EA201600636A1 20170228 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2017\PDF/201600636 Полный текст описания [**] EA201600636 20150327 Регистрационный номер и дата заявки US61/977,774 20140410 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок IB2015/052279 Номер международной заявки (PCT) WO2015/155626 20151015 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [PDF] eaa21702 Номер бюллетеня [**] 2-АМИНО-6-МЕТИЛ-4,4А,5,6-ТЕТРАГИДРОПИРАНО[3,4-D][1,3]ТИАЗИН-8А(8Н)-ИЛ-1,3-ТИАЗОЛ-4-ИЛ АМИДЫ Название документа [8] C07D513/04 Индексы МПК [US] Бродней Майкл Аэрон, [US] Бек Элизабет Мэри, [US] Батлер Кристофер Райан, [US] Чжан Ли, [US] О'Нилл Брайн Томас, [BR] Баррейро Габриэла, [US] Лашапелле Эрик Эльфи, [US] Роджерс Брюс Нелсен Сведения об авторах [US] ПФАЙЗЕР ИНК. Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea201600636a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

Представленное изобретение касается соединений, таутомеров и фармацевтически приемлемых солей соединений, которые являются раскрытыми, и соединения имеют структуру формулы I

и переменная R 1 является такой, как определено в описании. Кроме того, раскрытыми являются соответствующие фармацевтические композиции, способы лечения, способы синтеза и промежуточные соединения.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Представленное изобретение касается соединений, таутомеров и фармацевтически приемлемых солей соединений, которые являются раскрытыми, и соединения имеют структуру формулы I

и переменная R 1 является такой, как определено в описании. Кроме того, раскрытыми являются соответствующие фармацевтические композиции, способы лечения, способы синтеза и промежуточные соединения.


Евразийское (21) 201600636 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.02.28
(22) Дата подачи заявки 2015.03.27
(51) Int. Cl. C07D 513/04 (2006.01)
(54) 2-АМИНО-6-МЕТИЛ-4,4А,5,6-ТЕТРАГИДРОПИРАНО[3,4-Б][1,3]ТИАЗИН-8А(8Н)-ИЛ-1,3-ТИАЗОЛ-4-ИЛ АМИДЫ
(31) (32) (33)
(86) (87) (71)
(72)
(74)
61/977,774; 62/119,862 2014.04.10; 2015.02.24 US
PCT/IB2015/052279
WO 2015/155626 2015.10.15
Заявитель:
ПФАЙЗЕР ИНК. (US) Изобретатель:
Бродней Майкл Аэрон, Бек Элизабет Мэри, Батлер Кристофер Райан, Чжан Ли, О'Нилл Брайн Томас (US), Баррейро Габриэла (BR), Лашапелле Эрик Эльфи, Роджерс Брюс Нелсен
(US)
Представитель: Вахнин А.М. (RU)
(57) Представленное изобретение касается соединений, таутомеров и фармацевтически приемлемых солей соединений, которые являются раскрытыми, и соединения имеют структуру формулы I
и переменная R1 является такой, как определено в описании. Кроме того, раскрытыми являются соответствующие фармацевтические композиции, способы лечения, способы синтеза и промежуточные соединения.
2-АМИНО-6-МЕТИЛ-4,4А,5,6-ТЕТРАГИДРОПИРАНО[3,4-0][1,3]ТИАЗИН-8А (8Н)-ИЛ-1,3-
ТИАЗОЛ-4-ИЛ АМИДЫ
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ Представленное изобретение касается низкомолекулярных соединений и их фармацевтически приемлемых солей, которые являются ингибиторами расщепляющего фермента 1 Р-сайта протеина-предшественника амилоида (АРР) (ВАСЕ1) и ингибиторами ВАСЕ2. Представленное изобретение также касается ингибирования продуцирования А-бета пептидов, которые могут способствовать образованию неврологических отложений амилоидного протеина. Представленное изобретение также касается лечения болезни Альцгеймера (AD) и других нейродегенеративных и/или неврологических расстройств, а также лечения сахарного диабета у млекопитающих, включая людей. Более конкретно, данное изобретение касается тиоамидиновых соединений и их фармацевтически приемлемых солей, приемлемых для лечения нейродегенеративных и/или неврологических расстройств, таких как AD и синдром Дауна, связанных с продуцированием А-бета пептида.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Деменция возникает в результате широкого спектра характерных патологических процессов. Наиболее распространенные патологические процессы, вызывающие деменцию, представляют собой болезнь Альцгеймера ("AD"), церебральную амилоидную ангиопатию ("СМ") и опосредованые прионами заболевания (смотрите, например, Haan et al., Clin. Neurol. Neurosurg. 1990, 92 (4): 305-310; Glenner et al., J. Neurol. Sci. 1989, 94:1-28). AD представляет собой прогрессирующее, нейродегенеративное расстройство, которое характеризуется ухудшением памяти и когнитивной дисфункцией. AD поражает почти половину всех людей в возрасте старше 85, причем наиболее быстро растет часть населения Соединённых Штатов. Таким образом, количество пациентов с AD в Соединённых Штатах, как ожидается, увеличится с приблизительно 4 миллионов до приблизительно 14000000 до 2050 года.
Считается, что накопление амилоида-р (Ар пептидов) является одной из основных причин болезни Альцгеймера (AD), которая является наиболее частой причиной когнитивных нарушений у пожилых людей (Hardy & Allsop, Trends Pharmacol Sci., 1991, 12 (10) :383-8; Selkoe, Behav. Brain Res., 2008; 192 (1):106-13). Ар, основной протеиновый компонент амилоидных бляшек, образуется в результате последовательного расщепления интегрального мембранного протеина типа I, протеина-предшественника амилоида (АРР), с помощью двух протеаз, р- и у-секретаз. Протеолитическое расщепление АРР с помощью р-сайта АРР расщепляющих ферментов (ВАСЕ1 и ВАСЕ2) генерирует растворимый N-концевой эктодомен АРР (sAPPP) и С-концевой фрагмент С99. Дальнейшее расщепление мембраносвязанного фрагмента С99 у-секретазой высвобождает различные виды АР пептидов, из которых АР40 и Ау42 являются наиболее предпочтительными формами (Vassar et al., J. Neurosci. 2009; 29(41):12787 -94; Marks & Berg, Neurochem. Res. 2010; 35:181-210). Таким образом, ограничение образования Ар непосредственно за счет ингибирования ВАСЕ1 является одним из наиболее привлекательных подходов для лечения AD, поскольку
ингибиторы ВАСЕ1 могли бы эффективно ингибировать образование всех преимущественных Ар пептидов.
Кроме того, было установлено, что ВАСЕ1 нокаутные мыши имеют заметно повышенный клиренс дебрисов аксонов и миелина с дегенерированных волокон, что ускоряет регенерацию аксонов, и раннюю реиннервацию в нервно-мышечных синапсах сравнивали с контрольной однопометной группой. Эти данные предлагают ингибирование ВАСЕ1, как терапевтический подход для ускорения регенерации и восстановления после повреждения периферических нервов. (Смотрите Farah и др J. Neurosci 2011, 31 (15): 5744-5754).
Резистентность к инсулину и нарушения гомеостаза глюкозы являются важными показателями диабета типа 2 и ранних факторов риска развития AD. В частности, существует повышенный риск спорадической AD у больных сахарным диабетом типа 2, и пациенты с болезнью Альцгеймера являются более склонными к сахарному диабету типа 2 (Butler, Diabetes, 53:474-481, 2004). В последнее время также было предложено, что AD должна рассматриваться, как сахарный диабет типа 3 (de la Monte, J. Diabetes Sci. Technol., 2008; 2 (6): 1101-1113). Особый интерес представляет тот факт, что AD и диабет типа 2 имеют общие патогенетические механизмы и, возможно, лечения (Park SA, J. Clin Neurol, 2011; 7: 10-18; Raffa, Br J. Clin Pharmacol 2011, 71..(3):365-376). Повышенные уровни Ар в плазме, продукт деятельности ВАСЕ, недавно были связаны с гипергликемией и ожирением у людей (см Meakin et al., Biochem J., 2012, 441 (1): 285-96.; Martins, Journal of Alzheimer's Disease, 8 (2005) 269-282). Кроме того, увеличение выработки Ар влечет за собой возникновение толерантности к глюкозе и резистентности к инсулину у мышей (Cozar-Castellano, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 302:E1373-E1380, 2012; Delibegovic, Diabetologia (2011) 54: 1432151). В заключение, также считалось, что циркуляция Ар может участвовать в развитии атеросклероза у людей и мышей (De Meyer, Atherosclerosis 216 (2011) 54-58; Catapano, Atherosclerosis 210 (2010) 78-87; Roher, Biochimica et Biophysica Acta 1812 (2011) 1508-1514).
Таким образом, считается, что уровни ВАСЕ1 могут играть решающую роль в гомеостазах глюкозы и липидов в условиях хронического пищевого избытка. В частности, ингибиторы ВАСЕ1 могут быть потенциально полезными для повышения чувствительности к инсулину в скелетных мышцах и печени, о чем свидетельствует тот факт, что снижение ВАСЕ1 уменьшает массу тела, защищает от ожирения, индуцированного диетой, и повышает чувствительность к инсулину у мышей (смотрите Meakin et al., Biochem. J. 2012, 441 (1):285-96). He меньшую заинтересованность представляет выявление LRP1 как ВАСЕ1 субстрата и его потенциальная связь с атеросклерозом (Strickland, Physiol. Rev., 88: 887-918, 2008; Hyman, J. Biol. Chem., Vol. 280, No. 18 17777-17785, 2005).
Аналогично, ингибирование BACE2 предлагается в качестве лечения сахарного диабета типа 2 с потенциалом сохранения и восстановления массы Р-клеток и стимулирует секрецию инсулина у преддиабетических и диабетических больных (WO2011/020806). ВАСЕ2 представляет собой Р-клеточно обогащенную протеазу, которая регулирует функции бета клеток поджелудочной железы и массы и представляет собой близкий гомолог ВАСЕ1. Фармакологическое ингибирование ВАСЕ2 увеличивает массу и функцию Р-клеток, что
приводит к стабилизации Tmem27. (Смотрите Esterhazy et al., Cell Metabolism 2011, 14 (3):365-377). Предполагается, что ингибиторы BACE2 являются полезными в лечении и/или предупреждении заболеваний, связанных с ингибированием ВАСЕ2 (например, сахарного диабета 2 типа, с потенциалом для сохранения и восстановления массы р-клеток и стимулируют секрецию инсулина у преддиабетических и диабетических больных) ( WO2011 / 020806).
Аминодигидротиазиновые или тиоамидиновые соединения являются описанными в US2009/0082560, WO 2009/091016 и WO 2010/038686 как приемлемые ингибиторы Р-секретазного фермента. РСТ заявка PCT/IB2012/054198, которая совместно рассматривается, представленная компанией Pfizer Inc 17 августа 2012, также описывает аминодигидротиазиновые соединения, которые являются приемлемыми ингибиторами Р-секретазного фермента. Представленное изобретение касается новых тиоамидиновых соединений и их применения в лечении нейродегенеративных заболеваний, включая AD, а также в лечении метаболических заболеваний и состояний, таких как диабет и ожирение.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ Первым вариантом осуществления первого аспекта представленного изобретения является соединение формулы I
в котором
R1 выбирают из группы, состоящей из: фенила, необязательно замещенного от одного до трех R2; Сз-дциклоалкила, необязательно замещенного от одного до трех R2; и
5-10-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, где, по меньшей мере, один из гетероатомов представляет собой N, и где указанный N является необязательно замещенным R3; и где указанный 5 - 10-членный гетероарил является необязательно замещенным на углероде от одного до трех R2;
R2 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С1_6алкила, С^алкокси, С3.6алкенила, С3.6алкенилокси, С3.6алкинила, С3.6алкинилокси, С1.6алкокси-С1_балкила, С3.6циклоалкокси, С3.6циклоалкила, Сз-бЦиклоалкил-^-бЭлкила, С3. бЦиклоалкил-С^балкокси, 4-6-членного гетероциклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкил-С1_6алкила; где указанный С1.6алкил, Ст-валкокси, С3.6алкенил, С3.6алкенилокси, С3.6алкинил,
Сз-балкинилокси, С1-6алкокси-С1.6алкил, С3.6циклоалкокси, С3.6циклоалкил, Сз-бЦиклоалкил-Ci. 6алкил, С3.6циклоалкил-С1.6алкокси, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил-С1.6алкил каждый необязательно является замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, гидрокси, циано, метила, фторметила, дифторметила, трифторметила, метокси, фторметокси, дифторметокси и трифторметокси; или две R2 группы, взятые вместе могут образовывать С3.5алкилен;
R3 представляет собой водород, С^алкил, С3-6алкенил, С3.6алкинил, С1.6алкокси-С1. 6алкил, С3.6циклоалкил, С3.бЦИКлоалкил-С1.6алкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил-С1.6алкил; где указанный С^алкил, С3.6алкенил, С3.6алкинил, 6алкокси-С1.6алкил, С3-бЦиклоалкил, Сз-бЦиклоалкил-С^алкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил-С1_6алкил, каждый необязательно является замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, гидрокси, циано, метила, фторметила, дифторметила, трифторметила, метокси, фторметокси, дифторметокси и трифторметокси; или R3 и R2 вместе взятые могут образовывать С3.5алкилен; или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
Другой вариант осуществления представленного изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую соединения формулы I или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера, и фармацевтически приемлемый наполнитель, растворитель или носитель. Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, могут использоваться для ингибирования продуцирования амилоидного-В протеина, и для ингибирования бета-сайта протеина-предшественника амилоида расщепляющего фермента 1 (ВАСЕ1); для лечения нейродегенеративного заболевания и, в частности, болезни Альцгеймера; для ингибирования активности ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2 для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний и расстройств, которые характеризуются повышенными уровнями В-амилоида, включая диабет или диабет типа 2; для повышения чувствительности к инсулину в скелетных мышцах и печени у млекопитающего, включая людей; и для лечения и/или предупреждения ожирения.
Представленное изобретение также касается способов лечения с использованием соединения формулы I, таких как:
(1) Способы ингибирования активности ВАСЕ фермента, путем введения терапевтически эффективного количества тиоамидинового соединения по какому-либо из вариантов осуществления формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемого носителя, млекопитающему или пациенту, который в этом нуждается.
(2) Способы лечения состояний или заболеваний центральной нервной системы и неврологических расстройств, в которых В-секретазный фермент является включенным (мигрень; эпилепсия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, травмы головного мозга, инсульт, цереброваскулярные заболевания (в том числе церебральный артериосклероз,
(1)
церебральная амилоидная ангиопатия, наследственное мозговое кровоизлияние, и гипоксия-ишемия мозга); когнитивные расстройства (включая амнезию, старческое слабоумие, ВИЧ-ассоциированную деменцию, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, деменцию с тельцами Леви, сосудистую деменцию, деменцию, связанную с наркотиками, позднюю дискинезию, миоклонус, дистонию, делирий, болезнь Пика, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, болезнь ВИЧ, синдром Жиля де ла Туретта, эпилепсию, мышечные спазмы и расстройства, связанные с мышечной спастичностью или слабостью, включая тремор и легкие когнитивные нарушения ("МС1"); умственный дефицит (включая спастичность, синдром Дауна и синдром ломкой X); расстройства сна (в том числе гиперсомнию, циркадный ритм расстройства сна, бессонницу, парасомнию, и лишение сна) и психические расстройства, такие как тревога (включая острое стрессовое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, агорафобию, и обсессивно-компульсивное расстройство); имитированное расстройство (включая острую галлюцинаторную манию); расстройства контроля над импульсивностью (в том числе игроманию и расстройства прерывистой вспыльчивости); расстройства настроения (включая биполярное расстройство I, биполярное расстройство II, манию, смешанное аффективное состояние, большую депрессию, хроническую депрессию, сезонную депрессию, психотическую депрессию, сезонную депрессию, предменструальный синдром (PMS), предменструальное дисфорическое расстройство (ПДР) и послеродовую депрессию); психомоторное расстройство; психотические расстройства (включая шизофрению, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное и бредовое расстройство); зависимость от лекарственных средств (в том числе наркотическую зависимостью, алкоголизм, амфетаминовую зависимость, кокаиновую зависимостью, никотиновую зависимость и синдром отмены препарата); расстройства пищевого поведения (в том числе анорексию, булимию, расстройства пищевого поведения переедания, гиперфагию, ожирение, компульсивные расстройства пищевого поведения и пагофагию), расстройство половой дисфункции; недержание мочи; расстройства нейронального повреждения (в том числе глазное повреждение, ретинопатию или макулярную дегенерацию глаз, шум в ушах, нарушение и потеря слуха, а также отек мозга), лечение травм нерва (в том числе ускорение регенерации и восстановление после периферического повреждения нерва) и педиатрические психические расстройства (включая синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания/гиперактивности, расстройства поведения, и аутизм) у млекопитающего, преимущественно человека, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы I также могут быть полезны для улучшения памяти (как краткосрочной, так и долгосрочной) и способности к обучению. Просмотр текста четвёртого издания Diagnostic и Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington, D.C.) обеспечивает диагностический инструмент для выявления многих нарушений, описанных в данном документе. Квалифицированному специалисту будет понятно, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и
системы классификации расстройств, описанных в данном документе, в том числе, как это описано в DMS-IV-TR, и что терминология и классификация системы развиваются с медицинским научно-техническим прогрессом;
(3) Способы лечения неврологического расстройства (такого как мигрень; эпилепсия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона; Ниманна-Пика типа С, черепно-мозговая травма, инсульт, заболевание сосудов головного мозга; когнитивное расстройство; расстройство сна) или психического расстройства (такого как тревога; имитированные расстройства; расстройство контроля над импульсивностью; расстройство настроения; психомоторное расстройство; психотическое расстройство, зависимость от лекарственных средств, расстройство пищевого поведения, и педиатрическое психиатрическое расстройство) у млекопитающего, преимущественно человека, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли;
(4) Способы лечения (например, задержки прогрессирования или начала) диабета или расстройств, связанных с диабетом, включая диабет тип 1 и тип 2, нарушения толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, гипергликемии и диабетических осложнений, такие как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, инсульт, заболевание периферических сосудов, нефропатия, гипертензия, нейропатия и ретинопатия;
(5) Способы лечения ожирения при сопутствующих заболеваниях, таких как метаболический синдром. Метаболический синдром включает заболевание, состояние или расстройство, такое как дислипидемия, гипертония, резистентность к инсулину, диабет (например, сахарный диабет 2 типа), ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность. Для получения более подробной информации о метаболическом синдроме, смотрите, например, Zimmet, P.Z. et al., "The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth - Where Does the International Diabetes Federation Stand ?", Medscape Diabetes & Endocrinology, 7 (2), (2005); and Alberti, K.G. et al., "The Metabolic Syndrome - A New Worldwide Definition*, Lancet, 366, 1059-62 (2005); и
(6) Способы лечения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и печеночной резистентности к инсулину;
Данное изобретение также касается комбинированной терапии, в которой соединения по данному изобретению могут быть также использованы в сочетании с другими фармацевтическими агентами для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, описанных в данном документе. Таким образом, предусмотренными также являются способы лечения, включающие введение соединений по представленному изобретению в комбинации с другими фармацевтическими агентами.
Все патенты, заявки на патенты и ссылки, указанные в данном документе, являются, таким образом, включенными в качестве ссылки во всей своей полноте.
Другие отличительные признаки и преимущества данного изобретения будут очевидны из этого описания и формулы изобретения, которая прилагается, описывающие изобретение.
Следует понимать, что как предыдущее, так и следующее описание являются только иллюстративными и не ограничивают заявленное изобретение.
ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Представленное изобретение может быть лучше понятым при ссылке на следующее описание иллюстративных вариантов осуществления данного изобретения и примеров, включенных в них. Следует понимать, что изобретение не ограничивается конкретными способами синтеза, которые, как правило, могут варьироваться. Кроме того, следует понимать, что терминология, используется в данном документе, для целей описания конкретных вариантов осуществления, и не является предназначена для того, чтобы быть ограниченной.
В данном описании и в формуле изобретения, которые следуют далее, будет сделана ссылка на ряд терминов, которые должны быть определены, чтобы иметь следующие значения:
Как используется в данном документе, "пищевые расстройства" касается заболеваний, при которых пациент страдает нарушениями в его/ее пищевом поведении и связанных с этим мыслей и эмоций. Типичные примеры связанных с ожирением пищевых расстройств включают переедание, булимию, расстройство переедания, компульсивной диеты, расстройство пищевого поведения во время ночного сна, поедание несъедобного, синдром Прадера-Вилли, и синдром ночного питания.
"Пациент" касается теплокровных животных, таких как, например, морские свинки, мыши, крысы, песчанки, коты, кролики, собаки, крупный рогатый скот, козы, овцы, лошади, обезьяны, шимпанзе и люди.
Термин "фармацевтически приемлемая" означает вещество или композицию, которое должно быть совместимой, химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, которые содержатся в препарате, и/или с млекопитающим, которого им лечат.
Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по представленному изобретению, которое (i) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (и) ослабляет, улучшает или исключает один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предупреждает или задерживает возникновение одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанном в данном документе.
Термин "лечение", как используется в данном документе, если не указано иное, означает реверсирование, облегчение, подавление развития или предотвращение расстройства или состояния, к которому такой термин применяется, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин "лечение", как используется в данном документе, если не указано иное, касается действия лечения, так как "лечение" является определенным непосредственно выше. Термин "лечение" также включает адъювантное и нео-адъювантное лечения субъекта. Для того, чтобы избежать недоразумений, ссылки в данном документе на "лечение" включают ссылки на терапевтическое, паллиативное и
профилактическое лечение, и на введение лекарственного средства для применения в таком лечении.
Термин "алкил" касается линейного или разветвленного насыщенного углеводородного фрагмента (т.е. заместителя, полученного из углеводорода за счет удаления водорода); в одном варианте осуществления, состоящего из от одного до шести атомов углерода. Неограничивающие примеры таких заместителей включают метил, этил, пропил (включая н-пропил и изопропил), бутил (включая н-бутил, изобутил, emop-бутил и трет-бутил), пентил, изоамил, гексил и тому подобное.
Термин "алкокси" касается линейного или разветвленного насыщенного углеводородного заместителя, присоединенного к кислородному радикалу (т.е. заместителя, полученного из углеводорода за счет удаления водорода из ОН); в одном варианте осуществления, состоящего из от одного до шести атомов углерода. Неограничивающие примеры таких заместителей включают метокси, этокси, пропокси (включая н-пропокси и изопропокси), бутокси (включая н-бутокси, изобутокси, e/nop-бутокси и mpem-бутокси), пентокси, гексокси и так далее.
Термин "алкенил" касается линейного или разветвленного углеводородного заместителя (т.е. заместителя, полученного из углеводорода за счет удаления водорода), содержащего, по меньшей мере, одну углерод-углерод двойную связь; в одном варианте осуществления, состоящего из от трех до шести атомов углерода. Неограничивающие примеры таких заместителей включают аллил, пропенил, бутенил, изобутенил, бутадиенил, пентенил, пентадиенил, гексенил, гексадиенил и так далее. Термин "алкенилокси" касается алкенильной группы, присоединенной к кислородному радикалу.
Термин "алкинила" касается линейного или разветвленного углеводородного заместителя (т.е. заместителя, полученного из углеводорода за счет удаления водорода), содержащего, по меньшей мере, одну углерод-углерод тройную связь; в одном варианте осуществления, содержащий от трех до шести атомов углерода. Неограничивающие примеры таких заместителей включают пропинил, бутинил, изобутинил, пентинил, гексинил и так далее. Термин "алкинилокси" касается алкинильной группы, присоединенной к кислородному радикалу.
Термин "алкилен" касается алканедиильной группы (то есть заместителя, полученного из углеводорода за счет удаления двух водородов); в одном варианте осуществления, состоящей из от трёх до пяти атомов углерода. Неограничивающие примеры таких групп включают пропилен, бутилен и пентилен.
В некоторых случаях, количество атомов углерода в углеводородном заместителе (то есть, алкил, циклоалкил и т.д.) указывается префиксом "Сх- Су_" или "Сх.у", где х является минимальным и у является максимальным количеством атомов углерода в заместителе. Таким образом, например, "СгС6-алкил" или "СГб-алкил" касается алкильного заместителя, содержащего от 1 до 6 атомов углерода. Иллюстративный пример далее, С3-С6-циклоалкил или Сз_б-циклоалкил касается насыщенного циклоалкила, содержащего от 3 до 6 углерода кольцевых атомов.
Термин "циклоалкил" касается карбоциклического заместителя, полученного путем удаления водорода из насыщенной карбоциклической молекулы, например, имеющей от трех до девяти атомов углерода. Термин "циклоалкил" включает моно-, би- и трициклические насыщенные карбоциклы, а также мостиковые и аннелированные кольцевые карбоциклы и также спиро-аннелированые карбоциклические кольцевые системы. Термин "Сз-эЦиклоалкил" означает радикал с от трех до девяти членной кольцевой системой, включающей группы циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, бициклопентил, бициклогексил, бициклогептил, бициклооктил, бициклононил, спиропентил, спирогексил, спирогептил, спирооктил и спирононил. Термин "С3-бЦиклоалкил" означает радикал от трех до шести членной кольцевой системы, которая включает группы циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бициклопентил, бициклогексил, спиропентил и спирогексил. Термин "С3.6циклоалкокси" касается от трех до шести членной циклоалкильной группы, присоединенной к кислородному радикалу. Примеры включают циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси и циклогексокси.
В некоторых случаях, количество атомов в циклическом заместителе, который содержит один или более гетероатомов (т.е. гетероарил или гетероциклоалкил) указывается префиксом "х - у-членный", где х является минимальным количеством и у является максимальным количеством атомов, которые образуют циклический фрагмент заместителя. Таким образом, например, "4 - 6-членный гетероциклоалкил" касается гетероциклоалкила содержащего от 4 до 6 атомов, включая от одного до трех гетероатомов, в циклическом фрагменте гетероциклоалкила. Аналогичным образом, выражение "5 - 6-членный гетероарил" касается гетероарила, содержащего от 5 до 6 атомов, и "5 - 10-членный гетероарил" касается гетероарила содержащего от 5 до 10 атомов, где каждый включает один или более гетероатомов, в циклическом фрагменте гетероарила. Кроме того, выражения "5-членный гетероарил" и "6-членный гетероарил" касается пяти-членной гетероароматической кольцевой системы и шести-членной гетероароматической кольцевой системы, соответственно. Гетероатомы, присутствующие в данных кольцевых системах выбирают из азота, кислорода и серы.
Термин "гидрокси" или "гидроксил" касается -ОН. При использовании в комбинации с другим(и) термином(ами), префикс "гидрокси" указывает на то, что заместитель, к которому присоединен префикс, является замещенным одним или более гидрокси заместителями. Соединения, несущие углерод, к которому присоединено один или более гидрокси заместителей, включают, например, спирты, энолы и фенол.
Термин "галоген" или "атом галогена" касается фтора (который может быть изображен как -F), хлора (который может быть изображен как -CI), брома (который может быть изображен как -Вг), или йода (который может быть изображен как -I).
Термин "гетероциклоалкил" касается заместителя, полученного путем удаления водорода из насыщенной или частично насыщенной кольцевой структуры, которая состоит из всего конкретного количества атомов, например, от 4 до 6 кольцевых атомов, в которой, по меньшей мере, один из кольцевых атомов является гетероатомом (т.е. кислородом, азотом
или серой), с остаточными кольцевыми атомами, которые являются независимо выбранными из группы, состоящей из углерода, кислорода, азота и серы. В группе, которая имеет гетероциклоалкильный заместитель, кольцевой атом гетероциклоалкильного заместителя, который является присоединенным к группе, может быть гетероатомом азота, или он может быть кольцевым атомом углерода. Аналогичным образом, если гетероциклоалкильний заместитель, в свою очередь, является замещенным группой или заместителем, то группа или заместитель могут быть связаными с гетероатомом азота, или он может быть кольцевым атомом углерода.
Термин "гетероарил" касается ароматической кольцевой структуры, которая содержит конкретное количество кольцевых атомов, где, по меньшей мере, один из кольцевых атомов является гетероатомом (т.е. кислородом, азотом или серой), с остаточными кольцевыми атомами, которые являются независимо выбранными из группы, состоящей из углерода, кислорода, азота и серы. Примеры гетероарильных заместителей включают 6 членные гетероарильные заместители, такие как пиридил, пиразил, пиримидинил, и пиридазинил; и 5 членные гетероарильные заместители, такие как триазолил, имилазолил, фуранил, тиофенил, пиразолил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, или 1,3,4- оксадиазолил и изотиазолил. Гетероарильная группа также может представлять собой бициклическую гетероароматическую группу, такую как индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, оксазолопиридинил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил и т.д. В группе, имеющей гетероарильный заместитель, кольцевой атом гетероарильного заместителя, который является связанным с группой, может быть одним из гетероатомов, или он может быть кольцевым атомом углерода. Аналогичным образом, если гетероарильный заместитель является, в свою очередь, замещенным группой или заместителем, группа или заместитель может быть связанным с одним из гетероатомов, или он может быть связанным с кольцевым атомом углерода. Термин "гетеро арил" также включает пиридил Л/-оксиды, и группы, которые включают пиридин N-оксидное кольцо. Кроме того, гетероарильная группа может содержать оксо группу, такую как группа присутствующая в пиридоновой группе. Дополнительные примеры включают фурил, тиенил, оксазолил, тиазолили, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолили, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиридин-2(1Н)-онил, пиридазин-2(1Н)-онил, пиримидин-2(1Н)-онил, пиразин-2(1Н)-онил, имидазо[1,2-а]пиридинил, и пиразол[1,5-а]пиридинил. Гетероарил может быть дополнительно замещенным, как определено в данном документе.
Примеры однокольцевого гетероарила и гетероциклоалкила включают фуранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тиофенил, дигидротиофенил, тетрагидротиофенил, пирролил, изопирролил, пирролинил, пирролидинил, имилазолил, изоимилазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразол идинил, триазолил, тетразолил, дитиолил, оксатиолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиаоксадиазолил, оксатиазолил, оксадиазолил (включая оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил,
или 1,3,4-оксадиазолил), пиранил (включая 1,2пиранил или 1,4-пиранил), дигидропиранил, пиридинил, пиперидинил, диазинил (включая пиридазинил, пиримидинил, пиперазинил, триазинил (включая s-триазинил, as-триазинил и v-триазинил), оксазинил (включая 2Н-1.2-оксазинил, 6Н-1,3-оксазинил, или 2Н-1,4-оксазинил), изоксазинил (включая о-изоксазинил или п-изоксазинил), оксазолидинил, изоксазолидинил, оксатиазинил (включая 1,2,5-оксатиазинил или 1,2,6- оксатиазинил), оксадиазинил (включая 2Н-1,2,4-оксадиазинил или 2Н-1,2,5-оксадиазинил) и морфолинил.
Термин "гетеро арил" также может включать в себя, когда конкретные, кольцевые
системы, которые имеют два кольца, где такие кольца могут быть аннелироваными, и где
одно кольцо является ароматическим, а другое кольцо является не полностью частью
конъюгированной ароматической системой (то есть, гетероароматическое кольцо может быть
аннелированым с циклоалкильным или гетероциклоалкильным кольцом). Неограничивающие
примеры таких кольцевых систем включают 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-
тетрагидро-хинолинил, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридинил, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]
пиридинил, 1,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразолил, 2,4,5,6-
тетрагидроциклопента[с]пиразолил, 5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразолил, 6 7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-6][1,2,4]триазолил, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазолил и 4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазолил. Следует понимать, что если карбоциклический или гетероциклический фрагмент может быть связанным или иным образом присоединенным к определенному субстрату через различные кольцевые атомы без указания конкретной точки присоединения, то все возможные точки являются предназначенными для этого, или атом углерода или, например, трехвалентный атом азота. Например, термин "пиридил" означает 2-, 3- или 4-пиридил, термин "тиенил" означает 2- или 3-тиенил, и подобно.
Если заместители являются описанными, как который "независимо" имеет более чем одну переменную, каждый случай заместителя является выбранным независимо от другого из перечня доступных переменных. Каждый заместитель, таким образом, может быть одинаковым или различным от другого(их) заместителя(ей).
Если заместители являются описанными, как "независимо выбранный" из группы, где каждый случай заместителя выбирают независимо от другого(их). Каждый заместитель, таким образом, может быть одинаковым или различным от другого(их) заместителя(ей).
Как используется в данном документе, термин "формула I" в данном документе далее может указываться как "соединение(я) по изобретению". Такие термины, кроме того, как определяется, включают все формы соединения формулы I, включая их гидраты, сольваты, изомеры, кристаллические и некристаллические формы, изоморфы, полиморфы и метаболиты. Например, соединения по изобретению, или их фармацевтически приемлемые соли, могут существовать в несольватированных и сольватированных формах. Когда растворитель или вода являются прочно связанными, комплекс будет иметь хорошо определенную стехиометрию, не зависящую от влажности. Когда, однако, растворитель или вода являются слабо связанными, как в канальных сольватах и гигроскопических
соединениях, содержание воды/растворителя будет зависеть от условий влажности и сухости. В таких случаях, нестехиометрическое соотношение будет нормой.
Соединения по изобретению могут существовать как клатраты или другие комплексы. Включенными в пределы объема изобретения являются комплексы, такие как клатраты, комплексы включения лекарственное средство-хозяин, где лекарственное средство и хозяин присутствуют в стехиометрических или не- стехиометрических количествах. Кроме того, включенными являются комплексы соединений по представленному изобретению, содержащие два или более органических и/или неорганических компонентов, которые могут быть в стехиометрических или не-стехиометрических количествах. Полученные в результате комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Для всеобщего обозрения таких комплексов, смотрите J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288, Haleblian (август 1975).
Соединения по изобретению имеют асимметричные атомы углерода. Связи углерод-углерод соединений по изобретению могут быть изображены в данном документе, используя
сплошную линию ( ), сплошную клиновидную линию (~^т), или пунктирную
клиновидную линию ( '"). Применение сплошной линии, для изображения связи с
асимметричными атомами карбона, является назначенным, чтобы показать, что все возможные стереоизомеры (например, конкретные энантиомеры, рацемические смеси и т.д.),при таком атоме углерода, являются включенными. Применение или сплошной, или пунктирной клиновидной линии, для изображения связи с асимметричным атомом углерода, является назначенным, чтобы показать, что только показанный стереоизомер предназначен для того, чтобы быть включенным. Возможно, что соединения формулы I могут содержать более чем один асимметричный атом углерода. В данных соединениях, применение сплошной линии, для изображения связи с асимметричными атомами углерода, является назначенным, чтобы показать, что все возможные стереоизомеры предназначены для того, чтобы быть включенным. Например, если не указано иное, предполагается, что соединения формулы I могут существовать как энантиомеры и диастереомеры, или как рацематы и их смеси. Применение сплошной линии, для изображения связи с одним или более асимметричными атомами каброна в соединении формулы I, и применение сплошной или пунктирной клиновидной линии, для изображения связи с другими асимметричными атомами карбона в том же соединении, предназначено, чтобы показать, что присутствует смесь диастереомеров.
Стереоизомеры формулы I включают цис и транс изомеры, оптические изомеры, такие как R и S энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры, ротационные изомеры, конформационные изомеры, и таутомеры соединений по изобретению, включая соединения, которые демонстрируют более чем один тип изомерии; и их смеси (например, рацематы и диастереомерные пары). Кроме того, включенными являются кислотные аддитивные или основные аддитивные соли, где противоион является оптически активным, например, D-лактат или L-лизин, или рацемические, например, DL-тартрат или DL-аргинин.
Когда любой рацемат кристаллизируется, то возможными являются кристаллы двух различных типов. Первым типом является рацемическое соединение (настоящий рацемат), указанное выше, где полученной является одна гомогенная форма кристалла, содержащего оба энантиомера в эквимолярном количестве. Вторым типом является рацемическая смесь или конгломерат, где полученными являются две формы кристалла в эквимолярном количестве, где каждая содержит один энантиомер.
Соединения по изобретению могут демонстрировать явление таутомерии; такие таутомеры также являются определенными как соединения по изобретению. Например, соединения формулы I могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая 2-амино-дигидротиазиновую форму, I, и 2-имино-тетрагидротиазиновую форму, la. Все такие таутомерные формы, и их смеси, являются включенными в пределы объема соединений формулы I. Таутомеры существуют как смеси таутомерного набора в растворе. В твердой форме, как правило, один таутомер преобладает. Даже если может быть описан один таутомер, представленное изобретение включает все таутомеры соединений формулы I и их соли. Примеры таутомеров описанью соединениями формулы I и la и, вместе и в общем, являются указанными как соединения формулы I.
I la
Соединения по данному изобретению могут применяться в форме солей, полученных из неорганических или органических кислот. В зависимости от конкретного соединения, соли соединения могут быть предпочтительными благодаря одной или более из физических свойств солей, таких как повышенная фармацевтическая стабильность при различных температурах и влажности, или желательная растворимость в воде или масле. В некоторых случаях, соль соединения, кроме того, может применяться, как вспомогательная при выделении, очистке и / или разделении соединения.
Когда имеется в виду, что соль вводят пациенту (по сравнению с, например, тем, что применяют в контексте in vitro), соль преимущественно является фармацевтически приемлемой. Термин "фармацевтически приемлемая соль" касается соли, полученной путем объединения соединения формулы I с кислотой, чей анион, или основанием, чей катион, как правило, считают приемлемым для употребления человеком. Фармацевтически приемлемые соли являются, в частности, полезными как продукты способов по представленному изобретению, из-за их большей растворимости в воде по отношению к исходному
соединению. Для применения в медицине, соли соединений по данному изобретению представляют собой нетоксичные "фармацевтически приемлемые соли". Соли, которые охватываются термином "фармацевтически приемлемые соли" касаются нетоксичных солей соединений по данному изобретению, которые, как правило, получают путем взаимодействия свободного основания с приемлемой органической или неорганической кислотой.
Подходящие фармацевтически приемлемые аддитивные кислотные соли соединений по представленному изобретению, когда возможно, включают те, которые получены из неорганических кислот, таких как гидрохлоридная, гидробромидная, гидрофторидная, борная, фторборная, фосфорная, метафосфорная, азотная, угольная, сульфоновая и серная кислоты, и органических кислот, таких как уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изотионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, трифлуорметансульфоновая, янтарная, толуол сульфоновая, винная и трифлуоруксусная кислоты. Приемлемые органические кислоты, как правило, включают, но не ограничиваются этим, алифатические, циклоалифатические, ароматические, арилалифатические, гетероциклические, карбоновые и сульфоновые классы органических кислот.
Конкретные примеры приемлемых солей органических кислот включают, но не ограничиваются этим, ацетат, трифторацетат, формиат, пропионат, сукцинат, гликолят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, винную кислоту, цитрат, аскорбат. глюкуроновую кислоту, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глутамат, бензоат, антраниловую кислоту, стеарат, салицилат, п гидроксибензоат, фенилацетат, миндаль, эмбонатную (памоатную) кислоту, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, топуолсульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, суфанилат, циклогексиламиносульфонат, В-гидроксибутират, галактарат, галактуронат, адипат, альгинат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, гликогептаноат, глицерофосфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, 2-нафталсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат и ундеканоат.
Более того, когда соединения по изобретению несут кислотный фрагмент, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочного металла, например, соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например, соли кальция или магния; и соли, образованные приемлемыми органическими лигандами, например, четвертичные аммонийные соли. В другом варианте осуществления, основные соли являются образованными из оснований, которые образуют нетоксичные соли, включая алюминиевые, аргининовые, бензатиновые, холиновые, диэтиламиновые, диоламиновые, глициновые, лизиновые, меглюминовые, оламиновые, трометаминовые и цинковые соли.
Органический соли могут получать из солей вторичных, третичных или четвертичных аминов, такие как трометамин, диэтиламин, N,N'- дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин (Л/-метилглюкамин) и прокаин. Группы, содержащие основной азот, могут быть кватернизированными агентами, такими как низший алкил (СГС6) галогениды (например, метил, этил, пропил, и бутил хлориды, бромиды и
йод иды), диалкилсульфаты (например, диметил, диэтил, дибутил и диамил сульфаты), галогениды с длинной цепью (например, децил, лаурил, миристил и стеарил хлориды, бромиды и йод иды), арилалкилгалогениды (например, бензил и фенетил бромиды), и другие.
В одном варианте осуществления, гемисоли кислот и оснований, кроме того, могут быть образованы, например, гемисульфатные и гемикальциевые соли.
Кроме того, в пределах объема представленного изобретения являются так называемые "пролекарственные средства" соединения по изобретению. Таким образом, некоторые производные соединения по изобретению, которые могут иметь незначительную или не иметь собственную фармакологическую активность могут, при введении в или на организм, превращатся в соединение по изобретению, имеющие желаемую активность, например, путем гидролитического расщепления. Такие производные называют "пролекарственные средства". Дополнительная информация по применению пролекарственных средств может быть найдена в "Рго-drugs as Novel Delivery Systems Vol. 14? ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella) и "Bioreversible Carriers in Drug Design" Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Пролекарственные средства в соответствии с изобретением могут, например, получать путем замещения соответствующих функциональностей, присутствующих в соединениях любой формулы I с некоторыми фрагментами, известными квалифицированному специалисту в данной области как "про-фрагменты" как описано, например, в "Design of Prodrugs* by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Представленное изобретение также включает изотопно-меченых соединения, которые являются идентичными тех, которые являются представленными в формуле I, за исключением того факта, что один или более атомов является замещенным на атом, имеющий такой же атомный номер, но атомную массу или массовый номер отличающийся от атомной массы или массового номера, который обычно встречается в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по представленному изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, серы, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 11С, 14С, 15N, 180, 170, 32Р, 35S, 18F, и 36CI соответственно. Соединения по представленному изобретению, их пролекарства, и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, включающие указанные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов находятся в пределах объема данного изобретения. Некоторые изотопно-меченые соединения по представленному изобретению, например, те, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С являются включенными, являются приемлемыми в исследовании распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Радиоактивные изотопы трития, то есть, 3Н, и углерода-14, то есть, 14С, являются, в частности, предпочтительными для данной цели с точки зрения легкости их получения и способными к детектированию. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть, 2Н, может принести некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом более высокой метаболической стабильности, например, повышенного in vivo периода полу-вывода или снижение необходимой дозы, и
отсюда может быть предпочтительным в некоторых ситуациях. Изотопно-меченые соединения формулы I по данному изобретению и их пролекарства, как правило, могут получать путем осуществления процедур, раскрытых в схемах и/или в примерах и получениях ниже, путем замещения неизотопно меченого реагента на легкодоступный изотопно меченый реагент.
Второй вариант осуществления, первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение формулы I:
в котором
R1 выбирают из группы, состоящей из: фенила, необязательно замещенного от одного до трех R2; С3.6циклоалкила, необязательно замещенного от одного до трех R2; и
5-10-членного гетероарила, содержащнго от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, где, по меньшей мере, один из гетероатомов представляет собой N и где указанный N является необязательно замещенным R3; и где указанный 5-10-членный гетероарил является необязательно замещенным на углероде от одного до трех R2;
R2 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С^алкила, С^алкокси, С3.6алкенила, С3.6алкенилокси, С3.6алкинила, С3.6алкинилокси, С^балкокси-С^балкила, С3.6циклоалкокси, С3.6циклоалкила, Сз-бЦиклоалкил-С^балкила, С3. бЦиклоалкил-С1_6алкокси, 4-6-членного гетероциклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкил-С^балкила; где указанный С^алкил, С^алкокси, С3.6алкенил, С3.6алкенилокси, С3.6алкинил, Сз.балкинилокси, С1.6алкокси-С1.6алкил, С3.6Циклоалкокси, С3.6циклоалкил, Сз-бЦиклоалкил-Ci. 6алкил, Сэ-бЦиклоалкил-С^бЭлкокси, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил-С1.6алкил каждый необязательно является замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранных из фтора, хлора, гидрокси, метила, фторметила, дифторметила, трифторметила, метокси, фторметокси, дифторметокси и трифторметокси; или две R2 группы, взятые вместе могут образовывать С3.5алкилен;
R3 представляет собой водород, С1.6алкил, С3.6алкенил, С3.6алкинил, С1_6алкокси-С1. 6алкил, С3.6циклоалкил, С3_бЦиклоалкил-С1_6алкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил-С1.6алкил; где указанный С1.6алкил, С3.6алкенил, С3^алкинил, d. 6алкокси-С1.6алкил, С3.6циклоалкил, С3.бЦиклоалкил-С1.6алкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил-С1.6алкил каждый необязательно является замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, гидрокси, метила,
фторметила, дифторметила, трифторметила, метокси, фторметокси, дифторметокси и
трифторметокси; или R3 и R2 взятые вместе могут образовывать С3.5алкилен;
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или
таутомера.
Третий вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение второго варианта осуществления первого аспекта, где R1 представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила и триазолила; где каждый является необязательно замещенным на углероде одним-двумя R2; и где указанный пиразолил, имидазолил и триазолил является замещенным на N R3; R2 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С^алкила, С36циклоалкила, и C^anKOKcn-Ci. Залкила; где указанный С1.3алкил является необязательно замещенным от одного до трех фторами; и R3 представляет собой С^алкил или С3-бЦиклоалкил, где указанный С^алкил является необязательно замещенным от одного до трех фторами; или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
Четвёртый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение третьего варианта осуществления первого аспекта, где R1 выбирают из группы, состоящей из
R2 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из хлора, метила, этила, изопропила, изобутила, фторметила, дифторметила, трифторметила, циклопропила, циклобутила и метоксиметила; и R3 представляет собой метил, этил, изопропил, дифторметил, циклопропил или циклобутил; или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
Пятый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение четвертого варианта осуществления первого аспекта, где R1 выбирают из группы, состоящей из
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
Шестой вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение четвертого варианта осуществления первого аспекта, где R1 выбирают из группы, состоящей из
R3' , 4R3 ,и 4R3
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
Седьмой вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение четвертого варианта осуществления первого аспекта, где R1 выбирают из группы, состоящей из
* <У ХГ
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
Восьмой вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение четвертого варианта осуществления первого аспекта, где R1 вибирают из группы, состоящей из
м^ . Н
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
Девятый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение четвертого варианта осуществления первого аспекта, где R1 выбирают из группы, состоящей из
^-N
N-N
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
Десятый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение второго варианта осуществления первого аспекта, где R1 представляет собой 6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, пиридонила, пиримидинила, пиридазинила и пиразинила; где каждый является необязательно замещенным на углероде одним-двумя R2; и где указанный пиридонил является замещенным на N R3; R2 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С^алкила, С^алкокси, С^балкокси-С^бЭлкила, С3.6циклоалкила, С3_ 6алкинилокси, 4-6-членного гетероциклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкил-С1.6алкила; где указанный С^алкил, С1.6алкокси, С1.6алкокси-С1.6алкил, С3.6циклоалкил, С3.6алкинилокси, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил- С^алкил являются необязательно замещенными от одного до трех фторами или гидрокси; и R3 представляет собой Ст.залкил; или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
Одиннадцатый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение десятого варианта осуществления первого аспекта, где R1 выбирают из группы, состоящей из
R2 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, метила, фторметила, дифторметила, трифторметила, гидрокси, гидроксиметила, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, дифторэтокси, метоксидифторэтила, дифторпропокси, бутинилокси и циклопропила; и R3 представляет собой метил; или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
Двенадцатый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение одиннадцатого варианта осуществления первого аспекта где R1 представляет собой
или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или таутомера.
Тринадцатый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение одиннадцатого варианта осуществления первого аспекта, где R1 представляет собой
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
Четырнадцатый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение второго варианта осуществления первого аспекта, где R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-двумя R2, или С3.6циклоалкил, необязательно замещенный одним-двумя R2; или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
Пятнадцатый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение второго варианта осуществления первого аспекта, выбранного из группы, состоящей из:
/У-{2-[(4а/^,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8/-0-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а^?,65,8а^)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8/-0-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиразин-2-карбоксамида;
^-{2-[(4аР,68,8а^?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол~4-ил}-5-цианопиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ,68,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8/-0-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-хлорпиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8/^)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-фторпиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а^,65,8а^?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8А7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-метоксипиразин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а^?,65,8а^-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(фторметил)пиразин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(2,2-дифторэтокси)пиразин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аР,65,8а^)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-фтор-3-метилпиридин-2-карбоксамида;
М-{2-[(4аЯ?,65,8а/^)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(1[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметил)пиразин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8а^)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ?,68,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8/^)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а^,68,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(|[1,3]тиазин-8а(8/-0-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-3,5-дифторпиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а^,68,8а^?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/1[1,3]тиазин-8а(8^/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-метоксипиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ?,68,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-
1,3-тиазол-4-ил}-5-(трифторметокси)пиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]
тиазин-8а(8/-/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(бут-2-ин-1-илокси)пиразин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ?,68,8а^?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о(1[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-
1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/:?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-
1,3-тиазол-4-ил}-5-(фторметокси)пиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(1[1,3]
тиазин-8а(8/-/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}пиразин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,68,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]
тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}пиридазин-3-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а",65,8а/^)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8/-0-ил]
1,3-тиазол-4-ил}-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ?,68,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]
тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/^,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]
1,3-тиазол-4-ил}-5-(1,1-дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аК,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о1[1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил] 1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)-3-метилпиридин-2-карбоксамида; Л/-{2-[(4а/?,68,8а/^)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил] 1,3-тиазол-4-ил}-5-метокси-3-метилпиразин-2-карбоксамида;
/\/-{2-[(4а/^,65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]
1,3-тиазол-4-ил}-5-метокси-3-метилпиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а^?,68,8а^?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(1[1,3]
тиазин-8а(8/-/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}пиримидин-4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ?,65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]
тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-метилпиразин-2-карбоксамида;
A/-{2-[(4af?,6S,8af?)-2-aMMHO-6-MeTMn-4,4a,5,6-TeTparnflponMpaHo[3,4-d][1,3]
тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}пиримидин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]
тиазин-8а(8/-/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-циклопропилпиразин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а^?,65,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]
тиазин-8а(8/-/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аР,68,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]
1,3-тиазол-4-ил}-6-(дифторметокси)пиридин-3-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аК,65,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин-
8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(циклопропилметокси)пиразин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аР,65,8аР)-2-амино-б-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин-
8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(циклопропилокси)пиразин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аК,68,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирана[3,4-с1][1,3]тиазин-
8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-{[(2Р)-2-фторпропил]окси}пиразин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аР,63,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин-
8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-{[(28)-2-фторпропил]окси}пиразин-2-карбоксамида; и
Л/-{2-[(4аР,65,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин-
8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(2,2-дифторпропокси)пиразин-2-карбоксамида;
или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или
таутомера.
Шестнадцатый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение второго варианта осуществления первого аспекта, выбранного из группы, состоящей из:
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/-0-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-(дифторметил)-1 Н-пиразол-З-карбоксамида; Л/-{2-[(4а/?,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3] тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-4-хлор-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида; Л/-{2-[(4а^?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -метил-1 Н-пиразол-З-карбоксамида; Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3] тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1,3-диметил-1 Н-пиразол-4-карбоксамида; Л/-{2-[(4аЯ?,65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3] тиазин-8а(8/-/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-3-циклобутил-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида; Л/-{2-[(4а^?,68,8а/;?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3] тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-3-этил-1 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамида; Л/-{2-[(4а/?,65,8а^?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3] тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1,3-диметил-1 Н-пиразол-5-карбоксамида; /\/-{2-[(4а/?,68,8а^?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(1[1,3] тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида; Л/-{2-[(4а/?,65,8а^?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(1[1,3] тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида; Л/-{2-[(4а^?,65,8а^)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3] тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -метил-5-(2-метил пропил) -1 Н-пиразол-З-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/:?,65,8аА?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-d\[ 1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-
1,3-тиазол-4-ил}-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а^?,65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]
тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -метил-3-(пропан-2-ил)-1 Н-пиразол-5-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-
1,3-тиазол-4-ил}-1 -этил-1 Н-пиразол-4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,68,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]
тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1,5-диметил-1 Н-пиразол-З-карбоксамида;
/\/-{2-[(4аЯ?,65,8а^?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]
1,3-тиазол-4-ил}-1-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил] 1,3-тиазол-4-ил}-5-хлор-1 -метил-1 Н-пиразол-З-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ,68,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил] 1,3-тиазол-4-ил}-1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ?,65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил] 1,3-тиазол-4-ил}-1 -циклопропил-1 Н-пиразол-З-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ?,68,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(1[1,3]
тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-циклопропил-1Н-пиразол-5-карбоксамида;
или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или
таутомера.
Семнадцатый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение второго варианта осуществления первого аспекта, выбранное из группы, состоящей из:
Л/-{2-[(4а/:?,65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(1[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-
1,3-тиазол-4-ил}-2-(фторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а^?,65,8а/^)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]
тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-(дифторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/^,68,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]
тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-цикл опропил-1,3-оксазол -4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а^?,65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]
тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-метил-5-(трифторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а^?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(1[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-
1,3-тиазол-4-ил}-2-этил-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,68,8а^)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]
тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2,4-диметил-1,3-оксазол-5-карбоксамида;
A/-{2-[(4af?,6S,8a/?)-2-aMHHO-6-MeTHn-4,4a,5,6-TeTparHflponnpaHo[3,4-d][1,3
тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-(пропан-2-ил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аР,68,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-
1,3-тиазол-4-ил}-2-метил-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аР,68,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-(трифторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аР,68,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аР,68,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-карбоксамида; и
Л/-{2-[(4аР,68,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2,5-диметил-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или таутомера.
Восемнадцатый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение второго варианта осуществления первого аспекта, выбранное из группы, состоящей из:
Л/-{2-[(4аЯ?,65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/-0-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-циклопропил-1,2-оксазол-З-карбоксамида; Л/-{2-[(4а/?,65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(1[1,3] тиазин-8а(8/^)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а^?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3] тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(метоксиметил)-1,2-оксазол-3-карбоксамида; Л/-{2-[(4аР,65,8а^)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(2-метилпропил)-1,2-оксазол-З-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а^,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[ЗД-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-метил-1,2-оксазол-З-карбоксамида; Л/-{2-[(4а/:?,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3] тиазин-8а(8Я)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-3-метил-1,2-оксазол-5-карбоксамида; Л/-{2-[(4а^,65,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/1[1,3] тиазин-8а(8Я)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-3-этил-1,2-оксазол-5-карбоксамида; и Л/-{2-[(4аЯ?,68,8а/:?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/1[1,3] тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1,2-оксазол-З-карбоксамида;
или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или таутомера.
Девятнадцатый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение второго варианта осуществления первого аспекта, выбранного из группы, состоящей из:
Л/-{2-[(4а/:?,65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-4-фторбензамида;
Л/-{2-[(4а/?,68,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(1[1,3]
тиазин-8а(8Я)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-4-(дифторметокси)бензамида; и
Л/-{2-[(4а^,68,8а^?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]
тиазин-8а(8/-0-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-3,3-дифторциклобутанкарбоксамида;
или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или
таутомера.
Двадцатый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение второго варианта осуществления первого аспекта, выбранного из группы, состоящей из:
Л/-{2-[(4аЯ?,68,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/-0-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-циклобутил-1 Н-имидазол-4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/1[1,3]тиазин-8а(8/-0-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8АУ)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -метил-1Н-1,2,4-триазол-З-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ?,65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -(пропан-2-ил)-1 Н-имидазол-4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ?,65,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоксамида; и
A/-{2-[(4af?,6S,8af?)-2-aMMHO-6-MeTMn-4,4a,5,6-TeTparnflponnpaHo[3,4-c/][1,3]
тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида;
или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или
таутомера.
Двадцать первый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение первого варианта осуществления первого аспекта, выбранного из группы, состоящей из:
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-(2,2-дифторэтил)-1 Н-пиразол-З-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-а(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-(2-метоксиэтил)-1 Н-пиразол-З-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ?,63,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-d][ 1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-(проп-2-ин-1-ил)-1 Н-пиразол-З-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-(метоксиметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ,65,8а^?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -(бут-2-ин-1 -ил)-1 Н-пиразол-З-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а^,65,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}циклобутанкарбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8а^?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(бут-2-ин-1-илокси)пиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ?,65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(|[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-4-(дифторметил)-1,3-оксазол-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а^?,65,8а^)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -(дифторметил)-4-метил-1 Н-пиразол-З-карбоксамида; Л/-{2-[(4аЯ?,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиримидин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ?,65,8аА?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)-3-метилпиразин-2-карбоксамида; Л/-{2-[(4а/?,65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-3-хлор-5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/^,65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(1[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)пиразин-2-карбоксамида; Л/-{2-[(4аЯ?,68,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(цианометокси)пиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ?,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-(фторметил)-5-метил-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а^,65,8а^)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(1,1 -дифтор-2-метоксиэтил)пиридин-2-карбоксамида; Л/-{2-[(4а/^,68,8а/^)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(1,1-дифторпропокси)пиридин-2-карбоксамида;
/У-{2-[(4а^,68,8а^?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а^,65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -цианоциклопропанкарбоксамида;
М-{2-[(4а^,68,8а/^)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}циклопропанкарбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8/-0-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-цианоциклобутанкарбоксамида; и
Л/-{2-[(4а/?,68,8а/^)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(1[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-метил циклобутанкарбоксамида;
или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или таутомера.
Двадцать второй вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-aMHHO-6-Memn-4,4a,5,6-тетрагидропиран[3,4-о"][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5- (дифторметокси)пиридин-2-карбоксамид; или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или таутомера.
Двадцать третий вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-aMHHO-6-MeTnn-4,4a,5,6-тетрагидропиран[3,4-с!][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5- (дифторметокси)пиразин-2-карбоксамид; или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или таутомера. Двадцать четвертый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-aMHHO-6-метил-4,4а ,5,6-тетрагидропиран[3,4-d][ 1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1 3-тиазол-4-ил}-5-хлорпиридин-2-карбоксамид; или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или таутомера. Двадцать пятый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-aMHHO-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4^][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-фторпиридин-2-карбоксамид; или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или таутомера. Двадцать шестой вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-aMHHO-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-Ь][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)-3-метилпиридин-2-карбоксамид; или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или таутомера. Двадцать седьмой вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение Ы-{2-[(4аР,68,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-с1][1,3]тиазин
8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5- (дифторметокси)-3-метилпиразин-2-карбоксамид; или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или таутомера. Двадцать восьмой вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-aMHHO-6-MeTnn-4,4a,5,6-тетрагидропиран[3,4-с1][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-З-хлор-5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамид; или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или таутомера.
Первый вариант осуществления второго аспекта представленного изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения по какому-либо одному с первого по двадцать восьмой варианты осуществления первого аспекта представленного изобретения, или его таутомер или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или таутомера, и фармацевтически приемлемый наполнитель, растворитель или носитель.
Следующие варианты осуществления представленного изобретения включают способы лечения, которые применяют соединения по представленному изобретению.
Первый вариант осуществления третьего аспекта представленного изобретения представляет собой способ ингибирования продуцирования амилоидного-р протеина у пациента; где способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с каким-либоодним с первого по двадцать восьмой варианты осуществления первого аспекта представленного изобретения, или его таутомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или таутомера пациенту, которому необходимо ингибирование продуцирование амилоидного-р протеина.
Второй вариант осуществления третьего аспекта представленного изобретения представляет собой способ ингибирования бета-сайта протеина-предшественника амилоида расщепляющего фермента 1 (ВАСЕ1) у пациента, где способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с каким-либо одним с первого по двадцать восьмой варианты осуществления первого аспекта изобретению, или его таутомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или таутомера пациенту, которому необходимо ингибирование бета-сайт протеина-предшественника амилоида расщепляющего фермента 1 (ВАСЕ1).
Третий вариант осуществления третьего аспекта представленного изобретения представляет собой способ лечения нейродегенеративного заболевания у пациента, где способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с каким-либо одним с первого по двадцать восьмой варианты осуществления первого аспекта представленного изобретения, или его таутомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или таутомера пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
Четвёртый вариант осуществления третьего аспекта представленного изобретения представляет собой способ третьего варианта осуществления третьего аспекта, где нейродегенеративным заболеванием является болезнь Альцгеймера.
Пятый вариант осуществления третьего аспекта представленного изобретения представляет собой способ лечения или предупреждения диабета у пациента, где способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с каким-либо одним с первого по двадцать восьмой варианты осуществления первого аспекта представленного изобретения, или его таутомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или таутомера пациенту, нуждающемуся в таком лечении или предупреждении.
Шестой вариант осуществления третьего аспекта представленного изобретения представляет собой способ по пятому варианту осуществления третьего аспекта, где диабет представляет собой диабет типа 2.
Следующие варианты осуществления представленного изобретения включают применение соединения в соответствии с каким-либо одним с первого по двадцать восьмой варианты осуществления первого аспекта представленного изобретения в получении лекарственного средства, приемлемого для лечения состояний, заболеваний и расстройств, как описано в данном документе.
Как правило, соединение по изобретению вводят в количестве эффективном для лечения состояния, как описано в данном документе. Соединения по изобретению вводят любым приемлемым способом в виде фармацевтической композиции, адаптированной к такому способу, и в дозе эффективной для назначенного лечения. Терапевтически эффективные дозы соединений необходимые для лечения прогрессирования медицинского состояния легко устанавливаются квалифицированным специалистом в данной области с использованием доклинических и клинических подходов, известных в медицинской отрасли.
Соединения по изобретению могут вводить перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, так что соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, или могут применять трансбуккальное или сублигвальное введение, с помощью которых соединение попадает в кровоток непосредственно из ротовой полости.
В другом варианте осуществления соединения по изобретению также могут вводить непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Приемлемые способы парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшное, интратекальное, внутрижелудочковое, интрауретральное, интрастернальное, внутричерепное, внутримышечное и подкожное. Приемлемые устройства для парентерального введения включают игольчатые (включая микроиглы) шприцы, безиголочные шприцы и инфузионные методики.
В другом варианте осуществления соединения по изобретению также могут вводить местно на кожу или слизистую оболочку, то есть дермально или трансдермально. В другом варианте осуществления, соединения по изобретению также могут вводить интраназально или путем ингаляции. В другом варианте осуществления, соединения по изобретению могут вводить ректально или вагинально. В другом варианте осуществления, соединения по изобретению также могут вводить непосредственно в глаз или в ухо.
Режим дозирования для соединений и/или композиций, содержащих соединения, основанные на многих факторах, включая тип, возраст, вес, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть состояния; путь введения; и активность конкретных соединений, которые используется. Таким образом, режим дозирования может изменяться в широких пределах. Уровни дозировки порядка от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 100 мг на килограмм массы тела в день является приемлемым в лечении указанных выше состояний. В одном варианте осуществления общая суточная доза соединения по изобретению (введенная в разовой или разделенных дозах), как правило, составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг. В другом варианте осуществления общая суточная доза соединения по изобретению составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг, и в другом варианте, от приблизительно 0,5 до приблизительно 30 мг/кг (т.е. мг соединения по изобретению на кг массы тела). В одном варианте осуществления дозировка составляет от 0,01 до 10 мг/кг / день. В другом варианте, дозировка составляет от 0,1 до 1,0 мг/кг/день. Дозированная единица композиций может содержать такое количество или их частичные единицы, составляющие суточную дозу. Во многих случаях введение соединения будет повторяться много раз в день (как правило, не более чем 4 раза). Как правило, могут применять несколько доз в день, чтобы увеличить общую суточную дозу, если это необходимо.
Для перорального введения композиции могут быть представлены в форме таблеток, содержащих от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 500 мг активного ингредиента, или в другом варианте от приблизительно 1 мг до приблизительно 100 мг активного ингредиента. Внутривенно, дозы могут находиться в диапазоне от около 0,1 до около 10 мг/кг/мин во время инфузии с постоянной скоростью.
Приемлемые субъекты в соответствии с представленным изобретением включают субъекты-млекопитающие. Млекопитающие согласно представленного изобретения включают, но не ограничиваются этим, собаку, кошку, корову, козу, лошадь, овцу, свинью, грызунов, зайцеобразных, приматов и т.д., и охватывают млекопитающих in utero. В одном варианте осуществления, люди являются приемлемыми субъектами. Люди-субъекты могут быть любого пола и на любой стадии развития.
В другом варианте осуществления изобретение включает применение одного или более соединений по изобретению для получения лекарственного средства для лечения состояний, перечисленных в данном документе.
Для лечения состояний, указанных выше, соединение по изобретению могут вводить как соединение per se. Альтернативно, фармацевтически приемлемые соли являются приемлемыми для медицинских применений из-за их большой растворимости в воде по сравнению с исходным соединением.
В другом варианте осуществления, представленное изобретение включает фармацевтические композиции. Такие фармацевтические композиции содержат соединение по изобретению, представленное с фармацевтически приемлемым носителем. Носитель может быть твердым, жидким или оба, и может быть сформулирован с соединением в виде
композиции с одноразовой дозировкой, например, таблетки, которая может содержать от 0,05% до 95% по массе активных соединений. Соединение по изобретению может быть соединенным с приемлемыми полимерами как полезными носителями в лекарственном средстве. Кроме того, присутствовать могут другие фармакологически активные вещества.
Соединения по представленному изобретению могут вводить любым приемлемым путем, преимущественно в форме фармацевтической композиции, адаптированной к такому пути введения и в дозе, эффективной для предполагаемого лечения. Активные соединения и композиции, например, могут вводить перорально, ректально, парентерально или местно.
Пероральное введение твердой лекарственной формы может быть, например, представленно в виде дискретных единиц, таких как твердые или мягкие капсулы, драже, крахмальные капсулы, пастилки или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество, по меньшей мере, одного соединения по представленному изобретению. В другом варианте осуществления пероральное введение может быть в форме порошка или гранул. В другом варианте осуществления пероральная дозированная форма является сублингвальной, такой как, например, пастилки. В таких твердых дозированных формах, соединения по изобретению, как правило, сочетают с одним или более вспомогательными веществами. Такие капсулы или таблетки могут содержать композицию с регулируемым высвобождением. В случае капсул, таблеток и драже, лекарственные формы также могут содержать буферные агенты или могут быть изготовлены с энтерорастворимым покрытием.
В другом варианте осуществления, пероральное введение может быть в жидкой дозированной форме. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, например, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, которые обычно используют в данной области (например, воду). Такие композиции также могут содержать вспомогательные вещества, такие как увлажняющие, эмульгирующие, суспендирующие, вкусовые добавки (например, подслащивающие) и/или ароматизирующие агенты.
В другом варианте осуществления, представленное изобретение включает парентеральную лекарственную форму. "Парентеральное введение" включает, например, подкожные инъекции, внутривенные инъекции, внутрибрюшные инъекции, внутримышечные инъекции, интрастернальные инъекции и инфузию. Препараты для инъекций (например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций) могут быть сформулированы в соответствии с известным в данной области из уровня техники с использованием приемлемых диспергирующих, увлажняющих агентов и/или суспендирующих агентов.
В другом варианте осуществления Представленное изобретение включает местную дозированную форму. "Местное введение" включает, например, трансдермальное введение, такое как с помощью трансдермальных пластырей или устройств для ионофореза, внутриглазное введение или интраназальное или ингаляционное введение. Композиции для местного применения также включают, например, местные гели, спреи, мази и кремы. Препараты для местного применения могут включать соединение, усиливающее абсорбцию
или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные участки. Когда соединения по данному изобретению вводят, используя трансдермальное устройство, введение осуществляться с помощью пластыря или резервуара, или пористого мембранного типа, или различных твердых матриц. Типичные препараты для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, кожные пластыри, капсулы-имплантаты, имплантаты, губки, волокна, бандажи и микроэмульсии. Кроме того, используемыми могут быть липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Включенными могут быть усилители проницаемости; смотрите, например, J. Pharm. Sci., 88(10), 955-958, by Finnin и Morgan (October 1999).
Препараты, пригодные для местного введения в глаз, включают, например, глазные
капли, где соединение по представленному изобретению растворяют или суспендируют в
соответствующем носителе. Типичный препарат, приемлемый для глазного или ушного
введения может быть в форме капель микронизированной суспензии или раствора в
изотоническом, рН-регулируемом, стерильном солевом растворе. Другие препараты,
приемлемые для глазного и ушного введения, включают мази, способные к биологическому
разложению (например, гелевые губки, коллаген, рассасывающийся) и не способные к
биологическому разложению (например, силиконовые) имплантаты, капсулы-имплантаты,
линзы и системы из частиц или везикул, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как
перекрестно сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота,
целлюлозный полимер, например, (гидроксипропил)метилцеллюлоза,
гидроксиэтилцеллюлоза, или метил целлюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например, гелановая камедь, могут быть включены вместе с консервантом, таким как бензалкония хлорид. Такие препараты также могут быть введены, используя ионофорез.
Для интраназального введения или введения путем ингаляции активные соединения по изобретению, как правило, вводят в форме раствора или суспензии из контейнера с распылительным насосом, который сжимается или накачивается пациентом, или как аэрозольного спрея из контейнера, находящегося под давлением или небулайзера, с использованием соответствующего пропеллента. Композиции приемлемые для интраназального введения, как правило, вводят в виде сухого порошка (или отдельно, как смесь, например, в сухой смеси с лактозой, или как смешанные частицы компонентов, например, смешанные с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из сухого порошкового ингалятора или как аэрозольный спрей из контейнера, находящегося под давлением, насоса, спрея, распылителя (преимущественно распылителя с использованием электрогидродинамики для получения мелкодисперсного тумана) или небулайзера с или без применения приемлемого пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин.
В другом варианте осуществления, представленное изобретение включает ректальную дозированную форму. Такая ректальная дозированная форма может быть в виде, например,
супозитория. Какао-масло является традиционной основой суппозиториев, но, в случае необходимости, могут быть использованы различные альтернативы.
Кроме того использованными могут быть другие материалы-носители и способы введения, известные в фармацевтической отрасли. Фармацевтические композиции по изобретению могут получать, применяя любой из хорошо известных в фармации способов, таких как процедуры эффективной формулировки и введения. Приведенные выше рассуждения относительно эффективных составов и процедур введения являются хорошо известными в данной области, и являются описанными в стандартных учебниках. Формуляция лекарственных средств обсуждается, например, в Hoover, John Е., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
Соединения по представленному изобретению могут применять самостоятельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами, в лечении различных заболеваний или болезненных состояний. Соединение(я) по представленному изобретению и другой(ие) терапевтический(ие) агент(ы) могут вводить одновременно (или в одной и той же дозированной форме или в отдельных дозированных формах) или последовательно.
Два или более соединений могут вводить одновременно, конкурентно или последовательно. Кроме того, одновременное введение могут осуществлять путем смешивания соединения перед введением или путем введения соединений, в тот же момент времени, но в разных анатомических участках или с использованием различных путей введения.
Фразы "конкурентное введение", "совместное введение", "одновременное введение" и "вводят одновременно" означают, что соединение вводят в комбинации.
Представленное изобретение включает применение комбинации соединения ингибитора ВАСЕ, как предусмотрено формулой I, и одного или нескольких дополнительных фармацевтически активного(ых) агента(ов). Если вводят комбинацию активных агентов, то они могут быть введены последовательно или одновременно в отдельных дозированных формах или соединенными в одной дозированной форме. Соответственно, представленное изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие определенное количество из: (а) первого агента, содержащего соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль соединения; (Ь) второго фармацевтически активного агента; и (с) фармацевтически приемлемого носителя, наполнителя или разбавителя.
Соединения по данному изобретению также могут применяться в сочетании с другими фармацевтическими агентами для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, описанных в данном документе. Таким образом, предусмотренными, кроме того, являются способы лечения, включающие введение соединений по представленному изобретению в комбинации с другими фармацевтическими агентами. Приемлемые фармацевтические агенты, которые могут применяться в комбинации с соединениями по представленному изобретению, включают, без ограничения:
агенты против ожирения (включая, подавляющие аппетит), включают кишечно-селективные МТР ингибиторы (например, дирлотапид, митратапид и имплитапид, ССКа агонисты (например, Л/-бензил-2-[4-(1Н-индол-3-илметил)-5-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-2,3,6,10Ь-тетраазабензо[е]азулен-6-ил] -Л/-изопропилацетамид, описанный в РСТ публикации № WO 2005/116034 или US публикации № 2005-0267100 А1), 5НТ2с агонисты (например, локасерин), MCR4 агонисты (например, соединения, описанные в US 6,818,658), ингибиторы липазы (например, цетилистат), РУУ3.36(как используется в данном документе "РУУ3 _36" включают аналоги, такие как пегилированный РУУ3.36, например, те, которые описаны в US публикации 2006/0178501), антагонисты опиоида (например, налтрексон), олеоил-эстрон (CAS No. 180003-17-2), обинепитид (ТМ30338), прамлинтид (Symlin(r)), тесофензин (NS2330), лептин, бромокриптин, орлистат, AOD-9604 (CAS No. 221231-10-3) и сибутрамин.
противодиабетические агенты, такие как ингибитор ацетил-СоА карбоксилазы (АСС), как описано в WO2009144554, WO2003072197, WO2009144555 и WO2008065508, ингибитор диацилглицерин О-ацилтрансферазы 1 (DGAT-1), такие как те, что описаны в WO09016462 или WO2010086820, AZD7687 или LCQ908, ингибитор диацилглицерин О-ацилтрансферазы 2 (DGAT-2), ингибитор моноацилглицерин О-ацилтрансферазы, ингибитор фосфодиэстеразы (PDE)-10, АМРК активатор, сульфонилмочевина (например, ацетогексамид, хлорпропамид, диабинес, глибенкламид, глипизид, глибурид, глимепирид, гликлазид, глипентид, гликвидон, глисоламид, толазамид, и толбутамид), меглитинид, ингибитор а-амилазы (например, тендамистат, трестатин и AL-3688), ингибитор а-глюкозидгидролазы (например, акарбоза), ингибитор о> глюкозидазы (например, адипозин, камиглибоз, эмиглитат, миглитол, воглибоз, прадимицин-Q, и салюлстатин), PPAR у агонист (например, балаглитазон, сиглитазон, дарглитазон, энглитазон, изаглитазон, пиоглитазон и розиглитазон), PPAR а/у агонист (например, CLX- 0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796 449, LR-90, МК-0767 и SB-219994), бигуанид (например, метформин), модулятор глюкагонподобного пептида 1 (GLP-1), такого как агонист (например, эксендин-3 и эксендин-4), лираглутид, албиглутид, эксенатид (Byetta(r)), албиглутид, таспоглутид, ликсисенатид, дулаглутид, семаглутид, NN-9924, ТТР-054, ингибитор протеинтирозинфосфатазьМВ ( РТР-1В) (например, тродусквемин, экстракт гиртиозала, и соединения, раскрытые Zhang, S. et al., Drug Discovery Today, 12 (9/10), 373-381 (2007)), SIRT-1 ингибитор (например, резвератрол, GSK2245840 или GSK184072), ингибитор дипептидилпептидазы IV (DPP-IV) (например, которые в WO2005116014, ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин, дутоглиптин, линаглиптин и саксаглиптин), стимулятор секреции инсулина, ингибитор окисления жирных кислот, А2 антагонист, ингибитор c-jun аминотерминальной киназы (JNK), активатор глюкокиназы (GKa), такой как те, которые описаны в WO2010103437, WO2010103438, WO2010013161, WO2007122482, ТТР-399, ТТР-355, ТТР-547, AZD1656, ARRY403, МК-0599, ТАК-329, AZD5658 или GKM-001, инсулин, миметики инсулина, ингибитор гликогенфосфорилазы (например, GSK1362885), агонист VPAC2
рецептора, ингибитор SGLT2, такой как те, что описаны в ЕС Chao et al., Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (July 2010), включая дапаглифлозин, канаглифлозин, BI-10733, тофоглифлозин (CSG452), ASP-1941, THR1474, TS-071 ISIS388626 и LX4211, а также те, что описаны в WO2010023594, модулятор глюкагонового рецептора, такой как те, что описаны в Demong, DE et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137, GPR119 модулятор, в частности агонист, такой как те, что описаны в WO2010140092, WO2010128425, WO2010128414, WO2010106457, Jones, R.M. et al., in Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170 (например, MBX-2982, GSK1292263, APD597 и PSN821), FGF21 производная или аналог, такой как те, что описаны в Kharitonenkov, A. et al., Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4), 359-364, модуляторы рецептора TGR5 (также названы GPBAR1), в частности агонисты, такие как те, что описаны в Zhong, М., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10 (4), 386396 и INT777, GPR40 агонист, такой как те, что описаны в Medina, JC, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85, включая, но не ограничиваясь этим ТАК-875, модулятор GPR120, в частности, агонист, активатор высокоаффинного рецептора никотиновой кислоты (НМ74А), и ингибитор SGLT1, такой как GSK1614235. Следующие представители перечня противодиабетических агентов, которые могут быть совмещенными с соединениями по представленному изобретению, могут быть найдены, например, на странице 28, строка 35 по страницу 30 строка 19 из WO2011005611. Предпочтительными гипогликемическими агентами являются метформин и ингибиторы DPP-IV (например, ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин, дутоглиптин, линаглиптин и саксаглиптин). Другие противодиабетические агенты могут включать ингибиторы или модуляторы ферментов карнитинпалматоилтрансферазы, ингибиторы фруктозы 1,6-дифосфатазы, ингибиторы альдозы редуктазы, ингибиторы минералокортикоидного рецептора, ингибиторы TORC2, ингибиторы CCR2 и/или CCR5, ингибиторы РКС изоформ (например, РКСа, PKCb, РКСд), ингибиторы синтетазы жирных кислот, ингибиторы серинпалматоилтрансферазы, модуляторы GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, связывающий ретинол протеин 4, глюкокортикоидный рецептор, рецепторы соматостаина (например, SSTR1, SSTR2, SSTR3 и SSTR5), ингибиторы или модуляторы PDHK2 или PDHK4, ингибиторы МАР4К4, модуляторы семейства IL1, включая Шбета, и модуляторы РХРальфа. Кроме того, приемлемые противодиабетические агенты включают механизмы, приведенные в Carpino, Р.А., Goodwin, В. Expert Opin. Ther. Pat 2010, 20(12), 1627-51;
(iii) антигипергликемические агенты, например, те, что описаны на странице 31, строка 31 по страницу 32, строка 18 WO 2011005611;
(iv) гиполидимические агенты (например, те, что описаны на странице 30, строка 20 по страницу 31, строка 30 WO 2011005611), и антигипотензивные агенты (например, те, что описаны на странице 31, строка 31 по страницу 32, строка 18 WO 2011005611);
(v) ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезила гидрохлорид (ARICEPT(r), МЕМАС), физостигмина салицилат (ANTILIRIUM(r)), физостигмина сульфат (ESERINE),
(iii)
ганстигмин, ривастигмин (EXELON ), ладостигил, NP-0361, галантамина гидробромид (RAZADYNE(r), REMINYL(r), NIVALIN(r)), такрин (COGNEX(r)), толзерин, мемоквин, гуперзин A (HUP-A; Neuro-Hitech), фенсерин, биснорцимсерин (также известный как BNC), и INM-176;
(vi) амилоид-В (или его фрагмент), такой как AB^s конъюгированный с пан HLA DR-эпитопом связывания (PADRE(r)), АСС-001 (Elan/Wyeth) и Affitope;
(vii) антитела к амилоиду-G (или их фрагмент), такие как понезумаб, соланезумаб, бапинейзумаб (также известный как ААВ-001), ААВ-002 (Wyeth/Elan), Gantenerumab, внутривенный lg (GAMMAGARD(r)), LY2062430 (гуманизированный m266; Lilly), и те, что описаны в международной патентной публикации №№ WO 04/032868, WO 05/025616, WO 06/036291, WO 06/069081, WO 06/118959, в патентной публикации США №№ US 2003/0073655, US 2004/0192898, US 2005/0048049, US 2005/0019328, в европейской патентной публикации №№ ЕР0994728 и 1257584, и в патенте США № 5,750,349;
(viii) понижающие или ингибирующие амилоид агенты (включая те, которые снижают выработку, накопление и фибрилизацию амилоида), такие как эпродизат, целекоксиб, ловастатин, анапсос, колостринин, пиоглитазон, клиохинол (также известный как РВТ1), РВТ2 (Prana Biotechnology), флурбипрофен (ANSAID(r), FROBEN(r)) и его R-энантиомер таренфлурбил (FLURIZAN(r)), нитрофлурбипрофен, фенопрофен (FENOPRON, NALFON(r)), ибупрофен (ADVIL(r), MOTRIN(r), NUROFEN(r)), ибупрофена лизинат, меклофенамовая кислота, меклофенамат натрия (MECLOMEN(r)), индометацин (INDOCIN(r)), диклофенак натрия (VOLTAREN(r)), диклофенак калия, сулиндак (CLINORIL(r)), сульфид сулиндак, дифлунизал (DOLOBID(r)), напроксен (NAPROSYN(r)), напроксен натрия (ANAPROX(r), ALEVE(r)), разрушающий инсулин фермент (также известный как инсулизин), экстракт гинкго билоба EGb-761 (ROKAN(r), TEBONIN(r)), трамипросат (CEREBRIL(r), ALZHEMED(r)): KIACTA(r)), неприлизин (также известный как нейтральная эндопептидаза (NEP)), сцилло-инозитол (также известный как сциллитол), аторвастатин (LIPITOR(r)), симвастатин (ZOCOR(r)), ибутаморена мезилат, ВАСЕ ингибиторы, такие как LY450139 (Lilly), BMS-782450, GSK-188909; модуляторы и ингибиторы гамма-секретазы, такие как ELND-007, BMS-708163 (авагацестат) и DSP8658 (дайниппон); и ингибиторы RAGE (рецептор конечных продуктов гликации), такие как ТТР488 (Transtech) и ТТР4000 (Transtech), и те, что раскрыты в патенте США № 7,285,293, включая PTI-777;
(ix) агонисты альфа-адренергических рецепторов и агенты, блокирующие бета-адренергический рецептор (бета блокаторы); антихолинергетики; противосудорожные; нейролептики; блокаторы кальциевых каналов; ингибиторы катехин О-метилтрансферазы (СОМТ); стимуляторы центральной нервной системы; кортикостероиды; агонисты и антагонисты допаминового рецептора; ингибиторы обратного захвата допамина; агонисты рецептора гамма-аминомасляной кислоты (GABA) иммунодепрессанты; интерфероны; агонисты мускаринового рецептора; нейрозащитные лекарственные средства; агонисты никотиновых рецепторов;
(vi)
ингибиторы обратного захвата норепинефрина (норадреналин); хинолины; и трофические факторы;
(x) антагонисты гистамина 3 (НЗ), такие как PF-3654746 и те, что раскрыты в патентной публикации США №№ US 2005-0043354, US 2005-0267095, US 2005-0256135, US 20080096955, US 2007-1079175 и US 2008-0176925; Международной патентной публикации №№ WO 2006/136924, WO 2007/063385, WO 2007/069053, WO 2007/088450, WO 2007/099423, WO 2007/105053, WO 2007/138431 и WO 2007/088462; и патенте США № 7,115,600);
(xi) антагонисты рецептора N-метил-О-аспартата (NMDA), такие как мемантин (NAMENDA, AXURA, EBIXA), амантадин (SYMMETREL), акампросат (CAMPRAL), бесонпродил, кетамин (KETALAR), делуцемин, дексанабинол, дексефароксан, декстрометорфан, декстрорфан, траксопродил, СР-283097, гимантан, идантадол, ипеноксазон, L-701252 (Merck), лансицемин, леворфанол (DROMORAN), метадон (DOLOPHINE), нерамексан, перзинфотел, фенциклидин, тианептин (STABLON), дизоцилпин (также известный как МК-801), ибогаин, воакангин, тилетамин, рилузол (RILUTEK), аптиганел (CERESTAT), гавестинел и ремацимид;
(xii) ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), такие как селегилин (EMSAM), селегилина гидрохлорид (L-депренил, ELDEPRYL, ZELAPAR), диметилселегилин, брофаромин, фенелзин (NARDIL), транилципромин (PARNATE), моклобемид (AURORIX, MANERIX), бефлоксатон, сафинамид, изокарбоксазид (MARPLAN), ниаламид (NIAMID), разагилин (AZILECT), ипрониазид (MARSILID, IPROZID, IPRONID), ипроклозид, толоксатон (HUMORYL, PERENUM), бифемелан, дезоксипеганин, гармин (также известный как телепатин или банастерин), гармалин, линезолид (ZYVOX, ZYVOXID) и паргилин (EUDATIN, SUPIRDYL);
(xiii) ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE), включая (a) PDE1 ингибиторы; (b) PDE2 ингибиторы; (с) PDE3 ингибиторы; (d) PDE4 ингибиторы; (е) PDE5 ингибиторы; (f) PDE9 ингибиторы (например, PF-04447943, BAY 73-6691 (Bayer AG) и те, что раскрыты в патентной публикации США №№ US 2003/0195205, US 2004/0220186, US 2006/0111372, US 2006/0106035 и USSN 12/118,062 (подана 9 мая 2008)); и (g) PDE10 ингибиторы, такие как 2-({4-[1-метил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]фенокси}метил)хинолин (PF-2545920);
(xiv) антагонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамин) 1А (5-НТ1А), такие как спиперон, лево-пиндолол, лекозотан;
(xv) агонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамин) 2С (5-НТ2с), такие как вабиказерин и зикронапин; агонисты/антагонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамин) 4 (5-НТ4), такие как PRX-03140 (Epix) и PF-04995274;
(xvi) антагонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамин) ЗС (5-НТ3с), такие как ондансетрон (Zofran);
(xvii) антагонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамин) 6 (5-НТ6), такие как миансерин (TOLVON, BOLVIDON, NORVAL), метиотепин (также известный как
(x)
метитепин), ританзерин, SB-271046, SB-742457 (GlaxoSmithKline), Lu АЕ58054 (Lundbeck MS), SAM-760 и PRX-07034 (Epix);
(xviii) ингибиторы обратного захвата серотонина (5-НТ), такие как алапроклат, циталопрам (CELEXA, CIPRAMIL), эсциталопрам (LEXAPRO, CIPRALEX), кломипрамин (ANAFRANIL), дулоксетин (CYMBALTA), фемоксетин (MALEXIL), фенфлурамин (PONDIMIN), норфенфлурамин, флуоксетин (PRO.ZAC), флувоксамин (LUVOX), индалпин, милнаципран (IXEL), пароксетин (PAXIL, SEROKCAT), сертралин (ZOLOFT, LUSTRAL), тразодон (DESYREL, MOLIPAXIN), венлафаксин (EFFEXOR), зимелидин (NORMUD, ZELMID), бицифадин, десвенлафаксин (PRISTIQ), брасофензин, вилазодон, карипразин и тезофензин;
(xix) ингибиторы глицинового транспортера-1, такие как палифлутин, ORG-25935, и ORG-26041; и mGluR модуляторы, такие как AFQ-059 и амантидин;
(xx) модуляторы глутаматного рецептора АМРА-типа, такие как перампанел, мибампатор, селурампанел, GSK-729327 и A/-{(3S, 48)-4-[4-(5-цианотиофен-2-ил)фенокси]тетрагидрофуран-3-ил}пропан-2-сульфонамид;
(xxi) ингибиторы Р450, такие как ритонавир;
(xxii) мишени тау терапии, такие как давунетид; и тому подобное.
Представленное изобретение дополнительно включает наборы, которые являются приемлемыми для применения в осуществлении способов лечения, описанных выше. В одном варианте осуществления, набор содержит первую дозированную форму, содержащую одно или более соединений по представленному изобретению и контейнер для дозирования, в количествах достаточных для выполнения способов по представленному изобретению.
В другом варианте осуществления, набор по представленному изобретению содержит одно или более соединений по изобретению.
Общие схемы синтеза
Соединения формулы I могут получать по способам, описанным ниже, вместе с синтетическими способами, известными в данной области органической химии, или модификацией и трансформацией тех, что являются близкими для такого квалифицированного специалиста в данной области. Исходные вещества, используемые в данном документе, являются коммерчески доступными или их могут получать общепринятыми способами, известными в данной области [такими как те способы, что раскрыты в стандартных справочных книгах, таких как Compendium of Органические Synthetic Methods, Vol. I-XII (published by Wiley-lnterscience)]. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются этим, те, что описаны ниже.
Во время любых из следующих синтетических последовательностей может потребоваться и/или желательная защита чувствительных или реакционноспособных групп на любых молекулах, вызывающих интерес. Это может достигаться с помощью общепринятых защитных групп, таких как те, что описаны в Т. W. Greene, Protective Groups in Органические Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in
Органические Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; and T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Органические Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, которые являются включенными в данный документ в виде ссылки.
Соединения формулы I, или их фармацевтически приемлемые соли, могут получать в соответствии со схемами реакции, которые обсуждаются в данном документе ниже. Если не указано иное, заместители в схемах являются такими, как определено выше. Выделение и очистку продуктов проводят по стандартным методикам, которые известны химику обычной квалификации.
Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что различные символы надстрочечные и подстрочечные индексы, использованые в схемах, способы и примеры используются для удобства представления и/или чтобы отразить порядок, по которому они являются включенными в схемах, и не предназначены для того, чтобы обязательно соответствовать символам, надстрочным и подстрочечным индексам в представленной формуле изобретения. Кроме того, квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что во многих случаях, соединения будут получаться как смесь диастереомеров и/или энантиомеров; которые могут быть разделены на разных стадиях в схемах синтеза, применяя общепринятые способы или комбинацию таких способов, такие как, но не ограничиваясь этим, кристаллизацию, нормально-фазовую хроматографию, хроматографию с обращенной фазой и хиральную хроматографию, получая единственные энантиомеры изобретения. Схемы являются иллюстративными для способов приемлемых в синтезе соединений по представленному изобретению. Они каким-либо образом не ограничивают объем изобретения.
Схема 1 касается получения соединений формулы I. Ссылка на схему 1, соединение формулы III могут получать из соединения формулы II по стандартному пептидному сочетанию с карбоновой кислотой, и приемлемым реагентом сочетания, например, но не ограничиваясь этим, 0-(7-азабензотриазол-1 -ил)-Л/,Л/,Л/',Л/'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU). Соединение формулы I могут получать путем удаления защитной группы Р1. Р1 в данном случае касается группы, хорошо известной квалифицированному специалисту в данной области для защиты амина. Например, Р1 может представлять собой бензоильную группу (Bz), которую могут отщеплять, применяя основные условия, включая, но не ограничиваясь этим, обработку метоксиламина гидрохлоридом и пиридином в этаноле. Альтернативно, Р1 может представлять собой одну из многих других защитных групп, приемлемых для аминов, включая 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc) или трет-бутокси карбон ил (ВОС) и может быть отщеплённым в стандартных условиях, известных квалифицированному специалисту в данной области.
Схема 2 касается получения соединений II, где Р1 представляет собой Bz или Вое. Оксазолины формулы IV преобразовываться в оксазолидины формулы V путем добавления соответствующим образом металированного 2,4-дибром-1,3-тиазола (полученного, например, путем обработки н-бутиллитием) и бора трифториддиэтерата. Аминоспирты формулы VI получают путем восстановления соединения V восстанавливающим агентом, таким как, но не ограничиваясь этим, молибдена гексакарбонил и натрия боргидрид. Соединения формулы VIII затем получают путем обработки соответствующим изотиоцианатом (таким как бензилизотиоцианат), и последующим замыканием кольца, используя 1-хлор-Л/,Л/, 2-триметилпроп-1-ен-1-амин (реагент Ghosez's). Преобразование бромтиазола в соответствующий амин может быть эффективным за счет реакции соединения, катализирующегося переходным металлом, таким как амминирование опосредованное палладием. Пример включает использование защищенного источника аммиака, такого как, но не ограничиваясь этим, 1-(2,4-диметоксифенил) метанамин, и приемлемого катализатора, и выбор лиганда, например, три (дибензилиденаацетон)дипаладия(О) и ди-тре/гьбутил[2', 4', 6'-три(пропан-2-ил) бифенил-2-ил]фосфан. Альтернативно, один может использовать способ соединения азида, опосредованный медью. Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что необходимый защищенный источник аммиака будет необходимым для снятия защиты, чтобы получить соединения формулы II. В примере применения 1-(2,4-диметоксифенил)метанамина, указанное снятия защиты может быть эффективным путем кислотного гидролиза, такого как обработка концентрированной соляной кислотой. Соединение II может быть преобразовано в соединение формулы I в соответствии со способами по схеме 1.
Схема 3 касается получения соединений IV. Алкилирование соединений формулы IX является эффективным с использованием 2-бром-1,1-диэтоксиэтана и натрия гидрида в тетрагидрофуране. Снятие защиты диэтилацеталя соединений формулы X осуществляют, используя кислотные условия, и последующее образование окси осуществляют путем обработки с гидроксиламина гидрохлоридом, получая соединения формулы XI. Обработка гипохлоритом натрия и триэтиламином дает изоксазолин IV. Соединение формулы IV могут преобразовывать в соединение формулы I в соответствии со способами по схемам 2 и 1.
Экспериментальные процедуры
Следующее иллюстрирует синтез различных соединений по представленному изобретению. Дополнительные соединения в пределах объема данного изобретения могут получать применяя способы, проиллюстрированные в данных примерах, или самостоятельно или в комбинации с методиками, как правило, известными в данной области.
Эксперименты, как правило, осуществляют в инертной атмосфере (азот или аргон), в частности, в случаях, когда применяли кислород- или влагочувствительные реагенты или промежуточные соединения. Коммерческие растворители и реагенты, как правило, применяли без дополнительной очистки. Безводные растворители применяли, где это уместно, как правило, AcroSeal(r) продукты от Acros Organics или DriSolv(r) продукты от EMD Chemicals. Продукты, как правило, сушили в вакууме перед тем, как осуществлять следующие реакции, или подвергать биологическим исследованиям. Данные масс-спектрометрии являются
представленными с применением или жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС), химической ионизации при атмосферном давлении (APCI) или газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС). Химические сдвиги для данных ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) являются представленными в частях на миллион (м.ч., б) со ссылкой на остаточные пики с дейтерированными растворителями, которые используют. В некоторых примерах, осуществляли хиральное разделение, чтобы разделить энантиомеры конкретных соединений по изобретению (в таких примерах, где это уместно, разделенные энантиомеры могут быть назначены как ENT-1 и ENT-2, в соответствии с их порядком элюирования). В некоторых примерах, оптическое вращение для энантиомера могут измерять, используя поляриметр. Согласно его данным вращения, которые наблюдались, (или его конкретных данных вращения), энантиомер с вращением по часовой стрелке обозначают как (+)-энантиомер, и энантиомер с вращением против часовой стрелки обозначают как (-)-энантиомер.
Реакции, протекающие через промежуточные соединения, которые детектировали, как правило, отслеживали по ЖХ-МС, и давали проходить до полного преобразования перед добавлением следующих реагентов. Для синтезов, ссылающихся на методики в других примерах или способах, условия реакции (продолжительность реакции и температуры) могут варьировать. В общем, ход реакции отслеживали по тонкослойной хроматографии или масс-спектрометрией, и подвергается исследованию, когда уместно. Очистки могут варьировать между экспериментами: в общем, соотношение растворителей и растворителя, применяющиеся для элюентов/градиентов выбирали таким образом, чтобы обеспечить соответствующие Rf или время удержания.
Получение Р1
(3aR,5S)-5-Memun-3,За,4,5-тетрагидро-7И-пирано[3,4-с][1,2] оксазол (Р1)
Стадия 1. Синтез (48)-4-(2,2-диетоксиэтокси)пент-1-ену (С1).
В суспензию гидрида натрия (60% в минеральном масле, 13,9 г, 0,348 моль) в тетрагидрофуране (350 мл) добавляли раствор (Э)-пент-4-ен-2-ола (10,0 г, 0,116 моль) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0 °С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут, после чего добавляли 2-бром-1,1-диэтоксиэтан (68,6 г, 0,348 моль) и реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в
течение 18 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до О °С, гасили водой (50 мл), и распределяли между этилацетатом (300 мл) и водой (200 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 х 100 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (Элюент: 30: 1 петролейный эфир/этилацетат) давала продукт в виде желтого масла. Выход: 17,4 г, 86,0 ммоль, 74%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3), б 5,76-5,85 (м, 1Н), 5,02-5,09 (м, 2Н), 4,58-4,60 (м, 1Н), 3 , 66-3,74 (м, 2Н), 3,43-3,61 (м, 5Н), 2,292,36 (м, 1Н), 2,13-2,20 (м, 1Н), 1,21 (т, J = 7,2 Гц, 6Н), 1,14 (д, J = 6,4 Гц, ЗН).
Стадия 2. Синтез (1Е)-Ы-гидрокси-2-[(28)-пент-4-ен-2-илокси]этанимина (С2).
В раствор С1 (17,4 г, 86,0 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли водную соляную кислоту (2 М, 51,0 мл, 0,102 моль) и реакционную смесь нагревали до 75 "С в течение 1 часа. После удаления растворителя в вакууме, добавляли этанол (100 мл) и воду (20 мл), с последующим добавлением натрия ацетата (35,17 г, 0,429 моль) и гидроксиламина гидрохлорида (17,9 г, 0,257 моль). Реакционную смесь перемешивали при 60 °С в течение 18 часов, после чего ее концентрировали в вакууме; остаток затем распределяли между водой и дихлорметаном. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3 х 200 мл), и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (Элюент: 10:1 петролейный эфир/этилацетат) давала продукт в виде желтого масла, который использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии. Выход: 8,6 г, 60 ммоль, 70%.
Стадия 3. Синтез (3aR,5S)-5-Memun-3,3a,4,5-mempaaudpo-7H-nupaHo[3,4-c] [1,2]оксазола (Р1).
В раствор С2 (8,6 г, 60 ммоль) и триэтиламина (0,455 г, 4,50 ммоль) в дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре медленно добавляли водный раствор гипохлорита натрия (6%, 90 мл), с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру внутри реакции от 20 °С до 25 °С. После завершения добавления, органический слой сушили, фильтровали, и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (Элюент: 10:1 петролейный эфир/этилацетат) давала продукт в виде желтого масла. Выход: 5,70 г, 40,4 ммоль, 67%. ЖХ-МС m/z 142,1 [М+Н+], 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3), б 4,68 (д, J = 13,2 Гц, 1Н), 4,59 (дд, J = 10 8 Гц, 1Н), 4,18 (д, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,76 (дд, J = 12, 8 Гц, 1Н), 3,59-3,66 (м, 1Н), 3,39-3,50 (м, 1Н), 2,14-2,19 (м, 1Н). 1,42-1,51 (м, 1Н), 1,25 (д, Л = 6Гц, ЗН).
Получение Р2
N-[(4aR, 6S, 8aR)-8a-(4-AMUHO-1,3-тиазол-2-ил)-6-метил-4,4a, 5,6,8,8а-гексагидропирано[3,4-
d][1,3]тиазин-2-ил]бензамид (P2)
Стадия 1. Синтез (3aR,5S,7aR)-7a-(4-6poM-1,3-mua3on-2-un)-5-MemunaeKcaaudpo-1H-пирано[3,4-с] [1,2] оксазолу (СЗ).
2,4-Дибром-1,3-тиазол (44,7 г, 184 ммоль) растворяли в смеси толуола и тетрагидрофурана (10:1, 900 мл) и охлаждали до -78 °С. В данный раствор добавляли бора трифторид диэтилэтерат (21,9 мл, 177 ммоль), с последующим добавлением по каплям н-бутиллития (2,5 М раствор в гексане, 68,0 мл, 170 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем по каплям добавляли раствор Р1 (20 г, 140 ммоль) в смеси толуола и тетрагидрофурана (10:1, 22 мл) температуру реакции поддерживали ниже -72 °С при прохождении обоих добавлений. Перемешивание продолжали в течение 1 часа при -78 °С, после чего реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора аммония хлорида. Водный слой экстрагировали три раза этилацетатом, и объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (Градиент: от 0% до 100% этилацетат в гептане) давала продукт в виде клейкого янтарного масла. Выход: 36,34 г, 119,1 ммоль, 85%. ЖХ-МС m/z
305,0, 307,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,22 (с, 1Н), 3,97 (АВ квартет, дублет в сильном поле является уширенным, Лв = 12,6 Гц, AVAB = 13,4 Гц, 2Н) , 3,67-3,76 (м, ЗН), 3,38 (шддд, J= 11,8, 6,9, 4,6 Гц, 1Н), 1,90 (ддд, J= 14,1 ,6,9, 2,1 Гц, 1Н), 1,42 (ддд, J= 14,1, 11,7, 11,7 Гц, 1Н), 1,27 (д, J = 6,2 Гц, ЗН).
Стадия 2. Синтез [(2S,4R,5R)-5-aMUHO-5-(4-6poM-1,3-mua3on-2-un)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]метанол (С4).
Молибдена гексакарбонил (98%, 6,67 г, 24,8 ммоль) добавляли в раствор СЗ (15,12 г, 49,54 ммоль) в смеси из ацетонитрила (390 мл) и воды (20 мл) и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, обрабатывали порциями натрия боргидрида (7,50 г, 198 ммоль) и давали перемешиваться при 0 °С в течение 1 часа. Смесь затем фильтровали через слой диатомита, и слой промывали три раза дихлорметаном; органическую часть объединенного фильтрата и промывных промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Метанол добавляли в остаток, затем удаляли путем концентрирования при пониженном давлении. Данную обработку метанолом повторяли, и полученный в результате остаток растворяли в дихлорметане, промывали дважды 1 М водным раствором гидроксида натрия, промывали один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали в вакууме, получая продукт в виде коричневого твердого вещества. Выход: 14,48 г, 47,13 ммоль, 95%. ЖХ-МС m/z 307,0, 309,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,22 (с, 1Н), 3,79 (д, половина АВ квартет, J = 11,5 Гц, 1Н), 3,64-3,75 (м, ЗН) , 3,54 (дд, половина АВХ сигнала, J = 11,5, 4,1 Гц, 1Н), 2,46-2,54 (м, 1Н), 1,82-1,94 (м, 1Н) , 1,671,74 (м, 1Н), 1,32 (д, J = 6,2 Гц, ЗН).
Стадия 3. Синтез H-{[(3R,4R,6S)-3-(4-6poM-1,3-mua3on-2-un)-4- (гидроксиметил)-б-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил]карбамотиоил}бензамида (С5).
Бензоила изотиоцианат (6,92 г, 42,4 ммоль) добавляли по каплям в раствор С4 (14,48 г, 47,13 ммоль) в дихлорметане (420 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Летучие вещества удаляли в вакууме, и остаток чистили, применяя хроматографию на силикагеле (Градиент: от 0% до 50% этил ацетат в гептане), получая продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 14,7 г, 31,2 ммоль, 66%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 11,70 (ш с, 1Н), 8,93 (ш с, 1Н), 7,86-7,90 (м, 2Н), 7,62-7,67 (м, 1Н), 7,51-7,56 (м, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 5,47 (д, J = 11,9 Гц, 1Н), 3,91 (д, J = 12,0 Гц, 1Н), 3,83 (д, J = 4,4 Гц, 2Н), 3,74-3,81 (м, 1Н), 2,44-2,52 (м, 1Н), 1,80-1,87 (м, 2Н), 1,33 (д, J = 6,2 Гц, ЗН).
Стадия 4. Синтез Ы-[(4аЯ,68,8аЯ)-8а-(4-бром-1,3-тиазол-2-ил)-6-метил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидропирано[3,4-й][1,3]тиазин-2-ил]бензамида (С6).
1-Хлор-М,г> 1,2-триметилпроп-1-ен-1-амин (Ghosez реагент, 7,85 мл, 59,3 ммоль) добавляли по каплям в раствор С5 (9,30 г, 19,8 ммоль) в дихлорметане (200 мл). Через 1 час при комнатной температуре реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия,
фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (Градиент: от 0% до 100% этилацетат в гептане) давала продукт в виде твердого вещества. Выход: 6,90 г, 15,2 ммоль, 77%. ЖХ-МС m/z 452,1, 454,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 13,69 (ш с, 1Н), 8,388,43 (м, 2Н), 7,64-7,70 (м, 1Н), 7,54-7,60 (м, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 4,45 (д, J = 12,5 Гц, 1Н), 3,93 (д, J = 12,5 Гц, 1Н), 3,74-3,83 (м, 1Н), 3,28-3,36 (м, 1Н), 3,23 (дд, J = 13,5, 4,0 Гц, 1Н), 2,77 (дд , J = 13,5, 2,8 Гц, 1Н), 1,66-1,82 (м, 2Н), 1,32 (д, J = 6,2 Гц, ЗН).
Стадия 5. Синтез Ы-[(4аЯ,68,8аН)-8а-(4-амино-1,3-тиазол-2-ил)-6-метил-4,4а, 5,6,8,8а-гексагидропирано[3,4-d][ 1,3]тиазин-2-ил]бензамида (Р2).
Натрия трелт-бутоксид (530 мг, 5,51 ммоль), три(дибензилиденаацетон) дипаладия(О) (102 мг, 0,111 ммоль), и ди-трет-бутил[2',4',6'-три(пропан-2-ил) бифенил-2-ил]фосфан (141 мг, 0,332 ммоль) растворяли в дегазированном 1,4-диоксане (5 мл), и реакционную колбу продували азотом и нагревали до 65 °С в течение 3 минут. К этому добавляли раствор 1-(2,4-диметоксифенил)метанамина (0,564 мл, 3,75 ммоль) и С6 (1,00 г, 2,21 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл), и реакционную смесь нагревали при 95 °С в течение 80 минут. Затем давали остыть до комнатной температуры и обрабатывали концентрированной соляной кислотой (10 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли дополнительную концентрированную соляную кислоту (10 мл) и реакцию контролировали пока исходное вещество не прореагировало. Добавляли воду (50 мл), и смесь промывали дихлорметаном (3 х 50 мл). Водный слой выливали в 1:1 смесь водного гидроксида натрия (5 М, 100 мл) и льда, и рН проверяли, чтобы убедиться, что он составлял > 12. Данную смесь насыщали твердым хлоридом натрия и экстрагировали дихлорметаном (4 х 100 мл); объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и фильтровали. В качестве начальных дихлорметановых промывочных (3 х 50 мл), как оказалось, содержали дополнительный материал, их концентрировали до объема приблизительно 50 мл и смешивали с водной соляной кислотой (5 М, 50 мл). После того, как перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, водный слой отделяли и промывали дихлорметаном (3 х 50 мл). Водный слой затем выливали в 1:1 смесь из водного натрия гидроксида (5 М, 75 мл) и льда, и полученную в результате смесь насыщали твердым хлоридом натрия и экстрагировали дихлорметаном (3 х 60 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали, и добавляли в органические слои, полученные выше. Данный объединенный раствор концентрировали до объема приблизительно 70 мл и промывали 5% водным раствором лимонной кислоты, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Полученный в результате фильтрат пропускали через 0,45 мкм нейлоновый Acrodisc(r) чтобы удалить мелкие частицы, и затем концентрировали в вакууме, получая продукт в виде оранжевого твердого вещества. Выход: 608 мг, 1,56 ммоль, 71%. ЖХ-МС m/z 389,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 8,10-8,19 (ш м, 2Н), 7,49-7,55 (м, 1Н), 7,42-7,48 (м, 2Н), 5,94 (с, 1Н), 3,95 (АВ квартет, JAB = 12,1 Гц, AvAB = 6,2 Гц, 2Н), 3,77 (дквд, J= 11,2,6,1,2,3 Гц, 1Н), 3,22 (дд, J= 12,9, 4,1 Гц, 1Н), 2,97-3,05 (м, 1Н), 2,59 (дд, J= 12 9, 2,8 Гц, 1Н), 1,83-1,95 (м, 1Н), 1,65 (ддд, J = 13,7, 4,3, 2,4 Гц, 1Н), 1, 29 (д, J = 6,2 Гц, ЗН).
Альтернативное получение Р2 N-[(4aR,6S,8аН)-8а-(4-Амино-1,3-тиазол-2-ил)-6-метил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидропирано[3,4 -
й][1,3]тиазин-2-ил]бензамид (Р2)
Стадия 1. Синтез (ЗаЯ,58,7аН)-7а-(4-бром-1,3-тиазол-2-ил)-5-метилгексагидро-1Н-пирано[3,4-с][1,2]оксазола (СЗ).
2,4-Дибром-1,3-тиазол (44,8 г, 184 ммоль) растворяли в смеси толуола (750 мл) и тетрагидрофурана (75 мл), в колбе, оснащенной механической мешалкой. Раствор охлаждали до -74 °С (внутренняя температура) и медленно обрабатывали бора трифторид диэтилетератом (22 мл, 178 ммоль), с последующим добавлением по каплям н-бутиллития (2,5 М раствор в гексане, 68 мл, 170 ммоль), с такой скоростью, чтобы внутренняя температура реакционной смеси не превышала -70 "С. После завершения добавления, реакционной смеси давали перемешиваться при -73 °С (внутренняя температура) в течение 30 минут. Затем используя канюлю добавляли раствор Р1 (20,0 г, 142 ммоль) в смеси толуола (15 мл) и тетрагидрофурана (1,5 мл); температуру контролировали при добавлении, и наблюдали, чтобы она повысилась только на 2 °С. Колбу, содержащую Р1, промывали смесью толуола (11 мл) и тетрагидрофурана (1,1 мл), и данные промывные добавляли в реакционную смесь, используя канюлю. Реакционную смесь перемешивали при -74 °С (внутренняя температура) на приблизительно 500 - 600 оборотов в минуту; в течение 30 минут становилась густым гелем. После того как перемешивали в течение 1,5 часов, реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора аммония хлорид (300 мл) и затем давали нагреться до комнатной температуры. Смесь распределяли между водой (400 мл) и этилацетатом (300 мл); водный слой экстрагировали этилацетатом
(200 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая вязкое коричневое масло (54 г). Часть данного материала (25,5 г) подвергали автоматизированной хроматографии на силикагеле (Градиент: от 5% до 70% этилацетата в гептане), получая масляное твердое вещество. Данное вещество растворяли в минимальном количестве этилацетата (~ 20 мл) и обрабатывали гептаном (•- 400 мл); растворители удаляли в вакууме, и гептан (~ 400 мл) добавляли в остаток. Концентрирования при пониженном давлении давало продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 17,3 г, 56,7 ммоль, 85% (с поправкой на то, что хроматографировали только часть неочищенного продукта). ЖХ-МС m/z 305,1, 307,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCI3) б 7,22 (с, 1Н), 6,1-6,8 (д ш с, 1Н), 3,97 (АВ квартет, дублет в сильном поле является уширенным, JAB =12 7 Гц, AvAB = 16,1 Гц, 2Н), 3,74 (ш д, половина АВ квартет, J = 7,5 Гц, 1Н), 3,69 (дд, половина АВХ сигнала, J = 7 5, 4,9 Гц, 1Н), 3,68-3,74 (м, 1Н), 3,37 (ддд, J = 11,8, 6,8, 4,7 Гц, 1Н), 1, 89 (ддд, J = 14,1, 6,9, 2,1 Гц, 1Н), 1,42 (ддд, J= 14,1, 11,7, 11,7 Гц, 1Н), 1,26 (д, J = 6,1 Гц, ЗН).
Стадия 1. Альтернативные условия синтеза (3aR,5S,7aR)-7a-(4-6poM-1,3-mua3on-2-ил)-5-метилгексагидро- 1Н-пирано[3,4-с][1,2]оксазола (СЗ).
Смесь 2,4-дибром-1,3-тиазола (11,85 г, 48,78 ммоль) в толуоле (90 мл) и хлорбензоле (90 мл) охлаждали до -58 °С (внутренняя температура) и обрабатывали по каплям н-бутиллитием (1,6 М раствор в гексане, 29 мл, 46 ммоль), в то же время, поддерживая температуру внутри реакции при -55 °С. В отдельной колбе, раствор Р1 (5,00 г, 35,4 ммоль) в толуоле (25 мл) охлаждали до 0 °С и медленно обрабатывали бора трифторид дибутилэтератом (11,0 мл, 53,2 ммоль), в то же время, поддерживая температуру раствора ниже 5 °С. Затем по каплям добавляли раствор Р1 в литийированный тиазольный раствор, в то же время, поддерживая температуру внутри реакции между -54 °С и -58 "С. Через 10 минут, пары диоксида углерода (от 50 г пеллет сухого льда, предварительно продутого сильной струей азота, чтобы удалить любое матовое покрытие пеллет) вводили в реакционную смесь за счет барботирования под поверхностью жидкости. Через 20 минут барботирования реакционную смесь обрабатывали водой (5 объемов). Органический слой промывали дважды водным раствором натрия карбоната (10%, 5 объемов), и насыщенным водным раствором натрия хлорида (5 объемов). Растворитель удаляли при пониженном давлении (50 мм ртутного столба, температура бани 60 °С, затем 35 мм ртутного столба, температура бани 80 °С), и полученное в результате масло обрабатывали раствором этилацетата в гептане (10%, 80 мл). Добавляли силикагель (15 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут, после чего фильтровали; отфильтрованный корж промывали раствором этилацетата в гептане (25%, 4 х 30 мл) и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме до объема ~30 мл. Данное вещество гранулировали при комнатной температуре в течение 4 часов. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали гептаном получая продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 8,16 г, 26,7 ммоль, 75%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,22 (с, 1Н), 6,43 (ш с, 1Н), 3,97 (АВ квартет, дублет в сильном поле является уширенным, Лв = 12,6 Гц, A vAB = 13,6 Гц, 2Н), 3,75 (ш д, половина АВ
квартет, J = 7,5 Гц, 1Н), 3,69 (дд, половина АВХ сигнала, J = 7,4, 4, 8 Гц, 1Н), 3,66-3,75 (м, 1Н), 3,38 (ддд, J = 11,8, 6,7, 4,8 Гц, 1Н), 1,89 (ддд, J = 14,1, 6,9, 2,1 Гц, 1Н), 1,42 (ддд, J = 14,1, 11,8, 11,7 Гц, 1Н), 1,27 (д, J = 62 Гц, ЗН).
Стадия 2. Синтез трет-бутил{2-[(ЗаН,53,7аЯ)-5-метилтетрагидро-1И-пирано[3,4-с][1,2]оксазол-7а(7Н)-ил]1,3-тиазол-4-ил}карбамата (С31).
Дегазированный толуол (48 мл) добавляли в смесь СЗ (6,01 г, 19,7 ммоль), трет-бутилкарбамата (3,45 г, 29,4 ммоль) и порошкообразного калия фосфата (12,6 г, 59,4 ммоль) и смесь дегазировали струей азота. В отдельной емкости, три (дибензилиденаацетон)дипаладия(О) (97%, 1,86 г, 1,97 ммоль) и ди-трет-бутил[2', 4', 6'-три(пропан-2-ил)бифенил-2-ил]фосфан (98%, 428 мг, 0,99 ммоль) добавляли в дегазированный толуол (6 мл) и нагревали при 100 °С в течение 2 минут при перемешивании; темно-пурпурный цвет смеси менялся на темно-бордовый цвет при данной активации. Комплекс Pd-лиганд добавляли с помощью шприца в смесь, содержащую СЗ, и емкость промывали дегазированным толуолом (6 мл), который также добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь нагревали при 100 °С в течение 20 часов, после чего ей давали остыть до комнатной температуры и затем фильтровали через диатомит. Отфильтрованный слой промывали этилацетатом (2 х 50 мл) и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме. Полученное в результате масло чистили применяя хроматографию на силикагеле (Градиент: от 5% до 80% этилацетата в гептане), получая продукт в виде рыхлого желтого твердого вещества. Выход: 5,16 г, 15,1 ммоль, 77%. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCI3) б 7,22-7,30 (ш с, 1Н, как предполагается; частично маскируется пиком растворителя), 7,12-7,21 (ш с, 1Н), 4,3-4,5 (д ш с, 1Н), 3,93 (АВ квартет, дублет в слабом поле является уширенным, JAB = 12,7 Гц, AvAB = 27,2 Гц, 2Н), 3,73 (ш д, половина АВ квартет, J = 7,4 Гц, 1Н), 3,68 (дд, половина АВХ сигнала, J = 7,3, 4,7 Гц, 1Н), 3,63-3,7 (м, 1Н) , 3,24 (ддд, J = 11,6, 6,8, 4,9 Гц, 1Н), 1,88 (ддд, J = 14,2, 6,8, 2,0 Гц, 1Н), 1, 52 (с, 9Н), 1,42 (ддд, J= 14,1, 11,7, 11,7 Гц, 1Н), 1,27 (д, J = 6,1 Гц, ЗН).
Стадия 3. Синтез трет-бутил {2-[(3R,4R,6S)-3-aMUHO-4-(audpoKCUMemun)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-1,3-тиазол-4 ил}карбамата (С32).
Соединение С31 (5,0 г, 15 ммоль), никель Ренея (катализатор губки Джонсона Матти А5000, 1,5 г, ~25 ммоль) и 2-пропанол (150 мл) загружали в реактор для гидрогенизирования. Реактор продували 3 раза азотом, и 3 раза водородом, после чего реакционную смесь гидрогенизировали при 50 фунт на дюйм в течение 12 часов при 50 °С. Реактор затем продували азотом, и реакционную смесь фильтровали. Реактор и отфильтрованный корж промывали 2-пропанолом (2x10 мл) и фильтровали через слой катализатора. Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме, получая продукт в виде масла (5,11 г). Данное вещество могут перекристализировать из толуола (3 мл/г), получая продукт в виде белых, сахароподобных кристаллов, однако это не является необходимым для дальнейшей химии. Выход: 5,11 г, 14,9 ммоль, 99%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7,31-7,43 (ш с, 1Н), 7,11-7,23 (ш с, 1Н), 3,70 (д, J = 11,4 Гц, 1Н), 3,69 (дд, J = 11,4, 3,3 Гц, 1Н), 3,62-3,7 (м, 1Н), 3,50 (д, J = 11,4 Гц, 1Н), 3,45 (ш дд, J= 11,4, 3,5 Гц, 1Н), 2,24-2,37 (ш с, 1Н), 2,16-2,24 (м, 1Н), 1,82 (ддд, J= 14, 13,
11 Гц, 1Н), 1,70 (ддд, половина АВХ сигнала, J= 14,1, 4,3, 2,7 Гц, 1Н), 1,52 (с, 9Н), 1,31 (д, J = 6,2 Гц, ЗН).
Альтернативно, стадии 2 и 3 могут осуществлять без выделения/очистки С31. Фильтраты со стадии 2 могут испарять в вакууме, получая концентрированный раствор сырого С31 в толуоле. После добавления 2-пропанола, восстановление никеля Ренея могут осуществлять и делать, как описано в стадия 3. После добавления дихлорметана в продукт, рН смеси регулировали до рН 2 - 3 используя водный раствор лимонной кислоты. Органический слой экстрагировали лимонной кислотой, и объединенные водные слои промывают дважды дихлорметаном. Этилацетат добавляют в водный слой, и рН смеси регулируют 9-10 путем добавления водного раствора калия карбоната. После фильтрации, водный слой экстрагируют этилацетатом, и объединенные органические слои могут концентрировать в вакууме, получая С32.
Стадия 4. Синтез трег-бутил {2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-(бензоиламино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-d][1,3]тиазин-8а(8И)-ил]-1,3-тиазол-4-ил} карбамата, гидрохлоридной соли (СЗЗ).
Соединение С32 (со стадии 3, 5,11 г, 14,9 ммоль) растворяли в этилацетате (50 мл). Бензоила изотиоцианат (4,0 мл, 30 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца в течение 5 минут, и реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 часов, после чего ее нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали до объема ~25 мл, затем охлаждали до 0 °С и обрабатывали концентрированной соляной кислотой (1,8 мл, 22 ммоль) путем добавления по каплям в течение 5 минут. Полученную в результате суспензию перемешивали в течение 30 минут и затем фильтровали. Отфильтрованный корж состоял из продукта, в виде белого твердого вещества. Выход: 5,63 г, 10,7 ммоль, 72% выход. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-о*6) б 10,26 (ш с, 1Н), 8,12-8,17 (м, 2Н), 7,64 (ш дд, J = 7,4, 7,3 Гц, 1Н), 7,54 (ш дд, J = 7,8, 7,3 Гц, 2Н), 7,25 (ш с, 1Н), 4,07 (д, J = 11,9 Гц, 1Н), 3,80 (д, J = 11,9 Гц, 1Н), 3,66-3,76 (м, 1Н), 2,85-2,97 (м, ЗН), 1,72-1, 80 (м, 1Н), 1,49-1,61 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,19 (д, J = 6,1 Гц, ЗН).
Стадия 5. Синтез Ы-[(4аЯ,63,8аЯ)-8а-(4-амино-1,3-тиазол-2-ил)-6-метил-4,4а, 5,6,8,8а-гексагидропирано[3,4-6][ 1,3]тиазин-2-ил]бензамида (Р2).
Смесь СЗЗ (5,0 г, 9,5 ммоль) и толуола (20 мл) охлаждали до 10 °С и обрабатывали по каплям концентрированной соляной кислотой (4,7 мл, 56 ммоль) в течение 2 минут. Реакционной смеси затем давали нагреться до комнатной температуры с быстрым перемешиванием. Через 1 час, нижнюю (водную) фазу реакционной смеси добавляли до комнатной температуры смеси натрия гидрофосфата (13,5 г, 95,1 ммоль) в воде (100 мл) и этилацетата (100 мл); водную фазу полученную в результате смеси проверяли, чтобы она имела рН 6 - 7. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме до малого, перемешиваемого объема. Добавляли трет-бутилметиловый эфир (15 мл), и смесь перемешивали, получая суспензию, которую перемешивали в течение 20 минут; твердое вещество собирали фильтрацией, получая продукт в виде почти белого твердого вещества (2,98 г). Фильтрат концентрировали при
пониженном давлении, получая дополнительную порцию продукта (260 мг). Объединенный выход: 3,24 г, 8,34 ммоль, 88% выход. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 8,06-8,22 (м, 2Н), 7,49-7,55 (м, 1Н), 7,41-7,48 (м, 2Н), 5, 94 (с, 1Н), 4,03-4,13 (ш с, 2Н), 3,94 (АВ квартет, JAB =12,1 Гц, AvAB = 6,9 Гц, 2Н), 3,71 -3,81 (м, 1Н), 3,21 (дд, J = 12,9, 4,0 Гц, 1Н), 2,96-3,05 (м, 1Н), 2,58 (дд, J = 13,0, 2,8 Гц, 1Н), 1,82-1,94 (м, 1Н), 1,64 (ддд, J = 13,7, 4,3, 2,3 Гц, 1Н), 1,28 (д, J = 6,2 Гц, ЗН). Стереохимия Р2 была подтверждена с помощью рентгеноструктурного анализа относительно определения структуры гидрохлоридной соли примера 1, описанной ниже.
Пример 1
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-Амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропиран[3,4-6][ 1,3] тиазин-8а(8И)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамид (1)
Стадия 1. Синтез метил 5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксилата (С7).
Калия карбонат (45,1 г, 326 ммоль) добавляли в раствор метил 5-гидроксипиридин-2-карбоксилата (20 г, 130 ммоль) в Л/,Л/-диметилформамиде (500 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часов. Добавляли натрия хлор(дифтор)ацетат (63,7 г, 418 ммоль) и полученную в результате смесь нагревали при 100 °С в течение 5 часов, после чего ее распределяли между насыщенным водным раствором хлорида натрия (300 мл) и этилацетатом (300 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3 х 200 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 х 200 мл), сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (Элюент: 5:1 петролейный эфир/этилацетат) давала продукт в
виде светло-желтого масла. Выход: 17 г, 84 ммоль, 65%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 8,56 (с, 1Н), 8,17 (д, J = 8,7 Гц, 1Н), 7,59 (ш д, J = 8,7 Гц, 1Н) , 6,64 (т, JHF = 71,9 Гц, 1Н) 4,00 (с, ЗН).
Стадия 2. Синтез 5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (С8).
Раствор С7 (17 г, 84 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) и воде (50 мл) охлаждали до 0 °С и обрабатывали лития гидроксидом (6,0 г, 250 ммоль). После этого реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, ее подкисляли до рН 3 1 М водной соляной кислотой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 13 г, 69 ммоль, 82%. ЖХ-МС m/z 189,8 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 8,52 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,29 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 7,73 (дд, J = 8 6, 2,4 Гц, 1Н), 6,68 (т, JHF = 71,5 Гц, 1Н).
Стадия 3. Синтез Ы-{2-[(4аН,63,8аЯ)-2-(6ензоиламино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-d][ 1,3]тиазин-8а(8И)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамида (С9).
В раствор Р2 (350 мг, 0,901 ммоль) и С8 (204 мг, 1,08 ммоль) в ацетонитриле (9 мл) добавляли Л/,Л/-диизопропилэтиламин (0,314 мл, 1,80 ммоль), с последующим добавлением 0-(7-азабензотриазол-1-ил)-Л/,Л/,Л/',Л/'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU, 97%, 424 мг, 1,08 ммоль). После этого реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов, ее распределяли между этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой экстрагировали дважды этилацетатом, и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (Градиент: от 0% до 80% этилацетат в гептане) давала продукт в виде твердого вещества. Выход: 410 мг, 0,733 ммоль, 81%. ЖХ-МС m/z 560,3 [М+Н]+.
Стадия 4. Синтез Ы-{2-[(4аН,6В,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-
тетрагидропиран[3,4-6][ 1,3]тиазин-8а(8И)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамида (1).
Раствор С9 (390 мг, 0,762 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ена (DBU, 95%, 132 мкл, 0,838 ммоль) в метаноле (15 мл) нагревали при 70 °С в течение 90 минут. После удаления растворителя в вакууме, остаток чистили, применяя хроматографию на силикагеле (Градиент: от 0% до 8% метанол в дихлорметане) получая продукт в виде твердого вещества. Выход: 191 мг, 0,419 ммоль, 55%. ЖХ-МС m/z 456,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 10,40 (ш с, 1Н), 8,48 (ш дд, J = 2,7, 0,6 Гц, 1Н), 8,31 (дд, J = 8, 6, 0,6 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,68 (ддт, J = 8,6, 2,7, 0,7 Гц, 1Н), 6,65 (т, JHF = 72,0 Гц, 1Н), 3,93 (АВ квартет, дублет в слабом поле является уширенным, JAB =11,2 Гц, AVAB = 45,8 Гц, 2Н), 3,75 (дквд, J = 11,2, 6,1, 2,3 Гц, 1Н), 3,19 (дд, J = 12,6, 4,0 Гц, 1Н), 2,83-2,90 (м, 1Н), 2 , 61 (дд, J = 12,6, 2,8 Гц, 1Н), 1,81 (ддд, J = 13,2, 12,9, 11,4 Гц, 1Н), 1,56 (ддд, J = 13,4, 4,2, 2,3 Гц, 1Н), 1,30 (д, J= 6,1 Гц, ЗН).
Альтернативный синтез примера 1, гидрохлоридная соль N-{2-[(4aR, 6S, 8аН)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропиран[3,4-д][1,3] тиазин-8а(8И)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамида, гидрохлоридная соль (1 HCI)
Стадия 1. Синтез Н-{2-[(4аЯ,63,8аК)-2-(бензоиламино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-6][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамида (С9).
2,4,6-Трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (50% раствор по массе в этилацетате, 19,2 мл, 32,2 ммоль) добавляли в течение 5 минут в охлажденную льдом смесь С8 (2,51 г, 13,3 ммоль), Р2 (5,00 г, 12,9 ммоль) и триэтиламина (7,2 мл, 52 ммоль) в этилацетате (28 мл), при этом температуру реакции поддерживали от 0 °С до 5 °С. После 45 минут перемешивания при от 20 °С до 25 °С, реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), затем гасили путем добавления водной соляной кислоты (1 М, 50 мл). Полученную в результате смесь промывали водным раствором триэтиламина (1 М, 50 мл). Органический слой при атмосферных условиях заменяли на 2-пропанол до конечного объема ~ 75 мл, состоящего из продукта и 2-пропанола. Данную суспензию охлаждали до 0 °С - 5 °С и гранулировали в течение 30 минут; твердое вещество собирали фильтрацией и промывали холодным 2-пропанолом, получая продукт в виде твердого вещества. Выход: 5,75 г, 10,3 ммоль, 80%. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 8,62 (д, J = 2,7 Гц, 1Н), 8,23 (д, J = 8,7 Гц, 1Н), 7,948,19 (д ш м, 2Н), 7,92 (дд, J = 8,8, 2,7 Гц, 1Н), 7,73-7,79 (ш с, 1Н), 7,5-7,6 (ш с, 1Н), 7,49 (т, JHF = 72,8 Гц, 1Н), 7,45-7,51 (м, 2Н), 4,06-4,21 (д ш с, 1Н), 3,82 (ш д, J= 11,6 Гц, 1Н), 3,69-3,8 (д ш м, 1Н), 2,85-3,06 (ш м, 2Н), 2,69- 2,80 (ш м, 1Н), 1,67-1,79 (ш м, 1Н), 1,53-1,66 (м, 1Н), 1,19 (д, J = 6,0 Гц, ЗН).
Стадия 2. Синтез Н-{2-1(4аК,6§,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-
тетрагидропиран[3,4-6][ 1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамида, гидрохлоридной соли (1 ¦ HCI).
SiliCycle, SiliaMetS(r) диамин (4,72 г, 5,36 ммоль) добавляли в раствор С9 (1,00 г, 1,79 ммоль) в толуоле (10 мл), и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным
холодильником в течение ночи. После того, как охлаждали до 35 °С, реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл), перемешивали в течение 10 минут при 35 °С, и фильтровали через диатомит, чтобы удалить SiliCycle реагент. Отфильтрованный слой промывали дихлорметаном, и объединенные фильтраты нагревали при кипении с обратным холодильником, и заменяли на изопропилацетат (4 х 10 мл) до конечного объема 15 мл. Данную смесь нагревали до 50 °С, обрабатывали концентрированной соляной кислотой (0,17 мл, 2,0 ммоль), и затем охлаждали до 0 °С - 5 °С и давали гранулироваться в течение 1 часа. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали холодным пропан-2-илацетатом, получая продукт в виде твердого вещества. Данное вещество было кристаллическим, которое анализировали рентгеновским дифракционным анализом. Выход: 0,67 г, 1,4 ммоль, 78%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 11,30 (ш с, 1Н), 10,73 (с, 1Н), 9,6-9,9 (д ш с, 1Н), 8,6-8 , 9 (д ш с, 1Н), 8,63 (д, J = 2,7 Гц, 1Н), 8,24 (д, J = 8,6 Гц, 1Н), 7,93 (дд, J = 8,7, 2,8 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,51 (т, JHf = 72,8 Гц, 1Н), 3,96 (АВ квартет, JAB = 12,2 Гц , AvAB = 62,6 Гц, 2Н), 3,75-3,85 (м, 1Н), 3,02-3,11 (м, ЗН), 1,73-1,82 (м, 1Н), 1,39-1,52 (м, 1Н), 1,21 (д, J = 6,2 Гц, ЗН). Альтернативное получение кристаллического примера 1, гидрохлоридной соли
Образец примера 1 (224 мг, 0,492 ммоль) растворяли в этилацетате (1 мл) при 60 °С. Добавляли гидрогенхлорид (2MB ДИЭТИЛОВОМ эфире, 0,49 мл, 0,98 ммоль), и супензии давали остыть до комнатной температуры путем перемешивания. Растворители удаляли в вакууме, и остаток растворяли в горячем этаноле. Полученному в результате раствору давали остыть до комнатной температуры и стоял в течение 3 дней; наблюдались единичные кристаллы, один из которых подвергали определению структуры, применяя рентгено-структурный анализ, описанный ниже. Это подтвердило назначеную стереохимию гидрохлоридной соли примера 1. Этанол выдували до минимума, и твердое вещество собирали фильтрацией. Данный образец был кристаллическим, его использовали для порошкового рентгеновского дифракционного анализа. Выход: 200 мг, 0,41 ммоль, 83%. Рентгеноструктурный анализ монокристалла 1 • HCI
Сбор данных осуществляли на дифрактометре Bruker APEX при комнатной температуре. Сбор данных состоял из омега и фи сканов.
Структуру определяли прямыми способами, используя набор SHELX программного обеспечения в пространственной группе 92^2^. Структуру затем оптимизировали применяя методику наименьших квадратов в полноматричном приближении. Все неводородные атомы нашли и оптимизировали, используя анизотропные параметры замещения.
Асимметричная единица состояла из одной ионизированной молекулы соединения примера 1 и одного хлорид иона.
Атомы водорода располагали на азоте и кислороде, как обнаружено с карты Фурье разниц и свободно улучшали. Остаточные атомы водорода располагали в рассчитанные положения и давали наскакивать на их атомы носители. Конечное уточнение включало изотропные параметры замещения для всех атомов водорода.
Конечный R-индекс составлял 5,8%. Заключительное отличие Фурье не выявило отсутствие или смещение электронной плотности.
Соответствующий кристалл, сбор данных и уточнение суммированны в таблице XR4. Атомные координаты, длина связи, углы связи, торсионные углы и параметры замещения приводятся в таблицах XR5 - XR8. Программное обеспечение и ссылки
SHELXTL, Version 5,1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler, и J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457. R. W. W. Hooft, L. H. Straver, и A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103. H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881. Таблица XR4. Данные кристалла и уточнение структуры для 1 HCI.
Эмпирическая формула Масса по формуле Температура Длина волны Система кристалла Пространственная группа Параметры элементарной ячейки
Объем Z
Плотность(расчитаная) Коэффициент поглащения
F(000)
Размер кристалла Тета диапазон для сбора данных Диапазоны индекса Собранные отражения Независимые отражения Заполненость к тета = 65,54° Коррекция поглощения Макс, и мин. трансмиссия Способ уточнения
Данные/ограничения/параметры Критерий согласованости на F2 Конечные R индексы [1> 2сигма(1)] R индексы (все данные)
Cie Н19 F2 N5 03 S2 • HCI 455,50 • 36,46 296(2) К 1,54178 А Орторомбическая
а = 90°. В = 90°. у = 90°.
а = 9,892(2) А Ь= 12,732(3) А с = 17,334(4) А 2183,0(8) А3 4
1,497 Мг/м3 3,772 мм"1 1016
0,32x0,24x0,18 мм3 4,31 to 65,54°
-11 <=h <=11, -12 <=k <=14, -20 <=1 <=18 9650
3555 [R(int) = 0,0541] 97,7 %
квадратов
Эмпирическая 0,5500 та 0,3782 наименьших приближении или F
3555 /0/295 1,006
R1 =0,0580, wR2 = 0,1512 R1 =0,0651, wR2 = 0,1578
Параметр абсолютной структуры 0,09(3)
Наибольший диф. пик и яма 0,424 та -0,339 е.А"3
Таблица XR5. Атомные координаты (х 104) и эквивалентные изотропные параметры замещения (А2 х 103) для 1 ¦ HCI. иэкв) является определенным как одна третья следа ортогонализированного тензора 111
U(3KB.)
СО)
3319(5)
-1085(4)
2293(2)
47(1)
С(2)
5226(5)
-682(4)
3068(2)
49(1)
С(3)
5839(5)
-16(4)
2430(2)
46(1)
С(4)
4759(4)
449(3)
1895(2)
40(1)
С(5)
3796(4)
-406(3)
1613(2)
37(1)
С(6)
5465(4)
-900(3)
592(2)
39(1)
С(7)
5342(5)
1071(3)
1227(3)
46(1)
С(8)
2518(4)
81(3)
1264(2)
38(1)
С(9)
915(5)
1231(4)
1070(3)
49(1)
С(Ю)
357(5)
431(4)
686(3)
48(1)
С(11)
-677(5)
2697(4)
907(3)
48(1)
С(12)
-801(5)
3842(4)
1114(3)
49(1)
С(13)
150(5)
4228(4)
1585(3)
55(1)
С(14)
97(6)
5228(5)
1781(4)
80(2)
С(15)
-909(6)
5888(4)
1532(3)
58(1)
С(16)
-1904(6)
5495(4)
1055(3)
57(1)
С(17)
-1632(7)
7640(5)
1499(4)
77(2)
С(18)
6263(6)
-1207(5)
3564(3)
62(1)
N(1)
4435(3)
-1105(3)
1050(2)
39(1)
N(2)
2153(4)
1036(3)
1403(2)
54(1)
N(3)
443(5)
2251(4)
1176(4)
74(2)
N(4)
-1847(5)
4439(4)
839(3)
70(1)
N(5)
5894(5)
-1649(4)
128(2)
53(1)
0(1)
4415(3)
-1501(3)
2725(2)
51(1)
0(2)
-1506(4)
2234(3)
522(2)
73(1)
0(3)
-826(5)
6902(3)
1806(2)
75(1)
S(1)
6321(1)
282(1)
555(1)
53(1)
S(2)
1376(1)
-642(1)
733(1)
48(1)
F(1)
-1269(5)
8550(3)
1766(3)
99(1)
F(2)
-2938(4)
7479(3)
1740(2)
90(1)
Cl(1)
3806(1)
6554(1)
619(1)
59(1)
Таблица XR6. Длина связи [А] и углы [°] для 1 ¦ HCI.
С(1 СО СО СО С(2 С(2 С(2 С(2 С(3 С(3 С(3
с(4;
С(4 С(4 С(5 С(5 С(6 С(6 С(6 С(7 С(7 С(7 С(8
)-0(1) )-С(5) )-Н(1А) )-Н(1В) )-0(1) )-С(18) )-С(3) )-Н(2) )-С(4) )-Н(ЗА) )-Н(ЗВ) )-С(7) )-С(5) )-Н(4) )-N(1) )-С(8) )-N(5) )-N(1) )-S(1) )-S(1) )-H(7A) )-H(7B) )-N(2)
C(18)-H(18A)
C(18)-H(18B)
C(18)-H(18C)
N(1)-H(1D)
N(3)-H(3D)
N(5)-H(5A)
N(5)-H(5B)
0(1)-C(1)-C(5)
0(1)-C(1)-H(1A)
C(5)-C(1)-H(1A)
0(1)-C(1)-H(1B)
C(5)-C(1)-H(1B)
H(1A)-C(1)-H(1B)
0(1)-C(2)-C(18)
0(1)-C(2)-C(3)
C(18)-C(2)-C(3)
0(1)-C(2)-H(2)
C(18)-C(2)-H(2)
C(3)-C(2)-H(2)
C(2)-C(3)-C(4)
C(2)-C(3)-H(3A)
C(4)-C(3)-H(3A)
C(2)-C(3)-H(3B)
1.420(5) 1.537(6) 0.9700 0.9700 1.444(6) 1.496(7) 1.520(7) 0.9800 1.533(6) 0.9700 0.9700 1.517(6) 1.528(6) 0.9800 1.463(5) 1.532(6) 1.316(6) 1.318(5) 1.728(4) 1.816(5) 0.9700 0.9700 1.290(6)
0.9600 0.9600 0.9600 1.04(5) 0.67(6) 0.95(6) 0.87(6) 112.3(3) 109.1 109.1 109.1 109.1 107.9 107.2(4) 109.0(3) 113.2(4) 109.1 109.1 109.1 112.1(4) 109.2 109.2 109.2
C(8)-S(2)
1.723(4)
C(9)-C(10)
1.336(6)
C(9)-N(2)
1.377(6)
C(9)-N(3)
1.392(7)
C(10)-S(2)
1.699(5)
C(10)-H(10)
0.9300
C(11)-0(2)
1.210(6)
C(11)-N(3)
1.330(7)
C(11)-C(12)
1.506(7)
C(12)-C(13)
1.339(7)
C(12)-N(4)
1.369(7)
C(13)-C(14)
1.319(8)
C(13)-H(13)
0.9300
C(14)-C(15)
1.372(8)
C(14)-H(14)
0.9300
C(15)-0(3)
1.378(7)
C(15)-C(16)
1.379(7)
C(16)-N(4)
1.397(7)
C(16)-H(16)
0.9300
C(17)-F(1)
1.298(7)
C(17)-0(3)
1.342(7)
C(17)-F(2)
1.372(8)
C(17)-H(17)
0.9800
N(1)-C(5)-C(8)
109.9(3)
C(4)-C(5)-C(8)
110.6(3)
N(1)-C(5)-C(1)
107.6(3)
C(4)-C(5)-C(1)
110.3(3)
C(8)-C(5)-C(1)
106.1(3)
N(5)-C(6)-N(1)
118.3(4)
N(5)-C(6)-S(1)
116.8(4)
N(1)-C(6)-S(1)
124.9(3)
C(4)-C(7)-S(1)
113.8(3)
C(4)-C(7)-H(7A)
108.8
S(1)-C(7)-H(7A)
108.8
C(4)-C(7)-H(7B)
108.8
S(1)-C(7)-H(7B)
108.8
H(7A)-C(7)-H(7B)
107.7
N(2)-C(8)-C(5)
122.6(4)
С(4)-С(3)-Н(ЗВ)
Н(ЗА)-С(3)-Н(ЗВ)
С(7)-С(4)-С(5)
С(7)-С(4)-С(3)
С(5)-С(4)-С(3)
С(7)-С(4)-Н(4)
С(5)-С(4)-Н(4)
С(3)-С(4)-Н(4)
N(1)-C(5)-C(4)
С(13)-С(14)-Н(14)
118.7
С(15)-С(14)-Н(14)
118.7
С(14)-С(15)-0(3)
115.0(5)
С(14)-С(15)-С(16)
118.9(5)
0(3)-С(15)-С(16)
126.1(5)
C(15)-C(16)-N(4)
118.8(5)
С(15)-С(16)-Н(16)
120.6
N(4)-C(16)-H(16)
120.6
F(1)-C(17)-0(3)
108.6(6)
F(1)-C(17)-F(2)
106.6(5)
0(3)-C(17)-F(2)
109.5(5)
F(1)-C(17)-H(17)
110.6
0(3)-C(17)-H(17)
110.6
F(2)-C(17)-H(17)
110.6
C(2)-C(18)-H(18A)
109.5
C(2)-C(18)-H(18B)
109.5
H(18A)-C(18)-H(18B)
109.5
C(2)-C(18)-H(18C)
109.5
H(18A)-C(18)-H(18C)
109.5
H(18B)-C(18)-H(18C)
109.5
C(6)-N(1)-C(5)
128.0(4)
C(6)-N(1)-H(1D)
120(3)
C(5)-N(1)-H(1D)
112(3)
C(8)-N(2)-C(9)
109.9(4)
C(11)-N(3)-C(9)
129.2(5)
C(11)-N(3)-H(3D)
105(5)
C(9)-N(3)-H(3D)
126(5)
C(12)-N(4)-C(16)
118.1(5)
C(6)-N(5)-H(5A)
117(3)
C(6)-N(5)-H(5B)
115(4)
H(5A)-N(5)-H(5B)
126(5)
C(1)-0(1)-C(2)
111.8(4)
C(17)-0(3)-C(15)
119.0(5)
N(2)-C(8)-S(2)
114.8(3)
C(5)-C(8)-S(2)
122.3(3)
C(10)-C(9)-N(2)
116.0(4)
C(10)-C(9)-N(3)
129.7(5)
N(2)-C(9)-N(3)
114.3(4)
C(9)-C(10)-S(2)
110.1(3)
C(9)-C(10)-H(10)
125.0
S(2)-C(10)-H(10)
125.0
0(2)-C(11)-N(3)
123.4(5)
0(2)-C(11)-C(12)
123.2(4)
N(3)-C(11)-C(12)
113.4(4)
C(13)-C(12)-N(4)
122.6(5)
C(13)-C(12)-C(11)
116.3(4)
N(4)-C(12)-C(11)
121.0(5)
C(14)-C(13)-C(12)
118.9(5)
C(14)-C(13)-H(13)
120.6
C(12)-C(13)-H(13)
120.6
C(13)-C(14)-C(15)
122.6(5)
C(6)-S(1)-C(7)
101.4(2)
C(10)-S(2)-C(8)
89.2(2)
Преобразование симметрии использовали для генерирования эквивалентных атомов.
Таблица XR7. Анизотропные параметры замещения (А2 х 103) для 1 ¦ HCI. Экспонента анизотропного коэффициента смещение принимает вид: -2TT2[h2 a*2U11 +... + 2 h k a* b* U12].
U11
U22
u33
u23
u13
U12
C(1)
41(2)
54(3)
45(2)
1(2)
-2(2)
-4(2)
C(2)
50(3)
52(3)
45(2)
-10(2)
-7(2)
6(2)
C(3)
43(2)
47(3)
49(2)
-12(2)
-7(2)
3(2)
C(4)
39(2)
38(2)
44(2)
-10(2)
-1(2)
1(2)
C(5)
38(2)
31(2)
42(2)
-6(2)
-2(2)
2(2)
C(6)
36(2)
45(2)
38(2)
-2(2)
-5(2)
0(2)
C(7)
45(3)
34(2)
58(2)
0(2)
-4(2)
0(2)
C(8)
32(2)
36(2)
45(2)
-6(2)
-1(2)
-4(2)
C(9)
43(3)
46(3)
58(2)
-7(2)
-10(2)
6(2)
C(10)
39(2)
53(3)
52(2)
-5(2)
-5(2)
4(2)
C(11)
38(3)
55(3)
50(2)
-2(2)
-4(2)
6(2)
C(12)
47(3)
52(3)
49(2)
1(2)
1(2)
14(2)
C(13)
42(3)
40(3)
84(3)
-15(2)
-25(2)
16(2)
C(14)
58(4)
77(4)
105(4)
-23(4)
-27(3)
13(3)
C(15)
60(3)
55(3)
59(3)
5(2)
6(2)
8(3)
C(16)
71(3)
52(3)
47(2)
3(2)
1(2)
21(3)
C(17)
98(5)
49(3)
83(4)
0(3)
22(4)
4(3)
C(18)
67(3)
66(3)
55(3)
-1(2)
-18(3)
10(3)
N(1)
33(2)
37(2)
48(2)
-8(2)
2(2)
-1(2)
N(2)
45(2)
52(2)
66(2)
-15(2)
-16(2)
13(2)
N(3)
62(3)
53(3)
108(4)
-30(3)
-37(3)
18(3)
N(4)
72(3)
78(3)
62(2)
11(2)
4(2)
13(3)
N(5)
47(2)
61(3)
51(2)
-11(2)
7(2)
6(2)
0(1)
53(2)
50(2)
50(2)
3(1)
-9(2)
4(2)
0(2)
60(2)
70(2)
91(2)
-19(2)
-27(2)
16(2)
0(3)
85(3)
54(2)
87(3)
-6(2)
-11(2)
12(2)
SO)
50(1)
55(1)
56(1)
2(1)
10(1)
-7(1)
S(2)
41(1)
44(1)
58(1)
-11(1)
-6(1)
0(1)
F(1)
110(3)
59(2)
127(3)
-5(2)
17(3)
11(2)
F(2)
76(2)
89(3)
107(3)
-6(2)
25(2)
19(2)
Cl(1)
62(1)
47(1)
68(1)
-10(1)
-13(1)
-4(1)
Таблица XR8. Координаты водорода (х 104) и изотропные параметры замещения (А2х 103) для 1 ¦ HCI.
11(экв)
Н(1А)
2755
-663
2631
Н(1В)
2772
-1659
2099
Н(2)
4648
-239
3392
Н(ЗА)
6454
-445
2128
Н(ЗВ)
6358
550
2659
Н(4)
4223
940
2205
Н(7А)
5916
1623
1430
Н(7В)
4607
1403
948
Н(10)
-469
457
430
Н(13)
837
3798
1770
Н(14)
768
5496
2101
Н(16)
-2600
5925
881
Н(17)
-1578
7630
935
Н(18А)
5830
-1512
4006
Н(18В)
6917
-699
3730
Н(18С)
6707
-1749
3273
H(1D)
3960(50)
-1830(40)
1030(30)
50(13)
H(3D)
710(60)
2610(50)
1420(30)
54(18)
Н(5А)
5520(60)
-2330(50)
200(30)
Н(5В)
6620(60)
-1500(50)
-130(30)
Стадия 1. Синтез метил 5-(дифторметокси)пиразин-2-карбоксилата (СЮ).
В раствор метил 5-гидроксипиразин-2-карбоксилата (9,25 г, 60,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (120 мл) добавляли калия карбонат (24,8 г, 179 ммоль) и натрия хлор(дифтор)ацетат (18,3 г, 120 ммоль). Смесь нагревали до 100 °С в течение 15 минут, после чего ее фильтровали, и отфильтрованный корж промывали этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные фильтраты выливали в насыщенный водный раствор аммония хлорида (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 200 мл); объединенные органические слои промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 х 300 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 х 300 мл), сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (Градиент: от 0% до 15% этилацетата в петролейном эфире) давала продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 1,
г, 8,3 ммоль, 14%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 8,92 (д, J = 1,2 Гц, 1Н), 8,47 (д, J = 1,2 Гц, 1Н), 7,49 (т, JHF = 71 3 Гц, 1Н), 4,04 (с, ЗН).
Стадия 2. Синтез 5-(дифторметокси)пиразин-2-карбоновой кислоты (С11).
Водный раствор натрия гидроксида (5 М, 4,10 мл, 20,5 ммоль) добавляли в раствор СЮ (2,10 г, 10,3 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) и воде (12 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего ее обрабатывали
водной соляной кислотой (2 М, 11 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2 х 150 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 х 100 мл), сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 1,8 г, 9,5 ммоль, 92%. ЖХ-МС m/z 189,0 [М-Н+]. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 9,05 (д, J = 1,3 Гц, 1Н), 8,43 (д, J = 1,4 Гц, 1Н), 7,52 (т, JHF = 71 0 ГЦ, 1Н).
Стадия 3. Синтез N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-(6eH30unaMUHO)-6~Memun-4,4a,5,6-тетрагидропиран[3,4-й][1,3]тиазин-8а(8И)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиразин-2-карбоксамида (С12).
Соединение Р2 подвергали взаимодействию с С11 с использованием способа, описанного для синтеза С9 в примере 1. Продукт выделяли в виде твердого вещества. Выход: 65 мг, 0,12 ммоль, 52%. ЖХ-МС m/z 561,3 [M+Hf.
Стадия 4. Синтез H.-{2-[(4aR,6$,8aR)-2-aMUHO-6-Memun-4,4a,5,6-
тетрагидропиран[3,4-й][ 1,3]тиазин-8а(8И )-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиразин-2-карбоксамида (2).
Пиридин (0,96 мл, 12 ммоль) и метоксиламина гидрохлорид (96,9 мг, 1,16 ммоль) добавляли в раствор С12 (65 мг, 0,12 ммоль) в этаноле (1,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50 "С в течение 5 часов, после чего ее охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли дихлорметаном и промывали последовательно водным раствором бикарбоната натрия (3 раза), водой, и насыщенным водным раствором натрия хлорида. После того, как сушили над сульфатом натрия и фильтровали, раствор концентрировали при пониженном давлении и чистили, применяя хроматографию на силикагеле (Градиент: от 0% до 4% метанол в дихлорметане), получая продукт в виде твердого вещества. Выход: 41 мг, 90 мкмоль, 75%. ЖХ-МС m/z 457,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 10,09 (ш с, 1Н), 9,06 (д, J = 1,3 Гц, 1Н), 8,34 (д, J= 1,3 Гц, 1Н) , 7,71 (с, 1Н), 7,51 (т, JHF = 71,4 Гц, 1Н), 3,89 (АВ квартет, JAB = 11,1 Гц, AvAB = 40,8 Гц, 2Н), 3,73 (дквд, J = 11,2, 6,1, 2,2 Гц, 1Н), 3,16 (дд, J= 12,5, 4,0 Гц, 1Н), 2,77- 2,84 (м, 1Н), 2,58 (дд, J= 12,5, 2,8 Гц, 1Н), 1,80 (ддд, J = 13,1, 12,9, 11,4 Гц, 1Н), 1,53 (ддд, J = 13,4, 4,2, 2,3 Гц, 1Н), 1,28 (д, J = 6,1 Гц, ЗН).
Пример 3
H-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-AMUHO-6-Memun-4,4a,5,6-mempaaudponupaHO[3,4-6] [1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-(фторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид (3)
Стадия 1. Синтез метил 2-(дихлорметил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилата
(С13).
Раствор дихлорацетонитрила (215 г, 1,96 моль) в метаноле (200 мл) добавляли по каплям в -5 °С раствор натрия метоксида (15,4 г, 0,285 моль) в метаноле (500 мл). Раствор гидрохлоридной соли этилсерината (382 г, 2,45 моль) в метаноле (300 мл), затем добавляли в -5 °С реакционную смесь, которой затем давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли дихлорметан (1 л) и воду (800 мл), и водный слой экстрагировали дихлорметаном (1 л); объединенные органические слои концентрировали в вакууме, получая продукт в виде желтого масла, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 300 г, 1,4 моль, 71%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 6,29 (с, 1Н), 4,90 (дд, J = 10,8, 8,3 Гц, 1Н), 4,74 (дд, J = 8,8, 8,3 Гц, 1Н), 4,66 (дд, J = 10,8, 8,9 Гц, 1Н), 3,82 (с, ЗН).
Стадия 2. Синтез метил 2-(хлорметил)-4-метокси-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилата (С14).
Раствор С13 (205 г, 0,967 моль) в метаноле (700 мл) добавляли по каплям в охлажденный раствор натрия метоксид (52,2 г, 0,966 моль) в метаноле (300 мл) со скоростью достаточной для поддержания температуры реакции ниже 10 °С. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, после чего ее разбавляли дихлорметаном (1 л) и водой (800 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 х 500 мл), и объединенные органические слои концентрировали в вакууме, получая продукт в виде желтого масла. Данное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 200 г, 0,96 моль, 99%.
Стадия 3. Синтез метил 2-(хлорметил)-1,3-оксазол-4-карбоксилата (С15).
(7,7-Диметил-2-оксобицикло[2,2,1]гепт-1-ил)метанесульфоновую кислоту (камфорсульфоновая кислота, 45,9 г, 0,198 моль) добавляли в раствор С14 (193 г, 0,930 моль) в толуоле (700 мл), и реакционную смесь нагревали при 70 °С в течение 1 часа. Добавляли воду (1 л), и смесь экстрагировали этилацетатом (2 х 1 л); объединенные органические слои последовательно промывали водным раствором калия карбоната (10%, 500 мл), водой (800 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (0,8 л), сушили и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (Градиент: от 5% до 25% этилацетата в петролейном эфире) давала продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 55 г, 0,31 моль, 33%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 8,26 (с, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 3,93 (с, ЗН).
Стадия 4. Синтез метил 2-(фторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксилата (С16).
В суспензию С15 (40 г, 0,23 моль) в ацетонитриле (1 л) добавляли тетрабутиламмония фторид (357 г, 1,36 моль), и реакционную смесь перемешивали при 25 °С в течение 16 часов. После удаления растворителя в вакууме, остаток разбавляли водой (1 л) и экстрагировали этилацетатом (4 х 1 л). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (Градиент. от 17% до 23% этилацетата в петролейном эфире) давала продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 8,7 г, 5,5 ммоль, 24%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 8,31 (д, J = 1,2 Гц, 1Н), 5,43 (д, JHF = 47,2 Гц, 2Н), 3,94 (с, ЗН).
Стадия 5. Синтез 2-(фторметил)-1,3-оксазол-4-карбоновой кислоты (СП).
В раствор С16 (18 г, 110 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляли раствор лития гидроксида (5,42 г, 226 ммоль) в смеси метанола и воды (1:1, 500 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего ее концентрировали в вакууме. После этого остаток растворяли в воде (500 мл), ее подкисляли до рН 2 путём добавления 2 М водной соляной кислоты. Водный слой затем экстрагировали этилацетатом (2 х 100 мл), и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 13 г, 90 ммоль, 82%. ЖХ-МС m/z 144,0 [М-Н+]. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) б 8,61 (с, 1Н), 5,47 (д, JHF = 47 Гц, 2Н).
Стадия 6. Синтез Ы-{2-[(4аН,68,8аН)-2-(бензоиламино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-й][1,3]тиазин-8а(8И)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-(фторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида (С18).
Раствор Р2 (803 мг, 2,07 ммоль) и С17 (300 мг, 2,07 ммоль) в этилацетате (4 мл) охлаждали до 0 °С и обрабатывали пиридином (0,67 мл, 8,3 ммоль) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (ТЗР, 50% раствор в этилацетате, 2,46 мл, 4,13 ммоль). Реакционной смеси давали перемешиваться в течение 2 часов, после чего ее разбавляли этилацетатом, промывали последовательно водной соляной кислотой (1 М, три раза), водным раствором бикарбоната натрия, и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (Градиент: от 0% до 100% этилацетата в гептане) давала продукт в виде твердого вещества. Выход: 650 мг, 1,26 ммоль, 61%. ЖХ-МС m/z 516,1 [М+Н]+.
Стадия 7. Синтез Ы-{2-[(4аН,68,8аН)-2-аминс~6-метил-4,4а,5,6-
тетрагидропиран[3,4-d][1,3]тиазин-8а(8И )-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-(фторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида (3).
Пиридин (12,9 мл, 158 ммоль) и метоксиламина гидрохлорид (1,31 г, 15,7 ммоль) добавляли в раствор С18 (0,81 г, 1,6 ммоль) в этаноле (16 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50 °С в течение 2,5 часов, после чего ее охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли дихлорметаном (5 мл) и промывали последовательно водным раствором бикарбоната натрия (3 раза), водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (Градиент: от 0% до 80% этилацетата в гептане) давала материал, который обрабатывали минимальным количеством ацетонитрила при 50 °С. Полученую в результате супензию охлаждали до комнатной температуры с перемешиванием и давали кристаллизироваться. Фильтрование при пониженном давлении давало продукт в виде кристаллического твердого вещества (как это было подтверждено микроскопическим анализом и двухлучевым преломлением). Выход: 360 мг, 0,875 ммоль, 55%. ЖХ-МС m/z 412,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 9,37 (ш с, 1Н), 8,36 (д, J =1,4 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 5,44 (д, JHF = 47,2 Гц, 2Н), 4,47-4,64 (ш с, 2Н), 3,89 (АВ квартет, дублет в слабом поле является уширенным, JAB = 11,0 Гц, AvAB = 45, 1 Гц, 2Н), 3,69-3,78 (м, 1Н), 3,16 (дд, J = 12,5, 4,0 Гц, 1Н), 2,77-2,85 (м, 1Н), 2,59 (дд, J = 12,5, 2,8 Гц, 1Н), 1,81 (ддд, J= 13, 13, 11 Гц, 1Н), 1,54 (ддд, J = 13 4, 2 Гц, 1Н), 1,30 (д, J = 6,1 Гц, ЗН).
Стадия 1. Синтез Ы-{2-[(4аН,63,8аЯ.)-2(бензоиламино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-6][1,3]тиазин-8а(8Н )-ил]-1,3-тиазол-4-ил}- 1-(дифторметил)- 1И-пиразол-3-карбоксамида (С19).
В раствор 1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (125 мг, 0,771 ммоль) в Л/,Л/-диметилформамиде (5 мл) добавляли Л/,Л/-диизопропилэтиламин (416 мг, 3,22 ммоль) при комнатной температуре, с последующим добавлением 0-(7-азабензотриазол-1-ил)-Л/,Л/, N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (HATU, 734 мг, 1,93 ммоль). После этого реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, раствор Р2 (250 мг, 0,644 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли с помощью шприца, и перемешивание продолжали в течение 16 часов. Реакционную смесь затем выливали в ледяную воду (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 100 мл); объединенные органические слои промывали водой (2 х 100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 х 100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка с применением тонкослойной хроматографии на силикагеле (Елюент: 2: 1 петролейный эфир / этилацетат) давала продукт в виде желтого масла. Выход: 150 мг, 0,28 ммоль, 43%. ЖХ-МС m/z 532,9 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез Н-{2-1(4аК,83,8аН)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-
тетрагидропиран[3,4-d][ 1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1- (дифторметил)-1 Н-пиразол-3-карбоксамида (4).
Метоксиламина гидрохлорид (236 мг, 2,82 ммоль) и пиридин (2,19 г, 27,7 ммоль) добавляли в раствор С19 (150 мг, 0,28 ммоль) в этаноле (4 мл), и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток чистили применяя ВЭЖХ с обращенной фазой
(колонка: Agela Durashell C18, 5 мкм; Подвижная фаза А: водный аммиак, рН 10; Подвижная фаза В: ацетонитрил; Градиент: от 15% до 35% В), получая продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 54,7 мг, 0,128 ммоль, 46%. ЖХ-МС m/z 428,8 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 9,35 (ш с, 1Н), 7,90 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,22 (т, JHF = 60,5 Гц, 1Н), 7,08 (д, J = 2,6 Гц, 1Н), 4,50-4,62 (ш с, 2Н), 3,90 (АВ квартет, JAB = 11 Гц, AvAB = 43 Гц, 2Н), 3,69-3,79 (м, 1Н), 3,16 (дд, J = 12, 4 Гц, 1Н), 2,77-2,85 (м , 1Н), 2,56-2,62 (м, 1Н), 1,75-1,87 (м, 1Н), 1,51-1,6 (м, 1Н, предполагается; частично перекрывается с сигналом воды), 1,29 (д, J = 6,2 Гц, ЗН).
Пример 5
H-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропиран[3,4-d][1,3] тиазин-8а(8И)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-цианопиридин-2-карбоксамид (5)
Стадия 1. Синтез Ы-{2-[(4аН,68,8аН)-2(бензоиламино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-д][1,3]тиазин-8а(8И)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-цианопиридин-2-карбоксамида (С20).
Реакцию Р2 с 5-цианопиридин-2-карбоновой кислотой осуществляли с использованием способа, описанного для синтеза С19 в примере 4. Продукт получали в виде желтого масла. Выход: 300 мг, 0,58 ммоль, 45%. ЖХ-МС m/z 519,1 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез H-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-aMUHO-6-Memun-4,4a,5,6-
тетрагидропиран[3,4-й][1,3]тиазин-8а(8И)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-цианопиридин-2-карбоксамида (5).
Метоксиламина гидрохлорид (483 мг, 5,78 ммоль) и пиридин (4,58 г, 57,9 ммоль) добавляли в раствор С20 (300 мг, 0,58 ммоль) в этаноле (4 мл), и реакционную смесь перемешивали при 50 °С в течение 16 часов. После удаления растворителя при пониженном давлении, остаток чистили, применяя ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: Kromasil Eternity XT С18, 10 мкм; Подвижная фаза А: водный аммиак, рН 10; Подвижная фаза В: ацетонитрил; Градиент: от 22% до 42% В), получая продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 69 мг, 0,17 ммоль, 29%. ЖХ-МС m/z 414,8 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 10,44 (ш с, 1Н), 8,908,94 (м, 1Н), 8,43 (ш д, J = 8,3 Гц, 1Н), 8, 22 (дд, J = 8, 2 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 4,5-4,9 (ш с, 2Н), 3,92 (АВ квартет, JAB = 11 Гц, AvAB = 44 Гц, 2Н), 3,70-3,80 (м, 1Н), 3,17 (дд, J = 12 4 Гц, 1Н), 2,81-2,89 (м, 1Н), 2,61 (дд, J= 13, 3 Гц, 1Н), 1,75-1,87 (м, 1Н), 1,52-1,60 (м, 1Н), 1,30 (д, J = 6,2 Гц, ЗН).
Пример 6
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-aMUHO-6-Memun-4,4a,5,6-mempaaudponupaH[3,4-dJ[1,3] тиазин-8а(8И)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-4-хлор-1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (6)
Стадия 1. Синтез метил 1-(дифторметил)-1И-пиразол-3-карбоксилата (С21).
Раствор 1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (238 мг, 1,47 ммоль) в метаноле (9 мл) охлаждали до О "С и обрабатывали концентрированной серной кислотой (98%, 0,10 мл, 1 8 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов, после чего ее охлаждали, концентрировали в вакууме, и распределяли между этилацетатом (15 мл) и водой (15 мл). Органический слой промывали водой (3x10 мл) пока рН промывной воды не достигали 4-5, затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт получали в виде прозрачного безцветного масла. Выход: 241 мг, 1,37 ммоль, 93%. ЖХ-МС m/z 177,0 [M+Hf. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,89 (д, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,28 (т, JHF = 60,0 Гц, 1Н), 6,99 (д, J = 2 6 Гц, 1Н), 3,98 (с, ЗН).
Стадия 2. Синтез метил 4-хлор-1-(дифторметил)-1И-пиразол~3-карбоксилата
(С22).
Раствор С21 (235 мг, 1,33 ммоль) и Л/-хлорсукцинимида (600 мг, 4,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2,5 мл) нагревали при 50 °С в течение 16 часов. Л/-Хлорсукцинимид (0,40
г, 3,0 ммоль) снова добавляли, и нагрев продолжали в течение 5 часов. Реакционную смесь затем охлаждали, выливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (4 х 20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (Градиент: от 0% до 50% этилацетат в гептане) давала продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 158 мг, 0,750 ммоль, 56%. ГХ-МС m/z 210, 212 (М+). 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) б 8,79 (с, 1Н), 7,89 (т, J"F = 58,5 Гц, 1Н), 3,87 (с, ЗН).
Стадия 3. Синтез 4-хлор-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (С23).
Соединение С22 гидролизировали с использованием способа, описанного для синтеза С17 в примере 3. Продукт получали в виде белого твердого вещества. Выход: 138 мг, 0,702 ммоль, 95%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) б 13,62 (ш с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 7,87 (т, JHF = 58,6 Гц, 1Н).
Стадия 4. Синтез Ы-{2-[(4аН,63,8а &)-2-(бензоиламино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-d][ 1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-4-хлор-1- (дифторметил -1И-пиразол-3-карбоксамида (С24).
Реакцию Р2 С23 осуществляли с использованием способа, описанного для синтеза С18 в примере 3, получая продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 63 мг, 0,11 ммоль, 71%. ЖХ-МС m/z 567,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 9,31 (с, 1Н), 7,98-8,24 (ш с, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 7,70-7,83 (ш с, 1Н), 7,39-7,65 (м, ЗН), 7,16 (т, JHF = 60 Гц, 1Н), 3,86-4,05 (м, 2Н), 3,70-3,82 (м, 1Н), 3,12-3,25 (м, 1Н), 2,92-3,07 (м, 1Н), 2,54-2,69 (м, 1Н), 1,77 -1,98 (м, 1Н), 1,53-1,74 (м, 2Н), 1,27-1,35 (м, ЗН).
Стадия 5. Синтез П-{2-[(4аК,63,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-
тетрагидропиран[3,4-6][1,3]тиазин-8а(8И)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-4-хлор-1- (дифторметил)-1И -пиразол-3-карбоксамида (6).
Соединение С24 преобразовывали в продукт в соответствии со способом, описанным для синтеза 2 в примере 2. Продукт получали в виде белого твердого вещества. Выход: 41,9 мг, 90,5 мкмоль, 85%. ЖХ-МС m/z 463,0, 465,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 9,27 (ш с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,15 (т, JHF = 60 Гц, 1Н) , 4,46-4,66 (ш с, 2Н), 3,89 (АВ квартет, JAB = 11 Гц, AvAB = 44 Гц, 2Н), 3,68-3,78 (м, 1Н), 3,12-3,19 (м, 1Н), 2,74-2,83 (м, 1Н), 2,58 (ш д, J = 12 Гц, 1Н), 1,75-1,87 (м , 1Н), 1,49-1,57 (м, 1Н), 1,29 (д, J = 6 Гц, ЗН).
Пример 7
M-{2-[(4aR, 6S, 8аН)-2-амино-6-метил-4,4a, 5,6-тетрагидропиран[3,4-d][1,3] тиазин-8а(8И)-ил]-
1,3-тиазол-4-ил}-5-хлорпиридин-2-карбоксамид (7)
о о s'^xt> ~V4i'l> v
Стадия 1. Синтез N-{2-[(4aR, 6S, 8аН)-2-(бензоиламино)-8-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-6][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-хлорпиридин-2-карбоксамида (С25).
5-хлорпиридин-2-карбоновую кислоту подвергали взаимодействию с Р2 с использованием способа, описанного для синтеза С19 в примере 4. Продукт получали в виде бесцветного масла. Выход: 80 мг, 0,15 ммоль, 71%. ЖХ-МС m/z 527,9 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез Ы-{2-[(4аН,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-
тетрагидропиран[3,4-d][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-хлорпиридин-2-карбоксамид (7).
Метоксиламина гидрохлорид (94,9 мг, 1,14 ммоль) и пиридин (899 мг, 11,4 ммоль) добавляли в раствор С25 (60 мг, 0,11 ммоль) в этаноле (5 мл), и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 72 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и остаток чистили применяя ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: Phenomenex Gemini С18, 8 мкм; Подвижная. фаза А: водный аммиак, рН 10; Подвижная фаза В: ацетонитрил; Градиент: от 45% до 65% В ), получая продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 12,7 мг, 30,0 мкмоль, 27%. ЖХ-МС m/z 423,8 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400
МГц, CDCI3) 5 10,40 (ш с, 1Н), 8,58 (д, J = 2,3 Гц, 1Н), 8,24 (д, J = 8,3 Гц, 1Н) , 7,90 (дд, J = 8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 4,5-4,8 (ш с, 2Н), 3,92 (АВ квартет , JAB =11,1 Гц, AvAB = 40,2 Гц, 2Н), 3,71-3,80 (м, 1Н), 3,18 (дд, J = 12,6, 4,2 Гц, 1Н), 2,81-2,89 (м, 1Н), 2,60 (дд, J = 12, 3 Гц, 1Н), 1,75-1,87 (м, 1Н), 1,51-1 ,59 (м, 1Н), 1,30 (д J = 6,2 Гц, ЗН).
Альтернативный синтез примера 7, Гидрохлоридная соль
U-{2-[(4aR, 6S, 8аК)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропиран[3,4-6][1,3] тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-хлорпиридин-2-карбоксамид, гидрохлоридная соль (7 • HCI)
Стадия 1. Синтез Ы-{2-[(4аЯ,63,8аЯ)-2-(бензоиламино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-й][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-хлорпиридин-2-карбоксамида (С25).
2,4,6-Трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксид (50% раствор по массе в этилацетате, 732 мл, 1,23 моль) добавляли в течение 25 минут при 0 °С - 5 °С смесь Р2 (191,0 г, 491,6 ммоль), 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (79,8 г, 506 ммоль) и триэтиламина (274 мл, 1,97 моль) в этилацетате (1,05 л). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа, после чего ее разбавляли дихлорметаном (1,9 л) и гасили водной соляной кислотой (1 М, 1,9 л). Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1,9 л), затем заменяли на 2-пропанол до объема 2,8 л при температуре 80 °С. Полученую в результате супензию охлаждали до 0 °С - 5 "С и гранулировали в течение 30 минут; твердое вещество собирали фильтрацией и промывали холодным 2-пропанолом, получая продукт в виде светло-розового твердого вещества. Выход: 226,3 г, 428,6 ммоль, 87%.
Стадия 2. Синтез H-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-aMUHO-6-Memun-4,4a,5,6-
тетрагидропиран[3,4-6][ 1,3]тиазин-8а(8И)-ил]- 1,3-тиазол-4-ил}-5-хлорпиридин-2-карбоксамида, гидрохлоридной соли (7 ¦ HCI).
SiliCycle, SiliaMetS(r) диамин (1,13 кг, 1,28 моль) добавляли в раствор С25 (226,3 г, 428,6 ммоль) в толуоле (2,26 л), и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Затем охлаждали до 50 °С и разбавляли тетрагидрофураном (2,26 л). После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали через диатомит, чтобы удалить SiliCycle реагент, и отфильтрованный слой промывали тетрагидрофураном (1 л). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме до объема приблизительно 2,5 л, после чего добавляли концентрированную соляную кислоту (73,6 мл, 884 ммоль). Смесь повторно концентрировали в вакууме с 2-пропанолом (3 х 2,3 л) до конечного объема 2,3 л, затем охлаждали до 0 °С - 5 °С и гранулировали в течение 30 минут. Фильтрование, с последующей промывкой собранного твердого вещества холодным 2-пропанолом, давало продукт в виде твердого вещества (135,4 г). Дополнительный продукт получали с использованием SiliCycle реагента следующим образом: израсходованный материал суспендировали и перемешивали в тетрагидрофуране (1,5 л), затем фильтровали через диатомит. Отфильтрованный слой промывали тетрагидрофураном (500 мл), и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме, получая приблизительно 55 г материала. Затем смешивали с 2-пропанолом (550 мл), обрабатывали концентрированной соляной кислотой (18,5 мл, 222 ммоль), и гранулировали при комнатной температуре в течение 30 минут. Фильтрование и промывка собранного твердого вещества холодным 2-пропанолом давало продукт в виде твердого вещества (42,1 г). Данные две партии продукта объединяли, обрабатывали метанолом (1,8 л) и дихлорметаном (2,2 л), и нагревали при кипении с обратным холодильником. Полученный в результате раствор концентрировали до объема приблизительно 1,5 л, затем заменяли на 2-пропанол до объема приблизительно 1,8 л. Данную смесь охлаждали до 0 °С - 5 °С и гранулировали в течение 30 минут; твердое
вещество собирали фильтрованием и промывали холодным 2-пропанолом, получая продукт в виде твердого вещества. Выход: 165,8 г, 360,1 ммоль, 84% ЖХ-МС m/z 424,3, 426,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) б 8,71 (дд, J = 2,4, 0,7 Гц, 1Н), 8,22 (дд, половина АВХ сигнала, J = 8,4, 0,7 Гц, 1Н), 8,09 (дд, половина АВХ сигнала, J = 8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 4,06 (с, 2Н), 3,82-3 , 92 (м, 1Н), 3,19-3,26 (м, 2Н), 2,97-3,04 (м, 1Н), 1,83 (ддд, J = 14, 4, 2,5 Гц , 1Н), 1,62 (ддд, J = 14 11,5, 11,5 Гц, 1Н), 1,29 (д, J = 6,2 Гц, ЗН).
Образование кристаллического примера 7, гидрохлоридная соль Образец примера 7 (150 мг, 0,35 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) при 60 °С. Добавляли концентрированную соляную кислоту (59,0 мкл, 0,708 ммоль), и супензии давали медленно остыть до комнатной температуры с перемешиванием. Полученные в результате кристаллы собирали фильтрацией, получая продукт в виде белого твердого вещества, которое было кристаллическим для порошкового рентгеновского дифракционного анализа. Выход: 147 мг, 0,319 ммоль, 91%. ЖХ-МС m/z 424,1, 426,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) б 11,20 (ш с, 1Н), 10,78 (с, 1Н), 9,5-9,9 (д ш с, 1Н), 8,81 (д , J = 2,4 Гц, 1Н), 8,5-8,85 (д ш с, 1Н), 8,23 (дд, половина АВХ сигнала, J = 8,4, 2,4 Гц, 1Н), 8,16 (д, половина АВ квартет, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 4,04 (д, J= 12,2 Гц, 1Н), 3,88 (д , J = 12,0 Гц, 1Н), 3,75-3,85 (м, 1Н), 3,01-3,12 (м, ЗН), 1,73-1,82 (м, 1Н), 1,39-1,51 (м, 1Н), 1,21 (д, J = 6,2 Гц, ЗН).
Пример 8
N-{2-[(4aR, 6S, 8аК)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропиран[3,4-d][1,3] тиазин-8а(8И)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-(дифторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид (8)
Стадия 1. Синтез этил 2-[(Е)-2-сренилэтенил]-1,3-оксазол-4-карбоксилата (С26).
Смесь (2Е)-3-фенилпроп-2-енамида (2,00 г, 13,6 ммоль) и бикарбоната натрия (4,57 г, 54,4 ммоль) в тетрагидрофуране (48 мл) охлаждали до 0 °С. Этил З-бром-2-оксопропаноат (3,16 мл, 25,2 ммоль) добавляли по каплям, и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов, после чего ее фильтровали через диатомит и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (33 мл), охлаждали до 0 °С, и обрабатывали по каплям трифторуксусным ангидридом (14,8 мл, 105 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов, затем охлаждали до 0 °С и гасили путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали три раза этилацетатом, и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (Градиент: от 0% до 30% этилацетата в гептане) давала частично чистый продукт; его кристаллизировали из смеси гептан/этилацетат, получая продукт в виде светло-желтых игл. Выход: 1,52 г, 6,25 ммоль, 46%. ЖХ-МС m/z 244,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 8,20 (с, 1Н), 7,63 (д, J = 16,4 Гц, 1Н), 7,51-7,56 (м, 2Н), 7,34 -7,43 (м, ЗН), 6,97 (д, J = 16,5 Гц, 1Н), 4,42 (кв, J = 7,1 Гц, 2Н), 1,41 (т, J= 7,1 Гц, ЗН).
Стадия 2. Синтез этил 2-формил-1,3-оксазол-4-карбоксилата (С27).
Враствор С26 (394 мг, 1,62 ммоль) в смеси с 1,4-диоксана и воду (3:1, 16 мл) добавляли 2,6-диметилпиридин (375 мкл, 3,24 ммоль), осмия тетроксид (8 1 мг, 32 мкмоль, в размере 2,5% по массе раствора в mpem-бутаноле) и натрия периодатом (1,39 г, 6,50 ммоль). После 23 часов при комнатной температуре реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водой; водный слой экстрагировали три раза дихлорметаном, и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (Градиент: от 0% до 80% этилацетат в гептане) давала продукт в виде твердого вещества. Выход: 102 мг, 0,603 ммоль, 37%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 9,83 (д, J = 0,9 Гц, 1Н), 8,43 (д, J = 0,8 Гц, 1Н), 4,46 (кв, J = 7 , 1 Гц, 2Н), 1,43 (т, J = 7,2 Гц, ЗН).
Стадия 3. Синтез этил 2-(дифторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксилата (С28).
(Диэтиламин)серы трифторид (126 мкл, 0,954 ммоль) добавляли в 0 °С раствора С27 (102 мг, 0,603 ммоль) в дихлорметане (4 мл), и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 72 часа реакционную смесь распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой промывали последовательно 1 М водной соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (Градиент: от 0% до 30% этилацетат в гептане) давала продукт в виде белого пышного твердого вещества. Выход: 72,5 мг, 0,379 ммоль, 63%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 8,34 (тд, J = 0,8, 0,3 Гц, 1Н), 6,70 (тд, J = 52,1,0,3 Гц, 1Н), 4,42 (кв, J = 7,1 Гц, 2Н), 1,40 (т, J =7,1 Гц, ЗН).
Стадия 4. Синтез 2-(дифторметил)-1,3-оксазол-4-карбоновой кислоты (С29).
Лития гидроксид (27,2 мг, 1,14 ммоль) добавляли в раствор С28 (72,5 мг, 0,379 ммоль) в смеси из тетрагидрофурана, воды, и метанолу (1:1:1,3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. После этого удаляли летучие вещества при пониженном давлении, остаток распределяли между диэтиловым эфиром (25 мл) и водой (25 мл). Водный слой экстрагировали дважды диэтиловым эфиром, подкисляли до рН 1 1 М водной соляной кислотой, и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая продукт в виде твердого вещества. Выход: 30,3 мг, 0,186 ммоль, 49%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) б 13,44 (ш с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 7,28 (т, JHF = 52 Гц, 1Н).
Стадия 5. Синтез Н-{2-[(4аЯ,63,8аЯ)-2-(бензоипамино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-6][ 1,3]тиазин-8а(8И )-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2- (дифторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида (СЗО).
Реакцию С29 с Р2 осуществляли с использованием способа, описанного для синтеза С9 в примере 1. Продукт получали в виде белого твердого вещества. Выход: 50,4 мг, 94,4 мкмоль, 79%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 9,37 (ш с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,9-8,3 (ш с, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,51-7,59 (м, 1Н), 7,43-7,51 (м, 2Н), 6,71 (т, JHF = 52,4 Гц, 1Н), 3,95 (АВ квартет, дублет в сильном поле является уширенным, JAB = 12 Гц, AVAB = 23 Гц, 2Н), 3,72-3,82 (м, 1Н), 3,17 (ш дд, J = 13 4 Гц, 1Н), 2,95-3,06 (м, 1Н), 2,61 (дд, J = 13, 2 Гц, 1Н), 1,83-1,97 (м, 1Н), 1,64-1, 72 (м, 1Н), 1,31 (д, J = 6,2 Гц, ЗН).
Стадия 6. Синтез Ы-{2-[(4аЯ,68,8аН)-2-амино-6~метил-4,4а,5,6-
тетрагидропиран[3,4-6][1,3]тиазин-8а(8И)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2- (дифторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида (8).
Соединение СЗО преобразовывали в продукт с использованием способа, описанного для синтеза 5 в примере 5. В данном случае, сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле (Градиент: метанол в дихлорметане). Добавление дихлорметана в дейтерированный раствор хлороформа хроматографированного материала, приводило к получению твердого вещества, которое выделяли фильтрацией, получая продукт в виде твердого вещества. Выход: 7,9 мг, 18 мкмоль, 19%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ое) б 9,10 (с, 1Н),
Альтернативный синтез примера 45 N-{2-[(4aR, 6S, 8аРу)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропиран[3,4-d][1,3] тиазин-8а(8И)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)-3-метилпиридин-2-карбоксамид
Bu4NN03
(CF3CO)20
CaCI2
NaN02 H2S04
F ifV^OH С38
NaOH
f rVCN
ONa
f f
K2C03
\^ 2) ТФО
О s"
> -NH
P ry-
C40
Стадия 1. Синтез 3-метил-5-нитропиридин-2-карбонитрила (C34).
Смесь З-метилпиридин-2-карбонитрила (128 г, 1,08 моль) и тетрабутиламмония нитрат (363 г, 1,19 моль) в mpem-бутилметиловом эфире (1,3 л) охлаждали до 4 °С. Трифторуксусный ангидрид (171 мл, 1,21 моль) добавляли, и реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 60 часов. Затем регулировали рН до приблизительно 7 путем добавления 20% водного раствора натрия гидроксида, и экстрагировали дихлорметаном (3 х 1 л). Объединенные органические слои сушили,
фильтровали и концентрировали в вакууме; очистка, применяя хроматографию на силикагеле (Градиент: от 0% до 10% этилацетата в петролейном эфире) давала продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 70 г, 0,43 ммоль, 40%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 9,31-9,36 (м, 1Н), 8,47-8,52 (м, 1Н), 2,74 (с, ЗН).
Стадия 2. Синтез 5-амино-3-метилпиридин-2-карбонитрила (С35).
В раствор С34 (40,0 г, 245 ммоль) в этаноле (630 мл) и воде (70 мл) добавляли кальция хлорид (13,6 г, 123 ммоль), с последующим добавлением порошкообразного железа (123 г, 2,20 моль ), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После фильтрации реакционной смеси, фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток чистили, применяя хроматографию на силикагеле (Градиент: от 10% до 50% этилацетата в петролейном эфире). Продукт получали в виде желтого твердого вещества. Выход: 20,0 г, 150 ммоль, 61%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,94 (д, J = 2,5 Гц, 1Н), 6,81 (д, J = 2,5 Гц, 1Н), 4,07-4,19 (ш с, 2Н), 2,45 (с, ЗН).
Стадия 3. Синтез 5-гидрокси-3-метилпиридин-2-карбонитрила (С36).
Натрия нитрит (1,6 М водный раствор, содержащий 10,3 г натрия нитрита, 149 ммоль) медленно добавляли в 0 °С раствора С35 (18,0 г, 135 ммоль) в воде (243 мл) и концентрированной серной кислоты (67,5 мл). Реакционную' смесь нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали при 100 °С в течение 3 часов, после охлаждения, ее экстрагировали этилацетатом (3 х 75 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 х 75 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 х 75 мл), сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 16 г, 120 ммоль, 89%, 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУ6) б 11,07 (ш с, 1Н), 8,08 (д, J= 2,6 Гц, 1Н), 7,20 (д, J= 2,3 Гц, 1Н), 2,40 (с, ЗН).
Стадия 4. Синтез 5-(дифторметокси)-3-метилпиридин-2-карбонитрила(С37).
Смесь С36 (5,70 г, 42,5 ммоль), натрия хлордифторацетата (13,0 г, 85,3 ммоль) и калия карбоната (17,6 г, 127 ммоль) в Л/,Л/-диметилформамиде (175 мл) перемешивали в течение 30 минут при 100 °С. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом (400 мл), и последовательно промывали насыщенным водным раствором аммония хлорид (3 х 200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (3 х 200 мл). Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом (200 мл), и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (Градиент: от 5% до 15% этилацетат в петролейном эфире) давала продукт в виде бесцветного масла. Выход: 3,9 г, 21 ммоль, 49%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 8,39 (ш д, J = 2,1 Гц, 1Н), 7,43-7,47 (м, 1Н), 6,64 (т, JHF = 71,5 Гц, 1Н), 2,59 (с, ЗН).
Стадия 5. Синтез 5-(дифторметокси)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты
(С38).
Водный раствор натрия гидроксида (1 М, 124 мл, 124 ммоль) добавляли в раствор С37 (7,60 г, 41,3 ммоль) в этаноле (200 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 70 °С. Затем разбавляли mpem-бутилметиловым эфиром (200 мл) и экстрагировали водой (2 х 100 мл). Объединённые водные слои промывали mpem-бутилметиловым эфиром
(100 мл), подкисляли до рН 2 1 М водной соляной кислотой, и экстрагировали mpem-бутилметиловым эфиром (2 х 200 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 6,6 г, 32 ммоль, 77%. ЖХ-МС m/z 203,7 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) б 8,32 (ш д, J = 2,1 Гц, 1Н), 7,58-7,62 (м, 1Н), 7,06 (т, JHF = 72,7 Гц, 1Н), 2,64 (с, ЗН).
Стадия 6. Синтез N -[(4aR,6S,8aR)-8a-{4 -[(2,4-диметоксибензил)амино]-1,3-тиазол-2-ил}-6-метил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидропирано[3,4-д][1,3]тиазин-2-ил] бензамида (С39).
Колбу, в которую загружены три(дибензилиденацетон)дипаладия(0) (3,54 г, 3,87 ммоль), ди-трет-бутил[2',4',6'-три(пропан-2-ил)бифенил- 2-ил]фосфан (4,93 г, 11,6 ммоль) и натрия mpem-бутоксид (18,6 г, 194 ммоль), продували дважды азотом. Добавляли 1,4-диоксан (145 мл), и реакционную смесь нагревали при 85 °С (внутренняя температура реакции) в течение 5 минут, после чего сразу добавляли раствор С6 (35,0 г, 77,4 ммоль) и 1-(2,4-диметоксифенил)метанамин (19,8 мл, 132 ммоль) в 1,4-диоксане (140 мл) через 5 шприцов. После того как добавление завершали, перемешивание продолжали в течение 15 минут при 85 °С (внутренняя температура реакции); реакционную смесь затем удаляли из ледяной бани и быстро охлаждали до комнатной температуры путем погружения в водную баню. Добавляли диатомит и воду (600 мл) и смесь фильтровали через слой диатомита. Слой промывали дихлорметаном (3 х 300 мл). Органический слой объединенного фильтрата промывали водой (3 х 300 мл) пока рН полученного в результате водного слоя, как оказалось, был нейтральным. Органический слой затем промывали последовательно водным раствором лимонной кислоты (5%, 2 х 500 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 х 300 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (500 мл), сушили над сульфатом натрия, и фильтровали. Фильтрат адсорбировали на силикагеле и хроматографировали [Градиент: от 10% до 100% (5% триэтиламина в этилацетате) в гептане]; оранжевое твердое вещество, полученное из хроматографии, растирали с диэтиловым эфиром (100 мл), получая продукт в виде белого твердого вещества (17,8 г). Фильтрат от тритурации концентрировали в вакууме, и остаток растирали с диэтиловым эфиром (50 мл), получая дополнительный продукт в виде коричневого твердого вещества (11,5 г). Объединенный выход: 29,3 г, 54,4 ммоль, 70%. ЖХ-МС m/z 539,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 8,04-8,27 (ш с, 2Н), 7,39-7,58 (м, ЗН), 7,20 (д, J = 8,3 Гц, 1Н), 6,48 (д, половина АВ квартет, J = 2,4 Гц, 1Н), 6,44 (дд, половина АВХ сигнала, J = 8,3, 2,4 Гц, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 4,21 (ш с, 2Н), 3,94 (ш с, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,81 (с, ЗН), 3,7-3,8 (м, 1Н), 3,23 (дд, J = 134 Гц, 1Н), 2,95-3,06 (м, 1Н), 2,52-2,62 (м, 1Н), 1, 80-1,95 (м, 1Н), 1,6-1,69 (м, 1Н, предполагается; частично перекрывается с сигналом воды), 1,28 (д, J = 6,0 Гц, ЗН).
Стадия 7. Синтез Н-{2-[(4аН,65,8аН)-2-(бензоиламино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-й][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5- (дифторметокси)-З-метилпиридин-2-карбоксамида (С40).
2,4,6-Трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксида (50% раствор по массе в этилацетате, 88,4 мл, 148 ммоль) добавляли в смесь С38 (12,1 г, 59,6 ммоль) и триэтиламина (20,6 мл, 148 ммоль) в этилацетате (80 мл), и реакционную смесь нагревали
при 65 °С в течение 20 минут. Соединение С39 (20,0 г, 37,1 ммоль) добавляли, и перемешивание продолжали при 65 "С в течение 1 часа. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (100 мл); полученный в результате раствор промывали последовательно водой (2 х 150 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (250 мл), и насыщенным водным раствором хлорида натрия (250 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное в результате твердое вещество растворяли в дихлорметане (1,5 л) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (140 мл); реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 часов, после чего ее подщелачивали до рН 8 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия раствор (~1 л). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 х 250 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (1 л), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток чистили, используя хроматографию на силикагеле (Градиент: от 0% до 5% метанол в дихлорметане), получая твердое вещество (24 г), которое растирали с этилацетатом (100 мл), получая продукт в виде белого твердого вещества (21,3 г). По 1Н ЯМР анализу, данное вещество содержало этилацетат. Выход, скорректированный на растворитель: 19,3 г, 33,6 ммоль, 91%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 10,62 (с, 1Н), 8,34 (ш д, J = 2,6 Гц, 1Н), 8,00-8,26 (д ш с, 2Н), 7,75 (с, 1Н), 7,51-7,58 (м, 1Н), 7,41-7,51 (м, ЗН), 6,64 ( т, JHF = 72,1 Гц, 1Н), 3,93-4,02 (м, 2Н), 3,74-3,84 (м, 1Н), 3,20 (ш дд, J = 13, 4 Гц, 1Н), 3,00-3,10 (м, 1Н), 2,84 (с, ЗН), 2,61 (ш дд, J = 13, 2,6 Гц, 1Н), 1,84- 1,98 (м, 1Н), 1,64-1,72 (м, 1Н), 1,31 (д, J = 6,1 Гц, ЗН).
Стадия 8. Синтез N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-aMUHO-6-Memun-4,4a,5,6-
тетрагидропиран[3,4-6 ][ 1,3]тиазин-8а(8И)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5- (дифторметокси)-З-метилпиридин-2-карбоксамида (45).
Раствор С40 (21,0 г, 36,6 ммоль) в ксиленах (110 мл) загружали в пробирку под давлением и обрабатывали SiliCycle, SiliaMetS(r) диаминов (70,0 г, 110 ммоль); пробирку герметично закрывали и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут перед тем как поместить в масляную баню 135 °С. После перемешивания в течение 16 часов, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры в течение 20 минут. Добавляли дихлорметан (10 мл), и смесь фильтровали через диатомит, с последующей промывкой отфильтрованного слоя дихлорметаном (3 х 100 мл). Концентрирование объединенных фильтратов при пониженном давлении давало прозрачное масло, в которое добавляли затравку из кристалла продукта. Смесь сразу становилась гетерогенной, и твердое вещество собирали фильтрацией, промывали толуолом (2 х 25 мл) и перемешивали в диэтиловом эфире (100 мл) в течение 30 минут. Фильтрование и промывка собранного твердого вещества холодным диэтиловым эфиром (2 х 100 мл) давало продукт в виде белого твердого вещества (12,8 г). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме, и остаток фильтровали; выделенное твердое вещество перемешивали с диэтиловым эфиром (50 мл) в течение 30 минут, затем фильтровали и промывали холодным диэтиловым эфиром (2 х 100 мл). Получали дополнительный продукт в виде почти белого твердого вещества (3,3 г).
Объединенный выход: 16,1 г, 34,3 ммоль, 94%. ЖХ-МС m/z 470,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 10,57 (ш с, 1Н), 8,32 (ш д, j = 2 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,42 (ш д, J = 2 Гц, 1Н), 6,63 (т, JHF = 72,2 Гц, 1Н), 4,51-4,59 (ш с, 2Н), 3,91 (АВ квартет, JAB = 11,0 Гц, AvAB = 32,5 Гц, 2Н), 3,70-3,80 (м, 1Н), 3,18 (дд, J = 12,5, 4,0 Гц, 1Н), 2,84 (с, ЗН), 2,80-2,88 (м, 1Н), 2,59 (дд, J = 12,6, 2,8 Гц, 1Н), 1,75-1,86 (м, 1Н), 1,54 (ддд, J= 13, 4, 2 Гц, 1Н), 1,29 (д, J = 6,2 Гц, ЗН).
Полученный кристаллический пример 45 Образец примера 45 (94,0 мг, 0,200 ммоль) смешивали с пропан-2-илацетатом (1,0 мл) и нагревали до 55 °С. Мелкодисперсную суспензию перемешивали при 55 °С - 60 °С в течение 2 часов, затем давали остыть до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Фильтрование с последующим промыванием отфильтрованного коржа пропан-2-илацетатом, давало пример 45 в виде почти белого твердого вещества. Данное вещество было кристаллическим по порошковому рентгеновскому дифракционному анализу. Выход: 60 мг, 0,13 ммоль, 64%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) б 10,81 (с, 1Н), 8,42 (д, J = 2,2 Гц, 1Н), 7,72 (д, J = 2 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,44 (т, JHF = 73,0 Гц, 1Н), 6,25 (ш с, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 3,57-3, 66 (м, 1Н), 2,85-2,94 (м, 1Н), 2,60-2,70 (м, 5Н), 1,49-1,66 (м, 2Н), 1,14 (д, J = 6,0 Гц, ЗН).
Способ А
Синтез N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-6] [1,3]тиазин-8а(8И)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}амида за счет Ы-ацилирование Р2 с последующим селективным
гидролизом
О О
\ч ,0- "
н ар-°
о s^^y'4 о /
92 H2N
NH2NH2
Раствор Р2 (25,2 мг, 64,9 мкмоль) в этилацетате (0,5 мл) добавляли в соответствующую карбоновую кислоту (78 мкмоль). Добавляли 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (50% по массе раствор в этилацетате, 0,26 мл, 0,13 ммоль) и пиридин (21 мкл, 0,26 ммоль), и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем распределяли между водой (1,5 мл) и этилацетатом (2,4 мл) с интенсивным перемешиванием. Органический слой пропускали через картридж с твердофазной экстракцией (6 мл), загруженный сульфатом натрия (~1 г); данную процедуру экстракции повторяли дважды. Объединенные элюенты концентрировали в вакууме, растворяли в этаноле (0,75 мл), обрабатывали гидразина моногидратом (51 мкл, 1,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После удаления растворителя в вакууме, продукт чистили, применяя ВЭЖХ с обращенной фазой, применяя один из следующих способов: 1) Колонка: Waters XBridge С18, 5 мкм; Подвижная фаза А: 0,03% аммония гидроксида в воде (об./об.); Подвижная фаза В: 0,03% аммония гидроксида в
ацетонитриле (об./об.); Градиент: [5% или 10%] до 100% В. 2) Waters Sunfire С18, 5 мкм; Подвижная фаза А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде (об./об.); Подвижная фаза В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле (об./об.); Градиент от 5% до 100% В.
Способ В
Альтернативный синтез H-{2-[(4aR,6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-й][1,3 тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}амида за счет N-ацилирование Р2 с последующим селективным гидролизом
Раствор Р2 (46,6 мг, 0,120 ммоль) в этилацетате (1,5 мл) добавляли в соответствующую карбоновую кислоту (0,12 ммоль), и смесь охлаждали в коробке с сухим льдом. Добавляли триэтиламин (70 мкл, 0,50 ммоль) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксида (50% по массе раствор в этилацетате 0,14 мл, 0,24 ммоль), и реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3-6 часов. Затем распределяли между полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1,5 мл) и этилацетатом (2,4 мл) при интенсивном перемешивании. Органический слой пропускали через картридж твердофазной экстракции (6 мл), загруженный сульфатом натрия (~1 г); данную процедуру экстракции повторяли дважды. Объединенные элюенты концентрировали в вакууме, растворяли в этаноле (0,5 мл), обрабатывали раствором метиламина в этаноле (33% по массе, 0,5 мл, 4 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После удаления растворителя в вакууме, продукт чистили, применяя ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: Waters XBridge С18, 5 мкм; Подвижная фаза А: 0,03% аммония гидроксида в воде (об./об.); Подвижная фаза В: 0, 03% аммония гидроксида в ацетонитриле (об./об.) Градиент: от 5% до [40% или 100%] В).
Номер примера
Способ получения; некомерческ ие исходные материалы
Структура
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 (м.ч.); Mac-спектр, наблюдаемый ион m/z (М+Н+) или время удержания ВЭЖХ;
Mac-спектр m/z [М+Н]+ (если не
указанно иное)
Пример 2
10,37 (ш с, 1Н), 8,47 (ш д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,32 (ддд, J=8,7, 4,6, 0,5 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,60 (ддд, J=8,7, 8,0, 2,8 Гц, 1Н), 3,91 (АВ квартет, JAB=11,1 Гц, AvAB=38,0 Гц, 2Н), 3,75 (дквд, J=11,2,
6.1, 2,3 Гц, 1Н), 3,17 (дд, J=12,5, 4,0 Гц, 1Н), 2,80-2,88 (м, 1Н), 2,59 (дд, J=12 5, 2,8 Гц, 1Н), 1,81 (ддд, J=13, 13, 11,4 Гц, 1Н), 1,54 (ддд, J=13,4,
4.1, 2,4 Гц, 1Н), 1,29 (д, J=6,2 Гц, ЗН);
408,3
4.1,
Пример 2
10,11 (ш с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 4,07 (с, ЗН), 3,92 (АВ квартет, Лв=11-2 Гц, AvAB=46,6 Гц, 2Н), 3,69-3,79 (м, 1Н), 3,18 (дд, J=12,5, 3,7 Гц, 1Н), 2,80-2,89 (м, 1Н), 2,60 (ш дд, J=12,6, 2 Гц, 1Н), 1,741,87 (м, 1Н), 1,51-1,59 (м, 1Н), 1,29 (д, J=6,1 Гц, ЗН); 421,3
Пример 4
H2N^N^° /~NH
10,27 (ш с, 1Н), 9,44 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 5,67 (д, JHF=46,4 ГЦ, 2Н), 3,91 (АВ квартет, JAB=11,2 Гц, AvAB=39,4 Гц, 2Н), 3,69-3,80 (м, 1Н), 3,17 (дд, J=12, 4 Гц, 1Н), 2,78-2,88 (м, 1Н), 2,55-2,64 (м, 1Н), 1,75-1,88 (м, 1Н), 1,50-1,59 (м, 1Н), 1,30 (д, J=6,0 Гц, ЗН); 423,0
Пример 4
H2N^N^°
/=N
10,11 (ш с, 1Н), 9,01 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 8,28 (д, > 1,0 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 6,17 (tt, J=55, 4 Гц, 1Н), 4,67 (тд, J=13,4, 3,9 Гц, 2Н), 4,10 (д, J=11,7 Гц, 1Н), 3,85 (д, > 11,5 Гц, 1Н), 3,70-3,80 (м, 1Н), 3,20 (дд, J=12,6, 3,6 Гц, 1Н), 2,87-2,96 (м, 1Н), 2,63 (дд, J=13, 2 Гц, 1Н), 1,74-1,87 (м, 1Н), 1,54-1,63 (м, 1Н), 1,31 (д, J=6,2 Гц, ЗН); 493,0 [M+Na]+
Пример 4
H2N^N^° /N V • HCOOH
10,55 (ш с, 1H), 8,32 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,35-7,41 (м, 1Н), 4,11 (д, J=11,7 Гц, 1Н), 3,86 (д, J=11,7 Гц, 1Н), 3,71-3,81 (м, 1Н), 3,21 (дд, J=13, 4 Гц, 1Н), 2,91-2,99 (м, 1Н), 2,84 (с, ЗН), 2,63 (дд, J=13, 2 Гц, 1Н), 1,74-1,86 (м, 1Н), 1,55-1,63 (м, 1Н), 1,31 (д, J=6,0 Гц, ЗН); 422,0
Пример 4
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 8,48 (ш с, 1Н), 7,98-8,05 (м, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,25 (ш дд, J=8,8, 8,8 Гц, 2Н), 3,98 (АВ квартет, JAB=11,9 Гц, AVAB=8,8 ГЦ, 2Н), 3,74-3,84 (м, 1Н), 3,15 (дд, J=12,9, 4,0 Гц, 1Н), 3,02-3,09 (м, 1Н), 2,85 (дд, J=12,8, 2,6 Гц, 1Н), 1,62-1,77 (м, 2Н), 1,26 (д, J=6,2 Гц, ЗН); 406,9
Пример 41
10,25 (ш с, 1Н), 9,52 (ш с, 1Н), 8,94 (ш с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 6,80 (т, JHF=54,4 Гц, 1Н), 4,5-4,7 (ш с, 2Н), 3,91 (АВ квартет, JAB=11,1 Гц, AvAB=39,2 Гц, 2Н), 3,70-3,80 (м, 1Н), 3,17 (дд, J=12,6, 4,1 Гц, 1Н), 2,79-2,87 (м, 1Н), 2,61 (дд, J=12,6, 2,8 Гц, 1Н), 1,76-1,87 (м, 1Н), 1,52-1,59 (м, 1Н), 1,30 (д, J=6,2 Гц, ЗН); 441,0
Пример 4
V-NH
< 7) • нсоон
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) б 9,49 (ш с, 1Н), 9,17 (ш с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 3,91 (АВ квартет, Лв=11,5 Гц, AvAB=22,0 Гц, 2Н), 3,73-3,82 (м, 1Н), 3,10 (дд, J=13, 4 Гц, 1Н), 2,90-2,98 (м, 1Н), 2,74 (дд, J=13, 3 Гц, 1Н), 1,61-1,77 (м, 2Н), 1,25 (д, J=6,3 Гц, ЗН); 459,0
F3C
Пример 4
10,49 (ш с, 1Н), 8,90 (ш с, 1Н), 8,43 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,18 (ш д, J=8 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 4,46-4,82 (ш с, 2Н), 3,92 (АВ квартет, JAB=11,2 Гц, AvAB=36,1 Гц, 2Н), 3,71-3,81 (м, 1Н), 3,18 (дд, J=12,7, 4,1 Гц, 1Н), 2,81-2,89 (м, 1Н), 2,57-2,64 (м, 1Н), 1,76-1,87 (м, 1Н), 1,52-1,59 (м, 1Н), 1,30 (д, J=6,0 Гц, ЗН); 458,0
Пример 4
10,21 (ш с, 1Н), 8,35-8,39 (м, 1Н), 7,74 (С, 1Н), 7,37-7,44 (м, 1Н), 4,4-4,9 (ш С, 2Н), 3,91 (АВ квартет, JAB=1 1,1 Гц, AvAB=40,3 ГЦ, 2Н), 3,69-3,79 (м, 1Н), 3,17 (дд, J=12,7, 3,7 Гц, 1Н), 2,78-2,86 (м, 1Н), 2,59 (дд, J=12,4, 2,6 Гц, 1Н), 1,75-1,87 (м, 1Н), 1,50-1,58 (м, 1Н), 1,29 (д, J=6,0 Гц, ЗН); 425,9
Пример 4
10,40 (ш с, 1Н), 8,26-8,30 (м, 1Н), 8,23 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,317,37 (м, 1Н), 4,4-4,9 (ш с, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 3,93-3,99 (м, 1Н), 3,87 (д, половина АВ квартет, J=11,0 Гц, 1Н), 3,69-3,80 (м, 1Н), 3,13-3,22 (м, 1Н), 2,80-289 (м, 1Н), 2,54-2,62 (м, 1Н), 1,74-1,87 (м, 1Н), 1,50-1,58 (м, 1Н), 1,29 (д, J=6,0 Гц, ЗН); 441,9 [M+Na]+
Пример 4
N"" S
> -NH
F3C-0
10,40 (ш с, 1Н), 8,52-8,57 (м, 1Н), 8,36 (д, > 8,8 Гц, 1Н), 7,77 (ш д, J=9 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 4,45-4,85 (ш с, 2Н), 3,91 (АВ квартет, JAB=11,1 Гц, AvAB=38,1 Гц, 2Н), 3,70-3,80 (м, 1Н), 3,17 (дд, J=12,6, 4,0 Гц, 1Н), 2,80-2,88 (м, 1Н), 2,60 (дд, J=12,6, 2,3 Гц, 1Н), 1,75-1,87 (м, 1Н), 1,51-1,59 (м, 1Н), 1,30 (д, J=6,2 Гц, ЗН); 474,0
Пример 4
8,66 (ш с, 1Н), 7,94 (ш д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,24 (ш д, J=8,7 Гц, 2Н), 6,61 (т, JHF=73,0 ГЦ, 1Н), 4,4-4,9 (ш с, 2Н), 3,89 (АВ квартет, JAB=11,2 Гц, AvAB=49,6 Гц, 2Н), 3,68-3,78 (м, 1Н), 3,16 (дд, J=12,5, 4,0 Гц, 1Н), 2,712,80 (м, 1Н), 2,56-2,63 (м, 1Н), 1,751,87 (м, 1Н), 1,50-1,58 (м, 1Н), 1,29 (д, J=6,0 Гц, ЗН); 476,9 [M+Na]+
Пример 4
10,10 (ш с, 1Н), 9,03 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 5,06 (br q, J=2,3 Гц, 2Н), 4,45-4,75 (ш с, 2Н), 3,90 (АВ квартет, JAB=11,1 Гц, AvAB=39,8 Гц, 2Н), 3,69-3,79 (м, 1Н), 3,17 (дд, J=12,4, 4,0 Гц, 1Н), 2,79-2,87 (м, 1Н), 2,59 (дд, J=12,5, 2,4 Гц, 1Н), 1,90 (т, v7=2,3 Гц, ЗН), 1,75-1,86 (м, 1Н), 1,50-1,58 (м, 1Н), 1,29 (д, J=6,2 Гц, ЗН); 481,0 [M+Naf
Пример 4
9,64 (ш с, 1Н), 8,44 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,64 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 6,92 (дд, J=7, 7 Гц, 1Н), 4,45-4,85 (ш с, 2Н), 3,91 (АВ квартет, JAB=11,1 Гц, AvAB=38,8 ГЦ, 2Н), 3,69-3,80 (м, 1Н), 3,18 (дд, J=12,5, 3,8 Гц, 1Н), 2,792,87 (м, 1Н), 2,59 (дд, J=12,7, 2,4 Гц, 1Н), 1,75-1,87 (м, 1Н), 1,50-1,58 (м, 1Н), 1,30 (д, J=6,0 Гц, ЗН); 428,9
Пример 4
H2NANJ^°
9,38 (ш с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,42 (д,
J=2,1 Гц, 1Н), 6,88 (д, J=2,3 Гц, 1Н),
3,97 (с, ЗН), 3,94-3,98 (м, 1Н), 3,85 (д,
половина АВ квартет, J=11,0 Гц, 1Н),
3,69-3,78 (м, 1Н), 3,17 (дд, J=12,6, 4,0
Гц, 1Н), 2,78-2,86 (м, 1Н), 2,58 (дд,
J=12,6, 2,8 Гц, 1Н), 1,74-1,86 (м, 1Н),
1,54 (ддд, > 13,3, 4,0, 2,4 Гц, 1Н),
1,29 (д, J=6,2 Гц, ЗН); 392,9
Пример 4
10,52 (ш с, 1Н), 8,78 (ш с, 1Н), 8,39 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,08 (ш д, J=8 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 6,82 (т, JHF=55,7 ГЦ, 1Н), 4,55-4,95 (ш с, 2Н), 3,93 (АВ квартет, Лв=11,3 Гц, AvAB=41,3 Гц, 2Н), 3,713,81 (м, 1Н), 3,15-3,22 (м, 1Н), 2,822,91 (м, 1Н), 2,57-2,64 (м, 1Н), 1,751,87 (м, 1Н), 1,52-1,59 (м, 1Н), 1,30 (д, J=6,4 Гц, ЗН); 439,9
Пример 4
H2N^Nlk-0 О
^NH
10,40 (ш с, 1Н), 8,43 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,28 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,56-7,61 (м, 1Н), 5,82 (д, JHF=53,5 Гц, 2Н), 4,5-4,85 (ш с, 2Н), 3,92 (АВ квартет, JAB=11,1 Гц, AvAB=38,5 Гц, 2Н), 3,70-3,80 (м, 1Н), 3,18 (дд, J=12,6, 4,0 Гц, 1Н), 2,81-2,89 (м, 1Н), 2,56-2,63 (м, 1Н), 1,75-1,87 (м, 1Н), 1,51-1,58 (м, 1Н), 1,30 (д, J=6,2 Гц, ЗН); 437,9
Пример 4
9,32 (ш с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 4,45-4,85 (ш с, 2Н), 3,90 (АВ квартет, JAB=11,1 Гц, AvAB=42,4 Гц, 2Н), 3,70-3,79 (м, 1Н), 3,16 (дд, J=12,5, 3,7 Гц, 1Н), 2,77-2,86 (м, 1Н), 2,55-2,63 (м, 1Н), 2,05-2,13 (м, 1Н), 1,74-1,86 (м, 1Н), 1,50-1,58 (м, 1Н), 1,29 (д, J=6,2 Гц, ЗН), 1,09-1,17 (м, 4Н); 441,9 [M+Na]+
Способ А; Р2
H2N N'I О
1,48 минут3; 391,0
Способ А; Р2
H2N N NT
1,42 минут3; 407,1
Способ А; Р2
1,42 минут3; 391,0
H2N'JLvJ^
Способ А; Р2
2,04 минут3; 420,0
Способ А; Р24
F,C
H2N N
NT S
JT% 'CFaCOOH
2,11 минут3; 448,1
Способ A; P2
Л .
H2N N
Q \=J
1,54 минут3; 433,1
N. x.N
Способ А;
р25
2,08 минут, 447,1
Способ А; Р2
1,68 минут3; 424,0
Способ А; Р2
1,30 минут3; 420,0
Пример 4
нсоон
10,38 (ш с, 1Н), 8,33 (д, J=2 Гц, 1Н), 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,36-7,42 (м, 1Н), 6,16 (tt, J=55, 4 Гц, 1Н), 4,33 (тд, J=12,8, 3,8 Гц, 2Н), 4,15 (д, J=11,7 Гц, 1Н), 3,86 (д, J=11,7 Гц, 1Н), 3,71-3,81 (м, 1Н), 3,22 (дд, J=13, 4 Гц 1Н), 2,93-3,02 (м, 1Н), 2,64 (ш д, J=13 Гц, 1Н), 1,75-1,87 (м, 1Н), 1,561,64 (м, 1Н), 1,32 (д, J=5,9 Гц, ЗН); 469,9
Способ А; Р2
2,08 минут3; 462,1
Способ А; Р2
1,78 минут3; 421,2
Способ А; Р27
1,43 минут3; 394,2
Способ А; Р2
1,60 минут ; 407,2
Способ А; Р2
1,80 минут3; 408,2
Способ А; Р2
1,25 минут3; 394,2
-См 'СРзСООН
Пример 1
8,9
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/б) 5 10,59 (ш с, 1Н), 8,61 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,22 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,92-7,98 (м, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 6,28 (ш с, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 3,58-3,67 (м, 1Н), 2,85-2,93 (м, 1Н), 2,62-2,72 (м, 2Н), 2,06 (т, JHF=14,2 ГЦ, ЗН), 1,50-1,65 (м, 2Н), 1,14 (д, Л=6,0Гц, ЗН); 469,9
Пример 4
10,57 (ш с, 1Н), 8,32 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,40-7,43 (м, 1Н), 6,63 (т, JHF=72,2 ГЦ, 1Н), 4,5-4,65 (ш с, 2Н), 3,92 (АВ квартет, JAB=11,0 Гц, AvAB=33,9 Гц, 2Н), 3,70-3,80 (м, 1Н), 3,18 (дд, J=12,4, 4,0 Гц, 1Н), 2,84 (с, ЗН), 2,80-2,88 (м, 1Н), 2,59 (дд, J=12,5, 2,7 Гц, 1Н), 1,75-1,87 (м, 1Н), 1,51-1,58 (м, 1Н), 1,29 (д, J=6,2 Гц, ЗН); 469,9
Пример 4
10,36 (ш с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 4,52-4,62 (ш с, 2Н), 4,05 (с, ЗН), 3,91 (АВ квартет, JAB=1 1.1 Гц, AvAB=33,7 ГЦ, 2Н), 3,69-3,79 (м, 1Н), 3,17 (дд, J=12,5, 4,0 Гц, 1Н), 2,96 (с, ЗН), 2,78-2,87 (м, 1Н), 2,58 (дд, J=12,4, 2,6 Гц, 1Н), 1,75-1,87 (м, 1Н), 1,50-1,57 (м, 1Н), 1,29 (д, J=6,0 Гц, ЗН); 434,8
Пример 4
10,61 (ш с, 1Н), 8,13 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,08 (ш д, J=2,6 Гц, 1Н), 4,5-4,7 (ш с, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,91 (АВ квартет, Лв=11,0 Гц, AvAB=30,6 Гц, 2Н), 3,70-3,80 (м, 1Н), 3,18 (дд, J=12,4, 4,0 Гц, 1Н), 2,81 (ш с, ЗН), 2,81-2,88 (м, 1Н), 2,58 (дд, J=12,6, 2,8 Гц, 1Н), 1,80 (ддд, J=13,0, 12,8, 11,5 Гц, 1Н), 1,53 (ддд, J=13,4, 4,2, 2,3 Гц, 1Н), 1,29 (д, Л=6,2Гц, ЗН); 433,9
Пример 3
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 11,57 (с, 1Н), 8,87 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,46 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,80 (т, JHF=72,3 ГЦ, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,20 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,27 (с, 2Н), 3,66-3,74 (м, 2Н), 3,54-3,65 (м, 1Н), 2,84-2,93 (м, 1Н), 2,62-2,73 (м, 2Н), 1,51-1,66 (м, 2Н), 1,15 (д, J=6,3 Гц, ЗН); 455,9
Пример З11
H2N^N4^°
> -NH
9,37 (с, 1H), 8,19 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 4,04 (д, J=11,7 Гц, 1Н), 3,85 (д, .7=11,7 Гц, 1Н), 3,74 (дквд, J=11,5, 5,9, 2,3 Гц, 1Н), 3,19 (дд, J=12,9, 3,9 Гц, 1Н), 2,862,94 (м, 1Н), 2,64 (дд, J=12,9, 2,7 Гц, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 1,79 (тд, J=12,9, 11,3 Гц, 1Н), 1,58 (ддд, J=13,5, 4,1, 2,3 Гц, 1Н), 1,30 (д, J=6,2 Гц, ЗН); 394,0
Пример 3
9,34 (ш с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,66 (С, 1Н), 4,65 (ш с, 2Н), 3,94 (д, J=10,9 Гц, 1Н), 3,83 (д, J=11,0 Гц, 1Н), 3,68-3,78 (м, 1Н), 3,15 (дд, J=12,4, 4,0 Гц, 1Н), 2,78-2,86 (м, 1Н), 2,60 (дд, J=12,5, 2,6 Гц, 1Н), 1,75-1,86 (м, 1Н), 1,51-1,58 (м, 1Н), 1,29 (д, J=6,1 Гц, ЗН); 448,0
Пример 3
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 12,03 (ш с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 6,29 (ш с, 2Н), 3,65-3,72 (м, 2Н), 3,57-3,63 (м, 1Н), 2,86-2,91 (м, 1Н), 2,62-2,70 (м, 2Н), 2,46 (с, ЗН), 1,55-1,66 (м, 2Н), 1,15 (д, J=6,0 Гц, ЗН); 394,8
Пример 3
9,40 (ш с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 4,70 (ш с, 2Н), 3,94 (д, J=11,0 Гц, 1Н), 3,81 (д, J=11,0 Гц, 1Н), 3,68-3.77 (м, 1Н), 3,14 (дд, J=12,4, 3,9 Гц, 1Н), 2,74-2,82 (м, 1Н), 2,71 (с, ЗН), 2,59 (дд, J=12,7, 2,6 Гц, 1Н), 1,75-1,86 (м, 1Н), 1,50-1,58 (м, 1Н), 1,28 (д, J=6,1 Гц, ЗН); 394,9
Пример 3
9,39 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 4,69 (ш с, 2Н), 3,93 (д, J=10,7 Гц, 1Н), 3,82 (д, J=11,0 Гц, 1Н), 3,68-3,77 (м, 1Н), 3,15 (дд, J=12,5, 4,0 Гц, 1Н), 2,76-2,84 (м, 1Н), 2,65 (с, ЗН), 2,57 (дд, J=12,5, 2,6 Гц, 1Н), 2,44 (с, ЗН), 1,74-1,85 (м, 1Н), 1,49-1,56 (м, 1Н), 1,28 (д, J=6,1 Гц, ЗН); 407,9
о у
10,03 (с, 1Н), 8,89 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 8,10 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 4,20 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 3,91 (д, J=10,9 Гц, 1Н), 3,78 (д, J=11,3 Гц, 1Н), 3,623,72 (м, 1Н), 3,10 (дд, J=12,7, 4,1 Гц, 1Н), 2,72-2,84 (м, 1Н), 2,53 (дд, J=12,9, 2,7 Гц, 1Н), 1.66-1,81 (м, 1Н), 1,44-1,52 (м, 1Н), 1,22 (д, J=6,2 Гц, ЗН), 1,16-1,31 (м, 1Н), 0,55-0,66 (м, 2Н), 0,28-0,37 (м,2Н); 461,1
> -NH
10,03 (с, 1Н), 8,99 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 4,34 (tt, J=6,1, 3,1 Гц, 1Н), 3,92 (д, J=11,3 Гц, 1Н), 3,78 (д, J=11,3 Гц, 1Н), 3,60-3,72 (м, 1Н), 3,10 (дд, J=12,5, 3,9 Гц, 1Н), 2,74-2,82 (м, 1Н), 2,53 (дд, J=12,5, 2,7 Гц, 1Н), 1,66-1,83 (м, 1Н), 1,44-1,51 (м, 1Н), 1,22 (д, J=5,9 Гц, ЗН), 0,74-0,88 (м, 4Н); 447,3
10,11 (с, 1Н), 8,99 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 8,25 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), [4,97-5,05 та 5,09-5,18 (м, JHF=49,1 Гц, 1Н)], 4,43-4,73 (м, 2Н), 4,59 (ш с, 2Н), 3,95 (д, J=10,9 Гц, 1Н), 3,85 (д, J=10,9 Гц, 1Н), 3,69-3,80 (м, 1Н), 3,17 (дд, J=12,5, 3,9 Гц, 1Н), 2,78-2,87 (м, 1Н), 2,59 (дд, J=12,7, 2,9 Гц, 1Н), 1,75-1,86 (м, 1Н), 1,44-1,57 (м, 4Н), 1,29 (д, J=6,2 Гц, ЗН); 467,1
10,11 (с, 1Н), 8,99 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,25 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), [4,97-5,05 та 5,09-5,18 (м, JHF=49,2 ГЦ, 1Н)], 4,44-4,63 (м, 2Н), 4,56 (ш с, 2Н), 3,95 (д, J=10,9 Гц, 1Н), 3,86 (д, J=11,3 Гц, 1Н), 3,70-3,78 (м, 1Н), 3,17 (дд, J=12,5, 3,9 Гц, 1Н), 2,78-2,87 (м, 1Н), 2,59 (дд, J=12,5, 2,7 Гц, 1Н), 1,75-1,86 (м, 1Н), 1,44-1,57 (м, 4Н), 1,29 (д, > 6,2 Гц, ЗН); 467,1
10,10 (с, 1Н), 9,01 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 8,28 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 4,62 (т, JHF=11,9 ГЦ, 2Н), 4,56 (ш с, 2Н), 3,96 (д, J=10,9 Гц, 1Н), 3,86 (д, J=10,9 ГЦ, 1Н), 3,70-3,79 (м, 1Н), 3,17 (дд, J=12,5, 3,9 Гц, 1Н), 2,82 (dq, J=12,5, 3,6 Гц, 1Н), 2,59 (дд, J=12,5, 2,7 Гц, 1Н), 1,73-1,87 (м, 4Н), 1,54 (ддд, J=13,5, 4,1, 2,3 Гц, 1Н), 1,29 (д, J=6,2 Гц, ЗН); 485,1
Пример 3
9,33 (ш с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,54 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,15 (tt, J=55,3, 4 Гц, 1Н), 4,53 (тд, J=13,4, 4,1 Гц, 2Н), 4,5-4,7 (д ш с, 2Н), 3,90 (АВ квартет, JAB=11,0 Гц, AvAB=40,2 ГЦ, 2Н), 3,69-3,79 (м, 1Н), 3,17 (дд, J=12,6, 3,9 Гц, 1Н), 2,77-2,85 (м, 1Н), 2,59 (дд, J=12,6, 2,6 Гц, 1Н), 1,74-1,87 (м, 1Н), 1,50-1,57 (м, 1Н), 1,29 (д, Л=6,2Гц, ЗН); 442,9
Пример 3
9,37 (ш с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,52 (д,
J=2,3 Гц, 1Н), 6,88 (д, J=2,3 Гц, 1Н),
4,45-4,75 (д ш с, 2Н), 4,33 (т, J=5,0 Гц,
2Н), 3,90 (АВ квартет, JAB=11,0 ГЦ,
AvAB=38,1 Гц, 2Н), 3,78 (т, J=5,1 Гц,
2Н), 3,69-3,78 (м, 1Н), 3,35 (с, ЗН),
3,17 (дд, J=12,6, 3,9 Гц, 1Н), 2,76-2,84
(м, 1Н), 2,58 (дд, J=12,6, 2,5 Гц, 1Н),
1,74-1,86 (м, 1Н), 1,49-1,57 (м, 1Н),
1,29 (д, > 6,0Гц, ЗН); 436,9
Пример 3
9,37 (ш с, 1Н), 7,68 (д, J=2,1 Гц, 1Н),
7,63 (с, 1Н), 6,94 (д, J=2,3 Гц, 1Н),
4,99 (д, J=2,5 Гц, 2Н), 4,50-4,74 (ш с,
2Н), 3,90 (АВ квартет, JAB=11,0 Гц,
AvAB=40,6 Гц, 2Н), 3,68-3,79 (м, 1Н),
3,16 (дд, J=12,6, 3,9 Гц, 1Н), 2,76-2,85
(м, 1Н), 2,54-2,62 (м, 2Н), 1,74-1,86 (м,
1Н), 1,49-1,57 (м, 1Н), 1,29 (д, J=6,0
Гц, ЗН); 416,9
Пример 3
9,42 (ш с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 3,89 (АВ квартет, JAB=11,0 Гц, AvAB=49,6 ГЦ, 2Н), 3,673,79 (м, 1Н), 3,51 (с, ЗН), 3,11-3,21 (м, 1Н), 2,75-2,85 (м, 1Н), 2,59 (ш д, J=12 Гц, 1Н), 1,73-1,87 (м, 1Н), 1,49-1,59 (м, 1Н), 1,29 (д, J=5,9 Гц, ЗН); 423,9
Пример 3
9,34 (ш с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 3,90 (АВ квартет, JAB=11,1 ГЦ, AvAB=47,6 Гц, 2Н), 3,64-3,80 (м, ЗН), 3,11-3,20 (м, 1Н), 2,77-2,88 (м, 1Н), 2,55-2,64 (м, 1Н), 1,73-1,87 (м, 1Н, предусматривается; частично перекрывается с сигналом воды), 1,50-1,59 (м, 1Н), 1,29 (д, J=5,9 Гц, ЗН); 461,9
Пример 89
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 8 10,22 (ш с, 1Н), 7,95 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 6,93 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,27 (ш С, 2Н), 5,07-5,12 (м, 2Н), 3,66-3,73 (м, 2Н), 3,58-3,67 (м, 1Н), 2,86-2,95 (м, 1Н), 2,62-2,74 (м, 2Н), 1,86 (т, J=2,4 Гц, ЗН), 1,51-1,66 (м, 2Н), 1,16 (д, J=6,0 Гц, ЗН); 430,9
Способ В; Р2
1,57 минут, 367,1
Пример 3
10,40 (ш с, 1Н), 8,33 (ш с, 1Н), 8,23 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,44 (ш д, J=8 Гц, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 4,53-4,8 (ш с, 2Н), 3,90 (АВ квартет, JAB=11,0 Гц, AvAB=33,6 Гц, 2Н), 3,68-3,80 (м, 1Н), 3,12-3,22 (м, 1Н), 2,77-2,88 (м, 1Н), 2,58 (ш д, J=12,4 Гц, 1Н), 1,88 (ш с, ЗН), 1,73-1,87 (м, 1Н), 1,48-1,58 (м, 1Н), 1,28 (д, J=5,8 Гц, ЗН); 457,9
Пример 2
1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3), 8 9,50 (ш с, 1Н), 8,10 (тд, J=2,2, 0,6 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 6,72 (тд, J=54,5, 0,7 Гц, 1Н), 4,56 (ш с, 2Н), 3,88 (АВ квартет, JAB=11,0 Гц, AvAB=37,8 Гц, 2Н), 3,673,79 (м, 1Н), 3,14 (дд, J=12,5, 3,9 Гц, 1Н), 2,74-2,84 (м, 1Н), 2,60 (дд, J=12,5, 2,7 Гц, 1Н), 1,73-1,88 (м, 1Н), 1,55 (ддд, J=13, 4, 2 Гц, 1Н), 1,30 (д, J=6,1 Гц, ЗН); 430,3
Пример 3
9,37 (ш с, 1Н), 7,67 (ш с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,14 (т, JHF=60,4 Гц, 1Н), 4,4-4,9 (д ш с, 2Н), 3,90 (АВ квартет, JAB=1 1-2 Гц, AvAB=41,7 ГЦ, 2Н), 3,69-3,78 (м, 1Н), 3,16 (дд, J=12,6, 4,0 Гц, 1Н), 2,762,84 (м, 1Н), 2,59 (дд, J=12,6, 2,8 Гц, 1Н), 2,43 (с, ЗН), 1,74-1,86 (м, 1Н), 1,54 (ддд, J=13, 4, 2 Гц, 1Н), 1,29 (д, J=6,2 Гц, ЗН); 442,9
Пример 2
1Н ЯМР (500 МГц, CDCI3), 5 10,35 (ш с, 1Н), 8,79-8,81 (м, 2Н), 7,86 (с, 1Н), 6,72 (т, JHF=70,9 ГЦ, 1Н), 4,01 (ш д, J=11,3 Гц, 1Н), 3,87 (д, J=11,3 Гц, 1Н), 3,71-3,79 (м, 1Н), 3,19 (дд, J=12,6, 4,0 Гц, 1Н), 2,83-2,90 (м, 1Н), 2,62 (дд, J=12,6, 2,8 Гц, 1Н), 1,81 (ддд, J=13, 13, 11 Гц, 1Н), 1,54-1,60 (м, 1Н, предусматривается; частично перекрывается с сигналом воды), 1,30 (д, J=6,2 Гц, ЗН); 457,1
Пример 3
10,32 (ш с, 1Н), 8,18-8,20 (м, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,54 (т, JHF=71,6 ГЦ, 1Н), 4,454,85 (д ш с, 2Н), 3,90 (АВ квартет, JAB=11,1 ГЦ, AvAB=36,0 ГЦ, 2Н), 3,693,79 (м, 1Н), 3,16 (дд, J=12,6, 3,9 Гц, 1Н), 2,99 (с, ЗН), 2,78-2,86 (м, 1Н), 2,59 (дд, J=12,6, 2,7 Гц, 1Н), 1,74-1,86 (м, 1Н), 1,54 (ддд, J=13, 4, 2 Гц, 1Н), 1,29 (д, J=6,2 Гц, ЗН); 471,0
Пример 3
10,35 (ш с, 1Н), 8,42 (ш д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,69 (ш д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,67 (т, JHF=71,3 ГЦ, 1Н), 4,474,81 (д ш с, 2Н), 3,91 (АВ квартет, JAB=11,1 ГЦ, AvAB=38,3 ГЦ, 2Н), 3,693,79 (м, 1Н), 3,16 (дд, J=12,5, 4,0 Гц, 1Н), 2,78-2,86 (м, 1Н), 2,59 (дд, J=12,6, 2,7 Гц, 1Н), 1,75-1,86 (м, 1Н), 1,54 (ддд, J=13, 4, 2 Гц, 1Н), 1,29 (д, J=6,2 Гц, ЗН); 489,9
Пример
218,19,26
10,26 (ш с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 4,12 (т, JHF=12,4 ГЦ, 2Н), 3,96 (АВ квартет, дублет в слабом поле является уширенным, JAB=11,4 ГЦ, AvAB=69,2 Гц, 2Н), 3,713,81 (м, 1Н), 3,43 (с, ЗН), 3,20 (дд, J=12,7, 3,9 Гц, 1Н), 2,87-2,97 (м, 1Н), 2,65 (дд, J=12,8, 2,2 Гц, 1Н), 1,75-1,87 (м, 1Н), 1,56-1,63 (м, 1Н), 1,31 (д, J=6,2 Гц, ЗН); 485,2
101
Footnote 21
г-о
10,38 (ш с, 1Н), 8,39 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,31 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,49 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 4,08 (ш д, J=11,5 Гц, 1Н), 3,88 (д, J=11,6 Гц, 1Н), 3,71-3,82 (м, 1Н), 3,21 (дд, J=12,7, 3,8 Гц, 1Н), 2,91-2,99 (м, 1Н), 2,65 (дд, J=12,7, 2,4 Гц, 1Н), 1,741,86 (м, 1Н), 1,56-1,64 (м, 1Н), 1,31 (д, Л=6,2Гц, ЗН); 445,1
102
Пример 3
9,40 (ш с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 5,36 (д, JHF=47,4 Гц, 2Н), 4,35-4,90 (д ш с, 2Н), 3,88 (АВ квартет, Лв=Ю,9 Гц, AvAB=42 Гц, 2Н), 3,68-3,78 (м, 1Н), 3,15 (дд, J=12, 3 Гц, 1Н), 2,76-2,84 (м, 1Н), 2,74 (с, ЗН), 2.54-2,62 (м, 1Н), 1,73-1,86 (м, 1Н), 1.50-1,57 (м, 1Н), 1,29 (д, ^5,9Гц, ЗН); 425,9
103
Пример 3
23,24
10,53 (ш с, 1Н), 8,76-8,80 (м, 1Н), 8,35 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,06 (дд, J=8,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 4,5-4,7 (ш С, 2Н), 3,92 (АВ квартет, JAB=11,1 Гц, AvAB=35,4 ГЦ, 2Н), 3,88 (т, JHF=12,2 Гц, 2Н), 3,71-3,81 (м, 1Н), 3,45 (с, ЗН), 3,18 (дд, J=12,6, 4,0 Гц, 1Н), 2,81-2,89 (м, 1Н), 2,60 (дд, J-12,6, 2,8 Гц, 1Н), 1,75-1,88 (м, 1Н), 1,55 (ддд, J=13, 4, 2 Гц, 1Н), 1,30 (д, J=6,1 Гц, ЗН); 484,1
104
Пример
дЮ,18,25
H2NAN^^°
10,42 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,28 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,69-7,78 (м, 2Н), 4,35,7 (д ш с, 2Н), 3,94 (АВ квартет, JAB=11,3 Гц, AvAB=49,2 Гц, 2Н), 3,693,81 (м, 1Н), 3,19 (дд, J=12, 3 Гц, 1Н), 2,82-2,93 (м, 1Н), 2,61 (д, J=12,5 Гц, 1Н), 2,17-2,33 (м, 2Н), 1,73-1,88 (м, 1Н), 1,51-1,61 (м, 1Н), 1,30 (д, J=6,0 Гц, ЗН), 1,22 (т, J=7,5 Гц, ЗН); 484,1
105
Пример 104
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,47 (с, 1Н), 3,84 (АВ квартет, JAB=11,1 Гц, AvAB=23,3 Гц, 2Н), 3,66-3,76 (м, 1Н), 3,03 (дд, J=12,7, 4,0 Гц, 1Н), 2,77-2,85 (м, 1Н), 2,65 (дд, J=12,7, 2,7 Гц, 1Н), 2,47 (с, 1Н), 2,15 (с, 6Н), 1,66-1,77 (м, 1Н), 1,58 (ддд, J=13, 4, 2,5 Гц, 1Н), 1,23(д, J=6,1 Гц, ЗН); 379,1
106
Пример 3
8,86 (ш с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 4,4-4,8 (д ш с 2Н), 3,86 (АВ квартет, JAB=11,1 Гц, AvAB=42,6 Гц, 2Н), 3,70-3,79 (м, 1Н), 3,13 (дд, J=12,5, 4,0 Гц, 1Н), 2,762,84 (м, 1Н), 2,60 (дд, J=12,6, 2,7 Гц, 1Н), 1,74-1,85 (м, ЗН), 1,6-1,7 (м, 2Н, предусматривается; частично перекрывается с сигналом воды),
1,55 (ддд, J=13, 4, 2 Гц, 1H), 1,29 (д, J=6,2 Гц, ЗН); 378,0
107
Способ В; Р2
H2N N N
1,30 минут3; 353,1
108
Пример 100
H2N N NO/-NH
8,52 (ш с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 4,37-4,75 (д ш с, 2Н), 3,85 (АВ квартет, Лв=11-1 Гц, AvAB=46,8 Гц, 2Н), 3,68-3,78 (м, 1Н), 3,12 (дд, J=12,5, 3,9 Гц, 1Н), 2,822,97 (м, 2Н), 2,73-2,82 (м, 1Н), 2,552,69 (м, ЗН), 2,28-2,41 (м, 1Н), 2,162,28 (м, 1Н), 1,73-1,85 (м, 1Н), 1,501,58 (м, 1Н), 1,29 (д, J=6,2 Гц, ЗН); 392,4
109
Пример З18
H2N N
7,94 (ш с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 4,35-4,85 (д ш с, 2Н), 3,87 (АВ квартет, Лв=11,1 Гц, AvAB=46,0 ГЦ, 2Н), 3,67-3,77 (м, 1Н), 3,14 (дд, J=12,5, 4,0 Гц, 1Н), 2,692,78 (м, 1Н), 2,48-2,61 (м, ЗН), 1,982,10 (м, 1Н), 1,74-1,96 (м, 4Н), 1,54 (с, ЗН), 1,49-1,56 (м, 1Н), 1,28 (Д, J=6,2 Гц, ЗН); 381,0
1. В данном случае, сочетание амида осуществляли путем взаимодействия Р2 с
хлоридангидридом кислоты, который образовался по реакции соответствующей карбоновой
кислоты с оксалилхлорид и Л/,Л/-диметилформамидом.
2. Реакция метил 5-гидроксипиридин-2-карбоксилат с бром(фтор)метаном и
карбонатом цезия в Л/,Л/-диметилформамиде, давала метил б-(фторметокси) пиридин-2-
карбоксилат; гидролиз сложного эфира с лития гидроксидом давала необходимую 5-
(фторметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту.
3. Условия для аналитической ВЭЖХ. Колонка: Waters Atlantis dC18, 4,6 х 50 мм, 5 мкм; Подвижная фаза А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде (об./об.) Подвижная фаза В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле (об./об.) Градиент от 5,0% до 95% В, линейной в течение 4,0 минут; скорость потока: 2 мл/мин.
4. необходимую 5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-карбоновую кислоту могут получать, используя способ D. W. Piotrowski et al., РСТ International Application, WO 2003093250 A2, November 13, 2003.
5. Реакция 1-циклобутилэтанона с диэтилоксалатом и натрия этоксидом давала этил 4-циклобутил-2,4-диоксобутаноат, который конденсировали с гидразина гидратом, получая этил 3-циклобутил-1Н-пиразол-5-карбоксилат. Подвергали воздействию диметилсульфата,
3.
получая этил З-циклобутил-1 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксилат, который гидролизировали с натрия гидроксидом в этаноле, получая необходимую З-циклобутил-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту.
6. Реакция метил 5-гидроксипиридин-2-карбоксилат с 2-бром-1,1-дифторэтан и калия карбонатом давала метил 5-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоксилат; гидролиз эфира опосредованный гидроксидом лития давал необходимую 5-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты.
7. Обработка 1-(хлорметил)-4-метоксибензола азидом натрия была с последующей реакцией с этилпроп-2-иноатом и сульфатом меди (II), получая этил 2-(4-метоксибензил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат; из данного вещества снимали защиту трифторуксусной кислотой и метиллировали йодметаном в присутствии калия карбоната, получая этил 2-метил-2/-/-1,2,3-триазол-4-карбоксилат. Гидролиз эфира натрия гидроксидом давал необходимую 2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоновую кислоту.
8. В данном случае, окончательное снятие защиты осуществляли с использованием гидразина в этаноле, а не 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундек 7-ена.
9. Реакция опосредованная гидроксидом калия 5-гидроксипиридин-2-карбонитрила и 2-бром-1,1-дифторэтана давала 5-(2-бром-1,1-дифторэтокси) пиридин-2-карбонитрил, который преобразовывали в метиловый сложный эфир путем действия хлорводородом в метанолы и затем гидрогенизировали, получая метил 5-(1,1-дифторэтокси)пиридин-2-карбоксилат. Гидролиз сложного эфира с лития гидроксидом давала необходимую 5-(1,1-дифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты.
10. В данном случае, окончательное снятие защиты осуществляли с использованием гидразина в этаноле, а не метоксиламина гидрохлорида.
11. В данном случае, окончательное снятие защиты осуществляли с использованием 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ена, а не метоксиламина гидрохлорида.
12. Соединение Р2 подвергали взаимодействию с 5-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты с использованием 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксида и триэтиламина, с образованием A/-{2-[(4afi, 6S, 8аЯ?)-2-(бензоиламино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-о][1,3]тиазин-8а (8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-хлорпиразин-2-карбоксамида. Затем подвергали реакции с необходимым спиртом и цезия карбонатом в N,N-диметилформамиде, с последующим снятием защиты бензилоксиламина гидрохлоридом и пиридином в этаноле при повышенной температуре, получая соединение по примеру.
13. После этого Р2 соединяли с 1Н-пиразол-3-карбоновой кислотой, получая в результате Л/-{2-[(4аЯ?,65,8а^?)-2-(бензоиламино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1/-/-пиразол-3-карбоксамид, который подвергали взаимодействию с З-бромпроп-1-ином и калия карбонатом в Л/,Л/-диметилформамиде, получая /V-{2-[(4aR,6S,8aR)-2- (бензоиламино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид. Снятие защиты давало пример 89.
10.
14. Преобразование эфира С26 в соответствующий альдегид осуществляли путем восстановления из диизобутилалюминия гидридом с последующим окислением, используя реагент Десса-Мартина. Следующая реакция с (диэтиламино)серой трифторидом давало 4-(дифторметил)-2-[(Е) -2-фенилэтенил]-1,3-оксазол, который подвергали воздействию осмия тетроксида и 4-метилморфолин Л/-оксида, с последующим добавлением натрия периодата, получая 4-(дифторметил)-1,3-оксазол-2-карбальдегида. Окисление хлоритом натрия/2-метилбут-2-еном давало необходимую 4-(дифторметил)-1,3-оксазол-2-карбоновую кислоту.
15. Этил 4-метил-1Я-пиразол-3-карбоксилат подвергали взаимодействию с гидридом натрия и хлор(дифтор)метаном, получая этил 1 -(дифторметил)-4-метил-1 Н-пиразол-3-карбоксилат. Гидролиз сложного эфира с лития гидроксидом в водном тетрагидрофуране давал необходимую 1 -(дифторметил)-4-метил-1АУ-пиразол-3-карбоновую кислоту.
16. Реакция 2-хлор-5-(дифторметокси)пиримидина с цианидом цинка, три
(дибензилиденаацетон)дипаладия(О), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, и цинковой
пылью в Л/,Л/-диметилацетамиде при повышенной температуре давало 5-
(дифторметокси)пиримидин-2-карбонитрил. Данное вещество гидролизировали водным
раствором едкого натра, получая необходимую 5-(дифторметокси) пиримидин-2-карбоновую
кислоту.
17. Обработка метил 5-метокси-3-метилпиразин-2-карбоксилатом с триметилсилилк хлоридом и калия йодидом давало метил 3-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-карбоксилатом, который подвергали реакции с натрия хлор (дифтор)ацетатом и цезия карбонатом получая метил 5-(дифторметокси)-3-метилпиразин-2-карбоксилат. Гидролиз эфира лития гидроксидом в водном тетрагидрофуране давал необходимую 5-(дифторметокси)-3-метилпиразин-2-карбоновую кислоту.
18. На стадии сочетания амида, в данном случае, использовали триэтиламин, а не пиридин.
19. В данном случае, окончательное снятие защиты осуществляли с использованием метиламина, а не метоксиламина гидрохлорида.
20. Реакция 2-бром-5-хлорпиразина с порошкообразной медью и этил бром
(дифтор)ацетатом в диметилсульфоксиде давала этил (5-хлорпиразин-2-ил) (дифтор)ацетат.
Востановление до спирта натрия боргидридом в этаноле была с последующим образованием
метилового эфира с йодметаном и оксидом серебра (I). Полученный в результате 2-хлор-5-
(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)пиразин подвергали взаимодействию с моноксином углерода, 1-
пропанолом [(/?)-(+)-1,1'-бинафтален-2,2'-диилбис(дифенилфосфан)]палладия(11) хлоридом и
триэтиламином, с последующим гидролизом сложного эфира натрия гидроксидом в водном
тетрагидрофуране, получая необходимую 5-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил) пиразин-2-
карбоновую кислоту.
21. Амидное сочетание Р2 с 5-гидроксипиридин-2-карбоновой кислотой осуществляли
с 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида гидрохлоридом, 1/-/-бензотриазол-1-олом
и триэтиламином. Полученный в результате A/-{2-[(4aR 6.5,8а/?)-2-(бензоиламино)-6-метил-
4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а (8/-/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-гидроксипиридин-2-
карбоксамид подвергали взаимодействию с бромацетонитрилом и калия карбонатом, получая A/-{2-[(4af?, 6S, 8а/?)-2-(бензоиламино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-а0[1,3]тиазин-8а (8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(цианометокси)пиридин-2-карбоксамид; снятие защиты гидразином потом давало пример 101.
22. В данном случае, гидрохлоридную соль метил-2-амино-З-гидроксибутаноата использовали в качестве исходного материала, получая метил 2-(дихлорметил)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилат. Обработка натрия метоксид обеспечивала метил 2-(хлорметил)-5-метил-1,3-оксазол-4-карбоксилат, который преобразовывали с использованием общих способов из примера 3, получая необходимую 2-(фторметил)-5-метил-1,3-оксазол-4-карбоновую кислоту.
23. В данном случае, окончательное снятие защиты осуществляли с использованием
0- бензилгидроксиламина гидрохлорида, а не метоксиламина гидрохлорида.
24. Подвержение действию этил бром(дифтор)ацетата и mpem-бутил 5-бромпиридин-2-карбоксилата порошковой медью в диметилсульфоксиде давало /npem-бутил 5-(2-этокси-1,1-дифтор-2-оксоэтил)пиридин-2-карбоксилат. Восстановление этилового сложного эфира до первоначального спирта осуществляли с натрия боргидридом в этаноле; последующее образование метилового простого эфира с йодметаном и оксидом серебра (I) давало трет-бутил 5-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)пиридин-2-карбоксилат Обработка трифторуксусной кислотой затем образовывала необходимую 5-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил) пиридин-2-карбоновую кислоту.
25. Реакция, опосредованная оксидом серебра (I), метил 5-гидроксипиридин-2-карбоксилата с 3-бром-3,3-дифторпроп-1-еном обеспечивала метил 5-[(1,1-дифторпроп-2-ен-
1- ил)окси]пиридин-2-карбоксилат. Олефиновое восстановление с палладием на угле и
триэтилсиланом, с последующим гидролизом сложного эфира с использованием гидроксида
лития в водном тетрагидрофуране, давала необходимую 5-(1,1-дифторпропокси)пиридин-2-
карбоновую кислоту.
Способ А; Р2
H2N^N^k-° NAS
f=\ • CF3COOH N срз
461,1
Способ A; P2
N S
421,2
-NVN -CF3COOH
Способ A; P2
436,2
Способ A; P2
H2N N I
Q )=J
393,2
N' \ -CF3COOH
Способ A; P2
-NH
Jl \ "CF3COOH
4o'
394,2
Способ A; P2
н2м^4--0
о. > =y
-NH -CFaCOOH
449,2
Способ А; Р2
391,2
Способ А; Р2
394,2
Способ А; Р2
405,2
'/ Л • CF3COOH N
Способ А; Р2
419,2
Способ А; Р2
435,2
Способ А; Р2
408,2
Способ А; Р2
H2N N
NAS
,N. } "СРзСООН N
407,2
Способ A; P2
H2N N'I
О \=J
407,2
-NH 'CFgCOOH
Способ A; P2
394,2
зСООН
Способ A; P2
Л .
H2N N I
NAS
/-NH ^ ^ 'CFgCOOH
393,2
Способ A; P2
394,2
Способ А; Р2
380,2
<0
/~NH
CF3COOH
H2N N
Способ А; Р2
403,2
Jp • CF3COOH F F
Способ A; P2
H2N N .
N-/
' 4XN • CF3COOH
391,1
Пример 3
1,2
H2N N'
N. 3) N
418,9
Пример 4
H2NAN^° /-NH
426,8
Пример 4
H2N^N4^°
N^S О. Н
430,9
Пример 4
О ,
ГГА
428,8
Пример 4
1,3
H2N N О
418,9
•нсоон
Пример 41
4> NH
-HC00H
418,9
H2NAN^°
Пример 4
421,8
1. В данном случае, окончательное снятие защиты осуществляли с использованием гидразина в этаноле, а не метоксиламина гидрохлорида.
2. Метил 1 И-пиразол-4-карбоксилат подвергали взаимодействию с
циклопропилбороновой кислотой и ацетатом меди (II) с образованием метил 1-циклопропил-
1И-пиразол-4-карбоксилат, который гидролизировали гидроксидом лития, получая 1-
циклопропил-1 /-/-пиразол-4-карбоновую кислоту.
3. Реакция метил 1Я-пиразол-3-карбоксилат с калия циклопропил(трифтор) боратом и
ацетатом меди (II) давала метил 1-циклопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат, который
гидролизировали гидроксидом лития, получая необходимую 1-циклопропил-1Н-пиразол-3-
карбоновую кислоту.
Биологические анализы
Безклеточный анализ ВАСЕ1: бета-секретаза (ВАСЕ) является одним из ферментов, участвующих в образовании амилоидного бета-пептида, найденного в амилоидных бляшках пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Данный анализ измеряет ингибирование бета-секретазного фермента, поскольку он отщепляет не-нативный пептид.
Синтетический субстрат АРР, который может быть отщеплённым с помощью бета-секретазы, имеющий Л/-конечный биотин и давать флуоресценцию путем ковалентного присоединения Oregon Green в остатке цистеина, используется для анализа активности бета-секретазы в присутствии или отсутствии ингибиторных соединений. Субстрат представляет собой Биотин-С1_ТМ1КТЕЕ18Е18УлЕУЕРР-С[Огедоп Green]KK-OH. Фермент ВАСЕ1 представляет собой аффинный очищенный материал из клеток кондиционированной среды СНВ-К1, которые были трансфицированны с растворимым ВАСЕ конструктом (BACE1deltaTM96His). Соединения инкубируют по 14 log кривой доза-ответ от верхней концентрации 100 мкм с ВАСЕ1 ферментом и биотинилированным флуоресцентным пептидом в 384-луночных черных планшетах (Thermo Scientific # 4318). ВАСЕ1 находится в конечной концентрации 0,1 нМ с конечной концентрацией пептидного субстрата 150 нМ в реакционном объеме 30 мкл буфера для анализа [100 мМ ацетата натрия, рН 4,5 (доводили до рН с помощью уксусной кислоты) и 0,001% Tween -20]. Планшеты накрывают и инкубируют в течение 3-х часов при температуре 37 °С. Реакцию останавливают добавлением 30 мкл 1,5 мкм стрептавидина (Pierce, # 21125). После 10-минутного инкубирования при комнатной температуре, планшеты считывают на PerkinElmer EnVision для поляризации флуоресценции (Ех485 нм/Ет530 нм). АКТИВНОСТЬ бета-секретазного фермента детектируется с изменением поляризации флуоресценции, возникающий, когда субстрат расщепляется ферментом. Инкубирование в присутствии ингибиторного соединения демонстрирует специфическое ингибирование бета-секретазного ферментативного расщепления синтетического субстрата АРР.
0,145b
Л/-{2-[(4аЯ,65,8а??)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметил)пиразин-2-карбоксамид
0,193
Л/-{2-[(4аЯ,68,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8А7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид, формиатная соль
0,054
Л/-{2-[(4а^?,65,8а^)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-
тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-
5-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
0,153
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-ме(tm)л-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-3,5-дифторпиридин-2-карбоксамид
0,259
Л/-{2-[(4а/?,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/|[1,3]тиазин-8а(8А7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-метоксипиридин-2-карбоксамид
0,108b
Л/-{2-[(4а^,65,8а^?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-
тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-
5-(трифторметокси)пиридин-2-карбоксамид
0,106
Л/-{2-[(4аЯ?,68,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-
тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-
4-(дифторметокси)бензамид
0,013
Л/-{2-[(4аЯ,68,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(бут-2-ин-1-илокси)пиразин-2-карбоксамид
1,00
Л/-{2-[(4аЯ,68,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
0,081
/V-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-aMHHO-6-MeTnn-4,4a,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -метил-1 Н-пиразол-З-карбоксамид
0,074
Л/-{2-[(4аЯ?,68,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметил)пиридин-2-карбоксамид
0,068
М-{2-[(4аЯ68,8аЯ)-2-аминсн6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(фторметокси)пиридин-2-карбоксамид
1,31
Л/-{2-[(4аЯ,68,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-циклопропил-1,3-оксазол-4-карбоксамид
0,647
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а ,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}пиразин-2-карбоксамид
1,99
Л/-{2-[(4аЯ,68,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1,3-диметил-1 Н-пиразол-4-карбоксамид
2,16
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}пиридазин-3-карбоксамид
3,82
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-циклопропил-1,2-оксазол-3-карбоксамид
1,40е
Л/-{2-[(4а^?,68,8а^)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8АУ)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-карбоксамид, трифторацетатная соль
34,1
Л/-{2-[(4а/|?,68,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Я)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -циклобутил-1 Н-имидазол-4-карбоксамид
1,48
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Я)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-З-циклобутил-1-метил-1/-/-пиразол-5-карбоксамид
5,86
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-а][1,3]тиазин-8а(8Я)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(метоксиметил)-1,2-оксазол-3-карбоксамид
1,41
Л/-{2-[(4аЯ?,65,8а/:?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/|[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-карбоксамид
0,485
Л/-{2-[(4а??,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид, формиатная соль
0,145
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-метил-5-(трифторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид, трифторацетатная я соль
0,369
Л/-{2-[(4а/:?,65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(1[1,3]тиазин-8а(8/-0-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-З-етил-1-метил-1/-/-пиразол-5-карбоксамид, трифторацетатная я соль
0,134
/\/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, трифторацетатная я соль
0,364
Л/-{2-[(4аЯ,6?,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1,3-диметил-1/-/-пиразол-5-карбоксамид, трифторацетатная я соль
0,341
Л/-{2-[(4а/?,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-этил-1,3-оксазол-4-карбоксамид, трифторацетатная я соль
0,435
Л/-{2-[(4аЯ,68,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -метил-1 Н-1,2,4-триазол-З-карбоксамид, трифторацетатная я соль
0,185
/\/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(1,1-дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
0,023ь
Л/-{2-[(4аЯ,68,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)-3-метилпиридин-2-карбоксамид
0,320
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-метокси-3-метилпиразин-2-карбоксамид
0,101
Л/-{2-[(4а/?,68,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-
тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-
5-метокси-3-метилпиридин-2-карбоксамид
0,232
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-6-(дифторметокси)пиридин-3-карбоксамид
0,103
Л/-{2-[(4аЯ?,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-метил-1,3-оксазол-4-карбоксамид
0,189
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-(трифторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид
0,098
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Я)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид
0,091
A/-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-aMMHO-6-MeTMn-4,4a,5,6-
тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-
5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид
0,065
Л/-{2-[(4аЯ,68,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2,5-диметил-1,3-оксазол-4-карбоксамид
0,161
Л/-{2-[(4а^,65,8а^?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-
тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-
5-(циклопропилметокси)пиразин-2-карбоксамид
0,519
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(циклопропилокси)пиразин-2-карбоксамид
0,360
Л/-{2-[(4аЯ,68,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-{[(2Я?)-2-фторпропил]окси}пиразин-2-карбоксамид
0,372
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-{[(25)-2-фторпропил]окси}пиразин-2-карбоксамид
0,161
Л/-{2-[(4аР,65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-
тетрагидропирано[3,4-с/1[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-
5-(2,2-дифторпропокси)пиразин-2-карбоксамид
0,740
Л/-{2-[(4аЯ,68,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3~тиазол-4-ил}-2,4-диметил-1,3-оксазол-5-карбоксамид, трифторацетатная я соль
3,84
Л/-{2-[(4аЯ?,68,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -метил-З-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид, трифторацетатная я соль
1,83
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8А^)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -(пропан-2-ил)-1 Н-имидазол-4-карбоксамид, трифторацетатная я соль
9,69
Л/-{2-[(4аЯ,68,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8АУ)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(2-метилпропил)-1,2-оксазол-3-карбоксамид, трифторацетатная я соль
3,94
Л/-{2-[(4аЯ?,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4ч/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -метил-1 Н-пиразол-4-карбоксамид, трифторацетатная я соль
2,62
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8А7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-метил-1,2-оксазол-3-карбоксамид, трифторацетатная я соль
51,0
Л/-{2-[(4аЯ?,65,8а/:?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-метил-5-(2-метилпропил)-1АУ-пиразол-3-карбоксамид, трифторацетатная я соль
0,575
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}пиримидин-4-карбоксамид, трифторацетатная я соль
5,04
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-З-метил-1,2-оксазол-5-карбоксамид, трифторацетатная я соль
2,11
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-метилпиразин-2-карбоксамид, трифторацетатная я соль
6,20
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-карбоксамид, трифторацетатная соль
10,4
Л/-{2-[(4аЯ,68,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/|[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол~4-ил}-1-метил-3-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид, трифторацетатная соль
9,26
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-3-этил-1,2-оксазол-5-карбоксамид, трифторацетатная соль
7,48
Л/-{2-[(4аЯ?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-этил-1Н-пиразол-4-карбоксамид, трифторацетатная соль
12,4
Л/-{2-[(4аЯ,68,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-а(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1,5-диметил-1 Н-пиразол-З-карбоксамид, трифторацетатная соль
4,56
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамид, трифторацетатная соль
18,2
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоксамид, трифторацетатная соль
28,1
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, трифторацетатная соль
0,777
A/-{2-[(4aR,6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а ,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1,2-оксазол-З-карбоксамид, трифторацетатная соль
1,49
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-3,3-дифторциклобутанкарбоксамид, трифторацетатная соль
1,08
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}пиримидин-2-карбоксамид, трифторацетатная соль
8,07
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4-карбоксамид
3,38
Л/-{2-[(4аЯ?,68,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-хлор-1-метил-1 Н-пиразол-З-карбоксамид
1,08
Л/-{2-[(4аЯ,68,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-цикпопропилпиразин-2-карбоксамид, гидрохлоридная соль
0,671
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид
1,66
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-циклопропил-1 Н-пиразол-З-карбоксамид, формиатная соль
4,24
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-циклопропил-1Н-пиразол-5-карбоксамид, формиатная соль
16,2
Л/-{2-[(4а/?,68,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-(пропан-2-ил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид |
0,398
Л/-{2-[(4аЯ6Э,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -(2,2-дифторетил)-1 Н-пиразол-З-карбоксамид
0,418
Л/-{2-[(4а/?,68,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -(2-метошетил)-1 Н-пиразол-З-карбоксамид
0,017
Л/-{2-[(4аР,65,8а/:?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-(проп-2-ин-1-ил)-1 Н-пиразол-З-карбоксамид
0,175
Л/-{2-[(4аЯ,68,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-(метоксиметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид
0,215
/\/-{2-[(4аЯ?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-
тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-
2-(2,2,2-трифторетил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид
0,082
Л/-{2-[(4а",68,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-(бут-2-ин-1-ил )-1 Н-пиразол-З-карбоксамид
0,376
Л/-{2-[(4аЯ,68,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3~тиазол-4-ил}циклобутанкарбоксамид
0,018
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(бут-2-ин-1-илокси)пиридин-2-карбоксамид
0,075
Л/-{2-[(4аЯ?,65,8а^?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-
тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-
4-(дифторметил)-1,3-оксазол-2-карбоксамид
0,002
Л/-{2-[(4аЯ68,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3~тиазол-4-ил}-1 -(дифторметил)-4-метил-1 Н-пиразол-З-карбоксамид
0,177
Л/-{2-[(4а^?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиримидин-2-карбоксамид
0,033
Л/-{2-[(4а^?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3~тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)-3-метилпиразин-2-карбоксамид
0,025
Л/-{2-[(4аА?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-
тетрагидропирано[3,4-с(1[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-
3-хлор-5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамид
100
0,220
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(1,1 -дифтор-2-метоксиэтил)пиразин-2-карбоксамид
101
0,447
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(цианометокси)пиридин-2-карбоксамид
102
0,012
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-(фторметил)-5-метил-1,3-оксазол-4-карбоксамид
103
0,282
W-{2-[(4aR6S,8aR)-2-aMHHO-6-MeTwi-4,4a,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(1,1-дифтор-2-метокаетил)пиридин-2-карбоксамид
104
0,308
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-aMV\HO-6-MeT\An-4Aa,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(1,1-дифторпропокси)пиридин-2-карбоксамид
105
0,085
Л/-{2-[(4а/:?,б5,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}бицикло[1,1,1 ]пентан-1 -карбоксамид
106
0,348
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-d][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-цианоциклопропанкарбоксамид
107
0,475
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}циклопропанкарбоксамид
108
0,094
Л/-{2-[(4аЯ65,8аЯ?)-2-амино-6-метал-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8А7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -цианоциклобутанкарбоксамид
109
0,461
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -метил циклобутанкарбоксамид
a. Уведомленные значения IC50 представляют собой среднее геометрическое из 2 - 4 измерений, если не указано иное.
b. Уведомленные значения IC50 представляют собой среднее геометрическое из ?5 измерений.
c. Значение IC50 составляет от одного определения.
Следующие биологические анализы использовались для получения биологических данных, как это предусмотрено в таблицах 4-6, приведенных ниже.
Безклеточный анализ ВАСЕ1: Бета-секретаза (ВАСЕ) является одним из ферментов, участвующих в образовании амилоидного бета-пептида, найденного в амилоидных бляшках пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Данный анализ измеряет ингибирование бета-секретазного фермента, поскольку он отщепляет не-нативный пептид.
Синтетический субстрат АРР, который может быть отщеплённым с помощью бета-секретазы, что N-конечный биотин и давать флуоресценцию путем ковалентного присоединения Oregon Green в остатке цистеина, используется для анализа активности бета-секретазы в присутствии или при отсутствии ингибиторных соединений. Субстрат представляет собой BnoTHH-GLTNIKTEEISEISYAEVEFR-C[Oregon Green]KK-OH. Фермент ВАСЕ1 представляет собой аффинный очищенный материал из клеток кондиционированной среды СНО-К1, которые были трансфицированны с растворимым ВАСЕ конструктом (BACE1deltaTM96His). Соединения инкубируют по Уг log кривой доза-ответ от верхней концентрации 100 мкм с ВАСЕ1 ферментом и биотинилированным флуоресцентным пептидом в 384-луночных черных планшетах (Thermo Scientific # 4318). ВАСЕ1 находится в конечной концентрации 0,1 нМ с конечной концентрацией пептидного субстрата 150 нМ в реакционном объеме 30 мкл буфера для анализа [100 мМ ацетата натрия, рН 4,5 (доводили до рН с помощью уксусной кислоты) и 0,001% Tween -20]. Планшеты накрывали и инкубировали в течение 3-х часов при температуре 37 °С. Реакцию останавливали добавлением 30 мкл 1,5 мкм стрептавидина (Pierce, # 21125). После 10-минутного инкубирования при комнатной температуре, планшеты считывали на PerkinElmer EnVision для поляризации флуоресценции (Ех485 нм / Ет530 нм). АКТИВНОСТЬ бета-секретазного фермента детектируется с изменением поляризации флуоресценции, возникающей, при расщеплении субстрата ферментом. Инкубирование в присутствии ингибиторного соединения
демонстрирует специфическое ингибирование бета-секретазного ферментативного расщепления синтетического субстрата АРР.
sAPPfi цельноклеточным анализ (WCA): sAPPB, продукт первичного расщепления ВАСЕ1, определяли в Н4 человеческих нейроглиомных клетках надэкспресирующего немутантного типа человеческого АРР695. Клетки обрабатывали в течение 18 ч. соединением в конечной концентрации 1% ДМСО. Уровни sAPPB измеряли с помощью ELISA с захватом АРР с N-конечным антителом (Affinity BioReagents, ОМА1-03132), немутантного типа sAPPB-специфического репортерного антитела р192 (Elan), и третичного анти-кроличьего-HRP (GE Healthcare). Колориметрическую реакцию считывали с помощью EnVision (PerkinElmer) планшетного ридера.
Соотношение связывания ВАСЕ2/ВАСЕ1 Анализы связывания ВАСЕ1 и ВАСЕ2
измеряли связывание бета-сайт протеин-предшественника амилоида-расщепляющего
фермента (ВАСЕ) как уменьшение импульсов радиолиганда, связанного в сцинтилляционном
анализе сближения (SPA). Используя ингибитор связывания сайта активности радиоактивно
меченых низкомолекулярных ВАСЕ и сырые НЕК клеточные мембранные препараты
надэкспресирующего полнодлинного ВАСЕ1 или ВАСЕ2, связывание фермента с помощью
исследуемого соединения контролировали как уменьшение конкретных импульсов, связанных
с рН 6,0. Полнодлинные человеческие ВАСЕ1 или ВАСЕ2, надэкспресированные в НЕК
клетках, были получены учеными Pfizer. Замороженную стоковую клеточную пасту подвергали
реакции в 50 мМ натрий-ацетатном буфере (рН = 6,0), содержащий ЗН (4aR, 6R, 8aS)-8a-(2,4-
дифторфенил)-6-(1-метил-1 Н -пиразол-4-ил)-4,4а,5,6,8,8а-гексагидропирано[3,4-
с1][1,3]тиазина-2-аминного лиганда, SPA-шарики и от 60 мкМ до 600 пМ исследуемого соединения в анализе объемом 27 мкл. Планшет с соединениями также содержал положительные (ингибитор ВАСЕ) и отрицательные (ДМСО) контрольные лунки. Связывание проводили при комнатной температуре в течение 30 минут, и затем планшеты считывали на планшетном ридере TriLux Microbeta, для определения числа связанных импульсов. Необработанные данные превращали в процентный эффект по сравнению с положительными и отрицательными контрольными лунками, и концентрации соединения и значение% эффект для исследуемых соединений наносили на график, чтобы определить 50%-ный эффект (IC5o) по уравнению с четырьмя параметрами логистическая доза - ответ.
Условия общего багаточкового анализа коктейля DDI 1С50 Стандартные маркерные активности субстратов инкубируют с объединенным микросомом печени человека (HL-MIX-102) в присутствии NADPH (1,2 ммоль) в 100 мМ КН2Р04, рН 7,4, содержащий 3, 3 ммоль MgCI2 при 37 °С. Объем инкубирования составляет 0 1 мл, с использованием 384-луночного планшетного формата. Концентрации микросомального протеина (0,1 мг/мл) и концентрация 450 (0,035 мкМ) использовали для каждого зонда субстрата при следующих концентрациях [такрин (1А2) 2 мкМ; диклофенак (2С9) 5 мкМ; декстрометорфан (2D6) 5 мкМ; мидазолам (ЗА4) 2 мкМ; таксол (2С8) 5 мкМ; S-мефенитоин (2С19) 40 мкМ]. Концентрации субстрата находятся вблизи значений Кт, которые ранее были определены, и время инкубирования выбирается на основе определений скорости реакции линейности. Каждое
исследуемое соединение/прототипы ингибиторов исследовали в диапазоне концентраций 030 мкМ в трех экземплярах, в конечной концентрации наполнителя растворителя 0,9% ацетонитрила и 0,1% ДМСО конечная. Инкубиванне инициируют добавлением NADPH. В конце инкубационного периода, добавляют растворитель прекращения, содержащий внутренний стандарт, останавливающую инкубационную смесь центрифугируют для осаждения микросомального протеина. Образцы непосредственно впрыскиваются в ВЭЖХ/МС/МС систему. Рабочая станция Biomek FX используется для обработки жидкости и проб инкубирования.
Рдр субстрат MDR1 Ег: Соотношение MDR1 Efflux (MDR Ег) от MDR1-трансфицированных MDCK линии клеточной линии представляет собой отношение проницаемости, Рарр ВА/АВ. Процедуру использовала (Feng, В .; Mills, JB; Davidson, RE; Mireles, RJ; Janiszewski, JS; Troutman, MD; de Morais, SM In vitro P-glycoprotein assays to predict the in vivo interactions of P-glycoprotein with drugs in the central nervous system. Drug Metab. Dispos. 2008, 36, 268-275.
Анализ "открытие-закрытие" hERG: Все испытания проводили в клетках СНО, трансфицированных с геном hERG, приобретенных в Millipore (PrecislON hERG-CHO рекомбинантная клеточная линия CYL3038). Клеточную линию выращивали в DMEM/F-12, GlutaMAX(tm) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки, 1% пенициллина-стрептомицина, 1% генетицина и 1% буферного раствора 1М HEPES, и поддерживали при температуре приблизительно 37 °С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% углекислого газа. Клетки пересевали каждые 3-5 дней на основе конфлуэнтности. В день эксперимента, 50% -80% конфлуэнтности клетки собирали из культуральной колбы объемом 175 см2 с использованием Detachin(tm). После 10 минут действия Detachin(tm) при 37 °С клетки центрифугировали в течение 1 минуты на 1000 оборотах в минуту. Супернатант удаляли, и клеточную пелету восстанавливали в 5-8 мл безсиворотковой среде с 2,5% 1М HEPES, размещенных на Qstirrer(tm), и давали восстановиться. После ~30-минутного периода восстановления, были начаты эксперименты.
Регистрации калий-канального тока hERG и данные анализов: hERG ток выявляли и записывали с использованием автоматизированной системы Qpatch НТ . . Взвешенные клетки в Qstirrer(tm) были перенесены в 48 отдельных камер регистрации на Opiate 48(tm), содержащие внеклеточный физиологический раствор регистрации, состоящий из (в мкМ): 132 NaCI, 4 KCI, 1,8 CaCI2, 1,2 MgCI2, 10 HEPES, 11,1 глюкозы, и регулировали рН до 7,35 + 0,1 с помощью NaOH. Внутриклеточные солевой раствор для регистрации состоял из (в мкМ): 70 KF, 60 KCI, 15 NaCI, 5 EGTA, 5 HEPES, и регулировали рН до 7,2 + 0,1 с помощью КОН. Мембранные токи регистрировали при комнатной температуре. hERG ток получали из исходного потенцииала -80 мВ с шагом напряжения до +30 мВ в течение 1 секунды, с последующим наклоном назад до -80 мВ при 0,55 мВ/мс. Исследуемые импульсы были доставлены на частоте 0,25 Гц. Исследовалось в 4 различных концентрациях на каждой клетке, каждое влияние длилось 5 минут или до тех пор пока наблюдались равновесные эффекты. В отдельной серии экспериментов, полные отношения зависимости ответа от
концентрации были определены для положительного контроля, цизаприд, и IC50 были уведомлены в данном исследовании. Используя программное обеспечение Sophion Qpatch для анализа измеряли амплитуду пика внешнего hERG тока при реполиризационном наклоне. Амплитуда тока определялась как среднее из 5 последних пиков тока при каждом условии обработки. Процент ингибирования определяли как соотношение тока, измеренного в стационарном состоянии в присутствии соединения, исследуемого (1ИСлед- выбор) в зависимости от контрольного тока (1КОнтроль)> и выражается как:% ингибирования = 100- (1ИСлед-выбо(ЛонтРоль)*100. Когда это возможно, кривую зависимости ответа от концентрации наносили на график, и данные были установлены с помощью программного обеспечения Qpatch для определения IC50. Р <0,05 считалось статистически значимым.
Анализ инкубирования GSH: Исследуемое соединение (10 мкМ в ДМСО) инкубировали с L-глутатионом (50 ммоль, полученного в 100 мМ калий фосфатном буфере) при 37 °С в течение 4 часов, а затем анализировали, используя ВЭЖХ-УФ/МС/МС без удаления продукта. Thermo Accela ВЭЖХ и Velos Pro Orbitrap Elite (S/N: SN05189B), работающие в положительном режиме с источником напряжения 3,5 кВ с данными зависимой обработки. ВЭЖХ с Phenomenox Kinetex С18, 1,7 мкм, 2,1 х 100 мм. Колонка (P/N: 00D-4475-AN)., 5% ацетонитрил/95% 0,1% муравьиной кислоты в течение 0,5 мин, затем 7,0 мин с линейным градиентом до 40% ацетонитрила/ 60% 0,1 % муравьиной кислоты, 400 мкл/мин, температура колонки 45°С. Назначение продукта было основано на высокой разрешающей способности фрагментации масс-спектрометра.
Альтернативно, образование GSH аддуктов основывалось на экспериментах идентификации метаболита в гепатоцитах человека с использованием процедур, известных квалифицированному специалисту в данной области.
Таблицы 4-6, ниже, предоставляют биологические данные для соединений из примеров 1, 2, 7 и 45, а также соединений-сравнения 1-7. Соединения-сравнения 1-3 представляют собой новые соединения, в то время как соединения-сравнения 4-7 представляют собой соединения из примеров 58, 64, 42 и 6 из патента США 8,198,269 и могут быть получены, как описано в указанном документе.
Таблица 4, ниже, предоставляет данные ВАСЕ1 бесклеточного IC50, sAPPB цельноклеточного IC50 и соотношение связывания ВАСЕ2/ВАСЕ1 для соединений из примеров 1, 2, 7 и 45 и соединений-сравнения 1-7, чьи структуры являются приведенными ниже. Данные получали с использованием анализов бесклеточного ВАСЕ1, цельноклеточного sAPPp и соотношение ВАСЕ2/ВАСЕ1 как описано в данном документе выше.
Накопление и агрегация амилоидных-В (АВ) пептидов, как полагают, является одним из основных причин болезни Альцгеймера (БА), которая является наиболее распространенной причиной снижения когнитивной способности в пожилом возрасте.1 AD патологии характеризуются наличием внеклеточных бляшек в гиппокампе и кортикальных отделах головного мозга, сопровождающиеся потерей внутринейрональных нейрофибриллярных клубков и больших нейронов.2 АВ, основной протеиновый компонент амилоидных бляшек, получают в результате последовательного расщепления интегрального мембранного протеина типа I, амилоидного протеина-предшественника (АРР), с помощью двух протеаз: ВАСЕ1 и у-секретази.3 Протеолитическое расщепление АРР ВАСЕ1, членом семейства аспартилпротеазных ферментов, происходит внутри эндосом при низком рН, генерируя растворимый N-конечный эктодомен АРР (sAPPB) и С-конечный фрагмент (С99)4 Дальнейшее расщепление мембраносвязанного С99 фрагмента с помощью у-секретазы высвобождает
различные виды АВ пептида, из которых АВ40 и АВ42 являются преобладающими формами.5 Определение эффективности ВАСЕ1 в бесклеточном анализе поляризации флуоресценции (ВАСЕ1 безклеточный) и цельноклеточном анализе (ВАСЕ1 WCA) в Н4 клетках человека нейроглиомы измерения sAPPB показаны в таблице 4. Квалифицированные специалисты в данной области будет понятно, что различные форматы анализа являются доступными для измерения ингибирования ВАСЕ1. Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что приемлемая эффективность ингибирования ВАСЕ1 для жизнеспособного потенциального лекарственного средства, как правило, менее 100 нм как в без клеточном, так и цельноклеточном анализах. Неожиданно, существует значительная разница между тиазолом, содержащим соединения, по отношению к региоизомерному положению амидного линкера. Например, соединения примеров 1, 2, 7 и 45 демонстрируют сильное ингибирование ВАСЕ1, в то время как соединение-сравнения 1 является неожиданно и внезапно > 1000 раз менее активным в ВАСЕ1, ясно показывая, критичность, что положение амидного замещения в тиазоле влияет на ВАСЕ1 эффективность соединений.
Селективность относительно ингибиторов ВАСЕ1 против связанных аспартил-протеазами является важным фактором для определения потенциальной безопасности для жизнеспособного кандидата в лекарственное средство.6 Связанные аспартил-протеазы ВАСЕ2, как недавно сообщалось, влияют на пигментацию в клеточных и in vivo моделях. Например, ВАСЕ2 обрабатывает пигментный клеточно-специфический меланоцитарный протеин (PMEL), который, как полагают, играет определенную роль в меланогенезе.7 Соотношение селективности ингибирования ВАСЕ2 к ВАСЕ1 определяли, используя соотношение IC50 из соответствующих анализов связывания, как показано в таблице 4. Неожиданно, но существовало значительное улучшение селективности относительно ВАСЕ1 над ВАСЕ2 для примеров 1, 2 и 45 по отношению к соединениям-сравнения с 4 по 7, которые представляют собой соединения из примеров 58, 64, 42 и 6 из патента США № 8,198,269. Квалифицированному специалисту в данной области техники будет очевидно, что эффективность влияет на селективность относительно ВАСЕ2 по отношению к изменениям пигментации кожи в клинических испытаниях на людях.
Таблица 5, ниже, предоставляет данные о HLM Clint, CYP2D6 IC50 и аддукта глутатиона (GSH), что наблюдается для соединений из примеров 1, 2, 7 и 45 и соединений-сравнения 1-7, чьи структуры представленны ниже. Данные получали с использованием анализов общего многоточечного коктейля DDI IC50 и анализов инкубирования GSH, как описано в данном документе выше.
aCYP2D6 ингибирование получали путем измерения ингибирования метаболизма 5 мкМ Декстрометорфана в объединенном HLM (HL-MIX-102); ьИнкубирование с глутатионом (50 мМ) при 37 °С в буфере в течение 4 часов или эксперименты по идентификации метаболита в гепатоците человека.
Печени клиренс ингибиторов ВАСЕ1 является важным фактором для отбора жизнеспособных кандидатов в лекарственные средства. Квалифицированному специалисту в данной области будет очевидным негативное влияние более высокого клиренса соединений на прогнозируемую дозу человека и режим дозирования у человека. В общем, соединения с низким клиренсом (Clint <8 мл/мин/кг) в микросомах печени человека является более желательным, чем более высокий клиренс соединений (Clint> 15 мл/мин/кг). Из данных, приведенных выше, квалифицированному специалисту в данной области будет очевидно, что соединения из примеров 1, 2, 7 и 45 каждое имеет преимущественно низкий печеночный профиль клиренса Clint <8 мл/мин/кг. Низкие значения печеночного клиренса
продемонстрированные соединениями из примеров 1, 2, 7 и 45 должны обеспечивать приемлемые дозировки и режимы дозирования для использования данных соединений в организме человека.
Ингибирование CYP-P450S повышает риск развития клинических взаимодействий лекарственное средство-лекарственное средство (DDIS). Например, ингибирование CYP2D6 вызывает особое беспокойство из-за возможности нарушений на основе DDIs.8 Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно стремление устранить способность подавлять CYP2D6 в жизнеспособном клиническом кандидате. Как показано в таблице 5, примеры 1, 2, 7 и 45 демонстрируют IC50s> 30 мкМ относительно ингибирования CYP2D6 по сравнению с соединениями-сравнения 2, 3, и соединениями-сравнения 4, 6 и 7 (соединения из примеров 58, 42 и 6 с US 8198269), которые демонстрируют IC50s <100 нм. Из данных, приведенных выше квалифицированному специалисту в данной области будет очевидно, что соединения из примеров 1, 2, 7 и 45 каждое имеет преимущественно низкий ингибиторный профиль CYP2D6, и, таким образом, данные соединения минимизируют риск DDIs, который может возникнуть в результате ингибирования такого CYP-450 изофермента у пациента.
Потенциальная клиническая гепатотоксичность или индуцированное лекарственным средством поражение печени (DILI) является одной из основных причин для изъятия соединений с ринка.9 Квалифицированному специалисту в данной области будет очевидно, что биоактивации или ковалентное связывание соединений с протеинами является потенциальным механизмом гепатотоксичности. Общий анализ для понимания влияния ковалентного связывания представляет собой мониторинг образования аддуктов глутатиона (GSH). Для примеров 1, 2, 7 и 45 в таблице 5, образование аддуктов GSH не было детектируемым в следующей идентификации метаболита в гепатоцитах человека. Это является преимуществом, поскольку это указывает на то, что соединения из примеров 1, 2, 7 и 45 не представляют собой соединения, которые могли бы привести к потенциалу для глутатион-аддукт индуцированного механизма гепатотоксичности. Однако инкубация соединения-сравнения 5 (например, 64 из US 8,198,269) в микросомах печени человека в присутствии GSH показала образование химических аддуктов, имеющих потенциал, чтобы привести к DILI.
Таблица 6, ниже, приводит данные hERG IC50, Рдр субстрат MDR1 Ег и рКа, а также определение для анилин-стркутурных изменений и для соединений из примеров 1, 2, 7 и 45 и соединений-сравнения 1-7, чьи структуры являются представленными ниже. Данные hERG IC50 и Рдр субстрата MDR1 Ег получали с использованием анализов hERG и Рдр субстрата MDR1 Ег, как описано в данном документе выше.
о *
ahERG исследования проводили на СНО клетках, трансфицированных геном hERG, и ток вызывался и регистрировался с использованием автоматизированной системы Qpatch НТ(tm). н.о. означает не определялось. bMDR1 Efflux соотношение (MDR Ег) с MDR1-трансфицированными линиями MDCK клеточных линий представляет собой соотношение проницаемости, Рарр ВА/АВ. Использовали процедуру с (Feng, В.; Mills, JB; Davidson, RE; Mireles, RJ; Janiszewski, JS; Troutman, MD; de Morais, SM In vitro P-gycloprotein assays to predict the in vivo interactions of P-gylcoprotein with drugs in the central nervous system. Drug Metab. Dispos. 2008, 36, 268-275. аИзмерение, определенное в анализе.
Понимание потенциальных сердечно-сосудистым рисков, таких как QT пролонгации в результате ингибирования hERG (человеческого гена, кодирующего калиевые каналы в стиле до-до) является важным фактором при выборе соединений для клинической розробки.10 Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что соединения с
соответствующим сердечно-сосудистым запасом прочности имеют относительно целевые концентрации в плазме крови у человека. Кроме того, важным фактором в уменьшении целевой концентрации в плазме крови является оптимизация проникновения в мозг за счет снижения активности против эфлюксных транспортеров, расположенных на гематоэнцефалическом барьере, такие как Р-гликопротеин (Рдр).11 Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что потенциал для проникновения ЦНС может быть оценен in vitro путем определения, может ли соединение быть подвергнуто Рдр эфлюксу, и что соединения могут быть оценены с использованием различных известных анализов активности in vitro Рдр. Один из таких анализов in vitro представляет собой анализ Рдр субстрата MDR1 Ег, описанный выше. В общем, соединения с низким эффлюксным потенциалом (Ег <2,5), как измерено в анализе MDR1, являются крайне желательными в сочетании со слабым ингибированием канала hERG (hERG IC50> 5 мкМ). Примеры 1, 2, 7 и 45 в таблице 6, преимущественно показывают как слабое ингибирование канала hERG (hERG IC50> 5 мкМ), а также с низким Рдр эффлюксным потенциалом (MDR1 Ег <2,5).
Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно влияние высоко основного рКа по активности на канале hERG, P-gp транспортерах и ингибирования CYP2D6.12 Неожиданно оказалось, что тиазольная группа, присутствующая в примерах 1, 2, 7 и 45 значительно снижает рКа данных соединений по отношению к соединениям-сравнения 2-7, как показано в таблице 6. Данный результат был неожиданным, он основывался на увеличении рКа (8,7) для пиридина, содержащего соединение-сравнения 2.
Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что структурные изменения могут быть связаны с идиосинкратическими побочными реакциями на лекарственное средство (lADRs). Например, соединения, содержащие анилин структурные изменения были изъяты из коммерческого применения или получили особое предупреждение в черной рамке для IADR.13 Квалифицированных специалистов в данной области будет понятно, что предсказания IADR является сложной задачей, но ключевым фактором для предотвращения потенциального IADR, чтобы устранить структурные изменения у жизнеспособных клинических кандидатов. Примеры 58, 42 и 6 из US 8,198,269 каждый имеет анилин структурные изменения.
1. (a) Hardy, J.; Allsop, D., Amyloid deposition as the central event in the aetiology of Alzheimer's disease. Trends Pharmacol. Sci. 1991, 12 (10), 383; (b) Walsh, D. M.; Minogue, A. M.; Sala Frigerio, O; Fadeeva, J. V.; Wasco, W.; Selkoe, D. J., The APP family of proteins: similarities and differences. Biochem. Soc. Trans. 2007, 35 (2), 416-420.
2. Tanzi, R. E.; Bertram, L, Twenty years of the Alzheimer's disease amyloid hypothesis: a genetic perspective. Cell 2005, 120 (4), 545-55.
3. De Strooper, В., Proteases and proteolysis in Alzheimer disease: a multifactorial view on the disease process. Physiol Rev 2010, 90 (2), 465-94.
4. Vassar, R.; Kovacs, D. M.; Yan, R.; Wong, P. O, The beta-secretase enzyme BACE in health and Alzheimer's disease: regulation, cell biology, function, and therapeutic potential. J. Neurosci. 2009, 29 (41), 12787-94.
5. Marks, N.; Berg, M. J., Neurochem. Res. 2010, 35 (2), 181.
6. Vassar, R.; Kuhn, P.-H.; Haass, C; Kennedy, M. E.; Rajendran, L; Wong, P. C; Lichtenthaler, S. F., Function, therapeutic potential and cell biology of BACE proteases: current status and future prospects. J. Neurochem. 2014, 130 (1), 4-28.
7. Rochin, L; Hurbain, I.; Serneels, L; Fort, C; Watt, В.; Leblanc, P.; Marks, M. S.; De Strooper, В.; Raposo, G.; van Niel, G., BACE2 processes PMEL to form the melanosome amyloid matrix in pigment cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2013, 110 (26), 10658-10663.S10658/1-S10658/7.
8. (a) Rendic, S.; Di Carlo, F. J., Human cytochrome P450 enzymes: a status report summarizing their reactions, substrates, inducers, and inhibitors. Drug Metab. Rev. 1997, 29 (1 & 2), 413-580; (b) Teh, L. K.; Bertilsson, L, Pharmacogenomics of CYP2D6: molecular genetics, interethnic differences and clinical importance. Drug Metab. Pharmacokinet. 2012, 27 (1), 55-67; (c) Bertilsson, L; Dahl, M.-L; Dalen, P.; Al-Shurbaji, A., Molecular genetics of CYP2D6: clinical relevance with focus on psychotropic drugs. Br. J. Clin. Pharmacol. 2002, 53 (2), 111-122.
9. Sakatis, M. Z.; Reese, M. J.; Harrell, A. W.; Taylor, M. A.; Baines, I. A.; Chen, L; Bloomer, J. C; Yang, E. Y.; Ellens, H. M.; Ambroso, J. L; Lovatt, C. A.; Ayrton, A. D.; Clarke, S. E., Preclinical Strategy to Reduce Clinical Hepatotoxicity Using in Vitro Bioactivation Data for > 200 Compounds. Chem. Res. Toxicol. 2012, 25(10), 2067-2082.
10. (a) Sanguinetti, M. C; Tristani-Firouzi, M., hERG potassium channels and cardiac arrhythmia. Nature (London, U. K.) 2006, 440 (7083), 463-469; (b) Sanguinetti, M. C; Jiang, C; Curran, M. E.; Keating, M. Т., A mechanistic link between an inherited and an acquired cardiac arrhythmia: HERG encodes the IKr potassium channel. Cell 1995, 81 (2), 299-307; (c) Roden, D. M., Drug-induced prolongation of the QT interval. N. Engl. J. Med. 2004, 350(10), 1013-1022.
11. Doan, К. M. M.; Humphreys, J. E.; Webster, L. O.; Wring, S. A.; Shampine, L. J.; Serabjit-Singh, C. J.; Adkison, К. K.; Polli, J. W., Passive permeability and P-glycoprotein-mediated efflux differentiate central nervous system (CNS) and non-CNS marketed drugs. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303(3), 1029-1037.
12. (a) Jamieson, C; Moir, E. M.; Rankovic, Z.; Wishart, G., Medicinal chemistry of hERG optimizations: Highlights and hang-ups. J. Med. Chem. 2006, 49 (17), 5029-5046; (b) Price, D. A.; Armour, D.; de Groot, M.; Leishman, D.; Napier, C; Perros, M.; Stammen, B. L; Wood, A., Overcoming hERG affinity in the discovery of maraviroc; a CCR5 antagonist for the treatment of HIV. Curr. Top. Med. Chem. (Sharjah, United Arab Emirates) 2008, 8 (13), 1140-1151; (c) Waring, M. J.; Johnstone, C, A quantitative assessment of hERG liability as a function of lipophilicity. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17 (6), 1759-1764; (d) Ginman, Т.; Viklund, J.; Malmstroem, J.; Blid, J.; Emond, R.; Forsblom, R.; Johansson, A.; Kers, A.; Lake, F.; Sehgelmeble, F.; Sterky, K. J.; Bergh, M.; Lindgren, A.; Johansson, P.; Jeppsson, F.; Faelting, J.; Gravenfors, Y.; Rahm, F., Core Refinement toward Permeable 6-Secretase (BACE-1) Inhibitors with Low hERG Activity. J. Med. Chem. 2013, 56 (11), 4181-4205.
13. Kalgutkar, A. S., Should the Incorporation of Structural Alerts be Restricted in Drug Design? An Analysis of Structure-Toxicity Trends with Aniline-Based Drugs. Curr Med Chem 2015, 22 (4), 438-64.
14. Kutchinsky, J.; Friis, S.; Asmild, M.; Taboryski, R.; Pedersen, S.; Vestergaard, R. K.; Jacobsen, R. В.; Krzywkowski, K.; Schroder, R. L; Ljungstrom, Т.; Helix, N.; Sorensen, С. В.; Bech, M.; Willumsen, N. J., Characterization of Potassium Channel Modulators with QPatch Automated Patch-Clamp Technology: System Characteristics and Performance. Assay Drug Dev. Technol. 2003, 1 (5), 685-693.
1. Соединение формулы I
в котором
R1 выбирают из группы, состоящей из: фенила, необязательно замещенного от одного до трех R2; С3.9 циклоалкила, необязательно замещенного от одного до трех R2; и
5-10-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, где, по меньшей мере, один из гетероатомов является N и где указанный N необязательно замещен R3; и где указанный 5-10-членный гетероарил является необязательно замещенным на углероде от одного до трех R2;
R2 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С1.6алкила, С^алкокси, Сз-балкенила, Сз-балкенилокси, Сз-балкинила, Сз-балкинилокси, С1.6алкокси-С1.6алкила, С3.6циклоалкокси, С3.6циклоалкила, С3.6циклоалкил-С1.6алкила, С3. бЦиклоалкил-С^балкокси, 4-6-членного гетероциклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкил-^.балкила; где указанный С^алкил, С^бЭлкокси, Сз-балкенил, С3.6алкенилокси, СЗ-балкинил, С3.6алкинилокси, Сьбалкокси-С^валкил, Сз.66циклоалкокси, Сз"6циклоалкил, Сз-бЦиклоалкил-С!. 6алкил, Сз-бЦиклоалкил- С^алкокси, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил-С1.6алкил каждый необязательно является замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, гидрокси, циано, метила, фторметила, дифторметила, трифторметила, метокси, фторметокси, дифторметокси и трифторметокси; или две R2 группы, взятые вместе могут образовывать С3.5алкилен;
R3 представляет собой водород, С^алкил, С3.6алкенил, С3.6алкинил, С^алкокси- С^ 6алкил, Сз-бЦиклоалкил, С3-бЦиклоалкил-С1.балкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил-С1.6алкил; где указанный С^алкил, С3.6алкенил, Сз-балкинил, С-\. бЭлкокси-С^балкил, Сз.6циклоалкил, С3.бЦиклоалкил-С1.6алкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил-С1.6алкил каждый необязательно является замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, гидрокси, циано, метила, фторметила, дифторметила, трифторметила, метокси, фторметокси, дифторметокси и трифторметокси; или R3 и R2 вместе взятые могут образовывать Сз-валкилен;
в котором
R1 выбирают из группы, состоящей из:
Фенила, необязательно замещенного от одного до трех R2;
С3.6циклоалкила, необязательно замещенного от одного до трех R2; и 5-10-членного гетероарила, который содержит от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, где, по меньшей мере, один из гетероатомов является N, и где указанный N необязательно замещен R3; и где указанный 5-10-членный гетероарил является необязательно замещенным на углероде от одного до трех R2;
R2 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С^алкила, С^алкокси, С3.6алкенила, С3.6алкенилокси, С3.6алкинила, С3.6алкинилокси, С^балкокси-С^балкила, С3-бЦиклоалкокси, С3.6циклоалкила, С3.66циклоалкил-С1.6алкила, С3. бЦИклоалкил-С^бЭлкокси, 4-6-членного гетероциклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкил-С^балкила; где указанный С1.6алкил, ^.валкокси, С3.6алкенил, С3.6алкенилокси, С3.6алкинил, С3.6алкинилокси, С^балкокси-С^балкил, С3.6циклоалкокси, С3.6циклоалкил, Сз-бЦиклоалкил-С^ 6алкил, Сэ-бЦиклоалкил-С^бЭлкокси, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил-С^-балкил каждый необязательно является замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, гидрокси, метила, фторметила, дифторметила, трифторметила, метокси, фторметокси, дифторметокси и трифторметокси; или две R2 группы, взятые вместе могут образовывать С3.5алкилен;
R3 представляет собой водород, ^.балкил, С3.6алкенил, С3.6алкинил, ^.валкокси-С!. 6алкил, Сз.бЦиклоалкил, Сз-бЦиклоалкил-С^бЭлкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил-С1.6алкил; где указанный С1.6алкил, С3.6алкенил, С3.6алкинил, С^ балкокси-С^балкил, Сз.бЦиклоалкил, Сз-бЦиклоалкил-С^валкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил-С1.6алкил каждый необязательно является замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, гидрокси, метила, фторметила, дифторметила, трифторметила, метокси, фторметокси, дифторметокси и трифторметокси; или R3 и R2 вместе взятые могут образовывать Сз-5алкилен;
3. Соединение по пункту 2, в котором
R1 представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила и триазолила; где каждый необязательно является замещенным на углероде одним-двумя R2; и где указанный пиразолил, имидазолил и триазолил является замещенным на N R3;
R2 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, Ci. Залкила, С3.6циклоалкила, и С1.3алкокси-С1.3алкила; где указанный С^алкил необязательно замещен от одного до трех атомами фтора; и
R3 представляет собой С^залкил или С3.6циклоалкил, где указанный С^алкил необязательно замещен от одного до трех атомами фтора;
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
4. Соединение по пункту 3, в котором R1 выбирают из группы, состоящей из:
R2 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из хлора, метила, этила, изопропила, изобутила, фторметила, дифторметила, трифторметила, циклопропила, циклобутила и метоксиметила; и
R3 представляет собой метил, этил, изопропил, дифторметил, циклопропил или циклобутил;
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
5. Соединение по пункту 4, в котором R1 выбирают из группы, состоящей из:
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
6. Соединение по пункту 4, в котором R1 выбирают из группы, состоящей из:
*о V>
N-N4 N-N N-N
R3 . R3 . R3'
^
R3' R3 и R3
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
7. Соединение по пункту 4, в котором R1 выбирают из группы, состоящей из:
8. Соединение по пункту 4, в котором R1 выбирают из группы, состоящей из:
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
9. Соединение по пункту 4, в котором R1 выбирают из группы, состоящей из:
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
10. Соединение по пункту 2, в котором
R1 представляет собой 6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, пиридонила, пиримидинила, пиридазинила и пиразинила; каждый из которых является необязательно замещенным на углероде одним-двумя R2; и где указанный пиридонил является замещенным на N R3;
R2 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С1.6алкила, С^алкокси, С1.6алкокси-С1.6алкила, С3.6циклоалкила, С3.6алкинилокси, 4-6-членного гетероциклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкил-С^бЭлкила; где указанный Ci. 6алкил, С^бЭлкокси, С^балкокси-^балкил, С3.6циклоалкил, Сз-валкинилокси, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил-С^балкил являются необязательно замещенными от одного до трех атомами фтора или гидрокси; и
R3 представляет собой С^алкил; или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
11. Соединение по пункту 10, в котором R1 выбирают из группы, состоящей из
11.
R2 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, метила, фторметила, дифторметила, трифторметила, гидрокси, гидроксиметила, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, дифторэтокси, метоксидифторэтила, дифторпропокси, бутинилокси и циклопропила; и R3 представляет собой метил;
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
12. Соединение по пункту 11, в котором R1 представляет собой
TV'S
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
13. Соединение по пункту 11, в котором R1 представляет собой
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
14. Соединение по пункту 2, в котором
R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-двумя R2, или С3.6циклоалкил, необязательно замещённый одним-двумя R2;
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
15. Соединение по пункту 2, выбранное из группы, состоящей из:
15.
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиразин-2-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/|[1,3]тиазин-8а(8Н)- ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-цианопиридин-2-карбоксамида;
A/-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-сО[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-хлорпиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-фторпиридин-2-карбоксамида;
A/-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-метоксипиразин-2-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-сУ][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(фторметил)пиразин-2-карбоксамида;
/V-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(2,2-дифторэтокси)пиразин-2-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин-8а(8/-0-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-фтор-3-метилпиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,б-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметил)пиразин-2-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8а??)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)- ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/1[1,3]тиазин-8а(8/-/)- ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с(1[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-3,5-дифторпиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-метоксипиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][113]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(трифторметокси)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(бут-2-ин-1-илокси)пиразин-2-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с(1[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(фторметокси)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}пиразин-2-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)- ил]-1,3-тиазол-4-ил}пиридазин-3-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ, 6S, 8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(1,1-дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)-3-метилпиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-метокси-3-метилпиразин-2-карбоксамида;
/V-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/|[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-метокси-3-метилпиридин-2-карбоксамида;
A/-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}пиримидин-4-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин-8а (8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-метилпиразин-2-карбоксамида;
A/-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}пиримидин-2-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-циклопропилпиразин-2-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с(1[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}пиразол[1,5-а]пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аР)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-6-(дифторметокси)пиридин-3-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аР)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(циклопропилметокси)пиразин-2-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аР)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(циклопропилокси)пиразин-2-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аР)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-{[(2Р)-2-фторпропил]окси}пиразин-2-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аРч)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-
1,3-тиазол-4-ил}-5-{[(23) -2-фторпропил]окси}пиразин-2-карбоксамида; и
N-{2-[(4aR, 6S, 8аРч)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-
1,3-тиазол-4-ил}-5-(2,2-дифторпропокси)пиразин-2-карбоксамида;
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
16. Соединение по пункту 2, выбранное из группы, состоящей из: N-{2-[(4aR, 6S, 8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-(дифторметил)-1 Н-пиразол-З-карбоксамида;
/V-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-4-хлор-1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-З-карбоксамида;
A/-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -метил-1 Н-пиразол-З-карбоксамида;
/V-{2-[(4aR, 6S, 8а/=?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с0[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1,3-диметил-1 Н-пиразол-4-карбоксамида;
A/-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-3-циклобутил-1-метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-3-этил-1 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8aR)-2-aMHHO-6-MeTwi-4,4a, 5,6-тетрагидропирано[3,4-сЭД1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1,3-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -метил-3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамида; A/-{2-[(4aR 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -метил-1 Н-пиразол-4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-
1,3-тиазол-4-ил}-1-метил-5-(2-метилпропил)-1 Н-пиразол-З-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-
1,3-тиазол-4-ил}-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-карбоксамида;
W-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-
1,3-тиазол-4-ил}-1 -метил-3-(пропан-2-ил)-1 Н-пиразол-5-карбоксамида;
A/-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-сЭД1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-этил-1 Н-пиразол-4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1,5-диметил-1 Н-пиразол-З-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-хлор-1 -метил-1 Н-пиразол-З-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8а??)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -(дифторметил )-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-циклопропил-1 Н-пиразол-З-карбоксамида;
A/-{2-[(4af?, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-циклопропил-1Н-пиразол-5-карбоксамида;
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
17. Соединение по пункту 2, выбранное из группы, состоящей из:
A/-{2-[(4af?, 6S, 8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-(фторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а (8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-(дифторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
A/-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Я)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-циклопропил-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ, 6S, 8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-
1,3-тиазол-4-ил}-2-метил-5(трифторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
/V-{2-[(4af?, 6S, Эа/^-г-амино-б-метил^Да, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]-
1,3-тиазол-4-ил}-2-этил-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/|[1,3]тиазин-8а(8/-0-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2,4-диметил-1,3-оксазол-5-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а??, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-(пропан-2-ил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аК)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-метил-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аР)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-(трифторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аРч)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аРч)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-карбоксамида; и
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ.)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2,5-диметил-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
18. Соединение по пункту 2, выбранное из группы, состоящей из:
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-циклопропил-1,2-оксазол-З-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(трифторметил)-1,2-оксазол-З-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(метоксиметил)-1,2-оксазол-З-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(2-метилпропил)-1,2-оксазол-3-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-метил-1,2-оксазол-З-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-3-метил-1,2-оксазол-5-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ?, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-3-этил-1,2-оксазол-5-карбоксамида; и
/V-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-о(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1,2-оксазол-З-карбоксамида;
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
19. Соединение по пункту 2, выбранное из группы, состоящей из:
/V-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-4-фторбензамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-4-(дифторметокси)бензамида; и
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-а][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-3,3-дифторциклобутанкарбоксамида;
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
20. Соединение по пункту 2, выбранное из группы, состоящей из:
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -циклобутил-1 Н-имидазол-4-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-метил-1 Н -1,2,4-триазол-З-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-(пропан-2-ил)-1/-/-имидазол-4-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с(|[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-метил-1 Н-1 ,2,4-триазол-5-карбоксамида;
A/-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоксамида; и
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида;
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
21. Соединение по пункту 1, выбранная из группы, состоящей из:
N-{2-[(4aR, 6S, 8а??)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -(2,2-дифторэтил)-1 Н-пиразол-З-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-(2-метоксиэтил)-1 Н-пиразол-З-карбоксамида;
A/-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-(проп-2-ин-1-ил )-1 Н-пиразол-З-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2- (метоксиметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ, 6S, 8а??)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-сЭД1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-а][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-(бут-2-ин-1-ил )-1 Н-пиразол-З-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}циклобутанкарбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(бут-2-ин-1-илокси)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-4- (дифторметил)-1,3-оксазол-2-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-
1,3-тиазол-4-ил}-1 -(дифторметил)-4-метил-1 Н-пиразол-З-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-
1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиримидин-2-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8aR)-2-aMHHO-6-Me(tm)n-4,4a, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)-3-метилпиразин-2-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-3-хлор-5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамида;
A/-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с0[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(1,1 -дифтор-2-метоксиэтил)пиразин-2-карбоксамида;
A/-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(цианометокси)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-(фторметил)-5-метил-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-сОД1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-
1,3-тиазол-4-ил}-5-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)пиридин-2-карбоксамида;
A/-{2-[(4aR, 6S, 8aR)-2-aMHHo-6-Me(tm)n-4,4a, 5,6-тетрагидропирано[3,4-сУ][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-
1,3-тиазол-4-ил}-5-( 1,1 -дифторпропокси)пиридин-2-карбоксамида;
A/-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида;
/V-{2-[(4af?, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-цианоциклопропанкарбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}циклопропанкарбоксамида;
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-цианоциклобутанкарбоксамида; и
N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-метил циклобутанкарбоксамида;
22. Соединение, N-{2-[(4aR, 6S, 8аРч)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано [3,4-d][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамид; или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
23. Соединение, N-{2-[(4aR, 6S, 8аР)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано [3,4-d][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиразин-2-карбоксамид; или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
24. Соединение, N-{2-[(4aR, 6S, 8аР)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано [3,4-d][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-хлорпиридин-2-карбоксамид; или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
25. Соединение, N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано [3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-фторпиридин-2-карбоксамид; или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
26. Соединение, W-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано [3,4-о][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)-3-метилпиридин-2-карбоксамид; или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
27. Соединение, N-{2-[(4aR, 6S, ва/^-г-амино-б-метил^^а, 5,6-тетрагидропирано [3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)-3-метилпиразин-2-карбоксамид; или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
28. Соединение, N-{2-[(4aR, 6S, 8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано [3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-3-хлор-5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамид; или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
29. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по какому-либо одному из пунктов 1 - 28 или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или таутомера, и фармацевтически приемлемый наполнитель, растворитель или носитель.
30. Применение соединения по какому-либо одному из пунктов 1 - 28 или его таутомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или таутомера, для производства лекарственного средства полезного для ингибирования продуцирования амилоид-В протеина, ингибирования фермента расщепления 1 протеин-предшественника бета-сайт амилоида (ВАСЕ1), лечения болезни Альцгеймера или лечения диабета типа 2 у пациентов, которые нуждаются в таком ингибировании или лечении.
(19)
(19)
(19)
(19)
(19)
7,81 (с, 1Н), 7,33 (т, JHF = 52 Гц, 1Н), 3,95 (АВ квартет, JAB = 12 Гц, AvAB = 82 Гц, 2Н), 3,70-3,81 (м, 1Н), 2,96-3,10 (м, ЗН), 1,79(111 д, J = 13 Гц, 1Н), 1,39-1,52 (м, 1Н), 1,21 (шд, J=5 Гц, ЗН).
7,81 (с, 1Н), 7,33 (т, JHF = 52 Гц, 1Н), 3,95 (АВ квартет, JAB = 12 Гц, AvAB = 82 Гц, 2Н), 3,70-3,81 (м, 1Н), 2,96-3,10 (м, ЗН), 1,79(111 д, J = 13 Гц, 1Н), 1,39-1,52 (м, 1Н), 1,21 (шд, J=5 Гц, ЗН).
7,81 (с, 1Н), 7,33 (т, JHF = 52 Гц, 1Н), 3,95 (АВ квартет, JAB = 12 Гц, AvAB = 82 Гц, 2Н), 3,70-3,81 (м, 1Н), 2,96-3,10 (м, ЗН), 1,79(111 д, J = 13 Гц, 1Н), 1,39-1,52 (м, 1Н), 1,21 (шд, J=5 Гц, ЗН).
7,81 (с, 1Н), 7,33 (т, JHF = 52 Гц, 1Н), 3,95 (АВ квартет, JAB = 12 Гц, AvAB = 82 Гц, 2Н), 3,70-3,81 (м, 1Н), 2,96-3,10 (м, ЗН), 1,79(111 д, J = 13 Гц, 1Н), 1,39-1,52 (м, 1Н), 1,21 (шд, J=5 Гц, ЗН).
7,81 (с, 1Н), 7,33 (т, JHF = 52 Гц, 1Н), 3,95 (АВ квартет, JAB = 12 Гц, AvAB = 82 Гц, 2Н), 3,70-3,81 (м, 1Н), 2,96-3,10 (м, ЗН), 1,79(111 д, J = 13 Гц, 1Н), 1,39-1,52 (м, 1Н), 1,21 (шд, J=5 Гц, ЗН).
7,81 (с, 1Н), 7,33 (т, JHF = 52 Гц, 1Н), 3,95 (АВ квартет, JAB = 12 Гц, AvAB = 82 Гц, 2Н), 3,70-3,81 (м, 1Н), 2,96-3,10 (м, ЗН), 1,79(111 д, J = 13 Гц, 1Н), 1,39-1,52 (м, 1Н), 1,21 (шд, J=5 Гц, ЗН).
7,81 (с, 1Н), 7,33 (т, JHF = 52 Гц, 1Н), 3,95 (АВ квартет, JAB = 12 Гц, AvAB = 82 Гц, 2Н), 3,70-3,81 (м, 1Н), 2,96-3,10 (м, ЗН), 1,79(111 д, J = 13 Гц, 1Н), 1,39-1,52 (м, 1Н), 1,21 (шд, J=5 Гц, ЗН).
7,81 (с, 1Н), 7,33 (т, JHF = 52 Гц, 1Н), 3,95 (АВ квартет, JAB = 12 Гц, AvAB = 82 Гц, 2Н), 3,70-3,81 (м, 1Н), 2,96-3,10 (м, ЗН), 1,79(111 д, J = 13 Гц, 1Н), 1,39-1,52 (м, 1Н), 1,21 (шд, J=5 Гц, ЗН).
Таблица 1. Способ получения, структура и физико-химические данные для примеров 9 - 58 и
87-109
Таблица 1. Способ получения, структура и физико-химические данные для примеров 9 - 58 и
87-109
Таблица 1. Способ получения, структура и физико-химические данные для примеров 9 - 58 и
87-109
100
100
100
100
100
101
101
101
101
101
101
101
101
102
102
102
102
102
102
102
102
102
102
102
102
102
102
102
102
102
102
102
102
118
118
118
118
122
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
122
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
123
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
123
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
125
124
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
125
126
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
125
126
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
127
126
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
127
126
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
128
128
134
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
134
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.