнительно включают применение Т^ТЧ-диметилацетамида, диметилформамида, 1М-метил-2-пирролидона, тетрагидрофурана, метил-трет-бутилового эфира или диметилсульфоксида, и температуру от примерно 20 °С до примерно 60 °С или от примерно 20 °С до примерно 25 °С.
Согласно одному из вариантов реализации предложен способ получения соединения формулы (I) или его соли:
включающий приведение соединения формулы (VIII) или его соли:
CN (VIII)
в контакт с восстанавливающим агентом в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (II) или его соли,
R! ^ /^or2
и циклизацию соединения формулы (II) или его соли с получением соединения формулы (I) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген; и
R2 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный арилом.
Согласно некоторым вариантам реализации восстанавливающий агент
представляет собой никель Ренея и Ш, ВНз-тетрагидрофуран, ВНз-диметилсульфид,
NaBIWCoCh, 5-этил-2-метил-пиридин-борановый комплекс, три-трет-
бутоксиалюминийгидрид лития, бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия, комплекс боран-Гч^ТЧ-диэтиланилин, диизобутилалюминийгидрид или 9-борабицикло[3.3.1]нонан. Согласно некоторым вариантам реализации условия реакции дополнительно включают применение метанола, этанола, изопропанола, тетрагидрофурана или 2-метилтетрагидрофурана, и температуру от примерно 20 °С до примерно 50 °С или от примерно 20 °С до примерно 25 °С. Согласно некоторым вариантам реализации указанный способ осуществляют под давлением.
Согласно одному из вариантов реализации предложен способ получения соединения формулы (II) или его соли:
OR2
\^0^/ 2 (П) включающий приведение соединения формулы (VIII) или его соли:
(VIII)
в контакт с восстанавливающим агентом в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (II) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген; и
R2 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный арилом.
Согласно некоторым вариантам реализации восстанавливающий агент представляет собой газообразный водород. Согласно некоторым вариантам реализации восстанавливающий агент содержит необязательный катализатор. Катализатор может представлять собой любой подходящий катализатор, такой как палладиевый катализатор на углеродном носителе, платиновый катализатор на углеродном носителе или родиевый катализатор на углеродном носителе. Реакция может дополнительно включать НС1, H2SO4, НВг или Н3РО4. Согласно некоторым вариантам реализации восстанавливающий
агент представляет собой боран-тетрагидрофуран, боран-диметилсульфид или боргидрид натрия. Условия реакции могут дополнительно включать применение метанола, этанола или изопропанола.
Согласно одному из вариантов реализации соединение формулы (VIII) или его
соли:
CN (VIII)
получают путем приведения соединения формулы (IV) в контакт с соединением формулы XCH2CN, где X представляет собой галоген,
в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (VIII) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген; и
R2 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный арилом.
Согласно некоторым вариантам реализации условия реакции включают применение основания. Согласно некоторым вариантам реализации указанное основание представляет собой К2СО3, Na2CCb, CS2CO3, триэтиламин, гидрид натрия или гексаметилдисилазид натрия. Согласно некоторым вариантам реализации условия реакции дополнительно включают применение диметилацетамида, диметилформамида, Тч[-метил-2-пирролидона, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана или метил-трет-бутилового эфира, и температуру от примерно 20 °С до примерно 50 °С или от примерно 20 °С до примерно 25 °С.
Согласно одному из вариантов реализации R1 представляет собой бром. Согласно другому варианту реализации X представляет собой С1.
Согласно одному из вариантов реализации предложен способ получения соединения формулы (I) или его соли:
в контакт с кислотой в условиях реакции, достаточных для получения соединения 5 формулы (I) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген;
R6 представляет собой водород или -S(0)2R5; и
R5 выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно 10 замещен 1-3 Ci-4 алкилами.
Согласно некоторым вариантам реализации кислота представляет собой трихлорид бора, трифторид бора, трибромид бора или полифосфорную кислоту. Согласно некоторым вариантам реализации условия реакции дополнительно включают применение дихлорметана или толуола, и температуру от примерно 20 °С до примерно 100 °С или от 15 примерно 20 °С до примерно 25 °С.
Согласно одному из вариантов реализации R1 представляет собой бром. Согласно одному из вариантов реализации R6 представляет собой водород. Согласно другому варианту реализации R6 представляет собой -S(0)2R5.
Согласно некоторым вариантам реализации условия реакции включают 20 применение основания, например такого, как пиридин, триэтиламин или ацетат натрия. Согласно некоторым вариантам реализации условия реакции дополнительно включают применение метанола или этанола, и температуру от примерно 20 °С до примерно 80 °С, или примерно 75 °С.
Согласно одному из вариантов реализации соединение формулы (IX) или его соли:
в контакт с гидроксиламином или гидрохлоридом гидроксиламина, необязательно 5 с последующим приведением в контакт с реагентом формулы X-S(0)2R5, где X представляет собой галоген, в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (IX) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген;
R6 представляет собой водород или -S(0)2R5; и
10 R5 выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и
гетероарила, где каждый циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен 1-3 Ci-4 алкилами.
Согласно одному из вариантов реализации R1 представляет собой бром. Согласно одному из вариантов реализации R6 представляет собой водород. Согласно другому 15 варианту реализации R6 представляет собой -S(0)2R5.
Согласно некоторым вариантам реализации условия реакции включают применение основания, такого как пиридин, диизопропилэтиламин или триэтиламин, например. Согласно некоторым вариантам реализации условия реакции дополнительно включают применение метанола или этанола, и температуру от примерно -20 °С до 20 примерно 20 °С или от примерно 0 до примерно 5 °С.
Согласно некоторым вариантам реализации реагент формулы X-S(0)2R5 представляет собой метансульфонилхлорид или толуолсульфонилхлорид.
Согласно одному из вариантов реализации предложен способ получения соединения формулы (I) или его соли:
или его соли, включающий приведение соединения формулы (XI) или его соли:
(XI)
в контакт с окислителем в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (I) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген; и
R2 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный арилом.
Согласно некоторым вариантам реализации окислитель представляет собой диоксид марганца, N-бромсукцинимид, пероксид водорода, хлорит натрия, дигидродицианохинон или TEMPO. Согласно некоторым вариантам реализации условия реакции дополнительно включают применение DCM, метил-трет-бутиловый эфира или тетрагидрофурана.
Согласно одному из вариантов реализации соединение формулы (XI) или его соли:
получают путем приведения соединения формулы (VIII) или его соли:
CN (VIII)
в контакт с восстанавливающим агентом в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (XI) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген; и
R2 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный арилом.
Согласно некоторым вариантам реализации восстанавливающий агент представляет собой ВНз-диметилсульфид, ВНз-тетрагидрофуран, NaBft или NaCNBft. Любой подходящий растворитель может быть использован, например, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран или метил-трет-бутиловый эфир, и температура составляет от примерно 20 до примерно 80 °С.
включающий приведение соединения формулы (Ш) или его соли:
Согласно другому варианту реализации предложен способ получения соединения формулы (IA) или его соли:
в контакт с Вгг в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (IA) или его соли.
Согласно одному из вариантов реализации предложен способ получения соединения формулы (ХПА) или его соли:
включающий стадии:
а) приведение соединения формулы (I) или его соли:
F3CO- в контакт с соединением формулы \=/ или его сложным эфиром
бороновой кислоты, в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (1С) или его соли; и
F3CCX
0~" (1С)
Ь) приведение соединения формулы (1С) или его соли в контакт с соединением
формулы ^ , где X представляет собой галоген, в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (ХПА) или его соли,
где:
R1 представляет собой водород или галоген; и
R2 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный арилом.
Согласно одному из вариантов реализации соединение формулы (I) или его соль получают любым способом, описанным в настоящем документе.
Согласно конкретному варианту реализации предложен способ получения соединения формулы (ХПА) или его соли:
а) приведение соединения формулы (VA) или его соли в контакт с соединением формулы (IVА) или его солью;
F3CCX
в присутствии основания в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (ША) или его соли;
3 }
(ША)
Ь) снятие защиты и циклизацию соединения формулы (ША) или его соли в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (IA) или его соли;
0 (IA)
с) приведение соединения формулы (IA) или его соли в контакт с соединением F3CO-fVB(OH)2
формулы \=/ или его сложным эфиром бороновой кислоты, в условиях
реакции, достаточных для получения соединения формулы (1С) или его соли; и
F3CO
0~" (1С)
d) приведение соединения формулы (1С) или его соли в контакт с соединением
формулы
, где X представляет собой галоген, в условиях реакции, достаточных
b) приведение соединения формулы (I) или его соли в контакт с соединением формулы X-R7, где X представляет собой галоген или -S(0)2R5, в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (XII) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген;
R2 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный арилом; R3 представляет собой водород или защитную группу азота;
R4 представляет собой водород, или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-дифенилметиленамин или сукцинимид;
R5 выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен 1-3 Ci-4 алкилами;
R7 представляет собой -Ci-6 алкилен-R8, -L-R8, -L-Ci-6 алкилен-R8, -С 1-6 алкилен-L-R8 или -С 1-6 алкилен-Ь-Сьб алкилен-R8;
L представляет собой -О-, -S-, -С(О)-, -NHS(0)2-, -S(0)2NH-, -C(0)NH- или -NHC(O)-, при условии, что когда R7 представляет собой -L-R8 или -L-Ci-6 алкилен-R8, тогда L не представляет собой -О-, -S-, -NHS(0)2- или -NHC(O)-;
R8 представляет собой циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил; где указанный циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Ci-б алкила, С2-4 алкинила, галогена, -NO2, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(0)-R20, -C(0)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, OKCO и -O-R20; где указанный Ci-6 алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -NO2, С1-6 алкила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, -N(R20)(R22), -C(0)-R20, -C(0)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN и -O-R20; и где указанный Ci-6 алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из
галогена, арила, -N02, -CF3, -N(R20)(R22), -C(0)-R20, -C(0)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(0)2-R2° и -O-R20;
R10 представляет собой водород, галоген, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил или гетероарил, где каждый арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил 5 или гетероарил необязательно замещен 1-3 R11;
каждый R11 независимо представляет собой галоген, гидроксил, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -81(СНз)з, С1.4 алкил, Ci-з алкокси, С2-4 алкенил, С2-4 алкинил, аралкил, арилокси, аралкилокси, ацил, карбокси, сложный эфир карбоновой кислоты, ациламино, амино, замещенный амино, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил;
10 когда R20 и R22 присоединены к общему атому азота, R20 и R22 могут объединяться
с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца, которое в свою очередь необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С 1.4 алкил, аралкила, арилокси, аралкилокси, ациламино, -NO2, -S(0)2R26, -CN, С1-3 алкокси, -CF3, -OCF3, арила,
15 гетероарила и циклоалкила; и
каждый R26 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4 алкила, арила и циклоалкила; где указанные С1-4 алкил, арил и циклоалкил могут быть дополнительно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С 1.4 алкокси, -CF3 и -OCF3.
20 Согласно одному из вариантов реализации R1 представляет собой бром. Согласно
одному из вариантов реализации R2 представляет собой метил. Согласно некоторым вариантам реализации R11 представляет собой арил, необязательно замещенный -CF3 или -OCF3.
3. Соединения
25 Согласно другим вариантам реализации в описании предложены промежуточные
соединения, которые можно применять в способах, описанных в настоящем документе. Таким образом, например, один из вариантов реализации представляет собой соединение формулы:
или его соль. Согласно некоторым вариантам реализации соединение представляет собой соль соляной кислоты.
Согласно другому варианту реализации предложено соединение формулы:
или
или его соль.
Согласно другому варианту реализации предложено соединение формулы: О
или его соль.
Согласно другому варианту реализации предложено соединение формулы:
О уО
или
или его соль.
ПРИМЕРЫ
Соединения согласно описанию могут быть получены с использованием способов, описанных в настоящем документе, и обычных модификаций способов, которые будут очевидны с учетом данного описания, а также способов, хорошо известных в данной области техники. Традиционные и хорошо известные способы синтеза могут быть использованы в дополнение к описанным в настоящем документе. Синтез соединений, описанных в настоящем документе, можно осуществлять, как описано в следующих примерах. При наличии, реагенты могут быть приобретены коммерческим путем, например, у Sigma Aldrich или других химических поставщиков. Если не указано иное,
исходные вещества для следующих реакций могут быть получены из коммерческих источников.
Пример 1: Способ для соединения (IA)
О VA
К смеси коммерчески доступного 2-(2-гидроксиэтил)изоиндолин-1,3-диона (8,8 г, 1,00 эквив.) и триэтиламина (5,8 г, 1,25 эквив.) в метиленхлориде (69 мл) по каплям добавляли бензолсульфонилхлорид (9,3 г, 1,05 эквив.) при примерно 25 °С. Смесь
10 перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции, определяемого с помощью ВЭЖХ. Реакционную смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия. Органический раствор концентрировали при пониженном давлении и продукт осаждали путем добавления гексанов (83 мл) к остатку. VA выделяли фильтрованием (15,1 г, 99% выход). *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 7,77 - 7,82 (m, 4Н), 7,71 (d, J= 8,0,
15 2Н), 7,52 (t, J= 8,0, Ш), 7,41 (t, J= 8,0, 2H), 4,29 (t, J= 4,0, 2H), 3,81 (t, J= 4,0, 2H).
Однако можно также применять альтернативные реагенты и условия реакции вместо описанных выше. Например, могут быть использованы другие ароматические сульфонатные группы, галогены или карбонаты вместо бензолсульфонилхлорида. Кроме того, азот может быть защищен с помощью другой защитной группы для амино, такой как 20 трет-бутил-карбамат (N-Boc), бензил, аллил, или имином, таким как N-дифенилметиленамин. Кроме того, могут быть использованы различные органические основания (например, iPriNEt, DBU, DMAP), основания щелочных металлов (например,
NaH), или основания гексаметилдисилазана (например, Na, К, LiHMDS). Также можно применять альтернативные растворители, такие как другие органические растворители, например, толуол, ТГФ) или полярные апротонные растворители (например, ДМФА, DMA), и указанный способ можно осуществлять при температуре от примерно 0 до около 5 40 °С.
В смесь IVA (9 г, 1,0 эквив.) и VA (14,8 г, 1,15 эквив.) в ДМСО (54 мл) загружали К2СО3 (10,7 г, 2,0 эквив.). Смесь нагревали до 50 - 55 °С и контролировали по ВЭЖХ до
10 завершения реакции. Смесь охлаждали до примерно 30 °С и разбавляли ЕЮ Ас (108 мл) и дополнительно охлаждали до 20 °С. рН доводили до рН 5-6 посредством медленного добавления концентрированной НС1 (13,5 г, выделение СО2 и сильно экзотермическая), поддерживая внутреннюю температуру при примерно 30 °С. Органический раствор промывали водой (45 мл). Конечный органический раствор концентрировали при
15 пониженном давлении до минимального объема. Загружали гексаны (108 мл) и полученную суспензию перемешивали. Суспензию фильтровали и сушили при температуре около 50 °С в вакууме с получением 14,9 г IIIA (95% выход). ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б): 5 7,81-7,88 (m, 4Н), 7,62 - 7,65 (т, 2Н), 7,12 - 7,14 (т, Ш), 4,28 (t, J = 8,0, 2Н), 3,95 (t, J= 4,0, 2Н), 3,56 (s, ЗН).
20 Однако можно также применять альтернативные реагенты и условия реакции вместо
описанных выше. Например, можно применять различные основания, такие как органические основания (например, iP^NEt, DBU, DMAP), основания щелочных металлов (например, NaH), основания гексаметилдисилазана (например, Na, К, LiHMDS), карбонатные основания (например, CS2CO3, №гСОз), или алкоксиды (например, трет-
25 бутоксид калия). Также можно применять альтернативные полярные апротонные растворители, например, ДМФА, DMA или NMP, и можно осуществлять указанный процесс при температуре от примерно 30 до примерно 75 °С.
Снятие защиты фталимида с ША с получением ПА и циклизация до IA
обрат, холод
IIIA (13,7 г, 1,00 эквив.) в ЕЮН (69 мл) загружали 40% водный раствор MeNFb (8,8 мл, 3,00 эквив.). Смесь перемешивали при комнатной температуре, пока большая часть твердых частиц не растворилась, и нагревали с обратным холодильником (примерно 85 °С) и выдерживали до завершения реакции, определяемого посредством анализа ВЭЖХ. Смесь концентрировали до минимального объема. Загружали дихлорметан (96 мл) и водный раствор NaOH (5 масс.%, 53 мл) и смесь перемешивали. Двухфазную смесь разделяли. В органический слой загружали воду (37 мл) и рН доводили до рН 2-3 концентрированной НС1. Органический слой промывали дважды водой (37 мл) и сушили над Na2S04. Смесь фильтровали и раствор концентрировали при пониженном давлении до минимального объема. Добавляли гексаны (66 мл) и суспензию перемешивали при примерно 25 °С в течение примерно 2 часов. Суспензию фильтровали и твердые вещества промывали гексанами (10 мл). Твердые вещества сушили в вакууме с получением 6,7 г IA в виде твердого вещества (82% выход). 1Я ЯМР для IA: (400 МГц, ДМСО-с1б): 5 8,46 (s,
Ш), 7,87 (d, J= 4,0, Ш), 7,57 (dd, J= 2,0, 8,0, Ш), 6,95 (d,J = 8,0, Ш), 4,29 (t, J= 4,0, 2H), 3,33 (dd, J =4,0, 8,0, 2H).
NHMe
Промежуточное соединение 1:
Ti ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,34 (br t, J = 5,0 Гц, 1H), 8,20 (br d, J = 4,3 Гц, 1H), 7,80 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,6 Гц, 1H), 7,49 (s, 4H), 7,20 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 4,19 (br t, J = 5,2 Гц, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,62 (br d, J = 5,3 Гц, 2H), 2,71 (d, J = 4,5 Гц, 3H). 13C ЯМР (100 МГц, ДМСО) 5 168,98, 168,94, 165,37, 157,23, 136,67, 136,54, 136,34, 133,32, 129,85, 129,70, 128,12, 128,01, 122,94, 117,00, 112,12, 67,92, 52,60, 38,96, 26,53.
Промежуточное соединение 2:
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 13,5 - 12,5 ( br, Ш), 8,40 (t, J = 5,6 Гц, Ш), 7,78 (dd, comp, 2Н), 7,71 (dd, J = 8,9, 2,6 Гц, Ш), 7,57 (td, J = 7,5, 1,3 Гц, Ш), 7,51 (td, J = 7,6, 1,3 Гц, Ш), 7,45 - 7,37 (m, Ш), 7,20 (t, J = 8,8 Гц, Ш), 4,17 (t, J = 6,1 Гц, 2Н), 3,77 (s, ЗН), 3,57 (q, 5 J = 5,9 Гц, 2Н). 13С ЯМР (101 МГц, ДМСО) 5 168,92, 167,81, 164,91, 156,65, 138,34, 135,85, 132,79, 131,22, 130,55, 129,24, 127,54, 122,58, 116,50, 111,65, 67,16, 52,17, 38,36.
Однако можно также применять альтернативные реагенты и условия реакции вместо описанных выше. Например, можно применять другие производные MeNH2, такие как Me2N(CH2)3NH2, или различные другие реагенты, такие как гидразин или 10 производные гидразина, гидроксиламин или этилендиамин. Другие органические растворители, смешивающиеся с водой (например, метанол, изопропиловый спирт, ДМФА, ацетонитрил, 2-метилтетрагидрофуран или iPrOAc, и т.д.) можно также применять, и температура может составлять от примерно 60 до примерно 100 °С.
Синтез ПА из IVA
Пример 2: Альтернативные способы получения IA
В раствор 2-(трет-бутоксикарбониламино)этил бензолсфльфоната (1,0 эквив.) в ДМФА (5,4 об.) загружали IVA (0,9 эквив.) и карбонат калия (2,0 эквив.). Смесь 20 нагревали до примерно 35 °С в течение примерно 24 часов и реакцию контролировали с помощью ВЭЖХ до завершения. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и загружали толуол (3 об.). Смесь охлаждали до примерно 20 °С
и загружали воду (10,8 об.). Двухфазную смесь разделяли и органический раствор дважды промывали водой (1,2 об.), с последующим промыванием солевым раствором (0,5 об.). Органический раствор концентрировали при примерно 50 °С до минимального объема. В раствор IIIB (1,0 эквив.) в метанол (1,6 об.) при комнатной температуре загружали раствор НС1 в метаноле (7,1-7,5 масс.% раствор, 3 эквив.). Реакционную смесь выдерживали до тех пор, пока реакция не считалась завершенной. Реакционную смесь концентрировали при примерно 45 °С до образования густой суспензии. Загружали МТВЕ (4,7 об.) и суспензию перемешивали в течение 2 часов. Суспензию фильтровали и фильтрационный осадок промывали МТВЕ (1 об.). Продукт сушили в вакууме при примерно 35 °С с получением ПА в виде соли НС1 (типичная чистота > 99% AN). ХН
ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,25 (s, ЗН), 7,81 (d, J = 2,6 Гц, Ш), 7,74 (dd, J = 8,9, 2,6 Гц, Ш), 7,22 (d, J = 8,9 Гц, Ш), 4,28 (t, J = 5,3 Гц, 2Н), 3,82 (s, ЗН), 3,19 (s, 2Н). 13С ЯМР (101 МГц, ДМСО) 5 164,69, 156,17, 136,07, 132,94, 122,75, 117,34, 112,45, 66,07, 52,34, 38,11.
Однако можно также применять альтернативные реагенты и условия реакции вместо описанных выше. Например, для О-алкилирования можно применять другие карбонатные основания (т.е., №гСОз, CS2CO3) или органические основания (т.е., Et3N) или основания металлов (т.е., NaH, гексаметилдисилазан натрия). Можно также использовать альтернативные растворители, такие как ДМСО, NMP, DMA или THF, и указанные способы можно осуществлять при температуре от примерно 20 до примерно 50 °С. Кроме того, для снятия защиты можно использовать другие сильные кислоты Бренстеда, такие как Н3РО4, H2SO4, трифторуксусная кислота или толуолсульфоновая кислота. Можно также использовать альтернативные растворители, такие как другие спиртовые растворители (например, этанол или изопропанол) или органические растворители (например, МТВЕ, THF или уксусная кислота).
Циклизация ПА до IA
ПА (1,0 эквив.), ксилолы (5 об.), и триэтиламин (2,0 эквив.) объединяли при комнатной температуре и нагревали до примерно 130 °С. Протекание реакции контролировали с помощью ВЭЖХ. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и загружали дихлорметан (10 об.) и воду (2 об.).
рН смеси доводили до рН 2 путем добавления водной НС1 (6 М, ~ 0,1S). Двухфазную смесь разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (1 об.). Объединенный органический раствор промывали водой (2 об.) и солевым раствором (2 об.). Органический раствор обрабатывали углем (0,1S) и суспензию фильтровали. 5 Фильтрационный осадок промывали дихлорметаном (1,5 об.) и фильтрат концентрировали до остановки перегонки. Загружали гексаны (6,6 об.) и полученную суспензию выдерживали, фильтровали и сушили в вакуумной печи при примерно 40 °С с получением IA в виде твердого вещества.
Однако можно также применять альтернативные реагенты и условия реакции 10 вместо описанных выше. Например, другие соли могут быть получены и использованы в последующих стадиях, такие как сульфатные, фосфатные, трифторацетатные или тозилатные соли. Можно применять другие основания, такие как другие органические основания (например, iPr2NEt или DBU) или основания металлов (например, NaH или гексаметилдисилазан натрия). Кроме того, можно применять другие растворители с 15 высокой температурой кипения (например, толуол или бензол), и осуществлять указанные способы при температуре от примерно 95 до примерно 150 °С.
Алкилирование 5-Бромсалициламида до VIA
Пример 3: Альтернативный способ 2
Объединяли 5-бромсалициламид (1,0 г; 4,6 ммоль) и DMA (10 мл) с последующим добавлением К2СО3 (1,9 г, 3 экв.) и 1,2-дибромметан (0,8 мл, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали и проверяли завершение реакции посредством ЖХМС. Твердые вещества удаляли фильтрованием с последующим промыванием iPrOAc (20 мл). Фильтрат 25 промывали водой (20 мл), 1М водн. НС1 (10 мл) с последующим промыванием солевым раствором (10 мл), и органический слой концентрировали досуха в вакууме. Указанный
остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением VIA (522 мг) в виде твердого вещества. *Н ЯМР (300 МГц, CDCh): 5 = 3,75 (t, J = 5,3, 2Н), 4,42 (t, J = 5,3, 2H), 6,65 (brs, Ш), 6,80 (d, J = 9,4, 1H), 7,52 (dd, J = 9,4 2,3, 1H), 7,73 (brs, 1H) и 8,30 (d, J = 2,3, 1H); 13C ЯМР (75 МГц, CDCh): 5 = 29,2, 68,6, 114,0, 114,4, 123,0, 135,3, 135,8, 155,2 и 5 165,6; ЖХМС: m/z (%) = 321,8 (50), 323,8 (100) и 325,8 (50).
Однако можно также применять альтернативные реагенты и условия реакции вместо описанных выше. Например, можно применять другие карбонатные основания (например, Na2C03, или CS2CO3), органические основания (например, триэтиламин) или основания металлов (например, NaH или гексаметилдисилазан натрия). Альтернативные 10 растворители можно также применять, такие как другие полярные апротонные растворители (например, ДМФА, NMP или ДМСО) или эфирные растворители (например, THF, или МТВЕ) в зависимости от основания, и температура может составлять от примерно 20 до примерно 60 °С в зависимости от выбора растворителя.
Циклизация V1A4 до IA
15 вг
К суспензии NaH (140 мг; 60% в минеральном масле, 1 экв.) в DMA (2,5 мл) медленно добавляли раствор VIA (0,9 г) в DMA (2,5 мл) при поддержании внутренней температуры менее 40 °С. Полученный раствор перемешивали и проверяли завершение реакции посредством ЖХМС. После чего добавляли 1М водн. НС1 (10 мл) с последующей 20 экстракцией iPrOAc (10 мл). Органический слой промывали 1М водн. НС1 (10 мл) и солевым раствором (10 мл), последовательно, с последующей сушкой над MgS04 и концентрировали досуха в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением IA (258 мг) в виде твердого вещества.
Однако можно также применять альтернативные реагенты и условия реакции 25 вместо описанных выше. Например, можно применять другие основания металлов (например, гексаметилдисилазан натрия). Можно применять другие полярные апротонные растворители (например, ДМФА, NMP или ДМСО) и осуществлять указанный процесс при температурах от примерно -10 до примерно 40 °С.
5 К метиловому эфиру 5-бромсалициловой кислоты IVA (5,0 г) в DMA (50 мл)
добавляли К2СО3 (4,5 г, 1,5 экв.) и хлорацетонитрил (1,7 мл, 1,25 экв.). Полученную суспензию перемешивали в течение ночи и проверяли завершение реакции посредством ЖХМС. Твердые вещества удаляли фильтрованием с последующим промыванием iPrOAc (100 мл). Фильтрат промывали водой (100 мл), 1М водн. НС1 (50 мл) и водой (50
10 мл), и органический слой сушили над MgS04, обрабатывали активированным углем (Darco G60) (250 мг) с последующим концентрированием досуха в вакууме с получением VIIIA (5,2 г) в виде твердого вещества. Небольшой образец указанного вещества (100 мг) переноси в горячие гептаны и полученный раствор декантировали от оранжевого маслянистого остатка. После охлаждения прозрачный бесцветный раствор VIIIA (50 мг)
15 выделяли в виде твердого вещества. *Н ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 = 3,90 (s, ЗН), 4,84 (s, 2Н), 7,22 (d, J = 8,6, Ш), 7,63 (dd, J = 8,3, 2,3, Ш) и 7,98 (d, J = 2,3, Ш); 13C ЯМР (100 МГц, CDCh): 5 = 52,6, 55,9, 114,7, 116,4, 118,5, 123,9, 134,9, 136,5, 155,2 и 164,3; ЖХМС: m/z (%) = 270,0 (100) и 272,0 (100).
Однако можно также применять альтернативные реагенты и условия реакции 20 вместо описанных выше. Например, можно применять альтернативные алкилирующие агенты, такие как другие галогенацетонитрилы (т.е., бромацетонитрил или йодцетонитрил), а также арилсульфонатные соединения. Кроме того, можно применять другие карбонатные основания (например, Na2C03 или CS2CO3), органические основания (например, триэтиламин) или основания металлов (например, NaH или 25 гексаметилдисилазан натрия). Можно применять другие полярные апротонные растворители (например, ДМФА, NMP или ДМСО) или эфирные растворители
(например, THF или МТВЕ) и осуществлять указанный способ при температурах от примерно 20 до примерно 50 °С.
Восстановление нитрила и циклизация VIIIA до IA
В колбу высокого давления загружали VIIIA (1,174 г), МеОН (10 мл), насыщенный водн. NH3 (1 мл) и суспензию никеля Ренея (~0,5 мл). Колбу высокого давления заполняли три раза Ш. Полученную суспензию перемешивали при примерно 55 PSI Ш. Катализатор удаляли фильтрованием с последующим промыванием МеОН. Фильтрат концентрировали досуха в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на функционализированном амино силикагеле с использованием градиента 1% до 100% ЕЮ Ас в гексанах. Продукт, содержащий фракции, сливали и концентрировали досуха с получением IA (220 мг) в виде твердого вещества.
Однако можно также применять альтернативные реагенты и условия реакции вместо описанных выше. Например, можно применять альтернативные восстанавливающие агенты, такие как реагенты на основе борана (например, ВНз-THF, ВНз-диметилсульфид), NaBHi/CoCh, 5-этил-2-метил-пиридин-борановый комплекс, LiAlH(OtBu)3, Red-Al, комплекс боран-Гч^ТЧ-диэтиланилин, DIBAL-H или 9-BBN. Кроме того, можно использовать другие полярные протонные растворители (например, ЕЮН, или изопропанол) или эфирные растворители (например, THF или 2-MeTHF) в зависимости от восстанавливающего агента, можно применять более низкое или более высокое давление Ш (что может повлиять на скорость реакции) и температура может составлять от примерно 20 до примерно 50 °С.
Восстановление VIIIB до IIB
Пример 5: Альтернативный способ 4
В колбу высокого давления загружали VIIIB (3,0 г), МеОН (30 мл), конц. водн. НС1 (3 мл, 2 экв.) и 10% Pd/C (50% влажный, 150 мг). Полученную суспензию вакуумировали и повторно наполняли Ш с последующим перемешиванием при примерно 55 PSI Ш и контролировали ЖХМС и ВЭЖХ. После завершения катализатор удаляли фильтрованием с последующим промыванием МеОН. Фильтрат концентрировали досуха в вакууме. Остаток переносили в MeCN и концентрировали досуха снова в вакууме. В результате получали IIB НС1 соль (3,9 г) в виде твердого вещества. ХН ЯМР (300 МГц,
ДМСО-de): 5 = 3,18 (m, 2Н), 4,27 (t, J = 5,3 Гц, 2Н), 7,07 (dd, J = 8,2, 7,4 Гц, Ш), 7,20 (d, J = 8,2 Гц, Ш), 7,54 (ddd, J = 8,2, 7,7, 1,8 Гц, Ш), 7,67 (dd, J = 7,7, 1,8 Гц, Ш) и 8,33 (brm, ЗН); 13С ЯМР (75 МГц, ДМСОч1б): 5 = 38,7, 52,5, 66,2, 115,5, 121,2, 121,8, 131,4, 134,3, 157,4 и 166,6; ЖХМС: m/z (%) = 196 (60), 164 (100).
Однако можно также применять альтернативные реагенты и условия реакции вместо описанных выше. Например, можно применять другие катализаторы гетерогенные (например, Pt/C или Rh/C), другие восстанавливающие агенты (например, ВНз-THF или ВНз-диметилсульфид или NaBHi, и/или добавки, такие как другие кислоты Бренстеда (например, H2SO4, НВг или Н3РО4). Кроме того, можно применять другие полярные протонные растворители (например, EtOH или изопропанол) или более низкое или более высокое давление Ш.
Циклизация IIB до IB
В раствор НС1 соли ПВ (2,75 г, 11,9 ммоль) в МеОН (27,5 мл) добавляли 30 масс.% MeONa в МеОН (2,7 мл, 23,7 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при примерно 65 °С и реакцию контролировали с помощью ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли iPrOAc (55 мл) с последующим
фильтрованием и промыванием iPrOAc. Уменьшали объем фильтрата в вакууме досуха. Полученную суспензию фильтровали через силикагель и промывали iPrOAc. Фильтрат концентрировали досуха в вакууме с получением IB (814 мг) в виде твердого вещества.
*Н ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 = 3,49 (m, 2Н), 4,39 (t, J = 4,9 Гц, 2Н), 7,02 (d, J = 8,2 Гц, Ш), 5 7,1 3 (dd, J = 8,2, 7,4 Гц, Ш), 7,43 (dd, J = 7,8, 7,4 Гц, Ш), 7,94 (d, J = 7,8 Гц, Ш) и 8,38 (brm, Ш); 13С ЯМР (100 МГц, CDCh): 5 = 41,3, 73,4, 121,3, 122,8, 124,1, 131,6, 133,4, 155,3 и 171,2; ЖХМС: m/z (%) = 164 (100).
Однако можно также применятьальтернативные реагенты и условия реакции вместо описанных выше. Например, можно применять другие карбонатные основания 10 (например, Na2C03 или CS2CO3) или органические основания (например, пиридин или iP^NEt). Кроме того, можно применять другие полярные апротонные растворители (например, ДМФА или DMA) или эфирные растворители (например, THF или 2-MeTHF) в зависимости от выбора основания, и выбирать более низкие или более высокие температурные режимы в зависимости от выбора растворителя.
15 Бромирование IB до IA
В раствор IB (813 мг, 5,0 ммоль) в АсОН (4 мл) добавляли Вгг (282 мкл, 5,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и контролировали завершение реакции по ЖХМС. Затем добавляли воду (20 мл) и полученную суспензию перемешивали. Твердые 20 вещества собирали фильтрованием и промывали водой с последующей сушкой при примерно 60 °С в вакуумной печи до постоянной массы. Затем указанное неочищенное IA (1,268 г, 105%) твердое вещество подвергали очистке с помощью хроматографии на силикагеле. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали досуха в вакууме с получением IA (1,02 г) в виде твердого вещества.
25 Однако можно также применятьальтернативные реагенты и условия реакции
вместо описанных выше. Например, можно применять другие источники брома, такие как N-бромсукцинимид, РузННВг или дибромдиметилгидантоин. Кроме того, можно применять другие минеральные кислоты (т.е., H2SO4, TFA), растворителя (например, ДМФА или DMA) или эфирные растворители (например, THF или 2-MeTHF) в
В раствор гидроксиламин НС1 (6,67 г; 96 ммоль) в пиридине (80 мл) добавляли 6-бромхроман-4-он (9,08 г; 40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при примерно 75 °С и контролировали завершение реакции с помощью ВЭЖХ. Реакционную смесь
10 охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮ Ас (250 мл) и водой (650 мл). Хорошо перемешивали и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (100 мл). Органические слои объединяли и промывали дважды 20% водн. NaHS04 (300 мл каждый) и дважды солевым раствором (50 мл каждый) с последующей сушкой над Na2S04. Раствор концентрировали досуха в вакууме с получением IXА (9,88 г) в виде
15 твердого вещества. *Н ЯМР (300 МГц, CDCh): 5 = 2,99 (t, J = 6,2 Гц, 2Н), 4,24 (t, J = 6,2 Гц, 2Н), 6,80 (d, J = 8,8 Гц Ш), 7,34 (dd, J = 8,8 Гц, 2,3 Гц, Ш) и 7,41 (d, J= 2,3 Гц, Ш); 13С ЯМР (75 МГц, CDCh): 5 = 23,2, 65,0, 114,0, 119,7, 119,9, 126,7, 133,9, 149,1 и 155,6; ЖХМС: m/z (%) = 241,9 (100) и 243,9 (100).
Однако можно также использовать альтернативные реагенты и условия реакции 20 вместо описанных выше. Например, можно использовать другие основания, такие как триэтиламин или NaOAc,. Кроме того, можно использовать другие полярные протонные растворители (например, МеОН или ЕЮН) и температуру от примерно 20 до примерно 80 °С.
Тозилирование IXA до IXB
IXA IXB
В раствор IXA (1,21 г; 5 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляли п-толуолсульфонилхлорид (1,24 г, 6,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и контролировали завершение реакции с помощью ВЭЖХ. Затем добавляли воду (10 мл) и 5 полученную суспензию перемешивали при примерно 0 °С. Твердые вещества получали фильтрованием и промывали водой (10 мл) с последующей сушкой в вакуумной печи с получением IXB (2,0 г) в виде твердого вещества. 1Я ЯМР (300 МГц, CDCh): 5 = 2,45 (s, ЗН), 2,97 (d, J = 6,5 Гц, 2Н), 4,19 (d, J = 6,5 Гц, 2Н), 6,78 (d, J = 8,7 Гц, Ш), 7,37-7,41 (m, ЗН), 7,87 (d, J = 2,3 Гц, Ш) и 7,93 (d, J = 8,2 Гц, 2Н); 13С ЯМР (75 МГц, CDCh): 5 = 21,8,
10 24,6, 64,4, 114,0, 117,3, 119,9, 127,5, 129,0, 129,8, 132,2, 136,0, 145,5, 155,8 и 156,7; ЖХМС: m/z (%) = 395,9 (40) и 397,9 (40), 223,9 (90) и 225,9 (90), 155 (100).
Однако можно также применять альтернативные реагенты и условия реакции вместо описанных выше. Например, можно применять альтернативные реагенты, такие как метансульфонилхлорид и/или другие основания, такие как iPr2NEt или Et3N. Кроме 15 того, температура может составлять от примерно -20 до примерно 20 °С.
Перегруппировка IXB до IA
В раствор IXB (100 мг, 0,25 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли 1М BCh в толуоле (0,75 мл, 0,75 ммоль). Завершение реакции контролировали с помощью анализа ВЭЖХ. 20 Затем добавляли насыщенный водн. NaHC03 до достижения рН приблизительно 9. Водный слой экстрагировали дважды DCM (2 х 20 мл). Органические слои объединяли и промывали солевым раствором (2 х 20 мл) и сушили над Na2S04. Полученный раствор концентрировали досуха в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением IA в виде твердого вещества.
25 Однако можно также применять альтернативные реагенты и условия реакции
вместо описанных выше. Например, можно применять другие кислоты, такие как трифторид бора, трибромид бора или полифосфорная кислота, в дополнение к другим
подходящим растворителям, таким как толуол. Температура может составлять от примерно 20 до примерно 100 °С в зависимости от используемой кислоты.
Восстановление и циклизация VIA до XIA
Пример 7: Альтернативный способ 6
В раствор VIIIA (2,9 г, 10,8 ммоль) в THF (15 мл) добавляли 1М ВН3 в DMS (43 мл, 43 ммоль). Полученный раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником до завершения реакции, определенного по результатам анализа ВЭЖХ. После охлаждения до комнатной температуры медленно добавляли МеОН (6 мл, 148 ммоль), что приводило к выделению газа. Далее, добавляли ЗМ НС1 в циклопентилметиловом эфире (60 мл, 180 ммоль) и полученную суспензию перемешивали. Твердые вещества получали фильтрованием и сушили в вакуумной печи при примерно 40 °С с получением НС1 соли XIA в виде твердого вещества. ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб): 5 = 3,17 (t, J = 5,0 Гц, 2Н), 3,42 (brs, ЗН), 4,16 (t, J = 5,0 Гц, 2Н), 6,91 (d, J = 8,8 Гц, Ш), 7,36 (dd, J = 8,8 и 2,4 Гц, Ш) и 7,47 (d, J = 2,4 Гц, Ш); 13С ЯМР (75 МГц, ДМСОч16): 5 = 38,7, 58,0, 65,0, 113,0, 113,9, 130,0, 130,4, 134,2 и 154,3; ЖХМС: m/z (%) = 228,0 (100) и 230,0 (100).
Однако можно также применять альтернативные реагенты и условия реакции вместо описанных выше. Например, можно применять другие восстанавливающие агенты, такие как ВНз-THF, NaBHi или NaCNBHi, в дополнение к другим подходящим растворителям, таким как 2-MeTHF или МТВЕ. Температура может составлять от примерно 20 до примерно 80 °С в зависимости от растворителя.
Окисление XIA до IA
В суспензию HCI соли XIA (1,14 г, 4,3 ммоль) в DCM ((11 мл) добавляли 1М водн. КОН (11 мл, 11 ммоль). Указанную смесь перемешивали до растворения всех твердых веществ с последующим разделением слоев. Слой DCM сушили над MgS04 с последующим добавлением М11О2 (11,4 г, 131 ммоль). Полученную суспензию перемешивали и контролировали с помощью ЖХМС. После чего реакцию считали завершенной и твердые вещества удаляли фильтрованием с последующим промыванием DCM. Небольшой образец фильтрата концентрировали досуха для анализа. Для основного объема фильтрата заменили растворитель на THF в вакууме. К полученному THF раствору 7-бром-2,3-дигидробензо[г][1,4]оксазепина добавляли 2-метил-2-бутен (4,6 мл, 43 ммоль) с последующим добавлением раствора NaC102 (1,94 г, 21,5 ммоль) в 1М водн. NaH2P04 (6,5 мл, 6,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и проверяли посредством ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли ЕЮ Ас и промывали дважды 10% водн. МагБгОз и один раз солевым раствором. Полученный ЕЮАс раствор сушили над MgS04 и концентрировали досуха в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением IA в виде твердого вещества.
Однако можно также использовать альтернативные реагенты и условия реакции вместо описанных выше. Например, можно использовать другие окислители, такие как N-бромсукцинимид, пероксид водорода, хлорит натрия, дигидродицианохинон или TEMPO, в дополнение к другим подходящим растворителям, таким как THF или МТВЕ.
Пример 8: Синтез ХПА
В реактор загружали IA (100 г, 1,0 эквив.) и (4-(трифторметокси)фенил)бороновую 5 кислоту (89,3 г, 1,05 эквив.). Содержимому создавали инертную атмосферу и загружали раствор дегазированного изопропилацетата (1000 мл) и дегазированного водного карбоната калия (165,6 г, 2,4 М водный раствор). Затем загружали PdCl2(Amphos)2 (2,9 г, 0,01 эквив.) и содержимому создавали инертную атмосферу. Указанную гетерогенную смесь нагревали до примерно 60 °С и перемешивали до завершения реакции,
10 определяемого посредством анализа ВЭЖХ. После завершения реакции смесь охлаждали до примерно 45 °С и фазы разделяли. Органический раствор промывали 1 масс.% водным NaOH (500 мл) с последующим промыванием 1 масс.% водным NaCl (2 х 500 мл). Органический раствор концентрировали при пониженном давлении о приблизительно 400 мл, после чего смесь становилась гетерогенной. Смесь перемешивали и нагревали до
15 примерно 55 °С и медленно загружали н-гептан (1,2 л). Суспензию медленно охлаждали до примерно -10 °С, фильтровали и сушили с получением 1С. ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 5 8,43 (t, J= 8,0, Ш), 8,05 (d, J= 2,4, Ш), 7,72 - 7,76 (m, ЗН), 7,41 (dd, J= 1,0, 8,0, 2H), 7,09 (d, J= 8,0, 1H), 4,32 (t, J= 4,0, 2H), 3,30 - 3,37 (m, 2H).
Однако можно также применять альтернативные реагенты и условия реакции 20 вместо описанных выше. Например, можно применять другие катализаторы. Подходящие катализаторы включают сочетание металла (например, палладий) и лиганда
(например, 1,Г-бис (дифенилфосфино)ферроцен]палладий, ди-трет-бутил(4-диметиламино)фенил)фосфин, трифенилфосфин, трициклогексилфосфин, три-трет-бутилфосфин, или предварительно формованные комплексы металл/лиганд, такие как 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий, бис(ди-трет-бутил-фенил)фосфин)дихлор-5 палладий. Кроме того, могут быть использованы основания, такие как карбонатные или фосфатные основания (например, карбонат натрия, лития, цезия или фосфат калия), органические основания (например, NaOtBu или NaOEt), гидроксидные основания (например, NaOH, КОН или CsOH) или фторидные основания (например, KF). Могут быть использованы различные растворители и сорастворители. Например, толуол, трет-10 амиловый спирт, изопропиловый спирт, 2-метилтетрагидрофуран или диоксан могут быть объединены с от примерно 3 до примерно 7 объемами воды. Температура может составлять от примерно 40 до примерно 80 °С.
15 В суспензию 1С (50 г, 1,0 эквив.), 2-(хлорметил)пиримидин гидрохлорида (26,5 г,
1,2 эквив.), B114NHSO4 (5,3 г, 0,1 эквив.) в толуоле (300 мл) медленно загружали раствор 25 масс.% водного NaOH (200 мл) с такой скоростью, чтобы внутренняя температура была ниже 30 °С. Указанную гетерогенную смесь нагревали до примерно 45 °С и перемешивали до завершения реакции, определяемого посредством анализа ВЭЖХ.
20 После завершения реакции реакционную смесь разбавляли толуолом (200 мл) и охлаждали до примерно 20 °С. Двухфазную смесь разделяли и органический раствор промывали 10 масс.% солевым раствором (3 х 250 мл). Органический раствор концентрировали при пониженном давлении до примерно 200 мл. N-гептан (250 мл) загружали до момента когда смесь становилась мутной. Суспензию выдерживали и
25 медленно добавляли дополнительное количество н-гептана (350 мл) в течение 1-2 часов. Смесь медленно охлаждали до примерно 0 °С (от -5 до 5 °С), фильтровали и сушили с получением 1С. ХНЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 8,78 (d, J= 4,8, 2Н), 7,99 (d, J= 2,4, Ш), 7,80 (dd, J= 8,4, 2,4, Ш), 7,76 (dd, J= 6,8, 2,4, 2H), 7,42 (d, J= 8,8, 2H), 7,41 (t, J= 4,8, 1H), 7,15 (d, J= 8,4, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,53 (t, J= 4,4, 2H), 3,78 (t, J= 4,8, 2H). 13C ЯМР (100
МГц, ДМС0-с1б): 5 167,21, 166,29, 157,50, 154,00, 147,70, 138,26, 133,00, 131,20, 129,43, 128,20, 125,86, 122,05, 121,43, 121,38, 119,87, 72,90, 53,52, 47,84.
Однако можно также применять альтернативные реагенты и условия реакции вместо описанных выше. Например, можно применять другие катализаторы межфазного 5 переноса. Примеры включают хлорид тетрабутиламмония, хлорид бензил(триметил)аммония, бромид тетрабутилфосфония и йодид тетрабутиламмония. Кроме того, могут быть использованы другие гидроксидные основания (например, КОН или LiOH), бис(триметилсилил)аминные основания (например, NaHMDS, KHMDS или LiHMDS), трет-бутоксидные основания (например, Na, Li или трет-бутоксид калия), 10 карбонатные основания (например, КгСОзили CS2CO3). Для водного раствора NaOH другие концентрации в диапазоне от примерно 15 масс.% до примерно 50% масс.% также являются приемлемыми. Можно применять различные растворители, в том числе 2-метилтетрагидрофуран или МТВЕ, и температура может составлять от примерно 20 до примерно 70 °С.
25 * * *
Объем настоящего описания не ограничен конкретными вариантами реализации, описанными в примерах, которые предназначены для иллюстрации нескольких вариантов реализации описания, и не ограничен любыми вариантами реализации, которые функционально эквивалентны в пределах настоящего описания. Действительно,
20 различные модификации описания в дополнение к тем, которые показаны и описаны в настоящем документе, станут понятны для специалистов в данной области техники и входят в объем прилагаемой формулы изобретения. В связи с этим, следует отметить, что один или более атомов водорода или метальных групп могут быть опущены на нарисованных структурах в соответствии с принятыми обозначениями таких
25 органических соединений, и специалист в области органической химии сможет легко определить их присутствие.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения соединения формулы (I) или его соли:
(I)
включающий циклизацию соединения формулы (III) или его соли:
(III)
в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (I) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген;
R2 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный арилом; R3 представляет собой водород или защитную группу азота; и
R4 представляет собой водород, или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-дифенилметиленамин или сукцинимид.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы (III) представляет собой соль соляной кислоты.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что условия реакции включают применение основания, выбранного из группы, состоящей из гидрида натрия, метиламина, N^N1-диметилпропан-1,3-диамина, триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, 1,8-диазабицикло[5,4.0]ундек-7-ена, гексаметилдисилазида натрия и CIHbONa.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что условия реакции включают применение толуола, бензола или ксилолов, и температуру от примерно 60 °С до примерно 150 °С, от примерно 95 °С до примерно 150 °С, от примерно 125 °С до примерно 130 °С или от примерно 75 °С до примерно 85 °С.
Способ получения соединения формулы (II) или его соли:
(П)
включающий снятие защиты с соединения формулы (III) или его соли:
(III)
в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (II) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген;
R2 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный арилом; R3 представляет собой защитную группу азота; и
R4 представляет собой водород, или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-дифенилметиленамин или сукцинимид.
6. Способ получения соединения формулы (I) или его соли:
включающий:
а) снятие защиты с соединения формулы (III) или его соли:
в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (II) или его
соли, и
OR'
R1^A
^o^NH> (")
b) циклизацию соединения формулы (II) или его соли в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (I) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген;
R2 представляет собой водород или алкил;
R3 представляет собой защитную группу азота; и
R4 представляет собой водород, или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-дифенилметиленамин или сукцинимид.
7. Способ по любому из п.п. 1-6, отличающийся тем, что R1 представляет собой водород или бром.
8. Способ по любому из п.п. 1-7, отличающийся тем, что R3 представляет собой водород, ацил, аллил, -С(0)0-алкил или бензил; и R4 представляет собой водород.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что R3 представляет собой -С(0)0-алкил; и R4 представляет собой водород.
10. Способ по п. 8 или 9, отличающийся тем, что стадия снятия защиты включает применение НС1, НзРСч, H2SO4, трифторуксусной кислоты или толуолсульфоновой кислоты, в растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропанола, метил-трет-бутилового эфира, тетрагидрофурана и уксусной кислоты.
11. Способ по любому из п.п. 6-10, отличающийся тем, что R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют сукцинимид.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что условия реакции включают применение метиламина, ТЧ^Т^-диметилпропан-^З-диамина, гидроксиламина, этилендиамина, гидразина или производного гидразина.
13. Способ по п. 11, отличающийся тем, что условия реакции стадий а) и Ь) включают применение метанола, этанола, изопропилового спирта, диметилформамида, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана или ацетонитрила, и температуру от примерно 60 °С до примерно 100 °С.
14. Способ получения соединения формулы (III) или его соли:
в присутствии основания, в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (III) или его соли;
где:
R1 представляет собой водород или галоген;
R2 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный арилом; R3 представляет собой защитную группу азота;
R4 представляет собой водород, или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-дифенилметиленамин или сукцинимид;
Y представляет собой галоген, -OC(0)OR5 или -OS(0)2R5; и
R5 выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен 1-3 Ci-4 алкилами.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что R3 представляет собой ацил, аллил, -С(0)0-алкил или бензил; и R4 представляет собой водород.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что R3 представляет собой -С(0)0-алкил; и R4 представляет собой водород.
17. Способ по п. 14, отличающийся тем, что R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют сукцинимид.
18. Способ по п. 14, отличающийся тем, что указанное основание представляет собой органическое основание, основание щелочного металла, основание гексаметилдисилазана, карбонатное основание или алкоксидное основание.
15.
включающий приведение соединения формулы (VI) или его соли:
19. Способ по п. 14, отличающийся тем, что указанное основание представляет собой триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5,4.0]ундек-7-ен, 4-диметиламинопиридин, гидрид натрия, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия, гексаметилдисилазид лития, CS2CO3, NaiCCb или трет-бутоксид калия.
20. Способ по п. 14, отличающийся тем, что указанные условия реакции включают применение диметилсульфоксида, диметилформамида, диметилацетамида, тетрагидрофурана или Тч[-метил-2-пирролидона, и температуру от примерно 30 до примерно 70 °С или от примерно 50 до примерно 55 °С.
21. Способ получения соединения формулы (I) или его соли:
в контакт с основанием в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (I) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген;
X представляет собой галоген или -S(0)2R5; и
R5 выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен 1-3 С1-4 алкилами.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что указанное основание представляет собой гидрид натрия или гексаметилдисилазид натрия.
23. Способ по п. 21, отличающийся тем, что указанные условия реакции дополнительно включают Тч^ТЧ-диметилацетамид, диметилформамид, 1М-метил-2
22.
пирролидон или диметилсульфоксид, и температуру от примерно -10 °С до примерно 40 °С или от примерно 20 °С до примерно 25 °С.
24. Способ получения соединения формулы (VI) или его соли:
(VI)
включающий приведение соединения формулы (VII) или его соли:
(VII)
в контакт с 1,2-дибромэтаном в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (VI) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген;
X представляет собой галоген или -S(0)2R5; и
R5 выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен 1-3 Ci-4 алкилами.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что указанные условия реакции включают применение К2СО3, Na2CCb, CS2CO3, триэтиламина, гидрида натрия или гексаметилдисилазид а натрия.
26. Способ по п. 24, отличающийся тем, что условия реакции дополнительно включают применение Т^ТЧ-диметилацетамида, диметилформамида, 1М-метил-2-пирролидона, тетрагидрофурана, метил-трет-бутилового эфира или диметилсульфоксида, и температуру от примерно 20 °С до примерно 60 °С или от примерно 20 °С до примерно
25 °С.
27.
Способ получения соединения формулы (I) или его соли:
и циклизацию соединения формулы (II) или его соли с получением соединения формулы (I) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген; и
R2 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный арилом.
включающий приведение соединения формулы (VIII) или его соли:
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что указанный восстанавливающий агент
представляет собой никель Ренея и Ш, ВНз- тетрагидрофуран, ВНз-диметилсульфид,
NaBIWCoCh, 5-этил-2-метил-пиридин-борановый комплекс, три-трет-
бутоксиалюминийгидрид лития, бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия, комплекс
боран-Гч^ТЧ-диэтиланилин, диизобутилалюминийгидрид или 9-борабицикло[3,3.1]нонан.
29. Способ по п. 27, отличающийся тем, что указанные условия реакции дополнительно включают применение метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран или 2-метилтетрагидрофуран, и температуру от примерно 20 °С до примерно 50 °С или от примерно 20 °С до примерно 25 °С.
30. Способ по п. 27, отличающийся тем, что указанный способ осуществляют под давлением.
31. Способ получения соединения формулы (II) или его соли:
28.
в контакт с восстанавливающим агентом в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (II) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген; и
R2 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный арилом.
32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что указанный восстанавливающий агент представляет собой газообразный водород.
33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что указанный способ дополнительно включает применение катализатора.
34. Способ по п. 33, отличающийся тем, что указанный катализатор представляет собой палладиевый катализатор на углеродном носителе, платиновый катализатор на углеродном носителе или родиевый катализатор на углеродном носителе.
35. Способ по п. 33, дополнительно включающий HCI, H2SO4, НВг или Н3РО4.
36. Способ по п. 31, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой боран-тетрагидрофуран, боран-диметилсульфид или боргидрид натрия.
37. Способ по п. 31, отличающийся тем, что условия реакции дополнительно включают метанол, этанол или изопропанол.
38. Способ по п. 31, отличающийся тем, что соединение формулы (VIII) или его соли:
CN (VIII)
получают путем приведения соединения формулы (IV) в контакт с соединением формулы XCH2CN, где X представляет собой галоген,
в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (VIII) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген; и
R2 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный арилом.
включающий приведение соединения формулы (IX) или его соли:
39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что указанные условия реакции включают применение основания.
40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что указанное основание представляет собой К2СО3, Na2C03, CS2CO3, триэтиламин, гидрид натрия или гексаметилдисилазид натрия.
41. Способ по п. 38, отличающийся тем, что условия реакции дополнительно включают диметилацетамид, диметилформамид, Тч[-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран или метил-трет-бутиловый эфир, и температуру от примерно 20 °С до примерно 50 °С или от примерно 20 °С до примерно 25 °С.
42. Способ по п. 38, отличающийся тем, что X представляет собой О.
43. Способ получения соединения формулы (I) или его соли:
в контакт с кислотой в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (I) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген;
R6 представляет собой водород или -S(0)2R5; и
R5 выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен 1-3 Ci-4 алкилами.
44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что указанная кислота представляет собой трихлорид бора, трифторид бора, трибромид бора или полифосфорную кислоту.
45. Способ по п. 43, отличающийся тем, что условия реакции дополнительно включают применение дихлорметана или толуола, и температуру от примерно 20 °С до примерно 100 °С или от примерно 20 °С до примерно 25 °С.
46. Способ по п. 43, отличающийся тем, что соединение формулы (IX) или его соли:
,OR6
(IX)
в контакт с гидроксиламином или гидрохлоридом гидроксиламина, необязательно с последующим приведением в контакт с реагентом формулы X-S(0)2R5, где X представляет собой галоген, в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (IX) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген;
R6 представляет собой водород или -S(0)2R5; и
R5 выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен 1-3 Ci-4 алкилами.
47. Способ по п. 46, отличающийся тем, что R6 представляет собой водород.
48. Способ по п. 47, отличающийся тем, что условия реакции включают применение основания.
47.
или его соли, включающий приведение соединения формулы (XI) или его соли:
49. Способ по п. 47, отличающийся тем, что указанное основание представляет собой пиридин, триэтиламин или ацетат натрия.
50. Способ по п. 47, отличающийся тем, что условия реакции дополнительно включают применение метанола или этанола, и температуру от примерно 20 °С до примерно 80 °С или примерно 75 °С.
51. Способ по п. 46, отличающийся тем, что R6 представляет собой -S(0)2R5.
52. Способ по п. 51, отличающийся тем, что условия реакции включают метансульфонилхлорид или толуолсульфонилхлорид.
53. Способ по п. 52, отличающийся тем, что условия реакции включают основание.
54. Способ по п. 53, отличающийся тем, что основание представляет собой пиридин, диизопропилэтиламин или триэтиламин.
55. Способ по п. 51, отличающийся тем, что условия реакции дополнительно включают температуру от примерно -20 °С до примерно 20 °С или от примерно 0 до примерно 5 °С.
56. Способ получения соединения формулы (I) или его соли:
в контакт с окислителем в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (I) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген; и
R2 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный арилом.
57. Способ по п. 56, отличающийся тем, что указанный окислитель представляет собой диоксид марганца, N-бромсукцинимид, пероксид водорода, хлорит натрия, дигидродицианохинон, или (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)окси.
58. Способ по п. 56, отличающийся тем, что указанные условия реакции дополнительно включают применение дихлорметана, метил-трет-бутилового эфира или тетрагидрофурана.
59. Способ по п. 56, отличающийся тем, что соединение формулы (XI) или его соли:
получают путем приведения соединения формулы (VIII) или его соли:
CN (VIII)
в контакт с восстанавливающим агентом с получением соединения формулы (XI) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген; и
R2 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный арилом.
включающий приведение соединения формулы (Ш) или его соли:
60. Способ по п. 59, отличающийся тем, что указанный восстанавливающий агент представляет собой ВНз-диметилсульфид, ВНз-тетрагидрофуран, NaBft или NaCNBft.
61. Способ по п. 59, отличающийся тем, что указанные условия реакции дополнительно включают тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран или метил-трет-бутиловый эфир, и температуру от примерно 20 до примерно 80 °С.
62. Способ получения соединения формулы (IA) или его соли:
60.
в контакт с Вгг в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (IA) или его соли.
63. Способ получения соединения формулы (ХПА) или его соли:
а) приведение соединения формулы (I) или его соли:
F3CCX
0 (I) F3CO-fVB(OH)2
в контакт с соединением формулы \=/ или его сложным эфиром
бороновой кислоты, в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (1С) или его соли; и
F3CO
(1С)
Ь) приведение соединения формулы (I) или его соли в контакт с соединением
формулы ^ , где X представляет собой галоген, в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (ХПА) или его соли,
где:
R1 представляет собой водород или галоген; и
R2 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный арилом.
64. Способ по п. 63, отличающийся тем, что соединение формулы (I) или его соли получают способом по любому из п.п. 1-61.
65.
Способ получения соединения формулы (XII) или его соли:
(XII)
включающий стадии:
а) циклизацию соединения формулы (III) или его соли, в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (I) или его соли:
Ь) приведение соединения формулы (I) или его соли в контакт с соединением формулы X-R7, где X представляет собой галоген или -S(0)2R5, в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (XII) или его соли, где:
R1 представляет собой водород или галоген;
R2 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный арилом; R3 представляет собой водород или защитную группу азота;
R4 представляет собой водород, или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-дифенилметиленамин или сукцинимид;
R5 выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен 1-3 Ci-4 алкилами;
R7 представляет собой -Ci-6 алкилен-R8, -L-R8, -L-Ci-6 алкилен-R8, -С 1-6 алкилен-L-R8 или -С 1-6 алкилен-Ь-Сьб алкилен-R8;
L представляет собой -О-, -S-, -С(О)-, -NHS(0)2-, -S(0)2NH-, -C(0)NH- или -NHC(O)-, при условии, что когда R7 представляет собой -L-R8 или -L-Ci-6 алкилен-R8, тогда L не представляет собой -О-, -S-, -NHS(0)2- или -NHC(O)-;
R8 представляет собой циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил; где указанный циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей
из Сi-6 алкила, С2-4 алкинила, галогена, -NO2, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(0)-R20, -C(0)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, OKCO и -O-R20; где указанный Ci-6 алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -NO2, С ьб алкила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, -N(R20)(R22), -C(0)-R2°, -C(0)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22) -CN и -O-R20; и где указанный Ci-6 алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, арила, -N02, -CF3, -N(R20)(R22), -C(0)-R20, -C(0)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(0)2-R2° и -O-R20;
R10 представляет собой водород, галоген, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил или гетероарил, где каждый арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен 1-3 R11;
каждый R11 независимо представляет собой галоген, гидроксил, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -81(СНз)з, С1.4 алкил, Ci-з алкокси, С2-4 алкенил, С2-4 алкинил, аралкил, арилокси, аралкилокси, ацил, карбокси, сложный эфир карбоновой кислоты, ациламино, амино, замещенный амино, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил;
когда R20 и R22 присоединены к общему атому азота, R20 и R22 могут объединяться с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца, которое в свою очередь необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С 1.4 алкила, аралкила, арилокси, аралкилокси, ациламино, -NO2, -S(0)2R26, -CN, С1-3 алкокси, -CF3, -OCF3, арила, гетероарила и циклоалкила; и
каждый R26 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4 алкила, арила и циклоалкила; где указанные С1-4 алкил, арил и циклоалкил могут быть дополнительно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С 1.4 алкокси, -CF3 и -OCF3.
66. Способ по п. 63, отличающийся тем, что R11 представляет собой арил, необязательно замещенный -CF3 или -OCF3.
67. Способ по любому из п.п. 1-61, 63, 65, или 66, отличающийся тем, что R1 представляет собой бром.
66.
68. Способ по любому из п.п. 5-20, 27-42, 59-61, 65 или 66, отличающийся тем, что R2 представляет собой метил.
69. Способ по п. 65 отличающийся тем, что R1 превращают в R10 с применением подходящим образом замещенного реагента арилбороновой кислоты или гетероарилбороновой кислоты.
70. Способ получения соединения формулы (ХПА) или его соли:
включающий стадии:
а) приведение соединения формулы (VA) или его соли в контакт с соединением формулы (IVА) или его солью;
в присутствии основания в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (ША) или его соли;
О (ША)
Ь) снятие защиты и циклизацию соединения формулы (ША) или его соли в условиях реакции, достаточных для получения соединения формулы (IA) или его соли;
с) приведение соединения формулы (IA) или его соли в контакт с соединением F3CO-f VB(OH)2
формулы \=/ или его сложным эфиром бороновой кислоты, в условиях
реакции, достаточных для получения соединения формулы (1С) или его соли; и
F3CCX
0~" (1С)
d) приведение соединения формулы (I) или его соли в контакт с соединением
формулы
, где X представляет собой галоген, в условиях реакции, достаточных
для получения соединения формулы (ХПА) или его соли. 71. Соединение формулы:
или его соль.
72. Соединение формулы:
CU ^NHMe
или его соль.
73. Соединение формулы:
или его соль.
или
Соединение формулы:
или его соль.
(I)
(III)