EA201600622A1 20170228 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2017\PDF/201600622 Полный текст описания [**] EA201600622 20150326 Регистрационный номер и дата заявки US61/975,473 20140404 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок IB2015/052251 Номер международной заявки (PCT) WO2015/150995 20151008 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [PDF] eaa21702 Номер бюллетеня [**] БИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНЕЛИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ ИЛИ АРИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ IRAK4 Название документа [8] C07D207/26, [8] C07D207/273, [8] C07D209/52, [8] C07D215/48, [8] C07D217/02, [8] C07D217/22, [8] C07D217/24, [8] C07D239/86, [8] C07D239/88, [8] C07D263/24, [8] C07D401/12, [8] C07D401/14, [8] C07D403/12, [8] C07D405/12, [8] C07D405/14, [8] C07D413/12, [8] C07D417/12, [8] C07D487/04, [8] C07D491/056, [8] C07D498/04, [8] C07C 69/94, [8] C07C235/66, [8] C07F 7/18, [8] A61K 31/47, [8] A61K 31/4709, [8] A61K 31/472, [8] A61K 31/4725, [8] A61K 31/517, [8] A61P 19/02, [8] A61P 29/00, [8] A61P 11/06, [8] A61P 13/12, [8] A61P 17/06 Индексы МПК [US] Андерсон Дэвид Рандолф, [US] Буннаге Марк Эдвард, [US] Каррен Кевин Джозеф, [CA] Денхардт Кристоф Мартин, [US] Гаврин Лори Крим, [US] Голдберг Джоэл Адам, [US] Хан Сеунгил, [US] Хепуорт Дэвид, [US] Хуанг Хорнг-Чих, [US] Ли Артур, [US] Ли Катерине Лин, [US] Ловеринг Франк Элдридж, [US] Лове Майкл Дэннис, [US] Матиас Джон Паул, [US] Папаиоанну Николаос, [US] Патни Акшай, [US] Пирс Бетси Сьюзан, [US] Сайях Эддин, [US] Строхбач Джозеф Уолтер, [US] Трзупек Джон Дэвид, [US] Варгас Ричард, [US] Ванг Сяолун, [US] Райт Стефен Уайне, [US] Запф Кристоф Вольфганг Сведения об авторах [US] ПФАЙЗЕР ИНК. Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea201600622a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

Соединение, таутомер и фармацевтически приемлемая соль соединения раскрыты в описании, где соединение имеет структуру формулы Ia

как определено в описании. Соответствующяя фармацевтическая композиция, способ обработки, способ синтеза, и промежуточное соединение также раскрыты в описании.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Соединение, таутомер и фармацевтически приемлемая соль соединения раскрыты в описании, где соединение имеет структуру формулы Ia

как определено в описании. Соответствующяя фармацевтическая композиция, способ обработки, способ синтеза, и промежуточное соединение также раскрыты в описании.


Евразийское (21) 201600622 (13) Al
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.02.28
(22) Дата подачи заявки 2015.03.26
(51) IntCl C07D 207/26 (2006.01) ' C07D 207/273 (2006.01) C07D 209/52 (2006.01) C07D 215/48 (2006.01) C07D 217/02 (2006.01)
C07D 217/22 (2006.01) C07D 217/24 (2006.01) C07D 239/86 (2006.01) C07D 239/88 (2006.01) C07D 263/24 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) C07D 403/12 (2006.01) C07D 405/12 (2006.01) C07D 405/14 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) C07D 417/12 (2006.01)
C07D 487/04 (2006.01) C07D 491/056 (2006.01) C07D 498/04 (2006.01) C07C 69/94 (2006.01) C07C 235/66 (2006.01)
C07F 7/18 (2006.01) A61K 31/47 (2006.01) A61K 31/4709 (2006.01) A61K 31/472 (2006.01) A61K 31/4725 (2006.01) A61K 31/517 (2006.01) A61P19/02 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) A61P11/06 (2006.01) A61P13/12 (2006.01) A61P17/06 (2006.01)
(54) БИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНЕЛИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ ИЛИ АРИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ IRAK4
(31) 61/975,473
(32) 2014.04.04
(33) US
(86) PCT/IB2015/052251
(87) WO 2015/150995 2015.10.08
(71) Заявитель: ПФАЙЗЕР ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Андерсон Дэвид Рандолф, Буннаге Марк Эдвард, Каррен Кевин Джозеф (US), Денхардт Кристоф Мартин (CA), Гаврин Лори Крим, Голдберг Джоэл Адам, Хан Сеунгил, Хепуорт Дэвид, Хуанг Хорнг-Чих, Ли Артур, Ли Катерине Лин, Ловеринг Франк Элдридж, Лове Майкл Дэннис, Матиас Джон Паул, Папаиоанну Николаос, Патни Акшай, Пирс Бетси Сьюзан, Сайях Эддин, Строхбач Джозеф Уолтер, Трзупек Джон Дэвид, Варгас Ричард, Ванг Сяолун, Райт Стефен Уайне, Запф Кристоф Вольфганг (US)
(57) Соединение, таутомер и фармацевтически приемлемая соль соединения раскрыты в описании, где соединение имеет структуру формулы Ia
как определено в описании. Соответствующяя фармацевтическая композиция, способ обработки, способ синтеза, и промежуточное соединение также раскрыты в описании.
(74) Представитель:
Вахнин А.М. (RU)
БИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНЕЛИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ ИЛИ АРИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ IRAK4
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ Изобретение касается соединений, полезных для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, связанных с киназами, ассоциированными с рецептором интерлейкина-1 (IRAK) и, более конкретно соединений, которые модулируют функцию IRAK4.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Протеинкиназы принадлежат к семейству ферментов, которые катализируют фосфорилирование специфических остатков в протеинах, они широко класифицируются в тирозин и серин/треонин киназах. Неприемлема активность, возникающая из-за нарушения регуляции некоторых киназ за счет различных механизмов, как полагают, лежит в основе причин многих заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, рак, сердечно-сосудистые заболевания, аллергии, астму, респираторные заболевания, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания костей, нарушения обмена веществ, а также неврологические и нейродегенеративные заболевания. Происходит поиск, как таковых, сильнодействующих и селективных ингибиторов в качестве потенциальных средств лечения различных заболеваний человека.
Существует значительный интерес относительно направленного взаимодействия врожденной иммунной системы при лечении аутоиммунных заболеваний и стерильного воспаления. Рецепторы врожденной иммунной системы обеспечивают первую линию защиты против бактериальных и вирусных атак. Данные рецепторы распознают бактериальные и вирусные продукты, а также провоспалительные цитокины, и тем самым инициируют сигнальный каскад, который в конечном счете приводит к повышенной регуляции воспалительных цитокинов, таких как TNFa, IL6 и интерфероны. В последнее время стало очевидным, что самогенерируемые лиганды, такие как нуклеиновые кислоты и продукты воспаления, такие как протеины группы с высокой подвижностью В1 (HMGB1) и конечные продукты усиленного гликозилирования (AGE) представляют собой лиганды Toll-подобных рецепторов (TLR,), которые являются ключевыми рецепторами врожденной иммунной системы (O'Neill 2003 Kanzler и др 2007, Вагнер 2006). Это свидетельствует о роли TLR в инициации и сохранении навсегда воспаления вследствие аутоиммунной реакции.
Киназа, ассоциированная с рецептором интерлейкина-1 4 (IRAK4), является повсеместно экспрессированной серин/треонинкиназой, которая участвует в регуляции врожденного иммунитета (Suzuki & Saito 2006). IRAK4 отвечает за инициирование передачи сигналов от TLR и членов семьи рецепторов IL-1/18. Киназа-неактивные активации и целенаправленные делеции IRAK4 на мышах, как сообщалось, вызывают снижение TLR и IL-1, индуцированных провоспалительных цитокинов (Kawagoe et al 2007; Fraczek et al. 2008; Kim et al. 2007). Мыши с IRAK4 киназа-мертвыми активациями, как также было показано, являются устойчивыми к индуцированному воспалению суставов при антиген-индуцированном артрите (AIA) и в моделях сывороточного индуцированного передачей артрита (K/BxN) (Koziczak-
Holbro 2009). Аналогичным образом, также появляются люди с дефицитом в IRAK4, что демонстрирует неспособность реагировать на вызов за счет Toll лигандов и IL-1 (Hernandez & Bastian 2006). Однако, иммунодефицитный фенотип 1РАК4-нулевых лиц является узко ограниченным, чтобы бросить вызов грамм-позитивным бактериям, но не граммотрицательным бактериям, вирусам и грибам. Данная граммположительная чувствительность также уменьшается с возрастом, что свидетельствует о избыточном или компенсирующем механизме врожденного иммунитета при отсутствии IRAK4 (Lavine et al 2007).
Эти данные указывают на то, что ингибиторы активности киназы IRAK4 должны иметь терапевтическое значение при лечении цитокинами обусловленных аутоиммунных заболеваний, в то же время с минимальными, иммуносупрессивными побочными эффектами. Дополнительные недавние исследования показали, что нацеливание IRAK4 могут быть полезны при других воспалительных патологиях, таких как атеросклероз и диффузионная крупно-В-клеточная лимфома (Rekhter et al 2008; Ngo et al 2011). Таким образом, ингибиторы активности IRAK4 киназы являются потенциальными лекарственными средствами для лечения широкого спектра заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, аутоиммунные реакции, воспаления, сердечно-сосудистые заболевания, рак и метаболические заболевания. Смотрите следующие ссылки для получения дополнительной информации: N. Suzuki and Т. Saito, Trends in Immunology, 2006, 27, 566. Т. Kawagoe, S. Sato, A. Jung, M. Yamamoto, K. Matsui, H. Kato, S. Uematsu, O. Takeuchi and S. Akira, Journal of Experimental Medicine, 2007, 204, 1013. J. Fraczek, T. W. Kim, H. Xiao, J. Yao, Q. Wen, Y. Li, J.-L. Casanova, J. Pryjma and X. Li, Journal of Biological Chemistry, 2008, 283, 31697. T. W. Kim, K. Staschke, K. Bulek, J. Yao, K. Peters, K.-H Oh, Y. Vandenburg, H. Xiao, W. Qian, T. Hamilton, B. Min, G. Sen, R. Gilmour and X. Li, Journal of Experimental Medicine, 2007, 204, 1025. M. Koziczak-Holbro, A. Littlewood-Evans, B. Pollinger, J. Kovarik, J. Dawson, G. Zenke, C. Burkhart, M. Muller and H. Gram, Arthritis & Rheumatism, 2009, 60, 1661. M. Hernandez and J. F. Bastian, Current Allergy and Asthma Reports, 2006, 6, 468. E. Lavine, R. Somech, J. Y. Zhang, A. Puel, X. Bossuyt, C. Picard, J. L. Casanova and С. M. Roifman, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2007, 120, 948. M. Rekhter, K. Staschke, T. Estridge, P. Rutherford, N. Jackson, D. Gifford-Moore, P. Foxworthy, C. Reidy, X.-d. Huang, M. Kalbfleisch, K. Hui, M.-S. Kuo, R. Gilmour and C. J. Vlahos, Biochemical and Biophysical Research Communications, 2008, 367, 642. O'Neill, L. A. (2003). "Therapeutic targeting of Toll-like receptors for inflammatory and infectious diseases." CurrOpin Pharmacol 3(4): 396. Kanzler, H et al. (2007) "Therapeutic targeting of innate immunity with toll-like receptor agonists and antagonists." Nature Medicine 13:552. Wagner, H. (2006) "Endogenous TLR ligands and autoimmunity" Advances in Immunol 91: 159. Ngo, V. N. et al. (2011) "Oncogenically active MyD88 mutations in human lymphoma" Nature 470: 115.
в которой
X и X' каждый независимо представляют собой CR8, N или -N+ -О"; Y независимо представляет собой N, -N+ -О" или CR8; при условии что по меньшей мере один из X, X' или Y не представляет собой ни N, ни -N+ -О", и что не более чем один из X, X' или Y является -N+ -
О";
R1 представляет собой СгС6алкил; С2-С6алкенил; С2-С6алкинил; -(CR3aR3b)m- (3 - 7-членный циклоалкил); -(CR3aR3b)m-(3 - 7-членный гетероциклоалкил), содержащий от одного до трех гетероатомов; -(CR3aR3b)m-(5 - 10-членный гетероарил), содержащий от одного до трех гетероатомов; или -(CR3aRзb)m-C6-C12apил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил или арил является необязательно замещенным от одного до пяти галогеном, дейтерием, OR5, SR5, -NR11aR11b, циано, d-Сеалкилом, С3-С6циклоалкилом или СгС6алкокси;
R2 представляет собой -(CR3aR3b)m- (3 - 10-членный циклоалкил); -(CR3aR3b)m- (3-10-членный гетероциклоалкил), содержащий от одного до трех гетероатомов; -(CR3aR3b)m-(5-10 членный гетероарил), содержащий от одного до трех гетероатомов; или -(CR3aR3b)m-C6-С12арил; где указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил или арил является необязательно замещенным от одного до пяти R4; и где, если гетероатом в указанном гетероциклоалкиле и гетероарил представляет собой N, то указанный N является необязательно замещенным R4; или R2 представляет собой СгС6алкил, где указанный алкил является необязательно замещенным NH2, ОН или циано;
рЗа и рзь для каждого СЛуЧая независимо представляют собой водород или Сг С3алкил;
R4 для каждого случая независимо представляет собой связь, дейтерий, галоген, циано, СгС6алкил, С2-С6алкенил, оксо, OR5, SR5, -S(0)R9, -S(0)2R9, -NR11aR11b, -C(0)R10,-(CR3aR3b)n-(3-7-4neHHbm циклоалкил), -(CR3aR3b)n-(4-10 членный гетероциклоалкил), содержащий от одного до трех гетероатомов, -(CR3aR3b)n-(5-10 членный гетероарил), содержащий от одного до трех гетероатомов, или -(CR3aR3b)n-C6-C12apnn, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил или арил каждый является необязательно и независимо замещенным от одного до пяти дейтерием, галогеном, OR5, SR5, -NR11aR11b, циано, СгС6алкилом, С3-С6циклоалкилом или СгС6алкокси; или два R4 взятые вместе с соответствующими атомами углерода, к которым каждый является присоединенным,
образуют 3-6-членный циклоалкил или 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный циклоалкил или гетероциклоалкил является необязательно замещенным от одного до трех галогенами, дейтерием, OR5, SR5, -NR11aR11b, циано или СгС6алкилом или СгС6алкокси, где алкил или алкоксиявляется необязательно замещенным галогеном, дейтерием, OR5, SR5, -NR11aR11b или циано; и где, если гетероатом в указанном гетероциклоалкиле представляет собой N, то указанный N является необязательно замещенным R4 ;
R4 независимо представляет собой СгС6алкил, С2-С6алкенил, -C(0)R10, -S(0)2R9, -(CR3aR3b)n-(3-7-4neHHbm циклоалкил), (СР3аРзь)п-(4-10-членный гетероциклоалкил) или C(0)(CH2)tCN; где указанный алкил, алкенил, циклоалкил, или гетероциклоалкил каждый является необязательно и независимо замещенным от одного до пяти дейтерием, галогеном, ОН, циано или Ci-Сбалкокси; или R4 и R4 взятые вместе с соответствующими атомами, к которым каждый является присоединенным, образуют 3-6-членный циклоалкил или 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный циклоалкил или гетероциклоалкил является необязательно замещенным от одного до трех галогенами, дейтерием, OR5, SR5, -NR11aR11b, циано, СгС6алкилом или СгС6алкокси, где алкил или алкокси является необязательно замещенным галогеном, дейтерием, OR5, SR5, -NR11aR11b, или циано;
R5 независимо представляет собой водород или СгС6алкил, где указанный алкил является необязательно замещенным галогеном, дейтерием, СгС6алкокси, СгС6алкилтиолилом, -NR11aR11b, циано, СгС6алкилом или С3-С6циклоалкилом; или два R5 взятые вместе с атомами кислорода, к которым они являются присоединенными образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил;
R6 представляет собой -C(0)NHR7, C02R7 или циано;
R7 представляет собой водород или СгС6алкил;
каждый R8 независимо представляет собой водород, галоген, циано, OR5, -SR5, -NR11aR11b, СгС6алкил, С3-С6циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил или арил, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил или арил является необязательно замещенным от одного до трех галогенами, -NR11aR11b, -OR5, -SR5, циано, С1-С3алкилом, -C(0)R10 или оксо;
R8 представляет собой водород, дейтерий, галоген, циано, -OR5, -SR5 или NR11aNR11b;
R9 представляет собой -(СР3аРзь)р-(С1-С3алкил), -(CR3aR3b)p-(4-6-4neHHb^ циклоалкил), -(CR3aR3b)p-(4-6-4neHHbm гетероциклоалкил) или -(CR3aR3b)p-(C5-C9apил), где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или арил каждый является необязательно замещенным фтором или СгС3алкилом;
R10 представляет собой СгС6алкил, где указанный алкил является необязательно замещенным дейтерием, галогеном, ОН, СгС6алкокси или циано;
Riia и риь каЖдЫй независимо представляет собой водород или С1-С6алкил, где указанный алкил является необязательно замещенным дейтерием, Ci-Сбалкокси или циано; и если С2-С6алкил, указанный алкил является необязательно замещенным дейтерием, Сг С6алкокси, циано, галогеном или ОН;
m независимо представляет собой 0, 1, 2 или 3;
п независимо представляет собой 0, 1, 2 или 3; р независимо представляет собой 0 или 1; и t представляет собой 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая силь указанного соединения или таутомер указанного соединения или указанная соль.
Изобретение также предусматривает фармацевтические композиции, содержащие соединения, способы применения соединений, комбинированные терапии с использованием соединений и других терапевтических агентов и способы получения соединений. Изобретение также предусматривает промежуточные соединения, используемые при получении соединений по изобретению.
В частности, новые бициклические соединения формулы I ингибиторы киназного фермента по представленному изобретению играют терапевтическую роль в ингибировании IRAK4, полезную в области заболеваний и/или расстройств, которые включают, но не ограничиваются этим, рак, аллергические заболевания, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания и/или расстройства и/или состояния, связанные с воспалением и болью, пролиферативные заболевания, гематопоэтические расстройства, гематологические злокачественные заболевания, заболевания костей, заболевания почек, фиброзные заболевания и/или расстройства, метаболические расстройства, заболевания и/или расстройства мышц, заболевания дыхательных путей, легочные расстройства, генетические заболевания развития, неврологические и нейродегенеративные заболевания и/или расстройства, хронические воспалительные демиэлинизирующие невропатии, сердечнососудистые, сосудистые или сердечные заболевания, офтальмологические/глазные заболевания, заживление ран, инфекционные и вирусные заболевания. Таким образом, ингибирование IRAK4 будет эффективнным для нескольких терапевтических показаний в широком диапазоне неудовлетворенных потребностей.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг. 1 - среднее изменение опухоли уха (мкм) от базовых измерений уха на 5-ый день. Мыши, обработанные примером 296 (РО 2 раза в день ежесуточно х 5 дней) и Р40 Ab (IP в день 1, 4) показали значительное уменьшение опухоли уха в последний день по сравнению с наполнителем (р значения и %).
Фиг. 2 - объём дельта лапы у крыс в модели с коллаген-индуцированным артритом, используя пример 26.
ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Представленное изобретение может быть лучше понятным при ссылке на следующее детальное описание иллюстративных вариантов осуществления данного изобретения и примеров, включенных в них. Следует понимать, что данное изобретение не ограничивается конкретными способами синтеза, которые, как правило, могут варьироваться. Кроме того, следует понимать, что терминология, используемая в данном документе, для целей описания
конкретных вариантов осуществления, не является предназначена для того, чтобы быть ограниченной.
Все патенты, патентные заявки и ссылки упомянутые в этом документе, являются таким образом включенными как ссылки во всей своей полноте.
Другие признаки и преимущества данного изобретения будут очевидными из данного описания и формулы изобретения, которая прилагается, описывающие изобретение. Существует много возможностей данного изобретения, которые не обязательно полностью охватываются формулой изобретения. Следует понимать, однако, что все такие новые объекты являются частью данного изобретения.
Определения
Если не указано иное в данном документе, научные и технические термины, используемые в связи с представленным изобретением, имеют значения, являющиеся общепринятыми в понимании квалифицированного специалиста в данной области. Как используется в описании и формуле изобретения, которая прилагается, формы единственного числа включают формы множественного числа, если четко в контексте не указанно иное.
Термин "приблизительно" касается относительного термина, который означает приближение плюс или минус 10% от его определенного номинального значения, в одном варианте осуществления до плюс или минус 5%, в другом варианте осуществения, до плюс или минус 2%. Для области данного описания, данный уровень приближения является назначенным, если значение не указано конкретно о том, что необходимым является более жесткий диапазон.
Термин "алкил" касается линейного или разветвленного насыщенного углеводородного фрагмента, который состоит исключительно из атомов углерода и водорода. В одном варианте осуществления от одного до шести атомов углерода; и в другом варианте осуществения от одного до четырех атомов углерода; и в другом варианте осуществления от одного до трех атомов углерода. Неограничивающие примеры таких заместителей включают метил, этил, пропил (включая н-пропил и изопропил), бутил (включая н-бутил, изобутил, втор-бутил и mpem-бутил), пентил, изоамил, гексил и т.д. При необходимости, алкил может быть необязательно замещенным в каждом атоме углерода как определено в формуле изобретения. Типичные заместители включают, но не ограничиваются этим, фтор, хлор, ОН, циано, алкил (необязательно замещенный), циклоалкил, и тому подобное.
В некоторых случаях, количество атомов углерода в углеводородном заместителе (то есть, алкил, циклоалкил и т.д.) указывается префиксом "Сх-Су" или "Сх.у", где х является минимальным и у является максимальным количеством атомов углерода в заместителе. Таким образом, например, "СгС6-алкил" или "Ci_6 алкил" касается алкильного заместителя, который содержит от 1 до 6 атомов углерода. Иллюстративный пример далее, С3-С6-циклоалкил или С3.б-Циклоалкил касается насыщенного циклоалкила, содержащего от 3 до 6 кольцевых атомов углерода.
Если не указано иное, "алкилен", сам по себе или как часть другого термина, касается насыщенного, разветвленного или линейного цепного или циклического углеводородного дирадикала с установленным количеством атомов углерода, как правило 1-6 атомов углерода, и который имеет два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода с одного и того же или двух различных атомов углерода исходного алкана. Типичные алкиленовые радикалы включают, но не ограничиваются этим, метилен (-СН2-), 1,2-этилен (-СН2СН2-), 2,2-д и метилен, 1,3-пропилен (-СН2СН2СН2-), 2-метилпропилен, 1,4-бутилен (-СН2СН2СН2СН2-) и т.д.; необязательно замещенный, при необходимости, от 1 до 5 приемлемыми заместителями, как определено выше, такими как фтор, хлор, дейтерий, циано, трифторметил, (CrC6)anKOKCH, (С6-С10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С1-С6)алкил. Когда соединения по изобретению включают С2.6алкенильную группу, соединение может существовать как чистая Е (против часовой стрелки) форма, чистая Z (по часовой стрелки) форма, или любая их смесь.
"Алкилиден" или "алкенил" касается двухвалентной группы, образованной из алкана путем удаления двух атомов водорода с одного и того же атома углерода, свободные валентности которого являются частью двойной связи, необязательно замещенной, как описано в данном документе. Термин алкилиден также включает "алены", в которых атом углерода имеет двойные связи с каждым из его двух смежных углеродных центров, такой как, например, пропадиен. При необходимости, алкенил может быть необязательно замещенным в каждом углероде, как определено в формуле изобретения, необязательно замещенным, при необходимости, от 1 до 5 приемлемыми заместителями, как определено выше в данном документе, такими как фтор, хлор, дейтерий, циано, трифторметил, (СГС6) алкокси, (С6-С10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (СгС6)алкил.
"Алкинил" касается алифатического углеводорода, который имеет, по меньшей мере, одну углерод-углерод тройную связь, включая группы с линейной цепью или разветвленной цепью, которые имеют, по меньшей мере, одну углерод-углерод тройную связь, необязательно замещенную, как описано в данном документе. Преимущественно, это является низший алкинил, который имеет от 2 до 6 атомов углерода. Например, как используется в данном документе, термин "С2.6алкинил", как используется в данном документе, означает алкинильный радикал с линейной или разветвленной углеводородной цепью, как определено выше, имеющий от 2 до 6 атомов углерода и одну тройную связь. По необходимости, алкинил может быть необязательно замещенным в каждом атоме углерода, как определено в формуле изобретения. Типичные заместители включают, но не ограничиваются этим, необязательно замещенные, при необходимости, от 1 до 5 приемлемыми заместителями, как определено выше и в данном документе, такими как фтор, хлор, дейтерий, циано, трифторметил, (СГС6) алкокси, (С6-Сю)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С1-С6)алкил.
Термин "циклоалкил" касается неароматического кольца, включающего от 3 до 10 атомов углерода, которое является полностью гидрогенизированным, состоящим из одно-, двух- или трициклических колец. Соответственно, циклоалкил может представлять собой одно
кольцо, которое, как правило, включает от 3 до 7 кольцевых атомов. Примеры включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Альтернативно, 2 или 3 кольца могут быть аннелированными вместе, такие как бициклодеканил и декалинил. Термин "циклоалкил" также включает мостиковые бициклоалкильные системы, такие как, но не ограничивается этим, бицикло[2.2.1]гептан и бицикло[1.1.1]пентан. Циклоалкильная группа может быть необязательно замещенной, как описано в данном документе, при необходимости, от 1 до 5 приемлемыми заместителями, как определено выше, такими как фтор, хлор, дейтерий, циано, трифторметил, (СГС6) алкокси, (С6-С10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (СгС6)алкил.
Термин "гетероциклоалкил" означает одновалентеный насыщенный фрагмент, состоящий из от одного до трех колец, включающих один, два, три или четыре гетероатома (выбранные из N, О или S) и от трех до 10 атомов углерода. Гетероциклоалкил может быть необязательно замещенным, как определено в данном документе. Примеры гетероциклоалкильных фрагментов включают, но не ограничиваются этим, необязательно замещенный пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хинуклидинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолилидинил, бензотиазолидинил, бензоазолилидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфилинилсульфон, дигидрохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и т.д. Гетероциклоалкилы могут быть необязательно замещенными, при необходимости, от 1 до 5 приемлемыми заместителями, как определено в данном документе, такими как фтор, хлор, дейтерий, циано, трифторметил, (С1-С6)алкокси, (С6-С10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (Сг С6)алкил.
Если не указано иное, термин "гетероалкил", сам по себе или в комбинации с другим термином, означает, если не указано иное, насыщенный, линейный или разветвленный цепной углеводородный радикал, состоящий из установленного количества атомов углерода и от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, и где атомы азота и серы необязательно могут быть окисленными, и гетероатом азота необязательно может быть кватернизированным. Гетероатом(ы) О, N и S могут быть расположены в любом внутреннем положении гетероалкильной группы. Гетероатом S может быть расположенным в любом положении гетероалкильной группы, включая положения, в которых алкильная группа является присоединенной к остатку молекулы. Вплоть до двух гетероатомов могут следовать друг за другом.
Если не указано иное, термин "гетероалкилен" сам по себе или как часть другого заместителя означает двухвалентную группу, полученную из гетероалкила (как определено выше). Для гетероалкиленовйх групп, гетероатомы также могут занимать любой или оба из концов цепи.
Термин "алкокси" и "алкилокси", которые могут использоваться взаимозаменяемо, касается фрагмента формулы -OR, в которой R представляет собой линейную цепь насыщенного алкильного или разветвленную цепь насыщенного алкильного фрагмента, как определено в данном документе, является связанным через атом кислорода. Алкокси группа может быть необязательно замещенной, как определено в данном документе. Не ограничивающие примеры таких алкокси групп, включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси и тому подобное.
Термин "арил" означает карбоциклическую ароматическую систему, которая включает одно или два кольца, в которой такие кольца могут быть аннелированными. Если кольца являются аннелированными, одно из колец должно быть полностью ненасыщенным, и аннелированное(ые) кольцо(а) может быть полностью насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным. Термин "аннелированный" означает, что второе кольцо присутствует (то есть, является присоединенным или образованным), по которому имеет два смежных атома в общем (то есть, совместном) пользовании с первым кольцом. Термин "аннелированный" является эквивалентным термину "конденсированный". Арильная группа может быть необязательно замещенной, как определено в данном документе. Термин "арил" охватывает ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бифенил, бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-онил, 2,3-дигидро-1Н инденил и 1,2,3,4-тетрагидронафталенил. Арилы могут быть необязательно замещенными, при необходимости, от 1 до 5 приемлемыми заместителями, как определено выше, такими как фтор, хлор, дейтерий, циано, трифторметил, (СгС6)алкокси, (С6-С10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (СгС6)алкил.
Термин "гетероарил" касается ароматической кольцевой структуры, содержащей от 5 до 6 кольцевых атомов, где, по меньшей мере, один из кольцевых атомов является гетероатомом (т.е. кислородом, азотом или серой), с остаточными кольцевымы атомами, которые являются независимо выбранными из группы, состоящий из углерода, кислорода, азота и серы. Примеры гетероарильных заместителей включают 6-членные кольцевые заместители, такие как пиридил, пиразил, пиримидинил, и пиридазинил; и 5-членные кольцевые заместители, такие как триазолил, имилазолил, фуранил, тиофенил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, или 1,3,4-оксадиазолил и изотиазолил. В группе, имеющей гетероарильные заместители, кольцевой атом гетероарильного заместителя, который является связанным с группой, может быть одним из гетероатомов, или он может быть кольцевым атомом углерода. Аналогичным образом, если гетероарильный заместитель является, в свою очередь, замещенным одной группой или заместителем, где группа или заместитель может быть связанным с одним из гетероатомов, или он может быть связанным с кольцевым атомом углерода. Термин "гетероарил" также включает пиридил N-оксиды, и группы, включающие пиридин Л/-оксидное кольцо.
Дополнительные примеры включают фурил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имилазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиридин-2(1Н)-онил, пиридазин-2-(1А7)
онил, пиримидин-2(1Н)-онил, пиразин-2 (1/-/)-онил, имидазо[1,2-а]пиридинил, пиразол[1,5-
а]пиридинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 6,7-дигидро-5Я-
циклопента[Ь]пиридинил, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридинил, 1,4,5,6-
тетрагидроциклопента[с]пиразолил, 2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразолил, 5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразолил, 6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-Ь][1,2,4] триазолил, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазолил и 4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазолил. Гетероарил может быть необязательно замещенным, при необходимости, от 1 до 5 приемлемыми заместителями, как определено в данном документе, такими как фтор, хлор, дейтерий, циано, трифторметил, (Сг С6) алкокси, (Сб-Сю)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С1-С6)алкил.
Примеры однокольцового гетероарила и гетероциклоалкилов включают фуранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тиофенил, дигидротиофенил, тетрагидротиофенил, пирролил, изопирролил, пирролинил, пирролидинил, имилазолил, изоимилазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразол идинил, триазолил, тетразолил, дитиолил, оксатиолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиаоксадиазолил, оксатиазолил, оксадиазолил (включая оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, или 1,3,4- оксадиазолил), пиранил (включая 1,2-пиранил или 1,4-пиранил), дигидропиранил, пиридинил, пиперидинил, диазинил (включая пиридазинил, пиримидинил, пиперазинил, триазинил (включая s-триазинил, as-триазинил и v-триазинил), оксазинил (включая 2Н-1,2-оксазинил, 6Н-1,3-оксазинил, или 2/-/-1,4-оксазинил), изоксазинил (включая о-изоксазинил или п-изоксазинил), оксазолидинил, изоксазолидинил, оксатиазинил (включая 1,2,5-оксатиазинил или 1,2,6- оксатиазинил), оксадиазинил (включая 2Н-1,2,4-оксадиазинил или 2Н-1,2,5-оксадиазинил) и морфолинил.
Термин "гетероарил" также включает аннелированные кольцевые системы, имеющие одно или два кольца, в которых такие кольца могут быть аннелированными, где аннелированными являются такими, как указано выше. Следует понимать, что если карбоциклический или гетероциклический фрагмент может быть связанным или иным образом присоединенным к определенному субстрату через различные кольцевые атомы без указания конкретной точки присоединения, то все возможные точки являются предназначенными для этого, или атом углерода или, например, трехвалентный атом азота. Например, термин "пиридил" означает 2-, 3- или 4-пиридил, термин "тиенил" означает 2- или 3-тиенил, и подобно.
В некоторых случаях, количество атомов в циклическом заместителе, который включает один или более гетероатомов (т.е. гетероарил или гетероциклоалкил) указывается префиксом "х - у-членный", где х является минимальным количеством и у является максимальным количеством атомов, которые образуют циклический фрагмент заместителя. Таким образом, например, "5-6-членный гетероарил" касается гетероарила, который содержит от 5 до 6 атомов, включая один или более гетероатомов, в циклическом фрагменте гетероарила. Гетероатомы для данного изобретения выбирают из азота, кислорода и серы.
Соединения по представленному изобретению могут включать атомы основного азота (например, алкиламины или гетероциклы, такие как пиридин и т.д.), которые могут быть преобразованным в N-оксиды путем обработки окисляющим агентом (например, МСРВА и/или пероксидом водорода), получая другие соединения по данному изобретению. Таким образом, все соединения, включающие азот, которые могут преобразовываться в N-оксидные (N О или -N+ -О-) производные являются частью изобретения.
Квалифицированному специалисту в данной области техники должно быть понятно, что метаболиты могут образовываться как часть природного биохимического процесса разложения и удаления соединений. Например, некоторые соединения по изобретению, могут, естественно, образовывать N-оксид, как показано ниже, в соединении формулы If или в других видах соединения формулы la. Метаболиты, такие как эти или другие, образованные как часть природного биохимического процесса, находятся в пределах объёма данного изобретения.
||f llf
Если заместители являются описанными, как который "независимо" имеет более чем одну переменную, каждый случай заместителя является выбранным независимо от другого из перечня доступных переменных. Каждый заместитель, таким образом, может быть одинаковым или различным от другого(их) заместителя(ей).
"Пациент" или "субъект" касается теплокровных животных, таких как, например, морские свинки, мыши, крысы, песчанки, коты, кролики, собаки, крупный рогатый скот, козы, овцы, лошади, обезьяны, шимпанзе и люди.
Термин "фармацевтически приемлемый" означает вещество или композицию, которые должны быть совместимыми, химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, содержащимися в препарате, и/или с млекопитающим, которого им лечат.
Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по представленному изобретению, которое (i) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (и) ослабляет, улучшает или исключает один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предупреждает или задерживает возникновение одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в данном документе.
Термин "лечение", как используется в данном документе, если не указано иное, означает реверсирование, облегчение, подавление развития или предотвращение расстройства или состояния, к которому такой термин применяется, или одного или более
симптомов такого расстройства или состояния. Термин "лечение", как используется в данном документе, если не указано иное, касается действия лечения, так как "лечение" является определенным непосредственно выше. Термин "лечение" также включает адъювантное и нео-адъювантное лечения субъекта. Для того, чтобы избежать недоразумений, ссылки в данном документе на "лечение" включает ссылки на терапевтическое, паллиативное и профилактическое лечения, и на введение лекарственного средства для применения в таком лечении.
Как используется в данном документе, термины "формула I", "формула la", "формула Па-llg", "формула III" и "формула Ша" может в данном документе далее указываться как "соединение(я) по изобретению", "представленное изобретение", и в общих чертах "соединение формулы I". Соответственно, термин "соединение формулы I" включает соединения формулы la, lla-llg, III и Ilia. Такие термины, кроме того, как определено, включая все формы соединения формулы I, включая их гидраты, сольваты, изомеры, кристаллические и некристаллические формы, изоморфы, полиморфы, таутомеры и метаболиты. Например, соединения по изобретению, или их фармацевтически приемлемые соли, могут существовать в несольватированных и сольватированных формах. Когда растворитель или вода является прочно связанными, комплекс будет иметь хорошо определенную стехиометрию, которая не зависит от влажности. Когда, однако, растворитель или вода является слабо связанными, как в канальных сольватах и гигроскопических соединениях, содержание воды/растворителя будет зависеть от условий влажности и сухости. В таких случаях, нестехиометрическое соотношение будет нормой.
Соединения по изобретению имеют ассиметрические атомы карбона. Связи углерод-углерод соединений по изобретению могут быть изображены в данном документе, используя
сплошную линию ( ), сплошную клиновидную линию ( т), или пунктирную
клиновидную линию ( ')• Применение сплошной линии, чтобы изобразить связи с
ассиметрическими атомами карбона, являются назначенными, чтобы показать, что все возможные стереоизомеры (например, конкретные энантиомеры, рацемические смеси и т.д.) при таком атоме углерода являются включенными. Применение или сплошной, или пунктирной клиновидной линии, чтобы изобразить связи с ассиметрическим атомом углерода, является назначенным, чтобы показать, что только показанный стереоизомер предназначен для того, чтобы быть включенным. Возможно, что соединения формулы I могут содержать более, чем один ассиметрический атом углерода. В данных соединениях, применение сплошной линии, чтобы изобразить связи с ассиметрическими атомами углерода, является назначенным, чтобы показать, что все возможные стереоизомеры предназначены для того, чтобы быть включенным. Например, если не указано иное, предполагается, что соединения формулы I могут существовать как энантиомеры и диастереомеры, или как рацематы и их смеси. Применение сплошной линии, чтобы изобразить связи с одним или более ассиметрическими атомами углерода в соединении формулы I, и применение сплошной, или пунктирной клиновидной линии, чтобы изобразить связи с другими ассиметрическими
атомами карбона в том же соединении, является назначенными, чтобы показать, что смесь диастереомеров присутствует.
Стереоизомеры формулы I включают цис и транс изомеры, оптические изомеры, такие как R и S энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры, ротационные изомеры, конформационные изомеры, и таутомеры соединений по изобретению, включая соединения, которые демонстрируют более, чем один тип изомерии; и их смеси (например, рацематы и диастереомерные пары). Кроме того, включенными являются кислотные аддитивные или основные аддитивные соли, где противоион является оптически активным, например, D-лактат или L-лизин, или рацемические, например, DL-тартрат или DL-аргинин.
Соединения по изобретению могут демонстрировать явление таутомерии. Например, соединение, представленное в примере 173, может существовать в нескольких таутомерных формах, включая форму пирролидин-2-она, примере 173а, и форму 5-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-пирроло, примере 173Ь. Все такие таутомерные формы являются включенными в пределы объёма соединений формулы I и объёма изобретения. Квалифицированный специалист в данной области должен оценить и распознать как много примеров, описанных в данном документе могут демонстрировать таутомерию, и находятся в пределах объёма соединений формулы I, la, lla-llg, III и Ilia. Таутомеры существуют как смеси таутомерного набора в растворе. В твердой форме, как правило, один таутомер преобладает. Даже, несмотря на то, что может быть описанным один таутомер, представленное изобретение включает все таутомеры соединений по изобретению и их солей. Примеры таутомеров описаны в примерах 173а и 173Ь.
Пример 173а Пример 173Ь
Когда любой рацемат кристаллизируется, то возможными являются кристаллы двух различных типов. Первым типом является рацемическое соединение (настоящий рацемат), указанной выше, где полученной является одна гомогенная форма кристалла, содержащая оба энантиомера в эквимолярном количестве. Вторым типом является рацемическая смесь или конгломерат, где полученными являются две формы кристалла в эквимолярном количестве, где каждая содержит один энантиомер.
Соединения по данному изобретению могут применяться в форме солей, полученных из неорганических или органических кислот. В зависимости от конкретного соединения, соли соединения могут быть предпочтительными благодаря одной или более из физических свойств солей, таких как повышенная фармацевтическая стабильность при различных температурах и влажности, или желательная растворимость в воде или масле. В некоторых
случаях, соль соединения, кроме того, может применяться, как вспомогательная при выделении, очистке и/или разделении соединения.
Когда имеется в виду, что соль вводят пациенту (по сравнению с, например, тем, что применяют в контексте in vitro), соль преимущественно является фармацевтически приемлемой. Термин "фармацевтически приемлемая соль" касается соли, полученной путем объединения соединения по изобретению с кислотой, чей анион, или основанием, чей катион, как правило, считают приемлемым для употребления человеком. Фармацевтически приемлемые соли являются, в частности, полезными как продукты способов по представленному изобретению, из-за их большей растворимость в воде по отношению к исходному соединению. Для применения в медицине, соли соединений по данному изобретению представляют собой нетоксичные "фармацевтически приемлемые соли". Соли, которые охватываются термином "фармацевтически приемлемые соли" касаются нетоксичных солей соединений по изобретению, которые, как правило, получают путем взаимодействия свободного основания с приемлемой органической или неорганической кислотой.
Подходящие фармацевтически приемлемые аддитивные кислотные соли соединений по представленному изобретению, когда возможно, включают те, которые получены из неорганических кислот, таких как гидрохлоридная, гидробромидная, гидрофторидная, борная, фторборная, фосфорная, метафосфорная, азотная/угольная, сульфоновая и серная кислоты, и органических кислот, таких как уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изотионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, трифлуорметансульфоновая, янтарная, толуол сульфоновая, винная и трифлуоруксусная кислоты. Приемлемые органические кислоты, как правило, включают, но не ограничиваются этим, алифатические, циклоалифатические, ароматические, арилалифатические, гетероциклические, карбоновые и сульфоновые классы органических кислот.
Конкретные примеры приемлемых солей органических кислот включают, но не ограничиваются этим, ацетат, трифторацетат, формиат, пропионат, сукцинат, гликолят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, винную кислоту, цитрат, аскорбат, глюкуроновую кислоту, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глутамат, бензоат, антраниловую кислоту, стеарат, салицилат, п-гидроксибензоат, фенилацетат, миндаль, эмбонатную (памоатную) кислоту, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, толуолсульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, суфанилат, циклогексиламиносульфонат, р-гидроксибутират, галактарат, галактуронат, адипат, альгинат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, гликогептаноат, глицерофосфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, 2-нафталсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат и ундеканоат.
Более того, когда соединения по изобретению несут кислотный фрагмент, подходящие их фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочного металла, например, соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или
магния; и соли, образованные приемлемыми органическими лигандами, например, четвертичные аммониевые соли. В другом варианте осуществления, основные соли являются образованными из оснований, которые образуют нетоксичные соли, включая алюминиевые, аргининовые, бензатиновые, холиновые, диэтиламиновые, диоламиновые, глициновые, лизиновые, меглюминовые, оламиновые, трометаминовые и цинковые соли.
Органические соли могут получать из солей вторичных, третичных или четвертичных аминов, такие как трометамин, диэтиламин, Л/,Л/-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин (Л/-метилглюкамин), и прокаин. Группы, содержащие основной нитроген, могут быть кватернизированными агентами, такими как низшие алкил(СгС6)галогениды (например, метил, этил, пропил, и бутил хлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (тоесть, диметил, диэтил, дибутил и диамил сульфаты), галогениды с длинной цепью (например, децил, лаурил, миристил и стеарил хлориды, бромиды и йодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил и фенетил бромиды), и другие.
В одном варианте осуществления гемисоли кислот и оснований, кроме того, могут быть образованы, например, гемисульфатные и гемикальциевые соли.
Кроме того, в пределах объёма представленного изобретения являются так называемые "пролекарственные средства" соединения по изобретению. Таким образом, некоторые производные соединения по изобретению, которые могут иметь незначительную или не иметь собственную фармакологическую активность могут, когда вводятся в или на организм, преобразовываться в соединение по изобретению, которое имеет желаемую активность, например, путем гидролитического расщепления. Такие производные называются как "пролекарственные средства". Дополнительная информация относительно применения пролекарственных средств может быть найдена в "Рго-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella) и "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Пролекарственные средства в соответствии с изобретением могут, например, получать путем замещения соответствующих функциональностей, присутствующих в соединениях по представленному изобретению с определенными фрагментами, известными квалифицированному специалисту в данной области как "про-фрагменты" как описано, например, в "Design of Prodrugs* by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Представленное изобретение также включает изотопно-меченые соединения, которые являются идентичными тем, которые являются представленными в формуле I, за исключением того факта, что один или более атомов является замещенным на атом, имеющий такой же атомный номер, но атомную массу или массовый номер отличный от атомной массы или массового номера, который обычно встречается в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включенными в соединения по представленному изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, серы, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 11С, 14С, 15N, 180, 170, 32Р, 35S, 18F, и 36CI соответственно. Соединения по представленному изобретению, их пролекарства, и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые включают указанные выше
изотопы и/или другие изотопы других атомов находятся в пределах объёма данного изобретения. Некоторые изотопно-меченые соединения по представленному изобретению, например, те, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, являются приемлемыми в исследовании распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани (например, анализе). Радиоактивные изотопы трития, то есть, 3Н, и углерода-14, то есть, 14С, являются, в частности, предпочтительными для данной цели с точки зрения легкости их получения и способными к детектированию. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть, 2Н, может принести некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом более высокой метаболической стабильности, например, повышенного in vivo периода полу-вывода или снижение необходимой дозы, и отсюда может быть предпочтительной в некоторых ситуациях. Соединения по изобретению, как заявлено в формуле изобретения, могут конкретно определять замещение дейтерио или дейтерием. Отсутствие термина дейтерий, дейтерио или дейтрино, все из которых используются как синонимы, в группе замещения, не означает, что дейтерий является исключенным.
Изотопно-меченые соединения формулы I по данному изобретению и их пролекарства, как правило, могут получать путем осуществления процедур, раскрытых в схемах и/или в примерах и получениях ниже, путем замещения неизотопно меченого реагента на легкодоступный изотопно меченый реагент.
Все патенты и публикации, определенные в данном документе, являются включенными в данный документ в виде ссылки во всей своей полноте и для всех целей.
Соединения по изобретению
В одном варианте осуществления, как описано выше и бллее полно в данном документе, изобретение касается соединения формулы la,
в которой
X и X' каждый независимо представляют собой CR8, N или -N+ -О"; Y независимо представляет собой N, -N+ -О" или CR8; при условии что, по меньшей мере, один из X, X' или Y не представляет собой ни N, ни -N+ -О" и, что не более одного из X, X' или Y представляет собой -N+ -О"; или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или таутомер указанного соединения или указанной соли.
В одном аспекте, изобретение предусматривает соединения формулы la, в которой X представляет собой N, X' представляет собой CR8 и Y представляет собой CR8; X представляет собой N, X' представляет собой N и Y представляет собой CR8; X представляет
собой N, X' представляет собой CR8 и Y представляет собой N; X представляет собой CR8, X' и Y представляют собой N; X и X' представляют собой CR8 и Y представляет собой N; X представляет собой CR8 и Y представляет собой CR8 и X' представляет собой N; X и X' представляют собой CR8 и Y представляет собой CR8; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомер указанной соли. В другом аспекте, R6 представляет собой -C(0)NHR7, -C02R7 или циано; и R7 представляет собой водород; или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или таутомер указанного соединения или указанной соли.
Изобретение также предусматривает соединение формулы На, lib, lie, lid, Не, I If или
Hg,
в котором R1 представляет собой СгС6алкил; С2-С6алкенил; С2-С6алкинил; -(CR3aR3b)m-(3-7-членный циклоалкил); или -(СР3аРзь)т-(3-7-членный гетероциклоалкил), который содержит от одного до трех гетероатомов; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или гетероциклоалкил является необязательно замещенным от одного до пяти галогенами, дейтерием, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, циано, СгС6алкилом, С3-С6циклоалкилом или СгС6алкокси;
R2 представляет собой -(CR3aR3b)m-(3-7-4neHHbM циклоалкил), где указанный циклоалкил является необязательно замещенным от одного до четырех R4; -(CR3aR3b)m-(3-7-членный гетероциклоалкил), который содержит от одного до трех гетероатомов, где
указанный гетероциклоалкил является необязательно замещенным при атоме углерода от одного до пяти R4 и где, если гетероатом представляет собой N, указанный N является необязательно замещенным R4; или R2 представляет собой СгС6алкил, где указанный алкил является необязательно замещенным NH2, циано или галогеном;
рЗа и рзь каЖдЫИ независимо представляют собой водород или СгС3алкил;
R4 для каждого случая независимо и необязательно представляет собой галоген, циано, СгС6алкил, С2-С6алкенил, оксо, -OR5, SR5, -S(0)R9, -S(0)2R9, -C(0)R1°, -(CR3aR3b)n-(3 -7-членный циклоалкил) или -(CR3aR3b)n-(4-7^eHHbM гетероциклоалкил), где указанный алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил каждый необязательно и независимо является замещенным от одного до пяти дейтерием, галогеном, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, циано, Cr С6алкилом, С3-С6циклоалкилом, СгСбалкокси или -NR11aR11b; или два R4 взятые вместе с соответствующими атомами углерода, к которым каждый является присоединенным, образуют 3-6-членный циклоалкил или 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный циклоалкил или гетероциклоалкил является необязательно замещенным от одного до трех галогенами, дейтерием, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, циано или СгС6алкилом или СгС6алкокси, где алкил или алкокси является необязательно замещенным галогеном, дейтерием, -OR5, -NR11aR11b, или циано; и где, если гетероатом в указанном гетероциклоалкиле представляет собой N, указанный N является необязательно замещенным R4;
R4' независимо представляет собой СгС6алкил, С2-С6алкенил, -S(0)R9, -S(0)2R9, -C(0)R1°, C(0)(CH2)tCN; где указанный алкил является необязательно замещенным NH2, циано или галогеном, -(CR3aR3b)n-(3-7^eHHbm циклоалкил), или (СР3аРзь)п-(4-10-членный гетероциклоалкил), где указанный алкил, алкенил, циклоалкил, или гетероциклоалкил каждый необязательно и независимо является замещенным от одного до пяти дейтериями, галогенами, ОН, циано или СгС6алкокси; или R4 и R4 взятые вместе с соответствующими атомами, к которым каждый является присоединенным, образуют 3-6-членный циклоалкил или 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный циклоалкил или гетероциклоалкил является необязательно замещенным от одного до трех галогенами, дейтерием, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, циано, СгС6алкилом или СгС6алкокси, где алкил или алкокси является необязательно замещенным галогеном, дейтерием, -OR5, -SR5, -NR11aR11b или циано;
R5 представляет собой водород или СгС6алкил, где указанный алкил является необязательно замещенным галогеном;
R6 представляет собой -C(0)NHR7 или циано;
R7 представляет собой водород или Ci-Сбалкил;
R8 независимо представляет собой водород, галоген, циано, -NR11aR11b, СгС6алкил, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный арил, где указанный алкил или гетероарил или арил является необязательно замещенным от одного до трех галогенами, -NR11aR11b, СгС3алкилом или оксо;
R8 представляет собой водород, дейтерий, галоген, циано, -OR5 или NR11aNR11b; R9 представляет собой -(CR3aR3b)p-(CrC3anw^), -(СР3аРзь)р-(4-6-членный циклоалкил), -(CR3aR3b)p-(4-6-4neHHbm гетероциклоалкил) или -(CR3aR3b)p-(C5-C9apHn), где указанный алкил,
циклоалкил, гетероциклоалкил или арил каждый необязательно является замещенным фтором или СгС3алкилом;
R10 представляет собой СгС6алкил, где указанный алкил является необязательно замещенным фтором или циано;
Rna и риь каЖдЫИ независимо представляют собой водород или СгС6алкил, где указанный алкил является необязательно замещенным ОН;
m независимо представляет собой 0, 1 или 2;
п независимо представляет собой 0 или 1;
р независимо представляет собой 0 или 1; и
t представляет собой 0,1,2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомер указанного соединения или указанной соли.
В одном аспекте изобретения, R1 представляет собой СгС4алкил; С2-С4алкенил; С2-С4алкинил; -(СР3г^зь)т-(3-6-членный циклоалкил) или -(CR3aR3b)m- (3-5-членный гетероциклоалкил), который содержит от одного до трех гетероатомов; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или гетероциклоалкил является необязательно замещенным от одного до трех галогенами, дейтерием, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, циано, СгС6алкилом, С3-С6циклоалкилом или СгС6алкокси; R3a и R3b каждый независимо представляют собой водород или СгС3алкил; R6 представляет собой -C(0)NHR7 или циано; R7 представляет собой водород; и m независимо представляет собой 0 или 1.
В другом аспекте, изобретение предусматривает соединения, в которых R1 представляет собой фторметил; дифторметил; трифторметил; метил, этил, пропил или изопропил, каждый необязательно замещенный от одного до трех фторами или дейтерием; алена, пропаргил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопропилметил, оксетан или тетрагидрофуран, каждый из которых является необязательно замещенным фтором или Сг С3ал килом.
В другом аспекте, R2 выбирают из пирролидинила, пирролидин-2-онила,
пиперидинила, пиперидин-2-онила, октагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридинила, оксазолидинила,
оксазолидин-2-онила, 1,3-оксазинан -2-онила, имидазолидинила, имидазолидин-2-онила,
морфолинила, морфолин-3-онила, тиазила, изотиазила, изотиазолидин-1,1-диоксидила, 1,2-
тиазинан-1,1-диоксидила, гексагидроциклопента[?"]пиррол-2(1Н) -онила,
октагидроциклопента[с]пирролила, азетидинила, гексагидро-1Н-индол-2(ЗН)-онила, октагидро-1 Н-изоиндолила, азепанила, тетрагидрофуранила, 1,3-диоксоланила, оксетанила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, 4-азепанила, 1,4-оксазепанила, тетрагидро-2Н-пиранила, 6,7-дигидро-5/-/-пирроло[1,2-а]имилазолила, циклогекс-2-енила, или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила; где указанный алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил является необязательно замещенным от одного до четырех R4.
В другом аспекте, циклоалкил и гетероциклоалкил с R2 является необязательно замещенным от одного до четырех R4; или два R4 взятые вместе с соответствующими атомами углерода, к которым каждый является присоединенным, образуют 3-6-членный
циклоалкил, или 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный цикпоалкил или гетероциклоалкил является необязательно замещенным от одного до трех F, CI, ОН, циано, СгС3алкилом (необязательно замещенным ОН, F или CI), СгС3фторалкилом или Сг С6алкокси; Rq независимо представляет собой водород, дейтерий или СгС3алкил, где указанный алкил является необязательно замещенным галогеном; R3a и R3b для каждого случая независимо представляют собой водород или СтСэалкил; R4 для каждого случая независимо и необязательно представляет собой галоген; СгС3алкил; С2-С4алкенил; оксо; -OR5; -C(0)R10; -(CR3aR3b)n-(3-5-4neHHbM циклоалкил) или -(СР3аРзь)гГ(4-7-членный гетероциклоалкил) где указанный алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил является каждый необязательно и независимо замещенный от одного до пяти дейтерием, галогеном, ОН, циано, С-гС6алкокси или -NR11aR11b; или два R4 взятые вместе с соответствующими атомами углерода, к которым каждый является присоединенным, образуют циклопропил, циклобутил или циклопентил, где указанный циклопропил, циклобутил или циклопентил является необязательно замещенным от одного до трех галогенами, ОН, метилом, этилом, пропилом, СгС3фторалкилом, СгС3гидроксиалкилом, метокси или этокси; или два R4 взятые вместе с соответствующими атомами углерода, к которым каждый является присоединенным, образуют 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил является необязательно замещенным от одного до трех фторами, СгС3алкилами, или Сг С3фторалкилами; R5 представляет собой водород, метил или этил; R9 представляет собой фенил; R10 представляет собой С1-С6алкил, где указанный алкил является необязательно замещенным фтором или циано; и R11a и R11b каждый независимо представляют собой Н или СгС6алкил; или его фармацевтически приемлемая силь или таутомер указанного соединения или указанной соли.
В другом аспекте, R4 выбирают из F, CI, ОН; СгС3алкила, необязательно замещенного от одного до пяти дейтериями, CI, F, ОН, Ci-Сэалкилом, СгС3алкокси; или два R4 взятые вместе с соответствующими атомами углерода, к которым каждый является присоединенным, образуют циклопропил, циклобутил или циклопентил, где указанный циклопропил, циклобутил или циклопентил является необязательно замещенным от одного до трех CI, F, ОН, метилом, этилом, пропилом, СгС3фторалкилом, СгС3гидроксиалкилом, метокси или этокси; или два R4 взятые вместе с соответствующими атомами углерода, к которым каждый является присоединенным, образуют 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил является необязательно замещенным от одного до трех фторами, С^Сэалкилами, Сг С3фторалкилами, -C(0)(CH2)tCN; или его фармацевтически приемлемая силь или таутомер указанного соединения или указанной соли.
В другом варианте осуществления, изобретение касается соединения формулы III
в которой
X и X' каждый независимо представляют собой CR8 или N; Y независимо представляет собой N или CR8; при условии что по меньшей мере один из X, X' или Y не представляет собой N;
R1 представляет собой С1-С6алкил или СгС6циклоалкил, где указанный алкил или циклоалкил является необязательно замещенным дейтерием, галогеном, ОН, циано, Сг С3алкилом, С3-С6циклоалкилом, СгС6алкокси или СгС6алкилтиолилом;
R3a и R3b каждый независимо представляет собой водород или СгС3алкил;
R4 для каждого случая (один, два, три, четыре или пять) независимо и необязательно представляет собой галоген, СгС6алкил, С2-С6алкенил -OR5, -(CR3aR3b)"-(3-6-4neHHbM циклоалкил) или -(CR3aR3b)n-(4-6-4neHHbm гетероциклоалкил), где указанный алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил каждый необязательно и независимо является замещенным от одного до пяти дейтерием, галогеном, ОН, CN, -C(0)(CH2)tCN или - Ci-С6алкокси; -NR11aR11b; два R4 взятые вместе с соответствующими атомами углерода, к которым каждый является присоединенным, образуют циклопропил, циклобутил или циклопентил, где указанный циклопропил, циклобутил или циклопентил является необязательно замещенным от одного до трех F, CI, ОН, метилом, этилом, пропилом, d-С3фторалкилом, Ci-Сэдифторалкилом, СгС3трифторалкилом, d-СзГидроксиалкилом, метокси или этокси;
R5 представляет собой водород или СгС6алкил, где указанный алкил является необязательно замещенным фтором;
R8 независимо представляет собой водород, галоген, циано, -NR11aR11b, СгС6алкил, 5-6-членный гетероарил или арил, где указанный алкил, или гетероарил, или арил является необязательно замещенным одним, двумя или тремя галогенами, -NR11aR11b, СгС3алкилами или оксо;
R8 представляет собой водород, дейтерий, галоген или циано;
R10 представляет собой СгС6алкил, где указанный алкил является необязательно замещенным фтором или циано;
Rna и Riib каЖдЫИ независимо представляют собой водород или С|-С6алкил, где указанный алкил необязательно замещен ОН;
п независимо представляет собой 0 или 1; и
t представляет собой 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомер указанного соединения или указанной соли.
В одном аспекте, касается соединений, в которых Y представляет собой N; X и X' представляют собой CR8. В другом аспекте, X и X' каждый является CR8, и Y представляет собой CR8'. В другом аспекте, X и Y представляют собой N и X' представляет собой CR8. В другом аспекте, X представляет собой N, X' представляет собой CR8 и Y представляет собой CR8.
В другом аспекте, R1 представляет собой СгС3алкил, где указанный алкил необязательно замещен от одного до трех дейтерием, F, CI или Ci-Сзалкокси; и R3a и R3b каждый независимо представляют собой водород или метил. В другом аспекте, R4 для каждого случая независимо представляет собой и необязательно F; CI; ОН; или СгС3алкил, необязательно замещенный от одного до пяти дейтерием, CI, F, ОН, СгС3алкилом, или Сг С3алкокси; или два R4 взятые вместе с атомами углерода, к которым они являются присоединенными, образуют циклопропил, циклобутил или циклопентил, где указанный циклопропил, циклобутил или циклопентил необязательно замещенный от одного до трех CI, F, ОН, метилом, этилом, пропилом, СгС3галогеналкилом, d-СэДигалогеналкилом, Сг С3тригалогеналкилом, СгС3гидроксиалкилом, метокси или этокси; или два R4 взятые вместе с атомами углерода, к которым они являются присоединенными, образуют 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещенный от одного до трех фторами, СгС3алкилом, СгС3фторалкилом или -C(0)(CH2)tCN.
В еще другом аспекте, R1 представляет собой метил, этил, пропил или изопропил, где каждый из указанных R1 фрагментов является необязательно замещенным дейтерием, фтором или метокси; R4 независимо и необязательно является выбранным из фтора, ОН, метила, этила, винила, пропила, где указанный метил, этил, винил или пропил является необязательно замещенным одним, двумя или тремя фторами, ОН или метокси; или два R4 взятые вместе с атомами углерода, к которым они являются присоединенными, образуют циклопропил, циклобутил или циклопентил, где указанный циклопропил, циклобутил или циклопентил является необязательно замещенным от одного до трех CI, F, ОН, метилом, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом, этилом, метоксиметилом, пропилом, Сг С3галогеналкилом, С1-С3дигалогеналкилом, СгС3тригалогеналкилом, С1-С3гидроксиалкилом, метокси, или этокси; и R8 независимо представляет собой водород, галоген или С1-С6алкил, где указанный алкил является необязательно замещенным фтором.
В другом варианте осуществления, изобретение касается соединения формулы Ша,
Ilia
в котором
X и X' каждый независимо представляют собой CR8 или N; Y независимо представляет собой N или CR8; при условии что по меньшей мере один из X, X' или Y не являемся N;
R1 представляет собой СгС6алкил, где указанный алкил является необязательно замещенным дейтерием, галогеном, ОН, СгС3алкилом, С3-С6циклоалкилом или СгС6алкокси;
рза и рзь каЖдЬ,й независимо представляют собой водород или СгС3алкил;
R4a и R4b каждый независимо представляют собой водород, дейтерий, фтор, ОН, -OR5, метил, этил, винил, циклопропил или пропил, является необязательно замещенным от одного до пяти дейтерием, фтором, метокси или ОН;
R4c и R4d для каждого случая независимо и необязательно представляет собой галоген, ОН, дейтерий, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, -OR5, -(СР3аРзь)"-(3-6-членный циклоалкил), или -(CR3aR3b)n-(4-6^eHHbm гетероциклоалкил) где указанный алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил каждый является необязательно и независимо замещенным от одного до пяти дейтерием, галогеном, ОН, циано, или С1-С6алкокси; NH2; или R4c и R4d взятые вместе с атомами углерода, к которым они являются присоединенными, образуют 4-7-членный гетероциклоалкил или 3-7-членный циклоалкил, где указанный гетероциклоалкил или циклоалкил является необязательно замещенным от одного до трех фторами, СгС3алкилом или СгС3фторалкилом; или
R4a и R4c взятые вместе с атомом углерода, к которым они являются присоединенными, образуют 4-7-членный гетероциклоалкил или 3-7-членный циклоалкил, где указанный гетероциклоалкил или циклоалкил является необязательно замещенным от одного до трех фторами, СгСэалкилом или СгС3фторалкилом;
R5 представляет собой водород или С1-С6алкил, где указанный алкил является необязательно замещенным фтором;
R8 представляет собой водород, галоген или СгС6алкил, где указанный алкил является необязательно замещенным галогеном;
R8 представляет собой водород, дейтерий, галоген или циано; и
п независимо представляет собой 0 или 1;
или приемлемая соль указанного соединения или таутомер указанного соединения или указанной соли.
В одном аспекте, изобретение предусматривает R8 представляет собой водород, метил или фтор; R1 представляет собой метил, этил, изопропил или пропил, необязательно замещенный дейтерием; R4a представляет собой водород; метил, этил или пропил, необязательно замещенный дейтерием, фтором, метокси; R4b представляет собой водород или фтор; R4c представляет собой водород или ОН; R4d представляет собой водород, фтор, метокси или ОН; или метил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 фторами; или этил, необязательно замещенный 1, 2, или 3 фторами; или R4c и R4d или альтернативно R4a и R4c взятые вместе с атомами углерода, к которым они являются присоединенными, образуют циклопропил, необязательно замещенный от одного до трех фторами, Ci-Сзалкилом или d-Сзфторалкилом; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомер указанного соединения или указанной соли.
В другом варианте осуществления, изобретение касается соединений, описанных в таблицах 1 или 3; или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или таутомера указанного соединения или указанной соли.
В другом варианте осуществления, изобретение касается промежуточных соединений, описанных в таблице 2; или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или таутомера указанного соединения или указанной соли.
В другом варианте осуществления, изобретение касается способа синтеза и получения промежуточных соединений, описанных в таблице 2, как подробно представлено на схемах и разделе получение, описанных в данном документе. В другом аспекте, изобретение касается способа синтеза и получения соединений в таблице 1 или 3, как подробно представленно на схемах и разделе получение, описанных в данном документе.
Показания относительно применения IRAK4
Соединения по изобретению также могут быть использованы для лечения и/или предупреждения заболевания или состояния, опосредованного или иным образом связанного с ферментом IRAK; где способ включает введение субъекту которому это необходимо эффективного количества соединения по изобретению.
Заболевание может представлять собой, но не ограничивается этим, одно из следующих классов: аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, аллергические заболевания, метаболические заболевания, инфекционные заболевания, заболевания на основе травмы или повреждений ткани, фиброзные заболевания, генетические заболевания, заболевания, обусловленные чрезмерной активностью IL1 путей, сердечно-сосудистые заболевания, сосудистые заболевания, сердечные заболевания, неврологические заболевания, нейродегенеративные заболевания, респираторные заболевания, легочные заболевания, заболевания дыхательных путей, заболевания почек, кожные и/или дерматологические заболевания, заболевания печени, желудочно-кишечные заболевания, заболевания ротовой полости, боль и сенсорные заболевания, заболевания кроветворения, заболевания суставов, заболевания мышц, заболевания костей, и офтальмологические и/или глазные заболевания.
Конкретные аутоиммунные заболевания включают, но не ограничиваются ими: ревматоидный артрит, остеоартрит, псориаз, аллергический дерматит, системную красную волчанку (и, полученные в результате осложнения), синдром Шегрена, рассеянный склероз, астму, гломерулонефрит, синдром раздраженного кишечника, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, анкилозирующий спондилоартрит, болезнь Бехчета, волчаночный нефрит, склеродермию, системную склеродермию, диабет типа 1 или ювенильный диабет, алопеции, острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, синдром антифосфолипидных антител, атрофический гастрит пернициозной анемии, аутоиммунную алопецию, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный энцефаломиелит, аутоиммунную тромбоцитопению, буллезный пемфигоид, болезнь Шагаса, болезнь Целиакия, хронический гепатит, синдром, дерматомиозит, эндометриоз, синдром Когана Гудпасчера, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре, болезнь Хашимото (или тиреоидит Хашимото), гемолитической анемии, гнойный гидрадентит, идиопатическую тромбоцитопенийную пурпуру, интерстициальный цистит, мембранозную гломерулопатию, кольцевидную склеродермию, миастению, нарколепсии, пузырчатку, злокачественную анемию, узелковый периартериит, полимиозит,- первичный билиарный цирроз печени, синдром Рейтера, шизофрению, симпатическую офтальмию, системный склероз, височный артериит, тиреоидит, васкулит, витилиго, вульводинию, гранулематоз Вегнера, ладонне-подошвенную кератодермию, системный начальный ювенильно идиопатический артрит (SJIA), или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные воспалительные заболевания включают, но не ограничиваются этим: хронические обструктивные заболевания, гиперчувствительность дыхательных путей, муковисцидоз, острые респираторные заболевания дистресс-синдром, синусит, ринит, гингивит, атеросклероз, хронический простатит, гломерулонефрит, неспецифический язвенный колит, увеит, периодонта заболевания, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные болевые состояния включают, но не ограничиваются этим: воспалительную боль, хирургическую боль, висцеральную боль, зубную боль, предменструальную боль, центральную боль, боли из-за ожогов, мигрень постановочные кластера головные боли, повреждение нерва, интерстициальный цистит, боли при раке, вирусные, паразитарные или бактериальные инфекции, посттравматическую травму, боль, связанную с синдромом раздраженной толстой кишки, подагру, боли, связанные с любым из других указаний перечня в данном описании, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные респираторные заболевания, заболевания дыхательных путей и легких включают, но не ограничиваются этим: астму (которая может включать в себя хроническую, поздно, бронхиальную, аллергическую, внутреннюю, внешнюю или пыли), хронические обструктивные заболевания легких, идиопатический легочный фиброз, легочную артериальную гипертензию, кистозный фиброз, интерстициальное заболевание легких, острое повреждение легких, саркоидоз, аллергический ринит, хронический кашель, бронхит,
рецидивирующие обструкции дыхательных путей, эмфизему или бронхоспазм, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные расстройства желудочно-кишечного тракта (ЖК) включают, но не ограничиваются этим: синдром раздраженного кишечника (СРК), воспалительные кишечные заболевания (IBD), желчные колики и другие желчные расстройства, почечные колики, диарею доминирующими IBS, боль, связанную с ЖК растяжением, язвенный колит, заболевание Крона, синдром раздраженной толстой кишки, заболевание Целиакия, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные аллергические заболевания включают, но не ограничиваются этим: анафилаксии, аллергический ринит, аллергический дерматит, аллергическую крапивницу, ангионевротический отек, аллергическую астму, аллергические реакции на: продукты питания, лекарства, укусы насекомых, пыльцу; или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные инфекционные заболевания включают, но не ограничиваются этим: сепсис, септический шок, вирусные заболевания, малярию, заболевание Лайма, глазные инфекции, конъюнктивит, заболевание Уиппла, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные состояния, вызванные травмой или повреждением тканей включают, но не ограничиваются этим: повреждение почек клубочков, реперфузионное повреждение (например, близко к сердцу, почкам, легким), повреждения спинного мозга, рубцевание ткани, адгезии тканей, восстановление тканей, отторжение трансплантата (например, сердце, легкое, костный мозг, хрящ, роговица, почка, конечность, печень, мышцы, миобласты, поджелудочная железа, островок поджелудочной железы, кожа, нерв, тонкий кишечник, трахея), гиперчувствительность, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные фиброзные заболевания включают, но не ограничиваются этим: идиопатический легочный фиброз, фиброз печени, фиброз почек, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные заболевания, как считается, приводящие к чрезмерной активности IL1 пути включают, но не ограничиваются этим: связанные с криопирином периодические синдромы, миозит, и признаки, раскрытые в следующей обзорной статье: С.А. Dinarello, A. Simon и J.W.M. van der Meer, Treating inflammation by blocking interleukin-1 in a broad spectrum of diseases, Nat Rev Drug Discov, 2012, 11(8), 633-652, http://dx.doi.orq/10.1038/nrd3800 и дополнительная информация, включенная в указанную статью, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные офтальмологические/глазные заболевания включают, но не ограничиваются этим: увеит, возрастную макулярную дегенерацию, диабетический макулярный отек, кератоконъюнктивит, увеит, связанный с заболеванием Бехчета, весенний конъюнктивит, кератит вызванный линзами увеит, герпетический кератит, конический кератит,
эпителиальную роговичную дистрофию, глазную пузырчатку, язву роговицы, склерит, офтальмопатию Грейвса, синдром Фогта-Койанаги-Харада, сухой кератоконъюнктивит, фликтену, иридоциклит, симпатическую офтальмию, аллергический конъюнктивит, глазную неоваскуляризацию, синдром сухого глаза, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные заболевания суставов, мышц и костей включают, но не ограничиваются этим: остеоартроз, остеопороз, ревматоидный артрит, ювенильный артрит, псориатический артрит, эрозивный остеоартроз руки, артрофиброз/травматической травмы колена, разрыв передней крестообразной связки колена, рецидивирующий полихондрит, рецидивирующий мультифокальный остеомиелит, синдром Маджида, анкилизирующий спондилит, подагру поясничного отдела позвоночника, антисинтетазный синдром, идиопатические воспалительные миопатии, суставный хондрокальциноз, системное начало ювенильного идиопатического артрита (SJIA), подагру и пирофосфатно-кристаллический артрит, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные кожные/дерматологические заболевания включают, но не ограничиваются этим: псориаз, атопический дерматит, кожную волчанку, акне, дерматомиозит, экзему, зуд, склеродермию, сладкий синдром/нейтрофильный дерматоз, нейтрофильный панникулит, акродерматит (форма гнойничкового псориаза), или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные заболевания почек включают, но не ограничиваются этим: острую почечную недостаточность (AKI) (сепсис-AKI, аортокоронарный трансплантат-АК1, кардиохирургию-AKI, не кардиохирургию-AKI, трансплантационную хирургию-AKI цисплатин-AKI, индуцированный контрастным/визуализирующим агентом AKI), гломерулонефрит, IgA нефропатию, серповидный GN, волчаночный нефрит, ВИЛ-ассоциированную нефропатию, перепончатую нефропатию, СЗ гломерулопатию, заболевание плотного осадка, ANCA васкулит, диабетическую нефропатию, гемолитико-уремический синдром, атипичный гемолитико-уремический синдром, нефротический синдром, гипертонический нефросклероз, Аро1_1 нефропатию, фокальный сегментарный гломерулосклероз, синдром Алпорта, синдром Фанкони, кристаллическую нефропатию, нефролитаз, нефротический синдром, отторжение почечного трансплантата, амилоидоз, гломерулонефрит в SUA, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные генетические заболевания включают, но не ограничиваются этим: периодическую болезнь (FMF), CAPS (FCAS, синдром Мукле-Уэллса, NOMID/CINCA), мужскую гиппоинфертильность в CAPS, NLRP12 аутовоспалительный синдром, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные заболевания кроветворения включают, но не ограничиваются этим: гемолитическую анемию, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные заболевания печени включают, но не ограничиваются этим: фиброз печени, цирроз печени, неалкогольный стеатогепатит (NASH), или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные заболевания ротовой полости включают, но не ограничиваются этим: гингивит, заболевания периодонта или указанный, перечень в отдельной категории в данном документе.
Конкретные метаболические заболевания включают, но не ограничиваются этим: диабет типа 2 (и осложнения в результате), подагру и гиперурикемию, метаболический синдром, резистентнисть к инсулину, ожирение, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Соединения данного изобретения также полезны при лечении пролиферативных заболеваний, выбранных из доброкачественной или злокачественной опухоли, солидной опухоли, рака головного мозга, почек, печени, надпочечников, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, опухоли желудка, яичников, толстой кишки, прямой кишки, простаты, поджелудочной железы, легких, влагалища, шейки матки, семенников, мочеполового тракта, пищевода, гортани, кожы, костей или щитовидной железы, саркомы, глиобластомы, нейробластомы, множественной миеломы, желудочно-кишечного рака, особенно рака толстой кишки или колоректальной аденомы, опухоли шеи и головы, эпидермальной гиперпролиферации, псориаза, гиперплазии простаты, неоплазии, неоплазии эпителиального характера, аденомы, аденокарциномы, кератоакантомы, плоскоклеточного рака, большой клеточной карциномы, немелкоклеточной карциномы легкого, лимфомы, ходжкинской и неходжкинской лимфомы, карциномы молочной железы, фолликулярной карциномы, недифференцированного рака, папилярного рака, семиномы, меланомы, тлеющей множественной миеломы, или гемобластозамы (включая лейкоз, диффузно большеклеточную лимфому (DLBCL), ABC DLBCL, хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), хронической лимфоцитарной лимфомы, первичной эфузионной лимфомы, лимфомы/лейкоза Беркитта, острого лимфобластного лейкоза, В-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, лимфоплазмацитарной лимфомы, макроглобулинемии Вальденстрема (WM), лимфомы селезеночной маргинальной зоны, множественной миеломы, плазмоцитомной внутресосудистой больше-В-клеточной лимфомы), или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Сердечно-сосудистые заболевания включают, но не ограничиваются этим заболевание коронарных сосудов сердца, острый коронарный синдром, ишемическую болезнь сердца, первый или рецидивирующий инфаркт миокарда, вторичный инфаркт миокарда, что не сказывается на высоте ST-сегмента, или инфаркта миокарда или с подъемом сегмента ST,ишемическую внезапную смерть, транзиторный ишемический приступ, периферические окклюзионные артериальные заболевания, стенокардию, атеросклероз, артериальную гипертензия, сердечную недостаточность (такую как застойная сердечная недостаточность), диастолическую дисфункцию (такую как диастолическая дисфункция левого желудочка, диастолическая сердечная недостаточность, и нарушение диастолического наполнения), систолическую дисфункцию (такую как систолическая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса), васкулит, ANCA васкулит, ремоделирование сердца фибрилляцию предсердий, перенесших инфаркт миокарда,
аритмию (желудочковую), ишемию, гипертрофическую кардиомиопатию, внезапную сердечную смерть, инфаркт и сосудистый фиброз, нарушение соответствия артерий, инфарктные некротические поражения, сосудистые повреждения, гипертрофию левого желудочка, снижение фракции выброса, поражение сердца, сосудистую гипертрофию стенки, эндотелиальное утолщение, фибриноидный некроз коронарных артерий, неблагоприятное ремоделирование, инсульт и т.д., или указанный перечень в отдельной категории в данном документе. Кроме того, включенными являются венозный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, артериальная эмболия, коронарный тромбоз артерий, тромбоз артериальных сосудов головного мозга, эмболии сосудов головного мозга, эмболия почек, легочная эмболия, и тромбоз в результате (а) протезирования клапанов или других имплантатов, (б) наличие катетера, (с) стента, (г) искусственного кровообращения, (е) гемодиализа, или (е) другие процедуры, в которых кровь подвергается воздействию искусственной поверхности, способствующей тромбообразованию. Указывается, что тромбоз включает окклюзию (например, после обхода) и реокклюзию (например, вовремя или после коронарной ангиопластики).
Сердечно-сосудистые осложнения диабета типа 2 связанные с воспалением, соответственно, соединения по представленному изобретению могут использоваться для лечения диабета и диабетических осложнений, таких как макрососудистые заболевания, гипергликемии, метаболического синдрома, нарушенной толерантности к глюкозе, гиперурикемии, глюкозурии, катаракты, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, ожирения, дислипидемии, артериальной гипертензии, гиперинсулинемии, синдрома резистентности к инсулину и, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Взаимосвязь врожденного иммунитета и воспаления до заболевания было продемонстрировано в нейровоспалительных и нейродегенеративных состояниях. Поэтому, соединения по представленному изобретению особенно показаны для применения в лечении нейровоспалительных и нейродегенеративных состояний (то есть, расстройств или заболевания) у млекопитающих, включая людей, таких как рассеянный склероз, мигрень; эпилепсия; заболевание Альцгеймера; заболевание Паркинсона; черепно-мозговая травма; инсульт; церебровакулярные заболевания (включая атеросклероз сосудов головного мозга, церебральную амилоидную ангиопатию, наследственное кровоизлияние в мозг, мозговую и гипоксионную ишемию); когнитивные расстройства (включая амнезию, старческое слабоумие, ВИЛ-деменцию, деменцию Альцгеймера, деменцию Гентингтона, деменцию с тельцами Леви, сосудистое слабоумие, слабоумие, связанное с наркотиками, делирию, и умеренные когнитивные нарушения); умственная отсталость (включая синдром Дауна и синдром ломкой X); расстройства сна (включая гиперсомнию, циркадное расстройство ритм сна, бессонницу, парасомнию, и лишение сна) и психиатрические расстройства (такие как тревоги (включая острое стрессовое расстройство, генерализированное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство и обсессивно-компульсионное расстройство); надуманное расстройство
(включая острую галлюцинаторную мания); импульсные расстройства управления (включая компульсивное влечение к азартным играм и расстройство прерывистой вспыльчивости); расстройства настроения (включая биполярное расстройство I, биполярное расстройство II, манию, смешанное аффективное состояние, большую депрессию, хроническую депрессию, сезонную депрессию, психотическую депрессию, и послеродовую депрессию); психомоторное расстройство; психотические расстройства (включая шизофрению, шизоаффективное расстройство, шизофреноподобный, и бредовое расстройство), лекарственная зависимость (включая наркотическую зависимость, алкоголизм, амфетаминновую зависимость, кокаиновую зависимость, никотиновую зависимость, и синдром отмены наркотиков); пищевые расстройства (включая анорексию, булимию, переедание, гиперфагию, и пагофагию); и педиатрические психиатрические расстройства (включая расстройство дефицита внимания, расстройство дефицита внимания/гиперактивности, кондуктивнное расстройство, и аутизм), миотрофический боковой склероз, синдром хронической усталости, или указанный перечень в отдельной категории в данном документе.
Как правило, соединение по изобретенияю вводят в количестве эффективном для лечения состояния, как описано в данном документе. Соединения по изобретению вводят любым приемлемым способом в виде фармацевтической композиции, адаптированной к такому способу, и в дозе эффективной для назначенного лечения. Терапевтически эффективные дозы соединений необходимы для лечения прогрессирования медицинского состояния легко устанавливаются путем квалифицированным специалистом в данной области с использованием доклинических и клинических подходов, известных в медицинской области.
Соединения по изобретению могут вводить перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, так что соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, или могут применять трансбуккальное или сублигвальное введение, с помощью которых соединение попадает в кровоток непосредственно из ротовой полости.
В другом варианте осуществления, соединения по изобретению также могут вводить непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Приемлемые способы парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшное, интратекальное, внутрижелудочковое, интрауретральное, интрастернальное, внутричерепное, внутримышечное и подкожное. Приемлемые устройства для парентерального введения включают игольчатые (включая микроиглы) шприцы, безиголочные шприцы и инфузионные методики.
В другом варианте осуществления, соединения по изобретению также могут вводить местно на кожу или слизистую оболочку, то есть дермально или трансдермально. В другом варианте осуществления, соединения по изобретению также могут вводить интраназально или путем ингаляции. В другом варианте осуществления, соединения по изобретению могут вводить ректально или вагинально. В другом варианте осуществления, соединения по изобретению также могут вводить непосредственно в глаз или в ухо.
Режим дозирования для соединений и/или композиций, содержащих соединения, основываются на многих факторах, включая тип, возраст, вес, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть состояния; путь введения; и активность конкретных соединений, которые используются. Таким образом, режим дозирования может изменяться в широких пределах. Уровни дозировки порядка от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 100 мг килограмм массы тела в день является приемлемым в лечении в указанных выше условиях. В другом варианте осуществления, общая суточная доза соединения по изобретению (введена в разовой или разделенных дозах) обычно составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг. В другом варианте осуществления, общая суточная доза соединения по изобретению составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг, и в другом варианте, от приблизительно 0,5 до приблизительно 30 мг/кг (т.е. мг соединения по изобретению на кг массы тела). В одном варианте осуществления, дозировка составляет от 0,01 до 10 мг/кг/день. В другом варианте осуществления, дозировка составляет от 0,1 до 1,0 мг/кг/день. Дозированная единица композиций может содержать такое количество или их частичные единицы, составляющие суточную дозу. Во многих случаях введение соединения будет повторяться много раз в день (как правило, не более чем 4 раза). Обычно могут применять несколько доз в день, чтобы увеличить общую суточную дозу, если это необходимо.
Для перорального введения композиции могут быть представлены в форме таблеток, содержащих от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 500 мг активного ингредиента, или в другом варианте осуществления от приблизительно 1 мг до приблизительно 100 мг активного ингредиента. Внутривенно, дозы могут находится в диапазоне от около 0,1 до около 10 мг/кг/мин во время инфузии с постоянной скоростью.
Приемлемые субъекты в соответствии с представленным изобретением включают субъекты-млекопитающие. Млекопитающие согласно представленного изобретения включают, но не ограничиваются этим, собаку, кошку, корову, козу, лошадь, овцу, свинью, грызунов, зайцеобразных, приматов и т.д., и охватывают млекопитающих in utero. В одном варианте осуществления, люди являются приемлемыми субъектами. Люди-субъекты могут быть любого пола и на любой стадии развития.
В другом варианте осуществления, изобретение включает применение одного или более соединений по изобретению для получение лекарственного средства для лечения состояний, перечисленных в данном документе.
Для лечения состояний, указанных выше, соединение по изобретению могут вводить как соединение per se. Альтернативно, фармацевтически приемлемые соли являются приемлемыми для медицинских применений из-за их большей растворимости в воде по сравнению с исходным соединением.
В другом варианте осуществления, представленное изобретение включает фармацевтические композиции. Такие фармацевтические композиции содержат соединение по изобретению, представленное с фармацевтически приемлемым носителем. Носитель может быть твердым, жидким или обеими, и может быть сформулирован с соединением в
виде композиции с одноразовой дозировкой, например, таблетка, которая может содержать от 0,05% до 95% по массе активных соединений. Соединение по изобретению может быть соединенно с приемлемыми полимерами как полезными носителями в лекарственном средстве. Кроме того, могут присутствовать другие фармакологически активные вещества.
Соединения по представленному изобретению могут вводить любым приемлемым путем, преимущественно в форме фармацевтической композиции, адаптированной к такому пути введения и в дозе, эффективной для предполагаемого лечения. Активные соединения и композиции, например, могут вводить перорально, ректально, парентерально или местно.
Пероральное введение твердой лекарственной формы может быть, например, представленно в виде дискретных единиц, таких как твердые или мягкие капсулы, драже, крахмальные капсулы, пастилки или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество минимум одного соединения по представленному изобретению. В другом варианте осуществления, пероральное введение может быть в форме порошка или гранул. В другом варианте осуществления, пероральная дозированная форма является сублингвальной, такой как, например, пастилки. В таких твердых дозированных формах, соединения по изобретению, как правило, объединяют с одним или более вспомогательными веществами. Такие капсулы или таблетки могут содержать композицию с регулируемым высвобождением. В случае капсул, таблеток и драже, дозированные формы также могут содержать буферные агенты или могут быть изготовлены с энтерорастворимым покрытием.
В другом варианте осуществления, пероральное введение может быть в жидкой дозированной форме. Жидкие дозированные формы для перорального введения включают, например, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, которые обычно используют в данной области (например, воду). Такие композиции также могут содержать вспомогательные вещества, такие как увлажняющие, эмульгирующие, суспендирующие, вкусовые добавки (например, подсластители) и/или ароматизирующие агенты.
В другом варианте осуществления, представленное изобретение включает парентеральную лекарственную форму. "Парентеральное введение" включает, например, подкожные инъекции, внутривенные инъекции, внутрибрюшные инъекции, внутримышечные инъекции, интрастернальные инъекции и инфузии. Препараты для инъекций (например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций) могут быть сформулированными в соответствии с известным в данной области из уровня техники с использованием приемлемых диспергирующих, увлажняющих агентов и/или суспендирующих агентов.
В другом варианте осуществления, представленное изобретение включает местную дозированную форму. "Местное введение" включает, например, трансдермальное введение, такое как с помощью трансдермальных пластырей или устройств для ионофореза, внутриглазное введение, или интраназальное, или ингаляционное введение. Композиции для местного применения также включают, например, местные гели, спреи, мази и кремы. Препараты для местного применения могут включать соединение, которое усиливает абсорбцию или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные
участки. Когда соединения по данному изобретению вводят, используя трансдермальное устройство, введение будет осуществляться с помощью пластыря или резервуара, или пористого мембранного типа, или различных твердых матриц. Типичные препараты для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, кожные пластыри, капсулы-имплантаты, имплантаты, губки, волокна, бандажи и микроэмульсии. Кроме того, используемыми могут быть липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Включенными могут быть усилители проникаемости; смотри, например, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, by Finnin и Morgan (October 1999).
Препараты, подходящие для местного введения в глаз, включают, например, глазные капли, где соединение по данному изобретению растворяют или суспендируют в соответствующем носителе. Типичный препарат, приемлемый для глазного или ушного введения может быть в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, рН-регулируемом, стерильном солевом растворе. Другие препараты, приемлемые для глазного и ушного введения, включают мази, способные к биологическому разложению (например, гелевые губки, коллаген, которые рассасываются) и не способные к биологическому разложению (например, силиконовые) имплантаты, капсулы-имплантаты, линзы и системы из частиц или везикул, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как перекрестно сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например, (гидроксипропил) метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например, гелановая камедь, могут быть включенными вместе с консервантом, таким как бензалкония хлорид. Такие препараты также могут быть введены, используя ионофорез.
Для интраназального введения или введения путем ингаляции активные соединения по изобретению, как правило, вводят в форме раствора или суспензии из контейнера с распылительным насосом, который сжимается или накачивается пациентом, или как аэрозольный спрея из контейнера, находящегося под давлением или небулайзера, с использованием соответствующего пропеллента. Композиции приемлемые для интраназального введения, как правило, вводят в виде сухого порошка (или отдельно, как смесь, например, в сухой смеси с лактозой, или как смешанные частицы компонентов, например, смешанные с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из сухого порошкового ингалятора или как аэрозольный спрей из контейнера, находящегося под давлением, насоса, спрея, распылителя (преимущественно распылителя с использованием электрогидродинамики для получения мелкодисперсного тумана), или небулайзера с или без применения приемлемого пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин.
В другом варианте осуществления, представленное изобретение включает ректальную дозированную форму. Такая ректально дозированная форма может быть в виде, например,
супозитория. Какао-масло является традиционной основой суппозиториев, но, в случае необходимости, могут быть использованы различные альтернативы.
Кроме того использованными могут быть другие материалы-носители и способы введения, известные в фармацевтической области. Фармацевтические композиции по изобретению могут получать, применяя любой из хорошо известных в фармации способов, таких как процедуры эффективной формулировки и введения. Приведенные выше рассуждения относительно эффективных составов и процедур введения являются хорошо известными в данной области и являются описанными в стандартных учебниках. Формуляция лекарственных средств обсуждается, например, в Hoover, John Е., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
Соединения по представленному изобретению могут применять самостоятельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами, в лечении различных заболеваний или болезненных состояний. Соединение(я) по представленному изобретению и другой(ие) терапевтический(е) агент(ы) могут вводить одновременно (или в одной и той же дозированной форме или в отдельных дозированных формах) или последовательно.
Два или более соединений могут вводить одновременно, конкурентно или последовательно. Кроме того, одновременное введение могут осуществлять путем смешивания соединения перед введением или путем введения соединений, в тот же момент времени, но в разных анатомических участках или с использованием различных путей введения.
Фразы "конкурентное введение", "совместное введение", "одновременное введение" и "вводят одновременно" означает, что соединение вводят в комбинации.
Представленное изобретение включает применение комбинации соединения ингибитора IRAK, как предусмотрено соединением формулы I, и одного или нескольких дополнительных фармацевтически активного(ых) агента(ов). Если вводят комбинацию активных агентов, то они могут быть введены последовательно или одновременно в отдельных дозированных формах или объединенными в одной дозированной форме. Соответственно, представленное изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие определенное количество из: (а) первого агента, который содержит соединение формулы I или фармацевтически приемлемую силь соединения; (Ь) второго фармацевтически активного агента; и (с) фармацевтически приемлемого носителя, наполнителя или разбавителя.
Соединения по представленному изобретению могут вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими агентами. Под термином "вводят в комбинации" или "комбинированная терапия" понимают, что соединение по представленному изобретению и один или несколько дополнительных терапевтических агентов применяются одновременно к млекопитающему, которые лечат. При введении в комбинации каждый компонента может вводиться в одно и то же время или последовательно
в любом порядке в различные моменты времени. Таким образом, каждый компонент могут вводить отдельно, но достаточно близко по времени с тем, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект. Таким образом, способы предупреждения и лечения, описанные в данном документе включают использование комбинации агентов.
Комбинированые агентов вводят млекопитающему, включая человека, в терапевтически эффективном количестве. Под термином "терапевтически эффективное количество" подразумевается количество соединения по представленному изобретению которое, когда вводят одно или в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом, млекопитающему является эффективным для лечения желаемого заболевания/состояния например, воспалительные состояния такими как системная красная волчанка. Смотри, также Т. Koutsokeras and Т. Healy, Systemic lupus erythematosus and lupus nephritis, Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(3), 173-174, для терапевтических агентов подходящих для лечения волчанки.
В частности, предполагается, что соединения по представленному изобретению могут быть введены со следующими терапевтическими агентами:
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая, но не ограничиваясь этим, неселективные ингибиторы СОХ1/2 такие как пироксикам, напроксен, флубипрофен, фенопрофен, кетопрофен, ибупрофен, этодолак (Lodine), мефенаминовая кислота, сулиндак, апазон, пиразолоны (такие как фенилбутазон), салицилаты (такие как аспирин) селективные ингибиторы СОХ2 такие как: целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб, вальдекоксиб, мелоксикам;
Иммуномодулирующие и/или анти-воспалительные агенты, включая, но не ограничиваясь этим, метотрексат, лефлуномид, циклезонида хлорохин, гидроксихлорохин, d-пиницилламин, ауронофин, сульфасалазин, ауротиомалат натрия, циклоспорин, азатиоприн, кромолин, гидроксикарбамид, ретиноиды, фумараты (такие как монометиловый и диметиловый фумарат), глатиромерацетат, митоксантрон, терифлуномид, суплатаст тозилат, микофенолятмофетил и циклофосфамид, лаквинимод, воклоспорин, PUR-118, AMG 357, AMG 811. ВСТ197;
Противомалярийные агенты, включая, но не ограничиваясь этим, гидроксихлорохин (Plaquenil) и хлорохин (Aralen), циклофосфамид (CytoKcan), метотрексат (Rheumatrex), азатиоприн (Imuran), месаламин (Asacol) и сульфасалазин (Azulfidine):
Антибиотики, включая, но, не ограничиваясь этим, флагил или ципрофлоксацин;
Anti-TNFa агенты, включая, но не ограничиваясь этим, инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб пегол, голимумаб и этанерцепт;
Anti-CD20 агенты, включая, но не ограничиваясь этим, ритуксимаб, оцрелизумаб, офатумумаб и PF-05280586;
Противодиарейные агенты, такие как дифеноксилат (Lomotil) и лоперамид (Imodium)
Агенты, которые связывают желчные кислоты, такие как холестирамин, алосетрон (Lotronex) и убипростон (Amitiza)
Слабительные средства, такие как молоко магнезии, полиэтиленгликоль (MiraLax), Dulcolax, Correctol и Senokot, и антихолинергические или антиспазмолитические такие как дицикломин (Bentyl)
Тингибиторов активации лимфоцитов, включая, но не ограничиваясь этим, абатацепт: Анти-11_1 лечение, включая, но не ограничиваясь, анакинры, рилонацепт, цанакинумаб, гевокизумаб, МАВр1 и Medi-8968;
Модуляторы глюкокортикоидных рецепторов которые могут быть введены перорально, путем ингаляции, путем инъекции, местно, ректально, окулярной доставки, в том числе, но не ограничиваясь, бетаметазон, преднизолон, гидрокортизон, преднизолон, флунизолид, триамцинолин, ацетонид, беклометазон, дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, циклезонид, мометазона фуроат, флуоцинонид, дезоксиметазон, метилпреднизолон или PF-04171327;
Производных аминосалициловой кислоты, включая, но не ограничиваясь этим, сульфасалазин и месалазин;
Anti-a4 интегриновые агенты, включая, но не ограничиваясь этим, натализумаб;
а1- или а2-адренергические агонисты агентов включая, но не ограничиваясь этим: фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин или нафозолин гидрохлорид, оксиметазолин гидрохлорид, тетрагидрозолин гидрохлорид, ксилометазолин гидрохлорид или этилнорепинефрин гидрохлорид;;
(3-адренорецепторные агонисты, включая, но не ограничиваясь этим, метапротеренол, изопротенерол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол, формотерол, сальметерол, тербуталин, орципреналин, ботолтерол, мезилат, пирбутерол;
Антихолинергические агенты, включая, но не ограничиваясь этим, ипратропия бромид, тиотропия бромид, окситропиум бромид, аклидинум бромид, гликопирролот, пирензепин или телерзепин; Ингаляционных длительного действия бета-агонистов, длительного действия мускариновых антагонистов и длительного действия кортикостероидов, включая но не ограничиваясь этим, для тех кто является включенными по слейдующей ссылке: Y. Mushtaq, The COPD pipeline, Nat Rev Drug Discov, 2014, 13 (4), 253-254. http://dx.doi.org/10.1038/nrd425:
Модуляторы пути лейкотриенов, включая, но не ограничиваясь этим, 5-LO ингибиторы (такими как зилеутон), FLAP антагонистов (такими как велифлапон, фибофлапон), LTD4 антагонистов (такими как монтелукаст, зафирлукаст или пранлукаст;
Н1 рецептор антагонистов, включая, но не ограничиваясь этим, цертиризин, лоратидин, деслоратидин, фексофенадин, астемизол, азеластин или хлорфениамин; PDE4 ингибиторов, включая, но не ограничиваясь этим, апремиласт, рофлумиласт или AN2728;
Модуляторы рецептора витамина D, включая, но не ограничиваясь этим, парикалцитол;
Активаторы Nrf2 пути, включая, но не ограничиваясь этим, фумарат, сульфофан и бардоксолону метил;
Модуляторы семейства RAR-связанных рецепторов-сирот (ROR), в частности RORg;
Модуляторы и/или антагонисты хемокиновых рецепторов, включая, но не ограничиваясь этим, CCR2 антагонисты (такие как ССХ140, BMS-741672, PF-4634817, ССХ-872, NOX-E36), CCR2/5 антагонистов (например, PF-4634817), CCR9 (такие как версирнон, ССХ507), CCR1 модуляторы, CCR4 модуляторы, CCR5 модуляторы, CCR6 модуляторы, CXCR6 модуляторы, CXCR7 модуляторы) и CXCR2 модуляторы (такие как данириксин, AZD5069);
Простагландины, включая, но не ограничиваясь этим, простациклин;
PDE5 ингибиторы, включая, но не ограничиваясь этим, силденафил, PF-489791, варденафил и тадалафил;
Антагонисты эндотелинового рецептора, включая, но не ограничиваясь этим, босентан, амбрисентан, спарсентан, атрасентан, зиботентан и маситентан;
Растворимые активаторы гуанилатциклазы, включая, но не ограничиваясь этим, риоцигуат;
Интерфероны, включая, но не ограничиваясь этим, интерферон бета-1а интерферон бета-1Ь;
Модуляторы рецептора сфингозин-1 -фосфата, включая, но не ограничиваясь этим, финголимоб, понесимод;
Ингибиторы комплемента пути, включая, но не ограничиваясь этим, C5aR антагонистов (например, ССХ168, РМХ-53, NN8210), С5 ингибиторы (например, екулизумаб), ингибиторы комплемента факторов В и D, ингибиторы MASP2 (такие как OMS-721) и ARC-1905;
Ингибиторы янус-киназ (одна или более из JAK1, JAK2, JAK3, TYK2), включая, но не ограничиваясь этим, децернотиниб, цердулатиниб, JTE-052, руксолитиниб, тофацитниб, барицитиниб, пефицитиниб, GLPG-0634, INCB-47986, INCB -039110, PF-04965842, XL-019, АВТ-494, R-348, GSK-2586184, АС-410, BMS-911543 и PF-06263276;
Ингибиторы других противовоспалительных или иммуномодулирующих киназ, включая, но не ограничиваясь этим, ингибиторы тирозинкиназы селезенки (SYK), ингибиторы р38 MAP киназы (такие как PF-3715455, РН-797804, AZD-7624, АКР-001, UR-13870, FX- 005, семапимод, пексметиниб, ARRY-797, RV-568, дилмапимод, ралиметиниб), PI3K ингибиторы (например, GSK-2126458, пиларалисиб, GSK-2269557), PI3Kg и/или PI3Kd ингибиторы (например, CAL-101/GS- 1101, дувелисиб), JNK ингибиторы, ERK1 и/или 2 ингибиторы, IKKb ингибиторы, ВТК ингибиторы, ITK ингибиторы, ASK1 ингибиторы (например, GS-4997), РКС ингибиторы (например, сотрастаурин), ТгкА антагонисты (например, СТ-327 ), МЕК1 ингибиторы (например, Е6201);
Антиоксид анты, включая, но не ограничиваясь этим, ингибиторы миелопероксидазы (такие как AZD-3241), NOX4 и другие NOX ферменты (например, GKT-137831) и N-ацетилцистеин;
Ингибиторы IL5, включая, но не ограничиваясь этим, меполизумаб, реслизумаб и бенрализумаб;
Ингибиторы IL4, включая, но не ограничиваясь этим, пасколизумаб, алтракинсепт и питракинра;
Ингибитор IL13, включая, но не ограничиваясь этим, тралокинумаб, анрукинзумаб и лебризикумаб;
Анти-И6 агенты, включая, но не ограничиваясь этим, тоцилизумаб, олокизумаб, силтуксимаб, PF-4236921 и сирукумаб;
Ингибиторы/антагонисты IL17 / IL17R, включая, но не ограничиваясь этим, секукинумаб, RG-7624, бродалумаб и иксекизумаб;
Антагонисты IL12 и/или IL23, включая, но не ограничиваясь этим, тилдакизумаб, гузелкумаб, MEDI2070 и AMG 139;
Ингибиторы IL33, включая, но не ограничиваясь этим, AMG 282;
Ингибиторы IL9, включая, но не ограничиваясь этим, MEDI-528;
Ингибиторы GM-CSF, включая, но не ограничиваясь этим, МТ203;
Анти CD4 агенты, включая, но не ограничиваясь этим, трегализумаб и ригеримод;
CRTH2 антагонисты, включая, но не ограничиваясь этим, AZD-1981;
Ингибиторы стимуляторов В лимфоцитов (BLYS, также известные как BAFF), протеин, который часто повышен у пациентов с SLE, включая, но не ограничиваясь этим, белимумаб, табалумаб, близибимод, и атасисепт;
С022-специфические моноклональные антитила, включая, но не ограничиваясь этим, Епратузумаб;
Ингибиторы интерферона-а, включая, но не ограничиваясь этим, сифалимумаб и ронтализумаб;
Ингибитор типичных рецепторов интерферона, включая, но не ограничиваясь этим, MEDI-546;
FcyRIIB агонисты, включая, но не ограничиваясь этим, SM-101;
Модифицированные и/или рекомбинантные версии протеина теплового шока 10 (Hsp10, также известные как Chaperonin 10 или EPF), включая, но не ограничиваясь этим, INV-103;
Ингибиторы рецептора 12А надсемейства TNF (TWEAK рецептор), включая, но не ограничиваясь этим, BIIB-023, энаватузумаб и RG-7212;
Ингибиторы ксантиноксидазы, включая, но не ограничиваясь этим, аллопуринол, бензбромарон, фебуксостат, топироксостат, тизопурин и инозитол;
Ингибиторы URAT1 (также известные как SLC22A12), включая, но не ограничиваясь этим, лесинураб, RDEA 3170, UR1102 и левотофиспам;
Дополнительные средства для лечения подагры и/или снижения уровня мочевой кислоты, включая, но не ограничиваясь этим, колхицин, пеглотиказу, бензйодарон, изоброминидион, ВСХ4208 и аргалофенат;
Ингибиторы toll-подобных рецепторов (TLRs), включая, но не ограничиваясь этим, один или более из TLR7, TLR8, TLR9 (например, IMO-8400, IMO-3100, DV-1179), TLR2 и/или TLR 4 (такие как VB-201, OPN-305);
Агонисты TLR, включая, но не ограничиваясь этим, TLR7 (такие как GSK2245035, AZD8848), TLR9 (такие как AZD1419);
Активаторы SIRT1, включая, но не ограничиваясь этим, SRT2104;
Агонистик A3 рецептора, включая, но не ограничиваясь этим, CF101;
Другие агенты для применения в лечении псориаза, включают, но не ограничиваются этим, ЮР-118, LAS41004, LEO 80185, LEO 90100, РН-10, ИВЕИ001, CNT01959, ВТ-061, цимзиа, устекинумаб, MK-3222/SCH 900222, АСТ-128800, АЕВ071, алитретиноин, ASP015K, Аро805К1, BMS-582949, FP187, гектораль (доксеркальциферол), LEO 22811, Ly3009104 (INCB28050), кальципотриенова пена (СТП 115469), тофацитиниб (СР-690550), М518101 и CycloPsorb (tm);
Антифиброзные агенты, включают, но не ограничиваются этим: пирфенидон, ингибиторы LOXL2 (такие как симтузумаб), FT-011, модуляторы эпирегулина и/или TGFa (такие как LY-3016859), модуляторы TGFB (такие как LY-2382770, фрезолимумаб);
Ингибиторы пролилгидроксилазы, включают, но не ограничиваются этим, GSK1278863, FG-2216, ASP-1517/FG-4592, АКВ-6548, JTZ-951, BAY-85-3934 и DS-1093;
Ингибиторы гранулоцитарного макрофагального колониестимулирующего фактора, включают, но не ограничиваются этим, GSK3196165 (MOR103), PD-0360324 и маврилимумаб;
Ингибиторы MAdCAM и/или а437 интегриновых, включают, но не ограничиваются этим, PF-00547659 и MEDI7183 (абрилумаб);
Ингибиторы фактора роста соединительной ткани (CTGF), включают, но не ограничиваются этим, PF-06473871;
Ингибиторы катепсина С, включают, но не ограничиваются этим, GSK2793660;
Ингибиторы растворимого эпоксидгидролазы, включают, но не ограничиваются этим, GSK2269557;
Ингибиторы TNFR1 ассоциированные с мертвым доменовым протеином, включают, но не ограничиваются этим, GSK2862277;
AHTH-CD19 агенты, включают, но не ограничиваются этим, MEDI-551 и AlvlG 729;
AHTH-B7RP1 агенты/ингибиторы ICOS лиганда, включают, но не ограничиваются этим, MEDI5872 и AMG-557;
Ингибиторы тимус-стромального протеина, включают, но не ограничиваются этим, AMG157;
Ингибиторы IL2, включают, но не ограничиваются этим, даклизумаб;
Ингибиторы лейцин обогащенных повторов нейронного протеина 6А, включают, но не ограничиваются этим, анти-Lingo (Biogen);
Ингибиторы интегрина, включают, но не ограничиваются этим, альфа-V / бета-6 (STX-100) и альфаЛ//бета-3 (VPI-2690B);
AHTH-CD40L агенты, включают, но не ограничиваются этим, CDP-7657;
Модуляторы допаминового D3 рецептора, включают, но не ограничиваются этим, АВТ-614;
Ингибиторы и/или модуляторы галектина-3, включают, но не ограничиваются этим, GCS-100nGR-MD-02;
Агенты для лечения диабетической нефропатии, включают, но не ограничиваются этим, DA-9801 и ASP-8232;
Агенты для лечения острой почечной недостаточности, включают, но не ограничиваются этим, THR-184, TRC-160334, NX-001, ЕА-230, АВТ-719, СМХ-2043, ВВ-3 и МТР-131;
Модуляторы инфламмасомы, включают, но не ограничиваются этим, ингибиторы
NLRP3;
Модуляторы бромодоменив, включают, но не ограничиваются этим, BRD4; Модуляторы of GPR43; и
Ингибиторы TRP каналов, включают, но не ограничиваются этим, TRPA1, TRPC3, TRPC5, TRPC6 и TRPC6.
Дополнительный терапевтический агент включает анти-коагулянт или коагуляцию ингибитора агентов, анти-тромбоцитов или тромбоцитов ингибитора агентов, тромбин ингибиторов, тромболитические или фибринолитические агенты, анти-аритмические агенты, анти-гипертензивные агенты, блокаторы кальциевых каналов (L-типа и Т-типа), не сердечные гликозиды, диуретики, минералокортикоиды рецептор антагонистов, N0 агентов таких как organonitrates, N0 продвижение агентов таких как фосфодиэстеразы ингибиторов, холестерин/липидный средств и липидной терапии, анти-диабетических агентов, антидепрессанты, анти-воспалительные агентов (стероидные и нестероидные), анти-остеопороз агентов, заместительной гормональной терапии, оральные контрацептивы, анти-ожирение агентов, анти-тревога агентов, анти-пролиферативных агентов, анти-опухоль агентов, антиязвенные и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни агентов, гормон роста и/или секреции гормона роста, имитаторы щитовидной железы (включающие гормон щитовидной железы рецептор антагонист), анти-инфекционных агентов, анти-вирусных агентов, антибактериальных агентов, и анти-грибковых агентов.
Агенты используемые в установке ICU включены, например, добутамин, допамин, адреналин, нитроглицерин, нитропруссид и т.д.
Комбинация агентов подходящих для лечения васкулита включают, например, азатиоприн, циклофосфамида, мофетила, иммунодепрессанты, ритуксимаб и т.д.
В другом варианте осуществления, представленное изобретение относится к комбинации в которой второй агент представляет собой по меньшей мере минимум один агент выбранный из ингибитора фактора Ха, агента анти-коагулянта, агент анти тромбоцитов, тромбин агент, который ингибирует, тромболитики, и фибринолитического агента, Образцовый ингибитор фактора Ха включает апиксабан и ривароксабана. Примеры подходящих антикоагулянтов для использования в комбинации с соединениями по представленному изобретению, включают гепарины (например, нефракционный и низкомолекулярный гепарины, такие как эноксапарин и дальтепарином).
В другом варианте осуществления второй агент, по меньшей мере, один агент, выбранный из варфарина, нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина, синтетического пентасахарида, гирудина, аргатробана аспирина, ибупрофена, напроксена,
сулиндака, индометацина, мефенамата, дроксикама, диклофенака, сульфинпиразона, пироксикама, тиклопидина, клопидогрела, тирофибанома, эптифибатидома, абциксимаба, мелагатрана, дисульфатохирудина, тканевого активатора плазминогена, активатора плазминогена модифицированной ткани, анистреплаза, урокиназа и стрептокиназа.
В другом варианте осуществления агент представляет собой, по меньшей мере, один антитромбоцитный агент. Особенно предпочтительными антитромбоцитарными агентами являются аспирин и клопидогрел. Термин антитромбоцитарные агенты (или агенты ингибирующие тромбоциты), как он использован в данном документе, обозначает средства, которые ингибируют функцию тромбоцитов, например, путем ингибирования агрегации, адгезии или гранулированную секрецию тромбоцитов. Агенты включают, но не ограничиваются этим, различные известные нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как аспирин, ибупрофен, напроксен, сулиндак, индометацин, мефенамат, дроксикам, диклофенак, сульфинпиразон, пироксикам и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Из НПВП, аспирин (ацетилсалициловая кислота или ASA) и ингибиторы ЦОГ-2, такие как целекоксиб или пироксикама являются предпочтительными. Другие подходящие пластинчатые ингибирующие агенты включают llb/llla антагонисты (например, тирофибаном, эптифибатидом и абциксимаб), антагонисты тромбоксан-А2-рецептор (например, ифетробан), тромбоксан А2-синтетазы, ингибиторы PDE-III (например, плетал, дипиридамол), и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.
Термин агенты анти-тромбоцитов (или агент ингибитора тромбоцитов), как используется в данном документе, также предназначен для включения АДФ (аденозина дифосфат) рецептора антагонистов, в основном антагонистов с пуринергическим рецептором P2Y1 и P2Y12, с P2Y12 быть еще лучше. Преимущество P2Y12 рецептора антагонистов включает тикагрелор, прасугрель, тиклопидин и клопидогрел, включающие фармацевтически приемлемую соль или пролекарства. Клопидогрел является более привлекательным агентом. Тиклопидин и клопидогрел также являются лучшими соединениями, так как они, как известно, при использовании оказывают более мягкое воздействие на желудочно-кишечный тракт.
Термин тромбин ингибиторов (или анти-тромбин агентов), как используется в данном документе, означает ингибиторы тромбина серин-протеазы. Запрещая тромбин, различные тромбином опосредованные процессы, Такими как тромбином активацию опосредованной тромбоцитов (то есть, например, агрегация тромбоцитов и/или гранулированный секрецию плазминогена активатор ингибитор-1 и/или серотонина) и/или образования фибрина нарушается, ряд тромбином ингибиторов известны специалисту в данной области техники и эти ингибиторов представляются собой Contemplated для использования в Поцелуй_ангела_ с настоящих соединения. Такой ингибиторов включаются, но не ограничиваются представленному, производные boroarginine, boropeptides, гепарин, гирудин, аргатробан, и мелагатран, включающие фармацевтический приемлемой сильэ И пролекарством. Boroarginine производных, и boropeptides включаются N-ацетил и пептидных производных борной кислоты, как С Такими-концевой альфа-aminoboronic производные кислоты лизин,
орнитин, аргинин, гомоаргинин Но, соответствующий его аналоги изотиоигогнит. Срок гирудин, как використовуеться у данного документе, включает приемлемой производных постановочные аналоги гирудина, о котором идет речь в данной документе в hirulogs, такими как disulfatohirudin. Срок тромболитиков постановочные фибринолитическая агентов (или тромболитиков постановочные фибринолитики), как використовуеться у данного документе, обозначают агентов растворяющие сгустки крови (тромбы). Такие агентов включаются тканевого плазминогена активатор (натуральный или рекомбинантный) И модифицированных форм, анистреплаза, урокиназы, стрептокиназы, тенектеплазы (ТНК), lanoteplase (NPA), фактор Vila ингибиторов, PAI-1 ингибиторов (т.е. тактиваторив плазминогена ткани активатор ингибиторов), их альфа2- антиплазмин ингибиторов, и ann3oylated плазминогена стрептокиназа комплекс активатор, включающие фармацевтический приемлемой сильэ или пролекарством. Срок анистреплаза, как використовуеться у данного документе, касается ann3oylated плазминогена стрептокиназа комплекс активатор, как описано, например, в ЕР 028,489, описание которого включено в данное описание данного документе по ссылке у данного документе. Срок урокиназы, как використовуеться у данного документе, предназначен для обозначения как двойной и единственная цепи урокиназы, последний также упоминается в данной документе в проурокиназы. Пример с приемлемой анти-arrythmic агентов относятся: Класс I агентов (такими как пропафенон) Класс II агентов (такими как метопролол, атенолол, пропранолол carvadiol и) класс III агентов (такими как соталол, дофетилида, амиодарон, азимилида и Ibutilide) Класс IV агентов (такими как ditiazem и верапамил) К + открыватели канала такими как lAch ингибиторов, и IKur ингибиторов (например, соединения как таковыми, которые описаны в WO01 /40231).
Соединения по представлениям изобретения может быть используется в Поцелуй_ангела_ с антигипертензивный агентов и такая антигипертензивный активность легко определ етс специалистами в этой области техники с помощью стандартных анализов (например, измерение артериального давления). Пример с приемлемой анти-гипертензивной агентов относятся: альфа-блокаторы адренергических; бета-блокаторы адренергических; Блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин и амлодипин) вазодилататоры (например, гидралазин), diruetics (например, xnopTnazide, rnflpoxnopTnazide, flumeTHazide, rnflpoflumeTnazide, bendroflumeTnazide, мeтилxлopтиazide, trixjiopmeTnazide, polyTnazide, 6eH3(tm)azide, трикринафен этакриновая кислота, хлорталидон, Торасемид, фуросемид, музолимин, буметанид, triamtrenene, амилорид, спиронолактон) ренина ингибиторов; АСЕ ингибиторов (например, каптоприл, зофеноприлу, фозиноприл, эналаприл, ceranopril, cilazopril, делаприл, пентоприл, квинаприл, рамиприл, лизиноприл) АТ-1 рецептор антагонистов (например, лозартан, ирбесартан, валсартан) ЕТ рецептор антагонистов (например, sitaxsentan, atrsentan и соединения описаны в патентах США NN 5612359 и 6043265.) Двойной ET / АН антагонист (например, соединения раскрыты в WO 00/01389) нейтральной эндопептидазы (НЭП) ингибиторов; vasopepsidase ингибиторов (двойной НЭП-АСЕ ингибиторов) (например, gemopatrilat и нитратами). Примерный антиангинальный агент ивабрадина.
Пример с приемлемой блокаторы кальциевых каналов (L-типа или Т-типа) включаются дилтиазем, верапамил, нифедипин и амлодипин и mybefradil. Пример с приемлемой Сердечные гликозиды наперстянки включаются и оуабаином.
В одном варианте осуществления Соединение по изобретения может быть вводят Спильна с одним или декилькома диуретиков. Пример с приемлемой диуретики включаются (а) петлевые диуретики такими как фуросемид (такими как LASIX (tm)), Торасемид (такими как Demadex (tm)), bemetanide (такими как Бумекс (tm)), и этакриновая кислота (такими как Edecrin (tm)) диуретики (б) Tnazide типа такими как xлopтиazide (такими как DIURIL (tm), ESIDRIX (tm) или THflPODIURIL (tm)), rnflpo^opTnazide (такими как Microzide (tm) или ORETIC (tm)), 6eH3Tnazide, rnflpoflumeTnazide (такими как SALURON (tm)), bendroflumeTnazide, methychlorrnazide, polyTnazide, trichlormeTnazide и индапамид (такими как LOZOL (tm)) (С) phthalimidine типа диуретики хлорталидон как Такими (такими как HYGROTON (tm)), и метолазон (такими как ZAROKCOLYN (tm)) (D) диуретики хиназолин типа такими как quinethazone; и (е) калий-эракольцо диуретики такими как триамтерен (такими как DYRENIUM (tm)), и амилорид (Такими как MIDAMOR (tm) или MODURETIC (tm)). В другом варианте осуществления, Соединение по изобретения может быть вводят Спильна с петлевыми диуретиками. В еще одном варианте осуществления петлевой диуретик фуросемид выбирает из и Торасемид. В еще одном варианте один или более соединения за изобретения может быть вводят Спильна с фуросемида. В еще одном варианте один или более соединения за изобретения может быть вводят Спильна с Торасемид, которые могут быть необязательно контролируемым вивильненням постановочные модифицированных форма Торасемид.
В другом варианте осуществления, Соединение по изобретения может быть вводят Спильна с Tnazide типа мочегонное. В еще одном варианте осуществления Tnazide диуретик выбирает из группы, состоящей из xлopтиazide и гидpoxлopтиazide. В еще одном варианте один или более соединения за изобретения может быть вводят Спильна с xлopтиazide. В еще одном варианте один или более соединения за изобретения может быть вводят Спильна с nw"^opTnazide. В другом варианте осуществления, один или более соединения за изобретения может быть вводят Спильна с phthalimidine типа мочегонное. В еще одном варианте осуществления phthalimidine диуретик представляет Собой Chlorthalidone.
Пример с приемлемой комбинации минералокортикоидная рецептор антагонистов включаются sprionolactone и эплеренон. Пример с приемлемой комбинации фосфодиэстеразы ингибиторов включаются: ФДЭ III ингибиторов (такими как цилостазол) и ФДЭ V ингибиторов (такими как силденафил).
Соединения по представлениям изобретения может быть используется в Поцелуй_ангела_ из холестерина моделирования агентов (включающие холестерин кмекольцо агентов) такими как липазы ингибитор, ЧКГ-редуктазы ингибитор, -синтазы ингибитор ГМГ-КоА, ЧКГ-СоА-редуктазы экспрессия ингибитор, ЧКГ -КоА ген синтазы ингибитор, МТР, / Аро В секреция ингибитор, СЕТР ингибитор, абсорбцией ингибитор желчных кислот, всасывание холестерина ингибитор, синтез холестерина ингибитор, А скваленсинтетазы ингибитор, А скваленепоксидазы ингибитор, а сквален циклаза ингибитор, комбинированный
скваленепоксидазы / сквален цикл аза ингибитор, фибратное, ниацин, ионообменной смолы, антиоксидант, АСАТ ингибитор или усиливают секрецию желчных кислот или агент как mipomersen Такими..
Пример с приемлемой холестерина / липидов 1о\л/екольцо агентов и липидного терапий включаются: ГМГ-КоА-редуктазы ингибиторов (например, ргауастатин, 1оуастатин, aton/астатин, simvacTaTHH, Аиуастатин, NK-104 (так называемый itavacTaTHH, постановочные nisvacTaTHH постановочные тэЬастатин) и ZD-4522 ( он же гоэиуастатин, или atavacTaTHH или visacTaTHH)) скваленсинтетазы ингибиторов; фибраты; выведение желчных кислот (такими как Questran) АСАТ ингибиторов; МТР ингибиторов; Прокиснюаэе ингибиторов; ингибиторов абсорбции холестерина; и холестериновый эфир передачи Билкей ингибиторов. Анти-воспалительные агентов также включаются sPLA2 и lpPLA2 ингибиторов (такими как darapladib), 5 LO ингибиторов (такими как atrelueton) и IL-1 и 11_-11 г антагонистов (такими как Canakinumab).
Другая атеросклеротическая агентов включаются агентов, которые модулируют действие PCSK9, например, называется bococizumab.
Сердечно-сосудистая осложнения диабета типу2 связанные с пагубными уровнями МРО, соответственно, соединения по представлениям изобретения может быть используется в Поцелуй_ангела_ из-диабетическая анти агентов, особенно типу2 АНТИ-диабетическая агентов. Пример с приемлемой-диабетическая анти агентов включаются (например инсулины, metfomin, DPPIV ингибиторов, GLP-1 агонистэ, аналоги и миметики, SGLT1 и SGLT2 ингибиторов) приемлемой АНТИ-диабетическая агентов включаются ацетильную-КоА carboKcnlase- (АСС) ингибитор такими как те, описание в WO2009144554, WO2003072197, WO2009144555 и WO2008065508, в диацилглицеринацилтрансферазы О-ацилтрансферазы 1 (DGAT-1) ингибитор, Такими как те описание в WO09016462 постановочные WO2010086820, AZD7687 постановочные LCQ908, диацилглицеринацилтрансферазы О-ацилтрансферазы 2 (DGAT-2) ингибитор, monoacylglycerol О -acyltransferase ингибиторов, фосфодиэстеразы (ФДЭ) -10 ингибитор, АМРК активатор, сульфонилсечовины (например, acetoreKcamide, хлорпропамид, diabinese, глибенкламид, глипизид, глибурид, глимепирид, гликлазид, glipentide, глихидон, gln3olamide, толазамид, и толбутамид), меглитинид, а -амилаза ингибитор (например, tendamistat, ц-естатин и AL-3688), что на а-глюкозид гидро1азе ингибитор (например, акарбоэе), а-глюкозидазы ингибитор (например, adiposine, камиглибоза, емиглитат, миглитол, воглибоза, pradimicin-Q, и за1Ьостатин), A PPAR & gamma агонист (например, balaglitazone, циглитазон, дарглитазон, енглитазон, isaglitazone, пиоглитазон и розиглитазон), PPAR а / у агонист (например, CLX-0940, GW-1536, GW-1929 GW-2433, KRP -297, L-796449, LR-90, МК-0767 и SB-219994), бигуанидов (например, метформин), глюкагон-подобного пептида 1 (ГПП-1) модулятор такими как агонист (например, ексендина-3 и ексендина -4), лираглутид, albiglutide, экзенатид (Byetta(r)), albiglutide, ликсисенатид, dulaglutide, semaglutide, NN-9924, TTP-054, протеинтирозинфосфатазы-1В (РТР-IB) ингибитор (например, trodusquemine, hyrtiosal экстракт, соединения раскрыты тА чжан, S. и др., Drug Discovery Today, 12 (9/10), 373-381 (2007)), СИРТ-1 ингибитор (например, ресвератрол,
GSK2245840 постановочные GSK184072), дипептидил peptidease IV (DPP-IV) ингибитор (например, те, в WO2005116014, ситаглиптин, вилдаглиптин, alogliptin, dutogliptin, linagliptin и Saxagliptin), А.Н. secreatagogue инсулин, окисления ингибитор жирной кислоты, А2 антагонист, а аминоконцевой киназы (JNK) ингибитор из-Цзюнь, глюкокиназы активатор (ДКА) такими как те описание в WO2010103437, WO2010103438, WO2010013161, WO2007122482, ТТП -399, ТТР-355, ТТР- 547, AZD1656, ARRY403, МК-0599, ТАК-329, AZD5658 или ГКМ-001, инсулина, его миметически Инсулин, гликогенфосфорилазы ингибитор (например GSK1362885), а VPAC2 агонист рецептор, SGLT2 ингибиторов, такими как те описание в Е.С. Чао и др. Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (июль 2010 г.) включающие дапаглифлозина, canagliflozin, empagliflozin, tofogliflozin (CSG452), ASP-1941 THR1474, TS-071, ISIS388626 и LX4211, а также те, в WO2010023594, глюкагон рецептор модулятор такими как те описание в Демонг, DE и др. Годовые отчеты в медицинской химии 2008, 43, 119-137, GPR119 модуляторе, особенно агонистэ, как те такими описание в WO2010140092, WO2010128425, WO2010128414, WO2010106457, Джонс, R.M. и др. в медицинской химии 2009 44, 149-170 (например МВХ-2982, GSK1292263, APD597 и PSN821), FGF21 производных постановочные аналоги этих как таковыми описание в Kharitonenkov, А. и др. и др., Current Opinion в исследуемом наркотиков 2009 10 (4) 359-364, TGR5 (также называемый GPBAR1) модуляторе, рецептор особенно агонистэ, как те Такими описание в Zhong, М., Проблемы медицинской химии, 2010 10 (4) , 386-396 агонистэ INT777 И, GPR40, такими как те описание в Медине, JC, годовые отчеты в Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85, включающие, но НЕ обмежуючись представленному ТАК-875, GPR120 модуляторэ, в частности, агонистэ, высокое сродство рецептор никотиновой кислоты (НМ74А) активатор, и SGLT1 ингибиторов, такими как GSK1614235. Еще один представитель список Анти-диабетическая агентов, которые могут быть объединены с соединения по представлениям изобретения можно найти, например, на странице 28, строка 35 через страницу 30, строка 19 WO2011005611. Преимущество АНТИ-диабетическая агентов является метформин и DPP-IV ингибиторов (например, Sitagliptin, вилдаглиптин, alogliptin, dutogliptin, linagliptin и Saxagliptin). Другие противодиабетические агентов может включаются ингибиторов постановочные модуляторе с карнитин пальмитоил трансферазы ферментов, ингибиторов фруктозы 1,6-diphosphatase, ингибиторов редуктазы альдозы, минералокортикоиды ингибиторов рецепторов, ингибиторов с TORC2, ингибиторов с CCR2 и / или CCR5, ингибиторов ППС H3oforms (например РКСП, PKCD, РКСп), ингибиторов с синтетазы жирных кислот, ингибиторов сериновых пальмитоил трансферазы, модуляторе с GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, ретинол связывающий билок 4, глюкокортикоид рецептор, соматостатин рецепторе (например SSTR1, SSTR2, SSTR3 и SSTR5), ингибиторов или модуляторе с PDHK2 постановочные PDHK4, ингибиторов с МАР4К4, модуляторе семейства IL1 включающие ILIbeta, модуляторе с RXRalpha. Кроме того приемлемой АНТИ-диабетическая механизмы агентов включаются перечисленных Carpino, Р.А., Goodwin, Б. Expert Opin. Ther. Пат 2010, 20(12), 1627-51.
Специалистам в данной области техники будет понятное, что соединения по данному изобретению также могут быть использован в сочетании с другими сердечно-сосудистая или
церебрососудистого лечения включающие PCI, стентирование, стенты с лекарственным элюирования, терапия стволовыми клетками и медицинских устройств, такими как кардиостимуляторов, дефибрилляторов, постановочные сердца КРТ. Соединения по представленному изобретением могут использоваться в комбинации с нейрозапальнимы и нейродегенеративными агентами у млекопитающих. Примеры дополнительных нейрозапальних и нейродегенеративных агентов включают антидепрессанты, антипсихотические средства, анти-биль агенты, агенты против-Альцгеймера, и противотревожный агенты. Пример конкретных классов антидепрессантов, которые могут использоваться в комбинации с соединениями по изобретению включают ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, ингибиторы селективного обратного захвата серотонина (SSRIs), антагонисты NK-1 рецептора, ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI), обратимые ингибиторы моноаминоксидазы (RIMAs), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI), антагонисты фактора вивильнення кортикотропина (CRF) и атипичные антидепрессанты. Приемлемые ингибиторы обратного захвата норадреналина включают третичные аминные трициклични и вторичные аминные трициклични средства. Примеры приемлемых третичных аминных трициклических и вторичных аминных трициклических средств включают амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин, тримипрамин, дотиепин, бутриптилин, нортриптилин, протриптилин, амоксапин, дезипрамин и мапротилин. Примеры приемлемых SSRI включают флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, и сертралин. Примеры ингибиторов моноаминоксидазы включают изокарбоксазид, фенелзин, и транилциклопрамин. Примеры приемлемых обратимых ингибиторов моноаминоксидазы включают моклобемид. Примеры приемлемых SNRI приложений в представленном изобретении включают венлафаксин. Примеры приемлемых атипичных анти депрессантов включают бупропион, литий, тразодон и вилоксазин. Пример из агентов против Альцгеймера включают антагонисты рецепторов NMDA такие как мемантин; и ингибиторы холинэстеразы, такие как донепезил и галантамин. Примеры приемлемых классов агентов против тревожности, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по изобретению включают бензодиазепины и агонисты серотонинового 1А рецептор (5-НТ1А) и CRF антагонисты. Приемлемые бензодиазепины включают алпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, клоразепат, диазепам, лоразепам, оксазепам, и празепам. Приемлемые агонисты 5-НТ1А рецептора включают буспирон и ипсапирон. Приемлемые CRF антагонисты включают веруцерфонт. Приемлемые атипичные антипсихотические средства включают палиперидон, зипразидон, рисперидон, арипипразол, оланзапин и кветиапин. Приемлемые агонисты никотин ацетилхолина включают СР-601927 и варениклин. Агенты анти-боль включают прегабалин, габапентин, клонидин, прозерин, баклофен, мидазолам, кетамин и зиконотид.
Представленное изобретение дополнительно включает наборы, которые являются приемлемыми для использования при осуществлении способов лечения, описанных выше. В одном варианте осуществления набор включает первую дозированную форму, которая содержит одно или более соединений представленного изобретения и является включенной в
дозировку, в количествах, достаточных для осуществления способов по представленному изобретению.
В другом варианте осуществления, набор по представленному изобретению содержит одно или более соединений по изобретению.
Представленное изобретение дополнительно включает промежуточные соединения полезные в синтезе соединений по изобретению, включая их соли и/или таутомеры.
Общие схемы синтеза
Соединения формулы I мугут быть получены по способам, описанным ниже, вместе с синтетическими способами, известные в данной области органической химии, или по модификациям и трансформированиям тех, которые являются близкими к ним, для квалифицированого специалиста в данной области. Исходные вещества, которые используют в данном документе, является коммерчески доступными или их могут получать по общепринятым способам, известным в данной области [такими как те способы, которые раскрыты в стандартных справочных книгах, таких как Compendium Of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII (published by Wiley-lnterscience)]. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются этим, те, что описаны ниже.
Во время каких-либо из следующих синтетических последовательностей может быть необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп на любых молекулах, вызывающих интерес. Это может достигаться с помощью общепринятых защитных групп, таких как те, что описаны в Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; and T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, которые являються включениями в данный документ в ввиде ссылки.
Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, могут получать в соответствии со схемами реакции, которые обсуждаются в данном документе ниже. Если не указано иное, заместители в схемах являются такими, как определено выше. Выделение и очистку продуктов проводят по стандартным методикам, которые являются известными химику обычной квалификации.
Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что различные символы надстрочные и подстрочные индексы, которые использованы в схемах, способы и примеры используются для удобства представления и/или чтобы отразить порядок, по которому они являются включенными в схемах, и не предназначены для того, чтобы обязательно соответствовать символам, надстрочным и подстрочным индексам в представленной формуле изобретения. Кроме того, квалифицированный специалист в данной области распознает, в большенстве случаев, данные соединения будут представлять собой смесь и энантиомеры, которые могут быть разделены на разных стадиях схем синтеза, используя общепринятые методики, такие как, но не ограничиваясь этим, кристаллизация, хроматография с нормальной фазой, хроматография с обратной фазой и хиральная хроматография, получая отдельные энантиомеры. Схемы являются иллюстративными для
способов приемлемых в синтезе соединений по представленному изобретению Они каким-то образом не ограничивают объём изобретения.
Схема 1
НО'
Схема 1 иллюстрирует способ получения соединений формулы la Соединение формулы А, в котором Lv представляет собой способную к замещению группу, которая отщепляется, (такую как хлор или фтор, например), обрабатывают соединением формулы В (например, смотрите схему 9, или как коммерчески доступная) получая продукт формулы la. Реакцию, как правило, осуществляют в присутствии приемлемого основания, такого как карбонат цезия, калия /лрет-бутоксид, натрия гидрид или калия гексаметилдисилазид в приемлемом растворителе или смеси растворителей, таких как ТГФ или диметилформамид. Соединения формулы А могут быть получены, как описано в следующих схемах. Соединения формулы R2-OH могут быть получены от коммерческих поставщиков, или полученны способами, раскрытыми в химической литературе, или могут быть получены, как описано в следующих схемах.
Если необходимо, дополнительные преобразования могут быть эффективными для соединения формулы la. Например, соединение формулы la, в котором R6 = CN, могут подвергать реакции нитрильного гидролиза, получая соединение формулы 1а, в котором R6 = CONH2. Реакцию могут осуществлять различными способами, известными квалифицированному специалисту в данной области, например, путем применения кислот или оснований, необязательно в присутствии оксиданта, такого как пероксид водорода, или путем применения химических или ферментативных катализаторов. В других случаях, соединение формулы la может быть дополнительно обработано реагентами, такими как кислоты, чтобы отколоть защитные группы, такие как mpem-бутоксикарбонильные группы, и/или другими реагентами, получая функциональные группы, такие как карбоксильная, амино, или гидроксильная группы.
Схема 2
Схема 2 иллюстрирует другой способ получения соединений формулы 1а, в частности приемлемый для тех случаев, в которых X и Y в соединении формулы А оба являются атомами углерода. Данный способ предусматривает алкилирование соединения формулы А соединением формулы В (где R120- группа представляет собой или гидроксил или сульфонатный сложный эфир, такой как п-толуолсульфонат или метансульфонат; например,
смотрите схему 9, или как коммерчески доступная), применяя способы известные квалифицированному специалисту в данной области, получая продукт формулы 1а. Например, данную реакцию могут осуществлять путем обработки соединения формулы А соединением формулы В (R12=H) в присутствии трифенилфосфина и азодикарбоксилатного сложного эфира ("реакция Мицунобу") в приемлемом растворителе, таком как ТГФ. Альтернативно, алкилирование соединения формулы А может быть эффективным, используя соединение формулы В (R120 = TsO или другой сульфонатный сложный эфир) в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в приемлемом растворителе, таком как ТГФ или диметилформамид.
Если необходимо, дополнительные преобразования могут быть эффективными для соединения формулы la. Например, соединение формулы la, в котором R6 = CN, могут подвергать реакции нитрильного гидролиза, получая соединение формулы la, в котором R6 = CONH2. Реакцию могут осуществлять различными способами, известными квалифицированному специалисту в данной области, например путем применения кислот или оснований, необязательно в присутствии оксидантов, такого как пероксид водорода, или путем применения химических или ферментативных катализаторов. В других случаях, соединение формулы la может быть дополнительно обработано реагентами, такими как кислоты, чтобы отколоть защитные группы, такие как mpem-бутоксикарбонильные группы, и/или с другими реагентами, получая функциональные группы, такие как карбоксильная, амино, или гидроксильная группы.
Схема 3
Схема 3 иллюстрирует способ получение соединений формулы А, в котором Y = N и X = СН, как проиллюстрировано выше. Кислоту формулы Ci обрабатывают алкилирующим агентом, например, йодметан (R1 = метил), и основанием, таким как К2С03, в приемлемом
растворителе, таком как ДМФ. Полученный в результате сложный эфир формулы Cii затем восстанавливают до соединения формулы Ciii путем обработки приемлемым восстанавливающим агентом, таким как NaBH4, в растворителе, таком как ТГФ. Спирт формулы Ciii окисляют до альдегида формулы Civ, применяя способы известные квалифицированному специалисту в данной области, такие как обработка пиридиния хлорхроматом или диоксидом марганца. Изохинолиновое кольцо образуется из альдегида формулы Civ по реакции с аминоацетальдегидацеталем с последующей обработкой бортрифторидетератом, как описано в Synthetic Communications 1999, 29 (9), p. 1617. Полученный в результате изохинолин формулы Cv цианируют, применяя способы известные квалифицированному специалисту в данной области, такие как обработка цианидом меди (I) в растворителе, таком как ДМФ или пиридин, получая нитрил формулы Cvi. Окисление приемлемым окисляющим агентом, таким как пероксид водорода или перкислота, такая как т-хлорпербензойная кислота или перуксусная кислота, дает изохинолин N-оксид формулы Cvii. Полученное может быть галогенированным по способам, известным квалифицированному специалисту в данной области, часто путем обработки оксихлоридом фосфора с или без дополнительного растворителя, получая промежуточное соединение формулы A (Lv = CI).
Схема 4 иллюстрирует способ получения соединений формулы А, в котором Y = N и X = СН. Альдегид формулы Cviii обрабатывают алкилирующим агентом, например, 2-бромпропаном (R1 = изопропил), и основанием, таким как К2С03, в приемлемом растворителе, таком как ДМФ или ДМСО. Альдегид формулы Cix потом подвергают конденсации Кневенгеля с малоновой кислотой, как правило, в присутствии пиридина и пиперидина, получая кислоту формулы Сх. Кислота может быть преобразована в ацилазид формулы Cxi, применяя различные способы, известные квалифицированному специалисту в данной области, например путем последовательной обработки хлорформиатным сложным эфиром с последующей реакцией с азидом натрия. При воздействии нагревом, ацилазид могут подвергать Реакции Курциуса, в завершении получая соединение формулы Cxii. Реакция Курциуса может быть эффективной в приемлемом растворителе, например, дифениловом простом эфире, при температуре, как правило, выше 200 °С. Соединение формулы Cxii цианируют, применяя способы известные квалифицированному специалисту в данной
области, такие как обработка цианидом цинка в присутствии палладиевого катализатора, получая соединение формулы Cxiii. Полученное может быть галогенированным по способам известным квалифицированному специалисту в данной области, часто путем обработки оксихлоридом фосфора с или без дополнительного растворителя, получая промежуточное соединение формулы A (Y = N, X = СН, Lv = CI).
Схема 5
Схема 5 иллюстрирует способ получения соединений формулы А, в котором X и Y = N. Сложный эфир формулы Cxiv нитрируют азотной кислотой, получая соединение формулы Cxv, которую потом могут восстанавливать до амина формулы Cxvi по способам, известным квалифицированному специалисту в данной области, например путем обработки хлоридом олова (II) в кислотном растворе. Последующую обработку формамидом или аналогичным реагентом могут применять для эффективного образования хинозалинона формулы Cxvii. Полученный в результате хинозалинон формулы Cxvii цианируют, применяя способы, известные квалифицированному специалисту в данной области, такие как обработка цианидом цинка и палладиевого катализатора, таким как тетратрифенилфосфина палладий (0), в растворителе, таком как ТГФ, получая нитрил формулы Cxviii. Полученный нитрил может быть галогенированным по способам, известным квалифицированному специалисту в данной области, часто путем обработки оксихлоридом фосфора с или без дополнительного растворителя, получая промежуточное соединение формулы A (Lv = CI).
Схема 6 иллюстрирует способ получения соединений формулы А. Нитробензоатный сложный эфир формулы Cxix восстанавливают способами, известными квалифицированному специалисту в данной области, например водородом в присутствии палладиевого катализатора в растворителе, таком как этанол, до амина формулы Схх. Данный амин конденсируют производной малоновой кислоты, такой как кислота Мельдрума в присутствии триалкилортоформиата, такого как триэтилортоформиат, в приемлемом растворителе, таком как этанол, получая соединение формулы Cxxi. Термическая циклизация является эффективной, применяя нагрев соединения формулы Cxxi до температуры, как правило, выше 200 °С, и, как правило, в растворителе, таком как дифениловый простой эфир или Dowtherm А, получая хинолон формулы Cxxii, в некоторых случаях, что сопровождалось региоизомером формулы Cxxiii. Разделение данных изомеров может быть осуществлено за счет селективного омыления щелочью, например гидроксидом лития, в растворителе, таком как водный ТГФ, получая желаемый хинолон формулы Cxxiv. Данное соединение может быть галогенированным способами, известными квалифицированному специалисту в данной области, часто путем обработки оксихлоридом фосфора с или без дополнительного растворителя. Карбоновую кислоту затем могут преобразовывать в карбоксамид способами, известными квалифицированному специалисту в данной области; например, путем обработки избытком аммиака в реакционносовместном растворителе, таком как 1,4-диоксан, получая промежуточное соединение формулы А.
Схема 7 иллюстрирует способ получения соединений формулы А, в котором X и Y оба являются углеродом. Нафтол формулы Cxxv могут подвергать этерификации по Фишеру, получая соединение формулы Cxxvi. Дистальная гидроксильная группа может быть замаскированная, используя приемлемую защитную группу (PG), например, путем образования силильного простого эфира, используя стандартные условия, известные квалифицированному специалисту в данной области, например трет-бутилдифенилсилилхлорид и имидазол, в приемлемом растворителе, таком как 1,2-дихлоретан, получая соединение формулы Cxxvii. Алкилирование проксимальной гидроксильной группы могут осуществлять спиртом R1-OH в присутствии трифенилфосфина и азодикарбоксилатного эфира ("реакция Мицунобу") в приемлемом растворителе, таком как ТГФ, получая соединение формулы Cxxviii, которое может быть омыленным щелочью, получая соединение формулы Cxxix. Преобразование до первичного амида может быть осуществлено, используя стандартные способы, известные квалифицированному специалисту в данной области, например путем преобразования до ацилхлоридов, используя реагент, такой как оксалилхлорид, получая соединение формулы Сххх, которое может быть преобразованно в первичный амид формулы А, способами известными квалифицированному специалисту в данной области; например, за счет действия избытка аммиака, как правило, в присутствии приемлемого растворителя, такого как ТГФ, вода, или смесь растворителей.
Схема 8 иллюстрирует способ получения дополнительных соединений формулы А. В данном способе, соединение формулы А деалкилируют, чтобы удалить R1 алкильную группу, получая соединение формулы Ai. Деалкилирование может быть эффективным используя стандартные способы, известные квалифицированному специалисту в данной области, например путем применения безводного хлорида алюминия или трибромида бор в растворителе, таком как ДХМ, и может быть наиболее преимущественно эффективным, когда R6 = CN. Следующее алкилирование ОН группы может быть эффективным для введения новой R1 группы, получая новое соединение формулы А, применяя способы, известные квалифицированному специалисту в данной области, например путем обработки спиртом R1-ОН в присутствии трифенилфосфина и азодикарбоксилатного эфира ("реакция Мицунобу") в приемлемом растворителе, таком как ТГФ, или путем обработки алкилирующим агентом, таким как алкилхлорид, бромид или йодид (R1-CI, R1-Br, или R1-l), и основанием, таким как К2С03 в приемлемом растворителе, таком как ТГФ или ДМФ.
Cxxxi Cxxxii Cxxxiii В
Схема 9 иллюстрирует способ получения некоторых соединений формулы В типа R2-ОН как показано на схемах 1 и 2. Соединения формулы Cxxxi хорошо известны в химической литературе, в частности тех соединений, в которых Ra и Rb оба являются метилом, и в которой Ra представляет собой (замещенный) фенил и Rb представляет собой Н. В данном способе, соединение формулы Cxxxi обрабатывают приемлемым основанием, часто гексаметилдисилазидом лития или диизопропиламидом лития, в приемлемом растворителе, таком как ТГФ, эфир, МТБЭ или 2-метилТГФ, используя условия хорошо определенные в химической литературе. Смесь затем может быть обработана электрофилом, вводя электрофил Ei в лактамное кольцо. Приемлемые электрофилы хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области и включают, но не ограничиваются этим, галогенирующие агенты, такие как электрофильные галогенные виды, алкилирующие агенты, такие как алкилгалогениды, карбонильные соединения, такие как альдегиды, кетоны, или сложные эфиры, окисляющие агенты, такие как молекулярный кислород или сульфонилоксазиридины, амминирующие агенты, такие как сульфонилазиды, и серу, включая электрофилы, такие как дисульфиды, тиоцианаты, сульфинаты и сульфонилгалогениды.
Полученный в результате замещенный пактам формулы Cxxxii могут подвергать данному процессу второй раз вводя другой электрофил в лактамное кольцо, как показано на схеме, применяя Е2. Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что электрофилы Ei и Е2 сами по себе могут подвергать дополнительным химическим преобразованиям. Кроме того, будет понятным, что введение электрофилов Ei и Е2 может создать смесь стереоизомеров, которые могут быть разделенны известными способами в разделенных стереоизомерно чистых соединениях. В завершение, обработку кислотой, как правило, используют для удаления аминной защитной группы, включая Ra и Rb, получая R2-ОН соединение формулы В. Кроме того, будет понятным, что электрофилы Е, и Е2 в завершении будут получать с заместителями R4 в соединении формулы la.
Схема 10 иллюстрирует способ получения некоторых соединений типа R2-OH, как показано на схемах 1 и 2. В данном способе, соединение формулы Cxxxi окисляют до олефинов соединения формулы, применяя способы, которые известны в химической литературе. Получение часто осуществляют, применяя реакцию элиминирования сульфоксида или селеноксида, или ее могут осуществлять путем обработки приемлемым основанием, таким как лития диизопропиламид и хлортриметилсилан с последующим окислением полученного в результате силилкетенаминала солью палладия и карбонатным сложным эфиром алилового спирта, по преобразованиям, известным квалифицированному специалисту в данной области как окисление Сеагуса - Тсуджи. Олефин формулы Cxxxiv может быть преобразован в соединение формулы Cxxxv, применяя способы, которые известны в химической литературе, часто путем обработки металлорганическим реагентом, таким как метиллитиюя(Рс = метил) или этилмагния хлорид (Rc = этил) в присутствии хлортриметилсилана и соединения меди. Соединение формулы Cxxxv затем может быть обработано электрофилом, как показано на схеме 10, используя Ei, вводя электрофил Е-\ в лактамное кольцо, как описано ранее на схеме 9. Аналогичным образом, полученное в результате соединение формулы Cxxxvi могут подвергать данному процессу второй раз, вводя другой электрофил в лактамное кольцо, как показано на схеме 10 применяя Е2. Квалифицированному специалисту в данной области будет понятным, что электрофилы Ei и Е2, и Rc группу, сами по себе могут подвергать дополнительным химическим преобразованиям. Кроме того, будет понятным, что введение Rc группы и электрофилов Ei и Е2 может создать смесь стереоизомеров, которая может быть разделена на отдельные
Cxxxiv Cxxxviii В
Схема 11 иллюстрирует способ получения некоторых соединений типа R2-OH как показано на схемах 1 и 2. В данном способе, олефиновые соединение формулы подвергают циклопропанированию, применяя способы, которые известны в химической литературе, часто путем обработки соответствующей замещенной солью сульфония и приемлемым основанием. Квалифицированному специалисту в данной области будет понятным, что Rd и Re группы могут подвергать дальнейшим химическим преобразованиям. Кроме того, будет понятным, что введение циклопропанового кольца, включая Rd и Re группы, может образовать смесь стереоизомеров, которая может быть разделена известными способами для разделения на стереоизомерно чистые соединения. Как изображено на схеме 9, обработку кислотой, как правило, используют для удаления аминной защитной группы, включая Ra и Rb, получая R2-OH соединение формулы В. Кроме того, будет понятным, что циклопропановое кольцо, включая Rd и Re группы, в завершении будут получать с заместителями R4 в соединении формулы la.
Схема 12
Схема 12 иллюстрирует способ получения некоторых соединений типа R2-OH, как показано на схемах 1 и 2. В данном способе, олефин формулы Cxxxix, который несет приемлемые защитные группы PG1 и PG2, где PGi является, например, карбаматом, таким как трет-бутилкарбамат и PG2, например, является триалкилсилилом, таким как TBDMS, может быть преобразованным в соединение формулы Cxi, применяя способы, которые известны в химической литературе. Это часто осуществляют путем обработки металлорганическим
реагентом, таким как метиллития (Rc = метил) или этилмагния хлоридом (Rc = этил) в присутствии хлортриметилсилана и соединения меди. Соединение формулы Cxi затем может быть обработано электрофилом (Е^, вводя электрофил Е, в лактамное кольцо, как описано ранее на схеме 9. Аналогичным образом, полученное в результате соединение формулы Cxii могут подвергать данному процессу второй раз, вводя другой электрофил (Е2). Квалифицированному специалисту в данной области будет понятным, что электрофилы Ei и Е2, и Rc группу, сами по себе могут подвергать дальнейшим химическим преобразованиям. Кроме того, будет понятным, что введение Rc группы и электрофилов Е| и Е2 может образовать смесь стереоизомеров, которая может быть разделена известными способами относительно разделения на стереоизомерно чистые соединения. Как изображено на схеме 9, обработку кислотой, как правило, используют для удаления аминной защитной группы, включая Ra и Rb, получая R2-OH соединение формулы В. Кроме того, будет понятным, что Rc группу и электрофилы Е, и Е2 в завершении будут получать с заместителями R4 в соединении формулы la.
Схема 13
Схема 13 иллюстрирует способ получения некоторых соединений типа R2-OH, как показано на схемах 1 и 2. В данном способе, соединение формулы Cxxxi обрабатывают приемлемым основанием, с последующей обработкой электрофилом (Ет), вводя электрофил Ei в лактамное кольцо, как описано ранее на схеме 9. Соединение формулы Cxliii окисляют до олефинов соединения формулы Cxliv, применяя способы, которые известны в химической литературе, как описано ранее на схеме 10. Олефиновое соединение формулы Cxliv подвергают циклопропанированию, как описано ранее на схеме 11. Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что Е1( Rd и Re группы могут подвергать дальнейшим химическим преобразованиям. Кроме того, будет понятным, что введение циклопропанового кольца, включая E-i, Rd и Re группы, может образовать смесь стереоизомеров, которая может быть разделена известными способами относительно разделения на стереоизомерно чистые соединения. Как изображено на схеме 9, обработку кислотой, как правило, используют для удаления аминной защитной группы, включая Ra и Rb, получая R2-OH соединение формулы В. Кроме того, будет понятным, что цикпопропановое кольцо, включая E-i, Rd и Re группы в завершении будут получать с заместителями R4 в соединении формулы la.
Схема 14 иллюстрирует способ получения некоторых соединений типа R2-OH, как показано на схемах 1 и 2. В данном способе, олефиновое соединение формулы Cxxxi преобразовывают в соединение формулы Cxxxv, применяя способы, которые известны в химической литературе, как описано ранее на схеме 10. Соединение формулы Cxxxv окисляют до олефинов соединения формулы Cxlvi, применяя способы, которые известны в химической литературе, как описано ранее на схеме 10. Олефиновое соединение формулы Cxxxv подвергают циклопропанированию, как описано ранее на схеме 11. Квалифицированному специалисту в данной области будет понятным, что Rc, Rd и Re группы могут подвергать дальнейшим химическим преобразованиям. Кроме того, будет понятным, что введение циклопропанового кольца, включая Rc, Rd и Re группы, может образовать смесь стереоизомеров, которая может быть разделена известными способами относительно разделения на стереоизомерно чистые соединения. Как изображено на схеме 9, обработку кислотой, как правило, используют для удаления аминной защитной группы, включая Ra и Rb, получая R2-OH соединение формулы В. Кроме того, будет понятным, что цикпопропановое кольцо, включая Rc, Rd и Re группы, в завершении будут получать с заместителями R4 в соединении формулы la.
Cxxxi Cxlviii В
Схема 15 иллюстрирует способ получения некоторых соединений типа R2-OH, как показано на схемах 1 и 2. В данном способе, олефин формулы Cxxxi может быть преобразованым в соединение формулы Cxlviii, применяя способы, которые известны в химической литературе, часто путем обработки олефиновым реагентом, таким как этилен или пропилен под действием излучения ультрафиолетового света в приемлемом растворителе, таком как ацетон. Квалифицированному специалисту в данной области будет понятным, что
Rf, Rg, Rh и R| группы могут подвергать дальнейшим химическим преобразованиям. Кроме того, будет понятным что введение циклобутанового кольца, включая Rf, Rg, Rh и R\ группы, может образовать смесь стереоизомеров, которая может быть разделена известными способами относительно разделения на стереоизомерно чистые соединения. Как изображено на схеме 9, обработку кислотой как правило, используют для удаления аминной защитной группы, включая Ra и Rb, получая R2-OH соединение формулы В. Кроме того, будет понятным, что циклобутановое кольцо, включая Rf, Rg, Rh и Ri группы в завершении будут получать с заместителями R4 в соединении формулы 1а.
Экспериментальные процедуры и рабочие примеры
Следующее иллюстрирует синтез различных соединений по представленному изобретению. Дополнительные соединения в пределах объёма данного изобретения могут быть получены, используя способы, проилюстрованые в данных примерах, или самостоятельно или в комбинации с методами, как правило, известными в данной области.
Следует понимать, что промежуточные соединения по изобретению, изображенного выше, не ограничиваются конкретным показанным энантиомером, но также включают все стереоизомеры и их смеси. Также следует понимать, что соединения формулы 1а могут включать промежуточные соединения формулы 1а. Экспериментальные процедуры
Эксперименты, как правило, осуществляют в инертной атмосфере (азот или аргон), особенно в тех случаях, когда были использованы чувствительные к кислороду или чувствительные к влаге реагенты или промежуточные соединения. Коммерческие растворители и реагенты обычно используют без дополнительной очистки, включая безводные растворители, где это целесообразно (как правило, Sure-Seal(tm) продукты от компании Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin). Продукты, как правило, сушили в вакууме перед тем, как их использовать в следующих реакциях или передают на биологическое исследование. Данные масс-спектрометрии проводятся с или жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС), химической ионизации при атмосферном давлении (APCI) или газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС) оборудования. Химических смещений данных ядерного магнитного резонанса (ЯМР) выражают в долях на миллион (м.ч., б) относительно остаточных пиков от дейтерозамещенных используемых растворителей.
Для синтезов, на которые ссылаются процедуры, в других примерах или способах, условия реакции (продолжительность реакции и температура) могут меняться. В целом, ход реакции отслеживали по следующей тонкослойной хроматографии и/или жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии, и подвергали обработке, когда это необходимо. Квалифицированному специалисту в данной области будет понятным, что способы очистки могут варьироваться от экспериментов: в общем, сорбенты, растворители, а также соотношение растворителей, используемых для элюентов/градиентов выбирались, чтобы обеспечить соответствующие Rfs или время удержания. Кроме того, квалифицированному специалисту в данной области будет понятным, что очистка ВЭЖХ может быть осуществлена
в различных формах, в том числе с использованием обычных стационарных фаз, обращенных стационарных фаз, хиральных стационарных фаз и сверхкритических элюентов. Соответствующие выборы условий для хроматографических и ВЭЖХ очисток будут различаться квалифицированным специалистом в данной области.
Следующие методики описывают получение некоторых промежуточных соединений, используемых в способах и примерах, которые следуют. Следующие получения, способы и примеры предназначенью для иллюстрация конкретных вариантов осуществления изобретения и их получение и не предназначены для ограничения описания, включая формулу изобретения, каким-либо образом. Если не указано иное, все реагенты были получены на коммерческой основе.
Если не указано иное, следующие сокращения имеют приведенные значения:
APCI - химическая ионизация при атмосферном давлении
ш - широкие пики
°С - градусы по Цельсию
CDCI3 - дейтерированный хлороформ
CD3OD- дейтерированный метанол
д - пик дублет
дд - пик дублет дублетов
D20 - дейтерия оксид
ДМСО-с1б - пердейтерированный диметил сульфоксид дт - пик дублет триплетов г - грамм(ы)
Н (например, 1 Н, 2 Н) - водород(ы) ч. - час(ы)
ЖХ - жидкостная хроматография
м - мультиплет
М - молярность
мг - миллиграмм(ы)
МГц - мегагерц
мин. - минута(ы)
мл - миллилитр(ы)
ммоль - милимоль(и)
тем. пл. - температура плавления
МС - мас-спектр
ЯМР - ядерно-магнитный резонанс
рН - отрицательный логарифм от концентрации ионов водорода фунт/кв.дюйм - фунт на квадратный дюйм кв. - пик квартет с - пик синглет т - пик триплет
тд - пик триплет-дублетов мкл - микролитри
Если не указано иное, следующие химические формулы и акронимы имеют приведенные значения:
АсОН - ледяная уксусная кислота BF3-Et20 - бортрифторидетератом ВНТ - 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол CHCI3 - хлороформ
DAST - (диэтиламино)серы трифторид
ДХМ - дихлорметан
DMAP - (4-диметиламино)пиридин
ДМФ - диметилформамид
ДМСО - диметилсульфоксид
EDCI - 1Ч-(3-диметиламинопропил)-1\Г-этилкарбодиимида гидрохлорид
Et3N - триэтиламин
EtOAc - этила цетат
EtOH - этанол
HCI - соляная кислота
HN03 - азотная кислота
H2S04 - серная кислота
Н3РО4 - фосфорная кислота
LDA - лития диизопропиламид
MeCN - ацетонитрил
МеОН - метанол
MgS04 - безводный магния сульфат
К2С03 - калия карбонат
К3РО4 - безводный триосновной калия фосфат
КОН - калия гидроксид
МТБЕ - метил-трет-бутиловый эфир
Na2C03 - натрия карбонат
Na2S04 - безводный натрия сульфат
NaBH4 - натрия боргидрид
NaHC03 - натрия бикарбонат
NaOH - натрия гидроксид
NFSI - Г\1-фтор(бисбензолсульфонил)имид, CAS 133745-75-2
NH4CI - амония хлорид
РОС13 - оксихлорид фосфора
ТФО - трифторуксусная кислота
ТГФ - тетрагидрофуран
TMCCI - хлортриметилсилан
ПОЛУЧЕНИЕ
Получение 1:1 хлор-7-метоксиизохинолин-6-карбонитрил (Р1) Стадия 1. Синтез метил 4-йод-З-метоксибензоата (CAS 35387-92-9, С1). В раствор З-гидрокси-4-йодбензойной кислоты (CAS 58123-77-6, С12) (10800 г, 40,9 моль) в ДМФ (65 л) добавляли К2С03 (25398 г, 184 моль), с последующим медленным добавлением диметилсульфата (11352 г, 90 моль). Данную смесь нагревали до приблизительно 50 °С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, разбавляли ЕЮАс (50 л) и фильтровали через слой Celite(r). Твердое вещество тщательно промывали ЕЮАс (10 л X 3). Объединенные ЕЮАс фильтраты выливали в воду. После перемешивания в течение приблизительно 30 мин., ЕЮАс слой отделяли и затем промывали последовательно водой, 1 М NaOH и насыщенным солевым раствором. ЕЮАс слой отделяли, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали, получая названное соединение С1. Выход: 11750 г (98%). Стадия 2. Синтез (4-йод-3-метоксиФенил)метанола (CAS 244257-61-2, С2). В раствор соединения С1 (11750 г, 40,2 моль) в ТГФ (35 л) добавляли NaBH4 (7645 г, 201,09 моль) и нагревали при кипении с обратным холодильником. При кипячении с обратным холодильником, МеОН (25 л) медленно добавляли в реакционную смесь со скоростью приблизительно 1 л в час. После завершения реакции, ее выливали в раствор холодной разбавленной HCI. Затем избыток NaBH4 тушили, раствор фильтровали и экстрагировали ЕЮАс (2,5 л X 3). Объединенные ЕЮАс экстракты промывали последовательно водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2S04. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученное в результате сырое вещество обрабатывали МТБЭ. Полученное в результате твердое вещество фильтровали, и фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, и фильтровали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая названное соединение С2. Выход: 9900 г (93%).
Стадия 3. Синтез 4-йод-З-метоксибензальдегид (CAS 121404-83-9, СЗ).
В раствор соединения С2 (9900 г, 34,5 моль) в CHCI3 (186 л), добавляли диоксид марганца (18000 г, 207 моль) и полученную в результате смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение приблизительно 16 часов. Смесь охлаждали до приблизительно 25 °С и фильтровали через слой Celite, который затем тщательно промывали CHCI3. CHCI3 выпаривали при пониженном давлении, получая названное соединение СЗ. Выход: 9330 г (95%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): б 9,95 (с, 1 Н), 7,99 (д, 1 Н), 7,14 (дд, 1 Н), 3,95 (с, 3 Н). Стадия 3. Синтез 6-йод-7-метоксиизохинолина (CAS 244257-63-4, С4).
В раствор соединения СЗ (9300 г, 35 моль) в толуоле (60 л) добавляли аминоацетальдегид диметил ацеталь (5590 г, 53 моль) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение приблизительно 4 ч., при удалении высвобожденной воды путем применения отделителя воды Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 0 °С, после чего добавляли трифторуксусный ангидрид (22305 г, 106 моль) с последующим добавлением BF3-Et20 (15080 г, 106 моль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 5 °С. Реакционную смесь перемешивали при приблизительно 25 °С в течение приблизительно 16 ч. и тушили
путем выливания в смесь изо льда и аммония гидроксида. Продукт экстрагировали ЕЮАс (10 л X 3) и объединенные ЕЮАс экстракты промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Объединенные ЕЮАс экстракты сушили над Na2S04, фильтровали, и концентрировали, получая остаток темного желто-коричневого цвета. Данную смесь обрабатывали МТБЭ и гексаном (1:1 об./об., 30 л), с последующей 6 М HCI (9 л), с перемешиванием. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали МТБЭ. Твердое вещество суспендировали в ЕЮАс (5 л) и подщелочивали гидроксидом аммония. ЕЮАс слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали, и концентрировали получая сырое соединение С4 в виде коричневого твердого вещества. ВЭЖХ (230 нм) показала приблизительно 83% чистоту.
Сырое вещество (1000 г) добавляли в АсОН (2,5 л) и перемешивали в течение приблизительно 90 мин. при приблизительно 25 °С. Твердое вещество фильтровали и промывали АсОН (500 мл). Фильтрат нейтрализовали насыщенным водным раствором Na2C03. Полученное в результате осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой (4 л) и сушили в шкафу при приблизительно 70 - 75 °С в течение приблизительно 5 ч., Получая приблизительно 780 г чистого С4. Аналогичным образом, остаточное сырое С4 (4 кг) чистили, получая названное соединение С4. Выход 4300 г (42%). 'Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): б 9,15 (с, 1 Н), 8,45 (д, 1 Н), 8,35 (с, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 7,15 (с, 1 Н) 4,00 (с, 3 Н). Стадия 4. Синтез 7-метоксиизохинолин-6-карбонитрилу (С5).
В раствор соединения С4 (4300 г, 15 моль) в ДМСО (39 л) добавляли цианид меди (I) (2954 г, 33 моль), и смесь нагревали до приблизительно 120 °С в течение приблизительно 3 ч. Реакционную смесь гасили путем выливания в смесь изо льда и аммония гидроксида (40 л) и фильтровали. Фильтрат экстрагировали ЕЮАс (10 л X 2). При перемешивании, твердый остаток снова обрабатывали раствором аммония гидроксида (10 л) и ЕЮАс (10 л). После фильтрования, осажденное вещество повторно промывали смесью МеОН и CHCI3 (1:9, об./об.) несколько раз, и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором. Экстракты сушили над Na2S04, фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении. Полученное в результате сырое вещество растирали с гексаном, получая названное соединение С5. Выход 2250 г (87%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): б 9,25 (ш с, 1 Н), 8,55 (ш с, 1 Н), 8,15 (с, 1 Н), 7,60 (д, 1 Н ), 7,30 (с, 1 Н), 4,05 (с, 3 Н). Стадия 5. Синтез 7-метоксиизохинолин-6-карбонитрил N-оксида (С6).
В раствор соединения С5 (500 г, 2,7 моль) в ДХМ (5 л) медленно добавляли 30% перуксусную кислоту (413 г, 5,4 моль, 2 эквивалентов) при приблизительно 40 - 45 "С в течение приблизительно 4 ч. Полученную в результате смесь перемешивали при той же температуре в течение приблизительно 16 ч. На данной стадии, 50% исходного вещества израсходуется, и для дальнейшего преобразования добавляли другие 2 эквиваленты перуксусной кислоты. Реакционную смесь нагревали при приблизительно 40 - 45 °С и контролировали с ТСХ. После приблизительно остальных 8 ч., остатки исходного вещества еще оставались. Добавляли дополнительных 0,5 эквивалентов перуксусной кислоты, и реакцию продолжали в течение приблизительно 5 ч. Гетерогенную реакционную массу охлаждали до приблизительно 25 "С и
фильтровали. Полученное в результате твердое вещество промывали водой (2 л X 3) и далее растирали с ацетоном (2 л). После высушивания получали 250 г соединения Сб. ДХМ слой, полученный после фильтрования промывали насыщенным водным раствором NaHC03 (15 л). Полученный в результате водный слой повторно экстрагировали ДХМ (1,5 л X 2), и объединенные ДХМ слои промывали насыщенным солевым раствором. После концентрирования получали 150 г соединения Сб.
Кислотный водный слой после начального фильтрования подщелочивали насыщенным водным раствором Na2C03 (5 л) и экстрагировали ДХМ (1 л X 2). ДХМ слой сушили над Na2S04, фильтровали, и концентрировали, получая 30 г соединения CS. Партии соединения С6 объединяли, получая названное соединение Сб. Выход: 430 г (80%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): б 8,85 (ш с, 1 Н), 8,05 - 8,18 (м, 2 Н), 7,71 (д, 1 Н), 7,12 (с , 1 Н), 4,08 (с, 3 Н). Стадия 5. Синтез 1-хлор-7-метоксиизохинолин-6-карбонитрила (Р1).
В суспензию соединения С6 (700 г, 3,5 моль) в ДХМ (14 л) по каплям добавляли фосфорилхлорид (333,5 мл, 3,5 моль) в течение периода времени приблизительно 1 ч. После завершения добавления, реакционная смесь становилась гомогенным раствором и перемешивали при приблизительно 25 °С в течение ночи. После завершения реакции, смесь
выливали в смесь лед-вода (5 л), и полученное в результате твердое вещество фильтровали. Твердое вещество промывали насыщенным водным раствором NaHC03 (1 л X 2), с последующей промывкой водой. После высушивания получали 360 г соединения Р1 с чистотой 93% по ВЭЖХ.
ДХМ слой, полученный после фильтрования отделяли. Водный слой, полученный после фильтрования, экстрагировали ДХМ (1 л X 2). Объединенные ДХМ растворы промывали насыщенным водным раствором NaHC03, затем последовательно водой и насыщенным солевым раствором. ДХМ раствор сушили над Na2S04, фильтровали, и концентрировали, получая 300 г соединения Р1 с чистотой 75% по ВЭЖХ. Данное вещество добавляли в смесь с АсОН (900 мл) и ЕЮАс (1200 мл), затем нагревали до приблизительно 70 - 75 "С в течение приблизительно 30 мин. Твердое вещество фильтровали, при этом смесь оставалась горячей (приблизительно 70 °С). Твердое вещество дополнительно промывали ЕЮАс (300 мл), с последующей промывкой гексаном (350 мл) и сушили, получая 200 г соединения Р1 с чистотой 95% по ВЭЖХ.
Р1 с чистотой 93% по ВЭЖХ (360 г, 93%) дополнительно чистили путем растирания со смесью ЕЮАс и МТБЭ (1:1, об./об.) и фильтровали. После высушивания получали 300 г соединения Р1. Партии Р1 объединяли, получая названное соединение Р1. Выход: 500 г (65%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): б 8,30 (д, 1 Н), 8,18 (с, 1 Н), 7,65 (с, 1 Н), 7,58 (д, 1 Н), 7,15 (с, 3 Н).
Стадия 1. Синтез З-бром-4-изопропоксибензальдегида (CAS 191602-84-3, С7).
Получение 2:1 хлор-7-изопропоксиизохинолин-6-карбонитрил (Р2)
Смесь З-бром-4-гидроксибензальдегида (1500 г, 7,5 моль) и К:"С03 (1290 г 9,3 моль) в безводном ДМСО (15 л) обрабатывали 2-бромпропаном (1010 г, 8,2 моль) и перемешивали при приблизительно 55 "С в течение ночи. Дополнительно добавляли 200 г (1,6 моль) 2-бромпропана, и реакцию продолжали в течение приблизительно дополнительных 4 ч. Реакцию охлаждали до приблизительно 30 °С, и добавляли ЕЮАс (22,5 л) и воду (22,5 л). ЕЮАс фазу отделяли, и водную фазу снова экстрагировали ЕЮАс (2 X 7,5 л). Объединенные ЕЮАс фазы промывали водой (2 х 15 л) с последующей промывкой насыщенным солевым раствором (15 л), сушили над Na2S04, фильтровали, и концентрировали, получая названное соединение С7. Выход: 1800 г (99%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 9,82 (с, 1 Н), 8 07 - 8,08 (д, 1 Н), 7,76 - 7,79 (д, 1 Н), 6,98 (д, 1 Н), 4,67 - 4,74 (м, 1 Н), 1,42 - 1,44 (д, 6 Н). Стадия 2. Синтез (Е)-3-(3-бром-4-изопропоксифенил)акриловой кислоты (CAS 1344851-82-6, С8).
Соединение С7 (1800 г, 7,4 моль) в безводном пиридине (7,56 л) обрабатывали малоновой кислотой (1002 г, 9,6 ммоль) и пиперидином (316 г, 3,7 ммоль) и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение приблизительно 2 ч. Растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении. Это обрабатывали холодной водой (37,8 л) и перемешивали в течение приблизительно 0,5 ч., затем подкисляли, регулируя рН до приблизительно 4,0 АсОН (приблизительно 300 мл). Суспензию интенсивно перемешивали в течение приблизительно 1 ч. до диспергирования всех твердых веществ, и затем продукт собирали фильтрованием, промывали водой (3,6 л) и сушили в вакууме, получая названное соединение С8. Выход: 2014 г (95%). 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) б 7,94 - 7,95 (д, 1 Н) 7,64 -7,67 (дд, 1 Н), 7,48 - 7,52 (д, 1 Н ), 7,14 - 7,16 (д, 1 Н), 6,43 - 6,47 (д, 1 Н), 4,71 - 4,77 (м, 1 Н), 1,29-1, 31 (д, 6 Н).
Стадия 3. Синтез (Е)-3-(3-бром-4-изопропоксифенил)акрилоилазида (С9). В перемешиваемый раствор соединения С8 (1000 г, 3,5 моль) в ацетоне (17,5 л) добавляли Et3N (355 г, 3,5 моль), и смесь охлаждали до приблизительно -5 °С. Етилхлорформиат (495 г, 4,56 моль) добавляли по каплям, поддерживая температуру при приблизительно -5 °С. После завершения добавления, смесь перемешивают в течение приблизительно дополнительного 1 ч. при приблизительно -5 °С. Добавляли медленно раствор азида натрия (342 г, 5,3 моль) в воде (1264 мл) при приблизительно -5 °С. После завершения добавления раствора азида натрия, реакционную смесь медленно нагревали до приблизительно 25 °С, и перемешивали в течение приблизительно 0,5 ч. Реакционную массу тушили путем добавления воды (50 л), и перемешивали в течение приблизительно 30 минут при приблизительно 25 °С. Осадок фильтровали, промывали водой (2 л) и сушили, получая названное соединение С9. Выход: 978 г (90%). 1Н ЯМР (300 МГц, flMCO-d5) ? 8,07 - 8,08 (д, 1 Н), 7,74 - 7,77 (дд, 1 Н), 7,60 (с, 1 Н), 7 , 16 - 7,20 (д, 1 Н), 6,60 - 6,66 (д, 1 Н), 4,74 - 4,82 (м, 1 Н), 1,29 - 1,32 (д 6 Н). Стадия 4. Синтез 6-бром-7-изопропоксиизохинолин-1(2Н)-она (СЮ).
В смесь дифенилового простого эфира (8 л) и три н-бутиламина (328 г, 1,77 моль) предварительно нагретой до приблизительно 230 °С, добавляли соединение С9 (550 г, 1,77 моль), растворенное в дифениловом простом эфире (2 5 л), при этом температуру
поддерживали при приблизительно 230 °С. После завершения добавления, перемешивание и нагрев продолжали в течение приблизительно 0,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С и медленно добавляли в гексан (27,5 л) Полученную в результате суспензию охлаждали до приблизительно 0 °С и перемешивали в течение приблизительно 0,5 ч. Сырой осадок фильтровали, осадок промывали холодным гексаном (5,5 л). Влажный корж сушили в вакууме, получая 310 г сырого СЮ.
Данную реакцию повторяли более трех раз, получая 1064 г сырого СЮ. Его растворяли в ТГФ (5,3 л) при кипении с обратным холодильником и охлаждали до приблизительно 0 °С. Суспензию перемешивали в течение приблизительно 0,5 ч., и затем фильтровали, и отфильтрованый корж сушили в вакууме, получая 574 г СЮ. Фильтрат концентрировали и чистили, применяя хроматографию, получая дополнительные 181 г названного соединения СЮ. Выход: 755 г (46%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) б 8,24 - 8,26 (д, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,65 (с, 1 Н), 7,55 - 7,56 (д, 1 Н), 4,85 - 4,91 (м, 1 Н), 1,51-1,52 (д, 6 Н).
Стадия 5. Синтез 7-изопропокси-1-оксо-1.2-дигидроизохинолин-6-карбонитрила (С11). Соединение СЮ (490 г, 1,74 моль) и цианид цинка (265 г, 2,25 моль) добавляли в сухой ДМФ (9,8 л) и хорошо перемешивали в течение приблизительно 5 мин. при 25 °С. Реакционную смесь дегазировали азотом в течение приблизительно 20 минут, после чего добавляли тетратрифенилфосфина палладия (0) (120 г, 0,104 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 5 мин. при приблизительно 25 °С перед тем, как нагревали до приблизительно 100 °С. Смесь выдерживали в течение приблизительно 16 ч. при приблизительно 100 °С. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 "С, разбавляли ЕЮАс (4,9 л), и перемешивали в течение приблизительно 0,5 ч. Смесь фильтровали через целит, который промывали ЕЮАс (1 л). Объединенный фильтрат концентрировали при давлении приблизительно 10 торр при приблизительно 75 "С. Воду (4,9 л) добавляли к остатку, и смесь перемешивали в течение приблизительно 0,5 ч. Осадок фильтровали, промывали водой (1 л) и сушили в вакууме при приблизительно 60 °С. Осадок перемешивали в течение приблизительно 0,5 ч. с МТБЭ (4,9 л) и фильтровали. Данный процесс повторяли дважды, после чего отфильтрованый корж промывали МТБЭ (0,5 л) и сушили в вакууме при приблизительно 60 °С, получая названное соединение С11. Выход: 390 г (98%) 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 8,24 - 8,26 (д, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,65 (с, 1 Н), 7,54 - 7,56 (д, 1 Н), 4,85 - 4,99 (м, 1 Н), 1,51 -1,52 (д, 6 Н).
Стадия 6. Синтез 1-хлор-7-изопропоксиизохинолин-6-карбонитрила (Р2). Соединение С11 (390 г, 1,7 моль) и POCI3 (10,97 кг, 71,5 моль) перемешивали в течение приблизительно 5 мин. при приблизительно 25 °С, затем нагревали до приблизительно 100 °С и выдерживали при приблизительно 100 °С в течение приблизительно 0,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С и концентрировали при пониженном давлении при приблизительно 60 °С. Остаток гасили льдом (7,8 кг), затем нейтрализовали 25% раствором К2С03 (7,8 л) с перемешиванием в смеси с приблизительно рН = 7 Раствор экстрагировали ДХМ (3x5 л), и объединенные экстракты промывали 10% раствором NaHC03 (2 х 3,9 л). ДХМ разделяли, сушили над Na2S04, фильтровали, и концентрировали. н-Гептан (3,9 л) добавляли
к остатку, и смесь перемешивали в течение приблизительно 0,5 ч. при приблизительно 25 °С. Осадок фильтровали, и отфильтрованый корж промывали н-гептаном (390 мл) и сушили в вакууме при приблизительно 60 °С, получая названное соединение Р2. Выход: 338 г (80%) 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) б 8,73 (с, 1 Н), 8,29 - 8,31 (д, 1 Н), 7,89 - 7,91 (д, 1 Н), 7,67 (с, 1 Н), 5,02 - 5,06 (м, 1 Н), 1,41 - 1,43 (д, 6 Н).
Получение 3: 4-хлор-6-метоксихиназолин-7-карбонитрил (РЗ) Стадия 1. Синтез З-гидрокси-4-йодбензойной кислоты (CAS 58123-77-6, С12). В перемешиваемый раствор 3-гидроксибензойной кислоты (25 г, 181 ммоль) в воде (180 мл) добавляли 1 М водный NaOH (188 мл) и йодид натрия (28,1 г, 188 ммоль), с последующим медленным добавлением водного раствора гипохлорита натрия (0,9 М, 209 мл). Смесь перемешивали при приблизительно 25 °С в течение приблизительно 2 ч., затем охлаждали во льду и подкисляли концентрированной HCI до рН = 3. Добавляли достаточное количество 10% раствора аскорбиновой кислоты, получая бесцветную смесь. Остаточный осадок фильтровали, промывали водой и растворяли в ЕЮАс. ЕЮАс раствор промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали, получая названное соединение С12. Выход: 34 г (71%) 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО <16) б 12,98 (ш с, 1 Н), 10,65 (с, 1 Н), 7,78 (дд, 1 Н ), 7,32 (д, 1 Н), 7,11 (дд, 1 Н). Стадия 2. Синтез метил 4-йод-З-метоксибензоата (CAS 35387-92-9, С13). В перемешиваемый раствор соединения С12 (84 г, 318 ммоль) в ДМФ (300 мл) при приблизительно 0 °С добавляли К2С03 (177 г, 1273 ммоль) с последующим метил йодидом (79,3 мл, 1273 ммоль). Смесь перемешивали при приблизительно 25 °С в течение приблизительно 16 ч., затем разбавляли ЕЮАс (2 л) и промывали водой (600 мл х 2), с последующей промывкой насыщенным солевым раствором (100 мл х 2). ЕЮАс сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали, получая названное соединение С13. Выход: 84 г (90%) 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,84 (д, 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 7,36 (дд, 1 Н), 3,93 (с 3 Н), 3,91 (с, 3 Н).
Стадия 3. Синтез метил 4-йод-5-метокси-2-нитробензоата (С14).
Перемешиваемый раствор соединения С13 (10 г, 38 ммоль) в АсОН (92 мл) обрабатывали 70% концентрированной HN03 (11,9 мл) с охлаждением в приблизительно 25 °С водяной бане, после чего добавляли уксусный ангидрид (46 мл). Смесь затем размещали в предварительно нагретую масляную баню при приблизительно 70 °С. После приблизительно 2 ч. реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, разбавляли 1 М раствором NaOH (200 мл), и экстрагировали ЕЮАс (200 мл х 2). Объединенные экстракты промывали NaHC03, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя колоночную хроматографию, получая названное соединение С14. Выход: 10 г (78%) 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) б 8,50 (с, 1 Н), 7,32 (с, 1 Н), 4,01 (с, 3 Н) , 3,84 (с, 3 Н).
Стадия 4. Синтез метил-2-амино-4-йод-5-метоксибензоата (С15).
В перемешиваемый раствор соединения С14 (19 г, 56 ммоль) в МеОН (300 мл) добавляли раствор дигидрата хлорида олова (40,7 г, 180 ммоль) в 120 мл 6 М HCI. Смесь перемешивали
при приблизительно 25 °С в течение приблизительно 16 ч., затем концентрировали. Остаток перемешивали с насыщенным водным раствором калия фторида и экстрагировали дважды ЕЮАс. Объединенные экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали со смесью ДХМ и гексана, получая названное соединение С15. Выход: 14 г (81%) 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 7,35 (с, 1 Н), 7,14 (с, 1 Н), 3,79 (с, 3 Н), 3,68 (с, 3 Н). Стадия 5. Синтез 7-йод-6-метоксихиназолин-4(ЗН)-она (С16).
Перемешиваемый раствор соединения С15 (17 г, 55 ммоль) в формамиде (170 мл) нагревали при приблизительно 160 °С в течение приблизительно 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, разбавляли водой (170 мл) и перемешивали при приблизительно 10 °С в течение приблизительно 30 минут. Осадок фильтровали, промывали водой с последующей промывкой диэтиловым эфиром, и сушили в вакууме, получая названное соединение С15. Выход: 12 г (71%) 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) б 8,14 (с, 1 Н), 7,99 (с, 1 Н), 7,44 (с, 1 Н), 7 , 16 (ш с, 1 Н), 3,93 (с, 3 Н).
Стадия 6. Синтез 6-метокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-7-карбонитрила (С17). Перемешиваемый раствор соединения С16 (16 г, 53 ммоль) в диметилацетамиде (80 мл) дегазировали аргоном в течение приблизительно 15 минут, после чего добавляли цианид цинка (6,22 г, 53 ммоль), с последующим TMEDA (2,38 мл, 16 ммоль), три(дибензилиденацетон)дипаладия (0) (4,85 г, 5,3 ммоль) и Xantphos (3,06 г, 5,3 ммоль). Смесь нагревают при приблизительно 80 °С в течение приблизительно 5 ч. в атмосфере аргона, затем охлаждали до приблизительно 25 °С, разбавляли диэтиловым эфиром (1 л), и фильтровали. Осадок растворяли в смеси с МеОН и ДХМ (1/4, об./об.) и фильтровали через Целит(r). Фильтрат концентрировали и остаток чистили, применяя колоночную хроматографию, получая названное соединение С17. Выход: 5,4 г (50%) 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) б 12,47 (ш с, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 8,09 (с, 1 Н ), 7,69 (с, 1 Н), 4,02 (с, 3 Н).
Стадия 7. Синтез 4-хлор-6-метоксихиназолин-7-карбонитрила (РЗ).
Смесь соединения С17 (10 г, 49,8 ммоль) и POCI3 (250 мл) нагревали при приблизительно 100 °С течение приблизительно 16 ч., затем охлаждали до приблизительно 25 °С и концентрировали. Остаток разбавляли ЕЮАс и раствор этилацетата промывали водой, насыщенным водным раствором NaHC03, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя колоночную хроматографию, получая названное соединение РЗ. Выход: 2,8 г (27%) 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) б 9,11 (с, 1 Н), 8,75 (с, 1 Н), 7,66 (с, 1 Н) , 4,14 (с, 3 Н).
Стадия 1. Синтез метил-2-гидрокси-5-нитробензоата (С18).
Получение 4: 4-хлор-6-изопропоксихинолин-7-карбоксамид (Р4)
Концентрированую H2S04 (150 мл) добавляли медленно в раствор 2-гидрокси-5-нитробензойной кислоты (1000 г, 5,4 моль) в сухом МеОН (5 л). После завершения добавления смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение приблизительно 24 часов. После завершения реакции, смесь фильтровали, и осадок хранили. Фильтрат концентрировали, получая твердый остаток. Данный остаток и предыдущий осадок растворяли в ЕЮАс и промывали водой дважды. ЕЮАс затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали, и концентрировали, получая названное соединение С18. Выход: 900 г (84%) 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) б 11,42 (с, 1 Н), 8,80 -8,79 (д, 1 Н), 8,31 - 8,35 (дд , 1 Н), 7,07 - 7,10 (д, 1 Н), 4,04 (с, 3 Н). Стадия 2. Синтез метил-2-изопропокси-5-нитробензоата (С19).
Соединение С18 (900 г, 4,56 моль), трифенилфосфина (1,33 кг, 5,02 моль) и 2-пропанол (3,8 кг, 5,02 моль) растворяли в сухом ТГФ (18 л) и охлаждали до приблизительно 5°С. Диизопропил-азодикарбоксилат (1,01 кг, 5,02 моль) добавляли, и реакционной смеси давали нагреться до приблизительно 25 °С и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток обрабатывали ЕЮАс (5 л). Нерастворенные твердые вещества, которые остались, удаляли фильтрованием, и фильтрат выпаривали. Остаток чистили, применяя колоночную хроматографию, получая названное соединение С19. Выход: 760 г (70%) 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) б 8,60 (д, 1 Н), 8,29 - 8,34 (дд, 1 Н), 7,01 (д, 1 Н) , 4,73 -4,77 (м, 1 Н), 3,90 (с, 3 Н), 1,33 (д, 6 Н).
Стадия 3. Синтез метил 5-амино-2-изопропоксибензоата (С20).
Раствор соединения С19 (760 г, 3,17 моль) в ЕЮН (12 л) обрабатывали палладием на уголе (76 г), и данную смесь перемешивали в течение приблизительно 1 ч. при приблизительно 25 °С в атмосфере водорода при давлении приблизительно 50 фунт/кв.дюйм. После завершения реакции, смесь фильтровали через целит, и отфильтрованый корж промывали дополнительным ЕЮН. Фильтрат выпаривали, получая названное соединение С20. Выход: 600 г (60%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) б 6,83 - 6,85 (д, 1 Н), 6,76 - 6,79 (дд, 1 Н), 4,31 - 4,37 (м, 1 Н), 3,86 (с, 3 Н), 2,80 - 3,60 (ш с, 2 Н), 1,29 - 1,31 (д, 6 Н).
Стадия 4. Синтез метил 5-(((2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3-диоксон-5-илиден)метил) амино)-2-изопропоксибензоата (С21).
Смесь соединения С20 (600 г, 2,88 моль), кислоты Мельдрума (640 г, 3,44 моль), и триэтилортоформиата (560 г, 3,44 моль) в ЕЮН (7 л) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до приблизительно 20 °С, и полученный в результате осадок собирали фильтрованием, получая названное соединение С21. Выход: 620 г (60%) 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) б 11,07 - 11,17 (ш д, 1 Н), 8,53 - 8,58 (д, 1 Н), 7,69 - 7,70 (д, 1 Н), 7,29 - 7,33 (дд, 1 Н), 7,02 - 7,05 (д, 1 Н), 4,55 - 4,62 (м, 1 Н ), 2,91 (с, 3 Н), 1,75 (д, 6 Н), 1,38 -1,40 (д, 6 Н).
Стадия 5. Синтез метил 6-изопропокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-7-карбоксилата (С22). Соединение С21 (20 г, 55 ммоль) добавляли частями к предварительно нагретой Dowtherm А (480 мл) при приблизительно 240 °С. Нагрев и перемешивание при этой температуре продолжали в течение приблизительно дополнительных 5 минут после завершения
добавления. Смесь охлаждали до приблизительно 20 °С и чистили, применяя колоночную хроматографию, получая 6,2 г смеси соединения С22 и метил 6-изопропокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-карбоксилата. Данную процедуру повторяли 29 раз в том же масштабе, получая смесь названного соединения С22 и метил 6-изопропокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-
5- карбоксилата. Выход: 311 г (72%) 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) б 11,90 (с, 2 Н), 7,94 - 7,92 (d, 1 Н), 7,87 - 7,86 (д, 1 Н), 7,83 (с, 1 Н), 7,62 - 7,54 (м, 3 Н), 6,01 - 6,02 (д, 1 Н), 5,93 - 5 , 91 (д, 1 Н), 4,72 - 4,66 (м, 1 Н), 4,62 -4,56 (м, 1 Н), 3,85 (с, 3 Н), 3,76 (с 3 Н), 1,29 - 1,31 (д, 6 Н), 1,20 -1,22 (д, 6 Н).
Стадия 6. Синтез 6-изопропокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-7-карбоновой кислоты (С23). Смесь соединения С22 и метил 6-изопропокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-карбоксилата (311 г, 1,19 моль) добавляли к ТГФ (1,55 л) и воды (1,55 л). Добавляли моногидрат лития гидроксида (199 г, 4760 ммоль) и смесь перемешивали при приблизительно 25 °С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс 4 раза до того, как метил
6- изопропокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-карбоксилата стал отсутствующим в водной фазе. Водный слой регулировали до приблизительно рН = 1 путем добавления 1 М HCI, и водный слой экстрагировали ЕЮАс дважды. Объединенные ЕЮАс экстракты сушили над Na2S04, фильтровали, и концентрировали, получая названное соединение С23. Выход: 129 г (44%) 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 11,6 - 13,0 (ш с, 1 Н), 8,04 - 8,06 (д, 1 Н), 7, 84 (с, 1 Н), 7,60 (с, 1 Н), 6,20 - 6,22 (д, 1 Н), 4,69 - 4,73 (м, 1 Н), 1,30 - 1,32 (д, 6 Н).
Стадия 7. Синтез 4-хлор-6-изопропоксихинолин-7-карбоксамида (Р4).
Смесь соединения С23 (129 г, 520 ммоль) и POCI3 (2 л) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение приблизительно 6 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении получая темное масло, которое сразу обрабатывали 10 л насыщенного раствора газообразного аммиака в диоксане при приблизительно 0 °С. Смесь затем перемешивали при приблизительно 25 "С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли ДХМ (1 л) и промывали водой. ДХМ экстракт концентрировали, получая твердый остаток, который чистили путем растирания с диэтиловым эфиром, получая названное соединение Р4. Выход: 55 г (40%) 1Н ЯМР (300 МГц, flMCO-d6) б 8,90 (с, 1 Н), 8,71 - 8,72 (д, 1 Н), 7,80 (ш с, 1 Н), 7,50 (с, 1 Н), 4,90 (м, 1 Н), 1,47 (д, 6 Н).
Получение 5: 5-гидрокси-3-метокси-2-наФтамид (Р5) Стадия 1. Синтез метил 3,5 дигидрокси-2-нафтоата (С24).
Раствор 3,5 дигидрокси-2-нафтойной кислоты (2,2 кг, 10,8 моль) в безводном МеОН (16 л) охлаждали до ниже 25 °С, после чего затем добавляли тионилхлорид (2,56 кг, 21,5 моль) в течение периода времени приблизительно 3 ч. После добавления, смесь перемешивали при приблизительно 25 °С в течение ночи. Дополнительно медленно добавляли 500 г тионилхлорида, и смесь перемешивали в течение приблизительно других 16 часов до завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали досуха, и остаток добавляли в холодную воду. Полученную в результате суспензию регулировали до приблизительно рН = 8 водным NaHC03. Осадок фильтровали, промывали водой (0,5 л х 3) и сушили в вакууме, получая названное соединение С24. Выход: 2,25 кг (96%) 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) б 10,19
(с, 1 Н), 10,18 (с, 1 Н), 8,37 (с, 1 Н) , 7,49 (с, 1 Н), 7,39 - 7,42 (д, 1 И), 7,14 - 7,18 (т, 1 Н), 6,88 -6,90 (д, 1 Н), 3,95 (с, 3 Н).
Стадия 2. Синтез метил 5-((трет-бутилдиФенилсилил)окси)-3-гидрокси-2-нафтоата (С25). В раствор соединения С24 (500 г, 2,3 моль) в 1,2-дихлорэтане (7,5 л) добавляли имидазол (233 г, 3,4 моль). После добавления, смесь нагревали до приблизительно 45 °С и перемешивали в течение приблизительно 45 минут перед тем, как: по каплям добавляли трет-бутилдифенилсилил хлоридом (453 г, 2,7 моль). Смесь затем нагревали до приблизительно 65 °С и выдерживали при этой температуре в течение приблизительно двух часов. Воду (3 л) добавляли к смеси, и дихлоретановый слой отделяли. Водную фазу экстрагировали ДХМ (1 л х 2). Объединенные ДХМ экстракты промывали водой (2 л х 2) и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении. Холодный МеОН добавляли в остаток и перемешивали в течение приблизительно 10 минут. Осадок фильтровали, промывали холодным МеОН и сушили в вакууме, получая названное соединение С25. Выход: 900 г (86%) Данный процесс повторяли, чтобы получить дополнительное соединение С25. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16) б 10,35 (с, 1 Н), 8,42 (с, 1 Н), 7,77 (с, 1 Н), 7,69 - 7,72 (т 4 Н), 7,52 (м, 7 Н), 6,90 - 6,96 (т, 1 Н), 6,37 - 6,41 (д, 1 Н), 3,97 (с, 3 Н), 1,13 (С, 9 Н).
Стадия 3. Синтез метил 5-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-3-метокси-2-наФтоата (С26). Трифенилфосфин (1,15 кг, 4,4 моль) растворяли в ТГФ (13 л) и обрабатывали диизопропилазодикарбоксилатом (885 г, 4,4 моль) с перемешиванием и охлаждением, поддерживая температуру ниже приблизительно 25 °С. После завершения добавления смесь в течение приблизительно 10 минут. Метанол (876 мл, 21,9 моль), затем добавляли к смеси в течение периода времени приблизительно 1 ч. с охлаждением, поддерживая температуру приблизительно ниже 25 °С. Соединение С25 (1,0 кг, 2,2 моль) добавляли в смесь частями. Полученный в результате раствор нагревали до приблизительно 80 °С в течение приблизительно 1 часа. Смесь затем охлаждали до приблизительно 25 °С и концентрировали досуха. Остаток чистили, применяя колоночную хроматографию, после чего ее нагревали при кипении с обратным холодильником с 3/1 смесью из ЕЮН и петролейного эфира в течение приблизительно 1 ч., получая названное соединение С26. Выход: 500 г (49%) Данный процесс повторяли, чтобы получить дополнительное соединение С26. 1Н ЯМР (300 МГц, flMCO-d6) б 8,24 (с, 1 Н), 7,61 - 7,77 (м, 5 Н), 7,42 - 7,52 (м, 7 Н), 7 , 01 - 7,06 (т, 1 Н), 6,50 - 6,53 (д, 1 Н), 3,97 (С, ЗН), 3,86 (с, ЗН), 1,13 (с 9 Н).
Стадия 4. Синтез 5-гидрокси-3-метокси-2-нафтойной кислоты (С27).
Соединение С26 (1,33 кг, 2,8 моль) и моногидрат гидроксида лития (475 г, 11,3 моль) добавляли в смесь с ТГФ (3 л), МеОН (500 мл) и воды (3 л). Смесь перемешивали при приблизительно 25 °С в течение ночи, после чего смесь разбавляли ЕЮАс (4 л) и водой (2 л). Водную фазу отделяли и ЕЮАс фазу экстрагировали водой (2 л х 2). Объединенные водные фазы экстрагировали ЕЮАс (2 л х 2) и затем подкисляли до приблизительно рН = 3 концентрированной HCI. Осадок фильтровали, промывали водой (1 л х 3) и сушили в вакууме, получая названное соединение С27. Выход: 533 г (86%).
Данный процесс повторяли, чтобы получить дополнительное соединение С27. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) б 12,80 (ш с, 1 Н), 10,16 (с, 1 Н), 8,12 (с, 1 Н), 7,50 (с, 1 Н ), 7,37 (д, 1 Н), 7,15 -7,24 (м, 1 Н), 6,92 (дд, 1 Н), 3,90 (с, 3 Н). Стадия 5. Синтез 5-гидрокси-3-метокси-2-наФтамида (Р5).
Суспензию соединения С27 (80 г, 360 ммоль) в смеси с ДМФ (15 мл) и сухого ТГФ (2 л) обрабатывали оксалилхлоридом (64 мл) при приблизительно 25 °С. Полученную в результате суспензию перемешивали в течение приблизительно 1 ч., затем ее концентрировали досуха, и остаток суспендировали в 2 л сухого ТГФ, и охлаждали на льду. Концентрированный аммония гидроксид (220 мл) добавляли в течение периода времени приблизительно пять -десять минут. Полученную в результате смесь затем перемешивали при приблизительно 25 °С в течение приблизительно других двадцати минут. Добавляли насыщенный водный NaHC03 (100 мл), и ТГФ выпаривали при пониженном давлении. Добавляли воду (1 л), и осадок фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме. Полученное в результате твердое вещество суспендировали в ЕЮАс и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение приблизительно 2 ч. Твердое вещество фильтровали, промывали ЕЮАс и сушили, получая названное соединение Р5. Выход: 51 г (65%) С повтором данных стадий всего 1,0 кг Р5 получали. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) б 10,19 (с, 1 Н), 8,21 (с, 1 Н), 7,80
- 7,81 (ш с, 1 Н), 7,60 - 7,61 (ш с, 1 Н), 7,51 (с, 1 Н), 7,38 - 7,41 (д, 2 Н), 7,19 - 7,20 (т, 1 Н), 6 , 97
- 6,99 (д, 1 Н), 3,96 (с, 3 Н).
Синтез 5-гидрокси-3-изопропокси-2-наФтамиди (Р6).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Р5, заменяя 2-пропанол на МеОН в реакции соединения С25 на стадии 3, получая названное соединение Р6. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) б 9,00 - 10,8 (ш с, 1 Н), 8,28 (с, 1 Н), 7,69 (с, 1 Н), 7,61 ( с, 1 Н), 7,55 (с, 1 Н), 7,35-7,37 (д, 1 Н), 7,16-7,20 (т, 1 Н), 6,90-6,91 (д, 1 Н), 4,80 - 4,86 (м, 1 Н), 1,39-1,41 (д, 1 Н).
Получение 6: 1 хлор-7-этоксиизохинолин-6-карбонитрил (Р7)
Стадия 1. Синтез 1-хлор-7-гидроксиизохинолин-6-карбонитрила (С28). В перемешиваемый раствор соединения Р2 (10,0 г, 40,6 ммоль) в 250 мл ДХМ добавляли безводный хлорид алюминия (16,3 г, 122 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение приблизительно 4 ч. Супернатантную жидкость удаляли декантированием, и лед добавляли в остаток, который остался в колбе, который диспергировали вручную, получая светло-желтую суспензию. Данное твердое вещество
фильтровали и промывали водой, сушили и промывали эфиром, получая названное соединение С28. Выход: 8,1 г (97%) 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) б 11,95 (с, 1 Н), 8,65 (с, 1 Н), 8,22 (д, 1 Н), 7,84 (д, 1 Н), 7,69 (с, 1 Н).
Стадия 2. Синтез 1-хлор-7-этоксиизохинолин-6-карбонитрила (Р7). В перемешиваемый раствор соединения С28 (9,0 г, 44,1 ммоль) в 190 мл ДМФ добавляли калия трет-бутоксид (6,9 г, 61,8 ммоль) при 0 °С. Спустя приблизительно 15 минут, добавляли йодетан (8,8 мл, 110 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до приблизительно 25 °С и перемешивали в течение приблизительно 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, и полученный в результате осадок фильтровали и сушили. Осадок затем растирали со смесью из МеОН и диэтилового эфира (9/1, об./об.), получая названное соединение Р7. Выход: 7,6 г (83%) 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 8,72 (с, 1 Н), 8,31 (д, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н) , 7,62 (с, 1 Н), 7,62 (с, 1 Н), 4,37 (кв, 2Н), 1,47 (т, 3 Н).
Синтез 1-хлор-7-(проп-2-ин-1-илокси)изохинолин-6-карбонитрил (Р8).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Р7, заменяя З-бромпроп-1-ин йодетан в реакции соединения С28 на стадии 2, получая названное соединение Р8. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 8,78 (с, 1 Н), 8,34 (д, 1 Н), 7,93 (д, 1 Н), 7,84 (с, 1 Н) , 5,25 (с, 2 Н), 3,79 (с, 1 Н).
Синтез 1-хлор-7-метокси^я-изохинолин-6-карбонитрила (Р9).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Р7, заменяя метил^з 4-метилбензолсульфонат на йодетан в реакции соединения С28 на стадии 2, получая названное соединение Р9.1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): б 8,73 (с, 1 Н), 8,31 (д, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,63 (с, 1 Н).
Синтез 1 -хлор-7-(2-метоксиэтокси)изохинолин-6-карбонитрила (Р10).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Р7, заменяя 1-бром-2-метоксиэтан на йодетан в реакции соединения С28 на стадии 2, получая названное соединение Р10. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 8,28 (д, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,70 (с, 1 Н), 7,56 (д, 1 Н), 4 40 (т, 2 Н), 3,90 (т, 2 Н), 3,51 (с, 3 Н).
Стадия 1. Синтез 1-хлор-7-(циклопропилметокси)изохинолин-6-карбонитрил (Р11). Раствор трифенилфосфина (0,78 г, 3,0 ммоль) в ТГФ (8 мл) обрабатывали диизопропилазодикарбоксилатом (0,61 г, 3 ммоль). После приблизительно 5 минут, добавляли циклопропилметанол (0,29 г, 4,0 ммоль), с последующим добавлением соединения С28 (0,41 г, 2,0 ммоль). Смесь нагревали в течение приблизительно 1,5 ч., затем охлаждали и концентрировали. Остаток растирали МеОН и фильтровали, получая названное соединение
Р11. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 8,75 (с, 1 Н), 8,31 (д, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,64 (с, 1 Н) , 4,20
(д, 1 Н), 1,35 (м, 1 Н), 0,65 (д, 2 Н), 0,46 (д, 2 Н).
Синтез 1-хлор-7-трет-бутоксиизохинолин-6-карбонитрила (Р12).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Р11, заменяя 2-метил-2-пропанол на циклопропилметанол в реакции соединения С28 на стадии 1, получая названное соединение Р12. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 8,29 (д, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 7,97 (с, 1 Н), 7,58 (д, 1 Н), 1 , 63 (с 9 Н)
Синтез 1-хлор-7-циклобутоксиизохинолин-6-карбонитрила (Р13).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Р11, заменяя циклобутанол на циклопропилметанол в реакции соединения С28 на стадии 1, получая названное соединение Р13. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) б 8,75 (с, 1 Н), 8,31 (д, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,50 (с, 1 Н) , 5,10 (Куин, 1 Н), 2,60 - 2,56 (м, 2 Н), 2,26 - 2,18 (м, 2 Н), 1,93 - 1,83 (м, 1 Н), 1,83 - 1,73 (м, 1 Н).
Синтез 1-хлор-7-(оксетан-3-илокси)изохинолин-6-карбонитрила (Р14).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Р11, заменяя оксетан-3-ол на циклопропилметанол в реакции соединения С28 на стадии 1, получая названное соединение Р14. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) б 8,81 (с, 1 Н), 8,35 (д, 1 Н), 7,94 (д, 1 Н), 7,27 (с, 1 Н), 5,63 - 5,81 (м, 1 Н), 5,06 (т, 1 Н), 4,69 (м, 2 Н).
Получение 8: 4-хлор-6-изопропоксихинолин-7-карбонитрил (Р15)
Стадия 1. Синтез 4-хлор-6-изопропоксихинолин-7-карбонитрила (Р15)
Оксихлорид фосфора (28,2 мл, 303 ммоль) добавляли по каплям с перемешиванием в раствор соединения Р4 (20 г, 75,8 ммоль), пиридина (91 мл, 1,13 моль) и имидазола (10,3 г, 151, 5 ммоль) в ДХМ (300 мл). Смесь перемешивали при приблизительно 25 °С в течение приблизительно 30 минут. Реакционную смесь затем охлаждали на льду и тушили холодной водой (100 мл), которую добавляли достаточно медленно, поддерживая температура приблизительно ниже 5 "С. Перемешивание продолжали в течение приблизительно остальных 20 минут с охлаждением. Смесь затем выливали в 1 М HCI (500 мл) и разделяли. Водную фазу экстрагировали ДХМ. Объединенные ДХМ экстракты промывали 1 М HCI, водой, раствором Na2C03, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали, получая названное соединение Р15. Выход: 12 г (64%) 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCI3) б 8,70 (д, 1 Н), 8,41 (с, 1 Н), 7,54 (д, 1 Н), 7, 52 (с, 1 Н), 4,85 (Куин, 1 Н), 1,50 (д, 6 Н).
Получение 9: 4-хлор-6-метоксихинолин-7-карбонитрил (Р16) Стадия 1. Синтез 4-хлор-6-гидроксихинолин-7-карбонитрила (С29)
В перемешиваемый раствор соединения Р15 (12,0 г, 48,6 ммоль) в 180 мл ДХМ добавляли безводный алюминия хлорид (20,6 г, 155 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток перемешивали с 0,1 М HCI (400 мл) при 25 °С в течение 2 ч. Остаточное твердое вещество фильтровали, промывали водой, МеОН, и сушили, получая названное соединение С29. Выход: 9,6 г (96%) 1Н ЯМР: (400 МГц, ДМСО-с!6) б 11,82 (с, 1 Н), 8,74 (д, 1 Н) 8,56 (с, 1 Н), 7,81 (д, 1 Н), 7,60 (с, 1 Н).
Стадия 2. Синтез 4-хлор-6-метоксихинолин-7-карбонитрила (Р16)
В перемешиваемый раствор соединения С29 (9,6 г, 46,9 ммоль) в ДМФ (190 мл) добавляли калия трет-бутоксид (6,8 г, 61 ммоль) при 0 "С. Спустя приблизительно 15 минут, добавляли йодметан (7,3 мл, 117 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до приблизительно 25 °С и перемешивали в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, и полученный в результате осадок фильтровали и сушили. Данное твердое вещество промывали водой, гексаном, и сушили в вакууме, получая названное соединение Р15. Выход: 8,1 г (79%) 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCI3) б 8,73 (д, 1 Н), 8,41 (с, 1 Н), 7,56 (д, 1 Н) 7,52 (с, 1 Н), 4,09 (с, 3 Н).
Синтез 4-хлор-6-этоксихинолин-7-карбонитрила (Р17).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение Р16, заменяя йодетан на йодметан в реакции соединения СЗО на стадии 3, получая названное соединение Р17. 1Н ЯМР: (400 МГц, flMCO-d6) б 8,72 (с, 1 Н), 8,31 (д, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,62 (с, 1 Н ), 4,38 (кв, 2 Н), 1,46 (т, ЗН).
Получение 10:1 хлор-7-(дифторметокси)изохинолин-6-карбонитрил (Р18)
V о,
Стадия 1. Синтез 1-хлор-7-(диФторметокси)изохинолин-6-карбонитрила (Р18). Раствор соединения С27 (164 мг, 0,8 ммоль) в ДМФ (2 мл) обробатывали натрия дифторацетатом (95 мг, 0,8 ммоль) и карбонатом цезия (285 мг, 0,9 ммоль). Смесь нагревали при приблизительно 60 °С в течение приблизительно 1 ч. Смесь розбавляли 25 мл воды и 25 мл ЕЮАс, и ЕЮАс отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя колоночную хроматографию, получая названное соединение Р18. Виход 133 мг (65%). 1Н ЯМР: (400 МГц, flMCO-d6) 5 8,93 (с, 1 Н), 8,48 (д, 1 Н), 8,07 (д, 1 Н), 8,02 (дд, 1 Н), 7,70 (т, 1 Н).
Получение 11: 6-бром-1-хлор-7-(триФторметокси)изохинолин (Р19)
^ С,
Стадия 1. Синтез 6-бром-1-хлор-7-(трифторметокси)изохинолина (Р19). Суспензию 6-бром-7-(трифторметокси)изохинолин-1(2Н)-она (CAS 1445564-99-7, 410 мг, 1,3 ммоль) в 6 мл POCI3 нагревают при кипении с обратным холодильником в течение приблизительно 40 минут. Смесь охлаждали на льду и затем выливали в смесь лед-вода с интенсивным перемешиванием. После того, как лед растаял, смесь экстрагировали ЕЮАс (100 мл). ЕЮАс отделяли и перемешивали с насыщенным водным раствором NaHC03 (100 мл) до завершения выделения пузырьков. ЕЮАс отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию на силикагеле, получая названное соединение Р19. Выход 130 мг (31%) 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 8,36 (д, 1 Н), 8,24 (д, 1 Н), 8,22 (с, 1 Н), 7,56 (д, 1 Н).
Получение 12:1-хлор-7-циклопропоксиизохинолин-6-карбонитрил (Р21)
Стадия 1. Синтез 1-хлор-7-(2-хлорэтокси)изохинолин-6-карбонитрила (С166).
Смесь соединения С28 (2,4 г, 11,8 ммоль), 2-хлорэтанол-1-(4-метилбензолсульфоната) (CAS
80-41-1, 5,5 г, 23,5 ммоль), Triton-405 (6 , 63 г, 11,8 ммоль) и карбоната цезия (4,58 г, 14,1
ммоль) в 96 мл ТГФ нагревали в течение приблизительно 8 ч. при приблизительно 65 °С.
Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные ЕЮАс экстракты сушили
над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию,
получая названное соединение С166. Выход: 2,0 г (64%). ЖХ-МС: МН + = 267,0.
Стадия 2. Синтез 1-хлор-7-(винилокси)изохинолин-6-карбонитрила (С167).
Раствор соединения С166 (1,4 г, 5,3 ммоль) в ТГФ (50 мл) обрабатывали раствором калия
трет-бутоксида (1,2 г, 10,6 ммоль) в 15 мл ТГФ при приблизительно -20 °С, после чего смесь
нагревали до приблизительно 25 °С и перемешивали в течение приблизительно 1 ч.,
добавляли насыщенный водный NH4CI, и смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс
экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и
концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное
соединение С167. Выход: 1,1 г (90%). ЖХ-МС: МН + = 230,9.
Стадия 3. Синтез 1-Хлор-7-циклопропоксиизохинолин-6-карбонитрила (Р21).
Раствор соединения С167 (220 мг, 0,9 ммоль) в 50 мл ДХМ обрабатывали последовательно
при приблизительно 0 °С эфирным диазометаном (150 мл), с последующим ацетатом
палладия (II) (25 мг). Смесь перемешивали в течение ночи при приблизительно 25°С, затем
смесь фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая
названное соединение Р21. Выход: 30 мг (13%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 8,22 - 8,21 (д, 1
Н), 8,09 (с, 1 Н), 7,98 (с, 1 Н), 7,51 - 7 , 50 (д, 1 Н), 3,99 - 3,95 (м, 1 Н), 0,97 -0,88 (м, 4 Н).
Получение 13 3,4-дихлор-6-метоксихинолин-7-карбонитрил (Р22)
Стадия 1. Синтез 3-хлор-7-йод-6-метоксихинолин-4(1Н)-она (С168).
Раствор 7-йод-6-метоксихинолин-4(1Н)-она (CAS 1300031-68-8, 2,0 г, 6,6 ммоль) и N-хлорсукцинимида (976 мг, 7,3 ммоль) в АсОН (20 мл) нагревали при приблизительно 35 °С в течение приблизительно 18 часов. Фильтровали и осадок сушили, получая названное соединение С168. Выход: 1,4 г (63%). 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) б 12,25 (ш с, 1 Н), 8,35 (с, 1 Н), 8,11 (с, 1 Н), 7,47 (с, 1 Н), 3,91 (с, 3 Н).
Стадия 2. Синтез 3,4-дихлор-6-метоксихинолин-7-карбонитрила (Р22).
Смесь соединения С168 (2,6 г, 7,7 ммоль) и цианида меди (1,31 г, 15,5 ммоль) в пиридине (26 мл) нагревали при приблизительно 120 °С в течение приблизительно 16 часов. Смесь
охлаждали до приблизительно 25 °С, фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток суспендировали в толуоле и концентрировали, затем обрабатывали РОС13 (15 мл, 160 ммоль) и триэтиламином гидрохлоридом (1,47 г, 10,7 ммоль). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение приблизительно 3 ч., затем охлаждали до приблизительно 25 °С и концентрировали. Остаток перемешивали с водным NaHC03. Полученный в результате осадок фильтровали, промывали н-гексаном и сушили в вакууме. Сухое твердое вещество суспендировали в 9/1 соотношении МеОН/ДХМ, и добавляли твердый NaHC03. Данную смесь в течение приблизительно 5 часов, фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и сушили в вакууме, получая названное соединение Р22. Выход 1,5 г (56%). 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) б 8,98 (с, 1 Н), 8,71 (с, 1 Н), 7,60 (с, 1 Н), 4,11 (с, 3 Н) .
Получение 14: 4 бром-1-хлор-7-изопропоксиизохинолин-6-карбонитрил (Р23)
Стадия 1. Синтез 7-изопропокси-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-карбонитрила (С169). Раствор соединения Р2 (10,0 г, 40 ммоль) и хлороводород в 1,4-диоксане (4 М, 100 мл) в воде (100 мл) нагревали в герметичной пробирке при приблизительно 120 °С в течение приблизительно 18 часов. Смесь охлаждали до приблизительно 25 °С и разбавляли водой. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили, получая названное соединение С169. Выход: 7,5 г (81%). 1Н ЯМР (300 МГц, flMCO-d6) б 11,5 (ш с, 1 Н), 8,21 (с, 1 Н), 7,77 (с, 1 Н), 7,12-7,16 (т, 1 Н), 6,53-6,56 (д, 1 Н), 4,85 - 4,93 (м, 1 Н), 1,35 - 1,37 (д, 6 Н). Стадия 2. Синтез 4-бром-7-изопропокси-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-карбонитрила (С170).
Раствор N-бромсукцинимида (14 г, 78 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) добавляли по каплям в суспензию соединения С169 (15 г, 65 ммоль) в ацетонитриле (1,38 л) при приблизительно 25 °С и перемешивали в течение приблизительно 24 ч., получая желтую суспензию. Реакционную смесь концентрировали до половины объёма. Осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили, получая названное соединение С170. Выход: 13,0 г (65%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 11,8 (ш с, 1 Н), 8,08 (с, 1 Н), 7,84 (с, 1 Н), 7,52 - 7,53 ( д, 1 Н), 4,92 -4,98 (м, 1 Н), 1,36 - 1,38 (д, 6 Н).
Стадия 3. Синтез 4-бром-1-хлор-7-изопропоксиизохинолин-6-карбонитрила (Р23). Суспензию соединения С170 (10,0 г, 32 ммоль) в POCI3 (120 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение приблизительно 1,5 часа. Смесь концентрировали, и остаток растворяли в ДХМ. ДХМ экстракт промывали К2С03, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Р23. Выход: 9 г (85%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 8,49 (с, 1 Н), 8,42 (с, 1 Н), 7,65 (с, 1 Н), 4,87 - 4,93 (м, 1 Н), 1,52 - 1,53 (д, 6 Н).
N' "
Стадия 1. Синтез этил 2-((3-бром-4-метоксибензил)амино)аиетат (С173), В раствор глицинэтилового сложного эфира гидрохлорида (17 г, 126 ммоль) и Et3N (25,2 г, 252 ммоль) в ДХМ (100 мл) и МеОН (100 мл) добавляли натрия триацетоксиборгидрид (53,1 г, 252 ммоль) при приблизительно 0 °С. Смесь перемешивали в течение приблизительно 30 мин. перед тем, как добавляли З-бром-4-метоксибензальдегид (26,8 г, 126 ммоль), затем смеси давали нагреться до приблизительно 25 °С в течение приблизительно 18 часов. Добавляли воду (200 мл) и насыщенный водный NH4CI (100 мл), и смесь экстрагировали ДХМ. Объединенные ДХМ экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С173. Выход: 15 г (45%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) б 7,52 (д, 1 Н), 7,26 (дд, 1 Н), 7,05 (д, 1 Н), 4,08 (кв, 2 Н) , 3,82 (с, 3 Н), 3,64 (с, 2 Н), 3,27 (с, 2 Н), 2,67 (шс, 1 Н), 1,19 (т, ЗН).
Стадия 2. Синтез этил 2-(Ы-(3-бром-4-метоксибензил) -4-метилФенилсульфонамидо)ацетата (С174).
В раствор соединения С173 (18 г, 60 ммоль) и пиридина (24 г, 298 ммоль) в ТГФ (400 мл) добавляли тозилхлорид (11,4 г, 60 ммоль) при 0 °С. Смесь перемешивали в течение приблизительно 16 ч. при приблизительно 25 "С, затем подкисляли до приблизительно рН 3 концентрированной HCI, и экстрагировали ДХМ (3 х 300 мл). Объединенные ДХМ экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С174. Выход: 17 г (63%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,68 (д, 2 Н), 7,26 (д, 2 Н), 7,19 (с, 1 Н), 7,11 (дд, 1 Н), 6,76 (д, 1 Н), 4,33 (с, 2 Н), 3,94 (кв, 2 Н), 3,83 (с, 2 Н), 3,81 (с, 3 Н), 2, 37 (сЗН), 1,08 (т, ЗН).
Стадия 3. Синтез 2-(Ы-(3-бром-4-метоксибензил)-4-метилфенилсульФонамидо) уксусной кислоты (С175). В раствор соединения С174 (17 г, 37 ммоль) в ТГФ (100 мл) и МеОН (100 мл) добавляли раствор лития гидроксида (1,7 г, 74 ммоль) в воде (100 мл) при приблизительно 25 °С. Смесь перемешивали в течение приблизительно 4 ч., затем смесь частично концентрировали для удаления ТГФ и МеОН. Остаточный раствор подкисляли до приблизительно рН 3 концентрированной HCI, и экстрагировали ДХМ (3 х 100 мл). Объединенные ДХМ экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали, получая названное соединение С175. Выход: 15 г (94%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,75 (д, 2 Н), 7,33 (д, 2 Н), 7,27 (с, 1 Н), 7,17 (д, 1 Н), 6 , 83 (д, 1 Н), 4,38 (с, 2 Н), 3,93 (с, 2 Н), 3,88 (с, 3 Н), 2,43 (с, 3 Н).
Стадия 4. Синтез 7-бром-6-метокси-2-тозил-2,3-дигидроизохинолин-4(1Н)-она (С176).
В раствор соединения С1175 (4,27 г, 10 ммоль) в ДХМ (120 мл) добавляли 2 капли ДМФ с последующим добавлением оксалилхлорида (6,3 г, 50 ммоль) при приблизительно 25 °С. После приблизительно 2 ч., смесь выпаривали. Остаток растворяли в ДХМ (100 мл) и охлаждали до приблизительно -78 °С. Безводный хлорид алюминия (3,32 г, 25 ммоль) добавляли частями. Смесь перемешивали в течение приблизительно 40 мин. при приблизительно -78 °С, затем перемешивают в течение приблизительно 2 ч. при приблизительно 0 °С. Добавляли воду, и ДХМ отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали со смесью МеОН (7,5 мл) и ЕЮАс (7,5 мл). Осадок собирали фильтрованием и сушили, получая названное соединение С176. Выход: 1,9 г (46%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,63 (д, 2 Н), 7,47 (с, 1 Н), 7,31 (с, 1 Н), 7,27 (д, 2 Н), 4 , 43 (с, 2 Н), 3,99 (с, 2 Н), 3,89 (с, 3 Н), 2,39 (с, 3 Н). Стадия 5. Синтез 7-бром-6-метоксиизохинолин-4-ола (С177).
Смесь соединения С176 (1,9 г, 4,6 ммоль) и NaHC03 (1,54 г, 18,5 ммоль) в ЕЮН (50 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение приблизительно 2 ч., затем охлаждали до приблизительно 25 °С и концентрировали. Остаток обрабатывали ЕЮАс и водой. ЕЮАс отделяли, и водную фазу экстрагировали дополнительным ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С177. Выход: 300 мг (26%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 10,50 (ш с, 1 Н), 8,67 (с, 1 Н), 8,39 (с, 1 Н), 8,03 (с, 1 Н), 7,47 (с, 1 Н), 4,01 (с, 3 Н).
Стадия 6. Синтез 4-гидрокси-6-метоксиизохинолин-7-карбонитрила (Р24). Смесь соединения С177 (100 мг, 0,39 ммоль), цианид цинка (231 мг 2 ммоль) и тетра(трифенилфосфина)палладия (0) (45 мг, 0,04 ммоль) в 5 мл ДМФ перемешивали в течение приблизительно 10 мин. при приблизительно 25 °С, затем нагревали при приблизительно 140 °С в течение приблизительно 6 ч. Смесь охлаждали, концентрировали, остаток обрабатывали водой, и экстрагировали ЕЮАс. ЕЮАс экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Р24. Выход: 65мг (82%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 10,74 (с, 1 Н), 8,78 (с, 1 Н), 8,71 (с, 1 Н), 8,13 (с, 1Н), 7,53 (с, 1 Н), 4,06 (с, 3 Н).
Получение 16: 8 Фтор-5-гидрокси-3-метокси-2-нафтамид (Р25) Стадия 1. Синтез метил 5-гидрокси-3-метокси-2-наФтоата (С178)
Раствор соединения С26 (40 г, 85 ммоль) в ТГФ (150 мл) обрабатывали тетра-н-бутиламония фторидом (31 г, 119 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. при 25 °С. Реакционную смесь нейтрализовали АсОН перед тем, как разбавляли водой и ЕЮАс. ЕЮАс экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С178. Выход: 16,50 г (89%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 10,19 (с, 1 Н), 8,21 (с, 1 Н), 7,53 (с, 1 Н), 7,39 - 7,42 (д , 1 Н), 7,19 - 7,22 (т, 1 Н), 6,96 (д, 1 Н), 3,92 (с, 3 Н), 3,85 (с, 3 Н).
Стадия 2. Синтез метил 8-Фтор-5-гидрокси-3-метокси-2-нафтоата (С179) Раствор SelectFluor (3,18 г, 8,6 ммоль) в ДМФ (10 мл) медленно добавляли в раствор соединения С178 (2,00 г, 8,6 ммоль) в ДМФ (20 мл) при приблизительно 0 °С. После перемешивания в течение ночи, смесь разбавляли насыщенным солевым раствором и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С179. Выход: 90 мг (4%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 8,49 (с, 1 Н), 7,52 (д, 1 Н), 6,86 (дд, 1 Н), 6,77 (дд, 1 Н), 3 , 98 (с 3 Н), 4,02 (с, 3 Н). 19F ЯМР (400 МГц, CDCI3) б -130,68. Стадия 3. Синтез 8-фтор-5-гидрокси-3-метокси-2-наФтамида (Р25)
Раствор соединения С179 (90 мг, 0,36 ммоль) в ТГФ (4 мл) и воды (2,5 мл) обрабатывали лития гидроксидом (88 мг, 3,6 ммоль) при приблизительно 20 °С. После перемешивания в течение ночи, смесь подкисляли 1 М HCI и концентрировали досуха. Остаток перемешивали в ДХМ (5 мл) и обрабатывали раствором оксалилхлоридом (2 М, 0,27мл) вместе с каталитическим количеством ДМФ. После приблизительно 1 ч. при приблизительно 20 °С, смесь фильтровали и концентрировали досуха. Остаток добавляли в ТГФ (2 мл) и обрабатывали раствором аммиака в диоксане (0,5 М, 1 мл) при приблизительно 20 °С. После приблизительно 1 ч., смесь фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение Р25. Выход 27 мг (32%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 10,17 (ш с, 1 Н), 8,32 (с, 1 Н), 7,81 (ш с, 1 Н), 7,66 (ш с, 1 Н), 7,53 (с, 1 Н), 7,00 (дд, 1 Н), 6,82 (дд, 1 Н), 3,98 (с, 3 Н). 19F ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б -134,39.
Получение 17: (5)-3,3-диметил-1,7а-дигидропирроло[1,2-с1оксазол-5(ЗН)-он (Р20)
Стадия 1. Синтез (8)-3,3-диметил-5(триметилсилилокси)-1,3,7,7а-тетрагидропирролоИ,2-с1оксазола (СЗО) Раствор диизопропиламина (147 мл, 1,05 моль ) в сухом ТГФ (875 мл) охлаждали до приблизительно -25 °С и обрабатывали н-бутиллитием (2,5 М в гексане, 387 мл, 970 ммоль). Смесь перемешивали при приблизительно -20 °С в течение приблизительно 30 минут, затем охлаждали до приблизительно -70 °С. Добавляли раствор (8)-3,3-диметилтетра-гидропирроло [1,2-с]оксазол-5(1Н)-она (CAS 99208-71-6, 125 г, 806 ммоль) в ТГФ (163 мл), поддерживая температуру приблизительно ниже -60 °С. После завершения добавления, смесь перемешивают в течение приблизительно дополнительных 5 минут перед добавлением TMCCI (132 мл, 1,05 моль) при -60 °С. Смеси затем давали нагреться до приблизительно -10 "С перед тем, как концентрировали при пониженном давлении. Остаток перемешивали с сухими гексанами (1 л) и концентрировали, затем снова перемешивали с сухими гексанами (1 л) и концентрировали. Остаток перемешивали с сухими гексанами (1 л), фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении, получая названное соединение СЗО, которое переносили на стадию 2 без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,16 (м, 1 Н),
4,00 (дд, 1 Н), 3,75 (дд, 1 Н), 3,56 (дд, 1 Н), 2 , 54 (м, 1 Н), 2,31 (дд, 1 Н), 1,49 (с, 3 Н), 1,36 (с, 3 Н), 0,24 (с, 9 Н).
Стадия 2. Синтез (8)-3,3-диметил-1,7а-дигидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-она (Р20) Сырое соединение СЗО со стадии 1 растворяли в ТГФ (915 мл) и обрабатывали алилметилкарбонатом (104 мл, 911 ммоль) и палладий(М) ацетатом (9,0 г, 40 ммоль). Смесь нагревали до приблизительно 65 °С до завершения выделения газа, и затем нагревали в течение приблизительно дополнительного 1 ч. после завершения выделения газа. Смесь затем охлаждали до приблизительно 25 °С и концентрировали при пониженном давлении. Остаток чистили, применяя колоночную хроматографию, получая названное соединение Р20. Выход: 90 г (73%) 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,07 (дд, 1 Н) 6,09 (дд, 1 Н) 4,60 - 4,71 (м, 1 Н) 4, 13 (дд, 1 Н) 3,33 (дд, 1 Н) 1,67 (с, 3 Н) 1,56 (с, 3 Н).
Получение 18: (5в)-5-(гидроксиметил)-3-метилпирролидин-2-он (L1)
Стадия 1. Синтез (7а8)-3,3,6-триметилтетрагидропирролоГ1,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С31). В раствор (8)-3,3-диметилтетра-гидропирроло[1,2-с]оксазол-5(1Н)-она (CAS 99208-71-6, 3,0 г, 19 ммоль) в 50 мл ТГФ добавляли LDA (2 М, 12,1 мл, 20 ммоль) при приблизительно -78 °С. Реакционную смесь в течение приблизительно 30 минут, затем добавляли йодметан (3,03 г, 21 ммоль). Реакционную смесь поддерживали в течение приблизительно 10 минут при приблизительно -78 °С, затем давали нагреться до приблизительно 25 "С в течение приблизительно 1 часа. Реакцию гасили добавлением к ЕЮАс (10 мл) и воды (10 мл). ЕЮАс отделяли, и водную фазу экстрагировали дополнительным ЕЮАс (50 мл х 2). Объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали, получая названное соединение С31. Выход 3,1 г (92%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,11 (м, 2 Н), 3,42 (м, 1 Н), 2,87 (дт, 1 Н), 2,38 (м, 1 Н), 1 , 65 (с 3 Н), 1,46 (с, 3 Н), 1,36 (м, 2 Н), 1,20 (с, 1,5 Н), 1,19 (с, 1,5 Н).
Стадия 2 Синтез (58)-5-(гидроксиметил)-3-метилпирролидин-2-она (L1). Раствор соединения С31 (58 мг, 0,34 ммоль) в МеОН (1,1 мл) обрабатывали 4-толуолсульфоновой кислотой (1,4 мг, 7 мкмоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 60 °С в течение приблизительно 4 ч. Смесь концентрировали в вакууме, получая названное соединение L1. Выход 38 мг (86%) 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 3,70 - 3,83 (м, 2 Н), 3,39 - 3,49 (м, 1 Н), 2,51 - 2, 64 (м, 1 Н), 2,30 - 2,42 (м, 1 Н), 1,34 - 1,46 (м, 1 Н), 1,23 (с, 1,5 Н), 1, 21 (с, 1,5 Н). Синтез (58)-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L2).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L1, заменяя NFSI на йодметан на стадии 1. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) б 5,24 - 5,11 (м, 1 Н), 3,83 - 3, 32 (м 3 Н), 2,68 -1,88 (м, 2Н).
Синтез (3R, 5Р)-3-Фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L3)
НО-
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L1, заменяя (R)-3,3-диметилтетра-гидропирроло[1,2-с]оксазол-5(1Н)-он (CAS 103630-36-0, Chemical Communications 2011, 47, 10037 - 10039) на (8)-3,3-диметилтетра-гидропирроло[1,2-с]оксазол-5(1Н)-он (CAS 99208-71-6), и NFSI на йодметан, на стадии 1, с последующим разделением диастереомерных продуктов. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,96 - 5,16 (м, 1 Н), 3,64 - 3,72 (м, 2 Н), 3,41 - 3,49 (м, 1 Н), 2,53 - 2,63 (м, 1 Н), 1,85 - 2,02 (м, 1 Н). Синтез (55)-3-этил-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L4).
HN/]^X НО-*
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L1, заменяя бромметан на йодметан на стадии 1.1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,03 - 4,17 (м, 2 Н), 3,37 - 3, 47 (м, 1 Н), 2,69 - 2,83 (м, 1 Н), 2,51 - 2,65 (м, 1 Н), 2,37 (с, 1 Н), 1,86 - 1,96 (м, 1 Н), 1,33 - 1,44 (м, 1 Н), 1,02 (т, 1 Н), 0,95 (т, 3 Н).
Синтез (55)-5-(гидроксиметил)-3-(метоксиметил)пирролидин-2-она (L5).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L1, заменяя хлор(метокси)метан на йодметан на стадии 1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 3,63 - 3,84 (м, 2 Н), 3,46 - 3,63 (м, 2 Н), 3,38 (с, 3 Н), 2,64 - 2,75 (м, 1 Н), 2,17 - 2,39 (м, 2 Н), 1,75 - 2,05 (м, 1 Н). Синтез (ЗR,5S)-5-(rидpoкcимeтил)-3-(2-гидpoкcипpoпaн-2-ил)пиppoлидин-2-oнa (L11).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L1, заменяя ацетон на йодметан на стадии 1.1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 6,27 - 6,42 (м, 1 Н), 3,62 - 3,77 (м, 2 Н), 3,50 -3,59 (м, 1 Н), 2,59 - 2,72 (м, 1 Н), 1,92 - 2,04 (м, 2 Н), 1,23 (с, 6 Н). Синтез (53)-3-((бензилокси)метил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L12).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L1, заменяя CAS 3587-60-8 ("бензилоксиметилхлорид") на йодметан на стадии 1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 6 7,27 - 7,41 (м, 5 Н), 6,58 (ш с, 1 Н), 4,46 - 4,63 (м, 2 Н), 3,61 - 3,85 (м, 4 Н), 3,41 - 3,53 (м, 1 Н), 2,66 - 2,80 (м, 1 Н), 2,30 (м, 1 Н), 1,98 (с, 1 Н).
Синтез (35,58)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L13).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение 1.1, заменяя CAS 104372-318 на йодметан на стадии 1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/е) 8 4,41 (дд, 1 Н), 4,07 (дд, 1 Н), 3,82 -3,93 (м, 1 Н), 3,34 - 3,42 (м, 1 Н), 2,41 - 2,49 (м, 1 Н), 1,45 -1,53 (м, 1 Н). Синтез (ЗР,55)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L14).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L.1, заменяя CAS 127184-058 на йодметан на стадии 1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 5,79 (д, 1 Н), 4,22 - 4,32 (м, 1 Н), 4,16 (тд, 1 Н), 4,01 (дд, 1 Н), 3,32 - 3,36 (м, 1 Н), 3,17 (д, 1 Н), 1,84 - 1,95 (м, 2 Н). Синтез (35,55)-5-(гидроксиметил)-3-(2,2,2-триФторэтил)пирролидин-2-она(1-15) и (3R,5S)-5-(гидроксиметил)-3-(2,2,2-триФторэтил)пирролидин-2-она (L16).
Данные соединения получали тем же способом, что и соединение L1, заменяя 1,1,1-трифтор-2-йодетан, который добавляли медленно, на йодметан на стадии 1, с последующим разделением диастереомерных продуктов используя хроматографию на силикагелеи перед стадией 2. Применение стадии 2 к индивидуальным диастереомерам давало названные соединения L15 и L16. L15: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 6,48 (ш с, 1 Н), 3,67 - 3,79 (м, 2 Н), 3,52 - 3,62 (м, 1 Н), 2,74 - 2,91 (м, 2 Н), 2,28 (дд, 1 Н), 1,99 - 2,15 (м, 2 Н). L16: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 6,12 (ш с, 1 Н) 3,77 - 3,86 (м, 2 Н) 3,43 - 3,52 (м, 1 Н) 2,83 - 2,98 (м, 1 Н) 2,71 - 2,82 (м, 1 Н) 2,45-2,56 (м, 1 Н) 1,99-2,15 (м, 1 Н) 1,89 (дд, 1 Н) 1,51 - 1,58 (м, 1 Н).
Синтез (58)-5-(гидроксиметил)-3-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин-2-она (L201
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L1, заменяя тетрагидро-4Я-пиран-4-он (CAS 29943-42-8) на йодметан на стадии 1. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) 5 4,30 (д, 1 Н), 3,60 - 3,77 (м, 4 Н), 3,51 - 3,60 (м, 1 Н), 3,43 - 3,51 (м, 1 Н), 3,34 - 3,42 (м, 1 Н), 2,93 (т, 1 Н),
2.51 (т, 1 Н), 1,98 - 2,08 (м, 1 Н), 1,86 - 1,94 (м, 2 Н), 1,80 (ддд, 1 Н), 1,58 - 1,69 (м, 1 Н), 1,41 -
1.51 (м, 1 Н), 1,24 (дд, 1 Н).
Синтез (58)-5-(гидроксиметил)-3-(3-гидроксиоксетан-3-ил)пирролидин-2-она (L22).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L1, заменяя CAS 6704-31-0 (оксетан-3-он) на йодметан на стадии 1, получая (68,7а8)-6-(3-гидроксиоксетан-3-ил)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он (С81), который использовали на стадии 2. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 5,82 (д, 1 Н), 4,70 - 4,80 (м, 2 Н), 4,46 (д, 1 Н), 4,36 - 4,44 (м, 2 Н), 3,42 (дд, 1 Н), 3,27 - 3,31 (м, 1 Н), 2,80 - 2,91 (м, 1 Н), 1,83 - 1,98 (м, 2 Н). Синтез (53)-3-бензил-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L28).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L1, заменяя бензилбромид на йодметан на стадии 1.1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с(6) 8 7,64 (с, 1 Н), 7,31 (т, 2 Н), 7,24 (м, 3 Н), 4,74 (т, 1 Н) ,3,16 (кв, 2 Н), 3,02 (дд, 1 Н), 2,64 (м, 2 Н), 2,54 (с, 1 Н), 1,82 (м, 2 Н). Синтез (ЗК,55)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин-2-она (L31I
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L1, заменяя соединение С49 на соединение СЗО и NFSI на йодметан на стадии 1.1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 4,03 (дд, 1 Н), 3,98 (д, 1 Н), 3,73 (д, 1 Н), 3,66 - 3,64 (м, 1 Н), 3,58 - 3,55 (м, 1 Н), 3,47 - 3,38 (м, 2 Н), 2,51 - 2,40 (м, 1 Н), 2,32 - 2,26 (м, 2 Н), 1,91 (ддд, 1 Н), 1,80 (д, 1 Н), 1,56 - 1,36 (м, 2 Н).
Получение 19: (35,58)-3-этил-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (L7)
но-'
Стадия! Синтез (7aS) -6-этил-3,3-диметилтетрагидропирроло П,2-с1 оксазол-5 (ЗН) -ону (С32).
В раствор (5)-3,3-диметилтетра-гидропирроло[1,2-с]оксазол-5(1Н)-она (CAS 99208-71-6, 1,0 г, 6,4 ммоль) в 30 мл ТГФ добавляли LDA (2 М, 4,0 мл, 8,0 ммоль) при приблизительно -78 °С. Реакционную смесь в течение приблизительно 30 минут, затем добавляли брометан (0,80 г, 7,2 ммоль). Реакционную смесь выдерживали в течение приблизительно 10 минут при приблизительно -78 °С, затем давали нагреться до приблизительно 25 "С в течение приблизительно 25 минут. Реакцию гасили путем добавления ЕЮАс (10 мл) и воды (10 мл). ЕЮАс отделяли, и водную фазу экстрагировали дополнительным ЕЮАс (50 мл х 2). Объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали, получая названное соединение С32. Выход 0,80 г (68%) 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,04 - 4,18 (м, 2 Н), 3,35 - 3,49 (м, 1 Н), 2,71 - 2,84 (м, 1 Н), 2,50 - 2,65 (м, 1 Н), 2,13 - 2,38 (м, 1 Н), 1,77 - 1,96 (м, 1 Н ), 1,68 (с, 1 Н), 1,64 (с, 2 Н), 1,47 (с, 3 Н), 1,35 - 1,44 (м, 1 Н), 1,02 ( т, 1 Н), 0,94 (т, 2 Н).
Стадия 2. Синтез (6S, 7а5)-6-этил-6-фтор-3,3-диметилтетрагидропирролоГ1,2-с1 оксазол-5(ЗН)-он (СЗЗ) и (6R, 7а5)-6-этил-6-фтор-3,3-диметилтетрагидропирроло И ,2-с1оксазол-5(ЗН)-он (С34). В раствор соединения С32 (0,80 г, 4,4 ммоль) в 5 мл ТГФ добавляли LDA (2 М, 2,8 мл, 5,6 ммоль) при приблизительно -78 °С. Реакционную смесь в течение приблизительно 30 минут, затем обрабатывали раствором г\1-фторбис(бензолсульфонил)имида (NFSI) (1,65 г, 5,3 ммоль) в 10 мл ТГФ. Реакционную смесь выдерживали в течение приблизительно 10 минут при приблизительно -78 °С, затем давали нагреться до приблизительно 25 °С в течение приблизительно 1 ч. Реакцию гасили добавлением к ЕЮАс (10 мл) и воды (10 мл). ЕЮАс отделяли, и водную фазу экстрагировали дополнительным ЕЮАс (50 мл х 2). Объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли ДХМ (20 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток отделяли, применяя колоночную хроматографию, получая названные соединения СЗЗ (Выход: 180 мг, 20%) и С34 (Выход: 403 мг, 45%). СЗЗ: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,17 (дд, 1 Н), 3,84 - 3,95 (м, 1 Н), 3,47 (дд, 1 Н), 2,54 (ддд , 1 Н), 1,95 - 2,11 (м, 2 Н), 1,78 - 1,95 (м, 1 Н), 1,72 (с, 3 Н), 1,49 (с, 3 Н), 1,07 (т, 3 Н). С34: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,29 - 4,40 (м, 1 Н), 4,17 (дд, 1 Н), 3,34 - 3,43 (м, 1 Н), 2, 42 (ддд, 1 Н), 1,98-2,11 (м, 1 Н), 1,76- 1,83 (м, 1 Н), 1,71 (ддд, 1 Н), 1,65 (с 3 Н), 1,53 (с, ЗН), 1,01 (т, 3 Н).
Стадия 3; Синтез (3S, 5в)-3-этил-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L7).
Раствор соединения СЗЗ (180 мг, 0,9 ммоль) в МеОН (5 мл) обрабатывали 4-
толуолсульфоновой кислотой (23 мг, 135 мкмоль). Полученную в результате смесь
перемешивали при приблизительно 70 °С приблизительно 4 ч. Смесь концентрировали в вакууме, получая названное соединение L7. Выход 150 мг (100%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 3,75 (дд, 1 Н), 3,69 (дд, 1 Н), 3,56 (дд, 1 Н), 2,31 - 2,44 (м, 1 Н), 1,96 - 2,12 (м, 2 Н), 1,68 - 1,85 (м, 1 Н), 1,03 (т, ЗН).
Синтез (8)-3,3-дифтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L6)
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L7, заменяя NFSI на брометан на стадии 1.1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 4,07 - 4,18 (м, 1 Н), 3,78 - 3,92 (м, 1 Н), 2,72 -2,83 (м, 1 Н), 2,04-2,18 (м, 1 Н).
Синтез (ЗРч,58)-3-этил-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L8).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L7, заменяя соединение С34 на соединение СЗЗ на стадии 3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 3,90 - 4,01 (м, 1 Н), 3,81 (дд, 1 Н), 3,46 (дд, 1 Н), 2,29-2,47 (м, 1 Н), 2,00-2,11 (м, 1 Н), 1,83-2,00 (м, 1 Н), 1,64- 1,83 (м, 1 Н), 1,02 (т, 3 Н).
Синтез (ЗРч,53)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-3-метилпирролидин-2-она (L9) и (38,58)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-3-метилпирролидин-2-она (L10).
Данные соединения получали тем же способом, что и соединения L7 и L8, заменяя йодметан на брометан на стадии 1, с последующим разделением диастереомерных продуктов, применяя хроматографию перед стадией 2. L9:1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 3,77 - 3,83 (м, 1 Н), 3,69 - 3,77 (м, 1 Н), 3,53 - 3,62 (м, 1 Н), 2,42 - 2,60 (м, 2 Н), 1,53 - 1,64 (м, 3 Н). L10: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 3,73 - 3,80 (м, 1 Н), 3,70 (тд, 1 Н), 3,55 - 3,63 (м, 1 Н), 2,26 -2,40 (м, 1 Н), 2,07 - 2,22 (м, 1 Н), 1,59 (д, 3 Н).
Синтез (38,58)-3-((бензилокси)метил)-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L17) и (ЗК,58)-3-((бензилокси)метил)-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L18).
Данные соединения получали тем же способом, что и соединения L7 и L8, заменяя NFSI на брометан на стадии 1, и бензилоксиметилхлорид (CAS 3587-60-8) на NFSI на стадии 2, с последующим разделением диастереомерных продуктов, применяя хроматографию. Индивидуальные диастереомеры потом подвергали стадии 3. L17: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 7,27 - 7,42 (м, 5 Н), 6,40 - 6,55 (м, 1 Н), 4,60 (с, 2 Н), 3,88 - 4,00 (м, 1 Н), 3,69 - 3,85 (м, 3 Н), 3,46 (дд, 1 Н), 2,35 - 2,56 (м, 1 Н), 2,16 - 2,33 (м, 1 Н). L18: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 7,70 (ш с, 1 Н), 7,24 - 7,39 (м, 5 Н), 4,52 - 4,63 (м, 2 Н), 3,63 - 3,86 (м, 4 Н), 3,48 (ш с, 1 Н), 2,61 (д, 1 Н), 1,95 -2,13(м, 1 Н).
Синтез (ЗР,53)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)пирролидин-2-она (L19).
НО-
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L7, заменяя NFSI на брометан на стадии 1 и ацетон на NFSI на стадии 2,1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 3,45 - 3,42 (м, 1 Н), 3,27 (с, 1 Н), 2,57 - 2,49 (м, 1 Н), 1,98 - 1,90 (м, Н), 1,86 - 1,83 (м, 3 Н), 1,32 - 1,31 (м, 3 Н). Синтез (55)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)-3-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-2-она (L21).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L7, заменяя 1,1,1-трифтор-2-йодэтан, который добавляли медленно, на брометан на стадии 1 и CAS 104372-31-8 на NFSI на стадии 2. ЖХ-МС: Rt = 1,128 мин. (213,7, МН+); 1,258 (213,7, МН+). Синтез (55)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-3-(2,2,2-трифторетил)пирролидин-2-она (L26).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L7, заменяя (3R,7aS)-3-(4-метоксифенил)тетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он (CAS 170885-05-9) на (S)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(1Н)-он (CAS 99208-71-6), и 1,1,1-трифтор-2-йодэтан, который добавляли медленно, на брометан на стадии 1.1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 3,57 - 3,53 (м, 1 Н), 3,46 - 3,38 (м, 2 Н), 2,93 - 2,80 (м, 1 Н), 2,70 - 2,35 (м, 2 Н), 2,27 - 2,10 (м, 1 Н).
Получение 20: (35,53)-3-фтор-3-(Фторметил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (L23).
Стадия! Синтез (7а5)-метил 3,3-диметил-5-оксогексагидропирролоГ1,2-с1оксазол-6-карбоксилата (С35).
В раствор (8)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН) -она (CAS 99208-71-6, 7,0 г, 45 ммоль) в ТГФ (70 мл) по каплям добавляли LDA (2,0 М, 56,4 мл, 113 ммоль) при приблизительно -78 °С. Реакционную смесь в течение приблизительно 30 мин. перед тем, как обрабатывали диметилкарбонатом (10,2 г, 113 ммоль) одной порцией. Смесь перемешивали в течение приблизительно других 10 мин. при приблизительно -78 °С и затем нагревали до приблизительно 25 °С и перемешивали в течение приблизительно 1 ч. Добавляли насыщенный водный раствор дигидрофосфата калия и смесь экстрагировали ЕЮАс. Экстракты сушили над Na2S04 фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С35. Выход: 6,8 г (71%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,43 - 4,53 (м, 1 Н, незначительный диастереомер), 4,16 - 4,25 (м, 1! Н, основной диастереомер), 4,08 - 4,16 (м, 1 Н, оба диастереомера), 3,85 (дд, 1 Н, основной диастереомер), 3,81 (с, 3 Н, основной диастереомер), 3,79 (с, 3 Н, незначительный диастереомер), 3 , 64 (д, 1 Н, незначительный диастереомер), 3,53 - 3,60 (м, 1 Н, основной диастереомер), 3,43 - 3,51 (м, 1 Н, незначительный диастереомер), 2,49 - 2,57 (м, 1 Н, незначительный диастереомер), 2,34 - 2,44 (м, 1 Н, основной диастереомер), 2,22 - 2,33 (м, 1 Н, основной диастереомер), 1,98 (дт, 1 Н, незначительный диастереомер), 1,68 (с, 3 Н, незначительный диастереомер), 1,67 (с, 3 Н, основной диастереомер), 1,48 (с, 3 Н, оба диастереомера).
Стадия 2. Синтез (7а8)-метил 6-Фтор-3,3-диметил-5-оксогексагидропирролоГ1,2-с1 оксазол-6-карбоксилата (С36).
Раствор соединения С35 (6,8 г, 32 ммоль) в ТГФ (128 мл) обрабатывали DBU (5,8 г, 38 ммоль). Смесь перемешивали в течение приблизительно 15 мин. при приблизительно 25 °С, затем охлаждали до приблизительно 0 °С и обрабатывали NFSI (12,1 г, 38 ммоль). Выдерживали при приблизительно 0 °С в течение приблизительно 15 мин., затем нагревали до приблизительно 25 °С до 3 часов. Смесь концентрировали и остаток разбавляли ЕЮАс и промывали 10% водным К2С03. Смесь отделяли, и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты сушили над Na2S04 фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С36. Выход: 5,0 г (68%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,37 - 4,33 (м, 1 Н), 4,13 - 4,10 (м, 1 Н), 3,83 (с, 3 Н), 3,51 - 3,43 (м, 1 Н), 2,49 - 2,42 (м, 2 Н), 1,61 (с, 3 Н), 1,46 (с, 3 Н).
Стадия 3. Синтез (6Р,7а5)-6-Фтор-6-(гидроксиметил)-3,3-диметилтетрагидропирролоГ!2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С37) и (6S, 7а5)-6-фтор-6 (гидроксиметил)-З.З-диметилтетрагидро-пирролоГ 1,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С38).
Раствор соединения С36 (6,0 г, 26 ммоль) в ЕЮН (100 мл) при приблизительно 0 °С обрабатывали NaBH4 (1,7 г, 44 ммоль), который добавляли одной порцией. Смесь перемешивали при приблизительно 0 °С в течение приблизительно 1,5 ч. перед тем, как обрабатывали 1 М HCI и затем концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названные соединения С37 (Выход: 1,8 г, 34%) и С38 (Выход: 400 мг, 8%). С37: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,19 (дд, 1 Н), 3,80 - 4,06 (м, 3 Н), 3,46 - 3,54 (м, 1 Н), 2 , 79 (ддд, 1 Н), 2,10 (дд, 1 Н), 1,97 - 2,08 (м, 1 Н), 1,72 (с, 3 Н), 1,50 (с, 3 Н). С38: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,36 - 4,45 (м, 1 Н), 4,19 (дд, 1 Н), 3,93 - 4,04 (м, 1 Н), 3 78 - 3,88 (м, 1 Н), 3,39 - 3,49 (м, 1 Н), 2,49 (дд, 1 Н), 2,40 (ддд, 1 Н), 1,97 - 2,14 (м, 1 Н), 1,67 (с, 3 Н), 1,54 (с, 3 Н). Стадия 4. Синтез (6S, 7аЗ)-6-фтор-6-(фторметил)-3,3-диметилтетрагидропирроло Г1.2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С39).
Раствор соединения С37 (1,5 г, 7,4 ммоль) в CHCI3 (30 мл) и пиридине (3,0 мл, 37 ммоль) охлаждали до приблизительно -78 °С и обрабатывали DAST (2,1 мл, 16 ммоль). Смеси давали нагреться до приблизительно 25 °С и перемешивали в течение приблизительно 18ч., и затем нагревали при приблизительно 45 °С в течение приблизительно 2 ч. Смесь охлаждали до приблизительно -78 °С и тушили добавлением МеОН. Смеси давали нагреться до приблизительно 25 °С, перемешивали в течение приблизительно 30 мин. и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С39. Выход: 450 мг (30%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 4,68 - 4,62 (м, 1 Н), 4,58 - 4,51 (м, 1 Н) 4,19 (дд, 1 Н), 4,03 - 3,95 (м, 1 Н), 3,49 (т, 1 Н), 2,84 - 2,79 (м, 1 Н), 2, 14 - 2,03 (м, 1 Н), 1,70 (с, 3 Н), 1,52 (с, 3 Н). Стадия 5. Синтез (3S, 55)-3-фтор-3-(фторметил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L23). В перемешиваемый раствор соединения С39 (450 мг, 2,2 ммоль) в 50,4 мл ацетонитрила и 5,6 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (19 мг, 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при приблизительно 25 °С в течение приблизительно 16 ч. и затем нагревали при приблизительно 90 °С в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L23. Выход: 260 мг (72%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 6,47 (ш с, 1 Н), 4,73 - 4,65 (м, 1 Н), 4,62 - 4,51 (м, 1 Н), 3, 80 - 3,74 (м, 1 Н), 3,58 (ш с, 1 Н), 2,72 - 2,62 (м, 1 Н), 2,16 - 2,07 (м, 1 Н), 2,03 - 2,00 (м, 1 Н).
Синтез (ЗК,55)-3-Фтор-3-(фторметил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L24).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L23, заменяя С38 на С37 на стадии 4.1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 4,67 (дд, 1 Н), 4,63 (д, 1 Н), 3,82 - 3,90 (м, 1 Н), 3,62 (дд, 1 Н), 3,48 (дд, 1 Н), 2,27 - 2,52 (м, 2 Н).
Получение 21: (55)-5-(гидроксиметил)-3-метоксипирролидин-2-он (L25)
Стадия 1. Синтез (3R, 7а8)-6-гидрокси-3-(4-метоксиФенил)тетрагидропирролоИ ,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С40). В раствор (3R, 7а8)-3-(4-метоксифенил) тетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-она (CAS 170885-05-9, 1,0 г, 4,3 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли LDA (2,0 М, 3,0 мл) при приблизительно -78 °С Смесь перемешивали при приблизительно -78 °С в течение приблизительно 0,5 ч., затем раствор (1Р)-(-)-10-камфорсульфонил)оксазиридина (CAS 104372-31-8, 1,0 г, 4,7 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по каплям при приблизительно -78 °С. Смесь перемешивали при приблизительно -78 °С в течение приблизительно 10 мин. и затем при приблизительно 25 °С в течение приблизительно 1,5 ч. Добавляли 10 мл ЕЮАс и 10 мл воды, смесь концентрировали. Остаток разбавляли водой, и экстрагировали ЕЮАс. ЕЮАс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgS04 фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С40. Выход: 450 мг (42%). ЖХ-МС: m/z, 250,1 (М + 1), время удержания: 0,748 мин.
Стадия 2. Синтез (3R. 7а8)-6-метокси-3-(4-метоксиФенил)тетрагидропирролоГ1.2-с1 оксазол-5(ЗН)-она (С41). Смесь соединения С40 (468 мг, 1,8 ммоль), оксид серебра (I) (232 мг, 1,0 ммоль) и йодметан (710 мг, 5,0 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали при приблизительно 25 °С в течение приблизительно 6 ч. Дополнительно добавляли оксид серебра (I) (464 мг, 2,0 ммоль) и йодметан (710 мг, 5,0 ммоль) и через приблизительно 18 ч., смесь фильтровали и концентрировали, получая названное соединение С41, которое использовали без дополнительной очистки. Выход: 370 мг (75%). ЖХ-МС: m/z, 263,9 (М + 1), время удержания: 0,883 мин.
Стадия 3. Синтез (58)-5-(гидроксиметил)-3-метоксипирролидин-2-она (L25). Раствор соединения С41 (430 мг, 1,6 ммоль) в АсОН (8 мл) и воды (2 мл) перемешивали при приблизительно 75 °С в течение приблизительно 30 мин. Смесь концентрировали, добавляли МеОН, и полученную в результате смесь снова концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L25. Выход: 204 мг (86%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) б 6,19 (ш с, 1 Н) 3,89 - 3,86 (м, 1 Н), 3,68 - 3,65 (м, 2 Н), 3,49 - 3,43 (м, 4 Н), 2,45 - 2,42 (м, 1 Н), 2,30 - 2,00 (м, 1 Н), 1,68 - 1,64 (м, 1 Н).
Стадия 1. Синтез (S)-3'. 3'-диметилдигидро-1'Н-спироГииклопропан-1,6'-пирроло П.2-
с1оксазол!-5'(3'Н)-она (С42). Раствор (8)-3,3-диметилтетра-гидропирроло[1,2-с] оксазол-5(1Н)-она (CAS 99208-71-6, 233 мг, 1,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) обрабатывали LDA (2,0 М, 1,6 мл) при
Получение 22: (8)-6-(гидроксиметил)-5-азаспироГ2,41гептан-4-он (L27)
приблизительно -78 °С. Раствор 1,3,2-диоксатиолан 2,2-диоксида (CAS 1072-53-3, 242 мг, 1,9 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру при приблизительно меньше, чем - 65 °С. Смесь перемешивали при приблизительно -78 °С в течение приблизительно 10 мин., затем нагревали до приблизительно -20 °С. Смесь перемешивали в течение приблизительно 45 мин., и постепенно нагревали до приблизительно -3 °С перед тем, как снова охлаждали до приблизительно -78 °С. LDA (2,0 М, 1,95 ммоль) добавляли, и смесь перемешивают в течение приблизительно 10 мин. при приблизительно -78 °С, затем медленно нагревали до приблизительно 25 °С и выдерживали в течение приблизительно 8 ч. Смесь обрабатывали половиной насыщенного водного NH4CI, и экстрагировали ЕЮАс. ЕЕЮАс экстракты промывали насыщенным водным NH4CI, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С42. Выход: 120 мг (44%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 4,29 - 4,21 (м, 1 Н), 4,08 - 4,05 (м, 1 Н), 3,43 - 3,38 (м, 1 Н) , 2,04 -1,99 (м, 1 Н), 1,94 - 1,90 (м, 1 Н), 1,61 (с, 3 Н), 1,45 (с, 3 Н), 1 , 19 - 1,14 (м, 1 Н), 1,25 - 1,17 (м, 1 Н), 1,16-1,14 (м, 1 Н), 0,95-0,94 (м , 1 Н), 0,93-0,90 (м, 1 Н).
Стадия 2. Синтез (3)-6-(гидроксиметил)-5-азаспиро[2,41гептан-4-она (L27). В перемешиваемый раствор соединения С42 (120 мг, 0,66 ммоль) в 4,5 мл ацетонитрила и 0,5 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (12 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90 °С в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С и концентрировали, получая названное соединение L27, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 105 мг. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 3,82 - 3,82 (м, 1 Н), 3,80 - 3,50 (м, 1 Н), 2,33 -2,30 (м, 1 Н) , 1,98 - 1,94 (м, 1 Н), 1,04 - 1,02 (м, 2 Н), 0,81 - 0,80 (м, 2 Н).
Получение 23
(3R, 55)-3-фтор-3-(2-фторетил)-5-(гидроксиметил)пирро.пидин-2-он (L29)
Стадия 1. Синтез (7а5)-6-алил-3,3-диметилтетрагидропирролоГ1,2-с1оксазол-5(ЗН) -она (С43). В перемешиваемый раствор (8)-3,3-диметилтетра-гидропирроло[1,2-с]оксазол-5 (1Н)-она (CAS 99208-71-6, 10 г, 64,5 ммоль) в ТГФ (160 мл ) при -78 °С добавляли LDA (2 М, 40,3 мл) и смесь перемешивали в течение приблизительно 0,5 ч. Добавляли алилбромид (6,2 мл, 71 ммоль) и смесь перемешивали в течение приблизительно 10 мин. при приблизительно -78 °С, затем давали нагреться до приблизительно 25 °С и перемешивали в течение приблизительно 1 ч. Гасили смесью ЕЮАс-вода (1:1, 60 мл) и разделяли. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс, и объединенные ЕЮАс экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L29. Выход: 8,85 г (70%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 5,78 - 5,71 (м, 1 Н), 5,14 - 5,02 (м, 2 Н), 4,13 - 4,03 (м, 2 Н) ,
3,40 - 3,36 (м, 1 Н), 2,90 - 2,72 (м, 1 Н), 2,63 - 2,42 (м, 1 Н), 2,35 - 2,15 (м, 2 Н), 1,95 - 1,87 (м, 1 Н), 1,64 (с,ЗН), 1,44 (с, ЗН).
Стадия2. Синтез (6S, 7аЗ)-6-алил-6-фтор-3,3-диметилтетрагидропирролоИ,2-с1 оксазол-5(ЗН)-она (С44а). В перемешиваемый раствор L29 (5,0 г, 25,6 ммоль) в ТГФ (80 мл) при -78 °С добавляли LDA (2 М, 16,0 мл). После приблизительно 0,5 ч., Добавляли раствор NFSI (8,89 г, 28,2 ммоль) в ТГФ (20 мл) и смесь перемешивали в течение приблизительно 10 мин. при приблизительно 78 °С. Реакционную смесь нагревали до приблизительно 25 °С в течение приблизительно 1 ч. Смесь гасили смесью ЕЮАс - вода (1:1). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс, и объединенные ЕЮАс экстракты сушили над Na2S04 фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С44а. Выход: 1,9 г (35%). Также получали диастереомер С44Ь. Выход: 1,1 г (20%). С44а: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 5,78 - 5,68 (м, 1 Н), 5,19 - 5,15 (м, 2 Н), 4,30 - 4,25 (м, 1 Н), 4,11 (дд, 1 Н), 3,33 (т, 1 Н), 2,72 - 2,65 (м, 1 Н), 2,55 - 2,47 (м, 1 Н) , 2,37 - 2,27 (м, 1 Н), 1,85 -1,70 (м, 1 Н), 1,59 (с, 3 Н), 1,48 (с, 3 Н). С44Ь: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 5,85 - 5,76 (м, 1 Н), 5,29 - 5,23 (м, 2 Н), 4,14 (дд, 1 Н), 3 , 89 - 3,81 (м, 1 Н), 3,44 (т, 1 Н), 2,75 - 2,67 (м, 1 Н), 2,62 -2,51 (м, 2 Н), 2,06 - 1,95 (м, 1 Н), 1,54 (с, 3 Н), 1,47 (с, 3 Н).
Стадия 3. Синтез (6R, 7аЗ)-6-фтор-6-(2-гидроксиэтил)-3.3-диметилтетрагидропирролоИ,2-с!оксазол-5 (ЗН)-она (С45). Поток озонированного кислорода барботировали через раствор соединения С44а (500 мг, 1,4 ммоль) в ДХМ (20 мл) при приблизительно -78 °С в течение приблизительно 15 мин. Поток аргона пропускали через смесь в течение приблизительно 15 мин., затем смесь обрабатывали диметилсульфидом (5 мл) при приблизительно -78 °С и перемешивали в течение приблизительно 1 ч. при приблизительно -78 °С. Реакционную смесь выпаривали досуха, и остаток растворяли в ТГФ (18 мл) и воде (2 мл). Добавляли NaBH4 (183 мг, 4,6 ммоль) и смесь перемешивали при приблизительно 25 °С в течение приблизительно 2 ч. Смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NH4CI и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали, получая названное соединение С45 в виде безцветной жидкости, применявшейся без дополнительной очистки. Выход: 370 мг (71%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 4,61 (т, 1 Н), 4,11 - 4,08 (м, 1 Н), 4,00 - 3,94 (м, 1 Н), 3 62 - 3,52 (м, 2 Н), 3,47 (т, 1 Н), 2,74 - 2,69 (м, 1 Н), 2,05 -1,91 (м, 3 Н), 1,56 (с, 3 Н), 1,36 (с, 3 Н).
Стадия 4. Синтез (6R, 7аЗ)-6-фтор-6-(2-фторетил)-3.3-диметилтетрагидропирроло И.2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С46). В раствор соединения С45 (370 мг, 1,7 ммоль) в CHCI3 (15 мл) добавляли пиридин (0,69 мл, 8,5 ммоль) с последующим DAST (0,4 мл, 3,07 ммоль) при приблизительно -78 °С. Смесь нагревали до приблизительно 25 °С и перемешивали в течение приблизительно 18 ч. Смесь затем охлаждали до приблизительно -78 °С и гасили медленным добавлением МеОН. Спустя приблизительно 30 мин. при приблизительно -78 °С, смесь нагревали до приблизительно 25 °С и перемешивали в течение приблизительно 30 мин. перед тем, как выпаривали досуха. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С46. Выход: 120 мг (32%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4 80 - 4,53 (м, 2
Н), 4,17 - 4,14 (м, 1 Н), 3,96 - 3,91 (м, 1 Н) , 3,46 (т, 1 Н), 2,76 - 2,71 (м, 1 Н), 2,34 - 2,19 (м, 2 Н), 2,09 - 1,98 (м, 1 Н), 1,68 (с, 3 Н), 1,44 (с, 3 Н).
Стадия 5. Синтез (3R, 53)-3-фтор-3-(2-фторэтил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L29). В перемешиваемый раствор соединения С46 (130 мг, 0,62 ммоль) в 5 мл ацетонитрила и 0,5 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (11 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90 °С в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L29. Выход: 170 мг (83%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 6,86 (ш с, 1 Н), 4,52 - 4,96 (м, 2 Н), 3,72 - 3,90 (м, 2 Н), 3, 55 - 3,72 (м, 1 Н), 2,53 - 2,73 (м, 1 Н), 2,31 - 2,51 (м, 1 Н), 2,05 - 2,31 (м, 2 Н).
Получение 24: (3R, 55)-5-(гидроксиметил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) пирролидин-2-он
IL30)
ио-У
Стадия 1. Синтез (6S, 7а5)-6-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,3-диметилтетрагидро-пирроло-1,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С47). Перемешиваемый раствор (S)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-она (CAS 99208-71-6, 10,0 г, 64 ммоль) в ТГФ (200 мл) охлаждали до приблизительно -78 °С и добавляли LDA (2 М, 80 мл, 160 ммоль). Смесь перемешивали при приблизительно -78 °С в течение приблизительно 30 мин. Перед тем, как добавляли тетрагидро-4Н-пиран-4-он (CAS 29943-42-8, 15 мл, 160 ммоль) в ТГФ (50 мл). Смеси давали нагреться до приблизительно 25 °С и перемешивали в течение приблизительно 2 ч. перед тем, как реакцию гасили смесью ЕЮАс-вода (1:1). ЕЮАс отделяли, и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С47. Выход: 12 г (74%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) б 4,14 (м, 1 Н), 3,97 - 4,07 (м, 3 Н), 3,34 - 3,42 (м, 3 Н), 2 59 -2,63(м, 1 Н), 1,99 - 2,05 (м, 2 Н), 1,44- 1,67 (м, ЮН).
Стадия 2. Синтез (8)-6-(дигидро-2Н-пиран-4(ЗН)-илиден)-3,3-диметилтетрагидропирролоИ,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С48). Триэтиламин (38 мл, 274 ммоль) добавляли в перемешиваемый раствор соединения С47 (7,0 г, 27 ммоль) в ДХМ (150 мл). Полученную в результате смесь охлаждали до приблизительно 0 °С, и добавляли метансульфонилхлорид (10,6 мл, 137 ммоль). Реакционную смесь нагревали до приблизительно 25 °С и перемешивали в течение приблизительно 16 ч. перед тем, как разбавляли ДХМ и водой. ДХМ отделяли, и водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные ДХМ экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С48. Выход 1,0 г (16%). 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) б 5,61 (дд, 1 Н), 4,22 - 4,27 (м, 1 Н), 4,14 - 4,15 (м, 2 Н), 4 , 05 - 4,08 (дд, 1 Н), 3,79
3,81 (м, 2Н), 3,40-3,45 (м, 1 Н), 3,25 (д, 1 Н), 2,15 - 2,20 (м, 2 Н), 2,10 (ддд, 1 Н) 1,92-2,04 (м, 1 Н), 1,65 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН).
Стадия 3. Синтез (6R, 7а8)-3.3-диметил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) тетрагидропирролоП,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С49). В перемешиваемый раствор соединения С48 (1,1 г, 4,6 ммоль) в ЕЮАс (50 мл) добавляли диоксид платины (105 мг, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали под давлением приблизительно 50 фунт/кв.дюйм водорода при приблизительно 25 °С в течение приблизительно 4 ч. Смесь фильтровали, и твердые вещества промывали ЕЮАс. Фильтрат концентрировали, и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названое соединение С49. Выход 0,75 г (68%) 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 4,14 (м, 1 Н), 4,04 - 4,07 (дд, 1 Н), 3,96 - 4, 00 (м, 2 Н), 3,34 - 3,42 (м, 3 Н), 2,59 -2,62 (м, 1 Н), 1,98 - 2,05 (м, 2 Н), 1,83 - 1,89 (м, 1 Н), 1,65 -1,66 (м, 3 Н), 1,44 - 1,61 (м, 7 Н). Стадия 4. Синтез (3R, 58)-5-(гидроксиметил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) пирролидин-2-она (L30). Раствор соединения С49 (300 мг, 1,25 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и воде (0,5 мл) обрабатывали 4-толуолсульфоновой кислотой (11,9 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90 °С в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L30. Выход 225 мг (90%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 6,69 (с, 1 Н), 3,97 (д, 2 Н), 3,65 (м, 2 Н), 3,47 - 3,36 (м, 3 Н), 3,07 (м, 1 Н), 2,48 - 2,43 (м, 1 Н), 1,99 - 2,07 (м, 2 Н), 1,82 - 1,88 (м , 1 Н), 1,63 - 1,66 (м, 1 Н), 1,41 - 1,49 (м, 3 Н).
Получение 25: (ЗР,58)-3-(3-фтороксетан-3-ил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (L32)
Стадия 1. Синтез (6R, 7а8)-6-(3-фтороксетан-3-ил)-3,3-диметилтетрагидропирроло Г1,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С50). DAST (0,41 мл, 2,9 ммоль) добавляли по каплям в раствор соединения С81 (0,51 г, 2,2 ммоль) в ДХМ (20 мл) при приблизительно -78 °С. После приблизительно 2 ч., температуру реакции повышали до приблизительно 0 °С и гасили 50 мл приблизительно рН 7 фосфатным буфером, и давали нагреться до приблизительно 25 °С. ДХМ отделяли, и водный слой экстрагировали дважды ДХМ. Объединенные ДХМ слои промывали NaHC03, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая образец соединения С50 (0,47 г), который был загрязнен олефиновым со-продуктом Для того, чтобы удалить данный олефин, образец растворяли в ЕЮН (15 мл), обрабатывали катализатором Пеарлмана (170 мг), и гидрогенизировали при 40 фунт/кв.дюйм в течение приблизительно 2 ч. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С50. Выход 0,14 г (36%) 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,93 - 5,09 (м, 2 Н) 4,74 - 4,87 (м, 1 Н) 4,53 - 4, 65 (м, 1 Н) 4,16 - 4,25 (м, 1 Н) 4,10 - 4,15 (м, 1 Н) 3,52 - 3,67 (м, 1 Н) 3,47 ( т, 1 Н) 2,32 (ддд, 1 Н) 1,75 (тд, 1 Н) 1,65 (с, 3 Н) 1,48 (с, 3 Н). Кроме того, на стадии 1 полученным был (6S, 7а8)-3,3-диметил-6-(оксетан-3-ил)тетрагидропирроло[1,2-с]оксазол
5(ЗН)-он (С51). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,93 (дд, 1 Н), 4,79 (дд, 1 Н), 4,60 -¦ 4,68 (м, 1 Н), 4,40 (т, 1 Н), 4,13 - 4,22 (м, 1 Н), 4,06 - 4,13 (м, 3 Н), 3,39 - 3,47 (м, 1 Н), 3,16 - 3 , 35 (м, 2 Н), 2,37 (ддд, 1 Н), 1,60 (с, 3 Н), 1,46 - 1,56 (м, 1 Н), 1,44 (с, 3 Н).
Стадия 2. Синтез (3R. 53)-3-(3-фтороксетан-3-ил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L32). Соединение С50 (130 мг, 0,56 ммоль) растворяли в 18 мл ацетонитрила и 2 мл воды и обрабатывали 4-толуолсульфоновой кислотой (5 мг, 0,03 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при приблизительно 25 °С в течение приблизительно 18 ч., с дополнительным перемешиванием при приблизительно 95 °С в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L32. Выход 68 мг (64%). Данное соединение использовали без дополнительной характеризации.
Получение 26: (ЗР.53)-3-Фтор-5-(гидроксиметил)-3-(метоксиметил)пирролидин-2-он (L33)
Стадия 1. Синтез (6R, 7аЗ)-6-фтор-6-(метоксиметил)-3,3-диметилтетрагидропирролоГ1,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С52). Лития гексаметилдисилазид (1 М, 1,3 мл) добавляли в раствор соединения С37 (180 мг, 0,89 ммоль) в ТГФ (6 мл) при приблизительно 0 °С. После приблизительно 0 мин., добавляли йодметан (0,55 мл, 8,8 ммоль). Смеси давали нагреться до приблизительно 25 "С и перемешивали в течение приблизительно 12 ч. Дополнительно добавляли лития гексаметилдисилазид и йодметан, и смесь перемешивали в течение приблизительно остальных 12 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали водой и ЕЮАс. ЕЮАс отделяли, и водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты сушили над Na2S04 фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С52. Выход: 116 мг (60%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,17 (дд, 1 Н), 3,99 (дд, 1 Н), 3,64 - 3,78 (м, 2 Н), 3,40 - 3,52 (м, 4 Н), 2,78 (ддд, 1 Н), 1,94-2,11 (м, 1 Н), 1,72 (с, ЗН), 1,49 (с, 3 Н) .
Стадия 2. Синтез (3R, 53)-3-Фтор-5-(гидроксиметил)-3-(метоксиметил) пирролидин-2-она (L33). Соединение С52 (116 мг, 0,53 ммоль) растворяли в 18 мл ацетонитрила и 2 мл воды и обрабатывали 4-толуолсульфоновой кислотой (5 мг, 0,03 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при приблизительно 25 °С в течение приблизительно 18 ч., с дополнительным перемешиванием при приблизительно 95 °С в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L33. Выход: 89 мг (94%). Данное соединение использовали без дополнительной характеризации.
Получение 27: (ЗРч,53)-5-(гидроксиметил)-3-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-он (L34)
Стадия 1. Синтез (3R, 58)-5-(гидроксиметил)-3-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-она (L34). В перемешиваемый раствор соединения С51 (130 мг, 0,62 ммоль) в 8 мл ацетонитрила и 0,5 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (6 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90 °С в течение приблизительно 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L34. Выход: 35 мг (33%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 6,04 (ш, 1 Н), 4,91 (т, 1 Н), 4,80 (т, 1 Н), 4,69 (т, 1 Н), 4 , 46 (т, 1 Н), 3,75 - 3,80 (м, 2 Н), 3,42 - 3,47 (м, 1 Н), 3,20 - 3,26 (м, 1 Н) , 2,89 - 2,96 (м, 1 Н), 2,33 - 2,40 (м, 2 Н).
Получение 28: (4Р,53)-5-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-2-он (L36)
Стадия 1. Синтез (7R, 7а8)-3,3,7-триметилтетрагидропирролоИ.2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С53). Суспензию комплекса бромид меди-диметилсульфид (11,9 г, 57 ммоль) в эфире (100 мл) охлаждали до приблизительно -10 °С и медленно добавляли раствор метиллития (1,6 М, 71,4 мл, 114 ммоль). Смесь затем охлаждали до приблизительно -73°С и медленно добавляли TMCCI (7,18 мл, 57 ммоль). После завершения добавления, смесь выдерживали в течение приблизительно 15 мин. перед тем, как медленно добавляли соединение Р20 (3,50 г, 23 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь выдерживали в течение приблизительно других дополнительных 75 мин. при приблизительно -78 °С перед тем, как давали нагреться до приблизительно 0 °С. Смесь выдерживали при приблизительно 0 "С в течение приблизительно 45 мин. перед тем, как обрабатывали смесью из насыщенного водного NH4CI и гидроксида аммония. Эфирный слой отделяли, и водную фазу экстрагировали дважды ЕЮАс. Объединенные экстракты сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С53. Выход: 2,27 г (59%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,32 (дт, 1 Н), 3,89 (дд, 1 Н), 3,66 - 3,77 (м, 1 Н), 2,99 (дд, 1 Н), 2,42 - 2,56 (м, 1 Н), 2,13 (дд, 1 Н), 1,65 (с, 3 Н), 1,47 (с, 3 Н), 1,02 (д, 3 Н).
Стадия 2. Синтез (4R, 58)-5-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-2-она (L36). В перемешиваемый раствор соединения С53 (1,00 г, 5,9 ммоль) в 18 мл ацетонитрила и 2 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (8 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 95 °С в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L36. Выход: 0,67 г (88%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) б 3,53 - 3,71 (м, 3 Н), 2,57-2,74 (м, 1 Н), 2,36 (дд, 1 Н), 2,10 (дд, 1 Н), 1,11 (д, 3 Н). Синтез (48,58)-5-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-2-она (L35).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L36, заменяя (S)- трет-бутил 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-оксо-2,5-дигидро-1 Н-пирроло-1 -карбоксилат (CAS 81658-27-7) на Р20 на стадии 1, получая (2S, 3S)- трет-бутил 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3-метил-5-оксопирролидин-1 карбоксилат (С78), который использовали на стадии 2. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) б 3,60 (дд, 1 Н), 3,48 (дд, 1 Н), 3,27 (д, 1 Н), 2,55 (дд, 1 Н), 2,32 - 2,22 (м, 1 Н), 1,95 (дд, 1 Н), 1,15 (д, 3 Н). Синтез (4S, 53)-4-этил-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L46).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L36, заменяя CAS 17088507-1 на Р20, и этилмагния бромид на метиллитий, на стадии 1, получая (3R, 7S, 7аЗ)-7-этил-3-(4-метоксифенил)тетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он (С63), который использовали на стадии 2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 3,66 -3,64 (м, 1 Н ), 3,42 - 3,35 (м, 2 Н), 2,49 - 2,42 (м, 1 Н), 2,01 -1,92 (м, 2 Н), 1,54 - 1, 47 (м, 1 Н), 1,39 -1,32 (м, 1 Н), 0,88 - 0,84 (м, 3 Н). Синтез (4R, 53)-4-этил-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L47).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L36, заменяя этилмагния бромид на метиллитий на стадии 1, получая (7R, 7аЗ)-7-этил-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он (С54), который использовали на стадии 2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,34 (дт, 1 Н), 3,90 (дд, 1 Н), 3,72 (дд, 1 Н), 2,91 (дд, 1 Н), 2,31 (дд, 1 Н), 2,25 (м, 1 Н), 1,65 (с, 3 Н), 1,52 (д, 1 Н), 1,48 (с, 3 Н), 1,27 - 1,38 (м, 1 Н), 0,92 (т, 3 Н). Синтез (4S, 53)-5-(гидроксиметил)-4-винилпирролидин-2-она (L50)
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L36, заменяя винилмагния бромид на метиллитий на стадии 1, получая (7S, 7аЗ)-3,3-диметил-7-винилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он (С55), который использовали на стадии 2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 6,84 (ш с, 1 Н), 5,88 (ддд, 1 Н), 5,18 (д, 1 Н), 5,15 (д, 1 Н), 3,75 (тд, 1 Н), 3,63 - 3,71 (м, 1 Н), 3,54 - 3,63 (м, 1 Н), 3,16 - 3,29 (м, 2 Н ), 2,33 - 2,48 (м, 2 Н). Синтез (4R, 53)-5-(гидроксиметил)-4-винилпирролидин-2-она (L51)
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L36, заменяя CAS 17088507-1 на Р20, и винилмагния бромид на метиллитий, на стадии 1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 6,61 (ш с, 1 Н), 5,74 - 5,91 (м, 1 Н), 5,06 - 5,20 (м, 2 Н), 3,80 (д, 1 Н), 3,46 - 3,62 (м 2 Н), 2,70 -2,87 (м, 1 Н), 2,56 (дд, 1 Н), 2,30 (дд, 2 Н).
Синтез (4S, 55)-4-циклопропил-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L58).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L36, заменяя циклопропилмагния бромид на метиллитий на стадии 1, получая (78,7а8)-7-циклопропил-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он (С56), который использовали на стадии 2. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 3,80 (д, 2 Н), 3,64 (дт, 1 Н), 2,23 - 2,42 (м, 2 Н), 1,69 - 1,87 (м, 1 Н), 0,89 (дтд, 1 Н), 0,52 (дд, 2 Н), 0,04 - 0,23 (м, 2 Н). Синтез (4Р,58)-5-(гидроксиметил)-4-пропилпирролидин-2-она (L59)
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L36, заменяя пропилмагния бромид на метиллитий на стадии 1, получая (7Рч,7а8)-3,3-диметил-7-пропилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он (С57), который использовали на стадии 2.1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 8 7,46 (ш с, 1 Н), 4,63 (т, 1 Н), 3,44 - 3,36 (м, 3 Н), 2,37 - 2,31 (м, 1 Н), 2,07 - 2,01 (дд, 1 Н), 1,95 - 1,89 (дд, 1 Н), 1,48 - 1,41 (м, 1 Н), 1,39 - 1,20 (м, 3 Н), 0,86 (т, Н).
Получение 29: (ЗР,48,58)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-2-он (L37)
Стадия 1. Синтез (6R, 7S, 7а8)-6-фтор-3,3,7-триметилтетрагидропирролоП,2-с1 оксазол-5(ЗН)-она (С58). Раствор соединения С53 (0,93 г, 5,5 ммоль) в ТГФ (22 мл) охлаждали до приблизительно -78 °С и обрабатывали LDA (2,0 М, 3,44 мл, 6,88 ммоль). Смесь выдерживали при приблизительно -78 °С в течение приблизительно 25 мин. перед тем, как обрабатывали NFSI (2,23 г, 6,8 ммоль) в ТГФ (8 мл). После перемешивания при приблизительно -78 °С в течение других приблизительно 5 мин., смесь нагревали до приблизительно 25 °С в течение приблизительно 1 ч. Добавляли этилацетат и воду, и смесь концентрировали при пониженном давлении, чтобы удалить присутствует ТГФ. Смесь экстрагировали дважды ЕЮАс и
объединенные экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С58. Выход: 0,56 г (55%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,58 - 4,77 (м, 1 Н), 4,54 (ДТД, 1 Н), 3,96 (дд, 1 Н), 3,68 (дд, 1 Н), 2,53 - 2,73 (м, 1 Н), 1,66 (с, 3 Н), 1,53 (с, 3 Н), 1,05 (д, 3 Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCI3) б -184,92. Кроме того, полученным был (6S, 7S, 7а8)-6-фтор-3,3,7-триметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он (С59). Выход: 0,11 г (11%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 5,25 (дд, 1 Н), 3,95 -4,10 (м, 2 Н), 3,71 - 3,82 (м, 1 Н), 2,86 - 3,03 (м, 1 Н), 1,68 (с, 3 Н), 1,49 (с, 3 Н), 1,01 (дд, 3 Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCI3) б -202,08.
Стадия 2. Синтез (3R, 4S, 55)-3-фтор-5-(гидроксиметил) -4-метилпирролидин-2-она (L37).
В перемешиваемый раствор соединения С58 (590 мг, 3,1 ммоль) в 18 мл ацетонитрила и 2 мл
воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (27 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь
нагревали при приблизительно 90 °С в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь
охлаждали до приблизительно 25 °С, концентрировали и остаток чистили, применяя
хроматографию, получая названное соединение L37. Выход: 451 мг (97%). 1Н ЯМР (400 МГц,
CDCI3) б 6,94 (ш с, 1 Н), 4,94 (дд, 1 Н), 3,66 - 3,77 (м, 2 Н), 3,60 - 3, 66 (м, 1 Н), 2,93 (т, 1 Н), 2,61
- 2,81 (м, 1 Н), 1,29 (д, 3 Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCI3) б -194,85.
Синтез (3S, 4S, 55)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-2-она (L38).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L37, заменяя соединение
С59 на соединение С58 на стадии 2.1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 6,63 (ш с, 1 Н), 4,86 (дд, 1 Н),
3,72 - 3,83 (м, 2 Н), 3,60 - 3,68 (м, 1 Н), 2,67 - 2,80 (м, 1 Н), 1,96 (ш с, 1 Н), 1,10 (дд, 3 Н). 19F
ЯМР (376 МГц, CDCI3) б -201,74.
Синтез (4R, 58)-5-(гидроксиметил)-3,4-диметилпирролидин-2-она (L48).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L37, заменяя йодметан на NFSI на стадии 1, получая (7R, 7а8)-3,3,6,7-тетраметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он(С60), который использовали на стадии 2.1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) б 3,75 - 3,50 (м, 3 Н), 2,70-2,58 (м, 1 Н), 2 29 -2,15 (м, 1 Н), 1,21 -1,05 (наложение д, 6 Н). Синтез (3S, 4S, 55)-4-этил-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L54). Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L37, заменяя соединение С54 на соединение С53 на стадии 1, получая (6S, 7S, 7а5)-7-этил-6-фтор-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он (С61), который использовали на стадии 2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,59 (ш с, 1 Н), 4,80 (дд, 1 Н), 3,69 - 3,83 (м, 2 Н), 3,52 - 3,64 (м, 1 Н), 3,48 (ш с, 1 Н), 2,27 - 2,52 (м, 1 Н), 1,57 - 1,73 (м, 1 Н), 1,49 (дт, 1 Н), 1,04 (т, 3 Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCI3) 5 -198,72. Кроме того, на стадии 1 полученным был (6R, 7S, 7а8)-7-этил-6-фтор-3,3-диметилтетрагидро-пирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он (С62). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) б 4,78 (дд, 1 Н), 4,40 (дт, 1 Н), 3,93 (дд, 1 Н), 3,56 (дд, 1 Н), 2 , 30 - 2,46 (м, 1 Н), 1,56 (с, 3 Н), 1,52 (ддд, 1 Н), 1,42 (с, 3 Н), 1,35 - 1,48 (м, 1 Н), 0,97 (т, 3 Н).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L37, заменяя соединение С62 на соединение С58 на стадии 2.1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 8 8,05 (ш с, 1 Н), 4,88 (дд, 1 Н), 3,48 - 3,46 (м, 1 Н), 3,41 - 3,38 (м, 2 Н), 2,32 - 2,23 (м, 1 Н), 1,62 - 1,55 (м, 2 Н), 0,95 (т, 3 Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCI3) 5 -189,64.
Синтез (ЗК,4Р,53)-4-этил-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L57).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L37, заменяя соединение С63 на соединение С53 на стадии 1, получая (ЗР,6Рч,7Рч,7аЗ)-7-этил-6-фтор-3-(4-метокси-фенил)тетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он (С64), который использовали на стадии 2.1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 4,92 (дд, 1 Н), 3,83 - 3,80 (м, 1 Н), 3,56 - 3,48 (м, 2 Н), 2,17 - 2,10 (м, 1 Н), 1,76 - 1,70 (м, 1 Н), 1,52 - 1,46 (м, 1 Н), 0,99 (т, 1 Н). Синтез (33,4Рч,53)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-2-она (L90).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L37, заменяя соединение С78 на соединение С53 на стадии 1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 6,82 (ш с, 1 Н), 4,73 (дд, 1 Н), 3,87 (дд, 1 Н), 3,56 (дд, 1 Н), 3,28 - 3,37 (м, 1 Н), 2,24 - 2,37 (м, 1 Н), 1,21 (д, 3 Н). Синтез (33,43,53)-4-циклопропил-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L119).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L37, заменяя соединение С56 на соединение С53 на стадии 1, получая (63,73,7аЗ)-7-циклопропил-6-фтор-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он(С162), который использовали на стадии 2. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 4,85 (дд, 1 Н), 3,94 (дд, 1 Н), 3,70 - 3,79 (м, 1 Н), 3,60 - 3,70 (м, 1 Н), 1,74- 1,94 (м, 1 Н), 0,78 - 0,94 (м, 1 Н), 0,53 - 0,70 (м, 2 Н), 0,23 - 0,37 (м, 2 Н). Кроме того, на стадии 1 был получен (6К,73,7аЗ)-7-циклопропил-6-фтор-3,3-диметилтетрагидро-пирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он (С163). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 4,91 (д, 1 Н), 4,44 - 4,57 (м, 1 Н), 3,94 - 4,09 (м, 2 Н), 1,70 - 1,76 (м, 1 Н), 1,67 (с, 3 Н), 1,54 (с, 3 Н), 0,55 - 0,73 (м, 3 Н), 0,29 -0,38 (м, 1 Н), 0,17-0,27 (м, 1 Н)
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L37, заменяя соединение С163 на соединение С58 на стадии 2.1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 6 5,13 (дд, 1 Н), 3,86 (дд, 1 Н), 3,58 - 3,72 (м, 2 Н), 1,71 -1,92 (м, 1 Н), 1,08 (дтд, 1 Н), 0,51 - 0,70 (м, 2 Н), 0,37 (д кв, 1 Н), 0,140,26 (м, 1 Н).
Получение 30: (45.58)-4-этил-3.3-диФтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (L40)
Стадия 1. Синтез (7S, 7а8)-7-этил-6,6-дифтор-3,3-диметилтетрагидропирролоП,2-с1 оксазол-5(ЗН)-она (С65). Раствор соединения С62 (0,80 г, 4,0 ммоль) в ТГФ (30 мл) медленно обрабатывали LDA (2 М, 4,97 мл, 9,94 ммоль) при приблизительно -78 °С. Смесь выдерживали при приблизительно -78 °С в течение приблизительно 45 мин. перед добавлением раствора NFSI (1,63 г, 5,17 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь выдерживали при приблизительно -78 °С в течение приблизительно 15 мин. после завершения добавления, затем нагревали до приблизительно 25 °С в течение приблизительно 2 ч. Добавляли воду и ЕЮАс, и ЕЮАс отделяли. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс, и объединенные ЕЮАс экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С65. Выход: 350 мг (40%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 4,24 (дд, 1 Н), 4,09 (дд, 1 Н), 3,57 (м, 1 Н), 2,80 - 2,76 (м , 1 Н), 1,56 (с, 3 Н), 1,53 - 1,38 (м, 2 Н), 1,42 (с, 3 Н), 0,92 (т, 3 Н).
Стадия 2. Синтез (4S, 58)-4-этил-3.3-дифтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L40). В перемешиваемый раствор соединения С65 (350 мг, 1,91 ммоль) в 14 мл ацетонитрила и 1,6 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (18 мг, 0,09 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90 °С в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L40. Выход: 260 мг (76%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 6,59 (ш с, 1 Н), 3,78 - 3,75 (м, 2 Н), 3,53 - 3,51 (м, 1 Н), 2, 65 - 2,52 (м, 1 Н), 1,89 (ш с, 1 Н), 1,79 - 1,69 (м, 1 Н), 1,52 - 1,45 (м, 1 Н) , 1,08 (т, 3 Н). Синтез (48,58)-3,3-диФтор-5-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-2-она (L39)
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L40, заменяя соединение С58 на соединение С62 на стадии 1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 3,76 - 3,48 (м, 2 Н), 3,29 - 2,71 (м, 1 Н), 2,69-2,60 (м, 1 Н), 1,18- 1,06 (д, 3 Н).
Синтез (ЗР,48,55)-3-((бензилокси)метил)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-2-она (L41)
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L40, заменяя соединение С58 на соединение С62, и бензилоксиметилхлорид (CAS 3587-60-8) на NFSI, на стадии 1 получая (6Р,78,7аЗ)-6-((бензилокси)метил)-6-фтор-3,3,7-триметилтетрагидро-пирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он (С66), который использовали на стадии 2.1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 6 7,21 -7,41 (м, 5 Н), 4,57 (д, 2 Н), 3,47 - 3,86 (м, 5 Н), 2,71 - 2,93 (м, 1 Н), 1,04 (д, 3 Н). Кроме того, на стадии 1 был получен (65,75,7а8)-6-((бензилокси)метил)-6-фтор-3,3,7-триметилтетрагидропирроло[1,2-с] оксазол-5(ЗН)-он (С67). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 6 7,28 -7,40 (м, 5 Н), 4,68 (д, 1 Н), 4,53 (д, 1 Н), 4,45 - 4,51 (м, 1 Н), 3,95 (дд, 1 Н), 3,88 (дд, 1 Н), 3,59 -3,74 (м, 2 Н), 2,72 - 2,85 (м, 1 Н), 1,61 (с, 3 Н), 1,51 (с, 3 Н), 0,99 (д, 3 Н)
Синтез (38,45,55)-3-((бензилокси)метил)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-2-она IL421
НО-' >
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L40, заменяя соединение С67 на соединение С65 на стадии 2.1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7,28 - 7,45 (м, 5 Н), 6,85 (ш с, 1 Н), 4,60 (с, 2 Н), 3,87 - 3,99 (м, 1 Н), 3,65 - 3,86 (м, 3 Н), 3,44 (дд, 1 Н), 2,32 - 2,55 (м, 1 Н), 2,20 -2,33 (м, 1 Н).
Синтез (ЗРч,43,53)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-3,4-диметилпирролидин-2-она (L44)
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L40, заменяя соединение С60 на соединение С62 на стадии 1, получая (6R,7S,7aS)-6^Top-3,3,6,7-тетраметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он (С68), который использовали на стадии 2.1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 4,90 - 4,78 (м, 2 Н), 3,74 - 3,59 (м, 1 Н), 2,81 - 2,66 (м, 1 Н), 1,42 (дд, 3 Н), (1,04 (д, 3 Н). Кроме того, на стадии 1 был получен (6S,7S,7aS)-6^Top-3,3,6,7-тетраметилтетрагидро-пирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он (С69).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L40, заменяя соединение С69 на соединение С65 на стадии 2. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 3,59 - 3,56 (м, 2 Н), 3,46 -3,44 (м, 1 Н), 2,41 -2,22 (м, 1 Н), 1,48- 1,39 (м, 3 Н), 1,10-1,01 (м, 3 Н).
Получение 31
(48.58)-4-((бензилокси)метил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (L43)
Стадия 1. Синтез (3R, 7R, 7а8)-3-(4-метоксифенил)-7-(2-метилпооп-1-ен-1-ил) тетрагидро-пирролоГ 1,2-с1оксазол-5 (ЗН )-она (С70). В раствор комплекса бромид меди - диметилсульфид (6,24 г, 30,2 ммоль) в ТГФ (120 мл) медленно добавляли 2-метил-1-пропенилмагния бромид (0,5 М, 121 60,5 ммоль) при приблизительно -15 °С. Спустя приблизительно 15 мин., смесь охлаждали до приблизительно -78 °С. Раствор CAS 170885-07-1 (1,4 г, 6,0 ммоль) и TMCCI (1,3 г, 12,1 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли в течение приблизительно 15 мин. После приблизительно 1 ч., к смеси добавляли водный NH4CI, и ей давали нагреться до приблизительно 25 °С. Добавляли этилацетат, и ЕЮАс отделяли, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С70. Выход: 1,1 г (64,0%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с!6) б 7,30 (д, 2 Н),
6,92 (д, 2 Н), 6,05 (с, 1 Н), 5,27 (дт, 1 Н) , 4,13 (дд, 1 Н), 3,87 - 3,94 (м, 1 Н), 3,74 (с, 3 Н), 3,59 -3,65 (м, 1 Н), 3 , 15 - 3,25 (м, 1 Н), 2,55 - 2,65 (м, 1 Н), 2,46 - 2,52 (с, 1 Н), 1,67 (д, 3 Н) , 1,61 (д,
ЗН).
Стадия 2. Синтез (3R, 7S, 7а8)-7-(гидроксиметил)-3-(4-метоксифенил) тетрагидропирролоИ,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С71). Раствор соединения С70 (1,1 г, 3,8 ммоль) в ДХМ (20 мл) обрабатывали озоном при приблизительно -78 °С. Когда был избыток озона, медленно добавляли метилсульфид (5 мл). Смесь перемешивали при приблизительно -78 °С в течение приблизительно 1ч. перед тем, как выпаривали досуха. Остаток растворяли в 9 мл ТГФ и 1 мл воды и обрабатывали NaBH4 (307 мг, 7,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение приблизительно 2 ч. при приблизительно 25 °С перед тем, как обрабатывали водным NH4CI и ЕЮАс. ЕЮАс экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С71. Выход: 460 мг (46%). 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) б 7,29 (д, 2 Н), 6,93 (д, 2 Н), 6,03 (с, 1 Н), 4,87 (т, 1 Н) , 4,15 (дд, 1 Н), 3,89 - 3,97 (м, 1 Н), 3,75 (с, 3 Н), 3,40 - 3,55 (м, 3 Н), 2 , 39 - 2,55 (м, 3 Н). Стадия 3. Синтез (4S, 58)-4-((бензилокси) метил)-5-(гидроксиметил) пирролидин-2-она (L43).
Раствор соединения С71 (220 мг, 0,84 ммоль) в ДМФ (4,2 мл) охлаждали до приблизительно 0 °С и обрабатывали гидридом натрия (60%, 40 мг, 1,0 ммоль) с последующим (бромметил) бензолом (0,11 мл, 0,92 ммоль). Смесь выдерживали в течение приблизительно 1 ч. при приблизительно 0 °С перед тем, как разбавляли водой. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали обработке 4-толуолсульфоновой кислотой в ацетонитриле и водой, получая названное соединение L43. Выход: 100 мг (51%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) б 7,52 (с, 1 Н), 7,26 - 7,39 (м, 5 Н), 4,77 (т, 1 Н), 4,48 (с 2 Н), 3,35 - 3,46 (м, 3 Н), 3,26 - 3,35 (м, 2 Н), 2,33 •¦ 2,42 (м, 1 Н), 2,24 - 2,33 (м, 1 Н), 1,85 - 1,95 (м, 1 Н).
Получение 32: (45,55)-4-(фторметил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (L49)
Стадия 1. Синтез (3R, 7S, 7аЗ)-7-(фторметил)-3-(4-метоксифенил) тетрагидропирролоИ ,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С72). Раствор соединения С71 (460 мг, 1,75 ммоль) и 2,6-лутидин (468мг, 4,37 ммоль) в ДХМ при приблизительно 0 °С обрабатывали DAST (563 мг, 3,5 ммоль). Смесь перемешивали при приблизительно 25 °С в течение приблизительно 5 ч. перед тем, как тушили насыщенным водным раствором NaHC03 и экстрагировали ДХМ. Объединенные ДХМ экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С72. Выход: 410 мг (88%). ЖХ-МС: m/z, 265,3 (М + 1), время удержания: 1,602 мин.
Стадия 2. Синтез (4S, 55)-4-(фторметил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L49). В перемешиваемый раствор соединения С71 (100 мг, 0,38 ммоль) в 9 мл ацетонитрила и 1 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (3 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90 °С до того, как растворитель выпаривали. Дополнительно добавляли ацетонитрил и воду и операцию повторяли несколько раз. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L49. Выход: 50 мг (90%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) б 4,53 - 4,51 (м, 1 Н), 4,41 - 4,40 (м, 1 Н), 3,66 - 3,53 (м, 3 Н) , 2,65 - 2,54 (м, 2 Н), 2,21 -2,16 (м, 1 Н).
Получение 33: (35,45,53)-4-(фторметил)-5-(гидроксиметил)-3-метилпирролидин-2-он (L52)
Стадия 1. Синтез (3R, 7S, 7а8)-7-(фторметил)-3-(4-метоксиФенил)-6-метилтетрагидро-пирролоП ,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С73). В раствор соединения С73 (160 мг, 0,61 ммоль) в ТГФ (3 мл) при приблизительно -78 °С добавляли LDA (2 М, 0,38 мл). Смесь перемешивали в течение приблизительно 0,5 ч., перед тем, как добавляли йодметан (107 мг, 0,76 ммоль). Смесь выдерживали в течение приблизительно 10 мин. при приблизительно -78 °С перед тем,
как её нагревали до приблизительно 25 °С и перемешивали в течение приблизительно 1 ч. Добавляли ЕЮАс и воду, и смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С73. Выход: 140 мг (82%). ЖХ-МС: m/z, 279 (М + 1), время удержания: 1,244 мин.
Стадия 2. Синтез (3S, 4S, 55)-4-(фторметил)-5-(гидроксиметил)-3-метилпирролидин-2-она (L52). Раствор соединения С73 (140 мг, 0,5 ммоль) в 6,5 мл АсОН и 3,5 мл воды нагревают до приблизительно 90 °С в течение приблизительно 40 мин. перед тем, как выпаривали досуха. Остаток растворяли в 25 мл МеОН и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L52. Выход: 70 мг (87%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) б 4,62 - 4,51 (д, 2 Н), 3,71 - 3,68 (м, 1 Н), 3,54 (м, 2 Н), 2,41 - 2,39 (м, 1 Н), 2,23 - 2,10 (м, 1 Н), 1,25 (с, ЗН).
Получение 34: (ЗР.4К,5Ю-3-фтор-5-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-2-он (L53)
НО-
Стадия 1. Синтез (7аР0-3,3-диметил-6-(Фенилселанил)тетрагидропирролоИ ,2-с1 оксазол-5(ЗН)-он (С74). LDA (2 М, 41,9 мл) добавляли в раствор (Рх)-3,3-диметилтетра-гидропирроло[1,2-с]оксазол-5(1Н)-она (CAS 103630-36-0, 10 г, 64,4 ммоль) в ТГФ (130 мл) при приблизительно -78 °С. Спустя приблизительно 30 мин., добавляли дифенил диселенид (24,13 г, 77,3 ммоль) в ТГФ (125 мл). Смесь выдерживали при приблизительно -78 °С в течение приблизительно 30 мин. перед тем, как нагревали до приблизительно 25 °С течение приблизительно 1 ч. Добавляли этилацетат и воду, и смесь частично концентрировали перед тем, как экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С74. Выход: 12,0 г (60%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,72 - 7,64 (м, 2 Н), 7,38 - 7,27 (м, 3 Н), 4,27 (дд, 1 Н), 4,12 - 4,07 (м, 1 Н), 3,98 - 3,92 (м, 2 Н), 3,72 - 3,64 (м, 1 Н), 3,31 (т, 1 Н), 3 , 13 (т, 1 Н), 2,59-2,53 (м, 1 Н), 2,33 (дд, 2 Н), 1,84- 1,75 (м, 1 Н), 1,62 и 1,56 (с, 3 Н), 1,59 (с, 3 Н), 1,44 и 1,28 (с, 3 Н).
Стадия 2. Синтез (Р0-3,3-диметил-1,7а-дигидропирролоП,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С75). Раствор соединения С74 (12,0 г, 38,7 ммоль) в ДХМ (150 мл) и пиридине (6,8 мл) при приблизительно 0 °С обрабатывали 30% раствором перекиси водорода (17,86 мл, 128 ммоль). Смесь выдерживали при приблизительно 0 °С в течение приблизительно 30 мин. перед тем, как нагревали медленно до приблизительно 25 °С. После приблизительно 3 ч., смесь разбавляли ДХМ (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHC03. ДХМ экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С75. Выход 4,0 г (68%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,06 (дд, 1 Н), 6,09 (дд, 1 Н), 4,66-4,62 (м, 1 Н),4,12(дд, 1 Н), 3,33 (дд, 1 Н), 1,67 (с, 3 Н), 1,55 (с, 3 Н).
Стадия 3. Синтез (7S, 7аЮ-3,3.7-триметилтетрагидропирролоГ1,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С76). Метиллитий (1,6 М, 34,7 мл) добавляли в суспензию комплекса бромида меди -диметилсульфид (5,7д, 27,8 ммоль) в диэтиловом эфире (40 мл) при приблизительно -10 °С. После завершения добавления, раствор охлаждали до приблизительно -78 °С. После приблизительно 10 мин., добавляли TMCCI (3,5 мл, 27,7 ммоль), с последующим добавлением раствора соединения С75 (1,7 г, 11,1 ммоль) в ТГФ (28 мл). Смесь перемешивали при приблизительно -78 °С в течение приблизительно 2 ч., затем давали нагреться до приблизительно 20 °С в течение приблизительно 1 ч. Смесь водного NH4CI и аммония гидроксида добавляли с перемешиванием, после чего смесь разбавляли ЕЮАс. ЕЮАс отделяли, и водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное
соединение С76. Выход: 1,75 г (93%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,33 - 4,28 (м, 1 Н), 3,86 (дд, 1 Н), 3,71 (т, 1 Н), 2,97 (дд, 1 Н), 2,50-2,43 (м, 1 Н), 2,11 (д, 1 Н), 1,63 (с, 3 Н), 1,45 (с, ЗН), 1,01
(Д, 3 Н).
Стадия 4. Синтез (6R, 7R, 7аРО-6-фтор-3,3,7-триметилтетрагидропирролоИ,2-с1 оксазол-5(ЗН)-она (С77). LDA (1,8 М, 7,03 мл) добавляли в -78 "С раствор соединения С76 (1,427 г, 8,4 ммоль) в ТГФ (27 мл). Спустя приблизительно 1 ч., добавляли раствор NFSI (3,43 г, 10,5 ммоль) в ТГФ (8 мл). Спустя приблизительно 5 мин., смеси давали нагреться до приблизительно 25 "С. Спустя приблизительно 3 ч., добавляли ЕЮАс и воду, и смесь частично концентрировали перед тем, как экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты сушили над MgS04, фильтровали, и концентрировали. Остаток растворяли в ДХМ и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С77. Выход: 282 мг (18%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) б 5,27 (дд, 1 Н), 3,99 - 4,08 (м, 1 Н), 3,95 (дд, 1 Н), 3,72 (т, 1 Н), 2,94 (квий д, 1 Н), 1,58 (с, 3 Н), 1,39 (с, 3 Н), 0,90 (дд, 3 Н).
Стадия 5. Синтез (3R, 4R, 5Р)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-2-она (L53). В перемешиваемый раствор соединения С77 (280 мг, 1,5 ммоль) в 9 мл ацетонитриле и 1 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (15 мг 0,07 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90 °С в течение приблизительно 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L53. Выход: 169 мг (77%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) б 6,56 (ш с, 1 Н), 4,83 (дд, 1 Н), 3,52 - 3,67 (м, 2 Н), 3,37 - 3, 50 (м, 1 Н), 2,83 - 2,94 (м, 1 Н), 2,63 - 2,80 (м, 1 Н), 0,98 (дд, 3 Н).
Получение 35: (38.48,55)-4-этил-сЬ-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (L56).
Стадия 1. Синтез (7R, 7аЗ)-7-этил-^-3,3-диметилтетрагидропирролоГ!2-с1 оксазол-5(ЗН)-она (С79). Раствор пердейтерийэтилмагния бромид получали из 11,06 г (97 ммоль) этил-ds бромида и металлического магния (2,73 г, 112 ммоль) в 80 мл ТГФ. Часть данного раствора (43,5 мл) добавляли в суспензию комплекса бромида меди - диметилсульфида (6,78 г, 32,6 ммоль) в ТГФ (40 мл) при приблизительно -10 °С. Смесь перемешивали при приблизительно -10 °С в течение приблизительно 10 мин. перед тем, как охлаждали до приблизительно -78 °С. Добавляли хлортриметилсилан (3,55 г, 32,6 ммоль). Спустя приблизительно 15 мин., добавляли соединение Р20 (2,0 г, 13,1 ммоль) в ТГФ (20 мл). Смесь выдерживали при приблизительно -78 °С в течение приблизительно 30 мин. перед тем, как нагревали до приблизительно 25 °С в течение приблизительно 18 ч. Смесь водного NH4CI и аммония гидроксид добавляли с перемешиванием, после чего смесь разбавляли ЕЮАс и фильтровали. ЕЮАс отделяли, и водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты промывали №НС03, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С79. Выход: 850 мг (35%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,34 (дт, 1 Н), 3,90 (дд, 1 Н), 3,68 - 3,75 (м, 1 Н), 2,91 (дд, 1 Н), 2,31 (дд, 1 Н), 2,24 (т, 1 Н), 1,65 (с, 3 Н), 1,48 (С, 3 Н).
Стадия 2. Синтез (6S, 7S, 7а5)-7-этил-6-фтор-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с1 оксазол-5(ЗН)-она (С80). Раствор соединения С79 (512 мг, 2,7 ммоль) в 2-метилТГФ (12,5 мл) обрабатывали при приблизительно -78 "С гексаметилдисилазидом лития (1 М, 3,0 мл) и смесь выдерживали в течение приблизительно 45 мин. при приблизительно -78 °С перед тем, как добавляли при приблизительно -78 °С в раствор NSFI (1,12 г, 3,54 ммоль) в 2-метилТГФ (12,5 мл). Смесь выдерживали при приблизительно -78 "С в течение приблизительно 30 мин., затем добавляли воду (10 мл) и ЕЮАс (10 мл). ЕЮАс отделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (10 мл). Объединенные ЕЮАс экстракты промывали раствором натрия йодида, раствором натрия тиосульфата, раствором NaOH, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С80. Выход: 94 мг (17%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) б 5,26 (дд, 1 Н), 3,95 - 4,08 (м, 2 Н), 3,61 - 3,71 (м, 1 Н), 2,62 - 2,75 (м, 1 Н), 1,58 (с, 3 Н), 1,40 (с, 3 Н). Стадия 3. Синтез (3S, 4S, 53)-4-этил-ЬгЗ-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L56). В перемешиваемый раствор соединения С80 (94 мг, 0,46 ммоль) в 18 мл ацетонитрила и 2 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (4 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90 °С в течение приблизительно 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L56. Выход: 51 мг (67%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) б 6,76 (ш с, 1 Н), 4,73 (дд, 1 Н), 3,57 - 3,67 (м, 2 Н), 3,32 - 3, 42 (м, 1 Н), 2,85 (т, 1 Н), 2,40 (дт, 1 Н).
Получение 36: (4Р,53)-5-(гидроксиметил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-он (L60)
но-v V-0
Стадия 1. Синтез (7R, 7аЗ)-7-(гидроксиметил)-3,3-диметилтетрагидропирролоГ1,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С82). Поток озонированного кислорода барботировали через раствор соединения С55 (1,95 г, 10,8 ммоль) в ДХМ (49 мл) и МеОН (16 мл) при приблизительно -78 °С в течение приблизительно 2 ч. Диметилсульфид (10 мл) добавляли при приблизительно -78 °С, затем NaBH4 (2,44 г, 64,6 ммоль) при той же температуре. Спустя приблизительно 30 мин., реакционную смесь нагревали до приблизительно 0 °С и перемешивали в течение приблизительно 2 ч. Добавляли этилацетат, и смесь промывали водой, затем насыщенным солевым раствором. Объединенные ЕЮАс экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С82. Выход: 1,2 г (60%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,40 - 4,34 (м, 1 Н), 3,97 (дд, 1 Н), 3,86 (дд, 1 Н), 3,72 - 3,62 (м, 2 Н), 2,94 (дд, 1 Н), 2,58 - 2,53 (м, 1 Н), 2,25 (д, 1 Н), 1,64 (с, 3 Н), 1,45 (С, ЗН).
Стадия 2. Синтез (7R, 7аЗ)-7-(метоксиметил)-3,3-диметилтетрагидропирролоП.2-с1 оксазол-5(ЗН)-она (С83). В перемешиваемый раствор соединения С55 (1,4 г, 7,5 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли свежий полученный оксид серебра (I) (17,48 г, 75,7 ммоль), с последующим добавлением йодметана (5,37 г, 37,8 ммоль). Смесь нагревают при приблизительно 70 °С в течение приблизительно 16 ч. Смесь затем охлаждали до приблизительно 25 °С, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С83. Выход: 1,1 г (73%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,36 - 4,30 (м, 1 Н), 3,92 (дд, 1 Н), 3,68 (дд, 1 Н), 3,39 - 3,25 (м, 2 Н), 3,30 (с, 3 Н), 2,93 (дд, 1 Н), 2,61 - 2,53 (м, 1 Н), 2,22 (дд, 1 Н) , 1,62 (с, 3 Н), 1,46 (с, 3 Н).
Стадия 3. Синтез (4R, 53)-5-(гидроксиметил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-она (L60). В перемешиваемый раствор соединения С83 (200 мг, 1,0 ммоль) в 18,8 мл ацетонитрила и 2,1 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (9 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L60. Выход: 150 мг (93%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 3,49 - 3,34 (м, 5 Н), 3,32 (с, 3 Н), 3,23 (с, 3 Н), 2,73 - 2 , 60 (м, 1 Н), 2,09 -1,95 (м, 2 И).
Получение 37: (4R, 53)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-4-(метоксиметил) ПИРРОЛИДИН-2-ОН (L61) Стадия 1. Синтез (7R. 7аЗ)-6-Фтор-7-(метоксиметил)-3,3-диметилтетрагидропирролоИ,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С84). Раствор соединения С83 (250 мг, 1,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) обрабатывали гексаметилдисилазидом лития (1 М, 2,13 мл) при -78 °С и выдерживали в течение приблизительно 30 мин. перед добавлением раствора NFSI (436 мг, 1,4 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь поддерживали в течение приблизительно 30 мин. при приблизительно -78 °С и затем давали нагреться до приблизительно 25 °С в течение приблизительно 1 ч. Добавляли
воду и ЕЮАс, и фазы разделяли. ЕЮАс экстракты промывали раствором натрия йодида, раствором натрия тиосульфата, раствором NaOH, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С84. Выход: 90 мг (33%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,88 (д, 1 Н), 4,51 - 4,46 (м, 1 Н), 3,96 (дд, 1 Н), 3,70 (дд, 1 Н), 3,49 - 3,44 (м, 2 Н), 3,31 (с, 3 Н), 2,74 - 2,63 (м, 1 Н), 1,63 (с, 3 Н) , 1,46 (с, 3 Н). Кроме того, полученным был (7R, 7а5)-6,6-дифтор-7-(метоксиметил)-3,3-диметилтетрагидро-пирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он (С85). Выход 45 мг (15%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,24 - 4,19 (м, 1 Н), 4,08 (дд, 1 Н), 3,79 (дд, 1 Н), 3,55 (дд, 1
H) , 3,48 (дд, 1 Н), 3,30 (с, 3 Н), 2,94 - 2,85 (м, 1 Н), 1,65 (с, 3 Н), 1,53 (с 3 Н).
Стадия 2. Синтез (7R, 7а5)-6-фтор-7-(метоксиметил)-3.3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С86). Раствор соединения С84 (125 мг, 0,575 ммоль) в ТГФ (10 мл) обрабатывали гексаметилдисилазидом калия (1 М, 0,115 мл) при приблизительно 0 °С. После приблизительно 5 мин., смеси давали нагреться до приблизительно 25 °С в течение приблизительно 2 ч. Добавляли водный натрия дигидрофосфат, и смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали, получая названное соединение С86. Выход: 115 мг (92%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 5,28 (дд, 1 ч., диастереомер 1), 4,89 (д, 1 ч., диастереомер 2), 4,51 - 4,47 (м, 1 ч., диастереомер 2), 4,07 - 4,01 (м, 2 ч., диастереомер 1), 3,96 (дд, 1 ч., диастереомер 2), 3,83 - 3,78 (м, 1 ч., диастереомер 1), 3,70 (дд, 1 ч., диастереомер 2), 3,57 - 3,53 (м, 1 ч., диастереомер 1), 3,49 - 3,44 (м, 2 ч., диастереомер 2), 3,47 - 3,43 (м, 1 ч., диастереомер 1), 3,31 (с, 3 ч., диастереомер 2), 3,30 (с, 3 ч., диастереомер
I) , 3,04 - 3,00 (м, 1 ч., диастереомер 1), 2,74 - 2,63 (м, 1 ч., диастереомер 2), 1,67 (с, 3 ч.,
диастереомер 1) , 1,63 (с, 3 ч., диастереомер 2), 1,49 (с, 3 ч., диастереомер 1), 1,46 (с, 3 ч.,
диастереомер 2).
Стадия 3. Синтез (4R, 55)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-4-(метоксиметил) пирролидин-2-она (L61). В перемешиваемый раствор соединения С86 (130 мг, 0,6 ммоль) в 10 мл ацетонитрила и 0,6 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (6 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90 "С в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L61. Выход: 80 мг (76%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 65,12 (дд, 1 ч., диастереомер 1), 4,94 (дд, 1 ч., диастереомер 2), 3,85 - 3,54 (м, 10 ч., диастереомерэ 1 и 2), 3,42 (с, 3 ч., диастереомер 1), 3,37 (с, 3 ч., диастереомер 2), 2,95 - 2,84 (м, 2 ч., диастереомерв 1 и 2).
Синтез (4Р,58)-3,3-дифтор-5-(гидроксиметил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-она (L63)
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L61, заменяя соединение С85 на соединение С86 на стадии 3.1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 3,88 - 3,81 (м, 2 Н), 3,75 - 3,71 (м, 1 Н), 3,66 - 3,61 (м, 2 Н), 3,39 (с, 3 Н), 3,05 - 2,95 (м, 1 Н).
Получение 38: (35.45,55)-4-этил-5-(гидроксиметил)-3-метоксипирролидин-2-он (L66)
Стадия 1. Синтез (7S, 7а5)-7-этил-6-гидрокси-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с1 оксазол-5(ЗН)-она (С87). Раствор соединения С54 (1,0 г, 5,5 ммоль) в ТГФ (25 мл) обрабатывали LDA (3,4 мл, 6,8 ммоль) при приблизительно -78 °С. Смесь выдерживали в течение приблизительно 20 мин. и затем обрабатывали раствором (1R)-(-)-(10-камфорсульфонил)оксазиридином (CAS 104372-31-8, 1,50 г, 6,5 ммоль) в ТГФ (5 мл). Спустя приблизительно 30 мин., смеси давали нагреться до приблизительно 25 °С в течение приблизительно 30 мин. Добавляли метанол (2 мл) и смесь концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С87. Выход: 800 мг (73%). Его использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации. Стадия 2. Синтез (6S. 7S, 7а5)-7-этил-6-метокси-3,3-диметилтетрагидропирроло П,2-с1оксазол-5(ЗН)-ону (С88). В перемешиваемый раствор соединения С87 (800 мг, 4,0 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли свежий полученный оксид серебра (I) (9,3 г, 40,2 ммоль), с последующим йодметаном (1,25 мл, 20 , 1 ммоль). Смесь нагревают при приблизительно 75 °С в течение приблизительно 16 ч. Смесь затем охлаждали до приблизительно 25 °С, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С88. Выход: 180 мг (21%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,09 (д, 1 Н), 4,04 - 3,96 (м, 2 Н), 3,70 - 3,66 (м, 1 Н), 3,55 (с 3 Н), 2,52 - 2,50 (м, 1 Н), 1,69 - 1,64 (м, 1 Н), 1,62 (с, 3 Н), 1,48 -1 , 41 (м, 1 Н), 1,47 (с, 3 Н), 0,90 (т, 3 Н). Кроме того, полученным был (6R, 7S, 7aS) -7-этил-6-метокси-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он (С89). Выход: 375 мг (44%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,44 - 4,40 (м, 1 Н), 3,92 - 3,89 (м, 1 Н), 3,66 (с, 1 Н), 3,64 -3,59 (м, 1 Н), 3,53 (с, 3 Н), 2,17 - 2,12 (м, 1 Н), 1,62 (с, 3 Н), 1,50 - 1 , 41 (м, 1 Н), 1,48 (с, 3 Н), 1,38- 1,30 (м, 1 Н), 0,97 (т, 3 Н).
Стадия 3. Синтез (3S. 4S. 55)-4-этил-5-(гидроксиметил)-3-метоксипирролидин-2-она (L66). В перемешиваемый раствор соединения С88 (180 мг, 0,8 ммоль) в 9 мл ацетонитрила и 1 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (7 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90 °С в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L66. Выход: 75 мг (51%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 6,09 (or, 1 Н), 3,68 - 3,64 (м, 2 Н), 3,61 (с, 3 Н), 3,57 (д, 1 Н), 3,48 (ш с, 1 Н), 2,84 (ш с, 1 Н), 2,42 - 2,30 (м, 1 Н), 1,64 - 1,58 (м, 1 Н), 1,47 - 1,33 (м, 1 Н), 0,97 (т, 3 Н). Синтез (ЗР,45,55)-4-этил-5-(гидроксиметил)-3-метоксипирролидин-2-она (L67).
НО-
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L66, заменяя соединение С89 на соединение С88 на стадии 3.1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 6,10 (ш с, 1 Н), 3,75 - 3,70 (м, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 3,62-3,60 (м, 2 Н), 2,35 - 2,27 (м, 1 Н), 2,12 (ш с, 1 Н), 1,73- 1,64 (м, 1 Н), 1,61 - 1,52 (м, 1 Н), 1,00 (т, 3 Н).
Синтез (38,48,58)-5-(гидроксиметил)-3-метокси-4-метилпирролидин-2-она (L64).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L66, заменяя соединение С53 на соединение С54 на стадии 1, получая (78,7а8)-6-гидрокси-3,3,7-триметилтетрагидро-пирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он (С90). Применение стадии 2 к соединению С90, получая (68,78,7а8)-6-метокси-3,3,7-триметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он (С91) и (6Р,78,7а8)-6-метокси-3,3,7-триметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он (С92). Применение стадии 3 к соединению С91, получая названное соединение L64. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 6 3,65 - 3,62 (м, 4 Н), 3,59 (с, 3 Н), 3,48 (ш с, 1 Н), 2,69 - 2,64 (м, 1 Н), 1,01 (д, 3 Н). Синтез (ЗР,48,58)-5-(гидроксиметил)-3-метокси-4-метилпирролидин-2-она (L65).
НО-
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L64, заменяя соединение С92 на соединение С91 на стадии 3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 6,37 (ш с, 1 Н), 3,74 - 3,64 (м, 3 Н), 3,63 (с, 3 Н), 3,58 - 3,55 (м, 1 Н), 2,53 -2,47 (м, 1 Н), 2,45 (ш с, 1 Н), 1,20 (д, 3 Н). Синтез (48,58)-3-(бензилокси)-4-этил-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L68).
нг/у0
НО-' ^-
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение 1.66, заменяя (бромметил)бензол на йодметан на стадии 2, и использую полученую в результате смесь диастереомеров на стадии 3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,39 - 7,26 (м, 5 ч., оба диастереомера), 6,27 (ш с, 1 ч., ода диастереомера), 5,15 (д, 1 ч., диастереомер 1), 5,01 (д, 1 ч., диастереомер 2), 4,71 (д, 1 ч., оба диастереомера), 3,93 (д, 1 ч., диастереомер 1), 3,78 (д, 1 ч., диастереомер 2), 3,69 - 3,60 (м, 3 ч., оба диастереомера), 2,40 - 2,32 (м, 1 ч., оба диастереомера), 1,69 - 1,63 (м, 1 ч., оба диастереомера), 1,54 - 1,40 (м, 1 ч., оба диастереомера), 0,98 (т, 3 ч., диастереомер 1), 0,92 (т, 3 ч., диастереомер 2).
Получение 39: трет-бутил ((43,55)-4-этил-5-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-3-ил)карбамат
Стадия 1. Синтез (7S, 7а8)-6-азидо-7-этил-3,3-диметилтетрагидропирроло[1 2-е] оксазол-5(ЗН)-она (С93). LDA (2,0 М, 1,7 мл) добавляли в раствор соединения С54 (500 мг, 2,7 ммоль) в ТГФ (20 мл) при приблизительно -78 °С. Спустя приблизительно 30 минут при приблизительно -78 °С, добавляли 10% раствор 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилазида (CAS 36982-84-0, 2,0 мл, 0,66 ммоль). После перемешивания при приблизительно -78 °С в течение приблизительно 10 мин., раствору давали нагреться до приблизительно 25 °С в течение приблизительно 1 ч. Добавляли водный раствор NH4CI, и смесь экстрагировали ЕЮАс. ЕЮАс экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С93. Выход: 500 мг (82%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,43 (д, 1 Н), 4,13 - 4,08 (м, 1 Н), 4,00- 3,97 (м, 1 Н), 3 70 - 3,65 (м, 1 Н), 2,49 - 2,47 (м, 1 Н), 1,65 (с, 3 Н), 1,75 - 1,42 (м, 2 Н), 1 , 47 (с 3 Н), 0,90 (т, 3 Н). Стадия 2. Синтез (7R. 7а5)-6-амино-7-этил-3,3-диметилтетрагидропирролоИ.2-с1 оксазол-5(ЗН)-она (С94). В раствор соединения С93 (500 мг, 2,2 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли палладий на угле (100 мг), и смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) в течение приблизительно 16 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали, получая названное соединение С94. Выход: 380 мг (86%). Это использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации.
Стадия 3. Синтез (4R, 55)-3-амино-4-этил-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (С95). В перемешиваемый раствор соединения С94 (380 мг, 1,9 ммоль) в 27 мл ацетонитрила и 3 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (0,40 г, 2,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90 °С в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С и концентрировали, получая названное соединение С95. Выход: 300 мг (47%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) б 7,47 (д, 2 Н), 7,11 (д, 2 Н), 4 13 - 4,10 (м, 1 Н), 3,71 - 3 , 56 (м, 2 Н), 3,46 - 3,43 (м, 1 Н), 2,07 (с, 3 Н), 2,06 -1,91 (м, 1 Н), 1,50 - 1,47 (м, 1 Н), 1,39- 1,35 (м, 1 Н), 0,92 (т, ЗН).
Стадия 4. Синтез трет-бутил ((4S, 55)-4-этил-5-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-3-ил)каобамата (L70). В раствор соединения С95 (300 мг, 1,9 ммоль) и Et3N (0,78 мл, 5,7 ммоль) в ТГФ (10 мл) и воде (10 мл) добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (0,83 мл , 3,8 ммоль). Смесь выдерживали при приблизительно 25 °С в течение приблизительно 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L70. Выход: 280 мг (са. 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) б 7,76 (ш с, 1 Н), 6,37 (д, 1 Н), 5,44 (т, 1 Н), 4,07 - 3,93 (м, 1 Н), 3,48 - 3,43 (м, 2 Н), 3,37 (ш м, 1 Н), 2,36 - 2,33 (м, 1 Н), 1,55 - 1 , 45 (м, 1 Н), 1,37 (с, 9 Н), 1,33 - 1,28 (м, 1 Н), 0,83 (т, 3 Н).
Получение 40: (1R, 4S, 5S, 68)-4-(гидроксиметил)-6-метил-3-азабициклоГ3.1.01 гексан-2-он
IL74J
Стадия 1. Синтез (3R, 5aR, 6S, 6aS, 6Ь5)-3-(4-метоксифенил)-6-метилтетрагидро-1Н-циклопропаГЗ,41пирролоГ 1,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С96). В перемешиваемую суспензию этилдифенилсульфония тетрафторборат (CAS 893-69-6, 31,36 г, 104 ммоль) в ТГФ (200 мл) медленно добавляли LDA (2 М, 65 мл, 130 ммоль) при приблизительно -78 °С. Реакционную смесь выдерживали при приблизительно -78 °С в течение приблизительно 1,5 ч., в данный момент в раствор медленно добавляли (3R, 7а8)-3-(4-метоксифенил)-1,7а-дигидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН) -он (CAS 170885-07-1, 12,0 г, 51,9 ммоль) в ТГФ (90 мл). Реакционную смесь поддерживали при приблизительно -78 °С в течение приблизительно 1,5 ч., и затем давали нагреться до приблизительно 25 °С. Перемешивали в течение приблизительно 1,5 ч. при приблизительно 25 °С перед тем, как тушили ЕЮАс и раствором NaHC03. ЕЮАс отделяли, и водную фазу снова экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С96. Выход 6,5 г (48%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): б 7,27 (д, 2 Н), 6,84 (д, 2 Н), 6,23 (с, 1 Н), 4,14 (дд, 1 Н), 3,88 (дд, 1 Н), 3,78 (с, 3 Н), 3,38 (дд, 1 Н), 1,88- 1,86 (м, 1 Н), 1,79- 1, 77 (м, 1 Н), 1,51 - 1,47 (м, 1 Н), 1,14 (д, 3 Н). Кроме того, полученным был (3R, 5aR, 6R, 6aS, 6Ь8)-3-(4-метоксифенил)-6-метилтетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]пирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он (С97). Выход 1,5 г (11%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): б 7,29 (д, 2 Н), 6,85 (д, 2 Н), 6,26 (с, 1 Н), 4,20 (т, 1 Н), 3,78 (с, 3 Н), 3,70 (т, 1 Н), 3,53 (дд, 1 Н), 2,12 - 2,06 (м, 2 Н), 1,61 -1, 55 (м, 1 Н), 1,26 (д, 3 Н).
Стадия 2. Синтез (1R, 4S, 5S, 68)-4-(гидроксиметил)-6-метил-3-азабициклоГ3.1.01 гексан-2-она (L74). В перемешиваемый раствор соединения С96 (1,7 г, 6,6 ммоль) в 45 мл ацетонитрила и 5 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (64 мг, 0,33 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90 °С в течение приблизительно 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 "С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L74. Выход: 0,83 г (90%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) б 3,40 - 3,59 (м, ЗН), 1,71 (дд, 1 Н), 1,57 (дт, 1 Н), 1,13 (д, ЗН), 1,02 (дд, 1 Н). Синтез (1 Р,45,58,6Р)-4-(гидроксиметил)-6-метил-3-азабициклоГ3.1.01гексан-2-она (L75).
НО-* н
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L74, заменяя соединение С97 на соединение С96 на стадии 2.1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) 6 6,12 (ш с, 1 Н), 3,45 - 3,54 (м, 2 Н), 3,35 (ш с, 1 Н), 3,26 - 3,33 (м, 1 Н), 1,69 - 1,80 (м, 2 Н), 1,23 - 1,39 (м, 1 Н), 1,02 (д, 3 Н). Синтез (1 Р,45,53)-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1 01гексан-2-она (L72).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L74, заменяя (ЗР,5аР,6аЗ,6Ь8)-3-(4-метоксифенил)тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]пирроло[!2-с]оксазол-5(ЗН)-он (CAS 187742-05-8) на соединение С96 на стадии 2.1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 3,47 -3,61 (м, 3 Н), 1,97 (ддд, 1 Н), 1,75 - 1,86 (м, 1 Н), 1,19 (тд, 1 Н), 0,59 - 0,68 (м, 1 Н). Синтез (18,48,5Р)-4-(гидроксиметил)-6,6-диметил-3-азабициклоГ3.1.01гексан-2-оиа (L73).
НО-' н
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L74, заменяя (1-метил)этилдифенилсульфония тетрафторборат (CAS 40447-58-3) на CAS 893-69-6 на стадии 1.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 7,04 (ш с, 1 Н), 3,88 (ш с, 1 Н), 3,61 - 3,70 (м, 1 Н), 3,48 - 3,61 (м, 1 Н), 3,44 (д, 1 Н), 1,70 (д, 1 Н), 1,51 (д, 1 Н), 1,10 (с, 3 Н), 1,10 (с, 3 Н). Синтез (1 Р,48,58,68)-6-этил-4-(гидроксиметил)-3-азабициклоГ3.1.01гексан-2-она (L76).
HN'"
НО-' н
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L74, заменяя пропилдифенилсульфония тетрафторборат (CAS 14264-05-2) на CAS 893-69-6 на стадии 1, получая (ЗР,5аР,68,6а8,6Ь8)-6-этил-3-(4-метоксифенил)тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]пирроло-[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он (С98), который использовали на стадии 2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 6,56 (ш с, 1 Н), 3,63 - 3,69 (м, 1 Н), 3,62 (д, 1 Н), 3,49 - 3,56 (м, 1 Н), 3,48 (ш с, 1 Н), 1,63 (ддд, 1 Н), 1,55 (ддд, 1 Н), 1,29 - 1,39 (м, 2 Н), 0,99 (т, 3 Н), 0,95 - 1,05 (м, 1 Н). Кроме того, на стадии 1 был получен (ЗР,5аР,6Р,6а8,6Ь8)-6-этил-3-(4-метоксифенил)-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4] пирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он (С99). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 7,30 (д, 2 Н), 6,88 (д, 2 Н), 6,28 (с, 1 Н), 4,22 (дд, 1 Н), 3,81 (с, 3 Н), 3,73 (дд, 1 Н), 3,53 (дд, 1 Н),2,14(д,2Н), 1,57- 1,67 (м, 2 Н), 1,51 (дд, 1 Н), 1,08 (т, 3 Н).
Синтез (1 Р,48,58,6Р)-6-этил-4-(гидроксиметил)-3-азабициклоГ3.1.01гексан-2-она (L77).
HNX"
НО-' и
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L74, заменяя соединение С99 на соединение С96 на стадии 2.1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 6,99 (ш с, 1 Н), 4,41 (ш с, 1 Н), 3,68 (дд, 1 Н), 3,57 (дд, 1 Н), 3,40 - 3,48 (м, 1 Н), 1,95 (сщт, 1 Н), 1,71 - 1,77 (м, 1 Н), 1,34 - 1,43 (м, 2Н), 1,19-1,29 (м, 1 Н), 1,02 (т, 3 Н).
Стадия 1. Синтез (3R, 5aS, 6S, 6aR, 6ЬЗ)этил 3-(4-метоксифенил)-5-оксогексагидро-1Н-циклопропаГЗ,41пирролоГ1 ,2-с1оксазол-6-карбоксилата (С100).
(Карбетоксиметил)диметилсульфония бромид (CAS 5187-82-6, 15 г, 64,9 ммоль) растворяли в СНС13 (130 мл). Насыщенный водный К2С03 раствор (61 мл) добавляли медленно с интенсивным перемешиванием, с последующим водным раствором NaOH (50%, 5,7 мл). Перемешивание продолжали в течение приблизительно 30 мин. CHCI3 слой отделяли, и водную фазу экстрагировали дополнительным CHCI3. Объединенные CHCI3 экстракты сушили над К2С03, фильтровали и концентрировали получая прозрачную жидкость желтого цвета (9,58 г). Это растворяли в ДМСО (100 мл). Добавляли раствор CAS 170885-07-1 (6,17 г, 26,7 ммоль) в ДМСО (33 мл). Смесь выдерживали в течение 3 дней при приблизительно 25 °С. Добавляли этилацетат (500 мл), и смесь промывали насыщенным солевым раствором (3 х 200 мл). Объединенные насыщенные солевые промывочные экстрагировали ЕЮАс, и объединенные ЕЮАс экстракты сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С100. Выход 4,0 г (47%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,27 (д, 2 Н), 6,86 (д, 2 Н), 6,24 (с, 1 Н), 4,19 - 4,24 (м, 1 Н), 4,13 - 4,19 (м, 2 Н), 3,96 (дд, 1 Н), 3,79 (с, 3 Н), 3,46 (дд, 1 Н), 2,61 (дд, 1 Н), 2,50 (ддд, 1 Н), 2,24 (т, 1 Н), 1,27 (т, 3 Н). Кроме того, полученным был (3R, 5aS, 6R, 6aR, 6bS) этил 3-(4-метоксифенил)-5-оксогексагидро-1 Н-циклопропа[3,4]пирроло[1,2-с] оксазол-6-карбоксилат (С101). Выход: 4,33 г (51%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7,25 (д, 2 Н), 6,84 (д, 2 Н), 6,26 (с, 1 Н), 4,20 (дд, 1 Н), 4 , 08 - 4,15 (м, 1 Н), 4,08 (кв, 2 Н), 3,78 (с, 3 Н), 3,46 (дд, 1 Н), 2,37 - 2,45 (м 3 Н), 1,10 (т.ЗН).
Стадия 2. Синтез (3R, 5aS, 6S, 6aS, 6Ь5)-6-(гидроксиметил)-3-(4-метоксиФенил) тетрагидро-1 Н-циклопропаГЗ,41пирроло[1,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С102). Лития триэтилборгидрид (1 М, 22,1 мл) медленно добавляли в раствор соединения С100 (1,80 г, 5,7 ммоль) в ТГФ (5,3 мл) при -78 °С. Смесь выдерживали при приблизительно -78 °С в течение дополнительного приблизительно 1 ч. перед медленным добавлением насыщенного водного раствора NaHC03 (4,0 мл). Смеси давали нагреться до приблизительно 0 °С, после чего водный раствор пероксида водорода (30%, 3,0 мл) добавляли по каплям, контролируя экзотермическую реакцию. Смесь затем выдерживали в течение приблизительно 20 мин. при приблизительно 0°С. ТГФ выпаривали при пониженном давлении и добавляли воду (10 мл). Смесь экстрагировали ДХМ, и объединенные ДХМ экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С102. Выход: 900 мг (58%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,28 (д, 1 Н), 6,86 (д, 2 Н), 6,24 (с, 1 Н), 4,17 (дд, 1 Н), 3 , 92 (дд, 1 Н), 3,79 (с, 3 Н), 3,61 (д, 2 Н), 3,42 (дд, 1 Н), 2,36 (ш с, 1
Н), 2,14 (дд, 1 Н), 2,00 - 2,06 (м, 1 Н), 1,73 -1,81 (м, 1 Н). Кроме того, полученным было 400 мг (25%) альдегида.С108. Аналогичным способом, обработка соединения С101 лития триетилборгидридом давала С104. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,29 (д, 2 Н), 6,87 (д, 2 Н), 6,27 (с, 1 Н), 4,24 (дд, 1 Н), 3 , 97 (дд, 1 Н), 3,81 - 3,88 (м, 2 Н), 3,80 (с, 3 Н), 3,53 (дд, 1 Н), 2,21 - 2,32 (м, 2 Н), 1,81 -1,94 (м, 2 Н).
Стадия 3. Синтез (3R, 5aS, 6S, 6aR, 6Ь5)-6-(фторметил)-3-(4-метоксифенил) тетрагидро-1Н-циклопропаГЗ,41 пирролоИ,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С103). Раствор соединения С102 (200 мг 0,73 ммоль) в ДХМ (3,6 мл) обрабатывали Et3N (1,1 мл 7,3 ммоль) с последующей обработкой XtalFluor-E (249 мг 1,1 ммоль) и триэтиламина тригидрофторидом (0 , 24 мл 1,4 ммоль) в полиэтиленовой емкости при приблизительно 25 °С. Смесь выдерживали в течение 3 дней при приблизительно 25 °С. Три дополнительных эксперимента проводили аналогичным образом. Водный NaHC03 (4 мл) добавляли в каждую емкость при перемешивании. После приблизительно 20 мин., эксперименты выливали в водный NaHC03 и экстрагировали ДХМ. Объединенные ДХМ экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С103. Выход: 421 мг (52%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) б 7,27 (д, 2 Н), 6,90 (д, 2 Н), 6,06 (с, 1 Н), 4,39 (ддд, 1 Н), 4 , 20 - 4,34 (м, 1 Н), 4,17 (дд, 1 Н), 3,97 (дд, 1 Н), 3,77 (с, 3 Н), 3,38 (дд, 1 Н), 2,25 - 2,32 (м, 1 Н), 1,99-2,04 (м, 1 Н), 1,90 (дт, 1 Н).
Стадия 4. Синтез (1S, 4S, 5R, 65)-6-(фторметил)-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло Г3.1.01гексан-2-она (L79). В перемешиваемый раствор соединения С103 (421 мг, 1,5 ммоль) в 18 мл ацетонитрила и 2 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (15 мг, 0,08 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 85 °С в течение приблизительно 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L79. Выход: 209 мг (87%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) б 4,43 (ддд, 1 Н), 4,31 (ддд, 1 Н), 3,51 - 3,66 (м, 3 Н), 2,04 (ддд, 1 Н), 1,93 (м, 1 Н), 1,49 (qt, 1 Н).
Синтез (1S,4S,5R,6R)-6-(QbTOPMeTHn)-4-(rHflpoKCHMeTHn)-3-a3a6nuHKnof3.1.0lreKcaH-2-OHya(L78).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L79, заменяя соединение С101 на соединение С100 на стадии 2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 4,40 (ддд, 1 Н), 4,28 (ддд, 1 Н), 3,69 (с, 2 Н), 3,53 - 3,61 (м, 1 Н), 1,89 (м, 2 Н), 1,45 - 1,55 (м, 1 Н).
Получение 42: (1 Р,45,55)-6-(2-фторетил)-4-(гидроксиметил)-3-азабиииклоГ3.1.01гексан-2-он
(L80)
Стадия 1. Синтез (З-Фторпропил)диФенилсульФония тетрафторборат (С105). Смесь 1-йод-З-фторпропана (CAS 462-40-8, 8,80 г, 46,8 ммоль), дифенилсульфида (23,5 мл, 140 ммоль) и тетрафторборат серебра (I) (9,11 г, 46 8 ммоль) в ДХМ (100 мл) нагревали при приблизительно 38 °С в течение приблизительно 19 ч. Смесь разбавляли ДХМ (100 мл), фильтровали, и фильтрат концентрировали до приблизительно 50 мл объёма. После фильтрования, фильтрат разбавляли этиловым эфиром (100 мл). Белый осадок отделяли от жидкости декантированием, и осадок промывали двумя дополнительными порциями смеси ДХМ - этиловый эфир, затем сушили при пониженном давлении, получая названное соединение С105. Выход: 10,0 г (53%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7,92 - 8,00 (м, 4 Н), 7,64 -7,78 (м, 6 Н), 4,66 (дт, 2 Н), 4,31 (т, 2 Н), 2,21 (ДТТ, 2 Н).
Стадия 2. Синтез (3R, 5aR, 6aS, 6Ь8)-6-(2-фторетил)-3-(4-метоксиФенил) тетрагидро-1Н-циклопропаГЗ,41пирролоГ1,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С106). Раствор соединения С105 (578 мг, 1,7 ммоль) в ТГФ (15 мл) обрабатывали раствором трет-бутиллития (1,7 М, 1,32 мл) при приблизительно -78 °С. Смесь выдерживали в течение приблизительно 30 мин. при приблизительно -78 °С, затем добавляли раствор CAS 170885-07-1 (200 мг, 0,87 ммоль) в ТГФ (5 мл). Спустя приблизительно 3 ч. при приблизительно -78 °С, добавляли водный раствор NH4CI, и смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С106. Выход: 170 мг (67%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) б 7,27 (д, 2 ч., диастереомер 1), 7,26 (д, 2 ч., диастереомер 2), 6,90 (д, 2 ч., диастереомер 1) , 6,89 (д, 2 ч., диастереомер 2), 6,07 (с, 1 ч., диастереомер 1), 6,06 (с, 1 ч., диастереомер 2), 4,60 (кв, 2 ч., диастереомер 1), 4,48 (кв, 2 ч., диастереомер 2), 4,24 (дд, 1 ч., диастереомер 2), 4,20 (дд, 1 ч., диастереомер 1), 4 , 13 (дд, 1 ч., диастереомер 2), 3,92 (дд, 1 ч., диастереомер 1), 3,78 (с, 3 ч., диастереомер 1), 3,77 (с, 3 ч., диастереомер 2), 3,48 (дд, 1 ч., диастереомер 1), 3,34 (дд, 1 ч., диастереомер 2).
Стадия 3. Синтез (1R, 4S, 58)-6-(2-фторетил)-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло Г3.1.01гексан-2-она (L80). В перемешиваемый раствор соединения С106 (250 мг, 0,86 ммоль) в 6 мл ацетонитрила и 1 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (8 мг, 0,04 ммоль).
Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90 °С в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L80. Выход: 140 мг (94%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) б 4,39 - 4,64 (м, 2 Н), 3,31 - 3,56 (м, 2 Н), 3,07 - 3,30 (м, 1 Н), 2,21 - 2,35 (м, 2 Н), 0,96- 1,89 (м, ЗН).
Получение 43: (18,48,58,68)-4-(гидроксиметил)-6-(метоксиметил)-3-азабициклоГ3.1,01гексан-2-
он(L81)
Стадия 1. Синтез (3R, 5aS, 6S, 6aS, 6Ь8)-6-(метоксиметил)-3-(4-метоксифенил) тетрагидро-1 Н-цикпопропаГЗ,41пирролоИ ,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С107). В перемешиваемый раствор соединения С102 (400 мг, 1,46 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли свежий полученный оксид серебра (I) (1,68 г, 7,27 ммоль), с последующим добавлением йодметана (0,46 мл, 7,27 ммоль). Смесь нагревают при приблизительно 60 °С в течение приблизительно 16 ч. Смесь затем охлаждали до приблизительно 25 °С, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С107. Выход: 180 мг (43%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7,26 (д, 2 Н), 6,84 (д, 2 Н), 4,15 (дд, 1 Н), 3,92 (дд, 1 Н), 3 , 78 (с 3 Н), 3,48 (дд, 1 Н), 3,40 (дд, 1 Н), 3,33 (с, 3 Н), 3,21 (дд, 1 Н), 2, 13 - 2,11 (м, 1 Н), 1,99 - 1,97 (м, 1 Н), 1,78- 1,75 (м, 1 Н).
Стадия 2. Синтез (1S, 4S, 5S, 68)-4-(гидроксиметил)-6-(метоксиметил)-3-азабициклоГЗ.!01-гексан-2-он (L81). В перемешиваемый раствор соединения С107 (100 мг, 0,35 ммоль) в 3,6 мл ацетонитрила и 0,4 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (3 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90 °С в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L81. Выход: 45 мг (76%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 6,16 (ш с, 1 Н), 3,68 (м, 2 Н), 3,56 (м, 1 Н), 3,48 (м, 1 Н), 3,33 (с, 3 Н), 3,17 (м, 1 Н), 1,82 (м, 2Н), 1,37 (м, 1 Н).
Синтез (18,48.58,6Р)-4-(гидроксиметил)-6-(метоксиметил)-3-азабициклоГЗ. 1,01гексан-2-она (L821
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L81, заменяя соединение С104 на соединение С102 на стадии 1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 6,42 (ш с, 1 Н), 3,73 - 3,68 (м, 1 Н), 3,61 - 3,57 (м, 3 Н), 3,42 - 3,38 (м, 1 Н), 3,35 (с, 3 Н), 3,18 (ш м, 1 Н), 2,08 - 2,04 (м, 1 Н), 1,92 - 1,88 (м, 1 Н), 1,68 - 1,62 (м, 1 Н).
Синтез (18,48,58,68)-6-((бензилокси)метил)-4-(гидроксиметил)-3-азабициклоГЗ. 1,01гексан-2-она (L85).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L81, заменяя (бромметил)бензол на йодметан на стадии 1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 7,36 - 7,27 (м, 5 Н), 5,67 (ш с, 1 Н), 4,49 (дд, 2 Н), 3,67 - 3,54 (м, 4 Н), 3,30 - 3,24 (м, 1 Н), 1,85 - 1 76 (ш м, 2 Н), 1,37-1,32 (шм, 1 Н).
Синтез (18,48,58,6Р)-6-((бензилокси)метил)-4-(гидроксиметил)-3-азабициклоГ3.1.01гексан-2-она (L86).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L81, заменяя соединение С104 на соединение С102, и (бромметил)бензол на йодметан, на стадии 1.1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 6 7,35 - 7,27 (м, 5 Н), 5,96 (ш с, 1 Н), 4,56 (д, 1 Н), 4,48 (д, 1 Н), 3,73 - 3,64 (м, 2 Н), 3,60 - 3,55 (м, 2 Н), 3,47 - 3,43 (м, 1 Н), 2,06 - 2,00 (м, 1 Н), 1,96 - 1,88 (м, 1 Н), 1,72 - 1,64 (м, 1 Н).
Получение 44: (15,48,5Р,68)-6-(дифторметил)-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.01гексан-2-
Стадия 1. Синтез (3R, 5aS, 6S, 6aS, 6ЬЗ)-3-(4-метоксифенил)-5-оксогексагидро-1Н-циклопропа-[3,4]пирроло[1,2-с]оксазол-6-карбальдегида (С108). Раствор соединения С102 (9,20 г, 33 ммоль) в ДХМ (167 мл) и воде (1 мл) обрабатывали перйодинаном Десса-Мартина (28,3 г, 67 ммоль) и перемешивали при приблизительно 25 °С течение приблизительно 2 ч. в это время добавляли насыщенный водный раствор NaHC03 (200 мл), и перемешивание продолжали в течение приблизительно 30 мин. ДХМ отделяли и водную фазу экстрагировали дополнительным ДХМ. Объединенные ДХМ экстракты сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С108. Выход: 5,50 г (60%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) б 9,40 (д, 1 Н), 7,32 (д, 2 Н), 6,93 (д, 2 Н), 6,17 (с, 1 Н), 4 , 29 (дд, 1 Н), 4,12 (дд, 1 Н), 3,83 (с, 3 Н), 3,53 (дд, 1 Н), 2,89 (дд, 1 Н), 2 , 64 (ддд, 1 Н), 2,59 (кв, 1 Н).
Стадия 2. Синтез (3R, 5aS, 6S, 6aR, 6Ь8)-6-(дифторметил)-3-(4-метоксиФенил) тетрагидро-1 Н-циклопропаГЗ,41пирролоП ,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С109). Получали раствор соединения С108 (4,0 г, 14,6 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (16,3 мл) и пиридин (24,1 мл) и раствор DAST (7,7 мл, 58 ммоль) в 1 2-дихлорэтане (33 мл). Проточный реактор VaporTec, заполненный 10 мл спиралями использовали для эксперимента. 10 мл часть раствора соединения С108 добавляли в первую спираль. 10 мл часть раствора DAST добавляли во вторую спираль. Обе спирали были совместно введенными в витки нагрева со скоростью 0,2 мл/минута при приблизительно 90 °С. При существовании витка реактора, элюат пропускали через слой карбоната кальция. При завершении пропускания, элюат разбавляли 50 мл ДХМ и промывали насыщенным водным NaHC03. ДХМ отделяли и водную фазу экстрагировали дополнительным ДХМ. Объединенные ДХМ экстракты сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Эксперимент повторяли три дополнительных раза, и объединенные остатки чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С109. Выход 2,39 г (55%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,29 (д, 2 Н), 6,87 (д, 2 Н), 6,27 (с, 1 Н), 5,87 (тд, 1 Н), 4 , 25 (дд, 1
Н), 3,98 (дд, 1 Н), 3,81 (с, 3 Н), 3,47 (дд, 1 Н), 2,42 (дд, 1 Н), 2 , 30 (дд, 1 Н), 1,92 - 2,02 (м, 1 Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCI3) б -117,50, -120,09.
Стадия 3. Синтез (1S. 4S, 5R, 68)-6-(диФторметил)-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло Г3.1.01гексан-2-она (L84). В перемешиваемый раствор соединения С109 (2,39 г, 8,0 ммоль) в 87 мл ацетонитрила и 14 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (80 мг, 0,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 85 °С в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L84. Выход: 1,41 г (99%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 6,74 (ш с, 1 Н), 5,83 (тд, 1 Н), 3,67 - 3,76 (м, 2 Н), 3,55 - 3, 63 (м, 1 Н), 2,03 - 2,14 (м, 2 Н), 1,50 -1,61 (м, 1 Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCI3) б -116,67, -118,70.
Получение 45: (1Р.45.58.63)-6-фтор-4-(гидроксиметил)-3-азабициклоГ3.1.01гексан-2-он (L83)
Стадия 1. Синтез (3R, 5aR. 6S. 6aS, 6Ь8)-6-фтор-3-(4-метоксиФенил)тетрагидро-1Н-циклопропаГЗ,4 пирролоГ!2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С110). Раствор CAS 170885-07-1 (242 мг, 1,0 ммоль) и Ы-[(фторметил)оксидофенил-Л4-сульфанилиден]-4-метилбензолсульфонамида (CAS 1097193-08-2, 513 мг, 1,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) обрабатывали гексаметилдисилазидом лития (1 М, 1,3 мл) при приблизительно -78 °С. Смесь перемешивали при приблизительно -78 °С в течение приблизительно 10 мин., затем давали нагреться до приблизительно 25 °С до 3 ч. Добавляли водный раствор NH4CI и смесь экстрагировали дважды ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С110. Выход: 192 мг (70%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) б 7,22 - 7,32 (м, 2 Н), 6,85 - 6,95 (м, 2 Н), 6,05 (с, 1 Н), 4,88 (дд, 1 Н), 4,17 (дд, 1 Н), 3,94 (дд, 1 Н), 3,77 (с, 3 Н), 3,40 (дд, 1 Н), 2,61 (ддд, 1 Н), 2,38 (дд, 1 Н). 19F ЯМР (376 МГц, CD3CN) б -201,68.
Стадия 2. Синтез (1R, 4S, 5S. 68)-6-Фтор-4-(гидроксиметил)-3-азабициклоГ3.1.01 гексан-2-она (L83). В перемешиваемый раствор соединения С110 (1,10 г, 4,2 ммоль) в 54 мл ацетонитрила и 6 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (40 мг, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 6 ч., затем концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L83. Выход: 534 г (88%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 5,72 (ш с, 1 Н), 4,41 - 4,63 (м, 1 Н), 3,67 - 3,76 (м, 2 Н), 3, 55 - 3,65 (м, 1 Н), 2,33 (дд, 1 Н), 2,18 (дд, 1 Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCI3) 6-205,65.
Получение 46: (1 Р.48.58.6Р)-6-Фтор-4-(гидроксиметил)-3-азабиииклоГ3.1,01гексан-2-он (L87)
Стадия 1. Синтез 4-метил-ЛМ(5)-(фторметил)оксидофенил-Л4-сульфанилиден1 бензол-сульфонамида (С111). Раствор С AS 170885-07-1 (330 мг, 1,4 ммоль) и 4-метил-Л/-[(Я)-метилоксидофенил-Л4-сульфанилиден]бензолсульфонамида (CAS 49620-56-6, 701 мг, 2,1 ммоль) в ТГФ (15 мл) обрабатывали гексаметилдисилазидом лития (1 М, 1,9 мл) при приблизительно -78 °С. Смесь перемешивали при приблизительно -78 "С в течение приблизительно 10 мин., затем давали нагреться до приблизительно 25 °С до 3 ч. Добавляли водный раствор NH4CI, и смесь экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgS04l фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С111. Выход: 60 мг (16%). Это использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации.
Стадия 2. Синтез (1R, 4S, 5S, 6Р)-6-фтор-4-(гидроксиметил)-3-азабициклоГ3.1.01 гексан-2-она (L87).B перемешиваемый раствор соединения С111 (60 мг, 0,23 ммоль) в 9 мл ацетонитрила и 1 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (6 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90 °С в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L87. Выход: 25 мг (75%). Данное соединение использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации.
Получение 47
(1 Р,45,58,65)-6-фтор-4-(гидроксиметил)-6-метил-3-азабициклоГ3.1.01гексан-2-он (L88)
JJ Н HN ]i/
но-^н г
Стадия 1. Синтез (3R, 5aR. 6S, 6aS. 6Ь5)-6-фтор-3-(4-метоксифенил)-6-метилтетрагидро-1Н-циклопропаГЗ,41пирролоП ,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С112). Раствор CAS 170885-07-1 (430 мг, 1,9 ммоль) и 4-метил-Л/-[(Я?)-[(15)-1-фторетил]-оксидофенил-А4-сульфанипиден]бензол-сульфонамида (CAS 1422176-84-8, 952 мг, 2,8 ммоль) в ТГФ (19 мл) обрабатывали гексаметилдисилазидом лития (1 М, 2,4 мл) при -78 °С. Смесь перемешивали при приблизительно -78 °С в течение приблизительно 10 мин., затем давали нагреться до приблизительно 25 °С до 3 ч. Добавляли водный раствор NH4CI, и смесь экстрагировали дважды ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С112. Выход: 200 мг (39%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,26 (д, 2 Н), 6,88 (д, 2 Н), 6,24 (с, 1 Н), 4,25 (дд, 1 Н), 3, 81 (с 3 Н), 3,76 - 3,84 (м, 1 Н), 3,50 - 3,57 (м, 1 Н), 2,39 - 2,54 (м, 2 Н), 1,56 (с, 3 Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCI3) б -157,20. Кроме того, полученным был (3R, 5aR, 6R, 6aS, 6Ь8)-6-фтор-3-(4-метоксифенил)-6-метилтетра-гидро-1Н-циклопропа[3,4]пирроло [1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он (С113). Его использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации.
Стадия 2. Синтез (1R, 4S, 5S, 63)-6-фтор-4-(гидроксиметил)-6-метил-3-азабицикло
Г3.1.01гексан-2-она (L88). В перемешиваемый раствор соединения С112 (211 мг, 0,76 ммоль) в
9 мл ацетонитрила и 1 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (7 мг, 0,04 ммоль).
Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90 °С в течение приблизительно 2 ч.
Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, концентрировали и остаток чистили,
применяя хроматографию, получая названное соединение L88. Выход: 110 мг (91%). 1Н ЯМР
(400 МГц, CDCI3) б 6,20 (ш с, 1 Н), 3,69 - 3,78 (м, 1 Н), 3,54 - 3,68 (м, 2 Н), 2, 68 (с, 1 Н), 2,32
(дд, 1 Н), 2,11 (дд, 1 Н), 1,67 (с, ЗН). 19F ЯМР (376 МГц, CDCI3) б-161,43.
Синтез (1Р,45,53,6Р)-6-Фтор-4-(гидроксиметил)-6-метил-3-азабициклоГ3.1.01гексан-2-она
(L89I
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L88, заменяя соединение С113 на соединение С112 на стадии 2. Его использовали на следующей стадии без дополнительного характеризации.
Получение 48: (Ш,43,53)-4-(гидроксиметил)-1-метил-3-азабици1 <лоГЗ.!01гексан-2-он (L91)
Стадия 1. Синтез (3R, 5aR, 6aS, 6ЬЗ)-3-(4-метоксифенил)-5а-метилтетрагидро-1Н-циклопропаГЗ,41-пирролоИ ,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С114). LDA (2 М, 0,31 мл) добавляли очень медленно в раствор (3R, 5aR, 6aS, 6ЬЗ)-3-(4-метоксифенил) тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]пирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-она (CAS 187742-05-8, 150 мг, 0,61 ммоль) и йодметана (0,20 мл, 3 ммоль) в ТГФ (3 мл) при приблизительно -78 °С. Спустя приблизительно 1 ч., дополнительно добавляли 0,31 мл LDA и 0,2 мл йодметана. Смесь нагревали до приблизительно -20 °С в течение приблизительно 45 мин., и давали нагреться до приблизительно 25 °С в течение приблизительно 1,5 ч. Смесь выливали в раствор NaHC03, и экстрагировали дважды ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С114. Выход: 31 мг (20%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) б 7,27 (д, 2 Н), 6,89 (д, 2 Н), 6,07 (с, 1 Н), 4,13 (дд, 1 Н), 3 , 81 (дд, 1 Н), 3,77 (с, 3 Н), 3,31 (дд, 1 Н), 2,06 (дд, 1 Н), 1,30 (с, ЗН), 1 , 08-1,18 (м, 2Н).
Стадия 2. Синтез (1R, 4S, 53)-4-(гидроксиметил)-1-метил-3-азабицикпоГ3.1.01 гексан-2-она (L91). В перемешиваемый раствор соединения С114 (41 мг, 0,16 ммоль) в 2 мл ацетонитрила и 0,2 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (2 мг, 0,008 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90 °С в течение приблизительно 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, концентрировали и остаток чистили, применяя
хроматографию, получая названное соединение L91. Выход: 21 мг (93%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 3,46 - 3,55 (м, 2 Н), 3,43 (кв, 1 Н), 1,75 (дд, 1 Н), 1,28 (с, 3 Н), 0,98 (дд, 1 Н), 0,68 (т, 1 Н).
Получение 49
(15,48,5Р,65)-1-фтор-4-(гидроксиметил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.01гексан-2-он (L92)
Стадия 1. Синтез (3R, 7а5)-6-фтор-3-(4-метоксифенил)тетрагидропирролоИ.2-с1 оксазол-5(ЗН)-она (С115). В раствор (3R, 7а8)-3-(4-метоксифенил) тетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-она (CAS 170885-05-9, 16,0 г, 68,59 ммоль) в ТГФ (160 мл) добавляли LDA (2 М, 48 мл) при приблизительно -78 °С, и перемешивали в течение приблизительно 30 мин. Раствор NFSI (22,68 г, 72 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляли при приблизительно -78 °С. Спустя приблизительно 30 мин. при приблизительно -78 "С, смеси давали нагреться до приблизительно 25 °С в течение приблизительно 30 мин. Добавляли ЕЮАс и воду, и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С115. Выход: 12,4 г (72%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7,36 (д, 2 Н), 6,88 (д, 2 Н), 6,22 (с, 1 Н), 5,14 (дд, 1 Н), 4 40 - 4,29 (м, 2 Н), 3,79 (с, 1 Н), 3,46 (дд, 1 Н), 2,62 - 2,51 (м, 1 Н), 2,23 - 2,07 (м, 1 Н). Стадия 2. Синтез (3R, 7а5)-6-фтор-3-(4-метоксифенил)-6-(Фенилселанил) тетрагидропирроло-П ,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С116). В перемешиваемый раствор соединения С115 (12,4 г, 49 ммоль) в ТГФ (130 мл) добавляли LDA (2 М, 35 мл) при приблизительно -78 °С и перемешивали в течение приблизительно 30 мин. перед тем, как добавляли раствор дифенил диселенида (16,96 г, 54 ммоль) в ТГФ (70 мл). Смесь выдерживали при приблизительно -78 °С в течение приблизительно 30 мин., затем ей давали нагреться до приблизительно 25 °С в течение приблизительно 30 мин. Добавляли ЕЮАс и воду, и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С116. Выход: 13 г (65%). Данное соединение использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации. Стадия 3. Синтез (3R, 7а8)-6-Фтор-3-(4-метоксифенил)-1,7а-дигидропирролоИ.2-с1 оксазол-5(ЗН)-она (С117). Раствор соединения С116 (13,0 г, 32 ммоль) в ДХМ (260 мл) и пиридине (5,7 мл, 70 ммоль) обрабатывали перекисью водорода (30%, 11,9 мл, 106 ммоль) при приблизительно 0 °С. Смесь выдерживали при приблизительно 0 °С в течение приблизительно 30 мин., и давали нагреться до приблизительно 25 °С в течение приблизительно 2 ч. перед тем, как разбавляли ДХМ и водой. ДХМ отделяли, и водную фазу экстрагировали ДХМ. Объединенные ДХМ экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили,
применяя хроматографию, получая названное соединение С117. Выход: 4,6 г (58%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) 5 7,43 (д, 2 Н), 6,96 (д, 2 Н), 6,72 (дд, 1 Н), 5,91 (с, 1 Н), 4 , 59 (м, 1 Н), 4,36 (дд, 1 Н), 3,80 (с, 3 Н), 3,29 - 3,36 (м, 1 Н). 19F ЯМР (376 МГц, CD3CN) 5-137,11. Стадия 4. Синтез (3R, 5aS, 6S, 6aR, 6Ь5)-5а-Фтор-3-(4-метоксиФенил)-6-метилтетрагидро-1Н-циклопропа[3,41пирроло[1,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С118). В перемешиваемую суспензию этилдифенилсульфония тетрафторборат (CAS 893-69-6, 5,31 г, 17 ммоль) в DME (62 мл) медленно добавляли LDA (2 М, 8,0 мл, 16 ммоль) при приблизительно -55 °С Реакционную смесь выдерживали при приблизительно -55 °С в течение приблизительно 45 мин., при этом ее нагревали до приблизительно -35 °С, и добавляли раствор соединения С117 (1,99 г, 8,0 ммоль) в DME (20 мл). Реакционную смесь выдерживали при приблизительно -30 °С в течение приблизительно 1,5 ч., затем добавляли водный NaHC03 и ЕЮАс. ЕЮАс отделяли, и водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С118. Выход: 362 мг (16%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) б 7,28 (д, 2 Н), 6,90 (д, 2 Н), 6,12 (с, 1 Н), 4,17 (дд, 1 Н), 3 , 78 (с 3 Н), 3,66 - 3,75 (м, 1 Н), 3,45 (дд, 1 Н), 2,33 (дд, 1 Н), 1,64 (д, 1 Н), 1,25 (дд, 3 Н). Кроме того, полученным был (3R, 5aS, 6R 6aR, 6bS)-5a-фтор-3- (4-метоксифенил)-6-метилтетрагидро-1 Н-циклопропа[3,4]пирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он (С119). Выход: 816 мг (37%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) б 7,30 (д, 2 Н), 6,92 (д, 2 Н), 6,15 (с, 1 Н), 4,20 - 4,24 (м, 1 Н), 3,78 (с, 3 Н), 3,57 - 3,62 (м, 2 Н), 2,72 (дд, 1 Н), 2,13 - 2,23 (м, 1 Н) , 1,15(дд,ЗН).
Стадия 5. Синтез (1S, 4S, 5R, 65)-1-фтор-4-(гидроксиметил)-6-метил-3-азабииикло [3.1.01-
гексан-2-она (L92) В перемешиваемый раствор соединения С118 (400 мг, 1,4 ммоль) в 18 мл
ацетонитрила и 2 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (14 мг, 0,07 ммоль).
Реакционную смесь выдерживали при приблизительно 25 °С в течение приблизительно 12ч.,
затем концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное
соединение L92. Выход: 181 мг (79%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 6,07 (ш с, 1 Н), 3,66 - 3,81 (м,
1 Н), 3,54 - 3,67 (м, 1 Н), 3, 36 - 3,50 (м, 1 Н), 1,77 - 1,87 (м, 2 Н), 1,29 (д, 3 Н).
Синтез (15,45,5Р,6Р)-1-Фтор-4-(гидроксиметил)-6-метил-3-азабициклоГ3.1.01гексан-2-она
(L93).
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L92, заменяя соединение С119 на соединение С118 на стадии 5. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 3,63 (дд, 2 Н), 3,28 (дт, 1 Н), 2,38 (дд, 1 Н), 1,95 - 2,07 (м, 1 Н), 1,07 (дд, 3 Н).
Получение 50: (1Р,48,55)-4-(гидроксиметил)-5-метил-3-азабицикло[3.1.01гексан-2-он (L94)
Стадия 1. Синтез (3R. 7S, 7а5)-3-(4-метоксиФенил)-7-метилтетрагидропирролоГ1,2-с1оксазол-5(ЗН)-он (С120). Суспензию комплекса меди бромид - диметил сульфид (2,24 г, 10,8 ммоль) в эфире (30 мл) охлаждали до приблизительно -10 °С, и медленно добавляли раствор метиллития (1,6 М, 13,5 мл). Смесь затем охлаждали до приблизительно -78 "С и медленно добавляли TMCCI (1,36 мл, 10,8 ммоль). После завершения добавления, смесь выдерживали в течение приблизительно 15 мин. перед тем, как медленно добавляли (3R, 7aS)-3-(4-метоксифенил)-1,7а-дигидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он (CAS 170885-07-1, 1, 00 г, 4,3 ммоль) в ТГФ (20 мл). Смесь выдерживали приблизительно дополнительные 2 ч. при приблизительно -78 °С перед тем, как давали нагреться до приблизительно 25 °С. Смесь выдерживали при приблизительно 25 °С в течение приблизительно 1 ч. перед тем, как обрабатывали смесь насыщенным водным NH4CI и гидроксидом аммония. Эфирный слой отделяли, и водную фазу экстрагировали дважды ЕЮАс. Объединенные экстракты сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С120. Выход: 457 мг (43%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7,36 (д, 2 Н), 6,89 (д, 2 Н), 6,31 (с, 1 Н), 4,20 (дд, 1 Н), 3 , 81 (с 3 Н), 3,77 (кв, 1 Н), 3,59 (дд, 1 Н), 2,61 -2,72 (м, 1 Н), 2,44 - 2,55 (м, 1 Н), 2,29 - 2,42 (м, 1 Н), 1,23 (д, 3 Н).
Стадия 2. Синтез (3R, 7R, 7аЗ)-3-(4-метоксиФенил)-7-метил-6-(фенилселанил) тетрагидро-пирролоИ ,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С121). В перемешиваемый раствор соединения С120 (450 мг, 1,8 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли LDA (2 М, 1,18 мл) при приблизительно -78 °С и перемешивали в течение приблизительно 30 мин. перед тем, как добавляли раствор фенилселененилхлорида (462 мг, 2,4 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь выдерживали при приблизительно -78 °С в течение приблизительно 30 мин., затем давали нагреться до приблизительно 25 °С в течение приблизительно 2 ч. Добавляли ЕЮАс и воду, и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс Объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С121. Выход: 343 мг (47%). Данное соединение использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации.
Стадия 3. Синтез (3R, 7а5)-3-(4-метоксифенил) -7-метил-1,7а-дигидропирроло11,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С122). Раствор соединения С121 (343 мг, 0,85 ммоль) в ДХМ (15 мл) и пиридине (0,15 мл) при приблизительно 0 °С обрабатывали 30% раствором перекиси водорода (0,17 мл, 2,8 ммоль). Смесь выдерживали при приблизительно 0 °С в течение приблизительно 30 мин. перед тем, как нагревали медленно до приблизительно 25 °С. Спустя приблизительно 3 ч., смесь разбавляли ДХМ (10 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHC03. ДХМ экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С122. Выход: 143 мг (68%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,44 (д, 2 Н), 6,91 (д, 2 Н), 6,18 (с, 1 Н), 5,82 (с, 1 Н), 4 , 39 - 4,49 (м, 1 Н), 4,21 (с, 1 Н), 3,82 (с, 3 Н), 3,47 (с, 1 Н), 2,09 (д, 3 Н).
Стадия 4. Синтез (3R, 5aR, 6aS, 6ЬЗ)-3-(4-метоксиФенил)-6а-метилтетрагидро-1Н-циклопропаГЗ,41пирроло[ 1,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С123). Натрия гексаметилдисилазид (1 М, 0,57 мл) добавляли в суспензию триметилсульфоксония йодид (128 мг, 0,57 ммоль) в ДМСО (2 мл) при приблизительно 25 °С. Смесь выдерживали при приблизительно 25 °С в течение приблизительно 30 мин., затем нагревали до приблизительно 55 °С в течение приблизительно 30 мин. Смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, затем добавляли раствор соединения С122 (100 мг, 0,41 ммоль) в ТГФ (1 мл). Спустя приблизительно 18 ч., добавляли водный NH4CI, и смесь интенсивно экстрагировали этиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С123. Выход: 55 мг (52%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) б 7,24 - 7,29 (м, 2 Н) 6,86 - 6,92 (м, 2 Н) 6,06 (с, 1 Н) 4,11 - 4, 16 (м, 1 Н) 3,92 (ддд, 1 Н) 3,77 (с, 3 Н) 3,50 (дд, 1 Н) 1,72- 1,77 (м, 1 Н) 1,30 (с 3 Н) 1,19 (с, 1 Н) 1,17 (д, 1 Н). Стадия 5. Синтез (1R, 4S, 55)-4-(гидроксиметил)-5-метил-3-азабициклоГ3.1.01 гексан-2-она (L94). В перемешиваемый раствор соединения С123 (200 мг, 0,77 ммоль) в 18 мл ацетонитрила и 2 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (7 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 95 °С в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L94. Выход: 95 мг (87%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 6,04 (ш с, 1 Н) 3,81 (дд, 1 Н) 3,62 - 3,68 (м, 1 Н) 3,57 - 3,61 (м , 1 Н) 2,12 (ш с, 1 Н) 1,62 - 1,68 (м, 1 Н) 1,30 (с, 3 Н) 0,99 (дд, 1 Н) 0,85 - 0 , 89 (м, 1 Н). Синтез (1 Р,48,55)-5-етил-4-(гидроксиметил)-3-азабициклоГ3.1,01гексан-2-она (L95)
Данное соединение получали тем же способом, что и соединение L94, заменяя этилмагния хлорид на метиллитий на стадии 1. Его использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации.
Получение 51: (15,48,5Р)-1-Фтор-4-(гидроксиметил)-3-азабициклоГ3.1.01гексан-2-он (L96)
Стадия 1. Синтез (3R, 7R, 7aS) -3-Фенил-7-винилтетрагидропирролоИ,2-с1оксазол-5 (ЗН)-она (С124). Суспензию комплекса меди бромид - диметилсульфид (10,4 г, 50 ммоль) в эфире (70 мл) охлаждали до приблизительно -10 °С, и медленно добавляли раствор винилмагния бромида (1 М, 100 мл). Смесь перемешивали при приблизительно -10 °С в течение приблизительно 30 мин. Смесь затем охлаждали до приблизительно -78 °С, и медленно добавляли TMCCI (9,2 мл, 73 ммоль). После завершения добавления, смесь выдерживали в
течение приблизительно 15 мин. перед тем, как медленно добавляли (3R, 7а8)-3-фенил-1,7а-дигидропирроло[1,2-с] оксазол-5(ЗН)-он (CAS 134107-65-6, 6,70 г, 33 ммоль) в ТГФ (70 мл). Смесь выдерживали приблизительно дополнительные 4 ч. при приблизительно -78 °С перед тем, как ее обрабатывали смесью насыщенного водного NH4CI и аммония гидроксида. Эфирный слой отделяли, и водную фазу экстрагировали дважды ЕЮАс. Объединенные экстракты сушили над MgS04 фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С124. Выход: 5,53 г (72%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,42 - 7,47 (м, 2 Н), 7,31 - 7,40 (м, 3 Н), 6,39 (с, 1 Н), 5,88 (ддд, 1 Н), 5,12 - 5,20 (м, 2 Н), 4,19 (дд, 1 Н), 3,96 (кв, 1 Н), 3,71 (дд, 1 Н), 2,95 (д кВ, 1 Н), 2,63 - 2,81 (м, 2 Н). Стадия 2. Синтез (3R, 7R, 7а8)-6-Фтор-3-фенил-7-винилтетрагидропирролоИ.2-с1 оксазол-5(ЗН)-она (С125). Раствор LDA получали из н-бутиллития (2,5 М, 1,1 мл) и диизопропиламина (0,73 мл, 5,2 ммоль) в ТГФ при приблизительно О "С в течение приблизительно 1 ч. Раствор соединения С124 (1,00 г, 4,4 ммоль) в ТГФ (40 мл) обрабатывали LDP при приблизительно -78°С. Спустя приблизительно 30 мин., добавляли раствор NFSI (1,70 г, 5,2 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смеси давали нагреться до приблизительно 25 °С в течение приблизительно 16 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NH4CI, и смесь экстрагировали ЕЮАс (50 мл). ЕЮАс экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С125. Выход: 441 мг (41%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7,33 - 7,50 (м, 5 Н), 6,48 (с, 1 Н), 5,95 (ддд, 1 Н), 5,31 - 5,38 (м, 2 Н), 5,22 (дд, 1 Н), 4,22 - 4,33 (м, 1 Н), 3,75 - 3,86 (м, 2 Н), 2,93 - 3 , 08 (м, 1 Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCI3) б -194,19, -198,01.
Стадия 3. Синтез (3R, 7S, 7а8)-6-Фтор-7-(гидроксиметил)-3-фенилтетрагидропирролоИ,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С126). Поток озонированного кислорода барботировали через раствор соединения С125 (440 мг, 1,8 ммоль) в ДХМ (6 мл) и МеОН (2 мл) при приблизительно -78 °С. После установления голубого цвета в смеси, смесь обрабатывали диметилсульфидом (3 мл). Добавляли NaBH4 (202 мг, 5,3 ммоль) и смесь перемешивали при приблизительно -78 °С в течение приблизительно 30 мин. перед тем, как давали нагреться до приблизительно 0 °С в течение приблизительно 30 мин. Смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NH4CI, и экстрагировали ЕЮАс. ЕЮАс экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С126. Выход: 207 мг (46%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7,31 - 7,50 (м, 5 Н), 6,44 (с, 1 Н), 5,31 (дд, 1 Н), 4,36 (дд, 1 Н), 4,04 (дт, 1 Н), 3,87 - 3,97 (м, 2 Н), 3,76 (дд, 1 Н), 2,49 - 2,69 (м, 1 Н), 1,69 (т, 1 Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCI3) б -193,64. Стадия 4. Синтез (3R, 7R. 7aS) -7- (бромметил) -6-Фтор-З-Фенилтетрагидропирроло И,2-с1 оксазол-5 (ЗН) -ону (С127). Раствор соединения С126 (202 мг, 0,8 мл) в ДХМ обрабатывали пиридином (0,13 мл, 1,6 ммоль) и тетрабромидом углерода (323 мг, 1,0 ммоль). Трифенилфосфин (258 мг, 1,0 ммоль) медленно добавляли вк смесь. Смесь выдерживали приблизительно 2 ч. при приблизительно 25 °С, затем добавляли насыщенный водный NaHC03 и смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали.
Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С127. Выход: 185 мг (73%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,34 - 7,47 (м, 5 Н), 6,45 (с, 1 Н), 5,21 (дд, 1 Н), 4,41 - 4,49 (м, 1 Н), 3,82 - 3,89 (м, 2 Н), 3,76 - 3,81 (м, 1 Н), 3,56 (дд, 1 Н), 2,74 - 2 , 88 (м, 1 Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCI3) б-193,19.
Стадия 5. Синтез (3R. 5aS, 6aR, 6Ь8)-5а-фтор-3-фенилтетрагидро-1Н-циклопропа ГЗ,41пирроло-Г1,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С128). Раствор соединения С127 (185 мг, 0,59 ммоль) в ТГФ (10 мл) обрабатывали гексаметилдисилазидом лития (1 М, 0,62 мл) при приблизительно -78 °С. Спустя приблизительно 15 мин. при приблизительно -78 °С, смеси давали нагреться до приблизительно 0 °С в течение приблизительно 30 мин., затем добавляли дополнительную порцию лития гексаметилдисилазида (1 М, 0,31 мл). Спустя приблизительно остальных 30 мин. при приблизительно 0 °С, смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NH4CI, и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С128. Выход: 110 мг (80%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7,29 - 7,44 (м, 5 Н), 6,40 (с, 1 Н), 4,26 (дд, 1 Н), 3,61 - 3,69 (м, 1 Н), 3,53 -3,60 (м, 1 Н), 2,60 (тд, 1 Н), 1,90 (ддд, 1 Н), 1,44 (дт, 1 Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCI3) б -208,58. Стадия 6. Синтез (1S, 4S, 5РН-Фтор-4-(гидроксиметил)-3-азабициклоГЗ. 1.011 гексан-2-она (L96). В перемешиваемый раствор соединения С128 (110 мг, 0,47 ммоль) в 18 мл ацетонитрила и 2 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (5 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при приблизительно 25 °С в течение приблизительно 6 ч., затем нагревали при приблизительно 60 ° С в течение приблизительно 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L96. Выход 53 мг (77%). Ее использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации.
Получение 52: (1К,45,53)-4-(гидроксиметил)-3-азабициклоГЗ,2,01гептан-2-он (L97)
Стадия 1. Синтез (1S, 2S. 5Р0трет-бутил 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил) -4-оксо-З-азабициклоГЗ,2,01гептан-3-карбоксилата (С129). Раствор (Б)трет-бутил 2- (((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-оксо-2,5-дигидро-1 Н-пирроло-1-карбоксилата (CAS 8165827-7, 1,00 г, 3,1 ммоль) в ацетоне (330 мл) насыщали газообразным этиленом, и облучали ультрафиолетовым светом при приблизительно -20 °С в течение приблизительно 6 ч. Устойчивый поток газообразного этилена поддерживали в течение всего периода облучения. Смесь затем концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С129. Выход: 250 мг (23%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 3,89 (с, 1 Н), 3,81 (дд, 1 Н), 3,59 (д, 1 Н), 3,03 (т, 1 Н), 2 , 88 (кв, 1 Н), 2,49 - 2,44 (м, 1 Н), 2,29 - 2,25 (т, 1 Н), 2,11-1,99 (м, 2 Н), 1,54 (с, 9 Н), 0,84 (с, 9 Н), 0,06 (м, 6 Н).
Стадия 2. Синтез (1S, 2S, 5РОтрет-бутил 2-(гидроксиметил)-4-оксо-3-азабицикло Г3,2,01гептан-3-карбоксилата (С130). Раствор соединения С129 (568 мг, 1,6 ммоль) в ТГФ (8 мл) обрабатывали раствором фторидом тетрабутиламмония (1 М, 3,2 мл) при приблизительно 25°С. Через 4 ч., смесь выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С130. Выход: 357 мг (93%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 6,66 (ш с, 1 Н), 3,90 - 4,01 (м, 1 Н), 3,79 - 3,86 (м, 1 Н), 3, 61 (т, 1 Н), 2,91 - 2,99 (м, 1 Н), 2,78 - 2,88 (м, 1 Н), 2,41 - 2,52 (м, 1 Н), 2,30 - 2,41 (м, 1 Н), 2,01 - 2,16 (м, 2 Н), 1,46 (с, 9 Н). Стадия 3. Синтез (1R, 4S, 53)-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3,2,01гептан-2-она (L97). Соединение С130 (357 мг, 1,5 ммоль) растворяли в ДХМ (1 мл) при приблизительно 25 °С. Добавляли смесь с ДХМ (1 мл) и ТФО (1 мл), и смесь выдерживали при приблизительно 25 °С в течение приблизительно 2 ч. Затем концентрировали досуха, получая названное соединение L97. Выход: 211 мг (100%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 5,55 (ш с, 2 Н), 4,34 (дд, 1 Н), 4,17 (дд, 1 Н), 3,82 (т, 1 Н), 3,02 - 3,18 (м, 1 Н), 2,82 - 2,99 (м, 1 Н), 2,48 - 2,64 (м, 1 Н), 2,36 -2,48 (м, 1 Н), 2,02 - 2,26 (м, 2 Н).
Получение 53: (15,45,5Р)-1-фтор-4-(гидроксиметил)-3-азабициклоГЗ,2.01гептан-2-он (L98)
Стадия 1. Синтез (3R. 5aS. 7aR, 7Ь8)-5а-фтор-3-(4-метоксифенил)гексагидроцикло-бутаГЗ,41пирролоГ 1,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С131). Раствор соединения С117 (300 мг, 1,2 ммоль) в ацетоне (450 мл) насыщали газообразным этиленом, и облучали ультрафиолетовым светом при приблизительно -20 °С в течение приблизительно 6 ч. Постоянный поток газообразного этилена поддерживали в течение всего периода облучения. Смесь затем концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С131. Выход: 170 мг (51%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,38 (д, 2 Н), 6,90 (д, 2 Н), 6,37 (с, 1 Н), 4,21 (дд, 1 Н), 3, 81 (с 3 Н), 3,78 - 3,74 (м, 1 Н), 3,32 (дд, 1 Н), 3,06 - 3,01 (м, 1 Н), 2,65 - 2,56 (м, 2 Н), 2,49 - 2,42 (м, 1 Н), 1,67 - 1,62 (м, 1 Н).
Стадия 2. Синтез (1S, 4S. 5Р)-1-фтор-4-(гидроксиметил)-3-азабициклоГЗ,2,01 гептан-2-она (L98). В перемешиваемый раствор соединения С131 (200 мг, 0,72 ммоль) в 9 мл ацетонитрила и 1 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (7 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 70 °С в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L98. Выход: 115 (100%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,84 (ш с, 1 Н), 3,55 - 3,71 (м, 2 Н), 3,39 - 3,55 (м, 2 Н), 2, 81 - 3,00 (м, 1 Н), 2,41 - 2,60 (м, 2 Н), 2,18-2,34 (м, 1 Н), 1,36- 1,53 (м, 1 Н).
Стадия 1. Синтез трет-бутил 1-((бензоилокси)метил)-3-азабицикло[3.1.01гексан-3-карбоксилата (С132) Раствор трет-бутил 1-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0] гексан-3-карбоксилата (CAS 161152-76-7, 427 мг, 2 ммоль) в ДХМ (6,4 мл) обрабатывали бензойной кислотой (368 мг, 3 ммоль), EDCI гидрохлоридом (581 мг, 3 ммоль) и DMAP ( 49 мг, 0,4 ммоль) и нагревали до приблизительно 40 °С в течение приблизительно 12 ч. Смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, разбавляли ДХМ, промывали 1 М HCI и 10% водным Na2C03. ДХМ раствор концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С132, которое использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации. Выход: 0,57 г (90%).
Стадия 2. Синтез трет-бутил 1-((бензоилокси)метил)-4-оксо-3-азабиииклоГ3.1.0] гексан-3-карбоксилат (С133) Раствор соединения С132 (0,57 г, 1,8 ммоль) в ЕЮАс (20 мл) обрабатывали раствором периодата натрия (1,5 г, 7,2 ммоль) в воде (20 мл) и рутения трихлоридом (21 мг (50%), 0,054 ммоль). Смесь перемешивали при приблизительно 20 °С в течение приблизительно 6 ч., затем обрабатывали 2-пропанолом (20 мл) и перемешивали в течение приблизительно 0,5 ч. Затем разбавляли водой, и экстрагировали дважды ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты сушили над Na2S04 фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С133, которое использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации. Выход: 0,40 г (60%).
Стадия 3. Синтез (4-оксо-3-азабицикло[3.1.01гексан-1-ил)метилбензоата (С134) Раствор соединения С133 (0,40 г, 0,5 ммоль) в ДХМ (2 мл) обрабатывали ТФО ( 0,5 мл) и перемешивали при приблизительно 25 "С в течение приблизительно 15 мин. Смесь концентрировали и остаток снова растворяли в толуоле, и снова концентрировали, получая названное соединение С134, которое использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации.
Стадия 4. Синтез (5-(гидроксиметил)-3-азабициклоГ3.1.01гексан-2-она (L100) Соединение С134 (считается 0,4 ммоль) в ТГФ (2 мл) обрабатывали NaOH (0,3 мл 2 М водный раствор, 0,6 ммоль) и перемешивали при приблизительно 25 °С в течение приблизительно 1 ч. Данный раствор соединения L100 использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации.
Получение 55: (±)-3-(гидроксиметил)октагидро-1Н-изоиндол-1-он (L101)
Стадия 1. Синтез (±) -3-(гидроксиметил)октагидро-1Н-изоиндол-1-она (L101). Этил 3-оксооктагидро-1Н-изоиндол-1-карбоксилат (CAS 84385-29-5, 400 мг, 1,9 ммоль) растворяли в ТГФ (9,5 мл), в который добавляли боргидрид лития (59 мг, 2,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при приблизительно 25 °С в течение ночи. Смесь охлаждали до приблизительно 0 °С и 2 М HCI добавляли по каплям до завершения выделения газа. Раствор нейтрализовали К2С03 и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L101. Выход: 0,26 г (81%). 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) б 4,63 (т, 1 Н), 3,42 - 3,50 (м, 1 Н), 3,38 - 3,42 (м, 2 Н), 2 , 35 - 2,40 (м, 1 Н), 2,23 - 2,30 (м, 1 Н), 1,90 - 1,98 (м, 1 Н), 1,40 - 1,63 (м 3 Н), 1,27 - 1,40 (м, 1 Н), 0,84 - 1,11 (м, ЗН).
Получение 56: (5)-5-(гидроксиметил)-5-метилпирролидин-2-он (L102)
Стадия 1. Синтез (в)-метил 2-метил-5-оксопирролидин-2-карбоксилат (С135). Раствор (S)-1-трет-бутил 2-метил-2-метил-5-оксопирролидин-1,2-дикарбоксилата (CAS 1109790-91-1, 1,2 г, 4,7 ммоль) в ДХМ обрабатывали ТФО (0 , 36 мл, 4,7 ммоль) в течение приблизительно 2 ч. при приблизительно 25 °С. Смесь концентрировали, получая названное соединение С135. Выход: 1,2 г (100%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,78 (ш с, 1 Н), 3,80 (с, 3 Н), 2,48 - 2,66 (м, 3 Н), 2,02-2, 15 (м, 1 Н), 1,58 (с, 3 Н).
Стадия 2. Синтез (5)-5-(гидроксиметил)-5-метилпирролидин-2-она (L102). Раствор соединения С135 (1,2 г, 4,7 ммоль) в ТГФ (76 мл) обрабатывали боргидридом лития (218 мг, 9,9 ммоль). Реакции давали пройти в течение ночи, после чего раствор охлаждали до приблизительно 0 °С и 2 М HCI добавляли по каплям до завершения выделения газа. Раствор нейтрализовали К2С03 и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С136 как масло, которое кристаллизировалось. Данное соединение растирали с эфиром и фильтровали, получая названное соединение L102. Выход: 0,30 г (49%). 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) б 7,43 (ш с, 1 Н), 4,83 - 4,87 (м, 1 Н), 3,16 - 3,24 (м, 2 Н), 2,06 - 2,21 (м, 2 Н), 1,96 (ддд, 1 Н), 1,59 (ддд, 1 Н), 1,09 (с, 3 Н).
Получение 57: 5-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)пирролидин-2-он (L.104)
НО-/ CF3
Стадия 1. Синтез диэтил 2-((дифенилметилен)амино)-3-(трифторметил) пентандиоата (С136). Смесь этил 2-((дифенилметилен)амино)ацетата (CAS 69555-14-2, 1,9 г, 7 ммоль), бензилтриэтила NH4CI (0,3 г, 1,3 ммоль), 10% водного NaOH (10 мл) и ДХМ (10 мл) перемешивали при приблизительно 0 °С в течение приблизительно 15 мин. После
добавления (Е)-этил 4,4,4-трифторбут-2-еноата (CAS 25597-16-4, 1 мл, 7 ммоль) смесь перемешивали интенсивно в течение приблизительно 90 мин. при приблизительно О °С. ДХМ отделяли, и водную фазу экстрагировали ДХМ. Объединенные ДХМ экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали, получая названное соединение С136. Выход: 2,6 г (85%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,62 -7,67 (м, 2 Н), 7,43 - 7,50 (м, 4 Н), 7,31 - 7,38 (м, 2 Н) , 7,14 - 7,20 (м, 2 Н), 4,43 (д, 1 Н), 4,13 -4,25 (наложение кВ, 4 Н), 3,62 - 3,74 (м, 1 Н), 3,12 (дд, 1 Н), 2,81 (дд, 1 Н), 1,27 (наложение т, 6 Н).
Стадия 2. Синтез этил 5-оксо-3-(трифторметил)пирролидин-2-карбоксилат (С137). Смесь соединения С136 (2,6 г, 6,0 ммоль), 10% водной лимонной кислоты (24 мл, 212 ммоль) и ТГФ (17 мл) перемешивали при приблизительно 25 °С в течение 2 дней. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс и объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С137. Выход: 1,1 г (85%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 6,72 (ш с, 1 Н), 4,28 (кв, 2 Н), 3,40 (м, 1 Н), 2,70 (дд, 1 Н), 2,52 (дд, 1 Н), 1,33 (т, 3 Н). Стадия 3. Синтез 5-(гидроксиметил) -4-(триФторметил) пирролидин-2-она (L104). В раствор соединения С137 (1,1 г, 5,1 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли боргидрид лития (0,16 г, 7,1 ммоль). Смесь перемешивали при приблизительно 25 °С в течение ночи. Смесь охлаждали до приблизительно 0 °С и добавляли 2 М HCI до завершения выделения газа. Смесь нейтрализовали К2С03 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L104. Выход: 0,44 г (47%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 7,92 (ш с, 1 ч., диастереомер 1), 6,89 (д, 1 ч., диастереомер 2), 5,35 (м, 1 ч., диастереомер 2), 5,07 (т, 1 ч., диастереомер 1), 3,84 (м, 1 ч., диастереомер 2), 3,58 (м, 1 ч., диастереомер 1), 3,30 - 3,46 (м, 3 ч., смесь 1 Н диастереомер 1 и 2 Н диастереомер 2), 3,12 (м, 1 ч., диастереомер 1), 2,74 (дд, 1 ч., диастереомер 2) , 2,59 (дд, 1 ч., диастереомер 1), 2,42 (дд, 1 ч., диастереомер 2), 2,17 (дд, 1 ч., диастереомер 1).
Получение 58: (±)-((1К,65)-3-бензил-3-азабициклоГ4,1.01гептан-1-ил)метанола (L105)
Стад1я 1. Синтез (±)-((1Р,63)-3-бензил-3-азабиииклоГ4,1,01гептан-1-ил)метанола (L105). Получая желаемое целевое вещество, (1-бензил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метанол (CAS 244267-39-8, 545 мг, 2,7 ммоль)) циклопропанировали как описанно в Tempahedron 2003, 59, 6363, получая названное соединение L105. Выход: 252 мг (43%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 7,13 - 7,41 (м, 5 Н), 4,42 (т, 1 Н), 3,32 - 3,49 (м, 2 Н), 3,28 (дд, 1 Н), 3,08 (дд, 1 Н), 2,74 (д, 1 Н), 2,21 - 2,39 (м, 2 Н), 1,77 - 1,98 (м, 2 Н), 1,49 - 1,70 (м, 1 Н), 0,69 - 0,85 (м, 1 Н), 0,39 - 0,53 (м, 2 Н).
НО-
Стадия 1. Синтез (SVI-Бензил 5-метил-2-оксоимидазолидине-1,5-дикарбоксилат (С138). В суспензию (8)-3-((бензилокси)карбонил)-2-оксоимидазолидине-4-карбоновой кислоты (CAS 59760-01-9, 3,0 г, 11,4 ммоль) в МеОН (40 мл) добавляли тионилхлорид ( 0,4 мл, 5,7 ммоль) медленно при приблизительно 25 °С. Смесь перемешивали при приблизительно 25 °С в течение ночи перед тем, как летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ и ДХМ промывали насыщенным водным NaHC03. ДХМ сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали, получая названное соединение С138. Выход: 2,9 г (93%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 7,26 - 7,45 (м, 5 Н), 5,19 (кв, 2 Н), 4,73 (дд, Hz, 1 Н), 3,66 (с 3 Н), 3,63 - 3,71 (м, 1 Н), 3,37 (дд, 1 Н), 2,71 (с, 3 Н).
Стадия 2. Синтез (S)-1-бензил 5-метил 3-метил-2-оксоимидазолидин-1,5-дикарбоксилата (С139). В раствор соединения С138 (0,96 г, 3,5 ммоль) в DME (17 мл) добавляли К2С03 (0,96 г, 6,9 ммоль) с последующим добавлением йодметана (0,87 мл, 13,9 ммоль). Смесь нагревали при приблизительно 50 °С в течение приблизительно 19 ч. Смеси затем давали остыть до приблизительно 25 °С и разбавляли водой. Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали три раза ЕЮАс. Объединенные DME и ЕЮАс экстракты промывали половиной - насыщенного водного NH4CI, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С139. Выход: 0,75 г (74%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 7,31 - 7,44 (м, 5 Н), 5,19 (дд, 2 Н), 4,78 (дд, 1 Н), 3,67 - 3 , 74 (м, 1 Н), 3,37 (дд, 1 Н), 3,31 (с, 2 Н), 2,71 (с, 3 Н). Стадия 3. Синтез (З)-бензил 5-(гидроксиметил)-3-метил-2-оксоимидазолидине-1-карбоксилата (С140). NaBH4 (119 мг, 3,1 ммоль) добавляли медленно в раствор соединения С139 (0,75 г, 2,6 ммоль) в ЕЮН (7 мл) при приблизительно 0 °С. Смесь перемешивали при приблизительно 0 °С в течение приблизительно 2,5 ч., после чего дополнительно добавляли 119 мг NaBH4. Перемешивание продолжали при приблизительно 0 °С в течение приблизительно дополнительных 1,5 ч. Соляную кислоту (10%) добавляли по каплям в охлажденную смесь до прекращения выделения газа. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток добавляли в ЕЮАс. ЕЮАс экстракт промывали насыщенным водным NaHC03, водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали, получая названное соединение С140. Выход: 200 мг (30%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 7,24 - 7,49 (м, 5 Н), 5,10 - 5,28 (м, 2 Н), 5,02 (т, 1 Н), 4 , 04 - 4,19 (м, 1 Н), 3,42 - 3,60 (м, 2 Н), 3,25 (дд, 1 Н), 2,71 (с, 3 Н).
Стадия 4. Синтез (5)-4-(Гидроксиметил)-1-метилимидазолидин-2-она В раствор соединения С140 (200 мг, 0,74 ммоль) в МеОН (19 мл) добавляли палладий на угле (25 мг), и смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) в течение приблизительно 6 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию,
ммоль). Смесь перемешивали при приблизительно О °С в течение приблизительно 5 ч., и концентрировали, получая соединение С144, которое использовали без очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,06 - 7,30 (м, 5 Н), 4,75 (д, 1 Н), 3,90 (д, 1 Н), 2,37 - 2,59 (м, 2 Н), 2,21 - 2,37 (м, 1 Н), 1,99-2,10 (м, 1 Н), 1,83- 1,99 (м, 3 Н), 1 ,58- 1,83 (м, 3 Н).
Стадия 5. Синтез 1-бензил-6-гидрокси-1-азаспироГ4,41нонан-2-она (L107). NaBH4 (38 мг, 0,93 ммоль) добавляли в раствор соединения С144 (150 мг, 0,62 ммоль) в МеОН (4 мл). Смесь перемешивали при приблизительно 25 °С в течение приблизительно 20 мин. перед тем, как разбавляли Н20 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L107 в виде смеси диастереомеров. Выход: 105 мг (70%). Его использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации.
Стадия 1. Синтез метил (48)-2-оксоимидазолидин-4-карбоксилата (С145). Суспензию 1-бензил 5-метил (55)-2-оксоимидазолидин-1,5-дикарбоксилата (CAS 168399-08-4, 325 мг, 1,2 ммоль) и 10% Pd/C (33 мг) в МеОН (4 7 мл) перемешивали в атмосфере водорода при приблизительно 25 °С в течение приблизительно 5,5 ч. Смесь фильтровали и концентрировали, получая названное соединение С145. Выход: 163 мг (97%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 6,73 (с, 1 Н), 6,34 (с, 1 Н), 4,25 (ддд, 1 Н), 3,52 - 3,65 (м 2 Н), 3,32 (2, 3 Н).
Стадия 2. Синтез (45)-4-(гидроксиметил)имидазолидин-2-она (L108). Боргидрид натрия (56 мг, 1,4 ммоль) добавляли в раствор соединения С145 (160 мг, 1,1 ммоль) при приблизительно 0 °С. Смесь перемешивали при приблизительно 0 °С до 3 ч., и затем 10%. HCI раствор добавляли по каплям до завершения выделения газа. Смесь концентрировали и остаток разбавляли ЕЮАс. ЕЮАс промывали насыщенным водным NaHC03, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали, получая названное соединение L108. Выход: 360 мг (смесь желаемого продукта и солей). Данное использовали на следующей стадии без очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 3,53 - 3,61 (м, 1 Н), 3,30 -3,36 (м, 2 Н), 3,23 - 3,30 (м, 1 Н), 3,04 (дд, 1 Н).
Стадия 1. Синтез (5aS, 8aR, 8ЬЗ)-7-бензил-3,3-диметилгексагидро-1Н-пирролоГЗ', 4' 3,41-пирролоГ 1,2-с1оксазол-5(ЗН) -она (С146). Раствор соединения Р20 (100 мг, 0,65 ммоль) в ДХМ
Получение 62: (38,ЗаК,6а5)-5-бензил-3-(гидроксиметил)гексагидропирролоГЗ,4-с1пиррол
(5 мл) и М-(метоксиметил)-1\1-[(триметилсилил)метил] бензолметанамина (CAS 93102-05-7, 232 мг, 0,98 ммоль) обрабатывали ТФО (0,01 мл, 0,13 ммоль) при 0 °С. Смесь выдерживали при приблизительно 25 °С в течение приблизительно 16ч., затем нагревали при приблизительно 40 °С в течение приблизительно 4 ч., перед тем, как дополнительно добавляли 232 мг CAS 93102-05-7. Нагрев продолжали в течение приблизительно 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, нейтрализовали Et3N (18 мкл, 0,13 ммоль), и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С146. Выход: 110 мг (59%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 7,16 - 7,41 (м, 5 Н), 3,98 (дд, 1 Н), 3,78 - 3,87 (м, 1 Н), 3 59 - 3,68 (м, 1 Н), 3,48 - 3,58 (м, 1 Н), 3,35 (дд, 1 Н), 3,10 (т, 1 Н), 2,95 (д, 1 Н), 2,79 (д, 1 Н), 2,56 - 2,66 (м, 1 Н), 2,24 (т, 1 Н), 2,18 (дд, 1 Н) , 1,53 (с, 3 Н), 1,33 (с, 3 Н).
Стадия 2. Синтез (3S, 3aR, 6а5)-5-бензил-3-(гидроксиметил)гексагидропирроло ГЗ,4-с1пиррол-1(2Н)-она (L109). В перемешиваемый раствор соединения С5146 (110 мг, 0,38 ммоль) в 6 мл ацетонитрила и 0,6 мл воды добавляли ТФО (36 мкл, 0,46 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 60 °С в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L109. Выход: 60 мг (64%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) б 7,20 - 7,37 (м, 5 Н), 3,61 (с, 2 Н), 3,46 - 3,55 (м, 2 Н), 3,39 - 3,45 (м, 1 Н), 2,92 - 3,02 (м, 2 Н), 2,66 - 2,78 (м, 2 Н), 2,57 (дд, 1 Н), 2 45 - 2,53 (м, 1 Н).
Получение 63: 2-((5в)-5-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-3-ил)ацетонитрил (L110)
Стадия 1 Синтез (55)-трет-бутил 5-(((трет-бутоксикарбонил)окси)метил)-3- (цианометил)-2-оксопирролидин-1-карбоксилата (С147). LDA раствор (2 М, 2,4 мл) добавляли в раствор (S)-трет-бутил 2-(((трет-бутоксикарбонил)окси)метил)-5-оксопирролидин-1 -карбоксилата (CAS 360782-62-3, 1,0 г, 3,2 ммоль) в ТГФ (20 мл) при приблизительно -78 °С. Спустя приблизительно 30 мин., добавляли бромацетонитрил (0,22 мл, 3,2 ммоль). Смесь перемешивали при приблизительно -78 °С в течение приблизительно 20 мин., и затем добавляли насыщенный водный ЫаНСОЗ (2 мл). Смесь разбавляли Н20 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты промывали Н20, насыщенным солевым раствором, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С147. Выход: 0,86 г (77%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,50 (дд, 1 Н), 4,36 - 4,44 (м, 1 Н), 4,10 - 4,19 (м, 1 Н), 3,08 - 3,22 (м, 1 Н), 2,88 (дд, 1 Н), 2,60 (дд, 1 Н), 2,41 (дд, 1 Н), 2,06-2,20 (м, 1 Н), 1,53- 1,62 (м, 18 Н). Стадия 2. Синтез 2-((55)-5-(гидроксиметил) -2-оксопирролидин-З-ил) ацетонитрила (L110). Концентрированную HCI (2 мл) добавляли в раствор соединения С147 (500 мг, 1,4 ммоль) в МеОН (5 мл) и ДХМ (5 мл). Смесь перемешивали при приблизительно 25 °С в течение ночи, затем концентрировали, получая названное соединение L110. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) б
3,76 - 3,67 (м, 1 Н), 3,56 - 3,48 (м, 2 Н), 2,90 - 2,87 (м, 1 Н) , 2,73 - 2,65 (м, 2 Н), 2,27 - 2,24 (м, 1 Н), 2,12-2,05 (м, 1 Н).
Получение 64: (13,За5,6аР0-ди-трет-бутил 1-(гидроксиметил)-3-оксотетрагидропирроло[3,4-
с!пиррол-2,5(1 Н.ЗНУдикарбоксилат (L111)
Стадия 1. Синтез (1S, 3aS, 6аРч)-трет-бутил 5-бензил-1-(((трет-бутилдиметилсилил) окси)метил)-3-оксогексагидропирролоГ3.4-с1пирроло-2(1Н)-карбоксилата (С148). Раствор (S)-
трет-бутил
2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-
карбоксилата (CAS 81658-27-7, 3,0 г, 9,2 ммоль) и N- (метоксиметил)-Ы-[(триметилсилил)метил]бензолметанамина (CAS 93102-05-7, 3,27 г, 13,8) в ДХМ (80 мл) обрабатывали ТФО (208 мг, 1,84 ммоль) при приблизительно 25 °С и выдерживали в течение приблизительно 18 ч. Триэтиламин (0,26 мл, 1,84 ммоль) добавляли и смесь концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С148. Выход: 2,6 г (61%). 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) б 7,27 - 7,34 (м, 2 Н), 7,19 -7,27 (м, 3 Н), 3,87 - 3,91 (м, 1 Н), 3,84 (дд, 1 Н), 3,65 (д, 1 Н), 3,53 (с, 2 Н), 2,90 - 2,97 (м, 1 Н), 2,82 - 2,89 (м, 1 Н), 2,65 - 2,73 (м, 2 Н), 2,54 - 2,63 (м, 2 Н), 1,45 (с, 9 Н), 0 , 82 (с 9 Н), 0,01 (с, 3 Н), 0,02 (с, 3 Н)
Стадия 2: Синтез (1S, 3aS, баРО-ди-трет-бутил 1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси) метил)-3-оксотетрагидропирролоГЗ,4-с1пиррол-2,5(1 Н, ЗН)-дикарбоксилата (С149). В раствор соединения С148 (2,2 г, 4,8 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (3,1 г, 14,4 ммоль) в МеОН (150 мл) добавляли палладий на угле (200 мг), и смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) в течение приблизительно 18 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С149. Выход: 1,12 г (49%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) б 3,99 - 4,10 (м, 2 Н), 3,68 - 3,88 (м, 4 Н), 3,45 - 3,55 (м,
1 Н), 3,11 (дд, 1 Н), 2,87 - 2,99 (м, 1 Н), 1,54 (с, 9 Н), 1,45 (с, 9 Н), 0,89 (с 9 Н), 0,08 (с, 3 Н), 0,06
(с, 3 Н).
Стадия 3. Синтез (1S, 3aS, 6аР0ди-трет-бутил 1-(гидроксиметил)-3-оксотетрагидропирролоГЗ,4-с1пиррол-2.5(1Н, ЗНУдикарбоксилата (L111). Раствор соединения С149 (1,22 г, 2,6 ммоль) в ТГФ (100 мл) обрабатывали фторидом тетрабутиламмония (1 М, 3,9 мл) при приблизительно 25 °С. После приблизительно 2 ч., смесь концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L111. Выход: 600 мг (65%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 4,18 (дд, 1 Н), 4,05 (дд, 1 Н), 3,69 - 3,82 (м, 2 Н), 3,56 - 3,69 (м, 1 Н), 3,47 (дд, 1 Н), 3,21 (дд, 1 Н), 3,08 - 3,17 (м, 1 Н), 2,87 - 2,99 (м , 1 Н), 1,46 (с, 9 Н), 1,46 (с, 9 Н)
Стадия 1. Синтез (4R, 5S) -4-(гидроксиметил)-5-метилоксазолидин-2-она (L112). В смесь (4S, 5S) метил 5-метил-2-оксооксазолидин-4-карбоксилат (CAS 182267-22-7, 165 мг, 1,0 ммоль) в ЕЮН (6 мл) при приблизительно 0 °С добавляли NaBH4 ( 43 мг, 1,1 ммоль). После завершения выделения газа, смесь перемешивали при приблизительно 25 "С в течение приблизительно 4 ч. Смесь снова охлаждали до приблизительно 0 °С и дополнительно добавляли NaBH4 (35 мг, 0,9 ммоль). Смесь нагревали до приблизительно 25 °С и после приблизительно 2 ч., насыщенного водный NH4CI добавляли и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали и твердые вещества промывали ЕЮН. Фильтрат концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L112. Выход: 97 мг (72%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 6,72 (с, 1 Н), 4.72 - 4,88 (м, 1 Н), 3,99 (ш с, 1 Н), 3,74 - 3, 86 (м, 1 Н), 3,54 - 3,73 (м, 2 Н), 1,38 (д, 3 Н).
Получение 66: (15.45.5Р0-4-(гидроксиметил)-3-азабиииклоГ3.1,01гексан-2-он (L113)
Стадия 1. Синтез (5aS, 6aR, 6Ь5)-3.3-диметилтетрагидро-1Н-циклопропаГЗ,41 пирроло[1,2-с1оксазол-5(ЗН)-он (С150). Раствор соединения Р20 (1,0 г, 6,5 ммоль) ДХМ (40 мл) охлаждали до 0 °С, и добавляли раствор диазометана (получен из 6,7 г Ы-метил-1М-нитромочевины в 65 мл диэтилового эфира). Палладия ацетат (72 мг, 0,32 ммоль) добавляли частями при приблизительно 0 "С. Смеси давали нагреться до приблизительно 25 °С в течение приблизительно 16 ч. Смесь фильтровали, и добавляли вторую часть диазометана и палладия ацетат и перемешивали в течение ночи. Добавление диазометана и палладия ацетат повторяли дважды. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток чистили применяя ВЭЖХ к названному соединению С150. Выход: 100 мг (9%) 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) б 3,47 - 3,57 (м, 3 Н), 1,90 - 1,98 (м, 1 Н), 1,75 - 1,81 (м, 1 Н) , 1,12 - 1,19 (м, 1 Н), 0,58 - 0,63 (м, 1 Н).
Стадия 2. Синтез (1S, 4S, 5Р)-4-(гидроксиметил)-3-азабициклоГ3.1.01гексан-2-она (L113). В перемешиваемый раствор соединения С150 (95 мг, 0,57 ммоль) в 5 мл ацетонитрила и 1 мл воды добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту (5 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90 "С в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, концентрировали и остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L113. Выход: 35 мг (33%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) б 4,61 (ш с, 1 Н), 3,95 (д, 1 Н), 3,65 (дд, 1 Н), 3,51 (дд, 1 Н), 3,34 (дт, 1 Н), 2,01 - 2,10 (м, 1 Н), 0,98 - 1,05 (м, 1 Н), 0,78 - 0,83 (м, 1 Н ).
Получение 67: (15,28,5Р0-трет-бутил 6,6-дихлор-2-(гидроксиметил)-4-оксо-3-
азабиииклоГ3.1.01гексан-3-карбоксилат (L114)
НО-
Стадия 1. Синтез (1S, 2S, 5Я)-трет-бутил 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси) метил)-6,6-дихлор-3-азабициклоГ3.1.01гексан-3-карбоксилат (С151). В перемешиваемый раствор (S)-TpeT-бутил 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси) метил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата (CAS 247200-49-3, 5,0 г, 16 ммоль) и бензилтриетила NH4CI (0,73 г, 3,2 ммоль) в CHCI3 (100 мл) добавляли 50% раствор NaOH (100 мл). Смесь перемешивали при приблизительно 25 "С в течение приблизительно 16 ч., затем разбавляли ДХМ и разделяли. Водную фазу экстрагировали дважды дополнительным ДХМ. Объединенные ДХМ экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С151. Выход: 3,6 г (57%) в виде бесцветной жидкости. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 3,90 - 4,09 (м, 1 Н), 3,81 - 3,89 (м, 1 Н), 3,73 - 3,81 (м, 1 Н) , 3,61 - 3,73 (м, 1 Н), 3,57 (дд, 1 Н), 2,28 - 2,39 (м, 1 Н), 2,22 - 2,29 (м, 1 Н), 1,43 (д, 9 Н), 0,90 (д, 9 Н), 0,03 - 0,10 (м, 6 Н) Стадия 2. Синтез (1S, 2S, 5Р0-трет-бутил 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси) метил)-6,6-дихлор-4-оксо-3-азабициклоГ3.1.01гексан-3-карбоксилата (С152). Натрия периодат (654 мг, 3,0 ммоль) растворяли в воде (6,5 мл) и добавляли каталитическое количество гидратированного диоксида рутения. После перемешивания в течение 5 мин., добавляли раствор соединения С151 (400 мг, 1,0 ммоль) в ЕЮАс (6,5 мл). Полученную в результате смесь интенсивно перемешивали в течение ночи. Фазы разделяли, и ЕЮАс фазу промывали раствором натрия бисульфата, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С152. Выход: 290 мг (70%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 4,16 - 4,21 (м, 1 Н), 3,92 -3,98 (м, 1 Н), 3,85 - 3,91 (м, 1 Н) , 2,82 (дд, 1 Н), 2,56 (д, 1 Н), 1,51 (с, 9 Н), 0,89 (с, 9 Н), 0,08 (с, 3 Н), 0,06 (с, 3 Н).
Стадия 3. Синтез (1S, 2S, 5Рч)-трет-бутил 6,6-дихлор-2-(гидроксиметил)-4-оксо-3-азабициклоГ3.1,01гексан-3-карбоксилата (L114). Соединение С152 (290 мг, 0,7 ммоль) в ТГФ (8 мл) обрабатывали фторидом тетрабутиламмония (1 М, 1,4 мл) при приблизительно 25 °С. Смесь перемешивали при приблизительно 25 °С в течение приблизительно 4 ч., затем добавляли воду и смесь экстрагировали дважды ЕЮАс (15 мл каждый). Объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L114. Выход: 124 мг (59%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 5,57 (ш с, 1 Н), 4,19 - 4,27 (м, 1 Н), 4,08 -4,15 (м, 1 Н), 3, 90 (т, 1 Н), 2,81 (д, 1 Н), 2,55 (д, 1 Н), 1,51 (с, 9 Н).
Стадия 1. Синтез (5)-5-((5)-1-гидроксиэтил)пирролидин-2-она (L115). Смесь (S)-5- ((S)-1-гидроксиэтил)-1-(9-фенил-9Н-флуорен-9-ил)пирролидин-2-она (CAS 191406-21-0, 750 мг, 2, 0 ммоль) и палладия на угле (350 мг) в МеОН (36 мл) и ЕЮАс (36 мл) гидрогенизировали при приблизительно 40 фунт/кв.дюйм в течение приблизительно 30 ч. при приблизительно 25 °С. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L115. Выход: 220 мг (84%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 7,51 (ш с, 1 Н), 4,66 (д, 1 Н), 3,41 - 3,45 (м, 1 Н), 3,31 - 3,36 (м, 1 Н), 2,08 - 2,13 (м, 2 Н), 1,93 - 2,05 (м, 1 Н), 1,62 - 1,70 (м, 1 Н ), 0,98 (д, 3 Н).
Получение 69: (4S, 58)-4-(2-фторетил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (L116) Стадия 1. Синтез (7R, 7а8)-7-(2-гидроксиетил)-3,3-диметилтетрагидропирролоГ!2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С153). Циклогексен (4,3 мл, 42 ммоль) добавляли в раствор борана в ТГФ (1 М, 21,1 мл) при приблизительно 0 "С. После 30 мин., смесь нагревали до приблизительно 25 °С и дальше перемешивали приблизительно 30 мин. После охлаждения до приблизительно 0 °С, раствор соединения С55 (2,55 г, 14,1 ммоль) в ДХМ (70 мл) добавляли по каплям в течение приблизительно 15 мин. Спустя приблизительно 90 минут при 0 °С, добавляли воду (40 мл) и смесь перемешивали в течение приблизительно 30 мин. при приблизительно 0 °С. Смесь частично концентрировали для удаления приблизительно 50 мл ДХМ, и добавляли ТГФ (20 мл). Добавляли натрия перборат тетрагидрат (8,93 г, 56 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи, при этом давали нагреться до приблизительно 20 °С. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали 5 раз ДХМ и 3 раза МТБЭ. Объединенные ДХМ и МТБЭ экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С153. Выход: 2,04 г (73%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 4,38 (дт, 1 Н), 3,91 (дд, 1 Н), 3,68 - 3,77 (м, 2 Н), 3,60 - 3,68 (м, 1 Н), 2,94 (дд, 1 Н), 2,53 - 2,65 (м, 1 Н), 2,34 (дд, 1 Н), 1,71 -1,82 (м , 1 Н), 1,65 (с, 3 Н), 1,51-1,62 (м, 2 Н), 1,48 (с, 3 Н). Стадия 2. Синтез (7S, 7а5)-7-(2-фторэтил)-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с1 оксазол-5(ЗН)-она (С154). В раствор соединения С153 (1,43 г, 7,2 ммоль) в ДХМ (36 мл) при приблизительно 0 °С добавляли 2,6-лутидин (2,09 мл, 17,9 ммоль), DAST (1,75 мл , 14,4 ммоль) и триэтиламина тригидрофторид (1,16 мл, 7,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при этом нагревая до приблизительно 20°С, затем добавляли по каплям в насыщенный водный NaHC03. Смесь экстрагировали 4 раза ДХМ. Объединенные ДХМ экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С154. Выход 1,06 г (73%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) б 4,55 -4,52 (м, 1 Н), 4,47 - 4,40 (м, 2 Н), 3,92 (дд, 1 Н), 3,78 - 3,73 (м, 1 Н), 2,99 (дд, 1 Н), 2,66 - 2,58 (м, 1 Н), 2,36 (дд, 1 Н), 2,01 - 1 , 86 (м, 1 Н), 1,74 - 1,61 (м, 1 Н), 1,60 (с, 3 Н), 1,44 (с, 3 Н). 19F ЯМР (376 МГц, CD3OD) б -221,50.
Стадия 3. Синтез (4S, 55)-4-(2-фторэтил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L116). В перемешиваемый раствор соединения С154 (130 мг, 0,65 ммоль) в 6,5 мл ацетонитрила и 1,3 мл воды добавляли ТФО (5 мкл, 0,07 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90 °С в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, концентрировали, дважды снова растворяли в ацетонитриле и воде, и концентрировали, получая названное соединение L116. Выход: 90 мг (86%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) б 4,63 - 4,51 (м, 1 Н), 4,51 - 4,37 (м, 1 Н), 3,70 - 3,57 (м, 3 Н) , 2,72 (м, 1 Н), 2,38 - 2,18 (м, 2 Н), 2,14 -1,95 (м, 1 Н), 1,95 - 1,73 (м, 1 Н). 19F ЯМР (376МГц, CD3OD) б -220,91.
Получение 70: (4Р.53)-4-(Фторметил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (L117)
Стадия 1. Синтез (7R, 7а8)-7-(1,2-дигидроксиэтил)-3,3-диметилтетрагидропирроло Г1.2-с!оксазол-5(ЗН)-она (С155). В раствор соединения С55 (1,50 г, 8,3 ммоль) в ацетоне (30 мл) и Н20 (3 мл) добавляли Ы-метилморфолин-Ы-оксид (1,38 г, 11,8 ммоль) с последующим добавлением осмия тетроксида (31 мг, 0,12 ммоль) при приблизительно 25 °С. Смесь перемешивали при приблизительно 25 °С в течение приблизительно 3 ч., затем концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С155 в виде смеси двух диастереомеров. Выход: 1,47 г (82%). Стадия 2. Синтез (7R, 7а5)-7-(гидроксиметил)-3,3-диметилтетрагидропирролоГ1.2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С156). В раствор соединения С155 (2,00 г, 9,3 ммоль) в MeCN (50 мл) добавляли воду (5 мл) с последующим добавлением натрия перйодата (2,19 г, 10,2 ммоль) при приблизительно 25 °С. Смесь перемешивали при приблизительно 25 °С в течение 1 ч., затем
охлаждали до приблизительно 0 °С, и обрабатывали NaBH4 (538 мг, 13,9 ммоль) и перемешивали в течение приблизительно 1 ч. Смесь фильтровали, концентрировали и остаток добавляли в ДХМ и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая названное соединение С156. Выход: 1,69 г (98%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) б 4,43 (тд, 1 Н), 3,98 - 3,84 (м, 2 Н), 3,63 - 3,48 (м, 2 Н), 2,98 (дд, 1 Н), 2,59 - 2,49 (м, 1 Н), 2,27 (дд, 1 Н), 1,59 (с, 3 Н), 1,43 (с, 3 Н).
Стадия 3. Синтез (7R, 7а5)-7-(фторметил)-3,3-диметилтетрагидропирролоГ1.2-с1 оксазол-5(ЗН)-она (С157). В раствор соединения С156 (1,70 г, 9,3 ммоль) в ДХМ (20 мл) при приблизительно 0 °С добавляли 2,6-лутидин (2,7 мл, 23 ммоль), DAST (2,3 мл, 18 6 ммоль) и триэтиламина тригидрофторид (1,5 мл, 9,3 ммоль). Смесь перемешивали при приблизительно 25 °С в течение приблизительно 18 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHC03 и экстрагировали ДХМ. Объединенные ДХМ экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С157. Выход: 800 мг (46%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,34 - 4,63 (м, 3 Н), 4,01 (дд, 1 Н), 3,79 - 3,87 (м, 1 Н), 3,03 (ддд, 1 Н), 2,72 - 2,85 (м, 1 Н), 2,26 (дд, 1 Н), 1,67 (с, 3 Н), 1,51 (с, 3 Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCI3) б -218,27.
Стадия 4. Синтез (4R, 53)-4-(фторметил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L117). В перемешиваема раствор соединения С157 (87 мг, 0,46 ммоль) в 4 мл ацетонитрила и 1 мл воды добавляли ТФО (0,1 мл, 1,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 90 °С в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, фильтровали, концентрировали, затем снова растворяли в МеОН и толуоле и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН и толуоле и концентрировали несколько раз, получая названное соединение L117. Выход: 57 мг (83%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) б 4,47 -4,75 (м, 2 Н), 3,73 - 3,82 (м, 1 Н), 3,58 - 3,73 (м, 2 Н) , 2,96 (тд, 1 Н), 2,31 (кв д, 2 Н). 19F ЯМР (376 МГц, CD3OD) б -222,48.
Получение 71: (3S, 4R, 58)-3-фтор-4-(Фторметил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (L118) Стадия 1. Синтез (6S. 7R, 7аЗ)-6-Фтор-7-(фторметил)-3,3-диметилтетрагидропирролоИ,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С158). Раствор соединения С157 (730 мг, 3,9 ммоль) в ТГФ (20 мл) медленно обрабатывали LDA (2 М, 2,9 мл) при -78 °С. После 30 мин. при -78 °С, предварительно охлажденный (-78 °С) раствор NFSI (1,97 г, 6,2 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли через канюлю. Сразу после завершения добавления NFSI, реакцию гасили водой при -78 °С и давали нагреться до 25 °С. Раствор разбавляли дополнительной водой (15 мл), и экстрагировали МТБЭ (50 мл). Водную фазу снова экстрагировали МТБЭ (50 мл), и объединенные МТБЭ экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С158. Выход: 120 мг (15%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 5,36 (дд, 1 Н), 4,78 - 4,65 (м, 1 Н), 4,65 - 4,53 (м, 1 Н), 4,17 - 4,04 (м, 2 Н), 3,96 - 3,86 (м, 1 Н), 3,28 - 3,08 (м, 1 Н), 1,69 (с, 3 Н), 1 , 50 (с 3 Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCI3) б -202,40, -228,51. Кроме того, полученным был (6R, 7R, 7аЗ)-6-фтор-7-(фторметил)-3,3-диметилтетрагидропирроло-[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он (С159). Выход: 540 мг (68%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,95 (дд, 1 Н), 4,65 (д, 1 Н), 4,50 - 4,58 (м, 2 Н), 4,04 (ддд, 1 Н), 3,75 (ддд, 1 Н), 2,76 - 2,96 (м, 1 Н), 1,65 (с, 3 Н), 1,54 (с, 3 Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCI3) б -187,58, -223,88.
Стадия 2. Эпимеризация (6R, 7R, 7а5)-6-Фтор-7-(фторметил)-3.3-диметилтетрагидропирроло-И,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С159). LDA (2 М, 0,89 мл) добавляли в раствор соединения С159 (240 мг, 1,2 ммоль) в толуоле (3 мл) при -78 °С. Смесь перемешивали в течение 30 мин., после чего добавляли -78 °С раствор ВНТ (517 мг, 2,3 ммоль) в толуоле (6 мл). Сразу после добавления ВНТ добавляли воду (2 мл) и смеси давали нагреться до 20 °С. Добавляли ЕЮАс, и водную фазу экстрагировали снова ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая соединение С158. Выход: 113 мг (47%).
Стадия 3. Синтез (3S, 4R, 55)-3-фтор-4-(фторметил)-5-(гидроксиметил) пирролидин-2-она (L118). В перемешиваемый раствор соединения С158 (370 мг, 1,8 ммоль) в 12 мл ацетонитрила и 3 мл воды добавляли связанную с диоксидом кремния 4-толуолсульфоновую кислоту (132 мг, 0,09 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80 °С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25 "С и концентрировали, получая названное соединение L118. Выход: 250 мг (84%) .. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) б 5,03 (дд, 1 Н), 4,81 - 4,74 (м, 1 Н),
4,74 - 4,61 (м, 1 Н), 3,86 - 3,77 (м, 1 Н), 3,69 (дд, 1 Н), 3,61 (дд, 1 Н), 3,15 - 2,94 (м , 1 Н). 19F ЯМР (376 МГц, CD3OD) б -203,74, -227,31.
Получение 72: (3S, 4S, 55)-3-фтор-4-(2-фторетил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (L121) Стадия 1. Синтез (6S, 7S, 7аЗ)-6-Фтор-7-(2-Фторэтил)-3,3-диметилтетрагидропирролоИ,2-с!оксазол-5(ЗН)-она (С160). Раствор соединения С154 (1,01 г, 5,0 ммоль) в ТГФ (25 мл) медленно обрабатывали LDA (2 М, 3,8 мл) при -78 °С. После 30 мин. при -78 °С, предварительно охлажденный (-78 °С) раствор NFSI (2,58 г, 8,0 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли через канюлю. Через 20 мин., реакцию гасили водой (4 мл) при -78 °С и давали нагреться до 25 °С. Раствор разбавляли дополнительной водой (25 мл) и экстрагировали МТБЭ (25 мл). Водную фазу экстрагировали 3 раза МТБЭ (20 мл каждый), и объединенные МТБЭ экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С160. Выход: 350 мг (32%), 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 5,29 (дд, 1 Н), 4,48 - 4,66 (м, 1 Н), 4,51 (ддд, 1 Н ), 4,11 (дт, 1 Н), 3,99 - 4,06 (м, 1 Н), 3,71 - 3,79 (м, 1 Н), 2,98 - 3,08 (м, 1 Н), 1,75 - 2,07 (м, 2 Н), 1,68 (с, 3 Н), 1,49 (с, 3 Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCI3) б -198,87, -219,80. Кроме того, полученным был (6R, 7S, 7aS)-6-фтор-7-(2-фторэтил)-3,3-диметилтетрагидропирроло-[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он (С161). Выход: 516 мг (47%).. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,83 (дд, 1 Н), 4,58 - 4,64 (м, 1 Н), 4,44 - 4,53 (м, 2 Н), 3,99 (дд, 1 Н), 3,57 (дд, 1 Н), 2,64 - 2,79 (м, 1 Н), 1,72 - 2,01 (м 2 Н), 1,65 (с, 3 Н), 1,51 (с, 3 Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCI3) б -185,95, -219,45.
Стадия 2. Эпимеоизация (6R, 7S, 7аЗ)-6-Фтор-7-(2-фторэтил)-3,3-диметилтетрагидропирроло-[1,2-фксазол-5(ЗН)-она (С161). LDA (2 М, 0,34 мл) добавляли в раствор соединения С161 (100 мг, 0,46 ммоль) в толуоле (2 мл) при приблизительно -78 °С. Смесь перемешивали в течение 30 мин., после чего добавляли при приблизительно -78 °С раствор ВНТ (201 мг, 0,91 ммоль) в толуоле (4 мл). Сразу после добавления ВНТ, добавляли воду (4 мл) и смеси давали нагреться до приблизительно 20 °С. Добавляли МТБЭ, и фазы разделяли. МТБЭ экстракт сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая соединение С160. Выход: 36 мг (36%).
Стадия 3. Синтез (3S, 4S, 55)-3-фтор-4-(2-фторэтил)-5-(гидроксиметил) пирролидин-2-она (L121). В перемешиваемый раствор соединения С160 (460 мг, 0,39 ммоль) в 21 мл ацетонитрила и 5 мл воды добавляли ТФО (8 мкл, 0,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90 °С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25 °С, концентрировали, дважды снова растворяли в ацетонитриле и воде, и концентрировали. Остаток растирали с CHCI3, получая названное соединение L121. Выход: 270 мг (72%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) б 4,86 (дд, 1 Н), 4,62 - 4,70 (м, 1 Н), 4,50 - 4,58 (м, 1 Н), 3,71 - 3,82 (м, 2 Н), 3,50 - 3,57 (м, 1 Н), 2,78 (м, 1 Н), 1,95-2,10 (м, 2 Н). 19F ЯМР (376 МГц, CD3OD) 5 -194,88, -217,30.
Стадия 1. Синтез (±H3R, 4И)-эт\лг\ 1-бензил-4-(триФторметил)пирролидин-3-карбоксилат (С164). В раствор этил (Е)-4,4,4-трифторкротоната (CAS 25597-16-4, 6,0 г, 36 ммоль) и ТФО (0,55 мл, 7 ммоль) в ДХМ (60 мл) при приблизительно 0 °С добавляли г> 1-(метоксиметил)-М-[(триметилсилил)метил]бензолметанамин (CAS 93102-05-7, 16,85 г, 71 ммоль) в течение периода времени приблизительно 20 минут. Реакционную смесь затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. Разбавляли ДХМ (100 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHC03 (2 х 100 мл), водой (100 мл), и насыщенным солевым раствором (50 мл). ДХМ экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С164. Выход: 10,5 г (99%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 7,23 - 7,34 (м, 5 Н), 4,07 -4,15 (м, 2 Н), 3,64 (д, 1 Н), 3 , 54 (д, 1 Н), 3,35 - 3,41 (м, 1 Н), 3,12 (кв, 1 Н), 2,81 (т, 2 Н), 2,69 -2,73 (м, 1 Н), 2,55-2,59 (м, 1 Н), 1,17 (т, 3 Н).
Стадия 2. Синтез (±)-(3R, 4R)-1-трет-бутил 3-этил-4-(триФторметил)пирролидин-1,3-дикарбоксилат (С165). В раствор соединения С164 (2,0 г, 6,6 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбоната (2,3 мл, 9,97 ммоль) в ЕЮН (30 мл) добавляли палладия гидроксид на угле (600 мг), и смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) в течение приблизительно 16 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С165. Выход: 1,8 г (87%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 4,13 (кв, 2 Н), 3,60 - 3,68 (м, 2 Н), 3,43 - 3,59 (м, 2 Н), 3 25 - 3,39 (м, 2 Н), 1,39 (с, 9 Н), 1,19 (т, 1 Н).
Стадия 3. Синтез (±H3R, 4Р0трет-бутил 3-(гидроксиметил)-4-(трифторметил) пирролидин-1-карбоксилат (L122). Раствор соединения С165 (1,8 г, 5,8 ммоль) в ТГФ (20 мл) охлаждали до приблизительно 0 °С, и частями добавляли лития боргидрид (630 мг, 29 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение приблизительно 16 ч. Затем охлаждали до приблизительно 25 °С и разбавляли ЕЮАс (50 мл). ЕЮАс экстракт промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L122. Выход: 1,3 г (83%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 4,95 (т, 1 Н), 3,55 (ш с, 1 Н), 3,33 - 3,46 (м, 4 Н), 3,14 - 3,19 (м, 1 Н), 3,02 (ш с, 1 Н), 2,44 (ш с, 1 Н), 1,39 (с, 9 Н).
Стадия 1. Синтез (5)-7-этил-6-фтор-3.3-диметил-1.7а-дигидропирролоИ,2-с1 оксазол-5(ЗН)-она (С172). Раствор соединения С62 (2,00 г, 9,9 ммоль) и дифенилдиселенида (3,32 г, 10,4 ммоль) в ТГФ (40 мл) обрабатывали гексаметилдисилазидом лития (1 М, 10,4 мл) при приблизительно 0 °С. Смесь выдерживали при приблизительно 0 °С в течение приблизительно 30 мин., затем нагревали до приблизительно 25 °С до 3 ч. Добавляли воду и ЕЮАс, и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс, и объединенные ЕЮАс экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в ДХМ (100 мл) и пиридине (5,1 мл, 63 ммоль) и обрабатывали перекисью водорода (30%, 4,8 мл, 47 ммоль) при приблизительно 0 "С. Смесь перемешивали при приблизительно 0 °С течение приблизительно 30 мин., затем давали нагреться до приблизительно 25 °С в течение приблизительно 2 ч. Смесь промывали насыщенным водным NaHC03, 1 М NaOH (дважды), водой и насыщенным солевым раствором. ДХМ экстракт сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С172. Выход: 1,56 г (55%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,36 (дт, 1 Н), 4,21 (дд, 1 Н), 3,27-3,37 (м, 1 Н), 2,31 -2,50 (м, 2 Н), 1,67 (с, 3 Н), 1,57 (с, 3 Н), 1,16 (т, 3 Н). Стадия 2. Синтез (3S. 4S, 58)-3,4^?-4-этил-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L123). Раствор соединения С172 (1,20 г, 6,0 ммоль) в этаноле-d! (50 мл) обрабатывали катализатором родий на угле (5 мг) и перемешивали в атмосфере дейтерия при давлении 1 атмосфера и температуре приблизительно 20 "С в течение приблизительно 2 ч. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L123. Выход: 250 мг (25%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,02 (ш с, 1 Н), 3,72 - 3,82 (м, 2 Н), 3,55 - 3,66 (м, 1 Н), 2, 61 (т, 1 Н), 1,59 - 1,71 (м, 1 Н), 1,44 - 1,57 (м, 1 Н), 1,06 (т, ЗН).
Получение 75: (3R, 4R, 55)-3-фтор-4-(фторметил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (L124) Стадия 1. Синтез (3R, 4R, 58)-3-Фтор-4-(фторметил)-5-(гидроксиметил) пирролидин-2-она (L124). В перемешиваемый раствор соединения С159 (70 мг, 0,34 ммоль) в 4 мл ацетонитрила и 1 мл воды добавляли ТФО (3 мкл, 0,03 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90 °С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25 °С и концентрировали, получая названное соединение L124. Выход: 69 мг (100%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) б 5,07 (дд, 1 Н) 4,89 - 4,80 (м, 3 Н), 4,79 - 4,67 (м, 1 Н), 3,76 ( тд, 1 Н), 3,67 - 3,58 (м, 2 Н), 3,13 - 2,92 (м, 1 Н). 19F ЯМР (400 МГц, CD3OD) б -193,07, -226,18.
Стадия 1. Синтез этил 2-циклопропилидена ацетат (С180). В перемешиваемый раствора 1-этокси-1-[(триметилсилил окси]циклопропана (CAS 27374-25-0, 10 г, 57 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли (карбетоксиметилен)трифенилфосфоран (CAS 1099-45-2, 26 г, 74 ммоль) с последующим добавлением бензойной кислоты (0,91 г, 7,5 ммоль) при приблизительно 25 °С. Смесь нагревали в течение ночи при приблизительно 90 °С, затем охлаждали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С180. Выход: 3,2 г (44%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 6,22 (с, 1 Н), 4,14 (кв, 2 Н), 1,40 -1,46 (м, 2 Н), 1,27 (т, 3 Н), 1,20 - 1,24 (м, 2 Н).
Стадия 2. Синтез этил 2-(1-(нитрометил)циклопропил)аиетата (С181). Раствор соединения С180 (2,3 г, 18 ммоль), нитрометан (4,90 мл, 91 ммоль) и DBU (2,73 мл, 18 ммоль) в MeCN (50 мл) нагревали в течение ночи при приблизительно 60 °С. Смесь охлаждали, разбавляли ЕЮАс и промывали насыщенным водным раствором NIH4CI. ЕЮАс отделяли, и водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты сушили над Na2S04> фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С181. Выход: 1,7 г (50%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,41 (с, 2 Н), 4,15 (кв, 2 Н), 2,48 (с, 2 Н), 1,26 (т, 3 Н), 0 , 80 - 0,83 (м, 2 Н), 0,70 - 0,74 (м, 2 Н).
Стадия 3. Синтез этил 2-(1-(2-гидрокси-1-нитроэтил)циклопропил)ацетата (С182). Раствор соединения С181 (2,5 г, 13 ммоль), параформальдегида (0,802 г, 26 ммоль) и калия фторида (78 мг, 1,3 ммоль) в 2-пропаноле (30 мл) перемешивали в течение приблизительно 36 ч. при приблизительно 25 °С и затем концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение С182. Выход 1,1 г (38%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,14 (кв, 2 Н), 4,03 - 4,10 (м, 2 Н), 3,92 - 3,96 (м, 1 Н), 3,16 - 3,20 (м, 1 Н), 2,86 (д, 1 Н), 2,23 (д, 1 Н), 1,27 (т, 3 Н), 0,90 - 0,99 (м 2 Н), 0,79 - 0,83 (м, 1 Н), 0,64 - 0,68 (м, 1 Н).
Стадия 4. Синтез 4-(гидроксиметил)-5-азаспироГ2.41гептан-6-она (L125) В раствор соединения С182 (600 мг, 2,7 ммоль) в ЕЮН (10 мл) добавляли диоксид платины (60 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) в течение приблизительно 20 ч. при приблизительно 25 °С. Смесь фильтровали, и фильтрат нагревали при приблизительно 80 °С в течение приблизительно 24 ч., затем концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая названное соединение L125. Выход: 220 мг (56%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 7,70 (ш с, 1 Н), 4,66 (т, 1 Н), 3,25 - 3,39 (м, 2 Н), 3,08 ( т, 1 Н), 2,39 (д, 1 Н), 1,89 (д, 1 Н), 0,73 - 0,86 (м, 1 Н), 0,40 - 0,61 (м, 3 Н).
Стадия 1. Стерильную среду получали, используя деионизированную воду, которая включает декстрозу (10 г/л), глицерин (20 г/л), экстракт Difco Yeast (5 г/л), Nutrisoy порошок (5 г/л), NaCI ( 5 г/л), К2НР04 (5 г/л), Р2000 (1 мл / L), рН регулировали до 7,0 перед автоклавированием, чтобы стерилизовать.
Стадия 2. Streptomyces spectabilis АТСС 27465 рос в 25 мл данной среды, которое добавляли в каждую из трех стерильных пробирок Nalgene (250 мл, отведенный с открытым отверстием) на 2" роторном шейкере при 30 °С, 210 об./мин., в течение двух дней. Содержание каждой колбы асептически переносили в каждую из трех стерильных 2 л колб Nalgene (отведенное с открытым отверстием), которые содержали 400 мл той же стерильной среды затем инкубировали, как указано выше. Через два дня, 16 мл раствора 1-{[(2S,3S,4S)-3-9THn-4-cpTop-5-оксопирролидин-2-ил] метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида в ДМСО (5 мг/мл) добавляли в каждую колбу. Инкубирование продолжали как указано выше; образцы из колб асептически отбирали каждые 24 часа. Через три дня, содержимое колб объединяли и экстрагировали дважды одинаковыми объёмами этилацетата. Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия затем концентрировали в вакууме, получая 3,7 г коричневого масла.
Стадия 3. Высокоэффективную жидкостную прпаративную хроматографию с использованием 0,1% трифторуксусной кислоты в воде с градиентом ацетонитрила на Phenomenex Luna фенил-гексиловой колонке применяли для выделения соединений из указанного выше получение. Время сбора основной фракции использовали, чтобы собрать все пика, которые вызывают интерес. Каждый образец сушили и исследовали с использованием ЖХ-МС, чтобы подтвердить идентификацию времени удержания и выходной ион m/z = 378 дальтон. 1-{[(2R, ЗР,45)-3-этил-4-фтор-3-гидрокси-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид (пример 196): 1Н ЯМР ( 600 МГц, ДМСО-de) б 8,85 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,85 (ш с, 1Н), 7,71 (с , 2Н), 7,45 (д, 1Н), 4,58 (дд, 1Н), 4,48 (д, 1Н), 4,30 (дд, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 3 , 87 (дд, 1Н), 1,72 (кв, 2Н), 1,01 (т, ЗН). Кроме того, получали следующие два примера:
1-{[(3S, 43)-3-этил-4-фтор-2-гидрокси-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид (Пример 197), как смесь диастереомеров: Основной диастереомер: 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-de) б 9,25 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,92 (д, 1 Hi), 7,6 (с, 1Н), 7 , 72 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 4,96 (дд, 1Н), 4,5 (дд, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 2,47 (м, 1Н), 1,67
(м, 1Н), 0,99 (т, ЗН). Незначительный диастереомер 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-de) б 9,18 (с, 1Н),
8.16 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7 , 71 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 5,14 (дд, 1Н), 4,5 (дд, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 2,39 (м, 1Н), 1,58 (м, 1Н), 0,99 (т, ЗН).
1-{[(28,ЗР,48)-4-фтор-3-(1-гидроксиэтил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси} -7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид (пример 198): 1Н ЯМР ( 600 МГц, ДМСО-de) б 9,0 (с, 1Н),
8.17 (с, 1Н), 7,91 (д, J 1Н), 7,86 (ш с, 1Н), 7,76 ( с, 1Н), 7,71 (ш, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 4,94 (д, 1Н), 4,83 (дд, 1Н), 4,60 (дд, 1Н), 4,26 (дд, 1Н), 4,07 (м, 1Н), 3,99 (м, 1Н), 3,916 (м, 1Н), 2,56 (м, 1Н), 1,23 (д, ЗН).
СПОСОБЫ
Способы, представленные в данном документе ниже являются предназначеннымы только для иллюстрации различных аспектов и вариантов осуществления изобретения, и не являются предназначенными для ограничения объёма заявленного изобретения каким-либо образом. Квалифицированному специалисту в данной области будет понятным, которые из способов, описанных ниже, могут быть модифицированными различными способами, например, путем изменения растворителей реакции или объёмов, путем замены на аналогичные реагенты к тем, которые описаны, или путем замены аналогичными катализаторами к тем, которые описаны.
Реагент В, такой как трет-бутил 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (CAS 123855-51-6, коммерчески доступный, 28 мг, 0,13 ммоль) растворяли в 0,5 мл ДМСО, и добавляли реагент А, такой как 1-хлор-7-изопропоксиизохинолин-6-карбонитрил (Р2) (0,2 М в ДМСО, 0,5 мл, 0,10 ммоль). Смесь затем обрабатывали mpem-бутоксидом калия (1MB ТГФ, 0,13 мл, 0,13 ммоль). Реакционную смесь нагревали от приблизительно 50 °С до приблизительно 100 "С в течение приблизительно 2-16 часов, пока реакция, как сделан вывод, не завершилась. Смесь затем охлаждали до приблизительно 25 °С и фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
В раствор реагента В, такого как (3S, 58)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-3-метил-пирролидин-2-он (L10) (314 мг, 2,1 ммоль), в 15 мл ДМФ добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 342 мг, 8,6 ммоль) при приблизительно 25 °С, и смесь перемешивали в течение приблизительно 15 минут. Добавляли реагент А, такой как 1-хлор-7-метоксиизохинолин-6-карбонитрил (Р1) (513 мг, 2,3 ммоль), и перемешивание продолжали в течение приблизительно 16 ч. Реакцию гасили ЕЮАс и водой при приблизительно 0 °С. Смесь экстрагировали ЕЮАс, и ЕЮАс отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для следующая работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Реагент В, такой как (ЗРч,48,58)-5-(гидроксиметил)-3-метокси-4-метилпирролидин-2-он (L65) (105 мг, 0,66 ммоль), и реагент А, такой как 1-хлор-7-метоксиизохинолин-6-карбонитрил (Р1) (120 мг, 0,55 ммоль), перемешивали в ДМФ (15 мл) при приблизительно 25 °С. Раствор гексаметилдисилазида калия (1MB ТГФ, 1,37 мл) добавляли по каплям в реакционную смесь. После завершения добавления гексаметилдисилазида калия, реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно дополнительных 50 минут. Реакционную смесь затем выливали в смесь из насыщенного водного раствора NH4CI и ЕЮАс с интенсивным перемешиванием. ЕЮАс отделяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Реагент В, такой как трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (CAS 109384-19-2, коммерчески доступный, 50 мг, 0,2 ммоль), реагент А, такой как 4-хлор-6-изопропокси-хинолин-7-карбоксамид (Р4) (30 мг, 0,1 ммоль) и карбонат цезия (300 мг, 0,9 ммоль) объединяли в небольшой микроволновой емкости и разбавляли 1 мл ДМСО. Емкость закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при приблизительно 150 °С в течение приблизительно 15 минут. Реакционную смесь затем разбавляли ЕЮАс и водой, и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали три раза ЕЮАс и объединенные ЕЮАс экстракты сушили и концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ. Калия карбонат могут применять вместо карбоната цезия в некоторых случаях.
Трифенилфосфин (1,59 г, 5,9 ммоль) добавляли в суспензию реагента В, такого как (4R, 58)-5-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-2-он (L36) (393 мг 2 ммоль), и реагента А, такого как 5-гидрокси-3-метокси-2-нафтамид (Р5) (430 мг 2 ммоль), в 10 мл ТГФ. Диизопропил азодикарбоксилат (0,84 г, 3,9 ммоль) добавляли по каплям. Смесь перемешивали при приблизительно 20 °С в течение б дней и затем концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Раствор реагента В, такого как (58)-5-(гидроксиметил)-3-метоксипирролидин-2-он (L25) (264 мг 2 ммоль), в 15 мл ДХМ обрабатывали п-толуолсульфонилхлоридом (760 мг, 4 ммоль) и DMAP (512 мг, 4 ммоль). Реакционную смесь в течение приблизительно 12 ч. при приблизительно 25 °С. Смесь промывали водой (15 мл). ДХМ сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, используя хроматографию на силикагеле, получая 312 мг (52%) промежуточного соединение п-толуолсульфонатный сложный эфир L25.
В раствор промежуточного соединения п-толуолсульфонатного сложного эфира L25, полученного выше, (166 мг, 0,55 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл) добавляли карбонат цезия (357 мг, 1,1 ммоль) и реагент А, такой как 5-гидрокси-3-метокси-2-нафтамид (Р5) (132 мг, 0,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение приблизительно 2 ч. при приблизительно 65 °С. ДМФ выпаривали, и остаток перемешивали с ЕЮАс, и смесь фильтровали. Отфильтрованый корж промывали водой (5 мл х 2). Отфильтрованый корж сушили в вакууме, обрабатывали ЕЮАс и фильтровали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Раствор реагента, такого как трет-бутил 4-(((6-циано-7-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)метил)-пиперидин-1-карбоксилат, (42 мг, 0,10 ммоль) в ДМСО (1 мл) обрабатывали порошкообразным К2СОэ (41 мг, 0,30 ммоль), затем 30% раствором перекиси водорода (0,2 мл, 1,8 ммоль). Смесь нагревают при приблизительно 40 °С - 60 °С в течение приблизительно от 15 мин. до 16 ч. пока реакция, как сделан вывод, не завершилась. Смесь затем охлаждали до приблизительно 25 "С и фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя
хроматографию или ВЭЖХ. Натрия гидроксид или калия гидроксид может быть замещенный на К2С03 в некоторых случаях.
Раствор реагента, такого как 1-(((28,33,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил)метокси)-7-метоксиизохинолин-6-карбонитрил, (200 мг, 0, 5 ммоль) в концентрированной H2S04 (1,5 мл) нагревали до приблизительно 55 °С в течение приблизительно двух часов, затем охлаждали до приблизительно 20 °С. Реакционную смесь добавляли по каплям с интенсивным перемешиванием в 7,3 мл охлажденный льдом концентрированный гидроксид аммония с охлаждением на льду. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали водой, гептан, эфир, и сушили в вакууме. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Раствор реагента, такого как 1-(((2S, 4Рх)-4-((бензилокси)метил)-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил)метокси)-7-изопропоксиизохинолин-6-карбоксамид, (20 мг, 0,44 ммоль) в МеОН (0,46 мл) обрабатывали катализатором палладием на угле (5 мг) и перемешивали в атмосфере водорода при давлении приблизительно 1 - 5 атмосфер и температуре от приблизительно 20 °С до 65 °С. Смесь затем охлаждали до приблизительно 20 °С и фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖК.
Раствор реагента, такого как трет-бутил 4-(((6-карбамоил-7-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (44 мг, 0,1 ммоль), в 1,0 - 2 0 мл приемлемого растворителя, такого как ДХМ, обрабатывали или ТФО (0,10 мл), или хлористым водородом (4 М в диоксане, 0,4 мл). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 30 "С - 40 °С в течение приблизительно 1 - 4 часов пока реакция, как сделан вывод, не завершилась. Смесь затем охлаждали до приблизительно 25 °С и концентрировали в вакууме и чистили, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Способ 11
Раствор реагента, такого как 7-изопропокси-1-(пиперидин-4-илметокси) изохинолин-6-карбоксамид (41 мг, 0,12 ммоль), в ДМФ (1,0 мл) обрабатывали цианоуксусной кислотой (11 мг, 0, 12 ммоль), с последующей обработкой HATU (47 мг, 0,12 ммоль) и Et3N (35 мкл, 0,25 ммоль). Реакционную смесь нагревали при приблизительно 30 °С - 50 °С приблизительно 4 -16 часов пока реакция, как сделан вывод, не завершилась. Смесь затем охлаждали до приблизительно 25 °С, и концентрировали в вакууме и чистили, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Раствор реагента, такого как 1-(((28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил)метокси)-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид, (500 мг, 1, 4 ммоль) в ДМФ (15 мл) обрабатывали SelectFluor(r) (511 мг, 1,4 ммоль) и нагревали при приблизительно 55 °С в течение приблизительно 24 часов. Смесь концентрировали, добавляли ксилен, и смесь концентрировали снова. Концентрирование с ксиленом повторяли дважды, и остаток перемешивали ЕЮАс. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали ЕЮАс, и ЕЮАс фильтрат объединяли, концентрировали и обрабатывали ЕЮАс и водой. ЕЮАс отделяли, концентрировали в вакууме и чистили, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Раствор реагента, такого как (Э)-метил 3-метокси-5-((5-оксопирролидин-2-ил)метокси)-2-нафтоат, (366 мг, 1,1 ммоль) в ТГФ (25 мл) и воде (25 мл) обрабатывали гидроксидом лития (272 мг, 11,1 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при приблизительно 25 °С в течение приблизительно 1 часа, затем смесь частично концентрировали в вакууме, чтобы удалить ТГФ. Остаточный раствор подкисляли 10% водным раствором лимонной кислоты, полученный в результате осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Раствор реагента, такого как (8)-метил 3-метокси-5-((5-оксопирролидин-2-ил)метокси)-2-нафтоат, (385 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (25 мл) обрабатывали Et3N (0,26 мл, 1,8 ммоль) и нагревали при кипении с обратным холодильником. Смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, затем добавляли ВОР реагент (CAS 56602-33-6, 709 мг, 1,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение приблизительно 25 мин. пока почти весь ВОР реагент не растворился, затем добавляли гидроксид аммония (15 М, 1,5 мл). После приблизительно 45 мин., смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток обрабатывали водой, и полученный в результате осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Раствор реагента, такого как (8)-7-изопропокси-1-((5-оксопирролидин-2-ил) метокси)-изохинолин-6-карбонитрил, (100 мг, 0,3 ммоль) ацетонитрил (6,1 мл ) с N-бромсукцинимидом (55 мг, 0,3 ммоль) нагревали при приблизительно 60 °С в течение приблизительно 1,5 ч. Дополнительно добавляли порцию N-бромсукцинимида (30 мг 0,14 ммоль). Спустя приблизительно 30 мин., смесь охлаждали до приблизительно 25 °С и разбавляли 10 мл ЕЮАс. ЕЮАс экстракт промывали насыщенным водным тиосульфатом натрия (10 мл). Водную фазу повторно экстрагировали ЕЮАс (10 мл) и объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным водным тиосульфатом натрия (15 мл), насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Раствор реагента, такого как (8)-4-бром-7-изопропокси-1-((5-оксопирролидин-2-ил)метокси)изохинолин-6-карбонитрил (54 мг, 0,1 ммоль), палладий бис(трифенилфосфин)-дихлорида (19 мг, 0,03 ммоль), калия метилтрифторбората (25 мг, 0,2 ммоль) и К2С03 (55 мг, 0,4 ммоль) в ацетонитриле (0,75 мл) и воде (0, 5 мл) нагревали в микроволновом реакторе при приблизительно 125 °С в течение приблизительно 30 мин. Смесь разбавляли ЕЮАс (10 мл) и промывали насыщенным солевым раствором. Водную фазу повторно экстрагировали ЕЮАс (10 мл) и объединенные ЕЮАс экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Раствор реагента, такого как 7-изопропокси-1-(((За8, 6R, 6аРч)-1-метокси-2-оксооктагидроциклопента[Ь]пиррол-6-ил) окси)изохинолин-6-карбоксамид, (42 мг, 0 , 1 ммоль) в 3,25 мл ацетонитрила и 0,25 мл воды обрабатывали гексакарбонилом молибдена (34 мг, 0,13 ммоль). Реакцию нагревали при кипении с обратным холодильником в течение приблизительно 18 ч. Смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, разбавляли МеОН, фильтровали и концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖК.
Раствор реагента, такого как (±)-1-((1R, 63)-3-азабицикло[4,1,0]гептан-1-илметокси)-7-изопропоксиизохинолин-6-карбоксамид (54 мг, 0,15 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбоната (37 мг, 0,17 ммоль) в ТГФ (2 мл) и воде (2 мл) перемешивали в течение приблизительно 45 мин. при приблизительно 25 °С, затем разбавляли ЕЮАс и водой. ЕЮАс отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Раствор реагента, такого как (8)-7-изопропокси-1-((5-оксопирролидин-2-ил) метокси)-изохинолин-6-карбоксамид, (272 мг, 0,80 ммоль) в 1,4-диоксане ( 20 мл) обрабатывали 5 мл холодной 50% H2S04. Смесь нагревали при приблизительно 55 °С в течение приблизительно 24 ч., затем охлаждали до приблизительно 25 °С и давали постоять в течение приблизительно 18 ч. Диоксан отделяли и водную фазу нейтрализовали до приблизительно рН 5 К2С03, затем экстрагировали повторно ЕЮАс. Объединенные диоксан и ЕЮАс экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ
Раствор реагента, такого как (8)-5-(((6-бром-7-(трифторметокси) изохинолин-1-ил)окси)метил)пирролидин-2-он, (78 мг, 0,19 ммоль) и цианид цинка (46 мг, 0,38 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) обрабатывали тетра(трифенилфосфина) палладий (0) (45 мг, 0,04 ммоль). Смесь нагревали в течение приблизительно 20 мин. при приблизительно 150 °С, затем разбавляли ледяной водой (35 мл) и фильтровали. Осадок растворяли в ДХМ, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Раствор реагента, такого как 1-(((18,За8,6аР)-5-бензил-3-оксооктагидропирроло[3,4-с]пиррол-1-ил)метокси)-7-изопропоксиизохинолин-6-карбоксамид (50 мг, 0,10 ммоль), водный раствор формальдегида (37%, 6 мл) в МеОН (50 мл) обрабатывали катализатором палладием на угле (5 мг) и перемешивали в атмосфере водорода при давлении 1 атмосфера и температуре приблизительно 20 °С в течение приблизительно 2 ч. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
Раствор реагента, такого как (3)-4-бром-7-изопропокси-1-((5-оксопирролидин-2-ил)метокси)изохинолин-6-карбонитрил, (1,0 г, 2,4 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) обрабатывали свежевысушенным ацетатом калия (729 мг, 7,4 ммоль), бис(пинаколато-дибор) (880, 3,5 ммоль) и тетра(трифенилфосфина) палладий (0) (143 мг, 0,12 ммоль). Смесь нагревали при приблизительно 100 °С в течение приблизительно 16 ч. Смесь охлаждали до приблизительно 25 °С, фильтровали, и концентрировали. Остаток могут применять непосредственно для последующей работы, или его могут чистить, применяя хроматографию или ВЭЖХ.
ПРИМЕРЫ
1-{f(2S, 3S, 43)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил|метокси)-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид Стадия 1. Синтез (7R. 7аЗ)-7-этил-3.3-диметилтетрагидропирролоИ,2-с1оксазол-5 (ЗН)-он (С54).
Суспензию комплекса меди бромид - диметил сульфид (833 г, 4,05 моль) в диэтиловом эфире (6 л) охлаждали до приблизительно -20 - -30 °С, и добавляли раствор этилмагния бромида (2 М в ТГФ, 4,05 л, 8 моль) в течение приблизительно 1 ч. давая температуре вырасти до приблизительно -3 °С. После перемешивания в течение приблизительно 10 мин. суспензию охлаждали до приблизительно -70 °С, и по каплям добавляли TMCCI (382 мл, 3,04 моль) в течение приблизительно 1 ч. После приблизительно 50 мин., соединение Р20 (310 г, 2,02 моль) в 500 мл МТБЭ добавляли в смесь по каплям в течение приблизительно 2 ч. Температуру поддерживали при приблизительно -72 - -68 °С при добавлении. Реакционную смесь перемешивали при приблизительно -72 °С в течение приблизительно 4 ч., после чего нагревали до приблизительно -40 °С в течение приблизительно 16 ч. Реакционную смесь гасили полу-насыщенным водным NH4CI (4 л). После разделение фаз, фазу растворителя промывали водой, сушили над Na2S04, фильтровали, и концентрировали. Реакцию осуществляли всего шесть раз и объединенные сырые продукты чистили, применяя хроматографию на силикагеле, получая названное соединение С54. Выход 1,4 кг (63%, основано на 12,1 молях Р20). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,34 (дт, 1 Н), 3,90 (дд, 1 Н), 3,72 (дд, 1 Н), 2,91 (дд, 1 Н), 2 , 31 (дд, 1 Н), 2,25 (м, 1 Н), 1,65 (с, 3 Н), 1,52 (д, 1 Н), 1,48 (с, 3 Н), 1 , 27-1,38 (м, 1 Н), 0,92 (т, ЗН).
Стадия 2. Синтез (6S, 7S, 7ав)-7-этил-6-Фтор-3,3-диметилтетрагидропирролоН.2-с1 оксазол-5(ЗН)-он (С61)
Раствор диизопропиламин (184 мл, 1,31 моль) в ТГФ (1,65 л) охлаждали до приблизительно -20 - -30 °С и обрабатывали раствором н-бутиллития (2,5 М в гексане, 491 мл, 1,23 моль ) в течение приблизительно 10 мин., давая температуре вырасти до приблизительно -20 °С. После перемешивания в течение приблизительно 10 мин., раствор охлаждали до приблизительно -70 °С, и раствор соединения С54 (235 г, 1,17 моль) в ТГФ (588 мл) добавляли по каплям в течение приблизительно 30 мин. Температуру поддерживали при приблизительно -70 - -60 °С при добавлении, и после перемешивания в течение приблизительно 30 мин. при данной температуре, добавляли раствор NFSI (387 г, 1,23 моль) в 1,2 л ТГФ в течение приблизительно 80 мин. при приблизительно -70 - -72 °С. После перемешивания в течение приблизительно 1 ч. при приблизительно - 70 - -60 °С, реакционной смеси давали нагреться до приблизительно 20 °С в течение ночи. Осажденные твердые вещества фильтровали и промывали ТГФ (1 л). Фильтрат концентрировалидо масляного остатка. Данную реакцию проводили три раза в данном масштабе и однократно используя 500 г соединения С61. Объединенные сырые продукты чистили, применяя хроматографию на силикагеле, получая названное соединение С61. Выход: 350 г (27% основано на 6,6 молях С54). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 5,23 (дд, 1 Н), 3,97 - 4,11 (м, 2 Н), 3,68 - 3,77 (м, 1 Н), 2,62 -2,76 (м, 1 Н), 1,69 - 1,79 (м, 1 Н), 1,68 (с, 3 Н), 1,45 - 1,52 (м, 3 Н), 1 , 28 - 1,42 (м, 1 Н), 0,97 (т, 3 Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCI3) б -199,61. Кроме того, полученным был (6R, 7S, 7а5)-7-этил-6-фтор-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он С62. Выход: 700 г (54% с 6,6 моль С54). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) б 4,78 (дд, 1 Н), 4,40 (дт, 1 Н), 3,93 (дд, 1 Н), 3,56 (дд, 1 Н), 2 , 30 - 2,46 (м, 1 Н), 1,56 (с, 3 Н), 1,52 (ддд, 1 Н), 1,42 (с, 3 Н), 1,35 - 1,48 (м, 1 Н), 0,97 (т, 3 Н). 19F ЯМР (376 МГц, CD3CN) б -185,41.
Стадия 3. Эпимеризация (6Р,78,7а5)-7-этил-6-Фтор-3,3-диметилтетрагидропирроло И ,2-с1оксазол-5(ЗН)-она (С62). В раствор диизопропиламина (310 г, 3,07 моль) в толуоле (4 л) добавляли н-бутиллитий (2,5 М, 1,22 л, 3,05 моль) по каплям при -30 °С. Смесь выдерживали при -30 °С в течение дополнительных 30 мин., затем добавляли по каплям в раствор соединения С62 (556 г, 2,77 моль) в толуоле (2 л) при -78 °С в течение 2 ч. После завершения добавления, смесь выдерживали при -78 °С в течение 30 мин. перед тем, как добавляли раствор ВНТ (1,26 кг, 5,73 моль) в толуоле (5 л) по каплям в течение 3 ч., поддерживая внутреннюю температура ниже -65 °С. После завершения добавления, смесь выдерживали при -78 "С в течение 30 мин. Смесь нагревали до 25 °С, добавляли воду и отделяли толуол. Водный слой экстрагировали ДХМ дважды, объединенные толуол и ДХМ экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя хроматографию, получая соединение С61. Выход: 250 г (45%). Кроме того, выделяли соединение С62. Выход: 150 г (27%).
Стадия 4. Синтез (3S, 4S, 55)-4-этил-3-Фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L54).
Раствор соединения С61 (90 г, 0,45 моль) в ацетонитриле (450 мл) и воде (45 мл) обрабатывали ТФО (6,8 мл, 90 ммоль). Смесь нагревали до приблизительно 65 °С в течение приблизительно 1 ч., и выдерживали при этой температуре в течение приблизительно 3 ч. Смесь затем охлаждали и приблизительно 350 мл растворителя дистиллировали используя роторный испаритель. Остаток разбавляли ацетонитрилом (400 мл) и выпаривали досуха. Изопропилацетат (250 мл) добавляли к остатку, и смесь концентрировали снова. Остаток разбавляли гептаном (200 мл), и кристаллизацию инициировали затравкой. Осадок фильтровали в два этапа, получая названное соединение L54. Выход: 46 г (64%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,59 (ш с, 1 Н), 4,80 (дд, 1 Н), 3,69 - 3,83 (м, 2 Н), 3,52 - 3, 64 (м, 1 Н), 3,48 (ш с, 1 Н), 2,27 - 2,52 (м, 1 Н), 1,57 - 1,73 (м, 1 Н), 1,49 (дт, 1 Н), 1,04 (т, 3 Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCI3) 6-198,72.
Стадия 5. Синтез 1-(((23.38.45)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил)метокси)-7-метоксиизохинолин-6-карбонитрила (С171).
Смесь соединения L54 (8,00 г, 49,6 ммоль) и соединение Р1 (9,87 г, 45,1 ммоль) перемешивали в ДМФ (83 мл) и охлаждали до приблизительно -10 °С. Раствор гексаметилдисилазида калия (1MB ТГФ, 99 мл, 99 ммоль) добавляли в реакционную смесь в течение приблизительно 45 мин., поддерживая внутреннюю температуру реакции при приблизительно -10 °С. После завершения добавления гексаметилдисилазида калия, реакцию перемешивали при приблизительно -10 °С в течение приблизительно дополнительных 30 мин. Получали раствор 24,9 г натрия д и гидрофосфата в 250 мл воды. Реакционную смесь затем выливали в 220 мл данного водного раствора натрия д и гидрофосфата и 250 мл ЕЮАс с интенсивным перемешиванием. Реакционную колбу промывали остаточными 30 мл водного раствора натрия дигидрофосфата и промывные добавляли в ЕЮАс смеси. ЕЮАс отделяли. Водную смесь экстрагировали три раза ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. В остаток добавляли ксилен, и смесь концентрировали. Добавление ксилена и последующее испарение осуществляли два раза, получая названное соединение С171. Выход: 15,37 г (90%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 8,89 (с, 1 Н), 8,50 (с, 1 Н), 7,98 (д, 1 Н), 7,80 (с, 1 Н) , 7,41 (д, 1 Н), 4,90 (дд, 1 Н), 4,56 (дд, 1 Н), 4,24 (дд, 1 Н), 4,09 (дт, 1 Н) , 4,03 (с, 3 Н), 2,62 (м, 1 Н), 1,58 (м, 2 Н), 1,02 (т, 3 Н). 19F ЯМР (376 МГц, flMCO-d6) 6-199,18.
Стадия 6. Синтез 1-M2S, 3S, 45)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил1метокси> -7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида (Пример 296).
Смесь соединения С171 (15,37 г, 44,7 ммоль) и метансульфоновой кислоты (218 мл, 3,36 моль) нагревают при приблизительно 60 °С с перемешиванием в течение приблизительно 26 ч. Смесь затем охлаждали до приблизительно 25 °С и медленно добавляли в 1 кг измельченного льда с перемешиванием. При добавлении, добавляли 150 г дополнительного льда таким образом, чтобы гарантировать что по окончании добавления, лед все еще оставался в смеси. Добавляли этилацетат (1 л). Затем медленно добавляли аммония гидроксид (274 мл) в перемешиваемой двухфазной смеси, вместе с другими 750 г льда, пока рН смеси росло до приблизительно 8. Смесь затем нагревали до приблизительно 30 °С, чтобы растворить все присутствующие твердые вещества. ЕЮАс отделяли, и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (4 х 100 мл). Объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали, получая названное соединение. Выход 14,72 г (91%). Перекристаллизация с ЕЮН, получая аналитически чистоты образец, тем. пл. 286 °С. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 8,86 (с, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н ), 7,74 (с, 1 Н), 7,69 (ш с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,91 (дд, 1 Н), 4,54 (дд, 1 Н), 4,26 (дд, 1 Н), 4,09 (ш с, 1 Н), 3,97 (с, 3 Н), 2,63 (м, 1 Н), 1,60 (м, 2 Н), 1,02 (т, 3 Н). 19F ЯМР (Н расщепления, 376 МГц, ДМСО-de) б -199,26.
Следующие соединения по изобретению получали аналогичным образом, используя способы, описанные выше. Реагенты А получали, как описано в данном описании. Реагенты В были или известными соединениями, которые являются коммерчески доступными, или известными соединениями, которые получали, как описано в приведенных ссылках, или соединениями, полученными, как описано в данном описании. Для данных примеров, охарактеризованных, применяя время удержания ВЭЖХ использовали следующие ВЭЖХ условия:
Способ PF-AB01
Способ PF-AB10
Способ PF-CD05
Колонка Xbridge С18 2,1 х50 мм 5 мкм
Колонка Xbridge С18 2,1x50 мм 5 мкм
Колонка Xbridge С18 2,1*50 мм 5 мкм
Температура 50 °С
Температура 50 °С
Температура 50 °С
Подвижная фаза А 0,0375% ТФО в воде
Подвижная фаза А 0,0375% ТФО в воде
Подвижная фаза А 0,05% NH4OH в воде
Подвижная фаза В 0,01875% ТФО в ацетонитрили
Подвижная фаза В 0,01875% ТФО в ацетонитрили
Подвижная фаза В 100% ацетонитрил
Градиент - начальный 1% В
Градиент - начальный 10% В
Градиент - начальный 5% В
Время 0,00 мин.1% В
Время 0,00 мин. 10% В
Время 0,00 мин.5% В
Время 0,60 мин.5% В
Время 0,50 мин. 10% В
Время 0,50 мин.5% В
Время 4,00 мин. 100% В
Время 4,00 мин. 100% В
Время 3,40 мин. 100% В
Время 4,30 мин.1% В
Время 4,30 мин. 10% В
Время 4,20 мин. 100% В
Время 4,70 мин.1% В
Время с 4,70 мин. 10% В
Время 4,21 мин.5% В
Скорость потока 0,8 мл/мин.
Скорость поток 0,8 мл/мин.
Время 4,70 мин.5% В
Объём впрыскивания 2 мкл
Объём впрыскивания 2 мкл
Скорость потока 0,8 мл/мин.
Объём впрыскивания 2 мкл
Agilent 1200 ВЭЖХ/1956 MCD/SEDEX 75 ELSD
Agilent 1200 ВЭЖХ/1956 MCD/SEDEX 75 ELSD
Agilent 1200 ВЭЖХ/1956 MCD/SEDEX 75 ELSD
Способ ионизации API-ES
Способ ионизации API-ES
Способ ионизации API-ES
Полярность - позитивная
Полярность - позитивная
Полярность - позитивная
Пр.
Структура
Реагент А
Реагент В
Источник
Спосо б
мн+
Характеристика
л Т UNH
95849 -02-8
коммерчес кое
316
Rt = 1,752 мин.; способ PF-AB01
Хиральный 0
140695 -84-7
коммерчес кое
4, 10
344
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,95 (д, 1 Н), 8,53 (с, 1 Н), 7,81 (с, 1 Н), 7,52 (д, 1 Н), 5,08 (дт, 1 Н), 4,55 - 4,64 (м, 1 Н), 4,43 - 4,55 (м, 1 Н), 3,65 - 3,77 (м, 1 Н), 3,46 (д, 1 Н), 2,95 - 3,10 (м, 2 Н), 2,64 (тд, 1 Н), 2,00 - 2,20 (м, 2 Н), 1,82 - 2,00 (м, 1 Н), 1,54 - 1,69 (м, 1 Н), 1,51 (д, 6 Н)
Хиральный
Х_ГОН
14069585-8
коммерчес кое
4, 10
344
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,59 (д, 1 Н), 8,49 (с, 1 Н), 7,89 (с, 1 Н), 7,65 (с, 1 Н), 7,01 (д, 1 Н), 4,91 (дт, 1 Н), 4,18 - 4,26 (м, 1 Н), 4,09 - 4,18 (м, 1 Н), 3,32 - 3,39 (м, 1 Н), 3,03 - 3,13 (м, 1 Н), 2,56 - 2,72 (м, 2 Н), 2,18 - 2,33 (м, 1 Н), 1,97 - 2,08 (м, 1 Н), 1,77 - 1,87 (м, 1 Н), 1,59 - 1,72 (м, 1 Н), 1,50 (д, 6 Н), 1,36- 1,47 (м, 1 Н)
12385551-6
коммерчес кое
4, 10
344
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-de) б
8,59 - 8,60 (д, 1 Н), 8,26 - 8,32 (м, 1 Н), 7,72 (ш с, 1 Н), 7,68 (ш с, 1 Н), 6,98 - 6,99 (д, 1 Н), 4,81 - 4,85 (дт, 1 Н), 4,55 (ш с, 1 Н), 3,53 - 3,55 (д, 2 Н), 3,41 (br. т., 2 Н), 2,78 -2,82 (т, 2 Н), 1,88 - 1,90 (д, 2 Н), 1,65 (ш с, 1 Н), 1,48 -1,55 (м, 2Н), 1,45- 1,46 (д, 6Н)
H^V""'H
41957218-2
Ref. 1
1, 10
342
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5
8,60 (д, 1 Н), 8,21 (с, 1 Н), 7,71 (д, 2 Н), 7,52 (с, 1 Н), 6,99 (д, 1 Н), 4,80 (квин, 1 Н), 4,20 (д, 2 Н), 2,87 (д, 2 Н), 2,67 (д, 2 Н), 1,50 (м, 2 Н), 1,40 (д, 6 Н), 1,30 (м, 1 Н)
624606-6
коммерчес кое
317
Rt = 2,039 мин.; способ PF-AB01
H2N^ J\^L J
П N
363761-4
коммерчес кое
329
Rt = 2,528 мин.; способ PF-AB10
751529-9
коммерчес кое
329
Rt = 2,488 мин.; способ PF-AB10
' IT v N
441582-1
коммерчес кое
315
Rt = 2,384 мин.; способ PF-AB10
1583361-1
коммерчес кое
331
Rt = 2,179 мин., способ PF-AB01
Y N
9799-4
коммерчес кое
331
Rt = 2,210 мин., способ PF-AB01
°TrS
H2N. > l ^ П N 0
314302-0
коммерчес кое
331
Rt = 2,175 мин., способ PF-AB01
3840141-1
коммерчес кое
329
Rt = 2,533 мин.; способ PF-AB10
49736-9
коммерчес кое
341
Rt = 2,501 мин.; способ PF-AB10
Хиральный Q 0
2241559-4
коммерчес кое
331
Rt = 2,213 мин.; способ PF-AB01
H2N^ JL sX J 6
163268-4
коммерчес кое
341
Rt = 2,496 мин.; способ PF-AB10
H2N^ J\^K 0
69504-5
Ref. 2
339
Rt = 2,404 мин.; способ PF-AB10
г у N
546428-8
коммерчес кое
333
Rt = 2,097 мин.; способ PF-AB01
6127790-5
коммерчес кое
341
Rt = 2,507 мин.; способ PF-AB10
13065813-8
Ref. 3
1,7, 10
356
1H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 9,07 (ш с, 2 Н), 8,21 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,73 (ш с, 2 Н), 7,57 (с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 5,55 (м, 1 Н), 4,92 (дт, 2 Н), 3,50 (д, 1 Н), 3,22 (м, 3 Н), 2,90 (м, 2 Н), 2,15 (м, 1 Н), 2,07 (д, 1 Н), 1,87 (м, 1 Н), 1,67 (ш с, 1 Н), 1,39 (м, 4Н)
H2NY^N^ 0
13065813-8
Ref. 3
1,10
356
Rt = 2,363 мин.; способ PF-CD05
/-N
Хиральный / \
Y о
19917424-8
коммерчес кое
1, ю, 11
397
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8,67 (д, 1 Н), 8,23 (с, 1 Н), 7,72 (ш с, 2 Н), 7,51 (д, 1 Н), 7,02 (с, 1 Н), 4,88 (квин, 1 Н), 4,23 - 4,32 (м, 2 Н), 3,95 (д, 2 Н), 3,38 - 3,78 (м, 4 Н), 2,79 - 2,93 (м, 1 Н), 2,12 - 2,23 (м, 1 Н), 1,80 - 2,11 (м, 1 Н), 1,41 (д,6Н)
1 N
Хиральный / \ О
13810872-2
коммерчес кое
1, ю, 11
397
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,67 (д, 1 Н), 8,23 (с, 1 Н), 7,72 (ш с, 2 Н), 7,51 (д, 1 Н), 7,02 (с, 1 Н), 4,88 (квин, 1 Н), 4,23 - 4,32 (м, 2 Н), 3,95 (д, 2 Н), 3,38 - 3,78 (м, 4 Н), 2,79 - 2,93 (м, 1 Н), 2,12 - 2,23 (м, 1 Н), 1,80 - 2,11 (м, 1 Н), 1,41 (Д,6Н)
NH2
1583361-1
коммерчес кое
1,7
331
Rt = 2,767 мин.; способ PF-AB01
NH2
10072-1
коммерчес кое
1,7
345
Rt = 3,053 мин.; способ PF-AB01
х - 0Ь
Хиральный |_||^| \
Y 0
NH2
1734208-4
коммерчес кое
1,7
344
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а"б) 6 8,19 (с, 1 Н), 8,11 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,72 (ш д, 2 Н), 7,64 (с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,91 (м, 1 Н), 4,47 (дд, 1 Н), 4,31 (дд, 1 Н), 4,02 (ш с, 1 Н), 2,30 (м, 3 Н), 1,91 (м, 1 Н), 1,39 (д, 6 Н)
Y °
NH2
84959908-2
Ref. 4
1,7
394
Rt = 2,598 мин.; способ PF-AB01
Хиральный 1 ^ 0
NH2
14069584-7
коммерчес кое
1, 7, 10
344
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) б 8,18 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,72 (ш с, 2 Н), 7,55 (с, 1 Н), 7,38 (д, 1 Н), 4,82 (м, 1 Н), 4,31 (м, 2 Н), 3,32 (ш с, 1 Н), 3,07 (м, 1 Н), 2,85 (д, 1 Н), 2,41 (м, 2 Н), 2,19 (м, 1 Н), 2,01 (м, 1 Н), 1,85 (м, 1 Н), 1,58 (ш с, 1 Н), 1,40 (д, 6 Н), 1,25 (м, 1 Н)
<уС
NH2
121727220-2
Ref. 5
1,7
360
Rt = 2,458 мин.; способ PF-AB01
Хиральный
°JC
NH2
2241559-4
коммерчес кое
1,7
331
Rt = 2,809 мин.; способ PF-AB01
Хиральный
NH2
3438171-0
коммерчес кое
1,7
344
Rt = 2,184 мин.; способ PF-AB01
Хиральный
^0 lf^l N
66673-
*tu-o
коммерчес кое
1,7
344
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с1б) 5 8,18 (с, 1 Н), 8,10 (ш с, 1 Н), 7,87 (д, 1 Н), 7,76 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,63 (с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,90 (дт, 1 Н), 4,46 (дд, 1 Н), 4,31 (дд, 1 Н), 3,98 - 4,08 (м, 1 Н), 2,15 - 2,36 (м, 3 Н), 1,86 - 1,95 (м, 1 Н), 1,40 (д,ЗН), 1,38 (д,ЗН)
Y 0
NH2
84605727-0
коммерчес кое
1,7
386
Rt = 2,626 мин.; способ PF-AB01
HN-д
142877591-0
Ref. 6
1,7, 10
360
Rt = 2,208 мин.; способ PF-AB01
V-NH
Y 0
NH2
7517-999
коммерчес кое
1,7
346
Rt = 2,319 мин.; способ PF-AB01
Y 0
NH2
1477437-9
коммерчес кое
1,7
345
Rt = 2,874 мин.; способ PF-AB01
Хиральный t^^o NH2
13506576-8
коммерчес кое
1,7, 10
346
Rt = 2,149 мин.; способ PF-AB01
/ NH
Y 0
NH2
61473097-1
коммерчес кое
1,7, 10
362
Rt = 2,258 мин.; способ PF-AB01
NH2
135065-
"Q_Q
коммерчес кое
1,7, 10
346
Rt = 2,145 мин.; способ PF-AB01
Y °/=
16115276-7
Ref. 7
1,7, 10
342
1H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 8,18 (с, 1 Н), 7,87 (д, 1 Н), 7,72 (ш с, 2 Н), 7,55 (с, 1 Н), 7,38 (д, 1 Н), 4,81 (дт, 1 Н), 4,62 (д, 2 Н), 2,95 (д, 1 Н), 2,70 - 2,85 (м, 3 Н), 1,40 (д, 6 Н), 0,68 (д, 2 Н), 0,02 (д, 1 Н);
Хиральный /
Y \
NH2
8343558-9
коммерчес кое
1,7, 10
330
Rt = 2,132 мин.; способ PF-AB01
Y о
41957218-2
Ref. 8
1, 7, 10
342
Rt = 2,211 мин.; способ PF-AB01
LyNH
oAl^A^-1
NH2
15763400-9
коммерческое
1, 7, 10
344
Rt = 2,227 мин.; способ PF-AB01
Y о
NH2
4098746-0
Ref. 9
1,7
360
Rt = 2,156 мин.; способ PF-AB01
Y °
NH2
7583-531
коммерчес кое
1, 7
358
Rt = 2,259 мин.; способ PF-AB01
HN-\ p
^ i F
L122
1,7, 10
398
Rt = 2,349 мин.; способ PF-AB01
Хиральный l о
VV^N NH2
13506571-3
коммерчес кое
1,7, 10
346
Rt = 2,088 мин.; способ PF-AB01
_ . f^NH
Хнргпышх [ |
Y ч°
NH2
14069585-8
коммерчес кое
1, 7, 10
344
Rt = 2,216 мин.; способ PF-AB01
^NH
Хиральный / \
VYY44N
NH2
19917424-8
коммерчес кое
1,7, 10
330
Rt = 2,127 мин.; способ PF-AB01
Хиральный / \
Y °
°yyS
NH2
19917424-8
коммерчес кое
1, 10
330
Rt = 1,824 мин.; способ PF-AB01
HNA
Хиральный I I
1 i
H2N^ JL A J 0
13506576-8
Коммерче
ское
1, 10
346
Rt = 1,805 мин.; способ PF-AB01
ч/Ч,
133824776-9
коммерчес кое
1,10
370
Rt = 1,963 мин.; способ PF-AB01
Хиральный
HN^Y
13506571-3
коммерчес кое
1,10
346
Rt =1,812 мин.; способ PF-AB01
°~-Y
61473097-1
коммерчес кое
1, 10
362
Rt = 1,887 мин.; способ PF-AB01
? II 0
V\ N 1 1 H
1 4
123999937-1
Ref. 10
1, 10
358
Rt = 1,963 мин.; способ PF-AB01
^Y N
23640621-6
коммерчес кое
1, 10
358
Rt = 2,454 мин.; способ PF-CD05
Хиральный
Y °YA
Y^NH
9785949-9
Ref. 11
1, 10
346
Rt = 1,887 мин.; способ PF-AB01
H2NAIA
22129800-6
коммерчес кое
1, 10
358
Rt = 1,964 мин.; способ PF-AB01
4606-659
коммерчес кое
344
Rt = 2,349 мин.; способ PF-CD05
H2N^A^V 0 0
14225356-3
коммерчес кое
1, ю, 11
383
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 8 8,66 (д, 1 Н), 8,25 (с, 1 Н), 7,73 (ш с, 2 Н), 7,49 (С, 1 Н), 7,07 (д, 1 Н), 4,81 (дт, 1 Н), 4,37 - 4,47 (м, 2 Н), 4,29 - 4,37 (м, 1 Н), 4,16 (дд, 1 Н), 4,09 (т, 1 Н), 3,93 (дд, 1 Н), 3,80 (д, 2 Н), 3,19 (тд, 1 Н), 1,40 (д, 2Н), 1,37 (д,ЗН)
Хиральный / *\, > "^N*JS-_
. / l о
Y °
8343558-9
коммерчес кое
1,7, 10, 11
397
Rt = 2,637 мин.; способ PF-AB01
°Ryy
NH2
12385551-6
коммерчес кое
1,7, 10, 11
411
Rt = 2,666 мин.; способ PF-AB01
Хиральный / \. _
VNY^N
s 0
Y >
6yyv^n
0vyA
NH2
6961040-8
коммерчес кое
1, 7, 10, 11
397
Rt = 2,638 мин.; способ PF-AB01
Хиральный
YY°
NH2
71497128-5
коммерчес кое
1,7, 10,11
413
Rt = 2,522 мин.; способ PF-AB01
N-f-NH Y 0
NH2
16854007-6
коммерчес кое
1,7, 10, 11
411
Rt = 2,876 мин.; способ PF-AB01
Хиральный "
Y 0
Y' \^ \^ NH2
19917424-8
коммерчес кое
1,7, 10, 11
397
Rt = 2,576 мин.; способ PF-AB01
Хиральный r/^^N'/^0
NH2
14069585-8
коммерчес кое
1,7, 10, 11
411
Rt = 2,755 мин.; способ PF-AB01
Хиральный \
У0 yN
0YYN
NH2
124477237-9
Ref. 12
1,7, 10, 11, хираль
-ная ВЭЖХ
423
Rt = 2,83 мин.; способ PF-AB01
о ^ A ^N A 0
14225356-3
коммерчес кое
1,7, 10, 11
383
Rt = 2,458 мин.; способ PF-AB01
Хиральный \
NH2
13810872-2
коммерчес кое
1,7, 10, 11
397
Rt = 2,577 мин.; способ PF-AB01
13065813-8
Ref. 13
1, Ю, 11
423
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,71 (д, 2 Н), 8,27 (с, 0,5 ч., диастереомер 1), 8,25 (с, 0,5 ч., диастереомер 2), 7,75 (ш с, 2 Н), 7,44 (с, 0,5 ч., диастереомер 1), 7,32 (с, 0,5 ч., диастереомер 1), 7,18 (м, 1 Н), 5,10 - 5,25 (м, 1 Н), 4,87 (квин, 0,5 ч., диастереомер 1), 4,77 (квин, 0,5 ч., диастереомер 2), 4,00 (д, 2 Н), 3,82 (м, 1 Н), 3,65 (м, 1 Н), 3,35 (м, 1 Н), 3,07 - 3,26 (м, 1 Н), 2,80 - 2,97 (м, 1 Н), 1,83 - 2,31 (м, 3 Н), 1,53 - 1,70 (м, 1 Н), 1,33 - 1,44 (м, 6 Н)
°Y\AN 0
127956931-1
Ref. 14
1,7, 10
342
'Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 8 8,21 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,73 (ш с, 2 Н), 7,57 (с, 1 Н), 7,47 (д, 1 Н), 5,49 (д, 1 Н), 4,90 (дт, 1 Н), 3,01 - 3,12 (м, 1 Н), 2,92 (дд, 1 Н), 2,73 -2,80 (м, 1 Н), 2,64 - 2,70 (м, 1 Н), 2,53 - 2,59 (м, 1 Н), 2,14 - 2.23 (м. 1 Н). 2,00 - 2,10 (м, 1 Н), 1,77 - 1,86 (м, 1 Н), 1,70- 1,77 (м, 1 Н), 1,38 (д, 6 Н)
Хиральный / м-и
°AAR^
NH2
16151185-9
коммерчес кое
1,7, 10, 11
383
Rt = 2,518 мин.; способ PF-AB01
Хиральный II NH2
19883507-3
Ref. 15
1,7, 10, 11
409
Rt = 2,615 мин.; способ PF-AB01
Хиральный
NH2
13506576-8
коммерчес кое
1,7, 10, 11
413
Rt = 2,541 мин.; способ PF-AB01
Y K?
NH2
61473097-1
коммерчес кое
1,7, 10, 11
429
Rt = 2,726 мин.; способ PF-AB01
°YYN
NH2
16115276-7
Ref. 7
1,7, 10, 11
409
Rt = 2,68 мин.; способ PF-AB01
Хиральный 1 X. NH2
13506571-3
коммерчес кое
1,7, 10, 11
413
Rt = 2,542 мин.; способ PF-AB01
Хиральный
VJ^H н^гЛ
°АчАА
NH2
13065813-8
Ref. 13
1,7, 10, 11
423
Rt = 2,754 мин.; способ PF-AB01
Y 0
NH2
144139237-5
Ref. 16
1,7, 10, 11
425
Rt = 2,874 мин.; способ PF-AB01
Хиральный
Y ^
°AAR^
NH2
124477237-9
Ref. 12
1,7, 10, 11, хираль
-ная ВЭЖХ
423
Rt = 2,827 мин.; способ PF-AB01
т7 0
Y °
NH2
126350620-2
коммерчес кое
1,7, 10, 11
411
Rt = 2,709 мин.; способ PF-AB01
Хиральный T^^l
T f ^
NH2
21591799-0
коммерчес кое
1,7, 10, 11
413
Rt = 2,521 мин.; способ PF-AB01
CAY
NH2
142877591-0
Ref. 6
1,7, 10, 11
427
Rt = 2,58 мин.; способ PF-AB01
N-\ Y 0
°YY^N °yAY
NH2
134971596-3
коммерчес кое
1,7, 10, 11
411
Rt = 2,728 мин.; способ PF-AB01
/ N
Y 0 °YY^N
°yAA
NH2
23640621-6
коммерчес кое
1, 7, 10, 11
425
Rt = 2,861 мин.; способ PF-AB01
H^Y Н
4^AyNH2 0
41957218-2
Ref. 1
1,10, 11
409
Rt = 2,114 мин.; способ PF-AB01
134971596-3
коммерчес кое
1, Ю, 11
411
Rt = 2,197 мин.; способ PF-AB01
124477237-9
Ref. 12
1, Ю,
11, хираль
ная ВЭЖХ
423
Rt = 2,235 мин.; способ PF-CD05
со со
16115276-7
Ref. 7
1, Ю,
11, хираль
-ная ВЭЖХ
409
Rt = 2,149 мин.; способ PF-AB01
/-N
23640621-6
коммерчес кое
1,10, 11
425
Rt = 2,254 мин.; способ PF-AB01
\ Хиральный
^\ Y rYY°
124477237-9
Ref. 12
1,10, 11
423
Rt = 2,21 мин.; способ PF-AB01
|y| ^^"0 Хиральный
14069584-7
коммерчес кое
1, ю, 11
411
Rt = 2,221 мин.; способ PF-AB01
16115276-7
Ref. 7
1, Ю, 11
409
Rt = 2,136 мин.; способ PF-AB01
61473097-1
коммерчес кое
1, 10, 11
429
Rt = 2,211 мин.; способ PF-AB01
N-у
rVr0....
^N^YNh2
142877591-0
Ref. 6
1, Ю, 11
427
Rt = 2,119 мин.; способ PF-AB01
f N 0 Хиральный
14069585-8
коммерчес кое
1, ю, 11
411
Rt = 2,212 мин.; способ PF-AB01
I^^Q Хиральный
Ч) Y %^YfNH2
13506576-8
коммерчес кое
1, ю, 11
413
Rt = 2,059 мин.; способ PF-AB01
Ч,АА^Н2
15763400-9
коммерчес кое
1,10, 11
411
Rt = 2,163 мин.; способ PF-AB01
100
0 Y
12385551-6
коммерчес кое
1, Ю, 11
411
Rt = 2,159 мин.; способ PF-AB01
101
Хиральный
p NH
H2NN/VY^
PP2
19883507-3
Ref. 15
1, 7, 10
342
1H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 8,18 (С, 1 Н), 7,83 - 7,93 (м, 1 Н), 7,72 (ш с, 2 Н), 7,60 (с, 1 Н), 7,38 (д, 1 Н), 5,35 - 5,48 (м, 1 Н), 4,86 (дт, 1 Н), 3,39 (ш с, 1 Н), 3,25 (д, 1 Н), 2,82 (ш с, 1 Н), 2,68 - 2,80 (м, 1 Н), 2,12 - 2,24 (м, 1 Н), 1,58 -1,67 (м, 1 Н), 1,50 - 1,58 (м, 1 Н), 1,40 (д, 6 Н), 1,26 -1,37 (м, 1 Н)
102
Хиральный i^T^NH
v 0.A
Y ^ ^
19883507-3
Ref. 14
1, 7, 10
342
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 8 8,19 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,73 (ш с, 2 Н), 7,62 (с, 1 Н), 7,38 (д, 1 Н), 5,42 (с, 1 Н), 4,77 - 4,93 (м, 1 Н), 3,24 (д, 1 Н), 2,81 (ш с, 1 Н), 2,69 (дд, 1 Н), 2,18 (ддд, 1 Н), 1,49 - 1,68 (м, 2 Н), 1,41 (д, 6 Н), 1,29- 1,39 (м, 1 Н)
103
Хиральный H N
Y ?
1734208-4
коммерчес кое
326
1НЯМР (500 МГц, CDCI3)5
8,07 (с, 1 Н), 7,93 (д, 1 Н), 7,54 (с, 1 Н), 7,22 (д, 1 Н), 6,12 (ш с, 1 Н), 4,83 (дт, 1 Н), 4,68 (дд, 1 Н), 4,43 (дд, 1 Н), 4,22 (дд, 1 Н), 2,34 - 2,55 (м, 3 Н), 1,95 - 2,09 (м, 1 Н), 1,49 (ДД, 6 Н)
104
Хиральный |_||^ \
°YY4N
13268223-6
Ref. 17
1,7
346
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) 6 8,15 (с, 1 Н), 7,95 (ш с, 1 Н), 7,84 (д, 1 Н), 7,69 (ш с, 1 Н), 7,67 (ш с, 1 Н), 7,59 (с, 1 Н), 7,39 (д, 1 Н), 4,84 (квин, 1 Н), 4,44 - 4,47 (м, 1 Н), 4,43 (д, 1 Н), 4,35 (дд, 1 Н), 4,28 (дд, 1 Н), 4,21 (д кв, 1 Н), 1,36 (д,ЗН), 1,34 (д.ЗН)
105
Хиральный HN J ^ 1
1734208-4
коммерчес кое
1, 15, 16,7
358
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) 5 8,21 (с, 1 Н), 8,09 (ш с, 1 Н), 7,76 (ш с, 2 Н), 7,71 (с, 1 Н), 7,67 (с, 1 Н), 4,92 (дт, 1 Н), 4,42 (дд, 1 Н), 4,28 (дд, 1 Н), 3,98 - 4,05 (м, 1 Н), 2,44 (С, 3 Н), 2,15 - 2,35 (м, 3 Н), 1,87 - 1,94 (м, 1 Н), 1,40 (д, 3 Н), 1,38 (д,ЗН)
106
Хиральный J
Y 0
12872647-6
коммерчес кое
1,7
358
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 8,19 (с, 1 Н), 7,88 (дд, 1 Н), 7,74 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 2 Н), 7,66 (с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,89 (дт, 1 Н), 4,40 (д, 2 Н), 3,78 - 3,86 (м, 1 Н), 2,12 - 2,23 (м, 3 Н), 1,91 - 2,00 (м, 1 Н), 1,81 - 1,90 (м, 2 Н), 1,61 -1,73 (м, 3 Н), 1,40 (д, 3 Н), 1,38 (д, 3 Н)
107
HN )
Y °
1, 7
358
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 8,21 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,74 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,69 (с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,85 - 5,00 (м, 1 Н), 4,50 - 4,61 (м, 1 Н), 4,16 - 4,28 (м, 1 Н), 3,89 - 4,04 (м, 1 Н), 2,30 - 2,48 (м, 3 Н), 1,36 - 1,44 (м, 6Н), 1,09- 1,13 (м, ЗН)
108
H2N Y\^4^ ii 0
20740559-2
коммерчес кое
1,7,
хираль -ная ВЭЖХ
342
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 8,18 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,71 (ш с, 2 Н), 7,53 (с, 1 Н), 7,39 (д, 1 Н), 5,13 - 5,19 (м, 1 Н), 4,85 (дт, 1 Н), 3,60 (ш с, 1 Н), 2,73 - 2,79 (м, 1 Н), 2,51 - 2,55 (м, 2 Н), 1,99 (ддд, 1 Н), 1,73 - 1,79 (м, 1 Н), 1,60 -1,68 (м, 1 Н), 1,45 -1,51 (м, 1 Н), 1,38 (дд, 6 Н)
109
V cf
20740559-2
коммерчес кое
1,7,
хираль -ная ВЭЖХ
342
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 8,18 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,71 (ш с, 2 Н), 7,52 (с, 1 Н), 7,37 (д, 1 Н), 5,07 - 5,11 (м, 1 Н), 4,85 (дт, 1 Н), 3,45 (ш с, 1 Н), 2,66 - 2,73 (м, 1 Н), 2,42 - 2,46 (м, 2 Н), 1,95 (ддд, 1 Н), 1,67 - 1,73 (м, 1 Н), 1,57 -1,64 (м, 1 Н), 1,40 - 1,45 (м, 1 Н), 1,38 (дд, 6 Н)
110
Хиральный / \
HN )
Y 0
15608846-9
Ref. 18
1,7
372
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 8 8,18 (с, 1 Н), 8,13 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,74 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,69 (с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,92 (дт, 1 Н), 4,57 (дд, 1 Н), 4,21 (дд, 1 Н), 3,91 -4,06 (м, 1 Н), 2,10 (дд, 1 Н), 1,74 (дд, 1 Н), 1,39 (т, 6 Н), 1,11 (с, ЗН), 1,09 (с, ЗН)
111
y-NH
Y 0
6432089-4
коммерчес кое
1,7
344
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,19 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,72 (ш с, 2 Н), 7,59 (с, 1 Н), 7,55 (с, 1 Н), 7,40 (д, 1 Н), 4,87 (дт, 1 Н), 4,49 (дд, 1 Н), 4,41 (дд, 1 Н), 3,50 (дд, 1 Н), 3,19 (дд, 1 Н), 2,88 - 3,01 (м, 1 Н), 2,42 (дд, 1 Н), 2,13 (дд, 1 Н), 1,39 (д,ЗН), 1,38 (д,ЗН)
112
0 F
HNM
Y °
1,7
362
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 8 8,74 (ш с, 1 Н), 8,19 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,74 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш С, 1 Н), 7,57 (с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 5,28 (дт, 1 Н), 4,91 (дт, 1 Н), 4,47 (дд, 1 Н), 4,34 (дд, 1 Н), 4,08 - 4,19 (м, 1 Н), 2,30 - 2,48 (м, 2 Н), 1,41 (Д,ЗН), 1,38 (д,ЗН)
113
HN )
Y S
H2N Yl^V^ 0
1,7
372
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) 6 8,19 (д, 1 Н), 8,16 (с, 1 ч., диастереомер 1), 8,07 (с, 1 ч., диастереомер 2), 7,88 (д, 1 Н), 7,74 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,68 (с, 1 ч., диастереомер 1), 7,61 (с, 1 ч., диастереомер 2), 7,41 (д, 1 Н), 4,90 (дт, 1 Н), 4,57 (дд, 1 ч., диастереомер 1), 4,46 (дд, 1 ч., диастереомер 2), 4,32 (дд, 1 ч., диастереомер 1), 4,20 (дд, 1 ч., диастереомер 2), 3,97 (тд, 1 Н), 1,88 -2,48 (м, 2 Н), 1,66 - 1,80 (м, 1 Н), 1,39 (тд, 6 Н), 1,24 - 1,37 (м, 2 Н), 0,92 (тд, 3 Н)
114
Хиральный ^ \
Y 0
H2N^l^C^ 0
1734208-4
коммерчес кое
343
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 8,32 (с, 1 Н), 8,02 (с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,63 (ш с, 1 Н), 7,60 (с, 1 Н), 7,51 (д, 1 Н), 7,29 (т, 1 Н), 6,99 (д, 1 Н), 4,91 (квин, 1 Н), 4,10 (т, 2 Н), 4,04 (дд, 1 Н), 2,17 - 2,43 (м, 3 Н), 1,97 (ш с, 1 Н), 1,41 (д, ЗН), 1,39 (д,ЗН)
115
HN-\
Хиральный ; \
Y о ' ? ~ v
13810872-2
коммерчес кое
329
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 8 8,33 (с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,65 (Ш С, 1 Н), 7,55 (с, 1 Н), 7,53 (д, 1 Н), 7,31 (т, 1 Н), 7,02 (д, 1 Н), 4,86 (дт, 1 Н), 4,19 - 4,28 (м, 1 Н), 4,10-4,19 (м, 1 Н), 3,21 - 3,54 (м, 4 Н), 3,13 (дд, 1 Н), 2,90 (дт, 1 Н), 2,14 - 2,27 (м, 1 Н), 1,80 - 1,93 (м, 1 Н), 1,41 (д, 6 Н)
116
Y 0^ 0
107333864-3
Ref, 19
1,7
360
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 8 8,44 (д, 1 H), 8,19 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,74 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,67 (с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,93 (дт, 1 Н), 4,48 - 4,56 (м, 1 Н), 4,39 - 4,48 (м, 1 Н), 4,04 (с, 2 Н), 3,86 - 3,96 (м, 3 Н), 1,38 (т, 6 Н)
117
Хиральный / \
Y 0
°YY^N
13810872-2
коммерчес кое
1, 7, 10
330
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) 8 8,20 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,73 (ш С, 1 Н), 7,71 (ш С, 1 Н), 7,56 (с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,87 (квин, 1 Н), 4,48 - 4,57 (м, 1 Н), 4,39 - 4,48 (м, 1 Н), 3,35 - 3,52 (м, 2 Н), 3,31 (ш с, 1 Н), 3,19 - 3,27 (м, 1 Н), 3,07-3,17 (м, 1 Н), 2,89 (дт, 1 Н), 2,11 - 2,23 (м, 1 Н), 1,78 -1,90 (м, 1 Н), 1,39 (д, 6 Н)
118
0 XI
HN-(
Y ?
L101
Ref. 20
1,7
398
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 8 8,20 (с, 1 Н), 8,03 (ш с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,74 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,69 (с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,93 (дт, 1 Н), 4,60 (дд, 1 Н), 4,40 (дд, 1 Н), 3,92 - 4,06 (м, 1 Н), 1,98 (д, 1 Н), 1,62 (ш с, 2 Н), 1,51 (д, 1 Н), 1,40 (т, 6 Н), 1,22 (д, 2 Н), 1,10 (д, 2 Н), 1,01 (ш с, 2 Н)
119
Хиральный "x^NH H2NSAAY
16151185-9
коммерчес кое
1, 7, 10
316
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 8,93 (ш с, 1 Н), 8,22 (с, 1 Н), 7,93 (д, 1 Н), 7,70 (ш с, 2 Н), 7,65 (с, 1 Н), 7,48 (д, 1 Н), 4,80 - 4,92 (м, 2 Н), 4,68 - 4,79 (м, 2 Н), 4,13 - 3,57 (м, 1 Н), 3,82 - 3,95 (м, 1 Н), 1,36 - 1,45 (м, 6 Н), 1,23 - 1,30 (м, 2 Н)
120
Хиральный ч\
HNM
P13
1734208-4
коммерчес кое
1,7
356
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 8 8,16 (с, 1 Н), 8,03 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,77 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,38 - 7,45 (м, 2 Н), 4,93 (квин, 1 Н), 4,42 (дд, 1 Н), 4,37 (дд, 1 Н), 3,97 -4,07 (м, 1 Н), 2,08 - 2,38 (м, 6 Н), 1,90 - 1,98 (м, 2 Н), 1,85 (кв, 1 Н), 1,67- 1,80 (м, 1 Н)
121
Хиральный / \ HN )
I ?
HaN^YxA^
II 0
1734208-4
коммерчес кое
1,7
316
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 8 8,16 (с, 1 Н), 8,13 (ш с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,69 (ш с, 1 Н), 7,63 (с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,49 (дд, 1 Н), 4,29 (дд, 1 Н), 4,01 - 4,08 (м, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 2,14 - 2,37 (м, 3 Н), 1,84 - 1,96 (м, 1 Н)
122
<\
Хиральный \
1734208-4
коммерчес кое
1, 7
330
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) 5 8,17 (с, 1 Н), 8,12 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,79 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,62 (с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,48 (дд, 1 Н), 4,26 - 4,35 (м, 2 Н), 4,18 - 4,25 (м, 1 Н), 4,03 (ш с, 1 Н), 2,12-2,38 (м, 3 Н), 1,84- 1,94 (м, 1 Н), 1,44 (т, ЗН)
123
Y 0 0YY^N
144595144-9
Ref. 21
1, 7,10
370
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 2 8,21 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,73 (ш с, 2 Н), 7,52 (с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,84 (дт, 1 Н), 4,38 - 4,50 (м, 2 Н), 3,34 - 3,49 (м, 2 Н), 3,18 (д, 1 Н), 3,02 (дд, 1 Н), 2,62 - 2,72 (м, 1 Н), 1,75 - 1,95 (м, 4 Н), 1,66 -1,75 (м, 1 Н), 1,55 -1,64 (м, 1 Н), 1,40 (д, 6 Н)
124
о ^
Хиральный / \ HN )
1,7, хираль
-ная ВЭЖХ
358
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 6 8,19 (с, 1 Н), 8,07 (ш с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,73 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,61 (с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,89 (квин, 1 Н), 4,45 (дд, 1 Н), 4,33 (дд, 1 Н), 3,91 - 4,00 (м, 1 Н), 2,54 - 2,59 (м, 1 Н), 2,15 - 2,27 (м, 1 Н), 1,88 (дт, 1 Н), 1,39 (т, 6 Н), 1,09 (д, 3 Н)
125
Хиральный \
1,7, хираль
на ВЕРХ
358
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 8 8,16 (с, 1 Н), 8,12 (ш с, 1 Н), 7,85 (д, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,68 (ш с, 1 Н), 7,65 (с, 1 Н), 7,38 (д, 1 Н), 4,88 (квин, 1 Н), 4,53 (дд, 1 Н), 4,18 (дд, 1 Н), 3,88 - 3,99 (м, 1 Н), 2,32 - 2,49 (м, 2 Н), 1,39 - 1,49 (м, 1 Н), 1,31 -1,39 (м, 6 Н), 1,08 (д, 3 Н)
126
Хиральный у1 у
L102
Ref. 22
1,7
358
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б 8,21 (с, 1 Н), 7,55 - 8,12 (м, 5 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,91 (дт, 1 Н), 4,24 - 4,42 (м, 2 Н), 2,35 -2,47 (м, 1 Н), 2,23 - 2,35 (м, 1 Н), 2,10 - 2,23 (м, 1 Н), 1,83 - 1,97 (м, 1 Н)
127
HN )
Y 0
..mVYS
1, 7
388
Смотри Ref. 36.
128
Хиральный \
Y 0
1,7
380
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 9,28 (ш с, 1 H), 8,19 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,72 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,62 (с, 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,83 (дт, 1 Н), 4,57 (дд, 1 Н), 4,35 (дд, 1 Н), 4,15 - 4,26 (м, 1 Н), 2,76 - 2,96 (м, 1 Н), 2,54 - 2,71 (м, 1 Н), 1,39 (т, 6Н)
129
Хиральный / \ HN )
P18
1734208-4
коммерчес кое
1,7
352
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 8,10 (с, 1 Н), 8,07 (ш с, 1 Н), 8,04 (д, 1 Н), 7,96 (с, 2 Н), 7,75 (ш с, 1 Н), 7,50 (д, 1 Н), 7,31 (т, 1 Н), 4,52 (дд, 1 Н), 4,30 (дд, 1 Н), 4,00 - 4,08 (м, 1 Н), 2,14 - 2,34 (м, 3 Н), 1,85 - 1,96 (м, 1 Н)
130
Y °
119218058-7
Ref. 23
1, 7, 17
370
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б 8,19 (с, 1 Н), 7,81 - 7,98 (м, 2 Н), 7,72 (д, 2 Н), 7,41 (д, 1 Н), 5,34 (ш с, 1 Н), 4,85 (дт, 1 Н), 4,05 (д, 1 Н), 2,95 - 3,09 (м, 1 Н), 2,43 - 2,53 (м, 1 Н), 2,01 - 2,25 (м, 2 Н), 1,82 - 2,03 (м, 2 Н), 1,49 - 1,68 (м, 1
U\ Л 1Q l" R U\
131
Хиральный HN у
Y °
1,7
390
1H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8,77 (с, 1 H), 8,19 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,64 - 7,79 (м, 3 Н), 4,89 (дт, 1 Н), 4,58 (дд, 1 Н), 4,26 (дд, 1 Н), 3,93 - 4,05 (м, 1 Н), 2,10 - 2,26 (м, 1 Н), 1,82 - 1,99 (м, 1 Н), 1,61 - 1,80 (м, 1 Н), 1,32 - 1,44 (м, 6 Н), 0,89-1,01 (м, 3 Н)
132
Хиральный \
1,7
390
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,87 (с, 1 Н), 8,19 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,72 (д, 2 Н), 7,66 (с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,81 - 5,02 (м, 1 Н), 4,59 (дд, 1 Н), 4,26 (дд, 1 Н), 4,10 - 4,21 (м, 1 Н), 2,31 - 2,54 (м, 1 Н), 2,05 - 2,27 (м, 1 Н), 1,86 - 2,03 (м, 1 Н), 1,58 - 1,83 (м, 1 Н), 1,24 - 1,44 (м, 6 Н), 0,96 (с, 3 Н)
133
Хиральный ^ \
Y 0
1,7
376
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б 8,85 (с, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н), 7,58 - 7,81 (м, 3 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,92 (квин, 1 Н), 4,57 (дд, 1 Н), 4,29 (дд, 1 Н), 4,15 (дд, 1 Н), 2,38 - 2,68 (м, 1 Н), 1,96 - 2,28 (м, 1 Н), 1,54 (с, 3 Н), 1,39 (д, 6 Н)
134
Хиральный |_||^ \
Y 4 °YY^N
L10
1,7
376
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 8,75 (с, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н), 7,61 - 7,82 (м, 3 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,90 (дт, 1 Н), 4,57 (дд, 1 Н), 4,28 (дд, 1 Н), 3,95 - 4,09 (м, 1 Н), 2,47 - 2,55 (м, 1 Н), 2,19 - 2,37 (м, 1 Н), 1,44 - 1,56 (м, 3 Н), 1,39 (т, 6 Н)
135
Хиральный \
Y \
1,7, хираль
-ная ВЭЖХ
372
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 8,19 (с, 1 Н), 8,08 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,72 (д, 2 Н), 7,61 (с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,80 - 5,00 (м, 1 Н), 4,46 (дд, 1 Н), 4,32 (дд, 1 Н), 3,82 - 4,03 (м, 1 Н), 2,33 - 2,56 (м, 2 Н), 1,96 - 2,21 (м, 1 Н), 1,94 (д, 1 Н), 1,19 - 1,35 (м, 1 Н), 1,38 - 1,41 (м, 3 Н), 1,51 - 1,82 (м, 1 Н), 1,38 - 1,41 (м, 6 Н), 0,91 (т, 3 Н)
136
Хиральный | | |S^j \
Y 0
1,7, хираль
-ная ВЭЖХ
372
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,12 - 8,28 (м, 2 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,63 - 7,80 (м, 3 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,91 (дт, 1 Н), 4,58 (дд, 1 Н), 4,20 (дд, 1 Н), 3,98 (дд, 1 Н), 2,26 - 2,46 (м, 2 Н), 1,75 (ддд, 1 Н), 1,47 - 1,60 (м, 1 Н), 1,19 - 1,35 (м, 1 Н), 1,38 - 1,41 (м, 6 Н), 0,87 - 0,99 (м, 3 Н)
137
Хиральный HN У
Y 0
H2N.Jl^k^ 0
L11
1,7
402
1H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8,24 (с, 1 H), 8,20 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,73 (д, 2 Н), 7,61 (с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,84 - 4,97 (м, 1 Н), 4,41 - 4,54 (м, 1 Н), 4,32 (дд, 1 Н), 3,90 -4,01 (м, 1 Н), 2,18 - 2,30 (м, 1 Н), 1,92 - 2,10 (м, 1 Н), 1,32 -1,48 (м, 6 Н), 1,23 (с, 3 Н), 1,13 (с, 3 Н)
138
6"°
H2N^Jl^4^ 0
5361147-5
коммерчес кое
1,7
358
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 6 8,20 (с, 1 Н), 7,73 (д, 2 Н), 7,52 (ш с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,87 (дт, 1 Н), 4,40 (д, 2 Н), 3,14 - 3,30 (м, 2 Н), 2,34 - 2,48 (м, 2 Н), 2,07 - 2,20 (м, 1 Н), 1,92 - 2,03 (м, 1 Н), 1,51 - 1,65 (м, 1 Н), 1,31 - 1,45 (м, 6Н)
139
HNCj>
16115276-7
Ref. 7
1, 7, 10
342
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 8 8,20 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,74 (д, 2 Н), 7,58 (с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,79 - 4,95 (м, 1 Н), 4,52 - 4,76 (м, 2 Н), 3,56 (ш с, 1 Н), 3,20 - 3,38 (м, 2 Н), 2,51 (с, 1 Н), 1,75 - 1,94 (м, 1 Н), 1,40 (д, 6 Н), 1,04 (дд, 1 Н). 0.86 (т. 1 Н)
140
v Г
/ VYS
16115276-7
Ref. 7
1,7, 10
342
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) 8 8,20 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,74 (д, 2 Н), 7,58 (с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,79 - 4,92 (м, 1 Н), 4,55 - 4,74 (м, 2 Н), 3,56 (ш с, 2 Н), 3,23 - 3,36 (м, 2 Н), 2,48 - 2,53 (м, 1 Н), 1,79 - 1,91 (м, 1 Н), 1,40 (д, 6 Н), 1,03 (дд, 1 Н), 0,86 (т, 1 Н)
141
Хиральный 1 \
HN )
Y 0
L35
1,7
358
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 8 8,20 (с, 1 Н), 8,07 (с, 1 Н), 7,90 (с, 1 Н), 7,73 (д, 2 Н), 7,65 (с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,91 (дт, 1 Н), 4,50 (дд, 1 Н), 4,36 (дд, 1 Н), 3,53 - 3,66 (м, 1 Н), 2,47 - 2,52 (м, 1 Н), 2,26 - 2,37 (м, 1 Н), 1,88 (дд, 1 Н), 1,31 -1,48 (м,6Н), 1,17 (с, ЗН)
142
14605977-0
коммерчес кое
1,7
358
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 8 8,20 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,72 (д, 2 Н), 7,57 (с, 1 Н), 7,48 (ш с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,87 (дт, 1 Н), 4,45 - 4,55 (м, 1 Н), 4,40 (дд, 1 Н), 3,11 (т, 1 Н), 2,51 (д, 1 Н), 2,37 (ш с, 1 Н), 2,25 (дд, 2 Н), 1,84 - 2,04 (м, 1 Н), 1,57 - 1,73 (м, 1 Н), 1,40 (д, 6 Н)
143
Y 0
H2N^AYLY
6783856-6
Ref. 24
1,7
380
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) 5 8,21 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,74 (ш с, 1 Н), 7,73 (с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,34 - 7,50 (м, 2 Н), 4,92 (дт, 1 Н), 4,46 (дд, 1 Н), 4,39 (дд, 1 Н), 4,00 -4,09 (м, 1 Н), 3,28 (ддд, 1 Н), 3,10 (дт, 1 Н), 2,50 - 2,59 (м, 1 Н), 2,17 - 2,27 (м, 1 Н), 1,40 (т, 6 Н)
144
Хиральный у
1,7, хиральная ВЭЖХ
1,7
362
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 8,74 (с, 1 Н), 8,21 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,73 (д, 2 Н), 7,59 (с, 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 5,15 - 5,43 (м, 1 Н), 4,92 (дт, 1 Н), 4,49 (дд, 1 Н), 4,35 (дд, 1 Н), 4,15 (д, 1 Н), 2,48-2,64 (м, 1 Н), 2,23-2,46 (м, 1 Н), 1,30 -1,58 (м,6Н)
145
Хиральный ^ \
Y 0 0YYS
H2NsY^VJ 0
1,7, хиральная ВЭЖХ
1,7
362
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 8 8,71 (с, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,74 (ш с, 3 Н), 7,43 (д, 1 Н), 5,01 - 5,27 (м, 1 Н), 4,88 (дт, 1 Н), 4,59 (дд, 1 Н), 4,29 (дд, 1 Н), 4,04 (ш с, 1 Н), 2,62 - 2,84 (м, 1 Н), 1,97 - 2,21 (м, 1 Н), 1,39 (т, 6 Н)
146
о, F
Хиральный Hfg У I 9
°Y4i N
Ref. 25
2,7
352
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) 5 9,29 (ш с, 1 H), 8,12 (с, 1 Н), 7,85 (д, 1 Н), 7,82 (ш с, 1 Н), 7,60 - 7,71 (м, 1 Н), 7,56 (с, 1 Н), 7,39 (д, 1 Н), 4,55 (дд, 1 Н), 4,29 (дд, 1 Н), 4,10 -4,22 (м, 1 Н), 3,91 (с, 3 Н), 2,75 - 2,95 (м, 1 Н), 2,51 - 2,66 (м, 1 Н)
147
HNJOH
8953165-7
Ref. 26
1,7
374
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,19 (с, 1 Н), 7,97 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,72 (д, 2 Н), 7,64 (с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 5,03 (т, 1 Н), 4,91 (дт, 1 Н), 4,38 - 4,49 (м, 1 Н), 4,28 - 4,38 (м, 1 Н), 3,54 - 3,66 (м, 1 Н), 3,43 - 3,53 (м, 1 Н), 2,21 - 2,38 (м, 2Н), 1,85-2,12 (м, 2 Н), 1,33- 1,50 (м,6Н)
148
HNM
II 0
L12
2, 7, 9
374
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 6 8,18 (с, 1 Н), 8,10 (ш с, 1 Н), 7,87 (д, 1 Н), 7,75 (ш с, 1 Н), 7,70 (с, 1 Н), 7,61 (ш С, 1 Н), 7,40 (д, 1 Н), 4,90 - 4,98 (м, 1 Н), 4,43 - 4,48 (м, 2 Н), 4,29 - 4,36 (м, 1 Н), 4,23 (дд, 1 Н), 3,96 - 4,02 (м, 1 Н), 2,52 - 2,63 (м, 1 Н), 2,15 - 2,29 (м, 1 Н), 1,95 - 2,08 (м, 1 Н), 1,39 (т, 6 Н)
149
Хиральный HNNr/'"'NH2 0
20398257-4
Ref. 27
2, 7,9
359
1H ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) 5 8,20 (с, 1 H), 8,05 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,74 (ш с, 1 Н), 7,72 (ш с, 1 Н), 7,65 (с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,92 (дт, 1 Н), 4,58 (дд, 1 Н), 4,32 (дд, 1 Н), 3,58 - 3,65 (м, 1 Н), 3,44 - 3,50 (м, 1 Н), 1,97 (дд, 1 Н), 1,36 -1,44 (м, 7 Н)
150
°w0H
Хиральный / \ HN )
L13
1, 7
360
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 8,28 (с, 1 Н), 8,12 - 8,24 (м, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,64 - 7,82 (м, 3 Н), 7,41 (д, 1 Н), 5,55 (д, 1 Н), 4,95 (квин, 1 Н), 4,56 (дд, 1 Н), 4,22 (дд, 1 Н), 4,13 (тд, 1 Н), 3,90 (qd, 1 Н), 2,52 - 2,57 (м, 1 Н), 1,67 (дт, 1 Н), 1,29-1,47 (м,6Н)
151
°ч ! F
Хиральный у у
HN )
"V' 0 О
L15
2, 7, ВЭЖХ
426
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,30 (с, 1 Н), 8,11 (с, 1 Н), 7,80 - 7,82 (д, 2 Н), 7,47 (с, 1 Н), 7,34 - 7,36 (д, 1 Н), 4,74 - 4,77 (м, 1 Н), 4,39 - 4,40 (м, 1 Н), 4,32 - 4,34 (м, 1 Н), 3,93 - 3,98 (м, 1 Н), 2,59 - 2,75 (м, 3 Н), 2,18 - 2,31 (м, 3 Н), 1,29- 1,33 (м, 6 Н).
152
о Л
Хиральный j \ HN )
Y °
L16
2, 7, ВЭЖХ
426
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 8 8,44 (с, 1 Н), 8,11 (с, 1 Н), 7,80 - 7,81 (д, 1 Н), 7,61 - 7,66 (м, 3 Н), 7,33 - 7,35 (д, 1 Н), 4,83 - 4,86 (м, 1 Н), 4,49 - 4,52 (м, 1 Н), 4,14 - 4,18 (м, 1 Н), 3,96 (с, 1 Н), 2,59 - 2,66 (м, 3 Н), 2,25 - 2,28 (м, 1 Н), 1,61 -1,64 (м, 1 Н), 1,29 - 1,33 (м, 6 Н).
153
Хиральный J \
HN^^OH
8953165-7
Ref. 26
1,7, ВЭЖХ
374
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 8 8,19 (с, 1 Н), 7,97 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,68 - 7,79 (м, 2 Н), 7,63 (с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 5,11 (т, 1 Н), 4,91 (дт, 1 Н), 4,40 - 4,49 (м, 1 Н), 4,30 -4,39 (м, 1 Н), 3,49 - 3,62 (м, 2 Н), 2,23 - 2,39 (м, 2 Н), 2,01 -2,13(м, 1 Н), 1,90-2,01 (м, 1 Н), 1,33 - 1,44 (м, 6 Н)
154
Хиральный Н|ГЛ ОН
Y о
Л I О
8953165-7
Ref. 26
1,7, ВЭЖХ
374
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 8 8,19 (с, 1 Н), 7,97 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,70 - 7,80 (м, 2 Н), 7,41 (д, 1 Н), 5,11 (т, 1 Н), 4,91 (дт, 1 Н), 4,40 - 4,47 (м, 1 Н), 4,32 - 4,40 (м, 1 Н), 3,49 - 3,63 (м, 2 Н), 2,24 - 2,41 (м, 2 Н), 2,02 - 2,13 (м, 1 Н), 1,90 - 2,02 (м, 1 Н), 1,32 - 1,44 (м, 6 Н)
Y F
155
Хиральный
L104
1,7, ВЭЖХ
412
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 6 8,40 (с, 1 Н), 8,21 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,73 (д, 2 Н), 7,61 (с, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,87 (дт, 1 Н), 4,48 (дд, 2 Н), 4,07 - 4,20 (м, 2 Н), 2,79 (дд, 1 Н), 2,34 (дд, 1 Н), 1,42 (д, 6 Н)
Хиральный
HNT)
156
Y^N
131505777-2
Ref. 28
1,7, ВЭЖХ
358
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 6 8,08 - 8,24 (м, 2 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,64 - 7,78 (м, 2 Н), 7,55 (с, 1 Н), 7,39 (д, 1 Н), 5,29 (дд, 1 Н), 4,83 (дт, 1 Н), 4,14 (т, 1 Н), 3,73 - 3,93 (м, 1 Н), 1,95 - 2,30 (м, 3 Н), 1,74 - 1,93 (м, 1 Н), 1,31-1,46 (м, 9 Н)
Хиральный
HNT)
157
Y °Yl
131505777-2
Ref. 28
1,7, ВЭЖХ
358
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 8,18 (с, 1 Н), 7,93 - 8,03 (м, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,60 (с, 1 Н), 7,39 (д, 1 Н), 5,38 (дд, 1 Н), 4,90 (дт, 1 Н), 3,81 - 3,95 (м, 1 Н), 3,42 - 3,54 (м, 1 Н), 2,04 - 2,38 (м, 4 Н), 1,30 - 1,48 (м, 9 Н)
H2Y^
Хиральный
158
°\YY H2NYL^
?Y%
71497128-5
коммерчес кое
346
Rt = мин.2,159; способ PF-AB01
159
Y fY>
H2N Yl^V^ 0
17049163-1
коммерчес кое
330
Rt = мин. 2,200; способ PF-AB01
160
Хиральный
Y fY^
°Y^AN V
21591799-0
коммерчес кое
346
Rt = мин. 2,160; способ PF-AB01
161
Хиральный HN^ ^/ <^
Y f °YY^N
L105
1, 7, 9,
18, ВЭЖХ,
356
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) 8 8,20 (с, 1 Н), 7,87 (д, 1 Н), 7,74 (ш с, 1 Н), 7,72 (ш с, 1 Н), 7,61 (с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,88 (дт, 1 Н), 4,48 (д, 1 Н), 4,23 (д, 1 Н), 3,64 (д, 1 Н), 3,31 (д, 1 Н), 2,90 - 3,00 (м, 1 Н), 2,73 - 2,86 (м, 1 Н), 2,12 - 2,22 (м, 1 Н), 1,79 - 1,90 (м, 1 Н), 1,40 (д, 6 Н), 1,30 -1,38 (м, 2 Н), 0,99 (дд, 1 Н), 0,86 (т, 1 Н)
162
Хиральный HN^ Уу
Y f °YY^N
L105
1,7, 9,
18, ВЭЖХ,
356
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 8 8,54 (ш с, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н), 7,87 (д, 1 Н), 7,74 (ш с, 1 Н), 7,72 (ш с, 1 Н), 7,61 (с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,88 (дт, 1 Н), 4,49 (д, 1 Н), 4,23 (д, 1 Н),
О С А /п 1Ы\ 0 14 /. 4 LIN 1 ПГ1 О ПО Urn Л О 70 О ОС
(м, 1 Н), 2,07 - 2,25 (м, 1 Н), 1,78 - 1,93 (м, 1 Н), 1,40 (д, 6 Н), 1,30 - 1,38 (м, 1 Н), 0,99 (дд, 1 Н), 0,85 (т, 1 Н)
163
Хиральный \
Y °
H2NXAAA
L17
2,7,9
392
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) 5 8,90 (с, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,59 - 7,80 (м, 3 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,95 (дт, 1 Н), 4,57 (дд, 1 Н), 4,27 (дд, 1 Н), 4,07 - 4,22 (м, 1 Н), 3,69 - 3,72 (м, 1 Н), 3,35 (д, 1 Н), 2,29 - 2,54 (м, 3 Н), 1,26 -1,48 (м, 6 Н)
164
Хиральный HN у
Y °
L18
2, 7, 9
392
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 8,75 (с, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,74 (ш с, 3 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,88 (дт, 1 Н), 4,59 (дд, 1 Н), 4,29 (дд, 1 Н), 4,00 (ш с, 1 Н), 3,57 - 3,73 (м, 2 Н), 2,77 (ддд, 1 Н), 2,05 - 2,31 (м, 1 Н), 1,39 (т, 6 Н)
165
Хиральный /\ HN )
Y °
II О
L12
2, 7, 9, ВЭЖХ
374
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 8,22 (с, 1 Н), 8,19 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,73 (ш с, 1 Н), 7,71 (с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,95 (дт, 1 Н), 4,71 (т, 1 Н), 4,54 (дд, 1 Н), 4,23 (дд, 1 Н), 3,95 - 4,04 (м, 1 Н), 3,55 - 3,63 (м, 2 Н), 2,27 - 2,38 (м, 1 Н), 1,78 -1,89 (м, 1 Н), 1,39 (дд, 6 Н)
166
0 -он
Хиральный \ О
L12
2, 7, 9, ВЭЖХ
374
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 8,19 (с, 1 Н), 8,11 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,73 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,62 (с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,90 (дт, 1 Н), 4,70 (т, 1 Н), 4,46 (дд, 1 Н), 4,32 (дд, 1 Н), 3,91 - 4,01 (м, 1 Н), 3,59 (т, 2 Н), 2,24 (дт, 1 Н), 1,96-2,10 (м, 1 Н), 1,39 (т, 6 Н)
167
Хиральный HN' \ ^
0yYr^N
NH2
25444191-3
Ref. 29
1,7
416
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 8,30 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,73 (д, 2 Н), 7,39 - 7,59 (м, 2 Н), 4,88 (дт, 1 Н), 4,80 (д, 1 Н), 4,68 (д, 1 Н), 4,50 - 4,59 (м, 1 Н), 4,37 - 4,50 (м, 1 Н), 4,00 (т, 1 Н), 1,24-1,51 (м, 12 Н)
168
Хиральный |_| fsj ^
V 0 O.J1J
T V T
NH2 F
Особый случай
1734208-4
коммерчес кое
1,7, 12, ВЭЖХ
362
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 8,21 (с, 1 Н), 8,11 (с, 1 Н), 7,75 - 7,92 (м, 3 Н), 7,63 - 7,72 (м, 1 Н), 4,96 (дт, 1 Н), 4,46 (дд, 1 Н), 4,28 (дд, 1 Н), 3,96 - 4,12 (м, 1 Н), 2,14 - 2,36 (м, 3 Н), 1,85 - 1,97 (м, 1 ч.,), 1,34 - 1,47 (м, 6 Н)
169
Хиральный |_ц^ \
Y 0
1734208-4
коммерчес кое
1,7, 19, ВЭЖХ
345
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 13,10 (ш с, 1 Н), 8,00 - 8,21 (м, 2 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,65 (с, 1 Н), 7,40 (д, 1 Н), 4,85 (дт, 1 Н), 4,47 (дд, 1 Н), 4,30 (дд, 1 Н), 3,89 - 4,14 (м, 1 Н), 2,11 - 2,37 (м, 3 Н), 1,79 - 2,01 т, 1 Н), 1,20 - 1,47 (м, 6 Н)
170
О /
Хиральный HN
°Y^i N
H2NyXA^
L37
2, 7, ВЭЖХ
376
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 8,60 (ш с, 1 Н), 8,21 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,73 (д, 2 Н), 7,39 - 7,53 (м, 2 Н), 4,93 -5,14 (м, 1 Н), 4,79 - 4,92 (м, 1 Н), 4,41 - 4,57 (м, 2 Н), 4,00 (ш с, 1 Н), 2,68 - 2,86 (м, 1 Н), 1,41 (дд, 6 Н), 1,21 (д, 3 Н)
171
Хиральный |_||^ \
Y 0
L19
1,7, ВЭЖХ
420
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,70 (ш с, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,72 (м, 3 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,98 (с, 1 Н), 4,87 - 4,91 (м, 1 Н), 4,55 (д, 1 Н), 4,23 (дд, 1 Н), 3,92 -3,95 (м, 1 Н), 2,82 - 2,93 (м, 1 Н), 1,88 - 2,05 (м, 1 Н), 1,38 (м, 6 Н), 1,02 (с, 3 Н), 0,93 (с, 3 Н)
173
Хиральный |_ц^ \ I /
1734208-4
коммерчес кое
5, 13, 14
315
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) 5 8,29 (с, 1 Н), 8,07 (с, 1 Н), 7,80 (ш с, 1 Н), 7,57 - 7,70 (м, 2 Н), 7,53 (д, 1 Н), 7,32 (т, 1 Н), 7,01 (д, 1 Н), 4,02 - 4,20 (м, 2 Н), 4,00 (с, 3 Н), 3,92 -4,02 (м, 1 Н), 2,12 - 2,46 (м, 3 ч.,), 1,86 - 2,06 (м, 1 Н)
174
°> 1
Хиральный \/
L72
3,7
356
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,21 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,73 (д, 2 Н), 7,65 (с, 1 Н), 7,59 (с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,92 (дт, 1 Н), 4,45 - 4,60 (м, 1 Н), 4,33 - 4,45 (м, 1 Н), 3,88 (т, 1 Н), 1,92 - 2,12 (м, 1 Н), 1,76 (ш с, 1 Н), 1,42 (т, 6 Н), 1,10 (тд, 1 Н), 0,60 (кв, 1 Н)
175
.0 HN-Y
Y f
H2N4/-VU
L100
Ref. 7
1,7
356
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 8,19 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,72 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,56 (с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 7,20 (ш с, 1 Н), 4,84 (дт, 1 Н), 4,67 (д, 1 Н), 4,60 (д, 1 Н), 3,54 (д, 1 Н), 3,39 (д, 1 Н), 1,77 - 1,89 (м, 1 Н), 1,40 (д, 6 Н), 1,36 (дд, 1 Н),0,84(т, 1 Н)
176
Хиральный Hfyj 1 NH2
1734208-4
коммерчес кое
1,7, 12, ВЭЖХ
362
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 7,98 (д, 1 Н), 7,81 - 7,93 (м, 2 Н), 7,77 (с, 2 Н), 7,47 (дд, 1 Н), 4,32 - 4,56 (м, 3 Н), 3,90 - 4,08 (м, 1 Н), 2,09 - 2,44 (м, 3 Н), 1,91 - 2,05 (м, 1 Н), 1,30 (дд, 6 Н)
177
Хиральный HN } 1 1
°YY'N
L10
2, 7
348
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 9,00 (с, 1 Н), 8,35 (с, 1 Н), 8,04 - 8,10 (м, 3 Н), 7,89 (с, 2 Н), 7,62 - 7,63 (д, 1 Н), 4,76 - 4,790 (м, 1 Н), 4,43 - 4,47 (м, 1 Н), 4,18 - 4,26 (м, 1 Н), 4,17 (с, ЗН), 2,64-2,75 (м, 1 Н), 2,42-2,52 (м, 1 Н), 1,65 -1,71 (м, ЗН)
178
Хиральный У \ HN )
P19
1734208-4
коммерчес кое
1, 20,7
370
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 8,24 (с, 1 Н), 8,16 - 8,21 (м, 2 Н), 8,12 (д, 2 Н), 7,79 (с, 1 Н), 7,55 (д, 1 Н), 4,54 (дд, 1 Н), 4,30 (дд, 1 Н), 3,94 - 4,12 (м, 1 Н), 2,13 - 2,34 (м, 3 Н), 1.81 -1,99 (м. 1 Н)
179
°w0H
Хиральный / \ HN )
H2N^JL^A^J 0
L14
1,7, ВЭЖХ
360
1H ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) 6 8,21 (ш с, 1 H), 8,19 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,73 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,60 (с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,89 (дт, 1 Н), 4,45 (дд, 1 Н), 4,31 (дд, 1 Н), 4,27 (т, 1 Н), 3,94 - 4,04 (м, 1 Н), 2,30 (ддд, 1 Н), 2,04 (дт, 1 Н), 1,40 (дд, 7 Н)
180
Хиральный ^-N J Y 0
H2NJ4A/ 0
12266319-8
Ref. 30
1, 7
358
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 8,20 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,72 (ш с, 2 Н), 7,46 (с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,80 (дт, 1 Н), 4,72 (дд, 1 Н), 4,49 (дд, 1 Н), 3,88 - 4,14 (м, 1 Н), 2,81 (с, 3 Н), 2,35 - 2,47 (м, 1 Н), 2,18 - 2,35 (м, 2 Н), 1,86 - 2,10 (м, 1 Н), 1,41 (д,6Н)
181
HN\
(L _ A..
L20
1,7
444
1Н ЯМР (400 400 МГц, ДМСО-de) 5 8,13 - 8,25 (м, 2 Н), 7,83 - 7,97 (м, 1 Н), 7,67 - 7,77 (м, 2 Н), 7,56 - 7,68 (м, 1 Н), 7,42 (дд, 1 Н), 4,78 - 5,02 (м, 1 Н), 4,40 - 4,52 (м, 1 Н), 4,26 - 4,40 (м, 1 Н), 3,94 (д, 1 Н), 3,65 (д, 3 Н), 2,53 - 2,64 (м, 1 Н), 2,10 - 2,42 (м, 2 Н), 1,84 - 2,10 (м, 2 Н), 1,58 -1,83 (м, 2 Н), 1,33 - 1,46 (м, 6 Н), 1,17 -1,33 (м, 1 Н)
182
L21
2,7, ВЭЖХ
442
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,35 (с, 1 Н), 7,86-7,88 (м, 2 Н), 7,34 - 7,35 (д, 1 Н), 5,00 - 5,06 (м, 1 Н), 4,63 - 4,67 (м, 1 Н), 4,46 - 4,50 (м, 1 Н), 4,12 - 4,16 (м, 1 Н), 3,66 - 3,67 (м, 1 Н), 2,69 - 2,78 (м, 2 Н), 2,57 - 2,63 (м, 1 Н), 2,22 -2,27 (м, 1 Н), 1,41-1,50 (М.6Н)
183
L39
2,7
394
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 6 9,32 (с, 1 Н), 8,24 (с, 1 Н), 7,95 - 7,94 (д, 1 Н), 7,77 (с, 2 Н), 7,66 (с, 1 Н), 7,50 - 7,48 (д, 1 Н), 4,87 - 4,85 (м, 1 Н), 4,61 - 4,58 (м, 1 Н), 4,42 4,41 (м, 1 Н), 4,20 (с, 1 Н), 3,09 - 3,04 (м, 1 Н), 1,44 - 1,43! (д,6Н), 1,23-1,21 (д,ЗН).
184
L21
2, 7, ВЭЖХ
442
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 8,24 (с, 1 Н), 7,78 - 7,80 (д, 1 Н), 7,67 (с, 1Н), 7,24 - 7,26 (д, 1 Н), 4,86 - 4,91 (м, 1 Н), 4,57 - 4,6 (м, 1 Н), 4,29 - 4,33 (м, 2 Н), 2,67 - 2,73 (м, 1 Н) 2,33 - 2,47 (м, 2 Н), 2,13 - 2,19 (м, 1 Н), 1,37 - 1,39 (м, 6 Н).
185
Хиральный { \
Y 0 h2NYI^A^
L106
7,2
359
1H ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) § 8,18 (с, 1 H), 7,87 (д, 1 Н), 7,76 (ш с, 1 Н), 7,68 (ш с, 1 Н), 7,62 (с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,91 (дт, 1 Н), 4,45 (дд, 1 Н), 4,32 (дд, 1 Н), 4,03 (дд, 1 Н), 3,47 - 3,58 (м, 1 Н), 3,28 (дд, 1 Н), 2,68 (с, 3 Н), 1,31 -1,45 (м, 6Н)
186
v Y^
H2N-^AA^ 0
L107
7,2,9
384
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 8,19 (с, 1 Н), 7,86 - 7,91 (м, 2 Н), 7,71 (ш с, 2 Н), 7,49 (с, 1 Н), 7,40 (д, 1 Н), 5,29 (т, 1 Н), 4,80 (квин, 1 Н), 2,52 - 2,60 (м, 1 Н), 2,22 - 2,38 (м, 3 Н), 1,79 - 1,96 (м, 3 Н), 1,70 - 1,79 (м, 2 Н), 1,60 - 1,71 (м, 1 Н), 1,40 (дд, 6 Н)
187
Хиральный J \
I T
°Y4i N
no re.
1 OQ
LOO
П "7
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,72 (с, 1 Н), 8,18 (с, 1 Н), 7,84 - 8,01 (м, 1 Н), 7,63 - 7,84 (м, 3 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,80 - 5,10 (м, 2 Н), 4,55 (дд, 1 Н), 4,30 (дд, 1 Н), 4,04 (м, 1 Н), 1,31 -1,44 (м,6Н), 1,09 (д, ЗН)
188
L37
2,7
348
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 8,65 (с, 1 Н), 8,12 - 8,23 (м, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,84 (С, 1 Н), 7,71 (ш С, 1 Н), 7,29 - 7,53 (м, 2 Н), 4,91 - 5,21 (м, 1 Н), 4,47 (с, 2 Н), 3,89 - 4,11 (м, 4 Н), 2,65 - 2,86 (м, 1 Н), 1,03 - 1,28 (м, 3 Н)
189
L38
3,7
348
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 8,78 (с, 1 Н), 8,61 - 8,90 (м, 1 Н), 8,12 - 8,13 (м, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 2 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,78 - 5,13 (м, 1 Н), 4,58 (дд, 1 Н), 4,30 (дд, 1 Н), 4,03 - 4,11 (м, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 2,75 - 3,03 (м, 1 Н), 1,11 (дд,ЗН)
190
1734208-4
коммерчес кое
1,7, 15, 20
369
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 8,56 (с, 1 Н), 8,13 - 8,25 (м 2 Н), 7,80 - 7,98 (м, 2 Н), 7,76 (с, 1 Н), 4,99 (дт, 1 Н), 4,59 (дд, 1 Н), 4,41 (дд, 1 Н), 4,07 (д, 1 Н), 2,14 - 2,39 (м, 4 Н) 1,79 - 2,00 (м, 1 НУ 1,42 (дд, 6 Н)
191
64497122-2
коммерчес кое
1, 7, 10
330
Rt = 2,175 мин.; способ PF-AB01
192
о. S^OH
Хиральный /
L22
2, 7
416
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) 6 8,31 (с, 1 Н), 8,14 - 8,22 (м, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,66 - 7,79 (м, 3 Н), 7,41 (д, 1 Н), 5,96 (с, 1 Н), 4,98 (дт, 1 Н), 4,84 (д, 1 Н), 4,40 - 4,62 (м, 4 Н), 4,25 (дд, 1 Н), 4,00 (дд, 1 Н), 2,96 - 3,11 (м, 1 Н), 2,29 -2,43 (м, 1 Н), 1,65 - 1,83 (м, 1 Н), 1,31-1,46 (м, 6 Н)
193
- °ч S^OH
Хиральный \\ .-ч
HNM
Y 0
L22
2,7
416
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 6 8,21 (с, 1 Н), 8,15 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,73 (д, 2 Н), 7,65 (с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 5,96 (С, 1 Н), 4,93 (дт, 1 Н), 4,83 (д, 1 Н), 4,54 (д, 1 Н), 4,40 -4,52 (м, 3 Н), 4,32 (дд, 1 Н), 3,96 (д, 1 Н), 3,11 (т, 1 Н), 2,01-2,24 (м,2Н), 1,40 (дд, 6 Н)
194
ХираЛЬНЫЙ \
I 9 О
L10
5, 13,
Л А
1 -г
347
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б 8,75 (с, 1 Н), 8,29 (с, 1 Н), 7,79 (ш с, 1 Н), 7,69 (с, 1 Н), 7,62 (ш с, 1 Н), 7,54 (д, 1 Н), 7,31 (т, 1 Н), 7,01 (д, 1 Н), 4,16 - 4,31 (м, 1 Н), 3,93 - 4,09 (м, 5 Н), 2,23 - 2,40 (м, 1 Н), 1,36 - 1,59 (м, 3 Н)
195
Хиральный , 1 \
т* NH2
1734208-4
коммерчес кое
1,7, 15, 20, 9
373
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 8,35 (с, 1 Н), 8,11 (с, 1 Н), 7,92 (с, 1 Н), 7,63 - 7,83 (м, 3 Н), 4,93 (дт, 1 Н), 4,48 (дд, 1 Н), 4,33 (дд, 1 Н), 4,22 (ш с, 2 Н), 4,04 (ш с, 2 Н), 2,17 -2,35 (м, 3 Н), 1,85 - 1,99 (м, 1 Н), 1,33 - 1,48 (м, 6 Н)
196
0 F
Хиральный у (
H2N ^Л^К^ 0
378
1Н ЯМР (600 МГц, flMCO-d6) б 8,85 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,85 (ш с, 1Н), 7,71 (с, 2Н), 7,45 (д, 1Н), 4,58 (дд, 1Н), 4,48 (д, 1Н), 4,30 (дд, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 3,87 (дд, 1Н), 1,72 (кв, 2Н), 1,01 (т, ЗН).
197
Хиральный \ч г
H2NXXAA
378
Основной Диастереомер: 1Н ЯМР (600 МГц, flMCO-d6) б 9,25 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 4,96 (дд, 1Н ), 4,5 (дд, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 2,47 (м, 1Н), 1,67 (м, 1Н), 0,99 (т, ЗН). Незначительный Диастереомер: Н ЯМР (600 МГц, flMCO-d6) б 9,18 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7.71 (с, 1Н). 7.69 (с. 1Н), 7,44 (с, 1Н), 5,14 (дд, 1Н ), 4,5 (дд, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 2,39 (м, 1Н), 1,58 (м, 1Н), 0,99 (т, ЗН).
198
0 F
Хиральный чу f
HNV> Y
J OH
I ?
0YYN
378
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-С16) б 9,0 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,91 (д, J 1Н), 7,86 (ш с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,71 (ш, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 4,94 (д, 1Н), 4,83 (дд, 1Н), 4,60 (дд, 1Н), 4,26 (дд, 1Н), 4,07 (м, 1Н), 3,99 (м, 1Н), 3,916 (м, 1Н), 2,56 (м, 1Н), 1,23 (д, ЗН).
199
Хиральный Q\
о HV
Y oJ
HzN^Jl^A^ 0
P14
1734208-4
коммерчес кое
1,7
358
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с1б) 6 8,01 - 8,25 (м, 2 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,86 (ш с, 1 Н), 7,74 (ш с, 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 7,14 (с, 1 Н), 5,52 (квин, 1 Н), 4,91 - 5,18 (м, 2 Н), 4,72 (дд, 1 Н), 4,65 (дд, 1 Н), 4,38 - 4,48 (м, 1 Н), 4,34 (дд, 1 Н), 3,94 -4,13 (м, 1 Н), 2,10-2,41 (м, ЗН), 1,84-2,00 (м, 1 Н)
200
Хиральный /\ HN )
\/ 0
HK, I J J
P12
1734208-4
коммерчес кое
1,7
358
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) 5 8,15 (с, 1 Н), 8,01 (с, 1 Н), 7,93 (д, 1 Н), 7,79 (с, 1 Н), 7,71 (ш с, 2 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,32 - 4,47 (м, 2 Н), 3,95 - 4,10 (м, 1 Н), 2,11 - 2,39 (м, 3 Н), 1,89 - 2,05 (м, 1 Н), 1,44 (с, 9 Н)
201
Хиральный / \
V S °Yi N
L40
2, 7
408
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 9,32 (с, 1 H), 8,24 (с, 1 Н), 7,94 - 7,96 (д, 1 Н), 7,77 (с, 2 Н), 7,66 (с, 1 Н),7,49 - 7,50 (д, 1 Н), 4,85 - 4,87 (м, 1 Н), 4,59 - 4,61 (м, 1 Н), 4,40 -4,43 (м, 1 Н), 4,20 (с, 1 Н), 3,04 - 3,09 (м, 1 Н), 1,43 - 1,44 (д,6Н), 1,22- 1,23 (м,ЗН)
202
Хиральный у-NH
HNN>
Y 0
L108
7, 1
345
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 8,20 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,63 - 7,82 (м, 3 Н), 7,41 (д, 1 Н), 6,76 (с, 1 Н), 6,26 (с, 1 Н), 4,95 (дт, 1 Н), 4,45 (дд, 1 Н), 4,33 (дд, 1 Н), 4,11 (д кв, 1 Н), 3,56 (т, 1 Н), 3,25 (дд, 1 Н), 1,32 - 1,44 (м, 6 Н)
203
Хиральный / \
HN )
I ?
H2NN li 0
L90
2,7
348
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 8 8,71 (с, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,65 (с, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,75 - 4,99 (м, 1 Н), 4,66 (дд, 1 Н), 4,35 (дд, 1 Н), 3,97 (с, 3 Н), 3,62 (дт, 1 Н), 2,27 - 2,46 (м, 1 Н), 1,28 (д, ЗН)
204
Хиральный J \ HN )
^ /
Р11
1734208-4
коммерчес кое
1,7
356
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с!6) 5 8,08 - 8,29 (м, 2 Н), 7,80 -7,95 (м, 2 Н), 7,77 (ш с, 1 Н), 7,62 (с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,49 (дд, 1 Н), 4,28 (дд, 1 Н), 4,09 - 4,21 (м, 1 Н), 3,92 -4,09 (м, 2 Н), 2,10 - 2,40 (м, 3 Н), 1,81 - 1,97 (м, 1 Н), 1,27 - 1,45 (м, 1 Н), 0,58 - 0,70 (м, 2 Н), 0,34 - 0,49 (м, 2 Н)
205
Vf0H
Хиральный HN У О
L18
3, 7, 9
364
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,79 (ш с, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,70 (с, 2 Н), 7,44 (д, 1 Н), 5,31 (т, 1 Н), 4,60 (дд, 1 Н), 4,27 (дд, 1 Н), 3,98 - 4,10 (м, 1 Н), 3,97 (с, 3 Н), 3,56 - 3,72 (м, 1 Н), 2,69 - 2,85 (м, 1 Н), 2,06-2,21 (м, 1 Н)
206
Хиральный ,, ' \ HNnX
1 ?
HzN^J^A^N
II О
Р24
1734208-4
коммерчес кое
6,7
316
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,91 (с, 1 Н), 8,41 (с, 1 Н), 8,14 (ш с, 2 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,53 (с, 1 Н), 4,21 -4,24(м, 1 Н), 4,11 -4,15 (м, 1 Н), 4,04-4,06 (м, 1 Н), 4,02 (с, 3 Н), 2,20 - 2,35 (м, 3 Н), 1,0 - 1,93 (м, 1 Н)
207
Хиральный / \ ^п HN )
1 0 0
L18
5,9
363
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 6 8,75 (ш с, 1 Н), 8,48 (ш с, 1 Н), 8,28 (с, 1 Н), 7,78 (ш с, 1 Н), 7,68 (с, 1 Н), 7,62 (ш с, 1 Н), 7,54 (д, 1 Н), 7,32 (т, 1 Н), 7,02 (д, 1 Н), 4,23 (дд, 1 Н), 3,99 - 4,11 (м, 2 Н), 3,97 (с, 3 Н), 3,59 - 3,71 (м, 2 Н), 2,72 -2,88 (м, 1 Н), 2,07-2,28 (м, 1 Н)
208
о. Гш
Хиральный HN .Л-^
1 \
L41
2,7,9
378
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,85 (с, 1 Н), 8,15 (с, 1 Н), 7,79 - 7,97 (м, 1 Н), 7,61 - 7,77 (м, 2 Н), 7,43 (д, 1 Н), 5,25 (ш С, 1 Н), 4,57 (дд, 1 Н), 4,27 (дд, 1 Н), 3,97 (с, 3 Н), 3,49 - 3,80 (м, 2 Н), 2,80 - 3,04 (м, 1 Н), 1,13 (с, 3 Н)
209
Хиральный \ 1 I
1734208-4
коммерчес кое
2,7
317
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,71 (с, 1 Н), 8,22 (ш с, 1 Н), 8,03 (с, 1 Н), 7,91 (ш с, 1 Н), 7,76 (ш с, 1 Н), 7,62 (с, 1 Н), 4,62 (дд, 1 Н), 4,31 - 4,42 (м, 1 Н), 4,03 - 4,12 (м, 1 Н), 4,00 (с, 3 Н), 2,14 - 2,37 (м, 3 Н), 1,85 - 1,94 (м, 1 Н)
210
Хиральный H|sj
I 9
H2N J^A?^ 0
L42
2,7,9
378
1H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 9,01 (с, 1 H), 8,16 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,71 (с, 2 Н), 7,43 (д, 1 Н), 5,36 (ш с, 1 Н), 4,63 (дд, 1 Н), 4,34 - 4,50 (м, 1 Н), 4,07 - 4,24 (м, 1 Н), 4,02 (с, 3 Н), 3,68 (д, 2 Н), 2,77 -3,04 (м, 1 Н), 1,21 (д,ЗН)
211
Хиральный
l 9
L36
2,7
330
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,15 (с, 1 Н), 8,03 (с, 1 Н), 7,90 - 7,94 (м, 1 Н), 7,85 (с, 1 Н), 7,71 (с, 1 Н), 7,57 (с, 1 Н), 7,42 - 7,44 (м, 1 Н), 4,40 - 4,49 (м, 2 Н), 3,97 (с, 3 Н), 3,91 - 3,94 (м, 1 Н), 2,66 - 2,72 (м, 1 Н), 2,28 - 2,34 (м, 1 Н), 2,06 - 2,12 (м, 1 Н), 1,07 - 1,08 (м, 3 Н).
212
Хиральный / \ OH HNN> •.,"/
^ 0 NH2
L43
1, 7, 9
374
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 6 8,14 - 8,31 (м, 1 Н), 8,06 (с, 1 Н), 7,83 - 7,98 (м, 1 Н), 7,63 - 7,82 (м, 3 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,83 - 5,02 (м, 1 Н), 4,50 (дд, 1 Н), 4,34 (дд, 1 Н), 3,82 (ш с, 1 Н), 3,47 (ш с, 2 Н), 2,32 - 2,47 (м, 2 Н), 2,03 (дд, 1 Н), 1,35- 1,46 (м, 6 Н)
213
7-\ N
Хиральный H(vj \ /
L109
1,7, 9, 21
399
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 9,73 (с, 1H), 8,18 - 8,19 (д, 1 Н), 8,13 (с, 1 Н), 7,87 - 7,90 (м, 2 Н), 7,57 - 7,59 (д, 1Н), 7,41 - 7,44 (м, 1 Н), 4,85 - 4,90 (м, 1 Н), 4,37 - 4,47 (м, 2 Н), 3,80 - 3,91 (м, 1 Н), 3,49 - 3,52 (м, 1 Н), 3,03 - 3,16 (м, 3 Н), 2,73 - 2,87 (м, 2 Н), 2,32 - 2,49 (м, 3 Н), 1,37 - 1,41 (м, 6 Н)
214
Хиральный { \ OH I ?
0YYN
NH2
L43
1,7,9
346
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) 5 8,17 (с, 1 Н), 8,10 (с, 1 Н), 7,83 - 7,98 (м, 2 Н), 7,60 - 7,76 (м, 2 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,52 (дд, 1 Н), 4,33 (дд, 1 Н), 4,00 (с, 3 Н), 3,78 - 3,87 (м, 1 Н), 3,48 (д, 2 Н), 2,30 - 2,49 (м, 2 Н), 2,02 (дд, 1 Н)
215
Хиральный HN у
I °
HoN, 1 A J 0
L23
2,7
366
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 6 8,35 (с, 1 Н), 7,91 - 7,92 (д, 1 Н), 7,82 (с, 1 Н), 7,37 - 7,39 (д, 1 Н), 4,63 - 4,86 (м, 3 Н), 4,44 - 4,48 (м, 1 Н), 4,22 - 4,24 (м, 1 Н), 4,08 (с, 3 Н), 2,89 -3,00 (м, 1 Н), 2,40 - 2,58 (м, 1 Н).
216
Хиральный / \
HN )^
H2NX^JI^J
L36
329
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) 6 8,61 (c, 1 H), 7,38 - 7,51 (м, 2 H), 7,23 (т, 3 H), 6,82 (д, 1 H), 4,16 - 4,26 (м, 1 H), 4,04 (дд, 4 H), 2,73 - 2,94 (м, 1 H), 2,51 (дд, 1 H), 2,27 (дд, 1 H), 1,08-1,16 (м, 3 H)
218
Хиральный
°YYS
HzN^JL^A^ 0
L38
347
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 8,56 (с, 1 H), 8,30 (с, 1 Н), 7,79 (ш с, 1 Н), 7,63 (ш с, 1 Н), 7,56 (д, 1 Н), 7,43 (с, 1 Н), 7,33 (т, 1 Н), 7,07 (д, 1 Н), 5,01 - 5,23 (м, 1 Н), 4,30 (дд, 1 Н), 4,01 (д, 4 Н), 2,68 - 2,88 (м, 1 Н), 1,22 (д, 3 Н)
219
Хиральный , ,. { \ H,N. ЛчЛ J
" IT V
L36
1, 7
358
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 8,20 (с, 1 Н), 7,97 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,73 (д, 2 Н), 7,58 (с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,87 (дт, 1 Н), 4,44 - 4,55 (м, 2 Н), 3,80 - 3,99 (м, 1 Н), 2,66 -2,80 (м, 1 Н), 2,33 (дд, 1 Н), 2,09 (дд, 1 Н), 1,31 - 1,47 (м, 6Н), 1,09 (д,ЗН)
220
Хиральный / \
О F
Р25
L37
365
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 6 8,57 (с, 1 Н), 8,35 (с, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,72 (ш с, 1 Н), 7,44 (с, 1 Н), 7,13 (дд, 1 Н), 7,01 (дд, 1 Н), 5,08 (дд, 1 Н), 4,28 (дд, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 3,92 - 4,08 (м, 2 Н), 2,66 - 2,83 (м, 1 Н), 1,21 (д, 3 Н)
221
Хиральный ' \ ^ О
19442158-4
Ref. 31
1,7, ВЭЖХ
344
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 8,17 (с, 1 Н), 8,06 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,61 (с, 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,47 - 4,55 (м, 1 Н), 4,42 (дд, 1 Н), 3,61 (т, 1 Н), 2,27 (д, 1 Н), 2,04 (д, 1 Н), 1,22 (с, 3 Н), 1,12 (с, 3 Н)
222
Хиральный \^
19442158-4
Ref. 31
1, 7, ВЭЖХ
344
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 8,17 (с, 1 Н), 8,06 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,61 (с, 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,47 - 4,55 (м, 1 Н), 4,42 (дд, 1 Н), 3,61 (т, 1 Н), 2,27 (д, 1 Н), 2,04 (д, 1 Н), 1,22 (с, 3 Н), 1,12 (с, 3 Н)
223
Хиральный ' \
19442158-4
Ref. 31
1,7, ВЭЖХ
372
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 8,19 (с, 1 Н), 7,99 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,70 (с, 1 Н), 7,73 (с, 1 Н), 7,60 (с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,77 - 4,94 (м, 1 Н), 4,34 - 4,54 (м, 2 Н), 3,52 -3,64 (м, 1 Н), 2,24 (д, 1 Н), 2,03 (д, 1 Н), 1,38 (д, 3 Н), 1,40 (д,ЗН), 1,21 (с,ЗН), 1,10 (с, ЗН)
224
УС"
Хиральный Н|ч] 3
H2NVAVA4A
L110
7,2, ВЭЖХ
355
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 8,50 (с, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,67 (с, 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,63 (дд, 1 Н), 4,24 (дд, 1 Н), 4,05 (м, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 2,67 - 2,84 (м, 3 Н), 1,66 - 1,74 (м, 1 Н)
225
Хиральный / \ HN )
1 1
L110
7,2, ВЭЖХ
355
1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) 5 8,46 (с, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,60 (с, 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,49 (дд, 1 Н), 4,37 (дд, 1 Н), 4,05 (м, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 2,96 (м, 1 Н), 2,73 - 2,80 (м, 2 Н), 2,29 (м, 1
U\ О Л О IK, Л 1-1Л
229
Хиральный / 0
HNA
I f
1554608-4
Ref. 17
2, 7
318
1H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 8 8,18 (м, 1 H), 8,08 (м, 1 Н), 7,87 - 7,92 (м, 2 Н), 7,73 (м, 1 Н), 7,63 (м, 1 Н), 7,45 - 7,46 (м, 2 Н), 4,49 - 4,52 (м, 2 Н), 4,38 - 4,417 (м, 1 Н), 4,28 -4,32 (м, 2 Н), 3,98 1 (с, 3 Н)
230
Хиральный ^ 0 HN )
I ? 0
1554608-4
Ref. 17
318
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,18 (м, 1 Н), 8,08 (м, 1 Н), 7,87 - 7,92 (м, 2 Н), 7,73 (м, 1 Н), 7,63 (м, 1 Н), 7,45 - 7,46 (м, 2 Н), 4,49 - 4,52 (м, 2 Н), 4,38 - 4,417 (м, 1 Н), 4,28 -4,32 (м, 2 Н), 3,98 1 (с, 3 Н)
231
Хиральный HN
1 1
L25
6, ВЭЖХ
345
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,44 (с, 1 Н), 58,28 (с, 1 Н), 7,80 (с, 1 Н), 7,67 - 7,65 (м, 2 Н), 7,54 - 7,52 (м, 1 Н), 7,33 - 7,29 (м, 1 Н), 7,01 - 7,00 (м, 1 Н),4,20 - 4,19 (м, 1 Н), 4,03 - 3,94 (м, 6 Н), 3,44 (с, 3 Н), 2,61 - 2,58 (м, 1 Н), 1,85 -1,84 (м, 1 Н)
232
o p-
Хиральный / \ HN )
1 0 ОуЧу-Ц
L25
6, ВЭЖХ
345
1H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 8,35 (с, 1 H), 58,29 (с, 1 Н), 7,80 (с, 1 Н), 7,65 (с, 1 Н), 7,55 - 7,54 (м, 2 Н), 7,34 - 7,30 (м, 1 Н), 7,02 - 7,00 (м, 1 Н), 4,19 - 4,15 (м, 1 Н), 4,12 -4,10 (м, 2 Н), 4,01 (с, 3 Н), 3,46 (с, 3 Н), 2,41 - 2,33 (м, 1 Н), 2,17-2,13 (м, 1 Н)
233
Хиральный ; \
i ?
О^уЦ О
1554608-4
Ref. 17
317
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,29 (м, 1 Н), 8,01 (м, 1 Н), 7,80 (м, 1 Н), 7,62 - 7,65 (м, 2 Н), 7,53 - 7,55 (м, 1 Н), 7,00 - 7,02 (м, 1 Н), 4,50 - 4,52(с, 1 Н), 4,36 - 4,37 (с, 1 Н), 4,34 (м, 1 Н), 4,17-4,18 (м, 2 Н), 3,98 (с, 3 Н)
234
Хиральный ^I^I V^^^
o^yL
' IT ~ ~
L112
331
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,45 (с, 1 Н), 7,72 (с, 1 Н), 7,49 (д, 1 Н), 7,32 (т, 1 Н), 7,00 (д, 1 Н), 4,97 - 5,07 (м, 1 Н), 4,32 (дд, 1 Н), 4,23 (дд, 1 Н), 4,14 - 4,20 (м, 1 Н), 4,08 (с,ЗН), 1,51 (д,ЗН)
235
Y-NH Хиральный 0\^У
1 °J О
9785949-9
Ref. 11
3,7
318
1H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 8,17 (с, 1 H), 7,91 (д, 1 Н), 7,84 (ш, 1 Н), 7,70 (ш, 1 Н), 7,67 (ш, 1 Н), 7,53 (с, 1 Н), 7,46 (д, 1 Н), 5,06 (м, 1 Н), 4,62 (м, 2 Н), 3,96 (с, 3 Н), 3,70 (м, 1 Н) ,3,45 (м, 1 Н)
236
Хиральный ' \
HNy^
H2NyXA^
L112
3,7
332
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,16 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,89 (с, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,62 (с, 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,87 (квин, 1 Н), 4,42 - 4,53 (м, 2 Н), 4,10 -4,18 (м, 1 Н), 3,97 (с, 3 Н), 1,37 (д, 3 Н)
237
Хиральный HN .A-^ H,N. 1 A J
' ? v v
L44
4,7
362
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,83 (с, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 7,85 - 7,93 (м, 2 Н), 7,63 - 7,70 (м, 2 Н), 7,45 - 7,46 (м, 1 Н), 4,55-4,59 (м, 1 Н), 4,32-4,37 (м, 1 Н), 4,01 -4,16 (м, 1 Н), 4,00 (с, 3 Н), 2,51 (м, 1 Н), 1,40 - 1,46 (м, 3 Н), 1,09 -1,11 (м, ЗН)
238
Хиральный 0
L45
4,7
362
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 6 8,95 (с, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,85 - 7,92 (м, 2 Н), 7,69 - 7,74 (м, 2 Н), 7,43 - 7,44 (м, 1 Н), 4,56 - 4,59 (м, 1 Н), 4,24 - 4,28 (м, 1 Н), 4,00 - 4,06 (м, 1 Н), 3,99 (с, ЗН), 2,51 (м, 1 Н), 1,40-1,46 (м, 3 Н), 1,131,15 (м, ЗН)
239
Хиральный 0
131502011-1
коммерчес кое
2,7
332
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,19 (м, 1 Н), 7,87 - 7,93 (м, 2 Н), 7,73 (с, 1 Н), 7,46 - 7,48 (м, 2 Н), 5,00 - 5,02 (м,1 Н), 4,58 - 4,68 (м, 2 Н), 4,00 (с, 3 Н), 3,77 - 3,81 (м, 1 Н), 3,52 - 3,54 (м, 1 Н), 2,83 (с,3 Н)
240
Хиральный / \ HN )
1 ?
H2NYIAV^
L26
415
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 8,62 (с, 1 Н), 7,81 - 7,82 (м, 1 Н), 7,44 - 7,50 (м, 2 Н), 7,22 - 7,24 (м, 1 Н), 6,78 - 6,80 (м, 1 Н), 6,55 (с, 1 Н), 5,87 (с, 1 Н), 4,03 - 4,22 (м, 3 Н), 4,00 (с, 3 Н), 2,70 - 3,07 (м, 2 Н), 2,41 - 2,63 (м, 2 Н)
241
°V_UF
Хиральный / \
HN ) I /
L26
415
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) б 8,34 (с, 1 Н), 7,61 (с, 1 Н), 7,40 - 7,42 (м, 1 Н), 7,21 - 7,25 (м, 1 Н), 6,93 - 6,95 (м, 1 Н), 4,09 - 4,21 (м, 3 Н), 3,97 (с, 3 Н), 2,23 - 3,03 (м, 4 Н)
242
Хиральный \ I ?
2,7, ВЭЖХ
330
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 8,17 - 8,21 (м, 2 Н) 7,90 -7,91 (м, 2 Н), 7,68 - 7,72 (м, 2 Н), 7,43 - 7,44 (м, 1 Н), 4,58 - 4,60 (м, 1 Н), 4,18 - 4,22 (м, 1 Н), 4,00 (с, 4 Н), 2,68 (м, 1 Н), 2,34 (м, 1 Н), 1,47-1,48 (м, 1 Н), 1,11 - 1,13 (д, 3 Н)
243
0 ^
Хиральный ' \
HNY^
О. ^
Y Y ^N
H2N XKX^ 0
2,7, ВЭЖХ
330
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 6 8,23 (м, 2 Н), 7,78 - 7,80 (м, 1 Н), 7,61 (м, 1 Н), 7,25 - 7,26 (м, 1 Н), 4,39 - 4,47 (м, 2 Н), 4,04 - 4,05 (м, 1 Н), 3,98 (с, 3 Н), 2,63 - 2,65 (м, 1 Н), 2,27 (м, 1 Н), 1,94 - 1,98 (м, 1 Н), 1,12- 1,14 (д, 3 Н)
244
Хиральный J \ у
L46
2,7
344
1H ЯМР (400 МГц, flMCO-cY6) 5 8,04 (с, 1 H), 8,01 (с, 1 Н), 7,75 - 7,79 (м, 2 Н), 7,60 (с, 1 Н), 7,52 (с, 1 Н), 7,31 - 7,32 (м, 1 Н), 4,37-4,48 (м, 1 Н), 4,17-4,22 (м, 1 Н), 3,87 (с, 3 Н), 3,55 - 3,58 (м, 1 Н), 2,52 - 2,55 (м, 1 Н), 1,97 - 2,03 (м, 1 Н), 1,77 - 1,82 (м, 1 Н), 1,46 - 1,50 (м, 1 Н), 1,34 - 1,35 (м, 1 Н), 0,79-0,83 (м, ЗН)
245
Хиральный / \ HN )
1 0 О
L27
2, 7
342
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,22 (с, 1 Н), 8,15 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,65 (с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,52-4,55 (м, 1 Н), 4,29-4,33 (м, 1 Н), 4,12 (м, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 2,38 - 2,41 (м, 1 Н), 1,97 - 2,01 (м, 1 Н), 0,86 (м, 2 Н), 0,75 (м, 2 Н)
246
Хиральный / \
1 0 HoN. 1 A J
- т ^ v
L47
3,7
344
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,17 (с, 1 Н), 8,06 (с, 1 Н), 7,86 - 7,92 (м, 2 Н), 7,73 (с, 1 Н), 7,57 (с, 1 Н), 7,43 - 7,45 (м, 1 Н), 4,45 (д, 2 Н), 3,99 (с, 3 Н), 3,96 - 3,98 (м, 1 Н), 2,34-2,12 (м, 3 Н), 1,55- 1,64 (м, 1 Н), 1,35- 1,45 (м, 1 Н), 0,92-0,95 (м, 3 Н)
247
0 *
Хиральный у (
L48
2,7, ВЭЖХ
344
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,22 (с, 1 Н), 7,79 - 7,80 (м, 1 Н), 7,64 (с, 1 Н), 7,24 - 7,25 (м, 1 Н), 4,53 - 4,54 (м, 1 Н), 4,39 - 4,41 (м, 1 Н), 4,09 - 4,11 (м, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 2,59 - 2,78 (м, 2 Н), 1,05 - 1,07 (м, 3 Н), 0,93 - 0,95 (м, 3 Н)
248
0 ^
Хиральный J \ 1 0
L48
2, 7, ВЭЖХ
344
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,24 (с, 1 Н), 7,79 - 7,81 (м, 1 Н), 7,53 (с, 1 Н), 7,25 - 7,27 (м, 1 Н), 4,46 - 4,53 (м, 2 Н), 3,96 (с, ЗН), 3,89-3,91 (м, 1 Н), 2,29-2,33 (м, 2 Н), 1,10 -1,13(м, 6Н)
249
Хиральный ^ \.
HN).,"/F 1 0
°YY^N
H2N. AAJ
? ~ ~
L49
2, 7
348
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) б
8,38 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,78 (с, 1 Н), 7,48 (д, 1 Н), 4,62 - 4,66 (м, 3 Н), 4,51 - 4,55 (м, 1 Н), 4,13 - 4,15 (м, 1 Н), 4,11 (с, 3 Н), 2,83 - 2,96 (м, 1 Н), 2,68 - 2,78 (м, 1 Н), 2,27 -2,32 (м, 1 Н).
250
Хиральный ' \
HN > ^
I ? 0
P16
L38
3,7
348
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 10,18 (с, 1 H), 8,76 (с, 1 Н), 8,63 (д, 1 Н), 7,81 (ш с, 1 Н), 7,60 - 7,71 (м, 2 Н), 7,09 (д, 1 Н), 4,99 (д, 1 Н), 4,86 (д, 1 Н), 4,30 (дд, 1 Н), 4,02 - 4,19 (м, 2 Н), 3,96 (с, 3 Н), 2,76 - 2,99 (м, 1 Н), 1,09 (д, 3 Н)
251
Хиральный НК~\^ 0
L50
3,7
342
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-de) 6 8,16 (с, 1 Н) 8,13 (с, 1 Н) 7,90 (д, 1 Н) 7,83 (ш с, 1 Н) 7,67 - 7,71 (м, 1 Н) 7,58 (с, 1 Н) 7,42 (д, 1 Н) 5,94 (ддд, 1 Н) 5,20 (д, 1 Н) 5,11 (д, 1 Н) 4,40 - 4,46 (м, 1 Н) 4,30 - 4,38 (м, 1 Н) 4,01 - 4,09 (м, 1 Н) 3,32 - 3,41 (м, 1 Н) 2,37 - 2,47 (м, 1 Н) 2,27 - 2,36 (м, 1 Н)
252
Хиральный , ' \ HNNA
1 1
H2N. AAJ
IT ~ "
2,7, ВЭЖХ
334
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,90 (с, 1 Н), 8,35 (с, 1 Н), 8,09 (д, 1 Н), 8,05 (Ьг, s, 1 Н), 7,90 (ш с, 1 Н), 7,81 (с, 1 Н), 7,63 (д, 1 Н), 5,25 - 5,42 (м, 1 Н), 4,77 (дд, 1 Н), 4,43 -4,48 (м, 1 Н), 4,23 (м, 1 Н), 4,16 (с, 3 Н), 2,85 - 3,00 (м, 1 Н), 2,19-2,32 (м, 1 Н)
253
Хиральный |_ц^ \
2,7, ВЭЖХ
334
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сГе) 6 9,01 (с, 1 Н), 8,36 - 8,38 (м, 1 Н), 8,06 - 8,12 (м, 2 Н), 7,92 (ш с, 1 Н), 7,77 - 7,79 (м, 1 Н), 7,65 - 7,66 (м, 1 Н), 5,42 - 5,57 (м, 1 Н), 4,69 - 4,71 (м, 1 Н), 4,50-4,55 (м, 1 Н), 4,35 (м, 1 Н), 4,18 - 4,20 (м, 3 Н), 2,53-2,62 (м, 2Н)
254
Хиральный Y С
HN ) /F
H2NvJl^A^ 0
L52
2,7, ВЭЖХ
362
!Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5
3,32 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,73 (с, 1 Н), 7,36 (д, 1 Н), 4,66 - 4,73 (м, 2 Н), 4,58 - 4,62 (м, 1 Н), 4,45 - 4,49 (м, 1 Н), 4,08 (с, 3 Н), 4,01 - 4,07 (м, 1 Н), 2,43 - 2,49 (м, 1 Н), 2,32 -2,40 (м, 1 Н), 1,29 (д,ЗН)
255
Хиральный / \
1 °^
HoN A X ^)
T ^ ^
6667340-3
коммерчес кое
3,7
316
'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,36 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,74 (с, 1 Н), 7,38 (д, 1 Н), 4,55 - 4,66 (м, 1 Н), 4,49 (дд, 1 Н), 4,20 - 4,31 (м, 1 Н), 4,11 (с, 3 Н), 2,36 - 2,63 (м, 3 Н), 2,05-2,19 (м, 1 Н)
256
Хиральный / Vми F HN )
H2N ХК-ХУ 0
3,7
362
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 8,92 (с, 1 H), 8,18 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,87 (ш с, 1 Н), 7,73 (ш с, 1 Н), 7,66 (с, 1 Н), 7,46 (д, 1 Н), 4,63 (дд, 1 Н), 4,22 - 4,30 (м, 1 Н), 4,12 - 4,22 (м, 1 Н), 2,39 - 2,50 (м, 1 Н), 2,09 - 2,26 (м, 1 Н), 1,95 (ддд, 1 Н), 1,62 - 1,82 (м, 1 Н), 0,98 (т, 3 Н)
257
XL/
Хиральный / \ HN )
H2NY^
3,7
362
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 8,82 (с, 1 Н), 8,18 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,86 (ш с, 1 Н), 7,72 (с, 2 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,60 (дд, 1 Н), 4,27 (дд, 1 Н), 3,90 - 4,09 (м, 4 Н), 2,59 (тд, 1 Н), 2,12 - 2,27 (м, 1 Н), 1,92 (тд, 1 Н), 1,66 - 1,81 (м, 1 Н), 0,97 (т, 3 Н)
258
1 1
°Y^i N
H,N. A A ^
" ? v v
L28
3,7
406
'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-de) 8 8,11 - 8,22 (м, 2 Н), 7,87 (д, 1 Н), 7,81 (ш с, 1 Н), 7,65 (ш с, 1 Н), 7,58 (с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 7,16 - 7,32 (м, 5 Н), 4,46 (дд, 1 Н), 4,28 (дд, 1 Н), 3,93 - 4,01 (м, 3 Н), 3,86 - 3,93 (м, 1 Н), 3,07 (дд, 1 Н), 2,83 (дд, 1 Н),2,61 (дд, 1 Н), 1,99 (дд, 2 Н)
259
°ч f /
Хиральный \\ t,,,,, /
HNM
I ?
P16
3,7
362
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) 6 8,63 (д, 1 H), 8,50 (c, 1 H), 7,80 (c, 1 H), 7,05 (д, 1 H), 4,42 (дд, 1 H), 4,28 (дд, 1 H), 4,19 (дт, 1 H), 4,08 (с, 3 H), 2,68 - 2,82 (м, 1 H), 2,37 - 2,50 (M, 1 H), 2,00-2,14 (M, 1 H), 1,80- 1,96 (м, 1 H), 1,09 (т, 3 H)
260
Хиральный / v""F HN )
I 0 О
P16
3,7
362
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) 5 8,62 (д, 1 H), 8,48 (c, 1 H), 7,68 (c, 1 H), 7,06 (д, 1 H), 4,32 - 4,46 (м, 2 H), 4,24 (дд, 1 H), 4,08 (с, 3 H), 2,53 - 2,68 (м, 1 H), 2,21 - 2,36 (м, 1 H), 2,09 (ддд, 1 H), 1,74 -1,90 (M, 1 H), 1,07 (т, 3 H)
261
Хиральный ^ 'fv/F HN )
1 1 H2N. X
Y ^ ^
L24
3,7
366
'H ЯМР (400 МГц, flMCO-de) б 9,16 (с, 1 Н), 8,19 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,86 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,66 (с, 1 Н), 7,46 (д, 1 Н), 4,78 - 4,90 (м, 1 Н), 4,61 - 4,77 (м, 2 Н), 4,20 - 4,36 (м, 2 Н), 4,00 (с, 3 Н), 2,55 - 2,67 (м, 1 Н), 2,35 - 2,49 (м, 1 Н)
262
Хиральный у v
1 0
Р16
1734208-4
коммерчес кое
3,7
316
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 8,64 (д, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,68 (ш с, 1 Н), 7,58 (с, 1 Н), 7,04 (д, 1 Н), 4,26 (дд, 1 Н), 4,15 (дд, 1 Н), 4,05 - 4,12 (м, 1 Н), 4,00 (с, 3 Н), 2,17-2,40 (м, 3 Н), 1,89- 1,97 (м, 1 Н)
263
о н
Хиральный ""у \~Ч--~
L73
3, 7
356
'Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) 6 8,35 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,76 (с, 1 Н), 7,37 (д, 1 Н), 4,61 (дд, 1 Н), 4,55 (дд, 1 Н), 4,11 (с, 3 Н), 3,94 (с, 1 Н), 2,68 (с, 1 Н), 1,91 (д, 1 Н), 1,86 (дд, 1 Н), 1,24 (с, ЗН), 1,21 (с,ЗН)
264
°\\ Г
Хиральный / \~~7
1 1
..NYYS
L72
3,7
328
'Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 8,18 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,86 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,64 (с, 2 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,49 (дд, 1 Н), 4,41 (дд, 1 Н), 4,01 (с, 3 Н), 3,90 (т, 1 Н), 1,92 - 2,05 (м, 1 Н), 1,78 (ш с, 1 Н), 1,10 (тд, 1 Н), 0,60 (кв, 1 Н)
265
1004-59-
Ref. 33
1,7
346
Rt = 2,037 мин.; способ PF-AB01
266
29-8-2
Ref. 34
1, 7
332
Rt = 2,043 мин.; способ PF-AB01
267
Хиральный "•> ^ F
HNT) F
L15
3,7
398
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 8,50 (ш с, 1 Н), 8,23 (с, 1 Н), 7,97 (д, 1 Н), 7,90 (ш с, 1 Н), 7,76 (ш с, 1 Н), 7,63 (с, 1 Н), 7,50 (д, 1 Н), 4,60 (д, 1 Н), 4,45 (д, 1 Н), 4,08 (ш с, 1 Н), 4,03 (с, 3 Н), 2,93 (д, 1 Н), 2,75 (ш с, 1 Н), 2,37 (д, 2 Н), 2,25 (ш с, 1 Н)
268
0 F
Хиральный у Г • "и
P16
L10
3, 7
348
'H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,83 (c, 1 H), 8,65 (д, 1 H), 8,20 (c, 1 H), 7,85 (ш C, 1 H), 7,69 (ш с, 1 H), 7,67 (с, 1 Н), 7,05 (д, 1 Н), 4,35 (дд, 1 Н), 4,03 - 4,17 (м, 2 Н), 3,99 (с, 3 Н), 2,54 - 2,63 (м, 1 Н), 2,23 - 2,38 (м, 1 Н), 1,52 (д, 3 Н)
269
О F
Хиральный у f •" "
HNN)
Y °
P15
L10
3,7
376
'Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 8,78 (с, 1 Н), 8,64 (д, 1 Н), 8,24 (с, 1 Н), 7,63 - 7,79 (м, 3 Н), 7,04 (д, 1 Н), 4,90 (дт, 1 Н), 4,34 (дд, 1 Н), 3,99 - 4,20 (м, 3 Н), 3,18 (д, 1 Н), 2,54 -2,62 (м, 1 Н), 2,23 - 2,38 (м, 1 Н), 1,52 (д, 1 Н), 1,39 (д, 3 Н), 1,41 (д,ЗН)
270
Хиральный Q\ ^ ^ F
HNT)
L16
3,7
398
'Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 8,68 (с, 1 Н), 7,93 (д, 1 Н), 7,80 (ш с, 1 Н), 7,56 (с, 1 Н), 7,33 (д, 1 Н), 6,39 (ш С, 1 Н), 5,94 (ш с, 1 Н), 4,78 (дд, 1 Н), 4,39 (дд, 1 Н), 4,20 (д, 1 Н), 4,11 (с, 3 Н), 2,76 - 3,01 (м, 2 Н), 2,66 - 2,76 (м, 1 Н), 2,10 (дт, 1 Н), 1,69- 1,82 (м, 1 Н)
271
Хиральный HN у\. 0
L74
3,7
342
1H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 8,18 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н),
7.86 (ш с, 1 Н), 7,71 (с, 1 Н), 7,64 (с, 1 Н), 7,62 (с, 1 Н),
7,45 (д, 1 Н), 4,47 (дд, 1 Н), 4,36 (дд, 1 Н), 4,01 (с, 3 Н),
3.87 - 3,94 (м, 1 Н), 1,73 - 1,82 (м, 1 Н), 1,59 (д, 1 Н), 1,10
(д, ЗН), 0,98- 1,06 (м, 1 Н)
272
°wF
Хиральный 1 \
HN )^
1 0 N^^
L38
330
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-de) 8 8,72 (с, 1 Н), 8,49 (с, 1 Н), 7,98 (д, 1 Н), 7,78 (с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,92 (дд, 1 Н), 4,58 (дд, 1 Н), 4,28 (дд, 1 Н), 3,99 - 4,08 (м, 4 Н), 2,79 -2,92 (м, 1 Н), 1,08(дд,ЗН)
273
3637-614
коммерчес кое
3,7
301
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,16 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,82 (ш с, 1 Н), 7,68 (ш с, 1 Н), 7,53 (с, 1 Н), 7,39 (д, 1 Н), 4,37 (д, 2 Н), 3,97 (с, 3 Н), 2,42 - 2,50 (м, 1 Н), 1,80 - 1,85 (м, 2 Н), 1,58 - 1,66 (м, 4 Н), 1,40 - 1,46 (м, 2 Н)
274
YJ> F
Хиральный / \ HN )
P16
L29
3, 7
380
'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-de) 8 8,88 (с, 1 Н), 8,59 - 8,65 (м, 1 Н), 8,17 - 8,22 (м, 1 Н), 7,79 (ш с, 1 Н), 7,65 (с, 1 Н), 7,61 (ш с. 1 Н), 7.00 - 7.05 (м, 1 Н). 4,60 - 4,76 (м. 2 Н). 4,30 -4,39 (м, 1 Н), 4,04 - 4,20 (м, 3 Н), 3,94 - 4,00 (м, 3 Н), 2,61 -2,73 (м, 1 Н), 2,13-2,36 (м, ЗН)
275
°wF
Хиральный j у 1 °J
3, 7
334
1H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 8,77 (с, 1 H), 8,18 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,86 (ш с, 1 Н), 7,70 (с, 2 Н), 7,45 (д, 1 Н), 5,16 (ддд, 1 Н), 4,61 (дд, 1 Н), 4,28 (дд, 1 Н), 4,04 (ш с, 1 Н), 3,98 (с, 3 Н), 2,65 - 2,84 (м, 1 Н), 1,98 - 2,18 (м, 1 Н)
276
о F ^F
Хиральный у f •"11'
HN \
1 0 0
L29
3,7
380
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,95 (с, 1 Н), 8,18 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,86 (ш с, 1 Н), 7,72 (с, 2 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,70 - 4,85 (м, 1 Н), 4,54 - 4,70 (м, 2 Н), 4,28 (дд, 1 Н), 4,02 - 4,13 (м, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 2,58 - 2,75 (м, 1 Н), 2,12 - 2,41 (м, 3 Н)
277
Хиральный J \
HN^> .,"
1 f
L35
3,7
330
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,18 (с, 1 Н), 8,03 (с, 1 Н), 7,93 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,60 (с, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,39 - 4,55 (м, 2 Н), 3,99 (с, 3 Н), 3,91 - 3,97 (м, 1 Н), 2,65 - 2,78 (м, 1 Н), 2,34 (дд, 1 Н), 2,11 (дд, 1 Н), 1,10 (Д,ЗН)
278
0 F
Хиральный J у'ч,
HN )
L10
3,7
362
'H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 8,79 (с, 1 H), 8,17 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,78 (ш с, 1 Н), 7,69 (с, 2 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,60 (дд, 1 Н), 4,21 - 4,31 (м, 3 Н), 3,99 - 4,00 (м, 1 Н), 2,21 - 2,33 (м, 2 Н), 1,43 - 1,52 (м, 6 Н)
279
0 F
Хиральный у \
°YYS
P17
L38
3,7
362
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-de) 8 8,96 (д, 1 Н) 8,78 (с, 1 Н) 8,30 (с, 1 Н) 7,84 (ш с, 1 Н) 7,82 (ш с, 1 Н) 7,76 (с, 1 Н) 7,48 (д, 1 Н) 4,92 (дд, 1 Н) 4,51 (дд, 1 Н) 4,29 - 4,36 (м, 2 Н) 4,23 - 4,29 (м, 1 Н) 4,10 - 4,15 (м, 1 Н) 2,85 - 2,95 (м, 1 Н) 1,45 (т,ЗН) 1,10 (дд, ЗН)
280
Хиральный у
HNy\
YYS
P17
L72
3, 7, ВЭЖХ
342
'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-de) 5 8,98 (ш с, 1 Н), 8,47 (д, 1 Н), 8,32 (с, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 6,79 (д, 1 Н), 5,08 (ш с, 2 Н), 4,37 (кв, 2 Н), 4,10 (ш с, 1 Н), 3,83 (дд, 1 Н), 3,69 (дд, 1 Н), 1,80 - 1,88 (м, 1 Н), 1,74 - 1,79 (м, 1 Н), 1,48 (т, 3 Н), 1,26 (тд, 1 Н), 1,05-1,11 (м, 1 Н)
281
0 F
Хиральный у Г
Y ^
Н2^у^АА
P21
L38
3,7
374
1H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 8,67 (с, 1 H), 8,12 (с, 1 Н), 8,06 (с, 1 Н), 7,93 (д, 1 Н), 7,66 (ш с, 2 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,99 (дд, 1 Н), 4,50 (дд, 1 Н), 4,42 (дд, 1 Н), 3,96 - 4,12 (м, 2 Н), 2,78 - 2,98 (м, 1 Н), 1,11 (дд, 3 Н), 0,89 - 1,02 (м, 2 Н), 0,80 - 0,89 (м, 1 Н), 0,69 - 0,80 (м, 1 Н)
282
Хиральный ч\
^ ?
L72
3,7
342
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,19 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,80 (ш с, 1 Н), 7,73 (ш с, 1 Н), 7,63 (с, 2 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,49 (дд, 1 Н), 4,39 (дд, 1 Н), 4,18 - 4,35 (м, 2 Н), 3,89 (т, 1 Н), 1,94 - 2,05 (м, 1 Н), 1,77 (ш с, 1 Н), 1,47 (т, 3 Н), 1,10 (тд, 1 Н), 0,60 (кв, 1 Н)
283
Хиральный /\
Y ^ ^
L38
3, 7
361
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,77 (с, 1 Н), 8,18 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,79 (ш с, 1 Н), 7,72 (с, 2 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,95 (дд, 1 Н), 4,58 (дд, 1 Н), 4,18 - 4,37 (м, 3 Н), 4,05 (ш с, 1 Н), 2,78 - 2,98 (м, 1 Н), 1,46 (т, 3 Н), 1,05 - 1,16 (м, 3 Н)
284
Х5Р
Хиральный v, V
HN \
L31
3,7
417
1H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 8 8,88 (с, 1 H), 8,16 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,70 (с, 2 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,57 (дд, 1 Н), 4,25 (дд, 1 Н), 3,87 - 3,96 (м, 6 Н), 2,62 -2,68 (м, 1 Н), 2,07 - 2,19 (м, 2 Н), 1,70 (д, 1 Н), 1,33-1,43 (м, 3 Н)
285
V-L
Хиральный ' \у О
L75
3,7
341
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,18 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,86 (ш с, 1 Н), 7,83 (с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,66 (с, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,56 (дд, 1 Н), 4,40 (дд, 1 Н), 4,01 (с, 3 Н), 3,74 (ш с, 1 Н), 1,83 - 1,98 (м, 2 Н), 1,31 - 1,42 (м, 1 Н), 1,06(д,ЗН)
286
Хиральный О ^ '
HNT)
L30
3,7
399
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,19 (с, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,62 (с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,47 (дд, 1 Н), 4,28 (дд, 1 Н), 3,95 - 3,99 (м, 4 п), о,оо (ДД, Z п) о,г:4 - o,Zt) (to, ^ п), ^,и^ - \ч (М, 1 Н) 1,93 - 2,02 (м, 1 Н), 1,82 - 1,93 (м, 1 Н), 1,72 (д, 1 Н), 1,45 (д кв, 1 Н), 1,20 - 1,38 (м, 3 Н)
287
0 F
Хиральный у [¦•,,,
P17
L10
3,7
361
1H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8,82 (с, 1 H), 8,63 (д, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н), 7,78 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,64 (с, 1 Н), 7,03 (д, 1 Н), 4,29 - 4,19 (м, 3 Н), 4,11 - 4,05 (м, 2 Н), 2,59 - 2,50 (м, 1 Н), 2,29 - 2,22 (м, 1 Н), 1,53 - 1,43 (м, 6 Н)
288
Хиральный J~
HN^
L53
3, 7
347
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 8,78 (с, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,73 (с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,95 (дд, 1 Н), 4,58 (дд, 1 Н), 4,30 (дд, 1 Н), 4,03-4,11 (м, 1 Н), 3,99 (С, ЗН), 2,79 - 2,98 (м, 1 Н), 1,10 (Д, 3 Н)
289
Хиральный чу -,> Л ^v/^
1 ?
H2NylA^ 0
L20
3,7
415
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 8,26 (с, 1 Н), 8,18 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,86 (ш с, 1 Н), 7,72 (ш с, 1 Н), 7,63 (с, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,66 (с, 1 Н), 4,48 (дд, 1 Н), 4,32 (дд, 1 Н), 4,01 (с, 3 Н), 3,97 (ш с, 1 Н), 3,59 - 3,69 (м, 4 Н), 2,61 (т, 1 Н), 2,33 (дт, 1 Н), 1,93 - 2,04 (м, 2 Н), 1,71 - 1,78 (м, 1 Н), 1,56- 1,68 (м, 1 Н), 1,29 (д, 1 Н)
290
о /Р
Хиральный ^ //
HNM
I ?
H2NVA^A^
L32
3,7
369
1H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 8,54 (с, 1 Н), 8,18 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,86 (ш с, 1 Н), 7,71 (с, 1 Н), 7,64 (с, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 5,31 - 5,46 (м, 2 Н), 5,15 - 5,27 (м, 2 Н), 4,54 (дд, 1 Н), 4,27 (дд, 1 Н), 4,15 (д, 1 Н), 4,02 (с, 3 Н), 2,77 -2,91 (м, 1 Н)
291
Хиральный /\ HN )
°YVS
P17
1734208-4
коммерчес кое
3,7
329
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,63 (д, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н), 8,15 (с, 1 Н), 7,77 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,57 (с, 1 Н), 7,02 (д, 1 Н), 4,28-4,37 (м, 1 Н), 4,18-4,28 (м, 2 Н), 4,10 - 4,17 (м, 1 Н), 4,03 - 4,10 (м, 1 Н), 2,17 - 2,40 (м, 3 Н), 1,87- 1,97 (м, 1 Н), 1,45 (т, 3 Н)
292
o4 .--о7
Хиральный ^\
I . 1
L33
3,7
377
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-de) 5 8,80 (с, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,80 (ш с, 1 Н), 7,69 (с, 1 Н), 7,63 (ш с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,59 (дд, 1 Н), 4,29 (дд, 1 Н), 4,03 (д, 1 Н), 3,97 (с, 3 Н), 3,63 (с, 1 Н), 3,61 (д, 1 Н), 3,35 (с, 3 Н), 2,68 -2,77 (м, 1 Н), 2,14-2,25 (м, 1 Н)
293
Хиральный Y (¦¦," /
HN )
^°^А 0
P17
L23
3,7
379
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 9,04 (с, 1 H), 8,64 (д, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н), 7,77 (с, 1 Н), 7,70 (с, 1 Н), 7,63 (с,1 Н), 7,04 (д,1 Н), 4,63 - 4,82 (м, 2 Н), 4,35 - 4,37 (м, 1 Н), 4,14 - 4,27 (м, 4 Н), 2,72 - 2,85 (м, 1 Н), 2,20 - 2,35 (м, 1 Н), 1,44 (т, 3 Н)
294
°ч rF F
Хиральный чу \ч"/
HN У
L23
3, 7
379
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 9,02 (с, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,78 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,68 (с, 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,69 - 4,80 (м, 2 Н), 4,59 - 4,65 (м, 2 Н), 4,19 - 4,31 (м, 3 Н), 4,10 (ш с, 1 Н), 2,70 - 2,81 (м, 1 Н), 2,21 -2,28 (м, 1 Н), 1,44 (т, ЗН)
295
Хиральный У
HN )>
1 1
H,N i! Д
2 Y
L94
3,7
341
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 8 8,23 (с, 1 Н), 7,98 (д, 1 Н), 7,90 (ш с, 1 Н), 7,75 (ш с, 1 Н), 7,66 (с, 1 Н), 7,47 - 7,54 (м, 2 Н), 4,56 (дд, 2 Н), 4,05 (с, 3 Н), 3,93 (ш с, 1 Н), 1,69 (дд, 1 Н), 1,35 (с, 3 Н), 1,05 (дд, 1 Н), 0,84 (т, 1 Н)
296
0 F
Хиральный у f
1 0
OYV^N
L54
3,8
361
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,87 (с, 1 H), 8,17 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,75 (с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,92 (дд, 1 Н), 4,55 (дд, 1 Н), 4,27 (дд, 1 Н), 4,10 (ш с, 1 Н), 3,98 (с, 3 Н), 2,55 - 2,73 (м, 1 Н), 1,52 -1,72 (м, 2Н), 1,03 (т, ЗН)
297
Хиральный ' \ HN >
1 °
H2NvJl^4^J 0
L91
3, 7
341
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-de) 5 8,17 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,81 (ш с, 1 Н), 7,64 (ш с, 1 Н), 7,61 (с, 1 Н), 7,55 (с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,43 (д, 2 Н), 3,99 (с, 3 Н), 3,79 (т, 1 Н), 1,82 (дд, 1 Н), 1,23 (с, 3 Н), 0,94 (дд, 1 Н), 0,66 (т, 1 Н)
298
Хиральный у у
1 1
CV^AN
L34
3, 7
371
Смесь ротамер1в (Основной/Незначительный): 1Н ЯМР (400 МГц, 27 °С, ДМСО-de) 8 8,30/8,24 (с, 1 Н), 8,16/8,17 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,66/7,63 (с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,30 - 4,73 (м, 6 Н), 4,21 (дд, 1 Н), 3,95 - 4,07 (м, 4 Н), 3,09 - 3,20 (м, 1 Н), 2,95 -3,05 (м, 1 Н), 2,82 - 2,92 (м, 1 Н), 2,45 (~ 1 Н), 2,29 - 3,35 (м, < 1 Н), 2,17 - 2,25 (м, < 1 Н), 1,93 - 2,03 (м, < 1 Н), 1,02 - 1,13 (м, , 1 Н).
299
Хиральный |_||^ I ?
L95
3,7
355
1H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 8 8,18 (с, 1 H), 7,93 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,60 (с, 1 Н), 7,49 (с, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,46 - 4,59 (м, 2 Н), 4,00 (с, 3 Н), 3,95 (д, 1 Н), 1,97 (дд, 1 Н), 1,70 (д, 1 Н), 1,15 - 1,28 (м, 1 Н), 0,94 -1,05 (м, 4 Н), 0,72 (шс, 1 Н)
300
°\\ Г
Хиральный / V/7""^444
I 0
Oy^AN
L76
3,7
355
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 8,66 (с, 1 Н), 7,93 (д, 1 Н), 7,82 (ш с, 1 Н), 7,60 (с, 1 Н), 7,31 (д, 1 Н), 5,96 (ш с, 1 Н), 5,54 (ш с, 1 Н), 4,62 (дд, 1 Н), 4,50 (дд, 1 Н), 4,12 (с, 3 Н), 4,09 (д, 1 Н), 1,69 - 1,78 (м, 2 Н), 1,40 (дд, 2 Н), 1,22 (т, 1 Н), 1,05 (т.ЗН)
301
о н
Хиральный J v~~7 •"11 \
' 7Г ~ ~ о
L77
3, 7
355
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 8,65 (с, 1 Н), 7,94 (д, 1 Н), 7,80 (ш с, 1 Н), 7,62 (с, 1 Н), 7,32 (д, 1 Н), 6,20 (с, 1 Н), 6,12 (ш с, 1 Н), 4,69 (дд, 1 Н), 4,55 (дд, 1 Н), 4,12 (с, 3 Н), 3,96 (д, 1 Н), 2,04 - 2,11 (м, 1 Н), 1,95 - 2,02 (м, 1 Н), 1,49 -1,60 (м, 2Н), 1,33- 1,43 (м, 1 Н), 1,13 (т, ЗН)
302
Хиральный |_|fg J
1 \
12872647-6
коммерчес кое
3,7
329
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,17 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,66 - 7,75 (м, 2 Н), 7,64 (с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,41 (д, 2 Н), 3,99 (с, 3 Н), 3,79 - 3,89 (м, 1 Н), 2,19 (т, 2 Н), 1,81 - 2,04 (м, 2 Н), 1,61 -1,76 (м, 2 Н)
303
y-k v
Хиральный UK| V/ г
HYH
L78
3, 7
359
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,19 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,86 (ш с, 1 Н), 7,78 (с, 1 Н), 7,72 (ш с, 1 Н), 7,62 (с, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,38 - 4,52 (м, 3 Н), 4,31 (ддд, 1 Н), 4,01 (с, 3 Н), 3,97 (ш с, 1 Н), 2,10 (ш с, 1 Н), 1,95 (д, 1 Н), 1,49 (д, 1 Н)
304
Хиральный |_||^' \..-4 F
ii 0
L79
3,7
359
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,19 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,77 (с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,62 (с, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,38 - 4,53 (м, 3 Н), 4,31 (ддд, 1 Н), 4,01 (с, 3 Н), 3,94 - 3,99 (м, 1 Н), 2,08 - 2,12 (м, 1 Н), 1,92 - 1,97 (м, 1 Н), 1,50 (тд, 1 Н)
305
Хиральный v,
1 0 0
L58
3,7
355
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 8 8,14 (с, 1 Н), 8,04 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,82 (ш с, 1 Н), 7,68 (ш с, 1 Н), 7,59 (с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,52 - 4,64 (м, 2 Н), 3,94 - 3,99 (м, 4 Н), 2,19 - 2,34 (м, 2 Н), 1,85 - 1,97 (м, 1 Н), 0,70 - 0,83 (м, 1 Н), 0,36 - 0,50 (м, 2 Н), 0,09 - 0,25 (м, 2 Н)
306
°\\ Г
L80
3,7
373
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,10 (с, 1 Н), 7,84 (д, 1 Н), 7,81 (с, 1 Н), 7,78 (ш с, 1 Н), 7,63 (ш с, 1 Н), 7,57 (с, 1 Н), 7,37 (д, 1 Н), 4,52 - 4,58 (м, 1 Н), 4,48 (дд, 1 Н), 4,40 - 4,45 (м, 1 Н), 4,32 (дд, 1 Н), 3,93 (с, 3 Н), 3,72 (т, 1 Н), 1,87 -1,97 (м, 2 Н), 1,54 - 1,81 (м, 2 Н), 1,27 - 1,39 (м, 1 Н)
307
Хиральный J H2N -ХКХ^У
L113
3,7
327
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,17 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,86 (ш с, 1 Н), 7,79 (с, 1 Н), 7,71 (с, 2 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,63 - 4,72 (м, 1 Н), 4,18 - 4,29 (м, 2 Н), 4,02 (с, 3 Н), 2,08 -2,15 (м, 1 Н), 1,75- 1,82 (м, 1 Н), 0,97 (тд, 1 Н), 0,85-0,90 (м, 1 Н)
308
Хиральный
I 0
L97
3,7
341
1H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8,18 (с, 2 H), 7,90 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,55 (с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,36 (дд, 1 Н), 4,29 (дд, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 3,78 (т, 1 Н), 2,94 - 3,02 (м, 1 Н), 2,87 - 2,94 (м, 1 Н), 2,27 - 2,46 (м, 2 Н), 2,00-2,11 (м, 1 Н), 1,87- 1,97 (м, 1 Н)
309
0 F
Хиральный Чу
I ?
L92
3, 7
359
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,18 (с, 1 Н), 8,01 (ш с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,61 (с, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,53 (дд, 1 Н), 4,40 (дд, 1 Н), 3,98 (с, 3 Н), 3,73 - 3,82 (м, 1 Н), 2,19 - 2,28 (м, 1 Н), 1,27 - 1,35 (м, 1 Н), 1,21 -1,26 (м, ЗН)
310
VL
Хиральный / \ /
"VS.
L93
3,7
359
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-de) 8 8,17 (с, 1 Н), 8,15 (ш с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,80 (ш с, 1 Н), 7,64 (ш с, 1 Н), 7,61 (с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,62 (дд, 1 Н), 4,42 (дд, 1 Н), 3,95 (с, 3 Н), 3,64 (дд, 1 Н), 2,53 - 2,59 (м, 1 Н), 1,98 - 2,09 (м, 1 Н), 1,01(дд,ЗН)
311
Vucl
Хиральный VXI I ?
L114
3,7
396
1H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 8 8,49 (с, 1 H), 8,19 (с, 1 Н), 7,93 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,68 - 7,74 (ш с, 1 Н), 7,62 (с, 1 Н), 7,47 (д, 1 Н), 4,65 (дд, 1 Н), 4,49 (дд, 1 Н), 4,02 - 4,08 (м, 1 Н), 4,01 (с, 3 Н), 3,01 - 3,11 (м, 2 Н)
312
Хиральный ' \ I ?
L59
3,7
358
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,16 (с, 1 Н), 8,03 (ш с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,59 (с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,44 (д, 2 Н), 3,93 - 3,98 (м, 4 Н), 2,56 -2,65 (м, 1 Н), 2,27 (дд, 1 Н),2,15(дд, 1 Н), 1,48-1,58 (м, , 1 Н), 1,27 - 1,44 (м, 3 Н), 0,88 (т, 3 Н)
313
Хиральный ик{ у HNy\H
L81
3, 7
372
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,17 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,64 - 7,73 (м, 2 Н), 7,61 (с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,46 (дд, 1 Н), 4,38 (дд, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 3,89 - 3,95 (м, 1 Н), 3,25 (с, 3 Н), 1,90 - 1,96 (м, 1 Н), 1,85 (с, 1 Н), 1,73 - 1,78 (м, 1 Н), 1,21 -1,31 (м, 2 Н)
314
Хиральный |_ц^ \/
у*н
L82
3,7
372
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,17 (с, 1 H), 7,91 (д, 2 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,63 (с, 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,53 (дд, 1 Н), 4,37 (дд, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 3,77 - 3,85 (м, 1 Н), 3,44 (д, 2 Н), 3,27 (с, 3 Н), 2,05 - 2,11 (м, 1 Н), 1,97 -2,04 (м, 1 Н), 1,58 (квин, 1 Н)
315
Хиральный ш V I4
I 0
L83
3,7
346
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,19 (с, 1 Н), 7,94 (ш с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,63 (с, 1 Н), 7,46 (д, 1 Н), 4,81 (д, 1 Н), 4,38 - 4,51 (м, 2 Н), 3,99 -4,06 (м, 4 Н), 2,34 - 2,50 (м, 2 Н)
316
Хиральный / \ HN
I / 0
P16
L54
3,7
362
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 8 8,87 (с, 1 Н), 8,62 (д, 1 Н), 8,18 (с, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,69 (с, 1 Н), 7,67 (ш с, 1 Н), 7,08 (д, 1 Н), 4,92 (дд, 1 Н), 4,22 - 4,32 (м, 1 Н), 4,06 - 4,16 (м, 2 Н), 3,96 (с, 3 Н), 2,55 - 2,74 (м, 1 Н), 1,52 - 1,69 (м, 2 Н), 1,01 (т.ЗН)
317
О F
Хиральный У-у-у
HNA
L96
3, 7
346
1H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 8,17 (с, 1 Н), 8,00 (ш с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,68 (ш с, 1 Н), 7,59 (с, 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,54 (дд, 1 Н), 4,42 (дд, 1 Н), 3,95 (с, 3 Н), 3,66 - 3,77 (м, 1 Н), 2,56 - 2,70 (м, 1 Н), 1,68 - 1,86 (м, 1 Н), 0,98-1,12 (м, 1 Н)
318
Хиральный 'у .
У Г
°у^Лм
1734208-4
коммерче ское
3, 7
340
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,14 (с, 1 Н), 8,06 (ш с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,76 (с, 1 Н), 7,73 (ш с, 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 5,05 (с, 2 Н), 4,50 (дд, 1 Н), 4,28 (дд, 1 Н), 3,96 - 4,07 (м, 1 Н), 3,67 (с, 1 Н), 2,34 (с, 1 Н), 2,10 -2,29 (м, 2 Н), 1,90- 1,99 (м, 1 Н)
319
Хиральный ^\
^ т
H,N. A
' ? v ~
1734208-4
коммерче ское
3,7
340
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,15 (с, 1 Н), 8,06 (с, 1 Н), 7,95 (д, 1 Н), 7,88 (с, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 7,39 (т, 1 Н), 5,68 (дд, 2 Н), 4,49 (дд, 1 Н), 4,29 (дд, 1 Н), 4,00-4,07 (м, 1 Н), 2,15-2,34 (м, 3 Н), 1,88 - 1,94 (м, 1 Н)
320
О H F
V4A
Хиральный / \ / с "VS.
I ?
L84
3,7
378
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 8 8,17 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,88 (с, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,59 (с, 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 5,90 (тд, 1 Н), 4,47 - 4,58 (м, 1 Н), 4,38 - 4,48 (м, 1 Н), 4,02 - 4,10 (м, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 2,25 - 2,33 (м, 1 Н), 2,09-2,17 (м, 1 Н), 1,62- 1,74 (м, 1 Н)
321
Хиральный | | |Чу| \/
Р22
L74
4,7
376
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-de) 8 8,84 (с, 1 Н), 8,22 (с, 1 Н), 7,86 (ш с, 1 Н), 7,69 (ш с, 1 Н), 7,58 (с, 1 Н), 5,10 (ш с, 1 Н), 4,05 - 4,13 (м, 1 Н), 3,97 - 4,05 (м, 1 Н), 3,93 (с, 3 Н), 3,39 - 3,53 (м, 2 Н), 1,94 (д, 1 Н), 1,47 - 1,59 (м, 1 Н), 1,18 (Д, 3 Н)
322
Хиральный 1 \ \
L98
3,7
360
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,61 (ш с, 1 Н), 8,15 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,81 (ш с, 1 Н), 7,67 (ш с, 2 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,46 (дд, 1 Н), 4,29 (дд, 1 Н), 3,91 (с, 3 Н), 3,71 - 3,87 (м, 1 Н), 3,14 - 3,27 (м, 1 Н), 2,36 - 2,50 (м, 1 Н), 2,19 -2,36 (м,2Н), 1,29- 1,49 (м, 1 Н)
323
Хиральный / \ / О
Р16
L92
3,7
360
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 6 8,64 (д, 1 Н), 8,19 (с, 1 Н), 7,99 (ш с, 1 Н), 7,82 (ш с, 1 Н), 7,66 (ш с, 1 Н), 7,53 (с, 1 Н), 7,03 (д, 1 Н), 4,27 (д, 2 Н), 3,96 (с, 3 Н), 3,79 (д, 1 Н), 2,22 (м, 1 Н), 1,27 - 1,36 (м, 1 Н), 1,23 (с, 3 Н)
324
Хиральный / \ /
"VS,
1 0
Р16
L83
3, 7
346
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,64 (д, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н), 7,92 (ш с, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,67 (ш с, 1 Н), 7,54 (с, 1 Н), 7,03 (д, 1 Н), 4,82 (д, 1 Н), 4,25 (д, 2 Н), 4,05 (т, 1 Н), 4,00 (с, 3 Н), 2,37 - 2,48 (м, 2 Н)
325
Хиральный 1 \~7
"VS.
Р16
L96
3,7
346
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,65 (д, 1 Н), 8,19 (с, 1 Н), 8,01 (ш с, 1 Н), 7,82 (ш с, 1 Н), 7,66 (ш с, 1 Н), 7,53 (с, 1 Н), 7,04 (д, 1 Н), 4,30 (д, 2 Н), 3,95 (с, 3 Н), 3,76 (д, 1 Н), 2,56 - 2,65 (м, 1 Н), 1,80 (ддд, 1 Н), 1,09 (дт, 1 Н)
326
Хиральный / \ /
1 ?^
Р16
L72
3,7
328
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) § 8,64 (д, 1 Н), 8,19 (с, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,67 (ш с, 1 Н), 7,61 (с, 1 Н), 7,57 (с, 1 Н), 7,05 (д, 1 Н), 4,25 - 4,33 (м, 1 Н), 4,16 - 4,24 (м, 1 Н), 4,00 (с, 3 Н), 3,88 - 3,95 (м, 1 Н), 1,91 - 2,04 (м, 1 Н), 1,72 -1,86 (м, 1 Н), 1,11 (тд, 1 Н), 0,62 (кв, 1 Н)
327
Хиральный / \ /
L85
3, 7,9
358
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5
8,33 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,72 (с, 1 Н), 7,35 (д, 1 Н), 4,47 - 4,63 (м, 2 Н), 4,10 (с, 3 Н), 4,04 - 4,08 (м, 1 Н), 3,54 (д, 1 Н), 3,44 - 3,50 (м, 1 Н), 3,12 (д, 1 Н), 2,04 - 2,10 (м, 1 Н), 1,93 (шс, 1 Н), 1,33-1,41 (м, 1 Н)
328
0iH
Хиральный 1 \7 ''чУ^^
VYS
L86
3, 7, 9
358
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5
8,33 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,74 (с, 1 Н), 7,36 (д, 1 Н), 4,52 - 4,66 (м, 2 Н), 4,09 (с, 3 Н), 3,99 - 4,08 (м, 1 Н), 3,82 (дд, 1 Н), 3,61 (дд, 1 Н), 2,20 - 2,30 (м, 1 Н), 2,18 (д, 1 Н), 1,66 -1,78 (м, 1 Н)
329
Хиральный / \ , О
L51
3,7
342
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,21 (с, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,69 (ш с, 1 Н), 7,64 (с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 5,98 (ддд, 1 Н), 5,19 (д, 1 Н), 5,08 (д, 1 Н), 4,55 (дд, 1 Н), 4,35 (дд, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 3,80 (тд, 1 Н), 2,93 (дт, 1 Н), 2,47 (д, 1 Н), 2,18 (дд, 1 Н)
330
Хиральный HN У <С1
°Y4^N
H2N4L^4^
L125
3,7
342
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,24 (ш с, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,69 (ш с, 1 Н), 7,59 (с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,33 - 4,43 (м, 2 Н), 3,98 (с, 3 Н), 3,58 (т, 1 Н), 2,65 (д, 1 Н), 2,03 (д, 1 Н), 0,79 - 0,90 (м, 1 Н), 0,70 -0,79 (м, 1 Н), 0,54 - 0,70 (м, 2 Н)
333
0iH
Хиральный I \~/^ F
HNY\
Р16
L79
3,7
360
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,64 (д, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,76 (с, 1 Н), 7,68 (ш с, 1 Н), 7,54 (с, 1 Н), 7,03 (д, 1 Н), 4,29 - 4,52 (м, 2 Н), 4,22 - 4,29 (м, 2 Н), 4,00 (с, 3 Н), 3,95 - 3,99 (м, 1 Н), 2,05 - 2,11 (м, 1 Н), 1,94 - 2,03 (м, 1 Н), 1,47- 1,56 (м, 1 Н)
334
о у
Хиральный у у--, .ч* F
HNY\
L87
3,7
346
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-de) 5 8,17 (с, 1 Н), 8,04 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,80 (ш с, 1 Н), 7,63 (ш с, 2 Н), 7,42 (д, 1 Н), 5,15 (ддд, 1 Н), 4,59 (дд, 1 Н), 4,47 (дд, 1 Н), 4,00 - 4,03 (м, 1 Н), 3,96 - 4,00 (м, 3 Н), 2,49 (дт, 2 Н), 2,19 - 2,26 (м, 2 Н)
335
о у р
Хиральный у \~7^
HNYV
L88
3,7
360
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-de) 6 8,17 (с, 1 Н), 7,96 (д, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,80 (ш с, 1 Н), 7,60 - 7,66 (м, 2 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,54 (дд, 1 Н), 4,41 (дд, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 3,91 (т, 1 Н), 2,39 (дд, 1 Н), 2,33 (дд, 1 Н), 1,61 (д, 3 Н)
336
о н
Хиральный ^-\~7^
.... YYS
L89
3,7
360
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-de) 8 8,21 (с, 1 Н), 8,14 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,61 (ш с, 1 Н), 7,59 (с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,70 (с, 1 Н), 4,64 (дд, 1 Н), 4,51 (дд, 1 Н), 4,44 (дд, 1 Н), 3,99 - 4,02 (м, 1 Н), 3,96 (с, 3 Н), 3,22 - 3,31 (м, 1 Н), 2,62 (дд, 1 Н), 2,30 (дд, 1 Н)
337
0 /
Хиральный J \
1 0 0
L55
3,7
362
1H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 8 8,65 (ш с, 1 H), 8,17 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,48 (с, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 5,13 (дд, 1 Н), 4,38 - 4,47 (м, 2 Н), 4,01 -4,09 (м, 1 Н), 3,97 (с, 3 Н), 2,52 - 2,64 (м, 1 Н), 1,49 - 1,69 (м,2Н), 1,01 (т.ЗН)
338
О F
Хиральный у (
L54
3,7
365
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8
8,15 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,73 (с, 1 Н), 7,68 (ш с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,89 (дд, 1 Н), 4,55 (дд, 1 Н), 4,23 - 4,26 (м, 1 Н), 4,06 - 4,09 (м, 1 Н), 1,57 - 1,63 (м, 2 Н), 1,02 (т, ЗН)
339
Хиральный /~
^ r
H,lSk A XJ
' IT ~ ~
P10
L54
3,7
406
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,87 (ш с, 1 Н), 8,27 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,77 (с, 2 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,90 (дд, 1 Н), 4,55 (дд, 1 Н), 4,35 - 4,43 (м, 1 Н), 4,30 (с, 1 Н), 4,23 (дд, 1 Н), 4,04 - 4,14 (м, 1 Н), 3,80 (т, 2 Н), 3,36 (с, 3 Н), 2,61 - 2,69 (м, 1 Н), 1,53 -1,66 (м, 2 Н), 1,02 (т, 3 Н)
340
Хиральный чу ,
I 0
L60
3, 7
360
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 8,17 (с, 1 Н), 8,11 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,58 (с, 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,39 - 4,54 (м, 2 Н), 4,00 - 4,08 (м, 1 Н), 3,98 (С, 3 Н), 3,41 - 3,56 (м, 2 Н), 3,24 (с, 3 Н), 2.84 - 2,98 (м, 1 Н), 2,23 (м, 2 Н)
341
Хиральный J \ 0
L54
3,7
363
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,90 (с, 1 Н), 8,71 (с, 1 Н), 8,03 (с, 1 Н), 7,89 (ш с, 1 Н), 7,74 (ш с, 1 Н), 7,68 (с, 1 Н), 4,90 (дд, 1 Н), 4,66 (дд, 1 Н), 4,32 (дд, 1 Н), 4,04 - 4,19 (м, 1 Н), 3,97 (с, 3 Н), 2,53 - 2,72 (м, 1 Н), 1,50 - 1,68 (м, 2 Н), 1,02 (т, ЗН)
342
Хиральный |_ц^
H2N^AA
L66
3, 7
374
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,31 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,82 (с, 1 Н), 7,34 (д, 1 Н), 4,68 (дд, 1 Н), 4,35 - 4,48 (м, 1 Н), 4,12 - 4,19 (м, 1 Н), 4,10 (с, 3 Н), 3,66 (д, 1 Н), 3,57 (с, 3 Н), 2,45 - 2,59 (м, 1 Н), 1,70 - 1,82 (м, 1 Н), 1,53 - 1,70 (м, 1 Н), 1,06 (т,ЗН)
343
o p-
Хиральный / \ HN
L67
3,7
374
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 8,23 (с, 1 Н), 8,18 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,51 (с, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,32 - 4,52 (м, 2 Н), 3,99 (с, 3 Н), 3,95 (ш с, 1 Н), 3,86 (д, 1 Н), 3,55 (с, 3 Н), 2,22 - 2,37 (м, 1 Н), 1,47 -1,65 (м,2Н), 0,98 (т, ЗН)
344
0 F
Хиральный у F
H2N4L^A^
L56
3,7
367
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,85 (с, 1 Н), 8,15 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,73 (с, 1 Н), 7,69 (ш с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,90 (дд, 1 Н), 4,54 (дд, 1 Н), 4,25 (дд, 1 Н), 4,04 - 4,13 (м, 1 Н), 3,97 (с, 3 Н), 2,59 (ддд, 1 Н)
345
0 F
Хиральный у г--р
HN )v
1 1
Н"|Ч| Л /1 J
Y ^
L40
3, 7
380
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 9,33 (ш с, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,60 (с, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,53 (д, 1 Н), 4,33 (д, 1 Н), 4,09 - 4,26 (м, 1 Н), 3,94 (с, 3 Н), 2,74 - 2,98 (м, 1 Н), 1,53 - 1,79 (м, 2 Н), 1,04 (т, 3 Н)
346
°wF
Хиральный Y \
1 0
L57
3, 7
362
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,78 (ш с, 1 H), 8,17 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,69 (ш с, 1 Н), 7,63 (с, 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 5,17 (дд, 1 Н), 4,57 (дд, 1 Н), 4,34 (дд, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 3,75 - 3,84 (м, 1 Н), 1,59 - 1,71 (м, 2 Н), 1,46- 1,59 (м, 1 Н), 1,00 (т, ЗН)
347
0 F
Хиральный у p
L63
3,7
396
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 9,33 (ш с, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,59 (с, 1 Н), 7,46 (д, 1 Н), 4,51 - 4,59 (м, 1 Н), 4,31 - 4,40 (м, 1 Н), 4,19 - 4,29 (м, 1 Н), 3,94 (с, 3 Н), 3,71 - 3,80 (м, 1 Н), 3,59 -3,71 (м, 1 Н), 3,28 (с, 3 Н), 3,17 - 3,26 (м, 1 Н)
348
Хиральный / \ (-ч
HN > ^/U^
1 1 HoN X /X
Y - -
L61
3, 7
378
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,86 (с, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,72 (с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,95 (дд, 1 Н), 4,55 (дд, 1 Н), 4,25 - 4,35 (м, 1 Н), 4,07 - 4,18 (м, 1 Н), 3,96 (с, 3 Н), 3,62 - 3,73 (м, 1 Н), 3,51 - 3,62 (м, 1 Н), 3,27 (с, 3 Н), 3,00 - 3,14 (м, 1 Н)
349
.... Хиральный HN .Л> ^ I 0
H2N41^L^
L64
3,7
360
1H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 8,47 (с, 1 H), 8,16 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,70 (с, 2 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,56 (дд, 1 Н), 4,21 - 4,32 (м, 1 Н), 4,00 (с, 3 Н), 3,88 - 3,98 (м, 1 Н), 3,70 (д, 1 Н), 3,45 (с, 3 Н), 2,69 - 2,81 (м, 1 Н), 0,98 (д, 3 Н)
350
Хиральный , ..' \
0TYSN
L65
3,7
360
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,23 (с, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,52 (с, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 4,39 - 4,50 (м, 2 Н), 3,99 (с, 3 Н), 3,85 - 3,91 (м, 1 Н), 3,83 (д, 1 Н), 3,55 (с, 3 Н), 2,55 - 2,64 (м, 1 Н), 1,15 (д,ЗН)
351
0 /
Хиральный / \ fV HN > -
1 1 °Y4A N HoN X /X
' T ^ ^
L61
3, 7
378
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,74 (с, 1 Н), 8,18 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,71 (ш с, 1 Н), 7,51 (с, 1 Н), 7,46 (д, 1 Н), 5,19 (дд, 1 Н), 4,39 - 4,50 (м, 2 Н), 4,05 - 4,15 (м, 1 Н), 3,98 (с, 3 Н), 3,57 - 3,67 (м, 2 Н), 3,27 (с, 3 Н), 2,86 - 3,07 (м, 1 Н)
352
Хиральный / \ 1 0
L68
3, 7, 9, 9
360
1H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 8,47 (с, 1 H), 8,14 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,80 (с, 1 Н), 7,68 (ш с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 5,71 (д, 1 Н), 4,55 (дд, 1 Н), 4,23 - 4,36 (м, 1 Н), 4,00 (с, 3 Н), 3,91 - 3,99 (м, 1 Н), 3,87 (т, 1 Н), 1,56 -1,69 (м, 1 Н), 1,40 - 1,55 (м, 1 Н), 0,97 (т, 3 Н)
353
о рн
Хиральный j у H2N А^Дч^
L68
3, 7, 9, 9
360
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,16 (ш с, 2 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,84 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,52 (с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 5,48 (д, 1 Н), 4,34 - 4,51 (м, 2 Н), 4,00 - 4,09 (м, 1 Н), 3,97 (с, 3 Н), 3,86 - 3,94 (м, 1 Н), 2,09 - 2,23 (м, 1 Н), 1,56 -1,68 (м, 1 Н), 1,43 - 1,56 (м, 1 Н), 1,01 (т, 3 Н)
354
Хиральный \
1 A? HUN. A Ai
t v v
L115
3,7
330
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,16 (с, 1 Н), 8,14 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,54 (с, 1 Н), 7,40 (д, 1 Н), 5,27 (квин, 1 Н), 3,96 (с, 3 Н), 3,79 - 3,88 (м, 1 Н), 2,09 - 2,27 (м, 3 Н), 1,76 - 1,88 (м, 1 Н), 1,35 (д, 3 Н)
355
Хиральный у v
°Y^AN
L116
3,7
362
1H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 8 8,17 (с, 1 H), 8,02 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,69 (ш с, 1 Н), 7,55 (с, 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,53 - 4,65 (м, 1 Н), 4,42 - 4,53 (м, 3 Н), 3,97 - 4,04 (м, 1 Н), 3,97 (с, 3 Н), 2,68 - 2,81 (м, 1 Н), 2,20 - 2,36 (м, 2Н), 1,95- 2,12 (м, 1 Н), 1,66-1,84 (м, 1 Н)
356
0 NH2
Хиральный у С
1 0
H2N,J^A^ 0
L70
3,7, 10
359
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,99 (ш с, 1 Н), 8,48 (ш с, 3 Н), 8,18 (с, 1 Н), 7,93 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,72 (ш с, 1 Н), 7,69 (с, 1 Н), 7,46 (д, 1 Н), 4,68 - 4,76 (м, 1 Н), 4,42 -4,51 (м, 1 Н), 4,16 - 4,24 (м, 1 Н), 4,00 (с, 3 Н), 2,71 - 2,80 (м, 1 Н), 1,47 - 1,58 (м, 2 Н), 1,01 (т, 3 Н)
357
Оч NH2 Хиральный J \
HN > ^
1 0
°y^yXH
' If ~ ~ 0
L71
3,7, 10
359
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,93 (с, 1 Н), 8,45 (ш с, 2 Н), 8,19 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,85 (ш с, 1 Н), 7,73 (ш с, 1 Н), 7,49 (с, 1 Н), 7,47 (д, 1 Н), 4,46 - 4,58 (м, 2 Н), 4,11 -4,22 (м, 1 Н), 3,99 (с, 3 Н), 3,86 - 3,95 (м, 1 Н), 2,38 - 2,47 (м, 1 Н), 1,80 - 1,95 (м, 1 Н), 1,40 - 1,54 (м, 1 Н), 1,02 (т, 3 Н)
358
0 F
Хиральный у (
L54
3,7
390
1H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 8,79 (с, 1 H), 8,17 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,74 (с, 1 Н), 7,72 (ш С, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,41 (д, 1 Н), 4,88 (дт, 1 Н), 4,90 (дд, 1 Н), 4,52 (дд, 1 Н), 4,27 (дд, 1 Н), 4,01 - 4,11 (м, 1 Н), 2,53 - 2,69 (м, 1 Н), 1,51 -1,68 (м, 2 Н), 1,38 (т, 6 Н), 1,01 (т, 3 Н)
359
0 F
Хиральный у \
L54
3,7
376
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 8,85 (с, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,89 (д, 1 Н), 7,77 (ш с, 1 Н), 7,72 (с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,90 (дд, 1 Н), 4,54 (дд, 1 Н), 4,15-4,33 (м, 3 Н), 4,02 - 4,13 (м, 1 Н), 2,54 - 2,71 (м, 1 Н), 1,52 - 1,68 (м, 2Н), 1,44 (т,ЗН), 1,02 (т.ЗН)
360
Хиральный У С
1 1 H-M i- /1 /J
Z"Y ^ T
0 F
L54
3, 7, 12, ВЭЖХ
380
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,86 (с, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н), 7,92 (ш с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,80 (ш с, 1 Н), 7,78 (д, 1 Н), 4,92 (дд, 1 Н), 4,54 (дд, 1 Н), 4,25 (дд, 1 Н), 4,15 (дд, 1 Н), 4,01 (с, 3 Н), 2,54 - 2,72 (м, 1 Н), 1,54 - 1,69 (м, 2 Н), 1,03 (т, 3 Н)
361
0 F
Хиральный У \ I F ?
L54
3,7, 12, ВЭЖХ
380
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 8,65 (с, 1 Н), 7,98 (д, 1 Н), 7,93 (ш с, 1 Н), 7,89 (с, 1 Н), 7,76 (ш с, 1 Н), 7,47 (дд, 1 Н), 4,85 (дд, 1 Н), 4,53 (дд, 1 Н), 4,42 (дд, 1 Н), 4,03 - 4,12 (м, 1 Н), 3,97 (с, 3 Н), 2,54 - 2,68 (м, 1 Н), 1,53 - 1,68 (м, 2 Н), 1,00 (т, 3 Н)
362
Хиральный J \ I ?
o^AN
0 F
L47
3,7, 12, ВЭЖХ
362
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 8,19 (с, 1 Н), 8,05 (ш с, 1 Н), 7,90 (м, 2 Н), 7,80 (ш с, 1 Н), 7,60 (с, 1 Н), 4,38 - 4,45 (м, 2 Н), 4,00 (с, 3 Н), 3,94 - 3,96 (м, 1 Н), 2,43 - 2,45 (м, 1 Н), 2,24 - 2,33 (м, 1 Н), 2,09 - 2,16 (м, 1 Н), 1,55 - 1,60 (м, 1 Н), 1,33 - 1,41 (м, 1 Н), 0,93 (т, 3 Н).
363
Хиральный / V
1 F 0 Y v v
L47
3,7, 12, ВЭЖХ
362
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 7,98 (д, 1 Н), 7,94 (ш с, 1 Н), 7,89 (с, 1 Н), 7,77 (ш с, 1 Н), 7,70 (с, 1 Н), 7,46 (д, 1 Н), 4,51 - 4,55 (дд, 1 Н), 4,41 - 4,45 (дд, 1 Н), 3,94 (с, 3 Н), 3,89 - 3,92 (м, 1 Н), 2,43 - 2,45 (м, 1 Н), 2,17 - 2,21 (м, 2 Н), 1,59 - 1,64 (м, 1 Н), 1,38 - 1,44 (м, 1 Н), 0,91 (т, 3 Н).
364
ХираЛЬНЫЙ |_| |ig )/
У н
1 ?
0 F
L74
3, 7, 12, ВЭЖХ
360
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5
8,47 (с, 1 Н), 7,76 (д, 1 Н), 7,71 (д, 1 Н), 4,43 - 4,58 (м, 2 Н), 4,11 (с, 3 Н), 4,04 (т, 1 Н), 1,87 (дд, 1 Н), 1,71 (д, 1 Н), 1,17 (д, ЗН), 1,07- 1,15 (м, 1 Н)
365
Хиральный им У
L74
3, 7, 12, ВЭЖХ
360
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5
8,02 (с, 1 Н), 7,95 (д, 1 Н), 7,36 (дд, 1 Н), 4,45 - 4,57 (м, 2 Н), 4,09 (с, 3 Н), 4,02 (т, 1 Н), 1,91 (дд, 1 Н), 1,68 - 1,76 (м, 1 Н), 1,18 (д, ЗН), 1,08-1,16 (м, 1 Н)
366
Хиральный |_| fy| \"^/F 1 0
04Y^N
L117
3,7
348
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8,17 (с, 2 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,69 (ш с, 1 Н), 7,60 (с, 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 4,70 (д, 1 Н), 4,50 - 4,61 (м, 2 Н), 4,41 - 4,49 (м, 1 Н), 4,04 - 4,15 (м, 1 Н), 3,98 (с, 3 Н), 2,97 - 3,13 (м, 1 Н), 2,20 - 2,36 (м, 2 Н)
367
Хиральный HN
L118
3, 7
366
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8,85 (с, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,70 (с, 1 Н), 7,68 (ш с, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 5,09 (дд, 1 Н), 4,81 - 4,93 (м, 1 Н), 4,68 - 4,81 (м, 1 Н), 4,59 (дд, 1 Н), 4,36 (дд, 1 Н), 4,16 - 4,25 (м, 1 Н), 3,96 (с, ЗН), 3,16-3,28 (м, 1 Н)
368
Хиральный ' \
L119
3, 7
374
1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 8 8,81 (с, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,91 (д, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,76 (с, 1 Н), 7,68 (ш с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,90 (дд, 1 Н), 4,71 (дд, 1 Н), 4,43 (дд, 1 Н), 4,04 - 4,14 (м, 1 Н), 3,98 (с, 3 Н), 1,89 - 2,09 (м, 1 Н), 0,80 -0,93 (м, 1 Н), 0,49 - 0,59 (м, 2 Н), 0,24 - 0,37 (м, 2 Н)
369
Хиральный | |
II О
L120
3,7
374
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,66 (с, 1 Н), 8,18 (с, 1 Н), 7,92 (д, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,70 (ш с, 1 Н), 7,52 (с, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 5,23 (дд, 1 Н), 4,51 - 4,66 (м, 2 Н), 4,06 (дт, 1 Н), 3,98 (с, 3 Н), 1,96 - 2,14 (м, 1 Н), 0,81 - 0,95 (м, 1 Н), 0,46 - 0,57 (м, 2 Н), 0,21 - 0,34 (м, 2 Н)
370
Хиральный 7 \
I 0
H2NvJl^4^ 0
L121
3,7
380
1H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 8 8,85 (ш с, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,73 (с, 1 Н), 7,68 (ш с, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 4,92 (дд, 1 Н), 4,62 - 4,71 (м, 1 Н), 4,49 -4,60 (м, 2 Н), 4,32 (дд, 1 Н), 4,09 - 4,18 (м, 1 Н), 3,96 (с, 3 Н), 2,77 - 2,96 (м, 1 Н), 1,92 - 2,08 (м, 2 Н).
371
Хиральный \
Y ° о /L
N ^>
P23
1734208-4
коммерчес кое
3, 22,
16 (Ref.
37)
424
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 8,78 (с, 1 Н), 8,00 (с, 1 Н), 7,79 (с, 1 Н), 7,77 (с, 1 Н), 7,39 (с, 1 Н), 4,99 (дт, 1 Н), 4,59 (дд, 1 Н), 4,52 (дд, 1 Н), 4,19 - 4,27 (м, 1 Н), 3,85 (с, 3 Н), 2,36 - 2,58 (м, 3 Н), 2,06 - 2,17 (м, 1 Н), 1,50 (т, 6 Н)
372
Хиральный j_|jg \
0 /1
P23
1734208-4
коммерчес кое
3, 22,
16 (Ref.
38)
438
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 8,76 (с, 1 Н), 7,98 (с, 1 Н), 7,77 (с, 1 Н), 7,28 (с, 1 Н), 4,99 (дт, 1 Н), 4,59 (дд, 1 Н), 4,52 (дд, 1 Н), 4,19 - 4,27 (м, 1 Н), 3,73 (с, 3 Н), 2,47 (с, 3 Н), 2,37 - 2,58 (м, 3 Н), 2,07 - 2,18 (м, 2 Н), 1,50 (т,6 Н).
373
Хиральный ; \
Ji-NH
P23
1734208-4
коммерчес кое
3, 22,
16 (Ref.
39)
424
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 6 8,70 (c, 1 H), 7,99 (c, 1 H), 7,78 (c, 1 H), 7,27 (c, 1 H), 5,00 (дт, 1 H), 4,61 (м, 1 H), 4,52 (дд, 1 H), 4,18 - 4,28 (м, 1 H), 2,51 (с, 3 H), 2,36 - 2,60 (м, 3H), 2,06 -2,17 (м, 1 H), 1,50 (т, 6 H)
374
Хиральный / \ p.
HN ) 1 ?
H2N^Jl^v^ 0
L123
3,7
364
1H ЯМР (600 МГц, flMCO-d6) 5 8,79 (ш с, 1 H), 8,16 (с, 1 Н), 7,90 (д, 1 Н), 7,80 (ш с, 1 Н), 7,74 (с, 1 Н), 7,63 (ш с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 4,55 (дд, 1 Н), 4,27 (дд, 1 Н), 4,04 - 4,12 (м, 1 Н), 3,97 (с, 3 Н), 1,54 - 1,66 (м, 2 Н), 1,02 (т, 3 Н)
375
0 /
Хиральный / \ p
HN )> V
1 ?
L124
3,7
366
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б 8,81 (с, 1 Н), 8,65 (д, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,68 (ш с, 1 Н), 7,46 (с, 1 Н), 7,05 (д, 1 Н), 5,33 (дд, 1 Н) 4,86 (дд, 1 Н), 4,74 (дд, 1 Н), 4,39 - 4,27 (м, 1 Н), 4,24 (д, 2 Н), 3,99 (с, 3 Н), 3,26 - 3,06 (м, 1 Н)
376
Хиральный / \ HN )
Y °
° N^N
P23
1734208-4
коммерчес кое
3,22, 16 (Ref 40)
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 9,27 (с, 1 Н), 8,79 (д, 1 Н), 8,49 (с, 1 Н), 7,80 (с, 1 Н), 7,38 (д, 1 Н), 5,00 (дт, 1 Н), 4,62 - 4,69 (м, 1 Н), 4,53 - 4,62 (м, 1 Н), 4,20 - 4,31 (м, 1 Н), 2,65 (с, 3 Н), 2,38 - 2,58 (м, 3 Н), 2,07 - 2,19 (м, 1 Н), 1,51 (т, 6 Н)
377
Хиральный HN у
Y 0
H2N^^A^ ° N^N
P23
1734208-4
коммерчес кое
3,22, 16 (Ref 41)
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 9,46 (с, 1 Н), 8,97 (с, 2 Н), 8,67 (с, 1 Н), 7,81 (с, 1 Н), 5,00 (дт, 1 Н), 4,62 - 4,72 (м, 1 Н), 4,51 - 4,62 (м, 1 Н), 4,18 - 4,32 (м, 1 Н), 2,36 - 2,62 (м, 3 Н), 2,04 - 2,21 (м, 1 Н), 1,51 (т, 6 Н)
378
Хиральный / \
°Y^AN
H2N^^A^ ° HN^
P23
1734208-4
коммерчес кое
3, 22, 16 Ref. 42)
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,36 (с, 1 Н), 7,99 (с, 1 Н), 7,82 (с, 1 Н), 7,72 (дд, 1 Н), 6,62 (д, 1 Н), 6,53 (д, 1 Н), 5,01 (дт, 1 Н), 4,61 - 4,70 (м, 1 Н), 4,50 - 4,60 (м, 1 Н), 4,18 - 4,30 (м, 1 Н), 2,36 - 2,59 (м, 3 Н), 2,06 - 2,20 (м, 1 Н), 1,50 (т, 6 Н)
Хиральный
HNM
379
^ll N
Л J
P23
1734208-4
коммерчес кое
3,22, 16 (Ref 43)
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 6 8,85 (c, 1 H), 8,79 (д, 1 H), 8,17 (c, 1 H), 7,83 (c, 1 H), 7,63 (д, 1 H), 5,02 (дт, 1 H), 4,62 - 4,71 (м, 1 H), 4,53 - 4,62 (м, 1 H), 4,21 - 4,31 (м, 1 H), 2,80 (с, 3 H), 2,37 - 2,59 (м, 3 H), 2,05 - 2,18 (м, 1 H), 1,51 (т, 6 H)
CD CO
Таблица 1 References и Notes
1. Organic Process Research and Development, 2011, 15, 1052 - 1062.
2. European Journal of Organic Chemistry 2005, 1354 - 1366.
3. Получали як описано в патентной публикации США US 2012/95040 А1.
4. Organic & Biomolecular Chemistry, 2005, 3, 603 -611.
5. Получали як описано в патентной публикации WPO WO 2007125405 А2
6. Получали як описано в патентной публикации США US 2013/79324 А1.
7. Korean Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 4, 119 - 125.
8. Organic Process Research and Development, 2011, 75, 1052 - 1062.
9. Journal of Organic Chemistry, 1987, 52, 5247 - 5254.
10. Получали як описано в патентной публикации США US 2007/0265272 АН.
11. TeTpahedron: Asymmetry 1995, 6, 1181 - 1190.
12. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2010, 20, 4749 - 4752.
13. Получали як описано в патентной публикации США US 2012/95040 А1.
14. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2011, 21, 3290 - 3296.
15. TeTpahedron 2012, 68, 1286 - 1298.
16. Получали як описано в международной патентной заявке WO 2013/042006 А1.
17. TeTpahedron: Asymmetry 2004, 15, 1659 - 1665.
18. TeTpahedron: Asymmetry, 2002, 13, 647 - 658.
19. Получали як описано в международной патентной заявке WO 2008/128919 А2.
20. Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 992 - 998.
21. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 2002, 1076 - 1082.
22. Получали як описано в патентной публикации США US 2010/197654 А1.
23. Journal of the American Chemical Society 2010, 132, 1188 - 1189.
24. Prostaglandins 1979, 17, 223 - 226.
25. Organic Letters, 1999, 7, 2105 - 2107.
26. Tetrahedron, 2007, 63, 10587 - 10595.
27. Tetrahedron Letters, 1998, 39, 857 - 860.
28. Получали як описано в европейской патентной заявке ЕР 438311 А2.
29. Journal of the American Chemical Society 1999, 121, 10478 - 10486.
30. Journal of Medicinal Chemistry 1991, 34, 887 - 900.
31. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry 1997, 2111 -2122.
32. Tetrahedron Letters 1989, 30, 6637 - 6640.
33. Archiv der Pharmazie 1964, 297, 632 - 638.
34. Canadian Journal of Chemistry 1956, 34, 815 - 820.
35. Journal of Organic Chemistry, 1997, 62, 4770 - 4779.
36.1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 8,28 (с, 1 ч., диастереомер 1), 8,18 - 8,22 (м, 1 ч., оба диастереомера), 8,16 (с, 1 ч., диастереомер 2), 7,87 - 7,91 (д, 1 ч., оба диастереомера), 7,74 (ш с, 1 ч., оба диастереомера), 7,71 (с, 1 ч., оба диастереомера), 7,62 (ш с, 1 ч.,
оба диастереомера), 7,42 (д, 1 ч., оба диастереомера), 4,92 - 5,01 (м, 1 ч., диастереомер 1), 4,86 - 4,93 (м, 1 ч., диастереомер 2), 4,56 (дд, 1 ч., диастереомер 1), 4,44 - 4,51 (м, 1 ч., диастереомер 2), 4,31 - 4,38 (м, 1 ч., диастереомер 1), 4,22 (дд, 1 ч., диастереомер 2), 3,93 - 4,05 (м, 1 ч., оба диастереомера), 3,48 - 3,54 (м, 2 ч., оба диастереомера), 3,27 (с, 3 ч., диастереомер 1), 3,26 (с, 3 ч., диастереомер 2), 2,69 -2,80 (м, 1 ч., диастереомер 1), 2,61 - 2,68 (м, 1 ч., диастереомер 2), 2,33 - 2,43 (м, 1 ч., диастереомер 1), 2,21 (дт, 1 ч., диастереомер 2), 2,06 - 2,15 (м, 1 ч., диастереомер 1), 1,76 (дт, 1 ч., диастереомер 2), 1,35 - 1,45 (м, 6 ч., оба диастереомера)
37. 4-Бром-1-метил-1Н-имидазол использовали как компонент в сочетании Сузуки на стадии способа 16.
38. 4-Бром-1,2-диметил-1Н-имидазол использовали как компонент в сочетании Сузуки на стадии способа 16.
39. Трет-бутил 4-бром-2-метил-1Н-имидазол-1-карбоксилат использовали как компонент в сочетании Сузуки на стадии способа 16.
40. 2-Бром-4-метилпиримидин использовали как компонент в сочетании Сузуки на стадии способа 16.
41. 2-Бром-5-хлорпиримидин использовали как компонент в сочетании Сузуки на стадии способа 16.
42. 6-Бромпиридин-2(1Н)-он использовали как компонент в сочетании Сузуки на стадии способа 16.
43. 4-Бром-2-метилпиримидин использовали как компонент в сочетании Сузуки на стадии способа 16.
Таблица 2 приводит названия некоторых конкретных промежуточных соединений уникальных в данной работе. Как описано на схеме 1, соединения, такие как Р1, Р16 или РЗ, Р5, или Р25, которые могут быть получены, соответственно, с С5, С29 и С17, С25 и С179 могут подвергать реакции нуклеофильного ароматического замещения со спиртами, получая продукты общей структуры la (Смотрите схему 1). Как описано на схеме 2, соединения, такие как Р5 или Р25, которые могут быть получены в соответствии с С25 и С179, могут подвергать реакциям таким как алкилирование или реакции Мицунобу, получая продукты общей структуры la (Смотрите схему 2). Как описано на схеме 10 а, В-ненасыщенные лактамы, такие как (5)-3,3-диметил-1,7а-дигидропирроло[1,2-с] оксазол-5(ЗН)-он (Р20) могут быть обработанны металлорганическим реагентом, таким как алкиллитий или алкильный реагент
Гриньяра в присутствии хлортриметилсилана и соединений меди. Некоторые примеры в f
литературе включают реакцию бензилиден-защищенных лактамов с алкильными или \
винильными купратными реагентами, получая добавления алкильной или вннильной группы |
anti к существующему стереоцентру. Например, смотрите: N. Okamoto et al., Tempahedron |
Asymmetry 2001, 12 (9), 1353-1358; S. Hara et al., Tempahedron 2004, 60 (37), 8031-8035; A. I
Endo и S. Danishefsky, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127 (23), 8298-8299 В химических i
преобразованиях, описанных в данном документе, используя ацетонидную производную Р20, j
конъюгат добавления, как правило, происходит по безпрециндентному способу, получая I
продукт с новым заместителем syn к существующему стереоцентру. Соответствующие продукты конъюгата добавления включают С53, С54, С55, и С56. Такие лактамы могут подвергать дальнейшему совершенствованию, например, получая фторированные производные, такие как С53, С59, С61, и С62, или окисленные производные, такие как С54.
I ?
4-хлор-6-метоксихиназолин-7-карбонитрил
С25
OTBDPS
метил 5-((трет-бутилдифенилсилил) окси)-3-гидрокси-2-нафтоат
I он
5-гидрокси-3-метокси-2-нафтамщ
С179
I он
0 F
метил 8-фтор-5-гидрокси-3-метокси-2-нафтоат
Р25
I ОН 0 F
8-фтор-5-гидрокси-3-метокси-2-нафтамщ
С53
(7R,7aS)-3,3,7-
триметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он
С54
/ 0
(7R,7aS)-7-eTHfl-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он
С55
/ 0
(7S, 7aS)-3,3-диметил-7-
винилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-
5(ЗН)-он
С56
/ 0
(7S, 7а8)-7-циклопропил-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он
С58
(6R,7S,7aS)-6^Top-3,3,7-
гри метилтетрагид рол иррол о[ 1,2-
с]оксазол-5(ЗН)-он
С59
/ 0
(6S,7S,7aS)-6^Top-3,3,7-гриметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он
С61
/ 0
<^
(68,78,7а8)-7-етил-6-фтор-3,3-диметилтетрагидропирроло[ 1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он
С62
(6R,7S,7aS)-7-eiwi-6^-rop-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-он
С54
(78,7а8)-7-етил-6-гидрокси-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(3 Н )-он
L38
(38,48,58)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-2-он
L47
но-/^-
(4R,5S)-4-3TWi-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он
L74
ft-
НО~У н
(1R ,4S ,5S ,68)-4-(гидроксиметил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-он
L54
нгА-р HO-V V-
(38,48,58)-4-этил-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он
L61
(4R, 58)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-он
L68
А гО
но-/ ^-
(48,58)-3-(бензилокси)-4-этип-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он
L116
"Л F
(4S,5S)-4-(24pTope(tm)n)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он
L118
HNAF HO-V V-F
(38,4Р,58)-3-фтор-4-(фторметил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он
L121
HNAF HO-VvJ
(3S ,4S ,58)-3-фтор-4-(2-фторетил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он
L124
HN^',TTF HO-/ V_F
(ЗК,4Р,58)-3-фтор-4-(фторметил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он
Биологическая активность:
IRAK4 ферментативный DELFIA анализ, Протокол А. Данные представляют собой in vitro анализ для измерения IRAK4 ферментативной активности применяя платформу DELFIA (усиленный диссоциацией лантанидный флюоресцентный иммуноанализ, Perkin-Elmer), с человеческим IRAK4 FL (полной длины) конструктом, чтобы характеризовать ингибитор IRAK4, и контролировать соединения при 0,6 мМ АТФ (Км). Конечное количество фермента в анализе составляет 0,1 нМ IRAK4 FL, конечная концентрация субстрата составляет 50 нМ, и конечная концентрация ДМСО составляет 2,5%.
Исследуемое соединение растворяли в ДМСО до начальной концентрации 30 мМ. Планшеты ответа от дозы получали с первичной концентрацией соединения 4 мМ, и затем разбавляли в ДМСО в четырехкратных сериях ко всему 11 точек данных. Соединения получали как 40-кратную конечную концентрацию в анализах.
Для начала анализа, 19 мкл реакционной смеси, содержащей 20 мМ HEPES рН 7,5, 5 мМ MgCI2, 0,0025% Brij-35, 600 мкм АТФ, 0,21 нМ полноразмерного фосфорилированного рекомбинантного человеческого IRAK4 (GenBank ID AF445802), отбирали аликвоты в ультра прозрачные полипропиленовые, 384-луночные, с U-образным дном планшеты (Corning Life Sciences). 1 мкл исследуемого соединения с планшета доза-ответ добавляли к реакционной смеси, и инкубировали в течение 20 минут при комнатной температуре. Затем добавляли 20 мкл 20 мМ HEPES рН 7,5, 5 мМ MgCI2, 0,0025% Brij-35, 600 мкм АТФ и 100 нМ ERM-биотинилированного пептида (AGAGRDKYKTLRQIR), чтобы начать реакцию. Реакцию инкубировали в течение 60 мин. при комнатной температуре и останавливали добавлением 20 мкл 0,3 М ЭДТУ.
50 мкл реакционной смеси переносили в планшет детектирования, покрытый стрептавидином (DELFIA планшеты, покрытые стрептавидином, 384-луночные, белые планшеты, Perkin-Elmer Life Sciences) и инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре. Планшеты промывали 4х по 75 мкл на лунку PBS, который включает 0,05% Tween-20. Планшеты затем инкубировали 50 мкл лунку антитыльного коктейля анти-pERM антитила при 0,125 мкг/мл (Cell Signaling Technology), плюс анти-крольичий IgG EuN1 при 0,25 мкг/мл (Perkin-Elmer Life Sciences) в растворе 10 мМ MOPS рН = 7,5, 150 мМ NaCI, 0,05% Tween-20, 0,02% NaN3, 1% BSA, 0,1% желатин в течение 45 минут. Планшеты промывали 4х 50 мкл лунку PBS, который включает 0,05% Tween-20. Затем 50 мкл на лунку DELFIA усовершенствованного раствора (Perkin-Elmer Life Sciences) добавляли в планшет и затем считывали, используя EnVision Model 2103 с длиной волны возбуждения 340 нм и длиной волны излучения 665 нм для детектирования.
IRAK4 ферментативный DELFIA анализ, Протокол В. Данные представляют собой in vitro анализ для измерения ферментативной активности IRAK4, применяя платформу DELFIA (усиленный диссоциацией лантанидный флюоресцентный иммуноанализ, Perkin-Elmer), с человеческим IRAK4 киназным доменным (аа 154-460) конструктом, чтобы характеризовать ингибитор IRAK4, и контролировать соединения при 0,6 мМ АТФ (Км). Конечное количество фермента в анализе составляет 114 рМ IRAK4 киназного домена, конечная концентрация субстрата составляет 200 нМ, и конечная концентрация ДМСО составляет 5%
Исследуемое соединение растворяли в ДМСО до начальной концентрации 30 мМ. Планшеты ответа от дозы получали с первичной концентрацией соединения 2 мМ, и затем разбавляли в ДМСО в четыреразовых сериях ко всему 10 точек данных. Соединения получали как 20-кратную конечную концентрацию в анализах.
Для начала анализа, 45 мкл реакционной смеси, содержащей 20 мМ HEPES рН=7,5, 5 мМ MgCI2, 0,0025% Brij-35, 600 мкМ АТФ, 228 пМ фосфорилированного рекомбинантного человеческого IRAK4 киназного домена (аа 154-460; GenBank ID AF445802) отбирали аликвоты в ультра прозрачные полипропиленовые, 96-луночные, с U-образным дном планшеты (Corning Life Sciences). 5 мкл исследуемого соединения из планшета доза-ответ добавляли в реакционную смесь и инкубировали в течение 15 минут при комнатной температуре. Затем добавляли 50 мкл 20 мМ HEPES рН = 7,5, 5 мМ MgCI2, 0,0025% Brij-35, 600 мкМ АТФ, и 400 нМ ERM- биотинилированого пептида (AGAGRDKYKTLRQIR), чтобы начать реакцию. Реакцию инкубировали в течение 90 минут при комнатной температуре и останавливали добавлением 25 мкл 0,5М ЭДТУ.
100 мкл реакционной смеси переносили в планшет детектирования, покрытый стрептавидином (EvenCoat планшеты, покрытые стрептавидином, 96-луночные, R &D Системы) и инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре. Планшеты промывали 4 раза 100 мкл на лунку PBS, который включает 0,05% Tween-20. Планшеты затем инкубировали с 50 мкл на лунку антитильного коктейля анти-pERM антитила (Cell Signaling Technology) разбавляли 1:5000, плюс анти-крольичий IgG EuN1 при 0,242 мкг/мл (Perkin-Elmer Life Sciences) в растворе 10 мМ MOPS рН = 7 5, 150 мМ NaCI, 0,05% Tween-20, 0,02% NaN3,
1% BSA, 0,1% желатин в течение 45 минут. Планшеты промывали 4х 100 мкл на лунку PBS, который включает 0,05% Tween-20. Затем 100 мкл на лунку DELFIA усовершенствованного раствора добавляли в планшет и затем считывали, используя EnVision Model 2103 с длиной волны возбуждения 340 нм и длиной волны излучения 665 нм для детектирования.
R848 индуцированный TNFg в человеческом РВМС анализе. Данный протокол является для R848- индуцированного TNFa продуцирования, используя человеческие моноядерные клетки периферической крови (PBMCs). R848 представляет собой синтетический агонист для эндосомальных Toll-подобных рецепторов TLR7 и TLR8, которые сигнализируют через киназу 4 ассоциированную с рецептором интерлейкина-1 (IRAK4). Анализ используют, чтобы оценить эффективность низкомолекулярных ингибиторов IRAK4 на основе клетки при отсутствии сыворотки.
Моноядерные клетки периферической крови (РВМС) чистили со свежей крови человека путем разделения на Histopaque-1077 подушке, используя систему ACCUSPIN-System-Histopaque -1077 (Sigma Aldrich). Коротко, 30 мл человеческой крови добавляли в ACCUSPIN пробирку, содержащую 15 мл Histopaque-1077 и вращали в течение 20 минут на 1200 х г при комнатной температуре в Эппендорфе 5804R Бакет-центрифуге с низким тормозом. РВМС в межфазном слое собирали и промывали PBS с помощью центрифугирования несколько раз до тех пор, пока супернатант не стал прозрачным. Очищенный РВМС снова суспендировали в среде RPMI (Roswell Park Memorial Institute) (Sigma-Aldrich).
Для анализа, планшет разбавления соединения, содержащий верхнюю концентрацию 4 мМ соединения в ДМСО серийно разбавляли в 4 раза для 11 точек. 250 нл соединения планшета разбавления капали в 384-луночный, с плоским дном и крышкой, ТС-обработанный, черный с прозрачным дном, стерильный, полистирольный планшет (Corning Life Sciences). 100000 РВМС в 50 мкл RPMI, содержащей 5,5 мкм R848 добавляют в каждую лунку 384 луночного планшета и давали инкубировать в течение 3 ч.ч при 37 °С.
Планшеты коротко обращали при 1200 х г Эппендорф 5804R Бакет-центрифуге в течение 5 минут, и 15 мкл супернатанта с каждой лунки переносили в соответствующую лунку человеческого TNFa 384-луночного набора с тканевой культурой MCD (Mesoscale Discovery). 10 мкл анти-TNFa антитила, меченого MCD SULFO-TAG при 50 мкг/мл добавляли в каждую лунку и давали инкубировать в течение ночи при 4 °С. Планшеты затем промывали 1xPBS, который включал 0,05% Tween 20, после чего 35 мкл MCD буфера считывания Т (Mesoscale Discovery) добавляли в каждую лунку. Планшеты затем были обследованы с использованием MCD Sector Imager 6000.
102
1-[(ЗаК,6а8)-октагидроциклопента[с]пиррол-4-илокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
4-[(ЗаР,6а8)-октагидроциклопента[с]пиррол-4-илокси]-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
4-{[(33)-1-(цианоацетил)пирролидин-3-ил]метокси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
656
4-{[(ЗР)-1-(цианоацетил)пирролидин-3-ил]метокси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
492
7-(пропан-2-илокси)-1 -(тетрагидрофуран-3-илметокси)изохинолин-6-карбоксамид
1130
7-(пропан-2-илокси)-1-{тетрагидро-2Н-пиран-2-илметокси)изохинолин-6-карбоксамид
4,6
133
1-{[(23)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
2483
1-[(1,1-диоксидо-1,2-тиазинан-3-ил)метокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
1320
1-[(Зв)-пиперидин-3-илметокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
1 -[(3-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-4-ил)метокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
2445
7-(пропан-2-илокси)-1-[(2Р)-тетрагидрофуран-2-илметокси]изохинолин-6-карбоксамид
2616
1 -{[(2S)-1 -метилпирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
840
1-{[(2Р)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
2862
1 -[(1 -ацетилпиперидин-4-ил)метокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
483
1-{[(ЗР,4Р)-4-метоксипирролидин-3-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
1-[(2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)метокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
735
7-(пропан-2-илокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)изохинолин-6-карбоксамид
3516
1-[(28)-морфолин-2-илметокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
4640
1-[(4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
386
1-(морфолин-2-илметокси)-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
109
1-[(13,58)-3-азабии,икло[3.1.0]гекс-1-илметокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
2351
7-(пропан-2-илокси)-1-[(2Р)-пирролидин-2-илметокси]изохинолин-6-карбоксамид
219
1-[(1Р,58,6г)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
3323
1-(пиперидин-2-илметокси)-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
4265
1-[(4-метилморфолин-2-ил)метокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
1922
1-[(1-метилпиперидин-3-ил)метокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
237
7-(пропан-2-илокси)-1-{[(ЗРч,4Рч)-4-(трифторметил)пирролидин-3-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
2786
1-[(2Р)-морфолин-2-илметокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
366
1-[(ЗР)-пиперидин-3-илметокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
451
7-(пропан-2-илокси)-1-[(38)-пирролидин-3-илметокси]изохинолин-6-карбоксамид
701
6-(пропан-2-илокси)-4-[(35)-пирролидин-3-илметокси]хинолин-7-карбоксамид
2412
4-[(25)-морфолин-2-илметокси]-6-(пропан-2-ил окси)хи нол и н-7-карбоксам ид
4236
4-(7-азаспиро[3,5]нон-1-илокси)-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
2380
4-[(2К)-морфолин-2-илметокси]-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
2435
4-[(4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
264
4-{[(ЗР,4Р)-3,4-диметилпирролидин-3-ил]метокси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
1489
4-[(4-метилпиперидин-4-ил)метокси]-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
5,8
4-{[(5^-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метокси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
144
4-[(3-метилпиперидин-3-ил)метокси]-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксалдид
243
4-(пиперидин-3-илметокси)-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
8,9
4-{[1-(цианоацетил)азетидин-3-ил]метокси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
249
1-{[(2Р)-1-(цианоацетил)пирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
1286
1 -{[1 -(цианоацетил)пиперидин-4-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
252
1-{[(25)-1-(цианоацетил)пирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
641
1-{[(ЗР)-4-(цианоацетил)морфолин-3-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
563
1 -({1 -[(цианоацетил)амино]циклопентил}метокси)-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
255
1-{[(35)-1-(цианоацетил)пирролидин-3-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
1730
1-{[(ЗК)-1-(цианоацетил)пиперидин-3-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
320
1 -{[(1R, 5Р,6Р)-3-(цианоацетил)-3-азабицикло[3.2.1 ]окт-6-ил]окси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
1-{[1-(цианоацетил)азетидин-3-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
423
1 -{[(3R)-1 -(цианоацетил)пирролидин-3-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
153
4-{[(3aFR,6aS)-2-(цианоацетил)октагидроциклопента[с]пиррол-4-ил]окси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
2625
1 -[(1S ,4Р\)-2-азабицикло[2.2.1 ]гепт-6-ил окси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
1161
1 -{[(2S)-1 -(цианоацетил)азетидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
1 -{[(1S ,4S ,53)-2-(цианоацетил)-2-азабицикл о[2.2.1 ]гепт-5-ил]окси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
4039
1-{[(23)-4-(цианоацетил)морфолин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
1721
1 -{[1 -(цианоацетил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
468
1 -{[(1S, 53)-3-(цианоацетил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1 -ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
4743
1-{[(2Р)-4-(цианоацетил)морфолин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
457
1-{[(3aR,4S,6aS)-2-(цианоацетил)октагидроциклопента[с]пиррол-4-ил]окси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
333
1-{[(ЗК,4Р)-1-(цианоацетил)-4-етилпирролидин-3-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
479
1-{[(13,53,63)-3-(цианоацетил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-6-ил]окси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
969
1 -{[1 -(цианоацетил)-3-метилпирролидин-3-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
175
1-{[(33)-4-(цианоацетил)морфолин-3-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
534
1 -{[(3R,4R)-1 -(цианоацетил)-4-метоксилирролидин-3-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
610
1-{[(ЗР,4Р)-1-(цианоацетил)-4-метилпирролидин-3-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
216
1 -{[1 -(цианоацетил)-4-метил пиперидин-4-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
2621
4-{[(1 В,53,6г)-3-(цианоацетил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метокси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
292
4-{[(ЗР,4Р)-1-(цианоацетил)-4-метилпирролидин-3-ил ] метокси}-6-(п ропан-2-ил окси)хинол и н-7-карбоксам и д
395
4-{[(1Р,5Р,6К)-3-(цианоацетил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-6-ил]окси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
438
4-{[(13,58)-3-(цианоацетил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]метокси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
489
4-{[1-(цианоацетил)-4-метилпиперидин-4-ил]метокси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
473
4-{[(13,53,63)-3-(цианоацетил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-6-ил]окси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
1520
4-{[(33)-1-(цианоацетил)пиперидин-3-ил]метокси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
526
4-{[(13,53)-3-(цианоацетил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1 -ил]метокси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
3167
4-{[1-(цианоацетил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбок:самид
301
4-{[(ЗР,4Р)-1-(цианоацетил)-4-метоксипирролидин-3-ил]метокси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
2741
4-{[(ЗР)-1-(цианоацетил)пиперидин-3-ил]|метокси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
575
4-{[(23)-4-(цианоацетил)морфолин-2-ил]метокси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
524
4-{[1-(цианоацетил)пиперидин-2-ил]метокси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
100
482
4-{[1-(цианоацетил)пиперидин-4-ил]метокси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
101
1177
1 -[(1S ,4S, 58)-2-азабицикло[2.2.1 ]гепт-5-илокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
102
217
1-[(1Р,4К,5Р)-2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-илокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
103
575
2741
1-{[(25)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбонитрил
104
6,6
1796
1 -{[(4R)-2-OKCO-1 ,3-оксазолидин-4-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
105
4-метил-1-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
106
472
1-{[(28)-6-оксопиперидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксам1ид
107
1-{[(28)-4-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
108
1867
1 -[(1S ,4R ,6Р)-2-азабицикло[2.2.1 ]гепт-6- ил окси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
109
1909
1 -[(1S ,4R ,68)-2-азабицикл о[2.2.1 ]гепт-6-ил окси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
110
418
1167
1-{[(28)-4,4-диметил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
111
196
1-[(5-оксопирролидин-3-ил)метокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
112
1-{[(28)-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
113
1-{[(28)-4-этил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
114
0,7
5-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-3-(пропан-2-илокси)нафталин-2-карбоксамид
115
3-(пропан-2-илокси)-5-[(ЗР)-пирролидин-3-илметокси]нафталин-2-карбоксамид
116
146
1-[(5-оксоморфолин-3-ил)метокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
117
136
7-(пропан-2-илокси)-1-[(ЗК)-пирролидин-3-илметокси]изохинолин-6-карбоксамид
118
162
1 -[(З-оксооктагидро-1 Н-изоиндол-1 -ил)метокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
119
1429
1-[(28)-азетидин-2-илметокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
120
1141
7-(циклобутилокси)-1-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
121
7,6
347
7-метокси-1-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
122
672
7-етокси-1-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
123
747
1-[(ЗаК,6аК)-гексагидроциклопента[с]пиррол-За(1Н)-илметокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
124
7,8
175
1-{[(28,4Р)-4-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
125
685
1-{[(28,48)-4-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
126
1-{[(28)-2-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
127
682
1-{[(28)-4-(метоксиметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
128
0,3
1-{[(28)-4,4-дифтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
129
231
7-(дифторметокси)-1-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
130
417
1-{[(За8,6Р,6аР)-2-оксооктагидроциклопента[Ь]пиррол-6-ил]окси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
131
0,6
1-{[(23,48)-4-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
132
188
1180
1-{[(28,4Р)-4-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
133
175
1-{[(28,4Р)-4-фтор-4-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
134
1 -{[(2S ,48)-4-фтор-4-метил-5-оксопиррол идин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
135
1,2
1-{[(28,48)-4-этил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
136
7,8
184
1-{[(28,4К)-4-этил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
137
1-{[(28,4К)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
138
1037
1-[(2-оксопиперидин-4-ил)метокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
139
256
1-[(18,58)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-илметокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
140
1-[(1 Р,5Р)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-илметокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
141
294
1-{[(28,38)-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
142
1222
1-[(6-оксопиперидин-3-ил)метокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
143
2542
1-[(1,1-диоксидо-1,2-тиазолидин-3-ил)метокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
144
1,4
141
1-{[(28,4Р)-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
145
0,4
1-{[(28,48)-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
146
0,2
1-{[(28)-4,4-дифтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
147
1161
1-{[2-(гидроксиметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
148
1-{[(28)-4-(гидроксиметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
149
105
1-{[(28,38)-3-амино-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
150
864
1-{[(28,48)-4-гидрокси-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
151
1,2
1-{[(28,48)-5-оксо-4-(2,2,2-трифторетил)пирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
152
6,7
139
1-{[(28,4Р)-5-оксо-4-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
153
1480
1-{[(28)-2-(гидроксиметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
154
1-{[(2Р)-2-(гидроксиметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
155
267
1-{[(28,38)-5-оксо-3-(трифторметил)пирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
156
4097
1 -{(1 R)-1 -[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]этокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
157
152
1-{(18)-1-[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]этокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
158
1443
1-[(ЗР)-морфолин-3-илметокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
159
3377
7-(пропан-2-илокси)-1-(пирролидин-2-илметокси)изохинолин-6-карбоксамид
160
151
1-[(38)-морфолин-3-илметокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
161
1-[(1 Р,68)-3-азабицикло[4,1,0]гепт-1-илметокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
162
1 -[(1S ,6Р)-3-азабицикл о[4,1,0]гепт-1 -ил метокси]-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
163
1396
7449
1-{[(28,48)-4-фтор-4-(гидроксиметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
164
1,7
116
1-{[(28,4Р)-4-фтор-4-(гидроксиметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
165
541
1-{[(28,4Р)-4-(гидроксиметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
166
4,3
389
1-{[(28,48)-4-(гидроксиметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
167
1-{[(ЗаР,4Р,6аР)-2,2-диметил-6-оксотетрагидро-ЗаН-[1,3]диоксоло[4,5-с]пиррол-4-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
168
6,6
1456
4-фтор-1-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
169
890
1-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбонова кислота
170
0,8
1-{[(28,38,4Р)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
171
101
1-{[(28,4К)-4-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
173
1,3
3-метокси-5-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}нафталин-2-карбоксамид
174
3,1
126
1 -{[(1 S,2S,5R)-4-oKco-3-a3a6MUHWo[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохмнолин-6-карбоксамид
175
101
1 -{[(18,58)-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1 -ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
176
695
8-фтор-1-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
177
3,8
1-{[(28,48)-4-фтор-4-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
178
1689
1-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(трифторметокси)изохинолин-б-карбоксамид
179
1,2
199
1-{[(28,4Р)-4-гидрокси-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
180
1786
2555
1 -{[(2S)-1 -метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
181
5,7
503
1-{[(28)-4-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
182
1048
1 -{[(2S ,4К)-4-гидрокси-5-оксо-4-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
183
0,2
1-{[(28,38)-4,4-дифтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
184
1 -{[(2S ,48)-4-гидрокси-5-оксо-4-(2,2,2-трифторетил)пирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
185
116
1 -{[(4S)-1 -метил-2-оксоимидазолидин-4-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
186
303
1-{[(58,6Р)-2-оксо-1-азаспиро[4,4]нон-6-ил]окси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
187
1,1
1-{[(28,38,48)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
188
1,9
1-{[(28,38,4Р)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
189
0,3
1-{[(28,38,48)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
190
294
4-циано-1-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
191
252
7-(пропан-2-илокси)И-(пиррол идин-3-илметокси)изохинолин-6-карбоксамид
192
284
1-{[(28,4К)-4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)-5-ок:сопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан--2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
193
238
1-{[(28,48)-4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
194
5,2
5-{[(28,48)-4-фтор-4-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-3-метоксинафталин-2-карбоксамид
195
3402
4-(аминометил)-1-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
196
1-{[(2К,ЗР,48)-3-этил-4-фтор-3-гидрокси-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
197
1 -{[(3S ,48)-3-этил-4-фтор-2-гидрокси-5-оксопиррол идин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
198
715
1-{[(2S,3R,4S)-4^Top-3-(1-гидроксиетил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
199
2904
7-(оксетан-3-илокси)-1-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
200
697
7-трет-бутокси-1-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
201
0,4
1-{[(28,38)-3-этил-4,4-дифтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
202
922
1-{[(48)-2-оксоимидазолидин-4-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
203
3,5
1-{[(28,ЗК,48)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
204
2064
7-(циклопропилметокси)-1-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
205
3,6
380
1-{[(28,4К)-4-фтор-4-(гидроксиметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
206
216
4570
6-метокси-4-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-7-карбоксамид
207
5-{[(28,4Р)-4-фтор-4-(гидроксиметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-3-метоксинафталин-2-карбоксамид
208
1,1
1-{[(28,38,4Р)-4-фтор-4-(гидроксиметил)-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
209
251
9309
6-метокси-4-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}хиназолин-7-карбоксамид
210
3467
1 -{[(2S, 3S ,43)-4-фтор-4-(гидроксиметил )-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
211
2,7
7-метокси-1-{[(28,ЗР)-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
212
150
1-{[(23,33)-3-(гидроксиметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
213
1416
1-{[(1S ,3aS ,6аР)-5-метил-3-оксооктагидропиррол о[3,4-с]пиррол-1-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-
карбоксамид
214
215
1-{[(23,33)-3-(гидроксиметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
215
1,7
1-{[(23,43)-4-фтор-4-(фторметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
216
0,4
3-метокси-5-{[(23,ЗР)-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}нафталин-2-карбоксамид
218
0,3
5-{[(2S, 3S ,43)-4-фтор-3-метил-5-оксопиррол идин-2-ил]метокси}-3-метоксинафталин-2-карбоксамид
219
1,7
1-{[(23,ЗР)-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
220
0,9
8-фтор-5-{[(23,33,43)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-3-метоксинафталин-2-карбоксамид
221
1-{[(28)-3,3-диметил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
222
1870
1-{[(2Р)-3,3-диметил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
223
1-{[(2Р)-3,3-диметил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
224
1173
1 -{[(2S ,4Р)-4-(цианометил )-5-оксопиррол идин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
225
3,4
155
1-{[(28,45)-4-(цианометил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
226
222
1 -{[(1S, 3aS ,6аР)-3-оксооктагидропирроло[3,4-с]пиррол-1 -ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
227
749
7-метокси-1 -{[(4 R, 5Р)-5-метил-2-оксо-1,3-оксазол иди н-4-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
228
4,2
118
3-метокси-5-{[(4Р, 5Р)-5-метил-2-оксо-1,3-оксазол идин-4-ил]метокси}нафталин-2-карбоксамид
229
3514
6298
7-метокси-1 -{[(4S)-2-OKCO-1 ,3-оксазолидин-4-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
230
199
7-метокси-1 -{[(4 R)-2-OKCO-1 ,3-оксазолидин-4-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
231
509
3-метокси-5-{[(28,48)-4-метокси-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}нафталин-2-карбоксамид
232
261
3-метокси-5-{[(28,4Р)-4-метокси-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}нафталин-2-карбоксамид
233
0,3
3-метокси-5-{[(4Р)-2-оксо-1,3-оксазол идин-4-ил]метокси}нафталин-2-карбоксамид
234
1,9
3-метокси-5-{[(4Р,58)-5-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-4-ил]метокси}нафталин-2-карбоксамид
235
1092
7-метокси-1 -{[(5R)-2-OKCO-1 ,3-оксазопидин-5-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
236
8,4
125
7-метокси-1 -{[(4R, 58)-5-метил-2-оксо-1,3-оксазол идин-4-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
237
295
1076
1-{[(28,38,4Р)-4-фтор-3,4-диметил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
238
3,7
1-{[(28,38,48)-4-фтор-3,4-диметил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
239
1182
7-метокси-1 -{[(5Я)-3-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
240
2,3
5-{[(28,4К)-4-фтор-5-оксо-4-(2,2,2-трифторетил)пирролидин-2-ил]метокси}-3-метоксинафталин-2-карбоксамид
241
161
5765
5-{[(28,48)-4-фтор-5-оксо-4-(2,2,2-трифторетил)пирролидин-2-ил]метокси}-3-метоксинафталин-2-карбоксамид
242
263
7248
7-метокси-1-{[(28,48)-4-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
243
205
713
7-метокси-1-{[(28,4Р)-4-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
244
4,7
1-{[(28,38)-3-етил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
245
529
7-метокси-1-{[(68)-4-оксо-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
246
0,5
1-{[(28,ЗР)-3-етил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
247
2836
1-{[(28,ЗР,48)-3,4-диметил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
248
3,7
1-{[(28,ЗР,4Р)-3,4-диметил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
249
764
1 -{[(2S, 38)-3-(фторметил)-5-оксопиррол ид ин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
250
0,6
144
4-{[(2S, 3S ,48)-4-фтор-3-метил-5-оксопиррол идин-2-ил]метокси}-6-метоксихинолин-7-карбоксамид
251
3,4
1-{[(28,38)-3-этенил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
252
0,9
1-{[(28,48)-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
253
2,6
122
1-{[(28,4Р)-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
254
2951
1-{[(28,38,48)-3-(фторметил)-4-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
255
1683
11527
7-метокси-1-{[(2Р)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
256
2000
5617
1-{[(28,4Р)-4-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
257
6,8
1-{[(28,48)-4-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
258
141
2933
1-{[(28)-4-бензил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
259
3,1
120
4-{[(28,48)-4-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-6-метоксихинолин-7-карбоксамид
260
202
6275
4-{[(28,4Р)-4-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-6-метоксихинолин-7-карбоксамид
261
671
1-{[(28,4Р)-4-фтор-4-(фторметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
262
4,7
1604
6-метокси-4-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}хинолин-7-карбоксамид
263
496
1 -{[(1R, 2S, 58)-6,6-диметил-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
264
4,8
115
7-метокси-1 -{[(1S ,2S, 5Рч)-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
265
1539
7-метокси-1 -[(3-метил- 5-оксоморфоп ин-3-ил)метокси]изохинолин-6-карбоксамид
266
394
7-метокси-1 -[(4-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-4-ил)метокси]изохинолин-6-карбоксамид
267
158
7-метокси-1 -{[(2S ,48)-5-оксо-4-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
268
1,4
175
4-{[(28,48)-4-фтор-4-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-6-метоксихинолин-7-карбоксамид
269
0,6
104
4-{[(28,48)-4-фтор-4-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-6-(пропан-2-илокси)хинолин-7-карбоксамид
270
290
7-метокси-1 -{[(2S ,4 PV)-5-OKCO-4-(2 ,2,2-трифторетил)пирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
271
2,4
7-метокси-1 -{[(1S, 2S, 5 Рч)-6-метил-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
272
432
2470
1 -{[(2S, 3S ,48)-4-фтор-3-метил-5-оксопиррол идин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбонитрил
273
4365
1586
1-(циклопентилметокси)-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
274
2,2
748
4-{[(28,4Рч)-4-фтор-4-(2-фторетил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-6-метоксихинолин-7-карбоксамид
275
119
5137
1-{[(2Р,4Р)-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
276
4,1
107
1-{[(28,4Р)-4-фтор-4-(2-фторэтил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
277
289
4420
7-метокси-1-{[(2Р,38)-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
278
8,5
299
7-етокси-1-{[(28,48)-4-фтор-4-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
279
1,2
212
6-этокси-4-{[(28,38,48)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}хинолин-7-карбоксамид
280
3789
6-этокси-4-{[( 1S ,2S, 5Рч)-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}хинолин-7-карбоксамид
281
127
7-(циклопропилокси)-1-{[(28,38,45)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
282
191
7-3TOKCH-1-{[(1S,2S,5R)-4-oKCo-3-a3a6ni4HKno[3.1.0]reKC-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
283
7-этокси-1-{[(23,35,45)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
284
320
1-{[(2в,4Р)-4-фтор-5-оксо-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
285
153
1056
7-метокси-1 -(((1R ,2S, 5R ,6Р)-6-метил-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метокси)изохинол ин-6-карбоксамид
286
137
7025
7-метокси-1-{[(28,48)-5-оксо-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
287
7,7
2302
6-этокси-4-{[(25,48)-4-фтор-4-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}хинолин-7-карбоксамид
288
1809
1-{[(2Р,ЗР,4Р)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
289
562
6271
1-{[(28,48)-4-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
290
1200
7-метокси-1-{[(28)-4-(оксетан-3-илиден)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
291
6-этокси-4-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}хинолин-7-карбоксамид
292
3136
1-{[(28,4Я)-4-фтор-4-(метоксиметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
293
1,1
462
6-этокси-4-{[(28,48)-4-фтор-4-(фторметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}хинолин-7-карбоксамид
294
3,3
7-этокси-1-{[(28,48)-4-фтор-4-(фторметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
295
7,3
7-метокси-1 -{[(1S ,2S, 5R)-1 -метил-4-оксо-З-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
296
0,2
2,4
1-{[(28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
297
365
7125
7-метокси-1 -{[(1S ,2S, 5Рч)-5-метил-4-оксо-3-азабицикло[3.1 0]гекс-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
298
1243
7-метокси-1-{[(28,48)-4-(оксетан-3-ил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
299
4,3
1-{[(18,28,5Р)-1-этил-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
300
931
1 -{[(18,28,5Р)-6-этил-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
301
338
4047
1 -(((1R ,2S ,5R ,6К)-6-этил-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метокси)-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
302
1275
7-метокси-1 -{[(2S)-6-OKCon и пери дин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
303
127
6047
1 -(((1S ,2S ,5S ,6Р)-6-(фторметил)-4 -оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метокси)-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
304
1,3
1-{[(1Р,28,58)-6-(фторметил)-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
305
1-{[(28,38)-3-циклопропил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
306
155
4058
1-(((1Р,28,5Р,6Р)-6-(2-фторэтил)-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метокси)-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
307
2060
7-метокси-1-{[(1 Р,28,58)-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
308
9,8
134
7-метокси-1-{[(18,25,5Р)-4-оксо-3-азабицикло[3,2,0]гепт-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
309
0,6
1 -{[(1 Р,23,58)-5-фтор-6-метил-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
310
380
1-(((18,23,58,6Р)-5-фтор-6-метил-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метокси)-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
311
229
1083
1 -{[(1S ,2S, 5 R)-6,6-д ихлор-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
312
1,3
7-метокси-1 -{[(2S, ЗРч)-5-оксо-3-пропил пиррол ид ин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
313
210
1593
7-метокси-1 -{[(18,28,58)-6-(метоксиметил)-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}изохинол ин-6-карбоксамид
314
1980
8356
7-метокси-1 -{[(18,28,58)-6-(метоксиметил)-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}изохинол ин-6-карбоксамид
315
1,5
1-{[(18,28,5Р)-6-фтор-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
316
129
464
4-{[(2S, 3S ,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопиррол идин-2-ил]метокси}-6-метоксихинолин-7-карбоксамид
317
0,6
1-{[(1К,28,58)-5-фтор-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
318
1938
17188
1 -{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(проп-2-ин-1 -илокси)изохинолин-6-карбоксамид
319
1948
10990
1-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропадиенилокси)изохинолин-б-карбоксамид
320
0,8
1 -{[(1 Рч,28,58)-6-(дифторметил)-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
321
4188
3-хлор-6-метокси-4-{[(18,28,5Р)-6-метил-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}хинолин-7-карбоксамид
322
6,1
1-{[(1Р,28,58)-5-фтор-4-оксо-3-азабицикло[3,2,0]гепт-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
323
0,2
4-{[( 1R ,2S, 58)-5-фтор-6-метил-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}-6-метоксихинолин-7-
карбоксамид
324
0,6
277
4-{[(18,28,5Я)-6-фтор-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}-6-метоксихинолин-7-карбоксамид
325
0,4
4-{[(1 Р,28,58)-5-фтор-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}-6-метоксихинолин-7-карбоксамид
326
1,2
1196
6-метокси-4-{[( 1S ,2S, 5Р)-4-оксо-3-азабицикл о[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}хинолин-7-карбоксамид
327
3307
1 -{[(1S ,2S, 5Б)-6-(гидроксиметил)-4- оксо-3-азабицикло[3.1 0]гекс-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
328
1-{[(18,28,55)-6-(гидроксиметил)-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
329
252
1 -{[(2S, ЗР)-3-этенил-5-оксопиррол идин-2- ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
330
134
7-метокси-1-{[(48)-6-оксо-5-азаспиро[2,4]гепт-4-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
333
0,3
182
4-{[( 1R ,2S, 58)-6-(фторметил)-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}-6-метоксихинолин-7-
карбоксамид
334
4,2
1771
1-(((1R,2S,5R,6R)--6-0TOP-4-OKCO-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метокси)-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
335
746
1 -{[(18,28,5Р)-6-фтор-6-метил-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
336
0,3
674
1 -{[(1 S,2S,5R)-6^Top-6-MeTwi-4-OKCO-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
337
0,1
6,5
1-{[(28,38,4Р)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
338
0,2
1-{[(28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-[(тридейтерий)метилокси]изохинолин-6-карбоксамид
339
269
1-{[(28,38,48)-3-етил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(2-метоксиетокси)изохинолин-6-карбоксамид
340
456
7-метокси-1-{[(28,ЗР)-3-(метоксиметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
341
0,3
4-{[(28,38,48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-6-метоксихиназолин-7-карбоксамид
342
1003
2382
1-{[(28,38,48)-3-этил-4-метокси-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
343
408
1-{[(28,38,4Р)-3-этил-4-метокси-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
344
0,2
0,5
1-{[(28,38,48)-3-(пентадейтерий)этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
345
0,2
1,6
1-{[(28,38)-3-этил-4,4-дифтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
346
6,1
150
1 -{[(2S, 3R ,4Р)-3-этил-4-фтор-5-оксопиррол идин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
347
0,6
1-{[(28,ЗР)-4,4-дифтор-3-(метоксиметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
348
0,7
1-{[(28,ЗР,48)-4-фтор-3-(метоксиметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
349
2962
9461
7-метокси-1-{[(28,38,48)-4-метокси-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
350
568
7-метокси-1-{[(2S ,3S,4Р)-4-метокси-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
351
6,3
213
1 -{[(2S, 3R ,4К)-4-фтор-3-(метоксиметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
352
3,3
557
1-{[(23,33,43)-3-этил-4-гидрокси-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
353
0,5
1-{[(23,33,4К)-3-этил-4-гидрокси-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
354
2887
7-метокси-1 -{(1S)-1 -[(23)-5-оксопиррол идин-2-ил]этокси}изохинолин-6-карбоксамид
355
1,7
1-{[(23,33)-3-(2-фторетил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
356
115
594
1-{[(23,ЗР,43)-4-амино-3-этил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
357
588
1-{[(23,ЗРх,4Рч)-4-амино-3-этил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
358
0,4
1,3
1-{[(23,33,43)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
359
0,4
3,9
7-этокси-1 -{[(2S ,3S ,43)-3-этил-4-фтор-5-оксопиррол идин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
360
0,1
3,9
1-{[(23,33,43)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-4-фтор-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
361
4,8
1 -{[(2S, 3S ,43)-3-этил-4-фтор-5-оксопиррол идин-2-ил]метокси}-8-фтор-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
362
1,1
1-{[(23,ЗР)-3-этил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-4-фтор-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
363
110
1-{[(23,ЗР)-3-этил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-8-фтор-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
364
145
4-фтор-7-метокси-1 -{[(1S ;123,5Рх)-6-метил-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
365
187
724
8-фтор-7-метокси-1 -{[(1S ,2S, 5Рх)-6-метил-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид
366
6,1
1-{[(23,ЗЯ)-3-(фторметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
367
0,4
1-{[(23,ЗЯ,43)-4-фтор-3-(фторметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
368
0,3
1-{[(23,33,43)-3-циклопропил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
369
3,7
1-{[(23,33,4Я)-3-циклопропил-4-фтор-5-ок:сопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
370
0,1
3,7
1-{[(23,33,43)-4-фтор-3-(2-фторэтил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
371
604
4-(1 -метил-1 Н-имидазол-4-ил)-1 -{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
372
649
4-(1,2-диметил-1 Н-имидазол-4-ил)-1 -{[(2S)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
373
6162
4-(2-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
374
0,1
1,2
1 -{[(2S, 3S ,48)-3-этил-4-фтор-5-оксо(3,4-бисдейтерий)пирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
375
0,3
1-{[(25,ЗР,4Р)-4-фтор-3-(фторметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид
376
740
4-(4-метилпиримидин-2-ил)-1-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
377
4-(5-хлорпиримидин-2-ил)-1-{[(25)-5-оксолирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
378
4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-1-{[(23)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
379
503
4-(2-метилпиримидин-4-ил)-1-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамид
In vivo модель на мышах вызвала LPS/D-qal.
Эффективность IRAK4 соединений по представленному изобретению, также оценивали в мышиной модели in vivo воспаление индуцированное эндотоксином (липополисахарид (LPS)). Смотрите: S. Copeland, 4.W. Warren, S.F. Lowry, S.E. Calvano, и D. Remick, Clin. Diagn. Lab. Immnol. 2005, 12 (1), 60-67. Примерный протокол для данной in vivo модели был следующим.
Самкам мышей C57/BL6 в возрасте от 8 до 10 недель, вводят перорально или наполнитель, или сформулированное IRAK-4 соединение за 1 час до заражения. Наполнитель или соединение IRAK4 вводят перорально через зонд объёмом 10 мл/кг. Через один час после пероральной доставки наполнителя или соединения, животных заражали внутрибрюшинно инъекцией (IP) раствора, содержащего 1 мкг/мл LPS и 80 мг/мл D-gal. Каждой мыши инъекционно вводили 200 мкл раствора для окончательного вызова дозы 100 нг LPS и 8 мг D-gal. Через девяносто минут после LPS/D-gal вызова, животных умертвили и собирали кровь. Крови давали свернуться при комнатной температуре и сыворотку отделяли центрифугированием и хранили при -80 °С для дальнейшего анализа. Сывороточный TNF и IL-6 измеряют с помощью мультиплексной платформы Meso Scale Discovery (MSD).
Группы состояли из N=10 животных/группу. Наивные животные и контрольные группы с наполнителем использовали в каждом исследовании. Данные среднего значения цитокина наносили на график и t-критерий Стьюдента проводили, чтобы рассчитать значения (t-тест, р <0,05 против наполнителя) IRAK4 обработанной группы против обработанной наполнителем
группы. Процент ингибирования индукции цитокинов рассчитывали для IRAK4 обработанной группы против обработанной наполнителем группы.
В таблице 4 приведены данные по нескольким исследованиям с колонками на соединение, дозу в мг/кг (МРК) и % ингибирования сывороточного TNF. В тех случаях, когда дозы некоторых соединений повторяли в многократных экспериментах, средний процент ингибирования TNF и стандартное отклонение показано в таблице.
Таблица 4% ингибировании TNF в мышиной модели LPS с различными ингибиторами
IRAK4.
Соединение
Доза (mpk)
% ингиб. TNF
Пример 26
100
78 (+ 23)
41 (±17)
27 (+ 19)
Пример 173
100
Пример 189
Пример194
Мишиная модель кожного воспаления, вызванная имиквимодом.
Эффективность ингибиторов IRAK4 по представленному изобретениию, также оценивали в мышиной модели кожного воспаления in vivo индуцированного имиквимодом (L. van der Fits, S. Mounts, JSA Voerman, M. Kant, L. Boon, JD Laman, F. Cornelissen, A.- M. Mus, E. Florencia, EP Prens, и E. Luberts, J. Immunol. 2009, 182, 5836-5845). Примерный протокол для данной модели in vivo был следующим.
Самки мышей Balb/C в возрасте 12-14 недель, получали ежедневную дозу местного применения коммерчески доступного крема Имиквимод (5%) на бритую спину и бритое левое ухо в течение 3 дней подряд. В пересчете на суточную дозу активного соединения это составляет 1,56 мг. Такой режим дозирования был оптимизированный для достижения надежного воспаления кожи у мышей, которое определялось по увеличению толщины уха. Наполнитель или соединения IRAK4 вводят перорально через зонд, два раза в день (AM и РМ) в течение 5 дней подряд. Толщину уха измеряли ежедневно, через 1 ч. после AM перорального введения соединения или носителя и перед нанесением Имиквимода. Примерный протокол для данной модели in vivo был следующим.
• На 1-й день мышей предварительно обрабатывали наполнителем или IRAK4 ингибитором перорально через зонд объёмом 10 мл/кг. Пероральное дозирование соединения или наполнителя продолжали дважды в день (BID) в течение 5 дней подряд.
Через час после доставки наполнителя или соединения, измеряли базовые значения толщины уха в трех полторах, используя микрометр (Mitutoyo) перед применением Имиквимода. Толщину уха таким образом измеряли каждый день и потом Имиквимод крем наносили на кожу спины и левого уха в дни 1, 2 и 3.
• На 5-й день исследования мышам давали дозу AM наполнителя или ингибитора IRAK4. Через час после перорального приема, уши были измерены и животных умертвили.
Левое ухо собирали; быстро замораживали и хранили при -80 °С для дальнейшего анализа.
Данные были представлены в виде среднего значения изменения толщины уха (микрон) от базового измерения.
Положительный контроль соединением для модели представлял собой две IP инъекции
анти-Р40 антитила в дозе 400 мкг/мышь в заданные дни 1 и 4. In vivo модель артрита вызваного коллагеном у крыс. Эффективность ингибиторов IRAK4 соединений по представленному изобретению также оценивали в in vivo модели ревматоидного артрита на крысах (М. Hegen, JC Keith, Jr, М. Collins, CL Nickerson-Nutter, Ann. Rheum. Dis. 2008, 67, 1505-1515). Приблизительный протокол для данной модели in vivo был следующим.
Самки крыс Льюиса в возрасте около 7 недель, были имунизовани эмульсией коллагена типа II (СП) и неполным адъювантом Фрейнда (IFA) в день 0 и получали стимулирование CII/IFA в день 7. Увеличение объёма задней лапки было зафиксировано плетизмографом. Животные были случайным образом включены в группы лечения, основанные на развитии болезни. Начиная с 11-го дня после иммунизации крыс розподиляли в случайные группы лечения, на основе увеличения объёма одной задней лапки по сравнению с 7-м днем после иммунизации на основе измерений.
Группы состояли из: (1) наивной контрольной группы, (2) контрольной группы с наполнителем, (3) группы, которой перорально вводили ингибитор р38, (4) положительного контроля в дозе 30 мг/кг один раз в день, (5) группы, которой перорально вводили пример 26 в дозе 100 мг/кг два раза в день (6) группы, которой перорально вводили пример 26 в дозе 30 мг / кг два раза в день, и (7) группы, которой перорально вводили пример 26, в 10 мг/кг два раза в день.
Десять крыс были включены в группу лечения за исключением наивной контрольной группы, которая включала две крысы. День 0 определялся как первый день лечения, и измерения подушечки проводили ежедневно с помощью плетизмографа. Крыс взвешивали на ежедневной основе.
IRAK4 ингибиторы являются эффективными в модели коллаген-индуцированного артрита на крысах Льюиса. Результаты исследования представлены на фигуре 2, которая демонстрирует среднее увеличение объёма лапы в группе, которой перорально вводили дозу. В частности, терапевтическое лечение 2 раза в день ежесуточно примером 26 в течение 8 дней значительно уменьшало отек задней лапы в CIA крыс (t-тест, р <0,05 против наполнителя) в следующих группах:
Пример 26 100 мг / кг РО, BID День 1 - День 8 (конец)
Пример 26 30 мг / кг РО, BID День 2 - День 8
BIRB796 30 мг / кг РО, QD День 1 - День 8
Животных обрабатывали примером 26 дозой 10 мг/кг РО, BID показала временное значительное уменьшение отека задней лапы только на 5-й день и 6-й день после обработки.
в котором
X и X' каждый независимо представляют собой CR8, N или -N+ -О"; Y независимо представляет собой N, -N+ -О" или CR8 ; при условии что, по меньшей мере, один из X, X' или Y не являются ни N ни -N+ -О" и, что не более чем один из X, X' или Y представляет собой -N+
-О";
R1 представляет собой Ci-Сбалкил; С2-С6алкенил; С2.С6алкинил; -(CR3aR3b)m- (3-7-членный циклоалкил); -(СР3аРзь)т-(3-7-членный гетероциклоалкил), который содержит от одного до трех гетероатомов; -(СР3аРзь)т-(5-10-членный гетероарил), содержащий от одного до трех гетероатомов; или -(CR3aR3b)m-C6_C12apwi; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил или арил является необязательно замещенным от одного до пяти, галогеном, дейтерием, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, циано, С^Сеалкилом, С3. Сбциклоалкилом или С1.С6алкокси;
R2 представляет собой -(CR3aR3b)m-(3-10-4neHHbM циклоалкил); -(CR3aR3b)m- (3-10-членный гетероциклоалкил), который содержит от одного до трех гетероатомов; -(CR3aR3b)m-(5-10 членный гетероарил), содержащий от одного до трех гетероатомов; или -(CR3aR3b)m-C6. С12арил; где указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил или арил является необязательно замещенным от одного до пяти R4; и в котором, если гетероатом в указанном гетероциклоалкиле и гетероариле -N, указанный N является необязательно замещенным R4; или R2 представляет собой С1.С6алкил, где указанный алкил является необязательно замещенным NH2, ОН или циано;
R3a и рзь для каждого случая независимо представляют собой водород или С^Сзалкил;
R4 для каждого случая независимо представляет собой связь, дейтерий галоген, циано, С^Сеалкил, С2.С6алкенил, оксо, -OR5, -SR5, -S(0)R9, -S(0)2R9, -NR11aR11b, -C(0)R10 -(СР3аРзь)п-(3-7-членный циклоалкил), -(CR3aR3b)n-(4-10 членный гетероциклоалкил), который содержит от одного до трех гетероатомов, -(CR3aR3b)n-(5-10-членный гетероарил), содержащий от одного до трех гетероатомов, или -(CR3aR3b)n- С6.С12арил, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил или арил каждый необязательно и независимо является замещенным от одного до пяти, дейтерием, галогеном, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, циано, С^Сбалкилом, Сз.С6циклоалкилом или -^.Сеалкокси; или два R4 взятые вместе с соответствующими атомами углерода, к которым каждый является присоединенным,
образуют 3-6-членный циклоалкил или 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный циклоалкил или гетероциклоалкил является необязательно замещенным от одного до трех, галогеном, дейтерием, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, циано или С1.С6алкилом или С1.С6алкокси, где алкил или алкокси является необязательно замещенным галогеном, дейтерием, -OR5, -SR5, -NR11aR11b или циано; и где, если гетероатом в указанном гетероциклоалкиле является N, то указанный N является необязательно замещенным R4;
R4 независимо представляет собой С^Сбалкил, С2.С6алкенил, -C(0)R10, -S(0)2R9, -(CR3aR3b)n-(3-7-4neHHbM циклоалкил), -(СР3аРзь)п-(4-10-членный гетероциклоалкил) или C(0)(CH2)tCN; где указанный алкил, алкенил, циклоалкил, или гетероциклоалкил каждый необязательно и независимо является замещенным от одного до пяти, дейтерием, галогеном, ОН, циано или С^Сеалкокси; или R4 и R4 взятые вместе с соответствующими атомами, к которым каждый является присоединенным, образуют 3-6-членный циклоалкил или 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный циклоалкил или гетероциклоалкил является необязательно замещенным от одного до трех, галогеном, дейтерием, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, циано, С^Сбалкилом или С1.С6алкокси, где алкил или алкокси является необязательно замещенным галогеном, дейтерием, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, или циано;
R5 независимо представляет собой водород или С^Сбалкил, где указанный алкил является необязательно замещенным галогеном, дейтерием, С1.С6алкокси, d. С6алкилтиолилом, NR11aR11b, циано, С1_С6алкилом или С3.С6циклоалкилом; или два R5 взяты вместе с атомами кислорода, к которым они являются присоединенными, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил;
R6 представляет собой -C(0)NHR7, C02R7 или циано;
R7 представляет собой водород или С1.С6алкил;
каждый R8 независимо представляет собой водород, галоген, циано, -OR5, -SR5, -NRnaRiib с^Сеалкил, С3.С6циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил или арил, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил или арил является необязательно замещенным от одного до трех, галогеном, -NR11aR11b, -OR5, -SR5, циано, С^Сзалкилом, -C(0)R10 или оксо;
R8 представляет собой водород, дейтерий, галоген, циано, -OR5, -SR5 или NR11aNR11b;
R9 представляет собой -(СР3аРзь)р-(С1.С3алкил), -(СР3аРзь)р-(4-6-членный циклоалкил), -(СР3аРзь)р-(4-6-членный гетероциклоалкил) или -(CR3aR3b)p-(C5.C9apwi), где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или арил каждый необязательно является замещенным фтором или d-Сэалкилом;
R10 представляет собой С^Сбалкил, где указанный алкил является необязательно замещенным дейтерием, галогеном, ОН, С1.С6алкокси или циано;
piia и рпь каждЫй независимо представляют собой водород или С^Сбалкил, где указанный алкил является необязательно замещенным дейтерием, С^СбЭлкокси или циано; и если С2.С6алкил, то указанный алкил является необязательно замещенным дейтерием, Ci. С6алкокси, циано, галогеном или ОН;
m независимо представляет собой 0,1,2 или 3;
п независимо представляет собой 0,1, 2 или 3; р независимо представляет собой 0 или 1; и t равно 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомер указанного соединения или указанной соли.
в котором
2. Соединение по пункту 1, в котором R6 представляет собой -C(0)NHR7, -C02R7 или циано; и R7 представляет собой водород; или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или таутомер указанного соединения или указанной соли.
3. Соединение по пункту 1 или 2 в котором X представляет собой N, X' представляет собой CR8 и Y представляет собой CR8; X представляет собой N, X' представляет собой N и Y представляет собой CR8; X представляет собой N, X' представляет собой CR8 и Y представляет собой N; X представляет собой CR8, X' и Y представляют собой N; X и X' представляют собой CR8 и Y представляет собой N; X представляет собой CR8 и Y представляет собой CR8 и X' представляет собой N; X и X' представляют собой CR8 и Y представляет собой CR8; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомер указанной соли.
4. Соединение формулы Па, lib, lie, lid, Не, I If или llg,
R1 представляет собой С^Сбалкил; С2.С6алкенил; С2.С6алкинил; -(CR3aR3b)m- (3-7-членный циклоалкил) или -(CR3aR3b)m-(3-7-4neHHbm гетероциклоалкил), который содержит от одного до трех гетероатомов; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или гетероциклоалкил является необязательно замещенным от одного до пяти, галогеном, дейтерием, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, циано, С1.С6алкилом, С3.С6циклоалкилом или Ст.Сбалкокси;
R2 представляет собой -(СР3аРзь)т-(3-7-членный циклоалкил), где указанный циклоалкил является необязательно замещенным от одного до четырех R4; -(CR3aR3b)m-(3-7-членный гетероциклоалкил), который содержит от одного до трех гетероатомов, где указанный гетероциклоалкил является необязательно замещенным при атоме углерода от одного до пяти R4, и где, если гетероатом представляет собой N, указанный N является необязательно замещенным R4; или R2 представляет собой С^Сеалкил, где указанный алкил является необязательно замещенным NH2, циано или галогеном;
R3a и R3b каждый независимо представляют собой водород или С^Сзалкил;
R4, для каждого случая, независимо и необязательно представляет собой галоген, циано, С^Сеалкил, С2.С6алкенил, оксо, -OR5, -SR5, -S(0)R9, -S(0)2R9, -C(0)R10 -(CR3aR3b)n- (3-7-членный циклоалкил) или -(CR3aR3b)n-(4-7-4neHHbM гетероциклоалкил), где указанный алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил каждый необязательно и независимо является замещенным от одного до пяти, дейтерием, галогеном, -OR5, -SR5, -NR11aR1lb, циано, С^Сеалкилом, С3. Сециклоалкилом, С1.С6алкокси или NR11aR11b; или два R4 взятые вместе с соответствующими атомами углерода, к которым каждый является присоединенным, образуют 3-6-членный циклоалкил или 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный циклоалкил или гетероциклоалкил являются необязательно замещенным от одного до трех, галогеном, дейтерием, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, циано или С1.С6алкил или С1_С6алкокси, где алкил или алкокси является необязательно замещенным галогеном, дейтерием, -OR5, -NR11aR11b, или циано; и где, если гетероатом в указанном гетероциклоалкиле представляет собой N, то указанный N является необязательно замещенным R4;
R4 независимо представляет собой С1.С6алкил, С2.С6алкенил, -S(0)R9, -S(0)2R9, -C(0)R10, C(0)(CH2)tCN; где указанный алкил является необязательно замещенным NH2, циано или галогеном; -(СР3аРзь)п-(3-7-членный циклоалкил), -(СР3аРзь)п-(4-10-членный гетероциклоалкил), где указанный алкил, алкенил, циклоалкил, или гетероциклоалкил каждый необязательно и независимо является замещенным от одного до пяти, дейтерием, галогеном, ОН, циано или С1.С6алкокси; или R4 и R4 взятые вместе с соответствующими атомами, к которым каждый является присоединенным, образуют 3-6-членный циклоалкил или 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный циклоалкил или гетероциклоалкил является необязательно замещенный от одного до трех, галогеном, дейтерием, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, циано, С^Сбалкилом или С1.С6алкокси, где алкил или алкокси является необязательно замещенным галогеном, дейтерием, -OR5, -SR5, -NR11aR11b или циано;
R5 представляет собой водород или С^Сбалкил, где указанный алкил является необязательно замещенным галогеном;
R6 представляет собой -C(0)NHR7 или циано;
R7 представляет собой водород или С1.С6алкил;
R8 независимо представляет собой водород, галоген, циано, -NR11aR11b, С^Сеалкил, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный арил, где указанный алкил или гетероарил или арил является необязательно замещенным от одного до трех, галогеном, -NR11aR11b, d-Сзалкилом или оксо;
R8 представляет собой водород, дейтерий, галоген, циано, -OR5, или NR11aNR11b;
R9 представляет собой -(СР3аРзь)р-(С1.С3алкил)-(СР3аРзь)р-(4-6-членный циклоалкил), -(СР3аРзь)р-(4-6-членный гетероциклоалкил) или -(CR3aR3b)p-(C5_CgapHn), где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или арил каждый необязательно является замещенным фтором или С1.С3алкилом;
R10 представляет собой ^.Сзалкил, где указанный алкил является необязательно замещенным фтором или циано;
Rna и Rnb каждый независимо представляют собой водород или d-СбЭлкил, где указанный алкил является необязательно замещенным ОН;
m независимо представляет собой 0, 1 или 2;
п независимо представляет собой 0 или 1;
р независимо представляет собой 0 или 1; и
t равно 0, 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомер указанного соединения или указанной соли.
5. Соединение по пункту 4 в котором
R1 представляет собой С1.С4алкил; С2.С4алкенил; С2.С4алкинил; -(CR3aR3b)m- (3-6-членный циклоалкил) или -(CR3aR3b)m-(3-5-4neHHbm гетероциклоалкил), который содержит от одного до трех гетероатомов; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или гетероциклоалкил является необязательно замещенным от одного до трех, галогеном, дейтерием, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, циано, С1.С6алкилом, С3.С6циклоалкилом или С^Сеалкокси;
R3a и R3b каЖдЬ,й независимо представляет собой водород или С1_С3алкил;
R6 представляет собой -C(0)NHR7 или циано;
R7 представляет собой водород; и
пл независимо представляет собой 0 или 1;
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомер указанного соединения.
6. Соединение по пункту 5 в котором R1 представляет собой фторметил; дифторметил; трифторметил; метил, этил, пропил или изопропил, каждый необязательно замещенный от одного до трех, фтором или дейтерием; аленом, пропаргилом, циклопропилом, циклобутилом, циклопентил ом, циклопропилметилом, оксетаном или тетрагидрофураном, каждый из которых является необязательно замещенным фтором или С1.С3алкилом; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомер указанного соединения или указанной соли.
6.
7. Соединение по пункту 6, где циклоалкил, гетероциклоалкил и С-|.С6алкил с R2
выбирают из пирролидинила, пирролидин-2-онила, пиперидинила, пиперидин-2-онила,
октагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридинила, оксазолидинила, оксазолидин-2-онила, 1,3-
оксазинан-2-онила, имидазолидинила, имидазолидин-2-онила, морфолинила, морфолин-3-
онила, тиазила, изотиазила, изотиазолидин-1,1-диоксидила, 1,2-тиазинан-1,1-диоксидила,
гексагидроциклопента/Ь7пиррол-2(1 /-/)-онила, октагидроциклопента[с]пирролила, азетидинила,
гексагидро-1Н-индол-2 (3/т)-онила, октагидро-1Н-изоиндолила, азепанила,
тетрагидрофуранила, 1,3-диоксоланила, оксетанила, циклопропила, циклобутила,
циклопентила, циклогексила, 4-азепанила, 1,4-оксазепанила, тетрагидро-2Н-пиранила, 6,7-
дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имилазолила, циклогекс-2-енила, или 1,2,3,4-
тетрагидроизохинолинила; где указанный алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил является
необязательно замещенным от одного до четырех R4; или фармацевтически приемлемая
соль указанного соединения или таутомер указанного соединения или указанной соли.
8. Соединение по пункту 7, в котором циклоалкил или гетероциклоалкил с R2 выбирают
"x> * ° о,
tc йг ч к &
op- to- 5г, а ? .*а
"а. > ? О О cf.
К4"
R* ' или
где указанный циклоалкил и гетероциклоалкил является необязательно замещенным от одного до четырех R4; или два R4 взятые вместе с соответствующими атомами углерода, к которым каждый является присоединенным, образуют 3-6-членный циклоалкил или 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный циклоалкил или гетероциклоалкил необязательно замещен от одного до трех, F, CI, ОН, циано, d-Сзалкилом (необязательно замещенным ОН, F или CI), С^Сзфторалкилом или С1.С6алкокси;
Rq независимо представляет собой водород, дейтерий или С1.С3алкил, где указанный алкил необязательно замещен галогеном; и
R3a и рзь Д/]Я каЖд0Г0 СЛуЧая, независимо представляют собой водород или Ci. С3алкил;
R4, для каждого случая, независимо и необязательно представляет собой галоген; Ci_ С3алкил; С2-С4алкенил; оксо; -OR5; -C(0)R10; -(CR3aR3b)n-(3-5-4neHHbM циклоалкил) или
(CR3aR3b)n-(4-7-4neHHbiti гетероциклоалкил), где указанный алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил каждый необязательно и независимо является замещенным от одного до пяти, дейтерием, галогеном, ОН, циано, С1_С6алкокси или -NR11aR11b; или два R4 взятые вместе с соответствующими атомами углерода, к которым каждый является присоединенным, образуют циклопропил, циклобутил или циклопентил, где указанный циклопропил, циклобутил или циклопентил является необязательно замещенным от одного до трех, галогеном, ОН, метилом, этилом, пропилом, С1.С3фторалкилом, С1.С3гидроксиалкилом, метокси или этокси; или два R4 взятые вместе с соответствующими атомами углерода, к которым каждый является присоединенным, образуют 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен от одного до трех, фтором, С1_С3алкилом, или Сч. С3фторал килом;
R5 представляет собой водород, метил или этил;
R9 представляет собой фенил;
R10 представляет собой С^Сбалкил, где указанный алкил необязательно замещен фтором или циано; и
R11a и R11b каждый независимо представляют собой Н или С1-С6алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль, или таутомер указанного соединения или указанной соли.
9. Соединение по пункту 8, в котором R4 выбирают из F, CI, ОН; С1_С3алкила, необязательно замещенного от одного до пяти, дейтерием, CI, F, ОН, С^Сэалкилом, Ci_ С6алкокси; или два R4 взятые вместе с соответствующими атомами углерода, к которым каждый является присоединенным, образуют циклопропил, циклобутил или циклопентил, где указанный циклопропил, циклобутил или циклопентил необязательно замещен от одного до трех, CI, F, ОН, метилом, этилом, пропилом, С^Сэфторалкилом, d-СэГидроксиалкилом, метокси или этокси; или два R4 взятые вместе с соответствующими атомами углерода, к которым каждый является присоединенным, образуют 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен от одного до трех, фтором, Ci. С3алкилом, С^Сэфторалкилом, -C(0)(CH2)tCN; или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер указанного соединения или указанной соли.
10. Соединение формулы III,
в котором
X и X' каждый независимо представляют собой CR8 или N; Y независимо представляет собой N или CR8; при условии что по меньшей мере один из X, X" или Y не представляет собой N;
R1 представляет собой С-|.С6алкил или Ci-СбЦиклоалкил, где указанный алкил или циклоалкил необязательно замещен дейтерием, галогеном, ОН, циано, С1.С3алкилом, С3. С6циклоалкилом, С1.С6алкокси или С1_С6алкилтиолилом;
рза и R3b каждый независимо представляют собой водород или d-Сэалкил;
R4, для каждого случая, (один, два, три, четыре или пять) независимо и необязательно представляет собой галоген, С1.С6алкил, С2-С6алкенил -OR5, -(CR3aR3b)n- (3-6-членный циклоалкил ), -(CR3aR3b)n- (4-6-членный гетероциклоалкил), где указанный алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил каждый необязательно и независимо является замещенным от одного до пяти, дейтерием, галогеном, ОН, CN, -C(0)(CH2)tCN или - С1_С6алкокси; -NR11aR11b; два R4 взятые вместе с соответствующими атомами углерода, к которым каждый является присоединенным, образуют циклопропил, циклобутил или циклопентил, где указанный циклопропил, циклобутил или циклопентил является необязательно замещенным от одного до трех, F, CI, ОН, метилом, этилом, пропилом, С1_С3фторалкилом, С^СэДифторалкилом, Ci. С3трифторалкилом, С1.С3гидроксиалкилом, метокси или этокси;
R5 представляет собой водород или d-СбЭлкил, где указанный алкил необязательно замещен фтором;
R8 независимо представляет собой водород, галоген, циано, -NR11aR11b С1.С6алкил, 5-6-членный гетероарил или арил, где указанный алкил, или гетероарил, или арил является необязательно замещенным, одним, двумя или тремя, галогеном, -NR11aR11b, С1.С3 алкилом или оксо;
R8 представляет собой водород, дейтерий, галоген или циано;
R10 представляет собой С1.С6алкил, где указанный алкил необязательно замещен фтором или циано;
рпа и Rnb каЖдЫй независимо представляют собой водород или С1.С6алкил, где указанный алкил необязательно замещен ОН;
п независимо представляет собой 0 или 1; и t равно 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомер указанного соединения.
11. Соединение по пункту 10, в котором Y представляет собой N; X и X' представляют собой CR8; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомер указанного соединения или указанной соли.
12. Соединение по пункту 10, в котором X и X' каждый представляет собой CR8, и Y представляет собой CR8; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомер указанного соединения или указанной соли.
11.
13. Соединение по пункту 10, в котором X и Y представляют собой N, и X' представляет собой CR8; или его фармацевтически приемлемая соль, или таутомер указанного соединения или указанной соли.
14. Соединение по пункту 10, в котором X представляет собой N, X' представляет собой CR8 и Y представляет собой CR8, или его фармацевтически приемлемая соль, или таутомер указанного соединения или указанной соли.
15. Соединение по какому-либо из пунктов 10, 11, 12, 13 или 14, в котором R1 представляет собой d-Сзалкил, где указанный алкил необязательно замещен от одного до трех, дейтерием, F, CI или С1.С3алкокси; и R3a и R3b каждый независимо представляют собой водород или метил; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомер указанного соединения.
16. Соединение по пункту 15, в котором R4, для каждого случая, независимо и необязательно представляет собой F; CI; ОН; или С1.С3алкил, необязательно замещенный от одного до пяти, дейтерием, CI, F, ОН, d-Сзалкилом, или d-Сзалкокси; или два R4 взятые вместе с атомами углерода, к которым они являются присоединенными, образуют циклопропил, циклобутил или циклопентил, где указанный циклопропил, циклобутил или циклопентил необязательно замещен от одного до трех, CI, F, ОН, метилом, этилом, пропилом, С^Сзгалогеналкилом, С1.С3дигалогеналкилом, С1.Сзтригалогеналкилом, d_ С3гидроксиалкилом, метокси или этокси; или два R4 взятые вместе с атомами углерода, к которым они являются присоединенными, образуют 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен от одного до трех, фтором, d_ С3алкилом, С^Сзфторалкилом или -C(0)(CH2)tCN; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомер указанного соединения или соль.
17. Соединение по пункту 16, в котором R1 представляет собой метил, этил, пропил или изопропил, где каждый из указанных R1 фрагментов необязательно замещен дейтерием, фтором или метокси; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомер указанного соединения.
18. Соединение по пункту 17, в котором каждый R4 независимо представляет собой и необязательно является выбранным из фтора, ОН, метила, этила, винила, пропила, где указанный метил, этил, винил или пропил является необязательно замещенным, одним, двумя или тремя, фтором, ОН или метокси; или два R4 взятые вместе с атомами углерода, к которым они являются присоединенными, образуют циклопропил, циклобутил или циклопентил, где указанный циклопропил, циклобутил или циклопентил необязательно замещен от одного до трех, CI, F, ОН, метилом, фторметилом, дифторметилом, трифторметил ом, этилом, метоксиметилом, пропилом, С1.С3галогеналкилом, d_ Сздигалогеналкилом, d-Сзтригалогеналкилом, d-СзГидроксиалкилом, метокси, или этокси; и
R8 независимо представляет собой водород, галоген или С^Сзалкил, где указанный алкил необязательно замещен фтором;
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомер указанного соединения или указанной соли.
19. Соединение формулы Ша,
в котором
X и X' каждый независимо представляют собой CR8 или N; Y независимо представляет собой N или CR8; при условии что по меньшей мере один из X, X' или Y не является N;
R1 представляет собой С1_С6алкил, где указанный алкил необязательно замещен дейтерием, галогеном, ОН, С1.С3алкилом, С3.С6циклоалкилом или С1.С6алкокси;
R3a и рзь каЖдЬ,й независимо представляют собой водород или С^Сэалкил;
R4a и R4b каждый независимо представляют собой водород, дейтерий, фтор, ОН, -OR5, метил, этил, винил, циклопропил или пропил, необязательно замещенный от одного до пяти, дейтерием, фтором, метокси или ОН;
R4c и R4d, для каждого случая, независимо и необязательно представляют собой галоген, ОН, дейтерий, С^Сеалкил, С2-С6алкенил, -OR5, -(CR3aR3b)n-(3-6-4neHHbift циклоалкил), или (СР3аРзь)п-(4-6-членный гетероциклоалкил), где указанный алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил каждый необязательно и независимо является замещенным от одного до пяти, дейтерием, галогеном, ОН, циано, или С1.С6алкокси; NH2; или R4c и R4d взятые вместе с атомами углерода, к которым они являются присоединенными, образуют 4-7-членный гетероциклоалкил или 3-7-членный циклоалкил, где указанный гетероциклоалкил или циклоалкил необязательно замещен от одного до трех, фтором, С1.С3алкилом или Ci. С3фторалкилом; или
R4a и R4c взятые вместе с атомом углерода, к которому они являются присоединенными, образуют 4-7-членный гетероциклоалкил или 3-7-членный циклоалкил, где указанный гетероциклоалкил или циклоалкил необязательно замещен от одного до трех, фтором, С1.С3алкилом или С^эфторалкилом;
R5 представляет собой водород или С^Сбалкил, где указанный алкил необязательно замещен фтором;
R8 представляет собой водород, галоген или С1.С6алкил, где указанный алкил необязательно замещен галогеном;
R8 представляет собой водород, дейтерий, галоген или циано; и п независимо представляет собой 0 или 1;
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомер указанного соединения или указанной соли.
20. Соединение по пункту 19, в котором R8 представляет собой водород, метил или фтор; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомер указанного соединения или указанной соли.
21. Соединение по пункту 20, в котором R1 представляет собой метил, этил, изопропил или пропил, необязательно замещенный дейтерием; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомер указанного соединения или указанной соли.
22. Соединение по пункту 21, в котором
R4a представляет собой водород; метил, этил или пропил, необязательно замещенный дейтерием, фтором, метокси;
R4b представляет собой водород или фтор; R4c представляет собой водород или ОН;
R4d представляет собой водород, фтор, метокси или ОН; или метил, необязательно замещенный, 1, 2 или 3, фтором; или этил, необязательно замещенный, 1, 2, или 3, фтором; или
R4c и R4d или альтернативно R4a и R4c взятые вместе с атомами углерода, к которым они являются присоединенными, образуют циклопропил, необязательно замещенный от одного до трех, фтором, С^Сзалкилом или С^Сзфторалкилом;
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомер указанного соединения или указанной соли.
23. Соединение по пункту 4, выбрано из группы, состоящей из:
5-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси} 3-(пропан-2-илокси)нафталин-2-
карбоксамида;
1-{[(28)-4,4-дифтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси) изохинолин-6-карбоксамида;
1 -{[(2S, 4S) -4-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси) изохинолин-6-карбоксамида;
1 -{[(2S, 48)-4-этил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси) изохинолин-6-карбоксамида;
1 -{[(2S, 48)-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси) изохинолин-6-карбоксамида;
1-{[(28)-4,4-дифтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1-{[(2S, 48)-5-оксо-4-(2,2,2-трифтореэил)пирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамида;
1 -{[(2S, 3S, 4Р)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамида;
3-метокси-5-{[(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}нафталин-2-карбоксамида;
1-{[(2S, 48)-4-фтор-4-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1-{[(2S, 38)-4,4-дифтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамида;
1 -{[(2S, 3S, 48)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамида;
1-{[(2S, 3S, 4Р)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1 -{[(2S, 3S, 48)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
5-{[(2S, 48)-4-фтор-4-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-3-метоксинафталин-2-карбоксамида;
1 -{[(2R, 3R, 48)-3-этил-4-фтор-3-гидрокси-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1-{[(2S, 38)-3-этил-4,4-дифтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамида;
5-{[(2S, 4Р)-4-фтор-4-(гидроксиметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-3-метоксинафталин-2-карбоксамида;
7- метокси-1-{[(2S, ЗР)-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6-
карбоксамида;
1-{[(2S, 43)-4-фтор-4-(фторметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
3- метокси-5-{[(23, ЗР)-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}нафталин-2-
карбоксамида;
5-{[(2S, 3S, 48)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-3-метоксинафталин-2-карбоксамида;
8- фтор-5-{[(28, 3S, 48)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-3-
метоксинафталин-2-карбоксамида;
5-{[(2S, 4Р)-4-фтор-5-оксо-4-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-2-ил]метокси}-3-метоксинафталин-2-карбоксамида;
1-{[(2S, 38)-3-этил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1-{[(2S, ЗР)-3-этил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
4- {[(2S, 3S, 45)р-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-6-метоксихинолин-7-
карбоксамида;
1-{[(2S, 35)-3-этенил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1-{[(2S, 48)-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1-{[(2S, 48)-4-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
4-{[(2S, 48)-4-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил] метокси}-6-метоксихинолин-7-карбоксамида;
7-метокси-1-{[(13, 2S, 5Р)-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси} изохинолин-6-карбоксамида;
4-{[(2S, 48)-4-фтор-4-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-6-(пропан-2-илокси) хинолин-7-карбоксамида;
7-метокси-1-{[(18, 2S, 5Р)-6-метил-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси} изохинолин-6-карбоксамида;
7-3TOKCM-1-{[(2S, 3S, 48)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси} изохинолин-6-карбоксамида;
7-3TOKCH-1-{[(2S, 48)-4-фтор-4-(фторметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси} изохинолин-6-карбоксамида;
7-метокси-1-{[(1 S, 2S, 5Р)-1-метил-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси} изохинолин-6-карбоксамида;
1 -{[(2S, 3S, 43)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1-{[(1S, 2S, 5К)-1-этил-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}-7-
метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1 -{[(1R, 2S, 58)-6-(фторметил)-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2 -ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1-{[(2S, 33)-3-циклопропил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1 -{[(1R, 2S, 53)-5-фтор-6-метил-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
7-метокси- 1-{[(2S, ЗН)-5-оксо-3-пропилпирролидин-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамида;
1-{[(1S, 2S, 5К)-6-фтор-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}-7-
метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
4-{[(2S, 3S, 48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-6-метоксихинолин-7-карбоксамида;
1-{[(1 R, 2S, 58)-5-фтор-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}-7-
метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1-{[(1 R, 2S, 58)-6-(дифторметил)-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1-{[(1 R, 2S, 58)-5-фтор-4-оксо-3-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ил]метокси}-7-
метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
4-{[(1 R, 2S, 58)-5-фтор-6-метил-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}-6-метоксихинолин-7-карбоксамида;
4-{[(1S, 2S, 5Я)-6-фтор-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}-6-метоксихинолин-7-карбоксамида;
4-{[(1 R, 2S, 58)-5-фтор-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}-6-метоксихинолин-7-карбоксамида;
7-метокси-1-{[(48)-6-оксо-5-азаспиро[2.4]гепт-4-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамида;
4-{[(1 R, 2S, 55)-6-(фторметил)-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}-6-метоксихинолин-7-карбоксамида;
1 -{[(2S, 3S, 4Р)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1 -{[(2S, 3S, 4Э)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-
[(тридейтерий)метилокси]изохинолин-6-карбоксамида;
4-{[(2S, 3S, 4Э)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-6-метоксихиназолин-7-карбоксамида;
1 -{[(2S, 3S, 4Р)-3-этил-4-метокси-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-
метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1 -{[(2S, 3S, 48)-3-(пентадейтерий)этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1-{[(2S, 38)-3-этил-4,4-дифтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1 -{[(2S, 3R, 4Р)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1-{[(2S, ЗР)-4,4-дифтор-3-(метоксиметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1 -{[(2S, 3R, 48)-4-фтор-3-(метоксиметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
7-метокси-1 -{[(2S, 3S, 4Р)-4-метокси-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси} изохинолин-6-карбоксамида;
1 -{[(2S, 3R, 4Рч)-4-фтор-3-(метоксиметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1 -{[(2S, 3S, 4Р0-3-этил-4-гидрокси-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-
метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1-{[(2S, 38)-3-(2-фторетил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1 -{[(2S, 3S, 48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамида;
7-3TOKCH-1-{[(2S, 3S, 48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси} изохинолин-6-карбоксамида;
1 -{[(2S, 3S, 48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-4-фтор-7-
метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1 -{[(2S, 3S, 43)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-8-фтор-7-
метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1-{[(2S, ЗРх)-3-этил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-4-фтор-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1-{[(2S, ЗК)-3-этил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-8-фтор-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
4-фтор-7-метокси-1-{[(18, 2S, 5Рх)-6-метил-4-оксо-3-азабицикло[3.1,0]гекс-2-ил] метокси}изохинолин-6-карбоксамида;
8-фтор-7-метокси-1 -{[(1S, 2S, 5Рч)-6-метил-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил] метокси}изохинолин-6-карбоксамида;
1-{[(2S, ЗРч)-3-(фторметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1 -{[(2S, 3R, 4Э)-4-фтор-3-(фторметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-
метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1 -{[(2S, 3S, 43)-3-циклопропил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-
метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1 -{[(2S, 3S, 4Я)-3-циклопропил-4-фтор-5-оксопирролидин-2 -ил]метокси}-7-
метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1 -{[(2S, 3S, 48)-4-фтор-3-(2-фторетил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-
метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
4-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1-{[(2Б)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамида;
4-(1,2-диметил-1 Н-имидазол-4-ил)-1-{[(25)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамида;
4-(2-метил-1 Н-имидазол-4-ил)-1 -{[(23)-5-оксопирролидин-2"ил]метокси}-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-б-карбоксамида;
4-(2-метил-1 Н-имидазол-4-ил)-1 -{[(2Э)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7- (пропан-2-илокси)изохинолин-6-карбоксамида;
1 -{[(2S, 3S, 48)-3-этил-4-фтор-5-оксо(3,4-бисдейтерий)пирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
4-{[(2S, 3S, 45)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-6-метоксихинолин 7-карбоксамида; и
1 -{[(2S, 3R, 4Р)-4-фтор-3-(фторметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-
метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомер указанного соединения или соли.
24. Соединение по пункту 23 выбрано из группы, состоящей из:
1 -{[(2S, 3S, 48)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1 -{[(2R, 3R, 48)-3-этил-4-фтор-3-гидрокси-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1-{[(2S, ЗР)-3-этил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
7-метокси-1-{[(18, 2S, 5Р)-6-метил-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-
ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамида;
1 -{[(2S, 3S, 48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1 -{[(2S, 3S, 4Р)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
4-{[(2S, 3S, 48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-6-метоксихиназолин 7-карбоксамида;
1 -{[(2S, 3R, 48)-4-фтор-3-(метоксиметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1 -{[(2S, 3S, 4Р)-3-этил-4-гидрокси-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-
метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1-{[(2S, 38)-3-(2-фторетил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1 -{[(2S, 3R, 48)-4-фтор-3-(фторметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-
метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
1 -{[(2S, 3S, 48)-4-фтор-3-(2-фторетил)-5-оксопирролидин-2-ил]ляетокси}-7-
метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
4-{[(2S, 3S, 48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-6-метоксихинолин 7-карбоксамида; и
1 -{[(2S, 3R, 4Р)-4-фтор-3-(фторметил)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-
метоксиизохинолин-6-карбоксамида;
или его фармацевтически приемлемая соль, или таутомер указанного соединения или указанной соли.
25. Способ лечения млекопитающего, включая человека, который имеет заболевание или состояние, выбранное из группы, состоящей из аутоиммунных заболеваний; воспалительных заболеваний; аутовоспалительных состояний; болевых состояний; респираторных заболеваний; заболеваний дыхательных путей и легких; расстройств желудочно-кишечного тракта (ЖК) аллергических заболеваний; инфекционных заболеваний; состояний, вызванных травмой или повреждением тканей; фиброзных заболеваний; заболеваний, обусловленных избыточной активностью IL1 путей; офтальмологических/глазных заболеваний; заболеваний суставов, мышц и костей; кожных/дерматологических заболеваний; заболеваний почек генетических заболеваний; заболеваний кровообразования; заболеваний печени; заболеваний ротовой полости; метаболических заболеваний, включая диабет (например, типа II) и осложнения, связанные с ним; пролиферативных заболеваний; сердечно-сосудистых заболеваний; сосудистых
заболеваний; нейровоспалительных заболеваний; нейродегенеративных состояний; рака; сепсиса; воспаления и повреждения легких; или легочной гипертензии; по которому млекопитающему, который в этом нуждается, вводят терапевтически эффективное количество соединения по какому-либо из предыдущих пунктов.
26. Способ по пункту 25, где заболевание или состояние представляет собой системную красную волчанку (SLE), волчаночный нефрит, ревматоидный артрит, псориаз, атопический дерматит, подагру, криопирин-ассоциированный периодический синдром (CAPS), диффузную большую В-клеточную лимфому (DLBCL), хроническое заболевание почек или острую почечную недостаточность, хроническое обструктивное заболевания легких (COPD), астму или бронхоспазм.
27. Способ лечения заболевания или состояния, опосредованного или, в других случаях, ассоциированного с рецептором IRAK, где способ включает введение субъекту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения по какому-либо из предыдущих пунктов.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по какому-либо из предыдущих пунктов или его фармацевтически приемлемую соль, или таутомер указанного соединения или указанной соли и фармацевтически приемлемые наполнители, разбавители или носитель.
29. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество композиции, которая содержит:
первое соединение, где первое соединение представляет собой соединение по какому-либо из предыдущих пунктов или его фармацевтически приемлемую соль, или таутомер указанного соединения или указанной соли;
второе соединение, где второе соединение выбирают из одобренного лекарственного средства или клинического кандидата, приемлемого для лечения системной красной волчанки (SLE), волчаночного нефрита, ревматоидного артрита, псориаза, атопического дерматита, подагры, криопирин-ассоциированного периодического синдрома (CAPS), диффузной большой В-клеточной лимфомы (DLBCL), хронического заболевания почек или острой почечной недостаточности, хронического обстуктивного заболевания легких (COPD), астмы или бронхоспазма; и
необязательный фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель.
30. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество композиции, которая содержит:
первое соединение, где первое соединение представляет собой соединение по какому-либо из предыдущих пунктов или его фармацевтически приемлемую соль;
второе соединение, где второе соединение выбирают из группы, состоящей из нестероидных противовоспалительных средств, иммуномодулирующих и/или
противовоспалительных агентов, противомалярийных агентов, антибиотиков, анти-TNFa
агентов, анти-СО20 агентов, противодиарейных агентов, агентов, которые связывают
желчные кислоты, слабительных средств, агентов активации Т лимфоцитов, анти-11_1 лечащих
средств, модуляторов глюкокортикоидных рецепторов, производных аминосалициловой
кислоты, включая, но не ограничиваясь этим: сульфасалазин и месалазин, анти-а4
интегриновых агентов, а1- или а2-адренергических агонистических агентов, В-
адренорецепторов агонистов, антихолинергических агентов, ингаляционных длительного
действия бета-агонистов, мускариновых антагонистов длительного действия,
кортикостероидов длительного действия, модуляторов пути лейкотриенов, антагонистов Н1
рецептора, ингибиторов PDE4, модуляторов рецептора витамина D, активаторов Nrf2 пути,
модуляторов семьи RAR-связанных рецепторов-сирот (ROR), модулятора и/или антагонистов
хемокиновых рецепторов, простагландинов, ингибиторов PDE5, антагонистов эндотелинового
рецептора, растворимых активаторов гуанилатциклазы, интерферонов, модуляторов
рецептора сфингозин 1-фосфата, ингибиторов комплементного пути, ингибиторов янус-киназ
(одной или более из JAK1, JAK2, JAK3, TYK2), ингибиторов других противовоспалительных
или иммуномодулирующих киназ, антиоксидантов, ингибиторов IL5, ингибиторов IL4,
ингибиторов IL13, анти-П.6 агентов, ингибиторов/антагонистов IL17/IL17R, антагонистов IL12
и/или IL23, ингибиторов IL33, ингибиторов IL9, ингибиторов GM-CSF, анти-С04 агентов,
CRTH2 антагонистов, ингибиторов стимуляторов В лимфоцитов, С022-специфических
моноклональных антител, ингибиторов интерферона-a, ингибитора типичных рецепторов
интерферона, FcyRIIB агонистов, модифицированных и/или рекомбинантных версий протеина
теплового шока 10, ингибиторов рецептора 12А надсемейства TNF, ингибиторов ксантина,
ингибиторов URAT1, агентов для лечения подагры и/или снижение уровня мочевой кислоты,
ингибиторов toll-подобных рецепторов, агонистов TLRs, активаторов SIRT1, агонистов A3
рецептора, агентов для лечения псориаза, антифиброзных агентов, ингибиторов
пролилгидроксилазы, ингибиторы гранулоцитарного макрофагального
колониестимулирующего фактора, ингибиторов MAdCAM, ингибиторов фактора роста соединительной ткани (CTGF), ингибиторов катепсина С, ингибиторов растворимого эпоксидгидролазы, ингибиторов TNFR1, ассоциированного dath-доменов протеина, анти-С019 агентов, анти-В7РР1 агентов, ингибиторов ICOS лиганда, ингибиторов тимус-стромального протеина, ингибиторов IL2, ингибиторов лейцин обогащенных повторов нейронного протеина 6А, ингибиторов интегрина, анти-СО401_ агентов, модуляторов допаминового D3 рецептора, ингибиторов/модуляторов галектина-3, агентов для лечения диабетической нефропатии, агентов для лечения острой почечной недостаточности, модуляторов инфламмасомы, модуляторов бромодоменнов, модуляторов GPR43 или ингибиторов TRP каналов и
необязательный фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель.
31. Фармацевтическая композиция по пункту 30, содержащая второе соединение, которое выбирают из группы, состоящей из кортикостероида гидроксихлорохина, циклофосфамида, азатиоприна, микофенолата, мофетила, метотрексата, ингибитора янус
киназы, статина, кальципотриена, ингибитора ангиотензин-преобразующего фермента и блокатора ангиотензинового рецептора; и
необязательный фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель.
32. Композиция по пункту 31, где второе соединение представляет собой ингибитор янус-киназы.
33. Композиция по пункту 32, где ингибитор янус-киназы выбирают из руксолитиниба, барицитиниба, тофацитиниба, децернотиниба, цердулатиниба, JTE-052, пефицитиниба, GLPG-0634, INCB-47986, INCB-039110, PF-04965842, XL-019, АВТ-494, R-348, GSK-2586184, АС-410, BMS-911543 и PF-06263276.
34. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
7- метоксиизохинолин-6-карбонитрила;
1-хлор-7-гидроксиизохинолин-6-карбонитрила;
1-хлор-7-метоксиизохинолин-6-карбонитрила;
4-хлор-6-гидроксихинолин-7-карбонитрила;
4-хлор-6-метоксихинолин-7-карбонитрила;
6-метокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-7-карбонитрила;
4- хлор-6-метоксихиназолин 7-карбонитрила;
метил 5-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-3-гидрокси-2-нафгоата;
5- гидрокси-3-метокси-2-нафтамида;
метил 8-фтор-5-гидрокси-3-метокси-2-нафтоата;
8- фтор-5-гидрокси-3-метокси-2-нафтамида;
(7R, 7а8)-3,3,7-триметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-она;
(7R, 7а8)-7-этил-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-она;
(7S, 7а8)-3,3-диметил-7-винилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-она;
(7S, 7аЗ)-7-циклопропил-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-она;
(6R, 7S, 7ав)-6-фтор-3,3,7-триметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-она;
(6S, 7S, 7а8)-6-фтор-3,3,7-триметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-она;
(6S, 7S, 7а8)-7-этил-6-фтор-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-она;
(6R, 7S, 7аЗ)-7-этил-6-фтор-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-она;
(7S, 7аЗ)-7-этил-6-гидрокси-3,3-диметилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-5(ЗН)-она;
(3S, 4S, 53)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-2-она;
(4R, 53)-4-этил-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она;
(1R, 4S, 5S, 63)-4-(гидроксиметил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она;
(3S, 4S, 58)-4-этил-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она;
(4R, 58)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-она;
(4S, 58)-3-(бензилокси)-4-этил-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она;
(4S, 58)-4-(2-фторэтил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она;
(3S, 4R, 58)-3-фтор-4-(фторметил)-5-(гидроксиметил)пирро.пидин-2-она;
(3S, 4S, 58)-3-фтор-4-(2-фторэтил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она; или
(3R, 4R, 58)-3-фтор-4(фторметил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она
или его фармацевтически приемлемая соль, или таутомер указанного соединения или
соли.
35. Соединение, 1-{[(2S, 3S, 48)-4-фтор-3-(2-фторэтил)-5-оксопирролидин-2-ил]
метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль,
или таутомер указанного соединения или соли.
36. Соединение, 1-{[(2S, ЗР)-3-этил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-
метоксиизохинолин-6-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль, или таутомер
указанного соединения или соли.
37. Соединение, 1-{[(2S, 3S, 48)-4-фтор-3-метил-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль, или таутомер указанного соединения или соли.
38. Соединение, 1-{[(2S, 3R, 48)-4-фтор-3-(фторметил)-5-оксопирролидин-2-ил] метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер указанного соединения или соли.
39. Соединение, 4-{[(2S, 3S, 48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-6-метоксихиназолин-7-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль, или таутомер указанного соединения или соли.
40. Соединение, 7-метокси-1-{[(18, 2S, 5Р)-6-метил-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метокси}изохинолин-6-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль, или таутомер указанного соединения или соли.
41. Соединение, 1-{[(2S, 3S, 4Р)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль, или таутомер указанного соединения или соли.
42. Соединение, 1-{[(2S, 3S, 48)-3-этил-4-фтор-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль, или таутомер указанного соединения или соли.
43. Соединение, 1-{[(2R, 3R, 48)-3-этил-4-фтор-3-гидрокси-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-7-метоксиизохинолин-6-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль, или таутомер указаннойго соединения или соли.
37.
Фиг. 1
Носитель 5 мл/юг BID Пример 26 10 мг/кг РО, BID -*~ Пример 26 10 мг/кг РО, BID
Пример 26 10 мг/кг РО, ВЮ BIRB796 30 мг/кг РО, QD
Исходный
53 Схема 7
53 Схема 7
54 Схема 8
54 Схема 8
101
Синтез (ЗР.43.53)-4-этил-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L55).
101
Синтез (ЗР.43.53)-4-этил-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L55).
102
Синтез (ЗР.45,55)-4-циклопропил-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L120).
102
Синтез (ЗР.45,55)-4-циклопропил-3-фтор-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (L120).
103
104
Синтез (38,48,58)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-3,4-диметилпирролидин-2-она (L45)
106
106
131
Получение 54: (±)-(13,55)-5-(гидроксиметил)-3-азабициклоГЗ.!01гексан-2-он (L100)
130
133
134
Получение 59: (8)-4-(гидроксиметил)-1-метилимидазолидин-2-он (L106)
136
136
139
Получение 65: (4Р,55)-4-(гидроксиметил)-5-метилоксазолидин-2-он (L112)
138
141
141
150
Способ 2
150
Способ 2
151
Способ 4
151
Способ 4
152
Способ 6
152
Способ 6
152
Способ 6
152
Способ 6
153
153
154
Способ 10
154
Способ 10
155
Способ 12
155
Способ 12
156
Способ 14
156
Способ 14
157
Способ 16
157
Способ 16
158
Способ 18
158
Способ 18
159
Способ 20
159
Способ 20
160
Способ 22
160
Способ 22
161
161
Таблица 1
Таблица 1
284
284
285
285
286
286
321
320
III
323
323
1/2
1/2
2/2
2/2