(57) Реферат / Формула:
Раскрываются способы лечения и/или предупреждения вирусных заболеваний и состояний, таких как заболевания и состояния, интенсивность которых уменьшается ингибированием активности ФДЭ-4.
Евразийское (21) 201690937 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.02.28
(22) Дата подачи заявки 2014.11.05
(51) Int. Cl.
A61K 45/06 (2006.01) A61K31/4035 (2006.01) A61K31/7056 (2006.01) A61P 31/14 (2006.01) A61P 31/16 (2006.01)
(54) КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ С ПОМОЩЬЮ МОДУЛЯТОРОВ ФДЭ-4 (PDE4)
(31) 61/900,489
(32) 2013.11.06
(33) US
(86) PCT/US2014/064047
(87) WO 2015/069711 2015.05.14
(71) Заявитель:
СЕЛДЖИН КОРПОРЕЙШН (US)
(72) Изобретатель:
Зелдис Джером Б., Кхетани Викрам
(US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
2420-534489ЕА/062 КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ С ПОМОЩЬЮ
МОДУЛЯТОРОВ ФДЭ-4 (PDE4)
ОПИСАНИЕ
1. Область техники, к которой относится изобретение
[0001] Настоящее изобретение относится к лечению или
предупреждению вызываемого вирусом заболевания или состояния,
включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного
количества модулятора ФДЭ-4. В некоторых воплощениях модулятор
ФДЭ-4 выбирают из 3-(3,4-диметоксифенил)-3-(1-оксоиндолин-2-
ил)пропионамида (соединение А) или его фармацевтически
приемлемой соли, сольвата, гидрата, клатрата, стереоизомера или
пролекарства и N-(2-(1-(З-этокси-4-метоксифенил)-2-
(метилсульфонил)этил)-З-оксоизоиндолин-4-
ил)циклопропанкарбоксамида (соединение В) или его
фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, клатрата, стереоизомера или пролекарства. Такие вирусные заболевания включают, но не ограничиваются перечисленным, аргентинскую геморрагическую лихорадку, лихорадку Ласса, грипп и другие заболевания, вызванные вирусами, физиология которых включает продуцирование цитокинового шторма.
2. Предпосылки создания изобретения
[0002] 3-(3,4-Диметоксифенил)-3-(1-оксоиндолин-2-
ил)пропионамид (соединение А) является соединением, которое ингибирует фосфодиэстеразу IV типа (ФДЭ-4). Соединение А и способы его синтеза описаны, например, в патенте США № 5698579, полностью включенного в настоящее описание в качестве ссылки.
[0003] {2-[(1S)-(З-Этокси-4-метоксифенил)-2-
метансульфонилэтил]-З-оксо-2,3-дигидро-1Н-изонидол-4-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты (соединение В) является соединением, которое ингибирует фермент фосфодиэстеразу IV типа (ФДЭ-4). Соединение В и способы его синтеза описаны, например, в патенте США № 6667316, полностью включенном в настоящее описание посредством ссылки.
3. Сущность изобретения
[0004] В некоторых воплощениях изобретение относится к
способам лечения или предупреждения заболевания, интенсивность которого уменьшается модуляцией ФДЭ-4, включающим введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества модулятора ФДЭ-4, как раскрыто в настоящем описании. В некоторых воплощениях модулятором ФДЭ является соединение А, соединение В или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, клатрат, стереоизомер или пролекарство. В некоторых таких воплощениях изобретение относится к способам лечения или предупреждения вызываемого вирусом заболевания или состояния, интенсивность которого уменьшается модуляцией ФДЭ-4, включающим введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения А, соединения В или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, клатрата, стереоизомера или пролекарства.
[0005] В некоторых воплощениях изобретение относится к способам лечения или предупреждения заболевания, интенсивность которого уменьшается ингибированием ФДЭ-4, включающим введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества ингибитора ФДЭ-4, раскрытого в настоящем описании. В некоторых воплощениях ингибитором ФДЭ-4 является соединение А, соединение В или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, клатрат, стереоизомер или пролекарство. В некоторых таких воплощениях изобретение относится к способам лечения или предупреждения вызываемого вирусом заболевания или состояния, интенсивность которого уменьшается ингибированием ФДЭ-4, включающим введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения А, соединения В или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, клатрата, стереоизомера или пролекарства. В некоторых воплощениях изобретение относится к способам лечения или предупреждения вызывемного вирусом заболевания или состояния, патофизиология которого включает продуцирование цитокинового шторма, включающим введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества ингибитора ФДЭ-4, раскрытого в настоящем описании. В некоторых воплощениях ингибитором ФДЭ-4 является соединение А, соединение В или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат,
клатрат, стереоизомер или пролекарство.
[0006] В некоторых воплощениях изобретение относится к способам отрицательной модуляции моноцит- и макрофагуправляемых цитокиновых штормов, включающим введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества ингибитора ФДЭ-4, раскрытого в настоящем описании. В некоторых воплощениях ингибитором ФДЭ-4 является соединение А, соединение В или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, клатрат, стереоизомер или пролекарство. В некоторых воплощениях изобретение относится к способам лечения или предупреждения вызываемого вирусом моноцитарного и макрофагального цитокинового шторма, включающим введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества ингибитора ФДЭ-4, раскрытого в настоящем описании. В некоторых воплощениях ингибитором ФДЭ-4 является соединение А, соединение В или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, клатрат, стереоизомер или пролекарство.
4. Краткое описание чертежей
[0007] Фигура 1 показывает процент выживания животных, обработанных соединением А, соединением В, рибавирином или плацебо после заражения вирусом Хунин.
[0008] Фигура 2 показывает среднюю температуру у животных, обработанных соединением А или соединением В, в отсутствие воздействия вируса Хунин (группы 3 и 4).
[0009] Фигура 3 показывает среднюю массу животных, обработанных соединением А или соединением В, в отсутствие воздействия вируса Хунин (группы 3 и 4).
[0010] Фигура 4 показывает среднюю температуру у животных, обработанных соединением А, соединением В, рибавирином или плацебо после заражения вирусом Хунин (группы 1, 2, 5 и б).
[ООН] Фигура 5 показывает среднюю массу животных, обработанных соединением А, соединением В, рибавирином или плацебо после заражения вирусом Хунин (группы 1, 2, 5 и б) .
[0012] Фигура б показывает процент выживания животных, обработанных соединением А, соединением В, рибавирином или плацебо один или два раза в день после заражения вирусом Хунин.
[0013] Фигура 7 показывает среднюю температуру у животных,
обработанных соединением А, соединением В, рибавирином или плацебо один или два раза в день после заражения вирусом Хунин.
[0014] Фигура 8 показывает среднюю массу животных, обработанных соединением А, соединением В, рибавирином или плацебо один или два раза в день после заражения вирусом Хунин.
[0015] Фигура 9 показывает процент выживания животных, обработанных соединением А, соединением В, рибавирином или плацебо один или два раза в день после заражения вирусом Ласса.
[0016] Фигура 10 показывает среднюю температуру у животных, обработанных соединением А, соединением В, рибавирином или плацебо один или два раза в день после заражения вирусом Ласса.
[0017] Фигура 11 показывает среднюю массу животных, обработанных соединением А, соединением В, рибавирином или плацебо один или два раза в день после заражения вирусом Ласса.
5. Подробное описание
5.1. Определения
[0018] Используемый в настоящем описании термин "соединение
А" относится к 3-(3,4-диметоксифенил)-3-(1-оксо-1, 3-
дигидроизоиндол-2-ил)пропионамиду, который имеет следующую структуру
или его любому стереоизомеру или смеси стереоизомеров. Соединением А также называют любую кристаллическую структуру или полиморф 3-(3,4-диметоксифенил)-3-(1-оксо-1,З-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамида.
[0019] Используемый в настоящем описании термин "соединение
В" относится к N-(2-(1-(З-этокси-4-метоксифенил)-2-
(метилсульфонил)этил)-З-оксоизоиндолин-4-
ил)циклопропанкарбоксамиду, который имеет следующую структуру
[0020] или его любому стереоизомеру или смеси стереоизомеров, таких как (S)-N-(2-(1-(З-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил)-З-оксоизоиндолин-4-
ил)циклопропанкарбоксамид. Соединением В также называют любую кристаллическую структуру или полиморф N-(2-(1-(З-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил)-З-оксоизоиндолин-4-ил)циклопропанкарбоксамида.
[0021] Используемый в настоящем описании термин "пациент" или "субъект" обозначает животное (например, корову, лошадь, овцу, свинью, курицу, индейку, перепела, кошку, собаку, мышь, крысу, кролика, морскую свинку и т.д.), предпочтительно, млекопитающее, такое как не являющееся приматом или примат (например, обезьяна и человек), наиболее предпочтительно, человека. В некоторых воплощениях пациентом является плод, эмбрион, младенец, ребенок, подросток или взрослый.
[0022] Используемый в настоящем описании термин "эффективное количество" относится к такому количеству соединения А, соединения В или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, которое достаточно для обеспечения терапевтического благоприятного действия при лечении заболевания или для отсрочки или минимизации симптомов, ассоциированных с заболеванием. Некоторые предпочтительные эффективные количества описаны в настоящем описании.
[0023] Используемые в настоящем описании термины "предупредить", "предупреждающий" и "предупреждение" известны в технике, и когда используются в отношении состояния, такого как местный рецидив (например, боли), заболевания, такого как рак, синдромокомплекса, такого как сердечная недостаточность, или любого другого клинического состояния, вполне понимаются в
технике и включают введение соединения, такого как соединение А, соединение В или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, которое снижает частоту или задерживает начало симптомов клинического состояния у субъекта по сравнению с субъектом, который композицию не получает.
[0024] Используемые в настоящем описании термины "лечить", "лечащий" и "лечение" относятся к реверсии, ослаблению или подавлению симптомов, клинических признаков и лежащей в основе патологии состояния с улучшением или стабилизацией состояния субъекта. Термины "лечить" и "лечение" также относятся к ликвидации или ослаблению интенсивности заболевания или симптомов, ассоциированных с заболеванием. В некоторых воплощениях такие термины относятся к минимизации распространения или усугубления заболевания, являющейся результатом введения соединения А, соединения В или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата пациенту с таким заболеванием.
[0025] Используемый в настоящем описании термин
"фармацевтически приемлемая соль" относится к соли, полученной
из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислоты или основания,
включая неорганические кислоты и основания и органические
кислоты и основания. Подходящие фармацевтически приемлемые соли
присоединения оснований включают, но не ограничиваются
перечисленным, соли натрия, лития, калия, кальция, магния,
цинка, висмута, аммония, лизина, трометамина и меглумина.
Подходящие нетоксичные кислоты включают, но не ограничиваются
перечисленным, неорганические и органические кислоты, такие как
уксусная, альгиновая, антраниловая, бензолсульфоновая,
бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этансульфоновая,
муравьиная, фумаровая, фуроиновая, галактуроновая, глюконовая,
глюкуроновая, глутаминовая, гликолевая, бромоводородная,
хлороводородная, изэтионовая, молочная, малеиновая, яблочная,
миндальная, метансульфоновая, слизевая, азотная, памовая,
пантотеновая, фенилуксусная, фосфорная, пропионовая,
салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловая, серная, винная кислота и п-толуолсульфоновая кислота. Другие примеры
солей хорошо известны в технике, см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 22nd ed., Pharmaceutical Press (2012) .
[0026] Используемый в настоящем описании термин "гидрат" обозначает соединение, раскрытое в настоящем описании, такое как соединение А, соединение В или его фармацевтически приемлемая соль, которое дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентными межмолекулярными силами.
[0027] Используемый в настоящем описании термин "сольват" обозначает соединение, раскрытое в настоящем описании, такое как соединение А, соединение В или его фармацевтически приемлемая соль, которое дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами.
[0028] Используемый в настоящем описании, и если не указано иное, термин "модуляторы ФДЭ-4" охватывает низкомолекулярные лекарственные средства, например, небольшие органические молекулы, которые не являются пептидами, белками, нуклеиновыми кислотами, олигосахаридами или иными макромолекулами. В некоторых воплощениях соединения ингибируют продуцирование TNF-а. Соединения также могут иметь ингибирующее действие на индуцированные ЛПС IЫ (3 и IL12. В некоторых воплощениях соединения являются сильными ингибиторами ФДЭ-4. Без связи с теорией, в некоторых воплощениях ингибиторы ФДЭ-4, раскрытые в настоящем описании, такие как соединение А, соединение В или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, отрицательно модулируют моноцитуправляемые цитокиновые штормы. Таким образом, любой вызванный вирусом моноцитарный и макрофагальный цитокиновый шторм может быть ослаблен ингибитором ФДЭ-4.
[0029] Используемый в настоящем описании, и если не обусловлено иное, термин "пролекарство" обозначает производное соединения, которое может гидролизоваться, окисляться или иначе реагировать в биологических условиях (in vitro или in vivo) с образованием соединения. Примеры пролекарств включают, но не
ограничиваются перечисленным, соединения, которые включают биогидролизуемые частицы, такие как аналоги биогидролизуемых амидов, биогидролизуемых эфиров, биогидролизуемых карбаматов, биогидролизуемых карбонатов, биогидролизуемых уреидов и биогидролизуемых фосфатов. Другие примеры пролекарств включают соединения, которые включают группы -NO, -N02, -0N0 или -0N02. Пролекарства обычно можно получить с использованием хорошо известных методов, таких как описанные в Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172 178, 949 982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995), и в Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985).
[0030] Используемые в настоящем описании, и если не обусловлено иное, термины "биогидролизуемый карбамат", "биогидролизуемый карбонат", "биогидролизуемый уреид" и "биогидролизуемый фосфат" обозначают соответственно карбамат, карбонат, уреид и фосфат соединения, который 1) не препятствует биологической активности соединения, но может придать после такому соединению выгодные свойства in vivo, такие как поглощение, длительность действия или начало действия; или 2) является биологически неактивным, но превращается в биологически активное соединение. Примеры биогидролизуемых карбаматов включают, но не ограничиваются перечисленным, низшие алкиламины, замещенные этилендиамины, аминокислоты, гидроксиалкиламины, гетероциклические и гетероароматические амины и простые полиэфирамины.
[0031] Используемый в настоящем описании, и если не обусловлено иное, термин "стереоизомер" охватывает все энантиомерно/стереомерно чистые и энантиомерно/стереомерно обогащенные соединения, предоставленные в настоящем описании.
[0032] Используемый в настоящем описании, и если не обусловлено иное, термин "стереомерно чистое" или "энантиомерно чистое" означает, что соединение включает один стереоизомер и по существу свободно от своего контрстереоизомера или энантиомера. Например, соединения является стереомерно или энантиомерно чистым, когда соединение содержит 8 0%, 90% или 95% или больше
одного стереоизомера и 2 0%, 10% или 5% или меньше контрстереоизомера. В некоторых случаях соединение, описанное в настоящем описании, считается оптически активным или стереомерно/энантиомерно чистым (т.е., по существу, R-формой или S-формой) в отношении хирального центра, когда соединение находится в примерно 8 0% эи (энантиомерный избыток) или большем, предпочтительно, равном или больше 90% эи в отношении определенного хирального центра, и предпочтительнее, 95% эи в отношении определенного хирального центра.
[0033] Используемый в настоящем описании, и если не обусловлено иное, термин "стереомерно обогащенные" или "энантиомерно обогащенные" охватывает рацемические смеси, а также другие смеси стереоизомеров соединений, описанных в настоящем описании (например, R/S=30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 и 70/30).
[0034] Используемый в настоящем описании, и если не обусловлено иное, термин "терапевтически эффективное количество" соединения означает количество, достаточное для обеспечения терапевтического благоприятного действия при лечении заболевания или состояния или для отсрочки или минимизации одного или нескольких симптомов, ассоциированных с заболеванием или состоянием. Терапевтически эффективное количество соединения обозначает количество терапевтического средства, одного или в комбинации с другими терапиями, которое обеспечивает терапевтическое благоприятное действие при лечении заболевания или состояния. Термин "терапевтически эффективное количество" может охватывать количество, которое улучшает общую терапию, ослабляет или отменяет симптомы или причины заболевания или состояния или усиливает терапевтическую эффективность другого терапевтического средства.
[0035] Используемый в настоящем описании, и если не обусловлено иное, термин "профилактически эффективное количество" соединения означает количество, достаточное для предупреждения заболевания или состояния или одного или нескольких симптомов, ассоциированных с заболеванием или состоянием, или предупреждения рецидива. Профилактически
эффективное количество соединения обозначает количество терапевтического средства, одного или в комбинации с другими средствами, которое обеспечивает профилактическое благоприятное действие при предупреждении заболевания. Термин "профилактически эффективное количество" может охватывать количество, которое улучшает общую профилактику или усиливает профилактическую эффективность другого профилактического средства. 5.2. Модуляторы ФДЭ-4
[0036] Соединения, предоставленные в настоящем описании, включают рацемические, стереомерно чистые и стереомерно обогащенные модуляторы ФДЭ-4, стереомерно и энантиомерно чистые соединения, которые имеют активности селективного ингибирования цитокинов, и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, стереоизомеры, клатраты и пролекарства. В некоторых воплощениях соединения являются известными модуляторами ФДЭ-4 от Celgene Corporation, NJ.
[0 037] Примеры модуляторов включают, но не ограничиваются
перечисленным, циклические имиды, раскрытые в патентах США №№
5605914 и 5463063; циклоалкиламиды и циклоалкилнитрилы из
патентов США №№ 5728844, 5728845, 5968945, 6180644 и 6518281;
ариламиды (например, воплощение, представляющее собой N-бензоил-
З-амин-3-(3',4'-диметоксифенил)пропанамид) из патентов США №№
5801195, 5736570, 6046221 и 6284780; простые имид/амидэфиры и
спирты (например, З-фталимидо-3-(3',4'-диметоксифенил)пропан-1-
ол) , раскрытые в патенте США № 5703098; сукцинимиды и малеимиды
(например, метил-3- (3 ' , 4', 5', б'-тетрагидрофталимидо) -3- (3", 4"-
диметоксифенил)пропионат) , раскрытые в патенте США № 5658940; имидо- и амидозамещенные алканогидроксаминовые кислоты, раскрытые в патенте США № 6214857 и WO 99/06041; замещенные фенетилсульфоны, раскрытые в патентах США №№ 6011050 и 6020358; фторалкоксизамещенные 1,3-дигидроизоиндолилсоединения, раскрытые в патенте США № 7173058; замещенные имиды (например, 2-фталимидо-3-(3',4'-диметоксифенил)пропан), раскрытые в патенте США № 6429221; замещенные 1, 3, 4-оксадиазолы (например, 2-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил]
5-метилизоиндолин-1,3-дион) , раскрытые в патенте США № 6326388;
циано- и карбоксипроизводные замещенных стиролов (например, 3,3-
бис(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил) , раскрытые в патентах США
№№ 5929117, 6130226, 6262101 и 6479554; изоиндолин-1-он и
изоиндолин-1,3-дион, замещенные в положении 2 ос-(3,4-
дизамещенный фенил)алкильной группой и положении 4 и/или 5
азотсодержащей группой, раскрытые в WO 01/34606 и патенте США №
6667316, например, циклопропил-N-{2-[1-(З-этокси-4-
метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-З-оксоизоиндолин-4-
ил}карбоксамид, циклопропил-N-{2-[1(S)-(З-этокси-4-
метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-З-оксоизоиндолин-4-
ил}карбоксамид и циклопропил-N-{2-[1(R)-(З-этокси-4-
метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-З-оксоизоиндолин-4-ил}карбоксамид; и имидо- и амидозамещенные ацилгидроксамовые кислоты (например, (3-(1,З-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-(З-этокси-4-метоксифенил)пропаноиламино)пропаноат), раскрытые в WO 01/45702 и патенте США № 6699899. Другие модуляторы ФДЭ-4 включают дифенилэтиленовые соединения, раскрытые в патенте США № 7312241, полностью включенного в настоящее описание в качестве ссылки. Другие модуляторы ФДЭ-4 включают производные изоиндолина, раскрытые в патентной публикации США № 2006/0025457А1, опубликованной 2 февраля 2006, и патенте США № 7244759. Другие специфические модуляторы ФДЭ-4 включают 2-[1-(З-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-дион и его стереоизомеры. В WO 03/080049 раскрыт (+)-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-
ацетиламиноизоиндолин-1,3-дион. Все патенты и заявки на патент, идентифицированные в настоящем описании, включены полностью в настоящее описание в качестве ссылок.
[0038] Другие модуляторы ФДЭ-4 принадлежат к семейству
синтезированных химических соединений, типичные воплощения
которых включают 3-(1,3-диоксобензо[f]изоиндол-2-ил)-3-(3-
циклопентилокси-4-метоксифенил)пропионамид и 3-(1,З-диоксо-4-азаизоиндол-2-ил)-3-(3,4-диметоксифенил)пропионамид.
[0039] Другие модуляторы ФДЭ-4 принадлежат к классу
неполипептидных циклических амидов, раскрытых в патентах США №№ 5698579, 5877200, 6075041 и 6209987 и WO 95/01348, включенных в настоящее описание в качестве ссылок. Характерные циклические амиды включают соединения формулы
" о
/N-CH-(CnH2n)-C-Ri:
н н
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, стереоизомеры или пролекарства, где в указанной формуле
п равен 1, 2 или 3;
R5 представляет собой о-фенилен, незамещенный или замещенный 1-4 заместителями, выбранными, каждый независимо, из группы, состоящей из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, алкила с 1-10 атомами углерода или галогена;
R7 представляет собой (i) фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными, каждый независимо от другого, из группы, состоящей из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкила с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода и галогена; (ii) бензил незамещенный или замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкила с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода и галогена; (iii) нафтил или (iv) бензилокси;
R12 представляет собой -ОН, алкокси с 1-12 атомами углерода
или
R представляет собой водород или алкил с 1-10 атомами углерода; и
R9 представляет собой водород, алкил с 1-10 атомами углерода, -COR10 или -S02R10,
R10 представляет собой водород, алкил с 1-10 атомами углерода или фенил.
[0040] В некоторых воплощениях модулятор ФДЭ-4 выбирают из
З-фенил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)пропионовой кислоты;
З-фенил-2-(1 - оксоизоиндолин-2 - ил)пропионамида;
З-фенил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)пропионовой кислоты;
З-фенил-3-(1 - оксоизоиндолин-2 - ил)пропионамида;
3- (4-метоксифенил)-3-(1-оксизоиндолинил)пропионовой кислоты;
3- (4-метоксифенил)-3-(1-оксизоиндолинил)пропионамида; 3- (3,4-диметоксифенил)-3-(1-оксизоиндолин-2-ил)пропионовой кислоты;
3- (3,4-диметоксифенил)-3-(1-оксо-1,З-дигидроизоиндол-2-ил)пропионоамида;
3- (3,4-диметоксифенил)-3-(1-оксизоиндолин-2-ил)пропионамида;
3- (3,4-диэтоксифенил)-3-(1-оксоизоиндолинил)пропионовой кислоты;
метил-3-(1-оксизоиндолин-2-ил)-3-(З-этокси-4-метоксифенил)пропионата;
3-(1-оксизоиндолин-2-ил)-3-(З-этокси-4-метоксифенил)пропионовой кислоты;
3-(1-оксизоиндолин-2-ил)-3-(З-пропокси-4-метоксифенил)пропионовой кислоты;
3-(1-оксизоиндолин-2-ил)-3-(З-бутокси-4-метоксифенил)пропионовой кислоты;
3-(1-оксизоиндолин-2-ил)-3-(З-пропокси-4-метоксифенил)пропионамида;
3-(1-оксизоиндолин-2-ил)-3-(З-бутокси-4-метоксифенил)пропионамида;
метил-3-(1-оксизоиндолин-2-ил)-3-(З-бутокси-4-метоксифенил)пропионата и
метил-3-(1-оксизоиндолин-2-ил)-3-(З-пропокси-4-метоксифенил)пропионата,
или из их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов, клатратов, стереоизомеров или пролекарств.
[0041] Другие характерные циклические амиды включают соединения формулы
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, стереоизомеры или пролекарства, где в указанной формуле Z представляет собой
R представляет собой двухвалентный остаток (i) 3,4-пиридина, (ii) пирролидина, (iii) имидазола, (iv) нафталина, (v) тиофена или (vi) линейного или разветвленного алкана с 2-6 атомами углерода, незамещенного или замещенного фенилом или фенилом, замещенным нитро, циано, трифторметилом, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилом, карбамоилом, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкилом с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода или галогеном, причем связи указанного двухвалентного остатка находятся у соседнх циклических атомов углерода;
R2 представляет собой -СО- или -S02-;
R3 представляет собой (i) фенил, замещенный 1-3
заместителями, выбранными, каждый независимо, из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкила с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода или галогена; (ii) пиридил; (iii) пирролил; (iv) имидазолил; (v) нафтил; (vi) тиенил; (vii) хинолил; (viii) фурил или (ix) индолил;
R4 представляет собой аланил, аргинил, глицил, фенилглицил, гистидил, лейцил, изолейцил, лизил, метионил, пролил, саркозил, серил, гомосерил, треонил, тиронил, тирозил, валил, бензимидо-2-ил, бензоксазол-2-ил, фенилсульфонил, метилфенилсульфонил или фенилкарбонил; и
п равен 1, 2 или 3.
[0 042] Другие характерные циклические амиды включают соединения формулы
/N-CH-tCnH^-C-R12 R R7
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, стреоизомеры или пролекарства, где в указанной формуле
R5 представляет собой (i) о-фенилен, незамещенный или замещенный 1-4 заместителями, выбранными, каждый независимо, из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, алкила с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода или галогена; или (ii) двухвалентный остаток пиридина, пирролидина, имидазола, нафталина или тиофена, причем связи двухвалентного остатка находятся у соседних циклических атомов углерода;
R6 представляет собой -СО-, -СН2- или -S02-;
R7 представляет собой (i) водород, если R6 представляет собой -S02-; (ii) линейный, разветвленный или циклический алкил с 1-12 атомами углерода; (iii) пиридил; (iv) фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными, каждый
независимо от другого, из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкила с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода или галогена; (v) алкил с 1-10 атомами углерода; (vi) бензил, незамещенный или замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкила с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода или галогена; (vii) нафтил, (viii) бензилокси или (ix) имидазол-4-илметил;
R12 представляет собой -ОН, алкокси с 1-12 атомами углерода
или
п равен 0, 1, 2 или 3;
R8 представляет собой водород или алкил с 1-10 атомами углерода; и
R9 представляет собой водород, алкил с 1-10 атомами углерода, -COR10 или -SO2R10, где R10 представляет собой водород, алкил с 1-10 атомами углерода или фенил.
[0043] Другие характерные имиды включают соединения формулы
II 19
H2N-CH-(CnH2n)-C-R12 R7
или их фармаыевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, стереоизомеры или пролекарства, где в указанной формуле
R7 представляет собой (i) линейный, разветвленный или циклический алкил с 1-12 атомами углерода; (ii) пиридил; (iii) фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными, каждый независимо от другого, из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкила
с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода или галогена; (iv) бензил, незамещенный или замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкила с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода или галогена; (v) нафтил, (vi) бензилокси или (vii) имидазол-4-илметил;
R12 представляет собой -ОН, алкокси с 1-12 атомами углерода, -О-СНг-пиридил, -О-бензил или
где п равен 0, 1, 2 или 3;
R8 представляет собой водород или алкил с 1-10 атомами углерода;
R9 представляет собой водород, алкил с 1-10 атомами углерода, -СН2-пиридил, бензил, -COR10 или -S02R10; и
R10 представляет собой водород, алкил с 1-4 атомами углерода или фенил.
[0044] Другие модуляторы ФДЭ-4 включают имидо- и амидозамещенные алкангидроксамовые кислоты, раскрытые в WO 99/06041 и патенте США № 6214857, включенных в настоящее описание в качестве ссылок. Примеры таких соединений включают, но не ограничиваются перечисленным, соединения формулы О
| ^N- СН* О
R2-^ R5' \с"Н2/7)- С- N- О- R4
R4'
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, стереоизомеры или пролекарства, где в указанной формуле
каждый из R1 и R2, когда берутся независимо один от другого, представляет собой водород, низший алкил; или каждый R1 и R2,
когда берутся вместе с отображенными атомами углерода, с которыми каждый из них связан, представляет собой о-фенилен, о-нафтилен или циклогексен-1,2-диил, незамещенный или замещенный 1-4 заместителями, выбранными, каждый независимо, из группы, состоящей из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, алкила с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода и галогена;
R3 представляет собой фенил, замещенный одним-четырьмя
заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитро, циано,
трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси,
ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкила
с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода,
алкилтио с 1-10 атомами углерода, бензилокси, циклоалкокси с З-б
атомами углерода, (С4-С6)циклоалкилиденметила, (С3-
Сю)алкилиденметила, инданилокси и галогена;
R4 представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил или бензил;
R4 представляет собой водород или алкил с 1-6 атомами углерода;
R5 представляет собой -СН2-, -СН2-СО-, -S02-, -S- или -NHCO-;
п равен 0, 1 или 2.
[0045] В некоторых воплощениях модулятор ФДЭ-4 представляет собой соединение из следующих далее или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, клатрат, стереоизомер или пролекарство:
3-(З-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-З-(1-оксоизоиндолинил)пропионамид;
3- (З-этокси-4-метоксифенил)-N-метокси-З-(1-оксоизоиндолинил)пропионамид;
N-бензилокси-З-(З-этокси-4-метоксифенил)-3-фталимидопропионамид;
N-бензилокси-З-(З-этокси-4-метоксифенил)-3
(нитрофталимидо)пропионамид;
N-бензилокси-З-(З-этокси-4-метоксифенил)-3-(1-оксоизоиндолинил)пропионамид;
3-(З-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-З-фталимидопропионамид;
N-гидрокси-З-(3,4-диметоксифенил)-3-фталимидопропионамид;
3-(З-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-З-(3-нитрофталимидо)пропионамид;
N-гидрокси-З-(3,4-диметоксифенил)-3-(1-оксоизоиндолинил)пропионамид;
3-(З-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-З-(4-метилфталимидо)пропионамид;
3-(З-циклопентилокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-З фталимидопропионамид;
3- (З-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-З-(1,З-диоксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[f]изоиндол-2-ил)пропионамид;
N-гидрокси-З-{3-(2-пропокси)-4-метоксифенил}-3-фталимидопропионамид;
3- (З-этокси-4-метоксифенил)-3-(3,б-дифторфталимидо)-N-гидроксипропионамид;
3-(4-аминофталимидо)-3-(З-этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамид;
3-(3-аминофталимидо)-3-(З-этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамид;
3-(3-ацетамидофталимидо)-3-(З-этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамид;
N-гидрокси-З-(3,4-диметоксифенил)-3-(1-оксоизоиндолинил)пропионамид;
3-(З-циклопентилокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-З-(1-оксоизоиндолинил)пропионамид или
N-бензилокси-З-(З-этокси-4-метоксифенил)-3-(3-нитрофталимидо)пропионамид.
[0046] Другие модуляторы ФДЭ-4 включают замещенные
фенетилсульфоны, замещенные в фенильной группе
оксоизоиндолиновой группой. Примеры таких соединений включают, но не ограничиваются пеерчисленным, соединения, раскрытые в
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, клатрат, стереоизомер или пролекарство, где в указанной формуле
атом углерода, обозначенный *, составляет центр хиральности;
Y представляет собой С=0, CH2, S02 или СНгС=0; каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо от других представляет собой водород, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, нитро, циано, гидрокси или -NR8R9; или любые два из R1, R2, R3 и R4 у соседних атомов углерода вместе с обозначенным фениленовым циклом представляют собой нафтилиден;
каждый из R5 и R6 независимо от другого представляет собой водород, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, циано или циклоалкокси с атомами углерода до 18;
R7 представляет собой гидрокси, алкил с 1-8 атомами
углерода, фенил, бензил или -NR8R9;
каждый из R8 и R9, взятый независимо от другого, представляет собой водород, алкил с 1-8 атомами углерода, фенил или бензил; или один из R8 и R9 представляет собой водород, и другой представляет собой -COR10 или -SO2R10; или R8 и R9, взятые вместе, представляют собой тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен или -СН2СН2Х1СН2СН2-, где X1 представляет собой -О-, -S- или -NH-; и
каждый из R8 и R9 , взятый независимо от другого, представляет собой водород, алкил с 1-8 атомами углерода, фенил или бензил; или один из R8 и R9 представляет собой водород, и другой представляет собой -COR10 или -SO2R10; или R8 и R9 , взятые
вместе, представляют собой тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен или -СНгСНгХ^НгСНг-, где X2 представляет собой -0-, -S- или -NH-.
[0047] Следует отметить, что хотя для удобства вышеуказанные соединения идентифицируются как фенетилсульфоны, они включают сульфонамиды, когда R7 представляет собой NR8R9.
[0048] В некоторых воплощениях соединения представляют собой соединения, в которых Y представляет собой С=0 или СНг.
[0049] В других воплощениях соединения представляют собой соединения, в которых каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо от других представляет собой водород, галоген, метил, этил, метокси, этокси, нитро, циано, гидрокси или -NR8R9, в котором каждый из R8 и R9, взятый независимо от другого, представляет собой водород или метил, или один из R8 и R9 представляет собой водород, а другой представляет собой -СОСН3.
[0050] В других воплощениях соединения представляют собой соединения, в которых один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой -NH2, и остальные из R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород.
[0051] В других воплощениях соединения представляют собой соединения, в которых один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой -NHCOCH3, и остальные из R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород.
[0052] В других воплощениях соединения представляют собой соединения, в которых один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой -N(CH3)2, и остальные из R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород.
[0053] В других воплощениях соединения представляют собой соединения, в которых один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой метил, и остальные из R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород.
[0054] В других воплощениях соединения представляют собой соединения, в которых один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой фтор, и остальные из R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород.
[0055] В других воплощениях соединения представляют собой соединения, в которых каждый из R5 и R6 независимо от другого представляет собой водород, метил, этил, пропил, метокси,
этокси, пропокси, циклопентокси или циклогексокси.
[0056] В других воплощениях соединения представляют собой соединения, в которых R5 представляет собой метокси, и R6 представляет собой моноциклоалкокси, полициклоалкокси и бензоциклоалкокси.
[0057] В других воплощениях соединения представляют собой соединения, в которых R5 представляет собой метокси, и R6 представляет собой этокси.
[0058] В других воплощениях соединения представляют собой соединения, в которых R7 представляет собой гидрокси, метил, этил, фенил, бензил или NR8 R9 , в котором каждый из R8 и R9 , взятый независимо от другого, представляет собой водород или метил.
[0059] В других воплощениях соединения представляют собой соединения, в которых R7 представляет собой метил, этил, фенил, бензил или NR8R9, в котором каждый из R8 и R9, взятый независимо от другого, представляет собой водород или метил.
[0060] В других воплощениях соединения представляют собой соединения, в которых R7 представляет собой метил.
[0061] В других воплощениях соединения представляют собой соединения, в которых R7 представляет собой NR8R9 , в котором каждый из R8 и R9 , взятый независимо от другого, представляет собой водород или метил.
[00 62] Другие модуляторы ФДЭ-4 включают
фторалкоксизамещенные 1,3-дигидроизоиндолилсоединения, раскрытые в патенте США № 7173058, включенном в настоящее описание в качестве ссылки. Характерные соединения включают соединения формулы
0-R1
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, стереоизомеры или пролекарства, где в указанной формуле
Y представляет собой -С(О)-, -СН2-, -СН2С(0)-, -С(0)СН2- или
so2;
Z представляет собой -Н, -C(0)R3, - (Co-i-алкил) -S02- (С1-4-алкил) , -Ci-8-алкил, -СН2ОН, -СН2С(0) (Ci-s-алкил) или -CN;
каждый из R1 и R2 представляет собой независимо -CHF2, -Ci-8-алкил, -Сз-18-циклоалкил или - (Ci-ю-алкил) (Сз-18-циклоалкил) , и по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой CHF2;
R3 представляет собой -NR4R5, -алкил, -ОН, -О-алкил, фенил, бензил, замещенный фенил или замещенный бензил;
каждый из R4 и R5 представляет собой независимо -Н, -CVs-алкил, -ОН или -OC(0)R6;
R6 представляет собой -Ci-s-алкил, -амино (Ci-s-алкил) , -фенил, -бензил или -арил;
каждый из X1, X2, X3 и X4 представляет собой независимо -Н, -галоген, -нитро, -NH2, -CF3, -Ci-6-алкил, - (С0-4_алкил) - (С3-6-циклоалкил) , (С0-4_алкил) - NR7R8, (С0-4_алкил) - N (Н) С (О) - (R8) , (С0-4-алкил)- N (Н) С (О) N (R7R8) , (С0-4-алкил) - N (Н) С (О) О (R7R8) , (С0-4-алкил) - OR8, (С0-4~алкил) имидазолил, (С0-4_алкил) пирролил, (С0-4~ алкил) оксадиазолил или (С0-4_алкил) триазолил, или два из X1, X2, X3 и X4 могут соединяться вместе с образованием циклоалкильного или гетероциклоалкильного цикла (например, X1 и X2, X2 и X3, X3 и X4, X1 и X3, X2 и X4 или X1 и X4 могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6-или 7-членный цикл, который может быть ароматическим, причем посредством этого образуется бициклическая система с изоиндолильным циклом); и
каждый из R7 и R8 представляет собой независимо Н, С1-9-алкил, Сз-б_Циклоалкил, (Ci-6-алкил) - (Сз-б_Циклоалкил) , (Ci-6-алкил)-N (R7R8) , (Ci-6-алкил)-OR8, фенил, бензил или арил.
[0063] Другие модуляторы ФДЭ-4 включают энантиомерно чистые соединения, раскрытые в патенте США № 6962940; международных патентных публикациях №№ WO 2003/080048 и WO 2003/080049; патенте США № 7312241, G. Muller et al. ; и патентной публикации США № 2004/0167199А1, опубликованной 26 августа 2004, которые
все включены в настоящее описание в качестве ссылок. В некоторых воплощениях соединения представляют собой энантиомер 2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-
ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона и энантиомер 3-(3,4-
диметоксифенил)-3-(1-оксо-1,З-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамида.
[0064] В некоторых воплощениях модуляторы ФДЭ-4, описанные
в настоящем описании, представляют собой 3-(3,4-диметоксифенил)-
3- (1-оксо-1,З-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид и {2-[1-(3-
этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтил]-З-оксо-2,3-дигидро-1Н-ИЗОИНДОЛ-4-ИЛ}амид циклопропанкарбоновой кислоты, которые доступны от Celgene Corp., Warren, NJ. 3-(3,4-Диметоксифенил)-3-(1-oKco-l,З-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид имеет следующую химическую структуру:
[0065] Другие модуляторы ФДЭ-4 включают, но не
ограничиваются перечисленным, циклоалкиламиды и
циклоалкилнитрилы, раскрытые в патентах США №№ 5728844, 5728845, 5968945, 6180644 и 6518281, и WO 97/08143 и WO 97/23457, включенных в настоящее описание в качестве ссылок. Характерные соединения включают соединения формулы
R5 N_CH-(CnH2n)-Y
Rfc
R1 и R2 представляет собой R3-X-, и другой
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, стреоизомеры или пролекарства, где в указанной формуле один из
представляет собой водород, нитро, циано, трифторметил,
карбо(низший)алкокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, низший алкил, низший алкокси, галоген или R3-X-;
R3 представляет собой моноциклоалкил, бициклоалкил или бензоциклоалкил с атомами углерода до 18;
X представляет собой углерод-углеродную связь, -СН2- или -0г
R5 представляет собой (i) о-фенилен, незамещенный или замещенный 1-3 заместителями, выбранными, каждый независимо, из нитро, циано, галогена, трифторметила, карбо(низшего)алкокси, ацетила или карбамоила, незамещенного или замещенного низшим алкилом, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, низшего алкиламино, низшего ациламино и низшего алкокси; (ii) вицинально двухвалентный остаток пиридина, пирролидина, имидазола, нафталина или тиофена, причем связи двухвалентного остатка находятся у вицинальных циклических атомов углерода; (iii) вицинально двухвалентный циклоалкил или циклоалкенил с 4-10 атомами углерода, незамещенный или замещенный 1-3 заместителями, выбранными, каждый независимо, из группы, состоящей из нитро, циано, галогена, трифторметила, карбо(низшего)алкокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, низшего алкиламино, низшего алкила, низшего алкокси или фенила; (iv) винилен, дизамещенный низшим алкилом; или (v) этилен, незамещенный или монозамещенный или дизамещенный низшим алкилом;
R6 представляет собой -СО-, -СН2- или -СН2С0-;
Y представляет собой -COZ, -C=N, -OR8, низший алкил или
арил ;
Z представляет собой -NH2, -ОН, -NHR, -R9 или -OR9; R8 представляет собой водород или низший алкил; R9 представляет собой низший алкил или бензил; и п равен 0, 1, 2 или 3.
[00 66] В одном воплощении один из R1 и R2 представляет собой R3-X-, и другой представляет собой водород, нитро, циано, трифторметил, карбо(низший)алкокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, низший алкил, низший алкокси, галоген или R3-X-;
R3 представляет собой моноциклоалкил с атомами углерода до 10, полициклоалкил с атомами углерода до 10, или бензоциклоалкил с атомами углерода до 10;
X представляет собой -СН2- или -О-;
R5 представляет собой (i) вицинально двухвалентный остаток пиридина, пирролидина, имидазола, нафталина или тиофена, причем две связи двухвалентного остатка находятся у вицинальных циклических атомов углерода; (ii) вицинально двухвалентный циклоалкил с 4-10 атомами углерода, незамещенный или замещенный 1-3 заместителями, выбранными, каждый независимо, из группы, состоящей из нитро, циано, галогена, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, замещенного амино, алкила с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода и фенила; (iii) дизамещенный винилен, замещенный нитро, циано, трифторметилом, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилом, карбамоилом, карбамоилом, замещенным алкилом с 1-3 атомами углерода, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, амино, замещенным алкилом с 1-3 атомами углерода, алкилом с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода или галогеном; (iv) этилен, незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, выбранными, каждый независимо, из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, ацетила, карбамоила, карбамоила, замещенного алкилом с 1-3 атомами углерода, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, амино, замещенного алкилом с 1-3 атомами углерода, алкила с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода и галогена;
R6 представляет собой -СО-, -СН2- или -СН2СО-;
Y представляет собой -СОХ, -C=N, -OR8, алкил с 1-5 атомами углерода или арил;
X представляет собой -NH2, -ОН, -NHR, -R9, -OR9 или алкил с 1-5 атомами углерода;
R8 представляет собой водород или низший алкил;
R9 представляет собой алкил или бензил; и
п равен 0, 1, 2 или 3.
[00 67] В другом воплощении один из R1 и R2 представляет собой R3-X-, и другой представляет собой водород, нитро, циано, трифторметил, карбо(низший)алкокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, низший алкил, низший алкокси, галоген, HF2CO, F3CO или R3-X-;
R3 представляет собой моноциклоалкил, бициклоалкил, бензоциклоалкил с атомами углерода до 18, тетрагидропиран или тетрагидрофуран;
X представляет собой углерод-углеродную связь, -СН2-, -0-или -N=;
R5 представляет собой (i) о-фенилен, незамещенный или замещенный 1-3 заместителями, выбранными, каждый независимо, из нитро, циано, галогена, трифторметила, карбо(низшего)алкокси, ацетила, или карбамоила, незамещенного или замещенного низшим алкилом, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, низшего алкиламино, низшего ациламино и низшего алкокси; (ii) вицинально двухвалентный остаток пиридина, пирролидина, имидазола, нафталина или тиофена, причем связи двухвалентного остатка находятся у вицинальных циклических атомов углерода; (iii) вицинально двухвалентный циклоалкил или циклоалкенил с 4-10 атомами углерода, незамещенный или замещенный 1 или несколькими заместителями, выбранными, каждый независимо, из группы, состоящей из нитро, циано, галогена, трифторметила, карбо(низшего)алкокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, низшего алкиламино, низшего алкила, низшего алкокси и фенила; (iv) винилен, дизамещенный низшим алкилом; или (v) этилен, незамещенный или монозамещенный или дизамещенный низшим алкилом;
R6 представляет собой -СО-, -СН2- или -СН2С0-;
Y представляет собой -СОХ, -C=N, -OR8, алкил с 1-5 атомами углерода или арил;
X представляет собой -NH2, -ОН, -NHR, -R9, -OR9 или алкил с 1-5 атомами углерода;
R8 представляет собой водород или низший алкил;
R9 представляет собой алкил или бензил; и
п равен 0, 1, 2 или 3.
[00 68] Другие характерные соединения включают соединения формулы
О II
> Р М г-и-tru-\ \
R6 #
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, стереоизомеры или пролекарства, где в указанной формуле
Y представляет собой -C=N или СО(СН2) тСН3; т равен 0, 1, 2 или 3;
R5 представляет собой (i) о-фенилен, незамещенный или замещенный 1-3 заместителями, выбранными, каждый независимо, из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, карбамоила, замещенного алкилом с 1-3 атомами углерода, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, амино, замещенного алкилом с 1-3 атомами углерода, алкила с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода и галогена; (ii) двухвалентный остаток пиридина, пирролидина, имидазола, нафталина или тиофена, причем связи двухвалентного остатка находятся у вицинальных циклических атомов углерода;
(iii) двухвалентный циклоалкил с 4-10 атомами углерода, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными, каждый независимо от другого, из группы, состоящей из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, замещенного амино, алкила с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода, фенила и галогена;
(iv) дизамещенный винилен, замещенный нитро, циано, трифторметилом, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилом, карбамоилом, карбамоилом, замещенным алкилом с 1-3 атомами углерода, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, амино, замещенным алкилом с 1-3 атомами углерода, алкилом с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода или галогеном; или (v)
(iii)
этилен, незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, выбранными, каждый независимо, из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, карбамоила, замещенного алкилом с 1-3 атомами углерода, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, амино, замещенного алкилом с 1-3 атомами углерода, алкила с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода и галогена;
R6 представляет собой -СО-, -СН2-,-СН2СО- или -S02-;
R7 представляет собой (i) линейный или разветвленный алкил с 1-12 атомами углерода; (ii) циклический или бициклический алкил с 1-12 атомами углерода; (iii) пиридил; (iv) фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными, каждый независимо от другого, из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, линейного, разветвленного, циклического или бициклического алкила с 1-10 атомами углерода, линейного, разветвленного, циклического или бициклического алкокси с 1-10 атомами углерода, CH2R, где R представляет собой циклический или бициклический алкил с 1-10 атомами углерода, и галогена; (v) бензил, замещенный одним-тремя заместителями, выбранными, каждый независимо, из группы, состоящей из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкила с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода и галогена; (vi) нафтил или (vii) бензилокси; и
п равен 0, 1, 2 или 3.
[00 69] В другом воплощении модуляторы ФДЭ-4 включают модуляторы формулы
О II
N СН (CH2)~Y
5/С\
?5 м ли /Ги.\ \
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, стереоизомеры или пролекарства, где в указанной формуле
R5 представляет собой (i) двухвалентный остаток пиридина, пирролидина, имидазола, нафталина или тиофена, причем связи двухвалентного остатка находятся у вицинальных циклических атомов углерода; (ii) двухвалентный циклоалкил с 4-10 атомами углерода, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными, каждый независимо от другого, из группы, состоящей из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, замещенного амино, алкила с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода, фенила и галогена; (iii) дизамещенный винилен, замещенный нитро, циано, трифторметилом, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилом, карбамоилом, карбамоилом, замещенным алкилом с 1-3 атомами углерода, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, амино, замещенным алкилом с 1-3 атомами углерода, алкилом с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода или галогеном; или (iv) этилен, незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, выбранными, каждый независимо, из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, карбамоила, замещенного алкилом с 1-3 атомами углерода, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, амино, замещенного алкилом с 1-3 атомами углерода, алкила с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода или галогена;
R6 представляет собой -СО-, -СН2-,-СН2СО- или -S02-;
R7 представляет собой (i) циклический или бициклический алкил с 4-12 атомами углерода; (ii) пиридил; (iii) фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными, каждый независимо от другого, из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, линейного, разветвленного, циклического или бициклического алкила с 1-10 атомами углерода, линейного, разветвленного, циклического или бициклического алкокси с 1-10 атомами углерода, CH2R, где R представляет собой циклический или бициклический алкил с 1-10 атомами углерода, или галогена; (iv) бензил, замещенный одним-тремя заместителями, выбранными, каждый независимо, из группы, состоящей из нитро,
циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкила с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода и галогена; (v) нафтил или (vi) бензилокси; и
Y представляет собой СОХ, -C=N, -OR8, алкил с 1-5 атомами углерода или арил;
X представляет собой -NH2, -ОН, -NHR, -R9, -OR9 или алкил с 1-5 атомами углерода;
R8 представляет собой водород или низший алкил;
R9 представляет собой алкил или бензил; и
п равен 0, 1, 2 или 3.
[0070] Другие модуляторы ФДЭ-4 включают, но не
ограничиваются перечисленным, ариламиды (например, воплощение,
представляющее собой N-бензоил-З-амино-З-(3',4'-
диметоксифенил)пропанамид, раскрытый в патентах США №№ 5801195, 5736570, 6046221 и 6284780, каждый из которых включен в настоящее описание в качестве ссылки. Характерные соединения включают соединения формулы
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, стереоизомеры или пролекарства, где в указанной формуле
Аг представляет собой (i) линейный, разветвленный или циклический незамещенный алкил с 1-12 атомами углерода; (ii) линейный, разветвленный или циклический замещенный алкил с 1-12 атомами углерода; (iii) фенил; (iv) фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными, каждый независимо от другого, из группы, состоящей из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, замещенного амино, алкила с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода и галогена; (v) гетероцикл или (vi) гетероцикл, замещенный одним
или несколькими заместителями, выбранными, каждый независимо от другого, из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкила с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода и галогена;
R представляет собой -Н, алкил с 1-10 атомами углерода, СН2ОН, СН2СН2ОН или CH2COZ, где Z представляет собой алкокси с 110 атомами углерода, бензилокси или NHR1, где R1 представляет собой Н или алкил с 1-10 атомами углерода; и
Y представляет собой i) фенил или гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными, каждый независимо от другого, из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкила с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода и галогена; или ii)нафтил.
[0071] Другие примеры соединений включают соединения формулы
О Аг О
II I II
Y-C-NH-CH-CH2-C Z
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, стереоизомеры или пролекарства, где в указанной формуле
Аг представляет собой 3,4-дизамещенный фенил, где каждый заместитель выбирают независимо от другого из группы, состоящей из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкила с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода и галогена;
Z представляет собой алкокси с 1-10 атомами углерода, бензилокси, амино или алкиламино с 1-10 атомами углерода; и
Y представляет собой (i) фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными, каждый независимо от другого, из группы, состоящей из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси,
Y
ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкила с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода и галогена; или (Н)нафтил.
[0 072] Другие модуляторы ФДЭ-4 включают, но не
ограничиваются перечисленным, простые имид/амидэфиры и спирты
(например, З-фталимидо-3-(3',4'-диметоксифенил)пропан-1-ол),
раскрытые в патенте США № 5703098, включенном в настоящее описание в качестве ссылки. Примеры включают соединения формулы
О II
R? /N-CH-(CH2)-0-R2 R4 R1
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, стереоизомеры или пролекарства, где в указанной формуле
R1 представляет собой (i) линейный, разветвленный или циклический незамещенный алкил с 1-12 атомами углерода; (ii) линейный, разветвлены или циклический замещенный алкил с 1-12 атомами углерода; (iii) фенил или (iv) фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными, каждый независимо от другого, из группы, состоящей из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, ациламино, алкиламино, диалкиламино, алкила с 1-10 атомами углерода, циклоалкила с 3-10 атомами углерода, бициклоалкила с 5-12 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода, циклоалкокси с 3-10 атомами углерода, бициклоалкокси с 5-12 атомами углерода и галогена;
R2 представляет собой водород, алкил с 1-8 атомами углерода, бензил, пиридилметил или алкоксиметил;
R3 представляет собой (i) этилен, (ii) винилен, (iii) разветвленный алкилен с 3-10 атомами углерода, (iv) разветвленный алкенилен с 3-10 атомами углерода, (v) циклоалкилен с 4-9 атомами углерода, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными, каждый независимо, из группы, состоящей из нитро, циано, трифторметила,
карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, амино, замещенного алкилом с 1-6 атомами углерода, амино, замещенного ацилом с 1-6 атомами углерода, алкила с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-12 атомами углерода и галогена; (vi) циклоалкенилен с 4-9 атомами углерода, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными, каждый независимо, из группы, состоящей из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, амино, замещенного алкилом с 1-6 атомами углерода, амино, замещенного ацилом с 1-6 атомами углерода, алкила с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-12 атомами углерода и галогена; (vii) о-фенилен, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными, каждый независимо, из группы, состоящей из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, амино, замещенного алкилом с 1-6 атомами углерода, амино, замещенного ацилом с 1-6 атомами углерода, алкила с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-12 атомами углерода и галогена; (viii) нафтил или (ix) пиридил;
R4 представляет собой -СХ-, -СН2- или -СН2СХ-;
X представляет собой О или S; и
п равен 0, 1, 2 или 3.
[0073] Другие модуляторы ФДЭ-4 включают, но не ограничиваются перечисленным, сукцинимиды и малеимиды (например, метил-3- (3 ' , 4 ' , 5', б'-тетрагидрофталимидо) -3- (3", 4"-
диметоксифенил)пропионат), раскрытые в патенте США № 5658940, включенном в настоящее описание в качестве ссылки. Примеры включают соединения формулы
или клатраты, формуле
их фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры или пролекарства,
сольваты, гидраты, где в указанной
R1 представляет собой -СН2-, -СН2СО- или -СО-;
R2 и R3, взятые вместе, представляют собой (i) этилен, незамещенный или замещенный алкилом с 1-10 атомами углерода или фенилом, (ii) винилен, замещенный двумя заместителями, выбранными, каждый независимо от другого, из группы, состоящей из алкила с 1-10 атомами углерода и фенила, или (iii) двухвалентный циклоалкил с 5-10 атомами углерода, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными, каждый независимо от другого, из группы, состоящей из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, незамещенного или замещенного алкилом с 1-3 атомами углерода, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, замещенного амино, алкила с 1-10 атомами углерода, алкокси с 110 атомами углерода, норборнила, фенила и галогена;
R4 представляет собой (i) линейный или разветвленный незамещенный алкил с 4-8 атомами углерода; (ii) циклоалкил или бициклоалкил с 5-10 атомами углерода, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными, каждый независимо от другого, из группы, состоящей из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, замещенного амино, разветвленного, линейного или циклического алкила с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода, фенила и галогена; (iii) фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными, каждый независимо от другого, из группы, состоящей из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, замещенного амино, алкила с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода, циклоалкила или бициклоалкила с 3-10 атомами углерода, циклоалкокси или бициклоалкокси с 3-10 атомами углерода, фенила и галогена; (iv) пиридин или пирролидин, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными, каждый независимо от другого, из группы, состоящей из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, замещенного амино, алкила с
1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода, фенила и галогена;
R5 представляет собой -СОХ, -CN, -СН2СОХ, алкил с 1-5 атомами углерода, арил, -CH2OR, -СН2-арил или -СН2ОН, X представляет собой NH2, ОН, NHR или OR6, R представляет собой низший алкил; и R6 представляет собой алкил или бензил.
[0074] Другие модуляторы ФДЭ-4 включают, но не ограничиваются перечисленным, замещенные имиды (например, 2-фталимидо-3-(3',4'-диметоксифенил)пропан), раскрытые в патенте США № 642 9221, включенном в настоящее описание в качестве ссылки. Примеры включают соединения формулы
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, стереоизомеры или пролекарства, где в указанной формуле
R1 представляет собой (i) линейный, разветвленный или циклический алкил с 1-12 атомами углерода; (ii) фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными, каждый независимо от другого, из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, линейного или разветвленного алкила с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода и галогена; (iii) бензил или бензил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными, каждый независимо от другого, из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкила с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода и галогена; или (iv) -Y-Ph, где Y представляет собой линейный, разветвленный или циклический алкил с 1-12 атомами углерода, и Ph представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или несколькими
заместителями, выбранными, каждый независимо от другого, из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкила с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода и галогена;
R2 представляет собой -Н, разветвленный или неразветвленный алкил с 1-10 атомами углерода, фенил, пиридил, гетероцикл,-СН2-арил или -СНг-гетероцикл;
R3 представляет собой i) этилен; ii) винилен; iii) разветвленный алкилен с 3-10 атомами углерода; iv) разветвленный алкенилен с 3-10 атомами углерода; v) циклоалкилен с 4-9 атомами углерода, незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, выбранными, каждый независимо, из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, замещенного амино, алкила с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода и галогена; vi) циклоалкенилен с 4-9 атомами углерода, незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, выбранными, каждый независимо, из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, замещенного амино, алкила с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода или галогена; или vii)
0- фенилен, незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, выбранными, каждый независимо, из нитро, циано, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, замещенного амино, алкила с
1- 4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода и галогена;
R4 представляет собой -СХ- или -СНг-; и X представляет собой О или S.
[0075] Другие модуляторы ФДЭ-4 включают, но не
ограничиваются перечисленным, замещенные 1,3,4-оксадиазолы
(например, 2 - [ 1- (3-циклопентилокси-4-метоксифенил) -2-(1, 3, 4-
оксадиазол-2-ил)этил]-5-метилизоиндолин-1,3-дион), раскрытые в патенте США № 6326388, включенном в настоящее описание в качестве ссылки. Примеры включают соединения формулы
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, стереоизомеры или пролекарства, где в указанной формуле
атом углерода, обозначенный *, составляет центр хиральности;
Y представляет собой С=0, СН2, S02 или СН2С=0;
X представляет собой водород или алкил с 1-4 атомами углерода;
каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо от других представляет собой водород, галоген, трифторметил, ацетил, алкил с 1-8 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, нитро, циано, гидрокси, -CH2NR8R9, -(CH2)2NR8R9 или -NR8R9, или
любые два из R1, R2, R3 и R4 у соседних атомов углерода вместе с обозначенным бензольным циклом представляют собой нафтилиден, хинолин, хиноксалин, бензимидазол, бензодиоксол или 2-гидроксибензимидазол;
каждый из R5 и R6 независимо от другого представляет собой водород, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, циано, бензоциклоалкокси, циклоалкокси с атомами углерода до 18, бициклоалкокси с атомами углерода до 18, трициклоалкокси с атомами углерода до 18 или циклоалкилалкокси с атомами углерода до 18;
каждый из R8 и R9, взятый независимо от другого, представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, фенил, бензил, пиридил или пиридилметил; или один из R8 и R9 представляет собой водород, и другой представляет собой -COR10 или -S02R10; или R8 и R9, взятые вместе, представляют собой тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, CH=NCH=CH- или -СНгСНгХ^НгСНг-, где X1 представляет собой -0-, -
S- или -NH-;
R10 представляет собой водород, алкил с 1-8 атомами углерода, циклоалкил, циклоалкилметил с атомами углерода до б, фенил, пиридил, бензил, имидазолилметил, пиридилметил, NR11R12, CH2R14R15 или NR11R12 ;
каждый из R14 и R15 независимо от другого представляет собой водород, метил, этил или пропил; и
каждый из R11 и R12 независимо от другого представляет собой водород, алкил с 1-8 атомами углерода, фенил или бензил.
[0076] В некоторых соединения формулы
воплощениях
соединения
включают
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, стереоизомеры или пролекарства, где в указанной формуле
атом углерода, обозначенный *, составляет центр хиральности;
Y представляет собой С=0, СН2, S02 или СН2С=0;
X представляет собой водород или алкил с 1-4 атомами углерода;
(i) каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо от других представляет собой водород, галоген, трифторметил, ацетил, алкил с 1-8 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, нитро, циано, гидрокси, -CH2NR8R9, -(CH2)2NR8R9 или -NR8R9; или
(ii) любые два из R1, R2, R3 и R4 у соседних атомов углерода
вместе с обозначенным бензольным циклом, с которым они связаны,
представляют собой нафтилиден, хинолин, хиноксалин,
бензимидазол, бензодиоксол или 2-гидроксибензимидазол;
каждый из R5 и R6 независимо от другого представляет собой
водород, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, циано, бензоциклоалкокси, циклоалкокси с атомами углерода до 18, бициклоалкокси с атомами углерода до 18, трициклоалкокси с атомами углерода до 18 или циклоалкилалкокси с атомами углерода до 18;
(i) каждый из R8 и R9 независимо от другого представляет собой водород, алкил с 1-8 атомами углерода, фенил, бензил, пиридил или пиридилметил; или
(ii) один из R8 и R9 представляет собой водород, и другой представляет собой -COR10 или -SO2R10, где R10 представляет собой водород, алкил с 1-8 атомами углерода, циклоалкил, циклоалкилметил с атомами углерода до б, фенил, пиридил, бензил, имидазолилметил, пиридилметил или NR11R12 или CH"2R14R15, где каждый из R11 и R12 независимо от другого представляет собой водород, алкил с 1-8 атомами углерода, фенил или бензил, и каждый из R14 и R15 независимо от другого представляет собой водород, метил, этил или пропил; или
(iii) R8 и R9, взятые вместе, представляют собой
тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, -CH=NCH=CH- или
СН2СН2Х1СН2СН2-, где X1 представляет собой -О-, -S- или -NH-.
[0077] Другие модуляторы ФДЭ-4 включают, но не
ограничиваются перечисленным, циано- и карбоксипроизводные
замещенных стиролов (например, 3,3-бис(3,4-
диметоксифенил)акрилонитрил), раскрытые в патентах США №№ 5929117, 6130226, 6262101 и 6479554, каждый из которых включен в настоящее описание в качестве ссылки. Примеры включают соединения формулы
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, стереоизомеры или пролекарства, где в указанной формуле
(а) X представляет собой -О- или -(СпН2п)-, где п равен 0,
1, 2 или 3, и R1 представляет собой алкил с одним-10 атомами углерода, моноциклоалкил с атомами углерода до 10, полициклоалкил с атомами углерода до 10 или бензоциклический алкил с атомами углерода до 10; или
(b) X представляет собой -СН=, и R1 представляет собой алкилиден с атомами углерода до 10, моноциклоалкилиден с атомами углерода до 10 или бициклоалкилиден с атомами углерода до 10;
R2 представляет собой водород, нитро, циано, трифторметил, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, низший алкил, низший алкилиденметил, низший алкокси или галоген;
R3 представляет собой (i) фенил, незамещенный или замещенный 1 или несколькими заместителями, выбранными, каждый независимо, из нитро, циано, галогена, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, карбамоила, замещенного алкилом с 1-3 атомами углерода, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, амино, замещенного алкилом с 1-5 атомами углерода, алкила с 1-10 атомами углерода, циклоалкила с атомами углерода до 10, алкокси с атомами углерода до 10, циклоалкокси с атомами углерода до 10, алкилиденметила с атомами углерода до 10, циклоалкилиденметила с атомами углерода до 10, фенила и метилендиокси; (ii) пиридин, замещенный пиридин, пирролидин, имидазол, нафталин или тиофен; (iii) циклоалкил с 4-10 атомами углерода, незамещенный или замещенный 1 или несколькими заместителями, выбранными, каждый независимо, из группы, состоящей из нитро, циано, галогена, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, замещенного амино, алкила с 1-10 атомами углерода и алкокси с 1-10 атомами углерода, фенила;
каждый из R4 и R5, взятый отдельно, представляет собой водород; или R4 и R5, взятые вместе, представляют собой углерод-углеродную связь;
Y представляет собой -COZ, -C=N или низший алкил с 1-5 атомами углерода;
Z представляет собой -ОН, -NR6R6, -R7 или -OR7; R6
представляет собой водород или низший алкил; и R7 представляет собой алкил или бензил.
[0078] В некоторых воплощениях модуляторы ФДЭ-4 включают соединения формулы
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, стереоизомеры или пролекарства, где в указанной формуле
(a) X представляет собой -О- или -(СпН2п)_/ где п равен 0, 1, 2 или 3, и R1 представляет собой алкил с одним-10 атомами углерода, моноциклоалкил с атомами углерода до 10, полициклоалкил с атомами углерода до 10 или бензоциклический алкил с атомами углерода до 10; или
(b) X представляет собой -СН=, и R1 представляет собой алкилиден с атомами углерода до 10, моноциклоалкилиден с атомами углерода до 10 или бициклоалкилиден с атомами углерода до 10;
R2 представляет собой водород, нитро, циано, трифторметил, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, низший алкил, низший алкилиленметил, низший алкокси или галоген;
R3 представляет собой пирролидин, имидазол или тиофен, незамещенный или замещенный 1 или несколькими заместителями, выбранными, каждый независимо, из группы, состоящей из нитро, циано, галогена, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, замещенного амино, алкила с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода и фенила;
каждый из R4 и R5, взятый отдельно, представляет собой водород; или R4 и R5, взятые вместе, представляют собой углерод-углеродную связь;
Y представляет собой -COZ, -C=N или низший алкил с 1-5 атомами углерода;
Z представляет собой -ОН, -NR6R6, -R7 или -OR7; R6 представляет собой водород или низший алкил; и R7 представляет собой алкил или бензил.
[0079] В некоторых воплощениях раскрываются соединения формул
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, стереоизомеры или пролекарства, где в указанных формулах
(a) X представляет собой -О- или -(СпН2п)_/ где п равен 0, 1, 2 или 3, и R1 представляет собой алкил с атомами углерода до 10, моноциклоалкил с атомами углерода до 10, полициклоалкил с атомами углерода до 10 или бензоциклический алкил с атомами углерода до 10; или
(b) X представляет собой -СН=, и R1 представляет собой алкилиден с атомами углерода до 10 или моноциклоалкилиден с атомами углерода до 10;
R2 представляет собой водород, нитро, циано, трифторметил, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, низший алкил, низший низший алкокси или галоген; и
R3 представляет собой (i) фенил или нафтил, незамещенный или замещенный 1 или несколькими заместителями, выбранными, каждый независимо, из нитро, циано, галогена, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила или карбамоила, замещенного алкилом с 1-3 атомами углерода, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, амино, замещенного алкилом с 1-5 атомами углерода, алкокси и циклоалкокси с 1-10 атомами углерода; или (ii) циклоалкил с 4-6 атомами углерода,
незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными, каждый независимо, из группы, состоящей из нитро, циано, галогена, трифторметила, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, замещенного амино, алкила с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода и фенила.
[008 0] В одном воплощении соединение имеет формулу
[0081] Другие модуляторы ФДЭ-4 включают, но не ограничиваются перечисленным, изоиндолин-1-он и изоиндолин-1,3-дион, замещенные в положении 2 а-(3,4-дизамещенный фенил)алкильной группой и в положении 4 и/или 5 азотсодержащей группой, раскрытые в WO 01/34606 и патенте США № 6667316, включенных в настоящее описание в качестве ссылок. Примеры включают соединения формулы
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, стереоизомеры или пролекарства, где в указанной формуле
один из X и X' представляет собой =С=0 или =S02, и другой из X и X' представляет собой =С=0, =СН2, =S02 или =СН2С=0; п равен 1, 2 или 3;
каждый из R1 и R2 представляет собой независимо (С1-С4)алкил, (С1-С4) алкокси, циано, (Сз-Cis) циклоалкил, (Сз-Cis) циклоалкокси или
(Сз-Cie) циклоалкилметокси;
R3 представляет собой -SO2Y, COZ, CN или (Ci-Сб) гидроксиалкил, где
Y представляет собой (Ci-Сб)алкил, бензил или фенил;
Z представляет собой -NR6R76, (Ci-Сб) алкил, бензил или фенил;
R6 представляет собой Н, (С1-С4) алкил, (Сз-Cis) циклоалкил, (Сг-Сб)алканоил, бензил или фенил, каждый из которых может быть необязательно замещен галогеном, амино или (С1-С4)алкиламино;
R7 представляет собой Н или (С1-С4) алкил;
R4 и R5, взятые вместе, образуют -NH-CH2-R8-, -NH-CO-R8- или -N=CH-R8-, где
R8 представляет собой СН2, О, NH, СН=СН, CH=N или N=CH; или один из R4 и R5 представляет собой Н, и другой из R4 и R5
представляет собой имидазолил, пирролил, оксадиазолил, триазолил
или структуру формулы (А)
N-(CH2)Z
R10
(А)
в которой
z равен 0 или 1;
R9 представляет собой Н; (С1-С4) алкил, (Сз-Cis) циклоалкил,
(С2-С5) алканоил или (С4-С6) циклоалканоил, необязательно замещенный
галогеном, амино, (С1-С4) алкиламино или (С1-С4) диалкиламино;
фенил; бензил; бензоил; (С2-С5) алкоксикарбонил; (С3-
С5)алкоксиалкилкарбонил; N-морфолинокарбонил; карбамоил; N-
замещенный карбамоил, замещенный (С1-С4)алкилом; или
метилсульфонил; и
R10 представляет собой Н, (С1-С4)алкил, метилсульфонил или (С3-С5)алкоксиалкилкарбонил; или
R9 и R10, взятые вместе, образуют -СН=СН-СН=СН-, -СН=СН-N=CH- или (С1-С2) алкилиден, необязательно замещенный амино, (Ci-С4)алкиламино или (С1-С4)диалкиламино;
или
R4 и R5 оба представляют собой структуры формулы (А).
[0082] В одном воплощении z не равен 0, когда (i) R3 представляет собой -SO2Y, COZ или CN, и (ii) один из R4 или R5 представляет собой водород. В другом воплощении R9 и R10, взятые вместе, представляют собой -СН=СН-СН=СН-,-CH=CH-N=CH- или (Ci-С2) алкилиден, замещенный амино, (С1-С4) алкиламино или (Ci-С4)диалкиламино. В другом воплощении R4 и R5 оба представляют собой структуры формулы (А).
[0083] В некоторых воплощениях соединения включат соединения формул
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты клатраты, стереоизомеры или пролекарства.
[0084] Другие примеры включают, но не ограничиваютс
перечисленным, 2-[1-(З-этокси-4-метоксифенил)-2
метилсульфонилэтил]-4,5-динитроизоиндолин-1,3-дион; 2- [ 1- (3
этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4,5-
диаминоизоиндолин-1,3-дион; 7-[1-(З-этокси-4-метоксифенил)-2
метилсульфонилэтил]-3-пирролино[3,4-е]бензимидазол-б,8-дион; 7
[1-(З-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]гидро-3-
пирролино[3,4-е]бензимидазол-2,б,8-трион; 2-[1-(3-этокси-4
метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-3-пирролино[3,4-
f]хиноксалин-1,3-дион; циклопропил-N-{2-[1-(З-этокси-4
метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-1,З-диоксоизоиндолин-4-
ил}карбоксамид; 2-хлор-^{2-[1-(З-этокси-4-метоксифенил)-2
метилсульфонилэтил]-1,З-диоксоизоиндолин-4-ил}ацетамид; 2-амино N-{2- [1-(З-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил}ацетамид; 2-N,N-диметиламино-N-{2-[1-(3 этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-1,3-
диоксоизоиндолин-4-ил}ацетамид; N-{2-[1-(З-этокси-4
метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-1,З-диоксоизоиндолин-4-ил}-
2,2,2-трифторацетамид; N-{2-[1-(З-этокси-4-метоксифенил)-2
метилсульфонилэтил]-1,З-диоксоизоиндолин-4-
ил}метоксикарбоксамид; 4-[1-аза-2-(диметиламино)винил]-2-[1-(3
этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]изоиндолин-1,3-дион;
4-[1-аза-2-(диметиламино)проп-1-енил]-2-[1-(З-этокси-4-
метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]изоиндолин-1,3-дион; 2- [ 1- (3
этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-(5-метил-1,3,4-
оксадиазол-2-ил)изоиндолин-1,3-дион; 2-[1-(З-этокси-4
метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-пирролилизоиндолин-1,3-
дион; 4-(аминометил)-2-[1-(З-этокси-4-метоксифенил)-2
метилсульфонилэтил]изоиндолин-1,3-дион; 2- [ 1- (З-этокси-4
метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-(пирролилметил)изоиндолин-
1,3-дион; N-{2-[1-(З-этокси-4-метоксифенил)-3-гидроксибутил]
1,З-диоксоизоиндолин-4-ил}ацетамид; N-{2-[1-(З-этокси-4
метоксифенил)-3-оксобутил]-1,З-диоксоизоиндолин-4-ил}ацетамид;
N-{2-[1R-(З-этокси-4-метоксифенил)-3-гидроксибутил]-1,3-
диоксоизоиндолин-4-ил}ацетамид; N-{2-[1R-(З-этокси-4
метоксифенил)-3-оксобутил]-1,З-диоксоизоиндолин-4-ил}ацетамид;
N- {2 - [ 1S- (З-этокси-4-метоксифенил)-3-гидроксибутил]-1,3-
диоксоизоиндолин-4-ил}ацетамид; N-{2-[1S-(З-этокси-4
метоксифенил)-3-оксобутил]-1,З-диоксоизоиндолин-4-ил}ацетамид; 4-амино-2-[1-(З-этокси-4-метоксифенил)-3-
гидроксибутил]изоиндолин-1,3-дион; 4-амино-2-[1-(З-этокси-4
метоксифенил)-3-оксобутил]изоиндолин-1,3-дион; 2- [ 1- (З-этокси-4
метоксифенил)-3-оксобутил]-4-пирролилизоиндолин-1,3-дион; 2
хлор-N-{2-[1-(З-этокси-4-метоксифенил)-3-оксобутил]-1,3-
диоксоизоиндол-4-ил}ацетамид; 2-(диметиламино)-N-{2-[1-(3
этокси-4-метоксифенил)-3-оксобутил]-1,З-диоксоизоиндолин-4-
ил}ацетамид; 4-амино-2-[1R-(З-этокси-4-метоксифенил)-3
гидроксибутил]изоиндолин-1,3-дион; 4-амино-2-[1R-(З-этокси-4
метоксифенил)-3-оксобутил]изоиндолин-1,3-дион; 2-[1R-(3-этокси
4-метоксифенил)-3-оксобутил]-4-пирролилизоиндолин-1,3-дион; 2
(диметиламино)-N-{2-[1R-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-оксобутил]-
1,З-диоксоизоиндолин-4-ил}ацетамид; циклопентил-N-{2-[1-(3
этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-1,3-
диоксоизоиндолин-4-ил}карбоксамид; 3-(диметиламино)-N-{2-[1-(3
этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-1, 3-
диоксоизоиндолин-4-ил}пропанамид; 2-(диметиламино)-N-{2-[1-(3
этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-1,3-
диоксоизоиндолин-4-ил}пропанамид; N-{2-[(1R)-1-(З-этокси-4
метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-1,З-диоксоизоиндолин-4-
ил}-2-(диметиламино)ацетамид; N-{2-[(IS)-1-(З-этокси-4
метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-1,З-диоксоизоиндолин-4-
ил}-2-(диметиламино)ацетамид; 4-{3
[(диметиламино)метил]пирролил}-2-[1-(З-этокси-4-метоксифенил)-2-
(метилсульфонил)этил]изоиндолин-1,3-дион; циклопропил-N-{2
[(IS)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-1,3-
диоксоизоиндолин-4-ил}карбоксамид; 2-[1-(3,4-диметоксифенил)-2
(метилсульфонил)этил]-4-пирролилизоиндолин-1,3-дион; N-{2-[1
(3,4-диметоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-1,3-
диоксоизоиндолин-4-ил}-2-(диметиламино)ацетамид; циклопропил-N
{2 - [1-(3,4-диметоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-1,3-
диоксоизоиндолин-4-ил}карбоксамид; циклопропил-N-{2-[1-(3
этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-3-оксоизоиндолин-
4-ил}карбоксамид; 2-(диметиламино)-N-{2-[1-(З-этокси-4
метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-З-оксоизоиндолин-4-
ил}ацетамид; циклопропил-N-{2-[(IS)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)
2-(метилсульфонил)этил]-3-оксоизоиндолин-4-ил}карбоксамид;
циклопропил-N-{2-[(1R)-1-(З-этокси-4-метоксифенил)-2-
(метилсульфонил)этил]-3-оксоизоиндолин-4-ил}карбоксамид; (3R)-3
[7-(ацетиламино)-1-оксоизоиндолин-2-ил]-3-(З-этокси-4-
метоксифенил)-N,N-диметилпропанамид; (3R)-3-[7
(циклопропилкарбониламино)-1-оксоизоиндолин-2-ил]-3-(З-этокси-4-
метоксифенил)-N,N-диметилпропанамид; 3-{4- [2
(диметиламино)ацетиламино]-1,З-диоксоизоиндолин-2-ил}-3-(3-
этокси-4-метоксифенил)-N,N-диметилпропанамид; (3R)-3-[7-(2
хлорацетиламино)-1-оксоизоиндолин-2-ил]-3-(З-этокси-4-
метоксифенил)-N,N-диметилпропанамид; (3R)-3-{4-[2
(диметиламино)ацетиламино]-1,З-диоксоизоиндолин-2-ил}-3-(3-
этокси-4-метоксифенил)-N,N-диметилпропанамид; 3-(1,З-диоксо-4
пирролилизоиндолин-2-ил)-3-(З-этокси-4-метоксифенил)-N,N-
диметилпропанамид; 2-[1-(З-этокси-4-метоксифенил)-2
(метилсульфонил)этил]-4-(имидазолилметил)изоиндолин-1,3-дион; N
({2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-1,3-
диоксоизоиндолин-4-ил}метил)ацетамид; 2-хлор-^({2-[1-(3-этокси
4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-1,З-диоксоизоиндолин-4-
ил}метил)ацетамид; 2-(диметиламино)-N-({2-[1-(З-этокси-4
метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-1,З-диоксоизоиндолин-4-ил}метил)ацетамид; 4-[бис(метилсульфонил)амино]-2-[1-(3-этокси 4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-4
[ (метилсульфонил)амино]изоиндолин-1,3-дион; 2-[1-(З-этокси-4-
метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-4-
[(метилсульфонил)амино]изоиндолин-1,3-дион; N-{2-[1-(3-этокси-4-
метоксифенил)-3-гидроксипентил]-1,З-диоксоизоиндолин-4-
ил}ацетамид; N-{2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-оксопентил]-
1,З-диоксоизоиндолин-4-ил}ацетамид; 2-[(1R)-1-(3-этокси-4-
метоксифенил)-3-гидроксибутил]-4-(пирролилметил)изоиндолин-1,3-
дион; 2-[(1R)-1-(З-этокси-4-метоксифенил)-3-оксобутил]-4-
(пирролилметил)изоиндолин-1,3-дион; N-{2-[1-(3-циклопентилокси-
4-метоксифенил)-3-гидроксибутил]-1,З-диоксоизоиндолин-4-
ил}ацетамид; N-{2-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-
оксобутил]-1,З-диоксоизоиндолин-4-ил}ацетамид; 2- [1- (3-
циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-оксобутил]-4-
пирролилизоиндолин-1,3-дион; 2-[1-(3,4-диметоксифенил)-3-
оксобутил]-4-[бис(метилсульфонил)амино]изоиндолин-1,3-дион или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, стереоизомеры или пролекарства.
[0085] Еще другие модуляторы ФДЭ-4 включают, но не ограничиваются перечисленным, имидо- и амидозамещенные ацилгидроксамовые кислоты (например, (3-(1,З-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-(З-этокси-4-метоксифенил)пропаноиламино)пропаноат), раскрытые в WO 01/45702 и патенте США № 6699899, включенных в настоящее описание в качестве ссылок. Примеры включают соединения формулы
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты,
клатраты, стереоизомеры или пролекарства, где в указанной
формуле
атом углерода, обозначенный *, составляет центр
хиральности;
R4 представляет собой водород или - (С=0) -R12,
каждый из R1 и R12 независимо от другого представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, бензил, пиридилметил, пиридил, имидазолил, имидазолилметил или CHR*(СН2) nR*R°/
где R* и R0 независимо от другого представляют собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, бензил, пиридилметил, пиридил, имидазолил или имидазолилметил, и n=0, 1 или 2 ;
R5 представляет собой С=0, СН2, СН2-СО- или S02;
каждый из R6 и R7 независимо от другого представляет собой нитро, циано, трифторметил, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, циклоалкокси с 3-8 атомами углерода, галоген, бициклоалкил с атомами углерода до 18, трициклоалкил с атомами углерода до 18, 1-инданилокси, 2-инданилокси, (С4-С8)циклоалкилиденметил или (С3-Сю)алкилиденметил;
каждый из R8, R9, R10 и R11 независимо от других представляет
собой
(i) водород, нитро, циано, трифторметил, карбоэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, алкил с 1-10 атомами углерода или алкокси с 1-10 атомами углерода, галоген; или
(ii) один из R8, R9, R10 и R11 представляет собой ациламино, включающий низший алкил, и остальные из R8, R9, R10 и R11 являются атомами водорода; или
(iii) водород, если R8 и R9, взятые вместе, представляют собой бензо, хинолин, хиноксалин, бензимидазол, бензодиоксол, 2-гидроксибензимидазол, метилендиокси, диалкокси или диалкил; или
(iv) водород, если R10 и R11, взятые вместе, представляют собой бензо, хинолин, хиноксалин, бензимидазол, бензодиоксол, 2-гидроксибензимидазол, метилендиокси, диалкокси или диалкил; или
(v) водород, если R9 и R10, взятые вместе, представляют
собой бензо.
[008 6] Еще другие модуляторы ФДЭ-4 включают, но не ограничиваются перечисленным, 7-амидоизоиндолилсоединения, раскрытые в патента США № 7 034 052, включенном в настоящее описание в качестве ссылки. Примеры включают соединения формулы
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, стереоизомеры или пролекарства, где в указанной формуле
Y представляет собой -С (О)-, -СН2-, -СН2С(0)- или S02; X представляет собой Н;
Z представляет собой (С0-4_алкил)-С (О) R3, Ci-4-алкил, (С0-4_ алкил) -ОН, (Ci-4-алкил) -О (Ci-4-алкил) , (Ci-4-алкил) -S02 (Ci-4-алкил) , (С0-4~алкил) -SO (Ci-4-алкил) , (С0-4~алкил) -NH2, (С0-4_алкил) -N (Ci-8-алкил) 2, (С0-4~алкил)-N (Н) (ОН) или -CH2NS02 (Ci-4-алкил) ;
R1 и R2 представляют собой независимо С1-8~алкил, циклоалкил или (Ci-4-алкил) циклоалкил;
R3 представляет собой NR4R5, ОН или О- (С1-8~алкил) ;
R4 представляет собой Н;
R5 представляет собой -ОН или -OC(0)R6; и
R6 представляет собой Ci-s-алкил, амино (Ci-s-алкил) , (Ci-s-алкил) - (Сз-б_Циклоалкил) , Сз-б_Циклоалкил, фенил, бензил или арил.
[0087] Другие воплощения в настоящем описании предоставляют соединение формулы
О 0-R1
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, клатрат, стереоизомер или пролекарство, где в указанной формуле
Y представляет собой -С (О)-, -СН2-, -СН2С(0)- или S02;
X представляет собой галоген, CN, -NR7R8, -N02 или -CF3;
Z представляет собой (Со-4_алкил) -S02 (Ci-4-алкил) , - (С0-4-
алкил) -CN, - (Со-4_алкил)-С (О) R3, Ci-4-алкил, (Со-4_алкил)-ОН, (Со-4_
алкил) -О (Ci-4-алкил) , (Со-4_алкил) -SO (Ci-4-алкил) , (Со-4_алкил) -NH2,
(Со-4_алкил) N (Ci-s-алкил) 2, (Со-4_алкил) N (Н) (ОН), (Со-4_алкил) -
дихлорпиридин или (Со-4_алкил) NS02 (Ci-4-алкил) ;
W представляет собой -Сз-б-циклоалкил, - (Ci-s-алкил) - (Сз-6-циклоалкил) , - (Со-8_алкил) - (Сз-б-циклоалкил) NR7R8, - (Со-8_алкил) -NR7R8, (Со-4-алкил) -CHR9- (С0-4-алкил) -NR7R8;
R1 и R2 представляют собой независимо С1-8~алкил, циклоалкил или (Ci-4-алкил) циклоалкил;
R3 представляет собой С1-8~алкил, NR4R5, ОН или О- (Ci-8-алкил);
R4 и R5 представляют собой независимо Н, С1-8~алкил, (Со-8~ алкил) - (С3-б_Циклоалкил) , ОН или -OC(0)R6;
R6 представляет собой С1-8~алкил, (С0-8~алкил) - (С3-6_ циклоалкил) , амино (С1-8~алкил) , фенил, бензил или арил;
каждый из R7 и R8 представляет собой независимо Н, Ci-s-
алкил, (С0-8~алкил) - (С3-6_Циклоалкил) , фенил, бензил или арил; или
R7 и R8 могут быть взяты вместе с атомом, соединяющим их, с
образованием 3-7-членного гетероциклоалкильного или
гетероарильного цикла;
R9 представляет собой Ci-4-алкил, (С0-4~алкил) арил, (С0-4~ алкил) - (Сз-б_Циклоалкил) , (Со-4_алкил) гетероцикл.
[0088] В одном воплощении W представляет собой
[008 9] В другом воплощении характерные соединения включают соединения формулы
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, стереоизомеры или пролекарства, где в указанной формуле
R1, R2 и R3 представляют собой независимо Н или Ci-8-алкил, при условии, что по меньшей мере один из R1, R2 и R3 не является
[0090] Еще другие модуляторы ФДЭ-4 включают, но не ограничиваются перечисленным, производные изоиндолина, раскрытые в патентной публикации США № 2 00 6/0025457А1, опубликованной 2 февраля 2 006, включенной в настоящее описание в качестве ссылки. Характерные соединения включают соединения, приведенные ниже в таблице 1, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, стереоизомеры или пролекарства.
О-СНз
НзС-r- NH о f4-o^CHs 0
О-СНз
H3CyNH 0 О
О-СНз
HN..NH 0
О-СНз
H3C^NH 0
О-СНз
о <ГСо^СНз
н о
0-СН3
о fLo^
H2N. .NH °
о о-сн3 н3Лн о ^Л-о^
^s=o
О СН3
о о-сн3
Г llN-( О
СН3
0 О-СНз
НзСчДмц W ^СН3 NH о ? Vo
Н3С J^A
1 l| N-/ 0
"ЧХ^ н с"
N-СНз /
н3с
О О-СНз H3Cv 1MU W ^сн3 N NH о f Vo
^ \
0 СН3
[0091] В другом воплощении в настоящем описании также
предоставляются 2-[1-(З-этокси-4-метоксифенил)-2-
метилсульфонилэтил]-4,5-динитроизоиндолин-1,3-дион или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, клатрат, стереоизомер или пролекарство. В одном воплощении в настоящем описании предоставляется соль гидрохлорид 2-[ 1-(З-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4,5-динитроизоиндолин-1, 3-диона.
[0092] Еще другие модуляторы ФДЭ-4 включают, но не ограничиваются перечисленным, соединения, раскрытые в патенте
США № 7244259, который включен в настоящее описание в качестве ссылки. Характерные соединения включают {2-[1-(З-этокси-4-метоксифенил)-2-[1,3,4]оксадиазол-2-илэтил]-З-оксо-2,3-дигидро-1Н-ИЗОИНДОЛ-4-ИЛ}амид циклопропанкарбоновой кислоты, имеющий приведенную далее химическую структуру, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, клатрат, стереоизомер или пролекарство.
[0093] Еще другие модуляторы ФДЭ-4 включают, но не
ограничиваются перечисленным, изоиндолилпроизводные N-
алкилгидроксамовых кислот, раскрытые в патенте США № 6911464, который включен в настоящее описание в качестве ссылки. Характерные соединения включают соединения формулы
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, стереоизомеры или пролекарства, где в указанной формуле
Y представляет собой -С (О)-, -СН2-, -СН2С(0)- или S02; R1 и R2 представляют собой независимо Ci-8-алкил, CF2H, CF3, CH2CHF2, циклоалкил или (Ci-s-алкил) циклоалкил;
Z1 представляет собой Н, Ci-6-алкил, -NH2-NR3R4 или OR5; Z2 представляет собой Н или C(0)R5;
каждый из X1, X2, X3 и X4 представляет собой независимо Н,
галоген, N02, OR3, CF3, Ci-6-алкил, (Со-4_алкил) - (Сз-б-циклоалкил) ,
(Со-4-алкил) -N- (R8R9) , (С0-4-алкил) -NHC (О) - (R8) , (С0-4-алкил) -
NHC (О) CH (R8) (R9) , (Со-4-алкил)-NHC (О) N (R8R9) , (С0-4-алкил) -
NHC(0)0(R8), (Со-4-алкил)-O-R8, (Со-4-алкил) -имидазолил, (C0-4-алкил) -пирролил, (Со-4-алкил) -оксадиазолил, (Со-4_алкил) -триазолил или (Со-4_алкил) -гетероцикл;
каждый из R3, R4 и R5 представляет собой независимо Н, Ci-6-алкил, O-Ci-6-алкил, фенил, бензил или арил;
R6 и R7 представляют собой независимо Н или Ci-6-алкил; и
каждый из R8 и R9 представляет собой независимо Н, С1-9-
алкил, Сз-б_Циклоалкил, (Ci-6-алкил) - (Сз-б-циклоалкил) , (Со-6-
алкил)-N (R4R5) , (Ci-6-алкил)-OR5, фенил, бензил, арил,
пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолино или С3-7-гетероциклоалкил.
[0094] Еще другие модуляторы ФДЭ-4 включают, но не ограничиваются перечисленным, производные дифенилэтилена, раскрытые в патенте США № 7312241, который включен в настоящее описание в качестве ссылки. Характерные соединения включают соединения формулы
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, стереоизомеры или пролекарства, где в указанной формуле
R1 представляет собой -CN, низший алкил, -СООН, -С(О)-N(R9)2, -С(О)-(низший алкил), -С(О)-бензил, -С(О)О-(низший алкил), -С(О)О-бензил;
R4 представляет собой -Н, -NO2, циано, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный алкокси, галоген, -ОН, -C(O)(R10)2, -СООН, -NH2 или -ОС (О)-N (R10) 2;
R5 представляет собой замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный алкокси или замещенный или незамещенный алкенил;
X представляет собой замещенный или незамещенный фенил,
замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный пирролидин, замещенный или незамещенный имидазол, замещенный или незамещенный нафталин, замещенный или незамещенный тиофен или замещенный или незамещенный циклоалкил;
при каждом появлении R9 представляет собой независимо -Н или замещенный или незамещенный низший алкил; и
при каждом появлении R10 представляет собой независимо -Н или замещенный или незамещенный низший алкил.
[0095] В другом воплощении характерные соединения включают соединения формулы
R8 R7
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, стереоизомеры или пролекарства, где в указанной формуле
R1 и R2 представляет собой независимо -Н, -CN, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, -СООН, -С(0)-(низший алкил), -С(О)О-(низший алкил), -С (О)-N (R9) 2, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероцикл;
при каждом появлении Ra, Rb, Rc и Rd9 представляюет собой
независимо -Н, замещенный или незамещенный низший алкил,
замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный
гетероцикл, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный
или незамещенный алкокси, галоген, циано, -N02, -ОН, -ОРО(ОН)2, -
N(R9)2, -OC(0)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -С (О) N (R10) 2, -NHC(0)-R10, -
NHS(0)2-R10, -S(0)2-R10, -NHC (О) NH-R10, -NHC (0) N (R10) 2,
NHC (0) NHS02-R10, -NHC (0)-R10-N (R10) 2, -NHC (0) CH (R10) N (R9) 2) или -NHC (0) -R10-NH2;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный низший
алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкокси, галоген, циано, -N02, -ОН, -ОРО(ОН)2, -N(R9)2, -OC(0)-R10, -ОС (О)-R10-N (R10) 2, -С (О) N (R10) 2, -NHC(0)-R10, -NHS (О) 2-R10, -S(0)2-R10, -NHC (О) NH-R10, -NHC (О) N (R10) 2, -NHC (О) NHSO2-R10, -NHC (О)-R10-N (R10) 2, -NHC (О) CH (R10) N (R9) 2) или -NHC (0) -R10-NH2; или R3 с Ra или с R4 вместе образуют -O-C (R16R17) -0-или -О- (С (R16R17) ) 2-0-;
R4 представляет собой -H, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкокси, галоген, циано, -NO2, -ОН, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -0C(0)-R10, -ОС (О)-R10-N (R10) 2, -С (О) N (R10) 2, -NHC(0)-R10, -NHS (О) 2-R10, -S(0)2-R10, -NHC (О) NH-R10, -NHC (О) N (R10) 2, -NHC (0) NHSO2-R10, -NHC (0)-R10-N (R10) 2, -NHC (0) CH (R10) N (R9) 2) или -NHC (0) -R10-NH2;
R5 представляет собой -H, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкокси, галоген, циано, -NO2, -ОН, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -0C(0)-R10, -ОС (О)-R10-N (R10) 2, -С (О) N (R10) 2, -NHC(0)-R10, -NHS (О) 2-R10, -S(0)2-R10, -NHC (О) NH-R10, -NHC (О) N (R10) 2, -NHC (0) NHSO2-R10, -NHC (0)-R10-N (R10) 2, -NHC (0) CH (R10) N (R9) 2) или -NHC (0) -R10-NH2;
R6 представляет собой -H, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкокси, галоген, циано, -NO2, -ОН, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -0C(0)-R10, -ОС (О)-R10-N (R10) 2, -С (О) N (R10) 2, -NHC(0)-R10, -NHS (О) 2-R10, -S(0)2-R10, -NHC (О) NH-R10, -NHC (О) N (R10) 2, -NHC (0) NHSO2-R10, -NHC (0)-R10-N (R10) 2, -NHC (0) CH (R10) N (R9) 2) или -NHC (0) -R10-NH2;
R7 представляет собой -H, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкокси, галоген, циано, -NO2, -ОН, -
OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(0)-R10, -ОС (0)-R10-N (R10) 2, -С (О) N (R10) 2, -NHC(0)-R10, -NHS (0) 2-R10, -S(0)2-R10, -NHC (0) NH-R10, -NHC (0) N (R10) 2, -NHC (0) NHS02-R10, -NHC (0)-R10-N (R10) 2, -NHC (0) CH (R10) N (R9) 2) или -NHC (0) -R10-NH2;
R8 представляет собой -H, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкокси, галоген, циано, -N02, -ОН, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -0C(0)-R10, -ОС (О)-R10-N (R10) 2, -С (О) N (R10) 2, -NHC(0)-R10, -NHS (О) 2-R10, -S(0)2-R10, -NHC (О) NH-R10, -NHC (О) N (R10) 2, -NHC (0) NHS02-R10, -NHC (0)-R10-N (R10) 2, -NHC (0) CH (R10) N (R9) 2) или -NHC (0) -R10-NH2; или R8 с Rc или с R7 вместе образуют -0-C (R16R17) -0-или -О- (С (R16R17) ) 2-0-;
при каждом появлении R9 представляет собой независимо -Н, замещенный или незамещенный низший алкил или замещенный или незамещенный циклоалкил;
при каждом появлении R10 представляет собой независимо замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный низший гидроксиалкил, или R10 и атом азота, к которому он присоединен, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл; или R10 представляет собой -Н в соответствующем случае; и
при каждом появлении R16 и R17 представляют собой независимо -Н или галоген.
[0096] В другом воплощении в настоящем описании предоставляется метиловый эфир 3-(3,4-диметоксифенил)-3-(1-оксо-1,З-дигидроизоиндол-2-ил)пропионовой кислоты
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, клатрат, стереоизомер или пролекарство.
[0097] В одном воплощении в настоящем описании
предоставляются 2-[1-(З-этокси-4-метоксифенил)-2-
метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-дион и циклопропил-N-{2-[1-(З-этокси-4-метоксифенил)-2-
(метилсульфонил)этил]-З-оксоизоиндолин-4-ил}карбоксамид, которые соответственно имеют следующие структуры
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, стереоизомеры или пролекарства. В другом воплощении также охватываются стереоизомеры этих соединений.
[0098] Соединения, предоставленные в настоящем описании, могут быть закуплены на рынке или получены согласно способам, описанным в патентах или патентных публикациях, раскрытых в настоящем описании. Кроме того, оптически чистые композиции можно синтезировать асимметрично или получить расщеплением с использованием известных агентов расщепления или хиральных колонок, а также другими стандартными методами синтеза в органической химии.
[0099] Различные модуляторы ФДЭ-4 содержат один или несколько хиральных центров и могут существовать в виде рацемических смесей энантиомеров или смесей диастереомеров. В одном воплощении в настоящем описании предусматривается применение стереомерно чистых форм таких соединений, а также применение смесей таких форм. Например, в способах и композициях по настоящему изобретению могут использоваться смеси, включающие равные или неравные количества энантиомеров модуляторов ФДЭ-4. Очищенные (R) или (S) энантиомеры конкретных соединений, раскрытых в настоящем описании, могут использоваться по существу
свободными от своего другого энантиомера.
[0100] Следует отметить, что если существует расхождение между отображенной структурой и названием, данным такой структуре, следует согласиться с отображенной структурой как более правильной. Кроме того, если стереохимия структуры или части структуры не указана, например, жирными или пунктирными линиями, структуру или часть структуры следует интерпретировать как охватывающую все ее стереоизомеры.
5.3. Способы лечения и профилактики
[00101] В некоторых воплощениях изобретение относится к способам лечения или предупреждения вызываемого вирусом заболевания или состояния, интенсивность которого уменьшается модуляцией ФДЭ-4, включающим введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем описании, такого как соединение А, соединение В, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, клатрата, стереоизомера или пролекарства.
[00102] В некоторых воплощениях изобретение относится к способу лечения или предупреждения вызываемого вирусом заболевания или состояния, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем описании, такого как соединение А, соединение В, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, клатрата, стереоизомера или пролекарства.
[00103] В некоторых воплощениях изобретение относится к способу лечения или предупреждения вызываемого вирусом заболевания или состояния, ассоциированного с вирусом геморрагической лихорадки. В некоторых воплощениях вирусы геморрагической лихорадки включают, но не ограничиваются перечисленным, вирусы, принадлежащие к семействам вирусов Arenaviridae, Bunyaviridae, Filoviridae, Flaviviridae и Paramyxoviridae. В одном воплощении вирус геморрагической лихорадки принадлежит к семейству Arenaviridae. Примеры вирусов геморрагической лихорадки в семействе Arenaviridae включают, но не ограничиваются перечисленным, вирус лимфоцитарного хориоменингита, вирус Хунин, вирус Мачупо, вирус Ласса, вирус
Гуанарито, вирус Сабиа, вирус Chepare и вирус Луйо. В одном
воплощении вирус геморрагической лихорадки принадлежит к
семейству Bunyaviridae. Примеры вирусов геморрагической
лихорадки в семействе Bunyaviridae включают, но не
ограничиваются перечисленным, вирус лихорадки Рифт-Валли и вирус
конго-крымской геморрагической лихорадки. В одном воплощении
вирус геморрагической лихорадки принадлежит к семейству
Filoviridae. Примеры вирусов геморрагической лихорадки в
семействе Filoviridae включают, но не ограничиваются
перечисленным, марбург-вирус и вирус Эбола. В одном воплощении
вирус геморрагической лихорадки принадлежит к семейству
Flaviviridae. Примеры вирусов геморрагической лихорадки в
семействе Flaviviridae включают, но не ограничиваются
перечисленным, вирус желтой лихорадки, вирус лихорадки денге,
вирус японского энцефалита, вирус энцефалита Западного Нила,
вирус киасанурской лесной болезни, вирус омской геморрагической
лихорадки и вирус болезни Алкхурма. В одном воплощении вирус
геморрагической лихорадки принадлежит к семейству
Paramyxoviridae. Примеры вирусов геморрагической лихорадки в семействе Paramyxoviridae включают, но не ограничиваются перечисленным, вирус Хендра и вирус Нипа.
[00104] В некоторых воплощениях изобретение относится к способу лечения или предупреждения вызываемого вирусом заболевания или состояния, ассоциированного с вирусом, выбранным из семейства Orthomyxoviridae. Примеры вирусов семейства Orthomyxoviridae включают, но не ограничиваются перечисленным, вирус гриппа А, вирус гриппа В, вирус гриппа С, изавирус, вирус Тогото и вирус Каранджи. В некоторых специфических воплощениях вирус представляет собой вирус гриппа А, вирус гриппа В или вирус гриппа С.
[00105] В некоторых воплощениях изобретение относится к способу лечения или предупреждения вызываемого вирусом заболевания или состояния, ассоциированного с вирусом, выбранным из филовируса, аренавируса, буниавируса, вируса гриппа, флавивируса и любого другого вируса, который создает цитокиновый шторм, связанный с заражением им. В некоторых таких воплощениях
вирус выбирают из филовируса, аренавируса, буниавируса, вируса гриппа и флавивируса. В некоторых воплощениях вирус выбирают из филовируса, аренавируса, буниавируса и флавивируса.
[00106] В некоторых воплощениях изобретение относится к способу лечения или предупреждения вызываемого вирусом заболевания или состояния, ассоциированного с аренавирусом, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем описании, такого как соединение А, соединение В, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, клатрата, стереоизомера или пролекарства. В некоторых воплощениях аренавирус выбирают из вируса лимфоцитарного хориоменингита, вируса Ласса, вируса Хунин, вируса Мачупо, вируса Гуанарито и вируса Сабиа. В некоторых воплощениях изобретение относится к способу лечения или предупреждения вызываемого вирусом заболевания или состояния, ассоциированного с вирусом Хунин, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем описании, такого как соединение А, соединение В, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, клатрата, стереоизомера или пролекарства.
[00107] В некоторых воплощениях изобретение относится к способу лечения или предупреждения вызываемого вирусом заболевания или состояния, ассоциированного с флавивирусом, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем описании, такого как соединение А, соединение В, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, клатрата, стереоизомера или пролекарства. В некоторых воплощениях изобретение относится к способу лечения или предупреждения вызываемого вирусом заболевания или состояния, ассоциированного с вирусом денге.
[00108] В некоторых воплощениях изобретение относится к способу лечения или предупреждения вирусной геморрагической лихорадки, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем описании, такого как соединение А, соединение В, или его
фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, клатрата, стереоизомера или пролекарства. В некоторых таких воплощениях вирусную геморрагическую лихорадку выбирают из геморрагической лихорадки Эбола, геморрагической лихорадки Марбурга, лихорадки Ласса, аргентинской геморрагической лихорадки, боливийской геморрагической лихорадки, венесуэльской геморрагической лихорадки, бразильской геморрагической лихорадки, конго-крымской геморрагической лихорадки, геморрагической лихорадки с почечным синдромом, легочным синдромом человека и лихорадки Рифт-Валли.
[00109] В некоторых воплощениях изобретение относится к способу лечения или предупреждения вызываемого вирусом заболевания или состояния, выбранного из лимфоцитарного хориоменингита, лихорадки Ласса, аргентинской геморрагической лихорадки, боливийской геморрагической лихорадки, венесуэльской геморрагической лихорадки и бразильской геморрагической лихорадки, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем описании, такого как соединение А, соединение В, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, клатрата, стереоизомера или пролекарства. В некоторых воплощениях изобретение относится к способу лечения аргентинской геморрагической лихорадки, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем описании, такого как соединение А, соединение В, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, клатрата, стереоизомера или пролекарства.
5.4. Комбинированная терапия
[00110] В некоторых воплощениях изобретение относится к способам лечения вызываемого вирусом заболевания или состояния, включающим введение соединения, раскрытого в настоящем описании, такого как соединение А, соединение В, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, клатрата, стереоизомера или пролекарства, в комбинации с другим лекарственным средством. Такой комбинированной терапии можно достичь путем одновременного, последовательного или раздельного дозирования отдельных компонентов лечения. Дополнительно, при введении как
компонентов такой комбинированной терапии, модулятор ФДЭ-4 и другое лекарственное средство могут быть синергичными, так что доза одного или обоих компонентов может снижаться по сравнению с дозой любого комопнента, которая обычно может даваться как монотерапия. С другой стороны, при введении как компонентов такой комбинированной терапии, модулятор ФДЭ-4 и другое лекарственное средство могут быть аддитивными, так что доза каждого из компонентов схожа с или такая же, как доза любого компонента, которая обычно может даваться как монотерапия.
[00111] В некоторых воплощениях другое лекарственное средство представляет собой иммунную плазму в определенных дозах специфических нейтрализующих антител на кг массы тела.
[00112] В некоторых воплощениях другое лекарственное средство представляет собой противовирусное средство, такое как рибаварин.
5.5. Фармацевтические композиции
[00113] Фармацевтические композиции и стандартные лекарственные формы соединения А или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата или соединения В или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата также охватываются изобретением. Отдельные лекарственные формы по изобретению могут подходить для перорального, мукозального (в том числе, ректального, назального или вагинального), парентерального (в том числе, подкожного, внутримышечного, болюсной инъекцией, интраартериального или внутривенного), сублингвального, трансдермального, трансбуккального или местного введения.
[00114] Фармацевтические композиции можно использовать при
получении отдельных стандартных лекарственных форм.
Фармацевтические композиции и лекарственные формы,
предоставленные в настоящем описании, включают соединение, предоставленное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соли, сольват или гидрат. Фармацевтические композиции и лекарственные формы могут дополнительно включать один или несколько эксципиентов.
[00115] В некоторых воплощениях фармацевтические композиции
и лекарственные формы включают один или несколько эксципиентов.
Подходящие эксципиенты хорошо известны специалистам в области
фармации, и неограничительные примеры подходящих эксципиентов
приводятся в настоящем описании. Будет ли отдельный эксципиент
подходящим для включения в фармацевтическую композицию или
лекарственную форму, зависит от множества факторов, хорошо
известных в технике, включая, но не ограничиваясь перечисленным,
способ, которым лекарственная форма будет вводиться пациенту.
Например, пероральные лекарственные формы, такие как таблетки,
могут содержать эксципиенты, неподходящие для применения в
парентеральных лекарственных формах. Пригодность отдельного
эксципиента также может зависеть от конкретных активных
ингредиентов в лекарственной форме. Например, разложение
некоторых активных ингредиентов может ускоряться некоторыми
эксципиентами, такими как лактоза, или при воздействии воды.
Активные ингредиенты, которые включают первичные или вторичные
амины, особенно чувствительны к такому ускоренному разложению.
Поэтому предоставляются фармацевтические композиции и
лекарственные формы, которые содержат мало, если сколько-нибудь,
лактозы или других моно- или дисахаридов. Используемый в
настоящем описании термин "без лактозы" означает, что количество
присутствующей лактозы, хоть какое-нибудь, является
недостаточным для существенного повышения скорости разрушения активного ингредиента.
[00116] Композиции без лактозы могут включать эксципиенты, которые хорошо известны в технике, и перечислены, например, в Фармакопеи США (USP) 25 NF20 (2002). Как правило, композиции без лактозы включают активные ингредиенты, связующее/наполнитель и лубрикант в фармацевтически совместимых и фармацевтически приемлемых количествах. В одном воплощении лекарственные формы без лактозы включают активные ингредиенты, микрокристаллическую целлюлозу, предварительно желатинизированный крахмал и стеарат магния.
[00117] Также предоставляются безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы, так как вода может способствовать разложению некоторых соединений. Например,
добавление воды (например, 5%) широко применяется в фармацевтических отраслях как способ имитации длительного хранения для того, чтобы определить характеристики, такие как срок хранения или устойчивость препаратов со временем. См., например, Jens Т. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. В результате вода и тепло ускоряют разложение некоторых соединений. Таким образом, действие воды на препарат может иметь большое значение, так как влага и/или влажность обычно встречаются во время производства, обработки, упаковки, хранения, продажи и применения препаратов.
[00118] Безводные фармацевтические композиции следует получать и хранить таким образом, чтобы сохранить их безводный характер. Соответственно безводные композиции в одном воплощении упаковывают с использованием материалов, известных как препятствующие воздействию воды, так что они могут быть включены в подходящие наборы препаратов. Примеры подходящей упаковки включают, но не ограничиваются перечисленным, герметично закрытые емкости для единичной дозы из фольги, пластиков (например, флаконы), блистерные упаковки и стрип-упаковки.
[00119] Также предоствляются фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые включают одно или несколько соединений, которые понижают скорость, с которой активный ингредиент будет разлагаться. Такие соединения, которые в настоящем описании относят к "стабилизаторам", включают, но не ограничиваются перечисленным, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферы рН или солевые буферы.
[00120] Подобно количествам и типам эксципиентов, количества и конкретные типы активных ингредиентов в лекарственной форме могут различаться в зависимости от таких факторов, как, но без ограничения, путь, которым форма должна вводиться пациентам.
5.5.1. Пероральные лекарственные формы
[00121] Фармацевтические композиции, которые подходят для перорального введения, могут предлагаться в виде дискретных лекарственных форм, таких как, но без ограничения, таблетки
(например, жевательные таблетки), каплеты, капсулы, и жидкостей (например, ароматизированные сиропы). Такие лекарственные формы содержат предварительно установленные количества активных ингредиентов и могут быть получены методами фармации, хорошо известными специалистам в данной области техники. См. вообще Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).
[00122] Пероральные лекарственные формы, предоставленные в настоящем описании, получают путем соединения активных ингредиентов в однородной смеси с по меньшей мере одним эксципиентом согласно обычным методам приготовления фармацевтических препаратов. Эксципиенты могут быть взяты самых разных форм в зависимости от формы препарата, нужного для введения. Например, эксципиенты, подходящие для применения в пероральных жидких или аэрозольных лекарственных формах включают, но не ограничиваются перечисленным, воду, гликоли, масла, спирты, отдушки, консерванты и красители. Примеры эксципиентов, подходящих для применения в твердых пероральных лекарственных формах (например, порошках, таблетках, капсулах и каплетах) включают, но не ограничиваются перечисленным, крахмалы, сахара, микрокристаллическую целлюлозу, разбавители, гранулирующие агенты, лубриканты, связующие и дезинтеграторы.
[00123] В одном воплощении пероральные лекарственные формы представляют собой таблетки или капсулы, и в таком случае используются твердые эксципиенты. В другом воплощении на таблетки могут быть нанесены покрытия водными или неводными методами. Такие лекарственные формы могут быть получены любым из способов фармации. Как правило, фармацевтические композиции и лекарственные формы получают путем равномерного и тщательного смешивания активных ингредиентов с жидкими носителями, тонко измельченными твердыми носителями или теми и другими, и последующего формования продукта, при необходимости, в нужном виде.
[00124] Например, таблетку можно получить прессованием или формованием. Прессованные таблетки можно получить путем
прессования в подходящей машине активных ингредиентов в нетекучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанных с эксципиентом. Формованные таблетки можно получить путем формования в подходящей машине смеси порошкообразных соединений, увлажненной инертным жидким разбавителем.
[00125] Примеры эксципиентов, которые можно использовать в
пероральных лекарственных формах, предоставленных в настоящем
описании, включают, но не ограничиваются перечисленным,
связующие, наполнители, дезинтеграторы и лубриканты. Связующие,
подходящие для применения в фармацевтических композициях и
лекарственных формах, включают, но не ограничиваются
перечисленным, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или
другие крахмалы, желатин, натуральные и синтетические камеди,
такие как аравийская камедь, альгинат натрия, альгиновую
кислоту, другие альгинаты, порошкообразный трагакант, гуаровую
камедь, целлюлозу и ее производные (например, этилцеллюлозу,
ацетат целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозу кальций, натрий
карбоксиметилцеллюлозу), поливинипирролидон, метилцеллюлозу,
предварительно желатинизированный крахмал,
гидроксипропилметилцеллюлозу (например, №№ 2208, 2906, 2910), микрокристаллическую целлюлозу и их смеси.
[0012 6] Подходящие формы микрокристаллической целлюлозы включают, но не ограничиваются перечисленным, материалы, продаваемые как AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (доступный от FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), и их смеси. Конкретное связующее представляет собой смесь микрокристаллической целлюлозы и натрия карбоксиметилцеллюлозы, продаваемую как AVICEL RC-581. Подходящие безводные или с низким содержанием влаги эксципиенты или добавки включают AVICEL-PH-103(tm) и крахмал 1500 LM.
[00127] Примеры наполнителей, подходящих для применения в фармацевтических композициях и лекарственных формах, включают, но не ограничиваются перечисленным, тальк, карбонат кальция (например, гранулы или порошок), микрокристаллическую целлюлозу,
порошковую целлюлозу, декстраты, каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и их смеси. Связующее или наполнитель в фармацевтических композициях в одном воплощении присутствует в количестве от примерно 50 до примерно 90 мас.% от фармацевтической композиции или лекарственной формы.
[00128] Дезинтеграторы могут использоваться в композициях для предоставления таблеток, которые рассыпаются, когда подвергаются воздействию водной среды. Таблетки, которые содержат слишком много дезинтегратора, могут рассыпаться при хранении, в то время как таблетки, которые содержат слишком мало дезинтегратора, могут не рассыпаться с нужной скоростью или в нужных условиях. Таким образом, для формирования твердых пероральных лекарственных форм может быть использовано достаточное количество дезинтегратора, которое не является слишком большим или слишком малым, чтобы пагубно отразиться на изменении высвобождения активных ингредиентов. Количество используемого дезинтегратора изменяется в связи с типом препарата и просто очевидно для специалистов в данной области техники. В одном воплощении фармацевтические композиции включают от примерно 0,5 до примерно 15 мас.% дезинтегратора или от примерно 1 до примерно 5 мас.% дезинтегратора.
[00129] Дезинтеграторы, которые могут использоваться в фармацевтических композициях и лекарственных формах, включают, но не ограничиваются перечисленным, агар-агар, альгиновую кислоту, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармелозу натрия, кросповидон, полакрилин калия, крахмалгликолят натрия, картофельный или тапиоковый крахмал, другие крахмалы, предварительно желатинизированный крахмал, глины, другие альгиновые соединения, другие производные целлюлозы, камеди и их смеси.
[00130] Лубриканты, которые могут использоваться в фармацевтических композициях и лекарственных формах, включают, но не ограничиваются перечисленным, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, стеариновую
кислоту, лаурилсульфат натрия, тальк, гидрированное растительное масло (например, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, сезамовое масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, этилолеат, этиллаурат, агар и их смеси. Дополнительные лубриканты включают, например, силикагель Syloid (AEROSIL200, производимый W.R. Grace Co., Baltimore, MD), коагулировнный аэрозоль синтетического диоксида кремния (продаваемый Degussa Co., Piano, ТХ), CAB-0-SIL (пирогенный диоксид кремния, продаваемый Cabot Co., Boston, MA) и их смеси. Если вообще используются, лубриканты могут использоваться в количестве менее примерно 1 мас.% от фармацевтических композиций или лекарственных форм, в которые их включают.
[00131] В одном воплощении твердая пероральная
лекарственная форма включает соединение, предоставленное в
настоящем описании, необязательные эксципиенты, такие как
безводная лактоза, микрокристаллическая целлюлоза,
поливинилпирролидон, стеариновая кислота, коллоидный безводный диоксид кремния и желатин.
5.5.2. Лекарственные формы с регулируемым высвобождением [00132] Активные ингредиенты, предоставленные в настоящем описании, могут вводиться с помощью средств или устройств для доставки с регулируемым высвобождением, что хорошо известно специалистам в данной области техники. Примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, средства и устройства, описанные в патентах США №№ 3845770, 3916899, 3536809, 3598123 и 4008719, 5674533, 5059595, 5591767, 5120548, 5073543, 5639476, 5354556 и 5733566, каждый из которых включен в настоящее описание в качестве ссылки. Такие лекарственные формы можно использовать для обеспечения постепенного или регулируемого высвобождения одного или нескольких активных ингредиентов, используя, например, гидропропилметилцеллюлозу, другие полимерные матрицы, гели, проницаемые мембраны, осмотические системы, многослойные покрытия, микрочастицы, липосомы, микросферы или их комбинацию для обеспечения желательного профиля высвобождения в изменяющихся пропорциях. Подходящие препараты с регулируемым высвобождением, известные специалистам в данной области техники,
включая препараты, описанные в настоящем описании, можно легко выбрать для применения с активными ингредиентами, предоставленными в настоящем описании. В одном воплощении предоставлены единичные стандартные лекарственные формы, подходящие для перорального введения, такие как, но без ограничения, таблетки, капсулы, гелкапы и каплеты, которые приспособлены для регулируемого высвобождения.
[00133] В одном воплощении фармацевтические продукты с регулируемым высвобождением улучшают лекарственную терапию по сравнению с достигаемой с их аналогами без регулирования. В другом воплощении применение препарата с регулируемым высвобождением при консервативном лечении характеризуется минимумом лекарственного средства, используемого для лечения или борьбы с состоянием, в минимальное количество времени. Преимущества препаратов с регулируемым высвобождением включают продленную активность лекарственного средства, уменьшенную частоту дозирования и повышенное восприятие пациентом. Кроме того, препараты с регулируемым высвобождением можно использовать для воздействия на время начала действия или другие характеристики, такие как уровни лекарственного средства в крови, и таким образом можно влиять на появление побочного (например, вредного) действия.
[00134] В другом воплощении препараты с регулируемым высвобождением созданы для начального высвобождения количества лекарственного средства (активного ингредиента), которое немедленно производит желательное терапевтическое или профилактическое действие, и постепенного и длительного высвобождения других количеств лекарственного средства для поддержания такого уровня терапевтического или профилактического действия на протяжении длительного периода времени. В одном воплощении, для того, чтобы поддерживать постоянный уровень лекарственного средства в организме, лекарственное средство может высвобождаться из лекарственной формы со скоростью, которая будет замещать количество лекарственного средства, которое метаболизируется и удаляется из организма. Регулируемое высвобождение активного ингредиента можно стимулировать
различными условиями, включая, но не ограничиваясь перечисленным, рН, температуру, ферменты, воду или другие физиологические условия или соединения.
5.5.3. Парентеральные лекарственные формы
[00135] Парентеральные лекарственные формы можно вводить пациентам различными путями, включая, но не ограничиваясь перечисленным, подкожный, внутривенный (включая болюсную инъекцию), внутримышечный и интраартериальный. Поскольку их введение типично обходит природную защиту пациентов против загрязняющих веществ, парентеральные лекарственные формы предпочтительно являются стерильными или способными становиться стерильными перед введением пациенту. Примеры парентеральных лекарственных форм включают, но не ограничиваются перечисленным, растворы, готовые для инъекции, сухие продукты, готовые для растворения или суспендирования в фармацевтически приемлемой среде для инъекции, суспензии, готовые для инъекции, и эмульсии.
[0013 6] Подходящие среды, которые могут быть использованы для предоставления парентеральных лекарственных форм по изобретению, хорошо известны специалистам в данной области техники. Примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, воду для инъекции USP; водные среды, такие как, но без ограничения, раствор хлорида натрия для инъекции, раствор Рингера для инъекции, раствор декстрозы для инъекции, раствор декстрозы и хлорида натрия для инъекции и лактированный раствор Рингера для инъекции; смешивающиеся с водой среды, такие как, но без ограничения, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные среды, такие как, но без ограничения, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, сезамовое масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.
[00137] Соединения, которые повышают растворимость одного или нескольких активных ингредиентов, раскрытых в настоящем описании, также могут быть включены в парентеральные лекарственные формы по изобретению.
5.5.4. Трансдермальные, местные и мукозальные лекарственные
формы
[00138]
Трансдермальные,
местные
мукозальные
лекарственные
формы
изобретению
включают,
ограничиваются
перечисленным,
офтальмологические
растворы,
спреи, аэрозоли, кремы, лосьоны, мази, гели, растворы, эмульсии, суспензии или другие формы, известные специалисту в данной области техники. См., например Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); и Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Лекарственные формы, подходящие для лечения слизистых тканей в ротовой полости, можно получить в виде зубных эликсиров или пероральных гелей. Кроме того, трансдермальные лекарственные формы включают пэтчи "резервуарного типа" или "матричного типа", которые можно нанести на кожу и носить определенный период времени для возможности проникновения нужного количества активных ингредиентов.
[00139] Подходящие эксципиенты (например, носители и
разбавители) и другие материалы, которые могут использоваться
для предоставления трансдермальных, местных и мукозальных
лекарственных форм, охватываемых данным изобретением, хорошо
известны специалистам в области фармации и зависят от
определенной ткани, к которой данная фармацевтическая композиция
или лекарственная форма будет применяться. Имея в виду такой
факт, типичные эксципиенты для получения лосьонов, тинктур,
кремов, эмульсий, гелей или мазей включают, но не ограничиваются
перечисленным, воду, ацетон, этанол, этиленгликоль,
пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, изопропилмиристат,
изопропилпальмитат, минеральное масло и их смеси, которые являются нетоксичными и фармацевтически приемлемыми. Увлажняющие или влагоудерживающие средства, если желательно, также могут быть добавлены в фармацевтические композиции и лекарственные формы. Примеры таких дополнительных ингредиентов хорошо известны
в технике. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990).
[00140] В зависимости от конкретной ткани, которую лечат,
дополнительные компоненты могут быть использованы до, в сочетании или после обработки активными ингредиентами по изобретению. Например, могут быть использованы усилители пенетрации для способствования доставки активных ингредиентов в ткань. Подходящие усилители пенетрации включают, но не ограничиваются перечисленным, ацетон; различные спирты, такие как этанол, олеиловый спирт и тетрагидрофуриловый спирт; алкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; диметилацетамид; диметилформамид; полиэтиленгликоль; пирролидоны, такие как поливинилпирролидон; сорта коллидона (повидон, поливидон); мочевина и различные водорастворимые или нерастворимые эфиры Сахаров, такие как твин 80 (полисорбат 80) и спан 60 (моностеарат сорбитана).
[00141] Также можно регулировать рН фармацевтической композиции или лекарственной формы или ткани, к которой применяют фармацевтическую композицию или лекарственную форму, для улучшения доставки одного или нескольких активных ингредиентов. Подобным образом, для улушения доставки можно регулировать полярность растворителя-носителя, его ионную силу или тоничность. Также в фармацевтические композиции или лекарственные формы можно добавлять соединения, такие как стеараты, для выгодного изменения гидрофильности или липофильности одного или нескольких активных ингредиентов также для улучшения доставки. В этом отношении стеараты могут служить в качестве липидной среды для препарата, в качестве эмульгатора или поверхностно-активного вещества и в качестве средства, усиливающего доставку или усиливающего пенетрацию. Раличные соли, гидраты или сольваты активных ингредиентов можно использовать для дополнительного регулирования свойств полученной композиции. 5.6. Наборы
[00142] Типично активные ингредиенты по изобретению предпочтительно не вводят пациенту в одно и то же время или одним и тем же путем введения. Поэтому данное изобретение охватывает наборы, которые, когда используются практикующим врачом, могут упростить введение соответствующих количеств
активных ингредиентов пациенту.
[00143] Типичный набор по изобретению включает стандартную лекарственную форму соединения А или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, или соединения В или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, и стандартную лекарственную форму второго активного средства.
[00144] Наборы по изобретению также могут включать устройства, которые используются для введения активных ингредиентов. Примеры таких устройств включают, но не ограничиваются перечисленным, шприцы, капельницы, пэтчи и ингаляторы.
[00145] Наборы по изобретению также могут включать
фармацевтически приемлемые среды, которые можно использовать для
введения одного или нескольких активных ингредиентов. Например,
если активный ингредиент предоставлен в твердой форме, которую
следует восстановить для парентерального введения, набор может
включать герметично закрытый контейнер с подходящей средой, в
которой активный ингредиент можно растворить и получить
несодержащий частицы стерильный раствор, который подходит для
парентерального введения. Примеры фармацевтически приемлемых
сред включают, но не ограничиваются перечисленным, воду для
инъекции USP; водные среды, такие как, но без ограничения,
раствор хлорида натрия для инъекции, раствор Рингера для
инъекции, раствор декстрозы для инъекции, раствор декстрозы и
хлорида натрия для инъекции и лактированный раствор Рингера для
инъекции; смешивающиеся с водой среды, такие как, но без
ограничения, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и
полипропиленгликоль; и неводные среды, такие как, но без ограничения, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, сезамовое масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.
б. Примеры
6.1. Пример 1
[0014 6] Проверяют фармакокинетику соединения А и соединения В на морских свинках. Двенадцать самок морских свинок Hartley в возрасте десяти-одиннадцати недель закупают у Charles River
Laboratories. Животных определяют или в группу 1, которая получает лечение соединением В в дозе 50 мг/кг РО, или в группу 2, которая получает лечение соединением А в дозе 50 мг/кг РО.
[00147] После введения соединения собирают кровь, пуская кровь из полой вены, пока животные получают наркоз. Все животные выздоравливают без проблем и не показывают патологических симптомов из-за лечения, и все животные выживают до конца исследования. Температуры животных остаются в нормальных пределах, и их массы возрастают. Результаты показывают, что дозу соединения В необходимо повысить, но что доза соединения А находится в интервале.
6.2. Пример 2
[00148] Эффективность соединения А и соединения В проверяют против заражения морских свинок вирусом Хунин. Тридцать шесть самок морских свинок Hartley, которым десять-одиннадцать недель, закупают у Charles River Laboratories. Животных определяют в группы 1-6 следующим образом.
Группа
Доза заражения вирусом (БОЕ/100 мкл)
Соединение
Доза (мг/кг)
1х103
100
lxlO3
100
lxlO3
Рибавирин
lxlO3
PBS
[0(Ш
9] Все животные в группах 3 и 4, которые получали
лечение только соединением без заражения, не показывают патологических симптомов из-за лечения, и все они живы после дня + 2 8 (фигура 3) . Температура у этих животных остается в нормальных пределах, и их массы показывают сначала небольшое снижение, наиболее вероятно, из-за стресса от обращения с ними. Их массы начинают повышаться после дня +7.
[00150] Все животные в группе 1 получали соединение В, и только одно животное осталось живым в конце исследования с выживаемостью 17% для этой группы (6 животных всего для
выживания, 3 животных по программе эвтаназии). Их этих животных трое обнаружены погибшими, и двух нашли парализованными и применили эвтаназию. Гибель происходит, начиная с дня +13 и до дня +19 после заражения. Большинство животных в этой группе испытывали лихорадку, начиная с дня +7, но ни у одного не зарегистрирована гипотермия. Группа показывает среднюю потерю массы 4,4%. Животное, которое выжило, не показывает потери массы и никогда не испытывало лихорадки или гипотермии.
[00151] Животные в группе 2 получали соединение А, и 3 животных выжили в конце исследования с выживаемостью 50%. Все трое животных, которые погибли, погибли, как обнаружено, между днями +15 и +16 после заражения. Все животные, которые погибли, испытывали лихорадку между днями +7 и +10, и у двоих зарегистрирована гипотермия в день +14. Средняя потеря массы для этой группы составляет 0,69%. Выжившие животные никогда не испытывали гипотермии или лихорадки и показали только небольшую потерю массы между днями +4 и +10.
[00152] Группа 5 получала рибавирин (60 мг/кг), и все 3 животных выжили в конце исследования. Только одно животное испытало лихородку в день +27. Потеря массы до 5,2% видна на день +10, но после этого животные набирали массу.
[00153] Группу б обрабатывали PBS, и все 3 животных погибли или подверглись эвтаназии между днями +14 и +17. Все животные испытывали лихорадку между днями +7 и +10, и у 2 животных на день +14 обнаружилась гипотермия. Средняя зарегистрированная потеря массы составила 5,3% на день +10.
[00154] Графики выживания, температуры и массы можно видеть на фигурах 1-5. Плановую эвтаназию 3 животных из группы 1 и 2 выполняли в день +11. Титрование для печени для группы 1 показывает средний титр 7,03х104 БОЕ/г, и для группы 2 титр составляет 3,б7х103 БОЕ/г. Титрование для селезенки для группы 1 дает 2,33x10° БОЕ/г, и для группы 2 титр составляет б,67xl02 БОЕ/г. Титрование сыворотки для группы 1 дает 1,27х105 БОЕ/г, и для группы 2 титр составляет б,67xl02 БОЕ/г.
[00155] Из примеров 1 и 2 следует вывод, что соединение А
является потенциальным терапевтическим средством в случае заражения Хунин, что следует оценить дополнительно, б.3. Пример 3
[00156] Эффективность соединения А и соединения В проверяют против заражения вирусом rJunin на морских свинках. Животных распределяют в группы 1-5 следующим образом.
Группа
Доза заражения вирусом (БОЕ/100 мкл)
Соединение
Доза (мг/кг)
lxlO2
200, РО, SID
lxlO2
50, РО, SID
lxlO2
50, РО, BID
lxlO2
Рибавирин
60, IP, SID
lxlO2
PBS
0,3 мл РО, SID
[00157] Животных заражают интраперитонеально 1x10 БОЕ вируса rJunin (rRomero) в 100 мкл стерильного PBS в общем объеме в дни 0-14. Соединения А и В вводят один раз (SID) или дважды (BID) в день в течение пятнадцати дней пероральным путем. Обработку начинают через 1,5-3 часа после заражения в день 0 и заканчивают в день 14. Рибавирин вводят интраперитонеальным путем один раз в день (SID) , начиная через 1,5-3 часа после заражения в день 0, и продолжают до дня +14. Общий объем испытываемого продукта, псевдолечения или рибавирина, который вводят перорально/IP, составляет примерно 0,3-0,5 мл.
[00158] Животные в группе 1 получали соединение В в концентрации 200 мг/кг один раз в день. Только одно животное выжило в конце исследования с выживаемостью 11% в этой группе. Из этих животных трое обнаружены погибшими и пять получили эвтаназию. Гибель происходит, начиная с дня +13 до дня +15 после заражения. Все животные этой группы, за исключением выжившего, испытывали лихорадку, начиная с дня +7 до дня +11, и у четверых перед гибелью зарегистрирована гипотермия. Группа показала среднюю потерю массы 12,41% на день +13. Животное, которое выжило, не показало потери массы и никогда не испытывало лихорадки или гипотермии. Кровь у животных собирают в конце исследования, но PRNT еще не выполняют.
[00159] Животные в группе 2 получали соединение А в концентрации 50 мг/кг один раз в день. Трое животных выжили в конце исследования с выживаемостью 33%. Одно животное обнаружено погибшим, и к остальным пяти животным применена эвтаназия, и гибель происходит между днями +12 до +18. Все животные, которые погибли, испытывали лихорадку между днями +7 и +15, и у четверых из шести была гипотермия перед гибелью. Наивысшая средняя потеря массы для этой группы составила 1,33% на день +14. Выжившие животные никогда не испытывали гипотермии или лихорадки и не показывали существенной потери массы.
[00160] Животные в группе 3 получали соединение А в концентрации 50 мг/кг дважды в день. Двое животных выжили в конце исследования с выживаемостью 22%. Четверо животных обнаружены погибшими, и к остальным трем применена эвтаназия, и гибель происходит между днями +13 до +16. Все животные, которые погибли, испытывали лихорадку между днями +5 и +13, и у трех из семи была гипотермия перед гибелью. Наивысшая средняя потеря массы для этой группы составила 5,80% на день +13. Выжившие животные никогда не испытывали гипотермии или лихорадки и не показывали существенной потери массы.
[00161] Животные в группе 4 получали рибавирин в концентрации 60 мг/кг один раз в день, и все 3 животных выжили в конце исследования. Только одно животное испытывало лихорадку периодически между днями +16 и +27. Потеря массы до 3,09% обнаруживалась в день +13. Животное, которое периодически испытывало лихорадку, показало поздние симптомы заболевания и имело потерю массы 17,67% на день +29. Это животное могло бы подвергнуться эвтаназии, если бы исследование не заканчивалось в день +29.
[00162] Группу 5 обрабатывали PBS, и двое животных погибало или подвергалось эвтаназии на день +14. Двое животных, которые не выжили, испытывали лихорадку между днями +7 и +11, и у одного животного была видна гипотермия перед гибелью. Средняя наивысшая зарегистрированная потеря массы 4,38% произошла в день +13. Выжившее животное никогда не испытывало гипотермии или лихорадки и не показывало существенной потери массы.
[00163] Графики выживания, температуры и массы показаны на фигурах 6-8. У всех выживших животных взята кровь в конце исследования для проверки на нейтрализующие антитела против вируса Хунин. Гематология и клиническая химия также проведены для всех выживших животных в конце исследования.
[00164] Из данного исследования следует заключить, что соединение А, когда доставляется один раз в день, выглядит перспективным как потенциальное терапевтическое средство в случае заражения Хунин и могло бы применяться как лекарственное средство для совместного лечения для усиления терапевтического действия рибавирина. Предполагается дополнительное исследование этого лекарственного средства как лекарственного средства для совместного лечения с рибавирином.
6.4. Пример 4
[00165] Эффективность соединения А и соединения В проверяют против заражения вирусом Ласса (Джозиа) на морских свинках. Группируют 33 самки морских свинок Hartley в возрасте 8 недель в группы, как показано ниже. Животных переносят в ABSL-4 и обрабатывают и заражают в день 0. Всех животных обрабатывают один раз в день в течение 15 дней, начиная со дня 0. В ходе исследования отмечают температуры и массы. Выживших животных держат до дня + 29, и перед эвтаназией пускают кровь. Одно животное удаляют из исследования, поскольку оно не погибает от заражения вирусом Ласса, но подверглось эвтаназии из-за осложнений от выпадения из ануса.
концентрации 200 мг/кг один раз в день. Только 1 животное выжило в конце исследования с выживаемостью 13% в этой группе. В этой группе находилось животное, которое удалили из исследования, так что в этой группе находятся только восемь животных. Из этих животных одно обнаружено погибшим и шесть получили эвтаназию. Гибель происходит, начиная с дня +15 до дня +18 после заражения. Все животные этой группы, за исключением выжившего, испытывали лихорадку, начиная с дня +8 до дня +16, и только у одного перед гибелью зарегистрирована гипотермия. Группа показала среднюю потерю массы 13,08% на день +14. Животное, которое выжило, не показало потери массы и никогда не испытывало лихорадки или гипотермии.
[00167] Животные в группе 2 получали соединение А в концентрации 50 мг/кг один раз в день. Ни одно из животных не выжило в этой группе. Одно животное обнаружено погибшим, и к остальным семи применена эвтаназия, и гибель происходит между днями +13 до +21. Все животные испытывали лихорадку между днями + 7 и +19, и у двоих из шести была гипотермия перед гибелью. Наивысшая средняя потеря массы для этой группы составила 12,17% на день +15.
[00168] Животные в группе 3 получали соединение А в концентрации 50 мг/кг дважды в день. Четверо животных выжили в конце исследования с выживаемостью 44% для этой группы. Одно животное обнаружено погибшим, и к четверым животным применена эвтаназия, и гибель происходит между днями +13 до +17. Все животные, включая выживших, испытывали лихорадку между днями +7 и +17, и ни у одного из животных не было гипотермии. У одного животного была временная гипотермия в начале исследования между днями +4 и +5. Наивысшая средняя потеря массы для этой группы составила 5,36% на день +16. Выжившие животные не испытывали лихорадки, и многие показали некоторую потерю массы, особенно, позже в исследовании после того, как введение лекарственного средства прекратилось. В день +1 вторую дозу соединения А могли не вводить.
[00169] Животные в группе 4 получали рибавирин в концентрации 60 мг/кг один раз в день, и только одно животное
выжило в конце исследования. Два животных получили эвтаназию из-за заболевания. Только одно из двух животных, которые погибли, испытывало лихорадку однажды в день + 17 после прекращения получения лекарственного средства. Выжившее животное также испытывало лихорадку, начиная с дня +19 до +24. Оба животных, которые получили эвтвназию, испытывали гипотермию - одно в течение трех дней перед эвтаназией, и другое испытало кратковременную гипотермию за пять дней до эвтаназии. Средняя потеря массы в группе до 15,3 9% обнаруживалась в день +19. Животное, которое выжило до конца исследования, также показало временную потерю массы, в особенности после прекращения введения лекарственного средства.
[0017 0] Группу 5 обрабатывали только PBS, и двое животных подверглось эвтаназии между днями +16 и +17. Двое животных, которые не выжили, испытывали лихорадку между днями +8 и +15, и у одного животного была видна гипотермия перед гибелью. Выжившее животное испытывало кратковременную лихорадку между днями +11 и +13, но никогда гипотермию. Средняя наивысшая зарегистрированная потеря массы 9,04% произошла в день +17. Выжившее животное показывало некоторую незначительную потерю массы, начиная с дня +13, но затем быстро восстановилось.
[00171] Графики выживания, температуры и массы показаны на фигурах 9-11. У всех выживших животных взята кровь в конце исследования для проверки на нейтрализующие антитела против вируса Джозиа. Также для всех выживших животных выполнены гематология и клиническая химия.
[00172] Из данного исследования следует заключить, что
соединение А, когда доставляется дважды в день, выглядит
перспективным как потенциальное терапевтическое средство в
случае заражения вирусом Ласса и возможно могло бы применяться
как лекарственное средство для совместного лечения для усиления
терапевтического действия рибавирина. Предполагается
дополнительное исследование этого лекарственного средства как лекарственного средства для совместного лечения с рибавирином.
6.5. Пример 5
[00173] Эффективность соединения А в комбинации с
рибаварином проверяют против заражения вирусом JUNV на морских свинках. Соединение А и соединение В вводят пероральным путем согласно приведенной далее схеме.
Группа
Доза заражения вирусом (БОЕ/100 мкл)
Соединение
Доза (мг/кг)
lxlO2
А с дня 0
200, РО, SID
lxlO4
А с дня 0 и рибавирин с дня 8
50, РО, SID
lxlO4
Рибавирин с дня 0
50, РО, BID
lxlO4
Рибавирин с дня 8
60, IP, SID
lxlO4
PBS
0,3 мл РО, SID
[00174] Животных заражают интраперитонеально 1x10 БОЕ вируса Хунин в 100 мкл стерильного PBS в общем объеме. Соединение А и рибавирин вводят один раз (SID) в день в течение 15 дней (группе 1 в течение 21 дня) пероральным путем для соединения А и i.p. для рибавирина, как описано выше. Лечение начинают через 1,5-3 часа после заражения в день 0 и заканчивают в день +14. Рибавирин вводят интраперитонеальным путем один раз в день, начиная через 1,5-3 часа после заражения в день 0 и продолжают до дня +14. Общий объем испытываемого продукта, псевдолечения или рибавирина, который вводят перорально/IP, составляет примерно 0,3-0,5 мл.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения или предупреждения вызываемого вирусом заболевания или состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества 3-(3,4-диметоксифенил)-3-(1-оксоиндолин-2-ил)пропионамида (соединение А) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.
2. Способ по п.1, причем интенсивность вызываемого вирусом заболевания или состояния уменьшается ингибированием активности ФДЭ-4.
3. Способ по п. 1 или 2, причем вызываемое вирусом
заболевание или состояние ассоциируется с вирусом, выбранным из
филовируса, аренавируса, флавивируса, Orthomyxoviridae,
буниавируса, вируса гриппа и любого другого вируса, который
создает цитокиновый шторм, ассоциированный с заражением им.
4. Способ по п. 1 или 2, причем вызываемое вирусом заболевание или состояние ассоциируется с аренавирусом.
5. Способ по п. 4, причем аренавирус выбирают из вируса лимфоцитарного хориоменингита, вируса Ласса, вируса Хунин, вируса Мачупо, вируса Гуанарито и вируса Сабиа.
6. Способ по п. 5, причем аренавирус представляет собой вирус Хунин.
7. Способ по п.4, причем вызываемое вирусом заболевание или состояние выбирают из лимфоцитарного хориоменингита, лихорадки Ласса, аргентинской геморрагической лихорадки, боливийской геморрагической лихорадки, венесуэльской геморрагической лихорадки и бразильской геморрагической лихорадки.
8. Способ по п.4, причем вызываемое вирусом заболевание или состояние представляет собой аргентинскую геморрагическую лихорадку.
9. Способ по п.4, причем вызываемое вирусом заболевание или состояние представляет собой лихорадку Ласса.
10. Способ по п. 1 или 2, причем вызываемое вирусом
заболевание или состояние представляет собой вирусную
геморрагическую лихорадку.
11. Способ по п.10, причем вирусную геморрагическую
лихорадку выбирают из геморрагической лихорадки Эбола,
геморрагической лихорадки Марбурга, лихорадки Ласса,
аргентинской геморрагической лихорадки, боливийской
геморрагической лихорадки, венесуэльской геморрагической лихорадки, бразильской геморрагической лихорадки, конго-крымской геморрагической лихорадки, геморрагической лихорадки с почечным синдромом, легочным синдромом человека и лихорадки Рифт-Валли.
12. Способ по п.11, причем вирусная геморрагическая лихорадка представляет собой лихорадку Рифт-Валли.
13. Способ по любому из пп. 1-12, причем соединение А вводят в комбинации с противовирусным средством.
14. Способ по п.13, причем противовирусное средство представляет собой рибавирин.
15. Способ лечения или предупреждения вызываемого вирусом заболевания или состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества N-(2-(1-(З-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил)-З-оксоизоиндолин-4-
ил)циклопропанкарбоксамида (соединение В) или его
фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.
16. Способ по п.15, причем интенсивность вызываемого вирусом заболевания или состояния уменьшается ингибированием активности ФДЭ-4.
17. Способ по п. 15 или 16, причем вызываемое вирусом заболевание или состояние ассоциируется с вирусом, выбранным из филовируса, аренавируса, буниавируса, вируса гриппа и любого другого вируса, который создает цитокиновый шторм, ассоциированный с заражением им.
18. Способ по п. 15 или 16, причем вызываемое вирусом заболевание или состояние ассоциируется с аренавирусом.
19. Способ по п.18, причем аренавирус выбирают из вируса лимфоцитарного хориоменингита, вируса Ласса, вируса Хунин, вируса Мачупо, вируса Гуанарито и вируса Сабиа.
20. Способ по п.19, причем аренавирус представляет собой вирус Хунин.
21. Способ по п.20, причем вызываемое вирусом заболевание или состояние выбирают из лимфоцитарного хориоменингита,
16.
лихорадки Ласса, аргентинской геморрагической лихорадки,
боливийской геморрагической лихорадки, венесуэльской
геморрагической лихорадки и бразильской геморрагической лихорадки.
22. Способ по п.18, причем вызываемое вирусом заболевание или состояние представляет собой аргентинскую геморрагическую лихорадку.
23. Способ по п.18, причем вызываемое вирусом заболевание или состояние представляет собой лихорадку Ласса.
24. Способ по п. 15 или 16, причем вызываемое вирусом заболевание или состояние представляет собой вирусную геморрагическую лихорадку.
25. Способ по п.24, причем вирусную геморрагическую
лихорадку выбирают из геморрагической лихорадки Эбола,
геморрагической лихорадки Марбурга, лихорадки Ласса,
аргентинской геморрагической лихорадки, боливийской
геморрагической лихорадки, венесуэльской геморрагической
лихорадки, бразильской геморрагической лихорадки, конго-крымской
геморрагической лихорадки, геморрагической лихорадки с почечным
синдромом, легочным синдромом человека и лихорадки Рифт-Валли.
26. Способ по п.25, причем вирусная геморрагическая лихорадка представляет собой лихорадку Рифт-Валли.
27. Способ по любому из пп. 15-26, причем соединение В вводят в комбинации с противовирусным средством.
28. Способ по п.27, причем противовирусное средство представляет собой рибавирин.
2 9. 3-(3,4-Диметоксифенил)-3-(1-оксоиндолин-2-
ил)пропионамид (соединение А) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат для применения в способе лечения или предупреждения вызываемого вирусом заболевания или состояния.
30. Соединение для применения по п.2 9, причем вызываемое вирусом заболевание или состояние ослабляется ингибированием активности ФДЭ-4.
31. Соединение для применения по п. 2 9 или 30, причем вызываемое вирусом заболевание или состояние ассоциируется с вирусом, выбранным из филовируса, аренавируса, буниавируса,
30.
вируса гриппа и любого другого вируса, который создает цитокиновый шторм, ассоциированный с заражением им.
32. Соединение для применения по п. 29 или 30, причем вызываемое вирусом заболевание или состояние ассоциируется с аренавирусом.
33. Соединение для применения по п.32, причем аренавирус выбирают из вируса лимфоцитарного хориоменингита, вируса Ласса, вируса Хунин, вируса Мачупо, вируса Гуанарито и вируса Сабиа.
34. Соединение для применения по п.33, причем аренавирус представляет собой вирус Хунин.
35. Соединение для применения по п.32, причем вызываемое вирусом заболевание или состояние выбирают из лимфоцитарного хориоменингита, лихорадки Ласса, аргентинской геморрагической лихорадки, боливийской геморрагической лихорадки, венесуэльской геморрагической лихорадки и бразильской геморрагической лихорадки.
36. Соединение для применения по п.32, причем вызываемое вирусом заболевание или состояние представляет собой аргентинскую геморрагическую лихорадку.
37. Соединение для применения по п.32, причем вызываемое вирусом заболевание или состояние представляет собой лихорадку Ласса.
38. Соединение для применения по п. 2 9 или 30, причем вызываемое вирусом заболевание или состояние представляет собой вирусную геморрагическую лихорадку.
39. Соединение для применения по п.38, причем вирусную
геморрагическую лихорадку выбирают из геморрагической лихорадки
Эбола, геморрагической лихорадки Марбурга, лихорадки Ласса,
аргентинской геморрагической лихорадки, боливийской
геморрагической лихорадки, венесуэльской геморрагической
лихорадки, бразильской геморрагической лихорадки, конго-крымской
геморрагической лихорадки, геморрагической лихорадки с почечным
синдромом, легочным синдромом человека и лихорадки Рифт-Валли.
40. Соединение для применения по п.3 6, причем вирусная геморрагическая лихорадка представляет собой лихорадку Рифт-Валли .
32.
41. Соединение для применения по любому из пп. 2 9-4 0,
причем соединение А вводят в комбинации с противовирусным
средством.
42. Соединение для применения по п.41, причем
противовирусное средство представляет собой рибавирин.
43. N-(2-(1-(3-Этокси-4-метоксифенил)-2-
(метилсульфонил)этил)-З-оксоизоиндолин-4-
ил)циклопропанкарбоксамид (соединение В) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат для применения в способе лечения или предупреждения вызываемого вирусом заболевания или состояния.
44. Соединение для применения по п.43, причем вызываемое вирусом заболевание или состояние ослабляется ингибированием активности ФДЭ-4.
45. Соединение для применения по п. 4 3 или 44, причем вызываемое вирусом заболевание или состояние ассоциируется с вирусом, выбранным из филовируса, аренавируса, буниавируса, вируса гриппа и любого другого вируса, который создает цитокиновый шторм, ассоциированный с заражением им.
46. Соединение для применения по п. 4 3 или 44, причем вызываемое вирусом заболевание или состояние ассоциируется с аренавирусом.
47. Соединение для применения по п.4 6, причем аренавирус выбирают из вируса лимфоцитарного хориоменингита, вируса Ласса, вируса Хунин, вируса Мачупо, вируса Гуанарито и вируса Сабиа.
48. Соединение для применения по п.47, причем аренавирус представляет собой вирус Хунин.
49. Соединение для применения по п.4 6, причем вызываемое вирусом заболевание или состояние выбирают из лимфоцитарного хориоменингита, лихорадки Ласса, аргентинской геморрагической лихорадки, боливийской геморрагической лихорадки, венесуэльской геморрагической лихорадки и бразильской геморрагической лихорадки.
50. Соединение для применения по п.46, причем вызываемое вирусом заболевание или состояние представляет собой аргентинскую геморрагическую лихорадку.
44.
51. Соединение для применения по п.46, причем вызываемое вирусом заболевание или состояние представляет собой лихорадку Ласса.
52. Соединение для применения по п. 4 3 или 44, причем вызываемое вирусом заболевание или состояние представляет собой вирусную геморрагическую лихорадку.
53. Соединение для применения по п.52, причем вирусную
геморрагическую лихорадку выбирают из геморрагической лихорадки
Эбола, геморрагической лихорадки Марбурга, лихорадки Ласса,
аргентинской геморрагической лихорадки, боливийской
геморрагической лихорадки, венесуэльской геморрагической
лихорадки, бразильской геморрагической лихорадки, конго-крымской
геморрагической лихорадки, геморрагической лихорадки с почечным
синдромом, легочным синдромом человека и лихорадки Рифт-Валли.
54. Соединение для применения по п.53, причем вирусная геморрагическая лихорадка представляет собой лихорадку Рифт-Валли .
55. Соединение для применения по любому из пп. 43-54, причем соединение В вводят в комбинации с противовирусным средством.
56. Соединение для применения по п.55, причем
противовирусное средство представляет собой рибавирин.
По доверенности
534489
о о.
о ^%
о та .
со о.
го }
v> 0 'Т'
-3 -2-1 0 1 2 3 4 Н 7 8 9 1011 12131415161718192021 222324
ФИГ.З
600
550 -
о о
500
о о
(? 450 О- 400
350 -
(tm)= ? 5 S ^ ¦ Г
-3 -2 -1 0 1
3 4 5 6
8 0 1011 12131415161716192021222324
Дни после заражения
ФИГ.4
12 17 22 27 32 37 42 4? 52 57 62 67
Дни после заражения
j -ШЬ-1 -Ш~2 -Аг-5 6 I
300 4 г :-г: т i г : т ; г I
-3 2 7 12 17 22 27 32 37 42 47 52 57 62 67
Дни после заражения
42- -т
I т *
36 -
PBDSID
, j , f ^ s , j, j , , , т , j f , j j s; , , , . j. f , , , , r.
Дни после заражения ФИГ.8
§00
550
500
СОЕДИНЕНИЕ В SID СОЕДИНЕНИЕ A SID СОЕДИНЕНИЕ A BID РИБАВИРИН SID PBD SID
J 450
° 400
350 1-
-3-2 -1 01 2345678 9 1011 121314 15 16 1? 18 1Э2021 22 23 24 25
Дни после заражения
90% 80% " 70%
60%
¦fi 50%
I 4 0%
Q 30%
c 20%
10% 0%
СО О.
4 * сг^х.
38 Li
о; о;
о о.
^ СОЕДИНЕНИЕ В SID ¦ СОЕДИНЕНИЕ A SID ^ СОЕДИНЕНИЕ A BID - РИБАВИРИН SID PBD SID
550 -v
^СОЕДИНЕНИЕ В SID ш СОЕДИНЕНИЕ A SID ^ СОЕДИНЕНИЕ A BID ^-РИБАВИРИН SID
¦Hi^PBD SID
О У
300 ••••
• 1 0 1
3 4 5 6 7
S & 10 111.2 1314 1$ 1§ 1? 18193021 2225 242*262728
Дни после заражения
(19)
(19)
(19)
(19)
1/6
ФИГ.1
1/6
ФИГ.1
Дни после заражения
Дни после заражения
1/6
ФИГ.1
1/6
ФИГ.1
Дни после заражения
Дни после заражения
1/6
ФИГ.1
1/6
ФИГ.1
Дни после заражения
Дни после заражения
1/6
ФИГ.1
1/6
ФИГ.1
Дни после заражения
Дни после заражения
1/6
ФИГ.1
1/6
ФИГ.1
Дни после заражения
Дни после заражения
2/6
2/6
2/6
2/6
2/6
2/6
2/6
2/6
3/6
ФИГ.5
650
3/6
ФИГ.5
650
Дни после заражения
Дни после заражения
4/6
ФИГ.7
4/6
ФИГ.7
4/6
ФИГ.7
4/6
ФИГ.7
4/6
ФИГ.7
4/6
ФИГ.7
4/6
ФИГ.7
4/6
ФИГ.7
4/6
ФИГ.7
4/6
ФИГ.7
4/6
ФИГ.7
4/6
ФИГ.7
4/6
ФИГ.7
4/6
ФИГ.7
5/6
100%
5/6
100%
Дни после заражения
Дни после заражения
5/6
100%
5/6
100%
Дни после заражения
Дни после заражения
5/6
100%
5/6
100%
Дни после заражения
Дни после заражения
5/6
100%
5/6
100%
Дни после заражения
Дни после заражения
5/6
100%
5/6
100%
Дни после заражения
Дни после заражения
6/6
ФИГ.11
6/6
ФИГ.11
6/6
ФИГ.11
6/6
ФИГ.11
6/6
ФИГ.11
6/6
ФИГ.11
6/6
ФИГ.11
6/6
ФИГ.11
6/6
ФИГ.11
6/6
ФИГ.11
