EA201691136A1 20161031 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2016\PDF/201691136 Полный текст описания [**] EA201691136 20141230 Регистрационный номер и дата заявки KR10-2013-0166585 20131230 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок KR2014/013040 Номер международной заявки (PCT) WO2015/102371 20150709 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [PDF] eaa21610 Номер бюллетеня [**] ПРОИЗВОДНОЕ НА ОСНОВЕ 1,2-НАФТОХИНОНА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Название документа [8] C07D235/06, [8] A61K 31/4184, [8] A61P 3/00, [8] A61P 9/00 Индексы МПК [KR] Ли Вхее Сеонг, [KR] Ли Ми Дзунг, [KR] Ким Бо Дзунг, [KR] Рох Тае Чеул, [KR] Ли Сеунг Хоон, [KR] Ли Киу Дае, [KR] Ли Ю-Хуи, [KR] Квак Тае Хван Сведения об авторах [KR] КейТи ЭНД Джи ЛАЙФ САЙЕНСИЗ КОРПОРЕЙШН Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea201691136a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

Настоящее изобретение раскрывает соединение, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, таутомер, энантиомер или фармацевтически приемлемый диастереомер, способ их получения и содержащую их фармацевтическую композицию, которая обладает эффектами лечения или предотвращения метаболических синдромов, где R 1 -R 6 , X 1 -X 4 и n являются такими же, как определено в п.1.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Настоящее изобретение раскрывает соединение, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, таутомер, энантиомер или фармацевтически приемлемый диастереомер, способ их получения и содержащую их фармацевтическую композицию, которая обладает эффектами лечения или предотвращения метаболических синдромов, где R 1 -R 6 , X 1 -X 4 и n являются такими же, как определено в п.1.


Евразийское (21) 201691136 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2016.10.31
(22) Дата подачи заявки 2014.12.30
(51) Int. Cl.
C07D 235/06 (2006.01) A61K 31/4184 (2006.01) A61P3/00 (2006.01) A61P 9/00 (2006.0l)
(54) ПРОИЗВОДНОЕ НА ОСНОВЕ 1,2-НАФТОХИНОНА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
(31) 10-2013-0166585
(32) 2013.12.30
(33) KR
(вв) PCT/KR2014/013040
(87) WO 2015/102371 2015.07.09
(71) Заявитель:
КейТи ЭНД Джи ЛАЙФ САЙЕНСИЗ КОРПОРЕЙШН (KR)
(72) Изобретатель:
Ли Вхее Сеонг, Ли Ми Дзунг, Ким Бо Дзунг, Рох Тае Чеул, Ли Сеунг Хоон, Ли Киу Дае, Ли Ю-Хуи, Квак Тае Хван (KR)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU) (57) Настоящее изобретение раскрывает соединение, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, про-лекарство, таутомер, энантиомер или фармацевтически приемлемый диастереомер, способ их получения и содержащую их фармацевтическую композицию, которая обладает эффектами лечения или предотвращения метаболических синдромов, где R1-R6, X1-X4 и n являются такими же, как определено в п.1.
2420-534820ЕА/050
ПРОИЗВОДНОЕ НА ОСНОВЕ 1,2-НАФТОХИНОНА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ Настоящее изобретение относится к производному на основе 1,2-нафтохинона, способу его получения и содержащей его композиции, которая обладает эффектами лечения и предотвращения при метаболических синдромах. УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Метаболические синдромы представляют собой факторы риска,
такие как гипертриглицеридемия, гипертензия, нарушение
метаболизма глюкозы, нарушение свертывания крови и ожирение, и
могут вызывать заболевания, такие как инфаркт миокарда,
ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2 типа,
гиперхолестеринемия, рак, камни в желчном пузыре, артрит,
артралгия, заболевания органов дыхания, апноэ во время сна,
доброкачественная гиперплазия предстательной железы,
менструальная нерегулярность и подобные. Следовательно,
метаболические синдромы представляют большую угрозу для
современных людей. Согласно стандарту Национальной
образовательной программы по холестерину (NCEP),
опубликованному в Америке, 2 001, считают, что пациент страдает от метаболического синдрома, когда пациент обладает, по меньшей мере, одним из ф обхвата талии 4 0 дюймов (102 см) или более для мужчин, обхват талии 35 дюймов (88 см) или более для женщин, (2) триглицериды 150 мг/дл или более, (3) HDL холестерин 4 0 мг/дл или меньше для мужчин и 50 мг/дл или меньше для женщин, (c) кровяное давление 130/85 мм рт. ст. или более, (5) глюкоза натощак 110 мг/дл. У азиатов, когда мужчина имеет обхват талии 90 см или более, и женщина имеет обхват талии 80 см или более, их считают страдающими от абдоминального ожирения. Когда данные стандарты применяли к корейцам, недавно сообщалось, что приблизительно 25% корейцев страдают от метаболических синдромов.
Хроническое и длительное потребление высококалорийной пищи считают основным фактором риска данных метаболических
синдромов. Метаболическая активность снижается в результате избыточного потребления калорий, отсутствия упражнений, продления жизни, старения и подобных, посредством этого вызывая ожирение, диабет и метаболические синдромы в результате избыточного потребления калорий.
В качестве способов лечения, осуществляют диетотерапию, лечебную гимнастику, терапию с контролированием поведения, лекарственную терапию и подобные. Однако, поскольку точные причины метаболических синдромов являются неизвестными, эффекты лечения в настоящее время являются незначительными, и симптомы просто облегчают или замедляют развитие заболевания. Обнаружен ряд терапевтических целей, но еще не сообщалось о превосходных терапевтических мишенях.
Между тем, поскольку NADH и NADPH учувствуют в процессе биосинтеза жиров, где соотношения NAD+/NADH и NADP+/NADPH снижаются и, таким образом, NADH и NADPH сохраняются in vivo или in vitro, и NADH и NADPH применяют в качестве основных субстратов, вызывающих образование активных форм кислорода (ROS), когда они присутствуют в избытке, ROS вызывает заболевания, такие как воспалительные заболевания. В силу вышеизложенного, если in vivo или in vitro окружающую среду можно изменять так, чтобы стабильно поддерживать состояние, в котором соотношения NAD+/NADH и NADPVNADPH являются повышенными, можно активировать окисление жиров в результате NAD+ и NADP+ и последовательности энергопотребляющего метаболизма. Как результат, если можно активировать механизм действия, постоянно поддерживающий низкую концентрацию NAD(P)H, ряд заболеваний, включая ожирение, можно лечить запуском потребления избыточных калорий.
Для увеличения концентрации и доли NAD(P)+, который представляет собой сигнальный мессенджер, известный как осуществляющий ряд функций, как описано выше, рассматривают способы ниже: во-первых, способ контролирования способа утилизации в качестве способа биосинтеза NAD(P)+; во-вторых, способ увеличения концентрации NAD(P)+ in vivo активацией генов или белков ферментов, применяя NAD(P)H в качестве субстрата или
кофермента; в-третьих, способ увеличения концентрации NAD(P)+ обеспечением NAD(P)+ или его аналога, производного, предшественника или пролекарства извне; и подобные.
NAD(Р)Н:хиноноксидоредуктазу (ЕС1,б,99,2) называют DT-
диафоразой, хинонредуктазой, менадионредуктазой, редуктазой
витамина К, редуктазой азокрасителей или подобными. Данная NQO
существует в двух изоформах, а именно, NQ01 и NQ02 (ROM. J.
INTERN. MED. 2000-2001, т. 38-39, 33-50) . NQO представляет
собой флавопротеин, и способствует удалению хинона или
хиноновых производных посредством реакции дезактивации. NQO
применяет NADH и NADPH в качестве доноров электронов. Активация
NQO препятствует образованию высокореакционноспособных
хиноновых метаболитов, удаляет бензо(d)пирен или хинон, и
снижает токсичность хрома. Хотя активация NQO протекает во всех
тканях, ее активация зависит от типа ткани. В общем,
подтверждается, что экспрессия NQO увеличивается в раковых
клетках и тканях, таких как клетки печени, желудка, почки и
подобных. Экспрессия NQO гена запускается ксенобиотиками,
антиоксидантами, окислителями, тяжелыми металлами,
ультрафиолетовым светом, радиацией и подобными. NQO представляет собой часть набора клеточных защитных механизмов, вызываемых оксидативным стрессом. Комбинированная экспрессия генов, связанных с защитными механизмами, включая NQO, защищает клетки от оксидативного стресса, свободных радикалов и неоплазии. NQO обладает очень широкой субстратной специфичностью и, в качестве ее субстратов, можно применять хинон, хинонимины, и нитро и азосоединения.
Среди них, NQ01 в основном экспрессируется в эпителиальных клетках и эндотелиальных клетках. Это значит, что NQ01 может функционировать как защитный механизм от соединений, поглощаемых через воздух, глотку или кровеносные сосуды. Недавно сообщалось, что экспрессия NQ01 гена значительно повышена в жировых тканях людей, страдающих от метаболического синдрома, и экспрессия NQ01 в больших жировых клетках является статистически значительно большей. Когда потерю веса вызывают диетотерапией, экспрессия NQ01 пропорционально снижается с
потерей веса. Подтверждается, что количество мРНК NQ01 является пропорциональным GOT и GPT, известным в качестве индикаторов синдрома жирной печени. Следовательно, считают, что NQ01 может играть роль в метаболических синдромах, связанных с ожирением, когда считают, что экспрессия NQ01 в жировых тканях связана с ожирением, толерантностью к глюкозе и показателем функции печени (Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92 (б):2346. 2352). ОПИСАНИЕ
ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА
Следовательно, настоящее изобретение было осуществлено для решения вышеуказанных и других технических проблем, которые еще не решены.
В частности, настоящее изобретение призвано предоставить производное на основе 1,2-нафтохинона, имеющее новую структуру.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предоставляют данное новое соединение.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предоставляют композицию для лечения или предотвращения метаболических синдромов, причем композиция содержит данное новое соединение в терапевтически эффективном количестве в качестве активного ингредиента.
Согласно еще другому аспекту настоящего изобретения предоставляют способ лечения или предотвращения метаболических синдромов, применяя данное новое соединение в качестве активного ингредиента.
ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕ
Согласно одному аспекту настоящего изобретения вышеуказанные и другие цели можно достигнуть предоставлением соединения, представленного формулой (1) ниже, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, таутомера, энантиомера или фармацевтически приемлемого диастереомера:
где каждый R1 и R2 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный С1-С2 0 алкокси, замещенный или незамещенный С1-С6 алкил, замещенный или незамещенный С4-С10 арил, замещенный или незамещенный С4-С10 арилокси, замещенный или незамещенный С2-С10 гетероарил, -NO2, -NR'iR'2, -NR'i (CO(0)R'2), -NR'i (C(0)NR'iR'2) , -CO(0)R'i, -C (0)NR'iR'2, -CN, -SO(0)R'i, -SO(0)NR'iR'2, -NR'i (SO(0)R'2), -CSNR'iR'2, или Rj и R2 могут образовывать кольцевую структуру замещенного или незамещенного С4-С10 арила посредством соединения или кольцевую структуру замещенного или незамещенного С2-С10 гетероарила,
где каждый R'i и R'2 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный С1-С6 алкил, замещенный или незамещенный СЗ-С8 циклоалкил, замещенный или незамещенный С4-С10 арил, замещенный или незамещенный С4-С10 арилокси, замещенный или незамещенный С1-С8 гетероарил, замещенный или незамещенный - (CR'' iR'' 2) т'-С4-С10 арил или замещенный или незамещенный NR' ' iR''2;
где каждый R''i и R''2 может независимо представлять собой или С1-СЗ алкил, или R'' i и R''2 могут образовывать кольцевую структуру замещенного или незамещенного С4-С10 арила посредством соединения;
каждый R3, R4, R5, и R6 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный С1-С9 алкил, замещенный или незамещенный С2-С2 0 алкен, замещенный или незамещенный С1-С2 0 алкокси, замещенный или незамещенный СЗ-С8 циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный С4-С10 арил, замещенный или
незамещенный С4-С10 арилокси, замещенный или незамещенный С1-С10 гетероарил, замещенный или незамещенный -(CR' 5R' б) т-С4-С10 арил, замещенный или незамещенный -(CR' 5R' б) т-С4-С10 арилокси, замещенный или незамещенный -(CR' 5R' б) т-С4-С10 гетероарил, замещенный или незамещенный -(CR' 5R' б) т_С4-С10 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный - (CR' 5R' б) m_NR' 3R' 4, замещенный или незамещенный - (CR' 5R' 6) m-0R' 3, -CO(0)R'3, -CONR'3R'4, -NR'3R'4, -NR'3 (C(0)R'4), -SO(0)R'3, -SO (0) NR'3R'4, -NR' 3 (S0(0)R'4), -CSNR'3R'4, -CH2A, когда соединение формулы (1) представляет собой "А" или -А, когда соединение формулы (1) представляет собой "А";
где каждый R'3 и R'4 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный С1-С6 алкил, замещенный или незамещенный СЗ-С8 циклоалкил, замещенный или незамещенный С4-С10 арил, замещенный или незамещенный - (СН2)т-С4-С10 арил, замещенный или незамещенный -(СН2) т-С4-С10 арилокси, -C0(0)R''3, или R' з и R' 4 могут образовывать кольцевую структуру замещенного или незамещенного С4-С10 гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного С4-С10 гетероарила посредством соединения;
каждый R'5 и R'б независимо представляет собой водород или С1-СЗ алкил; и R''3 может представлять собой С1-С6 алкил;
где замещенная группа представляет собой, по меньшей мере, группу, выбранную из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С10 алкила, С2-С10 алкенила, С2-С10 алкинила, С1-С10 алкокси, С1-С10 алкоксикарбонила, СЗ-С8 циклоалкила, С2-С8 гетероциклоалкила, С4-С10 арила и С2-С10 гетероарила;
каждый R3 и R4 независимо не является С4-С10 арилом, каждый R4 и Re независимо не является С4-С10 арилом, R4 не является
водородом, метилом или
когда R3 определяют как выше, и
R5 не является фенилом;
каждый m и т' независимо представляет собой натуральное число от 1 до 4;
гетероатом
представляет
собой,
меньшей
мере,
гетероатом, выбранный из N, 0, и S;
каждый Xi, Х2, Х3 и Х4 независимо представляет собой СН или
N; и
п равен 0 или 1 и, когда п равен 0, его соседние атомы
углерода образуют кольцевую структуру посредством
непосредственного соединения.
Кроме того, в формуле " " обозначает простую связь,
или связь может не образовываться, и " обозначает то, что
кольцевая структура, содержащая ее, может представлять собой ароматическую структуру или нет.
Ниже, при условии, что не указано иначе, соединение формулы (1) в качестве активного ингредиента терапевтического агента содержит любой из его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, таутомера, энантиомера или фармацевтически приемлемого диастереомера, и все из них следует считать включенными в объем настоящего изобретения. Для удобства описания, их просто называют соединением формулы (1).
Соединение формулы (1) согласно настоящему изобретению имеет новую структуру, которая проявляет превосходные эффекты лечения или предотвращения метаболических заболеваний in vivo посредством эффектов имитации физической нагрузки, как описано в экспериментальных примерах ниже.
В частности, соединение формулы (1) согласно настоящему
изобретению может увеличивать соотношение АМФ/АТФ вызыванием
того, что NAD(Р)Н:хиноноксидоредуктаза (NQ01) в качестве
окислительно-восстановительного фермента увеличивает
соотношение NAD+/NADH in vivo. Увеличение АМФ в клетках активирует АМФК, функционирующую как энергетический измеритель, и, таким образом, липометаболизм облегчается в результате экспрессии PGCla, активирующего энергетический метаболизм в митохондриях, посредством этого восполняя недостаточную энергию АТФ. Кроме того, повышенный NAD+ применяют в качестве кофактора ферментов метаболизма глюкозы и ферментов, связанных с липометаболизмом, in vivo и, таким образом, способствует метаболизму. Кроме того, цАДФР, образующаяся в результате разложения NAD+, разряжает Са2+ в эндоплазматическом ретикулуме
(ER) и, таким образом, синергически активирует митохондриальный метаболизм. Соответственно, эффекты имитации физической нагрузки можно вызывать in vivo.
Выражения, применяемые в настоящем изобретении, будут просто описаны.
Выражение "фармацевтически приемлемая соль" обозначает состав соединения, который не вызывает сильных стимулов в организме, в который вводят соединение, и не устраняет его биологическую активность и свойства.
Выражение "гидрат", "сольват", "пролекарство", "таутомер" и "энантиомер или фармацевтически приемлемый диастереомер" имеет такое же значение, как выше.
Фармацевтическая соль содержит кислоты, образующие
нетоксичную соль присоединения кислоты, содержащую
фармацевтически приемлемые анионы, неорганические кислоты,
такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная
кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота,
йодистоводородная кислота и подобные, органические карбоновые
кислоты, такие как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная
кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота,
трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота,
молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота,
салициловая кислота, и соли присоединения кислоты, образованные
из сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая кислота,
этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и п-
толуолсульфоновой кислоты, и подобные. Примеры фармацевтически
приемлемых солей карбоновых кислот включают соли металлов или
соли щелочноземельных металлов, образованные литием, натрием,
калием, кальцием, магнием и подобными, соли аминокислот, таких
как лизин, аргинин, гуанидин и подобных, и органические соли,
таких как дициклогексиламин, Ы-метил-Б-глюкамин,
трис(гидроксиметил)метиламин, диэтаноламин, холин, триэтиламин, и подобных. Соединение формулы (1) согласно настоящему изобретению можно превратить в соли общепринятым способом.
Выражение "гидрат" обозначает соединение согласно настоящему изобретению, содержащее стехиометрическое или
нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентными межмолекулярными силами, или его соли.
Выражение "сольват" обозначает соединение согласно настоящему изобретению, содержащее стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами, или его соли. В качестве предпочтительных сольватов для этого, имеются летучие и/или нетоксичные растворители, которые являются пригодными для введения людям.
Выражение "пролекарство" обозначает лекарственное
средство, превращающееся в исходное лекарственное средство in
vivo. Поскольку в некоторых случаях пролекарства можно вводить
более легко, чем исходные лекарственные соединения, их часто
применяют. Например, пролекарство может быть активным при
пероральном введении, тогда как соответствующее исходное
лекарственное средство не является активным. Кроме того,
пролекарства могут иметь более хорошую растворимость, чем
исходное лекарственное средство в фармацевтических композициях.
Например, хотя растворимость в воде пролекарства отрицательно
влияет на его подвижность, пролекарство может представлять
собой соединение, которое гидролизуется до карбоновой кислоты в
качестве активатора, вводимого в виде эфира ("пролекарство"),
который облегчает транспорт через мембрану. В качестве другого
примера пролекарства, существует короткий пептид
(полиаминокислота), который соединен с кислотным радикалом, превращаемый при метаболизме в активную форму.
Выражение "таутомер" обозначает тип структурного изомера, имеющий идентичную химическую или молекулярную формулу, но отличное соединение между составляющими атомами. Например, кето-енольная структура изменяется из-за постоянного перехода между изомерами.
Выражение "энантиомер или фармацевтически приемлемый диастереомер" обозначает каждый из двух или более соединений с одинаковой формулой, но отличным расположением атомов в молекуле, и различными свойствами. Выражение "энантиомер" обозначает каждую из пары молекул, которые представляют собой
зеркальные отображения друг друга, подобные правой и левой руке. Кроме того, выражение "диастереомер" обозначает стереоизомер, который не является зеркальным отображением, подобный транс форме или цис форме, и он ограничивается фармацевтически приемлемым диастереомером в настоящем изобретении. Все их изомеры и их смеси также включены в объем настоящего изобретения.
Выражение "алкил" обозначает алифатические углеводородные группы. В настоящем изобретении, "алкил" включает "насыщенный алкил", который не содержит алкеновые или алкиновые части, и "ненасыщенный алкил", который содержит, по меньшей мере, одну алкеновую или алкиленовую часть. В частности, "алкил" согласно настоящему изобретению может представлять собой "насыщенный алкил", который не содержит алкеновой или алкиновой частей. Алкил может включать разветвленный, линейный и циклический типы. Кроме того, поскольку "алкил" включает структурные изомеры, например, СЗ алкил может обозначать пропил и изопропил.
Выражение "алкен" обозначает углеводороды, содержащие, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, и выражение "алкин" обозначает углеводороды, содержащие, по меньшей мере, два атома углерода, соединенные, по меньшей мере, одной углерод-углеродной тройной связью.
Выражение "гетероциклоалкил" обозначает заместитель, в котором циклический углерод замещен кислородом, азотом, серой или подобным.
Выражение "арил" обозначает ароматический заместитель, содержащий, по меньшей мере, одно кольцо, содержащее ковалентную к электронную систему. "Арил" включает моноциклические или конденсированные полициклические (то есть у колец есть общие соседние пары атомов углерода) группы. При замещении, замещающая группа может быть соответствующим способом присоединена в орто (о), мета (м) или пара (п) положениях.
Выражение "гетероарил" обозначает ароматическую группу,
содержащую, по меньшей мере, одно гетероциклическое кольцо.
Примеры "арила" или "гетероарила" включают фенил, фуран, пиран, пиридил, пиримидил, триазил и подобные, но настоящее изобретение не ограничивается ими.
Выражение "галоген" обозначает элементы, принадлежащие к группе 17 периодической таблицы, и они могут в частности представлять собой фтор, хлор, бром или йод.
Выражение "арилокси" обозначает группу, в которой атом кислорода соединен с одним углеродом ароматического кольца. Например, когда кислород соединен с фенильной группой, -О-СбЩ и -СбЩ-О- являются возможными.
Другие выражения можно интерпретировать как значения, обычно известные в данной области техники.
В предпочтительном варианте осуществления согласно настоящему изобретению, соединение формулы (1) может представлять собой соединение формулы (2) ниже:
где Ri, R2, Ri, R5, Xi, Х2, Х3 и Х4 являются такими же, как определено в формуле (1).
Соединение формулы (2) может представлять собой соединение формулы (2-1) ниже, но настоящее изобретение не ограничивается формулой (2-1) ниже.
В другом варианте осуществления согласно настоящему изобретению, соединение формулы (1) может представлять собой соединение формулы (3) ниже и/или соединение формулы (4):
где
R1-R4, R6, Xi, Х2, Х3 и Х4 являются такими же, как определено в формуле (1).
В частности, в соединении формулы (3) и соединении формулы
(4)
каждый Ri и R2 может независимо представлять собой галоген, замещенный или незамещенный С1-С2 0 алкокси, замещенный или незамещенный С1-С6 алкил, замещенный или незамещенный С4-С10 арил, замещенный или незамещенный С2-С10 гетероарил, -NO2, NR'iR'2, -NR'i (C(0)R'2), -NR'i (S02R'2), -NR'i (C02R'2), -NR'i (C (0) NR'iR'2) , -COOR'i, -C (0) NR'iR'2, -CN, или Ri и R2 могут образовывать кольцевую структуру замещенного или незамещенного С4-С10 арила посредством соединения или кольцевую структуру замещенного или незамещенного С2-С10 гетероарила,
где каждый R'i и R'2 может независимо представлять собой замещенный или незамещенный С1-С6 алкил, замещенный или незамещенный СЗ-С8 циклоалкил, замещенный или незамещенный С4-
СЮ арил или замещенный или незамещенный - (СН2) т-С4-С10 арил, где замещающая группа может представлять собой, по меньшей мере, группу, выбранную из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С10 алкила, С2-С10 алкенила, С2-С10 алкинила, С1-С10 алкокси, С1-С10 алкоксикарбонила, СЗ-С8 циклоалкила, С2-С8 гетероциклоалкила, С4-С10 арила и С2-С10 гетероарила.
Более конкретно, каждый Ri и R2 может независимо представлять собой Н, F, CI, -N02, NH2, -N (СН3)2, -NHCOCH3, -NHCOC3H5 или -NHCH2C6H5F, и
каждый Х2 и Хз может представлять собой СН.
Более конкретно, в соединении формулы (3) и соединении формулы (4)
каждый Ri и R2 может независимо представлять собой Н, F, CI, -N02, NH2, -N (СН3)2, -NHCOCH3, -NHCOC3H5 или -NHCH2C6H5F; каждый Х2 и Х3 может представлять собой СН;
каждый R3 и R6 может независимо представлять собой Н, галоген, замещенный или незамещенный С1-С9 алкил, замещенный или незамещенный СЗ-С8 циклоалкил, замещенный или незамещенный -(CR' 5R' б) ) т-С4-С10 арил, замещенный или незамещенный (CR' 5R' б) т-С4-С10 арилокси, замещенный или незамещенный (CR' 5R' б) т-С4-С10 гетероарил, замещенный или незамещенный (CR' 5R' б) т-С4-С10 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный - (CHR' 5) m-NR' 3R' 4, -CO(0)R'3, -CONR'3R'4, -NR'3R'4, -NR' 3 (C(0)R'4), или -CH2A, когда соединение формулы (1) представляет собой "А";
R4 может представлять собой галоген, замещенный или незамещенный С2-С9 алкил, замещенный или незамещенный С1-С10 алкокси, замещенный или незамещенный СЗ-С8 циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный С4-С10 арил, замещенный или незамещенный С4-С10 арилокси, замещенный или незамещенный С1-С10 гетероарил, замещенный или незамещенный -(CR' 5R' б) т-С4-С10 арил, замещенный или незамещенный -(CR' 5R' б) т-С4-С10 арилокси, замещенный или незамещенный -(CR' 5R' б) т-С4-С10 гетероарил, замещенный или незамещенный -(CHR'5) m-NR'3-С4-С10 арил, замещенный или незамещенный -(CR' 5R' б) т-С4-С10 гетероциклоалкил, замещенный или
незамещенный - (CR' 5R' б) m_NR' 3R' 4, замещенный или незамещенный -(CR'5R'б) m~OR'з, -NR'3R'4, или -А, когда соединение формулы (1) представляет собой "А",
где каждый R' з и R' 4 может независимо представлять собой
замещенный или незамещенный С1-С6 алкил, замещенный или
незамещенный СЗ-С8 циклоалкил, замещенный или незамещенный -
(СН2) т-С4-С10 арил, замещенный или незамещенный - (СН2) т-С4-С10
арилокси, -СО(О)R''з, или R'3 и R'4 могут образовывать кольцевую
структуру замещенного или незамещенного С4-С10
гетероциклоалкила посредством соединения или кольцевую структуру замещенного или незамещенного С4-С10 гетероарила;
каждый R'5, и R'б может независимо представлять собой С1-СЗ
алкил; R'' з представляет собой С1-С6 алкил, где замещающая
группа может представлять собой, по меньшей мере, группу,
выбранную из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С10
алкила, С2-С10 алкенила, С2-С10 алкинила, С1-С10 алкокси, С1-
С10 алкоксикарбонила, СЗ-С8 циклоалкила, С2-С8
гетероциклоалкила, С4-С10 арила и С2-С10 гетероарила;
m может представлять собой натуральное число от 1 до 4; и
гетероатом может представлять собой, по меньшей мере, гетероатом, выбранный из N, О, и S.
Более конкретно,
каждый Ri и R2 может независимо представлять собой Н, F, CI, -N02, NH2, -N (СН3)2, -NHCOCH3, -NHCOC3H5 или -NHCH2C6H5F; каждый Х2 и Х3 может представлять собой СН;
каждый R3 и R6 может независимо представлять собой Н, галоген, замещенный или незамещенный С1-С9 алкил, замещенный или незамещенный - (СН2)т-С4-С10 арил, замещенный или незамещенный - (СН2)т-С4-С10 арилокси, замещенный или незамещенный -(CHR'5) т-С4-С10 гетероарил, замещенный или незамещенный -(CHR'5) т-С4-С10 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный - (CHR' 5) m-NR' 3R' 4, -CO(0)R'3, -CONR'3R'4, -NR'3R'4, -NR'3 (C(0)R'4), или -CH2A, когда соединение формулы (1) представляет собой "А";
R4 может представлять собой галоген, замещенный или незамещенный С2-С9 алкил, замещенный или незамещенный С1-С10
алкокси, замещенный или незамещенный СЗ-С8 циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный С4-С10 арил, замещенный или незамещенный С4-С10 арилокси, замещенный или незамещенный С1-С10 гетероарил, замещенный или незамещенный -(СН2) т-С4-С10 арил, замещенный или незамещенный -(СН2) т-С4-С10 арилокси, замещенный или незамещенный -(CHR'5) т-С4-С10 гетероарил, замещенный или незамещенный -(CHR'5) m-NR'3-С4-С10 арил, замещенный или незамещенный -(CHR'5) т-С4-С10 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный - (CHR' 5) m-NR' 3R' 4, -NR/3R/4, или -А, когда соединение формулы (1) представляет собой "А",
где каждый R'з и R'4 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный С1-С6 алкил, замещенный или незамещенный СЗ-С8 циклоалкил, замещенный или незамещенный -(СН2) т-С4-С10 арил, замещенный или незамещенный - (СН2) т-С4-С10 арилокси, -СООС (СН3)3, или R' 3 и R'4 могут образовывать кольцевую структуру замещенного или незамещенного С4-С10 гетероциклоалкила или замещенный или незамещенный С4-С10 гетероарила посредством соединения;
R'5 может представлять собой водород или С1-СЗ алкил;
где замещающая группа может представлять собой, по меньшей мере, группу, выбранную из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С10 алкила, С2-С10 алкенила, С2-С10 алкинила, С1-С10 алкокси, С1-С10 алкоксикарбонила, СЗ-С8 циклоалкила, С2-С8 гетероциклоалкила, С4-С10 арила и С2-С10 гетероарила;
m может представлять собой натуральное число от 1 до 4; и
гетероатом может представлять собой, по меньшей мере, гетероатом, выбранный из N, О и S.
Более конкретно,
каждый R3 и R6 может независимо представлять собой Н, замещенный или незамещенный С1-СЗ алкил, замещенный или незамещенный - (СН2) т-С5-Сб арил, замещенный или незамещенный -(СН2)т-С5-Сб арилокси, замещенный или незамещенный -(CHR'5) т-С4-Сб гетероарил, замещенный или незамещенный -(CHR'5) т-С4-Сб гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный -(CHR'5) m-NR' 3R' 4, -C0(0)Rf3, или -СН2А, когда соединение формулы (1) представляет
собой "А",
где каждый R' 3 и R' 4 может независимо представлять собой С1-С5 алкил или СЗ-С5 циклоалкил, или R'з и R'4 могут образовывать кольцевую структуру замещенного или незамещенного С4-С10 гетероциклоалкила посредством соединения; R 5 может представлять собой Н;
замещающая группа представляет собой метил, галоген или гидрокси; и
М может быть равен 1-3.
Более конкретно, галоген может представлять собой фтор или хлор, и арил может представлять собой Сб арил. Более конкретно,
R4 может представлять собой галоген, замещенный или незамещенный С2-С5 алкил, замещенный или незамещенный С1-СЗ алкокси, замещенный или незамещенный СЗ-Сб циклоалкил, замещенный или незамещенный С4-С6 арил, замещенный или незамещенный -(СН2) т-С5-Сб арил, замещенный или незамещенный С4-С10 арилокси, замещенный или незамещенный -(СН2) т-С5-Сб арилокси, замещенный или незамещенный С5-С6 гетероарил, замещенный или незамещенный -(CHR'5) т-С5-Сб гетероарил, замещенный или незамещенный С4-С6 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный - (CHR'5) т-СЗ-Сб гетероциклоалкил, -NR/3R/4, замещенный или незамещенный - (CHR'5) m-NR'3-С5-Сб арил, замещенный или незамещенный - (CHR' 5) m-NR' 3R' 4, или -А, когда соединение формулы (1) представляет собой "А";
каждый R'з и R'4 может независимо представлять собой, метил, этил или -СООС (СНз)з, или R'3 и R'4 могут образовывать кольцевую структуру замещенного или незамещенного С4-С6 гетероциклоалкила посредством соединения; R 5 может представлять собой Н, метил, этил, пропил или бутил;
замещающая группа может представлять собой метил, галоген, гидрокси; и
М может быть равен 1 или 2.
Более конкретно, галоген может представлять собой фтор, и арил может представлять собой Сб арил.
Соединение формулы (3) и соединение формулы (4) могут быть
Более конкретно, соединение формулы и соединение формулы (4) могут представлять собой одно из соединений ниже.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (1).
Специалист ("специалист в данной области техники") может получить соединения на основе структуры формулы (1) согласно
ряду способов. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение включает данные способы. То есть, соединение формулы (1) можно получить, произвольно комбинируя ряд способов получения, применяемых на предшествующем уровне техники настоящего изобретения. Следовательно, объем настоящего изобретения не ограничивается ими.
В одном варианте осуществления, способ получения соединения формулы (1) может включать, в зависимости от его структуры:
A) получение соединения формулы (7) ниже реакцией
соединения формулы (5) ниже и соединения формулы (б) ниже в
основных условиях;
B) реакцию соединения, полученного на стадии (А), и HNO3 в кислых условиях, вводя -NO2 в соединение формулы (7) ниже;
C) восстановление -NO2 до -NH2 восстановлением соединения, полученного на стадии введения (В);
D) циклизацию соединения, полученного на стадии
восстановления (С), в кислых условиях; и
E) получение конечного продукта селективным окислением
после селективной реакции соединения, полученного на стадии
циклизации (D), в основных условиях.
где Xi, Х2, Х3, Х4, Ri, R2 и R4 являются такими же, как определено в формуле (1);
Z' представляет собой галоген или R'COO-, где R' представляет собой замещенный или незамещенный С1-С9 алкил, замещенный или незамещенный - (СН2) т-С4-С10 арил, замещенный или незамещенный -(СН2) т-С4-С10 арилокси или замещенный или незамещенный С4-С10 арил, где замещающая группа представляет собой, по меньшей мере, группу, выбранную из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С10 алкила, С2-С10 алкенила, С2-С10 алкинила, С1-С10 алкокси, С1-С10 алкоксикарбонила, СЗ-С8 циклоалкила, СЗ-С8 гетероциклоалкила, С4-С10 арила и С5-С10 гетероарила; и
Y представляет собой -NH2, -NH3Z или -N02, где Z представляет собой галоген.
В -NH3Z, определенной выше, -NH2 и HZ могут содержать ковалентно-координационную связь.
Основные условия настоящего изобретения можно получить,
применяя триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин, но настоящее изобретение не ограничивается ими.
Кислотные условия настоящего изобретения можно получить, применяя азотную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту или ангидрид уксусной кислоты, но настоящее изобретение не ограничивается ими.
Восстановление в настоящем изобретении может представлять собой, например, гидрирование. Гидрирование представляет собой способ, в котором водород реагирует с металлическим катализатором, таким как Pd/C или подобным, который широко применяется в данной области техники. Следовательно, его подробное описание опускают.
В настоящем изобретении, выражение "циклизация" обозначает то, что в продукте реакции образуется кольцо.
В настоящем изобретении, выражение "селективно" обозначает то, что соответствующая реакция может быть включена или не включена в некоторых случаях.
В частности, в формуле (5), каждый Xi и Х4 может независимо представлять собой СН или N, Х2 и Х3 могут представлять собой СН.
В настоящем изобретении,
между введением и восстановлением, способы ниже могут дополнительно включать:
В-1) сложноэфирный гидролиз соединения, полученного на стадии введения (В); и
В-2) реакцию соединения, полученного на стадии сложноэфирного гидролиза (В-1), с R3Z или R6Z, где R3 и R6 являются такими же, как определено в формуле (1), и Z представляет собой галоген.
Сложноэфирный гидролиз широко применяется в данной области техники. Таким образом, его подробное описание опускают.
Способ может дополнительно включать, по меньшей мере, один способ, последовательно выбранный из группы, состоящей из:
F) реакции соединения, полученного на стадии (Е), с HNO3 в кислых условиях;
G) восстановления N02 до -NH2 восстановлением соединения,
полученного в реакции (F); и
H) реакции соединения, полученного в реакции (G), с MZ' ' ,
где М представляет собой водород или двухвалентный металл, и Z"
представляет собой галоген, в кислых условиях, получая конечный
продукт.
Выражение "по меньшей мере, один способ, последовательно выбранный из" обозначает то, что можно выбрать способ (F) или (F) и (G) , или (F) , (G) и (Н) .
Кроме того, настоящее изобретение может включать:
F) реакцию соединения, полученного на стадии получения (Е), с HNO3 в кислых условиях;
G) восстановление -NO2 до -NH.2 восстановлением соединения, полученного в реакции (F); и
I) реакцию соединения, полученного на стадии
восстановления (G) , с RiZ' ' или R2Z' ' , где каждый Ri и R2
является таким же, как определено в пункте 1, и Z" представляет
собой галоген, получая конечное соединение.
В другом варианте осуществления, способ ниже может дополнительно включать:
F' ) реакцию соединения, полученного на стадии получения (Е) , с ^б)гО, R3Z'' или R6Z'' , где каждый R3 и R6 являются такими же, как определено в формуле (1), и Z" представляет собой галоген, получая конечный продукт.
Кроме того, способ ниже может дополнительно включать:
G') реакцию соединения, полученного в реакции (F'), с R8R9NH, получая конечный продукт.
каждый Rs и Rg может независимо представлять собой С1-С5 алкил, Rs и Rg могут образовывать кольцевую структуру С4-С10 гетероциклоалкила или кольцевую структуру С4-С10 гетероарила посредством соединения, где гетероатом может представлять собой, по меньшей мере, гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S.
В другом варианте осуществления, способ ниже может дополнительно включать:
F' ' ) введение -NO2 реакцией соединения, полученного на стадии получения (Е), с HNO3 в кислых условиях, получая
конечный продукт.
Кроме того, способ ниже может дополнительно включать:
G' ' ) восстановление -NO2 до -NH.2 гидрированием соединения,
полученного на стадии введения (F''), получая конечный продукт. Кроме того, способ ниже может дополнительно включать: Н' ' ) реакцию соединения, полученного на стадии
восстановления (G''), с любым агентом, выбранным из группы,
состоящей из (i) - (iv) ниже, получая конечный продукт,
i) MZ'' в кислых условиях, где М представляет собой водород или двухвалентный металл, и Z" представляет собой галоген,
ii) R'2C0C1 или №'2)20, где R'2 является таким же, как определено в пункте 1, в основных условиях,
iii) параформальдегид (параформальдегид) или R7COH (R7
представляет собой С1-С4 алкил) в присутствии NaBH3CH или NaBH4,
iv) RsZ2' ' или R6Z2' ' , где каждый R3 и R6 является таким же,
как определено в пункте 1, и Z2" представляет собой галоген,
после реакции с MZ1'' в кислых условиях, где М представляет
собой водород или двухвалентный металл, и Ъ\" представляет
собой галоген.
В этой связи, способ ниже может дополнительно включать:
I'') реакцию соединения, полученного в реакции (Н/'), с R3Z' ' или ReZ' ' , где каждый R3 и R6 является таким же, как определено в пункте 1, и Z" представляет собой галоген, получая конечный продукт.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, способ получения соединения формулы (1) может включать:
Ai) реакцию соединения формулы (5) с основанием, и затем с Z'Z, где Z' представляет собой СбН5СН2-, СН3ОСбН4СН2- или -СН3-, и Z представляет собой галоген;
Bi) реакцию соединения, полученного в реакции (Ai), с соединением формулы (б), и затем реакцию с HN03 в кислых условиях, вводя -NO2;
Ci) восстановление -NO2 до -NH.2 восстановлением соединения, полученного в реакции (Bi) ;
Di) циклизацию соединения, полученного на стадии восстановления (Ci) , в кислых условиях; и
Ei) получение конечного продукта реакцией окисления после гидролиза соединения, полученного на стадии циклизации (Di) , где соединения формул (5) и (б) является таким же, как определено в пункте 1.
Основание может представлять собой любое основание, широко применяемое в данной области техники, например, сильное основание, более конкретно К+ (СНз)зСО~или К2СО3.
Кроме того, настоящее изобретение может включать способ
ниже:
Fi) реакции соединения, полученного на стадии получения (Ei), с R3Z'' или RqZ'' , где каждый R3 и R6 является таким же, как определено в пункте 1, и Z" представляет собой галоген, получая конечный продукт.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, способ получения соединения формулы (1) может включать:
А2) реакцию соединения формулы (5) с Z'Z, где Z' представляет собой С6Н5СН2-, СНзОС6Н4СН2- или -СН3-, и Z представляет собой галоген;
В2) восстановление -N02 до -NH2 восстановлением соединения, полученного в реакции (А2) ;
С2) реакцию соединения, полученного на стадии восстановления (В2) , с соединением формулы (б) в основных условиях, и затем реакцию с HNO3 в кислых условиях, вводя -N02;
D2) восстановление -N02 до -NH2 восстановлением соединения, полученного в реакции (С2) ;
Е2) циклизацию соединения, полученного на стадии восстановления (D2) , в кислых условиях; и
F2) получение конечного продукта окислением после гидрирования соединения, полученного на стадии циклизации (Е2) , где соединения формул (5) и (б) является таким же, как определено в пункте 10.
В этой связи, в соединении формулы (5), Xi может представлять собой N, Х2, Хз, и Х4 может представлять собой СН, и Y может представлять собой N02.
Выделение смеси после завершения реакции согласно настоящему изобретению можно осуществлять общепринятыми способами постобработки, например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией, ВЭЖХ или подобными.
Способ получения может дополнительно включать, между восстановлением (D2) и циклизацией (Е2) , способ ниже:
D2-I) реакцию соединения, полученного на стадии восстановления (D2) , с R3Z или R6Z, где R3 и R6 являются такими же, как определено в формуле (1), и Z представляет собой галоген.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, способ получения соединения формулы (1) может включать:
A3) реакцию соединения формулы (5) с Z'Z, где Z' представляет собой С6Н5СН2-, СН3ОС6Н4СН2- или -СН3-, и Z представляет собой галоген;
В3) восстановление -N02 до -NH2 восстановлением соединения, полученного в реакции (А3) ;
Сз) введение -N02 реакцией соединения, полученного на стадии восстановления (В3) , с HNO3 в кислых условиях, и затем восстановление -N02 до -NH2;
D3) реакцию соединения, полученного на стадии введения (С3) , с R4COOH, (R4)20, карбонилдиимидазолом (CDI), (СН2) n < (СООН) 2 или (R4)4C, где R4 является таким же, как определено в пункте 1, и п' представляет собой целое от 0 или более;
Е3) селективную циклизацию соединения, полученного в реакции (D3) , в кислых условиях, и селективную реакцию с R10R11NH, и затем восстановление; и
F3) получение конечного продукта окислением соединения, полученного на стадии циклизации (Ез) .
Соединение формулы (5) является таким же, как определено в пункте 10, и
каждый Rio и Rn может независимо представлять собой галоген, замещенный или незамещенный С1-С5 алкил, или Rs и Rg могут образовывать кольцевую структуру замещенного или незамещенного С4-С10 гетероциклоалкила посредством соединения, или кольцевую структуру замещенного или незамещенного С4-С10
гетероарила, где гетероатом может представлять собой, по меньшей мере, гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S, и замещающая группа может представлять собой метил, этил или пропил.
Восстановление может представлять собой, например, гидрирование.
Выражение "селективно" обозначает то, что проведение или не проведение соответствующей реакции зависит от типа получаемого соединения.
Например, настоящее изобретение может дополнительно включать способ ниже:
G3) реакцию соединения, полученного на стадии получения (F3), с CF3COOH (трифторуксусная кислота; TFA) или С1-С4 алкилом, получая конечный продукт.
Кроме того, настоящее изобретение может включать способы
ниже:
Сз' ) реакцию соединения, полученного на стадии восстановления (В3) , с HNO3 в кислых условиях, вводя -NO2;
D3' ) реакцию соединения, полученного в реакции (Сз' ) , с R4COOZ1, (R4)20, или (R4)4C, где R4 является таким же, как определено в пункте 1, и Zi представляет собой водород или галоген;
Е3') восстановление соединения, полученного в реакции (D3' ) , и затем циклизацию в кислых условиях; и
F3' ) получение конечного продукта окислением соединения, полученного на стадии восстановления (Е3' ) .
Кроме того, настоящее изобретение может дополнительно включать способ ниже:
G3' ) реакцию соединения, полученного на стадии получения (F3) или (F3'), с R3Z2 или R6Z2, где R3 и R6 являются такими же, как определено в формуле (1), и Z2 представляет собой галоген, получая конечный продукт.
Между тем, способ получения соединения формулы (1) согласно настоящему изобретению включает:
а) реакцию соединения формулы (8) ниже и H2NCH2CH2NH2 в протонном растворителе, циклизуя его; и
b) получение конечного продукта окислением соединения, полученного в реакции (а).
В частности, в реакции (a) H2NCH2CH2NH2 может реагировать в протонном растворителе, и протонный растворитель может представлять собой, например, этанол или уксусную кислоту.
Настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью примеров и экспериментальных примеров ниже.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или предотвращения метаболических синдромов, содержащей (а) терапевтически эффективное количество соединения формулы (1) по пункту 1 и/или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, таутомер, энантиомер и/или фармацевтически приемлемый диастереомер; и (Ь) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или среду, или их комбинацию.
Выражение "фармацевтическая композиция" обозначает смесь соединения согласно настоящему изобретению и химических ингредиентов, таких как разбавитель, носитель и подобные. Фармацевтическая композиция способствует введению соединения в организмы. В качестве способа введения соединения, имеются пероральное, инъекцией, аэрозольное, парентеральное и местное введение, но настоящее изобретение не ограничивается ими. Фармацевтическую композицию можно получить реакцией с кислыми соединениями, такими как хлористоводородная кислота, бромноватая кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота или подобными.
Выражение "терапевтически эффективное количество" обозначает терапевтически эффективное количество активного ингредиента в смеси, вводимой для облегчения или ослабления одного симптома или более целевого заболевания или задерживания появления клинических маркеров или симптомов заболеваний, требующих предотвращения. Следовательно, "терапевтически эффективное количество" обозначает количество, обладающее (1) эффектами замедления развития заболевания, (2) эффектами частичной остановки развития заболевания и/или (3) эффектами
частичного облегчения (предпочтительно, устранения) одного или более симптомов, связанных с заболеванием. Терапевтически эффективное количество можно определить эмпирически испытанием соединения в in vivo и in vitro модельных системах, публично известных для заболевания, требующего лечения.
Выражение "носитель" определяют как соединение, способствующее применению соединения на клетках или тканях. Например, диметилсульфоксид (DMSO) представляет собой общепринятый носитель, облегчающий добавление ряда органических соединений в клетки или ткани организма.
Выражение "разбавитель" определяют как соединение,
стабилизирующее биологическую активность заявленного соединения
и разбавленное в воде, содержащей соединение. В данной области
техники, буферный раствор, содержащий растворенную соль,
применяют в качестве разбавителя. В качестве обычно
применяемого буферного раствора, имеется фосфатный буферный
раствор, имитирующий солевую концентрацию человеческого тела.
Поскольку буферная соль может контролировать рН раствора при
низкой концентрации, буферный разбавитель обладает
незначительным влиянием на биологическую активность соединения.
Соединения, применяемые в настоящем изобретении, можно вводить отдельно или в виде фармацевтической композиции, содержащей другие активные ингредиенты или подходящие носители или среды. В этой связи, способы, связанные со способами формулирования и введения соединений, можно найти в "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18oe издание, 1990.
Фармацевтическую композицию согласно настоящему
изобретению можно получить открыто известными способами, применяя общепринятое смешение, растворение, гранулирование, консервирования, распыление, эмульгирование, инкапсулирование, улавливание, лиофилизацию или подобные.
Следовательно, фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно получить общепринятым способом, применяя, по меньшей мере, один терапевтически приемлемый носитель, включая среды или добавки, способствующие получению
активного соединения в фармацевтически приемлемом составе. Подходящий состав вводят согласно выбранному способу введения. Открыто известный способ и любые носители и среды можно подходящим образом применять согласно способам, известным в данной области техники, например, способам, описанным в Remington's Pharmaceutical Sciences. Соединение формулы (1) согласно настоящему изобретению можно формулировать в виде инъецируемого состава, перорального состава или подобных.
Для инъецируемого состава, ингредиенты согласно настоящему изобретению можно формулировать в виде жидкости, предпочтительно терапевтически подходящего буфера, такого как раствор Хэнка, раствор Рингера или соляной раствор. Для введения для проникновения через слизистую, в составе применяют непроникающий агент для барьера, через который осуществляется проникновение. Данные непроникающие агенты являются открыто известными в данной области техники.
Для перорального введения, соединения легко формулировать смешением терапевтически приемлемых носителей, открыто известных в данной области техники, с активными соединениями. Данные носители облегчают формулирование соединений согласно настоящему изобретению в виде таблеток, лекарственных средств, порошков, гранул, фармацевтических составов со сладким наполнителем, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и подобных, предпочтительно капсул, таблеток, пилюль, порошков и гранул, более конкретно капсул. Таблетки и пилюли предпочтительно получают в кишечнорастворимой оболочке. Получение лекарственного средства для перорального введения можно осуществлять смешением одного соединения или более согласно настоящему изобретению с одной средой или более. В некоторых случаях, ядро таблетки или фармацевтического состава со сладким наполнителем можно получить распылением смеси продуктов реакций и обработкой гранулярной смеси после добавления подходящей выбранной добавки. В качестве подходящих сред, имеются наполнители, такие как лактоза, сахароза, маниитол или сорбитол, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакант,
метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и/или материал на основе целлюлозы, такой как поливинилпирролидон (PVP). При необходимости, можно добавлять к нему разрыхлитель, такой как сшитый поливинилпирролидон, агар, или альгиновая кислота или ее соли, такие как альгинат натрия, смазывающий агент, такой как стеарат магния, или носитель, такой как связующее.
Примеры фармацевтических препаратов, применяемых для перорального введения, включают гладкие герметичные капсулы, полученные из желатина и пластификатора, такого как гликоль или сорбитол, и твердые капсулы, полученные из желатина. Твердую желатиновую капсулу получают из смеси наполнителя, такого как лактоза, связующего, такого как крахмал, и/или смазывающего агента, такого как тальк или стеарат магния, и она содержит активные ингредиенты. В мягкой капсуле, активные соединения можно растворять или диспергировать в подходящих растворах, таких как жирные кислоты, жидкий парафин или жидкий полиэтиленгликоль. Кроме того, можно включать в них стабилизатор. Все препараты для перорального введения должны иметь состав, подходящий для данного введения.
Соединения можно формулировать для парентерального введения инъекцией, например, болюсной инъекцией или непрерывным вливанием. Состав для инъекции можно обеспечивать в однодозовом виде, применяя, например, ампулу, содержащую консервант, или многодозового контейнера. Композиция может представлять собой суспензию с масляной или жидкой средой, раствор или эмульсию и может содержать ингредиенты, такие как суспензию, стабилизатор и/или диспергатор для состава.
Кроме того, активные ингредиенты могут представлять собой порошки для нанесения подходящей среды, такой как вода, в виде стерилизованного апирогенного материала, такого как вода для нанесения.
Соединения, например, можно формулировать в виде композиций для ректального введения, таких как суппозитории или агентов для удерживающей клизмы, содержащих общепринятые субстраты для суппозиториев, такие как масло какао или другие
глицериды.
Фармацевтическая композиция, подходящая для настоящего изобретения, включает композицию, содержащую активные ингредиенты в эффективных количествах, достигая их предполагаемую цель. Более конкретно, выражение "терапевтически эффективное количество" обозначает количество, эффективное для сохранения подвергаемого лечению субъекта или предотвращения, ослабления или облегчения симптомов заболевания. Терапевтически эффективное количество может определить специалист в данной области техники.
При формулировании в виде однократной дозы, соединение формулы (1) в качестве активного ингредиента предпочтительно включают в количестве приблизительно 0,1-1000 мг. Вводимое количество соединения формулы (1) определяют согласно предписанию лечащего врача, принимая во внимание вес и возраст пациента, и характеристики и тяжесть заболевания. Однако обычно вводимое количество, требуемое для лечения взрослого, составляет приблизительно 1-1000 мг в день, в зависимости от частоты и интенсивности введения. Для взрослых, суммарное вводимое количество, внутримышечно или внутривенно вводимое в день, составляет приблизительно 1-500 мг, и некоторым пациентам предпочтительно вводят большее количество.
Метаболические заболевания согласно настоящему изобретению
могут представлять собой ожирение, синдром жирной печени,
атеросклероз, инсульт, инфаркт миокарда, сердечнососудистые
заболевания, ишемическую болезнь сердца, диабет,
гиперлипидемию, артериальную гипертензию, ретинит или почечную недостаточность, болезнь Хантингтона, или воспаление, особенно синдром жирной печени, диабет или болезнь Хантингтона, но настоящее изобретение не ограничивается ими.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения метаболических синдромов, применяя терапевтически эффективное количество соединения формулы (1) по пункту 1 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, таутомера, энантиомера или фармацевтически приемлемого диастереомера. Выражение "лечение" обозначает то,
что развитие заболевания останавливается или замедляется, при применении на субъекте, страдающем от симптомов заболевания, и выражение "предотвращение" обозначает то, что возникновение заболевания блокируется или задерживается при применении на субъекте, имеющем большой риск возникновения заболевания, хотя симптомы заболевания еще не проявляются. Полезные эффекты
Как описано выше, новое 1,2-нафтохиноновое производное согласно настоящему изобретению вызывает системное улучшение посредством митохондриального биосинтеза в результате митохондриальной активации и изменения в двигательном мышечном волокне, связанном с выносливостью, вызыванием генетических изменений, обычных при длительном ограничении калорий и физических упражнениях, таких как активация АМФК в качестве механизма потребления энергии в зависимости от энергетических изменений в окружающей среде в клетках, экспрессия PGCla, активирующего энергетический метаболизм митохондрии и подобные, через увеличение соотношения NAD(Р)+/NAD(Р)Н посредством активации NQ01 in vivo так, чтобы проявлять эффекты имитации физической нагрузки. Следовательно, лекарственное средство, в котором применяют новое 1,2-нафтохиноновое производное в качестве эффективного ингредиента, можно с пользой применять для лечения или предотвращения метаболических синдромов.
Краткое описание чертежей
Вышеизложенные и другие цели, признаки и другие преимущества настоящего изобретения будут более понятны из следующего подробного описания, взятые вместе с прилагаемыми чертежами, на которых:
Фигура 1 показывает графики, показывающие процент увеличения веса, изменения веса и поглощенные количества пищи у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединение согласно примеру 1, и контроля в экспериментальном примере 3-1;
Фигура 2 показывает графики, показывающие процент увеличения веса, изменения веса и поглощенные количества пищи у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединение согласно примеру 1, и контроля в экспериментальном примере 3-2;
Фигура 3 показывает графики, показывающие процент увеличения веса, изменения веса и поглощенные количества пищи у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединение согласно примеру 3, соединение согласно примеру 13, и контроля в экспериментальном примере 3-3;
Фигура 4 показывает графики, показывающие процент увеличения веса, изменения веса и поглощенные количества пищи у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединение согласно примеру 4, соединение согласно примеру 5, и контроля в экспериментальном примере 3-4;
Фигура 5 показывает графики, показывающие процент увеличения веса, изменения веса и поглощенные количества пищи у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединение согласно примеру 5, соединение согласно примеру б, и контроля в экспериментальном примере 3-5;
Фигура б показывает графики, показывающие процент увеличения веса, изменения веса и поглощенные количества пищи у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединение согласно примеру 8, соединение согласно примеру 9, соединение согласно примеру 12, и контроля в экспериментальном примере 3-6;
Фигура 7 показывает графики, показывающие процент увеличения веса, изменения веса и поглощенные количества пищи у диабетических мышей (db/db), которым вводили соединение согласно примеру 1, и контроля в экспериментальном примере 4;
Фигура 8 показывает графики, показывающие уровень глюкозы в крови у диабетических мышей (db/db), которым вводили соединение согласно примеру 1, и контроля в экспериментальном примере 4;
Фигура 9 показывает графики, показывающие уровень глюкозы и уровень гликозилированного гемоглобина (НЫАс) у мышей натощак, которым вводили соединение согласно примеру 1, и контроля в экспериментальном примере 5;
Фигура 10 показывает графики, показывающие процент увеличения веса (%), изменения веса (г) и поглощенные количества пищи (г) у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединения согласно примерам 17, 18, 22 и 23, и контроля в
экспериментальном примере 3-7;
Фигура 11 показывает графики, показывающие процент увеличения веса (%), изменения веса (г) и поглощенные количества пищи (г) у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединение согласно примеру 2 6, соединение согласно примеру 5, и контроля в экспериментальном примере 3-8;
Фигура 12 показывает графики, показывающие процент увеличения веса (%), изменения веса (г) и поглощенные количества пищи (г) у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединение согласно примеру 30, и контроля в экспериментальном примере 3-9;
Фигура 13 показывает графики, показывающие процент увеличения веса (%), изменения веса (г) и поглощенные количества пищи (г) у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединения согласно примерам 1 и 35, и контроля в экспериментальном примере 3-10;
Фигура 14 показывает графики, показывающие процент увеличения веса (%), изменения веса (г) и поглощенные количества пищи (г) у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединения согласно примерам 1, 3 8 и 96, и контроля в экспериментальном примере 3-11;
Фигура 15 показывает графики, показывающие процент увеличения веса (%), изменения веса (г) и поглощенные количества пищи (г) у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединения согласно примерам 1, 33, и 35, и контроля в экспериментальном примере 3-12; и
Фигура 16 показывает графики, показывающие процент увеличения веса (%), изменения веса (г), и поглощенные количества пищи (г) у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединения согласно примерам 1, 41 и 45, и контроля в экспериментальном примере 3-13.
Способ для настоящего изобретения
Далее, настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на следующие примеры. Данные примеры приводятся только для иллюстрации настоящего изобретения, и их не следует интерпретировать как органичивающие объем и сущность настоящего
изобретения. В примерах ниже, будут описаны способы получения промежуточных соединений для получения конечных соединений, и способы получения конечных соединений, применяя данные промежуточные соединения.
В настоящем изобретении, все температуры приведены в градусах Цельсия, если не упоминается иначе.
Пример 1. [получение соединения 1]: 2-изопропил-1Н-нафто[2,1-d]имидаЗол-4,5-дион
1) стадия 1
Пиридин (5 мл) добавляли к соединению А (гидрохлорид 4-амино-1-нафтола, 500 мг, 2,55 ммоль), и затем охлаждали в ледяной бане. Затем, добавляли к ним по каплям ангидрид изомасляной кислоты (1,7 мл, 10,2 ммоль). Продукт реакции перемешивали в течение 2,5 часов при той же температуре. Продукт реакции гасили, применяя метанол, и затем упаривали в вакууме, удаляя некоторую часть пиридина. рН доводили до приблизительно рН 6,5, применяя 1 N водный раствор НС1, после добавления ЕА, и отгоняли воду, и затем органический слой промывали несколько раз, удаляя остатки пиридина. Органический слой сушили и фильтровали, применяя ЫагЭ04, и затем упаривали в вакууме. Концентрированный продукт реакции очищали колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая соединение В-1 (686 мг, 90%).
2) стадия 2
Соединение В-1 (300 мг, 1,00 ммоль) добавляли к уксусному
ангидриду (3 мл) , и затем добавляли к ним по каплям дымящую азотную кислоту (0,20 мл, 2,00 ммоль) при 0°С. Продукт реакции перемешивали в течение 1 часа, и затем фильтровали. При этом, отфильтрованный твердый остаток представлял собой соединение В-2, и соединение промывали несколько раз гексаном, посредством этого получая соединение В-2 (217 мг, 63%).
гЯ ЯМР (300 МГц, ацетон-с16) 5 9, 55 (с, 1Н) , 8,33 (д, J=6, б Гц, 1Н) , 8,06 (д, J=6,2 Гц, 1Н) , 7,86 (с, 1Н) , 7,81-7,73 (м, 2Н), 3,16-3,07 (м, 1Н), 2,96-2,87 (м, 1Н), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 6Н), 1,25 (д, J=7,0 Гц, 6Н)
3) стадия 3
Соединение В-2 (500 мг, 1,45 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл), и затем последовательно добавляли к ним Pd/C (50 мг) и гидразин (0,29 мл, 5,81 ммоль). Продукт реакции реагировал в течение 1 часа при 7 0°С. Продукт реакции охлаждали и фильтровали через целит при комнатной температуре, удаляя Pd/C. Фильтрат упаривали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая соединение В-3 (232 мг, 51%).
гЯ ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 8,02 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 7,35 (т, J=8,0 Гц, 1Н) , 7,13 (т, J=8,l Гц, 1Н) , 6,47 (с, 1Н), 2,85-2,83 (м, 1Н), 1,31 (д, J=7,0 Гц, 6Н)
LC-MS m/z 2 4 5,1 (М+1)
4) стадия 4
Уксусную кислоту (15 мл) добавляли к соединению В-3 (7 00 мг, 2,8 6 ммоль), с последующим кипячением с обратным холодильником при перемешивании в течение трех часов. Уксусную кислоту удаляли упариванием в вакууме и очищали, применяя колоночную хроматографию на силикагеле, посредством этого получая соединение В-4 (575 мг, 89%).
гЯ ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 8,30 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,60 (т, J=8,0 Гц, 1Н) , 7,47 (т, J=8,l Гц, 1Н) , 6,99 (с, 1Н) , 3,35-3,28 (м, 1Н), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 6Н)
LC-MS m/z 227,0 (М+1)
5) стадия 5
Соединение В-4 (50 мг, 0,22 ммоль) растворяли в ДМФА (2,5 мл), и затем добавляли к ним IBX (15 9 мг, 0,2 6 ммоль). Продукт реакции реагировал в течение 1 часа при комнатной температуре. После добавления к нему ЕА, органический слой промывали насыщенным водным ЫаНСОз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем очищали, применяя колоночную хроматографию, посредством этого получая соединение В-5 (47 мг, 89%).
гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 9, 96 (N-H, s, 1Н) , 8,06 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,99 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,65 (т, J=7,7Tu, 1Н) , 7,44 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 3,26-3,17 (м, 1Н), 1,45 (д, J= 7,0 Гц,
6Н)
Пример 2. [получение соединения 2]: 1-бензил-2-изопропил-1Н-нафто[2,1-d]имидаЗол-4,5-дион
°%r^J~~- стадия 1 О
ОВп
Вп IN С-1
стадия 2 OII стадия 3 стадия 4 "
la,
NH,
1 -
BnN-
Bn-N С-2
1) стадия 1
Ацетон (8 мл) добавляли к В-2 (429 мг, 1,56 ммоль), и
затем добавляли к нему К2СО3 (538 мг, 3,9 ммоль), с
последующим перемешиванием при комнатной температуре. Через 10
минут, добавляли по каплям к ним BnCl (0,45 мл, 3,9 ммоль) и
оставляли реагировать в течение 18 часов при комнатной
температуре. Добавляли к продукту реакции ЕА и
дистиллированную воду для экстракции, и затем органический
слой сушили над Na2S04, фильтровали и упаривали в вакууме.
Неочищенный продукт перекристаллизовывали, применяя
эфир/гексан, и затем фильтровали, посредством этого получая соединение С-1 (332 мг, 47%).
гЯ ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 8,41 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,67-7,44 (м, 7Н), 7,28 (с, 1Н), 7,20-7,00 (м, 5Н), 5,33-5,23 (м, ЗН), 4,64 (д, J=13,6ru, 1Н), 2,27-2,21 (м,
1Н) , 1,04 (д, J=6,6 Гц, 6H)
2) стадия 2
С-1 (200 мг, 0,44 ммоль) растворяли в EtOH (3 мл), и затем последовательно добавляли к нему Pd/C (20 мг) и гидразин (0,12 мл, 2,2 ммоль), с последующим кипячением с обратным холодильником при перемешивании в течение одного часа при 7 0°С. Продукт реакции охлаждали и фильтровали через целит при комнатной температуре, удаляя Pd/C. Фильтрат упаривали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая соединение С-2 (122 мг, 83%).
3) стадия 3
Уксусную кислоту (15 мл) добавляли к соединению С-2 (500 мг, 1,4 9 ммоль), с последующим кипячением с обратным холодильником при перемешивании в течение 3,5 часов. Уксусную кислоту удаляли упариванием в вакууме, и продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая соединение С-3 (2 98 мг, 63%).
4) стадия 4
Соединение С-3 (50 мг, 0,16 ммоль) растворяли в ДМФА (2,5 мл), и затем добавляли к ним IBX (113 мг, 0,19 ммоль). Продукт реакции реагировал в течение 1 часа при комнатной температуре. После добавления к нему ЕА, органический слой промывали насыщенным водным ЫаНСОз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем очищали, применяя колоночную хроматографию, посредством этого получая соединение С-4 (41 мг, 81%).
гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8, 08 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 7,447,32 (м, 5Н), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,11 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 5,58 (с, 2Н), 3,04-2,96 (м, 1Н), 1,38 (д, J=8,0 Гц, 6Н)
Пример 3. [получение соединения 3]: 2-изогтропил-1 -метил -1Н-нафто[2,1-d]имидаЗол-4,5-дион
В-2
D-1
стадия 2
ОВп
D-2
NO,
стадия 3
стадия
~"чА-ч., АЧ
D-5
Стадия 1
В-2 (600 мг, 1,74 ммоль) растворяли в метаноле (8 мл), и затем добавляли к ним NaOMe (94 мг, 1,74 ммоль), с последующим перемешиванием в течение одного часа при комнатной температуре. Продукт реакции нейтрализовали, применяя 1 М НС1 водный раствор, и затем экстрагировали, применяя ЕА. Органический слой сушили, фильтровали и упаривали в вакууме, применяя ЫагЭ04, и затем очищали, применяя колоночную хроматографию на силикагеле, посредством этого получая соединение D-1 (429 мг, 90%).
2) стадия 2
Ацетон (8 мл) добавляли к D-1 (42 9 мг, 1,5 6 ммоль) , и
затем добавляли к ним К2СО3 (538 мг, 3,9 ммоль), с последующим
перемешиванием при комнатной температуре. Через 10 минут,
добавляли к ним по каплям BnCl (0,18 мл, 1,56 ммоль) и
оставляли реагировать в течение 12 часов при комнатной
температуре. Добавляли к продукту реакции ЕА и
дистиллированную воду для экстракции, и затем органический
слой сушили над Na2S04, фильтровали и упаривали в вакууме.
Неочищенный продукт перекристаллизовывали, применяя
эфир/гексан, и затем фильтровали, посредством этого получая соединение D-2 (38 0 мг, 61%).
гЯ ЯМР (300 МГц, DMS0) 5 10,14 (с, N-H, 1Н) , 8,31 (д,
J=9,5 Гц, 1Н), 8,13
J=8,8 Гц, 1Н) , 7,78-7,74
2Н) ,
7, 59-7, 37 (м, 6Н) , 5,41 (с, 2Н) , 2, 79-2, 75 (м, 1Н) , 1,16 (д, J=6, 6 Гц, 6Н) ) ;
3) стадия 3
D-2 (380 мг, 1,04 ммоль) растворяли в ДМФА (5 мл), и затем добавляли к нему NaH (63 мг, 1,5 6 ммоль) при 0°С. Добавляли к ним по каплям CH3I (0,10 мл, 1,56 ммоль), с последующим перемешиванием в течение двух часов. Добавляли к ним ЕА и дистиллированную воду для экстракции, и затем органический слой сушили над Na2SC> 4, фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая соединение D-3 (334 мг, 85%).
гЯ ЯМР (300 МГц, CDCI3) 8,47-8,44 (м, 1Н), 7,92-7,89 (м, 1Н), 7,75-7,71 (м, 2Н), 7,57-7,42 (м, 6Н), 5,34 (с, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 2,16-2,12 (м, 1Н), 0,94 (д, J=6,6 Гц, 6Н).
4) стадия 4
D-3 (500 мг, 1,45 ммоль) растворяли в EtOH (5 мл), и затем последовательно добавляли к ним Pd/C (50 мг) и гидразин (0,29 мл, 5,81 ммоль) при 70°С, с последующим кипячением с обратным холодильником при перемешивании в течение одного часа. Продукт реакции охлаждали и фильтровали через целит при комнатной температуре, удаляя Pd/C. Фильтрат упаривали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая соединение D-4 (232 мг, 51%).
5) стадия 5
Уксусную кислоту (15 мл) добавляли к соединению D-4 (7 00 мг, 2,86 ммоль), с последующим кипячением с обратным холодильником при перемешивании в течение трех часов. Уксусную кислоту удаляли упариванием в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая соединение D-5 (57 5 мг, 8 9%).
6) стадия б
ДМФА (2,5 мл) добавляли к соединению D-5 (50 мг, 0,22 ммоль) и растворяли, и затем добавляли к ним IBX (159 мг, 0,26 ммоль). Продукт реакции реагировал в течение 1 часа при комнатной температуре. После добавления к нему ЕА, органический слой промывали насыщенным водным ЫаНСОз.
Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем очищали, применяя колоночную хроматографию, посредством этого получая соединение D-6 (47 мг, 8 9%).
гЯ ЯМР (300 МГц, CD30D) 5 8,03 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 7,69 (т, J=7,7Tu, 1Н) , 7,45 (т, J=7,7 Гц, 1Н) , 4,01 (с, ЗН), 3,31-3,27 (м, 1Н), 1,36 (д, J=7,0 Гц, 6Н);
Пример 4. [получение соединения 4]: 2-фенил-ЗН-нафто[2,1-d]имидаЗол-4,5-дион
Стадия 1
А (гидрохлорид 4-амино-1-нафтола, 2,0 г, 10,22 ммоль) растворяли в ХМ (хлористый метилен) (40 мл), и затем помещали в баню со льдом. К раствору добавляли триэтиламин (7,2 мл, 51,11 ммоль) и бензоилхлорид (1,8 мл, 15,33 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Через один час, к нему дополнительно добавляли бензоилхлорид (0,8 мл, 7,16 ммоль), с последующим перемешиванием в течение двух дополнительных часов. После добавления к нему ХМ и дистиллированной воды, органический слой промывали насыщенным водным ЫаНСОз. Отделенный органический слой сушили над Na2S04, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали.
Е-1: выход 7 8%
1Н ЯМР (300МГц, CDC13) : 8, 35-8, 33 (м, 2Н) , 8,21 (уш.с, 1Н), 8,04-7,93 (м, 5Н), 7,73-7,68 (м, 1Н), 7,64-7,51 (м, 7Н), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 1Н)
2) стадия 2
Е-1 (3,86 г, 10,51 ммоль) добавляли к уксусной кислоте (21 мл) , и затем добавляли к ним 90% азотную кислоту (1 мл, 15,76 ммоль), с последующим перемешиванием в течение одного часа при комнатной температуре. Добавляли к реакционному раствору дистиллированную воду, с последующим перемешиванием в ледяной бане в течение некоторого времени. Кристаллический продукт фильтровали, и затем промывали дистиллированной водой. Фильтрат экстрагировали, применяя ХМ, и сушили над Na2SC> 4, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали. Продукт реакции сушили с ранее отфильтрованным твердым остатком.
Выход 74%
1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) : 9,83 (с, 1Н) , 8, 35-8, 32 (м, 2Н) , 8,17-8,04 (м, 4Н), 7,77-7,56 (м, 9Н)
Продукт реакции, нитросоединение (3,1 г, 7,52 ммоль), растворяли в метаноле (75 мл), и затем добавляли к ним Pd/C (1,6 г, 0,7 5 ммоль), с последующим присоединением баллона, заполненного водородом. Осуществляли перемешивание в течение одного часа при комнатной температуре, и затем проводили фильтрование через целит. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали.
Е-2: выход 94%
1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) : 8,31-8,26 (м, 2Н) , 8, 00-7, 96 (м, 2Н), 7,86-7,76 (м, 2Н), 7,72-7,62 (м, 2Н), 7,59-7,46 (м, 6Н), 7,44-7,39 (м, 2Н)
3) стадия 3
Е-2 (2,67 г, 6,98 ммоль) добавляли к уксусной кислоте (90 мл), и затем кипятили с обратным холодильником. Через один час, продукт реакции охлаждали до комнатной температуры, и затем добавляли к ним ХМ и насыщенный водный ЫаНСОз, доводя рН до 4-5. После экстракции, применяя ХМ, и затем сушки над
Na2SC> 4, продукт реакции фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем очищали колоночной хроматографией и перекристаллизацией. Е-3: выход 47%
1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) : 8, 45-8, 42 (м, 2Н) , 7,84 (уш.с, 2Н) , 7,76 (т, J=7,3 Гц, 2Н) , 7,63 (т, J=7,3 Гц, 2Н) , 7,48 (уш.с, 2Н), 7,35 (уш.с, 5Н)
4) стадия 4
Е-3 (0,97 г, 2,66 ммоль) растворяли в ХМ (27 мл) и метаноле (26 мл), и затем добавляли к ним гидразингидрат (50~60%, 0,65 мл, 10,38 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Через один час, продукт реакции нагревали до 60°С. Через приблизительно три часа, добавляли к ним дополнительный гидразингидрат (0,4 мл, 6,65 ммоль), с последующим перемешиванием. Через два часа, продукт реакции охлаждали до комнатной температуры, и затем добавляли к ним THF и DOWEX МАС-3. После фильтрования полученного в результате раствора, фильтрат упаривали в вакууме. К оставшемуся твердому остатку добавляли дистиллированную воду и фильтровали. Отфильтрованный твердый остаток промывали дистиллированной водой, и затем сушили.
Е-4: выход 92%
1Н ЯМР (300 МГц, MeOH-d4) : 8,45 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 8,29 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,12-8,09 (м, 2Н), 7,61-7,42 (м, 5Н), 7,07 (с, 1Н)
5) стадия 5
Е-4 (64 0 мг, 2,4 6 ммоль) растворяли в ДМФА (24,8 мл), и затем добавляли к ним IBX (1,84 г, 2,95 ммоль) в ледяной бане. Осуществляли перемешивание в течение одного часа при комнатной температуре. Добавляли к ним ХМ и дистиллированную воду, и затем органический слой промывали насыщенным водным ЫаНСОз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем очищали колоночной хроматографией и перекристаллизацией.
Е-5: выход 71%
1Н ЯМР (300 МГц, ацетон-d6) : 8, 30-8, 27 (м, 2Н) , 8,08 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,75 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,58-7,56 (м, ЗН), 7,51 (т, J=7,3 Гц, 1Н)
Пример 5. [получение соединения 5]: 2-трет-бутил-ЗН-нафто[2,1-d]имидаЗол-4,5-дион
стадия 1
стадия 2
О I
стадия 3
5% Pdi'C, Н2
МеОН 87%
Nil HCI
~ Et,N
СНгС1г 65%
А "-
-¦' "-f ~NHj. NH
i 2J
~ Г ш
О' ^к.
F-1
стадия 4
АрОН кипячение
94%
UNO,
AcjO 64%
..А
t "NH
F-г
стадия 5
ИЦ ']
МеОН4Ц20
65%
1) стадия 1
А (гидрохлорид 4-амино-1-нафтола, 3 г, 15,33 ммоль) растворяли в ХМ (60 мл) , и затем помещали в баню со льдом. Добавляли к раствору продукта реакции триэтиламин (11 мл, 76,65 ммоль) и пивалоилхлорид (4 мл, 33,73 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 1,5 часов при комнатной температуре. После добавления к нему ЕА и дистиллированной воды, органический слой промывали насыщенным водным ЫаНСОз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
F-1: светло-розовый твердый остаток_3,2 г (65%)
2) стадия 2
F-1 (3,2 г, 9,8 ммоль) добавляли к уксусному ангидриду (33 мл), с последующим перемешиванием в ледяной бане. Добавляли к ним 90% азотную кислоту, с последующим перемешиванием в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли к реакционному раствору дистиллированную воду и ХМ, и затем органический слой промывали насыщенным водным ЫаНСОз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем
фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
F-2: светло-желтый твердый остаток_2,3 г (64%)
3) стадия 3
F-2 (3,2 г, 8,6 ммоль) растворяли в метаноле (86 мл), с последующим добавлением Pd/C, с последующим присоединением баллона, заполненного водородом. Осуществляли перемешивание в течение одного часа при комнатной температуре, и затем проводили фильтрование через целит. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА)
F-3: кремовый твердый остаток_2,57 г (87%)
4) стадия 4
F-3 (1,6 г, 4,85 ммоль) добавляли к уксусной кислоте (97 мл), и затем кипятили с обратным холодильником. Через один час, продукт реакции охлаждали до комнатной температуры, и затем добавляли к ним ЕА и насыщенный водный ЫаНСОз, доводя рН до 4-5. Продукт реакции экстрагировали, применяя ЕА, и сушили над MgS04, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
F-4: кремовый твердый остаток_1,4 8 г (94%)
5) стадия 5
24 мл метанола, 12 мл дистиллированной воды и 0,5 мл пирролидина (3,08 ммоль) последовательно добавляли к F-4 (0,2 г, 0,62 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 2,5 часов при 55°С. Когда реакция завершилась, после добавления к ней дистиллированной воды, и затем добавления к ней 1 N НС1, доводя рН до приблизительно 2-3, продукт реакции экстрагировали, применяя ХМ. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:эфир).
F-5: Оранжевый твердый остаток_0,1 г (65%)
А ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 10,37 (уш.с, 1Н), 8,04-7,99 (м, 2Н), 7,64-7,59 (м, 1Н), 7,42-7,37 (м, 1Н), 1,49 (с, 9Н)
Пример 6. [получение соединения 6]: 2-циклогексил-ЗН-нафто[2,1-d]имидаЗол-4,5-дион
стад,,я1 стадия 2
О о
?Н CAYA О' уА
r^Ai AJ Е%м yaS НШЗ
Ч*А^ CH,CI, AAA
СН,С1, АсгО
А 70% "Н 67% V
HCI А"-
Ni 1
A e-iA,,-J ^
О О стадия 4
стадия 3 ОАА u Т "I -''^i
A. L ,j 1 ! ¦ Y.J
МвОН * Т 'мн2 кипячение , t.h МвОН-ЩО
NH N -
I _ \ , 2 стад
°"'* Y ^1 \ ' 41 %
***"* 4*~'"' 'f N1
82% ? \ _ 2 стадии \_
0-5 V-
1) Стадия 1
А (гидрохлорид 4-амино-1-нафтола, 1 г, 4,6 ммоль) растворяли в ХМ (20 мл) , и затем помещали в баню со льдом. Добавляли к раствору продукта реакции триэтиламин (3,6 мл, 25,6 ммоль) и циклогексанкарбонилхлорид (2,1 мл, 15,33 ммоль) и пермешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. После добавления к нему ЕА и дистиллированной воды, органический слой промывали насыщенным водным ЫаНСОз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
G-1: 1,2 г (70%)
2) стадия 2
G-1 (1,1 г, 2,9 ммоль) добавляли к уксусному ангидриду
(15 мл), с последующим перемешиванием в ледяной бане.
Добавляли к ним 90% азотную кислоту (0,17 мл, 3,5 ммоль), с
последующим перемешиванием в течение 4 0 минут при комнатной
температуре. Добавляли к реакционному раствору
дистиллированную воду и ХМ, и затем органический слой промывали насыщенным водным ЫаНСОз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
G-2: 0,82 г (67%)
3) стадия 3
G-2 (1,27 г, 2,99 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл), и
затем добавляли к ним 0,64 г 5% Pd/C (10 моль%), с последующим присоединением баллона, заполненного водородом. Осуществляли перемешивание в течение одного часа при комнатной температуре, и затем проводили фильтрование через целит. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
G-3: 0,97 г (82%)
4) стадия 4
G-3 (0,56 г, 1,42 ммоль) добавляли к уксусной кислоте (28 мл), и затем кипятили с обратным холодильником. Через один час, продукт реакции охлаждали до комнатной температуры, и затем добавляли к ним ХМ и насыщенный водный ЫаНСОз для нейтрализации. Продукт реакции экстрагировали, применяя ХМ, и сушили над MgS04, и затем упаривали в вакууме. Неочищенный реакционный продукт (G-4) применяли в следующей реакции.
57 мл метанола, 28 мл дистиллированной воды и 0,6 мл пирролидина (7,1 ммоль) последовательно добавляли к очищенному G-4, с последующим перемешиванием в течение 1,5 часов при 55°С. Когда реакция завершилась, после добавления дистиллированной воды, и затем 1 N НС1, доводя рН до приблизительно 2-3, продукт реакции экстрагировали, применяя ХМ. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:эфир).
G-5: 0,16 г (41%)
гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 10,91 (уш.с, 1Н), 8,03-7,96 (м, 2Н), 7,63-7,59 (м, 1Н), 7,42-7,37 (м, 1Н), 2,96-2,88 (м, 1Н), 2,15-1,32 (м, ЮН)
Пример 7. [получение соединения 7]: 2-трет-бутил-ЗН-имидазо[4,5-f]хинолин-4,5-дион
стадия 3
стадия 1 стадия 2
ОН ОВп пи о
I ВпВг(2экв.) N Д Fe (7,5 экв.) | ~А|^
f8^ касм [| YA nh"o ^ А. 01 1
0"F, 80РС.2 ч lA-Y ацетон "20 I 1
' ч"*' %f ацетон mdu Чч^Ч^""
1 I бОоС 2 ч Т пиридин, кт. 1ч 1 .,
( ' и, (87%' (89%)
н-1 н-г 1 ' н-з0
стадия 4 стадия 5 г п
м стадия 6 " стадия 7
ОВп ОВп ОВп
ник" г^Ач Fp ,--N*,Ai
K2S04 й i I Fe | 1 1 \\ Г Pd/c, нг
,.,-воднАсОН,"> оС,30мин , J [ Ае0Н ¦ кипячение, 2~ч 1' !*И МеОН. кт
If '"* НВу\ \^
(52%) "4 (c) <*%> "О 06%) ^ / 05%)
стадия 8 О
N. Х,.0
DMF кт, 30 мин ' "1 N14
N=4' ,
(79%)
H-i
1) стадия 1
10 г 5-нитрохинолин-8-ола растворяли в 2 02 мл ДМФА (0,26
М) , и затем добавляли к ним 21,8 г К2СОз (3 экв. ) , с
последующим перемешиванием в течение 4 0 минут при 7 0°С.
Разбавленный раствор превращался в оранжевый осадок. Добавляли
к ним при той же температуре 12,5 мл бензилбромида (2 экв.) и
оставляли реагировать в течение 5 часов при 80°С. Когда
реакция завершилась, продукт реакции разбавляли 800 мл ЕА, и
затем промывали 7 00 мл Н20 приблизительно три раза. Слой ЕА
обрабатывали MgSC> 4, фильтровали и упаривали в вакууме, и затем
осуществляли короткую колоночную хроматографию,
(гексан:ХМ=2:1).
Н-1: светло-желтый твердый остаток: 10,93 г (74%)
2) стадия 2
4 96 мл ацетона (0,12М) и Н20 (0,5М) добавляли к 17,4 г Н-1, получая разбавленный раствор. Добавляли к ним NH4CI 20 г (б экв.), и внутреннюю температуру доводили до 60°С, и затем добавляли к ним 16,8 г Fe (5 экв.), с последующим перемешиванием в течение 1,5 часов. Протекание реакции можно контролировать непосредственным нанесением пятна на ТСХ без обработки. Если реакция не завершилась, дополнительно добавляли к ним приблизительно два эквивалента Fe и подвергали реакции до исчезновения исходного соединения. Когда реакция
завершилась, продукт реакции фильтровали через целит и промывали ЕА. Фильтрат нейтрализовали, применяя водн. ЫаНСОз, и затем органический слой собирали, и водный слой промывали один раз ХМ. Слой ЕА и слой ХМ смешивали, и затем обрабатывали MgSC> 4, фильтровали и упаривали в вакууме. Затем, продукт реакции очищали перекристаллизацией, применяя ХМ:эфир. Н-2: светло-желтый твердый остаток: 13,588 г (87%) гЯ ЯМР (300МГц, CDC13) 5 8,98 (дд, J=4,5 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 8,19 (дд, J=9,0 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 7,52-7,45 (м, 2Н), 7,42 (дд, J=8,4 Гц, 3,9 Гц, 1Н) , 7, 39-7, 22 (м, ЗН) , 6,87 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,67 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 3,85 (уш.с, 2Н)
3) стадия 3
18 мл пиридина добавляли к Н-2 2,3 г (0,5М) и добавляли к ним по каплям при 0°С 1,25 мл пивалоилхлорида (1,1 экв.), и затем осуществляли перемешивание в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Когда реакция завершилась, добавляли к ним ЕА, и продукт реакции промывали несколько раз, удаляя пиридин. Слой ЕА упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией в смеси эфир:гексан.
Н-3: светло-серый твердый остаток: 3,1 г (89%) А ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 8, 98 (дд, J=3,9 Гц, 1,5 Гц, 1Н) , 8,04 (дд, J=8,4 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 7,51-7,43 (м, 5Н), 7,39-7,29 (м, ЗН), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 1,39 (с, 9Н)
4) стадия 4
82 мл АсОН (0,1 М) добавляли к 3,1 г Н-3 и добавляли к ним 0,48 мл HNO3 (90% по массе) в ледяной бане, с последующим перемешиванием. К ним медленно добавляли по каплям 2 0 мл АсОН, содержащей 4 мл H2SO4, и затем осуществляли перемешивание в течение 2,5 часов при комнатной температуре. Продукт реакции нейтрализовали, применяя водн. ЫаНСОз, и затем экстрагировали, применяя ЕА. Слой ЕА обрабатывали MgS04, фильтровали и упаривали в вакууме, и затем фильтровали перекристаллизацией из смеси эфир:гексан.
Н-4: кремовый твердый остаток: 1,83 г (52%)
А ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 9,10 (дд, J=3,9 Гц, 1,5 Гц, 1Н) ,
9,02 (с, 1Н), 8,17 (дд, J=9,0 Гц, 1,8 Гц, 1Н) , 7,64 (с, 1Н) , 7, 60-7, 52 (м, ЗН) , 7, 42-7, 33 (м, ЗН) , 5,48 (с, 2Н) , 1,42 (с,
9Н)
5) стадия 5
90 мл ацетона (0,05М), 45 мл Н20 (0,1 М) и 9 мл АсОН (0,5М) добавляли к Н-4 1,71 г, и внешнюю температуру доводили до °С. Затем, добавляли порциями 1,2 г Fe (5 экв.), температуру повышали до 60°С, и осуществляли перемешивание в течение 30 минут. Продукт реакции фильтровали через целит, применяя ЕА, и затем нейтрализовали, применяя водн. ЫаНСОз. Слой ЕА отделяли, обрабатывали MgS04, фильтровали и упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией из смеси эфир:гексан.
Н-5: серый твердый остаток: 1,5 г (95%)
6) стадия 6
54 мл АсОН добавляли к Н-5 1,5 г, с последующим кипячением с обратным холодильником и перемешиванием в течение двух часов. Когда реакция завершилась, некоторое количество АсОН удаляли упариванием в вакууме, и затем экстрагировали, применяя ЕА после нейтрализации, применяя водн. ЫаНСОз. Слой ЕА обрабатывали MgS04, фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный реакционный продукт применяли в следующей реакции.
Н-6: неочищенный твердый остаток: 1,37 г (96%)
7) стадия 7
1,37 г Н-6 растворяли в 41 мл МеОН (0,1 М) , и затем добавляли к ним Pd/C 274 мг. После дегазирования, Н2 заполняли, с последующим перемешиванием в течение 5 часов при комнатной температуре. Когда реакция завершилась, твердый остаток, присутствующий в продукте реакции, полностью растворяли добавлением к нему ХМ, и затем реакционную смесь фильтровали через силикагель. Фильтрат упаривали в вакууме. Неочищенный реакционный продукт применяли в следующей реакции.
Н-7: неочищенный твердый остаток: 1,37 г (95%)
8) стадия 8
950 мг Н-7 растворяли в ДМФА 25 мл (0,16 М) , и затем
добавляли к ним порциями 2,5 8 г 47% IBX. После перемешивания в течение одного часа при комнатной температуре и подщелачивания, применяя водн. ЫаНСОз, продукт реакции промывали несколько раз ЕА. Слой ЕА обрабатывали MgSC> 4, и затем фильтровали через силикагель. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем фильтровали после перекристаллизации, применяя эфир/гексан.
Н-8: светло-оранжевый твердый остаток: 7 90 мг (79%) А ЯМР (300МГц, CDC13) 5 11,25 (с, 1Н) , 8,68 (д, J=3,б Гц, 1Н), 8,35 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 7,52 (дд, J=7,5 Гц, 4,5 Гц, 1Н), 1,47 (с, 9Н)
Пример 8. [получение соединения 8]
HCI
стадия 1
О I о
о' -
^ т
NH 1
A J
1-1
стадия 2
НМ03
А"20 68% о i
А X
"ЫО-2 МИ |
0AVA 1-2
стадия 3
S% Pd/C, И2
МеОН 81%
О I
А X
стадия 4 кипячение
О I
А А
I NH
UN ")
V--"
MeQHM-%0 2 стадии 37%
A.I
\ /'
1) стадия 1
А (гидрохлорид 4-амино-1-нафтола, 3,5 г, 17,9 ммоль) растворяли в ХМ (36 мл) , и затем помещали в баню со льдом. Добавляли к раствору продукта реакции триэтиламин (12,6 мл, 8 9,5 ммоль) и изовалерилхлорид 6,5 мл (53,7 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 3,5 часов при комнатной температуре. После добавления к ним ЕА и дистиллированной воды, органический слой промывали насыщенным водным ЫаНСОз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем
фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
1-1: розовато-кремовый твердый остаток_3,б г (68%)
2) стадия 2
затем
1-1 (0,5 г, 1,53 ммоль) добавляли к уксусному ангидриду (8 мл), с последующим перемешиванием в ледяной бане. Добавляли к ним 0,09 мл 90% азотной кислоты (1,83 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 30 минут при комнатной температуре. Когда реакция завершилась, добавляли к реакционному раствору дистиллированную воду и ХМ, и затем органический слой промывали насыщенным водным ЫаНСОз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
1-2: твердый остаток_ 0,39 г (68%)
3) стадия 3
1-2 (0,37 г, 0,99 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и ХМ (10 мл), и затем добавляли 5% Pd/C 0,2 г (10 моль%), с последующим присоединением баллона, заполненного водородом. Осуществляли перемешивание в течение двух часов при комнатной температуре, и затем проводили фильтрование через целит. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА)
1-3: кремовый твердый остаток_0,27 г (81%)
4) стадия 4
1-3 (0,26 г, 0,76 ммоль) добавляли к уксусной кислоте (15 мл, 0,05М), и затем кипятили с обратным холодильником. Через 3 0 минут, продукт реакции охлаждали до комнатной температуры, и затем упаривали в вакууме, максимально удаляя уксусную кислоту. Добавляли к ним ЕА и насыщенный водный ЫаНСОз, доводя рН до 4-5. Продукт реакции экстрагировали, применяя ЕА, и затем сушили над MgS04, и затем фильтровали. Фильтрат применяли в следующей стадии сразу после его упаривания в вакууме (1-4: неочищенный).
30 мл метанола, 15 мл дистиллированной воды и 0,2 мл пирролидина (2,28 ммоль) последовательно добавляли к онечищенному 1-4 при комнатной температуре и перемешивали, и затем осуществляли перемешивание в течение 4 часов при внутренней температуре 4 4°С. Цвет продукта реакции постепенно изменялся на фиолетовый. Когда реакция завершилась, после
добавления дистиллированной воды, и затем 1 N НС1, доводя рН до приблизительно 2-3, продукт реакции экстрагировали, применяя ХМ. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:эфир).
1-5: красновато-коричневый твердый остаток_0,07 г (37%)
гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 10,51 (уш.с, 1Н) , 8,05 (д,
J=7,3T4, 1Н) , 7,9'
J=7, 3Гц, 1Н) , 7, 63
J=7,3r4, 1Н),
7,41 (т, J=7,5T4, 1Н) , 2,77 (д, J=7,3ru;, 2Н) , 2,28-2,17 1Н), 1,05 (д, J=7,0rn, 6Н)
Пример 9. [получение соединения 9]
(м,
"' f
NH.
НС I
стадия 1
CHJGIJ 97%
NH J-1
стадия 2
HNOj
Ac2Q 66%
J-2
стадия 3
стадия 4
стадия ^
MsOH 80%
кипячение
MeOH-HjO 2 стадии
J-3
J-5
10,22 ммоль]
4-амино-1-нафтола, 2 г, растворяли в ХМ (51 мл, 0,2М) , и затем помещали в баню со льдом. Добавляли к раствору продукта реакции триэтиламин (7 мл, 51,1 ммоль) и добавляли к ним пропионилхлорид (2 мл, 22,5 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 1 часа при комнатной температуре. После добавления к нему ЕА и дистиллированной воды, органический слой промывали насыщенным водным ЫаНСОз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
J-1: светло-розовый твердый остаток_2,42 г (97%) 2) стадия 2
J-1 (2,4 г, 8,85 ммоль) добавляли к уксусному ангидриду
(44 мл, 0,2М), с последующим перемешиванием в ледяной бане. Добавляли к ним 0,5 мл 90% азотной кислоты (10,62 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 25 минут при комнатной температуре. Когда реакция завершилась, добавляли к реакционному раствору дистиллированную воду и ХМ, и затем органический слой промывали насыщенным водным ЫаНСОз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
J-2: твердый остаток_1,85 г (66%)
3) стадия 3
J-2 (3 г, 9,4 8 ммоль) растворяли в метаноле (95 мл, 0,1 М) и ХМ (95 мл, 0,1 М) , и затем добавляли к ним 2 г 5% Pd/C
(10 моль%), с последующим присоединением баллона с водородом. Осуществляли перемешивание в течение 16,5 часов при комнатной температуре, и затем проводили фильтрование через целит. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали
(ГЕКСАН:ЕА)
J-3: кремовый твердый остаток_2,2 г (80%)
4) стадия 4
J-3 (2,15 г, 7,51 ммоль) добавляли к уксусной кислоте (150 мл, 0,05М), и затем кипятили с обратным холодильником. Через 1,5 часа, продукт реакции охлаждали до комнатной температуры, и затем упаривали в вакууме, максимально удаляя уксусную кислоту. Добавляли к ним ЕА и насыщенный водный ЫаНСОз, доводя рН до 4-5. Продукт реакции экстрагировали, применяя ЕА, сушили над MgS04, и затем фильтровали. Фильтрат применяли в следующей реакции непосредственно после его сушки в вакууме (J-4: неочищенный).
Последовательно добавляли к неочищенному J-4 метанол (300 мл, 0, 025М), дистиллированную воду (150 мл, 0,05М) и пирролидин (5,6 мл, 67,6 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Затем, осуществляли дополнительное перемешивание в течение 18 часов при внутренней температуре 4 4°С. Когда реакция завершилась, после добавления
дистиллированной воды, и затем 1 N НС1, доводя рН до приблизительно 2-3, продукт реакции экстрагировали, применяя ХМ. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:эфир).
J-5: темно-оранжевый твердый остаток _0,61 г (36%)
гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 58, 03 (д, J=l,lVn, 1Н) , 7,97 (д, J=6,6r4, 1Н) , 7,62 (т, J=7,3r4, 1Н) , 7,41 (т, J=7,0r4, 1Н) , 2,96 (кв, J=7,3T4, 2Н) , 1,45 (т, J=7,3rn;, ЗН)
Пример 10. [получение соединения 10]
стадия 3
стадия 1 стадия 2
1 ... _
I 1 41 .|М i
< н, I I,' N> "> МаОН
N" "НС| (87%) i и (62%) Wj ^ (50%)
* ° О ч;1
к.1 к.г
стадия 4 (1 стадия 5
* И.
, о -
АсОН
(39%)
ПРРО.Щ.ЦИ
'зО[ I со (47%)
1) стадия 1
А (гидрохлорид 4-амино-1-нафтола, 2,5 г, 12,77 8 ммоль) растворяли в ХМ (26 мл, 0,5М) , и затем помещали в баню со льдом. Добавляли к раствору продукта реакции триэтиламин (9,0 мл, 63,89 ммоль), и затем добавляли к ним 4-метоксибензоилхлорид (3,8 мл, 28,111 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 1 часа при комнатной температуре. После добавления к нему ЕА и дистиллированной воды, органический слой промывали насыщенным водным ЫаНСОз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
К-1: твердый остаток_4,757 г (87%)
А ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8,28 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 8,17 (с, 1Н), 7,98-7,92 (м, 5Н), 7,57-7,48 (м, 2Н), 7,38 (д, J=8,l Гц,
1Н) , 7, 06-6, 99 (м, 4H) , 3,93 (с, ЗН) , 3,90 (с, ЗН)
2) стадия 2
К-1 (4,7 г, 10,9 95 ммоль) добавляли к уксусному ангидриду (75 мл), с последующим перемешиванием в ледяной бане. Добавляли к ним 90% азотную кислоту (0,62 мл, 13,914 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 4 часов при комнатной температуре. Когда реакция завершилась, добавляли к реакционному раствору гексан/эфир, перемешивали, и затем фильтровали.
К-2: светло-желтый твердый остаток_3,21 г (62%)
А ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 9,81 (с, 1Н) , 8,28 (д, J=8,4 Гц,
2Н), 8,15-8,10 (м, 1Н), 8,07-8,02 (м, 4Н), 7,70-7,63 (м, 2Н),
7, 08-7, 04 (м, 4Н) , 3,94 (с, ЗН) , 3,92 (с, ЗН) .
3) стадия 3
К-2 (4,09 г, 8,657 ммоль) растворяли в метаноле (86 мл), ХМ (170 мл) и THF (86 мл), и затем добавляли к ним Pd/C 800 мг, с последующим присоединением баллона с водородом. После перемешивания в течение двух часов при комнатной температуре, и затем полного растворения продукта добавлением ДМФА, проводили фильтрование через целит. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА)
К-3: кремовый твердый остаток_1,9 г (50%)
4) стадия 4
К-3 (1,9 г, 4,2 9 ммоль) добавляли к уксусной кислоте (54 мл, 0,08М), и затем кипятили с обратным холодильником. Через один час, продукт реакции охлаждали до комнатной температуры, и затем фильтровали, удаляя нерастворимый твердый остаток. Фильтрат упаривали в вакууме. Добавляли к фильтрату ЕА и насыщенный водный ЫаНСОз, и проводили экстракцию. Слой ЕА отделяли и сушили над MgSC> 4, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем подвергали колоночной хроматографии. (ГЕКСАН:ХМ:ЕА=2:1:1)
К-4: твердый остаток_0,7 г (39%)
А ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 8, 38 (д, J=9, 0 Гц, 2Н) , 7,817,74 (м, ЗН), 7,43 (с, 1Н), 7,35-7,20 (м, ЗН), 7,09 (д, J=9,0
Гц, 2Н), 6,82 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 3,82 (с, ЗН) 5) стадия 5
56 мл метанола, 28 мл дистиллированной воды и 0,68 мл пирролидина (8,245 ммоль) последовательно добавляли к К-4 (0,7 г, 1,649 ммоль) при комнатной температуре и перемешивании, и затем перемешивали в течение 6 часов при внутренней температуре 5 0°С. Когда реакция завершилась, после добавления дистиллированной воды, и затем 1 N НС1, доводя рН до приблизительно 2-3, продукт реакции экстрагировали, применяя ХМ. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:эфир).
К-5: красновато-коричневый твердый остаток_0,237 г (47%)
1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8,16 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 7,89 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 7,71 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,46 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 3,84 (с,
ЗН)
Пример 11. [получение соединения 11]
стадия 1
стадия 2
о с -
л L 1
О" """"
IX)
СН2С1г 88%
- г
47%
стадия 3
5% РяЮ. Н,
МеОН
60%
О" ^
is. А.
О" ^
стадия 4
кипячение
стадия 5
1) стадия 1
А (гидрохлорид 4-амино-1-нафтола, 3 г, 15,33 ммоль) растворяли в ХМ (77 мл, 0,2М) , и затем помещали в баню со льдом. Добавляли к раствору триэтиламин (11 мл, 76,67 ммоль) и фенилацетилхлорид (4,5 мл, 33,73 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 3,5 часов при комнатной температуре. После добавления к нему ЕА и дистиллированной воды,
органический слой промывали насыщенным водным ЫаНСОз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
L-1: кремовый твердый остаток_4,8 г (88%)
2) стадия 2
L-1 (1,37 г, 3,46 ммоль) добавляли к уксусному ангидриду (17 мл, 0,2М), с последующим перемешиванием в ледяной бане. Добавляли к ним 0,2 мл 90% азотной кислоты (4,16 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 2 часов при комнатной температуре. Когда реакция завершилась, добавляли к реакционному раствору дистиллированную воду и ХМ, и затем органический слой промывали насыщенным водным ЫаНСОз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
L-2: светло-желтый твердый остаток_0,72 г (47%)
3) стадия 3
L-2 (0,7 г, 1,59 ммоль) растворяли в метаноле (16 мл, 0,1 М) и ХМ (16 мл, 0,1 М), и затем добавляли к ним 0,34 г 5% Pd/C (10 моль%), с последующим присоединением баллона, заполненного водородом. Осуществляли перемешивание в течение 1,5 часов при комнатной температуре, и затем проводили фильтрование через целит. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
L-3: коричневый твердый остаток_0,3 9 г (60%)
4) стадия 4
L-3 (0,37 г, 0,9 ммоль) добавляли к уксусной кислоте (18 мл, 0,05 М) , и затем кипятили с обратным холодильником. Через один час, продукт реакции охлаждали до комнатной температуры, и затем упаривали в вакууме, максимально удаляя уксусную кислоту. Добавляли к ним ЕА и насыщенный водный ЫаНСОз, доводя рН до 4-5. Продукт реакции экстрагировали, применяя ЕА, и сушили над MgS04, и затем фильтровали. Фильтрат применяли в следующей реакции непосредственно после его сушки в вакууме (L-4: неочищенный).
Последовательно добавляли к неочищенному L-4 метанол (36
мл, 0,025М), дистиллированную воду (18 мл, 0,05М) и пирролидин
(1,4 мл, 16,2 ммоль) при комнатной температуре, с последующим
перемешиванием. Затем, осуществляли дополнительное
перемешивание в течение 2 часов при внутренней температуре 4 4°С. Когда реакция завершилась, после добавления дистиллированной воды, и затем 1 N НС1, доводя рН до приблизительно 2-3, продукт реакции экстрагировали, применяя ХМ. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем выделяли, применяя препаративную ТСХ.
L-5: красновато-коричневый твердый остаток_0,02 г (8%)
гЯ ЯМР (300 МГц, DMSO) 513,56 (уш.с, 1Н), 7,85 (д, J=7,7T4, 1Н), 7,79 (д, Х=1,1Тц, 1Н) , 7,65 (т, Х=1,1Тц, 1Н) , 7,41 (т, J=7,7T4, 2Н), 7,33-7,20 (м, 4Н), 4,08 (с, 2Н)
Пример 12. [получение соединения 12]
<(tm)ДИ"1 стадия 2
-,А О
НМОЗ
\Л -"j jj у*
-"кх. л X
стадия 3
Y CH2CI2 Ns***^ *cZO • Но MtOH 1
М-4
стадия 4
NH:i-HCI (76%) (| , (71%) ' J ^ (930/o) -
ы- г о
М-1
стадия 5
СГ J
пирролидин
> -1 9
АсОН О J ","." /%А*0
I! I Ме04Н,"20 ^' f "нн
<71%) ^ Г <Н (28%) кЧ
1) стадия 1
А (гидрохлорид 4-амино-1-нафтола, 4 г, 20,44 ммоль) растворяли в ХМ (60 мл) , и затем помещали в баню со льдом. Добавляли к раствору продукта реакции триэтиламин (14,3 мл, 102,22 ммоль) и циклопропилкарбонилхлорид (4 мл, 44,978 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 2 часов при комнатной температуре. После добавления к нему ЕА и дистиллированной воды, органический слой промывали насыщенным водным ЫаНСОз. Отделенный органический слой сушили над MgS04,
и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
М-1: светло-розовый твердый остаток_4,б г (76%)
2) стадия 2
М-1 (4 г, 13,54 ммоль) добавляли к уксусному ангидриду (68 мл), и затем перемешивали в ледяной бане. Добавляли к ним 90% азотную кислоту (0,7 мл, 14,9 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 30 минут при комнатной температуре. Когда реакция завершилась, добавляли к реакционному раствору гексан/эфир и перемешивали, с последующим фильтрованием.
М-2: кремовый твердый остаток_3,2б г (71%)
3) стадия 3
М-2 (3,2 г, 9,4 ммоль) растворяли в метаноле (94 мл) и ХМ (94 мл) , и затем добавляли к ним Pd/C 64 0 мг, с последующим присоединением баллона, заполненного водородом. Осуществляли перемешивание в течение двух часов при комнатной температуре, и затем проводили фильтрование в течение двух часов, применяя силикагель. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали (эфир)
М-3: кремовый твердый остаток_2,7 г (93%)
4) стадия 4
М-3 (2,7 г, 8,695 ммоль) добавляли к уксусной кислоте (108 мл), и затем кипятили с обратным холодильником. Через 1,5 часа, продукт реакции охлаждали до комнатной температуры, и затем упаривали в вакууме, максимально удаляя уксусную кислоту. Для нейтрализации, после добавления к нему насыщенный водный ЫаНСОз, продукт реакции экстрагировали, применяя ЕА, сушили над MgS04, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали (гексан/эфир)
М-4: твердый остаток_1,8 г (71%)
5) стадия 5
Последовательно добавляли к М-4 (1,7 г, 5,815 ммоль) 24 6
мл метанола, 123 мл дистиллированной воды и 2,5 мл пирролидина
(30,7 87 ммоль) при комнатной температуре, с последующим
перемешиванием. Затем, осуществляли дополнительное
перемешивание в течение 4 часов при внутренней температуре
4 5°С. После добавления дистиллированной воды, и затем 1 N НС1, доводя рН до приблизительно 2-3, продукт реакции экстрагировали, применяя ХМ. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:эфир). М-5: оранжевый твердый остаток_0,3 9 г (28%)
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 13,35 (уш.с, 1Н), 7,84 (д, J=7,5 Гц, 1Н) , 7,75 (д, J=7,5 Гц, 1Н) , 7,64 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,41 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 2,10-2,00 (м, 1Н), 1,15-0,90 (м, 4Н)
Пример 13. [получение соединения 13]
1) стадия 1
К 2-гидрокси-1,4-нафтохинону (0,1 г, 0,57 ммоль) добавляли 19 мл этанола и перемешивали при комнатной температуре. Добавляли к нему 0,12 мл этилендиамина (1,72 ммоль) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием в течение 18 часов. После добавления к ним ЕА и дистиллированной воды, слой ЕА промывали, применяя NaHC03
(водн.). Слой ЕА обрабатывали MgS04, фильтровали и упаривали в вакууме, и затем очищали колоночной хроматографией
(ГЕКСАН:ЕА=4:1).
оранжевый твердый остаток 4 8%
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 9,16-9,13 (м, 1Н) , 8,74-8,71 (м,2Н), 8,40-8,37 (м,1Н), 7,83-7,77 (м, 2Н), 7,13 (с, 1Н)
2) стадия 2
50 мл ДМФА добавляли к бензо[f]хиноксалин-6-олу 0,5 г (2,55 ммоль), и затем добавляли к ним IBX. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4,5 часов, добавляли к ним ЕА и водн. ЫаНСОз, посредством этого получая соль. Соль удаляли фильтрованием, и затем фильтрат экстрагировали, применяя ЕА. Слой ЕА обрабатывали MgS04 и фильтровали через силикагель, и затем очищали перекристаллизацией (гексан/ЕА).
опалесцирующий твердый остаток 34%
1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8, 88 (д, 3=2,2 Гц, 1Н) , 8,81 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 8,68 (д, J=7,9 Hz 1Н) , 8,28 (д, J=7, 9 Hz 1H), 7,90-7,84 (м, 1H), 7,70-7,65 (м, 1H)
Пример 14. [получение соединения 14]
стадия 1 стадия 2
ОВп ОВп
стадия 3
ОВп ОВп
J, > - "'"> "¦ "*1F I |^вод".АсОН,МвС. 30 ,,,," ' Т L- АсОН, кипячение, 2 ч I ,,N
Н-4
Я (67%) Д II
,N\ Д. "..О
МеОН, кг ^^N^N DMF, кг, 30 мин t N
.И ' /""V
Стадия 1
26 мл высушенного ДМФА добавляли к N-(8-(бензилокси)- 6-нитрохинолин-5-ил)пиваламиду (Н-4) 1 г (2,236 ммоль). Добавляли к нему в ледяной бане NaH, и затем перемешивали в течение 30 минут при 0°С. Добавляли к ним по каплям 0,2 мл Mel (3,43 ммоль), и затем перемешивали в течение 2,5 часов при комнатной температуре. Добавляли к ним ЕА, и продукт реакции промывали несколько раз водой. Слой ЕА обрабатывали MgSC> 4, фильтровали, и концентрировали в вакууме, и затем очищали, применяя колоночную хроматографию.
697 мг (67%)
2) стадия 2
Ацетон (7,5 мл), АсОН (0,75мл) и НгО (3,7мл) добавляли к N-(8-(бензилокси)-6-нитрохинолин-5-ил)-N-метилпиваламиду (148 мг, 0,376 ммоль), и температуру повышали до 40-50°С. Добавляли к ним Fe, с последующим перемешиванием в течение 1,5 часов при 60°С-7 0°С. Проводили фильтрование через целит, удаляя Fe, и фильтрат экстрагировали добавлением ЕА и водн. ЫаНСОз. Слой ЕА обрабатывали MgS04, фильтровали и концентрировали в вакууме, и затем неочищенный продукт реакции применяли в следующей
реакции.
Продукт реакции растворяли в АсОН (4,7мл), и затем кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение одного часа. После охлаждения, осуществляли упаривание в вакууме, с последующей очисткой, применяя колоночную хроматографию.
3) стадия 3
5-(бензилокси)-2-трет-бутил-1-метил-1Н-имидазо[4,5-г^хинолин (0,1 г, 0, 28 9 ммоль) растворяли в метаноле (5,7 мл), и затем добавляли к ним 2 0 мг Pd/C, с последующим присоединением баллона, заполненного водородом. Осуществляли перемешивание в течение 18 часов при комнатной температуре, и затем проводили фильтрование через целит. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем очищали, применяя колоночную хроматографию.
4) стадия 4
2-трет-бутил-1-метил-1Н-имидазо[4,5-f]хинолин-5-ол (4 0
мг, 0,157 ммоль) растворяли в ДМФА (1,6 мл), и затем добавляли к ним IBX (103 мг, 0,172 ммоль). Осуществляли перемешивание в течение одного часа при комнатной температуре. Добавляли к ним ХМ и дистиллированную воду, и затем органический слой промывали насыщенным водным ЫаНСОз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем очищали препаративной ТСХ и перекристаллизацией.
1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8, 75 (д, J=4, 8 Гц, 1Н) , 8,23 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,54 (дд, J=8,l Гц, 4,8 Гц, 1Н) , 3,77 (с, ЗН), 1,75 (с, 9Н)
Пример 15. [получение соединения 15] 2-неопентил-1Н-нафто[2,1-d]имидаЗол-4,5-дион
- т
NH2 -I
стадия 4
АсОН
(72%)
стадия 1
CI ¦А~-''*^
EBN
CH2CI2 (58%)
"""" X 'NH N-4 "i /
HN . М-1 °
стадия 5
NH2NH2
МеОН (92%) стадия 2
(55%)
orb
\ t
О V
t, -*J-NO, HNL
гл/
Nh2 О /- стадия 6 IBX
(68%)
- /
стадия 3
^ л.
1) стадия 1
А (гидрохлорид 4-амино-1-нафтола, 5 г, 25,56 ммоль) добавляли к пиридину (50 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В ледяной бане, добавляли к ним по каплям трет-бутилацетилхлорид (10,65 мл, 76,6 8 ммоль), и затем перемешивали в течение 2 часов при 0°С. Добавляли к ним ЕА, и рН доводили до приблизительно 6,5, применяя 1 М водный раствор НС1, с последующей промывкой несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали для упаривания в вакууме. Неочищенный N-1 очищали, применяя колоночную хроматографию на силикагеле, посредством этого получая N-1.
N-1: 5,26 г (58%)
А ЯМР (300 МГц, CDC13) 7,89 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 7,82 (д, J=4,4T4, 1Н) , 7,53 (т, J=3,8T4, 2Н) , 7,37 (с, 1Н) , 7,21 (с, 1Н), 2,62 (с, 2Н), 2,37 (с, 2Н), 1,20 (с, 9Н), 1,18 (с, 9Н)
2) стадия 2
N-1 (3 г, 8,4 4 ммоль) добавляли к уксусному ангидриду (30 мл), и затем перемешивали в ледяной бане. Добавляли к ним 90% азотную кислоту (1,15 мл, 16,88 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 1 часа при 0°С. Когда реакция завершилась, добавляли к реакционному раствору гексан/эфир и перемешивали, и затем проводили фильтрование.
N-2: 1,84 г (55%)
А ЯМР (300 МГц,СОС1з) 9,54 (с, 1Н) , 8,26 (дд, J=7,1T4,
2,4Гц, 1Н) , 8,02 (дд, J=6,9ru., 2,2Гц, 1Н) , 7,80 (с, 1Н) , 7,727,67 (м, 2Н) , 2,74 (с, 2Н) , 2,47 (с, 2Н) , 1,19 (с, 9Н) , 1,12 (с, 9Н)
3) стадия 3
N-2 (1,7 г, 4,25 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл), и затем добавляли к ним 17 0 мг Pd/C, с последующим присоединением баллона, заполненного водородом. Осуществляли перемешивание в течение 2 3 часов при комнатной температуре, и затем проводили фильтрование через силикагель. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали (эфир)_неочищенный N-3.
А ЯМР (300 Mru,CD3OD) 7,71 (т, J=7,lTu, 2Н) , 7,42 (т, J=7,7Tu, 1Н) , 7,23 (т, J=7,7Tu, 1Н) , 6,91 (с, 1Н) , 2,63 (с, 2Н), 2,45 (с, 2Н), 1,19 (с, 18Н)
4) стадия 4
Неочищенный N-3 (1,78 г, 4,80 ммоль) добавляли к уксусной кислоте (100 мл), и затем кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 24 часов. Продукт реакции охлаждали до комнатной температуры, и затем упаривали в вакууме, максимально удаляя уксусную кислоту. Добавляли к продукту реакции насыщенный водный раствор ЫаНСОз для нейтрализации, и затем продукт реакции экстрагировали, применяя ЕА, сушили над MgS04, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая N-4.
N-4: твердый остаток_1,23 г (72%)
А ЯМР (300 Mr4,CD3OD) 8,41 (д, J=8,0Rj;, 1Н) , 7,92 (д, J=8,4T4, 1Н) , 7,62 (т, J=7,ir4, 1Н) , 7,49 (т, J=7,irn;, 1Н) , 7,41 (с, 1Н) , 2,83 (с, 2Н) , 2,67 (с, 2Н) , 1,20 (с, 9Н) , 1,06 (с, 9Н)
5) стадия 5
N-4 (1,92 г, 5,45 ммоль) растворяли в метаноле (16 мл), и затем добавляли к ним гидразингидрат (50~60%, 0,40 мл, 10,9 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 13 часов при 4 0°С. Продукт реакции охлаждали до комнатной температуры, и
затем упаривали в вакууме. Неочищенный N-5 очищали колоночной хроматографией на силикагеле. N-5: 1,27 г (92%)
гЯ ЯМР (300 Mru,CD3OD) 8,26 (т, J=9, 0Гц, 2Н) , 7,53 (т, J=7,2Tu, 1Н) , 7,39 (т, J=7,7Tu, 1Н) , 6,99 (с, 1Н) , 2,78 (с, 2Н), 1,05 (с, 9Н)
б) стадия б
N-5 (1,27 г, 4,99 ммоль) растворяли в ДМФА (50 мл), и затем добавляли к ним IBX (1,84 г, 2,95 ммоль) . Осуществляли перемешивание в течение одного часа при комнатной температуре, добавляли к ним ХМ и дистиллированную воду, и затем органический слой промывали насыщенным водным ЫаНСОз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем очищали колоночной хроматографией и перекристаллизацией.
N-6: 915 мг (68%)
гЯ ЯМР (300 Mr4,CD3OD) 8,00 (д, J=l,lVn, 1Н) , 7,91 (д, J=8,1T4, 1Н) , 7,67 (т, J=7,5r4, 1Н) , 7,44 (т, J=7,7T4, 1Н) , 2,69 (с, 2Н), 1,05 (с,9Н)
Пример 16. [получение соединения 16]
После помещения колбы в ледяную баню, добавляли в колбу H2SO4 (0,5 М, 4,16 мл) . Добавляли в нее порциями 2-изопропил-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-4,5-дион (500 мг, 2,081 ммоль) и перемешивали для однородного перемешивания. Добавляли к ним 90% азотную кислоту, с последующим перемешиванием в течение 10 минут. Продукт реакции выпивали в ледяную воду, и затем нейтрализовали, применяя ЫаНСОз, посредством этого получая оранжевый твердый остаток. Отфильтрованный твердый остаток промывали несколько раз водой.
Оранжевый твердый остаток: 57 7 мг (97%)
1Н ЯМР (300 МГц, небольшое количество CDCI3+DMSO) 5 13,43 (уш.с, 1Н) , 8,82 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 8,45 (дд, J=8,4 Гц, 2,2 Гц, 1Н) , 8,17 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 3,23-3,14 (м, 1Н) , 1,42 (д, J=7,0 Гц, 6Н)
Пример 17. [получение соединения 17]
0,N s
А "о
'"f NH
HN03
NH H2.S04, ~10oC, 101 мин
) (97%)
соединение 16
Pd-C ht
MifJH I I J.J.: (87%)
соединение 18
UaUOl, CuCI2
(8%)
. 1 JL 1
соединение 17
Соединение 18 (70 мг, 0,275 ммоль) добавляли к 3 N НС1 (2,7 мл) и перемешивали в течение 3 минут при комнатной температуре. NaNC> 2 (27 мг, 0, 385 ммоль) растворяли в 0,5 мл воды, и затем медленно добавляли по каплям к реакционной смеси в ледяной бане. После дополнительного перемешивания в течение 3 минут, добавляли к ним СиС1г, и затем перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Добавляли к ним для нейтрализации водн. ЫаНСОз, и затем экстрагировали, применяя ЕА. Слой ЕА обрабатывали MgSC> 4, фильтровали и концентрировали в вакууме, и затем выделяли, применяя препаративную ТСХ.
Темно-красный твердый остаток: б мг (8%)
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 7,83-7,71 (м, ЗН), 3,11-3,02 1Н), 2,96 (д, J=7,0 Гц, 6Н)
Пример 18. [получение соединения 18]
Соединение 16 (570 мг, 2,0 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) , ХМ (10 мл) , и затем добавляли к ним 114 мг Pd/C, с последующим присоединением баллона, заполненного водородом. Осуществляли перемешивание в течение двух часов при комнатной температуре, и затем проводили фильтрование через силикагель. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали
(эфир/ЕА/гексан)
Сине-фиолетовый твердый остаток: 44 4 мг (87%)
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 12,99 (уш.с, 1Н), 7,46 (д, J=8,0
Гц, 1Н) , 7,10 (с, 1Н) , 6,73 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 5,78 (с, 2Н) ,
3,02-2,96 (м, 1Н), 1,27 (д, J=7,0 Гц, 6Н) Пример 19. [получение соединения 19]
Сухой CH2CI2 (2,75 мл) добавляли к соединению 18 (70 мг, 0,275 ммоль), и затем добавляли к нему ЕгзЫ (0,12 мл, 0,825 ммоль) и пиридин (2,75 мл) . Добавляли к ним в ледяной бане АсгО (0,031 мл, 0,33 ммоль) и оставляли реагировать в течение 18 часов при комнатной температуре. Продукт реакции упаривали в вакууме, и затем экстрагировали добавлением ХМ и дистиллированной воды. Слой ХМ обрабатывали MgSC> 4, и затем фильтровали через силикагель. Фильтрат упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали, применяя ЕА/гексан, посредством этого получая соединение 19. (40 мг, 4 9%)
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 10,24 (с, 1Н) , 8,10 (с, 1Н) , 7,86 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 7,73 (д, J=8,l Гц, 1Н) , 3,10-3,00 (м, 1Н), 2,07 (с, ЗН), 1,29 (д, J=7,0 Гц, 6Н)
Пример 20 [получение соединения 20] и пример 21 [получение соединения 21]
Сухой СН2С1г (2,75 мл) добавляли к соединению 18 (70 мг, 0,275 ммоль), и затем добавляли к нему ЕгзЫ (0,12 мл, 0,825 ммоль). Добавляли к ним циклопропилкарбонилхлорид (0,031 мл, 0,33 ммоль) и оставляли реагировать в течение 2 часов в
ледяной бане. Добавляли к продукту реакции ХМ и дистиллированную воду и проводили экстракцию. Слой ХМ обрабатывали MgSC> 4, и затем упаривали в вакууме. Осуществляли очистку, применяя колоночную хроматографию. Соединение 20: 10 мг (11%), соединение 21: 20 мг (19%)
Соединение 20: 1Н ЯМР (300 МГц, небольшое количество CDCl3+DMSO-d6) 5 13,06 (уш.с, 1Н) , 10,05 (с, 1Н) , 8,25-8,20
(м, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,75-7,85 (м, 1Н), 3,18 -3,11 (м, 1Н), 1,80-1,74 (м, 1Н), 1,38 (д, J=7,0 Гц, 6Н), 1,08-0,98 (м, 2Н), 0,86-0,80 (м, 2Н)
Соединение 21: 1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8, 23 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 8,02 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 7,96 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,87
(уш.с, 1Н) , 3, 35-3,26 (м, 1Н) , 2,14-2,06 (м, 1Н) , 1,67-1,59
(м, 1Н) , 1, 49-1, 45 (м, 2Н) , 1,40 (д, J=7,0 Гц, 6Н) , 1,33-1,24
(м, 2Н) , 1,16-1,11 (м, 2Н) , 0, 95-0, 89 (м, 2Н) Пример 22. [получение соединения 22]
HF- пиридин
NaN02
HF-Пиридин (2 мл) добавляли в коническую пробирку и добавляли к нему соединение 18 (100 мг, 0,3 92 ммоль) при 0°С, с последующим перемешиванием в течение 15 минут при комнатной температуре. Добавляли к ним NaN02 (38 мг, 0,549 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 15 минут при комнатной
температуре. После перемешивания в течение 2 часов при 110 °С, продукт реакции охлаждали. Добавляли к ним для экстракции воду и ХМ, и слой ХМ обрабатывали MgS04 и фильтровали через силикагель, с последующим упариванием в вакууме. Проводили перекристаллизацию, применяя ЕА/гексан. 5 9 мг (58%)
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 7,87-7,82 (м, 1Н), 7,60-7,49 (м, 2Н), 3,11-3,01 (м, 1Н), 1,29 (д, J=7,0 Гц, 6Н)
Пример 23. [получение соединения 23]
H2N^^4vXx^0 NaBH3CN, ^Ny^Y^^°
МеОН/АсОН \
параформальдегид
Соединение 18 (100 мг, 0,3 92 ммоль) и параформальдегид (26 мг, 0,8 6 ммоль) растворяли в МеОН, и затем перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. Добавляли к ним NaBH3CN (54 мг, 0,86 ммоль), и затем добавляли к ним АсОН (0,5 мл) , с последующим перемешиванием в течение 18 часов при комнатной температуре. Добавляли к ним для экстракции воду и ХМ, и слой ХМ обрабатывали MgS04, фильтровали через силикагель, и затем упаривали в вакууме. Для перекристаллизации применяли ЕА/гексан.
30 мг (27%)
1Н ЯМР (300 МГц, небольшое количество CDCl3+DMSO-d6) 5 12,82 (уш.с, 1Н) , 7,72 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 7,32 (д, J=2, 6 Гц, 1Н) , 6,81 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 3,15-3,06 (м, 7Н) , 1,38 (д, J=7,0 Гц, 6Н)
Примеры 24, 2 5 и 2 6 [получение соединений 24, 25 и 26]
9 9 оо
(I Г J Т> т г 5% Рас, нг > r "Y MF- пиридин rvf' u
050/ N-*=/ количественный N-Ч' Ы=,"
\ \ \ у
Примеры 2 4, 2 5 и 2 6
H2SO4 охлаждали в ледяной бане, и затем добавляли в нее соединение 1 (1,76 г, 7,8 ммоль). Медленно добавляли к ним HN03 (90%) (0,44 мл, 9,33 ммоль), и затем дополнительно перемешивали в течение 30 минут. Реакционный раствор выливали на лед, и твердый остаток отфильтровывали. Твердый остаток промывали дистиллированной водой и ЕА.
Оранжевый твердый остаток 1,8 г (85%)
Пример 24: А ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 13,62 (уш.с, 1Н) , 8,45-8,44 (м, 2Н), 8,00 (д, J=9,l Гц, 1Н), 2,76 (кв, J=7,7 Гц,
2Н) , 1,28 (т, J=7,7 Гц, ЗН)
Соединение 2 растворяли в ЕА (63 мл), и затем добавляли к нему 5% Pd/C (0,34 г, 10 моль%), с последующим перемешиванием в течение одного часа в атмосфере водорода. После фильтрования через целит, осуществляли очистку перекристаллизацией.
Сине-фиолетовый твердый остаток (количественный выход)
Пример 25: гЯ ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 7, 44 (д, J=8,l Гц, 1Н) , 7,10 (с, 1Н) , 6,73 (д, J=8,l Гц, 1Н) , 5,81 (уш с, 2Н) , 2,67 (кв, J=7,3 Гц, 2Н), 1,26-1,21 (м, ЗН)
HF-Пиридин (2 мл) добавляли в коническую пробирку и добавляли к нему соединение 18 (100 мг, 0,3 92 ммоль) при 0°С, и затем осуществляли перемешивание в течение 15 минут. Добавляли к ним NaN02 (38 мг, 0,54 9 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 15 минут при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 часов при 110°С, продукт реакции охлаждали. Добавляли к ним для экстракции воду и ХМ, и слой ХМ обрабатывали MgS04 и фильтровали через силикагель, с последующим упариванием в вакууме. Для перекристаллизации применяли ЕА/гексан.
5 9 мг (58%)
Пример 26: А ЯМР (300 МГц, CDCl3+DMSOd6) 5 13,28 (уш.с, 1Н), 7,95 -7,91 (м, 1Н), 7,66 (дд, J=8,l Гц, 2,7 Гц, 1Н), 7,31 (тд, J=7,8 Гц, 2,7 Гц, 1Н), 2,83 (кв, J=7,8 Гц, 2Н), 1,39 (т, J=7,2 Гц, ЗН)
Пример 27. [получение соединения 2 7]
1-> 2
Соединение 1 (5-метоксихинолин-8-амин, 4,5 г, 25,83 ммоль) растворяли в хлористом метилене (125 мл), и затем добавляли к нему триэтиламин (2,16 мл, 77,50 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 10 минут. Медленно добавляли к продукту реакции пивалоилхлорид (2,9 мл, 31,00 ммоль), и затем перемешивали в течение 10 минут. Продукт реакции гасили водным раствором ЫаНСОз, и затем органический слой промывали водным раствором ЫаНСОз три раза. Органический слой сушили над Na2S04 и фильтровали, и затем упаривали в вакууме. Твердый остаток, выделенный перекристаллизацией, применяя ЕА и гексан, фильтровали, и затем сушили, посредством этого получая соединение 2 (6,05 г, 91%).
гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 10,04 (уш с, N-H, 1Н), 8,83-8,82 (дд, J=4,2, 1,8Гц, 1Н), 8,74-8,71 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,59-8,56 (дд, J=8,4, 1,8Гц, 1Н), 7,46-7,42 (дд, J=8,4, 4,2Гц, 1Н), 6,85-6,82 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 3,99 (с, ЗН), 1,42 (с, 9Н)
2- > 3
Соединение 2 (3,0 г, 11,61 ммоль) растворяли в АсгО (24 0 мл), и затем перемешивали в течение 20 минут в ледяной бане. Медленно добавляли к продукту реакции HNO3 (0,58 мл, 12,19 ммоль). После гашения метанолом, осуществляли упаривание в вакууме. Концентрированный продукт реакции растворяли в ЕА, и затем промывали несколько раз водным раствором ЫаНСОз. Слой ЕА сушили над ЫагЭ04 и фильтровали, и затем упаривали в вакууме. Концентрированный продукт реакции максимально растворяли, и затем фильтровали через короткую колоночную хроматографию на силикагеле и промывали ХМ, удаляя пятно с Rf=0,3. Фильтрат упаривали в вакууме, и твердый остаток, выделенный перекристаллизацией, применяя ХМ и гексан, фильтровали и сушили. Как результат, получали соединение 3 (1,2 г, 34%).
А ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 9,61 (уш с, N-H, 1Н) , 8,94-8,91 (дд, J=4,2, 1,5Гц, 1Н) , 8, 58-8, 54 (дд, J=8,4, 1,5Гц, 1Н) , 7,60-7,55 (дд, J=8,4, 4,2Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 4,03 (с, ЗН), 1,42 (с, 9Н)
3- > 4
Соединение 3 (1,0 г, 3,3 0 ммоль) растворяли в МеОН/ХМ (33 мл/33 мл), и затем добавляли к нему 5% Pd/C (0,35 г, 0,165 ммоль). Продукт реакции дегазировали, и затем помещали в 1 атмосферу Нг, с последующим перемешиванием в течение 18 часов при комнатной температуре. Pd/C удаляли фильтрованием через целит, и затем осуществляли короткую колоночную хроматографию на силикагеле, удаляя примеси. Затем, осуществляли упаривание в вакууме, посредством этого получая соединение 4 (0,9 г, выход 9 9%).
А ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 9,26 (уш с, N-H, 1Н), 8,71-8,69 (дд, J=4,2, 1,5Гц, 1Н) , 8, 37-8, 33 (дд, J=8,4, 1,5Гц, 1Н) , 7,18-7,13 (дд, J=8,4, 4,2Гц, 1Н) , 6,33 (с, 1Н) , 4,98 (уш с, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 1,45 (с, 9Н)
4-> 5-> 6
Соединение 4 (95 0 мг, 3,47 6 ммоль) растворяли в АсОН (70 мл) , и затем кипятили с обратным холодильником в течение 12 часов. АсОН максимально удаляли упариванием в вакууме
(неочищенное соединение 5) . Концентрированный продукт реакции растворяли в 48% водн. НВг (35 мл), и затем кипятили с обратным холодильником в течение 12 часов. Температуру продукта реакции понижали, применяя баню со льдом, и затем его рН доводили до 7, применяя водный раствор 2N NaOH. Выделенный твердый остаток фильтровали и промывали водой несколько раз. Полученный твердый остаток сушили, посредством этого получая соединение 5 (710 мг, 84%, выход 2 стадии).
Соединение 5 А ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 10,29 (уш с, N-H, 1Н) , 8,83 (д, J=4,5r4, 1Н) , 8,67 (д, J=8,4T4, 1Н) , 7,41-7,36
(дд, J=8,4, 4,5Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н) , 4,02 (с, ЗН) , 1,55 (с, 9Н)
Соединение 6 А ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8, 87-8, 86 (дд, J=4,5, 1,5Гц, 1Н), 8,69-8,66 (дд, J=8,4, 1,5Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н) , 7, 44-7, 40 (дд, J=8,4, 4,5Гц, 1Н) , 1,57 (с, 9Н)
6-> 7
Соединение 6 (7 00 мг, 2,9 ммоль) растворяли в ДМФА (60 мл) , и затем температуру раствора продукта реакции понижали,
применяя баню со льдом, и осуществляли перемешивание в течение 3 0 минут. Добавляли к продукту реакции 4 7% IBX (4,15 г, 10,4 ммоль) и перемешивали в течение 10 минут. Продукт реакции разбавляли ЕА, и затем промывали несколько раз водным раствором ЫаНСОз. Слой ЕА сушили над ЫагЭСм и фильтровали, и затем упаривали в вакууме. Концентрированный продукт реакции перекристаллизовывали, применяя ЕА и гексан, посредством этого получая соединение 7 (500 мг, 68%).
гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8, 85-8, 83 (дд, J=4,8, 1,5Гц, 1Н) , 8,28-8,25 (дд, J=7,8, 1,5Гц, 1Н) , 7, 37-7, 33 (дд, J=7, 8, 4, 8Гц, 1Н) , 1, 54 (с, 9Н)
Пример 28. [получение соединения 2 8]
В ледяной бане, соединение 1 (0,1 г, 0,42 ммоль) растворяли в пиридине (0,84 мл, 0,5 М) . Медленно добавляли к нему изобутирилхлорид (53 мкл, 0,5 ммоль), и затем перемешивали в течение одного часа в атмосфере азота. После добавления к реакционному раствору ХМ и дистиллированной воды, проводили несколько раз экстракцию. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией.
Оранжевый твердый остаток 41 мг (31%)
А ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 8, 10-8, 06 (м, 2Н) , 7,67 (т, J= 7,5 Гц, 7,7 Гц, 1Н) 7,46 (т, J=7,7 Гц, 7,7 Гц, 1Н), 3,43-3,36 (м, 1Н) , 3,18-3,11 (м, 1Н) , 1,42 (д, J=6,6 Гц, 6Н) , 1,27 (д, J=6, 6 Гц, 6Н)
Исходное соединение (500 мг, 2,081 ммоль) растворяли в THF (0,2 М, 10 мл), и затем последовательно добавляли к нему TEA (0,44 мл, 3,121 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (0,52 мл, 2,289 ммоль) и DMAP (50 мг), с последующим перемешиванием в течение 15 часов при комнатной температуре. После отгонки в вакууме, 594 мг светло-оранжевого твердого остатка (84%) получали короткой колоночной хроматографией (гексан:ЕА=5:1).
Пример 30. [получение соединения 30]
Пример 1
CAN (6,2 мл, 0,2 М) и К2С03 (518 мг, 3, 747 ммоль) добавляли к исходному соединению (30 0 мг, 1,24 9 ммоль) и перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. Затем, добавляли к ним РМВ-С1 и кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 15 часов. Добавляли к продукту реакции воду, и затем продукт реакции экстрагировали, применяя ЕА. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтрат упаривали в вакууме. Для перекристаллизации, применяли гексан/ЕА, посредством этого получая 400 мг оранжевого твердого остатка (89%).
Пример 1
В ледяной бане соединение 1 (0,5 г, 2,0 8 ммоль) растворяли в CH3CN (10 мл) . Добавляли к нему К2С03 (0,9 г, 6,24 ммоль), и затем перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Добавляли к ним бензилхлорформиат (0,36 мл, 1,2 ммоль), и затем кипятили с обратным холодильником в течение 21 часа. Добавляли к ним ЕА и дистиллированную воду, и затем промывали несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле.
Красный твердый остаток 0,4 4 г (56%)
гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8, 04-8, 01 (м, 2Н) , 7,61 (т, J=7,7 Гц, 8,2 Гц, 1Н), 7,41-7,15 (м, 6Н), 5,59 (с, 2Н), 3,083,04 (м, 1Н), 1,31 (д, J=6,8 Гц, 6Н)
Пример 32. [получение соединения 32]
Пример 1
CAN (2 мл, 0,2 М) добавляли к исходному соединению (100 мг, 0,413 ммоль). Последовательно добавляли к нему КгС03 (172 мг, 1,24 8 ммоль) и бензилбромид (59 мкл, 0,4 99 ммоль) и кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 часов. После нейтрализации ЕА и водой, отделенный органический слой сушили над MgS04, фильтровали и отгоняли в вакууме, и затем фильтровали через силикагель. Фильтрат
очищали перекристаллизацией из эфира, выход 110 мг (80%)
гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8,02 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 7,61 (т, J=7,2 Гц, 1Н) , 7,41-7,26 (м, 4Н) , 7,16 (д, J=7,8 Гц, 2Н) , 5,59 (с, 2Н), 3,08-3,03 (м, 1Н), 1,30 (д, J=6,9 Гц, 6Н) Пример 33. [получение соединения 33]
Nсг
СИ3СМ 67%
Пример 1
Соединение 1 (0,2 г, 0,83 ммоль) растворяли в CH3CN (8,5 мл) . Добавляли к нему К2СО3 (0,35 г, 2,5 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 10 минут при комнатной температуре. Добавляли к ним 4-фторбензилхлорид (0,12 мл, 1,0 ммоль), и затем кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Добавляли к ним ЕА и дистиллированную воду, и затем промывали несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в
вакууме ,
затем очищали колоночной хроматографией на
Добавляли к ним 3-хлорбензилхлорид (0,13 мл, 1,0 ммоль), и затем кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Добавляли к ним ЕА и дистиллированную воду, и затем промывали несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле.
Красный твердый остаток 6 9 мг (23%)
гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8,04-8,01 (м, 2Н), 7,63-7,04 (м, 6Н) , 5,56 (с, 2Н) , 3, 06-3, 00 (м, 1Н) , 1,33 (д, J=6,8 Гц, 6Н) Пример 35. [получение соединения 35]
Соединение 1 (0,2 г, 0,8 3 ммоль) растворяли в CH3CN (8,5 мл) . Добавляли к нему К2СО3 (0,35 г, 2,5 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 10 минут при комнатной температуре. Добавляли к ним йодметан (65 мкл, 1,0 ммоль), и затем перемешивали в течение 2 часов при 8 0°С. Добавляли к ним ЕА и дистиллированную воду и промывали несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле.
Красный твердый остаток 0,13 г (62%)
гЯ ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 8, 00-7, 94 (м, 2Н) , 7,58 (т,
J=7,5 Гц, 1Н), 7,36 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,11-3,06
(м, 1Н), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 6Н)
Пример 36. [получение соединения 3 6]
Соединение 1 (0,2 г, 0,83 ммоль) растворяли в CH3CN (8,5 мл) . Добавляли к нему К2СОз (0,35 г, 2,5 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 10 минут при 8 0°С. Реакционный раствор охлаждали до 4 0°С, и затем добавляли к ним этилбромид (75 мкл, 1,0 ммоль) и дополнительно перемешивали при 80°С в течение 19 часов. Добавляли к ним ЕА и дистиллированную воду, и затем промывали несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле.
Красный твердый остаток 64 мг (29%)
гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8, 02-7, 98 (м, 2Н) , 7,60 (т, J=7,5 Гц, 7,7 Гц, 1Н) , 7,36 (т, J=7, 7 Гц, 6,9 Гц, 1Н) , 4,33 (кв, J=7,l Гц, 2Н), 3,10-3,06 (м, 1Н), 1,44-1,42 (м, 9Н)
Пример 37. [получение соединения 37]
о 9 о
j.0 а- о"''"х ,к,со3 ^ Л^о
Сх X ?
26%
Соединение 1 (0,2 г, 0,83 ммоль) растворяли в CH3CN (8,5 мл) . Добавляли к нему К2С0з (0,35 г, 2,5 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 10 минут при комнатной температуре. Добавляли к ним этилхлорформиат (0,11 мл, 1,16 ммоль), с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 3 0 минут. Затем, осуществляли промывку ЕА и дистиллированной водой несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле.
Красный твердый остаток 67 мг (26%)
гЯ ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 8, 09-8, 05 (м, 2Н) , 7,66 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 3,52-3,47 (м, 1Н), 1,48 (т, J=7,l Гц, ЗН), 1,43 (д, J=6,8 Гц, 6Н)
Примеры 3 8 и 3 9. [получение соединений 38 и 39]
,0 Mel
К2СОЗ
NH DMF
N=/
Примеры 3 8 и 3 9
Пример 38: 2-этил-З-метил-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-4,5-
дион
Пример 39: 2-этил-1-метил-1Н-нафто[2,1-d]имидазол-4,5-
дион
2-этил-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-4,5-дион (700 мг, 3,097 ммоль) растворяли в CAN. Добавляли к нему К2СОз (1,28 г, 9,29 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 3 0 минут при комнатной температуре, и затем добавляли к ним Mel (0,27 мл, 4,33 ммоль) и кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение одного часа. Добавляли к продукту реакции ЕА/Н20 для экстракции, и затем органический слой сушили над MgSC> 4, фильтровали и отгоняли в вакууме. Наконец, осуществляли короткую колоночную хроматографию, посредством этого получая следующие соединения. Пример 38: 620 мг (83%), пример 3 9: 3 мг (4 %)
Пример 38: гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8, 02 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,60 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,38 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 2,81 (кв, J=7,8 Гц, 1Н), 1,42 (т, J=7,8 Гц, 1Н)
Пример 39: гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8,18 (д, J=8,l Гц, 1Н) , 7,71 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 7,62 (т, J=7,5 Гц, 1Н) , 7,42 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 2,83 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 1,42 (т, J=7,5 Гц, ЗН)
Пример 40: 2-этил-З-(2,2,2-трифторэтил)-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-4,5-дион
Пример 40. [получение соединения 4 0]
2-этил-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-4,5-дион (80 мг, 0,354 ммоль) растворяли в ДМФА (1,75 мл, 0,2 М), и затем добавляли к нему К2СО3 (98 мг, 0,708 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Добавляли к ним ICH2CF3 (0,35 мл, 1 М) и оставляли реагировать в течение 16 часов при 120°С. Добавляли к продукту реакции ЕА/Н2О для экстракции, и затем органический слой сушили над MgSC> 4, фильтровали и отгоняли в вакууме. Наконец, после короткой колоночной хроматографии, осуществляли разделение, применяя препаративную ТСХ. Полученное количество: 2 мг (2%).
Пример 40: гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 10,00 (уш.с, 1Н) , 7,73 (fl,J=8,l Гц, 1Н) , 7, 32-7, 30 (м, 2Н) , 6,83 (д, J=8,l Гц, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 3,17 (кв, J=6,9 Гц, 2Н), 1,42 (т, J=6,9 Гц,
ЗН)
Примеры 41 и 42. [получение соединений 41 и 42]
Пример 41 Пример 42
Пример 41: 2-этил-7-фтор-3-метил-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-4,5-дион
Пример 42: 2-этил-7-фтор-1-метил-1Н-нафто[2,1-d]имидазол-4,5-дион
CAN добавляли к соединению 2 6 (62 0 мг, 2,541 ммоль) и К2СО3 (1,05 г, 7,623 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли к ним Mel (0,2 мл, 3,557 ммоль), и затем перемешивали в течение 3 часов 4 0 минут и кипятили с обратным холодильником. Добавляли к ним водн. NaHCC> 3, и затем добавляли к ним ЕА для экстракции. Органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали и отгоняли в вакууме. Концентрированный раствор отделяли колоночной хроматографией. Пример 41: 2-этил-7-фтор-3-метил-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-4,5-дион: 580 мг (88%), пример 42: 2-этил-7-фтор-1-метил-1Н-нафто[2,1-d]имидазол-4,5-дион: 10 мг
Пример 41: гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 7, 97-7, 92 (м, 1Н) , 7,71-7,67 (м, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 2,80 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 1,41 (т, J=7,5 Гц, ЗН)
Пример 42: гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 7, 86-7, 82 (м, 1Н) , 7,74-7,70 (м, 1Н), 7,34-7,26 (м, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 2,82 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 1,42 (т, J=7,5 Гц, ЗН)
Примеры 43, 44 и 45 [получение соединений 43, 44 и 45]
Примеры 45, 4 3 и 4 4
Стадия 1: 7-хлор-2-этил-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-4,5-дион (соединение 45)
IN НС1 (68 мл, 0,1 М) добавляли к 7-амино-2-этил-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-4,5-диону (1,65 г, 6,846 ммоль). В ледяной бане, N2 применяли для замещения атмосферы. Добавляли к раствору NaNC> 2 (661 мг, 9, 585 ммоль), содержащую 6,8 мл дистиллированной воды, и затем перемешивали в течение 10 минут. Добавляли к СиС1г 3,4 мл дистиллированной воды (5,8 г, 34,23 ммоль) и растворяли, и затем добавляли к раствору раствор продукта реакции. Продукт реакции реагировал в течение 2 часов при 60°С. Органический слой экстрагировали, применяя ЕА, сушили над MgS04, и затем фильтровали через силикагель и отгоняли в вакууме. Концентрированный раствор кристаллизовали, применяя ЕА/гексан, и затем фильтровали, получая целевое соединение. 600 мг (34%)
Стадия 2:
Соединение 43: 7-хлор-2-этил-3-метил-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-4,5-дион
Соединение 44: 7-хлор-2-этил-1-метил-1Н-нафто[2,1-d]имидазол-4,5-дион
ACN добавляли к соединению 4 5 (100 мг, 0,383 ммоль) и КгС03 (159 мг, 1,14 9 ммоль) и перемешивали в течение 3 минут при комнатной температуре. Добавляли к ним Mel (33 мкл, 0,536
ммоль), и затем перемешивали в течение 2 часов и кипятили с обратным холодильником. Добавляли к ним водн. ЫаНСОз, и затем добавляли к ним ЕА для экстракции. Органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали и отгоняли в вакууме. Концентрированный раствор отделяли, применяя колонку. Соединение 43: 8 0 мг {16%), соединение 44: 4 мг (4%)
Соединение 43: гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 7, 98 (с, 1Н) , 7,91 (fl,J=7,2 Гц, 1Н) , 7,57 (дд, J=8,4 Гц, 2,1 Гц, 1Н) , 3,92 (с, ЗН), 2,80 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 1,42 (т, J=7,5 Гц, ЗН)
Соединение 44: гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8, 09 (д, J=2, 4 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 7,57 (дд, J=8,4 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 2,83 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 1,42 (т, J=7,5 Гц, ЗН)
Соединение 45: 1Н ЯМР (300 МГц, небольшое количество CDCI3+DMSO) 5 13,23 (уш.с, 1Н) , 7,96 (с, 1Н) , 7,89 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 2,84 (кв, J=7,8 Гц, 2Н), 1,39 (т, J=7,8 Гц, ЗН)
Пример 46. [получение соединения 4 6]
о г-
и оеншлоромид S^^-^f(r) К2СОЗ
Ч. *К J\ DMF N X NH
Соединение 46: З-бензил-2-трет-бутил-ЗН-имидазо[4,5-h]хинолин-4,5-дион
ДМФА (3,9 мл, 0,1 М) добавляли к 2-трет-бутил-ЗН-имидазо [ 4, 5-h] хинолин-4, 5-диону (100 мг, 0, 392 ммоль) и К2С0з (163 мг, 1,17 6 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли к ним бензилбромид (56 мкл, 0,4 7 ммоль), и затем оставляли реагировать в течение 2 часов при 90°С. Добавляли к ним водн. ЫаНСОз, и затем добавляли к ним ЕА для экстракции. Органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали и отгоняли в вакууме. Концентрированный раствор отделяли, применяя колонку. 7 мг (5%)
Соединение 46: гЯ ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 8, 77 (дд, J=5,l
Гц, 2,4 Гц, 1Н) , 8,17 (дд, J=7, 8 Гц, 1,8 Гц, 1Н) , 7,47 (дд, J=7,8 Гц, 5,1 Гц, 1Н) , 7,31-7,23 (м, ЗН) , 7,08 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 5,80 (с, 2Н), 1,34 (с, 9Н)
Пример 47. [получение соединения 4 7]
Соединение 25
Соединение 25 (0,2 г, 0,8 3 ммоль) и 4-фторбензальдегид (89 мкл, 0,83 ммоль) растворяли в МеОН (8,5 мл), и затем перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли к ним NaBH3CN (62,5 мг, 0,995 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 5 минут, и затем добавляли к ним АсОН (1,3 мл, 0,65 М) . Реакционный раствор дополнительно перемешивали в течение 5 минут при той же температуре. Реакционный раствор выливали на лед и добавляли к ним насыщенный водный ЫаНСОз и ЕА для экстракции. Отделенный органический слой сушили над MgS04 и фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией.
Сине-фиолетовый твердый остаток 0,135 г (47%)
гЯ ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 12,98 (уш с, 1Н),7,47 (д, J=8,2 Гц, 1Н) , 7, 40-7, 35 (м, 2Н) , 7,18-7,11 (м, ЗН) , 6,97 (уш с, 1Н), 6,75 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,33 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 2,66 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 1,23 (т, J=7,5 Гц, ЗН)
Примеры 4 8 и 4 9. [получение соединений 48 и 49]
Соединение 3
11 мл смеси ацетона и воды в соотношении 1:1 добавляли к 2-(фениламино)уксусной кислоте (2 г, 13,23 ммоль). Добавляли к ним при перемешивании ЕгзЫ (5,76 мл, 41,01 ммоль) и (Вос)гО (8,7 г, 3 9,69 ммоль). Продукт реакции реагировал в течение 19 часов при комнатной температуре. Добавляли к ним ЕА, и затем слой ЕА отделяли и выбрасывали. К водному слою добавляли 1N НС1, и затем добавляли к нему ЕА для экстракции. Слой ЕА сушили над MgSC> 4, и затем фильтровали через силикагель. Наконец, осуществляли промывку, применяя ХМ/МеОН, 10:1, посредством этого получая целевое соединение. 2,4 8 г (75%) Соединение 4
EtOH (6,7 мл, 0,2 М) и THF (6,7 мл, 0,2 М) добавляли к 4-
(бензилокси)-2-нитронафталин-1-амину (400 мг, 1,359 ммоль), и
затем добавляли к нему РгОг, осуществляли дегазирование, с
последующим вытеснением Н2. Осуществляли перемешивание в
течение 3 часов при комнатной температуре, и затем проводили
фильтрование. Добавляли к фильтрату в данной
последовательности 2-(трет-бутоксикарбонил(фенил)амино)уксусную кислоту (три раза, 444 мг, 1,767 ммоль), ДМФА (2 мл) и HATU (723 мг, 1,903 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 10 минут при комнатной температуре. Перемешиваемую кислую молекулу добавляли к
отфильтрованному фильтрату и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли к продукту реакции водн. ЫаНСОз, и затем добавляли к ним ЕА для экстракции. ЕА слой сушили добавлением к нему MgSC> 4, и фильтровали. После отгонки в вакууме, применяли колоночную хроматографию, получая целевое соединение. 253 мг (37%) Соединение 5
АсОН (6,4 мл, 0,08 М) добавляли к трет-бутил-2- (2-амино-4-(бензилокси)нафталин-1-иламино)-2-оксоэтил(фенил)карбамату (253 мг, 0,509 ммоль), и затем оставляли реагировать в течение 1 часа при 8 0°С. После прекращения реакции, АсОН удаляли вакуумной отгонкой, и затем добавляли к ним водн. ЫаНСОз для нейтрализации. Добавляли к ним ХМ для экстракции, и затем MgS04 добавляли к слою ХМ, сушили, и затем фильтровали. Затем, осуществляли отгонку в вакууме. Проводили перекристаллизацию, применяя гексан/ЕА, посредством этого получая 150 мг целевого соединения (62%) .
Соединение 6
EtOH (2 мл) и ХМ (2 мл) добавляли к трет-бутил(5-(бензилокси)-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-2-
ил)метил(фенил)карбамату (50 мг, 0,132 ммоль), и затем добавляли к ним 10 мг Pd(0H)2. После дегазирования, осуществляли замещение, применяя Н2, с последующим перемешиванием в течение 24 часов при комнатной температуре. После фильтрования через целит, фильтрат отгоняли в вакууме и очищали колоночной хроматографией, посредством этого получая соединение. 4 2 мг (82%) Пример 4 8
ДМФА (1 мл, 0,1 М) добавляли к трет-бутил(5-гидрокси-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-2-ил)метил(фенил)карбамату (40 мг, 0,103 ммоль), и затем добавляли к ним IBX (67 мг, 0,113 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли к ЕА водн. ЫаНСОз для экстракции. Слой ЕА сушили над MgS04, фильтровали, отгоняли в вакууме и выделяли, применяя препаративную ТСХ, посредством этого
получая 11 мг целевого соединения (27%) .
Пример 48: гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8, 43 (д, J=7, 8 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,61 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,42-7,31 (м, ЗН), 7,26-7,20 (м, ЗН), 4,91 (с, 2Н), 1,44 (с, 9Н)
Пример 4 9
TFA (2 мл, 0,09 М) добавляли к примеру 48 (70 мг, 0,174 ммоль), и затем подвергали реакции в течение 20 минут при 5 0°С. Добавляли к ним водн. ЫаНСОз для нейтрализации, и затем экстрагировали, применяя ХМ. Слой ХМ сушили над MgSC> 4, фильтровали, отгоняли в вакууме, и затем фильтровали через силикагель, посредством этого получая целевое соединение. 14 мг (27%)
Пример 49: гЯ ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 7, 84 (т, J=7, 5 Гц, 2Н) , 7,66 (т, J=7,2 Гц, 1Н) , 7,41 (т, J=7,5 Гц, 1Н) , 7,07 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 7,64 (д, J=8,l Гц, 2Н), 6,56 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 6,18 (т, J=6,3 Гц, 1Н), 4,36 (д, J=6,0 Гц, 2Н)
Пример 50. [получение соединения 50]
Соединение 1 (0,4 г, 1,3 6 ммоль) и Pt02 (26 мг) растворяли в THF (3 мл), и затем перемешивали в течение одного часа в атмосфере водорода. Соединение 2 (0,2 г, 1,09 ммоль) и HATU (0,41 г, 1,09 ммоль) растворяли в ДМФА (5,5 мл), и затем перемешивали в течение 5 минут, и затем соединение 1
фильтровали через целит (ХМ 20 мл) в реакционный раствор. Добавляли к реакционному раствору DIPEA (0,17 мл, 2,72 ммоль) и перемешивали в течение 1,5 часов в атмосфере азота. Добавляли к ним насыщенный водный раствор ЫаНСОз и насыщенный водный раствор NaCl и проводили экстракцию, применяя ЕА. Затем, отделенный органический слой сушили над MgSC> 4, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией.
Кремовый твердый остаток 0,2 9 г (50%)
Соединение 3 (0,29 г, 0,67 ммоль) растворяли в АсОН (9,6 мл) , и затем кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли лед и осуществляли нейтрализацию, применяя насыщенный водный ЫаНСОз, и затем проводили экстракцию, применяя несколько раз ЕА. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией.
Кремовый твердый остаток 0,25 г (89%)
Соединение 4 (0,24 г, 0,58 ммоль) растворяли в МеОН (б мл) и ХМ (3 мл) , и затем добавляли к ним Pd(0H)2 (2 0% по массе) (24 мг, 10% по массе). Реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода, и затем фильтровали через целит. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией.
Кремовый твердый остаток 0,18 г (95%)
В ледяной бане, соединение 5 (0,16 г, 0,5 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мл), и затем добавляли к нему IBX (0,35 г, 0,6 ммоль). Реакцию осуществляли в течение одного часа при комнатной температуре, и затем проводили экстракцию, применяя насыщенный водный ЫаНСОз и ЕА несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией.
Оранжевый твердый остаток 0,11 г (68%)
гЯ ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 13,88 (уш с, 1Н), 7,90-7,84 (м,
2Н) , 7,69 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 2,20 (с, ЗН)
Пример 51. [получение соединения 51]
Метил-2-(метил(фенил)амино)ацетат
ДМФА (50 мл, 0,2 М) добавляли к 2-(фениламино) уксусной кислоте (1,5 г, 9,923 ммоль) и последовательно добавляли к нему К2С03 (4,1 г, 29, 769 ммоль) и Mel (1,36 мл, 21,831 ммоль). Продукт реакции перемешивали в течение 3 часов при
60°С. Добавляли к ним дистиллированную воду и проводили экстракцию, применяя ЕА. Слой ЕА сушили над MgSC> 4, фильтровали и отгоняли в вакууме. Целевое соединение получали колоночным разделением. 1,5 г (84%)
2-(метил(фенил)амино)уксусная кислота
Н20 (10 мл, 0,8 М) добавляли к NaOH (1 г, 25,11 ммоль) и перемешивали. Метил-2-(метил(фенил)амино)ацетат (1,5 г, 8,37 ммоль) добавляли к раствору продукта реакции, и затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли к ним дистиллированную воду и ЕА, удаляя ЕА, и 3N НС1 добавляли к водному слою, доводя рН до 2. ЕА повторно добавляли к нему для экстракции, и затем слой ЕА экстрагировали, применяя MgSC> 4, фильтровали, и отгоняли в вакууме, и затем осуществляли короткую колоночную хроматографию, посредством этого получая целевое соединение. 740 мг (54%)
N-(2-амино-4-(бензилокси)нафталин-1-ил)-2-(метил(фенил)амино)ацетамид
THF (3 мл, 0,5 М) добавляли к 4-(бензилокси)-2-нитронафталин-1-амину (400 мг, 1,359 ммоль), и затем добавляли к ним PtC> 2 (26 мг) для дегазирования. Затем, осуществляли замещение, применяя Нг. Продукт реакции перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, и затем фильтровали. 2-(метил(фенил)амино)уксусную кислоту (187 мг, 1,133 ммоль), ДМФА (6 мл) и HATU (430 мг, 1,133 ммоль) добавляли к фильтрату в данной последовательности, с последующим перемешиванием в течение 10 минут при комнатной температуре. Добавляли к фильтрату перемешиваемую кислую молекулу, и добавляли к ним DIPEA (0,39 мл, 2,266 ммоль), и затем осуществляли перемешивание в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли к продукту реакции водн. ЫаНСОз, и затем добавляли к ним ЕА для экстракции. MgSC> 4 добавляли к слою ЕА для сушки, фильтровали, отгоняли в вакууме, и затем проводили перекристаллизацию, применяя ЕА/гексан, посредством этого получая целевое соединение. 257 мг (55%)
2-((метил(фенил)амино)метил)-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-5-ол
АсОН (10 мл) добавляли к N-(2-амино-4-
(бензилокси)нафталин-1-ил)-2-(метил(фенил)амино)ацетамиду (240 мг, 0, 583 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа при 90°С. Продукт реакции концентрировали в вакууме, и затем добавляли к нему водн. ЫаНСОз для нейтрализации и выливали в него ЕА для экстракции. Слой ЕА сушили над MgS04, фильтровали и отгоняли в вакууме. МеОН (2 мл) и ХМ (1 мл) выливали в концентрированный раствор и добавляли к ним Pd(OH)2- После дегазирования, осуществляли замещение, применяя Нг, и затем перемешивали в течение 2,5 часов при комнатной температуре. После фильтрования через целит, проводили перекристаллизацию, применяя ЕА/гексан, посредством этого получая целевое соединение. 180 мг (95%)
Соединение 51: 2-( (метил(фенил)амино)метил)-ЗН-нафто[2 , 1-d]имидазол-4,5-дион
ДМФА (5,9 мл, 0,1 М) добавляли к 2-
((метил(фенил)амино)метил)-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-5-олу (180 мг, 0,593 ммоль), и затем добавляли к ним IBX (354 мг, 0,652 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 16 часов при комнатной температуре. Водн. ЫаНСОз добавляли к ЕА для экстракции. Слой ЕА сушили над MgSC> 4, фильтровали и отгоняли в вакууме, и затем проводили перекристаллизацию, применяя гексан/ЕА, посредством этого получая целевое соединение. 60 мг (32%)
Соединение 51: гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 7, 83 (т, J=8,l Гц, 2Н), 7,66 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,42 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,16 (т, J=9,0 Гц, 2Н), 6,78 (д, J=8,l Гц, 2Н), 6,64 (т, J=7,2 Гц, 1Н) , 4,63 (с, 2Н) , 3,09 (с, ЗН)
Примеры 52 и 53. [получение соединений 52 и 53]
CH3CN (8 мл) растворяли в соединении 1 (4-фтор-2-метиланилин, 1 г, 7,99 ммоль), и затем добавляли к нему DIPEA (2,85 мл, 16,38 ммоль). Продукт реакции нагревали до 60°С, и затем добавляли к нему соединение 2 (метилбромацетат, 0,7 6 мл, 7,9 9 ммоль). После перемешивания в течение 4 часов и фильтрования в вакууме при той же температуре, добавляли к ним дистиллированную воду и ЕА и проводили несколько раз экстракцию. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем осуществляли очистку колоночной хроматографией на силикагеле.
Оранжевая жидкость 1,41 г (89%)
10% по массе водный раствор NaOH (0,4 г/4 мл) добавляли к соединению 2 (1,3 г, 6,5 9 ммоль). Реакционный раствор
нагревали до 7 0°С, и затем дополнительно перемешивали в течение двух часов при той же температуре. Реакционный раствор выливали на лед и его рН доводили до приблизительно 2, применяя 1 М водный раствор НС1. Проводили несколько раз экстракцию, применяя ЕА, и затем отделенный органический слой сушили над MgSC> 4, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией. Белый твердый остаток 1,03 г (85%)
В ледяной бане, соединение 4 (0,9 г, 4,91 ммоль) растворяли в смеси ацетон-НгО (8,2 мл, 1:1), и затем добавляли к нему Et3N (2,2 мл, 15,23 ммоль) . Добавляли к ним ВосгО (3,4 мл, 14,74 ммоль) при той же температуре, и затем перемешивали в течение 22,5 часов при комнатной температуре. Добавляли к реакционному раствору дистиллированную воду и ЕА, и водный слой промывали несколько раз. Добавляли к водному слою 1 М водный раствор НС1, доводя его рН до приблизительно 2. Проводили несколько раз экстракцию, применяя ЕА, и затем отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем собирали в неизменном виде.
Белый твердый остаток 1,2 4 г (89%)
гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 9, 84 (уш с, 1Н) , 7,31-7,27 (м, 1Н) , 6, 93-6, 85 (м, 2Н) , 4,58 (д, J=17,6 Гц, 1Н) , 3,85 (д, J=17,6 Гц, 1Н), 2,25 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 1,49 (с, ЗН), 1,36 (с,
6Н)
Соединение 6 (0,3 г, 1,02 ммоль) и РгОг (20 мг) растворяли в THF (2 мл), и затем перемешивали в течение 2,5 часов в атмосфере водорода. Соединение 5 (0,375 г, 1,325 ммоль) и HATU (0, 5 04 г, 1, 32 5 ммоль) растворяли в ДМФА (б мл) и перемешивали в течение 5 минут, и затем раствор соединения 6 фильтровали через целит в реакционный раствор. Добавляли к реакционному раствору DIPEA (0,36 мл, 2,04 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут в атмосфере азота. Добавляли к ним насыщенный водный раствор ЫаНСОз и насыщенный водный раствор NaCl и проводили экстракцию, применяя ЕА. Затем, отделенный органический слой сушили над MgSC> 4, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле.
Белый твердый остаток 0,19 г (35%)
Соединение 7 (0,24 г, 0,453 ммоль) растворяли в АсОН (6,5 мл), и затем перемешивали в течение 30 минут при 80°С. Реакционный раствор выливали на лед и нейтрализовали, применяя насыщенный водный ЫаНСОз, и затем проводили несколько раз экстракцию, применяя ЕА. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией.
Кремовый твердый остаток 0,19 г (82%)
Соединение 8 (0,19 г, 0,0,37 ммоль) растворяли в МеОН (3,7мл) и ХМ (3,7 мл), и затем добавляли к нему Pd(OH)2 (20%
по массе) (19 мг). Реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода, и затем фильтровали через целит. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией.
Кремовый твердый остаток 0,14 6 г (94%)
В ледяной бане, соединение 9 (0,14 г, 0,335 ммоль) растворяли в ДМФА (6,7 мл), и затем добавляли к нему IBX (0,24 г, 0,4 02 ммоль). Реакцию проводили в течение 1,5 часов при комнатной температуре, и затем проводили несколько раз экстракцию, применяя насыщенный водный ЫаНСОз и ЕА. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией.
Оранжевый твердый остаток 95,4 мг (65%)
гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 13,59 (уш с, 1Н), 7,88-7,81 (м, 1Н) , 7,69 (уш с, 1Н) , 7,56-7,41 (м, 2Н) , 7,12-7,01 (м, 2Н) , 4,89 (д, J=16,0 Гц, 1Н) , 4,62 (д, J=16,0 Гц, 1Н) , 2,22 (с, ЗН), 1,28 (с, 9Н)
Соединение 10 (62,9 мг, 0,14 4 ммоль) растворяли в TFA (2 мл), и затем перемешивали в течение 10 минут. Реакционный раствор выливали на лед и нейтрализовали, применяя насыщенный водный ЫаНСОз. Затем, проводили несколько раз экстракцию, применяя ЕА. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией.
Красно-коричневый твердый остаток 41,1 мг (85%)
гЯ ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 13,47 (уш с, 1Н), 7,87-7,83 (м, 1Н), 7,67 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,43 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 6,91-6,87 (м, 1Н) , 6, 43-6, 39 (м, 1Н) , 5, 50-5, 46 (м, 1Н) , 4,44 (д, J=6,l Гц, 2Н), 2,18 (с, ЗН)
Соединение 1 (0,4 г, 1,3 6 ммоль) и РгОг (26 мг) растворяли в THF (3 мл), и затем перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода. Соединение 2 (0,18 г, 1,09 ммоль), и HATU (0,41 г, 1,09 ммоль) растворяли в ДМФА (б мл) и перемешивали в течение 5 минут, и затем раствор соединения 1 фильтровали через целит в реакционный раствор. Добавляли к реакционному раствору DIPEA (0,17 мл, 2,72 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут в атмосфере азота. Добавляли к ним насыщенный водный раствор NaCl и проводили экстракцию, применяя ЕА. Затем, отделенный органический слой сушили над MgSC> 4, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем разделяли колоночной хроматографией на силикагеле. Затем, проводили перекристаллизацию для очистки.
Кремовый твердый остаток 0,24 г (43%)
Соединение 3 (0,23 г, 0,55 ммоль) растворяли в АсОН (11
мл), и затем перемешивали в течение одного часа при 80°С. Реакционный раствор выливали на лед и осуществляли нейтрализацию, применяя насыщенный водный ЫаНСОз. Затем, проводили несколько раз экстракцию, применяя ЕА. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем растворяли в МеОН (5,5 мл) и ХМ (5,5 мл, 0,1 М). Добавляли к
реакционному раствору Pd(OH)2 (20% по массе) (39 мг, 10 моль%) в атмосфере водорода в течение одного часа, и затем фильтровали через целит. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией. Кремовый твердый остаток 0,11 г (66%)
В ледяной бане, соединение 5 (0,105 г, 0,34 4 ммоль) растворяли в ДМФА (7 мл), и затем добавляли к нему IBX (0,25 г, 0,412 ммоль). Реакцию проводили в течение 2,5 часов при комнатной температуре, и затем реакционный раствор выливали на лед. Добавляли к нему насыщенный водный раствор ЫаНСОз и ЕА и проводили несколько раз экстракцию. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией.
Коричневый твердый остаток 8 0,1 мг (73%)
гЯ ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 7,85 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=7,5 Гц, 1Н) , 7,66 (т, J=7,5 Гц, 1Н) , 7,42 (т, J=7,5 Гц, 1Н) , 7,30-7,25 (м, 2Н), 7,12-7,07 (м, 2Н), 3,08-2,99 (м, 4Н)
Примеры 55, 56, 57 и 58. [получение соединений 55, 56, 57
и 58]
Соединение 55: 3-( 3-хлорпропил)-2-изопропил-ЗН-нафто[2 , 1-d]имидазол-4,5-дион
ДМФА (21 мл, 0,1 М) добавляли к соединению 1 (500 мг,
2,08 ммоль) и последовательно добавляли к нему К2СОз (431 мг, 3,12 ммоль) и 1-бром-З-хлорпропан (22 6 мкл, 2,289 ммоль). Продукт реакции перемешивали в течение 2 0 часов при комнатной температуре. Проводили экстракцию, применяя дистиллированную воду и ЕА, и затем слой ЕА сушили над MgSC> 4, фильтровали и отгоняли в вакууме. Затем, проводили перекристаллизацию, применяя гексан/ЕА, посредством этого получая целевое соединение. 37 7 мг (57%)
Соединение 55: гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8, 02 (д, J=6,3 Гц, 2Н) , 7,61 (т, J=7,5 Гц, 1Н) , 7,39 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 4,43 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,62 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,19-3,15 (м, 1Н), 2,31-2,26 (м, 2Н), 1,43 (д, J=6,6 Гц, 6Н)
Соединение 56: 3-(3-(диметиламино)пропил)-2-изопропил-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-4,5-дион
ДМФА (1,3 мл) добавляли к 3-(3-хлорпропил)-2-изопропил-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-4,5-диону (90 мг, 0,284 ммоль), и затем добавляли к нему KI (46 мг, 0,28 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 2 0 минут при комнатной температуре. Последовательно добавляли к ним гидрохлорид диметиламина (28 мг, 0,34 ммоль) и К2СОз (118 мг, 0, 852 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 15 часов при 5 0°С. Добавляли к ним водн. ЫаНСОз и проводили экстракцию добавлением ЕА, и затем слой ЕА сушили над MgSC> 4, фильтровали и отгоняли в вакууме, и затем осуществляли короткую колоночную хроматографию, посредством этого получая целевое соединение. 16 мг (17%)
Соединение 56: гЯ ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 7,87 (д, J=7,5 Гц, 2Н) , 7,68 (т, J=7,5 Гц, 1Н) , 7,45 (т, J=7,5 Гц, 1Н) , 4,27 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,50-3,25 (м, 7Н), 2,47-2,35 (м, 2Н), 1,92 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,31 (д, J=6,9 Гц, 6Н)
Соединение 57: 2-изопропил-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропил) -ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-4,5-дион
ДМФА (1,3 мл) добавляли к 3-(3-хлорпропил)-2-изопропил-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-4,5-диону (90 мг, 0,284 ммоль), и затем добавляли к нему KI (46 мг, 0,28 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 2 0 минут при комнатной температуре.
Последовательно добавляли к ним пирролидин (28 мкл, 0,34 ммоль) и К2СОз (77 мг, 0,5 б ммоль), с последующим перемешиванием в течение 15 часов при 5 0°С. Добавляли к ним водн. ЫаНСОз и проводили экстракцию, применяя ЕА. Затем, слой ЕА сушили над MgSC> 4, фильтровали, отгоняли в вакууме, и затем осуществляли короткую колоночную хроматографию, посредством этого получая целевое соединение. 2 6 мг (26%)
Соединение 57: гЯ ЯМР (3 00 МГц, DMSO-d6) 5 7, 8 6 (дд, J=7,2 Гц, 2,4 Гц, 2Н), 7,67 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,43 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 4,25 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 3,57-3,54 (м, 4Н), 3,36-3,31 (м, 1Н), 2,32-2,28 (м, 6Н), 1,89-1,84 (м, 2Н), 1,30 (д, J=6,3 Гц, 6Н)
Соединение 58: 2-изопропил-З-(3-морфолинопропил)-ЗН-нафто [2,1-d]имидазол-4,5-дион
ДМФА (1 мл) добавляли к 3-(3-хлорпропил)-2-изопропил-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-4,5-диону (80 мг, 0,253 ммоль), и затем добавляли к нему KI (42 мг, 0,253 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 2 0 минут при комнатной температуре. Последовательно добавляли к ним морфолин (27 мкл, 0,304 ммоль) и К2СОз (70 мг, 0,506 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 15 часов при 50°С. Добавляли к ним водн. ЫаНСОз и проводили экстракцию, применяя ЕА, и затем слой ЕА сушили над MgSC> 4, фильтровали, и отгоняли в вакууме, и затем осуществляли короткую колоночную хроматографию, посредством этого получая целевое соединение. 2 6 мг (28%)
Соединение 58: гЯ ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 7,87 (д, J=8,l Гц, 2Н) , 7,69 (т, J=7,8 Гц, 1Н) , 7,45 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 4,28 (т, J=6,6 Гц, 1Н), 3,34-3,26 (м, 5Н), 2,47-2,45 (м, 2Н), 1,921,87 (м, 2Н), 1,80-1,69 (м, 4Н), 1,31 (д, J=6,9 Гц, 6Н)
Пример 59. [получение соединения 5 9]
Соединение 1 (0,4 г, 1,3 6 ммоль) и РгОг (26 мг) растворяли в THF (3 мл), и затем перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода. Соединение 2 (0,11 г, 1,09 ммоль) и HATU (0,41 г, 1,09 ммоль) растворяли в ДМФА (б мл) и перемешивали в течение 5 минут, и затем реакционный раствор соединения 1 фильтровали через целит. Добавляли к реакционному раствору DIPEA (0,17 мл, 2,72 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 5 минут в атмосфере азота. Реакционный раствор выливали на лед и добавляли к ним дистиллированную воду и ЕА для экстракции. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией.
Кремовый твердый остаток 0,24 г (52%)
Соединение 3 (0,23 г, 0,645 ммоль) растворяли в АсОН (13 мл), и затем перемешивали в течение 2 часов при 80°С. Реакционный раствор выливали на лед, осуществляли нейтрализацию, применяя насыщенный водный ЫаНСОз, и затем проводили несколько раз экстракцию, применяя ЕА. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем осуществляли разделение колоночной хроматографией на силикагеле. Затем, осуществляли очистку перекристаллизацией.
Белый твердый остаток 76,1 мг (36%)
Соединение 4 (71,4 мг, 0,215 ммоль) растворяли в смеси МеОН (2 мл) и ХМ (2 мл), и затем добавляли к нему Pd(OH)2 (20% по массе) (15 мг, 10 моль%) и осуществляли перемешивание в течение одного часа в атмосфере водорода. Затем, проводили фильтрование через целит (ЕА) . Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией.
Белый твердый остаток 4 9,2 мг (95%)
В ледяной бане, соединение 5 (45 мг, 0,19 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл), и затем добавляли к нему IBX (0,14 г, 0,22 ммоль) и оставляли реагировать в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем, реакционный раствор выливали на лед. Добавляли к нему дистиллированную воду ЕА и его рН доводили до 2, применяя 1 М НС1, и затем водный слой промывали несколько раз. Отделенный водный слой фильтровали в вакууме, и затем промывали ЕА. Проводили фильтрование через силикагель, посредством этого получая соединение 6 (красно-коричневый твердый остаток).
гЯ ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 7,87 (д, J=7,7 Гц, 2Н), 7,67 (т, J=7,5 Гц, 7,7 Гц, 1Н), 7,43 (т, J=7,5 Гц, 7,7 Гц, 1Н) 3,48 (с, 2Н), 2,26 (с, 6Н)
Пример 60. [получение соединения 60]
раствор диметиламина
О 40% по массе в Н2С) О О
OEt ^ ^ "V^OEt NaOH/H20 \AQH
Br MeCN _ N количественный N
1 33%
Соединение 1 (этил-2-бромпропионат, 1,5 г, 8,2 9 ммоль) растворяли в MeCN (22 мл) . Добавляли к нему К2СОз (3,5 г, 24,86 ммоль), с последующим перемешиванием в атмосфере азота. Добавляли к ним раствор диметиламина (4 0% по массе в Н20) (3 мл, 24,86 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 17,5 часов при комнатной температуре. Добавляли к ним 1 N водный раствор NaOH (22 мл) и дополнительно перемешивали в течение 10 минут. Добавляли к реакционному раствору дистиллированную воду и ЕА, экстрагировали несколько раз, сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и
затем собирали в неизменном виде.
Бесцветное масло 0,397 г (33%)
10% по массе водный раствор NaOH (0,15 г/1,5 мл) добавляли к соединению 2 (0,375 г, 2,58 ммоль) и перемешивали в течение 4,5 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор выливали на лед и его рН доводили до приблизительно 2, применяя 1 М водный раствор НС1. После добавления к нему ЕА, водный слой промывали несколько раз, и затем отделенный водный слой упаривали в вакууме. Концентрированный раствор растворяли в ХМ и МеОН, и затем нерастворившийся твердый остаток удаляли фильтрованием. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем собирали в неизменном виде.
Белый твердый остаток {количественно)
гЯ ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 4,06 (кв, J=7,1 Гц, 1Н) 2,74 (с, 6Н), 1,44 (д, J=7,1 Гц, ЗН)
Соединение 4 (0,5 г, 1,7 ммоль) и Pt02 (48 мг, 10 моль%) растворяли в THF (17 мл), и затем перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода. Соединение 3 (0,21 г, 1,7 ммоль) и HATU (0,52 г, 1,3 6 ммоль) растворяли в ДМФА (8,5 мл, 0,2 М) и перемешивали в течение 5 минут, и затем раствор соединения 4 фильтровали через целит в реакционный раствор (ХМ 20 мл). Добавляли к ним DIPEA (0,9 мл, 5,1 ммоль) в виде реакционного
раствора, с последующим перемешиванием в течение 3 0 минут в атмосфере азота. Реакционный раствор выливали на лед и дистиллированную воду и добавляли к ним ЕА, и затем проводили несколько раз экстракцию. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем разделяли колоночной хроматографией на силикагеле.
Коричневые кристаллы 0,2 7 г (44%)
Соединение 5 (0,26 г, 0,72 ммоль) растворяли в АсОН (14
мл), и затем перемешивали в течение одного часа при 70°С. Реакционный раствор выливали на лед, осуществляли нейтрализацию, применяя насыщенный водный ЫаНСОз, и затем проводили несколько раз экстракцию, применяя ЕА. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем разделяли колоночной хроматографией на силикагеле. Белый твердый остаток 0,17 г (70%)
Соединение 6 (0,17 г, 0,4 84 ммоль) растворяли в МеОН (2,4 мл) и ХМ (2,4 мл), и затем добавляли к нему 5% Pd/C (0,1 г, 10 моль%). Реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода, и затем фильтровали через целит (ЕА) . Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией.
Белый твердый остаток 0,11 г (90%)
В ледяной бане, соединение 7 (0,1 г, 0,3 97 ммоль) растворяли в ДМФА (8 мл), и затем добавляли к нему IBX (0,28 г, 0,47 6 ммоль) и оставляли реагировать в течение одного часа при комнатной температуре. Затем, добавляли к ним насыщенный водный ЫаНСОз и ХМ и проводили несколько раз экстракцию. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией.
Оранжевый твердый остаток 36,6 мг (34%)
гЯ ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 8,05 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,96 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,62 (т, J=7,7 Гц, 7,5 Гц, 1Н) , 7,40 (т, J=7, 7
Гц, 7,5 Гц, 1Н) , 3,84 (кв, J=6,8 Гц, 1Н) 2,33 (с, 6Н) , 1,49 (д, J=6,8 Гц, 6Н)
LC-MS m/z 2 7 0,0 (М+1)
Пример 61. [получение соединения 61]
HN V
Соединение 1 (этил-2-бромпропионат, 1,5 г, 8,2 9 ммоль) растворяли в MeCN (22 мл) . Добавляли к нему К2СОз (3,5 г, 24,86 ммоль), с последующим перемешиванием в атмосфере азота. Добавляли к ним морфолин (2,2 мл, 24,86 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 18 часов при комнатной температуре. Добавляли к ним 1 N водный раствор NaOH (22 мл) и дополнительно перемешивали в течение 10 минут. Добавляли к реакционному раствору дистиллированную воду и ЕА и проводили несколько раз экстракцию. Затем, осуществляли сушку, применяя MgSC> 4, и затем проводили фильтрование. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем собирали в неизменном виде.
Бесцветное масло 1,09 г (70%)
В ледяной бане, водный 10% по массе раствор NaOH (0,34 г/3,4 мл) добавляли к соединению 2 (1,0 62 г, 5,67 ммоль) и перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор выливали на лед, и его рН доводили до приблизительно 2, применяя 4 М раствор НС1. Добавляли к ним ЕА, и водный слой промывали несколько раз. Затем, отделенный водный слой упаривали в вакууме. Концентрированный раствор снова растворяли в ХМ и МеОН, и нерастворившийся осадок отфильтровывали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем собирали в неизменном виде.
Кремовый твердый остаток {количественно)
гЯ ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 4,13 (кв, J=7,2 Гц, 1Н) 3,963,87 (м, 4Н), 3,38-3,26 (м, 4Н), 1,53 (д, J=7,2 Гц, ЗН)
Соединение 4 (0,5 г, 1,7 ммоль) и РгОг (48 мг, 10 моль%) растворяли в THF (17 мл), и затем перемешивали в течение 1,5 часов в атмосфере водорода. Соединение 3 (0,27 г, 1,7 ммоль) и HATU (0,52 г, 1,3 6 ммоль) растворяли в ДМФА (8,5 мл) и перемешивали в течение 5 минут, и затем раствор соединения 4 фильтровали через целит в реакционный раствор (ХМ 20 мл) . Добавляли к ним DIPEA (0,9 мл, 5,1 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 30 минут в атмосфере азота. Реакционный раствор выливали на лед и дистиллированную воду и добавляли к ним ЕА, и затем проводили несколько раз экстракцию. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем разделяли колоночной хроматографией на силикагеле.
Кремовые кристаллы 0,5 02 г (73%)
Соединение 5 (0,49 г, 1,21 ммоль) растворяли в АсОН (24
мл), и затем перемешивали в течение одного часа при 70°С. Реакционный раствор выливали на лед и осуществляли нейтрализацию, применяя насыщенный водный ЫаНСОз, и затем проводили несколько раз экстракцию, применяя ЕА. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем
перекристаллизовывали.
Белый твердый остаток 0,33 г (70%)
Соединение 6 (0,32 г, 0,8 3 ммоль) растворяли в смеси МеОН (4 мл) и ХМ (4 мл), и затем добавляли к ним 5% Pd/C (0,18 г, 10 моль%). Реакционный раствор перемешивали в течение 3 часов в атмосфере водорода, и затем фильтровали через целит. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией.
Белый твердый остаток 0,23 г (95%)
В ледяной бане, соединение 7 (0,11 г, 0,37 ммоль) растворяли в ДМФА (7,5 мл), и затем добавляли к нему IBX (0,26 г, 0,44 ммоль). Реакцию проводили в течение 30 минут при комнатной температуре, и затем проводили экстракцию, применяя несколько раз насыщенный водный ЫаНСОз и ХМ. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией.
Красный твердый остаток 4 6 мг (40%)
гЯ ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 7,87 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 7,68 (т, J=7,5 Гц, 1Н) , 7,43 (т, J=7,5 Гц, 1Н) , 3,80 (кв, J=7, 0 Гц, 1Н), 3,58-3,55 (м, 4Н), 2,50-2,39 (м, 4Н), 1,42 (д, J=7,0 Гц,
ЗН)
LC-MS m/z 312,0 (М+1)
Пример 62. [получение соединения 62]
5-(бензилокси)-1Н-нафто[2,1-d]имидазол-2(ЗН)-он THF (14 мл, 0,ЗМ) добавляли к 4-(бензилокси)-2-нитронафталин-1-амину (1,2 г, 4,078 ммоль), и затем добавляли
к нему Pt02 (84 мг). После дегазирования, осуществляли замещение, применяя Н2. Осуществляли перемешивание в течение 4 часов при комнатной температуре, и затем проводили фильтрование. Добавляли к фильтрату CDI (528 мг, 3,26 ммоль) и перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Добавляли к продукту реакции водн. ЫаНСОз, и затем проводили экстракцию добавлением ЕА. После добавления MgS04 к слою ЕА, проводили сушку, фильтрование и отгонку в вакууме. Затем, проводили перекристаллизацию, применяя ЕА/гексан, посредством этого получая целевое соединение. 613 мг (52%)
5-(бензилокси)-2-хлор-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол Р0С1з (9 мл, 0,25М) добавляли к 5-(бензилокси)-1Н-нафто[2,1-d]имидазол-2 (ЗН)-ону (677 мг, 2,33 ммоль), и затем перемешивали при 14 0°С в течение 18 часов. Р0С1з удаляли отгонкой в вакууме, и затем добавляли к ним водн. ЫаНСОз и добавляли к ним ЕА для экстракции. Слой ЕА сушили, применяя Na2S04, фильтровали, применяя силикагель, и отгоняли в вакууме, и затем проводили перекристаллизацию, применяя гексан/ЕА, посредством этого получая целевое соединение. 618 мг (86%)
5-(бензилокси)-N,N-диметил-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-2-амин 5-(бензилокси)-2-хлор-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол (100 мг, 0, 324 ммоль), диметиламин (в Н20) (1,5 мл) и EtOH (1,5 мл) добавляли в герметичную пробирку, и затем оставляли реагировать в течение 41 часов при 130°С. Проводили экстракцию добавлением в нее дистиллированной воды и ЕА, и затем слой ЕА отгоняли в вакууме и разделяли короткой колоночной хроматографией. Затем, проводили перекристаллизацию, применяя гексан/ЕА, посредством этого получая целевое соединение. 55 мг (53%)
2-(диметиламино)-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-5-ол МеОН (2 мл) и ХМ (1 мл) добавляли к 5- (бензилокси) -N, N-диметил-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-2-амину (55 мг, 0,173 ммоль) и добавляли к ним Pd(OH)2 (10 мг) . После дегазирования, осуществляли замещение, применяя Нг, и затем осуществляли
перемешивание в течение 4 часов при комнатной температуре. Проводили фильтрование, применяя фильтровальную бумагу, и затем осуществляли отгонку в вакууме. Затем, снова проводили фильтрование через силикагель, посредством этого получая целевое соединение. 22 мг (56%)
Соединение 62: 2-(диметиламино)-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-4,5-дион
ДМФА (1 мл, 0,1 М) добавляли к 2-(диметиламино)-ЗН-нафто [2,1-d]имидазол-5-олу (22 мг, 0,097 ммоль), и затем добавляли к нему IBX (63 мг, 0,106 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли к ним водн. ЫаНСОз и проводили экстракцию добавлением к ним ЕА. Слой ЕА сушили над MgSC> 4, фильтровали, отгоняли в вакууме, и разделяли, применяя препаративную ТСХ, посредством этого получая целевое соединение. 12 мг (51%)
Соединение 62: гЯ ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 8,10-8,07 (м, 1Н), 7,95-7,92 (м, 1Н), 7,76-7,73 (м, 2Н), 3,53 (с, ЗН), 3,24 (с, ЗН)
Пример 63. [получение соединения 63]
5-(бензилокси)-2-(пирролидин-1-ил)-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол
5-(бензилокси)-2-хлор-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол (100 мг, 0, 324 ммоль), пирролидин (1 мл) и EtOH (2 мл) добавляли в герметичную пробирку, и затем оставляли реагировать в течение 41 часа при 13 0°С. Проводили экстракцию добавлением в нее дистиллированной воды и ЕА, и затем слой ЕА отгоняли в вакууме и разделяли короткой колоночной хроматографией. Затем, проводили перекристаллизацию, применяя гексан/ЕА, посредством этого получая целевое соединение. 88 мг (79%)
2-(пирролидин-1-ил)-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-5-ол
МеОН (2 мл) и ХМ (1 мл) добавляли к 5- (бензилокси) -2-
(пирролидин-1-ил)-ЗН-нафто[2,1-d]имидазолу (80 мг, 0,233 ммоль) и добавляли к нему Pd(OH)2 (10 мг). После дегазирования, осуществляли замещение, применяя Нг, и затем перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Проводили фильтрование, применяя фильтр, и затем осуществляли отгонку в вакууме. Затем, проводили фильтрование через силикагель, посредством этого получая целевое соединение. 55 мг (93%)
Соединение 63: 2-(пирролидин-1-ил)-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-4,5-дион
ДМФА (2 мл, 0,1 М) добавляли к 2-(пирролидин-1 -ил) -ЗН-нафто [2,1-d]имидазол-5-олу (47 мг, 0,186 ммоль), и затем добавляли к нему IBX (66 мг, 0,1 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли к ним водн. ЫаНСОз и проводили экстракцию добавлением к ним ЕА. Слой ЕА сушили над MgSC> 4, фильтровали и отгоняли в вакууме, и затем осуществляли разделение, применяя колонку, посредством этого получая целевое соединение. 23,1 мг (46%)
Соединение 63: гЯ ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 8,08-8,05 (м, 1Н), 7,94-7,91 (м, 1Н), 7,76-7,72 (м, 2Н), 4,05-3,98 (м, 2Н), 3,62-3,56 (м, 2Н), 2,03-1,91 (м, 4Н)
Примеры 64, 66 и 72. [получение соединений 64, 66 и 72]
DMF 17%
диметиламин
(40% по массе в Н20), Kr^V^j*10
DMF 28%
Соединение 2 Соединение 3 Соединение 4 пример 64 пример 6 6 пример 7 2
Соединение 1 (соединение 1, 2 г, 8,32 ммоль) растворяли в ДМФА (83 мл), и затем добавляли к нему К2СОз (1,73 г, 12,49 ммоль), с последующим перемешиванием в атмосфере азота. Добавляли к ним 1-бром-2-хлопентан (0,76 мл, 9,16 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 2 9 часов при той же температуре. Проводили экстракцию, применяя насыщенный водный ЫаНСОз и ЕА несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем разделяли колоночной хроматографией на силикагеле.
Красный твердый остаток 0,55 г (22%)
Соединение 64: гЯ ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 7, 89-7, 86 (м, 2Н), 7,68 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 4,60 (т, J=5,7 Гц, 2Н) , 3,96 (т, J=5,7 Гц, 2Н) , 3, 33-3, 26 (м, 1Н) , 1,31 (д, J=6,8 Гц, 6Н)
Соединение 2 (0,1 г, 0,33 ммоль) растворяли в ДМФА (3,3 мл) . Добавляли к нему К2СОз (91 мг, 0,66 ммоль), KI (8 мг) и морфолин (0,14 2 мл, 3,3 ммоль) и нагревали при 8 0°С. Осуществляли перемешивание в течение 24 часов при той же температуре. Проводили экстракцию, применяя дистиллированную воду и ЕА несколько раз, и затем осуществляли сушку, применяя MgS04, и проводили фильтрование. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем разделяли, применяя препаративную
тех.
Оранжевый твердый остаток 10 мг (17%)
Соединение 66: гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8, 04-7, 99 (м, 2Н) , 7,61 (т, J=7,7 Гц, 7,5 Гц, 1Н) , 7,38 (т, J=7,5 Гц, 7,7 Гц, 1Н) , 4,37 (т, J=6,6 Гц, 6,8 Гц, 2Н) , 3, 69-3, 66 (м, 4Н) , 3,11-3,07 (м, 1Н) , 2,71 (т, J=6,8 Гц, 6,6 Гц, 2Н) , 2,57-2,54 (м, 4Н), 1,43 (д, J=6,8 Гц, 6Н)
Соединение 2 (80 мг, 0,2 64 ммоль) и KI (4,5 мг, 0,02 6 ммоль) растворяли в ДМФА (2,5 мл), и затем перемешивали в течение 10 минут. Добавляли к ним раствор диметиламина (40% по массе в НгО) (0,14 мл, 2,64 ммоль) и нагревали при 8 0°С в течение 2 0 часов. Проводили экстракцию, применяя
дистиллированную воду и ЕА несколько раз. Затем, осуществляли сушку, применяя MgSC> 4, и затем проводили фильтрование. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем разделяли, применяя препаративную ТСХ.
Оранжевый твердый остаток 22,8 мг (28%)
Соединение 72: гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8, 03-8, 01 (м, 2Н) , 7,60 (т, J=7,5 Гц, 7,8 Гц, 1Н) , 7,37 (т, J=7,8 Гц, 7,5 Гц, 1Н) , 4,36 (т, J=6,9 Гц, 7,2 Гц, 2Н) , 3,11-3,07 (м, 1Н) , 2,65 (т, J=7,2 Гц, 6,9 Гц, 2Н) , 2,32 (с, 6Н) , 1,42 (д, J=6, 9 Гц, 6Н)
Пример 65. [получение соединения 65]
Соединение 1 (этил-2-бромпропионат, 2 г, 11,05 ммоль)
растворяли в MeCN (30 мл) . Добавляли к нему К2СО3 (4,6 г,
33,14 ммоль), и затем добавляли к ним пирролидин (2,8 мл,
33,14 ммоль) при перемешивании в атмосфере азота. Осуществляли
перемешивание в течение 22 часов при комнатной температуре, и
затем добавляли к ним 1 N водный раствор NaOH (30 мл) и
дополнительно перемешивали в течение 10 минут. Добавляли к
реакционному раствору дистиллированную воду и ЕА и
экстрагировали несколько раз. Затем, осуществляли сушку,
применяя MgS04, и затем проводили фильтрование.
Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем собирали в неизменном виде.
Бесцветное масло 1,67 г (88%)
В ледяной бане, водный 10% по массе раствор NaOH (0,52 г/5,2 мл) добавляли к соединению 2 (1,5 г, 8,7 6 ммоль) . Реакционный раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор выливали на лед и рН доводили до приблизительно 2, применяя водный 4 М раствор НС1. Добавляли к нему ЕА, и водный слой промывали несколько
раз, и затем отделенный водный слой упаривали в вакууме. Концентрированный раствор снова растворяли в ХМ и МеОН, и нерастворившийся осадок отфильтровывали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем собирали в неизменном виде.
Кремовый твердый остаток {количественно)
гЯ ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 10,99 (уш с, 1Н) , 4,18 (кв, J=6,6 Гц, 1Н) 3,74-3,13 (м, 4Н), 1,91 (с, 4Н), 1,50 (д, J=7,l Гц, ЗН)
Соединение 4 (0,5 г, 1,7 ммоль) и РгОг (48 мг, 10 моль%) растворяли в THF (8,5 мл), и затем перемешивали в течение 4 часов в атмосфере водорода. Соединение 3 (0,19 г, 1,36 ммоль) и HATU (0,52 г, 1,3 6 ммоль) растворяли в ДМФА (8,5 мл) и перемешивали в течение 5 минут, и затем раствор соединения 4 фильтровали через целит в реакционный раствор (ХМ 20 мл) . Добавляли к реакционному раствору DIPEA (0,9 мл, 5,1 ммоль) и перемешивали в течение 12 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор выливали на лед и добавляли к нему дистиллированную воду и ЕА, и затем проводили несколько раз экстракцию. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и
затем разделяли, применяя колоночную хроматографию на силикагеле, с последующим упариванием в вакууме. Концентрированный раствор растворяли в АсОН (34 мл), и затем перемешивали в течение 1,5 часов при 70°С. Реакционный раствор выливали на лед и осуществляли нейтрализацию, применяя насыщенный водный ЫаНСОз, и затем проводили несколько раз экстракцию, применяя ЕА. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией. Белый твердый остаток 0,21 г (34%)
Соединение 6 (0,21 г, 0,56 ммоль) растворяли в смеси МеОН (3 мл) и ХМ (3 мл), и затем добавляли к нему 5% Pd/C (0,12 г, 10 моль%). Реакционный раствор перемешивали в течение 2,5 часов в атмосфере водорода, и затем фильтровали через целит. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией.
Белый твердый остаток 0,14 г (88%)
В ледяной бане, соединение 7 (0,12 6 г, 0,45 ммоль) растворяли в ДМФА (9 мл), и затем добавляли к нему IBX (0,32 г, 0,54 ммоль). Реакцию проводили в течение 1,5 часов при комнатной температуре, и затем проводили экстракцию, применяя насыщенный водный ЫаНСОз и ХМ несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем разделяли, применяя препаративную ТСХ.
красно-коричневый твердый остаток 61,6 мг (46%)
гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8,04 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=7,l Гц, 1Н) , 7,62 (т, J=7,5 Гц, 7,7 Гц, 1Н) , 7,59 (т, J=7,5, 7,7 Гц, 1Н), 3,90 (кв, J=6,8 Гц, 1Н), 2,77-2,75 (м, 2Н), 2,662,63 (м, 2Н), 1,85 (с, 4Н), 1,55 (д, J=6,8 Гц, ЗН)
4- (5-(бензилокси)-ЗН-нафто[ 2,1-d]имидазол-2-ил)морфолин
5- (бензилокси)-2-хлор-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол (100 мг, 0, 324 ммоль), пирролидин (1 мл) и EtOH (2 мл) добавляли в герметичную пробирку, и затем оставляли реагировать в течение 7 2 часов при 13 0°С. Проводили экстракцию добавлением в нее дистиллированной воды и ЕА, и затем слой ЕА отгоняли в вакууме и разделяли короткой колоночной хроматографией. Затем, проводили перекристаллизацию, применяя гексан/ЕА, посредством этого получая целевое соединение. 96 мг (82%)
2-морфолино-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-4,5-дион
МеОН (2,5 мл) добавляли к 4-(5-(бензилокси)-ЗН-нафто[2, 1-d]имидазол-2-ил)морфолину (90 мг, 0,25 ммоль) и добавляли к нему Pd(OH)2 (18 мг). После дегазирования, осуществляли замещение, применяя Нг, и затем осуществляли перемешивание в течение 4 часов при комнатной температуре. Проводили фильтрование, применяя фильтровальную бумагу, и затем осуществляли отгонку в вакууме и добавляли к нему ДМФА (2,5 мл, 0,1 М). Затем, добавляли к нему IBX (74 мг, 0,1 ммоль), и осуществляли перемешивание в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли к нему водн. ЫаНСОз, и проводили экстракцию добавлением к нему ЕА. Слой ЕА сушили над MgSC> 4, фильтровали, отгоняли в вакууме и разделяли колонкой, посредством этого получая целевое соединение. 18 мг (25%)
Соединение 67: гЯ ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 7,79 (д, J=6,9 Гц, 1Н) , 7,71 (д, J=7,2 Гц, 1Н) , 7,60 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,39 (т, J=6,9 Гц, 1Н), 3,72-3,65 (м, 4Н), 3,62-3,57 (м, 4Н)
Соединение 68: 3- ( 2-гидроксиэтил)-2-изопропил-ЗН-
нафто[2,1-d]имидазол-4,5-дион
ДМФА (62 мл, 0,2М) добавляли к соединению 1 (3 г, 12,486 ммоль), и затем последовательно добавляли к нему К2СО3 (3,45 г, 24,973 ммоль), KI (2,07 г, 12,486 ммоль) и бромэтанол (1,8 мл, 24,97 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 2 дней при 90°С.
Проводили экстракцию добавлением к нему дистиллированной
воды и ЕА, и затем слой ЕА отгоняли в вакууме и разделяли
колоночной хроматографией. Затем, проводили
перекристаллизацию, применяя гексан/ЕА, посредством этого получая целевое соединение. 841 мг (24%)
Соединение 68: гЯ ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 7,94 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 7,88 (д, J=7,5 Гц, 1Н) , 7,55 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,36 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 4,42 (т, J=5,l Гц, 2Н), 4,02-3,97 (м, 2Н), 3,23-3,19 (м, 1Н), 2,48-2,45 (м, 1Н), 1,42 (д, J=6,9 Гц, 6Н)
Пример 69. [получение соединения 6 9]
Соединение 1 (5 00 мг, 2,0 8 ммоль) добавляли к ДМФА (20 мл, 0,1 М) , и затем добавляли к нему К2СОз (575 мг, 4,16 ммоль) и дибромметан (173 мкл, 2,479 ммоль) и оставляли реагировать в течение 5 часов при 50°С. Проводили экстракцию добавлением к нему водн. ЫаНСОз и ЕА, осуществляли сушку, применяя MgSC> 4, и затем проводили фильтрование и отгонку в вакууме. Затем, осуществляли разделение, применяя колонку, посредством этого получая целевое соединение. 100 мг (20%)
Соединение 69: гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8, 06 (т, J=8,l Гц, 4Н), 7,66 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 7,45 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 7,21 (с, 2Н) , 3, 06-2, 97 (м, 2Н) , 1,17 (д, J=6,6 Гц, 12Н)
Пример 70. [получение соединения 7 0]
конц НО
ЕЮН, 90оС
2-хлор-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-5-ол
EtOH (1 мл) добавляли к 5-(бензилокси)-2-хлор-ЗН-нафто [ 2 , 1-d] имидазолу (80 мг, 0, 259 ммоль) и добавляли к нему конц. НС1 (1 мл) . Осуществляли кипячение с обратным холодильником в течение 2,5 часов при перемешивании. Осуществляли нейтрализацию, применяя водн. ЫаНСОз, и затем проводили экстракцию, применяя ЕА. Слой ЕА сушили над MgS04, фильтровали, и затем отгоняли в вакууме. Затем, проводили перекристаллизацию, применяя гексан/ЕА, посредством этого получая целевое соединение. 35 мг (62%)
2-хлор-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-4,5-дион
ДМФА (1,6 мл, 0,1 М) добавляли к 2-хлор-ЗН-нафто [2, 1-d]имидазол-5-олу (35 мг, 0,16 ммоль), и затем добавляли к нему IBX (105 мг, 0,177 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 2 часов. Проводили экстракцию добавлением к нему водн. ЫаНСОз и ЕА, и затем осуществляли сушку, применяя ЫагЭ04, и проводили фильтрование. После отгонки в вакууме, проводили перекристаллизацию, применяя гексан/ЕА, посредством этого получая целевое соединение. 13 мг (35%)
Соединение 70: гЯ ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 7,88 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 7,76 (д, J=7,5 Гц, 1Н) , 7,68 (т, J=6,0 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=6, 6 Гц, 1Н)
1 I
- 1Д JL
N'- i "Y NH MC^teOH "-" ""i" Ш DMF \H ГНС N
r " -,J ' DK N* < 82% *K 38% r < 32% %i" '
С El Ai ^ OEl DEI щ I °Z/0 OFl
1 62%) 2 3 4 5
пример 71 пример 74
Соединение 1 (1 г, 6,4 ммоль) и PtC> 2 (0,1 г, 10 моль%) растворяли в THF (34 мл, 0,1 М) , и затем перемешивали в течение 2,5 часов в атмосфере водорода. После фильтрования через целит (ХМ 50 мл), осуществляли упаривание в вакууме. В ледяной бане, продукт реакции снова растворяли в АсОН (17 мл) и добавляли к нему тетраэтоксиметан (0,9 мл, 4,08 ммоль). Осуществляли перемешивание в течение 30 минут при комнатной температуре, и затем реакционный раствор выливали на лед, и нерастворившийся осадок отфильтровывали.
Коричнево-зеленый твердый остаток 0,67 г (62%) Соединение 2 (0,67 г, 0,2,1 ммоль) растворяли в смеси МеОН (10 мл) и DCM (10 мл). Добавляли к нему 5% Pd/C (0,44 г, 10 моль%), с последующим перемешиванием в течение 4 часов в атмосфере водорода. Проводили фильтрование через целит, и затем осуществляли упаривание в вакууме. Затем, осуществляли очистку перекристаллизацией.
Темно-коричневый твердый остаток 0,39 г (82%) В ледяной бане, соединение 3 (0,38 г, 1,67 ммоль) растворяли в ДМФА (11 мл), и затем добавляли к нему IBX (1,2 г, 2,01 ммоль). Реакцию проводили в течение 16 часов при комнатной температуре, и затем проводили экстракцию, применяя насыщенный водный ЫаНСОз и ЕА несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем разделение осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле. Затем, осуществляли очистку перекристаллизацией. Коричневый твердый остаток 0,15 г (38%)
гЯ ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 12,98 (уш с, 1Н), 7,82 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 7,71-7,61 (м, 2Н) , 7,41 (т, J=7,8 Гц, 7,2 Гц, 1Н) , 4,51 (кв, J=6,9r4, 7,2 Гц, 2Н), 1,37 (т, J=6,9 Гц, 7,2 Гц, ЗН)
Соединение 4 (50 мг, 0,21 ммоль) растворяли в CH3CN (4
мл) . Добавляли к нему К2СОз (86 мг, 0,62 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 10 минут. Добавляли к нему йодметан (18 мкл, 0,2 9 ммоль) и нагревали при 8 0°С, с последующим перемешиванием в течение одного часа. Реакционный раствор выливали на лед и проводили экстракцию, применяя насыщенный водный ЫаНСОз и ЕА несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией.
гЯ ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 7, 82 (д, J=7, 5 Гц, 1Н) , 7,72 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,62 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,42 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 4,57 (кв, J=7,2T4, 6,9 Гц, 2Н) , 3,58 (с, ЗН) , 1,41 (т, J=6,9 Гц, 7,2 Гц, ЗН)
Пример 73. [получение соединения 73]
Соединение 1 (2 г, 6,8 ммоль) и РгОг (0,15 г, 10 моль%) растворяли THF (68 мл), и затем перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода. Соединение 2 (0,59 мл, 6,12 ммоль) и HATU (2,3 г, 6,12 ммоль) растворяли в ДМФА (34 мл) и перемешивали в течение 5 минут, и затем раствор соединения 1 фильтровали через целит в реакционный раствор (ХМ 50 мл) . Добавляли к ним DIPEA (3,5 мл, 20,39 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 30 минут в атмосфере азота. Реакционный раствор выливали на лед и проводили экстракцию,
применяя насыщенный водный раствор NaCl и ЕА несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали и упаривали в вакууме. Продукт реакции снова растворяли в АсОН (68 мл), и затем перемешивали в течение одного часа при 7 0°С. Реакционный раствор выливали на лед и осуществляли нейтрализацию, применяя насыщенный водный ЫаНСОз, и затем проводили несколько раз экстракцию, применяя ЕА. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем осуществляли разделение колоночной хроматографией на силикагеле. Затем, осуществляли очистку перекристаллизацией. Кремовый твердый остаток 1,б г (68%)
Соединение 4 (1,6 г, 4,65 ммоль) растворяли в МеОН (25 мл) и DCM (25 мл), и затем добавляли к нему 5% Pd/C (0,99 г, 10 моль%). Реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода, и затем фильтровали через целит. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией.
Кремовый твердый остаток 1,06 г (90%)
В ледяной бане, соединение 5 (0,157 г, 0,62 ммоль) растворяли в ДМФА (б мл), и затем добавляли к нему IBX (0,44 г, 0,7 4 ммоль) . Реакцию проводили в течение 2 4 часов при комнатной температуре, и затем добавляли к нему насыщенный водный ЫаНСОз и ЕА, и проводили несколько раз экстракцию. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией.
Красно-коричневый твердый остаток 0,116 г (70%)
гЯ ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 13,57 (уш с, 1Н), 7,88-7,85 (м, 2Н) , 7,67 (т, J=7,2 Гц, 7,8 Гц, 1Н) , 7,43 (т, J=7,8 Гц, 7,5 Гц, 1Н) , 4,97 (т, J=7,2T4, 6,3 Гц, 1Н) , 4, 00-3, 93 (м, 1Н) , 3,85-3,78 (м, 1Н), 2,31-2,10 (м, 2Н), 2,05-1,89 (м, 2Н)
5-(бензилокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол
5-(бензилокси)-2-хлор-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол (100 мг, 0, 324 ммоль), пирролидин (1 мл) и EtOH (1 мл) добавляли в герметичную пробирку, и затем оставляли реагировать в течение 4 8 часов при 13 0°С. Добавляли к нему дистиллированную воду и ЕА для экстракции, и затем слой ЕА отгоняли в вакууме и разделяли короткой колоночной хроматографией, посредством этого получая целевое соединение. 150 мг (90%)
2-(4-метилпиперазин-1-ил)-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-4,5-
дион
МеОН (4 мл) добавляли к 5-(бензилокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-ЗН-нафто[2,1-d]имидазолу (150 мг, 0,403 ммоль), и добавляли к нему Pd(OH)2 (20 мг) . После дегазирования, замещение осуществляли, применяя Нг, и затем перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. После фильтрования, применяя фильтровальную бумагу, осуществляли отгонку в вакууме, и добавляли к ним ДМФА (2 мл, 0,2 М) , и затем добавляли к ним IBX (12 0 мг, 0,2 ммоль) , с последующим перемешиванием в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли к ним водн. ЫаНСОз, и проводили экстракцию добавлением к ним ЕА. Слой ЕА сушили над MgSC> 4, фильтровали, отгоняли в вакууме, и разделяли колонкой, посредством этого получая целевое соединение. 2 0 мг (17%)
Соединение 75: гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8, 09 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,61-7,54 (м, 2Н), 4,25-4,20 (м, 2Н), 4,0-3,89 (м, 2Н), 2,68-2,50 (м, 4Н), 2,39 (с, ЗН)
Пример 76. [получение соединения 7 6]
Соединение 1 (0,5 г, 1,7 ммоль) и РгОг (48 мг, 10 моль%) растворяли в THF (17 мл), и затем перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода. Соединение 2 (0,14 г, 1,36 ммоль) и HATU (0,52 г, 1,3 6 ммоль) растворяли в ДМФА (8,5 мл) и перемешивали в течение 10 минут, и затем раствор соединения 1 фильтровали через целит в реакционный раствор (ХМ 20 мл) . Добавляли к ним DIPEA (0,9 мл, 5,1 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 30 минут в атмосфере азота. Реакционный раствор выливали на лед и проводили экстракцию, применяя насыщенный водный раствор NaCl и ЕА несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали и упаривали в вакууме. Продукт реакции снова растворяли в АсОН (34 мл), и затем перемешивали в течение 2,5 часов при 7 0°С. Реакционный раствор выливали на лед и осуществляли нейтрализацию, применяя насыщенный водный ЫаНСОз, и затем проводили несколько раз экстракцию, применяя ЕА. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией.
Кремовый твердый остаток 0,28 г (50%)
Соединение 4 (0,27 г, 0,82 ммоль) растворяли в смеси МеОН (5,5 мл), DCM (5,5 мл) и THF (2 мл), и затем добавляли к нему 5% Pd/C (0,17 г, 10 моль%). Реакционный раствор перемешивали в
течение 24 часов в атмосфере водорода, и затем фильтровали через целит. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией.
Кремовый твердый остаток 0,17 г (86%)
В ледяной бане, соединение 5 (0,1 г, 0,413 ммоль) растворяли в ДМФА (8 мл), и затем добавляли к нему IBX (0,3 г, 0,4 95 ммоль). Реакцию проводили в течение 4,5 часов при комнатной температуре, и затем проводили экстракцию, применяя насыщенный водный ЫаНСОз и ЕА несколько раз. Отделенный водный слой экстрагировали, применяя ЕА. Органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией.
Светло-коричневый твердый остаток 36,1 мг (34%)
гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 11,52 (уш с, 1Н) , 7,97 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 7,56 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,38 (т, J=7,2 Гц, 7,5 Гц, 1Н), 4,48 (уш с, 1Н), 1,80 (с, 6Н)
Пример 77. [получение соединения 7 7]
Соединение 1 (0,5 г, 1,7 ммоль) и РгОг (48 мг, 10 моль%) растворяли в THF (17 мл), и затем перемешивали в течение 2,5 часов в атмосфере водорода. Соединение 2 (0,17 мл, 1,3 6 ммоль) и HATU (0,52 г, 1,3 6 ммоль) растворяли в ДМФА (8,5 мл) и перемешивали в течение 3 0 минут, и затем раствор соединения 1
фильтровали через целит в реакционный раствор (ХМ 20 мл) . Добавляли к ним DIPEA (0,9 мл, 5,1 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 30 минут в атмосфере азота. Реакционный раствор выливали на лед и проводили экстракцию, применяя насыщенный водный раствор NaCl и ЕА несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали и упаривали в вакууме. Продукт реакции растворяли в АсОН (34 мл), и затем перемешивали в течение 5 часов при 7 0°С. Реакционный раствор выливали на лед, и осуществляли нейтрализацию, применяя насыщенный водный ЫаНСОз, и затем проводили несколько раз экстракцию, применяя ЕА. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем осуществляли разделение колоночной хроматографией на силикагеле. Затем, осуществляли очистку перекристаллизацией. Кремовый твердый остаток 7 0,6 мг (12%)
Соединение 4 (66,7 мг, 0,194 ммоль) растворяли в смеси МеОН (2 мл) и DCM (2 мл), и затем добавляли к нему 5% Pd/C (41 мг, 10 моль%). Реакционный раствор перемешивали в течение 15 часов в атмосфере водорода, и затем фильтровали через целит. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме. В ледяной бане, концентрированный раствор растворяли в ДМФА (4 мл), и затем добавляли к нему IBX (0,14 г, 0,232 ммоль). Реакцию проводили в течение 2 часов при комнатной температуре, и затем проводили экстракцию, применяя насыщенный водный ЫаНСОз и ЕА несколько раз. Органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем осуществляли очистку, применяя препаративную ТСХ.
Красный твердый остаток 22,5 мг (43%)
гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 11,20 (уш с, 1Н) , 8,03 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 8,01 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 7,62 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,41 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 2,90-2,81 (м, 1Н), 1,87 (кв, J=7,2 Гц, 4Н), 0,93 (т, J=7,2T4, 6Н)
Пример 78. [получение соединения 7 8]
2 О 3 4
1- > 2
В круглодонной колбе, соединение 1 (0,15 г, 0,5 ммоль) растворяли в ХМ (2,5 мл), и добавляли к нему триэтиламин (0,03 мл, 2,0 ммоль). Осуществляли перемешивание в течение 10 минут, и затем медленно добавляли к нему 2-феноксиацетилхлорид (1,5 ммоль). После перемешивания в течение 3 часов, продукт реакции гасили водным раствором ЫаНСОз. Проводили экстракцию, применяя ХМ несколько раз, и затем проводили обработку Na2S04, фильтрование и упаривание в вакууме. Проводили перекристаллизацию, применяя ЕА/гексан, посредством этого получая соединение 2 (0,15 г, 71%).
2- > 3
В круглодонной колбе, соединение 2 (0,5 ммоль) растворяли в МеОН (0,2 М), и затем добавляли к нему 5% Pd/C (0,05 моль%). Внутреннее пространство колбы заполняли Нг баллоном с Нг, и затем оставляли реагировать в течение 2 часов при комнатной температуре. После реакции, проводили фильтрование через целит, с последующим концентрированием. Добавляли к концентрированному продукту реакции АсОН (5 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Продукт реакции упаривали в вакууме, и затем добавляли к нему ЕА (20 мл) и осуществляли промывку, применяя водный раствор ЫаНСОз три раза. Слой ЕА отделяли, обрабатывали Na2S04, фильтровали, и упаривали в вакууме, и затем осуществляли очистку колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая неочищенное соединение 3.
3- > 4
Соединение 3 (0,3 ммоль) растворяли в ДМФА (0,1 М) , и затем температура понижали до 0°С. Добавляли к нему 47% IBX (0,36 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 1 часа.
Продукт реакции гасили, применяя водный раствор ЫаНСОз, и затем экстрагировали, применяя ЕА. Слой ЕА промывали водным раствором ЫаНСОз несколько раз. Слой ЕА обрабатывали Na2SC> 4, фильтровали и упаривали в вакууме. Осуществляли очистку колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая соединение 4 (1,1 мг, выход 2 стадий 1%).
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 12,98 (уш с, 1Н),7,47 (д, J=8,2 Гц, 1Н) , 7, 40-7, 35 (м, 2Н) , 7,18-7,11 (м, ЗН) , 6,97 (уш с, 1Н), 6,75 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,33 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 2,66 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 1,23 (т, J=7,5 Гц, ЗН)
Пример 79. [получение соединения 7 9]
1- > 2
В круглодонной колбе соединение 1 (1,47 г, 5,0 ммоль) растворяли в ХМ (25 мл) и добавляли к нему триэтиламин (2,81 мл, 20 ммоль). Осуществляли перемешивание в течение 10 минут, и затем медленно добавляли к ним 2-(4-фторфенокси)ацетилхлорид (15 ммоль). После перемешивания в течение 3 часов, продукт реакции гасили, применяя водный раствор ЫаНСОз. Проводили экстракцию, применяя несколько раз ХМ, и затем проводили обработку ЫагЭ04, фильтрование и упаривание в вакууме. Осуществляли очистку колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая соединение 2 (2,0 г, 90%).
2- > 3
В круглодонной колбе соединение 2 (2,0 г, 4,4 8 ммоль) растворяли в МеОН (0,2 М) , и затем добавляли к нему 5% Pd/C (0,05 моль%). Внутреннее пространство колбы заполняли Н2 баллоном с Н2, и затем оставляли реагировать в течение 2 часов при комнатной температуре. После реакции, проводили фильтрование через целит, и затем осуществляли концентрирование. Добавляли к концентрированному продукту реакции АсОН (20 мл) и кипятили с обратным холодильником в
течение 5 часов. Продукт реакции упаривали в вакууме, и затем добавляли к нему ЕА (20 мл) , и продукт реакции промывали водным раствором ЫаНСОз три раза. Слой ЕА отделяли, обрабатывали ЫагЭ04, фильтровали и упаривали в вакууме, и затем перекристаллизовывали, применяя ЕА/гексан, посредством этого получая соединение 3 (0,57 г, 41%) . 3-> 4
Соединение 3 (0,57 г, 1,85 ммоль) растворяли в ДМФА (0,05М), и затем температура понижали до 0°С. Добавляли к нему 47% IBX (1,32 г, 2,22 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Продукт реакции гасили, применяя водный раствор ЫаНСОз, и затем экстрагировали, применяя ЕА. Слой ЕА промывали водным раствором ЫаНСОз несколько раз. Слой ЕА обрабатывали ЫагЭСм, фильтровали и упаривали в вакууме. Осуществляли очистку колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая соединение 4 (25 мг, 5%).
1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 10,54 (уш, 1Н) , 8,11-8,06 (м, 1Н), 7,97-7,94 (м, 1Н), 7,52-7,42 (м, 1Н), 7,07-6,93 (м, 4Н), 5,27 (с, 2Н)
Пример 80. [получение соединения 80]
Соединение 1 (19 мг, 0,05 9 ммоль) растворяли в ДМФА (0,1 М) . Добавляли к продукту реакции К2СОз (24 мг, 0,177 ммоль) , и затем перемешивали в течение 20 минут. Добавляли к продукту реакции СН31 (12 мг, 0, 083 ммоль) и нагревали при 60°С. Протекание реакции контролировали ТСХ, и затем продукт реакции гасили добавлением воды (20 мл) . Проводили три раза экстракцию, применяя ЕА (20 мл) , и затем отделенный слой ЕА промывали три раза водой (20 мл) . Отделенный слой ЕА обрабатывали ЫагЭ04, фильтровали и упаривали в вакууме. Проводили перекристаллизацию, применяя ЕА/гексан, посредством
этого получая соединение 2 (7,9 мг, 40%).
1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8, 06-8, 03 (дд, J=4,8, 1,2Гц, 1Н) , 7, 97-7, 94 (дд, J=4,8, 1,2Гц, 1Н) , 7, 66-7, 60 (тд, J=7,5, 1,2Гц, 1Н) , 7, 44-7, 38 (тд, J=7,5, 1,2Гц, 1Н) , 7, 05-6, 97 (м, 4Н), 5,22 (с, 2Н), 4,06 (с, ЗН)
Пример 82. [получение соединения 82]
Qgn 2.2-днфторпропионовая кислой^ HATU DIPEA
Соединение 4: 5-(бензилокси)-2-(1,1-дифторэтил)-ЗН-нафто [2,1-d]имидазол
THF (2 мл, 0,5М) добавляли к 4-(бензилокси)-2-
нитронафталин-1-амину (300 мг, 1,019 ммоль), и затем добавляли
к нему Pt02 (20 мг) , и осуществляли дегазирование. Затем,
осуществляли замещение, применяя Нг. Осуществляли
перемешивание в течение 3 часов при комнатной температуре, и затем проводили фильтрование. Последовательно добавляли к фильтрату 2,2-дифторпропионовую кислоту (146 мг, 1,325 ммоль), ДМФА (6 мл) и HATU (504 мг, 1, 325 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 10 минут при комнатной температуре. Добавляли к фильтрату перемешиваемую кислую молекулу, и добавляли к ним DIPEA (0,36 мл, 2,038 ммоль), и затем осуществляли перемешивание в течение 0,5 часов при комнатной температуре. После исчезновения исходного соединения, добавляли к ним АсОН (11 мл, 0,1 М), и оставляли реакцию в
течение одного часа при 90°С. Добавляли к продукту реакции водн. ЫаНСОз, и затем добавляли к ним ЕА для экстракции. Слой ЕА сушили над MgS04, и проводили фильтрование и отгонку в
вакууме. Затем, осуществляли очистку, применяя колонку, посредством этого получая целевое соединение. 182 мг (53%)
Соединение 5: 2-(1,1-дифторэтил)-ЗН-нафто[2,1-d]имидазол-
5-ол
МеОН (2 мл) и ХМ (1 мл) добавляли к 5- (бензилокси) -2-(1,1-дифторэтил)-ЗН-нафто[2,1-d]имидазолу (100 мг, 0,3 ммоль), и добавляли к нему Pd(OH)2- После дегазирования, осуществляли замещение, применяя Нг, и затем перемешивали в течение 2,5 часов при комнатной температуре. Проводили фильтрование через целит, и затем проводили перекристаллизацию, применяя ЕА/гексан, посредством этого получая целевое соединение. 5 9 мг (80%)
Соединение 82
ДМФА (1,2 мл, 0,1 М) добавляли к 2-(1, 1-дифторэтил)-ЗН-нафто [2,1-d]имидазол-5-олу (30 мг, 0,12 ммоль), и затем добавляли к нему IBX (78 мг, 0,132 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 24 часов при комнатной температуре. Добавляли к ним 1 N НС1, и проводили экстракцию добавлением к ним ЕА. Слой ЕА сушили над MgS04, фильтровали, отгоняли в вакууме и разделяли, применяя препаративную ТСХ, посредством этого получая целевое соединение. 21 мг {61%)
Соединение 82: гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8, 07 (д, J=6, 9 Гц, 1Н) , 7,98 (уш.с, 1Н) , 7,66 (т, J=7,2 Гц, 1Н) , 7,45 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 2,18 (т, J=18,9r4, 2Н)
Примеры 81, 83, 84, 85, 86 88 и 89. [получение соединений 81, 83, 84, 85, 86 88, 89 и 90]
R3X, K2C03, KI DMF
R1 = H, R2 =
a 81
b 83
с 84
d 85
R1 = H, R2 =
RJ= Br^ i-
e 86 f 90
2 _
R1 = F, =
R3= Br'
Экспериментальный способ
Соединение 1 (1,0 ммоль) растворяли в ДМФА (0,2М). Добавляли к продукту реакции К2СО3 (1,5 ммоль) и KI (0,01 ммоль), и затем перемешивали в течение 20 минут. Добавляли к продукту реакции R3X (1,2 ммоль) и нагревали при 60°С. После подтверждения протекания реакции ТСХ, продукт реакции гасили водой (20 мл). Проводили три раза экстракцию, применяя ЕА (20 мл), и затем отделенный слой ЕА промывали три раза водой (20 мл) . Отделенный слой ЕА обрабатывали ЫагЭ04, фильтровали и упаривали в вакууме. Проводили перекристаллизацию, применяя ЕА/гексан, или осуществляли очистку колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая соединение 2.
[2а, соединение 81] выход: 10%, 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 8,53-8,50 (м, 2Н), 7,92-7,87 (м, 2Н), 7,72-7,67 (м, 1Н), 7,497,43 (м, 1Н) , 7,19-7,18 (м, 2Н) , 5,64 (с, 2Н) , 3,12-3,08 (м, 1Н) , 1,18-1,16 (д, J=5,4T4, 6Н)
[2Ь, соединение 83] выход: 2 9%, 1Н ЯМР (3 00 МГц, CDC13) 5 8,57-8,55 (м, 1Н), 8,52-8,51 (м, 1Н), 8,04-8,02 (м, 2Н), 7,657,60 (м, 1Н) , 7, 56-7, 53 (м, 1Н) , 7, 43-7, 37 (м, 1Н) , 7,29-7,25 (м, 1Н), 5,60 (с, 2Н), 3,10-3,05 (м, 1Н), 1,34-1,36 (д, J=6,9r4, 6Н)
[2с, соединение 84] выход: 10%, 1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8,53-8,52 (м, 1Н), 7,67-7,57 (м, 2Н), 7,39-7,27 (м, 2Н), 7,247,19 (м, 1Н), 5,71-5,54 (м, 2Н), 3,36-3,32 (м, 1Н), 1,37-1,35 (д, J=6,9r4, 6Н)
[2d, соединение 85] выход: 4 9%, соединение 58: 1Н ЯМР
(300 МГц, DMSO-C16) 5 7, 87 (д, J=8,l Гц, 2Н) , 7,69 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 4,28 (т, J=6,6 Гц, 1Н), 3,343,26 (м, 5Н), 2,47-2,45 (м, 2Н), 1,92-1,87 (м, 2Н), 1,80-1,69 (м, 4Н), 1,31 (д, J=6,9 Гц, 6Н)
[2е, соединение 86] выход: 44%, 1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) 5
8.3- 7,94 (м, 2Н), 7,62-7,57 (м, 1Н), 7,40-7,35 (м, 1Н), 4,354,28 (кв, J=6,9 Гц, 2Н), 2,85-2,77 (кв, J=6,9 Гц, 2Н), 1,461,40 (м, 6Н)
[2f, соединение 90] выход: 10%, 1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) 5
8.4- 7,99 (м, 2Н), 7,64-7,58 (м, 1Н), 7,41-7,35 (м, 1Н), 4,73 (м, 1Н) , 2, 93-2, 85 (кв, <Х=7,5 Гц, 2Н) , 1,63-1,61 (д, J=6, 9 Гц, 6Н) , 1,44-1,41 (т, J=7,5 Гц, ЗН)
[2д, соединение 88] выход: 10%, 1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 7,98-7,94 (дд, J=8,4, 5,1 Гц, 1Н), 7,71-7,68 (дд, J=8,4, 2,7 Гц, 1Н) , 7,33-7, 27 (тд, J=8,4, 2,7 Гц, 1Н) , 4, 34-4, 27 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 2,84-2,76 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 1,49-1,40 (м, 6Н)
[2h, соединение 89] выход: 10%, 1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8,01-7,96 (м, 1Н), 7,71-7,67 (м, 1Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 4,79 (м, 1Н) , 2, 89-2, 84 (кв, J=7,5 Гц, 2Н) , 1, 68-1, 66 (д, J=6,6 Гц, 6Н), 1,43-1,38 (т, J=7,5 Гц, ЗН)
1)РЮ2, H2/THF
AcOH
Pd(OH)2, H2 / MeOH-DCM
IBX
DMF
Соединение 1 (300 мг, 6,8 ммоль) и РгОг (20 мг, 10 моль%) растворяли в THF (10 мл), и затем перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода. Никотиновую кислоту (100 мг, 0,815 ммоль) и HATU (310 мг, 0,815 ммоль) растворяли в ДМФА (34 мл) и перемешивали в течение 5 минут, и затем раствор соединения 1 фильтровали через целит в реакционный раствор (ХМ 10 мл). Добавляли к ним DIPEA (0,53 мл, 3,057 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 30 минут в атмосфере азота. Реакционный раствор выливали на лед, и проводили экстракцию, применяя насыщенный водный раствор NaCl и ЕА несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали и упаривали в вакууме. Продукт реакции снова растворяли в АсОН (68 мл), и затем перемешивали в течение одного часа при 7 0°С. Реакционный раствор выливали на лед и осуществляли нейтрализацию, применяя насыщенный водный ЫаНСОз. Затем, проводили несколько раз экстракцию, применяя ЕА. Отделенный органический слой сушили над MgS04, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем осуществляли разделение колоночной хроматографией на силикагеле. Затем, осуществляли очистку перекристаллизацией.
Кремовый твердый остаток 12 6 мг
Соединение 6 (12 0 мг, 4,65 ммоль) растворяли в смеси МеОН
обрабатывали Na2SC> 4, фильтровали и упаривали в вакууме. Концентрированный продукт реакции очищали колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая соединение 2 (13,1 мг, 11%).
1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 7, 99-7, 97 (м, 1Н) , 7,93-7,90 (м, 1Н) , 7, 60-7, 56 (м, 1Н) , 7, 40-7, 35 (м, 1Н) , 5,07 (м, 1Н) , 4,84 (м, 1Н) , 3,47 (уш, 1Н) , 1, 68-1, 66 (д, J=6, 6 Гц, ЗН) , 1,63-1,61 (д, J=6,9 Гц, 6Н)
Пример 92. [получение соединения 92]
1-> 2
В круглодонной колбе соединение 1 (0,1 г, 0,34 ммоль) растворяли в THF (3,4 мл) и добавляли к нему РгОг (0, 007 г, 0,07% по массе). Внутреннее пространство колбы заполняли достаточным количеством Нг, применяя баллон с Нг, и затем энергично перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. В другой круглодонной колбе дегидрат щавелевой кислоты (0,017 г, 0,13 6 ммоль) растворяли в гликоле (2,7 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Продукт первой реакции фильтровали, применяя фильтровальную бумагу, и промывали гликолем (1 мл), и затем фильтрат добавляли непосредственно к продукту второй реакции. Продукт реакции кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 12 часов, и затем гасили, применяя водный раствор ЫаНСОз. Продукт реакции экстрагировали, применяя ЕА. Слой ЕА отделяли, обрабатывали Na2SC> 4, фильтровали и упаривали в вакууме, и затем добавляли к нему АсОН (10 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Добавляли к продукту реакции ЕА (20 мл) и промывали водным раствором ЫаНСОз три раза. Слой ЕА отделяли, обрабатывали ЫагЭ04, фильтровали и упаривали в вакууме. Концентрированный продукт реакции растворяли в МеОН (0,2М), и
затем добавляли к нему 5% Pd/C (0,05 моль%). Внутреннее пространство колбы заполняли, применяя баллон с Н2, и затем реакцию проводили в течение 2 часов при комнатной температуре. После реакции, проводили фильтрование через целит, и затем проводили перекристаллизацию, применяя ЕА/гексан, посредством этого получая соединение 2. 2-> 3
(д, J=7,5 Гц, 2Н) , ;т, J=7,5 Гц, 2Н),
Соединение 2 растворяли в ДМФА (0,1 М) , и затем температуру понижали до 0°С. Добавляли к нему 4 7% IBX (1,2 экв.), с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Продукт реакции гасили, применяя водный раствор ЫаНСОз, и затем экстрагировали, применяя ЕА. Слой ЕА промывали водным раствором ЫаНСОз несколько раз. Слой ЕА обрабатывали Na2SC> 4, фильтровали и упаривали в вакууме, посредством этого получая соединение 3 (2,1 мг, выход 2 стадий 2%).
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 8, 92-8, 90 8,20-8,17 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,99-7,94 7,83-7,78 (т, J=7,5 Гц, 2Н)
Пример 93. [получение соединения 93]
l-> 2
В круглодонной колбе соединение 1 (0,5 г, 1,7 ммоль) растворяли в THF (17 мл) и добавляли к нему РгОг (0,04 г, 0,08% по массе). Внутреннее пространство колбы заполняли достаточным количеством Н2, применяя баллон с Н2, и затем энергично перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. В другой круглодонной колбе, кислоту (1,7 ммоль) и HATU (1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат, 0,65 г, 1,7 ммоль) растворяли в ДМФА (3,5 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Продукт первой реакции фильтровали, применяя фильтровальную
бумагу, и фильтрат с продуктом реакции промывали ДМФА (5 мл). Затем, фильтрат добавляли непосредственно к продукту второй реакции. Медленно добавляли к продукту реакции диизопропилэтиламин (0,59 мл, 3,4 ммоль). Осуществляли перемешивание в течение 2 часов при комнатной температуре, и затем продукт реакции гасили, применяя водный раствор ЫаНСОз. Продукт реакции экстрагировали, применяя ЕА. Слой ЕА отделяли, обрабатывали ЫагЭ04, фильтровали и упаривали в вакууме, и затем добавляли к нему АсОН (10 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Продукт реакции упаривали в вакууме, и затем ЕА (20 мл) добавляли к водному раствору ЫаНСОз и промывали три раза. Слой ЕА отделяли, обрабатывали Na2S04, фильтровали и упаривали в вакууме, и затем осуществляли очистку колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая соединение 2.
2- > 3
В круглодонной колбе, соединение 2 (1,00 ммоль) растворяли в МеОН/ХМ (каждый является 0,2 М), и затем добавляли к нему 5% Pd/C (0,05моль%). Внутреннее пространство колбы заполняли, применяя баллон с Н2, и затем оставляли реагировать в течение 2 часов при комнатной температуре. После реакции, проводили фильтрование через целит. Затем, проводили перекристаллизацию, применяя ЕА/гексан, или осуществляли очистку колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая соединение 3.
3- > 4
Соединение 3 (1,0 ммоль) растворяли в ДМФА (0,1 М) , и
затем температуру понижали до 0°С. Добавляли к нему 47% IBX
(1,2 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 1 часа.
Продукт реакции гасили, применяя водный раствор ЫаНСОз, и
затем экстрагировали, применяя ЕА. Слой ЕА промывали водным
раствором ЫаНСОз несколько раз. Слой ЕА обрабатывали Na2S04,
фильтровали и упаривали в вакууме. Проводили
перекристаллизацию, применяя ЕА/гексан, или осуществляли очистку колоночной хроматографией на силикагеле, посредством
этого получая соединение 4.
[4а, соединение 93] 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 13,37 (уш, 1Н), 7,87-7,81 (м, 2Н), 7,69-7,64 (м, 1Н), 7,45-7,40 (м, 1Н), 3,94-3,91 (м, 2Н) , 3, 47-3, 39 (м, 2Н) , 3,08-3,01 (м, 1Н) , 1,901,78 (м, 4Н)
Примеры 94 и 95. [получение соединений 94 и 95]
1-> 2
Соединение 1 (2,0 ммоль) растворяли в ЕА (0,1 М), и затем температуру понижали до 0°С. Медленно добавляли к нему 3 6% конц-HCl (4,0 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Выделенный твердый остаток фильтровали, промывали гексаном (10 мл) и сушили, посредством этого получая соединение 4.
[2а, пример 94] выход: 97%, 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 8,16-8,14 (м, 1Н), 7,94-7,91 (м, 1Н), 7,75-7,69 (м, 1Н), 7,537,48 (м, 1Н), 4,05-3,99 (м, 1Н), 1,40-1,37 (д, J=6,9 Гц, 6Н)
[2Ь, пример 95] выход: 95%, 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 8,06-8,04 (м, 1Н), 7,94-7,91 (м, 1Н), 7,75-7,69 (м, 1Н), 7,537,47 (м, 1Н) , 2, 92-2, 84 (кв, J=7,5 Гц, 2Н) , 1,36-1,31 (т, J=7,5 Гц, ЗН)
Пример 96. [получение соединения 9 6]
Исходное соединение (90 мг, 0,42 ммоль) добавляли к THF, и затем добавляли к ним К2СО3 (112 мг, 0,84 ммоль) и CH3I (119 мг, 0,84 ммоль) . Затем, реакцию проводили в течение 16 часов
при 7 0°С. Продукт реакции замораживали, и затем добавляли к нему воду и экстрагировали, применяя ЕА. Органический слой сушили над Na2S04, отгоняли в вакууме, и подвергали колоночной хроматографии, посредством этого получая целевое соединение. 77 мг (82%)
1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) 8,04 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,93 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,60 (т, J=7,7T4, 1Н) , 7,40 (т, J=7,7 Гц, 1Н) , 3,90 (с, ЗН) , 2,49 (с, ЗН) ;
Пример 97. [получение соединения 97]
1-> 2
Соединение 1 (1,0 г, 4,16 ммоль) растворяли в ЕА (0,1 М), и затем температуру понижали до 0°С. Медленно добавляли к нему метансульфокислоту (0,54 мл, 8,32 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Выделенный твердый остаток фильтровали и промывали ЕА (10 мл), и затем промывали гексаном (10 мл) и сушили, посредством этого получая соединение 2 (1,4 г, 99%) .
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 8,16-8,14 (м, 1Н), 7,94-7,91 (м, 1Н) , 7, 75-7, 69 (м, 1Н) , 7, 53-7, 48 (м, 1Н) , 4, 05-3, 99 (м, 1Н) , 1,40-1,37 (д, J=6,9 Гц, 6Н)
Экспериментальный пример 1: измерение активности NQ01 Раствор для ферментативной реакции содержал 25 мМ Tris/HCl (рН 7,4), 0,14% бычий сывороточный альбумин, 200 мкМ NADH, 77 мкМ цитохром С и 5 нг белка NQ01. Ферментативную реакцию начинали добавлением NADH и проводили при 37°С. В этой связи, скорость реакции измеряли наблюдением поглощения, которое увеличивалось в результате восстановления цитохрома С при 550 нм в течение 10 минут, и NQ01 активность представляли в виде количества восстановленного цитохрома С [нмоль восстановленного цитохрома С/мин/мкг белка].
Коэффициент экстинкции для цитохрома С:21,1
ммоль/л/см=21,1 мкмоль/мл/см
Результаты приведены в таблице 1 ниже.
пример 2 8 (соединение 28)
177, 2
пример 2 9 (соединение 29)
215, б
пример 3 0 (соединение 30)
165, 1
пример 31 (соединение 31)
127, 1
пример 32 (соединение 32)
124, 2
пример 33 (соединение 33)
152, 5
пример 34 (соединение 34)
153, 5
пример 35 (соединение 35)
190,3
пример 3 6 (соединение 36)
164, б
пример 37 (соединение 37)
215,7
пример 3 8 (соединение 38)
142, 1
пример 3 9 (соединение 39)
104,7
пример 4 0 (соединение 40)
192, 9
пример 41 (соединение 41)
148, 4
пример 4 2 (соединение 42)
57, 0
пример 4 3 (соединение 43)
111, б
пример 4 4 (соединение 44)
43,4
пример 4 5 (соединение 45)
188, б
пример 4 6 (соединение 46)
160, 1
пример 4 7 (соединение 47)
41,0
пример 4 8 (соединение 48)
59,8
пример 4 9 (соединение 4 9)
128, 4
пример 5 0 (соединение 50)
100, б
пример 51 (соединение 51)
140, 8
пример 52 (соединение 52)
60, 3
пример 53 (соединение 53)
112, 6
пример 54 (соединение 54)
126, 9
пример 55 (соединение 55)
139, 8
пример 5 6 (соединение 56)
24, 6
пример 57 (соединение 57)
75,7
пример 5 8 (соединение 58)
53, 4
пример 5 9 (соединение 59)
149, 3
пример 60 (соединение 60)
140, 1
пример 61 (соединение 61)
204, 1
пример 62 (соединение 62)
113,3
пример 63 (соединение 63)
40,3
пример 64 (соединение 64)
189, 5
пример 65 (соединение 65)
93, 5
пример 6 6 (соединение бб)
56,0
пример 67 (соединение 67)
143, 1
пример 68 (соединение 68)
143, 0
пример 6 9 (соединение 69)
160,5
пример 7 0 (соединение 70)
83, 9
пример 71 (соединение 71)
124, 7
пример 7 2 (соединение 72)
51,0
пример 7 3 (соединение 73)
180, 8
пример 7 4 (соединение 74)
193, 5
пример 7 5 (соединение 75)
26, 9
пример 7 6 (соединение 76)
183,5
пример 7 7 (соединение 77)
223, 3
пример 7 8 (соединение 78)
81,7
пример 7 9 (соединение 79)
96, 9
пример 8 0 (соединение 80)
162, 6
пример 81 (соединение 81)
169, 4
пример 82 (соединение 82)
70,2
пример 8 3 (соединение 83)
162, 5
пример 8 4 (соединение 84)
172, 0
пример 8 5 (соединение 85)
135, 4
пример 8 6 (соединение 86)
220, 0
пример 8 7 (соединение 87)
94, 7
пример 8 8 (соединение 88)
187,4
пример 8 9 (соединение 89)
145, 0
пример 90 (соединение 90)
241,3
пример 91 (соединение 91)
206, 9
пример 92 (соединение 92)
186, 8
пример 93 (соединение 93)
207,3
пример 94 (соединение 94)
135, 6
пример 95 (соединение 95)
228, 1
пример 9 6 (соединение 96)
21,4
пример 97 (соединение 97)
Как показано в таблице 1, подтверждается, что соединения согласно настоящему изобретению проявляют активность NQ01.
Экспериментальный пример 2: измерение изменения количества лактата в клетках
Клетки обрабатывали 4 00 мкл 6% РСА, и затем собирали и экстрагировали. Осуществляли центрифугирование (13000 об/мин, 10 мин) . Осадок сушили, применяя Speed-Vac, и затем измеряли вес высушенного осадка. Надосадочную жидкость нейтрализовали, применяя 4 00 мкл 1 М КОН и его конечный объем доводили до 1 мл, применяя 0,33 М КН2РО4/К2НРО4, рН 7,5. Осуществляли центрифугирование (13000 об/мин, 10 мин) и количество лактата измеряли в надосадочной жидкости (Megazyme, K-LATE).
Результаты представлены в таблице 2 ниже.
пример 18 (соединение 18)
6, б
пример 19 (соединение 19)
б, 5
пример 21 (соединение 21)
пример 22 (соединение 22)
пример 22 (соединение 22)
7,3
пример 2 3 (соединение 23)
5, б
пример 2 4 (соединение 24)
4,3
пример 2 5 (соединение 25)
б, 1
пример 2 6 (соединение 26)
5,7
пример 2 7 (соединение 27)
9, б
пример 2 8 (соединение 28)
б, 8
пример 2 9 (соединение 29)
8, 1
пример 3 0 (соединение 30)
б, 3
пример 31 (соединение 31)
5, 1
пример 32 (соединение 32)
5, 8
пример 33 (соединение 33)
4,7
пример 34 (соединение 34)
4, 9
пример 35 (соединение 35)
8, 1
пример 3 6 (соединение 36)
7, 8
пример 37 (соединение 37)
10,3
пример 3 8 (соединение 38)
5,2
пример 3 9 (соединение 39)
8,4
пример 4 0 (соединение 40)
9, 7
пример 41 (соединение 41)
7,2
пример 4 2 (соединение 42)
8, 9
пример 4 3 (соединение 43)
б, 0
пример 4 4 (соединение 44)
9, 5
пример 4 5 (соединение 45)
5,7
пример 4 6 (соединение 46)
8, 9
пример 4 7 (соединение 47)
5, 9
пример 4 8 (соединение 48)
5, 1
пример 4 9 (соединение 49)
5,2
пример 5 0 (соединение 50)
пример 51 (соединение 51)
пример 52 (соединение 52)
пример 53 (соединение 53)
пример 54 (соединение 54)
пример 55 (соединение 55)
пример 5 6 (соединение 56)
пример 57 (соединение 57)
пример 5 8 (соединение 58)
пример 5 9 (соединение 59)
пример 60 (соединение 60)
пример 61 (соединение 61)
пример 62 (соединение 62)
пример 63 (соединение 63)
пример 64 (соединение 64)
пример 65 (соединение 65)
пример 6 6 (соединение бб)
пример 67 (соединение 67)
пример 68 (соединение 68)
пример 6 9 (соединение 69)
пример 7 0 (соединение 70)
пример 71 (соединение 71)
пример 7 2 (соединение 72)
пример 7 3 (соединение 73)
пример 7 4 (соединение 74)
пример 7 5 (соединение 75)
пример 7 6 (соединение 7 6)
пример 7 7 (соединение 77)
пример 7 8 (соединение 78)
8, 0
пример 7 9 (соединение 79)
пример 8 0 (соединение 80)
пример 81 (соединение 81)
пример 82 (соединение 82)
пример 8 3 (соединение 83)
пример 8 4 (соединение 84)
пример 8 5 (соединение 85)
пример 8 6 (соединение 86)
пример 8 7 (соединение 87)
пример 8 8 (соединение 88)
пример 8 9 (соединение 89)
пример 90 (соединение 90)
пример 91 (соединение 91)
пример 92 (соединение 92)
пример 93 (соединение 93)
пример 94 (соединение 94)
пример 95 (соединение 95)
пример 9 6 (соединение 96)
5,7
пример 97 (соединение 97)
Из таблицы 2, можно подтвердить лактатную активность в клетках согласно примерам настоящего изобретения. Поскольку соотношение NAD/NADH соответствует соотношению пируват/лактат, соотношения NAD/NADH в цитозолях можно измерить из сотношения пируват/лактат. Следовательно, когда количество лактата снижается, соотношение NAD/NADH в клетке растет.
Экспериментальный пример 3-1: эффекты потери веса у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединение согласно примеру 1
Получали 10 недельных C57BL/6J Lep ob/ob мышей, имеющих генетические характеристики ожирения, у ORIENTBIO. Двух мышей содержали в каждой клетке-питомнике из поликарбоната (200Wx260Lxl30H (мм), Three-shine), в которой температура составляла 20-24°С, относительная влажность составляла 35-65%, освещенность составляла 150-300 люкс, ночь и день составляли 12 часов, и проветривание осуществляли при 10-15 воздухообменах в час. В качестве питания, применяли низкожировой корм (11,9 ккал% жир, 5053, Labdiet), полученный у ORIENTBIO. Корм содержали в кормушке, и обеспечивали свободный доступ к еде. В качестве питьевой воды, применяли воду, которую содержали в 250 мл бутылях на основе поликарбоната, очищенную через фильтр и стерилизатор, и обеспечивали свободный доступ к воде.
Соединение согласно примеру 1, полученное в настоящем изобретении, вводили перорально трем C57BL/6J Lep ob/ob мышам в количествах 40 мг/кг, 80 мг/кг и 120 мг/кг, соответственно, один раз в день в течение двух недель. Для введения, применяли шприц одноразового применения, оснащенный зондом, для перорального введения, и 10 мл/кг соединения вводили перорально в желудок. В качестве контролей, трем C57BL/6J Lep ob/ob мышам вводили 0,1% лаурилсульфат натрия (SLS) в количестве 120 мг/кг тем же способом, как описано выше. После введения, измеряли зависящую от времени степень увеличения веса, изменение веса и поглощенное количество пищи, и результаты показаны на фигуре 1 ниже.
Веса экспериментальных животных измеряли непосредственно перед введением испытуемого материала и семь раз в неделю после дня начала введения до дна окончания испытания. Повышенные суммарные веса рассчитывали вычитанием весов, измеренных в день начала эксперимента, из весов, измеренных за день до дня окончания эксперимента. Поглощенные количества пищи рассчитывали измерением количеств предоставленной пищи и оставшихся количеств дважды в неделю со дня начала эксперимента до дня завершения испытания для каждого индивида.
Как показано на графиках фигуры 1 ниже, подтверждается, что процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи C57BL/6J Lep ob/ob мышей, которым вводили соединение согласно примеру 1, значительно снижаются, по сравнению с контролями.
Экспериментальный пример 3-2: эффекты потери веса у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединение согласно примеру 1
Эксперименты проводили в тех же условиях, как в экспериментальном примере 3-1, за исключением того, что получали б недельных C57BL/6J Lep ob/ob мышей, имеющих генетические характеристики ожирения, у ORIENTBIO. Соединение согласно примеру 1 вводили трем C57BL/6J Lep ob/ob мышам в количестве 100 мг/кг, и 100 мг/кг 0,1% SLS вводили каждой из трех C57BL/6J Lep ob/ob мышей в качестве контролей. Измеряли
процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи в зависимости от времени введения, и результаты показаны на фигуре 2 ниже.
Как показано на графиках фигуры 2 ниже, подтверждается, что процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи C57BL/6J Lep ob/ob мышей, которым вводили соединение примера 1 согласно способу выше, значительно снижались по сравнению с контролями.
Экспериментальный пример 3-3: эффекты потери веса у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединения согласно примерам 3 и 13
Эксперименты проводили в тех же условиях, как в экспериментальном примере 3-1, за исключением того, что получали 11 недельных C57BL/6J Lep ob/ob мышей, имеющих генетические характеристики ожирения, у ORIENTBIO, каждое из соединений согласно примерам 3 и 13 вводили трем C57BL/6J Lep ob/ob мышам в количестве 100 мг/кг, 100 мг/кг 0,1% SLS вводили каждой из трех C57BL/6J Lep ob/ob мышей в качестве контролей, и эксперименты проводили в сумме в течение б дней. Измеряли процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи в зависимости от времени введения, и результаты показаны на фигуре 3 ниже.
Как показано на графиках фигуры 3 ниже, подтверждается, что процент увеличения веса и поглощенные количества пищи C57BL/6J Lep ob/ob мышами через б недель после введения соединений примеров 3 и 13 согласно способу выше значительно снижались, по сравнению с контролями.
Экспериментальный пример 3-4: эффекты потери веса у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединение согласно примерам 4 и 5
Эксперименты проводили в тех же условиях, как в экспериментальном примере 3-1, за исключением того, что получали 12 недельных C57BL/6J Lep ob/ob мышей, имеющих генетические характеристики ожирения, у ORIENTBIO, каждое из соединений согласно примерам 4 и 5 вводили трем C57BL/6J Lep ob/ob мышам в количестве 150 мг/кг, 150 мг/кг 0,1% SLS вводили
каждой из трех C57BL/6J Lep ob/ob мышей в качестве контролей, и эксперименты проводили в течение в сумме одной недели. Измеряли процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи в зависимости от времени введения, и результаты показаны на фигуре 4 ниже.
Как показано на графиках фигуры 4 ниже, подтверждается, что процент увеличения веса и изменение веса C57BL/6J Lep ob/ob мышей, которым вводили соединения примеров 4 и 5 согласно способу выше значительно снижались, и поглощенные количества пищи C57BL/6J Lep ob/ob мышей, которым вводили соединение согласно примеру 5 значительно снижались, по сравнению с контролями.
Экспериментальный пример 3-5: эффекты потери веса у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединения согласно примерам 5 и 6
Эксперименты проводили в тех же условиях, как в экспериментальном примере 3-1, за исключением того, что получали 15 недельных C57BL/6J Lep ob/ob мышей, имеющих генетические характеристики ожирения, у ORIENTBIO. Соединения согласно примерам 5 и 6 вводили трем C57BL/6J Lep ob/ob мышам в количестве 150 мг/кг, 150 мг/кг 0,1% SLS вводили каждой из трех C57BL/6J Lep ob/ob мышей в качестве контролей, и эксперименты проводили в течение в сумме одной недели. Измеряли процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи в зависимости от времени введения, и результаты показаны на фигуре 5 ниже.
Как показано на графиках фигуры 5 ниже, подтверждается, что процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи C57BL/6J Lep ob/ob мышей, которым вводили соединения примеров 5 и 6 согласно способу выше значительно снижались, по сравнению с контролями.
Экспериментальный пример 3-6: эффекты потери веса у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединения согласно примерам 8, 9 и 12
Эксперименты проводили в тех же условиях, как в экспериментальном примере 3-1, за исключением того, что
получали 10 недельных C57BL/6J Lep ob/ob мышей, имеющих генетические характеристики ожирения, у ORIENTBIO. Соединения согласно примерам 8, 9 и 12 вводили трем C57BL/6J Lep ob/ob мышам в количестве 150 мг/кг, 150 мг/кг 0,1% SLS вводили каждой из трех C57BL/6J Lep ob/ob мышей в качестве контролей, и эксперименты проводили в течение в сумме одной недели. Измеряли процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи в зависимости от времени введения, и результаты показаны на фигуре б ниже.
Как показано на графиках фигуры б ниже, подтверждается, что процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи C57BL/6J Lep ob/ob мышей, которым вводили соединения примеров 8, 9 и 12 согласно способу выше значительно снижались, по сравнению с контролями.
Экспериментальный пример 3-7: эффекты потери веса у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединения согласно примерам 17, 18, 22 и 23
Эксперименты проводили в тех же условиях, как в экспериментальном примере 3-1, за исключением того, что получали б недельных C57BL/6J Lep ob/ob мышей, имеющих генетические характеристики ожирения, у ORIENTBIO. Соединения согласно примерам 17, 18, 22 и 23 вводили трем C57BL/6J Lep ob/ob мышам в количестве 100 мг/кг, 100 мг/кг 0,1% SLS вводили каждой из трех C57BL/6J Lep ob/ob мышей в качестве контролей, и эксперименты проводили в течение в сумме одной недели. Измеряли процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи в зависимости от времени введения, и результаты показаны на фигуре 10 ниже.
Как показано на графиках фигуры 10 ниже, подтверждается, что процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи C57BL/6J Lep ob/ob мышей, которым вводили соединения примеров 17, 18, 22 и 23 согласно способу выше значительно снижались в некоторых группах, по сравнению с контролями.
Экспериментальный пример 3-8: эффекты потери веса у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединение согласно
примеру 2 6
Эксперименты проводили в тех же условиях, как в экспериментальном примере 3-1, за исключением того, что получали 10 недельных C57BL/6J Lep ob/ob мышей, имеющих генетические характеристики ожирения, у ORIENTBIO. Соединение согласно примеру 2 6 вводили трем C57BL/6J Lep ob/ob мышам в количестве 150 мг/кг, 150 мг/кг 0,1% SLS вводили каждой из трех C57BL/6J Lep ob/ob мышей в качестве контролей, и эксперименты проводили в течение в сумме пяти дней. Измеряли процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи в зависимости от времени введения, и результаты показаны на фигуре 11 ниже.
Как показано на графиках фигуры 11 ниже, подтверждается, что процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи C57BL/6J Lep ob/ob мышей, которым вводили соединение примера 2 6 согласно способу выше значительно снижались в некоторых группах, по сравнению с контролями.
Экспериментальный пример 3-9: эффекты потери веса у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединение согласно примеру 3 0
Эксперименты проводили в тех же условиях, как в экспериментальном примере 3-1, за исключением того, что получали 6,5 недельных C57BL/6J Lep ob/ob мышей, имеющих генетические характеристики ожирения, у ORIENTBIO. Соединение согласно примеру 3 0 вводили трем C57BL/6J Lep ob/ob мышам в количестве 100 мг/кг, 100 мг/кг 0,1% SLS вводили каждой из трех C57BL/6J Lep ob/ob мышей в качестве контролей, и эксперименты проводили в течение в сумме одной недели. Измеряли процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи в зависимости от времени введения, и результаты показаны на фигуре 12 ниже.
Как показано на графиках фигуры 12 ниже, подтверждается, что процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи C57BL/6J Lep ob/ob мышей, которым вводили соединение примера 30 согласно способу выше, значительно снижались в некоторых группах, по сравнению с контролями.
Экспериментальный пример 3-10: эффекты потери веса у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединения согласно примерам 1 и 35
Эксперименты проводили в тех же условиях, как в экспериментальном примере 3-1, за исключением того, что получали б недельных C57BL/6J Lep ob/ob мышей, имеющих генетические характеристики ожирения, у ORIENTBIO. Соединения согласно примерам 1 и 35 вводили трем C57BL/6J Lep ob/ob мышам в количестве 100 мг/кг, 100 мг/кг 0,1% SLS вводили каждой из трех C57BL/6J Lep ob/ob мышей в качестве контролей, и эксперименты проводили в течение в сумме двух недель. Измеряли процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи в зависимости от времени введения, и результаты показаны на фигуре 13 ниже.
Как показано на графиках фигуры 13 ниже, подтверждается, что процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи C57BL/6J Lep ob/ob мышей, которым вводили соединения согласно примерам 1 и 35 согласно способу выше, значительно снижались в некоторых группах, по сравнению с контролями.
Экспериментальный пример 3-11: эффекты потери веса у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединения согласно примерам 1, 3 8 и 96
Эксперименты проводили в тех же условиях, как в экспериментальном примере 3-1, за исключением того, что получали 6,5 недельных C57BL/6J Lep ob/ob мышей, имеющих генетические характеристики ожирения, у ORIENTBIO. Соединения согласно примерам 1, 38 и 96 вводили трем C57BL/6J Lep ob/ob мышам в количестве 100 мг/кг, 100 мг/кг 0,1% SLS вводили каждой из трех C57BL/6J Lep ob/ob мышей в качестве контролей, и эксперименты проводили в течение в сумме одной недели. Измеряли процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи в зависимости от времени введения, и результаты показаны на фигуре 14 ниже.
Как показано на графиках фигуры 14 ниже, подтверждается, что процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные
количества пищи of C57BL/6J Lep ob/ob мышей, которым вводили соединения примеров 1, 3 8 и 96 согласно способу выше, значительно снижались в некоторых группах, по сравнению с контролями.
Экспериментальный пример 3-12: эффекты потери веса у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединения согласно примерам 1, 33 и 35
Эксперименты проводили в тех же условиях, как в экспериментальном примере 3-1, за исключением того, что получали 6 недельных C57BL/6J Lep ob/ob мышей, имеющих генетические характеристики ожирения, у ORIENTBIO. Соединения согласно примерам 1, 33 и 35 вводили трем C57BL/6J Lep ob/ob мышам в количестве 100 мг/кг, 100 мг/кг 0,1% SLS вводили каждой из трех C57BL/6J Lep ob/ob мышей в качестве контролей, и эксперименты проводили в течение в сумме двух недель. Измеряли процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи в зависимости от времени введения, и результаты показаны на фигуре 15 ниже.
Как показано на графиках фигуры 2 ниже, подтверждается, что процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи C57BL/6J Lep ob/ob мышей, которым вводили соединения примеров 1, 33 и 35 согласно способу выше, значительно снижались в некоторых группах, по сравнению с контролями.
Экспериментальный пример 3-13: эффекты потери веса у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединения согласно примерам 1, 41 и 45
Эксперименты проводили в тех же условиях, как в экспериментальном примере 3-1, за исключением того, что получали 6 недельных C57BL/6J Lep ob/ob мышей, имеющих генетические характеристики ожирения, у ORIENTBIO. Соединения согласно примерам 1, 41 и 4 5 вводили трем C57BL/6J Lep ob/ob мышам в количестве 100 мг/кг, 100 мг/кг 0,1% SLS вводили каждой из трех C57BL/6J Lep ob/ob мышей в качестве контролей, и эксперименты проводили в течение в сумме одной недели. Измеряли процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные
количества пищи в зависимости от времени введения, и результаты показаны на фигуре 16 ниже.
Как показано на графиках фигуры 16 ниже, подтверждается, что процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи C57BL/6J Lep ob/ob мышей, которым вводили соединения примеров 1, 41 и 4 5 согласно способу выше, значительно снижались в некоторых группах, по сравнению с контролями.
Экспериментальный пример 4: эффекты потери веса у диабетических мышей (db/db), которым вводили соединение согласно примеру 1
Получали 7 недельных C57BLKS/J db/db мышей (chales river laboratories Japan, Inc), имеющих генетические характеристики диабета, у ORIENTBIO. Двух мышей содержали в каждой клетке-питомнике из поликарбоната (200Wx260Lxl30H (мм), Three-shine), в которой температура составляла 22-24°С, относительная влажность составляла 30-50%, освещенность составляла 150-300 люкс, ночь и день составляли 12 часов, и проветривание осуществляли при 10-15 воздухообменах в час. В качестве питания, применяли низкожировой корм (11,9 ккал% жир, 5053, Labdiet), полученный у ORIENTBIO. Корм содержали в кормушке, и обеспечивали свободный доступ к еде. В качестве питьевой воды, применяли воду, которую содержали в 25 0 мл бутылях на основе поликарбоната, очищенную через фильтр и стерилизатор, и обеспечивали свободный доступ к воде.
Соединение согласно примеру 1, полученное в настоящем изобретении, вводили перорально трем C57BLKS/J db/db мышам в количествах 40 мг/кг, 80 мг/кг, и 120 мг/кг, соответственно, один раз в день в течение четырех недель. Для введения, применяли шприц одноразового применения, оснащенный зондом, для перорального введения, и 10 мл/кг соединения вводили перорально в желудок. В качестве контролей, трем C57BLKS/J db/db мышам вводили 0,1% SLS в количестве 120 мг/кг тем же способом, как описано выше. После введения, измеряли зависящую от времени степень увеличения веса, изменение веса и
поглощенное количество, и результаты показаны на фигуре 7 ниже. Кроме того, измеряли сахар в крови, и результаты показаны на фигуре 8 ниже.
Веса экспериментальных животных измеряли непосредственно перед введением испытуемого материала и шесть раз в неделю со дня начала введения. Повышенный суммарный вес рассчитывали вычитанием весов, измеренных в день начала эксперимента, из весов, полученных за один день до дня окончания эксперимента. Поглощенные количества пищи рассчитывали измерением количества предоставленной пищи и оставшихся количеств дважды в неделю со дня начала введения испытуемого материала до дня прекращения испытания для каждого индивида. Сахар в крови измеряли перед днем начала введения испытуемого материала и один раз в неделю между днем начала введения и днем окончания испытания.
Как показано на графиках 7 и 8 ниже, подтверждается, что процент увеличения веса, изменение веса, поглощенные количества пищи и количества сахара в крови C57BLKS/J db/db мышей, которыми вводили соединение согласно примеру 1, значительно снижались, по сравнению с контролями.
Экспериментальный пример 5: результаты измерения уровня глюкозы и гликозилированного гемоглобина (НЫАс) у диабетических мышей (db/db), которым вводили соединение согласно примеру 1
Получали 10 недельных C57BLKS/J db/db мышей, имеющих генетические характеристики ожирения, у ORIENTBIO. Двух мышей содержали в каждой клетке-питомнике из поликарбоната (200Wx260Lxl30H (мм), Three-shine), в которой температура составляла 22-24°С, относительная влажность составляла 30-50%, освещенность составляла 150-300 люкс, ночь и день составляли 12 часов, и проветривание осуществляли при 10-15 воздухообменах в час. В качестве питания, применяли низкожировой корм (11,9 ккал% жир, 5053, Labdiet), полученный у ORIENTBIO. Корм содержали в кормушке, и обеспечивали свободный доступ к еде. В качестве питьевой воды, применяли воду, которую содержали в 250 мл бутылях на основе
поликарбоната, очищенную через фильтр и стерилизатор, и обеспечивали свободный доступ к воде.
Соединение согласно примеру 1, полученное в настоящем изобретении, вводили перорально трем C57BLKS/J db/db мышам в количествах 40 мг/кг, 80 мг/кг, и 120 мг/кг, соответственно. Для введения, применяли шприц одноразового применения, оснащенный зондом, для перорального введения, и 10 мл/кг соединения вводили перорально в желудок. В качестве контролей, трем C57BLKS/J db/db мышам вводили 0,1% SLS в количестве 120 мг/кг тем же способом, как описано выше. После введения, мышей содержали натощак в течение 14 часов и измеряли их уровень глюкозы и гликозилированный гемоглобин. Результаты показаны на фигуре 9 ниже.
Как показано на графиках фигуры 9 ниже, подтверждается, что уровень глюкозы и гликозилированный гемоглобин C57BLKS/J db/db мышей, которым вводили соединение согласно примеру 1, значительно снижались, по сравнению с контролями.
Хотя предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения описаны для иллюстративных целей, специалисту в данной области техники ясно, что различные модификации, добавления и замены являются возможными, не выходя за пределы объема и сущности настоящего изобретения, как описано в прилагаемой формуле изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение, представленное формулой (1) ниже, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, пролекарство, таутомер, энантиомер или фармацевтически приемлемый диастереомер:
где каждый R1 и R2 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный С1-С2 0 алкокси, замещенный или незамещенный С1-С6 алкил, замещенный или незамещенный С4-С10 арил, замещенный или незамещенный С4-С10 арилокси, замещенный или незамещенный С2-С10 гетероарил, -NO2, -NR'iR'2, -NR'i (CO(0)R'2), -NR'i (C(0)NR'iR'2) , -CO(0)R'i, -C (0) NR' iR' 2, -CN, -S0(0)R'i, -S0(0)NR'iR'2, -NR'1 (SO (0) R'2) или -CSNR'iR'2, или Ri и R2 образуют кольцевую структуру замещенного или незамещенного С4-С10 арила посредством соединения или кольцевую структуру замещенного или незамещенного С2-С10 гетероарила,
где каждый R'i и R'2 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный С1-С6 алкил, замещенный или незамещенный СЗ-С8 циклоалкил, замещенный или незамещенный С4-С10 арил, замещенный или незамещенный С4-С10 арилокси, замещенный или незамещенный С1-С8 гетероарил, замещенный или незамещенный - (CR'' iR'' 2) т'-С4-С10 арил или замещенный или незамещенный NR''iR''2; где каждый R'' i и R''2 независимо представляет собой водород или С1-СЗ алкил, или R'' i и R''2 образуют кольцевую структуру замещенного или незамещенного С4-С10 арила посредством соединения;
каждый R3, R4, R5, и R6 независимо представляет собой
водород, галоген, замещенный или незамещенный С1-С9 алкил, замещенный или незамещенный С2-С2 0 алкен, замещенный или незамещенный С1-С2 0 алкокси, замещенный или незамещенный СЗ-С8 циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный С4-С10 арил, замещенный или незамещенный С4-С10 арилокси, замещенный или незамещенный С1-С10 гетероарил, замещенный или незамещенный -(CR' 5R' б) т-С4-С10 арил, замещенный или незамещенный -(CR' 5R' б) т-С4-С10 арилокси, замещенный или незамещенный -(CR' 5R' б) т-С4-С10 гетероарил, замещенный или незамещенный -(CR' 5R' б) т-С4-С10 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный - (CR' 5R' б) m_NR' 3R' 4, замещенный или незамещенный - (CR' 5R' 6) m-0R' 3, -CO(0)R'3, -CONR'3R'4, -NR'3R'4, -NR'3 (C(0)R'4), -SO(0)R'3, -SO (0) NR'3R'4, -NR'3 (S0(0)R'4), -CSNR'3R'4, -CH2A, когда соединение формулы (1) представляет собой "А", или -А, когда соединение формулы (1) представляет собой "А";
где каждый R'3 и R'4 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный С1-С6 алкил, замещенный или незамещенный СЗ-С8 циклоалкил, замещенный или незамещенный С4-С10 арил, замещенный или незамещенный - (СН2)т-С4-С10 арил, замещенный или незамещенный -(СН2) т-С4-С10 арилокси или C0(0)R''3, или R' з и R'4 образуют кольцевую структуру замещенного или незамещенного С4-С10 гетероциклоалкила посредством соединения или замещенного или незамещенного С4-С10 гетероарила;
каждый R'5 и R'б независимо представляет собой водород или
С1-СЗ алкил; и R''3 представляет собой С1-С6 алкил, где
замещающая группа представляет собой, по меньшей мере, группу,
выбранную из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С10
алкила, С2-С10 алкенила, С2-С10 алкинила, С1-С10 алкокси, С1-
С10 алкоксикарбонила, СЗ-С8 циклоалкила, С2-С8
гетероциклоалкила, С4-С10 арила и С2-С10 гетероарила;
каждый R3 и R4 независимо не является С4-С10 арилом, каждый R4 и Re независимо не является С4-С10 арилом, R4 не является
водородом, метилом или v , когда R3 определен как указано
выше, и R5 не является фенилом;
каждый m и т' независимо представляет собой натуральное число от 1 до 4;
гетероатом представляет собой, по меньшей мере, гетероатом, выбранный из N, О и S;
каждый Xi, Х2, Х3 и Х4 независимо представляет собой СН или
N; и
п равен 0 или 1 и, когда п равен 0, его соседние атомы углерода образуют кольцевую структуру непосредственным соединением.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, пролекарство, таутомер, энантиомер или фармацевтически приемлемый диастереомер по п.1, где соединение формулы (1) представляет собой соединение формулы (2) ниже:
(2)
где Ri, R2, R4, R5, Xi, Х2, Х3 и Х4 являются такими же, как определено в формуле (1).
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, пролекарство, таутомер, энантиомер или фармацевтически приемлемый диастереомер по п. 2, где соединение формулы (2) представляет собой соединение формулы (2-1) ниже:
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, пролекарство, таутомер, энантиомер или фармацевтически приемлемый диастереомер по п.1, где соединение формулы (1) представляет собой соединение формулы (3) и/или соединение формулы (4):
где R1-R4, R6, Xi, Х2, Х3 и Х4 являются такими же, как определено в формуле (1).
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, пролекарство, таутомер, энантиомер или фармацевтически приемлемый диастереомер по п.4, где каждый Ri и R2 независимо представляет собой Н, F, CI, -NO2, NH2( -N (СНз)2, -NHCOCH3, -NHCOC3H5 или -NHCH2C6H5F; и
каждый из Х2 и Хз представляет собой СН.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, пролекарство, таутомер, энантиомер или фармацевтически приемлемый диастереомер по п. 4, где R-_ и R2 каждый независимо представляет собой Н, F, CI, -N02, NH2; -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOC3H5 или -NHCH2C6H5F;
каждый из Х2 и Х3 представляет собой СН;
каждый R3 и R6 независимо представляет собой водород,
галоген, замещенный или незамещенный С1-С9 алкил, замещенный или незамещенный СЗ-С8 циклоалкил, замещенный или незамещенный -(CR'5R'б) )т_С4-С10 арил, замещенный или незамещенный (CR'5R'б) т_С4-С10 арилокси, замещенный или незамещенный (CR'5R'б) т_С4-С10 гетероарил, замещенный или незамещенный (CR'5R'б) т_С4-С10 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный - (CHR' 5) m-NR' 3R' 4, -CO(0)R'3, -CONR'3R'4, -NR'3R'4, -NR'3 (C(0)R'4), или -CH2A, когда соединение формулы (1) представляет собой "А";
R4 представляет собой галоген, замещенный или незамещенный С2-С9 алкил, замещенный или незамещенный С1-С10 алкокси, замещенный или незамещенный СЗ-С8 циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный С4-С10 арил, замещенный или незамещенный С4-С10 арилокси, замещенный или незамещенный С1-С10 гетероарил, замещенный или незамещенный -(CR' 5R' б) т-С4-С10 арил, замещенный или незамещенный -(CR' 5R' б) т-С4-С10 арилокси, замещенный или незамещенный -(CR' 5R' б) т-С4-С10 гетероарил, замещенный или незамещенный -(CHR'5) m-NR'3-С4-С10 арил, замещенный или незамещенный -(CR' 5R' б) т-С4-С10 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный -(CR' 5R' б) m-NR' 3R' 4, замещенный или незамещенный -(CR' 5R' б) m-OR' 3, -NR'3R'4 или -А, когда соединение формулы (1) представляет собой "А";
где каждый R'3 и R'4 независимо представляет собой водород,
замещенный или незамещенный С1-С6 алкил, замещенный или
незамещенный СЗ-С8 циклоалкил, замещенный или незамещенный -
(СН2) Щ-С4-С10 арил, замещенный или незамещенный -(СН2) т-С4-С10
арилокси, или -СО(О)R''3, или R'3 и R'4 образуют кольцевую
структуру замещенного или незамещенного С4-С10
гетероциклоалкила посредством соединения или кольцевую структуру замещенного или незамещенного С4-С10 гетероарила;
каждый R'5, и R'б независимо представляет собой водород или С1-СЗ алкил;
R' ' з представляет собой С1-С6 алкил;
где замещающая группа представляет собой, по меньшей мере, группу, выбранную из группы, состоящей из гидрокси, галогена,
С1-С10 алкила, C2-C10 алкенила, С2-С10 алкинила, С1-С10 алкокси, С1-С10 алкоксикарбонила, СЗ-С8 циклоалкила, С2-С8 гетероциклоалкила, С4-С10 арила и С2-С10 гетероарила;
m представляет собой натуральное число от 1 до 4; и гетероатом представляет собой, по меньшей мере, гетероатом, выбранный из N, О и S.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, пролекарство, таутомер, энантиомер или фармацевтически приемлемый диастереомер по п. 4, где соединение формулы (3) или соединение формулы (4) представляет собой одно из соединений ниже:
0 0 о
о о
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, пролекарство, таутомер, энантиомер или фармацевтически приемлемый диастереомер по п. 4, где соединение формулы (3) или соединение формулы (4) представляет собой одно из соединений ниже:
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, пролекарство, таутомер, энантиомер или фармацевтически приемлемый диастереомер по п. 4, где соединение
10. Способ получения соединения формулы (1) по п.1, причем способ включает:
A) получение соединения формулы (7) ниже реакцией
соединения формулы (5) ниже и соединения формулы (б) ниже в
основных условиях;
B) введение -NO2 в соединение формулы (7) ниже реакцией соединения, полученного на стадии получения (А), и HNO3 в кислых условиях;
C) восстановление -NO2 до -NH2 восстановлением соединения, полученного на стадии введения (В);
D) циклизацию соединения, полученного на стадии
восстановления (С), в кислых условиях; и
E) получение конечного продукта селективным окислением
после селективной реакции соединения, полученного на стадии
циклизации (D), в основных условиях:
где Xi, Х2, Х3, Х4, Ri, R2 и R4 являются такими же, как определено в формуле (1);
Z' представляет собой галоген или R'COO-, где R' представляет собой замещенный или незамещенный С1-С9 алкил, замещенный или незамещенный - (СН2) т-С4-С10 арил, замещенный или незамещенный -(СН2) т-С4-С10 арилокси, или замещенный или незамещенный С4-С10 арил, где замещающая группа представляет собой, по меньшей мере, группу, выбранную из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С10 алкила, С2-С10 алкенила, С2-С10 алкинила, С1-С10 алкокси, С1-С10 алкоксикарбонила, СЗ-С8 циклоалкила, СЗ-С8 гетероциклоалкила, С4-С10 арила и С5-С10 гетероарила; и
Y представляет собой -NH2, -NH3Z или -N02, где Z представляет собой галоген.
11. Способ по п. 10, где каждый Xi и Х4 в формуле (5) независимо представляет собой СН или N, и Х2 и Хз представляет собой СН.
12. Способ по п.10, дополнительно включающий:
В-1) сложноэфирный гидролиз соединения, полученного на стадии введения (В); и
В-2) получение конечного продукта реакцией соединения, полученного на стадии сложноэфирного гидролиза (В-1), с R3Z или ReZ, где R3 и R6 являются такими же, как определено в формуле (1), и Z представляет собой галоген, между стадией введения (В) и стадией восстановления (С).
13. Способ по п.10, дополнительно включающий, по меньшей мере, одно, последовательно выбранное из группы, состоящей из:
F) реакции соединения, полученного на стадии получения (Е), и HNO3 в кислых условиях;
G) восстановления -NO2 до -NH.2 восстановлением соединения, полученного в реакции (F); и
H) реакции соединения, полученного на стадии
восстановления (G) , с MZ'', где М представляет собой водород
или двухвалентный металл, и Z" представляет собой галоген, в
кислых условиях получая конечный продукт.
14. Способ по п.10, дополнительно включающий:
F) реакцию соединения, полученного на стадии получения (Е), с HNO3 в кислых условиях;
G) восстановление -NO2 до -NH2 восстановлением соединения, полученного в реакции (F); и
I) реакцию соединения, полученного на стадии
восстановления (G) , с RiZ' ' или R2Z' ' , где каждый Ri и R2
является таким же, как определено в пункте 1, и Ъ''
представляет собой галоген, получая конечный продукт.
15. Способ по п.10, дополнительно включающий:
F' ) реакцию соединения, полученного на стадии получения (Е) , с №б)гО, R3Z'' или R6Z' ' , где каждый R3 и R6 является таким же, как определено в пункте 1, и Z" представляет собой галоген, получая конечный продукт.
16. Способ по п.15, дополнительно включающий:
G') реакцию соединения, полученного в реакции (F'), с R8R9NH, получая конечный продукт,
где каждый Rs и Rg независимо представляет собой водород
или С1-С5 алкил, и R8 и R9 образуют кольцевую структуру С4-С10 гетероциклоалкила или кольцевую структуру С4-С10 гетероарила посредством соединения, где гетероатом представляет собой, по меньшей мере, гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S.
17. Способ по п.10, дополнительно включающий:
F' ') введение -NO2 реакцией соединения, полученного на стадии получения (Е), с HNO3 в кислых условиях, получая конечный продукт.
18. Способ по п.17, дополнительно включающий:
G' ' ) восстановление -NO2 до -NH.2 гидрированием соединения, полученного на стадии введения (F''), получая конечный продукт.
19. Способ по п.18, дополнительно включающий:
Н' ' ) реакцию соединения, полученного на стадии восстановления (С ' ) , с любым, выбранным из группы, состоящей из (i)-(iv) ниже, получая конечный продукт,
i) MZ'' в кислых условиях, где М представляет собой
водород или двухвалентный металл, и Z" представляет собой
галоген,
ii) R'2C0C1 или (R'2)20 в основных условиях, где R'2 является таким же, как определено в пункте 1),
iii) параформальдегидом или R7COH, где R7 представляет собой С1-С4 алкил, в присутствии NaBH3CH или NaBH4, и
iv) RsZ2' ' или R6Z2' ' , где каждый R3 и R6 является таким же, как определено в пункте 1, и Z2" представляет собой галоген, после реакции с MZ1'', где М представляет собой водород или двухвалентный металл, и Ъ\" представляет собой галоген, в кислых условиях.
20. Способ по п.19, дополнительно включающий:
I'') реакцию соединения, полученного в реакции (Н/'), с R3Z' ' или R6Z' ' , где каждый R3 и R6 является таким же, как определено в п.1, и Z" представляет собой галоген, получая конечный продукт.
21. Способ получения соединения формулы (1) по п.1, причем способ включает:
Ai) реакцию соединения формулы (5) с основанием, и затем с
Z'Z, где Z' представляет собой С6Н5СН2-, СНзОС6Н4СН2- или -СН3-, и Z представляет собой галоген;
Bi) реакцию соединения, полученного в реакции (Ai), с соединением формулы (б), и затем реакцию с HNO3 в кислых условиях, вводя -NO2;
Ci) восстановление -NO2 до -NH2 восстановлением соединения, полученного в реакции (Bi) ;
Di) циклизацию соединения, полученного на стадии восстановления (Ci) , в кислых условиях; и
Ei) получение конечного продукта окислением после гидролиза соединения, полученного на стадии циклизации (Di) ,
где соединения формул (5) и (б) является таким же, как определено в п.10.
22. Способ по п.21, дополнительно включающий:
Fi) реакцию соединения, полученного на стадии получения (Ei), с R3Z'' или R6Z'' , где каждый R3 и R6 является таким же, как определено в пункте 1, и Z" представляет собой галоген, получая конечный продукт.
23. Способ получения соединения формулы (1) по п.1, причем способ включает:
А2) реакцию соединения формулы (5) с Z'Z, где Z' представляет собой С6Н5СН2-, СНзОС6Н4СН2- или -СН3-, и Z представляет собой галоген;
В2) восстановление -NO2 до -NH2 восстановлением соединения, полученного в реакции (А2) ;
Сг) реакцию соединения, полученного на стадии восстановления (Вг) , с соединением формулы (б) в основных условиях, и затем реакцию с HNO3 в кислых условиях, вводя -NO2;
D2) восстановление -NO2 до -NH.2 восстановлением соединения, полученного в реакции (Сг) ;
Ег) циклизацию соединения, полученного на стадии восстановления (D2) , в кислых условиях; и
F2) гидрирование соединения, полученного на стадии циклизации (Ег) , и затем получение конечного продукта окислением,
где соединения формул (5) и (б) являются такими же, как
определено в п.10.
24. Способ по п.23, где в соединении формулы (5) Xi представляет собой N, Хг, Хз и Х4 представляют собой СН, и Y представляет собой NO2.
25. Способ по п.23, дополнительно включающий между восстановлением (D2) и циклизацией (Ег)
(D2-I) реакцию соединения, полученного на стадии восстановления (D2) , с R3Z или R6Z, где R3 и R6 являются такими же, как определено в формуле (1), и Z представляет собой галоген.
26. Способ получения соединения формулы (1) по п.1, причем способ включает:
A3) реакцию соединения формулы (5) с Z'Z, где Z' представляет собой С6Н5СН2-, СНзОС6Н4СН2- или -СН3-, и Z представляет собой галоген;
В3) восстановление -NO2 до -NH2 восстановлением соединения, полученного в реакции (А3) ;
Сз) введение -NO2 реакцией соединения, полученного на стадии восстановления (В3) , с HNO3 в кислых условиях, и затем восстановление -NO2 до -NH2 восстановлением;
D3) реакцию соединения, полученного на стадии введения (С3) , с R4COOH, (R4)20, карбонилдиимидазолом (CDI), (СН2)П' (СООН)2 или (R4)4C, где R4 является таким же, как определено в пункте 1, и п' представляет собой целое число 0 или более;
Е3) восстановление после селективной циклизации соединения, полученного в реакции (D3) , в кислых условиях и селективной реакции с R10R11NH; и
F3) получение конечного продукта окислением соединения, полученного на стадии восстановления (Ез) ,
соединение формулы (5) является таким же, как определено в
п. 10,
каждый Rio и Rn независимо представляет собой водород, галоген или замещенный или незамещенный С1-С5 алкил, или Rs и Rg образуют кольцевую структуру замещенного или незамещенного С4-С10 гетероциклоалкила посредством соединения или кольцевую структуру замещенного или незамещенного С4-С10 гетероарила, где
гетероатом представляет собой, по меньшей мере, гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S, и замещающая группа представляет собой метил, этил или пропил.
27. Способ по п.2 6, включающий:
G3) реакцию соединения, полученного на стадии получения (F3), с CF3COOH (трифторуксусной кислотой; TFA) или С1-С4 алкилом, получая конечный продукт.
28. Способ по п.2 6, включающий:
Сз' ) реакцию соединения, полученного на стадии восстановления (Вз) , с HNO3 в кислых условиях, вводя -NO2;
D3' ) реакцию соединения, полученного в реакции (Сз' ) , с R4COOZ1, №4)20 или (R4)4C, где R4 является таким же, как определено в формуле (1), и Z1 представляет собой водород или галоген;
Е3') восстановление соединения, полученного в реакции (D3' ) , и затем циклизацию в кислых условиях; и
F3') окисление соединения, полученного на стадии восстановления (Е3') , получая конечный продукт.
29. Способ по п.2 6 или 28, дополнительно включающий:
G3' ) реакцию соединения, полученного на стадии получения (F3) или стадии окисления (F3'), с R3Z2 или R6Z2, где R3 и R6 являются такими же, как определено в формуле (1), и Z2 представляет собой галоген, получая конечный продукт.
30. Способ получения соединения формулы (1) по п.1, причем способ включает:
реакцию соединение формулы (8) ниже с H2NCH2CH2NH2 в протонном растворителе для циклизации; и
получение конечного продукта окислением соединения, полученного в реакции (а).
31. Фармацевтическая композиция для лечения или
предотвращения метаболических синдромов, содержащая (а)
терапевтически эффективное количество соединения формулы (1) по
п.1 и/или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват,
таутомер, энантиомер и/или фармацевтически приемлемый
диастереомер; и (Ь) фармацевтически приемлемый носитель,
разбавитель или среду, или их комбинацию.
32. Фармацевтическая композиция по п.31, где
метаболические синдромы включают ожирение, синдром жирной
печени, атеросклероз, инсульт, инфаркт миокарда,
сердечнососудистые заболевания, ишемическую болезнь сердца,
диабет, гиперлипидемию, артериальную гипертензию, ретинит или
почечную недостаточность, болезнь Хантингтона и воспаление.
33. Фармацевтическая композиция по п.32, где метаболические синдромы представляет собой синдром жирной печени, диабет или болезнь Хантингтона.
34. Способ лечения или предотвращения метаболических
синдромов, применяя терапевтически эффективное количество
соединения формулы (1) по п.1 или его фармацевтически
приемлемую соль, гидрат, сольват, таутомер, энантиомер или
фармацевтически приемлемый диастереомер.
По доверенности
534820
s,e%
01Уг
•5 У,
-:а Ci
••s J"
-20.0*6 -25.0% -30.0% -35.0%
"~ К"1Г?р#/1|,
-Экспер. 1 1201 мг/кг
- Экспер. 1 80 мг/кг
- Экспер. 1 40 мг/кг ирлда-вюпглеьиость (дней)
-30.0"
1 потребление (г)
Si 9 10
нродолжнт.'Н'ыик-ть (дней)
0 12 3
II 12 13 М
ФИГ. 1
0 1 2 3 4 5 6 - 3 9 10 II 12. 13 14 IS
продо.гснпелыюсть (дней)
ФИГ. 2
-#-ко.1Ч,",**_Экспер. 13- -Экспер. 3
нр <> . in. 1*111елыюсгь (диен)
ФИГ. 3
> не. шчсннс МТ (г)
-•"кошролвк-Экшер. 4 - -Экспер. 5
ншенешк МТ <г)
-•-кот'ро.чю*г-Экспер. 4 - -Экспер. 5
0 1 2 3 4 6
потребление пищи (г) продолжительность (дней)
контрии-А Экспер. 4- -Экспер. 5
.'3 4
продолжи! е. li.iim-11.I.uieii)
ФИГ. 4
Про ИМ,К11ПМ1.Ц|К II, I II Kill
( 8
¦вменение МТ (г)
_ 52 и
I "
в 53
10 потребление IIIIHUI (г)
3 4 6
продолжительность (диен)
-Экспер. 5- -Экспер. 6
1 4 fi
продолжительность (дней)
ФИГ. 5
увеличение Л IT (г)
t т
"-koHipuib Экспер. 8 *'
*" Экспер. 9 ~" Экспер. 12
продолжительность (дней)
iriMeiiciiiic Ml (i l
_ * +¦
A- • -• - ^
' "" •• - _
¦ ы"ш|."> .1, Экспер. 8 4
' Экспер. 9 Экспер. 12 v
продолжительность (дшш
noiреоленне ниши II: I
." <# - - • ¦ ¦ "
* KM.III.UI. - Эгакр 8 **"*"" ' ' *
" Экспер. 9 Экспер. 12
I 1 ТЕ 4
продо.тентельвость (дней)
ФИГ. 6
(lb МЫ11И1 > '"¦111,11 ""e M I (I )
25.0% 20.0%
1 ^ №
* Экспер. 1120мг кг -Экспер. 180мг кг "-Экспер. 140мг кг
* ' " i i ; ; J . . М
4 ii"
i: i? i: ч i- ir i^ i" 19
при ш r.i.nu- II.IKIL'II. I.uielll
2: л .'4 ;i <' ,^ ,)
изменение МТ (г)
42 ,40 38
* -
а 1 2 1 4 s ь 7
mil |"сн leilllc ншнп (1 )
J 13 '•- " 'fi Г .4 is Д| ;i 21 > 2^ ;ъ 2" .к ;i ^ 1ф||Д().1Ж111е.н,ш"ео, < пкш
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1С II 12 13- |6 I? 18 19 20 21 22 23 24 25 26 2? 28 29 30
п(м"до.тда1тельияст", (дней)
ФИГ. 7
уровень глюкозы (ни7д i)
* Экспер. 1120мг/кг 41 Экспер. 180мг/кг Экспер. 140мг/кг
при и", глеи I ельность (дней)
ФИГ. 8
ФИГ. 9
ширей кшк пиши и I
При liM.l.lllt 11,11111. II. f llltll J
¦•* Экспер. 17 -^-Экспер. 18
¦Экспер. 22 "^Экспер. 23
4 6 ?
продолжительность (диен)
ФИГ. 10
oh мыши
увеличение МТ (%)
4.0% • 2 0'
-4 0" .
-8,0% --10.0%
у -7,8% продолжительность (дней)
Экспер. 26
52 ичмененне МТ (г)
У ьп
Й,. 49 7(tm) | • '
а (Я "" •
'17 чг. 4S
-Экспер. 26
0 12 3
Н1Н|1.'й н-ине ПИШИ (I) про 10.M.IIK..H.HOC1L ( iiiiii)
^Экспер. 26
3 4 6
продолжительность (дней)
ФИГ. 11
о!" мыши
увеличение МТ (%)
' кош|)М1, * Экспер. 30
1С оч
9.0% 8.0%
7.0% •
6.0%
5,0% •
4.0"
3.0%
2,0%
1,0% ¦
1 о с
"> п°--J04
4 5 6
придолжнтельностъ (дней)
Экспер. 30
а 5 л
3: 2
3 4 6
iijii I ii I. i l l 11 е. н.ш к и. (дней)
ФИГ. 12
Экспер. 30
увеличение M l ("о)
-Экспер. 1 --Экспер. 35
конпж.ь * Экспер. 1 Экспер. 35
5 6? 9 10 11 12 13 14 15
про ю. r i ll 1o.iiiK I I. (дней)
ФИГ. 13
при in глин.ii.nii! п. i in <л} ^i-oTTPn r\
iiii i|ii n. к IIIK пиши и l _ . _ JKUlcp. JKCnCD.
1 38
Экспер. 96
3 15 нродо.тж11телы10с] i. i, ins li i
ФИГ. 14
"Ь в.
увеличение МТ (%)
4 0" ¦> Сл
О О"
¦2 0"о г, -4 0V " 6 0"[. -8.0% -10 0е"
•V '1" , ' 1 3",
-:п П' о
¦18 0"с -20.0% 22 0" 1
10 " потребление пнищ (т)
6 7 9 10
продолжительность (дней)
" * 40,3
14 15
Экспер. Экспер. Экспер. "*33 ~~~35
6 7 9 10
продо.тж1ггел1,ноеть (дней)
4 *
1 12
-А- 13
" •
И 16
ФИГ. 15
10 ПЧ',
a o°.
6 0'\ •1 0' .
) (H-oo-
-2 0" -4 0". -6 0"r
YI"- TII> K'inii- M l (%>
продолжи! ельность (дней)
-¦"Экспер. 1
-¦-Экспер. 45
3 41 5
продолжительность (дне! I)
3 4 "5
продолжительность (дней)
Экспер. Экспер. t Экспер.
1 41 45
Экспер. w-Экспер. " 41
ФИГ. 16
(19)
(19)
(19)
Пример 29. [получение соединения 2 9]
Пример 29. [получение соединения 2 9]
Пример 31. [получение соединения 31]
Пример 31. [получение соединения 31]
(2%)
(2%)
100
Пример 54. [получение соединения 54]
102
102
106
106
106
106
Ill
110
113
113
114
114
114
114
115
115
118
118
Пример 67. [получение соединения 67]
Пример 67. [получение соединения 67]
119
119
Пример 68. [получение соединения 68]
Пример 68. [получение соединения 68]
121
120
Примеры 71 и 7 4. [получение соединений 71 и 74]
121
120
Примеры 71 и 7 4. [получение соединений 71 и 74]
121
120
Примеры 71 и 7 4. [получение соединений 71 и 74]
123
124
Пример 75. [получение соединения 75]
126
126
129
128
131
131
135
134
Пример 87. [получение соединения 87]
135
134
Пример 87. [получение соединения 87]
135
134
Пример 87. [получение соединения 87]
135
134
Пример 87. [получение соединения 87]
135
134
Пример 87. [получение соединения 87]
135
134
Пример 87. [получение соединения 87]
135
134
Пример 87. [получение соединения 87]
135
136
Пример 87. [получение соединения 87]
135
136
Пример 87. [получение соединения 87]
135
136
Пример 87. [получение соединения 87]
135
136
Пример 87. [получение соединения 87]
137
137
166
166
168
168
169
172
172
1/16
1/16
1/16
1/16
1/16
1/16
1/16
1/16
3/16
3/16
5/16
5/16
5/16
5/16
5/16
5/16
5/16
5/16
6/16
6/16
7/16
7/16
7/16
7/16
7/16
7/16
7/16
7/16
7/16
7/16
8/16
8/16
9/16
9/16
11/16
11/16
11/16
11/16
11/16
11/16
11/16
11/16
11/16
11/16
12/16
12/16
12/16
12/16
12/16
12/16
13/16
13/16
13/16
13/16
13/16
13/16
13/16
13/16
15/16
15/16
15/16
15/16
15/16
15/16
15/16
15/16
15/16
15/16
16/16
16/16
16/16
16/16