EA201690526A1 20170228 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2017\PDF/201690526 Полный текст описания [**] EA201690526 20141009 Регистрационный номер и дата заявки US61/890,136 20131011 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок US2014/059849 Номер международной заявки (PCT) WO2015/054465 20150416 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [PDF] eaa21702 Номер бюллетеня [**] ЗАМЕЩЕННЫЕ НУКЛЕОЗИДЫ, НУКЛЕОТИДЫ И ИХ АНАЛОГИ Название документа [8] C07H 19/06, [8] C07H 19/10, [8] C07H 19/11, [8] C07H 19/16, [8] C07H 19/167, [8] C07H 19/173, [8] C07H 19/20, [8] C07H 19/207, [8] C07H 19/213, [8] C07H 1/00, [8] C07H 1/02, [8] C07H 1/04, [8] A61K 31/7068, [8] A61K 31/7072, [8] A61K 31/7076, [8] A61K 31/708, [8] A61K 31/14, [8] A61K 31/16 Индексы МПК [US] Бейгельман Леонид, [US] Ван Гуани, [US] Смит Дэвид Бернард, [US] Прхавц Мария, [US] Джекл Кристиан Андрэас, [US] Деваль Жером Сведения об авторах [US] АЛИОС БИОФАРМА, ИНК. Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea201690526a*\id
больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

В настоящем изобретении предложены нуклеозиды, нуклеотиды и аналоги нуклеотидов, способы их синтеза и способы лечения заболеваний и/или состояний, таких как инфекция, вызванная пикорнавирусом и/или Flaviviridae, с применением одного или более нуклеозидов, нуклеотидов и аналогов нуклеотидов.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

В настоящем изобретении предложены нуклеозиды, нуклеотиды и аналоги нуклеотидов, способы их синтеза и способы лечения заболеваний и/или состояний, таких как инфекция, вызванная пикорнавирусом и/или Flaviviridae, с применением одного или более нуклеозидов, нуклеотидов и аналогов нуклеотидов.

(19)
Евразийское
патентное
ведомство
(21) 201690526 (13) A1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(51) Int. Cl.
(43) Дата публикации заявки 2017.02.28
(22) Дата подачи заявки 2014.10.09
(54) ЗАМЕЩЕННЫЕ НУКЛЕОЗИДЫ, НУКЛЕОТИДЫ И ИХ АНАЛОГИ
(31) 61/890,136; 62/016,288
(32) 2013.10.11; 2014.06.24
(33) US
(86) PCT/US2014/059849
(87) WO 2015/054465 2015.04.16
(71) Заявитель:
Струеттра
9000
^ н-Л-HRM
"""-R3* R4A
9О01
R1AO^. B1A
Н-Д f-R5A
R3* R4*
9002
/R^V°^.""H RIB'~~""""'^R3A R4A
АЛИОС БИОФАРМА, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Бейгельман Леонид, Ван Гуани, Смит Дэвид Бернард, Прхавц Мария, Джекл Кристиан Андрэас, Деваль Жером
(US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н., Назина Е.Е. (RU)
ЗАМЕЩЕННЫЕ НУКЛЕОЗИДЫ, НУКЛЕОТИДЫ И ИХ АНАЛОГИ
ВКЛЮЧЕНИЕ ЛЮБЫХ ПРИОРИТЕТНЫХ ЗАЯВОК ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ
[1] Любые и все заявки, в отношении которых испрашивается приоритет в
данной стране или за рубежом, например, указанные в Информационном листке настоящей заявки (Information Data Sheet) или в ходатайстве, поданном с настоящей заявкой, тем самым включены в настоящее описание посредством ссылки в соответствии с разделом 37 Свода федеральных нормативных актов США (CFR), п. 1.57, и Правилами 4.18 и 20.6.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Область техники
[2] Настоящая заявка относится к областям химии, биохимии и медицины.
Более конкретно, в настоящем описании предложены нуклеозиды, нуклеотиды и аналоги нуклеотидов, фармацевтические композиции, содержащие один или более нуклеозидов, нуклеотидов и/или аналогов нуклеотидов, и способы их синтеза. Также в настоящем описании предложены способы лечения заболеваний и/или состояний с применением нуклеозида, нуклеотида и/или аналога нуклеотида, применяемых отдельно или в составе комбинированной терапии совместно с одним или более другими агентами.
Описание
[3] Аналоги нуклеозидов представляют собой класс соединений, которые, как
было показано, обладают противовирусной и противораковой активностью как in vitro, так и in vivo, и поэтому являются объектом многочисленных исследований, связанных с лечением вирусных инфекций. Аналоги нуклеозидов, как правило, представляют собой терапевтически неактивные соединения, которые под действием ферментов хозяина или вируса превращаются в соответствующие активные антиметаболиты, которые, в свою очередь, могут ингибировать полимеразы, задействованные в пролиферации вируса или клетки. Активация происходит посредством различных механизмов, таких как присоединение одной или более фосфатных групп, или в совокупности с другими метаболическими процессами.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
[4] Некоторые варианты реализации, предложенные в настоящем описании,
относятся к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Другие
варианты реализации, предложенные в настоящем описании, относятся к соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли.
[5] Некоторые варианты реализации, предложенные в настоящем описании,
относятся к способу ослабления и/или лечения инфекции, вызванной пикорнавирусом, который может включать введение субъекту, идентифицированному в качестве страдающего инфекцией, вызванной пикорнавирусом, эффективного количества одного или более соединений формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанных соединений или фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанных соединений. Другие варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к применению одного или более соединений формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанных соединений для получения лекарственного средства для ослабления и/или лечения инфекции, вызванной пикорнавирусом. Другие варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к одному или более соединениям формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанных соединений или фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанных соединений, которые можно применять для ослабления и/или лечения инфекции, вызванной пикорнавирусом.
[6] Некоторые варианты реализации, предложенные в настоящем описании,
относятся к способу ослабления и/или лечения инфекции, вызванной пикорнавирусом, который может включать приведение в контакт клетки, инфицированной пикорнавирусом, с эффективным количеством одного или более соединений, описанных в настоящей заявке (например, соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанных соединений), или фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемую соль. Другие варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к применению одного или более соединений, описанных в настоящей заявке (например, соединения формулы (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемой соли), для получения лекарственного средства для ослабления и/или лечения инфекции, вызванной пикорнавирусом, которое может включать приведение в контакт клетки, инфицированной пикорнавирусом, с эффективным количеством указанного(-ых) соединения(-ий). Другие варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к одному или более соединениям, описанным в настоящей заявке (например, к соединению формулы (I) и/или
(II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанных соединений), или фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемую соль, которые можно применять для ослабления и/или лечения инфекции, вызванной пикорнавирусом, путем приведения в контакт клетки, инфицированной пикорнавирусом, с эффективным количеством указанного(-ых) соединения(-ий).
[7] Некоторые варианты реализации, предложенные в настоящем описании,
относятся к способу подавления репликации пикорнавируса, который может включать приведение в контакт клетки, инфицированной пикорнавирусом, с эффективным количеством одного или более соединений, описанных в настоящей заявке (например, соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанных соединений), или фармацевтической композиции, содержащей одной или более соединений, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемую соль. Другие варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к применению одного или более соединений, описанных в настоящей заявке (например, соединения формулы (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемой соли), для получения лекарственного средства для подавления репликации пикорнавируса, которое может включать приведение в контакт клетки, инфицированной пикорнавирусом, с эффективным количеством указанного(-ых) соединения(-ий). Другие варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к одному или более соединениям, описанным в настоящей заявке (например, к соединению формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанных соединений), или фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемую соль, которые можно применять для подавления репликации пикорнавируса путем приведения в контакт клетки, инфицированной пикорнавирусом, с эффективным количеством указанного(-ых) соединения(-ий). В некоторых вариантах реализации пикорнавирус может быть выбран из риновируса, вируса гепатита А, вируса Коксаки и энтеровируса.
[8] Некоторые варианты реализации, предложенные в настоящем описании,
относятся к способу ослабления и/или лечения инфекции, вызванной вирусом Flaviviridae, который может включать введение субъекту, идентифицированному в качестве страдающего инфекцией, вызванной вирусом Flaviviridae, эффективного количества одного или более соединений формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанных соединений или фармацевтической композиции, содержащей одно или
более соединений формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанных соединений. Другие варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к применению одного или более соединений формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанных соединений для получения лекарственного средства для ослабления и/или лечения инфекции, вызванной вирусом Flaviviridae. Другие варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к одному или более соединениям формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанных соединений или фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанных соединений, которые можно применять для ослабления и/или лечения инфекции, вызванной вирусом Flaviviridae.
[9] Некоторые варианты реализации, предложенные в настоящем описании,
относятся к способу ослабления и/или лечения инфекции, вызванной вирусом Flaviviridae, который может включать приведение в контакт клетки, инфицированной вирусом Flaviviridae, с эффективным количеством одного или более соединений, описанных в настоящей заявке (например, соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения), или фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемую соль. Другие варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к применению одного или более соединений, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для ослабления и/или лечения инфекции, вызванной вирусом Flaviviridae, которое может включать приведение в контакт клетки, инфицированной вирусом Flaviviridae, с эффективным количеством указанного(-ых) соединения(-ий). Другие варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к одному или более соединениям, описанным в настоящей заявке (например, к соединению формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения), или фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемую соль, которые можно применять для ослабления и/или лечения инфекции, вызванной вирусом Flaviviridae, путем приведения в контакт клетки, инфицированной вирусом Flaviviridae, с эффективным количеством указанного(-ых) соединения(-ий).
[10] Некоторые варианты реализации, предложенные в настоящем описании,
относятся к способу подавления репликации вируса Flaviviridae, который может включать
приведение в контакт клетки, инфицированной вирусом Flaviviridae, с эффективным количеством одного или более соединений, описанных в настоящей заявке (например, соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения), или фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемую соль. Другие варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к применению одного или более соединений, описанных в настоящей заявке (например, соединения формулы (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемой соли), для получения лекарственного средства для подавления репликации вируса Flaviviridae, которое может включать приведение в контакт клетки, инфицированной вирусом Flaviviridae, с эффективным количеством указанного(-ых) соединения(-ий). Другие варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к одному или более соединениям, описанным в настоящей заявке (например, к соединению формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения), или фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемую соль, которые можно применять для подавления репликации вируса Flaviviridae путем приведения в контакт клетки, инфицированной вирусом Flaviviridae, с эффективным количеством указанного(-ых) соединения(-ий). В некоторых вариантах реализации вирус Flaviviridae может быть выбран из вируса гепатита С, вируса Западного Нила, вируса желтой лихорадки, вируса денге и вируса энцефалита семейства Flaviviridae.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[11] На фигуре 1 показаны типовые ингибиторы протеазы ВГС.
[12] На фигуре 2 показаны типовые нуклеозидные ингибиторы полимеразы
ВГС.
[13] На фигуре 3 показаны типовые ненуклеозидные ингибиторы полимеразы
ВГС.
[14] На фигуре 4 показаны типовые ингибиторы NS5A.
[15] На фигуре 5 показаны примеры других противовирусных агентов.
[16] На фигуре 6 показаны типовые соединения формулы (СС) и их альфа-
тиотрифосфаты, где RCC1, RCC2, RCC3a, RCC3b, RCC4, RCC5, RCC6, Rccv, RCC8, RCC9 и BCC1 такие, как определено в настоящем описании.
[17] На фигуре 7 показаны типовые соединения формулы (АА), где R , R ,
R , R , R и В такие, как определено в настоящем описании.
[18] На фигуре 8 показаны типовые соединения формулы (ВВ), где RBB1, RBB2,
RBB3, RBB4, RBB5, RBB6, RBBV, RBB8, Хвв и BBB1 такие, как определено в настоящем описании.
[19] На фигуре 9 показаны типовые соединения формулы (I), где Z1, О1, R1A,
R2A R3A R4A R5A glA Z1B R1B jl Q2 R1C r2C r3C r4C r5C glC Z1D И R1D RAR
определено в настоящем описании.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[20] Вирусы семейства Picornaviridae представляют собой безоболочечные
сферические РНК-вирусы с положительно-полярной одноцепочечной РНК, содержащие икосаэдрический капсид. Геномы пикорнавирусов состоят примерно из 7-8 тысяч пар нуклеотидов и содержат IRES (участок внутренней посадки рибосомы). Указанные вирусы являются полиаденилированными по 3' концу и содержат белок VPg при 5' конце вместо концевой группы. Роды семейства Picornaviridae включают афтовирус, Aquamavirus, Avihepatovirus, Cardiovirus, Cosavirus, Dicipivirus, энтеровирус, Erbovirus, гепатовирус, Kobuvirus, Megrivirus, пареховирус, риновирус, Salivirus, Sapelovirus, Senecavirus, Teschovirus и Tremovirus.
[21] Энтеровирусы передаются по фекально-оральному пути и/или в виде
взвешенных вдыхаемых частиц и являются высокоинфекционными. Род энтеровирусов включает несколько видов, включая: энтеровирус А, энтеровирус В, энтеровирус С, энтеровирус D, энтеровирус Е, энтеровирус F, энтеровирус G, энтеровирус H, энтеровирус J, риновирус А, риновирус В и риновирус С. Виды вышеуказанных энтеровирусов включают следующие серотипы: полиовирусы, риновирусы, вирусы Коксаки, эховирусы и энтеровирус.
[22] Риновирусы являются причиной простуды. Риновирусы получили свое
название благодаря тому, что передаются через дыхательные пути и реплицируются в носу. Индивидуумы на протяжении своей жизни могут быть инфицированы различными риновирусами, так как к каждому серотипу развивается иммунитет. Таким образом, каждый серотип может вызывать новую инфекцию.
[23] Инфекция гепатита А является результатом инфицирования вирусом
гепатита А. Гепатовирус передается по фекально-оральному пути. Вирус может
передаваться от человека к человеку при употреблении зараженной пищи или воды или при непосредственном контакте с инфицированным индивидуумом.
[24] Пареховирусы включают пареховирус человека 1 (эховирус 22),
пареховирус человека 2 (эховирус 23), пареховирус человека 3, пареховирус человека 4, пареховирус человека 5 и пареховирус человека 6.
[25] Вирусы семейства Flaviviridae представляют собой безоболочечные
сферические РНК-вирусы с положительно-полярной одноцепочечной РНК, содержащие икосаэдрический капсид. Указанные вирусы являются полиаденилированными по 5' концу, но не содержат 3' полиаденилированный конец. Роды семейства Flaviviridae включают: флавивирус, пестивирус и гепацивирус. Вирусы Flaviviridae, главным образом, являются артропонозными и часто переносятся москитами и клещами.
[26] Флавивирусы включают несколько вирусов энцефалита (например, вирус
японского энцефалита (ВЯЭ), вирус энцефалита Сент-Луис (SLEV) и вирус клещевого энцефалита (ВКЭ), вирус денге 1-4 (DENV), вирус Западного Нила (B3H) и вирус желтой лихорадки (ВЖЛ)). Вирусы рода пестивирусов включают вирусную диарею крупного рогатого скота 1, вирусную диарею крупного рогатого скота 2 и вирус классической чумы свиней.
Определения
[27] Если отсутствуют иные определения, то все технические и научные
термины, используемые в настоящем описании, имеют значение, общеизвестное специалистам в данной области техники. Содержание всех патентов, заявок, опубликованных заявок и других публикаций, приведенных в настоящем описании, включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки, если не указано иное. Если термин, приведенный в настоящем описании, имеет несколько определений, то следует использовать определения, приведенные в данном разделе, если не указано иное.
[28] Согласно настоящему описанию любая(-ые) группа(-ы) "R", такая(-ие) как
без ограничений R1, R2, R3, R4, R5A, R5B, R6A R6B R6C R6D R6E R6F R6G R6H R7A, R7B, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, RA1, RA2, RA3 и RA4, представляют собой заместители, которые могут быть присоединены к указанному атому. Группа R может быть замещенной или незамещенной. Если две группы "R" описаны как "объединенные", то группы R и атомы, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил или гетероцикл. Например, без ограничений, если указано, что Ra и Rb в группе
NRaRb "объединены", это означает, что они ковалентно связаны друг с другом с образованием кольца:
- < \
Кроме того, если две группы "R" описаны как "объединенные" с атомом(-ами), к которому(-ым) они присоединены, с образованием кольца, то в качестве альтернативы группы R не ограничены переменными или заместителями, определенными ранее.
[29] Если группа описана как "необязательно замещенная", то указанная
группа может быть незамещенной или замещена одним или более указанными
заместителями. Аналогично, если группа описана как "незамещенная или замещенная", то
в случае если она замещена, заместитель(-и) может(-гут) быть выбран(-ы) из одного или
более указанных заместителей. Если заместители не указаны, это означает, что
"необязательно замещенная" или "замещенная" группа может быть замещена одной или
более группами, по отдельности независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила,
циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклила, арил(алкила),
гетероарил(алкила), (гетероциклил)алкила, гидрокси, алкокси, ацила, циано, галогена,
тиокарбонила, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-
амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, изоцианато,
тиоцианато, изотиоцианато, нитро, азидо, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила,
галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила,
тригалогенметансульфонамидо, амино, монозамещенной аминогруппы и дизамещенной аминогруппы.
[30] Согласно настоящему описанию "Са-Съ", где "а" и "Ь" представляют
собой целые числа, относится к количеству атомов углерода в алкильной, алкенильной или алкинильной группе или к количеству атомов углерода в кольце циклоалкильной, циклоалкенильной, арильной, гетероарильной или гетероциклильной группы. То есть, алкил, алкенил, алкинил, кольцо циклоалкила, кольцо циклоалкенила, кольцо арила, кольцо гетероарила или кольцо гетероциклила могут содержать от "а" до "Ь" атомов углерода включительно. Таким образом, например, "С1-С4 алкильная" группа относится ко всем алкильным группам, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, то есть к СН3-, СН3СН2-, СН3СН2СН2-, (СН3)2СН-, СН3СН2СН2СН2-, СН3СН2СН(СНз)- и (СНз)зС-. Если алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил или гетероциклильная
группа приведены без указания "а" и "Ь", то предполагается самый широкий диапазон, описанный в определении указанных терминов.
[31] Согласно настоящему описанию "алкил" относится к линейной или
разветвленной углеводородной цепи, содержащей полностью насыщенную (без двойных или тройных связей) углеводородную группу. Алкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода (при использовании в настоящем описании числовой диапазон, такой как "от 1 до 20" относится к каждому целому числу, входящему в указанный диапазон, например, "от 1 до 20 атомов углерода" означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д. до 20 атомов углерода включительно, хотя настоящее определение также охватывает случаи, где термин "алкил" указан без числового определения). Алкильная группа также может представлять собой средний алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Алкильная группа также может представлять собой низший алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Алкильная группа в соединениях может быть обозначена как "С1-С4 алкил" или схожим образом. Исключительно в качестве примера "С1-С4 алкил" указывает на то, что алкильная цепь содержит от одного до четырех атомов углерода, т.е. алкильная цепь выбрана из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Типовые алкильные группы включают, но никаким образом не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной.
[32] Согласно настоящему описанию "алкенил" относится к алкильной группе,
содержащей в линейной или разветвленной углеводородной цепи одну или более двойных связей. Примеры алкенильных групп включают алленил, винилметил и этенил. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной.
[33] Согласно настоящему описанию "алкинил" относится к алкильной группе,
содержащей в линейной или разветвленной углеводородной цепи одну или более тройных связей. Примеры алкинилов включают этинил и пропинил. Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной.
[34] Согласно настоящему описанию "циклоалкил" относится к полностью
насыщенной (не содержащей двойных или тройных связей) моно- или полициклической системе углеводородных колец. При наличии двух или более колец кольца могут быть конденсированы друг с другом. Циклоалкильная группа может содержать от 3 до 10 атомов в кольце(-ах) или от 3 до 8 атомов в кольце(-ах). Циклоалкильная группа может быть
незамещенной или замещенной. Типовые циклоалкильные группы включают, но никаким образом не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
[35] Согласно настоящему описанию "циклоалкенил" относится к моно- или
полициклической системе углеводородных колец, содержащей одну или более двойных связей по меньшей мере в одном кольце; при этом если количество двойных связей больше одной, то они не могут образовывать систему полностью делокализованных пи-электронов, охватывающую все кольца (в указанном случае группа будет представлять собой "арил", такой как определено в настоящем описании). При наличии двух или более колец они могут быть конденсированы друг с другом. Циклоалкенил может содержать от 3 до 10 атомов в кольце(-ах) или от 3 до 8 атомов в кольце(-ах). Циклоалкенильная группа может быть незамещенной или замещенной.
[36] Согласно настоящему описанию "арил" относится к карбоциклической
(состоящей только из атомов углерода) моноциклической или полициклической ароматической системе колец (включая конденсированные системы колец, где два карбоциклических кольца имеют одну общую химическую связь), которая содержит систему полностью делокализованных пи-электронов, охватывающую все кольца. Количество атомов углерода в арильной группе может быть различным. Например, ар ильная группа может представлять собой Св-Си ар ильную группу, Сб-Сю ар ильную группу или Сб арильную группу. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, бензол, нафталин и азулен. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной.
[37] Согласно настоящему описанию "гетероарил" относится к
моноциклической, бициклической и трициклической ароматической системе колец
(системе колец, содержащей систему полностью делокализованных пи-электронов),
содержащей один или более гетероатомов (например, от 1 до 5 гетероатомов), то есть
атомов элементов, отличных от углерода, включая, но не ограничиваясь ими, азот, кислород
и серу. Количество атомов в кольце(-ах) гетероарильной группы может быть различным.
Например, гетероарильная группа может содержать от 4 до 14 атомов в кольце(-ах), от 5 до
10 атомов в кольце(-ах) или от 5 до 6 атомов в кольце(-ах). Кроме того, термин "гетероарил"
включает системы конденсированных колец, где два кольца, такие как по меньшей мере
одно арильное кольцо и по меньшей мере одно гетероарильное кольцо, или по меньшей
мере два гетероарильных кольца, содержат по меньшей мере одну общую химическую
связь. Примеры гетероарильных колец включают, но не ограничиваются ими, фуран,
фуразан, тиофен, бензотиофен, фталазин, пиррол, оксазол, бензоксазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, тиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, бензотиазол, имидазол, бензимидазол, индол, индазол, пиразол, бензопиразол, изоксазол, бензизоксазол, изотиазол, триазол, бензотриазол, тиадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пурин, птеридин, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, циннолин и триазин. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной.
[38] Согласно настоящему описанию "гетероциклил" или "гетероалициклил"
относится к трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи-, восьми-, девяти-, десяти- и т.д., 18-членной моноциклической, бициклической и трициклической системе колец, где указанную систему составляют атомы углерода и от 1 до 5 гетероатомов. Гетероцикл может необязательно содержать одну или более ненасыщенных связей, расположенных, тем не менее, таким образом, чтобы в кольцах отсутствовала система полностью делокализованных пи-электронов. Гетероатом(-ы) представляет(-ют) собой атом элемента, отличного от углерода, включая, но не ограничиваясь ими, кислород, серу и азот. Гетероцикл может дополнительно содержать одну или более карбонильных или тиокарбонильных функциональных групп, таким образом, определение включает оксо-системы и тио-системы, такие как лактамы, лактоны, циклические имиды, циклические тиоимиды и циклические карбаматы. При наличии двух или более колец они могут быть конденсированы друг с другом. Кроме того, любые атомы азота в гетероциклиле или гетероалициклиле могут быть четвертичными. Гетероциклильные или гетероалициклические группы могут быть незамещенными или замещенными. Примеры указанных "гетероциклильных" или "гетероалициклильных" групп включают, но не ограничиваются ими, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, 1,2-диоксолан, 1,3-диоксолан, 1,4-диоксолан, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, 1,3-оксатиолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 2Н-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровую кислоту, тиобарбитуровую кислоту, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, триоксан, гексагидро-1,3,5 -триазин, имидазолин, имидазолидин, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин, морфолин, оксиран, JV-ОКСИД пиперидина, пиперидин, пиперазин, пирролидин, пирролидон, пирролидион, 4-пиперидон, пиразолин, пиразолидин, 2-оксопирролидин, тетрагидропиран, 4Н-пиран, тетрагидротиопиран, тиаморфолин, сульфоксид тиаморфолина, сульфон тиаморфолина и их аналоги, конденсированные с бензолом (например, бензимидазолидинон, тетрагидрохинолин и 3,4-метилендиоксифенил).
[39] Согласно настоящему описанию "аралкил" и "арил(алкил)" относятся к
арильной группе, присоединенной в качестве заместителя через низшую алкиленовую группу. Низшая алкиленовая и арильная группы в арил(алкиле) могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают, но не ограничиваются ими, бензил, 2-фенил(алкил), З-фенил(алкил) и нафтил(алкил).
[40] Согласно настоящему описанию "гетероаралкил" и "гетероарил(алкил)"
относятся к гетероарильной группе, присоединенной в качестве заместителя через низшую алкиленовую группу. Низшая алкиленовая и гетероарильная группы в гетероарил(алкиле) могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают, но не ограничиваются ими, 2-тиенил(алкил), З-тиенил(алкил), фурил(алкил), тиенил(алкил), пирролил(алкил), пиридил(алкил), изоксазолил(алкил), имидазолил(алкил) и их аналоги, конденсированные с бензолом.
[41] "(Гетероалициклил)алкил" и "(гетероциклил)алкил" относятся к
гетероциклической или гетероалициклической группе, присоединенной в качестве заместителя через низшую алкиленовую группу. Низший алкилен и гетероциклил в гетероциклил(алкиле) могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают, но не ограничиваются ими, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил(метил), пиперидин-4-ил(этил), пиперидин-4-ил(пропил), тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил(метил) и 1,3-тиазинан-4-ил(метил).
[42] "Низшие алкиленовые группы" представляют собой линейные связанные
-СШ-группы, образующие связи, соединяющие молекулярные фрагменты через терминальные атомы углерода. Примеры включают, но не ограничиваются ими, метилен (-СН2-), этилен (-CH2CH2-), пропилен (-CH2CH2CH2-) и бутилен (-CH2CH2CH2CH2-). Низшая алкиленовая группа может быть замещенной, где один или более атомов водорода в низшей алкиленовой группе заменены на заместитель(-и), приведенный(-е) в определении термина "замещенный".
[43] Согласно настоящему описанию "алкокси" относится к формуле -OR, где
R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, аралкил, гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), такой как определено в настоящем описании. Неограничивающий список алкоксигрупп включает метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси (изопропокси), н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, фенокси и бензокси. Алкокси может быть замещенным или незамещенным.
[44] Согласно настоящему описанию "ацил" относится к водороду, алкилу,
алкенилу, алкинилу, циклоалкилу, циклоалкенилу, арилу, гетероарилу, гетероалициклилу, аралкилу, гетероарил(алкилу) или гетероциклил(алкилу), присоединенному в качестве заместителя через карбонильную группу. Примеры включают формил, ацетил, пропаноил, бензоил и акрил. Ацил может быть замещенным или незамещенным.
[45] Согласно настоящему описанию "гидроксиалкил" относится к алкильной
группе, в которой один или более атомов водорода заменены на гидроксигруппу. Типовые гидроксиалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил и 2,2-дигидроксиэтил. Гидроксиалкил может быть замещенным или незамещенным.
[46] Согласно настоящему описанию "галогеналкил" относится к алкильной
группе, в которой один или более атомов водорода заменены на атом галогена (например, моногалогеналкил, дигалогеналкил и тригалогеналкил). Указанные группы включают, но не ограничиваются ими, хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-хлор-2-фторметил и 2-фторизобутил. Галогеналкил может быть замещенным или незамещенным.
[47] Согласно настоящему описанию "галогеналкокси" относится к группе О-
алкил, в которой один или более атомов водорода заменены на атом галогена (например, моногалогеналкокси, дигалогеналкокси и тригалогеналкокси). Указанные группы включают, но не ограничиваются ими, хлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1-хлор-2-фторметокси и 2-фторизобутокси. Галогеналкокси может быть замещенным или незамещенным.
[48] "Сульфенильная" группа относится к группе "-SR", в которой R может
представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). Сульфенил может быть замещенным или незамещенным.
[49] "Сульфинильная" группа относится к группе "-S(=0)-R", в которой R
может иметь такое же определение, что и в случае сульфенила. Сульфинил может быть замещенным или незамещенным.
[50] "Сульфонильная" группа относится к группе "S02R", в которой R может
иметь такое же определение, что и в случае сульфенила. Сульфонил может быть замещенным или незамещенным.
[51] "О-карбоксигруппа" относится к группе "RC(=0)0-", в которой R может
представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), такой как определено в настоящем описании. О-карбокси может быть замещенным или незамещенным.
[52] Термины "сложный эфир" и "С-карбокси" относятся к группе
"-C(=0)OR", в которой R может иметь такое же определение, что и в случае О-карбокси. Сложный эфир и С-карбокси могут быть замещенными или незамещенными.
[53] "Тиокарбонильная" группа относится к группе "-C(=S)R", в которой R
может иметь такое же определение, что и в случае О-карбокси. Тиокарбонил может быть замещенным или незамещенным.
[54] "Тригалогенметансульфонильная" группа относится к группе "ХзСБОг-",
где каждый X представляет собой галоген.
[55] "Тригалогенметансульфонамидогруппа" относится к группе
"X3CS(0)2N(RA)-", где каждый X представляет собой галоген, и RA представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил).
[56] Термин "амино", используемый в настоящем описании, относится к
группе -NH.2.
[57] Согласно настоящему описанию термин "гидрокси" относится к группе
-ОН.
[58] "Цианогруппа" относится к группе "-CN".
[59] Термин "азидо", используемый в настоящем описании, относится к группе
-N3.
[60] "Изоцианатогруппа" относится к группе "-NCO".
[61] "Тиоцианатогруппа" относится к группе "-CNS".
[62] "Изотиоцианатогруппа" относится к группе "-NCS".
[63] "Меркаптогруппа" относится к группе "-SH".
[64] "Карбонильная" группа относится к группе С=0.
[65] "S-сульфонамидогруппа" относится к группе "-S02N(RARB)", В которой
RA И RB могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). S-сульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.
[66] "N-сульфонамидогруппа" относится к группе "RS02N(RA)-", В которой R
и RA могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-сульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.
[67] "О-карбамильная" группа относится к группе "-OC(=0)N(RARB)", В
которой RA И RB могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). О-карбамил может быть замещенным или незамещенным.
[68] "N-карбамильная" группа относится к группе "ROC(=0)N(RA)-", В
которой R и RA могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-карбамил может быть замещенным или незамещенным.
[69] "О-тиокарбамильная" группа относится к группе "-OC(=S)-N(RARB)", В
которой RA И RB могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). О-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.
[70] "N-тиокарбамильная" группа относится к группе "ROC(=S)N(RA)-", В
которой R и RA могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.
[71] "С-амидогруппа" относится к группе "-C(=0)N(RARB)", В которой RA И RB
могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил,
циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). С-амидо может быть замещенным или незамещенным.
[72] "N-амидогруппа" относится к группе "RC(=0)N(RA)-", В которой R и RA
могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-амидо может быть замещенным или незамещенным.
[73] Термин "атом галогена" или "галоген", используемый в настоящем
описании, обозначает любой стабильный атом 7 группы Периодической таблицы элементов, такой как фтор, хлор, бром и йод.
[74] Если количество заместителей конкретно не указано (например, в
галогеналкиле), то может содержаться один или более заместителей. Например, "галогеналкил" может включать один или более атомов одинаковых или различных галогенов. В качестве другого примера "Ci-Сз алкоксифенил" может включать одну или более одинаковых или различных алкоксигрупп, содержащих один, два или три атома.
[75] Согласно настоящему описанию сокращенные названия любых защитных
групп, аминокислот и других соединений, если не указано иное, соответствуют традиционно используемым значениям, общеизвестным сокращениям или номенклатуре в области биохимии, установленной комиссией ПЮПАК-МБС (см. Biochem, 11:942-944 (1972)).
[76] Термин "нуклеозид", который используют в настоящем описании в
значении, общепринятом специалистами в данной области техники, относится к соединению, состоящему из необязательно замещенного фрагмента пентозы или модифицированного фрагмента пентозы, присоединенного к гетероциклическому основанию или его таутомеру, например, присоединенного по положению 9 пуринового основания или по положению 1 пиримидинового основания. Примеры включают, но не ограничиваются ими, рибонуклеозид, содержащий фрагмент рибозы, и дезоксирибонуклеозид, содержащий фрагмент дезоксирибозы. Модифицированный фрагмент пентозы представляет собой фрагмент пентозы, в котором атом кислорода заменен на атом углерода, и/или атом углерода заменен на атом серы или кислорода. "Нуклеозид" представляет собой мономер, который может содержать замещенное основание и/или фрагмент сахара. Кроме того, нуклеозид может быть встроен в более крупные полимерные и/или олигомерные ДНК и/или РНК. В некоторых случаях нуклеозид может представлять собой лекарственное средство на основе аналога нуклеозида.
[77] Термин "нуклеотид", который используют в настоящем описании в
значении, общепринятом специалистами в данной области техники, относится к нуклеозиду, содержащему сложный фосфатный эфир, связанный с фрагментом пентозы, например, по положению 5'.
[78] Согласно настоящему описанию термин "гетероциклическое основание"
относится к необязательно замещенному азотсодержащему гетероциклилу, который может быть присоединен к необязательно замещенному фрагменту пентозы или модифицированному фрагменту пентозы. В некоторых вариантах реализации гетероциклическое основание может быть выбрано из необязательно замещенного пуринового основания, необязательно замещенного пиримидинового основания и необязательно замещенного триазольного основания (например, 1,2,4-триазол). Термин "пуриновое основание", который используют в значении, общепринятом специалистами в данной области техники, включает все таутомеры. Аналогично, термин "пиримидиновое основание", который используют в значении, общепринятом специалистами в данной области техники, включает все таутомеры. Неограничивающий список необязательно замещенных пуриновых оснований включает пурин, аденин, гуанин, гипоксантин, ксантин, аллоксантин, 7-алкилгуанин (например, 7-метилгуанин), теобромин, кофеин, мочевую кислоту и изогуанин. Примеры пиримидиновых оснований включают, но не ограничиваются ими, цитозин, тимин, урацил, 5,6-дигидроурацил и 5-алкилцитозин (например, 5-метилцитозин). Примером необязательно замещенного триазольного основания является 1,2,4-триазол-З-карбоксамид. Другие неограничивающие примеры гетероциклических оснований включают диаминопурин, 8-оксо-ГЧ6-алкиладенин (например, 8-оксо-ГЧ6-метиладенин), 7-деазаксантин, 7-деазагуанин, 7-деазааденин, N4,N4-этаноцитозин, М6,М6-этано-2,6-диаминопурин, 5-галогенурацил (например, 8-фторурацил и 5-бромурацил), псевдоизоцитозин, изоцитозин, изогуанин и другие гетероциклические основания, описанные в патентах США №5432272 и 7125855, содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки для раскрытия исключительно дополнительных гетероциклических оснований. В некоторых вариантах реализации гетероциклическое основание может быть необязательно замещено амино- или енол-защитными группами.
[79] Термин "аминокислота, присоединенная через атом N" относится к
аминокислоте, которая присоединена к указанному фрагменту через аминогруппу основной цепи или монозамещенную аминогруппу. Если аминокислота присоединена как аминокислота, присоединенная через атом N, то один из атомов водорода, который является
частью аминогруппы основной цепи или монозамещенной аминогруппы, отсутствует, и аминокислота присоединена через атом азота. Аминокислоты, присоединенные через атом N, могут быть замещенными или незамещенными.
[80] Термин "сложноэфирное производное аминокислоты, присоединенное
через атом N" относится к аминокислоте, в которой карбоксильная группа основной цепи превращена в сложноэфирную группу. В некоторых вариантах реализации сложноэфирная группа имеет формулу, выбранную из алкил-0-С(=0)-, циклоалкил-0-С(=0)-, арил-О-С(=0)- и арил(алкил)-0-С(=0)-. Неограничивающий список сложноэфирных групп включает замещенные и незамещенные варианты следующих групп: метил-0-С(=0)-, этил-0-С(=0)-, н-пропил-0-С(=0)-, изопропил-0-С(=0)-, н-бутил-0-С(=0)-, изобутил-О-С(=0)-, трет-бутил-0-С(=0)-, неопентил-0-С(=0)-, циклопропил-0-С(=0)-, циклобутил-О-С(=0)-, циклопентил-0-С(=0)-, циклогексил-0-С(=0)-, фенил-0-С(=0)-, бензил-0-С(=0)-и нафтил-0-С(=0)-. Сложноэфирные производные аминокислот, присоединенные через атом N, могут быть замещенными или незамещенными.
[81] Термин "аминокислота, присоединенная через атом О" относится к
аминокислоте, присоединенной к указанному фрагменту через гидроксигруппу карбоксильной группы основной цепи. Если аминокислота присоединена как аминокислота, присоединенная через атом О, то атом водорода, который является частью гидрокси в карбоксильной группе, отсутствует, и аминокислота присоединена через атом кислорода. Аминокислоты, присоединенные через атом О, могут быть замещенными или незамещенными.
[82] Согласно настоящему описанию термин "аминокислота" относится к
любой аминокислоте (стандартным и нестандартным аминокислотам), включая, но не ограничиваясь ими, а-аминокислоты, Р-аминокислоты, у-аминокислоты и 8-аминокислоты. Примеры подходящих аминокислот включают, но не ограничиваются ими, аланин, аспарагин, аспартат, цистеин, глутамат, глютамин, глицин, пролин, серии, тирозин, аргинин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан и валин. Дополнительные примеры подходящих аминокислот включают, но не ограничиваются ими, орнитин, гипузин, 2-аминоизомасляную кислоту, дегидроаланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, бета-аланин, альфа-этилглицин, альфа-пропилглицин и норлейцин.
[83] Термины "фосфоротиоат" и "фосфотиоат" относятся к соединению общей
О" ОН
I \ I \
s=p-о- < s=p-о- <
I * I %
формулы О , его протонированным формам (например, О и
ОН SH
I \ I \
s=p-о- < о=р-о-i
ОН ) и таутомерам (таким как ОН ).
[84] Согласно настоящему описанию термин "фосфат", который используют в
значении, общепринятом специалистами в данной области техники, включает
ОН ОН
о=р-о-% о=р-о-1
I 1 I 1
протонированные формы (например, О и ОН ). Согласно настоящему
описанию термины "монофосфат", "дифосфат" и "трифосфат", которые используют в значении, общепринятом специалистами в данной области техники, включают протонированные формы.
[85] Термины "защитная группа" и "защитные группы", используемые в
настоящем описании, относятся к любому атому или группе атомов, которые встраивают в
молекулу для предотвращения прохождения нежелательных химических взаимодействий с
участием присутствующих в молекуле групп. Примеры защитных групп описаны в Т. W.
Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 изд. John Wiley & Sons,
1999, и J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973,
содержание каждой из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки для
раскрытия исключительно подходящих защитных групп. Защитную группу можно
выбирать таким образом, чтобы она была стабильной в определенных условиях
взаимодействия, и ее можно было легко удалять на подходящей стадии при помощи
методики, известной в данной области техники. Неограничивающий список защитных
групп включает бензил; замещенный бензил; алкилкарбонилы и алкоксикарбонилы
(например, трет-бутоксикарбонил (ВОС), ацетил или изобутирил); арилалкилкарбонилы и
арилалкоксикарбонилы (например, бензилоксикарбонил); замещенный простой метиловый
эфир (например, метоксиметиловый эфир); замещенный простой этиловый эфир;
замещенный простой бензиловый эфир; простой тетрагидропираниловый эфир; силилы
(например, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил,
три-изопропилсилоксиметил, [2-(триметилсилил)этокси] метил или трет-
бутилдифенилсилил); сложные эфиры (например, бензоатный эфир); карбонаты (например,
метоксиметилкарбонат); сульфонаты (например, тозилат или мезилат); ациклический кеталь (например, диметилацеталь); циклические кетали (например, 1,3-диоксан, 1,3-диоксоланы и кетали, описанные в настоящей заявке); ациклический ацеталь; циклический ацеталь (например, те, что описаны в настоящей заявке); ациклический гемиацеталь; циклический гемиацеталь; циклические дитиокетали (например, 1,3-дитиан или 1,3-дитиолан); сложные ортоэфиры (например, те, что описаны в настоящей заявке) и триарилметильные группы (например, тритил; монометокситритил (ММТг); 4,4'-диметокситритил (DMTr); 4,4',4"-триметокситритил (ТМТг); и те, что описаны в настоящей заявке).
[86] Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли
соединения, которая не вызывает значительное раздражение в организме, в который ее вводят, и не подавляет биологическую активность и свойства соединения. В некоторых вариантах реализации соль представляет собой соль присоединения кислоты к соединению. Фармацевтические соли можно получать путем взаимодействия соединения с неорганическими кислотами, такими как галогенводородная кислота (например, хлороводородная кислота или бромоводородная кислота), серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота. Фармацевтические соли также можно получать путем взаимодействия соединения с органической кислотой, такой как алифатическая или ароматическая карбоновая или сульф окис лота, например, муравьиная, уксусная, янтарная, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, никотиновая, метансульф окис лота, этансульф окис лота, п-толуол сульф окис лота, салициловая или нафталинсульфокислота. Фармацевтические соли также можно получать путем взаимодействия соединения с основанием с получением соли, такой как аммонийная соль, соль щелочного металла, такая как натриевая или калиевая соль, соль щелочно-земельного металла, такая как кальциевая или магниевая соль, соль органических оснований, таких как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, С1-С7 алкиламин, циклогексиламин, триэтаноламин, этилендиамин, и соли аминокислот, таких как аргинин и лизин.
[87] Термины и фразы, используемые в настоящей заявке, и их измененные
формы, в частности используемые в прилагаемой формуле изобретения, если явным образом не указано иное, следует рассматривать как открытые, но не ограничивающие. В качестве примеров вышеуказанного термин "включающий" следует рассматривать в значении "включающий без ограничений", "включающий, но не ограничивающийся ими" и т.д.; термин "содержащий", который используют в настоящей заявке как синоним с терминами "включающий", "содержащий" или "характеризующийся", и является
включительным или открытым и не исключает дополнительные неуказанные элементы или стадии способа; термин "имеющий" следует рассматривать как "имеющий по меньшей мере"; термин "включает" следует рассматривать как "включает, но не ограничивается ими"; термин "пример" используют для предложения типовых вариантов обсуждаемого объекта, но не исключающего или ограничивающего списка; и использование терминов, таких как "предпочтительно", "предпочтительный", "желательный" или "желательно", и слов, имеющих схожее значение, не следует рассматривать как указание на то, что определенные отличительные признаки являются критичными, существенными или даже важными для структуры или функции, но исключительно как подчеркивающие альтернативные или дополнительные отличительные признаки, которые можно применять в конкретном варианте реализации, а можно и не применять. Кроме того, термин "содержащий" следует интерпретировать как синоним для фраз "имеющий по меньшей мере" или "включающий по меньшей мере". При использовании для описания способа термин "включающий" означает, что способ включает по меньшей мере указанные стадии, но может включать и дополнительные стадии. При использовании для описания соединения, композиции или устройства термин "содержащий" означает, что соединение, композиция или устройство содержит по меньшей мере указанные отличительные признаки или компоненты, но также может включать дополнительные отличительные признаки или компоненты. Аналогично, объединение группы элементов при помощи союза "и", не следует рассматривать как требование наличия каждого и любого из указанных элементов в группе, но как "и/или", если явным образом не указано иное. Аналогично, объединение группы элементов при помощи союза "или", не следует рассматривать как требование взаимного исключения элементов в указанной группе, но как "и/или", если явным образом не указано иное.
[88] Что касается использования по существу любых форм множественного
и/или единственного числа в настоящем описании, то специалисты в данной области техники могут переводить формы множественного числа в формы единственного числа и/или формы единственного числа в формы множественного числа в соответствии с контекстом и/или применением. Для ясности в настоящем описании могут использоваться явные перестановки форм единственного/множественного числа. Описание единственного числа не исключает множественного числа. Отдельный оператор или другой элемент может выполнять функции нескольких элементов, указанных в формуле изобретения. Тот факт, что определенные признаки указаны во взаимно-различных зависимых пунктах формулы изобретения, не указывает на то, что комбинацию указанных признаков нельзя применять
эффективным образом. Какие-либо ссылочные позиции, приведенные в формуле изобретения, не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.
[89] Следует понимать, что если в каком-либо соединении, описанном в
настоящей заявке, содержащем один или более хиральных центров, абсолютная стереохимия явным образом не указана, то каждый центр независимо может иметь R-конфигурацию или S-конфигурацию или их смесь. Таким образом, соединения, предложенные в настоящем описании, могут быть энантиомерно-чистыми, обогащенными одним из энантиомеров, представляют собой рацемическую смесь, могут быть диастереомерно-чистыми, обогащенными одним из диастереомеров или представляют собой стереоизомерную смесь. Кроме того, следует понимать, что в каком-либо соединении, описанном в настоящей заявке, содержащем одну или более двойных связей, что приводит к образованию геометрических изомеров, которые могут быть определены как Е или Z, каждая двойная связь может независимо представлять собой Е или Z или их смесь.
[90] Аналогично, следует понимать, что для любого описанного соединения
также включены все таутомерные формы. Например, предполагается, что включены все таутомеры фосфатной и фосфоротиоатной групп. Примеры таутомеров фосфоротиоата
О О" Q
включают следующие группы: ОН
-S-Р-О S=P-О HS-Р-О
IV 1 V V
О- О' ОН
S=P-О I V,
ОН Кроме того, предполагается, что включены все таутомеры
гетероциклических оснований, известные в данной области техники, включая таутомеры природных и искусственных пуриновых оснований и пиримидиновых оснований.
[91] Следует понимать, что если соединения, предложенные в настоящем
описании, содержат незанятые валентности, то валентности заняты атомами водорода или его изотопами, например, водородом-1 (протий) или водородом-2 (дейтерий).
[92] Следует понимать, что соединения, описанные в настоящей заявке, могут
содержать меченные изотопы. Замещение изотопами, такими как дейтерий, может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, вызванные повышенной метаболической стабильностью, такие как, например, увеличенный период полувыведения
in vivo или снижение требуемой дозировки. Каждый химический элемент, представленный в структуре соединения, может включать любой изотоп указанного элемента. Например, в структуре соединения атом водорода может быть указан явным образом, или может предполагаться его наличие в соединении. При любом положении соединения, которое может содержать атом водорода, атом водорода может представлять собой любой изотоп водорода, включая, но не ограничиваясь ими, водород-1 (протий) и водород-2 (дейтерий). Таким образом, указание на соединение в настоящем описании охватывает все возможные изотопные формы, если по контексту явным образом не требуется иное.
[93] Следует понимать, что способы и комбинации, описанные в настоящей
заявке, включают кристаллические формы (также известные как полиморфы, которые имеют различную упаковку атомов соединения в кристалле, но одинаковый элементный состав), аморфные фазы, соли, сольваты и гидраты. В некоторых вариантах реализации соединения, описанные в настоящей заявке, существуют в сольватированных формах совместно с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.д. В других вариантах реализации соединения, описанные в настоящей заявке, существуют в несольватированной форме. Сольваты содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя, и их можно получать во время способа кристаллизации совместно с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.д. Гидраты образуются, если растворитель представляет собой воду, или алкоголяты образуются, если растворитель представляет собой спирт. Кроме того, соединения, предложенные в настоящем описании, могут существовать в несольватированной, а также сольватированной формах. В общем случае, при описании соединений и способов, предложенных в настоящем описании, сольватированные формы рассматривают как эквивалентные несольватированным формам.
[94] Если приведен диапазон значений, то следует понимать, что верхняя и
нижняя границы, а также каждое промежуточное значение между верхней и нижней границей диапазона охвачены вариантами реализации.
Способы применения
[95] Некоторые варианты реализации, предложенные в настоящем описании,
относятся к способу лечения и/или ослабления инфекции, вызванной пикорнавирусом, который может включать введение субъекту, инфицированному пикорнавирусом, эффективного количества одного или более соединений, описанных в настоящей заявке (таких как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль
вышеуказанного соединения), или фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное в настоящей заявке (такое как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения). Другие варианты реализации, предложенные в настоящем описании, относятся к способу лечения и/или ослабления инфекции, вызванной пикорнавирусом, который может включать введение субъекту, идентифицированному в качестве страдающего вирусной инфекцией, эффективного количества одного или более соединений, описанных в настоящей заявке (таких как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), или фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное в настоящей заявке (такое как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения).
[96] Некоторые варианты реализации, описанные в настоящей заявке,
относятся к применению одного или более соединений, описанных в настоящей заявке (таких как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), для получения лекарственного средства для ослабления и/или лечения инфекции, вызванной пикорнавирусом, которое может включать введение субъекту, инфицированному пикорнавирусом, эффективного количества одного или более соединений, описанных в настоящей заявке (таких как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения). Другие варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к одному или более соединениям, описанным в настоящей заявке (таким как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), которые можно применять для ослабления и/или лечения инфекции, вызванной пикорнавирусом, путем введения субъекту, инфицированному пикорнавирусом, эффективного количества одного или более соединений, описанных в настоящей заявке.
[97] Некоторые варианты реализации, предложенные в настоящем описании,
относятся к способам ослабления и/или лечения инфекции, вызванной пикорнавирусом, которые могут включать приведение в контакт клетки, инфицированной вирусом, с эффективным количеством одного или более соединений, описанных в настоящей заявке (таких как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), или фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений, описанных в настоящей заявке (таких как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения). Другие варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к применению одного или более
соединений, описанных в настоящей заявке (таких как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), для получения лекарственного средства для ослабления и/или лечения инфекции, вызванной пикорнавирусом, которое может включать приведение в контакт клетки, инфицированной вирусом, с эффективным количеством указанного(-ых) соединения(-ий). Другие варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся в одному или более соединениям, описанным в настоящей заявке (таким как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), которые можно применять для ослабления и/или лечения инфекции, вызванной пикорнавирусом, путем приведения в контакт клетки, инфицированной вирусом, с эффективным количеством указанного(-ых) соединения(-ий).
[98] Некоторые варианты реализации, предложенные в настоящем описании,
относятся к способам подавления репликации пикорнавируса, которые могут включать приведение в контакт клетки, инфицированной вирусом, с эффективным количеством одного или более соединений, описанных в настоящей заявке (таких как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), или фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений, описанных в настоящей заявке (таких как соединений формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения). Другие варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к применению одного или более соединений, описанных в настоящей заявке (таких как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), для получения лекарственного средства для подавления репликации пикорнавируса, которое может включать приведение в контакт клетки, инфицированной вирусом, с эффективным количеством указанного(-ых) соединения(-ий). Другие варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к соединению, описанному в настоящей заявке (такому как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), которое можно применять для подавления репликации пикорнавируса путем приведения в контакт клетки, инфицированной вирусом, с эффективным количеством указанного(-ых) соединения(-ий). В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения может ингибировать РНК-зависимую РНК-полимеразу пикорнавируса и, таким образом, подавлять репликацию РНК. В некоторых вариантах реализации полимеразу пикорнавируса можно ингибировать путем приведения в контакт клетки, инфицированной
пикорнавирусом, с соединением, описанным в настоящей заявке (таким как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения).
[99] В некоторых вариантах реализации пикорнавирус может быть выбран из
афтовируса, энтеровируса, риновируса, гепатовируса и пареховируса. Род энтеровирусов включает несколько видов энтеровирусов, включая энтеровирус А, энтеровирус В, энтеровирус С, энтеровирус D, энтеровирус Е, энтеровирус F, энтеровирус G, энтеровирус Н, энтеровирус J. Каждый вид энтеровирусов включает несколько серотипов. Примеры серотипов энтеровируса включают: полиовирус 1, полиовирус 2, полиовирус 3, эховирус 1, эховирус 2, эховирус 3,эховирус 4, эховирус 5,эховирус 6,эховирус 7,эховирус 9,эховирус 11,эховирус 12, эховирус 13,эховирус 14, эховирус 15,эховирус16,эховирус17,эховирус 18,эховирус 19, эховирус 20, эховирус 21,эховирус 24, эховирус 25,эховирус 26, эховирус 27, эховирус 29, эховирус 30, эховирус 31, эховирус 32, эховирус 33, энтеровирус 68, энтеровирус 69, энтеровирус 70, энтеровирус 71 и вирус вилюйского энцефаломиелита человека. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящей заявке (например, соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), может ослаблять и/или излечивать инфекцию, вызванную энтеровирусом, например, путем введения эффективного количества соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения субъекту, инфицированному энтеровирусом, или путем приведения в контакт с клеткой, инфицированной энтеровирусом. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящей заявке (например, соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения) может подавлять репликацию энтеровируса. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения может быть эффективным(-ой) в отношении энтеровируса и тем самым ослабляет один или более симптомов инфекции, вызванной энтеровирусом. В некоторых вариантах реализации энтеровирус может представлять собой энтеровирус А. В других вариантах реализации энтеровирус может представлять собой энтеровирус В. В других вариантах реализации энтеровирус может представлять собой энтеровирус С. В других вариантах реализации энтеровирус может представлять собой энтеровирус D. В других вариантах реализации энтеровирус может представлять собой энтеровирус Е. В других вариантах реализации энтеровирус может представлять собой энтеровирус F. В других вариантах реализации энтеровирус может представлять собой энтеровирус G. В некоторых вариантах реализации
энтеровирус может представлять собой энтеровирус Н. В других вариантах реализации энтеровирус может представлять собой энтеровирус J.
[100] Вирусы Коксаки разделяют на группу А и группу В. Отмечают, что вирусы группы А вызывают атонический паралич, тогда как вирусы группы В вызывают спастический паралич. Выявлены более 20 серотипов группы A (CV-A1, CV-A2, CV-A3, CV-A4, CV-A5, CV-A6, CV-A7, CV-A8, CV-A9, CV-A10, CV-A11, CV-A12, CV-A13, CV-А14, CV-A15, CV-A16, CV-A17, CV-A18, CV-A19, CV-A20, CV-A21, CV-A22 и CV-A23) и 6 серотипов группы В (CV-B1, CV-B2, CV-B3, CV-B4, CV-B5 и CV-B6). В настоящее время не одобрен ни один способ специфического лечения инфекций, вызванных вирусом Коксаки. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящей заявке (например, соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), может ослаблять и/или излечивать инфекцию, вызванную вирусом Коксаки. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящей заявке (например, соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), может подавлять репликацию вируса Коксаки. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения может быть эффективным(-ой) в отношении вируса Коксаки, что подтверждается ослаблением одного или более симптомов инфекции, вызванной вирусом Коксаки. В некоторых вариантах реализации инфекцию, вызванную вирусом Коксаки, можно ослаблять, излечивать и/или подавлять путем введения эффективного количества соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения субъекту, инфицированному вирусом Коксаки, и/или путем приведения в контакт с клеткой, инфицированной вирусом Коксаки. В некоторых вариантах реализации вирус Коксаки может представлять собой вирус Коксаки А. В других вариантах реализации вирус Коксаки может представлять собой вирус Коксаки В. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящей заявке (одно или более соединений формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанных соединений), может ослаблять и/или излечивать заболевание кистей рук, стоп и полости рта, вызванное вирусом Коксаки А.
[101] Дополнительные виды рода энтеровирусов включают риновирус А, риновирус В и риновирус С. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящей заявке (например, соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), может ослаблять или излечивать инфекцию, вызванную риновирусом. В некоторых вариантах реализации соединение,
описанное в настоящей заявке (например, соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), может подавлять репликацию риновируса. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящей заявке (например, соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), может быть эффективным в отношении нескольких серотипов риновируса. Например, соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения можно применять для ослабления и/или лечения 2, 5, 10, 20, 40, 60, 80 или более серотипов риновируса. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения может быть эффективным(-ой) в отношении риновируса и тем самым ослабления одного или более симптомов инфекции, вызванной риновирусом. В некоторых вариантах реализации инфекцию, вызванную риновирусом, можно ослаблять, излечивать и/или подавлять путем введения эффективного количества соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения субъекту, инфицированному риновирусом, и/или путем приведения в контакт с клеткой, инфицированной риновирусом. В некоторых вариантах реализации вирус Коксаки может представлять собой вирус Коксаки А. В некоторых вариантах реализации риновирус может представлять собой риновирус А. В других вариантах реализации риновирус может представлять собой риновирус В. В других вариантах реализации риновирус может представлять собой риновирус С.
[102] Другим видом энтеровируса является гепатовирус. Гепатит А является одним из серотипов гепатовируса. Известны несколько генотипов гепатита А человека, IA, Ш, ПА, ИВ, ША и ШВ. Наиболее распространенным является генотип I. На настоящее время специфическая терапия для лечения инфекции гепатита А отсутствует. Вместо этого используют поддерживающее лечение. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящей заявке (например, соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), может ослаблять и/или излечивать инфекцию, вызванную гепатовирусом, такую как вирусная инфекция гепатита А. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящей заявке (например, соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), может подавлять репликацию гепатовируса (например, вируса гепатита А). В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения может излечивать и/или ослаблять генотип I гепатита А. В некоторых вариантах реализации соединение
формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения является эффективным(-ой) в отношении более чем одного генотипа гепатита А, например, 2, 3, 4, 5 или 6 генотипов гепатита А. В некоторых вариантах реализации инфекцию, вызванную гепатовирусом, можно ослаблять, излечивать и/или подавлять путем введения эффективного количества соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения субъекту, инфицированному гепатовирусом, и/или путем приведения в контакт с клеткой, инфицированной гепатовирусом.
[103] Пареховирус представляет собой другой вид энтеровируса. Серотипы пареховируса включают пареховирус человека 1 (эховирус 22), пареховирус человека 2 (эховирус 23), пареховирус человека 3, пареховирус человека 4, пареховирус человека 5 и пареховирус человека 6. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящей заявке (например, соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), может ослаблять и/или излечивать инфекцию, вызванную пареховирусом. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящей заявке (например, соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), может подавлять репликацию пареховируса. В некоторых вариантах реализации соединение формулы I и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения является эффективным(-ой) в отношении более чем одного серотипа пареховируса. В некоторых вариантах реализации инфекцию, вызванную пареховирусом, можно ослаблять, излечивать и/или подавлять путем введения эффективного количества соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения субъекту, инфицированному пареховирусом, и/или приведения в контакт с клеткой, инфицированной пареховирусом.
[104] Другие роды пикорнавирусов включают: Aquamavirus, Avihepatovirus, Cardiovirus, Cosavirus, Dicipivirus, Erbovirus, Kobuvirus, Megrivirus, Salivirus, Sapelovirus, Senecavirus, Teschovirus и Tremovirus. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящей заявке (например, соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), может ослаблять и/или излечивать инфекцию пикорнавируса, вызванную вирусом, выбранным из Aquamavirus, Avihepatovirus, Cardiovirus, Cosavirus, Dicipivirus, Erbovirus, Kobuvirus, Megrivirus, Salivirus, Sapelovirus, Senecavirus, Teschovirus и Tremovirus. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящей заявке (например, соединение формулы (I) и/или (II)
или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), может подавлять репликацию пикорнавируса, выбранного из Aquamavirus, Avihepatovirus, Cardiovirus, Cosavirus, Dicipivirus, Erbovirus, Kobuvirus, Megrivirus, Salivirus, Sapelovirus, Senecavirus, Teschovirus и Tremovirus. Соединение, описанное в настоящей заявке (например, соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), может ослаблять, излечивать и/или подавлять вирус, выбранный из Aquamavirus, Avihepatovirus, Cardiovirus, Cosavirus, Dicipivirus, Erbovirus, Kobuvirus, Megrivirus, Salivirus, Sapelovirus, Senecavirus, Teschovirus и Tremovirus путем введения эффективного количества соединения, описанного в настоящей заявке, субъекту, инфицированному вирусом, и/или путем приведения в контакт клетки, инфицированной вирусом, с эффективным количеством соединения, описанного в настоящей заявке.
[105] В некоторых вариантах реализации эффективное количество соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения или фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество одного или более соединений формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанных соединений, может быть эффективным для излечения более чем одного рода пикорнавирусов. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящей заявке (например, соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения), можно применять для ослабления и/или излечения более чем одного вида пикорнавирусов. Например, соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения можно применять для ослабления и/или лечения 2, 3, 4, 5 или более видов энтеровирусов. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящей заявке (например, соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), может быть эффективным для лечения нескольких серотипов пикорнавирусов, описанных в настоящей заявке. Например, соединение, описанное в настоящей заявке (одно или более соединений формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанных соединений), может быть эффективным для лечения 2, 5, 10, 15 или более серотипов вируса Коксаки.
[106] Некоторые варианты реализации, предложенные в настоящем описании, относятся к способу лечения и/или ослабления инфекции, вызванной вирусом Flaviviridae, который может включать введение субъекту, инфицированному Flaviviridae, эффективного количества одного или более соединений, описанных в настоящей заявке (таких как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного
соединения), или фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное в настоящей заявке (такое как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения). Другие варианты реализации, предложенные в настоящем описании, относятся к способу лечения и/или ослабления инфекции, вызванной вирусом Flaviviridae, который может включать введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, описанных в настоящей заявке (таких как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), или фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное в настоящей заявке (такое как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения). Некоторые варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к применению одного или более соединений, описанных в настоящей заявке (таких как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), для получения лекарственного средства для ослабления и/или лечения инфекции, вызванной вирусом Flaviviridae, которое может включать введение эффективного количества одного или более соединений, описанных в настоящей заявке (таких как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения). Другие варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся в одному или более соединениям, описанным в настоящей заявке (таким как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), которые можно применять для ослабления и/или лечения инфекции, вызванной вирусом Flaviviridae, путем введения субъекту эффективного количества одного или более соединений, описанных в настоящей заявке.
[107] Некоторые варианты реализации, предложенные в настоящем описании, относятся к способам ослабления и/или лечения инфекции, вызванной вирусом Flaviviridae, которые могут включать приведение в контакт клетки, инфицированной вирусом, с эффективным количеством одного или более соединений, описанных в настоящей заявке (таких как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), или фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений, описанных в настоящей заявке (таких как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения). Другие варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к применению одного или более соединений, описанных в настоящей заявке (таких как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), для получения
лекарственного средства для ослабления и/или лечения инфекции, вызванной вирусом Flaviviridae, которое может включать приведение в контакт клетки, инфицированной вирусом, с эффективным количеством указанного(-ых) соединения(-ий). Другие варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к одному или более соединениям, описанным в настоящей заявке (таким как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), которые можно применять для ослабления и/или лечения инфекции, вызванной вирусом Flaviviridae, путем приведения в контакт клетки, инфицированной вирусом, с эффективным количеством указанного(-ых) соединения(-ий).
[108] Некоторые варианты реализации, предложенные в настоящем описании, относятся к способам подавления репликации вируса Flaviviridae, которые могут включать приведение в контакт клетки, инфицированной вирусом, с эффективным количеством одного или более соединений, описанных в настоящей заявке (таких как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), или фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений, описанных в настоящей заявке (таких как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения). Другие варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к применению одного или более соединений, описанных в настоящей заявке (таких как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), для получения лекарственного средства для подавления репликации вируса Flaviviridae, которое может включать приведение в контакт клетки, инфицированной вирусом, с эффективным количеством указанного(-ых) соединения(-ий). Другие варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к соединению, описанному в настоящей заявке (такому как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), которое можно применять для подавления репликации вируса Flaviviridae путем приведения в контакт клетки, инфицированной вирусом, с эффективным количеством указанного(-ых) соединения(-ий). В некоторых вариантах реализации полимеразу вируса Flaviviridae можно ингибировать путем приведения в контакт клетки, инфицированной вирусом Flaviviridae, с соединением, описанным в настоящей заявке (таким как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), что тем самым подавляет репликацию РНК.
[109] ВГС представляет собой оболочечный вирус, содержащий плюс-цепь РНК, принадлежащий к семейству Flaviviridae. Известны различные неструктурные белки ВГС,
такие как NS2, NS3, NS4, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B. Как полагают, NS5B представляет собой РНК-зависимую РНК-полимеразу, задействованную в репликации РНК ВГС.
[110] Некоторые варианты реализации, предложенные в настоящем описании, относятся к способам ослабления и/или лечения инфекции ВГС, которые могут включать приведение в контакт клетки, инфицированной ВГС, с эффективным количеством одного или более соединений, описанных в настоящей заявке (таких как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), или фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений, описанных в настоящей заявке (таких как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения). Другие варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к применению одного или более соединений, описанных в настоящей заявке (таких как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), для получения лекарственного средства для ослабления и/или лечения инфекции ВГС, которое может включать приведение в контакт клетки, инфицированной ВГС, с эффективным количеством указанного(-ых) соединения(-ий). Другие варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся в одному или более соединениям, описанным в настоящей заявке (таким как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), которые можно применять для ослабления и/или лечения инфекции ВГС путем приведения в контакт клетки, инфицированной ВГС, с эффективным количеством указанного(-ых) соединения(-ий).
[111] Некоторые варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к способу ингибирования активности NS5B полимеразы, который может включать приведение в контакт клетки, инфицированной вирусом гепатита С, с эффективным количеством соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения. Некоторые варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к способу ингибирования активности полимеразы NS5B, который может включать введение субъекту, инфицированному вирусом гепатита С, эффективного количества соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения может ингибировать РНК-зависимую РНК-полимеразу и, таким образом, подавлять репликацию РНК ВГС. В некоторых вариантах реализации соединение формулы
(I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения может ингибировать полимеразу ВГС (например, NS5B полимеразу).
[112] Некоторые варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к способу лечения состояния, выбранного из фиброза печени, цирроза печени и рака печени, у субъекта, страдающего от одного или более вышеуказанных состояний печени, который может включать введение субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанного(-ой) в настоящей заявке (например, соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения), где состояние печени вызвано инфекцией ВГС. Некоторые варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к способу улучшения функции печени у субъекта, имеющего инфекцию ВГС, который может включать введение субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанного(-ой) в настоящей заявке (например, соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения). Также подразумевается способ снижения или устранения дополнительного повреждения печени, вызванного вирусом, у субъекта, имеющего инфекцию ВГС, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке (например, соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения). В некоторых вариантах реализации указанный способ может включать замедление или остановку прогрессирования заболевания печени. В других вариантах реализации течение заболевания можно обращать вспять, при этом подразумевается стабилизация или улучшение функции печени. В некоторых вариантах реализации можно лечить фиброз печени, цирроз печени и/или рак печени; можно улучшать функцию печени; можно снижать или устранять повреждение печени, вызванное вирусом; можно замедлять или останавливать прогрессирование заболевания печени; можно обращать вспять течение заболевания печени, и/или можно улучшать или поддерживать функцию печени путем приведения в контакт клетки, инфицированной вирусом гепатита С, с эффективным количеством соединения, описанного в настоящей заявке (например, соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения).
[113] Существуют различные генотипы ВГС и различные подтипы каждого генотипа. Например, в настоящее время известно одиннадцать (от 1 до 11) основных генотипов ВГС, хотя согласно другой классификации выделяют 6 основных генотипов. Каждый из указанных генотипов разделен на подтипы (1а-1с; 2а-2с; За-ЗЬ; 4а-4е; 5а; 6а; 7а-7b; 8а-8Ь; 9а; 10а; и Па). В некоторых вариантах реализации эффективное количество
соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения или фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения, может быть эффективным для лечения по меньшей мере одного генотипа ВГС. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящей заявке (например, соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), может быть эффективным для лечения всех 11 генотипов ВГС. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящей заявке (например, соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), может быть эффективным для лечения 3 или более, 5 или более, 7 или более или 9 или более генотипов ВГС. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения может быть эффективным(-ой) в отношении более высокого количества генотипов ВГС по сравнению со стандартом здравоохранения. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения может быть более эффективным в отношении конкретного генотипа ВГС по сравнению со стандартом здравоохранения (такого как генотип 1, 2, 3, 4, 5 и/или 6).
[114] Специалистам в данной области техники известны различные индикаторы для определения эффективности способа лечения инфекции ВГС. Примеры подходящих индикаторов включают, но не ограничиваются ими, снижение вирусной нагрузки, снижение репликации вируса, снижение времени достижения сероконверсии (когда вирус не поддается обнаружению в сыворотке пациента), увеличение скорости достижения устойчивого вирусного ответа на терапию, снижение заболеваемости и смертности на основании клинических результатов, снижение скорости понижения функции печени; стабилизацию функции печени; улучшение функции печени; уменьшение уровня одного или более маркеров дисфункции печени, включая аланинтрансаминазу, аспартаттрансаминазу, общий билирубин, сопряженный билирубин, гамма-глутамилтранспептидазу и/или другие индикаторы болезненного ответа. Аналогично, успешная терапия с применением эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанного(-ой) в настоящей заявке (например, соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения), может снижать число случаев рака печени у пациентов, инфицированных ВГС.
[115] В некоторых вариантах реализации эффективное количество соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения представляет собой количество, которое является эффективным для снижения титра вируса ВГС до уровня, не поддающегося обнаружению, например, до уровня от примерно 100 до примерно 500, от примерно 50 до примерно 100, от примерно 10 до примерно 50 или от примерно 15 до примерно 25 международных единиц/мл сыворотки. В некоторых вариантах реализации эффективное количество соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения представляет собой количество, которое является эффективным для снижения вирусной нагрузки ВГС по сравнению с вирусной нагрузкой ВГС перед введением соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения, например, если вирусную нагрузку ВГС измеряют перед введением соединения формульг (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вьгшеуказанного соединения и затем после завершения схемьг лечения с применением соединения формульг (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения (например, через 1 месяц после завершения). В некоторых вариантах реализации эффективное количество соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения может представлять собой количество, которое является эффективным для снижения вирусной нагрузки ВГС до менее чем 25 международных единиц/мл сыворотки. В некоторых вариантах реализации эффективное количество соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения представляет собой количество, которое является эффективным для достижения снижения титра вируса ВГС в сыворотке субъекта, находящегося в диапазоне от примерно 1,5-log снижения до примерно 2,5-log снижения, от примерно З-log снижения до примерно 4-log снижения или более чем примерно 5-log снижения по сравнению с вирусной нагрузкой перед введением соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения. Например, вирусную нагрузку ВГС можно измерять перед введением соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения и затем после завершения схемы лечения с применением соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения (например, через 1 месяц после завершения).
[116] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения может обеспечивать по меньшей мере 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 10-, 15-, 20-, 25-, 50-, 75-, 100-кратное или более выраженное
снижение репликации вируса гепатита С у субъекта по сравнению с уровнем до начала лечения, что определено после завершения схемы лечения (например, через 1 месяц после завершения). В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения может обеспечивать снижение репликации вируса гепатита С по сравнению с уровнем до начала лечения, находящееся в диапазоне от примерно 2- до примерно 5-кратного, от примерно 10- до примерно 20-кратного, от примерно 15- до примерно 40-кратного или от примерно 50- до примерно 100-кратного. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения может обеспечивать снижение репликации вируса гепатита С, находящееся в диапазоне от 1-кратного до 1,5-log снижения, от 1,5-log до 2-log снижения, от 2-log до 2,5-log снижения, от 2,5- до З-log снижения, от З-log до 3,5-log снижения или от 3,5- до 4-log снижения репликации вируса гепатита С или более по сравнению со снижением репликации вируса гепатита С, обеспечиваемым пегилированным интерфероном в комбинации с рибавирином, которые вводят в соответствии со стандартом здравоохранения, или может обеспечивать такое же снижение, что и терапия, являющаяся стандартом здравоохранения, в течение более короткого периода времени, например, одного месяца, двух месяцев или трех месяцев по сравнению со снижением, достигаемым через шесть месяцев проведения терапии, являющейся стандартом здравоохранения, с применением рибавирина и пегилированного интерферона.
[117] В некоторых вариантах реализации эффективное количество соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения представляет собой количество, которое является эффективным для достижения устойчивого вирусного ответа, например, когда в сыворотке субъекта сохраняется не поддающийся обнаружению или по существу не поддающийся обнаружению уровень РНК ВГС (например, менее чем примерно 500, менее чем примерно 200, менее чем примерно 100, менее чем примерно 25 или менее чем примерно 15 международных единиц на миллилитр сыворотки) в течение по меньшей мере примерно одного месяца, по меньшей мере примерно двух месяцев, по меньшей мере примерно трех месяцев, по меньшей мере примерно четырех месяцев, по меньшей мере примерно пяти месяцев или по меньшей мере примерно шести месяцев после завершения терапии.
[118] В некоторых вариантах реализации эффективное количество соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения может снижать уровень маркера фиброза печени по меньшей мере примерно на 10%, по
меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55%, по меньшей мере примерно на 60%, по меньшей мере примерно на 65%, по меньшей мере примерно на 70%, по меньшей мере примерно на 75% или по меньшей примерно на 80% или более по сравнению с уровнем маркера у субъекта, у которого не проводили лечение, или у субъекта, которому вводили плацебо. Способы измерения уровня маркеров в сыворотке известны специалистам в данной области техники и включают иммунологические способы, например, иммуноферментный анализ (ELISA), радиоиммуноисследование и т.д., в которых используют антитело, специфичное к данному маркеру в сыворотке. Неограничивающий список примеров маркеров включает измерение уровня аланинаминотрансферазы (ALT), аспартатаминотрансферазы (AST), щелочной фосфатазы (ALP), гамма-глутамилтранспептидазы (GGT) и общего билирубина (TBIL) в сыворотке при помощи известных способов. В общем случае уровень ALT менее чем примерно 45 МЕ/л (международные единицы/литр), AST в диапазоне 10-34 UI/л, ALP в диапазоне 44-147 МЕ/л, GGT в диапазоне 0-51 МЕ/л, TBIL в диапазоне 0,3-1,9 мг/дл рассматривают как нормальный. В некоторых вариантах реализации эффективное количество соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения может представлять собой количество, которое является эффективным для снижения уровня ALT, AST, ALP, GGT и/или TBIL до значения, которое рассматривают как нормальное.
[119] Субъекты, у которых поставлен клинический диагноз инфекции ВГС, включают субъектов, "которым не проводили лечение" (например, субъектов, которым ранее не проводили лечение ВГС, в частности которым ранее не проводили терапию на основе ИФН-альфа и/или рибавирина), и индивидуумов, у которых предшествующее лечение ВГС было неэффективным (субъекты после "неэффективного лечения"). Субъекты после неэффективного лечения включают субъектов, у которых отсутствует ответ (т.е. субъектов, у которых отсутствовало значительное или достаточное снижение титра ВГС после предшествующего лечения ВГС ( <0,5 log МЕ/мл), например, после предшествующей монотерапии ИФН-альфа, предшествующей комбинированной терапии с использованием ИФН-альфа и рибавирина или предшествующей комбинированной терапии с использованием пегилированного ИФН-альфа и рибавирина), и субъектов с рецидивами (т.е. субъектов, которых ранее подвергали лечению ВГС, например, которым ранее проводили монотерапию с использованием ИФН-альфа, комбинированную терапию с
использованием ИФН-альфа и рибавирина или комбинированную терапию с использованием пегилированного ИФН-альфа и рибавирина, но у которых титр ВГС сначала снижался, а затем снова повышался).
[120] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения можно вводить субъекту после неэффективного лечения, страдающему от ВГС. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения можно вводить субъекту, у которого отсутствует ответ, страдающему от ВГС. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения можно вводить субъекту с рецидивами, страдающему от ВГС.
[121] По прошествии некоторого периода времени у инфекционных агентов может развиваться резистентность к одному или более терапевтическим агентам. Термин "резистентность", используемый в настоящем описании, относится к штамму вируса, у которого наблюдают отсроченный, ослабленный и/или нулевой ответ на терапевтический(-ие) агент(-ы). Например, после лечения с использованием противовирусного агента вирусная нагрузка у субъекта, инфицированного резистентным вирусом, может снижаться в меньшей степени по сравнению со снижением вирусной нагрузки у субъекта, инфицированного нерезистентным штаммом. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения можно вводить субъекту, инфицированному штаммом ВГС, который является резистентным к одному или более различным агентам против ВГС (например, к агенту, применяемому как традиционный стандарт здравоохранения). В некоторых вариантах реализации, если субъекта подвергают лечению с применением соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения, происходит отсрочка развития резистентных штаммов ВГС по сравнению с развитием штаммов ВГС, резистентных к другим лекарственным средствам против ВГС (таким как агент, применяемый как традиционный стандарт здравоохранения).
[122] В некоторых вариантах реализации эффективное количество соединения
формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения
можно вводить субъекту, которому противопоказаны другие лекарственные средства
против ВГС. Например, введение пегилированного интерферона-альфа в комбинации с
рибавирином противопоказано субъектам с гемоглобинопатией (например, с большой
талассемией, серповидноклеточной анемией) и другим субъектам, подверженным риску
развития гематологических побочных эффектов при проведении существующей терапии. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения можно обеспечивать субъекту, имеющему гиперчувствительность к интерферону и/или рибавирину.
[123] У некоторых субъектов, подвергающихся лечению ВГС, наблюдают "отскок" вирусной нагрузки. Термин "отскок вирусной нагрузки", используемый в настоящем описании, относится к устойчивому увеличению вирусной нагрузки > 0,5 log МЕ/мл свыше минимального значения перед окончанием лечения, где минимальное значение соответствует > 0,5 log МЕ/мл снижению относительно исходного уровня. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения можно вводить субъекту, у которого наблюдают отскок вирусной нагрузки, или можно применять для предотвращения указанного отскока вирусной нагрузки при использовании для лечения субъекта.
[124] Использование стандарта здравоохранения для лечения ВГС связано с несколькими побочными эффектами (нежелательными явлениями). В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения может снижать количество и/или тяжесть побочных эффектов, которые можно наблюдать у пациентов ВГС, подвергающихся лечению рибавирином и пегилированным интерфероном согласно стандарту здравоохранения. Примеры побочных эффектов включают, но не ограничиваются ими, жар, недомогание, тахикардию, озноб, головную боль, артралгию, миалгию, усталость, апатию, потерю аппетита, тошноту, рвоту, изменения восприятия, астению, сонливость, безынициативность, раздражительность, помрачение сознания, депрессию, тяжелую депрессию, суицидальное настроение, анемию, низкий уровень лейкоцитов в крови и истончение волос. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения можно обеспечивать субъекту, у которого завершили проведение терапии ВГС вследствие одного или более нежелательных эффектов или побочных эффектов, связанных с одним или более другими агентами против ВГС (например, с агентом, используемым как традиционный стандарт здравоохранения).
[125] В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящей заявке (например, соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), может ослаблять и/или излечивать инфекцию, вызванную флавивирусом. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящей
заявке (например, соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), может подавлять репликацию флавивируса.
[126] В некоторых вариантах реализации флавивирус может представлять собой вирус Западного Нила. Инфекция Западного Нила может приводить к лихорадке Западного Нила или тяжелой болезни Западного Нила (также называемой энцефалитом или менингитом Западного Нила или полиомиелитом Западного Нила). Симптомы лихорадки Западного Нила включают жар, головную боль, усталость, ломоту, тошноту, рвоту, покраснение кожи (на туловище) и отек лимфатических желез. Симптомы болезни Западного Нила включают головную боль, сильный жар, ригидность затылка, оцепенение, потерю ориентации, кому, тремор, конвульсии, мышечную слабость и паралич. Существующие способы лечения инфекции, вызванной вирусом Западного Нила, являются поддерживающими, в настоящее время вакцинация человека недоступна.
[127] В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящей заявке (например, соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), может излечивать и/или ослаблять вирус денге, такой как DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4. Инфекция вируса денге может вызывать геморрагическую лихорадку денге и/или шоковый синдром денге. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящей заявке (например, соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения), может излечивать и/или ослаблять геморрагическую лихорадку денге и/или шоковый синдром денге. Согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) число случаев заражения вирусом денге по всему миру значительно увеличилось за последние десятилетия. На настоящее время способы лечения инфекции, вызванной вирусом денге отсутствуют. Кроме того, восстановление после инфекции, вызванной одним из серотипов вируса денге, обеспечивает только частичный и временный иммунитет к другим серотипам. Последующее инфицирование другими серотипами увеличивает вероятность развития тяжелой денге (ранее известной как геморрагическая лихорадка денге). Инфекцию денге подозревают при наличии сильного жара (примерно 104°F (40°С)), сопровождающегося одним или более следующими симптомами: тяжелой головной болью, болью позади глаз, мышечной и суставной болью, тошнотой, рвотой, отеком желез и сыпью.
[128] Желтая лихорадка представляет собой острое вирусное геморрагическое
заболевание. Согласно данным ВОЗ, если не проводить лечение, то смертность
индивидуумов, имеющих желтую лихорадку тяжелой степени, составляет до 50%. По
оценкам по всему миру ежегодно фиксируется 200000 случаев желтой лихорадки, из
которых 30000 являются смертельными. Как и в случае других флавивирусов, лекарства или специфические способы лечения желтой лихорадки отсутствуют, и лечение с использованием рибавирина и интерферона является недостаточным. В некоторых вариантах реализации флавивирус может представлять собой вирус желтой лихорадки. Симптомы инфекции желтой лихорадки включают жар, мышечную боль с выраженной болью в спине, головную боль, озноб, потерю аппетита, тошноту, рвоту, разлитие желчи и кровотечение (например, из рта, носа, глаз и/или желудка).
[129] В других вариантах реализации флавивирус может представлять собой вирус энцефалита рода флавивирусов. Примеры вирусов энцефалита включают, но не ограничиваются ими, вирус японского энцефалита, вирус энцефалита Сент-Луис и клещевой энцефалит. Вирусный энцефалит вызывает воспаление мозга и/или оболочки головного мозга. Симптомы включают сильный жар, головную боль, чувствительность к свету, ригидность мышц шеи и спины, рвоту, помрачение сознания, судороги, паралич и кому. Специфические способы лечения инфекции энцефалита, такой как японский энцефалит, энцефалит Сент-Луис и клещевой энцефалит, отсутствуют.
[130] Специалистам в данной области техники известны различные показатели для определения эффективности способа лечения вирусной инфекции, вызванной пикорнавирусом и/или Flaviviridae. Примеры подходящих показателей включают, но не ограничиваются ими, снижение вирусной нагрузки, снижение репликации вируса, снижение времени достижения сероконверсии (вирус не поддается обнаружению в сыворотке пациента), снижение заболеваемости или смертности согласно клиническим результатам, и/или другой(-ие) показатель(-и) ответа на заболевание. Дополнительные показатели включают один или более показателей здоровья, связанных с общим качеством жизни, таких как пониженная продолжительность болезни, пониженная тяжесть болезни, пониженное время возвращения к нормальному состоянию и нормальной активности и пониженное время ослабления одного или более симптомов. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения может приводить к снижению, ослаблению или получению позитивного значения одного или более из вышеуказанных показателей по сравнению с субъектом, которому вводят стандарт здравоохранения (для ВГС), или субъектом, которому лечение не проводили (пикорнавирус и другие инфекции Flaviviridae помимо ВГС). Эффекты/симптомы инфекции, вызванной пикорнавирусом, описаны в настоящей заявке и включают, но не ограничиваются ими, жар, волдыри, сыпь, менингит, конъюнктивит, острый геморрагический конъюнктивит (ОГК), боль в горле, заложенность
носа, ринорею, чихание, кашель, потерю аппетита, мышечные боли, головную боль, усталость, тошноту, рвоту, разлитие желчи, энцефалит, герпетическую ангину, миокардит, перикардит, менингит, болезнь Борнхольма, миалгию, заложенность носа, мышечную слабость потерю аппетита, жар, рвоту, боль в животе, желудочно-кишечный дискомфорт, черную мочу и мышечную боль. Эффекты/симптомы инфекции, вызванной вирусом Flaviviridae, также описаны в настоящей заявке.
[131] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения может приводить к снижению продолжительности и/или тяжести одного или более симптомов, связанных с вирусной инфекцией, вызванной пикорнавирусом или вирусом Flaviviridae, по сравнению с субъектом, которому вводят стандарт здравоохранения (для ВГС), или субъектом, которому лечение не проводили (для пикорнавируса и другой инфекции Flaviviridae помимо ВГС). В таблице 1 приведены некоторые варианты реализации улучшения в процентах, достигаемого при применении соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения по сравнению со стандартом здравоохранения (для ВГС) или субъектом, которому лечение не проводили (для пикорнавируса и другой инфекции Flaviviridae помимо ВГС). Примеры включают следующее: в некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения обеспечивает долю субъектов, у которых отсутствует ответ, которая на 10% ниже по сравнению с количеством субъектов, у которых отсутствует ответ, после введения стандарта здравоохранения для ВГС; в некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения приводит к снижению продолжительности заболевания от примерно 10% до примерно 30% по сравнению с продолжительностью заболевания, ожидаемой у субъекта, которому не проводили лечение от инфекции, вызванной вирусом желтой лихорадки; и в некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль приводит к снижению тяжести симптома (такого как один из тех, что описан в настоящей заявке) на 25% по сравнению с тяжестью того же симптома у субъекта, которому не проводили лечение инфекции, вызванной вирусом денге. Способы количественной оценки тяжести побочного эффекта и/или симптома известны специалистам в данной области техники.
Таблица 1
Доля субъектов, у которых отсутств. ответ
Доля субъектов с рецидивами
Доля резистент. штаммов
Доля отскока вирусной нагрузки
Число побочных эффектов
Тяжесть побочн. эфф.
ниже на 10%
ниже на 10%
ниже на 10%
ниже на 10%
ниже на 10%
ниже на 10%
ниже на 25%
ниже на 25%
ниже на 25%
ниже на 25%
ниже на 25%
ниже на 25%
ниже на 40%
ниже на 40%
ниже на 40%
ниже на 40%
ниже на 40%
ниже на 40%
ниже на 50%
ниже на 50%
ниже на 50%
ниже на 50%
ниже на 50%
ниже на 50%
ниже на 60%
ниже на 60%
ниже на 60%
ниже на 60%
ниже на 60%
ниже на 60%
ниже на 70%
ниже на 70%
ниже на 70%
ниже на 70%
ниже на 70%
ниже на 70%
ниже на 80%
ниже на 80%
ниже на 80%
ниже на 80%
ниже на 80%
ниже на 80%
ниже на 90%
ниже на 90%
ниже на 90%
ниже на 90%
ниже на 90%
ниже на 90%
ниже на
примерно
10%-
примерно
30%
ниже на
примерно
10%-
примерно
30%
ниже на
примерно
10%-
примерно
30%
ниже на
примерно
10%-
примерно
30%
ниже на
примерно
10%-
примерно
30%
ниже на
примерно
10%-
примерно
30%
ниже на примерно 20% -примерно 50%
ниже на примерно 20% -примерно 50%
ниже на примерно 20% -примерно 50%
ниже на примерно 20% -примерно 50%
ниже на примерно 20% -примерно 50%
ниже на примерно 20% -примерно 50%
ниже на примерно 30% -примерно 70%
ниже на примерно 30% -примерно 70%
ниже на примерно 30% -примерно 70%
ниже на примерно 30% -примерно 70%
ниже на примерно 30% -примерно 70%
ниже на примерно 30% -примерно 70%
ниже на примерно 20% -примерно 80%
ниже на примерно 20% -примерно 80%
ниже на примерно 20% -примерно 80%
ниже на примерно 20% -примерно 80%
ниже на примерно 20% -примерно 80%
ниже на примерно 20% -примерно 80%
Продолжит, болезни
Продолжит, болезни
Продолжит, болезни
Тяжесть
симптома
(симптомов)
Тяжесть
симптома
(симптомов)
Тяжесть
симптома
(симптомов)
ниже на 10%
ниже на 60%
ниже на
примерно
10%-
примерно
30%
ниже на 10%
ниже на 60%
ниже на
примерно
10%-
примерно
30%
ниже на 25%
ниже на 70%
ниже на примерно 20% -примерно 50%
ниже на 25%
ниже на 70%
ниже на примерно 20% -примерно 50%
ниже на 40%
ниже на 80%
ниже на примерно 30% -примерно 70%
ниже на 40%
ниже на 80%
ниже на примерно 30% -примерно 70%
Доля субъектов, у которых отсутств. ответ
Доля субъектов с рецидивами
Доля резистент. штаммов
Доля отскока вирусной нагрузки
Число побочных эффектов
Тяжесть побочн. эфф.
ниже на 50%
ниже на 90%
ниже на примерно 20% -примерно 80%
ниже на 50%
ниже на 90%
ниже на примерно 20% -примерно 80%
[132] В некоторых вариантах реализации соединение может представлять собой соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения, где R1A представляет собой водород. В других вариантах реализации соединение может представлять собой соединение формулы (I) и/или (II), где соединение формулы (I) и/или (II) представляет собой моно-, ди- или трифосфат или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанных соединений. В других вариантах реализации соединение может представлять собой соединений формулы (I) и/или (II), где соединение формулы (I) и/или (II) представляет собой тиомонофосфат, альфа-тиодифосфат или альфа-тиотрифосфат или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанных соединений. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения, которое(-ую) можно применять для ослабления и/или лечения инфекции, вызванной пикорнавирусом, и/или подавления репликации пикорнавируса, может представлять собой любой вариант реализации, предложенный в любом из вариантов реализации, описанных в абзацах [0173]-[0291].
[133] Согласно настоящему описанию "субъект" относится к животному, которое является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. "Животное" включает хладно- и тепло-кровных позвоночных и беспозвоночных, таких как рыбы, моллюски, рептилии и, в частности, млекопитающие. "Млекопитающее" включает без ограничений мышей, крыс, кроликов, морских свинок, собак, кошек, овец, коз, коров, лошадей, приматов, таких как мартышки, шимпанзе и гориллы, и в частности, человек. В некоторых вариантах реализации субъект представляет собой человека.
[134] Согласно настоящему описанию термины "лечение", "способ лечения", "терапевтический" или "терапия" необязательно обозначают полное исцеление или устранение заболевания или состояния. Любое ослабление каких-либо нежелательных признаков или симптомов заболевания или состояния в какой-либо степени можно
рассматривать как лечение и/или терапию. Кроме того, лечение может включать действия, которые могут ухудшать общее самочувствие или внешний вид пациента.
[135] Термины "терапевтически эффективное количество" и "эффективное количество" используют для определения количества активного соединения или фармацевтического агента, которое обеспечивает показанный биологический или медицинский ответ. Например, эффективное количество соединения может представлять собой количество, необходимое для предотвращения, ослабления или облегчения симптомов заболевания или продления срока выживания субъекта, подвергающегося лечению. Указанный ответ может происходить в ткани, организме, у животного или человека и включает ослабление признаков или симптомов заболевания, подвергающегося лечению. Определение эффективного количества находится в рамках компетенции специалистов в данной области техники с учетом описания, предложенного в настоящей заявке. Эффективное количество соединений, предложенных в настоящем описании, требуемых для введения дозы, зависит от способа введения, типа животного, включая человека, подвергающегося лечению, и физических характеристик конкретного рассматриваемого животного. Дозу можно регулировать для достижения желаемого эффекта, но при этом она зависит от таких факторов, как масса, рацион, сопутствующее введение лекарственных средств и другие факторы, известные специалистам в области медицины.
[136] Специалистам в данной области техники должно быть известно, что подходящая вводимая дозировка in vivo и конкретный способ введения могут быть различными в зависимости от возраста, массы, тяжести поражения и вида млекопитающего, подвергающегося лечению, конкретных применяемых соединений и конкретного применения, для которого используют указанные соединения. Специалисты в данной области могут определять эффективные дозировки, то есть дозировки, достаточные для достижения желаемого результата, при помощи традиционных способов, например, клинических испытаний на человеке и исследований in vitro.
[137] Дозировка может изменяться в широком диапазоне в зависимости от
желаемых эффектов и терапевтического показания. В качестве альтернативы дозировки
можно рассчитывать на основании площади поверхности тела пациента, что известно
специалистам в данной области техники. Несмотря на то, что точную дозировку
определяют в зависимости от конкретного лекарственного средства, в большинстве случаев
можно делать некоторые обобщения, касающиеся дозировки. Схема ежедневного введения
пациенту, представляющему собой взрослого человека, например, может включать
пероральное введение дозы, содержащей от 0,01 мг до 3000 мг каждого активного ингредиента, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, например, от 5 до 200 мг. Дозировка может быть однократной или включать группу из двух или более дозировок, которые вводят в течение одного или более дней, в зависимости от требований субъекта. В некоторых вариантах реализации соединения вводят в составе непрерывной терапии, например, в течение недели или более или в течение нескольких месяцев или лет. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения можно вводить реже по сравнению с введением агента в соответствии со стандартом образования. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения можно вводить один раз в день. Например, соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения можно вводить один раз в день субъекту, страдающему от инфекции ВГС. В некоторых вариантах реализации общая продолжительность схемы лечения с применением соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения может быть более низкой по сравнению с общей продолжительностью схемы лечения в соответствии со стандартом здравоохранения.
[138] В случаях, где по меньшей мере для некоторого состояния человека установлена дозировка соединения, можно применять такую же дозировку или дозировки, составляющие от примерно 0,1% до 500%, более предпочтительно от примерно 25% до 250% от установленной дозировки для введения человеку. Если дозировка для человека не установлена, как в случае новых фармацевтических композиций, подходящую для человека дозировку можно рассчитывать на основании значений ED50 или Ш50 или других соответствующих показателей, полученных в исследованиях in vitro или in vivo, в частности в исследованиях токсичности и исследованиях эффективности на животных.
[139] В случаях введения фармацевтически приемлемой соли дозировки можно рассчитывать в пересчете на количество свободного основания. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что в определенных ситуациях может быть необходимым введение соединений, предложенных в настоящей заявке, в количестве, которое превышает или даже значительно превышает вышеуказанный предпочтительный диапазон дозировок, для эффективного или интенсивного лечения особенно агрессивных заболеваний или инфекций.
[140] Вводимое количество и интервал между введениями можно регулировать
по отдельности для обеспечения уровня активного фрагмента в плазме, который является
достаточным для поддержания модулирующего действия или минимальной эффективной концентрации (МЭК). МЭК может быть различной для каждого соединения, но оценку можно проводить на основании данных in vitro. Дозировки, необходимые для достижения МЭК, зависят от характеристик индивидуума и способа введения. Тем не менее, для определения концентрации в плазме можно использовать исследования ВЭЖХ или биоисследования. Интервал между введениями также можно определять при помощи значения МЭК. Композиции следует вводить согласно схеме, которая позволяет поддерживать уровень в плазме, превышающий МЭК, в течение 10-90% времени, предпочтительно 30-90% и наиболее предпочтительно 50-90%. В случае местного введения или селективного захвата эффективная местная концентрация лекарственного средства может быть не связана с концентрацией в плазме.
[141] Следует отметить, что лечащему врачу известны способы и время прекращения, прерывания или регулирования введения, связанного с токсичностью или дисфункцией органов. И наоборот, лечащий врач также может регулировать способ лечения посредством повышения дозировки, если клинический ответ является недостаточным (за исключением токсичности). Величина вводимой дозы для борьбы с данным нарушением может быть различной в зависимости от тяжести состояния, подвергающегося лечению, и способа введения. Тяжесть состояния, например, можно оценивать в некоторой степени при помощи стандартных способов прогностической оценки. Кроме того, доза и возможно частота введения доз также могут изменяться в зависимости от возраста, массы тела и ответа конкретного пациента. Рассуждения, схожие с теми, что обсуждались выше, могут распространяться и на ветеринарную медицину.
[142] При помощи известных способов можно проводить оценку эффективности и токсичности соединений, предложенных в настоящем описании. Например, токсические свойства конкретного соединения или подгруппы соединений, содержащих определенные общие химические фрагменты, можно устанавливать путем определения токсичности in vivo в отношении клеточной линии, такой как клеточная линия млекопитающего, предпочтительно человека. Результаты указанных исследований, как правило, позволяют предсказывать токсичность у животных, таких как млекопитающее и в частности человек. В качестве альтернативы при помощи известных способов можно определять токсичность конкретных соединений на модели с использованием животных, таких как мыши, крысы, кролики или мартышки. Эффективность конкретного соединения можно устанавливать при помощи нескольких известных способов, таких как способы in vitro, животные модели или клинические испытания на человеке. При выборе модели для определения эффективности
специалисты в данной области техники могут руководствоваться уровнем техники, что позволяет отобрать соответствующую модель, дозу, способ и/или схему введения.
[143] Согласно настоящему описанию соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения может содержать фрагмент(-ы), который(-е) нейтрализует(-ют) заряд фосфата или тиофосфата. Нейтрализация заряда фосфата или тиофосфата может улучшать проницаемость через клеточную мембрану за счет увеличения липофильности соединения. После всасывания и захвата внутрь клетки группы, присоединенные к атому фосфора, могут быть легко удалены под действием эстераз, протеаз и/или других ферментов. В некоторых вариантах реализации группы, присоединенные к атому фосфора, могут быть удалены посредством простого гидролиза. Внутри клетки высвобождаемый таким образом фосфат может подвергаться метаболизму под действием клеточных ферментов с образованием дифосфата или активного трифосфата. Аналогично, тиофосфат может подвергаться метаболизму с образованием альфа-тиодифосфата или альфа-тиотрифосфата. Кроме того, в некоторых вариантах реализации изменение заместителей в соединении, описанном в настоящей заявке, таком как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения, может способствовать сохранению эффективности указанного соединения за счет снижения нежелательных эффектов, таких как изомеризация.
[144] В некоторых вариантах реализации фосфорилирование тиомонофосфата соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения может быть стереоселективным. Например, тиомонофосфат соединения формулы (I) и/или (II) может фосфорилироваться с образованием альфа-тиодифосфатного и/или альфа-тиотрифосфатного соединения, которое может быть обогащено (R)- или (S)-диастереомером, если рассматривать атом фосфора в положении 5'-0. Например, альфа-тиодифосфатное и/или альфа-тиотрифосфатное соединение, имеющее одну из (R)- и (S)-конфигураций, если рассматривать атом фосфора в положении 5'-0, может присутствовать в количестве > 50%, > 75%, > 90%, > 95% или > 99% по сравнению с количеством соединения, имеющего другую конфигурацию, выбранную из (К)- или (5)-, если рассматривать атом фосфора в положении 5'-0. В некоторых вариантах реализации фосфорилирование соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения может обеспечивать образование соединения, имеющего (^-конфигурацию, если рассматривать атом фосфора в положении 5'-0. В некоторых вариантах реализации фосфорилирование соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой
соли вышеуказанного соединения может обеспечивать образование соединения, имеющего (^-конфигурацию, если рассматривать атом фосфора в положении 5'-0.
[145] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения может действовать как агент обрыва цепи при синтезе РНК. Например, соединения формулы (I) и/или (II) могут содержать такой фрагмент при атоме углерода в положении 2', что при встраивании соединения в цепь РНК дальнейший рост цепи не происходит. Например, соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения может содержать модификацию при атоме углерода в положении 2', отличную от водорода, такую как необязательно замещенный Ci-б алкил, необязательно замещенный Сг-б алкенил или необязательно замещенный С2-6 алкинил.
[146] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения может иметь повышенную метаболическую стабильность и/или стабильность в плазме. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения может быть более устойчивым(-ой) к гидролизу и/или более устойчивым(-ой) к превращениям под действием ферментов. Например, соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения может иметь повышенную метаболическую стабильность, повышенную стабильность в плазме, повышенную стойкость к гидролизу и/или повышенную стойкость к превращениям под действием ферментов по сравнению с соединением, которое имеет идентичную структуру, но в котором О Представляет собой ОН, каждый RA, R2A, R5A, Ral и Ra2 представляет собой водород, и каждый R3A и R4A представляет собой ОН. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения может иметь улучшенные свойства. Неограничивающий список типовых свойств включает, но не ограничивается ими, увеличенный биологический период полувыведения, увеличенную биодоступность, увеличенную активность, продолжительный ответ in vivo, увеличение интервала между введением доз, снижение вводимых количеств, пониженную цитотоксичность, снижение количества, требуемого для лечения болезненных состояний, снижение вирусной нагрузки, снижение времени достижения сероконверсии (т.е. времени, когда вирус не поддается обнаружению в сыворотке пациента), увеличение устойчивого вирусного ответа, снижение заболеваемости и смертности согласно клиническим результатам, улучшение соблюдения субъектом схемы лечения, облегчение состояний печени (таких как фиброз печени, цирроз печени и/или рак
печени) и совместимость с другими лекарственными средствами. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения может иметь биологический период полувыведения, составляющий более 24 часов. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения может иметь более продолжительный биологический период полувыведения по сравнению с соединением, которое имеет идентичную структуру, но в котором О1 представляет собой ОН, каждый RA, R2A, R5A, Ral и R32 представляет собой водород, и каждый R3A и R4A представляет собой ОН. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения может иметь более высокую противовирусную активность по сравнению с соединением, которое имеет идентичную структуру, но в котором О1 представляет собой ОН, каждый RA, R2A, R5A, Ral и R32 представляет собой водород, и каждый R3A и R4A представляет собой ОН.
[147] Кроме того, в некоторых вариантах реализации наличие фрагмента(-ов), который(-ые) нейтрализует(-ют) заряд фосфата или трифосфата, может увеличивать стабильность соединения за счет подавления его разложения. Также, в некоторых вариантах реализации наличие фрагмента(-ов), который(-ые) нейтрализует(-ют) заряд фосфата или тиофосфата, может увеличивать устойчивость соединения к расщеплению in vivo и обеспечивать продолжительную увеличенную эффективность. В некоторых вариантах реализации фрагмент(-ы), который(-ые) нейтрализует(-ют) заряд фосфата или тиофосфата, может(-гут) увеличивать проницаемость соединения формулы (I) и/или (II) через клеточную мембрану за счет того, что соединение становится более липофильным. В некоторых вариантах реализации фрагмент(-ы), который(-ые) нейтрализует(-ют) заряд фосфата или тиофосфата, может(-гут) обеспечивать улучшенную пероральную биодоступность, улучшенную стабильность в водной среде и/или пониженный риск токсичности, связанной с побочными продуктами. В некоторых вариантах реализации, для сравнения, соединение формулы (I) и/или (II) можно сравнивать с соединением, которое имеет идентичную структуру, но в котором О1 представляет собой ОН, каждый RA, R2A, R5A, Ral и Ra2 представляет собой водород, и каждый R3A и R4A представляет собой ОН.
Комбинированная терапия
[148] В некоторых вариантах реализации соединения, предложенные в
настоящем описании, такие как соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически
приемлемая соль вышеуказанного соединения, или фармацевтическую композицию,
содержащую соединение, описанное в настоящем описании или его фармацевтически
приемлемую соль, можно применять в комбинации с одним или более дополнительными агентами для лечения, ослабления и/или подавления вирусной инфекции, вызванной пикорнавирусом и/или Flaviviridae.
[149] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения можно вводить совместно с одним или более дополнительными агентами в составе одной фармацевтической композиции. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения можно вводить совместно с одним или более дополнительными агентами в составе двух или более отдельных фармацевтических композиций. Например, соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения можно вводить в составе одной фармацевтической композиции, и по меньшей мере один из дополнительных агентов можно вводить в составе второй фармацевтической композиции. Если применяют по меньшей мере два дополнительных агента, то один или более дополнительных агентов может входить в состав первой фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения, и по меньшей мере один другой дополнительный агент может входить в состав второй фармацевтической композиции.
[150] Вводимое(-ые) количество(-а) и схема(-ы) введения с применением соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения, с одним или более дополнительными агентами известны специалистам в данной области техники. Например, при проведении традиционной терапии в соответствии со стандартом здравоохранения с применением известных в данной области техники дозируемых количеств и схем введения соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения, можно вводить в дополнение к указанной терапии или вместо одного из агентов комбинированной терапии с применением эффективных количеств и протоколов введения, описанных в настоящей заявке.
[151] Порядок введения соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически
приемлемой соли вышеуказанного соединения и одного или более дополнительных агентов
может быть различным. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или
(II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения можно вводить перед всеми дополнительными агентами. В других вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения можно вводить по меньшей мере перед одним дополнительным агентом. В других вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения можно вводить одновременно с одним или более дополнительными агентами. В других вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения можно вводить по меньшей мере после одного дополнительного агента. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения можно вводить после введения всех дополнительных агентов.
[152] В некоторых вариантах реализации комбинация соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения с одним или более дополнительными агентами может обеспечивать аддитивное действие. В некоторых вариантах реализации комбинация соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения с одним или более дополнительными агентами может обеспечивать синергическое действие. В некоторых вариантах реализации комбинация соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения с одним или более дополнительными агентами может обеспечивать сильное синергическое действие. В некоторых вариантах реализации комбинация соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения с одним или более дополнительными агентами не является антагонистической.
[153] Согласно настоящему описанию термин "антагонистический" означает, что активность комбинации соединений ниже по сравнению с суммой активностей соединений, применяемых в комбинации, если активность каждого соединения определяют по отдельности (т.е. как для отдельного соединения). Согласно настоящему описанию термин "синергическое действие" означает, что активность комбинации соединений превышает сумму активностей соединений, применяемых в комбинации, если активность каждого соединения определяют по отдельности. Согласно настоящему описанию термин "аддитивное действие" означает, что активность комбинации соединений примерно равна сумме активностей соединений, применяемых в комбинации, если активность каждого соединения определяют по отдельности.
[154] Возможным преимуществом применения соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения в комбинации с одним или более дополнительными агентами может являться снижение требуемого(-ых) количества(-ств) одного или более дополнительных агентов, которое(-ые) является(-ются) эффективным(-и) для лечения болезненного состояния, предложенного в настоящем описании (например, вирусной инфекции, вызванной пикорнавирусом и/или Flaviviridae), по сравнению с количеством, требуемым для достижения такого же терапевтического результата при введении одного или более дополнительных агентов без соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения. Например, в случае лечения ВГС количество соединения, приведенного на фигурах 1-9 (включая его фармацевтически приемлемые соли), может быть ниже по сравнению с количеством соединения, приведенного на фигурах 1-9 (включая его фармацевтически приемлемые соли), требуемым для достижения такого же снижения вирусной нагрузки при введении в качестве монотерапии. Другим возможным преимуществом применения соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения в комбинации с одним или более дополнительными агентами является то, что применение двух или более соединений, имеющих различные механизмы действия, может создавать повышенный барьер для развития резистентных штаммов вируса по сравнению с введением соединения в качестве монотерапии.
[155] Дополнительные преимущества применения соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения в комбинации с одним или более дополнительными агентами могут включать незначительную перекрестную резистентность к соединению формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения и одному или более дополнительным агентам или ее отсутствие; различные способы удаления соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения и одного или более дополнительных агентов; незначительно перекрывающиеся или не перекрывающиеся профили токсичности соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения и одного или более дополнительных агентов; незначительное действие в отношении цитохрома Р450 или его отсутствие; незначительное фармакокинетическое взаимодействие соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения и одного или более дополнительных агентов или его отсутствие; увеличение доли субъектов, у которых достигается устойчивый вирусный ответ, по сравнению с введением соединения в
качестве монотерапии, и/или снижение продолжительности лечения, требуемой для достижения устойчивого вирусного ответа, по сравнению с введением соединения в качестве монотерапии.
[156] В случае лечения вирусной инфекции, вызванной пикорнавирусом и/или Flaviviridae, отличающейся от ВГС, примеры дополнительных агентов, которые можно применять в комбинации с соединением формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой солью вышеуказанного соединения или с фармацевтической композицией, содержащей соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения, включают, но не ограничиваются ими, рибавирин и интерферон (включая те, что описаны в настоящей заявке).
[157] В случае лечения ВГС примеры дополнительных агентов, которые можно применять в комбинации с соединением формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой солью вышеуказанного соединения, или с фармацевтической композицией, содержащей соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения, включают, но не ограничиваются ими, агенты, используемые в настоящее время в соответствии со стандартом здравоохранения для лечения ВГС, ингибиторы протеазы ВГС, ингибиторы полимеразы ВГС, ингибиторы NS5A, другие противовирусные соединения, соединения формулы (АА) (включая фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (АА) или его фармацевтически приемлемую соль), соединения формулы (ВВ) (включая фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (ВВ) или его фармацевтически приемлемую соль), соединения формулы (СС) (включая фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (СС) или его фармацевтически приемлемую соль) и/или их комбинации. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения, можно применять совместно с одним, двумя, тремя или более дополнительными агентами, описанными в настоящей заявке. Неограничивающий список примеров комбинаций соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения, приведен в таблицах А, В, С, D и Е.
[158] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения, можно применять в комбинации с агентом(-ами), применяемым(-и) в настоящее время в традиционной терапии в соответствии со стандартом здравоохранения. Например, в случае лечения ВГС соединение, предложенное в настоящем описании, можно применять в комбинации с пегилированным интерфероном альфа-2а (торговая марка PEGASYS(r)) и рибавирином, пегилированным интерфероном альфа-2Ь (торговая марка PEG-INTRON(r)) и рибавирином, пегилированным интерфероном альфа-2а, пегилированным интерфероном альфа-2Ь или рибавирином.
[159] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения, можно применять как заменитель для агента, применяемого в настоящее время в традиционной терапии в соответствии со стандартом здравоохранения. Например, в случае лечения ВГС соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения, можно применять вместо рибавирина.
[160] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения, можно применять в комбинации с интерфероном, таким как пегилированный интерферон. Примеры подходящих интерферонов включают, но не ограничиваются ими, пегилированный интерферон альфа-2а (торговая марка PEGASYS(r)), пегилированный интерферон альфа-2Ь (торговая марка PEG-INTRON(r)), интерферон альфакон-1 (торговая марка INFERGEN(r)), пегилированный интерферон лямбда и/или их комбинацию.
[161] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или
фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения или фармацевтическую
композицию, содержащую соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически
приемлемую соль вышеуказанного соединения, можно применять в комбинации с
ингибитором протеазы ВГС. Неограничивающий список типовых ингибиторов протеазы ВГС включает: VX-950 (TELAPREVIR(r)), МК-5172, АВТ-450, BILN-2061, BI-201335, BMS-650032, SCH 503034 (BOCEPREVIR(r)), GS-9256, GS-9451, ШХ-320, АСН-1625, АСН-2684, ТМС-435, ITMN-191 (DANOPREVIR(r)) и/или их комбинацию. Дополнительные ингибиторы протеазы ВГС, подходящие для применения в комбинации с соединением формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой солью вышеуказанного соединения или фармацевтической композицией, содержащей соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения, включают VP-19744, PSI-879, VCH-759/VX-759, HCV-371, ШХ-375, GL-60667, JTK-109, PSI-6130, R1479, R-1626, R-7182, МК-0608, INX-8014, INX-8018, А-848837, А-837093, BILB-1941, VCH-916, VCH-716, GSK-71185, GSK-625433, XTL-2125 и агенты, раскрытые в публикации РСТ WO 2012/142085, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки в части, касающейся описания ингибиторов протеазы ВГС, ингибиторов полимеразы ВГС и ингибиторов NS5A. Неограничивающий список ингибиторов протеазы ВГС включает соединения, приведенные под номерами 1001-1016 на фигуре 1.
[162] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения, можно применять в комбинации с ингибитором полимеразы ВГС. В некоторых вариантах реализации ингибитор полимеразы ВГС может представлять собой нуклеозидный ингибитор. В других вариантах реализации ингибитор полимеразы ВГС может представлять собой ненуклеозидный ингибитор. Примеры подходящих нуклеозидных ингибиторов включают, но не ограничиваются ими, RG7128, PSI-7851, PSI-7977, INX-189, PSI-352938, PSI-661, 4'-азидоуридин (включая известные пролекарства 4'-азидоуридина), GS-6620, ШХ-184 и ТМС649128 и/или их комбинации. Неограничивающий список типовых нуклеозидных ингибиторов включает соединения, приведенные под номерами 2001-2012 на фигуре 2. Примеры подходящих ненуклеозидных ингибиторов включают, но не ограничиваются ими, АВТ-333, ANA-598, VX-222, HCV-796, BI-207127, GS-9190, PF-00868554 (FILIBUVIR(r)), VX-497 и/или их комбинации. Неограничивающий список типовых ненуклеозидных ингибиторов включает соединения, приведенные под номерами 3001-3014 на фигуре 3. Дополнительные ингибиторы полимеразы ВГС, подходящие для применения в комбинации с соединением формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой солью вышеуказанного соединения или фармацевтической композицией, содержащей соединение формулы (I)
и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения, включают VX-500, VX-813, VBY-376, ТМС-435350, EZ-058, EZ-063, GS-9132, АСН-1095, ШХ-136, ШХ-316, ITMN-8356, ITMN-8347, ITMN-8096, ITMN-7587, VX-985 и агенты, раскрытые в публикации РСТ WO 2012/142085.
[163] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения, можно применять в комбинации с ингибитором NS5A. Примеры ингибиторов NS5A включают BMS-790052, PPI-461, АСН-2928, GS-5885, BMS-824393 и/или их комбинации. Неограничивающий список типовых ингибиторов NS5A включает соединения, приведенные под номерами 4001-4012 на фигуре 4. Дополнительные ингибиторы NS5A, подходящие для применения в комбинации с соединением формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой солью вышеуказанного соединения или фармацевтической композицией, содержащей соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения, включают А-832, PPI-1301 и агенты, раскрытые в публикации РСТ WO 2012/142085.
[164] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения, можно применять в комбинации с другими противовирусными соединениями. Примеры других противовирусных соединений включают, но не ограничиваются ими, Debio-025, ингибитор МЖ-122 (например, миравирсен (SPC3649)), циклоспорин А и/или их комбинации. Неограничивающий список типовых других противовирусных соединений включает соединения, приведенные под номерами 5001-5011 на фигуре 5.
[165] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения, можно применять в комбинации с соединением формулы (АА) или его фармацевтически приемлемой солью или фармацевтической композицией, содержащей соединение формулы (АА) или его фармацевтически приемлемую соль (см. опубликованную заявку на патент США
№2013/0164261 А1, поданную 20 декабря 2012 года, содержание которой включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки):
r2AAQ р-0.
31АА
> 1АА
Hi iH
"ЗА/ \4AA
Формула (АА)
где: BAA1 может представлять собой необязательно замещенное гетероциклическое основание или необязательно замещенное гетероциклическое основание, содержащее защищенную аминогруппу; RAA1 может быть выбран из О", ОН, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом N, и необязательно замещенного сложноэфирного производного аминокислоты, присоединенного через атом N; RAA2 может отсутствовать или выбран из водорода, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила и
RAA80_jj_
¦О-Р-
OR'
причем RAAb, RAA/ и RAA8 независимо могут отсутствовать или представляют собой водород, и пАА может быть равен 0 или 1; при условии, что если RAA1 представляет собой О" или ОН, то RAA2 отсутствует, представляет собой водород или
RAA80_p_
•о-Р-
; R может быть выбран из водорода, галогена, -OR
АА9
-OC(=0)RAA1°; RAA4 может быть выбран из галогена, -ORAAU и -OC(=0)RAA12; или RAA3 и RAA4 оба могут представлять собой атом кислорода и объединены друг с другом посредством карбонильной группы; RAA5 может быть выбран из необязательно замещенного Сг-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила, необязательно замещенного С2-6 алкинила и необязательно замещенного Сз-б циклоалкила; или RAA4 и RAA5, взятые вместе, могут образовывать -(Ci-б алкил)-0- или -0-(Ci-6 алкил)-; RAA9 и R^11 могут независимо представлять собой водород или необязательно замещенный Ci-б алкил; и RAA1° и R^12 могут независимо представлять собой необязательно замещенный Ci-б алкил или необязательно замещенный Сз-б циклоалкил. Неограничивающий список типовых соединений формулы (АА) включает соединения, приведенные под номерами 7000-7027 на фигуре 7.
[166] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения, можно применять в комбинации с соединением формулы (ВВ) или его фармацевтически приемлемой солью или фармацевтической композицией, содержащей соединение формулы (ВВ) или его фармацевтически приемлемую соль (см. опубликованную заявку на патент США №2012/0165286, опубликованную 28 июня 2012 года, содержание которой включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки):
Формула (ВВ)
где В может представлять собой необязательно замещенное гетероциклическое основание или необязательно замещенное гетероциклическое основание, содержащее защищенную аминогруппу; Хвв может представлять собой О (кислород) или S (сера); RBB1 может быть выбран из -ZBB-RBB9, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом N, и необязательно замещенного сложноэфирного производного аминокислоты, присоединенного через атом N; ZBB может быть выбран из О (кислород), S (сера) и N(RBB1°); RBB2 и RBB3 могут быть независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила, необязательно замещенного С2-6 алкинила, необязательно замещенного Ci-б галогеналкила и необязательно замещенного арил(Сьб алкила); или
RBB2 и RBB3
могут быть объединены с
образованием группы, выбранной из необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила, необязательно замещенного Сз-б арила и необязательно замещенного Сз-б гетероарила; RBB4 может быть выбран из водорода, галогена, азидо, циано, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила, необязательно замещенного С2-6 алкинила и необязательно замещенного алленила; RBB5 может представлять собой водород или необязательно замещенный Ci-б алкил; RBB6 может быть выбран из водорода, галогена, азидо, амино, циано, необязательно замещенного Ci-б алкила, -ORBBU и -OC(=0)RBB12; RBBV может быть выбран из водорода, галогена, азидо, циано, необязательно замещенного Ci-б алкила, -
OR и -OC(=0)R ; R может быть выбран из водорода, галогена, азидо, циано, необязательно замещенного Ci-б алкила, -ORBB15 и -OC(=0)RBB16; RBB9 может быть выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арил(Сьб алкила), необязательно замещенного гетероарил(Сьб алкила) и необязательно замещенного гетероциклил(Сьб алкила); RBB1° может быть выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арил(Сьб алкила), необязательно замещенного гетероарил(Сьб алкила) и необязательно замещенного гетероциклил(Сьб алкила); RBBU, RBB13 и RBB15 могут независимо представлять собой водород или необязательно замещенный Ci-б алкил; и RBB12,
RBB14 и RBB16
могут независимо представлять собой необязательно замещенный Ci-б алкил или необязательно замещенный Сз-б циклоалкил. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из RBB2 и RBB3 не является водородом. Неограничивающий список типовых соединений формулы (ВВ) включает соединения, приведенные под номерами 8000-8016 на фигуре 8.
Rou, формула (СС)
[167] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения, можно применять в комбинации с соединением формулы (СС) или его фармацевтически приемлемой солью или фармацевтической композицией, содержащей соединение формулы (СС) или его фармацевтически приемлемую соль (см. опубликованную заявку на патент США №2012/0071434, опубликованную 22 марта 2012 года, содержание которой включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки):
где BCC1 может представлять собой необязательно замещенное гетероциклическое основание или необязательно замещенное гетероциклическое основание, содержащее защищенную аминогруппу; RCC1 может быть выбран из О", ОН, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом N, и необязательно замещенного сложноэфирного производного аминокислоты, присоединенного через атом N; RCC2 может быть выбран из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного
о-р-
OR'
СС19
RCC21Q р
ORCC20
гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила и где RCC19, RCC20 и RCC21 независимо могут отсутствовать или представляют собой водород, и псс может быть равен 0 или 1; при условии, что если RCC1 представляет собой О" или ОН,
о-Р-I
OR'
RCC21Q р_
СС19
ГГ7 ORCC2°
то R^z представляет собой
JnCC; Rcc3a и Rcc3b независимо могут быть выбраны из водорода, дейтерия, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила, необязательно замещенного С2-6 алкинила, необязательно замещенного Ci-б галогеналкила и арил(Сьб алкила); или
RCC3a и RCC3b
могут
быть объединены с образованием необязательно замещенного Сз-б циклоалкила; RCC4 может быть выбран из водорода, азидо, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила; RCC5 может быть выбран из водорода, галогена, азидо, циано, необязательно замещенного Ci-б алкила, -QRCCIO и -OC(=0)Rccu; RCC6 может быть выбран из водорода, галогена, азидо, циано, необязательно замещенного Ci-б алкила, -ORCC12 и -OC(=0)RCC13; Rccv может быть выбран из водорода, галогена, азидо, циано, необязательно замещенного Ci-б алкила, -ORCC14 и -OC(=0)RCC15; или RCC6 и Rccv оба могут представлять собой атомы кислорода и объединены друг с другом посредством карбонильной группы; RCC8 может быть выбран из водорода, галогена, азидо, циано, необязательно замещенного Ci-б алкила, -ORCC16 и -OC(=0)RCC17; RCC9 может быть выбран из водорода, азидо, циано, необязательно замещенного Ci-б алкила и -ORCC18; RCC1°, RCC12, RCC14, RCC16 и RCC18 могут быть независимо выбраны из водорода и необязательно замещенного Ci-б алкила; и Rccu, RCC13, RCC15 и RCC1V могут быть независимо выбраны из необязательно замещенного Ci-б алкила и необязательно замещенного Сз-б циклоалкила. В некоторых вариантах реализации, если все RCC3a, RCC3b, RCC4, RCC5, Rccv, RCC8 и Rcc9 представляют собой водород, то RCC6 не является азидо. В некоторых вариантах
о-Р-
СС19
OR'
RCC21Q р_
QRCC20
реализации RCC2 не может представлять собой L Jncc^ если Rc
представляет собой водород, RCC3b представляет собой водород, RCC4 представляет собой Н, RCC5 представляет собой ОН или Н, RCC6 представляет собой водород, ОН, или -ОС(=0)СНз, Rccv представляет собой водород, ОН, ОСНз или -ОС(=0)СНз, RCC8 представляет собой водород, ОН или ОСНз, RCC9 представляет собой Н, и ВСС1 представляет собой необязательно замещенный аденин, необязательно замещенный гуанин, необязательно замещенный урацил или необязательно замещенный гипоксантин. В некоторых вариантах
о-Р-
RCC21Q р_
СС19
QRCC20
реализации RCC2 Не может представлять собой Неограничивающий список типовых соединений формулы (СС) включает соединения, приведенные под номерами 6000-6078 на фигуре 6.
[168] Некоторые варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к способу ослабления и/или лечения вирусной инфекции, вызванной пикорнавирусом и/или Flaviviridae, который может включать приведение в контакт клетки, инфицированной вирусом, с эффективным количеством соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения в комбинации с одним или более агентами, выбранными из интерферона, рибавирина, соединения формулы (АА), соединения формулы (ВВ) и соединения формулы (СС) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений. Некоторые варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к способу ослабления или лечения инфекции ВГС, который может включать приведение в контакт клетки, инфицированной ВГС, с эффективным количеством соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения в комбинации с одним или более агентами, выбранными из интерферона, рибавирина, ингибитора протеазы ВГС, ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора NS5А, противовирусного соединения, соединения формулы (АА), соединения формулы (ВВ) и соединения формулы (СС) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений.
[169] Некоторые варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к способу ослабления или лечения вирусной инфекции, вызванной пикорнавирусом и/или Flaviviridae, который может включать введение субъекту,
страдающему от вирусной инфекции, эффективного количества соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения в комбинации с одним или более агентами, выбранными из интерферона, рибавирина, соединения формулы (АА), соединения формулы (ВВ) и соединения формулы (СС) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений. Некоторые варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к способу ослабления или лечения инфекции ВГС, который может включать введение субъекту, страдающему от инфекции ВГС, эффективного количества соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения в комбинации с одним или более агентами, выбранными из интерферона, рибавирина, ингибитора протеазы ВГС, ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора NS5A, противовирусного соединения, соединения формулы (АА), соединения формулы (ВВ) и соединения формулы (СС) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений.
[170] Некоторые варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к способу подавления репликации пикорнавируса и/или вируса Flaviviridae, который может включать приведение в контакт клетки, инфицированной вирусом, с эффективным количеством соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения в комбинации с одним или более агентами, выбранными из интерферона, рибавирина, соединения формулы (АА), соединения формулы (ВВ) и соединения формулы (СС) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений. Некоторые варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к способу подавления репликации вируса гепатита С, который может включать приведение в контакт клетки, инфицированной вирусом гепатита С, с эффективным количеством соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения в комбинации с одним или более агентами, выбранными из интерферона, рибавирина, ингибитора протеазы ВГС, ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора NS5A, противовирусного соединения, соединения формулы (АА), соединения формулы (ВВ) и соединения формулы (СС) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений.
[171] Некоторые варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к способу подавления репликации пикорнавируса и/или вируса Flaviviridae, который может включать введение субъекту, инфицированному вирусом, эффективного количества соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения в комбинации с одним или более агентами, выбранными из
интерферона, рибавирина, соединения формулы (АА), соединения формулы (ВВ) и соединения формулы (СС) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений. Некоторые варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к способу подавления репликации вируса гепатита С, который может включать введение субъекту, инфицированному вирусом гепатита С, эффективного количества соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения в комбинации с одним или более агентами, выбранными из интерферона, рибавирина, ингибитора протеазы ВГС, ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора NS5А, противовирусного соединения, соединения формулы (АА), соединения формулы (ВВ), соединения формулы (СС) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений.
[172] Неограничивающий список типовых комбинаций соединений формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемых солей вышеуказанных соединений или фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное в настоящей заявке, совместно с одним или более дополнительными агентами предложен в таблицах А, В, С, D и Е. Каждое соединение X и Y, имеющее присвоенный номер, приведенное в таблицах А, В, С, D и Е, имеет соответствующее название и/или структуру, предложенную на фигурах 1-9. Соединения, имеющие присвоенные номера, приведенные в таблицах А, В, С, D и Е, включают фармацевтически приемлемые соли соединений и фармацевтические композиции, содержащие соединения или их фармацевтически приемлемые соли. Например, 1001 включает соединение, соответствующее 1001, его фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, содержащие соединение 1001 и/или его фармацевтически приемлемую соль. Комбинации, приведенные в таблицах А, В, С, D и Е, обозначены формулой X:Y, которая соответствует комбинации соединения X с соединением Y. Например, комбинация, обозначенная как 1001:9044 в таблице А, соответствует комбинации соединения 1001 с соединением 9044, включая фармацевтически приемлемые соли соединения 1001 и/или 9044 и фармацевтические композиции, содержащие соединение 1001 и 9044 (включая фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемые соли соединения 1001 и/или соединения 9044). Таким образом, комбинация, обозначенная как 1001:9044 в таблице А, соответствует комбинации телапревира (соединение 1001, показанное на фигуре 1) и
(соединение 9044, показанное на фигуре 9), включая
фармацевтически приемлемые соли соединения 1001 и/или 9044 и фармацевтические композиции, содержащие соединение 1001 и 9044 (включая фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемые соли соединения 1001 и/или соединения 9044). Каждую комбинацию, предложенную в таблицах А, В, С, D и Е, можно применять совместно с одним, двумя, тремя или более дополнительными агентами, описанными в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации, описанных в настоящей заявке, комбинацию агентов можно применять для лечения, ослабления и/или подавления вируса и/или вирусной инфекции, где вирус может представлять собой пикорнавирус и/или вирус Flaviviridae, и вирусная инфекция может представлять собой вирусную инфекцию, вызванную пикорнавирусом и/или вирусом Flaviviridae.
Таблица А: Типовые комбинации соединения X и соединения Y
1001
9006
1001
9007
1001
9008
1001
9018
1001
9020
1001
9021
1002
9006
1002
9007
1002
9008
1002
9018
1002
9020
1002
9021
1003
9006
1003
9007
1003
9008
1003
9018
1003
9020
1003
9021
1004
9006
1004
9007
1004
9008
1004
9018
1004
9020
1004
9021
1005
9006
1005
9007
1005
9008
1005
9018
1005
9020
1005
9021
1006
9006
1006
9007
1006
9008
1006
9018
1006
9020
1006
9021
1007
9006
1007
9007
1007
9008
1007
9018
1007
9020
1007
9021
1008
9006
1008
9007
1008
9008
1008
9018
1008
9020
1008
9021
1009
9006
1009
9007
1009
9008
1009
9018
1009
9020
1009
9021
1010
9006
1010
9007
1010
9008
1010
9018
1010
9020
1010
9021
1011
9006
1011
9007
1011
9008
1011
9018
1011
9020
1011
9021
1012
9006
1012
9007
1012
9008
1012
9018
1012
9020
1012
9021
1013
9006
1013
9007
1013
9008
1013
9018
1013
9020
1013
9021
1014
9006
1014
9007
1014
9008
1014
9018
1014
9020
1014
9021
1015
9006
1015
9007
1015
9008
1015
9018
1015
9020
1015
9021
1016
9006
1016
9007
1016
9008
1016
9018
1016
9020
1016
9021
2001
9006
2001
9007
2001
9008
2001
9018
2001
9020
2001
9021
2002
9006
2002
9007
2002
9008
2002
9018
2002
9020
2002
9021
2003
9006
2003
9007
2003
9008
2003
9018
2003
9020
2003
9021
2004
9006
2004
9007
2004
9008
2004
9018
2004
9020
2004
9021
2005
9006
2005
9007
2005
9008
2005
9018
2005
9020
2005
9021
2006
9006
2006
9007
2006
9008
2006
9018
2006
9020
2006
9021
2007
9006
2007
9007
2007
9008
2007
9018
2007
9020
2007
9021
2008
9006
2008
9007
2008
9008
2008
9018
2008
9020
2008
9021
2009
9006
2009
9007
2009
9008
2009
9018
2009
9020
2009
9021
2010
9006
2010
9007
2010
9008
2010
9018
2010
9020
2010
9021
2011
9006
2011
9007
2011
9008
2011
9018
2011
9020
2011
9021
2012
9006
2012
9007
2012
9008
2012
9018
2012
9020
2012
9021
1001
9025
1001
9026
1001
9036
1001
9038
1001
9039
1001
9040
1002
9025
1002
9026
1002
9036
1002
9038
1002
9039
1002
9040
1003
9025
1003
9026
1003
9036
1003
9038
1003
9039
1003
9040
1004
9025
1004
9026
1004
9036
1004
9038
1004
9039
1004
9040
1005
9025
1005
9026
1005
9036
1005
9038
1005
9039
1005
9040
1006
9025
1006
9026
1006
9036
1006
9038
1006
9039
1006
9040
1007
9025
1007
9026
1007
9036
1007
9038
1007
9039
1007
9040
1008
9025
1008
9026
1008
9036
1008
9038
1008
9039
1008
9040
1009
9025
1009
9026
1009
9036
1009
9038
1009
9039
1009
9040
1010
9025
1010
9026
1010
9036
1010
9038
1010
9039
1010
9040
1011
9025
1011
9026
1011
9036
1011
9038
1011
9039
1011
9040
1012
9025
1012
9026
1012
9036
1012
9038
1012
9039
1012
9040
1013
9025
1013
9026
1013
9036
1013
9038
1013
9039
1013
9040
1014
9025
1014
9026
1014
9036
1014
9038
1014
9039
1014
9040
1015
9025
1015
9026
1015
9036
1015
9038
1015
9039
1015
9040
1016
9025
1016
9026
1016
9036
1016
9038
1016
9039
1016
9040
2001
9025
2001
9026
2001
9036
2001
9038
2001
9039
2001
9040
2002
9025
2002
9026
2002
9036
2002
9038
2002
9039
2002
9040
2003
9025
2003
9026
2003
9036
2003
9038
2003
9039
2003
9040
2004
9025
2004
9026
2004
9036
2004
9038
2004
9039
2004
9040
2005
9025
2005
9026
2005
9036
2005
9038
2005
9039
2005
9040
2006
9025
2006
9026
2006
9036
2006
9038
2006
9039
2006
9040
2007
9025
2007
9026
2007
9036
2007
9038
2007
9039
2007
9040
2008
9025
2008
9026
2008
9036
2008
9038
2008
9039
2008
9040
2009
9025
2009
9026
2009
9036
2009
9038
2009
9039
2009
9040
2010
9025
2010
9026
2010
9036
2010
9038
2010
9039
2010
9040
2011
9025
2011
9026
2011
9036
2011
9038
2011
9039
2011
9040
2012
9025
2012
9026
2012
9036
2012
9038
2012
9039
2012
9040
1001
9041
1001
9042
1001
9043
1001
9044
1001
9045
1001
9047
1002
9041
1002
9042
1002
9043
1002
9044
1002
9045
1002
9047
1003
9041
1003
9042
1003
9043
1003
9044
1003
9045
1003
9047
1004
9041
1004
9042
1004
9043
1004
9044
1004
9045
1004
9047
1005
9041
1005
9042
1005
9043
1005
9044
1005
9045
1005
9047
1006
9041
1006
9042
1006
9043
1006
9044
1006
9045
1006
9047
1007
9041
1007
9042
1007
9043
1007
9044
1007
9045
1007
9047
1008
9041
1008
9042
1008
9043
1008
9044
1008
9045
1008
9047
1009
9041
1009
9042
1009
9043
1009
9044
1009
9045
1009
9047
1010
9041
1010
9042
1010
9043
1010
9044
1010
9045
1010
9047
1011
9041
1011
9042
1011
9043
1011
9044
1011
9045
1011
9047
1012
9041
1012
9042
1012
9043
1012
9044
1012
9045
1012
9047
1013
9041
1013
9042
1013
9043
1013
9044
1013
9045
1013
9047
1014
9041
1014
9042
1014
9043
1014
9044
1014
9045
1014
9047
1015
9041
1015
9042
1015
9043
1015
9044
1015
9045
1015
9047
1016
9041
1016
9042
1016
9043
1016
9044
1016
9045
1016
9047
2001
9041
2001
9042
2001
9043
2001
9044
2001
9045
2001
9047
2002
9041
2002
9042
2002
9043
2002
9044
2002
9045
2002
9047
2003
9041
2003
9042
2003
9043
2003
9044
2003
9045
2003
9047
2004
9041
2004
9042
2004
9043
2004
9044
2004
9045
2004
9047
2005
9041
2005
9042
2005
9043
2005
9044
2005
9045
2005
9047
2006
9041
2006
9042
2006
9043
2006
9044
2006
9045
2006
9047
2007
9041
2007
9042
2007
9043
2007
9044
2007
9045
2007
9047
2008
9041
2008
9042
2008
9043
2008
9044
2008
9045
2008
9047
2009
9041
2009
9042
2009
9043
2009
9044
2009
9045
2009
9047
2010
9041
2010
9042
2010
9043
2010
9044
2010
9045
2010
9047
2011
9041
2011
9042
2011
9043
2011
9044
2011
9045
2011
9047
2012
9041
2012
9042
2012
9043
2012
9044
2012
9045
2012
9047
1001
9048
1001
9049
1001
9051
1001
9052
1001
9053
1001
9054
1002
9048
1002
9049
1002
9051
1002
9052
1002
9053
1002
9054
1003
9048
1003
9049
1003
9051
1003
9052
1003
9053
1003
9054
1004
9048
1004
9049
1004
9051
1004
9052
1004
9053
1004
9054
1005
9048
1005
9049
1005
9051
1005
9052
1005
9053
1005
9054
1006
9048
1006
9049
1006
9051
1006
9052
1006
9053
1006
9054
1007
9048
1007
9049
1007
9051
1007
9052
1007
9053
1007
9054
1008
9048
1008
9049
1008
9051
1008
9052
1008
9053
1008
9054
1009
9048
1009
9049
1009
9051
1009
9052
1009
9053
1009
9054
1010
9048
1010
9049
1010
9051
1010
9052
1010
9053
1010
9054
1011
9048
1011
9049
1011
9051
1011
9052
1011
9053
1011
9054
1012
9048
1012
9049
1012
9051
1012
9052
1012
9053
1012
9054
1013
9048
1013
9049
1013
9051
1013
9052
1013
9053
1013
9054
1014
9048
1014
9049
1014
9051
1014
9052
1014
9053
1014
9054
1015
9048
1015
9049
1015
9051
1015
9052
1015
9053
1015
9054
1016
9048
1016
9049
1016
9051
1016
9052
1016
9053
1016
9054
2001
9048
2001
9049
2001
9051
2001
9052
2001
9053
2001
9054
2002
9048
2002
9049
2002
9051
2002
9052
2002
9053
2002
9054
2003
9048
2003
9049
2003
9051
2003
9052
2003
9053
2003
9054
2004
9048
2004
9049
2004
9051
2004
9052
2004
9053
2004
9054
2005
9048
2005
9049
2005
9051
2005
9052
2005
9053
2005
9054
2006
9048
2006
9049
2006
9051
2006
9052
2006
9053
2006
9054
2007
9048
2007
9049
2007
9051
2007
9052
2007
9053
2007
9054
2008
9048
2008
9049
2008
9051
2008
9052
2008
9053
2008
9054
2009
9048
2009
9049
2009
9051
2009
9052
2009
9053
2009
9054
2010
9048
2010
9049
2010
9051
2010
9052
2010
9053
2010
9054
2011
9048
2011
9049
2011
9051
2011
9052
2011
9053
2011
9054
2012
9048
2012
9049
2012
9051
2012
9052
2012
9053
2012
9054
1001
9055
1001
9056
1001
9058
1001
9060
1001
9061
1001
9062
1002
9055
1002
9056
1002
9058
1002
9060
1002
9061
1002
9062
1003
9055
1003
9056
1003
9058
1003
9060
1003
9061
1003
9062
1004
9055
1004
9056
1004
9058
1004
9060
1004
9061
1004
9062
1005
9055
1005
9056
1005
9058
1005
9060
1005
9061
1005
9062
1006
9055
1006
9056
1006
9058
1006
9060
1006
9061
1006
9062
1007
9055
1007
9056
1007
9058
1007
9060
1007
9061
1007
9062
1008
9055
1008
9056
1008
9058
1008
9060
1008
9061
1008
9062
1009
9055
1009
9056
1009
9058
1009
9060
1009
9061
1009
9062
1010
9055
1010
9056
1010
9058
1010
9060
1010
9061
1010
9062
1011
9055
1011
9056
1011
9058
1011
9060
1011
9061
1011
9062
1012
9055
1012
9056
1012
9058
1012
9060
1012
9061
1012
9062
1013
9055
1013
9056
1013
9058
1013
9060
1013
9061
1013
9062
1014
9055
1014
9056
1014
9058
1014
9060
1014
9061
1014
9062
1015
9055
1015
9056
1015
9058
1015
9060
1015
9061
1015
9062
1016
9055
1016
9056
1016
9058
1016
9060
1016
9061
1016
9062
2001
9055
2001
9056
2001
9058
2001
9060
2001
9061
2001
9062
2002
9055
2002
9056
2002
9058
2002
9060
2002
9061
2002
9062
2003
9055
2003
9056
2003
9058
2003
9060
2003
9061
2003
9062
2004
9055
2004
9056
2004
9058
2004
9060
2004
9061
2004
9062
2005
9055
2005
9056
2005
9058
2005
9060
2005
9061
2005
9062
2006
9055
2006
9056
2006
9058
2006
9060
2006
9061
2006
9062
2007
9055
2007
9056
2007
9058
2007
9060
2007
9061
2007
9062
2008
9055
2008
9056
2008
9058
2008
9060
2008
9061
2008
9062
2009
9055
2009
9056
2009
9058
2009
9060
2009
9061
2009
9062
2010
9055
2010
9056
2010
9058
2010
9060
2010
9061
2010
9062
2011
9055
2011
9056
2011
9058
2011
9060
2011
9061
2011
9062
2012
9055
2012
9056
2012
9058
2012
9060
2012
9061
2012
9062
1001
9063
1001
9064
1001
9065
1001
9066
1001
9067
1001
9068
1002
9063
1002
9064
1002
9065
1002
9066
1002
9067
1002
9068
1003
9063
1003
9064
1003
9065
1003
9066
1003
9067
1003
9068
1004
9063
1004
9064
1004
9065
1004
9066
1004
9067
1004
9068
1005
9063
1005
9064
1005
9065
1005
9066
1005
9067
1005
9068
1006
9063
1006
9064
1006
9065
1006
9066
1006
9067
1006
9068
1007
9063
1007
9064
1007
9065
1007
9066
1007
9067
1007
9068
1008
9063
1008
9064
1008
9065
1008
9066
1008
9067
1008
9068
1009
9063
1009
9064
1009
9065
1009
9066
1009
9067
1009
9068
1010
9063
1010
9064
1010
9065
1010
9066
1010
9067
1010
9068
1011
9063
1011
9064
1011
9065
1011
9066
1011
9067
1011
9068
1012
9063
1012
9064
1012
9065
1012
9066
1012
9067
1012
9068
1013
9063
1013
9064
1013
9065
1013
9066
1013
9067
1013
9068
1014
9063
1014
9064
1014
9065
1014
9066
1014
9067
1014
9068
1015
9063
1015
9064
1015
9065
1015
9066
1015
9067
1015
9068
1016
9063
1016
9064
1016
9065
1016
9066
1016
9067
1016
9068
2001
9063
2001
9064
2001
9065
2001
9066
2001
9067
2001
9068
2002
9063
2002
9064
2002
9065
2002
9066
2002
9067
2002
9068
2003
9063
2003
9064
2003
9065
2003
9066
2003
9067
2003
9068
2004
9063
2004
9064
2004
9065
2004
9066
2004
9067
2004
9068
2005
9063
2005
9064
2005
9065
2005
9066
2005
9067
2005
9068
2006
9063
2006
9064
2006
9065
2006
9066
2006
9067
2006
9068
2007
9063
2007
9064
2007
9065
2007
9066
2007
9067
2007
9068
2008
9063
2008
9064
2008
9065
2008
9066
2008
9067
2008
9068
2009
9063
2009
9064
2009
9065
2009
9066
2009
9067
2009
9068
2010
9063
2010
9064
2010
9065
2010
9066
2010
9067
2010
9068
2011
9063
2011
9064
2011
9065
2011
9066
2011
9067
2011
9068
2012
9063
2012
9064
2012
9065
2012
9066
2012
9067
2012
9068
1001
9069
1001
9070
1001
9071
1001
9072
1001
9073
1001
9074
1002
9069
1002
9070
1002
9071
1002
9072
1002
9073
1002
9074
1003
9069
1003
9070
1003
9071
1003
9072
1003
9073
1003
9074
1004
9069
1004
9070
1004
9071
1004
9072
1004
9073
1004
9074
1005
9069
1005
9070
1005
9071
1005
9072
1005
9073
1005
9074
1006
9069
1006
9070
1006
9071
1006
9072
1006
9073
1006
9074
1007
9069
1007
9070
1007
9071
1007
9072
1007
9073
1007
9074
1008
9069
1008
9070
1008
9071
1008
9072
1008
9073
1008
9074
1009
9069
1009
9070
1009
9071
1009
9072
1009
9073
1009
9074
1010
9069
1010
9070
1010
9071
1010
9072
1010
9073
1010
9074
1011
9069
1011
9070
1011
9071
1011
9072
1011
9073
1011
9074
1012
9069
1012
9070
1012
9071
1012
9072
1012
9073
1012
9074
1013
9069
1013
9070
1013
9071
1013
9072
1013
9073
1013
9074
1014
9069
1014
9070
1014
9071
1014
9072
1014
9073
1014
9074
1015
9069
1015
9070
1015
9071
1015
9072
1015
9073
1015
9074
1016
9069
1016
9070
1016
9071
1016
9072
1016
9073
1016
9074
2001
9069
2001
9070
2001
9071
2001
9072
2001
9073
2001
9074
2002
9069
2002
9070
2002
9071
2002
9072
2002
9073
2002
9074
2003
9069
2003
9070
2003
9071
2003
9072
2003
9073
2003
9074
2004
9069
2004
9070
2004
9071
2004
9072
2004
9073
2004
9074
2005
9069
2005
9070
2005
9071
2005
9072
2005
9073
2005
9074
2006
9069
2006
9070
2006
9071
2006
9072
2006
9073
2006
9074
2007
9069
2007
9070
2007
9071
2007
9072
2007
9073
2007
9074
2008
9069
2008
9070
2008
9071
2008
9072
2008
9073
2008
9074
2009
9069
2009
9070
2009
9071
2009
9072
2009
9073
2009
9074
2010
9069
2010
9070
2010
9071
2010
9072
2010
9073
2010
9074
2011
9069
2011
9070
2011
9071
2011
9072
2011
9073
2011
9074
2012
9069
2012
9070
2012
9071
2012
9072
2012
9073
2012
9074
1001
9075
1001
9076
1001
9077
1001
9078
1001
9079
1001
9080
1002
9075
1002
9076
1002
9077
1002
9078
1002
9079
1002
9080
1003
9075
1003
9076
1003
9077
1003
9078
1003
9079
1003
9080
1004
9075
1004
9076
1004
9077
1004
9078
1004
9079
1004
9080
1005
9075
1005
9076
1005
9077
1005
9078
1005
9079
1005
9080
1006
9075
1006
9076
1006
9077
1006
9078
1006
9079
1006
9080
1007
9075
1007
9076
1007
9077
1007
9078
1007
9079
1007
9080
1008
9075
1008
9076
1008
9077
1008
9078
1008
9079
1008
9080
1009
9075
1009
9076
1009
9077
1009
9078
1009
9079
1009
9080
1010
9075
1010
9076
1010
9077
1010
9078
1010
9079
1010
9080
1011
9075
1011
9076
1011
9077
1011
9078
1011
9079
1011
9080
1012
9075
1012
9076
1012
9077
1012
9078
1012
9079
1012
9080
1013
9075
1013
9076
1013
9077
1013
9078
1013
9079
1013
9080
1014
9075
1014
9076
1014
9077
1014
9078
1014
9079
1014
9080
1015
9075
1015
9076
1015
9077
1015
9078
1015
9079
1015
9080
1016
9075
1016
9076
1016
9077
1016
9078
1016
9079
1016
9080
2001
9075
2001
9076
2001
9077
2001
9078
2001
9079
2001
9080
2002
9075
2002
9076
2002
9077
2002
9078
2002
9079
2002
9080
2003
9075
2003
9076
2003
9077
2003
9078
2003
9079
2003
9080
2004
9075
2004
9076
2004
9077
2004
9078
2004
9079
2004
9080
2005
9075
2005
9076
2005
9077
2005
9078
2005
9079
2005
9080
2006
9075
2006
9076
2006
9077
2006
9078
2006
9079
2006
9080
2007
9075
2007
9076
2007
9077
2007
9078
2007
9079
2007
9080
2008
9075
2008
9076
2008
9077
2008
9078
2008
9079
2008
9080
2009
9075
2009
9076
2009
9077
2009
9078
2009
9079
2009
9080
2010
9075
2010
9076
2010
9077
2010
9078
2010
9079
2010
9080
2011
9075
2011
9076
2011
9077
2011
9078
2011
9079
2011
9080
2012
9075
2012
9076
2012
9077
2012
9078
2012
9079
2012
9080
1001
9081
1001
9082
1001
9083
1001
9084
1001
9085
1001
9086
1002
9081
1002
9082
1002
9083
1002
9084
1002
9085
1002
9086
1003
9081
1003
9082
1003
9083
1003
9084
1003
9085
1003
9086
1004
9081
1004
9082
1004
9083
1004
9084
1004
9085
1004
9086
1005
9081
1005
9082
1005
9083
1005
9084
1005
9085
1005
9086
1006
9081
1006
9082
1006
9083
1006
9084
1006
9085
1006
9086
1007
9081
1007
9082
1007
9083
1007
9084
1007
9085
1007
9086
1008
9081
1008
9082
1008
9083
1008
9084
1008
9085
1008
9086
1009
9081
1009
9082
1009
9083
1009
9084
1009
9085
1009
9086
1010
9081
1010
9082
1010
9083
1010
9084
1010
9085
1010
9086
1011
9081
1011
9082
1011
9083
1011
9084
1011
9085
1011
9086
1012
9081
1012
9082
1012
9083
1012
9084
1012
9085
1012
9086
1013
9081
1013
9082
1013
9083
1013
9084
1013
9085
1013
9086
1014
9081
1014
9082
1014
9083
1014
9084
1014
9085
1014
9086
1015
9081
1015
9082
1015
9083
1015
9084
1015
9085
1015
9086
1016
9081
1016
9082
1016
9083
1016
9084
1016
9085
1016
9086
2001
9081
2001
9082
2001
9083
2001
9084
2001
9085
2001
9086
2002
9081
2002
9082
2002
9083
2002
9084
2002
9085
2002
9086
2003
9081
2003
9082
2003
9083
2003
9084
2003
9085
2003
9086
2004
9081
2004
9082
2004
9083
2004
9084
2004
9085
2004
9086
2005
9081
2005
9082
2005
9083
2005
9084
2005
9085
2005
9086
2006
9081
2006
9082
2006
9083
2006
9084
2006
9085
2006
9086
2007
9081
2007
9082
2007
9083
2007
9084
2007
9085
2007
9086
2008
9081
2008
9082
2008
9083
2008
9084
2008
9085
2008
9086
2009
9081
2009
9082
2009
9083
2009
9084
2009
9085
2009
9086
2010
9081
2010
9082
2010
9083
2010
9084
2010
9085
2010
9086
2011
9081
2011
9082
2011
9083
2011
9084
2011
9085
2011
9086
2012
9081
2012
9082
2012
9083
2012
9084
2012
9085
2012
9086
1001
9088
1001
9089
1001
9094
1001
9095
1001
9096
1001
9097
1002
9088
1002
9089
1002
9094
1002
9095
1002
9096
1002
9097
1003
9088
1003
9089
1003
9094
1003
9095
1003
9096
1003
9097
1004
9088
1004
9089
1004
9094
1004
9095
1004
9096
1004
9097
1005
9088
1005
9089
1005
9094
1005
9095
1005
9096
1005
9097
1006
9088
1006
9089
1006
9094
1006
9095
1006
9096
1006
9097
1007
9088
1007
9089
1007
9094
1007
9095
1007
9096
1007
9097
1008
9088
1008
9089
1008
9094
1008
9095
1008
9096
1008
9097
1009
9088
1009
9089
1009
9094
1009
9095
1009
9096
1009
9097
1010
9088
1010
9089
1010
9094
1010
9095
1010
9096
1010
9097
1011
9088
1011
9089
1011
9094
1011
9095
1011
9096
1011
9097
1012
9088
1012
9089
1012
9094
1012
9095
1012
9096
1012
9097
1013
9088
1013
9089
1013
9094
1013
9095
1013
9096
1013
9097
1014
9088
1014
9089
1014
9094
1014
9095
1014
9096
1014
9097
1015
9088
1015
9089
1015
9094
1015
9095
1015
9096
1015
9097
1016
9088
1016
9089
1016
9094
1016
9095
1016
9096
1016
9097
2001
9088
2001
9089
2001
9094
2001
9095
2001
9096
2001
9097
2002
9088
2002
9089
2002
9094
2002
9095
2002
9096
2002
9097
2003
9088
2003
9089
2003
9094
2003
9095
2003
9096
2003
9097
2004
9088
2004
9089
2004
9094
2004
9095
2004
9096
2004
9097
2005
9088
2005
9089
2005
9094
2005
9095
2005
9096
2005
9097
2006
9088
2006
9089
2006
9094
2006
9095
2006
9096
2006
9097
2007
9088
2007
9089
2007
9094
2007
9095
2007
9096
2007
9097
2008
9088
2008
9089
2008
9094
2008
9095
2008
9096
2008
9097
2009
9088
2009
9089
2009
9094
2009
9095
2009
9096
2009
9097
2010
9088
2010
9089
2010
9094
2010
9095
2010
9096
2010
9097
2011
9088
2011
9089
2011
9094
2011
9095
2011
9096
2011
9097
2012
9088
2012
9089
2012
9094
2012
9095
2012
9096
2012
9097
1001
9098
1001
9099
1001
9100
1001
9101
1001
9102
1001
9103
1002
9098
1002
9099
1002
9100
1002
9101
1002
9102
1002
9103
1003
9098
1003
9099
1003
9100
1003
9101
1003
9102
1003
9103
1004
9098
1004
9099
1004
9100
1004
9101
1004
9102
1004
9103
1005
9098
1005
9099
1005
9100
1005
9101
1005
9102
1005
9103
1006
9098
1006
9099
1006
9100
1006
9101
1006
9102
1006
9103
1007
9098
1007
9099
1007
9100
1007
9101
1007
9102
1007
9103
1008
9098
1008
9099
1008
9100
1008
9101
1008
9102
1008
9103
1009
9098
1009
9099
1009
9100
1009
9101
1009
9102
1009
9103
1010
9098
1010
9099
1010
9100
1010
9101
1010
9102
1010
9103
1011
9098
1011
9099
1011
9100
1011
9101
1011
9102
1011
9103
1012
9098
1012
9099
1012
9100
1012
9101
1012
9102
1012
9103
1013
9098
1013
9099
1013
9100
1013
9101
1013
9102
1013
9103
1014
9098
1014
9099
1014
9100
1014
9101
1014
9102
1014
9103
1015
9098
1015
9099
1015
9100
1015
9101
1015
9102
1015
9103
1016
9098
1016
9099
1016
9100
1016
9101
1016
9102
1016
9103
2001
9098
2001
9099
2001
9100
2001
9101
2001
9102
2001
9103
2002
9098
2002
9099
2002
9100
2002
9101
2002
9102
2002
9103
2003
9098
2003
9099
2003
9100
2003
9101
2003
9102
2003
9103
2004
9098
2004
9099
2004
9100
2004
9101
2004
9102
2004
9103
2005
9098
2005
9099
2005
9100
2005
9101
2005
9102
2005
9103
2006
9098
2006
9099
2006
9100
2006
9101
2006
9102
2006
9103
2007
9098
2007
9099
2007
9100
2007
9101
2007
9102
2007
9103
2008
9098
2008
9099
2008
9100
2008
9101
2008
9102
2008
9103
2009
9098
2009
9099
2009
9100
2009
9101
2009
9102
2009
9103
2010
9098
2010
9099
2010
9100
2010
9101
2010
9102
2010
9103
2011
9098
2011
9099
2011
9100
2011
9101
2011
9102
2011
9103
2012
9098
2012
9099
2012
9100
2012
9101
2012
9102
2012
9103
1001
9104
1001
9105
1001
9106
1001
9107
1001
9108
1001
9109
1002
9104
1002
9105
1002
9106
1002
9107
1002
9108
1002
9109
1003
9104
1003
9105
1003
9106
1003
9107
1003
9108
1003
9109
1004
9104
1004
9105
1004
9106
1004
9107
1004
9108
1004
9109
1005
9104
1005
9105
1005
9106
1005
9107
1005
9108
1005
9109
1006
9104
1006
9105
1006
9106
1006
9107
1006
9108
1006
9109
1007
9104
1007
9105
1007
9106
1007
9107
1007
9108
1007
9109
1008
9104
1008
9105
1008
9106
1008
9107
1008
9108
1008
9109
1009
9104
1009
9105
1009
9106
1009
9107
1009
9108
1009
9109
1010
9104
1010
9105
1010
9106
1010
9107
1010
9108
1010
9109
1011
9104
1011
9105
1011
9106
1011
9107
1011
9108
1011
9109
1012
9104
1012
9105
1012
9106
1012
9107
1012
9108
1012
9109
1013
9104
1013
9105
1013
9106
1013
9107
1013
9108
1013
9109
1014
9104
1014
9105
1014
9106
1014
9107
1014
9108
1014
9109
1015
9104
1015
9105
1015
9106
1015
9107
1015
9108
1015
9109
1016
9104
1016
9105
1016
9106
1016
9107
1016
9108
1016
9109
2001
9104
2001
9105
2001
9106
2001
9107
2001
9108
2001
9109
2002
9104
2002
9105
2002
9106
2002
9107
2002
9108
2002
9109
2003
9104
2003
9105
2003
9106
2003
9107
2003
9108
2003
9109
2004
9104
2004
9105
2004
9106
2004
9107
2004
9108
2004
9109
2005
9104
2005
9105
2005
9106
2005
9107
2005
9108
2005
9109
2006
9104
2006
9105
2006
9106
2006
9107
2006
9108
2006
9109
2007
9104
2007
9105
2007
9106
2007
9107
2007
9108
2007
9109
2008
9104
2008
9105
2008
9106
2008
9107
2008
9108
2008
9109
2009
9104
2009
9105
2009
9106
2009
9107
2009
9108
2009
9109
2010
9104
2010
9105
2010
9106
2010
9107
2010
9108
2010
9109
2011
9104
2011
9105
2011
9106
2011
9107
2011
9108
2011
9109
2012
9104
2012
9105
2012
9106
2012
9107
2012
9108
2012
9109
1001
9110
1001
9111
1001
9129
1001
9130
1001
9131
1001
9132
1002
9110
1002
9111
1002
9129
1002
9130
1002
9131
1002
9132
1003
9110
1003
9111
1003
9129
1003
9130
1003
9131
1003
9132
1004
9110
1004
9111
1004
9129
1004
9130
1004
9131
1004
9132
1005
9110
1005
9111
1005
9129
1005
9130
1005
9131
1005
9132
1006
9110
1006
9111
1006
9129
1006
9130
1006
9131
1006
9132
1007
9110
1007
9111
1007
9129
1007
9130
1007
9131
1007
9132
1008
9110
1008
9111
1008
9129
1008
9130
1008
9131
1008
9132
1009
9110
1009
9111
1009
9129
1009
9130
1009
9131
1009
9132
1010
9110
1010
9111
1010
9129
1010
9130
1010
9131
1010
9132
1011
9110
1011
9111
1011
9129
1011
9130
1011
9131
1011
9132
1012
9110
1012
9111
1012
9129
1012
9130
1012
9131
1012
9132
1013
9110
1013
9111
1013
9129
1013
9130
1013
9131
1013
9132
1014
9110
1014
9111
1014
9129
1014
9130
1014
9131
1014
9132
1015
9110
1015
9111
1015
9129
1015
9130
1015
9131
1015
9132
1016
9110
1016
9111
1016
9129
1016
9130
1016
9131
1016
9132
2001
9110
2001
9111
2001
9129
2001
9130
2001
9131
2001
9132
2002
9110
2002
9111
2002
9129
2002
9130
2002
9131
2002
9132
2003
9110
2003
9111
2003
9129
2003
9130
2003
9131
2003
9132
2004
9110
2004
9111
2004
9129
2004
9130
2004
9131
2004
9132
2005
9110
2005
9111
2005
9129
2005
9130
2005
9131
2005
9132
2006
9110
2006
9111
2006
9129
2006
9130
2006
9131
2006
9132
2007
9110
2007
9111
2007
9129
2007
9130
2007
9131
2007
9132
2008
9110
2008
9111
2008
9129
2008
9130
2008
9131
2008
9132
2009
9110
2009
9111
2009
9129
2009
9130
2009
9131
2009
9132
2010
9110
2010
9111
2010
9129
2010
9130
2010
9131
2010
9132
2011
9110
2011
9111
2011
9129
2011
9130
2011
9131
2011
9132
2012
9110
2012
9111
2012
9129
2012
9130
2012
9131
2012
9132
1001
9133
1001
9134
1001
9135
1001
9136
1001
9137
1001
9138
1002
9133
1002
9134
1002
9135
1002
9136
1002
9137
1002
9138
1003
9133
1003
9134
1003
9135
1003
9136
1003
9137
1003
9138
1004
9133
1004
9134
1004
9135
1004
9136
1004
9137
1004
9138
1005
9133
1005
9134
1005
9135
1005
9136
1005
9137
1005
9138
1006
9133
1006
9134
1006
9135
1006
9136
1006
9137
1006
9138
1007
9133
1007
9134
1007
9135
1007
9136
1007
9137
1007
9138
1008
9133
1008
9134
1008
9135
1008
9136
1008
9137
1008
9138
1009
9133
1009
9134
1009
9135
1009
9136
1009
9137
1009
9138
1010
9133
1010
9134
1010
9135
1010
9136
1010
9137
1010
9138
1011
9133
1011
9134
1011
9135
1011
9136
1011
9137
1011
9138
1012
9133
1012
9134
1012
9135
1012
9136
1012
9137
1012
9138
1013
9133
1013
9134
1013
9135
1013
9136
1013
9137
1013
9138
1014
9133
1014
9134
1014
9135
1014
9136
1014
9137
1014
9138
1015
9133
1015
9134
1015
9135
1015
9136
1015
9137
1015
9138
1016
9133
1016
9134
1016
9135
1016
9136
1016
9137
1016
9138
2001
9133
2001
9134
2001
9135
2001
9136
2001
9137
2001
9138
2002
9133
2002
9134
2002
9135
2002
9136
2002
9137
2002
9138
2003
9133
2003
9134
2003
9135
2003
9136
2003
9137
2003
9138
2004
9133
2004
9134
2004
9135
2004
9136
2004
9137
2004
9138
2005
9133
2005
9134
2005
9135
2005
9136
2005
9137
2005
9138
2006
9133
2006
9134
2006
9135
2006
9136
2006
9137
2006
9138
2007
9133
2007
9134
2007
9135
2007
9136
2007
9137
2007
9138
2008
9133
2008
9134
2008
9135
2008
9136
2008
9137
2008
9138
2009
9133
2009
9134
2009
9135
2009
9136
2009
9137
2009
9138
2010
9133
2010
9134
2010
9135
2010
9136
2010
9137
2010
9138
2011
9133
2011
9134
2011
9135
2011
9136
2011
9137
2011
9138
2012
9133
2012
9134
2012
9135
2012
9136
2012
9137
2012
9138
1001
9139
1001
9140
1001
9141
1001
9142
1001
9143
1001
9144
1002
9139
1002
9140
1002
9141
1002
9142
1002
9143
1002
9144
1003
9139
1003
9140
1003
9141
1003
9142
1003
9143
1003
9144
1004
9139
1004
9140
1004
9141
1004
9142
1004
9143
1004
9144
1005
9139
1005
9140
1005
9141
1005
9142
1005
9143
1005
9144
1006
9139
1006
9140
1006
9141
1006
9142
1006
9143
1006
9144
1007
9139
1007
9140
1007
9141
1007
9142
1007
9143
1007
9144
1008
9139
1008
9140
1008
9141
1008
9142
1008
9143
1008
9144
1009
9139
1009
9140
1009
9141
1009
9142
1009
9143
1009
9144
1010
9139
1010
9140
1010
9141
1010
9142
1010
9143
1010
9144
1011
9139
1011
9140
1011
9141
1011
9142
1011
9143
1011
9144
1012
9139
1012
9140
1012
9141
1012
9142
1012
9143
1012
9144
1013
9139
1013
9140
1013
9141
1013
9142
1013
9143
1013
9144
1014
9139
1014
9140
1014
9141
1014
9142
1014
9143
1014
9144
1015
9139
1015
9140
1015
9141
1015
9142
1015
9143
1015
9144
1016
9139
1016
9140
1016
9141
1016
9142
1016
9143
1016
9144
2001
9139
2001
9140
2001
9141
2001
9142
2001
9143
2001
9144
2002
9139
2002
9140
2002
9141
2002
9142
2002
9143
2002
9144
2003
9139
2003
9140
2003
9141
2003
9142
2003
9143
2003
9144
2004
9139
2004
9140
2004
9141
2004
9142
2004
9143
2004
9144
2005
9139
2005
9140
2005
9141
2005
9142
2005
9143
2005
9144
2006
9139
2006
9140
2006
9141
2006
9142
2006
9143
2006
9144
2007
9139
2007
9140
2007
9141
2007
9142
2007
9143
2007
9144
2008
9139
2008
9140
2008
9141
2008
9142
2008
9143
2008
9144
2009
9139
2009
9140
2009
9141
2009
9142
2009
9143
2009
9144
2010
9139
2010
9140
2010
9141
2010
9142
2010
9143
2010
9144
2011
9139
2011
9140
2011
9141
2011
9142
2011
9143
2011
9144
2012
9139
2012
9140
2012
9141
2012
9142
2012
9143
2012
9144
1001
9145
1001
9146
1001
9147
1001
9148
1001
9149
1001
9150
1002
9145
1002
9146
1002
9147
1002
9148
1002
9149
1002
9150
1003
9145
1003
9146
1003
9147
1003
9148
1003
9149
1003
9150
1004
9145
1004
9146
1004
9147
1004
9148
1004
9149
1004
9150
1005
9145
1005
9146
1005
9147
1005
9148
1005
9149
1005
9150
1006
9145
1006
9146
1006
9147
1006
9148
1006
9149
1006
9150
1007
9145
1007
9146
1007
9147
1007
9148
1007
9149
1007
9150
1008
9145
1008
9146
1008
9147
1008
9148
1008
9149
1008
9150
1009
9145
1009
9146
1009
9147
1009
9148
1009
9149
1009
9150
1010
9145
1010
9146
1010
9147
1010
9148
1010
9149
1010
9150
1011
9145
1011
9146
1011
9147
1011
9148
1011
9149
1011
9150
1012
9145
1012
9146
1012
9147
1012
9148
1012
9149
1012
9150
1013
9145
1013
9146
1013
9147
1013
9148
1013
9149
1013
9150
1014
9145
1014
9146
1014
9147
1014
9148
1014
9149
1014
9150
1015
9145
1015
9146
1015
9147
1015
9148
1015
9149
1015
9150
1016
9145
1016
9146
1016
9147
1016
9148
1016
9149
1016
9150
2001
9145
2001
9146
2001
9147
2001
9148
2001
9149
2001
9150
2002
9145
2002
9146
2002
9147
2002
9148
2002
9149
2002
9150
2003
9145
2003
9146
2003
9147
2003
9148
2003
9149
2003
9150
2004
9145
2004
9146
2004
9147
2004
9148
2004
9149
2004
9150
2005
9145
2005
9146
2005
9147
2005
9148
2005
9149
2005
9150
2006
9145
2006
9146
2006
9147
2006
9148
2006
9149
2006
9150
2007
9145
2007
9146
2007
9147
2007
9148
2007
9149
2007
9150
2008
9145
2008
9146
2008
9147
2008
9148
2008
9149
2008
9150
2009
9145
2009
9146
2009
9147
2009
9148
2009
9149
2009
9150
2010
9145
2010
9146
2010
9147
2010
9148
2010
9149
2010
9150
2011
9145
2011
9146
2011
9147
2011
9148
2011
9149
2011
9150
2012
9145
2012
9146
2012
9147
2012
9148
2012
9149
2012
9150
1001
9161
1001
9162
1001
9163
1001
9164
1001
9167
1001
9168
1002
9161
1002
9162
1002
9163
1002
9164
1002
9167
1002
9168
1003
9161
1003
9162
1003
9163
1003
9164
1003
9167
1003
9168
1004
9161
1004
9162
1004
9163
1004
9164
1004
9167
1004
9168
1005
9161
1005
9162
1005
9163
1005
9164
1005
9167
1005
9168
1006
9161
1006
9162
1006
9163
1006
9164
1006
9167
1006
9168
1007
9161
1007
9162
1007
9163
1007
9164
1007
9167
1007
9168
1008
9161
1008
9162
1008
9163
1008
9164
1008
9167
1008
9168
1009
9161
1009
9162
1009
9163
1009
9164
1009
9167
1009
9168
1010
9161
1010
9162
1010
9163
1010
9164
1010
9167
1010
9168
1011
9161
1011
9162
1011
9163
1011
9164
1011
9167
1011
9168
1012
9161
1012
9162
1012
9163
1012
9164
1012
9167
1012
9168
1013
9161
1013
9162
1013
9163
1013
9164
1013
9167
1013
9168
1014
9161
1014
9162
1014
9163
1014
9164
1014
9167
1014
9168
1015
9161
1015
9162
1015
9163
1015
9164
1015
9167
1015
9168
1016
9161
1016
9162
1016
9163
1016
9164
1016
9167
1016
9168
2001
9161
2001
9162
2001
9163
2001
9164
2001
9167
2001
9168
2002
9161
2002
9162
2002
9163
2002
9164
2002
9167
2002
9168
2003
9161
2003
9162
2003
9163
2003
9164
2003
9167
2003
9168
2004
9161
2004
9162
2004
9163
2004
9164
2004
9167
2004
9168
2005
9161
2005
9162
2005
9163
2005
9164
2005
9167
2005
9168
2006
9161
2006
9162
2006
9163
2006
9164
2006
9167
2006
9168
2007
9161
2007
9162
2007
9163
2007
9164
2007
9167
2007
9168
2008
9161
2008
9162
2008
9163
2008
9164
2008
9167
2008
9168
2009
9161
2009
9162
2009
9163
2009
9164
2009
9167
2009
9168
2010
9161
2010
9162
2010
9163
2010
9164
2010
9167
2010
9168
2011
9161
2011
9162
2011
9163
2011
9164
2011
9167
2011
9168
2012
9161
2012
9162
2012
9163
2012
9164
2012
9167
2012
9168
1001
9169
1001
9170
1001
9171
1001
9172
1001
9173
1001
9174
1002
9169
1002
9170
1002
9171
1002
9172
1002
9173
1002
9174
1003
9169
1003
9170
1003
9171
1003
9172
1003
9173
1003
9174
1004
9169
1004
9170
1004
9171
1004
9172
1004
9173
1004
9174
1005
9169
1005
9170
1005
9171
1005
9172
1005
9173
1005
9174
1006
9169
1006
9170
1006
9171
1006
9172
1006
9173
1006
9174
1007
9169
1007
9170
1007
9171
1007
9172
1007
9173
1007
9174
1008
9169
1008
9170
1008
9171
1008
9172
1008
9173
1008
9174
1009
9169
1009
9170
1009
9171
1009
9172
1009
9173
1009
9174
1010
9169
1010
9170
1010
9171
1010
9172
1010
9173
1010
9174
1011
9169
1011
9170
1011
9171
1011
9172
1011
9173
1011
9174
1012
9169
1012
9170
1012
9171
1012
9172
1012
9173
1012
9174
1013
9169
1013
9170
1013
9171
1013
9172
1013
9173
1013
9174
1014
9169
1014
9170
1014
9171
1014
9172
1014
9173
1014
9174
1015
9169
1015
9170
1015
9171
1015
9172
1015
9173
1015
9174
1016
9169
1016
9170
1016
9171
1016
9172
1016
9173
1016
9174
2001
9169
2001
9170
2001
9171
2001
9172
2001
9173
2001
9174
2002
9169
2002
9170
2002
9171
2002
9172
2002
9173
2002
9174
2003
9169
2003
9170
2003
9171
2003
9172
2003
9173
2003
9174
2004
9169
2004
9170
2004
9171
2004
9172
2004
9173
2004
9174
2005
9169
2005
9170
2005
9171
2005
9172
2005
9173
2005
9174
2006
9169
2006
9170
2006
9171
2006
9172
2006
9173
2006
9174
2007
9169
2007
9170
2007
9171
2007
9172
2007
9173
2007
9174
2008
9169
2008
9170
2008
9171
2008
9172
2008
9173
2008
9174
2009
9169
2009
9170
2009
9171
2009
9172
2009
9173
2009
9174
2010
9169
2010
9170
2010
9171
2010
9172
2010
9173
2010
9174
2011
9169
2011
9170
2011
9171
2011
9172
2011
9173
2011
9174
2012
9169
2012
9170
2012
9171
2012
9172
2012
9173
2012
9174
1001
9175
1001
9176
1001
9177
1001
9178
1001
9179
1001
9180
1002
9175
1002
9176
1002
9177
1002
9178
1002
9179
1002
9180
1003
9175
1003
9176
1003
9177
1003
9178
1003
9179
1003
9180
1004
9175
1004
9176
1004
9177
1004
9178
1004
9179
1004
9180
1005
9175
1005
9176
1005
9177
1005
9178
1005
9179
1005
9180
1006
9175
1006
9176
1006
9177
1006
9178
1006
9179
1006
9180
1007
9175
1007
9176
1007
9177
1007
9178
1007
9179
1007
9180
1008
9175
1008
9176
1008
9177
1008
9178
1008
9179
1008
9180
1009
9175
1009
9176
1009
9177
1009
9178
1009
9179
1009
9180
1010
9175
1010
9176
1010
9177
1010
9178
1010
9179
1010
9180
1011
9175
1011
9176
1011
9177
1011
9178
1011
9179
1011
9180
1012
9175
1012
9176
1012
9177
1012
9178
1012
9179
1012
9180
1013
9175
1013
9176
1013
9177
1013
9178
1013
9179
1013
9180
1014
9175
1014
9176
1014
9177
1014
9178
1014
9179
1014
9180
1015
9175
1015
9176
1015
9177
1015
9178
1015
9179
1015
9180
1016
9175
1016
9176
1016
9177
1016
9178
1016
9179
1016
9180
2001
9175
2001
9176
2001
9177
2001
9178
2001
9179
2001
9180
2002
9175
2002
9176
2002
9177
2002
9178
2002
9179
2002
9180
2003
9175
2003
9176
2003
9177
2003
9178
2003
9179
2003
9180
2004
9175
2004
9176
2004
9177
2004
9178
2004
9179
2004
9180
2005
9175
2005
9176
2005
9177
2005
9178
2005
9179
2005
9180
2006
9175
2006
9176
2006
9177
2006
9178
2006
9179
2006
9180
2007
9175
2007
9176
2007
9177
2007
9178
2007
9179
2007
9180
2008
9175
2008
9176
2008
9177
2008
9178
2008
9179
2008
9180
2009
9175
2009
9176
2009
9177
2009
9178
2009
9179
2009
9180
2010
9175
2010
9176
2010
9177
2010
9178
2010
9179
2010
9180
2011
9175
2011
9176
2011
9177
2011
9178
2011
9179
2011
9180
2012
9175
2012
9176
2012
9177
2012
9178
2012
9179
2012
9180
1001
1001
9182
1001
9183
1001
9184
1001
9185
1001
9206
1002
1002
9182
1002
9183
1002
9184
1002
9185
1002
9206
1003
1003
9182
1003
9183
1003
9184
1003
9185
1003
9206
1004
1004
9182
1004
9183
1004
9184
1004
9185
1004
9206
1005
1005
9182
1005
9183
1005
9184
1005
9185
1005
9206
1006
1006
9182
1006
9183
1006
9184
1006
9185
1006
9206
1007
1007
9182
1007
9183
1007
9184
1007
9185
1007
9206
1008
1008
9182
1008
9183
1008
9184
1008
9185
1008
9206
1009
1009
9182
1009
9183
1009
9184
1009
9185
1009
9206
1010
1010
9182
1010
9183
1010
9184
1010
9185
1010
9206
1011
1011
9182
1011
9183
1011
9184
1011
9185
1011
9206
1012
1012
9182
1012
9183
1012
9184
1012
9185
1012
9206
1013
1013
9182
1013
9183
1013
9184
1013
9185
1013
9206
1014
1014
9182
1014
9183
1014
9184
1014
9185
1014
9206
1015
1015
9182
1015
9183
1015
9184
1015
9185
1015
9206
1016
1016
9182
1016
9183
1016
9184
1016
9185
1016
9206
2001
2001
9182
2001
9183
2001
9184
2001
9185
2001
9206
2002
2002
9182
2002
9183
2002
9184
2002
9185
2002
9206
2003
2003
9182
2003
9183
2003
9184
2003
9185
2003
9206
2004
2004
9182
2004
9183
2004
9184
2004
9185
2004
9206
2005
2005
9182
2005
9183
2005
9184
2005
9185
2005
9206
2006
2006
9182
2006
9183
2006
9184
2006
9185
2006
9206
2007
2007
9182
2007
9183
2007
9184
2007
9185
2007
9206
2008
2008
9182
2008
9183
2008
9184
2008
9185
2008
9206
2009
2009
9182
2009
9183
2009
9184
2009
9185
2009
9206
2010
2010
9182
2010
9183
2010
9184
2010
9185
2010
9206
2011
2011
9182
2011
9183
2011
9184
2011
9185
2011
9206
2012
2012
9182
2012
9183
2012
9184
2012
9185
2012
9206
1001
9207
1001
9208
1001
9209
1001
9214
1001
9241
1001
9242
1002
9207
1002
9208
1002
9209
1002
9214
1002
9241
1002
9242
1003
9207
1003
9208
1003
9209
1003
9214
1003
9241
1003
9242
1004
9207
1004
9208
1004
9209
1004
9214
1004
9241
1004
9242
1005
9207
1005
9208
1005
9209
1005
9214
1005
9241
1005
9242
1006
9207
1006
9208
1006
9209
1006
9214
1006
9241
1006
9242
1007
9207
1007
9208
1007
9209
1007
9214
1007
9241
1007
9242
1008
9207
1008
9208
1008
9209
1008
9214
1008
9241
1008
9242
1009
9207
1009
9208
1009
9209
1009
9214
1009
9241
1009
9242
1010
9207
1010
9208
1010
9209
1010
9214
1010
9241
1010
9242
1011
9207
1011
9208
1011
9209
1011
9214
1011
9241
1011
9242
1012
9207
1012
9208
1012
9209
1012
9214
1012
9241
1012
9242
1013
9207
1013
9208
1013
9209
1013
9214
1013
9241
1013
9242
1014
9207
1014
9208
1014
9209
1014
9214
1014
9241
1014
9242
1015
9207
1015
9208
1015
9209
1015
9214
1015
9241
1015
9242
1016
9207
1016
9208
1016
9209
1016
9214
1016
9241
1016
9242
2001
9207
2001
9208
2001
9209
2001
9214
2001
9241
2001
9242
2002
9207
2002
9208
2002
9209
2002
9214
2002
9241
2002
9242
2003
9207
2003
9208
2003
9209
2003
9214
2003
9241
2003
9242
2004
9207
2004
9208
2004
9209
2004
9214
2004
9241
2004
9242
2005
9207
2005
9208
2005
9209
2005
9214
2005
9241
2005
9242
2006
9207
2006
9208
2006
9209
2006
9214
2006
9241
2006
9242
2007
9207
2007
9208
2007
9209
2007
9214
2007
9241
2007
9242
2008
9207
2008
9208
2008
9209
2008
9214
2008
9241
2008
9242
2009
9207
2009
9208
2009
9209
2009
9214
2009
9241
2009
9242
2010
9207
2010
9208
2010
9209
2010
9214
2010
9241
2010
9242
2011
9207
2011
9208
2011
9209
2011
9214
2011
9241
2011
9242
2012
9207
2012
9208
2012
9209
2012
9214
2012
9241
2012
9242
1001
9244
1001
9245
1001
9246
1001
9247
1001
9248
1001
9249
1002
9244
1002
9245
1002
9246
1002
9247
1002
9248
1002
9249
1003
9244
1003
9245
1003
9246
1003
9247
1003
9248
1003
9249
1004
9244
1004
9245
1004
9246
1004
9247
1004
9248
1004
9249
1005
9244
1005
9245
1005
9246
1005
9247
1005
9248
1005
9249
1006
9244
1006
9245
1006
9246
1006
9247
1006
9248
1006
9249
1007
9244
1007
9245
1007
9246
1007
9247
1007
9248
1007
9249
1008
9244
1008
9245
1008
9246
1008
9247
1008
9248
1008
9249
1009
9244
1009
9245
1009
9246
1009
9247
1009
9248
1009
9249
1010
9244
1010
9245
1010
9246
1010
9247
1010
9248
1010
9249
1011
9244
1011
9245
1011
9246
1011
9247
1011
9248
1011
9249
1012
9244
1012
9245
1012
9246
1012
9247
1012
9248
1012
9249
1013
9244
1013
9245
1013
9246
1013
9247
1013
9248
1013
9249
1014
9244
1014
9245
1014
9246
1014
9247
1014
9248
1014
9249
1015
9244
1015
9245
1015
9246
1015
9247
1015
9248
1015
9249
1016
9244
1016
9245
1016
9246
1016
9247
1016
9248
1016
9249
2001
9244
2001
9245
2001
9246
2001
9247
2001
9248
2001
9249
2002
9244
2002
9245
2002
9246
2002
9247
2002
9248
2002
9249
2003
9244
2003
9245
2003
9246
2003
9247
2003
9248
2003
9249
2004
9244
2004
9245
2004
9246
2004
9247
2004
9248
2004
9249
2005
9244
2005
9245
2005
9246
2005
9247
2005
9248
2005
9249
2006
9244
2006
9245
2006
9246
2006
9247
2006
9248
2006
9249
2007
9244
2007
9245
2007
9246
2007
9247
2007
9248
2007
9249
2008
9244
2008
9245
2008
9246
2008
9247
2008
9248
2008
9249
2009
9244
2009
9245
2009
9246
2009
9247
2009
9248
2009
9249
2010
9244
2010
9245
2010
9246
2010
9247
2010
9248
2010
9249
2011
9244
2011
9245
2011
9246
2011
9247
2011
9248
2011
9249
2012
9244
2012
9245
2012
9246
2012
9247
2012
9248
2012
9249
1001
9250
1001
9251
1001
9252
1001
9253
1001
9255
1001
9256
1002
9250
1002
9251
1002
9252
1002
9253
1002
9255
1002
9256
1003
9250
1003
9251
1003
9252
1003
9253
1003
9255
1003
9256
1004
9250
1004
9251
1004
9252
1004
9253
1004
9255
1004
9256
1005
9250
1005
9251
1005
9252
1005
9253
1005
9255
1005
9256
1006
9250
1006
9251
1006
9252
1006
9253
1006
9255
1006
9256
1007
9250
1007
9251
1007
9252
1007
9253
1007
9255
1007
9256
1008
9250
1008
9251
1008
9252
1008
9253
1008
9255
1008
9256
1009
9250
1009
9251
1009
9252
1009
9253
1009
9255
1009
9256
1010
9250
1010
9251
1010
9252
1010
9253
1010
9255
1010
9256
1011
9250
1011
9251
1011
9252
1011
9253
1011
9255
1011
9256
1012
9250
1012
9251
1012
9252
1012
9253
1012
9255
1012
9256
1013
9250
1013
9251
1013
9252
1013
9253
1013
9255
1013
9256
1014
9250
1014
9251
1014
9252
1014
9253
1014
9255
1014
9256
1015
9250
1015
9251
1015
9252
1015
9253
1015
9255
1015
9256
1016
9250
1016
9251
1016
9252
1016
9253
1016
9255
1016
9256
2001
9250
2001
9251
2001
9252
2001
9253
2001
9255
2001
9256
2002
9250
2002
9251
2002
9252
2002
9253
2002
9255
2002
9256
2003
9250
2003
9251
2003
9252
2003
9253
2003
9255
2003
9256
2004
9250
2004
9251
2004
9252
2004
9253
2004
9255
2004
9256
2005
9250
2005
9251
2005
9252
2005
9253
2005
9255
2005
9256
2006
9250
2006
9251
2006
9252
2006
9253
2006
9255
2006
9256
2007
9250
2007
9251
2007
9252
2007
9253
2007
9255
2007
9256
2008
9250
2008
9251
2008
9252
2008
9253
2008
9255
2008
9256
2009
9250
2009
9251
2009
9252
2009
9253
2009
9255
2009
9256
2010
9250
2010
9251
2010
9252
2010
9253
2010
9255
2010
9256
2011
9250
2011
9251
2011
9252
2011
9253
2011
9255
2011
9256
2012
9250
2012
9251
2012
9252
2012
9253
2012
9255
2012
9256
1001
9257
1001
9258
1001
9259
1001
9260
1001
9262
1001
9263
1002
9257
1002
9258
1002
9259
1002
9260
1002
9262
1002
9263
1003
9257
1003
9258
1003
9259
1003
9260
1003
9262
1003
9263
1004
9257
1004
9258
1004
9259
1004
9260
1004
9262
1004
9263
1005
9257
1005
9258
1005
9259
1005
9260
1005
9262
1005
9263
1006
9257
1006
9258
1006
9259
1006
9260
1006
9262
1006
9263
1007
9257
1007
9258
1007
9259
1007
9260
1007
9262
1007
9263
1008
9257
1008
9258
1008
9259
1008
9260
1008
9262
1008
9263
1009
9257
1009
9258
1009
9259
1009
9260
1009
9262
1009
9263
1010
9257
1010
9258
1010
9259
1010
9260
1010
9262
1010
9263
1011
9257
1011
9258
1011
9259
1011
9260
1011
9262
1011
9263
1012
9257
1012
9258
1012
9259
1012
9260
1012
9262
1012
9263
1013
9257
1013
9258
1013
9259
1013
9260
1013
9262
1013
9263
1014
9257
1014
9258
1014
9259
1014
9260
1014
9262
1014
9263
1015
9257
1015
9258
1015
9259
1015
9260
1015
9262
1015
9263
1016
9257
1016
9258
1016
9259
1016
9260
1016
9262
1016
9263
2001
9257
2001
9258
2001
9259
2001
9260
2001
9262
2001
9263
2002
9257
2002
9258
2002
9259
2002
9260
2002
9262
2002
9263
2003
9257
2003
9258
2003
9259
2003
9260
2003
9262
2003
9263
2004
9257
2004
9258
2004
9259
2004
9260
2004
9262
2004
9263
2005
9257
2005
9258
2005
9259
2005
9260
2005
9262
2005
9263
2006
9257
2006
9258
2006
9259
2006
9260
2006
9262
2006
9263
2007
9257
2007
9258
2007
9259
2007
9260
2007
9262
2007
9263
2008
9257
2008
9258
2008
9259
2008
9260
2008
9262
2008
9263
2009
9257
2009
9258
2009
9259
2009
9260
2009
9262
2009
9263
2010
9257
2010
9258
2010
9259
2010
9260
2010
9262
2010
9263
2011
9257
2011
9258
2011
9259
2011
9260
2011
9262
2011
9263
2012
9257
2012
9258
2012
9259
2012
9260
2012
9262
2012
9263
1001
9264
1001
9265
1001
9266
1001
9267
1001
9268
1001
9269
1002
9264
1002
9265
1002
9266
1002
9267
1002
9268
1002
9269
1003
9264
1003
9265
1003
9266
1003
9267
1003
9268
1003
9269
1004
9264
1004
9265
1004
9266
1004
9267
1004
9268
1004
9269
1005
9264
1005
9265
1005
9266
1005
9267
1005
9268
1005
9269
1006
9264
1006
9265
1006
9266
1006
9267
1006
9268
1006
9269
1007
9264
1007
9265
1007
9266
1007
9267
1007
9268
1007
9269
1008
9264
1008
9265
1008
9266
1008
9267
1008
9268
1008
9269
1009
9264
1009
9265
1009
9266
1009
9267
1009
9268
1009
9269
1010
9264
1010
9265
1010
9266
1010
9267
1010
9268
1010
9269
1011
9264
1011
9265
1011
9266
1011
9267
1011
9268
1011
9269
1012
9264
1012
9265
1012
9266
1012
9267
1012
9268
1012
9269
1013
9264
1013
9265
1013
9266
1013
9267
1013
9268
1013
9269
1014
9264
1014
9265
1014
9266
1014
9267
1014
9268
1014
9269
1015
9264
1015
9265
1015
9266
1015
9267
1015
9268
1015
9269
1016
9264
1016
9265
1016
9266
1016
9267
1016
9268
1016
9269
2001
9264
2001
9265
2001
9266
2001
9267
2001
9268
2001
9269
2002
9264
2002
9265
2002
9266
2002
9267
2002
9268
2002
9269
2003
9264
2003
9265
2003
9266
2003
9267
2003
9268
2003
9269
2004
9264
2004
9265
2004
9266
2004
9267
2004
9268
2004
9269
2005
9264
2005
9265
2005
9266
2005
9267
2005
9268
2005
9269
2006
9264
2006
9265
2006
9266
2006
9267
2006
9268
2006
9269
2007
9264
2007
9265
2007
9266
2007
9267
2007
9268
2007
9269
2008
9264
2008
9265
2008
9266
2008
9267
2008
9268
2008
9269
2009
9264
2009
9265
2009
9266
2009
9267
2009
9268
2009
9269
2010
9264
2010
9265
2010
9266
2010
9267
2010
9268
2010
9269
2011
9264
2011
9265
2011
9266
2011
9267
2011
9268
2011
9269
2012
9264
2012
9265
2012
9266
2012
9267
2012
9268
2012
9269
1001
9270
1001
9271
1001
9272
1001
9273
1001
9274
1001
9275
1002
9270
1002
9271
1002
9272
1002
9273
1002
9274
1002
9275
1003
9270
1003
9271
1003
9272
1003
9273
1003
9274
1003
9275
1004
9270
1004
9271
1004
9272
1004
9273
1004
9274
1004
9275
1005
9270
1005
9271
1005
9272
1005
9273
1005
9274
1005
9275
1006
9270
1006
9271
1006
9272
1006
9273
1006
9274
1006
9275
1007
9270
1007
9271
1007
9272
1007
9273
1007
9274
1007
9275
1008
9270
1008
9271
1008
9272
1008
9273
1008
9274
1008
9275
1009
9270
1009
9271
1009
9272
1009
9273
1009
9274
1009
9275
1010
9270
1010
9271
1010
9272
1010
9273
1010
9274
1010
9275
1011
9270
1011
9271
1011
9272
1011
9273
1011
9274
1011
9275
1012
9270
1012
9271
1012
9272
1012
9273
1012
9274
1012
9275
1013
9270
1013
9271
1013
9272
1013
9273
1013
9274
1013
9275
1014
9270
1014
9271
1014
9272
1014
9273
1014
9274
1014
9275
1015
9270
1015
9271
1015
9272
1015
9273
1015
9274
1015
9275
1016
9270
1016
9271
1016
9272
1016
9273
1016
9274
1016
9275
2001
9270
2001
9271
2001
9272
2001
9273
2001
9274
2001
9275
2002
9270
2002
9271
2002
9272
2002
9273
2002
9274
2002
9275
2003
9270
2003
9271
2003
9272
2003
9273
2003
9274
2003
9275
2004
9270
2004
9271
2004
9272
2004
9273
2004
9274
2004
9275
2005
9270
2005
9271
2005
9272
2005
9273
2005
9274
2005
9275
2006
9270
2006
9271
2006
9272
2006
9273
2006
9274
2006
9275
2007
9270
2007
9271
2007
9272
2007
9273
2007
9274
2007
9275
2008
9270
2008
9271
2008
9272
2008
9273
2008
9274
2008
9275
2009
9270
2009
9271
2009
9272
2009
9273
2009
9274
2009
9275
2010
9270
2010
9271
2010
9272
2010
9273
2010
9274
2010
9275
2011
9270
2011
9271
2011
9272
2011
9273
2011
9274
2011
9275
2012
9270
2012
9271
2012
9272
2012
9273
2012
9274
2012
9275
1001
9276
1001
9277
1001
9278
1001
9279
1001
9280
1001
9281
1002
9276
1002
9277
1002
9278
1002
9279
1002
9280
1002
9281
1003
9276
1003
9277
1003
9278
1003
9279
1003
9280
1003
9281
1004
9276
1004
9277
1004
9278
1004
9279
1004
9280
1004
9281
1005
9276
1005
9277
1005
9278
1005
9279
1005
9280
1005
9281
1006
9276
1006
9277
1006
9278
1006
9279
1006
9280
1006
9281
1007
9276
1007
9277
1007
9278
1007
9279
1007
9280
1007
9281
1008
9276
1008
9277
1008
9278
1008
9279
1008
9280
1008
9281
1009
9276
1009
9277
1009
9278
1009
9279
1009
9280
1009
9281
1010
9276
1010
9277
1010
9278
1010
9279
1010
9280
1010
9281
1011
9276
1011
9277
1011
9278
1011
9279
1011
9280
1011
9281
1012
9276
1012
9277
1012
9278
1012
9279
1012
9280
1012
9281
1013
9276
1013
9277
1013
9278
1013
9279
1013
9280
1013
9281
1014
9276
1014
9277
1014
9278
1014
9279
1014
9280
1014
9281
1015
9276
1015
9277
1015
9278
1015
9279
1015
9280
1015
9281
1016
9276
1016
9277
1016
9278
1016
9279
1016
9280
1016
9281
2001
9276
2001
9277
2001
9278
2001
9279
2001
9280
2001
9281
2002
9276
2002
9277
2002
9278
2002
9279
2002
9280
2002
9281
2003
9276
2003
9277
2003
9278
2003
9279
2003
9280
2003
9281
2004
9276
2004
9277
2004
9278
2004
9279
2004
9280
2004
9281
2005
9276
2005
9277
2005
9278
2005
9279
2005
9280
2005
9281
2006
9276
2006
9277
2006
9278
2006
9279
2006
9280
2006
9281
2007
9276
2007
9277
2007
9278
2007
9279
2007
9280
2007
9281
2008
9276
2008
9277
2008
9278
2008
9279
2008
9280
2008
9281
2009
9276
2009
9277
2009
9278
2009
9279
2009
9280
2009
9281
2010
9276
2010
9277
2010
9278
2010
9279
2010
9280
2010
9281
2011
9276
2011
9277
2011
9278
2011
9279
2011
9280
2011
9281
2012
9276
2012
9277
2012
9278
2012
9279
2012
9280
2012
9281
1001
9282
1001
9283
1001
9284
1001
9285
1001
9286
1001
9287
1002
9282
1002
9283
1002
9284
1002
9285
1002
9286
1002
9287
1003
9282
1003
9283
1003
9284
1003
9285
1003
9286
1003
9287
1004
9282
1004
9283
1004
9284
1004
9285
1004
9286
1004
9287
1005
9282
1005
9283
1005
9284
1005
9285
1005
9286
1005
9287
1006
9282
1006
9283
1006
9284
1006
9285
1006
9286
1006
9287
1007
9282
1007
9283
1007
9284
1007
9285
1007
9286
1007
9287
1008
9282
1008
9283
1008
9284
1008
9285
1008
9286
1008
9287
1009
9282
1009
9283
1009
9284
1009
9285
1009
9286
1009
9287
1010
9282
1010
9283
1010
9284
1010
9285
1010
9286
1010
9287
1011
9282
1011
9283
1011
9284
1011
9285
1011
9286
1011
9287
1012
9282
1012
9283
1012
9284
1012
9285
1012
9286
1012
9287
1013
9282
1013
9283
1013
9284
1013
9285
1013
9286
1013
9287
1014
9282
1014
9283
1014
9284
1014
9285
1014
9286
1014
9287
1015
9282
1015
9283
1015
9284
1015
9285
1015
9286
1015
9287
1016
9282
1016
9283
1016
9284
1016
9285
1016
9286
1016
9287
2001
9282
2001
9283
2001
9284
2001
9285
2001
9286
2001
9287
2002
9282
2002
9283
2002
9284
2002
9285
2002
9286
2002
9287
2003
9282
2003
9283
2003
9284
2003
9285
2003
9286
2003
9287
2004
9282
2004
9283
2004
9284
2004
9285
2004
9286
2004
9287
2005
9282
2005
9283
2005
9284
2005
9285
2005
9286
2005
9287
2006
9282
2006
9283
2006
9284
2006
9285
2006
9286
2006
9287
2007
9282
2007
9283
2007
9284
2007
9285
2007
9286
2007
9287
2008
9282
2008
9283
2008
9284
2008
9285
2008
9286
2008
9287
2009
9282
2009
9283
2009
9284
2009
9285
2009
9286
2009
9287
2010
9282
2010
9283
2010
9284
2010
9285
2010
9286
2010
9287
2011
9282
2011
9283
2011
9284
2011
9285
2011
9286
2011
9287
2012
9282
2012
9283
2012
9284
2012
9285
2012
9286
2012
9287
1001
9288
1001
9289
1001
9290
1001
9291
1001
9292
1001
9293
1002
9288
1002
9289
1002
9290
1002
9291
1002
9292
1002
9293
1003
9288
1003
9289
1003
9290
1003
9291
1003
9292
1003
9293
1004
9288
1004
9289
1004
9290
1004
9291
1004
9292
1004
9293
1005
9288
1005
9289
1005
9290
1005
9291
1005
9292
1005
9293
1006
9288
1006
9289
1006
9290
1006
9291
1006
9292
1006
9293
1007
9288
1007
9289
1007
9290
1007
9291
1007
9292
1007
9293
1008
9288
1008
9289
1008
9290
1008
9291
1008
9292
1008
9293
1009
9288
1009
9289
1009
9290
1009
9291
1009
9292
1009
9293
1010
9288
1010
9289
1010
9290
1010
9291
1010
9292
1010
9293
1011
9288
1011
9289
1011
9290
1011
9291
1011
9292
1011
9293
1012
9288
1012
9289
1012
9290
1012
9291
1012
9292
1012
9293
1013
9288
1013
9289
1013
9290
1013
9291
1013
9292
1013
9293
1014
9288
1014
9289
1014
9290
1014
9291
1014
9292
1014
9293
1015
9288
1015
9289
1015
9290
1015
9291
1015
9292
1015
9293
1016
9288
1016
9289
1016
9290
1016
9291
1016
9292
1016
9293
2001
9288
2001
9289
2001
9290
2001
9291
2001
9292
2001
9293
2002
9288
2002
9289
2002
9290
2002
9291
2002
9292
2002
9293
2003
9288
2003
9289
2003
9290
2003
9291
2003
9292
2003
9293
2004
9288
2004
9289
2004
9290
2004
9291
2004
9292
2004
9293
2005
9288
2005
9289
2005
9290
2005
9291
2005
9292
2005
9293
2006
9288
2006
9289
2006
9290
2006
9291
2006
9292
2006
9293
2007
9288
2007
9289
2007
9290
2007
9291
2007
9292
2007
9293
2008
9288
2008
9289
2008
9290
2008
9291
2008
9292
2008
9293
2009
9288
2009
9289
2009
9290
2009
9291
2009
9292
2009
9293
2010
9288
2010
9289
2010
9290
2010
9291
2010
9292
2010
9293
2011
9288
2011
9289
2011
9290
2011
9291
2011
9292
2011
9293
2012
9288
2012
9289
2012
9290
2012
9291
2012
9292
2012
9293
1001
9294
1001
9295
1001
9296
1001
9297
1001
9298
1001
9299
1002
9294
1002
9295
1002
9296
1002
9297
1002
9298
1002
9299
1003
9294
1003
9295
1003
9296
1003
9297
1003
9298
1003
9299
1004
9294
1004
9295
1004
9296
1004
9297
1004
9298
1004
9299
1005
9294
1005
9295
1005
9296
1005
9297
1005
9298
1005
9299
1006
9294
1006
9295
1006
9296
1006
9297
1006
9298
1006
9299
1007
9294
1007
9295
1007
9296
1007
9297
1007
9298
1007
9299
1008
9294
1008
9295
1008
9296
1008
9297
1008
9298
1008
9299
1009
9294
1009
9295
1009
9296
1009
9297
1009
9298
1009
9299
1010
9294
1010
9295
1010
9296
1010
9297
1010
9298
1010
9299
1011
9294
1011
9295
1011
9296
1011
9297
1011
9298
1011
9299
1012
9294
1012
9295
1012
9296
1012
9297
1012
9298
1012
9299
1013
9294
1013
9295
1013
9296
1013
9297
1013
9298
1013
9299
1014
9294
1014
9295
1014
9296
1014
9297
1014
9298
1014
9299
1015
9294
1015
9295
1015
9296
1015
9297
1015
9298
1015
9299
1016
9294
1016
9295
1016
9296
1016
9297
1016
9298
1016
9299
2001
9294
2001
9295
2001
9296
2001
9297
2001
9298
2001
9299
2002
9294
2002
9295
2002
9296
2002
9297
2002
9298
2002
9299
2003
9294
2003
9295
2003
9296
2003
9297
2003
9298
2003
9299
2004
9294
2004
9295
2004
9296
2004
9297
2004
9298
2004
9299
2005
9294
2005
9295
2005
9296
2005
9297
2005
9298
2005
9299
2006
9294
2006
9295
2006
9296
2006
9297
2006
9298
2006
9299
2007
9294
2007
9295
2007
9296
2007
9297
2007
9298
2007
9299
2008
9294
2008
9295
2008
9296
2008
9297
2008
9298
2008
9299
2009
9294
2009
9295
2009
9296
2009
9297
2009
9298
2009
9299
2010
9294
2010
9295
2010
9296
2010
9297
2010
9298
2010
9299
2011
9294
2011
9295
2011
9296
2011
9297
2011
9298
2011
9299
2012
9294
2012
9295
2012
9296
2012
9297
2012
9298
2012
9299
1001
9300
1001
9301
1001
9302
1001
9303
1001
9304
1001
9305
1002
9300
1002
9301
1002
9302
1002
9303
1002
9304
1002
9305
1003
9300
1003
9301
1003
9302
1003
9303
1003
9304
1003
9305
1004
9300
1004
9301
1004
9302
1004
9303
1004
9304
1004
9305
1005
9300
1005
9301
1005
9302
1005
9303
1005
9304
1005
9305
1006
9300
1006
9301
1006
9302
1006
9303
1006
9304
1006
9305
1007
9300
1007
9301
1007
9302
1007
9303
1007
9304
1007
9305
1008
9300
1008
9301
1008
9302
1008
9303
1008
9304
1008
9305
1009
9300
1009
9301
1009
9302
1009
9303
1009
9304
1009
9305
1010
9300
1010
9301
1010
9302
1010
9303
1010
9304
1010
9305
1011
9300
1011
9301
1011
9302
1011
9303
1011
9304
1011
9305
1012
9300
1012
9301
1012
9302
1012
9303
1012
9304
1012
9305
1013
9300
1013
9301
1013
9302
1013
9303
1013
9304
1013
9305
1014
9300
1014
9301
1014
9302
1014
9303
1014
9304
1014
9305
1015
9300
1015
9301
1015
9302
1015
9303
1015
9304
1015
9305
1016
9300
1016
9301
1016
9302
1016
9303
1016
9304
1016
9305
2001
9300
2001
9301
2001
9302
2001
9303
2001
9304
2001
9305
2002
9300
2002
9301
2002
9302
2002
9303
2002
9304
2002
9305
2003
9300
2003
9301
2003
9302
2003
9303
2003
9304
2003
9305
2004
9300
2004
9301
2004
9302
2004
9303
2004
9304
2004
9305
2005
9300
2005
9301
2005
9302
2005
9303
2005
9304
2005
9305
2006
9300
2006
9301
2006
9302
2006
9303
2006
9304
2006
9305
2007
9300
2007
9301
2007
9302
2007
9303
2007
9304
2007
9305
2008
9300
2008
9301
2008
9302
2008
9303
2008
9304
2008
9305
2009
9300
2009
9301
2009
9302
2009
9303
2009
9304
2009
9305
2010
9300
2010
9301
2010
9302
2010
9303
2010
9304
2010
9305
2011
9300
2011
9301
2011
9302
2011
9303
2011
9304
2011
9305
2012
9300
2012
9301
2012
9302
2012
9303
2012
9304
2012
9305
X : Y
1001
9306
1001
9307
1001
9308
1001
9309
1001
9310
1002
9306
1002
9307
1002
9308
1002
9309
1002
9310
1003
9306
1003
9307
1003
9308
1003
9309
1003
9310
1004
9306
1004
9307
1004
9308
1004
9309
1004
9310
1005
9306
1005
9307
1005
9308
1005
9309
1005
9310
1006
9306
1006
9307
1006
9308
1006
9309
1006
9310
1007
9306
1007
9307
1007
9308
1007
9309
1007
9310
1008
9306
1008
9307
1008
9308
1008
9309
1008
9310
1009
9306
1009
9307
1009
9308
1009
9309
1009
9310
1010
9306
1010
9307
1010
9308
1010
9309
1010
9310
1011
9306
1011
9307
1011
9308
1011
9309
1011
9310
1012
9306
1012
9307
1012
9308
1012
9309
1012
9310
1013
9306
1013
9307
1013
9308
1013
9309
1013
9310
1014
9306
1014
9307
1014
9308
1014
9309
1014
9310
1015
9306
1015
9307
1015
9308
1015
9309
1015
9310
1016
9306
1016
9307
1016
9308
1016
9309
1016
9310
2001
9306
2001
9307
2001
9308
2001
9309
2001
9310
2002
9306
2002
9307
2002
9308
2002
9309
2002
9310
2003
9306
2003
9307
2003
9308
2003
9309
2003
9310
2004
9306
2004
9307
2004
9308
2004
9309
2004
9310
2005
9306
2005
9307
2005
9308
2005
9309
2005
9310
2006
9306
2006
9307
2006
9308
2006
9309
2006
9310
2007
9306
2007
9307
2007
9308
2007
9309
2007
9310
2008
9306
2008
9307
2008
9308
2008
9309
2008
9310
2009
9306
2009
9307
2009
9308
2009
9309
2009
9310
2010
9306
2010
9307
2010
9308
2010
9309
2010
9310
2011
9306
2011
9307
2011
9308
2011
9309
2011
9310
2012
9306
2012
9307
2012
9308
2012
9309
2012
9310
Таблица В: Типовые комбинации соединения X и соединения Y
3002
9006
3002
9007
3002
9008
3002
9018
3002
9020
3002
9021
3003
9006
3003
9007
3003
9008
3003
9018
3003
9020
3003
9021
3004
9006
3004
9007
3004
9008
3004
9018
3004
9020
3004
9021
3005
9006
3005
9007
3005
9008
3005
9018
3005
9020
3005
9021
3006
9006
3006
9007
3006
9008
3006
9018
3006
9020
3006
9021
3007
9006
3007
9007
3007
9008
3007
9018
3007
9020
3007
9021
3008
9006
3008
9007
3008
9008
3008
9018
3008
9020
3008
9021
3009
9006
3009
9007
3009
9008
3009
9018
3009
9020
3009
9021
ЗОЮ
9006
ЗОЮ
9007
ЗОЮ
9008
ЗОЮ
9018
ЗОЮ
9020
ЗОЮ
9021
ЗОН
9006
ЗОН
9007
ЗОН
9008
ЗОН
9018
ЗОН
9020
ЗОН
9021
3012
9006
3012
9007
3012
9008
3012
9018
3012
9020
3012
9021
3013
9006
3013
9007
3013
9008
3013
9018
3013
9020
3013
9021
3014
9006
3014
9007
3014
9008
3014
9018
3014
9020
3014
9021
4001
9006
4001
9007
4001
9008
4001
9018
4001
9020
4001
9021
4002
9006
4002
9007
4002
9008
4002
9018
4002
9020
4002
9021
4003
9006
4003
9007
4003
9008
4003
9018
4003
9020
4003
9021
4004
9006
4004
9007
4004
9008
4004
9018
4004
9020
4004
9021
4005
9006
4005
9007
4005
9008
4005
9018
4005
9020
4005
9021
4006
9006
4006
9007
4006
9008
4006
9018
4006
9020
4006
9021
4007
9006
4007
9007
4007
9008
4007
9018
4007
9020
4007
9021
4008
9006
4008
9007
4008
9008
4008
9018
4008
9020
4008
9021
4009
9006
4009
9007
4009
9008
4009
9018
4009
9020
4009
9021
4010
9006
4010
9007
4010
9008
4010
9018
4010
9020
4010
9021
4011
9006
4011
9007
4011
9008
4011
9018
4011
9020
4011
9021
4012
9006
4012
9007
4012
9008
4012
9018
4012
9020
4012
9021
5001
9006
5001
9007
5001
9008
5001
9018
5001
9020
5001
9021
5002
9006
5002
9007
5002
9008
5002
9018
5002
9020
5002
9021
5003
9006
5003
9007
5003
9008
5003
9018
5003
9020
5003
9021
5004
9006
5004
9007
5004
9008
5004
9018
5004
9020
5004
9021
5005
9006
5005
9007
5005
9008
5005
9018
5005
9020
5005
9021
5006
9006
5006
9007
5006
9008
5006
9018
5006
9020
5006
9021
5007
9006
5007
9007
5007
9008
5007
9018
5007
9020
5007
9021
5008
9006
5008
9007
5008
9008
5008
9018
5008
9020
5008
9021
5009
9006
5009
9007
5009
9008
5009
9018
5009
9020
5009
9021
5010
9006
5010
9007
5010
9008
5010
9018
5010
9020
5010
9021
5011
9006
5011
9007
5011
9008
5011
9018
5011
9020
5011
9021
3002
9025
3002
9026
3002
9036
3002
9038
3002
9039
3002
9040
3003
9025
3003
9026
3003
9036
3003
9038
3003
9039
3003
9040
3004
9025
3004
9026
3004
9036
3004
9038
3004
9039
3004
9040
3005
9025
3005
9026
3005
9036
3005
9038
3005
9039
3005
9040
3006
9025
3006
9026
3006
9036
3006
9038
3006
9039
3006
9040
3007
9025
3007
9026
3007
9036
3007
9038
3007
9039
3007
9040
3008
9025
3008
9026
3008
9036
3008
9038
3008
9039
3008
9040
3009
9025
3009
9026
3009
9036
3009
9038
3009
9039
3009
9040
ЗОЮ
9025
ЗОЮ
9026
ЗОЮ
9036
ЗОЮ
9038
ЗОЮ
9039
ЗОЮ
9040
ЗОН
9025
ЗОН
9026
ЗОН
9036
ЗОН
9038
ЗОН
9039
ЗОН
9040
3012
9025
3012
9026
3012
9036
3012
9038
3012
9039
3012
9040
3013
9025
3013
9026
3013
9036
3013
9038
3013
9039
3013
9040
3014
9025
3014
9026
3014
9036
3014
9038
3014
9039
3014
9040
4001
9025
4001
9026
4001
9036
4001
9038
4001
9039
4001
9040
4002
9025
4002
9026
4002
9036
4002
9038
4002
9039
4002
9040
4003
9025
4003
9026
4003
9036
4003
9038
4003
9039
4003
9040
4004
9025
4004
9026
4004
9036
4004
9038
4004
9039
4004
9040
4005
9025
4005
9026
4005
9036
4005
9038
4005
9039
4005
9040
4006
9025
4006
9026
4006
9036
4006
9038
4006
9039
4006
9040
4007
9025
4007
9026
4007
9036
4007
9038
4007
9039
4007
9040
4008
9025
4008
9026
4008
9036
4008
9038
4008
9039
4008
9040
4009
9025
4009
9026
4009
9036
4009
9038
4009
9039
4009
9040
4010
9025
4010
9026
4010
9036
4010
9038
4010
9039
4010
9040
4011
9025
4011
9026
4011
9036
4011
9038
4011
9039
4011
9040
4012
9025
4012
9026
4012
9036
4012
9038
4012
9039
4012
9040
5001
9025
5001
9026
5001
9036
5001
9038
5001
9039
5001
9040
5002
9025
5002
9026
5002
9036
5002
9038
5002
9039
5002
9040
5003
9025
5003
9026
5003
9036
5003
9038
5003
9039
5003
9040
5004
9025
5004
9026
5004
9036
5004
9038
5004
9039
5004
9040
5005
9025
5005
9026
5005
9036
5005
9038
5005
9039
5005
9040
5006
9025
5006
9026
5006
9036
5006
9038
5006
9039
5006
9040
5007
9025
5007
9026
5007
9036
5007
9038
5007
9039
5007
9040
5008
9025
5008
9026
5008
9036
5008
9038
5008
9039
5008
9040
5009
9025
5009
9026
5009
9036
5009
9038
5009
9039
5009
9040
5010
9025
5010
9026
5010
9036
5010
9038
5010
9039
5010
9040
5011
9025
5011
9026
5011
9036
5011
9038
5011
9039
5011
9040
3002
9041
3002
9042
3002
9043
3002
9044
3002
9045
3002
9047
3003
9041
3003
9042
3003
9043
3003
9044
3003
9045
3003
9047
3004
9041
3004
9042
3004
9043
3004
9044
3004
9045
3004
9047
3005
9041
3005
9042
3005
9043
3005
9044
3005
9045
3005
9047
3006
9041
3006
9042
3006
9043
3006
9044
3006
9045
3006
9047
3007
9041
3007
9042
3007
9043
3007
9044
3007
9045
3007
9047
3008
9041
3008
9042
3008
9043
3008
9044
3008
9045
3008
9047
3009
9041
3009
9042
3009
9043
3009
9044
3009
9045
3009
9047
ЗОЮ
9041
ЗОЮ
9042
ЗОЮ
9043
ЗОЮ
9044
ЗОЮ
9045
ЗОЮ
9047
ЗОН
9041
ЗОН
9042
ЗОН
9043
ЗОН
9044
ЗОН
9045
ЗОН
9047
3012
9041
3012
9042
3012
9043
3012
9044
3012
9045
3012
9047
3013
9041
3013
9042
3013
9043
3013
9044
3013
9045
3013
9047
3014
9041
3014
9042
3014
9043
3014
9044
3014
9045
3014
9047
4001
9041
4001
9042
4001
9043
4001
9044
4001
9045
4001
9047
4002
9041
4002
9042
4002
9043
4002
9044
4002
9045
4002
9047
4003
9041
4003
9042
4003
9043
4003
9044
4003
9045
4003
9047
4004
9041
4004
9042
4004
9043
4004
9044
4004
9045
4004
9047
4005
9041
4005
9042
4005
9043
4005
9044
4005
9045
4005
9047
4006
9041
4006
9042
4006
9043
4006
9044
4006
9045
4006
9047
4007
9041
4007
9042
4007
9043
4007
9044
4007
9045
4007
9047
4008
9041
4008
9042
4008
9043
4008
9044
4008
9045
4008
9047
4009
9041
4009
9042
4009
9043
4009
9044
4009
9045
4009
9047
4010
9041
4010
9042
4010
9043
4010
9044
4010
9045
4010
9047
4011
9041
4011
9042
4011
9043
4011
9044
4011
9045
4011
9047
4012
9041
4012
9042
4012
9043
4012
9044
4012
9045
4012
9047
5001
9041
5001
9042
5001
9043
5001
9044
5001
9045
5001
9047
5002
9041
5002
9042
5002
9043
5002
9044
5002
9045
5002
9047
5003
9041
5003
9042
5003
9043
5003
9044
5003
9045
5003
9047
5004
9041
5004
9042
5004
9043
5004
9044
5004
9045
5004
9047
5005
9041
5005
9042
5005
9043
5005
9044
5005
9045
5005
9047
5006
9041
5006
9042
5006
9043
5006
9044
5006
9045
5006
9047
5007
9041
5007
9042
5007
9043
5007
9044
5007
9045
5007
9047
5008
9041
5008
9042
5008
9043
5008
9044
5008
9045
5008
9047
5009
9041
5009
9042
5009
9043
5009
9044
5009
9045
5009
9047
5010
9041
5010
9042
5010
9043
5010
9044
5010
9045
5010
9047
5011
9041
5011
9042
5011
9043
5011
9044
5011
9045
5011
9047
3002
9048
3002
9049
3002
9051
3002
9052
3002
9053
3002
9054
3003
9048
3003
9049
3003
9051
3003
9052
3003
9053
3003
9054
3004
9048
3004
9049
3004
9051
3004
9052
3004
9053
3004
9054
3005
9048
3005
9049
3005
9051
3005
9052
3005
9053
3005
9054
3006
9048
3006
9049
3006
9051
3006
9052
3006
9053
3006
9054
3007
9048
3007
9049
3007
9051
3007
9052
3007
9053
3007
9054
3008
9048
3008
9049
3008
9051
3008
9052
3008
9053
3008
9054
3009
9048
3009
9049
3009
9051
3009
9052
3009
9053
3009
9054
ЗОЮ
9048
ЗОЮ
9049
ЗОЮ
9051
ЗОЮ
9052
ЗОЮ
9053
ЗОЮ
9054
ЗОН
9048
ЗОН
9049
ЗОН
9051
ЗОН
9052
ЗОН
9053
ЗОН
9054
3012
9048
3012
9049
3012
9051
3012
9052
3012
9053
3012
9054
3013
9048
3013
9049
3013
9051
3013
9052
3013
9053
3013
9054
3014
9048
3014
9049
3014
9051
3014
9052
3014
9053
3014
9054
4001
9048
4001
9049
4001
9051
4001
9052
4001
9053
4001
9054
4002
9048
4002
9049
4002
9051
4002
9052
4002
9053
4002
9054
4003
9048
4003
9049
4003
9051
4003
9052
4003
9053
4003
9054
4004
9048
4004
9049
4004
9051
4004
9052
4004
9053
4004
9054
4005
9048
4005
9049
4005
9051
4005
9052
4005
9053
4005
9054
4006
9048
4006
9049
4006
9051
4006
9052
4006
9053
4006
9054
4007
9048
4007
9049
4007
9051
4007
9052
4007
9053
4007
9054
4008
9048
4008
9049
4008
9051
4008
9052
4008
9053
4008
9054
4009
9048
4009
9049
4009
9051
4009
9052
4009
9053
4009
9054
4010
9048
4010
9049
4010
9051
4010
9052
4010
9053
4010
9054
4011
9048
4011
9049
4011
9051
4011
9052
4011
9053
4011
9054
4012
9048
4012
9049
4012
9051
4012
9052
4012
9053
4012
9054
5001
9048
5001
9049
5001
9051
5001
9052
5001
9053
5001
9054
5002
9048
5002
9049
5002
9051
5002
9052
5002
9053
5002
9054
5003
9048
5003
9049
5003
9051
5003
9052
5003
9053
5003
9054
5004
9048
5004
9049
5004
9051
5004
9052
5004
9053
5004
9054
5005
9048
5005
9049
5005
9051
5005
9052
5005
9053
5005
9054
5006
9048
5006
9049
5006
9051
5006
9052
5006
9053
5006
9054
5007
9048
5007
9049
5007
9051
5007
9052
5007
9053
5007
9054
5008
9048
5008
9049
5008
9051
5008
9052
5008
9053
5008
9054
5009
9048
5009
9049
5009
9051
5009
9052
5009
9053
5009
9054
5010
9048
5010
9049
5010
9051
5010
9052
5010
9053
5010
9054
5011
9048
5011
9049
5011
9051
5011
9052
5011
9053
5011
9054
3002
9055
3002
9056
3002
9058
3002
9060
3002
9061
3002
9062
3003
9055
3003
9056
3003
9058
3003
9060
3003
9061
3003
9062
3004
9055
3004
9056
3004
9058
3004
9060
3004
9061
3004
9062
3005
9055
3005
9056
3005
9058
3005
9060
3005
9061
3005
9062
3006
9055
3006
9056
3006
9058
3006
9060
3006
9061
3006
9062
3007
9055
3007
9056
3007
9058
3007
9060
3007
9061
3007
9062
3008
9055
3008
9056
3008
9058
3008
9060
3008
9061
3008
9062
3009
9055
3009
9056
3009
9058
3009
9060
3009
9061
3009
9062
ЗОЮ
9055
ЗОЮ
9056
ЗОЮ
9058
ЗОЮ
9060
ЗОЮ
9061
ЗОЮ
9062
ЗОН
9055
ЗОН
9056
ЗОН
9058
ЗОН
9060
ЗОН
9061
ЗОН
9062
3012
9055
3012
9056
3012
9058
3012
9060
3012
9061
3012
9062
3013
9055
3013
9056
3013
9058
3013
9060
3013
9061
3013
9062
3014
9055
3014
9056
3014
9058
3014
9060
3014
9061
3014
9062
4001
9055
4001
9056
4001
9058
4001
9060
4001
9061
4001
9062
4002
9055
4002
9056
4002
9058
4002
9060
4002
9061
4002
9062
4003
9055
4003
9056
4003
9058
4003
9060
4003
9061
4003
9062
4004
9055
4004
9056
4004
9058
4004
9060
4004
9061
4004
9062
4005
9055
4005
9056
4005
9058
4005
9060
4005
9061
4005
9062
4006
9055
4006
9056
4006
9058
4006
9060
4006
9061
4006
9062
4007
9055
4007
9056
4007
9058
4007
9060
4007
9061
4007
9062
4008
9055
4008
9056
4008
9058
4008
9060
4008
9061
4008
9062
4009
9055
4009
9056
4009
9058
4009
9060
4009
9061
4009
9062
4010
9055
4010
9056
4010
9058
4010
9060
4010
9061
4010
9062
4011
9055
4011
9056
4011
9058
4011
9060
4011
9061
4011
9062
4012
9055
4012
9056
4012
9058
4012
9060
4012
9061
4012
9062
5001
9055
5001
9056
5001
9058
5001
9060
5001
9061
5001
9062
5002
9055
5002
9056
5002
9058
5002
9060
5002
9061
5002
9062
5003
9055
5003
9056
5003
9058
5003
9060
5003
9061
5003
9062
5004
9055
5004
9056
5004
9058
5004
9060
5004
9061
5004
9062
5005
9055
5005
9056
5005
9058
5005
9060
5005
9061
5005
9062
5006
9055
5006
9056
5006
9058
5006
9060
5006
9061
5006
9062
5007
9055
5007
9056
5007
9058
5007
9060
5007
9061
5007
9062
5008
9055
5008
9056
5008
9058
5008
9060
5008
9061
5008
9062
5009
9055
5009
9056
5009
9058
5009
9060
5009
9061
5009
9062
5010
9055
5010
9056
5010
9058
5010
9060
5010
9061
5010
9062
5011
9055
5011
9056
5011
9058
5011
9060
5011
9061
5011
9062
3002
9063
3002
9064
3002
9065
3002
9066
3002
9067
3002
9068
3003
9063
3003
9064
3003
9065
3003
9066
3003
9067
3003
9068
3004
9063
3004
9064
3004
9065
3004
9066
3004
9067
3004
9068
3005
9063
3005
9064
3005
9065
3005
9066
3005
9067
3005
9068
3006
9063
3006
9064
3006
9065
3006
9066
3006
9067
3006
9068
3007
9063
3007
9064
3007
9065
3007
9066
3007
9067
3007
9068
3008
9063
3008
9064
3008
9065
3008
9066
3008
9067
3008
9068
3009
9063
3009
9064
3009
9065
3009
9066
3009
9067
3009
9068
ЗОЮ
9063
ЗОЮ
9064
ЗОЮ
9065
ЗОЮ
9066
ЗОЮ
9067
ЗОЮ
9068
ЗОН
9063
ЗОН
9064
ЗОН
9065
ЗОН
9066
ЗОН
9067
ЗОН
9068
3012
9063
3012
9064
3012
9065
3012
9066
3012
9067
3012
9068
3013
9063
3013
9064
3013
9065
3013
9066
3013
9067
3013
9068
3014
9063
3014
9064
3014
9065
3014
9066
3014
9067
3014
9068
4001
9063
4001
9064
4001
9065
4001
9066
4001
9067
4001
9068
4002
9063
4002
9064
4002
9065
4002
9066
4002
9067
4002
9068
4003
9063
4003
9064
4003
9065
4003
9066
4003
9067
4003
9068
4004
9063
4004
9064
4004
9065
4004
9066
4004
9067
4004
9068
4005
9063
4005
9064
4005
9065
4005
9066
4005
9067
4005
9068
4006
9063
4006
9064
4006
9065
4006
9066
4006
9067
4006
9068
4007
9063
4007
9064
4007
9065
4007
9066
4007
9067
4007
9068
4008
9063
4008
9064
4008
9065
4008
9066
4008
9067
4008
9068
4009
9063
4009
9064
4009
9065
4009
9066
4009
9067
4009
9068
4010
9063
4010
9064
4010
9065
4010
9066
4010
9067
4010
9068
4011
9063
4011
9064
4011
9065
4011
9066
4011
9067
4011
9068
4012
9063
4012
9064
4012
9065
4012
9066
4012
9067
4012
9068
5001
9063
5001
9064
5001
9065
5001
9066
5001
9067
5001
9068
5002
9063
5002
9064
5002
9065
5002
9066
5002
9067
5002
9068
5003
9063
5003
9064
5003
9065
5003
9066
5003
9067
5003
9068
5004
9063
5004
9064
5004
9065
5004
9066
5004
9067
5004
9068
5005
9063
5005
9064
5005
9065
5005
9066
5005
9067
5005
9068
5006
9063
5006
9064
5006
9065
5006
9066
5006
9067
5006
9068
5007
9063
5007
9064
5007
9065
5007
9066
5007
9067
5007
9068
5008
9063
5008
9064
5008
9065
5008
9066
5008
9067
5008
9068
5009
9063
5009
9064
5009
9065
5009
9066
5009
9067
5009
9068
5010
9063
5010
9064
5010
9065
5010
9066
5010
9067
5010
9068
5011
9063
5011
9064
5011
9065
5011
9066
5011
9067
5011
9068
3002
9069
3002
9070
3002
9071
3002
9072
3002
9073
3002
9074
3003
9069
3003
9070
3003
9071
3003
9072
3003
9073
3003
9074
3004
9069
3004
9070
3004
9071
3004
9072
3004
9073
3004
9074
3005
9069
3005
9070
3005
9071
3005
9072
3005
9073
3005
9074
3006
9069
3006
9070
3006
9071
3006
9072
3006
9073
3006
9074
3007
9069
3007
9070
3007
9071
3007
9072
3007
9073
3007
9074
3008
9069
3008
9070
3008
9071
3008
9072
3008
9073
3008
9074
3009
9069
3009
9070
3009
9071
3009
9072
3009
9073
3009
9074
ЗОЮ
9069
ЗОЮ
9070
ЗОЮ
9071
ЗОЮ
9072
ЗОЮ
9073
ЗОЮ
9074
ЗОН
9069
ЗОН
9070
ЗОН
9071
ЗОН
9072
ЗОН
9073
ЗОН
9074
3012
9069
3012
9070
3012
9071
3012
9072
3012
9073
3012
9074
3013
9069
3013
9070
3013
9071
3013
9072
3013
9073
3013
9074
3014
9069
3014
9070
3014
9071
3014
9072
3014
9073
3014
9074
4001
9069
4001
9070
4001
9071
4001
9072
4001
9073
4001
9074
4002
9069
4002
9070
4002
9071
4002
9072
4002
9073
4002
9074
4003
9069
4003
9070
4003
9071
4003
9072
4003
9073
4003
9074
4004
9069
4004
9070
4004
9071
4004
9072
4004
9073
4004
9074
4005
9069
4005
9070
4005
9071
4005
9072
4005
9073
4005
9074
4006
9069
4006
9070
4006
9071
4006
9072
4006
9073
4006
9074
4007
9069
4007
9070
4007
9071
4007
9072
4007
9073
4007
9074
4008
9069
4008
9070
4008
9071
4008
9072
4008
9073
4008
9074
4009
9069
4009
9070
4009
9071
4009
9072
4009
9073
4009
9074
4010
9069
4010
9070
4010
9071
4010
9072
4010
9073
4010
9074
4011
9069
4011
9070
4011
9071
4011
9072
4011
9073
4011
9074
4012
9069
4012
9070
4012
9071
4012
9072
4012
9073
4012
9074
5001
9069
5001
9070
5001
9071
5001
9072
5001
9073
5001
9074
5002
9069
5002
9070
5002
9071
5002
9072
5002
9073
5002
9074
5003
9069
5003
9070
5003
9071
5003
9072
5003
9073
5003
9074
5004
9069
5004
9070
5004
9071
5004
9072
5004
9073
5004
9074
5005
9069
5005
9070
5005
9071
5005
9072
5005
9073
5005
9074
5006
9069
5006
9070
5006
9071
5006
9072
5006
9073
5006
9074
5007
9069
5007
9070
5007
9071
5007
9072
5007
9073
5007
9074
5008
9069
5008
9070
5008
9071
5008
9072
5008
9073
5008
9074
5009
9069
5009
9070
5009
9071
5009
9072
5009
9073
5009
9074
5010
9069
5010
9070
5010
9071
5010
9072
5010
9073
5010
9074
5011
9069
5011
9070
5011
9071
5011
9072
5011
9073
5011
9074
3002
9075
3002
9076
3002
9077
3002
9078
3002
9079
3002
9080
3003
9075
3003
9076
3003
9077
3003
9078
3003
9079
3003
9080
3004
9075
3004
9076
3004
9077
3004
9078
3004
9079
3004
9080
3005
9075
3005
9076
3005
9077
3005
9078
3005
9079
3005
9080
3006
9075
3006
9076
3006
9077
3006
9078
3006
9079
3006
9080
3007
9075
3007
9076
3007
9077
3007
9078
3007
9079
3007
9080
3008
9075
3008
9076
3008
9077
3008
9078
3008
9079
3008
9080
3009
9075
3009
9076
3009
9077
3009
9078
3009
9079
3009
9080
ЗОЮ
9075
ЗОЮ
9076
ЗОЮ
9077
ЗОЮ
9078
ЗОЮ
9079
ЗОЮ
9080
ЗОН
9075
ЗОН
9076
ЗОН
9077
ЗОН
9078
ЗОН
9079
ЗОН
9080
3012
9075
3012
9076
3012
9077
3012
9078
3012
9079
3012
9080
3013
9075
3013
9076
3013
9077
3013
9078
3013
9079
3013
9080
3014
9075
3014
9076
3014
9077
3014
9078
3014
9079
3014
9080
4001
9075
4001
9076
4001
9077
4001
9078
4001
9079
4001
9080
4002
9075
4002
9076
4002
9077
4002
9078
4002
9079
4002
9080
4003
9075
4003
9076
4003
9077
4003
9078
4003
9079
4003
9080
4004
9075
4004
9076
4004
9077
4004
9078
4004
9079
4004
9080
4005
9075
4005
9076
4005
9077
4005
9078
4005
9079
4005
9080
4006
9075
4006
9076
4006
9077
4006
9078
4006
9079
4006
9080
4007
9075
4007
9076
4007
9077
4007
9078
4007
9079
4007
9080
4008
9075
4008
9076
4008
9077
4008
9078
4008
9079
4008
9080
4009
9075
4009
9076
4009
9077
4009
9078
4009
9079
4009
9080
4010
9075
4010
9076
4010
9077
4010
9078
4010
9079
4010
9080
4011
9075
4011
9076
4011
9077
4011
9078
4011
9079
4011
9080
4012
9075
4012
9076
4012
9077
4012
9078
4012
9079
4012
9080
5001
9075
5001
9076
5001
9077
5001
9078
5001
9079
5001
9080
5002
9075
5002
9076
5002
9077
5002
9078
5002
9079
5002
9080
5003
9075
5003
9076
5003
9077
5003
9078
5003
9079
5003
9080
5004
9075
5004
9076
5004
9077
5004
9078
5004
9079
5004
9080
5005
9075
5005
9076
5005
9077
5005
9078
5005
9079
5005
9080
5006
9075
5006
9076
5006
9077
5006
9078
5006
9079
5006
9080
5007
9075
5007
9076
5007
9077
5007
9078
5007
9079
5007
9080
5008
9075
5008
9076
5008
9077
5008
9078
5008
9079
5008
9080
5009
9075
5009
9076
5009
9077
5009
9078
5009
9079
5009
9080
5010
9075
5010
9076
5010
9077
5010
9078
5010
9079
5010
9080
5011
9075
5011
9076
5011
9077
5011
9078
5011
9079
5011
9080
3002
9081
3002
9082
3002
9083
3002
9084
3002
9085
3002
9086
3003
9081
3003
9082
3003
9083
3003
9084
3003
9085
3003
9086
3004
9081
3004
9082
3004
9083
3004
9084
3004
9085
3004
9086
3005
9081
3005
9082
3005
9083
3005
9084
3005
9085
3005
9086
3006
9081
3006
9082
3006
9083
3006
9084
3006
9085
3006
9086
3007
9081
3007
9082
3007
9083
3007
9084
3007
9085
3007
9086
3008
9081
3008
9082
3008
9083
3008
9084
3008
9085
3008
9086
3009
9081
3009
9082
3009
9083
3009
9084
3009
9085
3009
9086
ЗОЮ
9081
ЗОЮ
9082
ЗОЮ
9083
ЗОЮ
9084
ЗОЮ
9085
ЗОЮ
9086
ЗОН
9081
ЗОН
9082
ЗОН
9083
ЗОН
9084
ЗОН
9085
ЗОН
9086
3012
9081
3012
9082
3012
9083
3012
9084
3012
9085
3012
9086
3013
9081
3013
9082
3013
9083
3013
9084
3013
9085
3013
9086
3014
9081
3014
9082
3014
9083
3014
9084
3014
9085
3014
9086
4001
9081
4001
9082
4001
9083
4001
9084
4001
9085
4001
9086
4002
9081
4002
9082
4002
9083
4002
9084
4002
9085
4002
9086
4003
9081
4003
9082
4003
9083
4003
9084
4003
9085
4003
9086
4004
9081
4004
9082
4004
9083
4004
9084
4004
9085
4004
9086
4005
9081
4005
9082
4005
9083
4005
9084
4005
9085
4005
9086
4006
9081
4006
9082
4006
9083
4006
9084
4006
9085
4006
9086
4007
9081
4007
9082
4007
9083
4007
9084
4007
9085
4007
9086
4008
9081
4008
9082
4008
9083
4008
9084
4008
9085
4008
9086
4009
9081
4009
9082
4009
9083
4009
9084
4009
9085
4009
9086
4010
9081
4010
9082
4010
9083
4010
9084
4010
9085
4010
9086
4011
9081
4011
9082
4011
9083
4011
9084
4011
9085
4011
9086
4012
9081
4012
9082
4012
9083
4012
9084
4012
9085
4012
9086
5001
9081
5001
9082
5001
9083
5001
9084
5001
9085
5001
9086
5002
9081
5002
9082
5002
9083
5002
9084
5002
9085
5002
9086
5003
9081
5003
9082
5003
9083
5003
9084
5003
9085
5003
9086
5004
9081
5004
9082
5004
9083
5004
9084
5004
9085
5004
9086
5005
9081
5005
9082
5005
9083
5005
9084
5005
9085
5005
9086
5006
9081
5006
9082
5006
9083
5006
9084
5006
9085
5006
9086
5007
9081
5007
9082
5007
9083
5007
9084
5007
9085
5007
9086
5008
9081
5008
9082
5008
9083
5008
9084
5008
9085
5008
9086
5009
9081
5009
9082
5009
9083
5009
9084
5009
9085
5009
9086
5010
9081
5010
9082
5010
9083
5010
9084
5010
9085
5010
9086
5011
9081
5011
9082
5011
9083
5011
9084
5011
9085
5011
9086
3002
9088
3002
9089
3002
9094
3002
9095
3002
9096
3002
9097
3003
9088
3003
9089
3003
9094
3003
9095
3003
9096
3003
9097
3004
9088
3004
9089
3004
9094
3004
9095
3004
9096
3004
9097
3005
9088
3005
9089
3005
9094
3005
9095
3005
9096
3005
9097
3006
9088
3006
9089
3006
9094
3006
9095
3006
9096
3006
9097
3007
9088
3007
9089
3007
9094
3007
9095
3007
9096
3007
9097
3008
9088
3008
9089
3008
9094
3008
9095
3008
9096
3008
9097
3009
9088
3009
9089
3009
9094
3009
9095
3009
9096
3009
9097
ЗОЮ
9088
ЗОЮ
9089
ЗОЮ
9094
ЗОЮ
9095
ЗОЮ
9096
ЗОЮ
9097
ЗОН
9088
ЗОН
9089
ЗОН
9094
ЗОН
9095
ЗОН
9096
ЗОН
9097
3012
9088
3012
9089
3012
9094
3012
9095
3012
9096
3012
9097
3013
9088
3013
9089
3013
9094
3013
9095
3013
9096
3013
9097
3014
9088
3014
9089
3014
9094
3014
9095
3014
9096
3014
9097
4001
9088
4001
9089
4001
9094
4001
9095
4001
9096
4001
9097
4002
9088
4002
9089
4002
9094
4002
9095
4002
9096
4002
9097
4003
9088
4003
9089
4003
9094
4003
9095
4003
9096
4003
9097
4004
9088
4004
9089
4004
9094
4004
9095
4004
9096
4004
9097
4005
9088
4005
9089
4005
9094
4005
9095
4005
9096
4005
9097
4006
9088
4006
9089
4006
9094
4006
9095
4006
9096
4006
9097
4007
9088
4007
9089
4007
9094
4007
9095
4007
9096
4007
9097
4008
9088
4008
9089
4008
9094
4008
9095
4008
9096
4008
9097
4009
9088
4009
9089
4009
9094
4009
9095
4009
9096
4009
9097
4010
9088
4010
9089
4010
9094
4010
9095
4010
9096
4010
9097
4011
9088
4011
9089
4011
9094
4011
9095
4011
9096
4011
9097
4012
9088
4012
9089
4012
9094
4012
9095
4012
9096
4012
9097
5001
9088
5001
9089
5001
9094
5001
9095
5001
9096
5001
9097
5002
9088
5002
9089
5002
9094
5002
9095
5002
9096
5002
9097
5003
9088
5003
9089
5003
9094
5003
9095
5003
9096
5003
9097
5004
9088
5004
9089
5004
9094
5004
9095
5004
9096
5004
9097
5005
9088
5005
9089
5005
9094
5005
9095
5005
9096
5005
9097
5006
9088
5006
9089
5006
9094
5006
9095
5006
9096
5006
9097
5007
9088
5007
9089
5007
9094
5007
9095
5007
9096
5007
9097
5008
9088
5008
9089
5008
9094
5008
9095
5008
9096
5008
9097
5009
9088
5009
9089
5009
9094
5009
9095
5009
9096
5009
9097
5010
9088
5010
9089
5010
9094
5010
9095
5010
9096
5010
9097
5011
9088
5011
9089
5011
9094
5011
9095
5011
9096
5011
9097
3002
9098
3002
9099
3002
9100
3002
9101
3002
9102
3002
9103
3003
9098
3003
9099
3003
9100
3003
9101
3003
9102
3003
9103
3004
9098
3004
9099
3004
9100
3004
9101
3004
9102
3004
9103
3005
9098
3005
9099
3005
9100
3005
9101
3005
9102
3005
9103
3006
9098
3006
9099
3006
9100
3006
9101
3006
9102
3006
9103
3007
9098
3007
9099
3007
9100
3007
9101
3007
9102
3007
9103
3008
9098
3008
9099
3008
9100
3008
9101
3008
9102
3008
9103
3009
9098
3009
9099
3009
9100
3009
9101
3009
9102
3009
9103
ЗОЮ
9098
ЗОЮ
9099
ЗОЮ
9100
ЗОЮ
9101
ЗОЮ
9102
ЗОЮ
9103
ЗОН
9098
ЗОН
9099
ЗОН
9100
ЗОН
9101
ЗОН
9102
ЗОН
9103
3012
9098
3012
9099
3012
9100
3012
9101
3012
9102
3012
9103
3013
9098
3013
9099
3013
9100
3013
9101
3013
9102
3013
9103
3014
9098
3014
9099
3014
9100
3014
9101
3014
9102
3014
9103
4001
9098
4001
9099
4001
9100
4001
9101
4001
9102
4001
9103
4002
9098
4002
9099
4002
9100
4002
9101
4002
9102
4002
9103
4003
9098
4003
9099
4003
9100
4003
9101
4003
9102
4003
9103
4004
9098
4004
9099
4004
9100
4004
9101
4004
9102
4004
9103
4005
9098
4005
9099
4005
9100
4005
9101
4005
9102
4005
9103
4006
9098
4006
9099
4006
9100
4006
9101
4006
9102
4006
9103
4007
9098
4007
9099
4007
9100
4007
9101
4007
9102
4007
9103
4008
9098
4008
9099
4008
9100
4008
9101
4008
9102
4008
9103
4009
9098
4009
9099
4009
9100
4009
9101
4009
9102
4009
9103
4010
9098
4010
9099
4010
9100
4010
9101
4010
9102
4010
9103
4011
9098
4011
9099
4011
9100
4011
9101
4011
9102
4011
9103
4012
9098
4012
9099
4012
9100
4012
9101
4012
9102
4012
9103
5001
9098
5001
9099
5001
9100
5001
9101
5001
9102
5001
9103
5002
9098
5002
9099
5002
9100
5002
9101
5002
9102
5002
9103
5003
9098
5003
9099
5003
9100
5003
9101
5003
9102
5003
9103
5004
9098
5004
9099
5004
9100
5004
9101
5004
9102
5004
9103
5005
9098
5005
9099
5005
9100
5005
9101
5005
9102
5005
9103
5006
9098
5006
9099
5006
9100
5006
9101
5006
9102
5006
9103
5007
9098
5007
9099
5007
9100
5007
9101
5007
9102
5007
9103
5008
9098
5008
9099
5008
9100
5008
9101
5008
9102
5008
9103
5009
9098
5009
9099
5009
9100
5009
9101
5009
9102
5009
9103
5010
9098
5010
9099
5010
9100
5010
9101
5010
9102
5010
9103
5011
9098
5011
9099
5011
9100
5011
9101
5011
9102
5011
9103
3002
9104
3002
9105
3002
9106
3002
9107
3002
9108
3002
9109
3003
9104
3003
9105
3003
9106
3003
9107
3003
9108
3003
9109
3004
9104
3004
9105
3004
9106
3004
9107
3004
9108
3004
9109
3005
9104
3005
9105
3005
9106
3005
9107
3005
9108
3005
9109
3006
9104
3006
9105
3006
9106
3006
9107
3006
9108
3006
9109
3007
9104
3007
9105
3007
9106
3007
9107
3007
9108
3007
9109
3008
9104
3008
9105
3008
9106
3008
9107
3008
9108
3008
9109
3009
9104
3009
9105
3009
9106
3009
9107
3009
9108
3009
9109
ЗОЮ
9104
ЗОЮ
9105
ЗОЮ
9106
ЗОЮ
9107
ЗОЮ
9108
ЗОЮ
9109
ЗОН
9104
ЗОН
9105
ЗОН
9106
ЗОН
9107
ЗОН
9108
ЗОН
9109
3012
9104
3012
9105
3012
9106
3012
9107
3012
9108
3012
9109
3013
9104
3013
9105
3013
9106
3013
9107
3013
9108
3013
9109
3014
9104
3014
9105
3014
9106
3014
9107
3014
9108
3014
9109
4001
9104
4001
9105
4001
9106
4001
9107
4001
9108
4001
9109
4002
9104
4002
9105
4002
9106
4002
9107
4002
9108
4002
9109
4003
9104
4003
9105
4003
9106
4003
9107
4003
9108
4003
9109
4004
9104
4004
9105
4004
9106
4004
9107
4004
9108
4004
9109
4005
9104
4005
9105
4005
9106
4005
9107
4005
9108
4005
9109
4006
9104
4006
9105
4006
9106
4006
9107
4006
9108
4006
9109
4007
9104
4007
9105
4007
9106
4007
9107
4007
9108
4007
9109
4008
9104
4008
9105
4008
9106
4008
9107
4008
9108
4008
9109
4009
9104
4009
9105
4009
9106
4009
9107
4009
9108
4009
9109
4010
9104
4010
9105
4010
9106
4010
9107
4010
9108
4010
9109
4011
9104
4011
9105
4011
9106
4011
9107
4011
9108
4011
9109
4012
9104
4012
9105
4012
9106
4012
9107
4012
9108
4012
9109
5001
9104
5001
9105
5001
9106
5001
9107
5001
9108
5001
9109
5002
9104
5002
9105
5002
9106
5002
9107
5002
9108
5002
9109
5003
9104
5003
9105
5003
9106
5003
9107
5003
9108
5003
9109
5004
9104
5004
9105
5004
9106
5004
9107
5004
9108
5004
9109
5005
9104
5005
9105
5005
9106
5005
9107
5005
9108
5005
9109
5006
9104
5006
9105
5006
9106
5006
9107
5006
9108
5006
9109
5007
9104
5007
9105
5007
9106
5007
9107
5007
9108
5007
9109
5008
9104
5008
9105
5008
9106
5008
9107
5008
9108
5008
9109
5009
9104
5009
9105
5009
9106
5009
9107
5009
9108
5009
9109
5010
9104
5010
9105
5010
9106
5010
9107
5010
9108
5010
9109
5011
9104
5011
9105
5011
9106
5011
9107
5011
9108
5011
9109
3002
9110
3002
9111
3002
9129
3002
9130
3002
9131
3002
9132
3003
9110
3003
9111
3003
9129
3003
9130
3003
9131
3003
9132
3004
9110
3004
9111
3004
9129
3004
9130
3004
9131
3004
9132
3005
9110
3005
9111
3005
9129
3005
9130
3005
9131
3005
9132
3006
9110
3006
9111
3006
9129
3006
9130
3006
9131
3006
9132
3007
9110
3007
9111
3007
9129
3007
9130
3007
9131
3007
9132
3008
9110
3008
9111
3008
9129
3008
9130
3008
9131
3008
9132
3009
9110
3009
9111
3009
9129
3009
9130
3009
9131
3009
9132
ЗОЮ
9110
ЗОЮ
9111
ЗОЮ
9129
ЗОЮ
9130
ЗОЮ
9131
ЗОЮ
9132
ЗОН
9110
ЗОН
9111
ЗОН
9129
ЗОН
9130
ЗОН
9131
ЗОН
9132
3012
9110
3012
9111
3012
9129
3012
9130
3012
9131
3012
9132
3013
9110
3013
9111
3013
9129
3013
9130
3013
9131
3013
9132
3014
9110
3014
9111
3014
9129
3014
9130
3014
9131
3014
9132
4001
9110
4001
9111
4001
9129
4001
9130
4001
9131
4001
9132
4002
9110
4002
9111
4002
9129
4002
9130
4002
9131
4002
9132
4003
9110
4003
9111
4003
9129
4003
9130
4003
9131
4003
9132
4004
9110
4004
9111
4004
9129
4004
9130
4004
9131
4004
9132
4005
9110
4005
9111
4005
9129
4005
9130
4005
9131
4005
9132
4006
9110
4006
9111
4006
9129
4006
9130
4006
9131
4006
9132
4007
9110
4007
9111
4007
9129
4007
9130
4007
9131
4007
9132
4008
9110
4008
9111
4008
9129
4008
9130
4008
9131
4008
9132
4009
9110
4009
9111
4009
9129
4009
9130
4009
9131
4009
9132
4010
9110
4010
9111
4010
9129
4010
9130
4010
9131
4010
9132
4011
9110
4011
9111
4011
9129
4011
9130
4011
9131
4011
9132
4012
9110
4012
9111
4012
9129
4012
9130
4012
9131
4012
9132
5001
9110
5001
9111
5001
9129
5001
9130
5001
9131
5001
9132
5002
9110
5002
9111
5002
9129
5002
9130
5002
9131
5002
9132
5003
9110
5003
9111
5003
9129
5003
9130
5003
9131
5003
9132
5004
9110
5004
9111
5004
9129
5004
9130
5004
9131
5004
9132
5005
9110
5005
9111
5005
9129
5005
9130
5005
9131
5005
9132
5006
9110
5006
9111
5006
9129
5006
9130
5006
9131
5006
9132
5007
9110
5007
9111
5007
9129
5007
9130
5007
9131
5007
9132
5008
9110
5008
9111
5008
9129
5008
9130
5008
9131
5008
9132
5009
9110
5009
9111
5009
9129
5009
9130
5009
9131
5009
9132
5010
9110
5010
9111
5010
9129
5010
9130
5010
9131
5010
9132
5011
9110
5011
9111
5011
9129
5011
9130
5011
9131
5011
9132
3002
9133
3002
9134
3002
9135
3002
9136
3002
9137
3002
9138
3003
9133
3003
9134
3003
9135
3003
9136
3003
9137
3003
9138
3004
9133
3004
9134
3004
9135
3004
9136
3004
9137
3004
9138
3005
9133
3005
9134
3005
9135
3005
9136
3005
9137
3005
9138
3006
9133
3006
9134
3006
9135
3006
9136
3006
9137
3006
9138
3007
9133
3007
9134
3007
9135
3007
9136
3007
9137
3007
9138
3008
9133
3008
9134
3008
9135
3008
9136
3008
9137
3008
9138
3009
9133
3009
9134
3009
9135
3009
9136
3009
9137
3009
9138
ЗОЮ
9133
ЗОЮ
9134
ЗОЮ
9135
ЗОЮ
9136
ЗОЮ
9137
ЗОЮ
9138
ЗОН
9133
ЗОН
9134
ЗОН
9135
ЗОН
9136
ЗОН
9137
ЗОН
9138
3012
9133
3012
9134
3012
9135
3012
9136
3012
9137
3012
9138
3013
9133
3013
9134
3013
9135
3013
9136
3013
9137
3013
9138
3014
9133
3014
9134
3014
9135
3014
9136
3014
9137
3014
9138
4001
9133
4001
9134
4001
9135
4001
9136
4001
9137
4001
9138
4002
9133
4002
9134
4002
9135
4002
9136
4002
9137
4002
9138
4003
9133
4003
9134
4003
9135
4003
9136
4003
9137
4003
9138
4004
9133
4004
9134
4004
9135
4004
9136
4004
9137
4004
9138
4005
9133
4005
9134
4005
9135
4005
9136
4005
9137
4005
9138
4006
9133
4006
9134
4006
9135
4006
9136
4006
9137
4006
9138
4007
9133
4007
9134
4007
9135
4007
9136
4007
9137
4007
9138
4008
9133
4008
9134
4008
9135
4008
9136
4008
9137
4008
9138
4009
9133
4009
9134
4009
9135
4009
9136
4009
9137
4009
9138
4010
9133
4010
9134
4010
9135
4010
9136
4010
9137
4010
9138
4011
9133
4011
9134
4011
9135
4011
9136
4011
9137
4011
9138
4012
9133
4012
9134
4012
9135
4012
9136
4012
9137
4012
9138
5001
9133
5001
9134
5001
9135
5001
9136
5001
9137
5001
9138
5002
9133
5002
9134
5002
9135
5002
9136
5002
9137
5002
9138
5003
9133
5003
9134
5003
9135
5003
9136
5003
9137
5003
9138
5004
9133
5004
9134
5004
9135
5004
9136
5004
9137
5004
9138
5005
9133
5005
9134
5005
9135
5005
9136
5005
9137
5005
9138
5006
9133
5006
9134
5006
9135
5006
9136
5006
9137
5006
9138
5007
9133
5007
9134
5007
9135
5007
9136
5007
9137
5007
9138
5008
9133
5008
9134
5008
9135
5008
9136
5008
9137
5008
9138
5009
9133
5009
9134
5009
9135
5009
9136
5009
9137
5009
9138
5010
9133
5010
9134
5010
9135
5010
9136
5010
9137
5010
9138
5011
9133
5011
9134
5011
9135
5011
9136
5011
9137
5011
9138
3002
9139
3002
9140
3002
9141
3002
9142
3002
9143
3002
9144
3003
9139
3003
9140
3003
9141
3003
9142
3003
9143
3003
9144
3004
9139
3004
9140
3004
9141
3004
9142
3004
9143
3004
9144
3005
9139
3005
9140
3005
9141
3005
9142
3005
9143
3005
9144
3006
9139
3006
9140
3006
9141
3006
9142
3006
9143
3006
9144
3007
9139
3007
9140
3007
9141
3007
9142
3007
9143
3007
9144
3008
9139
3008
9140
3008
9141
3008
9142
3008
9143
3008
9144
3009
9139
3009
9140
3009
9141
3009
9142
3009
9143
3009
9144
ЗОЮ
9139
ЗОЮ
9140
ЗОЮ
9141
ЗОЮ
9142
ЗОЮ
9143
ЗОЮ
9144
ЗОН
9139
ЗОН
9140
ЗОН
9141
ЗОН
9142
ЗОН
9143
ЗОН
9144
3012
9139
3012
9140
3012
9141
3012
9142
3012
9143
3012
9144
3013
9139
3013
9140
3013
9141
3013
9142
3013
9143
3013
9144
3014
9139
3014
9140
3014
9141
3014
9142
3014
9143
3014
9144
4001
9139
4001
9140
4001
9141
4001
9142
4001
9143
4001
9144
4002
9139
4002
9140
4002
9141
4002
9142
4002
9143
4002
9144
4003
9139
4003
9140
4003
9141
4003
9142
4003
9143
4003
9144
4004
9139
4004
9140
4004
9141
4004
9142
4004
9143
4004
9144
4005
9139
4005
9140
4005
9141
4005
9142
4005
9143
4005
9144
4006
9139
4006
9140
4006
9141
4006
9142
4006
9143
4006
9144
4007
9139
4007
9140
4007
9141
4007
9142
4007
9143
4007
9144
4008
9139
4008
9140
4008
9141
4008
9142
4008
9143
4008
9144
4009
9139
4009
9140
4009
9141
4009
9142
4009
9143
4009
9144
4010
9139
4010
9140
4010
9141
4010
9142
4010
9143
4010
9144
4011
9139
4011
9140
4011
9141
4011
9142
4011
9143
4011
9144
4012
9139
4012
9140
4012
9141
4012
9142
4012
9143
4012
9144
5001
9139
5001
9140
5001
9141
5001
9142
5001
9143
5001
9144
5002
9139
5002
9140
5002
9141
5002
9142
5002
9143
5002
9144
5003
9139
5003
9140
5003
9141
5003
9142
5003
9143
5003
9144
5004
9139
5004
9140
5004
9141
5004
9142
5004
9143
5004
9144
5005
9139
5005
9140
5005
9141
5005
9142
5005
9143
5005
9144
5006
9139
5006
9140
5006
9141
5006
9142
5006
9143
5006
9144
5007
9139
5007
9140
5007
9141
5007
9142
5007
9143
5007
9144
5008
9139
5008
9140
5008
9141
5008
9142
5008
9143
5008
9144
5009
9139
5009
9140
5009
9141
5009
9142
5009
9143
5009
9144
5010
9139
5010
9140
5010
9141
5010
9142
5010
9143
5010
9144
5011
9139
5011
9140
5011
9141
5011
9142
5011
9143
5011
9144
3002
9145
3002
9146
3002
9147
3002
9148
3002
9149
3002
9150
3003
9145
3003
9146
3003
9147
3003
9148
3003
9149
3003
9150
3004
9145
3004
9146
3004
9147
3004
9148
3004
9149
3004
9150
3005
9145
3005
9146
3005
9147
3005
9148
3005
9149
3005
9150
3006
9145
3006
9146
3006
9147
3006
9148
3006
9149
3006
9150
3007
9145
3007
9146
3007
9147
3007
9148
3007
9149
3007
9150
3008
9145
3008
9146
3008
9147
3008
9148
3008
9149
3008
9150
3009
9145
3009
9146
3009
9147
3009
9148
3009
9149
3009
9150
ЗОЮ
9145
ЗОЮ
9146
ЗОЮ
9147
ЗОЮ
9148
ЗОЮ
9149
ЗОЮ
9150
ЗОН
9145
ЗОН
9146
ЗОН
9147
ЗОН
9148
ЗОН
9149
ЗОН
9150
3012
9145
3012
9146
3012
9147
3012
9148
3012
9149
3012
9150
3013
9145
3013
9146
3013
9147
3013
9148
3013
9149
3013
9150
3014
9145
3014
9146
3014
9147
3014
9148
3014
9149
3014
9150
4001
9145
4001
9146
4001
9147
4001
9148
4001
9149
4001
9150
4002
9145
4002
9146
4002
9147
4002
9148
4002
9149
4002
9150
4003
9145
4003
9146
4003
9147
4003
9148
4003
9149
4003
9150
4004
9145
4004
9146
4004
9147
4004
9148
4004
9149
4004
9150
4005
9145
4005
9146
4005
9147
4005
9148
4005
9149
4005
9150
4006
9145
4006
9146
4006
9147
4006
9148
4006
9149
4006
9150
4007
9145
4007
9146
4007
9147
4007
9148
4007
9149
4007
9150
4008
9145
4008
9146
4008
9147
4008
9148
4008
9149
4008
9150
4009
9145
4009
9146
4009
9147
4009
9148
4009
9149
4009
9150
4010
9145
4010
9146
4010
9147
4010
9148
4010
9149
4010
9150
4011
9145
4011
9146
4011
9147
4011
9148
4011
9149
4011
9150
4012
9145
4012
9146
4012
9147
4012
9148
4012
9149
4012
9150
5001
9145
5001
9146
5001
9147
5001
9148
5001
9149
5001
9150
5002
9145
5002
9146
5002
9147
5002
9148
5002
9149
5002
9150
5003
9145
5003
9146
5003
9147
5003
9148
5003
9149
5003
9150
5004
9145
5004
9146
5004
9147
5004
9148
5004
9149
5004
9150
5005
9145
5005
9146
5005
9147
5005
9148
5005
9149
5005
9150
5006
9145
5006
9146
5006
9147
5006
9148
5006
9149
5006
9150
5007
9145
5007
9146
5007
9147
5007
9148
5007
9149
5007
9150
5008
9145
5008
9146
5008
9147
5008
9148
5008
9149
5008
9150
5009
9145
5009
9146
5009
9147
5009
9148
5009
9149
5009
9150
5010
9145
5010
9146
5010
9147
5010
9148
5010
9149
5010
9150
5011
9145
5011
9146
5011
9147
5011
9148
5011
9149
5011
9150
3002
9161
3002
9162
3002
9163
3002
9164
3002
9167
3002
9168
3003
9161
3003
9162
3003
9163
3003
9164
3003
9167
3003
9168
3004
9161
3004
9162
3004
9163
3004
9164
3004
9167
3004
9168
3005
9161
3005
9162
3005
9163
3005
9164
3005
9167
3005
9168
3006
9161
3006
9162
3006
9163
3006
9164
3006
9167
3006
9168
3007
9161
3007
9162
3007
9163
3007
9164
3007
9167
3007
9168
3008
9161
3008
9162
3008
9163
3008
9164
3008
9167
3008
9168
3009
9161
3009
9162
3009
9163
3009
9164
3009
9167
3009
9168
ЗОЮ
9161
ЗОЮ
9162
ЗОЮ
9163
ЗОЮ
9164
ЗОЮ
9167
ЗОЮ
9168
ЗОН
9161
ЗОН
9162
ЗОН
9163
ЗОН
9164
ЗОН
9167
ЗОН
9168
3012
9161
3012
9162
3012
9163
3012
9164
3012
9167
3012
9168
3013
9161
3013
9162
3013
9163
3013
9164
3013
9167
3013
9168
3014
9161
3014
9162
3014
9163
3014
9164
3014
9167
3014
9168
4001
9161
4001
9162
4001
9163
4001
9164
4001
9167
4001
9168
4002
9161
4002
9162
4002
9163
4002
9164
4002
9167
4002
9168
4003
9161
4003
9162
4003
9163
4003
9164
4003
9167
4003
9168
4004
9161
4004
9162
4004
9163
4004
9164
4004
9167
4004
9168
4005
9161
4005
9162
4005
9163
4005
9164
4005
9167
4005
9168
4006
9161
4006
9162
4006
9163
4006
9164
4006
9167
4006
9168
4007
9161
4007
9162
4007
9163
4007
9164
4007
9167
4007
9168
4008
9161
4008
9162
4008
9163
4008
9164
4008
9167
4008
9168
4009
9161
4009
9162
4009
9163
4009
9164
4009
9167
4009
9168
4010
9161
4010
9162
4010
9163
4010
9164
4010
9167
4010
9168
4011
9161
4011
9162
4011
9163
4011
9164
4011
9167
4011
9168
4012
9161
4012
9162
4012
9163
4012
9164
4012
9167
4012
9168
5001
9161
5001
9162
5001
9163
5001
9164
5001
9167
5001
9168
5002
9161
5002
9162
5002
9163
5002
9164
5002
9167
5002
9168
5003
9161
5003
9162
5003
9163
5003
9164
5003
9167
5003
9168
5004
9161
5004
9162
5004
9163
5004
9164
5004
9167
5004
9168
5005
9161
5005
9162
5005
9163
5005
9164
5005
9167
5005
9168
5006
9161
5006
9162
5006
9163
5006
9164
5006
9167
5006
9168
5007
9161
5007
9162
5007
9163
5007
9164
5007
9167
5007
9168
5008
9161
5008
9162
5008
9163
5008
9164
5008
9167
5008
9168
5009
9161
5009
9162
5009
9163
5009
9164
5009
9167
5009
9168
5010
9161
5010
9162
5010
9163
5010
9164
5010
9167
5010
9168
5011
9161
5011
9162
5011
9163
5011
9164
5011
9167
5011
9168
3002
9169
3002
9170
3002
9171
3002
9172
3002
9173
3002
9174
3003
9169
3003
9170
3003
9171
3003
9172
3003
9173
3003
9174
3004
9169
3004
9170
3004
9171
3004
9172
3004
9173
3004
9174
3005
9169
3005
9170
3005
9171
3005
9172
3005
9173
3005
9174
3006
9169
3006
9170
3006
9171
3006
9172
3006
9173
3006
9174
3007
9169
3007
9170
3007
9171
3007
9172
3007
9173
3007
9174
3008
9169
3008
9170
3008
9171
3008
9172
3008
9173
3008
9174
3009
9169
3009
9170
3009
9171
3009
9172
3009
9173
3009
9174
ЗОЮ
9169
ЗОЮ
9170
ЗОЮ
9171
ЗОЮ
9172
ЗОЮ
9173
ЗОЮ
9174
ЗОН
9169
ЗОН
9170
ЗОН
9171
ЗОН
9172
ЗОН
9173
ЗОН
9174
3012
9169
3012
9170
3012
9171
3012
9172
3012
9173
3012
9174
3013
9169
3013
9170
3013
9171
3013
9172
3013
9173
3013
9174
3014
9169
3014
9170
3014
9171
3014
9172
3014
9173
3014
9174
4001
9169
4001
9170
4001
9171
4001
9172
4001
9173
4001
9174
4002
9169
4002
9170
4002
9171
4002
9172
4002
9173
4002
9174
4003
9169
4003
9170
4003
9171
4003
9172
4003
9173
4003
9174
4004
9169
4004
9170
4004
9171
4004
9172
4004
9173
4004
9174
4005
9169
4005
9170
4005
9171
4005
9172
4005
9173
4005
9174
4006
9169
4006
9170
4006
9171
4006
9172
4006
9173
4006
9174
4007
9169
4007
9170
4007
9171
4007
9172
4007
9173
4007
9174
4008
9169
4008
9170
4008
9171
4008
9172
4008
9173
4008
9174
4009
9169
4009
9170
4009
9171
4009
9172
4009
9173
4009
9174
4010
9169
4010
9170
4010
9171
4010
9172
4010
9173
4010
9174
4011
9169
4011
9170
4011
9171
4011
9172
4011
9173
4011
9174
4012
9169
4012
9170
4012
9171
4012
9172
4012
9173
4012
9174
5001
9169
5001
9170
5001
9171
5001
9172
5001
9173
5001
9174
5002
9169
5002
9170
5002
9171
5002
9172
5002
9173
5002
9174
5003
9169
5003
9170
5003
9171
5003
9172
5003
9173
5003
9174
5004
9169
5004
9170
5004
9171
5004
9172
5004
9173
5004
9174
5005
9169
5005
9170
5005
9171
5005
9172
5005
9173
5005
9174
5006
9169
5006
9170
5006
9171
5006
9172
5006
9173
5006
9174
5007
9169
5007
9170
5007
9171
5007
9172
5007
9173
5007
9174
5008
9169
5008
9170
5008
9171
5008
9172
5008
9173
5008
9174
5009
9169
5009
9170
5009
9171
5009
9172
5009
9173
5009
9174
5010
9169
5010
9170
5010
9171
5010
9172
5010
9173
5010
9174
5011
9169
5011
9170
5011
9171
5011
9172
5011
9173
5011
9174
3002
9175
3002
9176
3002
9177
3002
9178
3002
9179
3002
9180
3003
9175
3003
9176
3003
9177
3003
9178
3003
9179
3003
9180
3004
9175
3004
9176
3004
9177
3004
9178
3004
9179
3004
9180
3005
9175
3005
9176
3005
9177
3005
9178
3005
9179
3005
9180
3006
9175
3006
9176
3006
9177
3006
9178
3006
9179
3006
9180
3007
9175
3007
9176
3007
9177
3007
9178
3007
9179
3007
9180
3008
9175
3008
9176
3008
9177
3008
9178
3008
9179
3008
9180
3009
9175
3009
9176
3009
9177
3009
9178
3009
9179
3009
9180
ЗОЮ
9175
ЗОЮ
9176
ЗОЮ
9177
ЗОЮ
9178
ЗОЮ
9179
ЗОЮ
9180
ЗОН
9175
ЗОН
9176
ЗОН
9177
ЗОН
9178
ЗОН
9179
ЗОН
9180
3012
9175
3012
9176
3012
9177
3012
9178
3012
9179
3012
9180
3013
9175
3013
9176
3013
9177
3013
9178
3013
9179
3013
9180
3014
9175
3014
9176
3014
9177
3014
9178
3014
9179
3014
9180
4001
9175
4001
9176
4001
9177
4001
9178
4001
9179
4001
9180
4002
9175
4002
9176
4002
9177
4002
9178
4002
9179
4002
9180
4003
9175
4003
9176
4003
9177
4003
9178
4003
9179
4003
9180
4004
9175
4004
9176
4004
9177
4004
9178
4004
9179
4004
9180
4005
9175
4005
9176
4005
9177
4005
9178
4005
9179
4005
9180
4006
9175
4006
9176
4006
9177
4006
9178
4006
9179
4006
9180
4007
9175
4007
9176
4007
9177
4007
9178
4007
9179
4007
9180
4008
9175
4008
9176
4008
9177
4008
9178
4008
9179
4008
9180
4009
9175
4009
9176
4009
9177
4009
9178
4009
9179
4009
9180
4010
9175
4010
9176
4010
9177
4010
9178
4010
9179
4010
9180
4011
9175
4011
9176
4011
9177
4011
9178
4011
9179
4011
9180
4012
9175
4012
9176
4012
9177
4012
9178
4012
9179
4012
9180
5001
9175
5001
9176
5001
9177
5001
9178
5001
9179
5001
9180
5002
9175
5002
9176
5002
9177
5002
9178
5002
9179
5002
9180
5003
9175
5003
9176
5003
9177
5003
9178
5003
9179
5003
9180
5004
9175
5004
9176
5004
9177
5004
9178
5004
9179
5004
9180
5005
9175
5005
9176
5005
9177
5005
9178
5005
9179
5005
9180
5006
9175
5006
9176
5006
9177
5006
9178
5006
9179
5006
9180
5007
9175
5007
9176
5007
9177
5007
9178
5007
9179
5007
9180
5008
9175
5008
9176
5008
9177
5008
9178
5008
9179
5008
9180
5009
9175
5009
9176
5009
9177
5009
9178
5009
9179
5009
9180
5010
9175
5010
9176
5010
9177
5010
9178
5010
9179
5010
9180
5011
9175
5011
9176
5011
9177
5011
9178
5011
9179
5011
9180
3002
911
3002
9182
3002
9183
3002
9184
3002
9185
3002
9206
3003
3003
9182
3003
9183
3003
9184
3003
9185
3003
9206
3004
3004
9182
3004
9183
3004
9184
3004
9185
3004
9206
3005
3005
9182
3005
9183
3005
9184
3005
9185
3005
9206
3006
3006
9182
3006
9183
3006
9184
3006
9185
3006
9206
3007
3007
9182
3007
9183
3007
9184
3007
9185
3007
9206
3008
3008
9182
3008
9183
3008
9184
3008
9185
3008
9206
3009
3009
9182
3009
9183
3009
9184
3009
9185
3009
9206
ЗОЮ
ЗОЮ
9182
ЗОЮ
9183
ЗОЮ
9184
ЗОЮ
9185
ЗОЮ
9206
ЗОН
ЗОН
9182
ЗОН
9183
ЗОН
9184
ЗОН
9185
ЗОН
9206
3012
3012
9182
3012
9183
3012
9184
3012
9185
3012
9206
3013
3013
9182
3013
9183
3013
9184
3013
9185
3013
9206
3014
3014
9182
3014
9183
3014
9184
3014
9185
3014
9206
4001
4001
9182
4001
9183
4001
9184
4001
9185
4001
9206
4002
4002
9182
4002
9183
4002
9184
4002
9185
4002
9206
4003
4003
9182
4003
9183
4003
9184
4003
9185
4003
9206
4004
4004
9182
4004
9183
4004
9184
4004
9185
4004
9206
4005
4005
9182
4005
9183
4005
9184
4005
9185
4005
9206
4006
4006
9182
4006
9183
4006
9184
4006
9185
4006
9206
4007
4007
9182
4007
9183
4007
9184
4007
9185
4007
9206
4008
4008
9182
4008
9183
4008
9184
4008
9185
4008
9206
4009
4009
9182
4009
9183
4009
9184
4009
9185
4009
9206
4010
4010
9182
4010
9183
4010
9184
4010
9185
4010
9206
4011
4011
9182
4011
9183
4011
9184
4011
9185
4011
9206
4012
4012
9182
4012
9183
4012
9184
4012
9185
4012
9206
5001
5001
9182
5001
9183
5001
9184
5001
9185
5001
9206
5002
5002
9182
5002
9183
5002
9184
5002
9185
5002
9206
5003
5003
9182
5003
9183
5003
9184
5003
9185
5003
9206
5004
5004
9182
5004
9183
5004
9184
5004
9185
5004
9206
5005
5005
9182
5005
9183
5005
9184
5005
9185
5005
9206
5006
5006
9182
5006
9183
5006
9184
5006
9185
5006
9206
5007
5007
9182
5007
9183
5007
9184
5007
9185
5007
9206
5008
5008
9182
5008
9183
5008
9184
5008
9185
5008
9206
5009
5009
9182
5009
9183
5009
9184
5009
9185
5009
9206
5010
5010
9182
5010
9183
5010
9184
5010
9185
5010
9206
5011
5011
9182
5011
9183
5011
9184
5011
9185
5011
9206
3002
9207
3002
9208
3002
9209
3002
9214
3002
9241
3002
9242
3003
9207
3003
9208
3003
9209
3003
9214
3003
9241
3003
9242
3004
9207
3004
9208
3004
9209
3004
9214
3004
9241
3004
9242
3005
9207
3005
9208
3005
9209
3005
9214
3005
9241
3005
9242
3006
9207
3006
9208
3006
9209
3006
9214
3006
9241
3006
9242
3007
9207
3007
9208
3007
9209
3007
9214
3007
9241
3007
9242
3008
9207
3008
9208
3008
9209
3008
9214
3008
9241
3008
9242
3009
9207
3009
9208
3009
9209
3009
9214
3009
9241
3009
9242
ЗОЮ
9207
ЗОЮ
9208
ЗОЮ
9209
ЗОЮ
9214
ЗОЮ
9241
ЗОЮ
9242
ЗОН
9207
ЗОН
9208
ЗОН
9209
ЗОН
9214
ЗОН
9241
ЗОН
9242
3012
9207
3012
9208
3012
9209
3012
9214
3012
9241
3012
9242
3013
9207
3013
9208
3013
9209
3013
9214
3013
9241
3013
9242
3014
9207
3014
9208
3014
9209
3014
9214
3014
9241
3014
9242
4001
9207
4001
9208
4001
9209
4001
9214
4001
9241
4001
9242
4002
9207
4002
9208
4002
9209
4002
9214
4002
9241
4002
9242
4003
9207
4003
9208
4003
9209
4003
9214
4003
9241
4003
9242
4004
9207
4004
9208
4004
9209
4004
9214
4004
9241
4004
9242
4005
9207
4005
9208
4005
9209
4005
9214
4005
9241
4005
9242
4006
9207
4006
9208
4006
9209
4006
9214
4006
9241
4006
9242
4007
9207
4007
9208
4007
9209
4007
9214
4007
9241
4007
9242
4008
9207
4008
9208
4008
9209
4008
9214
4008
9241
4008
9242
4009
9207
4009
9208
4009
9209
4009
9214
4009
9241
4009
9242
4010
9207
4010
9208
4010
9209
4010
9214
4010
9241
4010
9242
4011
9207
4011
9208
4011
9209
4011
9214
4011
9241
4011
9242
4012
9207
4012
9208
4012
9209
4012
9214
4012
9241
4012
9242
5001
9207
5001
9208
5001
9209
5001
9214
5001
9241
5001
9242
5002
9207
5002
9208
5002
9209
5002
9214
5002
9241
5002
9242
5003
9207
5003
9208
5003
9209
5003
9214
5003
9241
5003
9242
5004
9207
5004
9208
5004
9209
5004
9214
5004
9241
5004
9242
5005
9207
5005
9208
5005
9209
5005
9214
5005
9241
5005
9242
5006
9207
5006
9208
5006
9209
5006
9214
5006
9241
5006
9242
5007
9207
5007
9208
5007
9209
5007
9214
5007
9241
5007
9242
5008
9207
5008
9208
5008
9209
5008
9214
5008
9241
5008
9242
5009
9207
5009
9208
5009
9209
5009
9214
5009
9241
5009
9242
5010
9207
5010
9208
5010
9209
5010
9214
5010
9241
5010
9242
5011
9207
5011
9208
5011
9209
5011
9214
5011
9241
5011
9242
3002
9244
3002
9245
3002
9246
3002
9247
3002
9248
3002
9249
3003
9244
3003
9245
3003
9246
3003
9247
3003
9248
3003
9249
3004
9244
3004
9245
3004
9246
3004
9247
3004
9248
3004
9249
3005
9244
3005
9245
3005
9246
3005
9247
3005
9248
3005
9249
3006
9244
3006
9245
3006
9246
3006
9247
3006
9248
3006
9249
3007
9244
3007
9245
3007
9246
3007
9247
3007
9248
3007
9249
3008
9244
3008
9245
3008
9246
3008
9247
3008
9248
3008
9249
3009
9244
3009
9245
3009
9246
3009
9247
3009
9248
3009
9249
ЗОЮ
9244
ЗОЮ
9245
ЗОЮ
9246
ЗОЮ
9247
ЗОЮ
9248
ЗОЮ
9249
ЗОН
9244
ЗОН
9245
ЗОН
9246
ЗОН
9247
ЗОН
9248
ЗОН
9249
3012
9244
3012
9245
3012
9246
3012
9247
3012
9248
3012
9249
3013
9244
3013
9245
3013
9246
3013
9247
3013
9248
3013
9249
3014
9244
3014
9245
3014
9246
3014
9247
3014
9248
3014
9249
4001
9244
4001
9245
4001
9246
4001
9247
4001
9248
4001
9249
4002
9244
4002
9245
4002
9246
4002
9247
4002
9248
4002
9249
4003
9244
4003
9245
4003
9246
4003
9247
4003
9248
4003
9249
4004
9244
4004
9245
4004
9246
4004
9247
4004
9248
4004
9249
4005
9244
4005
9245
4005
9246
4005
9247
4005
9248
4005
9249
4006
9244
4006
9245
4006
9246
4006
9247
4006
9248
4006
9249
4007
9244
4007
9245
4007
9246
4007
9247
4007
9248
4007
9249
4008
9244
4008
9245
4008
9246
4008
9247
4008
9248
4008
9249
4009
9244
4009
9245
4009
9246
4009
9247
4009
9248
4009
9249
4010
9244
4010
9245
4010
9246
4010
9247
4010
9248
4010
9249
4011
9244
4011
9245
4011
9246
4011
9247
4011
9248
4011
9249
4012
9244
4012
9245
4012
9246
4012
9247
4012
9248
4012
9249
5001
9244
5001
9245
5001
9246
5001
9247
5001
9248
5001
9249
5002
9244
5002
9245
5002
9246
5002
9247
5002
9248
5002
9249
5003
9244
5003
9245
5003
9246
5003
9247
5003
9248
5003
9249
5004
9244
5004
9245
5004
9246
5004
9247
5004
9248
5004
9249
5005
9244
5005
9245
5005
9246
5005
9247
5005
9248
5005
9249
5006
9244
5006
9245
5006
9246
5006
9247
5006
9248
5006
9249
5007
9244
5007
9245
5007
9246
5007
9247
5007
9248
5007
9249
5008
9244
5008
9245
5008
9246
5008
9247
5008
9248
5008
9249
5009
9244
5009
9245
5009
9246
5009
9247
5009
9248
5009
9249
5010
9244
5010
9245
5010
9246
5010
9247
5010
9248
5010
9249
5011
9244
5011
9245
5011
9246
5011
9247
5011
9248
5011
9249
3002
9250
3002
9251
3002
9252
3002
9253
3002
9255
3002
9256
3003
9250
3003
9251
3003
9252
3003
9253
3003
9255
3003
9256
3004
9250
3004
9251
3004
9252
3004
9253
3004
9255
3004
9256
3005
9250
3005
9251
3005
9252
3005
9253
3005
9255
3005
9256
3006
9250
3006
9251
3006
9252
3006
9253
3006
9255
3006
9256
3007
9250
3007
9251
3007
9252
3007
9253
3007
9255
3007
9256
3008
9250
3008
9251
3008
9252
3008
9253
3008
9255
3008
9256
3009
9250
3009
9251
3009
9252
3009
9253
3009
9255
3009
9256
ЗОЮ
9250
ЗОЮ
9251
ЗОЮ
9252
ЗОЮ
9253
ЗОЮ
9255
ЗОЮ
9256
ЗОН
9250
ЗОН
9251
ЗОН
9252
ЗОН
9253
ЗОН
9255
ЗОН
9256
3012
9250
3012
9251
3012
9252
3012
9253
3012
9255
3012
9256
3013
9250
3013
9251
3013
9252
3013
9253
3013
9255
3013
9256
3014
9250
3014
9251
3014
9252
3014
9253
3014
9255
3014
9256
4001
9250
4001
9251
4001
9252
4001
9253
4001
9255
4001
9256
4002
9250
4002
9251
4002
9252
4002
9253
4002
9255
4002
9256
4003
9250
4003
9251
4003
9252
4003
9253
4003
9255
4003
9256
4004
9250
4004
9251
4004
9252
4004
9253
4004
9255
4004
9256
4005
9250
4005
9251
4005
9252
4005
9253
4005
9255
4005
9256
4006
9250
4006
9251
4006
9252
4006
9253
4006
9255
4006
9256
4007
9250
4007
9251
4007
9252
4007
9253
4007
9255
4007
9256
4008
9250
4008
9251
4008
9252
4008
9253
4008
9255
4008
9256
4009
9250
4009
9251
4009
9252
4009
9253
4009
9255
4009
9256
4010
9250
4010
9251
4010
9252
4010
9253
4010
9255
4010
9256
4011
9250
4011
9251
4011
9252
4011
9253
4011
9255
4011
9256
4012
9250
4012
9251
4012
9252
4012
9253
4012
9255
4012
9256
5001
9250
5001
9251
5001
9252
5001
9253
5001
9255
5001
9256
5002
9250
5002
9251
5002
9252
5002
9253
5002
9255
5002
9256
5003
9250
5003
9251
5003
9252
5003
9253
5003
9255
5003
9256
5004
9250
5004
9251
5004
9252
5004
9253
5004
9255
5004
9256
5005
9250
5005
9251
5005
9252
5005
9253
5005
9255
5005
9256
5006
9250
5006
9251
5006
9252
5006
9253
5006
9255
5006
9256
5007
9250
5007
9251
5007
9252
5007
9253
5007
9255
5007
9256
5008
9250
5008
9251
5008
9252
5008
9253
5008
9255
5008
9256
5009
9250
5009
9251
5009
9252
5009
9253
5009
9255
5009
9256
5010
9250
5010
9251
5010
9252
5010
9253
5010
9255
5010
9256
5011
9250
5011
9251
5011
9252
5011
9253
5011
9255
5011
9256
3002
9257
3002
9258
3002
9259
3002
9260
3002
9262
3002
9263
3003
9257
3003
9258
3003
9259
3003
9260
3003
9262
3003
9263
3004
9257
3004
9258
3004
9259
3004
9260
3004
9262
3004
9263
3005
9257
3005
9258
3005
9259
3005
9260
3005
9262
3005
9263
3006
9257
3006
9258
3006
9259
3006
9260
3006
9262
3006
9263
3007
9257
3007
9258
3007
9259
3007
9260
3007
9262
3007
9263
3008
9257
3008
9258
3008
9259
3008
9260
3008
9262
3008
9263
3009
9257
3009
9258
3009
9259
3009
9260
3009
9262
3009
9263
ЗОЮ
9257
ЗОЮ
9258
ЗОЮ
9259
ЗОЮ
9260
ЗОЮ
9262
ЗОЮ
9263
ЗОН
9257
ЗОН
9258
ЗОН
9259
ЗОН
9260
ЗОН
9262
ЗОН
9263
3012
9257
3012
9258
3012
9259
3012
9260
3012
9262
3012
9263
3013
9257
3013
9258
3013
9259
3013
9260
3013
9262
3013
9263
3014
9257
3014
9258
3014
9259
3014
9260
3014
9262
3014
9263
4001
9257
4001
9258
4001
9259
4001
9260
4001
9262
4001
9263
4002
9257
4002
9258
4002
9259
4002
9260
4002
9262
4002
9263
4003
9257
4003
9258
4003
9259
4003
9260
4003
9262
4003
9263
4004
9257
4004
9258
4004
9259
4004
9260
4004
9262
4004
9263
4005
9257
4005
9258
4005
9259
4005
9260
4005
9262
4005
9263
4006
9257
4006
9258
4006
9259
4006
9260
4006
9262
4006
9263
4007
9257
4007
9258
4007
9259
4007
9260
4007
9262
4007
9263
4008
9257
4008
9258
4008
9259
4008
9260
4008
9262
4008
9263
4009
9257
4009
9258
4009
9259
4009
9260
4009
9262
4009
9263
4010
9257
4010
9258
4010
9259
4010
9260
4010
9262
4010
9263
4011
9257
4011
9258
4011
9259
4011
9260
4011
9262
4011
9263
4012
9257
4012
9258
4012
9259
4012
9260
4012
9262
4012
9263
5001
9257
5001
9258
5001
9259
5001
9260
5001
9262
5001
9263
5002
9257
5002
9258
5002
9259
5002
9260
5002
9262
5002
9263
5003
9257
5003
9258
5003
9259
5003
9260
5003
9262
5003
9263
5004
9257
5004
9258
5004
9259
5004
9260
5004
9262
5004
9263
5005
9257
5005
9258
5005
9259
5005
9260
5005
9262
5005
9263
5006
9257
5006
9258
5006
9259
5006
9260
5006
9262
5006
9263
5007
9257
5007
9258
5007
9259
5007
9260
5007
9262
5007
9263
5008
9257
5008
9258
5008
9259
5008
9260
5008
9262
5008
9263
5009
9257
5009
9258
5009
9259
5009
9260
5009
9262
5009
9263
5010
9257
5010
9258
5010
9259
5010
9260
5010
9262
5010
9263
5011
9257
5011
9258
5011
9259
5011
9260
5011
9262
5011
9263
3002
9264
3002
9265
3002
9266
3002
9267
3002
9268
3002
9269
3003
9264
3003
9265
3003
9266
3003
9267
3003
9268
3003
9269
3004
9264
3004
9265
3004
9266
3004
9267
3004
9268
3004
9269
3005
9264
3005
9265
3005
9266
3005
9267
3005
9268
3005
9269
3006
9264
3006
9265
3006
9266
3006
9267
3006
9268
3006
9269
3007
9264
3007
9265
3007
9266
3007
9267
3007
9268
3007
9269
3008
9264
3008
9265
3008
9266
3008
9267
3008
9268
3008
9269
3009
9264
3009
9265
3009
9266
3009
9267
3009
9268
3009
9269
ЗОЮ
9264
ЗОЮ
9265
ЗОЮ
9266
ЗОЮ
9267
ЗОЮ
9268
ЗОЮ
9269
ЗОН
9264
ЗОН
9265
ЗОН
9266
ЗОН
9267
ЗОН
9268
ЗОН
9269
3012
9264
3012
9265
3012
9266
3012
9267
3012
9268
3012
9269
3013
9264
3013
9265
3013
9266
3013
9267
3013
9268
3013
9269
3014
9264
3014
9265
3014
9266
3014
9267
3014
9268
3014
9269
4001
9264
4001
9265
4001
9266
4001
9267
4001
9268
4001
9269
4002
9264
4002
9265
4002
9266
4002
9267
4002
9268
4002
9269
4003
9264
4003
9265
4003
9266
4003
9267
4003
9268
4003
9269
4004
9264
4004
9265
4004
9266
4004
9267
4004
9268
4004
9269
4005
9264
4005
9265
4005
9266
4005
9267
4005
9268
4005
9269
4006
9264
4006
9265
4006
9266
4006
9267
4006
9268
4006
9269
4007
9264
4007
9265
4007
9266
4007
9267
4007
9268
4007
9269
4008
9264
4008
9265
4008
9266
4008
9267
4008
9268
4008
9269
4009
9264
4009
9265
4009
9266
4009
9267
4009
9268
4009
9269
4010
9264
4010
9265
4010
9266
4010
9267
4010
9268
4010
9269
4011
9264
4011
9265
4011
9266
4011
9267
4011
9268
4011
9269
4012
9264
4012
9265
4012
9266
4012
9267
4012
9268
4012
9269
5001
9264
5001
9265
5001
9266
5001
9267
5001
9268
5001
9269
5002
9264
5002
9265
5002
9266
5002
9267
5002
9268
5002
9269
5003
9264
5003
9265
5003
9266
5003
9267
5003
9268
5003
9269
5004
9264
5004
9265
5004
9266
5004
9267
5004
9268
5004
9269
5005
9264
5005
9265
5005
9266
5005
9267
5005
9268
5005
9269
5006
9264
5006
9265
5006
9266
5006
9267
5006
9268
5006
9269
5007
9264
5007
9265
5007
9266
5007
9267
5007
9268
5007
9269
5008
9264
5008
9265
5008
9266
5008
9267
5008
9268
5008
9269
5009
9264
5009
9265
5009
9266
5009
9267
5009
9268
5009
9269
5010
9264
5010
9265
5010
9266
5010
9267
5010
9268
5010
9269
5011
9264
5011
9265
5011
9266
5011
9267
5011
9268
5011
9269
3002
9270
3002
9271
3002
9272
3002
9273
3002
9274
3002
9275
3003
9270
3003
9271
3003
9272
3003
9273
3003
9274
3003
9275
3004
9270
3004
9271
3004
9272
3004
9273
3004
9274
3004
9275
3005
9270
3005
9271
3005
9272
3005
9273
3005
9274
3005
9275
3006
9270
3006
9271
3006
9272
3006
9273
3006
9274
3006
9275
3007
9270
3007
9271
3007
9272
3007
9273
3007
9274
3007
9275
3008
9270
3008
9271
3008
9272
3008
9273
3008
9274
3008
9275
3009
9270
3009
9271
3009
9272
3009
9273
3009
9274
3009
9275
ЗОЮ
9270
ЗОЮ
9271
ЗОЮ
9272
ЗОЮ
9273
ЗОЮ
9274
ЗОЮ
9275
ЗОН
9270
ЗОН
9271
ЗОН
9272
ЗОН
9273
ЗОН
9274
ЗОН
9275
3012
9270
3012
9271
3012
9272
3012
9273
3012
9274
3012
9275
3013
9270
3013
9271
3013
9272
3013
9273
3013
9274
3013
9275
3014
9270
3014
9271
3014
9272
3014
9273
3014
9274
3014
9275
4001
9270
4001
9271
4001
9272
4001
9273
4001
9274
4001
9275
4002
9270
4002
9271
4002
9272
4002
9273
4002
9274
4002
9275
4003
9270
4003
9271
4003
9272
4003
9273
4003
9274
4003
9275
4004
9270
4004
9271
4004
9272
4004
9273
4004
9274
4004
9275
4005
9270
4005
9271
4005
9272
4005
9273
4005
9274
4005
9275
4006
9270
4006
9271
4006
9272
4006
9273
4006
9274
4006
9275
4007
9270
4007
9271
4007
9272
4007
9273
4007
9274
4007
9275
4008
9270
4008
9271
4008
9272
4008
9273
4008
9274
4008
9275
4009
9270
4009
9271
4009
9272
4009
9273
4009
9274
4009
9275
4010
9270
4010
9271
4010
9272
4010
9273
4010
9274
4010
9275
4011
9270
4011
9271
4011
9272
4011
9273
4011
9274
4011
9275
4012
9270
4012
9271
4012
9272
4012
9273
4012
9274
4012
9275
5001
9270
5001
9271
5001
9272
5001
9273
5001
9274
5001
9275
5002
9270
5002
9271
5002
9272
5002
9273
5002
9274
5002
9275
5003
9270
5003
9271
5003
9272
5003
9273
5003
9274
5003
9275
5004
9270
5004
9271
5004
9272
5004
9273
5004
9274
5004
9275
5005
9270
5005
9271
5005
9272
5005
9273
5005
9274
5005
9275
5006
9270
5006
9271
5006
9272
5006
9273
5006
9274
5006
9275
5007
9270
5007
9271
5007
9272
5007
9273
5007
9274
5007
9275
5008
9270
5008
9271
5008
9272
5008
9273
5008
9274
5008
9275
5009
9270
5009
9271
5009
9272
5009
9273
5009
9274
5009
9275
5010
9270
5010
9271
5010
9272
5010
9273
5010
9274
5010
9275
5011
9270
5011
9271
5011
9272
5011
9273
5011
9274
5011
9275
3002
9276
3002
9277
3002
9278
3002
9279
3002
9280
3002
9281
3003
9276
3003
9277
3003
9278
3003
9279
3003
9280
3003
9281
3004
9276
3004
9277
3004
9278
3004
9279
3004
9280
3004
9281
3005
9276
3005
9277
3005
9278
3005
9279
3005
9280
3005
9281
3006
9276
3006
9277
3006
9278
3006
9279
3006
9280
3006
9281
3007
9276
3007
9277
3007
9278
3007
9279
3007
9280
3007
9281
3008
9276
3008
9277
3008
9278
3008
9279
3008
9280
3008
9281
3009
9276
3009
9277
3009
9278
3009
9279
3009
9280
3009
9281
ЗОЮ
9276
ЗОЮ
9277
ЗОЮ
9278
ЗОЮ
9279
ЗОЮ
9280
ЗОЮ
9281
ЗОН
9276
ЗОН
9277
ЗОН
9278
ЗОН
9279
ЗОН
9280
ЗОН
9281
3012
9276
3012
9277
3012
9278
3012
9279
3012
9280
3012
9281
3013
9276
3013
9277
3013
9278
3013
9279
3013
9280
3013
9281
3014
9276
3014
9277
3014
9278
3014
9279
3014
9280
3014
9281
4001
9276
4001
9277
4001
9278
4001
9279
4001
9280
4001
9281
4002
9276
4002
9277
4002
9278
4002
9279
4002
9280
4002
9281
4003
9276
4003
9277
4003
9278
4003
9279
4003
9280
4003
9281
4004
9276
4004
9277
4004
9278
4004
9279
4004
9280
4004
9281
4005
9276
4005
9277
4005
9278
4005
9279
4005
9280
4005
9281
4006
9276
4006
9277
4006
9278
4006
9279
4006
9280
4006
9281
4007
9276
4007
9277
4007
9278
4007
9279
4007
9280
4007
9281
4008
9276
4008
9277
4008
9278
4008
9279
4008
9280
4008
9281
4009
9276
4009
9277
4009
9278
4009
9279
4009
9280
4009
9281
4010
9276
4010
9277
4010
9278
4010
9279
4010
9280
4010
9281
4011
9276
4011
9277
4011
9278
4011
9279
4011
9280
4011
9281
4012
9276
4012
9277
4012
9278
4012
9279
4012
9280
4012
9281
5001
9276
5001
9277
5001
9278
5001
9279
5001
9280
5001
9281
5002
9276
5002
9277
5002
9278
5002
9279
5002
9280
5002
9281
5003
9276
5003
9277
5003
9278
5003
9279
5003
9280
5003
9281
5004
9276
5004
9277
5004
9278
5004
9279
5004
9280
5004
9281
5005
9276
5005
9277
5005
9278
5005
9279
5005
9280
5005
9281
5006
9276
5006
9277
5006
9278
5006
9279
5006
9280
5006
9281
5007
9276
5007
9277
5007
9278
5007
9279
5007
9280
5007
9281
5008
9276
5008
9277
5008
9278
5008
9279
5008
9280
5008
9281
5009
9276
5009
9277
5009
9278
5009
9279
5009
9280
5009
9281
5010
9276
5010
9277
5010
9278
5010
9279
5010
9280
5010
9281
5011
9276
5011
9277
5011
9278
5011
9279
5011
9280
5011
9281
3002
9282
3002
9283
3002
9284
3002
9285
3002
9286
3002
9287
3003
9282
3003
9283
3003
9284
3003
9285
3003
9286
3003
9287
3004
9282
3004
9283
3004
9284
3004
9285
3004
9286
3004
9287
3005
9282
3005
9283
3005
9284
3005
9285
3005
9286
3005
9287
3006
9282
3006
9283
3006
9284
3006
9285
3006
9286
3006
9287
3007
9282
3007
9283
3007
9284
3007
9285
3007
9286
3007
9287
3008
9282
3008
9283
3008
9284
3008
9285
3008
9286
3008
9287
3009
9282
3009
9283
3009
9284
3009
9285
3009
9286
3009
9287
ЗОЮ
9282
ЗОЮ
9283
ЗОЮ
9284
ЗОЮ
9285
ЗОЮ
9286
ЗОЮ
9287
ЗОН
9282
ЗОН
9283
ЗОН
9284
ЗОН
9285
ЗОН
9286
ЗОН
9287
3012
9282
3012
9283
3012
9284
3012
9285
3012
9286
3012
9287
3013
9282
3013
9283
3013
9284
3013
9285
3013
9286
3013
9287
3014
9282
3014
9283
3014
9284
3014
9285
3014
9286
3014
9287
4001
9282
4001
9283
4001
9284
4001
9285
4001
9286
4001
9287
4002
9282
4002
9283
4002
9284
4002
9285
4002
9286
4002
9287
4003
9282
4003
9283
4003
9284
4003
9285
4003
9286
4003
9287
4004
9282
4004
9283
4004
9284
4004
9285
4004
9286
4004
9287
4005
9282
4005
9283
4005
9284
4005
9285
4005
9286
4005
9287
4006
9282
4006
9283
4006
9284
4006
9285
4006
9286
4006
9287
4007
9282
4007
9283
4007
9284
4007
9285
4007
9286
4007
9287
4008
9282
4008
9283
4008
9284
4008
9285
4008
9286
4008
9287
4009
9282
4009
9283
4009
9284
4009
9285
4009
9286
4009
9287
4010
9282
4010
9283
4010
9284
4010
9285
4010
9286
4010
9287
4011
9282
4011
9283
4011
9284
4011
9285
4011
9286
4011
9287
4012
9282
4012
9283
4012
9284
4012
9285
4012
9286
4012
9287
5001
9282
5001
9283
5001
9284
5001
9285
5001
9286
5001
9287
5002
9282
5002
9283
5002
9284
5002
9285
5002
9286
5002
9287
5003
9282
5003
9283
5003
9284
5003
9285
5003
9286
5003
9287
5004
9282
5004
9283
5004
9284
5004
9285
5004
9286
5004
9287
5005
9282
5005
9283
5005
9284
5005
9285
5005
9286
5005
9287
5006
9282
5006
9283
5006
9284
5006
9285
5006
9286
5006
9287
5007
9282
5007
9283
5007
9284
5007
9285
5007
9286
5007
9287
5008
9282
5008
9283
5008
9284
5008
9285
5008
9286
5008
9287
5009
9282
5009
9283
5009
9284
5009
9285
5009
9286
5009
9287
5010
9282
5010
9283
5010
9284
5010
9285
5010
9286
5010
9287
5011
9282
5011
9283
5011
9284
5011
9285
5011
9286
5011
9287
3002
9288
3002
9289
3002
9290
3002
9291
3002
9292
3002
9293
3003
9288
3003
9289
3003
9290
3003
9291
3003
9292
3003
9293
3004
9288
3004
9289
3004
9290
3004
9291
3004
9292
3004
9293
3005
9288
3005
9289
3005
9290
3005
9291
3005
9292
3005
9293
3006
9288
3006
9289
3006
9290
3006
9291
3006
9292
3006
9293
3007
9288
3007
9289
3007
9290
3007
9291
3007
9292
3007
9293
3008
9288
3008
9289
3008
9290
3008
9291
3008
9292
3008
9293
3009
9288
3009
9289
3009
9290
3009
9291
3009
9292
3009
9293
ЗОЮ
9288
ЗОЮ
9289
ЗОЮ
9290
ЗОЮ
9291
ЗОЮ
9292
ЗОЮ
9293
ЗОН
9288
ЗОН
9289
ЗОН
9290
ЗОН
9291
ЗОН
9292
ЗОН
9293
3012
9288
3012
9289
3012
9290
3012
9291
3012
9292
3012
9293
3013
9288
3013
9289
3013
9290
3013
9291
3013
9292
3013
9293
3014
9288
3014
9289
3014
9290
3014
9291
3014
9292
3014
9293
4001
9288
4001
9289
4001
9290
4001
9291
4001
9292
4001
9293
4002
9288
4002
9289
4002
9290
4002
9291
4002
9292
4002
9293
4003
9288
4003
9289
4003
9290
4003
9291
4003
9292
4003
9293
4004
9288
4004
9289
4004
9290
4004
9291
4004
9292
4004
9293
4005
9288
4005
9289
4005
9290
4005
9291
4005
9292
4005
9293
4006
9288
4006
9289
4006
9290
4006
9291
4006
9292
4006
9293
4007
9288
4007
9289
4007
9290
4007
9291
4007
9292
4007
9293
4008
9288
4008
9289
4008
9290
4008
9291
4008
9292
4008
9293
4009
9288
4009
9289
4009
9290
4009
9291
4009
9292
4009
9293
4010
9288
4010
9289
4010
9290
4010
9291
4010
9292
4010
9293
4011
9288
4011
9289
4011
9290
4011
9291
4011
9292
4011
9293
4012
9288
4012
9289
4012
9290
4012
9291
4012
9292
4012
9293
5001
9288
5001
9289
5001
9290
5001
9291
5001
9292
5001
9293
5002
9288
5002
9289
5002
9290
5002
9291
5002
9292
5002
9293
5003
9288
5003
9289
5003
9290
5003
9291
5003
9292
5003
9293
5004
9288
5004
9289
5004
9290
5004
9291
5004
9292
5004
9293
5005
9288
5005
9289
5005
9290
5005
9291
5005
9292
5005
9293
5006
9288
5006
9289
5006
9290
5006
9291
5006
9292
5006
9293
5007
9288
5007
9289
5007
9290
5007
9291
5007
9292
5007
9293
5008
9288
5008
9289
5008
9290
5008
9291
5008
9292
5008
9293
5009
9288
5009
9289
5009
9290
5009
9291
5009
9292
5009
9293
5010
9288
5010
9289
5010
9290
5010
9291
5010
9292
5010
9293
5011
9288
5011
9289
5011
9290
5011
9291
5011
9292
5011
9293
3002
9294
3002
9295
3002
9296
3002
9297
3002
9298
3002
9299
3003
9294
3003
9295
3003
9296
3003
9297
3003
9298
3003
9299
3004
9294
3004
9295
3004
9296
3004
9297
3004
9298
3004
9299
3005
9294
3005
9295
3005
9296
3005
9297
3005
9298
3005
9299
3006
9294
3006
9295
3006
9296
3006
9297
3006
9298
3006
9299
3007
9294
3007
9295
3007
9296
3007
9297
3007
9298
3007
9299
3008
9294
3008
9295
3008
9296
3008
9297
3008
9298
3008
9299
3009
9294
3009
9295
3009
9296
3009
9297
3009
9298
3009
9299
ЗОЮ
9294
ЗОЮ
9295
ЗОЮ
9296
ЗОЮ
9297
ЗОЮ
9298
ЗОЮ
9299
ЗОН
9294
ЗОН
9295
ЗОН
9296
ЗОН
9297
ЗОН
9298
ЗОН
9299
3012
9294
3012
9295
3012
9296
3012
9297
3012
9298
3012
9299
3013
9294
3013
9295
3013
9296
3013
9297
3013
9298
3013
9299
3014
9294
3014
9295
3014
9296
3014
9297
3014
9298
3014
9299
4001
9294
4001
9295
4001
9296
4001
9297
4001
9298
4001
9299
4002
9294
4002
9295
4002
9296
4002
9297
4002
9298
4002
9299
4003
9294
4003
9295
4003
9296
4003
9297
4003
9298
4003
9299
4004
9294
4004
9295
4004
9296
4004
9297
4004
9298
4004
9299
4005
9294
4005
9295
4005
9296
4005
9297
4005
9298
4005
9299
4006
9294
4006
9295
4006
9296
4006
9297
4006
9298
4006
9299
4007
9294
4007
9295
4007
9296
4007
9297
4007
9298
4007
9299
4008
9294
4008
9295
4008
9296
4008
9297
4008
9298
4008
9299
4009
9294
4009
9295
4009
9296
4009
9297
4009
9298
4009
9299
4010
9294
4010
9295
4010
9296
4010
9297
4010
9298
4010
9299
4011
9294
4011
9295
4011
9296
4011
9297
4011
9298
4011
9299
4012
9294
4012
9295
4012
9296
4012
9297
4012
9298
4012
9299
5001
9294
5001
9295
5001
9296
5001
9297
5001
9298
5001
9299
5002
9294
5002
9295
5002
9296
5002
9297
5002
9298
5002
9299
5003
9294
5003
9295
5003
9296
5003
9297
5003
9298
5003
9299
5004
9294
5004
9295
5004
9296
5004
9297
5004
9298
5004
9299
5005
9294
5005
9295
5005
9296
5005
9297
5005
9298
5005
9299
5006
9294
5006
9295
5006
9296
5006
9297
5006
9298
5006
9299
5007
9294
5007
9295
5007
9296
5007
9297
5007
9298
5007
9299
5008
9294
5008
9295
5008
9296
5008
9297
5008
9298
5008
9299
5009
9294
5009
9295
5009
9296
5009
9297
5009
9298
5009
9299
5010
9294
5010
9295
5010
9296
5010
9297
5010
9298
5010
9299
5011
9294
5011
9295
5011
9296
5011
9297
5011
9298
5011
9299
3002
9300
3002
9301
3002
9302
3002
9303
3002
9304
3002
9305
3003
9300
3003
9301
3003
9302
3003
9303
3003
9304
3003
9305
3004
9300
3004
9301
3004
9302
3004
9303
3004
9304
3004
9305
3005
9300
3005
9301
3005
9302
3005
9303
3005
9304
3005
9305
3006
9300
3006
9301
3006
9302
3006
9303
3006
9304
3006
9305
3007
9300
3007
9301
3007
9302
3007
9303
3007
9304
3007
9305
3008
9300
3008
9301
3008
9302
3008
9303
3008
9304
3008
9305
3009
9300
3009
9301
3009
9302
3009
9303
3009
9304
3009
9305
ЗОЮ
9300
ЗОЮ
9301
ЗОЮ
9302
ЗОЮ
9303
ЗОЮ
9304
ЗОЮ
9305
ЗОН
9300
ЗОН
9301
ЗОН
9302
ЗОН
9303
ЗОН
9304
ЗОН
9305
3012
9300
3012
9301
3012
9302
3012
9303
3012
9304
3012
9305
3013
9300
3013
9301
3013
9302
3013
9303
3013
9304
3013
9305
3014
9300
3014
9301
3014
9302
3014
9303
3014
9304
3014
9305
4001
9300
4001
9301
4001
9302
4001
9303
4001
9304
4001
9305
4002
9300
4002
9301
4002
9302
4002
9303
4002
9304
4002
9305
4003
9300
4003
9301
4003
9302
4003
9303
4003
9304
4003
9305
4004
9300
4004
9301
4004
9302
4004
9303
4004
9304
4004
9305
4005
9300
4005
9301
4005
9302
4005
9303
4005
9304
4005
9305
4006
9300
4006
9301
4006
9302
4006
9303
4006
9304
4006
9305
4007
9300
4007
9301
4007
9302
4007
9303
4007
9304
4007
9305
4008
9300
4008
9301
4008
9302
4008
9303
4008
9304
4008
9305
4009
9300
4009
9301
4009
9302
4009
9303
4009
9304
4009
9305
4010
9300
4010
9301
4010
9302
4010
9303
4010
9304
4010
9305
4011
9300
4011
9301
4011
9302
4011
9303
4011
9304
4011
9305
4012
9300
4012
9301
4012
9302
4012
9303
4012
9304
4012
9305
5001
9300
5001
9301
5001
9302
5001
9303
5001
9304
5001
9305
5002
9300
5002
9301
5002
9302
5002
9303
5002
9304
5002
9305
5003
9300
5003
9301
5003
9302
5003
9303
5003
9304
5003
9305
5004
9300
5004
9301
5004
9302
5004
9303
5004
9304
5004
9305
5005
9300
5005
9301
5005
9302
5005
9303
5005
9304
5005
9305
5006
9300
5006
9301
5006
9302
5006
9303
5006
9304
5006
9305
5007
9300
5007
9301
5007
9302
5007
9303
5007
9304
5007
9305
5008
9300
5008
9301
5008
9302
5008
9303
5008
9304
5008
9305
5009
9300
5009
9301
5009
9302
5009
9303
5009
9304
5009
9305
5010
9300
5010
9301
5010
9302
5010
9303
5010
9304
5010
9305
5011
9300
5011
9301
5011
9302
5011
9303
5011
9304
5011
9305
X : Y
3002
9306
3002
9307
3002
9308
3002
9309
3002
9310
3003
9306
3003
9307
3003
9308
3003
9309
3003
9310
3004
9306
3004
9307
3004
9308
3004
9309
3004
9310
3005
9306
3005
9307
3005
9308
3005
9309
3005
9310
3006
9306
3006
9307
3006
9308
3006
9309
3006
9310
3007
9306
3007
9307
3007
9308
3007
9309
3007
9310
3008
9306
3008
9307
3008
9308
3008
9309
3008
9310
3009
9306
3009
9307
3009
9308
3009
9309
3009
9310
ЗОЮ
9306
ЗОЮ
9307
ЗОЮ
9308
ЗОЮ
9309
ЗОЮ
9310
ЗОН
9306
ЗОН
9307
ЗОН
9308
ЗОН
9309
ЗОН
9310
3012
9306
3012
9307
3012
9308
3012
9309
3012
9310
3013
9306
3013
9307
3013
9308
3013
9309
3013
9310
3014
9306
3014
9307
3014
9308
3014
9309
3014
9310
4001
9306
4001
9307
4001
9308
4001
9309
4001
9310
4002
9306
4002
9307
4002
9308
4002
9309
4002
9310
4003
9306
4003
9307
4003
9308
4003
9309
4003
9310
4004
9306
4004
9307
4004
9308
4004
9309
4004
9310
4005
9306
4005
9307
4005
9308
4005
9309
4005
9310
4006
9306
4006
9307
4006
9308
4006
9309
4006
9310
4007
9306
4007
9307
4007
9308
4007
9309
4007
9310
4008
9306
4008
9307
4008
9308
4008
9309
4008
9310
4009
9306
4009
9307
4009
9308
4009
9309
4009
9310
4010
9306
4010
9307
4010
9308
4010
9309
4010
9310
4011
9306
4011
9307
4011
9308
4011
9309
4011
9310
4012
9306
4012
9307
4012
9308
4012
9309
4012
9310
5001
9306
5001
9307
5001
9308
5001
9309
5001
9310
5002
9306
5002
9307
5002
9308
5002
9309
5002
9310
5003
9306
5003
9307
5003
9308
5003
9309
5003
9310
5004
9306
5004
9307
5004
9308
5004
9309
5004
9310
5005
9306
5005
9307
5005
9308
5005
9309
5005
9310
5006
9306
5006
9307
5006
9308
5006
9309
5006
9310
5007
9306
5007
9307
5007
9308
5007
9309
5007
9310
5008
9306
5008
9307
5008
9308
5008
9309
5008
9310
5009
9306
5009
9307
5009
9308
5009
9309
5009
9310
5010
9306
5010
9307
5010
9308
5010
9309
5010
9310
5011
9306
5011
9307
5011
9308
5011
9309
5011
9310
Таблица С: Типовые комбинации соединения X и соединения Y
9006
7000
9007
7000
9008
7000
9018
7000
9020
7000
9021
7000
9006
7001
9007
7001
9008
7001
9018
7001
9020
7001
9021
7001
9006
7002
9007
7002
9008
7002
9018
7002
9020
7002
9021
7002
9006
7003
9007
7003
9008
7003
9018
7003
9020
7003
9021
7003
9006
7004
9007
7004
9008
7004
9018
7004
9020
7004
9021
7004
9006
7005
9007
7005
9008
7005
9018
7005
9020
7005
9021
7005
9006
7006
9007
7006
9008
7006
9018
7006
9020
7006
9021
7006
9006
7007
9007
7007
9008
7007
9018
7007
9020
7007
9021
7007
9006
7008
9007
7008
9008
7008
9018
7008
9020
7008
9021
7008
9006
7009
9007
7009
9008
7009
9018
7009
9020
7009
9021
7009
9006
7010
9007
7010
9008
7010
9018
7010
9020
7010
9021
7010
9006
7011
9007
7011
9008
7011
9018
7011
9020
7011
9021
7011
9006
7012
9007
7012
9008
7012
9018
7012
9020
7012
9021
7012
9006
7013
9007
7013
9008
7013
9018
7013
9020
7013
9021
7013
9006
7014
9007
7014
9008
7014
9018
7014
9020
7014
9021
7014
9006
7015
9007
7015
9008
7015
9018
7015
9020
7015
9021
7015
9006
7016
9007
7016
9008
7016
9018
7016
9020
7016
9021
7016
9006
7017
9007
7017
9008
7017
9018
7017
9020
7017
9021
7017
9006
7018
9007
7018
9008
7018
9018
7018
9020
7018
9021
7018
9006
7019
9007
7019
9008
7019
9018
7019
9020
7019
9021
7019
9006
7020
9007
7020
9008
7020
9018
7020
9020
7020
9021
7020
9006
7021
9007
7021
9008
7021
9018
7021
9020
7021
9021
7021
9006
7022
9007
7022
9008
7022
9018
7022
9020
7022
9021
7022
9006
7023
9007
7023
9008
7023
9018
7023
9020
7023
9021
7023
9006
7024
9007
7024
9008
7024
9018
7024
9020
7024
9021
7024
9006
7025
9007
7025
9008
7025
9018
7025
9020
7025
9021
7025
9006
7026
9007
7026
9008
7026
9018
7026
9020
7026
9021
7026
9006
7027
9007
7027
9008
7027
9018
7027
9020
7027
9021
7027
9025
7000
9026
7000
9036
7000
9038
7000
9039
7000
9040
7000
9025
7001
9026
7001
9036
7001
9038
7001
9039
7001
9040
7001
9025
7002
9026
7002
9036
7002
9038
7002
9039
7002
9040
7002
9025
7003
9026
7003
9036
7003
9038
7003
9039
7003
9040
7003
9025
7004
9026
7004
9036
7004
9038
7004
9039
7004
9040
7004
9025
7005
9026
7005
9036
7005
9038
7005
9039
7005
9040
7005
9025
7006
9026
7006
9036
7006
9038
7006
9039
7006
9040
7006
9025
7007
9026
7007
9036
7007
9038
7007
9039
7007
9040
7007
9025
7008
9026
7008
9036
7008
9038
7008
9039
7008
9040
7008
9025
7009
9026
7009
9036
7009
9038
7009
9039
7009
9040
7009
9025
7010
9026
7010
9036
7010
9038
7010
9039
7010
9040
7010
9025
7011
9026
7011
9036
7011
9038
7011
9039
7011
9040
7011
9025
7012
9026
7012
9036
7012
9038
7012
9039
7012
9040
7012
9025
7013
9026
7013
9036
7013
9038
7013
9039
7013
9040
7013
9025
7014
9026
7014
9036
7014
9038
7014
9039
7014
9040
7014
9025
7015
9026
7015
9036
7015
9038
7015
9039
7015
9040
7015
9025
7016
9026
7016
9036
7016
9038
7016
9039
7016
9040
7016
9025
7017
9026
7017
9036
7017
9038
7017
9039
7017
9040
7017
9025
7018
9026
7018
9036
7018
9038
7018
9039
7018
9040
7018
9025
7019
9026
7019
9036
7019
9038
7019
9039
7019
9040
7019
9025
7020
9026
7020
9036
7020
9038
7020
9039
7020
9040
7020
9025
7021
9026
7021
9036
7021
9038
7021
9039
7021
9040
7021
9025
7022
9026
7022
9036
7022
9038
7022
9039
7022
9040
7022
9025
7023
9026
7023
9036
7023
9038
7023
9039
7023
9040
7023
9025
7024
9026
7024
9036
7024
9038
7024
9039
7024
9040
7024
9025
7025
9026
7025
9036
7025
9038
7025
9039
7025
9040
7025
9025
7026
9026
7026
9036
7026
9038
7026
9039
7026
9040
7026
9025
7027
9026
7027
9036
7027
9038
7027
9039
7027
9040
7027
9041
7000
9042
7000
9043
7000
9044
7000
9045
7000
9047
7000
9041
7001
9042
7001
9043
7001
9044
7001
9045
7001
9047
7001
9041
7002
9042
7002
9043
7002
9044
7002
9045
7002
9047
7002
9041
7003
9042
7003
9043
7003
9044
7003
9045
7003
9047
7003
9041
7004
9042
7004
9043
7004
9044
7004
9045
7004
9047
7004
9041
7005
9042
7005
9043
7005
9044
7005
9045
7005
9047
7005
9041
7006
9042
7006
9043
7006
9044
7006
9045
7006
9047
7006
9041
7007
9042
7007
9043
7007
9044
7007
9045
7007
9047
7007
9041
7008
9042
7008
9043
7008
9044
7008
9045
7008
9047
7008
9041
7009
9042
7009
9043
7009
9044
7009
9045
7009
9047
7009
9041
7010
9042
7010
9043
7010
9044
7010
9045
7010
9047
7010
9041
7011
9042
7011
9043
7011
9044
7011
9045
7011
9047
7011
9041
7012
9042
7012
9043
7012
9044
7012
9045
7012
9047
7012
9041
7013
9042
7013
9043
7013
9044
7013
9045
7013
9047
7013
9041
7014
9042
7014
9043
7014
9044
7014
9045
7014
9047
7014
9041
7015
9042
7015
9043
7015
9044
7015
9045
7015
9047
7015
9041
7016
9042
7016
9043
7016
9044
7016
9045
7016
9047
7016
9041
7017
9042
7017
9043
7017
9044
7017
9045
7017
9047
7017
9041
7018
9042
7018
9043
7018
9044
7018
9045
7018
9047
7018
9041
7019
9042
7019
9043
7019
9044
7019
9045
7019
9047
7019
9041
7020
9042
7020
9043
7020
9044
7020
9045
7020
9047
7020
9041
7021
9042
7021
9043
7021
9044
7021
9045
7021
9047
7021
9041
7022
9042
7022
9043
7022
9044
7022
9045
7022
9047
7022
9041
7023
9042
7023
9043
7023
9044
7023
9045
7023
9047
7023
9041
7024
9042
7024
9043
7024
9044
7024
9045
7024
9047
7024
9041
7025
9042
7025
9043
7025
9044
7025
9045
7025
9047
7025
9041
7026
9042
7026
9043
7026
9044
7026
9045
7026
9047
7026
9041
7027
9042
7027
9043
7027
9044
7027
9045
7027
9047
7027
9048
7000
9049
7000
9051
7000
9052
7000
9053
7000
9054
7000
9048
7001
9049
7001
9051
7001
9052
7001
9053
7001
9054
7001
9048
7002
9049
7002
9051
7002
9052
7002
9053
7002
9054
7002
9048
7003
9049
7003
9051
7003
9052
7003
9053
7003
9054
7003
9048
7004
9049
7004
9051
7004
9052
7004
9053
7004
9054
7004
9048
7005
9049
7005
9051
7005
9052
7005
9053
7005
9054
7005
9048
7006
9049
7006
9051
7006
9052
7006
9053
7006
9054
7006
9048
7007
9049
7007
9051
7007
9052
7007
9053
7007
9054
7007
9048
7008
9049
7008
9051
7008
9052
7008
9053
7008
9054
7008
9048
7009
9049
7009
9051
7009
9052
7009
9053
7009
9054
7009
9048
7010
9049
7010
9051
7010
9052
7010
9053
7010
9054
7010
9048
7011
9049
7011
9051
7011
9052
7011
9053
7011
9054
7011
9048
7012
9049
7012
9051
7012
9052
7012
9053
7012
9054
7012
9048
7013
9049
7013
9051
7013
9052
7013
9053
7013
9054
7013
9048
7014
9049
7014
9051
7014
9052
7014
9053
7014
9054
7014
9048
7015
9049
7015
9051
7015
9052
7015
9053
7015
9054
7015
9048
7016
9049
7016
9051
7016
9052
7016
9053
7016
9054
7016
9048
7017
9049
7017
9051
7017
9052
7017
9053
7017
9054
7017
9048
7018
9049
7018
9051
7018
9052
7018
9053
7018
9054
7018
9048
7019
9049
7019
9051
7019
9052
7019
9053
7019
9054
7019
9048
7020
9049
7020
9051
7020
9052
7020
9053
7020
9054
7020
9048
7021
9049
7021
9051
7021
9052
7021
9053
7021
9054
7021
9048
7022
9049
7022
9051
7022
9052
7022
9053
7022
9054
7022
9048
7023
9049
7023
9051
7023
9052
7023
9053
7023
9054
7023
9048
7024
9049
7024
9051
7024
9052
7024
9053
7024
9054
7024
9048
7025
9049
7025
9051
7025
9052
7025
9053
7025
9054
7025
9048
7026
9049
7026
9051
7026
9052
7026
9053
7026
9054
7026
9048
7027
9049
7027
9051
7027
9052
7027
9053
7027
9054
7027
9055
7000
9056
7000
9058
7000
9060
7000
9061
7000
9062
7000
9055
7001
9056
7001
9058
7001
9060
7001
9061
7001
9062
7001
9055
7002
9056
7002
9058
7002
9060
7002
9061
7002
9062
7002
9055
7003
9056
7003
9058
7003
9060
7003
9061
7003
9062
7003
9055
7004
9056
7004
9058
7004
9060
7004
9061
7004
9062
7004
9055
7005
9056
7005
9058
7005
9060
7005
9061
7005
9062
7005
9055
7006
9056
7006
9058
7006
9060
7006
9061
7006
9062
7006
9055
7007
9056
7007
9058
7007
9060
7007
9061
7007
9062
7007
9055
7008
9056
7008
9058
7008
9060
7008
9061
7008
9062
7008
9055
7009
9056
7009
9058
7009
9060
7009
9061
7009
9062
7009
9055
7010
9056
7010
9058
7010
9060
7010
9061
7010
9062
7010
9055
7011
9056
7011
9058
7011
9060
7011
9061
7011
9062
7011
9055
7012
9056
7012
9058
7012
9060
7012
9061
7012
9062
7012
9055
7013
9056
7013
9058
7013
9060
7013
9061
7013
9062
7013
9055
7014
9056
7014
9058
7014
9060
7014
9061
7014
9062
7014
9055
7015
9056
7015
9058
7015
9060
7015
9061
7015
9062
7015
9055
7016
9056
7016
9058
7016
9060
7016
9061
7016
9062
7016
9055
7017
9056
7017
9058
7017
9060
7017
9061
7017
9062
7017
9055
7018
9056
7018
9058
7018
9060
7018
9061
7018
9062
7018
9055
7019
9056
7019
9058
7019
9060
7019
9061
7019
9062
7019
9055
7020
9056
7020
9058
7020
9060
7020
9061
7020
9062
7020
9055
7021
9056
7021
9058
7021
9060
7021
9061
7021
9062
7021
9055
7022
9056
7022
9058
7022
9060
7022
9061
7022
9062
7022
9055
7023
9056
7023
9058
7023
9060
7023
9061
7023
9062
7023
9055
7024
9056
7024
9058
7024
9060
7024
9061
7024
9062
7024
9055
7025
9056
7025
9058
7025
9060
7025
9061
7025
9062
7025
9055
7026
9056
7026
9058
7026
9060
7026
9061
7026
9062
7026
9055
7027
9056
7027
9058
7027
9060
7027
9061
7027
9062
7027
9063
7000
9064
7000
9065
7000
9066
7000
9067
7000
9068
7000
9063
7001
9064
7001
9065
7001
9066
7001
9067
7001
9068
7001
9063
7002
9064
7002
9065
7002
9066
7002
9067
7002
9068
7002
9063
7003
9064
7003
9065
7003
9066
7003
9067
7003
9068
7003
9063
7004
9064
7004
9065
7004
9066
7004
9067
7004
9068
7004
9063
7005
9064
7005
9065
7005
9066
7005
9067
7005
9068
7005
9063
7006
9064
7006
9065
7006
9066
7006
9067
7006
9068
7006
9063
7007
9064
7007
9065
7007
9066
7007
9067
7007
9068
7007
9063
7008
9064
7008
9065
7008
9066
7008
9067
7008
9068
7008
9063
7009
9064
7009
9065
7009
9066
7009
9067
7009
9068
7009
9063
7010
9064
7010
9065
7010
9066
7010
9067
7010
9068
7010
9063
7011
9064
7011
9065
7011
9066
7011
9067
7011
9068
7011
9063
7012
9064
7012
9065
7012
9066
7012
9067
7012
9068
7012
9063
7013
9064
7013
9065
7013
9066
7013
9067
7013
9068
7013
9063
7014
9064
7014
9065
7014
9066
7014
9067
7014
9068
7014
9063
7015
9064
7015
9065
7015
9066
7015
9067
7015
9068
7015
9063
7016
9064
7016
9065
7016
9066
7016
9067
7016
9068
7016
9063
7017
9064
7017
9065
7017
9066
7017
9067
7017
9068
7017
9063
7018
9064
7018
9065
7018
9066
7018
9067
7018
9068
7018
9063
7019
9064
7019
9065
7019
9066
7019
9067
7019
9068
7019
9063
7020
9064
7020
9065
7020
9066
7020
9067
7020
9068
7020
9063
7021
9064
7021
9065
7021
9066
7021
9067
7021
9068
7021
9063
7022
9064
7022
9065
7022
9066
7022
9067
7022
9068
7022
9063
7023
9064
7023
9065
7023
9066
7023
9067
7023
9068
7023
9063
7024
9064
7024
9065
7024
9066
7024
9067
7024
9068
7024
9063
7025
9064
7025
9065
7025
9066
7025
9067
7025
9068
7025
9063
7026
9064
7026
9065
7026
9066
7026
9067
7026
9068
7026
9063
7027
9064
7027
9065
7027
9066
7027
9067
7027
9068
7027
9069
7000
9070
7000
9071
7000
9072
7000
9073
7000
9074
7000
9069
7001
9070
7001
9071
7001
9072
7001
9073
7001
9074
7001
9069
7002
9070
7002
9071
7002
9072
7002
9073
7002
9074
7002
9069
7003
9070
7003
9071
7003
9072
7003
9073
7003
9074
7003
9069
7004
9070
7004
9071
7004
9072
7004
9073
7004
9074
7004
9069
7005
9070
7005
9071
7005
9072
7005
9073
7005
9074
7005
9069
7006
9070
7006
9071
7006
9072
7006
9073
7006
9074
7006
9069
7007
9070
7007
9071
7007
9072
7007
9073
7007
9074
7007
9069
7008
9070
7008
9071
7008
9072
7008
9073
7008
9074
7008
9069
7009
9070
7009
9071
7009
9072
7009
9073
7009
9074
7009
9069
7010
9070
7010
9071
7010
9072
7010
9073
7010
9074
7010
9069
7011
9070
7011
9071
7011
9072
7011
9073
7011
9074
7011
9069
7012
9070
7012
9071
7012
9072
7012
9073
7012
9074
7012
9069
7013
9070
7013
9071
7013
9072
7013
9073
7013
9074
7013
9069
7014
9070
7014
9071
7014
9072
7014
9073
7014
9074
7014
9069
7015
9070
7015
9071
7015
9072
7015
9073
7015
9074
7015
9069
7016
9070
7016
9071
7016
9072
7016
9073
7016
9074
7016
9069
7017
9070
7017
9071
7017
9072
7017
9073
7017
9074
7017
9069
7018
9070
7018
9071
7018
9072
7018
9073
7018
9074
7018
9069
7019
9070
7019
9071
7019
9072
7019
9073
7019
9074
7019
9069
7020
9070
7020
9071
7020
9072
7020
9073
7020
9074
7020
9069
7021
9070
7021
9071
7021
9072
7021
9073
7021
9074
7021
9069
7022
9070
7022
9071
7022
9072
7022
9073
7022
9074
7022
9069
7023
9070
7023
9071
7023
9072
7023
9073
7023
9074
7023
9069
7024
9070
7024
9071
7024
9072
7024
9073
7024
9074
7024
9069
7025
9070
7025
9071
7025
9072
7025
9073
7025
9074
7025
9069
7026
9070
7026
9071
7026
9072
7026
9073
7026
9074
7026
9069
7027
9070
7027
9071
7027
9072
7027
9073
7027
9074
7027
9075
7000
9076
7000
9077
7000
9078
7000
9079
7000
9080
7000
9075
7001
9076
7001
9077
7001
9078
7001
9079
7001
9080
7001
9075
7002
9076
7002
9077
7002
9078
7002
9079
7002
9080
7002
9075
7003
9076
7003
9077
7003
9078
7003
9079
7003
9080
7003
9075
7004
9076
7004
9077
7004
9078
7004
9079
7004
9080
7004
9075
7005
9076
7005
9077
7005
9078
7005
9079
7005
9080
7005
9075
7006
9076
7006
9077
7006
9078
7006
9079
7006
9080
7006
9075
7007
9076
7007
9077
7007
9078
7007
9079
7007
9080
7007
9075
7008
9076
7008
9077
7008
9078
7008
9079
7008
9080
7008
9075
7009
9076
7009
9077
7009
9078
7009
9079
7009
9080
7009
9075
7010
9076
7010
9077
7010
9078
7010
9079
7010
9080
7010
9075
7011
9076
7011
9077
7011
9078
7011
9079
7011
9080
7011
9075
7012
9076
7012
9077
7012
9078
7012
9079
7012
9080
7012
9075
7013
9076
7013
9077
7013
9078
7013
9079
7013
9080
7013
9075
7014
9076
7014
9077
7014
9078
7014
9079
7014
9080
7014
9075
7015
9076
7015
9077
7015
9078
7015
9079
7015
9080
7015
9075
7016
9076
7016
9077
7016
9078
7016
9079
7016
9080
7016
9075
7017
9076
7017
9077
7017
9078
7017
9079
7017
9080
7017
9075
7018
9076
7018
9077
7018
9078
7018
9079
7018
9080
7018
9075
7019
9076
7019
9077
7019
9078
7019
9079
7019
9080
7019
9075
7020
9076
7020
9077
7020
9078
7020
9079
7020
9080
7020
9075
7021
9076
7021
9077
7021
9078
7021
9079
7021
9080
7021
9075
7022
9076
7022
9077
7022
9078
7022
9079
7022
9080
7022
9075
7023
9076
7023
9077
7023
9078
7023
9079
7023
9080
7023
9075
7024
9076
7024
9077
7024
9078
7024
9079
7024
9080
7024
9075
7025
9076
7025
9077
7025
9078
7025
9079
7025
9080
7025
9075
7026
9076
7026
9077
7026
9078
7026
9079
7026
9080
7026
9075
7027
9076
7027
9077
7027
9078
7027
9079
7027
9080
7027
9081
7000
9082
7000
9083
7000
9084
7000
9085
7000
9086
7000
9081
7001
9082
7001
9083
7001
9084
7001
9085
7001
9086
7001
9081
7002
9082
7002
9083
7002
9084
7002
9085
7002
9086
7002
9081
7003
9082
7003
9083
7003
9084
7003
9085
7003
9086
7003
9081
7004
9082
7004
9083
7004
9084
7004
9085
7004
9086
7004
9081
7005
9082
7005
9083
7005
9084
7005
9085
7005
9086
7005
9081
7006
9082
7006
9083
7006
9084
7006
9085
7006
9086
7006
9081
7007
9082
7007
9083
7007
9084
7007
9085
7007
9086
7007
9081
7008
9082
7008
9083
7008
9084
7008
9085
7008
9086
7008
9081
7009
9082
7009
9083
7009
9084
7009
9085
7009
9086
7009
9081
7010
9082
7010
9083
7010
9084
7010
9085
7010
9086
7010
9081
7011
9082
7011
9083
7011
9084
7011
9085
7011
9086
7011
9081
7012
9082
7012
9083
7012
9084
7012
9085
7012
9086
7012
9081
7013
9082
7013
9083
7013
9084
7013
9085
7013
9086
7013
9081
7014
9082
7014
9083
7014
9084
7014
9085
7014
9086
7014
9081
7015
9082
7015
9083
7015
9084
7015
9085
7015
9086
7015
9081
7016
9082
7016
9083
7016
9084
7016
9085
7016
9086
7016
9081
7017
9082
7017
9083
7017
9084
7017
9085
7017
9086
7017
9081
7018
9082
7018
9083
7018
9084
7018
9085
7018
9086
7018
9081
7019
9082
7019
9083
7019
9084
7019
9085
7019
9086
7019
9081
7020
9082
7020
9083
7020
9084
7020
9085
7020
9086
7020
9081
7021
9082
7021
9083
7021
9084
7021
9085
7021
9086
7021
9081
7022
9082
7022
9083
7022
9084
7022
9085
7022
9086
7022
9081
7023
9082
7023
9083
7023
9084
7023
9085
7023
9086
7023
9081
7024
9082
7024
9083
7024
9084
7024
9085
7024
9086
7024
9081
7025
9082
7025
9083
7025
9084
7025
9085
7025
9086
7025
9081
7026
9082
7026
9083
7026
9084
7026
9085
7026
9086
7026
9081
7027
9082
7027
9083
7027
9084
7027
9085
7027
9086
7027
9088
7000
9089
7000
9094
7000
9095
7000
9096
7000
9097
7000
9088
7001
9089
7001
9094
7001
9095
7001
9096
7001
9097
7001
9088
7002
9089
7002
9094
7002
9095
7002
9096
7002
9097
7002
9088
7003
9089
7003
9094
7003
9095
7003
9096
7003
9097
7003
9088
7004
9089
7004
9094
7004
9095
7004
9096
7004
9097
7004
9088
7005
9089
7005
9094
7005
9095
7005
9096
7005
9097
7005
9088
7006
9089
7006
9094
7006
9095
7006
9096
7006
9097
7006
9088
7007
9089
7007
9094
7007
9095
7007
9096
7007
9097
7007
9088
7008
9089
7008
9094
7008
9095
7008
9096
7008
9097
7008
9088
7009
9089
7009
9094
7009
9095
7009
9096
7009
9097
7009
9088
7010
9089
7010
9094
7010
9095
7010
9096
7010
9097
7010
9088
7011
9089
7011
9094
7011
9095
7011
9096
7011
9097
7011
9088
7012
9089
7012
9094
7012
9095
7012
9096
7012
9097
7012
9088
7013
9089
7013
9094
7013
9095
7013
9096
7013
9097
7013
9088
7014
9089
7014
9094
7014
9095
7014
9096
7014
9097
7014
9088
7015
9089
7015
9094
7015
9095
7015
9096
7015
9097
7015
9088
7016
9089
7016
9094
7016
9095
7016
9096
7016
9097
7016
9088
7017
9089
7017
9094
7017
9095
7017
9096
7017
9097
7017
9088
7018
9089
7018
9094
7018
9095
7018
9096
7018
9097
7018
9088
7019
9089
7019
9094
7019
9095
7019
9096
7019
9097
7019
9088
7020
9089
7020
9094
7020
9095
7020
9096
7020
9097
7020
9088
7021
9089
7021
9094
7021
9095
7021
9096
7021
9097
7021
9088
7022
9089
7022
9094
7022
9095
7022
9096
7022
9097
7022
9088
7023
9089
7023
9094
7023
9095
7023
9096
7023
9097
7023
9088
7024
9089
7024
9094
7024
9095
7024
9096
7024
9097
7024
9088
7025
9089
7025
9094
7025
9095
7025
9096
7025
9097
7025
9088
7026
9089
7026
9094
7026
9095
7026
9096
7026
9097
7026
9088
7027
9089
7027
9094
7027
9095
7027
9096
7027
9097
7027
9098
7000
9099
7000
9100
7000
9101
7000
9102
7000
9103
7000
9098
7001
9099
7001
9100
7001
9101
7001
9102
7001
9103
7001
9098
7002
9099
7002
9100
7002
9101
7002
9102
7002
9103
7002
9098
7003
9099
7003
9100
7003
9101
7003
9102
7003
9103
7003
9098
7004
9099
7004
9100
7004
9101
7004
9102
7004
9103
7004
9098
7005
9099
7005
9100
7005
9101
7005
9102
7005
9103
7005
9098
7006
9099
7006
9100
7006
9101
7006
9102
7006
9103
7006
9098
7007
9099
7007
9100
7007
9101
7007
9102
7007
9103
7007
9098
7008
9099
7008
9100
7008
9101
7008
9102
7008
9103
7008
9098
7009
9099
7009
9100
7009
9101
7009
9102
7009
9103
7009
9098
7010
9099
7010
9100
7010
9101
7010
9102
7010
9103
7010
9098
7011
9099
7011
9100
7011
9101
7011
9102
7011
9103
7011
9098
7012
9099
7012
9100
7012
9101
7012
9102
7012
9103
7012
9098
7013
9099
7013
9100
7013
9101
7013
9102
7013
9103
7013
9098
7014
9099
7014
9100
7014
9101
7014
9102
7014
9103
7014
9098
7015
9099
7015
9100
7015
9101
7015
9102
7015
9103
7015
9098
7016
9099
7016
9100
7016
9101
7016
9102
7016
9103
7016
9098
7017
9099
7017
9100
7017
9101
7017
9102
7017
9103
7017
9098
7018
9099
7018
9100
7018
9101
7018
9102
7018
9103
7018
9098
7019
9099
7019
9100
7019
9101
7019
9102
7019
9103
7019
9098
7020
9099
7020
9100
7020
9101
7020
9102
7020
9103
7020
9098
7021
9099
7021
9100
7021
9101
7021
9102
7021
9103
7021
9098
7022
9099
7022
9100
7022
9101
7022
9102
7022
9103
7022
9098
7023
9099
7023
9100
7023
9101
7023
9102
7023
9103
7023
9098
7024
9099
7024
9100
7024
9101
7024
9102
7024
9103
7024
9098
7025
9099
7025
9100
7025
9101
7025
9102
7025
9103
7025
9098
7026
9099
7026
9100
7026
9101
7026
9102
7026
9103
7026
9098
7027
9099
7027
9100
7027
9101
7027
9102
7027
9103
7027
9104
7000
9105
7000
9106
7000
9107
7000
9108
7000
9109
7000
9104
7001
9105
7001
9106
7001
9107
7001
9108
7001
9109
7001
9104
7002
9105
7002
9106
7002
9107
7002
9108
7002
9109
7002
9104
7003
9105
7003
9106
7003
9107
7003
9108
7003
9109
7003
9104
7004
9105
7004
9106
7004
9107
7004
9108
7004
9109
7004
9104
7005
9105
7005
9106
7005
9107
7005
9108
7005
9109
7005
9104
7006
9105
7006
9106
7006
9107
7006
9108
7006
9109
7006
9104
7007
9105
7007
9106
7007
9107
7007
9108
7007
9109
7007
9104
7008
9105
7008
9106
7008
9107
7008
9108
7008
9109
7008
9104
7009
9105
7009
9106
7009
9107
7009
9108
7009
9109
7009
9104
7010
9105
7010
9106
7010
9107
7010
9108
7010
9109
7010
9104
7011
9105
7011
9106
7011
9107
7011
9108
7011
9109
7011
9104
7012
9105
7012
9106
7012
9107
7012
9108
7012
9109
7012
9104
7013
9105
7013
9106
7013
9107
7013
9108
7013
9109
7013
9104
7014
9105
7014
9106
7014
9107
7014
9108
7014
9109
7014
9104
7015
9105
7015
9106
7015
9107
7015
9108
7015
9109
7015
9104
7016
9105
7016
9106
7016
9107
7016
9108
7016
9109
7016
9104
7017
9105
7017
9106
7017
9107
7017
9108
7017
9109
7017
9104
7018
9105
7018
9106
7018
9107
7018
9108
7018
9109
7018
9104
7019
9105
7019
9106
7019
9107
7019
9108
7019
9109
7019
9104
7020
9105
7020
9106
7020
9107
7020
9108
7020
9109
7020
9104
7021
9105
7021
9106
7021
9107
7021
9108
7021
9109
7021
9104
7022
9105
7022
9106
7022
9107
7022
9108
7022
9109
7022
9104
7023
9105
7023
9106
7023
9107
7023
9108
7023
9109
7023
9104
7024
9105
7024
9106
7024
9107
7024
9108
7024
9109
7024
9104
7025
9105
7025
9106
7025
9107
7025
9108
7025
9109
7025
9104
7026
9105
7026
9106
7026
9107
7026
9108
7026
9109
7026
9104
7027
9105
7027
9106
7027
9107
7027
9108
7027
9109
7027
9110
7000
9111
7000
9129
7000
9130
7000
9131
7000
9132
7000
9110
7001
9111
7001
9129
7001
9130
7001
9131
7001
9132
7001
9110
7002
9111
7002
9129
7002
9130
7002
9131
7002
9132
7002
9110
7003
9111
7003
9129
7003
9130
7003
9131
7003
9132
7003
9110
7004
9111
7004
9129
7004
9130
7004
9131
7004
9132
7004
9110
7005
9111
7005
9129
7005
9130
7005
9131
7005
9132
7005
9110
7006
9111
7006
9129
7006
9130
7006
9131
7006
9132
7006
9110
7007
9111
7007
9129
7007
9130
7007
9131
7007
9132
7007
9110
7008
9111
7008
9129
7008
9130
7008
9131
7008
9132
7008
9110
7009
9111
7009
9129
7009
9130
7009
9131
7009
9132
7009
9110
7010
9111
7010
9129
7010
9130
7010
9131
7010
9132
7010
9110
7011
9111
7011
9129
7011
9130
7011
9131
7011
9132
7011
9110
7012
9111
7012
9129
7012
9130
7012
9131
7012
9132
7012
9110
7013
9111
7013
9129
7013
9130
7013
9131
7013
9132
7013
9110
7014
9111
7014
9129
7014
9130
7014
9131
7014
9132
7014
9110
7015
9111
7015
9129
7015
9130
7015
9131
7015
9132
7015
9110
7016
9111
7016
9129
7016
9130
7016
9131
7016
9132
7016
9110
7017
9111
7017
9129
7017
9130
7017
9131
7017
9132
7017
9110
7018
9111
7018
9129
7018
9130
7018
9131
7018
9132
7018
9110
7019
9111
7019
9129
7019
9130
7019
9131
7019
9132
7019
9110
7020
9111
7020
9129
7020
9130
7020
9131
7020
9132
7020
9110
7021
9111
7021
9129
7021
9130
7021
9131
7021
9132
7021
9110
7022
9111
7022
9129
7022
9130
7022
9131
7022
9132
7022
9110
7023
9111
7023
9129
7023
9130
7023
9131
7023
9132
7023
9110
7024
9111
7024
9129
7024
9130
7024
9131
7024
9132
7024
9110
7025
9111
7025
9129
7025
9130
7025
9131
7025
9132
7025
9110
7026
9111
7026
9129
7026
9130
7026
9131
7026
9132
7026
9110
7027
9111
7027
9129
7027
9130
7027
9131
7027
9132
7027
9133
7000
9134
7000
9135
7000
9136
7000
9137
7000
9138
7000
9133
7001
9134
7001
9135
7001
9136
7001
9137
7001
9138
7001
9133
7002
9134
7002
9135
7002
9136
7002
9137
7002
9138
7002
9133
7003
9134
7003
9135
7003
9136
7003
9137
7003
9138
7003
9133
7004
9134
7004
9135
7004
9136
7004
9137
7004
9138
7004
9133
7005
9134
7005
9135
7005
9136
7005
9137
7005
9138
7005
9133
7006
9134
7006
9135
7006
9136
7006
9137
7006
9138
7006
9133
7007
9134
7007
9135
7007
9136
7007
9137
7007
9138
7007
9133
7008
9134
7008
9135
7008
9136
7008
9137
7008
9138
7008
9133
7009
9134
7009
9135
7009
9136
7009
9137
7009
9138
7009
9133
7010
9134
7010
9135
7010
9136
7010
9137
7010
9138
7010
9133
7011
9134
7011
9135
7011
9136
7011
9137
7011
9138
7011
9133
7012
9134
7012
9135
7012
9136
7012
9137
7012
9138
7012
9133
7013
9134
7013
9135
7013
9136
7013
9137
7013
9138
7013
9133
7014
9134
7014
9135
7014
9136
7014
9137
7014
9138
7014
9133
7015
9134
7015
9135
7015
9136
7015
9137
7015
9138
7015
9133
7016
9134
7016
9135
7016
9136
7016
9137
7016
9138
7016
9133
7017
9134
7017
9135
7017
9136
7017
9137
7017
9138
7017
9133
7018
9134
7018
9135
7018
9136
7018
9137
7018
9138
7018
9133
7019
9134
7019
9135
7019
9136
7019
9137
7019
9138
7019
9133
7020
9134
7020
9135
7020
9136
7020
9137
7020
9138
7020
9133
7021
9134
7021
9135
7021
9136
7021
9137
7021
9138
7021
9133
7022
9134
7022
9135
7022
9136
7022
9137
7022
9138
7022
9133
7023
9134
7023
9135
7023
9136
7023
9137
7023
9138
7023
9133
7024
9134
7024
9135
7024
9136
7024
9137
7024
9138
7024
9133
7025
9134
7025
9135
7025
9136
7025
9137
7025
9138
7025
9133
7026
9134
7026
9135
7026
9136
7026
9137
7026
9138
7026
9133
7027
9134
7027
9135
7027
9136
7027
9137
7027
9138
7027
9139
7000
9140
7000
9141
7000
9142
7000
9143
7000
9144
7000
9139
7001
9140
7001
9141
7001
9142
7001
9143
7001
9144
7001
9139
7002
9140
7002
9141
7002
9142
7002
9143
7002
9144
7002
9139
7003
9140
7003
9141
7003
9142
7003
9143
7003
9144
7003
9139
7004
9140
7004
9141
7004
9142
7004
9143
7004
9144
7004
9139
7005
9140
7005
9141
7005
9142
7005
9143
7005
9144
7005
9139
7006
9140
7006
9141
7006
9142
7006
9143
7006
9144
7006
9139
7007
9140
7007
9141
7007
9142
7007
9143
7007
9144
7007
9139
7008
9140
7008
9141
7008
9142
7008
9143
7008
9144
7008
9139
7009
9140
7009
9141
7009
9142
7009
9143
7009
9144
7009
9139
7010
9140
7010
9141
7010
9142
7010
9143
7010
9144
7010
9139
7011
9140
7011
9141
7011
9142
7011
9143
7011
9144
7011
9139
7012
9140
7012
9141
7012
9142
7012
9143
7012
9144
7012
9139
7013
9140
7013
9141
7013
9142
7013
9143
7013
9144
7013
9139
7014
9140
7014
9141
7014
9142
7014
9143
7014
9144
7014
9139
7015
9140
7015
9141
7015
9142
7015
9143
7015
9144
7015
9139
7016
9140
7016
9141
7016
9142
7016
9143
7016
9144
7016
9139
7017
9140
7017
9141
7017
9142
7017
9143
7017
9144
7017
9139
7018
9140
7018
9141
7018
9142
7018
9143
7018
9144
7018
9139
7019
9140
7019
9141
7019
9142
7019
9143
7019
9144
7019
9139
7020
9140
7020
9141
7020
9142
7020
9143
7020
9144
7020
9139
7021
9140
7021
9141
7021
9142
7021
9143
7021
9144
7021
9139
7022
9140
7022
9141
7022
9142
7022
9143
7022
9144
7022
9139
7023
9140
7023
9141
7023
9142
7023
9143
7023
9144
7023
9139
7024
9140
7024
9141
7024
9142
7024
9143
7024
9144
7024
9139
7025
9140
7025
9141
7025
9142
7025
9143
7025
9144
7025
9139
7026
9140
7026
9141
7026
9142
7026
9143
7026
9144
7026
9139
7027
9140
7027
9141
7027
9142
7027
9143
7027
9144
7027
9145
7000
9146
7000
9147
7000
9148
7000
9149
7000
9150
7000
9145
7001
9146
7001
9147
7001
9148
7001
9149
7001
9150
7001
9145
7002
9146
7002
9147
7002
9148
7002
9149
7002
9150
7002
9145
7003
9146
7003
9147
7003
9148
7003
9149
7003
9150
7003
9145
7004
9146
7004
9147
7004
9148
7004
9149
7004
9150
7004
9145
7005
9146
7005
9147
7005
9148
7005
9149
7005
9150
7005
9145
7006
9146
7006
9147
7006
9148
7006
9149
7006
9150
7006
9145
7007
9146
7007
9147
7007
9148
7007
9149
7007
9150
7007
9145
7008
9146
7008
9147
7008
9148
7008
9149
7008
9150
7008
9145
7009
9146
7009
9147
7009
9148
7009
9149
7009
9150
7009
9145
7010
9146
7010
9147
7010
9148
7010
9149
7010
9150
7010
9145
7011
9146
7011
9147
7011
9148
7011
9149
7011
9150
7011
9145
7012
9146
7012
9147
7012
9148
7012
9149
7012
9150
7012
9145
7013
9146
7013
9147
7013
9148
7013
9149
7013
9150
7013
9145
7014
9146
7014
9147
7014
9148
7014
9149
7014
9150
7014
9145
7015
9146
7015
9147
7015
9148
7015
9149
7015
9150
7015
9145
7016
9146
7016
9147
7016
9148
7016
9149
7016
9150
7016
9145
7017
9146
7017
9147
7017
9148
7017
9149
7017
9150
7017
9145
7018
9146
7018
9147
7018
9148
7018
9149
7018
9150
7018
9145
7019
9146
7019
9147
7019
9148
7019
9149
7019
9150
7019
9145
7020
9146
7020
9147
7020
9148
7020
9149
7020
9150
7020
9145
7021
9146
7021
9147
7021
9148
7021
9149
7021
9150
7021
9145
7022
9146
7022
9147
7022
9148
7022
9149
7022
9150
7022
9145
7023
9146
7023
9147
7023
9148
7023
9149
7023
9150
7023
9145
7024
9146
7024
9147
7024
9148
7024
9149
7024
9150
7024
9145
7025
9146
7025
9147
7025
9148
7025
9149
7025
9150
7025
9145
7026
9146
7026
9147
7026
9148
7026
9149
7026
9150
7026
9145
7027
9146
7027
9147
7027
9148
7027
9149
7027
9150
7027
9161
7000
9162
7000
9163
7000
9164
7000
9167
7000
9168
7000
9161
7001
9162
7001
9163
7001
9164
7001
9167
7001
9168
7001
9161
7002
9162
7002
9163
7002
9164
7002
9167
7002
9168
7002
9161
7003
9162
7003
9163
7003
9164
7003
9167
7003
9168
7003
9161
7004
9162
7004
9163
7004
9164
7004
9167
7004
9168
7004
9161
7005
9162
7005
9163
7005
9164
7005
9167
7005
9168
7005
9161
7006
9162
7006
9163
7006
9164
7006
9167
7006
9168
7006
9161
7007
9162
7007
9163
7007
9164
7007
9167
7007
9168
7007
9161
7008
9162
7008
9163
7008
9164
7008
9167
7008
9168
7008
9161
7009
9162
7009
9163
7009
9164
7009
9167
7009
9168
7009
9161
7010
9162
7010
9163
7010
9164
7010
9167
7010
9168
7010
9161
7011
9162
7011
9163
7011
9164
7011
9167
7011
9168
7011
9161
7012
9162
7012
9163
7012
9164
7012
9167
7012
9168
7012
9161
7013
9162
7013
9163
7013
9164
7013
9167
7013
9168
7013
9161
7014
9162
7014
9163
7014
9164
7014
9167
7014
9168
7014
9161
7015
9162
7015
9163
7015
9164
7015
9167
7015
9168
7015
9161
7016
9162
7016
9163
7016
9164
7016
9167
7016
9168
7016
9161
7017
9162
7017
9163
7017
9164
7017
9167
7017
9168
7017
9161
7018
9162
7018
9163
7018
9164
7018
9167
7018
9168
7018
9161
7019
9162
7019
9163
7019
9164
7019
9167
7019
9168
7019
9161
7020
9162
7020
9163
7020
9164
7020
9167
7020
9168
7020
9161
7021
9162
7021
9163
7021
9164
7021
9167
7021
9168
7021
9161
7022
9162
7022
9163
7022
9164
7022
9167
7022
9168
7022
9161
7023
9162
7023
9163
7023
9164
7023
9167
7023
9168
7023
9161
7024
9162
7024
9163
7024
9164
7024
9167
7024
9168
7024
9161
7025
9162
7025
9163
7025
9164
7025
9167
7025
9168
7025
9161
7026
9162
7026
9163
7026
9164
7026
9167
7026
9168
7026
9161
7027
9162
7027
9163
7027
9164
7027
9167
7027
9168
7027
9169
7000
9170
7000
9171
7000
9172
7000
9173
7000
9174
7000
9169
7001
9170
7001
9171
7001
9172
7001
9173
7001
9174
7001
9169
7002
9170
7002
9171
7002
9172
7002
9173
7002
9174
7002
9169
7003
9170
7003
9171
7003
9172
7003
9173
7003
9174
7003
9169
7004
9170
7004
9171
7004
9172
7004
9173
7004
9174
7004
9169
7005
9170
7005
9171
7005
9172
7005
9173
7005
9174
7005
9169
7006
9170
7006
9171
7006
9172
7006
9173
7006
9174
7006
9169
7007
9170
7007
9171
7007
9172
7007
9173
7007
9174
7007
9169
7008
9170
7008
9171
7008
9172
7008
9173
7008
9174
7008
9169
7009
9170
7009
9171
7009
9172
7009
9173
7009
9174
7009
9169
7010
9170
7010
9171
7010
9172
7010
9173
7010
9174
7010
9169
7011
9170
7011
9171
7011
9172
7011
9173
7011
9174
7011
9169
7012
9170
7012
9171
7012
9172
7012
9173
7012
9174
7012
9169
7013
9170
7013
9171
7013
9172
7013
9173
7013
9174
7013
9169
7014
9170
7014
9171
7014
9172
7014
9173
7014
9174
7014
9169
7015
9170
7015
9171
7015
9172
7015
9173
7015
9174
7015
9169
7016
9170
7016
9171
7016
9172
7016
9173
7016
9174
7016
9169
7017
9170
7017
9171
7017
9172
7017
9173
7017
9174
7017
9169
7018
9170
7018
9171
7018
9172
7018
9173
7018
9174
7018
9169
7019
9170
7019
9171
7019
9172
7019
9173
7019
9174
7019
9169
7020
9170
7020
9171
7020
9172
7020
9173
7020
9174
7020
9169
7021
9170
7021
9171
7021
9172
7021
9173
7021
9174
7021
9169
7022
9170
7022
9171
7022
9172
7022
9173
7022
9174
7022
9169
7023
9170
7023
9171
7023
9172
7023
9173
7023
9174
7023
9169
7024
9170
7024
9171
7024
9172
7024
9173
7024
9174
7024
9169
7025
9170
7025
9171
7025
9172
7025
9173
7025
9174
7025
9169
7026
9170
7026
9171
7026
9172
7026
9173
7026
9174
7026
9169
7027
9170
7027
9171
7027
9172
7027
9173
7027
9174
7027
9175
7000
9176
7000
9177
7000
9178
7000
9179
7000
9180
7000
9175
7001
9176
7001
9177
7001
9178
7001
9179
7001
9180
7001
9175
7002
9176
7002
9177
7002
9178
7002
9179
7002
9180
7002
9175
7003
9176
7003
9177
7003
9178
7003
9179
7003
9180
7003
9175
7004
9176
7004
9177
7004
9178
7004
9179
7004
9180
7004
9175
7005
9176
7005
9177
7005
9178
7005
9179
7005
9180
7005
9175
7006
9176
7006
9177
7006
9178
7006
9179
7006
9180
7006
9175
7007
9176
7007
9177
7007
9178
7007
9179
7007
9180
7007
9175
7008
9176
7008
9177
7008
9178
7008
9179
7008
9180
7008
9175
7009
9176
7009
9177
7009
9178
7009
9179
7009
9180
7009
9175
7010
9176
7010
9177
7010
9178
7010
9179
7010
9180
7010
9175
7011
9176
7011
9177
7011
9178
7011
9179
7011
9180
7011
9175
7012
9176
7012
9177
7012
9178
7012
9179
7012
9180
7012
9175
7013
9176
7013
9177
7013
9178
7013
9179
7013
9180
7013
9175
7014
9176
7014
9177
7014
9178
7014
9179
7014
9180
7014
9175
7015
9176
7015
9177
7015
9178
7015
9179
7015
9180
7015
9175
7016
9176
7016
9177
7016
9178
7016
9179
7016
9180
7016
9175
7017
9176
7017
9177
7017
9178
7017
9179
7017
9180
7017
9175
7018
9176
7018
9177
7018
9178
7018
9179
7018
9180
7018
9175
7019
9176
7019
9177
7019
9178
7019
9179
7019
9180
7019
9175
7020
9176
7020
9177
7020
9178
7020
9179
7020
9180
7020
9175
7021
9176
7021
9177
7021
9178
7021
9179
7021
9180
7021
9175
7022
9176
7022
9177
7022
9178
7022
9179
7022
9180
7022
9175
7023
9176
7023
9177
7023
9178
7023
9179
7023
9180
7023
9175
7024
9176
7024
9177
7024
9178
7024
9179
7024
9180
7024
9175
7025
9176
7025
9177
7025
9178
7025
9179
7025
9180
7025
9175
7026
9176
7026
9177
7026
9178
7026
9179
7026
9180
7026
9175
7027
9176
7027
9177
7027
9178
7027
9179
7027
9180
7027
9181
7000
9182
7000
9183
7000
9184
7000
9185
7000
9206
7000
9181
7001
9182
7001
9183
7001
9184
7001
9185
7001
9206
7001
9181
7002
9182
7002
9183
7002
9184
7002
9185
7002
9206
7002
9181
7003
9182
7003
9183
7003
9184
7003
9185
7003
9206
7003
9181
7004
9182
7004
9183
7004
9184
7004
9185
7004
9206
7004
9181
7005
9182
7005
9183
7005
9184
7005
9185
7005
9206
7005
9181
7006
9182
7006
9183
7006
9184
7006
9185
7006
9206
7006
9181
7007
9182
7007
9183
7007
9184
7007
9185
7007
9206
7007
9181
7008
9182
7008
9183
7008
9184
7008
9185
7008
9206
7008
9181
7009
9182
7009
9183
7009
9184
7009
9185
7009
9206
7009
9181
7010
9182
7010
9183
7010
9184
7010
9185
7010
9206
7010
9181
7011
9182
7011
9183
7011
9184
7011
9185
7011
9206
7011
9181
7012
9182
7012
9183
7012
9184
7012
9185
7012
9206
7012
9181
7013
9182
7013
9183
7013
9184
7013
9185
7013
9206
7013
9181
7014
9182
7014
9183
7014
9184
7014
9185
7014
9206
7014
9181
7015
9182
7015
9183
7015
9184
7015
9185
7015
9206
7015
9181
7016
9182
7016
9183
7016
9184
7016
9185
7016
9206
7016
9181
7017
9182
7017
9183
7017
9184
7017
9185
7017
9206
7017
9181
7018
9182
7018
9183
7018
9184
7018
9185
7018
9206
7018
9181
7019
9182
7019
9183
7019
9184
7019
9185
7019
9206
7019
9181
7020
9182
7020
9183
7020
9184
7020
9185
7020
9206
7020
9181
7021
9182
7021
9183
7021
9184
7021
9185
7021
9206
7021
9181
7022
9182
7022
9183
7022
9184
7022
9185
7022
9206
7022
9181
7023
9182
7023
9183
7023
9184
7023
9185
7023
9206
7023
9181
7024
9182
7024
9183
7024
9184
7024
9185
7024
9206
7024
9181
7025
9182
7025
9183
7025
9184
7025
9185
7025
9206
7025
9181
7026
9182
7026
9183
7026
9184
7026
9185
7026
9206
7026
9181
7027
9182
7027
9183
7027
9184
7027
9185
7027
9206
7027
9207
7000
9208
7000
9209
7000
9214
7000
9241
7000
9242
7000
9207
7001
9208
7001
9209
7001
9214
7001
9241
7001
9242
7001
9207
7002
9208
7002
9209
7002
9214
7002
9241
7002
9242
7002
9207
7003
9208
7003
9209
7003
9214
7003
9241
7003
9242
7003
9207
7004
9208
7004
9209
7004
9214
7004
9241
7004
9242
7004
9207
7005
9208
7005
9209
7005
9214
7005
9241
7005
9242
7005
9207
7006
9208
7006
9209
7006
9214
7006
9241
7006
9242
7006
9207
7007
9208
7007
9209
7007
9214
7007
9241
7007
9242
7007
9207
7008
9208
7008
9209
7008
9214
7008
9241
7008
9242
7008
9207
7009
9208
7009
9209
7009
9214
7009
9241
7009
9242
7009
9207
7010
9208
7010
9209
7010
9214
7010
9241
7010
9242
7010
9207
7011
9208
7011
9209
7011
9214
7011
9241
7011
9242
7011
9207
7012
9208
7012
9209
7012
9214
7012
9241
7012
9242
7012
9207
7013
9208
7013
9209
7013
9214
7013
9241
7013
9242
7013
9207
7014
9208
7014
9209
7014
9214
7014
9241
7014
9242
7014
9207
7015
9208
7015
9209
7015
9214
7015
9241
7015
9242
7015
9207
7016
9208
7016
9209
7016
9214
7016
9241
7016
9242
7016
9207
7017
9208
7017
9209
7017
9214
7017
9241
7017
9242
7017
9207
7018
9208
7018
9209
7018
9214
7018
9241
7018
9242
7018
9207
7019
9208
7019
9209
7019
9214
7019
9241
7019
9242
7019
9207
7020
9208
7020
9209
7020
9214
7020
9241
7020
9242
7020
9207
7021
9208
7021
9209
7021
9214
7021
9241
7021
9242
7021
9207
7022
9208
7022
9209
7022
9214
7022
9241
7022
9242
7022
9207
7023
9208
7023
9209
7023
9214
7023
9241
7023
9242
7023
9207
7024
9208
7024
9209
7024
9214
7024
9241
7024
9242
7024
9207
7025
9208
7025
9209
7025
9214
7025
9241
7025
9242
7025
9207
7026
9208
7026
9209
7026
9214
7026
9241
7026
9242
7026
9207
7027
9208
7027
9209
7027
9214
7027
9241
7027
9242
7027
9244
7000
9245
7000
9246
7000
9247
7000
9248
7000
9249
7000
9244
7001
9245
7001
9246
7001
9247
7001
9248
7001
9249
7001
9244
7002
9245
7002
9246
7002
9247
7002
9248
7002
9249
7002
9244
7003
9245
7003
9246
7003
9247
7003
9248
7003
9249
7003
9244
7004
9245
7004
9246
7004
9247
7004
9248
7004
9249
7004
9244
7005
9245
7005
9246
7005
9247
7005
9248
7005
9249
7005
9244
7006
9245
7006
9246
7006
9247
7006
9248
7006
9249
7006
9244
7007
9245
7007
9246
7007
9247
7007
9248
7007
9249
7007
9244
7008
9245
7008
9246
7008
9247
7008
9248
7008
9249
7008
9244
7009
9245
7009
9246
7009
9247
7009
9248
7009
9249
7009
9244
7010
9245
7010
9246
7010
9247
7010
9248
7010
9249
7010
9244
7011
9245
7011
9246
7011
9247
7011
9248
7011
9249
7011
9244
7012
9245
7012
9246
7012
9247
7012
9248
7012
9249
7012
9244
7013
9245
7013
9246
7013
9247
7013
9248
7013
9249
7013
9244
7014
9245
7014
9246
7014
9247
7014
9248
7014
9249
7014
9244
7015
9245
7015
9246
7015
9247
7015
9248
7015
9249
7015
9244
7016
9245
7016
9246
7016
9247
7016
9248
7016
9249
7016
9244
7017
9245
7017
9246
7017
9247
7017
9248
7017
9249
7017
9244
7018
9245
7018
9246
7018
9247
7018
9248
7018
9249
7018
9244
7019
9245
7019
9246
7019
9247
7019
9248
7019
9249
7019
9244
7020
9245
7020
9246
7020
9247
7020
9248
7020
9249
7020
9244
7021
9245
7021
9246
7021
9247
7021
9248
7021
9249
7021
9244
7022
9245
7022
9246
7022
9247
7022
9248
7022
9249
7022
9244
7023
9245
7023
9246
7023
9247
7023
9248
7023
9249
7023
9244
7024
9245
7024
9246
7024
9247
7024
9248
7024
9249
7024
9244
7025
9245
7025
9246
7025
9247
7025
9248
7025
9249
7025
9244
7026
9245
7026
9246
7026
9247
7026
9248
7026
9249
7026
9244
7027
9245
7027
9246
7027
9247
7027
9248
7027
9249
7027
9250
7000
9251
7000
9252
7000
9253
7000
9255
7000
9256
7000
9250
7001
9251
7001
9252
7001
9253
7001
9255
7001
9256
7001
9250
7002
9251
7002
9252
7002
9253
7002
9255
7002
9256
7002
9250
7003
9251
7003
9252
7003
9253
7003
9255
7003
9256
7003
9250
7004
9251
7004
9252
7004
9253
7004
9255
7004
9256
7004
9250
7005
9251
7005
9252
7005
9253
7005
9255
7005
9256
7005
9250
7006
9251
7006
9252
7006
9253
7006
9255
7006
9256
7006
9250
7007
9251
7007
9252
7007
9253
7007
9255
7007
9256
7007
9250
7008
9251
7008
9252
7008
9253
7008
9255
7008
9256
7008
9250
7009
9251
7009
9252
7009
9253
7009
9255
7009
9256
7009
9250
7010
9251
7010
9252
7010
9253
7010
9255
7010
9256
7010
9250
7011
9251
7011
9252
7011
9253
7011
9255
7011
9256
7011
9250
7012
9251
7012
9252
7012
9253
7012
9255
7012
9256
7012
9250
7013
9251
7013
9252
7013
9253
7013
9255
7013
9256
7013
9250
7014
9251
7014
9252
7014
9253
7014
9255
7014
9256
7014
9250
7015
9251
7015
9252
7015
9253
7015
9255
7015
9256
7015
9250
7016
9251
7016
9252
7016
9253
7016
9255
7016
9256
7016
9250
7017
9251
7017
9252
7017
9253
7017
9255
7017
9256
7017
9250
7018
9251
7018
9252
7018
9253
7018
9255
7018
9256
7018
9250
7019
9251
7019
9252
7019
9253
7019
9255
7019
9256
7019
9250
7020
9251
7020
9252
7020
9253
7020
9255
7020
9256
7020
9250
7021
9251
7021
9252
7021
9253
7021
9255
7021
9256
7021
9250
7022
9251
7022
9252
7022
9253
7022
9255
7022
9256
7022
9250
7023
9251
7023
9252
7023
9253
7023
9255
7023
9256
7023
9250
7024
9251
7024
9252
7024
9253
7024
9255
7024
9256
7024
9250
7025
9251
7025
9252
7025
9253
7025
9255
7025
9256
7025
9250
7026
9251
7026
9252
7026
9253
7026
9255
7026
9256
7026
9250
7027
9251
7027
9252
7027
9253
7027
9255
7027
9256
7027
9257
7000
9258
7000
9259
7000
9260
7000
9262
7000
9263
7000
9257
7001
9258
7001
9259
7001
9260
7001
9262
7001
9263
7001
9257
7002
9258
7002
9259
7002
9260
7002
9262
7002
9263
7002
9257
7003
9258
7003
9259
7003
9260
7003
9262
7003
9263
7003
9257
7004
9258
7004
9259
7004
9260
7004
9262
7004
9263
7004
9257
7005
9258
7005
9259
7005
9260
7005
9262
7005
9263
7005
9257
7006
9258
7006
9259
7006
9260
7006
9262
7006
9263
7006
9257
7007
9258
7007
9259
7007
9260
7007
9262
7007
9263
7007
9257
7008
9258
7008
9259
7008
9260
7008
9262
7008
9263
7008
9257
7009
9258
7009
9259
7009
9260
7009
9262
7009
9263
7009
9257
7010
9258
7010
9259
7010
9260
7010
9262
7010
9263
7010
9257
7011
9258
7011
9259
7011
9260
7011
9262
7011
9263
7011
9257
7012
9258
7012
9259
7012
9260
7012
9262
7012
9263
7012
9257
7013
9258
7013
9259
7013
9260
7013
9262
7013
9263
7013
9257
7014
9258
7014
9259
7014
9260
7014
9262
7014
9263
7014
9257
7015
9258
7015
9259
7015
9260
7015
9262
7015
9263
7015
9257
7016
9258
7016
9259
7016
9260
7016
9262
7016
9263
7016
9257
7017
9258
7017
9259
7017
9260
7017
9262
7017
9263
7017
9257
7018
9258
7018
9259
7018
9260
7018
9262
7018
9263
7018
9257
7019
9258
7019
9259
7019
9260
7019
9262
7019
9263
7019
9257
7020
9258
7020
9259
7020
9260
7020
9262
7020
9263
7020
9257
7021
9258
7021
9259
7021
9260
7021
9262
7021
9263
7021
9257
7022
9258
7022
9259
7022
9260
7022
9262
7022
9263
7022
9257
7023
9258
7023
9259
7023
9260
7023
9262
7023
9263
7023
9257
7024
9258
7024
9259
7024
9260
7024
9262
7024
9263
7024
9257
7025
9258
7025
9259
7025
9260
7025
9262
7025
9263
7025
9257
7026
9258
7026
9259
7026
9260
7026
9262
7026
9263
7026
9257
7027
9258
7027
9259
7027
9260
7027
9262
7027
9263
7027
9264
7000
9265
7000
9266
7000
9267
7000
9268
7000
9269
7000
9264
7001
9265
7001
9266
7001
9267
7001
9268
7001
9269
7001
9264
7002
9265
7002
9266
7002
9267
7002
9268
7002
9269
7002
9264
7003
9265
7003
9266
7003
9267
7003
9268
7003
9269
7003
9264
7004
9265
7004
9266
7004
9267
7004
9268
7004
9269
7004
9264
7005
9265
7005
9266
7005
9267
7005
9268
7005
9269
7005
9264
7006
9265
7006
9266
7006
9267
7006
9268
7006
9269
7006
9264
7007
9265
7007
9266
7007
9267
7007
9268
7007
9269
7007
9264
7008
9265
7008
9266
7008
9267
7008
9268
7008
9269
7008
9264
7009
9265
7009
9266
7009
9267
7009
9268
7009
9269
7009
9264
7010
9265
7010
9266
7010
9267
7010
9268
7010
9269
7010
9264
7011
9265
7011
9266
7011
9267
7011
9268
7011
9269
7011
9264
7012
9265
7012
9266
7012
9267
7012
9268
7012
9269
7012
9264
7013
9265
7013
9266
7013
9267
7013
9268
7013
9269
7013
9264
7014
9265
7014
9266
7014
9267
7014
9268
7014
9269
7014
9264
7015
9265
7015
9266
7015
9267
7015
9268
7015
9269
7015
9264
7016
9265
7016
9266
7016
9267
7016
9268
7016
9269
7016
9264
7017
9265
7017
9266
7017
9267
7017
9268
7017
9269
7017
9264
7018
9265
7018
9266
7018
9267
7018
9268
7018
9269
7018
9264
7019
9265
7019
9266
7019
9267
7019
9268
7019
9269
7019
9264
7020
9265
7020
9266
7020
9267
7020
9268
7020
9269
7020
9264
7021
9265
7021
9266
7021
9267
7021
9268
7021
9269
7021
9264
7022
9265
7022
9266
7022
9267
7022
9268
7022
9269
7022
9264
7023
9265
7023
9266
7023
9267
7023
9268
7023
9269
7023
9264
7024
9265
7024
9266
7024
9267
7024
9268
7024
9269
7024
9264
7025
9265
7025
9266
7025
9267
7025
9268
7025
9269
7025
9264
7026
9265
7026
9266
7026
9267
7026
9268
7026
9269
7026
9264
7027
9265
7027
9266
7027
9267
7027
9268
7027
9269
7027
9270
7000
9271
7000
9272
7000
9273
7000
9274
7000
9275
7000
9270
7001
9271
7001
9272
7001
9273
7001
9274
7001
9275
7001
9270
7002
9271
7002
9272
7002
9273
7002
9274
7002
9275
7002
9270
7003
9271
7003
9272
7003
9273
7003
9274
7003
9275
7003
9270
7004
9271
7004
9272
7004
9273
7004
9274
7004
9275
7004
9270
7005
9271
7005
9272
7005
9273
7005
9274
7005
9275
7005
9270
7006
9271
7006
9272
7006
9273
7006
9274
7006
9275
7006
9270
7007
9271
7007
9272
7007
9273
7007
9274
7007
9275
7007
9270
7008
9271
7008
9272
7008
9273
7008
9274
7008
9275
7008
9270
7009
9271
7009
9272
7009
9273
7009
9274
7009
9275
7009
9270
7010
9271
7010
9272
7010
9273
7010
9274
7010
9275
7010
9270
7011
9271
7011
9272
7011
9273
7011
9274
7011
9275
7011
9270
7012
9271
7012
9272
7012
9273
7012
9274
7012
9275
7012
9270
7013
9271
7013
9272
7013
9273
7013
9274
7013
9275
7013
9270
7014
9271
7014
9272
7014
9273
7014
9274
7014
9275
7014
9270
7015
9271
7015
9272
7015
9273
7015
9274
7015
9275
7015
9270
7016
9271
7016
9272
7016
9273
7016
9274
7016
9275
7016
9270
7017
9271
7017
9272
7017
9273
7017
9274
7017
9275
7017
9270
7018
9271
7018
9272
7018
9273
7018
9274
7018
9275
7018
9270
7019
9271
7019
9272
7019
9273
7019
9274
7019
9275
7019
9270
7020
9271
7020
9272
7020
9273
7020
9274
7020
9275
7020
9270
7021
9271
7021
9272
7021
9273
7021
9274
7021
9275
7021
9270
7022
9271
7022
9272
7022
9273
7022
9274
7022
9275
7022
9270
7023
9271
7023
9272
7023
9273
7023
9274
7023
9275
7023
9270
7024
9271
7024
9272
7024
9273
7024
9274
7024
9275
7024
9270
7025
9271
7025
9272
7025
9273
7025
9274
7025
9275
7025
9270
7026
9271
7026
9272
7026
9273
7026
9274
7026
9275
7026
9270
7027
9271
7027
9272
7027
9273
7027
9274
7027
9275
7027
9276
7000
9277
7000
9278
7000
9279
7000
9280
7000
9281
7000
9276
7001
9277
7001
9278
7001
9279
7001
9280
7001
9281
7001
9276
7002
9277
7002
9278
7002
9279
7002
9280
7002
9281
7002
9276
7003
9277
7003
9278
7003
9279
7003
9280
7003
9281
7003
9276
7004
9277
7004
9278
7004
9279
7004
9280
7004
9281
7004
9276
7005
9277
7005
9278
7005
9279
7005
9280
7005
9281
7005
9276
7006
9277
7006
9278
7006
9279
7006
9280
7006
9281
7006
9276
7007
9277
7007
9278
7007
9279
7007
9280
7007
9281
7007
9276
7008
9277
7008
9278
7008
9279
7008
9280
7008
9281
7008
9276
7009
9277
7009
9278
7009
9279
7009
9280
7009
9281
7009
9276
7010
9277
7010
9278
7010
9279
7010
9280
7010
9281
7010
9276
7011
9277
7011
9278
7011
9279
7011
9280
7011
9281
7011
9276
7012
9277
7012
9278
7012
9279
7012
9280
7012
9281
7012
9276
7013
9277
7013
9278
7013
9279
7013
9280
7013
9281
7013
9276
7014
9277
7014
9278
7014
9279
7014
9280
7014
9281
7014
9276
7015
9277
7015
9278
7015
9279
7015
9280
7015
9281
7015
9276
7016
9277
7016
9278
7016
9279
7016
9280
7016
9281
7016
9276
7017
9277
7017
9278
7017
9279
7017
9280
7017
9281
7017
9276
7018
9277
7018
9278
7018
9279
7018
9280
7018
9281
7018
9276
7019
9277
7019
9278
7019
9279
7019
9280
7019
9281
7019
9276
7020
9277
7020
9278
7020
9279
7020
9280
7020
9281
7020
9276
7021
9277
7021
9278
7021
9279
7021
9280
7021
9281
7021
9276
7022
9277
7022
9278
7022
9279
7022
9280
7022
9281
7022
9276
7023
9277
7023
9278
7023
9279
7023
9280
7023
9281
7023
9276
7024
9277
7024
9278
7024
9279
7024
9280
7024
9281
7024
9276
7025
9277
7025
9278
7025
9279
7025
9280
7025
9281
7025
9276
7026
9277
7026
9278
7026
9279
7026
9280
7026
9281
7026
9276
7027
9277
7027
9278
7027
9279
7027
9280
7027
9281
7027
9282
7000
9283
7000
9284
7000
9285
7000
9286
7000
9287
7000
9282
7001
9283
7001
9284
7001
9285
7001
9286
7001
9287
7001
9282
7002
9283
7002
9284
7002
9285
7002
9286
7002
9287
7002
9282
7003
9283
7003
9284
7003
9285
7003
9286
7003
9287
7003
9282
7004
9283
7004
9284
7004
9285
7004
9286
7004
9287
7004
9282
7005
9283
7005
9284
7005
9285
7005
9286
7005
9287
7005
9282
7006
9283
7006
9284
7006
9285
7006
9286
7006
9287
7006
9282
7007
9283
7007
9284
7007
9285
7007
9286
7007
9287
7007
9282
7008
9283
7008
9284
7008
9285
7008
9286
7008
9287
7008
9282
7009
9283
7009
9284
7009
9285
7009
9286
7009
9287
7009
9282
7010
9283
7010
9284
7010
9285
7010
9286
7010
9287
7010
9282
7011
9283
7011
9284
7011
9285
7011
9286
7011
9287
7011
9282
7012
9283
7012
9284
7012
9285
7012
9286
7012
9287
7012
9282
7013
9283
7013
9284
7013
9285
7013
9286
7013
9287
7013
9282
7014
9283
7014
9284
7014
9285
7014
9286
7014
9287
7014
9282
7015
9283
7015
9284
7015
9285
7015
9286
7015
9287
7015
9282
7016
9283
7016
9284
7016
9285
7016
9286
7016
9287
7016
9282
7017
9283
7017
9284
7017
9285
7017
9286
7017
9287
7017
9282
7018
9283
7018
9284
7018
9285
7018
9286
7018
9287
7018
9282
7019
9283
7019
9284
7019
9285
7019
9286
7019
9287
7019
9282
7020
9283
7020
9284
7020
9285
7020
9286
7020
9287
7020
9282
7021
9283
7021
9284
7021
9285
7021
9286
7021
9287
7021
9282
7022
9283
7022
9284
7022
9285
7022
9286
7022
9287
7022
9282
7023
9283
7023
9284
7023
9285
7023
9286
7023
9287
7023
9282
7024
9283
7024
9284
7024
9285
7024
9286
7024
9287
7024
9282
7025
9283
7025
9284
7025
9285
7025
9286
7025
9287
7025
9282
7026
9283
7026
9284
7026
9285
7026
9286
7026
9287
7026
9282
7027
9283
7027
9284
7027
9285
7027
9286
7027
9287
7027
9288
7000
9289
7000
9290
7000
9291
7000
9292
7000
9293
7000
9288
7001
9289
7001
9290
7001
9291
7001
9292
7001
9293
7001
9288
7002
9289
7002
9290
7002
9291
7002
9292
7002
9293
7002
9288
7003
9289
7003
9290
7003
9291
7003
9292
7003
9293
7003
9288
7004
9289
7004
9290
7004
9291
7004
9292
7004
9293
7004
9288
7005
9289
7005
9290
7005
9291
7005
9292
7005
9293
7005
9288
7006
9289
7006
9290
7006
9291
7006
9292
7006
9293
7006
9288
7007
9289
7007
9290
7007
9291
7007
9292
7007
9293
7007
9288
7008
9289
7008
9290
7008
9291
7008
9292
7008
9293
7008
9288
7009
9289
7009
9290
7009
9291
7009
9292
7009
9293
7009
9288
7010
9289
7010
9290
7010
9291
7010
9292
7010
9293
7010
9288
7011
9289
7011
9290
7011
9291
7011
9292
7011
9293
7011
9288
7012
9289
7012
9290
7012
9291
7012
9292
7012
9293
7012
9288
7013
9289
7013
9290
7013
9291
7013
9292
7013
9293
7013
9288
7014
9289
7014
9290
7014
9291
7014
9292
7014
9293
7014
9288
7015
9289
7015
9290
7015
9291
7015
9292
7015
9293
7015
9288
7016
9289
7016
9290
7016
9291
7016
9292
7016
9293
7016
9288
7017
9289
7017
9290
7017
9291
7017
9292
7017
9293
7017
9288
7018
9289
7018
9290
7018
9291
7018
9292
7018
9293
7018
9288
7019
9289
7019
9290
7019
9291
7019
9292
7019
9293
7019
9288
7020
9289
7020
9290
7020
9291
7020
9292
7020
9293
7020
9288
7021
9289
7021
9290
7021
9291
7021
9292
7021
9293
7021
9288
7022
9289
7022
9290
7022
9291
7022
9292
7022
9293
7022
9288
7023
9289
7023
9290
7023
9291
7023
9292
7023
9293
7023
9288
7024
9289
7024
9290
7024
9291
7024
9292
7024
9293
7024
9288
7025
9289
7025
9290
7025
9291
7025
9292
7025
9293
7025
9288
7026
9289
7026
9290
7026
9291
7026
9292
7026
9293
7026
9288
7027
9289
7027
9290
7027
9291
7027
9292
7027
9293
7027
9294
7000
9295
7000
9296
7000
9297
7000
9298
7000
9299
7000
9294
7001
9295
7001
9296
7001
9297
7001
9298
7001
9299
7001
9294
7002
9295
7002
9296
7002
9297
7002
9298
7002
9299
7002
9294
7003
9295
7003
9296
7003
9297
7003
9298
7003
9299
7003
9294
7004
9295
7004
9296
7004
9297
7004
9298
7004
9299
7004
9294
7005
9295
7005
9296
7005
9297
7005
9298
7005
9299
7005
9294
7006
9295
7006
9296
7006
9297
7006
9298
7006
9299
7006
9294
7007
9295
7007
9296
7007
9297
7007
9298
7007
9299
7007
9294
7008
9295
7008
9296
7008
9297
7008
9298
7008
9299
7008
9294
7009
9295
7009
9296
7009
9297
7009
9298
7009
9299
7009
9294
7010
9295
7010
9296
7010
9297
7010
9298
7010
9299
7010
9294
7011
9295
7011
9296
7011
9297
7011
9298
7011
9299
7011
9294
7012
9295
7012
9296
7012
9297
7012
9298
7012
9299
7012
9294
7013
9295
7013
9296
7013
9297
7013
9298
7013
9299
7013
9294
7014
9295
7014
9296
7014
9297
7014
9298
7014
9299
7014
9294
7015
9295
7015
9296
7015
9297
7015
9298
7015
9299
7015
9294
7016
9295
7016
9296
7016
9297
7016
9298
7016
9299
7016
9294
7017
9295
7017
9296
7017
9297
7017
9298
7017
9299
7017
9294
7018
9295
7018
9296
7018
9297
7018
9298
7018
9299
7018
9294
7019
9295
7019
9296
7019
9297
7019
9298
7019
9299
7019
9294
7020
9295
7020
9296
7020
9297
7020
9298
7020
9299
7020
9294
7021
9295
7021
9296
7021
9297
7021
9298
7021
9299
7021
9294
7022
9295
7022
9296
7022
9297
7022
9298
7022
9299
7022
9294
7023
9295
7023
9296
7023
9297
7023
9298
7023
9299
7023
9294
7024
9295
7024
9296
7024
9297
7024
9298
7024
9299
7024
9294
7025
9295
7025
9296
7025
9297
7025
9298
7025
9299
7025
9294
7026
9295
7026
9296
7026
9297
7026
9298
7026
9299
7026
9294
7027
9295
7027
9296
7027
9297
7027
9298
7027
9299
7027
9300
7000
9301
7000
9302
7000
9303
7000
9304
7000
9305
7000
9300
7001
9301
7001
9302
7001
9303
7001
9304
7001
9305
7001
9300
7002
9301
7002
9302
7002
9303
7002
9304
7002
9305
7002
9300
7003
9301
7003
9302
7003
9303
7003
9304
7003
9305
7003
9300
7004
9301
7004
9302
7004
9303
7004
9304
7004
9305
7004
9300
7005
9301
7005
9302
7005
9303
7005
9304
7005
9305
7005
9300
7006
9301
7006
9302
7006
9303
7006
9304
7006
9305
7006
9300
7007
9301
7007
9302
7007
9303
7007
9304
7007
9305
7007
9300
7008
9301
7008
9302
7008
9303
7008
9304
7008
9305
7008
9300
7009
9301
7009
9302
7009
9303
7009
9304
7009
9305
7009
9300
7010
9301
7010
9302
7010
9303
7010
9304
7010
9305
7010
9300
7011
9301
7011
9302
7011
9303
7011
9304
7011
9305
7011
9300
7012
9301
7012
9302
7012
9303
7012
9304
7012
9305
7012
9300
7013
9301
7013
9302
7013
9303
7013
9304
7013
9305
7013
9300
7014
9301
7014
9302
7014
9303
7014
9304
7014
9305
7014
9300
7015
9301
7015
9302
7015
9303
7015
9304
7015
9305
7015
9300
7016
9301
7016
9302
7016
9303
7016
9304
7016
9305
7016
9300
7017
9301
7017
9302
7017
9303
7017
9304
7017
9305
7017
9300
7018
9301
7018
9302
7018
9303
7018
9304
7018
9305
7018
9300
7019
9301
7019
9302
7019
9303
7019
9304
7019
9305
7019
9300
7020
9301
7020
9302
7020
9303
7020
9304
7020
9305
7020
9300
7021
9301
7021
9302
7021
9303
7021
9304
7021
9305
7021
9300
7022
9301
7022
9302
7022
9303
7022
9304
7022
9305
7022
9300
7023
9301
7023
9302
7023
9303
7023
9304
7023
9305
7023
9300
7024
9301
7024
9302
7024
9303
7024
9304
7024
9305
7024
9300
7025
9301
7025
9302
7025
9303
7025
9304
7025
9305
7025
9300
7026
9301
7026
9302
7026
9303
7026
9304
7026
9305
7026
9300
7027
9301
7027
9302
7027
9303
7027
9304
7027
9305
7027
X : Y
9306
7000
9307
7000
9308
7000
9309
7000
9310
7000
9306
7001
9307
7001
9308
7001
9309
7001
9310
7001
9306
7002
9307
7002
9308
7002
9309
7002
9310
7002
9306
7003
9307
7003
9308
7003
9309
7003
9310
7003
9306
7004
9307
7004
9308
7004
9309
7004
9310
7004
9306
7005
9307
7005
9308
7005
9309
7005
9310
7005
9306
7006
9307
7006
9308
7006
9309
7006
9310
7006
9306
7007
9307
7007
9308
7007
9309
7007
9310
7007
9306
7008
9307
7008
9308
7008
9309
7008
9310
7008
9306
7009
9307
7009
9308
7009
9309
7009
9310
7009
9306
7010
9307
7010
9308
7010
9309
7010
9310
7010
9306
7011
9307
7011
9308
7011
9309
7011
9310
7011
9306
7012
9307
7012
9308
7012
9309
7012
9310
7012
9306
7013
9307
7013
9308
7013
9309
7013
9310
7013
9306
7014
9307
7014
9308
7014
9309
7014
9310
7014
9306
7015
9307
7015
9308
7015
9309
7015
9310
7015
9306
7016
9307
7016
9308
7016
9309
7016
9310
7016
9306
7017
9307
7017
9308
7017
9309
7017
9310
7017
9306
7018
9307
7018
9308
7018
9309
7018
9310
7018
9306
7019
9307
7019
9308
7019
9309
7019
9310
7019
9306
7020
9307
7020
9308
7020
9309
7020
9310
7020
9306
7021
9307
7021
9308
7021
9309
7021
9310
7021
9306
7022
9307
7022
9308
7022
9309
7022
9310
7022
9306
7023
9307
7023
9308
7023
9309
7023
9310
7023
9306
7024
9307
7024
9308
7024
9309
7024
9310
7024
9306
7025
9307
7025
9308
7025
9309
7025
9310
7025
9306
7026
9307
7026
9308
7026
9309
7026
9310
7026
9306
7027
9307
7027
9308
7027
9309
7027
9310
7027
Таблица D: Типовые комбинации соединения X и соединения Y
6000
9006
6040
9006
6000
9007
6040
9007
6000
9008
6040
9008
6001
9006
6041
9006
6001
9007
6041
9007
6001
9008
6041
9008
6002
9006
6042
9006
6002
9007
6042
9007
6002
9008
6042
9008
6003
9006
6043
9006
6003
9007
6043
9007
6003
9008
6043
9008
6004
9006
6044
9006
6004
9007
6044
9007
6004
9008
6044
9008
6005
9006
6045
9006
6005
9007
6045
9007
6005
9008
6045
9008
6006
9006
6046
9006
6006
9007
6046
9007
6006
9008
6046
9008
6007
9006
6047
9006
6007
9007
6047
9007
6007
9008
6047
9008
6008
9006
6048
9006
6008
9007
6048
9007
6008
9008
6048
9008
6009
9006
6049
9006
6009
9007
6049
9007
6009
9008
6049
9008
6010
9006
6050
9006
6010
9007
6050
9007
6010
9008
6050
9008
6011
9006
6051
9006
6011
9007
6051
9007
6011
9008
6051
9008
6012
9006
6052
9006
6012
9007
6052
9007
6012
9008
6052
9008
6013
9006
6053
9006
6013
9007
6053
9007
6013
9008
6053
9008
6014
9006
6054
9006
6014
9007
6054
9007
6014
9008
6054
9008
6015
9006
6055
9006
6015
9007
6055
9007
6015
9008
6055
9008
6016
9006
6056
9006
6016
9007
6056
9007
6016
9008
6056
9008
6017
9006
6057
9006
6017
9007
6057
9007
6017
9008
6057
9008
6018
9006
6058
9006
6018
9007
6058
9007
6018
9008
6058
9008
6019
9006
6059
9006
6019
9007
6059
9007
6019
9008
6059
9008
6020
9006
6060
9006
6020
9007
6060
9007
6020
9008
6060
9008
6021
9006
6061
9006
6021
9007
6061
9007
6021
9008
6061
9008
6022
9006
6062
9006
6022
9007
6062
9007
6022
9008
6062
9008
6023
9006
6063
9006
6023
9007
6063
9007
6023
9008
6063
9008
6024
9006
6064
9006
6024
9007
6064
9007
6024
9008
6064
9008
6025
9006
6065
9006
6025
9007
6065
9007
6025
9008
6065
9008
6026
9006
6066
9006
6026
9007
6066
9007
6026
9008
6066
9008
6027
9006
6067
9006
6027
9007
6067
9007
6027
9008
6067
9008
6028
9006
6068
9006
6028
9007
6068
9007
6028
9008
6068
9008
6029
9006
6069
9006
6029
9007
6069
9007
6029
9008
6069
9008
6030
9006
6070
9006
6030
9007
6070
9007
6030
9008
6070
9008
6031
9006
6071
9006
6031
9007
6071
9007
6031
9008
6071
9008
6032
9006
6072
9006
6032
9007
6072
9007
6032
9008
6072
9008
6033
9006
6073
9006
6033
9007
6073
9007
6033
9008
6073
9008
6034
9006
6074
9006
6034
9007
6074
9007
6034
9008
6074
9008
6035
9006
6075
9006
6035
9007
6075
9007
6035
9008
6075
9008
6036
9006
6076
9006
6036
9007
6076
9007
6036
9008
6076
9008
6037
9006
6077
9006
6037
9007
6077
9007
6037
9008
6077
9008
6038
9006
6078
9006
6038
9007
6078
9007
6038
9008
6078
9008
6039
9006
6039
9007
6039
9008
6000
9018
6040
9018
6000
9020
6040
9020
6000
9021
6040
9021
6001
9018
6041
9018
6001
9020
6041
9020
6001
9021
6041
9021
6002
9018
6042
9018
6002
9020
6042
9020
6002
9021
6042
9021
6003
9018
6043
9018
6003
9020
6043
9020
6003
9021
6043
9021
6004
9018
6044
9018
6004
9020
6044
9020
6004
9021
6044
9021
6005
9018
6045
9018
6005
9020
6045
9020
6005
9021
6045
9021
6006
9018
6046
9018
6006
9020
6046
9020
6006
9021
6046
9021
6007
9018
6047
9018
6007
9020
6047
9020
6007
9021
6047
9021
6008
9018
6048
9018
6008
9020
6048
9020
6008
9021
6048
9021
6009
9018
6049
9018
6009
9020
6049
9020
6009
9021
6049
9021
6010
9018
6050
9018
6010
9020
6050
9020
6010
9021
6050
9021
6011
9018
6051
9018
6011
9020
6051
9020
6011
9021
6051
9021
6012
9018
6052
9018
6012
9020
6052
9020
6012
9021
6052
9021
6013
9018
6053
9018
6013
9020
6053
9020
6013
9021
6053
9021
6014
9018
6054
9018
6014
9020
6054
9020
6014
9021
6054
9021
6015
9018
6055
9018
6015
9020
6055
9020
6015
9021
6055
9021
6016
9018
6056
9018
6016
9020
6056
9020
6016
9021
6056
9021
6017
9018
6057
9018
6017
9020
6057
9020
6017
9021
6057
9021
6018
9018
6058
9018
6018
9020
6058
9020
6018
9021
6058
9021
6019
9018
6059
9018
6019
9020
6059
9020
6019
9021
6059
9021
6020
9018
6060
9018
6020
9020
6060
9020
6020
9021
6060
9021
6021
9018
6061
9018
6021
9020
6061
9020
6021
9021
6061
9021
6022
9018
6062
9018
6022
9020
6062
9020
6022
9021
6062
9021
6023
9018
6063
9018
6023
9020
6063
9020
6023
9021
6063
9021
6024
9018
6064
9018
6024
9020
6064
9020
6024
9021
6064
9021
6025
9018
6065
9018
6025
9020
6065
9020
6025
9021
6065
9021
6026
9018
6066
9018
6026
9020
6066
9020
6026
9021
6066
9021
6027
9018
6067
9018
6027
9020
6067
9020
6027
9021
6067
9021
6028
9018
6068
9018
6028
9020
6068
9020
6028
9021
6068
9021
6029
9018
6069
9018
6029
9020
6069
9020
6029
9021
6069
9021
6030
9018
6070
9018
6030
9020
6070
9020
6030
9021
6070
9021
6031
9018
6071
9018
6031
9020
6071
9020
6031
9021
6071
9021
6032
9018
6072
9018
6032
9020
6072
9020
6032
9021
6072
9021
6033
9018
6073
9018
6033
9020
6073
9020
6033
9021
6073
9021
6034
9018
6074
9018
6034
9020
6074
9020
6034
9021
6074
9021
6035
9018
6075
9018
6035
9020
6075
9020
6035
9021
6075
9021
6036
9018
6076
9018
6036
9020
6076
9020
6036
9021
6076
9021
6037
9018
6077
9018
6037
9020
6077
9020
6037
9021
6077
9021
6038
9018
6078
9018
6038
9020
6078
9020
6038
9021
6078
9021
6039
9018
6039
9020
6039
9021
6000
9025
6040
9025
6000
9026
6040
9026
6000
9036
6040
9036
6001
9025
6041
9025
6001
9026
6041
9026
6001
9036
6041
9036
6002
9025
6042
9025
6002
9026
6042
9026
6002
9036
6042
9036
6003
9025
6043
9025
6003
9026
6043
9026
6003
9036
6043
9036
6004
9025
6044
9025
6004
9026
6044
9026
6004
9036
6044
9036
6005
9025
6045
9025
6005
9026
6045
9026
6005
9036
6045
9036
6006
9025
6046
9025
6006
9026
6046
9026
6006
9036
6046
9036
6007
9025
6047
9025
6007
9026
6047
9026
6007
9036
6047
9036
6008
9025
6048
9025
6008
9026
6048
9026
6008
9036
6048
9036
6009
9025
6049
9025
6009
9026
6049
9026
6009
9036
6049
9036
6010
9025
6050
9025
6010
9026
6050
9026
6010
9036
6050
9036
6011
9025
6051
9025
6011
9026
6051
9026
6011
9036
6051
9036
6012
9025
6052
9025
6012
9026
6052
9026
6012
9036
6052
9036
6013
9025
6053
9025
6013
9026
6053
9026
6013
9036
6053
9036
6014
9025
6054
9025
6014
9026
6054
9026
6014
9036
6054
9036
6015
9025
6055
9025
6015
9026
6055
9026
6015
9036
6055
9036
6016
9025
6056
9025
6016
9026
6056
9026
6016
9036
6056
9036
6017
9025
6057
9025
6017
9026
6057
9026
6017
9036
6057
9036
6018
9025
6058
9025
6018
9026
6058
9026
6018
9036
6058
9036
6019
9025
6059
9025
6019
9026
6059
9026
6019
9036
6059
9036
6020
9025
6060
9025
6020
9026
6060
9026
6020
9036
6060
9036
6021
9025
6061
9025
6021
9026
6061
9026
6021
9036
6061
9036
6022
9025
6062
9025
6022
9026
6062
9026
6022
9036
6062
9036
6023
9025
6063
9025
6023
9026
6063
9026
6023
9036
6063
9036
6024
9025
6064
9025
6024
9026
6064
9026
6024
9036
6064
9036
6025
9025
6065
9025
6025
9026
6065
9026
6025
9036
6065
9036
6026
9025
6066
9025
6026
9026
6066
9026
6026
9036
6066
9036
6027
9025
6067
9025
6027
9026
6067
9026
6027
9036
6067
9036
6028
9025
6068
9025
6028
9026
6068
9026
6028
9036
6068
9036
6029
9025
6069
9025
6029
9026
6069
9026
6029
9036
6069
9036
6030
9025
6070
9025
6030
9026
6070
9026
6030
9036
6070
9036
6031
9025
6071
9025
6031
9026
6071
9026
6031
9036
6071
9036
6032
9025
6072
9025
6032
9026
6072
9026
6032
9036
6072
9036
6033
9025
6073
9025
6033
9026
6073
9026
6033
9036
6073
9036
6034
9025
6074
9025
6034
9026
6074
9026
6034
9036
6074
9036
6035
9025
6075
9025
6035
9026
6075
9026
6035
9036
6075
9036
6036
9025
6076
9025
6036
9026
6076
9026
6036
9036
6076
9036
6037
9025
6077
9025
6037
9026
6077
9026
6037
9036
6077
9036
6038
9025
6078
9025
6038
9026
6078
9026
6038
9036
6078
9036
6039
9025
6039
9026
6039
9036
6000
9038
6040
9038
6000
9039
6040
9039
6000
9040
6040
9040
6001
9038
6041
9038
6001
9039
6041
9039
6001
9040
6041
9040
6002
9038
6042
9038
6002
9039
6042
9039
6002
9040
6042
9040
6003
9038
6043
9038
6003
9039
6043
9039
6003
9040
6043
9040
6004
9038
6044
9038
6004
9039
6044
9039
6004
9040
6044
9040
6005
9038
6045
9038
6005
9039
6045
9039
6005
9040
6045
9040
6006
9038
6046
9038
6006
9039
6046
9039
6006
9040
6046
9040
6007
9038
6047
9038
6007
9039
6047
9039
6007
9040
6047
9040
6008
9038
6048
9038
6008
9039
6048
9039
6008
9040
6048
9040
6009
9038
6049
9038
6009
9039
6049
9039
6009
9040
6049
9040
6010
9038
6050
9038
6010
9039
6050
9039
6010
9040
6050
9040
6011
9038
6051
9038
6011
9039
6051
9039
6011
9040
6051
9040
6012
9038
6052
9038
6012
9039
6052
9039
6012
9040
6052
9040
6013
9038
6053
9038
6013
9039
6053
9039
6013
9040
6053
9040
6014
9038
6054
9038
6014
9039
6054
9039
6014
9040
6054
9040
6015
9038
6055
9038
6015
9039
6055
9039
6015
9040
6055
9040
6016
9038
6056
9038
6016
9039
6056
9039
6016
9040
6056
9040
6017
9038
6057
9038
6017
9039
6057
9039
6017
9040
6057
9040
6018
9038
6058
9038
6018
9039
6058
9039
6018
9040
6058
9040
6019
9038
6059
9038
6019
9039
6059
9039
6019
9040
6059
9040
6020
9038
6060
9038
6020
9039
6060
9039
6020
9040
6060
9040
6021
9038
6061
9038
6021
9039
6061
9039
6021
9040
6061
9040
6022
9038
6062
9038
6022
9039
6062
9039
6022
9040
6062
9040
6023
9038
6063
9038
6023
9039
6063
9039
6023
9040
6063
9040
6024
9038
6064
9038
6024
9039
6064
9039
6024
9040
6064
9040
6025
9038
6065
9038
6025
9039
6065
9039
6025
9040
6065
9040
6026
9038
6066
9038
6026
9039
6066
9039
6026
9040
6066
9040
6027
9038
6067
9038
6027
9039
6067
9039
6027
9040
6067
9040
6028
9038
6068
9038
6028
9039
6068
9039
6028
9040
6068
9040
6029
9038
6069
9038
6029
9039
6069
9039
6029
9040
6069
9040
6030
9038
6070
9038
6030
9039
6070
9039
6030
9040
6070
9040
6031
9038
6071
9038
6031
9039
6071
9039
6031
9040
6071
9040
6032
9038
6072
9038
6032
9039
6072
9039
6032
9040
6072
9040
6033
9038
6073
9038
6033
9039
6073
9039
6033
9040
6073
9040
6034
9038
6074
9038
6034
9039
6074
9039
6034
9040
6074
9040
6035
9038
6075
9038
6035
9039
6075
9039
6035
9040
6075
9040
6036
9038
6076
9038
6036
9039
6076
9039
6036
9040
6076
9040
6037
9038
6077
9038
6037
9039
6077
9039
6037
9040
6077
9040
6038
9038
6078
9038
6038
9039
6078
9039
6038
9040
6078
9040
6039
9038
6039
9039
6039
9040
6000
9041
6040
9041
6000
9042
6040
9042
6000
9043
6040
9043
6001
9041
6041
9041
6001
9042
6041
9042
6001
9043
6041
9043
6002
9041
6042
9041
6002
9042
6042
9042
6002
9043
6042
9043
6003
9041
6043
9041
6003
9042
6043
9042
6003
9043
6043
9043
6004
9041
6044
9041
6004
9042
6044
9042
6004
9043
6044
9043
6005
9041
6045
9041
6005
9042
6045
9042
6005
9043
6045
9043
6006
9041
6046
9041
6006
9042
6046
9042
6006
9043
6046
9043
6007
9041
6047
9041
6007
9042
6047
9042
6007
9043
6047
9043
6008
9041
6048
9041
6008
9042
6048
9042
6008
9043
6048
9043
6009
9041
6049
9041
6009
9042
6049
9042
6009
9043
6049
9043
6010
9041
6050
9041
6010
9042
6050
9042
6010
9043
6050
9043
6011
9041
6051
9041
6011
9042
6051
9042
6011
9043
6051
9043
6012
9041
6052
9041
6012
9042
6052
9042
6012
9043
6052
9043
6013
9041
6053
9041
6013
9042
6053
9042
6013
9043
6053
9043
6014
9041
6054
9041
6014
9042
6054
9042
6014
9043
6054
9043
6015
9041
6055
9041
6015
9042
6055
9042
6015
9043
6055
9043
6016
9041
6056
9041
6016
9042
6056
9042
6016
9043
6056
9043
6017
9041
6057
9041
6017
9042
6057
9042
6017
9043
6057
9043
6018
9041
6058
9041
6018
9042
6058
9042
6018
9043
6058
9043
6019
9041
6059
9041
6019
9042
6059
9042
6019
9043
6059
9043
6020
9041
6060
9041
6020
9042
6060
9042
6020
9043
6060
9043
6021
9041
6061
9041
6021
9042
6061
9042
6021
9043
6061
9043
6022
9041
6062
9041
6022
9042
6062
9042
6022
9043
6062
9043
6023
9041
6063
9041
6023
9042
6063
9042
6023
9043
6063
9043
6024
9041
6064
9041
6024
9042
6064
9042
6024
9043
6064
9043
6025
9041
6065
9041
6025
9042
6065
9042
6025
9043
6065
9043
6026
9041
6066
9041
6026
9042
6066
9042
6026
9043
6066
9043
6027
9041
6067
9041
6027
9042
6067
9042
6027
9043
6067
9043
6028
9041
6068
9041
6028
9042
6068
9042
6028
9043
6068
9043
6029
9041
6069
9041
6029
9042
6069
9042
6029
9043
6069
9043
6030
9041
6070
9041
6030
9042
6070
9042
6030
9043
6070
9043
6031
9041
6071
9041
6031
9042
6071
9042
6031
9043
6071
9043
6032
9041
6072
9041
6032
9042
6072
9042
6032
9043
6072
9043
6033
9041
6073
9041
6033
9042
6073
9042
6033
9043
6073
9043
6034
9041
6074
9041
6034
9042
6074
9042
6034
9043
6074
9043
6035
9041
6075
9041
6035
9042
6075
9042
6035
9043
6075
9043
6036
9041
6076
9041
6036
9042
6076
9042
6036
9043
6076
9043
6037
9041
6077
9041
6037
9042
6077
9042
6037
9043
6077
9043
6038
9041
6078
9041
6038
9042
6078
9042
6038
9043
6078
9043
6039
9041
6039
9042
6039
9043
6000
9044
6040
9044
6000
9045
6040
9045
6000
9047
6040
9047
6001
9044
6041
9044
6001
9045
6041
9045
6001
9047
6041
9047
6002
9044
6042
9044
6002
9045
6042
9045
6002
9047
6042
9047
6003
9044
6043
9044
6003
9045
6043
9045
6003
9047
6043
9047
6004
9044
6044
9044
6004
9045
6044
9045
6004
9047
6044
9047
6005
9044
6045
9044
6005
9045
6045
9045
6005
9047
6045
9047
6006
9044
6046
9044
6006
9045
6046
9045
6006
9047
6046
9047
6007
9044
6047
9044
6007
9045
6047
9045
6007
9047
6047
9047
6008
9044
6048
9044
6008
9045
6048
9045
6008
9047
6048
9047
6009
9044
6049
9044
6009
9045
6049
9045
6009
9047
6049
9047
6010
9044
6050
9044
6010
9045
6050
9045
6010
9047
6050
9047
6011
9044
6051
9044
6011
9045
6051
9045
6011
9047
6051
9047
6012
9044
6052
9044
6012
9045
6052
9045
6012
9047
6052
9047
6013
9044
6053
9044
6013
9045
6053
9045
6013
9047
6053
9047
6014
9044
6054
9044
6014
9045
6054
9045
6014
9047
6054
9047
6015
9044
6055
9044
6015
9045
6055
9045
6015
9047
6055
9047
6016
9044
6056
9044
6016
9045
6056
9045
6016
9047
6056
9047
6017
9044
6057
9044
6017
9045
6057
9045
6017
9047
6057
9047
6018
9044
6058
9044
6018
9045
6058
9045
6018
9047
6058
9047
6019
9044
6059
9044
6019
9045
6059
9045
6019
9047
6059
9047
6020
9044
6060
9044
6020
9045
6060
9045
6020
9047
6060
9047
6021
9044
6061
9044
6021
9045
6061
9045
6021
9047
6061
9047
6022
9044
6062
9044
6022
9045
6062
9045
6022
9047
6062
9047
6023
9044
6063
9044
6023
9045
6063
9045
6023
9047
6063
9047
6024
9044
6064
9044
6024
9045
6064
9045
6024
9047
6064
9047
6025
9044
6065
9044
6025
9045
6065
9045
6025
9047
6065
9047
6026
9044
6066
9044
6026
9045
6066
9045
6026
9047
6066
9047
6027
9044
6067
9044
6027
9045
6067
9045
6027
9047
6067
9047
6028
9044
6068
9044
6028
9045
6068
9045
6028
9047
6068
9047
6029
9044
6069
9044
6029
9045
6069
9045
6029
9047
6069
9047
6030
9044
6070
9044
6030
9045
6070
9045
6030
9047
6070
9047
6031
9044
6071
9044
6031
9045
6071
9045
6031
9047
6071
9047
6032
9044
6072
9044
6032
9045
6072
9045
6032
9047
6072
9047
6033
9044
6073
9044
6033
9045
6073
9045
6033
9047
6073
9047
6034
9044
6074
9044
6034
9045
6074
9045
6034
9047
6074
9047
6035
9044
6075
9044
6035
9045
6075
9045
6035
9047
6075
9047
6036
9044
6076
9044
6036
9045
6076
9045
6036
9047
6076
9047
6037
9044
6077
9044
6037
9045
6077
9045
6037
9047
6077
9047
6038
9044
6078
9044
6038
9045
6078
9045
6038
9047
6078
9047
6039
9044
6039
9045
6039
9047
6000
9048
6040
9048
6000
9049
6040
9049
6000
9051
6040
9051
6001
9048
6041
9048
6001
9049
6041
9049
6001
9051
6041
9051
6002
9048
6042
9048
6002
9049
6042
9049
6002
9051
6042
9051
6003
9048
6043
9048
6003
9049
6043
9049
6003
9051
6043
9051
6004
9048
6044
9048
6004
9049
6044
9049
6004
9051
6044
9051
6005
9048
6045
9048
6005
9049
6045
9049
6005
9051
6045
9051
6006
9048
6046
9048
6006
9049
6046
9049
6006
9051
6046
9051
6007
9048
6047
9048
6007
9049
6047
9049
6007
9051
6047
9051
6008
9048
6048
9048
6008
9049
6048
9049
6008
9051
6048
9051
6009
9048
6049
9048
6009
9049
6049
9049
6009
9051
6049
9051
6010
9048
6050
9048
6010
9049
6050
9049
6010
9051
6050
9051
6011
9048
6051
9048
6011
9049
6051
9049
6011
9051
6051
9051
6012
9048
6052
9048
6012
9049
6052
9049
6012
9051
6052
9051
6013
9048
6053
9048
6013
9049
6053
9049
6013
9051
6053
9051
6014
9048
6054
9048
6014
9049
6054
9049
6014
9051
6054
9051
6015
9048
6055
9048
6015
9049
6055
9049
6015
9051
6055
9051
6016
9048
6056
9048
6016
9049
6056
9049
6016
9051
6056
9051
6017
9048
6057
9048
6017
9049
6057
9049
6017
9051
6057
9051
6018
9048
6058
9048
6018
9049
6058
9049
6018
9051
6058
9051
6019
9048
6059
9048
6019
9049
6059
9049
6019
9051
6059
9051
6020
9048
6060
9048
6020
9049
6060
9049
6020
9051
6060
9051
6021
9048
6061
9048
6021
9049
6061
9049
6021
9051
6061
9051
6022
9048
6062
9048
6022
9049
6062
9049
6022
9051
6062
9051
6023
9048
6063
9048
6023
9049
6063
9049
6023
9051
6063
9051
6024
9048
6064
9048
6024
9049
6064
9049
6024
9051
6064
9051
6025
9048
6065
9048
6025
9049
6065
9049
6025
9051
6065
9051
6026
9048
6066
9048
6026
9049
6066
9049
6026
9051
6066
9051
6027
9048
6067
9048
6027
9049
6067
9049
6027
9051
6067
9051
6028
9048
6068
9048
6028
9049
6068
9049
6028
9051
6068
9051
6029
9048
6069
9048
6029
9049
6069
9049
6029
9051
6069
9051
6030
9048
6070
9048
6030
9049
6070
9049
6030
9051
6070
9051
6031
9048
6071
9048
6031
9049
6071
9049
6031
9051
6071
9051
6032
9048
6072
9048
6032
9049
6072
9049
6032
9051
6072
9051
6033
9048
6073
9048
6033
9049
6073
9049
6033
9051
6073
9051
6034
9048
6074
9048
6034
9049
6074
9049
6034
9051
6074
9051
6035
9048
6075
9048
6035
9049
6075
9049
6035
9051
6075
9051
6036
9048
6076
9048
6036
9049
6076
9049
6036
9051
6076
9051
6037
9048
6077
9048
6037
9049
6077
9049
6037
9051
6077
9051
6038
9048
6078
9048
6038
9049
6078
9049
6038
9051
6078
9051
6039
9048
6039
9049
6039
9051
6000
9052
6040
9052
6000
9053
6040
9053
6000
9054
6040
9054
6001
9052
6041
9052
6001
9053
6041
9053
6001
9054
6041
9054
6002
9052
6042
9052
6002
9053
6042
9053
6002
9054
6042
9054
6003
9052
6043
9052
6003
9053
6043
9053
6003
9054
6043
9054
6004
9052
6044
9052
6004
9053
6044
9053
6004
9054
6044
9054
6005
9052
6045
9052
6005
9053
6045
9053
6005
9054
6045
9054
6006
9052
6046
9052
6006
9053
6046
9053
6006
9054
6046
9054
6007
9052
6047
9052
6007
9053
6047
9053
6007
9054
6047
9054
6008
9052
6048
9052
6008
9053
6048
9053
6008
9054
6048
9054
6009
9052
6049
9052
6009
9053
6049
9053
6009
9054
6049
9054
6010
9052
6050
9052
6010
9053
6050
9053
6010
9054
6050
9054
6011
9052
6051
9052
6011
9053
6051
9053
6011
9054
6051
9054
6012
9052
6052
9052
6012
9053
6052
9053
6012
9054
6052
9054
6013
9052
6053
9052
6013
9053
6053
9053
6013
9054
6053
9054
6014
9052
6054
9052
6014
9053
6054
9053
6014
9054
6054
9054
6015
9052
6055
9052
6015
9053
6055
9053
6015
9054
6055
9054
6016
9052
6056
9052
6016
9053
6056
9053
6016
9054
6056
9054
6017
9052
6057
9052
6017
9053
6057
9053
6017
9054
6057
9054
6018
9052
6058
9052
6018
9053
6058
9053
6018
9054
6058
9054
6019
9052
6059
9052
6019
9053
6059
9053
6019
9054
6059
9054
6020
9052
6060
9052
6020
9053
6060
9053
6020
9054
6060
9054
6021
9052
6061
9052
6021
9053
6061
9053
6021
9054
6061
9054
6022
9052
6062
9052
6022
9053
6062
9053
6022
9054
6062
9054
6023
9052
6063
9052
6023
9053
6063
9053
6023
9054
6063
9054
6024
9052
6064
9052
6024
9053
6064
9053
6024
9054
6064
9054
6025
9052
6065
9052
6025
9053
6065
9053
6025
9054
6065
9054
6026
9052
6066
9052
6026
9053
6066
9053
6026
9054
6066
9054
6027
9052
6067
9052
6027
9053
6067
9053
6027
9054
6067
9054
6028
9052
6068
9052
6028
9053
6068
9053
6028
9054
6068
9054
6029
9052
6069
9052
6029
9053
6069
9053
6029
9054
6069
9054
6030
9052
6070
9052
6030
9053
6070
9053
6030
9054
6070
9054
6031
9052
6071
9052
6031
9053
6071
9053
6031
9054
6071
9054
6032
9052
6072
9052
6032
9053
6072
9053
6032
9054
6072
9054
6033
9052
6073
9052
6033
9053
6073
9053
6033
9054
6073
9054
6034
9052
6074
9052
6034
9053
6074
9053
6034
9054
6074
9054
6035
9052
6075
9052
6035
9053
6075
9053
6035
9054
6075
9054
6036
9052
6076
9052
6036
9053
6076
9053
6036
9054
6076
9054
6037
9052
6077
9052
6037
9053
6077
9053
6037
9054
6077
9054
6038
9052
6078
9052
6038
9053
6078
9053
6038
9054
6078
9054
6039
9052
6039
9053
6039
9054
6000
9055
6040
9055
6000
9056
6040
9056
6000
9057
6040
9057
6001
9055
6041
9055
6001
9056
6041
9056
6001
9057
6041
9057
6002
9055
6042
9055
6002
9056
6042
9056
6002
9057
6042
9057
6003
9055
6043
9055
6003
9056
6043
9056
6003
9057
6043
9057
6004
9055
6044
9055
6004
9056
6044
9056
6004
9057
6044
9057
6005
9055
6045
9055
6005
9056
6045
9056
6005
9057
6045
9057
6006
9055
6046
9055
6006
9056
6046
9056
6006
9057
6046
9057
6007
9055
6047
9055
6007
9056
6047
9056
6007
9057
6047
9057
6008
9055
6048
9055
6008
9056
6048
9056
6008
9057
6048
9057
6009
9055
6049
9055
6009
9056
6049
9056
6009
9057
6049
9057
6010
9055
6050
9055
6010
9056
6050
9056
6010
9057
6050
9057
6011
9055
6051
9055
6011
9056
6051
9056
6011
9057
6051
9057
6012
9055
6052
9055
6012
9056
6052
9056
6012
9057
6052
9057
6013
9055
6053
9055
6013
9056
6053
9056
6013
9057
6053
9057
6014
9055
6054
9055
6014
9056
6054
9056
6014
9057
6054
9057
6015
9055
6055
9055
6015
9056
6055
9056
6015
9057
6055
9057
6016
9055
6056
9055
6016
9056
6056
9056
6016
9057
6056
9057
6017
9055
6057
9055
6017
9056
6057
9056
6017
9057
6057
9057
6018
9055
6058
9055
6018
9056
6058
9056
6018
9057
6058
9057
6019
9055
6059
9055
6019
9056
6059
9056
6019
9057
6059
9057
6020
9055
6060
9055
6020
9056
6060
9056
6020
9057
6060
9057
6021
9055
6061
9055
6021
9056
6061
9056
6021
9057
6061
9057
6022
9055
6062
9055
6022
9056
6062
9056
6022
9057
6062
9057
6023
9055
6063
9055
6023
9056
6063
9056
6023
9057
6063
9057
6024
9055
6064
9055
6024
9056
6064
9056
6024
9057
6064
9057
6025
9055
6065
9055
6025
9056
6065
9056
6025
9057
6065
9057
6026
9055
6066
9055
6026
9056
6066
9056
6026
9057
6066
9057
6027
9055
6067
9055
6027
9056
6067
9056
6027
9057
6067
9057
6028
9055
6068
9055
6028
9056
6068
9056
6028
9057
6068
9057
6029
9055
6069
9055
6029
9056
6069
9056
6029
9057
6069
9057
6030
9055
6070
9055
6030
9056
6070
9056
6030
9057
6070
9057
6031
9055
6071
9055
6031
9056
6071
9056
6031
9057
6071
9057
6032
9055
6072
9055
6032
9056
6072
9056
6032
9057
6072
9057
6033
9055
6073
9055
6033
9056
6073
9056
6033
9057
6073
9057
6034
9055
6074
9055
6034
9056
6074
9056
6034
9057
6074
9057
6035
9055
6075
9055
6035
9056
6075
9056
6035
9057
6075
9057
6036
9055
6076
9055
6036
9056
6076
9056
6036
9057
6076
9057
6037
9055
6077
9055
6037
9056
6077
9056
6037
9057
6077
9057
6038
9055
6078
9055
6038
9056
6078
9056
6038
9057
6078
9057
6039
9055
6039
9056
6039
9057
6000
9058
6040
9058
6000
9060
6040
9060
6000
9061
6040
9061
6001
9058
6041
9058
6001
9060
6041
9060
6001
9061
6041
9061
6002
9058
6042
9058
6002
9060
6042
9060
6002
9061
6042
9061
6003
9058
6043
9058
6003
9060
6043
9060
6003
9061
6043
9061
6004
9058
6044
9058
6004
9060
6044
9060
6004
9061
6044
9061
6005
9058
6045
9058
6005
9060
6045
9060
6005
9061
6045
9061
6006
9058
6046
9058
6006
9060
6046
9060
6006
9061
6046
9061
6007
9058
6047
9058
6007
9060
6047
9060
6007
9061
6047
9061
6008
9058
6048
9058
6008
9060
6048
9060
6008
9061
6048
9061
6009
9058
6049
9058
6009
9060
6049
9060
6009
9061
6049
9061
6010
9058
6050
9058
6010
9060
6050
9060
6010
9061
6050
9061
6011
9058
6051
9058
6011
9060
6051
9060
6011
9061
6051
9061
6012
9058
6052
9058
6012
9060
6052
9060
6012
9061
6052
9061
6013
9058
6053
9058
6013
9060
6053
9060
6013
9061
6053
9061
6014
9058
6054
9058
6014
9060
6054
9060
6014
9061
6054
9061
6015
9058
6055
9058
6015
9060
6055
9060
6015
9061
6055
9061
6016
9058
6056
9058
6016
9060
6056
9060
6016
9061
6056
9061
6017
9058
6057
9058
6017
9060
6057
9060
6017
9061
6057
9061
6018
9058
6058
9058
6018
9060
6058
9060
6018
9061
6058
9061
6019
9058
6059
9058
6019
9060
6059
9060
6019
9061
6059
9061
6020
9058
6060
9058
6020
9060
6060
9060
6020
9061
6060
9061
6021
9058
6061
9058
6021
9060
6061
9060
6021
9061
6061
9061
6022
9058
6062
9058
6022
9060
6062
9060
6022
9061
6062
9061
6023
9058
6063
9058
6023
9060
6063
9060
6023
9061
6063
9061
6024
9058
6064
9058
6024
9060
6064
9060
6024
9061
6064
9061
6025
9058
6065
9058
6025
9060
6065
9060
6025
9061
6065
9061
6026
9058
6066
9058
6026
9060
6066
9060
6026
9061
6066
9061
6027
9058
6067
9058
6027
9060
6067
9060
6027
9061
6067
9061
6028
9058
6068
9058
6028
9060
6068
9060
6028
9061
6068
9061
6029
9058
6069
9058
6029
9060
6069
9060
6029
9061
6069
9061
6030
9058
6070
9058
6030
9060
6070
9060
6030
9061
6070
9061
6031
9058
6071
9058
6031
9060
6071
9060
6031
9061
6071
9061
6032
9058
6072
9058
6032
9060
6072
9060
6032
9061
6072
9061
6033
9058
6073
9058
6033
9060
6073
9060
6033
9061
6073
9061
6034
9058
6074
9058
6034
9060
6074
9060
6034
9061
6074
9061
6035
9058
6075
9058
6035
9060
6075
9060
6035
9061
6075
9061
6036
9058
6076
9058
6036
9060
6076
9060
6036
9061
6076
9061
6037
9058
6077
9058
6037
9060
6077
9060
6037
9061
6077
9061
6038
9058
6078
9058
6038
9060
6078
9060
6038
9061
6078
9061
6039
9058
6039
9060
6039
9061
6000
9062
6040
9062
6000
9063
6040
9063
6000
9064
6040
9064
6001
9062
6041
9062
6001
9063
6041
9063
6001
9064
6041
9064
6002
9062
6042
9062
6002
9063
6042
9063
6002
9064
6042
9064
6003
9062
6043
9062
6003
9063
6043
9063
6003
9064
6043
9064
6004
9062
6044
9062
6004
9063
6044
9063
6004
9064
6044
9064
6005
9062
6045
9062
6005
9063
6045
9063
6005
9064
6045
9064
6006
9062
6046
9062
6006
9063
6046
9063
6006
9064
6046
9064
6007
9062
6047
9062
6007
9063
6047
9063
6007
9064
6047
9064
6008
9062
6048
9062
6008
9063
6048
9063
6008
9064
6048
9064
6009
9062
6049
9062
6009
9063
6049
9063
6009
9064
6049
9064
6010
9062
6050
9062
6010
9063
6050
9063
6010
9064
6050
9064
6011
9062
6051
9062
6011
9063
6051
9063
6011
9064
6051
9064
6012
9062
6052
9062
6012
9063
6052
9063
6012
9064
6052
9064
6013
9062
6053
9062
6013
9063
6053
9063
6013
9064
6053
9064
6014
9062
6054
9062
6014
9063
6054
9063
6014
9064
6054
9064
6015
9062
6055
9062
6015
9063
6055
9063
6015
9064
6055
9064
6016
9062
6056
9062
6016
9063
6056
9063
6016
9064
6056
9064
6017
9062
6057
9062
6017
9063
6057
9063
6017
9064
6057
9064
6018
9062
6058
9062
6018
9063
6058
9063
6018
9064
6058
9064
6019
9062
6059
9062
6019
9063
6059
9063
6019
9064
6059
9064
6020
9062
6060
9062
6020
9063
6060
9063
6020
9064
6060
9064
6021
9062
6061
9062
6021
9063
6061
9063
6021
9064
6061
9064
6022
9062
6062
9062
6022
9063
6062
9063
6022
9064
6062
9064
6023
9062
6063
9062
6023
9063
6063
9063
6023
9064
6063
9064
6024
9062
6064
9062
6024
9063
6064
9063
6024
9064
6064
9064
6025
9062
6065
9062
6025
9063
6065
9063
6025
9064
6065
9064
6026
9062
6066
9062
6026
9063
6066
9063
6026
9064
6066
9064
6027
9062
6067
9062
6027
9063
6067
9063
6027
9064
6067
9064
6028
9062
6068
9062
6028
9063
6068
9063
6028
9064
6068
9064
6029
9062
6069
9062
6029
9063
6069
9063
6029
9064
6069
9064
6030
9062
6070
9062
6030
9063
6070
9063
6030
9064
6070
9064
6031
9062
6071
9062
6031
9063
6071
9063
6031
9064
6071
9064
6032
9062
6072
9062
6032
9063
6072
9063
6032
9064
6072
9064
6033
9062
6073
9062
6033
9063
6073
9063
6033
9064
6073
9064
6034
9062
6074
9062
6034
9063
6074
9063
6034
9064
6074
9064
6035
9062
6075
9062
6035
9063
6075
9063
6035
9064
6075
9064
6036
9062
6076
9062
6036
9063
6076
9063
6036
9064
6076
9064
6037
9062
6077
9062
6037
9063
6077
9063
6037
9064
6077
9064
6038
9062
6078
9062
6038
9063
6078
9063
6038
9064
6078
9064
6039
9062
6039
9063
6039
9064
6000
9065
6040
9065
6000
9066
6040
9066
6000
9067
6040
9067
6001
9065
6041
9065
6001
9066
6041
9066
6001
9067
6041
9067
6002
9065
6042
9065
6002
9066
6042
9066
6002
9067
6042
9067
6003
9065
6043
9065
6003
9066
6043
9066
6003
9067
6043
9067
6004
9065
6044
9065
6004
9066
6044
9066
6004
9067
6044
9067
6005
9065
6045
9065
6005
9066
6045
9066
6005
9067
6045
9067
6006
9065
6046
9065
6006
9066
6046
9066
6006
9067
6046
9067
6007
9065
6047
9065
6007
9066
6047
9066
6007
9067
6047
9067
6008
9065
6048
9065
6008
9066
6048
9066
6008
9067
6048
9067
6009
9065
6049
9065
6009
9066
6049
9066
6009
9067
6049
9067
6010
9065
6050
9065
6010
9066
6050
9066
6010
9067
6050
9067
6011
9065
6051
9065
6011
9066
6051
9066
6011
9067
6051
9067
6012
9065
6052
9065
6012
9066
6052
9066
6012
9067
6052
9067
6013
9065
6053
9065
6013
9066
6053
9066
6013
9067
6053
9067
6014
9065
6054
9065
6014
9066
6054
9066
6014
9067
6054
9067
6015
9065
6055
9065
6015
9066
6055
9066
6015
9067
6055
9067
6016
9065
6056
9065
6016
9066
6056
9066
6016
9067
6056
9067
6017
9065
6057
9065
6017
9066
6057
9066
6017
9067
6057
9067
6018
9065
6058
9065
6018
9066
6058
9066
6018
9067
6058
9067
6019
9065
6059
9065
6019
9066
6059
9066
6019
9067
6059
9067
6020
9065
6060
9065
6020
9066
6060
9066
6020
9067
6060
9067
6021
9065
6061
9065
6021
9066
6061
9066
6021
9067
6061
9067
6022
9065
6062
9065
6022
9066
6062
9066
6022
9067
6062
9067
6023
9065
6063
9065
6023
9066
6063
9066
6023
9067
6063
9067
6024
9065
6064
9065
6024
9066
6064
9066
6024
9067
6064
9067
6025
9065
6065
9065
6025
9066
6065
9066
6025
9067
6065
9067
6026
9065
6066
9065
6026
9066
6066
9066
6026
9067
6066
9067
6027
9065
6067
9065
6027
9066
6067
9066
6027
9067
6067
9067
6028
9065
6068
9065
6028
9066
6068
9066
6028
9067
6068
9067
6029
9065
6069
9065
6029
9066
6069
9066
6029
9067
6069
9067
6030
9065
6070
9065
6030
9066
6070
9066
6030
9067
6070
9067
6031
9065
6071
9065
6031
9066
6071
9066
6031
9067
6071
9067
6032
9065
6072
9065
6032
9066
6072
9066
6032
9067
6072
9067
6033
9065
6073
9065
6033
9066
6073
9066
6033
9067
6073
9067
6034
9065
6074
9065
6034
9066
6074
9066
6034
9067
6074
9067
6035
9065
6075
9065
6035
9066
6075
9066
6035
9067
6075
9067
6036
9065
6076
9065
6036
9066
6076
9066
6036
9067
6076
9067
6037
9065
6077
9065
6037
9066
6077
9066
6037
9067
6077
9067
6038
9065
6078
9065
6038
9066
6078
9066
6038
9067
6078
9067
6039
9065
6039
9066
6039
9067
6000
9068
6040
9068
6000
9069
6040
9069
6000
9070
6040
9070
6001
9068
6041
9068
6001
9069
6041
9069
6001
9070
6041
9070
6002
9068
6042
9068
6002
9069
6042
9069
6002
9070
6042
9070
6003
9068
6043
9068
6003
9069
6043
9069
6003
9070
6043
9070
6004
9068
6044
9068
6004
9069
6044
9069
6004
9070
6044
9070
6005
9068
6045
9068
6005
9069
6045
9069
6005
9070
6045
9070
6006
9068
6046
9068
6006
9069
6046
9069
6006
9070
6046
9070
6007
9068
6047
9068
6007
9069
6047
9069
6007
9070
6047
9070
6008
9068
6048
9068
6008
9069
6048
9069
6008
9070
6048
9070
6009
9068
6049
9068
6009
9069
6049
9069
6009
9070
6049
9070
6010
9068
6050
9068
6010
9069
6050
9069
6010
9070
6050
9070
6011
9068
6051
9068
6011
9069
6051
9069
6011
9070
6051
9070
6012
9068
6052
9068
6012
9069
6052
9069
6012
9070
6052
9070
6013
9068
6053
9068
6013
9069
6053
9069
6013
9070
6053
9070
6014
9068
6054
9068
6014
9069
6054
9069
6014
9070
6054
9070
6015
9068
6055
9068
6015
9069
6055
9069
6015
9070
6055
9070
6016
9068
6056
9068
6016
9069
6056
9069
6016
9070
6056
9070
6017
9068
6057
9068
6017
9069
6057
9069
6017
9070
6057
9070
6018
9068
6058
9068
6018
9069
6058
9069
6018
9070
6058
9070
6019
9068
6059
9068
6019
9069
6059
9069
6019
9070
6059
9070
6020
9068
6060
9068
6020
9069
6060
9069
6020
9070
6060
9070
6021
9068
6061
9068
6021
9069
6061
9069
6021
9070
6061
9070
6022
9068
6062
9068
6022
9069
6062
9069
6022
9070
6062
9070
6023
9068
6063
9068
6023
9069
6063
9069
6023
9070
6063
9070
6024
9068
6064
9068
6024
9069
6064
9069
6024
9070
6064
9070
6025
9068
6065
9068
6025
9069
6065
9069
6025
9070
6065
9070
6026
9068
6066
9068
6026
9069
6066
9069
6026
9070
6066
9070
6027
9068
6067
9068
6027
9069
6067
9069
6027
9070
6067
9070
6028
9068
6068
9068
6028
9069
6068
9069
6028
9070
6068
9070
6029
9068
6069
9068
6029
9069
6069
9069
6029
9070
6069
9070
6030
9068
6070
9068
6030
9069
6070
9069
6030
9070
6070
9070
6031
9068
6071
9068
6031
9069
6071
9069
6031
9070
6071
9070
6032
9068
6072
9068
6032
9069
6072
9069
6032
9070
6072
9070
6033
9068
6073
9068
6033
9069
6073
9069
6033
9070
6073
9070
6034
9068
6074
9068
6034
9069
6074
9069
6034
9070
6074
9070
6035
9068
6075
9068
6035
9069
6075
9069
6035
9070
6075
9070
6036
9068
6076
9068
6036
9069
6076
9069
6036
9070
6076
9070
6037
9068
6077
9068
6037
9069
6077
9069
6037
9070
6077
9070
6038
9068
6078
9068
6038
9069
6078
9069
6038
9070
6078
9070
6039
9068
6039
9069
6039
9070
6000
9071
6040
9071
6000
9072
6040
9072
6000
9072
6040
9072
6001
9071
6041
9071
6001
9072
6041
9072
6001
9072
6041
9072
6002
9071
6042
9071
6002
9072
6042
9072
6002
9072
6042
9072
6003
9071
6043
9071
6003
9072
6043
9072
6003
9072
6043
9072
6004
9071
6044
9071
6004
9072
6044
9072
6004
9072
6044
9072
6005
9071
6045
9071
6005
9072
6045
9072
6005
9072
6045
9072
6006
9071
6046
9071
6006
9072
6046
9072
6006
9072
6046
9072
6007
9071
6047
9071
6007
9072
6047
9072
6007
9072
6047
9072
6008
9071
6048
9071
6008
9072
6048
9072
6008
9072
6048
9072
6009
9071
6049
9071
6009
9072
6049
9072
6009
9072
6049
9072
6010
9071
6050
9071
6010
9072
6050
9072
6010
9072
6050
9072
6011
9071
6051
9071
6011
9072
6051
9072
6011
9072
6051
9072
6012
9071
6052
9071
6012
9072
6052
9072
6012
9072
6052
9072
6013
9071
6053
9071
6013
9072
6053
9072
6013
9072
6053
9072
6014
9071
6054
9071
6014
9072
6054
9072
6014
9072
6054
9072
6015
9071
6055
9071
6015
9072
6055
9072
6015
9072
6055
9072
6016
9071
6056
9071
6016
9072
6056
9072
6016
9072
6056
9072
6017
9071
6057
9071
6017
9072
6057
9072
6017
9072
6057
9072
6018
9071
6058
9071
6018
9072
6058
9072
6018
9072
6058
9072
6019
9071
6059
9071
6019
9072
6059
9072
6019
9072
6059
9072
6020
9071
6060
9071
6020
9072
6060
9072
6020
9072
6060
9072
6021
9071
6061
9071
6021
9072
6061
9072
6021
9072
6061
9072
6022
9071
6062
9071
6022
9072
6062
9072
6022
9072
6062
9072
6023
9071
6063
9071
6023
9072
6063
9072
6023
9072
6063
9072
6024
9071
6064
9071
6024
9072
6064
9072
6024
9072
6064
9072
6025
9071
6065
9071
6025
9072
6065
9072
6025
9072
6065
9072
6026
9071
6066
9071
6026
9072
6066
9072
6026
9072
6066
9072
6027
9071
6067
9071
6027
9072
6067
9072
6027
9072
6067
9072
6028
9071
6068
9071
6028
9072
6068
9072
6028
9072
6068
9072
6029
9071
6069
9071
6029
9072
6069
9072
6029
9072
6069
9072
6030
9071
6070
9071
6030
9072
6070
9072
6030
9072
6070
9072
6031
9071
6071
9071
6031
9072
6071
9072
6031
9072
6071
9072
6032
9071
6072
9071
6032
9072
6072
9072
6032
9072
6072
9072
6033
9071
6073
9071
6033
9072
6073
9072
6033
9072
6073
9072
6034
9071
6074
9071
6034
9072
6074
9072
6034
9072
6074
9072
6035
9071
6075
9071
6035
9072
6075
9072
6035
9072
6075
9072
6036
9071
6076
9071
6036
9072
6076
9072
6036
9072
6076
9072
6037
9071
6077
9071
6037
9072
6077
9072
6037
9072
6077
9072
6038
9071
6078
9071
6038
9072
6078
9072
6038
9072
6078
9072
6039
9071
6039
9072
6039
9072
6000
: 9073
6040
: 9073
6000
: 9074
6040
: 9074
6000
: 9075
6040
: 9075
6001
9073
6041
9073
6001
9074
6041
9074
6001
9075
6041
9075
6002
9073
6042
9073
6002
9074
6042
9074
6002
9075
6042
9075
6003
9073
6043
9073
6003
9074
6043
9074
6003
9075
6043
9075
6004
9073
6044
9073
6004
9074
6044
9074
6004
9075
6044
9075
6005
9073
6045
9073
6005
9074
6045
9074
6005
9075
6045
9075
6006
9073
6046
9073
6006
9074
6046
9074
6006
9075
6046
9075
6007
9073
6047
9073
6007
9074
6047
9074
6007
9075
6047
9075
6008
9073
6048
9073
6008
9074
6048
9074
6008
9075
6048
9075
6009
9073
6049
9073
6009
9074
6049
9074
6009
9075
6049
9075
6010
9073
6050
9073
6010
9074
6050
9074
6010
9075
6050
9075
6011
9073
6051
9073
6011
9074
6051
9074
6011
9075
6051
9075
6012
9073
6052
9073
6012
9074
6052
9074
6012
9075
6052
9075
6013
9073
6053
9073
6013
9074
6053
9074
6013
9075
6053
9075
6014
9073
6054
9073
6014
9074
6054
9074
6014
9075
6054
9075
6015
9073
6055
9073
6015
9074
6055
9074
6015
9075
6055
9075
6016
9073
6056
9073
6016
9074
6056
9074
6016
9075
6056
9075
6017
9073
6057
9073
6017
9074
6057
9074
6017
9075
6057
9075
6018
9073
6058
9073
6018
9074
6058
9074
6018
9075
6058
9075
6019
9073
6059
9073
6019
9074
6059
9074
6019
9075
6059
9075
6020
9073
6060
9073
6020
9074
6060
9074
6020
9075
6060
9075
6021
9073
6061
9073
6021
9074
6061
9074
6021
9075
6061
9075
6022
9073
6062
9073
6022
9074
6062
9074
6022
9075
6062
9075
6023
9073
6063
9073
6023
9074
6063
9074
6023
9075
6063
9075
6024
9073
6064
9073
6024
9074
6064
9074
6024
9075
6064
9075
6025
9073
6065
9073
6025
9074
6065
9074
6025
9075
6065
9075
6026
9073
6066
9073
6026
9074
6066
9074
6026
9075
6066
9075
6027
9073
6067
9073
6027
9074
6067
9074
6027
9075
6067
9075
6028
9073
6068
9073
6028
9074
6068
9074
6028
9075
6068
9075
6029
9073
6069
9073
6029
9074
6069
9074
6029
9075
6069
9075
6030
9073
6070
9073
6030
9074
6070
9074
6030
9075
6070
9075
6031
9073
6071
9073
6031
9074
6071
9074
6031
9075
6071
9075
6032
9073
6072
9073
6032
9074
6072
9074
6032
9075
6072
9075
6033
9073
6073
9073
6033
9074
6073
9074
6033
9075
6073
9075
6034
9073
6074
9073
6034
9074
6074
9074
6034
9075
6074
9075
6035
9073
6075
9073
6035
9074
6075
9074
6035
9075
6075
9075
6036
9073
6076
9073
6036
9074
6076
9074
6036
9075
6076
9075
6037
9073
6077
9073
6037
9074
6077
9074
6037
9075
6077
9075
6038
9073
6078
9073
6038
9074
6078
9074
6038
9075
6078
9075
6039
9073
6039
9074
6039
9075
6000
: 9076
6040
: 9076
6000
: 9077
6040
: 9077
6000
: 9078
6040
: 9078
6001
: 9076
6041
: 9076
6001
: 9077
6041
: 9077
6001
: 9078
6041
: 9078
6002
: 9076
6042
: 9076
6002
: 9077
6042
: 9077
6002
: 9078
6042
: 9078
6003
: 9076
6043
: 9076
6003
: 9077
6043
: 9077
6003
: 9078
6043
: 9078
6004
9076
6044
: 9076
6004
: 9077
6044
: 9077
6004
: 9078
6044
: 9078
6005
9076
6045
: 9076
6005
: 9077
6045
: 9077
6005
: 9078
6045
: 9078
6006
9076
6046
: 9076
6006
: 9077
6046
: 9077
6006
: 9078
6046
: 9078
6007
9076
6047
: 9076
6007
: 9077
6047
: 9077
6007
: 9078
6047
: 9078
6008
9076
6048
: 9076
6008
: 9077
6048
: 9077
6008
: 9078
6048
: 9078
6009
9076
6049
9076
6009
9077
6049
9077
6009
9078
6049
9078
6010
9076
6050
9076
6010
9077
6050
9077
6010
9078
6050
9078
6011
9076
6051
9076
6011
9077
6051
9077
6011
9078
6051
9078
6012
9076
6052
9076
6012
9077
6052
9077
6012
9078
6052
9078
6013
9076
6053
9076
6013
9077
6053
9077
6013
9078
6053
9078
6014
9076
6054
9076
6014
9077
6054
9077
6014
9078
6054
9078
6015
9076
6055
9076
6015
9077
6055
9077
6015
9078
6055
9078
6016
9076
6056
9076
6016
9077
6056
9077
6016
9078
6056
9078
6017
9076
6057
9076
6017
9077
6057
9077
6017
9078
6057
9078
6018
9076
6058
9076
6018
9077
6058
9077
6018
9078
6058
9078
6019
9076
6059
9076
6019
9077
6059
9077
6019
9078
6059
9078
6020
9076
6060
9076
6020
9077
6060
9077
6020
9078
6060
9078
6021
9076
6061
9076
6021
9077
6061
9077
6021
9078
6061
9078
6022
9076
6062
9076
6022
9077
6062
9077
6022
9078
6062
9078
6023
9076
6063
9076
6023
9077
6063
9077
6023
9078
6063
9078
6024
9076
6064
9076
6024
9077
6064
9077
6024
9078
6064
9078
6025
9076
6065
9076
6025
9077
6065
9077
6025
9078
6065
9078
6026
9076
6066
9076
6026
9077
6066
9077
6026
9078
6066
9078
6027
9076
6067
9076
6027
9077
6067
9077
6027
9078
6067
9078
6028
9076
6068
9076
6028
9077
6068
9077
6028
9078
6068
9078
6029
9076
6069
9076
6029
9077
6069
9077
6029
9078
6069
9078
6030
9076
6070
9076
6030
9077
6070
9077
6030
9078
6070
9078
6031
9076
6071
9076
6031
9077
6071
9077
6031
9078
6071
9078
6032
9076
6072
9076
6032
9077
6072
9077
6032
9078
6072
9078
6033
9076
6073
9076
6033
9077
6073
9077
6033
9078
6073
9078
6034
9076
6074
9076
6034
9077
6074
9077
6034
9078
6074
9078
6035
9076
6075
9076
6035
9077
6075
9077
6035
9078
6075
9078
6036
9076
6076
9076
6036
9077
6076
9077
6036
9078
6076
9078
6037
9076
6077
9076
6037
9077
6077
9077
6037
9078
6077
9078
6038
9076
6078
9076
6038
9077
6078
9077
6038
9078
6078
9078
6039
9076
6039
9077
6039
9078
6000
9079
6040
9079
6000
9080
6040
9080
6000
9081
6040
9081
6001
9079
6041
9079
6001
9080
6041
9080
6001
9081
6041
9081
6002
9079
6042
9079
6002
9080
6042
9080
6002
9081
6042
9081
6003
9079
6043
9079
6003
9080
6043
9080
6003
9081
6043
9081
6004
9079
6044
9079
6004
9080
6044
9080
6004
9081
6044
9081
6005
9079
6045
9079
6005
9080
6045
9080
6005
9081
6045
9081
6006
9079
6046
9079
6006
9080
6046
9080
6006
9081
6046
9081
6007
9079
6047
9079
6007
9080
6047
9080
6007
9081
6047
9081
6008
9079
6048
9079
6008
9080
6048
9080
6008
9081
6048
9081
6009
9079
6049
9079
6009
9080
6049
9080
6009
9081
6049
9081
6010
9079
6050
9079
6010
9080
6050
9080
6010
9081
6050
9081
6011
9079
6051
9079
6011
9080
6051
9080
6011
9081
6051
9081
6012
9079
6052
9079
6012
9080
6052
9080
6012
9081
6052
9081
6013
9079
6053
9079
6013
9080
6053
9080
6013
9081
6053
9081
6014
9079
6054
9079
6014
9080
6054
9080
6014
9081
6054
9081
6015
9079
6055
9079
6015
9080
6055
9080
6015
9081
6055
9081
6016
9079
6056
9079
6016
9080
6056
9080
6016
9081
6056
9081
6017
9079
6057
9079
6017
9080
6057
9080
6017
9081
6057
9081
6018
9079
6058
9079
6018
9080
6058
9080
6018
9081
6058
9081
6019
9079
6059
9079
6019
9080
6059
9080
6019
9081
6059
9081
6020
9079
6060
9079
6020
9080
6060
9080
6020
9081
6060
9081
6021
9079
6061
9079
6021
9080
6061
9080
6021
9081
6061
9081
6022
9079
6062
9079
6022
9080
6062
9080
6022
9081
6062
9081
6023
9079
6063
9079
6023
9080
6063
9080
6023
9081
6063
9081
6024
9079
6064
9079
6024
9080
6064
9080
6024
9081
6064
9081
6025
9079
6065
9079
6025
9080
6065
9080
6025
9081
6065
9081
6026
9079
6066
9079
6026
9080
6066
9080
6026
9081
6066
9081
6027
9079
6067
9079
6027
9080
6067
9080
6027
9081
6067
9081
6028
9079
6068
9079
6028
9080
6068
9080
6028
9081
6068
9081
6029
9079
6069
9079
6029
9080
6069
9080
6029
9081
6069
9081
6030
9079
6070
9079
6030
9080
6070
9080
6030
9081
6070
9081
6031
9079
6071
9079
6031
9080
6071
9080
6031
9081
6071
9081
6032
9079
6072
9079
6032
9080
6072
9080
6032
9081
6072
9081
6033
9079
6073
9079
6033
9080
6073
9080
6033
9081
6073
9081
6034
9079
6074
9079
6034
9080
6074
9080
6034
9081
6074
9081
6035
9079
6075
9079
6035
9080
6075
9080
6035
9081
6075
9081
6036
9079
6076
9079
6036
9080
6076
9080
6036
9081
6076
9081
6037
9079
6077
9079
6037
9080
6077
9080
6037
9081
6077
9081
6038
9079
6078
9079
6038
9080
6078
9080
6038
9081
6078
9081
6039
9079
6039
9080
6039
9081
6000
9082
6040
9082
6000
9083
6040
9083
6000
9084
6040
9084
6001
9082
6041
9082
6001
9083
6041
9083
6001
9084
6041
9084
6002
9082
6042
9082
6002
9083
6042
9083
6002
9084
6042
9084
6003
9082
6043
9082
6003
9083
6043
9083
6003
9084
6043
9084
6004
9082
6044
9082
6004
9083
6044
9083
6004
9084
6044
9084
6005
9082
6045
9082
6005
9083
6045
9083
6005
9084
6045
9084
6006
9082
6046
9082
6006
9083
6046
9083
6006
9084
6046
9084
6007
9082
6047
9082
6007
9083
6047
9083
6007
9084
6047
9084
6008
9082
6048
9082
6008
9083
6048
9083
6008
9084
6048
9084
6009
9082
6049
9082
6009
9083
6049
9083
6009
9084
6049
9084
6010
9082
6050
9082
6010
9083
6050
9083
6010
9084
6050
9084
6011
9082
6051
9082
6011
9083
6051
9083
6011
9084
6051
9084
6012
9082
6052
9082
6012
9083
6052
9083
6012
9084
6052
9084
6013
9082
6053
9082
6013
9083
6053
9083
6013
9084
6053
9084
6014
9082
6054
9082
6014
9083
6054
9083
6014
9084
6054
9084
6015
9082
6055
9082
6015
9083
6055
9083
6015
9084
6055
9084
6016
9082
6056
9082
6016
9083
6056
9083
6016
9084
6056
9084
6017
9082
6057
9082
6017
9083
6057
9083
6017
9084
6057
9084
6018
9082
6058
9082
6018
9083
6058
9083
6018
9084
6058
9084
6019
9082
6059
9082
6019
9083
6059
9083
6019
9084
6059
9084
6020
9082
6060
9082
6020
9083
6060
9083
6020
9084
6060
9084
6021
9082
6061
9082
6021
9083
6061
9083
6021
9084
6061
9084
6022
9082
6062
9082
6022
9083
6062
9083
6022
9084
6062
9084
6023
9082
6063
9082
6023
9083
6063
9083
6023
9084
6063
9084
6024
9082
6064
9082
6024
9083
6064
9083
6024
9084
6064
9084
6025
9082
6065
9082
6025
9083
6065
9083
6025
9084
6065
9084
6026
9082
6066
9082
6026
9083
6066
9083
6026
9084
6066
9084
6027
9082
6067
9082
6027
9083
6067
9083
6027
9084
6067
9084
6028
9082
6068
9082
6028
9083
6068
9083
6028
9084
6068
9084
6029
9082
6069
9082
6029
9083
6069
9083
6029
9084
6069
9084
6030
9082
6070
9082
6030
9083
6070
9083
6030
9084
6070
9084
6031
9082
6071
9082
6031
9083
6071
9083
6031
9084
6071
9084
6032
9082
6072
9082
6032
9083
6072
9083
6032
9084
6072
9084
6033
9082
6073
9082
6033
9083
6073
9083
6033
9084
6073
9084
6034
9082
6074
9082
6034
9083
6074
9083
6034
9084
6074
9084
6035
9082
6075
9082
6035
9083
6075
9083
6035
9084
6075
9084
6036
9082
6076
9082
6036
9083
6076
9083
6036
9084
6076
9084
6037
9082
6077
9082
6037
9083
6077
9083
6037
9084
6077
9084
6038
9082
6078
9082
6038
9083
6078
9083
6038
9084
6078
9084
6039
9082
6039
9083
6039
9084
6000
9085
6040
9085
6000
9086
6040
9086
6000
9088
6040
9088
6001
9085
6041
9085
6001
9086
6041
9086
6001
9088
6041
9088
6002
9085
6042
9085
6002
9086
6042
9086
6002
9088
6042
9088
6003
9085
6043
9085
6003
9086
6043
9086
6003
9088
6043
9088
6004
9085
6044
9085
6004
9086
6044
9086
6004
9088
6044
9088
6005
9085
6045
9085
6005
9086
6045
9086
6005
9088
6045
9088
6006
9085
6046
9085
6006
9086
6046
9086
6006
9088
6046
9088
6007
9085
6047
9085
6007
9086
6047
9086
6007
9088
6047
9088
6008
9085
6048
9085
6008
9086
6048
9086
6008
9088
6048
9088
6009
9085
6049
9085
6009
9086
6049
9086
6009
9088
6049
9088
6010
9085
6050
9085
6010
9086
6050
9086
6010
9088
6050
9088
6011
9085
6051
9085
6011
9086
6051
9086
6011
9088
6051
9088
6012
9085
6052
9085
6012
9086
6052
9086
6012
9088
6052
9088
6013
9085
6053
9085
6013
9086
6053
9086
6013
9088
6053
9088
6014
9085
6054
9085
6014
9086
6054
9086
6014
9088
6054
9088
6015
9085
6055
9085
6015
9086
6055
9086
6015
9088
6055
9088
6016
9085
6056
9085
6016
9086
6056
9086
6016
9088
6056
9088
6017
9085
6057
9085
6017
9086
6057
9086
6017
9088
6057
9088
6018
9085
6058
9085
6018
9086
6058
9086
6018
9088
6058
9088
6019
9085
6059
9085
6019
9086
6059
9086
6019
9088
6059
9088
6020
9085
6060
9085
6020
9086
6060
9086
6020
9088
6060
9088
6021
9085
6061
9085
6021
9086
6061
9086
6021
9088
6061
9088
6022
9085
6062
9085
6022
9086
6062
9086
6022
9088
6062
9088
6023
9085
6063
9085
6023
9086
6063
9086
6023
9088
6063
9088
6024
9085
6064
9085
6024
9086
6064
9086
6024
9088
6064
9088
6025
9085
6065
9085
6025
9086
6065
9086
6025
9088
6065
9088
6026
9085
6066
9085
6026
9086
6066
9086
6026
9088
6066
9088
6027
9085
6067
9085
6027
9086
6067
9086
6027
9088
6067
9088
6028
9085
6068
9085
6028
9086
6068
9086
6028
9088
6068
9088
6029
9085
6069
9085
6029
9086
6069
9086
6029
9088
6069
9088
6030
9085
6070
9085
6030
9086
6070
9086
6030
9088
6070
9088
6031
9085
6071
9085
6031
9086
6071
9086
6031
9088
6071
9088
6032
9085
6072
9085
6032
9086
6072
9086
6032
9088
6072
9088
6033
9085
6073
9085
6033
9086
6073
9086
6033
9088
6073
9088
6034
9085
6074
9085
6034
9086
6074
9086
6034
9088
6074
9088
6035
9085
6075
9085
6035
9086
6075
9086
6035
9088
6075
9088
6036
9085
6076
9085
6036
9086
6076
9086
6036
9088
6076
9088
6037
9085
6077
9085
6037
9086
6077
9086
6037
9088
6077
9088
6038
9085
6078
9085
6038
9086
6078
9086
6038
9088
6078
9088
6039
9085
6039
9086
6039
9088
6000
9089
6040
9089
6000
9094
6040
9094
6000
9095
6040
9095
6001
9089
6041
9089
6001
9094
6041
9094
6001
9095
6041
9095
6002
9089
6042
9089
6002
9094
6042
9094
6002
9095
6042
9095
6003
9089
6043
9089
6003
9094
6043
9094
6003
9095
6043
9095
6004
9089
6044
9089
6004
9094
6044
9094
6004
9095
6044
9095
6005
9089
6045
9089
6005
9094
6045
9094
6005
9095
6045
9095
6006
9089
6046
9089
6006
9094
6046
9094
6006
9095
6046
9095
6007
9089
6047
9089
6007
9094
6047
9094
6007
9095
6047
9095
6008
9089
6048
9089
6008
9094
6048
9094
6008
9095
6048
9095
6009
9089
6049
9089
6009
9094
6049
9094
6009
9095
6049
9095
6010
9089
6050
9089
6010
9094
6050
9094
6010
9095
6050
9095
6011
9089
6051
9089
6011
9094
6051
9094
6011
9095
6051
9095
6012
9089
6052
9089
6012
9094
6052
9094
6012
9095
6052
9095
6013
9089
6053
9089
6013
9094
6053
9094
6013
9095
6053
9095
6014
9089
6054
9089
6014
9094
6054
9094
6014
9095
6054
9095
6015
9089
6055
9089
6015
9094
6055
9094
6015
9095
6055
9095
6016
9089
6056
9089
6016
9094
6056
9094
6016
9095
6056
9095
6017
9089
6057
9089
6017
9094
6057
9094
6017
9095
6057
9095
6018
9089
6058
9089
6018
9094
6058
9094
6018
9095
6058
9095
6019
9089
6059
9089
6019
9094
6059
9094
6019
9095
6059
9095
6020
9089
6060
9089
6020
9094
6060
9094
6020
9095
6060
9095
6021
9089
6061
9089
6021
9094
6061
9094
6021
9095
6061
9095
6022
9089
6062
9089
6022
9094
6062
9094
6022
9095
6062
9095
6023
9089
6063
9089
6023
9094
6063
9094
6023
9095
6063
9095
6024
9089
6064
9089
6024
9094
6064
9094
6024
9095
6064
9095
6025
9089
6065
9089
6025
9094
6065
9094
6025
9095
6065
9095
6026
9089
6066
9089
6026
9094
6066
9094
6026
9095
6066
9095
6027
9089
6067
9089
6027
9094
6067
9094
6027
9095
6067
9095
6028
9089
6068
9089
6028
9094
6068
9094
6028
9095
6068
9095
6029
9089
6069
9089
6029
9094
6069
9094
6029
9095
6069
9095
6030
9089
6070
9089
6030
9094
6070
9094
6030
9095
6070
9095
6031
9089
6071
9089
6031
9094
6071
9094
6031
9095
6071
9095
6032
9089
6072
9089
6032
9094
6072
9094
6032
9095
6072
9095
6033
9089
6073
9089
6033
9094
6073
9094
6033
9095
6073
9095
6034
9089
6074
9089
6034
9094
6074
9094
6034
9095
6074
9095
6035
9089
6075
9089
6035
9094
6075
9094
6035
9095
6075
9095
6036
9089
6076
9089
6036
9094
6076
9094
6036
9095
6076
9095
6037
9089
6077
9089
6037
9094
6077
9094
6037
9095
6077
9095
6038
9089
6078
9089
6038
9094
6078
9094
6038
9095
6078
9095
6039
9089
6039
9094
6039
9095
6000
: 9096
6040
: 9096
6000
: 9097
6040
: 9097
6000
: 9098
6040
: 9098
6001
• 9096
6041
• 9096
6001
• 9097
6041
• 9097
6001
• 9098
6041
• 9098
6002
9096
6042
9096
6002
9097
6042
9097
6002
9098
6042
9098
6003
9096
6043
9096
6003
9097
6043
9097
6003
9098
6043
9098
6004
9096
6044
9096
6004
9097
6044
9097
6004
9098
6044
9098
6005
9096
6045
9096
6005
9097
6045
9097
6005
9098
6045
9098
6006
9096
6046
9096
6006
9097
6046
9097
6006
9098
6046
9098
6007
9096
6047
9096
6007
9097
6047
9097
6007
9098
6047
9098
6008
9096
6048
9096
6008
9097
6048
9097
6008
9098
6048
9098
6009
9096
6049
9096
6009
9097
6049
9097
6009
9098
6049
9098
6010
9096
6050
9096
6010
9097
6050
9097
6010
9098
6050
9098
6011
9096
6051
9096
6011
9097
6051
9097
6011
9098
6051
9098
6012
9096
6052
9096
6012
9097
6052
9097
6012
9098
6052
9098
6013
9096
6053
9096
6013
9097
6053
9097
6013
9098
6053
9098
6014
9096
6054
9096
6014
9097
6054
9097
6014
9098
6054
9098
6015
9096
6055
9096
6015
9097
6055
9097
6015
9098
6055
9098
6016
9096
6056
9096
6016
9097
6056
9097
6016
9098
6056
9098
6017
9096
6057
9096
6017
9097
6057
9097
6017
9098
6057
9098
6018
9096
6058
9096
6018
9097
6058
9097
6018
9098
6058
9098
6019
9096
6059
9096
6019
9097
6059
9097
6019
9098
6059
9098
6020
9096
6060
9096
6020
9097
6060
9097
6020
9098
6060
9098
6021
9096
6061
9096
6021
9097
6061
9097
6021
9098
6061
9098
6022
9096
6062
9096
6022
9097
6062
9097
6022
9098
6062
9098
6023
9096
6063
9096
6023
9097
6063
9097
6023
9098
6063
9098
6024
9096
6064
9096
6024
9097
6064
9097
6024
9098
6064
9098
6025
9096
6065
9096
6025
9097
6065
9097
6025
9098
6065
9098
6026
9096
6066
9096
6026
9097
6066
9097
6026
9098
6066
9098
6027
9096
6067
9096
6027
9097
6067
9097
6027
9098
6067
9098
6028
9096
6068
9096
6028
9097
6068
9097
6028
9098
6068
9098
6029
9096
6069
9096
6029
9097
6069
9097
6029
9098
6069
9098
6030
9096
6070
9096
6030
9097
6070
9097
6030
9098
6070
9098
6031
9096
6071
9096
6031
9097
6071
9097
6031
9098
6071
9098
6032
9096
6072
9096
6032
9097
6072
9097
6032
9098
6072
9098
6033
9096
6073
9096
6033
9097
6073
9097
6033
9098
6073
9098
6034
9096
6074
9096
6034
9097
6074
9097
6034
9098
6074
9098
6035
9096
6075
9096
6035
9097
6075
9097
6035
9098
6075
9098
6036
9096
6076
9096
6036
9097
6076
9097
6036
9098
6076
9098
6037
9096
6077
9096
6037
9097
6077
9097
6037
9098
6077
9098
6038
9096
6078
9096
6038
9097
6078
9097
6038
9098
6078
9098
6039
9096
6039
9097
6039
9098
6000
9099
6040
9099
6000
9100
6040
9100
6000
9101
6040
9101
6001
9099
6041
9099
6001
9100
6041
9100
6001
9101
6041
9101
6002
9099
6042
9099
6002
9100
6042
9100
6002
9101
6042
9101
6003
9099
6043
9099
6003
9100
6043
9100
6003
9101
6043
9101
6004
9099
6044
9099
6004
9100
6044
9100
6004
9101
6044
9101
6005
9099
6045
9099
6005
9100
6045
9100
6005
9101
6045
9101
6006
9099
6046
9099
6006
9100
6046
9100
6006
9101
6046
9101
6007
9099
6047
9099
6007
9100
6047
9100
6007
9101
6047
9101
6008
9099
6048
9099
6008
9100
6048
9100
6008
9101
6048
9101
6009
9099
6049
9099
6009
9100
6049
9100
6009
9101
6049
9101
6010
9099
6050
9099
6010
9100
6050
9100
6010
9101
6050
9101
6011
9099
6051
9099
6011
9100
6051
9100
6011
9101
6051
9101
6012
9099
6052
9099
6012
9100
6052
9100
6012
9101
6052
9101
6013
9099
6053
9099
6013
9100
6053
9100
6013
9101
6053
9101
6014
9099
6054
9099
6014
9100
6054
9100
6014
9101
6054
9101
6015
9099
6055
9099
6015
9100
6055
9100
6015
9101
6055
9101
6016
9099
6056
9099
6016
9100
6056
9100
6016
9101
6056
9101
6017
9099
6057
9099
6017
9100
6057
9100
6017
9101
6057
9101
6018
9099
6058
9099
6018
9100
6058
9100
6018
9101
6058
9101
6019
9099
6059
9099
6019
9100
6059
9100
6019
9101
6059
9101
6020
9099
6060
9099
6020
9100
6060
9100
6020
9101
6060
9101
6021
9099
6061
9099
6021
9100
6061
9100
6021
9101
6061
9101
6022
9099
6062
9099
6022
9100
6062
9100
6022
9101
6062
9101
6023
9099
6063
9099
6023
9100
6063
9100
6023
9101
6063
9101
6024
9099
6064
9099
6024
9100
6064
9100
6024
9101
6064
9101
6025
9099
6065
9099
6025
9100
6065
9100
6025
9101
6065
9101
6026
9099
6066
9099
6026
9100
6066
9100
6026
9101
6066
9101
6027
9099
6067
9099
6027
9100
6067
9100
6027
9101
6067
9101
6028
9099
6068
9099
6028
9100
6068
9100
6028
9101
6068
9101
6029
9099
6069
9099
6029
9100
6069
9100
6029
9101
6069
9101
6030
9099
6070
9099
6030
9100
6070
9100
6030
9101
6070
9101
6031
9099
6071
9099
6031
9100
6071
9100
6031
9101
6071
9101
6032
9099
6072
9099
6032
9100
6072
9100
6032
9101
6072
9101
6033
9099
6073
9099
6033
9100
6073
9100
6033
9101
6073
9101
6034
9099
6074
9099
6034
9100
6074
9100
6034
9101
6074
9101
6035
9099
6075
9099
6035
9100
6075
9100
6035
9101
6075
9101
6036
9099
6076
9099
6036
9100
6076
9100
6036
9101
6076
9101
6037
9099
6077
9099
6037
9100
6077
9100
6037
9101
6077
9101
6038
9099
6078
9099
6038
9100
6078
9100
6038
9101
6078
9101
6039
9099
6039
9100
6039
9101
6000
9102
6040
9102
6000
9103
6040
9103
6000
9104
6040
9104
6001
9102
6041
9102
6001
9103
6041
9103
6001
9104
6041
9104
6002
9102
6042
9102
6002
9103
6042
9103
6002
9104
6042
9104
6003
9102
6043
9102
6003
9103
6043
9103
6003
9104
6043
9104
6004
9102
6044
9102
6004
9103
6044
9103
6004
9104
6044
9104
6005
9102
6045
9102
6005
9103
6045
9103
6005
9104
6045
9104
6006
9102
6046
9102
6006
9103
6046
9103
6006
9104
6046
9104
6007
9102
6047
9102
6007
9103
6047
9103
6007
9104
6047
9104
6008
9102
6048
9102
6008
9103
6048
9103
6008
9104
6048
9104
6009
9102
6049
9102
6009
9103
6049
9103
6009
9104
6049
9104
6010
9102
6050
9102
6010
9103
6050
9103
6010
9104
6050
9104
6011
9102
6051
9102
6011
9103
6051
9103
6011
9104
6051
9104
6012
9102
6052
9102
6012
9103
6052
9103
6012
9104
6052
9104
6013
9102
6053
9102
6013
9103
6053
9103
6013
9104
6053
9104
6014
9102
6054
9102
6014
9103
6054
9103
6014
9104
6054
9104
6015
9102
6055
9102
6015
9103
6055
9103
6015
9104
6055
9104
6016
9102
6056
9102
6016
9103
6056
9103
6016
9104
6056
9104
6017
9102
6057
9102
6017
9103
6057
9103
6017
9104
6057
9104
6018
9102
6058
9102
6018
9103
6058
9103
6018
9104
6058
9104
6019
9102
6059
9102
6019
9103
6059
9103
6019
9104
6059
9104
6020
9102
6060
9102
6020
9103
6060
9103
6020
9104
6060
9104
6021
9102
6061
9102
6021
9103
6061
9103
6021
9104
6061
9104
6022
9102
6062
9102
6022
9103
6062
9103
6022
9104
6062
9104
6023
9102
6063
9102
6023
9103
6063
9103
6023
9104
6063
9104
6024
9102
6064
9102
6024
9103
6064
9103
6024
9104
6064
9104
6025
9102
6065
9102
6025
9103
6065
9103
6025
9104
6065
9104
6026
9102
6066
9102
6026
9103
6066
9103
6026
9104
6066
9104
6027
9102
6067
9102
6027
9103
6067
9103
6027
9104
6067
9104
6028
9102
6068
9102
6028
9103
6068
9103
6028
9104
6068
9104
6029
9102
6069
9102
6029
9103
6069
9103
6029
9104
6069
9104
6030
9102
6070
9102
6030
9103
6070
9103
6030
9104
6070
9104
6031
9102
6071
9102
6031
9103
6071
9103
6031
9104
6071
9104
6032
9102
6072
9102
6032
9103
6072
9103
6032
9104
6072
9104
6033
9102
6073
9102
6033
9103
6073
9103
6033
9104
6073
9104
6034
9102
6074
9102
6034
9103
6074
9103
6034
9104
6074
9104
6035
9102
6075
9102
6035
9103
6075
9103
6035
9104
6075
9104
6036
9102
6076
9102
6036
9103
6076
9103
6036
9104
6076
9104
6037
9102
6077
9102
6037
9103
6077
9103
6037
9104
6077
9104
6038
9102
6078
9102
6038
9103
6078
9103
6038
9104
6078
9104
6039
9102
6039
9103
6039
9104
6000
9105
6040
9105
6000
9106
6040
9106
6000
9107
6040
9107
6001
9105
6041
9105
6001
9106
6041
9106
6001
9107
6041
9107
6002
9105
6042
9105
6002
9106
6042
9106
6002
9107
6042
9107
6003
9105
6043
9105
6003
9106
6043
9106
6003
9107
6043
9107
6004
9105
6044
9105
6004
9106
6044
9106
6004
9107
6044
9107
6005
9105
6045
9105
6005
9106
6045
9106
6005
9107
6045
9107
6006
9105
6046
9105
6006
9106
6046
9106
6006
9107
6046
9107
6007
9105
6047
9105
6007
9106
6047
9106
6007
9107
6047
9107
6008
9105
6048
9105
6008
9106
6048
9106
6008
9107
6048
9107
6009
9105
6049
9105
6009
9106
6049
9106
6009
9107
6049
9107
6010
9105
6050
9105
6010
9106
6050
9106
6010
9107
6050
9107
6011
9105
6051
9105
6011
9106
6051
9106
6011
9107
6051
9107
6012
9105
6052
9105
6012
9106
6052
9106
6012
9107
6052
9107
6013
9105
6053
9105
6013
9106
6053
9106
6013
9107
6053
9107
6014
9105
6054
9105
6014
9106
6054
9106
6014
9107
6054
9107
6015
9105
6055
9105
6015
9106
6055
9106
6015
9107
6055
9107
6016
9105
6056
9105
6016
9106
6056
9106
6016
9107
6056
9107
6017
9105
6057
9105
6017
9106
6057
9106
6017
9107
6057
9107
6018
9105
6058
9105
6018
9106
6058
9106
6018
9107
6058
9107
6019
9105
6059
9105
6019
9106
6059
9106
6019
9107
6059
9107
6020
9105
6060
9105
6020
9106
6060
9106
6020
9107
6060
9107
6021
9105
6061
9105
6021
9106
6061
9106
6021
9107
6061
9107
6022
9105
6062
9105
6022
9106
6062
9106
6022
9107
6062
9107
6023
9105
6063
9105
6023
9106
6063
9106
6023
9107
6063
9107
6024
9105
6064
9105
6024
9106
6064
9106
6024
9107
6064
9107
6025
9105
6065
9105
6025
9106
6065
9106
6025
9107
6065
9107
6026
9105
6066
9105
6026
9106
6066
9106
6026
9107
6066
9107
6027
9105
6067
9105
6027
9106
6067
9106
6027
9107
6067
9107
6028
9105
6068
9105
6028
9106
6068
9106
6028
9107
6068
9107
6029
9105
6069
9105
6029
9106
6069
9106
6029
9107
6069
9107
6030
9105
6070
9105
6030
9106
6070
9106
6030
9107
6070
9107
6031
9105
6071
9105
6031
9106
6071
9106
6031
9107
6071
9107
6032
9105
6072
9105
6032
9106
6072
9106
6032
9107
6072
9107
6033
9105
6073
9105
6033
9106
6073
9106
6033
9107
6073
9107
6034
9105
6074
9105
6034
9106
6074
9106
6034
9107
6074
9107
6035
9105
6075
9105
6035
9106
6075
9106
6035
9107
6075
9107
6036
9105
6076
9105
6036
9106
6076
9106
6036
9107
6076
9107
6037
9105
6077
9105
6037
9106
6077
9106
6037
9107
6077
9107
6038
9105
6078
9105
6038
9106
6078
9106
6038
9107
6078
9107
6039
9105
6039
9106
6039
9107
6000
9108
6040
9108
6000
9109
6040
9109
6000
9110
6040
9110
6001
9108
6041
9108
6001
9109
6041
9109
6001
9110
6041
9110
6002
9108
6042
9108
6002
9109
6042
9109
6002
9110
6042
9110
6003
9108
6043
9108
6003
9109
6043
9109
6003
9110
6043
9110
6004
9108
6044
9108
6004
9109
6044
9109
6004
9110
6044
9110
6005
9108
6045
9108
6005
9109
6045
9109
6005
9110
6045
9110
6006
9108
6046
9108
6006
9109
6046
9109
6006
9110
6046
9110
6007
9108
6047
9108
6007
9109
6047
9109
6007
9110
6047
9110
6008
9108
6048
9108
6008
9109
6048
9109
6008
9110
6048
9110
6009
9108
6049
9108
6009
9109
6049
9109
6009
9110
6049
9110
6010
9108
6050
9108
6010
9109
6050
9109
6010
9110
6050
9110
6011
9108
6051
9108
6011
9109
6051
9109
6011
9110
6051
9110
6012
9108
6052
9108
6012
9109
6052
9109
6012
9110
6052
9110
6013
9108
6053
9108
6013
9109
6053
9109
6013
9110
6053
9110
6014
9108
6054
9108
6014
9109
6054
9109
6014
9110
6054
9110
6015
9108
6055
9108
6015
9109
6055
9109
6015
9110
6055
9110
6016
9108
6056
9108
6016
9109
6056
9109
6016
9110
6056
9110
6017
9108
6057
9108
6017
9109
6057
9109
6017
9110
6057
9110
6018
9108
6058
9108
6018
9109
6058
9109
6018
9110
6058
9110
6019
9108
6059
9108
6019
9109
6059
9109
6019
9110
6059
9110
6020
9108
6060
9108
6020
9109
6060
9109
6020
9110
6060
9110
6021
9108
6061
9108
6021
9109
6061
9109
6021
9110
6061
9110
6022
9108
6062
9108
6022
9109
6062
9109
6022
9110
6062
9110
6023
9108
6063
9108
6023
9109
6063
9109
6023
9110
6063
9110
6024
9108
6064
9108
6024
9109
6064
9109
6024
9110
6064
9110
6025
9108
6065
9108
6025
9109
6065
9109
6025
9110
6065
9110
6026
9108
6066
9108
6026
9109
6066
9109
6026
9110
6066
9110
6027
9108
6067
9108
6027
9109
6067
9109
6027
9110
6067
9110
6028
9108
6068
9108
6028
9109
6068
9109
6028
9110
6068
9110
6029
9108
6069
9108
6029
9109
6069
9109
6029
9110
6069
9110
6030
9108
6070
9108
6030
9109
6070
9109
6030
9110
6070
9110
6031
9108
6071
9108
6031
9109
6071
9109
6031
9110
6071
9110
6032
9108
6072
9108
6032
9109
6072
9109
6032
9110
6072
9110
6033
9108
6073
9108
6033
9109
6073
9109
6033
9110
6073
9110
6034
9108
6074
9108
6034
9109
6074
9109
6034
9110
6074
9110
6035
9108
6075
9108
6035
9109
6075
9109
6035
9110
6075
9110
6036
9108
6076
9108
6036
9109
6076
9109
6036
9110
6076
9110
6037
9108
6077
9108
6037
9109
6077
9109
6037
9110
6077
9110
6038
9108
6078
9108
6038
9109
6078
9109
6038
9110
6078
9110
6039
9108
6039
9109
6039
9110
6000
9111
6040
9111
6000
9129
6040
9129
6000
9130
6040
9130
6001
9111
6041
9111
6001
9129
6041
9129
6001
9130
6041
9130
6002
9111
6042
9111
6002
9129
6042
9129
6002
9130
6042
9130
6003
9111
6043
9111
6003
9129
6043
9129
6003
9130
6043
9130
6004
9111
6044
9111
6004
9129
6044
9129
6004
9130
6044
9130
6005
9111
6045
9111
6005
9129
6045
9129
6005
9130
6045
9130
6006
9111
6046
9111
6006
9129
6046
9129
6006
9130
6046
9130
6007
9111
6047
9111
6007
9129
6047
9129
6007
9130
6047
9130
6008
9111
6048
9111
6008
9129
6048
9129
6008
9130
6048
9130
6009
9111
6049
9111
6009
9129
6049
9129
6009
9130
6049
9130
6010
9111
6050
9111
6010
9129
6050
9129
6010
9130
6050
9130
6011
9111
6051
9111
6011
9129
6051
9129
6011
9130
6051
9130
6012
9111
6052
9111
6012
9129
6052
9129
6012
9130
6052
9130
6013
9111
6053
9111
6013
9129
6053
9129
6013
9130
6053
9130
6014
9111
6054
9111
6014
9129
6054
9129
6014
9130
6054
9130
6015
9111
6055
9111
6015
9129
6055
9129
6015
9130
6055
9130
6016
9111
6056
9111
6016
9129
6056
9129
6016
9130
6056
9130
6017
9111
6057
9111
6017
9129
6057
9129
6017
9130
6057
9130
6018
9111
6058
9111
6018
9129
6058
9129
6018
9130
6058
9130
6019
9111
6059
9111
6019
9129
6059
9129
6019
9130
6059
9130
6020
9111
6060
9111
6020
9129
6060
9129
6020
9130
6060
9130
6021
9111
6061
9111
6021
9129
6061
9129
6021
9130
6061
9130
6022
9111
6062
9111
6022
9129
6062
9129
6022
9130
6062
9130
6023
9111
6063
9111
6023
9129
6063
9129
6023
9130
6063
9130
6024
9111
6064
9111
6024
9129
6064
9129
6024
9130
6064
9130
6025
9111
6065
9111
6025
9129
6065
9129
6025
9130
6065
9130
6026
9111
6066
9111
6026
9129
6066
9129
6026
9130
6066
9130
6027
9111
6067
9111
6027
9129
6067
9129
6027
9130
6067
9130
6028
9111
6068
9111
6028
9129
6068
9129
6028
9130
6068
9130
6029
9111
6069
9111
6029
9129
6069
9129
6029
9130
6069
9130
6030
9111
6070
9111
6030
9129
6070
9129
6030
9130
6070
9130
6031
9111
6071
9111
6031
9129
6071
9129
6031
9130
6071
9130
6032
9111
6072
9111
6032
9129
6072
9129
6032
9130
6072
9130
6033
9111
6073
9111
6033
9129
6073
9129
6033
9130
6073
9130
6034
9111
6074
9111
6034
9129
6074
9129
6034
9130
6074
9130
6035
9111
6075
9111
6035
9129
6075
9129
6035
9130
6075
9130
6036
9111
6076
9111
6036
9129
6076
9129
6036
9130
6076
9130
6037
9111
6077
9111
6037
9129
6077
9129
6037
9130
6077
9130
6038
9111
6078
9111
6038
9129
6078
9129
6038
9130
6078
9130
6039
9111
6039
9129
6039
9130
6000
9131
6040
9131
6000
9132
6040
9132
6000
9133
6040
9133
6001
9131
6041
9131
6001
9132
6041
9132
6001
9133
6041
9133
6002
9131
6042
9131
6002
9132
6042
9132
6002
9133
6042
9133
6003
9131
6043
9131
6003
9132
6043
9132
6003
9133
6043
9133
6004
9131
6044
9131
6004
9132
6044
9132
6004
9133
6044
9133
6005
9131
6045
9131
6005
9132
6045
9132
6005
9133
6045
9133
6006
9131
6046
9131
6006
9132
6046
9132
6006
9133
6046
9133
6007
9131
6047
9131
6007
9132
6047
9132
6007
9133
6047
9133
6008
9131
6048
9131
6008
9132
6048
9132
6008
9133
6048
9133
6009
9131
6049
9131
6009
9132
6049
9132
6009
9133
6049
9133
6010
9131
6050
9131
6010
9132
6050
9132
6010
9133
6050
9133
6011
9131
6051
9131
6011
9132
6051
9132
6011
9133
6051
9133
6012
9131
6052
9131
6012
9132
6052
9132
6012
9133
6052
9133
6013
9131
6053
9131
6013
9132
6053
9132
6013
9133
6053
9133
6014
9131
6054
9131
6014
9132
6054
9132
6014
9133
6054
9133
6015
9131
6055
9131
6015
9132
6055
9132
6015
9133
6055
9133
6016
9131
6056
9131
6016
9132
6056
9132
6016
9133
6056
9133
6017
9131
6057
9131
6017
9132
6057
9132
6017
9133
6057
9133
6018
9131
6058
9131
6018
9132
6058
9132
6018
9133
6058
9133
6019
9131
6059
9131
6019
9132
6059
9132
6019
9133
6059
9133
6020
9131
6060
9131
6020
9132
6060
9132
6020
9133
6060
9133
6021
9131
6061
9131
6021
9132
6061
9132
6021
9133
6061
9133
6022
9131
6062
9131
6022
9132
6062
9132
6022
9133
6062
9133
6023
9131
6063
9131
6023
9132
6063
9132
6023
9133
6063
9133
6024
9131
6064
9131
6024
9132
6064
9132
6024
9133
6064
9133
6025
9131
6065
9131
6025
9132
6065
9132
6025
9133
6065
9133
6026
9131
6066
9131
6026
9132
6066
9132
6026
9133
6066
9133
6027
9131
6067
9131
6027
9132
6067
9132
6027
9133
6067
9133
6028
9131
6068
9131
6028
9132
6068
9132
6028
9133
6068
9133
6029
9131
6069
9131
6029
9132
6069
9132
6029
9133
6069
9133
6030
9131
6070
9131
6030
9132
6070
9132
6030
9133
6070
9133
6031
9131
6071
9131
6031
9132
6071
9132
6031
9133
6071
9133
6032
9131
6072
9131
6032
9132
6072
9132
6032
9133
6072
9133
6033
9131
6073
9131
6033
9132
6073
9132
6033
9133
6073
9133
6034
9131
6074
9131
6034
9132
6074
9132
6034
9133
6074
9133
6035
9131
6075
9131
6035
9132
6075
9132
6035
9133
6075
9133
6036
9131
6076
9131
6036
9132
6076
9132
6036
9133
6076
9133
6037
9131
6077
9131
6037
9132
6077
9132
6037
9133
6077
9133
6038
9131
6078
9131
6038
9132
6078
9132
6038
9133
6078
9133
6039
9131
6039
9132
6039
9133
6000
9134
6040
9134
6000
9135
6040
9135
6000
9136
6040
9136
6001
9134
6041
9134
6001
9135
6041
9135
6001
9136
6041
9136
6002
9134
6042
9134
6002
9135
6042
9135
6002
9136
6042
9136
6003
9134
6043
9134
6003
9135
6043
9135
6003
9136
6043
9136
6004
9134
6044
9134
6004
9135
6044
9135
6004
9136
6044
9136
6005
9134
6045
9134
6005
9135
6045
9135
6005
9136
6045
9136
6006
9134
6046
9134
6006
9135
6046
9135
6006
9136
6046
9136
6007
9134
6047
9134
6007
9135
6047
9135
6007
9136
6047
9136
6008
9134
6048
9134
6008
9135
6048
9135
6008
9136
6048
9136
6009
9134
6049
9134
6009
9135
6049
9135
6009
9136
6049
9136
6010
9134
6050
9134
6010
9135
6050
9135
6010
9136
6050
9136
6011
9134
6051
9134
6011
9135
6051
9135
6011
9136
6051
9136
6012
9134
6052
9134
6012
9135
6052
9135
6012
9136
6052
9136
6013
9134
6053
9134
6013
9135
6053
9135
6013
9136
6053
9136
6014
9134
6054
9134
6014
9135
6054
9135
6014
9136
6054
9136
6015
9134
6055
9134
6015
9135
6055
9135
6015
9136
6055
9136
6016
9134
6056
9134
6016
9135
6056
9135
6016
9136
6056
9136
6017
9134
6057
9134
6017
9135
6057
9135
6017
9136
6057
9136
6018
9134
6058
9134
6018
9135
6058
9135
6018
9136
6058
9136
6019
9134
6059
9134
6019
9135
6059
9135
6019
9136
6059
9136
6020
9134
6060
9134
6020
9135
6060
9135
6020
9136
6060
9136
6021
9134
6061
9134
6021
9135
6061
9135
6021
9136
6061
9136
6022
9134
6062
9134
6022
9135
6062
9135
6022
9136
6062
9136
6023
9134
6063
9134
6023
9135
6063
9135
6023
9136
6063
9136
6024
9134
6064
9134
6024
9135
6064
9135
6024
9136
6064
9136
6025
9134
6065
9134
6025
9135
6065
9135
6025
9136
6065
9136
6026
9134
6066
9134
6026
9135
6066
9135
6026
9136
6066
9136
6027
9134
6067
9134
6027
9135
6067
9135
6027
9136
6067
9136
6028
9134
6068
9134
6028
9135
6068
9135
6028
9136
6068
9136
6029
9134
6069
9134
6029
9135
6069
9135
6029
9136
6069
9136
6030
9134
6070
9134
6030
9135
6070
9135
6030
9136
6070
9136
6031
9134
6071
9134
6031
9135
6071
9135
6031
9136
6071
9136
6032
9134
6072
9134
6032
9135
6072
9135
6032
9136
6072
9136
6033
9134
6073
9134
6033
9135
6073
9135
6033
9136
6073
9136
6034
9134
6074
9134
6034
9135
6074
9135
6034
9136
6074
9136
6035
9134
6075
9134
6035
9135
6075
9135
6035
9136
6075
9136
6036
9134
6076
9134
6036
9135
6076
9135
6036
9136
6076
9136
6037
9134
6077
9134
6037
9135
6077
9135
6037
9136
6077
9136
6038
9134
6078
9134
6038
9135
6078
9135
6038
9136
6078
9136
6039
9134
6039
9135
6039
9136
6000
9137
6040
9137
6000
9138
6040
9138
6000
9139
6040
9139
6001
9137
6041
9137
6001
9138
6041
9138
6001
9139
6041
9139
6002
9137
6042
9137
6002
9138
6042
9138
6002
9139
6042
9139
6003
9137
6043
9137
6003
9138
6043
9138
6003
9139
6043
9139
6004
9137
6044
9137
6004
9138
6044
9138
6004
9139
6044
9139
6005
9137
6045
9137
6005
9138
6045
9138
6005
9139
6045
9139
6006
9137
6046
9137
6006
9138
6046
9138
6006
9139
6046
9139
6007
9137
6047
9137
6007
9138
6047
9138
6007
9139
6047
9139
6008
9137
6048
9137
6008
9138
6048
9138
6008
9139
6048
9139
6009
9137
6049
9137
6009
9138
6049
9138
6009
9139
6049
9139
6010
9137
6050
9137
6010
9138
6050
9138
6010
9139
6050
9139
6011
9137
6051
9137
6011
9138
6051
9138
6011
9139
6051
9139
6012
9137
6052
9137
6012
9138
6052
9138
6012
9139
6052
9139
6013
9137
6053
9137
6013
9138
6053
9138
6013
9139
6053
9139
6014
9137
6054
9137
6014
9138
6054
9138
6014
9139
6054
9139
6015
9137
6055
9137
6015
9138
6055
9138
6015
9139
6055
9139
6016
9137
6056
9137
6016
9138
6056
9138
6016
9139
6056
9139
6017
9137
6057
9137
6017
9138
6057
9138
6017
9139
6057
9139
6018
9137
6058
9137
6018
9138
6058
9138
6018
9139
6058
9139
6019
9137
6059
9137
6019
9138
6059
9138
6019
9139
6059
9139
6020
9137
6060
9137
6020
9138
6060
9138
6020
9139
6060
9139
6021
9137
6061
9137
6021
9138
6061
9138
6021
9139
6061
9139
6022
9137
6062
9137
6022
9138
6062
9138
6022
9139
6062
9139
6023
9137
6063
9137
6023
9138
6063
9138
6023
9139
6063
9139
6024
9137
6064
9137
6024
9138
6064
9138
6024
9139
6064
9139
6025
9137
6065
9137
6025
9138
6065
9138
6025
9139
6065
9139
6026
9137
6066
9137
6026
9138
6066
9138
6026
9139
6066
9139
6027
9137
6067
9137
6027
9138
6067
9138
6027
9139
6067
9139
6028
9137
6068
9137
6028
9138
6068
9138
6028
9139
6068
9139
6029
9137
6069
9137
6029
9138
6069
9138
6029
9139
6069
9139
6030
9137
6070
9137
6030
9138
6070
9138
6030
9139
6070
9139
6031
9137
6071
9137
6031
9138
6071
9138
6031
9139
6071
9139
6032
9137
6072
9137
6032
9138
6072
9138
6032
9139
6072
9139
6033
9137
6073
9137
6033
9138
6073
9138
6033
9139
6073
9139
6034
9137
6074
9137
6034
9138
6074
9138
6034
9139
6074
9139
6035
9137
6075
9137
6035
9138
6075
9138
6035
9139
6075
9139
6036
9137
6076
9137
6036
9138
6076
9138
6036
9139
6076
9139
6037
9137
6077
9137
6037
9138
6077
9138
6037
9139
6077
9139
6038
9137
6078
9137
6038
9138
6078
9138
6038
9139
6078
9139
6039
9137
6039
9138
6039
9139
6000
9140
6040
9140
6000
9141
6040
9141
6000
9142
6040
9142
6001
9140
6041
9140
6001
9141
6041
9141
6001
9142
6041
9142
6002
9140
6042
9140
6002
9141
6042
9141
6002
9142
6042
9142
6003
9140
6043
9140
6003
9141
6043
9141
6003
9142
6043
9142
6004
9140
6044
9140
6004
9141
6044
9141
6004
9142
6044
9142
6005
9140
6045
9140
6005
9141
6045
9141
6005
9142
6045
9142
6006
9140
6046
9140
6006
9141
6046
9141
6006
9142
6046
9142
6007
9140
6047
9140
6007
9141
6047
9141
6007
9142
6047
9142
6008
9140
6048
9140
6008
9141
6048
9141
6008
9142
6048
9142
6009
9140
6049
9140
6009
9141
6049
9141
6009
9142
6049
9142
6010
9140
6050
9140
6010
9141
6050
9141
6010
9142
6050
9142
6011
9140
6051
9140
6011
9141
6051
9141
6011
9142
6051
9142
6012
9140
6052
9140
6012
9141
6052
9141
6012
9142
6052
9142
6013
9140
6053
9140
6013
9141
6053
9141
6013
9142
6053
9142
6014
9140
6054
9140
6014
9141
6054
9141
6014
9142
6054
9142
6015
9140
6055
9140
6015
9141
6055
9141
6015
9142
6055
9142
6016
9140
6056
9140
6016
9141
6056
9141
6016
9142
6056
9142
6017
9140
6057
9140
6017
9141
6057
9141
6017
9142
6057
9142
6018
9140
6058
9140
6018
9141
6058
9141
6018
9142
6058
9142
6019
9140
6059
9140
6019
9141
6059
9141
6019
9142
6059
9142
6020
9140
6060
9140
6020
9141
6060
9141
6020
9142
6060
9142
6021
9140
6061
9140
6021
9141
6061
9141
6021
9142
6061
9142
6022
9140
6062
9140
6022
9141
6062
9141
6022
9142
6062
9142
6023
9140
6063
9140
6023
9141
6063
9141
6023
9142
6063
9142
6024
9140
6064
9140
6024
9141
6064
9141
6024
9142
6064
9142
6025
9140
6065
9140
6025
9141
6065
9141
6025
9142
6065
9142
6026
9140
6066
9140
6026
9141
6066
9141
6026
9142
6066
9142
6027
9140
6067
9140
6027
9141
6067
9141
6027
9142
6067
9142
6028
9140
6068
9140
6028
9141
6068
9141
6028
9142
6068
9142
6029
9140
6069
9140
6029
9141
6069
9141
6029
9142
6069
9142
6030
9140
6070
9140
6030
9141
6070
9141
6030
9142
6070
9142
6031
9140
6071
9140
6031
9141
6071
9141
6031
9142
6071
9142
6032
9140
6072
9140
6032
9141
6072
9141
6032
9142
6072
9142
6033
9140
6073
9140
6033
9141
6073
9141
6033
9142
6073
9142
6034
9140
6074
9140
6034
9141
6074
9141
6034
9142
6074
9142
6035
9140
6075
9140
6035
9141
6075
9141
6035
9142
6075
9142
6036
9140
6076
9140
6036
9141
6076
9141
6036
9142
6076
9142
6037
9140
6077
9140
6037
9141
6077
9141
6037
9142
6077
9142
6038
9140
6078
9140
6038
9141
6078
9141
6038
9142
6078
9142
6039
9140
6039
9141
6039
9142
6000
9143
6040
9143
6000
9144
6040
9144
6000
9145
6040
9145
6001
9143
6041
9143
6001
9144
6041
9144
6001
9145
6041
9145
6002
9143
6042
9143
6002
9144
6042
9144
6002
9145
6042
9145
6003
9143
6043
9143
6003
9144
6043
9144
6003
9145
6043
9145
6004
9143
6044
9143
6004
9144
6044
9144
6004
9145
6044
9145
6005
9143
6045
9143
6005
9144
6045
9144
6005
9145
6045
9145
6006
9143
6046
9143
6006
9144
6046
9144
6006
9145
6046
9145
6007
9143
6047
9143
6007
9144
6047
9144
6007
9145
6047
9145
6008
9143
6048
9143
6008
9144
6048
9144
6008
9145
6048
9145
6009
9143
6049
9143
6009
9144
6049
9144
6009
9145
6049
9145
6010
9143
6050
9143
6010
9144
6050
9144
6010
9145
6050
9145
6011
9143
6051
9143
6011
9144
6051
9144
6011
9145
6051
9145
6012
9143
6052
9143
6012
9144
6052
9144
6012
9145
6052
9145
6013
9143
6053
9143
6013
9144
6053
9144
6013
9145
6053
9145
6014
9143
6054
9143
6014
9144
6054
9144
6014
9145
6054
9145
6015
9143
6055
9143
6015
9144
6055
9144
6015
9145
6055
9145
6016
9143
6056
9143
6016
9144
6056
9144
6016
9145
6056
9145
6017
9143
6057
9143
6017
9144
6057
9144
6017
9145
6057
9145
6018
9143
6058
9143
6018
9144
6058
9144
6018
9145
6058
9145
6019
9143
6059
9143
6019
9144
6059
9144
6019
9145
6059
9145
6020
9143
6060
9143
6020
9144
6060
9144
6020
9145
6060
9145
6021
9143
6061
9143
6021
9144
6061
9144
6021
9145
6061
9145
6022
9143
6062
9143
6022
9144
6062
9144
6022
9145
6062
9145
6023
9143
6063
9143
6023
9144
6063
9144
6023
9145
6063
9145
6024
9143
6064
9143
6024
9144
6064
9144
6024
9145
6064
9145
6025
9143
6065
9143
6025
9144
6065
9144
6025
9145
6065
9145
6026
9143
6066
9143
6026
9144
6066
9144
6026
9145
6066
9145
6027
9143
6067
9143
6027
9144
6067
9144
6027
9145
6067
9145
6028
9143
6068
9143
6028
9144
6068
9144
6028
9145
6068
9145
6029
9143
6069
9143
6029
9144
6069
9144
6029
9145
6069
9145
6030
9143
6070
9143
6030
9144
6070
9144
6030
9145
6070
9145
6031
9143
6071
9143
6031
9144
6071
9144
6031
9145
6071
9145
6032
9143
6072
9143
6032
9144
6072
9144
6032
9145
6072
9145
6033
9143
6073
9143
6033
9144
6073
9144
6033
9145
6073
9145
6034
9143
6074
9143
6034
9144
6074
9144
6034
9145
6074
9145
6035
9143
6075
9143
6035
9144
6075
9144
6035
9145
6075
9145
6036
9143
6076
9143
6036
9144
6076
9144
6036
9145
6076
9145
6037
9143
6077
9143
6037
9144
6077
9144
6037
9145
6077
9145
6038
9143
6078
9143
6038
9144
6078
9144
6038
9145
6078
9145
6039
9143
6039
9144
6039
9145
6000
9146
6040
9146
6000
9147
6040
9147
6000
9148
6040
9148
6001
9146
6041
9146
6001
9147
6041
9147
6001
9148
6041
9148
6002
9146
6042
9146
6002
9147
6042
9147
6002
9148
6042
9148
6003
9146
6043
9146
6003
9147
6043
9147
6003
9148
6043
9148
6004
9146
6044
9146
6004
9147
6044
9147
6004
9148
6044
9148
6005
9146
6045
9146
6005
9147
6045
9147
6005
9148
6045
9148
6006
9146
6046
9146
6006
9147
6046
9147
6006
9148
6046
9148
6007
9146
6047
9146
6007
9147
6047
9147
6007
9148
6047
9148
6008
9146
6048
9146
6008
9147
6048
9147
6008
9148
6048
9148
6009
9146
6049
9146
6009
9147
6049
9147
6009
9148
6049
9148
6010
9146
6050
9146
6010
9147
6050
9147
6010
9148
6050
9148
6011
9146
6051
9146
6011
9147
6051
9147
6011
9148
6051
9148
6012
9146
6052
9146
6012
9147
6052
9147
6012
9148
6052
9148
6013
9146
6053
9146
6013
9147
6053
9147
6013
9148
6053
9148
6014
9146
6054
9146
6014
9147
6054
9147
6014
9148
6054
9148
6015
9146
6055
9146
6015
9147
6055
9147
6015
9148
6055
9148
6016
9146
6056
9146
6016
9147
6056
9147
6016
9148
6056
9148
6017
9146
6057
9146
6017
9147
6057
9147
6017
9148
6057
9148
6018
9146
6058
9146
6018
9147
6058
9147
6018
9148
6058
9148
6019
9146
6059
9146
6019
9147
6059
9147
6019
9148
6059
9148
6020
9146
6060
9146
6020
9147
6060
9147
6020
9148
6060
9148
6021
9146
6061
9146
6021
9147
6061
9147
6021
9148
6061
9148
6022
9146
6062
9146
6022
9147
6062
9147
6022
9148
6062
9148
6023
9146
6063
9146
6023
9147
6063
9147
6023
9148
6063
9148
6024
9146
6064
9146
6024
9147
6064
9147
6024
9148
6064
9148
6025
9146
6065
9146
6025
9147
6065
9147
6025
9148
6065
9148
6026
9146
6066
9146
6026
9147
6066
9147
6026
9148
6066
9148
6027
9146
6067
9146
6027
9147
6067
9147
6027
9148
6067
9148
6028
9146
6068
9146
6028
9147
6068
9147
6028
9148
6068
9148
6029
9146
6069
9146
6029
9147
6069
9147
6029
9148
6069
9148
6030
9146
6070
9146
6030
9147
6070
9147
6030
9148
6070
9148
6031
9146
6071
9146
6031
9147
6071
9147
6031
9148
6071
9148
6032
9146
6072
9146
6032
9147
6072
9147
6032
9148
6072
9148
6033
9146
6073
9146
6033
9147
6073
9147
6033
9148
6073
9148
6034
9146
6074
9146
6034
9147
6074
9147
6034
9148
6074
9148
6035
9146
6075
9146
6035
9147
6075
9147
6035
9148
6075
9148
6036
9146
6076
9146
6036
9147
6076
9147
6036
9148
6076
9148
6037
9146
6077
9146
6037
9147
6077
9147
6037
9148
6077
9148
6038
9146
6078
9146
6038
9147
6078
9147
6038
9148
6078
9148
6039
9146
6039
9147
6039
9148
6000
9149
6040
9149
6000
9150
6040
9150
6000
9161
6040
9161
6001
9149
6041
9149
6001
9150
6041
9150
6001
9161
6041
9161
6002
9149
6042
9149
6002
9150
6042
9150
6002
9161
6042
9161
6003
9149
6043
9149
6003
9150
6043
9150
6003
9161
6043
9161
6004
9149
6044
9149
6004
9150
6044
9150
6004
9161
6044
9161
6005
9149
6045
9149
6005
9150
6045
9150
6005
9161
6045
9161
6006
9149
6046
9149
6006
9150
6046
9150
6006
9161
6046
9161
6007
9149
6047
9149
6007
9150
6047
9150
6007
9161
6047
9161
6008
9149
6048
9149
6008
9150
6048
9150
6008
9161
6048
9161
6009
9149
6049
9149
6009
9150
6049
9150
6009
9161
6049
9161
6010
9149
6050
9149
6010
9150
6050
9150
6010
9161
6050
9161
6011
9149
6051
9149
6011
9150
6051
9150
6011
9161
6051
9161
6012
9149
6052
9149
6012
9150
6052
9150
6012
9161
6052
9161
6013
9149
6053
9149
6013
9150
6053
9150
6013
9161
6053
9161
6014
9149
6054
9149
6014
9150
6054
9150
6014
9161
6054
9161
6015
9149
6055
9149
6015
9150
6055
9150
6015
9161
6055
9161
6016
9149
6056
9149
6016
9150
6056
9150
6016
9161
6056
9161
6017
9149
6057
9149
6017
9150
6057
9150
6017
9161
6057
9161
6018
9149
6058
9149
6018
9150
6058
9150
6018
9161
6058
9161
6019
9149
6059
9149
6019
9150
6059
9150
6019
9161
6059
9161
6020
9149
6060
9149
6020
9150
6060
9150
6020
9161
6060
9161
6021
9149
6061
9149
6021
9150
6061
9150
6021
9161
6061
9161
6022
9149
6062
9149
6022
9150
6062
9150
6022
9161
6062
9161
6023
9149
6063
9149
6023
9150
6063
9150
6023
9161
6063
9161
6024
9149
6064
9149
6024
9150
6064
9150
6024
9161
6064
9161
6025
9149
6065
9149
6025
9150
6065
9150
6025
9161
6065
9161
6026
9149
6066
9149
6026
9150
6066
9150
6026
9161
6066
9161
6027
9149
6067
9149
6027
9150
6067
9150
6027
9161
6067
9161
6028
9149
6068
9149
6028
9150
6068
9150
6028
9161
6068
9161
6029
9149
6069
9149
6029
9150
6069
9150
6029
9161
6069
9161
6030
9149
6070
9149
6030
9150
6070
9150
6030
9161
6070
9161
6031
9149
6071
9149
6031
9150
6071
9150
6031
9161
6071
9161
6032
9149
6072
9149
6032
9150
6072
9150
6032
9161
6072
9161
6033
9149
6073
9149
6033
9150
6073
9150
6033
9161
6073
9161
6034
9149
6074
9149
6034
9150
6074
9150
6034
9161
6074
9161
6035
9149
6075
9149
6035
9150
6075
9150
6035
9161
6075
9161
6036
9149
6076
9149
6036
9150
6076
9150
6036
9161
6076
9161
6037
9149
6077
9149
6037
9150
6077
9150
6037
9161
6077
9161
6038
9149
6078
9149
6038
9150
6078
9150
6038
9161
6078
9161
6039
9149
6039
9150
6039
9161
6000
9162
6040
9162
6000
9163
6040
9163
6000
9164
6040
9164
6001
9162
6041
9162
6001
9163
6041
9163
6001
9164
6041
9164
6002
9162
6042
9162
6002
9163
6042
9163
6002
9164
6042
9164
6003
9162
6043
9162
6003
9163
6043
9163
6003
9164
6043
9164
6004
9162
6044
9162
6004
9163
6044
9163
6004
9164
6044
9164
6005
9162
6045
9162
6005
9163
6045
9163
6005
9164
6045
9164
6006
9162
6046
9162
6006
9163
6046
9163
6006
9164
6046
9164
6007
9162
6047
9162
6007
9163
6047
9163
6007
9164
6047
9164
6008
9162
6048
9162
6008
9163
6048
9163
6008
9164
6048
9164
6009
9162
6049
9162
6009
9163
6049
9163
6009
9164
6049
9164
6010
9162
6050
9162
6010
9163
6050
9163
6010
9164
6050
9164
6011
9162
6051
9162
6011
9163
6051
9163
6011
9164
6051
9164
6012
9162
6052
9162
6012
9163
6052
9163
6012
9164
6052
9164
6013
9162
6053
9162
6013
9163
6053
9163
6013
9164
6053
9164
6014
9162
6054
9162
6014
9163
6054
9163
6014
9164
6054
9164
6015
9162
6055
9162
6015
9163
6055
9163
6015
9164
6055
9164
6016
9162
6056
9162
6016
9163
6056
9163
6016
9164
6056
9164
6017
9162
6057
9162
6017
9163
6057
9163
6017
9164
6057
9164
6018
9162
6058
9162
6018
9163
6058
9163
6018
9164
6058
9164
6019
9162
6059
9162
6019
9163
6059
9163
6019
9164
6059
9164
6020
9162
6060
9162
6020
9163
6060
9163
6020
9164
6060
9164
6021
9162
6061
9162
6021
9163
6061
9163
6021
9164
6061
9164
6022
9162
6062
9162
6022
9163
6062
9163
6022
9164
6062
9164
6023
9162
6063
9162
6023
9163
6063
9163
6023
9164
6063
9164
6024
9162
6064
9162
6024
9163
6064
9163
6024
9164
6064
9164
6025
9162
6065
9162
6025
9163
6065
9163
6025
9164
6065
9164
6026
9162
6066
9162
6026
9163
6066
9163
6026
9164
6066
9164
6027
9162
6067
9162
6027
9163
6067
9163
6027
9164
6067
9164
6028
9162
6068
9162
6028
9163
6068
9163
6028
9164
6068
9164
6029
9162
6069
9162
6029
9163
6069
9163
6029
9164
6069
9164
6030
9162
6070
9162
6030
9163
6070
9163
6030
9164
6070
9164
6031
9162
6071
9162
6031
9163
6071
9163
6031
9164
6071
9164
6032
9162
6072
9162
6032
9163
6072
9163
6032
9164
6072
9164
6033
9162
6073
9162
6033
9163
6073
9163
6033
9164
6073
9164
6034
9162
6074
9162
6034
9163
6074
9163
6034
9164
6074
9164
6035
9162
6075
9162
6035
9163
6075
9163
6035
9164
6075
9164
6036
9162
6076
9162
6036
9163
6076
9163
6036
9164
6076
9164
6037
9162
6077
9162
6037
9163
6077
9163
6037
9164
6077
9164
6038
9162
6078
9162
6038
9163
6078
9163
6038
9164
6078
9164
6039
9162
6039
9163
6039
9164
6000
9167
6040
9167
6000
9168
6040
9168
6000
9169
6040
9169
6001
9167
6041
9167
6001
9168
6041
9168
6001
9169
6041
9169
6002
9167
6042
9167
6002
9168
6042
9168
6002
9169
6042
9169
6003
9167
6043
9167
6003
9168
6043
9168
6003
9169
6043
9169
6004
9167
6044
9167
6004
9168
6044
9168
6004
9169
6044
9169
6005
9167
6045
9167
6005
9168
6045
9168
6005
9169
6045
9169
6006
9167
6046
9167
6006
9168
6046
9168
6006
9169
6046
9169
6007
9167
6047
9167
6007
9168
6047
9168
6007
9169
6047
9169
6008
9167
6048
9167
6008
9168
6048
9168
6008
9169
6048
9169
6009
9167
6049
9167
6009
9168
6049
9168
6009
9169
6049
9169
6010
9167
6050
9167
6010
9168
6050
9168
6010
9169
6050
9169
6011
9167
6051
9167
6011
9168
6051
9168
6011
9169
6051
9169
6012
9167
6052
9167
6012
9168
6052
9168
6012
9169
6052
9169
6013
9167
6053
9167
6013
9168
6053
9168
6013
9169
6053
9169
6014
9167
6054
9167
6014
9168
6054
9168
6014
9169
6054
9169
6015
9167
6055
9167
6015
9168
6055
9168
6015
9169
6055
9169
6016
9167
6056
9167
6016
9168
6056
9168
6016
9169
6056
9169
6017
9167
6057
9167
6017
9168
6057
9168
6017
9169
6057
9169
6018
9167
6058
9167
6018
9168
6058
9168
6018
9169
6058
9169
6019
9167
6059
9167
6019
9168
6059
9168
6019
9169
6059
9169
6020
9167
6060
9167
6020
9168
6060
9168
6020
9169
6060
9169
6021
9167
6061
9167
6021
9168
6061
9168
6021
9169
6061
9169
6022
9167
6062
9167
6022
9168
6062
9168
6022
9169
6062
9169
6023
9167
6063
9167
6023
9168
6063
9168
6023
9169
6063
9169
6024
9167
6064
9167
6024
9168
6064
9168
6024
9169
6064
9169
6025
9167
6065
9167
6025
9168
6065
9168
6025
9169
6065
9169
6026
9167
6066
9167
6026
9168
6066
9168
6026
9169
6066
9169
6027
9167
6067
9167
6027
9168
6067
9168
6027
9169
6067
9169
6028
9167
6068
9167
6028
9168
6068
9168
6028
9169
6068
9169
6029
9167
6069
9167
6029
9168
6069
9168
6029
9169
6069
9169
6030
9167
6070
9167
6030
9168
6070
9168
6030
9169
6070
9169
6031
9167
6071
9167
6031
9168
6071
9168
6031
9169
6071
9169
6032
9167
6072
9167
6032
9168
6072
9168
6032
9169
6072
9169
6033
9167
6073
9167
6033
9168
6073
9168
6033
9169
6073
9169
6034
9167
6074
9167
6034
9168
6074
9168
6034
9169
6074
9169
6035
9167
6075
9167
6035
9168
6075
9168
6035
9169
6075
9169
6036
9167
6076
9167
6036
9168
6076
9168
6036
9169
6076
9169
6037
9167
6077
9167
6037
9168
6077
9168
6037
9169
6077
9169
6038
9167
6078
9167
6038
9168
6078
9168
6038
9169
6078
9169
6039
9167
6039
9168
6039
9169
6000
9170
6040
9170
6000
9171
6040
9171
6000
9172
6040
9172
6001
9170
6041
9170
6001
9171
6041
9171
6001
9172
6041
9172
6002
9170
6042
9170
6002
9171
6042
9171
6002
9172
6042
9172
6003
9170
6043
9170
6003
9171
6043
9171
6003
9172
6043
9172
6004
9170
6044
9170
6004
9171
6044
9171
6004
9172
6044
9172
6005
9170
6045
9170
6005
9171
6045
9171
6005
9172
6045
9172
6006
9170
6046
9170
6006
9171
6046
9171
6006
9172
6046
9172
6007
9170
6047
9170
6007
9171
6047
9171
6007
9172
6047
9172
6008
9170
6048
9170
6008
9171
6048
9171
6008
9172
6048
9172
6009
9170
6049
9170
6009
9171
6049
9171
6009
9172
6049
9172
6010
9170
6050
9170
6010
9171
6050
9171
6010
9172
6050
9172
6011
9170
6051
9170
6011
9171
6051
9171
6011
9172
6051
9172
6012
9170
6052
9170
6012
9171
6052
9171
6012
9172
6052
9172
6013
9170
6053
9170
6013
9171
6053
9171
6013
9172
6053
9172
6014
9170
6054
9170
6014
9171
6054
9171
6014
9172
6054
9172
6015
9170
6055
9170
6015
9171
6055
9171
6015
9172
6055
9172
6016
9170
6056
9170
6016
9171
6056
9171
6016
9172
6056
9172
6017
9170
6057
9170
6017
9171
6057
9171
6017
9172
6057
9172
6018
9170
6058
9170
6018
9171
6058
9171
6018
9172
6058
9172
6019
9170
6059
9170
6019
9171
6059
9171
6019
9172
6059
9172
6020
9170
6060
9170
6020
9171
6060
9171
6020
9172
6060
9172
6021
9170
6061
9170
6021
9171
6061
9171
6021
9172
6061
9172
6022
9170
6062
9170
6022
9171
6062
9171
6022
9172
6062
9172
6023
9170
6063
9170
6023
9171
6063
9171
6023
9172
6063
9172
6024
9170
6064
9170
6024
9171
6064
9171
6024
9172
6064
9172
6025
9170
6065
9170
6025
9171
6065
9171
6025
9172
6065
9172
6026
9170
6066
9170
6026
9171
6066
9171
6026
9172
6066
9172
6027
9170
6067
9170
6027
9171
6067
9171
6027
9172
6067
9172
6028
9170
6068
9170
6028
9171
6068
9171
6028
9172
6068
9172
6029
9170
6069
9170
6029
9171
6069
9171
6029
9172
6069
9172
6030
9170
6070
9170
6030
9171
6070
9171
6030
9172
6070
9172
6031
9170
6071
9170
6031
9171
6071
9171
6031
9172
6071
9172
6032
9170
6072
9170
6032
9171
6072
9171
6032
9172
6072
9172
6033
9170
6073
9170
6033
9171
6073
9171
6033
9172
6073
9172
6034
9170
6074
9170
6034
9171
6074
9171
6034
9172
6074
9172
6035
9170
6075
9170
6035
9171
6075
9171
6035
9172
6075
9172
6036
9170
6076
9170
6036
9171
6076
9171
6036
9172
6076
9172
6037
9170
6077
9170
6037
9171
6077
9171
6037
9172
6077
9172
6038
9170
6078
9170
6038
9171
6078
9171
6038
9172
6078
9172
6039
9170
6039
9171
6039
9172
6000
: 9173
6040
: 9173
6000
: 9174
6040
: 9174
6000
: 9175
6040
: 9175
6001
9173
6041
9173
6001
9174
6041
9174
6001
9175
6041
9175
6002
9173
6042
9173
6002
9174
6042
9174
6002
9175
6042
9175
6003
9173
6043
9173
6003
9174
6043
9174
6003
9175
6043
9175
6004
9173
6044
9173
6004
9174
6044
9174
6004
9175
6044
9175
6005
9173
6045
9173
6005
9174
6045
9174
6005
9175
6045
9175
6006
9173
6046
9173
6006
9174
6046
9174
6006
9175
6046
9175
6007
9173
6047
9173
6007
9174
6047
9174
6007
9175
6047
9175
6008
9173
6048
9173
6008
9174
6048
9174
6008
9175
6048
9175
6009
9173
6049
9173
6009
9174
6049
9174
6009
9175
6049
9175
6010
9173
6050
9173
6010
9174
6050
9174
6010
9175
6050
9175
6011
9173
6051
9173
6011
9174
6051
9174
6011
9175
6051
9175
6012
9173
6052
9173
6012
9174
6052
9174
6012
9175
6052
9175
6013
9173
6053
9173
6013
9174
6053
9174
6013
9175
6053
9175
6014
9173
6054
9173
6014
9174
6054
9174
6014
9175
6054
9175
6015
9173
6055
9173
6015
9174
6055
9174
6015
9175
6055
9175
6016
9173
6056
9173
6016
9174
6056
9174
6016
9175
6056
9175
6017
9173
6057
9173
6017
9174
6057
9174
6017
9175
6057
9175
6018
9173
6058
9173
6018
9174
6058
9174
6018
9175
6058
9175
6019
9173
6059
9173
6019
9174
6059
9174
6019
9175
6059
9175
6020
9173
6060
9173
6020
9174
6060
9174
6020
9175
6060
9175
6021
9173
6061
9173
6021
9174
6061
9174
6021
9175
6061
9175
6022
9173
6062
9173
6022
9174
6062
9174
6022
9175
6062
9175
6023
9173
6063
9173
6023
9174
6063
9174
6023
9175
6063
9175
6024
9173
6064
9173
6024
9174
6064
9174
6024
9175
6064
9175
6025
9173
6065
9173
6025
9174
6065
9174
6025
9175
6065
9175
6026
9173
6066
9173
6026
9174
6066
9174
6026
9175
6066
9175
6027
9173
6067
9173
6027
9174
6067
9174
6027
9175
6067
9175
6028
9173
6068
9173
6028
9174
6068
9174
6028
9175
6068
9175
6029
9173
6069
9173
6029
9174
6069
9174
6029
9175
6069
9175
6030
9173
6070
9173
6030
9174
6070
9174
6030
9175
6070
9175
6031
9173
6071
9173
6031
9174
6071
9174
6031
9175
6071
9175
6032
9173
6072
9173
6032
9174
6072
9174
6032
9175
6072
9175
6033
9173
6073
9173
6033
9174
6073
9174
6033
9175
6073
9175
6034
9173
6074
9173
6034
9174
6074
9174
6034
9175
6074
9175
6035
9173
6075
9173
6035
9174
6075
9174
6035
9175
6075
9175
6036
9173
6076
9173
6036
9174
6076
9174
6036
9175
6076
9175
6037
9173
6077
9173
6037
9174
6077
9174
6037
9175
6077
9175
6038
9173
6078
9173
6038
9174
6078
9174
6038
9175
6078
9175
6039
9173
6039
9174
6039
9175
6000
: 9176
6040
: 9176
6000
: 9177
6040
: 9177
6000
: 9178
6040
: 9178
6001
: 9176
6041
: 9176
6001
: 9177
6041
: 9177
6001
: 9178
6041
: 9178
6002
: 9176
6042
: 9176
6002
: 9177
6042
: 9177
6002
: 9178
6042
: 9178
6003
: 9176
6043
: 9176
6003
: 9177
6043
: 9177
6003
: 9178
6043
: 9178
6004
9176
6044
: 9176
6004
: 9177
6044
: 9177
6004
: 9178
6044
: 9178
6005
9176
6045
: 9176
6005
: 9177
6045
: 9177
6005
: 9178
6045
: 9178
6006
9176
6046
: 9176
6006
: 9177
6046
: 9177
6006
: 9178
6046
: 9178
6007
9176
6047
: 9176
6007
: 9177
6047
: 9177
6007
: 9178
6047
: 9178
6008
9176
6048
: 9176
6008
: 9177
6048
: 9177
6008
: 9178
6048
: 9178
6009
9176
6049
9176
6009
9177
6049
9177
6009
9178
6049
9178
6010
9176
6050
9176
6010
9177
6050
9177
6010
9178
6050
9178
6011
9176
6051
9176
6011
9177
6051
9177
6011
9178
6051
9178
6012
9176
6052
9176
6012
9177
6052
9177
6012
9178
6052
9178
6013
9176
6053
9176
6013
9177
6053
9177
6013
9178
6053
9178
6014
9176
6054
9176
6014
9177
6054
9177
6014
9178
6054
9178
6015
9176
6055
9176
6015
9177
6055
9177
6015
9178
6055
9178
6016
9176
6056
9176
6016
9177
6056
9177
6016
9178
6056
9178
6017
9176
6057
9176
6017
9177
6057
9177
6017
9178
6057
9178
6018
9176
6058
9176
6018
9177
6058
9177
6018
9178
6058
9178
6019
9176
6059
9176
6019
9177
6059
9177
6019
9178
6059
9178
6020
9176
6060
9176
6020
9177
6060
9177
6020
9178
6060
9178
6021
9176
6061
9176
6021
9177
6061
9177
6021
9178
6061
9178
6022
9176
6062
9176
6022
9177
6062
9177
6022
9178
6062
9178
6023
9176
6063
9176
6023
9177
6063
9177
6023
9178
6063
9178
6024
9176
6064
9176
6024
9177
6064
9177
6024
9178
6064
9178
6025
9176
6065
9176
6025
9177
6065
9177
6025
9178
6065
9178
6026
9176
6066
9176
6026
9177
6066
9177
6026
9178
6066
9178
6027
9176
6067
9176
6027
9177
6067
9177
6027
9178
6067
9178
6028
9176
6068
9176
6028
9177
6068
9177
6028
9178
6068
9178
6029
9176
6069
9176
6029
9177
6069
9177
6029
9178
6069
9178
6030
9176
6070
9176
6030
9177
6070
9177
6030
9178
6070
9178
6031
9176
6071
9176
6031
9177
6071
9177
6031
9178
6071
9178
6032
9176
6072
9176
6032
9177
6072
9177
6032
9178
6072
9178
6033
9176
6073
9176
6033
9177
6073
9177
6033
9178
6073
9178
6034
9176
6074
9176
6034
9177
6074
9177
6034
9178
6074
9178
6035
9176
6075
9176
6035
9177
6075
9177
6035
9178
6075
9178
6036
9176
6076
9176
6036
9177
6076
9177
6036
9178
6076
9178
6037
9176
6077
9176
6037
9177
6077
9177
6037
9178
6077
9178
6038
9176
6078
9176
6038
9177
6078
9177
6038
9178
6078
9178
6039
9176
6039
9177
6039
9178
6000
9179
6040
9179
6000
9180
6040
9180
6000
6040
9181
6001
9179
6041
9179
6001
9180
6041
9180
6001
6041
9181
6002
9179
6042
9179
6002
9180
6042
9180
6002
6042
9181
6003
9179
6043
9179
6003
9180
6043
9180
6003
6043
9181
6004
9179
6044
9179
6004
9180
6044
9180
6004
6044
9181
6005
9179
6045
9179
6005
9180
6045
9180
6005
6045
9181
6006
9179
6046
9179
6006
9180
6046
9180
6006
6046
9181
6007
9179
6047
9179
6007
9180
6047
9180
6007
6047
9181
6008
9179
6048
9179
6008
9180
6048
9180
6008
6048
9181
6009
9179
6049
9179
6009
9180
6049
9180
6009
6049
9181
6010
9179
6050
9179
6010
9180
6050
9180
6010
6050
9181
6011
9179
6051
9179
6011
9180
6051
9180
6011
6051
9181
6012
9179
6052
9179
6012
9180
6052
9180
6012
6052
9181
6013
9179
6053
9179
6013
9180
6053
9180
6013
6053
9181
6014
9179
6054
9179
6014
9180
6054
9180
6014
6054
9181
6015
9179
6055
9179
6015
9180
6055
9180
6015
6055
9181
6016
9179
6056
9179
6016
9180
6056
9180
6016
6056
9181
6017
9179
6057
9179
6017
9180
6057
9180
6017
6057
9181
6018
9179
6058
9179
6018
9180
6058
9180
6018
6058
9181
6019
9179
6059
9179
6019
9180
6059
9180
6019
6059
9181
6020
9179
6060
9179
6020
9180
6060
9180
6020
6060
9181
6021
9179
6061
9179
6021
9180
6061
9180
6021
6061
9181
6022
9179
6062
9179
6022
9180
6062
9180
6022
6062
9181
6023
9179
6063
9179
6023
9180
6063
9180
6023
6063
9181
6024
9179
6064
9179
6024
9180
6064
9180
6024
6064
9181
6025
9179
6065
9179
6025
9180
6065
9180
6025
6065
9181
6026
9179
6066
9179
6026
9180
6066
9180
6026
6066
9181
6027
9179
6067
9179
6027
9180
6067
9180
6027
6067
9181
6028
9179
6068
9179
6028
9180
6068
9180
6028
6068
9181
6029
9179
6069
9179
6029
9180
6069
9180
6029
6069
9181
6030
9179
6070
9179
6030
9180
6070
9180
6030
6070
9181
6031
9179
6071
9179
6031
9180
6071
9180
6031
6071
9181
6032
9179
6072
9179
6032
9180
6072
9180
6032
6072
9181
6033
9179
6073
9179
6033
9180
6073
9180
6033
6073
9181
6034
9179
6074
9179
6034
9180
6074
9180
6034
6074
9181
6035
9179
6075
9179
6035
9180
6075
9180
6035
6075
9181
6036
9179
6076
9179
6036
9180
6076
9180
6036
6076
9181
6037
9179
6077
9179
6037
9180
6077
9180
6037
6077
9181
6038
9179
6078
9179
6038
9180
6078
9180
6038
6078
9181
6039
9179
6039
9180
6039
6000
9182
6040
9182
6000
9183
6040
9183
6000
9184
6040
9184
6001
9182
6041
9182
6001
9183
6041
9183
6001
9184
6041
9184
6002
9182
6042
9182
6002
9183
6042
9183
6002
9184
6042
9184
6003
9182
6043
9182
6003
9183
6043
9183
6003
9184
6043
9184
6004
9182
6044
9182
6004
9183
6044
9183
6004
9184
6044
9184
6005
9182
6045
9182
6005
9183
6045
9183
6005
9184
6045
9184
6006
9182
6046
9182
6006
9183
6046
9183
6006
9184
6046
9184
6007
9182
6047
9182
6007
9183
6047
9183
6007
9184
6047
9184
6008
9182
6048
9182
6008
9183
6048
9183
6008
9184
6048
9184
6009
9182
6049
9182
6009
9183
6049
9183
6009
9184
6049
9184
6010
9182
6050
9182
6010
9183
6050
9183
6010
9184
6050
9184
6011
9182
6051
9182
6011
9183
6051
9183
6011
9184
6051
9184
6012
9182
6052
9182
6012
9183
6052
9183
6012
9184
6052
9184
6013
9182
6053
9182
6013
9183
6053
9183
6013
9184
6053
9184
6014
9182
6054
9182
6014
9183
6054
9183
6014
9184
6054
9184
6015
9182
6055
9182
6015
9183
6055
9183
6015
9184
6055
9184
6016
9182
6056
9182
6016
9183
6056
9183
6016
9184
6056
9184
6017
9182
6057
9182
6017
9183
6057
9183
6017
9184
6057
9184
6018
9182
6058
9182
6018
9183
6058
9183
6018
9184
6058
9184
6019
9182
6059
9182
6019
9183
6059
9183
6019
9184
6059
9184
6020
9182
6060
9182
6020
9183
6060
9183
6020
9184
6060
9184
6021
9182
6061
9182
6021
9183
6061
9183
6021
9184
6061
9184
6022
9182
6062
9182
6022
9183
6062
9183
6022
9184
6062
9184
6023
9182
6063
9182
6023
9183
6063
9183
6023
9184
6063
9184
6024
9182
6064
9182
6024
9183
6064
9183
6024
9184
6064
9184
6025
9182
6065
9182
6025
9183
6065
9183
6025
9184
6065
9184
6026
9182
6066
9182
6026
9183
6066
9183
6026
9184
6066
9184
6027
9182
6067
9182
6027
9183
6067
9183
6027
9184
6067
9184
6028
9182
6068
9182
6028
9183
6068
9183
6028
9184
6068
9184
6029
9182
6069
9182
6029
9183
6069
9183
6029
9184
6069
9184
6030
9182
6070
9182
6030
9183
6070
9183
6030
9184
6070
9184
6031
9182
6071
9182
6031
9183
6071
9183
6031
9184
6071
9184
6032
9182
6072
9182
6032
9183
6072
9183
6032
9184
6072
9184
6033
9182
6073
9182
6033
9183
6073
9183
6033
9184
6073
9184
6034
9182
6074
9182
6034
9183
6074
9183
6034
9184
6074
9184
6035
9182
6075
9182
6035
9183
6075
9183
6035
9184
6075
9184
6036
9182
6076
9182
6036
9183
6076
9183
6036
9184
6076
9184
6037
9182
6077
9182
6037
9183
6077
9183
6037
9184
6077
9184
6038
9182
6078
9182
6038
9183
6078
9183
6038
9184
6078
9184
6039
9182
6039
9183
6039
9184
6000
9185
6040
9185
6000
9206
6040
9206
6000
9207
6040
9207
6001
9185
6041
9185
6001
9206
6041
9206
6001
9207
6041
9207
6002
9185
6042
9185
6002
9206
6042
9206
6002
9207
6042
9207
6003
9185
6043
9185
6003
9206
6043
9206
6003
9207
6043
9207
6004
9185
6044
9185
6004
9206
6044
9206
6004
9207
6044
9207
6005
9185
6045
9185
6005
9206
6045
9206
6005
9207
6045
9207
6006
9185
6046
9185
6006
9206
6046
9206
6006
9207
6046
9207
6007
9185
6047
9185
6007
9206
6047
9206
6007
9207
6047
9207
6008
9185
6048
9185
6008
9206
6048
9206
6008
9207
6048
9207
6009
9185
6049
9185
6009
9206
6049
9206
6009
9207
6049
9207
6010
9185
6050
9185
6010
9206
6050
9206
6010
9207
6050
9207
6011
9185
6051
9185
6011
9206
6051
9206
6011
9207
6051
9207
6012
9185
6052
9185
6012
9206
6052
9206
6012
9207
6052
9207
6013
9185
6053
9185
6013
9206
6053
9206
6013
9207
6053
9207
6014
9185
6054
9185
6014
9206
6054
9206
6014
9207
6054
9207
6015
9185
6055
9185
6015
9206
6055
9206
6015
9207
6055
9207
6016
9185
6056
9185
6016
9206
6056
9206
6016
9207
6056
9207
6017
9185
6057
9185
6017
9206
6057
9206
6017
9207
6057
9207
6018
9185
6058
9185
6018
9206
6058
9206
6018
9207
6058
9207
6019
9185
6059
9185
6019
9206
6059
9206
6019
9207
6059
9207
6020
9185
6060
9185
6020
9206
6060
9206
6020
9207
6060
9207
6021
9185
6061
9185
6021
9206
6061
9206
6021
9207
6061
9207
6022
9185
6062
9185
6022
9206
6062
9206
6022
9207
6062
9207
6023
9185
6063
9185
6023
9206
6063
9206
6023
9207
6063
9207
6024
9185
6064
9185
6024
9206
6064
9206
6024
9207
6064
9207
6025
9185
6065
9185
6025
9206
6065
9206
6025
9207
6065
9207
6026
9185
6066
9185
6026
9206
6066
9206
6026
9207
6066
9207
6027
9185
6067
9185
6027
9206
6067
9206
6027
9207
6067
9207
6028
9185
6068
9185
6028
9206
6068
9206
6028
9207
6068
9207
6029
9185
6069
9185
6029
9206
6069
9206
6029
9207
6069
9207
6030
9185
6070
9185
6030
9206
6070
9206
6030
9207
6070
9207
6031
9185
6071
9185
6031
9206
6071
9206
6031
9207
6071
9207
6032
9185
6072
9185
6032
9206
6072
9206
6032
9207
6072
9207
6033
9185
6073
9185
6033
9206
6073
9206
6033
9207
6073
9207
6034
9185
6074
9185
6034
9206
6074
9206
6034
9207
6074
9207
6035
9185
6075
9185
6035
9206
6075
9206
6035
9207
6075
9207
6036
9185
6076
9185
6036
9206
6076
9206
6036
9207
6076
9207
6037
9185
6077
9185
6037
9206
6077
9206
6037
9207
6077
9207
6038
9185
6078
9185
6038
9206
6078
9206
6038
9207
6078
9207
6039
9185
6039
9206
6039
9207
6000
9208
6040
9208
6000
9209
6040
9209
6000
9214
6040
9214
6001
9208
6041
9208
6001
9209
6041
9209
6001
9214
6041
9214
6002
9208
6042
9208
6002
9209
6042
9209
6002
9214
6042
9214
6003
9208
6043
9208
6003
9209
6043
9209
6003
9214
6043
9214
6004
9208
6044
9208
6004
9209
6044
9209
6004
9214
6044
9214
6005
9208
6045
9208
6005
9209
6045
9209
6005
9214
6045
9214
6006
9208
6046
9208
6006
9209
6046
9209
6006
9214
6046
9214
6007
9208
6047
9208
6007
9209
6047
9209
6007
9214
6047
9214
6008
9208
6048
9208
6008
9209
6048
9209
6008
9214
6048
9214
6009
9208
6049
9208
6009
9209
6049
9209
6009
9214
6049
9214
6010
9208
6050
9208
6010
9209
6050
9209
6010
9214
6050
9214
6011
9208
6051
9208
6011
9209
6051
9209
6011
9214
6051
9214
6012
9208
6052
9208
6012
9209
6052
9209
6012
9214
6052
9214
6013
9208
6053
9208
6013
9209
6053
9209
6013
9214
6053
9214
6014
9208
6054
9208
6014
9209
6054
9209
6014
9214
6054
9214
6015
9208
6055
9208
6015
9209
6055
9209
6015
9214
6055
9214
6016
9208
6056
9208
6016
9209
6056
9209
6016
9214
6056
9214
6017
9208
6057
9208
6017
9209
6057
9209
6017
9214
6057
9214
6018
9208
6058
9208
6018
9209
6058
9209
6018
9214
6058
9214
6019
9208
6059
9208
6019
9209
6059
9209
6019
9214
6059
9214
6020
9208
6060
9208
6020
9209
6060
9209
6020
9214
6060
9214
6021
9208
6061
9208
6021
9209
6061
9209
6021
9214
6061
9214
6022
9208
6062
9208
6022
9209
6062
9209
6022
9214
6062
9214
6023
9208
6063
9208
6023
9209
6063
9209
6023
9214
6063
9214
6024
9208
6064
9208
6024
9209
6064
9209
6024
9214
6064
9214
6025
9208
6065
9208
6025
9209
6065
9209
6025
9214
6065
9214
6026
9208
6066
9208
6026
9209
6066
9209
6026
9214
6066
9214
6027
9208
6067
9208
6027
9209
6067
9209
6027
9214
6067
9214
6028
9208
6068
9208
6028
9209
6068
9209
6028
9214
6068
9214
6029
9208
6069
9208
6029
9209
6069
9209
6029
9214
6069
9214
6030
9208
6070
9208
6030
9209
6070
9209
6030
9214
6070
9214
6031
9208
6071
9208
6031
9209
6071
9209
6031
9214
6071
9214
6032
9208
6072
9208
6032
9209
6072
9209
6032
9214
6072
9214
6033
9208
6073
9208
6033
9209
6073
9209
6033
9214
6073
9214
6034
9208
6074
9208
6034
9209
6074
9209
6034
9214
6074
9214
6035
9208
6075
9208
6035
9209
6075
9209
6035
9214
6075
9214
6036
9208
6076
9208
6036
9209
6076
9209
6036
9214
6076
9214
6037
9208
6077
9208
6037
9209
6077
9209
6037
9214
6077
9214
6038
9208
6078
9208
6038
9209
6078
9209
6038
9214
6078
9214
6039
9208
6039
9209
6039
9214
6000
9241
6040
9241
6000
9242
6040
9242
6000
9244
6040
9244
6001
9241
6041
9241
6001
9242
6041
9242
6001
9244
6041
9244
6002
9241
6042
9241
6002
9242
6042
9242
6002
9244
6042
9244
6003
9241
6043
9241
6003
9242
6043
9242
6003
9244
6043
9244
6004
9241
6044
9241
6004
9242
6044
9242
6004
9244
6044
9244
6005
9241
6045
9241
6005
9242
6045
9242
6005
9244
6045
9244
6006
9241
6046
9241
6006
9242
6046
9242
6006
9244
6046
9244
6007
9241
6047
9241
6007
9242
6047
9242
6007
9244
6047
9244
6008
9241
6048
9241
6008
9242
6048
9242
6008
9244
6048
9244
6009
9241
6049
9241
6009
9242
6049
9242
6009
9244
6049
9244
6010
9241
6050
9241
6010
9242
6050
9242
6010
9244
6050
9244
6011
9241
6051
9241
6011
9242
6051
9242
6011
9244
6051
9244
6012
9241
6052
9241
6012
9242
6052
9242
6012
9244
6052
9244
6013
9241
6053
9241
6013
9242
6053
9242
6013
9244
6053
9244
6014
9241
6054
9241
6014
9242
6054
9242
6014
9244
6054
9244
6015
9241
6055
9241
6015
9242
6055
9242
6015
9244
6055
9244
6016
9241
6056
9241
6016
9242
6056
9242
6016
9244
6056
9244
6017
9241
6057
9241
6017
9242
6057
9242
6017
9244
6057
9244
6018
9241
6058
9241
6018
9242
6058
9242
6018
9244
6058
9244
6019
9241
6059
9241
6019
9242
6059
9242
6019
9244
6059
9244
6020
9241
6060
9241
6020
9242
6060
9242
6020
9244
6060
9244
6021
9241
6061
9241
6021
9242
6061
9242
6021
9244
6061
9244
6022
9241
6062
9241
6022
9242
6062
9242
6022
9244
6062
9244
6023
9241
6063
9241
6023
9242
6063
9242
6023
9244
6063
9244
6024
9241
6064
9241
6024
9242
6064
9242
6024
9244
6064
9244
6025
9241
6065
9241
6025
9242
6065
9242
6025
9244
6065
9244
6026
9241
6066
9241
6026
9242
6066
9242
6026
9244
6066
9244
6027
9241
6067
9241
6027
9242
6067
9242
6027
9244
6067
9244
6028
9241
6068
9241
6028
9242
6068
9242
6028
9244
6068
9244
6029
9241
6069
9241
6029
9242
6069
9242
6029
9244
6069
9244
6030
9241
6070
9241
6030
9242
6070
9242
6030
9244
6070
9244
6031
9241
6071
9241
6031
9242
6071
9242
6031
9244
6071
9244
6032
9241
6072
9241
6032
9242
6072
9242
6032
9244
6072
9244
6033
9241
6073
9241
6033
9242
6073
9242
6033
9244
6073
9244
6034
9241
6074
9241
6034
9242
6074
9242
6034
9244
6074
9244
6035
9241
6075
9241
6035
9242
6075
9242
6035
9244
6075
9244
6036
9241
6076
9241
6036
9242
6076
9242
6036
9244
6076
9244
6037
9241
6077
9241
6037
9242
6077
9242
6037
9244
6077
9244
6038
9241
6078
9241
6038
9242
6078
9242
6038
9244
6078
9244
6039
9241
6039
9242
6039
9244
6000
9245
6040
9245
6000
9246
6040
9246
6000
9247
6040
9247
6001
9245
6041
9245
6001
9246
6041
9246
6001
9247
6041
9247
6002
9245
6042
9245
6002
9246
6042
9246
6002
9247
6042
9247
6003
9245
6043
9245
6003
9246
6043
9246
6003
9247
6043
9247
6004
9245
6044
9245
6004
9246
6044
9246
6004
9247
6044
9247
6005
9245
6045
9245
6005
9246
6045
9246
6005
9247
6045
9247
6006
9245
6046
9245
6006
9246
6046
9246
6006
9247
6046
9247
6007
9245
6047
9245
6007
9246
6047
9246
6007
9247
6047
9247
6008
9245
6048
9245
6008
9246
6048
9246
6008
9247
6048
9247
6009
9245
6049
9245
6009
9246
6049
9246
6009
9247
6049
9247
6010
9245
6050
9245
6010
9246
6050
9246
6010
9247
6050
9247
6011
9245
6051
9245
6011
9246
6051
9246
6011
9247
6051
9247
6012
9245
6052
9245
6012
9246
6052
9246
6012
9247
6052
9247
6013
9245
6053
9245
6013
9246
6053
9246
6013
9247
6053
9247
6014
9245
6054
9245
6014
9246
6054
9246
6014
9247
6054
9247
6015
9245
6055
9245
6015
9246
6055
9246
6015
9247
6055
9247
6016
9245
6056
9245
6016
9246
6056
9246
6016
9247
6056
9247
6017
9245
6057
9245
6017
9246
6057
9246
6017
9247
6057
9247
6018
9245
6058
9245
6018
9246
6058
9246
6018
9247
6058
9247
6019
9245
6059
9245
6019
9246
6059
9246
6019
9247
6059
9247
6020
9245
6060
9245
6020
9246
6060
9246
6020
9247
6060
9247
6021
9245
6061
9245
6021
9246
6061
9246
6021
9247
6061
9247
6022
9245
6062
9245
6022
9246
6062
9246
6022
9247
6062
9247
6023
9245
6063
9245
6023
9246
6063
9246
6023
9247
6063
9247
6024
9245
6064
9245
6024
9246
6064
9246
6024
9247
6064
9247
6025
9245
6065
9245
6025
9246
6065
9246
6025
9247
6065
9247
6026
9245
6066
9245
6026
9246
6066
9246
6026
9247
6066
9247
6027
9245
6067
9245
6027
9246
6067
9246
6027
9247
6067
9247
6028
9245
6068
9245
6028
9246
6068
9246
6028
9247
6068
9247
6029
9245
6069
9245
6029
9246
6069
9246
6029
9247
6069
9247
6030
9245
6070
9245
6030
9246
6070
9246
6030
9247
6070
9247
6031
9245
6071
9245
6031
9246
6071
9246
6031
9247
6071
9247
6032
9245
6072
9245
6032
9246
6072
9246
6032
9247
6072
9247
6033
9245
6073
9245
6033
9246
6073
9246
6033
9247
6073
9247
6034
9245
6074
9245
6034
9246
6074
9246
6034
9247
6074
9247
6035
9245
6075
9245
6035
9246
6075
9246
6035
9247
6075
9247
6036
9245
6076
9245
6036
9246
6076
9246
6036
9247
6076
9247
6037
9245
6077
9245
6037
9246
6077
9246
6037
9247
6077
9247
6038
9245
6078
9245
6038
9246
6078
9246
6038
9247
6078
9247
6039
9245
6039
9246
6039
9247
6000
9248
6040
9248
6000
9249
6040
9249
6000
9250
6040
9250
6001
9248
6041
9248
6001
9249
6041
9249
6001
9250
6041
9250
6002
9248
6042
9248
6002
9249
6042
9249
6002
9250
6042
9250
6003
9248
6043
9248
6003
9249
6043
9249
6003
9250
6043
9250
6004
9248
6044
9248
6004
9249
6044
9249
6004
9250
6044
9250
6005
9248
6045
9248
6005
9249
6045
9249
6005
9250
6045
9250
6006
9248
6046
9248
6006
9249
6046
9249
6006
9250
6046
9250
6007
9248
6047
9248
6007
9249
6047
9249
6007
9250
6047
9250
6008
9248
6048
9248
6008
9249
6048
9249
6008
9250
6048
9250
6009
9248
6049
9248
6009
9249
6049
9249
6009
9250
6049
9250
6010
9248
6050
9248
6010
9249
6050
9249
6010
9250
6050
9250
6011
9248
6051
9248
6011
9249
6051
9249
6011
9250
6051
9250
6012
9248
6052
9248
6012
9249
6052
9249
6012
9250
6052
9250
6013
9248
6053
9248
6013
9249
6053
9249
6013
9250
6053
9250
6014
9248
6054
9248
6014
9249
6054
9249
6014
9250
6054
9250
6015
9248
6055
9248
6015
9249
6055
9249
6015
9250
6055
9250
6016
9248
6056
9248
6016
9249
6056
9249
6016
9250
6056
9250
6017
9248
6057
9248
6017
9249
6057
9249
6017
9250
6057
9250
6018
9248
6058
9248
6018
9249
6058
9249
6018
9250
6058
9250
6019
9248
6059
9248
6019
9249
6059
9249
6019
9250
6059
9250
6020
9248
6060
9248
6020
9249
6060
9249
6020
9250
6060
9250
6021
9248
6061
9248
6021
9249
6061
9249
6021
9250
6061
9250
6022
9248
6062
9248
6022
9249
6062
9249
6022
9250
6062
9250
6023
9248
6063
9248
6023
9249
6063
9249
6023
9250
6063
9250
6024
9248
6064
9248
6024
9249
6064
9249
6024
9250
6064
9250
6025
9248
6065
9248
6025
9249
6065
9249
6025
9250
6065
9250
6026
9248
6066
9248
6026
9249
6066
9249
6026
9250
6066
9250
6027
9248
6067
9248
6027
9249
6067
9249
6027
9250
6067
9250
6028
9248
6068
9248
6028
9249
6068
9249
6028
9250
6068
9250
6029
9248
6069
9248
6029
9249
6069
9249
6029
9250
6069
9250
6030
9248
6070
9248
6030
9249
6070
9249
6030
9250
6070
9250
6031
9248
6071
9248
6031
9249
6071
9249
6031
9250
6071
9250
6032
9248
6072
9248
6032
9249
6072
9249
6032
9250
6072
9250
6033
9248
6073
9248
6033
9249
6073
9249
6033
9250
6073
9250
6034
9248
6074
9248
6034
9249
6074
9249
6034
9250
6074
9250
6035
9248
6075
9248
6035
9249
6075
9249
6035
9250
6075
9250
6036
9248
6076
9248
6036
9249
6076
9249
6036
9250
6076
9250
6037
9248
6077
9248
6037
9249
6077
9249
6037
9250
6077
9250
6038
9248
6078
9248
6038
9249
6078
9249
6038
9250
6078
9250
6039
9248
6039
9249
6039
9250
6000
9251
6040
9251
6000
9252
6040
9252
6000
9253
6040
9253
6001
9251
6041
9251
6001
9252
6041
9252
6001
9253
6041
9253
6002
9251
6042
9251
6002
9252
6042
9252
6002
9253
6042
9253
6003
9251
6043
9251
6003
9252
6043
9252
6003
9253
6043
9253
6004
9251
6044
9251
6004
9252
6044
9252
6004
9253
6044
9253
6005
9251
6045
9251
6005
9252
6045
9252
6005
9253
6045
9253
6006
9251
6046
9251
6006
9252
6046
9252
6006
9253
6046
9253
6007
9251
6047
9251
6007
9252
6047
9252
6007
9253
6047
9253
6008
9251
6048
9251
6008
9252
6048
9252
6008
9253
6048
9253
6009
9251
6049
9251
6009
9252
6049
9252
6009
9253
6049
9253
6010
9251
6050
9251
6010
9252
6050
9252
6010
9253
6050
9253
6011
9251
6051
9251
6011
9252
6051
9252
6011
9253
6051
9253
6012
9251
6052
9251
6012
9252
6052
9252
6012
9253
6052
9253
6013
9251
6053
9251
6013
9252
6053
9252
6013
9253
6053
9253
6014
9251
6054
9251
6014
9252
6054
9252
6014
9253
6054
9253
6015
9251
6055
9251
6015
9252
6055
9252
6015
9253
6055
9253
6016
9251
6056
9251
6016
9252
6056
9252
6016
9253
6056
9253
6017
9251
6057
9251
6017
9252
6057
9252
6017
9253
6057
9253
6018
9251
6058
9251
6018
9252
6058
9252
6018
9253
6058
9253
6019
9251
6059
9251
6019
9252
6059
9252
6019
9253
6059
9253
6020
9251
6060
9251
6020
9252
6060
9252
6020
9253
6060
9253
6021
9251
6061
9251
6021
9252
6061
9252
6021
9253
6061
9253
6022
9251
6062
9251
6022
9252
6062
9252
6022
9253
6062
9253
6023
9251
6063
9251
6023
9252
6063
9252
6023
9253
6063
9253
6024
9251
6064
9251
6024
9252
6064
9252
6024
9253
6064
9253
6025
9251
6065
9251
6025
9252
6065
9252
6025
9253
6065
9253
6026
9251
6066
9251
6026
9252
6066
9252
6026
9253
6066
9253
6027
9251
6067
9251
6027
9252
6067
9252
6027
9253
6067
9253
6028
9251
6068
9251
6028
9252
6068
9252
6028
9253
6068
9253
6029
9251
6069
9251
6029
9252
6069
9252
6029
9253
6069
9253
6030
9251
6070
9251
6030
9252
6070
9252
6030
9253
6070
9253
6031
9251
6071
9251
6031
9252
6071
9252
6031
9253
6071
9253
6032
9251
6072
9251
6032
9252
6072
9252
6032
9253
6072
9253
6033
9251
6073
9251
6033
9252
6073
9252
6033
9253
6073
9253
6034
9251
6074
9251
6034
9252
6074
9252
6034
9253
6074
9253
6035
9251
6075
9251
6035
9252
6075
9252
6035
9253
6075
9253
6036
9251
6076
9251
6036
9252
6076
9252
6036
9253
6076
9253
6037
9251
6077
9251
6037
9252
6077
9252
6037
9253
6077
9253
6038
9251
6078
9251
6038
9252
6078
9252
6038
9253
6078
9253
6039
9251
6039
9252
6039
9253
6000
9255
6040
9255
6000
9256
6040
9256
6000
9257
6040
9257
6001
9255
6041
9255
6001
9256
6041
9256
6001
9257
6041
9257
6002
9255
6042
9255
6002
9256
6042
9256
6002
9257
6042
9257
6003
9255
6043
9255
6003
9256
6043
9256
6003
9257
6043
9257
6004
9255
6044
9255
6004
9256
6044
9256
6004
9257
6044
9257
6005
9255
6045
9255
6005
9256
6045
9256
6005
9257
6045
9257
6006
9255
6046
9255
6006
9256
6046
9256
6006
9257
6046
9257
6007
9255
6047
9255
6007
9256
6047
9256
6007
9257
6047
9257
6008
9255
6048
9255
6008
9256
6048
9256
6008
9257
6048
9257
6009
9255
6049
9255
6009
9256
6049
9256
6009
9257
6049
9257
6010
9255
6050
9255
6010
9256
6050
9256
6010
9257
6050
9257
6011
9255
6051
9255
6011
9256
6051
9256
6011
9257
6051
9257
6012
9255
6052
9255
6012
9256
6052
9256
6012
9257
6052
9257
6013
9255
6053
9255
6013
9256
6053
9256
6013
9257
6053
9257
6014
9255
6054
9255
6014
9256
6054
9256
6014
9257
6054
9257
6015
9255
6055
9255
6015
9256
6055
9256
6015
9257
6055
9257
6016
9255
6056
9255
6016
9256
6056
9256
6016
9257
6056
9257
6017
9255
6057
9255
6017
9256
6057
9256
6017
9257
6057
9257
6018
9255
6058
9255
6018
9256
6058
9256
6018
9257
6058
9257
6019
9255
6059
9255
6019
9256
6059
9256
6019
9257
6059
9257
6020
9255
6060
9255
6020
9256
6060
9256
6020
9257
6060
9257
6021
9255
6061
9255
6021
9256
6061
9256
6021
9257
6061
9257
6022
9255
6062
9255
6022
9256
6062
9256
6022
9257
6062
9257
6023
9255
6063
9255
6023
9256
6063
9256
6023
9257
6063
9257
6024
9255
6064
9255
6024
9256
6064
9256
6024
9257
6064
9257
6025
9255
6065
9255
6025
9256
6065
9256
6025
9257
6065
9257
6026
9255
6066
9255
6026
9256
6066
9256
6026
9257
6066
9257
6027
9255
6067
9255
6027
9256
6067
9256
6027
9257
6067
9257
6028
9255
6068
9255
6028
9256
6068
9256
6028
9257
6068
9257
6029
9255
6069
9255
6029
9256
6069
9256
6029
9257
6069
9257
6030
9255
6070
9255
6030
9256
6070
9256
6030
9257
6070
9257
6031
9255
6071
9255
6031
9256
6071
9256
6031
9257
6071
9257
6032
9255
6072
9255
6032
9256
6072
9256
6032
9257
6072
9257
6033
9255
6073
9255
6033
9256
6073
9256
6033
9257
6073
9257
6034
9255
6074
9255
6034
9256
6074
9256
6034
9257
6074
9257
6035
9255
6075
9255
6035
9256
6075
9256
6035
9257
6075
9257
6036
9255
6076
9255
6036
9256
6076
9256
6036
9257
6076
9257
6037
9255
6077
9255
6037
9256
6077
9256
6037
9257
6077
9257
6038
9255
6078
9255
6038
9256
6078
9256
6038
9257
6078
9257
6039
9255
6039
9256
6039
9257
6000
9258
6040
9258
6000
9259
6040
9259
6000
9260
6040
9260
6001
9258
6041
9258
6001
9259
6041
9259
6001
9260
6041
9260
6002
9258
6042
9258
6002
9259
6042
9259
6002
9260
6042
9260
6003
9258
6043
9258
6003
9259
6043
9259
6003
9260
6043
9260
6004
9258
6044
9258
6004
9259
6044
9259
6004
9260
6044
9260
6005
9258
6045
9258
6005
9259
6045
9259
6005
9260
6045
9260
6006
9258
6046
9258
6006
9259
6046
9259
6006
9260
6046
9260
6007
9258
6047
9258
6007
9259
6047
9259
6007
9260
6047
9260
6008
9258
6048
9258
6008
9259
6048
9259
6008
9260
6048
9260
6009
9258
6049
9258
6009
9259
6049
9259
6009
9260
6049
9260
6010
9258
6050
9258
6010
9259
6050
9259
6010
9260
6050
9260
6011
9258
6051
9258
6011
9259
6051
9259
6011
9260
6051
9260
6012
9258
6052
9258
6012
9259
6052
9259
6012
9260
6052
9260
6013
9258
6053
9258
6013
9259
6053
9259
6013
9260
6053
9260
6014
9258
6054
9258
6014
9259
6054
9259
6014
9260
6054
9260
6015
9258
6055
9258
6015
9259
6055
9259
6015
9260
6055
9260
6016
9258
6056
9258
6016
9259
6056
9259
6016
9260
6056
9260
6017
9258
6057
9258
6017
9259
6057
9259
6017
9260
6057
9260
6018
9258
6058
9258
6018
9259
6058
9259
6018
9260
6058
9260
6019
9258
6059
9258
6019
9259
6059
9259
6019
9260
6059
9260
6020
9258
6060
9258
6020
9259
6060
9259
6020
9260
6060
9260
6021
9258
6061
9258
6021
9259
6061
9259
6021
9260
6061
9260
6022
9258
6062
9258
6022
9259
6062
9259
6022
9260
6062
9260
6023
9258
6063
9258
6023
9259
6063
9259
6023
9260
6063
9260
6024
9258
6064
9258
6024
9259
6064
9259
6024
9260
6064
9260
6025
9258
6065
9258
6025
9259
6065
9259
6025
9260
6065
9260
6026
9258
6066
9258
6026
9259
6066
9259
6026
9260
6066
9260
6027
9258
6067
9258
6027
9259
6067
9259
6027
9260
6067
9260
6028
9258
6068
9258
6028
9259
6068
9259
6028
9260
6068
9260
6029
9258
6069
9258
6029
9259
6069
9259
6029
9260
6069
9260
6030
9258
6070
9258
6030
9259
6070
9259
6030
9260
6070
9260
6031
9258
6071
9258
6031
9259
6071
9259
6031
9260
6071
9260
6032
9258
6072
9258
6032
9259
6072
9259
6032
9260
6072
9260
6033
9258
6073
9258
6033
9259
6073
9259
6033
9260
6073
9260
6034
9258
6074
9258
6034
9259
6074
9259
6034
9260
6074
9260
6035
9258
6075
9258
6035
9259
6075
9259
6035
9260
6075
9260
6036
9258
6076
9258
6036
9259
6076
9259
6036
9260
6076
9260
6037
9258
6077
9258
6037
9259
6077
9259
6037
9260
6077
9260
6038
9258
6078
9258
6038
9259
6078
9259
6038
9260
6078
9260
6039
9258
6039
9259
6039
9260
6000
9262
6040
9262
6000
9263
6040
9263
6000
9264
6040
9264
6001
9262
6041
9262
6001
9263
6041
9263
6001
9264
6041
9264
6002
9262
6042
9262
6002
9263
6042
9263
6002
9264
6042
9264
6003
9262
6043
9262
6003
9263
6043
9263
6003
9264
6043
9264
6004
9262
6044
9262
6004
9263
6044
9263
6004
9264
6044
9264
6005
9262
6045
9262
6005
9263
6045
9263
6005
9264
6045
9264
6006
9262
6046
9262
6006
9263
6046
9263
6006
9264
6046
9264
6007
9262
6047
9262
6007
9263
6047
9263
6007
9264
6047
9264
6008
9262
6048
9262
6008
9263
6048
9263
6008
9264
6048
9264
6009
9262
6049
9262
6009
9263
6049
9263
6009
9264
6049
9264
6010
9262
6050
9262
6010
9263
6050
9263
6010
9264
6050
9264
6011
9262
6051
9262
6011
9263
6051
9263
6011
9264
6051
9264
6012
9262
6052
9262
6012
9263
6052
9263
6012
9264
6052
9264
6013
9262
6053
9262
6013
9263
6053
9263
6013
9264
6053
9264
6014
9262
6054
9262
6014
9263
6054
9263
6014
9264
6054
9264
6015
9262
6055
9262
6015
9263
6055
9263
6015
9264
6055
9264
6016
9262
6056
9262
6016
9263
6056
9263
6016
9264
6056
9264
6017
9262
6057
9262
6017
9263
6057
9263
6017
9264
6057
9264
6018
9262
6058
9262
6018
9263
6058
9263
6018
9264
6058
9264
6019
9262
6059
9262
6019
9263
6059
9263
6019
9264
6059
9264
6020
9262
6060
9262
6020
9263
6060
9263
6020
9264
6060
9264
6021
9262
6061
9262
6021
9263
6061
9263
6021
9264
6061
9264
6022
9262
6062
9262
6022
9263
6062
9263
6022
9264
6062
9264
6023
9262
6063
9262
6023
9263
6063
9263
6023
9264
6063
9264
6024
9262
6064
9262
6024
9263
6064
9263
6024
9264
6064
9264
6025
9262
6065
9262
6025
9263
6065
9263
6025
9264
6065
9264
6026
9262
6066
9262
6026
9263
6066
9263
6026
9264
6066
9264
6027
9262
6067
9262
6027
9263
6067
9263
6027
9264
6067
9264
6028
9262
6068
9262
6028
9263
6068
9263
6028
9264
6068
9264
6029
9262
6069
9262
6029
9263
6069
9263
6029
9264
6069
9264
6030
9262
6070
9262
6030
9263
6070
9263
6030
9264
6070
9264
6031
9262
6071
9262
6031
9263
6071
9263
6031
9264
6071
9264
6032
9262
6072
9262
6032
9263
6072
9263
6032
9264
6072
9264
6033
9262
6073
9262
6033
9263
6073
9263
6033
9264
6073
9264
6034
9262
6074
9262
6034
9263
6074
9263
6034
9264
6074
9264
6035
9262
6075
9262
6035
9263
6075
9263
6035
9264
6075
9264
6036
9262
6076
9262
6036
9263
6076
9263
6036
9264
6076
9264
6037
9262
6077
9262
6037
9263
6077
9263
6037
9264
6077
9264
6038
9262
6078
9262
6038
9263
6078
9263
6038
9264
6078
9264
6039
9262
6039
9263
6039
9264
6000
9265
6040
9265
6000
9266
6040
9266
6000
9267
6040
9267
6001
9265
6041
9265
6001
9266
6041
9266
6001
9267
6041
9267
6002
9265
6042
9265
6002
9266
6042
9266
6002
9267
6042
9267
6003
9265
6043
9265
6003
9266
6043
9266
6003
9267
6043
9267
6004
9265
6044
9265
6004
9266
6044
9266
6004
9267
6044
9267
6005
9265
6045
9265
6005
9266
6045
9266
6005
9267
6045
9267
6006
9265
6046
9265
6006
9266
6046
9266
6006
9267
6046
9267
6007
9265
6047
9265
6007
9266
6047
9266
6007
9267
6047
9267
6008
9265
6048
9265
6008
9266
6048
9266
6008
9267
6048
9267
6009
9265
6049
9265
6009
9266
6049
9266
6009
9267
6049
9267
6010
9265
6050
9265
6010
9266
6050
9266
6010
9267
6050
9267
6011
9265
6051
9265
6011
9266
6051
9266
6011
9267
6051
9267
6012
9265
6052
9265
6012
9266
6052
9266
6012
9267
6052
9267
6013
9265
6053
9265
6013
9266
6053
9266
6013
9267
6053
9267
6014
9265
6054
9265
6014
9266
6054
9266
6014
9267
6054
9267
6015
9265
6055
9265
6015
9266
6055
9266
6015
9267
6055
9267
6016
9265
6056
9265
6016
9266
6056
9266
6016
9267
6056
9267
6017
9265
6057
9265
6017
9266
6057
9266
6017
9267
6057
9267
6018
9265
6058
9265
6018
9266
6058
9266
6018
9267
6058
9267
6019
9265
6059
9265
6019
9266
6059
9266
6019
9267
6059
9267
6020
9265
6060
9265
6020
9266
6060
9266
6020
9267
6060
9267
6021
9265
6061
9265
6021
9266
6061
9266
6021
9267
6061
9267
6022
9265
6062
9265
6022
9266
6062
9266
6022
9267
6062
9267
6023
9265
6063
9265
6023
9266
6063
9266
6023
9267
6063
9267
6024
9265
6064
9265
6024
9266
6064
9266
6024
9267
6064
9267
6025
9265
6065
9265
6025
9266
6065
9266
6025
9267
6065
9267
6026
9265
6066
9265
6026
9266
6066
9266
6026
9267
6066
9267
6027
9265
6067
9265
6027
9266
6067
9266
6027
9267
6067
9267
6028
9265
6068
9265
6028
9266
6068
9266
6028
9267
6068
9267
6029
9265
6069
9265
6029
9266
6069
9266
6029
9267
6069
9267
6030
9265
6070
9265
6030
9266
6070
9266
6030
9267
6070
9267
6031
9265
6071
9265
6031
9266
6071
9266
6031
9267
6071
9267
6032
9265
6072
9265
6032
9266
6072
9266
6032
9267
6072
9267
6033
9265
6073
9265
6033
9266
6073
9266
6033
9267
6073
9267
6034
9265
6074
9265
6034
9266
6074
9266
6034
9267
6074
9267
6035
9265
6075
9265
6035
9266
6075
9266
6035
9267
6075
9267
6036
9265
6076
9265
6036
9266
6076
9266
6036
9267
6076
9267
6037
9265
6077
9265
6037
9266
6077
9266
6037
9267
6077
9267
6038
9265
6078
9265
6038
9266
6078
9266
6038
9267
6078
9267
6039
9265
6039
9266
6039
9267
6000
9268
6040
9268
6000
9269
6040
9269
6000
9270
6040
9270
6001
9268
6041
9268
6001
9269
6041
9269
6001
9270
6041
9270
6002
9268
6042
9268
6002
9269
6042
9269
6002
9270
6042
9270
6003
9268
6043
9268
6003
9269
6043
9269
6003
9270
6043
9270
6004
9268
6044
9268
6004
9269
6044
9269
6004
9270
6044
9270
6005
9268
6045
9268
6005
9269
6045
9269
6005
9270
6045
9270
6006
9268
6046
9268
6006
9269
6046
9269
6006
9270
6046
9270
6007
9268
6047
9268
6007
9269
6047
9269
6007
9270
6047
9270
6008
9268
6048
9268
6008
9269
6048
9269
6008
9270
6048
9270
6009
9268
6049
9268
6009
9269
6049
9269
6009
9270
6049
9270
6010
9268
6050
9268
6010
9269
6050
9269
6010
9270
6050
9270
6011
9268
6051
9268
6011
9269
6051
9269
6011
9270
6051
9270
6012
9268
6052
9268
6012
9269
6052
9269
6012
9270
6052
9270
6013
9268
6053
9268
6013
9269
6053
9269
6013
9270
6053
9270
6014
9268
6054
9268
6014
9269
6054
9269
6014
9270
6054
9270
6015
9268
6055
9268
6015
9269
6055
9269
6015
9270
6055
9270
6016
9268
6056
9268
6016
9269
6056
9269
6016
9270
6056
9270
6017
9268
6057
9268
6017
9269
6057
9269
6017
9270
6057
9270
6018
9268
6058
9268
6018
9269
6058
9269
6018
9270
6058
9270
6019
9268
6059
9268
6019
9269
6059
9269
6019
9270
6059
9270
6020
9268
6060
9268
6020
9269
6060
9269
6020
9270
6060
9270
6021
9268
6061
9268
6021
9269
6061
9269
6021
9270
6061
9270
6022
9268
6062
9268
6022
9269
6062
9269
6022
9270
6062
9270
6023
9268
6063
9268
6023
9269
6063
9269
6023
9270
6063
9270
6024
9268
6064
9268
6024
9269
6064
9269
6024
9270
6064
9270
6025
9268
6065
9268
6025
9269
6065
9269
6025
9270
6065
9270
6026
9268
6066
9268
6026
9269
6066
9269
6026
9270
6066
9270
6027
9268
6067
9268
6027
9269
6067
9269
6027
9270
6067
9270
6028
9268
6068
9268
6028
9269
6068
9269
6028
9270
6068
9270
6029
9268
6069
9268
6029
9269
6069
9269
6029
9270
6069
9270
6030
9268
6070
9268
6030
9269
6070
9269
6030
9270
6070
9270
6031
9268
6071
9268
6031
9269
6071
9269
6031
9270
6071
9270
6032
9268
6072
9268
6032
9269
6072
9269
6032
9270
6072
9270
6033
9268
6073
9268
6033
9269
6073
9269
6033
9270
6073
9270
6034
9268
6074
9268
6034
9269
6074
9269
6034
9270
6074
9270
6035
9268
6075
9268
6035
9269
6075
9269
6035
9270
6075
9270
6036
9268
6076
9268
6036
9269
6076
9269
6036
9270
6076
9270
6037
9268
6077
9268
6037
9269
6077
9269
6037
9270
6077
9270
6038
9268
6078
9268
6038
9269
6078
9269
6038
9270
6078
9270
6039
9268
6039
9269
6039
9270
6000
9271
6040
9271
6000
9272
6040
9272
6000
9273
6040
9273
6001
9271
6041
9271
6001
9272
6041
9272
6001
9273
6041
9273
6002
9271
6042
9271
6002
9272
6042
9272
6002
9273
6042
9273
6003
9271
6043
9271
6003
9272
6043
9272
6003
9273
6043
9273
6004
9271
6044
9271
6004
9272
6044
9272
6004
9273
6044
9273
6005
9271
6045
9271
6005
9272
6045
9272
6005
9273
6045
9273
6006
9271
6046
9271
6006
9272
6046
9272
6006
9273
6046
9273
6007
9271
6047
9271
6007
9272
6047
9272
6007
9273
6047
9273
6008
9271
6048
9271
6008
9272
6048
9272
6008
9273
6048
9273
6009
9271
6049
9271
6009
9272
6049
9272
6009
9273
6049
9273
6010
9271
6050
9271
6010
9272
6050
9272
6010
9273
6050
9273
6011
9271
6051
9271
6011
9272
6051
9272
6011
9273
6051
9273
6012
9271
6052
9271
6012
9272
6052
9272
6012
9273
6052
9273
6013
9271
6053
9271
6013
9272
6053
9272
6013
9273
6053
9273
6014
9271
6054
9271
6014
9272
6054
9272
6014
9273
6054
9273
6015
9271
6055
9271
6015
9272
6055
9272
6015
9273
6055
9273
6016
9271
6056
9271
6016
9272
6056
9272
6016
9273
6056
9273
6017
9271
6057
9271
6017
9272
6057
9272
6017
9273
6057
9273
6018
9271
6058
9271
6018
9272
6058
9272
6018
9273
6058
9273
6019
9271
6059
9271
6019
9272
6059
9272
6019
9273
6059
9273
6020
9271
6060
9271
6020
9272
6060
9272
6020
9273
6060
9273
6021
9271
6061
9271
6021
9272
6061
9272
6021
9273
6061
9273
6022
9271
6062
9271
6022
9272
6062
9272
6022
9273
6062
9273
6023
9271
6063
9271
6023
9272
6063
9272
6023
9273
6063
9273
6024
9271
6064
9271
6024
9272
6064
9272
6024
9273
6064
9273
6025
9271
6065
9271
6025
9272
6065
9272
6025
9273
6065
9273
6026
9271
6066
9271
6026
9272
6066
9272
6026
9273
6066
9273
6027
9271
6067
9271
6027
9272
6067
9272
6027
9273
6067
9273
6028
9271
6068
9271
6028
9272
6068
9272
6028
9273
6068
9273
6029
9271
6069
9271
6029
9272
6069
9272
6029
9273
6069
9273
6030
9271
6070
9271
6030
9272
6070
9272
6030
9273
6070
9273
6031
9271
6071
9271
6031
9272
6071
9272
6031
9273
6071
9273
6032
9271
6072
9271
6032
9272
6072
9272
6032
9273
6072
9273
6033
9271
6073
9271
6033
9272
6073
9272
6033
9273
6073
9273
6034
9271
6074
9271
6034
9272
6074
9272
6034
9273
6074
9273
6035
9271
6075
9271
6035
9272
6075
9272
6035
9273
6075
9273
6036
9271
6076
9271
6036
9272
6076
9272
6036
9273
6076
9273
6037
9271
6077
9271
6037
9272
6077
9272
6037
9273
6077
9273
6038
9271
6078
9271
6038
9272
6078
9272
6038
9273
6078
9273
6039
9271
6039
9272
6039
9273
6000
9274
6040
9274
6000
9275
6040
9275
6000
9276
6040
9276
6001
9274
6041
9274
6001
9275
6041
9275
6001
9276
6041
9276
6002
9274
6042
9274
6002
9275
6042
9275
6002
9276
6042
9276
6003
9274
6043
9274
6003
9275
6043
9275
6003
9276
6043
9276
6004
9274
6044
9274
6004
9275
6044
9275
6004
9276
6044
9276
6005
9274
6045
9274
6005
9275
6045
9275
6005
9276
6045
9276
6006
9274
6046
9274
6006
9275
6046
9275
6006
9276
6046
9276
6007
9274
6047
9274
6007
9275
6047
9275
6007
9276
6047
9276
6008
9274
6048
9274
6008
9275
6048
9275
6008
9276
6048
9276
6009
9274
6049
9274
6009
9275
6049
9275
6009
9276
6049
9276
6010
9274
6050
9274
6010
9275
6050
9275
6010
9276
6050
9276
6011
9274
6051
9274
6011
9275
6051
9275
6011
9276
6051
9276
6012
9274
6052
9274
6012
9275
6052
9275
6012
9276
6052
9276
6013
9274
6053
9274
6013
9275
6053
9275
6013
9276
6053
9276
6014
9274
6054
9274
6014
9275
6054
9275
6014
9276
6054
9276
6015
9274
6055
9274
6015
9275
6055
9275
6015
9276
6055
9276
6016
9274
6056
9274
6016
9275
6056
9275
6016
9276
6056
9276
6017
9274
6057
9274
6017
9275
6057
9275
6017
9276
6057
9276
6018
9274
6058
9274
6018
9275
6058
9275
6018
9276
6058
9276
6019
9274
6059
9274
6019
9275
6059
9275
6019
9276
6059
9276
6020
9274
6060
9274
6020
9275
6060
9275
6020
9276
6060
9276
6021
9274
6061
9274
6021
9275
6061
9275
6021
9276
6061
9276
6022
9274
6062
9274
6022
9275
6062
9275
6022
9276
6062
9276
6023
9274
6063
9274
6023
9275
6063
9275
6023
9276
6063
9276
6024
9274
6064
9274
6024
9275
6064
9275
6024
9276
6064
9276
6025
9274
6065
9274
6025
9275
6065
9275
6025
9276
6065
9276
6026
9274
6066
9274
6026
9275
6066
9275
6026
9276
6066
9276
6027
9274
6067
9274
6027
9275
6067
9275
6027
9276
6067
9276
6028
9274
6068
9274
6028
9275
6068
9275
6028
9276
6068
9276
6029
9274
6069
9274
6029
9275
6069
9275
6029
9276
6069
9276
6030
9274
6070
9274
6030
9275
6070
9275
6030
9276
6070
9276
6031
9274
6071
9274
6031
9275
6071
9275
6031
9276
6071
9276
6032
9274
6072
9274
6032
9275
6072
9275
6032
9276
6072
9276
6033
9274
6073
9274
6033
9275
6073
9275
6033
9276
6073
9276
6034
9274
6074
9274
6034
9275
6074
9275
6034
9276
6074
9276
6035
9274
6075
9274
6035
9275
6075
9275
6035
9276
6075
9276
6036
9274
6076
9274
6036
9275
6076
9275
6036
9276
6076
9276
6037
9274
6077
9274
6037
9275
6077
9275
6037
9276
6077
9276
6038
9274
6078
9274
6038
9275
6078
9275
6038
9276
6078
9276
6039
9274
6039
9275
6039
9276
6000
¦ 9277
6040
¦ 9277
6000
¦ 9278
6040
• 9278
6000
• 9279
6040
• 9279
6001
9277
6041
9277
6001
9278
6041
9278
6001
9279
6041
9279
6002
9277
6042
9277
6002
9278
6042
9278
6002
9279
6042
9279
6003
9277
6043
9277
6003
9278
6043
9278
6003
9279
6043
9279
6004
9277
6044
9277
6004
9278
6044
9278
6004
9279
6044
9279
6005
9277
6045
9277
6005
9278
6045
9278
6005
9279
6045
9279
6006
9277
6046
9277
6006
9278
6046
9278
6006
9279
6046
9279
6007
9277
6047
9277
6007
9278
6047
9278
6007
9279
6047
9279
6008
9277
6048
9277
6008
9278
6048
9278
6008
9279
6048
9279
6009
9277
6049
9277
6009
9278
6049
9278
6009
9279
6049
9279
6010
9277
6050
9277
6010
9278
6050
9278
6010
9279
6050
9279
6011
9277
6051
9277
6011
9278
6051
9278
6011
9279
6051
9279
6012
9277
6052
9277
6012
9278
6052
9278
6012
9279
6052
9279
6013
9277
6053
9277
6013
9278
6053
9278
6013
9279
6053
9279
6014
9277
6054
9277
6014
9278
6054
9278
6014
9279
6054
9279
6015
9277
6055
9277
6015
9278
6055
9278
6015
9279
6055
9279
6016
9277
6056
9277
6016
9278
6056
9278
6016
9279
6056
9279
6017
9277
6057
9277
6017
9278
6057
9278
6017
9279
6057
9279
6018
9277
6058
9277
6018
9278
6058
9278
6018
9279
6058
9279
6019
9277
6059
9277
6019
9278
6059
9278
6019
9279
6059
9279
6020
9277
6060
9277
6020
9278
6060
9278
6020
9279
6060
9279
6021
9277
6061
9277
6021
9278
6061
9278
6021
9279
6061
9279
6022
9277
6062
9277
6022
9278
6062
9278
6022
9279
6062
9279
6023
9277
6063
9277
6023
9278
6063
9278
6023
9279
6063
9279
6024
9277
6064
9277
6024
9278
6064
9278
6024
9279
6064
9279
6025
9277
6065
9277
6025
9278
6065
9278
6025
9279
6065
9279
6026
9277
6066
9277
6026
9278
6066
9278
6026
9279
6066
9279
6027
9277
6067
9277
6027
9278
6067
9278
6027
9279
6067
9279
6028
9277
6068
9277
6028
9278
6068
9278
6028
9279
6068
9279
6029
9277
6069
9277
6029
9278
6069
9278
6029
9279
6069
9279
6030
9277
6070
9277
6030
9278
6070
9278
6030
9279
6070
9279
6031
9277
6071
9277
6031
9278
6071
9278
6031
9279
6071
9279
6032
9277
6072
9277
6032
9278
6072
9278
6032
9279
6072
9279
6033
9277
6073
9277
6033
9278
6073
9278
6033
9279
6073
9279
6034
9277
6074
9277
6034
9278
6074
9278
6034
9279
6074
9279
6035
9277
6075
9277
6035
9278
6075
9278
6035
9279
6075
9279
6036
9277
6076
9277
6036
9278
6076
9278
6036
9279
6076
9279
6037
9277
6077
9277
6037
9278
6077
9278
6037
9279
6077
9279
6038
9277
6078
9277
6038
9278
6078
9278
6038
9279
6078
9279
6039
9277
6039
9278
6039
9279
6000
9280
6040
9280
6000
9281
6040
9281
6000
9282
6040
9282
6001
9280
6041
9280
6001
9281
6041
9281
6001
9282
6041
9282
6002
9280
6042
9280
6002
9281
6042
9281
6002
9282
6042
9282
6003
9280
6043
9280
6003
9281
6043
9281
6003
9282
6043
9282
6004
9280
6044
9280
6004
9281
6044
9281
6004
9282
6044
9282
6005
9280
6045
9280
6005
9281
6045
9281
6005
9282
6045
9282
6006
9280
6046
9280
6006
9281
6046
9281
6006
9282
6046
9282
6007
9280
6047
9280
6007
9281
6047
9281
6007
9282
6047
9282
6008
9280
6048
9280
6008
9281
6048
9281
6008
9282
6048
9282
6009
9280
6049
9280
6009
9281
6049
9281
6009
9282
6049
9282
6010
9280
6050
9280
6010
9281
6050
9281
6010
9282
6050
9282
6011
9280
6051
9280
6011
9281
6051
9281
6011
9282
6051
9282
6012
9280
6052
9280
6012
9281
6052
9281
6012
9282
6052
9282
6013
9280
6053
9280
6013
9281
6053
9281
6013
9282
6053
9282
6014
9280
6054
9280
6014
9281
6054
9281
6014
9282
6054
9282
6015
9280
6055
9280
6015
9281
6055
9281
6015
9282
6055
9282
6016
9280
6056
9280
6016
9281
6056
9281
6016
9282
6056
9282
6017
9280
6057
9280
6017
9281
6057
9281
6017
9282
6057
9282
6018
9280
6058
9280
6018
9281
6058
9281
6018
9282
6058
9282
6019
9280
6059
9280
6019
9281
6059
9281
6019
9282
6059
9282
6020
9280
6060
9280
6020
9281
6060
9281
6020
9282
6060
9282
6021
9280
6061
9280
6021
9281
6061
9281
6021
9282
6061
9282
6022
9280
6062
9280
6022
9281
6062
9281
6022
9282
6062
9282
6023
9280
6063
9280
6023
9281
6063
9281
6023
9282
6063
9282
6024
9280
6064
9280
6024
9281
6064
9281
6024
9282
6064
9282
6025
9280
6065
9280
6025
9281
6065
9281
6025
9282
6065
9282
6026
9280
6066
9280
6026
9281
6066
9281
6026
9282
6066
9282
6027
9280
6067
9280
6027
9281
6067
9281
6027
9282
6067
9282
6028
9280
6068
9280
6028
9281
6068
9281
6028
9282
6068
9282
6029
9280
6069
9280
6029
9281
6069
9281
6029
9282
6069
9282
6030
9280
6070
9280
6030
9281
6070
9281
6030
9282
6070
9282
6031
9280
6071
9280
6031
9281
6071
9281
6031
9282
6071
9282
6032
9280
6072
9280
6032
9281
6072
9281
6032
9282
6072
9282
6033
9280
6073
9280
6033
9281
6073
9281
6033
9282
6073
9282
6034
9280
6074
9280
6034
9281
6074
9281
6034
9282
6074
9282
6035
9280
6075
9280
6035
9281
6075
9281
6035
9282
6075
9282
6036
9280
6076
9280
6036
9281
6076
9281
6036
9282
6076
9282
6037
9280
6077
9280
6037
9281
6077
9281
6037
9282
6077
9282
6038
9280
6078
9280
6038
9281
6078
9281
6038
9282
6078
9282
6039
9280
6039
9281
6039
9282
6000
9283
6040
9283
6000
9284
6040
9284
6000
9285
6040
9285
6001
9283
6041
9283
6001
9284
6041
9284
6001
9285
6041
9285
6002
9283
6042
9283
6002
9284
6042
9284
6002
9285
6042
9285
6003
9283
6043
9283
6003
9284
6043
9284
6003
9285
6043
9285
6004
9283
6044
9283
6004
9284
6044
9284
6004
9285
6044
9285
6005
9283
6045
9283
6005
9284
6045
9284
6005
9285
6045
9285
6006
9283
6046
9283
6006
9284
6046
9284
6006
9285
6046
9285
6007
9283
6047
9283
6007
9284
6047
9284
6007
9285
6047
9285
6008
9283
6048
9283
6008
9284
6048
9284
6008
9285
6048
9285
6009
9283
6049
9283
6009
9284
6049
9284
6009
9285
6049
9285
6010
9283
6050
9283
6010
9284
6050
9284
6010
9285
6050
9285
6011
9283
6051
9283
6011
9284
6051
9284
6011
9285
6051
9285
6012
9283
6052
9283
6012
9284
6052
9284
6012
9285
6052
9285
6013
9283
6053
9283
6013
9284
6053
9284
6013
9285
6053
9285
6014
9283
6054
9283
6014
9284
6054
9284
6014
9285
6054
9285
6015
9283
6055
9283
6015
9284
6055
9284
6015
9285
6055
9285
6016
9283
6056
9283
6016
9284
6056
9284
6016
9285
6056
9285
6017
9283
6057
9283
6017
9284
6057
9284
6017
9285
6057
9285
6018
9283
6058
9283
6018
9284
6058
9284
6018
9285
6058
9285
6019
9283
6059
9283
6019
9284
6059
9284
6019
9285
6059
9285
6020
9283
6060
9283
6020
9284
6060
9284
6020
9285
6060
9285
6021
9283
6061
9283
6021
9284
6061
9284
6021
9285
6061
9285
6022
9283
6062
9283
6022
9284
6062
9284
6022
9285
6062
9285
6023
9283
6063
9283
6023
9284
6063
9284
6023
9285
6063
9285
6024
9283
6064
9283
6024
9284
6064
9284
6024
9285
6064
9285
6025
9283
6065
9283
6025
9284
6065
9284
6025
9285
6065
9285
6026
9283
6066
9283
6026
9284
6066
9284
6026
9285
6066
9285
6027
9283
6067
9283
6027
9284
6067
9284
6027
9285
6067
9285
6028
9283
6068
9283
6028
9284
6068
9284
6028
9285
6068
9285
6029
9283
6069
9283
6029
9284
6069
9284
6029
9285
6069
9285
6030
9283
6070
9283
6030
9284
6070
9284
6030
9285
6070
9285
6031
9283
6071
9283
6031
9284
6071
9284
6031
9285
6071
9285
6032
9283
6072
9283
6032
9284
6072
9284
6032
9285
6072
9285
6033
9283
6073
9283
6033
9284
6073
9284
6033
9285
6073
9285
6034
9283
6074
9283
6034
9284
6074
9284
6034
9285
6074
9285
6035
9283
6075
9283
6035
9284
6075
9284
6035
9285
6075
9285
6036
9283
6076
9283
6036
9284
6076
9284
6036
9285
6076
9285
6037
9283
6077
9283
6037
9284
6077
9284
6037
9285
6077
9285
6038
9283
6078
9283
6038
9284
6078
9284
6038
9285
6078
9285
6039
9283
6039
9284
6039
9285
6000
9286
6040
9286
6000
9287
6040
9287
6000
9288
6040
9288
6001
9286
6041
9286
6001
9287
6041
9287
6001
9288
6041
9288
6002
9286
6042
9286
6002
9287
6042
9287
6002
9288
6042
9288
6003
9286
6043
9286
6003
9287
6043
9287
6003
9288
6043
9288
6004
9286
6044
9286
6004
9287
6044
9287
6004
9288
6044
9288
6005
9286
6045
9286
6005
9287
6045
9287
6005
9288
6045
9288
6006
9286
6046
9286
6006
9287
6046
9287
6006
9288
6046
9288
6007
9286
6047
9286
6007
9287
6047
9287
6007
9288
6047
9288
6008
9286
6048
9286
6008
9287
6048
9287
6008
9288
6048
9288
6009
9286
6049
9286
6009
9287
6049
9287
6009
9288
6049
9288
6010
9286
6050
9286
6010
9287
6050
9287
6010
9288
6050
9288
6011
9286
6051
9286
6011
9287
6051
9287
6011
9288
6051
9288
6012
9286
6052
9286
6012
9287
6052
9287
6012
9288
6052
9288
6013
9286
6053
9286
6013
9287
6053
9287
6013
9288
6053
9288
6014
9286
6054
9286
6014
9287
6054
9287
6014
9288
6054
9288
6015
9286
6055
9286
6015
9287
6055
9287
6015
9288
6055
9288
6016
9286
6056
9286
6016
9287
6056
9287
6016
9288
6056
9288
6017
9286
6057
9286
6017
9287
6057
9287
6017
9288
6057
9288
6018
9286
6058
9286
6018
9287
6058
9287
6018
9288
6058
9288
6019
9286
6059
9286
6019
9287
6059
9287
6019
9288
6059
9288
6020
9286
6060
9286
6020
9287
6060
9287
6020
9288
6060
9288
6021
9286
6061
9286
6021
9287
6061
9287
6021
9288
6061
9288
6022
9286
6062
9286
6022
9287
6062
9287
6022
9288
6062
9288
6023
9286
6063
9286
6023
9287
6063
9287
6023
9288
6063
9288
6024
9286
6064
9286
6024
9287
6064
9287
6024
9288
6064
9288
6025
9286
6065
9286
6025
9287
6065
9287
6025
9288
6065
9288
6026
9286
6066
9286
6026
9287
6066
9287
6026
9288
6066
9288
6027
9286
6067
9286
6027
9287
6067
9287
6027
9288
6067
9288
6028
9286
6068
9286
6028
9287
6068
9287
6028
9288
6068
9288
6029
9286
6069
9286
6029
9287
6069
9287
6029
9288
6069
9288
6030
9286
6070
9286
6030
9287
6070
9287
6030
9288
6070
9288
6031
9286
6071
9286
6031
9287
6071
9287
6031
9288
6071
9288
6032
9286
6072
9286
6032
9287
6072
9287
6032
9288
6072
9288
6033
9286
6073
9286
6033
9287
6073
9287
6033
9288
6073
9288
6034
9286
6074
9286
6034
9287
6074
9287
6034
9288
6074
9288
6035
9286
6075
9286
6035
9287
6075
9287
6035
9288
6075
9288
6036
9286
6076
9286
6036
9287
6076
9287
6036
9288
6076
9288
6037
9286
6077
9286
6037
9287
6077
9287
6037
9288
6077
9288
6038
9286
6078
9286
6038
9287
6078
9287
6038
9288
6078
9288
6039
9286
6039
9287
6039
9288
6000
9289
6040
9289
6000
9290
6040
9290
6000
9291
6040
9291
6001
9289
6041
9289
6001
9290
6041
9290
6001
9291
6041
9291
6002
9289
6042
9289
6002
9290
6042
9290
6002
9291
6042
9291
6003
9289
6043
9289
6003
9290
6043
9290
6003
9291
6043
9291
6004
9289
6044
9289
6004
9290
6044
9290
6004
9291
6044
9291
6005
9289
6045
9289
6005
9290
6045
9290
6005
9291
6045
9291
6006
9289
6046
9289
6006
9290
6046
9290
6006
9291
6046
9291
6007
9289
6047
9289
6007
9290
6047
9290
6007
9291
6047
9291
6008
9289
6048
9289
6008
9290
6048
9290
6008
9291
6048
9291
6009
9289
6049
9289
6009
9290
6049
9290
6009
9291
6049
9291
6010
9289
6050
9289
6010
9290
6050
9290
6010
9291
6050
9291
6011
9289
6051
9289
6011
9290
6051
9290
6011
9291
6051
9291
6012
9289
6052
9289
6012
9290
6052
9290
6012
9291
6052
9291
6013
9289
6053
9289
6013
9290
6053
9290
6013
9291
6053
9291
6014
9289
6054
9289
6014
9290
6054
9290
6014
9291
6054
9291
6015
9289
6055
9289
6015
9290
6055
9290
6015
9291
6055
9291
6016
9289
6056
9289
6016
9290
6056
9290
6016
9291
6056
9291
6017
9289
6057
9289
6017
9290
6057
9290
6017
9291
6057
9291
6018
9289
6058
9289
6018
9290
6058
9290
6018
9291
6058
9291
6019
9289
6059
9289
6019
9290
6059
9290
6019
9291
6059
9291
6020
9289
6060
9289
6020
9290
6060
9290
6020
9291
6060
9291
6021
9289
6061
9289
6021
9290
6061
9290
6021
9291
6061
9291
6022
9289
6062
9289
6022
9290
6062
9290
6022
9291
6062
9291
6023
9289
6063
9289
6023
9290
6063
9290
6023
9291
6063
9291
6024
9289
6064
9289
6024
9290
6064
9290
6024
9291
6064
9291
6025
9289
6065
9289
6025
9290
6065
9290
6025
9291
6065
9291
6026
9289
6066
9289
6026
9290
6066
9290
6026
9291
6066
9291
6027
9289
6067
9289
6027
9290
6067
9290
6027
9291
6067
9291
6028
9289
6068
9289
6028
9290
6068
9290
6028
9291
6068
9291
6029
9289
6069
9289
6029
9290
6069
9290
6029
9291
6069
9291
6030
9289
6070
9289
6030
9290
6070
9290
6030
9291
6070
9291
6031
9289
6071
9289
6031
9290
6071
9290
6031
9291
6071
9291
6032
9289
6072
9289
6032
9290
6072
9290
6032
9291
6072
9291
6033
9289
6073
9289
6033
9290
6073
9290
6033
9291
6073
9291
6034
9289
6074
9289
6034
9290
6074
9290
6034
9291
6074
9291
6035
9289
6075
9289
6035
9290
6075
9290
6035
9291
6075
9291
6036
9289
6076
9289
6036
9290
6076
9290
6036
9291
6076
9291
6037
9289
6077
9289
6037
9290
6077
9290
6037
9291
6077
9291
6038
9289
6078
9289
6038
9290
6078
9290
6038
9291
6078
9291
6039
9289
6039
9290
6039
9291
6000
9292
6040
9292
6000
9293
6040
9293
6000
9294
6040
9294
6001
9292
6041
9292
6001
9293
6041
9293
6001
9294
6041
9294
6002
9292
6042
9292
6002
9293
6042
9293
6002
9294
6042
9294
6003
9292
6043
9292
6003
9293
6043
9293
6003
9294
6043
9294
6004
9292
6044
9292
6004
9293
6044
9293
6004
9294
6044
9294
6005
9292
6045
9292
6005
9293
6045
9293
6005
9294
6045
9294
6006
9292
6046
9292
6006
9293
6046
9293
6006
9294
6046
9294
6007
9292
6047
9292
6007
9293
6047
9293
6007
9294
6047
9294
6008
9292
6048
9292
6008
9293
6048
9293
6008
9294
6048
9294
6009
9292
6049
9292
6009
9293
6049
9293
6009
9294
6049
9294
6010
9292
6050
9292
6010
9293
6050
9293
6010
9294
6050
9294
6011
9292
6051
9292
6011
9293
6051
9293
6011
9294
6051
9294
6012
9292
6052
9292
6012
9293
6052
9293
6012
9294
6052
9294
6013
9292
6053
9292
6013
9293
6053
9293
6013
9294
6053
9294
6014
9292
6054
9292
6014
9293
6054
9293
6014
9294
6054
9294
6015
9292
6055
9292
6015
9293
6055
9293
6015
9294
6055
9294
6016
9292
6056
9292
6016
9293
6056
9293
6016
9294
6056
9294
6017
9292
6057
9292
6017
9293
6057
9293
6017
9294
6057
9294
6018
9292
6058
9292
6018
9293
6058
9293
6018
9294
6058
9294
6019
9292
6059
9292
6019
9293
6059
9293
6019
9294
6059
9294
6020
9292
6060
9292
6020
9293
6060
9293
6020
9294
6060
9294
6021
9292
6061
9292
6021
9293
6061
9293
6021
9294
6061
9294
6022
9292
6062
9292
6022
9293
6062
9293
6022
9294
6062
9294
6023
9292
6063
9292
6023
9293
6063
9293
6023
9294
6063
9294
6024
9292
6064
9292
6024
9293
6064
9293
6024
9294
6064
9294
6025
9292
6065
9292
6025
9293
6065
9293
6025
9294
6065
9294
6026
9292
6066
9292
6026
9293
6066
9293
6026
9294
6066
9294
6027
9292
6067
9292
6027
9293
6067
9293
6027
9294
6067
9294
6028
9292
6068
9292
6028
9293
6068
9293
6028
9294
6068
9294
6029
9292
6069
9292
6029
9293
6069
9293
6029
9294
6069
9294
6030
9292
6070
9292
6030
9293
6070
9293
6030
9294
6070
9294
6031
9292
6071
9292
6031
9293
6071
9293
6031
9294
6071
9294
6032
9292
6072
9292
6032
9293
6072
9293
6032
9294
6072
9294
6033
9292
6073
9292
6033
9293
6073
9293
6033
9294
6073
9294
6034
9292
6074
9292
6034
9293
6074
9293
6034
9294
6074
9294
6035
9292
6075
9292
6035
9293
6075
9293
6035
9294
6075
9294
6036
9292
6076
9292
6036
9293
6076
9293
6036
9294
6076
9294
6037
9292
6077
9292
6037
9293
6077
9293
6037
9294
6077
9294
6038
9292
6078
9292
6038
9293
6078
9293
6038
9294
6078
9294
6039
9292
6039
9293
6039
9294
6000
9295
6040
9295
6000
9296
6040
9296
6000
9297
6040
9297
6001
9295
6041
9295
6001
9296
6041
9296
6001
9297
6041
9297
6002
9295
6042
9295
6002
9296
6042
9296
6002
9297
6042
9297
6003
9295
6043
9295
6003
9296
6043
9296
6003
9297
6043
9297
6004
9295
6044
9295
6004
9296
6044
9296
6004
9297
6044
9297
6005
9295
6045
9295
6005
9296
6045
9296
6005
9297
6045
9297
6006
9295
6046
9295
6006
9296
6046
9296
6006
9297
6046
9297
6007
9295
6047
9295
6007
9296
6047
9296
6007
9297
6047
9297
6008
9295
6048
9295
6008
9296
6048
9296
6008
9297
6048
9297
6009
9295
6049
9295
6009
9296
6049
9296
6009
9297
6049
9297
6010
9295
6050
9295
6010
9296
6050
9296
6010
9297
6050
9297
6011
9295
6051
9295
6011
9296
6051
9296
6011
9297
6051
9297
6012
9295
6052
9295
6012
9296
6052
9296
6012
9297
6052
9297
6013
9295
6053
9295
6013
9296
6053
9296
6013
9297
6053
9297
6014
9295
6054
9295
6014
9296
6054
9296
6014
9297
6054
9297
6015
9295
6055
9295
6015
9296
6055
9296
6015
9297
6055
9297
6016
9295
6056
9295
6016
9296
6056
9296
6016
9297
6056
9297
6017
9295
6057
9295
6017
9296
6057
9296
6017
9297
6057
9297
6018
9295
6058
9295
6018
9296
6058
9296
6018
9297
6058
9297
6019
9295
6059
9295
6019
9296
6059
9296
6019
9297
6059
9297
6020
9295
6060
9295
6020
9296
6060
9296
6020
9297
6060
9297
6021
9295
6061
9295
6021
9296
6061
9296
6021
9297
6061
9297
6022
9295
6062
9295
6022
9296
6062
9296
6022
9297
6062
9297
6023
9295
6063
9295
6023
9296
6063
9296
6023
9297
6063
9297
6024
9295
6064
9295
6024
9296
6064
9296
6024
9297
6064
9297
6025
9295
6065
9295
6025
9296
6065
9296
6025
9297
6065
9297
6026
9295
6066
9295
6026
9296
6066
9296
6026
9297
6066
9297
6027
9295
6067
9295
6027
9296
6067
9296
6027
9297
6067
9297
6028
9295
6068
9295
6028
9296
6068
9296
6028
9297
6068
9297
6029
9295
6069
9295
6029
9296
6069
9296
6029
9297
6069
9297
6030
9295
6070
9295
6030
9296
6070
9296
6030
9297
6070
9297
6031
9295
6071
9295
6031
9296
6071
9296
6031
9297
6071
9297
6032
9295
6072
9295
6032
9296
6072
9296
6032
9297
6072
9297
6033
9295
6073
9295
6033
9296
6073
9296
6033
9297
6073
9297
6034
9295
6074
9295
6034
9296
6074
9296
6034
9297
6074
9297
6035
9295
6075
9295
6035
9296
6075
9296
6035
9297
6075
9297
6036
9295
6076
9295
6036
9296
6076
9296
6036
9297
6076
9297
6037
9295
6077
9295
6037
9296
6077
9296
6037
9297
6077
9297
6038
9295
6078
9295
6038
9296
6078
9296
6038
9297
6078
9297
6039
9295
6039
9296
6039
9297
6000
9298
6040
9298
6000
9299
6040
9299
6000
9300
6040
9300
6001
9298
6041
9298
6001
9299
6041
9299
6001
9300
6041
9300
6002
9298
6042
9298
6002
9299
6042
9299
6002
9300
6042
9300
6003
9298
6043
9298
6003
9299
6043
9299
6003
9300
6043
9300
6004
9298
6044
9298
6004
9299
6044
9299
6004
9300
6044
9300
6005
9298
6045
9298
6005
9299
6045
9299
6005
9300
6045
9300
6006
9298
6046
9298
6006
9299
6046
9299
6006
9300
6046
9300
6007
9298
6047
9298
6007
9299
6047
9299
6007
9300
6047
9300
6008
9298
6048
9298
6008
9299
6048
9299
6008
9300
6048
9300
6009
9298
6049
9298
6009
9299
6049
9299
6009
9300
6049
9300
6010
9298
6050
9298
6010
9299
6050
9299
6010
9300
6050
9300
6011
9298
6051
9298
6011
9299
6051
9299
6011
9300
6051
9300
6012
9298
6052
9298
6012
9299
6052
9299
6012
9300
6052
9300
6013
9298
6053
9298
6013
9299
6053
9299
6013
9300
6053
9300
6014
9298
6054
9298
6014
9299
6054
9299
6014
9300
6054
9300
6015
9298
6055
9298
6015
9299
6055
9299
6015
9300
6055
9300
6016
9298
6056
9298
6016
9299
6056
9299
6016
9300
6056
9300
6017
9298
6057
9298
6017
9299
6057
9299
6017
9300
6057
9300
6018
9298
6058
9298
6018
9299
6058
9299
6018
9300
6058
9300
6019
9298
6059
9298
6019
9299
6059
9299
6019
9300
6059
9300
6020
9298
6060
9298
6020
9299
6060
9299
6020
9300
6060
9300
6021
9298
6061
9298
6021
9299
6061
9299
6021
9300
6061
9300
6022
9298
6062
9298
6022
9299
6062
9299
6022
9300
6062
9300
6023
9298
6063
9298
6023
9299
6063
9299
6023
9300
6063
9300
6024
9298
6064
9298
6024
9299
6064
9299
6024
9300
6064
9300
6025
9298
6065
9298
6025
9299
6065
9299
6025
9300
6065
9300
6026
9298
6066
9298
6026
9299
6066
9299
6026
9300
6066
9300
6027
9298
6067
9298
6027
9299
6067
9299
6027
9300
6067
9300
6028
9298
6068
9298
6028
9299
6068
9299
6028
9300
6068
9300
6029
9298
6069
9298
6029
9299
6069
9299
6029
9300
6069
9300
6030
9298
6070
9298
6030
9299
6070
9299
6030
9300
6070
9300
6031
9298
6071
9298
6031
9299
6071
9299
6031
9300
6071
9300
6032
9298
6072
9298
6032
9299
6072
9299
6032
9300
6072
9300
6033
9298
6073
9298
6033
9299
6073
9299
6033
9300
6073
9300
6034
9298
6074
9298
6034
9299
6074
9299
6034
9300
6074
9300
6035
9298
6075
9298
6035
9299
6075
9299
6035
9300
6075
9300
6036
9298
6076
9298
6036
9299
6076
9299
6036
9300
6076
9300
6037
9298
6077
9298
6037
9299
6077
9299
6037
9300
6077
9300
6038
9298
6078
9298
6038
9299
6078
9299
6038
9300
6078
9300
6039
9298
6039
9299
6039
9300
6000
9301
6040
9301
6000
9302
6040
9302
6000
9303
6040
9303
6001
9301
6041
9301
6001
9302
6041
9302
6001
9303
6041
9303
6002
9301
6042
9301
6002
9302
6042
9302
6002
9303
6042
9303
6003
9301
6043
9301
6003
9302
6043
9302
6003
9303
6043
9303
6004
9301
6044
9301
6004
9302
6044
9302
6004
9303
6044
9303
6005
9301
6045
9301
6005
9302
6045
9302
6005
9303
6045
9303
6006
9301
6046
9301
6006
9302
6046
9302
6006
9303
6046
9303
6007
9301
6047
9301
6007
9302
6047
9302
6007
9303
6047
9303
6008
9301
6048
9301
6008
9302
6048
9302
6008
9303
6048
9303
6009
9301
6049
9301
6009
9302
6049
9302
6009
9303
6049
9303
6010
9301
6050
9301
6010
9302
6050
9302
6010
9303
6050
9303
6011
9301
6051
9301
6011
9302
6051
9302
6011
9303
6051
9303
6012
9301
6052
9301
6012
9302
6052
9302
6012
9303
6052
9303
6013
9301
6053
9301
6013
9302
6053
9302
6013
9303
6053
9303
6014
9301
6054
9301
6014
9302
6054
9302
6014
9303
6054
9303
6015
9301
6055
9301
6015
9302
6055
9302
6015
9303
6055
9303
6016
9301
6056
9301
6016
9302
6056
9302
6016
9303
6056
9303
6017
9301
6057
9301
6017
9302
6057
9302
6017
9303
6057
9303
6018
9301
6058
9301
6018
9302
6058
9302
6018
9303
6058
9303
6019
9301
6059
9301
6019
9302
6059
9302
6019
9303
6059
9303
6020
9301
6060
9301
6020
9302
6060
9302
6020
9303
6060
9303
6021
9301
6061
9301
6021
9302
6061
9302
6021
9303
6061
9303
6022
9301
6062
9301
6022
9302
6062
9302
6022
9303
6062
9303
6023
9301
6063
9301
6023
9302
6063
9302
6023
9303
6063
9303
6024
9301
6064
9301
6024
9302
6064
9302
6024
9303
6064
9303
6025
9301
6065
9301
6025
9302
6065
9302
6025
9303
6065
9303
6026
9301
6066
9301
6026
9302
6066
9302
6026
9303
6066
9303
6027
9301
6067
9301
6027
9302
6067
9302
6027
9303
6067
9303
6028
9301
6068
9301
6028
9302
6068
9302
6028
9303
6068
9303
6029
9301
6069
9301
6029
9302
6069
9302
6029
9303
6069
9303
6030
9301
6070
9301
6030
9302
6070
9302
6030
9303
6070
9303
6031
9301
6071
9301
6031
9302
6071
9302
6031
9303
6071
9303
6032
9301
6072
9301
6032
9302
6072
9302
6032
9303
6072
9303
6033
9301
6073
9301
6033
9302
6073
9302
6033
9303
6073
9303
6034
9301
6074
9301
6034
9302
6074
9302
6034
9303
6074
9303
6035
9301
6075
9301
6035
9302
6075
9302
6035
9303
6075
9303
6036
9301
6076
9301
6036
9302
6076
9302
6036
9303
6076
9303
6037
9301
6077
9301
6037
9302
6077
9302
6037
9303
6077
9303
6038
9301
6078
9301
6038
9302
6078
9302
6038
9303
6078
9303
6039
9301
6039
9302
6039
9303
6000
9304
6040
9304
6000
9305
6040
9305
6000
9306
6040
9306
6001
9304
6041
9304
6001
9305
6041
9305
6001
9306
6041
9306
6002
9304
6042
9304
6002
9305
6042
9305
6002
9306
6042
9306
6003
9304
6043
9304
6003
9305
6043
9305
6003
9306
6043
9306
6004
9304
6044
9304
6004
9305
6044
9305
6004
9306
6044
9306
6005
9304
6045
9304
6005
9305
6045
9305
6005
9306
6045
9306
6006
9304
6046
9304
6006
9305
6046
9305
6006
9306
6046
9306
6007
9304
6047
9304
6007
9305
6047
9305
6007
9306
6047
9306
6008
9304
6048
9304
6008
9305
6048
9305
6008
9306
6048
9306
6009
9304
6049
9304
6009
9305
6049
9305
6009
9306
6049
9306
6010
9304
6050
9304
6010
9305
6050
9305
6010
9306
6050
9306
6011
9304
6051
9304
6011
9305
6051
9305
6011
9306
6051
9306
6012
9304
6052
9304
6012
9305
6052
9305
6012
9306
6052
9306
6013
9304
6053
9304
6013
9305
6053
9305
6013
9306
6053
9306
6014
9304
6054
9304
6014
9305
6054
9305
6014
9306
6054
9306
6015
9304
6055
9304
6015
9305
6055
9305
6015
9306
6055
9306
6016
9304
6056
9304
6016
9305
6056
9305
6016
9306
6056
9306
6017
9304
6057
9304
6017
9305
6057
9305
6017
9306
6057
9306
6018
9304
6058
9304
6018
9305
6058
9305
6018
9306
6058
9306
6019
9304
6059
9304
6019
9305
6059
9305
6019
9306
6059
9306
6020
9304
6060
9304
6020
9305
6060
9305
6020
9306
6060
9306
6021
9304
6061
9304
6021
9305
6061
9305
6021
9306
6061
9306
6022
9304
6062
9304
6022
9305
6062
9305
6022
9306
6062
9306
6023
9304
6063
9304
6023
9305
6063
9305
6023
9306
6063
9306
6024
9304
6064
9304
6024
9305
6064
9305
6024
9306
6064
9306
6025
9304
6065
9304
6025
9305
6065
9305
6025
9306
6065
9306
6026
9304
6066
9304
6026
9305
6066
9305
6026
9306
6066
9306
6027
9304
6067
9304
6027
9305
6067
9305
6027
9306
6067
9306
6028
9304
6068
9304
6028
9305
6068
9305
6028
9306
6068
9306
6029
9304
6069
9304
6029
9305
6069
9305
6029
9306
6069
9306
6030
9304
6070
9304
6030
9305
6070
9305
6030
9306
6070
9306
6031
9304
6071
9304
6031
9305
6071
9305
6031
9306
6071
9306
6032
9304
6072
9304
6032
9305
6072
9305
6032
9306
6072
9306
6033
9304
6073
9304
6033
9305
6073
9305
6033
9306
6073
9306
6034
9304
6074
9304
6034
9305
6074
9305
6034
9306
6074
9306
6035
9304
6075
9304
6035
9305
6075
9305
6035
9306
6075
9306
6036
9304
6076
9304
6036
9305
6076
9305
6036
9306
6076
9306
6037
9304
6077
9304
6037
9305
6077
9305
6037
9306
6077
9306
6038
9304
6078
9304
6038
9305
6078
9305
6038
9306
6078
9306
6039
9304
6039
9305
6039
9306
6000
9307
6040
9307
6000
9308
6040
9308
6000
9309
6040
9309
6001
9307
6041
9307
6001
9308
6041
9308
6001
9309
6041
9309
6002
9307
6042
9307
6002
9308
6042
9308
6002
9309
6042
9309
6003
9307
6043
9307
6003
9308
6043
9308
6003
9309
6043
9309
6004
9307
6044
9307
6004
9308
6044
9308
6004
9309
6044
9309
6005
9307
6045
9307
6005
9308
6045
9308
6005
9309
6045
9309
6006
9307
6046
9307
6006
9308
6046
9308
6006
9309
6046
9309
6007
9307
6047
9307
6007
9308
6047
9308
6007
9309
6047
9309
6008
9307
6048
9307
6008
9308
6048
9308
6008
9309
6048
9309
6009
9307
6049
9307
6009
9308
6049
9308
6009
9309
6049
9309
6010
9307
6050
9307
6010
9308
6050
9308
6010
9309
6050
9309
6011
9307
6051
9307
6011
9308
6051
9308
6011
9309
6051
9309
6012
9307
6052
9307
6012
9308
6052
9308
6012
9309
6052
9309
6013
9307
6053
9307
6013
9308
6053
9308
6013
9309
6053
9309
6014
9307
6054
9307
6014
9308
6054
9308
6014
9309
6054
9309
6015
9307
6055
9307
6015
9308
6055
9308
6015
9309
6055
9309
6016
9307
6056
9307
6016
9308
6056
9308
6016
9309
6056
9309
6017
9307
6057
9307
6017
9308
6057
9308
6017
9309
6057
9309
6018
9307
6058
9307
6018
9308
6058
9308
6018
9309
6058
9309
6019
9307
6059
9307
6019
9308
6059
9308
6019
9309
6059
9309
6020
9307
6060
9307
6020
9308
6060
9308
6020
9309
6060
9309
6021
9307
6061
9307
6021
9308
6061
9308
6021
9309
6061
9309
6022
9307
6062
9307
6022
9308
6062
9308
6022
9309
6062
9309
6023
9307
6063
9307
6023
9308
6063
9308
6023
9309
6063
9309
6024
9307
6064
9307
6024
9308
6064
9308
6024
9309
6064
9309
6025
9307
6065
9307
6025
9308
6065
9308
6025
9309
6065
9309
6026
9307
6066
9307
6026
9308
6066
9308
6026
9309
6066
9309
6027
9307
6067
9307
6027
9308
6067
9308
6027
9309
6067
9309
6028
9307
6068
9307
6028
9308
6068
9308
6028
9309
6068
9309
6029
9307
6069
9307
6029
9308
6069
9308
6029
9309
6069
9309
6030
9307
6070
9307
6030
9308
6070
9308
6030
9309
6070
9309
6031
9307
6071
9307
6031
9308
6071
9308
6031
9309
6071
9309
6032
9307
6072
9307
6032
9308
6072
9308
6032
9309
6072
9309
6033
9307
6073
9307
6033
9308
6073
9308
6033
9309
6073
9309
6034
9307
6074
9307
6034
9308
6074
9308
6034
9309
6074
9309
6035
9307
6075
9307
6035
9308
6075
9308
6035
9309
6075
9309
6036
9307
6076
9307
6036
9308
6076
9308
6036
9309
6076
9309
6037
9307
6077
9307
6037
9308
6077
9308
6037
9309
6077
9309
6038
9307
6078
9307
6038
9308
6078
9308
6038
9309
6078
9309
6039
9307
6039
9308
6039
9309
6000 6001 6002 6003 6004 6005 6006 6007 6008 6009 6010 6011 6012 6013 6014 6015 6016 6017 6018 6019 6020 6021 6022 6023 6024 6025 6026 6027 6028 6029 6030 6031 6032 6033 6034 6035 6036 6037 6038 6039 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 6040 6041 6042 6043 6044 6045 6046 6047 6048 6049 6050 6051 6052 6053 6054 6055 6056 6057 6058 6059 6060 6061 6062 6063 6064 6065 6066 6067 6068 6069 6070 6071 6072 6073 6074 6075 6076 6077 6078 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310 9310
Таблица Е: Типовые комбинации соединения X и соединения Y
8000
9006
8000
9007
8000
9008
8000
9018
8000
9020
8000
9021
8001
9006
8001
9007
8001
9008
8001
9018
8001
9020
8001
9021
8002
9006
8002
9007
8002
9008
8002
9018
8002
9020
8002
9021
8003
9006
8003
9007
8003
9008
8003
9018
8003
9020
8003
9021
8004
9006
8004
9007
8004
9008
8004
9018
8004
9020
8004
9021
8005
9006
8005
9007
8005
9008
8005
9018
8005
9020
8005
9021
8006
9006
8006
9007
8006
9008
8006
9018
8006
9020
8006
9021
8007
9006
8007
9007
8007
9008
8007
9018
8007
9020
8007
9021
8008
9006
8008
9007
8008
9008
8008
9018
8008
9020
8008
9021
8009
9006
8009
9007
8009
9008
8009
9018
8009
9020
8009
9021
8010
9006
8010
9007
8010
9008
8010
9018
8010
9020
8010
9021
8011
9006
8011
9007
8011
9008
8011
9018
8011
9020
8011
9021
8012
9006
8012
9007
8012
9008
8012
9018
8012
9020
8012
9021
8013
9006
8013
9007
8013
9008
8013
9018
8013
9020
8013
9021
8014
9006
8014
9007
8014
9008
8014
9018
8014
9020
8014
9021
8015
9006
8015
9007
8015
9008
8015
9018
8015
9020
8015
9021
8016
9006
8016
9007
8016
9008
8016
9018
8016
9020
8016
9021
8000
9025
8000
9026
8000
9036
8000
9038
8000
9039
8000
9040
8001
9025
8001
9026
8001
9036
8001
9038
8001
9039
8001
9040
8002
9025
8002
9026
8002
9036
8002
9038
8002
9039
8002
9040
8003
9025
8003
9026
8003
9036
8003
9038
8003
9039
8003
9040
8004
9025
8004
9026
8004
9036
8004
9038
8004
9039
8004
9040
8005
9025
8005
9026
8005
9036
8005
9038
8005
9039
8005
9040
8006
9025
8006
9026
8006
9036
8006
9038
8006
9039
8006
9040
8007
9025
8007
9026
8007
9036
8007
9038
8007
9039
8007
9040
8008
9025
8008
9026
8008
9036
8008
9038
8008
9039
8008
9040
8009
9025
8009
9026
8009
9036
8009
9038
8009
9039
8009
9040
8010
9025
8010
9026
8010
9036
8010
9038
8010
9039
8010
9040
8011
9025
8011
9026
8011
9036
8011
9038
8011
9039
8011
9040
8012
9025
8012
9026
8012
9036
8012
9038
8012
9039
8012
9040
8013
9025
8013
9026
8013
9036
8013
9038
8013
9039
8013
9040
8014
9025
8014
9026
8014
9036
8014
9038
8014
9039
8014
9040
8015
9025
8015
9026
8015
9036
8015
9038
8015
9039
8015
9040
8016
9025
8016
9026
8016
9036
8016
9038
8016
9039
8016
: 9040
8000
9041
8000
9042
8000
9043
8000
9044
8000
9045
8000
9047
8001
9041
8001
9042
8001
9043
8001
9044
8001
9045
8001
9047
8002
9041
8002
9042
8002
9043
8002
9044
8002
9045
8002
9047
8003
9041
8003
9042
8003
9043
8003
9044
8003
9045
8003
9047
8004
9041
8004
9042
8004
9043
8004
9044
8004
9045
8004
9047
8005
9041
8005
9042
8005
9043
8005
9044
8005
9045
8005
9047
8006
9041
8006
9042
8006
9043
8006
9044
8006
9045
8006
9047
8007
9041
8007
9042
8007
9043
8007
9044
8007
9045
8007
9047
8008
9041
8008
9042
8008
9043
8008
9044
8008
9045
8008
9047
8009
9041
8009
9042
8009
9043
8009
9044
8009
9045
8009
9047
8010
9041
8010
9042
8010
9043
8010
9044
8010
9045
8010
9047
8011
9041
8011
9042
8011
9043
8011
9044
8011
9045
8011
9047
8012
9041
8012
9042
8012
9043
8012
9044
8012
9045
8012
9047
8013
9041
8013
9042
8013
9043
8013
9044
8013
9045
8013
9047
8014
9041
8014
9042
8014
9043
8014
9044
8014
9045
8014
9047
8015
9041
8015
9042
8015
9043
8015
9044
8015
9045
8015
9047
8016
: 9041
8016
: 9042
8016
9043
8016
: 9044
8016
: 9045
8016
: 9047
8000
9048
8000
9049
8000
9051
8000
9052
8000
9053
8000
9054
8001
9048
8001
9049
8001
9051
8001
9052
8001
9053
8001
9054
8002
9048
8002
9049
8002
9051
8002
9052
8002
9053
8002
9054
8003
9048
8003
9049
8003
9051
8003
9052
8003
9053
8003
9054
8004
9048
8004
9049
8004
9051
8004
9052
8004
9053
8004
9054
8005
9048
8005
9049
8005
9051
8005
9052
8005
9053
8005
9054
8006
9048
8006
9049
8006
9051
8006
9052
8006
9053
8006
9054
8007
9048
8007
9049
8007
9051
8007
9052
8007
9053
8007
9054
8008
9048
8008
9049
8008
9051
8008
9052
8008
9053
8008
9054
8009
9048
8009
9049
8009
9051
8009
9052
8009
9053
8009
9054
8010
9048
8010
9049
8010
9051
8010
9052
8010
9053
8010
9054
8011
9048
8011
9049
8011
9051
8011
9052
8011
9053
8011
9054
8012
9048
8012
9049
8012
9051
8012
9052
8012
9053
8012
9054
8013
9048
8013
9049
8013
9051
8013
9052
8013
9053
8013
9054
8014
9048
8014
9049
8014
9051
8014
9052
8014
9053
8014
9054
8015
9048
8015
9049
8015
9051
8015
9052
8015
9053
8015
9054
8016
9048
8016
9049
8016
9051
8016
9052
8016
9053
8016
9054
8000
9055
8000
9056
8000
9058
8000
9060
8000
9061
8000
9062
8001
9055
8001
9056
8001
9058
8001
9060
8001
9061
8001
9062
8002
9055
8002
9056
8002
9058
8002
9060
8002
9061
8002
9062
8003
9055
8003
9056
8003
9058
8003
9060
8003
9061
8003
9062
8004
9055
8004
9056
8004
9058
8004
9060
8004
9061
8004
9062
8005
9055
8005
9056
8005
9058
8005
9060
8005
9061
8005
9062
8006
9055
8006
9056
8006
9058
8006
9060
8006
9061
8006
9062
8007
9055
8007
9056
8007
9058
8007
9060
8007
9061
8007
9062
8008
9055
8008
9056
8008
9058
8008
9060
8008
9061
8008
9062
8009
9055
8009
9056
8009
9058
8009
9060
8009
9061
8009
9062
8010
9055
8010
9056
8010
9058
8010
9060
8010
9061
8010
9062
8011
9055
8011
9056
8011
9058
8011
9060
8011
9061
8011
9062
8012
9055
8012
9056
8012
9058
8012
9060
8012
9061
8012
9062
8013
9055
8013
9056
8013
9058
8013
9060
8013
9061
8013
9062
8014
9055
8014
9056
8014
9058
8014
9060
8014
9061
8014
9062
8015
9055
8015
9056
8015
9058
8015
9060
8015
9061
8015
9062
8016
9055
8016
9056
8016
9058
8016
9060
8016
9061
8016
9062
8000
9063
8000
9064
8000
9065
8000
9066
8000
9067
8000
9068
8001
9063
8001
9064
8001
9065
8001
9066
8001
9067
8001
9068
8002
9063
8002
9064
8002
9065
8002
9066
8002
9067
8002
9068
8003
9063
8003
9064
8003
9065
8003
9066
8003
9067
8003
9068
8004
9063
8004
9064
8004
9065
8004
9066
8004
9067
8004
9068
8005
9063
8005
9064
8005
9065
8005
9066
8005
9067
8005
9068
8006
9063
8006
9064
8006
9065
8006
9066
8006
9067
8006
9068
8007
9063
8007
9064
8007
9065
8007
9066
8007
9067
8007
9068
8008
9063
8008
9064
8008
9065
8008
9066
8008
9067
8008
9068
8009
9063
8009
9064
8009
9065
8009
9066
8009
9067
8009
9068
8010
9063
8010
9064
8010
9065
8010
9066
8010
9067
8010
9068
8011
9063
8011
9064
8011
9065
8011
9066
8011
9067
8011
9068
8012
9063
8012
9064
8012
9065
8012
9066
8012
9067
8012
9068
8013
9063
8013
9064
8013
9065
8013
9066
8013
9067
8013
9068
8014
9063
8014
9064
8014
9065
8014
9066
8014
9067
8014
9068
8015
9063
8015
9064
8015
9065
8015
9066
8015
9067
8015
9068
8016
9063
8016
9064
8016
9065
8016
9066
8016
9067
8016
9068
8000
9069
8000
9070
8000
9071
8000
9072
8000
9073
8000
9074
8001
9069
8001
9070
8001
9071
8001
9072
8001
9073
8001
9074
8002
9069
8002
9070
8002
9071
8002
9072
8002
9073
8002
9074
8003
9069
8003
9070
8003
9071
8003
9072
8003
9073
8003
9074
8004
9069
8004
9070
8004
9071
8004
9072
8004
9073
8004
9074
8005
9069
8005
9070
8005
9071
8005
9072
8005
9073
8005
9074
8006
9069
8006
9070
8006
9071
8006
9072
8006
9073
8006
9074
8007
9069
8007
9070
8007
9071
8007
9072
8007
9073
8007
9074
8008
9069
8008
9070
8008
9071
8008
9072
8008
9073
8008
9074
8009
9069
8009
9070
8009
9071
8009
9072
8009
9073
8009
9074
8010
9069
8010
9070
8010
9071
8010
9072
8010
9073
8010
9074
8011
9069
8011
9070
8011
9071
8011
9072
8011
9073
8011
9074
8012
9069
8012
9070
8012
9071
8012
9072
8012
9073
8012
9074
8013
9069
8013
9070
8013
9071
8013
9072
8013
9073
8013
9074
8014
9069
8014
9070
8014
9071
8014
9072
8014
9073
8014
9074
8015
9069
8015
9070
8015
9071
8015
9072
8015
9073
8015
9074
8016
9069
8016
9070
8016
9071
8016
9072
8016
9073
8016
9074
8000
9075
8000
9076
8000
9077
8000
9078
8000
9079
8000
9080
8001
9075
8001
9076
8001
9077
8001
9078
8001
9079
8001
9080
8002
9075
8002
9076
8002
9077
8002
9078
8002
9079
8002
9080
8003
9075
8003
9076
8003
9077
8003
9078
8003
9079
8003
9080
8004
9075
8004
9076
8004
9077
8004
9078
8004
9079
8004
9080
8005
9075
8005
9076
8005
9077
8005
9078
8005
9079
8005
9080
8006
9075
8006
9076
8006
9077
8006
9078
8006
9079
8006
9080
8007
9075
8007
9076
8007
9077
8007
9078
8007
9079
8007
9080
8008
9075
8008
9076
8008
9077
8008
9078
8008
9079
8008
9080
8009
9075
8009
9076
8009
9077
8009
9078
8009
9079
8009
9080
8010
9075
8010
9076
8010
9077
8010
9078
8010
9079
8010
9080
8011
9075
8011
9076
8011
9077
8011
9078
8011
9079
8011
9080
8012
9075
8012
9076
8012
9077
8012
9078
8012
9079
8012
9080
8013
9075
8013
9076
8013
9077
8013
9078
8013
9079
8013
9080
8014
9075
8014
9076
8014
9077
8014
9078
8014
9079
8014
9080
8015
9075
8015
9076
8015
9077
8015
9078
8015
9079
8015
9080
8016
9075
8016
: 9076
8016
: 9077
8016
: 9078
8016
9079
8016
9080
8000
9081
8000
9082
8000
9083
8000
9084
8000
9085
8000
9086
8001
9081
8001
9082
8001
9083
8001
9084
8001
9085
8001
9086
8002
9081
8002
9082
8002
9083
8002
9084
8002
9085
8002
9086
8003
9081
8003
9082
8003
9083
8003
9084
8003
9085
8003
9086
8004
9081
8004
9082
8004
9083
8004
9084
8004
9085
8004
9086
8005
9081
8005
9082
8005
9083
8005
9084
8005
9085
8005
9086
8006
9081
8006
9082
8006
9083
8006
9084
8006
9085
8006
9086
8007
9081
8007
9082
8007
9083
8007
9084
8007
9085
8007
9086
8008
9081
8008
9082
8008
9083
8008
9084
8008
9085
8008
9086
8009
9081
8009
9082
8009
9083
8009
9084
8009
9085
8009
9086
8010
9081
8010
9082
8010
9083
8010
9084
8010
9085
8010
9086
8011
9081
8011
9082
8011
9083
8011
9084
8011
9085
8011
9086
8012
9081
8012
9082
8012
9083
8012
9084
8012
9085
8012
9086
8013
9081
8013
9082
8013
9083
8013
9084
8013
9085
8013
9086
8014
9081
8014
9082
8014
9083
8014
9084
8014
9085
8014
9086
8015
9081
8015
9082
8015
9083
8015
9084
8015
9085
8015
9086
8016
9081
8016
9082
8016
9083
8016
9084
8016
9085
8016
9086
8000
9088
8000
9089
8000
9094
8000
9095
8000
9096
8000
9097
8001
9088
8001
9089
8001
9094
8001
9095
8001
9096
8001
9097
8002
9088
8002
9089
8002
9094
8002
9095
8002
9096
8002
9097
8003
9088
8003
9089
8003
9094
8003
9095
8003
9096
8003
9097
8004
9088
8004
9089
8004
9094
8004
9095
8004
9096
8004
9097
8005
9088
8005
9089
8005
9094
8005
9095
8005
9096
8005
9097
8006
9088
8006
9089
8006
9094
8006
9095
8006
9096
8006
9097
8007
9088
8007
9089
8007
9094
8007
9095
8007
9096
8007
9097
8008
9088
8008
9089
8008
9094
8008
9095
8008
9096
8008
9097
8009
9088
8009
9089
8009
9094
8009
9095
8009
9096
8009
9097
8010
9088
8010
9089
8010
9094
8010
9095
8010
9096
8010
9097
8011
9088
8011
9089
8011
9094
8011
9095
8011
9096
8011
9097
8012
9088
8012
9089
8012
9094
8012
9095
8012
9096
8012
9097
8013
9088
8013
9089
8013
9094
8013
9095
8013
9096
8013
9097
8014
9088
8014
9089
8014
9094
8014
9095
8014
9096
8014
9097
8015
9088
8015
9089
8015
9094
8015
9095
8015
9096
8015
9097
8016
9088
8016
9089
8016
9094
8016
9095
8016
9096
8016
9097
8000
9098
8000
9099
8000
9100
8000
9101
8000
9102
8000
9103
8001
9098
8001
9099
8001
9100
8001
9101
8001
9102
8001
9103
8002
9098
8002
9099
8002
9100
8002
9101
8002
9102
8002
9103
8003
9098
8003
9099
8003
9100
8003
9101
8003
9102
8003
9103
8004
9098
8004
9099
8004
9100
8004
9101
8004
9102
8004
9103
8005
9098
8005
9099
8005
9100
8005
9101
8005
9102
8005
9103
8006
9098
8006
9099
8006
9100
8006
9101
8006
9102
8006
9103
8007
9098
8007
9099
8007
9100
8007
9101
8007
9102
8007
9103
8008
9098
8008
9099
8008
9100
8008
9101
8008
9102
8008
9103
8009
9098
8009
9099
8009
9100
8009
9101
8009
9102
8009
9103
8010
9098
8010
9099
8010
9100
8010
9101
8010
9102
8010
9103
8011
9098
8011
9099
8011
9100
8011
9101
8011
9102
8011
9103
8012
9098
8012
9099
8012
9100
8012
9101
8012
9102
8012
9103
8013
9098
8013
9099
8013
9100
8013
9101
8013
9102
8013
9103
8014
9098
8014
9099
8014
9100
8014
9101
8014
9102
8014
9103
8015
9098
8015
9099
8015
9100
8015
9101
8015
9102
8015
9103
8016
9098
8016
9099
8016
9100
8016
: 9101
8016
: 9102
8016
: 9103
8000
9104
8000
9105
8000
9106
8000
9107
8000
9108
8000
9109
8001
9104
8001
9105
8001
9106
8001
9107
8001
9108
8001
9109
8002
9104
8002
9105
8002
9106
8002
9107
8002
9108
8002
9109
8003
9104
8003
9105
8003
9106
8003
9107
8003
9108
8003
9109
8004
9104
8004
9105
8004
9106
8004
9107
8004
9108
8004
9109
8005
9104
8005
9105
8005
9106
8005
9107
8005
9108
8005
9109
8006
9104
8006
9105
8006
9106
8006
9107
8006
9108
8006
9109
8007
9104
8007
9105
8007
9106
8007
9107
8007
9108
8007
9109
8008
9104
8008
9105
8008
9106
8008
9107
8008
9108
8008
9109
8009
9104
8009
9105
8009
9106
8009
9107
8009
9108
8009
9109
8010
9104
8010
9105
8010
9106
8010
9107
8010
9108
8010
9109
8011
9104
8011
9105
8011
9106
8011
9107
8011
9108
8011
9109
8012
9104
8012
9105
8012
9106
8012
9107
8012
9108
8012
9109
8013
9104
8013
9105
8013
9106
8013
9107
8013
9108
8013
9109
8014
9104
8014
9105
8014
9106
8014
9107
8014
9108
8014
9109
8015
9104
8015
9105
8015
9106
8015
9107
8015
9108
8015
9109
8016
9104
8016
9105
8016
9106
8016
9107
8016
9108
8016
9109
8000
9110
8000
9111
8000
9129
8000
9130
8000
9131
8000
9132
8001
9110
8001
9111
8001
9129
8001
9130
8001
9131
8001
9132
8002
9110
8002
9111
8002
9129
8002
9130
8002
9131
8002
9132
8003
9110
8003
9111
8003
9129
8003
9130
8003
9131
8003
9132
8004
9110
8004
9111
8004
9129
8004
9130
8004
9131
8004
9132
8005
9110
8005
9111
8005
9129
8005
9130
8005
9131
8005
9132
8006
9110
8006
9111
8006
9129
8006
9130
8006
9131
8006
9132
8007
9110
8007
9111
8007
9129
8007
9130
8007
9131
8007
9132
8008
9110
8008
9111
8008
9129
8008
9130
8008
9131
8008
9132
8009
9110
8009
9111
8009
9129
8009
9130
8009
9131
8009
9132
8010
9110
8010
9111
8010
9129
8010
9130
8010
9131
8010
9132
8011
9110
8011
9111
8011
9129
8011
9130
8011
9131
8011
9132
8012
9110
8012
9111
8012
9129
8012
9130
8012
9131
8012
9132
8013
9110
8013
9111
8013
9129
8013
9130
8013
9131
8013
9132
8014
9110
8014
9111
8014
9129
8014
9130
8014
9131
8014
9132
8015
9110
8015
9111
8015
9129
8015
9130
8015
9131
8015
9132
8016
9110
8016
9111
8016
9129
8016
: 9130
8016
: 9131
8016
9132
8000
9133
8000
9134
8000
9135
8000
9136
8000
9137
8000
9138
8001
9133
8001
9134
8001
9135
8001
9136
8001
9137
8001
9138
8002
9133
8002
9134
8002
9135
8002
9136
8002
9137
8002
9138
8003
9133
8003
9134
8003
9135
8003
9136
8003
9137
8003
9138
8004
9133
8004
9134
8004
9135
8004
9136
8004
9137
8004
9138
8005
9133
8005
9134
8005
9135
8005
9136
8005
9137
8005
9138
8006
9133
8006
9134
8006
9135
8006
9136
8006
9137
8006
9138
8007
9133
8007
9134
8007
9135
8007
9136
8007
9137
8007
9138
8008
9133
8008
9134
8008
9135
8008
9136
8008
9137
8008
9138
8009
9133
8009
9134
8009
9135
8009
9136
8009
9137
8009
9138
8010
9133
8010
9134
8010
9135
8010
9136
8010
9137
8010
9138
8011
9133
8011
9134
8011
9135
8011
9136
8011
9137
8011
9138
8012
9133
8012
9134
8012
9135
8012
9136
8012
9137
8012
9138
8013
9133
8013
9134
8013
9135
8013
9136
8013
9137
8013
9138
8014
9133
8014
9134
8014
9135
8014
9136
8014
9137
8014
9138
8015
9133
8015
9134
8015
9135
8015
9136
8015
9137
8015
9138
8016
9133
8016
9134
8016
9135
8016
9136
8016
9137
8016
9138
8000
9139
8000
9140
8000
9141
8000
9142
8000
9143
8000
9144
8001
9139
8001
9140
8001
9141
8001
9142
8001
9143
8001
9144
8002
9139
8002
9140
8002
9141
8002
9142
8002
9143
8002
9144
8003
9139
8003
9140
8003
9141
8003
9142
8003
9143
8003
9144
8004
9139
8004
9140
8004
9141
8004
9142
8004
9143
8004
9144
8005
9139
8005
9140
8005
9141
8005
9142
8005
9143
8005
9144
8006
9139
8006
9140
8006
9141
8006
9142
8006
9143
8006
9144
8007
9139
8007
9140
8007
9141
8007
9142
8007
9143
8007
9144
8008
9139
8008
9140
8008
9141
8008
9142
8008
9143
8008
9144
8009
9139
8009
9140
8009
9141
8009
9142
8009
9143
8009
9144
8010
9139
8010
9140
8010
9141
8010
9142
8010
9143
8010
9144
8011
9139
8011
9140
8011
9141
8011
9142
8011
9143
8011
9144
8012
9139
8012
9140
8012
9141
8012
9142
8012
9143
8012
9144
8013
9139
8013
9140
8013
9141
8013
9142
8013
9143
8013
9144
8014
9139
8014
9140
8014
9141
8014
9142
8014
9143
8014
9144
8015
9139
8015
9140
8015
9141
8015
9142
8015
9143
8015
9144
8016
9139
8016
9140
8016
: 9141
8016
: 9142
8016
: 9143
8016
: 9144
8000
9145
8000
9146
8000
9147
8000
9148
8000
9149
8000
9150
8001
9145
8001
9146
8001
9147
8001
9148
8001
9149
8001
9150
8002
9145
8002
9146
8002
9147
8002
9148
8002
9149
8002
9150
8003
9145
8003
9146
8003
9147
8003
9148
8003
9149
8003
9150
8004
9145
8004
9146
8004
9147
8004
9148
8004
9149
8004
9150
8005
9145
8005
9146
8005
9147
8005
9148
8005
9149
8005
9150
8006
9145
8006
9146
8006
9147
8006
9148
8006
9149
8006
9150
8007
9145
8007
9146
8007
9147
8007
9148
8007
9149
8007
9150
8008
9145
8008
9146
8008
9147
8008
9148
8008
9149
8008
9150
8009
9145
8009
9146
8009
9147
8009
9148
8009
9149
8009
9150
8010
9145
8010
9146
8010
9147
8010
9148
8010
9149
8010
9150
8011
9145
8011
9146
8011
9147
8011
9148
8011
9149
8011
9150
8012
9145
8012
9146
8012
9147
8012
9148
8012
9149
8012
9150
8013
9145
8013
9146
8013
9147
8013
9148
8013
9149
8013
9150
8014
9145
8014
9146
8014
9147
8014
9148
8014
9149
8014
9150
8015
9145
8015
9146
8015
9147
8015
9148
8015
9149
8015
9150
8016
9145
8016
9146
8016
9147
8016
9148
8016
9149
8016
9150
8000
9161
8000
9162
8000
9163
8000
9164
8000
9167
8000
9168
8001
9161
8001
9162
8001
9163
8001
9164
8001
9167
8001
9168
8002
9161
8002
9162
8002
9163
8002
9164
8002
9167
8002
9168
8003
9161
8003
9162
8003
9163
8003
9164
8003
9167
8003
9168
8004
9161
8004
9162
8004
9163
8004
9164
8004
9167
8004
9168
8005
9161
8005
9162
8005
9163
8005
9164
8005
9167
8005
9168
8006
9161
8006
9162
8006
9163
8006
9164
8006
9167
8006
9168
8007
9161
8007
9162
8007
9163
8007
9164
8007
9167
8007
9168
8008
9161
8008
9162
8008
9163
8008
9164
8008
9167
8008
9168
8009
9161
8009
9162
8009
9163
8009
9164
8009
9167
8009
9168
8010
9161
8010
9162
8010
9163
8010
9164
8010
9167
8010
9168
8011
9161
8011
9162
8011
9163
8011
9164
8011
9167
8011
9168
8012
9161
8012
9162
8012
9163
8012
9164
8012
9167
8012
9168
8013
9161
8013
9162
8013
9163
8013
9164
8013
9167
8013
9168
8014
9161
8014
9162
8014
9163
8014
9164
8014
9167
8014
9168
8015
9161
8015
9162
8015
9163
8015
9164
8015
9167
8015
9168
8016
9161
8016
9162
8016
9163
8016
: 9164
8016
: 9167
8016
: 9168
8000
9169
8000
9170
8000
9171
8000
9172
8000
9173
8000
9174
8001
9169
8001
9170
8001
9171
8001
9172
8001
9173
8001
9174
8002
9169
8002
9170
8002
9171
8002
9172
8002
9173
8002
9174
8003
9169
8003
9170
8003
9171
8003
9172
8003
9173
8003
9174
8004
9169
8004
9170
8004
9171
8004
9172
8004
9173
8004
9174
8005
9169
8005
9170
8005
9171
8005
9172
8005
9173
8005
9174
8006
9169
8006
9170
8006
9171
8006
9172
8006
9173
8006
9174
8007
9169
8007
9170
8007
9171
8007
9172
8007
9173
8007
9174
8008
9169
8008
9170
8008
9171
8008
9172
8008
9173
8008
9174
8009
9169
8009
9170
8009
9171
8009
9172
8009
9173
8009
9174
8010
9169
8010
9170
8010
9171
8010
9172
8010
9173
8010
9174
8011
9169
8011
9170
8011
9171
8011
9172
8011
9173
8011
9174
8012
9169
8012
9170
8012
9171
8012
9172
8012
9173
8012
9174
8013
9169
8013
9170
8013
9171
8013
9172
8013
9173
8013
9174
8014
9169
8014
9170
8014
9171
8014
9172
8014
9173
8014
9174
8015
9169
8015
9170
8015
9171
8015
9172
8015
9173
8015
9174
8016
9169
8016
9170
8016
9171
8016
9172
8016
: 9173
8016
: 9174
8000
9175
8000
9176
8000
9177
8000
9178
8000
9179
8000
9180
8001
9175
8001
9176
8001
9177
8001
9178
8001
9179
8001
9180
8002
9175
8002
9176
8002
9177
8002
9178
8002
9179
8002
9180
8003
9175
8003
9176
8003
9177
8003
9178
8003
9179
8003
9180
8004
9175
8004
9176
8004
9177
8004
9178
8004
9179
8004
9180
8005
9175
8005
9176
8005
9177
8005
9178
8005
9179
8005
9180
8006
9175
8006
9176
8006
9177
8006
9178
8006
9179
8006
9180
8007
9175
8007
9176
8007
9177
8007
9178
8007
9179
8007
9180
8008
9175
8008
9176
8008
9177
8008
9178
8008
9179
8008
9180
8009
9175
8009
9176
8009
9177
8009
9178
8009
9179
8009
9180
8010
9175
8010
9176
8010
9177
8010
9178
8010
9179
8010
9180
8011
9175
8011
9176
8011
9177
8011
9178
8011
9179
8011
9180
8012
9175
8012
9176
8012
9177
8012
9178
8012
9179
8012
9180
8013
9175
8013
9176
8013
9177
8013
9178
8013
9179
8013
9180
8014
9175
8014
9176
8014
9177
8014
9178
8014
9179
8014
9180
8015
9175
8015
9176
8015
9177
8015
9178
8015
9179
8015
9180
8016
9175
8016
9176
8016
9177
8016
9178
8016
9179
8016
9180
8000
8000
9182
8000
9183
8000
9184
8000
9185
8000
9206
8001
8001
9182
8001
9183
8001
9184
8001
9185
8001
9206
8002
8002
9182
8002
9183
8002
9184
8002
9185
8002
9206
8003
8003
9182
8003
9183
8003
9184
8003
9185
8003
9206
8004
8004
9182
8004
9183
8004
9184
8004
9185
8004
9206
8005
8005
9182
8005
9183
8005
9184
8005
9185
8005
9206
8006
8006
9182
8006
9183
8006
9184
8006
9185
8006
9206
8007
8007
9182
8007
9183
8007
9184
8007
9185
8007
9206
8008
8008
9182
8008
9183
8008
9184
8008
9185
8008
9206
8009
8009
9182
8009
9183
8009
9184
8009
9185
8009
9206
8010
8010
9182
8010
9183
8010
9184
8010
9185
8010
9206
8011
8011
9182
8011
9183
8011
9184
8011
9185
8011
9206
8012
8012
9182
8012
9183
8012
9184
8012
9185
8012
9206
8013
8013
9182
8013
9183
8013
9184
8013
9185
8013
9206
8014
8014
9182
8014
9183
8014
9184
8014
9185
8014
9206
8015
8015
9182
8015
9183
8015
9184
8015
9185
8015
9206
8016
8016
9182
8016
9183
8016
9184
8016
9185
8016
9206
8000
9207
8000
9208
8000
9209
8000
9214
8000
9241
8000
9242
8001
9207
8001
9208
8001
9209
8001
9214
8001
9241
8001
9242
8002
9207
8002
9208
8002
9209
8002
9214
8002
9241
8002
9242
8003
9207
8003
9208
8003
9209
8003
9214
8003
9241
8003
9242
8004
9207
8004
9208
8004
9209
8004
9214
8004
9241
8004
9242
8005
9207
8005
9208
8005
9209
8005
9214
8005
9241
8005
9242
8006
9207
8006
9208
8006
9209
8006
9214
8006
9241
8006
9242
8007
9207
8007
9208
8007
9209
8007
9214
8007
9241
8007
9242
8008
9207
8008
9208
8008
9209
8008
9214
8008
9241
8008
9242
8009
9207
8009
9208
8009
9209
8009
9214
8009
9241
8009
9242
8010
9207
8010
9208
8010
9209
8010
9214
8010
9241
8010
9242
8011
9207
8011
9208
8011
9209
8011
9214
8011
9241
8011
9242
8012
9207
8012
9208
8012
9209
8012
9214
8012
9241
8012
9242
8013
9207
8013
9208
8013
9209
8013
9214
8013
9241
8013
9242
8014
9207
8014
9208
8014
9209
8014
9214
8014
9241
8014
9242
8015
9207
8015
9208
8015
9209
8015
9214
8015
9241
8015
9242
8016
9207
8016
9208
8016
9209
8016
9214
8016
9241
8016
9242
8000
9244
8000
9245
8000
9246
8000
9247
8000
9248
8000
9249
8001
9244
8001
9245
8001
9246
8001
9247
8001
9248
8001
9249
8002
9244
8002
9245
8002
9246
8002
9247
8002
9248
8002
9249
8003
9244
8003
9245
8003
9246
8003
9247
8003
9248
8003
9249
8004
9244
8004
9245
8004
9246
8004
9247
8004
9248
8004
9249
8005
9244
8005
9245
8005
9246
8005
9247
8005
9248
8005
9249
8006
9244
8006
9245
8006
9246
8006
9247
8006
9248
8006
9249
8007
9244
8007
9245
8007
9246
8007
9247
8007
9248
8007
9249
8008
9244
8008
9245
8008
9246
8008
9247
8008
9248
8008
9249
8009
9244
8009
9245
8009
9246
8009
9247
8009
9248
8009
9249
8010
9244
8010
9245
8010
9246
8010
9247
8010
9248
8010
9249
8011
9244
8011
9245
8011
9246
8011
9247
8011
9248
8011
9249
8012
9244
8012
9245
8012
9246
8012
9247
8012
9248
8012
9249
8013
9244
8013
9245
8013
9246
8013
9247
8013
9248
8013
9249
8014
9244
8014
9245
8014
9246
8014
9247
8014
9248
8014
9249
8015
9244
8015
9245
8015
9246
8015
9247
8015
9248
8015
9249
8016
9244
8016
9245
8016
9246
8016
9247
8016
9248
8016
9249
8000
9250
8000
9251
8000
9252
8000
9253
8000
9255
8000
9256
8001
9250
8001
9251
8001
9252
8001
9253
8001
9255
8001
9256
8002
9250
8002
9251
8002
9252
8002
9253
8002
9255
8002
9256
8003
9250
8003
9251
8003
9252
8003
9253
8003
9255
8003
9256
8004
9250
8004
9251
8004
9252
8004
9253
8004
9255
8004
9256
8005
9250
8005
9251
8005
9252
8005
9253
8005
9255
8005
9256
8006
9250
8006
9251
8006
9252
8006
9253
8006
9255
8006
9256
8007
9250
8007
9251
8007
9252
8007
9253
8007
9255
8007
9256
8008
9250
8008
9251
8008
9252
8008
9253
8008
9255
8008
9256
8009
9250
8009
9251
8009
9252
8009
9253
8009
9255
8009
9256
8010
9250
8010
9251
8010
9252
8010
9253
8010
9255
8010
9256
8011
9250
8011
9251
8011
9252
8011
9253
8011
9255
8011
9256
8012
9250
8012
9251
8012
9252
8012
9253
8012
9255
8012
9256
8013
9250
8013
9251
8013
9252
8013
9253
8013
9255
8013
9256
8014
9250
8014
9251
8014
9252
8014
9253
8014
9255
8014
9256
8015
9250
8015
9251
8015
9252
8015
9253
8015
9255
8015
9256
8016
9250
8016
9251
8016
9252
8016
9253
8016
9255
8016
9256
8000
9257
8000
9258
8000
9259
8000
9260
8000
9262
8000
9263
8001
9257
8001
9258
8001
9259
8001
9260
8001
9262
8001
9263
8002
9257
8002
9258
8002
9259
8002
9260
8002
9262
8002
9263
8003
9257
8003
9258
8003
9259
8003
9260
8003
9262
8003
9263
8004
9257
8004
9258
8004
9259
8004
9260
8004
9262
8004
9263
8005
9257
8005
9258
8005
9259
8005
9260
8005
9262
8005
9263
8006
9257
8006
9258
8006
9259
8006
9260
8006
9262
8006
9263
8007
9257
8007
9258
8007
9259
8007
9260
8007
9262
8007
9263
8008
9257
8008
9258
8008
9259
8008
9260
8008
9262
8008
9263
8009
9257
8009
9258
8009
9259
8009
9260
8009
9262
8009
9263
8010
9257
8010
9258
8010
9259
8010
9260
8010
9262
8010
9263
8011
9257
8011
9258
8011
9259
8011
9260
8011
9262
8011
9263
8012
9257
8012
9258
8012
9259
8012
9260
8012
9262
8012
9263
8013
9257
8013
9258
8013
9259
8013
9260
8013
9262
8013
9263
8014
9257
8014
9258
8014
9259
8014
9260
8014
9262
8014
9263
8015
9257
8015
9258
8015
9259
8015
9260
8015
9262
8015
9263
8016
9257
8016
9258
8016
9259
8016
9260
8016
9262
8016
9263
8000
9264
8000
9265
8000
9266
8000
9267
8000
9268
8000
9269
8001
9264
8001
9265
8001
9266
8001
9267
8001
9268
8001
9269
8002
9264
8002
9265
8002
9266
8002
9267
8002
9268
8002
9269
8003
9264
8003
9265
8003
9266
8003
9267
8003
9268
8003
9269
8004
9264
8004
9265
8004
9266
8004
9267
8004
9268
8004
9269
8005
9264
8005
9265
8005
9266
8005
9267
8005
9268
8005
9269
8006
9264
8006
9265
8006
9266
8006
9267
8006
9268
8006
9269
8007
9264
8007
9265
8007
9266
8007
9267
8007
9268
8007
9269
8008
9264
8008
9265
8008
9266
8008
9267
8008
9268
8008
9269
8009
9264
8009
9265
8009
9266
8009
9267
8009
9268
8009
9269
8010
9264
8010
9265
8010
9266
8010
9267
8010
9268
8010
9269
8011
9264
8011
9265
8011
9266
8011
9267
8011
9268
8011
9269
8012
9264
8012
9265
8012
9266
8012
9267
8012
9268
8012
9269
8013
9264
8013
9265
8013
9266
8013
9267
8013
9268
8013
9269
8014
9264
8014
9265
8014
9266
8014
9267
8014
9268
8014
9269
8015
9264
8015
9265
8015
9266
8015
9267
8015
9268
8015
9269
8016
9264
8016
9265
8016
9266
8016
9267
8016
9268
8016
9269
8000
9270
8000
9271
8000
9272
8000
9273
8000
9274
8000
9275
8001
9270
8001
9271
8001
9272
8001
9273
8001
9274
8001
9275
8002
9270
8002
9271
8002
9272
8002
9273
8002
9274
8002
9275
8003
9270
8003
9271
8003
9272
8003
9273
8003
9274
8003
9275
8004
9270
8004
9271
8004
9272
8004
9273
8004
9274
8004
9275
8005
9270
8005
9271
8005
9272
8005
9273
8005
9274
8005
9275
8006
9270
8006
9271
8006
9272
8006
9273
8006
9274
8006
9275
8007
9270
8007
9271
8007
9272
8007
9273
8007
9274
8007
9275
8008
9270
8008
9271
8008
9272
8008
9273
8008
9274
8008
9275
8009
9270
8009
9271
8009
9272
8009
9273
8009
9274
8009
9275
8010
9270
8010
9271
8010
9272
8010
9273
8010
9274
8010
9275
8011
9270
8011
9271
8011
9272
8011
9273
8011
9274
8011
9275
8012
9270
8012
9271
8012
9272
8012
9273
8012
9274
8012
9275
8013
9270
8013
9271
8013
9272
8013
9273
8013
9274
8013
9275
8014
9270
8014
9271
8014
9272
8014
9273
8014
9274
8014
9275
8015
9270
8015
9271
8015
9272
8015
9273
8015
9274
8015
9275
8016
9270
8016
9271
8016
9272
8016
9273
8016
9274
8016
9275
8000
9276
8000
9277
8000
9278
8000
9279
8000
9280
8000
9281
8001
9276
8001
9277
8001
9278
8001
9279
8001
9280
8001
9281
8002
9276
8002
9277
8002
9278
8002
9279
8002
9280
8002
9281
8003
9276
8003
9277
8003
9278
8003
9279
8003
9280
8003
9281
8004
9276
8004
9277
8004
9278
8004
9279
8004
9280
8004
9281
8005
9276
8005
9277
8005
9278
8005
9279
8005
9280
8005
9281
8006
9276
8006
9277
8006
9278
8006
9279
8006
9280
8006
9281
8007
9276
8007
9277
8007
9278
8007
9279
8007
9280
8007
9281
8008
9276
8008
9277
8008
9278
8008
9279
8008
9280
8008
9281
8009
9276
8009
9277
8009
9278
8009
9279
8009
9280
8009
9281
8010
9276
8010
9277
8010
9278
8010
9279
8010
9280
8010
9281
8011
9276
8011
9277
8011
9278
8011
9279
8011
9280
8011
9281
8012
9276
8012
9277
8012
9278
8012
9279
8012
9280
8012
9281
8013
9276
8013
9277
8013
9278
8013
9279
8013
9280
8013
9281
8014
9276
8014
9277
8014
9278
8014
9279
8014
9280
8014
9281
8015
9276
8015
9277
8015
9278
8015
9279
8015
9280
8015
9281
8016
9276
8016
9277
8016
9278
8016
9279
8016
9280
8016
9281
8000
9282
8000
9283
8000
9284
8000
9285
8000
9286
8000
9287
8001
9282
8001
9283
8001
9284
8001
9285
8001
9286
8001
9287
8002
9282
8002
9283
8002
9284
8002
9285
8002
9286
8002
9287
8003
9282
8003
9283
8003
9284
8003
9285
8003
9286
8003
9287
8004
9282
8004
9283
8004
9284
8004
9285
8004
9286
8004
9287
8005
9282
8005
9283
8005
9284
8005
9285
8005
9286
8005
9287
8006
9282
8006
9283
8006
9284
8006
9285
8006
9286
8006
9287
8007
9282
8007
9283
8007
9284
8007
9285
8007
9286
8007
9287
8008
9282
8008
9283
8008
9284
8008
9285
8008
9286
8008
9287
8009
9282
8009
9283
8009
9284
8009
9285
8009
9286
8009
9287
8010
9282
8010
9283
8010
9284
8010
9285
8010
9286
8010
9287
8011
9282
8011
9283
8011
9284
8011
9285
8011
9286
8011
9287
8012
9282
8012
9283
8012
9284
8012
9285
8012
9286
8012
9287
8013
9282
8013
9283
8013
9284
8013
9285
8013
9286
8013
9287
8014
9282
8014
9283
8014
9284
8014
9285
8014
9286
8014
9287
8015
9282
8015
9283
8015
9284
8015
9285
8015
9286
8015
9287
8016
9282
8016
9283
8016
9284
8016
9285
8016
9286
8016
9287
8000
9288
8000
9289
8000
9290
8000
9291
8000
9292
8000
9293
8001
9288
8001
9289
8001
9290
8001
9291
8001
9292
8001
9293
8002
9288
8002
9289
8002
9290
8002
9291
8002
9292
8002
9293
8003
9288
8003
9289
8003
9290
8003
9291
8003
9292
8003
9293
8004
9288
8004
9289
8004
9290
8004
9291
8004
9292
8004
9293
8005
9288
8005
9289
8005
9290
8005
9291
8005
9292
8005
9293
8006
9288
8006
9289
8006
9290
8006
9291
8006
9292
8006
9293
8007
9288
8007
9289
8007
9290
8007
9291
8007
9292
8007
9293
8008
9288
8008
9289
8008
9290
8008
9291
8008
9292
8008
9293
8009
9288
8009
9289
8009
9290
8009
9291
8009
9292
8009
9293
8010
9288
8010
9289
8010
9290
8010
9291
8010
9292
8010
9293
8011
9288
8011
9289
8011
9290
8011
9291
8011
9292
8011
9293
8012
9288
8012
9289
8012
9290
8012
9291
8012
9292
8012
9293
8013
9288
8013
9289
8013
9290
8013
9291
8013
9292
8013
9293
8014
9288
8014
9289
8014
9290
8014
9291
8014
9292
8014
9293
8015
9288
8015
9289
8015
9290
8015
9291
8015
9292
8015
9293
8016
9288
8016
9289
8016
9290
8016
9291
8016
9292
8016
9293
8000
9294
8000
9295
8000
9296
8000
9297
8000
9298
8000
9299
8001
9294
8001
9295
8001
9296
8001
9297
8001
9298
8001
9299
8002
9294
8002
9295
8002
9296
8002
9297
8002
9298
8002
9299
8003
9294
8003
9295
8003
9296
8003
9297
8003
9298
8003
9299
8004
9294
8004
9295
8004
9296
8004
9297
8004
9298
8004
9299
8005
9294
8005
9295
8005
9296
8005
9297
8005
9298
8005
9299
8006
9294
8006
9295
8006
9296
8006
9297
8006
9298
8006
9299
8007
9294
8007
9295
8007
9296
8007
9297
8007
9298
8007
9299
8008
9294
8008
9295
8008
9296
8008
9297
8008
9298
8008
9299
8009
9294
8009
9295
8009
9296
8009
9297
8009
9298
8009
9299
8010
9294
8010
9295
8010
9296
8010
9297
8010
9298
8010
9299
8011
9294
8011
9295
8011
9296
8011
9297
8011
9298
8011
9299
8012
9294
8012
9295
8012
9296
8012
9297
8012
9298
8012
9299
8013
9294
8013
9295
8013
9296
8013
9297
8013
9298
8013
9299
8014
9294
8014
9295
8014
9296
8014
9297
8014
9298
8014
9299
8015
9294
8015
9295
8015
9296
8015
9297
8015
9298
8015
9299
8016
9294
8016
9295
8016
9296
8016
9297
8016
9298
8016
9299
[173] Некоторые варианты реализации, предложенные в настоящем описании, относятся к способу и/или применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли:
где: B1A может представлять собой необязательно замещенное гетероциклическое основание или необязательно замещенное гетероциклическое основание, содержащее
защищенную аминогруппу; может отсутствовать или представляет собой простую
связь при условии, что обе отсутствуют или обе представляют собой простую
связь; если обе отсутствуют, то Z1 может отсутствовать, О1 может представлять
собой OR1A, R3A может быть выбран из Н, галогена, ОН, -OC(=0)R"A и необязательно
замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О, R4A может быть выбран из Н,
ОН, галогена, N3, -OC(=0)R"B, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной
через атом О, и NR"B1R"B2, или R3A и R4A оба могут представлять собой атомы кислорода,
соединенные посредством карбонила с образованием 5-членного кольца; если каждая
1В V*
- представляет собой простую связь, то Z1 может представлять собой R ¦" 4 , О1 может представлять собой О, R3A может представлять собой О; R4A может быть выбран из Н, ОН, галогена, N3, -OC(=0)R"B, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О, и NR"B1R"B2; и R1B может быть выбран из О", ОН, -О-необязательно
р2В D3B
??В рЗВ
35В D6B Q
замещенного Ci-б алкила, О
О О
^R9B
, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом N, и необязательно замещенного сложноэфирного производного аминокислоты, присоединенного через атом N; Ral и Ra2 могут независимо представлять собой водород или дейтерий; RA может представлять собой водород, дейтерий, незамещенный Ci-з алкил, незамещенный С2-4 алкенил, незамещенный С2-3 алкинил или циано; R1A может быть выбран из водорода, необязательно замещенного ацила, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О,
R8A0_p > R'UA_p ;
6A Г I
R6A0-F> -|
0R7A, R9A и R11A ; R2A может представлять собой водород, галоген,
незамещенный С1-4 алкил, незамещенный С2-4 алкенил, незамещенный С2-4 алкинил, -CHF2, -(СН2)1-б-галоген, -(CH2)i-6N3, -(CH2)i-6NH2 или -CN; R5A может быть выбран из Н, галогена, ОН, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила;
R6A R7A и R8A
могут независимо отсутствовать или выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арил(Сьб алкила), необязательно замещенного *-(CR15AR16A)p-0-Ci-24 алкила,
R19A R20A
необязательно замещенного
21А
(CRi/ARi8A)q-0-Ci-24 алкенила,
или R может представлять собой
¦> 26А
R12A0_pL
¦О-Р-
13А
> 14А
J m
, и R может отсутствовать или представляет собой водород;
или R и R могут быть объединены с образованием фрагмента, выбранного из
необязательно замещенного и необязательно замещенного , где
атомы кислорода, соединенные с R6A и R7A, атом фосфора и указанный фрагмент образуют шести-десятичленную систему колец; R9A может быть независимо выбран из необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно
замещенного Сз-б циклоалкенила, NR30AR31A, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом N, и необязательно замещенного сложноэфирного производного аминокислоты, присоединенного через атом N; R10A и R11A могут независимо представлять необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом N, или необязательно замещенное сложноэфирное производное аминокислоты, присоединенное через атом N; R12A и R13A независимо могут отсутствовать или представляют собой водород; R14A может представлять собой О", ОН или метил; каждый R15A, каждый R16A, каждый R17A и каждый R18A независимо может представлять собой водород, необязательно замещенный С1-24 алкил или алкокси; R19A, R20A, R22A, R23A, R2B, R3B, R5B и R6B могут быть независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила и необязательно замещенного арила; R21A и R4B могут быть независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -О-С1-24 алкила, необязательно замещенного -О-арила, необязательно замещенного -О-гетероарила и необязательно замещенного -О-моноциклического гетероциклила; R24A и R7B могут быть независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -О-С1-24 алкила, необязательно замещенного -О-арила, необязательно замещенного -О-гетероарила, необязательно замещенного -О-моноциклического
гетероциклила и
J; R25A, R26A, R29A, R8B и R9B могут быть независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила и необязательно замещенного арила;
R27A1HR27A2
могут быть независимо выбраны из -C=N, необязательно замещенного С2-8 органилкарбонила, необязательно замещенного С2-8 алкоксикарбонила и необязательно замещенного С2-8 органиламинокарбонила; R28A может быть выбран из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила и необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила; R30A и R31A могут быть независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила и необязательно замещенного арил(Сь4 алкила); R"A и каждый R"B могут независимо представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил; каждый R"B1 и каждый R"B2 могут независимо представлять собой водород или необязательно замещенный Ci-б алкил; m, v и w могут быть независимо равны 0 или 1; р и q могут быть независимо равны 1, 2 или
3; г и s могут быть независимо равны 0, 1, 2 или 3; t может быть равен 1 или 2; и и у могут быть независимо равны 3, 4 или 5; и Z1A, Z2A, Z3A, Z4A Z1B и Z2B могут независимо представлять собой кислород (О) или серу (S).
[174] Соединение формулы (I) может представлять собой нуклеозид, нуклеотид (включая монофосфат, дифосфат, трифосфат, тиомонофосфат, альфа-тиодифосфат и/или альфа-тиотрифосфат) или нуклеотидное пролекарство. В некоторых вариантах реализации
обе могут отсутствовать, Z1 может отсутствовать, О1 может представлять собой
OR1A, R3A может быть выбран из Н, галогена, ОН, -OC(=0)R"A и необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О, R4A может быть выбран из ОН, галогена, -OC(=0)R"B и необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О, или R3A и R4A оба могут представлять собой атомы кислорода, соединенные посредством карбонила с образованием 5-членного кольца.
[175] Если обе отсутствуют, то по положению 5' в формуле (I) могут быть
присоединены различные заместители. В некоторых вариантах реализации R1A может представлять собой водород. В некоторых вариантах реализации R1A может представлять собой необязательно замещенный ацил. Например, R1A может представлять собой -C(=0)R39A, где R39A может быть выбран из необязательно замещенного С1-12 алкила, необязательно замещенного С2-12 алкенила, необязательно замещенного С2-12 алкинила, необязательно замещенного Сз-8 циклоалкила, необязательно замещенного С5-8 циклоалкенила, необязательно замещенного Сб-ю арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арил(Сьб алкила), необязательно замещенного гетероарил(Сьб алкила) и необязательно замещенного гетероциклил(Сьб алкила). В некоторых вариантах реализации R39A может представлять собой замещенный С1-12 алкил. В других вариантах реализации R39A может представлять собой незамещенный С1-12 алкил. В некоторых вариантах реализации R1A может представлять собой -С(=0)-незамещенный С1-4 алкил. В некоторых вариантах реализации Ral и Ra2 оба могут представлять собой водород. В других вариантах реализации Ral может представлять собой водород, и R32 может представлять собой дейтерий. В других вариантах реализации Ral и Ra2 оба могут представлять собой дейтерий.
[176] В других вариантах реализации R1A может представлять собой
необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О. Примеры
подходящих аминокислот, присоединенных через атом О, включают аланин, аспарагин,
аспартат, цистеин, глутамат, глютамин, глицин, пролин, серии, тирозин, аргинин, гистидин,
изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан и валин.
247
Дополнительные примеры подходящих аминокислот включают, но не ограничиваются ими, орнитин, гипузин, 2-аминоизомасляную кислоту, дегидроаланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, бета-аланин, альфа-этилглицин, альфа-пропилглицин и норлейцин. В некоторых вариантах реализации аминокислота, присоединенная через
Ь " р40А р41А
атом О, может иметь структуру О NH2 ^ где R4OA МОЖЕТ 5ЫХЬ выбран из водорода,
необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Ci-б галогеналкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сб арила, необязательно замещенного Сю арила и необязательно замещенного арил(Сьб алкила); и R41A может представлять собой водород или необязательно замещенный Ci-4 алкил; или
3-6
R и R могут быть объединены с образованием необязательно замещенного С циклоалкила. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что если R1A представляет собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О, то атом кислорода в R1A0- в формуле (I) является частью необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О. Например, если R1A представляет собой
, то атом кислорода, обозначенный "*" представляет собой атом кислорода в R1A0- в формуле (I).
[177] Если R40A является замещенным, то R40A может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из N-амидо, меркапто, алкилтио, необязательно замещенного арила, гидрокси, необязательно замещенного гетероарила, О-карбокси и амино. В некоторых вариантах реализации R40A может представлять собой незамещенный Ci-б алкил, такой как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации R40A может представлять собой водород. В других вариантах реализации R40A может представлять собой метил. В некоторых вариантах реализации R41A может представлять собой водород. В других вариантах реализации R41A может представлять собой необязательно замещенный С1-4 алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. В некоторых вариантах реализации R41A может представлять собой метил. В зависимости от выбора групп для R40A и R41A атом углерода, к которому присоединены R40A и R41A, может представлять собой хиральный центр. В некоторых
т-" 40 А т-" 41 А
вариантах реализации атом углерода, к которому присоединены к(tm)п и R , может представлять собой хиральный центр с (7?)-конфигурацией. В других вариантах реализации
атом углерода, к которому присоединены R40A и R41A, может представлять собой хиральный центр с (^-конфигурацией.
Ь р40А Р41А
1 и-
^ R40A R41A
[179] В некоторых вариантах реализации R может представлять собой
ел Ci
R6AQ р 1
OR7A. В некоторых вариантах реализации R6A и R7A оба могут представлять собой водород. В других вариантах реализации R6A и R7A оба могут отсутствовать. В других вариантах реализации по меньшей мере один из R6A и R7A может отсутствовать. В других вариантах реализации по меньшей мере один из R6A и R7A может представлять собой водород. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что если R6A и/или R7A отсутствуют, то связанный(-ые) с ним атом(-ы) кислорода имеет(-ют) отрицательный заряд. Например, если R6A отсутствует, то атом кислорода, связанный с R6A, имеет отрицательный заряд. В некоторых вариантах реализации Z1A может представлять собой О (кислород). В других вариантах реализации Z1A может представлять собой S (сера). В некоторых вариантах реализации R1A может представлять собой монофосфат. В других вариантах реализации R1A может представлять собой монотиофосфат.
[180]
В некоторых вариантах реализации R может представлять собой
71А
R6A0-Р-|
R12A0-Р-
13А
¦О-Р
R14A
OR7A ; R &A может представлять собой
J m
может
отсутствовать или представляет собой водород; R12A и R13A независимо могут отсутствовать или представляют собой водород; R14A может представлять собой О", ОН или метил; и m может быть равен 0 или 1. В некоторых вариантах реализации m может быть равен 0, и R7A,
R и R независимо могут отсутствовать или представляют собой водород. В других вариантах реализации m может быть равен 1, и R7A, R12A и R13A независимо могут отсутствовать или представляют собой водород; и R14A может представлять собой О", ОН или метил. В некоторых вариантах реализации m может быть равен 1, и R7A, R12A и R13A независимо могут отсутствовать или представляют собой водород; и R14A может представлять собой О" или ОН. В других вариантах реализации m может быть равен 1, и R7A, R12A и R13A независимо могут отсутствовать или представляют собой водород; и R14A может представлять собой метил. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что если m равен 0, то R6A может представлять собой дифосфат, если Z1A представляет собой кислород, или альфа-тиодифосфат, если Z1A представляет собой серу. Аналогично, специалистам в данной области техники должно быть понятно, что если m равен 1, то R6A может представлять собой трифосфат, если Z1A представляет собой кислород, или альфа-тиотрифосфат, если Z1A представляет собой серу.
[181] В некоторых вариантах реализации, если R1A представляет собой
OR , один из R и R может представлять собой водород, а другой из R и R может быть выбран из необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила, необязательно замещенного арила. необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного арил(Сьб алкила). В некоторых вариантах реализаци один из R6A и R7A может представлять собой водород, а другой из R6A и R7A может представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил. В других вариантах реализации R6A и R7A оба могут быть независимо выбраны из необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного арил(Сьб алкила). В некоторых вариантах реализации R6A и R7A оба могут представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил. В других вариантах реализации R6A и R7A оба могут представлять собой необязательно замещенный С2-24 алкенил. В некоторых вариантах реализации R6A и R7A могут независимо представлять собой необязательно замещенную группу, выбранную из: миристолеила, миристила, пальмитолеила, пальмитила, сапиенила, олеила, элаидила, вакценила, линолеила, а
линоленила, арахидонила, эикозапентаенила, эруцила, докозагексаенила, каприлила, каприла, лаурила, стеарила, арахидила, бегенила, лигноцерила и церотила.
[182] В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из R6A и R7A может представлять собой *-(CR15AR16A)p-0-Ci-24 алкил. В других вариантах реализации R6A и R7A оба могут представлять собой *-(CR15AR16A)p-0-Ci-24 алкил. В некоторых вариантах реализации каждый R15A и каждый R16A могут представлять собой водород. В других вариантах реализации по меньшей мере один из R15A и R16A может представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил. В других вариантах реализации по меньшей мере один из R15A и R16A может представлять собой алкокси (например, бензокси). В некоторых вариантах реализации р может быть равен 1. В других вариантах реализации р может быть равен 2. В других вариантах реализации р может быть равен 3.
[183] В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из R6A и R7A может представлять собой *-(CR17AR18A)q-0-C2-24 алкенил. В других вариантах реализации R6A и R7A оба могут представлять собой *-(CR17AR18A)q-0-C2-24 алкенил. В некоторых вариантах реализации каждый R17A и каждый R18A могут представлять собой водород. В других вариантах реализации по меньшей мере один из R17A и R18A может представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил. В некоторых вариантах реализации q может быть равен 1. В других вариантах реализации q может быть равен 2. В других вариантах реализации q может быть равен 3. Если по меньшей мере один из R6A и R7A представляет собой *-(CR15AR16A)p-0-Ci-24 алкил или *-(CR17AR18A)q-0-C2-24 алкенил, то Ci.24 может быть выбран из каприлила, каприла, лаурила, миристила, пальмитила, стеарила, арахидила, бегенила, лигноцерила и церотила, и С2-24 алкенил может быть выбран из миристолеила, пальмитолеила, сапиенила, олеила, элаидила, вакценила, линолеила, а-линоленила, арахидонила, эйкозапентаенила, эруцила и докозагексаенила.
чЛ-| ч
[184] В некоторых вариантах реализации, если R представляет собой
R6A(
_R28A
VR24A * V* ~°'
; а другой из R6A и R7A может отсутствовать или выбран из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила,
необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного арил(Сьб алкила).
[185] В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из R6A и R7A
p19A р20А
,R21A
может представлять собой О или
некоторых вариантах реализации R и R оба могут представлять собой
R19A R20A
Если один или оба R6A и R7A представляют собой О з R19A и R20A могут быть
независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила и необязательно замещенного арила; и
R21A
может быть выбран из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -О-С1-24 алкила, необязательно замещенного -О-арила, необязательно замещенного -О-гетероарила и необязательно замещенного -О-моноциклического гетероциклила. В некоторых вариантах реализации R19A и R20A могут представлять собой водород. В других вариантах реализации по меньшей мере один из
R19A и R20A
может представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил или необязательно замещенный арил. В некоторых вариантах реализации R21A может представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил. В некоторых вариантах реализации R21A может представлять собой незамещенный С1-4 алкил. В других вариантах реализации R21A может представлять собой необязательно замещенный арил. В других вариантах реализации R21A может представлять собой необязательно замещенный -О-С1-24 алкил, необязательно замещенный -О-арил, необязательно замещенный -О-гетероарил или необязательно замещенный -О-моноциклический гетероциклил. В некоторых вариантах реализации R21A может представлять собой незамещенный -О-С1-4 алкил.
Если один или оба R и R представляют собой
, R22A и R23A могут быть независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила и необязательно замещенного арила; R24A может быть независимо выбран из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -О-С1-24 алкила, необязательно замещенного -О-арила, необязательно замещенного -О-гетероарила и необязательно замещенного -О-моноциклического гетероциклила; s может быть равен 0, 1, 2 или 3; и Z4A может независимо представлять собой О (кислород) или S (сера). В некоторых вариантах реализации R22A и R23A могут представлять собой водород. В других вариантах реализации по меньшей мере один из R22A и R23A может представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил или необязательно замещенный арил. В некоторых вариантах реализации R24A может представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил. В некоторых вариантах реализации R24A может представлять собой незамещенный С1-4 алкил. В других вариантах реализации R24A может представлять собой необязательно замещенный арил. В других вариантах реализации R24A может представлять собой необязательно замещенный -О-С1-24 алкил, необязательно замещенный -О-арил, необязательно замещенный -О-гетероарил или необязательно замещенный -О-моноциклический гетероциклил. В других вариантах реализации R24A может представлять собой
.. В некоторых вариантах реализации R24A может представлять собой незамещенный -О-С1-4 алкил. В некоторых вариантах реализации Z4A может представлять собой О (кислород). В других вариантах реализации Z4A может представлять собой S (сера). В некоторых вариантах реализации s может быть равен 0. В других вариантах реализации s может быть равен 1. В других вариантах реализации s может быть равен 2. В других вариантах реализации s может быть равен 3. В некоторых вариантах реализации s может
В некоторых
быть равен 0, и R24A может представлять собой вариантах реализации один или оба R6A и R7A могут представлять собой изопропилоксикарбонилоксиметил (РОС). В некоторых вариантах реализации R6A и R7A оба
могут представлять собой изопропилоксикарбонилоксиметильную (РОС) группу и образуют бис(изопропилоксикарбонилоксиметильное) пролекарство (бис(РОС)). В других вариантах реализации один или оба R6A и R7A могут представлять собой пивалоилоксиметил (РОМ). В некоторых вариантах реализации R6A и R7A оба могут представлять собой пивалоилоксиметильную (РОМ) группу и образуют бис(пивалоилоксиметильное) пролекарство (бис(РОМ)).
[187] В некоторых вариантах реализации R6A и R7A оба могут представлять собой
Если один или оба R и R
представляют собой
могут независимо представлять собой -C=N или
необязательно замещенный заместитель, выбранный из С2-8 органилкарбонила, С2-8 алкоксикаронила и С2-8 органиламинокарбонила; R28A может быть выбран из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила и необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила; и t может быть равен 1 или 2. В некоторых вариантах реализации R27A1 может представлять собой -C=N, и R27A2 может представлять собой необязательно замещенный С2-8 алкоксикарбонил, такой как -С(=0)ОСНз. В других вариантах реализации R27A1 может представлять собой -C=N, и R27A2 может представлять собой необязательно замещенный С2-8 органиламинокарбонил, например, -C(=0)NHCH2CH3 и -С(=0)Тч1НСН2СН2-фенил. В некоторых вариантах реализации R27A1 и R27A2 оба могут представлять собой необязательно замещенный С2-8 органилкарбонил, такой как -С(=0)СНз. В некоторых вариантах реализации R27A1 и R27A2 оба могут представлять собой необязательно замещенный Ci-8 алкоксикарбонил, например, -С(=0)ОСН2СНз и -С(=0)ОСНз. В некоторых вариантах реализации, включая те, что описаны в указанном абзаце, R28A может представлять собой необязательно замещенный С1-4 алкил. В некоторых вариантах реализации R28A может представлять собой метил или трет-бутил. В некоторых вариантах реализации t может быть равен 1. В других вариантах реализации t может быть равен 2.
[188] В некоторых вариантах реализации R6A и R7A оба могут представлять собой необязательно замещенный арил. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из R6A и R7A может представлять собой необязательно замещенный арил. Например, R6A и R7A оба могут представлять собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный нафтил. При наличии заместителей замещенный арил может быть замещен 1, 2, 3 или более чем 3 заместителями. При наличии более чем двух заместителей заместители могут быть одинаковыми или различными. В некоторых вариантах реализации, если по меньшей мере один из R6A и R7A представляет собой замещенный фенил, то замещенный фенил может представлять собой пара-, орто- или мета-замещенный фенил.
[189] В некоторых вариантах реализации R6A и R7A оба могут представлять собой необязательно замещенный арил(Сьб алкил). В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из R6A и R7A может представлять собой необязательно замещенный ар ил (С ьб алкил). Например, R6A и R7A оба могут представлять собой необязательно замещенный бензил. При наличии заместителей замещенная бензильная группа может быть замещена 1, 2, 3 или более чем 3 заместителями. При наличии более чем двух заместителей заместители могут быть одинаковыми или различными. В некоторых вариантах реализации ар ильная группа в арил(Сьб алкиле) может представлять собой пара-, орто- или мета-замещенный фенил.
[190] В некоторых вариантах реализации R6A и R7A оба могут представлять собой О
В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из
R6A и R7A может представлять собой w . В некоторых вариантах
реализации R25A может представлять собой водород. В других вариантах реализации R25A может представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил. В других вариантах реализации R25A может представлять собой необязательно замещенный арил (например, необязательно замещенный фенил). В некоторых вариантах реализации R25A может представлять собой Ci-б алкил, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил (разветвленный и линейный) и гексил (разветвленный и линейный). В некоторых вариантах реализации w может быть равен 0. В других вариантах реализации w может быть равен 1. В некоторых вариантах реализации R6A и R7A оба могут
представлять собой S-ацилтиоэтильную (SATE) группу и образуют SATE-сложноэфирное пролекарство.
[191] В некоторых вариантах реализации R6A и R7A оба могут представлять собой О
У . В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из R6A и
R7A может представлять собой У . В некоторых вариантах реализации
R26A может представлять собой водород. В других вариантах реализации R26A может представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил. В других вариантах реализации R26A может представлять собой необязательно замещенный арил, например, необязательно замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации R26A может представлять собой необязательно замещенный Ci-б алкил. В некоторых вариантах реализации R26A может представлять собой незамещенный Сi-б алкил. В некоторых вариантах реализации у может быть равен 3. В других вариантах реализации у может быть равен 4. В других вариантах реализации у может быть равен 5.
R29A. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из R6A и R7A
[192] В некоторых вариантах реализации R6A и R7A оба могут представлять собой О
может представлять собой R29A . В некоторых вариантах реализации R29A может
представлять собой водород. В других вариантах реализации R29A может представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил. В некоторых вариантах реализации
R29A
может представлять собой С1-4 алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. В других вариантах реализации R29A может представлять собой необязательно замещенный арил, такой как необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный нафтил. В некоторых вариантах реализации R6A и R7A оба могут представлять собой диоксоленоновую группу и образуют диоксоленоновое пролекарство.
[193] В некоторых вариантах реализации R и R могут быть объединены с
о J ,
образованием необязательно замещенного . Например, R1A может представлять
собой необязательно замещенный . При наличии заместителей кольцо может
быть замещено 1, 2, 3 или 3 или более заместителями. При наличии нескольких заместителей заместители могут быть одинаковыми или различными. В некоторых
oJ"s
<У
вариантах реализации, если R1A представляет собой , кольцо может быть
замещено необязательно замещенной ар ильной группой и/или необязательно замещенным гетероарилом. Примером подходящего гетероарила является пиридинил. В некоторых вариантах реализации R6A и R7A могут быть объединены с образованием необязательно
"РЧ
32А
замещенного ^-" , такого как , где R32A может представлять собой
необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил. В некоторых вариантах реализации R6A и R7A могут образовывать циклический фрагмент 1-арил-1,3-пропанилового сложноэфирного пролекарства (HepDirect).
[194]
В некоторых вариантах реализации R и R могут быть объединены с
образованием необязательно замещенного , где атомы кислорода,
соединенные с R6A и R7A, атом фосфора и указанный фрагмент образуют шести-
десятичленную систему колец. Примеры необязательно замещенного
СН3 f "С02СН3
включают
О В некоторых вариантах реализации R и R могут
образовывать циклосалигениловое пролекарство (cycloSal).
[195] В некоторых вариантах реализации R6A и R7A могут быть одинаковыми. В некоторых вариантах реализации R6A и R7A могут быть различными.
[196] В некоторых вариантах реализации Z1A может представлять собой кислород. В других вариантах реализации Z1A может представлять собой серу.
[197] В некоторых вариантах реализации R1A может представлять собой Z2A
R8A0-Р-\
R9A . В некоторых вариантах реализации R8A может отсутствовать или выбран из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила и необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила; и R9A может быть независимо выбран из необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила и необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила.
[198] В некоторых вариантах реализации R8A может представлять собой водород, и R9A может представлять собой необязательно замещенный Ci-б алкил. Примеры подходящих Ci-б алкилов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил (разветвленный и линейный) и гексил (разветвленный и линейный). В других вариантах реализации R8A может представлять собой водород, и R9A может представлять собой NR30AR31A, где R30A и R31A могут быть независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила и необязательно замещенного арил(Сь4 алкила). В некоторых вариантах реализации один из R30A и R31A может представлять собой водород, и другой из R30A и R31A может представлять собой необязательно замещенный Ci-6 алкил, необязательно замещенный С2-6 алкенил, необязательно замещенный С2-6 алкинил,
необязательно замещенный Сз-б циклоалкил, необязательно замещенный Сз-б циклоалкенил и необязательно замещенный бензил.
[199] В некоторых вариантах реализации R8A может отсутствовать или представляет собой водород; и R9A может представлять собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом N, или необязательно замещенное сложноэфирное производное аминокислоты, присоединенное через атом N. В других вариантах реализации R8A может представлять собой необязательно замещенный арил; и R9A может представлять собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом N, или необязательно замещенное сложноэфирное производное аминокислоты, присоединенное через атом N. В других вариантах реализации R8A может представлять собой необязательно замещенный гетероарил; и R9A может представлять собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом N, или необязательно замещенное сложноэфирное производное аминокислоты, присоединенное через атом N. В некоторых вариантах реализации R9A может быть выбран из аланина, аспарагина, аспартата, цистеина, глутамата, глютамина, глицина, пролина, серина, тирозина, аргинина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, треонина, триптофана, валина и их сложноэфирных производных. Примеры необязательно замещенных сложноэфирных производных аминокислоты, присоединенных через атом N, включают необязательно замещенные варианты: изопропилового эфира N-аланина, циклогексилового эфира N-аланина, неопентилового эфира N-аланина, изопропилового эфира N-валина и изопропилового эфира N-лейцина. В некоторых вариантах реализации
R33AQ R34A R35A
R9A может иметь структуру 3, где R33A может быть выбран из водорода,
необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арил(Сьб алкила) и необязательно замещенного галогеналкила; R34A может быть выбран из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Ci-б галогеналкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сб арила, необязательно замещенного Сю арила и необязательно замещенного арил(Сьб алкила); и R35A может представлять собой водород или необязательно замещенный С1-4 алкил; или R34A и R35A могут быть объединены с образованием необязательно замещенного Сз-б циклоалкила.
[200] Если R является замещенным, то R может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из N-амидо, меркапто, алкилтио, необязательно замещенного арила, гидрокси, необязательно замещенного гетероарила, О-карбокси и амино. В некоторых вариантах реализации R34A может представлять собой незамещенный Ci-б алкил, такой как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации R34A могут представлять собой водород. В других вариантах реализации R34A может представлять собой метил. В некоторых вариантах реализации R33A может представлять собой необязательно замещенный Ci-б алкил. Примеры необязательно замещенных Ci-6 алкилов включают необязательно замещенные варианты: метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, пентила (разветвленного и линейного) и гексила (разветвленного и линейного). В некоторых вариантах реализации R33A может представлять собой метил или изопропил. В некоторых вариантах реализации R33A может представлять собой этил или неопентил. В других вариантах реализации R33A может представлять собой необязательно замещенный Сз-б циклоалкил. Примеры необязательно замещенных Сз-б циклоалкилов включают необязательно замещенные варианты: циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила. В некоторых вариантах реализации R33A может представлять собой необязательно замещенный циклогексил. В других вариантах реализации R33A может представлять собой необязательно замещенный арил, такой как фенил или нафтил. В других вариантах реализации R33A может представлять собой необязательно замещенный арил(Сьб алкил). В некоторых вариантах реализации R33A может представлять собой необязательно замещенный бензил. В некоторых вариантах реализации R33A может представлять собой необязательно замещенный Ci-б галогеналкил, например, СТз. В некоторых вариантах реализации R35A может представлять собой водород. В других вариантах реализации R35A может представлять собой необязательно замещенный Ci-4 алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. В некоторых вариантах реализации R35A может представлять собой метил. В некоторых вариантах реализации R34A и R35A могут быть объединены с образованием необязательно замещенного Сз-б циклоалкила. Примеры необязательно замещенных Сз-б циклоалкилов включают необязательно замещенные варианты: циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила. В зависимости от выбора групп для R34A и R35A атом углерода, к которому присоединены R34A и R35A, может представлять собой хиральный центр. В некоторых вариантах реализации атом углерода, к которому присоединены R34A и R35A, может представлять собой хиральный центр, имеющий (^-конфигурацию. В других вариантах реализации атом углерода, к которому присоединены R и R , может представлять собой хиральный центр, имеющий (^-конфигурацию.
260
[201] В некоторых вариантах реализации, если R представляет собой
72А
R8A0-Р-|
R9A ^ 22А может представлять собой О (кислород). В других вариантах реализации,
72А
R8AO-р-г
,1A (tm)QTI"^"T,TI"^T, р9А 72А
если R представляет собой R , Z может представлять собой S (сера). В
R8A0-Р 1
некоторых вариантах реализации, если R1A представляет собой R9A , соединение
формулы (I) может представлять собой фосфорамидатное пролекарство, такое как арилфосфорамидатное пролекарство.
[202] В некоторых вариантах реализации R1A может представлять собой 7ЗА
R10A_,!J 1
R11A .В некоторых вариантах реализации R10A и R11A оба могут представлять собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом N, или необязательно замещенное сложноэфирное производное аминокислоты, присоединенное через атом N. В некоторых вариантах реализации R10A и R11A могут быть независимо выбраны из аланина, аспарагина, аспартата, цистеина, глутамата, глютамина, глицина, пролина, серина, тирозина, аргинина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, треонина, триптофана, валина и их сложноэфирных производных. В некоторых вариантах реализации R10A и R11A могут представлять собой необязательно замещенный вариант: изопропилового эфира N-аланина, циклогексилового эфира N-аланина, неопентилового эфира N-аланина, изопропилового эфира N-валина и изопропилового эфира N-лейцина. В некоторых вариантах реализации R10A и R11A могут
R36AQ R37A R38A
О HN §
независимо иметь структуру 5, где R может быть выбран из водорода,
необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арил(Сьб алкила) и необязательно замещенного галогеналкила; R37A может быть выбран из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Ci-б галогеналкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сб арила,
необязательно замещенного Сю арила и необязательно замещенного арил(Сьб алкила); и R38A может представлять собой водород или необязательно замещенный С1-4 алкил; или R37A и R38A могут быть объединены с образованием необязательно замещенного Сз-б циклоалкила.
[203] Если R37A является замещенным, R37A может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из N-амидо, меркапто, алкилтио, необязательно замещенного арила, гидрокси, необязательно замещенного гетероарила, О-карбокси и амино. В некоторых вариантах реализации R37A может представлять собой незамещенный Ci-б алкил, такой как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации R37A может представлять собой водород. В других вариантах реализации R37A может представлять собой метил. В некоторых вариантах реализации R36A может представлять собой необязательно замещенный Ci-б алкил. Примеры необязательно замещенных Ci-6 алкилов включают необязательно замещенные варианты: метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, пентила (разветвленного и линейного) и гексила (разветвленного и линейного). В некоторых вариантах реализации R36A может представлять собой метил или изопропил. В некоторых вариантах реализации R36A может представлять собой этил или неопентил. В других вариантах реализации R36A может представлять собой необязательно замещенный Сз-б циклоалкил. Примеры необязательно замещенных Сз-б циклоалкилов включают необязательно замещенные варианты: циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила. В некоторых вариантах реализации R36A может представлять собой необязательно замещенный циклогексил. В других вариантах реализации R36A может представлять собой необязательно замещенный арил, такой как фенил и нафтил. В других вариантах реализации R36A может представлять собой необязательно замещенный арил(Сьб алкил). В некоторых вариантах реализации R36A может представлять собой необязательно замещенный бензил. В некоторых вариантах реализации R36A может представлять собой необязательно замещенный Ci-б галогеналкил, например, CF3. В некоторых вариантах реализации R38A может представлять собой водород. В других вариантах реализации R38A может представлять собой необязательно замещенный С1-4 алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. В некоторых вариантах реализации R38A может представлять собой метил. В некоторых вариантах реализации R37A и R38A могут быть объединены с образованием необязательно замещенного Сз-б циклоалкила. Примеры необязательно замещенных Сз-б циклоалкилов включают необязательно замещенные варианты: циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила. В зависимости от
выбора групп для R37A и R38A атом углерода, к которому присоединены R37A и R38A, может представлять собой хиральный центр. В некоторых вариантах реализации атом углерода, к которому присоединены R37A и R38A, может представлять собой хиральный центр, имеющий (К)-конфигурацию. В других вариантах реализации атом углерода, к которому присоединены R37A и R38A, может представлять собой хиральный центр, имеющий (S)-конфигурацию.
R33A0 R34A D35A R36AQ R37A D38A
HN-
HN-
[204] Примеры подходящих групп
О HN-\
R33AQR34A D35A R36AQR37A 0З8А
О HN-\
включают: s .
Н3СО / H3cq н3С н
И, и "
О HN-\ О HN-\
R33AQR34A^R35A рЗбА^ЗТА^ЗВА
О HN-\
о н3с н
HN-2
и ,
О HN-?
о HN-:
о HN-:
\ о н3с Н о о н3с н ,-о н3с н
О HN-f
О Н3С н
Ул ,
О HN-1
[205] В некоторых вариантах реализации R10A и R11A могут быть одинаковыми. В некоторых вариантах реализации R10A и R11A могут быть различными.
[206] В некоторых вариантах реализации Z3A может представлять собой О (кислород). В других вариантах реализации Z3A может представлять собой S (сера). В
R10A_p_^
некоторых вариантах реализации, если R1A представляет собой R11A , соединение формулы (I) может представлять собой пролекарство на основе диамида фосфоновой кислоты.
[207] При положении 4' кольца пентозы могут присутствовать различные заместители. В некоторых вариантах реализации R2A может представлять собой незамещенный С1-4 алкил. Незамещенные С1-4 алкилы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. В других вариантах реализации R2A может представлять собой незамещенный С2-4 алкенил, такой как этенил, пропенил и бутенил. В других вариантах реализации R2A может представлять собой незамещенный С2-4 алкинил, например, этинил, пропинил и бутинил. В других вариантах реализации R2A может представлять собой галогеналкил. Примерами галогеналкилов являются -(СН2)1-б-галоген и -CHF2. В некоторых вариантах реализации галогеналкил может представлять собой -(CH2)i-6F или -(CH2)i-6Cl. В некоторых вариантах реализации галогеналкил может представлять собой фторметил. В других вариантах реализации R2A может представлять собой -CHF2. В других вариантах реализации R2A может представлять собой Ci-б азидоалкил. Например, R2A может представлять собой азидометил, азидоэтил, азидопропил, азидобутил, азидопентил или азидогексил. В некоторых вариантах реализации R2A может представлять собой С i-б аминоалкил. Например, R2A может представлять собой аминометил, аминоэтил, аминопропил, аминобутил, аминопентил или аминогексил. В других вариантах реализации R2A может представлять собой галоген. Например, R2A может представлять собой фтор (F) или хлор (С1). В других вариантах реализации R2A может представлять собой водород. В других вариантах реализации R2A может представлять собой -CN. В некоторых вариантах реализации R2A может быть выбран из галогена, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила, необязательно замещенного С2-6 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного -O-Ci-6 алкила, необязательно замещенного -О-Сз-6 алкенила, необязательно замещенного -О-Сз-6 алкинила и циано.
[208] При положении 2' кольца пентозы также могут присутствовать различные заместители. В некоторых вариантах реализации R4A может представлять собой ОН. В других вариантах реализации R4A может представлять собой -OC(=0)R"B, где R"B может представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил. В некоторых вариантах реализации R4A может представлять собой -OC(=0)R"B, где R"B может представлять собой
264
незамещенный С1-4 алкил. В других вариантах реализации R4A может представлять собой галоген. В некоторых вариантах реализации R4A может представлять собой F. В других вариантах реализации R4A может представлять собой С1. В некоторых вариантах реализации R4A может представлять собой N3. В некоторых вариантах реализации R4A может представлять собой NR"B1R"B2. Например, R4A может представлять собой NH2. Другие примеры могут представлять собой моно-замещенный Ci-б алкил-амин или ди-замещенный Ci-б алкил-амин. В других вариантах реализации R4A может представлять собой водород (Н).
[209] В других вариантах реализации R4A может представлять собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О, такую как альфа-аминокислота, присоединенная через атом О. В некоторых вариантах реализации
аминокислота, присоединенная через атом О, может иметь структуру ^ NH2 ^ где
R42A
может быть выбран из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Ci-б галогеналкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сб арила, необязательно замещенного Сю арила и необязательно замещенного арил(Сьб алкила); и R43A может представлять собой водород или необязательно замещенный С1-4 алкил; или R42A и R43A могут быть объединены с образованием необязательно замещенного Сз-б циклоалкила.
[210] Если R42A является замещенным, то R42A может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из N-амидо, меркапто, алкилтио, необязательно замещенного арила, гидрокси, необязательно замещенного гетероарила, О-карбокси и амино. В некоторых вариантах реализации R42A может представлять собой незамещенный Ci-б алкил, такой как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации R42A может представлять собой водород. В других вариантах реализации R42A может представлять собой метил. В некоторых вариантах реализации R43A может представлять собой водород. В других вариантах реализации R43A может представлять собой необязательно замещенный С1-4 алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изобутил и трет-бутил. В некоторых вариантах реализации R43A может представлять собой метил. В зависимости от выбора групп для R42A и R43A атом углерода, к которому присоединены R42A и R43A, может представлять собой хиральный центр. В некоторых вариантах реализации атом углерода, к которому присоединены R42A и R43A, может представлять собой хиральный центр, имеющий (^-конфигурацию. В других вариантах реализации атом углерода, к
265
[212] В некоторых вариантах реализации R может представлять собой Н. В других вариантах реализации R5A может представлять собой галоген, включая F и С1. В других вариантах реализации R5A может представлять собой необязательно замещенный Ci-б алкил. Например, R5A может представлять собой замещенный или незамещенный вариант: метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, пентила (разветвленного или линейного) и гексила (разветвленного или линейного). В некоторых вариантах реализации R5A может представлять собой галоген-замещенный Ci-б алкил, такой как -CH2F. В других вариантах реализации R5A может представлять собой необязательно замещенный С2-6 алкенил. В некоторых вариантах реализации R5A может представлять собой необязательно замещенный С2-6 алкинил. Например, R5A может представлять собой этинил. В некоторых вариантах реализации R5A может представлять собой гидрокси (ОН).
[213] При положении Г кольца пентозы могут присутствовать различные заместители. В некоторых вариантах реализации RA может представлять собой водород. В некоторых вариантах реализации RA может представлять собой дейтерий. В других вариантах реализации RA может представлять собой незамещенный Ci-з алкил (такой как метил, этил, н-пропил и изопропил). В других вариантах реализации RA может представлять собой незамещенный С2-4 алкенил (например, этенил, пропенил (разветвленный или линейный) и бутенил (разветвленный или линейный)). В некоторых вариантах реализации RA может представлять собой незамещенный С2-3 алкинил (такой как этинил и пропинил (разветвленный или линейный)). В других вариантах реализации RA может представлять собой незамещенный циано.
[214]
В некоторых вариантах реализации обе
указанном случае соединение формулы (I) имеет структуру:
обе
отсутствуют, то при положении 3' могут присутствовать различные группы. В
некоторых вариантах реализации R может представлять собой Н. В других вариантах реализации R3A может представлять собой галоген. Например, R3A может представлять собой фтор (F) или хлор (С1). В других вариантах реализации R3A может представлять собой ОН. В некоторых вариантах реализации R3A может представлять собой -OC(=0)R"A, где R"A может представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил. В некоторых вариантах реализации R3A может представлять собой -OC(=0)R"A, где R"A может представлять собой незамещенный С1-4 алкил. В других вариантах реализации R3A может представлять собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О, такую как необязательно замещенная альфа-аминокислота, присоединенная через атом О. Необязательно замещенная аминокислота, присоединенная через атом О, может иметь
может быть выбран из водорода, необязательно
замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Ci-б галогеналкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сб арила, необязательно замещенного Сю арила и необязательно замещенного арил(Сьб алкила); и R45A может представлять собой водород или необязательно замещенный С1-4 алкил; или R44A и R45A могут быть объединены с образованием необязательно замещенного Сз-б циклоалкила.
[215] Если R44A является замещенным, то R44A может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из N-амидо, меркапто, алкилтио, необязательно замещенного арила, гидрокси, необязательно замещенного гетероарила, О-карбокси и амино. В некоторых вариантах реализации R44A может представлять собой незамещенный Ci-б алкил, такой как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации R44A может представлять собой водород. В других вариантах реализации R44A может представлять собой метил. В некоторых вариантах реализации R45A может представлять собой водород. В других вариантах реализации R45A может представлять собой необязательно замещенный С1-4 алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-
бутил, изобутил и трет-бутил. В некоторых вариантах реализации R может представлять собой метил. В зависимости от выбора групп для R44A и R45A атом углерода, к которому присоединены R44A и R45A, может представлять собой хиральный центр. В некоторых вариантах реализации атом углерода, к которому присоединены R44A и R45A, может представлять собой хиральный центр, имеющий (^-конфигурацию. В других вариантах реализации атом углерода, к которому присоединены R44A и R45A, представляет собой хиральный центр, имеющий (^-конфигурацию.
[217] В некоторых вариантах реализации каждый R и R может представлять собой атом кислорода, соединенный посредством карбонила с образованием 5-членного кольца.
[218] В некоторых вариантах реализации R2A может представлять собой фтор, и
R3A может представлять собой фтор. В некоторых вариантах реализации R2A может
представлять собой фтор, и R4A может представлять собой фтор. В некоторых вариантах
реализации R2A может представлять собой фтор, R3A может представлять собой фтор, и R5A
может представлять собой необязательно замещенный Ci-б алкил, необязательно
замещенный Сг-б алкенил и необязательно замещенный С2-6 алкинил. В некоторых
вариантах реализации R2A может представлять собой фтор, R4A может представлять собой
фтор, и R5A может представлять собой необязательно замещенный Ci-б алкил,
необязательно замещенный С2-6 алкенил и необязательно замещенный С2-6 алкинил. В
некоторых вариантах реализации R2A может представлять собой фтор, R3A может
представлять собой фтор, и R4A может представлять собой ОН или -OC(=0)R"B. В
некоторых вариантах реализации R2A может представлять собой фтор, R3A может
представлять собой ОН или -OC(=0)R"A, и R4A может представлять собой фтор. В
некоторых вариантах реализации каждый R4A и R5A может представлять собой F. В
некоторых вариантах реализации R2A может представлять собой *-(СН2)ьб-галоген
268
(например, -CH2F), R3A может представлять собой ОН, -OC(=0)R"A или необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О, и R4A может представлять собой ОН. В некоторых вариантах реализации R2A может представлять собой -(CH2)i-6-галоген (например, -CH2F), R3A может представлять собой ОН, -OC(=0)R"A или необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О, R4A может представлять собой ОН, и R5A может представлять собой незамещенный Ci-б алкил. В некоторых вариантах реализации R2A может представлять собой -(CH2)i-6N3 (такой как -CH2N3), R3A может представлять собой ОН, и R4A может представлять собой фтор.
[219] В некоторых вариантах реализации каждая может представлять
собой простую связь, в указанном случае соединение формулы (I) имеет структуру:
Ra1 Ra2
оЧ в1А
IIIIRA R5A
R3A R4A
. Если каждая представляет собой простую связь, то R
может представлять собой кислород (О). В некоторых вариантах реализации, если каждая -
представляет собой простую связь, R1B может представлять собой О" или ОН. В
других вариантах реализации, если каждая представляет собой простую связь, то R1B
может представлять собой -О-необязательно замещенный Ci-б алкил. Например, R1B может представлять собой -О-незамещенный Ci-б алкил.
[220] В некоторых вариантах реализации, если каждая представляет
RLB ,R3B
собой простую связь, то R1B может представлять собой О . В других
R5B R6I
вариантах реализации R1B может представлять собой Например, R1B может представлять собой изопропилоксикарбонилоксиметилокси или
пивал оилоксиметилоксигруппу. В некоторых вариантах реализации R1B может
представлять собой v . S-ацилтиоэтильная группа (SATE) является
примером группы
. В других вариантах реализации R
может
представлять собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом N, или необязательно замещенное сложноэфирное производное аминокислоты, присоединенное через атом N, такое как необязательно замещенная альфа-аминокислота, присоединенная через атом N, или необязательно замещенное сложноэфирное производное альфа-аминокислоты, присоединенное через атом N.
[221] Примеры необязательно замещенных аминокислот, присоединенных через атом N, и необязательно замещенных сложноэфирных производных аминокислот, присоединенных через атом N, описаны в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации R1B может быть выбран из аланина, аспарагина, аспартата, цистеина, глутамата, глютамина, глицина, пролина, серина, тирозина, аргинина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, треонина, триптофана, валина и их сложноэфирных производных. В некоторых вариантах реализации R1B может представлять собой необязательно замещенный вариант: изопропилового эфира N-аланина, циклогексилового эфира N-аланина, неопентилового эфира N-аланина, изопропилового эфира N-валина и изопропилового эфира N-лейцина. В некоторых вариантах реализации
необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арил(Сьб алкила) и необязательно замещенного галогеналкила; R11B может быть выбран из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Ci-б галогеналкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сб арила, необязательно замещенного Сю арила и необязательно замещенного арил(Сьб алкила); и R12B может представлять собой водород или необязательно замещенный С1-4 алкил; или R11B и R12B могут быть объединены с образованием необязательно замещенного Сз-б циклоалкила.
[222] Согласно настоящему описанию R11B может быть замещенным. Примеры заместителей включают один или более заместителей, выбранных из N-амидо, меркапто, алкилтио, необязательно замещенного арила, гидрокси, необязательно замещенного гетероарила, О-карбокси и амино. В некоторых вариантах реализации R11B может
представлять собой незамещенный Ci-б алкил, такой как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации R11B может представлять собой водород. В других вариантах реализации R11B может представлять собой метил. В некоторых вариантах реализации R10B может представлять собой необязательно замещенный Ci-б алкил. В некоторых вариантах реализации R10B может представлять собой метил, этил, изопропил или неопентил. В других вариантах реализации R10B может представлять собой необязательно замещенный Сз-б циклоалкил. Примеры необязательно замещенных Сз-б циклоалкилов включают необязательно замещенные варианты: циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила. В некоторых вариантах реализации R10B может представлять собой необязательно замещенный циклогексил. В других вариантах реализации R10B может представлять собой необязательно замещенный арил, такой как фенил и нафтил. В других вариантах реализации R10B может представлять собой необязательно замещенный арил(Сьб алкил), например, необязательно замещенный бензил. В некоторых вариантах реализации R10B может представлять собой необязательно замещенный Ci-б галогеналкил, например, CF3. В некоторых вариантах реализации R12B может представлять собой водород. В других вариантах реализации R12B может представлять собой необязательно замещенный С1-4 алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. В некоторых вариантах реализации R12B может представлять собой метил. В некоторых вариантах реализации R11B и R12B могут быть объединены с образованием необязательно замещенного Сз-б циклоалкила. В зависимости от выбора групп для R11B и R12B атом углерода, к которому присоединены R11B и R12B, может представлять собой хиральный центр. В некоторых вариантах реализации атом углерода, к которому присоединены R11B и R12B, может представлять собой хиральный центр, имеющий (7?)-конфигурацию. В других вариантах реализации атом углерода, к которому присоединены R11B и R12B, может представлять собой хиральный центр, имеющий (S)-конфигурацию.
включают:
О HN-\
-о н3с н
О HN-\
о н3с н
и /
О HN-| О HN- 1 1
О HN-5
-О / /-о. н3с н
О HN-|
-о н3с н
О HN-%
-о н3с н
О HN-|
[224] В некоторых вариантах реализации R1B может представлять собой о
'ОЛ / s
В некоторых вариантах реализации R9B может представлять собой водород. В других вариантах реализации R9B может представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил. В других вариантах реализации R9B может представлять собой необязательно замещенный арил, например, необязательно замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации R9B может представлять собой необязательно замещенный Ci-б алкил. В некоторых вариантах реализации R9B может представлять собой незамещенный Ci-б алкил. В некоторых вариантах реализации и может быть равен 3. В других вариантах реализации и может быть равен 4. В других вариантах реализации и может быть равен 5.
[225] В некоторых вариантах реализации Z1B может представлять собой кислород (О). В других вариантах реализации Z1B может представлять собой S (сера).
[226] К кольцу пентозы могут быть присоединены различные необязательно
замещенные гетероциклические основания. В некоторых вариантах реализации один(-на)
или более аминов и/или аминогрупп в необязательно замещенном гетероциклическом
272
основании могут быть защищены подходящей защитной группой. Например, аминогруппа может быть защищена путем превращения амина и/или аминогруппы в амид или карбамат. В некоторых вариантах реализации необязательно замещенное гетероциклическое основание или необязательно замещенное гетероциклическое основание может включать группу, увеличивающую растворимость соединения (например, -(CH2)i-2-0-P(=0)(OW1A)2). В некоторых вариантах реализации необязательно замещенное гетероциклическое основание или необязательно замещенное гетероциклическое основание, содержащее одну или более защищенных аминогрупп, может иметь одну из следующих структур:
где: R может быть выбран из водорода, галогена и NHR , причем R может быть выбран из водорода, -C(=0)RK2 и -C(=0)ORL2; RB2 может представлять собой галоген или NHRW2, причем
RW2
может быть выбран из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила, необязательно замещенного Сз-8 циклоалкила, -C(=0)RM2 и -C(=0)ORN2; RC2 может представлять собой водород или NHR02, причем R02 может быть выбран из водорода, -C(=0)RP2 и -C(=0)ORQ2; Rm может быть выбран из водорода, дейтерия, галогена, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила;
RE2
может быть
выбран из водорода, гидрокси, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Сз-8 циклоалкила, -C(=0)RR2 и -C(=0)ORS2; RF2 может быть выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила; Y2 и Y3 могут независимо представлять собой N (азот) или CR12, причем R12 может быть выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила; W1 может представлять собой NH, -NCH2-
OC(=0)CH(NH2)-CH(CH3)2 или -(CH2)i.2-0-P(=0)(OW1A)2, причем W1A может
отсутствовать или выбран из водорода и необязательно замещенного Ci-б алкила; R может представлять собой необязательно замещенный Ci-б алкил; RH2 может представлять собой водород или NHRT2, причем RT2 может быть независимо выбран из водорода, -C(=0)RU2 и
-C(=0)ORV2; и RK2, RL2, RM2, RN2, RP2, RQ2, RR2, RS2, RU2 и RV2 могут быть независимо
выбраны из водорода, Ci-б алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, Сз-б циклоалкила, Сз-б циклоалкенила, Сб-ю арила, гетероарила, гетероциклила, арил(Сьб алкила), гетероарил(Сьб алкила) и гетероциклил(Сьб алкила). В некоторых вариантах реализации структуры, показанные выше, могут быть модифицированы путем замены одного или более атомов водорода на заместители, выбранные из списка заместителей, предложенного в определении термина "замещенный". Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что если W1A отсутствует, то атом кислорода имеет ассоциированный отрицательный заряд. В некоторых вариантах реализации заместитель при основании может обеспечивать образование соли соединения формулы (I).
[227] В некоторых вариантах реализации В1А может представлять собой
необязательно замещенное пуриновое основание. В других вариантах реализации В1А
может представлять собой необязательно замещенное пиримидиновое основание. В
может представлять собой
некоторых вариантах реализации В
других вариантах реализации В
может представлять собой
. В других
вариантах реализации В
может представлять собой
такой как
, где W1 может представлять собой -NCH2-OC(=0)CH(NH2)-CH(CH3)2 или -(CH2)i-2-0-P(=0)(OW1A)2. В некоторых вариантах реализации В1А может представлять
NH2 NH2
40 N N
собой ^viv> ? например, JVL ИЛИ ^iv . В других вариантах
реализации Rm может представлять собой водород. В других вариантах реализации В1А
у N
может представлять собой "лллл . В некоторых вариантах реализации RB2 может
представлять собой NH2. В других вариантах реализации RB2 может представлять собой NHRW2, где RW2 может представлять собой -C(=0)RM2 или -C(=0)ORN2. В других вариантах
реализации В может представлять собой
реализации В может представлять собой
QRG2
[228] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно применять для ослабления или лечения вирусной инфекции, где: В1А может представлять собой необязательно замещенное гетероциклическое основание или необязательно замещенное гетероциклическое
основание, содержащее защищенную аминогруппу; могут отсутствовать или
представляют собой простую связь при условии, что обе отсутствуют, или обе
представляют собой простую связь; если обе отсутствуют, то Z1 может
отсутствовать, О1 может представлять собой OR1A, R3A может быть выбран из Н, галогена, ОН, -OC(=0)R"A и необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О, R4A может быть выбран из ОН, галогена, -OC(=0)R"B и необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О, или R3A и R4A оба могут представлять собой атом кислорода, связанный посредством карбонила с образованием 5-членного кольца; если
1В V5
каждая представляет собой простую связь, то Z1 может представлять собой R *
, О1 может представлять собой О, R3A может представлять собой О; R4A может быть выбран из ОН, галогена, -OC(=0)R"B и необязательно замещенного аминокислоты, присоединенной через атом О; и R1B может быть выбран из О", ОН, -О-необязательно
?2В рЗВ
5В D6B
замещенного Ci-б алкила.
О О
\{°\^)-sA.R8B А0.
v , 'u , необязательно замещенной
аминокислоты, присоединенной через атом N, и необязательно замещенного сложноэфирного производного аминокислоты, присоединенного через атом N; R1A может быть выбран из водорода, необязательно замещенного ацила, необязательно замещенной
7IA 72А 7ЗА
R6A0-Р-\ R8A0-Р-\ R10A-P-\
аминокислоты, присоединенной через атом О, OR7A з R9A и R11А ; R2A
может представлять собой галоген, незамещенный С1-4 алкил, незамещенный С2-4 алкенил, -(СН2)1-б-галоген или -(СН2)1-б№; R5A может быть выбран из Н, галогена, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила; R6A, R7A и R8A могут независимо отсутствовать или выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного С2-24
276
алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арил(Сьб алкила), необязательно замещенного *-(CR15AR16A)p-0-Ci-24 алкила, необязательно
р19А р20А
13А
> 14А
J m
, и R может отсутствовать или представляет собой водород;
или R и R могут быть объединены с образованием фрагмента, выбранного из
необязательно замещенного и необязательно замещенного , где
атомы кислорода, связанные с R6A и R7A, атом фосфора и указанный фрагмент образуют шести-десятичленную систему колец; R9A независимо может быть выбран из необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила, NR30AR31A, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом N, и необязательно замещенного сложноэфирного производного аминокислоты, присоединенного через атом N; R10A и R11A могут независимо представлять собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом N, или необязательно замещенное сложноэфирное производное аминокислоты, присоединенное через атом N; R12A и R13A независимо могут отсутствовать или представляют собой водород; R14A может отсутствовать или представляет собой водород или метил; каждый R15A, каждый R16A, каждый R17A и каждый R18A могут независимо
представлять собой водород, необязательно замещенный С1-24 алкил или алкокси; R , R20A, R22A, R23A, R2B, R3B, R5B и R6B независимо могут быть выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила и необязательно замещенного арила; R21A и R4B независимо могут быть выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -О-С1-24 алкила, необязательно замещенного -О-арила, необязательно замещенного -О-гетероарила и необязательно замещенного -О-моноциклического гетероциклила; R24A и R7B независимо могут быть выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -О-С1-24 алкила, необязательно замещенного -О-арила, необязательно замещенного -О-гетероарила, необязательно
замещенного -О-моноциклического гетероциклила и .
2 J. R25A R26A R
R и R независимо могут быть выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила и необязательно замещенного арила;
R27A1HR27A2
независимо могут быть выбраны из -C=N, необязательно замещенного С2-8 органилкарбонила, необязательно замещенного С2-8 алкоксикарбонила и необязательно замещенного С2-8 органиламинокарбонила; R28A выбран из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила и необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила; R30A и R31A независимо могут быть выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила и необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила; R"A и R"B независимо могут представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил; m, v и w могут быть равны 0 или 1; р и q независимо могут быть равны 1, 2 или 3; г и s независимо могут быть равны 0, 1, 2 или 3; t равен 1 или 2; и и у независимо могут быть равны 3, 4 или 5; и Z1A, Z2A, Z3A, Z4A, Z1B и Z2B независимо могут представлять собой О или S; где вирусная инфекция может быть вызвана вирусом, выбранным из пикорнавируса и вируса Flaviviridae; при условии что если вирус Flaviviridae представляет собой вирус гепатита С, то соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль не может быть выбрано(-а) из соединения, приведенного в абзацах [0292] и [0295] или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения.
[229] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно применять для ослабления или лечения вирусной инфекции, где: В1А может представлять собой необязательно замещенное
гетероциклическое основание или необязательно замещенное гетероциклическое
основание, содержащее защищенную аминогруппу; могут отсутствовать или
представляют собой простую связь при условии, что обе отсутствуют, или обе
представляют собой простую связь; если обе отсутствуют, то Z1 может
отсутствовать, О1 может представлять собой OR1A, R3A может быть выбран из Н, галогена,
ОН, -OC(=0)R"A и необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом
О, R4A может быть выбран из ОН, галогена, N3, -OC(=0)R"B, необязательно замещенной
аминокислоты, присоединенной через атом О, и NR"B1R"B2, или R3A и R4A оба могут
представлять собой атом кислорода, соединенный посредством карбонила с образованием
5-членного кольца; если каждая представляет собой простую связь, то Z1 может
1В: V
представлять собой R1B , О1 может представлять собой О, R может представлять собой О; R4A может быть выбран из ОН, галогена, N3, -OC(=0)R"B, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О, и NR"B1R"B2; и R1B может быть
необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом N, и необязательно замещенного сложноэфирного производного аминокислоты, присоединенного через атом N; Ral и Ra2 независимо могут представлять собой водород или дейтерий; RA может представлять собой водород, дейтерий, незамещенный Ci-з алкил, незамещенный С2-4 алкенил, незамещенный С2-3 алкинил или циано; R1A может быть выбран из водорода, необязательно замещенного ацила, необязательно замещенной аминокислоты,
7IA у2 А 7ЗА
R6A0-Р-\ R8A0-Р-\ R10A-P-\
присоединенной через атом О, OR7A з R9A и R11A ; R2A может
представлять собой водород, галоген, незамещенный С1-4 алкил, незамещенный С2-4 алкенил, -(СН2)1-б-галоген, -(СН2)1-б№ или -(CH2)i-6NH2; R5A может быть выбран из группы, состоящей из Н, галогена, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила;
R6A R7A и R8A
независимо могут отсутствовать или выбраны из водорода, необязательно замещенного Ci-
279
24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арил(Сьб алкила), необязательно замещенного *-(CR15AR16A)p-0-Ci-24 алкила, необязательно замещенного *-(CR17AR18A)q-0-Ci-24 алкенила,
519А р20А
э25А
; или R может
R12A0_p.
13А
з14А
представлять собой
т-" 7 А
и R может отсутствовать или
представляет собой водород; или R6A и R7A могут быть объединены с образованием
фрагмента, выбранного из необязательно замещенного
и необязательно
замещенного , где атомы кислорода, соединенные с R6A и R7A, атом фосфора
и указанный фрагмент образуют шести-десятичленную систему колец; R9A независимо
может быть выбран из необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно
замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно
замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила, NR30AR31A,
необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом N, и необязательно
замещенного сложноэфирного производного аминокислоты, присоединенного через атом
N; R10A и R11A независимо могут представлять собой необязательно замещенную
аминокислоту, присоединенную через атом N, или необязательно замещенное
сложноэфирное производное аминокислоты, присоединенное через атом N; R12A и R13A
независимо могут отсутствовать или представляют собой водород; R14A может
представлять собой О", ОН или метил; каждый R15A, каждый R16A, каждый R17A и каждый
R18A независимо может представлять собой водород, необязательно замещенный С1-24 алкил
280
или алкокси; R , R , R22A, R , R2B, R3B, R5B и R6B независимо могут быть выбраны из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила и необязательно замещенного арила; R21A и R4B независимо могут быть выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -О-С1-24 алкила, необязательно замещенного -О-арила, необязательно замещенного -О-гетероарила и необязательно замещенного -О-моноциклического гетероциклила; R24A и R7B независимо могут быть выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -О-С1-24 алкила, необязательно замещенного -О-арила, необязательно замещенного -О-гетероарила, необязательно
замещенного -О-моноциклического гетероциклила и .
2 J. R25A R26A R
R и R независимо могут быть выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила и необязательно замещенного арила;
R27A1HR27A2
независимо могут быть выбраны из -C=N, необязательно замещенного С2-8 органилкарбонила, необязательно замещенного С2-8 алкоксикарбонила и необязательно замещенного С2-8 органиламинокарбонила; R28A могут быть выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила и необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила; R30A и R3iA независим0 могут быть выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила и необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила; R"A и R"B независимо могут представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил; R"B1 и R"B2 независимо могут представлять собой водород и необязательно замещенный Ci-б алкил; m, v и w могут быть равны 0 или 1; р и q независимо могут быть равны 1, 2 или 3; г и s независимо могут быть равны 0, 1, 2 или 3; t может быть равен 1 или 2; и и у независимо могут быть равны 3, 4 или 5; и Z1A, Z2A, Z3A, Z4A, Z1B и Z2B независимо могут представлять собой О или S; где вирусная инфекция вызвана вирусом, выбранным из вируса Picornaviridae и вируса Flaviviridae; и при условии, что если вирус Flaviviridae представляет собой вирус гепатита С, то соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль не может быть выбрано(-а) из соединения, приведенного в абзацах [0292], [0293], [0294] и [0296] или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения.
[230] В некоторых вариантах реализации, если R2A представляет собой галоген
(такой как фтор); обе отсутствуют; Z1 отсутствует; О1 представляет собой OR1A; В1А
выбран из необязательно замещенного ./vw QRa2
, необязательно замещенного /vw
необязательно замещенного
необязательно
замещенного /vw
N NH2
необязательно замещенного /vw
Ra7
необязательно замещенного
где R представляет собой необязательно
замещенный Ci-б алкил или необязательно замещенный Сз-б циклоалкил, Ra3 и Ra4 независимо выбраны из водорода, незамещенного Ci-б алкила, незамещенного Сз-б алкенила, незамещенного Сз-б алкинила и незамещенного Сз-б циклоалкила, Ra5 представляет собой NHRa8, и Ra6 представляет собой водород, галоген или NHRa9; RaV представляет собой NHRal°; Ra8 выбран из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Сз-б алкенила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, -C(=0)Ral1 и -C(=0)ORa12; Ra9 выбран из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Сз-б алкенила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, -C(=0)Ral3 и -C(=0)ORa14; Ral° выбран из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Сз-б алкенила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, -C(=0)Ral5 и -C(=0)ORa16; Xal представляет собой N или -CRalv; Ralv выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного Ci-6 алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила; Ral1, Ral2, Ral3, Ral4, Ral5 и Ral6 независимо выбраны из Ci-б алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, Сз-б циклоалкила, Сз-б циклоалкенила, Сб-ю арила, гетероарила,
282
гетероциклила, арил(Сьб алкила), гетероарил(Сьб алкила) и гетероциклил(Сьб алкила); то R3A выбран из Н, галогена и необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О; и R4A выбран из ОН, галогена, -OC(=0)R"A и необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О; или
R4A
представляет собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О; и R3A выбран из Н, галогена, ОН, -OC(=0)R"A и необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О; или R3A и R4A оба представляют собой атом кислорода, соединенный посредством
R6A0-р-г
карбонила с образованием 5-членного кольца; или R1A представляет собой
где
OR , где R и R объединены с образованием фрагмента, выбранного из
необязательно замещенного и необязательно замещенного ^-, причем
атомы кислорода, соединенные с R6A и R7A, атом фосфора и указанный фрагмент образуют шести-десятичленную систему колец. В некоторых вариантах реализации, если R2A
представляет собой галоген (такой как фтор); каждая представляет собой простую
связь; то R4A представляет собой -OC(=0)R"B или необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О. В некоторых вариантах реализации, если R2A представляет собой незамещенный Ci-4 алкил, незамещенный С2-4 алкенил, незамещенный
С2-4 алкинил, -(СН2)1-б-галоген или -(СН2)1-б№; обе отсутствуют; Z1 отсутствует; О1
представляет собой OR1A; R3A представляет собой ОН, -OC(=0)R"A или необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О; и R4A представляет собой галоген; то R5A выбран из необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила. В некоторых
вариантах реализации, если R2A представляет собой незамещенный Ci-4 алкил, незамещенный С2-4 алкенил, незамещенный С2-4 алкинил, -(СН2)1-б-галоген или -(СН2)1-б№;
обе отсутствуют; Z1 отсутствует; О1 представляет собой OR1A; R4A представляет
собой галоген; и R5A представляет собой Н или галоген; то R3A представляет собой Н или галоген. В некоторых вариантах реализации, если R2A представляет собой незамещенный С1-4 алкил, незамещенный С2-4 алкенил, незамещенный С2-4 алкинил, -(СН2)ьб-галоген или
-(СНг)1-бКз; обе отсутствуют; Z1 отсутствует; О1 представляет собой OR1A; R3A
представляет собой ОН, -OC(=0)R"A или необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О; R4A представляет собой галоген; R5A представляет собой Н
R6AQ р 5
или галоген; и R1A представляет собой OR7A з то по меньшей мере один из R6A и R7A
представляет собой О з где R независимо выбран из необязательно
замещенного -О-гетероарила и необязательно замещенного -О-моноциклического гетероциклила; или по меньшей мере один из R6A и R7A представляет собой
' ,R24A
s где s равен 1, 2 или 3; или по меньшей мере один из R6A и
собой необязательно замещенный -О-гетероарил или необязательно замещенный -О-моноциклический гетероциклил. В некоторых вариантах реализации, если R2A представляет собой незамещенный С1-4 алкил, незамещенный С2-4 алкенил, незамещенный
С2-4 алкинил, -(СН2)1-б-галоген или -(СН2)1-б№; обе отсутствуют; Z1 отсутствует; О1
представляет собой OR1A; R3A представляет собой ОН, -OC(=0)R"A или необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О; R4A представляет собой
R8A0-Р-\
галоген; R5A представляет собой Н или галоген; и R1A представляет собой R9A ; то
R представляет собой
где R независимо выбран из необязательно
замещенного -О-гетероарила и необязательно замещенного -О-моноциклического
р22А R23A О
гетероциклила; или R представляет собой
?4А
, где s равен 1, 2
или 3; или R8A представляет собой /s , где s равен 0, и R24A
представляет собой необязательно замещенный -О-гетероарил, необязательно замещенный
-О-моноциклический гетероциклил или L п ' ^ J . В некоторых вариантах
реализации, если обе
отсутствуют; Z1 отсутствует; О1 представляет собой ОН; R2A представляет собой
метил; R3A представляет собой ОН; то R4A представляет собой галоген, -OC(=0)R"B или необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О. В некоторых
вариантах реализации, если обе отсутствуют; Z1 отсутствует; О1 представляет собой
72А
OR1A; R2A представляет собой галоген (например, F); R3A представляет собой ОН или -OC(=0)R"A; R4A представляет собой галоген (например, F); и R5A представляет собой метил,
R8A0-Р-I
, где
,/VVV
° /=\ F
этил или этенил; то R1A не может быть выбран из Н,
R8A представляет собой незамещенный арил; R9A представляет собой и Z2A представляет собой кислород. В некоторых вариантах реализации R1A не является водородом (Н), например, если R3A представляет собой галоген (такой как фтор), и R4A
R6A0-Р-I
представляет собой ОН. В некоторых вариантах реализации R не является
<12A0_pL
¦О-Р-
13A
> 14А
где Z1A представляет собой О, и R6A представляет собой например, если R4A представляет собой галоген (такой как фтор), и R3A представляет собой ОН. В некоторых вариантах реализации R2A не является водородом (Н). В некоторых вариантах реализации R2A не является галогеном. В некоторых вариантах реализации R2A не является фтором (F). В некоторых вариантах реализации R2A не является -CN. В некоторых вариантах реализации R2A не является -CHF2. В некоторых вариантах реализации R5A не является водородом или галогеном. В некоторых вариантах реализации R5A не является -ОН. В некоторых вариантах реализации R4A не является водородом (Н). В некоторых вариантах реализации R4A не является галогеном. В некоторых вариантах реализации R4A не является фтором (F). В некоторых вариантах реализации R4A не является хлором (С1). В некоторых вариантах реализации R2A не является незамещенным С1-4 алкилом. В некоторых вариантах реализации R2A не является незамещенным С2-4 алкенилом. В некоторых вариантах реализации R2A не является незамещенным С2-4 алкинилом. В некоторых вариантах реализации R2A не является -(СН2)ьб-галоген. В некоторых вариантах реализации R2A не является -(СН2)ьб№. В некоторых вариантах реализации R4A не является водородом, если R5A представляет собой фтор. В некоторых вариантах реализации R6A не является необязательно замещенным арилом. В некоторых вариантах реализации R6A не является незамещенным арилом. В некоторых вариантах реализации R9A не является изопропиловым эфиром N-аланина. В некоторых вариантах реализации R5A не является необязательно замещенным Сi-б алкилом. Например, R5A не является незамещенным Ci-б алкилом, таким как метил. В некоторых вариантах реализации В1А не является необязательно замещенным урацилом, например, галоген-замещенным урацилом. В некоторых вариантах реализации, если R1A представляет собой водород,
?IA
R6A0-
необязательно замещенный ацил,
где R может представлять собой
R12A0_pL
13А
¦О-Р-
> 14А
R8A0-Р-§
J m
', или R9A , где R8A представляет собой незамещенный
или замещенный фенил или незамещенный или замещенный нафтил, и R9A представляет собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом N, или
необязательно замещенное сложноэфирное производное аминокислоты, присоединенное через атом N; R2A представляет собой фтор, R3A представляет собой ОН или -С(=0)-незамещенный или замещенный фенил; R4A представляет собой фтор; и R5A представляет собой Сi-4 алкил (такой как метил); то В1А не может представлять собой необязательно
О О Bi4
Ч^Ч>
замещенное пиримидиновое основание, такое как
или
R6A0-F> -|
некоторых вариантах реализации, если R1A представляет собой OR7A з R2A
представляет собой Н, R3A представляет собой ОН, и R4A представляет собой ОН или галоген (такой как F), то R5A не может представлять собой необязательно замещенный Ci-6 алкил, необязательно замещенный С2-6 алкенил или необязательно замещенный С2-6 алкинил.
[231] Некоторые варианты реализации, предложенные в настоящем описании, относятся к соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли и к применению соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли:
(П)
где: В1С может представлять собой необязательно замещенное гетероциклическое основание или необязательно замещенное гетероциклическое основание, содержащее
защищенную аминогруппу; могут отсутствовать или представляют собой простую
связь при условии, что обе отсутствуют, или обе представляют собой простую
связь; если обе отсутствуют, то Z2 может отсутствовать, О2 может представлять
собой 0R1C, R3C может быть выбран из Н, галогена, ОН, N3, -OC(=0)R"c, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О, и NR"D1R"D2, R4C может быть выбран из Н, ОН, галогена, -OC(=0)R"D, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О, и NR"D1R"m, или R3C и R4C оба могут представлять собой атом кислорода, соединенный посредством карбонила с образованием 5-членного кольца;
287
если каждая представляет собой простую связь, то Z может представлять собой
1D "У*
R г" , О2 может представлять собой О, R3C может представлять собой О; R4C может быть выбран из ОН, галогена, N3, -OC(=0)R"D и необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О; и R1D может быть выбран из О", ОН, -О-необязательно
замещенного Ci-б алкила,
R5D R6D У
a0A.z2D-^0/^r7d
'R9D
'c , 'k , необязательно замещенной
аминокислоты, присоединенной через атом N, и необязательно замещенного
сложноэфирного производного аминокислоты, присоединенного через атом N; Rcl и Rc2
независимо могут представлять собой водород или дейтерий; Rc может представлять собой
водород, дейтерий, незамещенный Ci-з алкил, незамещенный С2-4 алкенил, незамещенный
С2-3 алкинил или циано; R1C может быть выбран из водорода, необязательно замещенного
ацила, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О,
71с 72с 73с
R6C0_p_^ R8C0_p_| R10C_p' i
I * I * I *
OR7C , R9C и R11C ; R2C может представлять собой галоген,
незамещенный С1-4 алкил, незамещенный С2-4 алкенил, незамещенный С2-4 алкинил, -CHF2, -(СН2)1-б-галоген, -(CH2)i-6N3, -(CH2)i-6NH2 или -CN; R5C может быть выбран из Н, галогена, ОН, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила;
R6C R7C и R8C
независимо могут отсутствовать или выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арил(Сьб алкила), необязательно замещенного
*-(CR15CR16C)f-0-Ci
-24 алкила,
R19C R20C
необязательно замещенного *-(CR17CR18C)g-0-Ci-24 алкенила, О
или R может представлять собой
¦О-Р-
13С
> 14С
е, и R7C может отсутствовать или представляет собой водород;
или R6C и R7C могут быть объединены с образованием фрагмента, выбранного из
необязательно замещенного и необязательно замещенного , где
атомы кислорода, соединенные с R6C и R7C, атом фосфора и указанный фрагмент образуют шести-десятичленную систему колец; R9C независимо может быть выбран из необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила, NR30CR31C, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом N, и необязательно замещенного сложноэфирного производного аминокислоты, присоединенного через атомТЧ; R10C и R11C независимо могут представлять собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом N, или необязательно замещенное сложноэфирное производное аминокислоты, присоединенное через атом N; R12C и R13C независимо могут отсутствовать или представляют собой водород; R14C может представлять собой О", ОН или метил; каждый R15C, каждый R16C, каждый R17C и каждый R18C независимо могут представлять собой водород, необязательно замещенный С 1.24 алкил или алкокси; R19C, R20C, R22C, R23C, R2D, R3D, R5D и R6D независимо могут быть выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила и необязательно замещенного арила; R21C и R4D независимо могут быть выбраны из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -О-С1-24 алкила, необязательно замещенного -О-арила, необязательно замещенного -О-гетероарила и необязательно замещенного -О-моноциклического гетероциклила; R24C и R7D независимо могут быть выбраны из водорода,
собой необязательно замещенный ацил. Например, R1C может представлять собой -C(=0)R39C, где R39C может быть выбран из необязательно замещенного С1-12 алкила, необязательно замещенного С2-12 алкенила, необязательно замещенного С2-12 алкинила, необязательно замещенного Сз-8 циклоалкила, необязательно замещенного С5-8 циклоалкенила, необязательно замещенного Сб-ю арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арил(Сьб алкила), необязательно замещенного гетероарил(Сьб алкила) и необязательно замещенного гетероциклил(Сьб алкила). В некоторых вариантах реализации R39C может представлять собой замещенный С1-12 алкил. В других вариантах реализации R39C может представлять собой незамещенный С1-12 алкил. В некоторых вариантах реализации R1C может представлять собой -С(=0)-незамещенный С1-4 алкил. В некоторых вариантах реализации RCL и RC2 оба могут представлять собой водород. В других вариантах реализации RCL может представлять собой водород, и RC2 может представлять собой дейтерий. В других вариантах реализации RCL и RC2 оба могут представлять собой дейтерий.
[234] В других вариантах реализации R1C может представлять собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О. Примеры подходящих аминокислот, присоединенных через атом О, включают аланин, аспарагин, аспартат, цистеин, глутамат, глютамин, глицин, пролин, серии, тирозин, аргинин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан и валин. Дополнительные примеры подходящих аминокислот включают, но не ограничиваются ими, орнитин, гипузин, 2-аминоизомасляную кислоту, дегидроаланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, бета-аланин, альфа-этилглицин, альфа-пропилглицин и норлейцин. В некоторых вариантах реализации аминокислота, присоединенная через
Ь n р40С р41С
атом О, может иметь структуру О NH2 ^ ГДЕ R4°C можех быть выбран из водорода,
необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Ci-б галогеналкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сб арила, необязательно замещенного Сю арила и необязательно замещенного арил(Сьб алкила); и R41C может представлять собой водород или необязательно замещенный С1-4 алкил; или R40C и
R41C
могут быть объединены с образованием необязательно замещенного Сз-б циклоалкила. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что если R1C представляет собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О, то атом кислорода в R1C0- в формуле (II) является частью необязательно замещенной
аминокислоты, присоединенной через атом О. Например, если R представляет собой |-о R40(\ R41C
О NH2 т0 ахом кислорода, обозначенный "*" представляет собой атом
кислорода в R1C0- в формуле (I).
[235] Если R40C является замещенным, R40C может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из N-амидо, меркапто, алкилтио, необязательно замещенного арила, гидрокси, необязательно замещенного гетероарила, О-карбокси и амино. В некоторых вариантах реализации R40C может представлять собой незамещенный Ci-б алкил, такой как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации R40C может представлять собой водород. В других вариантах реализации R40C может представлять собой метил. В некоторых вариантах реализации R41C может представлять собой водород. В других вариантах реализации R41C может представлять собой необязательно замещенный С 1.4 алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. В некоторых вариантах реализации R41C может представлять собой метил. В зависимости от выбора групп для R40C и R41C атом углерода, к которому присоединены R40C и R41C, может представлять собой хиральный центр. В некоторых вариантах реализации атом углерода, к которому присоединены R40C и R41C, может представлять собой хиральный центр, имеющий (7?)-конфигурацию. В других вариантах реализации атом углерода, к которому присоединены R40C и R41C, может представлять собой хиральный центр, имеющий (^-конфигурацию.
|~OR40S
ГЛ..
_ Q41U с, с,
К ги rw
О NH2 О NH, О
О NH2
[236] Примеры подходящих
- %^ <_Q ' 0 н3С н
[237] В некоторых вариантах реализации R1C может представлять собой
ее Г §
R6CQ р 5
OR7C. В некоторых вариантах реализации R6C и R7C оба могут представлять собой водород. В других вариантах реализации R6C и R7C оба могут отсутствовать. В других вариантах реализации по меньшей мере один из R6C и R7C может отсутствовать. В других вариантах реализации по меньшей мере один из R6C и R7C может представлять собой водород. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что если R6C и/или R7C отсутствуют, то связанный(-ые) атом(-ы) кислорода имеет(-ют) отрицательный заряд. Например, если R6C отсутствует, то атом кислорода, связанный с R6C, имеет отрицательный заряд. В некоторых вариантах реализации Z1C может представлять собой О (кислород). В других вариантах реализации Z1C может представлять собой S (сера). В некоторых вариантах реализации R1C может представлять собой монофосфат. В других вариантах реализации R1C может представлять собой монотиофосфат.
[238] В некоторых вариантах реализации R1C может представлять собой
| * OR13C OR7C ; R6C может представлять собой
е • R7C может
отсутствовать или представляет собой водород; R12C и R13C независимо могут отсутствовать или представляют собой водород; R14C может представлять собой О", ОН или метил; и е может быть равен 0 или 1. В некоторых вариантах реализации е может быть равен 0, и R7C, R12C и R13C независимо могут отсутствовать или представляют собой водород. В других вариантах реализации е может быть равен 1, и R7C, R12C и R13C независимо могут отсутствовать или представляют собой водород; и R14C может представлять собой О", ОН или метил. В некоторых вариантах реализации е может быть равен 1, и R7C, R12C и R13C независимо могут отсутствовать или представляют собой водород; и R14C может представлять собой О" или ОН. В других вариантах реализации е может быть равен 1, и R7C, R12C и R13C независимо могут отсутствовать или представляют собой водород; и R14C может представлять собой метил. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что если е равен О, R6C может представлять собой дифосфат, если Z1C представляет собой кислород, или альфа-тиодифосфат, если Z1C представляет собой серу. Аналогично, специалистам в данной области техники должно быть понятно, что если е равен 1, R6C
может представлять собой трифосфат, если Z представляет собой кислород, или альфа-тиотрифосфат, если Z1C представляет собой серу.
[239] В некоторых вариантах реализации, если R1C представляет собой
ее Г §
R6CQ р
OR7C, один из R6C и R7C может представлять собой водород, и другой из R6C и R7C может быть выбран из необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного арил(Сьб алкила). В некоторых вариантах реализации один из R6C и R7C может представлять собой водород, и другой из R6C и R7C может представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил. В других вариантах реализации R6C и R7C оба независимо могут быть выбраны из необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного арил(Сьб алкила). В некоторых вариантах реализации R6C и R7C оба могут представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил. В других вариантах реализации R6C и R7C оба могут представлять собой необязательно замещенный С2-24 алкенил. В некоторых вариантах реализации R6C и R7C могут представлять собой необязательно замещенную группу, выбранную из: миристолеила, миристила, пальмитолеила, пальмитила, сапиенила, олеила, элаидила, вакценила, линолеила, а-линоленила, арахидонила, эйкозапентаенила, эруцила, докозагексаенила, каприлила, каприла, лаурила, стеарила, арахидила, бегенила, лигноцерила и церотила.
[240] В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из R6C и R7C может представлять собой *-(CR15CR16C)f-0-Ci-24 алкил. В других вариантах реализации R6C и R7C оба могут представлять собой *-( CR15CR16C)f-0-Ci-24 алкил. В некоторых вариантах реализации каждый R15C и каждый R16C могут представлять собой водород. В других вариантах реализации по меньшей мере один из R15C и R16C может представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил. В других вариантах реализации по меньшей мере один из R15C и R16C может представлять собой алкокси (например, бензокси). В некоторых вариантах реализации f может быть равен 1. В других вариантах реализации f может быть равен 2. В других вариантах реализации f может быть равен 3.
[241] В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из R6C и R7C может представлять собой *-(CR17CR18C)g-0-C2-24 алкенил. В других вариантах реализации R6C и R7C оба могут представлять собой *-( CR17CR18C)g-0-C2-24 алкенил. В некоторых вариантах реализации каждый R17C и каждый R18C могут представлять собой водород. В других вариантах реализации по меньшей мере один из R17C и R18C может представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил. В некоторых вариантах реализации g может быть равен 1. В других вариантах реализации g может быть равен 2. В других вариантах реализации g может быть равен 3. Если по меньшей мере один из R6C и R7C представляет собой *-(CR15CR16C)f-0-Ci-24 алкил или *-(CR17CR18C)g-0-C2-24 алкенил, то С1-24 алкил может быть выбран из каприлила, каприла, лаурила, миристила, пальмитила, стеарила, арахидила, бегенила, лигноцерила и церотила, и С2-24 алкенил может быть выбран из миристолеила, пальмитолеила, сапиенила, олеила, элаидила, вакценила, линолеила, а-линоленила, арахидонила, эйкозапентаенила, эруцила и докозагексаенила.
[242] В некоторых вариантах реализации, если R1C представляет собой
R6C0-Р-^ \
OR7C, по меньшей мере один из R6C и R7C может быть выбран из
R28C
R22C R23C О |
R24C \
^Z4C ГО'
г Х /h и R27C1 V7C2 ; и другой из R6C и R7C может
отсутствовать или выбран из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного арил(Сьб алкила).
[243] В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из R6C и R7C
R19C R20C
^ ll v ^z4C
может представлять собой О или
некоторых вариантах реализации R и R оба могут представлять собой
R21C R22C R23C О
Если один или оба R и R
представляет(-ют) собой
, R19C и R20C
независимо могут быть выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила и необязательно замещенного арила; и
R21C
может быть выбран из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -О-С1-24 алкила, необязательно замещенного -О-арила, необязательно замещенного -О-гетероарила и необязательно замещенного -О-моноциклического гетероциклила. В некоторых вариантах реализации R19C и R20C могут представлять собой водород. В других вариантах реализации по меньшей мере один из R19C и R20C может представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил или необязательно замещенный арил. В некоторых вариантах реализации R21C может представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил. В некоторых вариантах реализации R21C может представлять собой незамещенный С1-4 алкил. В других вариантах реализации R21C может представлять собой необязательно замещенный арил. В других вариантах реализации R21C может представлять собой необязательно замещенный -О-С1-24 алкил, необязательно замещенный -О-арил, необязательно замещенный -О-гетероарил или необязательно замещенный -О-моноциклический гетероциклил. В некоторых вариантах реализации R21C может представлять собой незамещенный -О-С1-4 алкил.
[244] В некоторых вариантах реализации R6C и R7C оба могут представлять собой
. Если один или оба из R и R представляет(-ют) собой
'h , R и R независимо могут быть выбраны из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила и необязательно замещенного арила; R24C независимо может быть выбран из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -О-С1-24 алкила, необязательно замещенного -О-арила, необязательно замещенного -О-гетероарила и необязательно замещенного -О-моноциклического гетероциклила; h может быть равен 0, 1, 2 или 3; и Z4C независимо может представлять собой О (кислород) или S (сера). В некоторых вариантах реализации R22C и R23C могут представлять собой водород. В других вариантах реализации по меньшей мере один из
R22C и R23C
может представлять собой необязательно
замещенный С1-24 алкил или необязательно замещенный арил. В некоторых вариантах реализации R24C может представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил. В некоторых вариантах реализации R24C может представлять собой незамещенный С1-4 алкил. В других вариантах реализации R24C может представлять собой необязательно замещенный арил. В других вариантах реализации R24C может представлять собой необязательно замещенный -О-С1-24 алкил, необязательно замещенный -О-арил, необязательно замещенный -О-гетероарил или необязательно замещенный -О-моноциклический гетероциклил. В других вариантах реализации R24C может представлять собой
-. В некоторых вариантах реализации R24C может представлять собой незамещенный -О-С1-4 алкил. В некоторых вариантах реализации Z4C может представлять собой О (кислород). В других вариантах реализации Z4C может представлять собой S (сера). В некоторых вариантах реализации h может быть равен 0. В других вариантах реализации h может быть равен 1. В других вариантах реализации h может быть равен 2. В других вариантах реализации h может быть равен 3. В некоторых вариантах реализации h может
В некоторых
быть равен 0, и R24C может представлять собой вариантах реализации один или оба из R6C и R7C может(-гут) представлять собой изопропилоксикарбонилоксиметил (РОС). В некоторых вариантах реализации R6C и R7C оба могут представлять собой изопропилоксикарбонилоксиметильную группу (РОС) и образуют бис(изопропилоксикарбонилоксиметильное) пролекарство (бис(РОС)). В других вариантах реализации один или оба из R6C и R7C может(-гут) представлять собой пивалоилоксиметил (РОМ). В некоторых вариантах реализации R6C и R7C оба могут представлять собой пивалоилметильную группу (РОМ) группу и образуют бис(пивалоилоксиметильное) пролекарство (бис(РОМ)).
[245] В некоторых вариантах реализации R6C и R7C оба могут представлять собой О.
R27C1 R27C2 ЕСЛИ ОДИН ИЛИ оба из R6C и R7C представляет(-ют) собой
_R28C
R27C1 и R27C2 независимо могут представлять собой -C=N или 297
необязательно замещенный заместитель, выбранный из С2-8 органилкарбонила, С2-8 алкоксикарбонила и С2-8 органиламинокарбонила; R28C может быть выбран из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила и необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила; и b может быть равен 1 или 2. В некоторых вариантах реализации R27C1 может представлять собой -C=N, и R27C2 может представлять собой необязательно замещенный С2-8 алкоксикарбонил, такой как -С(=0)ОСНз. В других вариантах реализации R27C1 может представлять собой -C=N, и R27C2 может представлять собой необязательно замещенный С2-8 органиламинокарбонил, например, -C(=0)NHCH2CH3 и -С(=0)МНСН2СН2-фенил. В некоторых вариантах реализации R27C1 и R27C2 оба могут представлять собой необязательно замещенный С2-8 органилкарбонил, такой как -С(=0)СНз. В некоторых вариантах реализации R27C1 и R27C2 оба могут представлять собой необязательно замещенный Ci-8 алкоксикарбонил, например, -С(=0)ОСН2СНз и -С(=0)ОСНз. В некоторых вариантах реализации, включая те, что описаны в настоящем абзаце, R28C может представлять собой необязательно замещенный С1-4 алкил. В некоторых вариантах реализации R28C может представлять собой метил или трет-бутил. В некоторых вариантах реализации b может быть равен 1. В других вариантах реализации b может быть равен 2.
[246] В некоторых вариантах реализации R6C и R7C оба могут представлять собой необязательно замещенный арил. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из R6C и R7C может представлять собой необязательно замещенный арил. Например, R6C и R7C оба могут представлять собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный нафтил. При наличии заместителей замещенный арил может быть замещен 1, 2, 3 или более чем 3 заместителями. При наличии более чем двух заместителей заместители могут быть одинаковыми или различными. В некоторых вариантах реализации, если по меньшей мере один из R6C и R7C представляет собой замещенный фенил, то замещенный фенил может представлять собой пара-, орто- или мета-замещенный фенил.
[247] В некоторых вариантах реализации R6C и R7C оба могут представлять собой необязательно замещенный арил(Сьб алкил). В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из R6C и R7C может представлять собой необязательно замещенный арил(Сьб алкил). Например, R6C и R7C оба могут представлять собой необязательно замещенный бензил. При наличии заместителей замещенная бензильная группа может быть замещена 1, 2, 3 или более чем 3 заместителями. При наличии более чем двух заместителей
298
заместители могут быть одинаковыми или различными. В некоторых вариантах реализации ар ильная группа в арил(Сьб алкиле) может представлять собой пара-, орто- или мета-замещенный фенил.
[248] В некоторых вариантах реализации R6C и R7C оба могут представлять собой О
d . В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из
^ ^R25C
R6C и R7C может представлять собой ^ . В некоторых вариантах
реализации R25C может представлять собой водород. В других вариантах реализации R25C может представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил. В других вариантах реализации R25C может представлять собой необязательно замещенный арил (например, необязательно замещенный фенил). В некоторых вариантах реализации R25C может представлять собой Ci-б алкил, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил (разветвленный и линейный) и гексил (разветвленный и линейный). В некоторых вариантах реализации d может быть равен 0. В других вариантах реализации d может быть равен 1. В некоторых вариантах реализации R6C и R7C оба могут представлять собой S-ацилтиоэтильную группу (SATE) и образуют сложноэфирное SATE пролекарство.
[249] В некоторых вариантах реализации R6C и R7C оба могут представлять собой О
R26C
. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из R6C и
R26C
R7C может представлять собой ' . В некоторых вариантах реализации
R26C может представлять собой водород. В других вариантах реализации R26C может представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил. В других вариантах реализации R26C может представлять собой необязательно замещенный арил, например, необязательно замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации R26C может представлять собой необязательно замещенный Ci-б алкил. В некоторых вариантах реализации R26C может представлять собой незамещенный Сi-б алкил. В некоторых вариантах реализации 1 может
быть равен 3. В других вариантах реализации 1 может быть равен 4. В других вариантах реализации 1 может быть равен 5.
[250] В некоторых вариантах реализации R и R оба могут представлять собой .0
R . В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из R и R
может представлять собой
В некоторых вариантах реализации R29C может
представлять собой водород. В других вариантах реализации R29C может представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил. В некоторых вариантах реализации
R29C
может представлять собой С1-4 алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. В других вариантах реализации R29C может представлять собой необязательно замещенный арил, такой как необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный нафтил. В некоторых вариантах реализации R6C и R7C оба могут представлять собой диоксоленоновую группу и образуют диоксоленоновое пролекарство.
[251]
> 7С
В некоторых вариантах реализации R6C и R7C могут быть объединены с
образованием необязательно замещенного
Например, R1C может представлять
о J :
собой необязательно замещенный ч,~~~~/ . При наличии заместителей кольцо может быть замещено 1, 2, 3 или 3 или более раз. При наличии нескольких заместителей заместители могут быть одинаковыми или различными. В некоторых вариантах
реализации, если R1C представляет собой v----/ , кольцо может быть замещено необязательно замещенной ар ильной группой и/или необязательно замещенным гетероарилом. Примером подходящего гетероарила является пиридинил. В некоторых
вариантах реализации R6C и R7C могут быть объединены с образованием необязательно
?32С
замещенного ^-^ , такого как -" , где R32C может представлять собой
необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил. В некоторых вариантах реализации R6C и R7C могут образовывать циклический фрагмент 1-арил-1,3-пропанилового сложноэфирного пролекарства (HepDirect).
[252] В некоторых вариантах реализации R6C и R7C могут быть объединены с
образованием необязательно замещенного "v^" , где атомы кислорода,
соединенные с R6C и R7C, атом фосфора и указанный фрагмент образуют шести-
десятичленную систему колец. Примеры необязательно замещенного
СН3 < "С02СН3
О В некоторых вариантах реализации R6C и R7C могут
образовывать циклосалигенильное пролекарство (cycloSal).
[253] В некоторых вариантах реализации R6C и R7C могут быть одинаковыми. В некоторых вариантах реализации R6C и R7C могут быть различными.
[254] В некоторых вариантах реализации Z1C может представлять собой кислород. В других вариантах реализации Z1C может представлять собой серу.
[255] В некоторых вариантах реализации R может представлять собой зс Г \
R8CQ р S
I ?
R9C . В некоторых вариантах реализации R8C может отсутствовать или выбран из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила и необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила; и R9C независимо может быть выбран из необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила и необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила.
[256] В некоторых вариантах реализации R8C может представлять собой водород, и R9C может представлять собой необязательно замещенный Сi-б алкил. Примеры подходящих Ci-б алкилов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил (разветвленный и линейный) и гексил (разветвленный и линейный). В других вариантах реализации R8C может представлять собой водород, и R9C может представлять собой NR30CR31C, где R30C и R31C независимо могут быть выбраны из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила и необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила и необязательно замещенного арил(Сь4 алкила). В некоторых вариантах реализации один из R30C и R31C может представлять собой водород, и другой из R30C и R31C может представлять собой необязательно замещенный Ci-6 алкил, необязательно замещенный С2-6 алкенил, необязательно замещенный С2-6 алкинил, необязательно замещенный Сз-б циклоалкил, необязательно замещенный Сз-б циклоалкенил и необязательно замещенный бензил.
[257] В некоторых вариантах реализации R8C может отсутствовать или представляет собой водород; и R9C может представлять собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом N, или необязательно замещенное сложноэфирное производное аминокислоты, присоединенное через атом N. В других вариантах реализации R8C может представлять собой необязательно замещенный арил; и R9C может представлять собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом N, или необязательно замещенное сложноэфирное производное аминокислоты, присоединенное через атом N. В других вариантах реализации R8C может представлять собой необязательно замещенный гетероарил; и R9C может представлять собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом N, или
необязательно замещенное сложноэфирное производное аминокислоты, присоединенное через атом N. В некоторых вариантах реализации R9C может быть выбран из аланина, аспарагина, аспартата, цистеина, глутамата, глютамина, глицина, пролина, серина, тирозина, аргинина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, треонина, триптофана, валина и их сложноэфирных производных. Примеры необязательно замещенных сложноэфирных производных аминокислот, присоединенных через атом N, включают необязательно замещенные варианты: изопропилового эфира N-аланина, циклогексилового эфира N-аланина, неопентилового эфира N-аланина, изопропилового эфира N-валина и изопропилового эфира N-лейцина. В некоторых вариантах реализации
может иметь структуру
, где R33C
может быть выбран из водорода,
необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арил(Сьб алкила) и необязательно замещенного галогеналкила; R34C может быть выбран из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Ci-б галогеналкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сб арила, необязательно замещенного Сю арила и необязательно замещенного арил(Сьб алкила); и R35C может представлять собой водород или необязательно замещенный С1-4 алкил; или R34C и R35C могут быть объединены с образованием необязательно замещенного Сз-б циклоалкила.
[258] Если R34C является замещенным, R34C может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из N-амидо, меркапто, алкилтио, необязательно замещенного арила, гидрокси, необязательно замещенного гетероарила, О-карбокси и амино. В некоторых вариантах реализации R34C может представлять собой незамещенный Ci-б алкил, такой как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации R34C может представлять собой водород. В других вариантах реализации R34C может представлять собой метил. В некоторых вариантах реализации R33C может представлять собой необязательно замещенный Ci-б алкил. Примеры необязательно замещенных Ci-б алкилов включают необязательно замещенные варианты: метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, трет-бутила, пентила (разветвленного и линейного) и гексила (разветвленного и линейного). В некоторых вариантах реализации R33C может представлять собой метил или изопропил. В некоторых вариантах реализации R33C может представлять собой этил или неопентил. В других вариантах реализации R33C может представлять собой
необязательно замещенный Сз-б циклоалкил. Примеры необязательно замещенных Сз-б циклоалкилов включают необязательно замещенные варианты: циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила. В некоторых вариантах реализации R33C может представлять собой необязательно замещенный циклогексил. В других вариантах реализации R33C может представлять собой необязательно замещенный арил, такой как фенил и нафтил. В других вариантах реализации R33C может представлять собой необязательно замещенный арил(Сьб алкил). В некоторых вариантах реализации R33C может представлять собой необязательно замещенный бензил. В некоторых вариантах реализации R33C может представлять собой необязательно замещенный Ci-б галогеналкил, например, СРз. В некоторых вариантах реализации R35C может представлять собой водород. В других вариантах реализации R35C может представлять собой необязательно замещенный Ci-4 алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. В некоторых вариантах реализации R35C может представлять собой метил. В некоторых вариантах реализации
R34C и R35C
могут быть объединены с образованием необязательно замещенного Сз-б циклоалкила. Примеры необязательно замещенных Сз-б циклоалкилов включают необязательно замещенные варианты: циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила. В зависимости от выбора групп для R34C и R35C атом углерода, к которому присоединены R34C и R35C, может представлять собой хиральный центр. В некоторых вариантах реализации атом углерода, к которому присоединены R34C и R35C, может представлять собой хиральный центр, имеющий (^-конфигурацию. В других вариантах реализации атом углерода, к которому присоединены R34C и R35C, может представлять собой хиральный центр, имеющий (^-конфигурацию.
[259] В некоторых вариантах реализации, если R1C представляет собой
8С ifС I
R8CO-р-г I ?
R9C ^ может представлять собой О (кислород). В других вариантах реализации,
8С ifС I R8C0-Р-\
I ?
если R1C представляет собой R9C , Z2C может представлять собой S (сера). В
8С fС I
R8C0-F> -|
некоторых вариантах реализации, если R1C представляет собой R9C , соединение
формулы (I) может представлять собой фосфорамидатное пролекарство, такое как арил-фосфорамидатное пролекарство.
В некоторых вариантах реализации R
может представлять собой
R11C .В некоторых вариантах реализации R10C и R11C оба могут представлять собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом N, или необязательно замещенное сложноэфирное производное аминокислоты, присоединенное через атом N. В некоторых вариантах реализации R10C и R11C независимо могут быть выбраны из аланина, аспарагина, аспартата, цистеина, глутамата, глютамина, глицина, пролина, серина, тирозина, аргинина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, треонина, триптофана, валина и их сложноэфирных производных. В некоторых вариантах реализации R10C и R11C независимо могут представлять собой необязательно замещенный вариант: изопропилового эфира N-аланина, циклогексилового эфира N-аланина, неопентилового эфира N-аланина, изопропилового эфира N-валина и изопропилового эфира N-лейцина. В некоторых вариантах реализации R10C и R11C
независимо могут иметь структуру
, где R36C
может быть выбран из
водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арил(Сьб алкила) и необязательно замещенного галогеналкила; Rj7C может быть выбран из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Ci-б галогеналкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сб арила, необязательно замещенного Сю арила и необязательно замещенного арил(Сьб алкила); и R38C может представлять собой водород или необязательно замещенный С1-4 алкил; или R37C и R38C могут быть объединены с образованием необязательно замещенного Сз-б циклоалкила.
[261] Если R37C является замещенным, R37C может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из N-амидо, меркапто, алкилтио, необязательно замещенного арила, гидрокси, необязательно замещенного гетероарила, О-карбокси и амино. В некоторых вариантах реализации R37C может представлять собой незамещенный Ci-б алкил, такой как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации R37C может представлять собой водород. В других вариантах реализации R37C может представлять собой метил. В некоторых вариантах реализации R36C может представлять собой необязательно замещенный Ci-б алкил. Примеры необязательно замещенных Ci-б
включают:
алкилов включают необязательно замещенные варианты: метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, пентила (разветвленного и линейного) и гексила (разветвленного и линейного). В некоторых вариантах реализации R36C может представлять собой метил или изопропил. В некоторых вариантах реализации R36C может представлять собой этил или неопентил. В других вариантах реализации R36C может представлять собой необязательно замещенный Сз-б циклоалкил. Примеры необязательно замещенных Сз-б циклоалкилов включают необязательно замещенные варианты: циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила. В некоторых вариантах реализации R36C может представлять собой необязательно замещенный циклогексил. В других вариантах реализации R36C может представлять собой необязательно замещенный арил, такой как фенил и нафтил. В других вариантах реализации R36C может представлять собой необязательно замещенный арил(Сьб алкил). В некоторых вариантах реализации R36C может представлять собой необязательно замещенный бензил. В некоторых вариантах реализации R36C может представлять собой необязательно замещенный Ci-б галогеналкил, например, CF3. В некоторых вариантах реализации R38C может представлять собой водород. В других вариантах реализации R38C может представлять собой необязательно замещенный С1-4 алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. В некоторых вариантах реализации R38C может представлять собой метил. В некоторых вариантах реализации R37C и R38C могут быть объединены с образованием необязательно замещенного Сз-б циклоалкила. Примеры необязательно замещенных Сз-б циклоалкилов включают необязательно замещенные варианты: циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила. В зависимости от выбора групп для R37C и R38C атом углерода, к которому присоединены R37C и R38C, может представлять собой хиральный центр. В некоторых вариантах реализации атом углерода, к которому присоединены R37C и R38C, может представлять собой хиральный центр, имеющий (^-конфигурацию. В других вариантах реализации атом углерода, к которому присоединены R37C и R38C, может представлять собой хиральный центр, имеющий (^-конфигурацию.
н,со
О HN-|
нцсо н3с н
О HN-\
Н3СО Н3С н
и "
О HN-I -О
О HN-|
-о н3с н
/Л S О HN-I
\-онзсн -оч / , ОНзСН , 0Н3СН
о HN-;
О HN-
7 Н / И / И, / Ул
о HN-:
О HN-|
о н3с н
О HNо н3с н
Ул ,
О HN-i
[263] В некоторых вариантах реализации R10C и R11C могут быть одинаковыми. В некоторых вариантах реализации R10C и R11C могут быть различными.
[264] В некоторых вариантах реализации Z3C может представлять собой О (кислород). В других вариантах реализации Z3C может представлять собой S (сера). В
7ЗС
R10C_p_a
> 11С
некоторых вариантах реализации, если R1C представляет собой R1" , соединение формулы (I) может представлять собой пролекарство на основе диамида фосфоновой кислоты.
[265] При положении 4' кольца пентозы могут присутствовать различные заместители. В некоторых вариантах реализации R2C может представлять собой незамещенный С1-4 алкил. Незамещенные С1-4 алкилы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. В других вариантах реализации R2C может представлять собой незамещенный С2-4 алкенил, такой как этенил, пропенил и бутенил. В других вариантах реализации R2C может представлять собой незамещенный С2-4 алкинил, например, этинил, пропинил и бутинил. В других вариантах реализации R2C может представлять собой галогеналкил. Примерами галогеналкилов являются -(СН2)1-б-галоген и
-CHF2. В некоторых вариантах реализации галогеналкил может представлять собой -(CH2)i-6F или -(CH2)i-6Cl. В некоторых вариантах реализации галогеналкил может представлять собой фторметил. В других вариантах реализации R2C может представлять собой -CHF2. В других вариантах реализации R2C может представлять собой Ci-б азидоалкил. Например, R2C может представлять собой азидометил, азидоэтил, азидопропил, азидобутил, азидопентил или азидогексил. В некоторых вариантах реализации R2C может представлять собой галоген. В некоторых вариантах реализации R2C может представлять собой фтор. В других вариантах реализации R2C может представлять собой хлор. В других вариантах реализации R2C может представлять собой -CN.
[266] При положении 2' кольца пентозы также могут присутствовать различные заместители. В некоторых вариантах реализации R4C может представлять собой ОН. В других вариантах реализации R4C может представлять собой -OC(=0)R"D, где R"D может представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил. В некоторых вариантах реализации R4C может представлять собой -OC(=0)R"D, где R"D может представлять собой незамещенный С1-4 алкил. В других вариантах реализации R4C может представлять собой галоген. В некоторых вариантах реализации R4C может представлять собой F. В других вариантах реализации R4C может представлять собой С1. В некоторых вариантах реализации R4C может представлять собой N3. В некоторых вариантах реализации R4C может представлять собой NR"D1R"m. Например, R4C может представлять собой NH2. Другие примеры могут представлять собой моно-замещенный Ci-б алкил-амин или ди-замещенный С1-6 алкил-амин.
[267] В других вариантах реализации R4C может представлять собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О, такую как альфа-аминокислота, присоединенная через атом О. В некоторых вариантах реализации
? п р42С Р43С
1 Ц
аминокислота, присоединенная через атом О, может иметь структуру ^ NH2 ^ где
R42C
может быть выбран из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Ci-б галогеналкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сб арила, необязательно замещенного Сю арила и необязательно замещенного арил(Сьб алкила); и R43C может представлять собой водород или необязательно замещенный С1-4 алкил; или R42C и R43C могут быть объединены с образованием необязательно замещенного Сз-б циклоалкила.
[268] Если R42C является замещенным, то R42C может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из N-амидо, меркапто, алкилтио, необязательно замещенного арила, гидрокси, необязательно замещенного гетероарила, О-карбокси и амино. В некоторых вариантах реализации R42C может представлять собой незамещенный Ci-б алкил, такой как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации R42C может представлять собой водород. В других вариантах реализации R42C может представлять собой метил. В некоторых вариантах реализации R43C может представлять собой водород. В других вариантах реализации R43C может представлять собой необязательно замещенный С1-4 алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. В некоторых вариантах реализации R43C может представлять собой метил. В зависимости от выбора групп для R42C и R43C атом углерода, к которому присоединены R42C и R43C, может представлять собой хиральный центр. В некоторых вариантах реализации атом углерода, к которому присоединены R42C и R43C, может представлять собой хиральный центр, имеющий (7?)-конфигурацию. В других вариантах реализации атом углерода, к которому присоединены R42C и R43C, может представлять собой хиральный центр, имеющий (^-конфигурацию.
|-О R42* JR43C
[270] В некоторых вариантах реализации R5C может представлять собой Н. В других вариантах реализации R5C может представлять собой галоген, включая F и С1. В других вариантах реализации R5C может представлять собой необязательно замещенный Ci-б алкил. Например, R5C может представлять собой замещенный или незамещенный вариант: метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, пентила (разветвленного или линейного) и гексила (разветвленного или линейного). В некоторых вариантах реализации R5C может представлять собой галоген-замещенный Ci-б алкил, такой как -CH2F. В других вариантах реализации R5C может представлять собой необязательно замещенный С2-6 алкенил. В некоторых вариантах реализации R5C может представлять
собой необязательно замещенный С2-6 алкинил. Например, R5C может представлять собой этинил. В некоторых вариантах реализации R5C может представлять собой гидрокси (ОН).
[271] В некоторых вариантах реализации обе могут отсутствовать, и,
Ra1 Ra2 R1cO
таким образом, соединение формулы (I) имеет структуру: R3C R4C . Если
обе отсутствуют, то при положении 3' могут присутствовать различные группы. В
некоторых вариантах реализации R3C может представлять собой Н. В других вариантах реализации R3C может представлять собой галоген, такой как фтор (F) или хлор (С1). В других вариантах реализации R3C может представлять собой ОН. В некоторых вариантах реализации R3C может представлять собой -OC(=0)R"c, где R"c может представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил. В некоторых вариантах реализации R3C может представлять собой -OC(=0)R"c, где R"c может представлять собой незамещенный С1-4 алкил. В других вариантах реализации R3C может представлять собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О, такую как альфа-аминокислота, присоединенная через атом О. Необязательно замещенная аминокислота, присоединенная
через атом О, может иметь структуру: ^ , где R44C может быть выбран из
водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Ci-6 галогеналкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сб арила, необязательно замещенного Сю арила и необязательно замещенного арил(Сьб алкила); и R45C может представлять собой водород или необязательно замещенный С1-4 алкил; или
R44ChR45C
могут быть объединены с образованием необязательно замещенного
Сз-б циклоалкила.
[272] Если R44C является замещенным, то R44C может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из N-амидо, меркапто, алкилтио, необязательно замещенного арила, гидрокси, необязательно замещенного гетероарила, О-карбокси и амино. В некоторых вариантах реализации R44C может представлять собой незамещенный Ci-б алкил, такой как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации R44C может представлять собой водород. В других вариантах реализации R44C может представлять собой метил. В некоторых вариантах реализации R45C может представлять
собой водород. В других вариантах реализации R может представлять собой необязательно замещенный С1-4 алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. В некоторых вариантах реализации R45A может представлять собой метил. В зависимости от выбора групп для R44C и R45C атом углерода, к которому присоединены R44C и R45C, может представлять собой хиральный центр. В некоторых
т-,44Г т-> 45Г
вариантах реализации атом углерода, к которому присоединены R и R , может представлять собой хиральный центр, имеющий (^-конфигурацию. В других вариантах реализации атом углерода, к которому присоединены R44C и R45C, может представлять собой хиральный центр, имеющий (^-конфигурацию.
[274] В некоторых вариантах реализации каждый из R и R может представлять собой атом кислорода, соединенный посредством карбонила с образованием 5-членного кольца.
[275] В некоторых вариантах реализации R2C может представлять собой фтор, и
R3C может представлять собой фтор. В некоторых вариантах реализации R2C может
представлять собой фтор, и R4C может представлять собой фтор. В некоторых вариантах
реализации R2C может представлять собой фтор, R3C может представлять собой фтор, и R5C
может представлять собой необязательно замещенный Ci-б алкил, необязательно
замещенный С2-6 алкенил и необязательно замещенный С2-6 алкинил. В некоторых
вариантах реализации R2C может представлять собой фтор, R4C может представлять собой
фтор, и R5C может представлять собой необязательно замещенный Ci-б алкил,
необязательно замещенный С2-6 алкенил и необязательно замещенный С2-6 алкинил. В
некоторых вариантах реализации R2C может представлять собой фтор, R3C может
представлять собой фтор, и R4C может представлять собой ОН или -OC(=0)R"D. В
некоторых вариантах реализации R2C может представлять собой фтор, R3C может
представлять собой ОН или -OC(=0)R"c, и R4C может представлять собой фтор. В
311
некоторых вариантах реализации каждый R4C и R5C может представлять собой F. В некоторых вариантах реализации R2C может представлять собой *-(СН2)ьб-галоген (например, -CH2F), R3C может представлять собой ОН, -OC(=0)R"c или необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О, и R4C может представлять собой ОН. В некоторых вариантах реализации R2C может представлять собой -(CH2)i-6-галоген (например, -CH2F), R3C может представлять собой ОН, -OC(=0)R"c или необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О, R4C может представлять собой ОН, и R5C может представлять собой незамещенный Ci-б алкил. В некоторых вариантах реализации R2C может представлять собой -(CH2)i-6N3 (такой как -CH2N3), R3C может представлять собой ОН, и R4C может представлять собой F.
[276] В некоторых вариантах реализации каждая может представлять
собой простую связь, и, таким образом, соединение формулы (I) имеет структуру: R°l Rc2
Если каждая представляет собой простую связь, то R3C
может представлять собой кислород (О). В некоторых вариантах реализации, если каждая -
представляет собой простую связь, то R1D может представлять собой О" или ОН. В
других вариантах реализации, если каждая представляет собой простую связь, R1D
может представлять собой -О-необязательно замещенный Сi-б алкил. Например, R1D может представлять собой -О-незамещенный Ci-б алкил.
[277] В некоторых вариантах реализации, если каждая представляет
R2D R3D
собой простую связь, R1D может представлять собой
RlD .R
\ r7D
реализации R1D может представлять собой х 7 J Например,
R1D может представлять собой изопропилоксикарбонилоксиметилокси или пивал оилоксиметилоксигруппу. В некоторых вариантах реализации R1B может
представлять собой с . S-ацилтиоэтильная группа (SATE) является
одним из примеров группы с . В других вариантах реализации R1D
может представлять собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом N, или необязательно замещенное сложноэфирное производное аминокислоты, присоединенное через атом N.
[278] Примеры необязательно замещенных аминокислот, присоединенных через атом N, и необязательно замещенных сложноэфирных производных аминокислот, присоединенных через атом N, описаны в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации R1D может быть выбран из аланина, аспарагина, аспартата, цистеина, глутамата, глютамина, глицина, пролина, серина, тирозина, аргинина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, треонина, триптофана, валина и их сложноэфирных производных. В некоторых вариантах реализации R1D может представлять собой необязательно замещенный вариант: изопропилового эфира N-аланина, циклогексилового эфира N-аланина, неопентилового эфира N-аланина, изопропилового эфира N-валина и изопропилового эфира N-лейцина. В некоторых вариантах реализации
R10D0 R11D R12D
R1D может иметь структуру 3, где R10D может быть выбран из водорода,
необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арил(Сьб алкила) и необязательно замещенного галогеналкила; R11D может быть выбран из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Ci-б галогеналкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сб арила, необязательно замещенного Сю арила и необязательно замещенного арил(Сьб алкила); и R12D может представлять собой водород или необязательно замещенный С1-4 алкил; или R11D и R12D могут быть объединены с образованием необязательно замещенного Сз-б циклоалкила.
[279] Согласно настоящему описанию R11D может быть замещенным. Примеры заместителей включают один или более заместителей, выбранных из N-амидо, меркапто, алкилтио, необязательно замещенного арила, гидрокси, необязательно замещенного гетероарила, О-карбокси и амино. В некоторых вариантах реализации R11D может представлять собой незамещенный Ci-б алкил, такой как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации R11D может представлять собой водород. В других
313
вариантах реализации R может представлять собой метил. В некоторых вариантах реализации R10D может представлять собой необязательно замещенный Ci-б алкил. В некоторых вариантах реализации R10D может представлять собой метил, этил, изопропил или неопентил. В других вариантах реализации R10D может представлять собой необязательно замещенный Сз-б циклоалкил. Примеры необязательно замещенных Сз-б циклоалкилов включают необязательно замещенные варианты: циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила. В некоторых вариантах реализации R10D может представлять собой необязательно замещенный циклогексил. В других вариантах реализации R10D может представлять собой необязательно замещенный арил, такой как фенил и нафтил. В других вариантах реализации R10D может представлять собой необязательно замещенный арил(Сьб алкил), например, необязательно замещенный бензил. В некоторых вариантах реализации R10D может представлять собой необязательно замещенный Ci-б галогеналкил, например, СРз. В некоторых вариантах реализации R12D может представлять собой водород. В других вариантах реализации R12D может представлять собой необязательно замещенный Ci-4 алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. В некоторых вариантах реализации R12D может представлять собой метил. В некоторых вариантах реализации R11D и R12D могут быть объединены с образованием необязательно замещенного Сз-б циклоалкила. В зависимости от выбора групп для R11D и R12D атом углерода, к которому присоединены R11D и R12D, может представлять собой хиральный центр. В некоторых вариантах реализации атом углерода, к которому присоединены R11D и R12D, может представлять собой хиральный центр, имеющий (7?)-конфигурацию. В других вариантах реализации атом углерода, к которому присоединены R11D и R12D, может представлять собой хиральный центр, имеющий (S)-конфигурацию.
включают:
-о н3с н
У \ S О HN-I
-о н3с н
[281]
В некоторых вариантах реализации R может представлять собой
^ . В некоторых вариантах реализации R9D может представлять собой
водород. В других вариантах реализации R9D может представлять собой необязательно замещенный С1-24 алкил. В других вариантах реализации R9D может представлять собой необязательно замещенный арил, например, необязательно замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации R9D может представлять собой необязательно замещенный Ci-б алкил. В некоторых вариантах реализации R9D может представлять собой незамещенный Ci-б алкил. В некоторых вариантах реализации к может быть равен 3. В других вариантах реализации к может быть равен 4. В других вариантах реализации к может быть равен 5.
[282] При положении Г кольца пентозы могут присутствовать различные заместители. В некоторых вариантах реализации Rc может представлять собой водород. В некоторых вариантах реализации Rc может представлять собой дейтерий. В других вариантах реализации Rc может представлять собой незамещенный Ci-з алкил (такой как метил, этил, н-пропил и изопропил). В других вариантах реализации Rc может представлять собой незамещенный С2-4 алкенил (например, этенил, пропенил (разветвленный или линейный) и бутенил (разветвленный или линейный)). В некоторых вариантах реализации Rc может представлять собой незамещенный С2-3 алкинил (такой как этинил и пропинил
315
(разветвленный или линейный)). В других вариантах реализации Rc может представлять собой незамещенный циано.
[283] В некоторых вариантах реализации Z1D может представлять собой кислород (О). В других вариантах реализации Z1D может представлять собой S (сера).
[284] К кольцу пентозы могут быть присоединены различные необязательно замещенные гетероциклические основания. В некоторых вариантах реализации один(-на) или более аминов и/или аминогрупп в необязательно замещенном гетероциклическом основании могут быть защищены путем превращения амина и/или аминогруппы в амид или карбамат. В некоторых вариантах реализации необязательно замещенное гетероциклическое основание или необязательно замещенное гетероциклическое основание может включать группу, увеличивающую растворимость соединения (например, -(CH2)i-2-0-P(=0)(OW2C)2). В некоторых вариантах реализации необязательно замещенное гетероциклическое основание или необязательно замещенное гетероциклическое основание, содержащее одну или более защищенных аминогрупп, может иметь одну из следующих структур:
где: RAA2 может быть выбран из водорода, галогена и NHR , причем R может быть выбран из водорода, -C(=0)RKK2 и -C(=0)ORLL2; RBB2 может представлять собой галоген или NHRWW2, причем RWW2 может быть выбран из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила, необязательно замещенного Сз-8 циклоалкила, -C(=0)RMM2 и -C(=0)ORNN2; RCC2 может представлять собой водород или NHR002, причем R002 может быть выбран из водорода, -C(=0)RPP2 и -C(=0)ORQQ2; RDD2 может быть выбран из водорода, дейтерия, галогена, необязательно замещенного Ci-6 алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6
алкинила; REE2 может быть выбран из водорода, гидрокси, необязательно замещенного Ci-6 алкила, необязательно замещенного Сз-8 циклоалкила, -C(=0)RRR2 и -C(=0)ORSS2; R^2 может быть выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила; Y4 и Y5 независимо могут представлять собой N (азот) или CR112, где R112 может быть выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила; W2 может представлять собой
NH, -NCH2-OC(=0)CH(NH2)-CH(CH3)2 или -(CH2)i-2-0-P(=0)(OW2L)2, где W2L может
отсутствовать или выбран из водорода и необязательно замещенного Сi-б алкила; RGG2 может представлять собой необязательно замещенный Ci-б алкил; RHH2 может представлять собой водород или NHRTT2, где RTT2 независимо может быть выбран из водорода,
-C(=0)RUU2 и -C(=0)ORVV2; и R1^, RLL2, R^2, R(tm)2, RPP2, R <"2, R^2, RSS2, RUU2 и RVV2
независимо могут быть выбраны из водорода, Ci-б алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, Сз-б циклоалкила, Сз-б циклоалкенила, Сб-ю арила, гетероарила, гетероциклила, арил(Сьб алкила), гетероарил(Сьб алкила) и гетероциклил(Сьб алкила). В некоторых вариантах реализации структуры, показанные выше, могут быть модифицированы путем замены одного или более атомов водорода на заместители, выбранные из списка заместителей, предложенного в определении термина "замещенный". Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что если W2C отсутствует, то атом кислорода имеет ассоциированный отрицательный заряд. В некоторых вариантах реализации заместитель при основании может обеспечивать образование соли соединения формулы (II).
[285] В некоторых вариантах реализации В1С может представлять собой
необязательно замещенное пуриновое основание. В других вариантах реализации В1С
может представлять собой необязательно замещенное пиримидиновое основание. В
может представлять собой
. В
некоторых вариантах реализации В
других вариантах реализации В
может представлять собой
. В других
вариантах реализации B1C может представлять собой ./vw О
такой как
В других вариантах реализации В1С может представлять собой
, где W2 может представлять собой -NCH2-OC(=0)CH(NH2)-CH(CH3)2 или
-(CH2)i-2-0-P(=0)(OW )г. В некоторых вариантах реализации В L может представлять NHREE2
RDD2
N "NT "-"О "NT
собой ./vw ? например, ^L- или . В других вариантах
реализации RDD2 может представлять собой водород. В других вариантах реализации В1С
может представлять собой > /wv> . В некоторых вариантах реализации RBB2 может
представлять собой NH2. В других вариантах реализации RBB2 может представлять собой NHRWW2, где RWW2 может представлять собой -C(=0)RMM2 или -C(=0)ORNN2. В других
В некоторых
NH,
вариантах реализации В1С может представлять собой
[286] В некоторых вариантах реализации, если R2C представляет собой галоген
(такой как фтор); обе отсутствуют; Z2 отсутствует; О2 представляет собой 0R1C; В1С
N ^О
выбран из необязательно замещенного ^viv> з необязательно замещенного
OR32
необязательно замещенного
необязательно замещенного ЛЛЛЛ
, необязательно замещенного
Ra5
и необязательно
замещенного JVW з где R представляет собой необязательно замещенный Ci-6 алкил или необязательно замещенный Сз-б циклоалкил, Ra3 и Ra4 независимо выбраны из водорода, незамещенного Ci-б алкила, незамещенного Сз-б алкенила, незамещенного Сз-б алкинила и незамещенного Сз-б циклоалкила, Ra5 представляет собой NHRa8, и Ra6
представляет собой водород, галоген или NHRa9; RaV представляет собой NHRal°; Ra8 выбран из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Сз-б алкенила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, -C(=0)Ral1 и -C(=0)ORa12; Ra9 выбран из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Сз-б алкенила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, -C(=0)Ral3 и -C(=0)ORa14; Ral° выбран из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Сз-б алкенила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, -C(=0)Ral5 и -C(=0)ORa16; Xal представляет собой N или -CRalv; Ralv выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила; Ral1, Ral2, Ral3, Ral4, Ral5 и Ral6 независимо выбраны из Ci-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, Сз-б циклоалкила, Сз-б циклоалкенила, Сб-ю арила, гетероарила, гетероциклила, арил(Сьб алкила), гетероарил(Сьб алкила) и гетероциклил(Сьб алкила); то R3C выбран из Н, галогена и необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О; и R4C выбран из ОН, галогена, N3, -OC(=0)R"D, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О, и NR"D1R"m; или
R4C
представляет собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О; и R3C выбран из Н, галогена, ОН, -OC(=0)R"c и необязательно замещенной
71с
R6C0-
аминокислоты, присоединенной через атом О; или R1C представляет собой
OR7C
, где
1, 2 или 3,
7'\С
R6CQ р ?
OR7C , где R6C и R7C объединены с образованием фрагмента, выбранного из
необязательно замещенного
и необязательно замещенного
где
атомы кислорода, соединенные с R6C и R7C, атом фосфора и указанный фрагмент образуют
шести-десятичленную систему колец. В некоторых вариантах реализации, если R2C
представляет собой галоген (такой как фтор); каждая представляет собой простую
связь; то
R4C
представляет собой -OC(=0)R или необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О. В некоторых вариантах реализации, если R2C представляет собой незамещенный С1-4 алкил, незамещенный С2-4 алкенил, незамещенный
С2-4 алкинил, -(СН2)1-б-галоген или -(СН2)1-б№; обе отсутствуют; Z2 отсутствует; О2
представляет собой 0R1C; R3C представляет собой ОН, -OC(=0)R"c или необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О; и R4C представляет собой галоген; то R5C выбран из необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила. В некоторых вариантах реализации, если R2C представляет собой незамещенный С1-4 алкил, незамещенный С2-4 алкенил, незамещенный С2-4 алкинил, -(СН2)1-б-галоген или -(СН2)1-б№;
обе отсутствуют; Z2 отсутствует; О2 представляет собой 0R1C; R4C представляет
собой галоген; и R5C представляет собой Н или галоген; то R3C представляет собой Н или галоген. В некоторых вариантах реализации, если R2C представляет собой незамещенный С1-4 алкил, незамещенный С2-4 алкенил, незамещенный С2-4 алкинил, -(СН2)ьб-галоген или
-(СНг)1-бКз; обе отсутствуют; Z2 отсутствует; О2 представляет собой 0R1C; R3C
представляет собой ОН, -OC(=0)R"c или необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О; R4C представляет собой галоген; R5C представляет собой Н
ее Г I
R6CQ р |
или галоген; и R1C представляет собой OR7C з то по меньшей мере один из R6C и R7C
R19C R20C
Л21С
представляет собой О , где R21C независимо выбран из необязательно
замещенного -О-гетероарила и необязательно замещенного -О-моноциклического гетероциклила; или по меньшей мере один из R6C и R7C представляет собой
р22С р23С О
^ , где h равен 1, 2 или 3; или по меньшей мере один из R6C и
р22С р23С О
vA^z4A0/^VR24C
R7C представляет собой ' h , где h равен 0, и R24C представляет
собой необязательно замещенный -О-гетероарил или необязательно замещенный -О-
моноциклический гетероциклил. В некоторых вариантах реализации, если R2C представляет
321
собой незамещенный Ci-4 алкил, незамещенный С2-4 алкенил, незамещенный С2-4 алкинил,
-(СН2)1-б-галоген или -(СН2)1-б№; обе отсутствуют; Z2 отсутствует; О2 представляет
собой 0R1C; R3C представляет собой ОН, -OC(=0)R"c или необязательно замещенную кислоту, присоединенную через атом О; R4C представляет собой галоген; R5C представляет
8С Г I
R8C0-Р 1
I *
собой Н или галоген; и R1C представляет собой R9C ; то R8C представляет собой
р19С р20С
О , где R21C независимо выбран из необязательно замещенного -О-гетероарила и необязательно замещенного -О-моноциклического гетероциклила; или R8C представляет
собой ^ , где h равен 1, 2 или 3; или R8C представляет собой
р22С р23С О
т4С
, где h равен 0, и R представляет собой необязательно замещенный -О-гетероарил, необязательно замещенный -О-моноциклический
гетероциклил или
В некоторых вариантах реализации, если обе
- отсутствуют; Z2 отсутствует; О2 представляет собой ОН; R2C представляет собой метил; R3C представляет собой ОН; то R4C представляет собой галоген, -OC(=0)R"D или необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О. В некоторых
вариантах реализации, если обе отсутствуют; Z2 отсутствует; О2 представляет собой
0R1C; R2C представляет собой галоген (например, F); R3C представляет собой ОН или -OC(=0)R"c; R4C представляет собой галоген (например, F); и R5C представляет собой метил,
этил или этенил; то R1C не может быть выбран из Н, ^ У и R9C , где
R8C представляет собой незамещенный арил; R9C представляет собой и Z2C представляет собой кислород. В некоторых вариантах реализации, если R2C представляет собой галоген (такой как F), R3C представляет собой ОН, R4C представляет
собой NH2, R4C представляет собой незамещенный Ci-б алкил (такой как СНз), и обе
отсутствуют, то R1C не может представлять собой Н. В некоторых вариантах реализации,
S S
если R1C представляет собой
или
R6C0-Р- < R8C0-Р-t I J I
OR7C
R6C представляет собой
<12С0_р_
¦О-Р-
13С
> 14С
е ; R8C представляет собой необязательно замещенный арил, R9C представляет собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом N, или необязательно замещенный сложный эфир аминокислоты, присоединенный через атом N; то R5C представляет собой Н, галоген, необязательно замещенный Ci-б алкил или необязательно замещенный С2-6 алкенил. В некоторых вариантах реализации R1C не является водородом (Н), например, если R3C представляет собой галоген (такой как фтор), и R4C представляет собой ОН. В некоторых вариантах реализации R1C не является
R6C0-Р-§
R12CQ р.
где
О II
¦о-Р-
представляет собой О, и R6C представляет собой
, например, если R4C представляет собой галоген (такой как фтор), и R3C представляет собой ОН. В некоторых вариантах реализации R2C не является водородом (Н). В некоторых вариантах реализации R2C не является фтором (F). В некоторых вариантах реализации R2C не является -CN. В некоторых вариантах реализации R2C не является -CHF2. В некоторых вариантах реализации R5C не является водородом или галогеном. В некоторых вариантах реализации R4C не является галогеном. В некоторых вариантах реализации R4C не является фтором (F). В других вариантах реализации R4C не является хлором (О). В некоторых вариантах реализации R2C не является незамещенным С1-4 алкилом. В некоторых вариантах реализации R2C не является незамещенным С2-4 алкенилом. В некоторых вариантах реализации R2C не является незамещенным С2-4 алкинилом. В некоторых вариантах реализации R2C не является -(СН2)ьб-галогеном. В некоторых вариантах реализации R2C не является -(СН2)ьб№. В некоторых вариантах реализации R2C не является -(СШ^-бМЪ. В некоторых вариантах реализации R2C не является галогеном (например, фтором). В некоторых вариантах реализации R4C не является
323
водородом, если R5C представляет собой фтор. В некоторых вариантах реализации R5C не является необязательно замещенным С2-6 алкинилом. В некоторых вариантах реализации R5C не может быть выбран из необязательно замещенного С2-6 алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила. В некоторых вариантах реализации R2C не является водородом (Н), если R5C представляет собой необязательно замещенный С2-6 алкинил. В некоторых вариантах реализации R5C не является -ОН. В некоторых вариантах реализации R4C не является водородом (Н). В некоторых вариантах реализации R4A не является N3. В некоторых вариантах реализации R4A не является NH2. В некоторых вариантах реализации R6C не является необязательно замещенным арилом. В некоторых вариантах реализации R6C не является незамещенным арилом. В некоторых вариантах реализации R9C не является изопропиловым эфиром N-аланина. В некоторых вариантах реализации R5C не является необязательно замещенным Ci-б алкилом. Например, R5C не является незамещенным Ci-б алкилом, таким как метил. В некоторых вариантах реализации В1С не является необязательно замещенным урацилом, например, галогензамещенным урацилом. В некоторых вариантах реализации, если R1C
R6C0-Р-§
> 12С0_р_
представляет собой водород, необязательно замещенный ацил,
•2С
¦О-Р-I
R1"" "
13С
R8CQ р 5
> 14С
OR7C, где R6C может
представлять собой
ИЛИ
где R8C представляет
собой незамещенный или замещенный фенил или незамещенный или замещенный нафтил,
и R9C представляет собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную
через атом N, или необязательно замещенный сложный эфир аминокислоты,
присоединенный через атом N; R2C представляет собой фтор, R3C представляет собой ОН
или -С(=0)-незамещенный или замещенный фенил; R4C представляет собой фтор; и R5C
представляет собой С1-4 алкил (такой как метил); то В1С не может представлять собой
4N ^О
необязательно замещенное пиримидиновое основание, такое как ./wv или
Вгч
./viv . В некоторых вариантах реализации, если R1C представляет собой S
Rec0-р-^
0R7C з R2C представляет собой Н, R3C представляет собой ОН, и R4C представляет собой ОН или галоген (такой как F), то R5C не является необязательно замещенным Ci-6 алкилом, необязательно замещенным С2-6 алкенилом или необязательно замещенным С2-6 алкинилом.
[287] Примеры соединений формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемых солей вышеуказанных соединений включают, но не ограничиваются ими:
R1A/R1C R1A/R1C R1A/R1C
R1CO/R1AO " f lb R1CO/R1AO . # /B R1CO/R1AO " f /B
v^o-j v°j
H3/) ( H3c/) (-F нз/) (-СНз
но* Ън HO* *F не? Ън
111
ЧЭ % f R'^0/R'"0 " f
В1А/В1С R1A/R1C R1A/R1C
R1CO/R1A0 " f R1CO/R1A0 " t R1CO/R1A0- Ё /B
-O-
но* Ън НС? *F HC? Ън
1 1
R1A/R1C R1A/R1C R1A/R1C
R3C/R3A 'p H(J p ^ HCJ p
1 1
R1A/R1C R1A/R1C
R1CO/R1A0 . В /B R1CO/R1A0 . # /B R1CO/R1A0
-" # R'43/RIA0 • f R^O/R'"0 . f
-m f R'43/RIA0 . f R'^0/R'"0 . f
Vo\f V-°w
=/) { =0 f"CH3 =*J f-F
Hcf Ън НС? Ън НС? *F
RIC0/RIA0_ в1Д/в'с RIC0;R'"O . 0 #'A/B'C R'CO/R'"0 . Q ^'A'B'°
.'Y"X." F***W-^F
но4 Ън не? Ън не? Ън
D1A/D1C D1A/D1C D1A/D1C
R1C0/R1A0 В /В R1C0/R1A0 В /В R1C0/R1A0 . Л / /В
F / ч F / ч"4-V F -
но он но он ^ но он
ЫА/ЫС
*1C0/R1A0^ П ?
N3-^' ) f-F
R1C0/R1A0-
-o~
R1cO/R1A0
R1C0/R1A0
N3-* J ^-CH3
но* Ън
;1A0 Q B^/B
но* Ьн
g1A/B1C
HK0IR,^ f RlCo;RlAo I-
N3-> ..=.*'} f-'
R1C0/R1AQ
HO OH
g1A/B1C
R1C/R1A" "F
BIA/BIC
R1cO/R1A0
R1C0/R1
R1A/R1C
Ao " # /B
i-CH3
нд Ън
BIA/BIC
R1C0/R1A0-
HO OH
?iA/oic
R1C0/R1A0 " g /b R1C0/R1A0-
1A/R1C
R1cO/R1A0-
В /В НО* Ъ
g1B/B1D
B1B/B1D
FH,fi* ) CH,
3 Z^/Z^p/FHzC
Z1D/Z^/ F* ) T-CH3 zID/ZIW F*N ) f-
и R1D/R1B
или
i ^^-0 ОН г ^-O F
R1D/R1B R1D/R1B
фармацевтически приемлемые соли вышеуказанных соединений.
[288] Дополнительные примеры соединений формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемых солей вышеуказанных соединений, включают, но не ограничиваются ими:
R1C0/R1A0-
R1C0/R1A0
F* VA/R4C
B1A/B1C
R1C0/R1A0
R1C0/R1A0-
R3C/R3A-
R1C0/R1A0
R2C/R2A* >
С Г
R1C0/R1A0
g1A/B1C
R5A/R5C R4A/R4C B1A/B1C
e-R5A/R5C
R4A/R4C
B1A/B1C
R5A/R5C
R4A/R4C
B1A/B1C
Br# VA/R4C
D D
R1C0/R1A0-V
R2C/R2A )_ R3A/R3C
R1C0/R1A0
*R4A/R4C
B1A/B1C
f-"R5A/R5C
R4A/R4C
0-2
HO-P-О-P-0
FN ; ^-R5A/R5C
R3C/R3A* 'R4A/R4C
HO-P-0-P-О
B1A/B1C
О II
-Р-О-
g1A/B1C
В1А/В1С
~V7
,п2Л Z_f
но-
0-2 R2C/R2A )
R5A/R5C
R4A/R4C
1A/R1C
-Р-ООН
0-2 R2C/R2A ) Ј*R5A/R5C
'R4A/r4C И
0-2 F
В1А/В
r- -Ј-R5A/R5C
.С V
F R4A/R4C или фармацевтически приемлемые соли
вышеуказанных соединении.
[289] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения может быть выбрано(-а) из:
но " "
НзС-# ) t-F
*" NH
HO-
Hjf ) ^-CH3
не* Ън
/ N /
" NH
rr4>
NH?
N' ^O
НО " Л /
/ \-/
N NHo
~^^?сн3 но он
N ^О
но45' 'Ън о
Н0^\ о /
F^A^XcH3 НО** \
[290] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения может быть выбрано(-а) из:
О О-Р-о NH
но* Ь\
ОСН2СН3
4..
NH?
. II О-Р-о
О "О Т> -Р-О-* 0 N
О ОН
о он 'о
H0V
О-Р-О'
^ NH N' ^О
О о
\\ он
N^0
О ^.0
N^0 S^JK
о он
приемлемых солей вышеуказанных соединений.
[291] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения может быть выбрано(-а) из:
или фармацевтически приемлемых солей
вышеуказанных соединений.
[292] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения не может быть выбрано(-а) из:
N^0
но-. /
. .-V v
НО-Р-О
H0V
N X)
СН3
U U Y U " i
не/ "Ь
ООО НО-Р-О-Р-О-Р-О ОН ОН ОН
НО*
СН3
О О S
НО-Р-О-Р-О-Р-О ОН ОН ОН
F >
' NH N'^0
СН3
HO-.
N NH2
с=сн Ьн
[293] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения не может быть выбрано(-а) из:
или фармацевтически приемлемых солей
вышеуказанных соединений.
[294] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения не может быть выбрано(-а) из:
[295] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения не может быть выбрано(-а) из:
[296] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения не может быть выбрано(-а) из:
фармацевтически приемлемых солей вышеуказанных соединений.
[297] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль не может быть выбрано(-а) из соединений, приведенных
в абзацах [0289]-[0296], если вирус представляет собой ВГС. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль не может быть выбрано(-а) из соединений, приведенных в абзацах [0292]-[0296], если вирус представляет собой ВГС. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль не может быть выбрано(-а) из соединений, приведенных в абзацах [0289]-[0296]. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль не может быть выбрано(-а) из соединений, приведенных в абзацах [0292]-[0296]. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения не является соединением, предложенным в WO 2013/092481 (подана 17 декабря 2012 года), заявке на патент США №2013/0164261 (подана 20 декабря 2012 года), WO 2014/100505 (подана 19 декабря 2013 года), WO 2013/096679 (подана 20 декабря 2012 года), WO 2013/142525 (подана 19 марта 2013 года) или заявке на патент США №14/312990 (подана 24 июня 2014 года) или фармацевтически приемлемой солью вышеуказанных соединений.
Фармацевтические композиции
[298] Некоторые варианты реализации, описанные в настоящей заявке, относятся к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество одного или более соединений, описанных в настоящей заявке (например, соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения), фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция может содержать отдельный диастереомер соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения (например, отдельный диастереомер присутствует в фармацевтической композиции в концентрации, составляющей более 99% относительно общей концентрации других диастереомеров). В других вариантах реализации фармацевтическая композиция может содержать смесь диастереомеров соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения. Например, концентрация одного из диастереомеров в фармацевтической композиции может составлять > 50%, > 60%, > 70%, > 80%, > 90%, > 95% или > 98% относительно общей концентрации других диастереомеров. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит смесь 1:1 двух диастереомеров соединения формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения.
[299] Термин "фармацевтическая композиция" относится к смеси одного или более соединений, предложенных в настоящем описании, и других химических компонентов, таких как разбавители или носители. Фармацевтическая композиция способствует введению соединения в организм. Фармацевтические композиции также можно получать путем взаимодействия соединений с неорганическими или органическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульф окис лота, этансульф окис лота, п-толуолсульфокислота и салициловая кислота. Фармацевтические композиции, в общем случае, предназначены для конкретного предполагаемого способа введения. Фармацевтическая композиция подходит для применения у человека и/или ветеринарного применения.
[300] Термин "физиологически приемлемый" используют для определения носителя, разбавителя или вспомогательного вещества, который(-ое) не нарушает биологическую активность и свойства соединения.
[301] Согласно настоящему описанию "носитель" относится к соединению, которое способствует попаданию соединения в клетки или ткани. Например, без ограничений диметилсульфоксид (ДМСО) представляет собой традиционно используемый носитель, который способствует захвату многих органических соединений в клетки или ткани субъекта.
[302] Согласно настоящему описанию "разбавитель" относится к ингредиенту фармацевтической композиции, который не имеет фармакологической активности, но может быть необходимым или желательным с точки зрения фармацевтики. Например, разбавитель можно применять для увеличения массы высокоактивного лекарственного средства, масса которого является очень низкой для того, чтобы его можно было получать и/или вводить. Разбавитель также может представлять собой жидкость, в которой растворяют лекарственное средство для введения путем инъекции, приема внутрь или ингаляции. Распространенной формой разбавителей в данной области техники является водный буферный раствор, такой как без ограничений фосфатный буферный солевой раствор, который имитирует состав крови человека.
[303] Согласно настоящему описанию "вспомогательное вещество" относится к инертному веществу, которое добавляют в фармацевтическую композицию для обеспечения без ограничений массы, плотности, стабильности, связывающей способности,
смазывающей способности, способности к разрыхлению и т.д. в композиции. "Разбавитель" является одним из типов вспомогательных веществ.
[304] Фармацевтические соединения, описанные в настоящей заявке, можно вводить пациенту-человеку как таковые или в составе фармацевтических композиций, где они смешаны с другими активными ингредиентами, как в случае комбинированной терапии, или носителями, разбавителями, вспомогательными веществами или их комбинациями. Подходящий состав зависит от выбранного способа введения. Способы получения составов и введения соединений, описанных в настоящей заявке, известны специалистам в данной области техники.
[305] Фармацевтические композиции, предложенные в настоящем описании, можно получать при помощи известного способа, например, при помощи традиционных способов смешения, растворения, гранулирования, дражирования, растирания, эмульгации, инкапсулирования, введения в оболочку или таблетирования. Кроме того, активные ингредиенты содержатся в количестве, которое является эффективным для решения предполагаемой задачи. Многие соединения, применяемые в фармацевтических комбинациях, предложенных в настоящем описании, могут быть обеспечены в виде солей с фармацевтически совместимыми противоионами.
[306] В данной области техники существует множество способов введения соединений, включая, но не ограничиваясь ими, пероральный, ректальный, местный, введение в виде аэрозоля, инъекцию и парентеральную доставку, включая внутримышечные, подкожные, костномозговые инъекции, интратекальные прямые внутрижелудочковые, интраперитонеальные, интраназальные и внутриглазные инъекции.
[307] Также можно вводить соединение местно, но не системно, например, путем инъекции соединения непосредственно в пораженный участок, часто в виде депо или состава с замедленным высвобождением. Кроме того, можно вводить соединение в составе системы направленной доставки лекарственного средства, например, в составе липосомы, покрытой тканеспецифическим антителом. Липосомы направляются в орган, где происходит их селективный захват.
[308] При желании композиции могут содержаться в упаковке или дозирующем устройстве, которое может содержать одну или более стандартных лекарственных форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка, такая как блистерная упаковка, например, может содержать металлическую или пластиковую фольгу. Упаковка или дозирующее устройство может содержать инструкции по введению. Упаковка или дозирующее
369
устройство также может включать уведомление, прикрепленное к контейнеру, в форме предписанной правительственным органом, регулирующим изготовление, применение и реализацию фармацевтических средств, где в уведомлении содержится информация, касающаяся одобрения регулирующим органом формы лекарственного средства для введения человеку или ветеринарного применения. Указанное уведомление, например, может представлять собой этикетку, одобренную Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США для прописываемых лекарственных средств, или одобренный листок-вкладыш. Также можно получать композиции, которые могут содержать соединение, описанное в настоящей заявке, совместно с совместимым фармацевтическим носителем, размещать в подходящем контейнере и прикреплять этикетку, касающуюся применения для лечения указанного состояния.
Синтез
[309] Соединения формулы (I), формулы (II) и соединения, описанные в настоящей заявке, можно получать при помощи различных способов. Общие способы синтеза соединения формулы (I), формулы (II) и некоторых примеров исходных веществ, применяемых для синтеза соединений формулы (I) и (II), показаны на схемах 1, 2, 3 и 4 и описаны в настоящей заявке. Способы, показанные и описанные в настоящей заявке, являются исключительно иллюстративными, и при этом не предполагается или не подразумевается, что они ограничивают каким-либо образом объем формулы изобретения. Специалисты в данной области техники смогут указать модификации раскрытых способов синтеза и предложить альтернативные способы на основании приведенного описания; все указанные модификации и альтернативные способы включены в объем формулы изобретения.
[310] Соединения формулы (I) и (II) можно получать при помощи различных способов, известных специалистам в данной области техники. Примеры способов показаны на схемах 1, 2, 3 и 4. Подходящие фосфорсодержащие предшественники можно получать из коммерческих источников или при помощи способов синтеза, известных специалистам в данной области техники. Примеры общих структур фосфорсодержащих предшественников показаны на схемах 1, 2, 3 и 4 и включают фосфорхлоридаты и тиофосфорхлоридаты. Подходящие фосфорхлоридаты и тиофосфорхлоридаты являются коммерчески доступными, и/или их можно получать при помощи способов синтеза.
Схема 1
[311] Как показано на схеме 1, соединения формулы (I) и (II), где при положении 4' содержится галогеналкил, можно получать из нуклеозида, например, нуклеозида формулы (А). На схеме 1 Ra, R3a, R4a, R5a и Bla могут быть такими же, что и RA/RC, R3A/R3C, R4A/R4C, R5A/R5C и B1A/B1C, описанные в настоящей заявке для формул (I) и (II), соответственно, и PG1 представляет собой подходящую защитную группу. Гидроксиалкильную группу можно получать при положении 4' кольца пентозы в подходящих условиях, известных специалистам в данной области техники. Примеры подходящих условий получения гидроксиалкила включают применение 2-йодоксибензойной кислоты (ШХ), водного формальдегида и боргидрида натрия. Соединение формулы (В) можно превращать в галогеналкил с применением подходящего(-их) агента(-ов), например, в йодид с применением имидазола, трифенилфосфина и йода; во фторид с применением трифторида диэтиламиносеры (DAST); или в хлорид с применением трифенилфосфина и тетрахлорида углерода в дихлорэтилене
(Дхэ).
Схема 2
[312] Соединения формулы (I) и (II), где R /R представляет собой Ci-б азидоалкил, можно получать из нуклеозида, например, нуклеозида формулы (А). На схеме 2 Ra, R3a, R4a, R5a и Bla могут быть такими же, что и RA/RC, R3A/R3C, R4A/R4C, R5A/R5C и B1A/B1C, описанные в настоящей заявке для формул (I) и (II), соответственно, PG2 может представлять собой подходящую защитную группу, и LG2 может представлять собой подходящую уходящую группу. Нуклеозид может быть окислен до альдегида по положению 5' при помощи способов, известных специалистам в данной области техники. Подходящие условия окисления включают, но не ограничиваются ими, окисление по Моффату, окисление по Сверну и окисление по Кори-Киму; и подходящие окислители включают, но не ограничиваются ими, периодинан Десса-Мартина, ШХ (2-йодоксибензойная кислота), TPAP/NMO (перрутенат тетрапропиламмонияЛ'Ч-оксид N-метилморфолина), окислитель Сверна, РСС (хлорхромат пиридиния) и/или PDC (дихромат пиридиния), периодат натрия, реактив Коллинза, церия-аммония нитрат CAN, NaiCriCh в воде, Ag2C03 на подложке целита, горячую HNO3 в водном диметоксиэтане, СЬ-пиридин CuCl, РЬ(ОАс)4-пиридин и пероксид бензоила-МВгг. Гидроксиметильную группу можно присоединять по положению 4' кольца пентозы совместно с восстановлением альдегида до спирта. Гидроксиметильную группу можно присоединять путем реакции конденсации с применением формальдегида и основания, такого как гидроксид натрия. После присоединения гидроксиметильной группы можно проводить восстановление
промежуточного соединения, содержащего 4'-гидроксиметильную группу, с применением восстановителя. Примеры подходящих восстановителей включают, но не ограничиваются ими, NaBH4 и LiAlH4. Подходящую уходящую группу, такую как трифлат, можно получать путем замены атома водорода гидроксиметильной группы, присоединенной по положению 4', и атом кислорода, присоединенный по положению 5', можно защищать при помощи подходящей защитной группы (например, путем циклизации с основанием, В1а, или с применением отдельной защитной группы). Уходящую групп можно заменять на азидогруппу с применением реагента на основе азида металла, например, азида натрия. Ci-б азидоалкил при положении 4' можно восстанавливать до Ci-б аминоалкила. Можно применять различные восстановители/условия восстановления, известные специалистам в данной области техники. Например, азидогруппу можно восстанавливать до аминогруппы путем гидрирования (например, Ш-Рё/С или HCO2NH4-PCI/C), по реакции Штаудингера, с применением NaBH4/CoCl2*6 Н20, Fe/NH4C1 или Zn/NH4C1.
Схема 3
[313] Соединения формулы (I) и (II), содержащие фосфорсодержащую группу, присоединенную по положению 5' кольца пентозы, можно получать при помощи различных способов, известных специалистам в данной области техники. Примеры способов показаны на схемах 3 и 4. На схемах 3 и 4 Ra, R2a, R3a, R4a, R5a и Bla могут быть такими же, что и RA/RC, R2A/R2C, R3A/R3C, R4A/R4C, R5A/R5C и B1A/B1C, описанные в настоящей заявке для формулы (I) и (II), соответственно. Можно проводить сочетание фосфорсодержащего предшественника с нуклеозидом, например, с соединением формулы (В). После сочетания фосфорсодержащего предшественника какие-либо уходящие группы можно отщеплять в подходящих условиях, таких как гидролиз. Дополнительные фосфорсодержащие группы можно присоединять при помощи способов, известных специалистам в данной области техники, например, с использованием пирофосфата. При желании, во время присоединения каждой фосфорсодержащей группы можно применять одно или более оснований. Примеры подходящих оснований описаны в настоящей заявке.
[314] В некоторых вариантах реализации алкоксид можно получать из
соединения формулы (С) с применением металлорганического реагента, такого как реактив
Гриньяра. Можно проводить сочетание алкоксида с фосфорсодержащим
предшественником. Подходящие реактивы Гриньяра известны специалистам в данной
области техники и включают, но не ограничиваются ими, хлориды алкилмагния и бромиды
алкилмагния. В некоторых вариантах реализации можно применять соответствующее
основание. Примеры подходящих оснований включают, но не ограничиваются ими,
375
основный амин, такой как алкиламин (включая, моно-, ди- и три-алкиламины (например, триэтиламин)), необязательно замещенные пиридины (например, коллидин) и необязательно замещенные имидазолы (например, N-метилимидазол). В качестве альтернативы после присоединения фосфорсодержащего предшественника к нуклеозиду может образовываться фосфит. Фосфит можно окислять до фосфата в условиях, известных специалистам в данной области техники. Подходящие условия включают, но не ограничиваются ими, мета-хлорпероксибензойную кислоту (мХПБК) и йод в качестве окислителя и воду в качестве донора кислорода.
[315] Если соединения формулы (I) и (II) содержат Z1A/ Z1C, Z2A/Z2C или Z3A/Z3C, представляющие собой серу, то серу можно присоединять при помощи различных способов, известных специалистам в данной области техники. В некоторых вариантах реализации сера может являться частью фосфорсодержащего предшественника, например,
S s | |
R6A0_p!_c|orOH R6c0_p_C|0r0H R8A0-Р-CI R8C0-Р-CI
I I I I
R7A0 , R7C0 , R9A или R9C . В качестве
альтернативы серу можно присоединять с применением агента сульфуризации.
Подходящие агенты сульфуризации известны специалистам в данной области техники и
включают, но не ограничиваются ими, элементную серу, реагент Лавессона,
циклооктасеру, ЗН-1,2-бензодитиол-3-он-1,1-диоксид (реагент Бокажа), 3-((N,N-
диметиламинометилиден)амино)-ЗН-1,2,4-дитиазол-5-тион (DDTT) и бис(3-
триэтоксисилил)пропилтетрасульфид (TEST).
[316] Согласно настоящему описанию в некоторых вариантах реализации каждый R3A и R4A и/или R3C и R4C может представлять собой атом кислорода, где атомы кислорода связаны посредством карбонильных групп. Группу -0-С(=0)-0- можно получать при помощи способов, известных специалистам в данной области техники. Например, соединение формулы (I), где R3A и R4A оба представляют собой гидроксигруппы, можно обрабатывать 1,Г-карбонилдиимидазолом (CDI).
[317] В некоторых вариантах реализации при положении 2' и/или при положении 3' кольца пентозы может содержаться необязательно замещенная -О-ацильная группа, например, -OC(=0)R А. Необязательно замещенную -О-ацильную группу можно получать при положении 2' и/или 3' при помощи различных способов, известных специалистам в данной области техники. Например, соединение формулы (I) и/или (II), где при каждом из положений 2' и 3' содержится гидроксигруппа, можно обрабатывать ангидридом алкановой
кислоты (например, ангидридом уксусной кислоты и ангидридом пропановой кислоты) или хлорангидридом алкановой кислоты (например, ацетилхлоридом). При желании, для ускорения взаимодействия можно применять катализатор. Примером подходящего катализатора является 4-диметиламинопиридин (DMAP). В качестве альтернативы необязательно замещенную(-ые) -О-ацильную(-ые) группу(-ы) можно получать при положениях 2' и 3' путем взаимодействия с алкановой кислотой (например, уксусной кислотой и пропановой кислотой) в присутствии карбодиимида или агента сочетания. Примеры карбодиимидов включают, но не ограничиваются ими, N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), диизопропилкарбодиимид (DIC) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC).
[318] Для подавления образования побочных продуктов одну или более групп, присоединенных к кольцу пентозы, можно защищать при помощи одной или более подходящих защитных групп, и/или любые -NH и/или МЬ-группы, содержащиеся в В1а, можно защищать при помощи одной или более подходящих защитных групп. Например, если при положении 2' и/или положении 3' содержится(-атся) гидроксигруппа(-ы), то гидроксигруппа(-ы) может(-гут) быть защищена(-ы) подходящими защитными группами, такими как триарилметил и/или силильные группы. Примеры триарилметильных групп включают, но не ограничиваются ими, тритил, монометокситритил (ММТг), 4,4'-диметокситритил (DMTr), 4,4',4"-триметокситритил (ТМТг), 4,4',4"-трис-(бензилокси)тритил (ТВТг), 4,4',4"-трис(4,5-дихлорфталимидо)тритил (СРТг), 4,4',4"-трис(левулинилокси)тритил (TLTr), п-анизил-1-нафтилфенилметил, ди-о-анизил-1-нафтилметил, п-толуилдифенилметил, 3-(имидазолилметил)-4,4'-диметокситритил, 9-фенилксантен-9-ил (пиксил), 9-(п-метоксифенил)ксантен-9-ил (Мох), 4-децилокситритил, 4-гексадецилокситритил, 4,4'-диоктадецилтритил, 9-(4-октадецилоксифенил)ксантен-9-ил, 1,Г-бис-(4-метоксифенил)-Г-пиренилметил, 4,4',4"-трис-(трет-бутилфенил)метил (ТТТг) и 4,4'-ди-3,5-гексадиенокситритил. Примеры подходящих силильных групп описаны в настоящей заявке и включают триметилсилил (TMS), дареда-бутилдиметилсилил (TBDMS), триизопропилсилил (TIPS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), три-изопропилсилилоксиметил и [2-(триметилсилил)этокси] метил. В качестве альтернативы R3A и/или R4A могут быть защищены одной ахиральной или хиральной защитной группой, например, с образованием сложного ортоэфира, циклического ацеталя или циклического кеталя. Подходящие сложные ортоэфиры включают метоксиметиленацеталь, этоксиметиленацеталь, сложный ортоэфир 2-оксациклопентилидена, сложный ортоэфир диметоксиметилена, сложный ортоэфир 1-метоксиэтиледина, сложный ортоэфир 1
этоксиэтилидена, сложный ортоэфир метилидена, сложный ортоэфир фталида, сложный
ортоэфир 1,2-диметоксиэтилидена и сложный ортоэфир альфа-метоксибензилидена;
подходящие циклические ацетали включают метиленацеталь, этилиденацеталь, трет-
бутилметилиденацеталь, 3-(бензилокси)пропилацеталь, бензилиденацеталь, 3,4-
диметоксибензилиденацеталь и п-ацетоксибензилиденацеталь; и подходящие циклические
кетали включают 1-трет-бутилэтилиденкеталь, 1-фенилэтилиденкеталь,
изопропилиденкеталь, циклопентилиденкеталь, циклогексилиденкеталь,
циклогептилиденкеталь и 1-(4-метоксифенил)этилиденкеталь.
ПРИМЕРЫ
[319] Дополнительные варианты реализации более подробно описаны в следующих примерах, которые не ограничивают каким-либо образом объем формулы изобретения.
ПРИМЕР 1 СОЕДИНЕНИЕ 1
НО НО
НО F 1-1
TBSO F 1-2
TBSO F 1-3
TBDPSO НО
TBDPSQ^4^0s^NHQ _
, TBDPSO-^A^NHo
TBSO F 1-4
TBSO F 1-5
TBSO F 1-6
NH,
NH,
'J1
TBStf F 1-7
Нб F 1
[320] В раствор 1-1 (100,0 г, 378,7 ммоль) в пиридине (750 мл) добавляли DMTrCl (164,9 г, 487,8 ммоль). Раствор перемешивали при КТ в течение 15 часов. Добавляли МеОН (300 мл) и концентрировали смесь досуха при пониженном давлении.
Остаток растворяли в ЭА и промывали водой. Органический слой сушили над Na2S04 и концентрировали. Остаток растворяли в ДХМ (500 мл). В полученный раствор добавляли имидазол (44,3 г, 650,4 ммоль) и TBSC1 (91,9 г, 609,8 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 14 часов. Раствор промывали NaHC03 и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2S04 и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде светло-желтого твердого вещества. Неочищенный остаток (236,4 г, 347,6 ммоль) растворяли в 80% водном растворе НО Ас (500 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 15 часов. Смесь разбавляли ЭА и промывали раствором NaHC03 и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2S04 и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (1-2% МеОН в ДХМ) с получением 1-2 (131,2 г, 91,9%) в виде светло-желтого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 802 [М+Н]+.
[321] В раствор 1-2 (131,2 г, 346,9 ммоль) в безводном CH3CN (1200 мл) добавляли ШХ (121,2 г, 432,8 ммоль) при КТ. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов, а затем охлаждали до 0°С. Отфильтровывали осадок и концентрировали фильтрат с получением неочищенного альдегида (121,3 г) в виде желтого твердого вещества. Растворяли альдегид в 1,4-диоксане (1000 мл). Добавляли 37% СШО (81,1 мл, 1,35 ммоль) и 2М водный раствор NaOH (253,8 мл, 507,6 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов, а затем нейтрализовали АсОН до рН=7. В раствор добавляли ЕЮН (400 мл) и NaBH4 (51,2 г, 1,35 моль). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 минут, реакцию гасили нас. водн. NH4CI. Экстрагировали смесь ЭА. Органический слой сушили над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (1-3% МеОН в ДХМ) с получением 1-3 (51,4 г, 38,9%) в виде белого твердого вещества.
[322] В раствор 1-3 (51,4 г, 125,9 ммоль) в безводном ДХМ (400 мл) добавляли пиридин (80 мл) nDMTrCl (49,1 г, 144,7 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 14 часов, а затем обрабатывали МеОН (30 мл). Удаляли растворитель и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (1-3% МеОН в ДХМ) с получением промежуточного соединения, содержащего одну защитную DMTr-группу, в виде желтой пены (57,4 г, 62,9%). Промежуточное соединение (57,4 г, 82,8 ммоль) растворяли в CH2CI2 (400 мл) и добавляли имидазол (8,4 г, 124,2 ммоль), TBDPSC1 (34,1 г, 124,2 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 14 часов. Отфильтровывали осадок и промывали фильтрат солевым раствором и сушили Na2S04. Удаляли растворитель с получением остатка (72,45 г) в виде белого твердого вещества. Остаток растворяли в 80% водном растворе НО Ас (400 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 15 часов. Смесь
разбавляли ЭА и промывали раствором NaHCCb и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2S04 и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (1-2% МеОН в ДХМ) с получением 1-4 (37,6 г, 84,2%) в виде белого твердого вещества.
[323] В раствор 1-4 (700 мг, 1,09 ммоль) в безводном дихлорметане добавляли реагент Десса-Мартина (919 мг, 2,16 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 30 минут. Реакцию гасили нас. гидрокарбонатом натрия и раствором тиосульфата натрия и смесь экстрагировали ЭА. Концентрировали органические слои с получением неочищенного альдегида, который использовали на следующей стадии без очистки. Раствор МеРРпзВг (3,88 г, 10,87 ммоль) в безводном ТГФ обрабатывали раствором t-BuOK (9,81 мл, 9,81 ммоль) в ТГФ при 0°С. Смесь нагревали до КТ в течение 1 часа. После охлаждения до 0°С в течение 1 часа добавляли раствор альдегида (700 мг, 1,09 ммоль) в ТГФ. Смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Реакцию гасили нас. раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали ЭА. Органические слои очищали путем колоночной хроматографии с получением 1-5 (167 мг, 30%).
[324] В раствор 1-5 (450 мг, 0,69 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Pd/C (200 мг) при КТ. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа в атмосфере Ш (баллон). Затем фильтровали смесь и концентрировали фильтрат с получением неочищенного 1-6 (440 мг, 97,1%) в виде белого твердого вещества.
[325] Раствор 1-6 (317 мг, 0,49 ммоль), TPSC1 (373 мг, 1,23 ммоль), DMAP (150 мг, 1,23 ммоль) и ТЭА (124 мг, 1,23 ммоль) в безводном MeCN перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию гасили NH3 ШО, а затем перемешивали при КТ в течение 3 часов. Удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением 1-7 (200 мг, 63%).
[326] В раствор 1-7 (280 мг, 0,44 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли NH4F (1,0 г, 27,0 ммоль) при КТ. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 часов. Фильтровали смесь и концентрировали фильтрат. Остаток очищали на колонке с силикагелем (10% МеОН в ДХМ) с получением соединения 1 (81 мг, 63,3%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 291,8 [М+Н]+.
ПРИМЕР 2
СОЕДИНЕНИЕ 2
[327] В раствор 2-1 (2,5 г, 4,04 ммоль) в ДМФ добавляли NaH (170 мг, 4,24 ммоль, чистота 60%) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 3 часов при КТ. Добавляли Nal (6,1 г, 40,4 ммоль) при КТ и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЭА. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-2 (1,7 г, 94%) в виде желтого твердого вещества.
[328] В раствор 2-2 (1,7 г, 3,81 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли 2М раствор NaOH (4,5 мл) при 0°С. Раствор перемешивали в течение 2 часов при КТ. рН смеси доводили до 7 и концентрировали при пониженном давлении. Смесь разделяли в ДХМ и воде. Сушили слой в ДХМ в глубоком вакууме с получением 2-3 (1,2 г, 68%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
[329] В раствор 2-3 (1,2 г, 2,58 ммоль) в ЕЮН (20 мл) добавляли NH4COOH (650 мг, 7,75 ммоль) и Pd/C (120 мг). Смесь перемешивали в атмосфере Ш (30 psi (210 кПа)) в течение 1,5 часа при КТ. Фильтровали суспензию и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (0,5% ТЭА и 1% МеОН в ДХМ) с получением 2-4 (545 мг, 62%). ИЭР-МС: m/z 361,2 [М+23]+.
[330] Соединение 2-4 растворяли в 80% водн. НСООН (20 мл) и выдерживали при 20°С в течение 18 часов. После охлаждения до КИ удаляли растворитель в вакууме и выпаривали остаток совместно с толуолом (3x25 мл). Остаток растворяли в воде (3 мл) и добавляли концентрированный водный NH4OH (1 мл). После выдерживания при 20°С в течение 2 часов удаляли растворитель в вакууме. Остаток очищали путем флэш-
381
хроматографии, элюируя с градиентом от 5 до 50% смесями метанола в ДХМ, с получением очищенного соединения 2 (14 мг) в виде белого твердого вещества.
ПРИМЕР 3
о о
N-^A.... N,
tf T NH vf NH
NHMMTr "TsO^\/l^ N NHMMTr.
нЬ Ън нос Ьн
4-4 4-5
9 о
<-NJr eVNH нб Ън нос Ън H° 0H
4-6 4-7
<^NH o
N^NHMMTr ¦> BzO^^04^^ N" NHMMTr.
BzCf bBz BzO 'OBz
4-9
4-10
о о
(/ Y NH (/ У NH
HO'
)^o^N^NHMMTr . HO^TnA-2
w6 Ън НС? Ьн
4-11 4
[331] Соединение 4-1 (5,0 г, 8,5 ммоль) и 2-амино-6-хлорпурин (3,0 г, 17,7 ммоль) трижды концентрировали совместно с безводным толуолом. В перемешиваемую суспензию смеси в безводном MeCN (50 мл) добавляли DBU (7,5 г, 49 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут и по каплям при 0°С добавляли TMSOTf (15 г, 67,6 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут, а затем нагревали до 70°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ и разбавляли ЭА (100 мл).
382
Раствор промывали нас. раствором NaHCCb и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2S04, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ПЭ/ЭА: от 15/1 до 3/1) с получением 4-2 (2,5 г, 46,3%) в виде белой пены.
[332] В раствор 4-2 (10 г, 15,7 ммоль), AgN03 (8,0 г, 47 ммоль) и коллидина (10 мл) в безводном ДХМ (20 мл) небольшими частями добавляли MMTrCl (14,5 г, 47 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Фильтровали смесь и промывали фильтрат нас. водным NaHC03 и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ПЭ/МЭ = от 20/1 до 8/1) с получением 4-3 (10 г, 70%) в виде желтого твердого вещества.
[333] В раствор 3-гидроксипропионитрила (3,51 г, 49,4 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) добавляли NaH (2,8 г, 70 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при КТ в течение 30 минут. В смесь добавляли раствор 4-3 (8,5 г, 9,35 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию гасили водой и экстрагировали смесь ЭА (100 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ/МеОН = от 100/1 до 20/1) с получением 4-4 (4,5 г, 83%) в виде белого твердого вещества.
[334] Соединение 4-4 (1,5 г, 2,6 ммоль) трижды концентрировали совместно с безводным пиридином. В ледяной раствор 4-4 в безводном пиридине (30 мл) добавляли TsCl (1,086 г, 5,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Реакцию гасили водой и экстрагировали смесь ЭА (80 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ/МеОН = от 100/1 до 15/1) с получением 4-5 (1,4 г, 73%) в виде белого твердого вещества.
[335] В раствор 4-5 (4,22 г, 5,7 ммоль) в ацетоне (60 мл) добавляли Nal (3,45 г, 23 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакцию гасили нас. водным Na2S203, а затем смесь экстрагировали ЭА (100 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ/МеОН = от 100/1 до 15/1) с получением 4-6 (4 г, 73%) в виде белого твердого вещества.
[336] В раствор 4-6 (4,0 г, 5,8 ммоль) в безводном ТГФ (60 мл) добавляли DBU (3,67 г, 24 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Смесь разбавляли ЭА (80 мл). Промывали раствор солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ/МеОН = от 100/1 до 20/1) с получением 4-7 (2 г, 61%) в виде белого твердого вещества.
[337] В ледяной раствор 4-7 (500 мг, 0,89 ммоль) в безводном ДХМ (20 мл) добавляли AgF (618 мг, 4,9 ммоль) и раствор Ь (500 мг, 1,97 ммоль) в безводном ДХМ (20 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 3 часов. Реакцию гасили нас. МагБгОз и водным NaHC03 и экстрагировали смесь ДХМ (50 мл). Отделяли органический слой, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали с получением неочищенного 4-8 (250 мг, неочищенный) в виде желтого твердого вещества.
[338] В раствор неочищенного 4-8 (900 мг, 1,28 ммоль) в безводном ДХМ (50 мл) добавляли DMAP (1,0 г, 8,2 ммоль) и BzCl (795 мг, 5,66 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь промывали нас. водн. NaHC03 и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ТСХ (ДХМ/МеОН = 15:1) с получением 4-9 (300 мг, 26%) в виде белого твердого вещества.
[339] В раствор неочищенного 4-9 (750 мг, 0,82 ммоль) в безводном ГМФА (20 мл) добавляли NaOBz (1,2 г, 8,3 ммоль) и 15-краун-5 (1,8 г, 8,3 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 дней. Смесь разбавляли ЭА и промывали раствор солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ТСХ (ПЭ:ЭА = 1:1) с получением неочищенного 4-10 (550 мг, 73%) в виде белого твердого вещества.
[340] Неочищенное 4-10 (550 мг, 0,6 ммоль) растворяли в смеси Тч[Нз/МеОН (7н., 50 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Концентрировали смесь и очищали остаток на колонке с силикагелем (ДХМ/МеОН, от 100/1 до 20/1) с получением 4-11 (62 мг, 17%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 598,0 [М+Н]+.
[341] Раствор 4-11 (12 мг) в 80% муравьиной кислоте (0,5 мл) отстаивали при КТ в течение 3,5 часа, а затем концентрировали. Остаток четырежды выпаривали совместно со смесью МеОН/толуол в пробирке, затем растирали с ЕЮАс при 40°С. Удаляли раствор в EtOAc при помощи пипетки и несколько раз повторяли стадию растирания. Оставшееся
твердое вещество растворяли в МеОН. Концентрировали раствор и сушили с получением соединения 4 (4,7 мг) в виде беловатого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 326,6 [М+Н]+.
ПРИМЕР 4
СОЕДИНЕНИЕ 5
[342] В раствор 5-1 (1,2 г; 4,3 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли моногидрат п-толуол сульф окис лоты (820 мг; 1 экв.) и триметилортоформиат (14 мл; 30 экв.). Смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Затем смесь нейтрализовали раствором аммиака в метаноле и выпаривали растворитель. Очистка на колонке с силикагелем с применением системы растворителей СШСЬ-МеОН (градиент 4-10%) приводила к получению 5-2 (1,18 г, 87%).
[343] В ледяной раствор 5-2 (0,91 г; 2,9 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавляли хлорид изопропилмагния (2,1 мл; 2М в ТГФ). Смесь перемешивали при 0°С в течение 20 минут. По каплям добавляли раствор фосфохлоридатного реагента (2,2 г; 2,5 экв.) в ТГФ (2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Реакцию гасили насыщенным водн. раствором NH4CI и смесь перемешивали при КТ в течение 10 минут. Затем смесь разбавляли водой и CH2CI2 и разделяли два слоя. Органический слой промывали водой, добавляли водн. NaHC03 с получением полунасыщенного раствора и солевой раствор и сушили Na2S04. Остаток после выпаривания очищали на колонке с силикагелем с применением системы растворителей CftCh-iPrOH (градиент 4-10%) с получением смеси Rp/Sp 5-3 (1,59 г; 93%).
[344] Смесь 5-3 (1,45 г; 2,45 ммоль) и 80% водн. НСООН (7 мл) перемешивали при КТ в течение 1,5 часа. Выпаривали растворитель, затем выпаривали совместно с толуолом. Полученный остаток растворяли в МеОН, обрабатывали Et3N (3 капли) и выпаривали растворитель. Очистка на колонке с силикагелем с применением системы растворителей СШСЬ-МеОН (градиент 4-10%) приводила к получению смеси Rp/Sp изомеров соединения 5 (950 мг; 70%). 31РЯМР (ДМСО-с1б): 5 3,52, 3,37. МС: m/z = 544 [М-1].
ПРИМЕР 5
СОЕДИНЕНИЕ 6
^^У^ N NHMMTr "^^^
иг? Ъ\а нб " "Ън
^N ,0
6-4
у N "-NHMMTr FA_Z--
-, F )-v u i i, u NHMMTr
BzO ЪВг BzO OBz HO OH
6"5 6-6 6-7
-VN^NH
HO OH
NH2
[345] Соединение 32-1 (5 г, 8,79 ммоль) выпаривали совместно с безводным пиридином. В ледяной раствор 32-1 в безводном пиридине (15 мл) добавляли TsCl (3,43 г, 17,58 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа при 0°С. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС и ТСХ. Реакцию гасили НгО и экстрагировали смесь ЭА. Органическую фазу сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Соединение 6-1 (6,35 г, 100%) использовали непосредственно на следующей стадии.
[346] В раствор 6-1 (31,77 г, 43,94 ммоль) в ацетоне (300 мл) добавляли Nal (65,86 г, 439,4 ммоль) и нагревали до температуры обратной конденсации в течение ночи. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС. Реакцию гасили нас. раствором Na2S203 и смесь экстрагировали ЭА. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (МеОН в ДХМ, от 1% до 6%) с получением 6-2 (11,5 г, 38%) в виде белого твердого вещества.
[347] В раствор 6-2 (11,5 г, 16,94 ммоль) в сухом ТГФ (120 мл) добавляли DBU (12,87 г, 84,68 ммоль) и нагревали до 60°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС. Реакцию гасили нас. раствором NaHC03 и смесь экстрагировали ЭА. Органическую фазу сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (МеОН в ДХМ, от 1% до 5%) с получением 6-3 (5,5 г, 54%) в виде белого твердого вещества.
[348] В ледяной раствор 6-3 (500 мг, 0,90 ммоль) в сухом ДХМ (20 мл) добавляли AgF (618 мг, 4,9 ммоль) и раствор Ь (500 мг, 1,97 ммоль) в сухом ДХМ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов, прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС. Реакцию гасили нас. раствором МагБгОз и нас. раствором NaHC03 и экстрагировали смесь ДХМ. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного 6-4 (420 мг, 66%).
[349] В раствор неочищенного 6-4 (250 мг, 0,36 ммоль) в сухом ДХМ (8 мл) добавляли DMAP (0,28 г, 2,33 ммоль), ТЭА (145 мг, 1,44 ммоль) и BzCl (230 мг, 1,62 ммоль) в виде раствора в ДХМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС. Смесь промывали нас. раствором NaHC03 и солевым раствором. Органический слой выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ТСХ с получением неочищенного 6-5 (150 мг, 46%).
[350] В раствор неочищенного 6-5 (650 мг, 0,72 ммоль) в сухом ГМФА (20 мл) добавляли NaOBz (1,03 г, 7,2 ммоль) и 15-краун-5 (1,59 г, 7,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней при 60°С. Смесь разбавляли ШО и экстрагировали ЭА. Органический слой выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ТСХ с получением 6-6 (210 мг, 32,4%). ИЭР-МС: m/z 900,4 [М+Н]+.
[351] Смесь 6-6 (25 мг) и BuNFb (0,8 мл) перемешивали в течение ночи при КТ. Выпаривали смесь и очищали на силикагеле (10 г колонка) с использованием СШСЬ/МеОН (градиент 4-15%) с получением 6-7 (15 мг, 91%).
[352] Смесь 6-7 (15 мг, 0,02 ммоль) в ACN (0,25 мл) и 4н. раствор НС1/диоксан (19 мкл) перемешивали при КТ в течение 45 минут. Смесь разбавляли МеОН и выпаривали. Неочищенный остаток обрабатывали MeCN и отфильтровывали твердое вещество с получением соединения 6 (7 мг). МС: m/z = 314 [М-1].
ПРИМЕР 6 СОЕДИНЕНИЕ 7
[353] Смесь 7-1 (170 мг, 0,19 ммоль) и раствора аммиака в метаноле (7н.; 3 мл) перемешивали при КТ в течение 8 часов, концентрировали и очищали на силикагеле (10 г колонка) с использованием СШСЬ/МеОН (градиент 4-11%) с получением 7-2 (100 мг, 90%).
[354] Соединение 7-2 обезвоживали путем выпаривания совместно с пиридином, затем с толуолом. В раствор 7-2 (24 мг, 0,04 ммоль) и N-метилимидазола (17 мкл, 5 экв.) в ацетонитриле (1 мл) добавляли фосфорохлоридат (50 мг, 3,5 экв.) 2 порциями с 6-часовыми интервалами. Смесь перемешивали при КТ в течение 1 дня и выпаривали. Очистка на оксиде кремния (10 г колонка) с использованием СШСЬ/МеОН (градиент 4-12%) приводила к получению 7-3 (10 мг, 28%).
[355] Раствор 7-3 (9 мг, 0,01 ммоль) в 80% муравьиной кислоте перемешивали в течение 3 часов при КТ. Выпаривали смесь и очищали на оксиде кремния (10 г колонка) с
использованием СШСЬ/МеОН (градиент 5-15%) с получением соединения 7 (3 мг, 50%). МС: m/z = 624 [М-1].
ПРИМЕР 7 СОЕДИНЕНИЕ 8
0-Р-С1
~ NH О
OCbz
8-2
"y & on Ч1;?дЛо
О NH РЧ \-И*
У-( нЪ Ън
О 4 8
Cbz Cbz 8-1
[356] В ледяной раствор 8-1 (80 мг; 0,15 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) добавляли хлорид изопропилмагния (0,22 мл; 2М в ТГФ). Смесь перемешивали при 0°С в течение 20 минут. По каплям добавляли раствор фосфорохлоридатного реагента (0,16 г; 0,45 ммоль) в ТГФ (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Реакцию гасили насыщенным водн. раствором NH4CI и смесь перемешивали при КТ в течение 10 минут. Смесь разбавляли водой и CH2CI2 и разделяли два слоя. Органический слой промывали водой, полунасыщенным водн. NaHC03 и солевым раствором и сушили Na2S04. Остаток после выпаривания очищали на колонке с силикагелем с использованием системы растворителей СШСЬ-МеОН (градиент 2-10%) с получением смеси Rp/Sp изомеров 8-2 (102 мг; 80%).
[357] Смесь 8-2 (100 мг; 0,12 ммоль) в ЕЮН (3 мл) и 10% Pd/C (10 мг) перемешивали в атмосфере Ш в течение 1,5 часа. Фильтровали смесь через подложку с Celite, выпаривали и очищали на колонке с силикагелем с использованием системы растворителей СШСЬ-МеОН (градиент 4-10%) с получением смеси Rp/Sp изомеров соединения 8 (52 мг, 74%). МС: m/z = 584 [М-1].
[358] Смесь 9-1 (1,2 г, 4,3 ммоль), моногидрата ПТСК (0,82 г, 1 экв.) и триметилортоформиата (14 мл, 30 экв.) в диоксане (30 мл) перемешивали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь нейтрализовали 7н. ТчНз/МеОН и удаляли белое твердое вещество путем фильтрования. Остаток растворяли в ТГФ (10 мл) и обрабатывали 80% водн. АсОН (5 мл). Смесь выдерживали при КТ в течение 45 минут, а затем выпаривали. Остаток очищали на силикагеле (25 г колонка) с использованием СШСЬ/МеОН (градиент 4-10%) с получением 9-2 (1,18 г, 87%).
[359] Соединение 9-3 (137 мг, 75%) получали из 9-2 (93 мг, 0,29 ммоль) и бис(изопропилоксикарбонилоксиметил)фосфата триэтиламмония (0,44 ммоль), DIPEA (0,2 мл), BopCl (147 мг) и 3-нитро-1,2,4-триазола (66 мг) в ТГФ (3 мл). Очистку проводили с использованием системы растворителей СШСЬ//-РгОН (градиент 3-10%).
[360] Раствор 9-3 (137 мг) в 80% водн. НСООН перемешивали при КТ в течение 2 часов, а затем концентрировали. Остаток выпаривали совместно с толуолом, а затем с МеОН, содержащим небольшое количество Et3N (2 капли). Очистка на оксиде кремния (25 г колонка) с использованием СШСЬ/МеОН (градиент 4-10%) приводила к получению соединения 9 (100 мг, 77%). МС: m/z = 1175 [2М-1].
ПРИМЕР 9
СОЕДИНЕНИЕ 10
[361] Соединение 10-1 (50 г, 86,0 ммоль) и 6-С1-гуанин (16,1 г, 98,2 ммоль) трижды выпаривали совместно с безводным толуолом. В раствор 10-1 в MeCN (200 мл) добавляли DBU (39,5 г, 258,0 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут, а затем по каплям добавляли TMSOTf (95,5 г, 430,0 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение ночи. Раствор охлаждали до КТ и разбавляли ЭА (100 мл). Раствор промывали нас. раствором NaHCCb и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ЭА в ПЭ, от 10% до 40%) с получением 10-2 (48,0 г, выход: 88,7%) в виде желтой пены. ИЭР-МС: m/z 628 [М+Н]+.
[362] В раствор 10-2 (48,0 г, 76,4 ммоль), AgN03 (50,0 г, 294,1 ммоль) и коллидина (40 мл) в безводном ДХМ (200 мл) небольшими порциями добавляли MMTrCl
(46,0 г, 149,2 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при КТ в течение 3 часов в атмосфере N2. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ТСХ. Фильтровали смесь и промывали фильтр нас. раствором NaHCCb и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ЭА в ПЭ, от 5% до 50%) с получением неочищенного 10-3 (68 г, 98%). ИЭР-МС: m/z 900,1 [М+Н]+.
[363] Натрий (8,7 г, 378,0 ммоль) растворяли в сухом ЕЮН (100 мл) при 0°С и медленно нагревали до КТ. Соединение 10-3 (68,0 г, 75,6 ммоль) обрабатывали свежеприготовленным раствором NaOEt и перемешивали в течение ночи при КТ. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ТСХ, и концентрировали смесь при пониженном давлении. Смесь разбавляли Н2О (100 мл) и экстрагировали ЭА (3x100 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (МеОН в ДХМ, от 1% до 5%) с получением 10-4 (34,0 г, 75,2%) в виде желтого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 598 [М+Н]+.
[364] Соединение 10-4 (32,0 г, 53,5 ммоль) трижды выпаривали совместно с безводным пиридином. В ледяной раствор 10-4 в безводном пиридине (100 мл) по каплям добавляли TsCl (11,2 г, 58,9 ммоль) в пиридине (50 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 18 часов при 0°С. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС (целевой продукт составлял примерно 70%). Реакцию гасили Н2О и концентрировали раствор при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭА (100 мл) и промывали нас. раствором NaHC03. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (МеОН в ДХМ, от 1% до 5%) с получением неочищенного 10-5 (25,0 г, 62,2%) в виде желтого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 752 [М+Н]+.
[365] В раствор 10-5 (23,0 г, 30,6 ммоль) в ацетоне (150 мл) добавлялиNal (45,9 г,
306,0 ммоль) и TBAI (2,0 г) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи.
Прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС. После завершения
взаимодействия концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток растворяли в
ЭА (100 мл), промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2S04. Выпаривали
органический раствор при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной
хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = от 100:1 до 20:1) с получением неочищенного
продукта. В раствор неочищенного продукта в сухом ТГФ (200 мл) добавляли DBU (14,0 г,
91,8 ммоль) и нагревали до 60°С. Перемешивали смесь в течение ночи, отслеживали
392
прохождение взаимодействия путем ЖХМС. Реакцию гасили нас. NaHCCb и экстрагировали раствор ЭА (100 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (МеОН в ДХМ, от 1% до 5%) с получением 10-6 (12,0 г, 67,4%) в виде желтого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 580 [М+Н]+.
[366] В ледяной раствор 10-6 (8,0 г, 13,8 ммоль) в сухом MeCN (100 мл) добавляли NIS (3,9 г, 17,2 ммоль) и T3A3HF (3,3 г, 20,7 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 18 часов и отслеживали прохождение взаимодействия путем ЖХМС. После завершения взаимодействия реакцию гасили нас. Na2S03 и нас. раствором NaHC03. Раствор экстрагировали ЭА. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА в ПЭ, от 10% до 50%) с получением 10-7 (7,2 г, 72,0%) в виде твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 726 [М+Н]+.
[367] В раствор неочищенного 10-7 (7,2 г, 9,9 ммоль) в сухом ДХМ (100 мл) добавляли DMAP (3,6 г, 29,8 ммоль) и BzCl (2,8 г, 19,8 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи и отслеживали прохождение взаимодействия путем ЖХМС. Смесь промывали нас. раствором NaHC03. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА в ПЭ, от 10% до 30%) с получением 10-8 (8,0 г, 86,4%) в виде твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 934 [М+Н]+.
[368] В раствор 10-8 (7,5 г, 8,0 ммоль) в сухом ДМФ (100 мл) добавляли NaOBz (11,5 г, 80,0 ммоль) и 15-краун-5 (15,6 мл). Смесь перемешивали в течение 36 часов при 90°С. Смесь разбавляли ШО (100 мл) и экстрагировали ЭА (3x150 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА в ПЭ, от 10% до 30%) с получением неочищенного 10-9 (6,0 г, 80,0%) в виде твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 928 [М+Н]+.
[369] Соединение 10-9 (4,0 г, 4,3 ммоль) трижды выпаривали совместно с безводным толуолом и обрабатывали №Тз/МеОН (50 мл, 4н.) при КТ. Смесь перемешивали в течение 18 часов при КТ. Отслеживали прохождение взаимодействия путем ЖХМС и концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА в ПЭ, от 30% до 50%) с получением 10-10 (1,9 г, 71,7%) в виде твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 616 [М+Н]+.
[370] Соединение 10-10 (300,0 мг, 0,49 ммоль) трижды выпаривали совместно с безводным толуолом и растворяли в MeCN (2 мл). Смесь обрабатывали NMI (120,5 мг, 1,47 ммоль) и фосфорохлоридатным реагентом (338,1 мг, 0,98 ммоль) в MeCN (1 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 18 часов при КТ. Отслеживали прохождение взаимодействия путем ЖХМС. Смесь разбавляли 10% раствором NaHC03 и экстрагировали ЭА. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА в ПЭ, от 30% до 50%) с получением 10-11 (240 мг, 53,3%) в виде твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 925 [М+Н]+.
[371] Соединение 10-11 (240,0 мг, 0,26 ммоль) обрабатывали 80% АсОН (10 мл) и перемешивали смесь в течение 18 часов при КТ. Отслеживали прохождение взаимодействия путем ЖХМС. Концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (МеОН в ДХМ, от 1% до 3%) с получением соединения 10 (87,6 мг, 51,7%) в виде твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 653 [М+Н]+.
ПРИМЕР 10 СОЕДИНЕНИЕ 12
о о о о
NH но^чЛ/Ч^ i-X^ov,N4^ ^ov,N4^ i^V/Cv,N4o
нб Ън нЪ Ън нЪ Ън нб Ън
12-1 12-2 12-3 12-4
О О О
F о ^ FX У о
Bz6 'OBz Bz6 'OBz нЪ Ън
12-5 12-6 12-7
TIPDS^ v TIPDS^M^
О OH ^OO HO OH
12-8 12-9 12
[372] В перемешиваемую суспензию 12-1 (20,0 г, 81,3 ммоль), имидазола (15,9 г, 234,0 ммоль), РРЬз (53,5 г, 203,3 ммоль) и пиридина (90 мл) в безводном ТГФ (100 мл) по каплям добавляли раствор Ь (41,3 г, 162,6 ммоль) в ТГФ (150 мл) при 0°С. Смесь медленно нагревали до КТ и перемешивали в течение 14 часов. Реакцию гасили нас. водн. NaiSiCb (150 мл) и смесь экстрагировали ТГФ/ЭА (1/1) (100 мл хЗ). Органический слой сушили над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из ЕЮН с получением очищенного 12-2 (23 г, 79%) в виде белого твердого вещества.
[373] В перемешиваемый раствор 12-2 (23 г, 65 ммоль) в безводном МеОН (200 мл) добавляли NaOCH3 (10,5 г, 195 ммоль) в МеОН (50 мл) при КТ. Смесь перемешивали при 60°С в течение 3 часов и реакцию гасили в сухом льду. Осаждалось твердое вещество, которое удаляли путем фильтрования. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (МеОН в ДХМ, от 1% до 10%) с получением 12-3 (13,1 г, 92,5%) в виде белой твердой пены.
[374] В перемешиваемый раствор 12-3 (12,0 г, 53 ммоль) в безводном CH3CN добавляли T3A3HF (8,5 г, 53 ммоль) и NIS (10,2 г, 63,6 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 минут и медленно нагревали до КТ. Смесь дополнительно перемешивали в течение 30 минут. Удаляли твердое вещество путем фильтрования и промывали ДХМ с получением 12-4 (14 г, 73%) в виде желтого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 373,0 [М+Н]+.
[375] В перемешиваемый раствор 12-4 (12,0 г, 32 ммоль) и DMAP (1,2 г, 9,6 ммоль) в пиридине (100 мл) добавляли ВггО (21,7 г, 96 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали при 50°С в течение 16 часов. Полученный раствор гасили водой и концентрировали досуха при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали на колонке с силикагелем (50% ЭА в ПЭ) с получением 12-5 (15 г, 81%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-TOF-MC: m/z 581,0 [М+Н]+.
[376] рН гидроксида тетра-бутиламмония (288 мл 54-56% водного раствора, 576 ммоль) доводили до ~4 путем добавления ТФУ (48 мл). Полученный раствор обрабатывали раствором 12-5 (14 г, 24 ммоль) в ДХМ (200 мл). По частям добавляли м-хлорпербензойную кислоту (30 г, 60-70%, 120 ммоль) при интенсивном перемешивании и смесь перемешивали в течение ночи. Отделяли органический слой и промывали солевым раствором. Полученный раствор сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением 12-6 (7,5 г, 68%).
[377] Соединение 12-6 (5,0 г, 10,6 ммоль) обрабатывали 7н. NH3 MeOH (100 мл) и перемешивали смесь в течение 5 часов. Затем смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток промывали ДХМ и отфильтровывали твердое вещество с получением 12-7 (2,1 г, 75%) в виде белой пены. ИЭР-МС: m/z 263,0 [М+Н]+.
[378] В раствор 12-7 (2,1 г, 8,0 ммоль) в пиридине по каплям добавляли TIDPSC1 (2,5 г, 8,0 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 12 часов при КТ. Раствор гасили водой и концентрировали досуха при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии (ЭА в ПЭ, от 10% до 50%) с получением очищенного 128 (1,6 г, 40%) в виде белой пены.
[379] Раствор 12-8 (1,5 г, 3,0 ммоль) и ГВХ (1,69 г, 6,0 ммоль) в безводном CH3CN (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 часов. Смесь охлаждали до КТ и фильтровали. Концентрировали фильтрат досуха при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (ЭА в ПЭ, от 2% до 50%) с получением очищенного 12-9 (1,2 г, 80%) в виде белой пены. ИЭР-МС: m/z 503,0 [М+Н]+.
[380] Соединение 12-9 (500 мг, 1 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (8 мл). Добавляли бромид этинилмагния (8 мл 0,5М раствора в циклогексане) при КТ. Через 30 минут добавляли дополнительное количество бромида этинилмагния (8 мл). Смесь оставляли на 30 минут, а затем реакцию гасили нас. раствором хлорида аммония. Экстрагировали продукт ЭА. Органические экстракты промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле в ЭА для удаления темной окраски. Желтое соединение растворяли в ТГФ (3 мл) и обрабатывали TBAF (1 мл, 2М раствор в ТГФ) в течение 30 минут. Выпаривали растворитель и остаток очищали путем хроматографии на силикагеле на картридже Biotage (25 г). ЭА, насыщенный водой, использовали для элюирования в изократическом режиме. Каждую фракцию анализировали путем ТСХ в ДХМ:МеОН (9:1 (об./об.)). Фракции, содержащие только изомер с более высоким Rf, концентрировали с получением очищенного соединения 12 (ПО мг). МС: 285,1 [М-1].
ПРИМЕР 11
СОЕДИНЕНИЕ 13
но'
о н
.о.
но он
с^1
О F
oVH
[381] Соединение 12 (57 мг, 0,2 ммоль) растворяли в CH3CN (2 мл), содержащем N-метилимидазол (40 мкл). Добавляли фосфорохлоридатный реагент (207 мг, 0,6 ммоль) и выдерживали смесь в течение ночи при 40°С. Смесь разделяли в воде и ЭА. Отделяли органический слой, промывали солевым раствором, сушили и выпаривали. Выделяли продукт путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 0% до 15% смесями метанола в ДХМ. Получали соединение 13 (46 мг, 39%). МС: m/z 593,9 [М-1].
ПРИМЕР 12
СОЕДИНЕНИЕ 14
F"' OH 14-3
Р=-Н
F )^/CI
F OBz 14-4
AcO N^N
F14-7BZ NHMMTr
"ГСГ^ в"о <^"°^в"о <~йЗ__в"о^Г0'
FC ОН О F" ЬН F4 OBz
14_1 14-2 14-3 14-4
дсо-~й:0-с
F* ''OBz
14-5
F* 6bz NH2
но ^.^ N
F14-8°H NHMMTr
14-6
" TsO N^NH
F °H NHMMTr 14-9
F \^j>
Fa. a?H NHMMTr F (
14-10 14-11
F4.U0H NHMMTr F4120H NHMMTr
[382] В перемешиваемый раствор 14-1 (5,0 г, 19,53 ммоль) в безводном MeCN добавляли ШХ (7,66 г, 27,34 ммоль) при КТ. Смесь грели при 80°С в течение 12 часов, а затем медленно охлаждали до КТ. После фильтрования концентрировали фильтрат с получением неочищенного 14-2 (4,87 г, 98%).
[383] В раствор 14-2 (4,96 г, 19,53 ммоль) в безводном ТГФ при -78°С в атмосфере N2 по каплям добавляли бромид метилмагния (19,53 мл, 58,59 ммоль). Смесь медленно нагревали до КТ и перемешивали в течение 12 часов. Реакцию гасили нас. раствором NH4CI и экстрагировали смесь ЭА. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 14-3 (4,37 г, 83%) в виде белого твердого вещества.
[384] В раствор 14-3 (4,37 г, 16,19 ммоль) в безводном ДХМ (20 мл) добавляли DMAP (3,95 г, 32,38 ммоль), ТЭА (4,91 г, 48,56 ммоль) и BzCl (6,80 г, 48,56 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию гасили нас. раствором NaHC03 (30 мл) и смесь экстрагировали ЭА (3x50 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением неочищенного 14-4 (5,3 г, 87%) в виде белого твердого вещества.
[385] В раствор 14-4 (3,0 г, 8,02 ммоль) и АсгО (4,91 г, 48,13 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли концентрированную H2SO4 (98%, 2,41 г, 24,06 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов. Раствор выливали в ледяную воду (30 мл) и экстрагировали ЭА (3x50 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 14-5 (2,3 г, 81%) в виде белого твердого вещества.
[386] В перемешиваемый раствор 6-С1-гуанина (560 мг, 3,31 ммоль) и 14-5 (1,11 г, 2,76 ммоль) в безводном MeCN (5 мл) добавляли DBU (1,27 г, 8,28 ммоль) в атмосфере N2 при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 30 минут. Смесь охлаждали до 0°С и медленно в течение 15 минут добавляли TMSOTf (2,45 г, 11,04 ммоль). Затем смесь нагревали до КТ в течение 30 минут. Смесь грели при 60°С в течение 4 часов. Затем смесь выливали в ледяную воду (30 мл) и экстрагировали ЭА (3x50 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали
путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 14-6 (800 мг, 70%) в виде белого твердого вещества.
[387] В раствор 14-6 (839 мг, 1,64 ммоль), MMTrCl (1,46 г, 4,75 ммоль) и AgNCb (697 мг, 4,1 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли коллидин (794 мг, 6,56 ммоль). Смесь перемешивали в течение 12 часов при КТ. Реакцию гасили нас. раствором NaHCCb (20 мл). После фильтрования экстрагировали фильтрат ДХМ (3x20 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 14-7 (1,3 г, 72,5%) в виде белого твердого вещества.
[388] Нитрил 3-гидроксилакриловой кислоты (4,13 г, 5,82 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (10 мл). Раствор обрабатывали NaH (464 мг, 11,6 ммоль) при 0°С и медленно нагревали до КТ и перемешивали в течение 30 минут. Медленно добавляли раствор 14-7 (912 мг, 1,16 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию гасили водой (40 мл) и экстрагировали смесь ЭА (3x50 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 14-8 (600 мг, 85%) в виде белого твердого вещества.
[389] В раствор 14-8 (6,20 г, 10,86 ммоль) в безводном пиридине (10 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор TsCl (4,54 г, 23,89 ммоль) в безводном пиридине (10 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 минут. Реакцию гасили водой (30 мл) и экстрагировали смесь ЭА (3x50 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 14-9 (6,0 г, 76%) в виде белого твердого вещества.
[390] В раствор 14-9 (6,0 г, 8,28 ммоль) в ацетоне (30 мл) добавляли Nal (4,97 г, 33,12 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭА (50 мл) и промывали нас. раствором NaHC03 (30 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 14-10 (5,43 г, 96,4%) в виде белого твердого вещества.
[391] В раствор 14-10 (5,0 г, 7,34 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавляли DBU (4,49 г, 29,37 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение ночи. Смесь медленно охлаждали до КТ. Реакцию гасили водой (30 мл) и экстрагировали смесь ЭА (3x50 мл).
399
Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 14-11 (3,5 г, 85%) в виде белого твердого вещества.
[392] В раствор 14-11 (3,5 г, 6,33 ммоль) и AgF (4,42 г, 34,81 ммоль) в безводном ДХМ (20 мл) по каплям добавляли раствор йода (3,54 г, 13,93 ммоль) в безводном ДХМ (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь промывали нас. раствором NaHC03 (40 мл) и экстрагировали ЭА (3x50 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением неочищенного 14-12 (1,37 г, 31%) в виде белого твердого вещества.
[393] В раствор 14-12 (1,37 г, 1,96 ммоль) в безводном ДМФ (15 мл) добавляли бензоат натрия (2,82 г, 19,60 ммоль) и 15-краун-5 (4,31 г, 19,60 ммоль) и перемешивали при 90°С в течение 3 дней. Реакцию гасили водой (30 мл) и экстрагировали смесь ЭА (3x50 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем разделения посредством ВЭЖХ с получением 14-13 (250 мг, 20%). ИЭР-МС: m/z: 694 [М+Н]+.
[394] Смесь 14-13 (250 мг, 0,36 ммоль) в жидком аммиаке выдерживали в течение ночи при КТ в стеклянном сосуде высокого давления. Затем выпаривали аммиак и остаток очищали на силикагеле (10 г колонка), элюируя СШСЬ/МеОН (градиент 4-10%), с получением 14-14 (180 мг, 85%).
[395] Соединение 14 (85 мг, 56%) получали из 14-14 (99 мг) с использованием i-PrMgCl (0,11 мл) и фосфорохлоридатного реагента (94 мг) в ТГФ (2 мл), затем проводили удаление защитных групп. МС: m/z = 627 [М+1].
ПРИМЕР 13
СОЕДИНЕНИЕ 15
[396] В раствор 15-1 (260 мг, 1 ммоль), РРЬз (780 мг, 3 ммоль) и пиридина (0,5 мл) в безводном ТГФ (8 мл) добавляли Ь (504 мг, 2 ммоль) при КТ и смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов. Смесь разбавляли ЕЮАс и промывали 1М раствором НС1. Органический слой сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (5% МеОН в ДХМ) с получением 15-2 (190 мг, 85%) в виде белого твердого вещества.
[397] В раствор 15-2 (190 мг, 0,52 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли DBU (760 мг, 5 ммоль) при КТ и смесь грели при 50°С в течение ночи. Смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (30% ЭА в ПЭ) с получением 15-3 (75 мг, 52%) в виде белого твердого вещества.
[398] В раствор 15-3 (200 мг, 0,82 ммоль) в MeCN (безводный, 4 мл) добавляли NIS (337 мг, 1,5 ммоль) и ТЭА 3HF (213 мг, 1,25 ммоль) при КТ и смесь перемешивали при КТ в течение 7 часов. Реакцию гасили нас. раствором Na2S03 и нас. водн. раствором NaHC03. Смесь экстрагировали ЭА. Отделяли органический слой, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (20% ЭА в ПЭ) с получением 15-4 (300 мг, 62%) в виде белого твердого вещества.
[399] В раствор 15-4 (194 мг, 0,5 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляли BzCl (92 мг, 0,55 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 5 часов и реакцию гасили водой. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем (20% ЭА в ПЭ) с получением 15-5 (397 мг, 81%) в виде белого твердого вещества.
[400] В раствор 15-5 (1,05 г, 2,13 ммоль) в ДХМ (12 мл) добавляли смесь ТФУ (0,5 мл) и BU4NOH (1 мл), затем ж-ХПБК (1,3 г, 6 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали при КТ в течение 5 часов. Смесь промывали нас. раствором NaiSCb и водн. раствором NaHCCb. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (30% ЭА в ПЭ) с получением 15-6 (450 мг, 63%) в виде белого твердого вещества.
[401] Соединение 15-6 (250 мг, 0,65 ммоль) растворяли в смеси ТчНз/МеОН (5 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 5 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (5% МеОН в ДХМ) с получением соединения 15 (120 мг, 66%) в виде белого порошка. ИЭР-МС: m/z 279,0 [М+Н]+.
ПРИМЕР 14 СОЕДИНЕНИЕ 16
AcO'
14-7
^г^С| ^°rQ^0^ T0^0rN^0^
F °Bz NHMMTr F"16,°H NHMMTr F16.2°H NHMMTr
/Vr^0^ яо-Ч°Г^°^
FHC,°H NHMMTr F °H NHMMTr i6.5°H NHMMTr
16-3 16-4 ID 3
F OH > F 0H
16-6 NHMMTr "
[402] Натрий (6,0 г, 261,2 ммоль) растворяли в сухом ЕЮН (400 мл) при 0°С и медленно нагревали до КТ. Соединение 14-7 (32,0 г, 43,5 ммоль) обрабатывали свежеприготовленным раствором NaOEt при 0°С и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ТСХ и ЖХМС. После завершения взаимодействия смесь концентрировали при пониженном давлении. Реакцию гасили Н2О (40 мл) и экстрагировали смесь ЭА (3x50 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной
хроматографии на силикагеле (МеОН в ДХМ, от 0,5% до 2%) с получением 16-1 (20,0 г, 76,6%) в виде белого твердого вещества.
[403] Соединение 16-1 (20,0 г, 33,3 ммоль) трижды выпаривали совместно с безводным пиридином. В ледяной раствор 16-1 в безводном пиридине (100 мл) добавляли TsCl (9,5 г, 49,9 ммоль) при 0°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при 20° С, прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС. Реакцию гасили ШО и концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭА (50 мл). Раствор промывали нас. раствором NaHC03 и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (МеОН в ДХМ, от 0,5% до 2%) с получением 16-2 (20,0 г, 80%) в виде желтого твердого вещества.
[404] В раствор 16-2 (20,0 г, 26,5 ммоль) в ацетоне (100 мл) добавляли Nal (31,8 г, 212 ммоль) и нагревали до температуры обратной конденсации в течение ночи. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС. После завершения взаимодействия концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭА (50 мл). Раствор промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (МеОН в ДХМ, от 0,5% до 2%) с получением неочищенного продукта. В раствор неочищенного продукта в сухом ТГФ (60 мл) добавляли DBU (16,2 г, 106 ммоль) и нагревали до 60°С. Смесь перемешивали в течение ночи, прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС. Реакцию гасили нас. раствором NaHC03 и экстрагировали смесь ЭА (3x50 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (МеОН в ДХМ, от 0,5% до 2%) с получением 16-3 (12,0 г, 77,9%) в виде желтого твердого вещества.
[405] В ледяной раствор 16-3 (11,0 г, 18,9 ммоль) в сухом MeCN (100 мл)
добавляли NIS (5,4 г, 23,7 ммоль) и NEt3 3HF (3,0 г, 18,9 ммоль) при 0°С. Смесь
перемешивали при КТ в течение 4 часов, прохождение взаимодействия отслеживали путем
ЖХМС. После завершения взаимодействия реакцию гасили нас. раствором Na2S03 и нас.
раствором NaHC03. Раствор экстрагировали ЭА (3x100 мл). Органический слой промывали
солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном
давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА в ПЭ, от
12% до 50%) с получением 16-4 (11,0 г, 79,9%).
403
[406] В раствор 16-4 (10,0 г, 13,7 ммоль) в сухом ДМФ (100 мл) добавляли NaOBz (19,8 г, 137 ммоль) и 15-краун-5 (30,2 г, 137 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов при 90°С и разбавляли ЭА. Раствор промывали водой и солевым раствором и сушили над MgS04. Органический слой выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА в ПЭ, от 12% до 50%) с получением 16-5 (8,0 г, 80,0%).
[407] Соединение 16-5 (6,0 г, 8,3 ммоль) трижды выпаривали совместно с безводным толуолом и обрабатывали NH3 в МеОН (4н., 50 мл) при КТ. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при КТ. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС. После завершения взаимодействия концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА в ПЭ, от 20% до 50%) с получением 16-6 (4,5 г, 87,8%). ИЭР-МС: m/z 617,9 [М+Н]+.
[408] В ледяную смесь 16-6 (25 мг, 0,07 ммоль) и NMI (46 мкл, 8 экв.) в ацетонитриле (0,7 мл) добавляли фосфорохлоридатный реагент (73 мг, 3 экв.) и перемешивали в течение ночи при КТ. Добавляли дополнительные количества NMI (46 мкл) и фосфорохлоридатного реагента (73 мг) и продолжали перемешивать в течение 1 дня. Реакцию гасили нас. водн. NH4CI, разбавляли смесь ЕЮАс и водой. Отделяли органический слой и промывали водн. NaHC03, водой и солевым раствором, а затем сушили (Na2S04). Остаток очищали на силикагеле (10 г колонка), элюируя СШСЫьРгОН (градиент 4-10%), с получением соединения 16 (18 мг, 40%). МС: m/z = 655 [М+1].
ПРИМЕР 15
[409] В раствор соединения 15 (139 мг, 0,5 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляли BzCl (92 мг, 0,55 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 5 часов,
СОЕДИНЕНИЕ 18
разбавляли ЕЮ Ас и промывали 1н. раствором НС1. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (20% ЭА в ПЭ) с получением 18-1 (274 мг, 79%) в виде белого твердого вещества.
[410] В раствор 18-1 (490 мг, 1 ммоль), DMAP (244 мг, 2 ммоль) и ТЭА (205 мг, 2,1 ммоль) в MeCN (10 мл) добавляли TPSC1 (604 мг, 2 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов, а затем добавляли водн. NH4OH при КТ. Смесь перемешивали в течение 0,5 часа, разбавляли ЕЮАс и промывали нас. водн. NaHC03 и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (30% ЭА в ПЭ) с получением 18-2 (250 мг, 41%) в виде белого твердого вещества.
[411] Соединение 18-2 (250 мг, 0,51 ммоль) растворяли в смеси Nfb/MeOH (15 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 5 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (5% ДХМ в ДХМ) с получением соединения 18 (95 мг, 66%) в виде белого порошка. ИЭР-МС: m/z 278,1 [М+Н]+.
ПРИМЕР 16
СОЕДИНЕНИЕ 20
[412] В раствор соединения 20-1 (30 г, 0,08 моль) в безводном ТГФ (300 мл) по каплям добавляли раствор три-трет-бутоксиалюмогидрида лития (120 мл, 0,12 моль) при -78°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при -20°С в течение 1 часа. Реакцию гасили нас. водн. NH4CI, а затем фильтровали смесь. Экстрагировали фильтрат ЭА (3x300 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (10% ЭА в ПЭ) с получением 20-2 (26 г, 86%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
[413] В перемешиваемый раствор РРЬз (37,7 г, 0,144 моль) в ДХМ (100 мл) добавляли соединение 20-2 (27 г, 0,072 моль) при -20°С в атмосфере N2. После перемешивания смеси при КТ в течение 15 минут добавляли СВг4 (42 г, 0,129 моль), поддерживая температуру реакционной смеси от -25 до -20°С, в атмосфере N2. Затем смесь перемешивали при температуре ниже -17°С в течение 20 минут. В раствор добавляли силикагель, а затем очищали путем мгновенного разделения на колонке с силикагелем с получением неочищенного маслянистого продукта. Неочищенное вещество очищали на колонке с силикагелем (ЭА в ПЭ, от 2% до 20%) с получением 20-3 (а-изомер, 17 г, 55%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
[414] Смесь 6-С1-гуанина (11,6 г, 68,8 ммоль) и t-BuOK (8,2 г, 73 ммоль) в t-BuOH (200 мл) и MeCN (150 мл) перемешивали при 35°С в течение 30 минут, а затем добавляли 20-3 (10 г, 22,9 ммоль) в MeCN (100 мл) при КТ. Смесь грели при 50°С в течение ночи. Реакцию гасили раствором NH4CI (5 г) в воде (40 мл) и фильтровали смесь. Выпаривали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (20% ЭА в ПЭ) с получением 20-4 (6 г, 42%) в виде желтого твердого вещества.
[415] В раствор 20-4 (12,5 г, 23,8 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли AgN03 (8,1 г, 47,6 ммоль), коллидин (5,77 г, 47,6 ммоль) и MMTrCl (11 г, 35,7 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию гасили МеОН (5 мл), фильтровали смесь и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (5% МеОН в ДХМ) с получением промежуточного соединения (16 г, 86%) в виде желтого твердого вещества. В раствор HOCH2CH2CN (4,7 г, 66 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли NaH (3,7 г, 92 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 30 минут. Добавляли раствор промежуточного соединения (10,5 г, 13 ммоль) в ТГФ (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов. Реакцию гасили МеОН (2 мл), смесь разбавляли ЭА (100 мл) и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с
силикагелем (5% МеОН в ДХМ) с получением 20-5 (5,8 г, 77%) в виде желтого твердого вещества.
[416] В раствор РРЬз (7,0 г, 26,6 ммоль) в безводном пиридине (100 мл) добавляли Ь (6,3 г, 24,9 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 30 минут. Смесь обрабатывали раствором 20-5 (9,5 г, 16,6 ммоль) в пиридине (40 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию гасили нас. раствором КагБгОз и экстрагировали смесь ЭА. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (30% ЭА в ПЭ) с получением 20-6 (7 г, 66%) в виде желтого твердого вещества.
[417] В раствор 20-6 (7,5 г, 11 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) добавляли DBU (5,4 г, 33 ммоль) и смесь нагревали до температуры обратной конденсации в течение 4 часов. Смесь разбавляли ЭА (3x100 мл) и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (30% ЭА в ПЭ) с получением 20-7 (4,0 г, 67%) в виде белого твердого вещества.
[418] В ледяной раствор 20-7 (3,0 г, 5,4 ммоль) в безводном MeCN (20 мл) добавляли ТЭАЗНГ (0,65 г, 4,1 ммоль) и NIS (1,53 г, 6,78 ммоль) при КТ и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. Смесь разбавляли ЭА (50 мл) и промывали нас. растворомNa2S203 и водн. NaHC03. Органический слой сушили над безводнымNa2S04 и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ (0,1% НСООН в воде и MeCN) для разделения двух изомеров (примерно 1:1). Анализ ЯЭО указывал на то, что полярный изомер в виде белого твердого вещества представлял собой 20-8 (0,6 г, 16%).
[419] В раствор 20-8 (0,7 г, 1 ммоль) в сухом пиридине (10 мл) добавляли BzCl (147 мг, 1,05 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 3 часов. Затем смесь разбавляли ЭА и промывали нас. водн. NaHC03 и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (20% ЭА в ПЭ) с получением 20-9 (0,65 г, 81%) в виде белого твердого вещества.
[420] В раствор 20-9 (0,65 г, 0,8 ммоль) в сухом ДМФ (40 мл) добавляли NaOBz (1,15 г, 8 ммоль) и 15-краун-5 (1,77 г, 8 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 48 часов. Выпаривали растворитель при пониженном давлении и растворяли остаток в ЭА (30 мл) и промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2S04
407
и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (20% ЭА в ПЭ) с получением 20-10 (500 мг, 78%) в виде белого твердого вещества.
[421] Соединение 20-10 (400 мг, 0,5 ммоль) в смеси NH3/MeOH (7н., 100 мл) перемешивали при КТ в течение 18 часов. Концентрировали смесь при пониженном давлении и очищали остаток на колонке с силикагелем (5% МеОН в ДХМ) с получением 20-11 (220 мг, 63%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 590,3 [М+Н]+.
[422] Соединение 20-11 (59 мг, 0,1 ммоль) растворяли в 50% ТФУ в метаноле (10 мл) и смесь выдерживали при КТ в течение 2 часов. Выпаривали растворитель, затем выпаривали совместно со смесью метанол/толуол для удаления следов кислоты. Остаток суспендировали в CH3CN (1 мл) и центрифугировали. Осадок промывали CH3CN (1 мл) и сушили. Получали соединение 20 в виде бесцветного твердого вещества (21 мг, 65%). МС: m/z 316,2 [М-1].
ПРИМЕР 17 СОЕДИНЕНИЕ 21
о н о
N^> M \^ЛЛ^М-~Р-С1 П Л Ж ОВ
/У (| | у^о^г^~и о н о f _
<КД А Л I OPh ч/ч 1 NU-CW/C. Л-^Л,
ноvv' N 2 i 6Р°?С? 4N
F'V> F Ьн NH2
F" 'OH
21-1 21
[423] Соединение 21 (15 мг, 16%) получали из 21-1 (50 мг) в ацетонитриле (2 мл) и фосфорохлоридатного реагента (0,14 г) и NMI (0,1 мл) аналогично соединению 7. МС: m/z = 643 [М+1].
ПРИМЕР 18 СОЕДИНЕНИЕ 22
I OPh FM N= <
NH2
[424] Соединение 22 (30 мг, 32%) получали из 22-1 (50 мг) в ацетонитриле (2 мл) и фосфорохлоридатного реагента (0,14 г) и NMI (0,1 мл) аналогично соединению 7. МС: m/z = 615 [М+1].
ПРИМЕР 19 СОЕДИНЕНИЕ 23
[425] В перемешиваемый раствор соединения 15 (60 мг, 0,22 ммоль) в безводном ТГФ (2,0 мл) добавляли N-метилимидазол (0,142 мл, 1,73 ммоль) при 0°С (баня сухой лед/ацетон), затем раствор фенил(циклогексанокси-Ь-аланинил)фосфорохлоридата (235 мг, 0,68 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 часа, за следующий 1 час температура повышалась до 10°С. Реакционную смесь оставляли при 10°С на 3 часа. Охлаждали смесь до 0-5°С, разбавляли ЭА и добавляли воду (5 мл). Раствор промывали ШО и солевым раствором. Отделяли органический слой, сушили над безводным Na2S04 и фильтровали. Концентрировали фильтрат в вакууме с получением остатка, который растворяли в 25% смеси CH3CN/H2O. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (С 18) с использованием ацетонитрила и воды, затем лиофилизировали с получением белой пены. Продукт перерастворяли в ЕЮАс, промывали 50% водным раствором лимонной кислоты, сушили над безводным MgS04 и фильтровали. Концентрировали фильтрат в вакууме и лиофилизировали с получением двух изомеров (Rp/Sp) соединения 23 (6,3 мг). МС m/z 586,05 [М-Н].
ПРИМЕР 20
СОЕДИНЕНИЕ 24
[426] В перемешиваемый раствор соединения 15 (100 мг, 0,36 ммоль) в безводном ТГФ (3,0 мл) добавляли N-метилимидазол (236 мкл, 2,87 ммоль) при 0°С (баня сухой лед/ацетон), затем раствор фосфорохлоридата (329 мг, 1,08 ммоль) в 2 мл ТГФ. Раствор перемешивали при 0°С в течение 1 часа, за следующий 1 час температура повышалась до 10°С и раствор оставляли при 10°С на 4 часа. Охлаждали смесь до 0-5°С, разбавляли ЭА и добавляли воду (15 мл). Раствор промывали ШО, 50% водным раствором лимонной кислоты и солевым раствором. Отделяли органический слой, сушили над безводным MgS04 и фильтровали. Концентрировали фильтрат в вакууме с получением остатка, который растворяли в 25% смеси CH3CN/H2O. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (С 18) с использованием ацетонитрила и воды, затем лиофилизировали с получением смеси двух изомеров соединения 24 (17,5 мг). МС m/z 546,05 [М-Н].
ПРИМЕР 21 СОЕДИНЕНИЯ 25 И 26
[427] В раствор 25-1 (0,47 г, 0,65 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли AgNCb (0,22 г, 1,29 ммоль), коллидин (0,15 г, 1,29 ммоль) и MMTrCl (0,3 г, 0,974 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Фильтровали смесь и промывали фильтр нас. водн. раствором NaHCCb и солевым раствором. Отделяли органический слой, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 25-2 (0,55 г, 85%) в виде белого твердого вещества.
[428] В раствор 25-2 (0,5 г, 0,5 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) добавляли NaOBz (0,72 г, 5 ммоль) и 15-краун-5 (0,9 мл). Смесь перемешивали при 95°С в течение 72 часов. Смесь разбавляли ЭА и промывали водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgS04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (10% ЭА в ПЭ) с получением 25-3 (0,3 г, 60%) в виде белого твердого вещества.
[429] Соединение 25-3 (0,3 г, 0,3 ммоль) в смеси NH3/MeOH (30 мл)
перемешивали при КТ в течение 18 часов. Концентрировали смесь при пониженном
давлении и очищали остаток на колонке с силикагелем (20% ЭА в ПЭ) с получением 25-4
(145 мг, 56%) в виде белого твердого вещества. ПЭР-ЖХМС: m/z 890,5 [М+Н]+.
411
[430] В перемешиваемый раствор 25-4 (161 мг, 0,16 ммоль) в безводном CH3CN (2,0 мл) добавляли N-метилимидазол (118 мкл, 2,87 ммоль) при 0-5°С (баня лед/вода), затем раствор 25-5 (186 мг, 0,54 ммоль) в 2 мл CH3CN. Раствор перемешивали при 0-5°С в течение 4 часов. Разбавляли смесь ЭА и добавляли воду (15 мл). Раствор промывали ШО, 50% водным раствором лимонной кислоты и солевым раствором. Отделяли органический слой, сушили над безводным MgS04 и фильтровали. Концентрировали фильтрат в вакууме с получением остатка, который очищали на силикагеле, элюируя 0-40% смесями ЭА/гексаны, с получением 25-6 (82,6 мг) в качестве элюируемого первым изомера и 25-7 (106 мг) в качестве элюируемого вторым изомера.
[431] Соединение 25-6 (82,6 мг, 0,07 ммоль) растворяли в безводном CH3CN (0,5 мл) и добавляли 4н. НС1 в диоксане (35 мкл) при 0-5°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа и добавляли безводный ЕЮН (100 мкл). Упаривали растворители при КТ и трижды выпаривали совместно с толуолом. Остаток растворяли в 50% CH3CN/H2O и очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (С 18) с использованием ацетонитрила и воды, затем лиофилизировали с получением соединения 25 (19,4 мг). ХН ЯМР (CD3OD-CI4, 400 МГц) ?7,9 (s, Ш), 7,32-7,28 (t, J= 8,0 Гц, 2Н), 7,2-7,12 (m, ЗН), 6,43 (d, J= 17,6 Гц, Ш), 4,70-4,63 (т, 2Н), 4,55-4,4 (т, ЗН), 3,94-3,9 (т, Ш), 1,79-1,67 (т, 4Н), 1,53-1,49 (т, Ш), 1,45-1,22 (т, 15Н); 31РЯМР (CD3OD-d4) ?4,06 (s); ИЭР-ЖХМС: m/z = 655,2 [М+Н]+, 653,15 [М-Н]-.
[432] Соединение 25-7 (100 мг, 0,083 ммоль) растворяли в безводном CH3CN (0,5 мл) и добавляли 4н. НС1 в диоксане (50 мкл) при 0-5°С. Соединение 26 (31,8 мг) получали согласно способу получения соединения 25. ХНЯМР (CD30D-d4, 400 МГц) ?7,93 (s, Ш), 7,33-7,29 (m, 2Н), 7,24-7,14 (т, ЗН), 6,41 (d, J= 17,6 Гц, Ш), 4,70-4,60 (т, 2Н), 4,544,49 (т, 2Н), 4,44-4,39 (т, Ш), 3,92-3,89 (т, Ш), 1,77-1,66 (т, 4Н), 1,54-1,24 (т, 16Н); 31Р ЯМР (CD3OD-d4) ?3,91 (s); ИЭР-ЖХМС: m/z = 655,2 [М+Н]+, 653,1 [М-Н]".
ПРИМЕР 22
СОЕДИНЕНИЯ 27 И 28
NH,
о CO
V _ N NHMMTr
Bzo \ L*gg
BzO OBz 27-2
OEt
Г ^- N NHMMTr TsO \ Li0Z
HO OH 27-3
HO OH 27-4
OEt
OH?
,0V .N-4..^
V N NHMMTr
но Ън
27-5
OEt
о iXx
^-gg N NHMMTr
нб Ън
27-6
OEt
но Ън
27-7
о {Л J HO^^ ^p== N NHMMTr
Hd Ън
27-10
NHMMTr
TBSO-^V^N-/^ MMTrd Ън4
27-12
MMTrd 'OH NHMMTr 27-13
N NHMMTr
0 Ph0- 'Р
ММТгб ОН 27-14
OEt
^ NHMMTr
I JL x ^OV3N/N-/*N
p~ O^Ji-J' *
. N k^X^,-uU^V^'^' N
NH2 ¦ Hf, NH2
PhO О r*N °Et ^ Phn n ^4 OEt
0 v I
[433] В перемешиваемую суспензию 4-1 (50 г, 84,8 ммоль) и 2-амино-6-хлорпурина (28,6 г, 169,2 ммоль) в безводном MeCN (500 мл) добавляли DBU (77,8 г, 508 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут и по каплям добавляли TMSOTf (150,5 г, 678 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 20 минут до получения прозрачного раствора. Смесь перемешивали при 90-110°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ и разбавляли ЭА. Раствор промывали нас. раствором NaHCCb и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2S04, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ПЭ/ЭА = 2/1) с получением 27-1 (30 г, 55,5%) в виде белого твердого вещества.
[434] В раствор 27-1 (30 г, 47,1 ммоль) в безводном ДХМ (300 мл) добавляли коллидин (30 мл), AgN03 (24 г, 141,4 ммоль) и MMTrCl (43,6 г, 141,4 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Фильтровали смесь и промывали фильтрат водой и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ПЭ/ЭА = 4/1) с получением 27-2 (35 г, 82%) в виде белого твердого вещества.
[435] В перемешиваемый раствор 27-2 (35 г, 38,5 ммоль) в безводном ЕЮН (150 мл) добавляли раствор EtONa в ЕЮН (2н., 150 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭА (200 мл) и промывали раствор водой и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ/МеОН = 100/2) с получением 27-3 (19 г, 81%) в виде белого твердого вещества.
[436] Соединение 27-3 (19 г, 31,3 ммоль) трижды концентрировали совместно с
безводным пиридином. В ледяной раствор 27-3 в безводном пиридине (120 мл) по каплям
414
добавляли TsCl (6,6 г, 34,6 ммоль) в пиридине (40 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 16 часов. Реакцию гасили водой и концентрировали реакционную смесь. Остаток перерастворяли в ЭА (200 мл). Раствор промывали нас. водн. NaHC03 и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и фильтровали и концентрировали фильтрат. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ/МеОН = 100/1) с получением 27-4 (16 г, 67%) в виде желтого твердого вещества.
[437] В раствор 27-4 (15 г, 19,7 ммоль) в ацетоне (100 мл) добавляли Nal (30 г, 197 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ/МеОН = 100/1) с получением 27-5 (9 г, 63,7%) в виде белого твердого вещества.
[438] В раствор 27-5 (8 г, 11,2 ммоль) в безводном ТГФ (60 мл) добавляли DBU (5,12 г, 33,5 ммоль) и смесь грели при 60°С в течение ночи. Смесь разбавляли ЭА и промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и фильтровали и концентрировали фильтрат. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ПЭ/ацетон = 4/1) с получением 27-6 (5,7 г, 86%) в виде белого твердого вещества. ХНЯМР (CD3OH, 400 МГц) 8= 8,18 (s, Ш), 7,17-7,33 (m, 12Н), 6,80 (d, J= 8,8 Гц, 2Н), 5,98 (s, Ш), 5,40 (d, J= 8,6 Гц, Ш), 3,87 (т, 5Н), 3,75 (s, ЗН), 2,69 (s, Ш), 1,05 (s, ЗН).
[439] В ледяной раствор 27-6 (4,44 г, 7,5 ммоль) в безводном MeCN (45 мл) добавляли T3A 3HF (1,23 г, 7,6 ммоль) и NIS (2,16 г, 9,5 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 2-3 часов. Реакцию гасили нас. Na2S03 и раствором NaHC03. Смесь экстрагировали ЭА (3x100 мл). Отделяли органический слой, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ/ацетон = 100/2) с получением 27-7 (4,4 г, 79,8%) в виде белого твердого вещества.
[440] В раствор 27-7 (5,36 г, 7,3 ммоль) в безводном ДХМ (50 мл) добавляли DMAP (3,6 г, 29,8 ммоль) и BzCl (3,1 г, 22,1 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь промывали нас. водн. NaHC03 и солевым раствором. Концентрировали органический слой и очищали остаток на колонке с силикагелем (ПЭ/ЭА = 5/1) с получением 27-8 (5,6 г, 81,3%) в виде белого твердого вещества.
[441] В раствор 27-8 (5,0 г, 5,3 ммоль) в безводном ДМФ (150 мл) добавляли NaOBz (7,64 г, 53 ммоль) и 15-краун-5 (14 г, 68 ммоль). Смесь перемешивали при 90-100°С в течение 48 часов. Смесь разбавляли ЭА и промывали водой и солевым раствором.
Концентрировали органический слой и очищали остаток на колонке с силикагелем (ПЭ/ЭА = 5/1) с получением 27-9 (3,9 г, 78,5%) в виде белого твердого вещества.
[442] Соединение 27-9 в NH3 в МеОН (7н., 60 мл) перемешивали при КТ в течение 18 часов. Концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ/ацетон = 50/1) с получением 27-10 (500 мг, 74,7%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 626,3 [М+Н]+.
[443] В раствор 27-10 (350 мг, 0,56 ммоль) в безводном пиридине (4 мл) добавляли имидазол (50 мг, 0,72 ммоль) и TBSC1 (108 мг, 0,72 ммоль) при 0-5°С и перемешивали при КТ в течение 15 часов. Реакцию гасили абсолютным ЕЮН (0,5 мл). Концентрировали раствор досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭА (150 мл) и промывали водой, нас. NaHC03 и солевым раствором. Объединенные органические слои сушили над Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (10-30% ЭА в гексанах) с получением 27-11 (338 мг, 81,8%) в виде белого твердого вещества.
[444] В раствор соединения 27-11 (328 мг, 0,44 ммоль), AgN03 (226 мг, 1,33 ммоль) и коллидина (0,59 мл, 4,84 ммоль) в безводном ДХМ (4 мл) добавляли MMTrCl (410 мг, 1,33 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи в атмосфере N2, прохождение взаимодействия отслеживали путем ТСХ до завершения. Смесь фильтровали через фильтр, предварительно наполненный Celite, и промывали фильтрат водой, 50% водной лимонной кислотой и солевым раствором. Отделяли органический слой, сушили над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ЭА в гексанах, от 0% до 30%) с получением 27-12 (337 мг).
[445] В раствор 27-12 (337 мг, 0,33 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл) добавляли 1,0М раствор TBAF (0,66 мл, 0,66 ммоль) при 0-5°С. Реакционную смесь медленно нагревали до КТ и перемешивали в течение 1 часа. Реакцию гасили силикагелем и фильтровали смесь. Выпаривали растворители с получением неочищенного продукта, который очищали на колонке с силикагелем (ЭА в гексанах, от 0% до 50%) с получением 27-13 (188 мг).
[446] В перемешиваемый раствор 27-13 (180 мг, 0,16 ммоль) в безводном CH3CN (2,5 мл) добавляли N-метилимидазол (132 мкл, 1,6 ммоль) при 0-5°С (баня лед/вода), затем раствор фенил(циклогексанолокси-Ь-аланинил)фосфорохлоридата (207 мг, 0,6 ммоль) в 2 мл CH3CN. Раствор перемешивали при КТ в течение 2,5 часа и разбавляли смесь ЭА, затем
416
добавляли воду (15 мл). Раствор промывали ШО, 50% водным раствором лимонной кислоты и солевым раствором. Отделяли органический слой, сушили над безводным MgS04 и фильтровали. Концентрировали фильтрат в вакууме с получением остатка, который очищали на силикагеле, элюируя 0-40% смесями ЭА/гексаны, с получением 27-14 (75,8 мг) и 27-15 (108 мг) в качестве элюируемого позднее мономера.
[447] Соединение 27-14 (76 мг, 0,063 ммоль) растворяли в безводном CH3CN (0,5 мл) и добавляли 4н. НС1 в диоксане (47 мкл) при 0-5°С (баня лед/вода). Смесь перемешивали при КТ в течение 40 минут и добавляли безводный ЕЮН (200 мкл). Выпаривали растворители при КТ и трижды выпаривали совместно с толуолом. Остаток растворяли в 50% смеси CH3CN/H2O, очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (С 18) с использованием ацетонитрила и воды и лиофилизировали с получением соединения 27 (26,6 мг). ИЭР-ЖХМС: m/z = 663,3 [М+Н]+.
[448] Соединение 27-15 (108 мг, 0,089 ммоль) растворяли в безводном CH3CN (0,7 мл) и добавляли 4н. НС1 в диоксане (67 мкл) при 0-5°С (баня лед/вода). Смесь перемешивали при КТ в течение 60 минут и добавляли безводный ЕЮН (200 мкл). Упаривали растворители при КТ и трижды выпаривали совместно с толуолом. Остаток растворяли в 50%) смеси CH3CN/H2O, очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (С 18) с использованием ацетонитрила и воды и лиофилизировали с получением соединения 28 (40,3 мг). ИЭР-ЖХМС: m/z = 663,2 [М+Н]+.
ПРИМЕР 23
СОЕДИНЕНИЯ 30 И 31
[449] В смесь предварительно силилированного (с использованием HMDS и (NH4)2S04) 6-С1-гуанина (25,2 г, 150 ммоль) в ДХЭ (300 мл) добавляли 30-1 (50 г, 100 ммоль) и TMSOTf (33,3 г, 150 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 70°С в течение 16 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток перерастворяли в ЭА и промывали нас. водн. NaHC03 и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ПЭ/ЭА = 2/1) с получением очищенного 30-2 (45 г, 73%) в виде белого твердого вещества.
[450] В раствор 30-2 (45 г, 73,4 ммоль) в ЕЮН (73 мл) добавляли EtONa (1н. в ЕЮН, 360 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов. Затем концентрировали смесь с получением остатка, который очищали на колонке с силикагелем (ДХМ/МеОН = 10/1) с получением очищенного 30-3 (19 г, 83%) в виде белого твердого вещества.
[451] В раствор 30-3 (19 г, 61,1 ммоль) в пиридине (120 мл) по каплям добавляли
TIPDSCh (19,2 г, 61 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов, а
затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток перерастворяли в ЭА и
промывали нас. водн. NaHC03. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и
419
концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ/МеОН = 20/1) с получением очищенного 30-4 (22 г, 65%) в виде белого твердого вещества.
[452] В раствор 30-4 (22 г, 39,8 ммоль) в смеси ДМФ/пиридин (5/1, 100 мл) по каплям добавляли TMSC1 (12,9 г, 119 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа, а затем обрабатывали изобутирилхлоридом (5,4 г, 50 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 3 часов, а затем реакцию гасили NH4OH. Концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭА (200 мл). Раствор промывали нас. водн. NaHC03, а затем органический слой сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ/МеОН = 50/1) с получением очищенного 30-5 (15 г, 60%) в виде белого твердого вещества.
[453] В раствор 30-5 (15 г, 24,1 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли PDC (13,5 г, 26 ммоль) и АсгО (9,8 г, 96 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов. Реакцию гасили нас. водн. NaHC03, а затем экстрагировали смесь ЭА. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в безводном ТГФ (100 мл). В раствор TMSCCH (12 г, 112 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли n-BuLi (2,5н., 44 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 15 минут и при 0°С в течение 15 минут. Смесь обрабатывали раствором неочищенного кетона в ТГФ при -78°С и перемешивали при -30°С в течение 2 часов. Реакцию гасили нас. водн. NH4CI, а затем экстрагировали смесь ЭА. Объединенные органические слои сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ПЭ/ЭА = 10/1) с получением очищенного 30-6 (3,1 г, 18%) в виде белого твердого вещества.
[454] В раствор 30-6 (7 г, 7,5 ммоль) и пиридина (1,4 г, 17 ммоль) в ДХМ (35 мл) добавляли DAST (5,6 г, 35 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 3 часов. Реакцию гасили нас. водн. NaHC03, а затем экстрагировали смесь ЭА. Объединенные органические слои сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ПЭ/ЭА = 10/1) с получением очищенного 30-7 (3,1 г, 18%) в виде белого твердого вещества.
[455] Соединение 30-7 (4,1 г, 5,7 ммоль) в нас. смеси МТз/МеОН (100 мл) перемешивали при КТ в течение 16 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перерастворяли в безводном ДХМ (300 мл) и обрабатывали, добавляя небольшими порциями AgN03 (27,0 г, 160 ммоль), коллидин (22 мл) и MMTrCl (23,0 г, 75,9 ммоль), в
атмосфере N2. Смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов. Фильтровали смесь и промывали фильтрат нас. раствором NaHCCb и солевым раствором. Отделяли органический слой, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ПЭ/ЭА = 10/1) с получением чистого промежуточного соединения. Промежуточное соединение растворяли в растворе TBAF/ТГФ (1н., 20 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ/МеОН) с получением чистого 30-8 (3,0 г, 86%) в виде белого твердого вещества.
[456] В раствор 30-8 (3,0 г, 4,9 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли имидазол (840 мг, 12 ммоль), РРЬз (3,2 г, 12 ммоль) и Ь (2,4 г, 9,2 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов. Реакцию гасили нас. водн. Na2S203, а затем экстрагировали смесь ЭА. Объединенные органические слои сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ПЭ/ЭА = 2/1) с получением неочищенного 30-9 (4,2 г, > 100%, содержало ТРРО) в виде белого твердого вещества.
[457] В раствор неочищенного 30-9 в безводном ТГФ (30 мл) добавляли DBU (2,7 г, 18 ммоль) и нагревали до 80°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа, отслеживали прохождение взаимодействия путем ЖХМС. Реакцию гасили водой и экстрагировали смесь ЭА. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ПЭ/ЭА = 2/1) с получением 30-10 (2,0 г, 69%) в виде белого твердого вещества.
[458] В ледяной раствор 30-10 (2,0 г, 3,38 ммоль) в безводном MeCN (15 мл) добавляли NIS (777 мг, 3,5 ммоль) и NEt33HF (536 мг, 3,3 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов, отслеживали прохождение взаимодействия путем ЖХМС. После завершения взаимодействия реакцию гасили нас. Na2S03 и нас. раствором NaHC03 и экстрагировали смесь ЭА. Отделяли органический слой, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = от 10/1 до 3/1) с получением 30-11 (2,1 г, 84,0%) в виде белого твердого вещества.
[459] В раствор неочищенного 30-11 (2,1 г, 2,85 ммоль) в безводном ДХМ (100 мл) добавляли DMAP (490 мг, 4 ммоль) и BzCl (580 мг, 4 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи и отслеживали прохождение взаимодействия путем ЖХМС. Реакционную смесь промывали нас. раствором NaHC03. Органический слой сушили над
безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = от 8/1 до 3/1) с получением 30-12 (2,0 г, 83,4%) в виде белого твердого вещества.
[460] В раствор 30-12 (2,0 г, 2,4 ммоль) в безводном ДМФ (60 мл) добавляли NaOBz (3,3 г, 23,0 ммоль) и 15-краун-5 (5,11 г, 23 ммоль). Смесь перемешивали при 110°С в течение 36 часов. Реакцию гасили водой и экстрагировали смесь ЭА. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ПЭ/ЭА = от 5/1 до 3/1) с получением 30-13 (830 мг, 42,0%)) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 836,11 [М+Н]+.
[461] Раствор 30-13 (831 мг, 1,0 ммоль) в безводном н-бутиламине (4 мл) перемешивали при КТ в течение 3 часов в атмосфере N2. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ТСХ. Выпаривали растворитель в вакууме и очищали остаток на колонке с силикагелем (МеОН в ДХМ, от 0% до 10%) с получением неочищенного продукта, который повторно очищали на колонке с силикагелем с получением 30-14 в виде светло-розового твердого вещества (563 мг).
[462] В раствор 30-14 (560 мг, 0,89 ммоль) в безводном пиридине (5 мл) добавляли имидазол (78,6 мг, 1,16 ммоль) и TBSC1 (202 мг, 1,34 ммоль) при 0-5°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 15 часов. Реакцию гасили путем добавления абсолютного ЕЮН (0,3 мл). Концентрировали раствор досуха при пониженном давлении и трижды выпаривали совместно с толуолом. Остаток растворяли в ЭА (150 мл) и промывали водой, нас. NaHC03 и солевым раствором. Объединенные органические слои сушили над Na2S04, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (0-20% ЭА в гексанах) с получением 30-15 (303 мг) в виде белого твердого вещества.
[463] В раствор 30-15 (303 мг, 0,41 ммоль), AgN03 (208 мг, 1,23 ммоль) и коллидина (0,55 мл, 4,51 ммоль) в безводном ДХМ (4 мл) добавляли MMTrCl (378 мг, 1,3 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи в атмосфере N2, прохождение взаимодействия отслеживали путем ТСХ. Фильтровали смесь через фильтр, предварительно наполненный целитом, и промывали фильтрат водой, 50% водной лимонной кислотой и солевым раствором. Отделяли органический слой, сушили над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ЭА в гексанах, от 0% до 30%) с получением 30-16 (374 мг, 90%).
[464] В раствор 30-16 (374 мг, 0,37 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл) добавляли 1,0М раствор TBAF (0,74 мл, 0,74 ммоль) при 0-5°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Реакцию гасили силикагелем и фильтровали смесь. Выпаривали растворители с получением неочищенного продукта, который очищали на колонке с силикагелем (ЭА в гексанах, от 0% до 50%) с получением 30-17 (265 мг).
[465] В перемешиваемый раствор 30-17 (187,5 мг, 0,16 ммоль) в безводном CH3CN (2,5 мл) добавляли N-метилимидазол (136 мкл, 1,66 ммоль) при 0-5°С (баня лед/вода), затем раствор фенил(циклогексанокси-Ь-аланинил)фосфорохлоридата (214 мг, 0,62 ммоль) в 0,5 мл CH3CN. Раствор перемешивали при КТ в течение 3 часов, а затем разбавляли ЭА, после чего добавляли воду (15 мл). Раствор промывали ШО, 50% водным раствором лимонной кислоты и солевым раствором. Отделяли органический слой, сушили над безводным MgS04 и фильтровали. Концентрировали фильтрат в вакууме с получением остатка, который очищали на силикагеле, элюируя смесями 0-40% ЭА/гексаны, с получением 30-18 (отдельные изомеры) (108 мг). При элюировании более поздней фракции получали 30-19 (отдельные изомеры) (120 мг) в виде стекловидного твердого вещества.
[466] Соединение 30-18 (108 мг, 0,089 ммоль) растворяли в безводном CH3CN (0,5 мл) и добавляли 4н. НС1 в диоксане (67 мкл) при 0-5°С (баня лед/вода). Смесь перемешивали при КТ в течение 40 минут и добавляли безводный ЕЮН (200 мкл). Упаривали растворители при КТ и трижды выпаривали совместно с толуолом. Остаток растворяли в 50%) смеси CH3CN/H2O, очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (С 18) с использованием ацетонитрила и воды, затем лиофилизировали с получением соединения 30 (26,6 мг) в виде белой пены. *Н ЯМР (CD3OD-d4, 400 МГц) ?7,89 (s, Ш), 7,33-7,29 (т, 2Н), 7,20-7,13 (т, ЗН), 7,17 (т, Ш), 6,62 (d, J= 15,6 Гц, Ш), 5,39 (t, J= 25,2 Гц, Ш), 4,754,42 (т, 6Н), 3,92 (t, J= 8,8 Гц, Ш), 3,24 (d, J= 5,6 Гц, Ш), 1,76-1,51 (т, 5Н), 1,45-1,25 (т, 12Н); 31РЯМР (CD3OD-d4) ?4,04 (s); ИЭР-ЖХМС: m/z = 665,2 [М+Н]+.
[467] Соединение 31 (44,4 мг, отдельный изомер) получали согласно способу, описанному для соединения 30, с применением 30-19. ИЭР-ЖХМС: m/z = 665,15 [М+Н]+.
ПРИМЕР 24
СОЕДИНЕНИЕ 32
[468] В раствор 3-гидроксипропаннитрила (27 г, 0,15 моль) в ТГФ (150 мл) добавляли NaH (8,4 г, 0,21 моль) при 0°С и смесь перемешивали в течение 1 часа при КТ. Соединение 10-3 (27 г, 0,03 моль) в ТГФ (100 мл) обрабатывали полученной смесью при 0°С. Объединенную смесь перемешивали в течение 6 часов при КТ. Реакцию гасили ШО и экстрагировали смесь ЭА. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением 32-1 (9,38 г, 55%).
[469] В раствор 32-1 (1 г, 1,76 ммоль) и TsOH (1 г, 5,28 ммоль) в ДМФ (4 мл) и ацетоне (8 мл) добавляли 2,2-диметоксипропан (1,8 г, 17,6 ммоль) при КТ. Смесь нагревали до 50°С в течение 3 часов. Реакцию гасили ШО (50 мл) и экстрагировали смесь ЭА (3x50 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением 32-2 (520 мг, 87%).
[470] В перемешиваемый раствор 32-2 (10,0 г, 29,6 ммоль) в пиридине (100 мл) добавляли TBSC1 (53,4 г, 35,6 ммоль) при КТ и перемешивали смесь в течение 5 часов. Концентрировали смесь при пониженном давлении и растворяли остаток в ЭА (100 мл). Раствор промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт трижды
выпаривали совместно с толуолом. В раствор безводного неочищенного продукта (2,0 г, 4,43 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли DMTrCl (2,24 г, 6,65 ммоль), 2,4,6-триметилпиридин (1,07 г, 8,86 ммоль) и AgNCb (1,5 г, 8,86 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа. Фильтровали смесь и промывали фильтрат 0,5н. раствором НС1. Раствор промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желтого твердого вещества. Неочищенное желтое твердое вещество (7,2 г, 10 ммоль) обрабатывали раствором NftF (7,2 г, 200 ммоль) в МеОН (50 мл) и смесь нагревали до 50°С в течение 8 часов. Концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 32-3 (4,8 г, 80%).
[471] В раствор 32-3 (200 мг, 0,33 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ТФУ Ру (40 мг, 0,328 ммоль), ДМСО (0,15 мл) и DCC (191 мг, 0,99 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали в течение 6 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением продукта. В раствор продукта (0,2 г, 0,328 ммоль) и НСНО (0,2 мл) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли NaOH (0,4 мл, 2М) при КТ. Смесь перемешивали в течение 5 часов. Затем смесь обрабатывали NaBHi (24 мг, 0,66 ммоль) и перемешивали в течение 3 часов. Смесь разбавляли ЭА (20 мл) и промывали солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 32-4 (125 мг, 60%).
[472] В раствор 32-4 (4 г, 6,25 ммоль) в ДХМ (40 мл) добавляли пиридин (10 мл) и BzCl (920 мг, 15,6 ммоль) при -78°С. Смесь медленно нагревали до КТ. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС. Реакцию гасили НгО (40 мл) и экстрагировали смесь ДХМ (3x50 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 32-5 (3,25 г, 70%).
[473] В раствор 32-5 (5,75 г, 7,7 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли DMTrCl (3,58 г, 11,1 ммоль), 2,4,6-триметилпиридин (1,87 г, 15,4 ммоль) и AgN03 (2,63 г, 15,4 ммоль) и перемешивали в течение 3 часов. Фильтровали смесь и промывали фильтрат 0,5н. раствором НС1. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 32-6 (6,25 г, 80%).
[474]
В раствор 32-6 (4,3 г, 4,23 ммоль) в МеОН (40 мл) добавляли NaOMe
(0,82 г, 12,6 ммоль) при КТ и перемешивали в течение 3 часов. Концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭА (30 мл) и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 32-7 (2,89 г, 75%).
[475]
В раствор 32-7 (0,5 г, 0,54 ммоль) и пиридина (0,478 г, 5,4 ммоль) в ДХМ
(4 мл) медленно добавляли раствор Т1гО (0,201 г, 0,713 ммоль) в ДХМ (3 мл) при -35°С. Смесь медленно нагревали до -5°С. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС. Реакцию гасили нас. раствором NaHC03 и экстрагировали смесь ДХМ (3x20 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением продукта. В раствор продукта добавляли TBAF в ТГФ (25 мл, 1н.) и смесь перемешивали в течение 5 часов при КТ. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС. Концентрировали смесь при пониженном давлении и очищали остаток путем препаративной ВЭЖХ с получением 32-8 (221 мг, 45%). ИЭР-МС: m/z 914,4 [М+Н]+.
[476] Соединение 32-8 (2,14 г) растворяли в 80% НСООН (10 мл) и выдерживали при КТ в течение ночи. Выпаривали растворитель досуха и остаток дважды кристаллизовали из метанола. Кристаллы растворяли в смеси 4:1 (об./об.) ТГФ и 36% НС1 и оставляли на ночь. Выпаривали растворитель и выделяли нуклеозид путем ОФ-ВЭЖХ на колонке Synergy Hydro-RP, 4 микрон (Phenomenex). Элюировали с линейным градиентом от 0 до 60% метанолом, содержащим 0,1% НСООН. Получали соединение 32 (370 мг, 48%). МС: m/z 316,2 [М-1].
ПРИМЕР 25
СОЕДИНЕНИЕ 17
[477] Раствор 17-1 (25 мг, 0,04 ммоль) в 80% водн. НСООН выдерживали при КТ в течение 3 часов. Концентрировали смесь и выпаривали совместно с толуолом. Неочищенный остаток очищали на силикагеле (10 г колонка), элюируя смесями СШСЬ/МеОН (градиент 4-10%), с получением 17-2 (8 мг, 54%).
[478] Смесь 17-2 (8 мг, 0,02 ммоль) в ацетонитриле (0,4 мл) перемешивали совместно с NMI (15 мл, 8 экв.) и фосфорохлоридатным реагентом в течение ночи при КТ. Реакцию гасили нас. водн. NH4CI, разбавляли смесь ЕЮАс и водой. Отделяли органический слой, промывали водн. NaHC03, водой и солевым раствором и сушили (Na2S04). Остаток очищали на силикагеле (10 г колонка), элюируя смесями СШСЬ/i-PrOH (градиент 4-10%), с получением соединения 17 (9 мг, 66%). МС: m/z = 683 [М+1].
ПРИМЕР 26 СОЕДИНЕНИЕ 35
[479] В перемешиваемый раствор 32-2 (5,0 г, 14,83 ммоль) в безводном пиридине (50 мл) добавляли TBSC1 (3,33 г, 22,24 ммоль) при КТ в атмосфере N2. Смесь перемешивали
при КТ в течение 12 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 35-1 (5,69 г, 85,1%).
[480] В раствор РРпз (2,76 г, 10,6 ммоль) и DIAD (2,15 г, 10,6 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли ЕЮН (0,49 г, 10,6 ммоль) при КТ. После перемешивания в течение 30 минут добавляли раствор 35-1 (2,4 г, 5,3 ммоль) в диоксане (10 мл). Раствор перемешивали в течение ночи при КТ. После завершения взаимодействия реакцию гасили нас. раствором NaHC03. Экстрагировали раствор ЭА (3x40 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (10% ЭА в ПЭ) с получением 35-2 (2 г, 78,4%) в виде белого твердого вещества.
[481] В раствор 35-2 (8 г, 16,9 ммоль) в дихлорметане (60 мл) небольшими порциями добавляли AgN03 (5,67 г, 33,4 ммоль), коллидин (4,03 г, 33,4 ммоль) и MMTrCl (7,7 г, 25 ммоль) в атмосфере N2 при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ТСХ. После завершения взаимодействия фильтровали смесь. Промывали фильтрат нас. водн. NaHC03 и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 35-3 (10 г, 80%) в виде белого твердого вещества.
[482] В раствор 35-3 (10 г, 13,3 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли NH4F (10 г, 270 ммоль) и нагревали до температуры обратной конденсации в течение ночи. Концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (50% ПЭ в ЭА) с получением 35-4 в виде белого твердого вещества (5 г, 59%).
[483] В раствор 35-4 (4 г, 6,27 ммоль) и DCC (3,65 г, 18,8 ммоль) в безводном ДМСО (40 мл) добавляли ТФУ Ру (1,21 г, 6,27 ммоль) при КТ в атмосфере N2. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию гасили водой (100 мл) и разбавляли смесь ЭА (200 мл). После фильтрования промывали фильтр нас. раствором NaHC03. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (4 г, 6,27 ммоль) растворяли в диоксане (40 мл) и 37% формальдегиде (4 мл), затем добавляли 2н. раствор NaOH (8 мл) при КТ. Смесь перемешивали при 30°С в течение ночи. По частям добавляли NaBHi (0,7 г, 18,9 ммоль) при 5°С и смесь перемешивали при КТ в течение 30 минут. Реакцию гасили водой и экстрагировали смесь ЭА (3x50 мл). Органический слой сушили над безводным
Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (20% ЭА в ПЭ) с получением 35-5 (2,5 г, 60%) в виде белого твердого вещества.
[484] В раствор 35-5 (2,29 г, 3,43 ммоль) в пиридине (5 мл) и ДХМ (20 мл) добавляли BzCl (0,53 г, 3,77 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение ночи при КТ. Реакцию гасили водой и экстрагировали смесь ДХМ (3x40 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 35-6 (1,62 мг, 62%).
[485] В раствор 35-6 (1,62 г, 2,1 ммоль) в дихлорметане (20 мл) небольшими порциями добавляли AgN03 (714 мг, 4,2 ммоль), коллидин (508 мг, 4,2 ммоль) и MMTrCl (970 мг, 3,2 ммоль) в атмосфере N2 при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ТСХ. После фильтрования промывали фильтр нас. водн. NaHC03 и солевым раствором. Объединенные органические слои сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 35-7 (2 г, 91,3%) в виде белого твердого вещества.
[486] В раствор 35-7 (2,1 г, 2 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли NaOMe (220 мг, 4 ммоль) при КТ и перемешивали в течение 1 часа. После израсходования всего исходного вещества, что определяли согласно ТСХ, реакцию гасили сухим льдом и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 35-8 (1,3 г, 69%) в виде белого твердого вещества.
[487] В раствор 35-8 (1,3 г, 1,38 ммоль) в безводном ДХМ (15 мл) и пиридине (1 мл) по каплям добавляли Tf20 (858 мг, 2,07 ммоль) при -20°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 3 часов и разбавляли ДХМ (150 мл). Раствор последовательно промывали водой и солевым раствором. Органический раствор сушили над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (1,48 г) растворяли в безводном ТГФ (15 мл) и обрабатывали TBAF (3 мл, 1М в ТГФ) при КТ. Смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили нас. водн. NaHC03 и экстрагировали смесь ЭА (3x60 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (30% ЭА в ПЭ) с получением 35-9 (1,25 г, 96%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 942,4 [М+Н]+.
[488] Соединение 35-9 (0,55 г, 0,58 ммоль) добавляли в ледяную 80% водн. ТФУ (5 мл) и выдерживали в течение ночи при 5°С. Концентрировали смесь при пониженном давлении при 5°С. Густой маслянистый остаток несколько раз выпаривали совместно с
429
толуолом и очищали на силикагеле (10 г колонка), элюируя смесями СШСЬ/МеОН (градиент 4-15%), с получением соединения 35 (75 мг, 36%). МС: m/z = 358 [М+1].
ПРИМЕР 27
СОЕДИНЕНИЕ 36
OEt
о Ph(V-°
F_4 ) v i NH2
HO OH HO OH 2
15 36
[489] Соединение 36 (8 мг, 10%) получали из соединения 15 (48 мг) в ацетонитриле (1,5 мл) с применением фосфорохлоридатного реагента (0,14 г) и NMI (0,17 мл) аналогично соединению 7. Очистку проводили путем ОФ-ВЭЖХ (30-100% В, А: 50 мМ ТЭАА в воде, В: 50 мМ ТЭАА в MeCN). МС: m/z = 665 [М-1].
ПРИМЕР 28
СОЕДИНЕНИЕ 38
но'
Yv° Vv° VL" Vv°
38-2 38.3 38-4
~ н П Н Г) Н
VV° о VV о Vyo
НО^ Г ^JSiU ^TBDPSO
DMTrO Г-t ' DMTrO J jT(tm) HO' - -
38-5 38-6 38-7
о H n H
fc TBDPSoQ:^^Nx::^ fc TBDPSO7*^^^1^ ^
: 'x: сГокь
38-8 38-9
о Vv° о У VNH2 Vvnh2
TBDPSO^rr"^ TBDPSO^Q^ /gpyV^
38-10 38-11 38
430
[490] В раствор 38-1 (17 г, 65,9 ммоль) и 2,2-диметоксипропана (34,27 г, 329,5 ммоль, 5 экв.) в ацетоне (200 мл) добавляли моногидрат и-толуолсульфокислоты (11,89 г, 62,6 ммоль, 0,95 экв.). Смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Реакцию гасили нас. водн. NaHCCb. Фильтровали смесь и сушили над безводным NaiSCM. Концентрировали фильтрат с получением 38-2 (19 г, 97%).
[491] В раствор 38-2 (6 г, 20,1 ммоль) в безводном CH3CN (80 мл) добавляли ШХ (7,05 г, 25,2 ммоль, 1,25 экв.) при КТ. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа и охлаждали до 0°С. Отфильтровывали осадок и концентрировали фильтрат с получением неочищенного 38-3 (6 г, 100%) в виде желтого твердого вещества.
[492] Соединение 38-3 (6 г, 20,1 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (60 мл). Добавляли 37% НСНО (6 мл, 69 ммоль) и 2М водный раствор NaOH (12 мл, 24 ммоль, 1,2 экв.) при 10°С. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи и нейтрализовали АсОН до рН=7. Смесь обрабатывали NaBH4 (1,53 г, 40,2 ммоль, 2 экв.) при 10°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 30 минут, а затем реакцию гасили нас. водн. NH4CI. Смесь экстрагировали ЭА. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали досуха. Остаток очищали на колонке с силикагелем (1-3% МеОН в ДХМ) с получением 384 (3,5 г, 53%) в виде белого твердого вещества.
[493] В раствор 38-4 (3,5 г, 10,7 ммоль) в безводном пиридине (60 мл) по каплям добавляли DMTrCl (3,6 г, 10,7 ммоль, 1 экв.) в безводном ДХМ (8 мл) при -30°С. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Раствор обрабатывали МеОН и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (0,5-2% МеОН в ДХМ) с получением 38-5 (3 г, 45%) в виде желтого твердого вещества.
[494] В раствор 38-5 (2,5 г, 4 ммоль) в безводном CH2CI2 (30 мл) добавляли AgNOs (0,816 г, 4,8 ммоль, 1,2 экв.), имидазол (0,54 г, 8 ммоль, 2 экв.) и TBDPSC1 (1,18 г, 4,8 ммоль, 1,2 экв.) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при КТ в течение 14 часов. Удаляли осадок путем фильтрования и промывали фильтрат солевым раствором и сушили над Na2S04. Удаляли растворитель при пониженном давлении с получением неочищенного 38-6 (3,4 г, 100%) в виде желтого твердого вещества.
[495] Соединение 38-6 (4 г, 4,6 ммоль) растворяли в 80% водном растворе НО Ас (50 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 3 часов. Раствор обрабатывали МеОН и концентрировали досуха. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (1-2% МеОН в ДХМ) с получением 38-7 (1,2 г, 45%) в виде белого твердого вещества.
[496] В раствор 38-7 (1 г, 1,77 ммоль) в безводном ДХМ (15 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (1,12 г, 2,65 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2,5 часа. Реакцию гасили путем добавления 4% NaiSiCb и промывали раствор 4% водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Смесь дополнительно перемешивали в течение 15 минут. Органический слой промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (20% ЕЮАс в гексане) с получением 38-8 (0,7 г, 70%) в виде белого твердого вещества.
[497] В раствор хлорида метилтрифенилфосфония (2,95 г, 8,51 ммоль, 4 экв.) в безводном ТГФ (20 мл) по каплям добавляли n-BuLi (3,2 мл, 8,1 ммоль, 3,8 экв.) при -70°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. По каплям добавляли раствор 38-8 (1,2 г, 2,13 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл) при 0°С в атмосфере азота. Раствор перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Реакцию гасили NH4CI и экстрагировали смесь ЕЮАс. Органический слой промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (20% ЕЮАс в гексане) с получением 38-9 (0,9 г, 75%) в виде белого твердого вещества.
[498] В раствор 38-9 (0,85 г, 1,43 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) добавляли п-BuLi (5,7 мл, 14,3 ммоль, 10 экв.) при -70°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -70°С в течение 2 часов. Реакцию гасили NH4CI и экстрагировали смесь ЕЮАс. Органический слой промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (20% ЕЮАс в гексане) с получением 38-10 (0,4 г, 50%) в виде белого твердого вещества.
[499] В раствор 38-10 (0,4 г, 0,714 ммоль) в безводном CH3CN (30 мл) добавляли TPSC1 (0,433 г, 1,43 ммоль, 2 экв.), DMAP (0,174 г, 1,43 ммоль, 2 экв.) и ТЭА (1,5 мл) при КТ. Смесь перемешивали при КТ в течение 3 часов. Добавляли NH4OH (3 мл) и перемешивали смесь в течение 1 часа. Смесь разбавляли ЭА (150 мл) и промывали водой, 0,1М НС1 и насыщенным водным NaHC03. Органический слой промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в ДХМ) с получением 38-11 (0,2 г, 50%) в виде желтого твердого вещества.
[500] Соединение 38-11 (1,35 г, 1,5 ммоль) растворяли в 80% водном растворе НО Ас (40 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов и концентрировали досуха. Неочищенный остаток очищали на колонке с силикагелем (5% МеОН в ДХМ) с получением соединения 38 (180 мг, 35%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 282,1 [М+Н]+.
ПРИМЕР 29 СОЕДИНЕНИЕ 39
[501] В раствор циклопентанона (6,0 г, 71 ммоль) в МеОН (60 мл) добавляли
ТБОНШО (1,35 г, 7,1 ммоль) и триметоксиметан (8 мл) при КТ. Раствор перемешивали при
КТ в течение 2 часов. Реакцию гасили NaOMe и экстрагировали смесь гексаном (30 мл).
Сушили органический слой и концентрировали с получением неочищенного 1,1-
диметоксициклопентана (9,2 г), который растворяли в 1,2-дихлорэтане (50 мл). В
полученный выше раствор добавляли 38-1 (5,0 г, 19,38 ммоль) и ТБОНШО (0,36 г,
1,9 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали при 60°С в течение 4 часов. Реакцию гасили ТЭА
и концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с
433
силикагелем (1% МеОН в ДХМ) с получением 39-1 (4,77 г, 76%) в виде белого твердого вещества.
[502] В раствор 39-1 (4,77 г, 14,73 ммоль) в безводном ДХМ (50 мл) добавляли DMP (6,56 г, 15,6 ммоль) при 0°С. Раствор перемешивали при КТ в течение 10 часов и концентрировали досуха. Остаток суспендировали в ПЭ (30 мл) и ДХМ (5 мл), осаждалось твердое вещество. После фильтрования концентрировали фильтрат с получением неочищенного 39-2 (4,78 г, 100%) в виде пены.
[503] Неочищенное 39-2 (4,77 г, 14,73 ммоль) перерастворяли в безводном 1,4-диоксане (50 мл). В раствор добавляли водн. СШО (37%, 3,6 мл) и водн. NaOH (2М, 11,3 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов. Смесь обрабатывали NaBHi (1,48 г, 40 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 0,5 часа. Реакцию гасили водой и экстрагировали смесь ЭА. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали досуха. Остаток очищали на колонке с силикагелем (40% ЭА в ПЭ) с получением 39-3 (2,6 г, 49,9%) в виде белого твердого вещества.
[504] В перемешиваемый раствор 39-3 (5,0 г, 14,1 ммоль) в пиридине (5,6 г, 71 ммоль) и ДХМ (100 мл) по каплям добавляли ПЮ (8,7 г, 31,2 ммоль) при -35°С. Смесь оставляли медленно нагреваться до 0°С и перемешивали в течение 2 часов. Реакцию гасили 0,5М водн. НС1 и отделяли слой в ДХМ. Органическую фазу сушили над безводным Na2S04 и концентрировали досуха. Неочищенный остаток очищали на колонке с силикагелем (20% ЭА в ПЭ) с получением 39-4 (4,5 г, 52%).
[505] 39-4 (4,5 г, 7,28 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (50 мл) при 0°С. Раствор обрабатывали, добавляя по частям NaH (60% в минеральном масле, 0,32 г, 8 ммоль, 1,1 экв.), и смесь перемешивали при КТ в течение 8 часов. Реакцию гасили водой и экстрагировали смесь ЭА (3x60 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии. В раствор неочищенного продукта (2,0 г, 3,6 ммоль) в MeCN (10 мл) добавляли LiCl (4,0 г, 13 ммоль). Реакционную смесь оставляли для прохождения взаимодействия на ночь. Добавляли водный NaOH (1н., ~2 экв.) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Разделяли смесь в нас. растворе NH4CI и ЭА. Концентрировали органический слой при пониженном давлении и очищали неочищенный остаток на колонке с силикагелем (20% ЭА в ПЭ) с получением 39-6 (0,6 г, 46%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 395,0 [M+Na]+.
[506] Соединение 39-6 (3,0 г, 8,06 ммоль) выпаривали совместно с толуолом (30 мл). В раствор 39-6 (3,0 г, 8,06 ммоль), DMAP (98 мг, 0,80 ммоль) и ТЭА (2,3 мл, 2 экв.) в ДХМ (30 мл) добавляли BZ2O (1,82 г, 8,06 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакцию гасили 1,0М НС1 и экстрагировали смесь ДХМ. Слой в ДХМ сушили над высоковакуумным насосом с получением неочищенного 39-7 (3,3 г, 80,9%).
[507] В раствор 39-7 (400 мг, 0,84 ммоль) в безводном CH3CN (3 мл) добавляли TPSC1 (507 мг, 1,68 ммоль), ТЭА (169 мг, 1,68 ммоль) и DMAP (207 мг, 1,68 ммоль) и перемешивали смесь в течение 2 часов при КТ. Завершение взаимодействия определяли путем ТСХ. Добавляли раствор аммиака (3,0 мл) при КТ и перемешивали раствор в течение 2 часов. Смесь промывали 1,0М раствором НС1 и экстрагировали ДХМ. Слой в ДХМ сушили над Na2S04 и концентрировали досуха. Неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением 39-8 (250 мг, 63%).
[508] Соединение 39-8 (250 мг, 0,53 ммоль) в 80% муравьиной кислоте (3 мл) перемешивали при КТ в течение 3 часов. Завершение взаимодействия определяли путем ТСХ. Концентрировали смесь при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением 39-9 (130 мг, 66%).
[509] Соединение 39-9 (270 мг, 0,73 ммоль) растворяли в смеси MeOH/NH3 (10 мл) и перемешивали раствор в течение 6 часов. Концентрировали смесь при пониженном давлении. Неочищенный продукт промывали ДХМ и лиофилизировали раствор с получением соединения 39 (118 мг, 52%). ИЭР-МС: m/z 328,3 [M+H+Na]+.
ПРИМЕР 30 СОЕДИНЕНИЕ 40
[510] Соединение 40-1 (3,0 г, 8,42 ммоль) выпаривали совместно с толуолом (30 мл). В раствор 40-1 (3,0 г, 8,42 ммоль), DMAP (103 мг, 0,84 ммоль) и ТЭА (2,5 мл, 2 экв.) в ДХМ (30 мл) добавляли BZ2O (2,01 г, 8,42 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакцию гасили 1,0М НС1 и раствор экстрагировали ДХМ. Слой в ДХМ сушили над высоковакуумным насосом с получением неочищенного 40-2 (3,3 г, 85%).
[511] В раствор 40-2 (200 мг, 0,43 ммоль) в безводном CH3CN (2 мл) добавляли TPSC1 (260 мг, 0,86 ммоль), ТЭА (95 мг, 0,94 ммоль) и DMAP (106,4 мг, 0,86 ммоль) и перемешивали смесь в течение 2 часов при КТ. Завершение взаимодействия определяли путем ТСХ. Добавляли раствор аммиака (1,33 мл) при КТ и оставляли перемешиваться на 2 часа. Смесь промывали 1,0М раствором НС1 и экстрагировали ДХМ. Слой в ДХМ сушили над безводным Na2S04 и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением 40-3 (150 мг, 75%).
[512] Соединение 40-3 (100 мг, 0,21 ммоль) в 80% муравьиной кислоте (2 мл) перемешивали при КТ в течение 3 часов. Завершение взаимодействия определяли путем ТСХ. Концентрировали смесь при пониженном давлении и очищали остаток путем колоночной хроматографии с получением 40-4 (50 мг, 58%).
[513] Соединение 40-4 (270 мг, 0,68 ммоль) растворяли в смеси MeOH/NTb (10 мл) и перемешивали полученный раствор в течение 6 часов. Концентрировали смесь при пониженном давлении. Неочищенный продукт промывали ДХМ и лиофилизировали раствор с получением соединения 40 (105 мг, 53,8%). ИЭР-МС: m/z 290,4 [М+Н]+.
ПРИМЕР 31 СОЕДИНЕНИЕ 41
[514] Соединение 41-1 (3,0 г, 8,87 ммоль) выпаривали совместно с толуолом (30 мл). В раствор 41-1 (3,0 г, 8,87 ммоль), DMAP (108 мг, 0,88 ммоль) и ТЭА (2,5 мл, 2 экв.) в ДХМ (30 мл) добавляли BZ2O (2,01 г, 8,87 ммоль) при 0°С. Раствор перемешивали в течение 3 часов. Реакцию гасили 1,0М раствором НС1 и экстрагировали смесь ДХМ. Слой в ДХМ сушили над высоковакуумным насосом с получением неочищенного 41-2 (3,5 г, 85%) в виде твердого вещества.
[515] В раствор 41-2 (200 мг, 0,45 ммоль) в безводном CH3CN (2 мл) добавляли TPSC1 (260 мг, 0,90 ммоль), ТЭА (99 мг, 0,99 ммоль) и DMAP (106,4 мг, 0,90 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. Завершение взаимодействия определяли путем ТСХ. Добавляли раствор аммиака (1,33 мл) при КТ и смесь перемешивали в течение 2 часов. Смесь промывали 1,0М раствором НС1 и экстрагировали ДХМ. Слой в ДХМ сушили над безводным Na2S04 и концентрировали досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии с получением 41-3 (150 мг, 75%).
[516] Соединение 41-3 (100 мг, 0,23 ммоль) в 80% муравьиной кислоте (2 мл) перемешивали при КТ в течение 3 часов. Завершение взаимодействия определяли путем ТСХ. Концентрировали смесь при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии с получением 41-4 (50 мг, 58%).
[517] Соединение 41-4 (270 мг, 0,72 ммоль) растворяли в смеси MeOH/NH3 (10 мл) и перемешивали раствор в течение 6 часов. Концентрировали смесь при пониженном давлении. Неочищенный продукт промывали ДХМ и лиофилизировали раствор с получением соединения 41 (105 мг, 53,8%). ИЭР-МС: m/z 675,4 [2М+Н]+.
ПРИМЕР 32 СОЕДИНЕНИЕ 42
[518] В раствор 42-1 (600 мг, 1,29 ммоль) в безводном CH3CN (4 мл) добавляли DMAP (315 мг, 2,59 ммоль), ТЭА (391 мг, 3,87 ммоль) и TPSC1 (782 мг, 2,58 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов в атмосфере N2. Добавляли раствор NH3 в ТГФ (2 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Реакцию гасили нас. раствором NH4CI и экстрагировали смесь ЭА. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали досуха
при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением 42-2 (370 мг, 62%) в виде белой твердой пены.
[519] Соединение 42-2 (370 мг, 1,48 ммоль) в растворе аммиака в метаноле перемешивали при КТ в течение 4 часов. Концентрировали раствор досуха с получением соединения 42 (200 мг, 91%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 275,9 [М+Н]+.
ПРИМЕР 33 СОЕДИНЕНИЕ 43
[520] В раствор бис(изопропилоксикарбонилоксиметил)фосфата
триэтиламмония (0,6 ммоль, получали из бис(РОС)фосфата (0,2 г) и Et3N (83 мкл)) в ТГФ добавляли 43-1 (74 мг, 0,2 ммоль). Выпаривали смесь и обезвоживали путем выпаривания совместно с пиридином, а затем с толуолом. Остаток растворяли в безводном ТГФ (2 мл). Добавляли диизопропилэтиламин (0,35 мл; 10 экв.), затем ВОР-С1 (0,25 г; 5 экв.) и 3-нитро-1,2,4-триазол (0,11 г; 5 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение 90 минут, разбавляли ЕЮАс, промывали нас. водн. NaHC03 и солевым раствором и сушили Na2S04. Остаток очищали на оксиде кремния (10 г колонка), элюируя смесями СШСЬ/i-PrOH (градиент 4-10%), с получением 50 мг (37%) 43-2.
[521] Раствор 43-2 (40 мг; 0,06 ммоль) в 80% водн. НСООН грели при 45°С в течение 8 часов. Упаривали смесь, выпаривали совместно с толуолом и очищали на оксиде кремния (10 г колонка), элюируя смесями СШСЬ/МеОН (градиент 4-10%), с получением соединения 43 (35 мг, 91%). МС: m/z = 619 [М+1].
ПРИМЕР 34
о~ 'о
40-1
^ ^ ^ ^ Н \ Xs
О О О-Р-О-д о N 0
r° p_/> Q^ -
0 <уО Jb
44-2
о || 7
О' "О' "О-Р-О-д о N 0
0^-0 нб он о
[522] Соединение 44-2 получали из 40-1 аналогично способу получения 43-2. Остаток очищали на оксиде кремния (10 г колонка), элюируя смесями гексаны/ЕЮАс (градиент 35-100%), с получением 44-2 (0,45 г, 75%).
[523] Раствор 44-2 (0,40 г; 0,6 ммоль) в 80% водн. НСООН (15 мл) грели при 45°С в течение 8 часов. Упаривали смесь, выпаривали совместно с толуолом и очищали на оксиде кремния (10 г колонка), элюируя смесями СШСЬ/МеОН (градиент 4-10%), с получением соединения 44 (0,27 г, 75%). МС: m/z = 603 [М+1].
ПРИМЕР 35
СОЕДИНЕНИЕ 45
[524] В раствор 45-1 (3,0 г, 4,7 ммоль) в смеси СШСГЧ/пиридин (15 мл/20 мл) медленно добавляли BzCl (0,67 г, 4,7 ммоль) при 0°С Смесь перемешивали при 10°С в течение 12 часов. Реакцию гасили нас. раствором NaHC03 и экстрагировали смесь ДХМ. Раствор промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали
при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ЭА в ПЭ, от 2% до 50%) с получением 45-2 (2,6 г, 72%) в виде твердого вещества.
[525] В раствор 45-2 (1,0 г, 1,35 ммоль) в пиридине (8 мл) добавляли DMTrCl (0,64 г, 1,9 ммоль). Смесь перемешивали при 20-35°С в течение ночи. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС и ТСХ. Реакцию гасили МеОН и концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 45-3 (1,5 г), которое использовали без дополнительной очистки.
[526] В раствор 45-3 (1,5 г, 1,35 ммоль) в смеси МеОН/ТГФ (1/1, 10 мл) добавляли NaOMe (0,11 г, 2,0 ммоль) и перемешивали при 40°С в течение 3 часов. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ТСХ. Реакцию гасили сухим льдом и концентрировали смесь досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ (100 мл). Раствор промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ЭА в ПЭ, от 2% до 50%) с получением 45-4 (1,0 г, 79%).
[527] В раствор 45-4 (950 мг, 1,02 ммоль) в ДХМ (5 мл) медленно добавляли пиридин (241 мг, 3,05 ммоль) и Т1гО (344 мг, 1,22 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов. Завершение взаимодействия определяли путем ТСХ и ЖХМС. Реакцию гасили нас. раствором NaHC03 и экстрагировали смесь ДХМ (3x60 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 45-5 (1,08 г, 1,02 ммоль), которое использовали без дополнительной очистки.
[528] В раствор 45-5 (1,08 г, 1,02 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли TBAF (0,8 г, 3 ммоль) и перемешивали при 30-40°С в течение 12 часов. Реакцию гасили нас. раствором NaHC03 и экстрагировали смесь ЭА (3x60 мл). Раствор сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ЭА, в ПЭ, от 2% до 50%) с получением 45-6 (0,62 г, 65%).
[529] Смесь 45-6 (0,55 г, 0,59 ммоль) в ТФУ (90%, 5 мл) перемешивали при 50-60°С в течение 16 часов. Смесь обрабатывали МеОН и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением соединения 45 (60 мг, 31%). ИЭР-МС: m/z 324,0 [М+Н]+.
ПРИМЕР 36
СОЕДИНЕНИЕ 46
НО-д о N N NHMMT
ммто он
46-1
J---T^NH
длЛ°
0-PVj
О )У~~тГ "NH , О . и
X II ( II I IX ? ( } I
"О О^О-Р-Од о N N NHMMT О^О-Р-О-д 0 N N NHMMT
46-2
о^о ммто4 Ън
о^о ммто4 Ън
46-3
I у о ^ I 1
^0^0^0-Р-О-ч 0N.N N^NH2
с6 F*YJ> нос Ън
J 46
[530] В раствор бис(изопропилоксикарбонилоксиметил)фосфата
триэтиламмония (0,33 ммоль, получали из 110 мг бис(РОС)фосфата и 46 мкл Et3N) в ТГФ добавляли 46-1 (91 мг, 0,11 ммоль). Упаривали смесь и обезвоживали путем выпаривания совместно с пиридином, а затем с толуолом. Остаток растворяли в безводном ТГФ (1,5 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли диизопропилэтиламин (0,19 мл; 10 экв.), затем ВОР-С1 (0,14 г; 5 экв.) и 3-нитро-1,2,4-триазол (63 мг; 5 экв.). Смесь перемешивали при 0°С в течение 90 минут, разбавляли ЕЮАс (30 мл), промывали нас. водн. NaHC03, солевым раствором и сушили (Na2S04). Остаток очищали на оксиде кремния (10 г колонка), элюируя системой растворителей СШСЬ/i-PrOH (градиент 2-10%), с получением 46-2 (13 мг, 10%) и 46-3 (95 мг, 58%).
[531] Раствор 46-2 и 46-3 (13 мг и 95 мг, соответственно) в 80% водн. НСООН (3 мл) перемешивали при КТ в течение 3 часов, затем упаривали и выпаривали совместно с толуолом. Остаток очищали на оксиде кремния (10 г колонка), элюируя смесями СШСЬ/МеОН (градиент 4-10%), с получением соединения 46 (42 мг, выход 94%). МС: m/z = 628 [М+1].
ПРИМЕР 37
[532] Соединение 47-1 (320 мг, 0,51 ммоль) растворяли в смеси СН3СООН/ТГФ/Н2О (4/2/1) (7 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 2 часов. Концентрировали раствор досуха и очищали остаток путем препаративной ВЭЖХ с получением соединения 47 (38 мг, 31%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 296,9 [M+H+Na]+.
ПРИМЕР 38
СОЕДИНЕНИЕ 48
но'
но он
48-1
но" ОТНР 48-4
TIPDS-^---' '-, О О ОН
48-2
но4 ОТНР 48-5
|/"4_2-VN-
TIPDS-^"--' О О ОТНР
48-3
TBSO^O^ У
О ОТНР
48-7
48-8
VNHUo
ОТНР
НО \'
но^
ТНРО 48-9
VNhUo
VNHUo
НО о'" BzO
ОТНР
48-10
ММТЮ .ч-BzO
ТНРО 48-11
VNH> o
,о.
ММТЮ' ЧЛ
но^
ТНРО 48-12
VNH о
O^N^O
ММТгО-у ,0,
тго-
ОТНР
VNHUo
.0.
WNH2
,N / /^/~N--N
¦ ММТЮ ^
ОТНР
48-14
¦О.
[533] В перемешиваемый раствор 48-1 (30,0 г, 116 ммоль) в безводном пиридине (240 мл) по частям добавляли TIPDSC1 (54,98 г, 174 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов. Реакцию гасили водой и концентрировали смесь досуха при пониженном давлении. Остаток разбавляли ЭА и промывали водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (50% ЭА в ПЭ) с получением 48-2 (58 г, 99%).
[534] В перемешиваемый раствор 48-2 (20,0 г, 40 ммоль) в безводном ДХМ (200 мл) при 0°С по каплям добавляли DHP (33,6 г, 400 ммоль) и ТФУ (6,84 г, 60 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов. рН раствора доводили до 8 путем добавления 2н. раствора NaOH. Смесь промывали нас. водн. NaHC03 и экстрагировали ДХМ (100 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (20% ЭА в ПЭ) с получением 48-3 (16 г, 68%).
[535] В раствор 48-3 (41 г, 70 ммоль) в безводном МеОН (400 мл) добавляли NH4F (51,88 г, 140 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (10% МеОН в ДХМ) с получением 48-4 (23,1 г, 96%).
[536] В перемешиваемый раствор 48-4 (23,1 г, 67,54 ммоль) в безводном пиридине (200 мл) по частям добавляли имидазол (6,89 г, 101,32 ммоль) и TBSC1 (10,92 г, 74,29 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов. Реакцию гасили водой и концентрировали раствор досуха. Остаток разбавляли ЭА и промывали водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 48-5 (23 г, 74%).
[537] В раствор 48-5 (27,56 г, 60,44 ммоль) в безводном MeCN (560 мл) добавляли DMAP (18,43 г, 151,1 ммоль) и PhOCSCl (14,55 г, 84,61 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи и реакцию гасили водой. Экстрагировали смесь ЭА. Органическую фазу сушили безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя 30% ЭА в ПЭ, с получением 48-6 (23 г, 64%).
[538] В раствор 48-6 (14,5 г, 24,5 ммоль) в безводном толуоле (700 мл) добавляли AIBN (1,21 г, 7,3 ммоль) и BmSnH (10,73 г, 36,74 ммоль) в толуоле (10 мл). Через раствор в
443
течение 30 минут продували N2. Смесь нагревали до 135°С в течение 2 часов. Добавляли насыщенный водный CsF и смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь разбавляли ЭА (150 мл) и последовательно промывали водой, нас. водн. NaHCCb и солевым раствором. Удаляли органический слой при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (30% ЭА в ПЭ) с получением 48-7 (10,5 г, 97%).
[539] В раствор 48-7 (21 г, 47,73 ммоль) в безводном МеОН (200 мл) добавляли NH4F (35,32 г, 950 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (20% МеОН в ДХМ) с получением 48-8 (14 г, 90%).
[540] В смесь 48-8 (4 г, 12,27 ммоль) и DCC (7,58 г, 36,81 ммоль) в безводном ДМСО (40 мл) при КТ в атмосфере N2 добавляли ТФУРу (2,37 г, 12,27 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. Добавляли 37% формальдегид (10 мл, 115 ммоль) при КТ и перемешивали в течение 15 минут, затем обрабатывали 2н. NaOH (20 мл, 40 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение ночи и нейтрализовали АсОН до рН=7. По частям добавляли NaBHi (1,87 г, 49,08 ммоль) при 5°С и смесь перемешивали при КТ в течение 30 минут. Экстрагировали смесь ЕЮАс (3x100 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (5% МеОН в ДХМ) с получением 48-9 (2 г, 46%) в виде белого твердого вещества.
[541] В раствор 48-9 (2 г, 5,62 ммоль) в безводном CH3CN (8 мл) добавляли пиридин (10 мл) и BzCl (0,79 г, 5,62 ммоль) в виде раствора в ДХМ (2 мл) при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию гасили водой и концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток разбавляли ЭА (50 мл) и последовательно промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (3% МеОН в ДХМ) с получением 48-10 (1,6 г, 62%).
[542] В раствор 48-10 (1,6 г, 3,48 ммоль) в безводном пиридине (16 мл) добавляли MMTrCl (1,61 г, 5,22 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию гасили водой и концентрировали смесь в вакууме. Остаток разбавляли ЭА (50 мл) и последовательно промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 48-11 (2,55 г, 100%), которое применяли без дополнительной очистки.
[543] В раствор 48-11 (2,55 г, 3,48 ммоль) в безводном МеОН (50 мл) добавляли NaOCH3 (0,28 г, 5,23 ммоль). Смесь перемешивали при 45°С в течение 2 часов, продували до рН = 7 с использованием сухого льда и концентрировали досуха. Остаток очищали на колонке с силикагелем (2% МеОН в ДХМ) с получением 48-12 (0,93 г, 42%).
[544] В раствор 48-12 (0,93 г, 1,48 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл) добавляли пиридин (1,17 г, 14,8 ммоль) при -30°С. По каплям добавляли ПЮ (0,63 г, 2,22 ммоль) в ДХМ (3 мл). Смесь перемешивали при -30°С-0°С в течение 20 минут и при 0°С в течение 10 минут. Реакцию гасили водой и экстрагировали смесь ДХМ (3x100 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 48-13 (1,13 г, 100%), которое применяли без дополнительной очистки.
[545] В раствор 48-13 (1,13 г, 1,48 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли TBAF (3,86 г, 14,8 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 2 часов. Реакцию гасили водой и экстрагировали смесь ЕЮАс (3x100 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (3% МеОН в ДХМ) с получением 47-1 (0,42 г, 45%).
[546] В раствор 47-1 (50 мг, 0,079 ммоль) в безводном CH3CN (1 мл) добавляли TPSC1 (48,07 мг, 0,16 ммоль), DMAP (19,36 мг, 0,16 ммоль) и NEt3 (0,2 мл) при КТ. Смесь перемешивали при КТ в течение 3 часов. Добавляли 28% водный аммиак (0,4 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь разбавляли ЭА (150 мл) и последовательно промывали водой, нас. водн. NaHC03 и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (5% МеОН в ДХМ) с получением 48-14 (40 мг, 80%).
[547] Соединение 48-14 (320 мг, 0,51 ммоль) растворяли в 80% НСООН (6 мл) и смесь перемешивали при 10°С в течение 1 часа. Концентрировали смесь при пониженном давлении и остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением соединения 48 (43 мг, 31%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 273,9 [М+Н]+, 547,1 [2М+Н]+.
ПРИМЕР 39
[548] В раствор 49-1 (20,0 г, 70,2 ммоль) в безводном пиридине (200 мл) добавляли имидазол (19,1 г, 280 ммоль) и TBSC1 (42,1 г, 281 ммоль) при 25°С. Раствор перемешивали при 25°С в течение 15 часов, а затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЕЮАс, а затем фильтровали. Концентрировали фильтрат досуха с получением TBS-защищенного производного (36,4 г, 99%). TBS-защищенное производное (36,5 г, 71,1 ммоль) растворяли в ТГФ (150 мл). Добавляли ШО (100 мл), а затем АсОН (300 мл). Раствор перемешивали при 80°С в течение 13 часов. Реакционную смесь охлаждали до КТ, а затем концентрировали досуха при пониженном давлении с получением 49-2 (31,2 г, 61%) в виде белого твердого вещества.
[549] В раствор 49-2 (31,2 г, 78,2 ммоль) в безводном пиридине (300 мл) добавляли АсгО (11,9 г, 117,3 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 18 часов. Добавляли MMTrCl (72,3 г, 234,6 ммоль) и AgN03 (39,9 г, 234,6 ммоль) и раствор перемешивали при 25°С в течение 15 часов. Добавляли ШО для гашения реакции и концентрировали раствор досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали водой. Органический слой сушили над Na2S04 и фильтровали. Концентрировали фильтрат в вакууме с получением остатка, который очищали на силикагеле (ДХМ:МеОН = от 200:1 до 50:1) с получением ММТг-защищенного производного амина (35,2 г, 63%). MMTr-защищенное производное амина (35,2 г, 49,3 ммоль) растворяли в смеси NTb/MeOH (300 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 20 часов. Выпаривали раствор досуха и очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:МеОН = от 100:1 до 50:1) с получением 49-3 в виде желтого твердого вещества (28,6 г, 87%).
[550] В раствор 49-3 (12,0 г, 17,9 ммоль) в безводном ДХМ (200 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (11,3 г, 26,8 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов, а затем при КТ в течение 2 часов. Реакцию гасили насыщенным раствором NaHCCb и NaiSiCb. Органический слой промывали солевым раствором (2х) и сушили над безводным Na2S04. Выпаривали растворитель с получением альдегида (12,6 г), который использовали непосредственно на следующей стадии. В раствор альдегида (12,6 г, 18,0 ммоль) в 1,4-диоксане (120 мл) добавляли 37% НСНО (11,6 г, 144 ммоль) и 2н. водный раствор NaOH (13,5 мл, 27 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. Добавляли ЕЮН (60 мл) и NaBHi (10,9 г, 288 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакцию гасили насыщенным водным NH4CI, а затем экстрагировали смесь ЭА. Органический слой сушили над Na2S04 и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = от 200:1 до 50:1) с получением 49-4 (7,5 г, 59%) в виде желтого твердого вещества.
[551] В раствор 49-4 (3,8 г, 5,4 ммоль) в ДХМ (40 мл) добавляли пиридин (10 мл) и DMTrCl (1,8 г, 5,4 ммоль) при 0°С. Раствор перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Добавляли МеОН (15 мл) и концентрировали раствор. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = от 200:1 до 50:1) с получением ММТг-защищенного производного (3,6 г, 66%) в виде желтого твердого вещества. В раствор MMTr-защищенного производного (3,6 г, 3,6 ммоль) в безводном пиридине (30 мл) добавляли TBDPSC1 (2,96 г, 10,8 ммоль) и AgN03 (1,84 г, 10,8 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 15 часов. Фильтровали смесь и концентрировали. Смесь растворяли в ЕЮАс и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над Na2S04, а затем очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = от 200:1 до 50:1) с получением TBDPS-защищенного производного (3,8 г, 85,1%) в виде твердого вещества. В раствор TBDPS-защищенного производного (3,6 г, 2,9 ммоль) в безводном ДХМ (50 мл) добавляли СЬСНСООН (1,8 мл) в безводном ДХМ (18 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Добавляли СЬСНСООН (3,6 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -10°С в течение 30 минут. Реакцию гасили насыщенным водным NaHC03 и экстрагировали смесь ДХМ. Органический слой сушили над Na2S04, а затем очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = от 200:1 до 50:1) с получением 49-5 (2,2 г, 80%).
[552] В ледяной раствор 49-5 (800 мг, 0,85 ммоль) в безводном ДХМ (20 мл) по каплям добавляли пиридин (336 мг, 4,25 ммоль) и Tf20 (360 мг, 1,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут. Реакцию гасили ледяной водой и
перемешивали смесь в течение 30 минут. Смесь экстрагировали ЕЮАс, промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над MgSCM. Выпаривали растворитель с получением неочищенного бис(трифлатного) производного. К бис(трифлатному) производному (790 мг, 0,73 ммоль) в безводном ДМФ (35 мл) добавляли LiCl (302 мг, 7,19 ммоль). Смесь нагревали до 40°С и перемешивали в течение ночи. Завершение взаимодействия определяли путем ЖХМС. Раствор промывали солевым раствором и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над MgS04 и очищали остаток на колонке с силикагелем (ДХМ/МеОН = 100:1) с получением 49-6 (430 мг, 61%).
[553] К 49-6 (470 мг, 0,49 ммоль) в МеОН (85 мл) добавляли NH4F (8,1 г, 5,92 ммоль) и раствор нагревали до температуры обратной конденсации в течение ночи. Фильтровали смесь и концентрировали фильтрат досуха. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ/МеОН = 20:1) с получением диола (250 мг, 84%) в виде белого твердого вещества. Диол (130 мг, 0,21 ммоль) в муравьиной кислоте (5 мл) перемешивали при 25°С в течение ночи. Концентрировали раствор досуха и перемешивали остаток в МеОН (30 мл) при 70°С в течение ночи. Завершение взаимодействия определяли путем ЖХМС и ВЭЖХ. Удаляли растворитель и промывали неочищенный продукт ЕЮАс с получением соединения 49 (58 мг, 81%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 333,8 [М+Н]+, 666,6 [2М+Н]+.
ПРИМЕР 40 СОЕДИНЕНИЕ 50
BzO
О ..OBz
Г " " HO--o'\ / _ N=/
50-11
[554] Соединение 50-1 (5,0 г, 8,5 ммоль) и 6-хлорпурин (3,0 г, 17,7 ммоль) трижды выпаривали совместно с безводным толуолом. В перемешиваемую суспензию 501 и 6-хлорпурина в безводном MeCN (50 мл) добавляли DBU (7,5 г, 49 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут и по каплям добавляли TMSOTf (15 г, 67,6 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут до образования прозрачного раствора. Нагревали смесь до 70°С и перемешивали в течение ночи. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС. Смесь охлаждали до КТ и разбавляли ЭА (100 мл). Раствор промывали нас. раствором NaHCCb и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном
давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ЭА в ПЭ, от 6% до 50%) с получением 50-2 (2,5 г, 46,3%) в виде белой пены.
[555] Соединение 50-2 (3,0 г, 4,8 ммоль) обрабатывали NH3 в МеОН (8н., 20 мл) в автоклаве при 40-60°С в течение 12 часов. Выпаривали смесь при пониженном давлении и очищали остаток на колонке с силикагелем (МеОН в ЭА, от 0 до 10%) с получением 50-3 (1,0 г, 71%) в виде белой пены.
[556] В раствор 50-3 (4,3 г, 14,8 ммоль) в смеси ацетон/ДМФ (4/1, 40 мл) добавляли TSOHH2O (8,4 г, 0,044 моль) и 2,2-диметоксипропан (30 г, 0,296 моль) и смесь перемешивали при 60-70°С в течение 12 часов. Концентрировали смесь при пониженном давлении и очищали остаток на колонке с силикагелем (ЭА в ПЭ, от 50% до 100%) с получением 50-4 (5,0 г, 83%).
[557] В раствор 50-4 (10,5 г, 31,7 ммоль) в пиридине (50 мл) добавляли TBSC1 (5,3 г, 34,9 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов. Удаляли растворитель при пониженном давлении и растворяли остаток в ДХМ (100 мл). Промывали раствор солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 50-5 (8,4 г, 60%), которое применяли без дополнительной очистки.
[558] Соединение 50-5 (8,4 г, 18,8 ммоль) выпаривали совместно с пиридином. В перемешиваемый раствор 50-5 (8,4 г, 18,8 ммоль) в пиридине (35 мл) добавляли MMTrCl (8,1 г, 26,4 ммоль). Смесь перемешивали при 30-40°С в течение 12 часов в атмосфере N2. Концентрировали смесь при пониженном давлении и растворяли остаток в ДХМ (150 мл). Раствор промывали насыщенным раствором NaHC03, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ЭА в ПЭ, от 10% до 20%) с получением 50-6 (10,8 г, 80%) в виде твердого вещества.
[559] В раствор 50-6 (11,5 г, 0,016 моль) в ТГФ (100 мл) добавляли TBAF (4,62 г, 0,018 моль) при КТ и перемешивали смесь в течение 4 часов. Выпаривали растворитель при пониженном давлении и растворяли смесь в ДХМ (150 мл). Промывали раствор солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ЭА в ПЭ, от 50% до 100%) с получением 50-7 (8,8 г, 91%). ИЭР-МС: m/z 604,4 [М+Н]+.
[560] В раствор 50-7 (4,4 г, 7,3 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляли DCC (4,5 г, 21,9 ммоль), ДМСО (2,5 мл), ТФУРу (1,48 г, 7,65 ммоль) при 0°С. Смесь медленно
нагревали до КТ и перемешивали в течение 4 часов. Завершение взаимодействия определяли путем ЖХМС. Концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 50-8 (4,4 г, 7,3 ммоль), которое применяли без дополнительной очистки.
[561] В раствор 50-8 в диоксане (40 мл) добавляли воду (20 мл), НСНО (37%, 7 мл) и NaOH (1н., 15 мл). Раствор перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь обрабатывали, медленно добавляя NaBH4 (1,1 г, 29,2 ммоль), и перемешивали в течение 30 минут. рН смеси доводили до 7-8 путем медленного добавления раствора НС1 (1М) и экстрагировали ЭА (150 мл). Раствор промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 45-1 (3,0 г, 65%). ИЭР-МС: m/z 633,9 [М+Н]+.
[562] В раствор 45-1 (1,5 г, 2,37 ммоль) в безводном пиридине (30 мл) добавляли DMTrCl (3,6 г, 10,7 ммоль) при -30°С. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию гасили МеОН с концентрировали раствор при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением 50-9 (3 г, 45%) в виде желтого твердого вещества.
[563] В раствор 50-9 (1,1 г, 1,18 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляли имидазол (0,24 г, 3,53 ммоль) и TBSC1 (0,35 г, 2,35 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов. Выпаривали растворитель при пониженном давлении и растворяли остаток в ЭА (50 мл). Раствор промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (30% ЭА в ПЭ) с получением 50-10 (0,83 г, 67%).
[564] В раствор 50-10 (1,1 г, 1,05 ммоль) в ДХМ (12 мл) добавляли СЬСНСООН (0,5 мл) при -70°С и перемешивали в течение 1 часа. Раствор обрабатывали СЬСНСООН (1 мл) в ДХМ (10 мл) при -70°С и смесь перемешивали при -70-10°С в течение 20 минут. Завершение взаимодействия определяли путем ЖХМС. Реакцию гасили нас. раствором NaHC03 и экстрагировали смесь ДХМ (3x40 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ЭА в ПЭ, от 15% до 30%) с получением 50-11 (0,58 г, 74%).
[565] В раствор 50-11 (200 мг, 0,268 ммоль) и пиридина (53 мг, 0,67 ммоль) в безводном ДХМ (5 мл) добавляли Т1гО (90 мг, 0,32 ммоль) при -30°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа и медленно нагревали до КТ. Завершение взаимодействия определяли путем ТСХ. Реакцию гасили нас. раствором NaHC03 и экстрагировали смесь ДХМ
451
(3x30 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na2S04 и концентрировали досуха при пониженном давлении. Неочищенное 50-12 (200 мг, 0,27 ммоль) применяли без дополнительной очистки.
[566] В раствор 50-12 (200 мг, 0,27 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли LiCl (45 мг, 1,07 ммоль) и перемешивали при 30-40°С в течение 12 часов. Выпаривали растворитель при пониженном давлении и растворяли остаток в ДХМ (10 мл). Раствор промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное 50-13 применяли без дополнительной очистки.
[567] Смесь 50-13 (245 мг, 0,32 ммоль) и TBAF (200 мг, 0,7 ммоль) в ТГФ перемешивали при 30°С в течение 1 часа. Концентрировали смесь при пониженном давлении и растворяли остаток в ДХМ (15 мл). Раствор промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ЭА в ПЭ, от 2% до 50%) с получением 50-14 (150 мг, 72%). ИЭР-МС: m/z 652,3 [М+Н]+.
[568] Соединение 50-14 (0,2 ммоль) растворяли в 50% ТФУ (10 мл) в метаноле и смесь выдерживали при КТ в течение ночи. Упаривали растворитель и выпаривали совместно со смесью метанол/толуол для удаления следов кислоты. Остаток растворяли в 20% триэтиламине в метаноле, выдерживали в течение 15 минут и выпаривали. Выделяли продукт путем ОФ-ВЭЖХ на колонке Synergy Hydro-RP, 4 микрон (Phenomenex). Элюировали с линейным градиентом от 0 до 60% метанола в 50 мМ буфере ацетата триэтиламмония (рН 7,5). Объединяли соответствующие фракции, концентрировали и 3 раза лиофилизировали для удаления избытка буфера. Получали соединение 50 (45 мг, 67%). МС: m/z 338,0 [М-1].
ПРИМЕР 41
СОЕДИНЕНИЕ 51
[569] В раствор 51-1 (12,3 г, 19,9 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляли NaH (800 мг,
20 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 3 часов. Смесь обрабатывали
452
CsF (30,4 г, 200 ммоль), а затем перемешивали при КТ в течение 3 часов. Реакцию гасили водой и экстрагировали смесь ЭА. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (20% ЭА в ПЭ) с получением 51-2 (4,1 г, 61%) в виде белого твердого вещества.
[570] В раствор 51-2 (4,1 г, 12,1 ммоль) в ТГФ (120 мл) добавляли раствор NaOH (1н., 13 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 3 часов. Раствор нейтрализовали 0,5М водн. НС1 до рН~7. Смесь разделяли в ЭА и воде. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (30% ЭА в ПЭ) с получением 51-3 (3,1 г, 72%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 379,1 [M+Na]+.
[571] Соединение 51-3 (0,2 ммоль) растворяли в 80% НСООН (10 мл) и грели смесь при 45°С в течение 24 часов. Упаривали растворитель и выпаривали совместно со смесью метанол/толуол для удаления следов кислоты. Остаток растворяли в 20% триэтиламине в метаноле, выдерживали в течение 15 минут и выпаривали. Соединение 51 (68%) выделяли путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 5% до 20% смесями метанола в ДХМ. МС: m/z 289,0 [М-1].
ПРИМЕР 42
СОЕДИНЕНИЕ 52
[572] Смесь 52-2 (1,2 г; 4 ммоль) и Nal (0,6 г; 4 ммоль) в ацетоне (13 мл) перемешивали при КТ в течение 1 часа. Добавляли соединение 52-1 (1 г; 3 ммоль) и К2СО3 (2,07 г; 45 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 24 часов. Отфильтровывали осадок и выпаривали фильтрат. Очистка остатка на оксиде кремния (25 г колонка) с использованием смесей гексаны/ЕЮАс (градиент 30-100%) приводила к получению 52-3 в виде бесцветной пены (1,14 г; 64%).
[573] В раствор бис(изопропилоксикарбонилоксиметил)фосфата
триэтиламмония (0,23 ммоль, получали из бис(РОС)фосфата (0,75 г) и Et3N (0,32 мл)) в ТГФ добавляли 52-3 (1,14 г; 1,9 ммоль). Выпаривали смесь и обезвоживали путем выпаривания совместно с пиридином, а затем с толуолом. Остаток растворяли в безводном ТГФ (20 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли диизопропилэтиламин (1,0 мл; 2 экв.), затем ВОР-С1 (0,72 г; 1,5 экв.) и 3-нитро-1,2,4-триазол (0,32 г; 1,5 экв.). Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 90 минут, разбавляли ЕЮАс, промывали нас. водн. NaHC03 и солевым раствором и сушили (Na2S04). Остаток очищали на оксиде кремния (25 г колонка), элюируя смесями CThCh/i-PrOH (градиент 3-10%), с получением 1,2 г, 70% 52-4.
[574] Раствор 52-4 (1,2 г; 1,3 ммоль) в 80% водн. НСООН перемешивали при КТ в течение 2 часов, а затем концентрировали. Остаток выпаривали совместно с толуолом, а затем с МеОН, содержащим небольшое количество Et3N (2 капли). Очистка на оксиде кремния (25 г колонка) с использованием смесей СШСЫьРгОН (градиент 4-10%) приводила к получению 52-5 (0,96 г, 85%).
[575] В раствор 52-5 (0,52 г; 0,57 ммоль) в ЕЮН (25 мл) добавляли НС1 (4н./диоксан; 0,29 мл, 2 экв.) и 10% Pd/C (25 мг). Смесь перемешивали в атмосфере Ш (нормальное давление) в течение 1 часа. Удаляли катализатор путем фильтрования через подложку с Celite и выпаривали фильтрат с получением соединения 52 в виде соли НС1 (4,2 г; 96%). МС: m/z = 732 [М+1].
ПРИМЕР 43 СОЕДИНЕНИЕ 53
ООО
NH | О (i"NH , О (С "NH
I о \\ I о [|
^ Q i\ и и и |- ~л О
d^b o^o o\^Jb 0^,0 Hd он
OMe \/0 OMe
53-1 [ 53-2 J
[576] Соединение 53-2 (0,20 г, 64%) получали согласно способу получения 52-4 из 53-1 (0,16 г; 0,49 ммоль) и бис(изопропилоксикарбонилоксиметил)фосфата триэтиламмония (0,74 ммоль), DIPEA (0,34 мл), BopCl (250 мг) и 3-нитро-1,2,4-триазола (112 мг) в ТГФ (5 мл).
[577] Раствор 53-2 (0,20 г; 0,31 ммоль) в 80% водн. НСООН перемешивали при КТ в течение 2 часов, а затем концентрировали. Остаток выпаривали совместно с толуолом, а затем с МеОН, содержащим небольшое количество Et3N (2 капли). После очистки на силикагеле (10 г колонка) с использованием смесей СШСЬ/МеОН (градиент 4-10%) проводили очистку путем ОФ-ВЭЖХ с использованием 5 циклов на колонке Synergi Hydro RP, 250 х 30 мм (Phenomenex P/N 00G-4375-U0-AX), с использованием ШО и ACN, содержащих 50 мМ ТЭАА. Использовали градиент 25-75% ACN в течение 20 минут, расход 24 мл/мин, детектирование при 254 нм. Продукт элюировался через 16,0 минуты. Объединяли чистые фракции и лиофилизировали. Удаляли ТЭАА путем растворения продукта в ДМСО (2 мл) и вводили продукт в такую же колонку, но с использованием
только ШО и ACN. Объединяли чистые фракции и лиофилизировали с получением соединения 53 (18 мг). МС: m/z = 1197 [2М+1].
ПРИМЕР 44
СОЕДИНЕНИЕ 54
54-1 О О
54-2 54-3
0"Ag+
^ ^ <ЭН ^-^ 0-Р=0
0"Ад+
О О
/=\ л
о о о .-L \ ' о о о
о=р-о ^-J *¦ 0=Р-ОН
Т 54-4 0 Т
О О 54-5
о о о
NH ^^"^Ао^О [
F о\ Ъ о о\ /о
54-7
54-6
о о
" °=^°Л/> ум 0
о нб 'он
[578] В ледяной раствор 2-метоксиэтанола (97 ммоль; 7,7 мл) в дихлорметане (ДХМ) (100 мл) добавляли хлорметилхлорформиат (112 ммоль; 10,0 мл), затем пиридин (9,96 мл) при 0°С. После перемешивания в течение ночи при КТ смесь дважды промывали 0,5М НС1, затем водой и водным бикарбонатом натрия. Смесь сушили над сульфатом магния, фильтровали, выпаривали в вакууме и перегоняли в вакууме с получением 54-2 в виде бесцветной маслянистой жидкости (13,0 г).
[579] Соединение 54-2 (5,7 г) добавляли в раствор йодида натрия (21,07 г) в ацетоне (45 мл). После 20-минутного перемешивания при 40°С в течение 2,5 часа охлаждали смесь во льду, фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток помещали в
дихлорметан, промывали водным бикарбонатом натрия и тиосульфатом натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением 54-3 в виде светло-желтой маслянистой жидкости (8,5 г), которое использовали без дополнительной очистки.
[580] Смесь фосфорной кислоты (кристаллы, 2,4 г) и триэтиламина (6,6 мл) в бензиловом спирте (13 г; 12,5 мл) перемешивали при КТ до полного растворения фосфорной кислоты. Добавляли трихлорацетонитрил (17,2 г; 11,94 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 18 часов. Удаляли растворитель и избыток трихлорацетонитрила при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (примерно 200 мл) и водный раствор промывали диэтиловым эфиром (3x50 мл). После лиофилизации получали бензилфосфорную кислоту (соль триэтиламина) в виде желтоватого полутвердого вещества (7,15 г). Раствор бензилфосфорной кислоты (соль ТЭА, 1,6 г) в МеОН (90 мл) и воде (30 мл) обрабатывали Dowex 50WX2-400 (осажденная смола "153 мл") при КТ в течение 18 часов. Удаляли смолу путем фильтрования и к фильтрату добавляли порошок карбоната серебра (1,25 г). После нагревания суспензии при 80°С в течение 1 часа удаляли все растворители при пониженном давлении с получением сухого остатка. Твердое вещество применяли без дополнительной очистки.
[581] В бензилфосфорную кислоту (соль серебра) добавляли сухой ацетонитрил (25 мл), затем 54-3 (3,12 г; 12 ммоль). Суспензию перемешивали при КТ в течение ночи. После удаления твердых веществ путем фильтрования очищали продукт путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан/этилацетат (3:1 (об./об.)) в качестве элюента с получением 54-4 в виде бесцветной жидкости (860 мг, 50%).
[582] Соединение 54-4 (750 мг; 1,65 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл). Добавляли Pd на углеродной подложке (85 мг) и ТЭА (1 экв.). Колбу наполняли газообразным водородом в течение 1 часа. Отфильтровывали катализатор и удаляли растворитель в вакууме с получением 54-5 (соль триэтиламмония) (510 мг), которое немедленно использовали без дополнительной очистки.
[583] Соединение 54-6 (320 мг; 0,9 ммоль) и 54-5 (510 мг, 1,35 ммоль; 1,5х) дважды выпаривали совместно с пиридином и дважды с толуолом. Соединения 54-5 и 54-6 растворяли в ТГФ (8 мл) при 0°С. Добавляли диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,62 мл; 4 экв.), хлорангидрид бис(2-оксо-3-оксазолидин)фосфиновой кислоты (Вор-С1) (0,45 г; 2 экв.), нитротриазол (0,2 г, 2 экв.). Смесь выдерживали при 0°С в течение 2 часов, а затем разбавляли ЭА (50 мл). Затем экстрагировали смесь нас. бикарбонатом натрия (2x50 мл) и
сушили над сульфатом натрия. Удаляли растворители в вакууме. Остаток очищали путем флэш-хроматографии, элюируя с градиентом от 10 до 100% смесями ЭА в гексане, с получением очищенного 54-7 (430 мг, 0,6 ммоль).
[584] Очищенное 54-7 растворяли в 80% водн. НСООН (20 мл) и выдерживали при 45°С в течение 18 часов. После охлаждения до КТ удаляли растворитель в вакууме. Остаток выпаривали совместно с толуолом (3x25 мл). Остаток очищали путем флэш-хроматографии, элюируя с градиентом от 0 до 20% смесями метанола в ДХМ, с получением очищенного соединения 54 (200 мг, 0,3 ммоль). *НЯМР (CDCh): 5 9,28 (s, Ш), 7,54 (d, Ш), 5,95 (s, Ш), 5,65-5,81 (m, 5Н), (d, 2Н), 4,76 (dd, 2Н), 4,44-4,46 (m, Ш), 4,35-4,40 (m, 5Н), 4,22 (2Н), 4,04 (Ш), 3,65 (t, 4Н), 3,39 (6Н), 1,8 (s, Ш), 1,24 (s, ЗН). 31Р ЯМР (CDCb): 5 -4,09 ppm.
ПРИМЕР 45 СОЕДИНЕНИЕ 55
[585] Соединение 55-2 (158 мг, 50%) получали из 55-1 (0,21 г; 0,35 ммоль) и бис(изопропилоксикарбонилоксиметил)фосфата триэтиламмония (0,54 ммоль), DIPEA (0,18 мл), BopCl (178 мг) и 3-нитро-1,2,4-триазола (80 мг) в ТГФ (4 мл).
[586] Раствор 55-2 (158 мг) в ацетонитриле (1 мл) и НС1 (4н./диоксан; 85 мкл) перемешивали при КТ в течение 30 минут. Реакцию гасили МеОН и концентрировали смесь. Остаток очищали на силикагеле (10 г колонка), элюируя смесями СШСЫьРгОН (градиент 3-10%), с получением соединения 55 (85 мг, 76%). МС: m/z = 656 [М+1].
ПРИМЕР 46
/=N
f \ t",....-r. ^N. NHMMTr N NHMMTr
СОЕДИНЕНИЕ 56
N X^NHMMTr fH NHIV...... ^
N J^NHMMIr [=- V/ r^'\ Г
ЛЛ -TBSOYy^N -TBSOVy^N
0 6 TfO^-\ N=/ N=/
49-3 /\ X
56-1
56-2
[587] В раствор 49-3 (300 мг, 0,4 ммоль) и пиридина (80 мг, 1,0 ммоль) в ДХМ (5 мл) по каплям добавляли Т1гО (136 мг, 0,48 ммоль) в растворе ДХМ (1 мл) при -30°С. Смесь перемешивали при -30°С - 0°С в течение 20 минут. Реакцию гасили водой и экстрагировали смесь ДХМ (20 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na2S04 и выпаривали с получением неочищенного 56-1 (352,8 мг, 0,4 ммоль), которое использовали без дополнительной очистки.
[588] В раствор 56-1 (352,8 мг, 0,4 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли Nal (480 мг, 3,2 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 10 часов. Реакцию гасили водой и экстрагировали смесь ДХМ (20 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na2S04 и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ТСХ (30% ЭА в ПЭ) с получением 56-2 (270 мг, 31%).
[589] В раствор 56-2 (600 мг, 0,7 ммоль) в безводном толуоле (30 мл) добавляли AIBN (34 мг, 0,21 ммоль) и ВизЗпН (307,7 мг, 1,05 ммоль) в толуоле (10 мл). Смесь продували N2 в течение 30 минут и нагревали до 135°С в течение 2 часов. Смесь обрабатывали нас. водн. CsF, а затем перемешивали в течение 2 часов. Смесь разбавляли ЭА (100 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (10% ЭА в ПЭ) с получением 56-3 и побочного продукта (400 мг, 72%).
[590] Смесь 56-3 (400 мг, 0,55 ммоль) в 90% ТФУ (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 4 часов. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС. Смесь обрабатывали МеОН (5 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток
очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением соединения 56 (46 мг, 27%). ИЭР-МС: m/z 306,1 [М+Н]+.
ПРИМЕР 47 СОЕДИНЕНИЕ 57
OEt OEt
NHMMT.
(II IN О Н°\/°ч/ T - ^O^O^O-P-O-x о N-^N*4
F OH (v О FC ЬН
57-1 T 57-2
OEt |
-^O о N N NH2
0^,0 FC ЬН
[591] Соединение 57-2 (120 мг, 72%) получали аналогично описанию способа получения 52-4 из 52-3 с использованием 57-1 (0,11 г; 0,18 ммоль) и бис(изопропилоксикарбонилоксиметил)фосфата триэтиламмония (0,35 ммоль), DIPEA (0,15 мл), BopCl (114 мг) и 3-нитро-1,2,4-триазола (51 мг) в ТГФ (2,5 мл).
[592] Соединение 57 (14 мг, 77%) получали из 57-2 (25 мг) в ацетонитриле (0,1 мл) и 4н. смеси НС1/диоксан (8 мкл) при помощи способа, описанного для получения соединения 55. МС: m/z = 658 [М+1].
ПРИМЕР 48 СОЕДИНЕНИЕ 60
[593] В перемешиваемый раствор урацила (21 г, 188 ммоль) в безводном MeCN (200 мл) добавляли BSA (110 г, 541 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем смесь охлаждали до КТ и обрабатывали 60-1 (55 г, 93,2 ммоль) и TMSOTf (145 г, 653 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После израсходования исходного вещества реакцию гасили нас. раствором NaHCCb и экстрагировали смесь ЭА. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (20% ЭА в ПЭ) с получением 60-2 (38 г, 70%) в виде белого твердого вещества.
[594] Соединение 60-2 (35 г, 0,06 моль) обрабатывали NH3 в МеОН (7н., 200 мл) при КТ. Смесь перемешивали в течение 24 часов при КТ. Завершение взаимодействия определяли путем ЖХМС. Концентрировали смесь при пониженном давлении и промывали остаток ДХМ с получением 60-3 (13 г, 81%) в виде белого твердого вещества.
[595] В раствор циклопентанона (6 г, 8,33 ммоль) и триметоксиметана (8 мл) в МеОН (60 мл) добавляли TsOH (1,35 г, 7,1 ммоль) при КТ и смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакцию гасили NaOMe (0,385 г, 7,12 ммоль) и экстрагировали полученную смесь н-гексаном (30 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,1-диметоксициклопентана. В раствор 60-3 (30 г,
461
0,11 моль) и 1,1-диметоксициклопентана (57 г, 0,44 моль) в 1,2-дихлорэтане (200 мл) добавляли TsOH (2,1 г, 0,011 моль) и смесь нагревали до 60°С в течение ночи. Реакцию гасили триэтиламином и концентрировали смесь досуха при пониженном давлении. Остаток промывали МеОН с получением 60-4 (30 г, 82%).
[596] В раствор 60-4 (10 г, 30 ммоль) в безводном CH3CN (100 мл) добавляли ШХ (8,4 г, 30 ммоль, 1,05 экв.) при КТ. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 часов, а затем охлаждали до 0°С. Удаляли осадок путем фильтрования и концентрировали фильтрат с получением неочищенного 60-5 (10 г, 100%) в виде желтого твердого вещества.
[597] Неочищенное 60-5 (10 г, 30 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (100 мл). Добавляли 37% НСНО (10 мл) и 2н. водный раствор NaOH (20 мл) при КТ. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи и доводили рН до 7. Смесь обрабатывали NaBHi (4,44 г, 120 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 минут, а затем реакцию гасили нас. водн. NH4CI. Экстрагировали смесь ЭА. Органический слой сушили над Na2S04 и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (1-3% МеОН в ДХМ) с получением 60-6 (5,5 г, 50%) в виде белого твердого вещества.
[598] В перемешиваемый раствор 60-6 (5,0 г, 13,8 ммоль) и пиридина (5 мл) в ДХМ (20 мл) по каплям добавляли Т1гО (8,5 г, 30,3 ммоль) при -70°С. Раствор медленно нагревали до 0°С, перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа и промывали НС1 (0,5М). Концентрировали слой в ДХМ досуха при пониженном давлении и очищали остаток на колонке с силикагелем с получением 60-7 (4,5 г, 52%) в виде белого твердого вещества.
[599] В раствор 60-7 (3,0 г, 4,8 ммоль) в MeCN (10 мл) добавляли TBAF (5,0 г, 19,2 ммоль). Реакционную смесь оставляли на ночь. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ВЭЖХ и ЖХМС. Добавляли водный гидроксид натрия (1н., ~2 экв.) и перемешивали раствор в течение 1 часа. Смесь разделяли в нас. растворе хлорида аммония и ЭА. Отделяли органический слой и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с получением 60-8 (0,8 г, 46%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 367,0 [М+Н]+, 389,0 [M+Na]+.
[600] Соединение 60-8 (0,2 ммоль) растворяли в 80% НСООН (10 мл) и смесь грели при 45°С в течение 24 часов. Упаривали растворитель и выпаривали совместно со смесью метанол/толуол для удаления следов кислоты. Остаток растворяли в 20% триэтиламине в метаноле, выдерживали в течение 15 минут и выпаривали. Выделяли
[601] Смесь соединения 45 (30 мг, 0,09 ммоль), моногидрата п-ТСК (18 мг, 1 экв.) и триметилортоформиата (0,3 мл; 30 экв.) в диоксане (1 мл) перемешивали в течение 1 дня при КТ. Реакционную смесь нейтрализовали раствором Т\1Ш/МеОН, а затем фильтровали. Фильтрат растворяли в смеси ТГФ (0,5 мл) и 80% водн. АсОН (0,25 мл). Раствор выдерживали в течение 1 часа при КТ, а затем выпаривали. Остаток очищали на силикагеле (10 г колонка), элюируя смесями СШСЬ/МеОН (градиент 4-15%), с получением 63-1 (30 мг, 91%).
[602] Соединение 63-2 (28 мг, 52%) получали из 63-1 (30 мг, 0,08 ммоль) и бис(изопропилоксикарбонилоксиметил)фосфата триэтиламмония (0,12 ммоль), DIPEA (56 мкл), BopCl (40 мл) и 3-нитро-1,2,4-триазола (18 мг) в ТГФ (1 мл) при помощи способа получения 52-4 из 52-3. Очистку проводили с использованием смесей СШСЬ/МеОН (градиент 4-10%).
[603] Соединение 63 (15 мг, 67%) получали из 63-2 (24 мг) при помощи способа получения 52-5. Очистку проводили с использованием смесей СШСЬ/МеОН (градиент 4-10%). МС: m/z = 636 [М+1].
ПРИМЕР 50 СОЕДИНЕНИЕ 64
[604] Соединение 64-1 (8 мг, 40%) получали из соединения 50 (17 мг) и триметилортоформиата (0,15 мл), моногидрата п-ТСК (9 мг) в диоксане (0,5 мл) аналогично способу получения 63-1.
[605] Соединение 64-2 (10 мг, 72%) получали из 64-1 (8 мг, 0,02 ммоль) и бис(изопропилоксикарбонилоксиметил)фосфата триэтиламмония (0,036 ммоль), DIPEA (14 мкл), BopCl (10 мг) и 3-нитро-1,2,4-триазола (5 мг) в ТГФ (0,4 мл) аналогично способу получения 63-2.
[606] Соединение 64 (15 мг, 67%) получали из 64-2 (24 мг) аналогично соединению 63. МС: m/z = 652 [М+1].
ПРИМЕР 51 СОЕДИНЕНИЕ 65
О о о о о
[607] Коммерчески доступный хлорметилметилкарбонат (5,0 г) обрабатывали Nal с получением 65а (5,38 г). Проводили взаимодействие бензилфосфата (соль серебра) и 65а с получением очищенного 65Ь (1,5 г) согласно описанию способа получения соединения 54. *НЯМР (CD3CN): 5 7,39-7,42 (m, 5Н), 5,60 (d, 4Н), 5,11 (d, 2Н), 3,8 (s, 6Н). 31Р ЯМР (CD3CN): 8 -4,47 ррт. Удаляли защитные группы в соединении 65Ь (415 мг; 1,7 ммоль) с получением 65-1 (соль триэтиламмония) (510 мг), которое немедленно использовали без дополнительной очистки. Проводили взаимодействие соединения 54-6 (320 мг; 0,9 ммоль) и 65-1 (510 мг) с получением очищенного 65-2 (400 мг). Проводили удаление защитных групп в соединении 65-2 (230 мг) с получением очищенного соединения 65 (250 мг). Вышеуказанные взаимодействия проводили при помощи способа, описанного при получении соединения 54. *НЯМР (CDCh): 5 9,00 (s, Ш), 7,55 (d, Ш), 5,93 (s, Ш), 5,81 (d, Ш), 5,66-5,75 (m, 4Н), 4,76 (dd, 2Н), 4,37-4,46 (m, 2Н), 4,15 (d, 2Н), 3,86 (t, 6Н), 3,70 (d, 6Н), 1,65 (s, 6Н), 1,25 (s, ЗН). 31Р ЯМР (CDCh): 5 -4,13 ppm.
ПРИМЕР 52 СОЕДИНЕНИЕ 66
[608] Соединение 66а получали из 1,3-диметоксипропан-2-ола. ХНЯМР (CDCh) 5 5,73 (s, 2Н), 5,03-5,06 (m, Ш), 3,59 (d, 4Н), 3,38 (s, 6Н). К бензилфосфату (соль серебра) (5 ммоль) добавляли сухой ACN (25 мл), затем 66а (3,12 г; 12 ммоль). Суспензию грели при 60°С в течение 18 часов. После удаления твердого вещества путем фильтрования очищали продукт путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан/ЭА (3:1) в качестве элюента с получением 66Ь в виде бесцветной жидкости (540 мг, 50%). ХН ЯМР (CD3CN): 5 7,39-7,42 (m, 5Н), 5,61 (d, 4Н), 5,10 (d, 2Н), 4,97-5,01 (т, 2Н), 3,50-3,52 (т, 8Н), 3,30 (s, 6Н), 3,28 (s, 6Н). 31Р ЯМР (CD3CN): 5 -4,42 ррт. Удаляли защитные группы в соединении 66Ь (540 мг; 1,0 ммоль) с получением 66-1 (соль триэтиламмония), которое немедленно использовали без дополнительной очистки. Проводили взаимодействие соединения 54-6 (285 мг; 0,8 ммоль) и 66-1 с получением очищенного 66-2 (300 мг).
Проводили удаление защитных групп в соединении 66-2 (300 мг) с получением очищенного соединения 66 (290 мг). Вышеуказанные взаимодействия проводили при помощи способа, описанного при получении соединения 54. ЧТЯМР (CDCh): 5 9,35 (s, Ш), 7,56 (d, Ш), 6,1 (s, Ш), 5,66-5,82 (m, 5Н), 5,04 (s, Ш), 4,76 (dd, 2Н), 4,60 (d, 1/2Н), 4,37-4,48 (m, 2Н), 4,22 (d, 2Н), 4,06 (s, Ш), 3,58 (s, 8Н), 3,57 (s, 12Н), 1,93 (s, Ш), 1,23 (s, ЗН). 31P ЯМР (CDCh): 5 -4,08 ppm.
ПРИМЕР 53 СОЕДИНЕНИЕ 67
'NH
""Ль -' г° ^ -- rA XL
6 °Т° X V HCVbH
54"6 67-1
[609] Соединение 67-1 (180 мг, 62%) получали из 54-6 (0,18 г, 0,5 ммоль) и бис(ацетилоксиметил)фосфата триэтиламмония (1,0 ммоль), DIPEA (0,35 мл), BopCl (0,25 г) и 3-нитро-1,2,4-триазола (0,11 г) в ТГФ (1 мл) при помощи способа, описанного при получении соединения 44. Очистку проводили с использованием смесей СШСЫьРгОН (градиент 4-10%).
[610] Соединение 67 (60 мг, 78%) получали из 67-1 (85 мг) при помощи способа, описанного при получении соединения 44. МС: m/z = 1027 [2М-1].
ПРИМЕР 54
СОЕДИНЕНИЕ 68
[611] В раствор 68-1 (15 г, 50,2 ммоль) в безводном пиридине (180 мл) добавляли BzCl (23,3 г, 165,5 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Смесь разбавляли ЭА и промывали водн. раствором NaHCCb. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали досуха. Сушили органический слой и концентрировали с получением остатка, который очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (15% ЕЮАс в ПЭ) с получением 68-2 (27 г, 93,5%) в виде белого твердого вещества.
[612] Соединение 68-2 (27 г, 47 ммоль) растворяли в 90% НОАс (250 мл) и нагревали до 110°С. Смесь перемешивали в течение ночи при 110°С. Удаляли растворитель и разбавляли ЭА. Смесь промывали водн. раствором NaHC03 и солевым раствором. Сушили органический слой и концентрировали с получением неочищенного 68-3.
[613] Соединение 68-3 растворяли в смеси МТз/МеОН (600 мл) и перемешивали в течение ночи. Концентрировали раствор с получением остатка, который очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (5% МеОН в ДХМ) с получением 68-4 (12 г, 99%) в виде белого твердого вещества.
[614] В раствор 68-4 (15 г, 56,8 ммоль) в безводном пиридине (200 мл) добавляли имидазол (7,7 г, 113,6 ммоль) и TBSC1 (9,4 г, 62,5 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали в течение ночи и удаляли растворитель и разбавляли ЭА. Смесь промывали водн. раствором NaHCCb и солевым раствором. Сушили органический слой и концентрировали с получением неочищенного 68-5.
[615] В раствор 68-5 в безводном ДХМ (200 мл) добавляли коллидин (6,8 г, 56,8 ммоль), MMTrCl (17,8 г, 56,8 ммоль) и AgNCb (9,6 г, 56,8 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали в течение ночи. Фильтровали смесь и промывали фильтрат водн. раствором NaHCCb и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (5% ЭА в ПЭ) с получением 68-6 (32 г, 87%).
[616] Соединение 68-6 (32 г, 49,2 ммоль) растворяли в растворе TBAF в ТГФ (1М, 4 экв.) при КТ. Смесь перемешивали в течение ночи и удаляли растворитель. Смесь разбавляли ЭА и промывали водой. Сушили органический слой и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (33% ЭА в ПЭ) с получением 68-7 (21 г, 79%).
[617] В раствор 68-7 (21 г, 38,8 ммоль) в ДХМ (200 мл) добавляли пиридин (9,2 мл, 116,4 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли периодинан Десса-Мартина (49 г, 116,4 ммоль) за один раз. Смесь перемешивали в течение 4 часов при КТ. Реакцию гасили раствором Na2S203 и водным раствором бикарбоната натрия. Смесь перемешивали в течение 15 минут. Отделяли органический слой, промывали разбавленным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диоксане (200 мл) и обрабатывали раствор 37% водным формальдегидом (20 мл, 194 ммоль) и 2н. водным гидроксидом натрия (37,5 мл, 77,6 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи и добавляли NaBHi (8,8 г, 232,8 ммоль). После перемешивания в течение 0,5 часа при КТ удаляли избыток водного гидроксида натрия ледяной водой. Смесь разбавляли ЭА. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (4% МеОН в ДХМ) с получением 68-8 (10 г, 50,5%) в виде белой пены.
[618] Соединение 68-8 (4,8 г, 8,5 ммоль) дважды выпаривали совместно с толуолом. Остаток растворяли в безводном ДХМ (45 мл) и пиридине (6,7 г, 85 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С и по каплям в течение 10 минут добавляли ангидрид трифторметансульфокислоты (4,8 г, 18,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при
указанной температуре в течение 40 минут. Анализ ТСХ (50% ЭА в ПЭ) указывал на завершение взаимодействия. Смесь очищали путем колоночной хроматографии (ЭА в ПЭ, от 0 до 20%) с получением 68-9 (6,1 г, 86,4%) в виде коричневой пены.
[619] Соединение 68-9 (6,1 г, 7,3 ммоль) растворяли в MeCN (25 мл). Смесь обрабатывали раствором TBAF в ТГФ (1М, 25 мл) при КТ. Смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли TBAF в ТГФ (1М, 15 мл) и перемешивали в течение 4 часов. Смесь обрабатывали водным гидроксидом натрия (1н., 14,6 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа. Реакцию гасили водой (50 мл) при 0°С и экстрагировали смесь ЭА. Сушили органический слой и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (50% ЭА в ПЭ) с получением 68-10(2,1 г, 50,6%).
[620] В раствор 68-10 (1,5 г, 2,6 ммоль) в безводном пиридине (15 мл) добавляли имидазол (530 мг, 7,8 ммоль) и TBSC1 (585 мг, 3,9 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали в течение 2 часов. Удаляли растворитель и разбавляли ЭА. Смесь промывали водн. раствором NaHCCb и солевым раствором. Сушили органический слой и концентрировали с получением остатка, который очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (10% ЭА в ПЭ) с получением 68-11 (1,5 г, 84,5%).
[621] В раствор 68-11 (1,5 г, 2,2 ммоль) в безводном CH3CN (11 мл) добавляли DMAP (671 мг, 5,5 ммоль), ТЭА (555 мг, 5,5 ммоль) и TPSC1 (1,66 г, 5,5 ммоль) при КТ. Реакционную смесь перемешивали при КТ. Добавляли NH4OH (10 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Смесь разбавляли ЭА и промывали раствором NaHCCb. Сушили органический слой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в ДХМ) с получением неочищенного 68-12, которое очищали путем препаративной ТСХ с получением 68-12 (1,2 г, 80%) в виде белого твердого вещества.
[622] Раствор 68-12 (1,2 г, 1,76 ммоль) в 80% НСООН (60 мл) перемешивали в течение 4 часов. Удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в МеОН (40 мл) и перемешивали в течение ночи. Концентрировали растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (МеОН в ДХМ, 10%) с получением соединения 68 (480 мг, 92%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 591 [2М+Н]+.
ПРИМЕР 55
[623] Раствор 68-8 (2,63 г, 4,64 ммоль) в безводной смеси пиридин/ДХМ при 0°С добавляли TfiO (3,27 г, 11,59 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 40 минут. Удаляли растворитель при пониженном давлении и очищали остаток путем колоночной хроматографии с получением 69-1 (2,60 г, 67%).
[624] В раствор 69-1 (2,65 г, 3,19 ммоль) в безводном ДМФ добавляли гидрид натрия (153 мг, 3,82 ммоль) при 0°С в течение 1 часа. Раствор использовали на следующей стадии без очистки. Раствор обрабатывали LiCl (402 мг, 9,57 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов. Реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали смесь ЭА. Органические слои сушили над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 69-2.
[625] В раствор 69-2 (1,81 г, 3,19 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавляли 1н. NaOH (4 мл, 3,83 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. Реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали смесь ЭА. Органическую фазу сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением 69-3 (1,34 г, 72%).
[626] В раствор 69-3 (925 мг, 1,58 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли TBSC1 (713 мг, 4,75 ммоль) и имидазол (323 мг, 4,74 ммоль) и перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь разбавляли ЭА (20 мл) и промывали солевым раствором. Концентрировали органическую фазу при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением 69-4 (1,0 г, 90%).
[627] В раствор 69-4 (1,24 г, 1,78 ммоль) в безводном ацетонитриле (10 мл) добавляли TPSC1 (1,34 г, 4,45 ммоль), DMAP (543 мг, 4,45 ммоль) и ТЭА (450 мг, 4,45 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 3 часов. Удаляли растворитель при пониженном давлении и растворяли остаток в ЭА (30 мл). Раствор промывали солевым раствором, сушили над безводным NaiSCM и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле с получением 69-5 (1,0 г, 81%) в виде белого твердого вещества.
[628] Соединение 69-5 (1,0 г, 1,43 ммоль) обрабатывали 80% НСООН (10 мл) и перемешивали при КТ в течение ночи. Удаляли растворитель при пониженном давлении и очищали остаток на силикагеле с использованием 5% МеОН в СШСЬ с получением соединения 69 (264 мг, 60%). ИЭР-МС: m/z 311,9 [М+Н]+.
ПРИМЕР 56 СОЕДИНЕНИЕ 70
о о о о о
[629] Из бензилфосфата (соль серебра) и коммерчески доступного хлорметилизобутирата (5,0 г) получали очищенное 70а (3,84 г). ХН ЯМР (CD3CN): 8 7,397,42 (m, 5Н), 5,60 (d, 4Н), 5,09 (d, 2Н), 1,94-1,96 (т, 2Н), 1,12-1,17 (т, 12Н). 31Р ЯМР (CD3CN): 8 -4,03 ррт. Проводили удаление защитных групп в соединении 70а (780 мг; 2,0 ммоль) с получением 70-1 (соль триэтиламмония), которое немедленно использовали без дополнительной очистки. Проводили взаимодействие соединения 54-6 (356 мг; 1,0 ммоль) и 70-1 с получением очищенного 70-2 (230 мг). Проводили удаление защитных групп в соединении 70-2 (230 мг) с получением очищенного соединения 70 (80 мг, 0,14 ммоль). Вышеуказанные взаимодействия проводили при помощи способа, описанного при получении соединений 54 и 66. *НЯМР (CDCh): 8 8,25 (s, Ш), 7,55 (d, Ш), 5,93 (s, Ш), 5,81 (d, Ш), 5,66-5,75 (m, 4Н), 4,76 (dd, 2Н), 4,37-4,46 (т, 2Н), 4,15 (d, 2Н), 3,86 (t, 6Н), 3,70 (d, 6Н), 1,65 (s, 6Н), 1,25 (s, ЗН). 31РЯМР (CDCh): 8 -4,41 ррт.
ПРИМЕР 57
[630] Соединение 71-2 (0,34 г, 60%) получали из 52-1 (0,33 г) и 71-1 (0,34 г) в ацетоне (6 мл) с использованием Nal (0,19 г) и К2СО3 (0,69 г).
[631] Соединение 71-3 (0,28 г, 74%) получали из 71-2 (0,25 г, 0,45 ммоль) и бис(этоксикарбонилоксиметил)фосфата триэтиламмония (0,9 ммоль), DIPEA (0,35 мл), BopCl (0,25 г) и 3-нитро-1,2,4-триазола (0,11 г) в ТГФ (5 мл). Очистку проводили с использованием смесей гексаны/ЕЮАс (градиент 30-100%).
[632] Раствор 71-3 (0,28 г, 0,33 ммоль) в 80% водн. АсОН грели при 45°С в течение 4 часов, а затем концентрировали. Выпаривали остаток с толуолом, а затем с МеОН, содержащим небольшое количество Et3N (2 капли). Очистка на силикагеле (10 г колонка) с использованием смесей СШСЫьРгОН (градиент 4-10%) приводила к получению 71-4 (0,22 г, 84%).
[633] В раствор 71-4 (148 мг, 0,18 ммоль) в ЕЮАс (0,6 мл) при 0°С добавляли 4н.
смесь НС1/диоксан (0,5 мл) и смесь выдерживали при КТ в течение 1 часа. Добавляли
диэтиловый эфир, и осаждалось соединение 71. Фильтровали смесь и промывали
диэтиловым эфиром с получением соединения 71 (100 мг, 75%). Вышеуказанные
472
взаимодействия проводили при помощи способа, описанного при получении соединения 52. МС: m/z = 704 [М+1].
ПРИМЕР 58 СОЕДИНЕНИЕ 33
[634] Соединение 33-1 (50 г, 80,6 ммоль) и 6-С1-гуанин (16,1 г, 98,2 ммоль) трижды выпаривали совместно с безводным толуолом. В раствор 33-1 (50 г, 86,0 ммоль) и 6-С1 -гуанина (16,1 г, 98,2 ммоль) в MeCN (200 мл) добавляли DBU (39,5 г, 258,0 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут и по каплям добавляли TMSOTf (95,5 г, 430,0 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут до получения прозрачного раствора. Смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение ночи. Раствор охлаждали до КТ и разбавляли ЭА (100 мл). Раствор промывали нас. раствором NaHC03 и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2S04 и концентрировали
при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ЭА в ПЭ, от 10% до 40%) с получением 33-2 (48,0 г, 88,7%) в виде желтой пены. ИЭР-МС: m/z 628 [М+Н]+.
[635] В раствор 33-2 (48,0 г, 76,4 ммоль), AgN03 (50,0 г, 294,1 ммоль) и коллидина (40 мл) в безводном ДХМ (200 мл) небольшими порциями добавляли MMTrCl (46,0 г, 149,2 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при КТ в течение 3 часов в атмосфере N2. Завершение взаимодействия определяли путем ТСХ. После фильтрования промывали фильтрат нас. раствором NaHC03 и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ЭА в ПЭ, от 5% до 50%) с получением неочищенного 33-3 (68 г, 98%). ИЭР-МС: m/z 900,1 [М+Н]+.
[636] Натрий (8,7 г, 378,0 ммоль) растворяли в сухом ЕЮН (100 мл) при 0°С и медленно нагревали до КТ. Соединение 33-3 (68,0 г, 75,6 ммоль) обрабатывали свежеприготовленным раствором NaOEt и перемешивали в течение ночи при КТ. Завершение взаимодействия определяли путем ТСХ и ЖХМС. Концентрировали смесь при пониженном давлении, разбавляли ШО (100 мл) и экстрагировали ЭА (3x100 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (МеОН в ДХМ, от 1% до 5%) с получением 33-4 (34,0 г, 75,2%) в виде желтого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 598 [М+Н]+.
[637] Соединение 33-4 (32,0 г, 53,5 ммоль) трижды выпаривали совместно с безводным пиридином. В ледяной раствор 33-4 (32,0 г, 53,5 ммоль) в безводном пиридине (100 мл) по каплям добавляли раствор TsCl (11,2 г, 58,9 ммоль) в пиридине (50 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 18 часов при 0°С. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС и реакцию гасили ШО. Концентрировали раствор при пониженном давлени и растворяли остаток в ЭА (100 мл) и промывали нас. раствором NaHC03. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (МеОН в ДХМ, от 1% до 5%) с получением неочищенного 33-5 (25,0 г, 62,2%) в виде желтого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 752 [М+Н]+.
[638] В раствор 33-5 (23,0 г, 30,6 ммоль) в ацетоне (150 мл) добавлялиNal (45,9 г, 306,0 ммоль) и TBAI (2,0 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Завершение взаимодействия определяли путем ЖХМС. Концентрировали смесь при пониженном давлении и растворяли остаток в ЭА (100 мл). Раствор промывали солевым
раствором и сушили над безводным Na2S04. Выпаривали органический раствор при пониженном давлении и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = от 100:1 до 20:1) с получением неочищенного продукта. В раствор неочищенного продукта в сухом ТГФ (200 мл) добавляли DBU (14,0 г, 91,8 ммоль) и смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение ночи. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС. Реакцию гасили нас. раствором NaHCCb и экстрагировали раствор ЭА (100 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (МеОН в ДХМ, от 1% до 5%) с получением 33-6 (12,0 г, 67,4%) в виде желтого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 580 [М+Н]+.
[639] В ледяной раствор 33-6 (8,0 г, 13,8 ммоль) в безводном MeCN (100 мл) добавляли NIS (3,9 г, 17,2 ммоль) и ТЭАЗНГ (3,3 г, 20,7 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 18 часов и отслеживали прохождение взаимодействия путем ЖХМС. После завершения взаимодействия реакцию гасили нас. раствором Na2S03 и нас. раствором NaHC03. Экстрагировали раствор ЭА (3x100 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА в ПЭ, от 10% до 50%) с получением 33-7 (7,2 г, 72,0%) в виде твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 726 [М+Н]+.
[640] В раствор 33-7 (7,2 г, 9,9 ммоль) в сухом ДХМ (100 мл) добавляли DMAP (3,6 г, 29,8 ммоль) и BzCl (2,8 г, 19,8 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи и отслеживали прохождение путем ЖХМС. Смесь промывали нас. раствором NaHC03. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА в ПЭ, от 10% до 30%) с получением 33-8 (8,0 г, 86,4%) в виде твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 934 [М+Н]+.
[641] В раствор 33-8 (7,5 г, 8,0 ммоль) в сухом ДМФ (100 мл) добавляли NaOBz (11,5 г, 80,0 ммоль) и 15-краун-5 (15,6 мл). Смесь перемешивали в течение 36 часов при 90°С. Смесь разбавляли ШО (100 мл) и экстрагировали ЭА (3x150 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА в ПЭ, от 10% до 30%) с получением неочищенного 33-9 (6,0 г, 80,0%) в виде твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 928 [М+Н]+.
[642] Соединение 33-9 (4,0 г, 4,3 ммоль) трижды выпаривали совместно с безводным толуолом и обрабатывали смесью Nfb/MeOH (50 мл, 4н.) при КТ. Смесь
перемешивали в течение 18 часов при КТ. Завершение взаимодействия определяли путем ЖХМС. Концентрировали смесь при пониженном давлении и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА в ПЭ, от 30% до 50%) с получением продукта 33-10 (1,9 г, 71,7%) в виде твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 616 [М+Н]+.
[643] Соединение 33-10 (300,0 мг, 0,49 ммоль) трижды выпаривали совместно с безводным толуолом и растворяли в MeCN (2 мл). Смесь обрабатывали NMI (120,5 мг, 1,47 ммоль) и фосфорохлоридатным реагентом (326,3 мг, 0,98 ммоль) в MeCN (1 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 18 часов при КТ и отслеживали прохождение взаимодействия путем ЖХМС. Смесь разбавляли 10% раствором NaHCCb и экстрагировали ЭА (3x30 мл). Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА в ПЭ, от 30% до 50%) с получением 33-11 (210 мг, 47,5%) в виде твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 913,0 [М+Н]+.
[644] Соединение 33-11 (210 мг, 0,26 ммоль) обрабатывали 80% АсОН (15 мл) и смесь перемешивали в течение 18 часов при КТ. Завершение взаимодействия определяли путем ЖХМС. Концентрировали смесь при пониженном давлении и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (МеОН в ДХМ, от 1% до 3%) с получением соединения 33 (71,8 мг, 48,7%) в виде твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 641,3 [М+Н]+.
ПРИМЕР 59 СОЕДИНЕНИЕ 75
Vv° о VvnH2 NH2 \l
TBSO F
TBSO F
HO F
1-5 75-1 75
[645] Раствор 1-5 (317 мг, 0,49 ммоль), TPSC1 (373 мг, 1,23 ммоль), DMAP (150 мг, 1,23 ммоль) и ТЭА (124 мг, 1,23 ммоль) в безводном MeCN перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь обрабатывали раствором аммиака, а затем перемешивали при КТ в течение 3 часов. Удаляли растворитель при пониженном давлении и очищали остаток путем колоночной хроматографии с получением 75-1 (200 мг, 63%).
[646] Раствор 75-1 (286 мг, 0,45 ммоль) и фторида аммония (500 мг, 13,5 ммоль) в метаноле (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Удаляли
растворитель при пониженном давлении и очищали остаток на силикагеле с получением соединения 75 (75 мг, 57%). ИЭР-МС: m/z 289,9 [М+Н]+.
ПРИМЕР 60
СОЕДИНЕНИЕ 76
[647] Соединение 76-1 (0,44 г, 34%) получали из 52-3 (0,88 г, 1,48 ммоль) и бис(изобутирилоксиметил)фосфата триэтиламмония (3 ммоль), DIPEA (1,05 мл), BopCl (0,76 г) и 3-нитро-1,2,4-триазола (0,34 г) в ТГФ (10 мл). Очистку проводили с использованием смесей гексаны/ЕЮАс (градиент 5-100%). Соединение 76-2 (0,43 г, 85%) получали из 76-1 (0,44 г); и соединение 76 (0,19 г, 98%) получали из 76-2 (0,22 г) в ЕЮН (10 мл) с использованием 10% Pd/C (10 мг), 4н. смеси НС1/диоксан (132 мкл) в атмосфере Ш. Вышеуказанные взаимодействия проводили при помощи способа, описанного при получении соединения 52. МС: m/z = 700 [М+1].
ПРИМЕР 61
СОЕДИНЕНИЕ 77
f \ NHPiv
NH,
NHPiv H°
Н0Лй
HO-> v/0\> > NV^
но OH
77-1
^\ NH
HO-x/°\> ^N--f^N TBSO
N=/ -
но OH
77"2 77-3
NH2 /*N4 NHMMTr
O^ Q
Ov .0
Ov .0
77-4
77-5
77-6
Г^Ч NHMMTr u_
NHMMTr
-sN
NHMMTr
O. .0
77-7
77-8
[=4 NHMMTr
Л N N=/
77-9
NHMMTr
0v> O^
o^ о
77-10
77-11
\ NHMMTr
Л N N=/
/*'\ NHMMTr
ч° \ /- N
HO OH 77
NH,
77-12
77-13
[648] В перемешиваемый раствор 77-1 (2,0 г, 7,12 ммоль) в пиридине (20 мл) добавляли TMSC1 (3,86 г, 35,58 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Смесь медленно нагревали до КТ и перемешивали в течение 2 часов. Добавляли PivCl (1,71 г, 14,23 ммоль) и смесь перемешивали в течение 24 часов. Выпаривали растворитель при пониженном давлении и растворяли остаток в ЭА (50 мл). Раствор промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в МеОН (20 мл) и добавляли NH4F (1,4 г, 37,86 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Удаляли растворитель и очищали остаток путем колоночной хроматографии с получением 77-2 (2,2 г, 85%).
[649] В раствор 77-2 (8,5 г, 23,28 ммоль) и 1,1-диметоксициклопентана (2 мл) в смеси ДМФ (15 мл) и циклопентанона (6 мл) добавляли TsOH (6,63 г, 34,93 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов. Реакцию гасили триэтиламином и концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением 77-3 (6,5 г, 65%).
[650] В перемешиваемый раствор 77-3 (6,0 г, 13,92 ммоль) в безводном МеОН (60 мл) добавляли MeONa (2,25 г, 41,76 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали в течение 12 часов, а затем нейтрализовали НО Ас. Концентрировали смесь при пониженном давлении и очищали остаток путем колоночной хроматографии с получением 77-4 (4,4 г, 92%).
[651] В перемешиваемый раствор 77-4 (5,0 г, 14,40 ммоль) в безводном пиридине (50 мл) добавляли TBSC1 (3,24 г, 21,61 ммоль) при КТ в атмосфере N2 и смесь перемешивали в течение ночи. Концентрировали смесь при пониженном давлении и очищали остаток путем колоночной хроматографии с получением 77-5 (5,44 г, 82%).
[652] В перемешиваемый раствор 77-5 (5,0 г, 10,84 ммоль) в безводном ДХМ (50 мл) добавляли MMTrCl (5,01 г, 16,26 ммоль), коллидин (5 мл) и AgN03 (2,76 г, 16,26 ммоль) при КТ в атмосфере N2 и смесь перемешивали в течение 2 часов. Удаляли осадок путем фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением 77-6 (7,1 г, 89%).
[653] В перемешиваемый раствор 77-6 (7,1 г, 9,68 ммоль) в безводном ТГФ (70 мл) добавляли TBAF (5,05 г, 19,37 ммоль) при КТ в атмосфере N2 и смесь перемешивали в течение 4 часов. Концентрировали смесь при пониженном давлении и очищали остаток путем колоночной хроматографии с получением 77-7 (5,1 г, 87%).
[654] В перемешиваемый раствор 77-7 (3,2 г, 5,17 ммоль) и пиридина (2,04 г, 25,85 ммоль) в безводном ДХМ (30 мл) добавляли DMP (3,28 г, 7,75 ммоль) при КТ в атмосфере N2. Смесь перемешивали при КТ в течение 3 часов. Реакцию гасили нас. раствором Na2S203 и промывали нас. раствором NaHC03 и солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением альдегида (1,8 г). В перемешиваемый раствор альдегида (1,8 г, 2,92 ммоль) в диоксане (29,2 мл) добавляли 37% НСНО (2,36 г, 29,17 ммоль) и 1н. LiOH (1,6 мл, 2,34 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 часа. Раствор нейтрализовали НО Ас. Смесь обрабатывали ЕЮН (15 мл) и NaBHi (1,66 г, 43,8 ммоль) и перемешивали при КТ в течение
2 часов. Реакцию гасили водой и концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением 77-8 (2,01 г, 61%).
[655] В перемешиваемый раствор 77-8 (200 мг, 0,31 ммоль) в безводном ДХМ (2 мл) добавляли TBDPSC1 (170 мг, 0,62 ммоль) и имидазол (42 мг, 0,62 ммоль) при КТ в атмосфере N2. Смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. Смесь разбавляли ДХМ (10 мл) и промывали солевым раствором. Концентрировали органическую фазу при пониженном давлении и очищали остаток путем колоночной хроматографии с получением 77-9 (175 мг, 64%).
[656] В перемешиваемый раствор 77-9 (270 мг, 0,304 ммоль) в безводном ДХМ (2 мл) добавляли BzCl (63 мг, 0,61 ммоль), DMAP (74 мг, 0,61 ммоль) и ТЭА (61 мг, 0,61 ммоль) при КТ в атмосфере N2. Смесь перемешивали при КТ до израсходования исходного вещества. Выпаривали смесь при пониженном давлении и очищали остаток путем колоночной хроматографии с получением 77-10 (250 мг, 83,3%).
[657] Соединение 77-10 (300 мг, 0,302 ммоль) в ТГФ (5 мл) обрабатывали раствором TBAF (0,61 мл, 0,61 ммоль, 1М в ТГФ) и НО Ас (0,2 мл) при КТ. Смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов. Концентрировали смесь при пониженном давлении и очищали остаток путем колоночной хроматографии с получением 77-11 (170 мг, 75%).
[658] В перемешиваемый раствор 77-11 (400 мг, 0,531 ммоль) в безводном ДХМ (4 мл) добавляли Т1гО (299 мг, 1,06 ммоль) и пиридин (84 мг, 1,06 ммоль) при КТ в атмосфере N2. Смесь перемешивали при КТ до израсходования исходного вещества. Концентрировали смесь при пониженном давлении и очищали остаток путем колоночной хроматографии с получением 77-12 (401 мг, 85%).
[659] Соединение 77-12 (500 мг, 0,564 ммоль) обрабатывали TBAF в ТГФ (1,0М, 2 мл) при КТ в атмосфере N2. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ДХМ. Раствор промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением 77-13 (150 мг, 40,8%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 652,1 [М+Н]+.
[660] Соединение 77-13 (50 мг) растворяли в 80% НСООН (10 мл) и смесь грели при 45°С в течение 24 часов. Упаривали растворитель и выпаривали совместно со смесью метанол/толуол для удаления следов кислоты. Остаток растворяли в 20% триэтиламине в
метаноле, выдерживали в течение 15 минут, а затем выпаривали. Выделяли соединение 77 (18 мг, 75%) путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 0% до 15% смесями метанола в ДХМ. МС: m/z 312,5 [М-1].
ПРИМЕР 62 СОЕДИНЕНИЕ 78
[661] Соединение 78а получали из коммерчески доступного 3-гидроксиоксетана (5,0 г). *НЯМР (CDCh) 5 5,73 (s, 2Н), 5,48-5,51 (m, Ш), 4,90 (d, 2Н), 4,72 (d, 2Н). Соединение 78Ь (8,0 г) получали из 78а. *НЯМР (CDCh) 5 5,95 (s, 2Н), 5,48-5,51 (m, Ш), 4,90 (d, 2Н), 4,72 (d, 2Н). Проводили взаимодействие бензилфосфата (соль серебра) и 78Ь (8,0 г) с получением очищенного 78с (1,92 г). *Н ЯМР (CD3CN): 5 7,39-7,42 (m, 5Н), 5,62 (d, 4Н), 5,39-5,42 (m, 2Н), 5,15 (d, 2Н), 4,80-4,83 (m, 4Н), 4,56-4,60 (m, 4Н). 31РЯМР (CD3CN): 5 -4,55 ррт. Проводили удаление защитных групп в соединении 78с с получением 78-1 (соль триэтиламмония), которое немедленно использовали без дополнительной очистки. Проводили взаимодействие соединения 54-6 (356 мг; 1,0 ммоль) и 78-1 с получением очищенного 78-2 (230 мг). Проводили удаление защитных групп в соединении 78-2 (230 мг) с получением очищенного соединения 78 (12,5 мг, 0,02 ммоль). Вышеуказанные взаимодействия проводили при помощи способа, описанного при получении соединения 54. *НЯМР (CDCh): 5 8,25 (s, Ш), 7,54 (d, Ш), 5,90 (s, Ш), 5,81 (d, Ш), 5,66-5,75 (m, 4Н), 5,44-5,49 (m, 2Н), 4,88-4,92 (m, 5Н), 4,61-4,78 (m, 5Н), 4,37-4,46 (m, 2Н), 4,21 (s, Ш), 3,49 (s, Ш), 1,25 (s, ЗН). 31Р ЯМР (CDCh): 5 -4,28 ррт.
ПРИМЕР 63
OEt OEt
НО-Д о N N NHMMT ^ 0 О^О-Р-ОД 0 fN N
MMTO" F MMTO" F
83-1 T 83-2
NHMMT
OEt
IN О (/ | i
/^о^о-р-од N N*SH2
0 <^0 HO F T 83
[662] Соединение 83-2 (70 мг, 58%) получали из соединения 83-1 (90 мг; 0,1 ммоль) и бис(изопропилоксикарбонилоксиметил)фосфата триэтиламмония (0,2 ммоль), DIPEA (87 мкл), BopCl (44 мг) и 3-нитро-1,2,4-триазола (29 мг) в ТГФ (2 мл) согласно описанию способа получения соединения 44. Очистку проводили, элюируя с градиентом 20-80% смесями гексаны/ЕЮАс.
[663] Соединение 83 (25 мг, 64%) получали из 83-2 (70 мг) в ацетонитриле (0,6 мл) и 4н. смеси НС1/диоксан (50 мкл) согласно описанию способа получения соединения 55. МС: m/z = 658 [М+1].
ПРИМЕР 64
СОЕДИНЕНИЕ 84
[664] Соединение 84-2 (69 мг, 90%) получали из 84-1 (52 мг; 0,08 ммоль) и бис(изопропилоксикарбонилоксиметил)фосфата триэтиламмония (0,16 ммоль), DIPEA (74 мкл), BopCl (51 мг) и 3-нитро-1,2,4-триазола (23 мг) в ТГФ (1 мл) согласно описанию способа получения соединения 44. Очистку проводили, элюируя с градиентом 20-100% смесями гексаны/ЕЮАс.
[665] Соединение 84 (27 мг, 62%) получали из 84-2 (65 мг) согласно описанию способа получения соединения 44. МС: m/z = 626 [М+1].
ПРИМЕР 65 СОЕДИНЕНИЕ 85
[666] Смесь 76-2 и ангидрида уксусной кислоты в пиридине перемешивали в течение ночи при КТ, затем концентрировали и очищали на силикагеле (10 г колонка) с использованием смесей СШСЫьРЮН (градиент 4-10%) с получением 85-1 (12 мг, 69%).
[667] Соединение 85 (10 мг, 92%) получали из 85-1 (12 мг) в ЕЮН (0,5 мл) с использованием 10% Pd/C (1 мг), 4н. смеси НС1/диоксан (7 мкл) в атмосфере Ш аналогично способу получения соединения 52. МС: m/z = 742 [М+1].
ПРИМЕР 66 СОЕДИНЕНИЯ 86 И 87
[668] Свежеприготовленный EtONa в сухом ЕЮН (2н., 150 мл) добавляли в раствор 20-4 (13,67 г, 17,15 ммоль) в ЕЮН (50 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (5% МеОН в ДХМ) с получением 86-1 (10 г, 98%) в виде желтого твердого вещества.
[669] В раствор РРпз (2,73 г, 10,4 ммоль) в безводном пиридине (60 мл) добавляли Ь (2,48 г, 9,76 ммоль) при КТ и перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 30 минут. Добавляли раствор 86-1 (3,9 г, 6,51 ммоль) в пиридине (10 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию гасили нас. раствором Na2S203 и водн.
NaHCCb, а затем экстрагировали смесь ЭА (100 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (2% МеОН в ДХМ) с получением 86-2 (3,0 г, 75%) в виде желтого твердого вещества.
[670] В раствор 86-2 в сухом ТГФ (300 мл) добавляли DBU (14,0 г, 91,8 ммоль) и смесь нагревали до температуры обратной конденсации в течение 3 часов. Концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭА (100 мл) и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (20% ЭА в ПЭ) с получением 86-3 (0,6 г, 37,5%) в виде белого твердого вещества.
[671] В ледяной раствор 86-3 (2,0 г, 3,44 ммоль) в безводном MeCN (20 мл) добавляли NIS (0,975 г, 4,3 ммоль) и T3A3HF (0,82 г, 5,16 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. Реакцию гасили нас. Na2S03 и водным раствором NaHC03, а затем концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭА (50 мл), промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (20% ЭА в ПЭ) с получением 86-4 (1,5 г, 60%) в виде белого твердого вещества.
[672] В раствор 86-4 (1 г, 1,37 ммоль) в сухом пиридине (100 мл) добавляли BzCl (0,23 г, 1,65 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС. Концентрировали смесь при пониженном давлении и растворяли остаток в ЭА (50 мл). Промывали раствор солевым раствором. Органический слой сушили над MgS04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (10% ЭА в ПЭ) с получением 86-5 (0,9 г, 78%) в виде белого твердого вещества.
[673] В раствор 86-5 (2 г, 2,4 ммоль) в сухом ДМФ (40 мл) добавляли NaOBz (3,46 г, 24 ммоль) и 15-краун-5 (4,5 мл). Смесь перемешивали при 95°С в течение 72 часов. Затем смесь разбавляли ЭА (100 мл) и промывали водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgS04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (15% ЭА в ПЭ) с получением 86-6 (1,5 г, 75%) в виде белого твердого вещества.
[674] Соединение 86-6 (1,35 г, 1,64 ммоль) в №Тз/МеОН (150 мл) перемешивали при КТ в течение 18 часов. Концентрировали смесь при пониженном давлении и очищали
остаток на колонке с силикагелем (5% МеОН в ДХМ) с получением 86-7 (0,9 г, 90%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 618,3 [М+Н]+.
[675] В раствор 86-7 (99 мг, 0,16 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) добавляли триэтиламин (92,7 мкл, 0,64 ммоль) при КТ. Смесь охлаждали до 0-5°С (баня лед/вода) и в смесь добавляли свежеприготовленный и перегнанный изопропилфосфородихлоридат (36,6 мкл, 0,2 ммоль, полученный согласно способу, описанному в Reddy et al. J. Org. Chem. 2011, 76 (JO), 3782-3790). Смесь перемешивали при 0-5°C (баня лед/вода) в течение 15 минут, затем добавляли N-метилимидазол (26,3 мкл, 0,32 ммоль). Затем смесь перемешивали в течение 1 часа при 0-5°С. Анализ ТСХ указывал на отсутствие 86-7. Добавляли ЭА (100 мл), затем воду. Органический слой промывали ШО, насыщенным водным раствором NH4CI и солевым раствором. Отделяли органический слой, сушили над безводным MgS04 и фильтровали. Концентрировали фильтрат в вакууме с получением остатка, который очищали на силикагеле, элюируя смесями 0-10% iPrOH/ДХМ, с получением смеси 86-а и 86-Ь (61,5 мг).
[676] Смесь 86-а и 86-Ь (61,5 мг, 0,085 ммоль) растворяли в безводном CH3CN (0,5 мл) и добавляли 4н. НС1 в диоксане (64 мкл) при 0-5°С (баня лед/вода). Смесь перемешивали при КТ в течение 40 минут и добавляли безводный ЕЮН (200 мкл). Упаривали растворители при КТ и трижды выпаривали совместно с толуолом. Остаток растворяли в 50%) CH3CN/H2O, очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (С 18) с использованием ацетонитрила и воды, затем лиофилизировали с получением соединения 86 (1,8 мг) и соединения 87 (14,5 мг).
[677] Соединение 86: *Н ЯМР (CD3OD-d4, 400 МГц) ?8,0 (s, Ш), 6,69 (d, J = 16,0 Гц, Ш), 5,9-5,6 (ump.s, Ш), 4,94-4,85 (m, Ш), 4,68-4,52 (т, ЗН), 1,49-1,3 (т, 12Н); 19F ЯМР (CD3OD-d4) ?-122,8 (s), -160,06 (s); 31Р ЯМР (CD3OD-d4) ?-7,97 (s). ИЭР-ЖХМС: m/z = 450,1 [М+Н]+; соединение 87: *Н ЯМР (CD3OD-d4, 400 МГц) ?7,96 (s, Ш), 6,68 (s, Ш), 6,69 (d, J= 16,8 Гц, Ш), 6,28-6,1 (ump.s, Ш), 4,81-4,5 (т, 4Н), 1,45-1,39 (т, 12Н); 31Р ЯМР (CD3OD-d4) ?-5,84 (s). ИЭР-ЖХМС: m/z = 450 [М+Н]+.
ПРИМЕР 67
СОЕДИНЕНИЯ 88 И 89
[678] В раствор 88-1 (150 мг, 0,24 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) добавляли триэтиламин (141 мкл, 2,0 ммоль) при КТ. Смесь охлаждали до 0-5°С (баня лед/вода) и добавляли свежеприготовленный и перегнанный изопропилфосфородихлоридат (45 мкл, 0,26 ммоль, полученный согласно способу, описанному в Reddy et al. J. Org. Chem. 2011, 76 (10), 37823790). Смесь перемешивали при 0-5°C (баня лед/вода) в течение 15 минут, затем добавляли N-метилимидазол (40 мкл, 0,49 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0-5°С. Анализ ТСХ указывал на отсутствие исходного соединения 88-1. Добавляли ЭА (100 мл), затем воду. Органический слой промывали ШО, нас. водн. раствором NH4CI и солевым раствором. Отделяли органический слой, сушили над безводным MgS04 и фильтровали. Концентрировали фильтрат в вакууме с получением остатка, который очищали на силикагеле, элюируя смесями 0-10% iPrOH/ДХМ, с получением 88-2а (16,9 мг, элюируемый первым изомер) и 86-2Ь (72,7 мг, элюируемый вторым изомер).
[679] Проводили удаление защитных групп в соединениях 88-2а и 88-2Ь при помощи способа, описанного в настоящей заявке. Получали соединение 88 (7,3 мг, отдельные изомеры, из 88-2а (16,5 мг, 0,0235 ммоль)) и соединение 89 (29,0 мг, отдельные изомеры, из 88-2Ь (72,7 мг, 0,1 ммоль)).
[680] Соединение 88: *Н ЯМР (CD3OD-d4, 400 МГц) ?7,94 (s, Ш), 6,32 (s, Ш), 6,00-5,9 (unip.s, Ш), 4,9-4,487 (m, Ш), 4,83-4,77 (т, Ш), 4,65-4,50 (т, ЗН), 1,45-1,39 (s, 9Н), 1,2 (s, ЗН); 19F ЯМР (CD3OD-d4) ?-120,3 (s); 31Р ЯМР (CD3OD-d4) ?-5,19 (s); ИЭР-ЖХМС: m/z = 448,05 [М+Н]+. Соединение 89: *Н ЯМР (CD3OD-d4, 400 МГц) ?7,98 (s, Ш), 6,34 (s, Ш), 5,78-5,64 (ump.s, Ш), 4,95-4,48 (т, 2Н), 4,62-4,52 (т, ЗН), 1,48-1,42 (s, 9Н), 1,1 (s, ЗН); 19F ЯМР (CD3OD-d4) ?-121,3 (s); 31РЯМР (CD3OD-d4) ?-7,38 (s); ИЭР-ЖХМС: m/z = 448,05 [М+Н]+.
[681] В перемешиваемый раствор 90-1 (532 мг, 1,84 ммоль) в безводном CH3CN (8,0 мл) добавляли N-метилимидазол (2,0 мл, 24,36 ммоль) при 0-5°С (баня лед/вода), затем раствор свежеприготовленного и перегнанного изопропилфосфородихлоридата (0,5 мл, 2,84 ммоль). Раствор перемешивали при КТ в течение 15 часов. Смесь разбавляли ЭА, затем водой (15 мл). Раствор промывали ШО, 50% водным раствором лимонной кислоты и солевым раствором. Отделяли органический слой, сушили над безводным MgS04 и фильтровали. Концентрировали фильтрат в вакууме с получением остатка, который очищали на силикагеле, элюируя 0-8% смесями МеОН/ДХМ, с получением неочищенного продукта (72 мг). Неочищенный продукт повторно очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (С 18) с использованием ацетонитрила и воды, затем лиофилизировали с получением соединения 90 (43,6 мг). МС: m/z = 395,05 [М+Н]+, 393,0 [М-Н]", 787,05 [2М-Н]".
ПРИМЕР 69
СОЕДИНЕНИЕ 96
О н
о V v
но-Р-о^7\ ^
он но* он
[682] Сухое 51 (0,05 ммоль) растворяли в смеси РО(ОМе)з (0,7 мл) и пиридина
(0,3 мл). Смесь выпаривали в вакууме в течение 15 минут на бане при 42°С, а затем
охлаждали до КТ. Добавляли N-метилимидазол (0,009 мл, 0,11 ммоль), затем РОСЬ (9 мкл,
0,11 ммоль) и смесь выдерживали при КТ в течение 20-40 минут. Контролировали
прохождение взаимодействия путем ЖХМС, отслеживали появление 96. Выделение
проводили путем ОФ-ВЭЖХ на колонке Synergy Hydro-RP, 4 микрон (Phenomenex).
Элюировали с линейным градиентом 0-30% метанолом в 50 мМ буфере ацетата
триэтиламмония (рН 7,5). Объединяли соответствующие фракции, концентрировали и 3
488
раза лиофилизировали для удаления избытка буфера с получением соединения 96. МС: m/z 369,0 [М-1].
ПРИМЕР 70 СОЕДИНЕНИЯ 97 И 98
НО-Р-О-Р-О-Р-О 1 iN "° НО-Р-О-Р-О-Р-О
I I А \^о^ | | А
но но но А 7 но но но
F-^ ) f-CH3 F-
но* Ън
97 98
[683] Сухое 51 (0,05 ммоль) растворяли в смеси РО(ОМе)з (0,7 мл) и пиридина (0,3 мл). Выпаривали смесь в вакууме в течение 15 минут на бане при 42°С, затем охлаждали до КТ. Добавляли N-метилимидазол (0,009 мл, 0,11 ммоль), затем PSCh (9 мкл, 0,11 ммоль) и смесь выдерживали при КТ в течение 20-40 минут. Взаимодействие контролировали путем ЖХМС и отслеживали появление 5'-тиофосфата нуклеозида. После завершения взаимодействия добавляли пирофосфатную соль тетрабутиламмония (150 мг), затем ДМФ (0,5 мл) с получением гомогенного раствора. После выдерживания в течение 1,5 часа при температуре окружающей среды реакцию гасили водой (10 мл). Выделяли 5'-трифосфат в виде смеси диастереомеров путем ПО хроматографии на АКТА Explorer с использованием колонки HiLoad 16/10, содержащей среду Q Sepharose High Performance. Разделение проводили, элюируя с линейным градиентом от 0 до 1н. NaCl в 50 мМ буфере TRIS (рН 7,5). Объединяли фракции, содержащие тиотрифосфат, концентрировали и удаляли соли путем ОФ-ВЭЖХ на колонке Synergy Hydro-RP, 4 микрон (Phenomenex). Элюировали в течение 20 минут с линейным градиентом от 0 до 30% метанола в 50 мМ буфере триэтиламмония, расход 10 мл/мин. Собирали соединения 97 и 98. Проводили аналитическую ОФ-ВЭЖХ, элюируя с линейным градиентом 50 мМ буфером ацетата триэтиламмония, рН 7,5, содержащим от 0% до 25% ацетонитрила, в течение 7 минут на колонке Synergy Hydro-RP, 4 микрон (Phenomenex). Соединение 97: RT 5,50 мин. 31Р ЯМР: 5 +42,45 (IP, d), -6,80 (IP, d), -23,36 (IP, q). МС: m/z 544,9 [М-1]. Соединение 98: RT 6,01 мин. 31РЯМР: 5 +41,80 (IP, d), -6,57 (IP, d), -23,45 (IP, q). MC: m/z 544,9 [М-1].
ПРИМЕР 71
СОЕДИНЕНИЕ 99
[684] В раствор 99а (0,31 г, 0,8 ммоль) в безводном метаноле (2 мл) добавляли 10% Pd/C (30 мг) и смесь перемешивали в атмосфере Ш в течение 1 часа. После завершения фильтровали смесь и промывали осадок катализатора метанолом. Объединяли промывочный раствор и фильтрат. Удаляли растворитель в вакууме с получением 99Ь в виде полутвердого вещества (252 мг), которое использовали без дополнительной очистки. *Н ЯМР (CDCh, 400 МГц) ?5,57 (d, J= 13,6 Гц, 4Н), 4,23 (q, J= 7,2 Гц, 4Н), 1,30 (t, J = 7,2 Гц, 6Н); 31Р ЯМР (CDCh) ?-4,64 (s).
[685] В раствор бис(ЕОС)фосфата триэтиламмония (0,7 ммоль, получен из 213 мг 99Ь и 0,2 мл ТЭА) в ТГФ (3 мл) добавляли 99-1 (160 мг, 0,45 ммоль), затем диизопропилэтиламин (0,33 мл, 1,8 ммоль), ВОР-С1 (229 мг, 0,9 ммоль) и 3-нитро-1,2,4-триазол (103 мг, 0,9 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 90 минут. Смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой и солевым раствором. Отделяли органический слой, сушили над безводным Na2S04 и фильтровали. Концентрировали фильтрат в вакууме с получением белого твердого вещества, которое очищали на колонке с силикагелем (СНзОНДХМ; 9,5:0,5) с получением 99-2 (189 мг, 66%).
[686] Раствор 99-2 (180 мг, 0,28 ммоль) в 80% НСООН (7 мл) грели в течение 6 часов при 45°С. Упаривали растворители, а затем трижды выпаривали совместно с толуолом. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-10% смесями МеОН в ДХМ, с получением соединения 99 (97,3 мг) в виде белой пены после лиофилизации. МС: m/z = 575,1 [М+Н]+.
ПРИМЕР 72
СОЕДИНЕНИЕ 100
[687] Соединение 100а получали из коммерчески доступного 2-(2-метоксиэтокси)этанола (11,56 мл). Соединение 100а (13,5 г) получали в виде прозрачной маслянистой жидкости. 1Н ЯМР (CDCh) 5 5,73 (s, 2Н), 4,38-4,40 (m, 2Н), 3,74-3,77 (m, 2Н), 3,64-3,67 (m, 2Н), 3,54-3,57 (m, 2Н), 3,39 (s, ЗН). Соединение ЮОЬ (9,6 г) получали из 100а в виде прозрачной слабоокрашенной маслянистой жидкости. ЧТЯМР (CDCh) 5 5,96 (s, 2Н), 4,38-4,40 (m, 2Н), 3,74-3,77 (m, 2Н), 3,64-3,67 (m, 2Н), 3,54-3,57 (m, 2Н), 3,39 (s, ЗН). Проводили взаимодействие бензилфосфата (соль серебра) и ЮОЬ (2,4 г) с получением очищенного 100с (1,02 г). *Н ЯМР (CD3CN): 5 7,39-7,42 (m, 5Н), 5,60 (d, 4Н), 5,11 (d, 2Н), 4,27-4,29 (m, 4Н), 3,65-3,67 (m, 4Н), 3,56 (t, 4Н), 3,46 (t, 4Н), 3,30 (s, 6Н). 31Р ЯМР (CD3CN): 8 -4,55 ррт. Проводили удаление защитных групп в соединении 100с (620 мг; 1,15 ммоль) с получением 100-1 (соль триэтиламмония), которое немедленно использовали без дополнительной очистки. Проводили взаимодействие соединения 54-6 (356 мг; 1,0 ммоль) и 100-1 с получением очищенного 100-2 (250 мг). Проводили удаление защитных групп в соединении 100-2 (250 мг) с получением очищенного соединения 100 (110 мг, 0,14 ммоль). Вышеуказанные взаимодействия проводили при помощи способа, описанного при получении соединения 54. *Н ЯМР (CDCh): 5 8,62 (s, Ш), 7,54 (d, Ш), 5,96 (s, Ш), 5,645,79 (m, 5H), 4,76 (dd, 2H), 4,37-4,46 (m, 6H), 4,25 (d, 2H), 3,86 (s, Ш), 3,75 (t, 4H), 3,70 (t, 4H), 3,58 (t, 4H), 3,38 (s, 6H), 1,65 (s, 6H), 1,25 (s, ЗН). 31P ЯМР (CDCh): 5 -3,90 ppm.
ПРИМЕР 73
о нб он
IANH о || 7
нос Ън
104
[688] Соединение 44 (0,010 г, 0,016 ммоль) добавляли в физиологический раствор (3 мл, рН 7,3) и хранили в термоблоке при 37°С в течение 6 дней. Смесь очищали путем препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Synergy 4u Hydro-RP (Phenomenex, 00G-4375-U0-AX) и ШО (0,1% муравьиной кислоты) и ACN (0,1% муравьиной кислоты) в качестве растворителей (градиент 0-65% за 20 минут). Соединение элюировалось через 13,0 минуты. Объединяли чистые фракции и лиофилизировали с получением соединения 104 (0,005 г, 63%). МС: m/z = 487 [М+1].
ПРИМЕР 74
СОЕДИНЕНИЕ 102
BzO-^VN^HNH-
NHMMT
F OH 102-1
\_J-^ N== <
NHMMT
F OH 102-2
r^N О
VVN1 NH F4^J-^N= <
NH,
F OH 102
[689] Смесь 102-1 (45 мг, 0,06 ммоль) и бутиламина (0,4 мл) выдерживали в течение ночи при КТ, а затем выпаривали. Неочищенный остаток очищали на силикагеле (10 г колонка) с использованием смесей СШСЬ/МеОН (градиент 4-12%) с получением 1022 в виде бесцветного стекла (20 мг, 56%).
[690] В раствор 102-2 (20 мг, 0,03 ммоль) в ACN (0,5 мл) добавляли 4н. НС1 в диоксане (35 мкл). Смесь перемешивали при КТ в течение 4 часов, а затем реакцию гасили МеОН. Остаток обрабатывали ACN с получением соединения 102 в виде беловатого твердого вещества (9 мг, 80%). МС m/z = 328 [М+1].
ПРИМЕР 75
HO^OyN4
HO F 105-1
(' NH
TfO ММТЮ F 105-4
T,0_X/N4°-
(/ NH
нол^у Чо _
ММТгб F 105-2
.0 N^
ТГО^.о'Д_/
MMTrO F 105-5
ННОО_^ЧО_
MMTrO F 105-3
/4 )
ММТгб F 105-6
O. > N
HO-
MMTrO F 105-7
HO" ''F
105
[691] В раствор 105-1 (50 г, 203 ммоль) в безводном пиридине (200 мл) добавляли TBDPS-C1 (83,7 г, 304 ммоль). Реакционную смесь оставляли для прохождения взаимодействия на ночь при КТ. Концентрировали раствор при пониженном давлении с получением остатка, который разделяли в этилацетате и воде. Отделяли органический слой, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением простого 5'-OTBDPS эфира в виде белой пены (94 г).
[692] В раствор простого 5'-OTBDPS эфира (94,0 г, 194,2 ммоль) в безводном ДХМ (300 мл) добавляли нитрат серебра (66,03 г, 388,4 ммоль) и коллидин (235 мл, 1,94 моль). Смесь перемешивали при КТ. Через 15 минут охлаждали смесь до 0°С и за один раз добавляли монометокситритилхлорид (239,3 г, 776,8 ммоль). После перемешивания в течение ночи при КТ фильтровали смесь через Celite и разбавляли фильтрат МТБЭ. Раствор последовательно промывали 1М лимонной кислотой, разбавленным солевым раствором и 5% бикарбонатом натрия. Органический раствор сушили над сульфатом натрия и концентрироали в вакууме с получением полностью защищенного промежуточного соединения в виде желтой пены.
[693] Указанное полностью защищенное промежуточное соединение растворяли в толуоле (100 мл) и концентрировали раствор при пониженном давлении. Остаток растворяли в безводном ТГФ (250 мл) и обрабатывали TBAF (60 г, 233 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при КТ и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток помещали в этилацетат и промывали раствор сначала насыщенным
бикарбонатом натрия, а затем солевым раствором. После сушки над сульфатом магния удаляли растворитель в вакууме и очищали остаток путем колоночной хроматографии (50% ЭА в ПЭ) с получением 105-2 (91 г, 86,4%) в виде белой пены.
[694] В раствор 105-2 (13,5 г, 26 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли пиридин (6,17 мл, 78 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С и за один раз добавляли периодинан Десса-Мартина (33,8 г, 78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при КТ и реакцию гасили путем добавления раствора NaiSiCb (4%) и водного раствора бикарбоната натрия (4%) (рН раствора доводили до 6, -150 мл). Смесь перемешивали в течение 15 минут. Отделяли органический слой, промывали разбавленным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диоксане (100 мл) и обрабатывали раствор 37% водным формальдегидом (21,2 г, 10 экв.) и 2н. водным гидроксидом натрия (10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. После перемешивания в течение 0,5 часа при КТ удаляли избыток водного гидроксида натрия с использованием насыщенного NH4CI (-150 мл). Концентрировали смесь при пониженном давлении и разделяли остаток в этилацетате и 5% бикарбонате натрия. Отделяли органическую фазу, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (2% МеОН в ДХМ) с получением 105-3 (9,2 г, 83,6%) в виде белой пены.
[695] Соединение 105-3 (23 г, 42,0 ммоль) дважды выпаривали совместно с толуолом. Остаток растворяли в безводном ДХМ (250 мл) и пиридине (20 мл). Раствор охлаждали до 0°С и по каплям в течение 10 минут добавляли ангидрид трифторметансульфокислоты (24,9 г, 88,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 40 минут. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ТСХ (ПЭ:ЭА = 2:1, и ДХМ:МеОН = 15:1). После завершения взаимодействия реакцию гасили водой (50 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 минут и экстрагировали ЭА. Органическую фазу сушили над Na2S04 и фильтровали через подложку с силикагелем. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении и очищали остаток путем колоночной хроматографии (50% ЭА в ПЭ) с получением 105-4 (30,0 г, 88,3%) в виде коричневой пены.
[696] В перемешиваемый раствор 105-4 (4,4 г, 5,42 ммоль) в безводном ДМФ (50 мл) добавляли NaH (260 мг, 6,5 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Раствор перемешивали при КТ в течение 1,5 часа. Раствор использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
[697] В перемешиваемый раствор добавляли NaN3 (1,5 г, 21,68 ммоль) при 0°С в атмосфере азота и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 1,5 часа. Реакцию гасили водой, экстрагировали смесь ЭА, промывали солевым раствором и сушили над MgSCM. Концентрированную органическую фазу применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
[698] В раствор 105-6 (3,0 г, 5,4 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (18 мл) добавляли NaOH (5,4 мл, 2М в воде) при КТ. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли ЭА, промывали солевым раствором и сушили над MgS04. Концентрированную органическую фазу очищали на колонке с силикагелем (30% ЭА в ПЭ) с получением 105-7 (2,9 г, 93%) в виде белой пены.
[699] Соединение 105-7 (520 мг, 0,90 ммоль) растворяли в 80% НСООН (20 мл) при КТ. Смесь перемешивали в течение 3 часов, отслеживали прохождение взаимодействия путем ТСХ. Удаляли растворитель и трижды обрабатывали остаток МеОН и толуолом. Добавляли NH3/MeOH и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 минут. Концентрировали растворитель досуха и очищали остаток путем колоночной хроматографии с получением соединения 105 (120 мг, 44,4%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-ЖХМС: m/z 302,0 [М+Н]+, 324,0 [M+Na]+.
ПРИМЕР 76
СОЕДИНЕНИЕ 106
NH?
N3-A_( 0 ММТЮ" V 105-7
MMTrO
N3- . ^
MMTrO" F 106-1
O. > N
MMTrO' N3
MMTrO" F 106-2
NH,
.0.
HO" F 106
[700] В перемешиваемый раствор 105-7 (1,1 г, 2,88 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл) добавляли MMTrCl (1,77 г, 5,76 ммоль), AgN03 (1,47 г, 8,64 ммоль) и коллидин (1,05 г, 8,64 ммоль) при 25°С в атмосфере N2. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 часов. Добавляли МеОН (20 мл) и выпаривали растворитель
досуха. Остаток очищали на колонке с силикагелем (20% ЭА в ПЭ) с получением 106-1 (1,6 г, 85,1%) в виде белой пены.
[701] В перемешиваемый раствор 106-1 (800 мг, 0,947 ммоль) в безводном MeCN (10 мл) добавляли TPSC1 (570 мг, 1,89 ммоль), DMAP (230 мг, 1,89 ммоль) и ТЭА (190 мг, 1,89 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали в течение 12 часов. Добавляли NH4OH (25 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Удаляли растворитель и очищали остаток на колонке с силикагелем в виде желтой пены. Дополнительная очистка путем препаративной ТСХ приводила к получению 106-2 (700 мг, 87,1%) в виде белого твердого вещества.
[702] Соединение 106-2 (300 мг, 0,355 ммоль) растворяли в 80% НСООН (5 мл) при КТ. Смесь перемешивали в течение 3 часов, прохождение взаимодействия отслеживали путем ТСХ. Затем удаляли растворитель и обрабатывали остаток МеОН и толуолом (3 раза). Добавляли Nfb/MeOH и смесь перемешивали при КТ в течение 5 минут. Удаляли растворитель и очищали остаток путем колоночной хроматографии с получением соединения 106 (124 мг, 82,6%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 301,0 [М+Н]+, 601,0 [2М+Н]+.
ПРИМЕР 77 СОЕДИНЕНИЕ 108
о н о н п н
Vv° Yv> W°
но" 'OH HO" 'OH Acd ''OAc
108-1 108-2
108-3
n н о н о H
Vv° Vv° Vv°
AcO" 'OAc AcO" 'OAc HO" 'OH
108-4 108-5 108
[703] В перемешиваемую суспензию 108-1 (20 г, 77,5 ммоль), РРЬз (30 г,
114,5 ммоль), имидазола (10 г, 147 ммоль) и пиридина (90 мл) в безводном ТГФ (300 мл) по
каплям добавляли раствор Ь (25 г, 98,4 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С. Смесь нагревали до
комнатной температуры (КТ) и перемешивали при КТ в течение 10 часов. Реакцию гасили
МеОН (100 мл). Удаляли растворитель и перерастворяли остаток в смеси этилацетата (ЭА)
и ТГФ (2 л, 10:1). Органическую фазу промывали насыщенным водн. Na2S203 и
экстрагировали водную фазу смесью ЭА и ТГФ (2 л, 10:1). Объединяли органические слои
и концентрировали с получением остатка, который очищали на колонке с силикагелем
496
(0-10% МеОН в ДХМ) с получением 108-2 (22,5 г, 78,9%) в виде белого твердого вещества. *НЯМР: (ДМСО-^6,400 МГц) S 11,42 (s, Ш), 7,59 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 5,82 (s, Ш), 5,63 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 5,50 (s, Ш), 5,23 (s, Ш), 3,77-3,79 (m, Ш), 3,40-3,62 (т, ЗН), 0,97 (s, ЗН).
[704] В перемешиваемый раствор 108-2 (24,3 г, 66,03 ммоль) в безводном МеОН (240 мл) добавляли NaOMe (10,69 г, 198,09 ммоль) при КТ в атмосфере N2. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Удаляли растворитель и перерастворяли остаток в безводном пиридине (200 мл). В смесь добавляли АсгО (84,9 г, 833,3 ммоль) при 0°С. Смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 10 часов. Удаляли растворитель и разбавляли остаток ДХМ, промывали насыщенным NaHC03 и солевым раствором. Концентрировали органический слой и очищали на колонке с силикагелем (10-50% ЭА в ПЭ) с получением 108-3 (15 г, 70,1%) в виде белого твердого вещества. ХН ЯМР: (CDCh, 400 МГц) S 8,82 (s, Ш), 7,23 (d, J= 2,0 Гц, Ш), 6,54 (s, Ш), 5,85 (s, Ш), 5,77 (dd, J= 8,0, 2,0 Гц, Ш), 4,69 (d, J= 2,4 Гц, Ш), 4,58 (d, J= 2,8 Гц, Ш), 2,07 (d, J= 5,2 Гц, 6Н), 1,45 (s, ЗН).
[705] В ледяной раствор 108-3 (15 г, 46,29 ммоль) в безводном ДХМ (300 мл) добавляли AgF (29,39 г, 231,4 ммоль). В раствор по каплям добавляли Ь (23,51 г, 92,58 ммоль) в безводном ДХМ (1,0 л). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 часов. Реакцию гасили насыщенным Na2S203 и NaHC03 и экстрагировали смесь ДХМ. Отделяли органический слой, сушили и выпаривали досуха. Остаток очищали на колонке с силикагелем (10-30% ЭА в ПЭ) с получением 108-4 (9,5 г, 43,6%) в виде белого твердого вещества. *НЯМР: (метанолА 400 МГц) S 7,52 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 6,21 (s, Ш), 5,80 (d, J = 17,2 Гц, Ш), 5,73 (d,J=8,0r4, Ш), 3,58 (s, Ш), 3,54 (d,J=6,8r4, Ш), 2,17 (s, ЗН), 2,09 (s, ЗН), 1,58 (s, ЗН).
[706] В раствор 108-4 (7,0 г, 14,89 ммоль) в безводном ДМФ (400 мл) добавляли NaOBz (21,44 г, 148,9 ммоль) и 15-краун-5 (32,75 г, 148,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 6 часов. Удаляли растворитель, разбавляли ЭА и промывали водой и солевым раствором. Выпаривали органический слой и очищали на колонке с силикагелем (10-30% ЭА в ПЭ) с получением 108-5 (2,8 г, 40,5%). ИЭР-МС: m/z 444,9 [M-F+H]+.
[707] Смесь 108-5 (4,0 г; 8,6 ммоль) и жидкого аммиака выдерживали в течение ночи при КТ в сосуде высокого давления из нержавеющей стали. Затем выпаривали аммиак и очищали остаток на оксиде кремния (50 г колонка) с использованием смеси растворителей
нб бн
109
[708] Сухое соединение 108 (14 мг, 0,05 ммоль) растворяли в смеси РО(ОМе)з (0,750 мл) и пиридина (0,5 мл). Выпаривали смесь в вакууме в течение 15 минут на бане при 42°С, а затем охлаждали до КТ. Добавляли N-метилимидазол (0,009 ммоль, 0,11 ммоль), затем РОСЬ (0,009 мл, 0,1 ммоль). Смесь выдерживали при КТ в течение 45 минут. Добавляли трибутиламин (0,065 мл, 0,3 ммоль) и пирофосфатную соль N-тетрабутиламмония (100 мг). Добавляли сухой ДМФ (примерно 1 мл) с получением гомогенного раствора. Через 1 час реакцию гасили 2М буфером ацетата аммония (1 мл, рН=7,5), смесь разбавляли водой (10 мл) и помещали в колонку HiLoad 16/10, наполненную средой Q Sepharose High Performance. Разделение проводили, элюируя с линейным градиентом от 0 до 1н. NaCl в 50 мМ буфере TRIS (рН 7,5). Фракции, элюируемые при использовании 60% буфера В, содержали соединение 109, а при использовании 80% буфера В фракции содержали соединение 110. Концентрировали соответствующие фракции и очищали остаток путем ОФ-ВЭЖХ на колонке Synergy Hydro-RP, 4 микрон (Phenomenex). Элюировали с линейным градиентом смесями 0-30% метанола в 50 мМ буфере ацетата триэтиламмония (рН 7,5). Объединяли соответствующие фракции, концентрировали и 3 раза лиофилизировали для удаления избытка буфера. Соединение 109: Р31 ЯМР (D2O): -3,76 (s); МС: 378,2 [М-1]. Соединение 110: Р31 ЯМР (D20): -9,28 (d, Ш, Ра), -12,31 (d, Ш, Ру), -22,95 (t, Ш, Рр); МС 515,0 [М-1].
ПРИМЕР 79
СОЕДИНЕНИЕ 112
Q о г5
О-Р-ОД,О^Ч
о \ но он
[709] Соединение 112 (36 мг, 63%) синтезировали согласно описанию получения соединения 2 с использованием неопентилового эфира фосфорохлоридата в качестве реагента. МС: 572,6 [М-1].
ПРИМЕР 80 СОЕДИНЕНИЯ 116 И 117
о .0
HO-VOVN- < НО-Р-О-Р-О-Р-О^0Ч/К
F*\_A* ° он он он FA L" 0
нс5 бн нб бн
108 116 и 117
[710] Сухое соединение 108 (14 мг, 0,05 ммоль) растворяли в смеси РО(ОМе)з (0,750 мл) и пиридина (0,5 мл). Смесь выпаривали в вакууме в течение 15 минут на бане при 42°С, а затем охлаждали до КТ. Добавляли N-метилимидазол (0,009 мл, 0,11 ммоль), затем PSCh (0,01 мл, 0,1 ммоль). Смесь выдерживали при КТ в течение 1 часа. Добавляли трибутиламин (0,065 мл, 0,3 ммоль) и пирофосфатную соль N-тетрабутиламмония (200 мг). Добавляли сухой ДМФ (примерно 1 мл) с получением гомогенного раствора. Через 2 часа реакцию гасили 2М буфером ацетата аммония (1 мл, рН = 7,5), разбавляли водой (10 мл) и помещали в колонку HiLoad 16/10, наполненную средой Q Sepharose High Performance. Разделение проводили, элюируя с линейным градиентом от 0 до 1н. NaCl в 50 мМ буфере TRIS (рН 7,5). Фракции, элюируемые при использовании 80% буфера В, содержали соединения 116 и 117. Концентрировали соответствующие фракции и очищали остаток путем ОФ-ВЭЖХ на колонке Synergy Hydro-RP, 4 микрон (Phenomenex). Элюировали с линейным градиентом от 0 до 20% метанола в 50 мМ буфере ацетата триэтиламмония (рН 7,5). Собирали два пика. Объединяли соответствующие фракции, концентрировали и 3 раза лиофилизировали для удаления избытка буфера. Пик 1 (более полярный): 31Р ЯМР (D2O): +42,68 (d, Ш, Ра), -9,05 (d, Ш, Ру), -22,95 (t, Ш, Рр); МС 530,9 [М-1]. Пик 2 (менее полярный): 31Р ЯМР (D20): +42,78 (d, Ш, Ра), -10,12 (unip.s, Ш, Ру), -23,94 (t, Ш, Рр); и МС 530,9 [М-1].
[711] Диастереомеры соединения 5 разделяли путем ОФ-ВЭЖХ. Элюировали с градиентом 10-43% ACN в ШО в течение 26 минут на колонке Synergi Hydro RP 30x250 мм, размер частиц 4 мкм (Phenomenex PN 00G-4375-U0-AX) с получением соединения 121 (29,5 минутьг) и соединения 118 (30,1 минутьг). Лиофилизировали чистьге фракции с получением белого порошка. Соединение 121: 31Р ЯМР (ДМСОч16) 3,448 ppm; МС: m/z: 544 М-1; соединение 118: 31Р ЯМР (ДМСОч16) 3,538 ррт; МС: m/z: 544 М-1.
ПРИМЕР 82
СОЕДИНЕНИЯ 120 И 119
[712] Диастереомерьг соединения 8 разделяли путем ОФ-ВЭЖХ. Элюировали с градиентом 25-52% ACN в ШО в течение 26 минут на колонке Synergi Hydro RP 30x250 мм, размер частиц 4 мкм (Phenomenex PN 00G-4375-U0-AX) с получением соединения 119 (24,8 минутьг) и соединения 120 (25,3 минуты). Лиофилизировали чистые фракции с получением белого порошка. Соединение 119: 31Р ЯМР (ДМСОч16) 3,492 ppm; МС: m/z: 584 М-1; соединение 120: 31Р ЯМР (ДМСОч16) 3,528 ррт; МС: m/z: 584 М-1.
ПРИМЕР 83
1 но" Ьн
122 (бис-литиевая соль)
[713] Соединение 122-1 синтезировали при помощи способа, аналогичного способу получения соединения 2 с использованием гидрохлорида бензилового эфира аланина. ЖХМС: m/z 592 [М-1]".
[714] В раствор 122-1 (1,1 г, 1,85 ммоль) в диоксане (15 мл) и воде (3 мл) добавляли водный ацетат триэтиламмония (2М, 2 мл, 4 ммоль), затем Pd-C (10%, 100 мг). Гидрировали смесь (баллон) в течение 2 часов, прохождение взаимодействия отслеживали путем ВЭЖХ. Отфильтровывали катализатор и концентрировали фильтрат досуха. Остаток суспендировали в 3% растворе перхлората лития в ацетоне (25 мл). Выделяли твердое вещество путем фильтрования, промывали ацетоном и сушили в вакууме с получением соединения 122 (бис-литиевая соль) (731 мг, 90%). ЖХМС: m/z 426 [М-1]".
ПРИМЕР 84 СОЕДИНЕНИЕ 151
о о
[715] Соединение 108 (40 мг, 0,14 ммоль) и бис(пивалоилоксиметил)фосфат триэтиламмония (0,21 ммоль, получали из 80 мг бис(пивалоилоксиметил)фосфата и 30 мкл Et3N) обезвоживали путем выпаривания совместно с пиридином, затем с толуолом. Остаток после выпаривания растворяли в безводном ТГФ (2 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли диизопропилэтиламин (73 мкл, 3 экв.), BopCl (71 мг, 2 экв.) и 3-нитро-1,2,4501
триазол (32 мг, 2 экв.). Смесь перемешивали при 0°С в течение 90 минут. Затем смесь разбавляли ЕЮАс, промывали нас. водн. NaHCCb и солевым раствором и сушили (NaiSCM). Очистка на колонке с силикагелем с использованием смесей СШСЬ/i-PrOH (градиент 4-10%) и последующая очистка путем ОФ-ВЭЖХ (А: вода, В: MeCN) приводили к получению соединения 151 (13 мг, 16%). МС: m/z = 1167 [2М-1].
ПРИМЕР 85
СОЕДИНЕНИЕ 159
[716] В раствор бис(изопропилоксикарбонилоксиэтил-1)фосфата (0,28 ммоль, получали из 100 мг бис(изопропилоксикарбонилоксиэтил-1)фосфата и 40 мкл Et3N) в ТГФ добавляли 159-1 (60 мг, 0,18 ммоль). Выпаривали смесь и обезвоживали путем выпаривания совместно с пиридином, затем с толуолом. Остаток после выпаривания растворяли в безводном ТГФ (2,5 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли диизопропилэтиламин (94 мкл, 3 экв.), затем ВОР-С1 (92 мг, 2 экв.) и 3-нитро-1,2,4-триазол (41 мг, 2 экв.). Смесь перемешивали при 0°С в течение 90 минут, разбавляли ЕЮАс и промывали нас. водн. NaHC03 и солевым раствором и сушили (Na2S04). Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием смесей СШСЬ/i-PrOH (градиент 3-10%) с получением 1592 (19 мг, 17%).
[717] Раствор 159-2 (19 мг, 0,03 ммоль) в 80% водн. НСООН перемешивали при КТ в течение 90 минут, а затем концентрировали. Выпаривали остаток совместно с толуолом, а затем с МеОН, содержащим небольшое количество Et3N (1 капля). Очистка на колонке с силикагелем с использованием смесей СШСЬ/МеОН (градиент 4-10%) приводила к получению соединения 159 (5 мг, 26%). МС: m/z = 629 [М-1].
ПРИМЕР 86
[718] Смесь бензилоксикарбонил-Ь-валина (55 мг, 0,22 ммоль) в ТГФ (1 мл) и CDI (36 мг, 0,22 ммоль) перемешивали при КТ в течение 1,5 часа, а затем при 40°С в течение 20 минут. Раствор добавляли в смесь соединения 44 (122 мг, 0,2 ммоль) и DMAP (3 мг, 0,03 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) и ТЭА (0,75 мл) при 80°С Смесь перемешивали при 80°С в течение 1 часа. После охлаждения концентрировали смесь и разделяли остаток в метил-дареда-бутиловом эфире и воде. Органический слой промывали 0,1н. лимонной кислотой, нас. водн. NaHC03 и солевым раствором и сушили (Na2S04). Очищали остаток на колонке с силикагелем с использованием смесей СШСЫьРгОН (градиент 4-10%) с получением 1601 (83 мг, 50%) в виде бесцветной пены.
[719] В раствор 160-1 (83 мг, 0,1 ммоль) в ЕЮН добавляли НС1 (4н. в диоксане; 50 мкл, 2 экв.) и 10% Pd/C (5 мг). Смесь перемешивали в атмосфере Ш (нормальное давление) в течение 1 часа. Удаляли катализатор путем фильтрования через подложку с Celite и выпаривали фильтрат с получением соединения 160 (50 мг) в виде белого твердого вещества. МС: m/z = 702 [М+1].
ПРИМЕР 87 СОЕДИНЕНИЕ 113
[720] Соединение 5-2 (32 мг, 0,1 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (3 мл) и
добавляли 2М раствор бромида изопропилмагния в ТГФ (0,1 мл) при 0°С. Реакционную
смесь оставляли на 1 час при КТ и добавляли фенил(изопропил-Ь-аланил)-
тиофосфорохлоридат (0,3 ммоль). Смесь оставляли на ночь при КТ. Анализ ЖХМС
указывал на сохранение примерно 20% непрореагировавшего исходного вещества.
503
Добавляли такое же количество реактива Гриньяра и тиофосфорохлоридата и смесь грели при 37°С в течение 4 часов. Реакцию гасили NH4CI. Экстрагировали продукт ЭА, промывали солевым раствором, сушили над Na2S04 и выпаривали. Полученную маслянистую жидкость растворяли в 80% муравьиной кислоте (4 мл) и выпаривали в течение 1 часа. Соединение 113 очищали путем ОФ-ВЭЖХ, элюируя с градиентом от 30% до 95% смесями метанола в воде на колонке Synergy Hydro-RP, 4 микрон (Phenomenex), с получением бесцветного твердого вещества. Соединение 113 (7 мг, выход 12,5%). МС: m/z = 560,0 [М-Н].
ПРИМЕР 88 СОЕДИНЕНИЕ 125
\ NH
isf мгГ 'с \ '/N+ НО" F мы
. '' н0 F NHMMT -N 12ч 2
[721] Соединение 125-1 (109 мг) растворяли в 80% НСООН (15 мл) и выдерживали в течение 3 часов при КТ, затем выпаривали. Остаток обрабатывали ТчНз/МеОН в течение 1 часа при КТ для удаления побочных продуктов, содержащих формил. После выпаривания очищали соединение 125 путем кристаллизации с использованием метанола с получением соединения 125 (52 мг, 86%). МС: 339,6 [М-1], 679,6 [2М-1].
ПРИМЕР 89 СОЕДИНЕНИЕ 148
О !^\^.0
О. V, Г ^ ....
BzO CI 148-1
)-Л г, ^ V, о V, о
О BzO CI НО CI
148-2 148-3
^о r\^° /^yo
HO* '"CI 0 HO*' \\ 0 HO** \\ 0
148-4 148-5 148-6
О н
/^4*0 /^yo VNv^°
V^-""^2: V^-"bC &s
BzO*' \\ 0 BzO* '"CI 0 HO" 'CI
148-7 148-8 148
[722] Соединение 148-1 (15,0 г, 25,55 ммоль) обрабатывали 90% НО Ас (150 мл) при КТ. Смесь перемешивали при 110°С в течение 12 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ и промывали раствор солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным Na2S04, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (5% МеОН в ДХМ) с получением 148-2 (11,0 г, 88,9%) в виде белого твердого вещества.
[723] Соединение 148-2 (12,0 г, 24,79 ммоль) обрабатывали NH3 в МеОН (200 мл, 7М) при КТ. Раствор перемешивали при КТ в течение 12 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (10% МеОН в ДХМ) с получением 148-3 (6,5 г, 95,0%) в виде белого твердого вещества.
[724] В перемешиваемую суспензию 148-3 (4,3 г, 15,58 ммоль), РРЬз (8,16 г, 31,15 ммоль), имидазола (2,11 г, 31,15 ммоль) и пиридина (15 мл) в безводном ТГФ (45 мл) по каплям добавляли раствор Ь (7,91 г, 31,15 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С. Смесь медленно нагревали до КТ и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили МеОН (100 мл). Удаляли растворитель при пониженном давлении и перерастворяли остаток в смеси ЭА в ТГФ (0,2 л, 10:1). Органическую фазу промывали нас. водн. ШгБгОз (2х). Водную фазу экстрагировали смесью ЭА и ТГФ (0,2 л, 10:1, 2х). Концентрированную органическую фазу сушили над безводным Na2S04. Остаток очищали на колонке с силикагелем (0-10% МеОН в ДХМ) с получением 148-4 (5,1 г, 85,0%) в виде белого твердого вещества.
[725] Соединение 148-4 (800 мг, 2,07 ммоль) растворяли в смеси DBU (4 мл) и ТГФ (4 мл) при КТ в атмосфере N2. Раствор перемешивали при КТ в течение 1 часа. Смесь нейтрализовали НО Ас и экстрагировали смесью ЭА и ТГФ (10:1, 40 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2S04. Концентрированную органическую фазу очищали путем колоночной хроматографии (0-10% МеОН в ДХМ) с получением 148-5 (240 мг, 44,9%) в виде белого твердого вещества.
[726] В ледяной раствор 148-5 (1,20 г, 4,65 ммоль) в безводном MeCN (12 мл) добавляли NIS (1,57 г, 6,97 ммоль) и T3A3HF (1,12 г, 6,97 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при КТ в течение 5 часов. Реакцию гасили нас. раствором NaHC03 и экстрагировали смесь ЭА (3x100 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na2S04 и выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (0-5% МеОН в ДХМ) с получением 148-6 (0,91 г, 48,6%) в виде белого твердого вещества.
[727] В перемешиваемый раствор 148-6 (1,2 г, 2,97 ммоль) в безводном ДХМ (12 мл) последовательно добавляли BzCl (0,83 г, 5,94 ммоль), ТЭА (0,6 г, 5,94 ммоль) и DMAP (0,72 г, 5,94 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов. Реакцию гасили водой и экстрагировали смесь ЭА (3x60 мл). Концентрировали органическую фазу при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (0-5% МеОН в ДХМ) с получением 148-7 (1,2 г, 66,2%) в виде белого твердого вещества.
[728] Гидроксид тетрабутиламмония (25,78 мл, 51,78 ммоль) нейтрализовали ТФУ (4,3 мл) до рН=4 и раствор добавляли в раствор 148-7 (1,09 г, 2,14 ммоль) в ДХМ (30 мл). По частям добавляли ж-ХПБК (1,85 г, 10,74 ммоль) при интенсивном перемешивании и перемешивали смесь в течение 12 часов. Смесь разбавляли ЭА (100 мл) и промывали нас. бикарбонатом натрия. Концентрировали органическую фазу при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (50% ЭА в ПЭ) с получением 148-8 (350 мг, 41,1%) в виде белого твердого вещества.
[729] Соединение 148-8 (280 мг, 0,704 ммоль) обрабатывали NH3 в МеОН (10 мл, 7М) при КТ. Смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. Концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (0-10% МеОН в ДХМ) с получением соединения 148 (110 мг, 53,1%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-ЖХМС: m/z 295,1 [М+Н]+.
ПРИМЕР 90 СОЕДИНЕНИЕ 150
У V0
У V0
YNyo
нб он
150-1 нб бн
150-2
BzO OBz 150-3
BzO
BzO OBz 150-4
HO OH 150-5
HO OH 150
CI-P-CI I
150-A
[730] В ледяной раствор 150-1 (10 г, 42 ммоль) в безводном MeCN (200 мл) добавляли T3A 3HF (10 г, 62,5 ммоль) и NIS (28 г, 126 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 часа, прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС. После завершения взаимодействия концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (15% MeCN в ДХМ) с получением 150-2 (12 г, 74%) в виде желтого твердого вещества.
[731] В раствор 150-2 (22 г, 57 ммоль) в безводном ДХМ (200 мл) добавляли DMAP (21 г, 171 ммоль) и BzCl (17,6 г, 125 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 часов при КТ, прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС. Раствор промывали нас. раствором NaHC03 и солевым раствором и экстрагировали ЭА. Органическую фазу сушили над безводным Na2S04 и фильтровали. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (20% ЭА в ПЭ) с получением 150-3 (30 г, 88%) в виде белой пены.
[732] В раствор 150-3 (6,5 г, 11 ммоль) в безводном ДМФ (270 мл) добавляли NaOBz (15,8 г, ПО ммоль) и 15-краун-5 (29 г, 132 ммоль). Смесь перемешивали при 95°С в течение 48 часов. Удаляли осадок путем фильтрования и выпаривали органический растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭА (200 мл) и раствор промывали нас. раствором NaHC03 и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и фильтровали. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении.
Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (20% ЭА в ПЭ) с получением 150-4 (3 г неочищенного вещества, 46,1%) в виде маслянистой жидкости.
[733] Соединение 150-4 (3 г, неочищенное) обрабатывали NH3 в МеОН (120 мл, 7М). Смесь перемешивали в течение 3 часов, прохождение взаимодействия отслеживали путем ТСХ. Концентрировали раствор при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (10% изопропанол в ДХМ) с получением 150-5 (1,0 г, 67%) в виде белого твердого вещества. *НЯМР (CD3OD, 400 МГц) 8 = 1,19 (s, ЗН), 3,76-3,82 (m, 2Н), 4,02 (d, J= 19,8 Гц, Ш), 5,70 (d, J= 8,07 Гц, Ш), 6,27 (s, Ш), 7,89 (d, J = 8,07 Гц, Ш).
[734] Соединение 150-5 (100 мг, 0,36 ммоль) трижды выпаривали совместно с толуолом. В перемешиваемый раствор 150-5 (100 мг, 0,36 ммоль) в смеси MeCN (1,0 мл) и NMI (295 мг, 3,6 ммоль) добавляли раствор 150-С (255,6 мг, 0,72 ммоль, получение описано далее) в MeCN (0,5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию гасили водой и разбавляли смесь ЭА (20 мл). Органический слой промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04. Концентрировали органическую фазу при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (5% z'-РгОН в ДХМ) с получением неочищенного продукта. Продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ (0,1% НСООН в воде и MeCN) с получением соединения 150 (46,7 мг, 23,3%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-ЖХМС: m/z 618 [M+Na]+.
[735] В перемешиваемый раствор 150-А (2,0 г, 13,16 ммоль) и нафталин-1-ола (1,89 г, 13,16 ммоль) в безводном ДХМ (100 мл) по каплям добавляли раствор ТЭА (1,33 г, 13,16 ммоль) в ДХМ (20 мл) при -78°С. После завершения добавления смесь постепенно нагревали до КТ и перемешивали в течение 2 часов. Раствор охлаждали до -78°С и добавляли гидрохлорид (8)-изопропил-2-аминопропаноата (2,20 г, 13,16 ммоль) в ДХМ (20 мл), затем по каплям ТЭА (2,66 г, 26,29 ммоль) в ДХМ (20 мл). Смесь постепенно нагревали до КТ и перемешивали в течение 2 часов. Удаляли органический растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяли в метилбутиловом эфире. Отфильтровывали осадок и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (безводный ДХМ) с получением 150-С (1,0 г, 24,8%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
ПРИМЕР 91
СОЕДИНЕНИЯ 152 И 153
[736] В раствор 150-5 (300 мг, 1,08 ммоль) и NMI (892 мг, 10 ммоль) в безводном MeCN (4 мл) по каплям добавляли раствор 152-С (736 мг, 2,17 ммоль, получение описано далее) в безводном MeCN (1 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию гасили водой и разбавляли смесь ЭА (30 мл). Органический слой промывали водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (iPrOH в ДХМ, от 1% до 5%) с получением неочищенного соединения 152 (276 мг, неочищенное). Неочищенное соединение 152 (96 мг) очищали путем препаративной ВЭЖХ (0,1% НСООН в воде и MeCN) с получением очищенного соединения 152 (46 мг, 47,9%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-ЖХМС: m/z 560 [M-F]+.
[737] В раствор соединения 152 (180 мг, 0,31 ммоль) в безводном пиридине (6 мл) по каплям добавляли ангидрид уксусной кислоты (158 мг, 1,54 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию гасили водой и концентрировали раствор при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭА (10 мл) и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04. Концентрировали органическую фазу при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (z'-РгОН в ДХМ, от 1% до 3%) с получением неочищенного соединения 153 (172 мг). Неочищенное соединение 153 очищали путем препаративной ВЭЖХ (0,1% НСООН в воде и MeCN) с получением очищенного соединения 153 (46 мг, 23,8%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-ЖХМС: m/z 602,3 [M-F]+.
[738] Соединение 152-С (1,02 г, 23%, бесцветная маслянистая жидкость) получали при помощи способа, аналогичного способу получения 150-С, с использованием 150-А (2,00 г, 13,16 ммоль) и 4-хлорфенола (1,68 г, 13,16 ммоль).
ПРИМЕР 92
HL /Лн /
(/ NH ( -NH " _ M
но-
но он
165-1
о\Ъ б 'о 0\>
6 6 6
165-2 165-3 165-4
Q Р
о" 'О о" о о4 'о б 'о
6 6 6 6
165-5 165-6 165"7 165-8
/NH2 NH2 NH2
но он но он
165-10 165
Cn ^ о
165-9
[739] В раствор 165-1 (5 г, 0,02 моль), циклопентанона (5,25 г, 0,06 моль, 4,5 экв.) и триметоксиметана (6,52 г, 0,06 моль, 3 экв.) в MeCN (80 мл) добавляли TSOHH2O (1,95 г, 0,01 моль). Смесь грели при 80°С в течение ночи. Концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (20% ЭА в ПЭ) с получением 165-2 (3,8 г, 60%) в виде белой маслянистой жидкости.
[740] В раствор 165-2 (5 г, 0,16 моль) в MeCN (50 мл, безводный) добавляли ШХ (5,33 г, 0,019 моль, 1,11 экв.) при КТ. Смесь грели при 80°С в течение 5 часов. Охлаждали смесь до КТ и фильтровали. Концентрировали фильтрат с получением 165-3 (4,5 г, чистота: 90%).
[741] В раствор 165-3 (5 г, 0,016 моль) и СН2О (3,6 мл) в 1,4-диоксане (50 мл) добавляли раствор NaOH (11,3 мл, 2н.) при КТ. Смесь перемешивали в течение 5 часов при КТ. Добавляли NaBHi (1,48 г, 0,038 моль) при 0°С и перемешивали в течение 1 часа. Реакцию гасили ШО (30 мл) и экстрагировали смесь ЭА (3x30 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (50% ЭА в ПЭ) с получением 165-4 (2,1 г, 38%) в виде белой маслянистой жидкости.
[742] В перемешиваемый раствор 165-4 (3 г, 0,0088 моль) и пиридина (3,51 мл, 5 экв.) в ДХМ (27 мл) добавляли Т1гО (3,27 мл, 0,019 моль) при -35°С. Смесь медленно нагревали до 0°С и перемешивали в течение 2 часов при 0°С. Смесь промывали нас. раствором NaHCCb и экстрагировали ДХМ (3x30 мл). Отделяли органический слой и промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (5% ЭА в ПЭ) с получением 165-5 (2,65 г, 39%) в виде белой маслянистой жидкости.
[743] В раствор 165-5 (12,3 г, 0,02 моль) в ДМФ (20 мл) добавляли NaH (0,977 г, 0,024 моль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 3 часов при КТ. Смесь обрабатывали LiCl (2,6 г, 0,062 моль), а затем перемешивали в течение 2 часов. Реакцию гасили ШО (20 мл) и экстрагировали смесь ЭА (3x30 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (20% ЭА в ПЭ) с получением 165-6 (3,11 г, 45%) в виде белой маслянистой жидкости.
[744] В раствор 165-6 (12 г, 0,035 моль) в ТГФ (120 мл) добавляли раствор NaOH (38,8 мл, 0,038 моль) при 0°С и перемешивали в течение 3 часов при КТ. рН смеси доводили до 7 при помощи раствора НС1 (1,0н.) и экстрагировали смесь ЭА (3x80 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением 165-7 (7,58 г, 60%) в виде белого твердого вещества.
[745] 165-7 (3 г, 8,0 ммоль) выпаривали совместно с толуолом (30 мл). В раствор 165-7 (3 г), DMAP (100 мг) и ТЭА (2,5 мл, 2 экв.) в ДХМ (30 мл) добавляли Bz20 (2,01 г, 1 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 3 часов при КТ. Реакцию гасили ШО и экстрагировали смесь ДХМ (3x30 мл). Слой в ДХМ сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (5% ЭА в ПЭ) с получением 165-8 (3,1 г, 80%) в виде белого твердого вещества.
[746] В раствор 165-8 (200 мг, 0,43 ммоль) в CH3CN (2 мл, безводный) добавляли TPSC1 (260 мг, 2 экв.), ТЭА (0,13 мл) и DMAP (106,4 мг, 2 экв.). Смесь перемешивали в течение 2 часов при КТ.
[747] Смесь обрабатывали NH3 ШО (33%, 1,33 мл) и перемешивали в течение 2 часов при КТ. Реакцию гасили 1н. НС1 (30 мл) и экстрагировали смесь ДХМ (3x30 мл). Слой в ДХМ сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении.
511
Остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением 165-9 (85 мг, 50%) в виде белого твердого вещества.
[748] 165-9 (100 мг, 0,216 ммоль) обрабатывали НСООН (7 мл, 80%) и перемешивали в течение 3 часов при КТ. Концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (90% ЭА в ПЭ) с получением 165-10 (51 мг, 60%) в виде белого твердого вещества.
[749] 165-10 (270 мг, 0,68 ммоль) обрабатывали NH3 в МеОН (10 мл) при -60°С. Смесь нагревали до КТ. Смесь перемешивали в течение 6 часов при КТ. Концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 165 (60 мг, 30%) в виде белого твердого вещества.
ПРИМЕР 93
СОЕДИНЕНИЕ 169
NDMTr Д0Х0^0Х0
NH2 TBSO _ /^V-NHz TBSO /^X-,NDMTr
[750] В раствор 106 (200 мг, 0,67 ммоль) в безводном пиридине (5 мл) добавляли TBSC1 (120 мг, 0,8 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали в течение ночи и разбавляли реакционную смесь ЭА. Смесь промывали водн. раствором NaHC03 и солевым раствором. Сушили органический слой, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (от 5% МеОН в ДХМ до 25% МеОН в ДХМ) с получением 169-1 (153 мг, 55%) в виде белого твердого вещества.
[751] В раствор 169-1 (54 мг, 0,13 ммоль) в безводном ДХМ (2 мл) добавляли коллидин (95 мкл, 0,78 ммоль), DMTrCl (262 мг, 0,78 ммоль) и AgNCb (66 мг, 0,39 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали в течение ночи, а затем разбавляли ДХМ (5 мл). Фильтровали смесь через воронку, предварительно наполненную целитом, и промывали фильтрат водн. раствором NaHCCb, 1,0М раствором лимонной кислоты, а затем солевым раствором. Органический слой сушили над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (от 25% ЭА в ПЭ до 100% ЭА) с получением 169-2 (83,5 мг, 63,6%).
[752] В раствор 169-2 (83 мг, 0,081 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли 1М раствор TBAF в ТГФ (0,122 мл, 0,122 ммоль) на ледяной бане. Смесь перемешивали в течение 1,5 часа. Смесь разбавляли ЭА и промывали водой и солевым раствором. Сушили органический слой и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (от ДХМ до 5% МеОН в ДХМ) с получением 169-3 (66,6 мг, 91%) в виде белой пены.
[753] 169-3 (66,6 мг, 0,074 ммоль) выпаривали совместно с толуолом и ТГФ (Зх). Добавляли бис(РОС)фосфат (33 мг, 0,96 ммоль), а затем выпаривали совместно с толуолом (Зх). Смесь растворяли в безводном ТГФ (1,5 мл) и охлаждали на ледяной бане (0-5°С). Последовательно добавляли 3-нитро-1,2,4-триазол (13 мг, 0,11 ммоль), диизопропилэтиламин (54 мкг, 0,3 ммоль) и ВОР-С1 (28 мг, 0,11 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при 0-5°С, разбавляли ЕЮАс, промывали 1,0М лимонной кислотой, нас. водн. NaHC03 и солевым раствором и сушили Na2S04. Остаток очищали на оксиде кремния (10 г колонка) с использованием СШСЬл-РгОН (градиент 4-10%) с получением 169-4 (68 мг, 76%) в виде белого твердого вещества.
[754] 169-4 (68 мг, 0,07 ммоль) растворяли в 80% НСООН. Смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. Упаривали растворители при КТ и выпаривали совместно с толуолом (Зх). Остаток растворяли в 50% CH3CN/H2O, очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (С 18) с использованием CH3CN и Н2О. Лиофилизировали продукт с получением 169 (4,8 мг, 14%) в виде белой пены. ИЭР-ЖХМС: m/z = 613,1 [М+Н]+, 1225,2 [2М+Н]+.
ПРИМЕР 94
[755] AA-1 (2,20 r, 3,84 ммоль) растворяли в 80% НСООН (40 мл) при КТ (18°С). Смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов. Удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с использованием 50% ЭА в гексане с получением АА-2 (1,05 г, 91,3%) в виде белого твердого вещества.
[756] В перемешиваемый раствор АА-2 (1 г, 3,32 ммоль) в безводном пиридине (20 мл) добавляли TBSC1 (747 мг, 4,98 ммоль) и имидазол (451 мг, 6,64 ммоль) при КТ (16°С) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при КТ в течение 4 часов. Полученный раствор концентрировали досуха при пониженном давлении и растворяли остаток в ЭА (100 мл). Раствор промывали нас. раствором NaHC03 и солевым раствором и сушили над безводным MgS04. Концентрировали раствор досуха и очищали остаток на колонке с силикагелем с использованием 20% ЭА в гексане с получением АА-3 (1,4 г, 79,5%) в виде белого твердого вещества.
[757] В перемешиваемый раствор АА-3 (1,50 г, 2,83 ммоль) в безводном CH3CN (28 мл) добавляли TPSC1 (1,71 г, 5,80 ммоль, 2,05 экв.), DMAP (691,70 мг, 5,66 ммоль, 2,00 экв.) и ТЭА (573,00 мг, 5,66 ммоль, 2,00 экв.) при КТ (15°С). Смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавляли NH3 ШО (20 мл) и смесь перемешивали в течение 3 часов. Экстрагировали смесь ЭА (3x60 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (30% ЭА в ПЭ) с получением АА-4 (2,3 г, неочищенное вещество) в виде желтой пены.
[758] В перемешиваемый раствор АА-4 (1,90 г, 2,34 ммоль) в безводном ДХМ (20 мл) добавляли DMTrCl (1,82 г, 3,49 ммоль) и 2,4,6-триметилпиридин (1,00 г, 8,25 ммоль) при КТ (15°С) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов. Добавляли МеОН (20 мл). Фильтровали смесь и концентрировали фильтрат досуха. Остаток растворяли в ЭА (80 мл). Раствор промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (5% МеОН в ДХМ) с получением АА-5 (1,4 г, неочищенное вещество) в виде белого твердого вещества.
[759] АА-5 (2,40 г, 2,60 ммоль) растворяли в TBAF (10 мл, 1М в ТГФ). Смесь перемешивали при КТ (15°С) в течение 30 минут. Концентрировали смесь досуха и растворяли остаток в ЭА (60 мл). Раствор промывали солевым раствором, сушили над MgS04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (5% МеОН в ДХМ) с получением АА (1,50 г, 95,8%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 625,3 [M+Na]+.
[760] В раствор АА (60,0 мг, 99,57 мкмоль, 1,00 экв.) в пиридине (1 мл) за 1 раз добавляли ангидрид изомасляной кислоты (31,50 мг, 199,13 мкмоль, 2,00 экв.) при КТ (15°С) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов. Концентрировали смесь и разделяли остаток в ЭА и воде. Объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным Na2S04. Фильтровали смесь и концентрировали фильтрат досуха. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (30% ЭА в ПЭ) с получением 145-1 (59,00 мг, 79,77%) в виде белого твердого вещества.
[761] 145-1 (57,00 мг, 76,74 мкмоль, 1,00 экв.) растворяли в 80% СНзСООН (8 мл). Раствор перемешивали при КТ (15°С) в течение 12 часов. Концентрировали смесь досуха. Остаток очищали на колонке с силикагелем (2,5% МеОН в ДХМ) с получением 145 (23,00 мг, 68,05%) в виде белой пены. ИЭР-МС: m/z 441,2 [М+Н]+, 463,2 [M+Na]+.
ПРИМЕР 95
СОЕДИНЕНИЕ 170
V N
NHDMTr V4 \ /N \Д W
0 Q F d F
О _)=0
170-1 170
NHDMTr |\1Н /Л
[762] 170-1 получали аналогично 145-1 с использованием АА (60,00 мг, 99,57 мкмоль, 1,00 экв.) в пиридине (1 мл) и ангидрида пропановой кислоты (25,92 мг, 199,13 мкмоль, 2,00 экв.). 170-1 (белое твердое вещество, 56,00 мг, 78,69%).
[763] 170 получали аналогично 145 с использованием 170-1 (54,00 мг, 75,55 мкмоль, 1,00 экв.). 170 (белая пена, 18,00 мг, 57,78%). ИЭР-МС: m/z 413,1 [М+Н]+.
ПРИМЕР 96
СОЕДИНЕНИЕ 171
NHUMIr
[764] 171-1 получали аналогично 145-1 с использованием АА (62,00 мг, 108,89 мкмоль, 1,00 экв.) в пиридине (1 мл) и ангидрида пентановой кислоты (38,32 мг, 205,77 мкмоль, 2,00 экв.). 171-1 (белое твердое вещество, 60,00 мг, 75,65%).
[765] 171 получали аналогично 145 с использованием 171-1 (75,00 мг, 97,30 мкмоль, 1,00 экв.). 171 (белая пена, 28,00 мг, 61,43%). ИЭР-МС: m/z 469,2 [М+Н]+.
ПРИМЕР 97
СОЕДИНЕНИЕ 146
[766] 146-2 (40,7 мг, 53%) получали из 146-1 (50 мг, 0,087 ммоль) и бис(изопропилоксикарбонилоксиметил)фосфата (58 мг, 0,175 ммоль), DIPEA (75 мкл, 0,52 ммоль), ВОР-С1 (66,2 мг, 0,26 ммоль) и 3-нитро-1,2,4-триазола (30 мг, 0,26 ммоль) в ТГФ (0,4 мл) аналогично соединению 169-4.
[767] 146-2 (40 мг, 0,045 ммоль) растворяли в безводном CH3CN (0,5 мл) и добавляли 4н. НС1 в диоксане (34 мкл, 0,135 ммоль) при 0-5°С. Смесь перемешивали при
КТ в течение 3 часов. Добавляли безводный ЕЮН (200 мкл). Упаривали растворители при КТ и выпаривали совместно с толуолом (Зх). Остаток очищали на оксиде кремния (10 г колонка) с использованием смесей МеОН/СШСЬ (градиент 5-7%) и лиофилизировали с получением 146 (15,4 мг, 76%) в виде белой пены. ИЭР-ЖХМС: m/z = 614,15 [М+Н]+, 1227,2 [2М+Н]+.
ПРИМЕР 98 СОЕДИНЕНИЕ 172
[768] 172-1 (100 мг, 0,174 ммоль) выпаривали совместно с безводным пиридином (Зх), толуолом (Зх) и CH3CN (Зх) и сушили в глубоком вакууме в течение ночи. 172-1 растворяли в CH3CN (2 мл). Добавляли протонную губку (112 мг, 0,52 ммоль), РОСЬ (49 мкл, 0,52 ммоль) при 0-5°С. Смесь перемешивали в течение 3 часов при 0-5°С с получением промежуточного соединения 172-2. В полученный раствор добавляли гидрохлорид изопропилового эфира L-аланина (146 мг, 0,87 ммоль) и ТЭА (114 мкл, 1,74 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 часов при 0-5°С. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 0-5°С, затем разбавляли ЕЮАс. Смесь промывали 1,0М лимонной кислотой, нас. водн. NaHC03 и солевым раствором и сушили Na2S04. Остаток очищали на оксиде кремния (10 г колонка) с использованием смесей СШСЬ/МеОН (градиент 0-7%) с получением 172-3 (67 мг, 43,7%) в виде белого твердого вещества.
[769] 172-3 (65 мг, 0,074 ммоль) растворяли в безводном CH3CN (0,5 мл) и добавляли 4н. НС1 в диоксане (55 мкл, 0,22 ммоль) при 0-5°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 часа. Добавляли вторую порцию 4н. НС1 в диоксане (15 мкл) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. Добавляли безводный ЕЮН (300 мкл). Упаривали растворители при КТ и выпаривали совместно с толуолом (Зх). Остаток растворяли в 50%
CH3CN/H2O, очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (С 18) с использованием CH3CN и воды и лиофилизировали с получением 172 (9 мг, 20%) в виде белой пены. ИЭР-ЖХМС: m/z = 608,15 [М+Н]+, 1215,3 [2М+Н]+.
ПРИМЕР 99 СОЕДИНЕНИЕ 173
[770] Раствор 173-1 (4,7 г, 11,2 ммоль; получали согласно способу, описанному в Villard et al, Bioorg. Med. Chem. (2008) 16:7321-7329) и Et3N (3,4 мл, 24,2 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли по каплям в течение 1 часа в перемешиваемый раствор N,N-диизопропилфосфородихлоридита (1,0 мл, 5,5 ммоль) в ТГФ (35 мл) при -75°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 4 часов. Фильтровали смесь и концентрировали фильтрат. Маслянистый остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием смесей EtOAc/гексаны (градиент 2-20%) с получением 173-3 (1,4 г, 26%).
[771] В раствор 173-2 (50 мг, 0,08 ммоль) и 173-3 (110 мг, 0,11 ммоль) в CH3CN (1,0 мл) добавляли 5-(этилтио)тетразол (0,75 мл, 0,16 ммоль; 0,25М в CH3CN). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Охлаждали смесь до -40°С и добавляли раствор 3-хлорпероксибензойной кислоты (37 мг, 0,16 ммоль) в CH2CI2 (0,3 мл). Смесь нагревали до КТ в течение 1 часа. Реакцию гасили 7% раствором ШгБгОз и нас. водн. NaHC03. Смесь разбавляли ЕЮАс и разделяли слои. Органический слой промывали солевым раствором и
сушили Na2S04. Выпаривали растворитель и очищали остаток на колонке с силикагелем с использованием смесей EtOAc/гексаны (градиент 30-100%) с получением 173-4 (52 мг, 45%).
[772] Раствор 173-4 (52 мг, 0,036 ммоль) в MeCN (0,5 мл) и НС1 (45 мкл; 4н. в диоксане) перемешивали в течение 20 часов при КТ. Реакцию гасили МеОН и выпаривали растворители. Остаток выпаривали совместно с толуолом и очищали на колонке с силикагелем с использованием смесей МеОН/СШСЬ (градиент 4-10%) с получением 173 (14 мг, 51%). ИЭР-ЖХМС: m/z = 702 [М+Н]+.
ПРИМЕР 100 СОЕДИНЕНИЕ 174
[773] Смесь 174-1 (0,14 г, 0,24 ммоль; получали согласно способу, описанному в WO 2008/082601, поданной 28 декабря 2007 года) и 173-2 (120 мг, 0,2 ммоль) обезвоживали путем выпаривания с пиридином, а затем растворяли в пиридине (3 мл). По каплям добавляли пивалоилхлорид (48 мкл) при -15°С. Смесь перемешивали при -15°С в течение 2 часов. Реакцию гасили нас. водн. раствором NftCl и разбавляли CH2CI2. Органический слой промывали солевым раствором и сушили Na2S04. Выпаривали растворители и очищали остаток на колонке с силикагелем с использованием смесей EtOAc/гексаны (градиент 30-100%) с получением 174-2 (50 мг, 24%).
[774] Смесь 174-2 (43 мг; 0,04 ммоль) в CCU (0,8 мл), гидрохлорида
изопропилового эфира L-валина (20 мг, 0,12 ммоль) и Et3N (33 мкл, 0,24 ммоль)
перемешивали при КТ в течение 2 часов. Смесь разбавляли ЕЮАс. Смесь промывали нас.
водн. NaHC03 и солевым раствором и сушили Na2S04. Выпаривали растворители и
519
очищали остаток на колонке с силикагелем с использованием ьРгОН/СШСЬ (градиент 2-10%) с получением 174-3 (35 мг, 75%).
[775] Раствор 174-3 (35 мг, 0,03 ммоль) в MeCN (0,4 мл) и НС1 (40 мкл; 4н. в диоксане) перемешивали в течение 4 часов при КТ. Реакцию гасили путем добавления МеОН и выпаривали растворители. Остаток выпаривали совместно с толуолом и очищали на колонке с силикагелем с использованием смесей МеОН/СШСЬ (градиент 4-10%) с получением 174 (11 мг, 56%). ИЭР-ЖХМС: m/z = 655 [М+Н]+.
ПРИМЕР 101 СОЕДИНЕНИЕ 175
[776] В перемешиваемый раствор АА (300,0 мг, 497,83 мкмоль) в безводном пиридине (0,5 мл) добавляли DMTrCl (337,36 мг, 995,66 мкмоль) при КТ (17°С) в атмосфере N2. Раствор перемешивали при 50~60°С в течение 12 часов. Концентрировали смесь досуха при пониженном давлении и растворяли остаток в ЭА (40 мл). Раствор промывали солевым раствором, сушили над безводным MgS04 и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием 20% ЭА в ПЭ с получением 175-1 (300 мг, 66,59%) в виде белого твердого вещества.
[777] В перемешиваемый раствор 175-1 (100,00 мг, 110,50 мкмоль) в безводном пиридине (0,5 мл) добавляли DMAP (6,75 мг, 55,25 мкмоль), DCC (22,80 мг, 110,50 мкмоль) и н-октановую кислоту (31,87 мг, 221,00 мкмоль) при КТ (18°С) в атмосфере N2. Раствор перемешивали при КТ в течение 12 часов. Концентрировали раствор досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием 15% ЭА в ПЭ с получением 175-2 (98,00 мг, 86,0%) в виде белой пены.
[778] 175-2 (90,00 мг, 87,28 мкмоль) растворяли в 80% СНзСООН (20 мл) при КТ (16°С). Смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов. Реакцию гасили МеОН и концентрировали смесь досуха. Остаток очищали на колонке с силикагелем (5% МеОН в ДХМ) с получением 175 (33,00 мг, 88,7%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 427,2 [М+Н]+.
ПРИМЕР 102 СОЕДИНЕНИЕ 176
V.NH
N3 , v ммтю4' V вв-з
[779] В перемешиваемый раствор ВВ-1 (500,00 мг, 0,87 ммоль) в безводном пиридине (1 мл) добавляли TBSC1 (236,5 мг, 1,57 ммоль) при 20°С в атмосфере N2. Раствор перемешивали при 50~60°С в течение 12 часов. Концентрировали раствор досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭА (50 мл). Раствор промывали нас. раствором NaHC03 и солевым раствором и сушили над безводным MgS04. Фильтровали раствор и концентрировали фильтрат досуха. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением ВВ-2 (510,00 мг, 85,06%) в виде белого твердого вещества.
[780] В перемешиваемый раствор ВВ-2 (430,00 мг, 625,15 ммоль) в безводном
MeCN (6 мл) добавляли TPSC1 (368,65 мг, 1,25 ммоль), DMAP (152,75 мг, 1,25 ммоль) и
ТЭА (126,52 мг, 1,25 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавляли
NH4OH (8 мл) и смесь перемешивали в течение 3 часов. Экстрагировали смесь ЭА
(3x40 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным
Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с
521
силикагелем (25% ЭА в ПЭ) с получением ВВ-3 (500 мг неочищенного вещества) в виде желтой пены.
[781] В перемешиваемый раствор ВВ-3 (500 мг неочищенного вещества, 0,72 ммоль) в безводном ДХМ (7 мл) добавляли DMTrCl (365 мг, 1,0 ммоль) и коллидин (305 мг, 2,5 ммоль) и AgNCb (184 мг, 1,08 ммоль) при КТ (15°С) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов. Добавляли МеОН (5 мл). Фильтровали смесь и концентрировали фильтрат досуха. Остаток растворяли в ЭА (50 мл). Раствор промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (5% МеОН в ДХМ) с получением ВВ-4 (500 мг, 70,3%) в виде белого твердого вещества.
[782] ВВ-4 (1,00 г, 1,01 ммоль) растворяли в TBAF (5 мл, 1М в ТГФ) и перемешивали при КТ в течение 30 минут. Смесь разбавляли ЭА (100 мл). Смесь промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным MgS04. Концентрировали органическую фазу досуха. Остаток очищали на колонке с силикагелем (30% ЭА в ПЭ) с получением ВВ (0,80 г, 91,5%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 873,7 [М+1]+.
[783] В раствор ВВ (100,00 мг, 114,29 мкмоль) в безводном пиридине (1,5 мл) добавляли DMAP (2,79 мг, 22,86 мкмоль), DCC (70,75 мг, 342,88 мкмоль) и н-октановую кислоту (49,45 мг, 342,88 мкмоль) при КТ (18°С) в атмосфере N2. Раствор перемешивали при КТ в течение 12 часов. Концентрировали раствор досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием 15% ЭА в ПЭ с получением 176-1 (95,00 мг, 83,03%) в виде белой пены.
[784] 176-1 (110,00 мг, 109,87 мкмоль) растворяли в 80% СШСООН (25 мл) при КТ (15°С). Смесь перемешивали в течение 12 часов. Реакцию гасили МеОН и концентрировали раствор досуха. Остаток очищали на колонке с силикагелем (5% МеОН в ДХМ) с получением 176 (30,00 мг, 64,03%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 427,2 [М+Н]+.
ПРИМЕР 103 СОЕДИНЕНИЕ 177
/ HN-Boc HN-Boc 177-1 177-2
H03^/N40 2HCI О F
/ NH2 177
[785] 177-1 получали аналогично 143-1 с использованием ВВ (250,0 мг,
276,25 мкмоль), (28)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты
(360,11 мг, 1,66 ммоль) и ТЭА (83,86 мг, 828,75 мкмоль). 177-1 (белая пена, 220,0 мг,
72,12%).
[786] 177-2 получали аналогично 143-2 с использованием 177-1 (230,00 мг,
208,29 мкмоль, 1,00 экв.). 177-2 (белая пена, 80,00 мг, 77,66%).
[787] 177 получали аналогично 143 с использованием 177-2 (100,00 мг, 200,20 мкмоль, 1,00 экв.). 177 (белое твердое вещество, 56 мг, 59,57%). ИЭР-МС: m/z 400,0 [М+Н]+, 422,1 [M+Na]+; 799,1 [2М+Н]+, 821,2 [2M+Na]+.
ПРИМЕР 104
СОЕДИНЕНИЕ 178
[788] В перемешиваемый раствор 178-1 (100 мг, 0,175 ммоль) в безводном CH3CN (2,0 мл) добавляли N-метилимидазол (0,14 мл, 1,4 ммоль) при 0°С (баня лед/вода). Добавляли раствор 178-2 (220 мг, 0,53 ммоль, растворяли в 0,5 мл CH3CN) (получали согласно общему способу, описанному в Bondada, L. et al., ACS Medicinal Chemistry Letter'5,(2013) 4(8):747-751). Раствор перемешивали при 0-5°C в течение 1 часа, а затем перемешивали при КТ в течение 16 часов. Смесь охлаждали до 0-5°С, разбавляли ЭА, затем добавляли воду (5 мл). Раствор промывали 1,0М лимонной кислотой, нас. водн. NaHCCb и солевым раствором и сушили MgSCM. Остаток очищали на оксиде кремния (10 г колонка) с использованием смесей ЭА/гексаны (градиент 25-100%) с получением 178-3 (56,4 мг, 33,7%) в виде белой пены.
[789] 178-3 (56 мг, 0,0585 ммоль) растворяли в безводном CH3CN (0,7 мл) и добавляли 4н. НС1 в диоксане (44 мкл, 0,176 ммоль) при 0-5°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. Добавляли 4н. НС1 в диоксане (20 мкл). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. Добавляли безводный ЕЮН (100 мкл). Упаривали растворители при КТ и выпаривали совместно с толуолом (Зх). Остаток очищали на оксиде кремния (10 г колонка) с использованием смесей МеОН/СШСЬ (градиент 1-7%) и лиофилизировали с получением 178 (27,6 мг, 69%) в виде белой пены. ИЭР-ЖХМС: m/z = 685,2 [М+Н]+.
ПРИМЕР 105
СОЕДИНЕНИЕ 179
¦Ov S#
НО-4'
TBSO"' F 179-1
О NH
HO-4'
TBSO"" F 179-2
.0-
N=^
NHMMTr
НО-^уО N^~Y
DMTrO- °Л I N=^N
TBSO" F NHMMTr 179-3
o. M^S
N=^
NHMMTr
TBDPSO
TBSOC F 179-5
TBDPSO-A/°\^N-rY
тю-Л_(
TBSO4 F NHMMTr 179-6
TBDPSO
N3-4' _ ^
TBSO4 F 179-7
*N. ,0-Yl
NHMMTr
Ov ^N^
HOxYuyl,l4f \\
H0" F NHMMTr 179-8
I 0 о r^N 0Et
'°N3-A_T N= <
HO F 179-9
I 0
о rNw0Et
NH?
0^0 но4" 'F
^ 179
[790] В перемешиваемый раствор 179-1 (1,92 г, 27,3 ммоль), РРпз (1,43 г, 54,7 ммоль), ЕЮН (0,25 г, 54,7 ммоль) в безводном диоксане (20 мл) по каплям добавляли DIAD (1,11 г, 54,7 ммоль) при 0°С. Раствор перемешивали при 25°С в течение 15 часов. Реакцию гасили водой и экстрагировали смесь ЭА. Смесь промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2S04 и фильтровали. Концентрировали фильтрат в вакууме досуха и очищали остаток на колонке с силикагелем (от 2% до 5% МеОН в ДХМ) с получением 179-2 (1,43 г, 71%) в виде белой пены.
[791] В перемешиваемый раствор 179-2 (1,43 г, 19,6 ммоль) в ДМФ (15 мл) добавляли ТЭА (0,59 г, 58,8 ммоль) и DMTrCl (0,99 г, 29,4 ммоль) при 0°С. Раствор перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Смесь обрабатывали МеОН (1 мл) и разбавляли ЭА. Раствор промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали досуха. Остаток очищали на колонке с силикагелем (2% МеОН в ДХМ) с получением 179-3 (1,13 г, 56%) в виде желтого твердого вещества.
[792] В перемешиваемый раствор 179-3 (1,13 г, 1,1 ммоль) в безводном пиридине (10 мл) добавляли TBDPSC1 (0,91 г, 3,3 ммоль) и AgNCb (0,61 г, 3,3 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 15 часов. Удаляли твердые вещества путем фильтрования и разбавляли фильтрат ЭА (50 мл). Раствор промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (2% МеОН в ДХМ) с получением 179-4 (1,22 г, 88%) в виде белой пены.
[793] В перемешиваемый раствор 179-4 (1,22 г, 1,0 ммоль) в безводном ДХМ (15 мл) добавляли СЬСНСООН (0,6 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -20°С в течение 1 часа. Реакцию гасили нас. водн. NaHC03 и экстрагировали смесь ДХМ. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (2% МеОН в ДХМ) с получением 179-5 (0,52 г, 56%) в виде белой пены.
[794] В перемешиваемый раствор 179-5 (0,52 г, 0,5 ммоль) в безводном ДХМ (15 мл) и пиридине (0,21 г, 2,5 ммоль) по каплям добавляли Tf20 (0,30 г, 1,0 ммоль) в ДХМ (1 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут. Реакцию гасили ледяной водой. Отделяли органический слой и промывали водой. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении с получением 179-6 (442 мг неочищенного вещества) в виде желтой пены.
[795] В перемешиваемый раствор 179-6 (442 мг, 0,4 ммоль) в безводном ДМФ (5 мл) добавляли NaN3 (131 мг, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов. Реакцию гасили водой и экстрагировали смесь ЭА (20 мл, 2х). Органический слой промывали водой и сушили над Na2S04. Выпаривали органическую фазу досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (1% МеОН в ДХМ) с получением 179-7 (352 мг, 88%) в виде белой пены.
[796] Смесь 179-7 (352 мг, 0,35 ммоль) и NH4F (392 мг, 10,6 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 часов. Смесь охлаждали до КТ. Удаляли твердые вещества путем фильтрования. Концентрировали растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (от 2% до 5% МеОН в ДХМ) с получением неочищенного 179-8 (151 мг). Неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ (0,1% NH4HCO3 в воде и CH3CN) с получением 179-8 (71,5 мг, 32%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 641 [М+Н]+.
[797] Смесь 179-8 (64 мг, 0,1 ммоль) и бис(пивалоилоксиметил)фосфата, обезвоженную путем выпаривания совместно с толуолом, растворяли в CH3CN (1 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли BopCl (40 мг, 0,15 ммоль) и NMI (40 мкл, 0,5 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Добавляли ЕЮАс и смесь промывали 0,5н. водн. лимонной кислотой, нас. водн. NaHCCb и солевым раствором, а затем сушили Na2S04. Удаляли растворители и очищали остаток на колонке с силикагелем с использованием 3% /-РЮН в CH2CI2 с получением 179-9 (38 мг, 40%).
[798] Раствор 179-9 (30 мг, 0,03 ммоль) в CH3CN (0,3 мл) и НС1 (30 мкл; 4н. в диоксане) перемешивали при КТ в течение 100 минут. Реакцию гасили ЕЮН и выпаривали смесь. Неочищенный остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием смесей /-РгОН/СНгСЬ (градиент 3-10%) с получением 179 (10 мг, 50%). ИЭР-ЖХМС: m/z = 681 [М+Н]+.
ПРИМЕР 106 СОЕДИНЕНИЕ 180
[799] В раствор ВВ (100 мг, 0,114 ммоль) в безводном CH3CN (2 мл) добавляли раствор бис-БАТЕ-фосфорамидата (62,2 мг, 0,14 ммоль) в CH3CN (1 мл), затем по каплям 5-этилтио-Ш-тетразол в CH3CN (0,25М; 0,56 мл, 0,14 ммоль) при 0-5°С. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 0-5°С в атмосфере Аг. Добавляли раствор 77% м-ХПБК (49 мг, 0,22 ммоль) в ДХМ (1 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов при 0-5°С в атмосфере Аг. Смесь разбавляли ЕЮАс (50 мл), промывали 1,0М лимонной кислотой, нас.
NaHC03 и солевым раствором и сушили MgS04. Фильтровали смесь и выпаривали
527
растворители в вакууме. Остаток очищали на оксиде кремния (10 г колонка) с использованием смесей ЭА/гексаны (градиент 10-100%) с получением 180-1 (72 мг, 50,8%) в виде белого твердого вещества.
[800] 180-1 (72 мг, 0,056 ммоль) растворяли в безводном CH3CN (1,0 мл) и добавляли 4н. НС1 в диоксане (87 мкл, 0,35 ммоль) при 0-5°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. Наблюдали образование промежуточного соединения 180-2 путем ЖХМС. Упаривали растворители при КТ и выпаривали совместно с толуолом (Зх). Полученный остаток перерастворяли в 80% НСООН (2 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 4,5 часа. Упаривали растворители при КТ и выпаривали совместно с толуолом (Зх). Добавляли безводный ЕЮН (3x5 мл). Остаток растворяли в 50% CH3CN/H2O, очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (С 18) с использованием CH3CN и ШО и лиофилизировали с получением 180 (19,2 мг) в виде белой пены. ИЭР-ЖХМС: m/z = 669,2 [М+Н]+, 1337,25 [2М+Н]+.
ПРИМЕР 107 СОЕДИНЕНИЕ 181
NHDMTr
О II
ММТЮ" V 0 O^O 143
О 0-P-Q /^s^V-NHDMTr
J ^ Na-^N-J X
л' ммтю4 'F 0
181-1
О O-P-0 f\^UH2 6 \^/0^ Y
n jT Ы3-~Д_^' X
о 4. О
У HO F
181
[801] 181-1 (98 мг, 72,6%) получали из ВВ (100 мг, 0,114 ммоль) и бис(трет-бутоксикарбонилоксиметил)фосфата (83 мг, 0,35 ммоль), DIPEA (126 мкл, 0,69 ммоль), ВОР-С1 (87 мг, 0,34 ммоль) и 3-нитро-1,2,4-триазола (39 мг, 0,34 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) аналогично соединению 169-4.
[802] 181 (30,2 мг, 60%) получали из 181-1 (98 мг, 0,083 ммоль) аналогично 146. ИЭР-ЖХМС: m/z = 609,15 [М+Н]+, 1217,3 [2М+Н]+.
ПРИМЕР 108
СОЕДИНЕНИЯ 182 и 183
[803] Соединения 182, 182аа, 182ab и 183 получали согласно описанию публикации РСТ WO 2014/96680, опубликованной 27 июня 2014 года. 182: ИЭР-ЖХМС: m/z 554,0 [М+Н]+; 182аа и 182ab: элюируемый первым диастереомер - 31Р ЯМР 67,1, ЖХ/МС 552 [М-1]. Элюируемый вторым диастереомер - 31Р ЯМР 67,9, ЖХ/МС 552 [М-1]. 183: ИЭР-МС: m/z 576,9 [М+Н]+.
ПРИМЕР 109 СОЕДИНЕНИЯ 186-201
187
193
197
199
[804] Соединение 186-201 получали согласно описанию публикации РСТ WO 2014/96680, опубликованной 27 июня 2014 года. 186: ИЭР-ЖХМС: m/z 593,0 [М+Н]+. 187: ИЭР-ЖХМС: m/z 614,1 [М+Н]+. 188: ИЭР-ЖХМС: m/z 582,1 [М+Н]+. 189: ИЭР-ЖХМС: m/z
596,1 [М+Н]+. 190: ИЭР-ЖХМС: m/z 672,0 [М+Н]+. 191: ИЭР-ЖХМС: m/z 589,0 [М+Н]+. 192: ИЭР-ЖХМС: m/z 606,0 [М+Н]+. 193: ИЭР-ЖХМС: m/z 604,1 [М+Н]+. 194: ИЭР-ЖХМС: m/z 568 [М+Н]+, 590 [M+Na]+. 195: ИЭР-ЖХМС: m/z 680 [М+Н]+. 196: ИЭР-ЖХМС: m/z 578,0 [M+Na]+. 197: ИЭР-МС: m/z 633,1 [М+Н]+. 198: ИЭР-ЖХМС: m/z 604 [M+Na]+, 582 [М+Н]+. 199: ИЭР-ЖХМС: m/z 582,0 [М+Н]+. 200: ИЭР-ЖХМС: m/z 618 [M+Na]+. 201: ИЭР-ЖХМС: m/z 568,1 [М+Н]+.
ПРИМЕР ПО
[805] Способ получения соединения 204 приведен в WO 2010/015643, поданной 4 августа 2009 года.
ПРИМЕР 111 СОЕДИНЕНИЕ 206
п н о н о н
Нб N3 HO N3 HO N3
206-1 206-2 206-3
W° W° Wo
Г ^ ^ J . ^ .0. J ^
HO N3 HO N3 Bz6 N3
206-4 206-5 206-6
n Vv Wnh^ Vv"'
BzO N3 Bz6 N3 Нб N3
206-7 206-8 206
[806] 206-1 (1,0 r, 3,53 ммоль) трижды выпаривали совместно с безводным пиридином для удаления ШО. В ледяной раствор 206-1 в безводном пиридине (9 мл) по
531
каплям добавляли TsCl (808 мг, 4,24 ммоль) в пиридине (3 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 18 часов при 0°С. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС, а затем реакцию гасили ШО. После концентрирования при пониженном давлении остаток растворяли в ЭА (50 мл). Раствор промывали нас. раствором NaHC03 и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и фильтровали. Выпаривали фильтрат при пониженном давлении и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в ДХМ) с получением 206-2 (980 мг, 63%) в виде белого твердого вещества.
[807] В раствор 206-2 (980 мг, 2,24 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли Nal (1,01 г, 6,73 ммоль) и смесь нагревали до температуры обратной конденсации в течение ночи. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС. После завершения взаимодействия концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭА (50 мл). Раствор промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2S04. Выпаривали раствор при пониженном давлении и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в ДХМ) с получением 206-3 (700 мг, 79%) в виде твердого вещества.
[808] В раствор 206-3 (700 мг, 1,78 ммоль) в сухом ТГФ (9 мл) добавляли DBU (817 мг, 5,34 ммоль) и смесь нагревали до 60°С. Смесь перемешивали в течение ночи, прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС. Реакцию гасили нас. NaHC03 и экстрагировали смесь ЭА (3x50 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na2S04 и фильтровали. Выпаривали фильтрат при пониженном давлении и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в ДХМ) с получением 206-4 (250 мг, 53%) в виде белого твердого вещества.
[809] В ледяной раствор 206-4 (250 мг, 0,94 ммоль) в сухом MeCN (5 мл) добавляли NEt3 3HF (151 мг, 0,94 ммоль) и NIS (255 мг, 1,13 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 3 часов, прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС. Реакцию гасили нас. Na2S203 и нас. раствором NaHC03 и экстрагировали смесь ЭА (3x50 мл). Отделяли органический слой, сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (2% ацетона в ДХМ) с получением 206-5 (170 мг, 44%).
[810] В раствор 206-5 (270 мг, 0,65 ммоль) в сухом ДХМ (4 мл) добавляли DMAP (158,6 мг, 1,3 ммоль) и BzCl (137 мг, 0,98 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4-5 часов при КТ, прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС. Смесь разбавляли
СШСЪ и промывали нас. раствором NaHCCb и солевым раствором. Выпаривали органический слой при пониженном давлении и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (20% ЭА в ПЭ) с получением 206-6 (290 мг, 86%) в виде твердого вещества.
[811]
В раствор 206-6 (900 мг, 1,74 ммоль) в сухом ДМФ (45 мл) добавляли
NaOBz (2,5 г, 17,4 ммоль) и 15-краун-5 (4,5 г, 20,9 ммоль). Смесь перемешивали в течение 48 часов при 90-100°С. Смесь разбавляли ЭА (100 мл) и промывали солевым раствором. Выпаривали органический слой при пониженном давлении и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (20% ЭА в ПЭ) с получением 206-7 (500 мг, 56%) в виде твердого вещества.
[812] В раствор 206-7 (500 мг, 0,98 ммоль) в безводном CH3CN (5 мл) добавляли TPSC1 (741 мг, 2,45 ммоль), DMAP (299,6 мг, 2,45 ммоль) и NEt3 (248 мг, 2,45 ммоль) при КТ и смесь перемешивали в течение ночи. Затем смесь обрабатывали NH3 в ТГФ (5 мл), а затем перемешивали в течение еще 30 минут. Смесь разбавляли ЭА (100 мл). Раствор промывали 0,5% раствором АсОН. Органический раствор сушили над безводным MgS04 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии (2% ацетона в ДХМ) с получением 206-8 (257 мг, 51,6%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 509 [М+Н]+.
[813] 206-8 (80 мг, 0,16 ммоль) растворяли в н-бутиламине (3 мл). Смесь выдерживали в течение ночи при КТ и выпаривали. Остаток кристаллизовали из метанола с получением 206 (30 мг). Над осад очную жидкость очищали путем ОФ-ВЭЖХ на колонке Synergy Hydro-RP, 4 микрон (Phenomenex). Элюировали с линейным градиентом от 0 до 30% метанолом в 50 мМ буфере ацетата триэтиламмония (рН 7,5). Объединяли соответствующие фракции, концентрировали и 3 раза лиофилизировали для удаления избытка буфера с получением дополнительного количества 206 (13 мг). 206 (общий выход 43 мг, 73%). МС: m/z 299,7 [М-1]".
ПРИМЕР 112
СОЕДИНЕНИЕ 207
[814] 207-1 (30 мг, 0,1 ммоль) растворяли в смеси CH3CN (2 мл) и N-метилимидазола (200 мкл). Добавляли фосфорохлоридат (100 мг, 0,3 ммоль) и смесь выдерживали в течение 5 дней при КТ. Смесь разделяли в воде и ЭА. Отделяли органический слой, промывали солевым раствором, сушили и выпаривали. Выделяли фосфороамидат путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 3% до 10% смесями метанола в ДХМ. Концентрировали соответствующие фракции и повторно очищали путем ОФ-ВЭЖХ на колонке Synergy Hydro-RP, 4 микрон (Phenomenex). Элюировали с линейным градиентом от 3% до 95% смесями метанола в ДХМ, содержащими 0,1% муравьиной кислоты. Получали 207 в виде смеси Rp- и Rs-изомеров (9 мг, 16%). МС: m/z 562,1 [М-1]".
ПРИМЕР 113 СОЕДИНЕНИЕ 211
[815] В раствор 211-1 (23,0 г, 39,5 ммоль) в безводном толуоле (200 мл) по каплям добавляли DAST (31,9 г, 198 ммоль) при -78°С и раствор перемешивали при -78°С в течение 3 часов. Реакцию гасили нас. NaHC03, экстрагировали смесь ЭА (2x200 мл) и сушили над безводным Na2S04. Концентрировали раствор досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (50% ЭА в ПЭ) с получением 211-2 (16,5 г, 71%) в виде желтой пены.
[816] Смесь 211-2 (16,0 г, 27,4 ммоль) и NH4F (3,0 г, 82,2 ммоль) в метаноле (100 мл) перемешивали при 70°С в течение 12 часов. Охлаждали реакционную смесь и
удаляли соль путем фильтрования. Концентрировали фильтрат досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (3% МеОН в ДХМ) с получением 211-3 (5,1 г, 69,0%) в виде белой пены.
[817] В перемешиваемую суспензию 211-3 (4,1 г, 15,2 ммоль), РРпз (8,0 г, 30,4 ммоль), имидазола (2,1 г, 30,4 ммоль) и пиридина (18,2 мл) в безводном ТГФ (40 мл) по каплям добавляли раствор Ь (5,8 г, 22,8 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов. Реакцию гасили МеОН (100 мл) и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (4% МеОН в ДХМ) с получением очищенного 211-4 (4,4 г, 77%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 381,1 [М+1]+.
[818] В перемешиваемый раствор 211-4 (2,5 г, 0,7 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл) добавляли DBU (2,1 г, 14 ммоль) при КТ и смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Реакцию гасили НОАс и разбавляли смесь 2-Ме-тетрагидрофураном. Раствор промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (5% МеОН в ДХМ) с получением 211-5 (1,1 г, 68,9%) в виде белой пены.
[819] В перемешиваемый раствор 211-5 (800 мг, 3,17 ммоль) в безводном CH3CN (10 мл) добавляли T3A 3HF (510 мг, 3,17 ммоль) и NIS (785 мг, 3,49 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 минут, постепенно нагревали до КТ и перемешивали в течение 1 часа. Реакцию гасили нас. раствором NaHC03 и раствором ШгБгОз и экстрагировали смесь ЭА (2x20 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением очищенного 211-6 (695 мг, 57,9%) в виде желтого твердого вещества.
[820] В перемешиваемый раствор 211-6 (650 мг, 1,63 ммоль) в пиридине (3 мл) добавляли BzCl (507 мг, 3,59 ммоль) при 0°С и перемешивали при КТ в течение 12 часов. Реакцию гасили водой и концентрировали смесь досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (50% ЭА в ПЭ) с получением 211-7 (550 мг, 67%) в виде белой пены.
[821] Гидроксид тетрабутиламмония (9 мл 54-56% водного раствора, 72 ммоль) нейтрализовали ТФУ до рН~4 (1,5 мл) и смесь добавляли в раствор 211-7 (375 мг, 0,75 ммоль) в ДХМ (9 мл). По частям при интенсивном перемешивании добавляли м-хлорпербензойную кислоту (924 мг, 60-70%, 3,75 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и
535
[824] В раствор 212-2 (0,5 г, 0,5 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) добавляли NaOBz (0,72 г, 5 ммоль) и 15-краун-5 (0,9 мл). Смесь перемешивали при 95°С в течение 72 часов. Смесь разбавляли ЭА и промывали водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgS04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (10% ЭА в ПЭ) с получением 212-3 (0,3 г, 60%) в виде белого твердого вещества.
[825] 212-3 (0,3 г, 0,3 ммоль) в NH3/MeOH (30 мл) перемешивали при КТ в течение 18 часов. Концентрировали смесь при пониженном давлении и очищали остаток на колонке с силикагелем (20% ЭА в ПЭ) с получением 212-4 (145 мг, 56%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-ЖХМС: m/z 890,5 [М+Н]+.
[826] В перемешиваемый раствор 212-4 (161 мг, 0,16 ммоль) в безводном CH3CN (2,0 мл) добавляли N-метилимидазол (118 мкл, 2,87 ммоль) при 0-5°С (баня лед/вода), затем раствор 212-5 (186 мг, 0,54 ммоль) в 2 мл CH3CN. Раствор перемешивали при 0-5°С в течение 4 часов. Смесь разбавляли ЭА и добавляли воду (15 мл). Раствор промывали ШО, 50% водным раствором лимонной кислоты и солевым раствором. Отделяли органический слой, сушили над безводным MgS04 и фильтровали. Концентрировали фильтрат в вакууме с получением остатка, который очищали на силикагеле, элюируя смесями 0-40% ЭА/гексаны, с получением 212-6 (82,6 мг) в качестве элюируемого первым изомера и 212-7 (106 мг) в качестве элюируемого вторым изомера.
[827] 212-6 (82,6 мг, 0,07 ммоль) растворяли в безводном CH3CN (0,5 мл) и добавляли 4н. НС1 в диоксане (35 мкл) при 0-5°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа и добавляли безводный ЕЮН (100 мкл). Упаривали растворители при КТ и трижды выпаривали совместно с толуолом. Остаток растворяли в 50% CH3CN/H2O и очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (С 18) с использованием ацетонитрила и воды, затем лиофилизировали с получением 212а (19,4 мг). ИЭР-ЖХМС: m/z = 655,2 [М+Н]+, 653,15 [М-Н]-.
[828] 212-7 (100 мг, 0,083 ммоль) растворяли в безводном CH3CN (0,5 мл) и добавляли 4н. НС1 в диоксане (50 мкл) при 0-5°С. 212Ь (31,8 мг) получали аналогично способу получения 212а. ИЭР-ЖХМС: m/z = 655,2 [М+Н]+, 653,1 [М-Н]".
ПРИМЕР 115
СОЕДИНЕНИЕ 213
(' NH
HO OH
О HO OH
-С \
-O oHN-P-O-VO^N^
HO OH 213
[829] В раствор нуклеозида (300 мг, 1,09 ммоль) и протонной губки (467 мг, 2,18 ммоль) в безводном CH3CN (5 мл) при 0°С в атмосфере N2 по каплям добавляли раствор оксихлорида фосфора (330 мг, 2,18 ммоль) в безводном CH3CN (1 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут и добавляли гидрохлоридную соль (8)-этил-2-аминопропаноата (998 мг, 6,52 ммоль) и триэтиламин (1,5 мл, 10,87 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи при 30°С. Реакцию гасили водой и экстрагировали смесь ЭА (3x20 мл). Концентрировали органический слой при пониженном давлении и очищали остаток путем обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 213 (20 мг, 3%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-ЖХМС: m/z 535 [M-F]+.
ПРИМЕР 116
СОЕДИНЕНИЕ 214
[830] Нуклеозид (140 мг, 0,42 ммоль) растворяли в н-бутиламине (0,5 мл). Смесь выдерживали в течение 2 часов при КТ, а затем выпаривали амин. Остаток растворяли в ЕЮАс и органический слой дважды промывали 10% лимонной кислотой сушили над Na2S04 и выпаривали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с линейным градиентом от 0% до 12% смесями метанола в ДХМ в количестве, соответствующем 10 объемам колонки. Концентрировали фракции, содержащие продукт, и обрабатывали 80% НСООН в течение 1 часа при КТ. Выпаривали смесь досуха и суспендировали в CH3CN. Отделяли осадок, промывали CH3CN (1 мл) и сушили с получением 214 (27 мг, 50%). МС: m/z 326,5 [М-1]".
ПРИМЕР 117
СОЕДИНЕНИЕ 216
[831] В раствор 216-1 (3,0 г, 18,0 ммоль) и РОСЬ (1,35 г, 9,0 ммоль) в ДХМ (80 мл) по каплям добавляли ТЭА (3,6 г, 36,0 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. По каплям добавляли раствор пентафторфенола (1,65 г, 9,0 ммоль) и ТЭА (0,9 г, 9,0 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 15 часов. После завершения взаимодействия концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток промывали МТБЭ и фильтровали. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении и очищали остаток путем хроматографии на силикагеле (20% ЭА в ПЭ) с получением 216-2 (2,7 г, 62,7%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 491,1 [М+1]+.
[832] В перемешиваемый раствор 1-((ЗаК,4К,68,6а8)-6-фтор-6-(гидроксиметил)-2-метокси-За-метилтетрагидрофуро[3,4-с1][1,3]диоксол-4-ил)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона (150 мг, 0,47 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) по каплям добавляли раствор t-BuMgCl (0,46 мл, 1М в ТГФ) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 40 минут и повторно охлаждали до 0°С. Добавляли раствор 216-2 (462 мг, 0,94 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 4 часов. Реакцию гасили ШО и экстрагировали смесь ЭА. Органический слой сушили над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (50% ЭА в ПЭ) с получением 216-3 в виде белой пены (230 мг, 78%).
[833] 216-3 (230 мг, 0,37 ммоль) растворяли в 80% водном растворе НСООН (20 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 24 часов. Удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением неочищенного продукта, который очищали путем ОФ-ВЭЖХ (система НСООН) с получением 216 в виде смеси двух Р-изомеров (75 мг, 33%). ИЭР-TOF-MC: m/z 583,0 [М+Н]+.
[834] 218-1 (30 мг, 0,1 ммоль) растворяли в смеси CH3CN (2 мл) и N-метилимидазола (200 мкл). Добавляли фосфорохлоридат (100 мг, 0,3 ммоль) и смесь выдерживали в течение ночи при 40°С. Повышали температуру до 65°С и грели в течение 1 часа. Смесь разделяли в воде и ЭА. Отделяли органический слой, промывали солевым раствором, сушили и выпаривали. Азидо-фосфорамидат очищали путем ОФ-ВЭЖХ на колонке Synergy Hydro-RP, 4 микрон (Phenomenex). Элюировали с линейным градиентом от 30% до 100% смесями метанола в 50 мМ буфере ацетата триэтиламмония (рН 7,5). Азидо-фосфорамидат (8 мг) растворяли в смеси пиридинЛйзМ (3 мл, 8:1 (об./об.)) и охлаждали до 0°С. Через раствор продували газообразный H2S в течение 10 минут и выдерживали реакционную смесь в течение 1 часа при КТ. Выпаривали растворители и выделяли остаток путем ОФ-ВЭЖХ. Объединяли соответствующие фракции, концентрировали и 3 раза лиофилизировали для удаления избытка буфера с получением 218 (1,2 мг) в виде смеси Rp- и Rs-изомеров. МС: m/z 544,1 [М+1]+.
ПРИМЕР 119
СОЕДИНЕНИЕ 219
BzO^V°VlOBz BzO^^°N.-> OBz BzO-^ Л ",°BZ
Bz6~ ''OH 219-1
Bz6 'OH 219-3
BzO О 219-2
_ О _,OBz
BzO OBz 219-4
H n
H n
HO OH 219
о °-ГС1
219-C
[835] В раствор ГВХ (133,33 г, 476 ммоль) в сухом CH3CN (2 л) добавляли 219-1 (100,0 г, 216 ммоль) при КТ. Кипятили смесь с обратным холодильником и перемешивали в течение 12 часов. Фильтровали смесь и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением 219-2 в виде желтой маслянистой жидкости (90,0 г, 90,4%).
[836] 219-2 (50,0 г, 108,70 ммоль) дважды выпаривали совместно с безводным толуолом для удаления ШО. В раствор 73-2 в ТГФ (500 мл) по каплям добавляли бромид этинилмагния (800 мл, 400,00 ммоль) в течение 20 минут при -78°С. Смесь перемешивали в течение примерно 10 минут при -78°С. После израсходования исходного вещества удаляли охлаждающую баню лед-ацетон. Реакцию гасили нас. раствором NH4CI при перемешивании, а затем нагревали смесь до КТ. Экстрагировали смесь ЭА, фильтровали через Celite и промывали солевым раствором. Объединенные органические фазу сушили над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 219-3 в виде темно-желтой маслянистой жидкости (48,0 г, выход: 90,8%).
[837] 219-3 (200,0 г, 411,52 ммоль) растворяли в безводном СН2СЬ (2000 мл), а затем добавляли DMAP (100,41 г, 823,05 ммоль) и Et3N (124,94 г, 1,23 моль) при КТ. Смесь обрабатывали бензоилхлоридом (173,46 г, 1,23 моль) при 0°С. После перемешивания в течение 12 часов при КТ реакцию гасили ШО. Объединенные водн. фазы экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над безводным Na2S04, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении с получением черной маслянистой жидкости. Маслянистую жидкость очищали путем колоночной хроматографии с использованием 7%-20% смесей ЭА в ПЭ в качестве элюента с получением желтой маслянистой жидкости. Остаток растирали с СШОН и фильтровали. Концентрировали осадок в вакууме с получением 219-4 в виде белого твердого вещества (30,0 г, 36,4%).
[838] Урацил (34,17 г, 305,08 ммоль) дважды выпаривали с безводным толуолом для удаления ШО. В перемешиваемую суспензию урацила в безводном MeCN (150 мл) добавляли N,0-BSA (123,86 г, 610,17 ммоль) при КТ. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 часа, а затем охлаждали до КТ. Добавляли 219-4 (90 г, 152,54 ммоль, которое дважды выпаривали совместно с безводным толуолом для удаления ШО). Затем добавляли TMSOTf (237,05 г, 1,07 моль) при КТ. Смесь нагревали до 70°С, а затем перемешивали в течение ночи и отслеживали прохождение взаимодействия путем ЖХМС. Смесь охлаждали до КТ и реакцию гасили нас. раствором NaHC03. Раствор экстрагировали ЭА. Органический слой сушили над Na2S04, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя 10%-50% смесями ЭА в ПЭ, с получением 219-5 в виде белого твердого вещества (45 г, 50,9%).
[839] 219-5 (50 г, 86,21 ммоль) обрабатывали NH3 в МеОН (1 л) при КТ, а затем перемешивали в течение 48 часов. Концентрировали смесь при пониженном давлении и очищали остаток путем колоночной хроматографии (10% МеОН в ДХМ) с получением 2196 (12,6 г, 54,55%) в виде белого твердого вещества.
[840] В раствор циклопентанона (100 г, 1,189 ммоль) и триметилортоформиата (150 мл) в МеОН (600 мл) добавляли ТБОНШО (1,13 г, 5,9 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 30 минут. Реакцию гасили NaOMe (0,32 г, 5,9 ммоль) и ШО и экстрагировали раствор н-гексаном. Органический слой сушили над безводным Na2S04, а затем концентрировали при пониженном давлении. Циклопентилдиметоксиацеталь и 2196 (20 г, 74,63 ммоль) растворяли в ДХЭ (200 мл), а затем обрабатывали ТБОНШО (0,71 г, 3,73 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 12 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на
силикагеле (1-10% МеОН в ДХМ) с получением 219-7 (15,4 г, 61,8%) в виде белого твердого вещества.
[841] 219-7 (20,0 г, 0,06 моль) трижды выпаривали совместно с безводным пиридином для удаления ШО В ледяной раствор 219-7 в безводном пиридине (100 мл) добавляли TsCl (22,8 г, 0,12 моль) при 0°С и смесь перемешивали в течение ночи, прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС и ТСХ. Реакцию гасили ШО и экстрагировали смесь ЭА. Органическую фазу сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = от 100:1 до 15:1) с получением 219-8 (20,0 г, 69,0%) в виде белого твердого вещества.
[842] В раствор 219-8 (20,0 г, 0,04 моль) в ацетоне (200 мл) добавляли Nal (31,0 г, 0,2 моль) и нагревали до температуры обратной конденсации в течение ночи, отслеживали прохождение взаимодействия путем ЖХМС. Реакцию гасили нас. раствором МагБгОз и экстрагировали смесь ЭА. Органическую фазу сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = от 100:1 до 15:1) с получением 219-9 (15,0 г, 83,3%) в виде белого твердого вещества.
[843] К 219-9 (30,0 г, 0,068 моль) в диоксане (60 мл) в закрытой пробирке добавляли CuBr (4,9 г, 0,034 моль), /-Pr2NH (13,6 г, 0,135 моль) и (СШО)п (5,1 г, 0,17 моль) в атмосфере N2. Смесь грели при температуре обратной конденсации в течение 16 часов. Смесь разбавляли ЕЮАс и промывали нас. раствором NH4CI и солевым раствором. Раствор сушили над безводным MgS04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН = от 100:1 до 15:1) с получением 219-10 (10,0 г, 32,3%) в виде белого твердого вещества.
[844] 219-10 (10 г, 21,83 ммоль) обрабатывали НСООН (80%) в ШО при КТ. Раствор перемешивали при 60°С в течение 2 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (1%-10% МеОН в ДХМ) с получением 219-11 (5,1 г, 58,55%) в виде белого твердого вещества.
[845] 219-11 (5 г, 12,79 ммоль) растворяли в безводном МеОН (100 мл) и обрабатывали NaOMe (4,83 г, 89,5 ммоль) при КТ. Раствор перемешивали при 60°С в течение 36 часов. Реакцию гасили СО2, а затем концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (0-10% МеОН в ДХМ) с получением 219-12 (2,3 г, 68,05%) в виде желтого твердого вещества. ХН ЯМР (CDCh,
543
400 МГц) S = 7,29 (d, J= 8 Гц, Ш), 6,10 (s, Ш), 5,71 (d,J= 8,0 Гц, Ш), 5,18 (t, J= 6,4 Гц, Ш), 4,79-4,84 (m, Ш), 4,61 (d, 7= 8,0 Гц, 2Н), 4,39 (s, Ш), 3,45 (s, Ш).
[846] В ледяной раствор 219-12 (1,5 г, 5,68 ммоль) в безводном MeCN (15 мл) добавляли NIS (1,66 г, 7,39 ммоль) и ТЭАЗНГ (0,73 г, 4,55 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Реакцию гасили нас. NaHCCb и нас. раствором Na2S03 и экстрагировали смесь ЭА (3x100 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na2S04 и выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (0-5% МеОН в ДХМ) с получением 219-13 (1,08 г, 46,2%) в виде желтого твердого вещества.
[847] В перемешиваемый раствор 219-13 (1 г, 2,44 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл) добавляли DMAP (0,60 г, 4,88 ммоль) и Et3N (0,74 г, 7,32 ммоль) при КТ. Смесь обрабатывали бензоилхлоридом (0,79 г, 5,61 ммоль) при 0°С, а затем перемешивали при КТ в течение 3 часов. Реакцию гасили водой и экстрагировали смесь ЭА (3x60 мл). Концентрировали органическую фазу при пониженном давлении и очищали остаток путем колоночной хроматографии (0-10% МеОН в ДХМ) с получением 219-14 (0,9 г, 59,6%) в виде белого твердого вещества.
[848] Bu4NOH (55% в Н20, 13,74 мл) обрабатывали ТФУ (до рН=3-4). Смесь охлаждали до КТ. В раствор 219-14 (0,9 г, 1,46 ммоль) в ДХМ (9 мл) добавляли м-ХПБК (80%, 1,57 г, 7,28 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали при 25°С в течение 48 часов. Смесь промывали нас. водн. NaHC03. Органический слой пропускали через колонку с безводным АЬОз и концентрировали раствор при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (30% ЭА в ПЭ) с получением 219-15 (0,26 г, 35,1%) в виде желтого твердого вещества.
[849] 219-15 (0,25 г, 0,49 ммоль) растворяли в NH3/MeOH (5 мл, 7М) и смесь перемешивали при КТ в течение 24 часов в атмосфере N2. Концентрировали смесь при пониженном давлении при КТ и очищали остаток на колонке с силикагелем (5% МеОН в ДХМ) с получением 219-16 (100 г, 67,75%) в виде белого твердого вещества. ХН ЯМР (CD3OD, 400 МГц) S = 7,83 (d, J= 8 Гц, Ш), 6,29 (s, Ш), 5,67 (d, J= 6,0 Гц, Ш), 5,12 (t, J = 6,8 Гц, Ш), 4,99-5,01 (m, Ш), 4,38 (d, J= 19,6 Гц, Ш), 3,74-3,81 (т, 2Н), 3,35 (s, Ш).
[850] 219-16 (100 мг, 0,33 ммоль) трижды выпаривали совместно с толуолом для удаления ШО В перемешиваемый раствор 219-16 (100 мг, 0,33 ммоль) в смеси MeCN (1,0 мл) и NMI (271 мг, 3,3 ммоль) добавляли раствор 219-С (216,5 мг, 0,66 ммоль) в MeCN (0,5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи, а затем реакцию гасили
544
водой. Смесь разбавляли ЭА (20 мл) и органический слой промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным Na2S04. Концентрировали органическую фазу при пониженном давлении и очищали остаток на колонке с силикагелем (5% /-РгОН в ДХМ) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ (0,1% НСООН в воде и MeCN) с получением 219 (35,6 мг, 19,0%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-ЖХМС: m/z 592 [M+Na]+.
[851] В перемешиваемый раствор 219-А (2,0 г, 13,16 ммоль) и фенола (1,22 г, 13,16 ммоль) в безводном ДХМ (100 мл) по каплям добавляли раствор ТЭА (1,33 г, 13,16 ммоль) в ДХМ (20 мл) при -78°С. Смесь постепенно нагревали до КТ, а затем перемешивали в течение 2 часов. Раствор повторно охлаждали до -78°С и добавляли гидрохлорид (8)-изопропил-2-аминопропаноата (2,20 г, 13,16 ммоль) в ДХМ (20 мл), затем по каплям ТЭА (2,66 г, 26,29 ммоль) в ДХМ (20 мл). Смесь постепенно нагревали до КТ, а затем перемешивали в течение 2 часов. Удаляли органический растворитель при пониженном давлении и растворяли остаток в метил-бутиловом эфире. Отфильтровывали осадок и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (безводный ДХМ) с получением 219-С (0,9 г, 22,3%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
ПРИМЕР 120 СОЕДИНЕНИЕ 220
[852] Сухой нуклеозид (0,05 ммоль) растворяли в смеси РО(ОМе)з (0,7 мл) и пиридина (0,3 мл). Смесь выпаривали в вакууме в течение 15 минут при 42°С, затем охлаждали до КТ. Добавляли N-метилимидазол (0,009 мл, 0,11 ммоль), затем РОСЬ (0,009 мл, 0,11 ммоль). Смесь выдерживали при КТ в течение 20-40 минут, отслеживали образование 220 путем ЖХМС. Реакцию гасили водой и разделяли смесь путем ОФ-ВЭЖХ на колонке Synergy Hydro-RP, 4 микрон (Phenomenex). Элюировали с линейным градиентом от 0 до 30% смесями метанола в 50 мМ буфере ацетата триэтиламмония (рН 7,5). Объединяли соответствующие фракции, концентрировали и 3 раза лиофилизировали для удаления избытка буфера. МС: m/z 396,5 [М-1]".
ПРИМЕР 121
[853] Раствор 223-1 (16,70 г, 0,363 моль) и ТЭА (36,66 г, 0,363 моль) в СН2СЬ (150 мл) добавляли по каплям в перемешиваемый раствор РОСЬ (55,65 г, 0,363 моль) в ДХМ (100 мл) в течение 25 минут при -78°С. После перемешивания смеси в течение 2 часов при КТ отфильтровывали гидрохлоридную соль триэтиламина и промывали СШСЬ (100 мл). Концентрировали фильтрат при пониженном давлении и перегоняли остаток в глубоком вакууме (~10 мм рт.ст.) с использованием коллектора фракций типа "коровья голова". Соединение 223-2 собирали примерно при 45°С (температура дефлегматора) в виде бесцветной жидкости (30,5 г, выход 50%). *Н ЯМР (400 МГц, CDCh) 5 = 4,44 (dq, J=10,85, 7,17 Гц, 2Н), 1,44 - 1,57 (m, ЗН); 31Р ЯМР (162 МГц, CDCh) 5 = 6,75 (ump.s., IP).
[854] В перемешиваемую суспензию 227-А (93 мг, 0,15 ммоль) в СШСЬ (1 мл) добавляли ТЭА (61 мг, 0,15 ммоль) при КТ. Смесь охлаждали до -20°С, а затем обрабатывали, добавляя по каплям раствор 223-2 (35 мг, 0,21 ммоль) в течение 10 минут. Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 15 минут, а затем обрабатывали NMI (27 мг, 0,33 ммоль). Смесь перемешивали при -20°С, а затем медленно нагревали до КТ. Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь суспендировали в ЭА (15 мл), промывали солевым раствором (10 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Концентрировали раствор при пониженном давлении и очищали остаток путем хроматографии (ДХМ:МеОН = 100:1) с получением 223-3 (60 мг, выход: 56%) в виде твердого вещества.
[855] Раствор 223-3 (60 мг, 0,085 ммоль) в 80% водной АсОН (2 мл) перемешивали при КТ в течение 2 часов. Концентрировали смесь при пониженном давлении и очищали остаток на колонке с силикагелем, элюируя смесями ДХМ/МеОН=50/1, и путем препаративной ВЭЖХ с получением 223 (23 мг, 62%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 436,3 [М+Н]+.
ПРИМЕР 122 СОЕДИНЕНИЕ 224
[856] 224-2 получали аналогично способу получения 223-2 с использованием раствора изобутанола (23,9 г, 322,98 ммоль) и РОСЬ (49,5 г, 322,98 ммоль). 224-2 (26 г, выход 42%) получали в виде бесцветной жидкости. ХН ЯМР (400 МГц, CDCh) 5 = 4,10 (dd, 7=9,04, 6,39 Гц, 2Н), 2,09 (dq, 7=13,24, 6,67, 6,67, 6,67, 6,67 Гц, Ш), 1,01 (d, 7=6,62 Гц, 6Н); 31Р ЯМР (162 МГц, CDCh) 5 = 7,06 (ump.s., IP).
[857] В перемешиваемую суспензию 227-А (310 мг, 0,5 ммоль) в СШСЬ (3 мл) добавляли ТЭА (202 мг, 2 ммоль) при КТ. Смесь охлаждали до -20°С, а затем обрабатывали 224-2 (134 мг, 0,7 ммоль). Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 15 минут, а затем обрабатывали NMI (90 мг, 1,1 ммоль). Смесь перемешивали при -20°С в течение 1 часа, а затем медленно нагревали до КТ в течение ночи. Смесь суспендировали в ЭА (15 мл), промывали солевым раствором (10 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Концентрировали органическую фазу при пониженном давлении и очищали остаток на колонке с силикагелем (ДХМ:МеОН = 100:1) с получением 224-3 (310 мг, выход: 84%) в виде твердого вещества.
[858] Раствор 224-3 (310 мг, 0,43 ммоль) в 80% водной АсОН (4 мл) перемешивали при КТ в течение 2 часов. Концентрировали смесь при пониженном давлении и очищали остаток на колонке с силикагелем, элюируя смесью ДХМ/МеОН = 50/1, и путем препаративной ВЭЖХ с получением 224 (79 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 464,0 [М+Н]+.
ПРИМЕР 123 СОЕДИНЕНИЕ 225
[859] 225-2 получали аналогично способу получения 223-2 с использованием раствора изопропилового спирта (21 г, 350 ммоль) и РОСЬ (53,6 г, 350 ммоль). 225-2 (40,5 г, выход 65%) получали в виде бесцветной жидкости. ХНЯМР (400 МГц, CDCh) 5 = 4,94 - 5,10 (m, Ш), 1,48 (d, J=6,17 Гц, 6Н); 31Р ЯМР (162 МГц, CDCh) 5 = 5,58 (ump.s., IP).
[860] 225-3 получали аналогично способу получения 224-3 с использованием 225-2 (124 мг, 0,7 ммоль) и 227-А (310 мг, 0,5 ммоль). 225-3 (300 мг, 83%) получали в виде твердого вещества.
[861] 225 получали аналогично способу получения 224 с использованием 225-3 (300 мг, 0,41 ммоль) в 80% водной АсОН (4 мл). 225 (80 мг, 43%) получали в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 450,0 [М+Н]+.
ПРИМЕР 124
СОЕДИНЕНИЕ 227
F\X N^
ММТгб F NHMMTr 227-A
[862] В перемешиваемый раствор РОСЬ (2,0 г, 13 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл) добавляли 1-нафтол (1,88 г, 13 ммоль) при -70°С и по каплям добавляли ТЭА (1,31 г, 13 ммоль) в ДХМ (3 мл) при -70°С. Смесь постепенно нагревали до КТ и перемешивали в течение 1 часа. Получали неочищенное 227-1.
[863] В перемешиваемый раствор гидрохлорида (S)-roonponmr-2-аминопропаноата (2,17 г, 13 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли неочищенное 227-1 при -70°С. В перемешиваемый раствор по каплям добавляли ТЭА (2,63 г, 26 ммоль) при -70°С. Смесь постепенно нагревали до КТ и перемешивали в течение 2 часов. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС и реакцию гасили н-пропиламином.
Концентрировали смесь при пониженном давлении и очищали остаток на колонке с силикагелем (ПЭ:МТБЭ = 5:1-1:1) с получением очищенного 227-2 (1,6 г, 35%).
[864] В раствор 227-А (300 мг, 0,337 ммоль) и NMI (276 мг, 3,37 ммоль) в безводном CH3CN (4 мл) добавляли 227-2 (240 мг, 0,674 моль, в ДХМ (5 мл)) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 10 часов. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС. Реакцию гасили водой и экстрагировали смесь СШСЬ (3x20 мл). Органическую фазу сушили над безводным MgS04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (ПЭ:ЭА = 5:1-2:1) с получением 227-3 (380 мг, 93%).
[865] 227-3 (380 мг, 0,314 ммоль) растворяли в СНзСООН (80%, 8 мл) и перемешивали при 40-50°С в течение 2,5 часа. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС. Концентрировали смесь при пониженном давлении и очищали остаток путем хроматографии (ПЭ:ЭА = 1:1~ЭА) с получением неочищенного 227. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ (нейтральная система, NH4HCO3) с получением очищенного 227 (70 мг, 80%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 665,1 [М+Н]+.
ПРИМЕР 125 СОЕДИНЕНИЕ 228
MMTrO F 228-3
[866] В перемешиваемый раствор РОСЬ (2,0 г, 13 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл) добавляли 1-нафтол (1,88 г, 13 ммоль) при -70°С и по каплям ТЭА (1,31 г, 13 ммоль) в ДХМ (3 мл) при -70°С. Смесь постепенно нагревали до КТ и перемешивали в течение 1 часа. Получали неочищенный раствор 228-1.
[867] В перемешиваемый раствор гидрохлорида (8)-изобутил-2-аминопропаноата (2,35 г, 13 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли ТЭА (2,63 г, 26 ммоль) и неочищенный раствор 228-1 при -70°С. Смесь постепенно нагревали до КТ и перемешивали в течение 2 часов. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС и реакцию гасили н-пропиламином. Выпаривали растворитель при пониженном давлении и очищали остаток путем хроматографии (ПЭ:МТБ = 5:1-1:1) с получением очищенного 228-2 (1,8 г, 37%).
[868] В раствор 227-А (300 мг, 0,337 ммоль) и NMI (276 мг, 3,37 ммоль) в безводном CH3CN (4 мл) добавляли 228-2 (249 мг, 0,674 моль, в ДХМ (5 мл)) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 10 часов. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС, а затем реакцию гасили ШО. Смесь экстрагировали СШСЬ (3x20 мл). Органическую фазу сушили над безводным MgS04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии с использованием смесей ПЭ:ЭА = 5:1-2:1 в качестве элюента с получением 228-3 (360 мг, 87%).
[869] 228-3 (360 мг, 0,294 ммоль) растворяли в СШСООН (80%, 8 мл) и перемешивали при 40-50°С в течение 2,5 часа. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС, а затем реакцию гасили МеОН. Концентрировали смесь при пониженном давлении и очищали остаток путем хроматографии с использованием смеси ПЭ:ЭА = 1:1 в качестве элюента с получением неочищенного 228. Продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ (нейтральная система, NH4HCO3) с получением 228 (70 мг, 75%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 679,2 [М+Н]+.
ПРИМЕР 136 СОЕДИНЕНИЕ 229
[870] В перемешиваемый раствор РОСЬ (2,0 г, 13 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл) добавляли фенол (1,22 г, 13 ммоль) при -70°С и по каплям ТЭА (1,31 г, 13 ммоль) в ДХМ (3 мл) при -70°С. Смесь постепенно нагревали до КТ и перемешивали в течение 1 часа. Получали неочищенный раствор 229-1.
[871] 229 получали аналогично способу получения 228 с использованием 229-2 (205 мг, 0,674 моль, в ДХМ (5 мл), получали из гидрохлорида (8)-изопропил-2-аминопропаноата и 229-1) и 227-А (300 мг, 0,337 ммоль). 229 (50 мг, 74%) получали в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 615,2 [М+Н]+.
ПРИМЕР 127 СОЕДИНЕНИЕ 230
[872] 230 получали аналогично способу получения 228 с использованием 230-2 (214 мг, 0,674 моль, в ДХМ (5 мл), получали из гидрохлорида (S)-roo6ymn-2-аминопропаноата и 230-1) и 227-А (300 мг, 0,337 ммоль). 230 (70 мг, 87%) получали в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 629,2 [М+Н]+.
ПРИМЕР 128
СОЕДИНЕНИЕ 231
[873] 231 получали аналогично способу получения 228 с использованием 231-2 (223 мг, 0,674 моль, в ДХМ (5 мл), получали из гидрохлорида (8)-циклопентил-2-аминопропаноата и 231-1) и 227-А (300 мг, 0,337 ммоль). 231 (62 мг, 71%) получали в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 641,2 [М+Н]+.
ПРИМЕР 129 СОЕДИНЕНИЕ 232
[874] 232 получали аналогично способу получения 228 с использованием 232-2 (223 мг, 0,674 моль, в ДХМ (5 мл), получали из гидрохлорида (8)-3-пентил-2-аминопропаноата и 232-1) и 227-А (300 мг, 0,337 ммоль). 232 (42 мг, 60%) получали в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 643,2 [М+Н]+.
ПРИМЕР 130
[875] Перемешиваемый раствор фосфорилтрихлорида (1,00 г, 6,58 ммоль) и 5-хинолина (955 мг, 6,58 ммоль) в безводном ДХМ (50 мл) обрабатывали раствором ТЭА (665 мг, 6,58 ммоль) в ДХМ (10 мл) при -78°С. Смесь постепенно нагревали до КТ и перемешивали в течение 2 часов. Раствор охлаждали до -78°С, а затем обрабатывали гидрохлоридом (5)-неопентил-2-аминопропаноата (1,28 г, 6,58 ммоль). По каплям добавляли ТЭА (1,33 г, 13,16 ммоль) при -78°С. Смесь постепенно нагревали до КТ и перемешивали в течение 2 часов. Концентрировали смесь при пониженном давлении и растворяли остаток в метил-бутиловом эфире. Отфильтровывали осадок и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (чистый AcOEt) с получением 233-1 в виде бесцветной маслянистой жидкости (500 мг, 20%).
[876] В раствор 233-2 (300 мг, 0,337 ммоль) и NMI (276,6 мг, 3,37 ммоль) в безводном CH3CN (0,9 мл) по каплям добавляли 233-1 (388 мг, 1,011 ммоль) в CH3CN (0,3 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию гасили водой и экстрагировали смесь AcOEt. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (33% ЭА в ПЭ) с получением 233-3 в виде желтого порошка (300 мг, 71,9%).
[877] 233-3 (300 мг, 0,243 ммоль) растворяли в 80% СНзСООН (3 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 2,5 часа. Смесь разделяли в AcOEt и воде. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (50% ЭА в ПЭ) с получением 233 в виде желтого порошка (81 мг, неочищенный продукт). Неочищенный
[878] 234-1 получали аналогично способу получения 233-1 с использованием фосфорилтрихлорида (2,00 г, 13,16 ммоль), 1-нафтола (1,882 г, 13,16 ммоль) и гидрохлорида (5)-неопентил-2-аминопропаноата (2,549 г, 13,16 ммоль). 234-1 (600 мг, 12%) получали в виде бесцветной маслянистой жидкости.
[879] Раствор 234-2 (230 мг, 0,26 ммоль) и NMI (212 мг, 2,60 ммоль) в безводном CH3CN (1 мл) обрабатывали раствором 234-1 (300 мг, 0,78 ммоль) в безводном CH3CN (0,5 мл) при КТ. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию гасили водой и экстрагировали смесь ЭА (3x20 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (СНзОН в СШСЬ, от 1% до 5%) с получением 234-3 (300 мг, 93%) в виде белого твердого вещества.
[880] 234-3 (300 мг, 0,24 ммоль) растворяли в СНзСООН (80%, 5 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2,5 часа. Смесь разбавляли ЭА (30 мл) и промывали солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (СНзОН в CH2CI2, от 1% до 5%) с получением неочищенного 234 (105 мг). Неочищенный продукт очищали путем ВЭЖХ (0,1% NH4HCO3 в воде и CH3CN) с получением 234 (45 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-ЖХМС: m/z 693,2 [М+Н]+.
554
[881] Перемешиваемый раствор 235-1 (2,00 г, 13,99 ммоль) и 235-2 (2,00 г, 13,99 ммоль) в безводном ДХМ (8 мл) обрабатывали, добавляя по каплям раствор ТЭА (3,11 г, 30,8 ммоль) в ДХМ (20 мл), при -78°С. Смесь перемешивали в течение 2 часов при -78°С, а затем постепенно нагревали до КТ. Удаляли органический растворитель при пониженном давлении и растворяли остаток в метил-бутиловом эфире. Отфильтровывали осадок и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (сухой ДХМ) с получением 235-3 в виде бесцветной маслянистой жидкости (1 г, 20,96%).
[882] 235-4 (260 мг, 0,29 ммоль) трижды выпаривали совместно с толуолом для удаления ШО. 235-4 после сушки обрабатывали MeCN (0,8 мл) и NMI (240 мг, 2,9 ммоль), а затем перемешивали в течение 10 минут. Смесь обрабатывали раствором 235-3 (291 мг, 0,87 ммоль) в MeCN (0,4 мл), а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (75% ЭА в ПЭ) с получением 235-5 (300 мг, 86%) в виде белого твердого вещества.
[883] 235-5 (300 мг, 0,25 ммоль) обрабатывали СШСООН (5 мл, 80%) и перемешивали при 50°С в течение 3 часов. Смесь разбавляли ЭА. Раствор промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (67% ЭА в ПЭ) с получением неочищенного 235, которое очищали путем ВЭЖХ. Продукт сушили путем лиофилизации с получением 235 (30 мг, 18,5%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-ЖХМС: m/z 643 [М+Н]+.
СОЕДИНЕНИЕ 247
о о
' NH
Н0^\ О /
С|_#-> -Х
X? %. 247-1
НО^. i
Cl_^ ) U
НО ОН 247
[884] 247-1 (50 мг, 0,13 ммоль) растворяли в 80% муравьиной кислоте (3 мл) и грели при 50°С в течение ночи. Упаривали растворитель, выпаривали совместно с водой для удаления кислоты. Остаток растворяли в смеси метанола и триэтиламина (3 мл, 4:1 (об./об.)). Через 0,5 часа выпаривали растворитель. Нуклеозид лиофилизировали из воды с получением 247 (40 мг, 97%). МС: m/z 315,5 [М-1].
ПРИМЕР 134
СОЕДИНЕНИЕ 248
NH2 HCI
о. > N
NHBz
O. J4-^
BzO'
BzO'
НО F 248-1
Bzd F 248-2
Bzd F 248-3
Ov ,"N
HO F 248-4
¦Ox ."N
TBSO^Q^
HO F 248-5
н y0
0^ * O, J*-"
'TBSO'
MMTrO F 248-6
HO-S^Oy> N4
ммтю р
248-7
MMTrO p 248-8
TfO \ J
ТГО-.Л /1F
MMTrO F 248-9
ммтго F
248-10
HO F 248
[885] В перемешиваемый раствор 248-1 (15,0 г, 50,2 ммоль) в безводном пиридине (180 мл) добавляли BzCl (23,3 г, 165,5 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 12 часов при КТ. Смесь разбавляли ЭА и промывали нас. водн. раствором NaHCCb и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и фильтровали. Концентрировали органическую фазу досуха при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (15% ЕЮАс в ПЭ) с получением 248-2 (27 г, 93,5%) в виде белого твердого вещества.
[886] 248-2 (27,0 г, 47 ммоль) растворяли в 90% НОАс (250 мл). Смесь перемешивали при 110°С в течение 12 часов. Удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток разбавляли ЭА и промывали нас. водн. раствором NaHC03 и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и фильтровали. Концентрировали органическую фазу при пониженном давлении с получением неочищенного 248-3 (21,7 г, неочищенный продукт) в виде светло-желтого твердого вещества.
[887] 248-3 (21,7 г, 45,9 ммоль) обрабатывали NH3/MeOH (600 мл) и перемешивали при КТ в течение 12 часов. Концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии (5% МеОН в ДХМ) с получением 248-4 (12 г, 99%) в виде белого твердого вещества.
[888] В перемешиваемый раствор 248-4 (15,0 г, 56,8 ммоль) в безводном пиридине (200 мл) добавляли имидазол (7,7 г, 113,6 ммоль) и TBSC1 (9,4 г, 62,5 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов. Удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток разбавляли ЭА и промывали нас. водн. раствором NaHC03 и солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным Na2S04 и фильтровали. Концентрировали органическую фазу при пониженном давлении с получением неочищенного 248-5 (21,3 г, неочищенный продукт) в виде светло-желтого твердого вещества.
[889] В перемешиваемый раствор 248-5 (21,3 г, неочищенное вещество) в безводном ДХМ (200 мл) добавляли коллидин (6,8 г, 56,8 ммоль), MMTrCl (17,8 г, 56,8 ммоль) и AgN03 (9,6 г, 56,8 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов. Удаляли твердые вещества путем фильтрования и промывали фильтрат нас. водн. раствором NaHC03 и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной
хроматографии (5% ЭА в ПЭ) с получением 248-6 (32 г, 87%) в виде светло-желтого твердого вещества.
[890] 248-6 (32 г, 49,2 ммоль) растворяли в растворе TBAF в ТГФ (1М, 4,0 экв.) при КТ. Смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов. Удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток разбавляли ЭА и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (33% ЭА в ПЭ) с получением 248-7 (21,0 г, 79%) в виде белого твердого вещества.
[891] В перемешиваемый раствор 248-7 (21,0 г, 38,8 ммоль) в безводном ДХМ (200 мл) добавляли пиридин (9,2 мл, 116,4 ммоль) и периодинан Десса-Мартина (49 г, 116,4 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 4 часов. Реакцию гасили нас. раствором Na2S203 и нас. водн. раствором NaHC03. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (21,0 г).
[892] Неочищенный продукт (21,0 г, неочищенное вещество) растворяли в диоксане (200 мл) и обрабатывали 37% водным формальдегидом (20 мл, 194 ммоль) и 2,0н. водным гидроксидом натрия (37,5 мл, 77,6 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов. Раствор обрабатывали NaBHi (8,8 г, 232,8 ммоль). После перемешивания в течение 0,5 часа при КТ реакцию гасили ледяной водой. Смесь разбавляли ЭА и промывали солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (4% МеОН в ДХМ) с получением 248-8 (10,0 г, 50,5%) в виде белой пены.
[893] 248-8 (4,8 г, 8,5 ммоль) выпаривали совместно с толуолом (2х). Остаток растворяли в безводном ДХМ (45 мл) и пиридине (6,7 г, 85 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С. По каплям в течение 10 минут добавляли ангидрид трифторметансульфокислоты (4,8 г, 18,7 ммоль). При 0°С смесь перемешивали в течение 40 минут, прохождение взаимодействия отслеживали путем ТСХ (ПЭ:ЭА = 1:1). Смесь разбавляли СШСЬ (50 мл). Раствор промывали нас. раствором NaHC03. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА = 100:0-4:1) с получением 2489 (6,1 г, 86,4%) в виде коричневой пены.
[894] 248-9 (6,1 г, 7,3 ммоль) растворяли в MeCN (25 мл). Добавляли раствор TBAF в ТГФ (1М, 25 мл) при КТ. Смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов.
558
Добавляли раствор TBAF в ТГФ (1М, 15 мл) и смесь перемешивали в течение 4 часов. Смесь обрабатывали водн. NaOH (1н., 14,6 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа. Реакцию гасили водой и экстрагировали смесь ЭА. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (50% ЭА в ПЭ) с получением 248-10 (2,1 г, 50,6%) в виде белого твердого вещества.
[895] 248-10 (700 мг, 1,23 ммоль растворяли в 80% НСООН (40 мл) при КТ. Смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. Реакцию гасили МеОН (40 мл) и перемешивали в течение 12 часов. Концентрировали растворитель при пониженном давлении и очищали остаток путем колоночной хроматографии (5% МеОН в ДХМ) с получением 248 (210 мг, 57,7%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 296,9 [М+Н]+.
ПРИМЕР 135 СОЕДИНЕНИЕ 250
[896] Смесь 250-1 (120 г, 0,26 моль) и ГВХ (109 г, 0,39 моль) в CH3CN (2,0 л) нагревали до температуры обратной конденсации и перемешивали в течение 12 часов. После охлаждения до КТ фильтровали смесь. Концентрировали фильтрат досуха при пониженном давлении.
[897] 250-2 (130 г, неочищенное, 0,26 моль) выпаривали совместно с безводным толуолом (Зх). В раствор 250-2 в ТГФ (300 мл) по каплям добавляли бромид винилмагния (700 мл, 0,78 моль, 1,0н. в ТГФ) в течение 30 минут при -78°С и смесь перемешивали в течение примерно 1 часа при КТ. После израсходования исходного вещества, что определяли путем ТСХ, смесь выливали в нас. раствор NH4CI. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении.
[898] В раствор полученного выше остатка (170 г, неочищенный, 0,346 моль) в безводном СН2СЪ добавляли ТЭА (105 г, 1,04 моль), DMAP (84 г, 0,69 моль) и бензоилхлорид (146 г, 1,04 моль) и перемешивали в течение 12 часов при КТ. Смесь разбавляли СШСЬ и промывали нас. водн. NaHCCb. Объединенные водн. фазы экстрагировали ДХМ (100 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na2S04, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с использованием ЭА в ПЭ (от 10% до 50%) с получением 250-3 (107 г, 52%).
[899] Смесь урацила (после выпаривания совместно с толуолом (2х)) и NOBS А (81,4 г, 0,4 моль) и CH3CN (150 мл) перемешивали при нагревании до температуры обратной конденсации в течение 1,5 часа. После охлаждения до КТ смесь обрабатывали 250-3 (59 г, 0,1 моль) и TMSOTf (155 г, 0,7 моль). Смесь нагревали до 60-70°С и перемешивали в течение 12 часов. После охлаждения до КТ смесь выливали в нас. раствор NaHC03, и осаждалось твердое вещество. После фильтрования получали очищенное 250-4 в виде белого твердого вещества (40 г, 69%).
[900] В раствор 250-4 (50 г, 0,086 моль), К2СОз (17,8 г, 0,13 моль) в ДМФ (50 мл) добавляли РМВС1 (16 г, 0,1 моль) при 0°С и перемешивали при КТ в течение 12 часов. Реакцию гасили водой и экстрагировали смесь ЭА (3x100 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении с получением 250-5 (65 г).
[901] Смесь 250-5 (65 г, 0,086 моль) и NaOMe (16,8 г, 0,3 моль) в МеОШДХМ (500 мл, об./об. = 4:1) перемешивали при КТ в течение 2,5 часа. Реакцию гасили СО2 (твердый) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭА (200 мл). Раствор промывали водой, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (4% МеОН в ДХМ) с получением 250-6 в виде желтой пены (25 г, 75%).
[902] В смесь 250-6 (25,5 г, 0,065 моль) в ДМФ (60 мл) добавляли NaH (10,5 г, 0,26 моль, 60% в минеральном масле), ВпВг (36,3 г, 0,21 моль) на ледяной бане и перемешивали при КТ в течение 12 часов. Реакцию гасили NH4CI (водн.) и смесь разбавляли ЭА (150 мл). Раствор промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (15% ЭА в ПЭ) с получением 250-7 (20 г, 46%).
[903] В раствор 250-7 (20 г, 0,03 моль) и NMMO (7 г, 0,06 моль) в ТГФ:Н20 (100 мл, об./об. = 5:1) добавляли OSCM (2,6 г, 0,01 моль) при КТ и перемешивали при КТ в течение 24 часов. Реакцию гасили нас. раствором Na2S203 и экстрагировали смесь ЭА (3x80 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении.
[904] В раствор диольного продукта (0,03 моль) в МеОН:Н20:ТГФ (об.:об.:об. = 170 мл:30 мл:50 мл) добавляли NaK> 4 (9,6 г, 0,045 моль) при КТ и перемешивали при КТ в течение 2 часов. После фильтрования фильтрат использовали непосредственно на следующей стадии.
[905] Полученный выше раствор обрабатывали NaBHi (1,8 г, 0,048 моль) при 0°С и перемешивали при КТ в течение 30 минут. Реакцию гасили раствором НС1 (1н.). Смесь экстрагировали ЭА (3x60 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (25% ЭА в ПЭ, ТСХ: ПЭ:ЭА = 2:1, Rf = 0,6) с получением 250-8 (12 г, 61% за 3 стадии).
[906] В раствор 250-8 (14 г, 21 ммоль) и DMAP (5,1 г, 4,2 ммоль) в ДХМ (60 мл) добавляли MsCl (3,1 г, 27 ммоль) при 0°С и перемешивали при КТ в течение 40 минут. Реакцию гасили нас. раствором NaHC03. Органическую фазу промывали раствором НС1 (0,2н.), сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (25% ЭА в ПЭ) с получением Ms-продукта (14 г, 90%) в виде белого твердого вещества.
[907] Ms-продукт (41 г, 55 ммоль) обрабатывали TBAF (Alfa, 1н. в ТГФ, 500 мл) и перемешивали при 70-80°С в течение 3 дней. Концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭА (200 мл). Раствор промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (25% ЭА в ПЭ) с получением 250-9 (9,9 г, 27%).
[908] В раствор 250-9 (6,3 г, 9,45 ммоль) в CAN:H20 (об.:об. = 3:1, 52 мл) добавляли CAN (15,5 г, 28,3 ммоль) и перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию гасили водой и экстрагировали смесь ЭА (3x80 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (25% ЭА в ПЭ) с получением 250-10 (3,6 г, 71%) в виде желтой маслянистой жидкости.
[909] В раствор 250-10 (2,4 г, 4,4 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл) добавляли ВСЬ (1н., 30 мл) при -70°С и перемешивали в течение 2 часов при -70°С. Реакцию гасили МеОН при -70°С. Смесь непосредственно концентрировали при пониженном давлении и температуре ниже 35°С. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (от 50% ЭА в ПЭ до 100% ЭА) с получением 250-11 (1,2 г, 86%). ИЭР-МС: m/z 277,1 [М+Н]+.
[910] В раствор РРЬз (3,37 г, 12,8 ммоль) в пиридине (15 мл) добавляли Ь (3,06 г, 12 ммоль) при 0°С и перемешивали при КТ в течение 30 минут до приобретения оранжевой окраски. Смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали 250-11 (2,2 г, 8 ммоль) в пиридине (5 мл) и перемешивали при КТ в атмосфере N2 в течение 12 часов. Реакцию гасили МагБгОз (нас, 30 мл) и экстрагировали смесь ЭА (3x60 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (от 1% до 2% МеОН в ДХМ) с получением 250-12 (1,8 г, 58%) в виде светло-желтой пены.
[911] Смесь 250-12 (1,35 г, 3,5 ммоль) и DBU (1,06 г, 7 ммоль) в TrO:CH3CN (об.:об. = 10 мл:5 мл) перемешивали при 60-70°С в течение 2 часов. Смесь разбавляли ЭА (50 мл) и рН доводили до 7-8 с использованием раствора НС1 (0,2н.). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением 250-13 (0,5 г, 55%).
[912] В раствор 250-13 (670 мг, 2,6 ммоль) в CH3CN (6 мл) добавляли NIS (730 мг, 3,25 ммоль) и ЗНРТЭА (335 мг, 2,1 ммоль) при 0°С и перемешивали при КТ в течение 2 часов. Реакцию гасили раствором NaHC03 (нас.) и раствором ШгБгОз (нас.) и экстрагировали смесь ЭА (3x30 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (50% ЭА в ПЭ и 2% МеОН в ДХМ) с получением 250-14 (1,2 г, 80%) в виде коричневой маслянистой жидкости.
[913] В раствор 250-14 (1,0 г, 2,47 ммоль), DMAP (0,75 г, 6,2 ммоль) и ТЭА (0,75 г, 7,42 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли BzCl (1,15 г, 8,16 ммоль) в ДХМ (1 мл) при 0°С и перемешивали при КТ в течение 12 часов. Реакцию гасили раствором NaHC03 (водн.). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (30% ЭА в ПЭ) с получением 250-15 (850 мг, 85%).
[914] Смесь 250-15 (600 мг, 1 ммоль), BzONa (1,45 г, 10 ммоль) и 15-краун-5 (2,2 г, 10 ммоль) в ДМФ (25 мл) перемешивали при 90-100°С в течение 24 часов. Смесь разбавляли ЭА (20 мл). Раствор промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (30% ЭА в ПЭ) с получением 250-16 (275 мг, 37%) в виде светло-желтой пены.
[915] Смесь 250-16 (250 мг, 0,41 ммоль) в NH3 МеОН (7н., 5 мл) перемешивали при КТ в течение 15 часов. Концентрировали смесь при пониженном давлении без обработки. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (50% ЭА в ПЭ) и повторно очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением 250 (33 мг, 25%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 295,1 [М+Н]+.
ПРИМЕР 136
СОЕДИНЕНИЕ 126
/=N /=N
126-1 126-2 126-3
/V V*N4 > w о
TBSO F N-/ W г N^N
12M 126-5
'VNC> ^NHMMTr ^.0_Г1 NHMMTr
NHMMTr О П NHMMTr но^^^МНММТг
126-6 126"7 126"8
126-9 126-Ю
/=N /=N
/^/°N^N X/NHMMTr ^/\^N X^NHMMTr
TBDPSoOf Y Yft TBDPSO^TA / Y|
TBSO F ^ TBSO F ^
126-11 126-12
/=4 /=N
°\^N X^NHMMTr /^/°^N X/NH2
N"HOMF i^N N3-;^ J J.
126-13 126
[916] В раствор 126-1 (3,0 г, 11,15 ммоль) в безводном пиридине (90 мл) добавляли имидазол (3,03 г, 44,59 ммоль) и TBSC1 (6,69 г, 44,59 ммоль) при 25°С в атмосфере N2. Раствор перемешивали при 25°С в течение 15 часов. Концентрировали раствор досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭА. Раствор промывали нас. NaHC03 и солевым раствором и сушили над безводным MgS04. Удаляли растворитель при пониженном давлении с получением неочищенного 126-2 (4,49 г, 90%) в виде белого твердого вещества.
[917] В перемешиваемый раствор 126-2 (3,5 г, 7,04 ммоль) в смеси ЭА и ЕЮН (1:1, 55 мл) добавляли TsOH (10,7 г, 56,34 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 30°С в течение 8 часов. Добавляли воду (30 мл) и концентрировали раствор досуха. Остаток очищали на колонке с силикагелем (10% МеОН в ДХМ) с получением 126-3 (1,75 г, 65%) в виде белой пены.
[918] В раствор 126-3 (3,4 г, 8,88 ммоль) в безводном пиридине (17 мл) добавляли коллидин (4,3 г, 35,51 ммоль), AgN03 (5,50 г, 35,51 ммоль) и MMTrCl (8,02 г, 26,63 ммоль) при 25°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Добавляли МеОН (20 мл) и удаляли растворитель досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (10% ЭА в ПЭ) с получением 126-4 (5,76 г, 70%) в виде белой пены.
[919] В раствор 126-4 (2,0 г, 2,16 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл) по каплям добавляли СЬСНСООН (2,8 г, 21,57 ммоль) при -78°С. Смесь нагревали до -10°С и перемешивали при указанной температуре в течение 20 минут. Реакцию гасили нас. NaHC03 при -10°С. Смесь экстрагировали ДХМ, промывали солевым раствором и сушили над безводным MgS04. Концентрировали раствор при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (10% ЭА в ПЭ) с получением 126-5 (0,99 г, 70%) в виде белой пены.
[920] В перемешиваемый раствор 126-5 (3,5 г, 5,34 ммоль) в безводном ДМСО (35 мл) добавляли DCC (3,30 г, 16,03 ммоль) и Ру ТФУ (1,03 г, 5,34 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 1 часа. Реакцию гасили охлажденной водой при 0°С и экстрагировали смесь ЭА (3x60 мл). Отфильтровывали осадок. Органические слои промывали солевым раствором (Зх) и сушили над безводным MgS04. Концентрировали органическую фазу при пониженном давлении с получением неочищенного 126-6 (3,5 г) в виде желтой маслянистой жидкости.
[921] В перемешиваемый раствор 126-6 (3,5 г, 5,34 ммоль) в MeCN (35 мл) добавляли 37% НСНО (11,1 мл) и ТЭА (4,33 г, 42,7 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Смесь обрабатывали ЕЮН (26 мл) и NaBHi (3,25 г, 85,5 ммоль), а затем перемешивали в течение 30 минут. Реакцию гасили нас. водн. NH4CI и экстрагировали смесь ЭА (3x60 мл). Органический слой сушили над безводным MgS04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (от 10% ЭА в ПЭ до 50%) ДХМ в ПЭ) с получением 126-7 (1,46 г, 40%) в виде белого твердого вещества.
[922] В перемешиваемый раствор 126-7 (1,85 г, 2,7 ммоль) в пиридине (24 мл) и ДХМ (9,6 мл) добавляли DMTrCl (1,3 г, 3,9 ммоль) при -35°с в атмосфере N2. Раствор перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Смесь обрабатывали МеОН (15 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (ЭА в ПЭ, от 10% до 30%) с получением 126-8 (1,60 г, 60%) в виде белого твердого вещества.
[923] В раствор 126-8 (1,07 г, 1,08 ммоль) в безводном пиридине (5 мл) добавляли AgN03 (0,65 г, 3,79 ммоль) и TBDPSC1 (1,04 г, 3,79 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭА (50 мл). Полученный раствор промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным MgS04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (10% ЭА в ПЭ) с получением 126-9 (0,93 г, 70%) в виде белой пены.
[924] В перемешиваемый раствор 126-9 (1 г, 0,82 ммоль) в безводном ДХМ (13,43 мл) добавляли СЬСНСООН (2,69 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -10°С в течение 20 минут. Реакцию гасили нас. водн. NaHC03 и экстрагировали смесь ДХМ. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Органическую фазу очищали путем колоночной хроматографии (МеОН в ДХМ, от 0,5% до 2%) с получением 126-10 (0,48 г, 65%) в виде твердого вещества.
[925] В ледяной раствор 126-10 (0,4 г, 0,433 ммоль) в безводном ДХМ (2,7 мл) по каплям добавляли пиридин (171 мг, 2,17 ммоль) и Tf20 (183 мг, 0,65 ммоль) при -35°С. Смесь перемешивали при -10°С в течение 20 минут. Реакцию гасили ледяной водой и перемешивали смесь в течение 30 минут. Смесь экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным
Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 126-11 (0,46 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[926] В раствор 126-11 (0,46 г, 0,43 ммоль) в безводном ДМФ (2,5 мл) добавляли NaN3 (42 мг, 0,65 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 16 часов. Раствор разбавляли водой и экстрагировали ЭА (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ЭА в ПЭ, от 5% до 15%) с получением 126-12 (0,31 г, 70%) в виде твердого вещества.
[927] В раствор 126-12 (0,31 г, 0,33 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли NH4F (0,36 г, 9,81 ммоль) при 70°С. Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 24 часов. Выпаривали смесь досуха. Остаток очищали на колонке с силикагелем (МеОН в ДХМ, от 0,5% до 2,5%) с получением 126-13 (117 мг, 60%) в виде белого твердого вещества.
[928] 126-13 (300 мг, 0,50 ммоль) растворяли в 80% НОАс (20 мл). Смесь перемешивали при 55°С в течение 1 часа. Реакцию гасили МеОН и концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением 126 (100 мг, 61,3%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-ЖХМС: m/z 325,1 [М+Н]+.
ПРИМЕР 137 СОЕДИНЕНИЕ 137
[929] В перемешиваемый раствор 146-1 (80 мг, 0,14 ммоль) в безводном CH3CN (2,0 мл) добавляли N-метилимидазол (0,092 мл, 1,12 ммоль) при 0°С (баня лед/вода). Затем добавляли раствор фенил(изопропокси-Ь-аланинил)фосфорохлоридата (128 мг, 0,42 ммоль, в CH3CN (0,5 мл)) (получали согласно общему способу, описанному в McGuigan et al., J. Med. Chem. (2008) 51:5807-5812). Раствор перемешивали при 0-5°C в течение 1 часа, а затем перемешивали при КТ в течение 16 часов. Смесь охлаждали до 0-5°С, разбавляли ЭА, затем добавляли воду (5 мл). Раствор промывали 1,0М лимонной кислотой, нас. водн. NaHC03 и солевым раствором и сушили MgS04. Остаток очищали на оксиде кремния (10 г колонка) с
использованием смесей ЭА/гексаны (градиент 25-100%) с получением 137-1 (57,3 мг, 49%) в виде пены.
[930] 137-1 (57,3 мг, 0,07 ммоль) растворяли в безводном CH3CN (0,5 мл) и добавляли 4н. НС1 в диоксане (68 мкл, 0,27 ммоль) при 0-5°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов и добавляли безводный ЕЮН (100 мкл). Упаривали растворители при КТ и выпаривали совместно с толуолом (Зх). Остаток очищали на оксиде кремния (10 г колонка) с использованием МеОН/СШСЬ (градиент 1-7%) и лиофилизировали с получением 137 (27,8 мг, 72%) в виде белой пены. ИЭР-ЖХМС: m/z = 571,1 [М+Н]+, 1141,2 [2М+Н]+.
ПРИМЕР 138 СОЕДИНЕНИЕ 138
^NH
[931] 138-1 (68,4 мг, 44,7%) получали из 146-1 (100 мг, 0,174 ммоль) и бис(трет-бутоксикарбонилоксиметил)фосфата (126 мг, 0,35 ммоль), DJPEA (192 мкл, 1,04 ммоль), ВОР-С1 (133 мг, 0,52 ммоль) и 3-нитро-1,2,4-триазола (59 мг, 0,52 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) аналогично 169-4.
[932] 138 (31,4 мг, 67%) получали из 138-1 (68 мг, 0,077 ммоль) аналогично 146. ИЭР-ЖХМС: m/z = 627,15 [M+Na]+, 1219,25 [2М+Н]+.
ПРИМЕР 139
СОЕДИНЕНИЕ 139
ММТЮ
(' NH
146-1
0-Р-0
N3-4 м,
ММТЮ F 139-1
(/ NH
HO F 139
[933] В раствор 146-1 (100 мг, 0,175 ммоль) в безводном CH3CN (2 мл) добавляли
5-этилтио-Ш-тетразол в CH3CN (0,25М; 0,84 мл, 0,21 ммоль). По каплям добавляли бис-
568
SATE-фосфорамидат (95 мг, 0,21 ммоль) в CH3CN (1 мл) при 0-5°С. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 0-5°С в атмосфере Аг. Добавляли 77% раствор ж-ХПБК (78 мг, 0,35 ммоль) в ДХМ (1 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов при 0-5°С в атмосфере Аг. Смесь разбавляли ЕЮАс (50 мл), промывали 1,0М лимонной кислотой, нас. NaHCCb и солевым раствором и сушили MgSCM. Фильтровали смесь и выпаривали растворители в вакууме. Остаток очищали на оксиде кремния (10 г колонка) с использованием смесей ЭА/гексаны (градиент 20-100%) с получением 139-1 (105 мг, 63,6%) в виде белой пены.
[934] 139-1 (105 мг, 0,112 ммоль) растворяли в безводном CH3CN (0,8 мл) и добавляли 4н. НС1 в диоксане (84 мкл, 0,334 ммоль) при 0-5°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. Добавляли безводный ЕЮН (100 мкл). Упаривали растворители при КТ и выпаривали совместно с толуолом (Зх). Остаток очищали на оксиде кремния (10 г колонка) с использованием смесей МеОН/СШСЬ (градиент 1-7%) и лиофилизировали с получением 139 (42,7 мг, 57%) в виде белой пены. ИЭР-ЖХМС: m/z = 692,15 [M+Na]+, 1339,30 [2М+Н]+.
ПРИМЕР 140 СОЕДИНЕНИЕ 143
4 O-VO N4-
MMTrO- F 143-1
JHDM I Г
НО F 143-2
Э^СуМ 2HCI
НО F 143
[935] В раствор N-Boc-L-валина (620,78 мг, 2,86 ммоль) и ТЭА (144,57 мг, 1,43 ммоль) в безводном ТГФ (2,5 мл) добавляли ВВ (250,00 мг, 285,73 мкмоль). Смесь выпаривали совместно с пиридином и толуолом для удаления воды. Остаток растворяли в ТГФ (2,5 мл). Добавляли DJPEA (369,28 мг, 2,86 ммоль), затем ВОР-С1 (363,68 мг, 1,43 ммоль) и 3-нитро-1,2,4-триазол (162,95 мг, 1,43 ммоль) при КТ (18°С). Смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов, а затем разбавляли ЭА (40 мл). Раствор промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали досуха
при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (30% ЭА в ПЭ) с получением 143-1 (220 мг, неочищенное вещество) в виде белой пены.
[936] 143-1 (250,0 мг, 232,73 мкмоль) растворяли в 80% СНзСООН (30 мл). Раствор нагревали до 50°С и перемешивали в течение 12 часов. Реакцию гасили МеОН и концентрировали раствор досуха. Остаток очищали на колонке с силикагелем (5% МеОН в ДХМ) с получением 143-2 (80,00 мг, 68,82%) в виде белой пены.
[937] 143-2 (78,00 мг, 156,16 мкмоль) растворяли в смеси НС1/диоксан (1,5 мл) и ЭА (1,5 мл) при КТ (19°С). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 минут. Концентрировали раствор досуха при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением 143 (23 мг, 31,25%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 400,20 [М+Н]+, 799,36 [2М+Н]+.
ПРИМЕР 141 СОЕДИНЕНИЕ 154
[938] 154-1 получали согласно способу, описанному в Lefebre et al. J. Med. Chem. (1995) 38:3941-3950, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки на часть, касающуюся описания способа получения 154-1.
[939] 154-2 (0,33 г, 0,5 ммоль) получали при помощи способа, аналогичного тому, что использовали для получения 155-6 с использованием 155-5 и 154-1. 254-2 получали в виде белого твердого вещества. 154-2 использовали в способе, аналогичном тому, что применяли для получения 155, для получения 154 (130 мг). ЧТЯМР (CDCh): 7,40
(d, Ш), 6,1 (s, Ш), 5,83 (d, Ш), 4,3 (t, 2H), 4,1-4,2 (m, 6H), 3,2 (t, 4H), 1,69 (s, 4H), 1,3 (s, ЗН), 1,23 (s, 18H); 31P ЯМР (CDCh): -2,4 ppm.
ПРИМЕР 142 СОЕДИНЕНИЕ 155
[940] В раствор гидросульфита натрия (4,26 г, 76,0 ммоль) в ЕЮН (100 мл) по каплям добавляли трет-бутирилхлорид (76,2 ммоль; 9,35 мл) при 0°С и смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Добавляли раствор 2-(2-хлорэтокси)этанола (57 ммоль; 6,0 мл) и ТЭА (21 мл, 120 ммоль) и смесь грели при температуре обратной конденсации в течение 60 часов. Фильтровали смесь, а затем концентрировали до небольшого объема. Остаток растворяли в ЭА, а затем промывали водой, нас. водн. NaHC03 и солевым раствором. Органическую фазу сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Выделяли неочищенный продукт (10,0 г) и очищали 5 граммов путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 0 до 100% ЭА в гексане, с
получением 155-3 (4,5 г, 22 ммоль) в виде прозрачной бесцветной маслянистой жидкости. ЧТЯМР (CDCh): 3,70-3,74 (m, 2Н), 3,5-3,65 (m, 4Н), 3,1 (t, 2Н), 1,25 (s, 9Н).
[941] Раствор 155-3 (4,5 г; 21,8 ммоль) и триэтиламина (6,7 мл, 87,2 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли по каплям в течение 1 часа в перемешиваемый раствор ^ТЧ-диизопропилфосфородихлоридита (2,0 мл, 10,9 ммоль) в ТГФ (50 мл) в атмосфере аргона при -78°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов, а затем разбавляли ЭА (200 мл). Смесь промывали нас. водн. NaCl и сушили над Na2S04. После фильтрования выпаривали фильтрат при пониженном давлении с получением бледно-желтой маслянистой жидкости. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии с градиентным элюированием (0-5%) смесями ЭА в гексане, содержащими 5% триэтиламина, приводила к получению 155-4 (2,5 г, 4,25 ммоль) в виде прозрачной бесцветной маслянистой жидкости. ЧТЯМР (CDCh): 3,70-3,82 (m, 4Н), 3,57-3,65 (m, ЮН), 3,1 (t, 4Н), 1,25 (s, 18Н), 1,17 (t, 12Н); 31Р ЯМР (CDCh): 148,0 ppm.
[942] 155-5 (285 мг, 0,9 ммоль) и DCI (175 мг, 1,5 ммоль) дважды выпаривали с ACN, а затем растворяли в ACN (5 мл). Добавляли 155-4 (790 мг, 1,35 ммоль) в ACN (4 мл) и отслеживали прохождение взаимодействия путем ТСХ. Через 15 минут добавляли трет-бутилгидропероксид (0,5 мл 5,5М раствора в декане) и смесь перемешивали в течение 10 минут. Смесь разбавляли ЭА (25 мл), промывали нас. водн. NaHC03 и нас. водн. раствором NaCl, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии с градиентным элюированием (0-100%) смесями ЭА в гексане приводила к получению 155-6 (0,17 г, 0,22 ммоль) в виде белого твердого вещества. 155-6 растворяли в 80% водн. НСООН (5 мл). Через 30 минут при КТ удаляли растворитель и дважды выпаривали совместно с толуолом. Остаток растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли ТЭА (0,2 мл). Через 2 минуты при КТ удаляли растворитель в вакууме. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии с градиентным элюированием (0-15%) метанолом в ДХМ приводила к получению 155 (90 мг). ЧТ ЯМР (CDCh): 7,40 (d, Ш), 6,1 (s, Ш), 5,83 (d, Ш), 4,3 (t, 2Н), 4,1-4,2 (m, 6Н), 3,70-3,82 (m, 4Н), 3,57-3,65 (m, 4Н), 3,1 (t, 4Н), 1,61 (s, 8Н), 1,3 (s, ЗН), 1,23 (s, 18Н). 31Р ЯМР (CDCh): -1,55 ppm.
ПРИМЕР 143
[943] 156-1 (6,0 г, 31,6 ммоль) получали при помощи способа, аналогичного тому, что использовали для получения 155-3, с использованием 4-хлорбутанола. 156-1 получали в виде прозрачной бесцветной маслянистой жидкости. ХН ЯМР (CDCh): 3,67 (s, 2Н), 2,86 (m, 2Н), 1,65 (m, 4Н), 1,25 (s, 9Н).
[944] 156-2 (2,14 г, 4,0 ммоль) получали при помощи способа, аналогичного тому, что использовали для получения 155-4. 156-2 получали в виде прозрачной бесцветной маслянистой жидкости. *Н ЯМР (CDCh): 3,67 (m, 6Н), 2,86 (t, 4Н), 1,65 (m, 8Н), 1,25 (s, 18Н), 1,17 (t, 12Н). 31РЯМР (CDCh): 143,7 ppm.
[945] 156-3 (0,23 г, 0,22 ммоль) получали при помощи способа, аналогичного тому, что использовали для получения 155-6, с использованием 155-5 и 156-2. 156-3 получали в виде белого твердого вещества. 156-3 использовали в способе, аналогичном тому, что использовали для получения 155, для получения 156 (170 мг). ХН ЯМР (CDCh): 7,40 (d, Ш), 6,1 (s, Ш), 5,83 (d, Ш), 4,3 (t, 2Н), 4,1-4,2 (m, 6Н), 2,8 (t, 4Н), 1,78 (m, 4Н), 1,69 (s, 8Н), 1,3 (s, ЗН), 1,23 (s, 18Н). 31Р ЯМР (CDCh): -1,56 ppm.
ПРИМЕР 144
СОЕДИНЕНИЕ 161
[946] 161-1 (109 мг, 0,39 ммоль) и бис(изопропилоксикарбонилоксиметил)-
фосфат триэтиламмония (0,6 ммоль, получали из 195 мг
бис(изопропилоксикарбонилоксиметил)фосфата и 85 мкл Et3N) обезвоживали путем выпаривания совместно с пиридином, затем с толуолом. Остаток растворяли в безводном ТГФ (3 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли диизопропилэтиламин (0,2 мл, 3 экв.), BopCl (190 мг, 2 экв.) и 3-нитро-1,2,4-триазол (81 мг, 2 экв.) и смесь перемешивали при 0°С в течение 90 минут. Смесь разбавляли ЕЮАс, промывали нас. водн. NaHC03 и солевым раствором и сушили (Na2S04). Очистка на колонке с силикагелем с использованием смесей CTTiCh/i-PrOH (градиент 4-10%) и последующая очистка путем ОФ-ВЭЖХ (А: 0,1% НСООН в воде, В: 0,1% НСООН в MeCN) приводили к получению 161 (28 мг, 12%). *Н ЯМР (CDCh): 5 7,24 (d, Ш), 6,6 (шир., Ш), 5,84 (d, Ш), 5,65-5,73 (m, 4Н), 4,94 (т, 2Н), 4,38 (т, 2Н), 4,1 (шир., Ш), 2,88 (d, Ш), 1,47 (d, ЗН), 1,33 (т, 12Н).
ПРИМЕР 145 СОЕДИНЕНИЕ 157
[947] Соединение 157-1 получали из коммерчески доступного 3-гидроксиоксетана (5,0 г) при помощи способа, описанного для получения 54-2 (5,6 г). ХН ЯМР (CDCh) 5 5,73 (s, 2Н), 5,48-5,51 (m, Ш), 4,90 (d, 2Н), 4,72 (d, 2Н).
[948] Соединение 157-2 получали из 157-1 при помощи способа, описанного для получения 54-3 (8,0 г). ЧТЯМР (CDCh) 5 5,95 (s, 2Н), 5,48-5,51 (m, Ш), 4,90 (d, 2Н), 4,72 (d, 2Н).
[949] Проводили взаимодействие бензилфосфата (соль серебра) и 157-2 (8,0 г) согласно описанию способа получения 54-4 с получением 157-3 (1,92 г). ЧТЯМР (CD3CN): 8 7,39-7,42 (m, 5Н), 5,62 (d, 4Н), 5,39-5,42 (т, 2Н), 5,15 (d, 2Н), 4,80-4,83 (т, 4Н), 4,56-4,60 (т, 4Н). 31Р ЯМР (CD3CN): 5 -4,55 ррт.
[950] Соединение 157-3 (970 мг, 2,16 ммоль) растворяли в метаноле, содержащем триэтиламин (0,3 мл, 2,16 ммоль). Через 3 часа при КТ удаляли растворители в вакууме с получением неочищенного 157-4, которое использовали без дополнительной очистки.
[951] Соединение 157-5 (400 мг; 1,2 ммоль) и 157-4 (900 мг, 2,16 ммоль; 1,5х) выпаривали совместно с пиридином (2х) и толуолом (2х), а затем растворяли в ТГФ (8 мл) при 0°С. Добавляли диизопропилэтиламин (DJPEA) (0,82 мл; 4 экв.), хлорангидрид бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты (Вор-С1) (0,6 г; 2 экв.), нитротриазол (0,266 г, 2 экв.). Смесь выдерживали при 0°С в течение 2 часов. Смесь разбавляли ЭА (50 мл) и экстрагировали насыщенным бикарбонатом натрия (2x50 мл) и сушили над сульфатом натрия. Удаляли растворители в вакууме. Остаток очищали путем флэш-хроматографии, элюируя с градиентом от 10 до 100% смесями ЭА в гексанах, с получением очищенного 157-6 (175 мг, 0,6 ммоль).
[952] Очищенное 157-6 растворяли в 80% водн. НСООН (20 мл) и выдерживали при 20°С в течение 1 часа. После охлаждения до КТ удаляли растворитель в вакууме и выпаривали остаток совместно с толуолом (3x25 мл). Остаток очищали путем флэш-хроматографии, элюируя с градиентом от 0 до 20% смесями МеОН в ДХМ, с получением очищенного 157 (26 мг). ИЭР-ЖХМС: m/z 589,6 [М-Н]".
ПРИМЕР 146
СОЕДИНЕНИЕ 158
<~CCR
HO-P-о
с v о
н & Ън
158-2
\ J х о
5'-с?
О 158
[953]
Нуклеозид 158-1 (Wuxi) (44 мг, 0,15 ммоль) растворяли в смеси
триметилфосфата (2 мл) и сухого пиридина (0,5 мл). Смесь выпаривали в вакууме в течение 15 минут при 42°С, затем охлаждали до КТ. Добавляли N-метилимидазол (0,027 мл, 0,33 ммоль), затем РОСЬ (0,027 мл, 0,3 ммоль). Смесь выдерживали при КТ. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХ/МС, элюируя с градиентом 0-50%. Через 4 часа взаимодействие завершалось. Реакцию гасили 2М буфером ацетата триэтиламмония (2 мл), рН 7,5 (ТЭАА). 158-2 выделяли путем препаративной ВЭЖХ (Phenomenex Synergi 4u Hydro-RP, 250x21,2 мм), элюируя с градиентом 0-30% ACN в 50 мМ ТЭАА.
[954] Соединение 158-2 (соль триэтиламмония; 45 мг, 0,1 ммоль) сушили путем выпаривания совместно с сухим пиридином (Зх). 158-2 растворяли в сухом пиридине (1 мл) и добавляли раствор по каплям в кипящий раствор диизопропилкарбодиимида (63 мг, 0,5 ммоль) в пиридине (4 мл) в течение 2,5 часа. Смесь грели при температуре обратной конденсации в течение 1 часа. После охлаждения до 25°С реакцию гасили 2М буфером ТЭАА (2 мл) и выдерживали при 25°С в течение 1 часа. Концентрировали раствор досуха и удаляли остаточный пиридин путем выпаривания совместно с толуолом (3x2 мл). 158-3 выделяли путем препаративной ВЭЖХ (Phenomenex Synergi 4u Hydro-RP, 250x21,2 мм), элюируя с градиентом 0-30% ACN в 50 мМ ТЭАА.
[955] Соединение 158-3 (соль триэтиламмония; 26 мг, 0,045 ммоль) растворяли в сухом ДМФ (0,5 мл) при КТ в атмосфере аргона. В перемешиваемый раствор добавляли ^№диизопропилэтиламин (40 мкл, 0,22 ммоль), затем хлорметилизопропилкарбонат (35 мг, 0,22 ммоль). Смесь перемешивали при 65°С в течение 18 часов. Выпаривали смесь досуха и очищали остаток на колонке с оксидом кремния, элюируя с градиентом 0-15% МеОН в СШСЬ. Объединяли фракции, содержащие 158, и концентрировали смесь досуха с получением 158 (2,3 мг). ИЭР-ЖХМС: m/z 467,5 [М-Н]".
ПРИМЕР 147
[956] В раствор 1,1-диметоксициклопентана (19,3 г, 148,52 ммоль) и 221-1 (10,0 г, 37,13 ммоль) в ДХЭ (100 мл) добавляли ТБОНШО (0,7 г, 3,71 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 12 часов. Смесь нейтрализовали Et3N и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (1-10% МеОН в ДХМ) с получением 221-2 (8,7 г, 70,1%) в виде белого твердого вещества.
[957] Соединение 221-2 (20,0 г, 0,06 моль) трижды выпаривали совместно с безводным пиридином для удаления ШО В ледяной раствор 221-2 в безводном пиридине (100 мл) добавляли TsCl (22,8 г, 0,12 моль) при 0°С и смесь перемешивали в течение ночи. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС и ТСХ. Реакцию гасили ШО и экстрагировали смесь ЭА (3x200 мл). Раствор сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на
силикагеле (ДХМ:МеОН = от 100:1 до 15:1) с получением 221-3 (20,0 г, 69,0%) в виде белого твердого вещества.
[958] В раствор 221-3 (20,0 г, 0,04 моль) в ацетоне (200 мл) добавляли Nal (31,0 г, 0,2 моль) и смесь нагревали до температуры обратной конденсации в течение ночи. Прохождение взаимодействия отслеживали путем ЖХМС. Реакцию гасили нас. раствором Na2S203. Раствор экстрагировали ЭА (3x200 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = от 100:1 до 15:1) с получением 221-4 (15,0 г, 83,3%) в виде белого твердого вещества.
[959] Соединение 221-4 (13,4 г, 30,16 ммоль) обрабатывали НСООН (80%) в Н20 при КТ. Раствор перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (1%-10% МеОН в ДХМ) с получением 221-5 (9,1 г, 80,0%) в виде белого твердого вещества.
[960] В раствор 221-5 (5,0 г, 13,22 ммоль) в безводной смеси СНзСТЧ/ТГФ (50 мл, 1:1 (об./об.)) добавляли DBU (6,0 г, 39,66 ммоль) при КТ. Раствор перемешивали при 50°С в течение 1,5 часа. Реакцию гасили НСООН при 0°С, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (50%-70% ЭА в ПЭ) с получением 221-6 (3,3 г, 48,1%) в виде белого твердого вещества.
[961] В ледяной раствор 221-6 (2,1 г, 8,39 ммоль) в безводном MeCN (21 мл) добавляли NIS (2,4 г, 10,49 ммоль) и T3A3HF (1,0 г, 6,29 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Реакцию гасили нас. NaHC03 и нас. раствором Na2S03 и экстрагировали смесь ЭА (3x100 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na2S04 и выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (30%-50% ЭА в ПЭ) с получением 221-7 (1,3 г, 39,3%) в виде светло-желтого твердого вещества.
[962] В перемешиваемый раствор 221-7 (3,2 г, 8,08 ммоль) в безводном ДХМ (32 мл) добавляли DMAP (2,5 г, 20,20 ммоль) и Et3N (2,5 г, 24,24 ммоль) при КТ. Смесь обрабатывали BzCl (3,7 г, 26,66 ммоль) при 0°С, а затем перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию гасили водой и экстрагировали смесь ЭА (3x60 мл). Концентрировали органическую фазу при пониженном давлении и очищали остаток путем колоночной хроматографии (20%-30% ЭА в ПЭ) с получением 221-8 (1,8 г, 31,6%) в виде белого твердого вещества.
[963] рН раствора ВщЖШ (8,0 г, 13,74 мл, 55% в ШО) доводили до 3-4 при помощи ТФУ, а затем охлаждали смесь до КТ. В раствор 221-8 (600 мг, 0,85 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли раствор ВщЖШ и ж-ХПБК (917 мг, 4,25 ммоль, 80%) при КТ. Смесь перемешивали при 25°С в течение 48 часов, а затем промывали нас. раствором NaHC03. Органический слой пропускали непосредственно через колонку с основным АЬОз и концентрировали растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (20%-30% ЭА в ПЭ) с получением 221-9 (123 мг, 24,3%) в виде белого твердого вещества.
[964] В раствор 221-9 (300 мг, 0,50 ммоль) в смеси ЭА/гексан (20 мл, 1:1 (об./об.)) добавляли катализатор Линдлара (200 мг) в атмосфере N2. Смесь перемешивали в атмосфере Ш (40 psi (276 кПа)) при 2°С в течение 1,5 часа. Фильтровали суспензию и обрабатывали фильтрат катализатором Линдлара (200 мг) в атмосфере N2 и перемешивали в атмосфере Ш (40 psi (276 кПа)) при 25°С в течение 1,5 часа. Фильтровали смесь и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением неочищенного 221-10 (287 мг) в виде белого твердого вещества.
[965] Соединение 221-10 (287 мг, 0,48 ммоль) растворяли в МТз/МеОН (30 мл, 7М). Смесь перемешивали при КТ в течение 24 часов в атмосфере N2, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ (0,1% НСООН в воде и MeCN) с получением 221-11 (50 мг, 34,7% за две стадии) в виде белого твердого вещества. ХН ЯМР (CD3OD, 400 МГц) ё = 7,86 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 6,26 (s, Ш), 5,62-5,86 (m, Ш), 5,49 (d, J = 17,1 Гц, Ш), 5,30 (d, J = 10,5 Гц, Ш), 4,41 (d, J = 19,3 Гц, Ш), 3,71-3,86 (т, Ш).
[966] Соединение 221-11 (113 мг, 0,39 ммоль) трижды выпаривали совместно с толуолом для удаления ШО. В перемешиваемый раствор 221-11 (113 мг, 0,39 ммоль) в смеси MeCN (0,5 мл) и NMI (320 мг, 3,90 ммоль) добавляли раствор 73-С (256 мг, 0,66 ммоль) в MeCN (0,5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (5% МеОН в ДХМ) с получением неочищенного 221, которое очищали путем препаративной ВЭЖХ (0,1% НСООН в воде и MeCN) с получением 221 (45 мг, 20,1%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 538,2 [M-F]+, ИЭР-МС: m/z 580,2 [M+Na]+.
ПРИМЕР 148
[967] В раствор 221-9 (300 мг, 0,50 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли влажный Pd/C (300 мг, 10%) в атмосфере N2. Смесь перемешивали в атмосфере Ш (1 атм.) при 25°С в течение 1,5 часа. Фильтровали суспензию, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 222-1 (307 мг) в виде белого твердого вещества.
[968] Соединение 222-1 (307 мг, 0,48 ммоль) растворяли в NH3/MeOH (30 мл, 7М). Смесь перемешивали при КТ в течение 24 часов в атмосфере N2, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ (0,1% НСООН в воде и MeCN) с получением 222-2 (30 мг, 21% за две стадии) в виде белого твердого вещества.
[969] Соединение 222-2 (91 мг, 0,31 ммоль) трижды выпаривали совместно с толуолом для удаления ШО В перемешиваемый раствор 222-2 (91 мг, 0,31 ммоль) в смеси MeCN (0,5 мл) и NMI (254 мг, 3,90 ммоль) добавляли раствор 222-С (203 мг, 0,66 ммоль) в MeCN (0,5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем
(5% МеОН в ДХМ) с получением 222, которое очищали путем препаративной ВЭЖХ (0,1% НСООН в воде и MeCN) с получением 222 (30 мг, 17%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 540,1 [M-F]+.
ПРИМЕР 149
[970] В ледяной раствор 226-1 (50 г, 204,9 ммоль) в сухом Ру (400 мл) по каплям добавляли TJPDSC1 (70,78 г, 225,4 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии с использованием 20% ЭА в ПЭ с получением 226-2 (111,5 г, 100%) в виде белого твердого вещества.
[971] В раствор 226-2 (50 г, 103 ммоль) в безводном CH3CN (400 мл) добавляли ШХ (43 г, 153 ммоль) при КТ. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, отслеживали прохождение путем ТСХ (ПЭ:ЭА = 1:1). Отфильтровывали осадок и концентрировали фильтрат с получением неочищенного 226-3 (50 г, 99%) в виде белого твердого вещества.
[972] В раствор триметилсилилацетилена (20 г, 200 ммоль) в безводном ТГФ (400 мл) по каплям добавляли и-BuLi (80 мл, 200 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут, а затем нагревали до КТ в течение 10 минут. В смесь по каплям добавляли соединение 226-3 (30 г, 60 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа, а затем медленно нагревали до КТ. Смесь перемешивали в течение 20 минут, а затем реакцию гасили нас. раствором NH4CI при -78°С. Смесь разбавляли ЭА. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (15% ЭА в ПЭ) с получением 226-4 в виде белого твердого вещества (14 г, 50%).
[973] Соединение 226-4 (14 г, 24 ммоль) растворяли в безводном толуоле (100 мл) в атмосфере N2 и охлаждали до -78°С. По каплям добавляли DAST (19 г, 120 ммоль) при -78°С и продолжали перемешивать в течение 1,5 часа. Смесь разбавляли ЭА и выливали в нас. раствор NaHC03. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (20% ЭА в ПЭ) с получением 226-5 в виде белого твердого вещества (12 г, 81%).
[974] Смесь 226-5 (12 г, 20 ммоль) и NH4F (11 г, 30 ммоль) в МеОН (150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до КТ концентрировали смесь при пониженном давлении и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (5% МеОН в ДХМ) с получением 226-6 (3,1 г, 58%) в виде белого твердого вещества.
[975] В раствор 226-6 (3,1 г, 11,6 ммоль) в сухом Ру (50 мл) добавляли имидазол (3,1 г, 46,4 ммоль) и TBSC1 (5,2 г, 34,8 ммоль). Смесь перемешивали при 50-60°С в течение 3 часов. Концентрировали смесь при пониженном давлении и растворяли остаток в ЭА (100 мл). Раствор промывали солевым раствором, сушили над безводным NaiSCM и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (20% ЭА в ПЭ) с получением 226-7 в виде белого твердого вещества (5 г, 86%).
[976] В раствор 226-7 (4,5 г, 9 ммоль) в 1,4-диоксане (45 мл) добавляли CuBr (643 мг, 4,5 ммоль), дициклогексиламин (3,3 г, 18 ммоль) и параформальдегид (675 мг, 22,5 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов, а затем охлаждали до КТ. Реакцию гасили нас. раствором NH4CI. Смесь экстрагировали ЭА (3x100 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (15% ЭА в ПЭ) с получением 226-8 в виде белого твердого вещества (2,0 г, 43%).
[977] Смесь 226-8 (2 г, 4 ммоль) и NH4F (2,2 г, 60 ммоль) в МеОН (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до КТ концентрировали смесь при пониженном давлении и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (5% МеОН в ДХМ) с получением 226-9 (946 мг, 83%) в виде белого твердого вещества.
[978] В перемешиваемую суспензию 226-9 (946 мг, 3,33 ммоль), PPI13 (1,3 г, 5 ммоль), имидазола (453 мг, 6,66 ммоль) и пиридина (3 мл) в безводном ТГФ (12 мл) по каплям добавляли раствор Ь (1 г, 4,33 ммоль) в ТГФ (4 мл) при 0°С. Смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 16 часов. Реакцию гасили нас. водн. раствором МагБгОз и экстрагировали смесь ЭА (3x60 мл). Органический слой сушили над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (от 2% МеОН в ДХМ до 5% МеОН в ДХМ) с получением 226-10 (2,1 г, неочищенное вещество) в виде белого твердого вещества.
[979] В раствор 226-10 (2,1 г, 5,3 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли DBU (15 г, 100 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Смесь разбавляли ЭА и нейтрализовали уксусной кислотой. Раствор промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (1,5% МеОН в ДХМ) с получением 226-11 в виде белого твердого вещества (800 мг, 90%).
[980] В ледяной раствор 226-11 (800 мг, 3 ммоль) в сухом MeCN (1,5 мл) добавляли NEt3 3HF (484 мг, 3 ммоль) и NIS (1,68 г, 7,5 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 минут и отслеживали прохождение взаимодействия путем ЖХМС. Реакцию гасили нас. NaiSiCb и нас. раствором NaHCCb и экстрагировали смесь ЭА (3x50 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (25% ЭА в ПЭ) с получением 226-12 (850 мг, 68%) в виде белого твердого вещества.
[981] В раствор 226-12 (850 мг, 2 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) добавляли DMAP (488 мг, 4 ммоль) и BzCl (422 мг, 3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4-5 часов при КТ и отслеживали прохождение взаимодействия путем ЖХМС. Смесь разбавляли СШСЬ (40 мл) и промывали нас. раствором NaHC03. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и фильтровали. Выпаривали фильтрат при пониженном давлении и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (20% ЭА в ПЭ) с получением 22613 (900 мг, 87%) в виде белой пены.
[982] рН гидроксида тетра-бутиламмония (21 мл 54-56% водного раствора, ~42 ммоль, 24 экв.) доводили до ~4 при помощи ТФУ (~3,5 мл) и раствор обрабатывали раствором 226-13 (900 мг, 1,7 ммоль) в ДХМ (21 мл). По частям при интенсивном перемешивании добавляли ж-хлорпербензойную кислоту (2,1 г, 60-70%, -8,75 ммоль, ~5 экв.) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли СШСЬ (30 мл) и промывали насыщенным раствором NaHC03. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с использованием 40-70% ЭА в ПЭ с получением 226-14 в виде маслянистой жидкости. Остаток очищали путем ТСХ (50% ЭА в ПЭ) с получением 226-14 (350 мг, 50%).
[983] Соединение 226-14 (350 мг, 0,86 ммоль) обрабатывали 7н. МТз в МеОН (15 мл). Смесь перемешивали в течение 2-3 часов, отслеживали прохождение взаимодействия путем ТСХ. Концентрировали смесь при пониженном давлении и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (5% изопропанол в ДХМ) с получением 226-15 (250 мг, 96%) в виде белого твердого вещества. ХН ЯМР (CD3OD, 400 МГц) 8 = 7,75 (d, J= 7,9 Гц, Ш), 6,60-6,35 (m, Ш), 5,72 (d, J= 8,2 Гц, Ш), 5,37-5,25 (т, Ш), 5,17-5,06 (т, Ш), 5,04-4,94 (т, Ш), 4,59-4,29 (т, Ш), 3,87-3,70 (т, 2Н).
[984] В перемешиваемый раствор 226-16 (3,79 г, 18 ммоль) и 226-17 (3 г,
18 ммоль) в безводном ДХМ (60 мл) по каплям добавляли раствор ТЭА (4 г, 39 ммоль) в
ДХМ (40 мл) при -78°С и смесь перемешивали в течение 2 часов. Концентрировали смесь при пониженном давлении и растворяли остаток в метилбутиловом эфире. Удаляли осадок путем фильтрования и концентрировали фильтрат с получением неочищенного продукта. Остаток очищали путем хроматографии в сухой колонке (безводный ДХМ) с получением очищенного 226-18 в виде бесцветной маслянистой жидкости (3 г, 54%).
[985] Соединение 226-15 (200 мг, 0,66 ммоль) трижды выпаривали совместно с толуолом для удаления ШО Соединение 226-15 обрабатывали MeCN (1,5 мл) и NMI (541 мг, 6,6 ммоль). Смесь перемешивали при КТ, а затем добавляли 226-18 (403 мг, 1,32 ммоль) в MeCN (0,5 мл). Остаток очищали на колонке с силикагелем (5% iPrOH в ДХМ) с получением неочищенного продукта, который очищали путем ВЭЖХ (0,1% НСООН в воде и MeCN) с получением 226 (33 мг, 9%). ИЭР-ЖХМС: m/z 594 [M+Na]+.
ПРИМЕР 150
СОЕДИНЕНИЯ 265 и 266
НО ВпО U N ВпО
266-1 266-2 266-3
266-6
г '0^\ " ^ "О^Х ВпО 0 4
ВпО ВпО 266-4 266-5
OAc
ВпО " 4 впО4 '0Ас НО ОАс
266-7 266-8 266-9
Ас0^К,°^ОАс АсО^Ч XX ^CN АсО^Чо CN
М " F^\_/ ^ F- . .
Асб ЬАс АСОГ 'IQAC АС0" ОАС
266-10 266-11 266-12 ж
п ¦ ¦ |\П?
. ^ N- НО > ч "0N
V_J "CN *- /"'CN F
AcO ^Ч. О.
Асб ЬАс ACOC" OAC H° °H
266-13 266-14
4 HN-4 °=
F^W"'CN AcO"" ЬН 265
[986] В 2000 мл круглодонную колбу помещали раствор 266-1 (100 г, 384,20 ммоль, 1,00 экв.) в ^ТЧ-диметилформамиде (1000 мл) при КТ. Добавляли несколько порций NaH (11,8 г, 491,67 ммоль, 1,20 экв.) и смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. Добавляли (бромметил)бензол (78,92 г, 461,44 ммоль, 1,20 экв.) при 0°С и раствор перемешивали в течение ночи при КТ. Реакцию гасили водой. Раствор разбавляли ЭА (2000 мл), промывали водн. NaCl (3x500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с использованием ЭА:ПЭ (1:10) с получением 266-2 (105 г, 78%).
[987] В 1000 мл круглодонную колбу помещали 266-2 (100 г, 285,38 ммоль,
1,00 экв.), уксусную кислоту (300 мл) и воду (100 мл). Раствор перемешивали в течение
ночи при КТ. Затем смесь разбавляли ЭА (2000 мл), промывали водн. NaCl (2x500 мл) и
586
водн. бикарбонатом натрия (3x500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получали неочищенное 266-3 (64 г) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. ИЭР-МС m/z: 333 [M+Na]+.
[988] В 5000 мл круглодонную колбу помещали раствор 266-3 (140 г, 451,11 ммоль, 1,00 экв.) в МеОН (500 мл). Добавляли раствор периодата натрия (135,2 г, 632,10 ммоль, 1,40 экв.) в воде (1000 мл). Раствор перемешивали при КТ в течение 1 часа, затем разбавляли ЭА (2000 мл), промывали нас. раствором NaCl (3x500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сушили твердое вещество при пониженном давлении в печи с получением неочищенного 266-4 (97 г) в виде желтой маслянистой жидкости.
[989] В 3000 мл кругл одонную колбу помещали раствор 266-4 (100 г, 359,32 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (500 мл) при КТ. Добавляли воду (500 мл). В смесь добавляли раствор NaOH (600 мл, 2н. в воде) при 0°С, затем водн. формальдегид (240 мл, 37%). Раствор перемешивали в течение ночи при КТ. Смесь разбавляли ЭА (1500 мл), промывали нас. раствором NaCl (3x500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с использованием ЭА:ПЭ (1:1) с получением 266-5 (52,5 г, 47%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z: 333 [M+Na]+.
[990] В 3000 мл круглодонную колбу помещали раствор 266-5 (76 г, 244,89 ммоль, 1,00 экв.) в ацетонитриле (1500 мл) при КТ. Добавляли несколько порций NaH (6,76 г, 281,67 ммоль, 1,15 экв.) при 0°С. Раствор перемешивали при 0°С в течение 15 минут, затем добавляли (бромметил)бензол (48,2 г, 281,82 ммоль, 1,15 экв.). Раствор перемешивали в течение ночи при КТ. Реакцию гасили водой, разбавляли смесь ЭА (3000 мл), промывали водн. NftCl (3x500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с использованием ЭА:ЭА (1:5) с получением 266-6 (50 г, 51%) в виде желтой маслянистой жидкости. ИЭР-МС m/z: 423 [M+Na]+.
[991] В 250 мл круглодонную колбу помещали раствор трифторида диэтиламиносеры (6,6 мл, 2,00 экв.) в толуоле (10 мл) при КТ. Добавляли 266-6 (10 г, 24,97 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (120 мл) при 0°С. Раствор перемешивали в течение 3 часов при 60°С на масляной бане. Смесь охлаждали до 0°С, разбавляли ЭА (300 мл), промывали нас. раствором NaCl (3x50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на колонке
с силикагелем с использованием ЭА:ПЭ (1:5) с получением 266-7 (5000 мг, 50%) в виде желтой маслянистой жидкости. ИЭР-МС m/z: 425 [M+Na]+.
[992] В 250 мл 3-горлую круглодонную колбу, продутую и выдерживаемую в инертной атмосфере N2, помещали 266-7 (10 г, 23,61 ммоль, 1,00 экв., 95%) в уксусной кислоте (80 мл). Добавляли ангидрид уксусной кислоты (6 мл) и серную кислоту (0,05 мл). Раствор перемешивали в течение 2 часов при КТ. Затем смесь разбавляли ЭА (500 мл), промывали водой (3x200 мл) и водн. бикарбонатом натрия (3x200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с использованием ЭА:ПЭ (1:10-1:5) с получением 266-8 (6 г, 54%) в виде желтой маслянистой жидкости. ИЭР-МС m/z: 469 [M+Na]+.
[993] В 50 мл продутую круглодонную колбу помещали раствор 266-8 (4 г, 8,96 ммоль, 1,00 экв.), 10% катализатор Pd-C (4 г) в МеОН/ДХМ (25 мл/25 мл). В полученную смесь нагнетали Ш (газ) под давлением, составляющим ~3 атмосферных. Раствор перемешивали в течение 48 часов при КТ. Собирали твердые вещества путем фильтрования и концентрировали раствор при пониженном давлении с получением 266-9 (0,7 г, 29%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
[994] В 25 мл круглодонную колбу помещали 266-9 (2000 мг, 7,51 ммоль, 1,00 экв.), АсгО (8 мл), 4-диметиламинопиридин (183,2 мг, 0,20 экв.) в пиридине (8 мл). Раствор перемешивали в течение 3 часов при КТ. Реакцию гасили нас. раствором бикарбоната натрия. Раствор разбавляли ЭА (200 мл), промывали нас. раствором NaCl (3x50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с использованием ЭА:ПЭ (1:7) с получением 266-1 (1500 мг, 57%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z: 373 [M+Na]+.
[995] В 25 мл круглодонную колбу помещали раствор 266-10 (300 мг, 0,86 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (3 мл) при КТ. Добавляли триметилсиланкарбонитрил (169 мг, 1,70 ммоль, 2,00 экв.) при КТ, затем тетрахлорстаннан (223 мг, 0,86 ммоль, 1,00 экв.) при 0°С. Раствор перемешивали при 0°С в течение 3 часов. Реакцию гасили нас. раствором бикарбоната натрия. Раствор разбавляли ДХМ (50 мл), промывали нас. раствором NaCl (2x10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с использованием ПЭ: ЭА (5:1) с получением 266-11(110 мг, 40%) в виде желтой маслянистой
жидкости. ЧТЯМР (400 МГц, CDCh): 5 ppm 5,67-5,75 (m, 2Н), 4,25-4,78 (m, 5Н), 2,19 (s, ЗН), 2,14 (s, ЗН), 2,10 (s, ЗН).
[996] В 25 мл круглодонную колбу помещали 266-11 (200 мг, 0,63 ммоль, 1,00 экв.), NBS (223 мг, 1,25 ммоль, 2,00 экв.) в тетрахлорметане (5 мл). Раствор грели при температуре обратной конденсации в течение 3 часов под вольфрамовой лампой 250 Вт, а затем охлаждали до КТ. Реакцию гасили нас. раствором бикарбоната натрия. Раствор экстрагировали ЭА (100 мл), промывали нас. раствором NaCl (3x20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с использованием ПЭ:ЭА (7:1) с получением 266-12 (120 мг, 48%) в виде желтой маслянистой жидкости. ЧТЯМР (400 МГц, CDCh): 5 ppm 6,03 (d, J=4,8 Гц, Ш), 5,90 (d, J=4,8 Гц, 1H), 4,29-4,30 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
[997] В 25 мл круглодонную колбу, продутую и выдерживаемую в инертной атмосфере аргона, помещали раствор №(2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил)бензамида (54,3 мг, 200 экв.) и (NH^SCM (5 мг) в HMDS (3 мл). Раствор перемешивали в течение ночи при 120°С на масляной бане. Концентрировали раствор в вакууме и растворяли остаток в ДХЭ (1 мл) в атмосфере Аг. Добавляли раствор 266-12 (50 мг, 0,13 ммоль, 1,00 экв.) в MeCN (1 мл), затем AgOTf (32,5 мг, 1,00 экв.). Раствор перемешивали в течение 3 часов при 80°С в 10 мл закрытой пробирке. После охлаждения до КТ раствор разбавляли ЭА (50 мл), промывали нас. раствором бикарбоната натрия (3x10 мл) и нас. раствором NaCl (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с использованием ДХМ:МеОН (15:1) с получением 266-13 (30 мг, 45%) в виде желтой маслянистой жидкости. ИЭР-МС m/z: 428 [М+Н]+.
[998] В 25 мл круглодонную колбу помещали раствор 266-13 (100 мг, 0,23 ммоль, 1,00 экв.) в ACN (3 мл). Добавляли 4-диметиламинопиридин (28,5 мг, 0,23 ммоль, 1,00 экв.) и ТЭА (71 мг, 0,70 ммоль, 3,00 экв.), затем TPSC1 (212,8 мг, 0,70 ммоль, 3,00 экв.). Раствор перемешивали в течение 3 часов при КТ, а затем концентрировали в вакууме. Получали неочищенное 266-14 (200 мг) в виде желтой маслянистой жидкости.
[999] В 25 мл круглодонную колбу помещали раствор 266-14 (140 мг, 0,10 ммоль, 1,00 экв.) в ACN (3 мл) и оксиданиде аммония (3 мл). Раствор перемешивали в течение 4 часов при 35°С на масляной бане. Концентрировали смесь в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ (Prep-HPLC-020): колонка, XBridge Prep
CI8 OBD, 19*150 мм, 5 мкм, 13 нм; мобильная фаза, вода с 0,05% ТФУ и ACN (от 35,0% ACN до 48,0% за 8 минут); детектор: нм, с получением 266 (21,3 мг, 25%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z: 301,1 [М+1]+.
[1000] В 25 мл круглодонную колбу помещали раствор 266-13 (50 мг, 0,12 ммоль, 1,00 экв.), нас. NH4OH (2 мл) и 1,4-диоксана (2 мл). Раствор перемешивали в течение 2 часов при КТ. После концентрирования при пониженном давлении неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ [(Prep-HPLC-020): колонка, XBridge Prep С18 OBD, 19*150 мм, 5 мкм, 13 нм; мобильная фаза, вода с 0,05% ТФУ и ACN (от 35,0% ACN до 48,0% за 8 минут); детектор: нм] с получением 265 (13,6 мг, 39%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z 299,9 [М-1]".
ПРИМЕР 151 СОЕДИНЕНИЕ 267
О N °
J4V // f
НО F 267-1
НО F 267
[1001] Нуклеозид 267-1 (100 мг, 0,26 ммоль) растворяли в н-бутиламине (2 мл) и оставляли на 2 часа при КТ. Выпаривали растворитель и очищали остаток путем ОФ-ВЭЖХ на колонке Synergy Hydro-RP, 4 микрон (Phenomenex). Элюировали с линейным градиентом от 10 до 60% смесями метанола в 50 мМ буфере ацетата триэтиламмония (рН 7,5). Объединяли соответствующие фракции, концентрировали и лиофилизировали (Зх) для удаления избытка буфера с получением 267 (20 мг, 25%). МС: m/z 308 [М-1].
ПРИМЕР 152
СОЕДИНЕНИЕ 268
^ О. ..IN. .1ЧП ПГх^ л" ^ * -A. ^1мп иаии4 \~t OI\D.; D
/°YNYNH PDC,Ac2Q,t-BuOH|t 0A/°YNNaBD4(43KBj HO> 1V0YNY -
--0'\-О ПУМ КТ N3-Ч'"\Л. О тгл АП°Г. 19и N3-v О
[1002] Соединение 268-3 получали согласно схеме, приведенной выше. Соединение 268 можно получать при помощи способов, известных специалистам в данной области техники, включая те, что описаны в опубликованной заявке на патент США №2012/0071434, поданной 19 сентября 2011 года.
ПРИМЕР 153
СОЕДИНЕНИЕ 269
\\ АЛ \\ К\
hJ ^ °"( / ^ о...( V-UcooEt
\=о М W.cooEt * о Ь -
269-4
269-1 269"2 С00Н Иб '0Н о\
269-3 w
Ь,.^СООЕ, "0^2° > BZ0^2° > BZ0^2:0H
--" ^Cl
НО = Wl НО CI BzO CI Bz0° 'ci
269-5 269-6 269-7 269-8
BzO
BzO CI BzO 'CI
269-9 269-10 NH2 269-11 NH2
/=N
--HO-O:V
HO 'CI Y 269 NH2
[1003] В перемешиваемый раствор 269-1 (43,6% в дихлорметане, 345,87 г, 1,16 моль) в безводном ДХМ (1,0 л) по каплям добавляли этил-2-(трифенилфосфоранилиден)пропаноат (400 г, 1,100 моль) в течение 30 минут при -40°С. Смесь оставляли нагреваться до 25°С и перемешивали в течение 12 часов. Концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток суспендировали в МТБЭ (2,0 л). Удаляли твердое вещество путем фильтрования. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (1,2% ЭА в ПЭ) с получением 269-2 (191,3 г, 80,26%) в виде белой пены. *НЯМР (400 МГц, CDCh), 5 = 6,66 (dd, J= 6,8, 8,0 Гц, Ш), 4,81-4,86 (m, Ш), 4,11-4,21 (m, ЗН), 3,60 (t, J= 8,4 Гц, Ш), 1,87 (d, J= 1,2 Гц, ЗН), 1,43 (s, ЗН), 1,38 (s, ЗН), 1,27 (t, J= 6,8 Гц, ЗН).
[1004] В перемешиваемый раствор 269-2 (100 г, 0,47 моль) в ацетоне (2,0 л) по
частям добавляли КМ11О4 (90 г, 0,57 моль) при 0-5°С. Смесь перемешивали при 0-5°С в
течение 2 часов. Реакцию гасили с использованием нас. раствора сульфита натрия (600 мл).
591
Через 2 часа образовывалась бесцветная суспензия. Удаляли твердое вещество путем фильтрования. Осадок промывали ЭА (300 мл). Экстрагировали фильтрат ЭА (3x300 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na2S04. Концентрировали органическую фазу при пониженном давлении с получением неочищенного 269-3 (50 г, 43,4%) в виде твердого вещества.
[1005] В перемешиваемый раствор 269-3 (50,0 г, 0,20 моль) и триэтиламина (64,0 г, 0,63 моль) в безводном ДХМ (1,0 л) добавляли тионилхлорид (36,0 г, 0,31 моль) при 0°С. Через 30 минут смесь разбавляли дихлорметаном (500 мл) и промывали охлажденной водой (1,0 л) и солевым раствором (600 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na2S04. Концентрировали органическую фазу при пониженном давлении с получением неочищенного остатка в виде коричневой маслянистой жидкости. К неочищенному остатку в безводном ацетонитриле добавляли катализатор TEMPO (500 мг) и NaHC03 (33,87 г, 0,40 моль) при 0°С. По каплям добавляли раствор гипохлорита натрия (10-13%, 500 мл) при 0°С в течение 20 минут. Раствор перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Концентрировали органическую фазу и экстрагировали водную фазу дихлорметаном (Зх). Органическую фазу сушили над безводным Na2S04. Удаляли растворитель при пониженном давлении с получением 269-4 (53,0 г, 85,48%) в виде желтой маслянистой жидкости.
[1006] В перемешиваемый раствор 269-4 (62,0 г, 0,20 моль) в безводном диоксане (1,5 л) добавляли ТВАС1 (155,4 г, 0,50 моль) при 25°С. Раствор перемешивали при 100°С в течение 10 часов. Смесь охлаждали до 25°С и обрабатывали 2,2-диметоксипропаном (700 мл), затем конц. НС1 (12н., 42 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 269-5 в виде коричневой маслянистой жидкости (45,5 г, неочищенное вещество), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[1007] Неочищенное 269-5 (45,5 г, 171 ммоль) растворяли в смеси ЕЮН (500 мл) и конц. НС1 (12н., 3,0 мл. Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток выпаривали совместно с толуолом (Зх) с получением неочищенного 269-6 (24,6 г, неочищенное вещество) в виде коричневой маслянистой жидкости, которое использовали на следующей стадии.
[1008] В перемешиваемый раствор неочищенного 269-6 (24,6 г, неочищенное вещество) и DMAP (4,8 г, 40,0 ммоль) в безводном пиридине (800 мл) по каплям добавляли бензоилхлорид (84,0 г, 0,60 моль) в течение 40 минут при 0°С. Смесь перемешивали при
25°С в течение 12 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭА (1,5 л). Раствор промывали 1,0М раствором НС1 (400 мл) и солевым раствором (800 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na2S04. Удаляли растворитель при пониженном давлении с получением коричневого твердого вещества. Суспендировали твердое вещество в МеОН (600 мл). Осадок после фильтрования промывали МеОН. Осадок сушили при пониженном давлении с получением 269-7 (40,0 г, 75,0%) в виде белого твердого вещества.
[1009] В перемешиваемый раствор 269-7 (7,0 г, 18,04 ммоль) в безводном ТГФ (70 мл) по каплям добавляли раствор три-трет-бутоксиалюмогидрида лития (27 мл, 1,0М, 27,06 ммоль) в течение 30 минут при -78°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при -20°С в течение 1 часа. Реакцию гасили нас. водн. NH4CI и разбавляли смесь ЭА. После фильтрования экстрагировали фильтрат ЭА. Органическую фазу сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (5% ЭА в ПЭ) с получением 269-8 (6,8 г, 96,7%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
[1010] В перемешиваемый раствор РРпз (1,34 г, 5,12 ммоль) в CH2CI2 (5 мл) добавляли 269-8 (1,0 г, 2,56 ммоль) при -20°С в атмосфере N2. После перемешивания смеси в течение 15 минут по частям добавляли СВг4 (1,96 г, 5,89 ммоль), поддерживая температуру реакционной смеси от -25 до -20°С, в токе N2. После завершения добавления смесь перемешивали при температуре ниже -17°С в течение 20 минут. Реакционную смесь обрабатывали силикагелем. После фильтрования промывали подложку с силикагелем CH2CI2. Объединенные фильтраты очищали на колонке с силикагелем (ЭА в ПЭ, от 2% до 25%) с получением 269-9 (а-изомер, 0,5 г, 43,4%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
[1011] В 0,25 л трехгорлую круглодонную колбу помещали 6-хлор-9Н-пурин-2-
амин (5,5 г, 34,75 ммоль), затем безводный t-BuOH (45 мл) при перемешивании. В
полученный раствор по частям добавляли трет-бутоксид калия (3,89 г, 32,58 ммоль) при КТ
в токе N2. Через 30 минут добавляли раствор 269-9 (4,92 г, 10,86 ммоль) в безводном
ацетонитриле (30 мл) в течение 5 минут при 25°С. Смесь медленно нагревали до 50°С и
перемешивали в течение 12 часов. Смесь обрабатывали твердым NH4CI и водой, а затем
фильтровали через небольшую подложку с Celite. Подложку промывали ЭА и
нейтрализовали фильтраты 1,0М водной НС1. Объединенные органические слои сушили
над безводным Na2S04. Концентрировали органическую фазу при пониженном давлении.
Остаток очищали на колонке с силикагелем (ЭА в ПЭ, от 2% до 20%) с получением 269-10
(1,7 г, 28,9%) в виде белой пены. ЧТЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б) 5 = 8,37 (s, Ш), 8,07-8,01 (т,
593
2Н), 7,93-7,87 (m, 2Н), 7,75-7,69 (m, Ш), 7,65-7,53 (m, ЗН), 7,41 (t, J=7,8 Гц, 2H), 7,13 (s, 2Н), 6,37 (d, J=19,3 Гц, Ш), 6,26-6,13 (m, Ш), 4,86-4,77 (m, Ш), 4,76-4,68 (m, 2Н), 1,3 (d, J=20 Гц, ЗН).
[1012] Соединение 269-10 (700 мг, 1,29 ммоль) растворяли в 4% НС1 в МеОН (25 мл) при 25°С. Смесь перемешивали при 50°С в течение 12 часов. Удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением 269-11 (401 мг, 59,2%) в виде белого твердого вещества.
[1013] Соединение 269-11 (250 мг, 0,477 ммоль) обрабатывали 7,0М NH3 в МеОН (25 мл) при 25°С и перемешивали в течение 18 часов. Удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ (система NH4HCO3) с получением 269 (85 мг, 56,4%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 315,7 [М+Н]+, 630,5 [2М+Н]+.
ПРИМЕР 154 СОЕДИНЕНИЕ 270
NH9 1 , i^** Vi NH2
НО CI 2 НО CI ^
269 27°-1 270
[1014] В ледяной раствор 269 (50 мг, 0,16 ммоль) и N-метилимидазола (50 мкл, 0,64 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) добавляли раствор 270-1 (0,1 г, 0,28 ммоль) в ацетонитриле (0,15 мл). Смесь перемешивали при 5°С в течение 1 часа. Реакцию гасили ЕЮН и концентрировали смесь. Остаток после выпаривания разделяли в ЕЮАс и лимонной кислоте (0,5н.). Органический слой промывали нас. водн. NaHC03 и солевым раствором, а затем сушили Na2S04. Очистка путем ОФ-ВЭЖХ (А: вода, В: MeCN) приводила к получению 270 (30 мг, 30%) в виде белого порошка. МС: m/z 625 [М+1].
ПРИМЕР 155
нб &| NHMMTr нб CI NHMMTr
271-1
NH,
HO CI 271
271-2
BzO'
BzO° 'CI BzO"** 'CI BzO° ''CI
271-A 271-B 271-C
271-D NH2 271-E NHMMTr 271-1 NHMMTr
[1015] В перемешиваемый раствор 271-1 (180 мг, 0,16 ммоль) в безводном CH3CN (2,0 мл) добавляли N-метилимидазол (53,4 мкл, 0,65 ммоль) при 0°С (баня лед/вода). Добавляли раствор фенил(циклогексилокси-Ь-аланинил)фосфорохлоридата (101 мг, 0,29 ммоль) в CH3CN (0,5 мл), полученный согласно общему способу (McGuigan et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 5807). Раствор перемешивали при 0-5°C в течение 3 часов. Добавляли N-метилимидазол (50 мкл) при 0°С (баня лед/вода), затем раствор фенил(циклогексилокси-Ь-аланинил)фосфорохлоридата (52 мг, в 0,5 мл CH3CN). Смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов. Смесь охлаждали до 0-5°С и разбавляли ЭА. Добавляли воду (5 мл). Раствор промывали 1,0М лимонной кислотой, нас. водн. NaHCCb и солевым раствором и сушили MgSCM. Остаток очищали на оксиде кремния (10 г колонка) с использованием ДХМ/МеОН (градиент 0-10%) с получением 271-2 (96,8 мг, 64%) в виде пены.
[1016] Соединение 271-2 (95 мг, 0,11 ммоль) растворяли в безводном CH3CN (0,5 мл) и добавляли 4н. НС1 в диоксане (77 мкл, 0,3 ммоль) при 0-5°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 30 минут и добавляли безводный ЕЮН (100 мкл). Упаривали растворители при КТ и выпаривали совместно с толуолом (Зх). Остаток очищали путем ОФ-ВЭЖХ с использованием H2O/CH3CN (градиент 50-100%) и лиофилизировали с получением 271 (37,7 мг, 52,5%) в виде белой пены. ИЭР-ЖХМС: m/z = 653,2 [М+Н]+, 1305,4 [2М+Н]+.
[1017] В раствор 271-А (56 г, 0,144 моль) в безводном ТГФ (600 мл) по каплям добавляли раствор три-трет-бутоксиалюмогидрида лития (216 мл, 1М, 0,216 моль) при
595
-78°С в атмосфере N2 в течение 30 минут. Раствор перемешивали при температуре от -78°С до 0°С в течение 1 часа. Реакцию гасили нас. раствором NH4CI и экстрагировали смесь ЭА (3x200 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали с получением 271-В (52 г, 92%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
[1018] В перемешиваемый раствор РРпз (45,7 г, 0,174 моль) в CH2CI2 (200 мл) добавляли 271-В (34 г, 0,087 моль) при -20°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 15 минут. По каплям добавляли СВг4 (58 г, 0,174 моль), поддерживая температуру от -25°С до -20°С, в токе N2. Затем смесь перемешивали при температуре ниже -17°С в течение 20 минут. Смесь обрабатывали силикагелем. Раствор фильтровали, пропуская через колонку с охлажденным силикагелем, и промывали холодным элюентом (ПЭ:ЭА = от 50:1 до 4:1). Концентрировали объединенные фильтраты при пониженном давлении при КТ с получением неочищенного продукта в виде маслянистой жидкости. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ПЭ:ЭА = от 50:1 до 4:1) с получением 271-С (а-изомер, 24 г, 61%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ЧТЯМР (CDCh, 400 МГц), ё = 8,16 (d, J = 6,8 Гц, 2Н), 8,01 (d, J= 7,6 Гц, 2Н), 7,42-7,62 (m, 6Н), 6,43 (s, Ш), 5,37 (d, J= 4,4 Гц, Ш), 4,68-4,86 (т, ЗН), 1,88 (s, ЗН).
[1019] Смесь 6-С1-гуанозина (80,8 г, 0,478 моль) и Г-ВиОК (57 г, 0,509 моль) в t-ВиОН (1 л) перемешивали при 30-35°С в течение 30 минут. Добавляли 271-С (72 г, 0,159 моль, в 500 мл MeCN) при КТ и смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакцию гасили нас. раствором NH4CI и экстрагировали смесь ЭА (3x300 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2S04 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ПЭ:ЭА = от 4:1 до 2:1) с получением 271-D (14 г, 16%). ЧТЯМР (CDCh, 400 МГц) ё 7,93-8,04 (m, 4Н), 7,90 (s, Ш), 7,30-7,50 (т, 6Н), 6,53 (d, J= 8,8 Гц, Ш), 6,36 (s, Ш), 5,35 (s, 2Н), 5,06-5,10 (т, Ш), 4,814,83 (т, Ш), 4,60-4,64 (т, Ш), 1,48 (s, ЗН).
[1020] В раствор 271-D (14 г, 25,9 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли AgN03 (8,8 г, 51,8 ммоль) и коллидин (6,3 г, 51,8 ммоль) и MMTrCl (12,1 г, 38,9 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Реакцию гасили МеОН (5 мл). После фильтрования промывали фильтрат солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ПЭ:ЭА = от 10:1 до 3:1) с получением 271-Е (16 г, 80%). *Н ЯМР (CDCh, 400 МГц) ё = 8,05-8,07 (m, 4Н), 7,93 (s, Ш), 7,18-7,57 (т, 18Н), 6,77 (d, J= 8,8 Гц, 2Н), 6,71 (s, Ш), 5,86
(s, Ш), 5,6 (s, Ш), 4,77 (d, J=10,0 Гц, Ш), 4,67-4,76 (m, Ш), 4,55-4,59 (m, Ш), 3,75 (s, Ш), 1,06 (s, ЗН).
[1021] Натрий (170 мг, 7,38 ммоль) растворяли в сухом ЕЮН (5 мл) при 70°С и раствор охлаждали до 0°С. По частям добавляли 271-Е (1 г, 1,23 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 8 часов при КТ. Смесь нейтрализовали СО2 до рН 7,0 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ (10% CH3CN/H2O) с получением 271-1 (0,4 г, 53%) в виде желтого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 616 [М+Н]+.
ПРИМЕР 156 СОЕДИНЕНИЕ 272
[1022] В ледяной раствор бис(РОМ)фосфата триэтиламмония (7 ммоль, получали из 2,3 г бис(РОМ)фосфата и 1 мл ШзЫ) и 272-1 (1,36 г; 4,2 ммоль) добавляли диизопропилэтиламин (3,6 мл, 21 ммоль), ВОР-С1 (2,68 г; 10,5 ммоль) и 3-нитро-1,2,4-триазол (1,20 г; 10,5 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Затем смесь разбавляли ЕЮАс, промывали 1М лимонной кислотой, нас. водн. NaHC03 и солевым раствором и сушили Na2S04. Остаток после выпаривания очищали на колонке с силикагелем с использованием системы растворителей ьРгОН/СШСЬ (градиент 2-12%) с получением 272-2 (2,13 г, 80%).
[1023] Раствор 272-2 (2,13 г) в 80% водн. НСООН (10 мл) перемешивали при 45°С в течение 8 часов. Охлаждали смесь и концентрировали с получением остатка. Остаток выпаривали совместно с толуолом и МеОН, содержащим несколько капель Et3N. Остаток после выпаривания очищали на колонке с силикагелем с использованием МеОНСШСЬ (градиент 3-10%) с получением 272 в виде белой пены (1,1 г, 56%). МС: m/z = 565 [М-1].
ПРИМЕР 157
СОЕДИНЕНИЕ 280
[1024] 40-1 (1,78 г, 5 ммоль) и соединение А (3,22 г, 5,5 ммоль; получали согласно способу, предложенному в WO 2008/82601 А2) выпаривали совместно с пиридином, а затем растворяли в пиридине (70 мл). По каплям добавляли пивалоилхлорид (1,22 мл; 10 ммоль) при -15°С и смесь перемешивали при -15°С в течение 2 часов. Смесь разбавляли СШСЬ, промывали 0,5М водн. NH4CI и солевым раствором и сушили Na2S04. Остаток после выпаривания очищали на колонке с оксидом кремния с использованием СШСЬл-РгОН (градиент 4-10% В) с получением 280-2 (2,1 г, 50%).
[1025] В раствор 280-2 (0,51 г, 0,62 ммоль) в CCU (6 мл) по каплям добавляли бензиламин (0,34 мл, 3,1 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Смесь разбавляли ЕЮАс, промывали 0,5М водн. лимонной кислотой, нас. водн. NaHC03 и солевым раствором и сушили Na2S04. Остаток после выпаривания очищали на колонке с оксидом кремния с использованием СШСЬл-РгОН (градиент 4-10% В) с получением 280-3 (0,46 г, 80%).
[1026] Смесь 280-3 (130 мг, 0,14 ммоль) и 80% водн. ТФУ (1,5 мл) перемешивали при КТ в течение 2 часов. Упаривали смесь и выпаривали совместно с толуолом. Остаток очищали на колонке с оксидом кремния с использованием СШС^МеОН (градиент 4-12% В) с получением 280 (32 мг, 37%). МС: m/z = 620 [М+1]+.
ПРИМЕР 158
[1027] Раствор Z-Ala-OH (111,6 мг, 0,5 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) обрабатывали карбонилдиимидазолом (81 мг, 0,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при 40°С в атмосфере Аг. Полученный раствор добавляли в раствор 44 (200 мг, 0,33 ммоль), R3N (72 мкл, 0,5 ммоль) и DMAP (4 мг) в ДМФ (2 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 2,5 часа. Реакцию гасили путем добавления 1М лимонной кислоты (2 мл) при 0-5°С (баня лед/вода) и разбавляли смесь ЭА. Отделяли органический слой, промывали бикарбонатом натрия и солевым раствором, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с использованием 40-90% смесей ЭА-гексан с получением 281-1 (202 мг, 76%) в виде белой пены.
[1028] В раствор 281-1 (50 мг, 0,062 ммоль) в безводном ЕЮН (2 мл) добавляли 10% Pd/C (5 мг), затем 4н. НС1 (31 мкл, 0,124 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере Ш в течение 1 часа. После завершения взаимодействия фильтровали смесь через целит. Осадок катализатора промывали безводным ЕЮН. Объединяли промывочные растворы и фильтрат и удаляли растворитель в вакууме с получением 281 (33,3 мг, 79,7%) в виде беловатой пены. МС: m/z = 674,1 [М+Н]+, 1347,2 [2М+Н]+.
ПРИМЕР 159 СОЕДИНЕНИЕ 282
[1029] Раствор Z-Gly-OH (105 мг, 0,5 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) обрабатывали карбонилдиимидазолом (81 мг, 0,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при 40°С, затем в течение 30 минут при 80°С в атмосфере Аг. Полученный раствор добавляли в раствор 44 (200 мг, 0,33 ммоль), R3N (72 мкл, 0,5 ммоль) и DMAP (4 мг) в ДМФ (2 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 3 часов. Реакцию гасили путем добавления 1М лимонной кислоты (2 мл) при 0-5°С (баня лед/вода) и разбавляли смесь ЭА. Отделяли органический слой, промывали бикарбонатом натрия и солевым раствором, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с использованием 40-90% смесей ЭА-гексан с получением 282-1 (208,5 мг, 79,6%) в виде беловатой пены.
[1030] В раствор 282-1 (75 мг, 0,094 ммоль) в безводном ЕЮН (3 мл) добавляли 10% Pd/C (10 мг), затем 4н. НС1 (47 мкл, 0,19 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере Ш в течение 3 часов. После завершения взаимодействия фильтровали смесь через целит. Осадок катализатора промывали безводным ЕЮН. Объединяли промывочные растворы и фильтрат и удаляли растворитель в вакууме с получением 282 (44,3 мг, 71,5%) в виде беловатой пены. МС: m/z = 658,05 [М+Н]+, 1317,05 [2М+Н]+.
ПРИМЕР 160 СОЕДИНЕНИЕ 283
[1031] В раствор 280-2 (223 мг, 0,27 ммоль) в CCU (3 мл) добавляли гидрохлорид изопропилового эфира L-аланина (135 мг, 0,8 ммоль) и по каплям Et3N (0,22 мл, 1,6 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Затем смесь разбавляли СШСЬ, промывали нас. водн. NaHC03 и солевым раствором и сушили Na2S04. Остаток после выпаривания очищали на колонке с оксидом кремния с использованием СШСЬл-РгОН (градиент 3-10% В) с получением 283-1 (0,16 г, 62%).
[1032] Смесь 283-1 (100 мг, 0,11 ммоль) и 80% водн. ТФУ (3 мл) перемешивали при КТ в течение 2 часов. Затем упаривали смесь и выпаривали совместно с толуолом.
Остаток очищали на колонке с оксидом кремния с использованием СШС^МеОН (градиент 4-10% В) с получением 283 (31 мг, 46%). МС: m/z = 644 [М+1]+.
ПРИМЕР 161
СОЕДИНЕНИЯ 284 и 306
N О | OBn , о _ гГ N 0'| OBn
6 6 X 6
40-1 284-1 I 284-2
9 и 9 и
1Л/ч " 1Л он 1 х ^ 0 I A °"Na+
/^О^О^О-Р-О-л о N 0 ^О^О^О-Р-Од о N 0
^6^хУ
0^,0 нб Ън о^о не? Ън
"О 284 о 306
[1033] В раствор 40-1 (1,08 г, 3,0 ммоль) в ЛуУ-диметилацетамиде (15 мл) добавляли CS2CO3 (1,22 г, 3,7 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 15 минут. Добавляли дибензилхлорметилфосфат (1 г, 3,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при 40°С. После охлаждения смесь разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром и промывали водой (ЗХ) и солевым раствором и сушили Na2S04. Неочищенный остаток после выпаривания очищали на колонке с оксидом кремния с использованием СШСЬл-РгОН (градиент 3-10% В) с получением 284-1 (580 мг, 30%).
[1034] В раствор бис(изопропилоксикарбонилоксиметил)фосфата
триэтиламмония (1,8 ммоль, получали из 0,60 г бис(изопропилоксикарбонилоксиметил)-
фосфата и Et3N) в ТГФ добавляли 284-1 (0,58 г, 0,9 ммоль). Упаривали смесь и
обезвоживали путем выпаривания совместно с пиридином, затем с толуолом. Остаток после
выпаривания растворяли в безводном ТГФ (9 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли
диизопропилэтиламин (0,94 мл, 5,4 ммоль), затем ВОР-С1 (0,69 г, 2,7 ммоль) и 3-нитро-
1,2,4-триазол (0,31 г, 2,7 ммоль). Смесь перемешивали при 0-5°С в течение 2 часов,
разбавляли ЕЮАс, промывали нас. водн. NaHC03 и солевым раствором и сушили Na2S04.
Остаток после выпаривания очищали на колонке с оксидом кремния с использованием
CH2Cl2:i-PrOH (градиент 3-10% В) с получением 284-2 (0,77 г, 89%).
601
[1035] В раствор 284-2 (50 мг; 0,05 ммоль) в ЕЮН (2,5 мл) добавляли 10% Pd/C (8 мг) и смесь перемешивали в атмосфере Ш (атмосферное давление) в течение 1 часа. Фильтровали смесь через подложку с Celite и выпаривали фильтрат. Остаток обрабатывали 80% водн. НСООН (2,5 мл) в течение 3 часов, затем выпаривали и очищали путем ОФ-ВЭЖХ (А: 50 мМ водн. ТЭАА, В: 50 мМ ТЭАА в MeCN) с получением 284 (22 мг, 44%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z = 713 [М+1]+.
[1036] В раствор 284 (14 мг, 0,02 ммоль) в ЕЮН (0,3 мл) при 0°С по каплям добавляли 0,1М EtONa в ЕЮН (0,4 мл; 0,04 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до КТ и центрифугировали полученное белое твердое вещество. Удаляли надосадочную жидкость. Твердое вещество обрабатывали ЕЮН (0,3 мл) и центрифугировали с получением 306 (8 мг). МС: m/z = 713 [М+1]+.
ПРИМЕР 162 СОЕДИНЕНИЕ 285
BzO /^V°
V xCL N ' HQ
F' V О F-y \ U* IT
hBzO OBz р/ 4- v о
285-14 H0,"°H
285
[1037] В перемешиваемую суспензию 285-1 (300 г, 1,86 моль) в ацетоне (4 л) по каплям добавляли конц. H2SO4 (56 мл) при КТ. Смесь перемешивали при КТ в течение 3 часов. Смесь нейтрализовали твердым NaHCCb и фильтровали. Выпаривали фильтрат при пониженном давлении с получением 285-2 (381 г, неочищенное вещество) в виде бесцветной маслянистой жидкости, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[1038] В перемешиваемый раствор 285-2 (380 г, неочищенное вещество, 1,88 моль) в безводном ДХМ (2 л) добавляли имидазол (191 г, 2,82 моль) и TBSC1 (564 г, 3,76 моль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов, а затем фильтровали. Концентрировали фильтрат досуха и очищали остаток на колонке с силикагелем (2% ЭА в ПЭ) с получением 285-3 (569 г, 97% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.
[1039] В раствор 285-3 (150 г, 0,47 моль) в безводном ТГФ (2 л) добавляли DIBAL-Н (710 мл, 0,71 моль, 1,0М в толуоле) при -78°С в течение 3 часов. Реакцию гасили нас. водн. NH4CI, а затем фильтровали смесь. Экстрагировали фильтрат ЭА и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над Na2S04 и фильтровали. Концентрировали фильтрат досуха. Остаток очищали на колонке с силикагелем (11% ЭА в ПЭ) с получением 285-4 (121 г, 80,5%) в виде белого твердого вещества.
[1040] Йодид изопропилтрифенилфосфония (422,8 г, 0,98 моль) суспендировали в безводном ТГФ (1 л) и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли раствор BuLi (2,5М в ТГФ, 391 мл, 0,98 моль) в течение 0,5 часа. Темно-красный раствор выдерживали при 0°С в течение 0,5 часа и медленно добавляли 285-4 (207,5 г, 0,65 моль) в ТГФ (1 л) в течение 2 часов. Смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 12 часов. Реакцию гасили нас. водн. NaHC03. Осажденное твердое вещество удаляли путем фильтрования. Фильтрат разбавляли ЭА и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и фильтровали. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении и очищали остаток путем хроматографии на силикагеле (от 10% до 30% ЭА в ПЭ) с получением 285-5 (104,7 г, 47%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
[1041] В перемешиваемый раствор 285-5 (4,9 г, 14,2 ммоль) в безводном MeCN (70 мл) добавляли ГВХ (7,9 г, 28,4 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Фильтровали смесь и концентрировали фильтрат досуха. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (1% ЭА в ПЭ) с получением 285-6 (4,6 г, 94,8%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
[1042] В перемешиваемый раствор 285-6 (2,0 г, 5,8 ммоль) и дифторметилфенилсульфона (2,24 г, 11,7 ммоль) в безводном ДМФ (50 мл) по каплям добавляли LiHMDS (1,0М в ТГФ, 11,7 мл) при -78°С. После перемешивания при -78°С в течение 2 часов реакцию гасили нас. водн. NH4CI. Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Отделяли органическую фазу и экстрагировали водную фазу ЭА. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na2S04 и фильтровали. Концентрировали фильтрат досуха. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (0,25% ЭА в ПЭ) с получением 285-7 (1,1 г, 32,1%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ЧТЯМР (CDCh, 400 МГц) 5 = 8,01-7,97 (m, 2Н), 7,74-7,70 (т, Ш), 7,61-7,57 (т, 2Н), 5,80 (d, Т=1,6Гц, Ш), 4,26 (d, Т=11,2Гц, Ш), 4,08 (s, Ш), 4,03 (d, J=ll,2 Гц, Ш), 3,86 (s, Ш), 1,82 (s, ЗН), 1,69 (s, ЗН), 1,54 (s, ЗН), 1,41 (d, J=12,4 Гц, 6Н), 0,89 (s, 9Н), 0,09 (d, J=9,6 Гц, 6Н).
[1043] В перемешиваемый раствор 285-7 (4,0 г, 7,5 ммоль) в ДМФ (80 мл) и ШО (16 мл) добавляли Mg (3,6 г, 149,8 ммоль), затем НО Ас (13,5 г, 224,7 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 6 часов. Смесь выливали в ледяную воду и фильтровали. Экстрагировали фильтрат ЭА. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na2S04 и фильтровали. Концентрировали фильтрат досуха и очищали остаток путем хроматографии на силикагеле (0,2% ЭА в ПЭ) с получением 285-8 (1,12 г, 38%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ЧТЯМР (CDCh, 400 МГц) 5 = 5,885,74 (m, 2Н), 3,98-3,78 (т, ЗН), 3,30 (s, Ш), 3,08 (s, Ш), 1,83 (s, ЗН), 1,70 (s, ЗН), 1,41 (s, ЗН), 1,35 (d, J=23,2 Гц, 6Н), 0,90 (d, J=4,4 Гц, 9Н), 0,08 (d, J=7,6 Гц, 6Н).
[1044] В раствор 285-8 (1,12 г, 2,84 ммоль) добавляли раствор (6 мл, 1,0М) TBAF в ТГФ и смесь перемешивали при КТ в течение 30 минут. Концентрировали смесь досуха и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (3% ЭА в ПЭ) с получением 285-9 (332 мг, 41,7%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
[1045] В раствор 285-9 (415 мг, 1,5 ммоль) в безводном ДХМ (7,5 мл) добавляли Et3N (224 мг, 2,2 ммоль) и BzCl (248 мг, 1,7 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 4 часов. После завершения взаимодействия реакцию гасили нас. водн. NaHC03 и экстрагировали смесь ДХМ. Органический слой сушили над Na2S04 и фильтровали. Выпаривали фильтрат и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (1% ЭА в ПЭ) с получением 285-10 (441 мг, 77,4%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
[1046] Через перемешиваемый раствор 285-10 (440 мг, 1,2 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл) продували Оз при -78°С до получения синей окраски раствора. Затем реакционную смесь промывали О2 до обесцвечивания раствора. Органический слой выпаривали с получением 285-11 (430 мг, неочищенное вещество), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[1047] 285-11 (441 мг, 1,2 ммоль) в 90% ТФУ (6 мл) перемешивали при КТ в течение 12 часов. Концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (50% ЭА в ПЭ) с получением 285-12 (404 мг, 97%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
[1048] В раствор 285-12 (404 мг, 1,3 ммоль) в безводном ДХМ (6 мл) добавляли Et3N (1,0 г, 10,2 ммоль), DMAP (44 мг, 0,4 ммоль) и BzCl (1,0 г, 7,6 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 4 часов. Реакцию гасили нас. водн. NaHC03 и экстрагировали смесь ДХМ. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и фильтровали. Выпаривали фильтрат и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (1% ЭА в ПЭ) с получением 285-13 (530 мг, 66,2%) в виде светло-желтой пены.
[1049] В перемешиваемый раствор урацила (190 мг, 1,7 ммоль) в хлорбензоле (2,6 мл) добавляли 1чГ,0-бис(триметилсилил)ацетамид (680 мг, 3,3 ммоль). Раствор перемешивали при 130°С в течение 30 минут, а затем охлаждали до температуры окружающей среды. В раствор 285-13 (536 мг, 0,8 ммоль) в хлорбензоле медленно по каплям добавляли SnCU (770 мг, 3,5 ммоль). Смесь нагревали до температуры обратной конденсации в течение 30 минут. Реакцию гасили нас. водн. NaHC03 и экстрагировали смесь ЭА. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и фильтровали. Выпаривали фильтрат и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (20% ЭА в ПЭ) с получением 285-14 (336 мг, 64,6%) в виде белого твердого вещества.
[1050] 285-14 (80 мг, 0,1 ммоль) обрабатывали 7,0М МТз в МеОН. Смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов. Удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (5% МеОН в ДХМ) с получением 285 (36 мг, 90,6%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-ЖХМС: m/z 309,09 [М+Н]+; 331,07 [M+Na]+.
ПРИМЕР 163 СОЕДИНЕНИЕ 286
о о
° 1 ? ° Лн
51 * VT-*VЈ * VT--YJ.
о^Чэ но4 Ън о^Чэ но0 Ън
286-1 1 286
[1051] В смесь 51 (240 мг, 0,8 ммоль) в триметилфосфате (4 мл) при 0°С добавляли РОСЬ (0,18 мл, 1,6 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 90 минут. Добавляли гидрохлорид изопропилового эфира L-аланина (0,24 г, 1,4 ммоль) и Et3N (0,6 мл, 4,3 ммоль). Смесь нагревали до КТ и продолжали перемешивать в течение 1,5 часа. Реакцию гасили 0,5М водн. ТЭАА и смесь очищали путем ОФ-ВЭЖХ (А: 50 мМ водн. ТЭАА, В: 50 мМ ТЭАА в MeCN) с получением 286-1 (75 мг).
[1052] Смесь 286-1 (52 мг, 0,1 ммоль), DJPEA (0,11 мл, 0,6 ммоль) и изопропилоксикарбонилоксиметилиодида (77 мг, 0,3 ммоль) в NMP (1,1 мл) перемешивали при КТ в течение 1 часа. Смесь разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром, промывали нас. водн. NaHC03 и солевым раствором и сушили Na2S04. Остаток после выпаривания очищали на колонке с оксидом кремния с использованием СШС^МеОН (градиент 4-10% В) с получением 286 (12 мг, 20%). МС: m/z = 600 [М+1]+.
ПРИМЕР 164
СОЕДИНЕНИЕ 287
о о
I 0 о f| fH I 0 о f| NH
44 - г° - r° XjL
о^о F о Ън о^о F ос Ън
BzCHN-( CI+H3N-{
ВпО НО 287-1 287
[1053] В раствор 44 (200 мг, 0,33 ммоль) в безводном ДХМ (6 мл) добавляли DMAP (4 мг, 0,033 ммоль), N-Cbz-O-бензил-Ь-серин (164 мг, 0,5 ммоль) и EDC (100 мг, 0,52 ммоль) при 0-5°С (баня лед/вода). Смесь перемешивали в течение 40 часов при КТ. Смесь охлаждали на бане лед/вода, разбавляли ДХМ (10 мл), промывали нас. NH4CI, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной
хроматографии в 50-90% смесях ЭА-гексан с получением 287-1 (187 мг, 62%) в виде белой пены.
[1054] В раствор 287-1 (68,7 мг, 0,075 ммоль) в безводном ЕЮН (2,5 мл) добавляли 10% Pd/C (11,4 мг), затем 4н. НС1 (38 мкл, 0,15 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере Ш в течение 3 часов. После завершения взаимодействия фильтровали смесь через целит. Осадок катализатора промывали безводным ЕЮН. Объединяли промывочные растворы и удаляли растворитель в вакууме с получением 287 (40,1 мг, 77,6%) в виде беловатой пены. МС: m/z = 690,1 [М+Н]+.
ПРИМЕР 165
СОЕДИНЕНИЕ 288
vOH + СГ^МОРг);? CI
ANH
О Г| NH
Ck /О
40-1
о^ ^о
ОТг 288-1
но он
288
[1055] В смесь соединения В (0,84 г, 2 ммоль; получали согласно Villard et al. Bioorg. Med. Chem. (2008) 16:7321-7329) и Et3N (0,61 мл, 4,4 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор Л^У-диизопропилдихлорфосфорамидита (184 мкл, 1 ммоль) в ТГФ (7 мл). Смесь оставляли нагреваться и перемешивали при КТ в течение 2 часов. Отфильтровывали твердые вещества. Концентрировали фильтрат и очищали на колонке с силикагелем с использованием смесей гексаны +1% Et3N:EtOAc (градиент 1-20% В) с получением соединения С (0,38 г).
[1056] В смесь 40-1 (53 мг, 0,15 ммоль) и соединения С (0,17 г, 0,17 ммоль) в MeCN (1 мл) добавляли 5-этилтио-Ш-тетразол (0,25М в MeCN; 1,2 мл, 0,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при КТ, а затем охлаждали до -40°С. Добавляли раствор мХПБК (77%; 42 мг, 0,19 ммоль) в СШСЬ (0,5 мл). Смесь оставляли нагреваться и перемешивали при КТ в течение 30 минут. Реакцию гасили 4% водн. NaiSiCb и 4% водн. NaHCCb (1 мл) и разбавляли смесь СШСЬ. Органический слой промывали нас. водн. NaHC03 и солевым раствором и сушили Na2S04. Очистка остатка после выпаривания на колонке с силикагелем с использованием смесей гексаны:ЕЮАс (градиент 30-100% В) приводила к получению 288-1 (150 мг, 81%).
[1057] Раствор 288-1 (120 мг, 0,1 ммоль) в 80% водн. ТФУ (5 мл) выдерживали при КТ в течение 3 часов. Концентрировали смесь и выпаривали остаток совместно с толуолом. Неочищенное вещество очищали на колонке с оксидом кремния с использованием СШСЬМеОН (градиент 4-10% В) с получением 288 (25 мг, 36%). МС: m/z 691 [М+1]+.
ПРИМЕР 166 СОЕДИНЕНИЕ 289
[1058] В смесь DCC (412 мг, 1,98 ммоль) в ДМФ (1 мл) последовательно добавляли DMAP (244 мг, 1,98 ммоль) и Z-Val-OH (502 мг, 1,98 ммоль), затем 44 (200 мг, 0,183 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Фильтровали смесь и концентрировали фильтрат на роторном испарителе до ХА начального объема. Добавляли ЭА и промывали смесь водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали на силикагеле с использованием 35-95% смесей ЭА:гексаны с получением 289-1 (107 мг, 31,2%) в виде белой пены.
[1059] В раствор 289-1 (68 мг, 0,064 ммоль) в безводном ЕЮН (2,0 мл) добавляли 10% Pd/C (12 мг), затем добавляли 4н. НС1 (67 мкл, 0,25 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере Ш в течение 1,5 часа. Фильтровали смесь через целит и промывали осадок катализатора безводным ЕЮН. Объединяли промывочные растворы и фильтрат. Удаляли растворители в вакууме с получением 289 (41,6 мг, 82%) в виде светло-желтой пены. МС: m/z = 801,25 [М+Н]+.
ПРИМЕР 167 СОЕДИНЕНИЕ 290
NH2
HO 'F 290-1
[1060] В раствор 290-1 (40 мг, 0,144 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли DCC (65 мг, 0,32 ммоль), изомасляную кислоту (28 мкл, 0,32 ммоль) и DMAP (18 мг, 0,144 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Фильтровали смесь и концентрировали фильтрат на роторном испарителе до Vi начального объема. Затем смесь разбавляли 25% ДМФ/ШО и очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (С 18) с использованием CH3CN и воды. Лиофилизация приводила к получению 290 (17,5 мг, 29%) в виде белого порошка. МС: m/z 416,1 [М+Н]+.
ПРИМЕР 168
[1061] В раствор 290-1 (50 мг, 0,18 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) добавляли DCC (93 мг, 0,45 ммоль), пропановую кислоту (33,4 мкл, 0,45 ммоль) и DMAP (22 мг, 0,18 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Фильтровали смесь, а затем концентрировали
фильтрат на роторном испарителе до Уг начального объема. Затем смесь разбавляли 25% ДМФ/ШО и очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (С 18) с использованием CH3CN и воды. Лиофилизация приводила к получению 291 (30,2 мг, 43%) в виде белого порошка. МС: m/z 390,1 [М+Н]+, 388,05 [М-Н]".
ПРИМЕР 169 СОЕДИНЕНИЕ 292
NH2
[1062] В раствор 75 (20 мг, 0,073 ммоль) в ДМФ (0,7 мл) добавляли DCC (37,6 мг, 0,183 ммоль), изомасляную кислоту (16 мкл, 0,183 ммоль) и DMAP (9 мг, 0,073 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Фильтровали смесь, а затем концентрировали фильтрат на роторном испарителе до Уг начального объема. Затем смесь разбавляли 25% ДМФ/ШО и очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (С 18) с использованием 25-95% смесей СНзСГЧ:вода. Лиофилизация приводила к получению 292 (12,1 мг, 38,7%) в виде белого порошка. МС: m/z 430,15 [М+Н]+, 428,10 [М-Н]".
ПРИМЕР 170 СОЕДИНЕНИЕ 293
NH2
[1063] В раствор 75 (20 мг, 0,073 ммоль) в ДМФ (0,7 мл) добавляли DCC (37,6 мг, 0,183 ммоль), пропановую кислоту (13,5 мкл, 0,183 ммоль) и DMAP (9 мг, 0,073 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Фильтровали смесь, а затем концентрировали фильтрат на роторном испарителе до Уг начального объема. Затем смесь разбавляли 25%
ДМФ/ШО и очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (С 18) с использованием 25-95% смесей СНзСГЧ:вода. Лиофилизация приводила к получению 293 (14,1 мг, 48%) в виде белого порошка. МС: m/z 402,1 [М+Н]+.
ПРИМЕР 171
СОЕДИНЕНИЕ 294
[1064] В смесь соединения D (0,9 г, 6,0 ммоль; получали согласно Qing etal. Org. Lett. (2008) 10:545-548) и РОСЬ (0,55 мл, 6,0 ммоль) в диэтиловом эфире (9 мл) при -78°С добавляли Et3N (0,84 мл, 6,0 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до КТ на 2 часа. Затем фильтровали смесь и промывали твердые вещества Et20. Выпаривали объединенные фильтраты и использовали неочищенное соединение Е без очистки.
[1065] В раствор неочищенного соединения Е и гидрохлорида изопропилового эфира L-аланина (1,0 г, 6,0 ммоль) в СШСЬ (15 мл) при -20°С добавляли Et3N (1,67 мл, 1,2 ммоль). Смесь оставляли нагреваться и перемешивали при КТ в течение 2 часов. Смесь разбавляли гексанами и фильтровали через подложку с оксидом кремния, которую тщательно промывали смесью 1:1 СШСЬ:гексаны. Концентрировали объединенные фильтраты и очищали на колонке с оксидом кремния с использованием смесей гексаны:ЕЮАс (градиент 5-50% В) с получением соединения F (0,78 г, 38% за 2 стадии).
[1066] В раствор 40-1 (0,36 г, 1,0 ммоль) в ТГФ (7,5 мл) при 0°С добавляли хлорид изопропилмагния (2М в ТГФ; 0,65 мл, 1,3 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Добавляли раствор соединения F (0,78 г, 2,2 ммоль) в ТГФ (2 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. Реакцию гасили нас. водн. NH4CI, а затем разбавляли смесь ЕЮАс. Разделяли два слоя. Органический слой промывали водой и солевым раствором и сушили над Na2S04. Очистка остатка после выпаривания на колонке с силикагелем с использованием CThChi-PrOH (градиент 3-10% В) приводила к получению 294-1 (0,50 г, 74%).
[1067] Раствор 294-1 (0,28 г, 0,4 ммоль) в 80% водн. ТФУ (4 мл) перемешивали при КТ в течение 4 часов. Упаривали смесь и выпаривали совместно с толуолом. Остаток очищали на колонке с оксидом кремния с использованием СШС^МеОН (градиент 4-10% В) с получением 294-2 (0,17 г, 68%).
[1068] В раствор 294-2 (85 мг, 0,14 ммоль) в ЕЮН (3 мл) и НС1 (4н. в диоксане; 35 мкл, 0,14 ммоль) добавляли 10% Pd/C (8 мг). Смесь перемешивали в атмосфере Ш (атмосферное давление) в течение 105 минут. Затем смесь фильтровали через подложку с Celite. Остаток после выпаривания обрабатывали Et20 с получением 294 (55 мг, 63%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z = 586 [М+1]+.
ПРИМЕР 172 СОЕДИНЕНИЕ 295
[1069] Смесь 295-1 (120 г, 0,26 моль) и ГВХ (109 г, 0,39 моль) в CH3CN (2,0 л) нагревали до температуры обратной конденсации и перемешивали в течение 12 часов. После охлаждения до КТ фильтровали смесь. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении и использовали непосредственно на следующей стадии.
[1070] 295-2 (130 г, неочищенное, 0,26 ммоль) выпаривали совместно с безводным толуолом (ЗХ) для удаления ШО. В раствор 295-2 в ТГФ (300 мл) по каплям добавляли бромид винилмагния (700 мл, 0,78 моль, 1,0н. в ТГФ) в течение 30 минут при -78°С. Смесь перемешивали в течение примерно 1 часа при 25°С, прохождение взаимодействия определяли при помощи хроматограмм ЖХМС. После израсходования исходного вещества выливали смесь в нас. раствор NH4CI и экстрагировали ЭА (3x300 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного промежуточного соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
[1071] В раствор полученного неочищенного промежуточного соединения (170 г, 0,346 моль) в безводном СШСЬ добавляли ТЭА (105 г, 1,04 моль) и DMAP (84 г, 0,69 моль) и смесь перемешивали при КТ. Медленно добавляли бензоилхлорид (146 г, 1,04 моль) при КТ. После перемешивания в течение 12 часов при КТ разбавляли смесь СШСЬ, а затем промывали нас. водн. NaHC03. Объединенные органические фазы экстрагировали ДХМ (100 мл). Объединенные органические фазы сушили безводным Na2S04, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА = от 10:1 до 5:1) с получением 295-3 (107 г, 52%).
[1072] Смесь урацила (после двукратной обработки толуолом) и NOBS А (81,4 г, 0,4 моль) в CH3CN (200 мл) перемешивали при температуре обратной конденсации в течение 1,5 часа. После охлаждения смеси до КТ добавляли 295-3 (59 г, 0,1 моль, после обработки толуолом) в CH3CN (100 мл). Смесь обрабатывали TMSOTf (155 г, 0,7 моль), а затем нагревали до 60-70°С в течение 12 часов. Анализ ЖХМС указывал на отсутствие исходного вещества. Смесь выливали в раствор NaHC03 (нас). Осаждался целевой продукт. После фильтрования получали очищенное 295-4 (40 г, 69%) в виде белого твердого вещества.
[1073] В раствор 295-4 (50 г, 0,086 моль), К2СОз (17,8 г, 0,13 моль) в ДМФ (500 мл) добавляли РМВС1 (16 г, 0,1 моль) при 0°С и смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Реакцию гасили водой и экстрагировали смесь ЕЮАс (3x150 мл). Раствор промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при
пониженном давлении. Получали неочищенное 295-5 (65 г), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
[1074] Смесь 295-5 (65 г, 0,086 моль) и NaOMe (16,8 г, 0,3 моль) в МеОНДХМ (4:1, 200 мл) перемешивали при КТ в течение 2,5 часа. Анализ ЖХМС указывал на отсутствие исходного вещества. Реакцию гасили сухим льдом. Раствор промывали солевым раствором, сушили над безводным NaiSCM и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН = от 50:1 до 20:1) с получением 295-6 в виде желтой пены (25 г, 75%).
[1075] В раствор 295-6 (25,5 г, 0,065 моль) в ДМФ медленно добавляли NaH (10,5 г, 0,26 моль) на ледяной бане и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли ВпВг (36,3 г, 0,21 моль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Анализ ТСХ указывал на отсутствие исходного вещества. Реакцию гасили нас. водн. NH4CI и экстрагировали смесь ЕЮАс (3x100 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА = от 5:1 до 3:1 до 1:1) с получением 295-7 (20 г, 46%).
[1076] В раствор 295-7 (20 г, 0,03 моль), NMMO (7 г, 0,06 моль) в ТГФ:Н20 (5:1, 100 мл) добавляли Os04 (2,6 г, 0,01 моль) при 25°С и смесь перемешивали при 25°С в течение 24 часов. Реакцию гасили нас. раствором МагБгОз и экстрагировали смесь ЕЮАс (3x100 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, содержащий диольный продукт, использовали непосредственно на следующей стадии.
[1077] В раствор диольного продукта (0,03 моль) в МеОН:Н20:ТГФ (170 мл:30 мл:50 мл) добавляли NaK> 4 (9,6 г, 0,045 моль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. После фильтрования белого твердого вещества использовали фильтрат непосредственно на следующей стадии.
[1078] Полученный выше раствор обрабатывали NaBHi (1,8 г, 0,048 моль) при 0°С и перемешивали при 25°С в течение 30 минут. Реакцию гасили раствором НС1 (1н.) и доводили рН до 7-8. Раствор экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА = от 6:1 до 4:1) с получением 295-8 (12 г, 61% за 3 стадии).
[1079] В раствор 295-8 (14 г, 21 ммоль), DMAP (5,1 г, 42 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли MsCl (3,1 г, 27 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при 25°С в течение 40 минут. Анализ ЖХМС указывал на отсутствие исходного вещества. Реакцию гасили нас. водн. NaHCCb и экстрагировали смесь ДХМ (3x100 мл). Раствор промывали раствором НС1 (0,2н.), сушили над безводным NaiSCM и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА = от10:1до5:1)с получением OMs-продукта (14 г, 90%).
[1080] OMs-продукт (6,1 г, 8,21 ммоль) растворяли в TBAF (Alfa, 1н. в ТГФ, 120 мл) и смесь перемешивали при 70-80°С в течение 3 дней. Анализ ЖХМС указывал на превращение 50% исходного вещества в целевой продукт. Концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл). Раствор промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА = от10:1до5:1)с получением 295-9 (1,3 г, 24%).
[1081] В раствор 295-9 (6,3 г, 9,45 ммоль) в CAN:H20 (об.:об. = 3:1, 52 мл) добавляли CAN (15,5 г, 28,3 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию гасили водой и экстрагировали смесь ЭА (3x80 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (25% ЭА в ПЭ) с получением 295-10 (3,6 г, 71%) в виде желтой маслянистой жидкости.
[1082] В раствор 295-10 (566 мг, 1,04 ммоль), DMAP (253 мг, 2,07 ммоль) и ТЭА (209 мг, 2,07 ммоль) в безводном MeCN (6 мл) добавляли TPSC1 (627 мг, 2,07 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. Смесь обрабатывали NH3 ШО (10 мл) и перемешивали при КТ в течение ночи. Анализ ТСХ указывал на завершение взаимодействия. Концентрировали раствор при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = от 50:1 до 20:1) с получением 295-11 (300 мг, 49%) в виде белого твердого вещества.
[1083] В раствор 295-11 (200 мг, 0,37 ммоль) в безводном ДХМ (0,5 мл) добавляли ВОз (2,5 мл, 1н. в ДХМ) при -70°С и смесь перемешивали в течение 2 часов при -70°С. Анализ ТСХ указывал на отсутствие исходных веществ. Реакцию гасили МеОН при -70°С и концентрировали смесь непосредственно при пониженном давлении при температуре ниже 40°С. Остаток растворяли в ШО и 3 раза промывали ЕЮАс. Лиофилизировали
водную фазу с получением 295 (91 мг, 89%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-ЖХМС: m/z 276,1 [М+Н]+.
ПРИМЕР 173 СОЕДИНЕНИЕ 296
Р о о Р
ММТЮ F MMTrd F MMTrd F MMTrd F
296-1 296-2 296.3 296-4
N3-' \ /^F MMTrd F 296-8
[1084] В перемешиваемый раствор 296-1 (8,2 г, 15,3 ммоль) в безводном CH3CN (150 мл) добавляли ШХ (4,7 г, 16,8 ммоль) при 20°С в атмосфере N2. Суспензию нагревали до 90°С~100°С и перемешивали при указанной температуре в течение 1 часа. Фильтровали смесь и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток, 296-2, (8,2 г, неочищенный), использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[1085] В раствор 296-2 (8,2 г, 15,4 ммоль) в 1,4-диоксане (150 мл) добавляли водн. NaOH (15,4 мл, 2М, 30,8 ммоль) при 20°С. Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 10 часов. Раствор нейтрализовали АсОН до рН=7, затем добавляли ЕЮН (50 мл) и NaBH4 (5,8 г, 154,3 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 1 часа. Реакцию гасили водой (20 мл), экстрагировали смесь ЭА (2x40 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над безводным MgS04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (50% ЭА в ПЭ) с получением 296-3 (5,5 г, 62,92%) в виде белого твердого вещества.
[1086] 296-3 (480 мг, 0,8 ммоль) выпаривали совместно с толуолом (2х). Остаток растворяли в безводном ДХМ (5 мл) и пиридине (671 мг, 85 ммоль). По каплям добавляли Т1гО (481 мг, 187 ммоль) при 0°С в течение 10 минут. Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 40 минут. Смесь очищали путем колоночной хроматографии (20% ЭА в ПЭ) с получением 296-4 (602 мг, 86,1%) в виде коричневой пены.
[1087] В раствор 296-4 (602,0 мг, 0,72 ммоль) в безводном ДМФ (8 мл) добавляли NaH (34,8 мг, 0,87 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа, а затем добавляли NaN3 (1,59 г, 2,5 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 часов. Реакцию гасили водой при указанной температуре и экстрагировали смесь ЭА (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2S04 и фильтровали. Концентрировали фильтрат досуха при пониженном давлении. Остаток, 296-5, (431 мг, неочищенный) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[1088] В раствор 296-5 (431 мг, неочищенное) в 1,4-диоксане (14 мл) добавляли водн. NaOH (114,4 мг, 2М, 2,9 ммоль) при 18°С. Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 3 часов. Смесь разбавляли ЭА (20 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgS04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (30% ЭА в ПЭ) с получением 296-6 (406,0 мг, 47,9%) в виде белой пены.
[1089] В раствор 296-6 (406,0 мг, 0,68 ммоль) в безводном ДМФ (8 мл) добавляли TBSC1 (198,7 мг, 1,3 ммоль) и имидазол (119,7 мг, 1,8 ммоль) при 30°С в атмосфере N2. Раствор перемешивали при указанной температуре в течение 3 часов. Раствор разбавляли ЭА (20 мл) и промывали водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgS04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (50% ЭА в ПЭ) с получением 296-7 (405,0 мг, 65,28%) в виде белого твердого вещества.
[1090] В раствор 296-7 (405,0 мг, 0,57 ммоль) в безводном CH3CN (6 мл) добавляли 2,4,6-триизопропилбензол-1-сульфонилхлорид (343,3 мг, 1,13 ммоль), DMAP (138,5 мг, 1,1 ммоль) и ТЭА (114,7 мг, 1,1 ммоль) при 30°С. Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 9 часов. Добавляли NH3 ШО (4 мл) и смесь перемешивали в течение 3 часов. Смесь разбавляли ЭА (20 мл) и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении.
Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (50% ЭА в ПЭ) с получением 296-8 (401,0 мг, неочищенное) в виде желтой пены.
[1091] 296-8 (380,0 мг, 0,54 ммоль) растворяли в 80% НСООН (25 мл) и смесь перемешивали при 30°С в течение 12 часов. Реакцию гасили МеОН и концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (10% МеОН в ДХМ) с получением 296 (144,0 мг, 83,93%) в виде белой пены. ИЭР-МС: m/z 319,1 [М+Н]+; 637,2 [2М+Н]+.
ПРИМЕР 174 СОЕДИНЕНИЕ 297
(' NH
(( NH
297-2
297-3
297-4
TfO TfO
(/ NH
0-f
" N3
О. О
297-5
297-6
297-7
-W4 H0
AcO OAc 297-14
[1092] В раствор 297-1 (30 г, 122,85 ммоль) и 1,1-диметоксициклопентана (86 г, 660,93 ммоль) в ДХЭ (200 мл) добавляли TsOHH20 (2,34 г, 12,29 ммоль) за один раз при КТ. Смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 14 часов. Анализ ТСХ указывал на завершение взаимодействия. Смесь охлаждали до КТ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (1-10% МеОН в ДХМ) с получением 297-2 (25 г, 65,6%) в виде белого твердого вещества.
[1093] В раствор 297-2 (20 г, 64,45 ммоль) в безводном CH3CN (200 мл) добавляли ШХ (19,85 г, 70,9 ммоль) при КТ. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов, а затем охлаждали до 0°С. Отфильтровывали осадок и концентрировали фильтрат с получением неочищенного 297-3 (20 г, 100%) в виде желтого твердого вещества.
[1094] В раствор 297-3 (20 г, 64,87 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) добавляли 37% НСНО (20 мл) и 2,0М водн. раствор NaOH (40 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи, а затем нейтрализовали АсОН до рН=7. Раствор обрабатывали NaBHi (4,91 г, 129,74 ммоль) при 20°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 1,0 часа и реакцию гасили нас. водн. NH4CI. Смесь экстрагировали ЭА (3x200 мл). Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (1-3% МеОН в ДХМ) с получением 297-4 (9 г, 40,8%) в виде белого твердого вещества.
[1095] В ледяной раствор 297-4 (4,5 г, 13,22 ммоль) в безводном ДХМ (50 мл) по каплям добавляли пиридин (10,46 г, 132,20 ммоль) и Tf20 (8,21 г, 29,08 ммоль) при -30°С. Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 1 часа. Реакцию гасили ледяной водой и экстрагировали смесь ЭА (3x60 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ПЭ:ЭА = 5:1) с получением 297-5 (5 г, 62,57%) в виде белого твердого вещества.
[1096] В перемешиваемый раствор 297-5 (5 г, 8,27 ммоль) в безводном ДМФ (25 мл) добавляли NaH (396,96 мг, 9,92 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Раствор перемешивали при КТ в течение 2 часов. Анализ ТСХ указывал на завершение взаимодействия. Раствор 297-6 использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной обработки.
[1097] В перемешиваемый раствор 297-6 (3,75 г, 8,25 ммоль) добавляли NaN3 (1,5 г, 2,50 г, 38,46 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Раствор перемешивали при КТ в течение 2 часов. Реакцию гасили водой и экстрагировали смесь ЭА (3x60 мл). Органический слой
619
промывали солевым раствором, сушили над безводным NaiSCM и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, 297-7, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[1098] В раствор 297-7 (2,87 г, 8,25 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (30 мл) добавляли NaOH (8,25 мл, 16,50 ммоль, 2,0М в воде) при КТ. Смесь перемешивали при КТ в течение 3 часов. Анализ ТСХ указывал на завершение взаимодействия. Смесь разбавляли ЭА. Раствор промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ПЭ:ЭА = от 10:1 до 2:1) с получением 297-8 (2 г, 66,4%) в виде белой пены. *Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц), S = 9,02 (s, Ш), 7,40 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 5,75-5,77 (m, Ш), 5,57 (d, J = 3,6 Гц, Ш), 5,13-5,16 (т, Ш), 4,90 (d, J= 6,4 Гц, Ш), 3,79-3,85 (т, 2Н), 5,51-5,56 (т, 2Н), 3,06-3,09 (т, Ш), 2,05-2,09 (т, 2Н), 1,65-1,75 (т, 6Н).
[1099] 297-8 (2 г, 5,47 ммоль) растворяли в 80% водн. растворе НСООН (20 мл) и смесь нагревали до 60°С в течение 2 часов. Выпаривали смесь при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН и доводили рН до 7~8 при помощи NH3H2O. Смесь перемешивали в течение 10 минут, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = 20:1) с получением 297-9 (1,4 г, 85,5%) в виде белого твердого вещества.
[1100] В раствор 297-9 (1,00 г, 3,34 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли дифенилкарбонат (157,49 мг, 735,20 мкмоль) и NaHC03 (28,06 мг, 0,334 ммоль) при 120°С. Смесь перемешивали в течение 16 часов. Анализ ТСХ указывал на завершение взаимодействия. Смесь охлаждали до КТ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = от 15:1 до 10:1) с получением 297-10 (600 мг, 63,9%) в виде желтого твердого вещества. ХН ЯМР (ДМСО, 400 МГц), S = 8,49 (s, Ш), 7,83 (d, J= 7,2 Гц, 4Н), 6,46 (s, Ш), 6,31 (d, J= 4,8 Гц, Ш), 5,84 (d, J= 6,8 Гц, Ш), 5,27 (d, J= 5,6 Гц, 2Н), 4,43 (s, Ш), 3,53 (d, J= 12,8 Гц, Ш), 3,43 (d, J = 13,2 Гц, Ш), 3,12 (d,J= 11,2 Гц, Ш).
[1101] В раствор 297-10 (2 г, 7,11 ммоль) и AgN03 (1,81 г, 10,67 ммоль) в Ру (20 мл) добавляли DMTrCl (3,61 г, 10,67 ммоль) за один раз при КТ. Смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов. Анализ ТСХ указывал на завершение взаимодействия. Концентрировали смесь при пониженном давлении и очищали остаток путем хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = 50:1) с получением 297-11 (3 г, 72,3%) в виде белого твердого вещества.
[1102] В раствор 297-11 (1,5 г, 2,57 ммоль) в ЕЮН (5 мл) добавляли NaOH (5 мл, 2,0н.) за один раз при КТ. Смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 часа. Анализ ТСХ указывал на завершение взаимодействия. Экстрагировали водную фазу ЭА (3x60 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 297-12 (1,50 г, 97%) в виде желтого твердого вещества.
[1103] В раствор 297-12 (1,50 г, 2,49 ммоль) в Ру (6 мл) добавляли АсгО (3 мл) за один раз при КТ. Смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов. Анализ ТСХ указывал на завершение взаимодействия. Концентрировали смесь и растворяли остаток в воде. Экстрагировали водную фазу ЭА (3x60 мл). Объединенные органические фазы промывали нас. солевым раствором, сушили безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 1:1) с получением 297-13 (1,5 г, 87,8%) в виде белого твердого вещества. ХН ЯМР (CDCh, 400 МГц), S = 8,10 (s, Ш), 7,29-7,34 (m, ЮН), 6,77 (d, J= 8,0 Гц, 4Н), 6,36 (d, J= 5,2 Гц, Ш), 5,36 (d, J= 3,6 Гц, Ш), 5,44 (t, J= 4,0 Гц, Ш), 5,32 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 3,80 (s, 6Н), 3,58 (d, J = 12,8 Гц, Ш), 3,44 (d, J= 12,8 Гц, Ш), 3,29 (s, 2Н), 2,10 (s, ЗН), 1,82 (s, ЗН).
[1104] В раствор 297-13 (500 мг, 729,2 мкмоль) в MeCN (10 мл) добавляли DMAP (178,17 мг, 1,46 ммоль) и TPSC1 (430,01 мг, 1,46 ммоль) за один раз при КТ. Смесь перемешивали при КТ в течение 3 часов. Добавляли ТчНз/ТГФ (20 мл, нас.) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь разбавляли ЭА и промывали водой. Объединенные органические фазы промывали нас. солевым раствором, сушили безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = 50:1), а затем путем препаративной ВЭЖХ (CH3CN/H2O) с получением 297-14 (260 мг, 49,5%) в виде желтого твердого вещества. ХН ЯМР (MeOD, 400 МГц), S = 7,60 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7,46 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7,28-7,36 (m, 7Н), 6,89 (d, J = 8,4 Гц, 4Н), 6,44 (d, J= 4,8 Гц, Ш), 5,56-5,69 (т, 4Н), 3,80 (s, 6Н), 3,54 (d, J= 13,2 Гц, Ш), 3,39-3,46 (т, 4Н), 2,17 (s, ЗН), 1,83 (s, ЗН).
[1105] Раствор 297-14 (440 мг, 642,6 мкмоль) в NH3:MeOH (5 мл, 7н.) перемешивали при КТ в течение 16 часов. Анализ ТСХ указывал на завершение взаимодействия. Концентрировали смесь при пониженном давлении при 40°С. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = 100:1-20:1) с получением 29715 (290 мг, 75,13%) в виде белого твердого вещества. *Н ЯМР (MeOD, 400 МГц), ё = 7,62 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7,43 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7,23-7,33 (m, 7Н), 6,86 (d, J= 8,4 Гц, 4Н), 6,31 (d,
J= 4,8 Гц, Ш), 5,54 (d, J= 7,2 Гц, Ш), 4,34 (t, J= 4,4 Гц, Ш), 4,27 (d, J= 4,0 Гц, Ш), 3,78 (s, 6Н), 3,69 (d, J= 12,8 Гц, Ш), 3,46 (d, 7= 12,8 Гц, Ш), 3,41 (s, 2Н).
[1106] Раствор 297-15 (150 мг, 249,74 мкмоль) в 80% СШСООН (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Анализ ТСХ указывал на завершение взаимодействия. Смесь обрабатывали МеОН и концентрировали при пониженном давлении при 60°С. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (1-10% МеОН в ДХМ) с получением 297 (65 мг, 78,5%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 299,1 [М+Н]+.
ПРИМЕР 175
СОЕДИНЕНИЕ 298
Yv Yv Vv Vv
y"Nssu 7""\^° У'^^Мг TBSd F ТВ Sd" F TBSO* F Нб F
298-5 298-6 298-7 298
[1107] В раствор 298-1 (12 г, 45,42 ммоль) в пиридине (100 мл) по частям добавляли DMTrCl (16,16 г, 47,69 ммоль) при 0°С в течение 30 минут в атмосфере N2. Смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 16 часов. Анализ ЖХМС и ТСХ (ДХМ:МеОН = 20:1) указывал на израсходование исходного вещества. Реакцию гасили МеОН (10 мл), а затем концентрировали смесь в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (силикагель 100-200 меш, ПЭ:ЭА = 1:1) с получением очищенного DMTr-298-1 (20 г, 77,7%) в виде белого твердого вещества.
[1108] В раствор DMTr-298-l (30,00 г, 52,95 ммоль) и TBSC1 (19,95 г, 132,38 ммоль, 2,50 экв.) в ДХМ (200 мл) по частям добавляли имидазол (9,00 г, 132,20 ммоль, 2,50 экв.) при 0°С. Поддерживали температуру ниже 5°С. Смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 16 часов. Анализ ТСХ (ПЭ:ЭА = 1:1) указывал на израсходование исходного вещества. Реакцию гасили во льду, а затем экстрагировали смесь ДХМ (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии с получением очищенного продукта (30,00 г, 83,2%) в виде белого твердого вещества.
622
[1109] Продукт, полученный на предыдущей стадии (30,00 г, 44,07 ммоль), растворяли в 80% водной АсОН (300 мл) и смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Анализ ТСХ (ДХМ:МеОН =10:1) указывал на завершение взаимодействия. Реакцию гасили нас. водн. NaHCCb (100 мл), а затем экстрагировали смесь ЭА (3x100 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:МеОН = 50:1-20:1) с получением 298-2 (15,5 г, 92,9%) в виде белого твердого вещества.
[1110] В раствор 298-2 (8,00 г, 21,14 ммоль) в MeCN (80 мл) добавляли ГВХ (6,51 г, 23,25 ммоль, 1,10 экв.) при 25°С в атмосфере N2. Смесь нагревали до 81°С в течение 1 часа. Анализ ЖХМС указывал на израсходование исходного вещества. Фильтровали смесь и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток, содержащий альдегид (7,50 г, 19,92 ммоль), использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[1111] В раствор альдегида, полученного на предыдущей стадии (7,5 г, 19,9 ммоль), и водн. формальдегида (7,85 мл) в диоксане (80 мл) добавляли 2,0н. водн. NaOH (19,5 мл) за один раз при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Анализ ТСХ указывал на завершение взаимодействия. Смесь охлаждали до 0°С, а затем нейтрализовали АсОН до рН=7. Раствор обрабатывали NaBHi (4,52 г, 119,52 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 30 минут и реакцию гасили нас. водн. NH4CI (100 мл). Смесь экстрагировали ЭА (2x100 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (силикагель 100-200 меш, ДХМ:МеОН = от 20:1 до 10:1) с получением 298-3 (4,0 г, 49,2%) в виде белого твердого вещества.
[1112] В раствор 298-3 (4,00 г, 9,79 ммоль) в пиридине (20 мл) по каплям добавляли раствор MMTrCl (3,48 г, 10,28 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°С в течение 15 минут. Поддерживали температуру ниже 5°С. Смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Анализ ТСХ (ДХМ:МеОН = 10:1) указывал на израсходование исходного вещества. Реакцию гасили МеОН (5 мл) и концентрировали смесь в вакууме. Остаток очищали на колонке (ДХМ:МеОН = 50:1) с получением очищенного промежуточного соединения (5,00 г, 71,85%) в виде белого твердого вещества.
[1113] В раствор полученного выше промежуточного соединения (5,00 г, 7,03 ммоль) и AgN03 (2,39 г, 14,06 ммоль, 2,00 экв.) в пиридине (40 мл) по каплям добавляли TBDPSC1 (2,90 г, 10,55 ммоль) при 0°С в течение 10 минут. Смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 16 часов. Анализ ТСХ (ПЭ:ЭА = 1:1) указывал на
израсходование исходного вещества. Реакцию гасили во льду, а затем экстрагировали смесь ЭА (3x100 мл). Объединенные органические фазы промывали нас. солевым раствором (2x50 мл), сушили над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток (5,00 г, неочищенный) растворяли в 80% водн. АсОН (50 мл) и смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Анализ ТСХ (ПЭ:ЭА = 1:1) указывал на завершение взаимодействия. Реакцию гасили МеОН (5 мл), а затем экстрагировали смесь ДХМ (3x100 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным MgS04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ПЭ:ЭА = от 5:1 до 2:1) с получением 298-4 (2,50 г, 55%) в виде желтого твердого вещества.
[1114] В раствор 298-4 (400 мг, 618,36 мкмоль) в ДХМ (4 мл) добавляли DMP (393,4 мг, 924,54 мкмоль, 1,50 экв.) за один раз при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Анализ ТСХ (ПЭ:ЭА = 2:1) указывал на завершение взаимодействия. Смесь охлаждали до 0°С и реакцию гасили нас. водн. Na2S03 (5 мл) и водн. NaHC03 (5 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические фазы промывали нас. солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (силикагель 100-200 меш, ПЭ:ЭА = 3:1) с получением 298-5 (300,00 мг, 75,24%) в виде белого твердого вещества.
[1115] В раствор 298-5 (500 мг, 775,37 мкмоль) в пиридине (5 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (215,5 мг, 3,10 ммоль, 4,00 экв.) за один раз при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут, а затем нагревали до 25°С и перемешивали в течение 4 часов. Анализ ЖХМС указывал на завершение взаимодействия. Концентрировали смесь в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (силикагель 100-200 меш, ПЭ:ЭА = 2:1) с получением оксима (450 мг, выход 87,95%) в виде светло-желтого твердого вещества.
[1116] В раствор полученного оксима (450,00 мг, 681,95 мкмоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ТЭА (208,0 мг, 2,06 ммоль) и MsCl (156,0 мг, 1,36 ммоль) за один раз при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 4 часов. Анализ ТСХ (ПЭ:ЭА = 2:1) указывал на завершение взаимодействия. Реакцию гасили нас. водн. NaHC03 (5 мл) и экстрагировали водные фазы ДХМ (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывали нас. солевым раствором (10 мл), сушили безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем ТСХ (ПЭ:ЭА = 2:1) с получением 298-6 (400 мг, 91,4%) в виде светло-желтого твердого вещества.
[1117] В раствор 298-6 (450,0 мг, 701,10 мкмоль), DMAP (171,3 мг, 1,40 ммоль) и ТЭА (212,8 мг, 2,10 ммоль) в MeCN (5 мл) добавляли 2,4,6-триизопропилбензол-1-сульфонилхлорид (424,7 мг, 1,40 ммоль) за один раз при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Анализ ТСХ (ПЭ:ЭА = 2:1) указывал на завершение взаимодействия. Реакцию гасили нас. водн. NaHCCb (5 мл) и экстрагировали смесь ЭА (2x15 мл). Объединенные органические фазы промывали нас. солевым раствором (10 мл), сушили безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток (580,00 мг, 638,59 мкмоль) растворяли в MeCN (5 мл). Раствор обрабатывали, добавляя за один раз NH3 ШО (10 мл), при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Анализ ТСХ (ПЭ:ЭА = 1:1) указывал на завершение взаимодействия. Смесь экстрагировали ЭА (3x10 мл). Объединенные органические фазы промывали нас. солевым раствором (10 мл), сушили безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (силикагель 100-200 меш, ДХМ:МеОН = от 40:1 до 25:1) с получением 298-7 (350,00 мг, 85,5%) в виде светло-желтого твердого вещества.
[1118] В раствор 298-7 (350,0 мг, 546,13 мкмоль) в МеОН (10 мл) добавляли NH4F (405 мг, 10,9 ммоль) за один раз при 25°С. Смесь нагревали до 65°С и перемешивали в течение 2 часов. Анализ ТСХ (ЭА:МеОН = 8:1) указывал на завершение взаимодействия. Смесь охлаждали до 25°С и концентрировали при пониженном давлении при 40°С. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (силикагель 100-200 меш, ЭА:МеОН = от 20:1 до 10:1) с получением 298 в виде белого твердого вещества. ХН ЯМР (400 МГц, ДМСОч &), 5 = 7,59 (d, J=7,28 Гц, Ш), 7,49 (ump.s., 2Н), 7,25 (ump.s., Ш), 6,29 (ump.s., Ш), 6,01 (ump.s., Ш), 5,82 (d, J=7,53 Гц, Ш), 4,60 (ump.s., Ш), 3,88 (ump.s., 2Н); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) d ppm -116,61 (ump.s., IF),-115,98 (ump.s., IF).
ПРИМЕР 176
СОЕДИНЕНИЕ 299
н н Nhl2
Vv° Vv° Wnh2 f^N
TBDPSO^V^ TBDPSOj^^W TBDPsQ^"^ ,Н^УУ"Л
TBSO F TBSd F TBSCf F нб
298-5 299-1 299-2 299
[1119] В раствор К2СОз (967,5 мг, 7,0 ммоль) и TsN3 (552,2 мг, 2,80 ммоль) в
MeCN (10 мл) добавляли 1-диметоксифосфорилпропан-2-он (465,1 мг, 2,80 ммоль) за один
раз при 25°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Добавляли
раствор 298-5 (900,0 мг, 1,40 ммоль, 1,00 экв.) в МеОН (10 мл) за один раз при 25°С в
625
атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Анализ ТСХ (ПЭ:ЭА = 2:1) указывал на завершение взаимодействия. Смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали ЭА (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (силикагель 100-200 меш, ПЭ:ЭА = от 5:1 до 2:1) с получением 299-1 (800 мг, 98,2%) в виде беловатого твердого вещества.
[1120] В раствор 299-1 (500 мг, 780,20 мкмоль), DMAP (190,6 мг, 1,56 ммоль) и ТЭА (236,9 мг, 2,34 ммоль) в MeCN (5 мл) добавляли 2,4,6-триизопропилбензол-1-сульфонилхлорид (472,8 мг, 1,56 ммоль) за один раз при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут, затем нагревали до 25°С и перемешивали в течение 2 часов. Анализ ТСХ (ПЭ:ЭА = 2:1) указывал на завершение взаимодействия. Реакцию гасили водой (5 мл) и экстрагировали смесь ЭА (2x10 мл). Объединенные органические фазы промывали водн. НС1 (1 мл, 0,5М), сушили безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получали остаток (650,0 мг, 91,83%) в виде светло-желтого вязкого вещества, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[1121] В раствор остатка, полученного на предыдущей стадии (650 мг, 716,4 мкмоль), в MeCN (5 мл) добавляли NH3H2O (5 мл) за один раз при 25°С и смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Анализ ТСХ (ДХМ:МеОН = 20:1) указывал на завершение взаимодействия. Смесь экстрагировали ЭА (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (10 мл), сушили безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (силикагель 100-200 меш, ПЭ:ЭА = 1:1) с получением 299-2 (350 мг, 76,35%) в виде беловатого твердого вещества.
[1122] Смесь 299-2 (350,0 мг, 546,98 мкмоль) и NH4F (405,0 мг, 10,93 ммоль) в МеОН (5 мл) нагревали до 65°С и перемешивали в течение 2 часов. Анализ ЖХМС и ТСХ (ЭА:МеОН = 10:1) указывал на завершение взаимодействия. Смесь охлаждали до 25°С и фильтровали и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (силикагель 300-400 меш, ЭА:МеОН = от 20:1 до 10:1) с получением 299 (102 мг, 64,93%) в виде белого твердого вещества. ХН ЯМР (400 МГц, метанол-^), 5 = 7,73 (d, J=7,28 Гц, Ш), 6,31 - 6,42 (m, Ш), 5,95 (d, J=7,53 Гц, Ш), 4,47 (г,
[1125] 300-3 (21 г, 44,5 ммоль) растворяли в растворе NH3 в МеОН (400 мл, ЮМ). Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Концентрировали смесь с получением остатка, который очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (5% МеОН в ДХМ) с получением 300-4 (9,4 г, 80,4%) в виде белого твердого вещества. ХН ЯМР (CD3OD, 400 МГц) 5 = 7,90-7,80 (m, Ш), 6,18-6,09 (т, Ш), 5,71 (d, J=8,2 Гц, Ш), 4,26 (dt, J=8,2, 12,0 Гц, Ш), 3,98-3,84 (т, 2Н), 3,76 (dd, J =2,8, 12,5 Гц, Ш), 3,33 (s, Ш).
[1126] В раствор 300-4 (9 г, 34,1 ммоль) в безводном пиридине (60 мл) добавляли TBSC1 (7,7 г, 51,1 ммоль) при 25°С в атмосфере N2. Раствор перемешивали при 50°С в течение 12 часов. Концентрировали смесь досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭА. Смесь промывали нас. водн. NaHC03 и солевым раствором. Органический слой сушили над MgS04 и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (20% ЭА в ПЭ) с получением 300-5 (11 г, 85,5%) в виде белого твердого вещества.
[1127] В раствор 300-5 (10,2 г, 27 ммоль) в СН2С12 (100 мл) добавляли AgN03 (9,2 г, 53,9 ммоль), коллидин (13,1 г, 107,8 ммоль) и MMTrCl (10 г, 32,3 ммоль) при 25°С в атмосфере N2. Раствор перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Реакцию гасили МеОН и фильтровали смесь через целит. Фильтрат разбавляли CH2CI2 и Н2О. Отделяли органический слой и экстрагировали водную фазу CH2CI2. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным MgS04 и фильтровали. Концентрировали фильтрат досуха при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (25% ЭА в ПЭ) с получением 300-6 (15 г, 85,6%) в виде белого твердого вещества.
[1128] 300-6 (10,5 г, 16,1 ммоль) растворяли в растворе TBAF в ТГФ (1М, 60 мл) при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 4 часов. Смесь экстрагировали ЭА и объединенные слои промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2S04 и фильтровали. Концентрировали фильтрат с получением неочищенного продукта, который очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (30% ЭА в ПЭ) с получением 300-7 (8,1 г, 93,6%) в виде белой пены.
[1129] В раствор 300-7 (17,0 г, 31,7 ммоль) в CH3CN (150 мл) добавляли ГВХ (9,7 г, 34,9 ммоль) при 25°С. Смесь нагревали до Ю0°С и перемешивали при Ю0°С в течение 1 часа. Смесь охлаждали до 25°С. Фильтровали смесь и промывали осадок MeCN. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением остатка (16 г, неочищенный) в виде желтого твердого вещества. Остаток (16 г, неочищенный) растворяли
в 1,4-диоксане (150 мл) и обрабатывали раствор 37% водн. формальдегидом (18,5 г, 227,5 ммоль) и водн. NaOH (2М, 30 мл) при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Добавляли ЕЮН (30 мл) и NaBHi (10 г, 265,7 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 1 часа при 25°С реакцию гасили нас. водн. NH4CI при 0°С. Смесь разбавляли ЭА. Отделяли органическую фазу и экстрагировали водную фазу ЭА. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2S04. Концентрировали органический слой в вакууме с получением остатка, который очищали путем хроматографии на силикагеле (2% МеОН в ДХМ) с получением 300-8 (8,1 г, 53,1%) в виде белого твердого вещества. гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б) 5 =11,52 (s, Ш), 7,57 (d, 7 = 8,2 Гц, Ш), 7,46 - 7,22 (m, 13Н), 6,90 (d, 7=8,8 Гц, 2Н), 6,30 (t, 7=8,0 Гц, Ш), 5,61 (d, 7=8,2 Гц, Ш), 5,06 (t, 7=5,5 Гц, Ш), 4,92 - 4,86 (т, Ш), 4,61 - 4,51 (т, Ш), 3,83 (dd, 7=5,1, 12,1 Гц, 1Н),3,74 (s, ЗН).
[ИЗО] В ледяной раствор 300-8 (2,5 г, 4,4 ммоль) в безводном CH2CI2 (35 мл) по каплям добавляли пиридин (3,5 г, 44,1 ммоль) и НЮ (3,7 г, 13,2 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 40 минут. Реакцию гасили ледяной водой и перемешивали в течение 10 минут. Смесь экстрагировали CH2CI2. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над MgS04. Концентрировали органический слой с получением остатка, который очищали на колонке с силикагелем (15% ЭА в ПЭ) с получением 300-9 (2,6 г, 71%) в виде желтой пены.
[1131] В перемешиваемый раствор 300-9 (1,8 г, 2,2 ммоль) в безводном ДМФ (25 мл) добавляли NaH (107 мг, 2,7 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Раствор перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Анализ ТСХ (ПЭ:ЭА = 1:1) указывал на завершение взаимодействия. В раствор добавляли Nal (3,1 г, 20,6 ммоль) при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 часов. Анализ ТСХ (ПЭ:ЭА = 1:1) указывал на завершение взаимодействия. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ЭА. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и фильтровали. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением 300-10 (1,4 г, неочищенное) в виде желтого твердого вещества.
[1132] 300-10 (1,4 г, неочищенное) растворяли в 1,4-диоксане (25 мл) и смесь обрабатывали водн. NaOH (2М, 2,7 мл) при 0°С. Раствор перемешивали в течение 4 часов при 25°С. Реакцию гасили нас. водн. NH4CI и экстрагировали смесь ЭА. Органический слой промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и фильтровали. Концентрировали фильтрат с получением неочищенного продукта, который
очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (40% ЭА в ПЭ) с получением 300-11 (1,4 г, 94,9%).
[1133] В раствор 300-11 (1,45 г, 2,1 ммоль) в ЕЮН (10 мл) добавляли Et3N (434 мг, 4,3 ммоль) и Pd/C (101 мг, 88,7 мкмоль). Смесь перемешивали в атмосфере Ш (15 psi (103 кПа)) в течение 12 часов при 25°С. Фильтровали суспензию и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (1% МеОН в ДХМ) с получением 300-12 (1,2 г, 97,6%) в виде желтого твердого вещества.
[1134] В раствор 300-12 (930 мг, 1,7 ммоль) в безводном ДМФ (10 мл) добавляли имидазол (287 мг, 4,2 ммоль) и TBSC1 (636 мг, 4,2 ммоль) при 25°С в атмосфере N2. Раствор перемешивали при 25°С в течение 5 часов. Концентрировали смесь досуха при пониженном давлении и растворяли остаток в ЭА. Смесь промывали нас. водн. NH4CI и солевым раствором. Органический слой сушили над MgS04 и фильтровали. Концентрировали фильтрат досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (15% ЭА в ПЭ) с получением 300-13 (968 мг, 86,2%) в виде белого твердого вещества.
[1135] В перемешиваемый раствор 300-13 (568 мг, 854,4 мкмоль) в безводном CH3CN (8 мл) добавляли DMAP (209 мг, 1,7 ммоль), TPSC1 (504 мг, 1,7 ммоль) и ТЭА (173 мг, 1,7 ммоль) при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Добавляли NH3H2O (10 мл) и смесь перемешивали в течение 3 часов. Смесь экстрагировали ЭА и промывали нас. водн. NH4CI и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2S04 и фильтровали. Концентрировали фильтрат с получением остатка, который очищали на колонке с силикагелем (3% МеОН в ДХМ) с получением 300-14 (480 мг, 84,6%) в виде желтой пены. ЧТЯМР (400 МГц, CDCh) 5 = 7,65 - 7,40 (m, 13Н), 6,97 (d, 7=8,8 Гц, 2H), 6,44 (dd, 7=6,4, 9,5 Гц, Ш), 5,71 (d, 7=7,3 Гц, Ш), 4,76 (dd, 7=9,0, 14,4Гц, Ш), 4,29 (q,7=7,1 Гц, Ш), 3,92 - 3,92 (m, Ш), 3,95 (s, ЗН), 3,60 (d, 7=11,2 Гц, Ш), 3,44 (d, 7=11,0 Гц, Ш), 1,66 -1,55 (т, ЗН), 0,95 (s, 9Н), 0,08 (s, ЗН), 0,00 (s, ЗН).
[1136] 300-14 (501 мг, 753,2 мкмоль) растворяли в 80% НСООН (20 мл) и смесь перемешивали при 25°С в течение 4 часов. Удаляли растворитель при пониженном давлении и очищали остаток на колонке с силикагелем (6% МеОН в ДХМ) с получением 300 (151 мг, 71,8%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 278,11 [М+Н]+, 555,18 [2М+Н]+.
ПРИМЕР 178 СОЕДИНЕНИЕ 301
301-1 301-2 301-3 301-4
r^N NH2 NH2
нб он TBSOc бн
301-5 301-6
psN NHMMTr г=ДNHMMTr f*N\ NHMMTr
^OyN^H /V°VNY4 /^/VN^4,
TBSO^Q^^/N ^ HO^CK^N^N ^ BnO^Q^^N
TBS6' бН hcJ OH Впб OBn
301-7 301-8 301-9
NHMMTr N NHMMTr Nh|2
• -ОН с - F •-'"^^F
BnO"' бВп Bn0" OBn BnO"' бВп
301-10 301-11 301-12
BnO fNy4M BnO f уЧ Bn0 fNv4
NH,
HO OH 301
[1137] В раствор 301-1 (120 г, 0,26 моль) в безводном MeCN (2 л) добавляли ГВХ (109 г, 0,39 моль). Смесь нагревали до температуры обратной конденсации и перемешивали в течение 18 часов. Смесь охлаждали до 0°С и фильтровали. Концентрировали фильтрат в вакууме с получением 301-2 (142 г) в виде коричневой маслянистой жидкости, которое использовали без очистки на следующей стадии.
[1138] В раствор 301-2 (142 г) в безводном ТГФ (1,5 л) по каплям добавляли бромид винилмагния (830 мл, 0,83 моль, 1н.) при -78°С и смесь перемешивали при -78°С в течение 2 часов. Реакцию гасили нас. водн. NH4CI (2 л) при 0°С. Удаляли ТГФ в вакууме и разбавляли остаток ЕЮАс. Раствор промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали с получением светло-коричневой маслянистой жидкости.
[1139] К светло-коричневой маслянистой жидкости в безводном ДХМ (2,5 л) добавляли DMAP (63,5 г, 0,52 моль), Et3N (79 г, 0,78 моль) и BzCl (110 г, 0,78 моль) при 0°С и смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Смесь разбавляли ДХМ (2 л) и промывали нас. водн. NaHCCb (3 л) и солевым раствором (1,5 л). Органическую фазу сушили над безводным Na2S04, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток
очищали на колонке с силикагелем (ПЭ:ЭА = 20:1-10:1) с получением 301-3 (112,7 г, 72,3%) в виде желтой маслянистой жидкости.
[1140] Перемешиваемую смесь урацила (36,25 г, 323,7 ммоль) и N,0-бис(триметилсилил)ацетамида (131,69 г, 647,4 ммоль) в безводном MeCN (180 мл) нагревали до температуры обратной конденсации в течение 2 часов, затем охлаждали до КТ. Добавляли раствор 301-3 (95,9 г, 161,85 ммоль) в безводном MeCN (500 мл), затем обрабатывали, добавляя по каплям SnCU (168,66 г, 647,4 ммоль) при 0°С. Смесь нагревали до температуры обратной конденсации и перемешивали в течение 2 часов. Реакцию гасили нас. водн. NaHC03 (3 л) и экстрагировали ЕЮАс (3x1 л). Органическую фазу промывали солевым раствором (500 мл), сушили над безводным Na2S04, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ПЭ:ЭА = 20:1-10:1) с получением 301-4 (33 г, 35%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости.
[1141] 301-4 (33 г, 56,65 ммоль) растворяли в М1з:МеОН (800 мл, 7н.) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Удаляли растворитель при пониженном давлении и очищали остаток на колонке (1% МеОН в ДХМ) с получением 301-5 (12,6 г, 82,4%) в виде светло-желтой пены.
[1142] В раствор 301-5 (2,57 г, 8,76 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли AgN03 (8,93 г, 52,56 ммоль) и имидазол (3,58 г, 52,56 ммоль), затем TBSC1 (5,28 г, 35,04 ммоль) за один раз при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Анализ ТСХ указывал на завершение взаимодействия. Остаток выливали в смесь лед:вода (масс./масс. = 1:1) (30 мл). Водную фазу экстрагировали ЭА (3x100 мл). Объединенные органические фазы промывали нас. солевым раствором (3x20 мл), сушили безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (высота колонки: 250 мм, диаметр: 100 мм, силикагель 100-200 меш, ПЭ:ЭА = от 3:1 до 2:1) с получением 301-6 (3,68 г, 80,51%) в виде желтого твердого вещества.
[1143] В раствор 301-6 (3,48 г, 6,67 ммоль) и AgN03 (3,40 г, 20,01 ммоль) в пиридине (30 мл) добавляли (хлор(4-метоксифенил)метилен)дибензол (4,12 г, 13,34 ммоль) за один раз при 25°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Анализ ТСХ указывал на завершение взаимодействия. Смесь разбавляли ЭА и фильтровали. Фильтрат промывали солевым раствором и разделяли. Концентрировали органический слой досуха. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (высота
колонки: 250 мм, диаметр: 100 мм, силикагель 100-200 меш, ПЭ:ЭА = от 10:1 до 5:1) с получением 301-7 (4,40 г, 83,07%) в виде желтой пены.
[1144] В раствор 301-7 (4,30 г, 5,41 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли NH4F (801,55 мг, 21,64 ммоль) за один раз при 25°С. Смесь нагревали до 68°С и перемешивали в течение 4 часов. Анализ ЖХМС указывал на завершение взаимодействия. Смесь охлаждали до 25°С и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (высота колонки: 250 мм, диаметр: 100 мм, силикагель 100-200 меш, ДХМ:МеОН:М1з Н20 = от 30:1:0,05 до 10:1:0,05) с получением 301-8 (3,00 г, 98,04%) в виде белого твердого вещества.
[1145] В раствор 301-8 (3,00 г, 5,30 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляли NaH (848 мг, 21,20 ммоль) за один раз при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Добавляли ВпВг (3,63 г, 21,20 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали в течение 16 часов при 25°С. Анализ ТСХ указывал на завершение взаимодействия. Смесь выливали в смесь лед-вода (масс/масс. = 1/1) (30 мл). Водную фазу экстрагировали ЭА (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывали нас. солевым раствором (3x20 мл), сушили безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (высота колонки: 250 мм, диаметр: 100 мм, силикагель 200-300 меш, ПЭ:ЭА = от 20:1 до 10:1) с получением 301-9 (670 мг, 15,1%).
[1146] Через раствор 301-9 (500 мг, 598,10 мкмоль) в ДХМ (8 мл) и МеОН (8 мл) продували озон при -78°С в течение 20 минут. После удаления избытка Оз путем продувания О2 добавляли NaBHi (113,13 мг, 2,99 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 20 минут. Анализ ТСХ указывал на израсходование исходного вещества. Концентрировали смесь с получением неочищенного продукта, который очищали путем хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 5:1) с получением 301-10 (167,00 мг, 33,24%) в виде желтого твердого вещества.
[1147] В раствор 301-10 (216,70 мг, 257,99 мкмоль) и DMAP (63,04 мг, 515,98 мкмоль) в ДХМ (2 мл) добавляли MsCl (44,33 мг, 386,98 мкмоль) за один раз при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, а затем нагревали до 25°С и перемешивали в течение 1 часа. Анализ ЖХМС указывал на завершение взаимодействия. Остаток выливали в смесь лед-вода (масс/масс. = 1/1) (10 мл) и экстрагировали ЭА (3x20 мл). Объединенные органические фазы промывали нас. солевым раствором (3x10 мл) сушили безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (высота колонки: 250 мм, диаметр: 100 мм, силикагель
100-200 меш, ПЭ:ЭА = от 10:1 до 5:1) с получением промежуточного мезилата (167,00 мг, 70,51%) в виде желтой пены.
[1148] Промежуточный мезилат (167 мг) растворяли в ТВАБ:ТГФ (10 мл, 1н.) и смесь нагревали до температуры обратной конденсации в течение 12 часов. Смесь медленно охлаждали до 25°С и реакцию гасили нас. раствором NH4CI. Раствор экстрагировали ЭА. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали досуха. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (ЭА:ПЭ = 5:1-2:1) с получением 301-11 (80 мг, 43,8%).
[1149] 301-11 (80,00 мг, 0,087 ммоль) растворяли в 80% растворе АсОН (5 мл) и перемешивали при 45°С в течение 1,0 часа. Реакцию гасили нас. раствором NaHC03 и экстрагировали смесь ЭА (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали досуха. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением 301-12 (38 мг, 60%) в виде белой твердой пены. ИЭР-МС: m/z 570,4 [М+Н]+.
[1150] В раствор 301-12 (113,8 мг, 0,2 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) добавляли ВОз/ДХМ (1,0н.) (1 мл) при -78°С и смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут. Реакцию гасили МеОН и концентрировали смесь досуха при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с использованием буфера NH3H2O с получением 301 (26 мг, 44%) в виде белого твердого вещества.
ПРИМЕР 179
СОЕДИНЕНИЕ 302
но-но-
Vv Vv Vv° vto
VyN J H0'^V0VN\^J TBDPSO-^V/O N Г TBDPSO-^VO T
-°' V4-F - ^BZO-^ y_LF ^ BZO-Л LF - ^ но-А LF
MMTrd F MMTrd F MMTrd" F MMTrd" F
302-1 302-2 302-З 302-4
Vv Vlo Vvo
MMTrd F MMTrd" V MMTrd 'F
302-5 302-6 302-7
TBDPSO-X/O N Г-TBDPSO^V 0 / TBDPSO-A/V^N ^
*P='"V4-F--^ =*\_ЈF YL ^ H0^V-Z-F '
NH,
Vv Vv VVNH* ^ *N
302-8 302-9 302-10 302
TBDPSO-X/O N Г TBDPSO-AyO N f TBDPSO-^yO N X НОД^О^Ч
0^°A_J-F--*- ^'Y4rF *v-V-ЈF - ^-Л LF c
MMTrd F MMTrd F MMTrd F ^ HO F
[1151] В смесь 302-1 (2,00 г, 3,5 ммоль) в пиридине (10 мл) и ДХМ (10 мл) по каплям добавляли BzCl (496 мг, 3,5 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут, а затем перемешивали при 25°С в течение 6,5 часа. Реакцию гасили нас. водн. NaHCCb (80 мл). Смесь экстрагировали ЭА (2x100 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (80 мл), сушили над безводным Na2S04 и фильтровали. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (30% ЭА в ПЭ) с получением 302-2 (1,28 г, 54%) в виде белого твердого вещества.
[1152] В смесь 302-2 (680 мг, 1,0 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли имидазол (412 мг, 6,1 ммоль), AgN03 (514 мг, 3,0 ммоль) и TBDPSC1 (832 мг, 3,0 ммоль) при 25°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Реакцию гасили нас. водн. NaHC03 (30 мл), а затем экстрагировали смесь ЭА (2x30 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (2x20 мл), сушили над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (25% ЭА в ПЭ) с получением 302-3 (750 мг, 82%) в виде белого твердого вещества.
[1153] 302-3 (660 мг, 0,7 ммоль) растворяли в Тч[Нз:МеОН (15 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 36 часов в закрытой пробирке, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (30% ЭА в ПЭ) с получением 302-4 (430 мг, 73%) в виде белого твердого вещества. ХН ЯМР (CDCh, 400 МГц) 5 = 9,05 (s, Ш), 7,81-7,10 (m, 21Н), 6,81 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 6,42 (т, Ш), 6,20 (т, Ш), 4,13-4,07 (т, 2Н), 3,78-3,60 (т, 5Н), 2,55 (s, Ш), 0,90-0,74 (т, 9Н).
[1154] В смесь 302-4 (280 мг, 0,3 ммоль) в ДХМ (3,5 мл) добавляли реагент Десса-Мартина (295 мг, 0,7 ммоль) за один раз при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°С в течение 3,5 часа. Реакцию гасили нас. водн. NaHC03 и нас. водн. ШгБгОз (об./об. = 1:1, 30 мл). Смесь экстрагировали ЭА (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2S04 и фильтровали. Концентрировали фильтрат в вакууме с получением 302-5 (260 мг, неочищенное) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[1155] В перемешиваемый раствор бромида метилтрифенилфосфония (359 мг, 1,0 ммоль) в безводном ТГФ (1 мл) по каплям добавляли KOBu-t (1 мл, 1,0 ммоль, 1М в ТГФ) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Добавляли раствор 302-5
(260 мг, 0,3 ммоль) в безводном ТГФ (1 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Реакцию гасили нас. водн. NH4CI (20 мл) и экстрагировали смесь ЭА (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали с получением светло-белого твердого вещества, которое очищали путем колоночной хроматографии (10% ЭА в ПЭ) с получением 302-6 (131 мг, 50%) в виде желтого твердого вещества. *Н ЯМР (CDCh, 400 МГц) 5 = 8,40 (s, Ш), 7,557,21 (m, 21Н), 7,10 (dd, 7=1,8, 8,2 Гц, Ш), 6,84 (d, 7=8,8 Гц, 2Н), 6,37 (dd, 7=11,0, 17,4 Гц, Ш), 6,09 (dd, 7=7,2, 8,9 Гц, Ш), 5,59-5,43 (т, 2Н), 5,10-4,92 (т, 2Н), 3,85-3,78 (s, ЗН), 3,783,73 (т, Ш), 3,56 (d, 7=11,5 Гц, Ш), 0,99 - 0,77 (s, 9Н).
[1156] В раствор 302-6 (1,50 г, 1,9 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли 9-BBN (0,5М, 22,5 мл) при 27°С в атмосфере N2. Смесь нагревали до 70°С в микроволновом реакторе и перемешивали в течение 0,5 часа. Добавляли нас. водн. №НС0з (15 мл) и Н2О2 (7,5 мл) при 0°С. Смесь интенсивно перемешивали при 27°С в течение 1,5 часа. Реакцию гасили нас. водн. Na2S203 (60 мл). Смесь экстрагировали ЭА (2x50 мл). Органический слой промывали солевым раствором (80 мл), сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (30% ЭА в ПЭ) с получением 302-7 (930 мг, 61%) в виде белого твердого вещества.
[1157] В раствор 302-7 (1,24 г, 1,5 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли реагент Десса-Мартина (1,28 г, 3,0 ммоль) за один раз при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 27°С в течение 2 часов. Реакцию гасили нас. водн. NaHC03 и нас. водн. ШгБгОз (об.:об. = 1:1, 60 мл). Смесь экстрагировали ЭА (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (80 мл), сушили над безводным Na2S04 и фильтровали. Концентрировали фильтрат в вакууме с получением 302-8 (1,21 г, неочищенное) в виде желтого твердого вещества.
[1158] В перемешиваемый раствор бромида метилтрифенилфосфония (1,64 г, 4,6 ммоль) в безводном ТГФ (5,5 мл) по каплям добавляли t-BuOK (1М, 4,4 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 27°С в течение 1 часа. Добавляли раствор 302-8 (1,21 г неочищенного вещества, 1,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 27°С в течение 12 часов. Реакцию гасили нас. водн. NH4CI (70 мл), экстрагировали смесь ЭА (2x50 мл). Органический слой промывали солевым раствором (80 мл), сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением светло-желтого твердого вещества, которое очищали путем колоночной хроматографии (15% ЭА в ПЭ) с получением 302-9 (970 мг, 80%) в виде белого твердого вещества.
[1159] В раствор 302-9 (970 мг, 1,2 ммоль) в CH3CN (10 мл) добавляли TPSC1 (877 мг, 3,0 ммоль), DMAP (363 мг, 3,0 ммоль) и ТЭА (301 мг, 3,0 ммоль) при 27°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 27°С в течение 1,5 часа. Добавляли NH3.H2O (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 27°С в течение 2 часов. Реакцию гасили нас. водн. NH4CI (60 мл), а затем экстрагировали смесь ЭА (2x40 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (60 мл), сушили над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (2% МеОН в ДХМ) с получением 302-10 (810 мг, 83%) в виде белого твердого вещества.
[1160] В раствор 302-10 (500 мг, 0,6 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли NH4F (455 мг, 12,3 ммоль) при 27°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 70°С в течение 12 часов. Затем смесь охлаждали до КТ и фильтровали. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (5% МеОН в ДХМ) с получением неочищенного 302 (120 мг, неочищенное). Неочищенный остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ (нейтральные условия) с получением 302 (86 мг, 45%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z = 304 [М+Н]+.
ПРИМЕР 180
СОЕДИНЕНИЕ 303
^ н О Н о Н
но"' Ън o~\/'o o'v/b o^o
303-1
303-2 303-3 303-4
ногл^гYN'H° tbdpso7^0H° TBDPS07vYNQrT0
DMTrO О "> DMTrO ) i О "- HO -¦ v. О
o^ yo 6. <з 0^ ,0
303-5 303-6 303-7
°VN N'H TBDPSO^yO Л Г TBDPSO^yO Л Л
.O f==;:4-.NH2
. - 0 "~ " i i О
0^ P CX .0
303-8 303-9 303-10
NH2 г^\^ь\н2
°- ^° но OH
303 303-11
[1161] В смесь 303-1 (30 г, 122,85 ммоль) и 1,1-диметоксициклопентана (86 г, 660,93 ммоль) в ДХЭ (200 мл) добавляли TsOHFbO (2,34 г, 12,29 ммоль) за один раз при КТ. Смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 14 часов. Смесь охлаждали до КТ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (1-10% МеОН в ДХМ) с получением 303-2 (25 г, 65,6%) в виде белого твердого вещества.
[1162] В раствор 303-2 (20 г, 64,45 ммоль) в безводном CH3CN (200 мл) добавляли ШХ (19,85 г, 70,9 ммоль) при КТ. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов, а затем охлаждали до 0°С. Отфильтровывали осадок и концентрировали фильтрат с получением неочищенного 303-3 (20 г, 100%) в виде желтого твердого вещества.
[1163] В раствор 303-3 (20 г, 64,87 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) добавляли 37%
НСНО (20 мл) и 2,0М водн. раствор NaOH (40 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в
течение ночи, а затем нейтрализовали АсОН до рН=7. Раствор обрабатывали NaBHi (4,91 г,
129,74 ммоль) при 20°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Реакцию гасили нас.
водн. NH4CI. Смесь экстрагировали ЭА (3x100 мл). Органический слой сушили над
638
безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (1-3% МеОН в ДХМ) с получением 303-4 (9 г, 40,8%) в виде белого твердого вещества.
[1164] В раствор 303-4 (15,50 г, 45,54 ммоль) в безводном пиридине (80,00 мл) по каплям добавляли DMTrCl (18,52 г, 54,65 ммоль) в безводном ДХМ (20,00 мл) при -30°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. Раствор обрабатывали МеОН и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (50% ЭА в ПЭ) с получением 303-5 (10,59 г, выход 32,56%) в виде желтого твердого вещества.
[1165] В раствор 303-5 (2,90 г, 4,51 ммоль) в СН2С12 (20,00 мл) добавляли AgN03 (1,15 г, 6,77 ммоль), имидазол (767,60 мг, 11,28 ммоль) и TBDPSC1 (1,86 г, 6,77 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 14 часов. Отфильтровывали осадок и промывали фильтрат водой и сушили над безводным Na2S04. Удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 5:1) с получением 303-6 (2,79 г, 63,19%) в виде желтого твердого вещества.
[1166] 303-6 (2,79 г, 3,17 ммоль) растворяли в 80% водн. растворе НО Ас (50 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 4 часов. Раствор обрабатывали МеОН и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 4:1) с получением 303-7 (0,9 г, 44%) в виде желтого твердого вещества.
[1167] В раствор 303-7 (1,50 г, 2,59 ммоль) в безводном ДХМ (20 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (1,32 г, 3,11 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при КТ в течение 4 часов. Реакцию гасили путем добавления МагЗгОз/насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь перемешивали в течение 15 минут. Отделяли органический слой, промывали разбавленным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (20% ЕЮАс в ПЭ) с получением 303-8 (1,12 г, выход 67,48%) в виде белого твердого вещества.
[1168] В раствор РРЬзСНзВг (1,49 г, 4,16 ммоль) в безводном ДМФ (15 мл) добавляли n-BuLi (0,41 мл, 3,47 ммоль) при -70°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. По каплям добавляли раствор 303-8 (800,00 мг, 1,39 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл) при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Реакцию гасили нас. раствором NH4CI и экстрагировали смесь ЕЮАс (3x60 мл).
639
Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (20% ЕЮАс в ПЭ) с получением 303-9 (504 мг, 56,78%) в виде белого твердого вещества.
[1169] В раствор 303-9 (500 мг, 869,96 мкмоль) в безводном CH3CN (10,00 мл) добавляли 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорид (526,95 мг, 1,74 ммоль), DMAP (212,57 мг, 1,74 ммоль) и Et3N (1,83 г, 18,04 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Добавляли NH3 H2O (5,00 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь экстрагировали ЭА и промывали солевым раствором, 0,1М НС1 и нас. водн. NaHC03. Органическую фазу сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (ЕЮАс) с получением 303-10 (307 мг, 55,36%) в виде желтого твердого вещества.
[1170] В раствор 303-10 (307 мг, 535,08 мкмоль) в МеОН (4 мл) добавляли NH4F (814 мг, 20 ммоль) при 25°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 65°С в течение 16 часов. Фильтровали раствор и выпаривали досуха. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ЭА:МеОН = 50:1) с получением 303-11 (130 мг, 65,2%) в виде белого твердого вещества.
[1171] 303-11 (108 мг, 322,05 мкмоль) обрабатывали НС1:МеОН (6 мл, 1н.) при 25°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Водную фазу экстрагировали ЭА (3x10 мл). Оставшийся водный раствор лиофилизировали с получением 303 (80,00 мг, выход 87,65%) в виде желтого твердого вещества. ИЭР-МС: m/z 270 [М+Н]+.
ПРИМЕР 181
NH2
[1172] В смесь К2СОз (2,40 г, 17,35 ммоль) и TsN3 (1,37 г, 6,94 ммоль) в CH3CN (20 мл) добавляли 1-диметоксифосфорилпропан-2-он (1,15 г, 6,94 ммоль) за один раз при 25°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Добавляли раствор 304-1 (2,00 г, 3,47 ммоль) в МеОН (20 мл) за один раз при 25°С в атмосфере N2 и смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Смесь выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ (буфер ТФУ) с получением 304-2 (1,50 г, 75%) в виде белого твердого вещества.
[1173] В раствор 304-2 (600 мг, 1,05 ммоль) в сухом CH3CN (60 мл) добавляли ТЭА (212 мг, 2,10 ммоль), DMAP (256 мг, 2,10 ммоль) и 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорид (635 мг, 2,10 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Добавляли NH3 Н2О (10 мл) при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Реакцию гасили нас. раствором NH4CI и экстрагировали смесь ЕЮАс (2x10 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = от 3:1 до 0:1) и путем препаративной ТСХ (ДХМ:МеОН = 10:1) с получением 304-3 (380 мг, 63%) в виде белого твердого вещества.
[1174] Раствор 304-3 (300 мг, 0,52 ммоль) и NH4F (194 мг, 5,25 ммоль) в сухом МеОН (5 мл) перемешивали при 65°С в течение 12 часов. Концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = от 50:1 до 10:1) с получением 304-4 (140 мг, 80%) в виде белого твердого вещества.
[1175] Раствор 304-4 (100 мг, 0,30 ммоль) в 1н. НС1:МеОН (5 мл) перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Концентрировали смесь при температуре ниже 40°С. Остаток промывали CH3CN (5x2 мл) с получением 304 (61 мг, 67%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-ЖХМС: m/z 268,1 [М+Н]+.
ПРИМЕР 182 СОЕДИНЕНИЕ 305
305-1
CH3SO3H 305
[1176] В раствор /У-(дареда-бутоксикарбонил)-Ь-валина (8,06 г, 37,1 ммоль, 1,5 экв.) в безводном ACN (60 мл) добавляли карбонилдиимидазол (6,01 г, 37,1 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при КТ, а затем охлаждали до 0°С. В охлажденный раствор имидазолида N-BOC-валина добавляли раствор 44 (14,9 г, 24,7 ммоль, 1 экв.) в безводном ACN (50 мл) и полученный раствор обрабатывали Et3N (6,4 мл, 49,4 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь оставляли для прохождения взаимодействия на 1 час при 0°С. Реакцию гасили 1М лимонной кислотой до рН 2-3 (150 мл), перемешивали смесь в течение 15 минут и разбавляли ТРАС (200 мл). Отделяли органический слой, последовательно промывали водой и полунас. бикарбонатом натрия и водой (2х). Концентрировали органический слой при пониженном давлении и растворяли остаток в МТБЭ (125 мл) при осторожном нагревании (40°С) с получением осадка целевого соединения. Твердое вещество состаривали в течение ночи при 0°С и выделяли путем фильтрования с получением 305-1 (18,0 г, 90,9%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z = 802 [М+1]+.
[1177] Перемешиваемую суспензию 305-1 (2,4 г, 3 ммоль) в ТРАС (45 мл) обрабатывали метансульфокислотой (0,39 мл, 6 ммоль, 2 экв.) и смесь перемешивали при 40°С. Через 1 час добавляли метансульфокислоту (2x0,2 мл, 6 ммоль, 2 экв.) и повышали температуру до 50°С. Через 5 часов охлаждали смесь до КТ. Отфильтровывали твердое вещество, промывали ТРАС и сушили в вакууме с получением 305 (2,0 г, 83%). Температура плавления = 146°С; МС: m/z 702,2 [М+Н]+.
ПРИМЕР 183
ТРИФОСФАТЫ
[1178] Сухой нуклеозид (0,05 ммоль) растворяли в смеси РО(ОМе)з (0,7 мл) и пиридина (0,3 мл). Смесь выпаривали в вакууме в течение 15 минут на бане при температуре 42°С, затем охлаждали до КТ. Добавляли N-метилимидазол (0,009 мл, 0,11 ммоль), затем РОСЬ (9 мкл, 0,11 ммоль) и смесь выдерживали при КТ в течение 20-40
минут. Прохождение взаимодействия контролировали путем ЖХМС и отслеживали появление соответствующего нуклеозид-5'-монофосфата. После завершения взаимодействия добавляли пирофосфатную соль тетрабутиламмония (150 мг), затем ДМФ (0,5 мл) с получением гомогенного раствора. После выдерживания в течение 1,5 часа при температуре окружающей среды реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и помещали в колонку HiLoad 16/10, содержащую среду Q Sepharose High Performance. Разделение проводили, элюируя с линейным градиентом от 0 до 1н. NaCl в 50 мМ буфере TRIS (рН 7,5). Трифосфат элюировался при использовании 75-80% В. Концентрировали соответствующие фракции. Проводили обессоливание путем ОФ-ВЭЖХ на колонке Synergy Hydro-RP, 4 микрон (Phenomenex). Элюировали с линейным градиентом от 0 до 30% смесями метанола в 50 мМ буфере ацетата триэтиламмония (рН 7,5). Объединяли соответствующие фракции, концентрировали и 3 раза лиофилизировали для удаления избытка буфера. Примеры соединений, которые получали согласно указанному способу, приведены в таблице 2.
31р
ЯМР
Структура
МС [М-1]
Р(а)
P(P)
P(Y)
N NH2
ооо г у- < НО-Р-О-Р-О-Р-О^О ^J*N он он он Д_Х"Л"/
но он
543,8
-10,53 -10,66(d)
-23,23(t)
-11,63 -ll,75(d)
н п
HO-P-O-P-O-P-O 7f г
1 1 1 / \ /^=5 ОН ОН ОН ' i i hHO ОН
538,9
-10,61 -10,73(d)
-23,20(t)
-11,74 -11,86(d)
н п
НО-Р-О-Р-О-Р-О у( J
ОН ОН ОН "/ ^ i U НО ОН
538,9
-10,92 -11,04 (d)
-23,33(t)
-11,81 -ll,93(d)
000 /~мн
II II II \ NH
НО-Р-О-Р-О-Р-О-Л П N-1
1 1 1 V V п
он он он ЈF и
HO F
529,3
-5,25 -5,37 (d)
-20,53(t)
-11,42 -ll,53(d)
ООО \ NH
II II II _
HO-P-0-P-0-P-0-V^°v/
| 1 1 ,Л У с о
ОН ОН ОН / \
С| НО F
551,4
-10,90 -11,02 (d)
-23,27(t)
-11,87 -11,99(d)
ООО ( NH II II II _ _ м_/ НО-Р-О-Р-О-Р-О-Ч/О^^
| I 1 ,> f т с о
ОН ОН ОН / \ i-F
С1 НО F
535,0
-5,41 -5,53 (d)
-23,27(t)
-11,39 -ll,51(d)
NH2
000 /Г~'\
II II II \ ,N
НО-Р-О-Р-О-Р-О-х п н-L
1 1 1 у V п
он ОН ОН /\ И
НО F
529,2
-10,86 -10,98(d)
-23,23(t)
-11,85 -ll,9(d)
NH2
ООО к XN II II II _ м-/ НО-Р-0-Р-0-Р-О^Ч/0^|х|^\
ОН ОН ОН / \
г/ 4 V
С1 НО F
535,0
-10,86 -10,98(d)
-23,2 l(t)
-11,81 -11,94(d)
НО-Р-О-Р-О-Р-О^ N > ^ он он он N=/N F но он
529,2
-10,64 -10,73(d)
-20,78(t)
-11,42 -ll,56(d)
NH2
ооо /ГЛ,
II II II V ,N НО-Р-О-Р-О-Р-О^ "
он он он **\_fF 0
J 4 \
F НО F
534,3
-10,75 -10,89(d)
-23,19(t)
-11,46 -ll,58(d)
000 ^_
II II II ^V^NHp НО-Р-О-Р-О-Р-О^Ч .0. N //
1 1 1 "V VN4,N
ОН ОН ОН / \ / Jf
F i Г* 0
НО ОН
528,0
-10,13 (ump.s)
-23,16(t)
-11,64 -ll,81(d)
31p
ЯМР
Структура
MC [M-l]
P(a)
P(P)
P(Y)
о н
НО-Р-О-Р-О-Р-О Д Г. он он но но* Ън
528,9
-11,05 -ll,08(d)
-23,46(t)
-11,79 -ll,91(d)
и и и rNv.NH2 но-P-о-P-о-Р-о-^\у°-^-^//\
1 I 1 р ,Л / \ N
он он он F_ )-t**^^ но* оТг^
561,7
-10,73 -10,85(d)
-23,23(t)
-11,63 -ll,75(d)
000 r^VNH2
II И II г. J, м
но-р-о-р-о-р-O^^O^N^N
1 1 1 7\ / "
ОН OH OH F- N-t-" О
534,0
-10,92 -10,64(d)
-23,38(t)
-11,61 -ll,73(d)
ОН ОН ОН V NH 1 1 1 -~ N^ <(
НО-Р-о-р-о-Р-О-Л/0^/ \,
п п п ;Y у о
ООО/ \-t-
F Ън
512,8
-10,98 -ll,ll(d)
-23,46(t)
-11,70 -11,8 (d)
101
ооо /Yl
II II II \ X
НО-Р-О-Р-О-Р-О^. N ^N^NH2
он он он рИСХсн,
F* Ън
556,2
-10,92 -10,07(d)
-23,34(t)
-11,70 -11,82(d)
103
ООО /"If Г
|| || || \ ^1
HO-P-O-P-O-P-O^. 0 N^N^NH2
ОН ОН ОН СУ\ /
F* Ън
566,0
-6,26 -6,39(d)
-22,45(t)
-11,66 -11,84 (d)
107
NH2
000 I 1
II II II Nsl^V) НО-Р-О-Р-О-Р-о-" , и
1 1 1 Х^°~ч
но но но А 7
N3-* / V
НО F
539,3
-5,36(d)
-20,72(t)
-11,40(d)
111
N °
ООО f Y\lu
" м__// NH
HO-P-0-P-0-P-O^V°Ny \,-s/
OH OH OH F^_> "Лн2 4 V
HO OH
564,0
-10,94 -ll,06(d)
-23,25(t)
-11,85 -ll,97(d)
114
НО-Р-О-Р-О-Р-О^. о "N^(
он он он F> Q^o нб Ьн
546,9
-8,53 (ump.s)
-22,61 (nnip.s)
-12,17 -12,29(d)
115
ООО о НО-Р-О-Р-О-Р-О^Д /^ggs NH2
он он он H(j bH
564,4
-11,05 (ump.s)
-23,25 (nnip.s)
-11,96 -12,08(d)
31р
ЯМР
Структура
МС [М-1]
Р(а)
P(P)
P(Y)
123
ООО
II и и г-м
НО-Р-О-Р-О-Р-О .f1; о
ОН ОН OH W Y v Тн HCJ ^ NH2
566,0
-10,92 -ll,04(d)
-23,18(t)
-11,93 -1(d)
124
0 ° О о N7 Г НО-Р-О-Р-О-Р-О рД
°н Анно не/ Ън
513,8
-8,66 (ump.s)
-22,80(t)
-12,17 -12,29(d)
132
° ° ° rNV//°
НО-Р-О-Р-О-Р-О-4,0 ^N^Jr~~\ ОН ОН ОН Д V* \н
579,4
-10,31 -10,44 (d)
-23,08(t)
-11,81 -ll,92(d)
NH2
133
ООО С 1 II II II \-XY НО-Р-О-Р-О-Р-О-" n "N N
он он он А /
N3-* / \ HO F
563,0
-10,79 -10,91(d)
-23,24(t)
-11,80 -ll,92(d)
147
О Н
VN4-0 ОН ОН ОН п ' г
но-Р-о-Р-о-Р-О рД Г. s^ п п и F У-Y
О 0 0 Hd F
517,1
-13,60 -13,72(d)
-25,98(t)
-15,05 -15,17(d)
149
о н
ооо о м Г
НО-Р-О-Р-О-Р-О р7\ ^
бн бн бн но*' Ъ
533,3
-10,89 -ll,01(d)
-23,3 l(t)
-12,49 -1(d)
162
П П П /"T^NH
ООО < 1 II II II N-A НО-Р-О-Р-О-Р-0-" t1 N^^NH2
он он он А" /
F-* ) t"CH3
НО* *F
570,4
-9,25 -9,28(d)
-22,82(t)
-11,29 -ll,42(d)
163
0 о о tjT
II II II НО-Р-О-Р-О-Р-О-. ^ ^N^> JH2
он он он 7 но*' Y
542,2
-5,39 -5,40(d)
-20,7 l(t)
-11,52 -11,63(d)
164
NH2
(1 N
ООО [
II II II Ч-^о НО-Р-0-Р-0-Р-о-• р и
он он он yY ~/ но* Ън
529,8
-10,72 (ump.s)
-23,20(t)
-11,73 -11,84(d)
31р
ЯМР
Структура
МС [М-1]
Р(а)
Р(Р)
P(Y)
166
NH2
ООО 1 [
II II II 4N'^40 НО-Р-О-Р-О-Р-О-" п т
но но но А /
F2HC-* / \ HO F
548,2
-10,93 -ll,05(d)
-23,35(t)
-12,00 -12,13(d)
167
rj ~~NH
ООО 1 1
II II II ^N-^N) но-Р-О-Р-О-Р-О-" п f
но но но А /
F2HC-/' % Нб 'F
535,3
-12,86 -12,98(d)
-25,60(t)
-14,24 -14,36(d)
168
NH2
ООО /\.
V N
НО-Р-О-Р-О-Р-О> ^ " u-i
ОН ОН ОН 44v?f J о HHO F
534,3
-7,78 (ump.s)
-22,30(t)
-11,70 (nnip.s)
184
о о s C^fH НО-Р-О-Р-О-Р-о-* n N--X
он он он X У -
/ \
но он
P(S)
523,1
42,93
-23,28
-7,94
185
о о s Cl" HOJ-OJ-OJ-O_ N40 он он он X 7-=
/ \
но он
P(R)
523,3
42,69
-22,93
-6,22
31р
ЯМР
Структура
МС [М-1]
Р(а)
Р(Р)
P(Y)
NH2
202
НО-Р-О-Р-О-Р-о
I I I
но но он
529,8
-6,53 (m)
-22,27 (m)
-11,27
203
ООО
II II II
НО-Р-О-Р-О-Р-о
I I I но но он
<
NH N^NH2
545,9
-8,6 (шир.)
-22,80 (t)
-11,35 (d)
но он
205
НО-Р-О-Р-О-Р-о
I I I
он он он
-4,97 (ш)
-20,04 (ш)
-10,72 (ш)
208
Р-О-
-Р-О-
-р-
NH2
НО N3
539,5
-7,42 (ump.s)
-22,57(t)
¦12,23 ¦12,34(d)
NH,
209
513,1
-6,36 -6,49(d)
-22,49(t)
¦12,20 ¦12,33(d)
210
НО-Р-О-Р-О-Р-О-
I I I \^cu
ОН ОН OHF у*
не/
СНз
547,3
-10,95 -ll,07(d)
-23,32(t)
¦11,91 ¦12,03(d)
215
526,8
-10,96 -ll,08(d)
-23,33(t)
¦12,41 ¦12,53(d)
236
527
-10,68 -10,80(d)
-23,35(t)
¦12,30 ¦12,42(d)
31р
ЯМР
Структура
МС [М-1]
Р(а)
P(P)
P(Y)
237
ООО 11 II II II ^N-'NJ
но-Р-о-Р-о-Р-о-" р и он он он_/^_у^,с^
нб" 'Ьн
540,5
-10,91 -ll,03(d)
-23,3 8(t)
-12,24 -12,37(d)
238
NH2
[| N
ООО 11
II II II SJ^SJ
НО-Р-О-Р-О-Р-О-" F и
он он OH_^> y_y^,c=N
H(f Ън
539
-10,88 -10,99(d)
-23,4 l(t)
-12,15 -12,27(d)
239
000 1 1
|| II II Si^N,
НО-Р-О-Р-О-Р-О-" Г и
1 1 1 \^о^/
он он он У\ /
не/ 'Ън
529
-10,83 -10,95(d)
-23,27(t)
-12,25 -12,37(d)
240
NH2
0 о о AfS
II II II м-А ^
НО-Р-О-Р-О-Р-О-. F
1 1 1 v-o-^/ он он он pJYXCAh
но* Ън
538,4
-9,19 (iimp.s)
-22,50(t)
-12,04 (iimp.s)
241
о о о <т\н
II II II М-А НО-Р-О-Р-О-Р-О-. о .N ^М^-МНг
он он он А /
НзС" ) %
нб Ьн
536,0
-10,69 -10,81(d)
-23,27(t)
-11,72 -12,85(d)
242
000 < 1 1
II II II N-^M^MM НО-Р-О-Р-О-Р-О-. ~ , N NH2
1 1 1 > ^0^
но но но \ / '""=
НО* *F
548,2
-10,85 -10,97(d)
-23,27(t)
-11,62 -ll,74(d)
243
NH2
(1 N
000 11
II II II ^М-^П
НО-Р-О-Р-О-Р-О-• ^ °
1 1 1 X^o-^J но но но А 7
Н3СЧ ) t-СНз
но* Ън
510,1
-10,55 -10,67(d)
-23,27(t)
-11,72 -12,85(d)
244
(I NH
ООО 11
II II II ^м^Ч-. НО-Р-О-Р-О-Р-О-. ^ °
но но но Л / ~., CI-* )-t"CH3
но* Ън
544,9
-10,97 -ll,05(d)
-23,28(t)
-11,77 -12,89(d)
31р
ЯМР
Структура
МС [М-1]
Р(а)
P(P)
P(Y)
NH2 1
245
000 ( I
ii ii ii х"л,^
HO-P-0-Р-О-Р-0-" ~ "N NT
1 i i V0^
но но но /л
но* Ън
577,6
-10,42 -10,54(d)
-23,06(t)
-11,61 -12,73(d)
246
ООО \ 1 1 НО-Р-О-Р-О-Р-О-" 0 N-^N^NH,
но но но \ / сн но* Ъ
554,0
-10,85 -10,96(d)
-23,24(t)
-11,52 -11,64(d)
249
000 11
II II II ^N^V.
НО-Р-0-Р-0-Р-0-* ^ °
1 1 1 Vo^/ но но но А /
N3-# ) ГСНз
нб Ьн
552,4
-6,17 (ump.s)
-21,02(t)
-10,09 (unip.s)
251
[| NH
000 11
II II II ^N^V.
НО-Р-0-Р-0-Р-0-* ^ °
1 1 1 V^O^/
но но но /\ /
но Ьн
541,4
-10,87 -ll,99(d)
-23,2 l(t)
-11,72 -11,84(d)
252
000 11
II II II Su^S-i
НО-Р-О-Р-0-Р-0-. F °
1 1 1 V-CkV
но но но^ у\ 7
но* Ън555*
553,4
-10,91 -ll,03(d)
-23,3 l(t)
-11,74 -ll,87(d)
253
(1 NH
000 11
II II II Svi^v.
НО-Р-О-Р-О-Р-О-1 ^ °
1 1 1 X^o^J но но но J\ /
но он
555,6
-8,63 -8,76(d)
-24,61(t)
-13,90 -14,03(d)
NH2
254
000 <] f
II II II N^^K,^
НО-Р-О-Р-О-Р-О-i n "N N
1 1 1 X^°-J но но но Р_/Л 7.СНз
но* Ън
551,4
-9,74 -9,86(d)
-22,89(t)
-11,46 -ll,58(d)
31p
ЯМР
Структура
МС [М-1]
Р(а)
P(P)
P(Y)
255
000 11
II II II ^м-^п НО-P-О-P-О-P-0-i L1 °
1 1 1 V^O^/ но но но y\ /
но* Ън
553,4
-10,98 -ll,10(d)
-23,3 8(t)
-11,86 -11,98(d)
256
(1 NH
HO-P-0-P-0-P-0-• p °
но но но J\ 7
F / % F
но Ьн
547,2
-10,91 -ll,03(d)
-23,33(t)
-11,79 -ll,91(d)
257
000 11
II II II ^N^Vl
НО-Р-О-Р-О-Р-О-" Г1 °
1 i i V-o^y он он он pA /
HO^' Ън F
533,4
-10,78 (ump.s)
-23,22(t)
-12,24 -12,36(d)
258
NH2
(1 N
000 L
II II II SM^V,
HO-P-0-P-0-P-0-" ?* °
1 I 1 V°-J
но но но J\ /
HO OH
546,3
-10,52 (ump.s)
-23,05(t)
-11,64 -ll,76(d)
261
000 NH
II II II \ /
НО-Р-О-Р-О-Р-О-" N
1 i i V°Ny о он он он Y
нб ЪН
496,9
-8,24 -8,36(d)
-21,66(t)
-11,14 -11,26(d)
NH2
K, 1
262
о о о /Т"^
HO-P-O-P-O-P-O-y 0 N-^-N^
он он он V J но* Ън
520,4
-10,87 -10,97(d)
-23,34(t)
-11,86 -ll,97(d)
263
он он о о !TNVNH2
1 1 II /*^у \-N J
НО-Р-О-Р-О-Р-О'XJZ ^ о о он нс/ -ъ
513,8
-8,20 (ump.s)
-22,74(t)
-11,52 -11,64(d)
264
ООО С /NH
II II II N--4
НО-Р-О-Р^-РЧ,^ П0 он он он \_LcH3 но* "Ъ
514,9
-9,95 -10,08(d)
-23,14(t)
-11,64 -ll,76(d)
31p
ЯМР
Структура
МС [М-1]
Р(а)
P(P)
273
000 °^N. ,0
II II II т Г
НО-Р-О-Р-О-Р-0^^ п 1 \
1 | | \-"N^J
он он ОН р Is
F нб 'он
547,0
-10,78 -10,91(d)
-23,3 l(t)
-11,84 -11,96(d)
NH2
274
ооо /Г~'\, II II II \. _р
НО-Р-0-Р-0-Р-0ЛОУН
он он он Д / с и
N3-' ,-v h НО F
557,4
-10,96 -ll,09(d)
-23,35(t)
-11,93 -12,05(d)
NH2
275
ООО
и и II \, / HO-P-0-P-O-P-O^n/K
он он он Д /
N3-" V
но он
537,4
-10,90 -ll,03(d)
-23,35(t)
-11,84 -11,96(d)
276
O^N. NH, ООО т т
HO-P-0-P-0-P-0"^Y V* он он он )-T^F
нб 'он
514,0
-10,27 -ll,39(d)
-23,18(t)
-11,39 -ll,51(d)
NH2
277
ООО \f 4 N
II II II .
НО-Р-0-Р-0-Р-0-Х/°-ч/
ill оЛ / о
ОН ОН ОН ^ \ Z-F
Нб F
516,2
-9,52 (ump.s)
-22,74 (uuip.s)
-11,75 (ump.s)
278
NH2
ооо f V"\,
^ м_// N
НО-Р-О-Р-О-Р-О-Л^Оу^^^
ОН он он \
Нб 'ОН F
538,0
-10,15 (ump.s)
-22,86(t)
-11,28 -11,40(d)
NH2
279
ООО
II II II \, /
HO-P-O-P-O-P-O-ioJl, ОН ОН ОН /1р 0
Нб F
526,2
-9,97 (ump.s)
-22,81(t)
-12,12 -12,23(d)
ПРИМЕР 184
СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ (I) И (Щ
[1179] Вышеуказанные способы синтеза являются типовыми, и их можно применять в качестве основы для получения дополнительных соединений формулы (I) и (II). Примеры дополнительных соединений формулы (I) и (II) показаны ниже. Указанные соединения можно получать при помощи различных способов, включая схемы синтеза, показанные и описанные в настоящей заявке. Специалисты в данной области техники могут
определять модификации предложенных способов синтеза и выявлять маршруты на основании предложенного описания; все указанные модификации и альтернативные способы включены в объем формулы изобретения.
ПРИМЕР 185
Исследование пикорнавируса
[1180] Клетки HeLa-OHIO (Sigma-Aldrich, St. Louis, МО) размещали в 96-луночных планшетах с плотностью 1,5x105 клеток на лунку в среде для исследования (MEM, не содержащая феноловый красный или L-глутамин, дополненная 1% ЭБС, 1% пенициллин/стрептомицин, 2 мМ GlutaGro и lx MEM заменимыми аминокислотами, все приобретали в Cellgro, Manassas, VA). Подготовку исследования проводили после слипания клеток в течение 24 часов. Соединения, растворенные в ДМСО, последовательно разбавляли в среде для исследования до достижения 2х конечной концентрации. Удаляли среду из клеток и добавляли 100 мкл среды, содержащей соединение, в трех повторностях. Риновирус 1В человека (АТСС, Manassas, VA) разбавляли в среде для исследования и добавляли 100 мкл к клеткам и соединению. Вирусный инокулят выбирали таким образом, чтобы он оказывал 80-90% цитопатический эффект в течение 4 дней. Инфицированные клетки инкубировали в течение 4 дней при 33°С, 5% СО2. Для проведения анализа 100 мкл среды заменяли на 100 мкл реагента CellTiter-Glo(r) (Promega, Madison, WI) и инкубировали в течение 10 минут при КТ. Люминесценцию измеряли на многоканальном анализаторе планшетов Victor ХЗ.
[1181] Соединения формулы (I) и (II) проявляли активность в указанном исследовании. Противовирусная активность типовых соединений показана в таблице 3, где "А" обозначает ЕС50 < 1 мкМ, "В" обозначает ЕС50 > 1 мкМ и < 10 мкМ, и "С" обозначает ЕСзо > Ю мкМ и < 100 мкМ.
Таблица 3
Соединение
ECso
Соединение
ECso
106
150
Соединение
ECso
151
152
153
158
159
160
161
280
281
282
283
284
286
287
288
289
295
296
297
298
300
301
303
[1182] Клетки HeLa-OHIO размещали с плотностью 1,5х105 клеток на мл (1,5х104 клеток на лунку) в среде для исследования (MEM, не содержащая феноловый красный или L-глутамин (Gibco, кат.№ 51200)), дополненной 1% ЭБС, 1% пенициллин/стрептомицин (Mediatech, кат.№ 30-002-CI) и 1% Glutamax (Gibco, кат.№ 35050) в черных 96-луночных планшетах с прозрачным дном. Через 24 часа удаляли среду и заменяли на соединения, последовательно разбавленные в среде для исследования. Для измерения ECso клетки инфицировали 70 ТСШ50 HRV-lb или эквивалентным инокулятом штамма другого вируса в 100 мкл среды для исследования. Инокуляты различных штаммов вируса нормировали таким образом, чтобы отношение сигнал/фон составляло 10. Через 4-6 дней измеряли жизнеспособность клеток в люминесцентном исследовании жизнеспособности клеток CellTiter Glo (Promega, кат.№ G7572). Из каждой лунки удаляли 100 мкл среды и добавляли 100 мкл реагента CellTiter Glo. Инкубировали планшеты при КТ
в течение 5 минут, затем измеряли люминесценцию на многоканальном анализаторе Victor 3 V производства Perkin Elmer. Значения ECso определяли при помощи XLFit.
[1183] Было показано, что соединения 44 и 160 являются активными и имеют значение ECso, составляющее менее 1 мкМ, в отношении нескольких штаммов риновируса человека, включая HRV-25, HRV-56, HRV-21, HRV-02, HRV-19, HRV-16, HRV-53, HRV-68, HRV-45, HRV-84, HRV-70, HRV-79 и HRV-14. Оба соединения также обладали активностью в отношении HRV-89, где каждое из соединений 44 и 160 имело значение ECso в диапазоне от 1 мкМ до 2 мкМ. В противоположность этому было показано, что ВТА-798 (Vapendavir) не проявляло активность в отношении 2 из 15 исследуемых штаммов. Кроме того, соединения 44 и 160 не являются цитотоксическими (CCso > 100 мкМ (п > 5)) в отношении клеточной линии-хозяина HeLa OHIO.
ПРИМЕР 186
Исследование ингибирования полимеразы пикорнавируса
[1184] Ферментативную активность полимеразы риновируса 16 человека (TRV16pol) измеряли по включению тритийсодержащего NMP в нерастворимые в кислоте продукты РНК. Реакционные смеси в исследовании HRV16pol содержали 30 нМ рекомбинантный фермент, 50 нМ гетерополимерную РНК, примерно 0,5 мкКи тритийсодержащий NMP, 0,1 мМ конкурентный холодный NTP, 40 мМ Tris-HCl (рН 7,0), ЗмМ дитиотреитол и 0,5 мМ MgCh. Стандартные реакционные смеси инкубировали в течение 2,5 часа при 30°С в присутствии увеличивающихся концентраций ингибитора. После завершения взаимодействия РНК осаждали с использованием 10% ТС А и фильтровали нерастворимые в кислоте продукты РНК на 96-луночном планшете для гель-фильтрации. После промывки планшета добавляли сцинтилляционную жидкость и детектировали меченные продукты РНК согласно стандартным процедурам на сцинтилляционном анализаторе Trilux Microbeta. Концентрацию соединения, при которой скорость реакции, катализируемой ферментом, уменьшалась на 50% (ICso), рассчитывали путем подстановки данных в уравнение нелинейной регрессии (сигмоидальное).
[1185] Значения ICso, которые получали по средним значениям нескольких независимых экспериментов, показаны в таблице 4. Соединения формулы (I) и (II) обладали активностью в указанном исследовании. Значение "А" ниже в таблице соответствует ICso < 1 мкМ, значение "В" соответствует ICso < 10 мкМ, и значение "С" соответствует ICso < 100 мкМ.
Compound #
ICso
103
111
114
115
116
117
123
124
132
162
168
202
205
208
215
236
237
238
239
240
242
Compound #
IC50
243
244
245
246
249
251
252
253
254
255
256
257
258
273
274
275
276
277
278
279
ПРИМЕР 187 Исследование энтеровируса
Клетки
[1186] Клетки HeLa OHIO приобретали в Sigma Aldrich (St. Louis, МО) и выращивали в среде MEM, содержащей Glutamax (Gibco, кат.№ 41090), дополненной 10% ЭБС (Mediatech, кат.№ 35-011-CV) и 1% пенициллин/стрептомицин (Mediatech, кат.№ 30-002-CI), при 37°С и 5% СО2. Клетки RD приобретали в АТСС (Manassas, VA) и выращивали в среде DMEM, дополненной 10% ЭБС (Mediatech, кат.№ 35-011-CV) и 1% пенициллин/стрептомицин (Mediatech, кат.№ 30-002-CI) при 37°С и 5% СО2.
Определение активности в отношении энтеровируса
[1187] В случае HRV16, EV68 и CVB3 клетки HeLa-OHIO размещали в 96-луночные черные планшеты с прозрачным дном с плотностью 1,5x105 клеток на мл
657
(1,5х104 клеток на лунку) в среде для исследования (MEM, не содержащая феноловый красный и L-глутамин (Gibco, кат.№ 51200), дополненная 1% ЭБС, 1% пенициллин/стрептомицин (Mediatech, кат.№ 30-002-CI) и 1% Glutamax (Gibco, кат.№ 35050)). В случае EV71 клетки RD размещали с плотностью 5х104 клеток на мл (5000 клеток на мл) в среде для исследования (DMEM, дополненная 2% ЭБС и 1% пенициллин/стрептомицин). Через 24 часа удаляли среду и заменяли на соединения, последовательно разбавленные в среде для исследования. Для измерения ECso клетки инфицировали в 100 мкл среды для исследования инокулятом вируса, достаточным для обеспечения 10-кратного снижения жизнеспособности инфицированных контрольных клеток по сравнению с неинфицированными контрольными клетками. Через 2-6 дней измеряли жизнеспособность клеток в люминесцентном исследовании жизнеспособности клеток CellTiter Glo (Promega, кат.№ G7572). Клетки, инфицированные EV-71 и CVB3, выращивали при 37°С, при этом клетки, инфицированные HRV-16 или EV-68, выращивали при 33°С. Из каждой лунки удаляли 100 мкл среды и добавляли 100 мкл реагента CellTiter Glo. Планшеты инкубировали при КТ в течение 5 минут, затем измеряли люминесценцию на многоканальном анализаторе Victor 3V производства Perkin Elmer. Значения ECso определяли при помощи XLFit.
[1188] Соединение 44 подавляло репликацию всех четырех исследуемых вирусов (риновирус 16 (HRV-16), вирус Коксаки ВЗ (CVB3), энтеровирус-68 (EV-68) и энтеровирус-71 (EV-71)) со значениями ECso в диапазоне от 0,38 до 2,52 мкМ (среднее 1,39± 1,14 мкМ). Для сравнения ВТА-798 не обладало активностью в отношении всех исследуемых вирусов, а также являлось неактивным в отношении CVB3. Согласно настоящему описанию соединение 44 можно получать после удаления группы(-пп), присоединенной(-ых) к атому фосфора в соединении, описанном в настоящей заявке (например, в соединении формулы (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения); и, таким образом, пролекарства соединения 44 также являются активными в отношении пикорнавирусов, описанных в настоящей заявке.
ПРИМЕР 188
Исследование репликона ВГС
Клетки
[1189] Клетки Huh-7, содержащие самореплицирующийся субгеномный репликон ВГС со стабильным репортером люциферазы (LUC), выращивали в среде Игла в модификации Дульбекко (DMEM), содержащей 2 мМ L-глутамин и дополненной 10%
658
инактивированной нагревание эмбриональной бычьей сывороткой (ЭБС), 1% пенициллин-стрептомицин, 1% заменимыми аминокислотами и 0,5 мг/мл G418.
Определение активности в отношении ВГС
[1190] Определение концентрации 50% ингибирования (ECso) соединений в отношении клеток, содержащих репликон ВГС, проводили при помощи следующего способа. В первый день 5000 клеток, содержащих репликон ВГС, на лунку размещали в 96-луночный планшет. На следующий день исследуемые соединения растворяли в 100% ДМСО до 100х целевой конечной исследуемой концентрации. Затем каждое соединение последовательно разбавляли (1:3) с получением 9 различных концентраций. Проводили разведение соединений в 100% ДМСО до 10% ДМСО путем разбавления 1:10 в клеточной питательной среде. Соединения разбавляли до 10% ДМСО в клеточной питательной среде, которую использовали для размещения клеток, содержащих репликон ВГС, в 96-луночном планшете. Конечная концентрация ДМСО составляла 1%. Клетки, содержащие репликон ВГС, инкубировали при 37°С в течение 72 часов. Через 72 часа проводили обработку клеток, если они не достигали конфлюентности. Соединения, которые ослабляли сигнал LUC, выявляли в исследовании люциферазы Bright-Glo (Promega, Madison, WI). Для каждой концентрации соединений определяли ингибирование в % в отношении контрольных клеток (репликон ВГС без обработки) для расчета значения ECso.
[1191] Соединения формулы (I) и (II) обладали активностью в исследовании репликона ВГС. Противовирусная активность типовых соединений показана в таблице 5, где "А" обозначает ECso < 1 мкМ, "В" обозначает ECso > 1 мкМ и < 10 мкМ, и "С" обозначает ECso > 10 мкМ и < 100 мкМ.
Соединение
ECso
104
Соединение
ECso
106
280
281
282
283
284
286
287
288
289
295
Соединение
ECso
298
300
Соединение
ECso
301
303
ПРИМЕР 189
Исследование ингибирования NS5B
[1192] Ферментативную активность NS5B570-Conl (Delta-21) измеряли по встраиванию тритийсодержащего NMP в продукты РНК, не растворимые в кислоте. В качестве матрицы использовали последовательность РНК, комплементарную IRES (Cires), соответствующую 377 нуклеотидам, начиная с 3'-конца (-) цепи РНК штамма Соп-1 ВГС, имеющую содержание оснований 21% Ade, 23% Ura, 28% Cyt и 28% Gua. Cires РНК транскрибировали in vitro с использованием набора для транскрипции Т7 (Ambion. Inc.) и очищали с использованием набора Qiagen Rneasy maxi. Реакционные смеси для исследования полимеразы ВГС содержали 50 нМ NS5B570-Conl, 50 нМ Cires РНК, примерно 0,5 мкКи тритийсодержащего NTP, 1мМ конкурентный холодный NTP, 20 мМ NaCl, 40 мМ Tris-HCl (рН 8,0), 4 мМ дитиотреитол и 4 мМ MgCh. Стандартные реакционные смеси инкубировали в течение 2 часов при 37°С в присутствии увеличивающихся концентраций ингибитора. После завершения взаимодействия РНК осаждали с использованием 10% ТС А и фильтровали нерастворимые в кислоте продукты РНК на 96-луночном планшете для гель-фильтрации. После промывки планшета добавляли сцинтилляционную жидкость и детектировали меченные продукты РНК согласно стандартным процедурам на сцинтилляционном анализаторе Trilux Topcount. Концентрацию соединения, при которой скорость реакции, катализируемой ферментом, уменьшалась на 50% (ICso), рассчитывали путем подстановки данных в уравнение нелинейной регрессии (сигмоидальное).
[1193] Значения ICso, которые получали по средним значениям нескольких независимых экспериментов, показаны в таблице 6. Соединения формулы (I) и (II) обладали активностью в указанном исследовании. Значение "А" ниже в таблице соответствует ICso < 1 мкМ, значение "В" соответствует ICso > 1 мкМ и < 10 мкМ, и значение "С" соответствует ICso > 10 мкМ и < 100 мкМ.
Таблица 6
Соединение
IC50
101
Соединение
IC50
103
111
114
115
116
117
123
124
147
149
162
203
205
208
209
210
215
236
Соединение
IC50
239
240
243
244
245
246
249
252
253
254
255
256
257
258
273
276
277
278
279
ПРИМЕР 190
Клеточное исследование вируса денге
[1194] Штамм Новая Гвинея С (NG-C) вируса денге 2 типа и штамм Н241 вируса денге типа 4 приобретали в АТСС (Manassas, VA; номера в каталоге VR-1584 и VR-1490, соответственно). За 24 часа да введения дозы соединения клетки Huh-7.5 помещали в 96-луночные планшеты с плотностью 1,5х105/мл в среду DMEM, дополненную 10% эмбриональной бычьей сывороткой, 1% буфером HEPES, 1% пенициллин/стрептомицин и 1% заменимыми аминокислотами (все приобретали в Mediatech, Manassas, VA). В день инфицирования последовательно разбавленные соединения добавляли к клеткам и инкубировали в течение 4 часов. После завершения 4-часовой предварительной инкубации клетки инфицировали штаммом NG-C вируса денге 2 типа или штаммом Н241 вируса денге 4 типа. Вирусный инокулят выбирали таким образом, чтобы он обеспечивал 80-90% цитопатический эффект в течение пяти-шести дней. Инфицированные клетки инкубировали в течение от пяти (NG-C) до шести (Н241) дней при 37°С, 5% СО2. Для проведения анализа 100 мкл среды заменяли на 100 мкл реагента CellTiter-Glo(r) (Promega,
Madison, WI) и инкубировали в течение 10 минут при КТ. Люминесценцию измеряли на многоканальном анализаторе планшетов Victor ХЗ. Возможную цитотоксичность соединений определяли с использованием неинфицированных параллельных культур.
[1195] Соединения формулы (I) и (II) обладали активностью в указанном исследовании. Противовирусная активность типовых соединений показана в таблице 7, где значение "А" ниже в таблице соответствует ICso < 1 мкМ, значение "В" соответствует ICso < 10 мкМ, и значение "С" соответствует ICso < 100 мкМ.
Соединение
IC50
Соединение
IC50
161
ПРИМЕР 191
Исследование ингибирования полимеразы вируса денге
[1196] Ферментативную активность домена NS5 полимеразы вируса денге (DENVpol, серотип 2, штамм Новая Гвинея С) измеряли по встраиванию тритийсодержащего NMP в продукты РНК, не растворимые в кислоте. Реакционные смеси для исследования DENVpol содержали 100 нМ рекомбинантный фермент, 50 нМ гетерополимерную РНК, примерно 0,5 мкКи тритийсодержащего NTP, 0,33 мкМ конкурентный охлажденный NTP, 40 мМ HEPES (рН 7,5), 3 мМ дитиотреитол и 2 мМ MgCh. Стандартные реакционные смеси инкубировали в течение 3 часов при 30°С в присутствии увеличивающихся концентраций ингибитора. После завершения взаимодействия РНК осаждали с использованием 10% ТС А и фильтровали нерастворимые в кислоте продукты РНК на 96-луночном планшете для гель-фильтрации. После промывки планшета добавляли сцинтилляционную жидкость и детектировали меченные продукты РНК согласно стандартным процедурам на сцинтилляционном анализаторе Trilux Topcount. Концентрацию соединения, при которой скорость реакции, катализируемой ферментом, уменьшалась на 50% (ICso), рассчитывали путем подстановки данных в уравнение нелинейной регрессии (сигмоидальное).
[1197] Значения ICso, которые получали по средним значениям нескольких независимых экспериментов, показаны в таблице 8. Соединения формулы (I)) обладали активностью в указанном исследовании. Значение "А" ниже в таблице соответствует ICso < 1 мкМ, значение "В" соответствует ICso < 10 мкМ, и значение "С" соответствует ICso < 100 мкМ.
Соединение
IC50
103
111
114
115
123
Соединение
IC50
124
147
149
162
163
164
ПРИМЕР 192
Клеточное иммуноисследование флавивируса (CFI)
[1198] Клетки ВНК21 или А549 трипсинизировали, подсчитывали и разбавляли до 2х105 клеток/мл в среде Hams F-12 (в случае клеток А549) или среде RPMI-1640 (в случае клеток ВНК21), дополненной 2% эмбриональной бычьей сывороткой и 1% пеницилли/стрептомицин. 2x104 клеток на лунку помещали в прозрачный 96-луночный планшет для тканевых культур и выдерживали при 37°С, 5% СО2 в течение ночи. На следующий день клетки инфицировали вирусами с множественностью инфицирования (MOI) 0,3 в присутствии различных концентраций исследуемых соединений в течение 1 часа при 37°С, 5% СО2 в указанной среде. Удаляли среду, содержащую вирусы и соединения, заменяли на свежую среду, содержащую только исследуемые соединения, и инкубировали при 37°С, 5% СО2 в течение еще 48 часов. Клетки промывали один раз PBS и фиксировали холодным метанолом в течение 10 минут. После двукратной промывки PBS фиксированные клетки блокировали PBS, содержащим 1% ЭБС и 0,05% Tween-20, в течение 1 часа при КТ. Затем добавляли раствор первичного антитела (4G2) в концентрации от 1:20 до 1:100 в PBS, содержащем 1% ЭБС и 0,05% Tween-20, в течение 3 часов. Затем клетки трижды промывали PBS, после чего инкубировали в течение 1 часа совместно с конъюгированным с пероксидазой хрена (HRP) антимышиным IgG (Sigma, разбавление 1:2000). После 3-кратной промывки PBS в каждую лунку в течение 2 минут добавляли
50 мкл раствора субстрата 3,3',5,5'-тетраметилбензидина (ТМВ). Реакцию останавливали путем добавления 0,5М серной кислоты. Планшеты анализировали по поглощению при 450 нм для количественной оценки вирусной нагрузки. После измерения клетки 3 раза промывали PBS, затем инкубировали с йодидом пропидия в течение 5 минут. Анализировали планшет на анализаторе Tecan Safire (длина волны возбуждения 537 нм, длина волны испускания 617 нм) для количественной оценки числа клеток. Строили кривые зависимостей доза-ответ по данным среднего поглощения относительно логарифмической концентрации исследуемых соединений. Значения ECso рассчитывали при помощи анализа нелинейной регрессии. Можно использовать положительный контроль, такой как, например, N-нонилдеоксиноиримицин.
ПРИМЕР 193
Клеточное исследование цитопатического эффекта флавивируса (СРЕ)
[1199] Для исследования вируса Западного Нила или вируса японского энцефалита клетки ВНК21 трипсинизировали и разбавляли до концентрации 4x105 клеток/мл в среде RPMI-1640, дополненной 2% эмбриональной бычьей сывороткой и 1% пенициллин/стрептомицин. Для исследования вируса денге клетки Huh7 трипсинизировали и разбавляли до концентрации 4x105 клеток/мл в среде DMEM, дополненной 5% эмбриональной бычьей сывороткой и 1% пенициллин/стрептомицин. 50 мкл суспензии клеток на лунку (2x104 клеток) помещали в 96-луночный полимерный PIT планшет с оптическим дном (Nunc). Клетки выращивали в течение ночи в питательной среде при 37°С, 5% CCh, а затем инфицировали вирусом Западного Нила (например, штаммом В956) или вирусом японского энцефалита (например, штаммом Накаяма) при МО 1=0,3 или вирусом денге (например, штаммом DEN-2 NGC) при МО 1=1 в присутствии различных концентраций исследуемых соединений. Планшеты, содержащие вирус и соединения, дополнительно инкубировали при 37°С, 5% СО2 в течение 72 часов. После завершения инкубации в каждую лунку добавляли по 100 мкл реагента CellTiter-Glo(r). Содержимое перемешивали в течение 2 минут на орбитальном встряхивателе для инициирования клеточного лизиса. Планшеты инкубировали при КТ в течение 10 минут для стабилизации сигнала люминесценции. Анализ люминесценции проводили на анализаторе планшетов. Можно использовать положительный контроль, такой как, например, N-нонилдеоксиноиримицин.
[1200] Несмотря на то, что приведенное выше описание содержит иллюстрации и примеры, призванные обеспечить большую ясность и полноту понимания, специалисты в
данной области техники должны понимать, что возможны многочисленные и различные модификации, не выходящие за рамки настоящего изобретения. Таким образом, должно быть очевидно, что формы, раскрытые в настоящем описании, приведены исключительно для иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения, а напротив, они также охватывают все модификации и альтернативы, включенные в истинные объем и сущность настоящего изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для ослабления или лечения вирусной инфекции, где указанное соединение формулы (I) имеет структуру:
где:
B1A представляет собой необязательно замещенное гетероциклическое основание или необязательно замещенное гетероциклическое основание, содержащее защищенную аминогруппу;
отсутствует или представляет собой простую связь при условии, что обе
отсутствуют или обе представляют собой простую связь;
если обе отсутствуют, то Z1 отсутствует, О1 представляет собой OR1A, R3A
выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, -OC(=0)R"A и необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О, R4A выбран из группы, состоящей из Н, ОН, галогена, N3, -OC(=0)R"B, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О, и NR"B1R"B2, или R3A и R4A оба представляют собой атом кислорода, соединенный посредством карбонила с образованием 5-членного кольца;
если каждая представляет собой простую связь, то Z1 представляет собой
1В V5
R , О1 представляет собой О, R3A представляет собой О; R4A выбран из группы,
состоящей из Н, ОН, галогена, N3, -OC(=0)R"B, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О, и NR"B1R"B2; и R1B выбран из группы,
R2B оЗВ
,R4B
состоящей из О, ОН, -О-необязательно замещенный Ci-б алкил, О
j^5B TT / И /II
необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом N, и необязательно замещенного сложноэфирного производного аминокислоты, присоединенного через атом N;
Ral и Ra2 независимо представляют собой водород или дейтерий;
RA представляет собой водород, дейтерий, незамещенный Ci-з алкил, незамещенный С2-4 алкенил, незамещенный С2-3 алкинил или циано;
R1A выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного ацила, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О,
7IA у2 А 7ЗА
R6A0-Р-f R8A0-р-I R10A-P-;
0R7A R9A и R11A
R2A представляет собой водород, галоген, незамещенный С 1.4 алкил, незамещенный С2-4 алкенил, незамещенный С2-4 алкинил, -CHF2, -(СНг)1-б-галоген, -(CH2)i-6N3, -(CH2)i.6NH2 или -CN;
R5A выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила;
R6A, R7A и R8A независимо отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арил(Сьб алкила), необязательно замещенного *-(CR15AR16A)p-0-Ci-24
p19A R20A
алкила, необязательно замещенного *-(CR17AR18A)q-0-Ci-24 алкенила, О
S" VR26A
R12A0_pL
¦О-Р-
13A
> 14А
R представляет собой
m , и R отсутствует или
представляет собой водород; или
R6A и R7A объединены с образованием фрагмента, выбранного из группы,
состоящей из необязательно замещенного
и необязательно замещенного
причем атомы кислорода, соединенные с R6A и R7A, атом фосфора и указанный фрагмент образуют шести - десятичленную систему колец;
R9A независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила, NR30AR31A, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом N, и необязательно замещенного сложноэфирного производного аминокислоты, присоединенного через атом N;
R10A и R11A независимо представляют собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом N, или необязательно замещенное сложноэфирное производное аминокислоты, присоединенное через атом N;
R12A и R13A независимо отсутствуют или представляют собой водород;
R14A представляет собой О", ОН или метил;
каждый R , каждый R , каждый R и каждый R независимо представляет собой водород, необязательно замещенный С1-24 алкил или алкокси;
R19A R20A R22A R23A R2B^ R3B^ R5B и R6B независим0 выбраНЫ ИЗ ГруППЫ,
состоящей из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила и необязательно замещенного арила;
R21A и R4B независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -О-С1-24 алкила, необязательно замещенного -О-арила, необязательно замещенного -О-гетероарила и необязательно замещенного -О-моноциклического гетероциклила;
R24A и R7B независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -О-С1-24 алкила, необязательно замещенного -О-арила, необязательно замещенного -О-гетероарила, необязательно замещенного -О-
моноциклического гетероциклила и L J;
R25A, R26A, R29A, R8B и R9B независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила и необязательно замещенного арила;
R27A1 и R27A2 независимо выбраны из группы, состоящей из -C=N, необязательно замещенного С2-8 органилкарбонила, необязательно замещенного С2-8 алкоксикарбонила и необязательно замещенного С2-8 органиламинокарбонила;
R28A выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила и необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила;
R30A и R31A независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила и необязательно замещенного арил(Сь4 алкила);
R"A и каждый R"B независимо представляют собой необязательно замещенный С1-24 алкил;
каждый R"B1 и каждый R"B2 независимо представляют собой водород и необязательно замещенный Ci-б алкил;
m, v и w равны 0 или 1;
р и q независимо равны 1, 2 или 3;
г и s независимо равны 0, 1, 2 или 3;
t равен 1 или 2;
и и у могут быть независимо равны 3, 4 или 5; и
Z1A, Z2A Z3A Z4A Z1B и Z2B независимо представляют собой О или S;
где вирусная инфекция вызвана вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса Picornaviridae и вируса Flaviviridae; и
при условии, что если вирус Flaviviridae представляет собой вирус гепатита С, то соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль не могут быть выбраны из группы, состоящей из:
0 II
О II
О II
¦р-о-
-р-о-
-р-1
НО-Р-0-
-P-о-
-р-1
ООО
II II II
НО-Р-О-Р-О-Р-О-• "
I I I V-o> /
ОН ОН ОН р^'Л /у
но он или фармацевтически приемлемых солей
вышеуказанных соединений.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что вирус является членом семейства вирусов Picornaviridae.
3. Применение по п.2, отличающееся тем, что вирус Picornaviridae выбран из группы, состоящей из афтовируса, энтеровируса, риновируса, гепатовируса и пареховируса.
4. Применение по п.З, отличающееся тем, что энтеровирус выбран из группы, состоящей из энтеровируса А, энтеровируса В, энтеровируса С, энтеровируса D, энтеровируса Е, энтеровируса F, энтеровируса G, энтеровируса Н, энтеровируса J.
5. Применение по п.З, отличающееся тем, что энтеровирус выбран из группы, состоящей из полиовируса 1, полиовируса 2, полиовируса 3, CV-A1, CV-A2, CV-A3, CV-А4, CV-A5, CV-A6, CV-A7, CV-A8, CV-A9, CV-A10, CV-A11, CV-A12, CV-A13, CV-A14, CV-A15, CV-A16, CV-A17, CV-A18, CV-A19, CV-A20, CV-A21, CV-A22, CV-A23, CV-B1, CV-B2, CV-B3, CV-B4, CV-B5, CV-B6, эховируса 1, эховируса 2, эховируса 3, эховируса 4, эховируса 5,эховируса 6, эховируса 7, эховируса 9, эховируса 11,эховируса 12,эховируса 13, эховируса 14, эховируса 15, эховируса 16, эховируса 17, эховируса 18, эховируса 19, эховируса 20, эховируса 21, эховируса 24, эховируса 25, эховируса 26, эховируса 27, эховируса 29, эховируса 30, эховируса 31, эховируса 32, эховируса 33, энтеровируса 68,
2.
энтеровируса 69, энтеровируса 70, энтеровируса 71 и вируса вилюйского энцефаломиелита человека.
6. Применение по п.З, отличающееся тем, что энтеровирус выбран из группы, состоящей из риновируса А, риновируса В и риновируса С.
7. Применение по п.З, отличающееся тем, что гепатовирус представляет собой гепатит А.
8. Применение по п.З, отличающееся тем, что пареховирус выбран из группы, состоящей из пареховируса человека 1, пареховируса человека 2, пареховируса человека 3, пареховируса человека 4, пареховируса человека 5 и пареховируса человека 6.
9. Применение по п.2, отличающееся тем, что вирус Picornaviridae выбран из группы, состоящей из Aquamavirus, Avihepatovirus, Cardiovirus, Cosavirus, Dicipivirus, Erbovirus, Kobuvirus, Megrivirus, Salivirus, Sapelovirus, Senecavirus, Teschovirus и Tremovirus.
10. Применение по n.l, отличающееся тем, что вирус представляет собой вирус Flaviviridae.
11. Применение по п. 10, отличающееся тем, что вирус Flaviviridae выбран из группы, состоящей из флавивируса, гепацивируса и пестивируса.
12. Применение по п. 10, отличающееся тем, что вирус Flaviviridae выбран из группы, состоящей из вируса гепатита С (ВГС), вируса желтой лихорадки (ВЖЛ), вируса Западного Нила (ВЗН), вируса лихорадки денге и вируса энцефалита семейства Flaviviridae, вируса классической чумы свиней и вируса диареи крупного рогатого скота.
13. Применение по п. 12, отличающееся тем, что вирус энцефалита семейства Flaviviridae выбран из группы, состоящей из вируса японского энцефалита (ВЯЭ) и вируса клещевого энцефалита (ВКЭ).
14. Применение по любому из п.п. 1-13, отличающееся тем, что R2A представляет собой водород.
15. Применение по любому из п.п. 1-13, отличающееся тем, что R2A представляет собой галоген.
16. Применение по п. 15, отличающееся тем, что галоген представляет собой фтор.
17. Применение по любому из п.п. 1-13, отличающееся тем, что R представляет собой незамещенный С1-4 алкил.
18. Применение по любому из п.п. 1-13, отличающееся тем, что R2A представляет собой незамещенный С2-4 алкенил.
19. Применение по любому из п.п. 1-13, отличающееся тем, что R2A представляет собой незамещенный С2-4 алкинил.
20. Применение по любому из п.п. 1-13, отличающееся тем, что R2A представляет собой -CHF2.
21. Применение по любому из п.п. 1-13, отличающееся тем, что R2A представляет собой -(СН2)ьб-галоген.
22. Применение по любому из п.п. 1-13, отличающееся тем, что R2A представляет собой -(CH2)i-6F.
23. Применение по любому из п.п. 1-13, отличающееся тем, что R2A представляет собой -(CH2)i.6Cl.
24. Применение по любому из п.п. 1-13, отличающееся тем, что R2A представляет собой -(СНг)1-б]Мз.
25. Применение по любому из п.п. 1-13, отличающееся тем, что R2A представляет собой -(CH2)i-6NH2.
26. Применение по любому из п.п. 1-13, отличающееся тем, что R2A представляет собой -CN.
27. Применение по любому из п.п. 1-25, отличающееся тем, что R4A представляет собой Н.
28. Применение по любому из п.п. 1-25, отличающееся тем, что R4A представляет собой ОН.
29. Применение по любому из п.п. 1-25, отличающееся тем, что R4A представляет собой галоген.
30. Применение по п.29, отличающееся тем, что галоген представляет собой F.
31. Применение по п.29, отличающееся тем, что галоген представляет собой С1.
32. Применение по любому из п.п. 1-25, отличающееся тем, что R представляет собой -OC(=0)R"B или необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О.
33. Применение по любому из п.п. 1-25, отличающееся тем, что R4A представляет собой N3 или NR"B1R"B2.
34. Применение по любому из п.п. 1-33, отличающееся тем, что R5A представляет собой Н.
35. Применение по любому из п.п. 1-33, отличающееся тем, что R5A представляет собой галоген.
36. Применение по любому из п.п. 1-33, отличающееся тем, что R5A представляет собой ОН.
37. Применение по любому из п.п. 1-33, отличающееся тем, что R5A представляет собой необязательно замещенный Ci-б алкил.
38. Применение по любому из п.п. 1-33, отличающееся тем, что R5A представляет собой необязательно замещенный Ci-б алкенил.
39. Применение по любому из п.п. 1-33, отличающееся тем, что R5A представляет собой необязательно замещенный Ci-б алкинил.
40. Применение по любому из п.п. 1-39, отличающееся тем, что обе
отсутствуют.
41. Применение по любому из п.п. 1-40, отличающееся тем, что R1A представляет собой водород.
42. Применение по любому из п.п. 1-40, отличающееся тем, что R1A представляет собой необязательно замещенный ацил или необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О.
43. Применение по любому из п.п. 1-40, отличающееся тем, что R1A представляет
ад Г 1
R6AQ р S
собой OR7A.
44. Применение по п.43, отличающееся тем, что R представляет собой
R12A0_p_
¦О-Р-
13А
> 14А
M, R7A отсутствует или представляет собой водород, и m равен 0. 45. Применение по п.43, отличающееся тем, что R6A представляет собой
R12AQ_p.
13А
О II
¦о-Р-
R14A
J m ^ RVA 0ХСуХСХВуех или представляет собой водород, и m равен 1.
46. Применение по п.43, отличающееся тем, что R6A и R7A независимо отсутствуют или представляют собой водород.
47. Применение по п.43, отличающееся тем, что R6A и R7A независимо представляют собой необязательно замещенный С1-24 алкил, необязательно замещенный С2-24 алкенил, необязательно замещенный С2-24 алкинил, необязательно замещенный Сз-б циклоалкил, необязательно замещенный Сз-б циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арил(Сьб алкил).
48. Применение по п.43, отличающееся тем, что R6A и R7A независимо представляют собой необязательно замещенный *-(CR15AR16A)p-0-Ci-24 алкил или необязательно замещенный *-(CR17AR18A)q-0-Ci-24 алкенил.
49. Применение по п.43, отличающееся тем, что R6A и R7A независимо представляют
R19A R20A
г4А
22А R23A О
25А
ИЛИ
50. Применение по п.43, отличающееся тем, что R и R независимо представляют
или
и необязательно замещенного з где атомы кислорода, соединенные
с R6A и R7A, атом фосфора и указанный фрагмент образуют шести - десятичленную систему колец.
52. Применение по любому из п.п. 43-51, отличающееся тем, что Z1A представляет собой О.
53. Применение по любому из п.п. 43-51, отличающееся тем, что Z1A представляет собой S.
54. Применение по любому из п.п. 1-43, отличающееся тем, что R1A представляет
R8AQ р 1
I *
собой R9A .
55. Применение по п.54, отличающееся тем, что R8A представляет собой необязательно замещенный арил.
56. Применение по п.54, отличающееся тем, что R8A представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
57. Применение по любому из п.п. 54-56, отличающееся тем, что R9A представляет собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом N, или необязательно замещенное сложноэфирное производное аминокислоты, присоединенное через атом N.
58. Применение по п.57, отличающееся тем, что R9A представляет собой
R33AQ R34A R35A
О HN 1
"> , где R выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно
замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно
замещенного арила, необязательно замещенного арил(Сьб алкил) и необязательно
замещенного галогеналкила; R34A выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно
замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Ci-б галогеналкила, необязательно
замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сб арила, необязательно
687
замещенного Сю арила и необязательно замещенного арил(Сьб алкил); и R35A представляет собой водород или необязательно замещенный Ci-4 алкил; или R34A и R35A объединены с образованием необязательно замещенного Сз-б циклоалкила.
59. Применение по п.57, отличающееся тем, что R9A выбран из группы, состоящей
Н3СО
О HN-1
о HN-:
о HN-1
О HN-\
60. Применение по любому из п.п. 54-59, отличающееся тем, что Z2A представляет собой О.
61. Применение по любому из п.п. 54-59, отличающееся тем, что Z2A представляет собой S.
62. Применение по любому из п.п. 1-40, отличающееся тем, что R1A представляет
7ЗА
R10A_p_,
собой
> 11А
63. Применение по п.62, отличающееся тем, что R10A и R11A независимо
представляют собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через
атом N, или необязательно замещенное сложноэфирное производное аминокислоты,
присоединенное через атом N.
64. Соединение по п.62, отличающееся тем, что R10A и R11A независимо
R36AQ R37A R38A
представляют собой "з, где R36A выбран из группы, состоящей из водорода,
необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арил(Сьб алкил) и необязательно замещенного галогеналкила; R37A выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Ci-б галогеналкила,
необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сб арила, необязательно замещенного Сю арила и необязательно замещенного арил(Сьб алкил); и R38A представляет собой водород или необязательно замещенный Ci-4 алкил; или R37A и R38A объединены с образованием необязательно замещенного Сз-б циклоалкила.
65. Применение по п.64, отличающееся тем, что R10A и R11A независимо выбраны из
Н3СО
группы, состоящей из
О HN-\
О HN-|
О HN-\
О HN-\
,0.
66. Применение по любому из п.п. 62-65, отличающееся тем, что Z3A представляет собой О.
67. Применение по любому из п.п. 62-65, отличающееся тем, что Z3A представляет собой S.
68. Применение по любому из п.п. 40-67, отличающееся тем, что R3A представляет собой Н.
69. Применение по любому из п.п. 40-67, отличающееся тем, что R3A представляет собой галоген.
70. Применение по п.69, отличающееся тем, что галоген представляет собой фтор.
71. Применение по п.69, отличающееся тем, что галоген представляет собой хлор.
72. Применение по любому из п.п. 40-67, отличающееся тем, что R3A представляет собой ОН.
73. Применение по любому из п.п. 40-67, отличающееся тем, что R3A представляет собой -OC(=0)R"A или необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О.
74. Применение по любому из п.п. 40-67, отличающееся тем, что R3A и R4A оба представляют собой атомы кислорода, соединенные посредством карбонила с образованием 5-членного кольца.
66.
р2В рЗВ
1 1 7
u , необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через
атом N, или необязательно замещенное сложноэфирное производное аминокислоты, присоединенное через атом N.
79. Применение по любому из п.п. 1-78, отличающееся тем, что RA представляет собой водород.
80. Применение по любому из п.п. 1-78, отличающееся тем, что RA представляет собой дейтерий.
81. Применение по любому из п.п. 1-78, отличающееся тем, что RA представляет собой незамещенный Ci-з алкил.
82. Применение по любому из п.п. 1-78, отличающееся тем, что RA представляет собой незамещенный С2-4 алкенил.
83. Применение по любому из п.п. 1-78, отличающееся тем, что RA представляет собой незамещенный С2-3 алкинил.
84. Применение по любому из п.п. 1-78, отличающееся тем, что RA представляет собой циано.
85. Применение по любому из п.п. 1-84, отличающееся тем, что Ral и R32 оба представляют собой водород.
86. Применение по любому из п.п. 1-84, отличающееся тем, что Ral и R32 оба представляют собой дейтерий.
79.
где:
R^ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и NHRJ2, причем RJ2 выбран из группы, состоящей из водорода, -C(=0)RK2 и -C(=0)ORL2;
RB2 представляет собой галоген или NHRW2, причем RW2 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила, необязательно замещенного Сз-8 циклоалкила, -C(=0)RM2 и -C(=0)ORN2;
RC2 представляет собой водород или NHR02, причем R02 выбран из группы, состоящей из водорода, -C(=0)RP2 и -C(=0)ORQ2;
RD2 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила;
RE2 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Сз-8 циклоалкила, -C(=0)RR2 и -C(=0)ORS2;
RF2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила;
Y2 и Y3 независимо представляют собой N или CR12, причем R12 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила;
W1 представляет собой NH, -NCH2-OC(=0)CH(NH2)-CH(CH3)2 или -(CH2)i-2-0-P(=0)(OW1A)2, причем W1A отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного Ci-б алкила;
R02 представляет собой необязательно замещенный Ci-б алкил;
RH2 представляет собой водород или NHRT2, причем RT2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, -C(=0)RU2 и -C(=0)ORV2; и
RK2 RL2 RM2 RN2 RP2 RQ2 RR2 RS2, RU2 и RV2 независим0 выбраНЫ ИЗ ГруППЫ,
состоящей из водорода, Ci-б алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, Сз-б циклоалкила, Сз-б циклоалкенила, Сб-ю арила, гетероарила, гетероциклила, арил(Сьб алкил), гетероарил(Сьб алкил) и гетероциклил(Сьб алкил).
89. Применение по п.87, отличающееся тем, что В представляет собой
90. Применение по п.87, отличающееся тем, что В представляет собой ^Iv
88. Применение по п.87, отличающееся тем, что В1А представляет собой О
NH,
91. Применение по п. 87, отличающееся тем, что В представляет собой -A/W-
92. Применение по п.87, отличающееся тем, что В1А представляет собой
NH2
93. Применение по п. 87, отличающееся тем, что В представляет собой QRG2
94. Применение по п.1, отличающееся тем, что соединение выбрано из группы, состоящей из:
N" ^О
но " "
НзС-# ) t-F
/ N /
i3o ^ '3
но* Ън
" NH N'^0
сн3
НО F
/\-/
NH2
N' ^О
<Д..л
N NH,
но-" " #
7С?
" NH
НО-. N
но' Ън
N "О НО'
NH2
N' ^О
нб* Ън и но*
вышеуказанных соединений.
или фармацевтически приемлемых солей
95. Применение по п.1, отличающееся тем, что соединение выбрано из группы, состоящей из:
N ^О
Г j ^-СН3
но* Ън
О О-Р-о " "
\ /
N ^О
F* ) НСН3
но" Ьн
V." Q
О Ь-Р-О
Ь-v °
ч II О-Р-0-
но4 'он о
4N' ^0
О*. .0
F* ) ^-СН3
но* Ън
ОСН2СН3
ОСН2СН3
. II
О О-Р-о-
,NH
OCX
N NH2
Г" ; ?-"сн
нб Ьн
О О-Р-О-
(XX
-?-с
НО ОН
или фармацевтически приемлемых солей указанных
выше соединении.
97. Соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (II) имеет структуру:
р2 V В1С / R2Cllin\ <^^^> ^iiill|RC
н*А A*R5C
""---R3C R4C
(П)
где:
В1С представляет собой необязательно замещенное гетероциклическое основание или необязательно замещенное гетероциклическое основание, содержащее защищенную аминогруппу;
отсутствует или представляет собой простую связь при условии, что обе
отсутствуют, или обе представляют собой простую связь;
если обе отсутствуют, то Z2 отсутствует, О2 представляет собой 0R1C, R3C
выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, -OC(=0)R"c и необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О, R4C выбран из группы, состоящей из Н, ОН, галогена, N3, -OC(=0)R"D, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О, и NR"D1R"D2, или R3C и R4C оба представляют собой атом кислорода, соединенный посредством карбонила с образованием 5-членного кольца;
если каждая представляет собой простую связь, то Z2 представляет собой
1D, V
R J 4 , О2 представляет собой О, R3C представляет собой О; R4C выбран из группы, состоящей из ОН, галогена, N3, -OC(=0)R"D, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О, и NR"D1R"D2; и R1D выбран из группы,
R2D R3D
AO> YR4D
состоящей из О", ОН, -О-необязательно замещенного Ci-б алкила, О
R5D R6D О 9 / И*
5 5 5
необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом N, и необязательно замещенного сложноэфирного производного аминокислоты, присоединенного через атом N;
RCL и RC2 независимо представляют собой водород или дейтерий;
RC представляет собой водород, дейтерий, незамещенный Ci-з алкил, незамещенный С2-4 алкенил, незамещенный С2-3 алкинил или циано;
R1C выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного ацила, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О,
7Ю 7_2С 7ЗС
RecO-Р-\ R8C0-Р-^ R10C-P-^
OR7C R9C и R11C •
R2C представляет собой водород, галоген, незамещенный С 1.4 алкил, незамещенный С2-4 алкенил, незамещенный С2-4 алкинил, -CHF2, -(СН2)1-б-галоген, -(CH2)i-6N3, -(CH2)i-6NH2 или -CN;
R5C выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила;
R6C, R7C и R8C независимо отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного
Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арил(Сьб алкил), необязательно замещенного
*-(CR15CR16C)f-0-Ci
-24
21C
алкила, необязательно замещенного *- (CR17CR18C)g-0-Ci -24 алкенила,
-> 22С D23C О Q
pzzo R ТТ II /II
,26С
^V42,C xX^\sX(tm) ы|зА
?29С . т_ттт_ К ИЛИ
R12CQ р.
13С
•О-Р-
R14C
R6C представляет собой
J е
, и R7C отсутствует или
представляет собой водород; или
R6C и R7C объединены с образованием фрагмента, выбранного из группы,
состоящей из необязательно замещенного
и необязательно замещенного
, где атомы кислорода, соединенные с R6C и R7C, атом фосфора и указанный фрагмент образуют шести-десятичленную систему колец;
R9C независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила, NR30CR31C, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом N, и необязательно замещенного сложноэфирного производного аминокислоты, присоединенного через атом N;
R с и R независимо представляют собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом N, или необязательно замещенное сложноэфирное производное аминокислоты, присоединенное через атом N;
R12C и R13C независимо отсутствуют или представляют собой водород;
R14C представляет собой О", ОН или метил;
каждый R15D, каждый R16C, каждый R17C и каждый R18C независимо представляет собой водород, необязательно замещенный С1-24 алкил или алкокси;
R19C R20C R22C R23C R2D R3D R5D и R6D независим0 выбраНЫ ИЗ ГруППЫ,
состоящей из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила и необязательно замещенного арила;
R21C и R4D независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -О-С1-24 алкила, необязательно замещенного -О-арила, необязательно замещенного -О-гетероарила и необязательно замещенного -О-моноциклического гетероциклила;
R24C и R7D независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -О-С1-24 алкила, необязательно замещенного -О-арила, необязательно замещенного -О-гетероарила, необязательно замещенного -О-
моноциклического гетероциклила и L J;
R25C, R26C, R29C, R8D и R9D независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила и необязательно замещенного арила;
R27C1 и R27C2 независимо выбраны из группы, состоящей из -C=N, необязательно замещенного С2-8 органилкарбонила, необязательно замещенного С2-8 алкоксикарбонила и необязательно замещенного С2-8 органиламинокарбонила;
R28C выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила и необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила;
R30C и R31C независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила и необязательно замещенного арил(Сь4 алкил);
R"c и каждый R"D независимо представляют собой необязательно замещенный С1-24 алкил;
каждый R"D1 и каждый R"D2 независимо представляют собой водород или необязательно замещенный С1-24 алкил;
с, d и е независимо равны 0 или 1;
f и g независимо равны 1, 2 или 3;
h и j независимо равны 0, 1, 2 или 3;
b равен 1 или 2;
к и 1 независимо равны 3, 4 или 5; и
Z1C, Z2C, Z3C, Z4C, Z1D и Z2D независимо представляют собой О или S;
при условии, что если R2C представляет собой галоген; обе отсутствуют;
Z2 отсутствует; О2 представляет собой 0R1C; В1С выбран из группы, состоящей из
О QRa2
необязательно замещенного
необязательно замещенного
NH,
N-"
необязательно замещенного /vlv> QRa4
необязательно замещенного "w 722
Ra7
необязательно замещенного JVL , где Ra2 представляет собой необязательно замещенный Ci-б алкил или необязательно замещенный Сз-б циклоалкил, Ra3 и Ra4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного Ci-б алкила, незамещенного Сз-б алкенила, незамещенного Сз-б алкинила и незамещенного Сз-б циклоалкила, Ra5 представляет собой NHRa8, и Ra6 представляет собой водород, галоген или NHRa9; RaV представляет собой NHRal°; Ra8 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Сз-б алкенила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, -C(=0)Ral1 и -C(=0)ORa12; Ra9 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Сз-б алкенила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, -C(=0)Ral3 и -C(=0)ORa14; Ral° выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Сз-б алкенила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, -C(=0)Ral5 и -C(=0)ORa16; Xal представляет собой N или -CRalv; Ralv выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила; Ral1, Ral2, Ral3, Ral4, Ral5 и Ral6 независимо выбраны из группы, состоящей из Ci-б алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, Сз-б циклоалкила, Сз-б циклоалкенила, Сб-ю арила, гетероарила, гетероциклила, арил(Сьб алкил), гетероарил(Сьб алкил) и гетероциклил(Сьб алкил); то R3C выбран из группы, состоящей из Н, галогена и необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О; и R4C выбран из группы, состоящей из ОН, галогена, N3, -OC(=0)R"D, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О, и NR"D1R"D2; или R3C выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, -OC(=0)R"c и необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О, и R4C представляет собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О; или R1C представляет собой
ео Г 1 R6C0-F> -I
OR7C , где R6C и R7C независимо представляют собой
R6C0-F> -|
или R29C ; или R1C представляет собой 0R7C з где R6C и R7C
объединены с образованием фрагмента, выбранного из группы, состоящей из
необязательно замещенного и необязательно замещенного
где атомы кислорода, соединенные с R6C и R7C, атом фосфора и указанный фрагмент объединены с образованием шести-десятичленной системы колец;
при условии, что если R2C представляет собой галоген; каждая
представляет собой простую связь; то R4C представляет собой -OC(=0)R"D или необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О;
при условии, что если R2C представляет собой незамещенный Ci-4 алкил, незамещенный С2-4 алкенил, незамещенный С2-4 алкинил, -(CH2)i-6-
галоген, -(СН2)ьб№ или -(CH2)i-6NH2; обе отсутствуют; Z2 отсутствует; О2
представляет собой 0R1C; R3C представляет собой ОН, -OC(=0)R"c или необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О; и R4C представляет собой галоген; то R5C выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного Ci-6 алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила;
при условии, что если R2C представляет собой незамещенный С1-4 алкил, незамещенный С2-4 алкенил, незамещенный С2-4 алкинил, -(CH2)i-6-
галоген, -(СН2)ьб№ или -(CH2)i-6NH2; обе отсутствуют; Z2 отсутствует; О2
представляет собой 0R1C; R4C представляет собой галоген; и R5C представляет собой Н или галоген; то R3C представляет собой Н или галоген;
при условии, что если R2C представляет собой незамещенный С1-4 алкил, незамещенный С2-4 алкенил, незамещенный С2-4 алкинил или -(СН2)ьб-галоген; обе -
отсутствуют; Z2 отсутствует; О2 представляет собой 0R1C; R3C представляет
724
собой ОН, -OC(=0)R"c или необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О; R4C представляет собой галоген; R5C представляет
во I R6C0-F> -|
собой H или галоген; и R1C представляет собой OR7C з то по меньшей мере один
из R6C и R7C представляет собой О з где R21C независимо выбран из
группы, состоящей из необязательно замещенного -О-гетероарила и необязательно замещенного -О-моноциклического гетероциклила; или по меньшей мере один из R6C
р22С р23С О
"^z4C' Л°^чн
и R представляет собой 4 ' h , где s равен 1, 2 или 3; или
р22С р23С Q
по меньшей мере один из R6C и R7C представляет собой * ,
где s равен О, и R24C представляет собой необязательно замещенный -О-гетероарил или необязательно замещенный -О-моноциклический гетероциклил;
при условии, что если R2C представляет собой незамещенный Ci-4 алкил, незамещенный С2-4 алкенил, незамещенный С2-4 алкинил или -(СН2)ьб-галоген; обе
отсутствуют; Z2 отсутствует; О2 представляет собой 0R1C; R3C представляет
собой ОН, -OC(=0)R"c или необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О; R4C представляет собой галоген; R5C представляет
80 Г S
R8C0-F> 1
собой Н или галоген; и R1C представляет собой R9C ; то R8C представляет
р19С р20С
собой О 5 где R21C независимо выбран из группы, состоящей из
необязательно замещенного -О-гетероарила и необязательно замещенного -О-моноциклического гетероциклила; или R8C представляет собой
р22С р23С О
'h , где s равен 1, 2 или 3; или R8C представляет собой 725
R22C R23C О
\R24C
^z4C rcr
^ 'h где s равен 0, и R24C представляет собой
необязательно замещенный -О-гетероарил, необязательно замещенный -О-
моноциклическии гетероциклил или
при условии, что если обе отсутствуют; Z2 отсутствует; О2 представляет
собой ОН; R2C представляет собой метил; R3C представляет собой ОН; то R4C представляет собой галоген, -OC(=0)R"D или необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О; и
при условии, что если обе отсутствуют; Z2 отсутствует; О2 представляет
собой 0R1C; R2C представляет собой фтор; R3C представляет собой ОН или -OC(=0)R"c; R4C представляет собой фтор; и R5C представляет собой метил, этил
-ЧТ>
или этенил; то R1C не может быть выбран из группы, состоящей из Н, v V
80 Г I
R8CQ р 5
I ?
и R9C ? где R8C представляет собой незамещенный арил; R9C представляет
собой
, и Z2C представляет собой кислород.
98. Соединение по п.97, отличающееся тем, что R2C представляет собой водород.
99. Соединение по п.97, отличающееся тем, что R2C представляет собой галоген.
100. Соединение по п.99, отличающееся тем, что галоген представляет собой фтор.
101. Соединение по п.97, отличающееся тем, что R2C представляет собой незамещенный Ci-4 алкил.
102. Соединение по п.97, отличающееся тем, что R2C представляет собой незамещенный С2-4 алкенил.
103. Соединение по п.97, отличающееся тем, что R2C представляет собой незамещенный С2-4 алкинил.
98.
104. Соединение по п.97, отличающееся тем, что R представляет собой -CHF2.
105. Соединение по п.97, отличающееся тем, что R2C представляет собой -(CH2)i-6-галоген.
106. Соединение по п.97, отличающееся тем, что R2C представляет собой -(CH2)i-6-F.
107. Соединение по п.97, отличающееся тем, что R2C представляет собой -(CH2)i-6-Cl.
108. Соединение по п.97, отличающееся тем, что R2C представляет собой -(СНг)1-б-
N3.
109. Соединение по п.97, отличающееся тем, что R2C представляет собой -(СНг)1-б-
NH2.
110. Соединение по п.97, отличающееся тем, что R2C представляет собой -CN.
111. Соединение по п.97, отличающееся тем, что R4C представляет собой Н.
112. Соединение по любому из п.п. 97-111, отличающееся тем, что обе
отсутствуют.
113. Соединение по п. 112, отличающееся тем, что R3C представляет собой галоген.
114. Соединение по п. 113, отличающееся тем, что галоген представляет собой F.
115. Соединение по п. 113, отличающееся тем, что галоген представляет собой О.
116. Соединение по п. 112, отличающееся тем, что R3C представляет собой Н.
117. Соединение по любому из п.п. 112-116, отличающееся тем, что R4C представляет собой Н.
118. Соединение по любому из п.п. 112-116, отличающееся тем, что R4C представляет собой галоген.
119. Соединение по п. 118, отличающееся тем, что галоген представляет собой фтор.
120. Соединение по любому из п.п. 112-116, отличающееся тем, что R4C представляет собой ОН.
121. Соединение по любому из п.п. 112-116, отличающееся тем, что R4C представляет собой -OC(=0)R"D или необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О.
113.
122. Соединение по любому из п.п. 112-116, отличающееся тем, что R4C представляет собой N3 или NR"D1R"m
123. Соединение по п. 122, отличающееся тем, что R4C представляет собой NH2
124. Соединение по любому из п.п. 97-111, отличающееся тем, что каждая
представляет собой простую связь.
125. Соединение по п. 124, отличающееся тем, что R1D представляет собой -О-необязательно замещенный Ci-б алкил.
126. Соединение по любому из п.п. 97-125, отличающееся тем, что R5C представляет собой Н.
127. Соединение по любому из п.п. 97-125, отличающееся тем, что R5C представляет собой галоген.
128. Соединение по любому из п.п. 97-125, отличающееся тем, что R5C представляет собой ОН.
129. Соединение по любому из п.п. 97-125, отличающееся тем, что R5C представляет собой необязательно замещенный Ci-б алкил.
130. Соединение по любому из п.п. 97-125, отличающееся тем, что R5C представляет собой необязательно замещенный С2-6 алкенил.
131. Соединение по любому из п.п. 97-125, отличающееся тем, что R5C представляет собой необязательно замещенный С2-6 алкинил.
132. Соединение по любому из п.п. 97-131, отличающееся тем, что Rc представляет собой водород.
133. Соединение по любому из п.п. 97-131, отличающееся тем, что Rc представляет собой дейтерий.
134. Соединение по любому из п.п. 97-131, отличающееся тем, что Rc представляет собой незамещенный Ci-з алкил.
135. Соединение по любому из п.п. 97-131, отличающееся тем, что Rc представляет собой незамещенный С2-4 алкенил.
136. Соединение по любому из п.п. 97-131, отличающееся тем, что Rc представляет собой незамещенный С2-3 алкинил.
125.
137. Соединение по любому из п.п. 97-131, отличающееся тем, что Rc представляет собой циано.
138. Соединение по любому из п.п. 97-137, отличающееся тем, что Rcl и Rc2 оба представляют собой водород.
139. Соединение по любому из п.п. 97-137, отличающееся тем, что Rcl и Rc2 оба представляют собой дейтерий.
140. Соединение по любому из п.п. 97-139, отличающееся тем, что В1С выбран из группы, состоящей из:
125.
где:
RAA2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и NHRJJ2, причем RJJ2 выбран из группы, состоящей из водорода, -C(=0)RKK2 и -C(=0)ORLL2;
RBB2 представляет собой галоген или NHRWW2, причем RWW2 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила, необязательно замещенного Сз-8 циклоалкила, -C(=0)RMM2 и -C(=0)ORNN2;
RCC2 представляет собой водород или NHR002, причем R02 выбран из группы, состоящей из водорода, -C(=0)RPP2 и -C(=0)ORQQ2;
RDD2 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила;
R выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Сз-8 циклоалкила, -C(=0)RRR2 и
SS2.
-C(=0)OR;
R^2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила;
Y4 и Y5 независимо представляют собой N или CR112, где R112 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила;
W2 представляет собой NH, -NCH2-OC(=0)CH(NH2)-CH(CH3)2 или -(CH2)i-2-0-P(=0)(OW2C)2, где W2C отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного Ci-б алкила;
RGG2 представляет собой необязательно замещенный Ci-б алкил;
RHH2 представляет собой водород или NHRTT2, где RTT2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, -C(=0)RUU2 и -C(=0)ORVV2; и
RKK2; RLL2; RMM2; RNN2^ RPP2; RQQ2 RRR2; RSS2, RUU2 и RVV2 независим0 Bbl6paHbl ИЗ
группы, состоящей из водорода, Ci-б алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, Сз-б циклоалкила, Сз-б циклоалкенила, Сб-ю арила, гетероарила, гетероциклила, арил(Сьб алкил), гетероарил(Сьб алкил) и гетероциклил(С1-б алкил).
142. Соединение по п. 140, отличающееся тем, что В представляет собой
141. Соединение по п. 140, отличающееся тем, что В1С представляет собой
143. Соединение по п. 140, отличающееся тем, что В1С представляет собой
144. Соединение по п. 140, отличающееся тем, что В представляет собой NH2
145. Соединение по п. 140, отличающееся тем, что В1С представляет собой NH2
146. Соединение по п. 140, отличающееся тем, что В представляет собой
QRGG2
147. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
указанных выше соединений.
приемлемых солей указанных выше соединений.
149. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
или фармацевтически
приемлемых солей указанных соединений.
150. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из п.п. 97-149 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию.
151. Применение соединения по любому из п.п. 97-149 для получения лекарственного средства для ослабления или лечения инфекции ВГС, где указанное лекарственное средство предназначено для применения в комбинации с одним или более агентами, выбранными из группы, состоящей из интерферона, рибавирина, ингибитора протеазы ВГС, ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора NS5A, противовирусного соединения, соединения формулы (АА), соединения формулы (ВВ) и соединения формулы (СС) или фармацевтически приемлемой соли любого из указанных выше соединений.
152. Применение соединения по любому из п.п. 97-149 для получения лекарственного средства для приведения в контакт с клеткой, инфицированной вирусом гепатита С, где указанное лекарственное средство предназначено для применения в комбинации с одним или более агентами, выбранными из группы, состоящей из интерферона, рибавирина, ингибитора протеазы ВГС, ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора NS5А, противовирусного соединения, соединения формулы (АА), соединения формулы (ВВ) и соединения формулы (СС) или фармацевтически приемлемой соли любого из указанных выше соединений.
153. Применение по любому из п.п. 151-152, отличающееся тем, что один или более агентов выбраны из группы, состоящей из соединений 1001-1016, 2001-2012, 3001-3014, 4001-4012, 5001-5011, 6001-6078, 7000-7027 и 8000-8016 или фармацевтически приемлемых солей любого из указанных выше соединений.
150.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ (измененная по статье 34 РСТ)
1. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для ослабления или лечения вирусной инфекции Picornaviridae, где указанное соединение формулы (I) имеет структуру:
где:
B1A представляет собой необязательно замещенное гетероциклическое основание или необязательно замещенное гетероциклическое основание, содержащее защищенную аминогруппу;
если обе отсутствуют, Z1 отсутствует, О1 представляет собой OR1A, R3A
выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, -OC(=0)R"A и необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О;
если каждая представляет собой простую связь, то Z1 представляет собой
1В V5
R , О1 представляет собой О, R3A представляет собой О; R2A представляет
собой галоген, -CHF2, -(CH2)i-6F, -(CH2)i-6Cl, -(CH2)i-6N3, -(CH2)i-6NH2 или -CN, и R1B выбран из группы, состоящей из О", ОН, -О-необязательно замещенного Ci-б алкила,
R^B R
X / D5B глбВ О
2В D3B
О и \ /г
R и R независимо представляют собой водород или дейтерий;
RA представляет собой водород, дейтерий, незамещенный Ci-з алкил, незамещенный С2-4 алкенил, незамещенный С2-з алкинил или циано;
R выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного ацила, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О,
R представляет собой незамещенный С2-4 алкил или -(CH2)i-6F, и R выбран из группы, состоящей из галогена, ОН, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила; или
R2A представляет собой галоген, незамещенный С2-4 алкенил, -CHF2, -(CH2)i-6Cl, -(CH2)i-6N3, -(CH2)i-6NH2 или -CN, и R5A выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила;
R4A выбран из группы, состоящей из Н, ОН, галогена, N3, -OC(=0)R"B,
необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О, и
NR"B1R"B2, или R3A и R4A оба представляют собой атомы кислорода, соединенные
посредством карбонила с образованием 5-членного кольца;
R6A, R7A и R8A независимо отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арил(Сьб алкила), необязательно замещенного *-(CR15AR16A)p-0-Ci-24
алкила, необязательно замещенного *-(CR R \O-C1.24 алкенила,
S' "R25A г rs^ ^R26A
w wy и
R12A0_p_
¦О-Р-
13А
> 14A
R представляет собой
T-" 7 A
и R отсутствует или
представляет собой водород; или
R6A и R7A объединены с образованием фрагмента, выбранного из группы,
состоящей из необязательно замещенного
и необязательно замещенного
причем атомы кислорода, соединенные с R6A и R7A, атом фосфора и указанный фрагмент образуют шести - десятичленную систему колец;
R9A независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила, NR30AR31A, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом N, и необязательно замещенного сложноэфирного производного аминокислоты, присоединенного через атом N;
R10A и R11A независимо представляют собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом N, или необязательно замещенное сложноэфирное производное аминокислоты, присоединенное через атом N;
R12A и R13A независимо отсутствуют или представляют собой водород;
R14A представляет собой О", ОН или метил;
каждый R , каждый R , каждый R и каждый R независимо представляет собой водород, необязательно замещенный С1-24 алкил или алкокси;
R19A, R20A, R22A и R23A независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила и необязательно замещенного арила;
R21A выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -О-С1-24 алкила, необязательно замещенного -О-арила, необязательно замещенного -О-гетероарила и необязательно замещенного -О-моноциклического гетероциклила;
R24A выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -О-С1-24 алкила, необязательно замещенного -О-арила, необязательно замещенного -О-гетероарила, необязательно замещенного -О-моноциклического гетероциклила и
R25A, R26A и R29A независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила и необязательно замещенного арила;
R30A и R31A независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила и необязательно замещенного арил(Сь4 алкила);
R"A и каждый R"B независимо представляют собой необязательно замещенный С1-24 алкил;
каждый R"B1 и каждый R"B2 независимо представляют собой водород и необязательно замещенный Ci-б алкил;
R2B, R3B, R5B и R6B независимо представляют собой водород или необязательно замещенный С 1.24 алкил;
R4B и R7B независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -О-С1-24 алкила, необязательно замещенного -О-арила, необязательно
замещенного -О-гетероарила и необязательно замещенного -О-моноциклического гетероциклила;
m и w равны 0 или 1;
р и q независимо равны 1, 2 или 3;
г и s независимо равны 0, 1, 2 или 3;
у равен 3, 4 или 5; и
Z1A, Z2A, Z3A Z4A Z1B и Z2B независимо представляют собой О или S.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что вирус Picornaviridae выбран из группы, состоящей из афтовируса, энтеровируса, риновируса, гепатовируса и пареховируса.
3. Применение по п.2, отличающееся тем, что энтеровирус выбран из группы, состоящей из энтеровируса А, энтеровируса В, энтеровируса С, энтеровируса D, энтеровируса Е, энтеровируса F, энтеровируса G, энтеровируса Н, энтеровируса J.
4. Применение по п.2, отличающееся тем, что энтеровирус выбран из группы, состоящей из полиовируса 1, полиовируса 2, полиовируса 3, CV-A1, CV-A2, CV-A3, CV-А4, CV-A5, CV-A6, CV-A7, CV-A8, CV-A9, CV-A10, CV-A11, CV-A12, CV-A13, CV-A14, CV-A15, CV-A16, CV-A17, CV-A18, CV-A19, CV-A20, CV-A21, CV-A22, CV-A23, CV-B1, CV-B2, CV-B3, CV-B4, CV-B5, CV-B6, эховируса 1, эховируса 2, эховируса 3, эховируса 4, эховируса 5,эховируса 6, эховируса 7, эховируса 9, эховируса 11,эховируса 12,эховируса 13, эховируса 14, эховируса 15, эховируса 16, эховируса 17, эховируса 18, эховируса 19, эховируса 20, эховируса 21, эховируса 24, эховируса 25, эховируса 26, эховируса 27, эховируса 29, эховируса 30, эховируса 31, эховируса 32, эховируса 33, энтеровируса 68, энтеровируса 69, энтеровируса 70, энтеровируса 71 и вируса вилюйского энцефаломиелита человека.
5. Применение по п.2, отличающееся тем, что энтеровирус выбран из группы, состоящей из риновируса А, риновируса В и риновируса С.
6. Применение по п.2, отличающееся тем, что гепатовирус представляет собой гепатит А.
2.
7. Применение по п.2, отличающееся тем, что пареховирус выбран из группы, состоящей из пареховируса человека 1, пареховируса человека 2, пареховируса человека 3, пареховируса человека 4, пареховируса человека 5 и пареховируса человека 6.
8. Применение по п.1, отличающееся тем, что вирус Picornaviridae выбран из группы, состоящей из Aquamavirus, Avihepatovirus, Cardiovirus, Cosavirus, Dicipivirus, Erbovirus, Kobuvirus, Megrivirus, Salivirus, Sapelovirus, Senecavirus, Teschovirus и Tremovirus.
9. Применение по любому из п.п. 1-8, отличающееся тем, что R2A представляет собой галоген или -CHF2, -(CH2)i-6Cl.
10. Применение по любому из п.п. 1-9, отличающееся тем, что R5A представляет собой Н.
11. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для ослабления или лечения вирусной инфекции Flaviviridae, где указанное соединение формулы (I) имеет структуру:
2.
где:
В1А представляет собой необязательно замещенное гетероциклическое основание или необязательно замещенное гетероциклическое основание, содержащее защищенную аминогруппу;
если обе
отсутствуют, Z1 отсутствует, О1 представляет собой OR1A, R
выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, -OC(=0)R"A и необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О;
если каждая
представляет собой простую связь, то Z представляет собой
, О1 представляет собой О, R3A представляет собой О; R
представляет
R и R независимо представляют собой водород или дейтерий;
RA представляет собой водород, дейтерий, незамещенный Ci-з алкил, незамещенный С2-4 алкенил, незамещенный С2-з алкинил или циано;
R1A выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного ацила, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О,
7IA 72 А 7ЗА
R6A0-Р-\ R8A0-Р-\ R10A-P-\
OR7A R9A и R11A •
R2A представляет собой галоген, незамещенный С2-4 алкил, незамещенный С2-4 алкенил, -(CH2)i-6-F, или -CN, и R5A выбран из группы, состоящей из ОН, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-б алкенила и необязательно замещенного С2-б алкинила; или
R2A -CHF2, -(CH2)i.6Cl, -(CH2)i.6N3 или -(CH2)i-6NH2, и R5A выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-б алкенила и необязательно замещенного С2-б алкинила;
R4A выбран из группы, состоящей из ОН, галогена, N3, -OC(=0)R"B, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О, и NR"B1R"B2, или R3A и R4A оба представляют собой атомы кислорода, соединенные посредством карбонила с образованием 5-членного кольца;
R6A, R7A и R8A независимо отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного Ci-24 алкила, необязательно замещенного С2.24 алкенила, необязательно замещенного С2.24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арил(Сьб алкила), необязательно замещенного *-(CR15AR16A)p-0-Ci-24
R ч Я
?22А D23A 0
25A
26A
R29A; или
R12AQ_p.
¦О-Р-
13A
> 14А
R представляет собой
т-" 7 А
и К отсутствует или
представляет собой водород; или
R6A и R7A объединены с образованием фрагмента, выбранного из группы,
состоящей из необязательно замещенного
и необязательно замещенного
где атомы кислорода, соединенные с R6A и R7A, атом фосфора и указанный фрагмент образуют шести - десятичленную систему колец;
R9A независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила, NR30AR31A, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом N, и необязательно замещенного сложноэфирного производного аминокислоты, присоединенного через атом N;
R10A и R11A независимо представляют собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом N, или необязательно замещенное сложноэфирное производное аминокислоты, присоединенное через атом N;
R и R независимо отсутствуют или представляют собой водород;
R представляет собой О", ОН или метил;
каждый R15A, каждый R16A, каждый R17A и каждый R18A независимо представляет собой водород, необязательно замещенный С1-24 алкил или алкокси;
R19A, R20A, R22A и R23A независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила и необязательно замещенного арила;
R21A выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -О-С1-24 алкила, необязательно замещенного -О-арила, необязательно замещенного -О-гетероарила и необязательно замещенного -О-моноциклического гетероциклила;
R24A выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -О-С1-24 алкила, необязательно замещенного -О-арила, необязательно замещенного -О-гетероарила, необязательно замещенного -О-моноциклического гетероциклила и
R , R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила и необязательно замещенного арила;
R30A и R31A независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила и необязательно замещенного арил(Сь4 алкила);
R"A и каждый R"B независимо представляют собой необязательно замещенный С1-24 алкил;
каждый R"B1 и каждый R"B2 независимо представляют собой водород и необязательно замещенный Ci-б алкил;
R2B, R3B, R5B и R6B независимо представляют собой водород или необязательно замещенный С 1.24 алкил;
R4B и R7B независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно
замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно
замещенного -О-С1-24 алкила, необязательно замещенного -О-арила, необязательно
замещенного -О-гетероарила и необязательно замещенного -О-моноциклического гетероциклила;
m и w равны 0 или 1;
р и q независимо равны 1, 2 или 3;
г и s независимо равны 0, 1, 2 или 3;
у равен 3, 4 или 5; и
Z1A, Z2A, Z3A Z4A, Z1B и Z2B независимо представляют собой О или S;
при условии, что соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль не могут быть выбраны из группы, состоящей из:
0 II
0 II
но-P-о-
-р-о-
-р-1
ООО
II II II
НО-Р-О-Р-О-Р-О
I I I
ОН ОН ОН
но-5" Ън вышеуказанных соединений.
0 II
О II
О II
¦р-о-
-р-о-
-р-1
НО-Р-о-
-Р-о-
-Р-1
или фармацевтически приемлемых солей
12. Применение по п. 11, отличающееся тем, что вирус Flaviviridae выбран из группы, состоящей из флавивируса, гепацивируса и пестивируса.
13. Применение по п. 11, отличающееся тем, что вирус Flaviviridae выбран из группы, состоящей из вируса гепатита С (ВГС), вируса желтой лихорадки (ВЖЛ), вируса Западного Нила (ВЗН), вируса лихорадки денге и вируса энцефалита семейства Flaviviridae, вируса классической чумы свиней и вируса диареи крупного рогатого скота.
14. Применение по п. 13, отличающееся тем, что вирус энцефалита семейства Flaviviridae выбран из группы, состоящей из вируса японского энцефалита (ВЯЭ) и вируса клещевого энцефалита (ВКЭ).
15. Применение по любому из п.п. 1-14, отличающееся тем, что R2A представляет собой галоген.
16. Применение по п. 15, отличающееся тем, что галоген представляет собой фтор.
17. Применение по любому из п.п. 1-14, отличающееся тем, что R2A представляет собой незамещенный С2-4 алкил.
18. Применение по любому из п.п. 1-14, отличающееся тем, что R2A представляет собой незамещенный С2-4 алкенил.
12.
19. Применение по любому из п.п. 1-14, отличающееся тем, что R представляет собой -CHF2.
20. Применение по любому из п.п. 1-14, отличающееся тем, что R2A представляет собой -(CH2)i-6F.
21. Применение по любому из п.п. 1-14, отличающееся тем, что R2A представляет собой -(CH2)i.6Cl.
22. Применение по любому из п.п. 1-14, отличающееся тем, что R2A представляет собой -(CH2)i-6N3.
23. Применение по любому из п.п. 1-14, отличающееся тем, что R2A представляет собой -(CH2)i-6NH2.
24. Применение по любому из п.п. 1-14, отличающееся тем, что R2A представляет собой -CN.
25. Применение по любому из п.п. 1-10, отличающееся тем, что R2A выбран из группы, состоящей из галогена, незамещенного С2-4 алкенила, незамещенного С2-4 алкинила, -CHF2, -(CH2)i-6Cl, -(CH2)i-6N3, -(СШ^-бМЪ или -CN; и R4A представляет собой Н.
26. Применение по любому из п.п. 1-24, отличающееся тем, что R4A представляет собой ОН.
27. Применение по любому из п.п. 1-24, отличающееся тем, что R4A представляет собой галоген.
28. Применение по п.27, отличающееся тем, что галоген представляет собой F.
29. Применение по п.27, отличающееся тем, что галоген представляет собой С1.
30. Применение по любому из п.п. 1-24, отличающееся тем, что R4A представляет собой -OC(=0)R"B или необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О.
31. Применение по любому из п.п. 1-24, отличающееся тем, что R4A представляет собой N3 или NR"B1R"B2.
32. Применение по любому из п.п. 1-19, 21-23 или 26-31, отличающееся тем, что R5A представляет собой Н.
12.
33. Применение по любому из п.п. 19, 21-23 или 26-31, отличающееся тем, что R5A представляет собой галоген.
34. Применение по любому из п.п. 1-31, отличающееся тем, что R5A представляет собой ОН.
35. Применение по любому из п.п. 1-31, отличающееся тем, что R5A представляет собой необязательно замещенный Ci-б алкил.
36. Применение по любому из п.п. 1-31, отличающееся тем, что R5A представляет собой необязательно замещенный Сг-б алкенил.
37. Применение по любому из п.п. 1-31, отличающееся тем, что R5A представляет собой необязательно замещенный С2-6 алкинил.
38. Применение по любому из п.п. 1-37, отличающееся тем, что R1A представляет собой водород.
39. Применение по любому из п.п. 1-37, отличающееся тем, что R1A представляет собой необязательно замещенный ацил или необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О.
40. Применение по любому из п.п. 1-37, отличающееся тем, что R1A представляет
6А Г I
R6AQ р 5
собой OR7A.
41. Применение по п.40, отличающееся тем, что R6A представляет собой
41.
R12A0_pL
¦О-Р-
13А
> 14А
M, R7A отсутствует или представляет собой водород, и m равен 0. 42. Применение по п.40, отличающееся тем, что R6A представляет собой
R12A0_p_
¦О-Р-
13А
> 14А
m, R7A отсутствует или представляет собой водород, и m равен 1.
43. Применение по п.40, отличающееся тем, что R6A и R7A независимо отсутствуют или представляют собой водород.
44. Применение по п.40, отличающееся тем, что R6A и R7A независимо представляют собой необязательно замещенный С1-24 алкил, необязательно замещенный С2-24 алкенил, необязательно замещенный С2-24 алкинил, необязательно замещенный Сз-б циклоалкил, необязательно замещенный Сз-б циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арил(Сьб алкил).
45. Применение по п.40, отличающееся тем, что R6A и R7A независимо представляют собой необязательно замещенный *-(CR15AR16A)p-0-Ci-24 алкил или необязательно замещенный *-(CR17AR18A)q-0-Ci-24 алкенил.
46. Применение по п.40, отличающееся тем, что R6A и R7A независимо представляют
R19A р20А
R21A
25А
ИЛИ
47. Применение по п.40, отличающееся тем, что R6A и R7A независимо представляют
или
собой R27A1 V7A2
48. Применение по п.40, отличающееся тем, что R6A и R7A объединены с образованием фрагмента, выбранного из группы, состоящей из необязательно замещенного
и необязательно замещенного ^-^ , где атомы кислорода, соединенные
с R6A и R7A, атом фосфора и указанный фрагмент образуют шести - десятичленную систему колец.
49. Применение по любому из п.п. 40-48, отличающееся тем, что Z1A представляет собой О.
50. Применение по любому из п.п. 40-48, отличающееся тем, что Z1A представляет собой S.
49.
51. Применение по любому из п.п. 1-37, отличающееся тем, что R представляет
R8AQ р S
,9А
72А
собой
52. Применение по п.51, отличающееся тем, что R8A представляет собой необязательно замещенный арил.
53. Применение по п.51, отличающееся тем, что R8A представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
54. Применение по любому из п.п. 51-53, отличающееся тем, что R9A представляет собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом N, или необязательно замещенное сложноэфирное производное аминокислоты, присоединенное через атом N.
35А
55. Применение по п.54, отличающееся тем, что R представляет собой
где R33A выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арил(Сьб алкила) и необязательно замещенного галогеналкила; R34A выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Ci-б галогеналкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сб арила, необязательно замещенного Сю арила и необязательно замещенного арил(Сьб алкила); и R35A представляет собой водород или необязательно замещенный Ci-4 алкил; или R34A и R35A объединены с образованием необязательно замещенного Сз-б циклоалкила.
56. Применение по п.54, отличающееся тем, что R9A выбран из группы, состоящей
Н3СО
О HN-1
HN-\
HN-%
JO.
О HN-\
и 24
57. Применение по любому из п.п. 51-56, отличающееся тем, что Z2A представляет собой О.
58. Применение по любому из п.п. 51-56, отличающееся тем, что Z2A представляет собой S.
59. Применение по любому из п.п. 1-37, отличающееся тем, что R1A представляет
73А
R10A_p_,
собой
> 11А
60. Применение по п.59, отличающееся тем, что R и R независимо
представляют собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через
атом N, или необязательно замещенное сложноэфирное производное аминокислоты,
присоединенное через атом N.
61. Соединение по п.59, отличающееся тем, что R10A и R11A независимо
R36AQ R37A R38A
представляют собой ^ где R36A выбран из группы, состоящей из водорода,
необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арил(Сьб алкила) и необязательно замещенного галогеналкила; R37A выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Ci-б галогеналкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сб арила, необязательно замещенного Сю арила и необязательно замещенного арил(Сьб алкила); и R38A представляет собой водород или необязательно замещенный Ci-4 алкил; или R37A и R38A объединены с образованием необязательно замещенного Сз-б циклоалкила.
62. Применение по п.61, отличающееся тем, что R10A и R11A независимо выбраны из
Н3СО
группы, состоящей из
О HN-1
О HN-I О HN-
О HN-\
,0.
N-1 Н ?
63. Применение по любому из п.п. 59-62, отличающееся тем, что Z представляет собой О.
64. Применение по любому из п.п. 59-62, отличающееся тем, что Z3A представляет собой S.
65. Применение по любому из п.п. 37-64, отличающееся тем, что R3A представляет собой Н.
66. Применение по любому из п.п. 37-64, отличающееся тем, что R3A представляет собой галоген.
67. Применение по п.66, отличающееся тем, что галоген представляет собой фтор.
68. Применение по п.66, отличающееся тем, что галоген представляет собой хлор.
69. Применение по любому из п.п. 37-64, отличающееся тем, что R3A представляет собой ОН.
70. Применение по любому из п.п. 37-64, отличающееся тем, что R3A представляет собой -OC(=0)R"A или необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О.
71. Применение по любому из п.п. 37-64, отличающееся тем, что R3A и R4A оба представляют собой атомы кислорода, соединенные посредством карбонила с образованием 5-членного кольца.
72. Применение по любому из п.п. 1-71, отличающееся тем, что RA представляет собой водород.
73. Применение по любому из п.п. 1-71, отличающееся тем, что RA представляет собой дейтерий.
74. Применение по любому из п.п. 1-71, отличающееся тем, что RA представляет собой незамещенный Ci-з алкил.
75. Применение по любому из п.п. 1-71, отличающееся тем, что RA представляет собой незамещенный С2-4 алкенил.
76. Применение по любому из п.п. 1-71, отличающееся тем, что RA представляет собой незамещенный С2-3 алкинил.
63.
77. Применение по любому из п.п. 1-71, отличающееся тем, что RA представляет собой циано.
78. Применение по любому из п.п. 1-77, отличающееся тем, что Ral и R32 оба представляют собой водород.
79. Применение по любому из п.п. 1-77, отличающееся тем, что Ral и R32 оба представляют собой дейтерий.
80. Применение по любому из п.п. 1-79, отличающееся тем, что В выбран из группы, состоящей из:
где:
R^ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и NHRJ2, причем RJ2 выбран из группы, состоящей из водорода, -C(=0)RK2 и -C(=0)ORL2;
RB2 представляет собой галоген или NHRW2, причем RW2 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила, необязательно замещенного Сз-8 циклоалкила, -C(=0)RM2 и -C(=0)ORN2;
RC2 представляет собой водород или NHR02, причем R02 выбран из группы, состоящей из водорода, -C(=0)RP2 и -C(=0)ORQ2;
RD2 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила;
R выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Сз-8 циклоалкила, -C(=0)RR2 и
-C(=0)ORS2;
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила;
Y2 и Y3 независимо представляют собой N или CR12, причем R12 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила;
W1 представляет собой NH, -NCH2-OC(=0)CH(NH2)-CH(CH3)2 или -(CH2)i-2-0-P(=0)(OW1A)2, причем W1A отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного Ci-б алкила;
R02 представляет собой необязательно замещенный Ci-б алкил;
RH2 представляет собой водород или NHRT2, причем RT2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, -C(=0)RU2 и -C(=0)ORV2; и
RK2 RL2 RM2 RN2 RP2 RQ2^ RR2 RS2, RU2 и RV2 независим0 выбраНЫ ИЗ ГруППЫ,
состоящей из водорода, Ci-б алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, Сз-б циклоалкила, Сз-б циклоалкенила, Сб-ю арила, гетероарила, гетероциклила, арил(Сьб алкила), гетероарил(Сьб алкила) и гетероциклил(С1-б алкила).
82. Применение по п.80, отличающееся тем, что В представляет собой
81. Применение по п. 80, отличающееся тем, что В1А представляет собой О
NH "N^O
83. Применение по п. 80, отличающееся тем, что В представляет собой ./viv-
NH2
84. Применение по п.80, отличающееся тем, что В1А представляет собой ^Iv
85. Применение по п.80, отличающееся тем, что В1А представляет собой NH2
86. Применение по п.80, отличающееся тем, что В1А представляет собой QRG2
87. Применение по любому из п.п. 1-37 или 72-86, отличающееся тем, что если
1В VS
каждая представляет собой простую связь, то Z1 представляет собой R1B , О1
представляет собой О, R3A представляет собой О, и R2A представляет собой галоген, -CHF2, -(CH2)i-6F, -(CH2)i.6Cl, -(CH2)i.6N3, -(CH2)i.6NH2 или -CN, и R1B выбран из группы,
R2B R3B
AO> YR4B
состоящей из О", ОН, -О-необязательно замещенного Ci-б алкила, О и
R5B R6B О
,7В
88. Применение по п.1, отличающееся тем, что соединение выбрано из группы, состоящей из:
или фармацевтически приемлемых солей вышеуказанных соединений.
89. Применение по п.1, отличающееся тем, что соединение выбрано из группы, состоящей из:
F-Л ^
НО-Р-о-
ОН р\*
но 'он
НО-Р-о-
но4
N NH2
F * ^ ^-СН3
НО* Ън
ООО
II II II
НО-Р-0-Р-О-Р-О'
I I I
но но но
ООО
II II II
НО-Р-О-Р-О-Р-о
I I I
но но но
N" ^о
ООО
II II II
НО-Р-О-Р-О-Р-О-
I I I
ОН он он
НО F О
) f-CH3
но Ън
ООО
II II II
НО-Р-О-Р-О-Р-о
I I I
он он он
но" Ьн
ООО
II II II
НО-Р-О-Р-О-Р-о-
I I I
он он он
" NH N'^0
F .) Ј-C=CH
но Ьн
0 о s
II II II
НО-P-О-P-О-P-о-
1 I к
он он он
" NH
но# Ън
фармацевтически приемлемых солей вышеуказанных соединений.
91. Соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение формулы (II) имеет структуру:
(П)
где:
В1С представляет собой необязательно замещенное гетероциклическое основание или необязательно замещенное гетероциклическое основание, содержащее защищенную аминогруппу;
если обе отсутствуют, то Z2 отсутствует, О2 представляет собой 0R1C, и
R3C выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, -OC(=0)R"c и необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О;
если каждая представляет собой простую связь, то Z2 представляет собой
ID > Г
К •> , О представляет собой О, R представляет собой О, R2C представляет собой галоген, -CHF2, -(CH2)i-6F, -(CH2)i-6Cl, -(CH2)i-6N3, -(CH2)i-6NH2 или -CN, и R1D выбран из группы, состоящей из О", ОН, -О-необязательно замещенного Ci-б алкила,
R2D R3D
R представляет собой галоген, незамещенный С2-4 алкил, незамещенный С2-4 алкенил, -(CH2)i-6F, -(CH2)i-6NH2, -(CH2)i^N3 или -CN, и R5C выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила, или
R2C представляет собой -CFIF2 или -(CFbVeCl, и R5C выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила;
R4C выбран из группы, состоящей из ОН, галогена, N3, -OC(=0)R"D, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О, и NR"D1R"D2, или R3C и R4C оба представляют собой атомы кислорода, соединенные посредством карбонила с образованием 5-членного кольца;
Rcl и Rc2 независимо представляют собой водород или дейтерий;
Rc представляет собой водород, дейтерий, незамещенный Ci-з алкил, незамещенный С2-4 алкенил, незамещенный С2-3 алкинил или циано;
R1C выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного ацила, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О,
Z1C 7_2С 73с
R6C0_ р_ ^ R8C0_p_^ R10C_p_^
OR7C R9C и R11C •
алкила, необязательно замещенного *-(CR R )g-0-Ci-24 алкенила, О
R6C, R7C и R8C независимо отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арил(Сьб алкила), необязательно замещенного *-(CR15CR16C)f-0-C 1-24
О 0 0
ИЛИ
R12CQ р_
13С
¦О-Р-
> 14С
R6C представляет собой
J е
и R7C отсутствует или
представляет собой водород; или
R6C и R7C объединены с образованием фрагмента, выбранного из группы,
состоящей из необязательно замещенного
и необязательно замещенного
где атомы кислорода, соединенные с R6C и R7C, атом фосфора и указанный фрагмент образуют шести - десятичленную систему колец;
R9C независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила, NR30CR31C, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом N, и необязательно замещенного сложноэфирного производного аминокислоты, присоединенного через атом N;
Rioc и Rnc
независимо представляют собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом N, или необязательно замещенное сложноэфирное производное аминокислоты, присоединенное через атом N;
R12C и R13C независимо отсутствуют или представляют собой водород;
R14C представляет собой О", ОН или метил;
каждый R , каждый R , каждый R и каждый R независимо представляет собой водород, необязательно замещенный С1-24 алкил или алкокси;
R19C, R20C, R22C и R23C независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила и необязательно замещенного арила;
R21C выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -О-С1-24 алкила, необязательно замещенного -О-арила, необязательно замещенного -О-гетероарила и необязательно замещенного -О-моноциклического гетероциклила;
R24C выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С1-24 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -О-С1-24 алкила, необязательно замещенного -О-арила, необязательно замещенного -О-гетероарила, необязательно замещенного -О-моноциклического гетероциклила и
R , R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила и необязательно замещенного арила;
кзос и R31C
независимо выбраны из группы, состоящей из водорода,
необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного С2-24 алкенила, необязательно замещенного С2-24 алкинила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкенила и необязательно замещенного арил(Сь4 алкила);
R"c и каждый R"D независимо представляют собой необязательно замещенный С1-24 алкил;
каждый R"D1 и каждый R"D2 независимо представляют собой водород или необязательно замещенный С1-24 алкил;
R2D, R3D, R5D и R6D независимо представляют собой водород или необязательно замещенный С 1.24 алкил;
R4D и R7D независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С 1.24 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -О-С1-24 алкила, необязательно замещенного -О-арила,
необязательно замещенного -О-гетероарила и необязательно замещенного -О-моноциклического гетероциклила;
d и е независимо равны 0 или 1;
f и g независимо равны 1, 2 или 3;
h и j независимо равны 0, 1, 2 или 3;
1 равен 3, 4 или 5; и
Z1C, Z2C, Z3C и Z4C независимо представляют собой О или S;
при условии, что если R2C представляет собой галоген; обе отсутствуют;
Z2 отсутствует; О2 представляет собой 0R1C; В1С выбран из группы, состоящей из
QRa2
NH N^^O
необязательно замещенного ./wv з необязательно замещенного > nw з
Яа3
необязательно замещенного ^ллл 0Ra4
необязательно замещенного
Ra7
"Н X)
необязательно замещенного > Л1Л^ з где Ra2 представляет собой необязательно замещенный Ci-б алкил или необязательно замещенный Сз-б циклоалкил, Ra3 и Ra4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного Ci-б алкила, незамещенного Сз-б алкенила, незамещенного Сз-б алкинила и незамещенного Сз-б циклоалкила, Ra5 представляет собой NHRa8, и Ra6 представляет собой водород,
7ic
галоген или NHRa9; RaV представляет собой NHRal°; Ra8 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Сз-б алкенила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, -C(=0)Ral1 и -C(=0)ORa12; Ra9 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Сз-б алкенила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, -C(=0)Ral3 и -C(=0)ORa14; Ral° выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Сз-б алкенила, необязательно замещенного Сз-б циклоалкила, -C(=0)Ral5 и -C(=0)ORa16; Xal представляет собой N или -CRalv; Ralv выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила; Ral1, Ral2, Ral3, Ral4, Ral5 и Ral6 независимо выбраны из группы, состоящей из Ci-б алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, Сз-б циклоалкила, Сз-б циклоалкенила, Сб-ю арила, гетероарила, гетероциклила, арил(Сьб алкила), гетероарил(Сьб алкила) и гетероциклил(Сьб алкила); то R3C выбран из группы, состоящей из Н, галогена и необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О; и R4C выбран из группы, состоящей из ОН, галогена, N3, -OC(=0)R"D, необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О, и NR"D1R"D2; или R3C выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, -OC(=0)R"c и необязательно замещенной аминокислоты, присоединенной через атом О, и R4C представляет собой необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О; или R1C
R6C0-Р-?
0R/o, где R6C и R7C независимо представляют собой
представляет собой
> 7С
где R6C и R
объединены с образованием фрагмента, выбранного из группы, состоящей из
необязательно замещенного и необязательно замещенного
где атомы кислорода, соединенные с R6C и R7C, атом фосфора и указанный фрагмент объединены с образованием шести - десятичленной системы колец;
при условии, что если R2C представляет собой незамещенный С1-4 алкил, незамещенный С2-4 алкенил, незамещенный С2-4 алкинил, -(СН2)1-б-галоген,
-(CH2)i-6N3 или -(CH2)i-6NH2; обе отсутствуют; Z2 отсутствует; О2 представляет
собой 0R1C; R3C представляет собой ОН, -OC(=0)R"c или необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О; и R4C представляет собой галоген; то R5C выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного Сi-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила;
при условии, что если R2C представляет собой незамещенный С1-4 алкил, незамещенный С2-4 алкенил, незамещенный С2-4 алкинил, -(СН2)1-б-галоген,
-(CH2)i-6N3 или -(CH2)i-6NH2; обе отсутствуют; Z2 отсутствует; О2 представляет
собой 0R1C; R4C представляет собой галоген; и R5C представляет собой Н или галоген; то R3C представляет собой Н или галоген;
при условии, что если R2C представляет собой незамещенный С1-4 алкил, незамещенный С2-4 алкенил, незамещенный С2-4 алкинил или -(СН2)ьб-галоген; обе
отсутствуют; Z2 отсутствует; О2 представляет собой 0R1C; R3C представляет
собой ОН, -OC(=0)R"c или необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О; R4C представляет собой галоген; R5C представляет
во I
R6CQ р 1
собой Н или галоген; и R1C представляет собой OR7C з то по меньшей мере один
R1.9C
из R6C и R7C представляет собой О з где R21C независимо выбран из
группы, состоящей из необязательно замещенного -О-гетероарила и необязательно замещенного -О-моноциклического гетероциклила; или по меньшей мере один из R6C
р22С р23С О %^^Z40^0/^R24C
и R7C представляет собой , где s равен 1, 2 или 3; или
-> 22С р23С Q
по меньшей мере один из R6C и R7C представляет собой * ,
где s равен 0, и R24C представляет собой необязательно замещенный -О-гетероарил или необязательно замещенный -О-моноциклический гетероциклил;
при условии, что если R2C представляет собой незамещенный С1-4 алкил, незамещенный С2-4 алкенил, незамещенный С2-4 алкинил или -(СН2)ьб-галоген; обе
отсутствуют; Z2 отсутствует; О2 представляет собой 0R1C; R3C представляет
собой ОН, -OC(=0)R"c или необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О; R4C представляет собой галоген; R5C представляет
80 Г Ь
R8CQ р 1
собой Н или галоген; и R1C представляет собой R9C ; то R8C представляет
R19C R20C
собой О , где R21C независимо выбран из группы, состоящей из
необязательно замещенного -О-гетероарила и необязательно замещенного -О-
гетероциклила; или R8C представляет собой
где s равен 1, 2 или 3; или R8C представляет собой
, где s равен 0, и R24C представляет собой необязательно замещенный -О-гетероарил, необязательно замещенный -О-
моноциклическии гетероциклил или L J ; И
при условии, что если обе отсутствуют; Z2 отсутствует; О2 представляет
собой 0R1C; R2C представляет собой фтор; R3C представляет собой ОН или -OC(=0)R"c; R4C представляет собой фтор; и R5C представляет собой метил, этил или
0 у V
этенил; то R1C не может быть выбран из группы, состоящей из Н, v У и
72С
8С ^ S
R8CQ p 5
I ?
R9C , где R8C представляет собой незамещенный арил; R9C представляет собой О
, и Z2C представляет собой кислород.
92. Соединение по п.91, отличающееся тем, что R2C представляет собой галоген.
93. Соединение по п.92, отличающееся тем, что галоген представляет собой фтор.
94. Соединение по п.91, отличающееся тем, что R2C представляет собой незамещенный С2-4 алкил.
95. Соединение по п.91, отличающееся тем, что R2C представляет собой незамещенный С2-4 алкенил.
96.
Соединение
п.91, отличающееся тем, что R2C представляет собой -CHF2.
97.
Соединение
п.91, отличающееся тем, что R2C представляет собой -(CH2)i-6F.
98.
Соединение
п.91, отличающееся тем, что R2C представляет собой -(СН2)ьбС1.
99.
Соединение
п.91, отличающееся тем, что R2C представляет собой -(CH2)i-6N3.
100.
Соединение
п.91, отличающееся тем, что R2C представляет собой -(СНг)1-б-
NH2.
101. Соединение по п.91, отличающееся тем, что R2C представляет собой -CN.
102. Соединение по любому из п.п. 91-101, отличающееся тем, что R3C представляет собой галоген.
103. Соединение по п. 102, отличающееся тем, что галоген представляет собой F.
104. Соединение по п. 102, отличающееся тем, что галоген представляет собой О.
105. Соединение по любому из п.п. 91-101, отличающееся тем, что R3C представляет собой Н.
106. Соединение по любому из п.п. 91-105, отличающееся тем, что R4C представляет собой галоген.
107. Соединение по п. 106, отличающееся тем, что галоген представляет собой фтор.
101.
108. Соединение по любому из п.п. 91-105, отличающееся тем, что R представляет собой ОН.
109. Соединение по любому из п.п. 91-105, отличающееся тем, что R4C представляет собой -OC(=0)R"D или необязательно замещенную аминокислоту, присоединенную через атом О.
110. Соединение по любому из п.п. 91-105, отличающееся тем, что R4C представляет собой N3 или NR"D1R"m
111. Соединение по п. 110, отличающееся тем, что R4C представляет собой NH2.
112. Соединение по любому из п.п. 91, 96, 98, 99 или 102-111, отличающееся тем, что R5C представляет собой Н.
113. Соединение по любому из п.п. 91, 96, 98, 99 или 102-111, отличающееся тем, что R5C представляет собой галоген.
114. Соединение по любому из п.п. 91-111, отличающееся тем, что R5C представляет собой ОН.
115. Соединение по любому из п.п. 91-111, отличающееся тем, что R5C представляет собой необязательно замещенный Ci-б алкил.
116. Соединение по любому из п.п. 91-111, отличающееся тем, что R5C представляет собой необязательно замещенный С2-б алкенил.
117. Соединение по любому из п.п. 91-111, отличающееся тем, что R5C представляет собой необязательно замещенный С2-б алкинил.
118. Соединение по любому из п.п. 91-117, отличающееся тем, что Rc представляет собой водород.
119. Соединение по любому из п.п. 91-117, отличающееся тем, что Rc представляет собой дейтерий.
120. Соединение по любому из п.п. 91-117, отличающееся тем, что Rc представляет собой незамещенный Ci-з алкил.
121. Соединение по любому из п.п. 91-117, отличающееся тем, что Rc представляет собой незамещенный С2-4 алкенил.
101.
122. Соединение по любому из п.п. 91-117, отличающееся тем, что Rc представляет собой незамещенный С2-3 алкинил.
123. Соединение по любому из п.п. 91-117, отличающееся тем, что Rc представляет собой циано.
124. Соединение по любому из п.п. 91-123, отличающееся тем, что Rcl и Rc2 оба представляют собой водород.
125. Соединение по любому из п.п. 91-123, отличающееся тем, что Rcl и Rc2 оба представляют собой дейтерий.
126. Соединение по любому из п.п. 91-125, отличающееся тем, что В1С выбран из группы, состоящей из:
101.
где:
RAA2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и NHRJJ2, причем RJJ2 выбран из группы, состоящей из водорода, -C(=0)RKK2 и -C(=0)ORLL2;
RBB2 представляет собой галоген или NHRWW2, причем RWW2 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила, необязательно замещенного Сз-8 циклоалкила, -C(=0)RMM2 и -C(=0)ORNN2;
RCC2 представляет собой водород или NHR002, причем R02 выбран из группы, состоящей из водорода, -C(=0)RPP2 и -C(=0)ORQQ2;
RDD2 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила;
REE2 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного Сз-8 циклоалкила, -C(=0)RRR2 и -C(=0)ORSS2;
R^2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила;
Y4 и Y5 независимо представляют собой N или CR112, где R112 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного Ci-б алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного С2-6 алкинила;
W2 представляет собой NH, -NCH2-OC(=0)CH(NH2)-CH(CH3)2 или -(CH2)i-2-0-P(=0)(OW2C)2, где W2C отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного Ci-б алкила;
RGG2 представляет собой необязательно замещенный Ci-б алкил;
RHH2 представляет собой водород или NHRTT2, где RTT2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, -C(=0)RUU2 и -C(=0)ORVV2; и
RKK2; RLL2; RMM2; RNN2^ RPP2; RQQ2^ RRIU RSS2, RUU2 и RVV2 независим0 Bbl6paHbl ИЗ
группы, состоящей из водорода, Ci-б алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, Сз-б циклоалкила, Сз-б циклоалкенила, Сб-ю арила, гетероарила, гетероциклила, арил(Сьб алкила), гетероарил(Сьб алкила) и гетероциклил(С1-б алкила).
127. Соединение по п. 126, отличающееся тем, что В1С представляет собой О
<
128. Соединение по п. 126, отличающееся тем, что В представляет собой О
129. Соединение по п. 126, отличающееся тем, что В1С представляет собой
130. Соединение по п. 126, отличающееся тем, что В представляет собой NH2
131. Соединение по п. 126, отличающееся тем, что В1С представляет собой NH2
132. Соединение по п. 127, отличающееся тем, что В представляет собой
НН2
QRGG2
133. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
приемлемых солей вышеуказанных соединений.
135. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
или фармацевтически
приемлемых солей вышеуказанных соединений.
136. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из п.п. 91-135 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию.
137. Применение соединения по любому из п.п. 91-135 для получения лекарственного средства для ослабления или лечения инфекции ВГС, где указанное лекарственное средство предназначено для применения в комбинации с одним или более агентами, выбранными из группы, состоящей из интерферона, рибавирина, ингибитора протеазы ВГС, ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора NS5A, противовирусного соединения, соединения формулы (АА), соединения формулы (ВВ) и соединения формулы (СС) или фармацевтически приемлемой соли любого из указанных выше соединений.
138. Применение соединения по любому из п.п. 91-135 для получения лекарственного средства для приведения в контакт с клеткой, инфицированной вирусом гепатита С, где указанное лекарственное средство предназначено для применения в комбинации с одним или более агентами, выбранными из группы, состоящей из интерферона, рибавирина, ингибитора протеазы ВГС, ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора NS5А, противовирусного соединения, соединения формулы (АА), соединения формулы (ВВ) и соединения формулы (СС) или фармацевтически приемлемой соли любого из указанных выше соединений.
139. Применение по любому из п.п. 136-138, отличающееся тем, что один или более агентов выбраны из группы, состоящей из соединений 1001-1016, 2001-2012, 3001-3014, 4001-4012, 5001-5011, 6001-6078, 7000-7027 и 8000-8016 или фармацевтически приемлемых солей любого из указанных выше соединений.
140. Применение соединения, выбранного из группы, состоящей из:
136.
136.
136.
136.
фармацевтически приемлемых солей вышеуказанных соединений для получения лекарственного средства для ослабления или лечения вирусной инфекции Picornaviridae.
но" Ьн или фармацевтически приемлемых солей
вышеуказанных соединений для получения лекарственного средства для ослабления или лечения вирусной инфекции Flaviviridae.
Название
Структура
1006
BMS-650032
ВМ032
Asunaprevir
OCH3
/Ч/Ч
н О н Q оо
1007
Boceprevir SCH 503034
н и ^/H'°oNH?
1008
GS-9256
1009
GS-9451
1010
IDX-320
1011
ACH-1625
1012
ACH-2684
Название
Структура
0ХН3
y^N СН3
1013
ТМС-435
ТМС-
435350
JL JL /Nx X
Q^^Y снз
О н ?очЧр
/N О v
1014
Danoprevir ITMN-191 RG7227 RO5190591
Название
Структура
1015
МК-7009 Vaniprevir
A HN"S- <]
о > Ч 6 VNH о
о /Г_(
-с ) X -чж 0л0
к ^ J
/ \
1016
РНХ1766
Фигура 2: Ингибиторы полимеразы ВГС - Нуклеозиды, Нуклеотиды и их аналоги
Название
Структура
2001
RG7128 Mericitabine
о о Г V-NH2
2002
PSI-7851
н 0 1 NH
-\ QH6 F
2003
PSI-7977 GS-7977, Sofosbuvir
О (i^NH \ Н II 1
O^N_P_0 1^
\ L^I HO F
Название
Структура
2004
PSI-352938 GS-938
-i o-o:NYVOEt
0 fa
2005
4'-
azidouridine and its prodrugs
fin HcrVV4 не! Ьн
2006
PSI-661
% н 9 /^YS
N Ь-N p-cx \,A AKLU
°"T 6 \ovN N
~\ 0 Нб F
2007
GS-6620
2008
TMC649128
Фигура 2 (продолж.): Ингибиторы полимеразы ВГС - Нуклеозиды, Нуклеотиды и их аналоги
Название
Структура
2009
NM283
ValO ОН
2010
ВСХ5191
2011
IDX19368
2012
IDX19370
Название
Структура
3008
VX-497
9Нз н н о rv
°YVVNrVN
PXKJ о KJ Н
< у
3009
АВТ-072
ЗОЮ
МК-3281
Название
Структура
ЗОН
ТМС647055
3012
BMS-791325
3013
PPI-383
3014
GS9669
Название
Структура
4001
BMS-790052 BMS052 S1482 Daclatasvir
°У^хххнхЬгу> -
YJ Ш~У
4002
PPI-461
4003
АСН-2928
4004
GS-5885
4005
BMS-824393
4006
АВТ 267
4007
АСН-3102
4008
AZD-7295
4009
IDX719
4010
PPI-668
4011
МК8742
4012
GSK805
Фигура 5: Другие противовирусные агенты
Название
Структура
5001
Debio-025 Alisporivir
5002
MIR-122 inhibitor
5003
clemizole
5004
ITX 5061
5005
BIT225
5006
NIM811
5007
SCY-635
V <
5008
Nitazoxanide
Tj> С
гУ\
5009
Miravirsen
5010
Celgosivir
H f ОН
L о > эн
5011
GS9620
Структура
Структура
6002
Q f 6r
О O-P-O-i ^N"43
бнбн
6003
Q f &
0 O-P-O-i N^O
бнбн
6004
Q O-P-O-i N^O
¦ бнбн
6005
6006
Структура
OH OH
Структура
6007
/-О Г2
OO-P-O-i N^X)
бнбн
6008
NH2
Q, Л
, О O-P-O-i 4N"4D
AQA/NH LOJ
1 V^-CH3
бнбн
Структура
6009
NH2
О O-P-O-j ^N^T)
6HF
6010
(ЭО-Р-0-! N^N^NH2
бнбн
Структура
6011
1 9°X~°~1 N^N^NH2
бнбн
6012
| О О-Р-О-, N^N^NH2 AoA^NH^,,^
бнбн
6013
Q s
OHf
Структура
Структура
6014
О О-Р-0
-I IN \
6016
О o-p-o
-¦ N "О
OH F
6015
OH F
6017
Ч f
о о-Р-о
0. ^ МИ
ОМе
-1 N^N^NH2
¦СН,
онон
Структура
6018
ОМе
Q f <МЛ
| ОО-Р-О-. N^N^NH2
6019
О О S \ NH
HO-P-0-P-0-P-0-^\/O^N-^/
ОН ОН ОН \ Т о
Hd Ън
6020
О О S \ NH
II II II ~ м /
HO-P-0-P-0-P-0---\/O^N^/
он он бн \ и 0
nd 'он
Структура
6021
О О S \ NH
HO-P-O-P-O-P-O-^X/0\/NY он он бн \ U о
Hd Ън
6022
О О S \ NH
HO-P-O-P-O-P-O--^0\/NY он он он \ 1^ о
HO F
6023
О О S \ NH
II II II г. NT /
НО-Р-О-Р-О-Р-О^Ч/О^"4"^
он он он \ L о Hd \
Структура
6030
О О S ^^/°\^N
НО-Р-О-Р-О-Р-О//^\ /X
ОН 6н Ди 5 г N^/NH ОН НО ОН |
NH2
6031
90s ^ 1*Ж2
НОР-ОРОРНЭ> \ /Г v if
6Н 6Н 6Н Н0АГ N^N
6032
s CyNyO
0о-р-о-Л/Оу> м^ Af 0 Т но он
Структура
6033
S °Y^Y° YY o0_rO'A/0vN^
6034
QO-P-O-A/O^N^
YYnh И-
но он
6035
/\_/ н
М? °TNY°
u j НО он
Структура
6061
/=4 Р
\J S D D fNH
и Т б он
6062
Q s oYV°
QO-P-O^yO^N^ ° | НО ОСН3
6063
О NH б Ън
Структура
6064
CI Н о
°-р-° V^-
v °\ NH Нб ОН
6065
F CI Н о
°-р-° V_L-
1 °л NH нб Ьн
Структура
6066
н О
Я ft _o°JNJ / o-p-o^Q-
\ 9\ NH Нб ОН
6067
F\ Н о
Q " ^o°lNJ
v °л NH Нб ОН
Структура
6068
н о
ci o-p-or\X
\ 9 NH Нб ЪН
6069
\ °д NH Нб бН
У^Л
6070
Н о
М S ^
\ 1 NH Нб 'ЬН
У^Л
Структура
6071
н О
< ТА ft /WN^ w °-р-°vX
\ Я NH нб ЪН
6072
н о
Ч И ~° А °-р-° \_Х
v ^ NH Нб Ьн
6073
н О
Q ft ^oitJ
\ *L /NH нб Ън
Структура
6074
N 0
Q ft
6075
Н о
Q ft Si-?
°-p-° vX
^ °\ NH нб OH
Ao' L
Структура
Структура
6076
Н О
°-р-° V_X
NH Нб 'ЬН
6078
M ft
o-p-o \_L
,NH Нб Ън
н о
6077
XJ s
NH Нб Ън
Структура
7024
О О S ANH
НО-Р-О-Р-О-Р-О-^ П N4 он он он
Hd он
7025
о о s
HO-P-O-P-O-F^-O-л о
он он он
Hd Ьн
Структура
7026
н о
\ °д NH нб Ън
ЛоА
7027
Н о
о-р-о/ \ / - о *
\ \\ 7NH нб Ън ЛоА
Структура
8006
у-о он у
у-О NH2
8007
yQ/~6 он
8008
1 °4 с^Ч N^/N
[ У~~~о OH ^
Структура
8009
v oYW-
o-P-o0 'F 0 s
80010
O7/P-O°' V 0 s
8011
N3 YV°
Структура
Структура
9010
W о
о о-Р-о • ,
9013
W о
О О-Р-О " >
F" ^ *г-СН3
НО^ Ън
сн.
но Ън
" NH
9011
F ) ?-СН3
N "NH,
9014
о-Р-о-
НО ОН
9012
HD Ън
Структура
Структура
9037
о о-р-о-
NH р^у-Х-сНз
Hcf Ън
ОСН2СН3 N
N NH2
9040
осн2сн3
N NH2
N4A
F_* ) ?-СН3
но* Ън
9038
ООО
I! II II
но-Р-о-Р-о-Р-О I I I но но но
F-*¦ / f СН3
нб Ън
9041
ООО
но-р-о-р-О-Р-0
но но но
осн2сн3
9039
НО-• #N
F_^V-2-CH3 но* Ън
N NH2
9042
"и ^о
iCH,
Структура
Структура
О О Р-О-% "
НО# Ъ
9125
НО*
9126
но-Р-о
СН3
Структура
9127
ООО / || NH
н н II \ J А
НО-Р-О-Р-О-Р-О^. N^NH2
он он он f^\1_Z.C=CH
HCf >
9128
NH2
ООО 1
II II II ^..A^
но-р-о-р-о-Р-О-v > N 0
он он он рИГ 7 ,СН
но# Ън
9129
/SANH
(j i
HO-. _ .N N NH2
N3-^ ) (
Hd "F
Структура
9130
NH2
(J J HO-1 ,N^rA
N3-#W
Hd "F
9131
NH2
HO^ > AD
HO "F
9132
HO^
AN HO "F
Структура
Структура
9228
.0-
II 0 О 9230
не/ \
N ^0
9229
9231
\ /
I ОО-Р-О-д л 1
II 0 О
Структура
Структура
9244
9247
9245
9246
-р-о-
-р-о-
-р-
н,с
-р-о-
-р-о-
-р-
9248
9249
-р-
-о-р-
-о-р
но-Р-
-о-Р-
-О-Р-
Структура
Структура
9255
-р-
-о-р-
-о-Р
N'4
1Л он
/ \ L-
9257
ООО
II II II
но-р-о-р-о-р-О I I I но но но
9256
ООО
II II II но-Р-о-р-о-Р-О I I I но но но
N'4
но он
9258
9259
I I
НО НО НО
ООО
II II II но-Р-О-р-о-р-о-
-р-
-о-р-
-О-Р
F-* ,
-СНз
N'4
Структура
9265
000 (> н
II II II ХмЛ
но-Р-О-Р-О-Р-О-v / V
1 1 1 v V 0 он он он \ /
)-сн3
Hcf Ьн
9266
NH2
ООО \ jj \
II II II xN__i / но-Р-о-Р-о-Р-о^оу-Ч^
ОН ОН ОН ULCH3
не/ Ън
9267
NH2
000 Г/
II II II \.А
HO-P-0-P-0-P-0--V n /N V
1 1 1 v V 0 он он он \ /
\ /-СН3
не; Ъ
Структура
9268
о о о (У II II II V--4 HO-P-O-P-O-P-O^0X/N^0
ОН ОН ОН VJLCH3
но4 Ъ
9269
ANH
но-л ,N 0
F_/\ 7"""C=H
не/ Ьн
Структура
Структура
NH,
9308
гАо
Jo*
нб Ьн
9310
| О 0 || N
г°р--уХ
Ос^О нб ОН
^O'V'ONa4 0"Na+
9309
о 0 ANH
Л^О-Р-ОЛ о N"Ч)
R° АХ
о^о F ос он
У НА0
CH3S03H у-
100
100
210
213
213
214
217
220
220
227
227
227
227
228
228
245
245
245
245
245
245
245
245
245
245
246
249
249
249
249
249
249
249
249
249
249
249
249
254
254
254
254
257
257
257
257
259
262
262
263
263
263
263
263
263
263
263
266
266
267
267
270
270
271
271
271
271
274
274
275
275
275
277
277
277
278
278
281
281
281
281
281
281
281
281
283
283
284
284
284
284
284
284
286
286
286
286
286
286
288
289
289
289
289
292
292
299
299
300
300
300
300
303
303
304
304
305
305
305
305
307
307
307
307
307
307
309
309
309
309
310
314
316
317
317
318
318
318
318
319
319
319
319
319
319
319
319
319
319
319
319
320
320
320
322
322
322
325
325
326
326
327
328
327
328
327
328
327
328
329
328
329
328
330
330
331
331
332
332
338
340
341
341
345
345
345
345
345
345
345
345
345
345
346
346
354
354
354
354
354
354
354
354
354
354
360
360
360
360
361
361
365
365
367
367
368
371
371
374
377
377
378
378
378
378
378
378
378
378
378
378
378
378
383
383
386
386
386
386
391
394
394
394
394
394
394
397
397
397
397
397
397
397
397
397
397
398
401
401
402
405
405
405
405
405
405
408
408
408
408
409
409
410
413
413
413
413
413
413
413
413
415
415
418
421
421
425
426
425
426
427
426
428
428
431
431
432
435
435
437
СОЕДИНЕНИЕ 44
438
440
440
441
441
441
441
441
441
442
48-13
442
48-13
442
48-13
442
48-13
442
48-13
442
48-13
442
48-13
442
48-13
СОЕДИНЕНИЕ 49
445
444
447
447
449
449
449
449
449
449
449
449
453
453
456
456
456
456
459
459
459
459
460
463
463
466
466
466
466
СОЕДИНЕНИЕ 69
469
470
СОЕДИНЕНИЕ 71
СОЕДИНЕНИЕ 71
473
473
476
476
476
476
476
476
478
478
478
478
478
478
478
478
478
478
478
478
478
478
478
478
478
478
478
478
478
478
478
478
СОЕДИНЕНИЕ 83
481
480
483
483
487
490
490
СОЕДИНЕНИЕ 104
491
СОЕДИНЕНИЕ 104
491
СОЕДИНЕНИЕ 105
492
СОЕДИНЕНИЕ 105
492
СОЕДИНЕНИЕ 105
492
СОЕДИНЕНИЕ 105
492
493
493
493
493
493
493
493
493
495
495
495
495
495
495
495
498
498
499
499
499
499
СОЕДИНЕНИЕ 122, бис-литиевая соль
500
СОЕДИНЕНИЕ 122, бис-литиевая соль
500
СОЕДИНЕНИЕ 160
502
504
504
504
504
505
505
507
507
507
507
507
507
507
507
СОЕДИНЕНИЕ 165
СОЕДИНЕНИЕ 165
510
510
СОЕДИНЕНИЕ 165
СОЕДИНЕНИЕ 165
510
510
СОЕДИНЕНИЕ 165
СОЕДИНЕНИЕ 165
510
510
СОЕДИНЕНИЕ 165
СОЕДИНЕНИЕ 165
510
510
СОЕДИНЕНИЕ 165
СОЕДИНЕНИЕ 165
510
510
СОЕДИНЕНИЕ 145
513
512
515
515
518
520
520
178
523
178
523
524
524
525
525
525
525
525
525
525
525
526
529
529
529
529
530
530
533
207-1
533
207-1
533
207-1
533
207-1
534
537
537
ПРИМЕР 118
539
540
ПРИМЕР 118
541
540
ПРИМЕР 118
541
540
ПРИМЕР 118
541
540
ПРИМЕР 118
541
540
542
542
545
545
СОЕДИНЕНИЕ 223
СОЕДИНЕНИЕ 223
546
546
548
548
549
549
549
549
551
СОЕДИНЕНИЕ 233
552
ПРИМЕР 133
555
556
ПРИМЕР 133
555
556
ПРИМЕР 133
555
556
ПРИМЕР 133
555
556
ПРИМЕР 133
555
556
ПРИМЕР 133
555
556
ПРИМЕР 133
555
556
ПРИМЕР 133
555
556
ПРИМЕР 133
555
556
ПРИМЕР 133
555
556
ПРИМЕР 133
555
556
ПРИМЕР 133
557
556
559
559
567
567
567
567
569
569
569
570
570
571
СОЕДИНЕНИЕ 156
572
574
574
СОЕДИНЕНИЕ 221
577
576
СОЕДИНЕНИЕ 221
577
576
СОЕДИНЕНИЕ 221
577
576
СОЕДИНЕНИЕ 221
577
576
СОЕДИНЕНИЕ 222
579
СОЕДИНЕНИЕ 222
579
580
580
585
585
585
585
588
588
590
590
590
СОЕДИНЕНИЕ 271
594
СОЕДИНЕНИЕ 271
594
596
596
СОЕДИНЕНИЕ 281
598
СОЕДИНЕНИЕ 281
598
599
599
600
602
603
603
607
607
607
607
607
607
607
607
607
607
618
618
618
618
618
618
618
618
618
621
624
627
627
631
631
631
631
640
304-4
640
304-4
640
304-4
640
304-4
640
304-4
640
304-4
641
642
641
642
641
642
644
644
648
648
648
648
648
648
648
648
648
648
648
648
659
659
659
659
660
660
662
662
662
662
663
663
663
663
666
666
667
667
668
668
668
668
668
668
668
668
669
669
670
673
673
686
686
686
686
686
686
688
688
688
688
688
689
689
689
689
689
689
689
689
689
689
693
693
693
693
693
693
694
694
697
697
697
697
697
697
697
697
697
697
697
697
698
698
702
705
705
718
718
718
718
719
719
720
720
720
720
720
720
720
720
721
721
721
721
721
723
723
726
726
729
729
729
729
730
730
730
730
730
730
731
731
733
733
734
734
741
741
742
742
Фигура 1 (продолж.): Ингибиторы протеазы ВГС
Фигура 1 (продолж.): Ингибиторы протеазы ВГС
Фигура 1 (продолж.): Ингибиторы протеазы ВГС
Фигура 1 (продолж.): Ингибиторы протеазы ВГС
Фигура 3: Ингибиторы полимеразы ВГС - Ненуклеозиды
Фигура 3: Ингибиторы полимеразы ВГС - Ненуклеозиды
Фигура 3 (продолж.): Ингибиторы полимеразы ВГС - Ненуклеозиды
Фигура 3 (продолж.): Ингибиторы полимеразы ВГС - Ненуклеозиды
Фигура 4: Ингибиторы NS5A
Фигура 4: Ингибиторы NS5A
Фигура 6: Соединения формулы (СС) и их альфа-тиотрифосфаты
Фигура 6: Соединения формулы (СС) и их альфа-тиотрифосфаты
Фигура 6 (продолж.): Соединения формулы (СС) и их альфа-тиотрифосфаты
Фигура 6 (продолж.): Соединения формулы (СС) и их альфа-тиотрифосфаты
Фигура 6 (продолж.): Соединения формулы (СС) и их альфа-тиотрифосфаты
Фигура 6 (продолж.): Соединения формулы (СС) и их альфа-тиотрифосфаты
Фигура 6 (продолж.): Соединения формулы (СС) и их альфа-тиотрифосфаты
Фигура 6 (продолж.): Соединения формулы (СС) и их альфа-тиотрифосфаты
Фигура 6 (продолж.): Соединения формулы (СС) и их альфа-тиотрифосфаты
Фигура 6 (продолж.): Соединения формулы (СС) и их альфа-тиотрифосфаты
Фигура 6 (продолж.): Соединения формулы (СС) и их альфа-тиотрифосфаты
Фигура 6 (продолж.): Соединения формулы (СС) и их альфа-тиотрифосфаты
Фигура 6 (продолж.): Соединения формулы (СС) и их альфа-тиотрифосфаты
Фигура 6 (продолж.): Соединения формулы (СС) и их альфа-тиотрифосфаты
Фигура 6 (продолж.): Соединения формулы (СС) и их альфа-тиотрифосфаты
Фигура 6 (продолж.): Соединения формулы (СС) и их альфа-тиотрифосфаты
Фигура 6 (продолж.): Соединения формулы (СС) и их альфа-тиотрифосфаты
Фигура 6 (продолж.): Соединения формулы (СС) и их альфа-тиотрифосфаты
Фигура 6 (продолж.): Соединения формулы (СС) и их альфа-тиотрифосфаты
Фигура 6 (продолж.): Соединения формулы (СС) и их альфа-тиотрифосфаты
Фигура 7: Соединения формулы (АА)
Фигура 7: Соединения формулы (АА)
Фигура 7 (продолж.): Соединения формулы (АА)
Фигура 7 (продолж.): Соединения формулы (АА)
Фигура 8: Соединения формулы (ВВ)
Фигура 8: Соединения формулы (ВВ)
Фигура 8 (продолж.): Соединения формулы (ВВ)
Фигура 8 (продолж.): Соединения формулы (ВВ)
Фигура 9: Соединения формулы (I)
Фигура 9: Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.):
Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.):
Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.):
Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.):
Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.):
Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.):
Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.):
Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.):
Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.):
Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.):
Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.):
Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.):
Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.):
Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
100
100
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
100
100
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
Фигура 9 (продолж.): Соединения формулы (I)
100
100