(57) Реферат / Формула:
В документе раскрыты, среди прочего, композиции и способы лечения рака с применением производных 5-Br-индирубина.
5-БРОМ-ИНДИРУБИНЫ
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ [0001] Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной заявки США № 61/783290, поданной 14 марта 2013 года.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Рак представляет собой значимую причину смертности во всем мире. В 2008 году на рак приходилось около 13% смертельных случаев во всем мире. Рак легкого, предстательной железы и рак ободочной и прямой кишки - это самые распространенные виды рака у мужчин, которые составили 40% всех случаев рака у мужчин в 2008 году. Рак молочной железы, ободочной и прямой кишки и рак шейки матки составляли более 40% всех случаев рака у женщин в том же году. В целом рак легкого является наиболее распространенным видом рака. Протеинкиназы участвуют во множестве процессов передачи сигнала и других клеточных процессов. Обнаружено,что дисрегуляция активности киназы связана со многими видами рака. В настоящем документе описаны, среди прочего, производные индирубина, способные модулировать различные киназы или одинарные киназы, которые предлагают решение этих и других проблем в данной области техники.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ [0003] В настоящем документе предложены, среди прочего, соединения или их фармацевтически приемлемые соли, имеющие формулу:
[0004] В соединении формулы (I) L представляет собой связь или замещенный либо незамещенный алкилен. R1 представляет собой водород, галоген, -СХХз, -ОСХХз, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -C(0)OR4, -CONH2, -N02, -SH, -NHNH2, -NR2R3, -OR4, -SR4, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил,
замещенный или незамещенный арил, либо замещенный или незамещенный гетероарил.
1 2 3
X независимо представляет собой галоген. R и R независимо представляют собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, либо замещенный или
2 3
незамещенный гетероарил. R и R необязательно соединены и вместе образуют замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, либо замещенный или незамещенный гетероарил. R4 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил либо замещенный или незамещенный гетероарил. R5 и R6 независимо представляют собой водород, галоген, -СХ23, -ОСХ23, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -C(0)OR9, -CONH2, -N02, -SH,
7 8 9 9
-NHNH2, -NR R , -OR , -SR , замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, либо замещенный или незамещенный гетероарил. X независимо представляет собой галоген.
7 8
R и R независимо представляют собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или
7 8
незамещенный арил либо замещенный или незамещенный гетероарил, причем R и R необязательно соединены и вместе образуют замещенный или незамещенный гетероциклоалкил либо замещенный или незамещенный гетероарил. R9 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, либо замещенный или незамещенный гетероарил.
[0005] В настоящем документе также предлагаются фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и соединение или его фармацевтически приемлемую соль, описанные в данном документе (например, соединение формулы (I) или формулы (II), включая их варианты реализации).
[0006] В другом аспекте предлагается способ лечения рака путем введения эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, включая их варианты реализации.
[0007] В другом аспекте предлагается способ модулирования уровня, активности или функции белка, связанного с заболеванием. Способ включает приведение белка в контакт с эффективным количеством соединения или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, включая их варианты реализации.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР [0008] Фиг. 1. Структура производных 5-броминдирубин-3'-оксима (5БИОП).
[0009] Фиг. 2. Влияние 5БИОП на жизнеспособность раковых клеток человека; анализы MTS (анализы клеточной пролиферации) проведены для определения жизнеспособности клеток; клетки немелкоклеточного рака легкого человека А549 (А), рака молочной железы MDA-MB-231 и MDA-MB-468 (В), меланомы А2058 (С), рака предстательной железы DU145 (D), рака яичника SKOV3 (Е), T315I АЫ мутант KCL-22 CML (F) и рака поджелудочной железы MIA-PaCa2 (G) высевали на 96-луночные планшеты (5000/лунку для линий клеток солидных опухолей и 10000 клеток/лунку для линии клеток CML), инкубировали в течение ночи при 37°С и 5% (об/об) С02 и приводили в контакт с 5БИОП в концентрации 1 мкМ или 10 мкМ на 48 часов; ДМСО применяли в качестве контрольного растворителя; жизнеспособность клеток определяли по превращению тетразолия в формазановый краситель, и оптическую плотность измеряли на длине волны 490 нм с помощью автоматизированного устройства для считывания планшетов ТИФА; каждый эксперимент проводили четырехкратно.
[0010] Фиг. 3. Соединения 1276 и 1289 снижали жизнеспособность клеток рака яичника SKOV3; анализы MTS проводили для определения жизнеспособности клеток, как описано для Фиг. 2; определяли значения IC50; каждый эксперимент проводили четырехкратно.
[ООН] Фиг. 4. Влияние соединений 1289 и 810 на жизнеспособность клеток рака яичника и поджелудочной железы; (А). Структура соединения 1289 (производное 5-броминдирубин-З'-оксима) и соединения 810 (производное б-броминдирубин-З'-оксима). Как описано для Фиг. 3, значения IC50 определяли с применением анализов MTS на линиях клеток рака яичника SKOV3 (В) и поджелудочной железы (С); каждый эксперимент проводили четырежды.
[0012] Фиг. 5. Построение профиля киназы in vitro для соединений № 1276 и № 1289. [0013] Фиг. 6. Структура производных 5-броминдирубин-3'-оксима (5БИОП).
[0014] Фиг. 7. Влияние соединений, описанных в настоящем документе, на жизнеспособность раковых клеток человека: А) влияние на клетки меланомы А2058; В) влияние на клетки рака предстательной железы DU145.
[0015] Фиг. 8. Эффективность соединений 1281 (левая панель) и 1289 (правая панель) на п/к ксенотрансплантаты рака легкого А549.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ [0016] Сокращения, применяемые в настоящем документе, имеют значение, традиционное в пределах химической и биологической области техники. Химические структуры и формулы, раскрытые в настоящем документе, составлены в соответствии со стандартными правилами химической валентности, известными в области химии.
[0017] Если группы заместителей обозначены традиционными химическими формулами, написанными слева направо, они в равной степени охватывают идентичные с химической точки зрения заместители, полученные в результате написания структуры справа налево, например, -СН2О- эквивалентно -ОСН2-.
[0018] Термин "алкил", отдельно или как часть другого заместителя, обозначает, если не указано иное, линейную (т.е. неразветвленную) или разветвленную углеродную цепь (или углерод) или их комбинацию, которые могут быть полностью насыщенными, моно-или полиненасыщенными, и могут включать одно-, двух- и поливалентные радикалы с указанным количеством атомов углерода (т.е. Ci-C-ю обозначает от одного до десяти атомов углерода). Алкил представляет собой незамкнутую цепь. Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают, но не ограничиваются ими, такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, дареда-бутил, изобутил, б/лор-бутил, (циклогексил)метил, гомологи и изомеры, например, н-пентила, н-гексила, н-гептила, н-октила и т. п. Ненасыщенной алкильной группой является такая, которая содержит одну или несколько двойных связей или тройных связей. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1-й 3-пропинил, 3-бутинил и высшие гомологи и изомеры. Алкокси представляет собой алкил, присоединенный к остальной части молекулы посредством кислородного линкера (-О-).
[0019] Термин "алкилен", отдельно или как часть другого заместителя, обозначает, если не указано иное, двухвалентный радикал, полученный из алкила, как проиллюстрировано примерами, но не ограничивается ими, -СН2СН2СН2СН2-. Как правило, алкильная (или
алкиленовая) группа будет содержать от 1 до 24 атомов углерода, причем группы, содержащие 10 или менее атомов углерода, являются предпочтительными согласно данному изобретению. "Низший алкил" или "низший алкилен" представляет собой более короткую алкильную цепь или алкиленовую группу, в целом содержащую восемь или менее атомов углерода. Термин "алкенилен", отдельно или как часть другого заместителя, обозначает, если не указано иное, двухвалентный радикал, полученный из алкена.
[0020] Термин "гетероалкил", отдельно или в сочетании с другим термином, обозначает, если не указано иное, стабильную неразветвленную или разветвленную цепь или их комбинацию, содержащую по меньшей мере один атом углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N, Р, Si и S, где атомы азота и серы необязательно могут быть окислены и гетероатом азота необязательно может быть кватернизован. Гетероатом(-ы) О, N, Р, S, В, As и Si может (могут) быть расположен(-ы) в любом внутреннем положении гетероалкильной группы или в положении, при котором алкильная группа присоединена к остальной части молекулы. Гетероалкил представляет собой незамкнутую цепь. Примеры включают, но не ограничиваются ими: -СН2-СН2-О-СНз, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -СН2-СН2, -S(0)-CH3, -CH2-CH2-S(0)2-CH3, -CH=CH-0-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -0-CH3, -0-CH2-CH3 и -CN. До двух или трех гетероатомов могут быть расположены последовательно, например, -CH2-NH-OCH3 и -CH2-0-Si(CH3)3.
[0021] Подобным образом, термин "гетероалкилен", отдельно или как часть другого заместителя, обозначает, если не указано иное, двухвалентный радикал, полученный из гетероалкила, как проиллюстрировано примерами, но не ограничивается ими, -CH2-CH2-S-СН2-СН2- и -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Для гетероалкиленовых групп, гетероатомы также могут занимать один или оба конца цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и т. п.). Кроме того, для алкиленовых и гетероалкиленовых линкерных групп, ориентация линкерной группы не влияет на направление написания формулы линкерной группы. Например, формула -C(0)2R-представляет -C(0)2R'- и -R'C(0)2-. Как описано выше, гетероалкильные группы, как используется в настоящем документе, включают те группы, которые присоединены к остальной части молекулы посредством гетероатома, например -C(0)R', -C(0)NR', -NR'R", -OR', -SR' и/или -SO2R'. Если упоминается "гетероалкил", с последующими упоминаниями конкретных гетероалкильных групп, таких как -NR'R" и т. п., необходимо понимать, что термины гетероалкил и -NR'R" не являются излишними или взаимно исключающими. Скорее, конкретные гетероалкильные группы упоминаются для лучшего
понимания. Таким образом, термин "гетероалкил" в настоящем документе не следует интерпретировать как исключающий конкретные гетероалкильные группы, такие как -NR'R" и т. п.
[0022] Термины "циклоалкил" и "гетероциклоалкил", отдельно или в сочетании с другими терминами, обозначают, если не указано иное, циклические версии "алкила" и "гетероалкила" соответственно. Циклоалкил и гетероалкил не являются ароматическими. Дополнительно, для гетероциклоалкила, гетероатом может занимать положение, при котором гетероцикл присоединен к остальной части молекулы. Примеры циклоалкила включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и т. п. Примеры гетероциклоалкила включают, но не ограничиваются ими, 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил и т. п. "Циклоалкилен" и "гетероциклоалкилен", отдельно или как часть другого заместителя, обозначают двухвалентный радикал, полученный из циклоалкила и гетероциклоалкила соответственно.
[0023] Термины "гало" или "галоген", отдельно или как часть другого заместителя, обозначают, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или йода. Дополнительно, такие термины, как "галогеналкил", включают моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, термин "галоген(С1-С4)алкил" включает, но не ограничивается ими, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т. п.
[0024] Термин "ацил" обозначает, если не указано иное, -C(0)R, где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил либо замещенный или незамещенный гетероарил.
[0025] Термин "арил" обозначает, если не указано иное, полиненасыщенный, ароматический, углеводородный заместитель, который может представлять собой одинарное кольцо или несколько колец (предпочтительно от 1 до 3 колец), конденсированных между собой (т.е. арил с конденсированными кольцами) или соединенных ковалентной связью. Арил с конденсированными кольцами обозначает несколько колец, конденсированных между собой, где по меньшей мере одно из
конденсированных колец является арильным кольцом. Термин "гетероарил" обозначает арильные группы (или кольца), содержащие по меньшей мере один гетероатом, такой как N, О или S, где атомы азота и серы необязательно окислены и атом(-ы) азота необязательно кватернизован(-ы). Таким образом, термин "гетероарил" включает гетероарильные группы с конденсированными кольцами (т.е. несколько колец, конденсированных друг с другом, где по меньшей мере одно из конденсированных колец является гетероароматическим кольцом). 5,6-Гетероарилен с конденсированными кольцами обозначает два кольца, конденсированные между собой, где одно кольцо является 5-членным, а другое кольцо является 6-членным, и где по меньшей мере одно кольцо является гетероарильным кольцом. Подобным образом, 6,6-гетероарилен с конденсированными кольцами обозначает два кольца, конденсированные между собой, где одно кольцо является 6-членным и другое кольцо является 6-членным, и где по меньшей мере одно кольцо является гетероарильным кольцом. 6,5-Гетероарилен с конденсированными кольцами обозначает два кольца, конденсированные между собой, где одно кольцо является 6-членным, а другое кольцо является 5-членным, и где по меньшей мере одно кольцо является гетероарильным кольцом. Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы посредством атома углерода или гетероатома. Неограничивающие примеры арильных и гетероарильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Заместители для каждой из вышеуказанных арильных и гетероарильных систем колец выбирают из группы приемлемых заместителей, описанных ниже. "Арилен" и "гетероарилен", отдельно или как часть другого заместителя, обозначает двухвалентный радикал, полученный из арила и гетероарила соответственно. Заместитель в виде гетероарильной группы может быть присоединен к гетероатому азота в кольце посредством -О-.
[0026] "Арил-гетероциклоалкил с конденсированными кольцами" представляет собой арил, конденсированный с гетероциклоалкилом. "Гетероарил-гетероциклоалкил с конденсированными кольцами" представляет собой гетероарил, конденсированный с гетероциклоалкилом. "Гетероциклоалкил-циклоалкил с конденсированными кольцами" представляет собой гетероциклоалкил, конденсированный с циклоалкилом.
"Гетероциклоалкил-гетероциклоалкил с конденсированными кольцами" представляет собой гетероциклоалкил, конденсированный с другим гетероциклоалкилом. Каждый из арила-гетероциклоалкила с конденсированными кольцами, гетероарила-гетероциклоалкила с конденсированными кольцами, гетероциклоалкила-циклоалкила с конденсированными кольцами или гетероциклоалкила-гетероциклоалкила с конденсированными кольцами независимо может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем документе. Каждый из арила-гетероциклоалкила с конденсированными кольцами, гетероарила-гетероциклоалкила с конденсированными кольцами, гетероциклоалкила-циклоалкила с конденсированными кольцами или гетероциклоалкила-гетероциклоалкила с конденсированными кольцами независимо может быть назван в соответствии с размером каждого из конденсированных колец. Таким образом, например, 6,5 арил-гетероциклоалкил с конденсированными кольцами описывает 6-членный арильный фрагмент, конденсированный с 5-членным гетероциклоалкилом. Спироциклические кольца представляют собой два или несколько колец, где смежные кольца соединены посредством одинарного атома. Отдельные кольца в пределах спироциклических колец могут быть одинаковыми или разными. Отдельные кольца в спироциклических кольцах могут быть замещенными или незамещенными и могут содержать заместители, отличные от других отдельных колец в пределах набора спироциклических колец. Допустимые заместители для отдельных колец в пределах спироциклических колец - это заместители, допустимые для такого же кольца, которое не является частью спироциклических колец (например, заместители для циклоалкильных или гетероциклоалкильных колец). Спироциклические кольца могут представлять собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкилен, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, либо замещенный или незамещенный гетероциклоалкилен, и отдельные кольца в пределах группы спироциклических колец могут быть любыми из приведенного непосредственно перед ними списка, в том числе все кольца могут быть одного типа (например, все кольца представляют собой замещенный гетероциклоалкилен, где каждое кольцо может быть таким же или другим замещенным гетероциклоалкиленом). При упоминании спироциклической системы колец, гетероциклические спироциклические кольца обозначают спироциклические кольца, где по меньшей мере одно кольцо является гетероциклическим кольцом, где каждое кольцо может быть иным кольцом. При упоминании спироциклической системы колец, замещенные спироциклические кольца означают, что по меньшей мере одно кольцо является замещенным и каждый заместитель необязательно может быть отличным.
[0027] Термин "оксо", как используется в настоящем документе, обозначает кислород, присоединенный посредством двойной связи к атому углерода.
[0028] Термин "тио", как используется в настоящем документе обозначает серу, присоединенную посредством одинарной связи к атому углерода или другому атому серы.
[0029] Каждый из приведенных выше терминов (например, "алкил", "гетероалкил", "арил" и "гетероарил") включает замещенные и незамещенные формы указанного радикала. Предпочтительные заместители для каждого вида радикалов приведены ниже.
[0030] Заместители для алкильных и гетероалкильных радикалов (включая группы, часто обозначаемые как алкилен, алкенил, гетероалкилен, гетероалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил и гетероциклоалкенил) могут представлять собой одну или несколько из множества групп, выбранных из, без ограничения, -OR', =0, =NR, =N-OR, -NR'R", -SR, -галогена, -SiR'R'R", -OC(0)R, -C(0)R, -C02R, -CONR'R", -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R, -NR-C(0)NR"R", -NR"C(0)2R, -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NRR")=NR", -S(0)R, -S(0)2R, -S(0)2NR'R", -NRS02R, -NRNR'R", -ONR'R", -NR'C(0)NR"NR"R"", -CN, -N02, -NR'S02R", -NR'C(0)R", -NR'C(0)OR", -NR'OR", в количестве, варьирующемся от нуля до (2т'+1), где т' равно общему количеству атомов углерода в таком радикале. Предпочтительно каждый из R, R', R", R'" и R"" независимо обозначает водород, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил (например, арил, замещенный 1-3 атомами галогена), замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкил, алкоксильную или тиоалкоксильную группы или арилалкильные группы. Если соединение по данному изобретению содержит более одной группы R, например, каждая из групп R выбрана независимо, как и каждая из групп R', R", R'" и R"", если присутствует более одной из указанных групп. Если R' и R" присоединены к одному и тому же атому азота, они, вместе с атомом азота, могут образовывать 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо. Например, -NR'R" включает, но не ограничивается ими, 1-пирролидинил и 4-морфолинил. На основании приведенного выше обсуждения заместителей, специалисту в данной области техники будет понятно, что термин "алкил" включает группы, содержащие атомы углерода, соединенные с группами, не являющимися водородом, такими как галогеналкил (например, -CF3 и -CH2CF3) и ацил (например, -C(0)CH3, -C(0)CF3, -С(0)СН2ОСН3 и т. п.).
[0031] Подобно заместителям, описанным для алкильного радикала, заместители для арильных и гетероарильных групп варьируются и выбраны из, например: -OR', -NR'R", -SR, -галогена, -SiR'R'R", -OC(0)R, -C(0)R, -C02R, -CONR'R", -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R, -NR-C(0)NR"R", -NR"C(0)2R, -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(0)R, -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -NRS02R', -NRNR'R", -ONR'R", -NRC(0)NR"NR"'R"", -CN, -N02, -R', -N3, -CH(Ph)2, фтор(С1-С4)алкокси и фтор(С1-С4)алкила, -NR'S02R", -NR'C(0)R", -NR'C(0)OR", -NR'OR", в количестве, варьирующемся от нуля до общего количества открытых валентностей в системе ароматических колец; причем R', R", R'" и R"" предпочтительно и независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Если соединение по данному изобретению содержит более одной группы R, например, то каждая из групп R выбрана независимо, как и каждая из групп R', R", R'" и R"", если присутствует более одной из указанных групп.
[0032] Заместители для колец (например, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, арилен или гетероарилен) могут быть изображены как заместители в кольце, скорее, чем при конкретном атоме кольца (что обычно называют плавающим заместителем). В таком случае заместитель может быть присоединен к любому из атомов в кольце (удовлетворяющему правилам химической валентности), и в случае конденсированных колец или спироциклических колец заместитель, изображенный как связанный с одним из членов конденсированных колец или спироциклических колец (плавающий заместитель в одном кольце), может быть заместителем в одном из конденсированных колец или спироциклических колец (плавающий заместитель в нескольких кольцах). Если заместитель присоединен к кольцу, но не конкретному атому (плавающий заместитель), и нижний индекс для заместителя представляет собой целое число больше единицы, несколько заместителей может присутствовать при одном и том же атоме, в одном и том же кольце, при разных атомах, в разных конденсированных кольцах, разных спироциклических кольцах, и каждый заместитель необязательно может быть иным. Если место присоединения кольца к остальной части молекулы не ограничивается одним атомом (плавающий заместитель), место присоединения может находиться при любом атоме кольца, и в случае конденсированного кольца или спироциклического кольца, любом атоме любого из конденсированных колец или спироциклических колец, при условии соблюдения правил химической валентности. Если кольцо, конденсированные кольца или спироциклические
кольца содержат один или несколько гетероатомов в кольце и кольцо, конденсированные кольца или спироциклические кольца показаны с одним или несколькими плавающими заместителями (в том числе, без ограничения, местами присоединения к остальной части молекулы), плавающие заместители могут быть присоединены к гетероатомам. Если гетероатомы в кольце показаны соединенными с одним или несколькими атомами водорода (например, азот в кольце с двумя связями с атомами кольца и третьей связью с водородом) в структуре или формуле с плавающим заместителем и при этом гетероатом соединен с плавающим заместителем, необходимо понимать, что заместитель заменяет водород, при условии соблюдения правил химической валентности.
[0033] Два или более заместителей необязательно могут быть соединены с образованием арильной, гетероарильной, циклоалкильной или гетероциклоалкильной групп. Такие так называемые кольцеобразующие заместители как правило, но не обязательно, бывают присоединены к циклической основной структуре. В одном варианте реализации изобретения кольцеобразующие заместители присоединены к смежным членам основной структуры. Например, два кольцеообразующих заместителя, присоединенные к смежным членам циклической основной структуры, образуют структуру с конденсированными кольцами. В другом варианте реализации изобретения кольцеобразующие заместители присоединены к одному члену основной структуры. Например, два кольцеобразующих заместителя, присоединенные к одному члену циклической основной структуры, образуют спироциклическую структуру. Еще в одном варианте реализации изобретения кольцеобразующие заместители присоединены к несмежным членам основной структуры.
[0034] Два заместителя при смежных атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут образовывать кольцо формулы -T-C(0)-(CRR')q-U-, где Т и U независимо представляют собой -NR-, -О-, -CRR'- или одинарную связь, и q равно целому числу от 0 до 3. В альтернативном варианте, два заместителя при смежных атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут быть заменены заместителем формулы -А-(СН2)Г-В-, где А и В независимо представляют собой -CRR-, -О-, -NR-, -S-, -S(O) -, -S(0)2-, -S(0)2NR'- или одинарную связь, и г равно целому числу от 1 до 4. Одна из одинарных связей в образованном таким способом новом кольце необязательно может быть заменена двойной связью. В альтернативном варианте, два заместителя при смежных атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут быть заменены заместителем формулы -(CRR')S-X'- (C"R"R"')d-, где s и d независимо равны целым числам от 0 до 3, и X' представляет собой -О-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- или -S(0)2NR-. Заместители R, R', R" и R'" предпочтительно и независимо выбирают из водорода,
замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила.
[0035] Как используется в настоящем документе, термины "гетероатом" или "гетероатом в кольце" включают кислород (О), азот (N), серу (S), фосфор (Р), бор (В), мышьяк (As) и кремний (Si).
[0036] "Группа заместителя", как используется в настоящем документе обозначает группу, выбранную из следующих фрагментов:
(A) оксо, галоген, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -S02C1, -S03H, -
S04H, -S02NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(0)NHNH2, -NHC(0)NH2, -NHS02H, -
NHC(0)H, -NHC(0)OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, незамещенный алкил, незамещенный
гетероалкил, незамещенный циклоалкил, незамещенный гетероциклоалкил,
незамещенный арил, незамещенный гетероарил, и
(B) алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил,
замещенные по меньшей мере одним заместителем, выбранным из:
(i) оксо, галогена, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -S02C1, -S03H, -SO4H, -S02NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(0)NHNH2, -NHC(0)NH2, -NHS02H, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила, и
(ii) алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, замещенных по меньшей мере одним заместителем, выбранным из:
(a) оксо, галогена, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -S02C1, -S03H, -SO4H, -S02NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(0)NHNH2, -NHC(0)NH2, -NHS02H, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила, и
(b) алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила, замещенных по меньшей мере одним заместителем, выбранным из: оксо, галогена, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -S02C1, -S03H, -SO4H, -S02NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(0)NHNH2, -NHC(0)NH2, -
(a)
NHS02H, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила и незамещенного гетероарила.
[0037] "Заместитель ограниченного размера" или "группа заместителя ограниченного размера", как используется в настоящем документе обозначает группу, выбранную из всех заместителей, описанных выше для "группы заместителя", где каждый замещенный или незамещенный алкил представляет собой замещенный или незамещенный Ci-C2o алкил, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил представляет собой замещенный или незамещенный 2-20-членный гетероалкил, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный Сз-Cg циклоалкил, и каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный 3-8-членный гетероциклоалкил.
[0038] "Низший заместитель" или "группа низшего заместителя", как используется в настоящем документе обозначает группу, выбранную из всех заместителей, описанных выше для "группы заместителя", где каждый замещенный или незамещенный алкил представляет собой замещенный или незамещенный Ci-Cg алкил, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил представляет собой замещенный или незамещенный 2-8-членный гетероалкил, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный С3-С7 циклоалкил, и каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный 3-7-членный гетероциклоалкил.
[0039] В некоторых вариантах реализации изобретения каждая замещенная группа, описанная в соединениях в настоящем документе, замещена по меньшей мере одной группой заместителя. Более конкретно, в некоторых вариантах реализации изобретения каждый замещенный алкил, замещенный гетероалкил, замещенный циклоалкил, замещенный гетероциклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероарил, замещенный алкилен, замещенный гетероалкилен, замещенный циклоалкилен, замещенный гетероциклоалкилен, замещенный арилен и/или замещенный гетероарилен, описанный в соединениях в настоящем документе, замещен по меньшей мере одной группой заместителя. В других вариантах реализации изобретения по меньшей мере одна или все указанные группы замещены по меньшей мере одной группой заместителя ограниченного размера. В других вариантах реализации изобретения по меньшей мере одна или все указанные группы замещены по меньшей мере одной группой низшего заместителя.
[0040] В других вариантах реализации соединений согласно настоящему документу, каждый замещенный или незамещенный алкил может быть замещенным или незамещенным С1-С20 алкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил представляет собой замещенный или незамещенный 2-20-членный гетероалкил, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный Сз-Cg циклоалкил, и/или каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный 3-8-членный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах реализации соединений согласно настоящему документу, каждый замещенный или незамещенный алкилен представляет собой замещенный или незамещенный С1-С20 алкилен, каждый замещенный или незамещенный гетероалкилен представляет собой замещенный или незамещенный 2-20-членный гетероалкилен, каждый замещенный или незамещенный циклоалкилен представляет собой замещенный или незамещенный Сз-Cg циклоалкилен, и/или каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкилен представляет собой замещенный или незамещенный 3-8-членный гетероциклоалкилен.
[0041] В некоторых вариантах реализации изобретения каждый замещенный или незамещенный алкил представляет собой замещенный или незамещенный Ci-Cg алкил, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил представляет собой замещенный или незамещенный 2-8-членный гетероалкил, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный С3-С7 циклоалкил и/или каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный 3-7-членный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах реализации изобретения каждый замещенный или незамещенный алкилен представляет собой замещенный или незамещенный Ci-Cg алкилен, каждый замещенный или незамещенный гетероалкилен представляет собой замещенный или незамещенный 2-8-членный гетероалкилен, каждый замещенный или незамещенный циклоалкилен представляет собой замещенный или незамещенный С3-С7 циклоалкилен, и/или каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкилен представляет собой замещенный или незамещенный 3-7-членный гетероциклоалкилен.
[0042] Некоторые соединения по данному изобретению содержат асимметрические атомы углерода (оптические или хиральные центры) или двойные связи; энантиомеры, рацематы, диастереомеры, таутомеры, геометрические изомеры, стереоизомерные формы, которые могут быть определены, в терминах абсолютной стереохимии, как (R)- или (S)-или как (D)- или (L)- для аминокислот, и отдельные изомеры находятся в пределах объема
настоящего изобретения. Соединения по данному изобретению не включают те, которые известны в данной области техники как слишком нестабильные для синтеза и/или выделения. Настоящее изобретение включает соединения в рацемической и оптически активной формах. Оптически активные (R)- и (S)- или (D)- и (Ь)-изомеры могут быть получены с применением хиральных синтонов или хиральных реагентов либо разделены с применением традиционных методик. Если соединения, описанные в данном документе, содержат олефиновые связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, предусматривается, что соединения включают Е и Z геометрические изомеры.
[0043] Как используется в настоящем документе термин "изомеры" обозначает соединения с одинаковым количеством и видом атомов и, таким образом, с одинаковой молекулярной массой, но отличающиеся с точки зрения структурной последовательности или конфигурации атомов.
[0044] Термин "таутомер", как используется в настоящем документе обозначает один из двух или более структурных изомеров, которые существуют в равновесии, и которые легко превращаются из одной изомерной формы в другую.
[0045] Для специалиста в данной области техники будет очевидно, что некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в таутомерных формах, причем все такие таутомерные формы соединений находятся в пределах объема изобретения.
[0046] Если не указано иное, структуры, приведенные в настоящем документе, также включают все стереохимические формы структуры; т.е. конфигурации R и S для каждого асимметрического центра. Таким образом, одинарные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереомерные смеси данных соединений, в целом признанные стабильными специалистами в данной области техники, находятся в пределах объема изобретения.
[0047] Если не указано иное, структуры, приведенные в настоящем документе, также включают соединения, которые отличаются только наличием одного или нескольких изотопически обогащенных атомов. Например, соединения представленной структуры, за исключением замены водорода дейтерием или тритием, или замены углерода 13С- или 14С-обогащенным углеродом, находятся в пределах объема настоящего изобретения.
[0048] Соединения по настоящему изобретению могут также содержать неприродные пропорции атомных изотопов для одного или нескольких атомов, из которых состоят
такие соединения. Например, соединения могут быть радиомеченными радиоактивными
3 125 14
изотопами, например, такими как тритий ( Н), йод-125 ( I) или углерод-14 ( С). Все изотопные вариации соединений по настоящему изобретению, радиоактивные или нерадиоактивные, находятся в пределах объема настоящего изобретения.
[0049] Символ [0050] Слова в единственном числе в данном документе также обозначают и множественное число. Кроме того, "замещенный" в настоящем документе означает, что указанная группа может быть замещена одним или несколькими из любого или всех указанных заместителей. Например, если группа, такая как алкильная или гетероарильная группа, "замещена незамещенным С1-С20 алкилом или незамещенным 2-20-членным гетероалкилом", то группа может содержать один или несколько незамещенных С1-С20 алкилов и/или один или несколько незамещенных 2-20-членных гетероалкилов.
[0051] Кроме того, если фрагмент замещен заместителем R, группа может быть обозначена как "R-замещенная". Если фрагмент является R-замещенным, фрагмент замещен по меньшей мере одним заместителем R, и каждый заместитель R необязательно является другим. Если конкретная группа R присутствует в описании химического класса (такого как Формула (I)), символ латинского алфавита может применяться для различения каждой из встречающихся конкретных групп R. Например, если присутствует несколько заместителей R13, то каждый заместитель R13 можно различить как R13A, R13B, R13C, R13D и
т> 13А г, 13В г> 13С r> 13D г
т.д., где каждый из R , R , R , R и т.д. является таким, как определено в объеме
определения R и необязательно иным.
[0052] Описание соединений по настоящему изобретению ограничено принципами образования химических связей, известными специалистам в данной области техники. Соответственно, если группа может быть замещена одним или несколькими из множества заместителей, такое замещение выбирают таким образом, чтобы выполнялись принципы образования химических связей и были получены соединения, которые не являются нестабильными по своей природе и/или известны обычному специалисту в данной области как вероятно нестабильные при обычных условиях, таких как водная среда, нейтральная среда и некоторые известные физиологические условия. Например, гетероциклоалкил или гетероарил присоединяют к остальной части молекулы посредством гетероатома кольца в соответствии с принципами образования химических
связей, известными специалистам в данной области техники, таким образом избегая нестабильных по своей природе соединений.
[0053] Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает соли активных соединений, которые получены с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, найденных в соединениях, описанных в настоящем документе. Если соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислые функциональные группы, можно получить основно-аддитивные соли путем приведения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством целевого снования, в неразведенном виде или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей включают соли натрия, калия, кальция, аммония, органической аминогруппы или магния или подобные соли. Если соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, кислотно-аддитивные соли можно получить приведением в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желательной кислоты, в неразведенном виде или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают полученные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромоводородная, азотная, угольная, моногидроксиугольная, фосфорная, моногидроксифосфорная, дигидроксифосфорная, серная, моногидроксисерная, йодоводородная или фосфорные кислоты и т. п., а также соли, полученные с относительно нетоксическими органическими кислотами, такими как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, суберовая, фумаровая, молочная, манделовая, фталевая, бензолсульфоновая, и-толилсульфоновая, лимонная, винная, щавелевая, метансульфоновая и т. п. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и т. п., и соли таких органических кислот, как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и т. п. (см., например, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению содержат основные и кислотные функциональные группы, что позволяет соединениям превращаться в основно- или кислотно-аддитивные соли.
[0054] Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме солей, таких как соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. Настоящее изобретение включает такие соли. Примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты (например, (+)-тартраты, (-)-тартраты или их смеси, в том числе
рацемические смеси), сукцинаты, бензоаты и соли с аминокислотами, такими как глутаминовая кислота. Указанные соли могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники.
[0055] Нейтральные формы соединений предпочтительно регенерируют приведением соли в контакт с основанием или кислотой и выделением родительского соединения обычным способом. Родительская форма соединения отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях.
[0056] Кроме солевых форм, в настоящем изобретении предлагаются соединения, которые находятся в форме пролекарства. Пролекарства соединений, описанных в данном документе, включают соединения, которые легко поддаются химическим модификациям в физиологических условиях с образованием соединений по настоящему изобретению. Дополнительно, пролекарства могут быть превращены в соединения по настоящему изобретению химическими или биохимическими способами в среде ex vivo. Например, пролекарства могут медленно превращаться в соединения по настоящему изобретению при помещении в резервуар трансдермального пластыря с подходящим ферментом или химическим реагентом.
[0057] Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратные формы. В целом сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и включены в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах. В целом все физические формы являются эквивалентными с точки зрения применения, предусмотренного настоящим изобретением, и включены в объем данного изобретения. [0058] В данном документе термин "соль" обозначает соли соединений с кислотой или основанием, применяемые в способах по настоящему изобретению. Иллюстративными примерами приемлемых солей являются соли минеральных кислот (хлористоводородной кислоты, бромоводородной кислоты, фосфорной кислоты и т.п.), соли органических кислот (уксусной кислоты, пропионовой кислоты, глутаминовой кислоты, лимонной кислоты и т.п.), соли четвертичного аммония (метилйодидная, этилйодидная и т. п.). [0059] Термины "лечение" или "терапия" обозначают любые показатели успеха в лечении или облегчении повреждения, заболевания, патологии или состояния, включая любой объективный или субъективный параметр, например, смягчение; ремиссию; уменьшение симптомов или повреждения, лучшую переносимость пациентом патологии или состояния; замедление скорости дегенерации или снижения; уменьшение инвалидизации в
конечной точке дегенерации; повышение физического или ментального благополучия пациента. Лечение или облегчение симптомов может быть основано на объективных или субъективных параметрах; включая результаты медицинского осмотра, нейропсихиатрических тестов и/или психиатрическую оценку. Термин "лечение" и его сочетания включают предотвращение повреждения, патологии, состояния или заболевания.
[0060] "Эффективное количество" - это количество, достаточное для достижения заявленной цели (например, достижение эффекта, для которого производится введение, лечение заболевания, снижение активности фермента, уменьшение одного или нескольких симптомов заболевания или состояния, снижение уровня активности киназы в клетке (например, JAK2, Src, STAT3, ABL1, T35I мутант ABL1, TYK2, Aurora А, циклинзависимой киназы или GSK-3P). Примером "эффективного количества" является количество, достаточное, чтобы способствовать лечению, предотвращению или уменьшению симптома или симптомов заболевания, которое также называют "терапевтически эффективным количеством". "Уменьшение" симптома или симптомов (и грамматические эквиваленты этой фразы) обозначает уменьшение тяжести или частоты проявления симптома(-ов) или устранение симптома(-ов). Точные количества будут зависеть от цели лечения и будут очевидны для специалиста в данной области техники с применением известных способов (см., например, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins). [0061] "Контроль" или "контрольный эксперимент" используется в соответствии с его простым обычным значением и обозначает эксперимент, в котором субъекты или реагенты в эксперименте рассматриваются как параллельный эксперимент, за исключением пропуска процедуры, реагента или переменной эксперимента. В некоторых образцах контроль используется в качестве стандарта сравнения при оценке экспериментальных эффектов.
[0062] "Приведение в контакт" используется в соответствии с его простым обычным значением и обозначает процесс, в котором по меньшей мере двум разным объектам (например, химическим соединениям, включая биомолекулы, или клеткам) позволяют достаточно приблизиться друг к другу, чтобы вступить в реакцию, взаимодействовать или физически соприкасаться. Однако следует понимать, что результирующий продукт реакции может быть образован непосредственно в результате реакции между
добавленными реагентами или из промежуточного соединения из одного или нескольких добавленных реагентов, которые могут образовываться в реакционной смеси. [0063] Термин "приведение в контакт" может включать предоставление двум объектам возможности вступать в реакцию, взаимодействовать или физически соприкасаться, при этом объекты могут представлять собой соединение, описанное в настоящем документе, и белок или фермент (например, JAK, JAK2, TYK2, c-Src, ABL1, T315I мутант ABL1, Aurora A, GSK-3|3, CDK). В вариантах реализации изобретения приведение в контакт включает предоставление соединению, описанному в данном документе, возможности взаимодействовать с белком или ферментом, который участвует в сигнальном пути (например, пути STAT3).
[0064] Как определяется в данном документе, термины "ингибирование", "ингибировать", "ингибирующий" и подобные со ссылкой на взаимодействие белок-ингибитор обозначают отрицательное влияние (например, снижающее) на активность или функцию белка (например, уменьшение фосфорилирования другого белка киназой) относительно активности или функции белка (например, киназы) в отсутствие ингибитора (например, ингибитора киназы или ингибирующего киназу соединения). В вариантах реализации изобретения ингибирование (подавление) обозначает уменьшение тяжести заболевания или симптомов заболевания. В вариантах реализации изобретения ингибирование обозначает уменьшение активности пути передачи сигнала или сигнального пути (например, уменьшение активности пути, включающего JAK, JAK2, TYK2, c-Src, ABL1, T315I мутант ABL1, Aurora A, GSK-3p, CDK, STAT или STAT3). Таким образом, ингибирование включает, по меньшей мере частично, частичное или полное блокирование стимуляции, уменьшение, предупреждение или задержку во времени активации или инактивации, десенсибилизации или регуляции в сторону уменьшения передачи сигнала или ферментной активности или количества белка (например, JAK, JAK2, TYK2, c-Src, ABL1, T315I мутант ABL1, Aurora A, GSK-3p, CDK, STAT или STAT3). В вариантах реализации изобретения JAK, JAK2, TYK2, c-Src, ABL1, T315I мутант ABL1, Aurora A, GSK-3P, CDK, STAT или STAT3 представляют собой белок человека.
[0065] Термин "модулятор" обозначает композицию, которая увеличивает или уменьшает уровень молекулы-мишени или функцию молекулы-мишени (например, мишень может быть киназой (такой как JAK, JAK2, TYK2, c-Src, ABL1, T315I мутант ABL1, Aurora A, GSK-3P, CDK), и функция может состоять в фосфорилировании молекулы, или мишень может быть киназой (например, JAK, JAK2, TYK2, c-Src, ABL1, T315I мутант ABL1, Aurora A, GSK-3P, CDK), и функция может быть функцией на
последующих стадиях сигнального пути, в том числе STAT или STAT3). В вариантах реализации изобретения модулятор киназы представляет собой соединение, которое снижает активность киназы в клетке. Модулятор киназы может снижать активность одной киназы, но вызывать повышение ферментной активности другой киназы, что приводит к уменьшению или увеличению, соответственно, роста и пролиферации клеток. В вариантах реализации изобретения киназный модулятор заболевания - это соединение, которое уменьшает тяжесть одного или нескольких симптомов заболевания, связанного с киназой (например, рака).
[0066] "Пациент" или "субъект, нуждающийся в этом" обозначает живой организм, страдающий от или склонный к развитию заболевания или состояния, которое можно лечить введением соединения или фармацевтической композиции, предложенными в настоящем документе. Неограничивающие примеры включают человека, других млекопитающих, жвачных животных, крыс, мышей, собак, обезьян, коз, овец, коров, оленя, а также других животных, не относящихся к млекопитающим. В вариантах реализации изобретения пациент является человеком.
[0067] "Болезнь" или "состояние" обозначает состояние бытия или состояние здоровья пациента или субъекта, подлежащего лечению соединением, фармацевтической композицией или способом, предложенным в настоящем документе. В вариантах реализации изобретения заболевание - это заболевание, связанное с (например, вызванное) активизированной или сверхактивной киназой или аномальной активностью киназы, как описано в данном документе. В вариантах реализации изобретения заболевание - это заболевание, связанное с (например, характеризующееся) ингибированной киназой или сниженной активностью киназы (например, рак со сниженным уровнем JAK, JAK2, TYK2, c-Src, ABL1, T315I мутанта ABL1, Aurora A, GSK-3|3 или активностью CDK или уменьшенной активностью передачи сигнала в путях, включающих JAK, JAK2, TYK2, c-Src, ABL1, T315I мутант ABL1, Aurora A, GSK-3p, CDK, STAT или STAT3). Примеры заболеваний, расстройств или состояний включают, но не ограничиваются ими, рак, рак легкого, рак молочной железы, рак яичника, лейкоз, лимфому, меланому, рак поджелудочной железы, саркому, рак мочевого пузыря, рак кости, рак мозга, рак шейки матки, рак ободочной кишки, рак пищевода, рак желудка, рак печени, рак головы и шеи, рак почки, миелому, рак щитовидной железы, рак предстательной железы, метастазирующий рак или карциному. В некоторых случаях "заболевание" или "состояние" обозначает рак. В некоторых дополнительных случаях "рак" обозначает виды рака и карциномы, саркомы, аденокарциномы, лимфомы, лейкозы, меланомы и т.п. человека, в том числе солидные и лимфоидные виды рака, рак почки,
молочной железы, легкого, мочевого пузыря, ободочной кишки, яичника, предстательной железы, поджелудочной железы, желудка, мозга, головы и шеи, кожи, матки, яичка, глиому, рак пищевода, рак печени, включая гепатокарциному, лимфому, включая острую лимфобластную В-лимфому, неходжкинские лимфомы (например, Беркитта, мелкоклеточные и крупноклеточные лимфомы), лимфому Ходжкинса, лейкоз (в том числе ОМЛ, ОЛЛ и ХМ Л) и/или множественную миелому.
[0068] В данном документе термин "рак" обозначает все виды рака, новообразований или злокачественных опухолей, найденных у млекопитающих, в том числе лейкоз, лимфому, карциномы и саркомы. Примеры рака, который можно лечить соединением, фармацевтической композицией или способом, предложенным в данном документе, включают лимфому, саркому, рак мочевого пузыря, рак кости, опухоль мозга, рак шейки матки, рак ободочной кишки, рак пищевода, рак желудка, рак головы и шеи, рак почки, миелому, рак щитовидной железы, лейкоз, рак предстательной железы, рак молочной железы (например, эстрогеновый рецептор (ЭР)-положительный, ЭР-отрицательный, резистентный к химиотерапии, резистентный к герцептину, HER2-положительный, резистентный к доксорубицину, резистентный к тамоксифену, карцинома протоков, лобулярная карцинома, первичный, метастатический), рак яичника, рак поджелудочной железы, рак печени (например, печеночно-клеточная карцинома), рак легкого (например, немелкоклеточная карцинома легкого, плоскоклеточная карцинома легкого, аденокарцинома, крупноклеточная карцинома легкого, мелкоклеточная карцинома легкого, карциноид, саркома), мультиформную глиобластому, глиому или меланому. Дополнительные примеры включают рак щитовидной железы, эндокринной системы, мозга, молочной железы, шейки матки, ободочной кишки, головы и шеи, печени, почки, легкого, немелкоклеточный рак легкого, меланому, мезотелиому, рак яичника, саркому, рак желудка, матки или медуллобластому, болезнь Ходжкинса, неходжкинскую лимфому, множественную миелому, нейробластому, глиому, мультиформную глиобластому, рак яичника, рабдомиосаркому, первичный тромбоцитоз, первичную макроглобулинемию, первичные опухоли мозга, рак, злокачественную инсулиному поджелудочной железы, злокачественный карциноид, рак мочевого пузыря, предраковое поражение кожи, рак яичка, лимфому, рак щитовидной железы, нейробластому, рак пищевода, рак мочеполового тракта, злокачественную гиперкальциемию, рак эндометрия, рак коры надпочечников, новообразования эндокринного или экзокринного отдела поджелудочной железы, медуллярный рак щитовидной железы, медуллярную карциному щитовидной железы, меланому, рак ободочной и прямой кишки, папиллярный рак щитовидной железы, печеночно-клеточную карциному, рак соска молочной железы Педжета,
филлоидную цистосаркому, лобулярную карциному, карциному протоков, рак звездчатых клеток поджелудочной железы, рак звездчатых клеток печени или рак предстательной железы.
[0069] Термин "лейкоз" в широком смысле обозначает прогрессирующие, злокачественные заболевания кроветворных органов и, как правило, характеризуется нарушением пролиферации и развития лейкоцитов и их прекурсоров в крови и костном мозге. Как правило, лейкоз клинически классифицируется на основании (1) продолжительности и характера заболевания - острое или хроническое; (2) вида вовлеченных клеток; миелоидный (миелогенный), лимфоидный (лимфогенный) или моноцитарный; и (3) увеличения или отсутствия увеличения количества аномальных клеток -лейкемический или алейкемический (сублейкемический). Примеры лейкозов, которые можно лечить соединением, фармацевтической композицией или способом, предложенным в настоящем документе, включают, например, острый нелимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, острый гранулоцитарный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, Т-клеточный лейкоз взрослых, алейкемический лейкоз, лейкоцитемический лейкоз, базофильный лейкоз, недифференцированный лейкоз, коровий лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, гематодерматоз, эмбриональный лейкоз, эозинофильный лейкоз, лейкоз Гросса, волосато-клеточный лейкоз, гемобластный лейкоз, гемоцитобластный лейкоз, гистиоцитарный лейкоз, лейкоз стволовых клеток, острый моноцитарный лейкоз, лейкопенический лейкоз, лимфатический лейкоз, лимфобластный лейкоз, лимфоцитарный лейкоз, лимфогенный лейкоз, лимфоидный лейкоз, лимфосаркома клеточный лейкоз, лейкоз тучных клеток, мегакариоцитарный лейкоз, микромиелобластный лейкоз, моноцитарный лейкоз, миелобластный лейкоз, миелоцитарный лейкоз, миелоидный гранулоцитарный лейкоз, миеломоноцитарный лейкоз, лейкоз Негели, лейкоз клеток плазмы, множественную миелому, плазмацитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз, лейкоз с клетками Ридера, лейкоз Шиллинга, лейкоз стволовых клеток, сублейкемический лейкоз или недифференцированный лейкоз.
[0070] Термин "саркома" в целом обозначает опухоль, которая состоит из субстанции, подобной эмбриональной соединительной ткани, и, как правило, состоит из плотно упакованных клеток, инкорпорированных в волокнистую или гомогенную субстанцию. Саркомы, которые можно лечить соединением, фармацевтической композицией или способом, предложенным в данном документе, включают хондросаркому, фибросаркому, лимфосаркому, меланосаркому, миксосаркому, остеосаркому, саркому Абемети, злокачественную липому, липосаркому, альвеолярную саркому мягких тканей,
амелобластную саркому, ботриоидную саркому, саркому хлорому, хориосаркому, эмбриональную саркому, саркому опухоль Вильмса, саркому эндометрия, стромальную саркому, саркому Юинга, саркому связок, фибробластную саркому, гигантоклеточную саркому, гранулоцитарную саркому, саркому Ходжкинса, идиопатическую множественную пигментированную геморрагическую саркому, иммунобластную саркому В-клеток, лимфому, иммунобластную саркому Т-клеток, саркому Йенсена, саркому Капоши, саркому клеток Купфера, ангиосаркому, лейкосаркому, саркому злокачественную мезенхимому, паростеальную саркому, ретикулоцитарную саркому, саркому Рауса, листовидную цистосаркому, синовиальную саркому или остеогенную саркому с сосудистым компонентом.
[0071] Термин "меланома" обозначает опухоль, развивающуюся из меланоцитарной системы кожи и других органов. Меланомы, которые можно лечить соединением, фармацевтической композицией или способом, предложенным в данном документе, включают, например, акральную лентигинозную меланому, амеланотическую меланому, доброкачественную ювенильную меланому, меланому Клудмана, меланому S91, меланому Гардинга-Пасси, ювенильную меланому, меланому типа злокачественного лентиго, злокачественную меланому, узловатую меланому, подногтевую меланому или поверхностную распространяющуюся меланому.
[0072] Термин "карцинома" обозначает злокачественное новообразование, возникающее из эпителиальных клеток, которое имеет тенденцию к инфильтрации окружающих тканей и образованию метастазов. Примеры карцином, которые можно лечить соединением, фармацевтической композицией или способом, предложенным в данном документе, включают, например, медуллярную карциному щитовидной железы, семейную медуллярную карциному щитовидной железы, ацинарную карциному, ацинозную карциному, аденокистозную карциному, аденоидо-кистозную карциному, аденоматозную карциному, карциному коры надпочечников, альвеолярную карциному, альвеолярно-клеточную карциному, базально-клеточную карциному, базальноклеточную карциному, базалоидную карциному, базально-плоскоклеточную карциному, бронхоальвеолярную карциному, бронхиолярную карциному, бронхогенную карциному, мозговидную карциному, холангиоцеллюлярную карциному, хорионическую карциному, коллоидную карциному, угреподобную карциному, карциному корпуса, решетчатовидную карциному, распространенную карциному плевры, кожную карциному, цилиндрическую карциному, карциному с цилиндрическими клетками, карциному протока, карциному протоков, карциному дурум, эмбриональную карциному, энцефалоидную карциному, эпидермоидную карциному, эпителиально-аденоидную карциному, экзофитную
карциному, карциному из язвы, фиброзную карциному, слизеобразующую карциному, коллоидную карциному, гигантоклеточную карциному, гигантоклеточную карциному, железистую карциному, фолликулому, базально-клеточную карциному, гематоидную карциному, печеночно-клеточную карциному, карциному с клетками Гюртле, гиалиновую карциному, гипернефроидную карциному, младенческую эмбриональную карциному, карциному in situ, интраэпидермальную карциному, интраэпителиальную карциному, карциному Кромпехера, карциному клеток Кульчицкого, крупноклеточную карциному, чечевицеобразную карциному, лентикулярную карциному, липоматозную карциному, лобулярную карциному, лимфоэпителиальную карциному, медуллярную карциному, медуллярную карциному, меланотическую карциному, карциному молле, слизистую карциному, карциному муципарум, слизистоклеточную карциному, мукоэпидермоидную карциному, карциному слизистой, слизистую карциному, миксоматозную карциному, назофарингеальную карциному, овсяно-клеточную карциному, оссифицирующую карциному, остеоидную карциному, папиллярную карциному, перипортальную карциному, преинвазивную карциному, карциному шиловидных клеток, размягченную карциному, почечно-клеточную карциному почки, карциному резервных клеток, саркоматозную карциному, карциному слизистой оболочки носовой полости, скиррозную карциному, карциному мошонки, карциному перстневидных клеток, простую карциному, мелкоклеточную карциному, соланоидную карциному, рак из сферических клеток, веретеноклеточную карциному, губчатую карциному, сквамозную карциному, плоскоклеточную карциному, ленточную карциному, карциному с сосудистым компонентом, карциному с сосудистым компонентом, переходноклеточную карциному, туберозную карциному, тубулярный рак, туберозный рак, бородавчатый рак или ворсинчатую карциному.
[0073] Термин "связанный" или "связанный с" в контексте субстанции или активности субстанции или функции, связанной с заболеванием (например, связанное с белком заболевание, рак, связанный с аномальной активностью киназы), означает, что заболевание (например, рак) вызвано (полностью или частично) или симптом заболевания вызван (полностью или частично) субстанцией или активностью субстанции либо функцией. Например, рак, связанный с аномальной активностью или функцией киназы, может представлять собой рак, который возникает в результате (полностью или частично) или иным образом характеризуется аномальной активностью или функцией киназы (например, активность фермента, белок-белковое взаимодействие, сигнальный путь), или рак, при котором конкретный симптом заболевания вызван (полностью или частично) аномальной активностью или функцией киназы. Как используется в настоящем
документе то, что описано как связанное с заболеванием, если это каузальный агент, может быть мишенью при лечении заболевания. Например, рак, связанный с аномальной активностью или функцией киназы, или рак, связанный с киназой, можно лечить модулятором киназы или ингибитором киназы, в случае, где повышенная активность или функция киназы (например, активность сигнального пути) вызывает рак. [0074] Термин "сигнальный путь", как используется в настоящем документе обозначает серию взаимодействий между клеточными и необязательно внеклеточными компонентами (например, белки, нуклеиновые кислоты, молекулы небольшого размера, ионы, липиды), которая распространяет изменение в одном компоненте на один или несколько других компонентов, что, в свою очередь, может сопровождаться изменением в дополнительных компонентах, которое необязательно распространяется на другие компоненты сигнального пути. Например, связывание киназы с соединением, описанным в данном документе, может приводить к изменению одного или нескольких белок-белковых взаимодействий киназы, приводя к изменениям в росте, пролиферации или выживании клеток.
[0075] "Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" и "фармацевтически
приемлемый носитель" обозначают субстанцию, которая способствует введению
активного агента субъекту и его абсорбции субъектом и может быть включена в
композиции по настоящему изобретению без существенных побочных
токсикологических эффектов у пациента. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают воду, NaCl, физиологические растворы натрия хлорида, раствор Рингера с лактатом, физиологический раствор сахарозы, физиологический раствор глюкозы, связующие агенты, заполнители, дезинтегранты, смазывающие агенты, покрытия, подсластители, ароматизаторы, солевые растворы (например, раствор Рингера), спирты, масла, желатины, углеводы, например лактозу, амилозу или крахмал, эфиры жирных кислот, гидроксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидин, красители и т.п. Такие препараты могут быть простерилизованы и, при желании, смешаны со вспомогательными агентами, такими как смазывающие агенты, консерванты, стабилизаторы, увлажнители, эмульгаторы, соли для влияния на осмотическое давление, буферы, красители и/или ароматические субстанции и т.п., которые не взаимодействуют нежелательным образом с соединениями по данному изобретению. Специалисту в данной области техники будет понятно, что другие фармацевтические вспомогательные вещества являются пригодными в соответствии с настоящим изобретением.
[0076] Термин "препарат" включает рецептуру активного соединения с инкапсулирующим материалом, как носитель, обеспечивающий капсулу, в которой активный компонент, с другими носителями или без них, окружен носителем, который, таким образом, находится в сочетании с ним. Кроме того, включены саше и пастилки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, саше и пастилки могут применяться в качестве твердых дозированных лекарственных форм, пригодных для перорального введения. [0077] Как используется в настоящем документе термин "введение" обозначает пероральное введение, введение в форме суппозитория, местный контакт, внутривенное, парентеральное, интраперитонеальное, внутримышечное, внутриочаговое, интратекальное, интраназальное или подкожное введение, или имплантацию устройства с замедленным высвобождением, например мини-осмотического насоса, субъекту. Введение осуществляют любым способом, включая парентеральный и трансмукозальный {например, буккальный, сублингвальный, палатальный, гингивальный, назальный, вагинальный, ректальный или трансдермальный). Парентеральное введение включает, например, внутривенное, внутримышечное, в артериолу, интрадермальное, подкожное, интраперитонеальное, интравентрикулярное и интракраниальное. Другие способы введения включают, но не ограничиваются ими, применение липосомальных препаратов, внутривенную инфузию, трансдермальные пластыри и т.п.
[0078] "Вводить совместно" означает, что композицию, описанную в данном документе, вводят одновременно, непосредственно перед или непосредственно после введения одного или нескольких дополнительных терапевтических средств, например, противораковой терапии, такой как химиотерапия, гормональная терапия, радиотерапия или иммунотерапия. Соединение по данному изобретению можно вводить пациенту отдельно или параллельно. Параллельное введение включает одновременное или последовательное введение соединения, индивидуально или в комбинации (более чем одно соединение или агент). Таким образом, препараты также могут быть объединены, при желании, с другими активными субстанциями (например, с целью уменьшения метаболического разложения).
[0079] Соединения, описанные в настоящем документе, могут применяться в комбинации друг с другом, с другими активными агентами, известными как пригодные для лечения заболевания, связанного с клетками, экспрессирующими конкретную киназу, как описано в данном документе, или с дополнительными агентами, которые могут быть неэффективны сами по себе, но могут способствовать действию активного агента. [0080] В вариантах реализации изобретения совместное введение включает введение одного активного агента в пределах 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 или 24 часов от введения
второго активного агента. Совместное введение включает введение двух активных агентов одновременно, почти одновременно (например, в пределах около 1, 5, 10, 15, 20 или 30 минут один от другого) или последовательно в любом порядке. В вариантах реализации изобретения совместное введение может быть обеспечено введением в один препарат, т.е. получением единой фармацевтической композиции, содержащей оба активных агента. В других вариантах реализации изобретения активные агенты могут быть введены в разные препараты. В вариантах реализации изобретения активные и/или вспомогательные агенты могут быть соединены или конъюгированы друг с другом.
[0081] Композиции по настоящему изобретению можно вводить трансдермально, применять местно, вводить в аппликаторы, растворы, суспензии, эмульсии, гели, кремы, мази, клеи, желе, краски, порошки и аэрозоли. Препараты для перорального введения включают таблетки, пилюли, порошок, драже, капсулы, жидкости, пастилки, саше, гели, сиропы, жидкие суспензии, суспензии и т.п., пригодные для проглатывания пациентом. Твердые лекарственные формы включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, саше, суппозитории и диспергируемые гранулы. Жидкие лекарственные формы включают растворы, суспензии и эмульсии, например водные или водные/пропиленгликолевые растворы. Композиции по настоящему изобретению могут дополнительно содержать компоненты для обеспечения пролонгированного высвобождения и/или комфорта. Такие компоненты включают высокую молекулярную массу, мукомиметические анионные полимеры, желирующие полисахариды и тонко измельченные субстраты носителя лекарственного средства. Более подробно эти компоненты обсуждаются в патентах США №№4911920; 5403841; 5212162 и 4861760. Содержание указанных патентов включено в данный документ в полном объеме посредством ссылки для всех целей. [0082] Композиции по настоящему изобретению также можно вводить в форме микросфер для медленного высвобождения в организме. Например, микросферы можно вводить внутрикожной инъекцией содержащих лекарственное средство микросфер, которые медленно высвобождают активный ингредиент подкожно (см. Rao, /. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995; в форме препаратов биоразлагаемого, пригодного для инъекций геля (см., например, Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995); или в форме микросфер для перорального введения (см., например, Eyles, /. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). В вариантах реализации изобретения препараты композиций по настоящему изобретению можно вводить с применением липосом, которые сливаются с клеточной мембраной или поддаются эндоцитозу, т.е. с применением лигандов рецептора, присоединенных к липосоме, которые связываются с внешними белковыми рецепторами на мембране клетки, что приводит к эндоцитозу. С помощью липосом, особенно если поверхность
липосомы несет лиганды рецептора, специфичные для клеток-мишеней, или иным способом преимущественно нацеленных на конкретный орган, можно сфокусировать доставку композиций настоящего изобретения в целевые клетки in vivo. (См., например, Al-Muhammed, /. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989).
[0083] Фармацевтические композиции, предложенные в настоящем изобретении, включают композиции, в которых активный ингредиент (например, соединения, описанные в данном документе, в том числе их варианты реализации) содержится в терапевтически эффективном количестве, т.е, в количестве, эффективном для достижения намеченной цели. Фактическое количество, эффективное для конкретного применения, будет зависеть, среди прочего, от состояния, подлежащего лечению. При введении в способах лечения заболевания такие композиции будут содержать количество активного ингредиента, эффективное для достижения желаемого результата, например, путем модулирования активности молекулы-мишени, такой как киназа, описанная в настоящем документе, и/или уменьшения, устранения или замедления прогресса симптомов заболевания (например, роста рака или образования метастазов). Определение терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению находится в компетенции специалистов в данной области техники, особенно в свете подробного описания в настоящем документе.
[0084] Дозы и частота (одна или несколько доз) введения млекопитающему могут варьироваться в зависимости от множества факторов, например, страдает ли млекопитающее другим заболеванием, а также способа введения; размеров, возраста, пола, состояния здоровья, массы тела, индекса массы тела и питания реципиента; природы и выраженности симптомов подлежащего лечению заболевания (например, рака, рака легкого, рака молочной железы, рака яичника, лейкоза, меланомы, рака поджелудочной железы или рака предстательной железы), вида конкурирующего лечения, осложнений заболевания, подлежащего лечению, или других медицинских проблем. Другие терапевтические схемы или агенты могут применяться в сочетании со способами и соединениями по изобретению Заявителей. Коррекция и оперирование назначенными дозами (например, частота и продолжительность) находятся в компетенции специалистов в данной области техники.
[0085] Для любого соединения, описанного в данном документе, терапевтически эффективное количество может быть изначально определено на основании анализов в культуре клеток. Целевые концентрации будут такими концентрациями активного соединения(-й), которые дают возможность реализовать способы, описанные в настоящем
документе, согласно результатам измерения с применением способов, описанных в настоящем документе или известных в данной области техники.
[0086] Как хорошо известно в данной области техники, терапевтически эффективные количества для применения у человека также могут быть определены на животных моделях. Например, доза для человека может быть установлена таким образом, чтобы достичь концентрации, которая оказалась эффективной для животных. Дозы для человека могут быть скорректированы с помощью мониторинга эффективности соединений с коррекцией дозы в сторону повышения или снижения, как описано выше. Коррекция дозы для достижения максимальной эффективности у человека базируется на способах, описанных выше, и других способах, находящихся в компетенции обычного специалиста. [0087] Дозы могут варьироваться в зависимости от потребностей пациента и применяемого соединения. Доза, которую вводят пациенту в контексте настоящего изобретения, должна быть достаточной, чтобы со временем вызвать благоприятный терапевтический ответ у пациента. Уровень дозы также будет определяться наличием, природой и степенью любых неблагоприятных побочных эффектов. Определение подходящих доз для конкретной ситуации находится в компетенции практикующего специалиста. Как правило, лечение начинают с меньших доз, которые ниже оптимальной дозы соединения. В дальнейшем дозы повышают маленькими шагами до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный эффект в соответствующих обстоятельствах. [0088] Уровень дозы и интервалы могут быть подобраны индивидуально, чтобы обеспечить уровни введенного соединения, эффективные при конкретном клиническом состоянии, подлежащем лечению. Это обеспечит терапевтическую схему, соответствующую тяжести патологического состояния индивидуума.
[0089] С использованием указаний, приведенных в настоящем документе, можно спланировать эффективную профилактическую или терапевтическую схему лечения, которая не приводит к существенной токсичности, но все еще эффективна с точки зрения лечения клинических симптомов, проявляющихся у конкретного пациента. Такое планирование должно включать тщательный выбор активного соединения путем рассмотрения таких факторов, как активность соединения, относительная биодоступность, масса тела пациента, наличие и тяжесть неблагоприятных побочных эффектов, предпочтительный способ введения и профиль токсичности выбранного агента.
[0090] "Противораковый агент" используется в соответствии с его простым, обычным значением и обозначает композицию (например, соединение, лекарственное средство, антагонист, ингибитор, модулятор), обладающую антинеопластическими свойствами или
способностью подавлять рост или пролиферацию клеток. В вариантах реализации изобретения противораковый агент является химиотерапевтическим средством. В вариантах реализации изобретения противораковый агент является агентом, идентифицированным в настоящем документе как пригодный для способов лечения рака. В вариантах реализации изобретения противораковым является агент, одобренный FDA или подобным регуляторным органом другой страны, кроме США, для лечения рака. Примеры противораковых агентов включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы МЕК (например, МЕК1, МЕК2 или МЕК1 и МЕК2) (например, XL518, CI-1040, PD035901, селуметиниб/АгБ6244, GSK1120212/траметиниб, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, ТАК-733, PD318026, AS703026, BAY 869766), алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, ифосфамид, хлорамбуцил, бусульфан, мелфалан, мехлорэтанамин, урамустин, тиотепа, нитрозомочевины, производные ипритного азота (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан), этиленимин и метилмеламины (например, гексаметилмеламин, тиотепа), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин), триазены (декарбазин)), антиметаболиты (например, 5-азатиоприн, лейковорин, капецитабин, флударабин, гемцитабин, пеметрексед, ралтитрексед, аналоги фолиевой кислоты (например, метотрексат) или пиримидиновые аналоги (например, фторурацил, флоксуридин, цитарабин), пуриновые аналоги (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин) и т.д.), растительные алкалоиды (например, винкристин, винбластин, винорельбин, виндезин, подофиллотоксин, паклитаксел, доцетаксел и т.д.), ингибиторы топоизомеразы (например, иринотекан, топотекан, амсакрин, этопозид (VP 16), этопозида фосфат, тенипозид и т.д.), противоопухолевые антибиотики (например, доксорубицин, адриамицин, даунорубицин, эпирубицин, актиномицин, блеомицин, митомицин, митоксантрон, пликамицин и т.д.), соединения на основе платины (например, цисплатин, оксалоплатин, карбоплатин), антрацендион (например, митоксантрон), замещенные мочевины (например, гидроксимочевина), производные метилгидразина (например, прокарбазин), агенты, подавляющие функцию надпочечников (например, митотан, аминоглутетимид), эпиподофиллотоксины (например, этопозид), антибиотики (например, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин), ферменты (например, L-аспарагиназа), ингибиторы проведения сигнала митоген-активируемой протеинкиназой (например, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142266, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, вортманнин или LY294002, ингибиторы Syk, ингибиторы mTOR, антитела (например, ритуксан), госсипол, генасенс, полифенол Е, хлорфузин, транс-ретиноевую кислоту (ТРК), бриостатин, родственный фактору некроза
опухоли лиганд, индуцирующий апоптоз (РФНОЛИА), 5-аза-2'-дезоксицитидин, транс-ретиноевую кислоту, доксорубицин, винкристин, этопозид, гемцитабин, иматиниб (Gleevec.RTM.), гелданамицин, 17-г\Г-аллиламино-17-дезметоксигелданамицин (17-AAG), флавопиридол, LY294002, бортезомиб, трастузумаб, BAY 11-7082, РКС412, PD184352, 20-эпи-1,25 дигидроксивитамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфулвен; адеципенол; адоселезин; алдеслейкин; антагонисты ALL-TK; алтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновую кислоту; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист D; антагонист G; антареликс; анти-дорсализирующий морфогенетический белок-1; антиандроген, карциному предстательной железы; антиэстроген; антинеопластон; антисмысловые олигонуклеотиды; афидиколин глицинат; модуляторы гена апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновую кислоту; ara-CDP-DL-PTBA; аргининдезаминазу; азулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; антагонисты BCR/ABL; бензохлорины; бензоилстауроспорин; производные бета-лактама; бета-алетин; бетакламицин В; бетулиновую кислоту; ингибитор bFGF; бикалутамид; бизантрен; бисазиридинилспермин; биснафид; бистратен А; биселезин; блефлат; бропиримин; будотитан; бутионина сульфоксимин; кальципотриол; калфостин С; производные камптотецина; канарипокс IL-2; капецитабин; карбоксамид-амино-триазол; карбоксиамидотриазол; CaRest МЗ; CARN 700; ингибитор из хряща; карселезин; ингибиторы казеинкиназы (ИКК); кастаноспермин; цекропин В; цетрореликс; хлорины; хлорхиноксалин сульфонамид; цикапрост; цис-порфирин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллисмицин А; коллисмицин В; комбретастатин А4; аналог комбретастатина; конагенин; крамбесцидин 816; криснатол; криптофицин 8; производные криптофицина А; курацин А; циклопентантрахиноны; циклоплатам; ципемицин; цитарабин окфосфат; цитолитический фактор; цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемнин В; деслорелин; дексаметазон; дексифосфамид; дексразоксан; дексверапамил; диазихон; дидемнин В; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; 9-диоксамицин; дифенил спиромустин; докозанол; доласетрон; доксифлуридин; дролоксифен; дронабинол; дуокармицин SA; эбселен; экомустин; эделфосин; эдреколомаб; эфлорнитин; элемен; эмитефур; эпирубицин; эпристерид; аналог эстрамустина; агонисты эстрогена; антагонисты эстрогена; этанидазол; этопозида фосфат; экземестан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезаластин; флуастерон; флударабин; фтордаунорубицина гидрохлорид; форфенимекс; форместан; фостриэцин; фотемустин; гадолиния тексафирин; галлия нитрат; галоцитабин;
ганиреликс; ингибиторы желатиназы; гемцитабин; ингибиторы глутатиона; гепсульфам; херегулин; гексаметилена бисацетамид; гиперицин; ибандроновую кислоту; идарубицин; идоксифен; идрамантон; илмофозин; иломастат; имидазоакридоны; имихимод; иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора роста-1; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; иобенгуан; йододоксорубицин; ипомеанол, 4-; ироплакт; ирзогладин; изобенгазол; изогомогаликондрин В; итасетрон; джасплакинолид; кагалалид F; ламелларин-N триацетат; ланреотид; лейнамицин; ленограстим; лентинана сульфат; лептолстатин; летрозол; фактор подавления лейкоза; лейкоцитарный альфа-интерферон; лейпролид+эстроген+прогестерон; лейпрорелин; левамизол; лиарозол; линейный аналог полиамина; липофильный дисахаридный пептид; липофильные соединения платины; лиззоклинамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лозоксантрон; ловастатин; локсорибин; луртотекан; лутетия тексафирин; лизофиллин; литические пептиды; майтанзин; манностатин А; маримастат; мазопрокол; маспин; ингибиторы матрилизина; ингибиторы матричной металлопротеиназы; меногарил; мербарон; метерелин; метиониназа; метоклопрамид; ингибитор MTF; мифепристон; милтефозин; миримостим; рассогласованная двухцепочечная РНК; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; митотоксин, фактор роста фибробластов-сапорин; митоксантрон; мофаротен; молграмостим; моноклональное антитело, хорионический гонадотропин человека; монофосфорил липид A+sk клеточной стенки микобактерии; мопидамол; ингибитор гена множественной лекарственной устойчивости; терапию на базе онкосупрессора широкого спектра действия-1; противораковый агент на базе ипритного азота; микапероксид В; экстракт клеточной стенки микобактерий; мириапорон; N-ацетилдиналин; N-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестип; налоксон+пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновую кислоту; нейтральную эндопептидазу; нилутамид; низамицин; модуляторы оксида азота; нитроксидный антиоксидант; нитруллин; 06-бензилгуанин; октреотид; окиценон; олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; ондансетрон; орацин; пероральный индуктор цитокинов; ормаплатин; озатерон; оксалиплатин; оксауномицин; палауамин; пальмитоилризоксин; памидроновую кислоту; панакситриол; паномифен; парабактин; пазеллиптин; пегаспаргазу; пелдезин; пентозан полисульфат натрий; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатазы; пицибанил; пилокарпина гидрохлорид; пирарубицин; пиритрексим; плацетин А; плацетин В; ингибитор активатора плазминогена; платиновый комплекс; соединения платины; платино-триаминовый
комплекс; порфимер натрий; порфиромицин; преднизон; пропил бис-акридон; простагландин J2; ингибиторы протеасомы; иммуномодулятор на базе белка А; ингибитор протеинкиназы С; ингибиторы протеинкиназы С, микроальгал; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы; ингибиторы фосфорилазы пуриновых нуклеозидов; пурпурины; пиразолоакридин; конъюгат пиридоксилированного гемоглобина-полиоксиэтилена; антагонисты raf; ралтитрексад; рамостерон; ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы ras; ингибиторы ras; ингибитор ras-GAP; деметилированный ретеллиптин; рения Re 186 этидронат; ризоксин; рибозимы; RII ретинамид; роглетимид; рохитукин; ромуртид; рохинимекс; рубигинон В1; рубоксил; сафингол; сентопин; SarCNU; саркофитол А; сарграмостим; миметики Sdi 1; семустин; выделенный из стареющих клеток ингибитор 1; смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы передачи сигнала; модуляторы передачи сигнала; белок, связывающийся с одноцепочечным антигеном; сизофуран; собузоксан; натрия борокаптат; натрия фенилацетат; солверол; белок, связывающийся с соматомедином; сонермин; спарфозовую кислоту; спикамицин D; спиромустин; спленопентин; спонгистатин 1; скваламин; ингибитор стволовых клеток; ингибиторы деления стволовых клеток; стипиамид; ингибиторы стромелизина; сульфинозин; сверхактивный антагонист вазоактивного кишечного пептида; сурадисту; сурамин; швайнзонин; синтетические гликозаминогликаны; таллимустин; тамоксифен метйодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрий; тегафур; теллурапирилий; ингибиторы теломеразы; темопорфин; темозоломид; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; миметик тромбопоэтина; тималфазин; агонист рецептора тимопоэтина; тимотринан; тиреотропный гормон; олова этилэтиопурпурин; тирапазамин; титаноцена бихлорид; топсентин; торемифен; тотипотентный фактор стволовых клеток; ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозинкиназы; тирфостины; ингибиторы UBC; убенимекс; фактор подавления роста, выделенный из урогенитального синуса; антагонистов рецептора урокиназы; вапреотид; вариолин В; систему вектора, эритроцитарную генную терапию; веларезол; верамин; вердины; вертепорфин; винорельбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб; циностатин стималамер; адриамицин; дактиномицин; блеомицин; винбластин; цисплатин; ацивицин; акларубицин; акодазола гидрохлорид; акронин; адоселезин; алдеслейкин; алтретамин; амбомицин; аметантрона ацетат; аминоглутетимид; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназу; асперлин; азацитидин; азетепа; азотомицин; батимастат; бензодепа; бикалутамид; бисантрен гидрохлорид; биснафид димезилат; биселезин;
блеомицина сульфат; брехинар натрий; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карветимер; карбоплатин; кармустин; карубицина гидрохлорид; карселезин; цедефингол; хлорамбуцил; циролемицин; кладрибин; криснатола мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; даунорубицина гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанина мезилат; диазихион; доксорубицин; доксорубицина гидрохлорид; дролоксифен; дролоксифена цитрат; дромостанолона пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитина гидрохлорид; эльзамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицина гидрохлорид; эрбулозол; эзорубицина гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустина фосфат натрия; этанидазол; этопозид; этопозида фосфат; этоприн; фадрозола гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабина фосфат; фторурацил; фторцитабин; фоскидон; фостриэцин натрий; гемцитабин; гемцитабина гидрохлорид; гидроксимочевина; идарубицина гидрохлорид; ифосфамид; иимофозин; интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II или rlL.sub.2), интерферон альфа-2а; интерферон альфа-2Ь; интерферон альфа-nl; интерферон альфа-пЗ; интерферон бета-1а; интерферон гамма-lb; ипроплатин; иринотекана гидрохлорид; ланреотида ацетат; летрозол; лейпролида ацетат; лиарозола гидрохлорид; лометрексол натрий; ломустин; лозоксантрона гидрохлорид; мазопрокол; майтанзин; мехлорэтамина гидрохлорид; мегестрола ацетат; меленгестрола ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрий; метоприн; метуредепу; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомалцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрона гидрохлорид; микофеноловую кислоту; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; пегаспаргазу; пелиомицин; пентамустин; пепломицина сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантрона гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрий; порфиромицин; преднимустин; прокарбазина гидрохлорид; пуромицин; пуромицина гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; роглетимид; сафингол; сафингола гидрохлорид; семустин; симтразен; спарфозат натрий; спарзомицин; спирогермания гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; зулофенур; тализомицин; текогалан натрий; тегафур; телоксантрона гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепа; тиазофурин; тиразамин; торемифена цитрат; трестолона ацетат; трицирибина фосфат; триметрексат; триметрексата глюкуронат; трипторелин; тубулозола гидрохлорид; ипритный урацил; уредепа; вапреотид; вертепорфин; винбластина сульфат; винкристина сульфат; виндезин; виндезина сульфат; винепидина сульфат; винглицината сульфат; винлеурозина сульфат; винорельбина тартрат; винрозидина сульфат; винзолидина сульфат; ворозол; зениплатин; циностатин; зорубицина гидрохлорид; агенты для
остановки клеток в фазах G2-M и/или модулирования образования или стабильности микротрубочек (например, Taxol.TM (т.е. паклитаксел), Taxotere.TM, соединения, содержащие таксановый скелет, эрбулозол (т.е. R-55104), доластатин 10 (т.е. DLS-10 и NSC-376128), мивобулин изэтионат (т.е. как CI-980), винкристин, NSC-639829, дискодермолид (т.е. как NVP-XX-A-296), АВТ-751 (Abbott, т.е. Е-7010), алторгиртины (например, алторгиртин А и алторгиртин С), спонгистатины (например, спонгистатин 1, спонгистатин 2, спонгистатин 3, спонгистатин 4, спонгистатин 5, спонгистатин 6, спонгистатин 7, спонгистатин 8 и спонгистатин 9), цемадотина гидрохлорид (т.е. LU-103793 и NSC-D-669356), эпотилоны (например, эпотилон А, эпотилон В, эпотилон С (т.е. дезоксиэпотилон А или dEpoA), эпотилон D (т.е. KOS-862, dEpoB и дезоксиэпотилон В), эпотилон Е, эпотилон F, эпотилон В N-оксид, эпотилон А N-оксид, 16-аза-эпотилон В, 21-аминоэпотилон В (т.е. BMS-310705), 21-гидроксиэпотилон D (т.е. дезоксиэпотилон F и dEpoF), 26-фторэпотилон, ауристатин РЕ (т.е. NSC-654663), соблидотин (т.е. TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, т.е. LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, т.е. LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), винкристина сульфат, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, т.е. WS-9265B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Академия наук Венгрии), BSF-223651 (BASF, т.е. ILX-651 и LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), криптофицин 52 (т.е. LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, т.е. AVE-8063A и CS-39.HC1), AC-7700 (Ajinomoto, т.е. AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl и RPR-258062A), витилевуамид, тубулизин A, канадензол, центауреидин (т.е. NSC-106969), Т-138067 (Tularik, т.е. Т-67, TL-138067 и TI-138067), COBRA-1 (Институт Хьюза Паркера, т.е. DDE-261 и WHI-261), НЮ (Канзасский Государственный университет), HI 6 (Канзасский Государственный университет), онкоцидин А1 (т.е. ВТО-956 и DIME), DDE-313 (Институт Хьюза Паркера), фиджьянолид В, лаулималид, SPA-2 (Институт Хьюза Паркера), SPA-1 (Институт Хьюза Паркера, т.е. SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Школа медицины на горе Синай, т.е. MF-569), наркозин (также известный как NSC-5366), наскапин, D-24851 (Asta Medica), А-105972 (Abbott), гемиастерлин, 3-BAABU (Cytoskeleton/Школа медицины на горе Синай, т.е. MF-191), TMPN (Государственный университет Аризоны), ванадоцена ацетилацетонат, Т-138026 (Tularik), монсатрол, инаноцин (т.е. NSC-698666), 3-IAABE (Cytoskeleton/Школа медицины на горе Синай), А-204197 (Abbott), Т-607 (Tuiarik, т.е. Т-900607), RPR-115781 (Aventis), элеутеробины (такие как дезметилэлеутеробин, дезэтилэлеутеробин, изоэлеутеробин А и Z-элеутеробин), карибайозид, карибайолин, галихондрин В, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), диазонамид A, A-293620 (Abbott), NPI-2350
(Nereus), таккалонолид A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), диозостатин, (-)-фенилагистин (т.е. NSCL-96F037), D-62638 (Asta Medica), D-62636 (Asta Medica), миосеверин В, D-43411 (Zentaris, т.е. D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (т.е. SPA-ПО, соль трифторацетат) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), ресверастатина фосфат натрий, BPR-OY-007 (Национальные научно-исследовательские институты здоровья) и SSR-250411 (Sanofi)), стероиды (например, дексаметазон), финастерид, ингибиторы ароматазы, агонисты гонадотропного гормона (ГТГ), такие как гозерелин или лейпролид, адренокортикостероиды (например, преднизон), прогестины (например, гидроксипрогестерона капроат, мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат), эстрогены (например, диэтилстильбэстрол, этинилэстрадиол), антиэстроген (например, тамоксифен), андрогены (например, тестостерона пропионат, флуоксиместерон), антиандроген (например, флутамид), иммуностимуляторы (например, бацилла Кальметте-Жерена (БЦЖ), левамизол, интерлейкин-2, альфа-интерферон и т.д.), моноклональные антитела (например, моноклональные антитела против CD20, против HER2, против CD52, против HLA-DR и против VEGF), иммунотоксины (например, конъюгат моноклонального антитела против СОЗЗ-калихеамицина, конъюгат моноклонального антитела против CD22-псевдомонадного экзотоксина и т.д.), радиоиммунотерапию (например, моноклональное антитело против CD20, конъюгированное с mIn, 90Y или 1311 и т.д.), триптолид, гомохаррингтонин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, топотекан, итраконазол, виндезин, церивастатин, винкристин, дезоксиаденозин, сертралин, питавастатин, иринотекан, клофазимин, 5-нонилокситриптамин, вемурафениб, дабрафениб, эрлотиниб, гефитиниб, ингибиторы EGFR, таргетированную терапию или терапевтическое средство, нацеленное на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) (например, гефитиниб (Iressa (tm)), эрлотиниб (Tarceva (tm)), цетуксимаб (Erbitux(tm)), лапатиниб (Tykerb(tm)), панитумумаб (Vectibix(tm)), вандетаниб (Caprelsa(tm)), афатиниб/ВШ\?2992, CI-1033/канертиниб, нератиниб/НК1-272, СР-724714, ТАК-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, дакомитиниб/РЕ299804, OSI-420/дезметилэрлотиниб, AZD8931, АЕЕ726, пелитиниб/ЕКВ-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), зорафениб, иматиниб, сунитиниб, дазатиниб или подобные.
[0091] "Химиотерапевтическое средство" или "химиотерапевтический агент" используется в соответствии с его простым, обычным значением и обозначает химическую композицию или соединение, обладающее антинеопластическими свойствами или способностью подавлять рост или пролиферацию клеток.
[0092] Дополнительно, соединения, описанные в настоящем документе, можно вводить с традиционными иммунотерапевтическими агентами, которые включают, но не ограничиваются этим, иммуностимуляторы {например, бацилла Кальметта-Жерена (БЦЖ), левамизол, интерлейкин-2, альфа-интерферон и т.д.), моноклональные антитела (например, моноклональные антитела против CD20, против HER2, против CD52, против HLA-DR и против VEGF), иммунотоксины (например, конъюгат моноклонального антитела против СОЗЗ-калихеамицина, конъюгат моноклонального антитела против С022-псевдомонадного экзотоксина и т.д.) и радиоиммунотерапию (например, моноклональное антитело против CD20, конъюгированное с ш1п, 90Y или 1311, и т.д.).
[0093] В дополнительном варианте реализации изобретения соединения, описанные в настоящем документе, можно вводить с традиционными радиотерапевтическими агентами, которые включают, но не ограничиваются этим, радионуклиды, такие как Ьс,
вЛп 67/^ 89с 86v 87v 90v 105г> 1, 111 A " шт" U7mC" 149r> ", 153Ctv, 166ТТл 177t 186Г.
Cu, Cu, Sr, Y, Y, Y, Rn, Ag, In, Sn, Pm, Sm, Ho, Lu, Re,
126 211 212
Re, At и Bi, необязательно конъюгированные с антителами против опухолевых антигенов.
I. Композиции
[0094] В настоящем документе предложены соединения, или их фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу:
[0095] В соединении формулы (I) L представляет собой связь, замещенный или незамещенный алкилен, либо замещенный или незамещенный гетероалкилен. R1 представляет собой водород, галоген, -СХ^, -ОСХ^, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -C(0)OR4, -CONH2, -N02, -SH, -NHNH2, -NR2R3, -OR4, -SR4, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, либо замещенный или незамещенный гетероарил. X1 независимо
2 3
представляет собой галоген. R и R независимо представляют собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или
незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, или R2 и R необязательно соединены и вместе образуют замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, либо замещенный или незамещенный гетероарил. R4 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, либо замещенный или незамещенный гетероарил. R5 и R6 независимо представляют собой водород, галоген, -СХ23, -ОСХ23, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -C(0)OR9, -CONH2, -N02, -SH,
7 8 9 9
-NHNH2, -NR R , -OR , -SR , замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, либо замещенный или незамещенный гетероарил. X независимо представляет собой галоген.
7 8
R и R независимо представляют собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или
7 8
незамещенный арил, либо замещенный или незамещенный гетероарил, или R и R необязательно соединены и вместе образуют замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, либо замещенный или незамещенный гетероарил. R9 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, либо замещенный или незамещенный гетероарил.
[0096] В настоящем документе предложены соединения, или фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу:
[0097] В соединении формулы (I) L представляет собой связь или замещенный или незамещенный алкилен. R1 представляет собой водород, галоген, -СХХз, -ОСХХз, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -C(0)OR4, -CONH2, -N02, -SH, -NHNH2, -NR2R3, -OR4, -SR4, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или
незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил либо замещенный или незамещенный гетероарил.
1 2 3
X независимо представляет собой галоген. R и R независимо представляют собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный
2 3
гетероарил, или R и R необязательно соединены и вместе образуют замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный гетероарил. R4 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил либо замещенный или незамещенный гетероарил. R5 и R6 независимо представляют собой водород, галоген, -СХ23, -ОСХ23, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -C(0)OR9, -CONH2, -N02, -SH,
7 8 9 9
-NHNH2, -NR R , -OR , -SR , замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил либо замещенный или незамещенный гетероарил. X независимо представляет собой галоген.
7 8
R и R независимо представляют собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или
7 8
незамещенный арил либо замещенный или незамещенный гетероарил, или R и R необязательно соединены и вместе образуют замещенный или незамещенный гетероциклоалкил либо замещенный или незамещенный гетероарил. R9 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил либо замещенный или незамещенный гетероарил.
[0098] В вариантах реализации изобретения L представляет собой замещенный или незамещенный алкилен. L может быть незамещенным алкиленом. L может быть незамещенным Q-Cg алкиленом. L может быть незамещенным С1-С4 алкиленом. L может быть незамещенным С2 алкиленом. L может быть незамещенным метиленом. В вариантах реализации изобретения L представляет собой связь. В вариантах реализации изобретения
L независимо представляет собой связь, или R -замещенный или незамещенный алкилен.
[0099] R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -SO2CI, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(0)NHNH2, -NHC(0)NH2, -NHSO2H, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, R48-
"48
замещенный или незамещенный алкил, R -замещенный или незамещенный гетероалкил,
"48 ~ - "48
R -замещенный или незамещенный циклоалкил, R -замещенный или незамещенный
48 48
гетероциклоалкил, R -замещенный или незамещенный арил либо R -замещенный или незамещенный гетероарил.
[0100] R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -SO2CI, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(0)NHNH2, -NHC(0)NH2, -NHSO2H, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, R49-
"49
замещенный или незамещенный алкил, R -замещенный или незамещенный гетероалкил,
"49 - - "49
R -замещенный или незамещенный циклоалкил, R -замещенный или незамещенный
"49 - - "49
гетероциклоалкил, R -замещенный или незамещенный арил или R -замещенный или незамещенный гетероарил.
[0101] В вариантах реализации изобретения R1 представляет собой галоген, -СХХз, -ОСХх3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -C(0)OR4, -CONH2, -N02, -SH, -NHNH2, -NR2R3, -OR4, -SR4, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил либо замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах реализации изобретения X1 независимо представляет собой -F. В вариантах реализации изобретения X1 независимо представляет собой -С1. В вариантах реализации изобретения X1 независимо представляет собой -I В вариантах реализации изобретения X1 независимо представляет собой -Вг. В вариантах
1 2 3
реализации изобретения R представляет собой -NR R . В вариантах реализации изобретения R1 представляет собой замещенный алкил. R1 может быть замещенным Ci-Cg алкилом. В вариантах реализации изобретения R1 представляет собой замещенный С1-С4 алкил. R1 может быть замещенным этилом. В вариантах реализации изобретения R1 представляет собой замещенный метил. В вариантах реализации изобретения R1 не является водородом.
[0102] В вариантах реализации изобретения R1 независимо представляет собой водород, галоген, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -NHNH2, -OCF3, -OCHF2, R20-
замещенный или незамещенный алкил, R -замещенный или незамещенный гетероалкил,
20 20
R -замещенный или незамещенный циклоалкил, R -замещенный или незамещенный
гетероциклоалкил, R -замещенный или незамещенный арил либо R -замещенный или незамещенный гетероарил.
[0103] В вариантах реализации изобретения R1 независимо представляет собой галоген, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -NHNH2, -OCF3, -OCHF2, R20-
замещенный или незамещенный алкил, R -замещенный или незамещенный гетероалкил,
20 20
R -замещенный или незамещенный циклоалкил, R -замещенный или незамещенный
20 20
гетероциклоалкил, R -замещенный или незамещенный арил либо R -замещенный или незамещенный гетероарил.
[0104] R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -S02C1, -S03H, -S04H, -S02NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(0)NHNH2, -NHC(0)NH2, -NHS02H, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, R21-замещенный или незамещенный алкил, R21-3aMeuieHHbffl или незамещенный гетероалкил, R21-зaмeщeнный или незамещенный циклоалкил, R21-замещенный или незамещенный
21 21
гетероциклоалкил, R -замещенный или незамещенный арил либо R -замещенный или незамещенный гетероарил.
[0105] R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -S02C1, -S03H, -S04H, -S02NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(0)NHNH2, -NHC(0)NH2, -NHS02H, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, R22-
замещенный или незамещенный алкил, R -замещенный или незамещенный гетероалкил,
22 22
R -замещенный или незамещенный циклоалкил, R -замещенный или незамещенный
22 22
гетероциклоалкил, R -замещенный или незамещенный арил либо R -замещенный или незамещенный гетероарил.
[0106] В вариантах реализации изобретения R независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил. R независимо может быть замещенным или
2 2
незамещенным CpCg алкилом. R независимо может быть замещенным Ci-Cg алкилом. R независимо может быть незамещенным Ci-Cg алкилом. R независимо может быть замещенным или незамещенным С1-С4 алкилом. R независимо может быть замещенным
9 2
С1-С4 алкилом. R" независимо может быть незамещенным С1-С4 алкилом. R независимо может быть замещенным -ОН или незамещенным С1-С4 алкилом. R независимо может быть замещенным или незамещенным метилом. R независимо может быть замещенным или незамещенным этилом. R независимо может быть замещенным или незамещенным
2 23
пропилом. В вариантах реализации изобретения R независимо представляет собой R -
замещенный или незамещенный алкил, R -замещенный или незамещенный гетероалкил,
R -замещенный или незамещенный циклоалкил, R -замещенный или незамещенный
23 23
гетероциклоалкил, R -замещенный или незамещенный арил либо R -замещенный или незамещенный гетероарил.
[0107] В вариантах реализации изобретения R представляет собой замещенный или
2 23
незамещенный Ci-Сю алкил. R может быть R -замещенным или незамещенным С1-С20
2 2
алкилом. R может быть замещенным или незамещенным Ci-Сю алкилом. R может быть
23 2
R -замещенным или незамещенным Ci-Сю алкилом. R может быть замещенным или
2 23
незамещенным Ci-Cg алкилом. R может быть R -замещенным или незамещенным Ci-Cg
2 2
алкилом. R может быть замещенным или незамещенным С1-С5 алкилом. R может быть
R -замещенным или незамещенным С1-С5 алкилом.
[0108] В вариантах реализации изобретения R представляет собой замещенный или
2 23
незамещенный 2-20-членный гетероалкил. R может быть R -замещенным или незамещенным 2-20-членным гетероалкилом. R может быть замещенным или
2 23
незамещенным 2-10-членным гетероалкилом. R может быть R -замещенным или незамещенным 2-10-членным гетероалкилом. R может быть замещенным или
2 23
незамещенным 2-8-членным гетероалкилом. R может быть R -замещенным или незамещенным 2-8-членным гетероалкилом. R может быть замещенным или
2 23
незамещенным 2-6-членным гетероалкилом. R может быть R -замещенным или незамещенным 2-6-членным гетероалкилом.
[0109] В вариантах реализации изобретения R представляет собой замещенный или
2 23
незамещенный 3-20-членный циклоалкил. R может быть R -замещенным или незамещенным 3-20-членным циклоалкилом. R может быть замещенным или
2 23
незамещенным 3-10-членным циклоалкилом. R может быть R -замещенным или незамещенным 3-10-членным циклоалкилом. R может быть замещенным или
2 23
незамещенным 3-8-членным циклоалкилом. R может быть R -замещенным или незамещенным 3-8-членным циклоалкилом. R может быть замещенным или
2 23
незамещенным 3-6-членным циклоалкилом. R может быть R -замещенным или незамещенным 3-6-членным циклоалкилом. R может быть замещенным или
2 23
незамещенным 5-членным циклоалкилом. R может быть R -замещенным или незамещенным 5-членным циклоалкилом. R может быть замещенным или незамещенным
2 23
6-членным циклоалкилом. R может быть R -замещенным или незамещенным 6-членным циклоалкилом.
[ОНО] В вариантах реализации изобретения R представляет собой замещенный или
2 23
незамещенный 3-20-членный гетероциклоалкил. R может быть R -замещенным или незамещенным 3-20-членным гетероциклоалкилом. R может быть замещенным или
2 23
незамещенным 3-10-членным гетероциклоалкилом. R может быть R -замещенным или незамещенным 3-10-членным гетероциклоалкилом. R может быть замещенным или
2 23
незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкилом. R может быть R -замещенным или незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкилом. R может быть замещенным или
2 23
незамещенным 3-6-членным гетероциклоалкилом. R может быть R -замещенным или незамещенным 3-6-членным гетероциклоалкилом. R может быть замещенным или
2 23
незамещенным 5-членным гетероциклоалкилом. R может быть R -замещенным или незамещенным 5-членным гетероциклоалкилом. R может быть замещенным или
2 23
незамещенным 6-членным гетероциклоалкилом. R может быть R -замещенным или незамещенным 6-членным гетероциклоалкилом.
[0111] В вариантах реализации изобретения R представляет собой замещенный или
2 23
незамещенный 5-10-членный арил. R может быть R -замещенным или незамещенным 5-10-членным арилом. R может быть замещенным или незамещенным 5-8-членным арилом.
2 '"'З 2
R может быть R" -замещенным или незамещенным 5-8-членным арилом. R может быть
2 23
замещенным или незамещенным 6-членным арилом. R может быть R -замещенным или незамещенным 6-членным арилом.
[0112] В вариантах реализации изобретения R представляет собой замещенный или
2 23
незамещенный 5-10-членный гетероарил. R может быть R -замещенным или незамещенным 5-10-членным гетероарилом. R может быть замещенным или
2 23
незамещенным 5-8-членным гетероарилом. R может быть R -замещенным или незамещенным 5-8-членным гетероарилом. R может быть замещенным или
2 23
незамещенным 6-членным гетероарилом. R может быть R -замещенным или незамещенным 6-членным гетероарилом.
[0113] R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -S02C1, -S03H, -SO4H, -S02NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(0)NHNH2, -NHC(0)NH2, -NHS02H, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, R24-замещенный или незамещенный алкил, R24-3aMeuieHHbffl или незамещенный гетероалкил, R24-3aMeuieHHbffl или незамещенный циклоалкил, R24-3aMeuieHHbni или незамещенный
24 24
гетероциклоалкил, R -замещенный или незамещенный арил либо R -замещенный или
23 23
незамещенный гетероарил. R независимо может представлять собой -ОН. R
независимо может представлять собой незамещенный метил. R независимо может быть
R -замещенным или незамещенным гетероалкилом. R независимо может оыть R -
23 24
замещенным или незамещенным алкилом. R независимо может быть R -замещенным или незамещенным С1-С4 алкилом.
[0114] R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -S02C1, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(0)NHNH2, -NHC(0)NH2, -NHSO2H, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, R25-замещенный или незамещенный алкил, R25-3aMeuieHHbffl или незамещенный гетероалкил, R25-3aMeuieHHbffl или незамещенный циклоалкил, R25-3aMeuieHHbni или незамещенный
25 25
гетероциклоалкил, R -замещенный или незамещенный арил либо R -замещенный или
незамещенный гетероарил. R независимо может представлять собой -ОН.
[0115] В вариантах реализации изобретения R независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил. R независимо может быть замещенным или
3 3
незамещенным Ci-Cg алкилом. R независимо может быть замещенным Ci-Cg алкилом. R независимо может быть незамещенным Ci-Cg алкилом. R независимо может быть замещенным или незамещенным С1-С4 алкилом. R независимо может быть замещенным
3 3
С1-С4 алкилом. R независимо может быть незамещенным С1-С4 алкилом. R независимо может быть замещенным -ОН или незамещенным С1-С4 алкилом. R независимо может быть замещенным или незамещенным метилом. R независимо может быть замещенным или незамещенным этилом. R независимо может быть замещенным или незамещенным пропилом. В вариантах реализации изобретения R3 независимо представляет собой R26-замещенный или незамещенный алкил, R26-3aMeuieHHbffl или незамещенный гетероалкил, R26-3aMeuieHHbffl или незамещенный циклоалкил, R26-3aMeuieHHbni или незамещенный гетероциклоалкил, R26-3aMeuieHHbffl или незамещенный арил либо R26-3aMeuieHHbni или незамещенный гетероарил.
[0116] В вариантах реализации изобретения R представляет собой замещенный или незамещенный С1-С20 алкил. R3 может быть R26-3aMeuieHHbiM или незамещенным С1-С20
3 3
алкилом. R может быть замещенным или незамещенным Ci-Сю алкилом. R может быть R26-3aMeuieHHbiM или незамещенным Ci-Сю алкилом. R3 может быть замещенным или незамещенным Ci-Cg алкилом. R3 может быть R26-3aMeuieHHbiM или незамещенным Ci-Cg
3 3
алкилом. R может быть замещенным или незамещенным С1-С5 алкилом. R может быть R26-3aMeuieHHbiM или незамещенным С1-С5 алкилом.
[0117] В вариантах реализации изобретения R представляет собой замещенный или незамещенный 2-20-членный гетероалкил. R3 может быть R26-3aMeuieHHbiM или
незамещенным 2-20-членным гетероалкилом. R может быть замещенным или незамещенным 2-10-членным гетероалкилом. R3 может быть R26-3aMeuieHHbiM или незамещенным 2-10-членным гетероалкилом. R может быть замещенным или незамещенным 2-8-членным гетероалкилом. R3 может быть R26-3aMeuieHHbiM или незамещенным 2-8-членным гетероалкилом. R может быть замещенным или незамещенным 2-6-членным гетероалкилом. R3 может быть R26-3aMeuieHHbiM или незамещенным 2-6-членным гетероалкилом.
[0118] В вариантах реализации изобретения R представляет собой замещенный или незамещенный 3-20-членный циклоалкил. R3 может быть R26-3aMeuieHHbiM или незамещенным 3-20-членным циклоалкилом. R может быть замещенным или незамещенным 3-10-членным циклоалкилом. R3 может быть R26-3aMeuieHHbiM или незамещенным 3-10-членным циклоалкилом. R может быть замещенным или незамещенным 3-8-членным циклоалкилом. R3 может быть R26-3aMeuieHHbiM или незамещенным 3-8-членным циклоалкилом. R может быть замещенным или незамещенным 3-6-членным циклоалкилом. R3 может быть R26-3aMeuieHHbiM или незамещенным 3-6-членным циклоалкилом. R может быть замещенным или незамещенным 5-членным циклоалкилом. R3 может быть R26-3aMeuieHHbiM или незамещенным 5-членным циклоалкилом. R может быть замещенным или незамещенным 6-членным циклоалкилом. R3 может быть R26-3aMeuieHHbiM или незамещенным 6-членным циклоалкилом.
[0119] В вариантах реализации изобретения R представляет собой замещенный или незамещенный 3-20-членный гетероциклоалкил. R3 может быть R26-3aMeuieHHbiM или незамещенным 3-20-членным гетероциклоалкилом. R может быть замещенным или незамещенным 3-10-членным гетероциклоалкилом. R3 может быть R26-3aMeuieHHbiM или незамещенным 3-10-членным гетероциклоалкилом. R может быть замещенным или незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкилом. R3 может быть R26-3aMeuieHHbiM или незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкилом. R может быть замещенным или незамещенным 3-6-членным гетероциклоалкилом. R3 может быть R26-3aMeuieHHbiM или незамещенным 3-6-членным гетероциклоалкилом. R может быть замещенным или незамещенным 5-членным гетероциклоалкилом. R3 может быть R26-3aMeuieHHbiM или незамещенным 5-членным гетероциклоалкилом. R может быть замещенным или незамещенным 6-членным гетероциклоалкилом. R3 может быть R26-3aMeuieHHbiM или незамещенным 6-членным гетероциклоалкилом.
[0120] В вариантах реализации изобретения R представляет собой замещенный или незамещенный 5-10-членный арил. R3 может быть R26-3aMeuieHHbiM или незамещенным 5-10-членным арилом. R может быть замещенным или незамещенным 5-8-членным арилом. R3 может быть R26-3aMeuieHHbiM или незамещенным 5-8-членным арилом. R3 может быть замещенным или незамещенным 6-членным арилом. R3 может быть R26-3aMeuieHHbiM или незамещенным 6-членным арилом.
[0121] В вариантах реализации изобретения R представляет собой замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил. R3 может быть R26-3aMeuieHHbiM или незамещенным 5-10-членным гетероарилом. R может быть замещенным или незамещенным 5-8-членным гетероарилом. R3 может быть R26-3aMeuieHHbiM или незамещенным 5-8-членным гетероарилом. R может быть замещенным или незамещенным 6-членным гетероарилом. R3 может быть R26-3aMeuieHHbiM или незамещенным 6-членным гетероарилом.
[0122] R26 независимо представляет собой оксо, галоген, -CF% -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -S02C1, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(0)NHNH2, -NHC(0)NH2, -NHSO2H, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, R27-
замещенный или незамещенный алкил, R -замещенный или незамещенный гетероалкил,
27 27
R -замещенный или незамещенный циклоалкил, R -замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R27-3aMeuieHHbni или незамещенный арил либо R27-3aMeuieHHbffl или незамещенный гетероарил. R26 независимо может представлять собой -ОН. R26
23 24
независимо может быть незамещенным метилом. R независимо может быть R -замещенным или незамещенным гетероалкилом. R26 независимо может быть R27-замещенным или незамещенным алкилом. R26 независимо может быть R27-3aMeuieHHbiM или незамещенным С1-С4 алкилом.
[0123] R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -S02C1, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(0)NHNH2, -NHC(0)NH2, -NHSO2H, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, R28-
замещенный или незамещенный алкил, R -замещенный или незамещенный гетероалкил,
28 28
R -замещенный или незамещенный циклоалкил, R -замещенный или незамещенный
28 28
гетероциклоалкил, R -замещенный или незамещенный арил либо R -замещенный или
незамещенный гетероарил. R независимо может представлять собой -ОН.
2 3
[0124] В вариантах реализации изобретения R и R соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила либо замещенного или
2 3
незамещенного гетероарила. R и R могут быть соединены вместе с образованием
2 3
замещенного или незамещенного гетероциклоалкила. R и R могут быть соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного 3-8-членного гетероциклоалкила.
2 3
R и R могут быть соединены вместе с образованием замещенного 3-8-членного
2 3
гетероциклоалкила. R и R могут быть соединены вместе с образованием замещенного
2 3
или незамещенного 5-7-членного гетероциклоалкила. R и R могут быть соединены
2 3
вместе с образованием замещенного 5-7-членного гетероциклоалкила. R и R могут быть соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного 4-членного
2 3
гетероциклоалкила. R и R могут быть соединены вместе с образованием замещенного
2 3
или незамещенного 5-членного гетероциклоалкила. R и R могут быть соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного 6-членного гетероциклоалкила.
2 3 23
[0125] R и R могут быть соединены вместе с образованием R -замещенного или
2 3
незамещенного гетероциклоалкила. R и R могут быть соединены вместе с образованием
23 2 3
R -замещенного или незамещенного 5-7-членного гетероциклоалкила. R и R могут быть
соединены вместе с образованием R -замещенного или незамещенного 4-членного
2 3 23
гетероциклоалкила. R и R могут быть соединены вместе с образованием R -
замещенного или незамещенного 5-7-членного гетероциклоалкила, где R независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или
2 3 23
незамещенный гетероалкил. R и R могут быть соединены вместе с образованием R -
замещенного 5-7-членного гетероциклоалкила, где R независимо представляет собой замещенный или незамещенный Ci-Cg алкил либо замещенный или незамещенный 2-8-членный гетероалкил.
2 3
[0126] В вариантах реализации изобретения R и R соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного пирролидинила. В вариантах реализации изобретения R и R соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного пиперазинила. В
2 3 23
вариантах реализации изобретения R и R соединены вместе с образованием R -замещенного или незамещенного пирролидинила. В вариантах реализации изобретения R
3 23
и R соединены вместе с образованием R -замещенного или незамещенного
пиперазинила. R является таким, как описано в настоящем документе, в том числе для
2 3
вариантов реализации изобретения. В вариантах реализации изобретения R и R
соединены вместе с образованием R -замещенного или незамещенного фталимидила.
[0127] В вариантах реализации изобретения R4 независимо представляет собой R29-замещенный или незамещенный алкил, R29-3aMeuieHHbffl или незамещенный гетероалкил, R29-3aMeuieHHbffl или незамещенный циклоалкил, R29-3aMeuieHHbni или незамещенный
гетероциклоалкил, R -замещенный или незамещенный арил либо R -замещенный или незамещенный гетероарил.
[0128] R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF% -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -S02C1, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(0)NHNH2, -NHC(0)NH2, -NHSO2H, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, R30-
замещенный или незамещенный алкил, R -замещенный или незамещенный гетероалкил,
30 30
R -замещенный или незамещенный циклоалкил, R -замещенный или незамещенный
30 30
гетероциклоалкил, R -замещенный или незамещенный арил либо R -замещенный или незамещенный гетероарил.
[0129] R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -S02C1, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(0)NHNH2, -NHC(0)NH2, -NHSO2H, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, R31-замещенный или незамещенный алкил, R31-замещенный или незамещенный гетероалкил, R31-замещенный или незамещенный циклоалкил, R31-3aMeuieHHbni или незамещенный
31 31
гетероциклоалкил, R -замещенный или незамещенный арил либо R -замещенный или незамещенный гетероарил.
5 2 2
[0130] R независимо может представлять собой галоген, -СХ з, -OCX з, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -C(0)OR9, -CONH2, -N02, -SH, -NHNH2, -NR7R8, -OR9, -SR9, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил либо замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах реализации изобретения R5 независимо представляет собой -F. В вариантах реализации изобретения R5 независимо представляет собой -О. В вариантах реализации изобретения R5 независимо представляет собой -I В вариантах реализации изобретения R5 независимо представляет собой -Вг. В вариантах реализации изобретения X независимо представляет собой -F. В вариантах реализации изобретения X независимо представляет собой -С1. В вариантах реализации изобретения X независимо представляет собой -I В вариантах реализации изобретения X независимо представляет собой -Вг. В вариантах
5 7 8
реализации изобретения R представляет собой -NR R .
[0131] В вариантах реализации изобретения R5 представляет собой -С(0)ОСНз. В вариантах реализации изобретения R5 представляет собой -ОСН3. В вариантах реализации изобретения R5 представляет собой -ОСН(СНз)2. В вариантах реализации изобретения R5 представляет собой -CN. В вариантах реализации изобретения R5 представляет собой -
NO2. В вариантах реализации изобретения R5 представляет собой -NH2. В вариантах реализации изобретения R5 представляет собой галоген. В вариантах реализации изобретения R5 независимо представляет собой водород. В вариантах реализации изобретения R5 независимо представляет собой незамещенный метил. В вариантах реализации изобретения R5 независимо представляет собой -OCF3. В вариантах реализации изобретения R5 независимо представляет собой -NHAc. В вариантах реализации изобретения R5 независимо представляет собой -ОН. В вариантах реализации изобретения R5 представляет собой незамещенный алкил. R5 может быть незамещенным Ci-Cg алкилом. В вариантах реализации изобретения R5 представляет собой незамещенный С1-С4 алкил. R5 может быть незамещенным этилом. В вариантах реализации изобретения R5 представляет собой незамещенный метил. В вариантах реализации изобретения R5 независимо представляет собой водород, галоген, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -NHNH2, -OCF3, -OCHF2, R32-зaмeщeнный или
32 32
незамещенный алкил, R -замещенный или незамещенный гетероалкил, R -замещенный
или незамещенный циклоалкил, R -замещенный или незамещенный гетероциклоалкил,
32 32
R -замещенный или незамещенный арил либо R -замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах реализации изобретения R5 независимо представляет собой галоген, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -NHNH2, -OCF3, -OCHF2, R32-
замещенный или незамещенный алкил, R -замещенный или незамещенный гетероалкил,
32 32
R -замещенный или незамещенный циклоалкил, R -замещенный или незамещенный
32 32
гетероциклоалкил, R -замещенный или незамещенный арил либо R -замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах реализации изобретения R5 не является водородом.
[0132] Каждый R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -S02C1, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(0)NHNH2, -NHC(0)NH2, -NHS02H, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -NHOH, -OCF3, -
33 33
OCHF2, R -замещенный или незамещенный алкил, R -замещенный или незамещенный
33 33
гетероалкил, R -замещенный или незамещенный циклоалкил, R -замещенный или
33 33
незамещенный гетероциклоалкил, R -замещенный или незамещенный арил либо R -замещенный или незамещенный гетероарил.
[0133] Каждый R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -S02C1, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(0)NHNH2, -NHC(0)NH2, -NHS02H, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, R34-зaмeщeнный или незамещенный алкил, R34-3aMeuieHHbffl или незамещенный
гетероалкил, R -замещенный или незамещенный циклоалкил, R -замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R34-3aMeuieHHbffl или незамещенный арил либо R34-замещенный или незамещенный гетероарил.
[0134] R6 независимо может представлять собой галоген, -СХ2з, -ОСХ23, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -C(0)OR9, -CONH2, -NO2, -SH, -NHNH2, -NR7R8, -OR9, -SR9, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил либо замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах реализации изобретения R6 независимо представляет собой -F. В вариантах реализации изобретения R6 независимо представляет собой -О. В вариантах реализации изобретения R6 независимо представляет собой -I. В вариантах реализации изобретения R6 независимо представляет собой -Вг. В вариантах реализации изобретения X независимо представляет собой -F. В вариантах реализации изобретения X независимо представляет собой -С1. В вариантах реализации изобретения X независимо представляет собой -I В вариантах реализации изобретения X независимо представляет собой -Вг. В вариантах
6 7 8
реализации изобретения R представляет собой -NR R .
[0135] В вариантах реализации изобретения R6 представляет собой -С(0)ОСН3. В вариантах реализации изобретения R6 представляет собой -ОСН3. В вариантах реализации изобретения R6 представляет собой -ОСН(СНз)г. В вариантах реализации изобретения R6 представляет собой -CN. В вариантах реализации изобретения R6 представляет собой -г\Г02. В вариантах реализации изобретения R6 представляет собой -NH2. В вариантах реализации изобретения R6 представляет собой галоген. В вариантах реализации изобретения R6 независимо представляет собой водород. В вариантах реализации изобретения R6 независимо представляет собой незамещенный метил. В вариантах реализации изобретения R6 независимо представляет собой -OCF3. В вариантах реализации изобретения R6 независимо представляет собой -NHAc. В вариантах реализации изобретения R6 независимо представляет собой -ОН. В вариантах реализации изобретения R6 представляет собой незамещенный алкил. R6 может быть незамещенным Ci-Cg алкилом. В вариантах реализации изобретения R6 представляет собой незамещенный С1-С4 алкил. R6 может быть незамещенным этилом. В вариантах реализации изобретения R6 представляет собой незамещенный метил. В вариантах реализации изобретения R6 независимо представляет собой водород, галоген, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -NHNH2, -OCF3, -OCHF2, R35-3aMeuieHHbm или
35 35
незамещенный алкил, R -замещенный или незамещенный гетероалкил, R -замещенный
или незамещенный циклоалкил, R -замещенный или незамещенный гетероциклоалкил,
35 35
R -замещенный или незамещенный арил либо R -замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах реализации изобретения R6 независимо представляет собой галоген, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -NHNH2, -OCF3, -OCHF2, R35-замещенный или незамещенный алкил, R35-3aMeuieHHbffl или незамещенный гетероалкил,
35 35
R -замещенный или незамещенный циклоалкил, R -замещенный или незамещенный
35 35
гетероциклоалкил, R -замещенный или незамещенный арил либо R -замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах реализации изобретения R5 и R6 независимо представляют собой водород. В вариантах реализации изобретения R6 не является водородом.
[0136] Каждый R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -S02C1, -S03H, -S04H, -S02NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(0)NHNH2, -NHC(0)NH2, -NHS02H, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, R36-зaмeщeнный или незамещенный алкил, R36-3aMeuieHHbffl или незамещенный гетероалкил, R36-3aMeuieHHbni или незамещенный циклоалкил, R36-зaмeщeнный или незамещенный гетероциклоалкил, R36-3aMeuieHHbffl или незамещенный арил либо R36-замещенный или незамещенный гетероарил.
[0137] Каждый R36 независимо представляет собой оксо, галоген, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -S02C1, -S03H, -S04H, -S02NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(0)NHNH2, -NHC(0)NH2, -NHS02H, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -NHOH, -OCF3, -
37 37
OCHF2, R -замещенный или незамещенный алкил, R -замещенный или незамещенный
37 37
гетероалкил, R -замещенный или незамещенный циклоалкил, R -замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R37-3aMeuieHHbffl или незамещенный арил либо R37-замещенный или незамещенный гетероарил.
[0138] В вариантах реализации изобретения R7 независимо представляет собой водород, оксо, галоген, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -S02C1, -S03H, -S04H, -S02NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(0)NHNH2, -NHC(0)NH2, -NHS02H, -NHC(0)H, -
38 38
NHC(0)OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, R -замещенный или незамещенный алкил, R -
замещенный или незамещенный гетероалкил, R -замещенный или незамещенный
38 38
циклоалкил, R -замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R -замещенный или
незамещенный арил либо R -замещенный или незамещенный гетероарил.
[0139] R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -S02C1, -S03H, -S04H, -S02NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(0)NHNH2,
-NHC(0)NH2, -NHSO2H, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, -S(0)2CHCH2,
39 39
-NHS(0)2CHCH2, R -замещенный или незамещенный алкил, R -замещенный или
"39 - - "39
незамещенный гетероалкил, R -замещенный или незамещенный циклоалкил, R -
"39
замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R -замещенный или незамещенный
39 38
арил либо R -замещенный или незамещенный гетероарил. R независимо может
38 38
представлять собой -ОН. R независимо может быть незамещенным метилом. R
39 38
независимо может быть R -замещенным или незамещенным гетероалкилом. R
39 38
независимо может быть R -замещенным или незамещенным алкилом. R независимо
может быть R -замещенным или незамещенным С1-С4 алкилом.
[0140] R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -NO2, -SH, -S02C1, -SO3H, -SO4H, -S02NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(0)NHNH2, -NHC(0)NH2, -NHS02H, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, -S(0)2CHCH2, -NHS(0)2CHCH2, R40 -замещенный или незамещенный алкил, R40-3aMeuieHHbffl или незамещенный гетероалкил, R40-зaмeщeнный или незамещенный циклоалкил, R40-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R40-3aMeuieHHbni или незамещенный арил либо R40-3aMeuieHHbffl или незамещенный гетероарил.
[0141] В вариантах реализации изобретения R независимо представляет собой водород, оксо, галоген, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -S02C1, -SO3H, -S04H, -S02NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(0)NHNH2, -NHC(0)NH2, -NHS02H, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, R41 -замещенный или незамещенный алкил, R41-замещенный или незамещенный гетероалкил, R41-замещенный или незамещенный циклоалкил, R41-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R41-3aMeuieHHbffl или незамещенный арил либо R41-3aMeuieHHbffl или незамещенный гетероарил.
[0142] R41 независимо представляет собой оксо, галоген, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -NO2, -SH, -S02C1, -SO3H, -SO4H, -S02NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(0)NHNH2, -NHC(0)NH2, -NHS02H, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, -S(0)2CHCH2,
42 42
-NHS(0)2CHCH2, R -замещенный или незамещенный алкил, R -замещенный или незамещенный гетероалкил, R42-3aMeuieHHbffl или незамещенный циклоалкил, R42-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R42-3aMeuieHHbni или незамещенный
арил либо R -замещенный или незамещенный гетероарил.
[0143] R независимо представляет собой оксо, галоген, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -S02C1, -SO3H, -SO4H, -S02NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(0)NHNH2, -NHC(0)NH2, -NHS02H, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, -S(0)2CHCH2,
-NHS(0)2CHCH2, R -замещенный или незамещенный алкил, R -замещенный или
"43 ~ ~ "43
незамещенный гетероалкил, R -замещенный или незамещенный циклоалкил, R -
"43
замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R -замещенный или незамещенный арил либо R43-3aMeuieHHbffl или незамещенный гетероарил.
7 8
[0144] В вариантах реализации изобретения R и R соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила либо замещенного или
7 8
незамещенного гетероарила. R и R могут быть соединены вместе с образованием
7 8
замещенного или незамещенного гетероциклоалкила. R и R могут быть соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного 3-8-членного гетероциклоалкила.
7 8
R и R могут быть соединены вместе с образованием замещенного 3-8-членного
7 8
гетероциклоалкила. R и R могут быть соединены вместе с образованием замещенного
7 8
или незамещенного 5-7-членного гетероциклоалкила. R и R могут быть соединены
7 8
вместе с образованием замещенного 5-7-членного гетероциклоалкила. R и R могут быть
соединены вместе с образованием R -замещенного 5-7-членного гетероциклоалкила, где
38 7 8
R является таким, как описано в настоящем документе выше. R и R могут быть
соединены вместе с образованием R -замещенного 5-7-членного гетероциклоалкила, где
R независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил либо
7 8
замещенный или незамещенный гетероалкил. R и R могут быть соединены вместе с
38 38
образованием R -замещенного 5-7-членного гетероциклоалкила, где R независимо представляет собой замещенный или незамещенный Ci-Cg алкил или замещенный или
7 8
незамещенный 2-8-членный гетероалкил. R и R могут быть соединены вместе с
7 8
образованием замещенного или незамещенного пирролидинила. R и R могут быть соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного пиперазинила.
[0145] В вариантах реализации изобретения R9 независимо представляет собой водород, оксо, галоген, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -S02C1, -S03H, -S04H, -S02NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(0)NHNH2, -NHC(0)NH2, -NHS02H, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, R44 -замещенный или незамещенный алкил, R44-замещенный или незамещенный гетероалкил, R -замещенный или незамещенный циклоалкил, R -замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R -замещенный или незамещенный арил либо R44-3aMeuieHHbffl или незамещенный гетероарил.
[0146] R44 независимо представляет собой оксо, галоген, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -
CONH2, -N02, -SH, -S02C1, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(0)NHNH2,
-NHC(0)NH2, -NHSO2H, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, R45-
"45
замещенный или незамещенный алкил, R -замещенный или незамещенный гетероалкил,
R -замещенный или незамещенный циклоалкил, R -замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R45-3aMeuieHHbffl или незамещенный арил либо R45-3aMeuieHHbni или незамещенный гетероарил.
[0147] R45 независимо представляет собой оксо, галоген, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -S02C1, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(0)NHNH2, -NHC(0)NH2, -NHSO2H, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, R46-замещенный или незамещенный алкил, R -замещенный или незамещенный гетероалкил,
"46 ~ ~ "46
R -замещенный или незамещенный циклоалкил, R -замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R46-3aMeuieHHbffl или незамещенный арил либо R46-3aMeuieHHbni или незамещенный гетероарил.
[0148] Каждый R22, R25, R28, R31, R34, R37, R40, R43, R46 и R49 независимо представляет собой водород, оксо, галоген, -CF3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -CONH2, -N02, -SH, -S02C1, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(0)NHNH2, -NHC(0)NH2, -NHS02H, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, незамещенный алкил, незамещенный гетероалкил, незамещенный циклоалкил, незамещенный гетероциклоалкил, незамещенный арил или незамещенный гетероарил.
[0149] В вариантах реализации изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (II):
[0150] Соединения или их фармацевтически приемлемые соли, предложенные в настоящем документе, могут содержать протонированный катион азота. Соединения или их фармацевтически приемлемые соли, предложенные в настоящем документе, могут содержать множество протонированных катионов азота.
[0151] В вариантах реализации изобретения, соединение формулы (I) имеет формулу:
(1288),
(1289),
включая его фармацевтически приемлемые соли.
[0152] В вариантах реализации изобретения соединение формулы (I) имеет формулу:
включая их фармацевтически приемлемые соли.
[0153] В вариантах реализации изобретения соединение представлено формулой 1276 или фармацевтически приемлемой солью указанной структуры. В вариантах реализации изобретения соединение представлено формулой 1277 или фармацевтически приемлемой солью указанной структуры. В вариантах реализации изобретения соединение представлено формулой 1278 или фармацевтически приемлемой солью указанной структуры. В вариантах реализации изобретения соединение представлено формулой 1279 или фармацевтически приемлемой солью указанной структуры. В вариантах реализации изобретения соединение представлено формулой 1280 или фармацевтически приемлемой солью указанной структуры. В вариантах реализации изобретения соединение представлено формулой 1281 или фармацевтически приемлемой солью указанной структуры. В вариантах реализации изобретения соединение представлено формулой 1282 или фармацевтически приемлемой солью указанной структуры. В вариантах реализации изобретения соединение представлено формулой 1283 или фармацевтически приемлемой солью указанной структуры. В вариантах реализации изобретения соединение представлено формулой 1284 или фармацевтически приемлемой солью указанной структуры. В вариантах реализации изобретения соединение представлено формулой 1285 или фармацевтически приемлемой солью указанной структуры. В вариантах реализации
изобретения соединение представлено формулой 1286 или фармацевтически приемлемой солью указанной структуры. В вариантах реализации изобретения соединение представлено формулой 1287 или фармацевтически приемлемой солью указанной структуры. В вариантах реализации изобретения соединение представлено формулой 1288 или фармацевтически приемлемой солью указанной структуры. В вариантах реализации изобретения соединение представлено формулой 1289. В вариантах реализации изобретения соединение представлено формулой 1501. В вариантах реализации изобретения соединение представлено формулой 1501р. В вариантах реализации изобретения соединение представлено формулой 1502. В вариантах реализации изобретения соединение представлено формулой 1502р. В вариантах реализации изобретения соединение представлено формулой XNH5 или фармацевтически приемлемой солью указанной структуры. В вариантах реализации изобретения соединение представлено формулой XNH6 или фармацевтически приемлемой солью указанной структуры. В вариантах реализации изобретения соединение представлено формулой XNH6p или фармацевтически приемлемой солью указанной структуры. В вариантах реализации изобретения соединение представлено формулой XNH7 или фармацевтически приемлемой солью указанной структуры. В вариантах реализации изобретения соединение представлено формулой XNH7p или фармацевтически приемлемой солью указанной структуры. В вариантах реализации изобретения соединение представлено формулой XNH9 или фармацевтически приемлемой солью указанной структуры. В вариантах реализации изобретения соединение представлено формулой XNH9p или фармацевтически приемлемой солью указанной структуры. В вариантах реализации изобретения соединение представлено формулой XNH10 или фармацевтически приемлемой солью указанной структуры. В вариантах реализации изобретения соединение представлено формулой XNHlOp или фармацевтически приемлемой солью указанной структуры. В вариантах реализации изобретения соединение представлено формулой XNH12 или фармацевтически приемлемой солью указанной структуры. В вариантах реализации изобретения соединение представлено формулой XNH12p или фармацевтически приемлемой солью указанной структуры.
[0154] В вариантах реализации изобретения соединение или его фармацевтически
2 3
приемлемые соли, как описано в настоящем документе, могут содержать несколько R , R ,
4 7 8 9 20 49 1 2
R,R,R,R,R -R ,Х,Х и/или других переменных. В таких вариантах реализации изобретения каждая переменная необязательно может отличаться от других и может быть соответствующим образом обозначена, чтобы отличать каждую группу, для большей
2 3 4 7 8 9 20 49 1 2
ясности. Например, если каждый roR,R,R,R,R,R,R -R ,Х или X отличается от
других, они могут обозначаться, например, как R"
"2.10 "2.11 "2.12 "2.13 "2.14 "2.15 "2.16 "2.17 "2.18
К , К , К , к , к , к , к , к , к
"2.26 "2.27 "2.28 "2.29 "2.30 "2.31 "2.32 "2.33 D.
к , К , к , к , к , к , к , к , к
R2'42, R
R3.i8 R: R3'34, R:
R22
R23,
R24,
R2.5 R2.6 R2.7 R2.8
, R2 9,
2.19
R2.20
R2.21
"2.22 "2.23 "2.24 , К , К , К ,
R2.25
2.35
R236,
R2.37
"2.38 "2.39 "2.40 , К , К , к ,
R2'41,
R4.26 R4.42
"4.10 "4.11 "4.12 "4.13 "4.14 "4.15 "4.16 "4.17 "4.18 "4.19 "4.20 "4.21 "4.22 "4.23 "4.24 "4.25
К , К , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к
"4.27 "4.28 "4.29 "4.30 "4.31 "4.32 "4.33 "4.34 "4.35 "4.36 "4.37 "4.38 "4.39 "4.40 "4.41
К , К , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к
"7.1 "7.2 "7.3 "7.4 "7.5 "7.6 "7.7 "7.8 "7.9 "7.10 "7.11 "7.12 "7.13 "7.14 "7.15 "7.16 "7.17
К , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к
"7.18 "7.19 "7.20 "7.21 "7.22 "7.23 "7.24 "7.25 "7.26 "7.27 "7.28 "7.29 "7.30 "7.31 "7.32 "7.33
К , К , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к
"7.34 "7.35 "7.36 "7.37 "7.38 "7.39 "7.40 "7.41 "7.42 "8.1 "8.2 "8.3 "8.4 "8.5 "8.6 "8.7 "8.8 "8.9
К , К , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к
"8.10 "8.11 "8.12 "8.13 "8.14 "8.15 "8.16 "8.17 "8.18 "8.19 "8.20 "8.21 "8.22 "8.23 "8.24 "8.25
7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7
,8.42 "9.1 "9.2 "9.3 "9.4 "9.5 "9.6 "9.7 "9.8 "9.9 "9.10 "9.11 "9.12 "9.13 "9.14 "9.15 "S ,K , tv ,K ,K ,K ,K ,K ,K ,K ,K ,K ,K ,K ,K ,K ,K
,9.18 "9.19 "9.20 "9.21 "9.22 "9.23 "9.24 "9.25 "9.26 "9.27 "9.28 "9.29 "9.30 "9.31 "9
, к , к , к ,к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к
"9.34 "9.35 "9.36 "9.37 "9.38 "9.39 "9.40 "9.41 "9.42 "20.1 "49.1 "20.2 "49.2 "20.3 "49.3 ";
к ,к ,к ,к ,к ,к ,к ,к ,к ,к -к , к -к , к -к , к
R20.5_R49.5 R20.6_R49.6 R20.7_R49.7 R20.8_R49.8 R20.9_R49.9 R20.10_R49.10 R20.11 _R49.11 R20. R20.13_R49.13 R20.14 R49.14 R20.15_R49.15 R20.16_R49.16 R20.17_R49.17 R20.18_R49.18 R20.19_R49.19 Ri R49.20 R20.21_R49.21 R20.22_R49.22 R20.23_R49.23 R20.24_R49.24 R20.25_R49.25 R20.26_R49.26 R20.27_R-,20.28_R49.28 R20.29 R49.29 R20.30_R49.30 R20.31_R49.31 R20.32_R49.32 R20.33_R49.33 R20.34_R49.34 R20.35 ,49.35 R20.36_R49.36 R20.37_R49.37 R20.38_R49.38 R20.39_R49.39 R20.40_R49.40 R20.41_R49.41 R20.42_R49.42
rl.l Y1-2 Y13 Y14 Y1-5 Y1-6 Y1-7 Y1-8 Y1-9 Y1-10 Y1-11 Y1-12 Y1-13 YU4 Y1-15 Y1-16 Y1 v. , A. , A. , A. , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A
rl.18 v1.19 v1.20 v1.21 v1.22 v1.23 v1.24 v1.25 v1.26 v1.27 v1.28 v1.29 v1.30 v1.31 v1.32 vl
v. , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A
rl.34 v1.35 v1.36 v1.37 v1.38 v1.39 v1.40 v1.41 v1.42 v2.1 v2.2 v2.3 v2.4 v2.5 v2.6 v2.7 v v. , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A
2.14 v2.15 v2.16 v2.17 v2.18 v2.19 v2.20 v2
К , К , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к ,
"8.26 "8.27 "8.28 "8.29 "8.30 "8.31 "8.32 "8.33 "8.34 "8.35 "8.36 "8.37 "8.38 "8.39 "8.40 "8.41
К , К , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к
"8.42 "9.1 "9.2 "9.3 "9.4 "9.5 "9.6 "9.7 "9.8 "9.9 "9.10 "9.11 "9.12 "9.13 "9.14 "9.15 "9.16 "9.17 К ,к ,к ,к ,к ,к ,к ,к ,к ,к ,к ,к ,к ,к ,к ,к ,к ,к
"9.18 "9.19 "9.20 "9.21 "9.22 "9.23 "9.24 "9.25 "9.26 "9.27 "9.28 "9.29 "9.30 "9.31 "9.32 "9.33
,20.4_R49.4 ,20.12_R49.12
,20.20 ,49.27
X1.18
X1.19
X1.20
X1.21
X1.22
X1.34
X1.35
X1.36
X1.37
X1.38
x2-9,
x2-12,
x2-13,
X2.25
v2.26
X2.27
v2.28
X2.29
R20.28_R^
"7 "7.1 "7.2 "7.3 "7.4 "7.5 "7.6 "7.7 "7.8 "7.9 "7.10 "7.11 "7.12
определение R присваивается R,R,R,R,R,R,R,R,R,R ,R ,R ,
"7.13 "7.14 "7.15 r> 7.16 "7.17 "7.18 "7.19 "7.20 D7-21 r> 7-22 r> 7-23 r> 7-24 r> 7-25 r> 7-26 D7-27 r> 7-28
К , К , К , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к ,
"7.29 "7.30 "7.31 "7.32 "7.33 "7.34 "7.35 "7.36 "7.37 "7.38 "7.39 "7.40 "7.41 "7.42
R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R , определение
"8 "8.1 "8.2 "8.3 "8.4 "8.5 "8.6 "8.7 "8.8 "8.9 "8.10 "8.11 "8.12 "8.13 "8.14
R присваивается R,R,R,R,R,R,R,R,R,R ,R ,R ,R ,R ,
"8.15 "8.16 "8.17 "8.18 "8.19 "8.20 "8.21 "8.22 "8.23 "8.24 "8.25 "8.26 "8.27 "8.28 "8.29 "8.30
К , К , К , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к ,
R8'31, R8'32, R8'33, R8'34, R8'35, R8'36, R8'37, R8'38, R8'39, R8'40, R8'41, R8'42, определение R9 присваивается R9'1, R9 2, R9 3, R9'4, R9 5, R9'6, R9 7, R9'8, R9'9, R9'10, R9'11, R9'12, R9'13, R9'14, R9'15,
"9.16 "9.17 "9.18 "9.19 "9.20 "9.21 "9.22 "9.23 "9.24 "9.25 "9.26 "9.27 "9.28 "9.29 "9.30 "9.31
R9'32, R9'33, R9'34, R9'35, R9'36, R9'37, R9'38, R9'39, R9'40, R9'41, R9'42, определения R20-R49
Присваиваются R20'1^49'1, R2a2-R49'2, R^-R^\ R20-4-R49-4, R20-5.R49.55 R20.6_R49.65 R20.7_R49.75 R20.8_R49.8 R20.9_R49.9 R20.10_R49.10 R20.11_R49.11 R20.12_R49.12 R20.13_R49.13 R20.14_R49.14 R20.15_ R49.15 R20.16_R49.16 R20.17_R49.17 R20.18_R49.18 R20.19_R49.19 R20.20_R49.20 R20.21_R49.21 R20.22_R49.22 R20.23_R49.23 R20.24 R49.24 R20.25_R49.25 R20.26_R49.26 R20.27_R49.27 R20.28_R49.28 R20.29_R49.29 R20.30_ R49.30 R20.31_R49.31 R20.32_R49.32 R20.33_R49.33 R20.34_R49.34 R20.35_R49.35 R20.36_R49.36 R20.37_R49.37 "20.38 "49.38 "20.39 "49.39 "20.40 "49.40 "20.41 "49.41 "20.42 "49.42 vl
R -R , R -R , R -R , R -R , R -R , определение X присваивается
Yl.l Y1-2 Y13 Y14 Y1-5 Y1-6 Y1-7 Y1-8 Y1-9 Y1-10 Y1-11 YU2 Y1-13 Y1-14 Y1-15 Y1-16 YU7 A. , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A ,
v1.18 v1.19 v1.20 v1.21 v1.22 v1.23 v1.24 v1.25 v1.26 v1.27 v1.28 v1.29 v1.30 v1.31 v1.32 v1.33
A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A ,
v1.34 v1.35 v1.36 v1.37 v1.38 v1.39 v1.40 v1.41 v1.42 v2 v2.1 v2.2
X ,X ,X ,X ,X ,X ,X ,X ,X , определение X присваивается X , X ,
v2.3 v2.4 v2.5 v2.6 v2.7 v2.8 v2.9 v2.10 v2.11 v2.12 v2.13 v2.14 v2.15 v2.16 v2.17 v2.18 v2.19
A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A ,
v2.20 v2.21 v2.22 v2.23 v2.24 v2.25 v2.26 v2.27 v2.28 v2.29 v2.30 v2.31 v2.32 v2.33 v2.34 v2.35
A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A , A ,
v2.36 v2.37 v2.38 v2.39 v2.40 v2.41 v2.42
A , A , A , A , A , A , A
2 3 4 7 8 9 20 49
[0155] Переменные, используемые в пределах определения R,R,R,R,R,R,R -R ,
1 2
X , X и/или других переменных, которые появляются несколько раз и отличаются друг от друга, подобным образом могут быть соответственно обозначены, чтобы отличать каждую группу, для большей ясности.
[0156] Ниже приводится фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и соединение или его фармацевтически приемлемую соль, описанные в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или (II), включая его варианты реализации). В вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль, описанные в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или (II), включая его варианты реализации) в терапевтически эффективном количестве. В вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит второй агент (например, терапевтический агент). В вариантах реализации изобретения
фармацевтическая композиция содержит второй агент (например, терапевтический агент) в терапевтически эффективном количестве. В вариантах реализации изобретения второй агент (например, терапевтический агент) является противораковым агентом. В вариантах реализации изобретения второй агент (например, терапевтический агент) представляет собой химиотерапевтическое средство.
II. Способы лечения
[0157] В настоящем документе также предлагается способ лечения рака у субъекта, который нуждается в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, в том числе, их вариантов реализации. Соединение можно вводить, как описано в настоящем документе, в том числе, в вариантах реализации изобретения. Способ может включать сопутствующее введение эффективного количества противоракового агента, как описано в настоящем документе. В вариантах реализации изобретения противораковый агент является химиотерапевтическим агентом.
[0158] Рак может быть, например, раком легкого, раком молочной железы, раком яичника, лейкозом, лимфомой, меланомой, раком поджелудочной железы, саркомой, раком мочевого пузыря, раком кости, раком мозга, раком шейки матки, раком ободочной кишки, раком пищевода, раком желудка, раком печени, раком головы и шеи, раком почки, миеломой, раком щитовидной железы или раком предстательной железы. Способ лечения рака может быть способом лечения рака легкого. Способ лечения рака может быть способом лечения рака молочной железы. Способ лечения рака может быть способом лечения рака яичника. Способ лечения рака может быть способом лечения лимфомы. Способ лечения рака может быть способом лечения рака поджелудочной железы. Способ лечения рака может быть способом лечения меланомы. Способ лечения рака может быть способом лечения рака предстательной железы. Способ лечения рака может быть способом лечения саркомы. Способ лечения рака может быть способом лечения рака мочевого пузыря. Способ лечения рака может быть способом лечения рака кости. Способ лечения рака может быть способом лечения рака мозга. Способ лечения рака может быть способом лечения рака шейки матки. Способ лечения рака может быть способом лечения рака ободочной кишки. Способ лечения рака может быть способом лечения рака пищевода. Способ лечения рака может быть способом лечения рака желудка. Способ лечения рака может быть способом лечения рака печени. Способ лечения рака может быть способом лечения рака головы и шеи. Способ лечения рака может быть способом лечения рака почки. Способ лечения рака может быть способом лечения миеломы. Способ лечения
рака может быть способом лечения множественной миеломы. Способ лечения рака может быть способом лечения рака щитовидной железы. В вариантах реализации изобретения соединения, раскрытые в данном описании, предлагаются в виде фармацевтических композиций, содержащих соединение и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
[0159] В настоящем документе также предлагаются способы модулирования уровня, активности или функции белка, связанного с заболеванием (например, раком). Способ включает приведение белка в контакт с эффективным количеством соединения или его фармацевтически приемлемой соли, как описано в данном документе, в том числе, для вариантов реализации изобретения.
[0160] В вариантах реализации изобретения способ модулирования включает введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, как описано в настоящем документе, в том числе, для вариантов реализации изобретения. В вариантах реализации изобретения белок выбран из группы, состоящей из JAK, JAK2, TYK2, c-Src, ABL1, T315I мутанта ABL1, Aurora A, GSK-3p, CDK, STAT и STAT3. Белок может представлять собой JAK. Белок может представлять собой Src. Белок может представлять собой GSK-ЗЬ. Белок может представлять собой CDK. Белок может представлять собой STAT3. В вариантах реализации изобретения способ модулирования включает модулирование различных белков (например, киназ). В вариантах реализации изобретения способ модулирования включает модулирование двух, трех, четырех, пяти или шести белков (например, киназ).
[0161] Способ может включать модулирование уровня (например, количества) белка, связанного с заболеванием (например, раком). Способ может включать модулирование активности белка, связанного с заболеванием (например, раком). Способ может включать модулирование функции белка, связанного с заболеванием (например, раком). В вариантах реализации изобретения модулирование представляет собой ингибирование, и соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанные в настоящем документе (в том числе, в вариантах реализации изобретения) являются ингибиторами. В вариантах реализации изобретения соединения, раскрытые в настоящем документе, предлагаются в виде фармацевтических композиций, содержащих соединение и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
III. Варианты реализации изобретения:
[0162] Вариант реализации изобретения Р1 Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу:
L представляет собой связь или замещенный или незамещенный алкилен. R представляет собой водород, галоген, -СХ1^ -ОСХ^, -CN, -ОН, -NH2, -С(0)ОН, -C(0)OR4, -CONH2, -N02, -SH, -NHNH2, -NR2R3, -OR4, -SR4, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, либо замещенный или незамещенный гетероарил. X1 независимо
2 3
представляет собой галоген. R и R независимо представляют собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, либо замещенный или незамещенный гетероарил,
2 3
причем R и R необязательно соединены и вместе образуют замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, либо замещенный или незамещенный гетероарил. R4 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, либо замещенный или незамещенный гетероарил. R5 и R6 независимо представляют собой водород, галоген, -СХ23, -ОСХ23, -CN, -ОН, -NH2, -С(0)ОН, -C(0)OR9, -CONH2, -N02, -SH,
7 8 9 9
NHNH2, -NR R , -OR , -SR , замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил либо замещенный или незамещенный гетероарил. X независимо представляет собой галоген.
7 8
R и R независимо представляют собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или
7 8
незамещенный арил либо замещенный или незамещенный гетероарил, причем R и R
необязательно соединены и вместе образуют замещенный или незамещенный гетероциклоалкил либо замещенный или незамещенный гетероарил. R9 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, либо замещенный или незамещенный гетероарил.
[0163] Вариант реализации изобретения Р2 Соединение согласно варианту реализации изобретения 1, отличающееся тем, что R5 и R6 представляют собой водород.
[0164] Вариант реализации изобретения РЗ Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 1 -2, отличающееся тем, что L представляет собой незамещенный алкилен.
[0165] Вариант реализации изобретения Р4 Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-3, отличающееся тем, что L представляет собой незамещенный Ci-Cg алкилен.
[0166] Вариант реализации изобретения Р5 Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-4, отличающееся тем, что L представляет собой незамещенный С1-С4 алкилен.
[0167] Вариант реализации изобретения Р6 Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 2-5, отличающееся тем, что L представляет собой незамещенный С2 алкилен.
[0168] Вариант реализации изобретения Р7 Соединение согласно варианту реализации изобретения 1, отличающееся тем, что L представляет собой связь.
[0169] Вариант реализации изобретения Р8 Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-7, отличающееся тем, что R1 представляет собой галоген, -СХз, -ОСХ3, -CN, -ОН, -NH2, -С(0)ОН, -C(0)OR4, -CONH2, -N02, -SH, -NHNH2, -NR2R3, -OR4, -SR4, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил либо замещенный или незамещенный гетероарил.
[0170] Вариант реализации изобретения Р9 Соединение согласно любому из вариантов
1 2 3
реализации изобретения 1-8, отличающееся тем, что R представляет собой -NR R .
[0171] Вариант реализации изобретения Р10 Соединение согласно любому из вариантов
2 3
реализации изобретения 1-9, отличающееся тем, что R и R независимо представляют собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил либо замещенный или незамещенный гетероарил.
[0172] Вариант реализации изобретения Р11 Соединение согласно любому из вариантов
2 3
реализации изобретения 1-10, отличающееся тем, что R и R независимо представляют собой замещенный или незамещенный алкил.
[0173] Вариант реализации изобретения Р12 Соединение согласно любому из вариантов
2 3
реализации изобретения 1-11, отличающееся тем, что R и R независимо представляют собой замещенный или незамещенный Ci-Cg алкил.
[0174] Вариант реализации изобретения Р13 Соединение согласно любому из вариантов
2 3
реализации изобретения 11-12, отличающееся тем, что R и R независимо представляют собой замещенный или незамещенный С1-С4 алкил.
[0175] Вариант реализации изобретения Р14 Соединение согласно любому из вариантов
2 3
реализации изобретения 1-13, отличающееся тем, что R и R независимо представляют собой -ОН замещенный или незамещенный С1-С4 алкил.
[0176] Вариант реализации изобретения Р15 Соединение согласно любому из вариантов
2 3
реализации изобретения 1-15, отличающееся тем, что R и R независимо представляют собой незамещенный С1-С4 алкил.
[0177] Вариант реализации изобретения Р16 Соединение согласно любому из вариантов
2 3
реализации изобретения 1-9, отличающееся тем, что R и R соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила либо замещенного или незамещенного гетероарила.
[0178] Вариант реализации изобретения Р17 Соединение согласно варианту реализации
2 3
изобретения 16, отличающееся тем, что R и R соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила.
[0179] Вариант реализации изобретения Р18 Соединение согласно любому из вариантов
2 3
реализации изобретения 16-17, отличающееся тем, что R и R соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного С5-С7 гетероциклоалкила.
[0180] Вариант реализации изобретения Р19 Соединение согласно любому из вариантов
2 3
реализации изобретения 16-19, отличающееся тем, что R и R соединены вместе с образованием замещенного С5-С7 гетероциклоалкила.
[0181] Вариант реализации изобретения Р20 Соединение согласно любому из вариантов
2 3
реализации изобретения 16-19, отличающееся тем, что R и R соединены вместе с
^3 23
образованием R" -замещенного С5-С7 гетероциклоалкила, причем R независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил либо замещенный или незамещенный гетероалкил.
[0182] Вариант реализации изобретения Р21 Соединение согласно варианту реализации
изобретения 20, отличающееся тем, что R независимо представляет собой замещенный или незамещенный Ci-Cg алкил либо замещенный или незамещенный 2-8-членный гетероалкил.
[0183] Вариант реализации изобретения Р22 Соединение согласно любому из вариантов
2 3
реализации изобретения 16-18, отличающееся тем, что R и R соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного пирролидинила.
[0184] Вариант реализации изобретения Р23 Соединение согласно любому из вариантов
2 3
реализации изобретения 16-18, отличающееся тем, что R и R соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного пиперазинила.
[0185] Вариант реализации изобретения Р24 Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-23, содержащее протонированный катион азота.
[0186] Вариант реализации изобретения Р25 Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 1 -24, содержащее множество протонированных катионов азота.
[0187] Вариант реализации изобретения Р26 Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-25.
[0188] Вариант реализации изобретения Р27 Способ лечения рака у субъекта, который нуждается в этом, причем способ включают введение эффективного количества соединения согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-25.
[0189] Вариант реализации изобретения Р28 Способ согласно варианту реализации изобретения 27, отличающийся тем, что соединение находится в фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
[0190] Вариант реализации изобретения Р29 Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 27-28, отличающийся тем, что рак является раком легкого, раком молочной железы, раком яичника, лейкозом, лимфомой, меланомой, раком поджелудочной железы, саркомой, раком мочевого пузыря, раком кости, раком мозга, раком шейки матки, раком ободочной кишки, раком пищевода, раком желудка, раком печени, раком головы и шеи, раком почки, миеломой, раком щитовидной железы или раком предстательной железы.
[0191] Вариант реализации изобретения Р30 Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 27-29, включающий сопутствующее введение эффективного количества противоракового агента.
[0192] Вариант реализации изобретения РЗ1 Способ модулирования киназы, JAK, JAK2, TYK2, Src, c-Src, ABL1, ABL1 T315I, Aurora киназы, Aurora A, GSK-3b, CDK, STAT или STAT3, причем способ включает приведение белка в контакт с соединением согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-25.
[0193] Вариант реализации изобретения Р32 Способ согласно варианту реализации изобретения 31, отличающийся тем, что соединение находится в фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
[0194] Вариант реализации изобретения РЗЗ Способ модулирования Janus киназы, причем способ включает приведение Janus киназы в контакт с соединением согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-25.
[0195] Вариант реализации изобретения Р34 Способ согласно варианту реализации изобретения 33, отличающийся тем, что соединение находится в фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
где L представляет собой связь или замещенный или незамещенный алкилен. R представляет собой водород, галоген, -СХ^, -ОСХ^, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -C(0)OR4, -
[0196] Вариант реализации изобретения 1 Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу:
CONH2, -N02, -SH, NHNH2, -NR2R3, -OR4, -SR4, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил либо замещенный или незамещенный гетероарил. X1 независимо
2 3
представляет собой галоген. R и R независимо представляют собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил либо замещенный или незамещенный гетероарил,
2 3
причем R и R необязательно соединены и вместе образуют замещенный или незамещенный гетероциклоалкил либо замещенный или незамещенный гетероарил. R4 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил либо замещенный или незамещенный гетероарил. R5 и R6 независимо представляют собой водород, галоген, -СХ23, -ОСХ23, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -C(0)OR9, -CONH2, -N02, -SH, -
7 8 9 9
NHNH2, -NR R , -OR , -SR , замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, либо замещенный или незамещенный гетероарил. X независимо представляет собой галоген.
7 8
R и R независимо представляют собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или
7 8
незамещенный арил, либо замещенный или незамещенный гетероарил, причем R и R необязательно соединены и вместе образуют замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, либо замещенный или незамещенный гетероарил. R9 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, либо замещенный или незамещенный гетероарил.
[0197] Вариант реализации изобретения 2 Соединение согласно варианту реализации изобретения 1, отличающееся тем, что R5 и R6 представляют собой водород.
[0198] Вариант реализации изобретения 3 Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 1 -2, отличающееся тем, что L представляет собой незамещенный алкилен.
[0199] Вариант реализации изобретения 4 Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-3, отличающееся тем, что L представляет собой незамещенный Ci-Cg алкилен.
[0200] Вариант реализации изобретения 5 Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-4, отличающееся тем, что L представляет собой незамещенный С1-С4 алкилен.
[0201] Вариант реализации изобретения 6 Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-5, отличающееся тем, что L представляет собой незамещенный С2 алкилен.
[0202] Вариант реализации изобретения 7 Соединение согласно вариантам реализации изобретения 1-6, отличающееся тем, что L представляет собой связь.
[0203] Вариант реализации изобретения 8 Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-7, отличающееся тем, что R1 представляет собой галоген, -СХ3, -ОСХ3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -C(0)OR4, -CONH2, -N02, -SH, -NHNH2, -NR2R3, -OR4, -SR4, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, либо замещенный или незамещенный гетероарил.
[0204] Вариант реализации изобретения 9 Соединение согласно любому из вариантов
1 2 3
реализации изобретения 1-8, отличающееся тем, что R представляет собой -NR R . [0205] Вариант реализации изобретения 10 Соединение согласно любому из вариантов
2 3
реализации изобретения 1-9, отличающееся тем, что R и R независимо представляют собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, либо замещенный или незамещенный гетероарил.
[0206] Вариант реализации изобретения 11 Соединение согласно любому из вариантов
2 3
реализации изобретения 1-10, отличающееся тем, что R и R независимо представляют собой замещенный или незамещенный алкил.
[0207] Вариант реализации изобретения 12 Соединение согласно любому из вариантов
2 3
реализации изобретения 1-11, отличающееся тем, что R и R независимо представляют собой замещенный или незамещенный Ci-Cg алкил.
[0208] Вариант реализации изобретения 13 Соединение согласно любому из вариантов
2 3
реализации изобретения 1-12, отличающееся тем, что R и R независимо представляют собой замещенный или незамещенный С1-С4 алкил.
[0209] Вариант реализации изобретения 14 Соединение согласно любому из вариантов
2 3
реализации изобретения 1-13, отличающееся тем, что R и R независимо представляют собой -ОН замещенный или незамещенный С1-С4 алкил.
[0210] Вариант реализации изобретения 15 Соединение согласно любому из вариантов
2 3
реализации изобретения 1-14, отличающееся тем, что R и R независимо представляют собой незамещенный С1-С4 алкил.
[0211] Вариант реализации изобретения 16 Соединение согласно любому из вариантов
2 3
реализации изобретения 1-15, отличающееся тем, что R и R соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила либо замещенного или незамещенного гетероарила.
[0212] Вариант реализации изобретения 17 Соединение согласно вариантам реализации
2 3
изобретения 1-16, отличающееся тем, что R и R соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила.
[0213] Вариант реализации изобретения 18 Соединение согласно вариантам реализации
2 3
изобретения 1-17, отличающееся тем, что R и R соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного С5-С7 гетероциклоалкила.
[0214] Вариант реализации изобретения 19 Соединение согласно любому из вариантов
2 3
реализации изобретения 1-16, отличающееся тем, что R и R соединены вместе с образованием замещенного С5-С7 гетероциклоалкила.
[0215] Вариант реализации изобретения 20 Соединение согласно любому из вариантов
2 3
реализации изобретения 1-16, отличающееся тем, что R и R соединены вместе с
^3 23
образованием R" -замещенного С5-С7 гетероциклоалкила, причем R независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, либо замещенный или незамещенный гетероалкил.
[0216] Вариант реализации изобретения 21 Соединение согласно варианту реализации
изобретения 20, отличающееся тем, что R независимо представляет собой замещенный или незамещенный Ci-Cg алкил, либо замещенный или незамещенный 2-8-членный гетероалкил.
[0217] Вариант реализации изобретения 22 Соединение согласно вариантам реализации
2 3
изобретения 1-16, отличающееся тем, что R и R соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного пирролидинила.
[0218] Вариант реализации изобретения 23 Соединение согласно вариантам реализации
2 3
изобретения 1-16, отличающееся тем, что R и R соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного пиперазинила.
[0219] Вариант реализации изобретения 24 Соединение согласно вариантам реализации изобретения 1-23, содержащее протонированный катион азота.
[0220] Вариант реализации изобретения 25 Соединение согласно вариантам реализации изобретения 1 -24, содержащее множество протонированных катионов азота.
[0221] Вариант реализации изобретения 26 Соединение согласно варианту реализации изобретения 1, имеющее формулу:
включая его фармацевтически приемлемые соли.
[0222] Вариант реализации изобретения 27 Соединение согласно варианту реализации изобретения 1, имеющее формулу:
включая его фармацевтически приемлемые соли.
[0223] Вариант реализации изобретения 28 Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и соединение согласно вариантам реализации изобретения 1-27.
[0224] Вариант реализации изобретения 29 Соединение согласно вариантам реализации изобретения 1-28 для применения при лечении рака у субъекта, который нуждается в этом.
[0225] Вариант реализации изобретения 30 Соединение согласно варианту реализации изобретения 29, отличающееся тем, что соединение вводят субъекту в эффективном количестве.
[0226] Вариант реализации изобретения 31 Соединение согласно вариантам реализации изобретения 29-30, отличающееся тем, что соединение находится в фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
[0227] Вариант реализации изобретения 32 Соединение согласно вариантам реализации изобретения 29-31, отличающееся тем, что рак является раком легкого, раком молочной железы, раком яичника, лейкозом, лимфомой, меланомой, раком поджелудочной железы, саркомой, раком мочевого пузыря, раком кости, раком мозга, раком шейки матки, раком ободочной кишки, раком пищевода, раком желудка, раком печени, раком головы и шеи, раком почки, миеломой, раком щитовидной железы или раком предстательной железы.
[0228] Вариант реализации изобретения 33 Соединение согласно вариантам реализации изобретения 29-32, отличающееся тем, что соединение вводят совместно с эффективным количеством противоракового агента.
[0229] Вариант реализации изобретения 34 Способ модулирования киназы, JAK, JAK2, TYK2, Src, c-Src, ABL1, ABL1 T315I, Aurora киназы, Aurora A, GSK-3b, CDK, STAT или STAT3, причем способ включает приведение белка в контакт с соединением согласно вариантам реализации изобретения 1-28.
[0230] Вариант реализации изобретения 35 Способ согласно варианту реализации изобретения 34, отличающийся тем, что соединение находится в фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
[0231] Вариант реализации изобретения 36 Способ модулирования Janus киназы, причем способ включает приведение Janus киназы в контакт с соединением согласно вариантам реализации изобретения 1-28.
[0232] Вариант реализации изобретения 37 Способ согласно варианту реализации изобретения 36, отличающийся тем, что соединение находится в фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
IV. Примеры
[0233] Необходимо понимать, что примеры и варианты реализации изобретения, описанные в данном документе, предназначены только для целей иллюстрации, и что различные модификации или изменения в свете приведенных примеров и вариантов реализации изобретения будут предложены специалистам в данной области техники и должны рассматриваться как находящиеся в пределах данной заявки и объема прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, цитируемые в настоящем документе, таким образом включены посредством ссылки в полном объеме для всех целей.
[0236] Пример 2
[0238] Анализы киназы выполняют с применением рекомбинантных белков. Вкратце,
белки, свежеприготовленные субстраты и Р-АТФ (конечная специфическая активность 0,01 мкКи/мкл) смешивают в буфере реакции (20 мМ HEPES рН 7,5, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭГТА, 0,02% Brij35, 0,02 мг/мл БСА, 0,1 мМ Na3V04, 2 мМ ДТТ) в 5 присутствии ДМСО в качестве контроля или 5БИОП. Смеси вводят в реакцию, которая длится 120 минут при комнатной температуре. Образцы переносят на ионообменную бумагу Р81, и фильтраты промывают большим количеством 0,75% фосфорной кислоты. Определяют радиоактивность.
[0239] Пример 3
10 [0240] Общий способ получения 5-бром-индирубина
[0241] Коммерчески доступный 5-бром-изатин (1 экв.) и 3-ацетоксииндол (0,8 экв.) растворяют в метаноле в присутствии натрия карбоната. Смесь перемешивают около 3,5 часа. После добавления метанольной воды (1/1) осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат с получением 5-броминдирубина с выходом -80%.
15 [0242] ХНЯМР (ДМСО-^6, 400 МГц, 5 м.д., / в Гц): 11,12 (2Н, с, N-H, N'-H), 8,94 (Ш, с, Н-4), 7,66 (Ш, д, / = 7,5 Гц, Н-4'), 7,60 (Ш, т, J = 7,5 Гц, Н-6'), 7,45 (2Н, м, Н-6, 7'), 7,05 (Ш, т, / = 7,5 Гц, Н-5'), 6,86 (Ш, д, / = 8,3 Гц, Н-7). МС (м/з, ИЭР+): м/з: 341, 343 (М+Н)+.
[0243] Общий способ получения 5-бром-3'-оксим-индирубина
20 [0244] 5-Броминдирубин (1 экв.) далее растворяют в пиридине в присутствии избытка гидроксиламина гидрохлорида (10 экв.) и кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа 30 минут. Добавление воды после охлаждения, фильтрация и промывание водой дают 5-бром-3'-оксим-индирубин (5-БИО) с количественным выходом.
25 [0245] 1Я ЯМР (ДМСО-^6, 400 МГц, 5 м.д., / в Гц): 13,71 (Ш, шс, NOH), 11,85 (Ш, с, N'-H), 10,84 (Ш, с, N-H), 8,76 (Ш, шс, Н-4), 8,24 (Ш, д, / = 7,7 Гц, Н-4'), 7,42 (2Н, м, Н-6', 7'), 7,26 (Ш, м, Н-6), 7,06 (Ш, т, / = 7,7 Гц, Н-5'), 6,84 (Ш, д, / = 8,2 Гц, Н-7). МС (м/з, ИЭР+): 356, 358 (М+Н)+.
[0246] Общий способ получения 5-броминдирубин-3'-(0-бромэтил)оксима
30 [0247] К раствору 5-БИО (1 экв.) в ДМФА добавляют триэтиламин и дибромэтан (2 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 часов при комнатной
температуре. Далее добавляют воду, осадок отфильтровывают и промывают водой с получением 5-броминдирубин-3'-(Обромэтил)-оксима.
[0248] ХН ЯМР (ДМСО-^6, 400 МГц, 5 м.д., / в Гц): 11,72 (Ш, с, N'-H), 10,94 (Ш, с, N-H), 8,80 (Ш, д, / = 1,9 Гц, Н-4), 8,21 (Ш, д, / = 7,5 Гц, Н-4'), 7,47 (2Н, м, Н-6', 7'), 5 7,32 (Ш, дд, / = 8,0, 1,9 Гц, Н-6), 7,08 (Ш, м, Н-5'), 6,87 (Ш, д, / = 8,0 Гц, Н-7), 4,89 (2Н, т, / = 5,6 Гц, Н-1"), 4,03 (2Н, т, J = 5,6 Гц, Н-2"). МС (м/з, ИЭР+): 463, 465, 467 (М+Н)+.
[0249] Общая методика получения 5-броминдирубин-3'-(0-этиламин)оксима
[0250] 5-Броминдирубин-3'-(0-бромэтил)оксим растворяют в безводном ДМФА.
10 Добавляют избыток подходящего амина (диэтиламин, пиперазин, N-метилпиперазин, 3-метиламин-1,2-пропандиол, 1-(2-гидроксиэтил)пиперазин и 1-[2-(2-гидроксиэтокси)-этил]пиперазин), и смесь нагревают при температуре 90 °С в микроволновом реакторе СЕМ Single-Mode (100 Вт) около 40 минут. Добавляют воду, осадок отфильтровывают и промывают водой и циклогексаном с получением соответствующих производных с
15 выходом 80-90%.
[0251]
[0252] ХН ЯМР (ДМСО-^6, 400 МГц, 5 м.д., / в Гц): 11,75 (Ш, с, N'-H), 10,92 (Ш, с, N-H), 8,86 (Ш, д, / = 2,0 Гц, Н-4), 8,16 (Ш, д, / = 7,6 Гц, Н-4'), 7,46 (2Н, м, Н-6', 7'), 20 7,30 (Ш, д, / = 8,2 Гц, Н-6), 7,07 (Ш, м, Н-5'), 6,86 (Ш, д, / = 8,2 Гц, Н-7), 4,70 (2Н, т, / = 5,8 Гц, Н-1"), 3,04 (2Н, т, / = 5,8 Гц, Н-2"), 2,60 (4Н, м, Н-2'", 5"'), 1,68 (4Н, м, Н-3"', 4"'). МС (м/з, ИЭР+): 453, 455 (М+Н)+.
[0253]
[0254] ХН ЯМР (ДМСО-^6, 400 МГц, 5 _м.д., / в Гц): 11,73 (Ш, с, N'-H), 10,90 (Ш, с, N-H), 8,88 (Ш, д, / = 2,0 Гц, Н-4), 8,14 (Ш, д, / = 7,6 Гц, Н-4'), 7,45 (2Н, м, Н-6', 7'), 7,30 (Ш, д, / = 8,2 Гц, Н-6), 7,07 (Ш, м, Н-5'), 6,86 (Ш, д, / = 8,2 Гц, Н-7), 4,70 (2Н, т, / = 5,8 Гц, Н-1"), 2,85 (2Н, т, / = 5,8 Гц, Н-2"), 2,69 (4Н, м, Н-2'", 5"'), 2,49 (4Н, м, Н-5 3"', 4"'). МС (м/з, ИЭР+): 453, 455 (М+Н)+.
[0255] Общая методика получения соли 5-броминдирубин-3'-(0-этиламин)оксима
[0256] Каждое аминопроизводное далее растворяют в безводном ТГФ, и 2 М раствор HCl-Et20 добавляют по каплям до исчезновения осадка, с получением 10 соответствующей хлоридной соли.
[0257]
[0258] ХН ЯМР (ДМСО-^6, 400 МГц, 5 _м.д., / в Гц): 11,75 (Ш, с, N'-H), 10,97 (Ш, с, N-H), 9,92 (Ш, шс, Н-1'"), 8,79 (Ш, д, J = 2,0 Гц, Н-4), 8,24 (Ш, дд, / = 7,8, 0,8 Гц, Н-15 4'), 7,49 (2Н, м, Н-6', 7'), 7,33 (Ш, дд, / = 8,0, 2,0 Гц, Н-6), 7,09 (Ш, м, Н-5'), 6,88 (Ш, д, J= 8,0 Гц, Н-7), 4,91 (2Н, м, Н-1"), 3,86 (2Н, м, Н-2"), 3,67 (2Н, м, Н-2"'а, 5"'а), 3,16 (2Н, м, 2"'b, 5"'Ь), 2,03 (2Н, м, Н-3"'а, 4"'а), 1,86 (2Н, м, H-3"'b, 4"'Ь).
[0259]
20 [0260] ХН ЯМР (ДМСО-^6, 400 МГц, 5 м.д., / в Гц): 11,82 (Ш, с, N'-H), 11,05 (Ш, с, N-H), 9,32 (2Н, ш, Н-1'", 4"'), 8,79 (Ш, д, J= 2,0 Гц, Н-4), 8,25 (Ш, д, J= 7,5 Гц, Н-4'), 7,48 (2Н, м, Н-6', 7'), 7,35 (Ш, дд, J= 8,0, 2,0 Гц, Н-6), 7,06 (Ш, ддд, J= 7,5, 4,1, 1,4 Гц, Н-5'), 6,89 (Ш, д, / = 8,0 Гц, Н-7), 4,98 (2Н, м, Н-1"), 3,70 (2Н, м, Н-2"), 3,50 (8Н, перекрывающийся, Н-2'", 3"', 5"', 6"').
XNH6
[0262] 1И ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 11,72 (б, Ш), 10,88 (б, Ш), 8,78 (с, Ш), 8,38 (д, / = 4,8 Гц, Ш), 8,13 (д, / = 7,4 Гц, Ш), 7,58-7,36 (м, 4Н), 7,27 (д, / = 2,0, 8,2 Гц, Ш), 7,205 7,10 (м, Ш), 7,10-7,01 (м, Ш), 6,83 (д, / = 8,2 Гц, Ш), 4,72 (т, / = 5,8 Гц, 2Н), 3,80-3,70 (м, 2Н), 3,10-2,96 (м, 2Н), 2,35 (с, ЗН); 13С ЯМР (100 МГц, CDC13) 5 170,9, 151,8, 149,1,
145.8, 145,4, 138,0, 136,7, 133,5, 128,8, 128,6, 125,7, 124,9, 123,0, 122,5, 122,3, 116,6,
112.8, 112,6, 111,0, 99,3, 75,1, 63,8, 55,9, 42,9; МСВР CisFbBrNsOi [М+Н]+ вычислено 504,1030, найдено 504,1039.
10 [0263]
XNH9
[0264] ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 11,72 (б, Ш), 10,89 (б, Ш), 8,83 (д, / = 2,0 Гц, Ш), 8,15 (д, / = 7,4 Гц, Ш), 7,48-7,40 (м, 2Н), 7,28 (дд, / = 2,0, 8,2 Гц, Ш), 7,09-7,00 (м, Ш), 6,84 (д, / = 8,2 Гц, Ш), 4,69 (т, / = 5,8 Гц, 2Н), 3,40-3,30 (м, 4Н), 2,87 (т, / = 5,6 Гц, 2Н), 15 2,85-2,70 (м, ЗН), 2,70-2,60 (м, 2Н), 2,10-2,00 (м, Ш), 1,72 (т, / = 10,2 Гц, Ш), 0,87 (д, / = 6,2 Гц, ЗН); 13С ЯМР (100 МГц, CDC13) 5 170,9, 151,8, 145,8, 145,4, 138,0, 133,4, 128,7, 128,7, 125,7, 124,9, 122,3, 116,6, 112,9, 112,6, 111,0, 99,2, 74,9, 61,6, 57,3, 53,9, 50,6, 45,7, 19,9; МСВР C23H24BrN502 [М+Н]+ вычислено 482,1186, найдено 482,1183.
[0265]
XNH12
[0266] 1И ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 11,73 (б, Ш), 10,89 (б, Ш), 8,83 (д, / = 2,0 Гц, Ш), 8,15 (д, J= 7,8 Гц, Ш), 7,48-7,40 (м, 2Н), 7,28 (дд, J = 2,0, 8,2 Гц, Ш), 7,09-7,01 (м, Ш), 6,84 (д, / = 8,2 Гц, Ш), 4,67 (т, / = 5,6 Гц, 2Н), 4,34 (т, / = 5,2 Гц, Ш), 3,46 (дд, / = 6,2, 5 11,8 Гц, Ш), 2,99 (т, / = 5,8 Гц, 2Н), 2,54 (т, / = 6,2 Гц, 2Н), 2,3 (с, ЗН); 13С ЯМР (100 МГц, CDCI3) 5 170,9, 151,8, 145,8, 145,4, 138,0, 133,4, 128,8, 128,6, 125,7, 124,9, 122,4, 116,6, 112,9, 112,5, 111,0, 99,2, 75,4, 60,2, 59,5, 56,5, 43,3; МСВР Cii^iBr^Ch [М+Н]+ вычислено 457,0870, найдено 457,0863.
[0267] Пример 4
10 [0268] Определение профиля киназы in vitro для 1276 и 1289. См. Фигуру 5. Анализы киназы выполняют с применением рекомбинантных белков. Вкратце, белки,
свежеприготовленные субстраты и Р-АТФ (конечная специфическая активность 0,01 мкКи/мкл) смешивают в буфере реакции (20 мМ HEPES рН 7,5, 10 мМ MgCb, 1 мМ ЭГТА, 0,02% Brij35, 0,02 мг/мл БСА, 0,1 мМ Na3V04, 2 мМ ДТТ) в присутствии ДМСО 15 в качестве контроля, 1276 или 1289. Смеси вводят в реакцию, которая длится 120 минут при комнатной температуре. Образцы переносят на ионообменную бумагу Р81, и фильтраты промывают большим количеством 0,75% фосфорной кислоты. Определяют радиоактивность. Значения IC50 определяют с помощью программного обеспечения GraphPad Prism.
20 [0269] Анализы MTS выполняют для определения жизнеспособности клеток. См. Фигуру 7. Раковыми клетками меланомы человека А2058 (А) и рака предстательной железы DU145 (В) (5000/лунку) засевают 96-луночные планшеты, инкубируют в течение ночи при 37 °С и 5% (об/об) С02 и приводят в контакт с XNH в концентрации 0,25 мкМ или 1 мкМ на 48 часов. Растворитель ДМСО применяют в качестве контроля.
25 Жизнеспособность клеток определяют по превращению тетразолия в формазановый краситель, и оптическую плотность измеряют на длине волны 490 нм с помощью автоматизированного устройства для считывания планшетов ТИФА, причем каждый эксперимент осуществляют четырежды.
[0270] Раковые клетки немелкоклеточного рака легкого человека А549 (5 х 106) ресуспендируют в бессывороточной среде RPMI1640 и подкожно вводят в бок самки мыши NOD/SCro/IL-2rg(ko)(NSG) в возрасте 5-6 недель. См. Фигуру 8. Когда размеры пальпируемой опухоли достигают приблизительно 70 мм , мышей делят на две группы 5 (растворитель = 10, лечение = 10). Далее, 1281 (левая панель) или 1289 (правая панель) вводят пероральной инъекцией в дозе 25 мг/кг с растворителем (10% ДМСО + 30% Solutol + 60% раствора натрия хлорида) 2 раза в сутки на протяжении 31 дня. Объем опухоли вычисляют по формуле 1/2а х b , где а представляет длинный диаметр, и b представляет короткий диаметр. Объем опухоли коррелирует с массой опухоли. 10 Статистическую значимость различий между группами анализируют с применением t-теста Стьюдента с двусторонним распределением. Значения Р менее 0,05 рассматриваются как статистически значимые.
L представляет собой связь или замещенный, или незамещенный алкилен;
R представляет собой водород, галоген, -CXS, -OCXS, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -C(0)OR4, -CONH2, -N02, -SH, -NHNH2, -NR2R3, -OR4, -SR4, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, либо замещенный или незамещенный гетероарил;
X1 независимо представляет собой галоген;
2 3
R и R независимо представляют собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или
2 3
незамещенный арил, либо замещенный или незамещенный гетероарил, причем R и R необязательно соединены вместе с получением замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, либо замещенного или незамещенного гетероарила;
R4 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, либо замещенный или незамещенный гетероарил;
R5 и R6 независимо представляют собой водород, галоген, -СХ23, -ОСХ23, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -C(0)OR9, -CONH2, -NO2, -SH, -NHNH2, -NR7R8, -OR9, -SR9, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, либо замещенный или незамещенный гетероарил;
X независимо представляет собой галоген;
7 8
R и R независимо представляют собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или
7 8
незамещенный арил, либо замещенный или незамещенный гетероарил, причем R и R
необязательно соединены вместе с получением замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, либо замещенного или незамещенного гетероарила; и
R9 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, либо замещенный или незамещенный гетероарил.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R5 и R6 представляют собой водород.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что L представляет собой незамещенный алкилен.
4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что L представляет собой незамещенный Ci-Cg алкилен.
5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что L представляет собой незамещенный С1-С4 алкилен.
6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что L представляет собой незамещенный С2 алкилен.
7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что L представляет собой связь.
8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 представляет собой галоген, -СХз, -ОСХ3, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, -C(0)OR4, -CONH2, -N02, -SH, -NHNH2, -NR2R3, -OR4, -SR4, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, либо замещенный или незамещенный гетероарил.
1 2 3
9. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R представляет собой -NR R .
2 3
10. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что R и R независимо представляют собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, либо замещенный или незамещенный гетероарил.
2 3
11. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что R и R независимо представляют собой замещенный или незамещенный алкил.
2 3
12. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что R и R независимо представляют собой замещенный или незамещенный Ci-Cg алкил.
2 3
13. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что R и R независимо представляют собой замещенный или незамещенный С1-С4 алкил.
13.
2 3
14. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что R и R независимо представляют собой -ОН замещенный или незамещенный С1-С4 алкил.
2 3
15. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что R и R независимо представляют собой незамещенный С1-С4 алкил.
2 3
16. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R и R соединены вместе с получением замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, либо замещенного или незамещенного гетероарила.
2 3
17. Соединение по п. 16, отличающееся тем, что R и R соединены вместе с получением замещенного или незамещенного гетероциклоалкила.
2 3
18. Соединение по п. 17, отличающееся тем, что R и R соединены вместе с получением замещенного или незамещенного С5-С7 гетероциклоалкила.
2 3
19. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что R и R соединены вместе с
получением замещенного С5-С7 гетероциклоалкила.
2 3
20. Соединение по п. 19, отличающееся тем, что R и R соединены вместе с
23 23
получением R -замещенного С5-С7 гетероциклоалкила, причем R независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, либо замещенный или незамещенный гетероалкил.
21. Соединение по п. 20, отличающееся тем, что R независимо представляет собой замещенный или незамещенный Ci-Cg алкил, либо замещенный или незамещенный 2-8-членный гетероалкил.
2 3
22. Соединение по п. 16, отличающееся тем, что R и R соединены вместе с получением замещенного или незамещенного пирролидинила.
2 3
23. Соединение по п. 16, отличающееся тем, что R и R соединены вместе с получением замещенного или незамещенного пиперазинила.
24. Соединение по п. 1, содержащее протонированный катион азота.
25. Соединение по п. 1, содержащее множество протонированных катионов азота.
26. Соединение по п. 1, имеющее формулу:
23.
включая его фармацевтически приемлемые соли.
включая его фармацевтически приемлемые соли.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и соединение по п. 1.
29. Соединение по п. 1 для применения в лечении рака у субъекта, который нуждается в этом.
30. Соединение по п. 29, отличающееся тем, что указанное соединение вводят указанному субъекту в эффективном количестве.
31. Соединение по п. 29, отличающееся тем, что указанное соединение находится в фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
29.
32. Соединение по п. 29, отличающееся тем, что указанный рак является раком легкого, раком молочной железы, раком яичника, лейкозом, лимфомой, меланомой, раком поджелудочной железы, саркомой, раком мочевого пузыря, раком кости, раком мозга, раком шейки матки, раком ободочной кишки, раком пищевода, раком желудка, раком печени, раком головы и шеи, раком почки, миеломой, раком щитовидной железы или раком предстательной железы.
33. Соединение по п. 29, отличающееся тем, что указанное соединение вводят совместно с эффективным количеством противоракового агента.
34. Способ модулирования киназы, JAK, JAK2, TYK2, Src, c-Src, ABL1, ABL1 T315I, Aurora киназы, Aurora A, GSK-3b, CDK, STAT или STAT3, указанный способ включает приведение белка в контакт с соединением по п. 1.
35. Способ по п. 34, отличающийся тем, что соединение находится в фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
36. Способ модулирования Janus киназы, причем указанный способ включает приведение указанной Janus киназы в контакт с соединением по п. 1.
37. Способ по п. 36, отличающийся тем, что соединение находится в фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
По доверенности
CD ^-LO
< X
ПЗ Cl
J-о
0 zr
5 x
CD Ф
1 s
к *
a) s
с; o.
<
CO CO
< о
л со CD
cD о
X T
^ ro
"= CL
со t=
^ X
CO CD
Q. =T
i 5
h- *
CD S
Ц Cl
Ы rz
Г"*
m со
О у? "У so
<5> .
ш О
о о
Cr AO
(ья/odiHO" io o/0) чюондоэоиоэнеиж
(BLTOdlHOH 10 %)
яюондоооиоэнеиж
ФИГ. 2
(BUOdlHO)! 10 %) (KLTOdlHOM 10 %)
11 I чюондоэоиээнеиж l_L яюондоооиоэнеиж
(BLTOdlHOM 10 %)
чюондоооиээнеиж
"^wS CT?3
N G &s so "э* *N
(BuodiHo" 10 %) чюондоооиоэнеиж
> s о
X У
n- О (В
* s°
q f го
о I ^
0 d ^
<*"* о ^
со х со
CD С, 1?
Ф С
1 s А о 11
СО >
со со
I т
^ *t О
X CD
Й о ^
сМ <н
(bfUOdlHOM 10 о/о)
чюондоооиоэнеиж
о о
л 4(f
СО СО
СО!
43*
CD х
о о
to *0
5Г>
1Л:
со х
си а
О ж
Клетки меланомы А2058
120 100
20 0 -
Ш 0.25 мкМ Ш 1 мкМ
XNH5
XNH6 XNH7 XNH9 XNH10 XNH12
140 -j
120 J
100 -|
80 -J
60 J
40 1
20 I
О 1
Клетки рака предстательной железы DU145
XNH6 XNH7
Ш 0.25 мкМ Ш 1 мкМ
XNH5
ФИГ. 7
Ф СО N !в Л ч," *Ъ **Н
о с5 о о о о о о о (j) MUOXAUO ВЭЭВ|Л|
о о
О О о о о о о с> о (j) ииохЛио еээе|А|
(О О.
К Ш
1 к
0) о
T I
га га Я
= = I
(1277),
(1277),
(1277),
[0261]
1/11
1/11
ФИГ. 1
ФИГ. 1
2/11
2/11
2/11
2/11
2/11
2/11
3/11
3/11
ФИГ. 2 (продолжение)
ФИГ. 2 (продолжение)
5/11
5/11
ФИГ. 2 (продолжение)
ФИГ. 2 (продолжение)
6/11
6/11
ФИГ. 3
ФИГ. 3
7/11
7/11
ФИГ. 4
ФИГ. 4
8/11
8/11
ФИГ. 5
ФИГ. 5
8/11
8/11
ФИГ. 5
ФИГ. 5
8/11
8/11
ФИГ. 5
ФИГ. 5
8/11
8/11
ФИГ. 5
ФИГ. 5
9/11
9/11
ФИГ. 6
ФИГ. 6
10/11
10/11
10/11
10/11
10/11
10/11
10/11
10/11
11/11
11/11
ФИГ. 8
ФИГ. 8
11/11
11/11
ФИГ. 8
ФИГ. 8
