|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] Цель настоящего изобретения заключается в обеспечении фармацевтической композиции, которая содержит соединение пиридиламиноуксусной кислоты по настоящему изобретению, где указанное соединение пиридиламиноуксусной кислоты является стабильным в составе фармацевтической композиции; и в обеспечении способа улучшения стабильности соединения пиридиламиноуксусной кислоты в составе фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция содержит (6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетат или его соль и полиоксиэтиленовое касторовое масло. Полиоксиэтиленовое касторовое масло предпочтительно содержит полиоксиэтиленовое касторовое масло, выбранное из группы, состоящей из полиоксил 5 касторового масла, полиоксил 9 касторового масла, полиоксил 15 касторового масла, полиоксил 35 касторового масла и полиоксил 40 касторового масла.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
Цель настоящего изобретения заключается в обеспечении фармацевтической композиции, которая содержит соединение пиридиламиноуксусной кислоты по настоящему изобретению, где указанное соединение пиридиламиноуксусной кислоты является стабильным в составе фармацевтической композиции; и в обеспечении способа улучшения стабильности соединения пиридиламиноуксусной кислоты в составе фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция содержит (6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетат или его соль и полиоксиэтиленовое касторовое масло. Полиоксиэтиленовое касторовое масло предпочтительно содержит полиоксиэтиленовое касторовое масло, выбранное из группы, состоящей из полиоксил 5 касторового масла, полиоксил 9 касторового масла, полиоксил 15 касторового масла, полиоксил 35 касторового масла и полиоксил 40 касторового масла.
Евразийское (21) 201691139 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.02.28
(22) Дата подачи заявки 2015.01.08
(51) Int. Cl.
A61K31/444 (2006.01) A61K 9/08 (2006.01) A61K 47/04 (2006.01) A61K 47/12 (2006.01)
A61K 47/18 (2006.01) A61K 47/34 (2006.01)
A61P27/02 (2006.01) A61P27/06 (2006.01)
(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ СОЕДИНЕНИЕ ПИРИДИЛАМИНОУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ И ПОЛИОКСИЭТИЛЕНОВОЕ КАСТОРОВОЕ МАСЛО
(31) 2014-002809
(32) 2014.01.10
(33) JP
(86) PCT/JP2015/050333
(87) WO 2015/105134 2015.07.16
(71) Заявитель:
САНТЭН ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)
(72) Изобретатель: Эндо Ёко (JP)
(74) Представитель:
Поликарпов А.В. (RU) (57) Цель настоящего изобретения заключается в обеспечении фармацевтической композиции, которая содержит соединение пиридиламиноуксус-ной кислоты по настоящему изобретению, где указанное соединение пиридиламиноуксусной кислоты является стабильным в составе фармацевтической композиции; и в обеспечении способа улучшения стабильности соединения пиридил-аминоуксусной кислоты в составе фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция содержит (6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пири-дин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетат или его соль и полиок-сиэтиленовое касторовое масло. Полиоксиэтиле-новое касторовое масло предпочтительно содержит полиоксиэтиленовое касторовое масло, выбранное из группы, состоящей из полиоксил 5 касторового масла, полиоксил 9 касторового масла, полиоксил 15 касторового масла, полиоксил 35 касторового масла и полиоксил 40 касторового масла.
PCT/JP2015/050333 МПК: А61К 31/444 (2006.01) А61К 47/18 (2006.01)
А61К 9/08 (2006.01) А61К 47/34 (2006.01) А61К 47/04 (2006.01) А61Р 27/02 (2006.01) А61К 47/12 (2006.01) А61Р 27/06 (2006.01)
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ СОЕДИНЕНИЕ ПИРИДИЛАМИНОУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ И ПОЛИОКСИЭТИЛЕНОВОЕ
КАСТОРОВОЕ МАСЛО
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции,
содержащей (6-{[4-(пиразол-1 -ил)бензил](пиридин-3-
илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетат или его соль, и к способу стабилизации соединения или его соли.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
(6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетат представляет собой соединение, представленное следующей формулой (1):
В Патентном документе 1 и Патентном документе 2 упоминаются соединения пиридиламиноуксусной кислоты, такие как (6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетат, и в Патентном документе 1 упоминаются, в качестве глазных капель, соединение пиридиламиноуксусной кислоты, примеры композиций, содержащих концентрированный глицерин и Полисорбат 80.
Однако в Патентном документе 1 нет упоминания фармацевтической
композиции, содержащей (6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-
илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетат или его соль,
которая дополнительно содержит этилендиаминтетрауксусную кислоту или ее
соль и полиоксиэтиленовое касторовое масло, а также совершенно не
упоминается, что полиоксиэтиленовое касторовое масло улучшает
стабильность (6-{[4-(пиразол-1 -ил)бензил](пиридин-3-
илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетата или его соли в фармацевтической композиции.
Патентный документ 1: опубликованная заявка на патент США № 2012/0190852, описание изобретения
Патентный документ 2: опубликованная заявка на патент США № 2011/0054172, описание изобретения
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Проблемы, подлежащие решению посредством изобретения
На стадии разработки фармацевтической композиции, содержащей (6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетат или его соль (в дальнейшем также называемые "данным соединением"), авторы настоящего изобретения обнаружили, что в водной композиции,содержащей данное соединение, растворенное в ней, стабильность данного соединения является низкой.
Цель настоящего изобретения заключается в обеспечении фармацевтической композиции, содержащей данное соединение, при этом данное соединение в фармацевтической композиции является стабильным. Другая цель настоящего изобретения заключается в обеспечении способа улучшения стабильности данного соединения в фармацевтической композиции.
Средства решения проблем
Авторы настоящего изобретения интенсивно изучали поверхностно-активное вещество для растворения данного соединения, для того, чтобы достичь приведенных выше целей, и обнаружили, что данное соединение в фармацевтической композиции имеет высокую степень сохранения даже при длительном хранении при использовании полиоксиэтиленового касторового масла, таким образом завершая настоящее изобретение. То есть настоящее изобретение относится к следующему.
1) К фармацевтической композиции, содержащей (6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетат или его соль и полиоксиэтиленовое касторовое
масло.
2) К фармацевтической композиции по пункту (1), где
полиоксиэтиленовое касторовое масло включает полиоксиэтиленовое
касторовое масло, выбранное из группы, состоящей из полиоксил 5 касторового
масла, полиоксил 9 касторового масла, полиоксил 15 касторового масла,
полиоксил 35 касторового масла и полиоксил 40 касторового масла.
3) К фармацевтической композиции по пункту 2, где полиоксиэтиленовое касторовое масло включает полиоксил 35 касторовое масло.
4) К фармацевтической композиции по любому из пунктов 1-3, где
содержание 6-{[4-(пиразол-1 -ил)бензил](пиридин-3-
илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетата или его соли
находится в диапазоне от 0,0001 до 0,1% (масс/об.).
5) К фармацевтической композиции по пункту 4, где содержание 6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетата или его соли находится в диапазоне от 0,001 до 0,003% (масс/об.).
6) К фармацевтической композиции по любому из пунктов 1-5, где содержание полиоксиэтиленового касторового масла находится в диапазон от 0,001 до 5% (масс/об.).
7) К фармацевтической композиции по пункту 6, где содержание полиоксиэтиленового касторового масла находится в диапазоне от 0,8 до 2% (масс/об.).
8) К фармацевтической композиции по любому из пунктов 1-7, где содержание полиоксиэтиленового касторового масла находится в диапазоне от 1 до 20000 массовых частей относительно 1 массовой части 6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетата или его соли.
9) К фармацевтической композиции по пункту 8, где содержание полиоксиэтиленового касторового масла находится в диапазоне от 200 до 2000 массовых частей относительно 1 массовой части 6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетата или его соли.
10) К фармацевтической композиции по любому из пунктов 1-9,
дополнительно содержащей этилендиаминтетрауксусную кислоту или ее соль.
11) К фармацевтической композиции по любому из пунктов 1-10, дополнительно содержащей борную кислоту или ее соль, лимонную кислоту или ее соль или уксусную кислоту или ее соль.
12) К фармацевтической композиции по любому из пунктов 1-10, которая не содержит сорбиновую кислоту.
13) К фармацевтической композиции по любому из пунктов 1-12, которая помещена в контейнер, изготовленный из полиэтилена.
14) К фармацевтической композиции по любому из пунктов 1-13 для предупреждения или лечения глаукомы или глазной гипертензии либо для снижения внутриглазного давления.
15) К способу стабилизирования (6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетата или его соли, при котором в фармацевтическую композицию, содержащую (6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетат или его соль, включают полиоксиэтиленовое касторовое масло.
Соответствующие структуры вышеупомянутых пунктов 1-15 можно комбинировать путем произвольного выбора двух или более структур из них.
Эффекты изобретения
Согласно настоящему изобретению возможно обеспечить фармацевтическую композицию, в которой данное соединение в фармацевтической композиции стабилизировано в течение продолжительного периода времени. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению имеет достаточную безопасность в качестве фармацевтического продукта. Согласно настоящему изобретению также может предлагаться способ стабилизирования данного соединения в фармацевтической композиции в течение продолжительного периода времени. Согласно настоящему изобретению также может предлагаться способ применения полиоксиэтиленового касторового масла для того, чтобы изготовить фармацевтическую композицию, в которой данное соединение в фармацевтической композиции стабилизировано в течение продолжительного периода времени.
ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Воплощения настоящего изобретения будут подробно описаны ниже.
Возможно изготовлять (6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетат или его соль, содержащиеся в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, в соответствии с общепринятым в области техники способом, таким как способ, упомянутый в описании изобретения опубликованной заявки на патент США № 2012/0190852.
В фармацевтической композиции по настоящему изобретению соль (6-{[4-
(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-
иламино)изопропилацетата не ограничена особым образом при условии, что
она представляет собой фармакологически приемлемую соль. Более конкретно,
приведены в качества примера соли неорганических кислот, такие как
гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, нитраты, сульфаты или фосфаты;
или соли органических кислот, такие как ацетаты, трифторацетаты, бензоаты,
оксалаты, малонаты, сукцинаты, малеаты, фумараты, тартраты, цитраты,
метансульфонаты, этансульфонаты, трифторметансульфонаты,
бензолсульфонаты, пара-толуолсульфонаты, глутаматы или аспартаты. Предпочтительно, приводят в пример гидрохлориды или трифторацетаты.
В фармацевтической композиции по настоящему изобретению
содержание (6-{[4-(пиразол-1 -ил)бензил](пиридин-3-
илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино) изопропилацетата или его соли не ограничено конкретно. Более конкретно, нижний предел равен предпочтительно 0,0001% (масс/об.), более предпочтительно 0,0003% (масс/об.), еще более предпочтительно 0,0005% (масс/об.) и еще более предпочтительно 0,001% (масс/об.). Верхний предел равен предпочтительно 0,1% (масс/об.), более предпочтительно 0,03% (масс/об.), еще более предпочтительно 0,01% (масс/об.), еще более предпочтительно 0,008% (масс/об.), даже еще более предпочтительно 0,005% (масс/об.) и особенно предпочтительно 0,003% (масс/об.). Более конкретно, содержание находится предпочтительно в диапазоне от 0,0001 до 0,1% (масс/об.), более предпочтительно от 0,0003 до 0,03% (масс/об.), еще более предпочтительно от 0,0005 до 0,01% (масс/об.), еще более предпочтительно от 0,001 до 0,008% (масс/об.), даже еще более предпочтительно от 0,001 до 0,005% (масс/об.) и наиболее предпочтительно от 0,001 до 0,003% (масс/об.). Сравнительно небольшое содержание данного соединения может дать возможность снизить
количество поверхностно-активного вещества (обычно полиоксиэтиленового касторового масла), которое требуется для растворения данного соединения, поэтому содержание данного соединения предпочтительно составляет менее 0,01% (масс/об.). Когда содержится соль (6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетата, это означает, что содержание (6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетата попадает в приведенный выше диапазон в состоянии, когда соль выделяют.
В фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно применять в качестве полиоксиэтиленового касторового масла различные полиоксиэтиленовые касторовые масла, где каждое демонстрирует разный показатель полимеризации окиси этилена. Показатель полимеризации окиси этилена находится предпочтительно в диапазоне от 5 до 100, более предпочтительно от 20 до 50, особенно предпочтительно от 30 до 40 и наиболее предпочтительно составляет 35. Конкретные примеры полиоксиэтиленового касторового масла включают полиоксил 5 касторовое масло, полиоксил 9 касторовое масло, полиоксил 15 касторовое масло, полиоксил 35 касторовое масло, полиоксил 40 касторовое масло и тому подобное, и полиоксил 35 касторовое масло является наиболее предпочтительным. Полиоксиэтиленовое касторовое масло, при использовании в данном описании изобретения не является касторовым маслом, отвержденным полиоксиэтиленом (при этом из настоящего изобретения не исключается, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит касторовое масло, отвержденное полиоксиэтиленом, в количестве, которое не оказывает неблагоприятное влияние на стабильность).
В фармацевтической композиции по настоящему изобретению содержание полиоксиэтиленового касторового масла не ограничено конкретно. Более конкретно, нижний предел равен предпочтительно 0,001% (масс/об.), более предпочтительно 0,01% (масс/об.), еще более предпочтительно 0,1% (масс/об.), особенно предпочтительно 0,5% (масс/об.) и наиболее предпочтительно 0,8% (масс/об.). Верхний предел равен предпочтительно 10% (масс/об.), более предпочтительно 5% (масс/об.), еще более предпочтительно 4% (масс/об.), особенно предпочтительно 3% (масс/об.) и наиболее предпочтительно 2% (масс/об.). Более конкретно, содержание находится
предпочтительно в диапазоне от 0,001 до 10% (масс/об.), более предпочтительно от 0,01 до 5% (масс/об.), еще более предпочтительно от 0,1 до 4% (масс/об.), особенно предпочтительно от 0,5 до 3% (масс/об.) и наиболее предпочтительно от 0,8 до 2% (масс/об.).
В фармацевтической композиции по настоящему изобретению содержание полиоксиэтиленового касторового масла по отношению к 6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетату или его соли не ограничено конкретно. Более конкретно, нижний предел содержания неионного поверхностно-активного вещества равен предпочтительно 1 массовой части, более предпочтительно 10 массовым частям, еще более предпочтительно 50 массовым частям, еще более предпочтительно 100 массовым частям и особенно предпочтительно 200 массовым частям по отношению к 1 массовой части 6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетата или его соли. Верхний предел равен предпочтительно 20000 массовых частей, более предпочтительно 10000 массовых частей, еще более предпочтительно 5000 массовых частей, еще более предпочтительно 3000 массовых частей и особенно предпочтительно 2000 массовых частей. Более конкретно, содержание полиоксиэтиленового касторового масла находится предпочтительно в диапазоне от 1 до 20000 массовых частей, более предпочтительно от 10 до 10000 массовых частей, еще более предпочтительно от 50 до 5000 массовых частей, особенно предпочтительно от 100 до 3000 массовых частей и наиболее предпочтительно от 200 до 2000 массовых частей относительно 1 массовой части 6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетата или его соли.
В фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно необязательно использовать добавки и можно добавлять, в качестве добавок, буферный агент, агент тоничности, стабилизатор, консервант, антиоксидант, высокомолекулярный полимер и тому подобное.
Можно включать буферный агент, который является пригодным в качестве добавки для фармацевтического продукта, в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению. Примеры буферного агента включают фосфорную кислоту или ее соль, борную кислоту или ее соль, лимонную
кислоту или ее соль, уксусную кислоту или ее соль, карбоновую кислоту или ее соль, винную кислоту или ее соль, ?-аминокапроновую кислоту, трометамол и тому подобное. С точки зрения буферной способности в слабокислом диапазоне, буферный агент представляет собой предпочтительно борную кислоту или ее соль, лимонную кислоту или ее соль или уксусную кислоту или ее соль и особенно предпочтительно лимонную кислоту или ее соль. Примеры фосфата включают фосфат натрия, дигидрофосфат натрия, гидрофосфат динатрия, фосфат калия, дигидрофосфат калия, гидрофосфат дикалия и тому подобное; примеры бората включают боракс, борат натрия, борат калия и тому подобное; примеры цитрата включают цитрат натрия, цитрат динатрия, цитрат тринатрия и тому подобное; примеры ацетата включают ацетат натрия, ацетат калия и тому подобное; примеры карбоната включают карбонат натрия, гидрокарбонат натрия и тому подобное; и примеры тартрата включают тартрат натрия, тартрат калия и тому подобное. Когда буферный агент вводят в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, содержание буферного агента может надлежащим образом регулироваться в зависимости от типа буферного агента и находится предпочтительно в диапазоне от 0,001 до 10% (масс/об.), более предпочтительно от 0,01 до 5% (масс/об.), еще более предпочтительно от 0,1 до 3% (масс/об.) и наиболее предпочтительно от 0,2 до 2% (масс/об.).
Можно надлежащим образом включать агент тоничности, который является пригодным в качестве добавки для фармацевтического продукта, в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению. Примеры агента тоничности включают ионный агент тоничности, неионный агент тоничности и тому подобное. Примеры ионного агента тоничности включают хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, хлорид магния и тому подобное; и примеры неионного агента тоничности включают глицерин, пропиленгликоль, сорбит, маннит и тому подобное. Когда агент тоничности включают в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, содержание агента тоничности может надлежащим образом регулироваться в зависимости от типа агента тоничности и находится предпочтительно в диапазоне от 0,01 до 10% (масс/об.), более предпочтительно от 0,02 до 7% (масс/об.), еще более предпочтительно от 0,1 до 5% (масс/об.), особенно предпочтительно от 0,5 до 4% (масс/об.) и наиболее предпочтительно от 0,8 до 3% (масс/об.).
Можно надлежащим образом включать стабилизатор, который является пригодным в качестве добавки для фармацевтического продукта, в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению. Примеры стабилизатора включают этилендиаминтетрауксусную кислоту, эдетат мононатрия, эдетат динатрия, эдетат тетранатрия, цитрат натрия и тому подобное. Когда стабилизатор включают в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, содержание стабилизатора может надлежащим образом регулироваться в зависимости от типа стабилизатора и находиться предпочтительно в диапазоне от 0,001 до 1% (масс/об.), более предпочтительно от 0,005 до 0,5% (масс/об.), еще более предпочтительно от 0,01 до 0,1% (масс/об.) и наиболее предпочтительно от 0,02 до 0,05%.
Можно надлежащим образом включать консервант, который является
пригодным в качестве добавки для фармацевтического продукта, в
фармацевтическую композицию по настоящему изобретению. Примеры
консерванта включают хлорид бензалкония, бромид бензалкония, хлорид
бензетония, сорбиновую кислоту, сорбат калия, метилпараоксибензоат,
пропилпараоксибензоат, хлорбутанол и тому подобное. С точки зрения
стабильности 6-{[4-(пиразол-1 -ил)бензил](пиридин-3-
илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетата или его соли желательно не включать сорбиновую кислоту. Когда консервант включают в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, содержание консерванта может регулироваться надлежащим образом в зависимости от типа консерванта и предпочтительно находится в диапазоне от 0,0001 до 1% (масс/об.), более предпочтительно от 0,0005 до 0,1% (масс/об.), еще более предпочтительно от 0,001 до 0,05% (масс/об.) и наиболее предпочтительно от 0,002 до 0,01% (масс/об.).
Можно надлежащим образом включать антиоксидант, который является пригодным в качестве добавки для фармацевтического продукта, в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению. Примеры антиоксиданта включают аскорбиновую кислоту, токоферол, дибутилгидрокситолуол, бутил гид роксианизол, эриторбат натрия, пропилгаллат, сульфит натрия и тому подобное. Когда антиоксидант включают в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, содержание антиоксиданта может надлежащим образом регулироваться в зависимости от
типа антиоксиданта и предпочтительно находится в диапазоне от 0,0001 до 1% (масс/об.), более предпочтительно от 0,0005 до 0,1% (масс/об.), еще более предпочтительно от 0,001 до 0,02% (масс/об.) и наиболее предпочтительно от 0,005 до 0,010% (масс/об.).
Можно надлежащим образом включать в фармацевтическую композицию
по настоящему изобретению высокомолекулярный полимер, который является
пригодным в качестве добавки для фармацевтического продукта. Примеры
высокомолекулярного полимера включают метилцеллюлозу, этилцеллюлозу,
гид ро кси мети л цел л юл озу, ги д рокси эти л цел л юл озу, гид рокси п роп и л цел л юл озу,
гидроксиэтилметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу,
карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия,
гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат-сукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, карбоксиметилэтилцеллюлозу, целлюлозы ацетат фталат, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, карбоксивиниловый полимер, полиэтиленгликоль и тому подобное. Когда высокомолекулярный полимер включают в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, содержание высокомолекулярного полимера может надлежащим образом регулироваться в зависимости от типа высокомолекулярного полимера и находится предпочтительно в диапазоне от 0,001 до 5% (масс/об.), более предпочтительно от 0,01 до 1% (масс/об.) и еще более предпочтительно от 0,1 до 0,5% (масс/об.).
рН фармацевтической композиции по настоящему изобретению находится предпочтительно в диапазоне от 4,0 до 8,0, более предпочтительно от 4,5 до 7,5, и наиболее предпочтительно от 5,0 до 7,0.
Фармацевтическую композицию по настоящем изобретению можно хранить в контейнере, изготовленном из различного сырья. Например, можно использовать контейнеры, изготовленные из полиэтилена, полипропилена и тому подобного. С точки зрения легкости инстилляции (твердость контейнера) и стабильности данного соединения, предпочтительно хранить его в контейнере, изготовленном из полиэтилена.
Лекарственная форма фармацевтической композиции по настоящему изобретению не ограничивается особым образом, если только она является пригодной в качестве фармацевтического продукта. Примеры лекарственной формы включают глазные капли, офтальмологическую инъекцию и тому
подобное, и глазные капли являются особенно предпочтительными. Они могут быть изготовлены в соответствии с общепринятым в данной области техники способом. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой в основном раствор, и растворитель или его дисперсионная среда представляет собой предпочтительно воду.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению является полезной для предупреждения или лечения глаукомы или глазной гипертензии либо для снижения внутриглазного давления. Примеры глаукомы в настоящем изобретении включают первичную открытоугольную глаукому, вторичную открытоугольную глаукому, глаукому с нормальным давлением, гиперсекреторную глаукому, первичную закрытоугольную глаукому, вторичную закрытоугольную глаукому, глаукому с плоской радужкой, смешанную глаукому, врожденную глаукому, стероидную глаукому, эксфолиативную глаукому, амилоидную глаукому, неоваскулярную глаукому, злокачественную глаукому, капсулярную глаукому, синдром плоской радужки и тому подобное.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать один или ряд, предпочтительно от 1 до 3, и более предпочтительно один или два, других терапевтических агентов против глаукомы или глазной гипертензии либо веществ, понижающих внутриглазное давление. Другие терапевтические агенты против глаукомы не ограничены конкретно. Более конкретно, другой терапевтический агент против глаукомы предпочтительно представляет собой имеющийся в продаже терапевтический агент против глаукомы или терапевтический агент против глаукомы, находящийся в процессе разработки, более предпочтительно имеющийся в продаже терапевтический агент против глаукомы и, особенно предпочтительно, имеющийся в продаже терапевтический агент против глаукомы, чей механизм действия отличается от механизм действия данного соединения. Более конкретно, приводятся в пример неселективный симпатомиметический агент, агонист аг-рецепторов, антагонист сн-рецепторов, антагонист (3-рецепторов, парасимпатолитический агент, ингибитор карбонатдегидратазы, простагландины, ингибитор Rho-киназы и тому подобное.
Конкретные примеры неселективного симпатомиметического агента включают дипивефрин; конкретные примеры агониста аг-рецепторов включают бримонидин и апраклонидин; конкретные примеры антагониста сн-рецепторов
включают буназозин; конкретные примеры антагониста (3-рецепторов включают тимолол, бефунолол, картеолол, нипрадилол, бетаксолол, левобунолол и метипранолол; конкретные примеры парасимпатолитического агента включают пилокарпин; конкретные примеры ингибитора карбонатдегидратазы включают дорзоламид, бринзаломид и ацетазоламид; конкретные примеры простагландинов включают латанопрост, унопростона изопропил, биматопрост и травопрост; и конкретные примеры ингибитора Rho-киназы включают рипасудил.
ПРИМЕРЫ
Примеры композиций и результаты тестов будут показаны ниже, но они предназначены для лучшего понимания настоящего изобретения и не для ограничивают объем настоящего изобретения.
Примеры композиций
Типичные примеры композиций с применением данного соединения будут показаны ниже. В следующих примерах композиций включаемое количество каждого компонента представляет собой содержание в 100 мл композиции.
Пример композиции 1
Глазные капли (в 100 мл)
Данное соединение 0,001 г
Борная кислота 0,2 г
Глицерин 2,0 г
Полиоксил 35 касторовое масло 0,5 г Эдетат динатрия 0,05 г Хлорид бензалкония 0,005 г
Разбавленная соляная кислота, сколько потребуется Гидроксид натрия, сколько потребуется Очищенная вода, сколько потребуется Пример композиции 2 Глазные капли (в 100 мл) Данное соединение 0,001 г Дигидрофосфат натрия 0,2 г Глицерин 2,0 г
Полиоксил 35 касторовое масло 0,8 г Эдетат динатрия 0,05 г
Хлорид бензалкония 0,005 г
Разбавленная соляная кислота, сколько потребуется Натрия гидроксид, сколько потребуется Очищенная вода, сколько потребуется Пример композиции 3 Глазные капли (в 100 мл) Данное соединение 0,001 г Цитрат тринатрия 0,2 г Глицерин 2,0 г
Полиоксил 35 касторовое масло 0,3 г Эдетат динатрия 0,05 г Хлорид бензалкония 0,005 г
Разбавленная соляная кислота, сколько потребуется Гидроксид натрия, сколько потребуется Очищенная вода, сколько потребуется
Типы и включаемые количества данного соединения, полиоксиэтиленового касторового масла и добавок в Примерах композиций 1-3 могут надлежащим образом корректироваться для получения желаемых композиций.
1. Тест оценки стабильности (1)
Изучали влияние поверхностно-активного вещества на стабильность данного соединения.
1-1. Получение тестируемой композиции
К 5 г полиоксил 35 касторового масла добавляли 20 мл 10% раствора дигидрофосфата натрия и 900 мл очищенной воды и растворяли. После доведения рН до примерно 6 путем добавления раствора гидроксида натрия или разбавленной соляной кислоты (сколько требуется) добавляли 0,003 г (6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетата (в дальнейшем также называемого соединением А) и растворяли. К этому добавляли очищенную воду (сколько требуется) до получения в итоге 1000 мл, получая таким образом композицию по Примеру 1.
Аналогичным образом, как в способе получения в Примере 1, получали композиции по Сравнительным Примерам 1-2, показанные в Таблице 1.
1 -2. Методика тестирования
После заполнения стеклянной ампулы 5 мл тестируемой композиции и хранения при 60°С в течение произвольного периода определяли содержание (6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетата, используя высокоэффективную жидкостную хроматографию, и затем вычисляли его степень сохранения (%).
1-3. Результаты теста и обсуждение
Результаты теста показаны в Таблице 1.
Как видно из Таблицы 1, композиция по Примеру 1 обеспечивает значительно более высокую степень сохранения при 60°С в течение 4 недель
по сравнению с композициями по Сравнительным Примерам 1 и 2. Результаты показали, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению имеет превосходную стабильность.
2. Тест на оценивание стабильности (2)
Изучали влияние добавок и рН в фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
2-1. Получение тестируемой композиции
Аналогичным образом, как в способе получения Примера 1, получали композиции по Примерам 2-24, показанные в Таблицах 2-6. 2-2. Методика тестирования
После заполнения стеклянной ампулы 5 мл тестируемой композиции и хранения при 60°С в течение произвольного периода определяли содержание (6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетата, используя высокоэффективную жидкостную хроматографию, и затем вычисляли его степень сохранения (%).
5,8
5,8
6,0
5,8
5,8
5,8
60°С/
Степень
1 неделя
94,5
88,6
93,2
94,0
94,1
сохранения
60°С/
(%)
4 недели
86,2
73,0
83,2
82,2
87,1
90,9
НД: Нет данных
% (масс/об.)
Пример19
Пример20
Пример21
Пример22
% (масс/об.)
Пример23
Пример 24
Данное соединение А
0,0003
0,0003
Полиоксил 35 касторовое масло
0,8
0,8
Борная кислота
Сорбиновая кислота
0,1
Эдетат гидрат натрия
0,05
0,05
Глицерин
Хлорид бензалкония
0,01
0,01
HCI/NaOH
сколько требуется
сколько требуется
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция, содержащая (6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетат или его соль и полиоксиэтиленовое касторовое масло.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где полиоксиэтиленовое касторовое масло включает полиоксиэтиленовое касторовое масло, выбранное из группы, состоящей из полиоксил 5 касторового масла, полиоксил 9 касторового масла, полиоксил 15 касторового масла, полиоксил 35 касторового масла и полиоксил 40 касторового масла.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, где полиоксиэтиленовое касторовое масло включает полиоксил 35 касторовое масло.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, где содержание 6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетата или его соли находится диапазоне от 0,0001 до 0,1% (масс/об.).
5. Фармацевтическая композиция по п. 4, где содержание 6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетата или его соли находится в диапазоне от 0,001 до 0,003% (масс/об.).
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, где содержание полиоксиэтиленового касторового масла находится в диапазоне от 0,001 до 5% (масс/об.).
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, где содержание
полиоксиэтиленового касторового масла находится в диапазоне от 0,8 до 2%
(масс/об.).
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, где содержание
полиоксиэтиленового касторового масла находится в диапазоне от 1 до 20000
массовых частей по отношению к 1 массовой части 6-{[4-(пиразол-1-
ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-
иламино)изопропилацетата или его соли.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, где содержание
полиоксиэтиленового касторового масла находится в диапазоне от 200 до 2000
массовых частей по отношению к 1 массовой части 6-{[4-(пиразол-1-
ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетата или его соли.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, дополнительно содержащая этилендиаминтетрауксусную кислоту или ее соль.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-10, дополнительно содержащая борную кислоту или ее соль, лимонную кислоту или ее соль либо уксусную кислоту или ее соль.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-11, которая не содержит сорбиновую кислоту.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-12, которая помещена в контейнер, изготовленный из полиэтилена.
14. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-13 для предупреждения или лечения глаукомы или глазной гипертензии либо для снижения внутриглазного давления.
15. Способ стабилизирования (6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетата или его соли, при котором в фармацевтическую композицию, содержащую (6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)изопропилацетат или его соль, включают полиоксиэтиленовое касторовое масло.
(19)
(19)
(19)
|
