[RU]

Предусмотрены соединения, обладающие активностью ингибиторов G12C-мутантного белка KRAS. Соединения характеризуются следующей структурой (I):

или их фармацевтически приемлемая соль, таутомер, пролекарство или таутомер, где R ¹ , R ^2a , R ^3a , R ^3b , R ^4a , R ^4b , G ¹ , G ² , L ¹ , L ² , m ¹ , m ² , A, B, W, X, Y, Z и Е являются такими, как определено в настоящем документе. Также предусмотрены способы, связанные с получением и применением таких соединений, фармацевтических композиций, содержащих такие соединения, и способы модуляции активности G12С-мутантного белка KRAS для лечения расстройств, таких как рак.

(57) Реферат / Формула:

Предусмотрены соединения, обладающие активностью ингибиторов G12C-мутантного белка KRAS. Соединения характеризуются следующей структурой (I):

или их фармацевтически приемлемая соль, таутомер, пролекарство или таутомер, где R ¹ , R ^2a , R ^3a , R ^3b , R ^4a , R ^4b , G ¹ , G ² , L ¹ , L ² , m ¹ , m ² , A, B, W, X, Y, Z и Е являются такими, как определено в настоящем документе. Также предусмотрены способы, связанные с получением и применением таких соединений, фармацевтических композиций, содержащих такие соединения, и способы модуляции активности G12С-мутантного белка KRAS для лечения расстройств, таких как рак.

---

P21079642EA
ИНГИБИТОРЫ G12C KRAS
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ Область техники
Настоящее изобретение в общем относится к новым соединениям и способам их получения и применения в качестве терапевтических или профилактических средств, например, для лечения рака.
Описание предшествующего уровня техники
RAS представляет собой группу близкородственных мономерных глобулярных белков из 189 аминокислот (молекулярная масса 21 кДа), которые связаны с клеточной мембраной и которые связывают GDP, либо GTP. RAS действует как молекулярный переключатель. Если RAS связан с GDP, он находится в состоянии покоя или в выключенном состоянии и является "неактивным". В ответ на воздействие на клетку определенных стимулов, ускоряющих рост, индуцируется замена в RAS его связанного GDP на GTP. Со связанным GTP RAS является "включенным" и способен взаимодействовать с другими белками и активировать их (его "нижестоящие мишени"). Белок RAS сам по себе характеризуется очень низкой присущей ему способностью к гидролизу GTP обратно в GDP, переходя таким образом в выключенное состояние. Выключение RAS требует внешних белков, называемых активирующими GTP-азу белками (GAP), которые взаимодействуют с RAS и значительно ускоряют преобразование GTP в GDP. Любая мутация в RAS, которая влияет на его способность взаимодействовать с GAP или преобразовывать GTP обратно в GDP, приводит к длительной активации белка и вследствие этого длительному сигналу для клетки, указывающему ей продолжать рост и деление. Поскольку данные сигналы приводят к росту и делению клеток, сверхактивное сигнализирование RAS может в конечном итоге привести к раку.
С точки зрения структуры белки RAS содержат домен G, который отвечает за ферментативную активность RAS - связывание гуаниновых нуклеотидов и гидролиз (реакция GTP-азы). Он также содержит С-концевое удлинение, известное как СААХ-бокс, которое может быть посттрансляционно изменено и отвечает за ориентирование белка к мембране. Домен G составляет примерно 2125 кДа по размеру и содержит фосфатсвязывающую петлю (Р-петля). Р-петля представляет собой "карман", где нуклеотиды связываются с белком, и она представляет собой жесткую часть домена с консервативными аминокислотными остатками, которые необходимы для связывания нуклеотидов и гидролиза (глицин 12, треонин 26 и лизин 16). Домен G также содержит так называемые участки Switch I (остатки 30-40) и Switch II (остатки 60-76), оба из которых представляют собой динамические части белка, которые зачастую представлены в виде "подпружиненного" механизма из-за их способности переключаться между состоянием покоя и нагруженным состоянием. Ключевым взаимодействием является образование водородных связей треонином-35 и глицином-60 с у-фосфатом GTP, которые поддерживают участки Switch 1 и Switch 2 соответственно в их активной конформации. После гидролиза GTP и высвобождения фосфата, данные два участка возвращаются до неактивной GDP-конформации.
Наиболее значимыми членами подсемейства RAS являются HRAS, KRAS и NRAS, в основном из-за вовлечения во многие типы рака. Однако существует множество других членов, в том числе DIRAS1; DIRAS2; DIRAS3; ERAS; GEM; MRAS; NKIRAS1; NKIRAS2; NRAS; RALA; RALB; RAP1A; RAP1B; RAP2A; RAP2B; RAP2C; RASD1; RASD2; RASL10A; RASL10B; RASL11A; RASL11B; RASL12; REM1; REM2; RERG; RERGL; RRAD; RRAS и RRAS2.
Мутации в любой из трех основных изоформ генов RAS (HRAS, NRAS или KRAS) являются одними из самых распространенных явлений в онкогенезе человека. Обнаружено, что приблизительно 30% всех опухолей человека содержат некоторую мутацию в генах RAS. Примечательно, что мутации KRAS обнаруживают в 25-30% опухолей. Скорости онкогенной мутации,
происходящей в членах семейства NRAS по сравнению с HRAS, являются значительно более низкими (8% и 3% соответственно). Наиболее распространенные мутации KRAS обнаружены в остатке G12 и G13 в Р-петле и в остатке Q61.
G12C представляет собой частую мутацию гена KRAS (глицин-12 в цистеин). Данная мутация была обнаружена в приблизительно 13% случаях рака, приблизительно 43% случаях рака легкого и почти в 100% MYH-ассоциированного полипоза (наследственный синдром рака толстой кишки). Однако, целенаправленное воздействие на данный ген малыми молекулами представляет собой первоочередную проблему.
Соответственно, в то время, как в данной области был достигнут прогресс, в уровне техники остается потребность в улучшенных соединениях и способах лечения рака, например, путем ингибирования KRAS, HRAS или NRAS. Настоящее изобретение удовлетворяет данную потребность и обеспечивает дополнительные сопутствующие преимущества.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Вкратце, в настоящем изобретении предусмотрены соединения, в том числе их стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли, таутомеры и пролекарства, которые способны модулировать 012С-мутантные белки KRAS, HRAS и/или NRAS. В некоторых случаях соединения выступают в качестве электрофилов, которые способны образовывать ковалентную связь с остатком цистеина в положении 12 012С-мутантного белка KRAS, HRAS или NRAS. Также предусмотрены способы применения таких соединений для лечения различных заболеваний или состояний, таких как рак.
В одном варианте осуществления предусмотрены соединения, характеризующиеся следующей структурой (I):
или их фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где R1, R2a, R3a, R3b, R4a, R4b, G\ G2, L1, L2, m1, m2, A, B, W, X, Y, Z и E являются такими, как определено в настоящем документе. В различных других вариантах осуществления также предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие одно или более из вышеприведенных соединений структуры (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения рака, причем способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей любое одно или более из соединений структуры (I), нуждающемуся в этом субъекту.
Другие предусмотренные способы включают способ регулирования активности G12С-мутантного белка KRAS, HRAS или NRAS, причем способ включает приведение 012С-мутантного белка KRAS, HRAS или NRAS в реакцию с каким-либо соединением структуры (I). В других вариантах осуществления также предусмотрен способ ингибирования пролиферации клеточной популяции, причем способ включает приведение клеточной популяции в контакт с каким-либо соединением структуры (I).
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения расстройства, опосредованного 012С-мутацией KRAS, HRAS или NRAS, у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает:
определение того, имеет ли субъект 012С-мутацию KRAS, HRAS или NRAS; и
если у субъекта определяют наличие С12С-мутации KRAS, HRAS или NRAS, то введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей любое одно или более из соединений структуры (I).
В еще нескольких вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу получения меченного 012С-мутантного KRAS, HRAS или NRAS белка, причем способ включает приведение 012С-мутантного KRAS, HRAS или NRAS в реакцию с соединением структуры (I) с получением в результате меченного С12С-белка KRAS, HRAS или NRAS.
Эти и другие аспекты настоящего изобретения станут очевидными со ссылкой на следующее подробное описание.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На фигурах идентичные номера для ссылок указывают подобные элементы. Размеры и относительные положения элементов на фигурах необязательно начерчены в масштабе и некоторые из данных элементов произвольно увеличены и расположены для улучшения читаемости фигуры. Кроме того, конкретные очертания изображенных элементов не предназначены для передачи какой-либо информации, касающейся действительного очертания конкретных элементов, а были выбраны только лишь для облегчения распознавания на фигурах.
На фиг. 1 проиллюстрирована ферментативная активность RAS. На фиг. 2 изображен путь передачи сигнала для RAS.
На фиг. 3 показаны некоторые распространенные онкогены, их соответствующий тип опухоли и суммарная частота мутаций (все опухоли).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
В следующем описании определенные конкретные детали изложены с целью обеспечения полного понимания различных вариантов осуществления
настоящего изобретения. Однако, специалисту в данной области будет понятно, что настоящее изобретение может быть осуществлено на практике без этих деталей.
Если контекст не подразумевает другое, во всем данном описании и формуле изобретения слово "содержать" и его вариации, например, "содержит" и "содержащий" должны толковаться в открытом включающем смысле, то есть, как "включая без ограничения".
Во всем данном описании ссылка на "один вариант осуществления" или "вариант осуществления" означает, что конкретные свойство, структура или характеристика, описанные в отношении варианта осуществления, включены по меньшей мере в один вариант осуществления настоящего изобретения. Таким образом, все случаи появления фраз "в одном варианте осуществления" или "в варианте осуществления" в различных местах во всем данном описании необязательно относятся к тому же варианту осуществления. Более того, конкретные свойства, структуры или характеристики могут быть объединены каким-либо подходящим способом в один или более вариантов осуществления.
Если не указано другое, в контексте данного документа все технические и научные термины имеют такое же значение, какое обычно понимает специалист в данной области, к которой относится данное изобретение. Применяемые в описании и формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если в контексте конкретно не указано другое.
"Амидинил" относится к радикалу формы -(C=NRa)NRbRc, где каждый из Ra, Rb и Rc независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил.
"Амино" относится к радикалу -NH2.
"Аминилсульфон" относится к радикалу -S(0)2NH2.
"Карбокси" или "карбоксил" относится к радикалу -СО2Н.
"Пиано" относится к радикалу -CN.
"Гуанидинил" относится к радикалу формы -NRd(C=NRa)NRbRc, где каждый из Ra, Rb, Rc и Rd независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил.
"Гидрокси" или "гидроксил" относится к радикалу -ОН.
"Имино" относится к заместителю =NH.
"Нитро" относится к радикалу -NO2.
"Оксо" относится к заместителю =0.
"Тиоксо" относится к заместителю =S.
"Алкил" относится к радикалу с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящей только из атомов углерода и водорода, который является насыщенным или ненасыщенным (т.е., содержит одну или более двойных и/или тройных связей), имеющим от одного до двенадцати атомов углерода (Ci-Огалкил), предпочтительно от одного до восьми атомов углерода (Сл-Сзалкил) или от одного до шести атомов углерода (Ci-Сбалкил), и который присоединен к оставшейся части молекулы одинарной связью, например, метил, этил, я-пропил, 1-метилэтил (шо-пропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутпл), 3-метилгексил, 2-метилгексил, этенил, проп-1-енил, бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т. п. Алкил включает алкенилы (одна или более двойных углерод-углеродных связей) и алкинилы (одна или более тройных углерод-углеродных связей, например, этинил и т. п.). "Амидинилалкил" относится к алкильной группе, содержащей по меньшей мере один амидиниловый заместитель. "Гуанидинилалкил" относится к алкильной группе, содержащей по меньшей мере один гуанидиниловый заместитель. Если в данном описании конкретно не указано другое, алкильная, амидинилалкильная и/или гуанидинилалкильная группа необязательно замещена.
"Алкилен" или "алкиленовая цепь" относится к прямой или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остальную часть молекулы с
радикальной группой, состоящей только из атомов углерода и водорода, которая является насыщенной или ненасыщенной (т.е., содержит одну или более двойных и/или тройных связей), и имеющей от одного до двенадцати атомов углерода, например, метилен, этилен, пропилен, н-бутилен, этенилен, пропенилен, н-бутенилен, пропинилен, н-бутинилен и т. п. Алкиленовая цепь присоединена к остальной части молекулы посредством одинарной или двойной связи и к радикальной группе посредством одинарной или двойной связи. Точки присоединения алкиленовой цепи к остальной части молекулы и к радикальной группе могут представлять собой один атом углерода или любые два атома углерода в цепи. Если в данном описании конкретно не указано другое, алкиленовая цепь необязательно замещена.
"Алкилциклоалкил" относится к радикалу формулы -RbRd, где Rb представляет собой циклоалкильную цепь, как определено в настоящем документе, и Rd представляет собой алкильный радикал, как определено выше. Если в данном описании конкретно не указано другое, алкилциклоалкильная группа необязательно замещена.
"Алкокси" относится к радикалу формулы -ORa, где Ra представляет собой алкильный радикал, как указано выше, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода. "Амидинилалкилокси" относится к алкокси-группе, содержащей по меньшей мере один амидиниловый заместитель на алкильной группе. "Гуанидинилалкилокси" относится к алкокси-группе, содержащей по меньшей мере один гуанидиниловый заместитель на алкильной группе. "Алкилкарбониламинилалкилокси" относится к алкокси-группе, содержащей по меньшей мере один алкилкарбониламинильный заместитель на алкильной группе. "Гетероциклилалкилокси" относится к алкокси-группе, содержащей по меньшей мере один гетероциклильный заместитель на алкильной группе. "Гетероарилалкилокси" относится к алкокси-группе, содержащей по меньшей мере один гетероарильный заместитель на алкильной группе. "Аминилалкилокси" относится к алкокси-группе, содержащей по меньшей мере один заместитель формы -NRaRb, где каждый из Ra и Rb независимо
представляет собой Н или Ci-Сб-алкил, на алкильной группе. Если в данном описании конкретно не указано другое, алкокси-, амидинилалкилокси-, гуанидинилалкилокси-, алкилкарбониламинильная, гетероциклилалкилокси-, гетероарилалкилокси- и/или аминилалкилокси-группа необязательно замещена.
"Алкоксиалкил" относится к радикалу формулы -RbORa, где Ra представляет собой алкильный радикал, как указано выше, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода, a Rb представляет собой алкиленовый радикал, как указано выше, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода. Если в данном описании конкретно не указано другое, алкоксиалкильная группа необязательно замещена.
"Алкоксикарбонил" относится к радикалу формулы -C(=0)ORa, где Ra представляет собой алкильный радикал, как указано выше, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода. Если в данном описании конкретно не указано другое, алкоксикарбонильная группа необязательно замещена.
"Арилокси" относится к радикалу формулы -ORa, где Ra представляет собой арильный радикал, как определено в данном документе. Если в данном описании конкретно не указано другое, арилокси-группа необязательно замещена.
"Алкиламинил" относится к радикалу формулы -NHRa или -NRaRa, где каждый Ra независимо представляет собой алкильный радикал, как указано выше, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода. "Галогеналкиламинильная" группа представляет собой алкиламинильную группу, содержащую по меньшей мере один галогеновый заместитель на алкильной группе. "Гидроксилалкиламинильная" группа представляет собой алкиламинильную группу, содержащую по меньшей мере один гидроксильный заместитель на алкильной группе. "Амидинилалкиламинильная" группа представляет собой алкиламинильную группу, содержащую по меньшей мере один амидинильный заместитель на алкильной группе. "Гуанидинилалкиламинильная" группа представляет собой алкиламинильную группу, содержащую по меньшей мере один гуанидинильный заместитель на
алкильной группе. Если в данном описании конкретно не указано другое, алкиламинильная, галогеналкиламинильная, гидроксилалкиламинильная, амидинилалкиламинильная и/или гуанидинилалкиламинильная группа необязательно замещена.
"Аминилалкил" относится к алкильной группе, содержащей по меньшей мере один аминильный заместитель (-NRaRb, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил). Аминильный заместитель может находиться на третичном, вторичном или первичном углероде. Если в данном описании конкретно не указано другое, аминилалкильная группа необязательно замещена.
"Аминилалкиламинил" относится к радикалу формулы -NRaRb, где Ra представляет собой Н или Ci-Сбалкил, a Rb представляет собой аминилалкил. Если в данном описании конкретно не указано другое, аминилалкиламинильная группа необязательно замещена.
"Аминилалкокси" относится к радикалу формулы -ORaNH2, где Ra представляет собой алкилен. Если в данном описании конкретно не указано другое, аминилалкокси-группа необязательно замещена.
"Алкиламинилалкокси" относится к радикалу формулы -ORaNRbRc, где Ra представляет собой алкилен, а каждый из Rb и Rc независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил, при условии, что один из Rb или Rc представляет собой Ci-Сбалкил. Если в данном описании конкретно не указано другое, алкиламинилалкокси-группа необязательно замещена.
"Алкилкарбониламинил" относится к радикалу формулы -NH(C=0)Ra, где Ra представляет собой алкильный радикал, как указано выше, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода. Если в данном описании конкретно не указано другое, алкилкарбониламинильная группа необязательно замещена. Алкенилкарбониламинил представляет собой алкилкарбониламинил,
содержащий по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. Алкенилкарбониламинильная группа необязательно замещена.
"Алкилкарбониламинилалкокси" относится к радикалу формулы -ORbNH(C=0)Ra, где Ra представляет собой алкильный радикал, как указано выше, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода, a Rb представляет собой алкилен. Если в данном описании конкретно не указано другое, алкилкарбониламинилалкокси-группа необязательно замещена.
"Алкиламинилалкил" относится к алкильной группе, содержащей по меньшей мере один алкиламинильный заместитель. Алкиламинильный заместитель может находиться на третичном, вторичном или первичном углероде. Если в данном описании конкретно не указано другое, алкиламинилалкильная группа необязательно замещена.
"Аминилкарбонил" относится к радикалу формулы -С(=0) RaRb, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или алкил. Если в данном описании конкретно не указано другое, аминилкарбонильная группа необязательно замещена.
"Алкиламинилкарбонил" относится к радикалу формулы -C(=0)NRaRb, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или алкил, при условии, что по меньшей мере один из Ra или Rb представляет собой алкил. Если в данном описании конкретно не указано другое, алкиламинилкарбонильная группа необязательно замещена.
"Аминилкарбонилалкил" относится к радикалу формулы -RcC(=0)NRaRb, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или алкил, a Rc представляет собой алкилен. Если в данном описании конкретно не указано другое, аминилкарбонилалкильная группа необязательно замещена.
"Аминилкарбонилциклоалкилалкил" относится к радикалу формулы -RcC(=0)NRaRb, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или алкил, a Rc представляет собой циклоалкил. Если в данном описании конкретно
не указано другое, аминилкарбонилциклоалкильная группа необязательно замещена.
"Арил" относится к радикалу, представляющему собой углеводородную кольцевую систему, содержащую водород, от 6 до 18 атомов углерода и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Для целей настоящего изобретения арильный радикал представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Арильные радикалы включают без ограничения арильные радикалы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, фторантена, флюорена, as-индацена, s-индацена, индана, индена, нафталена, феналена, фенантрена, плеядена, пирена и трифенилена. Если в данном описании конкретно не указано другое, подразумевается, что термин "арил" или приставка "ар-" (например в "аралкил") включает арильные радикалы, которые необязательно замещены.
"Аралкил" относится к радикалу формулы -Rb-Rc, где Rb представляет собой алкиленовую цепь, как указано выше, а Rc представляет собой один или более арильных радикалов, как указано выше, например, бензил, дифенилметил и т. п. Если в данном описании конкретно не указано другое, аралкильная группа необязательно замещена.
"Арилалкилокси" относится к радикалу формулы -ORb-Rc, где Rb представляет собой алкиленовую цепь, как указано выше, а Rc представляет собой один или более арильных радикалов, как указано выше, например, бензил, дифенилметил и т. п. Если в данном описании конкретно не указано другое, арилалкилокси-группа необязательно замещена.
"Арилалкиламинил" относится к радикалу формулы -N(Ra)Rb-Rc, где Ra представляет собой Н или Ci-Сбалкил, Rb представляет собой алкиленовую цепь, как указано выше, a Rc представляет собой один или более арильных радикалов, как указано выше, например, бензил, дифенилметил и т. п. Если в данном
описании конкретно не указано другое, арилалкиламинильная группа необязательно замещена.
"Карбоксиалкил" относится к радикалу формулы -Rb-Rc, где Rb представляет собой алкиленовую цепь, как указано выше, a Rc представляет собой карбокси-группу, как указано выше. Если в данном описании конкретно не указано другое, карбоксиалкильная группа необязательно замещена.
"Цианоалкил" относится к радикалу формулы -Rb-Rc, где Rb представляет собой алкиленовую цепь, как указано выше, a Rc представляет собой циано-группу, как указано выше. Если в данном описании конкретно не указано другое, цианоалкильная группа необязательно замещена.
"Циклоалкил" или "карбоциклическое кольцо" относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, состоящему только из атомов углерода и водорода, который может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы, имеющие от трех до пятнадцати атомов углерода, предпочтительно имеющие от трех до десяти атомов углерода, и который является насыщенным или ненасыщенным и присоединен к остальной части молекулы посредством одинарной связи. Моноциклические радикалы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклические радикалы включают, например, адамантил, норборнил, декалинил, 7,7-диметил-бицикло[2.2.1]гептанил и т. п. "Циклоалкенил" представляет собой циклоалкил, содержащий одну или более двойных углерод-углеродных связей в кольце. Если в данном описании конкретно не указано другое, циклоалкильная (или циклоалкенильная) группа необязательно замещена.
"Цианоциклоалкил" относится к радикалу формулы -Rb-Rc, где Rb представляет собой циклоалкиленовую цепь, a Rc представляет собой циано-группу, как указано выше. Если в данном описании конкретно не указано другое, цианоциклоалкильная группа необязательно замещена.
"Циклоалкиламинилкарбонил" относится к радикалу формулы -C(=0)NRaRb, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или циклоалкил, при условии, что по меньшей мере один из Ra или Rb представляет собой циклоалкил. Если в данном описании конкретно не указано другое, циклоалкиламинилкарбонильная группа необязательно замещена.
"Циклоалкилалкил" относится к радикалу формулы -RbRd, где Rb представляет собой алкиленовую цепь, как указано выше, a Rd представляет собой циклоалкильный радикал, как указано выше. Если в данном описании конкретно не указано другое, циклоалкилалкильная группа необязательно замещена.
"Конденсированный" относится к любой описанной в данном документе кольцевой структуре, которая конденсированна с существующей кольцевой структурой соединений по настоящему изобретению. Если конденсированное кольцо представляет собой гетероциклильное кольцо или гетероарильное кольцо, любой атом углерода в существующей кольцевой структуре, который становится частью конденсированного гетероциклильного кольца или конденсированного гетероарильного кольца, заменяется атомом азота.
"Галогено" или "галоген" относится к брому, хлору, фтору или йоду.
"Галогеналкил" относится к алкильному радикалу, как указано выше, который замещен одним или более галогеновыми радикалами, как указано выше, например, трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2-дифторэтил, З-бром-2-фторпропил, 1,2-дибромэтил и т. п. Если в данном описании конкретно не указано другое, галогеналкильная группа необязательно замещена.
"Галогеналкокси" относится к радикалу формулы -ORa, где Ra представляет собой галогеналкильный радикал, как определено в данном документе, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода. Если в данном описании конкретно не указано другое, галогеналкокси-группа необязательно замещена.
"Гетероциклил" или "гетероциклическое кольцо" относится к стабильному 3-
18-членному неароматическому кольцевому радикалу, который включает от
двух до двенадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов,
выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Если в данном
описании конкретно не указано другое, гетероциклильный радикал представляет
собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или
тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать
конденсированные или мостиковые кольцевые системы; и атомы азота, углерода
или серы в гетероциклильном радикале необязательно окислены; атом азота
необязательно кватернизирован; и гетероциклильный радикал является частично
или полностью насыщенным. Примеры таких гетероциклильных радикалов
включают без ограничения диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил,
декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил,
изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил,
2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил,
пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил,
хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил,
тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксо-тиоморфолинил и
1Д -диоксо-тиоморфолинил. Если в данном описании конкретно не указано другое. "Гетероциклилокси" относится к гетероциклильной группе, связанной с остальной частью молекулы посредством кислородной связи (-0-). "Гетероциклиламинил" относится к гетероциклильной группе, связанной с остальной частью молекулы посредством азотной связи (-NRa-, где Ra представляет собой Н или Ci-Сбалкил). Если в данном описании конкретно не указано другое, гетероциклильная, гетероциклилокси и/или гетероциклиламинильная группа необязательно замещена.
"iV-гетероциклил" относится к гетероциклильному радикалу, как указано выше, содержащему по меньшей мере один атом азота, и где точкой присоединения гетероциклильного радикала к остальной части молекулы является атом азота в гетероциклильном радикале. Если в данном описании конкретно не указано другое, iV-гетероциклильная группа необязательно замещена.
"Гетероциклилалкил" относится к радикалу формулы -RbRe, где Rb представляет собой алкиленовую цепь, как указано выше, a Re представляет собой гетероциклильный радикал, как указано выше, и если гетероциклил представляет собой азот-содержащий гетероциклил, гетероциклил необязательно присоединен к алкильному радикалу через атом азота. Если в данном описании конкретно не указано другое, гетероциклилалкильная группа необязательно замещена.
"Гетероциклилалкилокси" относится к радикалу формулы -ORbRe, где Rb представляет собой алкиленовую цепь, как указано выше, a Re представляет собой гетероциклильный радикал, как указано выше, и если гетероциклил представляет собой азот-содержащий гетероциклил, гетероциклил необязательно присоединен к алкильному радикалу через атом азота. Если в данном описании конкретно не указано другое, гетероциклилалкилокси-группа необязательно замещена.
"Гетероциклилалкиламинил" относится к радикалу формулы -N(Rc)RbRe, где Rb представляет собой алкиленовую цепь, как указано выше, a Re представляет собой гетероциклильный радикал, как указано выше, и если гетероциклил представляет собой азот-содержащий гетероциклил, гетероциклил необязательно присоединен к алкильному радикалу через атом азота, Rc представляет собой Н или Ci-Сбалкил. Если в данном описании конкретно не указано другое, гетероциклилалкилокси-группа необязательно замещена.
"Гетероарил" относится к радикалу, представляющему собой 5~14-членную кольцевую систему, содержащую атомы водорода, от одного до тринадцати атомов углерода, от одного до шести гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Для целей настоящего изобретения гетероарильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы; и атомы азота, углерода
или серы в гетероарильном радикале могут необязательно быть окисленными;
атом азота может быть необязательно кватернизированным. Примеры включают
без ограничения азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензотиазолил,
бензиндолил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензоксазолил, бензотиазолил,
бензотиадиазолил, бензо[?][1,4]диоксепинил, 1,4-бензодиоксанил,
бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[ 1,2-а]пиридинил, карбазолил, циннолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 1-оксидопиридинил, 1-оксид опиримидинил, 1-оксидопиразинил, 1-оксидопиридазинил, 1-фенил-1Я-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, хинуклидинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и тиофенил (т. е. тиенил). "Гетероарилокси" относится к гетероарильной группе, связанной с остальной частью молекулу посредством кислородной связи (-0-). "Гетероариламинил" относится к гетероарильной группе, связанной с остальной частью молекулы посредством азотной связи (-NRa-, где Ra представляет собой Н или Ci-Сбалкил). Если в данном описании конкретно не указано другое, гетероарильная, гетероарилокси и/или гетероариламинильная группа необязательно замещена.
"iV-гетероарил" относится к гетероарильному радикалу, как указано выше, содержащему по меньшей мере один атом азота и где точкой присоединения гетероарильного радикала к остальной части молекулы является атом азота в гетероарильном радикале. Если в данном описании конкретно не указано другое, iV-гетероарильная группа необязательно замещена.
"Гетероарилалкил" относится к радикалу формулы -RbRf, где Rb представляет собой алкиленовую цепь, как указано выше, a Rf представляет собой гетероарильный радикал, как указано выше. Если в данном описании конкретно не указано другое, гетероарилалкильная группа необязательно замещена.
"Гетероарилалкилокси" относится к радикалу формулы -ORbRf, где Rb представляет собой алкиленовую цепь, как указано выше, a Rf представляет собой гетероарильный радикал, как указано выше, и если гетероарил представляет собой азот-содержащий гетероциклил, гетероциклил необязательно присоединен к алкильному радикалу через атом азота. Если в данном описании конкретно не указано другое, гетероарилалкилокси-группа необязательно замещена.
"Гетероарилалкиламинил" относится к радикалу формулы -NRcRbRf, где Rb представляет собой алкиленовую цепь, как указано выше, a Rf представляет собой гетероарильный радикал, как указано выше, и если гетероарил представляет собой азот-содержащий гетероциклил, гетероциклил необязательно присоединен к алкильному радикалу через атом азота, и Rc представляет собой Н или Ci-Сбалкил. Если в данном описании конкретно не указано другое, гетероарилалкилокси-группа необязательно замещена. "Гидроксилалкил" относится к алкильной группе, содержащей по меньшей мере один гидроксильный заместитель. Заместитель -ОН может находиться на первичном, вторичном или третичном углероде. Если в данном описании конкретно не указано другое, гидроксилалкильная группа необязательно замещена. "Гидроксилалкиламинил" представляет собой алкиламинильную группу, содержащую по меньшей мере один -ОН-заместитель, который находится на первичном, вторичном или третичном углероде. Если в данном описании конкретно не указано другое, гидроксилалкиламинильная группа необязательно замещена.
"Тиоалкил" относится к радикалу формулы -SRa, где Ra представляет собой алкильный радикал, как указано выше, содержащий от одного до двенадцати
атомов углерода. Если в данном описании конкретно не указано другое, тиоалкильная группа необязательно замещена.
"Тиоалкил" относится к радикалу формулы -SRa, где Ra представляет собой алкильный радикал, как указано выше, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода. Если в данном описании конкретно не указано другое, тиоалкильная группа необязательно замещена.
В контексте данного документа термин "замещенный" означает любую из
приведенных выше групп (например, алкильная, алкиленовая,
алкилциклоалкильная, алкокси, амидинилалкилокси, гуанидинилалкилокси,
алкилкарбониламинилалкилокси, гетероциклилалкилокси, гетероарилалкилокси,
аминилалкилокси, алкоксиалкильная, алкоксикарбонильная,
галогеналкиламинильная, гидроксилалкиламинильная,
амидинилалкиламинильная, гуанидинилалкиламинильная, аминилалкильная,
аминилалкиламинильная, аминилалкокси, алкиламинилалкокси арилокси,
алкиламинильная, алкилкарбониламинильная, алкиламинилалкильная,
аминилкарбонильная, алкиламинилкарбонильная,
алкилкарбониламинилалкокси, аминилкарбонилалкильная,
аминилкарбонилциклоалкилалкильная, тиоалкильная, арильная, аралкильная,
арилалкилокси, арилалкиламинильная, карбоксиалкильная, цианоалкильная,
циклоалкильная, циклоалкилокси, циклоалкиламинильная,
цианоциклоалкильная, циклоалкиламинилкарбонильная, циклоалкилалкильная,
галогеналкильная, галогеналкокси, гетероциклильная, гетероциклилокси,
гетероциклиламинильная, iV-гетероциклильная, гетероциклилалкильная,
гетероциклилалкилокси, гетероциклилалкиламинильная, гетероарильная, N-
гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероарилалкилокси,
гетероарилалкиламинильная, гидроксилалкиламинильная и/или
гидроксилалкильная), где по меньшей мере один атом водорода заменен связью с атомамии, отличными от водорода, такими как без ограничения: атом галогена, например, F, CI, Вг и I; атом кислорода в таких группах, как гидроксильные группы, алкокси-группы и сложноэфирные группы; атом серы в таких группах,
как тиольные группы, тиоалкильные группы, сульфоновые группы,
сульфонильные группы и сульфоксидные группы; атом азота в таких группах,
как амины, амиды, алкиламины, диалкиламины, ариламины, алкилариламины,
диариламины, N-оксиды, имиды и енамины; атом кремния в таких группах, как
триалкилсилильные группы, диалкиларилсилильные группы,
алкилдиарилсилильные группы и триарилсилильные группы; а также другие гетероатомы в различных других группах. "Замещенный" также означает любую из приведенных выше групп, в которой один или более атомов водорода заменены связью более высокого порядка (например, двойной или тройной связью) с таким гетероатомом, как кислород в оксо, карбонильной, карбоксильной и сложноэфирной группах; и азот в таких группах, как имины, оксимы, гидразоны и нитрилы. Например, "замещенный" включает любую из приведенных выше групп, в которой один или более атомов водорода заменены -NRgRh, -NRgC(=0)Rh, -NRgC(=0)NRgRh, -NRgC(=0)ORh, -NRgS02Rh, -OC(=0)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -S02Rg, -OS02Rg, -S02ORg, =NS02Rg и -S02NRgRh. "Замещенный" также означает любую из приведенных выше групп, в которой один или более атомов водорода заменены -C(=0)Rg, -C(=0)ORg, -C(=0)NRgRh, -CH2S02Rg, -CH2S02NRgRh. В вышеприведенном Rg и Rh являются одинаковыми или различными и независимо представляют собой водород, алкил, алкокси, алкиламинил, тиоалкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галогеналкил, гетероциклил, iV-гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, iV-гетероарил и/или гетероарилалкил. "Замещенный", кроме того, означает любую из приведенных выше групп, в которой один или более атомов водорода заменены связью с аминильной, циано, гидроксильной, имино, нитро, оксо, тиоксо, галогеновой, алкильной, алкокси, алкиламинильной, тиоалкильной, арильной, аралкильной, цикло алкильной, циклоалкилалкильной, галогеналкильной, гетероциклильной, N-гетероциклильной, гетероциклилалкильной, гетероарильной, iV-гетероарильной и/или гетероарилалкильной группой. Кроме того, каждый из вышеприведенных заместителей также может быть необязательно замещен одним или более из вышеприведенных заместителей.
"Электрофил" или "электрофильный фрагмент" представляет собой любой фрагмент, способный реагировать с нуклеофилом (например, фрагмент с неподеленной парой электронов, отрицательным зарядом, частично отрицательным зарядом и/или избытком электронов, например группа -SH). Электрофилы, как правило, бедны электронами или содержат атомы, которые бедны электронами. В определенных вариантах осуществления электрофил содержит положительный заряд или частично положительный заряд, имеет резонансную структуру, которая содержит положительный заряд или частично положительный заряд или представляет собой фрагмент, в котором делокализация или поляризация электронов дает в результате один или более атомов, которые содержат положительный заряд или частично положительный заряд. В некоторых вариантах осуществления электрофилы содержат сопряженные двойные связи, например, а,Р-ненасыщенное карбонильное соединение или а,Р-ненасыщенное тиокарбонильное соединение.
Термин "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству соединения, описанного в данном документе, которое является достаточным для осуществления предусмотренного применения, в том числе без ограничения лечения заболевания, как указано ниже. Терапевтически эффективное количество может варьировать в зависимости от предусмотренного применения в лечении (in vivo), или субъекта и болезненного состояния, подлежащего лечению, например, веса и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, способа введения и т. п., которые могут быть легко определены специалистом средней квалификации в данной области. Термин также относится к дозе, которая будет вызывать определенный ответ в клетках-мишенях, например, снижение адгезии тромбоцитов и/или миграции клеток. Конкретная доза будет варьировать в зависимости от конкретных выбранных соединений, придерживаемого режима дозирования, вводят ли их в комбинации с другими соединениями, времени введения, ткани, в которую их вводят и физической системы доставки, в которой они содержатся.
В контексте данного документа "лечение" или "лечить" относится к подходу в получении положительных или необходимых результатов относительно заболевания, расстройства или медицинского состояния, в том числе без ограничения терапевтической пользы и/или профилактической пользы. Под терапевтической пользой подразумевают устранение или уменьшение интенсивности проявления подразумеваемого расстройства, подлежащего лечению. Также терапевтической пользы достигают путем уменьшения интенсивности проявления одного или более из физиологических симптомов, связанных с подразумеваемым расстройством, благодаря чему у субъекта наблюдают улучшение, несмотря на то, что субъект все еще может быть поражен подразумеваемым расстройством. В определенных вариантах осуществления с целью профилактической пользы композиции вводят субъекту с риском развития конкретного заболевания или субъекту, у которого проявляется один или более из физиологических симптомов заболевания, даже если диагноз данного заболевания, возможно, не был поставлен.
В контексте данного документа термин "терапевтический эффект" охватывает терапевтическую пользу и/или профилактическую пользу, как описано выше. Профилактический эффект включает замедление или устранение возникновения заболевания или состояния, замедление или устранение начала проявления симптомов заболевания или состояния, снижение скорости, прекращение или обращения прогрессировать заболевания или состояния или любую их комбинацию.
В контексте данного документа термин "совместное введение", "введенный в комбинации с" и их грамматические эквиваленты охватывают введение двух или более средств животному, в том числе людям, с тем, чтобы и средства, и/или их метаболиты присутствовали у субъекта одновременно. Совместное введение включает одновременное введение в отдельных композициях, введение в разные моменты времени в отдельных композициях или введение в композиции, в которой присутствуют оба средства.
"Фармацевтически приемлемая соль" включает как соли присоединения кислоты, так и соли присоединения основания.
"Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты" относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются биологически или иным образом нежелательными, и которые образованы неорганическими кислотами, такими как без ограничения хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т. п., и органическими кислотами, такими как без ограничения уксусная кислота, 2,2-дихлоруксусная кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 4-ацетамидобензойная кислота, камфорная кислота, камфор-10-сульфоновая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, каприловая кислота, карбоновая кислота, коричая кислота, лимонная кислота, цикламовая кислота, додецилсульфоновая кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, глутаминовая кислота, глутаровая кислота, 2-оксо-глутаровая кислота, глицерофосфорная кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, изомасляная кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, лауриновая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, слизевая кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, никотиновая кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, пропионовая кислота, пироглутамовая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, виннокаменная кислота, тиоциановая кислота, w-толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, ундециленовая кислота и т. п.
"Фармацевтически приемлемая соль присоединения основания" относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются биологически или другим образом нежелательными. Данные соли получают путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований, включают без ограничения соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т. п. Предпочтительными неорганическими солями являются соли аммония, натрия, калия, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, включают без ограничения соли первичных, вторичный и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе встречающихся в природе замещенных аминов, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аммоний, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, диэтаноламин, этаноламин, динол, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, бенетамин, бензатин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, триэтаноламин, трометамин, пурины, пиперазин, пиперидин, Л^-этилпиперидин, полиаминовые смолы и т. п. Особенно предпочтительными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
Термины "антагонист" и "ингибитор" применяют взаимозаменяемо, и они относятся к соединению, имеющему способность ингибировать биологическую функцию белка-мишени, путем ингибирования либо активности, либо экспрессии белка, такого как G12C KRAS, HRAS или NRAS. Соответственно, термины "антагонист" и "ингибиторы" определены в контексте биологической роли белка-мишени. Несмотря на то, что предпочтительные в данном документе антагонисты специфически взаимодействуют (например, связываются) с мишенью, соединения, ингибирующие биологическую активность белка-мишени путем взаимодействия с другими членами пути передачи сигнала, членом которого является белок-мишень, также конкретно включены в данное определение. Предпочтительная биологическая активность, подлежащая
ингибированию антагонистом, связана с развитием, ростом или распространением опухоли.
В контексте данного документа термин "агонист" относится к соединению, обладающему способностью вызывать или повышать биологическую функцию белка-мишени путем ингибирования либо активности, либо экспрессии белка-мишени. Соответственно, термин "агонист" определен в контексте биологической роли полипептида-мишени. Несмотря на то, что предпочтительные в данном документе агонисты специфически взаимодействуют (например, связываются) с мишенью, соединения, которые вызывают или увеличивают биологическую активность полипептида-мишени путем взаимодействия с другими членами пути передачи сигнала, членом которого является полипептид-мишень, также конкретно включены в данное определение.
В контексте данного документа "средство" или "биологически активное средство" относится к биологическому, фармацевтическому или химическому соединению или другому фрагменту. Неограничивающие примеры включают простую или сложную органическую или неорганическую молекулу, пептид, белок, олигонуклеотид, антитело, производное антитела, фрагмент антитела, производное витаминов, углевод, токсин или химиотерапевтическое соединение. Могут быть синтезированы различные соединения, например, малые молекулы и олигомеры (например, олигопептиды и олигонуклеотиды), и синтетические органические соединения на основе различных главных структур. Кроме того, соединения для скрининга можно получить из различных природных источников, например, растительных или животных экстрактов и т. п.
"Передача сигнала" представляет собой процесс, во время которого стимулирующие или ингибирующие сигналы передаются в клетку и внутри клетки с целью вызвать внутриклеточный ответ. Модулятор пути передачи сигнала относится к соединению, которое модулирует активность одного или более клеточных белков, вовлеченных в тот же конкретный путь передачи
сигнала. Модулятор может усиливать (агонист) или подавлять (антагонист) активность сигнальной молекулы.
"Противораковое средство", "противоопухолевое средство" или "химиотерапевтическое средство" относится к любому средству, пригодному для лечения неопластического состояния. Один из классов противораковых средств включает химиотерапевтические средства. "Химиотерапия" означает введение одного или более химиотерапевтических лекарственных средств и/или других средств пациенту, страдающему раком, различными способами, в том числе внутривенным, пероральным, внутримышечным, внутрибрюшинным, интравезикальным, подкожным, трансдермальным, трансбуккальным или ингаляционным введением или в форме суппозитория.
Термин "пролиферация клеток" относится к феномену, посредством которого изменяется число клеток в результате деления. Данный термин также охватывает рост клеток, посредством которого изменяется морфология клеток (например, увеличение размера) в соответствии с пролиферативным сигналом.
Термин "селективное ингибирование" или "селективно ингибирует" относится к способности средства, относящегося к биологически активному средству, преимущественно снижать сигнальную активность мишени по сравнению с сигнальной активностью вне мишени, путем прямого или опосредованного взаимодействия с мишенью.
"Субъект" относится к животному, такому как млекопитающее, например, человеку. Описанные в данном документе способы могут быть пригодными как для лечения людей, так и для применений в ветеринарии. В некоторых вариантах осуществления субъектом является млекопитающее, а в некоторых вариантах осуществления субъектом является человек.
"Млекопитающее" включает людей и как одомашненных животных, таких как лабораторные животные и домашние животные (например, кошки, собаки,
свиньи, крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади, кролики), так и не являющихся домашними животных, таких как дикие животные и т. п.
"Лучевая терапия" означает воздействие на субъекта с использованием обычных способов и композиций, известных практикующем врачу, источника излучения, такого как излучающие альфа-частицы радионуклиды (например, радионуклиды актиния и тория), источники излучения с низкой линейной передачей энергии (LET) (т. е. бета-излучатели), излучатели конверсионных электронов (например, стронций-89 и самарий-153-EDTMP) или излучение высокой энергии, в том числе без ограничения рентгеновские лучи, гамма-лучи и нейтроны.
"Противораковое средство", "противоопухолевое средство" или "химиотерапевтическое средство" относится к любому средству, пригодному для лечения неопластического состояния. Один из классов противораковых средств включает химиотерапевтические средства. "Химиотерапия" означает введение одного или более химиотерапевтических лекарственных средств и/или других средств пациенту, страдающему раком, различными способами, в том числе внутривенным, пероральным, внутримышечным, внутрибрюшинным, интравезикальным, подкожным, трансдермальным, трансбуккальным или ингаляционным введением или в форме суппозитория.
"Пролекарство" предназначено для указания соединения, которое может быть преобразованным в физиологических условиях или в результате сольволиза в биологически активное соединение, описанное в данном документе (например, соединение структуры (I)). Таким образом, термин "пролекарство" относится к предшественнику биологически активного соединения, которое является фармацевтически приемлемым. В некоторых аспектах пролекарство неактивно при введении его субъекту, но преобразуется in vivo в активное соединение, например, путем гидролиза. Соединение, являющееся пролекарством, зачастую предоставляет преимущества в отношении растворимости, тканевой совместимости или отложенного высвобождения в организме млекопитающего (см., например, Bundgard, Н., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier,
Amsterdam). Обсуждение пролекарств представлено в Higuchi, Т., et al., "Prodrugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14 и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, оба из которых включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Также подразумевается, что термин "пролекарство" включает любые ковалентно связанные носители, из которых высвобождается активное соединение in vivo при введении такого пролекарства субъекту-млекопитающему. Описанные в данном документе пролекарства активного соединения, как правило, получают путем модификации функциональных групп, присутствующих в активном соединении, таким образом, чтобы данные модификации расщеплялись либо в результате обычной манипуляции, либо in vivo с получением исходного активного соединения. Пролекарства включают соединения, где гидрокси, амино или меркапто-группа связана с любой группой, которая при введении пролекарства активного соединения субъекту-млекопитающему, отщепляется с образованием свободной гидрокси, свободной амино или свободной меркапто-группы соответственно. Примеры пролекарств влючают без ограничения ацетатные, формиатные и бензоатные производные гидрокси-функциональной группы или ацетамидные, формамидные и бензамидные производные аминной функциональной группы в активном соединении и т. п.
Термин "in vivo" относится к явлению, происходящему в теле субъекта.
Изобретение, раскрытое в данном документе, также предназначено для включения всех фармацевтически приемлемых соединений структуры (I), подлежащих изопному мечению путем замены одного или более атомов атомом с отличной атомной массой или массовым числом. Примеры изотопов, которые могут быть введены в раскрытые соединения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и йода, например, 2Н, 3Н, ПС, 13С, 14С, 13N, 15N, 150, 170, 180, 31Р, 32Р, 35S, 18F, 36С1, 1231 и 1251 соответственно. Данные меченные радиоактивными изотопами соединения могут быть пригодными для облегчения определения или измерения эффективности
соединений, представляя, например, участок или механизм действия или аффинность связывания с фармакологически важным местом действия. Определенные меченные изотопами соединения структуры (I), например, соединения, включающие радиоактивный изотоп, пригодны в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, особенно пригодны для данной цели ввиду простоты их введения и легкодоступных средств обнаружения.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может обеспечивать определенные терапевтические преимущества в результате более высокой метаболической стабильности, например, увеличенный период полувыведения in vivo или уменьшенная необходимая доза, и, следовательно, в некоторых случаях является предпочтительным.
Замещение позитрон-активными-изотопами, такими как ПС, 18F, 150 и 13N, может быть применим в исследованиях с помощью позитронно-эмиссионной томографии (PET) для оценки степени занятости рецептора субстратом. Меченные изотопами соединения структуры (I), как правило, можно получить с помощью обычных методик, известных специалисту в данной области, или способов, аналогичных способам, описанным в разделе получения и примеров, как указано ниже, с использованием соответствующего меченного изотопами реагента вместо ранее применяемого не меченного реагента.
Изобретение, раскрытое в данном документе, также предназначено для включения in vivo метаболических продуктов раскрытых соединений. Такие продукты, например, могут быть результатом окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, эстерификации и т. п. введенного соединения, прежде всего в связи с ферментативными процессами. Соответственно, настоящее изобретение включает соединения, полученные посредством способа, включающего введение соединения по настоящему изобретению млекопитающему в течение промежутка времени, достаточного для образования
его метаболического продукта. Такие продукты, как правило, определяют путем введения меченного радиоактивными изотопами соединения по настоящему изобретению в обнаруживаемой дозе млекопитающему, например, крысе, мыши, морской свинке, обезьяне или человеку, с обеспечения достаточного времени для протекания метаболических реакций и выделения их продуктов преобразования из мочи, крови или других биологических образцов.
"Стабильное соединение" и "стабильная структура" предназначены для указания соединения, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси и составление в эффективное терапевтическое средство.
Сольват соединения по настоящему изобретению зачастую получают в ходе кристаллизации. В контексте данного документа термин "сольват" относится к агрегату, который содержит одну или более молекул соединения по настоящему изобретению с одной или более молекулами растворителя. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой воду, при этом сольват представляет собой гидрат. В качестве альтернативы, в других вариантах осуществления растворитель представляет собой органический растворитель. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде гидрата, в том числе моногидрата, дигидрата, полугидрата, полуторагидрата, тригидрата, тетрагидрата и т. п., а также в соответствующих сольватированных формах. В некоторых аспектах соединение по настоящему изобретению представляет собой истинный сольват, тогда как в других случаях соединение по настоящему изобретению лишь сохраняет добавочную воду или представляет собой смесь воды и некоторого добавочного растворителя.
"Необязательный" или "необязательно" означает, что описанное далее явление или обстоятельства могут происходить или могут не происходить и что описание включает случаи, когда указанное явление или обстоятельство происходит, и случаи, в которых - не происходит. Например, "необязательно замещенный арил" означает, что арильный радикал может быть замещен или
может быть не замещен и что описание включает и замещенные арильные радикалы, и арильные радикалы без замещения.
"Фармацевтическая композиция" относится к составу соединения по настоящему изобретению и среды, общепринятой в данной области, для доставки биологически активного соединения млекопитающим, например, людям. Такая среда включает все их фармацевтически приемлемые носители, разбавители или наполнители.
"Фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель" включает без ограничения любое вспомогательное вещество, носитель, наполнитель, вещество, способствующее скольжению, подслащивающее средство, разбавитель, консервант, красите ль/окрашивающее средство, усилитель вкуса и запаха, поверхностно-активное вещество, смачивающее средство, диспергирующее средство, суспендирующее средство, стабилизатор, изотоническое средство, растворитель или эмульгатор, которые были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в качестве приемлемых для применения для людей или домашних животных.
Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать один или более асимметрических центров и, следовательно, могут приводить к образованию энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, которые определены, с точки зрения абсолютной стереохимии, как (R)- или (S)-, либо как (D)- или (L)- для аминокислот. Подразумевается, что настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптически активные (+) и (-), (R)- и (S)- или (D)- и (Ь)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделены с использованием обычных методик, например, хроматографии и фракционной кристаллизации. Обычные методики получения/выделения отдельных энантиомеров включают хиральных синтез из подходящего оптически чистого предшественника или выделения рацемата (или рацемата соли или
производного) с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC). Если описанные в данном документе соединения, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии и если не указано другое, предполагается, что соединения включают и Е-, и Z-геометрические изомеры. Подобным образом, все таутомерные формы также предназначены для включения.
Настоящее изобретение включает все виды ротамеров и конформационно ограниченные положения соединения по настоящему изобретению. Также включены атропизомеры, которые представляют собой стереоизомеры, возникающие из-за затрудненного вращения вокруг одинарной связи, где разность энергий в связи с пространственной деформацией или другими факторами создает барьер для вращения, который является достаточно высоким для обеспечения выделения отдельных конформационных изомеров. В качестве примера определенные соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде смесей атропизомеров или очищенных или обогащенных относительно присутствия одного атропизомера. Неограничивающие примеры соединений, которые существуют в виде атропизомеров, включают следующие соединения:
"Стереоизомер" относится к соединению, составленному из тех же атомов, связанных теми же связями, но имеющих различные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми. Настоящее изобретение предусматривает различные стереоизомеры и их смеси и включает "энантиомеры", которые относятся к двум стереоизомерам, молекулы которых не являются совмещаемыми зеркальными изображениями друг друга.
"Таутомер" относится к протонному сдвигу от одного атома молекулы к другому атому той же молекулы. Настоящее изобретение включает таутомеры любых указанных соединений.
Протокол химического наименования и структурные диаграммы, применяемые в данном документе, представляют собой модифицированную форму номенклатурной системы I.U.P.A.C., в котором используются программное обеспечение ACD/Name Version 9.07 и/или программное обеспечение для названий ChemDraw Ultra Version 11.0.1 (CambridgeSoft). Для сложных химических названий, применяемых в данном документе, группу заместителя, как правило, называют перед группой, к которой она присоединяется. Например, циклопропилэтил содержит этиловый каркас с циклопропиловым заместителем. За исключением случаев, описанных ниже, все связи определены на химических структурных диаграммах в данном документе, для всех связей, кроме связей на некоторых атомах углерода, которые, как предполагается, связываются с необходимыми атомами водорода для завершения валентности.
Соединения
В одном аспекте настоящее изобретение предусматривает соединения, которые способны селективно связываться и/или модулировать 012С-мутантный белок KRAS, HRAS или NRAS. Соединения могут модулировать 012С-мутантный белок KRAS, HRAS или NRAS путем реакции с аминокислотой. Без ограничения какой-либо теорией авторы настоящей заявки считают, что в некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению селективно реагируют с 012С-мутантным белком KRAS, HRAS или NRAS путем образования ковалентной связи с цистеином в положении 12 012С-мутантного белка KRAS, HRAS или NRAS. При связывании с цистеином 12 соединения по настоящему изобретению могут заблокировать Switch II 012С-мутантного KRAS, HRAS или NRAS в неактивном состоянии. Данное неактивное состояние может отличаться от состояния, наблюдаемого для GTP- и GDP-связанного KRAS, HRAS или NRAS. Некоторые соединения по настоящему изобретению также могут иметь возможность нарушать конформацию Switch I. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут способствовать связыванию KRAS, HRAS или NRAS с GDP вместо GTP и, следовательно, переводить KRAS, HRAS или NRAS в неактивное GDP-состояние KRAS, HRAS или NRAS. Поскольку связывание эффекторов с KRAS, HRAS или NRAS является высокочувствительным для конформации Switch I и II, необратимое связывание данных соединений может нарушить последующую передачу сигнала KRAS, HRAS или NRAS.
Как отмечено выше, в одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрены соединения, обладающие активностью модуляторов G12C-мутантного белка KRAS, HRAS или NRAS, при этом соединения характеризуются следующей структурой (I):
или их фармацевтически приемлемая соль, таутомер, пролекарство или стереоизомер, где
А представляет собой CR1, CR2b, NR7 или S;
В представляет собой связь, CR1 или CR2c;
каждый из G1 и G2 независимо представляет собой N или СН;
каждый из W, X и Y независимо представляет собой N, NR5 или CR6;
Z представляет собой связь, N или CR6, или Z представляет собой NH, если Y представляет собой С=0;
L1 представляет собой связь или NR7;
L2 представляет собой связь или алкилен;
R1 представляет собой Н, циано, галоген, СРз, Ci-Сбалкил, Ci-Сбалкиламинил, С3-С8 циклоалкил, Ci-Сбалкенил или Сз-С8Циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси или арил;
каждый из R2a, R2b и R2C независимо представляет собой Н, галоген, гидроксил, Ci-Сбалкил, Ci-Сбгалогеналкил, Ci-Сбалкокси, Сз-С8Циклоалкил, гетероарил или арил;
в каждом случае R3a и R3b независимо представляют собой Н, -ОН, -NH2, -СО2Н, галоген, циано, Ci-Сбалкил, Ci-Сбалкинил, гидроксилалкил, аминилалкил, алкиламинилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил, аминилкарбонилалкил или аминилкарбонил; или R3a и R3b соединяются с образованием карбоциклического
или гетероциклического кольца; или R3a представляет собой Н, -ОН, -NH2,
-СО2Н, галоген, циано, Ci-Сбалкил, Ci-Сбалкинил, гидроксилалкил,
аминилалкил, алкиламинилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил,
аминилкарбонилалкил или аминилкарбонил, a R3b соединяется с R4b с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца;
в каждом случае R4a и R4b независимо представляют собой Н, -ОН, -NH2, -СОгН,
галоген, циано, Ci-Сбалкил, Ci-Сбалкинил, гидроксилалкил, аминилалкил,
алкиламинилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил, аминилкарбонилалкил или
аминилкарбонил; или R4a и R4b соединяются с образованием карбоциклического
или гетероциклического кольца; или R4a представляет собой Н, -ОН, -NH2,
-СОгН, галоген, циано, Ci-Сбалкил, Ci-Сбалкинил, гидроксилалкил,
аминилалкил, алкиламинилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил,
аминилкарбонилалкил или аминилкарбонил, a R4b соединяется с R3b с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца;
в каждом случае R5 независимо представляет собой Н, Ci-Сбалкил или связь с L1;
в каждом случае R6 независимо представляет собой Н, оксо, циано, цианоалкил,
амино, аминилалкил, аминилалкиламинил, аминилкарбонил, аминилсульфонил,
-C02NRaRb, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или Ci-
Сбалкил, или Ra и Rb соединяются с образованием карбоциклического или
гетероциклического кольца, алкиламинил, галогеналкиламинил,
гидроксилалкиламинил, амидинилалкил, амидинилалкокси,
амидинилалкиламинил, гуанидинилалкил, гуанидинилалкокси,
гуанидинилалкиламинил, Ci-Сбалкокси, аминилалкокси,
алкилкарбониламинилалкокси, Ci-Сбалкил, гетероциклил, гетероциклилокси, гетероциклилалкилокси, гетероциклиламинил, гетероциклилалкиламинил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкилокси, гетероариламинил, гетероарилалкиламинил, арил, арилокси, ариламинил, арилалкиламинил, арилалкилокси или связь с L1;
R7 представляет собой Н или Ci-Сбалкил;
каждый из m1 и m2 независимо равен 1, 2 или 3;
- обозначает одинарную или двойную связь, благодаря которой удовлетворены все валентности; и
Е представляет собой электрофильный фрагмент, способный образовывать ковалентную связь с остатком цистеина в положении 12 012С-мутантного белка KRAS, HRAS или NRAS,
где по меньшей мере один из W, X, Y или Z представляет собой CR6, где R6 представляет собой связь с L1, и
при условии, что если все из R1, R2a, R2b и R2c независимо выбраны из Н и галоген, то и X, и Z представляет собой N, и по меньшей мере один из R3a, R3b, R4a или R4b не является Н, и при условии, что по меньшей мере один из R2a, R2b или R2c не является Н, если R1 представляет собой пиридил.
В некоторых других вариантах осуществления соединения (I)
А представляет собой CR1, CR2b, NR7 или S;
В представляет собой связь, CR1 или CR2c;
каждый из G1 и G2 независимо представляет собой N или СН;
каждый из W, X и Y независимо представляет собой N, NR5 или CR6;
Z представляет собой связь, N или CR6a или Z представляет собой NH, если Y представляет собой С=0;
L1 представляет собой связь или NR7;
L2 представляет собой связь или алкилен;
R1 представляет собой гетероциклил, гетероарил или арил;
каждый из R2a, R2b и R2C независимо представляет собой Н, галоген, гидроксил, Ci-Сбалкил, Ci-Сбгалогеналкил, Ci-Сбалкокси, Сз-С8Циклоалкил, гетероарил или арил;
в каждом случае R3a и R3b независимо представляют собой Н, -ОН, -NH2, -СО2Н,
галоген, циано, Ci-Сбалкил, Ci-Сбалкинил, гидроксилалкил, аминилалкил,
алкиламинилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил, аминилкарбонилалкил или
аминилкарбонил; или R3a и R3b соединяются с образованием карбоциклического
или гетероциклического кольца; или R3a представляет собой Н, -ОН, -NH2,
-СОгН, галоген, циано, Ci-Сбалкил, Ci-Сбалкинил, гидроксилалкил,
аминилалкил, алкиламинилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил,
аминилкарбонилалкил или аминилкарбонил, a R3b соединяется с R4b с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца;
в каждом случае R4a и R4b независимо представляют собой Н, -ОН, -NH2, -СОгН,
галоген, циано, Ci-Сбалкил, Ci-Сбалкинил, гидроксилалкил, аминилалкил,
алкиламинилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил, аминилкарбонилалкил или
аминилкарбонил; или R4a и R4b соединяются с образованием карбоциклического
или гетероциклического кольца; или R4a представляет собой Н, -ОН, -NH2,
-СОгН, галоген, циано, Ci-Сбалкил, Ci-Сбалкинил, гидроксилалкил,
аминилалкил, алкиламинилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил,
аминилкарбонилалкил или аминилкарбонил, a R4b соединяется с R3b с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца;
в каждом случае R5 независимо представляет собой Н, Ci-Сбалкил или связь с L1;
в каждом случае R6 независимо представляет собой Н, оксо, циано, цианоалкил,
амино, аминилалкил, аминилалкиламинил, аминилкарбонил, аминилсульфонил,
-C02NRaRb, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или Ci-
Сбалкил, или Ra и Rb соединяются с образованием карбоциклического или
гетероциклического кольца, алкиламинил, галогеналкиламинил,
гидроксилалкиламинил, амидинилалкил, амидинилалкокси,
амидинилалкиламинил, гуанидинилалкил, гуанидинилалкокси,
гуанидинилалкиламинил, Ci-Сбалкокси, аминилалкокси, алкиламинилалкокси, алкилкарбониламинилалкокси, Ci-Сбалкил, гетероциклил, гетероциклилокси, гетероциклилалкилокси, гетероциклиламинил, гетероциклилалкиламинил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкилокси, гетероариламинил, гетероарилалкиламинил, арил, арилокси, ариламинил, арилалкиламинил, арилалкилокси или связь с L1;
R6a представляет собой Н, алкил или связь с L1;
R7 представляет собой Н или Ci-Сбалкил;
каждый из т1 и т2 независимо равен 1, 2 или 3;
- обозначает одинарную или двойную связь, благодаря которой удовлетворены все валентности; и
Е представляет собой электрофильный фрагмент, способный образовывать ковалентную связь с остатком цистеина в положении 12 012С-мутантного белка KRAS, HRAS или NRAS,
где по меньшей мере один из W, X, Y или Z представляет собой CR6, где R6 представляет собой связь с L1, или по меньшей мере один из W, X или Y представляет собой NR5, где R5 представляет собой связь с L1, и
при условии, что по меньшей мере один из R2a, R2b или R2c не является Н, если R1 представляет собой пиридил.
В некоторых из вышеприведенных вариантов осуществления R1 представляет собой арил. В других вариантах осуществления R1 представляет собой гетероциклил. В еще одних вариантах осуществления R1 представляет собой гетероарил, при условии, что по меньшей мере один из R2a, R2b или R2c не является Н, если R1 представляет собой пиридил. В некоторых других вариантах осуществления Ci-Сбгалогеналкил представляет собой СРз.
В некоторых вариантах осуществления соединения структуры (I) связь между W и X является двойной связью. В других вариантах осуществления связь между Y и Z является двойной связью. В нескольких вариантах осуществления связь между А и В является двойной связью. В еще нескольких вариантах осуществления каждая связь между WHX, YHZHAHB является двойной связью.
В некоторых других вариантах осуществления Z представляет собой связь, N или CR6. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой связь, N или CR6a, где R6a представляет собой Н, алкил или связь с L1. В других вариантах осуществления Z представляет собой NH, если Y представляет собой С=0.
В еще нескольких вариантах осуществления вышеприведенного соединения структуры (I)
А представляет собой CR1, CR2b, NR7 или S;
В представляет собой связь, CR1 или CR2c;
каждый из G1 и G2 независимо представляет собой N или СН;
каждый из W, X и Y независимо представляет собой N, NR5 или CR6;
Z представляет собой связь, N или CR6;
L1 представляет собой связь или NR7;
L2 представляет собой связь или алкилен;
R1 представляет собой Н, циано, галоген, гетероциклил, гетероарил, арилокси или арил;
каждый из R2a, R2b и R2C независимо представляет собой Н, галоген, гидроксил, Ci-Сбалкил, Ci-Сбгалогеналкил Сз-С8Циклоалкил или арил;
в каждом случае R3a и R3b независимо представляют собой Н, -ОН, -NH2, -СО2Н, галоген, циано, Ci-Сбалкил, Ci-Сбалкинил, гидроксилалкил, аминилалкил,
алкиламинилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил, аминилкарбонилалкил или
аминилкарбонил; или R3a и R3b соединяются с образованием карбоциклического
или гетероциклического кольца; или R3a представляет собой Н, -ОН, -NH2,
-СО2Н, галоген, циано, Ci-Сбалкил, Ci-Сбалкинил, гидроксилалкил,
аминилалкил, алкиламинилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил,
аминилкарбонилалкил или аминилкарбонил, a R3b соединяется с R4b с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца;
в каждом случае R4a и R4b независимо представляют собой Н, -ОН, -NH2, -СОгН,
галоген, циано, Ci-Сбалкил, Ci-Сбалкинил, гидроксилалкил, аминилалкил,
алкиламинилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил, аминилкарбонилалкил или
аминилкарбонил; или R4a и R4b соединяются с образованием карбоциклического
или гетероциклического кольца; или R4a представляет собой Н, -ОН, -NH2,
-СОгН, галоген, циано, Ci-Сбалкил, Ci-Сбалкинил, гидроксилалкил,
аминилалкил, алкиламинилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил,
аминилкарбонилалкил или аминилкарбонил, a R4b соединяется с R3b с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца;
каждый из R5 и R7 независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил;
в каждом случае R6 независимо представляет собой Н, оксо, циано, цианоалкил, амино, аминилкарбонил, алкиламинил, Ci-Сбалкокси, Ci-Сбалкил или связь с L1;
каждый из т1 и т2 независимо равен 1, 2 или 3;
- обозначает одинарную или двойную связь, благодаря которой удовлетворены все валентности; и
Е представляет собой электрофильный фрагмент, способный образовывать ковалентную связь с остатком цистеина в положении 12 012С-мутантного белка KRAS, HRAS или NRAS,
где по меньшей мере один из W, X, Y или Z представляет собой CR6, где R6 представляет собой связь с L1, и
при условии, что если все из R1, R2a, R2b и R2c независимо выбраны из Н и галоген, то и X, и Z представляет собой N, и по меньшей мере один из R3a, R3b, R4a или R4b не является Н, и при условии, что по меньшей мере один из R2a, R2b или R2c не является Н, если R1 представляет собой пиридил.
В некоторых других вариантах осуществления вышеприведенного соединения структуры (I)
А представляет собой CR2b, NR7 или S; В представляет собой связь или CR2c;
каждый из G1 и G2 независимо представляет собой N или СН; каждый из W, X и Y независимо представляет собой N, NR5 или CR6; Z представляет собой связь, N или CR6; L1 представляет собой связь или NR7; L2 представляет собой связь или алкилен;
R1 представляет собой циано, Ci-Сбалкил, Ci-Сбалкиламинил, Сз-С8Циклоалкил, Ci-Сбалкенил или Сз-С8Циклоалкенил, гетероциклил или арил;
каждый из R2a, R2b и R2C независимо представляет собой Н, галоген, Ci-Сбалкил или Сз-С8Циклоалкил;
в каждом случае R3a и R3b независимо представляют собой Н, -ОН, -NH2, -СО2Н, галоген, циано, гидроксилалкил, аминилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил или аминилкарбонил; или R3a и R3b соединяются с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца; или R3a представляет собой Н, -ОН, -NH2, -СОгН, галоген, циано, гидроксилалкил, аминилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил или аминилкарбонил, a R3b соединяется с R4b с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца;
в каждом случае R4a и R4b независимо представляют собой Н, -ОН, -NH2, -СО2Н, галоген, циано, гидроксилалкил, аминилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил или аминилкарбонил; или R4a и R4b соединяются с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца; или R4a представляет собой Н, -ОН, -NH2, -СОгН, галоген, циано, гидроксилалкил, аминилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил или аминилкарбонил, a R4b соединяется с R3b с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца;
каждый из R5 и R7 независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил;
в каждом случае R6 независимо представляет собой Н, циано, амино, алкиламинил, Ci-Сбалкокси, Ci-Сбалкил или связь с L1;
каждый из т1 и т2 независимо равен 1, 2 или 3;
- обозначает одинарную или двойную связь, благодаря которой удовлетворены все валентности; и
Е представляет собой электрофильный фрагмент, способный образовывать ковалентную связь с остатком цистеина в положении 12 012С-мутантного белка KRAS, HRAS или NRAS,
где по меньшей мере один из W, X или Y представляет собой CR6, где R6 представляет собой связь с L1.
В еще одних вариантах осуществления вышеприведенного соединения структуры (I) R1 представляет собой Н, циано, галоген, гетероциклил, гетероарил, арилокси или арил.
Структура Е конкретно не ограничена, при условии, что она способна образовывать ковалентную связь с нуклеофилом, таким как остаток цистеина в положении 12 012С-мутантного белка KRAS, HRAS или NRAS. Соответственно, предпочтительными являются фрагменты, способные реагировать (например, путем образования ковалентной связи) с нуклеофилом. В определенных вариантах осуществления Е способен реагировать посредством
сопряженного присоединения (например, 1,4-сопряженное присоединение) с реагирующим соответствующим образом нуклеофилом. В некоторых вариантах осуществления Е содержит сопряженные pi-связи, так что делокализация электронов приводит по меньшей мере к одному атому (например, атому углерода), характеризующемуся положительным зарядом, частично положительным зарядом или поляризованной связью. В других вариантах осуществления Е содержит одну или более связей, где электроотрицательность двух атомов, образующих связь, достаточно отличается, так что частичный положительный заряд (например, посредством поляризации связи) находится на одном из атомов, например, на атоме углерода. Фрагменты Е, содержащие связи углерод-галоген, связи углерод-кислород или углеродные связи с различными уходящими группами, известными в данной области, представляют собой примеры таких фрагментов Е.
В определенных вариантах осуществления вышеприведенного Е характеризуется следующей структурой:
где
= обозначает двойную или тройную связь;
Q представляет собой -С(=0)-, -C(=NR8')-, -NR8C(=0)-, -S(=0)2- или -NR8S(=0)2-;
R8 представляет собой Н, Ci-Сбалкил или гидроксилалкил; R8 представляет собой Н, -ОН, -CN или Ci-Сбалкил; и
если = представляет собой двойную связь, тогда каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Н, циано, карбоксил, Ci-Сбалкил, алкоксикарбонил, аминилалкил, алкиламинилалкил или гидроксилалкил, или R9
и R10 соединяются с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца;
если = представляет собой тройную связь, тогда R9 отсутствует, a R10 представляет собой Н, Ci-Сбалкил, аминилалкил, алкиламинилалкил или гидроксилалкил.
В определенных вариантах осуществления если = представляет собой двойную связь, тогда каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Н, циано, Ci-Сбалкил, аминилалкил, алкиламинилалкил или гидроксилалкил, или R9 и R10 соединяются с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца.
В некоторых из вышеприведенных вариантов осуществления Q представляет
собой -С(=0)-, -NR8C(=0)-, -S(=0)2- или - NR!
!S(=0)2-.
В некоторых других из вышеприведенных вариантов осуществления Q представляет собой -C(=NR8 )-, где R8 представляет собой Н, -ОН, -CN или Ci-Сбалкил. Например, в некоторых вариантах осуществления R8 представляет собой Н. В других вариантах осуществления R8 представляет собой -CN. В других вариантах осуществления R8 представляет собой -ОН.
В некоторых вариантах осуществления соединения характеризуются следующей структурой (Г):
(Г),
где R' представляет собой R1 и R" представляет собой R2c или R' представляет собой Н и R" представляет собой R1.
В других вариантах осуществления соединение характеризуется следующей структурой (Га):
(Га),
где
= обозначает двойную или тройную связь;
Q представляет собой -С(=0)-, -C(=NR8')-, -NR8C(=0)-, -S(=0)2- или -NR8S(=0)2-;
R8 представляет собой Н, Ci-Сбалкил или гидроксилалкил; R8 представляет собой Н, -ОН, -CN или Ci-Сбалкил;
если = представляет собой двойную связь, тогда каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Н, циано, карбоксил, Ci-Сбалкил, алкоксикарбонил, аминилалкил, алкиламинилалкил, гетероарил или гидроксилалкил, или R9 и R10 соединяются с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца;
если = представляет собой тройную связь, тогда R9 отсутствует, a R10 представляет собой Н, Ci-Сбалкил, аминилалкил, алкиламинилалкил или гидроксилалкил; и
R' представляет собой R1 и R" представляет собой R2c или R' представляет собой Н и R" представляет собой R1.
В некоторых из вышеприведенных вариантов осуществления соединения (Га) Q представляет собой -С(=0)- ,-NR8C(=0)-, -S(=0)2- или -NR8S(=0)2-.
В некоторых других из вышеприведенных вариантов осуществления соединения (Га) Q представляет собой -C(=NR8)-, где R8 представляет собой Н, -ОН, -CN или Ci-Сбалкил. Например, в некоторых вариантах осуществления R8 представляет собой Н. В других вариантах осуществления R8 представляет собой -CN. В других вариантах осуществления R8 представляет собой -ОН.
В еще нескольких вариантах осуществления вышеприведенных соединений соединение характеризуется одной из следующих структур (ГЬ), (Гс), (I'd) или
(I'd) (Те)
В еще нескольких вариантах осуществления соединение характеризуется одной из следующих структур (I'f), (I'g), (I'h) или (I'i):
(I'f)
(I'g)
> ^ R9
ИЛИ
(I'h)
(I'i)
В некоторых вариантах осуществления соединений структур (I'f), (I'g), (I'h) или (I'i) R1 представляет собой арил, a R2c и R2b независимо выбраны из Н и галоген, например, в некоторых дополнительных вариантах осуществления R1 представляет собой арил, a R2c и R2b независимо выбраны из галогена.
В различных вариантах осуществления соединение характеризуется одной из следующих структур (I'j), (Гк), (П) или (I'm):
(I'j)
(Гк)
ИЛИ
(II)
(I'm)
В некоторых вариантах осуществления соединений структур (I'j), (Гк), (И) или (I'm) R1 представляет собой арил, a R2a и R2b независимо выбраны из Н и галогена, например, в некоторых дополнительных вариантах осуществления R1 представляет собой арил, a R2a и R2b независимо выбраны из галогена.
В других вариантах осуществления соединение характеризуется следующей структурой (I"):
(I"),
(Г'а),
где R' представляет собой R1 и R" представляет собой R2c или R' представляет собой Н и R" представляет собой R1. Например, в некоторых вариантах осуществления соединение характеризуется следующей структурой (Г'а):
где
= обозначает двойную или тройную связь;
Q представляет собой -С(=0)-, -C(=NR8')-, -NR8C(=0)-, -S(=0)2- или -NR8S(=0)2-;
R8 представляет собой Н, Ci-Сбалкил или гидроксилалкил; R8 представляет собой Н, -ОН, -CN или Ci-Сбалкил;
если == представляет собой двойную связь, тогда каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Н, циано, карбоксил, Ci-Сбалкил, алкоксикарбонил, аминилалкил, алкиламинилалкил, гетероарил или гидроксилалкил, или R9 и R10 соединяются с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца;
если = представляет собой тройную связь, тогда R9 отсутствует, a R10 представляет собой Н, Ci-Сбалкил, аминилалкил, алкиламинилалкил или гидроксилалкил; и
R' представляет собой R1 и R" представляет собой R2c или R' представляет собой Н и R" представляет собой R1.
В некоторых из вышеприведенных вариантов осуществления соединения (Г'а) Q представляет собой -С(=0)-, -NR8C(=0)-, -S(=0)2- или -NR8S(=0)2-.
В некоторых других из вышеприведенных вариантов осуществления соединения (Г'а) Q представляет собой -C(=NR8)-, где R8 представляет собой Н, -ОН, -CN или Ci-Сбалкил. Например, в некоторых вариантах осуществления R8 представляет собой Н. В других вариантах осуществления R8 представляет собой -CN. В других вариантах осуществления R8 представляет собой -ОН.
В других вариантах осуществления соединение характеризуется одной из следующих структур (I"b), (Г'с), (I"d) или (Г'е):
У R4b R9
?3R3b /Q^J^ 10 R3b X X2 ^ R R3?
(I"b)
(I"C)
?3b
j3b
L1/N~> R4b o4a
ИЛИ
L1^> R4b o4a
(I"d)
(I"e)
В других вариантах осуществления соединение характеризуется одной из следующих структур (i"f), (I"g), (I"h) или (I"i):
R2b
(I"f)
(I"g)
R3b
VL2 5
R3aJ3b L2^Q^^R
pN' R9
ИЛИ
R2cV^Z^
j4b
(I"h)
(I"i)
В некоторых различных вариантах осуществления соединение характеризуется одной из следующих структур (I"j), (Г'к), (Г'1) или (Г'т):
(Г'1) (Г'т)
В других различных вариантах осуществления соединение характеризуется следующей структурой (Г"):
R2a X-^Z'> Y
(Г"),
где А представляет собой NH или S.
Например, в некоторых вариантах осуществления соединение характеризуется следующей структурой (Г"а):
(Г"а),
где
= обозначает двойную или тройную связь;
Q представляет собой -С(=0)-, -C(=NR8')-, -NR8C(=0)-, -S(=0)2- или -NR8S(=0)2-;
R8 представляет собой Н, Ci-Сбалкил или гидроксилалкил; R8 представляет собой Н, -ОН, -CN или Ci-Сбалкил; и
если == представляет собой двойную связь, тогда каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Н, циано, карбоксил, Ci-Сбалкил, алкоксикарбонил, аминилалкил, алкиламинилалкил, гетероарил или гидроксилалкил, или R9 и R10 соединяются с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца;
если = представляет собой тройную связь, тогда R9 отсутствует, a R10 представляет собой Н, Ci-Сбалкил, аминилалкил, алкиламинилалкил или гидроксилалкил; и
А представляет собой NH или S.
В некоторых из вышеприведенных вариантов осуществления соединения (Г "a) Q представляет собой -С(=0)-, -NR8C(=0)-, -S(=0)2- или -NR8S(=0)2-.
В некоторых других из вышеприведенных вариантов осуществления соединения (Г"а) Q представляет собой -C(=NR8)-, где R8 представляет собой Н, -ОН, -CN
или Ci-Сбалкил. Например, в некоторых вариантах осуществления R представляет собой Н. В других вариантах осуществления R8 представляет собой -CN. В других вариантах осуществления R8 представляет собой -ОН.
В других вариантах осуществления соединение характеризуется одной из следующих структур (Г"Ь), (Г"с), (T"d) или (Г"е):
(T'd) (Г"е)
(I'"f) (I'"g)
В еще нескольких вариантах осуществления соединение характеризуется одной из следующих структур (l"'f), (I'"g), (Г'Ъ) или (I'"i):
(Г'Ъ)
(I"'i)
В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного по меньшей мере один из G1 или G2 представляет собой N. В других вариантах осуществления по меньшей мере один из W, X или Y представляет собой N или NR5. В других вариантах осуществления по меньшей мере один из W, X или Y представляет собой N и по меньшей мере один из W, X или Y представляет собой CR6. Например, в некоторых вариантах осуществления два из W, X и Y представляют собой N и один из W, X и Y представляет собой CR6.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из W, X или Y представляет собой N или NR5, где R5 представляет собой связь с L1. В некоторых других вариантах осуществления по меньшей мере один из W, X или Y представляет собой N или CR6, где R6 представляет собой связь с L1.
Например, в некоторых различных вариантах осуществления соединение характеризуется одной из следующих структур:
или
(I'n)
(Го)
где
= обозначает двойную или тройную связь;
Q представляет собой -С(=0)-, -C(=NR8')-, -NR8C(=0)-, -S(=0)2- или -NR8S(=0)2-;
R8 представляет собой Н, Ci-Сбалкил или гидроксилалкил; R8 представляет собой Н, -ОН, -CN или Ci-Сбалкил;
если = представляет собой двойную связь, тогда каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Н, циано, карбоксил, Ci-Сбалкил, алкоксикарбонил, аминилалкил, алкиламинилалкил, гетероарил или гидроксилалкил, или R9 и R10 соединяются с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца; и
если = представляет собой тройную связь, тогда R9 отсутствует, a R10 представляет собой Н, Ci-Сбалкил, аминилалкил, алкиламинилалкил или гидроксилалкил.
В некоторых вариантах осуществления соединений структур (Гп), (Го) или (Гр) R1 представляет собой арил или гетероарил, a R2a и R2b независимо выбраны из Н и галоген, например, в некоторых дополнительных вариантах осуществления R1 представляет собой арил или гетероарил, a R2a и R2b независимо выбраны из галогена, например, хлора и фтора. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой арил или гетероарил, R2a представляет собой хлор и R2b
представляет собой фтор. В других вариантах осуществления R1 представляет собой арил или гетероарил, один из R2a или R2b представляет собой галоген, например хлор или фтор, и другой из R2a или R2b представляет собой Н. В других вариантах осуществления вышеприведенного R6 представляет собой Н, циано, цианоалкил, амино или Ci-Сбалкил.
В других различных вариантах осуществления связи как между W и X, так и Y и Z представляют собой одинарные связи. Например, в некоторых вариантах осуществления соединение характеризуется одной из следующих структур (Г""а) или (Г""Ь):
(Г""а) (Г""Ь),
где
= обозначает двойную или тройную связь;
Q представляет собой -С(=0)-, -C(=NR8')-, -NR8C(=0)-, -S(=0)2- или -NR8S(=0)2-;
R8 представляет собой Н, Ci-Сбалкил или гидроксилалкил; R8 представляет собой Н, -ОН, -CN или Ci-Сбалкил;
если = представляет собой двойную связь, тогда каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Н, циано, карбоксил, Ci-Сбалкил, алкоксикарбонил, аминилалкил, алкиламинилалкил, гетероарил или гидроксилалкил, или R9 и R10 соединяются с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца; и
если = представляет собой тройную связь, тогда R9 отсутствует, a R10 представляет собой Н, Ci-Сбалкил, аминилалкил, алкиламинилалкил или гидроксилалкил.
В некоторых вариантах осуществления соединений структур (Г""а) или (Г""Ь) R1 представляет собой арил или гетероарил, a R2a и R2b независимо выбраны из Н и галогена, например, в некоторых дополнительных вариантах осуществления R1 представляет собой арил или гетероарил. a R2a и R2b независимо выбраны из галогена, например, хлора и фтора. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой арил или гетероарил, R2a представляет собой хлор и R2b представляет собой фтор. В других вариантах осуществления R1 представляет собой арил или гетероарил, один из R2a или R2b представляет собой галоген, например хлор или фтор, и другой из R2a или R2b представляет собой Н. В других вариантах осуществления вышеприведенного R6 представляет собой Н, циано, цианоалкил, амино или Ci-Сбалкил.
В еще нескольких из любых вышеприведенных вариантов осуществления Е характеризуется следующей структурой:
где
Q представляет собой -С(=0)-, -C(=NR8')-, -NR8C(=0)-, -S(=0)2- или -NR8S(=0)2-;
R8 представляет собой Н, Ci-Сбалкил или гидроксилалкил; R8 представляет собой Н, -ОН, -CN или Ci-Сбалкил; и
каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Н, циано, Ci-Сбалкил, аминилалкил, алкиламинилалкил или гидроксилалкил, или R9 и R10 соединяются с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца.
В некоторых из вышеприведенных вариантов осуществления Q представляет собой -С(=0)-, -NR8C(=0)-, -S(=0)2- или -NR8S(=0)2-.
В некоторых других из вышеприведенных вариантов осуществления Q представляет собой -C(=NR8 )-, где R8 представляет собой Н, -ОН, -CN или Ci-Сбалкил. Например, в некоторых вариантах осуществления R8 представляет собой Н. В других вариантах осуществления R8 представляет собой -CN. В других вариантах осуществления R8 представляет собой -ОН.
В еще нескольких из любых вышеприведенных вариантов осуществления Е характеризуется следующей структурой:
где
Q представляет собой -С(=0)-, -NR8C(=0)-, -S(=0)2- или -NR8S(=0)2-;
R8 представляет собой Н, Ci-Сбалкил или гидроксилалкил; и
R10 представляет собой Н, Ci-Сбалкил, аминилалкил, алкиламинилалкил или гидроксилалкил.
В некоторых вариантах осуществления какого-либо из соединений, описанных в данном документе, Ci-Сбгалогеналкил представляет собой СРз (например, если один или более из R2a, R2b или R2c представляет собой Ci-Сбгалогеналкил).
В некоторых вариантах осуществления т1 равен 1. В других вариантах осуществления т1 равен 2. В еще нескольких вариантах осуществления т1 равен 3. В различных вариантах осуществления т2 равен 1. В некоторых других вариантах осуществления т2 равен 2. В еще нескольких других вариантах осуществления т2 равен 3.
В некоторых других конкретных вариантах осуществления любого из вышеприведенных соединений т1 равен 1, и т2 равен 1. В других вариантах
осуществления m1 равен 1 и m2 равен 2. В еще одних вариантах осуществления ш1 равен 2 и т2 равен 2. В нескольких вариантах осуществления т1 равен 1 и т2 равен 3.
В любом из вышеприведенных вариантов осуществления каждый из G1 и G2 независимо выбран из N и СН. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из G1 или G2 представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления каждый из G1 и G2 представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления каждый из G1 и G2 представляет собой N и каждый из т1 и т2 равен 2. В некоторых других вариантах осуществления по меньшей мере один из G1 или G2 представляет собой СН. В других вариантах осуществления каждый из G1 и G2 представляет собой СН.
Без ограничения какой-либо теорией авторы настоящей заявки считают, что правильный выбор R1-заместителя может играть роль в ингибирующей активности соединения (например, в отношении G12C KRAS, HRAS или NRAS). В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой арил или гетероциклил (например, гетероарил или алифатический гетероциклил), каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями. В некоторых вариантах осуществления R1 способен обратимо взаимодействовать с С12С-мутантным белком KRAS, HRAS или NRAS. В некоторых вариантах осуществления R1 имеет высокое сродство к KRAS, HRAS или NRAS и является высокоспецифичным к G12C KRAS, HRAS или NRAS. В некоторых вариантах осуществления R1 способен вступать в гидрофобное взаимодействие с G12C KRAS, HRAS или NRAS. В некоторых вариантах осуществления R1 способен образовывать водородные связи с различными остатками белка G12C KRAS, HRAS или NRAS.
В других из вышеприведенных вариантов осуществления R1 представляет собой гетероциклил, гетероарил или арил.
В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного R1 представляет собой арил. Например, в некоторых вариантах осуществления R1
представляет собой фенил. В других вариантах осуществления R1 представляет собой нафтил. В некоторых из данных вариантов осуществления R1 представляет собой незамещенный арил, например, незамещенный фенил или незамещенный нафтил. В других вариантах осуществления R1 замещен одним или более заместителями. В некоторых из данных вариантов осуществления заместители выбраны из галогена, циано, гидроксила, Ci-Сбалкила, Ci-Сбалкокси и Сз-С8Циклоалкила. В других более конкретных вариантах осуществления заместители выбраны из фтора, хлора, брома, гидроксила, метокси и циклопропила.
В других вариантах осуществления R^aMecTnrenH выбраны из галогена, циано,
цианоСл-Сбалкила, цианоСз-С8Циклоалкила, гидроксила, Ci-Сбалкила, Ci-
Сбалкилциклоалкила, Сг-Сбалкинила, Ci-Сбалкокси, Ci-Сбгалогеналкокси, Ci-
Сбалкиламинила, Ci-Сбалкилкарбониламинила, Ci-Сбгидроксилалкила, Ci-
Сбгалогеналкила, Ci-Сбалкоксиалкила, аминилсульфона, аминилкарбонила,
аминилкарбонилСл-Сбалкила, аминилкарбонилСз-С8Циклоалкила, Ci-
Сбалкиламинилкарбонила, Сз-С8Циклоалкиламинилкарбонила, Сз-
С8Циклоалкилалкила и Сз-С8Циклоалкила, Сз-С8КОнденсированного циклоалкила и гетероарила.
В еще одних вариантах осуществления Я^заместители выбраны из фтора, хлора, брома, циано, гидроксила, гидроксилметила, метокси, метоксиметила, этила, изопропила, трифторметила, аминилкарбонила и циклопропила.
В еще нескольких вариантах осуществления R1-заместители выбраны из фтора, хлора, брома, циано, гидроксила, гидроксилметила, метокси, метоксиметила, метила, этила, изопропила, дифторметила, трифторметила, аминилкарбонила и циклопропила.
В определенных вариантах осуществления R1 характеризуется одной из следующих структур:
В других из вышеприведенных вариантов осуществления R характеризуется одной из следующих структур:
В еще одних вариантах осуществления R характеризуется одной из следующих структур:
В некоторых различных вариантах осуществления любого из вышеприведенного R1 представляет собой гетероарил. В определенных вариантах осуществления R1 содержит кислород, серу, азот или их комбинации. В некоторых из данных вариантов осуществления R1 содержит серу или азот. В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой тиофенил, пиридинил, пиридинонил, пиримидинил, бензооксазолил, бензоизоксазолил, бензодиоксазолил, бензоимидазолил, хинолинил, хинолинонил, дигидрохинолинонил, тетрагидрохинолинил, хиназолинил, индазолил, индолинонил, бензотиофенил или дигидробензодиоксинил.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой замещенный или незамещенный индазолил. В некоторых из данных вариантов осуществления индазолил замещен одной или более Ci-Сбалкильными, Ci-Сбалкокси и/или галогеновыми группами. Например, в некоторых вариантах осуществления индазолил замещен одной или более метильными, метокси-группами, группами хлора и/или фтора.
Например, в некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой пиридинил. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой незамещенный пиридинил, например, незамещенный пиридин-4-ил или незамещенный пиридин-3-ил. В других вариантах осуществления R1
представляет собой тиофенил. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой незамещенный тиофенил, например, незамещенный тиофен-2-ил.
В других вариантах осуществления R1 замещен одним или более заместителями. Например, в некоторых вариантах осуществления заместители выбраны из галогена, Ci-Сбалкила, Ci-Сбалкокси или Сг-Сбалкенилкарбониламинила. В некоторых из данных вариантов осуществления заместители выбраны из галогена и Ci-Сбалкила. В других вариантах осуществления заместители выбраны из фтора, хлора, амино и метила. Например, в более конкретных вариантах осуществления заместители выбраны из хлора и метила. В других вариантах осуществления по меньшей мере один R1-заместитель представляет собой фтор.
В некоторых вариантах осуществления R1 характеризуется одной из следующих структур:
В определенных вариантах осуществления R характеризуется одной из следующих структур:
В некоторых из вышеприведенных вариантов осуществления R характеризуется одной из следующих структур:
VY-. xs^A; VY-. ши
В еще одних вариантах осуществления R1 представляет собой алифатический гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления алифатический гетероциклил содержит кислород и/или азот. В некоторых дополнительных вариантах осуществления R1 представляет собой морфолинил. Например, в некоторых вариантах осуществления R1 характеризуется следующей структурой:
В различных вариантах осуществления вышеприведенного R1 незамещен.
В некоторых из вышеприведенных вариантов осуществления R2a представляет собой Н. В других вариантах осуществления R2a представляет собой галоген, например, в некоторых вариантах осуществления R2a представляет собой хлор или фтор. В еще одних вариантах осуществления вышеприведенного R2a представляет собой Ci-Сбалкил. Например, в некоторых вариантах осуществления R2a представляет собой Сз-С8Циклоалкил, например, циклопропил.
В других вариантах осуществления вышеприведенных соединений R2b и R2c, если присутствуют, представляют собой Н. В различных вариантах осуществления каждый из R2b и R2c, если присутствуют, независимо представляют собой галоген. В еще одних вариантах осуществления R2b, если присутствует, представляет собой галоген. В нескольких вариантах осуществления R2c, если присутствует, представляет собой галоген. В определенных из вышеприведенных вариантов осуществления галоген представляет собой хлор или фтор.
Фрагмент Q, как правило, выбран для оптимизации реакционной способности (т. е., электрофильности) Е. В определенных из вышеприведенных вариантов осуществления Q представляет собой -С(=0)-. В других вариантах осуществления Q представляет собой -S(=0)2-. В еще нескольких вариантах осуществления Q представляет собой -NR8C(=0)-. В еще нескольких различных вариантах осуществления Q представляет собой -NR8S(=0)2-.
В некоторых из непосредственно вышеприведенных вариантов осуществления R8 представляет собой Н. В других данных вариантах осуществления R8 представляет собой гидроксилалкил, например, в некоторых вариантах осуществления гидроксилалкил представляет собой 2-гидроксилалкил.
В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой -C(=NR8')-, где R8 представляет собой Н, -ОН, -CN или Ci-Сбалкил. Например, в некоторых вариантах осуществления R8 представляет собой Н. В других вариантах осуществления R8 представляет собой -CN. В других вариантах осуществления R8 представляет собой -ОН.
В некоторых из любых вышеприведенных вариантов осуществления по меньшей мере один из R9 или R10 представляет собой Н. Например, в некоторых вариантах осуществления каждый из R9 и R10 представляет собой Н.
В других из вышеприведенных вариантов осуществления R10 представляет собой алкиламинилалкил. В некоторых из данных вариантов осуществления R10 характеризуется следующей структурой:
В других вариантах осуществления R10 представляет собой гидроксилалкил, например, 2-гидроксилалкил.
В некоторых других различных вариантах осуществления вышеприведенных вариантов осуществления R9 и R10 соединяются с образованием карбоциклического кольца. Например, в некоторых из данных вариантов
осуществления карбоциклическое кольцо представляет собой циклопентеновое, циклогексеновое или фенильное кольцо. В других вариантах осуществления карбоциклическое кольцо представляет собой циклопентеновое или циклогексеновое кольцо. В других вариантах осуществления карбоциклическое кольцо представляет собой фенильное кольцо, например, фенильное кольцо со следующей структурой:
В некоторых из любых вышеприведенных вариантов осуществления Е представляет собой электрофил, способный связываться с белком KRAS, HRAS или NRAS, содержащим мутацию G12C. В некоторых вариантах осуществления электрофил Е способен образовывать необратимую ковалентную связь с G12C-мутантным белком KRAS, HRAS или NRAS. В некоторых случаях электрофил Е может связываться с цистеиновым остатком в положении 12 012С-мутантного белка KRAS, HRAS или NRAS. В различных вариантах осуществления любого из вышеприведенного Е характеризуется одной из следующих структур:
В других вариантах осуществления любого из вышеприведенного Е характеризуется одной из следующих структур:
В некоторых случаях Е характеризуется одной из следующих структур:
В различных вариантах осуществления Е характеризуется одной из следующих структур:
где
R8 представляет собой Н или Ci-Сбалкил;
R9 представляет собой H, циано или Ci-Сбалкил или R9 соединяется с R10 с образованием карбоцикла;
R10 представляет собой Н или Ci-Сбалкил или R10 соединяется с R9 с образованием карбоцикла и
R10a представляет собой Н или Ci-Сбалкил.
В некоторых вариантах осуществления Е представляет собой н . В
некоторых вариантах осуществления Е представляет собой W^4^. В некоторых
, %9
вариантах осуществления Е представляет собой н
В некоторых из любых вышеприведенных вариантов осуществления L1 представляет собой связь. В других вариантах осуществления L1 представляет собой NR7. Например, в некоторых из данных вариантов осуществления R7 представляет собой Ci-Сбалкил. В других вариантах осуществления L1 представляет собой NH.
L2 может быть выбран для обеспечения соответствующего расстояния и/или ориентации Е-группы для образования связи с белком KRAS, HRAS или NRAS. В некоторых из вышеприведенных вариантов осуществления L2 представляет собой связь. В других из вышеприведенных вариантов осуществления L2 представляет собой алкилен. В некоторых вариантах осуществления алкилен замещен. В других вариантах осуществления алкилен не замещен. Например, в некоторых вариантах осуществления L2 представляет собой СШ или СН2СН2.
В определенных вариантах осуществления в каждом случае R3a и R3b независимо представляют собой Н, -ОН, -NH2, -СОгН, галоген, циано, гидроксилалкил, аминилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил или аминилкарбонил, и в каждом случае R4a и R4b независимо представляют собой Н, -ОН, -NH2, -СОгН, галоген,
циано, гидроксилалкил, аминилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил или аминилкарбонил.
В других из вышеприведенных вариантов осуществления в каждом случае R3a и R4a независимо представляют собой Н, -ОН, гидроксилалкил, циано или аминилкарбонил и R3b и R4b представляют собой Н.
В других определенных вариантах осуществления R3a и R4a представляют собой Нив каждом случае R3b и R4b независимо представляют собой Н, -ОН, -NH2, -СО2Н, галоген, циано, гидроксилалкил, аминилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил или аминилкарбонил.
В любом из вышеприведенных вариантов осуществления по меньшей мере один из R3a, R3b, R4a или R4b представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления каждый из R3a, R3b, R4a и R4b представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления R3a представляет собой -ОН, -NH2, -СОгН, галоген, циано, гидроксилалкил, аминилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил или аминилкарбонил и R3b, R4a и R4b представляют собой Н.
В других вариантах осуществления R4a представляет собой -ОН, -NH2, -СОгН, галоген, циано, гидроксилалкил, аминилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил или аминилкарбонил и R3a, R3b и R4b представляют собой Н.
В других вариантах осуществления R3a представляет собой Н, -ОН, -NH2, -СОгН, галоген, циано, гидроксилалкил, аминилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил или аминилкарбонил и R3b соединяется с R4b с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца;
В еще нескольких вариантах осуществления R4a представляет собой Н, -ОН, -NH2, -СОгН, галоген, циано, гидроксилалкил, аминилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил или аминилкарбонил и R4b соединяется с R3b с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца.
В других вариантах осуществления R3a и R3b соединяются с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца. В других вариантах осуществления R4a и R4b соединяются с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца.
В еще одних вариантах осуществления R3a или R4a представляет собой
аминилкарбонил. Например, в определенных вариантах осуществления
аминилкарбонил представляет собой
других вариантах
осуществления R3a или R4a представляет собой циано. В других вариантах осуществления R3a или R4a представляет собой -ОН. В других вариантах осуществления R3a или R4a представляет собой гидроксилалкил, например, гидроксилметил.
В некоторых вариантах осуществления в каждом случае R6 независимо представляет собой Н, оксо, циано, цианоалкил, аминил, аминилалкил, аминилалкиламинил, аминилкарбонил, аминилсульфонил, -C02NRaRb, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил или Ra и Rb соединяются с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца, алкиламинил, галогеналкиламинил, гидроксилалкиламинил, амидинилалкил, амидинилалкокси, амидинилалкиламинил, гуанидинилалкил, гуанидинилалкокси, гуанидинилалкиламинил, Ci-Сбалкокси, аминилалкокси, алкилкарбониламинилалкокси, Ci-Сбалкил, гетероциклил, гетероциклилокси, гетероциклилалкилокси, гетероциклиламинил, гетероциклилалкиламинил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкилокси, гетероариламинил, гетероарилалкиламинил, арил, арилокси, ариламинил, арилалкиламинил, арилалкилокси или связь с L1.
Каждый из вышеприведенных фрагментов R6 может быть замещен одним или более заместителями. Например, в некоторых вариантах осуществления один или более заместителей представляют собой аминил (например, замещенный или незамещенный), алкилкарбониламинил, гидроксил, галогеналкил или
гетероциклил (например, замещенный или незамещенный алифатический гетероцикл или замещенный или незамещенный гетероарил). Например, в некоторых вариантах осуществления фрагмент R6 представляет собой Ci-Свалкил, Ci-Сбалкокси или алкиламинил, который дополнительно замещен алкилкарбониламинилом, гидроксилом, -CN или галогеналкилом. Например, в некоторых вариантах осуществления R6 характеризуется одной из следующих структур:
где X представляет собой связь, -О- или -NR-; каждый R независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил и п равен целому числу от 0 до 6.
Различные иные фрагменты R6 включены в объем соединений. Например, в различных вариантах осуществления R6 представляет собой Н. В других вариантах осуществления R6 представляет собой -CN. В нескольких вариантах осуществления R6 представляет собой метокси.
В других различных вариантах осуществления R6 представляет собой аминилалкил, аминилалкилокси или аминилалкиламинил. Например, в некоторых вариантах осуществления R6 характеризуется следующей структурой:
где X представляет собой связь, -О- или -NR-; каждый R независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил и п равен целому числу от 0 до 6.
В других вариантах осуществления R6 представляет собой амидинилалкил,
амидинилалкокси, амидинилалкиламинил, гуанидинилалкил,
гуанидинилалкокси или гуанидинилалкиламинил. Например, в некоторых вариантах осуществления R6 характеризуется одной из следующих структур:
MU - NH2
2 ИЛИ H ,
где X представляет собой связь, -О- или -NR-; каждый R независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил и п равен целому числу от 0 до 6.
В других вариантах осуществления R6 представляет собой гетероциклил,
гетероциклилокси, гетероциклилалкилокси, гетероциклиламинил,
гетероциклилалкиламинил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкилокси, гетероариламинил или гетероарилалкиламинил. Например, в некоторых вариантах осуществления R6 характеризуется одной из следующих структур:
^. ^ . хХТ> . *Ч> . xXt> -\*. хХт> .
9 9 9 9 9 9
F F ; ^ R;
ЧХ XXNr°4. ^V^i XX^N4 B 4X^N4 D ^X
'T N TVR Г P Г ft1 ^^мЛ
9 9 9 9 9
4x~flVy vx^nNQ v*^q
9 9 9 '
4X^"N^ ЧХ^ПМ^
R или
где X представляет собой связь, -О- или -NR-; каждый R независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил и п равен целому числу от 0 до 6.
В некоторых из вышеприведенных вариантов осуществления X представляет собой N. В других из вышеприведенных вариантов осуществления X
представляет собой N. В других из вышеприведенных вариантов осуществления Z представляет собой N. В еще нескольких вариантах осуществления X представляет собой N и Z представляет собой N.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой N и Y представляет собой N. В других вариантах осуществления X представляет собой N, Z представляет собой N, Y представляет собой CR6, где R6 представляет собой Н и W представляет собой CR6, где R6 представляет собой связь с L1. В различных вариантах осуществления Z представляет собой N и Y представляет собой CR6, где R6 представляет собой Н, W представляет собой CR6, где R6 представляет собой связь с L1 и X представляет собой CR6, где R6 представляет собой циано, метокси или амино.
В других вариантах осуществления Z представляет собой N, X представляет собой CR6, где R6 представляет собой циано, Y представляет собой CR6, где R6 представляет собой Н и W представляет собой CR6, где R6 представляет собой связь с L1.
В других вариантах осуществления Y представляет собой N, Z представляет собой N, W представляет собой CR6, где R6 представляет собой связь с L1 и X представляет собой CR6, где R6 представляет собой Н.
В других из вышеприведенных вариантов осуществления Z представляет собой связь.
В определенных вариантах осуществления Y представляет собой NR5. В некоторых из данных вариантов осуществления R5 представляет собой Ci-Сбалкил. В других вариантах осуществления R5 представляет собой Н.
В еще одних вариантах осуществления X или Y представляет собой CR6. В некоторых из данных вариантов осуществления в каждом случае R6 независимо представляет собой Н, циано, амино, Ci-Сбалкокси или связь с L1. В некоторых других из данных вариантов осуществления R6 представляет собой Н. В других вариантах осуществления R6 представляет собой Ci-Сбалкокси. В других
вариантах осуществления R6 представляет собой циано. В нескольких вариантах осуществления R6 представляет собой метокси. В других вариантах осуществления R6 представляет собой амино.
В различных вариантах осуществления соединение имеет одну из структур, приведенных в таблице 1 ниже:
Структура
Название
Способ
[М+Н]
c'Tl
1.(4.(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
413,25
Л Л
ril
1-(4-(7-хлор-6-(3-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
413,20
civ"yci n
1-(4-(7-хлор-6-(2,4-дихлорфенил)хиназол ин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
447,20
c'Tl
1-(4-(7-хлор-6-(3,4-дихлорфенил)хиназол ин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
449,15
cxCH
2-(4-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-7-хлорхиназолин-6-ил)бензонитрил
404,1
Структура
Название
Способ
[М+Н]
1-(4-(7-хлор-6-(2,5-дихлорфенил)хиназол ин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
448,45
1 -(4-(7-хлор-6-(5-хлор-2-
гидроксифенил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
429,25
1 -(4-(7-хлор-6-(4-хлор-2-
гидроксифенил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
429,25
HCYl
1-(4-(7-хлор-6-(4-гидроксифенил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
395,25
|^ jj IN
^^4yy^N
1 -(4-(7-хлор-6-(4-хлор-2-
метоксифенил)хиназол ин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
443,30
Структура
Название
Способ
[М+Н]
rii
1-(4-(7-хлор-6-(3-гидроксифенил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
395,25
гт°н
1-(4-(7-хлор-6-(2-гидроксифенил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
395,25
NCT1
JUL ^
СГ N
4.(4.(4.
акрилоилпиперазин-1 -ил)-7-хлорхиназолин-6-ил)бензонитрил
404,3
JUL j
СГ N
1-(4-(7-хлор-6-
(пиридин-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
380,25
1-(4-(7-хлор-6-фенилхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
379,25
Структура
Название
Способ
[М+Н]
л Л
3-(4-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-7-хлорхиназолин-6-ил)бензонитрил
404,25
гЛ 0
Г ll
СГ N
1-(4-(7-хлор-6-
(пиридин-3-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
380,25
s if^i N
CI^N/J
1-(4-(7-хлор-6-
(тиофен-2-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
385,25
CI \ 1
\A ^
S N
1-(4-(5-(2-хлорфенил)-4а,7а-дигидротиено[2,3 -а]пиримидин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
385,20
Структура
Название
Способ
[М+Н]
fx(tm)
1 -(4-(7-хлор-6-(2-хлор-5-
фторфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
431,20
1-(4-(6-хлор-7-(2-хлорфенил)изохиноли н-1 -ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
412,20
nrcl
(Е)-1-(4-(7-хлор-6-(2-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он
470,35
н3с-- < JL 1
XX')
1-(4-(7-хлор-6-(5-метилтиофен-2-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
399,20
Структура
Название
Способ
[М+Н]
CI J^^^N
1-(4-(7-хлор-6-(2-хлорфенил)хинолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
412,20
CI \ 1 H IN
1-(4-(5-(2-хлорфенил)-7,7а-дигидро-4аН-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
368,25
HN^
Г ll
N-(l-(7-xjiop-6-(2-хлорфенил)хиназолин-4-ил)азетидин-3 -ил)акриламид
399,20
гтС| H
JUL ^
СГ N
1-(3-(7-хлор-6-(2-хлорфенил)хиназолин-4-иламино)азетидин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
399,20
г JT HN-~\__V -
С|ЛЛм"
1-(4-(6-хлор-5-(2-хлорфенил)-1Н-индазол-3-иламино)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
413,40
Структура
Название
Способ
[М+Н]
1-(4-(7-хлор-6-морфолинохиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
388,25
JUL ^
F N
1-(4-(6-(2-хлорфенил)-7-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
397,20
ci-\ JL ^ JL
1-(4-(7-хлор-6-(5-хлортиофен-2-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
419,15
fiYVN^
1-(4-(8-(2-хлорфенил)хиназолин-2-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
379,1
JUL ^
СГ N
1-(4-(7-хлор-6-(2-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
410,35
Структура
Название
Способ
[М+Н]
c'Yl
1-(4-(6-хлор-7-(4-хлорфенил)изохиноли н-1 -ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
412,20
1 -(4-(6-хлор-7-(4-хлор-2-
гидроксифенил)изохин олин-1 -ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
428,25
c'Tl
JUL a
CI v N NH2
1 -(4-(2-амино-7-хлор-6-(4-
хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
428,3
вгуу V
JUL J
СГ N
1 -(4-(6-(4-бромфенил)-7-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
459,25
Структура
Название
Способ
[М+Н]
JUL *J
1 -(4-(7-циклопропил-6-(4-
циклопропилфенил)хи назолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
425,25
CIY^ N UkpyVCN
4.(4.
акрилоилпиперазин-1 -
ил)-7-хлор-6-(4-хлорф енил)хино лин- 3 -карбонитрил
437,25
c'Tl
JUL л
СГ ^ N OCH3
1.(4.(7-хлор-6-(4-хлорфенил)-2-метоксихиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
465,30
c'Tl
1 -акрилоил-4-(7-хлор-6-(4-
хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбоксамид
454,35
Структура
Название
Способ
[М+Н]
citi
JUL ^
СГ N
7-хлор-6-(4-хлорфенил)-4-(4-(винилсульфонил)пипе разин-1 -ил)хиназолин
449,25
HO'VS
c'Tl
1-(4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-
4-ил)-2-(гидроксиметил)пипер азин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
443,30
NC N
c'Tl
JUL ^
СГ N
1 -акрилоил-4-(7-хлор-6-(4-
хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбонитрил
438,25
NC N N
1-акрилоил-4-(7-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбонитрил
328,2
Структура
Название
Способ
[М+Н]
NC N N
1-акрилоил-4-(6-бром-7-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбонитрил
408,20
c'Tl
ClX^N^
1-(4-(7-хлор-6-(4-
хлорфенил)-2-метилхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
427,35
JUL ^
СГ N
1 -акрилоил-4-(7-хлор-6-(тиофен-2-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбонитрил
410,30
JUL ^
СГ N
1 -акрилоил-4-(7-хлор-6-фенилхиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбонитрил
404,35
NC^1N
сДЛ^
4-(4-акрилоил-3-цианопиперазин-1 -ил)-7-хлорхиназолин-6-карбонитрил
353,20
Структура
Название
Способ
[М+Н]
rN> ANH2
c'Tl
JUL ^
СГ N
(8)-1-акрилоил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбоксамид
456,30
NC N
1 -акрилоил-4-(7-хлор-6-
циклопропилхиназоли н-4-ил)пиперазин-2-карбонитрил
368,25
NC N
c'Tl
1 -акрилоил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)-2-метилхиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбонитрил
452,30
NC N N
1-акрилоил-4-(хиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбонитрил
294,20
NC, N
c'Tl
JUL ^
СГ N
(К)-1-акрилоил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбонитрил
438,20
Структура
Название
Способ
[М+Н]
NC^N
c'Tl
JUL
СГ N
(8)-1-акрилоил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбонитрил
438,25
1.(4.(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-
4-ил)-2-((диметиламино)метил )пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1-он
470,35
NC N N
^V^N
1-акрилоил-4-(6-хлоризохино ЛИН-1 -ил)пиперазин-2-карбонитрил
327,20
c'Tl
CI^^N^
1-(4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-
4-ил)-2-(2-гидроксиэтил)пипераз ин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
457,35
Структура
Название
Способ
[М+Н]
c'Tl
(S)-l-(4-(7-xnop-6-(4-хлорфенил)хиназолин-
4-ил)-2-(гидроксиметил)пипер азин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
443,30
Н2МЛГ%
c'Tl
JUL J
СГ N
(К)-1-акрилоил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбоксамид
456,30
c'Tl
(R)-l-(4-(7-xnop-6-(4-хлорфенил)хиназолин-
4-ил)-2-(гидроксиметил)пипер азин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
443,35
N CN 1
c'Tl
JUL ^
СГ N
(Е)-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-
4-ил)-1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)пиперазин-2-карбонитрил
495,40
Структура
Название
Способ
[М+Н]
ciYY^N
1-(4-(6-хлор-7-фенилхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
379,30
JUL j
1-(4-(6-хлор-7-циклопропилхиназоли н-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
343,25
CIY^ U °
JUL *J
СГ N
2- (1 -акрилоил-4- (7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетамид
470,35
rN^cN
c'Tl
JUL ^
СГ N
2- (1 -акрилоил-4- (7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетонитрил
452,35
Структура
Название
Способ
[М+Н]
c'Tl
LA ^
l_(4-(6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
379,30
1-(4-(6-хлор-7-(2-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
413,25
Cl^p*AN CI
1-(4-(6-хлор-7-(3-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
413,3
CIYY^N
^AA ^
1-(4-(6-хлор-7-(2-гидроксифенил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
395,25
Структура
Название
Способ
[М+Н]
1-(4-(6-хлор-7-(3-гидроксифенил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
395,25
1-(4-(6-хлор-7-феноксихиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
395,25
clNpY^N
1-(4-(6-хлор-7-(2-этилфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
407,75
CIWtitN
1-(4-(6-хлор-7-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
413,25
Структура
Название
Способ
[М+Н]
1-(4-(6-хлор-7-(3-этилфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
407,30
ciyy^n
Q|AAN^
1-(4-(6-хлор-7-(пиперидин-1 -ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
387,25
CIYY^N kAF
1-(4-(6-хлор-7-(2-фторфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
397,25
N 1
(Е)-1-(4-(6-хлор-7-фенилхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он
436,40
Структура
Название
Способ
[М+Н]
1-(4-(6-хлор-7-(4-фторфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
397,25
ci^AN
1-(4-(6-хлор-7-(3-фторфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
397,25
fNvPCN
CIYY^N
2- (1 -акрилоил-4- (6-хлор-7-
фенилхиназолин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетонитрил
418,30
1-(4-(6-циклопропил-7-фенилхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
385,75
Структура
Название
Способ
[М+Н]
l-(4-(7-фенилхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
345,20
1-(4-(7-хлор-6-фенилизохино лин-1 -ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
378,20
^ANH
N-(l-(6-xnop-7-фенилхиназолин-4-ил)пиперидин-4-ил)акриламид
393,25
ClYy^N
1-(4-(6-хлор-7-
(пиридин-3-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
380,25
Структура
Название
Способ
[М+Н]
j^yULNJ
1-(4-(6-хлор-7-фенилхинолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
378,20
(f 'j
1-(4-(6-хлор-7-
(пиридин-2-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
380,25
1-(4-(6-этил-7-фенилхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
373,75
CIYYN
1-(4-(6-хлор-2-метокси-7-фенилхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
409,30
Структура
Название
Способ
[М+Н]
1-(4-(6-хлор-2-метил-
7-фенилхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
393,70
1-(3-(6-хлор-7-фенилхиназолин-4-иламино)азетидин-1 -
365,20
ил)проп-2-ен-1 -он
1-(4-(6-хлор-7-(2-
метоксифенил)хиназол ин-4-ил)пиперазин-1 -
409,7
ил)проп-2-ен-1 -он
Cl^y^N О
2-(4-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлорхиназолин-7-ил)бензамид
422,30
Структура
Название
Способ
[М+Н]
1-(4-(6-хлор-7-(2-изопропилфенил)хина золин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
421,35
100
ciyAN
1-(4-(6-хлор-7-(2-(трифторметил)фенил) хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
447,80
101
ciyV*N
1-(4-(6-хлор-7-(2,5-дихлорфенил)хиназол ин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
447,25
102
CIYAN
1-(4-(6-хлор-7-(2,4-дихлорфенил)хиназол ин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
447,30
Структура
Название
Способ
[М+Н]
103
1-(4-(6-хлор-7-(2-(метоксиметил)фенил) хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
423,35
104
CIYAN
yvA*V
1 -акрилоил-4-(6-хлор-7-фенилхиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбоксамид
422,35
105
CIYY^N
2-(4-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлорхиназолин-7-ил)бензонитрил
405,20
106
-no
CIVAN
kAF
2-(1-акрилоил-4-(6-хлор-7-(2-фторфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетонитрил
437,30
Структура
Название
Способ
[М+Н]
107
CIVAN
2- (1 -акрилоил-4- (6-хлор-7-(2-этилфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетонитрил
446,35
108
CIYAN
1-(4-(6-хлор-7-(2-(гидроксиметил)фенил )хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
409,30
109
CIYY^N
2- (1 -акрилоил-4- (6-хлор-7-(2-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетонитрил
452,30
nc^cnd
CIYY^N
2- (1 -акрилоил-4- (6-хлор-7-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетонитрил
452,25
Структура
Название
Способ
[М+Н]
111
CIYY^N
2- (1 -акрилоил-4- (6-хлор-7-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетонитрил
452,25
112
1-(4-(6-хлор-7-(2,4-дифторфенил)хиназол ин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
415,0
113
CIYY^N
1-(4-(6-хлор-7-(2,5-дифторфенил)хиназол ин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
415,10
114
1 -(4-(6-хлор-7-(4-хлор-2-
фторфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
431,05
Структура
Название
Способ
[М+Н]
115
CIYV*N
1 -(4-(6-хлор-7-(5-хлор-2-
фторфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
431,05
116
cNr°H
CIYy^N
1-(4-(6-хлор-7-фенилхиназолин-4-ил)-2-(гидроксиметил)пипер азин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
409,25
117
^ AA ^
1 -(4-(6-хлор-7-(4-хлор-2-
гидроксифенил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
429,35
118
1 -(4-(6-хлор-7-(5-хлор-2-
гидроксифенил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
429,30
Структура
Название
Способ
[М+Н]
119
1-(4-(6-хлор-7-(4-фтор-2-
(трифторметил)фенил) хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
465,35
120
ЈN> |A.H, N
1 -акрилоил-4-(6-хлор-7-(2-
фторфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбоксамид
440,30
121
^XF3
1 -акрилоил-4-(6-хлор-7-(2-
(трифторметил)фенил) хиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбоксамид
490,40
122
°YY^N
1-(4-(6-хлор-7-(5-фтор-2-
гидроксифенил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
413,30
Структура
Название
Способ
[М+Н]
123
ЦДЛ;
jj' N
1-(4-(6-хлор-7-(нафтален-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
429,35
124
^XF3
1-(4-(6-хлор-7-(2-(трифторметил)фенил) хиназолин-4-ил)-2-метилпиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
461,35
125
^XF3
2- (1 -акрилоил-4- (6-хлор-7-(2-(трифторметил)фенил) хиназолин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетонитрил
486,40
126
CIYV*N
1-(4-(6-хлор-7-(2-циклопропилфенил)хи назолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
419,20
Структура
Название
Способ
[М+Н]
127
4.(4.
акрилоилпиперазин-1 -
ил)-6-хлор-7-(2-фторфенил)хинолин-3-карбонитрил
421,30
128
CIY^N
1 -(4-(6-хлор-7-(2-хлор-5-
гидроксифенил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
430,10
129
1-(4-(7-(бензо[а]оксазол-7-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
420,10
130
3-(4-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлорхиназолин-7-ил)бензонитрил
404,10
Структура
Название
Способ
[М+Н]
131
3-(4-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлорхиназолин-7-ил)-2-фтор-К,К-диметилбензамид
468,10
132
FCI^AN
1-(4-(6-хлор-7-(2,6-дифторфенил)хиназол ин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
415,3
133
1-(4-(6-хлор-7-(4-фтор-2-
гидроксифенил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
413,30
134
1-(4-(6-хлор-7-(2-гидроксифенил)хиназо лин-4-ил)-2-метилпиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
409,30
Структура
Название
Способ
[М+Н]
135
1-(4-(6-хлор-7-
(хинолин-5-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
430,30
136
1-(4-(6-хлор-7-(изохинолин-5-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
430,35
137
4.(4.
акрилоилпиперазин-1 -
ил)-7-(2-фторфенил)хиназолин-6-карбонитрил
388,30
138
FCI^AN
1-(4-(6-хлор-7-(2-фтор-6-
гидроксифенил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
413,25
Структура
Название
Способ
[М+Н]
139
fNY~"CN
CIVV*N
FAAF
2- (1 -акрилоил-4- (6-хлор-7-(2,4-дифторфенил)хиназол ин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетонитрил
454,30
140
N=^ CIVVN
HN V Jl A J
1-(4-(6-хлор-7-(5-метил-1 Н-индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
433,15
141
1-(4-(6-хлор-7-(2-фтор-5-
(трифторметокси)фени л)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
481,10
142
C'TYN
O^N H
3-(4-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлорхиназолин-
7-mi)-N-циклопр опил бензамид
462,20
Структура
Название
Способ
[М+Н]
143
CL 1 CN Ti^i N
kAF
1.(3.(4.(4. акрилошшиперазин-1 -ил)-6-хлорхиназолин-
7-ил)-4-фторфенил)циклопроп анкарбонитрил
462,10
144
1-(4-(6-хлор-7-(Ш-индазол-5-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
419,25
145
N CN N
1 -акрилоил-4-(6-хлор-
7-(2,4-дифторфенил)хиназол ин-4-ил)пиперазин-2-карбонитрил
440,30
146
N CN N
1 -акрилоил-4-(6-хлор-7-(2-
гидроксифенил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-2-карбонитрил
420,25
Структура
Название
Способ
[М+Н]
147
C'TY^N
1-(4-(6-хлор-7-(5-циклопропил-2-фторфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
437,10
148
1-(4-(6-хлор-7-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-1 -ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
433,20
149
CIYY^N YV-NH2
1.(4.(7.(3. аминобензо[(1]изоксазо л-4-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
435,30
150
FSC^AN
1-(4-(7-(2-фторфенил)-6-
(трифторметил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
431,30
Структура
Название
Способ
[М+Н]
151
1-(1-
акрилоилпиперидин-4-
ил)-7-хлор-6-(2,4-дифторфенил)хинокса лин-2(1Н)-он
430,30
152
1 NH
1-(4-(6-хлор-7-(1Н-индазол-7-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
419,30
153
1-(4-(6-хлор-7-(2-гидроксинафтален-1 -ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
445,10
154
1-(4-(6-хлор-7-(2-этинилфенил)хиназоли н-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
403,25
Структура
Название
Способ
[М+Н]
155
о clNj^|AN
3-(4-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлорхиназолин-7-ил)-4-фторбензамид
440,25
156
1-(4-(6-хлор-7-(2-(циклопр опилметил)ф енил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
433,35
157
^XF3
1-(4-(7-(2-(трифторметил)фенил) хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
413,10
158
ITYT ^
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-
фторфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
415,25
Структура
Название
Способ
[М+Н]
159
kAF
1-(4-(6-хлор-7-(2-фторфенил)циннолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
397,25
160
4.(4.(4. акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлорхиназолин-7-ил)индолин-2-он
434,25
161
О N
H2NA C'Y4| N
ArAAN^
2-(2-(4-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлорхиназолин-7-ил)фенил)ацетамид
436,1
162
CIYY^N
1-(4-(6-хлор-7-(1Н-индазол-6-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
419,3
Структура
Название
Способ
[М+Н]
163
HO^AN
kAF
1-(4-(7-(2-фторфенил)-6-гидроксихиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
379,25
164
H2NA-U
1-(4-(7-(2-аминобензо[а]оксазол-5-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
435,25
165
/=N C'W^N N
1-(4-(7-(1Н-бензо[а]имидазол-4-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
419,30
166
CF3
1-(4-(6-(2-(трифторметил)фенил) тиено[3,2- <1]пиримидин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
419,10
Структура
Название
Способ
[М+Н]
167
1-(4-(6-хлор-7-(1Н-индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
419,30
168
2-(2-(4-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлорхиназолин-7-
ил)фенил)ацетонитрил
418,1
169
1-(4-(6-хлор-7-(4-гидрокси-2-(трифторметил)фенил) хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
463,30
170
pAAN^
N^O H
3-(4-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлорхиназолин-7-ил)пиридин-2( 1Н)-он
396,25
Структура
Название
Способ
[М+Н]
171
°р N
4.(4.
акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлор-7-(нафтален-1-ил)хинолин-3-карбонитрил
453,30
172
F^F
4.(4.
акрилоилпиперазин-1 -
ил)-6-хлор-7-(2,4-дифторфенил)хинолин -3-карбонитрил
439,25
173
4.(4.
акрилоилпиперазин-1 -
ил)-6-хлор-7-(2-(трифторметил)фенил) хинолин-3-карбонитрил
471,35
174
kAF
N-(3-(4-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлорхиназолин-
7-ил)-4-фторфенил)ацетамид
454,10
Структура
Название
Способ
[М+Н]
175
l-(2-(4-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлорхиназолин-7-
ил)фенил)циклопропа нкарбонитрил
444,1
176
С|уАм
qAAN^
Cr^NH2
1-(2-(4-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлорхиназолин-7-
ил)фенил)циклопропа нкарбоксамид
462,2
177
clyyAN
1.(4.(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлорхиназолин-7-ил)-5-хлорпиридин-2(1Н)-он
430,20
178
°y^
О N N-(4-(4-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлорхиназолин-
7-ил)-5-метилпиримидин-2-ил)акриламид
464,10
Структура
Название
Способ
[М+Н]
179
CIY%AN
1-(4-(7-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
410,10
180
CIYY^N
1-(4-(6-хлор-7,8'-бихиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
431,10
181
pNAAN^
1.(4.(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлорхиназолин-7-ил)-4-хлорпиридин-2(1Н)-он
430,10
182
pvXANJ ^AOH
4.(4.
акрилоилпиперазин-1 -
ил)-6-хлор-7-(2-гидроксифенил)хинол ин-3-карбонитрил
419,15
Структура
Название
Способ
[М+Н]
183
CIYV*N
^-NH
1-(4-(7-(2-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
445,20
184
4.(4.
акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлор-7-(2-хлор-5-
гидроксифенил)хинол ин-3-карбонитрил
453,15
185
/55=f N
1-(4-(6-хлор-7-
(тиофен-2-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
385,10
186
1-(4-(6-хлор-7-(2-(тиазол-2-ил)фенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
462,25
Структура
Название
Способ
[М+Н]
187
C'VV^N
AyN
1-(4-(6-хлор-7-(2-(тиазол-5-ил)фенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
462,25
188
H |
1-(4-(6-хлор-7-(2-фтор-5-(1Н-пиразол-4-
ил)фенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
463,20
189
N О
c'YYi Nh2
QjAAN*J
4.(4.
акрилоилпиперазин-1 -
ил)-6-хлор-7-(2-фторфенил)хинолин-3-карбоксамид
439,60
190
H2NASI
1-(4-(7-(2-амино-4-метилпиримидин- 5 -ил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
410,10
Структура
Название
Способ
[М+Н]
191
, CI> PT^N
1-(4-(6-хлор-7-(2-метил-5-(метиламино)фенил)хи назолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
422,20
192
FCI^AN
2-(4-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлорхиназолин-
7-ил)-3-фторбензонитрил
422,10
193
NH2
2-(4-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлорхиназолин-7-ил)-5-фторбензамид
440,20
194
kA0/
1-(4-(6-хлор-7-(2-фтор-6-
метоксифенил)хиназол ин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
427,15
Структура
Название
Способ
[М+Н]
195
CIYY^N
1-(4-(6-хлор-7-(2,4-дифторфенил)хиназол
ин-4-ил)-2-этинилпиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
439,15
196
HO^yXNJ
4.(4.
акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлор-7-(2-фтор-5-
гидроксифенил)хинол ин-3-карбонитрил
437,15
197
CIY4N
к^Ц^о
NH2
2-(4-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлорхиназолин-7-ил)-4-фторбензамид
440,20
198
C'YY^N
1-(4-(7-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
435,15
Структура
Название
Способ
[М+Н]
199
4OCIYV^N
1-(4-(6-хлор-7-(2,3-дифтор-6-метоксифенил)хиназол ин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
445,1
200
F J
^ jp N
1-(4-(6-хлор-7-(2,2-дифторбензо[(1][1,3]ди оксол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
459,10
201
1-(4-(6-хлор-7-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]д иоксин-5-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
437,1
202
pC'Yy^N
1-(4-(6-хлор-7-(2-метоксинафтален-1 -ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
459,15
Структура
Название
Способ
[М+Н]
203
HOCINpV^N F
1-(4-(6-хлор-7-(2,3-дифтор-6-гидроксифенил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
431,10
204
F3CVV*N
1-(4-(7-(2,4-дифторфенил)-6-(трифторметил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
449,15
205
5-(4-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлорхиназолин-7-ил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он
448,15
206
CIYV*N
FAAF
1-(4-(6-хлор-7-(2,4-дифтор-5-гидроксифенил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
431,10
Структура
Название
Способ
[М+Н]
207
1-(4-(7-(2-хлор-5-гидроксифенил)-6-(трифторметил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
463,15
208
CF3 . 1 HO "n "^т N
1-(4-(7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-6-(трифторметил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
447,20
209
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-
(трифторметил)фенил) хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
465,15
210
CIYV*N
1-(4-(6,8-дихлор-7-(2-фторфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
431,10
Структура
Название
Способ
[М+Н]
211
2-(4-(4-акрилоилпиперазин-1 -
ил)-6-(трифторметил)хиназо лин-7-ил)бензамид
456,15
212
1-(4-(6-(трифторметил)-7-(2-(трифторметил)фенил) хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
481,20
213
^AA
NH2
2-(4-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлорхиназолин-7-
ил)бензолсульфонами д
458,10
214
1-(4-(6-хлор-7-
(хинолин-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
430,10
Структура
Название
Способ
[М+Н]
215
1-(4-(6-хлор-3-этинил-7-(2-
фторфенил)хинолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
430,10
216
Fci^AN
1-(4-(6-хлор-7-(3,6-дифтор-2-гидроксифенил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
431,15
217
HVYT^
1 -(4-(6-хлор-7-(2-хлор-5-гидроксифенил)-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
447,05
218
UUUL ^
Til N U^OH
1-(4-(7-(2-гидроксинафтален-1 -
ил)-6-(трифторметил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
479,20
Структура
Название
Способ
[М+Н]
219
N 1
(Е)-1-(4-(6-хлор-7-(2,4-дифторфенил)хиназол ин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он
472,10
220
HOCIYWCN
4.(4.
акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлор-7-(2-фтор-6-
гидроксифенил)хинол ин-3-карбонитрил
437,15
221
1-(4-(6-хлор-7-(2,4-дифторфенил)цинноли н-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
415,10
222
1-(4-(6-хлор-7-(2-(1-метилциклопр опил)ф е нил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
433,20
Структура
Название
Способ
[М+Н]
223
1-(4-(6-хлор-7-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
434,15
224
1-(4-(6-хлор-7-(2,4-дифторфенил)-8-
фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
433,10
225
1-(4-(6-хлор-7-(2-(трифторметил)фенил) циннолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
447,05
226
У^^Г N
N-N
1-(4-(6-хлор-7-(1-метил-1 Н-индазол-3-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
433,05
Структура
Название
Способ
[М+Н]
227
HOClvpV^N
[Гтт ^
UkpF
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-
(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
431,05
228
N 1
^ AA J
(Е)-1-(4-(6-хлор-7-(2-фторфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он
454,15
229
N 1
AA-J
kAFF
(Е)-1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фторфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он
472,15
230
N 1
rr' y
AA-J
^AFF
(Е)-4-(диметиламино)-1-(4-(8-фтор-6,7-бис(2-фторфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бут-2-ен-1 -он
532,25
Структура
Название
Способ
[М+Н]
231
HOCIYYS
1-(4-(6-хлор-7-(2-фтор-6-
гидроксифенил)цинно лин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
413,10
232
Fci^AN
AJAN^
AJRNH2
2-(4-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлорхиназолин-7-ил)-3-фторбензамид
440,10
233
HoclNpv^N
^^CF3
1-(4-(6-хлор-7-(2-гидрокси-6-(трифторметил)фенил) хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
463,10
234
N CI^A^N k=A\ F
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил- Ш-индазол-
4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
451,1
Структура
Название
Способ
[М+Н]
235
НОС1у^Ам
LR F
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-гидроксинафтален-
1 -ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
463,10
236
2-(4-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-7-ил)бензамид
440,10
237
N=F3CYY^N
1-(4-(7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-6-(трифторметил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
467,20
238
HN^kp^N-N
1-(4-(6-хлор-7-(5-метил-1 Н-индазол-4-ил)циннолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
433,10
Структура
Название
Способ
[М+Н]
239
FAAF
(Е)-этил-4- (4- (6-хлор-
7-(2,4-дифторфенил)хиназол ин-4-ил)пиперазин-1 -ил)-4-оксобут-2-еноат
487,10
240
8-(4-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлорхиназолин-7-ил)хинолин-2(1Н)-он
446,10
241
CN |
<чАА
CIYRN
(Е)-2-(4-(6-хлор-7-(2-фторфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -
карбонил)-4-метилпент-2-ен-нитрил
464,10
242
Clv^^/L/CN
4.(4.
акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-
фторфенил)хинолин-3-карбонитрил
439,10
Структура
Название
Способ
[М+Н]
243
fN^CN
F3CC'W^N
2- (1 -акрилоил-4- (6-хлор-8-фтор-7-(2-(трифторметил)фенил) хиназолин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетонитрил
504,10
244
N== CI\AN
HNJJ\ AA -J
1-(4-(6-хлор-7-(5-метокси-1 Н-индазо л-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
449,10
245
CN s^.
ciyAN kAF
(Е)-2-(4-(6-хлор-7-(2-фторфенил)хиназолин-
4-ил)пиперазин-1 -карбонил)-3-(тиазол-5-ил)акрилонитрил
505,10
246
HOCIYYVCN
At" N
4.(4.
акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлор-8-фтор-7-
(2-фтор-6-гидроксифенил)хинол ин-3-карбонитрил
455,15
Структура
Название
Способ
[М+Н]
247
С1АрЛм FAF
1-(4-(6-хлор-7-(2,4-дифторфенил)хиназол ин-4-ил)пиперазин-1 -ил)-4-гидроксибут-2-
ИН-1-ОН
443,1
248
ll 1 1 JL л
OH OH
1-(4-(6-хлор-8-фтор-2-(2-
гидроксиэтиламино)-7-(3-
гидроксинафтален-1 -ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
522,30
249
1-(4-(6-хлор-7-(3-метоксинафтален-1 -ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
459,1
Структура
Название
Способ
[М+Н]
250
1-(4-(6-хлор-7-(2-гидрокси- 5,6,7,8-тетрагидронафтален-1 -ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
449,10
251
1-(4-(6-хлор-7-(3-гидроксинафтален-1 -ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
445,10
252
kAFF
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-
фторфенил)хиназолин-4-ил)-2-этинилпиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
439,10
253
N==\ C'Yvn
HN Y Jl A X
[ YT i
1-(4-(6-хлор-2-(2-(диметиламино)этилам
ино)-8-фтор-7-(5-метил-1 Н-индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
537,4
Структура
Название
Способ
[М+Н]
254
N=, C'> AY^N
HN'YVV4N^S
AA F /N^
1-(4-(6-хлор-2-((диметиламино)метил )-8-фтор-7-(5-метил-Ш-индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
508,3
255
civ ^\ JL
N-NH Y^T N
ks JH F
1-(4-(6-хлор-7-(5,6-диметил-1 Н-индазо л-7-ил)-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
465,1
256
но^р^
ОДу
LvJ F OH
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафтален-1 -ил)хиназолин-4-ил)-2-
(гидроксиметил)пипер азин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
493,3
Структура
Название
Способ
[М+Н]
257
N==\ CINAtn
HN 1 11 JL A УУу N NH
ksJV F 1
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил- 1Н-индазол-
4-ил)-2-(метиламино)хиназоли н-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
480,2
258
1-(4-(6-хлор-7-(2-гидроксинафтален-1 -ил)циннолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
445,1
259
CN 0-^\
CIVAN
(Е)-2-(4-(6-хлор-7-(2-фторфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -карбонил)-3-(4-метилоксазол-2-ил)акрилонитрил
503,2
260
4.(4.
акрилоилпиперазин-1 -
ил)-6-хлор-7-(2-гидроксинафтален-1 -ил)хинолин-3-карбонитрил
469,1
Структура
Название
Способ
[М+Н]
261
CN I
CIVAN
(Е)-2-(4-(6-хлор-7-(2-фторфенил)хиназолин-
4-ил)пиперазин-1 -карбонил)-5-гидрокси-4,4-диметилпент- 2- ен-нитрил
494,4
262
HN 1 i A J у Jp N
1-(4-(6-хлор-7-(6-метил-1 Н-индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
494,3
263
N CN
yvAAN^
FAAF
(Z)-4-(4-(6-xjiop-7-(2,4-дифторфенил)хиназол ин-4-ил)пиперазин-1 -ил)-4-оксобут-2-ен-нитрил
440,1
264
Civ ^\ JL N-NH V^T^N
^jPp^^N^ CI
1 -(4-(6-хлор-7-(5-хлор-Ш-индазол-7-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
454,1
Структура
Название
Способ
[М+Н]
265
HO^V^T^N
2-(4-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлорхиназолин-
7-ил)-3-гидроксибензонитрил
420,1
266
N==\ С1чЛгм
HN 1 Ji A ^
V* N CI
1 -(4-(6-хлор-7-(6-хлор-Ш-индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
453,1
267
HOJ I
1-(4-(6-хлор-7-(2-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-
ил)фенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
455,1
268
Ck /\ Jk N-NH V N
1-(4-(6-хлор-7-(6-метил-1 Н-индазол-7-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
433,2
Структура
Название
Способ
[М+Н]
269
4.(4.
акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-гидроксинафтален-1 -ил)хинолин-3-карбонитрил
487,1
270
HN V Jl JL J
^ JjT N
4.(4.
акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлор-7-(5-метил-Ш-индазол-4-ил)хинолин-3-карбонитрил
457,1
271
kAFF
1-(4-(8-фтор-7-(2-фторфенил)-6-(трифторметил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
449,2
272
LJ F
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафтален-
1 -ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
463,2
Структура
Название
Способ
[М+Н]
273
F3C . 1 HO f| ^[ N
kAFF
1-(4-(8-фтор-7-(2-фтор-6-
гидроксифенил)-6-(трифторметил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
465,2
274
Civ /\ Jk N-NH Y N
УУ F
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(6-метил- Ш-индазол-
7-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
451,2
275
AYY^
rrW
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-
(4-фтор-2-(трифторметил)фенил) хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
483,2
276
CIYAN
1-(4-(7-(3-(1Н-пиразол-5-ил)фенил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
445,2
Структура
Название
Способ
[М+Н]
277
FC'^AN
1-(4-(6-хлор-7-(3,6-
дифтор-2-гидроксифенил)-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
449,1
278
%Jl F
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-(2-гидроксипропан-2-
ил)фенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
455,2
279
kAOH
1-(4-(7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-6-(трифторметил)циннол ин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
447,2
280
HOC'Y^AN
F^pF
1-(4-(6-хлор-7-(2,4-
дифтор-6-гидроксифенил)-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
449,1
Структура
Название
Способ
[М+Н]
281
CIW^N
<\ 1 ^ 1 A j
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-5-(1Н-имидазол-4-ил)фенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
481,2
282
CN I
H0CIV^T^N kAFF
(Е)-2-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -карбонил)-4-метилпент-2-ен-нитрил
498,2
283
ill ^ AF
(Е)-2-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -карбонил)-3-(тиазол-5-ил)акрилонитрил
539,2
284
CN r^fl Y N
но01^^^^
kApF
(Е)-2-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -карбонил)-3-(пиридин-2-ил)акрилонитрил
533,2
Структура
Название
Способ
[М+Н]
285
A^CF3F
4.(4.
акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-
(трифторметил)фенил) хинолин-3-карбонитрил
489,2
286
^oCI
1-(4-(6,8-дихлор-7-(2-метоксинафтален-1 -ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
494,1
287
AF 1
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-
(2-метокси-6-метилфенил)хиназоли н-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
441,2
288
HN-^ F
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(Ш-индол-З-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
436,1
Структура
Название
Способ
[М+Н]
289
ноС1у^уА
Агт N^
1 -(4-(6-хлор-7-(2-хлор-6-гидроксифенил)-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
448,0
290
1 -(4-(6-хлор-7-(2-хлор-6-метилфенил)-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
427,1
291
4.(4.
акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафтален-1 -ил)хинолин-3-карбонитрил
487,1
292
VV^N
1-(4-(7-(2,4-дифторф енил)- 8 - фтор -6-метилхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
413,2
Структура
Название
Способ
[М+Н]
293
N CI^A^CN
HN V 11 A J
^ JP 1 N
4.(4.
акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлор-8-фтор-7-(5-метил- Ш-индазол-4-ил)хинолин-3-карбонитрил
475,2
294
fNACN
HN 1 11 A J
УУ F
2- (1 -акрилоил-4- (6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1 Н-индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетонитрил
490,2
295
N 1
N==, CIYV^N
HN 1 11 J ^
TYY
(Е)-1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он
508,2
296
^ 1 JL *J
pAFF
1-(4-(7-(2,4-дифторф енил)- 6,8-дифторхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
417,22
Структура
Название
Способ
[М+Н]
297
HN 1 11 JL ^
1-(4-(6,8-дифтор-7-(5-метил-1 Н-индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
435,3
298
N-NHF"Y^5:::T;'N
1-(4-(6,8-дифтор-7-(6-метил-1 Н-индазол-7-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
435,3
299
HO FY%^N
kAFF
1-(4-(6,8-дифтор-7-(2-
фтор-6-гидроксифенил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
415,3
300
HN VIA A W/°
^ jp N О ^
1-(4-(6-хлор-7-(5-метил-1 Н-индазол-4-
ил)-2-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
519,3
Структура
Название
Способ
[М+Н]
301
N 1
HOC'V^5T> N
kAFF
(Е)-1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он
488,2
302
HN Y Jl A J kA <4
1-(4-(6-хлор-8-метокси-7-(5-метил-Ш-индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
463,3
303
Til 1^
1-(4-(6,8-дихлор-7-(2-гидроксинафтален-1 -ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
479,1
304
HN' Y Jl JL JL
УУ F WN'
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил- Ш-индазол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
517,0
Структура
Название
Способ
[М+Н]
305
1-(4-(7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-6-(трифторметил)циннол ин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
467,2
306
1-(4-(6-хлор-7-(2,4-дифторфенил)-8-метоксихиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
445,2
307
F CIYV^N
kAFF
1-(4-(6-хлор-7-(5-(дифторметил)-2-
фторфенил)-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
461,2
308
N-NH || ^Tl^ F
4.(4.
акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлор-8-фтор-7-(6-метил- Ш-индазол-7-ил)хинолин-3-карбонитрил
475,1
Структура
Название
Способ
[М+Н]
309
HN' 1 J J A N
iOCXN i>
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил- 1Н-индазол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-5-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
517,1
310
N 1
IL ^L ^L
%J F OH
(Е)-6-хлор-4-(4-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)пиперазин-1 -
ил)-8-фтор-7-(3-гидроксинафтален-1 -ил)хинолин-3-карбонитрил
544,2
311
0 HN 1 Jl A j F
(Е)-4-амино-1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-
метил-1 Н-индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бут-2-ен-1 -он
480,2
312
N=^ CI"Y^Y^N
HN 1 Jl Jk A /
1-(4-(6-хлор-7-(5-метил-1 Н-индазол-4-
ил)-2-(метиламино)хиназоли н-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
462,3
Структура
Название
Способ
[М+Н]
313
АонОч
1-(4-(6-хлор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-метоксихиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
443,2
314
HN'UC^NA°^N^
1-(4-(6-хлор-2-(2-(диметиламино)этокси )-7-(5-метил-1Н-
индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
520,4
315
N=^ CIYY^N
HN 1 11 A J AA F
(Е)-1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)-4-гидроксибут-2-ен-1 -он
481,3
316
N=. CIYAN
HN 1 Jl A 1 J
jj^^^ N О
1-(4-(6-хлор-7-(5-метил-1 Н-индазол-4-ил)-2-(тетрагидро-2Н-
пиран-3-илокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
533,3
Структура
Название
Способ
[М+Н]
317
N 1
HN V Jl A J
(Е)-6-хлор-4-(4-(4-(диметиламино)бут-2-
еноил)пиперазин-1 -ил)-8-фтор-7-(5-метил-Ш-индазол-4-ил)хинолин-3-карбонитрил
532,3
318
CF3 N
1-(4-(6-хлор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-5-(трифторметил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
481,1
319
N=, CIYY"N
HN 1 ii A A^
N NH2
1 -(4-(2-амино-6-хлор-7-(5-метил-1Н-
индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
448,2
320
cNr°H
HN \ Jl A J
III
AA F
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил- Ш-индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)-2-
(гидроксиметил)пипер азин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
481,2
Структура
Название
Способ
[М+Н]
321
CIYY^N
РЛЛР он
1-(4-(6-хлор-7-(2,4-дифторфенил)-8-гидроксихиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
431,1
322
N==\ CIYY^N (T^
HN 1 Ji J A A^N
YiT N N ^ Uk F H
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил- Ш-индазол-4-ил)-2-( 1 -метил-1Н-
пиразол-4-иламино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
546,2
323
N=, CL N 1 WA F
1-(4-(6-хлор-2-(2-(диметиламино)этокси )-8-фтор-7-(5-метил-Ш-индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
538,2
324
L^J F
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(3 -метил-1 Н-индазо л-
7-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
451,1
Структура
Название
Способ
[М+Н]
325
N 1
ЦА F OH
(Е)-1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафтален-1 -
ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он
520,3
326
HN' X Jl JL L
4.(4.
акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлор-7-(5-метил-
Ш-индазол-4-ил)хино лин- 2(1Н)-он
448,2
327
HN L 11 J J
r Y Y N
АУ F
1- (4-(6-хлор-8-фтор-7-
(5-метил- 1Н-индазол-
4-ил)хиназолин-4-ил)-
2- метилпиперазин-1 -
ил)проп-2-ен-1 -он
465,2
328
kA F OH
(Е)-1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафтален-1 -ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бут-2-ен-1 -он
477,2
Структура
Название
Способ
[М+Н]
329
N==\ Cl N HN V JU 1 /\ /\ /
1-(4-(6-хлор-2-(3-(диметиламино)пропо кси)-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
534,3
330
HN V 11 J А X/ ТГ N N ^
Uk H
1-(4-(6-хлор-7-(5-метил-1 Н-индазол-4-
ил)-2-(тетрагидрофуран-3-иламино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
518,3
331
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-фтор-1Н-индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
455,1
332
N=- CIN|^Y^N
HN'v A .A A s
F N
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил- Ш-индазол-4-ил)-2-(тиазол-5-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
534,1
Структура
Название
Способ
[М+Н]
333
CY^N/
N 1
hn'v A JL A A s fffN l>
(Е)-1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-2-
(тиазол-5-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он
591,1
334
HN-N
(R)-l-(4-(6-xnop-8-фтор-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
451,2
335
AJ F OH
(Е)-4-амино-1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-
гидроксинафтален-1 -ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)бут-2-ен-1 -он
492,2
Структура
Название
Способ
[М+Н]
336
N Cl^l^CN HN 1 Jl A J
k^JJ\ F
4-(4-акрилоил-3-метилпиперазин-1 -ил)-6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1 Н-индазол-4-ил)хинолин-3-карбонитрил
489,2
337
kyJ F
F F
1-(4-(6-хлор-7-(3-(дифторметил)нафтале н-1-ил)-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
497,2
338
N=, CIYV^N
VjAj^N N
1-(4-(6-хлор-2-(диметиламино)-8-фтор-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
494,4
Структура
Название
Способ
[М+Н]
339
HN' 1 A JL A / 1^ N 0 N
1-(4-(6-хлор-2-(3-(диметиламино)пропо
кси)-8-фтор-7-(5-метил-1 Н-индазол-4-
ил)хиназолин-4-
ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
552,2
340
F J
NJ CIYV^N
HN 1 11 JL J
Lsjy F
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(З-фтор-5-метил-Ш-индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
469,1
341
HOC'Y^[^N I
kAFF
1-(4-(6-хлор-2-(2-(диметиламино)этокси )-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
518,2
342
WA F
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил- Ш-индазол-
4-ил)-2-(2-морфолиноэтокси)хин азолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
580,2
Структура
Название
Способ
[М+Н]
343
F N
kAF
1-(4-(6-хлор-5-фтор-7-
(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
431,2
344
1-(4-(6-хлор-2-(диметиламино)-8-фтор-7-(3-гидроксинафтален-1 -ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
506,3
345
U I "
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафтален-
1-ил)-2-(метиламино)хиназоли н-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
492,2
Структура
Название
Способ
[М+Н]
346
%3 F OH
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафтален-1 -ил)хиназолин-4-ил)-2-
((диметиламино)метил )пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1-он
520,2
347
N^ CIYY^N RO
HN V ii J JL Ay
Г YY N N ^
Uk F H
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил- Ш-индазол-
4-ил)-2-(тетрагидрофуран-3-иламино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
536,3
348
1-(4-(6-хлор-7-(3-гидроксинафтален-1 -
ил)-8-метоксихиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
475,3
Структура
Название
Способ
[М+Н]
349
AJ F3C N л ^
U I H
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафтален-
1-ил)-2-(1-(2,2,2-трифторэтил)пирролид ин-3-
иламино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
629,3
350
1-(4-(7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-6-(трифторметил)циннол ин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
467,3
351
UyLAN^N
1.(4.(7.(3. гидроксинафтален-1 -
ил)-6-(трифторметил)циннол ин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
479,2
Структура
Название
Способ
[М+Н]
352
Uk i H *
1-(4-(6-хлор-8-фтор-2-(2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этиламино)-7-(5-метил-1 Н-индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
575,2
353
(S)-l-(4-(6-xnop-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
431,2
354
AY F3C N D ^
HN 1 Ji J Л Ay
Uk J H
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил- Ш-индазол-
4-ил)-2-(1-(2,2,2-трифторэтил)пирролид ин-3-
иламино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
617,3
Структура
Название
Способ
[М+Н]
355
1-(4-(6-хлор-2-(2-(диметиламино)этилам
ино)-8-фтор-7-(3-гидроксинафтален-1 -ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
549,3
356
HN' 1 Jl JL JL
yVy^N N CF3 Uk F H
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил- Ш-индазол-
4-ил)-2-(2,2,2-трифторэтиламино)хи назолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
548,3
357
HN 1 1 JL jj
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил- Ш-индазол-
4-ил)-2-(3-морфолинопропокси)х иназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
594,2
Структура
Название
Способ
[М+Н]
358
AA A A A
xxr s
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил- Ш-индазол-4-ил)-2-(2-(пирролидин-1 -ил)этокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
564,2
359
All I J
kAFF
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(6-фтор-З-метил-Ш-индазол-7-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
469,1
360
I JL 1 A A
VT 6
OH N-'
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафтален-
1-ил)-2-(1-метилпирролидин-3-иламино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
561,4
Структура
Название
Способ
[М+Н]
361
1-(4-(6-хлор-2-((2-(диметиламино)этил)( метил)амино)-8-фтор-7-(3-
гидроксинафтален-1 -ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
563,4
362
1-(4-(6-хлор-7-(2-((диметиламино)метил )-6-фторфенил)-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
472,3
363
HN 1 JU A A
V* 7Г N NH
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил- Ш-индазол-4-ил)-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
563,4
Структура
Название
Способ
[М+Н]
364
VW^N^NH OH CF3
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафтален-
1-ил)-2-(3,3,3-трифторпропиламино) хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
560,30
365
HN V JU A A
Tf N NH
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил- Ш-индазол-4-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
550,30
366
N=- C'> f^I N HN \ JU J UCT ^
O^NH
N-(2-(4-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлор-8-фтор-7-(5-метил- Ш-индазол-
4-ил)хиназолин-2-илокси)этил)ацетамид
552,35
Структура
Название
Способ
[М+Н]
367
N=r, CINf <::Y^N
HN4.W JAA A
xxr s
1-(4-(6-хлор-2-(2-(диметиламино)этокси )-8-фтор-7-(5-метил-
Ш-индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)-2-метилпиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
552,30
368
kAFF
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(6-фтор-1Н-индазол-7-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
455,1
369
HN4.W JAA A
УТт N 0
\=/
1-(4-(6-хлор-8-фтор-2-(2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этокси)-7-(5-метил-Ш-индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
575,2
Структура
Название
Способ
[М+Н]
370
HOCIN^AN
(R)-l-(4-(6-xjiop-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназо лин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
431,2
371
N=^ C'YY^N
нк A JL Ak A /
XXT ^
1-(4-(6-хлор-2-((2-(диметиламино)этил)( метил)амино)-8-фтор-7-(5-метил-1Н-
индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
551,35
372
HN 1 JU J A Г YY N NH
XXT ^
N-'
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил- Ш-индазол-
4-ил)-2-(1-метилпирролидин-3-иламино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
549,30
Структура
Название
Способ
[М+Н]
373
HN. 1 Jl JL A
У у Y N O
ACT ^
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил- Ш-индазол-4-ил)-2-(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
593,30
374
^ci^AN
OH /N^
1-(4-(6-хлор-2-(2-(диметиламино)этокси
)-8-фтор-7-(3-гидроксинафтален-1 -ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
550,25
375
HNA JL JL A
у^лр N о
^F Л
N-N
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил- Ш-индазол-4-ил)-2-( 1 -метил-1Н-
пиразол-4-илокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
547,25
Каждое из соединений в таблице 1 получали и анализировали путем масс-спектрометрии и/или *Н ЯМР. Экспериментальные данные масс-спектрометрии включены в таблицу 1 выше. Иллюстративные процедуры синтеза описаны более подробно ниже и в примерах. Общие способы, посредством которых можно получить соединения, представлены ниже и указаны в таблице 1 выше.
Следует понимать, что в настоящем описании комбинации заместителей и/или переменных показанных формул допустимы, только если такие дополнения приводят к стабильным соединениям.
Специалистам в данной области также будет понятно, что в способах получения соединений, описанных в данном документе, функциональные группы промежуточных соединений могут нуждаться в защите подходящими защитными группами. Такие функциональные группы включают без ограничения гидрокси, амино, меркапто и карбоновую кислоту. Подходящие защитные группы для гидрокси включают триалкилсилил или диарилалкилсилил (например, "грет-бутилдиметилсилил, mpem-бутилдифенилсилил или триметилсилил), тетрагидропиранил, бензил и т. п. Подходящие защитные
группы для амино, амидино и гуанидино включают трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т. п. Подходящие защитные группы для меркапто включают -C(0)-R" (где R" представляет собой алкил, арил или арилалкил), /?-метоксибензил, тритил и т. п. Подходящие защитные группы для карбоновой кислоты включают алкил, арил или арилалкиловые сложные эфиры. Защитные группы необязательно добавляют или удаляют в соответствии со стандартными методиками, которые известны специалисту в данной области, и как описано в данном документе. Применение защитных групп подробно описано в Green, T.W. и P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley. Как будет понятно специалисту в данной области, защитная группа также может представлять собой полимерную смолу, такую как смола Ванга, смола Ринка или 2-хлортритилхлоридная смола.
Специалисту в данной области также будет понятно, что несмотря на то, что такие защищенные производные соединений по настоящему изобретению могут не обладать фармакологической активностью как таковой, их можно вводить млекопитающему и впоследствии они могут преобразовываться в ходе обмена веществ в теле с образованием соединений по настоящему изобретению, которые являются фармацевтически активными. Такие производные, следовательно, можно описать как "пролекарства". Все пролекарства соединений по настоящему изобретению включены в объем настоящего изобретения.
Более того, все соединения по настоящему изобретению, которые существуют в свободной основной или кислотной форме, могут быть преобразованы в их фармацевтически приемлемые соли путем обработки соответствующим неорганическим основанием, или органическим основанием, или кислотой с помощью способов, известных специалисту в данной области. Соли соединений по настоящему изобретению могут быть преобразованы в их свободную основную или кислотную форму с помощью стандартных методик.
Следующие общие схемы реакций демонстрируют иллюстративные способы получения соединений структуры (I):
(D,
или их фармацевтически приемлемой соли, таутомера или стереоизомера, где R1,
R2a, R3a, R3b, R4a, R4b, G1, G2, L1, L2, m1, m2, A, B, W, X, Y, Z и E являются такими,
как указано выше. Для упрощения иллюстрирования многие из данных схем, которые следуют далее, иллюстрируют фрагмент "R2". Фрагмент R2 предназначен для включения любого из R2a, R2b или R2c. Следует понимать, что специалист в данной области сможет получить такие соединения подобными способами или объединяя другие способы, известные специалисту в данной области. Также следует понимать, что специалист в данной области сможет получить подобным образом, как описано ниже, и другие соединения структуры (I), конкретно не проиллюстрированные ниже, с использованием соответствующих исходных компонентов и при необходимости модифицируя параметры синтеза. Как правило, исходные компоненты можно получить из таких источников, как Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI и Fluorochem USA и т. д., или синтезировать в соответствии с источниками, известными специалисту в данной области (см., например, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)), или получить, как описано в данном документе.
HCONH,
или формамидинацетат, EtOH или триметилортоформиат, NH4OAc, МеОН
5зь
R4a
R> mN'B°C HNsAm1
,10'
or о
R9 or ,
4R4a
A-7
Варианты осуществления соединения структуры (I) (например, соединения А-7) могут быть получены в соответствии с общей схемой реакции 1 ("Способ А"), где R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 и m2 являются такими, как определено выше в данном документе. Показанные на общей схеме реакции 1 соединения структуры А-1 можно приобрести из коммерческих источников или получить в соответствии со способами, известными специалисту средней квалификации в данной области. Реакция А-1 в условиях Судзуки дает в результате А-2. Реакция соединений структуры А-2 с формамидом или другими подходящими реагентами, такими как формамидинацетат или триметилортоформиат, дает в результате хиназолины структуры А-3. А-3 хлорируют в соответствующих условиях (например, SOCh, POCI3/PCI5 или РОСЬ) с получением хлорхиназолина А-4. Реакция А-4 с защищенным соответствующим образом гетероциклом в основных условиях дает в результате А-5. Соответствующие
защитные группы включают бутилоксикарбонил (ВОС), как показано на общей схеме реакции 1, а также другие защитные группы, известные в данной области. Снятие защитной группы с А-5 с последующим ацилированием хлорангидридом (или сульфонилхлоридом) или кислотой и соответствующими активирующими реагентами дает в результате А-7.
Общая схема реакции 2
он С|
А^ГЧУ^ HCONH2 Bfff4S*| N SOCI2' dmf.xo0"1(tm)kom Bj44sAN
> ANH2 ИЛИ формамидинацетат, EtOH илиРОС13, PCI5*(tm)K0M VAN^
RZ ""Z Т~Г " , ; ?
В-2
ИЛИ триметилортоформиат, R илиРОС13, собратньш R2
A-1 NH/tOAc, MeOH B"1 холодильником
> N'B0C R^N^R4b
R4a , B;v^AM R1B(°H)2 ,
f 1 i *~ A-5
Основание Сочетание no
R2 N Судзуки B-3
В качестве альтернативы, варианты осуществления соединения структуры (I) (например, соединения А-7) могут быть получены в соответствии с общей схемой реакции 2 ("Способ В"), где R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 и m2 являются такими, как определено выше в данном документе. Соединения структуры А-1 получают или приобретают как описано выше. Обработка А-1 формамидом или другими подходящими реагентами, такими как формамидинацетат или триметилортоформиат, дает в результате хиназолины структуры В-1. Затем В-1 можно хлорировать с получением В-2 и обеспечивать реакцию с защищенным соответствующим образом гетероциклом в основных условиях с получением В-3, как описано выше для способа А. Затем сочетание по Судзуки дает в результате А-5, которое можно преобразовать в А-7, как описано выше в способе А.
Другие варианты осуществления соединения структуры (I) (например, соединения С-6) могут быть получены в соответствии с общей схемой реакции 3 ("Способ С"), где R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 и m2 являются таким, как определено выше в данном документе. Как показано на общей схеме реакции 3, соединения структуры С-1, которые могут быть приобретены из коммерческих источников или получены в соответствии с хорошо известными процедурами, вступают в реакцию с тозилгидразином с получением С-2. Затем хлорирование С-2 соответствующим реагентом(реагентами), например, тионилхлоридом, дает в результате С-3, которое может вступать в реакцию в основных условиях с защищенным соответствующим образом гетероциклом (PG = защитная группа или Ci-Сбалкил) с получением индазола С-4. Тозильную группу удаляют из С-4 посредством обработки гидроксидом натрия в THF/H2O с получением С-5. Затем удаление защитной группы азота и ацилирование или тиоацилирование, как описано в способе А, дает в результате необходимое соединение С-6.
Другие варианты осуществления соединения структуры (I) (например, соединения D-9) могут быть получены в соответствии с общей схемой реакции 4 ("Способ D"), где R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 и m2 являются такими, как определено выше в данном документе. Как показано на общей схеме реакции 4, бензальдегид D-1 обрабатывают в условиях восстановительного аминирования с получением D-2. Образование тозил-защищенного амина (D-3) с последующей обработкой соответствующей кислотой Льюиса (например, А1СЬ) дает в результате изохинолин D-4. Окисление D-4 мета-хлорпербензойной кислотой (тСРВА) дает в результате D-5, который можно хлорировать посредством обработки соответствующим реагентом, таким как РОСЬ. Хлорид D-6 затем обрабатывают посредством способа, аналогичного описанному для способа В, с получением D-9.
Е-1
О О EtO^AoEt OEt NH2 120°C
с обратным холодильни
10%NaOH, ком
с обратным холодильни |
рЗЬ
RAN'Boc
HNsAm1 7^R4b
n4a
Основание
310
Другие варианты осуществления соединения структуры (I) (например, соединения Е-9) могут быть получены в соответствии с общей схемой реакции 5 ("Способ Е"), где R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 и m2 являются такими, как определено выше в данном документе. Как показано на общей схеме реакции 5, анилин Е-1, который может быть приобретен из коммерческих источников или получен посредством хорошо известных процедур, может вступать в реакцию с диэтил-2-(этоксиметилен)малонатом с получением Е-2. Е-2 затем может быть циклизирован при нагревании в соответствующем высококипящем растворителе (например, PI12O) с получением хинололна Е-3. Омыление Е-3 с последующим декарбоксилированием дает в результате Е-4 и Е-5 соответственно. Е-5 затем обрабатывают посредством способа, аналогичного описанному для способа В с получением Е-9.
N Н
F-1
R3b
R> mN2'BOC HN-JW
R4a
Основание
л Вое
R3bgN^R4b R3a^N*Va
,10
R3b R3^N^R4a
V^NARe F-6
Другие варианты осуществления соединения структуры (I) (например, соединения F-6) могут быть получены в соответствии с общей схемой реакции 6 ("Способ F"), где R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 и m2 являются такими, как определено выше в данном документе. Как показано на общей схеме реакции 6, А-1 циклизируют до хиназолиндиона F-1 путем обработки мочевиной. Хлорирование F-1 путем обработки РОСЬ с последующей реакцией с защищенным гетероциклом дает в результате F-2 и F-3 соответственно. Заместитель R6 вводят путем SNAr-реакции G-3 с LG-R6, где LG представляет собой соответствующую уходящую группу. Например, если R6 представляет собой циано или алкокси, LG представляет собой натрий или другой соответствующий катион. Затем для получения F-6 можно использовать общие процедуры, описанные выше относительно способа В.
OEt
Толуол, с обратным холодильником
G-2
OEt
R1°
Ph20, 253°С,
,4h
с обратным холодилыш ком
Другие варианты осуществления соединений структуры (I) (например, соединения G-4) могут быть получены в соответствии с общей схемой реакции 7 ("Способ G"), где R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 и m2 являются такими, как определено выше в данном документе. Как показано на общей схеме реакции 7, анилин Е-1 обрабатывают в условиях Судзуки для введения заместителя R-l. G-1 затем нагревают в толуоле с замещенным соответствующим образом ненасыщенным сложным эфиром с получением G-2. Циклизация G-2 до гидроксихинолина G-3 сопровождается нагревом в высококипящем растворителе (например, PI12O) в течение соответствующего промежутка времени. Затем следуя общим процедурам, изложенным в способе А, дает в результате G-4.
"io
рЗЬ ,3а"т2
Вое
Вое
R3bЈ,N HNsAm1
Основание
H-2
R9'
"
R3b R3^N^R4a
ух;
Q N
H-3
Другие варианты осуществления соединений структуры (I) (например, соединения Н-3) могут быть получены в соответствии с общей схемой реакции 8 ("Способ Н"), где R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 и m2 являются такими, как определено выше в данном документе. Относительно общей схемы реакции 8, тиенопиримидин Н-1 может быть получен в соответствии с хорошо известными процедурами или приобретен из коммерческих источников. Н-1 обрабатывают защищенным соответствующим образом гетероциклом в основных условиях с получением Н-2. Снятие защитной группы с последующим ацилированием или тиоацилированием в соответствии с процедурами, описанными выше затем дает в результате Н-3.
Общая схема реакции 9
Вг,
NYCI
?зь
,3а %2
-N-B°C
HNsAm1
XR4b R4a
Основание
Br,
R3b За? о
Boc
R1-B(OH)2
Сочетание no Судзуки
,10
R3b
R> mN'Boc
R3b
Y Jr*4t
Другие варианты осуществления соединения структуры (I) (например, соединения 1-4) могут быть получены в соответствии с общей схемой реакции 9 ("Способ I"), где R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 и m2 являются такими, как определено выше в данном документе. Относительно общей схемы реакции 9, хиназолин 1-1 может быть получен в соответствии с хорошо известными процедурами или приобретен из коммерческих источников. 1-1 обрабатывают защищенным соответствующим образом гетероциклом в основных условиях с получением 1-2. Реакция Судзуки 1-2 с соответствующим реагентом для введения фрагмента R1 дает в результате 1-3. С 1-3 затем снимают защитную группу и ацилируют (или тиоацилируют) в соответствии с процедурами, описанными выше, с получением 1-4.
Другие варианты осуществления соединений структуры (I) (например, соединения J-6) могут быть получены в соответствии с общей схемой реакции 10 ("Способ J"), где R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 и m2 являются такими, как определено выше в данном документе. Относительно общей схемы реакции 10, пирролопиримидинон J-1 может быть получен в соответствии с хорошо известными процедурами или приобретен из коммерческих источников. J-1 хлорируют соответствующим реагентом (например, РОС13) с получением J-2,
которое затем йодируют соответствующим реагентом, таким как N-йодсукцинимид (NIS), с получением J-3. Защита J-3 с последующей реакцией Судзуки дает в результате J-5. J-5 затем обрабатывают в соответствии с процедурами, описанными выше, с получением J-6.
Другие варианты осуществления соединения структуры (I) (например, соединения К-5) могут быть получены в соответствии с общей схемой реакции 11 ("Способ К"), где R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 и m2 являются такими, как определено выше в данном документе. Относительно общей схемы реакции 11, хиназолин К-1 может быть получен в соответствии с хорошо известными процедурами или приобретен из коммерческих источников. К-1 вступает в реакцию с соответствующим сложным эфиром в основных условиях с образованием необходимой углерод-углеродной связи. К-2 затем декарбоксилируют с получением К-3. Затем проводят реакцию Судзуки, снятие защитной группы и ацилирование или тиоацилирование, как описано в приведенных выше схемах, с получением К-5.
Другие варианты осуществления соединения структуры (I) (например, соединения L-2) могут быть получены в соответствии с общей схемой реакции
12 ("Способ L"), где R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 и m2 являются такими,
как определено выше в данном документе. В частности, соединения, где R представляет собой N-гетероцикл, могут быть успешно получены в соответствии со способом L. Относительно общей схемы реакции 12, соединение В-3 получают в соответствии со способом В и обрабатывают в условиях Бухвальда (где R1-!! представляет собой N-гетероцикл или алкиламинил) с получением L-1. Способы для реакций Бухвальда хорошо известны из уровня техники. L-1 затем преобразуют в L-2 в соответствии с приведенными выше общими процедурами.
Общая схема реакции 13
Другие варианты осуществления соединения структуры (I) (например, соединения М-3) могут быть получены в соответствии с общей схемой реакции 13 ("Способ М"), где R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R6, R9, R10, Q, m1 и m2 являются такими, как определено выше в данном документе. Относительно общей схемы реакции 13, соединение А-1 вступает в реакцию с соответствующим нитрилом (R6CN) с образованием соединения М-1. В связи с этим, R6 может представлять собой любой из описанных в данном документе фрагментов R6, например, алкил. М-1 хлорируют посредством реакции с соответствующим реагентом, таким как тионилхлорид. Затем получают соединение М-3 в соответствии с изложенными в данном документе общими процедурами, например, процедурами общей схемы реакции 2.
Общая схема реакции 14
N-1
R3b
R3> mN2-Boc
R4a
диоксан, основание
BCI3/AICI3 CH3CN
R1B(OH)2
Сочетание no Судзуки
NaNO,
кислота
Варианты осуществления соединения структуры (I) (например, соединения N-7) могут быть получены в соответствии с общей схемой реакции 14 ("Способ N"), где R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 и m2 являются такими, как определено выше в данном документе. Как показано на общей схеме реакции 14, соединения структуры N-1 могут быть приобретены из коммерческих источников или получены в соответствии со способами, известными специалисту средней квалификации в данной области. Соединение N-1 вступает в реакцию с метилнитрилом с образованием соединения N-2. Реакция N-2 с нитритом натрия в кислых условиях дает в результате циннолины структуры N-3. N-3 хлорируют в соответствующих условиях (например, SOCh, POCI3/PCI5 или РОСЬ) с
получением хлорциннолина N-4. Реакция N-4 с защищенным соответствующим образом гетероциклом в основных условиях дает в результате N-5. Соответствующие защитные группы включают бутилоксикарбонил (ВОС), как показано на общей схеме реакции 1, а также другие защитные группы, известные в данной области. Реакция Судзуки N-5 с соответствующим реагентом для введения фрагмента R1 дает в результате N-6. Снятие защитной группы с N-6 с последующим ацилированием хлорангидридом (или сульфонилхлоридом) или кислотой и соответствующими активирующими реагентами дает в результате N-7.
Общая схема реакции 15
кислота
H,0,
основание
COOH
NCS
DMF
^^s^COOH
HCONH2
CI~WANH
R2b
0-7
цг^-\^Д-,^|_| или формамидинацетат, EtOH Rr ,ь 2 или триметилортоформиат,
NH4OAc, MeOH
0-6
RVmN'B0C HN^lb
диоксан, основание
R1B(OH)2
Сочетание no Судзуки
Варианты осуществления соединения структуры (I) (например, соединения О-11) могут быть получены в соответствии с общей схемой реакции 15 ("Способ
О"), где R1, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 и m2 являются такими, как определено выше в данном документе. Как показано на общей схеме реакции 15, соединения структуры 0-1 могут быть приобретены из коммерческих источников или получены в соответствии со способами, известными специалисту средней квалификации в данной области. Соединение 0-1 восстанавливают с образованием соединения 0-2. Реакция 0-2 с 2,2,2-трихлорэтан-1,1-диолом в кислых условиях, а затем гидроксиламина гидрохлоридом, дает в результате 0-3. 0-3 циклизируют в присутствии кислоты с получением 0-4. 0-4 реагирует в присутствии Н2О2 в основных условиях с получением 0-5. 0-5 хлорируют с использованием N-хлорсукцинимида с получением 0-6. Реакция 0-6 с формамидом или другими подходящими реагентами, такими как формамидинацетат или триметилортоформиат, дает в результате хиназолин-4(ЗН)-он 0-7. 0-7 хлорируют в соответствующих условиях (например, SOCh, POCI3/PCI5 или РОСЬ) с получением хлорхиназолина 0-8. Реакция 0-8 с защищенным соответствующим образом гетероциклом в основных условиях дает в результате 0-9. Соответствующие защитные группы включают бутилоксикарбонил (ВОС), как показано на общей схеме реакции 1, а также другие защитные группы, известные в данной области. Реакция Судзуки 0-9 с соответствующим реагентом для введения фрагмента R1 дает в результате О-10. Снятие защитной группы с О-10 с последующим ацилированием хлорангидридом (или сульфонилхлоридом) или кислотой и соответствующими активирующими реагентами дает в результате 0-11.
Варианты осуществления соединения структуры (I) (например, соединения Р-10) могут быть получены в соответствии с общей схемой реакции 16 ("Способ Р"), где R1, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 и m2 являются такими, как определено выше в данном документе. Как показано на общей схеме реакции 16, соединение 0-2 хлорируют с использованием N-хлорсукцинимида с получением Р-1. Реакция Р-1 с диэтил-2-(этоксиметилен)малонатом дает в результате Р-2. Р-2 затем циклизируют путем нагрева в соответствующем высококипящем растворителе (например, PI12O) с получением хинолона Р-3. Р-3 хлорируют в соответствующих условиях (например, SOCb, POCI3/PCI5 или РОСЬ) с получением хлорхинолона Р-4. Реакция Р-4 с защищенным соответствующим
образом гетероциклом в основных условиях дает в результате Р-5. Соответствующие защитные группы включают бутилоксикарбонил (ВОС), как показано на общей схеме реакции 1, а также другие защитные группы, известные в данной области. Омыление Р-5 с последующим амидированием дает в результате Р-6 и Р-7 соответственно. Реакция Судзуки Р-7 с соответствующим реагентом для введения фрагмента R1 дает в результате Р-8. Снятие защитной группы с Р-8 с последующим ацилированием хлорангидридом (или сульфонилхлоридом) или кислотой и соответствующими активирующими реагентами дает в результате Р-9. Реакция Р-9 в присутствии кислоты дает в результате Р-10.
Общая схема реакции 17
Варианты осуществления соединения структуры (I) (например, соединения Q-2) могут быть получены в соответствии с общей схемой реакции 16 ("Способ Q"), где R1, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 и m2 являются такими, как определено выше в данном документе. Как показано на общей схеме реакции 17, снятие защитной группы соединения 0-9 с последующим ацилированием хлорангидридом (или сульфонилхлоридом) или кислотой и соответствующими активирующими реагентами дает в результате Q-1. Реакция Судзуки Q-1 с соответствующим реагентом для введения фрагмента R1 дает в результате Q-2.
Дополнительные общие способы синтеза представлены в примерах. Специалисту средней квалификации в данной области будет очевидно, что все соединения структуры (I) могут быть получены в соответствии с одним или
более способов, описанных в данном документе, или другим образом, известным в данной области. Также будет очевидно, что в некоторых случаях необходимо применять иным образом замещенные исходные материалы и/или защитные группы для получения необходимого соединения при следовании общим процедурам, описанным в данном документе. Также можно добавлять различные заместители в различных точках схемы синтеза с получением необходимого соединения.
Кроме того, специалист в данной области определит, что возможны определенные модификации приведенных выше схем и схем, представленных в примерах, с получением различных вариантов осуществления соединений структуры (I). Например, для упрощения иллюстрирования большинство общих процедур изображают получение соединений структуры (I), где L1 представляет собой связь. Однако специалист средней квалификации в данной области легко определит, что соединения, где L1 представляет собой NR7, могут быть получены путем замещения гетероцикла со следующей структурой (см., например, способ С):
где R представляет собой Н, защитную группу или Ci-Сбалкил. Фармацевтические композиции
Другие варианты осуществления относятся к фармацевтическим композициям. Фармацевтическая композиция содержит любое одно (или более) из вышеприведенных соединений и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для перорального введения. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для инъекции. В еще нескольких вариантах осуществления фармацевтические композиции содержат раскрытое в
данном документе соединение и дополнительное терапевтическое средство (например, противораковое средство). Неограничивающие примеры таких терапевтических средств описаныв данном документе ниже.
Подходящие пути введения включают без ограничения пероральное, внутривенное, ректальное, аэрозольное, парентеральное, глазное, легочное, чресслизистое, трансдермальное, вагинальное, ушное, назальное и местное введение. Кроме того, только в качестве примера, парентеральная доставка включает внутримышечные, подкожные, внутривенные, внутримозговые инъекции, а также интратекальные, непосредственные интравентикулярные, внутрибрюшинные, внутрилимфатические и интраназальные инъекции.
В определенных вариантах осуществления описанные в данном документе соединения вводят местным, а не систематическим способом, например, посредством инъекции соединения непосредственно в орган, зачастую в виде препарата-депо или состава с замедленным высвобождением. В конкретных вариантах осуществления длительно действующие составы вводят путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Более того, в других вариантах осуществления лекарственное средство доставляют целенаправленной системой доставки лекарственного средства, например, в липосоме, покрытой органспецифическим антителом. В таких вариантах осуществления липосомы направлены на орган и селективно захватываются органом. В других вариантах осуществления описанное в данном документе соединение представлено в форме состава с быстрым высвобождением, в форме состава с продленным высвобождением или в форме состава с немедленным высвобождением. В других вариантах осуществления описанное в данном документе соединение вводят местно.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением эффективны в широком диапазоне дозировок. Например, при лечении взрослых людей, дозировки от 0,01 до 1000 мг, от 0,5 до 100 мг, от 1 до 50 мг в день и от 5 до 40 мг в день являются примерами дозировок, которые применяют в некоторых вариантах
осуществления. Иллюстративная дозировка составляет от 10 до 30 мг в день. Точная дозировка будет зависеть от пути введения, формы, в которой соединение вводят, субъекта, подлежащего лечению, веса тела субъекта, подлежащего лечению, а также предпочтения и опыта лечащего врача.
В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению вводят в виде однократной дозы. Как правило, такое введение проводят посредством инъекции, например, внутривенной инъекции, с целью быстрого введения средства. Однако в случае необходимости применяют другие пути. Однократную дозу соединения по настоящему изобретению также можно применять для лечения обострения заболевания.
В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению вводят в виде многократных доз. В некоторых вариантах осуществления введение дозы осуществляют приблизительно один раз, два раза, три раза, четыре раза, пять раз, шесть раз или более шести раз в день. В других вариантах осуществления введение дозы осуществляют приблизительно один раз в месяц, один раз в две недели, один раз в неделю или один раз каждый день. В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению и другое средство вводят совместно от приблизительно одного раза в день до приблизительно 6 раз в день. В другом варианте осуществления введение соединения по настоящему изобретению и средства продолжается в течение менее приблизительно 7 дней. В еще одном варианте осуществления введение продолжается в течение более приблизительно 6, 10, 14, 28 дней, двух месяцев, шести месяцев или одного года. В некоторых случаях непрерывного введения дозы достигают и поддерживают так долго, насколько это необходимо.
Введение соединений по настоящему изобретению может продолжаться так долго, насколько это необходимо. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению вводят в течение более 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 или 28 дней. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению вводят в течение менее 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 дня.
В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению вводят длительное время на постоянной основе, например, для лечения хронических эффектов.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению вводят в дозах. В данной области известно, что вследствие межсубъективной вариабельности в фармакокинетике соединений, для оптимальной терапии необходима индивидуализация режима дозирования. Доза соединения по настоящему изобретению может быть установлена путем обычного экспериментирования в свете данного раскрытия.
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, составлены в фармацевтические композиции. В конкретных вариантах осуществления фармацевтические композиции составлены обычным способом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, содержащих наполнители и вспомогательные средства, которые облегчают обработку активных соединений в препараты, которые можно применять в области фармацевтики. Подходящий состав зависит от выбранного пути введения. Любые фармацевтически приемлемые методики, носители и наполнители применяемые в качестве подходящих для составления фармацевтических композиций описанны в данных документах: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; и Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkinsl999).
В данном документе предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие соединение структуры (I) и фармацевтически приемлемый разбавитель(разбавители), наполнитель(наполнители) или носитель(носители). В определенных вариантах осуществления описанные соединения вводят в виде
фармацевтических композиций, в которых соединения структуры (I) смешаны с другими активными ингредиентами, как в комбинированной терапии. В данном документе охвачены все комбинации активных ингредиентов, изложенных в разделе комбинированной терапии ниже и во всем данном раскрытии. В конкретных вариантах осуществления фармацевтические композиции включают одно или более соединений структуры (I).
Фармацевтическая композиция в контексте данного документа относится к смеси соединения структуры (I) с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие средства, суспендирующие средства, загустители и/или наполнители. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. В некоторых вариантах осуществления при практическом применении способов лечения или применения, предусмотренных в данном документе, терапевтически эффективные количества соединений структуры (I), предусмотренных в данном документе, вводят в фармацевтической композиции млекопитающему, имеющему заболевание, расстройство или медицинское состояние, подлежащее лечению. В конкретных вариантах осуществления млекопитающее представляет собой человека. В конкретных вариантах осуществления терапевтически эффективные количества варьируют в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, эффективности применяемого соединения и других факторов. Соединения, описанные в данном документе, применяют по отдельности или в комбинации с одним или более терапевтических средств в качестве компонентов смесей.
В одном варианте осуществления одно или более соединений структуры (I) составлены в водных растворах. В конкретных вариантах осуществления водный раствор, только в качестве примера, выбран из физиологически совместимого буфера, такого как раствор Ханка, раствор Рингера или физиологический солевой буфер. В других вариантах осуществления одно или более соединений структуры (I) составлены для чресслизистого введения. В конкретных вариантах
осуществления составы для чресслизистого введения включают проникающие вещества, которые являются подходящими для проникновения сквозь барьер. В еще одних вариантах осуществления, где соединения, описанные в данном документе, составлены для других парентеральных инъекций, соответствующие составы включают водные или неводные растворы. В конкретных вариантах осуществления такие растворы включают физиологически совместимые буферы и/или наполнители.
В другом варианте осуществления соединения, описанные в данном документе, составлены для перорального введения. Соединения, описанные в данном документе, составлены путем объединения активных соединений, например, с фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями. В различных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, составлены в виде лекарственных форм для перорального применения, которые, только в качестве примера, включают таблетки, порошки, пилюли, драже, капсулы, жидкости, гели, сиропы, настойки, эмульсии, суспензии и т. п.
В определенных вариантах осуществления фармацевтические препараты для перорального применения получают путем смешивания одного или более твердых наполнителей с одним или более соединений, описанных в данном документе, с необязательным размолом полученной в результате смеси и обработкой гранул после добавления подходящих вспомогательных средств, при необходимости, с получением таблеток или ядер драже. Подходящие наполнители, в частности, представляют собой заполнители, такие как сахара, в том числе лактоза, сахароза, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, такие как, например, кукурузных крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза; или другие, такие как поливинилпирролидон (PVP или повидон) или фосфат кальция. В конкретных вариантах осуществления необязательно добавляют разрыхлители. Только в качестве примера,
разрыхлители включают сшитую кроскармелозу натрия, поливинилпирролидон, агар или альгиновую кислоту или ее соль, например, альгинат натрия.
В одном варианте осуществления лекарственные формы, такие как ядра драже и таблетки, предусмотрены с одним или более подходящими покрытиями. В конкретных вариантах осуществления для покрытия лекарственных форм применяют концентрированные растворы сахара. Растворы сахара необязательно содержат дополнительные компоненты, такие как, только в качестве примера, гуаровая камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Красящие средства и/или пигменты также необязательно добавляют в покрытия в целях идентификации. Кроме того, красящие средства и/или пигменты необязательно применяют для характеристики различных комбинаций доз активного соединения.
В определенных вариантах осуществления терапевтически эффективные количества по меньшей мере одного из соединений, описанных в данном документе, составлены в другие лекарственные формы для перорального применения. Лекарственные формы для перорального применения включают твердые капсулы из двух частей, выполненные из желатина, а также мягкие, герметичные капсулы, выполненные из желатина и смягчителя, такого как глицерин или сорбит. В конкретных вариантах осуществления твердые капсулы из двух частей содержат активные ингредиенты в смеси с одним или более наполнителями. Заполнители включают, только в качестве примера, лактозу, связующие вещества, такие как крахмалы, и/или смазывающие вещества, такие как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторы. В других вариантах осуществления мягкие капсулы содержат одно или более активных соединений, которые растворены или суспендированы в подходящей жидкости. Подходящие жидкости включают, только в качестве примера, одно или более жирное масло, жидкий парафин или жидкий полиэтиленгликоль. Кроме того, необязательно добавляют стабилизаторы.
В других вариантах осуществления терапевтически эффективные количества по меньшей мере одного из соединений, описанных в данном документе, составлены для трансбуккального или сублингвального введения. Составы, подходящие для трансбуккального или сублингвального введения, включают, только в качестве примера, таблетки, пастилки или гели. В еще одних вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, составлены для парентеральной инъекции, в том числе составы, подходящие для болюсной инъекции или непрерывного вливания. В конкретных вариантах осуществления составы для инъекции представлены в единичной лекарственной форме (например, в ампулах) или в многодозовых контейнерах. В составы для инъекций необязательно добавляют консерванты. В еще одних вариантах осуществления фармацевтические композиции составлены в форме, подходящей для парентеральной инъекции, в виде стерильных суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных средах. Составы для парентеральной инъекции необязательно содержат средства для составления препарата, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. В конкретных вариантах осуществления фармацевтические составы для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. В дополнительных вариантах осуществления суспензии активных соединений (например, соединений структуры (I)) получают в виде соответствующих масляных суспензий для инъекций. Подходящие липофильные растворители или среды для применения в фармацевтических композициях, описанных в данном документе, включают, только в качестве примера, жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. В определенных конкретных вариантах осуществления водные суспензии для инъекций содержат вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, сорбит или декстран. Необязательно суспензия содержит подходящие стабилизаторы или средства, которые увеличивают растворимость соединений, для обеспечения получения высококонцентрированных растворов. В качестве
альтернативы, в других вариантах осуществления активный ингредиент представлен в форме порошка для составления с подходящей средой, например, стерильной апирогенной водой, перед применением.
В еще одних вариантах осуществления соединения структуры (I) вводят местно. Соединения, описанные в данном документе, составлены в виде ряда композиций для местного введения, например, растворы, суспензии, лосьоны, гели, пасты, медицинские препараты в форме стержня, бальзамы, кремы или мази. Такие фармацевтические композиции необязательно содержат солюбилизаторы, стабилизаторы, средства, увеличивающие концентрацию, буферы и консерванты.
В еще одних вариантах осуществления соединения структуры (I) составлены для трансдермального введения. В конкретных вариантах осуществления для составов для трансдермального введения применяют устройства для трансдермальной доставки и пластыри для трансдермальной доставки, и они могут представлять собой липофильные эмульсии или забуференные водные растворы, растворенные и/или диспергированные в полимере или клейком веществе. В различных вариантах осуществления такие пластыри выполняют для непрерывной, импульсной или доставки по необходимости фармацевтических средств. В дополнительных вариантах осуществления трансдермальную доставку соединений структуры (I) осуществляют посредством пластырей для ионофореза и т. п. В определенных вариантах осуществления трансдермальные пластыри обеспечивают контролированную доставку соединений структуры (I). В конкретных вариантах осуществления скорость всасывания замедляют с помощью использования мембран, регулирующих скорость, или путем включения соединения в полимерную матрицу или гель. В альтернативных вариантах осуществления для повышения всасывания применяют способствующие всасыванию вещества. Способствующие всасыванию вещества или носители включают всасываемые фармацевтически приемлемые растворители, которые облегчают проникновение через кожу. Например, в одном варианте осуществления устройства для
трансдермальной доставки представлены в форме повязки, содержащей поддерживающий элемент, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно контролирующий скорость барьер для доставки соединения в кожу хозяина с конролируемой и установленной скоростью в течение длительного периода времени, и средства для крепления устройства к коже.
В других вариантах осуществления соединения структуры (I) составлены для введения посредством ингаляции. Различные формы, подходящие для введения посредством ингаляции, включают без ограничения аэрозоли, средства для распыления или порошки. Фармацевтические композиции любого из соединений структуры (I) беспрепятственно доставляют в форме аэрозольного спрея из упаковок под давлением или небулайзера с применением подходящего газа-вытеснителя (например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа). В конкретных вариантах осуществления единичную дозу аэрозоля, находящегося под давлением, определяют, обеспечивая клапан для доставки дозируемого количества. В определенных вариантах осуществления составлены капсулы и картриджи, например, только в качестве примера, из желатина для применения в ингаляторе или порошковдувателе, содержащие порошковую смесь соединения и подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал.
В других вариантах осуществления соединения структуры (I) составлены в композиции для ректального введения, например, клизмы, ректальные гели, ректальные пены, ректальные аэрозоли, суппозитории, студенеобразные суппозитории или удерживающие клизмы, содержащие обычные суппозиторные основы, такие как масло какао или другие глицериды, а также синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон, PEG и т. п. В суппозиторных формах композиций вначале плавится легкоплавкий воск, такой как без ограничения смесь глицеридов жирных кислот, необязательно в комбинации с маслом какао.
В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции составлены любым обычным способом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, содержащих наполнители и вспомогательные средства, которые облегчают обработку активных соединений до препаратов, которые можно применять в области фармацевтики. Подходящий состав зависит от выбранного пути введения. В качестве подходящих необязательно применяют любые фармацевтически приемлемые методики, носители и наполнители. Фармацевтические композиции, содержащие соединение структуры (I) производят обычным способом, например, только в качестве примера, посредством обычных способов смешивания, растворения, гранулирования, получения драже, растирания, эмульгирования, инкапсулирования, захватывания или прессования.
Фармацевтические композиции включают по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель и по меньшей мере одно соединение структуры (I), описанное в данном документе, в качестве активного ингредиента. Активный ингредиент представлен в форме свободной кислоты или свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, способы и фармацевтические композиции, описанные в данном документе, включают применение N-оксидов, кристаллических форм (также известных как полиморфы), а также активных метаболитов данных соединений, характеризующихся тем же типом активности. Все таутомеры соединений, описанных в данном документе, включены в объем соединений, представленных в данном документе. Кроме того, соединения, описанные в данном документе, охватывают несольватированные, а также сольватированные формы с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т. п. Сольватированные формы соединений, представленных в данном документе, также предназначены для раскрытия в данном документе. Кроме того, фармацевтические композиции необязательно включают другие медицинские или фармацевтические средства, носители, вспомогательные вещества, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие средства, усилители растворимости, соли для
регулирования осмотического давления, буферы и/или другие ценные с терапевтической точки зрения вещества.
Способы получения композиций, содержащих соединения, описанные в данном документе, включают составление соединений с одним или более инертными фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями в твердой, полужидкой или жидкой форме. Твердые композиции включают без ограничения порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, саше и суппозитории. Жидкие композиции включают растворы, в которых соединение растворено, эмульсии, содержащие соединение, или раствор, содержащий липосомы, мицеллы или наночастицы, содержащие раскрытое в данном документе соединение. Полужидкие композиции включают без ограничения гели, суспензии и кремы. Форма фармацевтических композиций, описанных в данном документе, включает жидкие растворы или суспензии, твердые формы, подходящие для растворения или суспендирования в жидкости перед применением, или в виде эмульсий. Данные композиции также необязательно содержат незначительные количества нетоксических вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие средства, рН-буферные средства и т. д.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение структуры (I), в качестве иллюстрации придают форму жидкости, где средства присутствуют в растворе, в суспензии или и в той форме, и в другой. Как правило, если композицию вводят в виде раствора или суспензии, первая часть средства присутствует в растворе, а вторая часть средства присутствует в форме частиц в суспензии в жидкой среде. В некоторых вариантах осуществления жидкая композиция включает состав в форме геля. В других вариантах осуществления жидкая композиция является композицией на водной основе.
В определенных вариантах осуществления пригодные водные суспензии содержат один или более полимеров в качестве суспендирующих средств.
Пригодные полимеры включают растворимые в воде полимеры, такие как целлюлозные полимеры, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, и нерастворимые в воде полимеры, такие как сшитые полимеры, содержащие карбоксильные группы. Определенные фармацевтические композиции, описанные в данном документе, содержат мукоадгезивный полимер, выбранный, например, из карбоксиметилцеллюлозы, карбомера (полимер акриловой кислоты), поли(метилметакрилата), полиакриламида, поликарбофила, сополимера акриловой кислоты/бутилакрилата, альгината натрия и декстрана.
Пригодные фармацевтические композиции также необязательно включают солюбилизирующие средства для облегчения растворимости соединения структуры (I). Термин "солюбилизирующее средство", как правило, включает средства, которые приводят к образованию мицеллярного раствора или истинного раствора средства. Определенные приемлемые неионные поверхностно-активные вещества, например, полисорбат 80, пригодны в качестве солюбилизирующих средств, также как приемлемые для офтальмологического применения гликоли, полигликоли, например, полиэтиленгликоль 400, и простые эфиры гликолей.
Более того, пригодные фармацевтические композиции необязательно включают одно или более средств, регулирующих рН, или буферных средств, в том числе кислоты, такие как уксусная, борная, лимонная, молочная, фосфорная и хлористоводородная кислоты; основания, такие как гидроксид натрия, фосфат натрия, борат натрия, цитрат натрия, ацетат натрия, лактат натрия и трис-гидроксиметиламинометан; и буферы, такие как цитрат/декстроза, бикарбонат натрия и хлорид аммония. Такие кислоты, основания и буферы включены в количестве, необходимом для поддержания рН композиции в приемлемом диапазоне.
Кроме того, пригодные композиции также необязательно включают одну или более солей в количестве, необходимом для доведения осмотической концентрации раствора композиции до приемлемого диапазона. Такие соли
включают соли, которые содержат катионы натрия, калия или аммония и хлоридные, цитратные, аскорбатные, боратные, фосфатные, бикарбонатные, сульфатные, тиосульфатные или бисульфитные анионы; подходящие соли включают хлорид натрия, хлорид калия, тиосульфат натрия, бисульфит натрия и сульфат аммония.
Другие пригодные фармацевтические композиции необязательно включают один или более консервантов для ингибирования микробной активности. Подходящие консерванты включают вещества, содержащие ртуть, такие как мерфен и тиомерсал; стабилизированный диоксид хлора и соединения четвертичного аммония, такие как бензалкония хлорид, цетилтриметиламмония бромид и цетилпиридиния хлорид.
Еще одни пригодные композиции включают одно или более поверхностно-активных веществ для повышения физической стабильности или для других целей. Подходящие неионные поверхностно-активные вещества включают глицериды полиоксиэтиленовых жирных кислот и растительных масел, например, полиоксиэтилен (60) гидрогенизированное касторовое масло, и полиоксиэтиленовые алкилэфиры и алкилфенилэфиры, например, октоксинол 10, октоксинол 40.
Еще одни пригодные композиции включают один или более антиоксидантов для повышения в случае необходимости химической стабильности. Подходящие антиоксиданты включают, только в качестве примера, аскорбиновую кислоту и метабисульфит натрия.
В определенных вариантах осуществления водные суспендированные композиции упаковывают в однодозовые неподдающиеся повторной герметизации контейнеры. В качестве альтернативы, применяют многодозовые поддающиеся повторной герметизации контейнеры, при этом, как правило, в композицию включают консервант.
В альтернативных вариантах осуществления применяют другие системы для доставки гидрофобных фармацевтических соединений. Липосомы и эмульсии являются примерами сред для доставки или носителей, пригодных в данном документе. В определенных вариантах осуществления также применяют органические растворители, такие как N-метилпирролидон. В дополнительных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, доставляют с использованием системы с замедленным высвобождением, такой как полупроницаемые матрицы на основе твердых гидрофобных полимеров, содержащие терапевтическое средство. Различные материалы, обеспечивающие замедленное высвобождение, являются пригодными в данном документе. В некоторых вариантах осуществления капсулы с замедленным высвобождением высвобождают соединения в течение промежутка от нескольких недель вплоть до более 100 дней. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического реагента, применяют дополнительный комплекс мер для стабилизации белка.
В определенных вариантах осуществления составы, описанные в данном документе, содержат один или более антиоксидантов, металл-хелатирующие средства, соединения, содержащие тиольную группу, и/или другие общие стабилизирующие средства. Примеры таких стабилизирующих средств включают без ограничения: (а) от приблизительно 0,5% до приблизительно 2% вес/об. глицерина, (Ь) от приблизительно 0,1% до приблизительно 1% вес/об. метионина, (с) от приблизительно 0,1% до приблизительно 2% вес/об. монотиоглицерина, (d) от приблизительно 1 мМ до приблизительно 10 мМ EDTA, (е) от приблизительно 0,01% до приблизительно 2% вес/об. аскорбиновой кислоты, (f) от 0,003% до приблизительно 0,02% вес/об. полисорбата 80, (g) от 0,001% до приблизительно 0,05% вес/об. полисорбата 20, (h) аргинин, (i) гепарин, (j) декстрансульфат, (к) циююдекстрины, (1) пентозанполисульфат и другие гепариноиды, (т) двухвалентные катионы, такие как магний и цинк, или (п) их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления концентрация одного или более соединений, представленных в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, составляет менее 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002% или 0,0001% вес/вес, вес/об. или об./об.
В некоторых вариантах осуществления концентрация одного или более соединений по настоящему изобретению составляет более 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19,75%, 19,50%, 19,25%, 19%, 18,75%, 18,50%, 18,25%, 18%, 17,75%, 17,50%, 17,25%, 17%, 16,75%, 16,50%, 16,25%, 16%, 15,75%, 15,50%, 15,25%, 15%, 14,75%, 14,50%, 14,25%, 14%, 13,75%, 13,50%, 13,25%, 13%, 12,75%, 12,50%, 12,25%, 12%, 11,75%, 11,50%, 11,25%, 11%, 10,75%, 10,50%, 10,25%, 10%, 9,75%, 9,50%, 9,25%, 9%, 8,75%, 8,50%, 8,25%, 8%, 7,75%, 7,50%, 7,25%, 7%, 6,75%, 6,50%, 6,25%, 6%, 5,75%, 5,50%, 5,25%, 5%, 4,75%, 4,50%, 4,25%, 4%, 3,75%, 3,50%, 3,25%, 3%, 2,75%, 2,50%, 2,25%, 2%, 1,75%, 1,50%, 1,25%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002% или 0,0001% вес/вес, вес/об., или об./об.
В некоторых вариантах осуществления концентрация одного или более соединений по настоящему изобретению находится в диапазоне от примерно 0,0001% до примерно 50%, от примерно 0,001% до примерно 40 %, от примерно 0,01% до примерно 30%, от примерно 0,02% до примерно 29%, от примерно 0,03% до примерно 28%, от примерно 0,04% до примерно 27%, от примерно 0,05% до примерно 26%, от примерно 0,06% до примерно 25%, от примерно 0,07% до примерно 24%, от примерно 0,08% до примерно 23%, от примерно 0,09% до примерно 22%, от примерно 0,1% до примерно 21%, от примерно 0,2% до примерно 20%, от примерно 0,3% до примерно 19%, от примерно 0,4% до
примерно 18%, от примерно 0,5% до примерно 17%, от примерно 0,6% до примерно 16%, от примерно 0,7% до примерно 15%, от примерно 0,8% до примерно 14%, от примерно 0,9% до примерно 12%, от примерно 1% до примерно 10% вес/вес, вес/об. или об./об.
В некоторых вариантах осуществления концентрация одного или более соединений по настоящему изобретению находится в диапазоне от примерно 0,001% до примерно 10%, от примерно 0,01% до примерно 5%, от примерно 0,02% до примерно 4,5%, от примерно 0,03% до примерно 4%, от примерно 0,04% до примерно 3,5%, от примерно 0,05% до примерно 3%, от примерно 0,06% до примерно 2,5%, от примерно 0,07% до примерно 2%, от примерно 0,08% до примерно 1,5%, от примерно 0,09% до примерно 1%, от примерно 0,1% до примерно 0,9% вес/вес, вес/об. или об./об.
В некоторых вариантах осуществления количество одного или более соединений по настоящему изобретению равно или менее 10 г, 9,5 г, 9,0 г, 8,5 г, 8,0 г, 7,5 г, 7,0 г, 6,5 г, 6,0 г, 5,5 г, 5,0 г, 4,5 г, 4,0 г, 3,5 г, 3,0 г, 2,5 г, 2,0 г, 1,5 г, 1,0 г, 0,95 г, 0,9 г, 0,85 г, 0,8 г, 0,75 г, 0,7 г, 0,65 г, 0,6 г, 0,55 г, 0,5 г, 0,45 г, 0,4 г, 0,35 г, 0,3 г, 0,25 г, 0,2 г, 0,15 г, 0,1 г, 0,09 г, 0,08 г, 0,07 г, 0,06 г, 0,05 г, 0,04 г, 0,03 г, 0,02 г, 0,01 г, 0,009 г, 0,008 г, 0,007 г, 0,006 г, 0,005 г, 0,004 г, 0,003 г, 0,002 г, 0,001 г, 0,0009 г, 0,0008 г, 0,0007 г, 0,0006 г, 0,0005 г, 0,0004 г, 0,0003 г, 0,0002 г или 0,0001 г.
В некоторых вариантах осуществления количество одного или более соединений по настоящему изобретению составляет более 0,0001 г, 0,0002 г, 0,0003 г, 0,0004 г, 0,0005 г, 0,0006 г, 0,0007 г, 0,0008 г, 0,0009 г, 0,001 г, 0,0015 г, 0,002 г, 0,0025 г, 0,003 г, 0,0035 г, 0,004 г, 0,0045 г, 0,005 г, 0,0055 г, 0,006 г, 0,0065 г, 0,007 г, 0,0075 г, 0,008 г, 0,0085 г, 0,009 г, 0,0095 г, 0,01 г, 0,015 г, 0,02 г, 0,025 г, 0,03 г, 0,035 г, 0,04 г, 0,045 г, 0,05 г, 0,055 г, 0,06 г, 0,065 г, 0,07 г, 0,075 г, 0,08 г, 0,085 г, 0,09 г, 0,095 г, 0,1 г, 0,15 г, 0,2 г, 0,25 г, 0,3 г, 0,35 г, 0,4 г, 0,45 г, 0,5 г, 0,55 г, 0,6 г, 0,65 г, 0,7 г, 0,75 г, 0,8 г, 0,85 г, 0,9 г, 0,95 г, 1 г, 1,5 г, 2 г, 2,5 г, 3 г, 3,5 г, 4 г, 4,5 г, 5 г, 5,5 г, 6 г, 6,5 г, 7 г, 7,5 г, 8 г, 8,5 г, 9 г, 9,5 г или 10 г.
В некоторых вариантах осуществления количество одного или более соединений по настоящему изобретению находится в диапазоне от 0,0001 до 10 г, от 0,0005 до 9 г, от 0,001 до 8 г, от 0,005 до 7 г, от 0,01 до 6 г, от 0,05 до 5 г, 0,1 до 4 г, от 0,5 до 4 г или от 1 до 3 г.
Наборы/готовые изделия
Для использования в терапевтических применениях, описанных в данном документе, также предусмотрены наборы и готовые изделия. В некоторых вариантах осуществления такие наборы содержат тару, упаковку или контейнер, который разделен перегородками для помещения одного или более контейнеров, таких как флаконы, пробирки и т. п., при этом каждый из контейнеров содержит один из отдельных элементов для применения в способе, описанном в данном документе. Подходящие контейнеры включают, например, бутылки, флаконы, шприцы и пробирки. Контейнеры изготовляют из ряда материалов, таких как стекло или пластмасса.
Готовые изделия, предусмотренные в данном документе, содержат упаковочные материалы. Упаковочные материалы для применения в упаковке фармацевтических продуктов включают материалы, найдены, например, в заявках на патент США №№5323907, 5052558 и 5033252. Примеры фармацевтических упаковочных материалов включают без ограничения блистерные упаковки, бутылки, пробирки, ингаляторы, насосы, пакеты, флаконы, контейнеры, шприцы, бутылки и любой упаковочный материал, подходящий для выбранного состава и предполагаемого способа введения и лечения. Например, контейнер(ы) включают одно или более соединений, описанных в данном документе, необязательно в композиции или в комбинации с другим средством, раскрытым в данном документе. Контейнер(ы) необязательно имеют стерильное входное отверстие (например, контейнер представляет собой пакет с раствором для внутривенного введения или флакон с пробкой, прокалываемой иглой для подкожной инъекции). Такие наборы необязательно содержат соединение с идентифицирующим описанием, или
этикеткой, или инструкциями, касающимися его применения в способах, описанных в данном документе.
Например, набор, как правило, включает один или более дополнительных контейнеров, каждый с одним или более различными материалами (такими как реагенты, необязательно в концентрированной форме, и/или устройства), необходимыми с коммерческой и потребительской точки зрения для применения соединения, описанного в данном документе. Неограничивающие примеры таких материалов включают без ограничения буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы, этикетки для тары, упаковки, контейнера, флакона и/или пробирки с перечислением содержимого и/или инструкциями по применению, и вкладыши с инструкциями по применению. Как правило, также прилагается комплект инструкций. Этикетка необязательно находится на контейнере или связана с контейнером. Например, этикетка находится на контейнере, когда буквы, числа или другие знаки, образующие этикетку, прикреплены, сформованные или выгравированные на самом контейнере, этикетка связана с контейнером, когда она присутствует внутри емкости или тары, в которой также помещен контейнер, например, в виде вкладыша. Кроме того, этикетку применяют для указания, что содержимое предназначено для конкретного терапевтического применения. Кроме того, на этикетке указаны инструкции по применению содержимого, например, в способах, описанных в данном документе. В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции представлены в упаковке или дозаторном устройстве, которое содержит одну или более единичных лекарственных форм, содержащих соединение, предусмотренное в данном документе. Упаковка, например, содержит металлическую или полимерную пленку, например, блистерную упаковку. В другом случае, упаковка или дозаторное устройство дополняется инструкциями по введению. В другом случае, упаковка или дозатор сопровождается сообщением, связанным с контейнером в форме, предусмотренной государственным органом, регулирующим изготовление, применение или продажу фармацевтических средств, при этом сообщение отображает одобрение органом формы лекарственного средства для введения
человеку или животному. Такое сообщение, например, представляет собой маркировку, утвержденную Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, для предписания лекарственных средств или утвержденный вкладыш для продукта. В некоторых вариантах осуществления получают композиции, содержащие предусмотренное в данном документе соединение, составленные в совместимом фармацевтическом носителе, помещают в соответствующий контейнер и маркируют относительно лечения указанного состояния.
Способы
В настоящем изобретении предусмотрен способ ингибирования RAS-опосредованного клеточного сигнализирования, включающий приведение клетки в контакт с эффективным количеством одного или более соединений, раскрытых в данном документе. Ингибирование RAS-опосредованной передачи сигнала может быть оценено и продемонстрировано с помощью большого разнообразия способов, известных из уровня техники. Неограничивающие примеры включают демонстрирование: (а) снижения GTP-азной активности RAS; (Ь) снижения аффинности связывания GTP или повышения аффинности связывания GDP; (с) увеличения Koff для GTP или уменьшения Koff для GDP; (d) снижения уровней молекул, вовлеченных в передачу сигнала, нижестоящих в пути RAS, например, снижения уровня рМЕК; и/или (е) снижения связывания комплекса RAS с нижестоящими сигнальными молекулами, в том числе без ограничения с Raf. Для определения одного или более из приведенного выше можно использовать наборы и коммерчески доступные анализы.
В настоящем изобретении также предусмотрены способы применения соединений или фармацевтических композиций по настоящему изобретению для лечения болезненных состояний, в том числе без ограничения состояний, вызванных 012С-мутацией KRAS, HRAS или NRAS, 012С-мутацией HRAS и/или G12C-MyTanHefiNRAS (например, рака).
В некоторых вариантах осуществления предусмотрен способ лечения рака, причем способ включает введение эффективного количества любой из вышеприведенных фармацевтических композиций, содержащих соединение структуры (I), нуждающемуся в этом субъекту. В некоторых вариантах осуществления рак опосредован 012С-мутацией KRAS, HRAS или NRAS. В других вариантах осуществления рак представляет собой рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, MYH-ассоциированный полипоз, колоректальный рак или рак легкого.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения расстройства у нуждающегося в этом субъекта, причем указанный способ включает определение того, имеет ли субъект 012С-мутацию KRAS, HRAS или NRAS и, если у субъекта определяют наличие С12С-мутации KRAS, HRAS или NRAS, то введение субъекту терапевтически эффективной дозы по меньшей мере одного соединения структуры (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, таутомера, сольвата, гидрата или производного.
Раскрытые соединения в значительной степени ингибируют независимый от прикрепления рост клеток и, следовательно, имеют потенциал ингибировать метастаз опухоли. Соответственно, в другом варианте осуществления раскрытие предусматривает способ ингибирования метастаза опухоли, причем способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей любое из соединений, раскрытых в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель, нуждающемуся в этом субъекту.
С12С-мутации KRAS, HRAS или NRAS также были обнаружены при гемобластозах (например, формах рака, которые поражают кровь, костный мозг и/или лимфатические узлы). Соответственно, определенные варианты осуществления относятся к введению раскрытых соединений (например, в форме фармацевтической композиции) пациенту, нуждающемуся в лечении гемобластоза. Такие злокачественные новообразования включают без
ограничения виды лейкоза и лимфомы. Например, раскрытые в данном документе соединения можно применять для лечения таких заболеваний, как острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелогенный лейкоз (AML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (SLL), хронический миелогенный лейкоз (CML), острый моноцитарный лейкоз (AMoL) и/или другие виды лейкоза. В других вариантах осуществления соединения пригодны для лечения лимфом, таких как все подтипы лимфомы Ходжкина или неходжкинская лимфома.
Определение того, содержит ли опухоль или рак мутацию G12C KRAS, HRAS или NRAS, можно осуществить путем оценки нуклеотидной последовательности, кодирующей белок KRAS, HRAS или NRAS, путем оценки аминокислотной последовательности белка KRAS, HRAS или NRAS или путем оценки характеристик предполагаемого мутантного белка KRAS, HRAS или NRAS. Последовательность дикого типа KRAS, HRAS или NRAS человека известна из уровня техники (например, номер доступа NP203524).
Способы обнаружения мутации в нуклеотидной последовательности KRAS,
HRAS или NRAS известны специалистам в данной области. Данные способы
включают без ограничения анализы посредством полимеразной цепной реакции-
полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (PCR-RFLP), анализы
посредством полимеразной цепной реакции-одноцепочечного
конформационного полиморфизма (PCR-SSCP), анализы посредством ПЦР в реальном времени, секвенирование продуктов ПЦР, анализы посредством специфической ПЦР-амплификации мутантных аллелей (MASA), прямое секвенирование, реакции достройки праймера, электрофорез, анализы лигирования олигонуклеотидов, анализы гибридизации, анализы TaqMan, анализы генотипированя SNP, анализы плавления в режиме высокого разрешения и микроматричные анализы. В некоторых вариантах осуществления образцы оценивают относительно мутаций G12C KRAS, HRAS или NRAS посредством ПЦР в реальном времени. В ПЦР в реальном времени применяют флуоресцентные зонды, специфичные к 012С-мутации KRAS, HRAS или NRAS.
Если мутация присутствует, зонд связывается и при этом определяют флуоресценцию. В некоторых вариантах осуществления 012С-мутацию KRAS, HRAS или NRAS определяют с использованием способа прямого секвенирования конкретных участков (например, экзон 2 и/или экзон 3) в гене KRAS, HRAS или NRAS. В данной методике определяют все возможные мутации в подлежащем секвенированию участке.
Способы обнаружения мутации в белке KRAS, HRAS или NRAS известны специалистам в данной области. Данные способы включают без ограничения обнаружение мутантного KRAS, HRAS или NRAS с использованием связывающего средства (например, антитела), специфичного к мутантному белку, электрофорез белков и вестерн-блоттинг, а также прямое секвенирование пептида.
В способах определения того, содержит ли опухоль или рак мутацию G12C KRAS, HRAS или NRAS, можно применять ряд образцов. В некоторых вариантах осуществления образец берут у субъекта, имеющего опухоль или рак. В некоторых вариантах осуществления образец берут у субъекта, имеющего рак или опухоль. В некоторых вариантах осуществления образец представляет собой свежеотобранный образец опухоли/рака. В некоторых вариантах осуществления образец представляет собой замороженный образец опухоли/рака. В некоторых вариантах осуществления образец представляет собой фиксированный в формалине и залитый парафином образец. В некоторых вариантах осуществления образец обрабатывают с получением клеточного лизата. В некоторых вариантах осуществления образец обрабатывают с получением ДНК или РНК.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или
производного. В некоторых вариантах осуществления указанный способ относится к лечению рака, такого как острый миелоидный лейкоз, рак в подростковом возрасте, адренокортикальная карцинома детского возраста, виды рака, связанные со СПИДом (например, лимфома и саркома Капоши), рак анального канала, рак аппендикса, астроцитомы, атипичная тератома, базальноклеточная карцинома, рак желчных протоков, рак мочевого пузыря, рак кости, глиома ствола головного мозга, опухоль мозга, рак молочной железы, бронхиальные опухоли, лимфома Беркитта, карциноидная опухоль, атипичная тератома, эмбриональные опухоли, эмбрионально-клеточная опухоль, первичная лимфома, рак шейки матки, виды рака детского возраста, хордома, опухоли сердца, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелогенный лейкоз (CML), хронические миелопролиферативные расстройства, рак толстой кишки, колоректальный рак, краниофарингиома, кожная Т-клеточная лимфома, внепеченочная протоковая карцинома in situ (DCIS), эмбриональные опухоли, рак CNS, эндометриальный рак, эпендимома, рак пищевода, эстезионейробластома, саркома Юинга, внечерепная эмбрионально-клеточная опухоль, внегонадная эмбрионально-клеточная опухоль, рак глаза, фиброзная гистиоцитоксантома кости, рак желчного пузыря, рак желудка, карциноидная опухоль желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST), эмбрионально-клеточная опухоль, гестационная трофобластическая опухоль, волосатоклеточный лейкоз, рак головы и шеи, рак сердца, рак печени, лимфома Ходжкина, гипофарингеальный рак, внутриглазная меланома, опухоли островков поджелудочной железы, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, рак почки, ларингеальный рак, рак губы и ротовой полости, рак печени, лобулярная карцинома in situ (LCIS), рак легкого, лимфома, метастатический плоскоклеточный рак шеи неизвестного происхождения, карцинома средней линии, рак ротовой полости, синдромы множественных эндокринных неоплазий, множественная миелома/неоплазия плазматических клеток, фунгоидный микоз, миелодиспластические синдромы, миелодиспластические/миелопролиферативные неоплазий,
множественная миелома, карцинома из клеток Меркеля, злокачественная мезотелиома, злокачественная фиброзная гистиоцитоксантома кости и остеосаркома, рак носовой полости и околоносовых пазух, назофарингеальный рак, нейробластома, неходжкинская лимфома, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак полости рта, рак губы и ротовой полости, орофарингеальный рак, рак яичника, рак поджелудочной железы, папилломатоз, параганглиома, рак околоносовых пазух и носовой полости, паратиреоидный рак, рак полового члена, фарингеальный рак, плевролегочная бластома, первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС), рак предстательной железы, рак прямой кишки, переходно-клеточный рак, ретинобластома, рабдомиосаркома, рак слюнной железы, рак кожи, рак желудка (желудочный), мелкоклеточный рак легкого, рак тонкой кишки, саркома мягких тканей, Т-клеточная лимфома, рак яичка, рак горла, тимома и тимусная карцинома, рак щитовидной железы, переходно-клеточный рак почечной лоханки и мочеточника, трофобластическая опухоль, нетипичные виды рака детского возраста, рак мочеиспускательного канала, саркома матки, рак влагалища, рак вульвы или вызванный вирусом рак. В некоторых вариантах осуществления указанный способ относится к лечению доброкачественного гиперпролиферативного расстройства, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз или доброкачественная гиперплазия предстательной железы (например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ВРН)).
В определенных конкретных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения видов рака легкого, причем способы включают введение эффективного количества любого описанного выше соединения (или фармацевтической композиции, содержащей его) нуждающемуся в этом субъекту. В определенных вариантах осуществления рак легкого представляет собой немелкоклеточную карциному легкого (NSCLC), например аденокарцинома, плоскоклеточную карциному легкого или крупноклеточную карциному легкого. В других вариантах осуществления рак легкого
представляет собой мелкоклеточную карциному легкого. Другие виды рака легкого, которые можно лечить с помощью раскрытых соединений, включают без ограничения железистые опухоли, карциноидные опухоли и недифференцированные карциномы.
Субъекты, которых можно лечить с помощью соединений по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, таутомера, гидрата или производного указанных соединений в соответствии со способами по данному изобретению включают, например, субъектов, у которых были диагностированы: острый миелоидный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, рак в подростковом возрасте, адренокортикальная карцинома детского возраста, виды рака, связанные со СПИДом (например, лимфома и саркома Капоши), рак анального канала, рак аппендикса, астроцитомы, атипичная тератома, базальноклеточная карцинома, рак желчных протоков, рак мочевого пузыря, рак кости, глиома ствола головного мозга, опухоль мозга, рак молочной железы, бронхиальные опухоли, лимфома Беркитта, карциноидная опухоль, атипичная тератома, эмбриональные опухоли, эмбрионально-клеточная опухоль, первичная лимфома, рак шейки матки, виды рака детского возраста, хордома, опухоли сердца, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелогенный лейкоз (CML), хронические миелопролиферативные расстройства, рак толстой кишки, колоректальный рак, краниофарингиома, кожная Т-клеточная лимфома, внепеченочная протоковая карцинома in situ (DCIS), эмбриональные опухоли, рак CNS, эндометриальный рак, эпендимома, рак пищевода, эстезионейробластома, саркома Юинга, внечерепная эмбрионально-клеточная опухоль, внегонадная эмбрионально-клеточная опухоль, рак глаза, фиброзная гистиоцитоксантома кости, рак желчного пузыря, рак желудка, карциноидная опухоль желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST), эмбрионально-клеточная опухоль, гестационная трофобластическая опухоль, волосатоклеточный лейкоз, рак головы и шеи, рак сердца, рак печени, лимфома Ходжкина, гипофарингеальный рак, внутриглазная меланома, опухоли островков поджелудочной железы, нейроэндокринные опухоли поджелудочной
железы, рак почки, ларингеальный рак, рак губы и ротовой полости, рак
печени, лобулярная карцинома in situ (LCIS), рак легкого, лимфома,
метастатический плоскоклеточный рак шеи неизвестного происхождения,
карцинома средней линии, рак ротовой полости, синдромы множественных
эндокринных неоплазий, множественная миелома/неоплазия плазматических
клеток, фунгоидный микоз, миелодиспластические
синдромы, миелодиспластические/миелопролиферативные неоплазий, множественная миелома, карцинома из клеток Меркеля, злокачественная мезотелиома, злокачественная фиброзная гистиоцитоксантома кости и остеосаркома, рак носовой полости и околоносовых пазух, назофарингеальный рак, нейробластома, неходжкинская лимфома, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак полости рта, рак губы и ротовой полости, орофарингеальный рак, рак яичника, рак поджелудочной железы, папилломатоз, параганглиома, рак околоносовых пазух и носовой полости, паратиреоидный рак, рак полового члена, фарингеальный рак, плевролегочная бластома, первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС), рак предстательной железы, рак прямой кишки, переходно-клеточный рак, ретинобластома, рабдомиосаркома, рак слюнной железы, рак кожи, рак желудка (желудочный), мелкоклеточный рак легкого, рак тонкой кишки, саркома мягких тканей, Т-клеточная лимфома, рак яичка, рак горла, тимома и тимусная карцинома, рак щитовидной железы, переходно-клеточный рак почечной лоханки и мочеточника, трофобластическая опухоль, нетипичные виды рака детского возраста, рак мочеиспускательного канала, саркома матки, рак влагалища, рак вульвы или вызванный вирусом рак. В некоторых вариантах осуществления субъекты, которые подвергаются лечению с помощью соединений по настоящему изобретению, включают субъектов, у которых было диагностировано доброкачественное гиперпролиферативное расстройство, такое как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз или доброкачественная гиперплазия
предстательной железы (например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ВРН)).
В настоящем изобретении также предусмотрены способы модуляции активности G12С-мутантного белка KRAS, HRAS или NRAS путем приведения белка в контакт с эффективным количеством соединения по настоящему изобретению. Модуляция может представлять собой ингибирование или активирование активности белка. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает способы ингибирования активности белка путем приведения 012С-мутантного белка KRAS, HRAS или NRAS в контакт с эффективным количеством соединения по настоящему изобретению в растворе. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает способы ингибирования активности 012С-мутантного белка KRAS, HRAS или NRAS путем приведения в контакт с клеткой, тканью, органом, в которых экспрессируется представляющий интерес белок. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает способы ингибирования активности белка у субъекта, в том числе без ограничения грызунов и млекопитающего (например, человека), путем введения субъекту эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления процент модуляции превышает 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90%. В некоторых вариантах осуществления процент ингибирования превышает 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90%.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает способы ингибирования активности G12C KRAS, HRAS или NRAS в клетке путем приведения указанной клетки в контакт с количеством соединения по настоящему изобретению, достаточным для ингибирования активности G12C KRAS, HRAS или NRAS в указанной клетке. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает способы ингибирования активности G12C KRAS, HRAS или NRAS в ткани путем приведения указанной ткани в контакт с количеством соединения по настоящему изобретению, достаточным для ингибирования активности KRAS, HRAS или NRAS G12C в
указанной ткани. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает способы ингибирования активности KRAS, HRAS или NRAS G12C в организме путем приведения указанного организма в контакт с количеством соединения по настоящему изобретению, достаточным для ингибирования активности KRAS, HRAS или NRAS G12C в указанном организме. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает способы ингибирования активности KRAS, HRAS или NRAS G12C у животного путем приведения указанного животного в контакт с количеством соединения по настоящему изобретению, достаточным для ингибирования активности KRAS, HRAS или NRAS G12C у указанного животного. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает способы ингибирования активности KRAS, HRAS или NRAS G12C у млекопитающего путем приведения указанного млекопитающего в контакт с количеством соединения по настоящему изобретению, достаточным для ингибирования активности KRAS, HRAS или NRAS G12C у указанного млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает способы ингибирования активности KRAS, HRAS или NRAS G12C у человека путем приведения указанного человека в контакт с количеством соединения по настоящему изобретению, достаточным для ингибирования активности KRAS, HRAS или NRAS G12C у указанного человека. В настоящем изобретении предусмотрены способы лечения заболевания, опосредованного активностью KRAS, HRAS или NRAS G12C у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
В настоящем изобретении также предусмотрены способы комбинированной терапии, в которых средство, известное как модулирующее другие пути, или другие компоненты того же пути, или даже пересекающиеся комплексы ферментов-мишеней, применяют в комбинации с соединением по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, сложным эфиром, про лекарством, сольватом, таутомером, гидратом или производным. В одном аспекте такая терапия включает без ограничения комбинацию одного или более соединений по настоящему изобретению с химиотерапевтическими средствами,
терапевтическими антителами и обработкой радиоактивным излучением с получением синергического или дополнительного терапевтического эффекта.
В настоящее время в данной области известно большое количество химиотерапевтических средств, и их можно использовать в комбинации с соединениями по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство выбрано из группы, включающей митотические ингибиторы, алкилирующие средства, антиметаболиты, интеркалирующие антибиотики, ингибиторы фактора роста, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологического ответа, антигормоны, ингибиторы ангиогенеза и антиандрогены.
Неограничивающими примерами являются химиотерапевтические средства, цитотоксические средства и непептидные малые молекулы, такие как Gleevec(r) (иматиниб мезилат), Velcade(r) (бортезомиб), Casodex (бикалутамид), Iressa(r) (гефитиниб) и адриамицин, а также носитель химиотерапевтических средств. Неограничивающие примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие средства, такие как тиотепа и циклофосфамид (CYTOXAN(tm)); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, в том числе альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилоломеламин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтамина оксида гидрохлорид, мелфалан, новэмбихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урапиловый иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин; антибиотики, такие как аклациномицины, актиномицин, антрамицин, азасерин, блеомицины, актиномипин, калихимицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, Casodex(tm), хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-Ь-норлейцин, доксорубицин, эпирубицин, эсорубицин, идарубицин, марцелломицин,
митомицины, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, циностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пуринов, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидинов, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидеоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; ингибиторы синтеза гормонов коры надпочечников, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; компенсаторы фолиевой кислоты, такие как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновая кислота; амсакрин; бестрабунил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфомитин; эллиптиния ацетат; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидамин; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нитракрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK.RTM.; разоксан; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазихинон; 2,2',2"-трихлортриэтиламин; уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-С"); циклофосфамид; тиотепа; таксаны, например, паклитаксел (TAXOL(tm), Bristol-Myers Squibb Oncology, Принстон, Нью-Джерси) и доцетаксел (TAXOTERE(tm), Rhone-Poulenc Rorer, Антони, Франция); ретиноевая кислота; эсперамицин; капецитабин и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из приведенного выше. Также в качестве подходящих химиотерапевтических средств, улучшающих состояние клеток, включены антигормональные средства, которые действуют для регулирования или ингибирования действие гормонов на опухоли, например, антиэстрогены, в том числе, например, тамоксифен, (Nolvadex(tm)), ралоксифен, ингибирующие ароматазу 4(5)-имидазолы, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY 117018, онапристон и торемифен (фарестон); и антиандрогены, такие как
флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и гозерелин; хлорамбуцил; гемцитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; платина; этопозид (VP-16); ифосфамид; митомицин С; митоксантрон; винкристин; винорелбин; навелбин; новантрон; тенипозид; дауномицин; аминоптерин; кселода; ибандронат; камптотецин-11 (СРТ-11); ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO). При необходимости соединения или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно применять в комбинации с обычно прописываемыми противораковыми лекарственными средствами, такими как Herceptin(r), Avastin(r), Erbitux(r), Rituxan(r), Taxol(r), Arimidex(r), Taxotere(r), ABVD, авицин, абаговомаб, акридина карбоксамид, адекатумумаб, 17-К-аллиламино- 17-деметоксигелданамицин, альфарадин, альвоцидиб, З-аминопиридин-2-карбоксальдегид тиосемикарбазон, амонафид, антрацендион, иммунотоксины к CD22, противоопухолевые, антитуморогенные травы, апазиквон, атипримод, азатиоприн, белотекан, бендамустин, BIBW 2992, бирикодар, бросталлицин, бриостатин, бутионин сульфоксимин, CBV (химиотерапия), каликулин, неспецифические противоопухолевые средства клеточного цикла, дихлоруксусная кислота, дискодермолид, эльсамитруцин, эноцитабин, эпотилон, эрибулин, эверолимус, эксатекан, эксисулинд, ферругинол, фородезин, фосфэстрол, режим химиотерапии ICE, IT-101, имексон, имиквимод, индолокарбазол, ирофулвен, ланиквидар, ларотаксел, леналидомид, лукантон, луртотекан, мафосфамид, митозоломид, нафоксидин, недаплатин, олапариб, ортатаксел, РАС-1, экстракт азимины, пиксантрон, ингибитор протеасомы, ребеккамицин, резиквимод, рубитекан, SN-38, салиноспорамид А, сапацитабин, Stanford V, свайнсонин, талапорфин, тариквидар, тегафур-урацил, темодар, тесетаксел, триплатина тетранитрат, трис(2-хлорэтил)амин, троксацитабин, урамустин, вадимезан, винфлунин, ZD6126 или зосуквидар.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу применения соединений или фармацевтических композиций, представленных в данном документе, в комбинации с лучевой терапией для ингибирования аномального роста клеток или лечения гиперпролиферативного расстройства у
млекопитающего. Методики применения лучевой терапии известны из уровня техники, и данные методики можно применять в комбинированной терапии, описанной в данном документе. Введение соединения по настоящему изобретению в данной комбинированной терапии может быть определено, как описано в данном документе.
Лучевую терапию можно применять посредством одного из нескольких способов или комбинации способов, в том числе без ограничения наружной лучевой терапии, внутренней лучевой терапии, облучения с использованием имплантата, стереотаксической радиохирургии, системной лучевой терапии, радиационной терапии и постоянной или временной внутритканевой брахитерапии. В контексте данного документа термин "брахитерапия" относится к лучевой терапии, осуществляемой посредством пространственно ограниченного радиоактивного вещества, вводимого в тело в опухоль, или около опухоли, или в другое место пролиферативной вследствие заболевания ткани. Термин без ограничения предназначен для включения воздействия радиоактивных изотопов (например, At-211, 1-131, 1-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32 и радиоактивных изотопов Lu). Подходящие источники излучения для применения в качестве средства, улучшающего состояние клеток, по настоящему изобретению включают как твердые вещества, так и жидкости. В качестве неограничивающего примера источником излучения может быть радионуклид, такой как 1-125, 1-131, Yb-169, Ir-192 в качестве твердого источника, 1-125 в качестве твердого источника, или другие радионуклиды, которые излучают фотоны, бета-частицы, гамма-излучение или другие терапевтически действующие лучи. Радиоактивное вещество также может представлять собой жидкость, полученную из любого раствора радионуклида(радионуклидов), например, раствора 1-125 или 1-131, или радиоактивная жидкость может быть получена с использованием суспензии подходящей жидкости, содержащей небольшие частицы твердых радионуклидов, таких как Au-198, Y-90. Более того, радионуклид(радионуклиды) могут быть включены в состав геля ИЛИ радиоактивных микросфер.
Без ограничения какой-либо теорией соединения по настоящему изобретению могут делать аномальные клетки более чувствительными к лечению излучением в целях уничтожения и/или ингибирования роста таких клеток. Соответственно, настоящее изобретение дополнительно относится к способу сенсибилизации аномальных клеток у млекопитающего к лечению излучением, который включает введение млекопитающему количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производного, которое является эффективным для сенсибилизации аномальных клеток к лечению излучением. Количество соединения, соли или сольвата в данном способе может быть определено в соответствии со способами определения эффективных количеств таких соединений, описанных в данном документе.
Соединения или фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно применять в комбинации с количеством одного или более веществ, выбранных из антиангиогенезных средств, ингибиторов передачи сигнала, антипролиферативных средств, ингибиторов гликолиза или ингибиторов аутофагии.
Антиангиогенезные средства, такие как ингибиторы ММР-2 (матриксная металлопротеиназа 2), ингибиторы ММР-9 (матриксная металлопротеиназа 9) и ингибиторы СОХ-11 (циклооксигеназа 11), можно применять в сочетании с соединением по настоящему изобретению и фармацевтическими композициями, описанными в данном документе. Антиангиогенезные средства включают, например, рапамицин, темсиролимус (CCI-779), эверолимус (RAD001), сорафениб, сунитиниб и бевацизумаб. Примеры пригодных ингибиторов СОХ-П включают CELEBREX(tm) (алекоксиб), валдекоксиб и рофекоксиб. Примеры пригодных ингибиторов матриксной металлопротеиназы описаны в WO 96/33172 (опубликованная 24 октября 1996 года), WO 96/27583 (опубликованная 7 марта 1996 года), заявка на европейский патент № 97304971.1 (поданная 8 июля 1997 года), заявка на европейский патент № 99308617.2 (поданная 29 октября 1999 года), WO 98/07697 (опубликованная 26 февраля 1998
года), WO 98/03516 (опубликованная 29 января 1998 года), WO 98/34918 (опубликованная 13 августа 1998 года), WO 98/34915 (опубликованная 13 августа 1998 года), WO 98/33768 (опубликованная 6 августа 1998 года), WO 98/30566 (опубликованная 16 июля 1998 года), публикация европейского патента № 606046 (опубликованная 13 июля 1994 года), публикация европейского патента №931788 (опубликованная 28 июля 1999 года), WO 90/05719 (опубликованная 31 мая 1990 года), WO 99/52910 (опубликованная 21 октября 1999 года), WO 99/52889 (опубликованная 21 октября 1999 года), WO 99/29667 (опубликованная 17 июня 1999 года), международная РСТ заявка № PCT/IB98/01113 (поданная 21 июля 1998 года), заявка на европейский патент № 99302232.1 (поданная 25 марта 1999 года), заявка на патент Великобритании №9912961.1 (поданная 3 июня 1999 года), предварительная заявка на патент США №60/148464 (поданная 12 августа 1999 года), патент США 5863949 (выданный 26 января 1999 года), патент США 5861510 (выданный 19 января 1999 года) и публикация европейского патента № 780386 (опубликованная 25 июня 1997 года), все из которых включены в данный документ во всей своей полноте посредством ссылки. Предпочтительными ингибиторами ММР-2 и ММР-9 являются ингибиторы, которые обладают небольшой активностью ингибирования ММР-1 или не имеют ее. Более предпочтительными являются ингибиторы, которые селективно ингибируют ММР-2 и/или АМР-9 по сравнению с другими матриксными металлопротеиназами (т. е. МАР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 и ММР-13). Некоторыми конкретными примерами ингибиторов ММР, пригодных в настоящем изобретении, являются AG-3340, RO 32-3555 и RS 13-0830.
Ингибиторы аутофагии включают без ограничения хлорохин, 3-метиладенин, гидроксихлорохин (Plaquenil(tm)), бафиломицин А1, 5-амино-4-имидазол карбоксамид рибозид (AICAR), окадаиковую кислоту, подавляющие аутофагию токсины водорослей, которые ингибируют протеинфосфатазы типа 2А или типа 1, аналоги с AMP и лекарственные средства, которые повышают уровни с AMP, например, аденозин, LY204002, Кб-меркаптопурин рибозид и винбластин. Кроме того, также можно применять антисмысловую или siRNA, которая
ингибирует экспрессию белков, в том числе без ограничения ATG5 (которые вовлечены в аутофагию).
Настоящее изобретение также относится к способу лечения и к фармацевтической композиции для лечения сердечно-сосудистого заболевания у млекопитающего, которая включает количество соединения по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, таутомера, гидрата или производного, или его меченного изотопами производного и количества одного или более терапевтических средств, применяемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Иллюстративные средства для применения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний представляют собой антитромботические средства, например, простациклин и салицилаты, тромболитические средства, например, стрептокиназа, урокиназа, тканевой активатор плазминогена (ТРА) и анизоилированный активаторный комплекс плазминогена и стрептокиназы (APSAC), антитромбоцитарные средства, например, ацетилсалициловая кислота (ASA) и клопидрогель, сосудорасширяющие средства, например, нитраты, лекарственные средства, блокирующие кальциевые каналы, антипролиферативные средства, например, колхицин и алкилирующие средства, интеркалирующие средства, факторы, модулирующие рост, такие как интерлейкины, трансформирующий ростовой фактор-бета и родственные соединения тромбоцитарного фактора роста, моноклональные антитела, направленные против фактора роста, противовоспалительные средства, как стероидные, так и нестероидные и другие средства, которые могут модулировать тонус сосудов, функционирование, артериосклероз и реакцию заживления на повреждение сосудов или органов после воздействия. Антибиотики также могут быть введены в комбинации или включены в покрытия, охватываемые настоящим изобретением. Более того, покрытие может применяться для обеспечения терапевтической доставки локально в стенку сосуда. При введении
активного средства в разбухающий полимер активное средство будет высвобождаться при разбухании полимера.
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, составляют или вводят в сочетании с жидкими или твердыми тканевыми барьерами, также известными как смазывающие вещества. Примеры тканевых барьеров включают без ограничения полисахариды, полигликаны, Seprafilm, Interceed и гиалуроновую кислоту.
В некоторых вариантах осуществления лекарственные препараты, которые вводят в сочетании с соединениями, описанными в данном документе, включают любые подходящие лекарственные средства, эффективно доставляемые путем ингаляции, например, анальгетики, например, кодеин, дигидроморфин, эрготамин, фентанил или морфин; ангинальные препараты, например, дилтиазем; противоаллергические средства, например, кромогликат, кетотифен или недокромил; противоинфекционные средства, например, цефалоспорины, пенициллины, стрептомицин, сульфонамиды, тетрациклины или пентамидин; антигистаминные средства, например, метапирилен; противовоспалительные средства, например, беклометазон, флунизолид, будесонид, типредан, триамцинолона ацетонид или флутиказон; противокашлевые средства, например, носкапин; бронхорасширяющие средства, например, эфедрин, адреналин, фенотерол, формотерол, изопреналин, метапротеренол, фенилэфрин, фенилпропаноламин, пирбутерол, репротерол, римитерол, сальбутамол, сальметерол, тербуталин, изоэтарин, тулобутерол, орципреналин или (-)-4-амино-3,5-дихлор-а-[[[6-[2-(2-пиридинил)этокси]гексил]-
амино]метил]бензолметанол; диуретики, например, амилорид;
антихолинергические средства, например, ипратропий, атропин или окситропий; гормоны, например, кортизон, гидрокортизон или преднизолон; ксантины, например, аминофиллин, холин теофиллинат, лизин теофиллинат или теофиллин; и терапевтические белки и пептиды, например, инсулин или глюкагон. Специалисту в данной области будет понятно, что при необходимости лекарственные препараты применяют в форме соли (например, в виде солей
щелочных металлов или аминов или в виде солей присоединения кислоты), или в виде сложных эфиров (например, сложных эфиров низших алкилов), или в виде сольватов (например, гидратов) для оптимизации активности и/или стабильности лекарственного препарата.
Другие иллюстративные терапевтические средства, пригодные для комбинированной терапии включают без ограничения описанные выше средства, лучевую терапию, антагонисты гормонов, гормоны и их рилизинг-факторы, тиреоидные и антитиреоидные лекарственные средства, эстрогены и прогестины, андрогены, адренокортикотропный гормон; адренокортикальные стероиды и их синтетические аналоги; ингибиторы синтеза и действия адренокортикальных гормонов, инсулина, пероральных гипогликемических средств и фармакологии эндокринной части поджелудочной железы, средства, влияющие на кальцификацию и ремоделирование кости: кальций, фосфат, паратиреоидный гормон, витамин D, кальцитонин, витамины, такие как водорастворимые витамины, комплекс витаминов В, аскорбиновая кислота, жирорастворимые витамины, витамины А, К и Е, факторы роста, цитокины, хемокины, агонисты и антагонисты мускариновых рецепторов; антихолинэстеразные средства; средства, действующие на нервно-мышечный синапс и/или автономные ганглии; катехоламины, симпатомиметические лекарственные средства, и агонисты или антагонисты адренергических рецепторов; и агонисты и антагонисты 5-гидрокситриптаминовых (5-НТ, серотониновых) рецепторов.
Терапевтические средства также могут включать средства против боли и воспаления, такие как гистамин и антагонисты гистамина, брадикинин и антагонисты брадикинина, 5-гидрокситриптамин (серотонин), липидные вещества, которые образуются путем биотрансформации продуктов селективного гидролиза мембранных фосфолипидов, эйкозаноиды, простагландины, тромбоксаны, лейкотриены, аспирин, нестероидные противовоспалительные средства, обезболивающие-жаропонижающие средства, средства, ингибирующие синтез простагландинов и тромбоксанов, селективные
ингибиторы индуцируемой циклооксигеназы, селективные ингибиторы индуцируемой циклооксигеназы-2, аутакоиды, паракринные гормоны, соматостатин, гастрин, цитокины, опосредующие взаимодействия, вовлеченные в гуморальные и клеточные иммунные ответы, полученные из липидов аутакоиды, эйкозаноиды, Р-адренергические агонисты, ипратропий, глюкокортикоиды, метилксантины, блокаторы натриевых каналов, агонисты опиоидных рецепторов, блокаторы кальциевых каналов, стабилизаторы мембран и ингибиторы лейкотриенов.
Дополнительные терапевтические средства, предусмотренные в данном документе, включают диуретики, вазопрессин, средства, влияющие на задержание воды в почках, реннин, ангиотензин, средства, пригодные для лечения ишемии миокарда, антигипертензивные средства, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты Р-адренергических рецепторов, средства для лечения гиперхолестеринемии и средства для лечения дислипидемии.
Другие предусмотренные терапевтические средства включают лекарственные средства, применяемые для регуляции кислотности желудочного сока, средства для лечения пептических язв, средства для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, прокинетические средства, противорвотные средства, средства, применяемые при синдроме раздраженного кишечника, средства, применяемые при диарее, средства, применяемые при запоре, средства, применяемые при воспалительном заболевании кишечника, средства, применяемые при заболевании желчевыводящих путей, средства, применяемые при заболевании поджелудочной железы. Терапевтические средства, применяемые для лечения протозойных инфекций, лекарственные средства, применяемые для лечения малярии, амебиаза, лямблиоза, трихомоноза, трипаносомоза и/или лейшманиоза, и/или лекарственные средства, применяемые в химиотерапии гельминтоза. Другие терапевтические средства включают противомикробные средства, сульфонамиды, триметоприм-сульфаметоксазол хинолоны и средства от инфекций мочевыводящих путей, пенициллины,
цефалоспорины и другие Р-лактамные антибиотики, средство, содержащее аминогликозид, ингибиторы синтеза белка, лекарственные средства, применяемые в химиотерапии туберкулеза, заболевания, вызванного комплексом Mycobacterium avium, и лепры, противогрибковые средства, противовирусные средства, в том числе неретровирусные средства и антиретровирусные средства.
Примеры терапевтических антител, которые могут быть объединены с соединением по настоящему изобретению, включают без ограничения антитела к рецепторной тирозинкиназе (цетуксимаб, панитумумаб, трастузумаб), антитела к CD20 (ритуксимаб, тозитумомаб) и другие антитела, такие как алемтузумаб, бевацизумаб и гемтузумаб.
Более того, терапевтические средства, применяемые для иммуномодуляции, такие как иммуномодуляторы, иммунодепрессивные средства, толерогены и иммуностимуляторы предусмотрены в способах в данном документе. Кроме того, терапевтические средства, воздействующие на кровь и кроветворные органы, гематопоэтические средства, факторы роста, минералы и витамины, антикоагулянтные, тромболитические и антитромбоцитарные лекарственные средства.
Для лечения почечно-клеточного рака соединения по настоящему изобретению можно объединять с сорафенибом и/или авастином. Для лечения эндометриального расстройства соединение по настоящему изобретению можно объединять с доксорубицином, таксотером (таксолом) и/или цисплатином (карбоплатином). Для лечения рака яичника соединение по настоящему изобретению можно объединять с цисплатином (карбоплатином), таксотером, доксорубицином, топотеканом и/или такмоксифеном. Для лечения рака молочной железы соединение по настоящему изобретению можно объединять с таксотером (таксолом), гемцитабином (капецитабином), тамоксифеном, летрозолом, тарцевой, лапатинибом, PD0325901, авастином, герцептином, OSI-906 и/или OSI-930. Для лечения рака легкого соединение по настоящему
изобретению можно объединять с таксотером (таксолом), гемцитабином, цисплатином, пеметрекседом, тарцевой, PD0325901 и/или авастином.
Дополнительные терапевтические средства, которые можно объединять с соединением по настоящему изобретению, найдены в Goodman and Gilman "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Tenth Edition, edited by Hardman, Limbird and Gilman или Physician's Desk Reference, обе из которых включены в данный документ во всей своей полноте посредством ссылки.
Соединения, описанные в данном документе, можно применять в комбинации со средствами, раскрытыми в данном документе, или другими подходящими средствами в зависимости от подлежащего лечению состояния. Следовательно, в некоторых вариантах осуществления одно или более соединений по настоящему изобретению будут совместно введены с другими средствами, как описано выше. При применении в комбинированной терапии соединения, описанные в данном документе, вводят со вторым средством одновременно или раздельно. Данное введение в комбинации может включать одновременное введение двух средств в той же лекарственной форме, одновременное введение в отдельных лекарственных формах и раздельное введение. То есть, соединение, описанное в данном документе, и любое из средств, описанных выше, можно составить вместе в той же лекарственной форме и ввести одновременно. В качестве альтернативы, соединение по настоящему изобретению и любое из средств, описанных выше, можно ввести одновременно, при этом оба средства присутствуют в отдельных составах. В качестве другой альтернативы, соединение по настоящему изобретению можно ввести только после средств, описанных выше, или наоборот. В некоторых вариантах осуществления протокола раздельного введения соединение по настоящему изобретению и любое из средств, описанных выше, вводят с интервалом в несколько минут одно после другого, или с интервалом в несколько часов одно после другого, или с интервалом в несколько дней одно после другого.
Примеры и получения, представленные ниже, дополнительно иллюстрируют и служат примером соединений по настоящему изобретению и способов получения таких соединений. Следует понимать, что объем настоящего изобретения никоим образом не ограничен объемом следующих примеров и способов получения. В следующих примерах и во всем описание и формуле изобретения молекулы с одним хиральным центром, если не указано иное, существую в виде рацемической смеси. Те молекулы, которые имеют два или более хиральных центров, если не указано иное, существуют в виде рацемической смеси диастереомеров. Одни энантиомеры/диастереомеры могут быть получены посредством способов, известных специалистам в данной области.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры представлены для иллюстративных целей. Другие соединения структуры (I) получены в соответствии со следующими общими процедурами, как указано в таблице 1.
ПРИМЕР 1
СИНТЕЗ 1 -(4-(7-ХЛОР-6-(2-ХЛОРФЕНИЛ)ХИНАЗОЛИН-4-ИЛ)ПИПЕРАЗИН- 1 -ИЛ)ПРОП-
Соединение 1 получали в соответствии со способом А, как описано ниже.
2-ЕН-1-ОНА(1)
Метил-2-амино-5-(2-хлорфенил)-4-хлорбензоат
Смесь метил-2-амино-5-бром-4-хлорбензоата (1,2 г, 4,54 ммоль), 2-хлорфенилбороновой кислоты (0,85 г, 5,44 ммоль), Na2C03 (1,44 г, 13,61 ммоль) и Pd(PPli3)4 (0,52 г, 0,45 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и воде (6 мл) перемешивали при 75°С в атмосфере аргона в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до комнатной температуры (КТ) и концентрировали ее in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир = 8:1) с получением необходимого продукта (1,22 г, 91% выход) в виде твердого вещества желтого цвета.
7-Хлор-6-(2-хлорфенил)хиназолин-4-ол
Смесь метил 2-амино-5-(2-хлорфенил)-4-хлорбензоата (342 мг, 1,16 ммоль), СН(ОМе)з (306 мг, 2,89 ммоль) и NH4OAc (223 мг, 2,89 ммоль) в МеОН (1 мл) в запаянной трубке перемешивали при 130°С в течение 4,5 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и концентрировали ее in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием DCM и МеОН (40:1) с получением необходимого продукта (277 мг, 82% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS масса/заряд: 289,2 [М - Н]\
4,7-Дихлор-6-(2-хлорфенил)хиназолин
Смесь 7-хлор-6-(2-хлорфенил)хиназолин-4-ола (277 мг, 0,95 ммоль), РСЬ (397 мг, 1,90 ммоль) и РОСЬ (16 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 20 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ, а затем ее концентрировали in vacuo с получением неочищенного продукта (1,19 г) в виде темного масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
7/?е/и-бутил-4-(7-хлор-6-(2-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Полученный выше неочищенный 4,7-дихлор-6-(2-хлорфенил)хиназолин (1,19 г) добавляли к смеси трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (5 г, 26,9 ммоль) и Et3N (7,76 г, 76,8 ммоль) в DCM (200 мл) при 0°С и полученную в результате смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Смесь выливали в воду (500 мл) и солевой раствор (100 мл), а затем добавляли дихлорметан (DCM) (200 мл). Смесь фильтровали через фильтровальную бумагу. Органический слой отделяли, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием DCM и МеОН (30:1) с получением необходимого продукта (184 мг, 42% выход, 2 стадии) в виде масла светло-желтого цвета. ESI-MS масса/заряд: 459,3 [М + Н]+.
1-(4-(7-Хлор-6-(2-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Смесь трет-бутил-4-(7-хлор-6-(2-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -
карбоксилата (184 мг, 0,40 ммоль) и НС1 в МеОН (20 мл) перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь концентрировали in vacuo с получением неочищенного продукта (176 мг) в виде твердого вещества желтого цвета, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
1-(4-(7-Хлор-6-(2-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (1)
Полученный выше неочищенный 1-(4-(7-хлор-6-(2-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (176 мг) растворяли в Et3N (450 мг, 4,45 ммоль) и DCM (30 мл) и охлаждали до 0°С, к смеси добавляли акрилоилхлорид (44 мг, 0,49 ммоль) в DCM (50 мл). Обеспечивали нагревание полученной в результате смеси до КТ и перемешивали ее при КТ в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHC03, а затем
экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHC03 и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием DCM и МеОН (30:1) с получением необходимого продукта (82 мг, 50% выход, 2 стадии) в виде твердого вещества желтого цвета. ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-df5) 8: 8,75 (s, Ш), 8,03 (s, Ш), 7,96 (s, Ш), 7,62-7,49 (m, 4Н), 6,81 (dd, / = 10,4, 16,4 Гц, Ш), 6,15 (dd, /= 16,4, 2,4 Гц, Ш), 5,71 (dd, /= 10,4, 2,0 Гц, Ш), 3,87-3,72 (m, 8Н). ESI-MS масса/заряд: 413,2 [М + Н]+.
СИНТЕЗ 1 -(4-(7-ХЛОР-6-ФЕНИЛХИНАЗОЛИН-4-ИЛ)ПИПЕРАЗИН- 1 -ИЛ)ПРОП-2-ЕН- 1 -
ОНА (18)
Соединение 18 получали в соответствии со способом В, как описано ниже. 6-Бром-7-хлорхиназолин-4-ол
Смесь метил 2-амино-5-бром-4-хлорбензоата (1 г, 3,95 ммоль) иМШСНО (20 мл) перемешивали при 200°С в течение 3 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и гасили ее водой. Твердый осадок собирали фильтрованием и высушивали in vacuo с получением необходимого продукта (669 мг, 66% выход) в виде твердого вещества коричневого цвета.
6-Бром-4,7-дихлорхиназолин
Смесь 6-бром-7-хлорхиназолин-4-ола (669 мг, 2,59 ммоль), РСЬ (1,6 г, 7,78 ммоль) и РОСЬ (15 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ, а затем ее концентрировали in
vacuo с получением необходимого продукта в виде темного масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
7/?ет-бутил-4-(6-бром-7-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Полученный выше неочищенный 6-бром-4,7-дихлорхиназолин добавляли к смеси трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (4,82 г, 25,9 ммоль) и E1.3N (2,62 г, 25,9 ммоль) в DCM (70 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч., а затем гасили насыщенным водным раствором NaHC03. Смесь экстрагировали DCM, промывали насыщенным водным раствором NaHC03 и солевым раствором, высушивали над Na2SC4 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом и петролейным эфиром (4:1) с получением необходимого продукта (631 мг, 57% выход, 2 стадии) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI-MS масса/заряд: 429,3 [М + Н]+.
7/?ет-бутил-4-(7-хлор-6-фенилхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил-4-(6-бром-7-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксилата (200 мг, 0,47 ммоль), фенилбороновой кислоты (115 мг, 0,94 ммоль), раствора Na2C03 (2,0 М, 0,71мл, 1,41 ммоль), Pd(PPh3)4 (109 г, 0,094 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ, разводили ее этилацетатом, а затем промывали ШО и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом и петролейным эфиром (1:4) с получением необходимого продукта (120 мг, 60% выход) в виде масла желтого цвета. ESI-MS масса/заряд: 425,4 [М + Н]+.
1-(4-(7-Хлор-6-фенилхиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Титульное соединение получали из трет-бутил-4-(7-хлор-6-фенилхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксилата в две стадии согласно процедуре, описанной в примере 1. ХН ЯМР (400 МГц, CDCb) 5: 8,74 (s, Ш), 8,15 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 5H), 6,58 (dd, / = 16,8, 10,4 Гц, 1H), 6,36 (dd, / = 16,4, 1,6 Гц, 1H), 5,77 (dd, /= 10,4, 2,0 Гц, 1H), 3,92-3,81 (m, 8H). ESI-MS масса/заряд: 379,3 [M + H]+.
ПРИМЕР 3
Соединение 31 получали в соответствии со способом С, как описано ниже.
4-Метил^'-(2',4,6-трихлорбифенилкарбонил)бензолсульфоногидразид
К перемешанному раствору 2',4,6-трихлорбифенил-З-карбонилхлорида (5,5 г) в толуоле при КТ добавляли NTbNHTs (3,8 г, 20,3 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при 75°С в течение ночи. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ. Твердое вещество собирали фильтрованием и
высушивали in vacuo с получением необходимого продукта (6 г, 75% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
2',4,6-Трихлор-№-тозилбифенил-3-карбогидразоноилхлорид
Раствор 4-метил-К'-(2',4,6-трихлорбифенилкарбонил)бензолсульфоногидразида (2,3 г, 4,5 ммоль) в SOCh (5,8 г, 45 ммоль) перемешивали при 75°С в течение 4 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ, а затем добавляли петролейный эфир. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Осадок собирали фильтрованием и высушивали in vacuo с получением необходимого продукта (1,6 г, 67% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
Трет-бутил-4-((6-хлор-5-(2-хлорфенил)-1-тозил-1Н-индазол-3-ил)(4-метоксибензил)амино)пиперидин-1-карбоксилат
К перемешанному раствору 2',4,6-трихлор-К'-тозилбифенил-3-
карбогидразоноилхлорида (1,6 г, 3,4 ммоль) в 100 мл NMP при КТ добавляли
трет-бутил-4-(4-метоксибензиламино)пиперидин-1-карбоксилат (1,1 г,
3,4 ммоль) с последующим добавлением К2СО3 (1,4 г, 10,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ, и разделяли ее между водой и этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (1-20% этилацетат/петролейный эфир) с получением необходимого продукта (550 мг, 23% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
Трет-бутил-4-((6-хлор-5-(2-хлорфенил)-1Н-индазол-3-ил)(4-метоксибензил)амино)пиперидин-1-карбоксилат
К перемешанному раствору трет-бутил-4-((6-хлор-5-(2-хлорфенил)-1-тозил-1Н-
индазол-3-ил)(4-метоксибензил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (550 мг,
0,75 ммоль) в THF (20 мл) и воде (5 мл) при КТ добавляли NaOH (75 мг, 1,87 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до КТ и
разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (1-10% этилацетат/петролейный эфир) с получением необходимого продукта (100 мг, 23% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS масса/заряд: 581,5 [М + Н]+.
6-Хлор-5-(2-хлорфенил)-^(пиперидин-4-ил)-1Н-индазол-3-амин
Раствор трет-бутил-4-((6-хлор-5-(2-хлорфенил)-1Н-индазол-3-ил)(4-метоксибензил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (100 мг, 0,17 ммоль) в 5 мл TFA перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до КТ, а затем разделяли ее между насыщенным водным раствором NaHC03 и этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением необходимого продукта (62 мг) в виде твердого вещества желтого цвета. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
1- (4-(6-Хлор-5-(2-хлорфенил)-1Н-индазол-3-иламино)пиперидин-1-ил)проп-
2- eii-l-oii
К перемешанному раствору акриловой кислоты (12,4 мг, 0,17 ммоль) в 5 мл DMF при КТ последовательно добавляли 6-хлор-5-(2-хлорфенил)-К-(пиперидин-4-ил)-1Н-индазол-3-амин (62 мг, 0,17 ммоль), НОВТ (30 мг, 0,22 ммоль), EDCI (42 мг, 0,22 ммоль) и TEA (52 мг, 0,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь разделяли между солевым раствором и этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта (2 мг, 3% выход) в виде твердого вещества белого цвета. *Н ЯМР (300 МГц, DMSO-J6) 5: 11,67 (s, Ш), 7,73 (s, Ш), 7,56-7,58 (m, Ш), 7,41-7,47 (m, 2Н), 7,42 (s, Ш), 7,36-7,39 (m, Ш), 6,80-6,87 (m, Ш), 6,07 (dd, /= 2,5, 16,7 Гц, Ш), 6,04 (d, /= 7,3
Гц, Ш), 5,65 (dd, / = 2,4, 10,4 Гц, Ш), 4,23 (d, J = 12,3 Гц, Ш), 3,98 (d, / = 13,6 Гц, Ш), 3,76-3,80 (m, Ш), 3,26 (t, /= 13,0 Гц, Ш), 2,97 (t, /= 10,2 Гц, Ш), 2,06 (m, 2Н), 1,38 (ш, 2Н). ESI-MS масса/заряд: 415,1 [М + Н]+.
ПРИМЕР 4
Соединение 24 получали в соответствии со способом D, как описано ниже. ^(3-Бром-4-хлорбензил)-2,2-диэтоксиэтанамин
К раствору З-бром-4-хлорбензальдегида (10,0 г, 45 ммоль) и 2,2-диэтоксиэтанамина (6,68 г, 50 ммоль) в 200 мл DCM при КТ добавляли 0,5 мл АсОН и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. К данной смеси порциями добавляли NaCNBH3 (8,1 г, 135 ммоль), а затем
перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь порционно разделяли между водой и DCM. Органический слой промывали водой (80 мл х 2) и солевым раствором, высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением необходимого продукта (11 г, 72% выход) в виде масла. Полученный неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
^(3-Бром-4-хлорбензил)-2,2-диэтокси-^тозилэтанамин
К раствору ]Ч-(3-бром-4-хлорбензил)-2,2-диэтоксиэтанамина (11 г, 33 ммоль) в 100 мл DCM добавляли пиридин (10 мл) и полученную в результате смесь охлаждали до 0°С. К данной смеси по каплям добавляли раствор 4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (6,8 г, 36 ммоль) в 50 мл DCM. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до КТ и ее перемешивание продолжали до завершения превращения. Реакционную смесь дважды промывали водным раствором НС1 (2 М), раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (5-20% этилацетат/петролейный эфир) с получением необходимого продукта (12,5 г, 78% выход). ESI-MS масса/заряд: 490,2 [М+Н]+.
7-Бром-6-хлоризохинолин
А1СЪ (14,9 г) суспендировали в DCM при КТ, добавляли раствор N-(3-6poM-4-хлорбензил)-2,2-диэтокси-К-тозилэтанамина (11,0 г, 22,5 ммоль) в 75 мл DCM и полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали DCM. Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (10-40% этилацетат/петролейный эфир) с получением необходимого продукта (5 г, 92,5% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS масса/заряд: 242 [М+Н]+.
7-Бром-6-хлоризохинолин-2-оксид
К раствору 7-бром-6-хлоризохинолина (5,5 г, 22,8 ммоль) в 100 мл DCM при КТ добавляли м-хлорпербензойную кислоту (70%, 5,88 г, 34,2 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Осадок отфильтровывали и прополаскивали DCM. Фильтрат промывали раствором бикарбоната натрия. Слои разделяли и водный слой экстрагировали DCM. Объединенный органический слой высушивали безводным Na2S04 и концентрировали in vacuo с получением необходимого продукта (4,6 г, 79% выход). Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI-MS масса/заряд: 258,2 [М+Н]+.
1-(4-(6-Хлор-7-(2-хлорфенил)изохинолин-1-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Титульное соединение получали из 7-бром-6-хлоризохинолин-2-оксида в пять стадий согласно процедуре, описанной в примере 1. ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,22-8,21 (m, 2Н), 8,00 (s, Ш), 7,65-7,47 (m, 5 Н), 6,87 (dd, /= 16,9, 10,5 Гц, Ш), 6,16 (dd, / = 16,7, 1,7 Гц, Ш), 5,72 (dd, / = 10,3, 2,1 Гц, Ш), 3,83 (m, 4Н), 3,37 (т, 4Н). ESI-MS масса/заряд: 412,2 [М+Н]+.
Соединение 27 получали в соответствии со способом Е, как описано ниже. Диэтил-2-((3-хлор-4-йодфениламино)метилен)малонат
З-Хлор-4-йоданилин (3,0 г, 11,8 ммоль) и диэтил-2-(этоксиметилен)малонат (12,78 г, 59,2 ммоль) перемешивали в 100 мл колбе с одним горлышком и полученную в результате смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 2,5 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и очищали ее посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (10-20% этилацетат/петролейный эфир) с получением необходимого продукта (3,93 г) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS масса/заряд: 422,1 [М - Н]\
Этил-7-хлор-4-гидрокси-6-йодхинолин-3-карбоксилат
(Е)-диэтил-2-(((3-хлор-4-йодфенил)имино)метил)малонат (2,0 г, 4,73 ммоль) суспендировали в 30 мл PI12O. Смесь перемешивали при 250°С в течение 4 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ, а затем добавляли 100 мл петролейного эфира. Твердое вещество белого цвета собирали фильтрованием и прополаскивали петролейным эфиром (100 мл) с получением необходимого продукта (1,20 г) в виде твердого вещества белого цвета.
7-Хлор-4-гидрокси-6-йодхинолин-3-карбоновая кислота
Этил-7-хлор-4-гидрокси-6-йодхинолин-3-карбоксилат (1,2 г, 3,18 ммоль) суспендировали в 10% водном растворе NaOH (50 мл). Смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Твердое вещество белого цвета медленно растворяли в растворе NaOH. После доведения смеси до бесцветной фазы ее продолжали нагревать в течение дополнительного 1 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ, и отделяли твердое вещество белого цвета. Смесь подкисляли с помощью конц. НС1 для доведения рН до 2. Осадок белого цвета собирали фильтрованием и прополаскивали петролейным эфиром с получением необходимого продукта (1,13 г) в виде твердого вещества белого цвета.
7-Хлор-6-йодхинолин-4-ол
7-Хлор-4-гидрокси-6-йодхинолин-3-карбоновую кислоту (1,134 г, 3,25 ммоль) суспендировали в 40 мл PI12O. Смесь перемешивали при 250°С в течение 3,5 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и добавляли 100 мл петролейного эфира. Твердое вещество собирали фильтрованием и прополаскивали петролейным эфиром с получением необходимого продукта (0,92 г) в виде твердого вещества белого цвета.
4,7-Дихлор-6-йодхинолин
7-Хлор-6-йодхинолин-4-ол (591мг, 1,94 ммоль) растворяли в 40 мл РОСЬ, и смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 3 ч. Обеспечивали
охлаждение смеси до КТ и концентрировали ее in vacuo. Остаток выливали в раствор Et3N (2,93 г, 29,03 ммоль, 15 экв.) в 40 мл DCM при 0°С. Смесь разделяли между этилацетатом и солевым раствором. Органический слой высушивали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (40% этилацетат/петролейный эфир) с получением необходимого продукта (895 мг) в виде твердого вещества. ESI-MS масса/заряд: 323,9 [М + Н]+.
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-йодхинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
4,7-Дихлор-6-йодхинолин (200 мг, 0,62 ммоль) смешивали с трет-бутилпиперазин-1-карбоксилатом (172 мг, 0,93 ммоль) и Et3N (250 мг, 2,47 ммоль) в 15 мл DMSO. Полученную в результате смесь перемешивали при 80°С в атмосфере аргона в течение 16 ч. Смесь выливали в 250 мл воды и 50 мл солевого раствора, а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над NaiS04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (20-30% этилацетат/петролейный эфир) с получением необходимого продукта (132 мг). ESI-MS масса/заряд: 374,2 [М + Н]+.
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-(2-хлорфенил)хинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-йодхинолин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксилат (130 мг, 0,28 ммоль) смешивали с (2-хлорфенил)бороновой кислотой (109 мг, 0,33 ммоль), Pd(PPh3)4 (32 мг, 0,028 ммоль) и Na2C03 (88 мг, 0,83 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (4 мл). Смесь перемешивали при 70°С в атмосфере аргона в течение 4 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и концентрировали ее in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (30-40% этилацетат/петролейный эфир) с получением необходимого продукта (100 мг). ESI-MS масса/заряд: 458,3 [М + Н]+.
1-(4-(7-Хлор-6-(2-хлорфенил)хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-(2-хлорфенил)хинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (100 мг, 0,22 ммоль) растворяли в 20% растворе МеОН-НС1 (20 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь концентрировали in vacuo с получением твердой соли желтого цвета (124 мг). Соль желтого цвета (124 мг, 0,32 ммоль) растворяли в 30 мл DCM в присутствии Et3N (191 мг, 1,89 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С, а затем по каплям добавляли раствор акрилоилхлорида (32 мг, 0,35 ммоль) в DCM (2 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Смесь концентрировали in vacuo, и остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (50-100% этилацетат/петролейный эфир) с получением необходимого продукта (35 мг). ХН ЯМР (300 МГц, DMSO-J6) 5: 8,78-8,79 (m, Ш), 8,17 (s, Ш), 7,96 (s, Ш), 7,657,51 (m, 4Н), 7,10-7,09 (m, Ш), 6,87 (dd, /= 16,4, 10,4 Гц, Ш), 6,15 (d, /= 16,4 Гц, Ш), 5,71 (d, /= 10,4 Гц, Ш), 3,81 (br s, 4Н), 3,22 (br s, 4Н). ESI-MS масса/заряд: 412,2 [М + Н]+.
Соединение 42 получали в соответствии со способом G, как описано ниже. 3-Хлор-4-(4-хлорфенил)бензоламин
Смесь З-хлор-4-йодбензоламина (500 мг, 1,97 ммоль), 4-хлорфенилбороновой кислоты (324 мг, 2,07 ммоль), КагСОз (627 мг, 5,92 ммоль) и Ра(РРпз)4 (228 мг, 0,20 ммоль) в 1,4-диоксане (21мл) и ШО (4 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере аргона в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и
концентрировали ее in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир = 5/1) с получением необходимого продукта (424 мг, 91% выход) в виде твердого вещества желтого цвета.
(Е)-Этил-3-(3-хлор-4-(4-хлорфенил)-фениламино)-2-цианоакрилат
Смесь 3-хлор-4-(4-хлорфенил)бензоламина (250 мг, 1,05 ммоль) и (Е)-этил-2-циано-3-этоксиакрилата (186 мг, 1,10 ммоль) перемешивали при 100°С в течение 2 ч., а затем при 130°С в течение 4 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и концентрировали ее in vacuo. Остаток растирали в порошок вместе с этилацетатом с получением необходимого продукта (219 мг, 55% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS масса/заряд: 359,1 [М-Н]\
7-Хлор-6-(4-хлорфенил)-4-гидроксихинолин-3-карбонитрил
Смесь (Е)-этил-3-(3-хлор-4-(4-хлорфенил)-фениламино)-2-цианоакрилата (219 мг, 0,608 ммоль) в PI12O (8 мл) перемешивали при 253°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до КТ и выливали в петролейный эфир (20 мл). Осадок собирали фильтрованием и промывали петролейным эфиром (50 мл х 2) с получением необходимого продукта (65 мг, 34% выход) в виде твердого вещества коричневого цвета.
4-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)-7-хлор-6-(4-хлорфенил)хинолин-3-карбонитрил
Титульное соединение получали из 7-хлор-6-(4-хлорфенил)хинолин-4-ола в четыре стадии в соответствии с процедурой, описанной в примере 1. ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) 5: 8,84 (s, Ш), 8,21 (s, Ш), 8,05 (s, Ш), 7,66-7,59 (m, 4Н), 6,88 (dd, /= 16,8, 10,4 Гц, Ш), 6,17 (dd, /= 16,8, 2,0 Гц, Ш), 5,74 (dd, /= 10,4, 2,0 Гц, Ш), 3,83-3,74 (т, 8Н). ESI-MS масса/заряд: 437,2 [М + Н]+.
Соединение 22 получали в соответствии со способом Н, как описано ниже.
Трет-бутил-4-(5-(4-хлорфенил)тиено[2,3-(1]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Раствор 4-хлор-5-(4-хлорфенил)тиено[2,3-а]пиримидина (180 мг, 0,64 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (119 мг, 0,64 ммоль) и диизопропиламина в THF (6 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь разделяли между DCM и водой. Органический слой высушивали над Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением необходимого продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
5-(4-Хлорфенил)-4-(пиперазин-1-ил)тиено[2,3-(1]пиримидина гидрохлорид
К суспензии трет-бутил-4-(5-(4-хлорфенил)тиено[2,3 -а]пиримидин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксилата, полученного из предыдущей стадии, в 1,4-диоксане (10 мл) и МеОН (5 мл) добавляли раствор НС1 в 1,4-диоксане (4 М,
1,0 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь концентрировали in vacuo и остаток использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
1-(4-(5-(4-Хлорфенил)тиено[2,3-с1]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
К раствору 5-(4-хлорфенил)-4-(пиперазин-1 -ил)тиено [2,3 -а]пиримидина гидрохлорида, полученного выше, в DCM (10 мл) при 0°С добавляли E1.3N (0,2 мл) с последующим добавлением акрилоилхлорида. Обеспечивали нагревание полученной в результате смеси до КТ и перемешивали ее в течение 1 ч. Смесь разделяли между DCM и водой. Органический слой высушивали над Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством Isolera One (картридж с силикагелем, 0-60% этилацетат/гексаны) с получением необходимого продукта (27,5 мг). ХН ЯМР (300 МГц, CDCb), 8: 8,64 (s, Ш), 7,35-7,48 (m, 4Н), 7,30 (s, Ш), 6,42-6,60 (m, Ш), 6,26 (d, / = 24 Гц, Ш), 5,69 (d, /= 10,5 Гц, Ш), 3,10-3,35 (ш, 8 Н). ESI-MS масса/заряд: 385,0 [М+Н]+.
Соединение 35 получали в соответствии со способом I, как описано ниже.
Трет-бутил-4-(8-бромхиназолин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Титульное соединение получали из 8-бром-2-хлорхиназолина в соответствии с процедурой, описанной на стадии 1 в примере 7.
Трет-бутил-4-(8-(2-хлорфенил)хиназолин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил-4-(8-бромхиназолин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (250 мг, 0,64 ммоль), 2-хлорфенилбороновой кислоты (110 мг, 1,1 ммоль) и Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (50 мг) в смеси 1,4-диоксана (6 мл) и насыщ. раствора NaHC03 (3 мл) перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и разделяли ее между водой и этилацетатом. Органический слой высушивали над Na2S04, фильтровали и концентрировали in
vacuo. Остаток очищали посредством Isolera One (картридж с силикагелем, 060% этилацетат/гексаны) с получением необходимого продукта.
1-(4-(8-(2-Хлорфенил)хиназолин-2-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Титульное соединение получали из трет-бутил-4-(8-(2-хлорфенил)хиназолин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата в соответствии с процедурой, описанной на стадиях 2 и 3 в примере 7. 1Я ЯМР (300 МГц, CDCb) 5: 9,07 (s, Ш), 7,74 (dd, / = 8,0, 1,6 Гц, Ш), 7,67 (dd, /= 6,8, 1,2 Гц, Ш), 7,46-7,56 (m, Ш), 7,39-7,42 (m, 4Н), 6,58 (dd, /= 16,8, 10,8 Гц, Ш), 6,32 (dd, /= 16,8, 2,0 Гц, Ш), 5,71 (dd, /= 10,6, 1,9 Гц, Ш), 3,8-3,9 (br., 4Н), 3,68-3,78 (br., 2Н), 3,55-3,62 (br., 2Н). ESI-MS масса/заряд: 379,1 [М+Н]+.
Соединение 28 получали в соответствии со способом J, как описано ниже. 4-Хлор-7Н-пирроло[2,3]пиримидин
Смесь 1Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4(7Н)-она (2,5 г, 18,6 ммоль) в 46 мл РОСЬ перемешивали с обратным холодильником в течение 5 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ, а затем ее концентрировали in vacuo с удалением избыточного количества РОСЬ. К остатку добавляли лед и смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением необходимого продукта (1,5 г, 54% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
4-Хлор-5-йод-7Н-пирроло[2,3]пиримидин
4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин (1,8 г, 11,9 ммоль) и Л^-йодсукцинамид (3 г, 13,1 ммоль) смешивали в круглодонной колбе. Колбу высушивали в высоком вакууме в течение 5 ч., а затем обратно заполняли аргоном. К данной смеси добавляли сухой DMF (100 мл) и полученную в результате смесь перемешивали в темноте в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили метанолом и концентрировали in vacuo. Остаток разводили 150 мл DCM и промывали водой (200 мл), насыщенным водным раствором сульфита натрия (200 мл) и солевым раствором (100 мл). Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (50% этилацетат/гексаны) с получением необходимого продукта (3,1 г, 95% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS масса/заряд: 279,5 [М + Н]+.
4-Хлор-5-йод-7-бензолсульфонил-пирроло[2,3-(1]пиримидин
К раствору 4-хлор-5-йод-7Н-пирроло[2,3]пиримидина (280 мг, 1 ммоль) в DMF (5 мл) при 0°С добавляли NaH (60%, 52 мг, 1,3 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К данной смеси добавляли бензолсульфонилхлорид (194 мг, 1,1 ммоль). Затем смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением необходимого продукта (300 мг, 71,6% выход).
4-Хлор-5-(2-хлорфенил)-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин
К раствору 4-хлор-5-йод-7-бензолсульфонил-пирроло[2,3-а]пиримидина (300 мг, 0,71 ммоль) и 2-хлорфенилбороновой кислоты (167 мг, 1,07 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (3 мл) добавляли Pd(PPli3)4 (60 мг) и ШгСОз (227 мг, 2,14 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Обеспечивали
охлаждение смеси до КТ и концентрировали ее in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением необходимого продукта (120 мг, 63% выход). ESI-MS масса/заряд: 262,2 [М - Н]~
Трет-бутил-4-(5-(2-хлорфенил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
К раствору 4-хлор-5-(2-хлорфенил)-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидина (120 мг, 0,45 ммоль) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (254 мг, 1,36 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляли DIEA (293 мг, 2,27 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Смесь концентрировали in vacuo и остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением необходимого продукта (120 мг, 64% выход).
1-(4-(5-(2-Хлорфенил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Титульное соединение получали из трет-бутил-4-(5-(2-хлорфенил)-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата в две стадии в соответствии с процедурой, описанной в примере 1. *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-йб) 5: 8,5 (s, Ш), 7,5 (m, Ш), 7,4 (m, ЗН), 7,3 (s, 2Н), 6,5 (m, Ш), 6,3 (m, Ш), 5,7 (m, Ш), 3,4 (ш, 8Н). ESI-MS масса/заряд: 368,3 [М + Н]+.
СИНТЕЗ 1 -(4-(2-АМИНО-7-ХЛОР-6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)ХИНАЗОЛИН-4-ИЛ)ПИПЕРАЗИН- 1 ¦ ИЛ)ПРОП-2-ЕН-1-ОНА (39) И 1-(4-(7-ХЛОР-6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-2-МЕТ0КСИХИНА30ЛИН-4-ИЛ)ПИПЕРАЗИН-1 -ИЛ)ПРОП-2-ЕН-1 -ОНА (43)
I А + H,N NH2
200°С
Br CI
POCU
BRV"V^N
холодильником 2 дня
Boc
II с обратным J^-i^ N ОН холодильником. CI N CI
HN^ ^N-Boc
DMF, DIEA Br-
50°C, 40 мин. CI'
Boc
B(OH)2 Pd(PPh3)4 Na2C03,
Диоксан, H20. 80°C, 16 ч. cu
B(OH)2
Pd(pph3)4
Na2C03,
Диоксан, H20, 80°C, 16 ч.
Соединения 39 и 43 получали в соответствии со способом F, как описано ниже. 6-Бром-7-хлорхиназолин-2,4-диол
Смесь метил-2-амино-5-бром-4-хлорбензоата (3,0 г, 11,34 ммоль) и мочевины (1,36 г, 22,68 ммоль, 2 экв.) перемешивали при 200°С в течение 3 ч.
Обеспечивали охлаждение смеси до КТ, растирали в порошок с этилацетатом и высушивали с получением необходимого продукта (2,39 г) в виде твердого вещества коричневого цвета.
6-Бром-2,4,7-трихлорхиназолин
Смесь 6-бром-7-хлорхиназолин-2,4-диола (1,1 г, 6,79 ммоль) в 30 мл РОСЬ перемешивали с обратным холодильником в течение 2 дней. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и концентрировали ее in vacuo с удалением РОСЬ. Остаток выливали в раствор E1.3N (13,7 г, 20 экв.) в 30 мл DCM при 0°С. Смесь разделяли между этилацетатом и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (5-10% этилацетат/петролейный эфир) с получением необходимого продукта (474 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
Трет-бутил-4-(6-бром-2,7-дихлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (123 мг, 0,66 ммоль) в DMF (10 мл) при КТ добавляли DIEA (94 мг, 0,72 ммоль) с последующим добавлением 6-бром-2,4,7-трихлорхиназолина (206 мг, 0,66 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 40 мин. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и разделяли ее между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (5% этилацетат/петролейный эфир) с получением необходимого продукта (222 мг) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI-MS масса/заряд: 463,2 [М + Н]+.
Трет-бутил-4-(6-бром-7-хлор-2-метоксихиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
К раствору NaOMe (26 мг, 0,476 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли трет-бутил-
4-(6-бром-2,7-дихлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксилат (ПО мг,
0,238 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в атмосфере аргона в течение 40 мин. Смесь гасили водой (1,0 мл), а затем концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (10-20% этилацетат/петролейный эфир) с получением необходимого продукта (55 мг) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI-MS масса/заряд: 459,2 [М + Н]+.
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)-2-метоксихиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил-4-(6-бром-7-хлор-2-метоксихиназолин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксилата (85 мг, 0,19 ммоль), (4-хлорфенил)бороновой кислоты (35 мг, 0,22 ммоль), Pd(PPli3)4 (22 мг, 0,019 ммоль), Na2C03 (60 мг, 0,56 ммоль) в диоксане (20 мл) и воде (2 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере аргона в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и концентрировали ее in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (10-20% этилацетат/петролейный эфир) с последующей препаративной TLC с получением необходимого продукта (100 мг) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS масса/заряд: 489,4 [М + Н]+.
1-(4-(7-Хлор-6-(4-хлорфенил)-2-метоксихиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)-2-метоксихиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (100 мг, 0,20 ммоль) растворяли в 20 мл 20% метанольного раствора НС1. Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч., а затем концентрировали in vacuo с получением твердой соли желтого цвета (90 мг).
Вышеуказанное твердое вещество желтого цвета (90 мг, 0,21 ммоль) растворяли в 30 мл DCM с помощью Et3N (129 мг, 1,27 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С, а затем по каплям добавляли к раствору акрилоилхлорида (23 мг, 0,25 ммоль) в DCM (2 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Смесь выливали в ШО (100 мл), насыщ. NaHC03 (50 мл) и солевой раствор (50 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой
промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной TLC с последующей препаративной HPLC с получением необходимого продукта (8 мг) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS масса/заряд: 443,2 [М + Н]+.
Трет-бутил-4-(2-амино-6-бром-7-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил-4-(6-бром-2,7-дихлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата в насыщ. NH3-EtOH (4 мл) в запаянной трубке перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и концентрировали ее in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (20-30% этилацетат/петролейный эфир) с получением необходимого продукта (70 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
Трет-бутил-4-(2-амино-7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил-4-(2-амино-6-бром-7-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -
карбоксилата (70 мг, 0,16 ммоль), (4-хлорфенил)бороновой кислоты (29 мг, 0,19 ммоль), Pd(PPh3)4 (18 мг, 0,019 ммоль) и Na2C03 (50 мг, 0,48 ммоль) в диоксане (20 мл) и воде (2 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере аргона в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ, а затем концентрировали ее in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (10-20% этилацетат/петролейный эфир) с последующей препаративной TLC с получением необходимого продукта (70 мг) в виде твердого вещества красного цвета. ESI-MS масса/заряд: 474,5[М + Н]+.
1- (4-(2-Амино-7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-
2- eii-l-oii
Трет-бутил-4-(2-амино-7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (70 мг, 0,15 ммоль) растворяли в 20% метано льном растворе НС1 (20 мл) и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч.
Смесь концентрировали с получением необходимого продукта (70 мг) в виде твердой соли желтого цвета.
К смеси полученного выше твердого вещества желтого цвета (70 мг, 0,21 ммоль), акриловой кислоты (18 мг, 0,25 ммоль), EDCI (73 мг, 0,381 ммоль) и НОВТ (52 мг, 0,381 ммоль) в 10 мл DMF при 0°С по каплям добавляли раствор Et3N (120 мг, 1,2 ммоль) в DCM (2 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. и при КТ в течение 1,5 ч. Смесь выливали в воду (100 мл), насыщ. NaHC03 (50 мл) и солевой раствор (50 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением необходимого продукта (5 мг) в виде твердого вещества серого цвета. ESI-MS масса/заряд: 428,3 [М + Н]+.
СИНТЕЗ 1 -(4-(7-ХЛОР-6-(2-ХЛОРФЕНИЛ)ХИНАЗОЛИН-4-ИЛ)ПИПЕРИДИН- 1 -ИЛ)ПРОП-
2-ЕН-1-ОНА(36)
Соединение 36 получали в соответствии со способом К, как описано ниже.
1-Трет-бутил-4-метил-4-(6-бром-7-хлорхиназолин-4-ил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат
К перемешанному раствору трет-бутилметилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (3,3 г, 13,5 ммоль) в безводном THF (30 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли LiHMDS (15 мл, 15 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 1ч. К данной смеси добавляли раствор 6-бром-4,7-дихлорхиназолина (748 мг, 2,7 ммоль) в THF (5 мл) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь гасили ледяной водой и разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой
высушивали над безводным Na2SC4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (1-10% этилацетат/петролейный эфир) с получением необходимого продукта (580 мг, 37% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
Трет-бутил-4-(6-бром-7-хлорхиназолин-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору 1-трет-бутил-4-метил-4-(6-бром-7-хлорхиназолин-4-ил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (483 мг, 1,2 ммоль) в DMSO (10 мл) добавляли LiCl (103 мг, 2,4 ммоль) и воду (65 мг, 3,6 ммоль), и смесь цвета ржавчины перемешивали при 110°С в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до комнатной температуры и разделяли ее между водой и этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (1-20% этилацетат/петролейный эфир) с получением необходимого продукта (170 мг, 33% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-(2-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил-4-(6-бром-7-хлорхиназолин-4-ил)пиперидин-1 -карбоксилата (230 мг, 0,59 ммоль), 2-хлорфенилбороновой кислоты (138 мг, 0,88 ммоль), Рс1(РРпз)4 (69 мг, 0,06 ммоль) и №гСОз (188 мг, 106 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) в атмосфере аргона перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до комнатной температуры и разделяли ее между водой и этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (1-20% этилацетат/петролейный эфир) с получением необходимого продукта (160 мг, 65% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
1-(4-(7-Хлор-6-(2-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (45)
Титульное соединение получали из трет-бутил-4-(7-хлор-6-(2-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперидин-1-карбоксилата в соответствии с процедурой, описанной на стадиях 5 и 6 в примере 1. ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,28 (s, Ш), 8,55 (s, Ш), 8,27 (s, Ш), 7,70 (m, 2Н), 7,53-7,68 (m, 2Н), 6,826,88 (m, Ш), 6,10 (dd, /= 2,5, 16,8 Гц, Ш), 5,68 (dd, /= 2,3, 10,3 Гц, Ш), 4,55 (d, / = 12,2 Гц, Ш), 4,09-4,16 (m, 2Н), 3,32 (t, / = 12,2 Гц, Ш), 2,89 (t, / = 12,1 Гц, Ш), 1,72-1,93 (т, 4Н). ESI-MS масса/заряд: 410,35 [М-Н]\
СИНТЕЗ 7-ХЛОР-6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-4-(4-(ВИНИЛСУЛЬФОНИЛ)ПИПЕРАЗИН-1-
ИЛ)ХИНАЗОЛИНА (45)
Соединение 45 получали в соответствии с общими процедурами способа А, как описано ниже.
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Титульное соединение получали из трет-бутил-4-(6-бром-7-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата и 4-хлорфенилбороновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной на стадии 4 в примере 2.
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксилата (500 мг, 1,09 ммоль) в НС1/МеОН (10 мл, 28,6 ммоль)
перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали in vacuo с получением неочищенного продукта.
7-Хлор-6-(4-хлорфенил)-4-(4-(винилсульфонил)пиперазин-1-ил)хиназолин
Полученный выше неочищенный продукт растворяли с помощью DCM (15 мл) и охлаждали до 0°С. К данной смеси добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (213,2 мг, 1,31 ммоль) и E1.3N (1,5 мл, 10,9 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Смесь гасили ледяной водой и разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта (3 мг, 0,6% выход). ^-ЯМР (400 МГц, CDCb) 5: 8,78 (s, Ш), 8,08 (s, Ш), 7,75 (s, Ш), 7,49 (d, /= 8,4 Гц, 2Н), 7,42 (d, /= 8,4 Гц, 2Н), 6,46 (dd, /= 10, 16,8 Гц, Ш), 6,31 (d, /= 16,8 Гц, Ш), 6,11 (d, /= 9,6 Гц, Ш), 3,91 (t, /= 4,8 Гц, 4Н), 3,35 (t, /= 4,8 Гц, 4Н). ESI-MS масса/заряд: 449,25 [М+Н]+.
Соединение 46 получали в соответствии с общими процедурами способа А, как описано ниже.
4,7-Дихлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин
Титульное соединение получали из 2-амино-5-бром-4-хлорбензоата в соответствии с процедурой, описанной на стадиях 1, 2 и 3 в примере 1.
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат
Полученный выше неочищенный 4,7-дихлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин (200 мг, 0,464 ммоль) добавляли к смеси трет-бутил-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (210 мг, 0,968 ммоль) и DIEA (418 мг, 3,24 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) при комнатной температуре и полученную в результате смесь
перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до комнатной температуры, а затем концентрировали ее in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH = 30:1) с получением необходимого продукта (110 мг, 35% выход) в виде масла светло-желтого цвета. ESI-MS масса/заряд: 498,9 [М+Н]+.
(4-(7-Хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-ил)метанолгидрохлорид
Смесь 4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (110 мг, 0,225 ммоль) и НС1 в МеОН (10 мл, 28,6 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали in vacuo с получением неочищенного продукта (106 мг) в виде твердого вещества желтого цвета, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
1-(4-(7-Хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
К перемешанному раствору полученного выше твердого вещества желтого цвета (106 мг, 0,225 ммоль) в DMF (5 мл) при комнатной температуре добавляли акриловую кислоту (19 мг, 0,27 ммоль), ВОР (149 мг, 0,338 ммоль) и DIEA (203 мг, 1,58 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHC03 (50 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH = 20:1) с получением необходимого продукта (20 мг, 20% выход, 2 стадии) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) 5: 8,7 (s, Ш), 8,2 (d, / = 2,8 Гц, Ш), 8,0 (s, Ш), 7,5 (m, 4Н), 6,8 (dd, /= 10,4, 16,4 Гц, Ш), 6,1 (d, /= 17 Гц, Ш), 5,7 (dd, /= 2,4, 10,4 Гц, Ш), 5,0 (m, Ш), 4,3 (m, 2Н), 4,2 (m, 2Н), 3,6 (m, ЗН), 2,5 (s, 2Н). ESI-MS масса/заряд: 443,30 [М+Н]+.
Соединение 47 получали в соответствии с общими процедурами способа А, как описано ниже.
4-(7-Хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбоксамид
Неочищенный 4,7-дихлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин (310 мг, 1 ммоль) добавляли к смеси пиперазин-2-карбоксамида (249 мг, 1,5 ммоль) и DIEA (645 мг, 5 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) при комнатной температуре и полученную в результате смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Обеспечивали охлаждения смеси до комнатной температуры, а затем
концентрировали ее in vacuo. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI-MS масса/заряд: 402,3 [М+Н]+.
Трет-бутил-2-карбамоил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
К раствору полученного выше неочищенного продукта 4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбоксамида в DCM (20 мл) при комнатной температуре добавляли Et3N (152 мг, 1,5 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (262 мг, 1,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали in vacuo и остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH = 30:1) с получением необходимого продукта (60 мг, 12% выход) в виде твердого вещества. ESI-MS масса/заряд: 502,4 [М+Н]+.
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)-2-цианопиперазин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил-2-карбамоил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксилата (60 мг, 0,12 ммоль) и Et3N (48 мг, 0,48 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°С добавляли TFAA (50 мг, 0,24 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHC03, а затем экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHC03 и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH = 50:1) с получением необходимого продукта (50 мг, 86% выход) в виде твердого вещества. ESI-MS масса/заряд: 484,4 [М+Н]+.
1-Акрилоил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбонитрил
Титульное соединение получали из трет-бутил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)-2-цианопиперазин-1-карбоксилата в соответствии с
процедурой, описанной на стадиях 5 и 6 в примере 1. !H ЯМР (400 МГц, DMSO-йб) 5: 8,7 (s, Ш), 8,1 (s, Ш), 8,0 (d, / = 2,0 Гц, Ш), 7,5 (m, 4Н), 6,8 (dd, / = 10,4, 16,8 Гц, Ш), 6,3 (dd, / = 1,6, 16,8 Гц, Ш), 5,8 (dd, / = 1,6, 10,4 Гц, Ш), 4,6 (т, Ш), 4,3 (т, ЗН), 3,6 (т, 2Н), 3,4 (s, Ш). ESI-MS масса/заряд: 438,25 [М+Н]+.
ПРИМЕР 15
СИНТЕЗ 1-(4-(7-ХЛОР-6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-2-МЕТИЛХИНАЗОЛИН-4-ИЛ)ПИПЕРАЗИН-1 -ИЛ)ПРОП-2-ЕН-1 -ОНА (50)
9 он ci
Соединение 50 получали в соответствии с общими процедурами способа М, как описано ниже.
6-Бром-7-хлор-2-метилхиназолин-4-ол
К раствору метил-2-амино-5-бром-4-хлорбензоата (1,0 г, 3,781 ммоль) в MeCN (35 мл) при КТ добавляли беспрерывно сухой гидрохлорид в течение 20 мин. Полученную в результате смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и выливали ее в
насыщенный раствор NaHC03. Твердое вещество белого цвета фильтровали, и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Отфильтрованный осадок и органический слой объединяли и высушивали над Na2S04, концентрировали in vacuo с получением неочищенного продукта (1,62 г) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS масса/заряд: 273,3 [М + Н]+.
6-Бром-4,7-дихлор-2-метилхиназолин
Смесь 6-бром-7-хлор-2-метилхиназолин-4-ола (500 мг, 1,828 ммоль) в 30 мл SOCh перемешивали с обратным холодильником в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и концентрировали ее in vacuo. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния (5-10% этилацетат/петролейный эфир) с получением необходимого продукта (180 мг, 34% выход) в виде твердого вещества желтого цвета.
Трет-бутил-4-(6-бром-7-хлор-2-метилхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутилпиперазин-1 -карбоксилата (76 мг, 0,410 ммоль) в z-PrOH (10 мл) при КТ добавляли 6-бром-4,7-дихлор-2-метилхиназолин (60 мг, 0,205 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 40 мин. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и разделяли ее между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным NaHC03 и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (5% этилацетат/петролейный эфир) с получением необходимого продукта (53 мг, 59% выход) в виде твердого вещества желтого цвета.
1- (4-(7-Хлор-6-(4-хлорфенил)-2-метилхиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-
2- ен-1-он
Титульное соединение получали из трет-бутил-4-(6-бром-7-хлор-2-метилхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата в три стадии в соответствии с
процедурой, описанной в примере 2. ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) 5: 7,92 (s, 2Н), 7,59 (m, 4Н), 6,84-6,77 (dd, /= 10,4, 16,8 Гц, Ш), 6,17-6,36 (m, Ш), 5,74-5,71 (m, Ш), 3,85-3,72 (m, 8Н), 2,54 (s, ЗН). ESI-MS масса/заряд: 428,3 [М+Н]+.
ПРИМЕР 16
СИНТЕЗ 1-АКРИЛОИЛ-4-(7-ХЛОР-6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-2-МЕТИЛХИНАЗОЛИН-4-ИЛ)ПИПЕРАЗИН-2-Р^АРБОНИТРИЛА(56)
Соединение 56 получали в соответствии с общими процедурами способа М, как описано ниже.
1-Трет-бутил-2-метил-4-(6-бром-7-хлор-2-метилхиназолин-4-ил)пиперазин-1,2-дикарбоксилат
К раствору 6-бром-4,7-дихлор-2-метилхиназолина (435 мг, 1,49 ммоль) и 1-трет-бутил-2-метилпиперазин-1,2-дикарбоксилата (437 мг, 1,79 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли DIEA (769 мг, 5,96 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 1,5 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и разделяли ее между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (5-50% этилацетат/петролейный эфир) с получением необходимого продукта (224 мг, 30% выход) в виде твердого вещества желтого цвета.
4-(6-Бром-7-хлор-2-метилхиназолин-4-ил)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновая кислота
К раствору 1-трет-бутил-2-метил-4-(6-бром-7-хлор-2-метилхиназолин-4-ил)пиперазин-1,2-дикарбоксилата (224 мг, 0,448 ммоль) в THF (15 мл) и ШО (5 мл) добавляли ЬЮН.ШО (114 мг, 2,690 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь разводили с помощью ШО, подкисляли НС1 для доведения рН до 4, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo с получением необходимого продукта (211 мг, 97% выход) в виде твердого вещества желтого цвета.
Трет-бутил-4-(6-бром-7-хлор-2-метилхиназолин-4-ил)-2-карбамоилпиперазин-1-карбоксилат
К раствору 4-(6-бром-7-хлор-2-метилхиназолин-4-ил)-1-(трет-
бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновой кислоты (221 мг, 0,435 ммоль) и Et3N (176 мг, 1,738 ммоль) в THF (35 мл) при -5°С добавляли этилхлорформиат
(51мг, 0,465 ммоль). Смесь перемешивали при -5°С в течение 40 мин. и добавляли NH3.H2O (30%, 507 мг, 4,346 ммоль). Полученную в результате смесь продолжали перемешивать в течение 5 мин. при 0°С. Смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (3% метано л/дихлорметан) с получением необходимого продукта (179 мг, 85% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI-MS масса/заряд: 484,3 [М + Н]+.
Трет-бутил-2-карбамоил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)-2-метилхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил-4-(6-бром-7-хлор-2-метилхиназолин-4-ил)-2-
карбамоилпиперазин-1 -карбоксилата (179 мг, 0,371 ммоль), (4-
хлорфенил)бороновой кислоты (67 мг, 0,426 ммоль), Pd(PPli3)4 (51мг, 0,0445 ммоль) и №гСОз (118 мг, 1,113 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) перемешивали при 85°С в течение 16 ч. в атмосфере аргона. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и концентрировали ее in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (3% метано л/дихлорметан) с получением необходимого продукта (181 мг, 95% выход) в виде твердого вещества коричневого цвета. ESI-MS масса/заряд: 517,4 [М + Н]+.
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)-2-метилхиназолин-4-ил)-2-цианопиперазин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил-2-карбамоил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)-2-
метилхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0,194 ммоль) и Et3N (78 мг, 0,775 ммоль) в DCM (30 мл) при 0°С добавляли TFAA (162 мг, 0,776 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHC03, а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHC03 и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и
концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 2:1) с получением необходимого продукта (58 мг, 60% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI-MS масса/заряд: 499,4 [М+Н]+.
1-Акрилоил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)-2-метилхиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбонитрил
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)-2-метилхиназолин-4-ил)-2-цианопиперазин-1-карбоксилат (100 мг, 0,194 ммоль) растворяли в 20 мл 20% раствора HCl/Et20. Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин., а затем концентрировали in vacuo с получением твердой соли (44 мг, 87% выход). Вышеуказанное твердое вещество (44 мг, 0,101 ммоль) растворяли в 25 мл DCM с Et3N (51 мг, 0,505 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С, а затем добавляли раствор акрилоилхлорида (10 мг, 0,111 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 40 мин. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным NaHC03 и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния (петролейный эфир/этилацетат = 2:1) с получением необходимого продукта (24 мг, 52% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) 8: 8,01 (d, /=6,4 Гц, 2Н), 7,63 (q, /= 8,4, 20,4 Гц, 4Н), 6,90 (dd, /= 10,4, 16,4 Гц, Ш), 6,30 (m, Ш), 5,68 (s, Ш), 4,60 (m, Ш), 4,32 (m, 2Н), 3,57 (m, 2Н), 2,59 (s, ЗН), 3,36 (ш, Ш). ESI-MS масса/заряд: 453,3 [М + Н]+.
СИНТЕЗ 1-(4-(7-ХЛОР-6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)ХИНАЗОЛИН-4-ИЛ)-2-(2-ГИДРОКСИЭТИЛ)ПИПЕРАЗИН-1 -ИЛ)ПРОП-2-ЕН-1 -ОНА (62)
H,N.
"NH,
С02Ме
С02Ме i-PrOH
55°С, 16 ч.
N^O
LAH, с обратным СОгМе холодильником
THF
Соединение 62 получали в соответствии с общими процедурами способа А, как описано ниже.
Метил-2-(3-оксопиперазин-2-ил)ацетат
К раствору диметилмалеата (4,0 г, 27,78 ммоль) в пропан-2-оле (40 мл) при КТ добавляли этан-1,2-диамин (1,167 г, 27,78 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 55°С в течение 16 ч. и концентрировали in vacuo. Остаток промывали смесью этилацетат/петролейный эфир = 1:1 с получением необходимого продукта (2,8 г, 59% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
2-(Пиперазин-2-ил)этанол
К раствору метил-2-(3-оксопиперазин-2-ил)ацетата (1,82 г, 10,58 ммоль) в THF (150 мл) при 0°С добавляли L1AIH4 (2,01 г, 52,9 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем смесь охлаждали до КТ. Ее гасили с помощью ЮШСШагЗСч и фильтровали, а также промывали этилацетатом. Фильтрат высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo с получением необходимого продукта (674 мг, 49% выход) в виде масла желтого цвета.
2-(4-(7-Хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-ил)этанол
Смесь 4,7-дихлор-6-(4-хлорфенил)хиназолина (150 мг, 0,48 ммоль), 2-(пиперазин-2-ил)этанола (187 мг, 1,44 ммоль), Et3N (0,33 мл, 2,4 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ, гасили ее насыщенным раствором NaHC03, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (метанол/дихлорэтан = 1:30) с получением необходимого продукта (121 мг, 63% выход) в виде бесцветного масла. ESI-MS масса/заряд: 403,3 [М + Н]+.
1-(4-(7-Хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)-2-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
К раствору 2-(4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-ил)этанола (123 мг, 0,305 ммоль), акриловой кислоты (24 мг, 0,336 ммоль), ВОР (270 мг, 0,61 ммоль) в DMF (5 мл) при -30°С добавляли DIEA (157 мг, 1,22 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до 0°С в течение 1 ч., гасили насыщенным раствором NaHC03, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHC03 и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением необходимого
продукта (16 мг, 12% выход) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) 5: 8,64 (s, Ш), 8,01 (s, Ш), 7,99 (s, Ш), 7,64-7,57 (ш, 4Н), 6,89-6,78 (m, Ш), 6,17-6,13 (т, Ш), 5,72 (dd, /= 2,4, 10,4 Гц, Ш), 4,72-4,58 (т, 2Н), 4,38-4,29 (т, 4Н), 4,06-3,99 (т, Ш), 3,67-3,60 (т, 2Н), 1,79-1,68 (т, 2Н). ESI-MS масса/заряд: 457,4 [М + Н]+.
ПРИМЕР 18
СИНТЕЗ 2-( 1-АКРИЛОИЛ-4-(7-ХЛОР-6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)ХИНАЗОЛИН-4-ИЛ)ПИПЕРАЗИН-2-ИЛ)АЦЕТОНИТРИЛА(70)
Соединение 70 получали в соответствии с общими процедурами способа А, как описано ниже.
Дибензил-2-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат
К раствору 2-(пиперазин-2-ил)этанола (2,0 г, 15,4 ммоль) в THF (48 мл), ШО (32 мл) и насыщенного NaHC03 (32 мл) при 0°С по каплям добавляли Cbz-Cl (5,5 г, 32,3 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. и при КТ в течение 16 ч. Смесь разводили солевым раствором, экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (25%-50% этилацетат/петролейный эфир) с получением необходимого продукта (1,454 г, 23% выход) в виде бесцветного масла. ESI-MS масса/заряд: 399,4 [М+Н]+.
2-(1,4-Бис((бензилокси)карбонил)пиперазин-2-ил)уксусная кислота
К раствору дибензил-2-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата (515 мг, 1,294 ммоль) в ацетоне (30 мл) по каплям добавляли реагент Джонса (1,48 мл, 3,88 ммоль, 2,6 М) при 0°С, который перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь гасили с помощью г-РгОН (2 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали с получением неочищенного продукта (545 мг) в виде бесцветного масла. ESI-MS масса/заряд: 413,2 [М + Н]+.
Дибензил-2-(2-амино-2-оксоэтил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат
К раствору 2-(1,4-бис((бензилокси)карбонил)пиперазин-2-ил)уксусной кислоты (545 мг, 1,323 ммоль) и Et3N (535 мг, 5,292 ммоль) в THF (20 мл) добавляли этилхлорформиат (154 мг, 1,415 ммоль) при -10°С и перемешивали при этой температуре в течение 40 мин. Затем в смесь добавляли NH3.H2O (1,984 г, 15,87 ммоль) при -10°С и перемешивали в течение 20 мин. при -10°С. Смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым
раствором, высушивали над Na2SC4 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (2% метано л/дихлорметан) с получением необходимого продукта (393 мг, 72% выход) в виде бесцветного масла. ESI-MS масса/заряд: 412,3[М+Н]+.
2-(Пиперазин-2-ил)ацетамид
Смесь дибензил-2-(2-амино-2-оксоэтил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата (385 мг, 0,937 ммоль), Pd/C (10%, 40 мг) и МеОН (30 мл) перемешивали при 40°С в течение 2,5 ч. в атмосфере Н2 (1 атм.). Смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением неочищенного продукта (188 мг) в виде бесцветного масла.
2-(4-(7-Хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетамид
Смесь 4,7-дихлор-6-(4-хлорфенил)хиназолина (313 мг, 1,315 ммоль), 2-(пиперазин-2-ил)ацетамида (188 мг, 1,315 ммоль), DIEA (848 мг, 6,575 ммоль) и 1,4-диоксана (30 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и концентрировали ее in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (5-20% метано л/дихлорметан) с получением необходимого продукта (78 мг, 14% выход) в виде твердого вещества коричневого цвета. ESI-MS масса/заряд: 417,3 [М+Н]+.
2-(1-Акрилоил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетамид
В смесь 2-(4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетамида (78 мг, 0,1875 ммоль), E1.3N (76 мг, 0,750 ммоль) и дихлорметана (30 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор акрилоилхлорида (21 мг, 0,225 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 40 мин. Смесь гасили насыщенным NaHC03 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной
хроматографии на силикагеле (2,5-4% метанол в дихлорметане) с получением необходимого продукта (32 мг, 36% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) 5: 8,74 (s, Ш), 8,07 (s, Ш), 7,80 (s, Ш), 7,50-7,42 (dd, / = 8,8, 14,4 Гц, Ш), 6,79-6,24 (m, ЗН), 5,83 (m, Ш), 5,36-5,14 (ш, 2Н), 4,72-4,49 (m, 2Н), 4,32 (т, Ш), 3,99-3,49 (т, ЗН), 3,07-2,44 (т, ЗН). ESI-MS масса/заряд: 470,2 [М+Н]+.
2-(1-Акрилоил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетонитрил
К раствору 2-(1-акрилоил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетамида (25 мг, 0,0533 ммоль) и E1.3N (27 мг, 0,267 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°С добавляли TFAA (46 мг, 0,214 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHC03, а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHC03 и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (2,5% метанол в дихлорметане) с получением необходимого продукта (21 мг, 87% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8: 8,67 (s, Ш), 8,06 (m, 2Н), 7,70 (s, 4Н), 6,88 (m, Ш), 6,20 (d, / = 10,0 Гц, Ш), 5,76 (s, Ш), 4,97 (m, Ш), 4,30 (m, 4Н), 3,75 (m, 2Н), 2,99 (ш, 2Н). ESI-MS масса/заряд: 453,3 [М+Н]+.
СИНТЕЗ 4-(4-АКРИЛОИЛ-З-ЦИАНОПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)-7-ХЛОРХИНАЗОЛИН-6-КАРБОНИТРИЛА (53)
Вое Вос Вое
N С02Ме N С02Ме N С02Н
в, V У V
Ш ---- ВГ^Л "W^"
CI^^^N DIPEA, 1,4-диоксан II J J THF/MeOH/HoO JL JL J
80°C, 1 ч. CI^^^N CI^^^N
Соединение 53 получали в соответствии с общими процедурами способа В, как описано ниже.
1-Трет-бутил-2-метил-4-(6-бром-7-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1,2-дикарбоксилат
Смесь 6-бром-4,7-дихлорхиназолина (300 мг, 1,08 ммоль), трет-бутилметилпиперазин-1,2-дикарбоксилата (395 мг, 1,62 ммоль), DIEA (836 мг, 6,48 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ, гасили ее насыщенным раствором NaHC03, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04, фильтровали и концентрировали in
vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир = 1:5) с получением необходимого продукта (367 мг, 70% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
1- (Трет-бутоксикарбонил)-4-(6-бром-7-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбоновая кислота
К раствору 1-трет-бутил-2-метил-4-(6-бром-7-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1,2-дикарбоксилата (100 мг, 0,206 ммоль) в THF (2 мл), МеОН (2 мл) и воде (2 мл) добавляли ЫОН.НгО (165 мг, 4,12 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь промывали 20% этилацетатом/петролейным эфиром. Водный слой подкисляли водным НО (1 Н) для доведения рН до 5 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением необходимого продукта (65 мг, 67% выход).
Трет-бутил-4-(6-бром-7-хлорхиназолин-4-ил)-2-карбамоилпиперазин-1-карбоксилат
К смеси 1 -(трет-бутоксикарбонил)-4-(6-бром-7-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-
2- карбоновой кислоты (65 мг, 0,14 ммоль), Et3N (0,11мл, 0,77 ммоль) в THF (4 мл) и DMF (2 мл) при 0°С добавляли этилхлорформиат (83 мг, 0,77 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. и добавляли NH3.H2O (1 мл, 15 Н). Затем смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение еще 1 ч. Ее гасили насыщенным раствором NaHC03, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением неочищенного продукта (77 мг) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI-MS масса/заряд: 471,4 [М + Н]+.
Трет-бутил-2-карбамоил-4-(7-хлор-6-цианохиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил-4-(6-бром-7-хлорхиназолин-4-ил)-2-карбамоилпиперазин-1 -карбоксилата (200 мг, 0,43 ммоль), PdCb(dppf) (31мг, 0,043 ммоль), Zn(CN)2 (80 мг, 0,68 ммоль) и DMF (20 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 5 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до комнатной температуры и разделяли ее между этилацетатом и водой. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (1-2% метано л/дихлорметан) с получением необходимого продукта (140 мг, 79% выход) в виде твердого вещества. ESI-MS масса/заряд: 417,3 [М + Н]+.
4-(7-Хлор-6-цианохиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбоксамид
В раствор трет-бутил-2-карбамоил-4-(7-хлор-6-цианохиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (140 мг, 0,34 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при КТ добавляли TFA (2 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь концентрировали in vacuo с получением неочищенного продукта (100 мг), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1-Акрилоил-4-(7-хлор-6-цианохиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбоксамид
В смесь 4-(7-хлор-6-цианохиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбоксамида (100 мг, 0,32 ммоль), Et3N (96 мг, 0,96 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли акрилоилхлорид (35 мг, 0,384 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч., выливали в воду, а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (1-2% метано л/дихлорметан) с получением необходимого продукта (50 мг, 43% выход) в виде твердого вещества. ESI-MS масса/заряд: 371,3 [М + Н]+.
4-(4-Акрилоил-3-цианопиперазин-1-ил)-7-хлорхиназолин-6-карбонитрил
В смесь 1-акрилоил-4-(7-хлор-6-цианохиназолин-4-ил)пиперазин-2-
карбоксамида (50 мг, 0,14 ммоль) и Et3N (82 мг, 0,81 ммоль) в DCM (10 мл) при КТ добавляли трифторуксусный ангидрид (117,6 мг, 0,56 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч. и выливали в воду, а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (1-3% метано л/дихлорметан) с получением необходимого продукта (15 мг, 32% выход). ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-сГб) 5: 8,79 (s, Ш), 8,77 (s, Ш), 8,16 (s, Ш), 6,92-6,85 (m, Ш), 6,32-6,28 (m, Ш), 5,91-5,88 (m, Ш), 5,68 (s, Ш), 4,73-4,70 (d, / = 14 Гц, Ш), 4,46-4,43 (d, /= 13,2 Гц, Ш), 4,25-4,22 (d, /= 12,8 Гц, Ш), 3,82-3,74 (m, 2Н), 3,59-3,56 (ш, Ш). ESI-MS масса/заряд: 353,2 [М + Н]+.
ПРИМЕР 20
СИНТЕЗ 1-АКРИЛОИЛ-4-(7-ХЛОР-6-ЦИКЛОПРОПИЛХИНАЗОЛИН-4-ИЛ)ПИПЕРАЗИН-2-КАРБОНИТРИЛА (55)
Соединение 55 получали в соответствии с общими процедурами способа В, как описано ниже.
Трет-бутил-2-карбамоил-4-(7-хлор-6-циклопропилхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил-4-(6-бром-7-хлорхиназолин-4-ил)-2-карбамоилпиперазин-1 -карбоксилата (200 мг, 0,414 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (44 мг, 0,51 ммоль), К3РО4.ЗН2О (270 мг, 1,272 ммоль), Pd(OAc)2 (18 мг, 0,08 ммоль) и трициклогексилфосфина (22 мг, 0,08 ммоль) в толуоле (10 мл) и воде (1 мл) перемешивали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 16 ч. Растворитель удаляли, а остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 50:1) с получением необходимого продукта (100 мг, 56% выход) в виде твердого вещества. ESI-MS масса/заряд: 432,4 [М + Н]+.
Акрилоил-4-(7-хлор-6-циклопропилхиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбоксамид
Титульное соединение получали из трет-бутил-2-карбамоил-4-(7-хлор-6-циклопропилхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата в две стадии согласно процедуре, описанной в примере 1.
Акрилоил-4-(7-хлор-6-циклопропилхиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбоксамид
К раствору 1-акрилоил-4-(7-хлор-6-циклопропилхиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбоксамида (17 мг, 0,044 ммоль) и E1.3N (18 мг, 0,176 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°С добавляли TFAA (18 мг, 0,088 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHC03, а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHC03 и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 50:1) с
получением необходимого продукта (10 мг, 62% выход) в виде твердого вещества. ХН ЯМР (400 МГц, CDCb) 5: 8,8 (s, Ш), 8,0 (s, Ш), 7,7 (s, Ш), 6,6 (dd, /= 10,0, 16,4 Гц, Ш), 6,5 (d, /= 16,4 Гц, Ш), 6,0 (dd, /= 2,0, 10,4 Гц, Ш), 6,0-5,9 (m, Ш), 4,4 (dd, J =2, 13,2 Гц, Ш), 4,3-4,1 (m, 2Н), 3,9-3,8 (m, Ш), 3,3-3,1 (ш, 2Н), 2,4-2,3 (m, Ш), 1,2-1,1 (m, 2Н), 1,0-0,9 (ш, 2Н). ESI-MS масса/заряд: 368,3 [М + Н]+.
ПРИМЕР 21
СИНТЕЗ (S)-1 -АКРИЛОИЛ-4-(7-ХЛОР-6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)ХИНАЗОЛИН-4-ИЛ)ПИПЕРАЗИН-2-КАРБОКСАМИДА (54)
Соединение 54 получали в соответствии с общими процедурами способа А, как описано ниже.
(8)-Метилпиперазин-2-карбоксилата гидрохлорид
Смесь (8)-трет-бутилметилпиперазин-1,3-дикарбоксилата (366 мг, 1,5 ммоль) и НС1 в МеОН (20 мл, 2,9 М) перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь концентрировали in vacuo с получением неочищенного продукта (270 мг) в виде твердого вещества желтого цвета, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
(8)-1-Трет-бутил-2-метил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1,2-дикарбоксилат
Смесь полученного выше неочищенного (8)-метилпиперазин-2-карбоксилата гидрохлорида, 4,7-дихлор-6-(4-хлорфенил)хиназолина (310 мг, 1 ммоль), DIEA (1,29 г, 10 ммоль) и 1,4-диоксана (20 мл) перемешивали в течение 1 ч. при 80°С. Затем смесь охлаждали до КТ и добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (327 мг, 1,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч. и гасили насыщенным раствором NaHC03, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (метанол/дихлорэтан = 1:50) с получением необходимого продукта (300 мг, 58% выход, 2 стадии) в виде твердого масла. ESI-MS масса/заряд: 517,5 [М + Н]+.
(8)-1-(Трет-бутоксикарбонил)-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбоновая кислота
К раствору (8)-1-трет-бутил-2-метил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1,2-дикарбоксилата (300 мг, 0,58 ммоль) в смеси тетрагидрофурана и воды (20 мл) 1:1 при КТ добавляли ЬЮН.ШО (49 мг, 1,16 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч., а затем подкисляли водным HCI (1Н) для доведения рН до 3-5. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и
концентрировали in vacuo с получением неочищенного продукта (230 мг), который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
(8)-Трет-бутил-2-карбамоил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
К смеси (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбоновой кислоты (230 мг, 0,46 ммоль), Et3N (139 мг, 1,37 ммоль) в THF (5 мл) при 0°С добавляли этилхлорформиат (148 мг, 1,37 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч., затем добавляли гидроксид аммония (1 мл, 15 Н) и продолжали перемешивать в течение еще 1 ч. при КТ. Смесь экстрагировали этилацетатом, высушивали над безводным Na2SC4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 50:1) с получением необходимого продукта (150 мг, 65% выход) в виде твердого вещества. ESI-MS масса/заряд: 502,4 [М+Н]+.
(8)-1-Акрилоил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбоксамид
Титульное соединение получали из (8)-трет-бутил-2-карбамоил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата в 2 стадии в соответствии с процедурой, описанной в примере 1. ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) 8: 8,7 (s, Ш), 8,3 (d, /= 8,0 Гц, Ш), 8,0 (s, Ш), 7,8-7,5 (m, 5Н), 7,4-7,2 (m, Ш), 6,9-6,6 (ш, Ш), 6,2 (d, / = 2,4, 17,6 Гц, Ш), 5,8-5,7 (m, Ш), 5,0-4,8 (m, Ш), 4,7 (d, / = 13,2 Гц, Ш), 4,2-4,0 (m, 2Н), 3,9-3,8 (m, Ш), 3,7-3,5 (m, Ш), 3,5-3,4 (ш, Ш). ESI-MS масса/заряд: 456,3 [М+Н]+.
Соединение 59 получали в соответствии с общими процедурами способа А, как описано ниже.
(8)-1-Акрилоил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбонитрил
К раствору (S)- 1-акрилоил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбоксамида (23 мг, 0,05 ммоль) и E1.3N (20 мг, 0,2 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°С добавляли трифторуксусный ангидрид (21 мг, 0,1 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHC03, а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHC03 и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 50:1) с получением необходимого продукта (15 мг, 68% выход) в виде твердого вещества. ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-df5) 5: 8,7 (s, Ш), 8,1 (s, Ш), 8,0 (s, Ш), 7,5 (m, 4Н), 6,8 (dd, /= 10,4, 16,4 Гц, Ш), 6,3 (dd, /= 2,0, 17,2 Гц, Ш), 5,8 (dd, /= 2,0, 10,8 Гц, Ш), 5,7 (m, Ш), 4,6 (d, /= 14,0 Гц, ЗН), 4,3 (т, 2Н), 3,6 (т, 2Н). ESI-MS масса/заряд: 438,3 [М+Н]+.
СИНТЕЗ (8)-1-(4-(7-ХЛОР-6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)ХИНАЗОЛИН-4-ИЛ)-2-(ГИДРОКСИМЕТИЛ)ПИПЕРАЗИН-1 -ИЛ)ПРОП-2-ЕН-1 -ОНА (63)
Соединение 63 получали в соответствии с общими процедурами способа А, как описано ниже.
(8)-Трет-бутил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат
К раствору (8)-1-трет-бутил-2-метил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1,2-дикарбоксилата (200 мг, 0,387 ммоль) в ЕЮН (10 мл) добавляли СаСЬ (215 мг, 1,933 ммоль) и NaBH4 (74 мг, 1,933 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Смесь фильтровали и промывали этиланолом. Смесь концентрировали in vacuo и остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 50:1) с получением необходимого продукта (80 мг, 42% выход) в виде твердого вещества. ESI-MS масса/заряд: 489,4 [М+Н]+.
1-((8)-4-(7-Хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Титульное соединение получали из (8)-трет-бутил-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1 -карбоксилата в две стадии в соответствии с процедурой, описанной в примере 13. ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) 5: 8,7 (s, Ш), 8,3-8,1 (m, Ш), 8,0 (s, Ш), 7,7-7,5 (m, 4Н), 6,8 (dd, /= 10,4, 16,4 Гц, Ш), 6,1 (d, /= 16 Гц, Ш), 5,8 (dd, J =2, 10,4 Гц, Ш), 5,1-4,9 (ш, Ш), 4,3-4,1 (m, 4Н), 4,2 (m, 2Н), 3,7-3,5 (ш, 4Н). ESI-MS масса/заряд: 443,3 [М+Н]+.
ПРИМЕР 24
СИНТЕЗ 1-(4-(6-ХЛОР-7-ФЕНИЛХИНАЗОЛИН-4-ИЛ)ПИПЕРАЗИН-1-
ИЛ)ПРОП-2-ЕН-1-ОНА (67)
Соединение 67 получали в соответствии с общими процедурами способа В, как описано ниже.
7-Бром-6-хлорхиназолин-4-ол
К раствору 2-амино-4-бром-5-хлорбензойной кислоты (500 мг, 2 ммоль) в ЕЮН (20 мл) при КТ добавляли формамидина ацетат (620 мг, 6 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Смесь концентрировали in vacuo и остаток промывали насыщенным водным раствором NaHC03 и смесью этилацетата/петролейного эфира = 1:2. Твердое вещество высушивали in vacuo с получением продукта (520 мг, 100% выход), который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI-MS масса/заряд: 259,0 [М+Н]+.
7-Бром-4,6-дихлорхиназолин
К раствору 7-бром-6-хлорхиназолин-4-ола (520 мг, 2 ммоль) в тионилхлориде (15 мл) добавляли одну каплю DMF. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрировали in vacuo, остаток использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
1-(4-(6-Хлор-7-фенилхиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Титульное соединение получали из 7-бром-4,6-дихлорхиназолина в четыре стадии в соответствии с процедурой, описанной в примере 2.1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) 5: 8,7 (s, Ш), 8,2 (s, Ш), 7,8 (s, Ш), 7,6-7,4 (m, 5Н), 6,85 (dd, / = 10,8, 16,8 Гц, Ш), 6,2 (d, / = 16,8 Гц, Ш), 5,75 (d, / = 10 Гц, Ш), 3,9-3,7 (ш, 8Н). ESI-MS масса/заряд: 379,3 [М + Н]+.
СИНТЕЗ 1-(4-(7-ХЛОР-6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)ХИНАЗОЛИН-4-ИЛ)-2-((ДИМЕТИЛАМИНО)МЕТИЛ)ПИПЕРАЗИН-1 -ИЛ)ПРОП-2-ЕН-1 -ОНА (60)
Соединение 60 получали в соответствии с общими процедурами способа А, как описано ниже.
Ди-трет-бутил-2-(диметилкарбамоил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат
В смесь 1,4-бис(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновой кислоты (5 г, 15,13 ммоль), диметиламингидрохлорида (1,3 г, 15,13 ммоль), EDCI (4,3 г, 22,7 ммоль), HOBt (3,1 г, 22,7 ммоль) и DMF (100 мл) при 0°С добавляли E1.3N (4,6 г, 45,39 ммоль). Затем смесь нагревали до КТ и продолжали перемешивать в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, объединенный органический слой промывали раствором NaHC03, солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали. Остаток промывали петролейным эфиром с получением необходимого продукта (3,64 г, 67% выход).
> 1,> 1-Диметилпиперазин-2-карбоксамида дигидрохлорид
Смесь полученного выше неочищенного ди-трет-бутил-2-(диметилкарбамоил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата, НС1 в МеОН (50 мл, 2,9 М) перемешивали при КТ в течение 1 ч., выпаривали растворитель с получением неочищенного продукта (2,4 г).
^^Диметил-1-(пиперазин-2-ил)метанамин
В смесь полученного выше неочищенного К,К-диметилпиперазин-2-карбоксамида дигидрохлорида (2,4 г, 10,43 ммоль) и THF (50 мл) при -40°С медленно добавляли L1AIH4 (1,6 г, 41,73 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. и охлаждали до КТ. Ее гасили 10H2O.Na2SO4 и фильтровали, а также промывали этилацетатом. Фильтрат высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo с получением необходимого продукта (693 мг, 47% выход).
1-(4-(7-Хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-ил)-> 1,> 1-диметилметанамин
Смесь К,К-диметил-1-(пиперазин-2-ил)метанамина (200 мг, 0,68 ммоль), 4,7-дихлор-6-(4-хлорфенил)хиназолина (111мг, 0,77 ммоль), DIEA (397 мг, 3,08 ммоль) и диоксана (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ, ее гасили насыщенным раствором NaHC03, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (метанол/дихлорэтан = 1:20) с получением необходимого продукта (78 мг, 30% выход). ESI-MS масса/заряд: 416,3 [М+Н]+.
1-(4-(7-Хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)-2-((диметиламино)метил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
В смесь 1-(4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-ил)-К,К-диметилметанамина (78 мг, 0,19 ммоль), Et3N (58 мг, 0,57 ммоль) и дихлорметана (15 мл) при 0°С добавляли акрилоилхлорид (20 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. и гасили водой, экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и солевым раствором, безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 30:1) с получением необходимого продукта (32 мг, 36% выход). ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) 5: 8,70 (s, Ш), 8,57-8,56 (bs, Ш), 8,03 (s, Ш), 7,61-7,53 (m, 4Н), 6,83-6,80 (m, Ш), 6,17-6,13 (m, Ш), 5,75-5,72 (m, Ш), 4,76-4,74 (ш, 0,5 Н) ,4,70-4,57 (m, Ш), 4,36-3,29 (m, 2Н), 4,11-4,08 (ш, 0,5Н), 3,46 (ш, Ш), 3,27-3,11 (m, 2Н), 2,93-2,84 (m, Ш), 1,99-1,94 (m, Ш), 1,87 (s, 6Н). ESI-MS масса/заряд: 470,4 [М+Н]+.
СИНТЕЗ 1 -АКРИЛОИЛ-4-(6-ХЛОРИЗОХИНО ЛИН-1 -ИЛ)ПИПЕРАЗИН-2-
КАРБОНИТРИЛА (61)
Соединение 61 получали в соответствии с общими процедурами способа D, как описано ниже.
6-Хлоризохинолин-2-оксид
К перемешанному раствору 6-хлоризохинолина (1,0 г, 6,1 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при КТ добавляли 3-хлорбензопероксикислоту (1,57 г, 9,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Осадок отфильтровывали и промывали дихлорметаном, фильтрат дважды промывали раствором NaHC03. Органический слой высушивали с помощью Na2S04 и концентрировали in vacuo с получением необходимого продукта (1,05 г, 96% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS масса/заряд: 180,2 [М + Н]+.
1,6-Дихлоризохинолин
Смесь 6-хлоризохинолин-2-оксида (1,0 г, 5,58 ммоль) и РОСЬ (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением необходимого неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
4-(6-Хлоризохинолин-1-ил)пиперазин-2-карбоксамид
К перемешанному раствору 1,6-дихлоризохинолина (500 мг, 2,56 ммоль) в DMSO (5 мл) при КТ добавляли пиперазин-2-карбоксамид (425,6 мг, 2,56 ммоль) и К2СО3 (1,05 г, 7,68 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом и промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир = 1:5) с получением необходимого продукта (80 мг, 12% выход). ESI-MS масса/заряд: 291[М + Н]+.
Акрилоил-4-(6-хлоризохинолин-1-ил)пиперазин-2-карбоксамид
К смеси 4-(6-хлоризохинолин-1-ил)пиперазин-2-карбоксамида (50 мг, 0,172 ммоль), триэтиламина (52,1мг, 0,51 ммоль) в дихлорметане (20 мл) по каплям добавляли акрилоилхлорид (15,6 мг, 0,172 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин., выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 100:1) с получением необходимого продукта (45 мг, 76,3% выход). ESI-MS масса/заряд: 345 [М+Н]+.
Акрилоил-4-(6-хлоризохинолин-1-ил)пиперазин-2-карбонитрил
К смеси 1-акрилоил-4-(6-хлоризохинолин-1 -ил)пиперазин-2-карбоксамида (40 мг, 0,116 ммоль), триэтиламина (46,8 мг, 0,46 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°С добавляли трифторуксусный ангидрид (50 мг, 0,233 ммоль). Реакционную смесь нагревали до КТ в течение 1 ч., выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 100:1) с получением необходимого продукта (20 мг, 53% выход). ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) 5: 8,25 (m, Ш), 8,22 (т, Ш), 8,11 (s, Ш), 7,71 (т, Ш), 7,52 (т, Ш), 6,96 (dd, / = 10,5, 16,9 Гц, Ш), 6,32 (dd, J =1,7, 16,7 Гц, Ш), 5,90 (dd, / = 1,7, 16,7 Гц, Ш), 5,79 (т, Ш), 4,34 (т, Ш), 3,99 (т, Ш), 3,79 (т, Ш), 3,66 (т, Ш), 3,16 (т, Ш), 2,97 (т, Ш). ESI-MS масса/заряд: 327 [М+Н]+.
ПРИМЕР 27
СИНТЕЗ (Е)-4-(7-ХЛОР-6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)ХИНАЗОЛИН-4-ИЛ)-1-(4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНОИЛ)ПИПЕРАЗИН-2-КАРБОНИТРИЛА(66)
Соединение 66 получали в соответствии с общими процедурами способа А, как описано ниже.
4-(7-Хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбоксамид
Смесь 4,7-дихлор-6-(4-хлорфенил)хиназолина (769 мг, 2,48 ммоль), пиперазин-2-карбоксамида дигидрохлорида (498 мг, 2,48 ммоль), DIPEA (3,2 г, 24,8 ммоль) и 1,4-диоксана (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ, ее гасили насыщенным раствором NaHC03, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (метанол/дихлорэтан = 1:20) с получением необходимого продукта (486 мг, 48,7% выход).
(Е)-4-(7-Хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)-1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)пиперазин-2-карбоксамид
К смеси 4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-карбоксамида (100 мг, 0,26 ммоль), ВОР (256,6 мг, 0,58 ммоль), (Е)-4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты (48 мг, 0,58 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при КТ добавляли DIEA (108,6 мг, 0,78 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин., экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (метанол/дихлорэтан = 1:10) с получением необходимого продукта (50 мг, 39% выход). ESI-MS масса/заряд: 513,3 [М+Н]+
(Е)-4-(7-Хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)-1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)пиперазин-2-карбонитрил
К раствору (Е)-4-(7-хлор-6-(4-хлорфенил)хиназолин-4-ил)-1-(4-
(диметиламино)бут-2-еноил)пиперазин-2-карбоксамида (50 мг, 0,10 ммоль) и Et3N (0,05 мл, 0,40 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°С добавляли TFAA (51мг, 0,20 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHC03, а затем
экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHC03 и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 20:1) с получением необходимого продукта (14 мг, 29% выход) в виде твердого вещества. ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) 5: 8,76 (s, Ш), 8,08 (d, / = 16 Гц, 2Н), 7,61 (dd, / = 8, 24 Гц, 4Н), 6,78-6,72 (m, 2Н), 5,67 (s, Ш), 4,62 (d, / = 14,4 Гц, Ш), 4,36-4,26 (т, 2Н), 3,63 (d, / = 12,4 Гц, Ш), 3,21 (s, 2Н), 3,03 (d, /=6,4 Гц, 2Н), 2,26 (s, Ш). ESI-MS масса/заряд: 495,4 [М+Н]+.
ПРИМЕР 28
СИНТЕЗ 1-(4-(7-(2-ФТОРФЕНИЛ)-6-ГИДРОКСИХИНАЗОЛИН-4-ИЛ)ПИПЕРАЗИН-1 -ИЛ)ПРОП-2-ЕН-1 -ОНА
Пример 28 представляет собой иллюстративное получение в соответствии с общим способом синтеза В.
1-Бром-2-фтор-4-метил-5-нитробензол
HNO3 (9 мл) добавляли в раствор 1-бром-2-фтор-4-метилбензола (5,35 г, 28,30 ммоль) в H2SO4 (25 мл) при удержании ее при -20°С и полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHC03 и солевым раствором, высушивали над
Na2S04 и концентрировали in vacuo с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (5,3 г, 80% выход).
1-Бром-2-метокси-4-метил-5-нитробензол
Na (351 мг, 15,28 ммоль) добавляли в СНзОН (20 мл) и полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К смеси добавляли 1-бром-2-фтор-4-метил-5-нитробензол (3,25 г, 13,89 ммоль), а затем перемешивали при 30°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток растворяли в ШО, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир = 1:50) с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (3,0 г, 87,8% выход).
4-Бром-5-метокси-2-нитробензальдегид
Смесь 1-бром-2-метокси-4-метил-5-нитробензола (3,7 г, 15,04 ммоль) и DMF-DMA (5,41 г, 45,12 ммоль) в DMF (40 мл) перемешивали при 140°С в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и концентрировали ее in vacuo. Остаток растворяли в DMF (40 мл) и добавляли в раствор NaI04 (19,22 г, 90,24 ммоль) в DMF (120 мл) и ШО (30 мл) при 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали при 30°С в течение 16 ч., гасили с помощью ШО, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo, остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ацетат/петролейный эфир = 1:20) с получением продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета (1,52 г, 38,9% выход).
4-Бром-5-метокси-2-нитробензойная кислота
Смесь 4-бром-5-метокси-2-нитробензойной кислоты (1,52 г, 5,84 ммоль) и КМп04 (5,53 г, 35,04 ммоль) в CH3CN (40 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ, ее гасили
с помощью HiO, доводили рН до 3-4 с помощью 1Н НС1, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo с получением продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета (1,24 г, 77,4% выход).
Метил-4-бром-5-метокси-2-нитробензоат
Смесь 4-бром-5-метокси-2-нитробензойной кислоты (1,24 г, 4,52 ммоль) и SOCb (5 мл) в СНзОН (10 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч., Затем растворитель удаляли и остаток растворяли в НгО, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали с получением продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета (1,3 г, 99% выход).
Метил-2-амино-4-бром-5-метоксибензоат
Смесь метил-4-бром-5-метокси-2-нитробензоата (1,3 г, 4,48 ммоль) и Fe (1,25 г, 22,4 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) и НгО (10 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и гасили ее насыщенным водным раствором NaHC03. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHC03 и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир = 1:4) с получением необходимого продукта (1,1 г, 94% выход) в виде твердого вещества желтого цвета.
7-Бром-6-метоксихиназолин-4(1Н)-он
Продукт получали из метил-2-амино-4-бром-5-метоксибензоата в 6 стадий с последующей процедурой, описанной в примере 2. ESI-MS масса/заряд: 393,8 [М + Н]+.
1-(4-(7-(2-Фторфенил)-6-гидроксихиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
ВВгз (127 мг, 0,51 ммоль) добавляли в раствор 1-(4-(7-(2-фторфенил)-6-метоксихиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (20 мг, 0,051 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при -78°С и перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Затем его охлаждали до -78°С, гасили насыщенным водным раствором NaHC03, экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHC03 и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта (7 мг, 36% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): 5 10,44 (bs, Ш), 8,57 (s, Ш), 7,69 (s, Ш), 7,51-7,46 (ш, ЗН), 7,33-7,29 (m, Ш), 6,87 (dd, / = 10,4, 16,4 Гц, Ш), 6,18 (dd, /=2,0, 16,4 Гц, Ш) 5,75 (dd, /=2,4, 10,4 Гц, Ш), 3,82-3,68 (m, 8Н). ESI-MS масса/заряд: 379,3 [М + Н]+.
ПРИМЕР 29
Синтез 1-(4-(6-хлор-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)циннолин-4-ил)пиперазин-
Пример 29 представляет собой иллюстративное получение в соответствии с общим способом синтеза N.
1-ил)проп-2-ен-1-она
5-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол
К раствору 5-метил-1Н-индазол-4-ил-4-бороновой кислоты (300 мг, 1,7 ммоль) в THF (20 мл) добавляли пинаколь (249 мг, 2,1 ммоль) и MgSCU (614 мг, 5,1 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при 45°С в течение 3 ч. Смесь фильтровали и прополаскивали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo с получением необходимого продукта (330 мг, 75% выход).
1-(2-Амино-4-бром-5-хлорфенил)этанон
К перемешанному раствору ВСЬ (51 мл, 51 ммоль) в толуоле при 0°С по каплям добавляли З-бром-4-хлорбензоламин (10 г, 48,4 ммоль) в CH3CN (90 мл) в течение 20 мин. К этой суспензии тремя порциями добавляли А1С1з (7,1 г, 53,2 ммоль). Смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 0°С, добавляли НС1 (4 Н, 100 мл) и полученную в результате смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и экстрагировали ее этилацетатом. Органический слой промывали 2 Н НС1 и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 4:1) с получением необходимого продукта (1,6 г, 11% выход).
7-Бром-6-хлорциннолин-4(1Н)-он
К смеси концентрированного НС1 (20 мл) и 1-(2-амино-4-бром-5-хлорфенил)этанона (1,6 г, 6,44 ммоль) при 0°С медленно добавляли нитрит натрия (466 мг, 6,76 ммоль) в воде (1 мл) (в течение 30 мин.). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин., а затем перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и выливали ее в воду. Твердое вещество собирали фильтрованием с получением необходимого продукта (1,4 г, 84% выход).
7-Бром-4,6-дихлорциннолин
Добавляли тионилхлорид (10 мл) и DMF (3 капли) к 7-бром-6-хлорциннолин-4(1Н)-ону (1,4 г, 5,4 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь концентрировали in vacuo с получением неочищенного продукта (1,5 г), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Трет-бутил-4-(7-бром-6-хлорциннолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь 7-бром-4,6-дихлорциннолина (1,5 г, 5,4 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (1,51 г, 8,1 ммоль), DIEA (2,1 г, 16,2 ммоль) и 1,4-диоксана (20 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ, ее выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1:1) с получением необходимого продукта (1,8 г, 78% выход). ESI-MS масса/заряд: 429,05 [М+Н]+.
Трет-бутил-4-(6-хлор-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)циннолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил-4-(7-бром-6-хлорциннолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (138 мг, 0,32 ммоль) и 5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазола (250 мг, 0,97 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (2 мл) добавляли Рс1(РРпз)4 (37 мг, 0,0325 ммоль) и Na2C03 (136 мг, 1,28 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 20:1) с получением необходимого продукта (140 мг, 91% выход).
1-(4-(6-Хлор-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)циннолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Смесь 4-(6-хлор-7-(5-метил-Ш-индазол-4-ил)пиннолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (140 мг, 0,29 ммоль) в НС1/МеОН (20 мл, 2,8 Н) перемешивали в течение 1 ч. Смесь концентрировали in vacuo и остаток растворяли в DCM (5 мл) и Et3N (88 мг, 0,87 ммоль). Смесь охлаждали до - 60°С, медленно добавляли акрилоилхлорид (26 мг, 0,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта (12 мг, 10% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) 5: 13,18 (s, Ш), 9,08 (s, Ш), 8,34 (m, 2Н), 7,57 (m, 2Н), 7,39 (d, / = 8,4 Гц, Ш), 6,90 (dd, / =10,8, 16,4 Гц, Ш), 6,20 (d, / = 16,4 Гц, Ш), 5,77 (d, /= 10,4 Гц, Ш), 3,91-3,88 (m, 4Н), 3,51 (m, 4Н), 2,20 (s, ЗН). ESI-MS масса/заряд: 433,1 [М+Н]+.
ПРИМЕР 30
Пример 30 представляет собой иллюстративное получение в соответствии с общим способом синтеза О.
Синтез 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она
З-Бром-2-фторбензоламин
К смеси 1-бром-2-фтор-3-нитробензола (13,75 г, 62,76 ммоль), НОАс (26,36 г, 439 ммоль), ЕЮН (150 мл) и ШО (60 мл) при комнатной температу ре по порциям добавляли железный порошок (9,14 г, 163 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч., а затем нейтрализовали с помощью раствора NaOH (5 Н). Затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10:1) с получением необходимого продукта (7,77 г, 65% выход) в виде масла коричневого цвета.
> 1-(3-Бром-2-фторфенил)-2-(гидроксиимино)ацетамид
Смесь 2,2,2-трихлорэтан-1,1-диола (8,09 г, 49,33 ммоль) и Na2S04 (53 г, 370 моль) растворяли в воде и нагревали до 35°С. Добавляли З-бром-2-фторбензоламин (7,77 г, 41,11 ммоль) в воде с последующим добавлением 35% водного раствора НС1 (4,6 мл) и гидроксиламина гидрохлорида (9,08 г, 131,6 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. с образованием осадка желтого цвета. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество собирали фильтрованием, прополаскивали водой и высушивали в воздухе с получением необходимого продукта (6,5 г, 61% выход).
6-Бром-7-фториндолин-2,3-дион
К концентрированной серной кислоте (20 мл) добавляли N-(3-6poM-2-фторфенил)-2-(гидроксиимино)ацетамид (1,82 г, 7,03 ммоль) при 60°С. Температуру повышали до 90°С и поддерживали в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в лед. Осадок желтого цвета собирали фильтрованием и высушивали с получением необходимого
продукта (1,41 г, 82% выход). JH ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) 5: 11,75 (s, Ш), 7,39 (dd, /= 5,7, 7,9 Гц, Ш), 7,31 (d, /= 8,2 Гц, Ш).
2-Амино-4-бром-3-фторбензойная кислота
К раствору 6-бром-7-фториндолин-2,3-диона (1,41 г, 5,80 ммоль) в 2Н NaOH (15 мл) добавляли раствор Н2О2 (30%, 3 мл) при 0°С и полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч. смесь выливали в ледяную воду и раствор подкисляли конц. раствором НС1. Осадок собирали фильтрованием и высушивали в воздухе с получением необходимого продукта (1,2 г, 89% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
2-Амино-4-бром-5-хлор-3-фторбензойная кислота
К раствору 2-амино-4-бром-3-фторбензойной кислоты (234 мг, 1,00 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли NCS (134 мг, 1 ммоль) при комнатной температуре и полученную в результате смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Смесь выливали в ледяную воду. Осадок собирали фильтрованием, прополаскивали водой и высушивали с получением необходимого продукта (209 мг, 78% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS масса/заряд: 269,8 [М + Н]+.
7-Бром-6-хлор-8-фторхиназолин-4(ЗН)-он
К раствору 2-амино-4-бром-5-хлор-3-фторбензойной кислоты (1,07 г, 3,98 ммоль) в ЕЮН (15 мл) добавляли формамидина ацетат (4,92 г, 47,76 ммоль) при комнатной температуре и полученную в результате смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до комнатной температуры, а затем ее концентрировали in vacuo. Остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = от 100:1 до 50:1) с получением необходимого продукта
(600 мг, 55% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS
масса/заряд: 278,9 [М + Н]+.
7-Бром-4,6-дихлор-8-фторхиназолин
Смесь 7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-4(ЗН)-она (600 мг, 2,16 ммоль), SOCh (30 мл) и DMF (3 капли) перемешивали с обратным холодильником в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до комнатной температуры, а затем ее концентрировали in vacuo с получением неочищенного продукта (639 мг), который использовали непосредственно на следующей стадии.
Трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
К раствору 7-бром-4,6-дихлор-8-фторхиназолина (639 мг, 2,16 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (1,21 г, 6,48 ммоль) и DIPEA (1,39 г, 1,8 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до комнатной температуры и концентрировали ее in vacuo. Остаток разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором NaHC03. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 100:1) с получением необходимого продукта (950 мг, 98% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI-MS масса/заряд: 446,1 [М + Н]+.
Трет-бутил-4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (45 мг, 0,1 ммоль), 2-фтор-6-метоксифенилбороновой кислоты (85 мг, 0,5 ммоль), Рс1(РРпз)4(6 мг, 0,05 ммоль) иШгСОз (53 мг, 0,5 ммоль) в 1,4-диоксане/ШО (8 мл/2 мл) перемешивали при 85°С в атмосфере аргона в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до комнатной температуры и
концентрировали ее in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 100:1) с получением необходимого продукта (46 мг, 92% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI-MS масса/заряд: 491,2 [М + Н]+.
1-(4-(6-Хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Смесь трет-бутил-4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (136 мг, 0,277 ммоль) и НС1 в МеОН (6 мл, 2,8 Н) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали in vacuo с получением неочищенного продукта (118 мг) в виде твердого вещества желтого цвета, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Акрилоилхлорид (30 мг, 0,33 ммоль) добавляли к смеси полученного выше неочищенного 6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолина (118 мг, 0,277 ммоль) в Et3N (140 мг, 1,38 ммоль) и дихлорметане (15 мл) при 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь гасили насыщенным раствором NaHC03, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHC03 и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 80:1) с получением необходимого продукта (61 мг, 49% выход) в виде твердого вещества.
1-(4-(6-Хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
К раствору 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (61 мг, 0,137 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли ВВг3 (343 мг, 1,37 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.
Смесь гасили насыщенным раствором NaHC03 при -30°С, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством препаративной TLC с получением необходимого продукта (45 мг, 76% выход) в виде твердого вещества. *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) 8: 10,30 (s, Ш), 8,70 (s, Ш), 8,04 (s, Ш), 7,34-7,40 (m, Ш), 6,80-6,87 (ш, ЗН), 6,166,20 (m, Ш), 5,73-5,76 (m, Ш), 3,77-3,93 (ш, 8Н). ESI-MS масса/заряд: 431,1 [М + Н]+.
ПРИМЕР 31
Синтез 4-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хинолин-3-карбонитрила
Пример 31 представляет собой иллюстративное получение в соответствии с общим способом синтеза Р.
3-Бром-4-хлор-2-фторбензоламин
К раствору З-бром-2-фторбензоламина (1,9 г, 10 ммоль) в DMF (10 мл) при комнатной температуре добавляли NCS (1,4 г, 10,5 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и
концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 30:1) с получением необходимого продукта (1,15 г, 51% выход) в виде твердого вещества. ESI-MS масса/заряд: 225,9 [М + Н]+.
Диэтил-2-((3-бром-4-хлор-2-фторфениламино)метилен)малонат
Смесь 3-бром-4-хлор-2-фторбензоламина (2,3 г, 10,2 ммоль) и диэтил-2-(этоксиметилен)малоната (2,42 г, 11,22 ммоль) перемешивали при 120°С в течение 3 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до комнатной температуры, а затем добавляли петролейный эфир. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадок собирали фильтрованием и высушивали с получением необходимого продукта (2,76 г, 68,7% выход) в виде твердого вещества. ESI-MS масса/заряд: 395,9 [М + Н]+.
Этил-7-бром-6-хлор-8-фтор-4-гидроксихинолин-3-карбоксилат
Диэтил-2-((3-бром-4-хлор-2-фторфениламино)метилен)малонат (2,76 г,
6,99 ммоль) суспендировали в PI12O (20 мл). Смесь перемешивали при 250°С в течение 2 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до комнатной температуры, а затем добавляли 100 мл петролейного эфира. Твердое вещество белого цвета собирали фильтрованием и прополаскивали петролейным эфиром (100 мл) с получением необходимого продукта (1,85 г, 76% выход) в виде твердого вещества. ESI-MS масса/заряд: 349,9 [М + Н]+.
Этил-7-бром-4,6-дихлор-8-фторхинолин-3-карбоксилат
Смесь этил-7-бром-6-хлор-8-фтор-4-гидроксихинолин-3-карбоксилата (1,85 г, 5,31 ммоль) и РОСЬ (10 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 4 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до комнатной температуры и концентрировали ее in vacuo с получением неочищенного продукта (1,41 г).
Этил-4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-7-бром-6-хлор-8-фторхинолин-3-карбоксилат
Смесь этил-7-бром-4,6-дихлор-8-фторхинолин-3-карбоксилата (1,41 г, 3,84 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (1,43 г, 7,68 ммоль), Et3N (1,55 г, 15,36 ммоль) и DMSO (20 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере аргона в течение 2 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до комнатной температуры и выливали ее в ледяную воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 3:1) с получением необходимого продукта (1,96 г, 98% выход) в виде твердого вещества. ESI-MS масса/заряд: 518,1 [М + Н]+.
4-(4-(Трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-7-бром-6-хлор-8-фторхинолин-3-карбоновая кислота
К раствору этил-4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1 -ил)-7-бром-6-хлор-8-фторхинолин-3-карбоксилата (517 мг, 1 ммоль) в ЕЮН/ШО (16 мл/8 мл) добавляли ЬЮН.ШО (126 мг, 3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. и выливали в ледяную воду. Смесь подкисляли с помощью 1 Н раствора НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo с получением необходимого продукта (489 мг, 100% выход) в виде твердого вещества. ESI-MS масса/заряд: 489,1 [М + Н]+.
Трет-бутил-4-(7-бром-3-карбамоил-6-хлор-8-фторхинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
К смеси 4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-7-бром-6-хлор-8-фторхинолин-3-карбоновой кислоты (290 мг, 0,59 ммоль), HOBt (121мг, 0,89 ммоль), NH4C1 (63 мг, 1,18 ммоль), DIPEA (306 мг, 2,37 ммоль) в DMF
(16 мл) при комнатной температуре добавляли ВОР (393 мг, 0,89 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 15:1) с получением необходимого продукта (160 мг, 55% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS масса/заряд: 533,2 [М + Н]+.
Трет-бутил-4-(3-карбамоил-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)хинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил-4-(7-бром-3-карбамоил-6-хлор-8-фторхинолин-4-
ил)пиперазин-1 -карбоксилата (100 мг, 0,21 ммоль), 2-фтор-6-
метоксифенилбороновой кислоты (174 мг, 1,025 ммоль), Pd(PPli3)4 (12 мг, 0,01 ммоль) и Na2C03 (109 мг, 1,02 ммоль) в 1,4-диоксане/Н20 (12 мл/3 мл) перемешивали при 100°С в атмосфере аргона в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до комнатной температуры и концентрировали ее in vacuo. Остаток очищали посредством препаративной TLC с получением необходимого продукта (71 мг, 65% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
4-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)хинолин-3-карбоксамид
Смесь трет-бутил-4-(3-карбамоил-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)хинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (71 мг, 0,13 ммоль) и НС1 в МеОН (8 мл, 2,8 Н) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали in vacuo с получением неочищенного 6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-(пиперазин-1-ил)хинолин-3-карбоксамида гидрохлорида.
Полученное выше неочищенное соединение растворяли в Et3N (40 мг, 0,40 ммоль) и дихлорметане (15 мл) и охлаждали до 0°С, к смеси добавляли
акрилоилхлорид (14 мг, 0,16 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHC03, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHC03 и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством препаративной TLC с получением необходимого продукта (62 мг, 95% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS масса/заряд: 487,2 [М + Н]+.
4-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хинолин-3-карбоксамид
К раствору 4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)хинолин-3-карбоксамида (62 мг, 0,13 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли ВВгз (317 мг, 1,27 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным NaHC03 при -30°С, и водный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo с получением необходимого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (60 мг, 100% выход).
4-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хинолин-3-карбонитрил
В смесь 4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-
гидроксифенил)хинолин-3-карбоксамида, TEA (64 мг, 0,635 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли TFAA (80 мг, 0,38 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч., а затем выливали в насыщенный раствор NaHC03. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной TLC с получением необходимого продукта (15 мг, 26% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ХН ЯМР (400 МГц,
DMSO-J6) 5: 10,33 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,08 (d, / = 0,4, 1H), 7,35-7,41 (m, 1H), 6,81-6,94 (m, 3H), 6,17-6,22 (m, 1H), 5,74-5,77 (m, 1H), 3,85-3,89 (m, 4H), 3,73 (m, 4H). ESI-MS масса/заряд: 455,2 [M + H]+.
ПРИМЕР 32
Синтез 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Пример 32 представляет собой иллюстративное получение в соответствии с общим способом синтеза Q.
1-(4-(7-Бром-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (300 мг, 0,67 ммоль) растворяли в TFA и DCM (50% TFA, 5 мл) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в DCM и промывали насыщ. раствором NaHC03. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в DCM при 0°С, добавляли iPriNEt (262 мг, 2 ммоль) с последующим добавлением акрилоилхлорида (122 мг, 1,35 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Смесь концентрировали in vacuo, и остаток очищали посредством Isolera One (MeOH/DCM = 0-3%) с получением необходимого продукта (250 мг, 93% выход).
1-(4-(6-Хлор-8-фтор-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Смесь 1-(4-(7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (30 мг, 0,075 ммоль), (5-метил-1Н-индазол-4-ил)бороновой кислоты (20 мг, 0,113 ммоль) и тетракис (43 мг, 0,038 ммоль) в сорастворителе 1,4-диоксана (3 мл) и 1 М NaiC03 (0,5 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 15 мин. Смесь разделяли между DCM и водой. Органический слой высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством Isolear One (MeOH/DCM = 0-10%) с последующим проведением препаративной TLC (MeOH/DCM = 10%) с получением необходимого продукта (9 мг, 26,6% выход). ХН ЯМР (500 МГц, CDCb) 5: 8,86 (s, Ш), 9,08 (s, Ш), 7,90 (s, Ш), 7,59 (s, Ш), 7,54 (d, /= 8,5 Гц, Ш), 7,40 (d, /= 8,5 Гц, Ш), 6,62 (dd, / = 10,5, 17 Гц, Ш), 6,40 (dd, / = 1,5, 17 Гц, Ш), 5,80 (dd, / = 1,5, 10,5 Гц, Ш), 3,784,02 (m, 8Н), 2,25 (s, ЗН). ESI-MS масса/заряд: 451,1 [М+Н]+.
ПРИМЕР 33
Синтез 1-(4-(7-(2-фторфенил)-6-(трифторметил)хиназолин-4-ил)пиперазин-
1-ил)проп-2-ен-1-она
Пример 33 представляет собой иллюстративное получение в соответствии с общим способом синтеза R.
Метил-2-амино-4-хлор-5-йодбензоат
К смеси h (6,8 г, 27,0 ммоль) и Ag2S04 (8,4 г, 27,0 ммоль) в ЕЮН (250 мл) добавляли метил-2-амино-4-хлорбензоат (5,0 г, 27,0 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Твердое вещество отфильтровали и промывали дихлорметаном, и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток экстрагировали дихлорметаном и промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo с получением необходимого продукта (6,4 г, 76% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS масса/заряд: 311,9 [М + Н]+.
Метил-2-ацетамидо-4-хлор-5-йодбензоат
В смесь метил-2-амино-4-хлор-5-йодбензоата (8,4 г, 0,027 моль), пиридина (6,4 г, 0,081 моль) в дихлорметане (250 мл) при 0°С добавляли ацетилхлорид (2,5 г, 0,032 моль). Смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир = 1:5) с получением необходимого продукта (7,6 г, 80% выход). ESI-MS масса/заряд: 353,9 [М + Н]+.
Метил-2-амино-4-хлор-5-(трифторметил)бензоат
К перемешанному раствору метил-2-ацетамидо-4-хлор-5-йодбензоата (2,5 г, 7,08 ммоль) и метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетата (2,72 г, 14,2 ммоль) в NMP (30 мл) при КТ добавляли Cul (0,4 г, 2,12 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Смесь гасили водой и разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле
(этилацетат/петролейный эфир = 1:5) с получением необходимого продукта (1,8 г, 90% выход) в виде масла светло-желтого цвета. ESI-MS масса/заряд: 296,4 [М+Н]+.
Метил-2-амино-4-хлор-5-(трифторметил)бензоат
Смесь метил-2-амино-4-хлор-5-(трифторметил)бензоата (800 мг, 2,71 ммоль) в НС1/МеОН (2,85 моль/л, 10 мл) перемешивали при 80°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo с получением необходимого продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
2-Амино-4-хлор-5-(трифторметил)бензойная кислота
К смеси метил-2-амино-4-хлор-5-(трифторметил)бензоата (600 мг, 2,55 ммоль) в THF (10 мл) и воде (2,5 мл) при КТ добавляли ЬЮН.ШО (408 мг, 10,21 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Смесь разводили с помощью ШО, подкисляли НС1 для доведения рН до 4, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo с получением необходимого продукта (500 мг, 82% выход) в виде твердого вещества.
7-Хлор-6-(трифторметил)хиназолин-4-ол
Смесь 2-амино-4-хлор-5-(трифторметил)бензойной кислоты (500 мг, 2,09 ммоль) и формамидина ацетата (430 мг, 4,18 ммоль) в 2-этоксиэтаноле (15 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрировали in vacuo и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали с получением необходимого продукта (500 мг, 96% выход), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI-MS масса/заряд: 249,3 [М+Н]+.
4,7-Дихлор-6-(трифторметил)хиназолин
К суспензии 7-хлор-6-(трифторметил)хиназолин-4-ола (500 мг, 0,016 моль) в SOCh (20 мл) добавляли DMF (одна капля) и полученную в результате смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрировали in vacuo с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Трет-бутил-4-(7-хлор-6-(трифторметил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
К раствору 4,7-дихлор-6-(трифторметил)хиназолина (500 мг, 1,88 ммоль) и Et3N (3,33 г, 33 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при КТ добавляли трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (3,07 г, 16,5 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Смесь промывали насыщенным раствором NH4CI и солевым раствором, высушивали над Na2SC4 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (50% этилацетат/петролейный эфир) с получением необходимого продукта (650 мг, 83% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI-MS масса/заряд: 417,0 [М+Н]+.
Трет-бутил-4-(6-(трифторметил)-7-(2-фторфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь 4-(7-хлор-6-(трифторметил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксилата (200 мг, 0,48 ммоль), 2-фторфенилбороновой кислоты (132,6 мг, 0,96 ммоль), PdCl2(dppf) (35 мг, 0,048 ммоль), ШгСОз (254 мг, 2,4 ммоль) в диоксане (20 мл) и воде (2 мл) перемешивали при 100°С в атмосфере аргона в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и концентрировали ее in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (50% этилацетат/петролейный эфир) с получением необходимого продукта (100 мг, 44% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
1-(4-(6-(Трифторметил)-7-(2-фторфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Титульное соединение получали из трет-бутил-4-(6-(трифторметил)-7-(2-фторфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата в соответствии с процедурой, описанной на стадиях 5 и 6 в примере 1. *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) 5: 9,74 (s, Ш), 8,43 (s, Ш), 7,78 (s, Ш), 7,58-7,53 (m, Ш), 7,44-7,32 (ш, ЗН), 6,87-6,80 (dd, / = 11,0, 16,4 Гц, Ш), 6,21 (dd, /=2,4, 16,8 Гц, Ш), 5,77 (dd, / = 2,1, 10,0 Гц, Ш), 4,06-4,00 (m, 4Н), 3,05-3,77 (ш, 4Н). ESI-MS масса/заряд: 431,2 [М+Н]+.
ПРИМЕР 34
Синтез 1-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-7-хлор-6-(2,4-дифторфенил)хиноксалин-2(1Н)-она
Пример 34 представляет собой иллюстративное получение в соответствии с общим способом синтеза S.
Трет-бутил-4-(2-хлорацетамидо)пиперидин-1-карбоксилат
К смеси трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилата (5 г, 25 ммоль), Et3N (4,5 мл, 32,3 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 0°С по каплям добавляли 2-хлорацетилхлорид (3,4 г, 30 ммоль). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до КТ и ее перемешивание продолжали до завершения превращения.
Реакционную смесь промывали водным раствором NaHCCh и солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (20-50% этилацетат/петролейный эфир) с получением необходимого продукта (4 г, 57,8% выход).
5-Бром-4-хлор-2-йодбензоламин
В смесь З-бром-4-хлорбензоламина (15 г, 72,6 ммоль) в НОАс (100 мл) добавляли NIS (19,6 г, 87,1 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч. Смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (5% петролейный эфир/этилацетат) с получением необходимого продукта (5,2 г, 21,6% выход).
> 1-(5-Бром-4-хлор-2-йодфенил)метансульфонамид
Смесь 5-бром-4-хлор-2-йодбензоламина (5,2 г, 15,6 ммоль), Et3N (4,7 г, 46,8 ммоль) в дихлорметане (60 мл) при 0°С по каплям добавляли метансульфонилхлорид (2,2 г, 18,8 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 10 ч. Смесь гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (10% петролейный эфир/этилацетат) с получением необходимого продукта (5 г, 78,1% выход).
Трет-бутил-4-(2-(> 1-(5-бром-4-хлор-2-
йодфенил)метилсульфонамидо)ацетамидо)пиперидин-1-карбоксилат
Смесь 5-бром-4-хлор-2-йод-К-метансульфонилбензоламина (1,6 г, 3,9 ммоль), трет-бутил-4-(2-хлорацетамидо)пиперидин-1 -карбоксилата (1,08 г, 3,9 ммоль), Cul (74 мг, 0,39 ммоль), 1,10-фенантролина (141мг, 0,78 ммоль), К2СО3 (1,1 г, 7,58 ммоль) в диоксане (20 мл) перемешивали с обратным холодильником в
атмосфере аргона в течение 12 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ, ее гасили водой, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (30% петролейный эфир/этилацетат) с получением необходимого продукта (1,5 г, 59% выход).
Трет-бутил-4-(6-бром-7-хлор-2-оксохиноксалин-1(2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил-4-(2-(К-(5-бром-4-хлор-2-йодфенил)метилсульфонамидо)ацетамидо)пиперидин-1 -карбоксилата (1,5 г, 2,31 ммоль), Cul (44 мг, 0,231 ммоль), 1,10-фенантролина (83 мг, 0,462 ммоль), CS2CO3 (1,9 г, 5,78 ммоль) в диоксане (10 мл) перемешивали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 12 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ, ее гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (30% петролейный эфир/этилацетат) с получением необходимого продукта (55 мг, 5,4% выход).
1-(1-Акрилоилпиперидин-4-ил)-7-хлор-6-(2,4-дифторфенил)хиноксалин-2(1Н)-он
Титульное соединение получали из трет-бутил-4-(6-бром-7-хлор-2-оксохиноксалин-1(2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилата в три стадии с последующей процедурой, описанной в примере 2. ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,24 (s, Ш), 7,86 (s, Ш), 7,66 (s, Ш), 7,37-7,31 (m, Ш), 7,05-6,95 (m, 2Н), 6,71-6,64 (m, Ш), 6,38 (dd, J = 2, 16,8 Гц, Ш), 5,74 (dd, / = 2,0, 10,8 Гц, Ш), 4,97 (m, Ш), 4,27 (m, Ш), 3,28 (m, Ш), 2,84 (ш, ЗН), 1,89 (m, 2Н), 1,66 (ш, Ш) ESI-MS масса/заряд: 430,3 [М+1]+.
Пример 35 представляет собой иллюстративное получение в соответствии с общим способом синтеза Т.
6-Фторхиназолин-4(1Н)-он
Смесь 2-амино-5-фторбензойной кислоты (8,0 г, 51,6 ммоль) и формамидина ацетата (10,6 г, 103 ммоль) в ЕЮН (150 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрировали in vacuo и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo с получением необходимого продукта (7,8 г, 92% выход), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
6-Фтор-7-нитрохиназолин-4(1Н)-он
6-Фторхиназолин-4(1Н)-он (4,3 г, 26,2 ммоль) добавляли к смеси концентрированной H2SO4 (10 мл) и дымящей HNO3 (5 мл) при 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч., а затем перемешивали
при 110°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до КТ и выливали в ледяную воду. Осадок собирали фильтрованием и высушивали с получением необходимого продукта (2,3 г, 42,6% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI-MS
масса/заряд: 210,3 [М+Н]+.
4-Хлор-7-фтор-6-нитрохиназолин
Суспензию 6-фтор-7-нитрохиназолин-4(1Н)-она (2,3 г, 0,011 моль) в SOCh (10 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 3 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и концентрировали ее in vacuo с получением неочищенного продукта (2,5 г), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Трет-бутил-4-(7-фтор-6-нитрохиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
К раствору 4-хлор-7-фтор-6-нитрохиназолина (2,5 г, 11,0 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и Et3N (3,33 г, 33 ммоль) при КТ добавляли трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (3,07 г, 16,5 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Смесь промывали насыщенным раствором NH4CI и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (50% этилацетат/петролейный эфир) с получением необходимого продукта (1,8 г, 44% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI-MS масса/заряд: 378,0 [М+Н]+.
Трет-бутил-4-(7-(5-хлор-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-6-нитрохиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
К раствору 5-хлорпиридин-2-ола (213 мг, 1,39 ммоль) в DMF (5 мл) при КТ добавляли NaH (55,6 мг, 1,39 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин. К данной смеси добавляли трет-бутил-4-(7-фтор-6-нитрохиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (350 мг, 0,928 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и разделяли ее между водой и
этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (5% этилацетат/петролейный эфир) с получением необходимого продукта (400 мг, 88% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI-MS масса/заряд: 487,2 [М+Н]+.
Трет-бутил-4-(6-амино-7-(5-хлор-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь 4-(7-(5-хлор-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил)-6-нитрохиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (400 мг, 0,818 ммоль), аммония хлорида (520 мг, 9,82 ммоль), порошка Zn (265,8 мг, 4,09 ммоль) в ЕЮН (20 мл) и воде (4 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали in vacuo и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали NaHC03 и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (30% этилацетат/петролейный эфир) с получением необходимого продукта (300 мг, 80,4% выход) в виде твердого вещества. ESI-MS масса/заряд: 457,2 [М+Н]+.
Трет-бутил-4-(6-хлор-7-(5-хлор-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
К смеси трет-бутил-нитрита (135,5 мг, 1,32 ммоль) и хлорида меди (280 мг,
1,65 ммоль) в CH3CN (10 мл) добавляли трет-бутил-4-(6-амино-7-(5-хлор-2-
оксопиридин-1 (2Н)-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксилат (300 мг,
0,658 ммоль) в CH3CN (5 мл) и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (50% этилацетат/петролейный эфир) с получением необходимого продукта (110 мг, 38% выход).
1-(4-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлорхиназолин-7-ил)-5-хлорпиридин-2(1Н)-он
Титульное соединение получали из трет-бутил-4-(6-хлор-7-(5-хлор-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксилата в соответствии с процедурой, описанной на стадиях 5 и 6 в примере 1. *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) 5: 8,71 (s, Ш), 8,29 (s, Ш), 8,10 (s, Ш), 7,95 (d, Ш), 7,75 (d, Ш), 6,87-6,80 (dd, /= 12,0, 12,0 Гц, Ш), 6,46 (dd, /= 8,0, Ш), 6,20 (d, /= 2,6, 16,8 Гц, Ш), 5,76 (dd, / = 2,2, 10,0 Гц, Ш), 3,91-3,77 (ш, 8Н). ESI-MS масса/заряд: 430,4 [М+Н]+.
ПРИМЕР 36
Синтез 1-(4-(6-хлор-7-(2-(тиазол-2-ил)фенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-
ил)проп-2-ен-1-она
Пример 36 представляет собой иллюстративное получение в соответствии с общим способом синтеза U.
Трет-бутил-4-(7-(трибутилстаннил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил-4-(7-бром-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксилата (1,5 г, 3,51 ммоль), 1,1,1,2,2,2-гексабутилдистаннана (2,6 г, 4,56 ммоль), Pd(PPli3)4 (203 мг, 0,18 ммоль) в толуоле (40 мл) перемешивали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ, ее гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш
хроматографии на силикагеле (40% петролейный эфир/этилацетат) с получением необходимого продукта (542 мг, 24% выход).
Трет-бутил-4-(6-хлор-7-(2-(тиазол-2-ил)фенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил-4-(7-(трибутилстаннил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксилата (150 мг, 0,24 ммоль), 2-(2-бромфенил)тиазола (68 мг, 0,28 ммоль), Pd(PPh3)4 (28 мг, 0,024 ммоль), CsF (73 мг, 0,48 ммоль) и Cul (9 мг, 0,048 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере аргона в течение 16 ч. Затем обеспечивали охлаждение реакционной смеси до комнатной температуры, ее гасили водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 25:1) с получением необходимого продукта (38 мг, 31,1% выход).
1- (4-(6-Хлор-7-(2-(тиазол-2-ил)фенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-
2- eii-l-oii
Смесь 4-(6-хлор-7-(2-(тиазол-2-ил)фенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -
карбоксилата (38 мг, 0,075 ммоль) в НС1/МеОН (2,86 М, 5 мл) перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь концентрировали in vacuo с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в дихлорметане (5 мл) при КТ, добавляли акрилоилхлорид (8 мг, 0,090 ммоль) и Et3N (23 мг, 0,225 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь разделяли между дихлорметаном и водой. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 20:1) с получением необходимого продукта (8 мг, 23% выход, 2 стадии). ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) 5: 8,69 (s, Ш), 8,15 (d, /= 2,4 Гц, Ш), 8,13 (s, Ш), 7,82 (s, Ш), 7,76 (d, /= 3,2 Гц, Ш), 7,67-7,60 (ш,
ЗН), 7,43-7,41 (m, Ш), 6,87-6,81 (m, Ш), 6,18 (dd, / = 2,0, 16,8 Гц, Ш), 5,75 (dd, /=2,0, 10,0 Гц, Ш), 3,92-3,78 (m, 8Н). ESI-MS масса/заряд: 462,3 [М+1]+.
ПРИМЕР 37
Синтез 1-(4-(6,8-дихлор-7-(2-фторфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-
ил)проп-2-ен-1-она
Пример 37 представляет собой иллюстративное получение в соответствии с общим способом синтеза V.
2-Бром-6-нитроанилин
Смесь 1-бром-2-фтор-3-нитробензола (6,0 г, 27,27 ммоль) и NH3 в СНзОН (7 М, 20 мл) перемешивали в запаянной трубке при 100°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли и остаток растворяли в ШО, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир = 1:100) с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (5,4 г, 91,3% выход).
1-Бром-2-хлор-3-нитробензол
Смесь 2-бром-6-нитроанилина (3,0 г, 13,84 ммоль), трет-бутилнитрита (2,85 г, 27,68 ммоль) и СиСЬ (3,7 г, 27,68 ммоль) в CH3CN (60 мл) перемешивали при
60°C в атмосфере аргона в течение 1 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ, ее гасили с помощью ШО и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир = 1:100) с получением продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета (2,7 г, 82,7% выход).
З-Бром-2-хлоранилин
Смесь 1-бром-2-хлор-3-нитробензола (2,7 г, 11,44 ммоль) и SnCh (12,97 г,
57,20 ммоль) в СШСШОН (60 мл) перемешивали с обратным холодильником в
течение 3 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ, ее гасили с помощью ШО и
экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым
раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали
посредством колоночной хроматографии на силикагеле
(этилацетат/петролейный эфир = 1:50) с получением продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета (1,3 г, 55,2% выход).
1-(4-(6,8-Дихлор-7-(2-фторфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Титульное соединение получали из З-бром-2-хлоранилина в соответствии с процедурой, описанной в примере 30. ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) 5: 8,76 (s, Ш), 8,20 (s, Ш), 7,61-7,57 (m, Ш), 7,45-7,40 (ш, ЗН), 6,83 (dd, / = 10,4, 16,8, Ш), 6,18 (dd, /= 2,4, 16,8, Ш), 5,75 (dd, /= 2,4, 10,4, Ш), 3,93-3,76 (ш, 8Н). ESI-MS
масса/заряд: 430,1 [М + Н]+.
Пример 38 представляет собой иллюстративное получение в соответствии с общим способом синтеза W.
2-Амино-4-хлор-3-фторбензойная кислота
Титульное соединение получали из З-хлор-2-фторбензоламина в соответствии с процедурой, описанной в примере 30.
Метил-2-амино-4-хлор-3-фторбензоат
К раствору 2-амино-4-хлор-3-фторбензойной кислоты (7,0 г, 35,0 ммоль) в МеОН (100 мл) при 0°С по каплям добавляли тионилхлорид (8,37 г, 70 ммоль). Смесь нагревали и перемешивали при КТ в течение 30 мин., а затем перемешивали с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрировали in vacuo. Остаток экстрагировали дихлорметаном и промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш
хроматографии на силикагеле (10% этилацетат/петролейный эфир) с получением необходимого продукта (4,0 г, 56% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
1-(4-(8-Фтор-6-(трифторметил)-7-(2-фторфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Титульное соединение получали из метил-2-амино-4-хлор-3-фторбензоата в соответствии с процедурой, описанной в примере 32. *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) 5: 8,78 (s, Ш), 8,32 (s, Ш), 7,61 (m, Ш), 7,49-7,37 (ш, ЗН), 6,87-6,80 (dd, / = 11,0, 16,4 Гц, Ш), 6,21-6,16 (dd, / = 2,4, 16,8 Гц, Ш), 5,77-5,73 (dd, / = 2,1, 10,0 Гц, Ш), 4,06-4,00 (m, 4Н), 3,85-3,72 (ш, 4Н). ESI-MS масса/заряд: 449,2 [М+Н]+.
ПРИМЕР 39
Пример 39 представляет собой иллюстративное получение в соответствии с общим способом синтеза X.
Синтез 1-(4-(7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-6-(трифторметил)циннолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она
1-(4-Хлор-2-нитрофенил)этанон
К перемешанному раствору 4-хлор-2-нитробензойной кислоты (15,0 г, 75 ммоль) в THF (250 мл) при 0°С добавляли оксалилхлорид (13 мл, 150 ммоль) с последующим добавлением DMF (2 капли). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин., а затем перемешивали с обратным холодильником 2 ч. Смесь концентрировали in vacuo до сухого состояния с получением 4-хлор-2-нитробензоилхлорида.
К раствору диэтилмалоната (12,0 г, 75 ммоль) в THF (250 мл) порциями добавляли NaH (3,6 г, 90 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин. К реакционной смеси при 0°С по каплям добавляли раствор 4-хлор-2-нитробензоилхлорида в THF (100 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин., а затем перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь гасили водой и разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в АсОН (25 мл) и 20% H2SO4 (25 мл) и полученную в результате смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, водой и раствором NaHC03. Органический слой высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир = 1:5) с получением необходимого продукта (5,0 г, 33% выход) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1-(2-Амино-4-хлорфенил)этанон
Смесь метил-1-(4-хлор-2-нитрофенил)этанона (5,0 г, 25 ммоль) и Fe (5,6 г, 100 ммоль) в СНзСООН (50 мл) и ШО (50 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и гасили ее насыщенным водным раствором NaHC03. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHC03 и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in
vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир= 1:4) с получением необходимого продукта (3,8 г, 89% выход) в виде твердого вещества желтого цвета.
1-(2-Амино-4-хлор-5-йодфенил)этанон
К смеси h (4,5 г, 17,7 ммоль) и Ag2S04 (5,5 г, 17,7 ммоль) в ЕЮН (100 мл) добавляли 1-(2-амино-4-хлорфенил)этанон (3,0 г, 17,7 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Твердое вещество отфильтровали и промывали дихлорметаном, и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo с получением необходимого продукта (2,0 г, 38% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS масса/заряд: 295,3 [М + Н]+.
1Ч-(2-Ацетил-5-хлор-4-йодфенил)ацетамид
К перемешанному раствору метил-2-амино-4-хлор-3-фтор-5-йодбензоата (2,0 г, 6,8 ммоль) и пиридина (1,6 г, 20,3 ммоль) в DCM (50 мл) при 0°С добавляли ацетилхлорид (634 мг, 8,14 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир = 1:5) с получением необходимого продукта (1,4 г, 61% выход). ESI-MS масса/заряд: 338,4 [М + Н]+.
> 1-(2-Ацетил-5-хлор-4-(трифторметил)фенил)ацетамид
К перемешанному раствору ]Ч-(2-ацетил-5-хлор-4-йодфенил)ацетамида (1,4 г, 4,2 ммоль) и метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетата (1,6 г, 8,3 ммоль) в NMP (20 мл) при КТ добавляли Cul (235 мг, 1,24 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Смесь гасили водой и разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали
посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир = 1:5) с получением необходимого продукта (1,0 г, 87% выход) в виде масла. ESI-MS масса/заряд: 280,1 [М+Н]+.
1-(2-Амино-4-хлор-5-(трифторметил)фенил)этанон
Смесь 2-ацетамидо-4-хлор-3-фтор-5-(трифторметил)бензойной кислоты (1,0 г, 3,58 ммоль) в НС1/МеОН (2,85 М, 10 мл) перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo с получением необходимого продукта (900 мг), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
7-Хлор-6-(трифторметил)циннолин-4(1Н)-он
Концентрированный НС1 (10 мл) добавляли к 1-(2-амино-4-хлор-5-(трифторметил)фенил)этанону (900 мг, 3,58 ммоль). После охлаждения смеси до 0°С добавляли раствор нитрита натрия (259 мг, 3,76 ммоль) в воде (2 мл) в течение 30 мин. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин., а затем перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали и выливали в воду. Твердое вещество собирали фильтрованием с получением необходимого неочищенного продукта (680 мг, 77% выход).
1-(4-(7-(2-Фтор-6-гидроксифенил)-6-(трифторметил)циннолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Титульное соединение получали из 7-хлор-6-(трифторметил)циннолин-4(1Н)-она в соответствии с процедурой, описанной в примере 29. ХН ЯМР (400 МГц, CDCb) 5: 9,06 (s, Ш), 8,47 (s, Ш), 8,45 (s, Ш), 6,84 (m, Ш), 6,69-6,62 (dd, / = 14,0, 12,0 Гц, Ш), 6,44 (dd, / =2,6, 14,5 Гц, Ш), 5,85 (dd, / = 2,2, 10,0 Гц, Ш), 5,38 (m, Ш), 4,05-3,96 (т,4Н), 3,54-3,52 (т, 4Н). ESI-MS масса/заряд: 447,2 [М+Н]+.
Пример 40 представляет собой иллюстративное получение в соответствии с общим способом синтеза AJ.
3-Амино-2,2',4'-трифтор-[1,Г-бифенил]-4-карбоновая кислота
Смесь 2-амино-4-бром-3-фторбензойной кислоты (400 мг, 1,71 ммоль), (2,4-дифторфенил)бороновой кислоты (405 мг, 1,5 ммоль), Pd(PPli3)4 (197 мг, 0,171 ммоль) и Na2C03 (725 мг, 6,84 ммоль) в 1,4-диоксане/Н20 (10 мл/2 мл) перемешивали при 100°С в атмосфере аргона в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 20:1) с получением необходимого продукта (374 мг, 81,9% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ESI-MS масса/заряд: 268,1 [М + Н]+.
3-Амино-6-бром-2,2',4'-трифтор-[1,Г-бифенил]-4-карбоновая кислота
Смесь 3-амино-2,2',4'-трифтор-[1,Г-бифенил]-4-карбоновой кислоты (374 мг, 1,4 ммоль) и NBS (249 мг, 1,4 ммоль) в DMF (4 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили с помощью НгО, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали
над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 2:1) с получением необходимого продукта (330 мг, 67,9% выход) в виде твердого вещества серого цвета. ESI-MS масса/заряд: 345,9 [М + Н]+.
6-Бром-7-(2,4-дифторфенил)-8-фторхиназолин-4-ол
Смесь 3 -амино-6-бром-2,2',4'-трифтор- [1,1 '-бифенил]-4-карбоновой кислоты (330 мг, 0,95 ммоль) и формимидамида ацетата (790 мг, 7,6 ммоль) перемешивали с обратным холодильником в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и гасили ее водой. Твердый осадок собирали фильтрованием и прополаскивали смесью петролейный эфир-этилацетат-МеОН (100:10:5) и высушивали in vacuo с получением неочищенного продукта (320 мг, 94,8% выход) в виде твердого вещества коричневого цвета. ESI-MS масса/заряд: 354,9 [М + Н]+.
6-Бром-4-хлор-7-(2,4-дифторфенил)-8-фторхиназолин
Смесь 6-бром-7-(2,4-дифторфенил)-8-фторхиназолин-4-ола (320 мг,
0,901 ммоль), SOCh (3 мл) и DMF (кат.) перемешивали с обратным холодильником в течение 1 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ, а затем ее концентрировали in vacuo с получением необходимого продукта в виде твердого вещества коричневого цвета, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Трет-бутил-4-(6-бром-7-(2,4-дифторфенил)-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Полученный выше неочищенный 6-бром-4-хлор-7-(2,4-дифторфенил)-8-фторхиназолин добавляли к смеси трет-бутилпиперазин-1 -карбоксилата (344 мг, 1,80 ммоль) и DIPEA (585 мг, 4,50 ммоль) в диоксане (10 мл). Полученную в результате смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 16 ч., а затем гасили насыщенным водным раствором NaHC03. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором
NaHC03 и солевым раствором, высушивали над Na2SC4 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир = 2: 1) с получением необходимого продукта (410 мг, 87% выход, 2 стадии) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ESI-MS масса/заряд: 523,1 [М + Н]+.
Трет-бутил-4-(7-(2,4-дифторфенил)-8-фтор-6-метилхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил-4-(6-бром-7-(2,4-дифторфенил)-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксилата (200 мг, 0,382 ммоль) и Ра(РРпз)4 (44 мг, 0,0382 ммоль) в THF (4 мл) при КТ в атмосфере азота добавляли диметилцинк (1,147 мл, 1,147 ммоль, 1,0 М в THF). Полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин., а затем перемешивали при 50°С в течение ночи. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ, ее гасили насыщенным водным раствором NH4CI и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHC03 и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта (90 мг, 51,3% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ESI-MS масса/заряд: 459,2 [М + Н]+.
1-(4-(7-(2,4-Дифторфенил)-8-фтор-6-метилхиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Титульное соединение получали из трет-бутил-4-(7-(2,4-дифторфенил)-8-фтор-6-метилхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата в две стадии в соответствии с процедурой, описанной в примере 2. ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) 5: 8,67 (s, Ш), 7,83 (s, Ш), 7,57-7,47 (m, 2Н), 7,32-7,29 (m, Ш), 6,84 (dd, / = 10,4, 16,8, Ш), 6,18 (dd, /= 2,4, 16,8, Ш), 5,75 (dd, /= 2,0, 10,4, Ш), 3,87-3,77 (m, 8Н), 2,26 (s, ЗН). ESI-MS масса/заряд: 413,2 [М + Н]+.
Пример 41 представляет собой иллюстративное получение в соответствии с общим способом синтеза Y.
2- Бром-1,3-дифтор-4-нитробензол
KNO3 (5,20 г, 51,80 ммоль) добавляли в раствор 2-бром-1,3-дифторбензола (5,0 г, 26,0 ммоль) в H2SO4 (30 мл) при 0°С и перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHC03 и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (5,0 г, 81% выход).
3- Бром-2,4-дифторанилин
К смеси 2-бром-1,3-дифтор-4-нитробензола (5 г, 21,01 ммоль), АсОН (5,70 г, 94,53 ммоль), ЕЮН (100 мл) и НгО (60 мл) при КТ порциями добавляли железный порошок (5,30 г, 94,53 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Смесь нейтрализовали раствором NaOH
(5 H), а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир) с получением необходимого продукта (1,60 г, 37% выход) в виде масла коричневого цвета.
^(3-Бром-2,4-дифторфенил)-2-(гидроксиимино)ацетамид
К смеси 3-бром-2,4-дифторанилина (1,60 г, 7,69 ммоль), Na2S04 (9,8 г, 68,77 ммоль), 2,2,2-трихлорэтан-1,1-диола (1 г, 5,82 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (1,1 г, 15,87 ммоль) добавляли концентрированную серную кислоту (4 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 130 °С в течение 2 ч. с образованием осадка желтого цвета. Смесь охлаждали до КТ. Твердое вещество собирали фильтрованием, прополаскивали водой и высушивали в воздухе с получением необходимого продукта (1,3 г, 61% выход).
1- (4-(6,8-Дифтор-7-(2,4-дифторфенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-
2- eii-l-oii
Титульное соединение получали из ]Ч-(3-бром-2,4-дифторфенил)-2-(гидроксиимино)ацетамида в соответствии с процедурой, описанной в примере 30.
*Н ЯМР (400 МГц, CDCb) 5: 8,83 (s, Ш), 7,49-7,44 (m, 2Н), 7,09-7,00 (m, 2Н), 6,63 (dd, /= 10,5, 16,9 Гц, Ш), 6,39 (dd, /= 1,3, 16,8 Гц, Ш), 5,80 (dd, /= 1,4, 10,4 Гц, Ш), 3,91-3,86 (ш, 8 Н). ESI-MS масса/заряд: 417,2 [М + Н]+.
Синтез 1-(4-(6-хлор-7-(2,4-дифторфенил)-8-гидроксихиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она
TEA.DCM
Пример 42 представляет собой иллюстративное получение в соответствии с общим способом синтеза Z.
Трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-8-метоксихиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксилата (45 мг, 0,10 ммоль) в THF (8 мл) при КТ добавляли CHsONa (17 мг, 0,15 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 16 ч. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством препаративной TLC с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (32 мг, 70%). ESI-MS масса/заряд: 459,1 [М + Н]+.
Трет-бутил-4-(6-хлор-7-(2,4-дифторфенил)-8-метоксихиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-8-метоксихиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (65 мг, 0,14 ммоль), 2,4-дифторфенилбороновой кислоты (25 мг,
0,15 ммоль), Pd(PPh3)4 (16 мг, 0,014 ммоль) и ШгСОз (45 мг, 0,42 ммоль) в 1,4-диоксане/ШО (8 мл/2 мл) перемешивали при 100°С в атмосфере аргона в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и концентрировали ее in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (1% метано л/дихлорметан) с получением необходимого продукта (17 мг, 25% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS масса/заряд: 491,2 [М + Н]+.
6-Хлор-7-(2,4-дифторфенил)-8-метокси-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин
К раствору трет-бутил-4-(6-хлор-7-(2,4-дифторфенил)-8-метоксихиназолин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксилата (22 мг, 0,044 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при КТ добавляли TFA (1 мл) и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь концентрировали in vacuo. Полученный в результате продукт гасили раствором NaHC03, и водный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (17 мг, 100% выход).
1-(4-(6-Хлор-7-(2,4-дифторфенил)-8-метоксихиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
К раствору полученного выше неочищенного 6-хлор-7-(2,4-дифторфенил)-8-метокси-4-(пиперазин-1-ил)хиназолина (17 мг, 0,0448 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и Et3N (14 мг, 0,134 ммоль) при 0 °С добавляли акрилоилхлорид (5 мг, 0,05 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь гасили насыщенным водным раствором NaHC03, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHC03 и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством препаративной TLC с получением необходимого продукта (9 мг, 47% выход) в виде твердого вещества белого цвета. *Н ЯМР (400 МГц, CDCb) 5: 8,82 (s, Ш), 7,77 (s, Ш), 7,29-7,33 (m, Ш), 6,97-7,06 (m, 2Н), 6,61-6,67 (m, Ш), 6,37-6,42 (m, Ш), 5,79-5,82 (m, Ш), 3,96 (s, ЗН), 3,82-3,92 (m, 8Н). ESI-MS масса/заряд: 445,2 [М + Н]+.
1-(4-(6-Хлор-7-(2,4-дифторфенил)-8-гидроксихиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
К раствору 1 -(4-(6-хлор-7-(2,4-дифторфенил)-8-метоксихиназолин-4-
ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (53 мг, 0,119 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли ВВгз (298 мг, 1,19 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при температуре от -78°С до КТ в течение 3 ч. Смесь охлаждали до -30°С, и добавляли раствор NaHC03. Водный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством препаративной TLC с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (17 мг, 33%). *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-йб) 5: 8,70 (s, Ш), 7,61 (s, Ш), 7,37-7,46 (m, 2Н), 7,20-7,24 (m, Ш), 6,80-6,87 (ш, Ш), 6,15-6,20 (m, Ш), 5,72-5,76 (m, Ш), 3,76-3,86 (ш, 8Н). ESI-MS масса/заряд: 431,1 [М + Н]+.
ПРИМЕР 43
Пример 43 представляет собой иллюстративное получение в соответствии с общим способом синтеза АА.
Синтез 1-(4-(6-хлор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-5-(трифторметил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она
5-Бром-2-метил-1-нитро-3-(трифторметил)бензол
2-Метил-1-нитро-3-(трифторметил)бензол (1 г, 4,87 ммоль) растворяли в концентрированной серной кислоте (15 мл), порциями добавляли 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (836 мг, 2,92 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, перемешивали в течение 10 мин., а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором NaHC03 и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo с получением неочищенного продукта (U г).
5-Бром-2-(бромметил)-1-нитро-3-(трифторметил)бензол
NBS (12,6 г, 70,61 ммоль) добавляли в раствор 5-бром-2-метил-1-нитро-3-(трифторметил)бензола (19 г, 67,25 ммоль) и ВРО (1,63 г, 6,73 ммоль) в CCU (200 мл). Смесь перемешивали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 18 ч. Полученную в результате смесь концентрировали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии с элюированием с петролейным эфиром с получением продукта (14 г, 58% выход).
4-Бром-2-нитро-6-(трифторметил)бензальдегид
К смеси 5-бром-2-(бромметил)-1-нитро-3-(трифторметил)бензола (14 г, 38,88 ммоль) и молекулярных сит с размером пор 4 А (25 г) в MeCN (120 мл) при КТ добавляли ТЧ-метилморфолин-К-оксид (9,2 г, 82,14 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 1,5 ч. Смесь разводили этилацетатом и фильтровали. Фильтрат промывали с помощью ШО, 1 Н НС1 и солевого раствора, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo с получением необходимого продукта (4,1 г, 37% выход), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
4-Бром-2-фтор-6-нитробензойная кислота
К раствору 4-бром-2-нитро-6-(трифторметил)бензальдегида (4,1 г, 13,75 ммоль) в смеси THF, ШО и t-BuOH при -5°С добавляли NaC102 (4,97 г, 55,03 ммоль) и NaH2P04 (6,6 г, 55,03 ммоль). Смесь по каплям обрабатывали 2-метилбут-2-еном (6,75 г, 96,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. и концентрировали in vacuo. Остаток разводили водой, подкисляли 2 Н НС1 до рН 4-5, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали с получением неочищенного продукта (4,4 г), который использовали непосредственно на следующей стадии.
2-Амино-4-бром-6-(трифторметил)бензойная кислота
К раствору 4-бром-2-фтор-6-нитробензойной кислоты (4,4 г, 12,9 ммоль) в смеси АсОН (40 мл) и ШО (20 мл) добавляли Fe (3,6 г, 64,5 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали ЕЮ Ас. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo с получением целевого продукта (3,1 г) без дополнительной очистки.
Метил-2-амино-4-бром-6-(трифторметил)бензоат
CS2CO3 (4,82 г, 14,79 ммоль) добавляли в раствор 2-амино-4-бром-6-(трифторметил)бензойной кислоты (2,8 г, 9,86 ммоль) в DMF (30 мл) и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 40 мин. К данной смеси по каплям добавляли CH3I (1,4 г, 9,86 ммоль), и перемешивание продолжали при КТ в течение 16 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир = 1:10) с получением необходимого продукта (2,9 г, 97% выход) в виде твердого вещества желтого цвета.
Метил-6-амино-4-бром-3-хлор-2-(трифторметил)бензоат
К раствору метил-2-амино-4-бром-6-(трифторметил)бензоата (2,8 г, 9,39 ммоль) в изопропиловом спирте (45 мл) при КТ порциями добавляли NCS (1,51 г, 11,28 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (этилацетат/петролейный эфир = 1:20) с получением необходимого продукта (860 мг, 27% выход).
1-(4-(6-Хлор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-5-(трифторметил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Титульное соединение получали из метил-6-амино-4-бром-3-хлор-2-(трифторметил)бензоата в соответствии с процедурой, описанной в примере 30.
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) 5: 10,29 (s, Ш), 8,50 (s, Ш), 7,93 (s, Ш), 7,35-7,33 (m, Ш), 6,91-6,89 (m, Ш), 6,83-6,76 (m, Ш), 6,17-6,12 (dd, / = 2,0, 16,8 Гц, Ш), 5,74-5,70 (dd, / = 2,4, 10,4 Гц, Ш), 3,88 (s, 4Н), 3,66-3,64 (m, 2Н), 3,46 (m, 2Н). ESI-MS масса/заряд: 481,3 [М + Н]+.
ПРИМЕР 44
Синтез 4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-7-(5-метил-1Н-индазол-4-
ил)хинолин-2(1Н)-она
Пример 44 представляет собой иллюстративное получение в соответствии с общим способом синтеза АВ.
7-Бром-4,6-дихлорхинолин-> 1-оксид
К перемешанному раствору 7-бром-4,6-дихлорхинолина (500 мг, 1,82 ммоль) в DC в атмосфере аргона добавляли UHP (359 мг, 3,82 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С, и добавляли TFA (415 мг, 3,64 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Смесь промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SC4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением необходимого продукта (450 мг, 85% выход). ESI-MS масса/заряд: 292,3 [М + Н]+.
7-Бром-2,4,6-трихлорхинолин
Смесь 7-бром-2,4,6-трихлорхинолин-М-оксида (450 мг, 1,55 ммоль) в РОСЬ (20 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрировали до сухого состояния, и остаток разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир = 1:5) с получением необходимого продукта (400 мг, 84% выход) в виде твердого вещества. ESI-MS масса/заряд: 310,1 [М+Н]+.
7-Бром-4,6-дихлорхинолин-2(1Н)-он
Смесь 7-бром-2,4,6-трихлорхинолина (400 мг, 1,29 ммоль) в 20% H2SO4 (10 мл) и диоксана (10 мл) перемешивали при 140°С в течение 8 ч. Смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением необходимого продукта (250 мг, 66% выход) в виде твердого вещества. ESI-MS масса/заряд: 292,1 [М+Н]+.
Трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-1,2-дигидро-2-оксохинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь 7-бром-4,6-дихлорхинолин-2(1Н)-она (250 мг, 0,856 ммоль) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (796 мг, 4,28 ммоль) в n-BuOH (10 мл) перемешивали при 150°С в запаянной трубке в течение 24 ч. Смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/МеОН = 30:1) с получением необходимого продукта (180 мг, 47% выход) в виде твердого вещества. ESI-MS масса/заряд: 442,1[М+Н]+.
4-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)хинолин-2(1Н)-он
Титульное соединение получали из трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-1,2-дигидро-2-оксохинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата в соответствии с процедурой, описанной в примере 2. ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) 5: 13,15 (s, Ш), 11,60 (s, Ш), 7,86 (s, Ш), 7,55 (m, Ш), 7,52 (s, Ш), 7,35 (m, Ш), 7,25 (s, Ш), 6,90-6,84 (dd, / = 12,0, 16,4 Гц, Ш), 6,20-6,15 (dd, / =2,4, 16,8 Гц, Ш), 6,02 (s, Ш), 5,775,74 (dd, /=2,1, 10,0 Гц, Ш), 3,86-3,83 (m, 4Н), 3,13 (m, 4Н), 2,17(s, ЗН). ESI-MS масса/заряд: 450,2 [М+Н]+.
Пример 45 представляет собой иллюстративное получение в соответствии с общим способом синтеза АС.
7-Бром-6-хлор-8-фторхиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион
Смесь метил-2-амино-4-бром-5-хлор-3-фторбензойной кислоты (10,0 г, 39,9 ммоль) и мочевины (12 г, 199,6 ммоль) перемешивали при 200°С в течение 3 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ, ее растирали в порошок с помощью этилацетата и высушивали с получением неочищенного продукта (13 г) в виде твердого вещества коричневого цвета.
7-Бром-2,4,6-трихлор-8-фторхиназолин
Смесь 7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-2,4(1Н,ЗН)-диона (13 г, 44,5 ммоль) в РОСЬ (200 мл) и DIPEA (20 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и концентрировали ее in vacuo с удалением РОСЬ. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (5% этилацетат/петролейный эфир), а затем промывали с помощью HCI (1 М) с получением продукта (10,4 г, 74% выход) в виде твердого вещества желтого цвета.
4-(7-Бром-2,6-дихлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
К раствору 7-бром-2,4,6-трихлор-8-фторхиназолина (10,4 г, 33,3 ммоль) и DIEA (29 мл, 167 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) при КТ добавляли трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (6,2 г, 33,3 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 20 мин. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и разделяли ее между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (МеОН/дихлорметан =1:200) с получением необходимого продукта (6 г, 40% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI-MS масса/заряд: 2 [М + Н]+.
Трет-бутил-4-(2-(2-(диметиламино)этиламино)-7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
К перемешанному раствору трет-бутил-4-(7-бром-2,6-дихлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (300 мг, 0,63 ммоль) в пропан-2-оле (10 мл) добавляли DIEA (243 мг, 1,88 ммоль) и Л^Л^-диметилэтан-1,2-диамин (166 мг, 1,88 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при 95°С в течение ночи. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и разделяли ее между водой и этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (1-5% МеОН/дихлорметан) с получением необходимого продукта (230 мг, 69% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS масса/заряд: 531,3 [М+Н]+.
1-(4-(2-(2-(Диметиламино)этиламино)-6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Титульное соединение получали из трет-бутил-4-(2-(2-
(диметиламино)этиламино)-6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1Н-индазол-4
ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксилата в три стадии с последующей процедурой, описанной в примере 2.
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) 5: 13,16 (s, Ш), 7,81 (s, Ш), 7,56-7,58 (m, 2Н), 7,37-7,39 (т, Ш), 6,96-7,32 (т, Ш), 6,82-6,89 (т, Ш), 6,17 (dd, / = 2,2, 16,5 Гц, Ш), 5,74 (dd, / = 2,1, 10,3 Гц, Ш), 3,72-3,84 (т, 8Н), 3,45 (т, 2Н), 2,42-2,45 (т, 2Н), 2,17-2,21 (т, 9Н). ESI-MS масса/заряд: 537,4 [М + Н]+.
ПРИМЕР 46
Синтез 1-(4-(6-хлор-2-((диметиламино)метил)-8-фтор-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Пример 46 представляет собой иллюстративное получение в соответствии с общим способом синтеза AD.
Метил-2-амино-4-бром-5-хлор-3-фторбензоат
В смесь 2-амино-4-бром-5-хлор-3-фторбензойной кислоты (1,0 г, 3,746 ммоль) в СНзОН (30 мл) по каплям добавляли SOCh (4,457 г, 37,46 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли и остаток растворяли в этилацетате. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHC03 и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (этилацетат/петролейный эфир = 1:10) с получением продукта в виде твердого вещества розового цвета (848 мг, 81% выход).
7-Бром-6-хлор-2-(хлорметил)-8-фторхиназолин-4-ол
Смесь метил-2-амино-4-бром-5-хлор-3-фторбензоата (500 мг, 1,779 ммоль) и 2-хлорацетонитрила (667 мг, 8,895 ммоль) в диоксане (30 мл) барботировали газообразным НС1 при КТ в течение 1 ч. и полученную в результате смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ, а затем к ней добавляли Et20 (20 мл). После перемешивания в течение 1 ч. смесь фильтровали и собирали твердое вещество белого цвета. Твердое вещество белого цвета растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором NaHC03 и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (605 мг, 104% выход).
7-Бром-4,6-дихлор-2-(хлорметил)-8-фторхиназолин
Смесь 7-бром-6-хлор-2-(хлорметил)-8-фторхиназолин-4-ола (300 мг,
0,925 ммоль) и DIEA (3 мл) в РОСЬ (30 мл) перемешивали при 130°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали in vacuo и подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир = 1:6) с получением продукта в виде твердого вещества оранжевого цвета (320 мг, 100% выход).
Трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-2-(хлорметил)-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь 7-бром-4,6-дихлор-2-(хлорметил)-8-фторхиназолина (320 мг, 0,936 ммоль) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (260 мг, 1,397 ммоль) в z-PrOH (30 мл) перемешивали при 75°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенным водным раствором NaHC03 и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир = 1:4) с получением продукта в виде твердого
вещества желтого цвета (422 мг, 92% выход). ESI-MS масса/заряд: 495,2 [М+Н]+.
Трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-2-((диметиламино)метил)-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь 7-бром-4,6-дихлор-2-(хлорметил)-8-фторхиназолина (422 мг, 0,857 ммоль) и диметиламина (2,0 М в THF, 4,7 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Смесь разводили этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором NaHC03 и солевым раствором, высушивали над Na2SC4 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/МеОН = 30:1) с получением продукта в виде густого масла оранжевого цвета (437 мг, 100% выход). ESI-MS масса/заряд: 504,2 [М+Н]+.
1-(4-(6-Хлор-2-((диметиламино)метил)-8-фтор-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Титульное соединение получали из трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-2-((диметиламино)метил)-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксилата в три стадии в соответствии с процедурой, описанной в примере 2.1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-^б) 5: 13,24 (s, Ш), 8,15 (s, Ш), 7,62 (m, 2Н), 7,42 (т, Ш), 6,88 (dd, Ji = 10,4 Гц, J2 = 16,8 Гц, Ш), 6,22 (dd, Ji = 2,4 Гц, J2 = 17,2 Гц, Ш), 5,78 (dd, Ji = 2,4 Гц, J2 = 10,4 Гц, Ш), 4,33 (s, 2Н), 4,05 (т, 8Н), 2,82 (s, 6Н), 2,17 (s, ЗН). ESI-MS масса/заряд: 508,2[М +Н]+.
Синтез 1-(4-(6-хлор-5-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Пример 47 представляет собой иллюстративное получение в соответствии с общим способом синтеза АЕ.
5-Бром-2-метил-1,3-динитробензол
К раствору 2-метил-1,3-Динитробензола (Юг, 54,91 ммоль) в концентрированной серной кислоте (150 мл) добавляли 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (9,42 г, 32,94 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь выливали в ледяную воду, перемешивали в течение 10 мин., а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором NaHC03 и солевым раствором, высушивали над Na2S04, концентрировали с получением неочищенного продукта (15 г).
5-Бром-2-метил-3-нитроанилин
К смеси 5-бром-2-метил-1,3-динитробензола (11,2 г, 42,91 ммоль) и пиридина (15,6 г, 197,47 ммоль) в ЕЮН (230 мл) по каплям добавляли (NH^S (39 г, 22% в воде) в течение 1 ч. Смесь концентрировали in vacuo. Остаток разводили водой и перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Твердое вещество собирали фильтрованием, прополаскивали водой и высушивали под действием вакуума с получением 10,5 г неочищенного продукта.
5-Бром-1-фтор-2-метил-3-нитробензол
К смеси 5-бром-2-метил-3-нитроанилина (9,5 г, 41,12 ммоль) и BF3-Et20 (8,7 г, 61,67 ммоль) в THF (30 мл) и дихлорметане (60 мл) при -10°С по каплям добавляли трет-бутилнитрит (5,1 г, 49,34 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Смесь разводили дихлорметаном (200 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали in vacuo. Неочищенный продукт смешивали с песком и нагревали до 120°С в течение 40 мин. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ, а затем ее прополаскивали дихлорметаном. Органический слой концентрировали in vacuo и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир) с получением продукта (3,6 г, 37,5% выход).
5-Бром-2-(бромметил)-1-фтор-3-нитробензол
К раствору 5-бром-1-фтор-2-метил-3-нитробензола (11,2 г, 47,86 ммоль) и ВРО (1,2 г, 4,79 ммоль) в CCU (150 мл) добавляли NBS (10,2 г, 57,43 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 18 ч. Смесь концентрировали in vacuo и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир) с получением продукта (11,7 г, 78% выход).
4-Бром-2-фтор-6-нитробензальдегид
К смеси 5-бром-2-(бромметил)-1-фтор-3-нитробензола (10 г, 41,28 ммоль) и молекулярных сит с размером пор 4 А (25 г) в MeCN (120 мл) при КТ добавляли ]М-метилморфолин-М-оксид (9,2 г, 82,14 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 1,5 ч. Смесь разводили этилацетатом и фильтровали. Фильтрат промывали с помощью Н2О, 1 Н НС1 и солевого раствора. Органический слой высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo с получением продукта (6,82 г, 67%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
4-Бром-2-фтор-6-нитробензойная кислота
К раствору 4-бром-2-фтор-6-нитробензальдегида (4 г, 16,13 ммоль) в THF-FbO-t-BuOH при -5°С добавляли NaC102 (5,83 г, 64,51 ммоль) и NaH2P04 (7,74 г, 64,51 ммоль) с последующим добавлением по каплям 2-метилбут-2-ена (7,92 г, 112,91 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. и концентрировали in vacuo. Остаток разводили водой и подкисляли с помощью 2 Н НС1 до рН 4-5. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo с получением неочищенного продукта (4,8 г), который использовали непосредственно на следующей стадии.
2-Амино-4-бром-6-фторбензойная кислота
К раствору 4-бром-2-фтор-6-нитробензойной кислоты (4,8 г, 18,18 ммоль) в АсОН (40 мл) и НгО (20 мл) добавляли Fe (5,1 г, 90,9 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo с получением неочищенного продукта (2,75 г), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Метил-2-амино-4-бром-6-фторбензоат
К раствору 2-амино-4-бром-6-фторбензойной кислоты (2,75 г, 11,75 ммоль) в DMF (40 мл) добавляли CS2CO3 (5,74 г, 17,63 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 40 мин. К данной смеси по каплям добавляли CH3I (1,75 г, 12,33 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир = 1:15) с получением необходимого продукта (2,32 г, 80% выход) в виде твердого вещества желтого цвета.
Метил-6-амино-4-бром-3-хлор-2-фторбензоат
К раствору метил-2-амино-4-бром-6-фторбензоата (3,8 г, 15,48 ммоль) в изопропиловом спирте (45 мл) при КТ порциями добавляли NCS (2,2 г, 16,25 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь концентрировали in vacuo и остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир = 1:30) с получением необходимого продукта (1,68 г, 38% выход).
6-Амино-4-бром-3-хлор-2-фторбензойная кислота
К раствору метил-6-амино-4-бром-3-хлор-2-фторбензоата (200 мг, 0,71 ммоль) в смеси THF (5 мл), НгО (2 мл) и МеОН (1мл) добавляли ЬЮН.НгО (297 мг, 7,08 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь концентрировали in vacuo. Остаток разводили водой и подкисляли с помощью 2 Н НС1 до рН 4-5. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo с получением необходимого продукта (189 мг, 100% выход).
1-(4-(6-Хлор-5-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Титульное соединение получали из 6-амино-4-бром-3-хлор-2-фторбензойной кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 30. ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) 5: 10,22 (s, Ш), 8,66 (s, Ш), 7,65 (s, Ш), 7,31-7,37 (m, Ш), 6,886,79 (ш, ЗН), 6,19-6,14 (dd, / = 2,0, 16,8 Гц, Ш), 5,75-5,72 (dd, / = 2,4, 10,4 Гц, Ш), 3,78-3,70 (ш, 8Н). ESI-MS масса/заряд: 431,4 [М + Н]+.
ПРИМЕР 48
Синтез 1-(4-(6-хлор-7,8'-бихиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Пример 48 представляет собой иллюстративное получение в соответствии с общим способом синтеза AF.
(4-(4-(Трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-6-хлорхиназолин-7-ил)бороновая кислота
Смесь трет-бутил-4-(7-бром-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксилата (1,45 г, 1,0 экв.), бис(пинаколато)дибора (2,02 г, 2,3 экв.) и ацетата калия (1,66 г, 5,0 экв.) в диоксане дегазировали газообразным азотом. После добавления PdCl2(dppf) (306 мг, 0,11 экв.) реакционную смесь снова дегазировали газообразным азотом. Полученную в результате смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ, разводили ЕЮ Ас, промывали водой, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением необходимого продукта в 43% выходе.
7/?ет-бутил-4-(6-хлор-[7,8'-бихиназолин]-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
К раствору (4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1 -ил)-6-хлорхиназолин-7-ил)бороновой кислоты (108 мг, 1,0 экв.) в диоксане (4 мл) в запаянной трубке добавляли 8-бромхиназолин (79 мг, 1,3 экв.), PdCh(dppf) (26 мг, 0,1 экв.) и водный Na2C03 (1 М, 2 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 120°С в течение 5 мин. в микроволновом реакторе. После охлаждения ее фильтровали и разделяли между ЕЮ Ас и водой. Органический слой высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии.
1-(4-(6-Хлор-[7,8'-бихиназолин]-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
TFA (1 мл) добавляли в полученный выше трет-бутил-4-(6-хлор-[7,8'-бихиназолин]-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (131мг, 1,0 экв.) в DCM (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь концентрировали in vacuo.
К раствору полученного выше неочищенного соединения в Et3N (0,5 мл,
13,0 экв.) и дихлорметана (10 мл) добавляли акрилоилхлорид (0,062 мл, 2,8 экв.)
и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Смесь
концентрировали in vacuo для удаления DCM. Остаток растворяли в ЕЮ АС. Его
промывали водой, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. После
очистки на колонке необходимый продукт получали в 44% выходе в три стадии
из (4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1 -ил)-6-хлорхиназолин-7-
ил)бороновой кислоты. ХН ЯМР (500 МГц, DMSO-J6) 5: 9,73 (s, Ш), 9,26 (s, Ш), 8,700 (s, Ш), 8,32 (dd, /= 8, 1,5 Гц, Ш), 8,20 (s, Ш), 8,09 (dd, /= 7, 1,5 Гц, Ш), 7,92 (t, /= 8 Гц, Ш), 7,891 (s, Ш), 6,84 (dd, /= 17, 10,5 Гц, Ш), 6,18 (dd, /= 17, 2,5 Гц, Ш), 5,75 (dd, /= 10,5, 2,5 Гц, Ш), 3,92-3,79 (ш, 8Н). ESI-MS масса/заряд: 431,1 [М + Н]+.
Пример 49 представляет собой иллюстративное получение в соответствии с общим способом синтеза AG.
Трет-бутил-4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-2-(тиазол-5-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3-тиазол (67 мг, 1,1 экв.) и Tetrakis (158 мг, 0,5 экв.) добавляли в т/?ет-бутил-4-(7-бром-2,6-дихлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (133 мг, 1,0 экв.) в диоксане (6 мл) и водном Na2C03 (1 М, 3 мл) в запаянной трубке. Реакционную смесь перемешивали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 15 мин. После охлаждения в данную смесь добавляли (5-метил-1Н-индазол-4-ил)бороновую кислоту (267 мг, 5,1 экв.), Tetrakis (164 мг, 0,5 экв.), 4 мл диоксана и 2 мл водного Na2C03 (1 М). Полученную в результате смесь перемешивали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 45 мин. После охлаждения ее фильтровали и разделяли между EtOAc и водой. Органический слой высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 10:1) с получением необходимого продукта (88 мг, 55% выход) в виде твердого вещества. ESI-MS масса/заряд: 580 [М + Н]+.
1-(4-(6-Хлор-8-фтор-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-2-(тиазол-5-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Титульное соединение получали из трет-бутил-4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-2-(тиазол-5-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксилата в две стадии в соответствии с процедурой, описанной в примере 46. *Н ЯМР (500МГц, DMSO-J6) 5: 13,19 (s, Ш), 9,22 (s, Ш), 8,70 (s, Ш), 8,12 (s, Ш), 7,60 (d, /=8,5 Гц, Ш), 7,59 (s, Ш), 7,41 (d, /= 8,5 Гц, Ш), 6,84 (dd, /= 17, 10,5 Гц, Ш), 6,18 (dd, /= 17, 2,5 Гц, Ш), 5,76 (dd, /= 10,5, 2,5Hz, Ш), 4,06-3,82 (m, 8Н), 2,18 (s, ЗН). ESI-MS масса/заряд: 534,1 [М + Н]+.
ПРИМЕР 50
Синтез 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-фтор-5-метил-1Н-индазол-4-ил)хиназолин-4-
ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Пример 50 представляет собой иллюстративное получение в соответствии с общим способом синтеза АН.
1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-фтор-5-метил-1Н-индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Смесь 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (45,1мг, 0,1 ммоль) и Selectfluor (53 мг, 0,15 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до КТ и разделяли ее между DCM и водой. Органический слой высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с
помощью Isolera One (MeOH/DCM = 0-5%) с получением необходимого продукта (4,4 мг). ХН ЯМР (500 МГц, CDCb) 5: Ш ЯМР (CDCb): 8,84 (s, Ш), 7,88 (s, Ш), 7,40-7,46 (m, 2Н), 6,63 (dd, J = 8,4, 13,2 Гц, Ш), 6,40 (d, J = 13,6 Гц, Ш), 5,78 (d, J = 8,4 Гц, Ш), 3,75-4,01 (m, 8Н), 2,24 (s, Ш). ESI-MS масса/заряд: 469,1 [М+Н]+.
ПРИМЕР 51
Синтез 4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3 гидроксинафтален-1-ил)хиназолин-2-карбонитрила
Трет-бутил-4-(2-(ацетоксиметил)-7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
В смесь трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-2-(хлорметил)-8-фторхиназолин -4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (288 мг, 0,59 ммоль) в DMSO (10 мл) добавляли NaOAc (143 мг, 1,75 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали нас. NaHC03 и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной
хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир = 1:2) с получением продукта (306 мг, 100% выход). ESI-MS масса/заряд: 519,2 [М+Н]+.
Трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-8-фтор-2-(гидроксиметил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил-4-(2-(ацетоксиметил)-7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (306 мг, 0,59 ммоль), ЬЮН.ШО (99 мг, 2,64 ммоль) в THF (30 мл) и ШО (10 мл) перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo с получением продукта (286 мг, 100% выход). ESI-MS масса/заряд: АН,2 [М+Н]+.
Трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-8-фтор-2-формилхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-8-фтор-2-(гидроксиметил)хиназолин-4-
ил)пиперазин-1-карбоксилата (286 мг, 0,60 ммоль) и МпОг (523 мг, 6,01 ммоль) в
дихлорметане (30 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Смесь очищали
посредством колоночной хроматографии на силикагеле
(этилацетат/петролейный эфир = 1:1) с получением продукта в виде твердого вещества оранжевого цвета (212 мг, 74,5% выход). ESI-MS масса/заряд: 505,2 [М+Н]+.
7-Бром-4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-2-карбоновая кислота
К смеси трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-8-фтор-2-формилхиназолин-4-
ил)пиперазин-1-карбоксилата (212 мг, 0,45 ммоль) в THF (10 мл), t-BuOH (10 мл), DCM (5 мл) и ШО (10 мл) при 0°С добавляли NaH2P04 (215 мг, 1,79 ммоль) и NaC102 (162 мг, 1,79 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К данной смеси добавляли 2-метилбут-2-ен (219 мг, 3,13 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 1ч. Смесь концентрировали in vacuo, и остаток разводили с помощью 1 М НС1 (30 мл) и
экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета (257 мг), который использовали непосредственно на следующей стадии без очистки. ESI-MS масса/заряд: 489,1 [М+Н]+.
Трет-бутил-4-(7-бром-2-карбамоил-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
К смеси 7-бром-4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-2-карбоновой кислоты (257 мг, 0,53 ммоль), NH4CI (112 мг, 2,10 ммоль), ВОР (464 мг, 1,05 ммоль) в DMF (10 мл) при КТ по каплям добавляли DIEA (271мг, 2,10 ммоль) в DCM (5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали нас. NaHC03 и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/МеОН = 40:1) с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (163 мг, 63,5% выход). ESI-MS масса/заряд: 490,1 [М+Н]+.
Трет-бутил-4-(2-карбамоил-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафтален-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил-4-(7-бром-2-карбамоил-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (80 мг, 0,16 ммоль), (З-гидроксинафтален-1-ил)бороновой кислоты (34 мг, 0,18 ммоль), ШгСОз (86 мг, 0,82 ммоль), Ра(РРпз)4 (19 мг, 0,016 ммоль) в диоксане (15 мл) и Н2О (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали нас. NaHC03 и солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/МеОН = 30:1) с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (35 мг, 40,2% выход). ESI-MS масса/заряд: 552,2 [М+Н]+.
4-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафтален-1-ил)хиназолин-2-карбоксамид
Смесь трет-бутил-4-(2-карбамоил-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафтален-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксилата (35 мг, 0,066 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и CF3COOH (2 мл) перемешивали при КТ в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл) и Et3N (32 мг, 0,317 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С и по каплям добавляли акрилоилхлорид (5,4 мг, 0,063 ммоль) в дихлорметане (0,8 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 5 мин. и гасили с помощью нас. NaHC03. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/МеОН = от 40:1 до 15:1) с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (33 мг). ESI-MS масса/заряд: 506,2 [М+Н]+.
4-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-7-(3-гидроксинафтален-1-ил)хиназолин-2-карбонитрил
К перемешанной смеси 4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-7-(3-гидроксинафтален-1-ил)хиназолин-2-карбоксамида (33 мг, 0,065 ммоль) и E1.3N (33 мг, 0,326 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при КТ добавляли (СГзСО)гО (68 мг, 0,326 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Смесь гасили с помощью нас. NaHC03 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/МеОН = 40:1) с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (6 мг, 18,8% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) 5: 10,11 (s, Ш), 8,21 (s, Ш), 7,84 (m, 2Н), 7,48-7,10 (т, 5Н), 6,86 (dd, / = 10,4 Гц, / = 16,8 Гц, Ш), 6,22 (dd, /= 2,0 Гц, / = 16,4 Гц, Ш), 5,78 (dd, / = 2,4 Гц, J = 10,8 Гц, Ш), 4,10 (т, 4Н), 3,89 (т, 4Н). ESI-MS масса/заряд: 488,2 [М +Н]+.
1-(4-(6-Хлор-8-фтор-7-(2-метоксинафтален-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(2-Метоксинафтален-1-ил)бороновую кислоту (904 мг, 98%, 5,88 экв.) и Tetrakis (431мг, 0,5 экв.) добавляли в смесь 1-(4-(7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (297 мг, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (12 мл) и водном Na2C03 (1 М, 6 мл) в запаянной трубке. Реакционную смесь нагревали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 15 мин. После охлаждения ее фильтровали. Фильтрат разводили этилацетатом и промывали водой. Отделенный органический слой высушивали над Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии.
1-(4-(6-Хлор-8-фтор-7-(2-гидроксинафтален-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
К раствору полученного выше 1-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-метоксинафтален-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она в дихлорметане (10 мл) при -78°С по каплям добавляли ВВгз в DCM (1 М, 4,7 мл, 7 экв.) и полученную в результате смесь перемешивали при температуре от -78°С до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHC03 при 0°С. Смесь разделяли между дихлорметаном и водой. Органический слой высушивали с помощью Na2S04 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле
(MeOH/DCM = 1-10%) с получением необходимого продукта (100 мг, 29% выход в 2 стадии) в виде твердого вещества белого цвета. ХН ЯМР (500 МГц, DMSO-J6) 5: 9,98 (s, Ш), 8,71 (s, Ш), 8,9 (s, Ш), 7,95 (d, /= 9 Гц, Ш), 7,90 (d, / = 9,0 Гц, Ш), 7,34 (т, 3 Н), 7,11 (d, /= 8,0 Гц, Ш), 6,84 (dd, /= 17, 10,5 Гц, Ш), 6,18 (dd, /= 17, 2,5 Гц, Ш), 6,18 (dd, /= 10,5, 2,5 Гц, Ш), 3,96-3,79 (т, 8Н). ESI-MS масса/заряд: 463,1 [М + Н]+.
ПРИМЕР 53
БИОХИМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ СОЕДИНЕНИЙ
Тестируемые соединения получали в виде 10 мМ исходных растворов в DMSO (Fisher, № по кат. ВР-231-100). KRAS G12C 1-169, his-меченый белок, несущий GDP, разводили до 2 мкл в буфере (20 мМ Hepes, 150 мМ NaCl, 1 мМ MgCh). Соединения тестировали на активность следующим образом.
Соединения разводили до 50Х конечной тестируемой концентрации в DMSO в 96-луночных планшетах для хранения. Исходные растворы соединений встряхивали перед использованием и внимательно наблюдали за появлением любого признака выпадения осадка. Проводили следующие разведения.
• Для конечной концентрации соединения 100 мкМ соединения разводили до 5000 мкМ (5 мкл 10 мМ исходного раствора соединения + 5 мкл DMSO) и хорошо перемешивали путем пипетирования.
• Для конечной концентрации соединения 30 мкМ соединения разводили до 1500 мкМ (3 мкл 10 мМ исходного раствора соединения + 17 мкл DMSO) и хорошо перемешивали путем пипетирования.
• Для конечной концентрации соединения 10 мкМ соединения разводили до 500 мкМ (2 мкл 10 мМ раствора соединений + 38 мкл DMSO) и хорошо перемешивали путем пипетирования.
В каждую лунку 96-луночного ПЦР-планшета (Fisher, № по кат. 1423027) добавляли 49 мкл исходного раствора белка. В соответствующие лунки в ПЦР
планшете добавляли 1 мкл разведенных 50Х соединений с использованием 12-канального пипеточного дозатора. Реакционные смеси осторожно и тщательно перемешивали путем набора в пипетку/выпуска из пипетки с использованием 200 мкл многоканального пипеточного дозатора. Планшет плотно запечатывали алюминиевой пленкой для запечатывания планшетов и хранили в выдвижном ящике при комнатной температуре в течение 30 мин., 2 часов или 24 часов. Затем в каждую лунку добавляли 5 мкл 2% муравьиной кислоты (Fisher, № по кат. А117) в DI Н2О с последующим перемешиванием с использованием пипетки. Затем с планшета снимали алюминиевую пленку для запечатывания и хранили на сухом льде до проведения анализа, как описано ниже.
Вышеописанные пробы для анализа анализировали путем масс-спектрометрии в соответствии со следующей процедурой.
Прибор для MS устанавливали согласно установкам: положительная полярность, разрешение 2 ГГц и режим малой массы (1700), и обеспечивали его уравновешивание в течение 30 минут. Затем прибор откалибровывали, переключали на режим сбора данных и загружали соответствующий способ.
После дополнительного времени уравновешивания в течение 30 минут пропускали холостую партию (т. е., буфер), чтобы убедиться в надлежащей работе оборудования. Образцы размораживали при 37°С в течение 10 минут, быстро центрифугировали и передавали на рабочую поверхность. В лунки А1 и Н12 вводили 1 мкл 500 мкМ пептида в качестве внутреннего стандарта, и планшеты центрифугировали при 2000 х g в течение 5 минут. Затем запускали способ и записывали значения массы каждой отдельной лунки.
Значения массы (для которых необходима интеграция данных) для каждой лунки вносили в программу PlateMap и экспортировали из анализа. Также экспортировали значения массы для внутренних стандартов. Извлекали данные при 50 ррт для зарядового состояния +19 и сопоставляли с идентичностью лунки А1 с использованием точного внутреннего стандарта и интегрировали.
Данные о пиках экспортировали в виде списка TOF и вышеуказанные стадии повторяли отдельно для зарядовых состояний +20, 21, 22, 23, 24 и 25.
Другими in vitro анализами являются следующие.
Ингибирование роста клеток
Оценивали способность рассматриваемых соединений ингибировать RAS-опосредованный рост клеток и показывали ее следующим образом. Клетки, экспрессирующие RAS дикого типа или мутантный RAS, помещали в белые 96-луночные планшеты с прозрачным дном при плотности 5000 клеток на лунку. После помещения обеспечивали прикрепление клеток в течение приблизительно 2 часов перед тем как добавить соединения, раскрытые в данном документе. После нескольких часов (например, 24 часов, 48 часов или 72 часов роста клеток) определяли пролиферацию клеток путем измерения общего содержания АТР с использованием реагента Cell Titer Glo (Promega) в соответствии с инструкциями производителя. Пролиферацию ЕС50 определяли путем анализа 8 точек эффектов дозы соединения при полулогарифмических интервалах со снижением от 100 мкМ.
Ингибирование RAS-опосредованной передачи сигнала
Оценивали способность соединений, раскрытых в данном документе, ингибировать RAS-опосредованное сигнализирование и показывали ее следующим образом. Клетки, экспрессирующие RAS дикого типа или мутантный RAS (такой как G12C, G12V или G12A), обрабатывали рассматриваемым соединением или не обрабатывали (контрольные клетки). Ингибирование сигнализирования RAS одним или более рассматриваемыми соединениями показано снижением уровня стабильного состояния фосфорилированного МЕК и/или связыванием Raf в клетках, обработанных одним или более рассматриваемыми соединениями, в сравнении с контрольными клетками.
Ингибирование RAS-опосредованной передачи сигнала
Оценивали способность соединений, раскрытых в данном документе, ингибировать RAS-опосредованное сигнализирование и показывали ее следующим образом. Клетки, экспрессирующие RAS дикого типа или мутантный RAS (такой как G12C, G12V или G12A), обрабатывали рассматриваемым соединением или не обрабатывали (контрольные клетки). Ингибирование сигнализирования RAS одним или более рассматриваемыми соединениями показано процентным значением связывания соединения с G12C-мутантным белком RAS в клетках, обработанных одним или более рассматриваемыми соединениями, в сравнении с контрольными клетками.
Ингибирование RAS-опосредованной передачи сигнала
Оценивали способность соединений, раскрытых в данном документе, ингибировать RAS-опосредованное сигнализирование и показывали ее следующим образом. Клетки, экспрессирующие RAS дикого типа или мутантный RAS (такой как G12C, G12V или G12A), обрабатывали рассматриваемым соединением или не обрабатывали (контрольные клетки). Ингибирование сигнализирования RAS одним или более рассматриваемыми соединениями показано снижением связывания комплекса RAS с молекулами последующего сигнализирования (например, Raf) в клетках, обработанных одним или более рассматриваемыми соединениями, в сравнении с контрольными клетками.
Каждое из соединений в таблице 1 тестировали в соответствии с вышеуказанными способами и обнаружили их ковалентную связь с G12C KRAS до степени по меньшей мере приблизительно 5% (т. е., обнаружили, что по меньшей мере приблизительно 5% белков, присутствующих в лунке, ковалентно связаны с тестируемым соединением).
связывания
связывания
связывания
связывания
+++
100
+++
101
+++
102
+++
103
104
+++
105
106
++++
107
++++
108
109
++++
+++
111
+++
112
+++
113
+++
114
+++
115
+++
116
117
+++
118
+++
119
+++
120
+++
121
++++
122
123
++++
124
+++
125
++++
126
++++
127
++++
128
+++
129
130
131
132
+++
133
134
135
136
137
138
++++
139
++++
140
+++
141
142
143
+++
144
145
++++
146
++++
147
148
+++
149
150
++++
151
152
+++
153
++++
154
155
156
157
158
++++
159
+++
160
161
162
163
164
165
N/A
166
167
168
169
+++
170
171
+++
172
+++
173
++++
174
175
+++
176
+++
177
178
179
180
181
182
+++
183
+++
184
++++
185
186
+++
187
+++
188
+++
189
190
191
+++
192
193
194
++++
195
++++
196
++++
связывания
связывания
связывания
связывания
197
198
++++
199
N/A
200
201
+++
202
+++
203
++++
204
+++
205
206
+++
207
++++
208
++++
209
++++
210
++++
211
212
++++
213
214
215
216
217
+++
218
+++
219
220
+++
221
222
+++
223
224
+++
225
226
227
++++
228
229
230
231
+++
232
233
+++
234
++++
235
+++
236
+++
237
++++
238
+++
239
+++
240
+++
241
242
++++
243
++++
244
245
246
++++
247
+++
248
N/A
249
250
251
++++
252
++++
253
++++
254
+++
255
+++
256
+++
257
++++
258
259
+++
260
261
262
263
264
265
266
+++
267
268
+++
269
+++
270
+++
271
+++
272
++++
273
++++
274
++++
275
276
277
278
279
+++
280
+++
281
282
+++
283
284
++++
285
+++
286
287
288
289
+++
290
+++
291
++++
292
293
++++
294
++++
295
296
297
298
299
300
связывания
связывания
связывания
связывания
301
302
+++
303
304
305
306
307
308
+++
309
+++
310
++++
311
+++
312
++++
313
+++
314
++++
315
316
317
N/A
318
319
320
321
322
+++
323
+++
324
325
326
327
328
329
330
331
332
333
334
++++
335
++++
336
+++
337
338
339
++++
340
++++
341
++++
342
++++
343
+++
344
+++
345
++++
346
++++
347
++++
348
++++
349
+++
350
++++
351
++++
352
++++
353
++++
354
++++
355
++++
356
+++
357
++++
358
++++
359
++++
360
++++
361
++++
362
363
++++
364
++++
365
++++
366
++++
367
++++
368
++++
369
++++
370
371
372
+++
373
+++
374
+++
375
+++
376
N/A
* Связывание для соединений 1-47 измеряли в течение 24 ч.; связывание для соединений 48-246 измеряли в течение 2 ч.; связывание для соединений 247-375 измеряли в течение 30 мин. N/A = результаты ожидаются.
+ указывает на активность связывания от 5% до 25%;
++ указывает на активность связывания от более 25% вплоть до 50%;
+++ указывает на активность связывания от более 50% вплоть до 75%;
++++ указывает на активность связывания более 75%.
Все из патентов США, публикаций заявки на выдачу патента США, заявок на выдачу патента США, иностранных патентов, иностранных заявок на выдачу патента и непатентных публикаций, ссылки на которые даны в данном описании или прикрепленном информационном листке заявки, включены в данный документ посредством ссылки, во всей своей полноте до степени, которая не противоречит настоящему описанию.
Предварительная заявка на выдачу патента США с серийным № 61/889460, поданная 10 октября 2013 года, предварительная заявка на выдачу патента США с серийным № 62/034619, поданная 7 августа 2014 года, предварительная заявка на выдачу патента США с серийным № 62/052366, поданная 18 сентября 2014 года, заявка на выдачу патента Иордании с серийным №289/2014, поданная 9 октября 2014 года и заявка на выдачу патента Тайваня с названием "INHIBITORS OF KRAS G12C", поданная 9 октября 2014 года, включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Из вышесказанного будет понятно, что, хотя конкретные варианты осуществления настоящего изобретения были описаны в данном документе в целях иллюстрации, можно применять различные модификации, не выходя за пределы сущности и объема настоящего изобретения. Соответственно, настоящее изобретение не является ничем ограниченным, за исключением прилагаемой формулы изобретения.
или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, пролекарство или стереоизомер, где
А представляет собой CR1, CR2b, NR7 или S;
В представляет собой связь, CR1 или CR2c;
каждый из G1 и G2 независимо представляет собой N или СН;
каждый из W, X и Y независимо представляет собой N, NR5 или CR6;
Z представляет собой связь, N или CR6a или Z представляет собой NH, если Y представляет собой С=0;
L1 представляет собой связь или NR7;
L2 представляет собой связь или алкилен;
R1 представляет собой гетероциклил, гетероарил или арил;
каждый из R2a, R2b и R2c независимо представляет собой Н, галоген, гидроксил, Ci-Сбалкил, Ci-Сбгалогеналкил, Ci-Сбалкокси, Сз-С8Циклоалкил, гетероарил или арил;
в каждом случае R3a и R3b независимо представляют собой Н, -ОН, -NH2, -СО2Н, галоген, циано, Ci-Сбалкил, Ci-Сбалкинил, гидроксилалкил, аминилалкил, алкиламинилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил, аминилкарбонилалкил или
аминилкарбонил; или R3a и R3b соединяются с образованием карбоциклического
или гетероциклического кольца; или R3a представляет собой Н, -ОН, -NH2,
-СО2Н, галоген, циано, Ci-Сбалкил, Ci-Сбалкинил, гидроксилалкил,
аминилалкил, алкиламинилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил,
аминилкарбонилалкил или аминилкарбонил, a R3b соединяется с R4b с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца;
в каждом случае R4a и R4b независимо представляют собой Н, -ОН, -NH2, -СОгН,
галоген, циано, Ci-Сбалкил, Ci-Сбалкинил, гидроксилалкил, аминилалкил,
алкиламинилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил, аминилкарбонилалкил или
аминилкарбонил; или R4a и R4b соединяются с образованием карбоциклического
или гетероциклического кольца; или R4a представляет собой Н, -ОН, -NH2,
-СОгН, галоген, циано, Ci-Сбалкил, Ci-Сбалкинил, гидроксилалкил,
аминилалкил, алкиламинилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил,
аминилкарбонилалкил или аминилкарбонил, a R4b соединяется с R3b с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца;
в каждом случае R5 независимо представляет собой Н, Ci-Сбалкил или связь с L1;
в каждом случае R6 независимо представляет собой Н, оксо, циано, цианоалкил,
амино, аминилалкил, аминилалкиламинил, аминилкарбонил, аминилсульфонил,
-C02NRaRb, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или Ci-
Сбалкил, или Ra и Rb соединяются с образованием карбоциклического или
гетероциклического кольца, алкиламинил, галогеналкиламинил,
гидроксилалкиламинил, амидинилалкил, амидинилалкокси,
амидинилалкиламинил, гуанидинилалкил, гуанидинилалкокси,
гуанидинилалкиламинил, Ci-Сбалкокси, аминилалкокси, алкиламинилалкокси, алкилкарбониламинилалкокси, Ci-Сбалкил, гетероциклил, гетероциклилокси, гетероциклилалкилокси, гетероциклиламинил, гетероциклилалкиламинил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкилокси, гетероариламинил, гетероарилалкиламинил, арил, арилокси, ариламинил, арилалкиламинил, арилалкилокси или связь с L1;
R6a представляет собой H, алкил или связь с L1; R7 представляет собой Н или Ci-Сбалкил; каждый из т1 и т2 независимо равен 1, 2 или 3;
- обозначает одинарную или двойную связь, благодаря которой удовлетворены все валентности; и
Е представляет собой электрофильный фрагмент, способный образовывать ковалентную связь с остатком цистеина в положении 12 012С-мутантного белка KRAS, HRAS или NRAS,
где по меньшей мере один из W, X, Y или Z представляет собой CR6, где R6 представляет собой связь с L1, или по меньшей мере один из W, X или Y представляет собой NR5, где R5 представляет собой связь с L1, и
при условии, что по меньшей мере один из R2a, R2b или R2c не является Н, если R1 представляет собой пиридил.
2. Соединение по п. 1, где соединение характеризуется следующей структурой
(Г):
(Г),
где R' представляет собой R1 и R" представляет собой R2c или R' представляет собой Н и R" представляет собой R1.
3. Соединение по п. 1 или п. 2, где соединение характеризуется следующей структурой (Га):
(Га),
где
обозначает двойную или тройную связь;
Q представляет собой -С(=0)-, -C(=NR8')-, -NR8C(=0)-, -S(=0)2- или -NR8S(=0)2-;
R8 представляет собой Н, Ci-Сбалкил или гидроксилалкил; R8 представляет собой Н, -ОН, -CN или Ci-Сбалкил;
если = представляет собой двойную связь, тогда каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Н, циано, карбоксил, Ci-Сбалкил, алкоксикарбонил, аминилалкил, алкиламинилалкил, гетероарил или гидроксилалкил, или R9 и R10 соединяются с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца;
если = представляет собой тройную связь, тогда R9 отсутствует, a R10 представляет собой Н, Ci-Сбалкил, аминилалкил, алкиламинилалкил или гидроксилалкил; и
R' представляет собой R1 и R" представляет собой R2c или R' представляет собой Н и R" представляет собой R1.
4. Соединение по п. 3, где соединение характеризуется одной из следующих
структур (ГЬ), (Те), (I'd) или (Те):
(I'd) (I'e)
(I'f) (I'g)
5. Соединение по n. 4, где соединение характеризуется одной из следующих структур (I'f), (I'g), (I'h) или (I'i):
7. Соединение по п. 1, где соединение характеризуется следующей структурой (Г'):
(I"),
где R' представляет собой R1 и R" представляет собой R2c или R' представляет собой Н и R" представляет собой R1.
8. Соединение по п. 1 или п. 7, где соединение характеризуется следующей структурой (Г'а):
(Г'а),
где
= обозначает двойную или тройную связь;
Q представляет собой -С(=0)-, -C(=NR8')-, -NR8C(=0)-, -S(=0)2- или -NR8S(=0)2-;
R8 представляет собой Н, Ci-Сбалкил или гидроксилалкил; R8 представляет собой Н, -ОН, -CN или Ci-Сбалкил;
если = представляет собой двойную связь, тогда каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Н, циано, карбоксил, Ci-Сбалкил, алкоксикарбонил, аминилалкил, алкиламинилалкил, гетероарил или
гидроксилалкил, или R9 и R10 соединяются с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца;
если = представляет собой тройную связь, тогда R9 отсутствует, a R10 представляет собой Н, Ci-Сбалкил, аминилалкил, алкиламинилалкил или гидроксилалкил; и
R' представляет собой R1 и R" представляет собой R2c или R' представляет собой Н и R" представляет собой R1.
9. Соединение по п. 8, где соединение характеризуется одной из следующих структур (ГЪ), (Те), (I"d) или (Те):
(I"d) (1"е)
10. Соединение по п. 9, где соединение характеризуется одной из следующих структур (Гт), (I"g), (ГЪ) или (F'i):
(Г'т)
12. Соединение по п. 1, где соединение характеризуется следующей структурой (Г"):
где А представляет собой NH или S.
13. Соединение по п. 1 или п. 12, где соединение характеризуется следующей структурой (Г"а):
(Г"а),
где
= обозначает двойную или тройную связь;
Q представляет собой -С(=0)-, -C(=NR8')-, -NR8C(=0)-, -S(=0)2- или -NR8S(=0)2-;
R8 представляет собой Н, Ci-Сбалкил или гидроксилалкил; R8 представляет собой Н, -ОН, -CN или Ci-Сбалкил; и
если == представляет собой двойную связь, тогда каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Н, циано, карбоксил, Ci-Сбалкил,
алкоксикарбонил, аминилалкил, алкиламинилалкил, гетероарил или гидроксилалкил, или R9 и R10 соединяются с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца;
если == представляет собой тройную связь, тогда R9 отсутствует, a R10 представляет собой Н, Ci-Сбалкил, аминилалкил, алкиламинилалкил или гидроксилалкил; и
А представляет собой NH или S.
14. Соединение по п. 13, где соединение характеризуется одной из следующих структур (ГЪ), (Г"с), (Г'а) или (Г"е):
(Г'а) (Г'е)
15. Соединение по п. 14, где соединение характеризуется одной из следующих структур (I'"f), (I'"g), (ГЪ) или (I'"i):
(I'"h) (T'i)
16. Соединение по любому из пп. 1-15, где R1 представляет собой арил.
17. Соединение по п. 16, где R1 представляет собой фенил.
18. Соединение по п. 16, где R1 представляет собой нафтил.
19. Соединение по любому из пп. 16-18, где R1 является незамещенным.
20. Соединение по любому из пп. 16-18, где R1 является замещенным одним или более заместителями.
21. Соединение по п. 20, где заместители выбраны из галогена, циано, цианоС1-
Сбалкила, цианоСз-С8Циклоалкила, гидроксила, Ci-Сбалкила, Ci-
Сбалкилциклоалкила, Сг-Сбалкинила, Ci-Сбалкокси, Ci-Сбгалогеналкокси, Ci-
Сбалкиламинила, Ci-Сбалкилкарбониламинила, Ci-Сбгидроксилалкила, Ci-
Сбгалогеналкила, Ci-Сбалкоксиалкила, аминилсульфона, аминилкарбонила,
аминилкарбонилС1-Сбалкила, аминилкарбонилСз-С8Циклоалкила, Ci-
Сбалкиламинилкарбонила, Сз-С8Циклоалкиламинилкарбонила, Сз-
16.
С8Циклоалкилалкила и Сз-С8Циклоалкила, конденсированного Сз-С8Циклоалкила и гетероарила.
22. Соединение по п. 21, где заместители выбраны из фтора, хлора, брома, циано, гидроксила, гидроксилметила, метокси, метоксиметила, метила, этила, изопропила, дифторметила, трифторметила, аминилкарбонила и циклопропила.
23. Соединение по любому из пп. 1-22, где R1 характеризуется одной из следующих структур:
22.
24. Соединение по любому из пп. 1-15, где R1 представляет собой гетероарил.
25. Соединение по п. 24, где R1 содержит кислород, серу, азот или их комбинации.
24.
26. Соединение по п. 24, где R1 представляет собой тиофенил, пиридинил, пиридинонил, пиримидинил, бензооксазолил, бензоизоксазолил, бензодиоксазолил, бензоимидазолил, хинолинил, хинолинонил, дигидрохинолинонил, тетрагидрохинолинил, хиназолинил, индазолил, индолинонил, бензотиофенил или дигидробензодиоксинил.
27. Соединение по любому из пп. 24-26, где R1 является незамещенным.
28. Соединение по любому из пп. 24-26, где R1 является замещенным одним или более заместителями.
29. Соединение по п. 28, где заместители выбраны из галогена, Ci-Сбалкила, Ci-Свалкокси или Сг-Сбалкенилкарбониламинила.
30. Соединение по п. 29, где заместители выбраны из фтора, хлора, амино и метила.
31. Соединение по любому из пп. 24-30, где R1 характеризуется одной из следующих структур:
32. Соединение по любому из пп. 1-31, где R2a представляет собой Н.
33. Соединение по любому из пп. 1-31, где R2a представляет собой галоген.
34. Соединение по п. 33, где R2a представляет собой хлор или фтор.
35. Соединение по любому из пп. 1-31, где R2a представляет собой Ci-Сбалкил.
36. Соединение по любому из пп. 1-31, где R2a представляет собой Сз-С8Циклоалкил.
37. Соединение по п. 36, где R2a представляет собой циклопропил.
38. Соединение по любому из пп. 1-37, где R2b и R2c, если присутствуют, представляют собой Н.
39. Соединение по любому из пп. 1-37, где каждый из R2b и R2c, если присутствует, независимо представляет собой галоген.
40. Соединение по любому из пп. 1-37, где R2b, если присутствует, представляет собой галоген.
32.
41. Соединение по любому из пп. 1-37, где R2c, если присутствует, представляет собой галоген.
42. Соединение по любому из пп. 39-41, где галоген представляет собой хлор или фтор.
43. Соединение по любому из пп. 5-42, где Q представляет собой -С(=0)-.
44. Соединение по любому из пп. 5-42, где Q представляет собой -S(=0)2-.
45. Соединение по любому из пп. 5-42, где Q представляет собой -NR8C(=0)-.
46. Соединение по любому из пп. 5-42, где Q представляет собой -NR8S(=0)2-.
47. Соединение по п. 45 или п. 46, где R8 представляет собой Н.
48. Соединение по п. 45 или п. 46, где R8 представляет собой гидроксилалкил.
49. Соединение по п. 48, где гидроксилалкил представляет собой 2-гидроксилалкил.
50. Соединение по любому из пп. 5-49, где по меньшей мере один из R9 или R10 представляет собой Н.
51. Соединение по п. 50, где каждый из R9 и R10 представляет собой Н.
52. Соединение по любому из пп. 5-50, где R10 представляет собой алкиламинилалкил.
53. Соединение по п. 52, где R10 характеризуется следующей структурой:
54. Соединение по любому из пп. 5-50, где R10 представляет собой гидроксилалкил.
54.
55. Соединение по п. 54, где гидроксилалкил представляет собой 2-гидроксилалкил.
56. Соединение по любому из пп. 5-49, где R9 и R10 соединяются с образованием карбоциклического кольца.
57. Соединение по п. 56, где карбоциклическое кольцо представляет собой циклопентеновое, циклогексеновое или фенильное кольцо.
58. Соединение по любому из пп. 1-57, где Е характеризуется одной из следующих структур:
60. Соединение по любому из пп. 1-58, где L1 представляет собой -NR7-.
61. Соединение по п. 60, где L1 представляет собой -NH-.
62. Соединение по любому из пп. 1-61, где L2 представляет собой связь.
63. Соединение по любому из пп. 1-61, где L2 представляет собой алкилен.
64. Соединение по п. 63, где L2 представляет собой -СШ- или -СН2СН2-.
60.
65. Соединение по любому из пп. 1-64, где R3a, R3b, R4a и R4b представляют собой
66. Соединение по любому из пп. 1-64, где R3a или R4a представляет собой аминилкарбонил.
67. Соединение по п. 66, где аминилкарбонил представляет собой NH2.
68. Соединение по любому из пп. 1-64, где R3a или R4a представляет собой циано.
69. Соединение по любому из пп. 1-68, где Z представляет собой N.
70. Соединение по п. 69, где X представляет собой N.
71. Соединение по п. 69, где Y представляет собой N.
72. Соединение по п. 70, где Y представляет собой CR6, где R6 представляет собой Н, и W представляет собой CR6, где R6 представляет собой связь с L1.
73. Соединение по п. 69, где Y представляет собой CR6, где R6 представляет собой Н, W представляет собой CR6, где R6 представляет собой связь с L1, и X представляет собой CR6, где R6 представляет собой циано, метокси или амино.
74. Соединение по п. 73, где X представляет собой CR6 и R6 представляет собой
циано.
75. Соединение по п. 71, где W представляет собой CR6, где R6 представляет собой связь с L1, и X представляет собой CR6, где R6 представляет собой Н.
76. Соединение по п. 1, где Z представляет собой связь.
77. Соединение по п. 1 или п. 76, где Y представляет собой NR5.
78. Соединение по п. 77, где R5 представляет собой Н.
79. Соединение по п. 1, где X или Y представляет собой CR6.
80. Соединение по п. 79, где R6 представляет собой циано, метокси или амино.
81. Соединение по п. 1, где соединение выбрано из соединений в таблице 1.
82. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 181 и фармацевтически приемлемый носитель.
83. Фармацевтическая композиция по п. 82, где фармацевтическая композиция составлена для перорального введения.
84. Фармацевтическая композиция по п. 83, где фармацевтическая композиция составлена для инъекции.
85. Способ лечения рака, причем способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции по п. 82 нуждающемуся в этом субъекту.
86. Способ по п. 85, где рак опосредован С12С-мутацией KRAS, С12С-мутацией HRAS или G12C-мутациейNRAS.
87. Способ по п. 85, где рак представляет собой гемабластоз, рак поджелудочной железы, MYH-ассоциированный полипоз, колоректальный рак или рак легкого.
88. Способ регулирования активности С12С-мутантного белка KRAS, HRAS или NRAS, причем способ включает приведение С12С-мутантного белка KRAS в реакцию с соединением по любому из пп. 1-81.
89. Способ ингибирования пролиферации клеточной популяции, причем способ включает приведение клеточной популяции в контакт с соединением по любому из пп. 1-81.
90. Способ по п. 89, где ингибирование пролиферации измеряют как снижение жизнеспособности клеточной популяции.
80.
91. Способ лечения расстройства, опосредованного С12С-мутацией KRAS, С12С-мутацией HRAS или 012С-мутацией NRAS, у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает:
определение того, имеет ли субъект С12С-мутацию KRAS, HRAS или NRAS; и
если у субъекта определяют наличие 012С-мутации KRAS, HRAS или NRAS, то введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 82.
92. Способ по п. 91, где расстройство представляет собой рак.
93. Способ по п. 92, где рак представляет собой гемабластоз, рак поджелудочной железы, MYH-ассоциированный полипоз, колоректальный рак или рак легкого.
94. Способ получения меченного С12С-мутантного белка KRAS, HRAS или NRAS, причем способ включает приведение С12С-мутантного KRAS, HRAS или NRAS в реакцию с соединением по любому из пп. 1-81 с получением в результате меченного С12С-белка KRAS, HRAS или NRAS.
95. Способ ингибирования метастаза опухоли, причем способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции по п. 82 нуждающемуся в этом субъекту.
92.
Фигура 1
Суммарная частота мутаций (все
W11V /VWJlrl 1
чО чО vO чО О4 О4 О4 О4
-1 1Л> - 'Г)
V V V V
<1% 15-20%
чр О4
Тип опухоли
90% CML 10% NSCLC 5% NSCLC
00 /0 слу ЧаСв
меланомы
25% AML
25% опухолей
молочной железы,
25%опухолей
эндометрия, 1 ^о/, гиг
> 80% опухолей поджелудочной железы, > 40% опухолей толстой кишки, > 20% опухолей легкого
Онкоген
Bcr-Abl EGFR ALK B-Raf
K-Ras
Фигура 3
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
116
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
117
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
119
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
119
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
120
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
121
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
123
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
123
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
128
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
127
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
130
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
130
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
131
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
131
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
132
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
132
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
134
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
133
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
136
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
136
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
139
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
139
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
140
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
140
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
141
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
141
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
143
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
143
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
144
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
145
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
147
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
147
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
148
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
148
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
152
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
151
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
156
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
156
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
158
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
157
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
166
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
167
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
170
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
169
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
173
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
173
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
174
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
174
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
176
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
177
Общая схема реакции 1
WO 2015/054572
176
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
177
Общая схема реакции 1
WO 2015/054572
176
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
177
Общая схема реакции 1
WO 2015/054572
176
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
177
Общая схема реакции 1
WO 2015/054572
176
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
177
Общая схема реакции 1
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
179
Общая схема реакции 3
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
179
Общая схема реакции 3
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
180
Общая схема реакции 4
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
180
Общая схема реакции 4
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
181
Общая схема реакции 5
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
181
Общая схема реакции 5
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
181
Общая схема реакции 5
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
181
Общая схема реакции 5
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
181
Общая схема реакции 5
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
181
Общая схема реакции 5
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
182
Общая схема реакции 6
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
182
Общая схема реакции 6
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
182
Общая схема реакции 6
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
182
Общая схема реакции 6
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
182
Общая схема реакции 6
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
182
Общая схема реакции 6
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
183
Общая схема реакции 7
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
183
Общая схема реакции 7
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
183
Общая схема реакции 7
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
183
Общая схема реакции 7
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
183
Общая схема реакции 7
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
183
Общая схема реакции 7
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
183
Общая схема реакции 7
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
183
Общая схема реакции 7
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
184
Общая схема реакции 8
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
184
Общая схема реакции 8
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
184
Общая схема реакции 8
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
184
Общая схема реакции 8
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
184
Общая схема реакции 8
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
184
Общая схема реакции 8
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
184
Общая схема реакции 8
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
184
Общая схема реакции 8
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
184
Общая схема реакции 8
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
184
Общая схема реакции 8
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
184
Общая схема реакции 8
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
184
Общая схема реакции 8
WO 2015/054572
185
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
185
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
186
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
187
Общая схема реакции 12
WO 2015/054572
188
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
187
Общая схема реакции 12
WO 2015/054572
188
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
187
Общая схема реакции 12
WO 2015/054572
189
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
189
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
189
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
189
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
189
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
189
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
189
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
189
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
189
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
189
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
190
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
191
Общая схема реакции 16
WO 2015/054572
193
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
193
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
238
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
238
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
239
ПРИМЕР 2
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
239
ПРИМЕР 2
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
240
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
240
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
246
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
247
ПРИМЕР 5
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
249
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
249
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
250
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
251
ПРИМЕР 6
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
253
ПРИМЕР 7
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
253
ПРИМЕР 7
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
254
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
255
ПРИМЕР 8
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
257
ПРИМЕР 9
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
257
ПРИМЕР 9
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
258
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
258
PCT/US2014/060036
260
WO 2015/054572
ПРИМЕР 10
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
259
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
262
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
262
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
264
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
265
ПРИМЕР 11
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
268
ПРИМЕР 12
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
267
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
270
ПРИМЕР 13
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
270
ПРИМЕР 13
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
272
ПРИМЕР 14
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
271
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
274
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
274
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
280
ПРИМЕР 17
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
279
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
282
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
282
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
286
ПРИМЕР 19
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
285
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
288
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
288
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
294
ПРИМЕР 22
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
294
ПРИМЕР 22
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
295
ПРИМЕР 23
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
295
ПРИМЕР 23
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
296
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
296
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
298
ПРИМЕР 25
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
297
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
300
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
301
ПРИМЕР 26
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
303
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
303
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
328
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
329
ПРИМЕР 35
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
331
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
331
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
336
ПРИМЕР 38
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
335
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
338
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
338
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
340
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
341
ПРИМЕР 40
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
344
ПРИМЕР 41
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
343
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
346
ПРИМЕР 42
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
346
ПРИМЕР 42
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
346
ПРИМЕР 42
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
346
ПРИМЕР 42
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
346
ПРИМЕР 42
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
346
ПРИМЕР 42
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
347
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
347
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
354
ПРИМЕР 45
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
353
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
356
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
356
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
358
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
359
ПРИМЕР 47
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
361
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
361
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
362
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572 363 PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
365
ПРИМЕР 49
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
365
ПРИМЕР 49
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
366
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
366
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
370
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
371
ПРИМЕР 52
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
373
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
373
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
376
Таблица 2
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
375
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
378
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572 379 PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
Формула изобретения
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
Формула изобретения
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572 17 PCT/US2014/060036
WO 2015/054572 17 PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
1/3
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
1/3
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
2/3
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
2/3
PCT/US2014/060036
WO 2015/054572
3/3
PCTYUS2014/060036
WO 2015/054572
3/3
PCTYUS2014/060036