[RU]

Настоящее изобретение относится к способу получения энт-прогестерона формулы

Энт-прогестерон обладает, по меньшей мере, такой же эффективностью, как и природный прогестерон, в отношении уменьшения клеточной смерти, отека головного мозга и воспаления, при этом антиоксидантная активность энантиомера в три раза превышает антиоксидантную активность рацемата.

(57) Реферат / Формула:

Настоящее изобретение относится к способу получения энт-прогестерона формулы

Энт-прогестерон обладает, по меньшей мере, такой же эффективностью, как и природный прогестерон, в отношении уменьшения клеточной смерти, отека головного мозга и воспаления, при этом антиоксидантная активность энантиомера в три раза превышает антиоксидантную активность рацемата.

---

Евразийское (21) 201691074 (13) Al
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. C07J15/00 (2006.01)
2017.02.28 C07J 75/00 (2006.01)
(22) Дата подачи заявки 2014.12.17
(54) СИНТЕЗ ЭНТ-ПРОГЕСТЕРОНА И ЕГО ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
(31) (32)
61/919,420 2013.12.20
(57) Настоящее изобретение относится к способу получения энт-прогестерона формулы
(33) US
(86) PCT/US2014/070879
(87) WO 2015/095339 2015.06.25
(71) Заявитель: ПРЕВАКУС, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Леви Дэниэл Эмиль (US), Чжан Фалян, Чжань Синьси (CN)
(74) Представитель:
Нилова М.И. (RU)
Энт-прогестерон обладает, по меньшей мере, такой же эффективностью, как и природный прогестерон, в отношении уменьшения клеточной смерти, отека головного мозга и воспаления, при этом антиоксидантная активность энантиомера в три раза превышает антиоксидантную активность рацемата.
СИНТЕЗ ЭНТ-ПРОГЕСТЕРОНА И ЕГО ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Родственные заявки на патент США
Предварительная заявка на патент США № 61/919420, поданная 20 декабря 2013 г., которая включена в настоящую заявку с помощью ссылки в полном объеме.
Область техники
Настоящее изобретение относится к синтезу энт-прогестерона и его 5 промежуточных соединений.
Уровень техники
Прогестерон представляет собой С-21 -стероидный гормон, вовлеченный в менструальный цикл особей женского пола, беременность и эмбриогенез людей и других видов. Прогестерон принадлежит к классу гормонов, называемых прогестагенами, и 10 является основным природным человеческим прогестагеном.
Прогестерон
Прогестерон в естественных условиях вырабатывается в яичниках млекопитающих, но также может вырабатываться некоторыми растениями и дрожжами. Экономичный полусинтез прогестерона из растительного стероида диосгенина,
15 выделенного из батата, был разработан Russell Marker в 1940 для фармацевтической компании Parke-Davis [Marker RE, Krueger J (1940). "Sterols. CXII. Sapogenins. XLI. The Preparation of Trillin and its Conversion to Progesterone)). J. Am. Chem. Soc. 62 (12): 33493350]. Этот синтез известен как деградация Маркера. Также были описаны дополнительные полусинтезы прогестерона, в которых в качестве исходных веществ
20 используют различные стероиды. Например, кортизон может одновременно восстанавливаться путем отщепления кислорода по положениям С-17 и С-21 путем обработки с помощью иодотриметилсилана в хлороформе с получением 11-кетопрогестерона (кетогестин), который в свою очередь может восстанавливаться в положении-11 с получением прогестерона. [Numazawa М, Nagaoka М, Kunitama Y
25 (September 1986). "Regiospecific deoxygenation of the dihydroxyacetone moiety at C-17 of corticoid steroids with iodotrim ethyl si lane". Chem. Pharm. Bull. 34 (9): 3722-6].
Полный синтез прогестерона был описан в 1971 г. W.S. Johnson. [Johnson WS, Gravestock MB, McCarry BE (August 1971). "Acetylenic bond participation in biogenetic-like olefinic cyclizations. 11. Synthesis of dl-progesterone". J. Am. Chem. Soc. 93 (17): 4332-4].
Прогестерон и его аналоги имеют множество применений в медицине, которые 5 направлены как на преодоление острых ситуаций, так и на восполнение долгосрочного сниженного естественного уровня прогестерона. Другие применения прогестерона включают предотвращение преждевременных родов, контроль ановуляторного кровотечения, повышение эластичности кожи и прочности костей и лечение рассеянного склероза.
10 Прогестерон также применяют для лечения травматического повреждения
головного мозга: он снижает вероятность неблагоприятного исхода при повреждении путем ингибирования воспалительных факторов (TNE-a и IL-ip) и в результате путем уменьшения отека головного мозга (Pan, D., et al. (2007), BiomedEnviron Sci 20, 432-438; Jiang, C, et al. (2009), Inflamm Res 58, 619-624.) Получавшие прогестерон крысы
15 демонстрировали значительные улучшения балльных оценок неврологического статуса (тест на моторное и когнитивное функционирование) после повреждения (Roof, R. L., et al. (1992 , Restor Neurol Neurosci 4, 425-427). Введение прогестерона или его производного аллопрегнанолона (ALLO) также приводит к уменьшению присутствия факторов клеточной смерти (каспаза-3) и глиоза (GFAP) (Cutler, S. М., et al. (2007), J Neurotrauma
20 24, 1475-1486) после повреждения (VanLandingham, J. W., et al. (2007), Neurosci Lett 425, 94-98; Wright, D. W., et al. (2007), Ann Emerg Med 49, 391-402, 402 e391-392). См. также Прогестерон для лечения травматического повреждения головного мозга (ProTECT III), ClinicalTrials.gov, идентификатор :NCT00822900; Исследование эффективности и безопасности внутривенного введения прогестерона пациентам с тяжелым
25 травматическим повреждением головного мозга (SyNAPSe), ClinicalTrials.gov, идентификатор :NCT01143064; Обработка прогестероном при травматическом повреждении головного мозга в результате тупой травмы, ClinicalTrials.gov, идентификатор:NCT00048646; и анализы крови для изучения тяжести повреждения и прогноза пациентов с травматическим повреждением головного мозга (BioProTECT),
30 ClinicalTrials.gov, идентификатор :NCT0173 0443. См. дополнительно РгоТЕСТ(tm)Ш, Прогестерон для лечения травматического повреждения головного мозга; Прогестерон для травматического повреждения головного мозга, тестированный в Фазе III клинических испытаний; Исследуемое лечение травматического повреждения головного мозга BHR Pharma получило обозначение от Европейского агентства по лекарственным
35 средствам, как лекарственное средство, способное обладать значительным эффектом при
редких угрожающих жизни или инвалидизирующих заболеваниях; и анализ данных испытаний BHR Pharma SyNAPSe(r) DSMB показал отсутствие проблем безопасности; Исследование должно продолжаться до заключения http://www.prnewswire.com/news-releases/bhr-pharma-synapse-trial-dsmb-data-analyses-determine-no-safety-issues-study-should-5 continue-to-conclusion-187277871 .html.
Прогестерон существует в виде не встречающейся в природе энантиомерной формы, известной как энт-прогестерон.
энт-прогестерон
Было показано, что энт-прогестерон обладает такой же эффективностью, как и
10 природный прогестерон, в отношении уменьшения клеточной смерти, отека головного мозга и воспаления, и при этом антиоксидантная активность энантиомера в три раза превышает антиоксидантную активность рацемата. Аналогично, было обнаружено, что энт-прогестерон имеет меньше побочных эффектов на половую систему, таких как подавление сперматогенеза; ингибирование превращения тестостерона в
15 дигидротестостерон; уменьшение размера яичек, эпидидимиса и клеток Лейдина; и отсутствие риска гиперкоагуляции, которая может наблюдаться при применении природного прогестерона. Кроме того, применения энт-прогестерона описаны в патентной заявке США № 13/645881, поданной 5 октября 2012 г., под названием "Nasal Delivery Mechanism for Prophylatic and Post-Acute Use for Progesterone and/or Its Enantiomer for Use
20 in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries)), патентной заявке США № 13/645854, поданной 12 октября 2012 г., под названием "Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone and Its Enantiomer to Better Outcomes Associated with Concussion)), и в патентной заявке США № 13/645925, поданной 12 октября 2012 г., под названием "Prophylactic and Post- 15 Acute Use of Progesterone in Conjunction with Its Enantiomer for
25 Use in Treatment of Traumatic Brain Injuries)), полное содержание и описание каждой из которых включено в настоящую заявку с помощью ссылки в полном объеме. См., также VanLandingham et al., Neuropharmacology, The enantiomer of progesterone acts as a molecular neuroprotectant after traumatic brain injury, 2006, 51, 1078-1085.
Тем не менее, предшествующие попытки синтезировать энт-прогестерон были связаны с некоторыми сложностями и отличались невысоким выходом; использованием опасных реагентов и условий; и многочисленных и дорогостоящих стадий реакции, что делало коммерческое применение и крупномасштабное получение энт-прогестерона 5 практически невозможным.
Поэтому существует потребность в эффективном синтезе энт-прогестерона.
Краткое описание изобретения
В одном аспекте изобретения предложен способ получения энт-прогестерона, включающий обеспечение реакции соединения формулы:
с получением соединения формулы:
В некоторых вариантах реализации соединение формулы:
получают путем обеспечения реакции Бэйлиса-Хилмана в отношении соединения
формулы:
Еще в одном аспекте изобретения предложен способ получения энт-прогестерона, включающий обеспечение реакции соединения формулы:
с соединением формулы:
с получением соединения формулы:
В некоторых вариантах реализации, соединение формулы
получают путем обеспечения реакции соединения формулы: гл
R , где R представляет собой любую уходящую группу, с соединением формулы: О О
В некоторых вариантах реализации, и не ограничиваясь ими, уходящая группа R представляет собой -OTs, -OMs, -OTf, -CI, -Br или -I. Еще в других вариантах реализации, уходящая группа R представляет собой -OTs, -Br или -I. Еще в других вариантах реализации, уходящая группа R представляет собой -Вг.
В другом аспекте изобретения предложен способ получения энт-прогестерона, включающий обеспечение реакции соединения формулы:
с получением соединения формулы:
В некоторых вариантах реализации соединение формулы:
с последующим метилированием.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы:
получают путем обеспечения реакции восстановительного силилирования соединения формулы:
с последующим десилилированием и метилированием.
с получением соединения формулы:
Еще в одном аспекте изобретения предложен способ получения энт-прогестерона, включающий обеспечение реакции соединения формулы:
с получением соединения формулы:
Еще в другом аспекте изобретения предложен способ получения энт-прогестерона, включающий обеспечение реакции соединения формулы:
но.
Еще в другом аспекте изобретения предложен способ получения энт-прогестерона, включающий обеспечение реакции соединения формулы: НО.
v (энт-Прогестерон). В одном аспекте изобретения предложен способ получения энт-прогестерона, включающий обеспечение реакции соединения формулы: НО.
с получением соединения формулы:
О' ^ (энт-Прогестерон). В другом аспекте изобретения предложен способ получения энт-прогестерона, включающий обеспечение реакции соединения формулы:
с соединением формулы
с получением соединения формулы
В некоторых вариантах реализации, соединение формулы
получают путем обеспечения реакции соединения формулы:
R , где R представляет собой любую уходящую группу, с соединением формулы: О О
В некоторых вариантах реализации, и не ограничиваясь ими, уходящая группа R представляет собой -OTs, -OMs, -OTf, -CI, -Br или -I. Еще в других вариантах реализации, уходящая группа R представляет собой -OTs, -Br или -I. Еще в других вариантах реализации, уходящая группа R представляет собой -Вг.
В другом аспекте изобретения предложен способ получения энт-прогестерона, включающий стадию обеспечение реакции соединения формулы: о
с получением соединения формулы
15 Еще в другом аспекте изобретения предложен способ получения энт-прогестерона,
включающий стадию обеспечения реакции соединения формулы:
с получением соединения формулы
с получением соединения формулы
О' ^s- v (энт-Прогестерон). Еще в другом аспекте изобретения предложен способ получения энт-прогестерона, включающий стадию обеспечения реакции соединения формулы:
С1з°'и посредством восстановительного силилирования.
Еще в другом аспекте изобретения предложен способ получения энт-прогестерона,
включающий стадию обеспечения реакции соединения формулы: но.
с получением соединения формулы
(энт-Прогестерон).
В другом аспекте изобретения предложен способ получения энт-прогестерона, включающий стадию обеспечения реакции промежуточного енонового соединения с триэтилсиланом и катализатором с получением простого силиленолового эфира.
В некоторых вариантах реализации, в изобретении предложен способ получения энт-прогестерона, включающий две или более стадий, описанных выше. В других вариантах реализации, в изобретении предложен способ получения энт-прогестерона, включающий три или более стадий, описанных выше. Еще в других вариантах реализации, в изобретении предложен способ получения энт-прогестерона, включающий четыре или более стадий, описанных выше. В некоторых вариантах реализации, в изобретении предложен способ получения энт-прогестерона, включающий пять стадий, описанных выше.
В некоторых вариантах реализации, в изобретении предложен способ получения энт-прогестерона, включающий менее 17 линейных стадий. В некоторых вариантах реализации, в изобретении предложен способ получения энт-прогестерона, включающий менее 15 линейных стадий. В некоторых вариантах реализации, в изобретении предложен способ получения энт-прогестерона, включающий менее 13 линейных стадий. В некоторых вариантах реализации, в изобретении предложен способ получения энт-прогестерона, включающий менее 12 линейных стадий.
В другом аспекте изобретения предложены одно или более промежуточных соединений способа синтеза согласно изобретению. В некоторых аспектах, промежуточное соединение представляет собой соединение формулы:
Н0А^^ 20 НО^^ 21
В каждом из промежуточных соединений, представленных выше, двойная связь может перемещаться по системе колец, представленных выше, особенно во второе кольцо. Например, промежуточное соединение А-3 может быть представлено в виде = О
Кроме того, следует понимать, что вышеописанная сущность настоящего изобретения не предназначена для описания каждого раскрытого варианта реализации или каждого осуществления настоящего изобретения. Описание дополнительно пояснено с помощью иллюстрирующих вариантов реализации. В некоторых местах описания предложено методическое руководство посредством примеров, которые могут использоваться в различных комбинациях. В каждом случае примеры служат только в качестве репрезентативных групп и не должны интерпретироваться как исключающие примеры.
Подробное описание изобретения
В качестве примера и для обеспечения более полного понимания настоящего изобретения и множества из его сопутствующих преимуществ, представлено следующее
подробное описание и примеры, касающиеся нового синтетического способа получения
энт-прогестерона, отдельные новые стадии способа синтеза и индивидуальные новые
промежуточные соединения, полученные во время нового способа синтеза согласно
настоящему изобретению.
5 Используемые в описании изобретения и в прилагающейся формуле изобретения
формы единственного числа "а", "ап" и "the" применяются взаимозаменяемо, и подразумевается, что они также включают формы множественного числа и соответствуют каждому значению, если из контекста очевидно не следует иное. Кроме того, используемое в настоящей заявке выражение "и/или" относится к любому объекту или ко
10 всем возможным комбинациям одного или более из вышеперечисленных объектов или охватывает их, а также относится к отсутствию комбинаций при интерпретации в качестве альтернативы ("или").
Подразумевается, что используемое в настоящей заявке выражение "по меньшей мере" означает "один или более" из перечисленных элементов.
15 Термин "алкил" относится к прямой или к разветвленной углеводородной цепи
радикала, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащего ненасыщенной связи, имеющего от одного до восьми атомов углерода, и который присоединяется к остальной части молекулы с помощью одинарной связи, как например, в качестве иллюстрации, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил
20 и 1,1 -диметилэтил (трет-бутил).
Термин "циклоалкил" обозначает неароматическую моно- или полициклическую систему колец, состоящую из 3-12 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, и примеры полициклических циклоалкильных групп включают пергидронафтил, адамантил и норборнил, имеющие мостиковые связи
25 циклические группы или спиробициклические группы, например, спиро(4,4)нон-2-ил.
Используемый в настоящей заявке термин "уходящая группа" или "LG", относится к любой группе, которая уходит в процессе химической реакции, в которую вовлечена группа, и включает, но не ограничивается ими, например, группы галогена, брозилата, мезилата, тозилата, трифлата, п-нитробензоата, фосфоната.
30 Подразумевается, что формы единственного числа включают формы
множественного числа, которые также используются в настоящей заявке взаимозаменяемо, где это необходимо, и соответствуют каждому значению, если явно не указано иное.
За исключением случаев, где указано иное, формы всех терминов с заглавной и с 35 маленькой буквы соответствуют своему значению.
Если не указано иное, следует понимать, что все числа, выражающие количества,
соотношения и числовые обозначения свойств ингредиентов, условий реакций и так
далее, используемые в описании и в формуле изобретения, как полагают, могут быть
модифицированы во всех случаях с помощью термина "примерно".
5 Все части, процентные содержания, соотношения и т.д. в настоящей заявке
представлены по массе, если не указано иное.
Общие способы получения Конкретный способ, применяемый для получения соединений, используемых в данном варианте реализации настоящего изобретения, зависит от конкретного целевого 10 соединения. Такие факторы, как выбор конкретных заместителей, играют роль в способе получения конкретных соединений настоящего изобретения. Эти факторы легко определяют специалисты в данной области.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены путем применения известных химических реакций и процедур. Тем не менее, следующие общие 15 методы получения представлены для помощи читателю при синтезе соединений согласно настоящему изобретению с более подробным описанием примеров, представленных ниже в экспериментальном разделе, описывающем типичные рабочие примеры.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со стандартными химическими методами и/или, как раскрыто ниже, из 20 исходных материалов, которые являются коммерчески доступными или могут быть получены согласно обычным, стандартным химическим методам. Общие методы получения соединений представлены ниже, и получение репрезентативных соединений проиллюстрировано в конкретных примерах.
Специалисту в данной области известны или доступны синтетические 25 превращения, которые могут применяться при синтезе некоторых соединений согласно настоящему изобретению и при синтезе некоторых промежуточных соединений, вовлеченных в синтез соединений согласно настоящему изобретению. Коллекции синтетических превращений можно найти в сборниках, таких как:
J. March. Advanced Organic Chemistry, 4th ed.; John Wiley: New York (1992);
30 R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH: New York
(1999);
F.A. Carey; R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2nd ed.; Plenum Press: New York (1984);
T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John 35 Wiley: New York (1999);
L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed.; University Science Books: Mill Valley, С A (1994);
L.A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994);
5 A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees, Eds. Comprehensive Organic Functional
Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995);
G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982);
B.M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK
10 (1991);
A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984);
A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996)
15 C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry:
Pergamon Press: Oxford, UK (1990), каждый из которых включен в настоящую заявку с помощью ссылки в полном объеме.
Кроме того, текущие обзоры методов синтеза и родственных тем включают Organic Reactions; John Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; Reagents for
20 Organic Synthesis: John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; and Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Germany. Кроме того, базы данных синтетических превращений включают Chemical Abstracts, каждый из которых включен в
25 настоящую заявку с помощью ссылки в полном объеме, и который может быть найден с использованием либо CAS Online, либо SciFinder, Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein), а также который может быть найден с использованием SpotFire и REACCS.
Способы согласно настоящему изобретению для получения энт-прогестерона иллюстрируются в Реакционных схемах 1-15. Способы согласно изобретению включают
30 ряд промежуточных соединений и способов реакций, которые позволяют осуществлять более эффективный и менее затратный по стоимости синтез, чем известные в настоящее время. В некоторых примерах приведены реагенты и растворители. Эти реагенты и растворители приведены в качестве примера и не означают ограничения конкретными представленными реагентами или растворителями.
35 Схема 1
Схема 1 представляет образование соединения (9) посредством двух альтернативных способов. В схеме 1, (1) реагирует с (2) с получением (3). Получение соединения (2) описано в Yamauchi, Noriaki; Natsubori, Yoshiaki; Murae, Tatsushi Bulletin of 5 the Chemical Society of Japan (2000), 73(11), 2513-2519). (3) подвергают стереоселективному замыканию цикла с образованием (4). Затем (4) можно превратить в (9) либо: с помощью селективной защиты карбонильной группы с образованием (5) (как описано в Bosch, М.Р.; Camps, F.; Coll, J.; Guerrero, Т.; Tatsuoka, Т.; Meinwald, J. J. Org. Chem. 1986, 51, 773) с последующим одновременным гидрированием двойной связи цикла
10 и отщеплением бензилового эфира с образованием (6) и элиминированием гидроксильной группы с использованием тионилхлорида; или с помощью одновременного гидрирования двойной связи цикла и отщепления бензилового эфира с образованием (7) с последующим элиминированием гидроксильной группы с использованием тионилхлорида с образованием (8) и с защитой карбонильной группы (как описано в Bosch, М.Р.; Camps, F.;
15 Coll, J.; Guerrero, Т.; Tatsuoka, Т.; Meinwald, J. J. Org. Chem. 1986, 51, 773).
Схема 2
Схема 2 представляет альтернативу образования соединения (9) Схемы 1 из комбинации (1) и бут-З-ен-2-она (43). (1) и (43) реагируют с образованием (44), которое подвергают стереоселективной реакции замыкания цикла с образованием (45). (45) затем селективно защищают с образованием (46) (Bosch, М.Р.; Camps, F.; Coll, J.; Guerrero, Т.; Tatsuoka, Т.; Meinwald, J. J. Org. Chem. 1986, 51, 773), которое подвергают реакции Бэйлиса-Хиллмана с образованием (47) (Satyanarayana reaction (Basavaiah, D.; Rao, A. J.; Satyanarayana, T. Chem. Rev. 2003, 103, 811). (47) подвергают восстановлению, которое облегчает кислота Льюиса, что приводит к получению соединения (9) Схемы 1. Альтернативно, (47) гидрируют с получением (47а). Последующая активация спирта и элиминирование приводят к получению соединения (9) Схемы 1.
В некоторых вариантах реализации, при превращении (47а) в (9) и в аналогичных реакциях могут применять в качестве реагента АЬОз.
Специалисту в данной области понятно, что активация бета-гидроксикетона и последующие реакции элиминирования, такие как описанные в Схеме 2, могут осуществляться при различных условиях, включающих, но не ограничиваясь этим, присутствие КОН, метансульфонилхлорида с диизопропилэтиламином, пара-толуолсульфонилхлорида с диметиламинопиридином, DCC, гидрохлорида пиридиния, оксида алюминия.
HCi/МсОН/ нагревание
Схема 3 представляет одностадийный способ с образованием соединения (10) с помощью реакции замещенного 2-этил-2-метил-1,3-диоксолана с этил-3-оксобутаноатом. В некоторых вариантах реализации, и не ограничиваясь ими, уходящая группа R 5 представляет собой -OTs, -OMs, -OTf, -CI, -Br или -I. Еще в других вариантах реализации, уходящая группа R представляет собой -OTs, -Br или -I. Еще в других вариантах реализации, уходящая группа R представляет собой -Вг.
10 Схема 4 представляет образование соединения (14) из комбинации (9) и (10). В
Схеме 4, (9) и (10) вступают в реакцию с образованием (11), которое подвергают восстановлению по Берчу и метилированию с образованием (12). Затем с соединения (12) дважды снимают защиту и подвергают замыканию цикла с образованием (13), которое повторно селективно защищают с образованием (14) (Tsunoda, Т.; Suzuki, М.; Noyori, R.
15 Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1357).
В некоторых вариантах реализации восстановление по Берчу и метилирование заменяли на реакцию восстановительного силилирования с последующим десилилированием и метилированием.
l.t-BuOK.P(Ph)3EtBr t-BuOH
2. BH3*THF.THF;H202
3. a)HCl. ацетон
Ь).РСС. Целит , DCM энт-прогестерон
Схема 5 представляет образование энт-Прогестерона из соединения (14) Схемы 4. В Схеме 5, (14) вступает в реакцию с трет-бутоксидом калия и бромидом этилтрифенилфосфония с последующим гидроборированием и окислением с образованием энт-прогестерона. Специалисту в данной области понятно, что гидролиз кетальной защитной группы может быть осуществлен либо до окисления, либо после окисления. Специалисту в данной области будет также понятно, что существует множество реакционных условий и реагентов, подходящих для окисления спирта до кетона, и что альтернативы для РСС включают, но не ограничиваются ими, окисление по Сверну, КМпСч, окисление Десс-Мартина, TEMPO и IBX.
Схема 6
ОНО
ОМОМ ,00 BuLi
"OTs /\^сГ^ ^^V^V^V^Q^
49 50 15
Схема 6 представляет образование соединения (15) из трет-бутил-3-гидроксипент-4-еноата (48) посредством восстановления (Batt, Frederic and Fache, Fabienne, European Journal of Organic Chemistry, 2011(30), 6039-6055, S6039/1-S6039/46; 2011), образование тозилата и защиту с помощью защитной группы MOM (метоксиметиловый эфир) с образованием (49). (49) затем вступает в реакцию с этил-3-оксобутаноатом (50) в присутствии основания с образованием (15).
Схема 7
Схема 7 представляет образование энт-прогестерона из комбинации (9) из Схемы 1
и (15) из Схемы 6. В Схеме 7, (9) и (15) вступают в реакцию аннелирования по Робинсону
с образованием (16), которое подвергают восстановлению по Берчу и реакции
5 метилирования с образованием (17). MOM эфир и кеталь (17) одновременно удаляют с
образованием (18), которое затем подвергают двойной реакции Виттига с образованием
(19). (19) затем подвергают реакции обмена с замыканием цикла с образованием (20),
которое подвергают реакции гидроборирования с образованием (21). Двойное окисление
(21) приводит к образованию энт-прогестерона.
10 В некоторых вариантах реализации восстановление по Берчу и метилирование
заменяли на реакцию восстановительного силилирования с последующим десилилированием и метилированием.
Схема 8
Схема 8 представляет образование энт-прогестерона из комбинации (1) из Схемы 1 с соединением (23), защищенным с помощью метоксиметилового эфира. (1) и (23) 5 вступают в реакцию с образованием (24), которое подвергают стереоселективной реакции замыкания цикла с образованием (25). (25) затем селективно защищают с образованием (26) (Tsunoda, Т.; Suzuki, М.; Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1357), которое подвергают реакции Виттига с использованием бромида этилтрифенилфосфония с образованием (27). Эфир MOM и кеталь (27) одновременно гидролизуют с образованием
10 (28), которое затем подвергают восстановлению, облегченному кислотой Льюиса, с образованием экзоциклической двойной связи в (29) (Das, Biswanath; Banerjee, Joydeep; Chowdhury, Nikhil; Majhi, Anjoy; Holla, Harish, Synlett (2006), (12), 1879-1882). (29) подвергают аннелированию по Робинсону с помощью (10) из Схемы 3 с образованием (30), которое подвергают восстановлению по Берчу и метилированию с образованием (31).
15 (31) подвергают реакции гидроборирования с образованием (32). Тандем гидролиза кетали (32) с альдольной циклизацией образует (33). Окисление (33) приводит к получению энт-прогестерона.
В некоторых вариантах реализации восстановление по Берчу и метилирование заменяли на реакцию восстановительного силилирования с последующим 20 десилилированием и метилированием.
момо
МО МО
момо
и и
Схема 9 О о
о но
о о
э нт-гш о гестев о н
Схема 9 представляет альтернативу образованию энт-прогестерона из Схемы 8. Показано, что соединение (25) получают, как описано в Схеме 8. В продолжение, соединение (25) селективно защищают с получением ацетального соединения (34) (Tsunoda, Т.; Suzuki, М.; Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1357), которое стереоселективно восстанавливают с образованием гидроксилсодержащего соединения (35). (35) бромируют со стереохимической инверсией с образованием (36), которое подвергают нуклеоф ильному замещению с использованием винил-аниона и со стереохимической инверсией с образованием (37). Эфир MOM и кеталь (37) одновременно гидролизуют с образованием (38), которое затем подвергают восстановлению, облегченному кислотой Льюиса, с образованием экзоциклической двойной связи в (39) (Das, Biswanath; Banerjee, Joydeep; Chowdhury, Nikhil; Majhi, Anjoy; Holla, Harish, Synlett (2006), (12), 1879-1882). (39) вступает в реакцию с соединением (10), образованным в Схеме 3, посредством аннелирования по Робинсону с образованием (40), которое подвергают восстановлению по Берчу и метилированию с образованием (41). (41) подвергают Вакер-окислению с образованием (42). Тандем гидролиза кетальной группы и альдольной циклизации (42) приводит к получению энт-прогестерона.
В некоторых вариантах реализации восстановление по Берчу и метилирование заменяли на реакцию восстановительного силилирования с последующим десилилированием и метилированием.
Схема 10
ОН ОН он
о но момо
48 51 52
Схема 10 представляет получение соединения (23), показанного в Схеме 9. Этот синтез основан на протоколе получения родственного соединения (Batt, F.; Fache, F. Eur. J. Org. Chem. 2011, 6039). Как показано, соединение (48) восстанавливают до соединения (50) (Схема 6). Первичную гидроксильную группу соединения (51) (Batt, F.; Fache, F. Eur. J. Org. Chem. 2011, 6039) затем селективно превращают в соответствующий метоксиметиловый эфир (52). Соединение (52) затем окисляют с образованием соединения (23).
Схема 10а
^ ^ О
но-^-^он ~ MOMO'^4/vOH " момо^^-^н
54 55 56
Схема 10а представляет альтернативу получения соединения (23), проиллюстрированного на Схеме 10. Этот синтез основан на протоколе получения родственного соединения (Batt, F.; Fache, F. Eur. J. Org. Chem. 2011, 6039). Как показано, пропиленгликоль превращают в соединение его монометоксиметилового эфира (55). Свободные гидроксильные группы затем окисляют с образованием альдегида соединения (56). Альдегид затем превращают в соединение аллилового спирта (57). Соединение (57) затем окисляют с образованием соединения (23).
Схема 11
он он О
но"~
Схема 11 представляет получение соединения (2), проиллюстрированного в Схеме 1. Этот синтез основан на протоколе получения родственного соединения (Batt, F.; Fache, F. Eur. J. Org. Chem. 2011, 6039) и представляет альтернативу синтеза, описанного в Yamauchi, Noriaki; Natsubori, Yoshiaki; Murae, Tatsushi Bulletin of the Chemical Society of
Japan (2000), 73(11), 2513-2519). Как показано, первичную гидроксильную группу соединения (51) (Batt, F.; Fache, F. Eur. J. Org. Chem. 2011, 6039) селективно превращают в соответствующий бензиловый эфир (58). Соединение (58) затем окисляют с образованием соединения (2).
Схема 11а
^ ^ О
НсГ^^ОН BnO^-^ОН ВпО^~^Н
54 59 60
2 61
Схема 11а представляет альтернативу получения соединения (2), проиллюстрированного на Схеме 11. Этот синтез основан на протоколе получения родственного соединения (Batt, F.; Fache, F. Eur. J. Org. Chem. 2011, 6039) и представляет альтернативу синтеза, описанного в Yamauchi, Noriaki; Natsubori, Yoshiaki; Murae, Tatsushi Bulletin of the Chemical Society of Japan (2000), 73(11), 2513-2519). Как показано, пропиленгликоль превращают в соединение монобензилового эфира (59). Свободные гидроксильные группы затем окисляют с образованием альдегида соединения (60). Альдегид затем превращают в соединение аллилового спирта (61). Соединение (61) затем окисляют с образованием соединения (2).
Схема 12 представляет альтернативный синтез Соединения (14), как описано в Схеме 4. Синтез включает последовательность превращения соединения (62) в соединение
Схема 12
(65) и превращение энт-прогестерона (соединение 67) в кетальное соединение диоксолан (68).
В частности, (45) восстанавливают и защищают с образованием (62). (62) подвергают реакции Бэйлиса-Хилмана с образованием (63), которое дополнительно 5 восстанавливают с образованием (64). (64) подвергают реакции элиминирования с образованием двойной связи в (65). (65) вступает в реакцию с соединением (10) из Схемы 3 с образованием (66), которое подвергают восстановлению по Берчу и метилированию с последующей циклизацией с образованием энт-тестостерона (67). Энт-тестостерон (67) затем защищают с помощью кеталя и восстанавливают с образованием (14).
10 В некоторых вариантах реализации восстановление по Берчу и метилирование
заменяли на реакцию восстановительного силилирования с последующим десилилированием и метилированием.
Специалисту в данной области понятно, что активация бета-гидроксикетона и последующие реакции элиминирования, такие как описанные в Схеме 12, могут
15 осуществляться при различных условиях, включающих, но не ограничиваясь этим, присутствие КОН, метансульфонилхлорида с диизопропилэтиламином, пара-толуолсульфонилхлорида с диметиламинопиридином, DCC, гидрохлорида пиридиния, оксида алюминия.
Схема 13
Схема 13 представляет альтернативное продолжение синтеза из соединения (13) (Схема 4) и зависит от превращения (13) в соединение этиленолового эфира (70) с последующей реакцией Виттига с получением соединения (71). Реакции данного типа в общем описаны в Antimo, et al., [Steroids 77 (2012) 250-254]. Данная последовательность
может быть завершена с помощью исходного окисления борана (71) с последующим
гидролизом енолового эфира и окислением с образованием (72). Альтернативно, (71) эфир
может быть сначала гидролизован с последующим окислением борана с получением
соединения (73).
5 Схема 14
Схема 14 представляет альтернативу Схемы 13 и применяет восстановительное силилирование для защиты енона (13) с образованием (74). Защита данного типа в общем описана у Iwao, et al. [Tetrahedron Letters 49 (1972) 5085-5038] и Horiguchi, et al. [Journal of 10 the American Chemical Society 111(16) (1989) 6259-6265]. После окисления борана (75) до (77), с помощью окисления спирта и окислительного снятия защиты енона получают энт-прогестерон. Снятие защиты данного типа в общем описано у Yoshihiko, et al. [Journal of Organic Chemistry 43(5) (1978) 1011-1013].
Альтернативно, силиленоловый эфир (75) может быть сначала окислен с 15 превращением в (76) с последующим окислением борана до соединения (73).
Схема 15
Как показано на Схеме 4, Схеме 7, Схеме 8, Схеме 9 и на Схеме 12, все пути получения энт-прогестерона включают введение метальной группы как часть
последовательности восстановительного алкилирования по Берчу. Это определено в каждой схеме с помощью соединений (12), (17), (30), (41) и (67), соответственно. В то время как в восстановлении по Берчу, как правило, применяют литий, растворенный в жидком аммиаке, специалисту в данной области будет понятно, что могут использоваться 5 другие металлы, отличные от лития. Такие металлы включают, но не ограничиваются ими, литий, натрий и калий. Кроме того, специалисту в данной области будет понятно, что существуют альтернативы для аммиака в реакциях восстановления по Берчу. Такие альтернативы включают, но не ограничиваются ими, нафталин и 4,4'-ди-трет-бутилбифенил. Дополнительно к реакциям восстановления по Берчу, направленное
10 восстановление енона с последующим алкилированием является удобным способом для введения необходимой метальной группы.
Схема 15 иллюстрирует эту альтернативу, применяемую к (12) и к соединению (67). Схема 15 может применяться ко всем еноновым соединениям, которые иллюстрируются в каждой из схем, описанных в данном документе. Как показано в Схеме
15 15, соединение (66) и соединение (11) обрабатывают с использованием триэтилсилана и катализатора с образованием силиленоловых эфиров (78) и (79), соответственно. (78) и (79) превращают в соединения (66а) и (12), соответственно, при обработке с использованием фторида тетрабутиламмония и метилиодида. Специалисту в данной области будет понятно, что альтернативные силаны могут использоваться при
20 восстановительном образовании силиленоловых эфиров из енонов. Применяемые силаны включают, но не ограничиваются ими, триметилсилан, триэтилсилан, триизопропилсилан и трипропилсилан. Специалисту в данной области будет понятно, что альтернативные катализаторы могут использоваться в восстановительном образовании силиленоловых эфиров из енонов и триалкилсиланов. Такие катализаторы включают, но не
25 ограничиваются ими, катализатор Уилкинсона и другие катализаторы на основе родия. Специалисту в данной области будет понятно, что многочисленные источники фторидов могут использоваться для десилилирования силиленоловых эфиров. Такие источники фторидов включают, но не ограничиваются ими, фторид тетрабутиламмония, фторид натрия и HF-пиридин.
30 Химическое превращение, описанное в Схеме 15, в общем поддерживается Anada,
et al., Kuwajima, et al., and Noyori, et al.
Активные промежуточные вещества
Конкретный процесс, описанный в способах согласно настоящему изобретению, может применяться для получения ряда полезных промежуточных веществ. В некоторых 35 вариантах реализации, промежуточные вещества обладают активностью, отдельной и
удаленной от их применения при получении энт-прогестерона. Конкретно, в некоторых вариантах реализации активные промежуточные соединения обладают активностью при лечении травматического повреждения головного мозга. Настоящее изобретение в некоторых аспектах предлагает способ лечения травматического повреждения головного мозга, включающий введение терапевтически эффективного количества активного промежуточного соединения пациенту, который в этом нуждается.
Эти активные промежуточные соединения включают, но не ограничиваются ими,
В каждом из промежуточных соединений, представленных выше, двойная связь может перемещаться по системе колец, представленных выше, особенно во второе кольцо. Например, промежуточное соединение А-3 может быть представлено в виде О
Примеры
Аббревиатуры и сокращения
Полный список сокращений, используемых химиками-органиками, специалистами в данной области, есть в ACS Style Guide (третье издание) или в Guidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistry. Сокращения, содержащиеся в указанных списках, и все
сокращения, применяемые химиками-органиками, специалистами в данной области, включены в настоящую заявку с помощью ссылки. Для целей настоящего изобретения химические элементы идентифицируют согласно Периодической Таблице Элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, каждая из которых 5 включена в настоящую заявку с помощью ссылки в полном объеме.
Более конкретно, когда следующие сокращения используются по тексту данного описания, они имеют следующие значения: атм. атмосфера
уш. с. уширенный синглет
10 Buchi роторный испаритель (r)BUCHI Labortechnik AG
С по Цельсию
CDCh дейтерированный хлороформ
Corp.
Целит фильтрующий агент на основе диатомитовой земли (r)Celite
15 д дублет
дд дублет дублетов
DIBAL-H гидрид диизобутилалюминия
ДХМ дихлорметан
DMI диметил-2-имидазолидинон
20 г грамм
ч час, часы
ХН ЯМР протонный ядерный магнитный резонанс
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
J константа взаимодействия (ЯМР-спектроскопия)
25 л литр
LAH алюмогидрид лития
LG уходящая группа
М моль л-1 (молярность)
мультиплет
МГц мегагерц
мин минута, минуты
мл миллилитр
цМ микромолярная концентрация
мол. моль
МС масс-спектр, масс-спектрометрия
m/z отношение массы-к-заряду
N число эквивалентов л-1 (нормальность)
NBS N-бромсукцинимид
NMO N-метилморфолин-М-оксид
ЯМР Ядерный магнитный резонанс
рН отрицательный логарифм концентрации ионов водорода
кв квартет
RBF круглодонная колба
кт комнатная температура
RT время удерживания (ВЭЖХ)
кт комнатная температура
с синглет
т триплет
ТГФ тетрагидрофуран
ТСХ тонкослойная хроматография
TsCl тозилхлорид
Процентный выход, о котором сообщают в следующих примерах, расчитывают исходному компоненту, который использовали в самом низком молярном количестве. Жидкости и растворы, чувствительные к воздуху и к влаге, переносили посредством шприца или канюли и вводили в каждый реакционный сосуд через резиновую прокладку. Технические реагенты и растворители используются без дополнительной очистки. Термин "концентрированные при пониженном давлении" относится к применению роторного испарителя Buchi или эквивалентного оборудования с давлением приблизительно 15 мм
рт. ст. Все температуры указаны без учета поправки в градусах по Цельсию (°С). Тонкослойную хроматографию (ТСХ) осуществляли на стеклянных пластинах, предварительно покрытых силикагелем 60 A F-254 250 мкм.
Структуру соединений согласно настоящему изобретению подтверждали с использованием одной или более из следующих процедур.
ЯМР
ЯМР-спектры получали для каждого соединения, как указано в процедурах ниже. Полученные ЯМР-спектры согласовывались с представленными структурами.
Обычную одномерную ЯМР-спектроскопию осуществляли на спектрометре 300 МГц Brucker. Образцы растворяли в дейтерированных растворителях. Химические сдвиги записывали в масштабе м.д., и они были отнесены к соответствующим сигналам растворителей, таким как 2,49 м.д. для ДМСО-с16, 1,93 м.д. для CD3CN, 3,3 м.д. для CD30D, 5,32 м.д. для CD2C12 и 7,26 м.д. для CDC13 для Ш спектров.
Материалы
Оборудование, использованное для исполнения химических превращений согласно настоящему изобретению, включает, но не ограничивается этим, следующее:
• Низкотемпературный вакуумный насос - Zhengzhouchangcheng Experimental Equipment Co., Ltd (Модель # DLSB-10/20)
• Роторный испаритель - Shanghaizhenjie Experimental Equipment Co., Ltd (Модель # RE-52CS)
• Масляный насос - Shanghai Vacuum pump factory (Модель # 2XZ-4)
• Механическая мешалка - Beijingshijiyuhua Experimental Equipment Co., Ltd (Модель # DW-3-300)
• Вакуум-сушильный шкаф - Beijinglianhekeyi Experimental Equipment Co., Ltd (Модель # DZF-6020)
• ЖХМС - Agilent (Модель # 1200-6100)
• ГХМС - Agilent (Модель # 7890A-5975C)
• ГХ - Agilent (Модель # 7890A)
• Хиральная ВЭЖХ - Shimadzu (Модель # LC-20AT)
• ЯМР - Bruker (Модель # AVANCEHI300)
• Жидкостной хроматограф - Agilent (Модель # G1322A)
• Высокотемпературная масляная баня - SMS (Модель # СС508)
• Электронные весы - LBTEC (Модель # XS205DU)
Химические вещества и растворители, которые используются в экспериментальной 5 работе, получены либо из Sigma Aldrich, Fisher Scientific, либо из EMD, если не указано иное, и используемые растворители относятся либо к классу ACS, либо ВЭЖХ, которые используются взаимозаменяемо. Для ТСХ-анализа использовали ТСХ-пластины со стеклянной подложкой, покрытые силикагелем 60.
Получение соединения 3 (Схема 1)
10 2-метил-1,3-пентандион (1 г, 1,2 экв.) растворяли в безводном ацетонитриле (40 мл)
и добавляли 5-бензилоксипент-1-ен-2-он (1,5 г, 1 экв.) с последующим добавлением триэтиламина (50 мг, 0,05 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25-30 °С в течение 12 часов, после чего концентрировали до сухого остатка. С помощью очистки остатка на силикагеле (этилацетат/гексан 1/5) получали соединение 3 (1,8 г) в виде бесцветного
15 масла. Ш ЯМР (300 МГц, CDC13): 5 1,1 (с, ЗН), 1,9 (т, 2Н), 2,5 (т, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 2,702,90 (м, 4Н), 3,70 (т, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 7,25-7,4 (м, 5Н). МС (М+ + 1) 303,1.
Получение соединения 46 (Схема 2) 2-этил-2-метил-1,3-диоксолан (120мл) и соединение 45 (20 г, 1 экв.) объединяли под атмосферой азота. Добавляли этиленгликоль (1,2 мл, 0,14 экв.) с последующим
20 добавлением п-толуолсульфокислоты (390 мг, 0,02 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25-30 °С в течение 96 часов до тех пор, пока концентрация соединения 45 не составляла менее чем 20% по измерениям с помощью ВЭЖХ. Добавляли этилацетат (100 мл) и полученную смесь промывали с помощью воды (2 х 100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток
25 очищали на силикагеле (этилацетат/гексан 1/20) с получением соединения 46 (8 г) в виде бесцветного масла. Ш ЯМР (300 МГц, CDC13): 5 1,20-1.35 (м, 7Н), 1,60-1,70 (м, Ш), 1,902,00 (м, Ш), 2,10-2,80 (м, 6Н), 3,85-4,05 (м, 4Н), 5,85 (с, Ш). МС (М+ + 1) 209,1.
Получение соединения 47 (Схема 2) Соединение 46 (8 г, 1 экв.) добавляли к смеси 1,4-диоксана (40 мл) и воды (34 мл).
30 Затем добавляли формальдегид (3,1 г, 1 экв.) с последующим добавлением 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO, 8,5 г, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25-30 °С в течение 120 часов, после чего добавляли этилацетат (100 мл). Смесь промывали с помощью воды (2 х 100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и
концентрировали до сухого остатка. С помощью очистки остатка на силикагеле (10% этилацетат в гексане) получали соединение 47 (5 г) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (300 МГц, CDC13): 5 1,25 (м), 1.65 (м, Ш), 1,95 (м, Ш), 2,15-2,8 (м), 3,9-4,05 (м), 5,8 (с, Ш).
5 Получение соединения 47а (Схема 2)
Соединение 47 (2 г) растворяли в безводном тетрагидрофуране (ТГФ, 200 мл) под атмосферой азота. Добавляли 10% Pd/C (200 мг) и реакционную смесь помещали под атмосферу водорода. Реакционную смесь перемешивали при -10-0 °С около 40 часов, после чего Pd/C удаляли с помощью фильтрации. Фильтрат концентрировали до сухого 10 остатка и остаток очищали на силикагеле (10% этилацетат/гексан) с получением соединения 47а (1,6 г) в виде бесцветного масла. Ш ЯМР (300 МГц, ДМССМб): 5 0,951,15 (м, Ш), 1,55-2,1 (м), 2,5 (т, 2Н), 2,4-2,5 (м, Ш), 2,7-2,8 (кв., Ш), 3,15-3,3 (м, Ш), 3,653,9 (м), 4,35 (дд, Ш). МС (М+ + 1) 241,1.
Получение соединения 9 (Схема 2)
15 Соединение 47а (300 мг, 1 экв.) растворяли в дихлорметане (ДХМ, 3 мл) и
добавляли триэтиламин (TEA, 3 экв.). Смесь охлаждали до - 10 °С под атмосферой азота и добавляли по каплям метансульфонилхлорид (1,2 экв.). Перемешивание продолжали при 10-20 °С в течение 4 часов, после чего добавляли толуол (3 мл) с последующим добавлением 1,8-диазабициклоундец-7-ена (DBU, 3 экв.). Перемешивание продолжали 20 при 25-30 °С в течение дополнительных 40 часов, после чего реакционную смесь промывали водой (2x3 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали на силикагеле (этилацетат/гексан 1/10) с получением соединения 9 (100 мг) в виде бесцветного масла. Ш ЯМР (300 МГц, nMCO-d6): 5 1,00 (с, ЗН), 1,4-1,6 (м, 2Н), 1,7-2 (м, 4Н), 2,3-2,55 (м, 2Н), 2,8 (м, Ш), 3,825 3,95 (м, 4Н), 5,2 (с, Ш), 5,7 (с, Ш). МС (М+ + 1) 223,1.
Получение соединения 10 (Схема 3) Гидрид натрия (426 мг, 1,2 экв.) помещали под атмосферу азота и охлаждали до 0 °С. Добавляли тетрагидрофуран (ТГФ, 10 мл) с последующим добавлением гексаметилфосфорамида (НМРА, 326 мг, 0,25 экв.). Добавляли этилацетоацетат (1 мл, 1 30 экв.) и смесь перемешивали при 0 °С в течение 10 минут. Добавляли н-бутиллитий (2,5М, 3,6 мл, 1,1 экв.) и смесь перемешивали при 0 °С в течение дополнительных 10 минут. Добавляли 2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)этилбромид (1,6 г, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 0 °С в течение 30 минут. Реакцию гасили с помощью водного раствора щавелевой кислоты (10%, 20 мл) и промывали с помощью дихлорметана (ДХМ, 3 х 20 35 мл). Органическую фазу дополнительно промывали насыщенным водным раствором
бикарбоната натрия (30 мл) и солевым раствором (30 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (этилацетат/гексан 1/30) с получением соединения 10 (600 мг) в виде желтого масла. ШЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 1,25 (т, ЗН), 1,3 (с, ЗН), 1,6-1,8 (м, 4Н), 2,6 (т, 2Н), 5 3,45 (с, 2Н), 3,9-4 (м, 4Н), 4,15-4,25 (кв, 2Н).
Получение соединения 11 (Схема 4) Соединение 9 (500 мг, 1 экв.) растворяли в метаноле (15 мл) и добавляли соединение 10 (715 мг, 1,3 экв.). Добавляли метилат натрия (0,2экв.) и смесь перемешивали при 30 °С в течение 16 часов. Добавляли водный раствор гидроксида 10 натрия (5 М, 5 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 4 часов при 30 °С. Затем удаляли метанол с использованием роторного испарителя. Затем добавляли воду (5 мл) и смесь промывали с помощью толуола (2x3 мл). Водную фазу охлаждали до 0 °С и подкисляли до рН 6 с использованием водного раствора НС1 (6 N). Смесь промывали с помощью этилацетата и органический экстракт концентрировали до 15 сухого остатка. Остаток очищали на силикагеле (этилацетат/гексан 1/10) с получением соединения 11 (150 мг) в виде бесцветного масла. МС (М+ + 1) 377,1.
Получение соединения 48 (Схема 6) Соединение 48 получали, как описано у Batt, et al. (Eur. J. Org. Chem., 2011, 60396055).
20 Получение соединения 49 (Схема 6)
Соединение 48 (100 г) восстанавливали до соответствующего спирта с использованием алюмогидрида лития, как описано у Batt, et al. (Eur. J. Org. Chem., 2011, 6039-6055). Полученный диол (1 г, 1 экв.) растворяли в дихлорметане (ДХМ, 10 мл) под атмосферой азота. Добавляли триэтиламин (2 экв.) и полученную смесь охлаждали до 0
25 °С. Медленно добавляли пара-толуолсульфохлорид (1 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 0 °С в течение 30 минут. Полученную смесь промывали с помощью воды (10 мл), после чего ее сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали на силикагеле (этилацетат/гексан 1/10) с получением целевого первичного тозилата (500 мг) в виде желтого масла.
30 Полученный первичный тозилат (100 мг, 1 экв.) растворяли в ДХМ (10 мл) под атмосферой азота. Добавляли диизопропилэтиламин (DIEA, 1,2 экв.) и смесь охлаждали до 0 °С. Добавляли по каплям метоксиметилхлорид (1 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 0-25 °С около 2 часов, после чего ее промывали с помощью воды (10 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и
концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали на силикагеле (этилацетат/гексан 1/20) с получением соединения 49 (60 мг) в виде желтого масла.
Получение соединения 24 (Схема 9) 2-метил-1,3-циклопентандион (3 г, 1,2 экв.) объединяли с соединением 23 (3,1 г, 1 5 экв.) и с ацетонитрилом (ACN, 30 мл). Добавляли триэтиламин (TEA, 110 мг, 0,05 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 25 °С в течение 4 часов. Затем добавляли дихлорметан (ДХМ, 100 мл) и смесь промывали с помощью водного раствора соляной кислоты (2 х 30 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (2 х 30 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и 10 концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали на силикагеле (этилацетат/гексан 1/30) с получением соединения 24 (2,6 г) в виде желтого масла. Ш ЯМР (300 МГц, CDC13): 5 1,1 (с, ЗН), 1,9 (т, 2Н), 2,5 (т, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 2,7-2,9 (м, 4Н), 3,35 (с, ЗН), 3,75 (т, 2Н), 4,6 (с, 2Н).
Получение соединения 52 - 5-метоксиметоксипент-1-ен-3-ол (Схема 10)
15 Соединение 48 (100 г) восстанавливали до соответствующего спирта с
использованием алюмогидрида лития, как описано у Batt, et al. (Eur. J. Org. Chem., 2011, 6039-6055). Полученный диол (13 г, 1 экв.) добавляли к смеси циклогексана (26 мл), дихлорметана (ДХМ, 13 мл) и диизопропилэтиламина (DIEA, 18 г, 1,1 экв.) под атмосферой азота. Добавляли по каплям метоксиметилхлорид (1 экв.) и реакционнуюю
20 смесь перемешивали при 20 °С в течение 12 часов. Затем добавляли ДХМ (100 мл) и смесь промывали с помощью водного раствора соляной кислоты (2М, 30 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (2 х 30 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали на силикагеле (10% этилацетат/гексан) с получением первичного MOM эфира
25 (соединение 52, 4 г) в виде желтого масла. Ш ЯМР (300 МГц, CDC13): 5 1,75-1,95 (м, 2Н), 3,35 (с, ЗН), 3,65-3,8 (м, 2Н), 4,3-4,35 (м, Ш), 4,65 (с, 2Н), 5,1-5,15 (м, Ш), 5,25-5,3 (м, Ш), 5,85-5,95 (м, Ш).
Получение соединения 23 - 5-метоксиметоксипент-1-ен-3-он (Схема 10)
Соединение 52 (3,5 г, 1 экв.) растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО, 20 мл) под 30 атмосферой азота. Добавляли 2-иодоксибензойную кислоту (ГВХ, 9,8 г, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 20 °С в течение 12 часов. Добавляли ДХМ (100 мл) и полученную смесь промывали с помощью насыщенного водного раствора сульфита натрия (30 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (30 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и 35 концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали на силикагеле (этилацетат/гексан
1/30) с получением соединения 23 (3,1 г) в виде желтого масла. Ш ЯМР (300 МГц, CDC13): 5 2,9 (т, 2Н), 3,35 (с, ЗН), 3,9 (т, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 5,9 (д, Ш), 6,2-6,45 (м, 2Н). Получение соединения 55 (Схема 10а) - З-метоксиметилпропан-1-ол Циклогексан (180 мл), дихлорметан (90мл) и диизопропилэтиламин (34 г, 1,1 экв.) 5 объединяли и добавляли пропан-1,3-диол (20 г, 1 экв.). Добавляли по каплям метоксиметилхлорид (20,9 г, 0,99 экв.), поддерживая внутреннюю температуру реакции на уровне 20 °С. Рекционную смесь перемешивали при 20 °С в течение 12 часов, после чего добавляли дихлорметан (100 мл). Смесь промывали с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (2 х 30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, 10 фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали на силикагеле (этилацетат/гексан 1/5) с получением соединения 55 (5 г) в виде желтого масла. Ш ЯМР (300 МГц, CDC13): 5 1,8-1,9 (м, 2Н), 3,4 (с, ЗН), 3,7 (т, 2Н), 3,8 (т, 2Н), 4,65 (с, 2Н).
Получение соединения 56 (Схема 10а) - 3-метоксиметилпропиональдегид Соединение 55 (1г, 1 экв.) растворяли в диметилсульфоксиде (10 мл) и добавляли 15 2-иодоксибензойную кислоту (ГВХ, 3,5 г, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 20 °С в течение 12 часов, после чего ее промывали с помощью насыщенного водного раствора сульфита натрия (20 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (20 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали на силикагеле (этилацетат/гексан 20 1/20) с получением соединения 55 (0,3 г, 60% чистоты) в виде желтого масла. Ш ЯМР (300 МГц, CDC13): 5 1,8-1,9 (м, 2Н), 3,4 (с, ЗН), 3,7 (т, 2Н), 3,8 (т, 2Н), 4,65 (с, 2Н).
Получение соединения 2 (Схема 11) Соединение 2 описано у Yamauchi, et al. (Bull. Chem. Soc. Jpn., 2001, 2513-2519). Схема 11 последовательности получения соединения 2 была основана на Batt, et al. (Eur. J. 25 Org. Chem., 2011, 6039-6055).
Получение соединения 2 (Схема 11a)
Полиэтиленгликоль (500 г) объединяли с бензилбромидом (100 г, 1 экв.) под атмосферой азота. Добавляли гидроксид натрия (28 г, 1,2 экв.) и смесь перемешивали при 20 °С в течение 4 часов. Затем добавляли этилацетат (800 мл) и смесь промывали с
30 помощью воды (500 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением целевого неочищенного 3-бензилоксипропанола (100 г) в виде желтого масла. Ш ЯМР (300 МГц, CDC13): 8 1,851,9 (м, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 3,8 (т, 2Н), 4,25 (т, Ш), 4,55 (с, 2Н), 7,25-7,4 (м, 5Н). Неочищенный 3-бензилоксипропанол (100 г, 1 экв.) объединяли с диметилсульфоксидом
35 (ДМСО, 500 мл) и тетрагидрофураном (ТГФ, 500 мл) под атмосферой азота. Добавляли 2
иодоксибензойную кислоту (ШХ, 253 г, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 20 °С в течение 12 часов. Затем добавляли этилацетат (1500 мл) и смесь промывали с помощью насыщенного водного раствора сульфита натрия (500 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (500 мл). Органическую фазу промывали с 5 помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали на силикагеле (этилацетат/гексан 1/20) с получением целевого 3-бензилоксипропиональдегида (30 г) в виде желтого масла. Ш ЯМР (300 МГц, CDC13): 8 2,7 (м, 2Н), 3,8 (т, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 7,25-7,4 (м, 5Н), 9,8 (с, Ш). Растворяли 3-бензилоксипропиональдегид (30 г, 1 экв.) в ТГФ под атмосферой азота и охлаждали до 0
10 °С. Добавляли винилмагний бромид (1М, 220 мл, 1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 0 °С в течение 1 часа. Затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (100 мл) и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (ДХМ, 3 х 100 мл). Органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением неочищенного 5-бензилоксипент-1-ен-
15 3-ола. ШЯМР (300 МГц, CDC13): 8 1,75-1,99 (м, 2Н), 3,6-3,75 (м, 2Н), 4,3-4,4 (м, Ш), 4,5 (с, 2Н), 4,7 (с, Ш), 5,1-5,15 (м, Ш), 5,25-5,30 (м, Ш), 5,8-5,95 (м, Ш), 7,25-7,4 (м, 5Н). Этот материал растворяли в ДМСО (120 мл) и ТГФ (120 мл) под атмосферой азота и добавляли ГВХ (65 г, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 20 °С в течение 12 часов, после чего добавляли этилацетат (500 мл). Полученную смесь промывали с
20 помощью насыщенного водного раствора сульфита натрия (200 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (200 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали на силикагеле (этилацетат/гексан 1/20) с получением целевого 5-бензилоксипент-1-ен-З-она (12,7 г) в виде желтого масла. Ш ЯМР (300 МГц, CDC13): 8
25 2,95 (т, 2Н), 3,8 (т, 2Н), 4,55 (с, ЗН), 5,85 (д, Ш), 6,2-6,4 (м, 2Н), 7,2-7,4 (м, 5Н). Список литературы
1. Публикация заявки на патент США No. US 2005/0187188, Stein et al., опубликована 25.08.2005- "Methods for the Treatment of a Traumatic Central Nervous System Injury "
30 2. Публикация заявки на патент США No. US 2007/0078117, Hoffman et al.,
опубликована 5.04.2007- "Methods for the Treatment of a Traumatic Central Nervous System Injury "
3. Публикация заявки на патент США No. US 2008/0318914, Hoffman et al., опубликована 25.12.2008- "Methods for the Treatment of a Traumatic Central Nervous System 35 Injury"
4. Публикация заявки на патент США No. US 2009/0221544, Stein et al.,
опубликована 3.09.2009- "Methods for the Treatment of a Traumatic Central Nervous System
Injury via a Tapered Administration Protocol))
5. Публикация заявки на патент США No. US 2009/0325920, Hoffman et al.,
5 опубликована 31.12.2009- "Methods for the Treatment of a Traumatic Central Nervous System
Injury))
6. Публикация заявки на патент США No. US 2011/0306579, Stein et al.,
опубликована 15.12.2011- "Methods of Neuroprotection using Neuroprotective Steroids and a
Vitamin D"
10 7. R. J. Auchus et al. "The Enantiomer of Progesterone (ent-progesterone) is a
Competitive Inhibitor of Human Cytochromees P450cl7 and P450c21," Archives of
Biochemistry and Biophysics 409 (2003) 134-144
8. S. D. Rychnovsky et al. "Synthesis of ent-Cholesterol, the Unnatural Enantiomer,)) J.
Org. Chem. 57 (1992) 2732-2736
15 9. S. Talengaonkar et al. intranasal Delivery: An Approach to Bypass the Blood Brain
Barrier,)) Indian J. Pharmacol, Vol 36, Issue 3, (2004), 140-147
10. H. Nemoto et al. "First Enantioselective Total Synthesis of (+)-Cortisone," J. Org.
Chem. 55 (1990) 5625-5631
11. W. S. Johnson et al. "Synthesis of dl-Progesterone," Journal of the American
20 Chemical Society, Vol 93, Issue 17, (1971) 4332-4334
12. M. Weimar et al. "Enantioselective Synthesis of (+)-Estrone Exploiting a Hydrogen Bond-Promoted Diels-Alder Reaction,)) J. Org. Chem 75 (2010) 2718-2721
13. Herrmann et al. "Formal Total Synthesis of (±)-Estrone and Zirconocene-Promoted Cyclization of 2-Fluoro-l-7-octadienes and Ru-Catalyzed Ring Closing Metathesis,)) J. Org.
25 Chem 73 (2008) 6202-6206
14. Q. Hu et al. "Simple, Catalytic Enantioselective Synthesis of Estrone and Desogestrel," J. Am Chem Soc 126 (2004) 5984-5986
15. Y. Horiguchi et al. "Total Synthesis of (±)-Cortisone. Double Hydroxylation Reaction for the Construction of Corticoid Side Chain,)) J. Org. Chem. 51 (1986) 4323-4325
30 16. Заявка на патент США No. 13/645854, VanLandingham et al. "Prophylactic and
Post-Acute Use of Progesterone to Better Outcomes Associates with Concussion))
17. Заявка на патент США No. 13/645881, VanLandingham et al. "Nasal Delivery Mechanism for Prophylactic and Post-Acute Use for Progesterone and/or Its Enantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries))
18. Заявка на патент США No. 13/645925, VanLandingham et al. "Prophylactic and
Post-Acute Use of Progesterone in Conjunction with its Enantiomer for Use in Treatment of
Mild Traumatic Brain Injuries))
19. Международная заявка на патент РСТ No. PCT/US2012/59030, VanLandingham
5 et al. "Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone to Better Outcomes Associated with
Concussion))
20. Международная заявка на патент РСТ No. PCT/US2012/59087, VanLandingham
et al. "Nasal Delivery Mechanism for Prophylactic and Post-Acute Use for Progesterone and/or
Its Enantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries))
10 21. Международная заявка на патент РСТ No. PCT/US2012/59083, VanLandingham
et al. "Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone in Conjunction with its Enantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries))
22. Bosch, M.P.; Camps, F.; Coll, J.; Guerrero, Т.; Tatsuoka, Т.; Meinwald, J. J. Org.Chem. 1986, 51, 773
15 23. Tsunoda, Т.; Suzuki, M.; Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1357
24. Yamauchi, Noriaki; Natsubori, Yoshiaki; Murae, Tatsushi Bulletin of the Chemical Society of Japan (2000), 73(11), 2513-2519
25. Das, Biswanath; Banerjee, Joydeep; Chowdhury, Nikhil; Majhi, Anjoy; Holla, Harish, Synlett (2006), (12), 1879-1882.
20 26. Liu, Hsing-Jang; Ly, Tai Wei; Tai, Chia-Liang; Wu, Jen-Dar; Liang, Jinn-Kwei; Guo,
Jiunn-Cheh; Tseng, Nai-Wen; Shia, Kak-Shan. Tetrahedron (2003), 59(8), 1209-1226.
27. Tai, Chia-Liang; Ly, Tai Wei; Wu, Jen-Dar; Shia, Kak-Shan; Liu, Hsing-Jang.
Synlett (2001), (2), 214-217.
28. Jiro Tsuji, Hideo Nagashima, and Hisao Nemoto (1990), "General Synthetic Method 25 for the preparation of Methyl Ketones from Terminal Olefins: 2-Decanone", Org. Synth. ; Coll.
Vol. 7: 137.
29. Basavaiah, D.; Rao, A. J.; Satyanarayana, T. Chem. Rev. 2003, 103, 811
30. Batt, Frederic and Fache, Fabienne, European Journal of Organic Chemistry,
2011(30), 6039-6055, S6039/1-S6039/46; 2011
30 31. Song, J. and Hollingsworth, R. I., Tetrahedron: Asymmetry, 12(3), 387-391; 2001
Включение с помощью ссылки
Полное содержание всех патентов, опубликованных патентных заявок и других ссылок, процитированных в настоящей заявке, включены в настоящую заявку в полном объеме с помощью ссылки. 35 Эквиваленты
Специалисту в данной области понятно, или он способен выявить с использованием не более чем обычного эксперимента многочисленные эквиваленты конкретных процедур, описанных в настоящей заявке. Предусмотрено, что такие эквиваленты находятся в рамках настоящего изобретения и охвачены следующей 5 формулой изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения энт-прогестерона, включающий стадию обеспечения реакции соединения формулы: О
с получением соединения формулы:
2. Способ получения энт-прогестерона, включающий стадию обеспечения реакции соединения формулы:
с получением соединения формулы:
3. Способ получения энт-прогестерона по п. 2, при этом указанный способ дополнительно включает стадию обеспечения реакции Бэйлиса-Хиллмана в отношении соединения формулы:
с получением соединения формулы:
4. Способ получения энт-прогестерона, включающий стадию обеспечения реакции соединения формулы:
с соединением формулы:
5. Способ получения энт-прогестерона по п. 4, где соединение формулы
0^ получают путем обеспечения реакции соединения формулы:
R , где R представляет собой любую уходящую группу, с соединением формулы: О О
с получением соединения формулы:
6. Способ получения энт-прогестерона по п. 5, где R представляет собой -OTs, -OMs, -OTf, -CI, -Br или -I.
7. Способ получения энт-прогестерона, включающий стадию обеспечения реакции соединения формулы:
с получением соединения формулы:
8. Способ получения энт-прогестерона по п. 7, где стадия обеспечения реакции включает восстановительное силилирование с последующим десилилированием и метилированием.
9. Способ получения энт-прогестерона, включающий стадию обеспечения реакции соединения формулы:
6.
10. Способ получения энт-прогестерона, включающий стадию обеспечения реакции соединения формулы:
с получением соединения формулы: НО.
11. Способ получения энт-прогестерона, включающий стадию обеспечения реакции соединения формулы: НО.
с получением соединения формулы: О.
12. Способ получения энт-прогестерона, включающий стадию обеспечения реакции соединения формулы: НО
с получением соединения формулы: О.
13. Способ получения энт-прогестерона, включающий стадию обеспечения реакции соединения формулы:
с соединением формулы
с получением соединения формулы
14. Способ получения энт-прогестерона по п. 10, где соединение формулы получают путем обеспечения реакции соединения формулы:
гл СХХ>
R , где R представляет собой любую уходящую группу, с соединением формулы: О О
15. Способ получения энт-прогестерона по п. 14, где R представляет собой -OTs, -
OMs, -OTf, -CI, -Br или -I.
16. Способ получения энт-прогестерона, включающий стадию обеспечения
реакции соединения формулы:
с получением соединения формулы
с получением соединения формулы
17. Способ получения энт-прогестерона, включающий стадию обеспечения реакции соединения формулы:
18. Способ получения энт-прогестерона, включающий стадию обеспечения
с получением соединения формулы но.
Et3SiO
19. Способ получения энт-прогестерона, включающий стадию обеспечения
реакции соединения формулы: но.
Et3SiO
с получением соединения формулы О.
с получением соединения формулы
20. Способ получения энт-прогестерона, включающий стадию обеспечения реакции соединения формулы:
21. Способ получения энт-прогестерона, включающий стадию обеспечения реакции промежуточного енонового соединения с триэтилсиланом и катализатором с получением простого силиленолового эфира.
22. Способ получения энт-прогестерона по любому из пп. 1-21, где указанный способ включает менее 17 линейных стадий.
23. Способ получения энт-прогестерона по п. 22, где указанный способ включает менее 15 линейных стадий.
24. Способ получения энт-прогестерона по п. 22, где указанный способ включает менее 13 линейных стадий.
25. Способ получения энт-прогестерона по п. 22, где указанный способ включает менее 12 линейных стадий.
Схема 3
Схема 3
Схема 5
Схема 5