[RU]

Настоящее описание относится к соединениям, композициям и способам лечения заболеваний посредством ингибирования активности трансформирующего ростового фактора бета (ТРФ- β). Более конкретно, описанные соединения, композиции и способы подходят для применения при лечении некоторых видов рака (например, множественной миеломы, гематологических злокачественных новообразований), заболеваний, связанных с избыточной активностью ТРФ- β, включая фиброз, рубцевание кожи, иммунную дисфункцию и потерю костной массы, посредством ингибирования превращения латентного ТРФ- β в активный ТРФ- β. Также предложен способ предотвращения активации ТРФ- β в патологии, включающий введение количества указанных соединений, достаточного для ингибирования превращения латентного ТРФ- β в активный ТРФ- β с помощью тромбоспондина-1 (TSP1), с обеспечением снижения активности ТРФ- β и уменьшения неблагоприятных эффектов, таких как фиброз, потеря костной массы и иммунная дисфункция.

(57) Реферат / Формула:

Настоящее описание относится к соединениям, композициям и способам лечения заболеваний посредством ингибирования активности трансформирующего ростового фактора бета (ТРФ- β). Более конкретно, описанные соединения, композиции и способы подходят для применения при лечении некоторых видов рака (например, множественной миеломы, гематологических злокачественных новообразований), заболеваний, связанных с избыточной активностью ТРФ- β, включая фиброз, рубцевание кожи, иммунную дисфункцию и потерю костной массы, посредством ингибирования превращения латентного ТРФ- β в активный ТРФ- β. Также предложен способ предотвращения активации ТРФ- β в патологии, включающий введение количества указанных соединений, достаточного для ингибирования превращения латентного ТРФ- β в активный ТРФ- β с помощью тромбоспондина-1 (TSP1), с обеспечением снижения активности ТРФ- β и уменьшения неблагоприятных эффектов, таких как фиброз, потеря костной массы и иммунная дисфункция.

---

СОЕДИНЕНИЯ, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПУТЕМ ИНГИБИРОВАНИЯ АКТИВНОСТИ ТРФ-Р
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[001] Настоящее описание относится к соединениям, композициям и способам лечения заболеваний посредством ингибирования активности трансформирующего ростового фактора бета (ТРФ-Р). Более конкретно, описанные соединения, композиции и способы подходят для применения при лечении некоторых видов рака (например, множественной
10 миеломы и гематологических злокачественных новообразований) и заболеваний, связанных с избыточной активностью ТРФ-Р, включая фиброз, иммунную дисфункцию, потерю костной массы и рубцевание кожи, посредством ингибирования превращения латентного ТРФ-Р в активный ТРФ-р. Также предложен способ предотвращения указанной активации ТРФ-Р в патологии, включающий введение количества указанных
15 соединений, достаточного для ингибирования превращения латентного ТРФ-Р в активный ТРФ-Р с помощью тромбоспондина-1 (TSP1), приводящего к снижению активности ТРФ-Р и снижению побочных эффектов, таких как фиброз, потеря костной массы и иммунные дисфункции, такие как ревматоидный артрит и хроническое отторжение почечного аллотрансплантата.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
А. Роль ТРФ-Р в отношении множественной миеломы (ММ)
25 [002] Множественная миелома (ММ) представляет собой рак плазматических клеток и является вторым по распространенности среди гематологических злокачественных новообразований. В США ~ 75000 человек с ММ, и ежегодно диагностируют 21700 случаев. На ММ приходится 20% смертей от гематологических злокачественных заболеваний. Заболеваемость и смертность при ММ имеют место вследствие иммунной
30 дисфункции с инфекцией, анемии и отказа почек, обусловленного высокими уровнями иммуноглобулина. Остеолитическое поражение костей представляет собой значимое
осложнение ММ: не только потеря костной массы и переломы ответственны за снижение качества жизни, но и остеолитическое окружение кости также непосредственно способствует росту клеток ММ. Прогрессирование ММ находится под сильным влиянием микроокружения костного мозга. (Anderson and Carrasco 2011; Longo et al. 2012). 5 Основные достижения по увеличению выживаемости достигнуты благодаря применению новых способов терапии, мишенью которых является это микроокружение. Тем не менее, ММ со временем становится устойчивой к ныне существующим способам терапии, что указывает на необходимость новых терапевтических подходов.
10 [003] ТРФ-Р играет множество ролей в прогрессировании ММ. ТРФ-Р представляет собой фактор роста, в больших количествах присутствующий в тромбоцитах и кости, который играет ключевые роли в регуляции роста, стимуляции внеклеточного матрикса (англ.: extracellular matrix, ЕСМ) и клеточной адгезии, а также регуляции иммунных клеток. ТРФ-Р осуществляет передачу сигнала через гетеротетрамерный рецепторный комплекс,
15 активируя сигнальные пути Smad и другие сигнальные пути. Высокий уровень экспрессии ТРФ-Р имеет место как в клетках ММ, так и в стромальных клетках костного мозга: ТРФ-Р не является супрессором опухолей для клеток ММ, так как они устойчивы к прямому супрессорному воздействию ТРФ-Р вследствие дефекта рецепторов. (Urashima et al. 1996; Hayashi et al. 2004). Напротив, ТРФ-Р воздействует на ММ путем изменения
20 микроокружения опухоли посредством усиления литической болезни костей, нарушения иммунных ответов, стимуляции ангиогенеза и нарушения гемопоэза. (Urashima et al. 1996; Dong and Blobe 2006; Isufi et al. 2007; Takeuchi et al. 2010; Matsumoto and Abe 2011; Longo etal. 2012).
25 [004] Многие аспекты снижения качества жизни пациентов с ММ, такие как остеолитическое поражение костей и иммунная дисфункция, являются следствием воздействия ТРФ-Р, и агенты, снижающие активность ТРФ-Р, будут способствовать снижению заболеваемости. ТРФ-Р повышает секрецию интерлейкина 6 (ИЛ-6) клетками ММ и связанными с ними стромальными клетками костного мозга. (Urashima et al. 1996).
30 ТРФ-Р играет важную роль в развитии Т-клеток ТЫ 7 (Т-хелперов 17), которые способствуют росту ММ и нарушают нормальную иммунную функцию. (Prabhala et al.
2010). Кроме того, продуцирующие интерлейкин 17 (ИЛ-17) лимфоциты опосредуют литическую болезнь костей при MM. (Noonan et al. 2010). ТРФ-Р является центральным регулятором экспрессии белка ЕСМ и интегрина, который увеличивает адгезию клеток ММ к ЕСМ кости и стромальным клеткам костного мозга, особенно через повышающую 5 регуляцию интегрина ouPi (Very Late Antigen-4 (очень поздний антиген-4), или VLA-4). При ММ ТРФ-Р увеличивает ангиогенез in vivo посредством стимуляции фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). (Hayashi et al. 2004). Ингибиторы киназы рецептора ТРФ-Р понижающе регулируют ИЛ-6 и VEGF и уменьшают адгезию клеток ММ к стромальным клеткам костного мозга и их рост. (Hayashi et al. 2004). ТРФ-Р стимулирует раннюю
10 пролиферацию остеобластов, в то же время ингибируя позднюю дифференцировку и минерализацию остеобластов, тем самым уменьшая образование костной ткани. ТРФ-Р также увеличивает литическую активность в отношении кости путем стимуляции секреции лиганда рецептора, активирующего транскрипционный фактор NF-кВ (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL)), и повышения выживаемости
15 остеокластов. ТРФ-Р представляет собой терапевтическую мишень при метастатической болезни костей. (Longo et al. 2012). Аналогичным образом при ММ действие ТРФ-Р связано с литической болезнью костей. (Matsumoto and Abe 2011). Кроме того, ингибирование ТРФ-Р восстанавливает терминальную дифференцировку остеобластов, подавляя рост MM. (Takeuchi et al. 2010). Блокирование ТРФ-Р уменьшает ММ и болезнь
20 костей in vitro и in vivo. (Urashima et al. 1996; Takeuchi et al. 2010). Блокирование активности ТРФ-Р в микроокружении опухоли усиливает противоопухолевый иммунитет, особенно при гематологических злокачественных новообразованиях. (Dong and Blobe 2006; Isufi et al. 2007; Flavell et al. 2010).
25 В. Стратегии регуляции активности ТРФ-Р при ММ
[005] ТРФ-Р имеет решающее значение для гомеостаза: генетическая абляция ТРФ-Р, его рецепторов или медиаторов передачи его сигнала приводит к дефектам развития, воспалению и увеличению частоты возникновения карцином. Таким образом, 30 терапевтически выгодно выбирать в качестве мишени только негативную активность ТРФ-Р при ММ и сохранять гомеостатическую активность. Современные виды анти-ТРФ-
Р терапии направлены на саму молекулу или на негативно регулирующие сигнальные пути и не предусматривают никаких механизмов для различения гомеостатической и связанной с заболеванием активности ТРФ-Р, повышая таким образом возможность побочных эффектов. В самом деле, у мышей, получавших в течение 20 дней ингибитор 5 киназы рецептора ТРФ-Р, были выявлены резистентность к Smad2 и увеличение случаев возникновения папилломы (Connolly et al. 2011), и ID 11 пан-специфические анти-ТРФ-Р нейтрализующие антитела выявляют эпителиальную гиперплазию и прогрессирование карциномы в некоторых моделях. (Prud'homme 2007).
10 [006] ТРФ-Р секретируется в виде биологически неактивного фактора роста, и управление превращением латентного ТРФ-Р в биологически активный является важным узлом регуляции. Связь с N-концевым ассоциированным с латентностью пептидом (N-terminal latency associated peptide (LAP)) предотвращает связывание ТРФ-Р с его рецепторами, и для возникновения сигнальной активности ТРФ-Р это взаимодействие должно быть
15 нарушено. Латентный ТРФ-Р может быть преобразован в активную форму посредством множества механизмов, которые включают протеолиз, связывание с интегринами, механические воздействия, модификации латентного комплекса вирусными ферментами или активными формами кислорода, или посредством связывания с секретируемым ЕСМ белком TSP1. (Murphy-Ullrich and Poczatek 2000; Sweetwyne and Murphy-Ullrich 2012).
20 Механизм, который регулирует активацию латентного ТРФ-Р может варьировать в зависимости от ткани, типа клеток и предпосылок конкретного заболевания. Блокирование основного механизма активации при конкретном заболевании, как правило, ослабляет негативные влияния ТРФ-р. Таким образом, важно определить преобладающий механизм активации ТРФ-Р при ММ.
С. Тромбоспондин-1 (TSP1) активирует латентный ТРФ-Р
[007] TSP1 представляет собой сложный мультифункциональный белок, высвобождающийся из а-гранул тромбоцитов, входящий в состав фибринового сгустка и 30 экспрессируемый такими типами клеток, которые принимают участие в реакциях заживления ран регулируемым во времени образом. (Murphy-Ullrich and Mosher 1985;
Raugi et al. 1987; Reed et al. 1993; DiPietro et al. 1996; Agah et al. 2002). TSP1 регулирует множество событий в клетках, вовлеченных в восстановление тканей, включая гомеостаз, клеточную адгезию, миграцию, пролиферацию, экспрессию и структуру ЕСМ и регуляцию активности ростового фактора. (Adams and Lawler 2004; Adams and Lawler 5 2011). Наряду с физиологическим восстановлением, высокие уровни экспрессии TSP1 имеют место во многих тканях, подвергающихся фибропролиферативному ремоделированию, и блокирование специфического воздействия TSP1 или потеря экспрессии TSP1 может ослаблять патологическое ремоделирование ткани. (Poczatek et al. 2000; Hugo 2003; Daniel et al. 2007). TSP1 представляет собой главный регулятор
10 активации латентного ТРФ-р. (Murphy-Ullrich and Poczatek 2000). TSP1 также имеет ТРФ-Р-независимые функции в гомеостазе, клеточной адгезии, миграции и регуляции ростовых факторов, например, эпидермального ростового фактора (epidermal growth factor (EGF)), VEGF и фактора роста фибробластов (fibroblast growth factor (FGF)). (Adams and Lawler 2011). TSP1 является эндогенным ингибитором ангиогенеза посредством ингибирования
15 передачи сигнала VEGF и FGF. Связывание TSP1 с кластером дифференцировки 47 (Cluster of Differentiation 47 (CD47)) и кластером дифференцировки 36 (Cluster of Differentiation 36 (CD36)) блокирует передачу сигналов оксида азота.
[008] TSP1 представляет собой секретируемый ЕСМ белок, который контролирует 20 активность ТРФ-Р путем связывания и активирования латентного ТРФ-р. (Murphy-Ullrich and Poczatek 2000; Sweetwyne and Murphy-Ullrich 2012). TSP1 связывается с латентным ТРФ-Р для активации ТРФ-Р на поверхности клетки или во внеклеточной среде. (Sweetwyne and Murphy-Ullrich 2012). Активация происходит путем связывания последовательности KRFK (-лизин-аргинин-фенилаланин-лизин-) повторов типа 1 в TSP1 25 (TSP1 type 1 repeats (TSRs)) с последовательностью LSKL (-лейцин-серин-лизин-лейцин-) в LAP латентного комплекса, которая нарушает взаимодействия LAP со зрелым доменом, воздействуя на рецепторсвязывающие последовательности зрелого домена, что делает ТРФ-Р способным к передаче сигнала. (Young and Murphy-Ullrich 2004). Пептидомиметики последовательностей, вовлеченных в связывание TSP1-ТРФ-Р 30 конкурентно ингибируют активацию TSP1-ТРФ-Р, и в исследованиях с использованием этих пептидов был установлено, что TSP1 является основным регулятором биоактивности
ТРФ-Р при различных заболеваниях. (Sweetwyne and Murphy-Ullrich 2012). Тетрапептид LSKL, который конкурентно блокирует связь TSP-LAP, применяли в моделировании на грызунах для ингибирования активации TSP1-ТРФ-Р и ослабления заболевания. Дозозависимое внутрибрюшинное (i.p.) введение LSKL улучшает конечную функцию 5 органов при диабетической нефропатии у мышей и кардиомиопатии у крыс путем блокирования передачи сигнала ТРФ-Р в тканях-мишенях. (Belmadani et al. 2007; Lu et al. 2011). Вскрытие животных через 15 недель лечения посредством 30 мг/кг LSKL трижды в неделю не показало наличия ни воспаления, ни опухолей во всех основных органах и отсутствие ухудшения заживления ран. (Lu et al. 2011).
D. TSP1 и MM: роли в иммунной и костной дисфункции
[009] Содержание TSP1 повышено в плазме костного мозга у пациентов с MM. (Kukreja et al. 2009; Pour et al. 2010). Содержание TSP1 повышено в микроокружении MM под 15 действием факторов, ассоциированных с прогрессированием ММ, например, инсулиноподобного ростового фактора 1 (IGF-1), ИЛ-6 и ТРФ-р. TSP1 связывается с синдеканом-1 (CD 13 8), CD47 и интегринами. что предполагает, что связавшийся с клетками MM TSP1 может локально активировать ТРФ-р.
20 [0010] Регуляция иммунных клеток: у TSP1 -нулевых мышей снижена дифференцировка ТЫ7 Т-клеток вследствие сниженных уровней ИЛ-17 и сниженной ТРФ-Р-зависимой дифференцировки ТЫ 7 Т-клеток, что свидетельствует о роли TSP1 в иммунной дисрегуляции ТРФ-Р при ММ. Активация TSP1-ТРФ-Р также контролирует развитие ТЫ7 Т-клеток в моделировании тубулоинтерстициального фиброза у мышей (UUO
25 (односторонняя обструкция мочеточника)). ИЛ-6, критический фактор стимуляции ТРФ-Р ТЫ 7 Т-клеток, регулирует экспрессию TSP1 специфичным для каждого типа клеток образом. Связанный с CD36 на стимулированных моноцитах линии U937 TSP1 стимулирует экспрессию и высвобождение секретированного моноцитами латентного ТРФ-р.
[ООН] Регуляция клеток кости: TSP1 экспрессируется в длинных и плоских костях. TSP1 ингибирует минерализацию матрикса клеток-предшественников остеобластов линии МСЗТЗ-Е1, и уровень его экспрессии высок в течение раннего остеогенеза. (Ueno et al. 2006). TSP1 в смеси тромбоцитарных белков ингибирует формирование костных узелков. 5 IGF-1, связанный с прогрессированием ММ цитокин, увеличивает синтез TSP1 клетками линии МСЗТЗ-Е1, и TSP1 увеличивает реакцию роста клеток линии МСЗТЗ в ответ на IGF-1 и белок-5, связывающий инсулиноподобный фактор роста (insulin-like growth factor-binding protein 5 (IGFBP5)). Было показано, что гены МСК (мезенхимальных стволовых клеток) экспрессируют TSP1, и что активация TSP1 -ТРФ-Р блокирует остеогенную
10 дифференцировку МСК. (К. Bailey DuBose et al. 2012). TSP1 также играет роль в опосредованной остеокластами резорбции кости. Антитела к TSP1 блокируют опосредованную остеокластами резорбцию кости in vitro. (Kukreja et al. 2009). Добавленный к срезу дентина TSP1 повышал резорбцию кости посредством связывания с CD36. (Carron et al. 1995). Связывание TSP1 с CD36 макрофагов необходимо для
15 активации TSP1-ТРФ-Р обработанными блеомицином альвеолярными макрофагами и может аналогично регулировать активацию в остеокластах.
[0012] Дендритные клетки: клетки ММ сливаются с незрелыми дендритными клетками, образуя остеокластоподобные клетки, которые способствуют резорбции кости и
20 пролиферации клеток MM. (Kukreja et al. 2009). Связывание TSP1 с CD47 на клетках ММ необходимо для остеокластоподобной трансдифференцировки незрелых дендритных клеток. (Kukreja et al. 2009). Слияние клеток миеломы и дендритных клеток положительно регулирует экспрессию TSP1. (Kukreja et al. 2009). Эти данные подразумевают, что TSP1 вовлечен в катаболическую болезнь костей при ММ посредством ТРФ-Р-зависимых и
25 независимых механизмов.
Е. Биологическая роль TSP1-зависимой активации ТРФ-Р
[0013] В исследованиях in vitro было показано, что TSP1 активирует латентный ТРФ-Р, 30 секретируемый многими типами клеток, включая эндотелиальные клетки, мезангиальные клетки, звездчатые клетки печени, а также фибробласты кожи, легких и сердца, Т-клетки и
макрофаги. (Schultz-Cherry and Murphy-Ullrich 1993; Yehualaeshet et al. 1999; Murphy-Ullrich and Poczatek 2000; Poczatek et al. 2000; Yevdokimova et al. 2001; Zhou et al. 2004; Breitkopf et al. 2005; Mimura et al. 2005; Zhou et al. 2006; Yang et al. 2009). Пептиды, такие как LSKL или WxxW, которые блокируют связывание TSP1 с латентным комплексом, и 5 антитела, которые блокируют TSP1-зависимую активацию ТРФ-Р, такие как моноклональные антитела 133 (monoclonal antibody 133 (Mab 133)), были использованы для установления участия эндогенного TSP1 в активации ТРФ-Р в ряде болезненных состояний и патологических процессов. Их краткий обзор представлен в нижеследующей Таблице 1.
Заболевание
Орган / Ткань
ln vitro
Модель in vivo
Антагонист TSP1
Ссылки
индуцированный фиброз легких
легкого
(блеомицин,
ИЛ-4)
на которых
воздействовали
блеомицином
in vitro; связывающие CD36
пептиды in vivo
2004)
(Yehualaesh et et al. 2000; Chen et al. 2009)
Астматическое ремоделирова-ние дыхательных путей
легкое
Сокультуры
эпителиальных
клеток и
фибробластов
дыхательных
путей
LSKL
(Morishima etal. 2001)
Фиброз печени
печень
Крыса, индукция с помощью DMN
LSKL
(Kondou et al. 2003)
Звездчатые клетки печени: PDGF,TNF-a
LSKL
(Breitkopf et al. 2005)
Гепатоциты,
желчная
кислота
LSKL
(Myung et al. 2007)
Склеродермия
кожа
Склеродерми-ческие
фибробласты
Антисмысловые олиги, Mab 133, GGWSHW
(Mimura et al. 2005)
Системный склероз
Сократимость фибро-бластов
LSKL, siRNA
(Chen et al. 2011)
Аутоиммунное заболевание
Дерма
Дендритные клетки; Т-клетки периферической крови человека
МаМЗЗ, LSKL
(Derks et al. 2007)
Глаз
RPE
Антитело против TSP, TSP1 (-/-)
(Futagami et al. 2007)
(Zamiri et al. 2005)
NK-клетки
Антитело против ТРФ-р
(Pierson et al. 1996)
Рассеявн ный
склероз (MS)/Boc-
ЕАЕ(эксперимен-тальный аутоиммунный энцефаломиелит-
LSKL,
кандесартан
(Lanz et al. 2010)
Заболевание
Орган / Ткань
In vitro
Модель in vivo
Антагонист TSP1
Ссылки
паление мозга
модель МС с ангиотензином II
Th17 при ЕАЕ
ЕАЕ MOG пептид/нокаут по TSP1
TSP1 (-/-)
(Yang et al. 2009)
Ревматоидный артрит (RA)
Синовиальная оболочка
Синовиальные
фибробласты
Крысы, Коллаген-
индуцированный
артрит
TSP1
аденовируса
(Jou et al. 2005)
(Pohlers et al. 2007)
Заживление ран
Кожа
Культуры
дермальных
фибробластов
Мышь,
эксцизионное заживление ран;
TSP1 (-/-); KRFK, KFK-жирная кислота
(Cauchard et al. 2004; Nor et al. 2005)
Рак
глиома
Антитела к TSP1
(Sasaki et al. 2001)
Тамоксифен.М CF7, рак молочной железы T47D
WSHW, антитела против CD47, против олфЗ
(Harpel et al. 2001)
Мыши, подкожная меланома B16F10
RFK-2(tm) TSR
(Miao et al. 2001)
Мыши,
плоскоклеточный рак А431
RFK-TSR
(Yee et al. 2004)
Коллаген стромы
опухоли и
доставка
наночастиц
Фибросаркома HSTS26T, меланома Ми89
лозартан
(Diop-
Frimpong et al. 2011)
[0014] Первым доказательством роли TSP1 in vivo в активации латентного ТРФ-Р стала демонстрация способности пептида KRFK, введенного в перинатальном периоде, обеспечить частичное избавление от аномального TSP1-нулевого фенотипа, в частности, с 5 гиперплазией эпителия дыхательных путей и гиперплазией/ацинарной гипоплазией островков поджелудочной железы. (Crawford et al. 1998). Кроме того, воздействие на мышей дикого типа блокирующим пептидом LSKL в перинатальном периоде воспроизводило признаки нокаутного по TSP1 фенотипа в дыхательных путях и поджелудочной железе. Двойной нокаут по интегрину Рб и TSP1 приводит к
формированию фенотипа, отличного от фенотипов любого из одиночных нокаутов, который характеризуется тяжелым воспалением, дегенеративными заболеваниями сердца и эпителиальной гиперплазией, что предполагает для них как синергетические, так и отдельные роли в активации латентного ТРФ-р. (Ludlow et al. 2005). Тем не менее, вполне 5 вероятно, что главную роль в управлении активацией ТРФ-Р TSP1 играет скорее во время повреждения, в условиях стресса и в патологических условиях, а не в ходе развития. Экспрессию TSP1 индуцируют факторы, связанные с системными заболеваниями с вовлечением конечных органов, пораженных фиброзом, включая высокий уровень глюкозы, активные формы кислорода и ангиотензин П. (Yevdokimova et al. 2001; Wang et
10 al. 2002; Wang et al. 2004; Zhou et al. 2006). Действительно, существуют доказательства по результатам исследований с использованием антагонистических TSP1 пептидов и нокаутированных по TSP1 мышей с диабетом, что TSP1 является важнейшим фактором в развитии фиброзных осложнений конечных органов при диабете. (Belmadani et al. 2007; Daniel et al. 2007; Lu et al. 2011). Лечение путем внутрибрюшинных инъекций LSKL, но не
15 контрольного пептида LSAL (лейцин-серин-аланин-лейцин) снижали фиброз сердца, фосфорилирование Smad и улучшало функцию левого желудочка (Belmadani et al. 2007). Аналогичным образом, лечение мышей линии Akita в модели диабета типа 1 путем внутрибрюшинных инъекций LSKL снижали активность ТРФ-Р в моче и уровень фосфо-Smad2/3 в почках, а также улучшали показатели по маркерам тубулоинтерстициальных
20 повреждений и функцию подоцитов. (Lu et al., 2011). Интересно, что в некоторых исследованиях было показано, что TSP1 участвует в зависящей от альвеолярных макрофагов активации ТРФ-Р в моделировании на мышах и крысах блеомицин-индуцированного фиброза легких, и лечение пептидами-антагонистами TSP1 или CD36 может уменьшить фиброз легких и снизить уровень активного ТРФ-р. (Chen et al., 2009;
25 Yehualaeshet et al., 2000).
F. TSP1-зависимая активация ТРФ-Р при заживлении ран
[0015] Одной из ролей TSP1 при заживлении ран, по-видимому, является регуляция 30 активации латентного ТРФ-р. Фенотипу TSP1 -нулевых мышей с эксцизионным заражением ран соответствует сниженная локальная активация ТРФ-Р (Agah et al. 2002), и
он характеризуется задержкой рекрутирования макрофагов и капиллярного ангиогенеза, а также сохранением грануляционной ткани, неоваскуляризации и воспаления. (Nor et al. 2005). Местное лечение TSP1-нулевых ран активирующим пептидом KRFK в значительной степени помогало TSP1-нулевому фенотипу с ранами. (Nor et al. 2005). 5 Уровни ТРФ-Р в этих ранах были повышены вследствие лечения KRFK, и действие KRFK блокировали пан-специфические анти-ТРФ-Р антитела. В то время как эти данные свидетельствуют, что TSP1 принимает участие в локальной активации ТРФ-Р при ранениях, в своих исследования Ага с коллегами (Agah et al.) пришли к выводу, что снижение количества активного и общего ТРФ-Р в ранах TSP1- или Т8Р1/Т8Р2-нулевых
10 мышей является опосредованным и обусловлено скорее дефектами рекрутирования макрофагов в раны (основного источника ТРФ-Р в ранах), приводящими к общему снижению количества ТРФ-Р, чем дефектом активации. (Agah et al. 2002). Несмотря на это противоречие, ясно, что TSP1 обладает потенциалом для модификации процесса заживления ран. Подкожная имплантация пропитанных TSP1 губок приводила к
15 повышению уровней активного ТРФ-Р, сжатию геля и миграции фибробластов (Sakai et al. 2003). Избыточная экспрессия TSP1 в келоидных рубцах и при склеродермии коррелирует с повышенной активностью ТРФ-р. (Chipev et al. 2000; Mimura et al. 2005; Chen et al. 2011). Другие исследователи применяли производное последовательности KRFK, KFK (лизин-фенилаланин-лизин), связанное с ацильной частью жирной кислоты, для
20 локальной активации ТРФ-Р и повышения уровня TIMP-1 (тканевого ингибитора металлопротеиназ-1), который снижает ММР(матриксная металлпротеиназа)-индуцированную деградацию эластина и коллагена при применении в культурах дермальных фибробластов. (Cauchard et al. 2004). Системное введение блокирующего пептида LSKL не приводило к снижению передачи сигналов Smad или ухудшению
25 заживления дермальных ран у мышей с диабетом, хотя эти исследования не были направлены на изучение действия непосредственного введения LSKL в раны, и не известно, достаточно ли локальных уровней LSKL в дерме после системного внутрибрюшинного введения пептида для изменения локальной активации ТРФ-р. (Lu et al. 2011).
[0016] Пептиды, содержащие аминокислотную последовательность LSKL, включая тетрапептид LSKL, для ингибирования активности ТРФ-Р и применение этих пептидов и их определенных функциональных производных для лечения болезни почек описаны в US 6,384,189 и US 6,458,767. Желательно использование небольших молекул, таких как, 5 например, LSKL, так как их легче синтезировать, и, соответственно, они менее дорогостоящи. Тем не менее, было обнаружено, что время полураспада LSKL в плазме составляет всего 2,1 минуты, то есть концентрация LSKL в плазме снижается вдвое примерно за 2 минуты. Соответственно, существует необходимость в небольших молекулах, которые влияют на активацию ТРФ-Р, а также имеют длительное время 10 полураспада в плазме.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0017] Было неожиданно обнаружено, что соединения, описанные в настоящем документе, 15 эффективно ингибируют активность ТРФ-р. Кроме того, неожиданно было обнаружено, что время полураспада в плазме соединений, описанных в настоящем документе, значительно превышает время полураспада LSKL. Соответственно, описанные в настоящем документе соединения и содержащие их композиции являются особенно подходящими для модулирования активности ТРФ-Р и для лечения заболеваний, 20 связанных с дисрегуляцией ТРФ-р.
[0018] В первом аспекте настоящее описание относится к соединению формулы (I):
в которой * обозначает хиральный центр R- или S-конфигурации в случае, если отмеченный таким образом атом углерода содержит максимум один водородный 25 заместитель,
Y1, R4, R5 и R6 идентичны или различны и представляют собой водород, С1-С4-алкил, который необязательно замещен Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляют собой Сз-Сб-циклоалкил;
Y2 представляет собой водород, Сл-С4-алкил, который необязательно замещен Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляет собой Сз-Сб-циклоалкил или CORa; Ra представляет собой водород, С1-С4-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или необязательно замещенный арил;
R1 представляет собой водород, Ci-Сб-алкил, С1-С4-алкил, который замещен гидроксилом или ORb, или
представляет собой необязательно замещенный Сз-Сб-циклоалкил или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил;
Rb представляет собой Ci-Сб-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил; R2 представляет собой Ci-Сб-алкил, который замещен 5- или 6-членным гетероциклилом или NRcRd; или
представляет собой Сз-Сб-циклоалкил, который необязательно замещен С1-С4-алкилом, 5- или 6-членным гетероциклилом или NRcRd; Rc представляет собой водород или С1-С4-алкил; и
Rd представляет собой водород, С1-С4-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или C(=0)Ci-C4-алкил; Rd предпочтительно представляет собой водород, С1-С4-алкил или Сз-Сб-циклоалкил; или
Rc и Rd совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероцикл;
R3 представляет собой необязательно замещенный Ci-Сб-алкил или необязательно замещенный Сз-Сб-циклоалкил; и
R7 представляет собой водород, Ci-Сб-алкил, С1-С4-алкил, который замещен Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляет собой необязательно замещенный Сз-Сб-циклоалкил;
и к их производным, выбранным из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, дейтерированных форм, радиоактивно меченных форм, стереоизомеров, сольватов и их комбинаций.
[0019] Во втором аспекте настоящее описание относится к соединению по вышеизложенному первому аспекту, которое представлено формулой (II):
в которой
Ra представляет собой С1-С4-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или необязательно замещенный арил;
и к его производным, выбранным из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых 5 солей, пролекарств, дейтерированных форм, радиоактивно меченных форм, стереоизомеров, сольватов и их комбинаций.
[0020] В третьем аспекте настоящее описание относится к соединению согласно любому из вышеизложенных аспектов, которое представлено формулой (III):
10 в которой
R2 представляет собой Ci-Сб-алкил, который замещен 5- или 6-членным гетероциклилом или NRcRd;
Rc представляет собой водород; и
Rd представляет собой водород, С1-С4-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или C(=0)Ci-C4-
15 алкил; Rd предпочтительно представляет собой водород, Сл-С4-алкил или Сз-Сб-
циклоалкил; или
Rc и Rd совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероцикл; и к его производным, выбранным из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых 20 солей, пролекарств, дейтерированных форм, радиоактивно меченых форм, стереоизомеров, сольватов и их комбинаций.
[0021] В четвертом аспекте настоящее описание относится к соединениям и их производным согласно любому из вышеизложенных аспектов, в которых R1 представляет 25 собой С1-С4-алкил, который замещен гидроксилом.
[0022] В пятом аспекте настоящее описание относится к соединениям и их производным согласно любому из вышеизложенных аспектов, в которых R3 представляет собой Ci-Сб-алкил, который необязательно замещен Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляет собой Сз-Сб-циклоалкил.
[0023] В шестом аспекте настоящее описание относится к соединениям и их производным, выбранным из группы, состоящей из
NH2 NH2
Hill Ей Ни
у у
н п .. о н го ,, о
н ° 7 ГЧ н °
HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2 HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2
*ч н н у *ч Кн н у
NH2 NH2
Н ° V --9 Н п РНз HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH
13 ' NH
Н3СЧ I. Нн4 ОН^О О/ Н I = Н
ОН 37
^ VOH \_ HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2
ОН \ О
г НзСЛК- н й ^ НзсЧ- ^(tm) н
н ? V Г?, и?,
HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2 NH2
H3C-i ^ Н н '
Ъ ОН D
I D
95 Н ° V : м Н I?
HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2
НзЧ^он Н Й"
; или производным указанных соединений, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, дейтерированных форм, радиоактивно меченых форм, стереоизомеров, сольватов и их комбинаций.
[0024] В седьмом аспекте настоящее описание относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение или его производное согласно любому из вышеизложенных аспектов и фармацевтически приемлемый носитель.
[0025] В восьмом аспекте настоящее описание относится к способу лечения пациента, страдающего заболеванием или дисфункцией, связанной с аномальной или повышенной активностью ТРФ-Р, который включает введение пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I.a):
R2 R5 О
у1 О
y^Y^^^Y^Y^^7 (LA)
R1 R4 О R3 R6
5 в которой * обозначает хиральный центр R- или S-конфигурации в случае, если отмеченный таким образом атом углерода содержит максимум один водородный заместитель,
Y1, R4, R5 и R6 идентичны или различны и представляют собой водород, С1-С4-алкил,
который необязательно замещен Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляют
10 собой Сз-Сб-циклоалкил;
Y2 представляет собой водород, Сл-С4-алкил, который необязательно замещен Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляет собой Сз-Сб-циклоалкил или CORa; Ra представляет собой водород, С1-С4-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или необязательно замещенный арил;
15 R1 представляет собой водород, Ci-Сб-алкил, 0-С4-алкил, который замещен гидроксилом или ORb, или
представляет собой необязательно замещенный Сз-Сб-циклоалкил или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил;
Rb представляет собой Ci-Сб-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или необязательно
20 замещенный 5- или 6-членный гетероциклил;
R2 представляет собой Ci-Сб-алкил, который необязательно замещен 5- или 6-членным гетероциклилом или NRcRd; или
представляет собой Сз-Сб-циклоалкил, который необязательно замещен С1-С4-
алкилом, 5- или 6-членным гетероциклилом или NRcRd;
25 Rc представляет собой водород или С1-С4-алкил; и
Rd представляет собой водород, С1-С4-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или C(=0)Ci-C4-алкил; Rd предпочтительно представляет собой водород, С1-С4-алкил или Сз-Сб-циклоалкил; или
Rc и R совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероцикл;
R3 представляет собой необязательно замещенный Ci-Сб-алкил или необязательно замещенный Сз-Сб-циклоалкил; и
R7 представляет собой водород, Ci-Сб-алкил, С1-С4-алкил, который замещен Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляет собой необязательно замещенный Сз-Сб-циклоалкил;
или его производного, выбранного из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, дейтерированных форм, радиоактивно меченых форм, стереоизомеров, сольватов и их комбинаций.
[0026] В девятом аспекте настоящее описание относится к способу по вышеизложенному восьмому аспекту, где
R2 представляет собой Ci-Сб-алкил, который замещен 5- или 6-членным гетероциклилом или NRcRd; или
представляет собой Сз-Сб-циклоалкил, который необязательно замещен С1-С4-алкилом, 5- или 6-членным гетероциклилом или NRcRd; Rc представляет собой водород или С1-С4-алкил; и
Rd представляет собой водород, С1-С4-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или C(=0)Ci-C4-алкил; Rd предпочтительно представляет собой водород, С1-С4-алкил или Сз-Сб-циклоалкил; или
Rc и Rd совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероцикл.
[0027] В десятом аспекте настоящее описание относится к способу согласно любому из вышеизложенных восьмого и девятого аспектов, где по меньшей мере одно соединение представлено формулой (П.а):
в которой
Ra представляет собой С1-С4-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или необязательно замещенный арил;
или его производное, выбранное из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, дейтерированных форм, радиоактивно меченых форм, 5 стереоизомеров, сольватов и их комбинаций.
[0028] В одиннадцатом аспекте настоящее описание относится к способу согласно любому из вышеизложенных аспектов от восьмого до десятого, где по меньшей мере одно соединение представлено формулой (Ш.а):
Н3 <Х ^N^*> k /к _R7
N T Т N I || I I
О R1 R4 О R3 R6
О R2 R5 О
(Ш.а)
10 в которой
R2 представляет собой Ci-Сб-алкил, который замещен 5- или 6-членным гетероциклилом или NRcRd; Rc представляет собой водород; и
Rd представляет собой водород, С1-С4-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или C(=0)Ci-C4-
15 алкил; Rd предпочтительно представляет собой водород, С1-С4-алкил или Сз-
Сб-циклоалкил; или
Rc и Rd совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероцикл; или его производное, выбранное из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых 20 солей, пролекарств, дейтерированных форм, радиоактивно меченых форм, стереоизомеров, сольватов и их комбинаций.
[0029] В двенадцатом аспекте настоящее описание относится к способу согласно любому из вышеизложенных аспектов с восьмого по одиннадцатый, где R1 представляет собой Ci-25 С4-алкил, который замещен гидроксилом.
[0030] В тринадцатом аспекте настоящее описание относится к способу согласно любому из вышеизложенных аспектов с восьмого по двенадцатый, где R3 представляет собой Ci-
Сб-алкил, который необязательно замещен Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляет собой Сз-Сб-циклоалкил.
[0031] В четырнадцатом аспекте настоящее описание относится к способу согласно 5 любому из вышеизложенных аспектов с восьмого по тринадцатый, где указанные заболевание или дисфункция, связанные с аномальным или повышенным ТРФ-Р, представляют собой рак.
[0032] В пятнадцатом аспекте настоящее описание относится к способу по 10 вышеизложенному четырнадцатому аспекту, где указанный рак представляет собой множественную миелому или гематологическое злокачественное новообразование.
[0033] В шестнадцатом аспекте настоящее описание относится к способу согласно любому из вышеизложенных аспектов с восьмого по тринадцатый, где указанные 15 заболевание или дисфункция, связанные с аномальным или повышенным ТРФ-Р, представляют собой фиброзное состояние.
[0034] В семнадцатом аспекте настоящее описание относится к способу по вышеизложенному шестнадцатому аспекту, где указанное фиброзное состояние 20 обнаружено в печени, легком, сердечной мышце, почке, коже или глазу.
[0035] В восемнадцатом аспекте настоящее описание относится к способу по вышеизложенному семнадцатому аспекту, где указанное фиброзное состояние представляет собой глаукому.
[0036] В девятнадцатом аспекте настоящее описание относится к способу согласно любому из вышеизложенных аспектов с восьмого по тринадцатый, где указанные заболевание или дисфункция, связанные с аномальным или повышенным ТРФ-Р, представляют собой иммунную дисфункцию.
[0037] В двадцатом аспекте настоящее описание относится к способу по вышеизложенному девятнадцатому аспекту, где указанная иммунная дисфункция представляет собой ревматоидный артрит или хроническое отторжение почечного аллотрансплантата.
[0038] В двадцать первом аспекте настоящее описание относится к способу согласно любому из вышеизложенных аспектов с девятого по четырнадцатый, где указанные заболевание или дисфункция, связанные с аномальным или повышенным ТРФ-Р, представляют собой потерю костной массы.
[0039] В двадцать втором аспекте настоящее описание относится к способу снижения активации ТРФ-Р у пациентов, находящихся под негативным влиянием аномальной или повышенной активности ТРФ-Р, который включает введение указанному пациенту по меньшей мере одного соединения формулы (I.a):
(La)
в которой * обозначает хиральный центр R- или S-конфигурации в случае, если отмеченный таким образом атом углерода содержит максимум один водородный заместитель,
Y1, R4, R5 и R6 идентичны или различны и представляют собой водород, С1-С4-алкил, который необязательно замещен Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляют собой Сз-Сб-циклоалкил;
Y2 представляет собой водород, Сл-С4-алкил, который необязательно замещен Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляет собой Сз-Сб-циклоалкил или CORa; Ra представляет собой водород, С1-С4-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или необязательно
замещенный арил;
R1 представляет собой водород, Ci-Сб-алкил, 0-С4-алкил, который замещен гидроксилом или ORb, или
представляет собой необязательно замещенный Сз-Сб-циклоалкил или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил;
Rb представляет собой Ci-Сб-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил; R2 представляет собой Ci-Сб-алкил, который необязательно замещен 5- или 6-членным гетероциклилом или NRcRd; или
представляет собой Сз-Сб-циклоалкил, который необязательно замещен С1-С4-алкилом, 5- или 6-членным гетероциклилом или NRcRd; Rc представляет собой водород или С1-С4-алкил; и
Rd представляет собой водород, С1-С4-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или C(=0)Ci-C4-алкил; Rd предпочтительно представляет собой водород, С1-С4-алкил или Сз-Сб-циклоалкил; или
Rc и Rd совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероцикл;
R3 представляет собой необязательно замещенный Ci-Сб-алкил или необязательно замещенный Сз-Сб-циклоалкил; и
R7 представляет собой водород, Ci-Сб-алкил, С1-С4-алкил, который замещен Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляет собой необязательно замещенный Сз-Сб-циклоалкил;
или его производного, выбранного из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, дейтерированных форм, радиоактивно меченых форм, стереоизомеров, сольватов и их комбинаций,
в котором указанное по меньшей мере одно соединение или его производное вводят в количестве, достаточном для снижения или ингибирования активации латентного ТРФ-Р тромбоспондином-1 (TSP1).
[0040] В двадцать третьем аспекте настоящее описание относится к способу в соответствии с вышеизложенным двадцать вторым аспектом, где
R2 представляет собой Ci-Сб-алкил, который замещен 5- или 6-членным гетероциклилом или NRcRd; или
представляет собой Сз-Сб-циклоалкил, который необязательно замещен С1-С4-алкилом, 5- или 6-членным гетероциклилом или NRcRd; Rc представляет собой водород или С1-С4-алкил; и
R представляет собой водород, С1-С4-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или C(=0)Ci-C4-алкил; Rd предпочтительно представляет собой водород, С1-С4-алкил или Сз-Сб-циклоалкил; или
Rc и Rd совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероцикл.
[0041] В двадцать четвертом аспекте настоящее описание относится к способу согласно любому из вышеизложенных двадцать второго и двадцать третьего аспектов, где указанное по меньшей мере одно соединение представлено формулой (П.а):
(П.а)
в которой
Ra представляет собой С1-С4-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или необязательно замещенный арил;
или его производное, выбранное из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, дейтерированных форм, радиоактивно меченых форм, стереоизомеров, сольватов и их комбинаций.
[0042] В двадцать пятом аспекте настоящее описание относится к способу согласно любому из вышеизложенных аспектов с двадцать второго по двадцать четвертый, где указанное по меньшей мере одно соединение представлено формулой (Ш.а):
(Ш.а)
в которой
R2 представляет собой Ci-Сб-алкил, который замещен 5- или 6-членным гетероциклилом или NRcRd; Rc представляет собой водород; и
Rd представляет собой водород, С1-С4-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или C(=0)Ci-C4-алкил; Rd предпочтительно представляет собой водород, С1-С4-алкил или Сз-Сб-циклоалкил; или
Rc и R совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероцикл; или его производное, выбранное из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, дейтерированных форм, радиоактивно меченых форм, 5 стереоизомеров, сольватов и их комбинаций.
[0043] В двадцать шестом аспекте настоящее описание относится к способу согласно любому из вышеописанных аспектов с двадцать второго по двадцать пятый, где R1 представляет собой С1-С4-алкил, который замещен гидроксилом.
[0044] В двадцать седьмом аспекте настоящее описание относится к способу согласно любому из вышеописанных аспектов с двадцать второго по двадцать шестой, где R3 представляет собой Ci-Сб-алкил, который необязательно замещен Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляет собой Сз-Сб-циклоалкил. 15 [0045] В двадцать восьмом аспекте настоящее описание относится к способу согласно
любому из вышеописанных аспектов с двенадцатого по двадцать второй, где указанное по меньшей мере одно соединение или его производное выбрано из группы, состоящей из
NH2 NH2
> у
н о н А, н О н 9 V П? н 9
HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2 HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2
НзЧ Ц н н н у_ НзЧ Ьн н н у_
NH2
NH,
Н О V = м Н 9 РНз
HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH U J г, Н /г, г,
Н С_У 1 Н н I О Н /о н О . Н ° I : м Н°
3 VOH \_ HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2
н ° V Г° н 9
HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2 NH2
НзСЧ ^ Н Н
Ъ ОН D
95 H?M Н?
HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2
НзЧ^он Н Н"
; или их производных, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, дейтерированных форм, радиоактивно меченых форм, стереоизомеров, сольватов и их комбинаций.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0046] На фигуре 1 показана эффективность Соединения 1 в дозе 30 мг/кг в отношении потери массы большой берцовой кости в SCID/CAG-гепараназной модели ММ (модели ММ с введением мышам линии SCLD трансфицированных вектором с геном гепараназы клеток миеломы линии CAG).
[0047] На фигуре 2 представлен график, иллюстрирующий действие соединения согласно настоящему описанию (Соединения 1) на самцов мышей линии SCLD, которым инъецировали клетки миеломы человека линии CAG, трансфицированные вектором с геном гепараназы, в сравнении с инъекциями стерильного физиологического раствора, дексаметазона и бортезомиба, измеренное по уровню легких цепей каппа в сыворотке
крови на 24 день (d24). Также на фигуре 2 показано влияние комбинаций Соединения 1 с дексаметазоном и бортезомибом.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0048] Подробное описание вариантов реализации настоящего изобретения раскрыто в настоящем документе; тем не менее, следует понимать, что описанные варианты реализации представляют собой всего лишь примеры настоящего изобретения и что настоящее изобретение может быть реализовано в различных и альтернативных формах
10 описанных вариантов реализации. Таким образом, конкретные структурные и функциональные детали, рассматриваемые в описанных в настоящем документе вариантах реализации, не следует воспринимать в качестве ограничивающих, а только в качестве основания для пунктов формулы изобретения и в качестве репрезентативной основы для обучения специалистов в данной области техники различным вариантам
15 применения настоящего изобретения.
[0049] Если не указано иное, все технические термины в настоящем документе имеют то значение, которое обыкновенно понимают специалисты в данной области техники.
20 [0050] В настоящем документе термин "алкил" обозначает насыщенный углеводородный радикал общей формулы CnEbn+i, в которой п представляет собой положительное целое число. Соответственно, С1-С4-алкил представляет алкильные группы, в которых п представляет собой целое число от 1 до 4, а Ci-Сб-алкил представляет алкильные группы, в которых п представляет собой целое число от 1 до 6. Специалистам в данной области 25 техники будет понятно, что алкильные группы, в которых п представляет собой целое число, составляющее по меньшей мере 3, могут иметь линейную или разветвленную цепь. Иллюстративные примеры С1-С4-алкильных и Ci-Сб-алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2- метилбутил, 3-метилбутил, 1,1 -диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,230 диметилпропил, 1-этилпропил, н-гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3
диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил и 1,2,2-триметилпропил.
[0051] В настоящем документе термин "циклоалкил" обозначает насыщенный 5 циклический углеводородный радикал общей формулы СпШп-ь в которой п представляет собой положительное целое число, составляющее по меньшей мере 3. Соответственно, Сз-Сб-циклоалкил представляет собой циклоалкильные группы, в которых п представляет собой целое число от 3 до 6. Иллюстративными примерами Сз-Сб-циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
[0052] В настоящем документе термин "арил" обозначает моноциклические или полициклические ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, бифенил, антраценил, фенантренил и тому подобные.
15 [0053] В настоящем документе термин "гетероциклил" обозначает насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический циклический радикал с по меньшей мере 3 звеньями в кольце, включая по меньшей мере 2 звена, представляющих собой углерод, и по меньшей мере одно звено кольца, выбранное из группы азота, кислорода и серы. Средним специалистам в данной области техники будет понятно, что несколько звеньев кольца, 20 представляющих собой кислород и/или серу, расположены в несмежных положениях в кольце. В отсутствие звена кольца, представляющего собой азот, указанные циклические радикалы связаны звеном кольца, представляющим собой углерод. В случае наличия звена кольца, представляющего собой азот, радикалы могут быть связаны между собой посредством одного из этих звеньев кольца, представляющих собой азот. 25 Иллюстративные примеры 5- и 6-членных гетероциклов включают 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиенил, 3-тетрагидротиенил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-изоксазолидинил, 3-изоксазолидинил, 4-изоксазолидинил, 5-изоксазолидинил, 2-изотиазолидинил, 3- изотиазолидинил, 4-изотиазолидинил, 5-изотиазолидинил, 1 (2)-пиразолидинил, 3-пиразолидинил, 430 пиразолидинил, 5-пиразолидинил, 2-оксазолидинил, 3-оксазолидинил, 4-оксазолидинил, 5-оксазолидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 5-тиазолидинил, 1(3)
имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 1,2,4-оксадиазолидин-1-ил, 1,2,4 оксадиазолидин-3-ил, 1,2,4-оксадиазолидин-5-ил, 1,3,4-оксадиазолидин-1-ил, 1,3,4 оксадиазолидин-2-ил, 1,2,4-тиадиазолидин-1-ил, 1,2,4-тиадиазолидин-З-ил, 1,2,4 тиадиазолидин-5-ил, 1,3,4-тиадиазолидин-1-ил, 1,3,4-тиадиазолидин-2-ил, 1,2,4 5 триазолидин-1-ил, 1,2,4-триазолидин-З-ил, 1,3,4-триазолидин-1-ил, 1,3,4-триазолидин-2 ил, 2,3-дигидрофуран-2-ил, 2,3-дигидрофуран-З-ил, 2,3-дигидрофуран-4-ил, 2,3 дигидрофуран-5-ил, 2,5-дигидрофуран-2-ил, 2, 5-дигидрофуран-З-ил, 2,3-дигидротиен-2 ил, 2,3-дигидротиен-З-ил, 2,3-дигидротиен-4-ил, 2,3-дигидротиен-5-ил, 2, 5-дигидротиен 2-ил, 2,5-дигидротиен-З-ил, 2,3-дигидропиррол-1-ил, 2,3-дигидропиррол-2-ил, 2,3
10 дигидропиррол-3-ил, 2,3-дигидропиррол-4-ил, 2,3-дигидропиррол-5-ил, 2,5 дигидропиррол-1-ил, 2,5-дигидропиррол-2-ил, 2,5-дигидропиррол-З-ил, 2,3 дигидроизоксазол-2-ил, 2,3-дигидроизоксазол-З-ил, 2,3-дигидроизоксазол-4-ил, 2,3 дигидроизоксазол-5-ил, 4,5-дигидроизоксазол-З-ил, 4,5-дигидроизоксазол-4-ил, 4,5 дигидроизоксазол-5-ил, 2,5-дигидроизоксазол-2-ил, 2,5-дигидроизоксазол-З-ил, 2,5
15 дигидроизоксазол-4-ил, 2,5-дигидроксазол-5-ил, 2,3-дигидроизотиазол-2-ил, 2,3 дигидроизотиазол-3-ил, 2,3-дигидроизотиазол-4-ил, 2,3-дигидроизотиазол-5-ил, 4,5 дигидроизотиазол-3-ил, 4,5-дигидроизотиазол-4-ил, 4,5-дигидроизотиазол-5-ил, 2,5 дигидроизотиазол-2-ил, 2,5-дигидроизотиазол-З-ил, 2,5-дигидроизотиазол-4-ил, 2,5 дигидроизотиазол-5-ил, 2,3-дигидропиразол-1-ил, 2,3-дигидропиразол-2-ил, 2,3
20 дигидропиразол-3-ил, 2,3-дигидропиразол-4-ил, 2,3-дигидропиразол-5-ил, 4,5 дигидропиразол-1-ил, 4,5-дигидропиразол-З-ил, 4,5-дигидропиразол-4-ил, 4,5 дигидропиразол-5-ил, 2,3-дигидрооксазол-2-ил, 2,3-дигидрооксазол-З-ил, 2,3 дигидрооксазол-4-ил, 2,3-дигидрооксазол-5-ил, 4,5-дигидрооксазол-2-ил, 4,5 дигидрооксазол-4-ил, 4,5-дигидрооксазол-5-ил, 2,5-дигидрооксазол-2-ил, 2,5
25 дигидрооксазол-4-ил, 2,5-дигидрооксазол-5-ил, 2,3-дигидротиазол-2-ил, 2,3 дигидротиазол-3-ил, 2,3-дигидротиазол-4-ил, 2,3-дигидротиазол-5-ил, 4,5-дигидротиазол 2-ил, 4,5-дигидротиазол-4-ил, 4,5-дигидротиазол-5-ил, 2,5-дигидротиазол-2-ил, 2,5 дигидротиазол-4-ил, 2,5-дигидротиазол-5-ил, 2,3-дигидроимидазол-1(3)-ил, 2,3 дигидроимидазол-2-ил, 2,3-дигидроимидазол-4-ил, 2,3-дигидроимидазол-5-ил, 4,5
30 дигидроимидазол-1(3)-ил, 4,5-дигидроимидазол-2-ил, 4,5-дигидроимидазол-4-ил, 4,5 дигидроимидазол-5-ил, 2,5-дигидроимидазол-1(3)-ил, 2,5-дигидроимидазол-2-ил, 2,5
дигидроимидазол-4-ил, 2,5-дигидроимидазол-5-ил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, 4-
морфолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 1,2,3,4-
тетрагидропиридазин-1 -ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридазин-2-ил, 1,2,3,4-
тетрагидропиридазин-3-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридазин-4-ил, 1,2,3,4-
5 тетрагидропиридазин-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридазин-6-ил, 1,2,3,4-
тетрагидропиримидин-1 -ил, 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-ил, 1,2,3,4-
тетрагидропиримидин-3-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-4-ил, 1,2,3,4-
тетрагидропиримидин-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-6-ил, 1,2,3,4-
тетрагидропиразин-1 -ил, 1,2,3,4-тетрагидропиразин-2-ил, 1,2,3,4-тетраги дропиразин-3 -ил,
10 1,2,3,4-тетрагидропиразин-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиразин-5-ил, 1,2,3,4-
тетрагидропиразин-6-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,3,5-триазин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,3,5-
триазин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,3,5-триазин-3-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,3,5-триазин-4-ил,
1,2,3,4-тетрагидро-1,3,5-триазин-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,3,5-триазин-6-ил, 1,2,3,4-
тетрагидро-1,2,4-триазин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-триазин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-
15 1,2,4-триазин-З-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-триазин-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-1, 2,4-
триазин-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-ил, 1,3-дитиан-2-ил, 2-
тетрагидропиранил, 3-тетрагидропиранил, 4-тетрагидропиранил, 2-тетрагидротиопиранил, 3-тетрагидротиопиранильная, 4-тетрагидротиопиранил, 1,3-диоксолан-2-ил, 1,3-диоксолан-4-ил, 3,4,5,6-тетрагидропиридин-1-ил, 3,4,5,6-тетрагидропиридин-2-ил, 3,4,5,620 тетрагидропиридин-3-ил, 3,4,5,6-тетрагидропиридин-4-ил, 3,4,5,6-тетрагидропиридин-5-ил, 3,4,5,6-тетрагидропиридин-6-ил, 2,3-дигидро-1,4-тиазин-2-ил, 2,3-дигидро-1,4-тиазин-
3- ил, 2,3-дигидро-1,4-тиазин-4-ил, 2, 3-дигидро-1,4-тиазин-5-ил, 2,3-дигидро-1,4-тиазин-6-
ил, 3,4-дигидро-1,3-оксазин-2-ил, 3,4-дигидро-1,3-оксазин-3-ил, 3,4-дигидро-1,3-оксазин-
4- ил, 3,4-дигидро-1,3-оксазин-5-ил, 3,4-дигидро-1,3-оксазин-6-ил, 2,3-дигидро-1,4-
25 оксазин-2-ил, 2,3-дигидро-1,4-оксазин-3-ил, 2,3-дигидро-1, 4-оксазин-4-ил, 2,3-дигидро-
1,4-оксазин-5-ил, 2,3-дигидро-1,4-оксазин-6-ил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 130 имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 1,2,4-оксадиазол-З-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,2,4-тиадиазол-З-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил,
1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-З-ил, 1,3,4-триазол-1-ил, 1,3,4-триазол-2-ил, тетразол-5-ил, тетразол-1-ил, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-пиразинил, 1,2,4-триазин-3-ил, 1,2,4-триазин-5-ил, 1,2,4-триазин-6-ил, 1,3,5-триазин-2-ил, 1,2,4,5-тетразин-5 3-ил и тому подобные.
[0054] Выражение "необязательно замещенный" применяют в настоящем документе для указания на то, что характеризуемый таким образом радикал не замещен или замещен, т. е. один или более атомов водорода в таких группах могут быть заменены 10 соответствующим числом радикалов, отличных от водорода.
[0055] Если специально не указано иное, выражение "необязательно замещенный" в отношении алкильных групп указывает на то, что один или более атомов водорода в таких группах могут быть заменены соответствующим числом радикалов, каждый из которых
15 независимо выбран из: галогена (т.е. фторид, хлорид, бромид и иодид), гидроксила (ОН), Ci-Сб-алкокси (O-Ci-Сб-алкил), амино (NH2), Ci-Сб-алкиламино (]ЧН(Сл-Сб-алкил)), ди-(Сл-Сб-алкил)амино [М(Сл-Сб-алкил)2, в котором алкильные группы идентичны или различаются], Ci-Сб-алкилкарбониламино (NH-CO-Ci-Сб-алкил), М-Сл-Сб-алкил-К-Сл-Сб-алкилкарбониламино [М(СО-Сл-Сб-алкил)(С1-Сб-алкил), в котором алкильные группы
20 идентичны или различаются], Сз-Сб-циклоалкила, Сз-Сб-циклоалкокси (О-Сз-Сб-циклоалкил), Сз-Сб-циклоалкиламино (NH-Сз-Сб-циклоалкил), М-Сл-Сб-алкил-К-Сз-Сб-циклоалкиламино (М(С1-Сб-алкил)(Сз-Сб-циклоалкил)), М-Сх-Сб-алкилкарбонил-К-Сз-Сб-циклоалкиламино [N(CO-C 1 -Сб-алкил)(Сз -Сб-циклоалкил)], ди-(Сз -Сб-циклоалкил)амино [М(Сз-Сб-циклоалкил)2, в котором алкильные группы идентичны или различаются], арил,
25 арилокси (О-арил), ариламино (NH-арил), М-Сл-Сб-алкил-К-ариламино [N(Ci-C6-алкил)(арил)], М-Сх-Сб-алкилкарбонил-К-ариламино [М(СО-Сл-Сб-алкил)(арил)], гетероциклила, гетероциклилокси (О-гетероциклил), гетероциклиламино (NH-гетероциклил), N-Ci-Ce-anrain-N-гетероциклиламино [М(Сл-Сб-алкил)(гетероциклил)], N-С1-Сб-алкилкарбонил-М-гетероциклиламино [М(СО-С1-Сб-алкил)(гетероциклил)] и тому
30 подобных.
[0056] Если специально не указано иное, выражение "необязательно замещенный" в отношении к циклоалкильной, арильной и гетероциклильной группам указывает на то, что один или более атомов водорода в таких группах могут быть заменены соответствующим числом радикалов, каждый из которых независимо выбран из: галогена (т.е. фторида, 5 хлорида, бромида и иодида), гидроксила (ОН), Ci-Сб-алкила, Ci-Сб-алкокси (O-Ci-Сб-алкил), амино (NH2), Ci-Сб-алкиламино (МН(Сл-Сб-алкил)), ди-(С1-Сб-алкил)амино [N(Ci-Сб-алкил)2, в котором алкильные группы идентичны или различаются], Ci-Сб-алкилкарбониламино (NH-CO-Ci-Сб-алкил), М-С1-Сб-алкил-М-С1-Сб-алкилкарбониламино [М(СО-С1-Сб-алкил)(С1-Сб-алкил), в котором алкильные группы идентичны или
10 различаются], Сз-Сб-циклоалкила, Сз-Сб-циклоалкокси (О-Сз-Сб-циклоалкил), Сз-Сб-циклоалкиламино (NH-Сз-Сб-циклоалкил), М-С1-Сб-алкил-М-Сз-Сб-циклоалкиламино (N(C 1 -Сб-алкил)(Сз -Сб-циклоалкил)), N-C i -Сб-алкилкарбонил-К-Сз -Сб-циклоалкиламино [М(СО-С1-Сб-алкил)(Сз-Сб-циклоалкил)], ди-(Сз-Сб-циклоалкил)амино [N(C3-C6-циклоалкил)г, в котором алкильные группы идентичны или различаются], арил, арилокси
15 (О-арил), ариламино (NH-арил), М-С1-Сб-алкил-М-ариламино [М(С1-Сб-алкил)(арил)], N-
С1-Сб-алкилкарбонил-М-ариламино [М(СО-С1-Сб-алкил)(арил)], гетероциклила,
гетероциклилокси (О-гетероциклил), гетероциклиламино (NH-гетероциклил), N-Ci-Сб-алкил-М-гетероциклиламино [М(С1-Сб-алкил)(гетероциклил)], М-С1-Сб-алкилкарбонил-М-гетероциклиламино [М(СО-С1-Сб-алкил)(гетероциклил)] и тому подобных.
[0057] Выражение "фармацевтически приемлемые соли" в настоящем документе относится к производным описанных соединений, в которых исходное соединение модифицировано с получением его кислых или основных солей. Соединения согласно настоящему описанию образуют кислые аддитивные соли с широким кругом
25 органических и неорганических кислот и включают физиологически приемлемые соли, которые часто применяют в фармацевтической химии. Типичные неорганические кислоты, применяемые для образования таких солей, включают хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную и тому подобные. Также могут быть использованы соли, полученные из
30 органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые и гидроксиалкандиовые
кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты. Такие фармацевтически приемлемые соли включают ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, 5 изобутират, фенилбутират, Р-гидроксибутират, бутин-1,4-диоат, гексин-1,4-диоат, капрат, каприлат, хлорид, циннамат, цитрат, формиат, фумарат, гликолат, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, терефталат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, пропионат, пропионат, фенилпропионат, 10 салицилат, себакат, сукцинат, суберат, сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат, бензолсульфонат, п-бромбензолсульфонат, хлорбензолсульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, метансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, п-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат и тому подобные.
15 [0058] Выражение "пролекарства" в настоящем документе относится к производным описанных соединений, которые in vivo быстро превращаются в исходные соединения, представленные одной из формул (I), (La), (II), (П.а), (III) и (Ш.а), например, путем гидролиза в крови. Указанное выражение, в частности, включает соединения формул (I), (La), (II), (П.а), (III) и (Ш.а), в которых функциональные гидроксильные или аминогруппы
20 модифицированы с помощью алкокси, ацилокси, аминокислотных, моно- или полифосфатных и т. д. групп, в качестве образующих пролекарства фрагментов. Например, гидроксиметильная позиция может образовывать моно-, ди- или трифосфаты, и эти фосфаты снова могут выступать в качестве пролекарств. Производство таких пролекарств известно в данной области техники и обсуждается во множестве различных
25 литературных источников (например, Alexander etal., J. Med. Chem. 1988, 31, 318; Aligas-Martin et al, US 2003/0212071, Ц134).
[0059] Выражение "дейтерированнные формы" в настоящем документе относится к производным описанных соединений, в которых один или более атомов водорода 30 заменены соответствующим числом атомов дейтерия (2Н).
[0060] Выражение "радиоактивно меченные формы" в настоящем документе относится к производным описанных соединений, включая их соли и пролекарства, в которых была сделана по меньшей мере одна из следующих замен:
i) один или более атомов водорода заменены соответствующим числом атомов трития
5 ен).
ii) один или более атомов углерода-12 (12С) заменены соответствующим числом атомов углерода-11, углерода-13 (13С) и/или углерода-14 (14С);
iii) один или более атомов водорода и/или фтора-19 (19F) заменены соответствующим числом атомов фтора-18 (18F);
10 iv) один или более атомов кислотного водорода и/или натрия-23 (23Na) заменены соответствующим числом атомов натрия-22 (22Na);
v) один или более атомов фосфора-31 (31Р) заменены соответствующим числом атомов
фосфора-32 (32Р);
vi) один или более атомов серы-32 (32S) заменены соответствующим числом атомов
15 серы-35 (35S);
vii) один или более атомов водорода и/или иода-127 (1271) заменены соответствующим
числом атомов иода-125 (1251) и/или иода-131 (1311).
[0061] Средним специалистам в данной области техники будет понятно, что метка, 20 введенная с помощью атомов фтора, натрия, фосфора, серы или йода, может быть получена путем выбора подходящей солевой или пролекарственной формы указанных соединений.
[0062] Выражение "стереоизомеры" в настоящем документе относится к соединениям, 25 представленным одинаковыми двумерными структурными формулами, т. е. имеющими одинаковый состав, но отличающихся своей трехмерной пространственной ориентацией. Если специально не указано иное, двумерные структурные формулы, указанные в настоящем документе, предназначены для представления всех оптических изомеров и стереоизомеров по различным ассиметрично замещенным атомам указанной молекулы, 30 т. е. всех энантомерных форм и диастереометрических форм указанных соединений. Средним специалистам в данной области техники будет понятно, что такие энантомерные
и диастереометрические формы соединений, описанных в настоящем документе, могут быть приготовлены как таковые, или могут быть получены путем разделения смесей стереоизомеров с помощью кристаллизации, хроматографии или тому подобных методов.
5 [0063] Выражение "сольваты" в настоящем документе относится к аддуктам соединений, образованных путем взаимодействия с растворителем. Сольваты обычно представляют собой твердые кристаллические аддукты, содержащие молекулы растворителя в кристаллической структуре, в стехиометрических или нестехиометрических пропорциях. Средним специалистам в данной области техники будет понятно, что сольваты включают 10 гидраты.
[0064] Производные соединений согласно настоящему описанию, в частности, также включают комбинации модификаций и конкретных форм, рассмотренных выше в настоящем документе. То есть указанные соединения могут находиться в виде их 15 фармацевтически приемлемой соли, и/или в виде пролекарства, и/или в дейтерированной форме, и/или радиоактивно меченой форме, и/или в виде одного или более конкретных оптических изомеров, и/или в виде сольвата.
[0065] Выражение "соединение (А)" и его форма множественного числа в настоящем 20 документе в совокупности относится к соединениям формул (I), (La), (II), (П.а), (III) и (Ш.а) и их производным. Таким образом, если специально не указано иное, описание конкретного варианта реализации соединения (А) следует понимать как описание соответствующих конкретных вариантов реализации соединений формул (I), (La), (II), (П.а), (Ш) и (Ш.а) и их производных в той степени, в которой указанный вариант 25 реализации относится к соответствующей формуле и производным, как описано выше. Например, описание конкретных вариантов реализации соединений (А), в которых Y1 обозначает водород или метил, означает, что каждое из соединений формул (I), (La), (II), (П.а), (III) и (Ш.а) и каждое из их производных, в которых Y1 обозначает водород или метил, представляет собой отдельный вариант реализации.
[0066] Выражение "соединение (A')" и его форма множественного числа в настоящем документе в совокупности относится к соединениям формул (I), (La), (II), (П.а), (III) и (Ш.а). Таким образом, если специально не указано иное, описание конкретного варианта реализации соединения (А1) следует понимать как описание соответствующих конкретных 5 вариантов реализации соединений формул (I), (La), (II), (П.а), (Ш) и (Ш.а) в той степени, в которой указанный вариант реализации относится к соответствующей формуле, как описано выше. Например, описание конкретных вариантов реализации соединений (А1), в которых Y1 обозначает водород или метил, означает, что каждое из соединений формул (I), (La), (II), (П.а), (III) и (Ш.а), в которых Y1 обозначает водород или метил, представляет 10 собой отдельный вариант реализации.
[0067] Термин "содержащий" (и его грамматические варианты) в настоящем документе применяют в инклюзивном смысле "имеющий" или "включающий", а не исключительно в смысле "состоящий из". Используемые в настоящем документе термины в форме 15 единственного числа следует понимать как включающие формы множественного числа так же, как и единственного.
[0068] Все документы (патентная литература и непатентная литература), упоминаемые в настоящем описании, включены в настоящее описание посредством ссылки и для всех 20 целей, как если бы для каждого отдельного документа было специально и отдельно указано, что он включен в настоящее описание посредством ссылки. В случае несоответствия между настоящим описанием и любым из документов, включенных в настоящее описание посредством ссылки, определяющее значение имеет настоящее описание.
[0069] Y1 в соединениях (А) обычно представляет собой водород, Сл-С4-алкил, который необязательно замещен Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляет Сз-Сб-циклоалкил. Кроме того, если соединение (А) представляет собой пролекарство, Y1 может представлять собой фрагмент, образующим пролекарство.
[0070] В некоторых вариантах реализации соединений (А), описанных в настоящем документе, Y1 представляет собой водород, Ci-Сз-алкил, циклопропил-Сл-Сг-алкил, фенил-С1-С2-алкил, циклопропил, циклопентил или циклогексил.
5 [0071] В других вариантах реализации соединений (A) Y1 в указанных соединениях представляет собой водород, метил или этил.
[0072] В конкретных вариантах реализации соединений (A) Y1 в указанных соединениях представляет собой водород или метил.
[0073] Y2 в соединениях (А) обычно представляет собой водород, Сл-С4-алкил, который необязательно замещен Сз-Сб-циклоалкиллом или арилом, или представляет собой Сз-Сб-циклоалкил или CORa, в котором Ra представляет собой водород, С1-С4-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или необязательно замещенный арил. Кроме того, если соединение (А) 15 представляет собой пролекарство, Y2 может представлять собой фрагмент, образующий пролекарство.
[0074] В некоторых вариантах реализации соединений (А), описанных в настоящем документе, Y2 представляет собой водород, Ci-Сз-алкил, циклопропил-(С1-С2-алкил), 20 пентил-(С1-С2-алкил), циклопропил, циклопентил, циклогексил.
[0075] В других вариантах реализации соединений (A) Y2 в указанных соединениях представляет собой водород или Ci-Сз-алкил, или представляет собой водород, метил или этил.
[0076] В конкретных вариантах реализации соединений (A) Y2 в указанных соединениях представляет собой водород или метил.
[0077] В альтернативных вариантах реализации соединений (А), описанных в настоящем 30 документе, Y2 представляет собой С1-С4-алкил или CORa.
[0078] В конкретных вариантах реализации Y2 в соединениях (А) представляет собой Ci-Сз-алкил, или представляет собой метил, этил или CORa.
[0079] В вышеупомянутых вариантах реализации соединений (А), в которых Y2 5 представляет собой CORa, радикал Ra в частности представляет собой С1-С4-алкил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, или необязательно замещенный фенил. Среди этих вариантов реализации необязательные заместители фенильной группы в частности включают 1-5 галоген (например, фторид, хлорид, бромид и иодид) и/или 1-3 заместители, независимо выбранные из группы: С1-С4-алкила (например, метил, этил, изопропил, трет-
10 бутил), С1-С4-алкокси (например, метокси, этокси, изопропилокси, трет-бутилокси), амино, С1-С4-алкиламино (например, метиламино, этиламино, изопропиламино, трет-бутиламино) и ди-(С1-С4-алкил)амино (например, М^-диметиламино, N-3Tmi-N-метиламино, N, N-диэтиламино, М-изопропил-М-метиламино, М-этил-М-изопропиламино, N, М-ди(изопропил)амино, М,М-ди(трет-бутил)амино, М-метил-М-трет-бутиламино, N-
15 этил-М-трет-бутиламино и тому подобные).
[0080] В дополнительных вариантах реализации Y2 в соединениях (А) представляет собой CORa. В некоторых из конкретных аспектов этих вариантов реализации указанный радикал Ra представляет собой С1-С4-алкил, циклопентил, циклогексил, или 20 необязательно замещенный фенил. В вариантах реализации, в которых Ra обозначает замещенный фенил, заместители фенильной группы включают, в частности 1-5 галоген (например, фторид, хлорид, бромид и иодид) и/или 1-3 заместители, выбранные из группы: С1-С2-алкил, С1-С2-алкокси, амино, С1-С2-алкиламино и ди-(С1-С2-алкил)амино, как уже было упомянуто в общем и в частности выше в настоящем документе.
[0081] В конкретных вариантах реализации соединений (А), в которых Y2 представляет собой CORa, и радикал Ra представляет собой С1-С4-алкил или необязательно замещенный фенил. Среди этих вариантов реализации необязательные заместители фенильной группы в частности включают 1-3 заместители, независимо выбранные из группы: галогенов 30 (например, фторид, хлорид, бромид и иодид), С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси. В конкретных
аспектов этих вариантов реализации Y2 представляет собой CORa, и радикал Ra представляет собой Сл-С4-алкил.
[0082] R1 в соединениях (А) обычно представляют собой водород, Ci-Сб-алкил, С1-С4-5 алкил, который замещен гидроксилом или ORb, или представляет собой необязательно замещенный Сз-Сб-циклоалкил или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, в котором Rb представляет собой Ci-Сб-алкил, Сз-Сб-циклоалкил, или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил. Кроме того, если соединение (А) является пролекарством, Rb может быть пролекарство-образующим фрагментом.
[0083] В некоторых вариантах реализации соединений (А), описанных в настоящем документе, R1 представляет собой водород, Ci-Сб-алкил или необязательно замещенный Сз-Сб-циклоалкил. В конкретных вариантах реализации R1 представляет собой водород, С1-С4-алкил или необязательно замещенную циклопропильную, циклопентильную или
15 циклогексильную группы. Если R1 представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательные заместители включают, в частности 1-5 галоген, и/или 1-3 заместители, независимо выбранные из группы: С1-С4-алкила, гидроксила, Ci-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино и ди-(С1-С4-алкил)амино, как уже было отмечено в общем и в частности выше в настоящем документе. В альтернативных вариантах
20 реализации необязательные заместители циклоалкильной группы включают, в частности, 1-3 заместители, независимо выбранные из группы: галогена (фторид и хлорид), С1-С4-алкила, гидроксила и Сл-С4-алкокси.
[0084] В дополнительных вариантах реализации соединений (А), описанных в настоящем 25 документе, R1 представляет собой необязательно замещенный Сз-Сб-циклоалкил, как уже было упомянуто в общем и в частности выше в настоящем документе, или представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероцикл. Если R1 представляет собой необязательно замещенный гетероцикл, необязательные заместители включают, в частности 1-5 галоген, и/или 1-3 заместители, независимо выбранные из группы: С1-С4-30 алкила, гидроксила, С1-С4-алкокси, амино, Сл-С4-алкиламино и ди-(С1-С4-акил)амино, как уже было упомянуто в общем и в частности выше в настоящем документе. В
альтернативных вариантах реализации необязательные заместители циклоалкильной группы включают, в частности, 1-3 заместители, независимо выбранные из группы: галогена (фторид и хлорид), Сл-С4-алкила, гидроксила и С1-С4-алкокси.
5 [0085] Гетероциклические фрагменты указанного необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероцикла, представленного R1, в частности представляют собой насыщенные или частично ненасыщенные, неароматические кольца, образованные 3-5 звеньями кольца, представляющими собой углерод, и одним или двумя гетероатомами, выбранными из группы двух атомов азота и одного атома кислорода. Иллюстративные примеры 10 структур кольца включают, в частности, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-изоксазолидинил, 3-изоксазолидинил,
4- изоксазолидинил, 5-изоксазолидинил, 1 (2)-пиразолидинил, 3-пиразолидинил, 4-
пиразолидинил, 5-пиразолидинил, 2-оксазолидинил, 3-оксазолидинил, 4-оксазолидинил,
5- оксазолидинил, 1(3)-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 2,3-
15 дигидрофуран-2-ил, 2,3-дигидрофуран-З-ил, 2,3-дигидрофуран-4-ил, 2,3-дигидрофуран-5-
ил, 2,5-дигидрофуран
-2-ил, 2,5-дигидрофуран-З-ил, 2,3-дигидропиррол-1-ил,
2,3-
дигидропиррол-2-ил,
2,3-дигидропиррол-З-ил,
2,3-дигидропиррол-4-ил,
2,3-
дигидропиррол-5-ил,
2,5-дигидропиррол-1-ил,
2,5 -дигидропиррол-2-ил,
2,5-
дигидропиррол-3 -ил,
2,3 -диги дроизоксазол-2-ил,
2,3 -дигидроизоксазол-3 -ил,
2,3-
дигидроизоксазол-4-ил,
2,3-дигидроизоксазол-5-ил,
4,5 -дигидроизоксазол-3 -ил,
4,5-
дигидроизоксазол-4-ил,
4,5-дигидроизоксазол-5-ил,
2,5 -дигидроизоксазол-2-ил,
2,5-
дигидроизоксазол-3 -ил,
2,5-дигидроизоксазол-4-ил,
2,5 -дигидрооксазол-5 -ил,
2,3-
дигидропиразол-1 -ил,
2,3-дигидропиразол-2-ил,
2,3-дигидропиразол-З-ил,
2,3-
дигидропиразол-4-ил,
2,3-дигидропиразол-5-ил,
4,5 -дигидропиразол-1 -ил,
4,5-
дигидропиразол-3 -ил,
4,5-дигидропиразол-4-ил,
4,5-дигидропиразол-5-ил,
2,3-
дигидрооксазол-2-ил,
2,3-дигидрооксазол-З-ил,
2,3 -дигидрооксазол-4-ил,
2,3-
дигидрооксазол-5-ил,
4,5-дигидрооксазол-2-ил,
4,5 -дигидрооксазол-4-ил,
4,5-
дигидрооксазол-5-ил,
2,5-дигидрооксазол-2-ил,
2,5 -дигидрооксазол-4-ил,
2,5-
дигидрооксазол-5-ил,
2,3-дигидроимидазол-1(3)-ил,
2,3 -дигидроимидазол-2-ил,
2,3-
дигидроимидазол-4-ил,
2,3-дигидроимидазол-5-ил,
4,5 -дигидроимидазол-1 (З)-ил,
4,5-
дигидроимидазол-2-ил,
4,5-дигидроимидазол-4-ил,
4,5-дигидроимидазол-5-ил,
2,5-
дигидроимидазол-1(3)-ил, 2,5-дигидроимидазол-2-ил, 2,5-дигидроимидазол-4-ил, 2,5-
дигидроимидазол-5-ил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, 4-морфолинил, 1-пиперидинил, 2-
пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидропиридазин-1-ил, 1,2,3,4-
тетрагидропиридазин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридазин-З-ил, 1,2,3,4-
5 тетрагидропиридазин-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридазин-5-ил, 1,2,3,4-
тетрагидропиридазин-6-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил, 1,2,3,4-
тетрагидропиримидин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-З-ил, 1,2,3,4-
тетрагидропиримидин-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил, 1,2,3,4-
тетрагидропиримидин-6-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиразин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиразин-2-
10 ил, 1,2,3,4-тетрагидропиразин-З-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиразин-4-ил, 1,2,3,4-
тетрагидропиразин-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиразин-6-ил, 2-тетрагидропиранил, 3-
тетрагидропиранил, 4-тетрагидропиранил, 2-тетрагидротиопиранил, 3-
тетрагидротиопиранильная, 4-тетрагидротиопиранил, 1,3-диоксолан-2-ил, 1,3-диоксолан-4-ил, 3,4,5, 6-тетрагидропиридин-1-ил, 3,4,5,6-тетрагидропиридин-2-ил, 3,4,5,615 тетрагидропиридин-3-ил, 3,4,5,6-тетрагидропиридин-4-ил, 3,4,5,6-тетрагидропиридин-5-ил, 3,4,5,6-тетрагидропиридин-6-ил, 3,4-дигидро-1,3-оксазин-2-ил, 3,4-дигидро-1,3-оксазин-3-ил, 3,4-дигидро-1,3-оксазин-4-ил, 3,4-дигидро-1,3-оксазин-5-ил, 3,4-дигидро-1, З-оксазин-6-ил, 2,3-дигидро-1,4-оксазин-2-ил, 2,3-дигидро-1,4-оксазин-3-ил, 2,3-дигидро-1,4-оксазин-4-ил, 2,3-дигидро-1,4-оксазин-5-ил, 2,3-дигидро-1,4-оксазин-6-ил и тому 20 подобные.
[0086] В конкретных вариантах реализации гетероциклические фрагменты в R1 представляют собой насыщенные кольца, образованные 3-5 звеньями, представляющими собой углерод, одним или двумя звеньями, представляющими собой азот, и одним 25 необязательным звеном, представляющим собой кислород.
[0087] В дополнительных конкретных вариантах реализации, описанных в настоящем документе, R1 в соединениях (А) представляет собой Сз-Сб-циклоалкил или С1-С4-алкил, каждый из которых замещен гидроксилом или ORb, в котором Rb является Ci-Сб-алкилом, 30 Сз-Сб-циклоалкилом или необязательно замещенным 5- или 6-членным гетероциклилом, как уже было упомянуто в общем и в частности выше в настоящем документе. В этих
вариантах реализации циклоалкильная группа в положении R замещена по меньшей мере одной гидроксильной или (Жь-группой и может быть дополнительно замещена одной или более С1-С4-алкильными группами. В одном аспекте этих вариантов реализации R1 представляет собой метил, этил, пропил, бутил, изобутил, циклопентил или циклогексил, 5 в каждом случае по меньшей мере замещенный одним гидроксильным или ORb-радикалом, и Rb представляет собой Сл-С4-алкил, циклопентил или циклогексил. В другом аспекте этих вариантов реализации R1 представляет собой метил, этил, пропил, бутил, изобутил, циклопентил или циклогексил, в каждом случае по меньшей мере замещенный одним гидроксильным и, необязательно, 1-2 (Жь-радикалами. Еще в одном аспекте этих 10 вариантов реализации указанные алкильные и циклоалкильные фрагменты R1 замещены одной гидроксильной группой.
[0088] В дополнительных вариантах реализации R1 в соединениях (А) представляет собой С1-С4-алкил, который замещен гидроксилом. В конкретном аспекте этих вариантов
15 реализации алкильная группа имеет линейную цепь или разветвленную цепь с одним разветвлением. Иллюстративные алкильные структуры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и втор-бутил. В другом конкретном аспекте этих вариантов реализации указанный гидроксильный заместитель связан с углеродом алкила, который связывает R1 с остальной частью формулы, или связан со смежным углеродом алкила.
20 Иллюстративные замещенные гидроксилом алкильные группы в этом аспекте включают гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 1-гидрокси-1-метилэтил, 2-гидрокси-1-метилэтил, 1-гидрокси-бутил, 2-гидрокси-бутил, 1 гидрокси-1-метилпропил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 1-гидрокси-2-метилпропил и 2-гидрокси-2-метилпропил. В другом конкретном аспекте этих вариантов реализации указанный
25 гидроксильный заместитель связан с углеродом алкила, который связывает R1 с остальной частью формулы. Иллюстративные замещенные гидроксилом алкильные группы в этом аспекте включают гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 1-гидрокси-1-метилэтил, 1-гидроксибутил, 1-гидрокси-1-метилпропил и 1-гидрокси-2-метилпропил.
30 [0089] R2 в соединениях (А) обычно представляет собой Ci-Сб-алкил, который замещен 5-или 6-членным гетероциклилом или NRcRd; или представляет собой Сз-Сб-циклоалкил,
который необязательно замещен С1-С4-алкилом, 5- или 6-членным гетероциклилом или NRcRd; в котором Rc представляет собой водород или С1-С4-алкил; a Rd представляет собой водород, С1-С4-алкил или Сз-Сб-циклоалкил; или в котором Rc и Rd совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 5- или 65 членный гетероцикл. Кроме того, если соединение (А) представляет собой пролекарство, Rc и/или Rd могут представлять собой фрагмент, образующий пролекарство.
[0090] В некоторых вариантах реализации соединений (A) R2 представляет собой Ci-Сб-алкил, который необязательно замещен 5- или 6-членным гетероциклилом или NRcRd. В конкретных аспектах этих вариантов реализации указанная алкильная группа замещена, и соответствующий заместитель связан с концевым атомом углерода или соседствует с концевым атомом углерода указанной алкильной группы. В дополнительном конкретном аспекте этих вариантов реализации алкильные группы в положении R2 имеют линейную цепь или включают не более 2, предпочтительно не более 1, точек ветвления.
[0091] Заместители алкильных групп, представляющие собой 5- или 6-членный гетероциклил, обычно состоят из звеньев кольца, представляющих собой атомы углерода, и по меньшей мере одно звено кольца, представляющее собой гетероатом, выбранный из группы азота, кислорода и серы. Указанные гетероциклы могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими и могут быть связаны с алкильной группой посредством звена кольца, представляющего собой атом углерода или азота.
[0092] В некоторых конкретных вариантах реализации указанные гетероциклы являются насыщенными или ненасыщенными неароматическими кольцами, образованными 3-5 25 звеньями кольца, представляющими собой атом углерода, и одним или двумя гетероатомами, выбранными из группы двух атомов азота и одного атома кислорода. Иллюстративные примеры структур кольца включают, в частности, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-изоксазолидинил, 3-изоксазолидинил, 4-изоксазолидинил, 5-изоксазолидинил, 1(2)-30 пиразолидинил, 3-пиразолидинил, 4-пиразолидинил, 5-пиразолидинил, 2-оксазолидинил, 3-оксазолидинил, 4-оксазолидинил, 5-оксазолидинил, 1(3)-имидазолидинил, 2-42
дигидропиррол-2-ил, дигидроизоксазол-3 -ил дигидроизоксазол-3 -ил дигидроизоксазол-2-ил дигидрооксазол-5-ил, диги дропиразол-3 -ил, дигидропиразол-1 -ил, дигидропиразол-5-ил, дигидрооксазол-4-ил, дигидрооксазол-4-ил, дигидрооксазол-4-ил,
имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 2,3-дигидрофуран-2-ил, 2,3-дигидрофуран-З-ил, 2,3-дигидрофуран-4-ил, 2,3-дигидрофуран-5-ил, 2,5-дигидрофуран-2-ил, 2,5-дигидрофуран-З-ил, 2,3-дигидропиррол-1-ил, 2,3-дигидропиррол-2-ил, 2,3-дигидропиррол-З-ил, 2,3-дигидропиррол-4-ил, 2,3-дигидропиррол-5-ил, 2,5-дигидропиррол-1-ил, 2,5-
2,34,54,52,34,52,5-
2,3-дигидропиразол-2-ил, 2,3-дигидропиразол-5-ил, 4,5 -дигидропиразол-4-ил, 2,3-дигидрооксазол-З-ил, 4,5 -дигидрооксазол-2-ил, 2,5 -дигидрооксазол-2-ил,
2,5-дигидропиррол-З-ил, 2,3-дигидроизоксазол-2-ил, 2,3-2,3-дигидроизоксазол-4-ил, 2,3-дигидроизоксазол-5-ил, 4,5-4,5-дигидроизоксазол-4-ил, 4,5-дигидроизоксазол-5-ил, 2,5-2,5-дигидроизоксазол-З-ил, 2,5-дигидроизоксазол-4-ил, 2,5-
2,5 -диги дрооксазол-5 -ил, 2,3 -диги дроимидазол-1 (З)-ил,
2,3-дигидропиразол-1-ил, 2,3-дигидропиразол-4-ил, 4,5-дигидропиразол-З-ил, 2,3 -дигидрооксазол-2-ил, 2,3-дигидрооксазол-5-ил, 4,5-дигидрооксазол-5-ил,
2,3-
дигидроимидазол-2-ил, 2,3-дигидроимидазол-4-ил, 2,3-дигидроимидазол-5-ил, 4,5-дигидроимидазол-1(3)-ил, 4,5-дигидроимидазол-2-ил, 4,5-дигидроимидазол-4-ил, 4,5-дигидроимидазол-5-ил, 2,5-дигидроимидазол-1(3)-ил, 2,5-дигидроимидазол-2-ил, 2,5-дигидроимидазол-4-ил, 2,5-дигидроимидазол-5-ил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, 4-морфолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 1,2,3,4-
1,2,3,4-тетрагидропиридазин-2-ил,
1,2,3,4-тетрагидропиридазин-4-ил,
1,2,3,4-тетрагидропиридазин-6-ил,
1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-ил,
1,2,3,4-тетрагидропиримидин-4-ил,
1,2,3,4-тетрагидропиримидин-6-ил,
тетрагидропиразин-1 ил, 1,2,3,4-тетрагидропиразин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиразин-З-ил
1,2,3,4-тетрагидропиразин-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиразин-5-ил, 1,2,3,4-
тетрагидропиразин-6-ил, 2-тетрагидропиранил, 3-тетрагидропиранил, 4-
тетрагидропиранил, 2-тетрагидротиопиранил, 3-тетрагидротиопиранильная, 4
тетрагидротиопиранил, 1,3-диоксолан-2-ил, 1,3-диоксолан-4-ил, 3,4,5,6
тетрагидропиридин-1-ил, 3,4,5,6-тетрагидропиридин-2-ил, 3,4,5,6-тетрагидропиридин-З-ил, 3,4,5,6-тетрагидропиридин-4-ил, 3,4,5,6-тетрагидропиридин-5-ил, 3,4,5,6-тетрагидропиридин-6-ил, 3,4-дигидро-1,3-оксазин-2-ил, 3,4-дигидро-1,3-оксазин-3-ил, 3,4-дигидро-1,3-оксазин-4-ил, 3,4-дигидро-1,3-оксазин-5-ил, 3,4-дигидро-1, З-оксазин-6-ил, 5 2,3-дигидро-1,4-оксазин-2-ил, 2,3-дигидро-1,4-оксазин-3-ил, 2,3-дигидро-1,4-оксазин-4-ил, 2,3-дигидро-1,4-оксазин-5-ил, 2,3-дигидро-1,4-оксазин-6-ил и тому подобные.
[0093] В других конкретных вариантах реализации гетероциклы представляют собой ароматические кольца, образованные 2-5 углеродными звеньями кольца, по меньшей мере 10 одним звеном кольца, представляющим собой атом азота, и, в случае 5-членных гетеороциклов, необязательно одним звеном кольца, представляющим собой атом кислорода. Иллюстративные структуры кольца включают, в частности, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5 оксазолил, 115 имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 1,2,4-оксадиазол-З-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-З-ил, 1,3,4-триазол-1-ил, 1,3,4-триазол-2-ил, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-пиразинил, 1,2,4-триазин-З-ил, 1,2,4-триазин-5-ил, 1,2,4-триазин-6-ил, 1,3,5-триазин-2-ил и тому подобные.
[0094] Радикал Rc в NRcRd -заместителях обычно представляет собой водород или С1-С4-алкил. В некоторых из конкретных вариантов реализации соединений (A) Rc представляет собой водород, метил или этил или представляет собой водород или метил. Кроме того, если соединение (А) представляет собой пролекарство, один или оба из Rc и Rd могут 25 представлять собой фрагмент, образующий пролекарство.
[0095] Радикал Rd в NRcRd-зaмecтитeляx обычно представляет собой водород, С1-С4-алкил Сз-Сб-циклоалкил или С(=0)С1-С4-алкил. В некоторых из конкретных вариантов реализации соединений (A) Rd представляет собой водород, метил или этил или 30 представляет собой водород или метил. В других конкретных вариантах реализации Rd представляет собой С1-С4-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или С(=0)С1-С4-алкил или
представляет собой метил, этил, изопропил, циклопропил, циклофенил, циклогексил или С(=0)СНз.
[0096] В дополнительных вариантах реализации МР^Р^-заместитель представляет собой 5 необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероцикл, который связан с алкильной группой посредством атома азота.
[0097] В некоторых вариантах реализации гетероциклы, образованные NRcRd, являются
насыщенными или частично ненасыщенными неароматическими кольцами,
10 образованными атомом азота, с которым связаны Rc и Rd, 3-5 звеньями кольца,
представляющими собой атом углерода, и, необязательно, одним или двумя
дополнительными гетероатомами, выбранными из группы азота и кислорода.
Иллюстративные структуры кольца включают, в частности, 1-пирролидинил, 2-
изоксазолидинил, 1 (2)-пиразолидинил, 3-оксазолидинил, 4-оксазолидинил, 5-
15 оксазолидинил, 1(3)-имидазолидинил, 2,3-дигидропиррол-1-ил, 2,5-дигидропиррол-1-ил,
2,3-дигидроизоксазол-2-ил, 2,5-дигидроизоксазол-2-ил, 2,3-дигидропиразол-1-ил, 2,3-
дигидропиразол-2-ил, 4,5-дигидропиразол-1-ил, 2,3-дигидрооксазол-З-ил, 2,3-
дигидроимидазол-1(3)-ил, 4,5-дигидроимидазол-1(3)-ил, 2,5-дигидроимидазол-1(3)-ил, 4-
морфолинил, 1-пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидропиридазин-1-ил, 1,2,3,4-
20 тетрагидропиридазин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил, 1,2,3,4-
тетрагидропиримидин-3-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиразин-1(4)-ил, 3,4,5,6-
тетрагидропиридин-1-ил, 3,4-дигидро-1,3-оксазин-3-ил, 2,3-дигидро-1,4-оксазин-3-ил и тому подобные
25 [0098] В других вариантах реализации гетероциклы, образованные NRcRd представляют собой ароматические 5-членные кольца, образованные атомом азота, с которым связаны Rc и Rd, 2-4 звеньями кольца, представляющими собой атом углерода, и, необязательно, одним или двумя дополнительными звеньями кольца, представляющими собой атомы азота. Иллюстративные структуры кольца включают, в частности, 1-пирролил, 130 пиразолил, 1-имидазолил, 1,2,3-триазол-1-ил и 1,2,4-триазол-1-ил.
[0099] 5- или 6-членные заместители алкильных групп, представляющие собой гетероциклил, так же, как и гетероциклы, образованные МР^Р^-заместителями, являются необязательно замещенными. Необязательные заместители, в частности, включают 1-5 галоген и/или 1-3 заместители, независимо выбранные из группы: С1-С4-алкила, 5 гидроксила, Сл-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино и ди-(С1-С4-алкил)амино, как уже было упомянуто в общем и в частности выше в настоящем документе. В альтернативных вариантах реализации необязательные заместители гетероциклильных групп включают, в частности, 1-3 заместители, независимо выбранные из группы: галогена (фторид или хлорид), С1-С4-алкила, гидроксила и С1-С4-алкокси.
[00100] В дополнительных вариантах реализации R2 в соединениях (А) представляет собой Сз-Сб-циклоалкил, который необязательно замещен Сл-С4-алкилом, 5- или 6-членным гетероциклилом или NRcRd. В одном конкретном аспекте этих вариантов реализации циклоалкильная группа является замещенной. В другом конкретном аспекте
15 этих вариантов реализации указанная циклоалкильная группа замещена 5- или 6-членным гетероциклилом или NRcRd и дополнительно необязательно замещена 1-3 С1-С4-алкильными группами. Такие необязательные алкильные группы представляют собой, в частности, метальные и/или этильные группы и могут быть связаны с любым положением в циклоалкильном кольце. Заместители циклоалкильной группы, представляющие собой
20 5- или 6- членный гетероциклил или NRcRd, предпочтительно связаны с положением в кольце, которое удалено от звена кольца, представляющего собой атом углерода, который связывает R2 с остальной частью формулы посредством по меньшей мере одного звена кольца циклоалкильного фрагмента, представляющего собой атом углерода. Например, в вариантах реализации, в которых циклоалкильный фрагмент представляет собой
25 циклопентил, заместитель, представляющий собой 5- или 6-членный гетероциклил, или КК'^-заместитель присоединены по 2 или 3 положению. Соответственно, в вариантах реализации, в которых циклоалкильный фрагмент представляет собой циклогексил, заместитель, представляющий собой 5- или 6-членный гетероциклил, или NRcRd-заместитель присоединены по 2, 3 или 4 положению. В конкретных вариантах реализации
30 заместитель, представляющий собой 5- или 6-членный гетероциклил, или NRcRd-заместитель присоединены по положениям, дополнительно удаленным от звена кольца,
представляющего собой атом углерода, который связывает R2 с остальной частью формулы.
[00101] Заместители циклоалкильной группы, представляющие собой 5- или 6- членный 5 гетероциклил или NRcRd, в общем и в частности представляют собой те же заместители, которые уже были обсуждены выше в настоящем документе
[00102] R3 в соединениях (А) обычно представляют собой необязательно замещенный Ci-Сб-алкил или необязательно замещенный Сз-Сб-циклоалкил.
[00103] В некоторых вариантах реализации алкильные группы, представленные R3, являются замещенными, и циклоалкильные группы необязательно замещены 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы, галогена (фторид, хлорид и бромид), Ci-С4-алкила и Сл-С4-алкокси.
[00104] В других вариантах реализации алкильные группы в положении R3 являются разветвленными и/или замещенными. Иллюстративные заместители включают галоген (например, фторид, хлорид, бромид и иодид), гидроксил, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино, ди-(С1-С4-алкил)амино (алкильные группы являются одинаковыми или
20 различными), Ci-Сб-алкилкарбониламино, М-С1-С4-алкил-М-С1-Сб-алкилкарбониламино (алкильные группы являются одинаковыми или различными), Сз-Сб-циклоалкил, арил или гетероциклил. В одном конкретном аспекте этих вариантов реализации указанные алкильные группы разветвлены или замещены одним из вышеуказанных заместителей. В дополнительном конкретном аспекте этих вариантов реализации указанные алкильные
25 группы являются неразветвленными и содержат 1-3 заместителя, независимо выбранных из: галогена, гидроксила, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино, ди-(С1-С4-алкил)амино (алкильные группы являются одинаковыми или различными), Ci-Сб-алкилкарбониламино, Сз-Сб-циклоалкила и арила. В дополнительном конкретном аспекте этих вариантов реализации указанные алкильные группы являются неразветвленными и содержат
30 арильный или гетероциклильный заместитель на или вблизи от концевого атома углерода алкильной группы. Указанный арильный заместитель указанной алкильной группы в этом
аспекте представляет собой, в частности, фенильную группу, которая необязательно замещена 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы галогена (фторид, хлорид, бромид и иодид), С1-С4-алкила и Сл-С4-алкокси. Указанный гетероциклильный заместитель указанной алкильной группы в этом аспекте представляет собой, в частности, 5 5- или 6-членный гетероцикл или гетероциклический фрагмент, соответствующий NRcRd, которые в общем и в частности уже были указаны выше в настоящем документе в качестве заместителей алкильной группы, представленной R2. Соответствующий гетероциклил или гетероциклический фрагмент является необязательно замещенным 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы галогена (фторид, хлорид, бромид и 10 иодид), С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси.
[00105] В альтернативных вариантах реализации циклоалкильные группы в положении R3 являются замещенными. Иллюстративные заместители включают галоген (например, фторид, хлорид, бромид и иодид), гидроксил, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино,
15 ди-(С1-С4-алкил)амино (алкильные группы являются одинаковыми или различными), Ci-Сб-алкилкарбониламино, М-С1-С4-алкил-М-С1-Сб-алкилкарбониламино (алкильные группы являются одинаковыми или различными), Сз-Сб-циклоалкил, арил или гетероциклил. В одном конкретном аспекте этих вариантов реализации указанные циклоалкильные группы являются неразветвленными и содержат 1-3 заместителя, независимо выбранных из:
20 галогена, гидроксила, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино, ди-(С1-С4-алкил)амино (алкильные группы являются одинаковыми или различными), Ci-Сб-алкилкарбониламино, Сз-Сб-циклоалкила и арила. В дополнительном конкретном аспекте этих вариантов реализации указанные циклоалкильные группы являются неразветвленными и содержат арильный или гетероциклильный заместитель, удаленный от углеродного звена которое
25 связывает R3 с остальной частью формулы. Указанный арильный заместитель указанной циклоалкильной группы в этом аспекте представляет собой, в частности, фенильную группу, которая необязательно замещена 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы галогена (фторид, хлорид, бромид и иодид), С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси. Указанный гетероциклильный заместитель указанной циклоалкильной группы в этом
30 аспекте представляет собой, в частности, 5- или 6-членный гетероцикл или гетероциклический фрагмент, соответствующий NRcRd, которые в общем и в частности
уже были указаны выше в настоящем документе в качестве заместителей алкильной группы, представленной R2. Соответствующий гетероциклил или гетероциклический фрагмент является необязательно замещенным 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы галогена (фторид, хлорид, бромид и иодид), С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси.
[00106] В других дополнительных вариантах реализации R3 в соединениях (А) представляет собой Ci-Сб-алкил, который является необязательно замещенным Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляет собой Сз-Сб-циклоалкил.
10 [00107] В одном аспекте этих вариантов реализации R3 представляет собой незамещенный линейный или разветвленный Ci-Сб-алкил, в частности, разветвленный Сз-Сб-алкил, или представляет собой циклопентил или циклогексил.
[00108] В другом аспекте этих вариантов реализации R3 представляет собой Ci-Сб-алкил, 15 который замещен Сз-Сб-циклоалкилом (в частности, циклопропилом, циклопентил ом или циклогексилом) или арилом (в частности, фенилом).
[00109] Указанные циклоалкильный или арильный заместители указанной алкильной группы в этих вариантах реализации являются необязательно замещенными и
20 предпочтительно связаны с концевым атомом углерода указанной арильной группы или с атомом углерода, соседним по отношению к концевому атому углерода. В конкретных вариантах этих вариантов реализации указанные циклоалкильный или арильный заместители указанной алкильной группы необязательно замещены 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы галогена (фторид, хлорид, бромид и иодид), С1-С4-
25 алкила и С1-С4-алкокси.
[00110] R4 в соединениях (А) обычно представляет собой водород, С1-С4-алкил, который необязательно замещен СЗ-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляет Сз-Сб-циклоалкил. Кроме того, если соединение (А) представляет собой пролекарство, R4 может 30 представлять собой фрагмент, образующий пролекарство.
[00111] В некоторых из вариантов реализации соединений (А), описанных в настоящем документе, R4 представляет собой водород, Ci-Сз-алкил, циклопропил-Сл-Сг-алкил, фенил-С1-С2-алкил, циклопропил, циклопентил или циклогексил.
5 [00112] В других вариантах реализации R4 в соединениях (А) представляет собой водород или Ci-Сз-алкил, или представляет собой водород, метил или этил.
[00113] В конкретных вариантах реализации R4 в соединениях (А) представляет собой водород или метил.
[00114] R5 в соединениях (А) обычно представляет собой водород, С1-С4-алкил, который необязательно замещен СЗ-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляет СЗ-С6-циклоалкил. Кроме того, если соединение (А) представляет собой пролекарство, R5 может представлять собой фрагмент, образующий пролекарство.
[00115] В некоторых вариантах реализации соединений (А), описанных в настоящем документе, R5 представляет собой водород, С1-СЗ-алкил, циклопропил-С1-С2-алкил, фенил-С1-С2-алкил, циклопропил, циклопентил или циклогексил.
20 [00116] В других вариантах реализации R5 в соединениях (А) представляет собой водород или Ci-Сз-алкил, или представляет собой водород, метил или этил.
[00117] В конкретных вариантах реализации R5 в соединениях (А) представляет собой водород или метил.
[00118] R6 в соединениях (А) обычно представляет собой водород, С1-С4-алкил, который необязательно замещен СЗ-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляет СЗ-С6-циклоалкил. Кроме того, если соединение (А) представляет собой пролекарство, R6 может представлять собой фрагмент, образующий пролекарство.
[00119] В некоторых вариантах реализации соединений (А), описанных в настоящем документе, R6 представляет собой водород, С1-СЗ-алкил, циклопропил-С1-С2-алкил, фенил-С1-С2-алкил, циклопропил, циклопентил или циклогексил.
5 [00120] В других вариантах реализации R6 в соединениях (А) представляет собой водород или Ci-Сз-алкил, или представляет собой водород, метил или этил.
[00121] В конкретных вариантах реализации R6 в соединениях (А) представляет собой водород или метил.
[00122] R7 в соединениях (А) обычно представляет собой водород, Ci-Сб-алкил, С1-С4-алкил, который представляет собой замещенный Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляет собой необязательно замещенный Сз-Сб-циклоалкилом. Кроме того, если соединение (А) представляет собой пролекарство, R7 может представлять собой фрагмент, образующий пролекарство.
[00123] представляет собой водород, С1-СЗ-алкил, циклопропил-С1-С2-алкил, фенил-С1-С2-алкил, циклопропил, циклопентил или циклогексил.
20 [00124] В других вариантах реализации R6 в соединениях (А) представляет собой водород или Ci-Сз-алкил, или представляет собой водород, метил или этил.
[00125] В конкретных вариантах реализации R6 в соединениях (А) представляет собой водород или метил.
[00126] В некоторых из вариантов реализации соединений (А),описанных в настоящем документе R7 представляет собой водород или незамещенный Ci-Сб-алкил. В конкретных аспектах этих вариантов реализации R7 представляет собой водород или Сл-С4-алкил, или представляет собой водород, метил или этил.
[00127] В дополнительных вариантах реализации R7 представляет собой водород, С1-СЗ-алкил, циклопропил-С1-С2-алкил, фенил-С1-С2-алкил, циклопропил, циклопентил или циклогексил.
5 [00128] В других вариантах реализации R7 в соединениях (А) представляет собой водород или Ci-Сз-алкил, или представляет собой водород, метил или этил.
[00129] В конкретных вариантах реализации R7 в соединениях (А) представляет собой водород или метил.
[00130] Средним специалистам в данной области техники будет понятно, что соединения (А), в которых любые два или более из радикалов Y*-Y2 и R^R7 или все из радикалов Y1-Y2 и R^R7 отражают варианты реализации, описанные в общем и в частности выше в настоящем документе, также являются конкретными вариантами реализации соединений 15 (А) и находятся в пределах настоящего описания.
[00131] Соответственно, конкретные варианты реализации соединений (I) и (Га) и их соответствующих производных включают структуры, которые соответствуют одному или более из следующих условий от (i) до (vi): 20 i) Y1, R4, R5 и R6 идентичны или различны и представляют собой водород или С1-С4-алкил; и/или
ii) Y2 представляет собой водород, С1-С4-алкил или CORa; и/или
iii) R1 представляет собой С1-С4-алкил, который замещен гидроксилом или ORb; и/или
iv) R2 представляет собой С1-С6-алкил, который замещен 5- или 6-членным
25 гетероциклилом или NRcRd; и/или
v) R3 представляет собой Ci-Сб-алкил, который необязательно замещен Сз-Сб-алкилом или арилом, или представляет собой Сз-Сб-циклоалкил; и/или
vi) R7 представляет собой водород, Ci-Сб-алкил, С1-С4-алкил, который замещен арилом.
[00132] Кроме того, конкретные варианты реализации соединений (I) и (Га) и их соответствующих производных включают структуры, которые соответствуют одному или более из следующих условий от (i) до (vi):
i) Y1, R4, R5H R6 идентичны или различны и представляют собой водород, метил или
5 этил; и/или
ii) Y2 представляет собой CORa, и Ra представляет собой Сл-С4-алкил, Сз-Сб-
циклоалкил или фенил, который необязательно замещен 1 -3 радикалами, независимо
выбранными из группы галогена (фторид, хлорид, бромид и иодид), С1-С4-алкила и
С1-С4-алкокси; и/или
10 iii) R1 представляет собой С1-С4-алкил, который замещен гидроксилом; и/или
iv) R2 представляет собой Ci-Сб-алкил, который необязательно замещен амино, С1-С4-алкиламино, ди-(С1-С4-алкил)амино (алкильные группы идентичны или различны), Сз-Сб-циклоалкиламино или необязательно замещенным гетероциклом, выбранным из группы тетрагидрофуранила, пирролидинила, изоксазолидинила, пиразолидинила,
15 оксазолидинила, имидазолидинила, 2,3-дигидрофуранила, 2,5-дигидрофуранила, 2,3-
дигидропирролила, 2,5-дигидропирролила, 2,3-дигидроизоксазолила, 4,5-
дигидроизоксазолила, 2,5-дигидроизоксазолила, 2,5-дигидроизоксазолила, 2,3-
дигидропиразолила, 4,5-дигидропиразолила, 2,3-диги дрооксазолила, 4,5-
дигидрооксазолила, 2,5-дигидрооксазолила, 2,3-дигидроимидазолила, 4,5-
20 дигидроимидазолила, 2,5-дигидроимидазолила, морфолинила, пиперидинила,
1,2,3,4-тетраги дропиридазинила, 1,2,3,4-тетраги дропиримидинила, 1,2,3,4-
тетрагидропиразинила, тетрагидропиранила, 3,4,5,6-тетрагидропиридинила, 3,4-
дигидро-1,3-оксазинила, 2,3-дигидро-1,4-оксазинила и 2,3-дигидро-1,4-оксазинила, и
необязательные заместители представляют собой 1-3 радикалы, независимо
25 выбранные из группы галогена (фторид, хлорид, бромид и иодид), С1-С4-алкила и
С1-С4-алкокси; и/или
v) R3 представляет собой Ci-Сб-алкил, который необязательно замещен циклопропилом, циклопентилом или фенилом; и/или
vi) R7 представляет собой водород, Ci-Сб-алкил или бензил.
[00133] Дополнительно, конкретные варианты реализации соединений (I) и (Га) и их соответствующих производных включают структуры, которые соответствуют одному или более из следующих условий от (i) до (vi):
i) Y1, R4, R5 и R6 идентичны или различны и представляют собой водород или метил;
5 и/или
ii) Y2 представляет собой CORa, и Ra представляет собой Сл-С4-алкил или который необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы галогена (фторид, хлорид, бромид и иодид), Сл-С4-алкила и Сл-С4-алкокси; и/или
iii) R1 представляет собой С1-С4-алкил, который замещен гидроксилом; и/или
10 iv) R2 представляет собой Ci-Сб-алкил, который необязательно замещен амино, С1-С4-
алкиламино, ди-(С1-С4-алкил)амино (алкильные группы идентичны или различны),
Сз-Сб- или необязательно замещенным гетероциклом, выбранным из группы
пирролидинила, изоксазолидинила, пиразолидинила, оксазолидинила,
имидазолидинила, 2,3-диги дропирролила, 2,5-дигидропирролила, 2,3-
15 дигидроизоксазолила, 4,5-дигидроизоксазолила, 2,5-дигидроизоксазолила, 2,5-
дигидроизоксазолила, 2,3 дигидропиразолила, 4,5-дигидропиразолила, 2,3-
дигидрооксазолила, 4,5-дигидрооксазолила, 2,5-дигидрооксазолила, 2,3-
дигидроимидазолила, 4,5-дигидроимидазолила, 2,5-дигидроимидазолила,
морфолинила, пиперидинила, 1,2,3,4-тетрагидропиридазинила, 1,2,3,4-
20 тетрагидропиримидинила, 1,2,3,4-тетрагидропиразинила, 3,4,5,6-
тетрагидропиридинила, 3,4-дигидро-1,3-оксазинила, 2,3-дигидро-1,4-оксазинила и
2,3-дигидро-1,4-оксазинила, и необязательные заместители представляют собой 1-3
радикалы, независимо выбранные из группы, галогена (фторид, хлорид, бромид и
иодид), С1-С4-алкил или Сл-С4-алкокси; и/или
25 v) R3 представляет собой Ci-Сб-алкил, который необязательно замещен
циклопропилом, циклопентилом или фенилом; и/или
vi) R7 представляет собой водород, С1-С4-алкил или бензил.
[00134] Соответственно, конкретные варианты реализации соединений (II) и (П.а) и их 30 соответствующих производных включают структуры, которые соответствуют одному или более из следующих условий от (i) до (v):
i) Y1, R4, R5H R6 идентичны или различны и представляют собой водород или С1-С4-алкил; и/или
ii) R1 представляет собой С1-С4-алкил, который замещен гидроксилом или 0RB; и/или
iii) R2 представляет собой С1-С6-алкил, который замещен 5- или 6-членным гетероциклилом или NRCRD; и/или
iv) R3 представляет собой Ci-Сб-алкил, который необязательно замещен Сз-Сб-алкилом или арилом, или представляет собой Сз-Сб-циклоалкил; и/или
v) R7 представляет собой водород, Ci-Сб-алкил, С1-С4-алкил, который замещен арилом.
[00135] Кроме того, конкретные варианты реализации соединений (II) и (П.а) и их соответствующих производных включают структуры, которые соответствуют одному или более из следующих условий от (i) до (v):
i) Y1, R4, R5 и R6 идентичны или различны и представляют собой водород, метил или этил; и/или
ii) R1 представляет собой С1-С4-алкил, который замещен гидроксилом; и/или
iii) R2 представляет собой Ci-Сб-алкил, который необязательно замещен амино, С1-С4-алкиламино, ди-(С1-С4-алкил)амино (алкильные группы идентичны или различны), Сз-Сб-циклоалкиламино или необязательно замещенным гетероциклом, выбранным из группы тетрагидрофуранила, пирролидинила, изоксазолидинила, пиразолидинила, оксазолидинила, имидазолидинила, 2,3-дигидрофуранила, 2,5-дигидрофуранила, 2,3-дигидропирролила, 2,5-дигидропирролила, 2,3-дигидроизоксазолила, 4,5-дигидроизоксазолила, 2,5-дигидроизоксазолила, 2,5-дигидроизоксазолила, 2,3-дигидропиразолила, 4,5-дигидропиразолила, 2,3-диги дрооксазолила, 4,5-дигидрооксазолила, 2,5-дигидрооксазолила, 2,3-дигидроимидазолила, 4,5-дигидроимидазолила, 2,5-дигидроимидазолила, морфолинила, пиперидинила, 1,2,3,4-тетраги дропиридазинила, 1,2,3,4-тетраги дропиримидинила, 1,2,3,4-тетрагидропиразинила, тетрагидропиранила, 3,4,5,6-тетрагидропиридинила, 3,4-дигидро-1,3-оксазинила, 2,3-дигидро-1,4-оксазинила и 2,3-дигидро-1,4-оксазинила, и необязательные заместители являются 1-3 радикалами независимо выбраны из группы, галогена (фторид, хлорид, бромид и иодид), Сл-С4-алкил и Сл-С4-алкокси; и/или
iv) R3 представляет собой Ci-Сб-алкил, который необязательно замещен циклопропилом, циклопентилом или фенилом; и/или
v) R7 представляет собой водород, Ci-Сб-алкил или бензил.
5 [00136] Дополнительно, конкретные варианты реализации соединений (II) и (П.а) и их соответствующих производных включают структуры, которые соответствуют одному или более из следующих условий от (i) до (v): i) Y1, R4, R5 и R6 идентичны или различны и представляют собой водород или метил; и/или
10 ii) R1 представляет собой С1-С4-алкил, который замещен гидроксилом; и/или
iii) R2 представляет собой Ci-Сб-алкил, который замещен амино, С1-С4-алкиламино, ди-(С1-С4-алкил)амино (алкильные группы идентичны или различны), Сз-Сб-циклоалкиламино или необязательно замещенным гетероциклом, выбранным из группы пирролидинила, изоксазолидинила, пиразолидинила, оксазолидинила,
15 имидазолидинила, 2,3-диги дропирролила, 2,5-дигидропирролила, 2,3-
дигидроизоксазолила, 4,5-дигидроизоксазолила, 2,5-дигидроизоксазолила, 2,5-
дигидроизоксазолила, 2,3-дигидропиразолила, 4,5-дигидропиразолила, 2,3-
дигидрооксазолила, 4,5-дигидрооксазолила, 2,5-дигидрооксазолила, 2,3-
дигидроимидазолила, 4,5-дигидроимидазолила, 2,5-дигидроимидазолила,
20 морфолинила, пиперидинила, 1,2,3,4-тетрагидропиридазинила, 1,2,3,4-
тетрагидропиримидинила, 1,2,3,4-тетрагидропиразинила, 3,4,5,6-
тетрагидропиридинила, 3,4-дигидро-1,3-оксазинила, 2,3-дигидро-1,4-оксазинила и 2,3-дигидро-1,4-оксазинила, и необязательные заместители представляют собой 1-3 радикалы, независимо выбранные из группы, галогена (фторид, хлорид, бромид и
25 иодид), С1-С4-алкила или Сл-С4-алкокси; и/или
iv) R3 представляет собой Ci-Сб-алкил, который необязательно замещен циклопропилом, циклопентилом или фенилом; и/или
v) R7 представляет собой водород, С1-С4-алкил или бензил.
iv)
[00137] Кроме того, конкретные варианты реализации соединений (III) и (Ш.а) и их соответствующих производных включают структуры, которые соответствуют одному или более из следующих условий от (i) до (v):
i) Y1, R4, R5 и R6 идентичны или различны и представляют собой водород или С1-С4-
5 алкил; и/или
ii) R1 представляет собой Сл-С4-алкил, который замещен гидроксилом или ORb; и/или
iii) R2 представляет собой С1-С6-алкил, который замещен 5- или 6-членным гетероциклилом или NRcRd; и/или
iv) R3 представляет собой Ci-Сб-алкил, который необязательно замещен Сз-Сб-алкилом
10 или арилом, или представляет собой Сз-Сб-циклоалкил; и/или
v) R7 представляет собой водород, Ci-Сб-алкил, С1-С4-алкил, который замещен арилом.
[00138] Кроме того, конкретные варианты реализации соединений (III) и (Ш.а) и их соответствующих производных включают структуры, которые соответствуют одному или 15 более из следующих условий от (i) до (v):
i) Y1, R4, R5 и R6 идентичны или различны и представляют собой водород, метил или этил; и/или
ii) R1 представляет собой С1-С4-алкил, который замещен гидроксилом; и/или
iii) R2 представляет собой Ci-Сб-алкил, который необязательно замещен амино, С1-С4-
20 алкиламино, ди-(С1-С4-алкил)амино (алкильные группы идентичны или различны),
Сз-Сб-циклоалкиламино или необязательно замещенным гетероциклом, выбранным
из группы тетрагидрофуранила, пирролидинила, изоксазолидинила, пиразолидинила,
оксазолидинила, имидазолидинила, 2,3-дигидрофуранила, 2,5-дигидрофуранила, 2,3-
дигидропирролила, 2,5-дигидропирролила, 2,3-дигидроизоксазолила, 4,5-
25 дигидроизоксазолила, 2,5-дигидроизоксазолила, 2,5-дигидроизоксазолила, 2,3-
дигидропиразолила, 4,5-дигидропиразолила, 2,3-диги дрооксазолила, 4,5-
дигидрооксазолила, 2,5-дигидрооксазолила, 2,3-дигидроимидазолила, 4,5-
дигидроимидазолила, 2,5-дигидроимидазолила, морфолинила, пиперидинила,
1,2,3,4-тетраги дропиридазинила, 1,2,3,4-тетраги дропиримидинила, 1,2,3,4-
30 тетрагидропиразинила, тетрагидропиранила, 3,4,5,6-тетрагидропиридинила, 3,4-
дигидро-1,3-оксазинила, 2,3-дигидро-1,4-оксазинила и 2,3-дигидро-1,4-оксазинила, и
необязательные заместители представляют собой 1-3 радикалы, независимо выбранные из группы галогена (фторид, хлорид, бромид и иодид), С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси; и/или
iv) R3 представляет собой Ci-Сб-алкил, который необязательно замещен
5 циклопропилом, циклопентилом или фенилом; и/или
v) R7 представляет собой водород, Ci-Сб-алкил или бензил.
[00139] Кроме того, конкретные варианты реализации соединений (III) и (Ш.а) и их соответствующих производных включают структуры, которые соответствуют одному или 10 более из следующих условий (i)-(v):
i) Y1, R4, R5 и R6 являются идентичными или различными и представляют собой водород или метил; и/или
ii) R1 представляет собой С1-С4-алкил, который замещен гидроксилом; и/или
iii) R2 представляет собой Ci-Сб-алкил, который замещен амино, Сл-С4-алкиламино, ди-
15 (С1-С4-алкил)амино (алкильные группы идентичны или различны), Сз-Сб-
циклоалкиламино или необязательно замещенным гетероциклом, выбранным из
группы пирролидинила, изоксазолидинила, пиразолидинила, оксазолидинила,
имидазолидинила, 2,3-диги дропирролила, 2,5-дигидропирролила, 2,3-
дигидроизоксазолила, 4,5-дигидроизоксазолила, 2,5-дигидроизоксазолила, 2,5-
20 дигидроизоксазолила, 2,3 дигидропиразолила, 4,5-дигидропиразолила, 2,3-
дигидрооксазолила, 4,5-дигидрооксазолила, 2,5-дигидрооксазолила, 2,3-
дигидроимидазолила, 4,5-дигидроимидазолила, 2,5-дигидроимидазолила,
морфолинила, пиперидинила, 1,2,3,4-тетрагидропиридазинила, 1,2,3,4-
тетрагидропиримидинила, 1,2,3,4-тетрагидропиразинила, 3,4,5,6-
25 тетрагидропиридинила, 3,4-дигидро-1,3-оксазинила, 2,3-дигидро-1,4-оксазинила и
2,3-дигидро-1,4-оксазинила, и необязательные заместители представляют собой 1-3
радикалы, независимо выбранные из группы, галогена (фторид, хлорид, бромид и
иодид), С1-С4-алкил или Сл-С4-алкокси; и/или
iv) R3 представляет собой Ci-Сб-алкил который необязательно замещен циклопропилом,
30 циклопентилом или фенилом; и/или
v) R7 представляет собой водород, С1-С4-алкил или бензил.
iv)
[00140] Соединения (А1) могут быть приготовлены способами, аналогичными обычному синтезу пептидов. Соединения (А1), как правило, приготавливают, с использованием методики твердофазного синтеза, как описано в Схеме 1. 5 Схема 1:
[00141] На Схеме 1 Рг представляет собой общепринятую защитную группу, AG представляет собой активирующую группу, R1, R2, R3 и Y2 имеют упомянутые выше значения, и Z представляет собой О или NH.
[00142] Подходящие защитные группы известны в данной области и включают карбобензилокси (Cbz; удаление гидрогенолизом), п-метоксибензилкарбонил (Moz или MeOZ; удаление гидрогенолизом), трет-бутилоксикарбонил (ВОС; удаление концентрированной сильной кислотой (такой как НС1 или CF3COOH) или путем
нагревания до ± 80 °С), 9-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC; удаление основанием, таким как пиперидин), ацетил (Ас; удаление обработкой основанием, чаще всего водным или газообразным аммиаком или метиламином), бензоил (Bz; удаление обработкой основанием, чаще всего водным или газообразным аммиаком или метиламином), бензил 5 (Вп; удаление гидрогенолизом), карбамат (удаление кислотой и мягким нагреванием), п-метоксибензил (РМВ; удаление гидрогенолизом), 3,4-диметоксибензил (DMPM; удаление гидрогенолизом), п-метоксифенил (РМР; удаление аммонием-церием (IV) азотнокислым (CAN)), тосил (Ts; удаление концентрированной кислотой (HBr, H2SO4) и сильным восстанавливающим агентом (натрием в жидком аммиаке или нафталенидом натрия)) и 10 другие сульфаниламиды (Nosyl и Nps; удаление иодидом самария, гидридом трибутилина). В конкретных вариантах реализации защитными группами являются: ди-трет-бутилдикарбонат (ВОС), флуоренилметилоксикарбонат (FM), 4-метокси-2,3,6-триметилбензолсульфонат (Mtr), тритил и 2,4,6-триметоксибензил (Tmob).
[00143] Подходящие активирующие группы также известны в данной области техники и
включают карбодиимиды, например, дициклогексилкарбодиимид (DCC) и
диизопропилкарбодиимид (DIC), а также триазолы, например, 1 -гидроксибензотриазол
(HOBt) и 1-гидрокси-7-азабензотриазол (НОAt). В качестве альтернативы может быть
введен активный сложный эфир в виде соли урония или фосфония ненуклеофильного
аниона (тетрафторбората или гексафторфосфата): BTU (2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-
тетраметилурония гексафторфосфат), HATU (0-(7-азабензотриазол-1-ил)-М,М,№,№-
тетраметилурония гексафторфосфат), HCTU (1Н-бензотриазолий-1-
[бис(диметиламино)метилен]-5-хлоргексафторфосфат(1-),3-оксид), TBTU (О-
(бензотриазол-1-ил)-М,М,№,№-тетраметилурония тетрафторборат) и РуВОР (бензотриазол-1 -ил-окситрипирролидинфосфония гексафторфосфат).
[00144] Может быть применен любой синтетический полимер, который имеет реакционноспособную группу, такую как -ОН или NH2, и такие полимеры известны средним специалистам области техники синтеза пептидов. Реакционно способные группы 30 ОН или NH2 являются подходящими, так как они легко вступают в реакцию с карбоксильной группой N-a-защищенной аминокислоты. Подходящим и коммерчески
доступным полимером является так называемая смола Ринка (Rink resin), схематически
показанная ниже:
5 [00145] Как только исходная N-a-защищенная кислота связывается с реакционноспособной группой полимера, аминозащитная группа может быть удалена, и вторая N-a-защищенная аминокислота может быть присоединена к уже присоединенной аминокислоте. Эти этапы повторяют до тех пор, пока не будет получено требуемое соединение. По окончании синтеза требуемое соединение отщепляют от смолы, выделяют 10 и очищают, обычно с помощью определенного типа автоматизированной системы, такой как ВЭЖХ.
[00146] Как правило, применяют различные аминокислоты, состоящие из различных заместителей у центрального атома углерода (называемого a-атомом углерода). Могут
15 быть использованы различные аминозащитные группы, включая производное ВОС или Fmoc. Выбор защитной группы может варьировать в зависимости от заместителя при а-атоме углерода. Например, в случае, когда радикал R1, R2 или R3 содержит функциональные группы, которые могут мешать образованию амидной связи, такие функциональные группы должны быть защищены и оставаться защищенными на
20 протяжении всего синтеза. Таким образом, важно маскировать функциональные группы боковой цепи аминокислоты.
[00147] Соединения (А) являются особенно подходящими для модуляции активности ТРФ-Р и для лечения заболеваний, связанных с дисрегуляцией ТРФ-Р, в частности, таких 25 заболеваний, которые связаны с аномальной или повышенной активностью ТРФ-р. Такие заболевания включают, в частности, фиброзные состояния таких органов, как печень, легкие, сердечная мышца, почки, кожа (например, рубцевание кожи) и глаз (например,
глаукома), рак, такой как множественная миелома и гематологические злокачественные новообразования, а также потерю костной массы и иммунные дисфункции, такие как ревматоидный артрит и хроническое отторжение почечного аллотрансплантата.
5 [00148] Соответственно, в одном варианте реализации настоящее описание относится к способу лечения пациента, страдающего от заболевания или дисфункции, связанной с аномальной или повышенной активностью ТРФ-Р, который включает введение указанному пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения (А). В другом варианте реализации настоящее описание относится к способу снижения 10 активации ТРФ-Р у пациента, подвергающегося негативному воздействию аномальной или повышенной активности ТРФ-Р, который включает введение указанному пациенту по меньшей мере одного соединения (А) в количестве, достаточном для снижения или ингибирования активации латентного ТРФ-Р тромбоспондином-1 (TSP1).
15 [00149] В этих способах соединения (А), как правило, могут быть введены пациенту либо отдельно, либо как часть фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение (соединения) и фармацевтически приемлемый носитель. Зачастую, природа указанного носителя будет зависеть от желаемого способа введения и/или от характера заболевания, подлежащего лечению.
[00150] Композиции могут быть введены пациентам либо перорально, ректально, парентерально (внутривенно, внутримышечно или подкожно), внутриполостно, интравагинально, внутрибрюшинно, интравезикально, местно (порошки, мази или капли), либо в виде буккального или назального спрея.
[00151] Композиции, подходящие для парентерального введения могут содержать физиологически приемлемые стерильные водные и неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Примеры подходящих водных и неводных носителей, 30 разбавителей, растворителей или переносчиков включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерол и тому подобные), их подходящие смеси,
растительные масла (такие как оливковое масло) и подходящие для инъекций органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, с применением покрытия, такого как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий, а также с применением 5 поверхностно-активных веществ.
[00152] Эти композиции могут также содержать адъюванты, такие как консервирующие, смачивающие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Предотвращение деятельности микроорганизмов может быть обеспечено множеством различных антибактериальных и
10 противогрибковых агентов, например, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и тому подобными. Также может быть желательным включение изотонических агентов, например, Сахаров, хлорида натрия и тому подобных. Пролонгированное всасывание инъецируемой фармацевтической формы может быть достигнуто с применением агентов, задерживающих всасывание, например моностеарата алюминия и
15 желатина.
[00153] Средним специалистам в данной области техники будет понятно, что композиции, подходящие для парентерального введения инъекцией также являются подходящими для применения в имплантах и модулях. Примеры хорошо известных имплантов и модулей, 20 применяемых в настоящем изобретении, включают:
- имплантируемую микроинфузионную помпу для подачи лекарства с контролируемой скоростью (US 4487603);
- терапевтическое устройство для введения лекарства через кожу (US 4486194);
- инфузионную помпу для лекарств для подачи лекарства с определенной скоростью
25 инфузии (US 4447233);
- имплантируемую инфузионную помпу с переменной скоростью потока для непрерывной подачи лекарства (US 4447224);
- осмотическую систему доставки лекарств, имеющую многокамерные отделения (US 4439196); и
30 - осмотическую систему доставки лекарств (US 4475196).
Многие другие такие импланты, системы доставки и модули хорошо известны специалистам в данной области.
[00154] Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, 5 таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано с по меньшей мере одним обычным инертным вспомогательным веществом (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальция фосфат, или (а) наполнители (fillers) или увеличители объема (extenders), как, например, крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, (Ь) переносящие среды, как,
10 например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик, (с) увлажнители, как, например, глицерин, (d) дезинтеграторы, как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые комплексные силикаты и карбонат натрия, (е) замедлители растворения, как, например, парафин, (f) ускорители абсорбции, как, например,
15 соединения четвертичного аммония, (g) смачивающие агенты, как, например, цетиловый спирт и глицеролмоностеарат, (h) адсорбенты, как, например, каолин и бентонит, и (i) смазывающие агенты, как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы могут также содержать буферные агенты.
[00155] Твердые композиции подобного типа могут также быть применены в качестве наполнителей в желатиновых капсулах с мягким и твердым содержимым с использованием таких вспомогательных веществ, как лактоза, или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли высокой молекулярной массы и тому подобные.
[00156] Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильное покрытие и другие покрытия, хорошо известные в данной области техники. Они могут содержать замутняющие агенты, а также могут быть такого состава, 30 что они высвобождают активное соединение или соединения в определенной части желудочно-кишечного тракта с задержкой. Примерами композиций включения, которые
могут быть применены, являются полимерные вещества и воски. Активные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме, если это необходимо, с одним или более вышеуказанных вспомогательных веществ.
5 [00157] Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, как например, этиловый спирт, 10 изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, в частности, хлопковое масло, арахисовое масло, масло зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбита или смеси этих веществ и тому подобные.
[00158] Помимо таких инертных разбавителей, указанные композиции могут также содержать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые и ароматизирующие агенты.
20 [00159] Суспензии, помимо активных соединений, могут содержать суспендирующие агенты, как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбита, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих веществ и тому подобные.
25 [00160] Композиции для ректального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть приготовлены путем смешивания соединений согласно настоящему изобретению с подходящими вспомогательными веществами или носителями, не вызывающими раздражения, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при нормальной температуре,
30 но жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в полости прямой кишки или влагалища и высвобождают активный компонент.
[00161] Лекарственные формы для местного введения соединения согласно настоящему изобретению включают мази, порошки, спреи и ингаляторы. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с физиологически приемлемым носителем и любыми 5 консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться. Офтальмологические составы, глазные мази, порошки и растворы также рассматриваются как находящиеся в рамках настоящего изобретения.
[00162] Соединения (А), как правило, вводят пациенту в терапевтически эффективном 10 количестве, т. е. в общем количестве одного или более соединений (А), которое после введения пациенту ослабляет симптом заболевания.
[00163] Соединение (соединения) (А) могут быть введены пациенту или субъекту в дозах, находящихся в интервале от примерно 35мг до примерно 700 мг в день. Для нормального
15 взрослого человека с массой тела, составляющей примерно 70 кг, предпочтительной является дозировка в интервале от примерно 0,5 мг до примерно 10 мг на килограмм массы тела в день. Конкретная дозировка, тем не менее, может варьировать. Например, дозировка может зависеть от ряда факторов, включая требования пациента, тяжесть состояния, подлежащего лечению, и фармакологической активности применяемого
20 соединения. Определение оптимальной дозировки для конкретного пациента хорошо известно специалистам в данной области техники.
Таблица сокращений:
ацетил (СНз-С(=0)-)
CD36
кластер дифференцировки 36
CD47
кластер дифференцировки 47
CD138
кластер дифференцировки 138
ЕСМ
внеклеточный матрикс
EGF
эпидермальный фактор роста
ELISA
иммуноферментный анализ
FGF
фактор роста фибробластов
IGF-1
инсулиноподобный ростовой фактор 1
IGFBP5
белок-5, связывающий инсулиноподобный фактор роста
Ig kappa
иммуноглобулин каппа
ИЛ-6
интерлейкин 6
ИЛ-17
интерлейкин 17
i.p.
внутрибрюшинно
KRFK
лизин-аргинин-фенилаланин-лизин
LAP
ассоциированный с латентностью пептид
LSKL
лейцин-серин-лизин-лейцин
Mab133
моноклональное антитело 133
множественная миелома
MMP
матричные металлопротеиназы
RANKL
лиганд рецептора, активирующего транскрипционный фактор NF-KB
Runx2
связанный с карликовостью транскрипционный фактор 2
ТРФ-р
трансформирующий ростовой фактор бета
TIMP-1
тканевой ингибитор металлопротеиназ-1
TRAP5b
5Ь-изоформы тартратрезистентной кислой фосфатазы
TSP1
тромбоспондин-1
TSRs
TSP1 type 1 repeats
UUO
тубулоинтерстициальный фиброз
VEGF
фактор роста эндотелия сосудов
VLA-4
интегрин cuPi; очень поздний антиген-4 (very late antigen-4)
[00164] Таблица непатентных документов:
Adams, J. С. and J. Lawler (2004). "The thrombospondins." Int J Biochem Cell Biol 36(6): 961968.
5 Adams, J. C. and J. Lawler (2011). "The thrombospondins." Cold Spring Harbor perspectives in biojogy 3(10): a009712.
Agah, A., T. R. Kyriakides, J. Lawler and P. Bornstein (2002). "The lack of thrombospondin-1 (TSP1) dictates the course of wound healing in double-TSPl/TSP2-null mice." Am J Pathol 161(3): 831-839.
10 Anderson, К. C. and R. D. Carrasco (2011). "Pathogenesis of myeloma." Annual review of pathology 6: 249-274.
Belmadani, S., J. Bernal, С. C. Wei, M. A. Pallero, L. Dell'itaha, J. E. Murphy-Ullrich and К. H. Berecek (2007). "A thrombospondin-1 antagonist of transforming growth factor-beta
activation blocks cardiomyopathy in rats with diabetes and elevated angiotensin II." Am J Pathol 171(3): 777-789.
Breitkopf, К., I. Sawitza, J. H. Westhoff, L. Wickert, S. Dooley and A. M. Gressner (2005).
"Thrombospondin 1 acts as a strong promoter of transforming growth factor beta effects
5 via two distinct mechanisms in hepatic stellate cells." Gut 54(5): 673-681.
Carron, J. A., C. A. Walsh, W. D. Fraser and J. A. Gallagher (1995). "Thrombospondin promotes resorption by osteoclasts in vitro." Biochem Biophys Res Commun 213(3): 1017-1025.
Cauchard, J. H., A. Berton, G. Godeau, W. Hornebeck and G. Bellon (2004). "Activation of
latent transforming growth factor beta 1 and inhibition of matrix metalloprotease activity
10 by a thrombospondin-like tripeptide linked to elaidic acid." Biochemical pharmacology
67(11): 2013-2022.
Chen, Y., A. Leask, D. J. Abraham, L. Kennedy, X. Shi-Wen, C. P. Denton, С. M. Black, L. S.
Verjee and M. Eastwood (2011). "Thrombospondin 1 is a key mediator of transforming
growth factor beta-mediated cell contractility in systemic sclerosis via a mitogen-activated
15 protein kinase kinase (MEK)/extracellular signal-regulated kinase (ERK)-dependent
mechanism." Fibrogenesis & tissue repair 4(1): 9.
Chen, Y., X. Wang, D. Weng, L. Tian, L. Lv, S. Tao and J. Chen (2009). "A TSP-1 synthetic peptide inhibits bleomycin-induced lung fibrosis in mice." Experimental and Toxicologic Pathology 61(1): 59-65.
20 Chipev, С. C, R. Simman, G. Hatch, A. E. Katz, D. M. Siegel and M. Simon (2000).
"Myofibroblast phenotype and apoptosis in keloid and palmar fibroblasts in vitro." Cell Death Differ 7(2): 166-176.
Connolly, E. С, E. F. Saunier, D. Quigley, M. T. Luu, A. De Sapio, B. Hann, J. M. Yingling and
R. J. Akhurst (2011). "Outgrowth of drug-resistant carcinomas expressing markers of
25 tumor aggression after long-term TbetaRI/II kinase inhibition with LY2109761." Cancer
research 71(6): 2339-2349.
Crawford, S. E., V. Stellmach, J. E. Murphy-Ullrich, S. M. Ribeiro, J. Lawler, R. O. Hynes, G. P. Boivin and N. Bouck (1998). "Thrombospondin-1 is a major activator of ТРФ-betal in vivo." Cell 93(7): 1159-1170.
30 Daniel, С, K. Schaub, K. Amann, J. Lawler and C. Hugo (2007). "Thrombospondin-1 is an endogenous activator of ТРФ-beta in experimental diabetic nephropathy in vivo." Diabetes 56(12): 2982-2989.
Daniel, C, Y. Takabatake, M. Mizui, Y. Isaka, H. Kawashi, H. Rupprecht, E. Imai and C. Hugo
(2003). "Antisense oligonucleotides against thrombospondin-1 inhibit activation of ТРФ-
35 beta in fibrotic renal disease in the rat in vivo." Am J Pathol 163(3): 1185-1192.
Daniel, С, J. Wiede, H. C. Krutzsch, S. M. Ribeiro, D. D. Roberts, J. E. Murphy-Ullrich and C. Hugo (2004). "Thrombospondin-1 is a major activator of ТРФ-beta in fibrotic renal disease in the rat in vivo." Kidney international 65(2): 459-468.
Derks, R. A., E. Jankowska-Gan, Q. Xu and W. J. Burlingham (2007). "Dendritic cell type determines the mechanism of bystander suppression by adaptive T regulatory cells specific for the minor antigen HA-1." Journal of immunology 179(6): 3443-3451.
Diop-Frimpong, В., V. P. Chauhan, S. Krane, Y. Boucher and R. K. Jain (2011). "Losartan inhibits collagen I synthesis and improves the distribution and efficacy of nanotherapeutics in tumors." Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 108(7): 2909-2914.
DiPietro, L. A., N. N. Nissen, R. L. Gamelli, A. E. Koch, J. M. Pyle and P. J. Polverini (1996). "Thrombospondin 1 synthesis and function in wound repair." Am J Pathol 148(6): 18511860.
Dong, M. and G. C. Blobe (2006). "Role of transforming growth factor-beta in hematologic malignancies." Blood 107(12): 4589-4596.
Flavell, R. A., S. Sanjabi, S. H. Wrzesinski and P. Licona-Limon (2010). "The polarization of immune cells in the tumour environment by TPObeta." Nature reviews. Immunology 10(8): 554-567.
Futagami, Y., S. Sugita, J. Vega, K. Ishida, H. Takase, K. Maruyama, H. Aburatani and M. Mochizuki (2007). "Role of thrombospondin-1 in T cell response to ocular pigment epithelial cells." J Immunol 178(11): 6994-7005.
Harpel, J. G, S. Schultz-Cherry, J. E. Murphy-Ullrich and D. B. Rifkin (2001). "Tamoxifen and estrogen effects on ТРФ-beta formation: role of thrombospondin-1, alphavbeta3, and integrin-associated protein." Biochemical and biophysical research communications 284(1): 11-14.
Hayashi, Т., Т. Hideshima, A. N. Nguyen, O. Munoz, K. Podar, M. Hamasaki, K. Ishitsuka, H. Yasui, P. Richardson, S. Chakravarty, A. Murphy, D. Chauhan, L. S. Higgins and К. C. Anderson (2004). "Transforming growth factor beta receptor I kinase inhibitor down-regulates cytokine secretion and multiple myeloma cell growth in the bone marrow microenvironment." Clin Cancer Res 10(22): 7540-7546.
Hugo, C. (2003). "The thrombospondin 1-ТРФ-beta axis in fibrotic renal disease." Nephrol Dial Transplant 18(7): 1241-1245.
Isufi, I., M. Seetharam, L. Zhou, D. Sohal, J. Opalinska, P. Pahanish and A. Verma (2007). "Transforming growth factor-beta signaling in normal and malignant hematopoiesis." Journal of interferon & cytokine research : the official journal of the International Society for Interferon and Cytokine Research 27(7): 543-552.
Jou, I. M., A. L. Shiau, S. Y. Chen, C. R. Wang, D. B. Shieh, C. S. Tsai and C. L. Wu (2005). "Thrombospondin 1 as an effective gene therapeutic strategy in collagen-induced arthritis." Arthritis Rheum 52(1): 339-344.
K.Bailey DuBose, M. Zayzafoon and J. E. Murphy-Ullrich (2012). "Thrombospondin-1 inhibits
5 osteogenic differentiation of human mesenchymal stem cells through latent ТРФ-beta
activation." Biochemical and Biophysical Research Communications 422(3): 488-493.
Kondou, H., S. Mushiake, Y. Etani, Y. Miyoshi, T. Michigami and K. Ozono (2003). "A blocking peptide for transforming growth factor-beta 1 activation prevents hepatic fibrosis in vivo." Journal of hepatology 39(5): 742-748.
10 Kukreja, A., S. Radfar, В. H. Sun, K. Insogna and M. V. Dhodapkar (2009). "Dominant role of CD47-thrombospondin-l interactions in myeloma-induced fusion of human dendritic cells: implications for bone disease." Blood 114(16): 3413-3421.
Lanz, Т. V., Z. Ding, P. P. Ho, J. Luo, A. N. Agrawal, H. Snnagesh, R. Axtell, H. Zhang, M.
Platten, T. Wyss-Coray and L. Steinman (2010). "Angiotensin II sustains brain
15 inflammation in mice via ТРФ-beta." The Journal of clinical investigation 120(8): 2782-
2794.
Liu, S., L. Shi and S. Wang (2007). "Overexpression of upstream stimulatory factor 2 accelerates diabetic kidney injury." American journal of physiology. Renal physiology 293(5): F1727-1735.
20 Longo, V., O. Brunetti, S. D'Oronzo, F. Dammacco and F. Silvestris (2012). "Therapeutic approaches to myeloma bone disease: An evolving story." Cancer treatment reviews.
Lu, A., M. Miao, T. R. Schoeb, A. Agarwal and J. E. Murphy-Ullrich (2011). "Blockade of TSP1-dependent ТРФ-beta activity reduces renal injury and proteinuria in a murine model of diabetic nephropathy." The American journal of pathology 178(6): 2573-2586.
25 Ludlow, А., К. O. Yee, R. Lipman, R. Bronson, P. Weinreb, X. Huang, D. Sheppard and J.
Lawler (2005). "Characterization of integrin beta6 and thrombospondin-1 double-null mice." J Cell Mol Med 9(2): 421-437.
Matsumoto, T. and M. Abe (2011). "TGF-beta-related mechanisms of bone destruction in multiple myeloma." Bone 48(1): 129-134.
30 Miao, W. M., W. L. Seng, M. Duquette, P. Lawler, C. Laus and J. Lawler (2001).
"Thrombospondin-1 type 1 repeat recombinant proteins inhibit tumor growth through transforming growth factor-beta-dependent and -independent mechanisms." Cancer Res 61(21): 7830-7839.
Mimura, Y., H. Ihn, M. Jinnin, Y. Asano, K. Yamane and K. Tamaki (2005). "Constitutive thrombospondin-1 over expression contributes to autocrine transforming growth factor-beta signaling in cultured scleroderma fibroblasts." Am J Pathol 166(5): 1451-1463.
Morishima, Y., A. Nomura, Y. Uchida, Y. Noguchi, T. Sakamoto, Y. Ishii, Y. Goto, K.
5 Masuyama, M. J. Zhang, K. Hirano, M. Mochizuki, M. Ohtsuka and K. Sekizawa (2001).
"Triggering the induction of myofibroblast and fibrogenesis by airway epithelial shedding." American journal of respiratory cell and molecular biology 24(1): 1-11.
Murphy-Ullrich, J. E. and D. F. Mosher (1985). "Localization of thrombospondin in clots formed in situ." Blood 66(5): 1098-1104.
10 Murphy-Ullrich, J. E. and M. Poczatek (2000). "Activation of latent ТРФ-beta by thrombospondin-1: mechanisms and physiology." Cytokine & growth factor reviews 11(1 -2): 59-69.
Myung, S. J., J. H. Yoon, G. Y. Gwak, W. Kim, J. I. Yang, S. H. Lee, J. J. Jang and H. S. Lee
(2007). "Bile acid-mediated thrombospondin-1 induction in hepatocytes leads to
15 transforming growth factor-beta-dependent hepatic stellate cell activation." Biochem
Biophvs Res Commun 353(4): 1091-1096.
Naito, Т., Т. Masaki, D. J. Nikohc-Paterson, C. Tanji, N. Yonoka and N. Kohno (2004).
"Angiotensin II induces thrombospondin-1 production in human mesangial cells via p38
МАРК and JNK: a mechanism for activation of latent ТРФ-betal." American journal of
20 physiology. Renal physiology 286(2): F278-287.
Noonan, K., L. Marchionni, J. Anderson, D. Pardoll, G. D. Roodman and I. Borrello (2010). "A novel role of IL-17-producing lymphocytes in mediating lytic bone disease in multiple myeloma." Blood 116(18): 3554-3563.
Nor, J. E., L. Dipietro, J. E. Murphy-Ullrich, R. O. Hynes, J. Lawler and P. J. Polverini (2005).
25 "Activation of Latent ТРФ-betal by Thrombospondin-1 is a Major Component of Wound
Repair." Oral biosciences & medicine : OBM2(2): 153-161.
Pierson, В. A., K. Gupta, W. S. Hu and J. S. Miller (1996). "Human natural killer cell expansion is regulated by thrombospondin-mediated activation of transforming growth factor-beta 1 and independent accessory cell-derived contact and soluble factors." Blood 87(1): 180-189.
30 Poczatek, M. H, C. Hugo, V. Darley-Usmar and J. E. Murphy-Ullrich (2000). "Glucose stimulation of transforming growth factor-beta bioactivity in mesangial cells is mediated by thrombospondin-1." Am J Pathol 157(4): 1353-1363.
Pohlers, D., A. Beyer, D. Koczan, T. Wilhelm, H. J. Thiesen and R. W. Kinne (2007).
"Constitutive upregulation of the transforming growth factor-beta pathway in rheumatoid
35 arthritis synovial fibroblasts." Arthritis research & therapy 9(3): R59.
Pour, L., H. Svachova, Z. Adam, M. Almasi, L. Buresova, T. Buchler, L. Kovarova, P. Nemec, M. Penka, J. Vorlicek and R. Hajek (2010). "Levels of angiogenic factors in patients with multiple myeloma correlate with treatment response." Annals of hematology 89(4): 385389.
5 Prabhala, R. H., D. Pelluru, M. Fulciniti, H. K. Prabhala, P. Nanjappa, W. Song, C. Pai, S. Amin, Y. T. Tai, P. G. Richardson, I. M. Ghobnal, S. P. Treon, J. F. Daley, К. C. Anderson, J. L. Kutok, et al. (2010). "Elevated IL-17 produced by TH17 cells promotes myeloma cell growth and inhibits immune function in multiple myeloma." Blood 115(26): 5385-5392.
Prud'homme, G. J. (2007). "Pathobiology of transforming growth factor beta in cancer, fibrosis
10 and immunologic disease, and therapeutic considerations." Laboratory investigation; a
journal of technical methods and pathology 87(11): 1077-1091.
Raugi, G. J., J. E. Olerud and A. M. Gown (1987). "Thrombospondin in early human wound tissue." J Invest Dermatol 89(6): 551-554.
Reed, M. J., P. Puolakkainen, T. F. Lane, D. Dickerson, P. Bornstein and E. H. Sage (1993).
15 "Differential expression of SPARC and thrombospondin 1 in wound repair:
immunolocalization and in situ hybridization." J Histochem Cytochem 41(10): 1467-1477.
Sakai, K, Y. Sumi, H. Muramatsu, K. Hata, T. Muramatsu and M. Ueda (2003). "Thrombospondin-1 promotes fibroblast-mediated collagen gel contraction caused by activation of latent transforming growth factor beta-1." J Dermatol Sci 31(2): 99-109.
20 Sasaki, A., H. Naganuma, E. Satoh, T. Kawataki, K. Amagasaki and H. Nukui (2001).
"Participation of thrombospondin-1 in the activation of latent transforming growth factor-beta in malignant glioma cells." Neurologia medico-chirurgica 41(5): 253-258; discussion 258-259.
Schultz-Cherry, S. and J. E. Murphy-Ullrich (1993). "Thrombospondin causes activation of
25 latent transforming growth factor-P secreted by endothelial cells by a novel mechanism." J
Cell Biol 122(4): 923-932.
Sweetwyne, M. T. and J. E. Murphy-Ullrich (2012). "Thrombospondin 1 in tissue repair and fibrosis: ТРФ-beta-dependent and independent mechanisms." Matrix biology : journal of the International Society for Matrix Biology 31(3): 178-186.
30 Takeuchi, К., M. Abe, M. Hiasa, A. Oda, H. Amou, S. Kido, T. Harada, О. Tanaka, H. Miki, S.
Nakamura, A. Nakano, K. Kagawa, K. Yata, S. Ozaki and T. Matsumoto (2010). "ТРФ-Beta inhibition restores terminal osteoblast differentiation to suppress myeloma growth." PloS one 5(3): e9870.
Ueno, A., Y. Miwa, K. Miyoshi, T. Horiguchi, H. Inoue, I. Ruspita, K. Abe, K. Yamashita, E.
35 Hayashi and T. Noma (2006). "Constitutive expression of thrombospondin 1 in MC3T3-E1
osteoblastic cells inhibits mineralization." J Cell Physiol 209(2): 322-332.
Urashima, M., A. Ogata, D. Chauhan, M. Hatziyanni, M. B. Vidriales, D. A. Dedera, R. L. Schlossman and К. C. Anderson (1996). "Transforming growth factor-betal: differential effects on multiple myeloma versus normal В cells." Blood 87(5): 1928-1938.
Wahab, N. A., L. Schaefer, B. S. Weston, O. Yiannikouris, A. Wright, A. Babelova, R. Schaefer
5 and R. M. Mason (2005). "Glomerular expression of thrombospondin-1, transforming
growth factor beta and connective tissue growth factor at different stages of diabetic nephropathy and their interdependent roles in mesangial response to diabetic stimuli." Diabetologia 48(12): 2650-2660.
Wang, S., S. Shiva, M. H. Poczatek, V. Darley-Usmar and J E. Murphy-Ullrich (2002). "Nitric
10 oxide and cGMP-dependent protein kinase regulation of glucose-mediated thrombospondin
1-dependent transforming growth factor-beta activation in mesangial cells." J Biol Chem 277(12): 9880-9888.
Wang, S., J. Skorczewski, X. Feng, L. Mei and J. E. Murphy-Ullrich (2004). "Glucose up-
regulates thrombospondin 1 gene transcription and transforming growth factor-beta activity
15 through antagonism of cGMP-dependent protein kinase repression via upstream
stimulatory factor 2." J Biol Chem 279(33): 34311-34322.
Xie, X. S., F. Y. Li, H. C. Liu, Y. Deng, Z. Li and J. M. Fan (2010). "LSKL, a peptide antagonist of thrombospondin-1, attenuates renal interstitial fibrosis in rats with unilateral ureteral obstruction." Archives of pharmacal research 33(2): 275-284.
20 Yang, K., J. L. Vega, M. Hadzipasic, J. P. Schatzmann Peron, B. Zhu, Y. Carrier, S. Masli, L. V.
Rizzo and H. L. Weiner (2009). "Deficiency of thrombospondin-1 reduces Thl7 differentiation and attenuates experimental autoimmune encephalomyelitis." J Autoimmun.
Yang, Y. L., L. Y. Chuang, J. Y. Guh, S. F. Liu, M. Y. Hung, T. N. Liao and Y. L. Huang
(2004). "Thrombospondin-1 mediates distal tubule hypertrophy induced by glycated
25 albumin." The Biochemical journal 379(Pt 1): 89-97.
Yee, К. О., M. Streit, T. Hawighorst, M. Detmar and J. Lawler (2004). "Expression of the type-1 repeats of thrombospondin-1 inhibits tumor growth through activation of transforming growth factor-beta." Am J Pathol 165(2): 541-552.
Yehualaeshet, Т., R. O'Connor, A. Begleiter, J. E. Murphy-Ullrich, R. Silverstein and N. Khalil
30 (2000). "A CD36 synthetic peptide inhibits bleomycin-induced pulmonary inflammation
and connective tissue synthesis in the rat." Am J Respir Cell Mol Biol 23(2): 204-212.
Yehualaeshet, Т., R. O'Connor, J. Green-Johnson, S. Mai, R. Silverstein, J. E. Murphy-Ullrich
and N. Khalil (1999). "Activation of rat alveolar macrophage-derived latent transforming
growth factor beta-1 by plasmin requires interaction with thrombospondin-1 and its cell
35 surface receptor, CD36." The American journal of pathology 155(3): 841-851.
Yevdokimova, N., N. A. Wahab and R. M. Mason (2001). "Thrombospondin-1 is the key activator of ТРФ-betal in human mesangial cells exposed to high glucose." J Am Soc Nephrol 12(4): 703-712.
Young, G. D. and J. E. Murphy-Ullrich (2004). "Molecular interactions that confer latency to
5 transforming growth factor-beta." J Biol Chem 279(36): 38032-38039.
Zamin, P., S. Masli, N. Kitaichi, A. W. Taylor and J. W. Streilein (2005). "Thrombospondin plays a vital role in the immune privilege of the eye." Invest Ophthalmol Vis Sci 46(3): 908-919.
Zhou, Y., J. S. Hagood and J. E. Murphy-Ullrich (2004). "Thy-1 expression regulates the ability
10 of rat lung fibroblasts to activate transforming growth factor-beta in response to fibrogenic
stimuli." The American journal of pathology 165(2): 659-669.
Zhou, Y., M. H. Poczatek, К. H. Berecek and J. E. Murphy-Ullrich (2006). "Thrombospondin 1 mediates angiotensin II induction of ТРФ-beta activation by cardiac and renal cells under both high and low glucose conditions." Biochem Biophys Res Commun 339(2): 633-641.
ИЛЛЮСТРАТИВНЫЕ ПРИМЕРЫ
А. Общая методика синтеза
20 [00165] Приведенные в качестве иллюстративного примера соединения получали аналогично твердофазному синтезу пептидов, показанному на Схеме 1, с применением либо предварительно полученных (предварительно активированных) соединений, либо активированных in situ (без предварительной активации) аминокислот. Обычно применяемыми активированными сложными эфирами являются пентафторфениловый
25 (OPfp) сложный эфир и 3-гидрокси-2,3-дигидро-4-оксобензотриазоновый (ODhbt) сложный эфир. (5-7). В присутствии гидроксибензонитрила (HOBt) скорость реакции была очень высокой. Кроме того, реакции сочетания проводили in situ с применением таких активирующих реагентов, как 0-бензотриазол-М^,№,№-тетраметилурония гексафторфосфат (НВ TU), бензотриазол-1 -илокси)трис(диметиламино)-фосфония
30 гексафторфосфат (ВОР) или ВОР-С1, или реакции сочетания проводили с применением карбодиимида, например дициклогексилкарбодиимида, в качестве активатора. Твердый полимер представлял собой смолу Ринка.
СНз
СН2ОН
(CH2)4NH2
СН2СН(СНз)2
СНз
СН(СНз)ОН
(CH2)4NH2
СН2СН(СНз)2
СНз
СН2СН(СНз)ОН
(CH2)4NH2
СН2СН(СНз)2
СНз
сн2он
(CH2)4NH2
СН2СН(СНз)2
СНз
СНз
СН(СНз)ОН
(CH2)4NH2
СН2СН(СНз)2
СНз
СНз
СН2СН(СНз)ОН
(CH2)4NH2
СН2СН(СНз)2
СНз
СНз
СН20Н
(CH2)4NH2
СН2СН(СНз)2
СНгСНз
СНз
СН(СНз)ОН
(CH2)4NH2
СН2СН(СНз)2
СНгСНз
СНз
СН2СН(СНз)ОН
(CH2)4NH2
СН2СН(СНз)2
СНгСНз
СНз
СН20Н
(CH2)4NH2
СН2СН(СНз)2
СНз
СНз
СН(СНз)ОН
(CH2)4NH2
СН2СН(СНз)2
СНз
СНз
СН2СН(СНз)ОН
(CH2)4NH2
СН2СН(СНз)2
СНз
СНз
СН20Н
(CH2)4NH2
СН2СН(СНз)2
СНз
СНз
СН(СНз)ОН
(CH2)4NH2
СН2СН(СНз)2
СНз
СНз
СН2СН(СНз)ОН
(CH2)4NH2
СН2СН(СНз)2
СНз
СНз
СН(СНз)ОСНз
(CH2)4NH2
СН2СН(СНз)2
СНз
СН(ОН)-фенил
(CH2)4NH2
СН2СН(СНз)2
СНз
2-ОН-ц-пропил
(CH2)4NH2
СН2СН(СНз)2
ц-пропил
СН2ОН
(CH2)4NH2
СН2СН(СНз)2
ц-пропил
СН(СНз)ОН
(CH2)4NH2
СН2СН(СНз)2
ц-пропил
СН2СН(СНз)ОН
(CH2)4NH2
СН2СН(СНз)2
СНз
СН2ОН
(CH2)4N(CH3)2
СН2СН(СНз)2
СНз
СН(СНз)ОН
(CH2)4N(CH3)2
СН2СН(СНз)2
СНз
СН2СН(СНз)ОН
(CH2)4N(CH3)2
СН2СН(СНз)2
СНз
СН(СНз)ОСНз
(CH2)4N(CH3)2
СН2СН(СНз)2
СНз
СН(ОН)-фенил
(CH2)4N(CH3)2
СН2СН(СНз)2
СНз
2-ОН-ц-пропил
(CH2)4N(CH3)2
СН2СН(СНз)2
СНз
СНгОН
(CH2)4NH2
ц-пропил
СНз
СН(СНз)ОН
(CH2)4NH2
ц-пропил
СНз
СН2СН(СНз)ОН
(CH2)4NH2
ц-пропил
ц-пропил
СНгОН
(CH2)4NH2
ц-пропил
ц-пропил
СН(СНз)ОН
(CH2)4NH2
ц-пропил
ц-пропил
СН2СН(СНз)ОН
(CH2)4NH2
ц-пропил
СНз
СНгОН
(CH2)4N(CH3)2
ц-пропил
СНз
СН(СНз)ОН
(CH2)4N(CH3)2
ц-пропил
СНз
СН2СН(СНз)ОН
(CH2)4N(CH3)2
ц-пропил
СНз
СН2ОН
(CH2)4NH2
СНг-(ц-пропил)
СНз
СН(СНз)ОН
(CH2)4NH2
СНг-(ц-пропил)
СНз
СН2СН(СНз)ОН
(CH2)4NH2
СНг-(ц-пропил)
СНз
СНгОН
(CH2)4N(CH3)2
СН2-(ц-пропил)
СНз
СН(СНз)ОН
(CH2)4N(CH3)2
СН2-(ц-пропил)
СНз
СН2СН(СНз)ОН
(CH2)4N(CH3)2
СНг-(ц-пропил)
СНз
СНгОН
(CH2)4NH2
СН2-(ц-пентил)
СНз
СН(СНз)ОН
(CH2)4NH2
СНг-(ц-пентил)
СНз
СН2СН(СНз)ОН
(CH2)4NH2
СН2-(ц-пентил)
СНз
СНгОН
(CH2)4N(CH3)2
СНг-(ц-пентил)
СНз
СН(СНз)ОН
(CH2)4N(CH3)2
СН2-(ц-пентил)
СНз
СН2СН(СНз)ОН
(CH2)4N(CH3)2
СНг-(ц-пентил)
СНз
СН2ОН
(CH2)4NH2
СНг-(фенил)
СНз
СН(СНз)ОН
(CH2)4NH2
СНг-(фенил)
СНз
СН2СН(СНз)ОН
(CH2)4NH2
СН2-(фенил)
СНз
СНгОН
(CH2)4N(CH3)2
СН2-(фенил)
СНз
СН(СНз)ОН
(CH2)4N(CH3)2
СН2-(фенил)
СНз
СН2СН(СНз)ОН
(CH2)4N(CH3)2
СНг-(фенил)
СНз
СНгОН
(CH2)2-[3-пирролидинил]
СН2СН(СНз)2
СНз
СН(СНз)ОН
(CH2)2-[3-пирролидинил]
СН2СН(СНз)2
СНз
СН2СН(СНз)ОН
(CH2)2-[3-пирролидинил]
СН2СН(СНз)2
СНз
СНгОН
(CH2)2-[3-пирролидинил]
ц-пропил
СНз
СН(СНз)ОН
(CH2)2-[3-пирролидинил]
ц-пропил
СНз
СН2СН(СНз)ОН
(CH2)2-[3-пирролидинил]
ц-пропил
СНз
СНгОН
(CH2)2-[3-пирролидинил]
СН2-(ц-пропил)
СНз
СН(СНз)ОН
(CH2)2-[3-пирролидинил]
СНг-(ц-пропил)
СНз
СН2СН(СНз)ОН
(CH2)2-[3-пирролидинил]
СНг-(ц-пропил)
СНз
СНгОН
(CH2)2-[3-пирролидинил]
СН2-(ц-пентил)
СНз
СН(СНз)ОН
(CH2)2-[3-пирролидинил]
СНг-(ц-пентил)
СНз
СН2СН(СНз)ОН
(СН2)2-[3-пирролидинил]
СНг-(ц-пентил)
СНз
СНгОН
(СН2)2-[3-пирролидинил]
СНг-(фенил)
СНз
СН(СНз)ОН
(СН2)2-[3-пирролидинил]
СН2-(фенил)
СНз
СН2СН(СНз)ОН
(СН2)2-[3-пирролидинил]
СНг-(фенил)
СНз
СН2ОН
(СН2)2-[3-пиперидинил]
СН2СН(СНз)2
СНз
СН(СНз)ОН
(СН2)2-[3-пиперидинил]
СН2СН(СНз)2
СНз
СН2СН(СНз)ОН
(СН2)2-[3-пиперидинил]
СН2СН(СНз)г
СНз
СНгОН
(СН2)2-[3-пиперидинил]
ц-пропил
СНз
СН(СНз)ОН
(СН2)2-[3-пиперидинил]
ц-пропил
СНз
СН2СН(СНз)ОН
(СН2)2-[3-пиперидинил]
ц-пропил
СНз
СНгОН
(СН2)2-[3-пиперидинил]
СНг-(ц-пропил)
СНз
СН(СНз)ОН
(СН2)2-[3-пиперидинил]
СНг-(ц-пропил)
СНз
СН2СН(СНз)ОН
(СН2)2-[3-пиперидинил]
СН2-(ц-пропил)
СНз
СНгОН
(СН2)2-[3-пиперидинил]
СНг-(ц-пентил)
СНз
СН(СНз)ОН
(СН2)2-[3-пиперидинил]
СНг-(ц-пентил)
СНз
СН2СН(СНз)ОН
(СН2)2-[3-пиперидинил]
СН2-( ц-пентил)
СНз
СНгОН
(СН2)2-[3-пиперидинил]
СН2-(фенил)
СНз
СН(СНз)ОН
(СН2)2-[3-пиперидинил]
СНг-(фенил)
СНз
СН2СН(СНз)ОН
(СН2)2-[3-пиперидинил]
СН2-(фенил)
СНз
СН2ОН
(СН2)з-СН(СНз)-NH2
СН2СН(СНз)2
СНз
СН(СНз)ОН
(СН2)з-СН(СНз)-NH2
СН2СН(СНз)2
СНз
СН2СН(СНз)ОН
(СН2)з-СН(СНз)-NH2
СН2СН(СНз)2
СНз
СНгОН
(СН2)2-СН(ОН)-
CH2NH2
СН2СН(СНз)2
СНз
СН(СНз)ОН
(СН2)2-СН(ОН)-
CH2NH2
СН2СН(СНз)2
СНз
СН2СН(СНз)ОН
(СН2)2-СН(ОН)-CH2NH2
СН2СН(СНз)2
СНз
СНгОН
(СН2)2-С(СНз)2-CH2NH2
СН2СН(СНз)2
СНз
СН(СНз)ОН
(СН2)2-С(СНз)2-CH2NH2
СН2СН(СНз)2
СНз
СН2СН(СНз)ОН
(СН2)2-С(СНз)2-CH2NH2
СНгСН(СНз)2
СНз
СНгОН
(CH2)4NH2
СН2СН(СНз)2
СНз
СНгОН
(CH2)4NH2
СН2СН(СНз)2
[00167] Для дальнейшего облегчения понимания настоящего описания представлены следующие неограничивающие примеры структур соединений.
NH, NH2
О Н /г, о u О н --"О u о u о н
и У I : У н м Н II I : II Ни Н м I -
HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2 HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2 HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2
-I / 94 /
NH,
NH2
NH2
О Н /0 о J J. О ^ ГО u О СН3
Н и I = и Н и ^ H .ГХ ^ Н II I : II Н II / -3
HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2 Н 0 I Ем Н ? РНз HN-C-C-N-C-C-N-C-C-N
НзСЧ L Н Н = HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH НзС^ С Н " i СН3
Л VOH \ н3сЧ Сон н Н Г_ о он \_
96 13
0 .о / 97
НзС ХНз НЗС^Н Л
N J HN^CH3
и о н ГО "о Г
n Н x^ri n Н м I i м Н м _ и
Н 0 I Е 0 Н 0 HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2 Н 0 I Е 0 Н 0
HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2 H3C-? I Н Н HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2
н-ч^о"н йС ° °:8 v н-ч^о"н йС
99 / /
NH2
Н 0 Н Е м Н HN-C-C-N-C-C-N-C-C-
Л VOH '
NH2
О н
Н ii I Е и Н HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2 Н н ¦
н3сЧ )к Ъ Лон
NH2
н О Н Г О ы ы О Ни I : II Н Н II HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2
Н3СЧ ^ Н ХЬ ^ОСН3
100
NH2
-с-с
Н3СЧ Ц О
О н
Н м I Е II Ни " " N-C-C-N-C-C-NH2
н н ¦
[00168] В таблице 1 ниже показана активность некоторых выбранных соединений согласно настоящему изобретению. Анализ для определения данных по 1С 50 (активность) проводили следующим образом: Рекомбинантный латентный ТРФ-бета (500 пМ) инкубировали с TSP1 (48 нМ) в отсутствие или в присутствии возрастающих 5 концентраций определяемых соединений (1-100 пМ). Активность ТРФ-бета в образцах определяли методом ELISA, специфичным для активного ТРФ-бета (R &D Systems). Значения IC50 рассчитывали по соответствующим кривым.
100
C18H35N505
401,48
401,91
96,05
+ 100-500 пМ, ++ 50-100 пМ, +++ 1-10 пМ [00170] В приведенной ниже таблице 2 представлен анализ системной модели SCID-CAG-гепараназа с применением возрастающих доз Соединения № 1 согласно настоящему 5 изобретению.
[00171] Таблица 2
Соединение № 1
Физиологический раствор
0,33 мг/кг/день
3,0 мг/кг/день
30 мг/кг/день
к сыворотки человека (нг/мл)
5931 +/- 889
5134+/- 696
3465 +/- 422*
2593 +/- 443*
TRAcP 5b (Ед/л)
4,26+/- 0,19
3,6 +/- 0,28
2,8+/- 0,15*
2,5+/- 0,13*
ИЛ-6 (пг/мл)
93,3 +/- 12,9
70,2 +/- 4,7
40,0 +/- 4,2*
31,8+/- 4,0*
цСТ (большая берцовая кость) (п=4)
BV/TV
0,05 +0,01
0,13+/- 0,01*
TbN
2,55 +/- 0,3
4,03 +/- 0,28*
TbSp
0,41 +/- 0,05
0,25 +/- 0,02*
TRAP+ ОС/мм BS
4,0 +/- 0,3
1,0 +/-0,2*
p-Smad2 ИГХ в костном мозге
10,701 +/-4101
(условные
единицы)
2390 +/- 472*
[00172] Таблица 2: Анализ системной модели SCID-CAG-гепараназа с применением возрастающих доз Соединения № 1 Самцам мышей линии SCJD инъецировали в хвостовую вену 1,7 х 106 клеток с CAG-гепараназой, и позволяли опухолям формироваться более 2 недель. Группы рандомизировали в соответствии с количеством 15 легких цепей каппа сыворотки человека (п=15 на группу). Лечение начинали на 2 неделе и
продолжали в течение 4 недель. Мыши получали либо физиологический раствор, либо 0,3, 3,0 или 30 мг/кг/день пептида Соединения № 1, вводимого осмотическими помпами. Через 2 недели помпы заменяли и устанавливали новые помпы. *р <0,05 по сравнению с физиологическим раствором.
[00173] В таблице 3 ниже приведены фармакокинетические параметры соединения 1 в
плазме после одного внутривенного (доза 1 мг/кг) или перорального (доза Змг/кг)
введения самцам мышей линии
Swiss Albino.
[00174] Таблица 3
Фармакокинетические параметры соединения 1 в плазме после одного внутривенного (доза 1 мг/кг) и перорального (доза Змг/кг) введения самцам мышей линии Swiss Albino
Т ЯР с
Путь Матрикс
(ч) (нг/ил)
А1ГГ|П!, AUCr T1/2 CL Vss %гь (ч*вг/мл) (ч*иг/мл) (ч) (мл/мнн/кг) (л/кг)
Е.Б. Плазма - 1025,73
121-1,83 1375,35 10,62 12.12 6,31
п.о. Плазма 0,50 208.24
875,12 1067,46
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[00175] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 61/822088, поданной 10 мая 2013 г., содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
в которой * обозначает хиральный центр R- или S-конфигурации в случае, если отмеченный таким образом атом углерода содержит максимум один водородный заместитель.
Y1, R4, R5 и R6 идентичны или различны и представляют собой водород, С1-С4-алкил, который необязательно замещен Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляют собой Сз-Сб-циклоалкил;
Y2 представляет собой водород, 0-С4-алкил, который необязательно замещен Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляет собой Сз-Сб-циклоалкил или CORa;
Ra представляет собой водород, С1-С4-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или необязательно замещенный арил; R1 представляет собой водород, Ci-Сб-алкил, С1-С4-алкил, который замещен гидроксилом или ORb, или
представляет собой необязательно замещенный Сз-Сб-циклоалкил или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил; Rb представляет собой Ci-Сб-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил; R2 представляет собой Ci-Сб-алкил, который замещен 5- или 6-членным гетероциклилом или NRcRd; или
представляет собой Сз-Сб-циклоалкил, который необязательно замещен С1-С4-алкилом, 5- или 6-членным гетероциклилом или NRcRd; Rc представляет собой водород или С1-С4-алкил; и
Rd представляет собой водород, С1-С4-алкил Сз-Сб-циклоалкил или C(=0)Ci-С4-алкил; или
Rc и R совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероцикл;
R3 представляет собой необязательно замещенный Ci-Сб-алкил или необязательно замещенный Сз-Сб-циклоалкил; и
R7 представляет собой водород, Ci-Сб-алкил, С1-С4-алкил, который замещен Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляет собой необязательно замещенный Сз-Сб-циклоалкил;
или его производное, выбранное из группы, состоящей из фармацевтически
приемлемых солей, пролекарств, дейтерированных форм, радиоактивно меченных
форм, стереоизомеров, сольватов и их комбинаций.
Соединение по п. 1, которое представлено формулой (II):
где
Ra представляет собой С1-С4-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или необязательно замещенный арил;
или его производное, выбранное из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, дейтерированных форм, радиоактивно меченных форм, стереоизомеров, сольватов и их комбинаций.
Соединение по п. 1, которое представлено формулой (Ш):
где
R2 представляет собой Ci-Сб-алкил, который замещен 5- или 6-членным гетероциклилом или NRcRd; Rc представляет собой водород; и
Rd представляет собой водород, С1-С4-алкил или Сз-Сб-циклоалкил; или
Rc и Rd совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероцикл; или его производное, выбранное из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, дейтерированных форм, радиоактивно меченных форм, стереоизомеров, сольватов и их комбинаций.
Соединение или производное по любому из пп. 1, 2 или 3, где R1 представляет собой С1-С4-алкил, который замещен гидроксилом.
Соединение или производное по любому из пп. 1, 2 или 3, где R3 представляет собой Ci-Сб-алкил, который необязательно замещен Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляет собой Сз-Сб-циклоалкил.
6. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из
NH2 NH2
у у
н 9 V -г?, н 9 н 9 V Г9, н 9
HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2 HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2
NH2
NH,
н 9 I П? и 9 рнз
HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH
НзСЧ ^ Н Й ( н ? (1 Н ? / Н 0 I Е 0 Н
ОН \_ HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH HN-C-C-N-C-C-N-C
"•сл ь*н й С н,ч ^о"н н
' 37
NH2
н 9 v fi? н °
HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2 NH2
НзСЧ *ч Н Й
Ъ ОН D
95 Н 9 V -^9 Н и
HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2
Н3СЧ *ч Н Н "
Ъ он
; или его производное, выбранное из группы, состоящей из фармацевтически
приемлемых солей, пролекарств, дейтерированных форм, радиоактивно меченных форм, стереоизомеров, сольватов и их комбинаций.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или производное по п. 1, 2, 3 или 6 и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Способ лечения пациента, страдающего заболеванием или дисфункцией, связанной с аномальной или повышенной активностью трансформирующего ростового фактора-бета (ТРФ-Р), который включает введение указанному пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I.a):
(La)
в которой * обозначает хиральный центр R- или S-конфигурации в случае, если отмеченный таким образом атом углерода содержит максимум один водородный заместитель,
Y1, R4, R5 и R6 идентичны или различны и представляют собой водород, С1-С4-алкил, который необязательно замещен Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляют собой Сз-Сб-циклоалкил;
Y2 представляет собой водород, С1-С4-алкил, который необязательно замещен Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляет собой Сз-Сб-циклоалкил или
CORa;
Ra представляет собой водород, С1-С4-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или необязательно замещенный арил; R1 представляет собой водород, Ci-Сб-алкил, С1-С4-алкил, который замещен гидроксилом или ORb, или
представляет собой необязательно замещенный Сз-Сб-циклоалкил или
необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил;
Rb представляет собой Ci-Сб-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или необязательно
замещенный 5- или 6-членный гетероциклил;
R2 представляет собой Ci-Сб-алкил, который необязательно замещен 5- или 6-членным гетероциклилом или NRcRd; или
представляет собой Сз-Сб-циклоалкил, который необязательно замещен С1-С4-
алкилом, 5- или 6-членным гетероциклилом или NRcRd;
5 Rc представляет собой водород или С1-С4-алкил; и
Rd представляет собой водород, С1-С4-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или
С(=0)С1-С4-алкил; или
Rc и Rd совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют
необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероцикл;
10 R3 представляет собой необязательно замещенный Ci-Сб-алкил или необязательно
замещенный Сз-Сб-циклоалкил; и
R7 представляет собой водород, Ci-Сб-алкил, С1-С4-алкил, который замещен Сз-
Сб-циклоалкилом или арилом, или представляет собой необязательно
замещенный Сз-Сб-циклоалкил;
15 или его производное, выбранное из группы, состоящей из фармацевтически
приемлемых солей, пролекарств, дейтерированных форм, радиоактивно меченных форм, стереоизомеров, сольватов и их комбинаций.
9. Способ по п. 8, где
20 R2 представляет собой Ci-Сб-алкил, который замещен 5- или 6-членным
гетероциклилом или NRcRd; или
представляет собой Сз-Сб-циклоалкил, который необязательно замещен С1-С4-
алкилом, 5- или 6-членным гетероциклилом или NRcRd;
Rc представляет собой водород или С1-С4-алкил; и
25 Rd представляет собой водород, С1-С4-алкил или Сз-Сб-циклоалкил; или
Rc и Rd совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероцикл.
10. Способ по любому из пп. 8 или 9, где указанное по меньшей мере одно
30 соединение представлено формулой (П.а):
(П.а)
где
Ra представляет собой С1-С4-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или необязательно замещенный арил;
или его производное, выбранное из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, дейтерированных форм, радиоактивно меченных форм, стереоизомеров, сольватов и их комбинаций.
11. Способ по любому из пп. 8 или 9, где указанное по меньшей мере одно соединение представлено формулой (Ш.а):
(Ш.а)
где
R2 представляет собой Ci-Сб-алкил, который замещен 5- или 6-членным гетероциклилом или NRcRd; Rc представляет собой водород; и
Rd представляет собой водород, С1-С4-алкил или Сз-Сб-циклоалкил; или Rc и Rd совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероцикл; или его производное, выбранное из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, дейтерированных форм, радиоактивно меченных форм, стереоизомеров, сольватов и их комбинаций.
12. Способ по любому из пп. 8 или 9, где R1 представляет собой С1-С4-алкил, который замещен гидроксилом.
13. Способ по любому из пп. 8 или 9, где R3 представляет собой Ci-Сб-алкил, который необязательно замещен Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляет собой Сз-Сб-циклоалкил.
12.
14. Способ по п. 8, где указанное по меньшей мере одно соединение выбрано из группы, состоящей из
NH,
NH,
н о н So О н 0 I Г?, н Я
HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2 HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2
. . .... .. _ / i Н н 1
1 /
NH2
NH2
Н 0 I =1? Hff РНз HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH
Н3с^ I Н н i О Н ^0 О н 0 V ЕП? Н Я
^ ОН \_ HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2
н н1 н3сЧ ^ Н н
-он V Ъ он
О н
H м I
HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2 NH2
НзСЧ 1. Н Й
Ъ OH D
95 Н п V Н и
HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2
Н3СЧ ^ Н н "
Ъ он
; или их производных, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, дейтерированных форм, радиоактивно меченных форм, стереоизомеров, сольватов и их комбинаций.
15. Способ по любому из пп. 8, 9 или 14, где указанные заболевание или
10 дисфункция, связанные с аномальным или повышенным ТРФ-Р, представляют собой
рак.
16. Способ по п. 15, где указанный рак представляет собой множественную
миелому или гематологическое злокачественное новообразование.
17. Способ по любому из пп. 8, 9 или 14, где указанные заболевание или дисфункция, связанные с аномальным или повышенным ТРФ-Р, представляют собой фиброзное состояние.
18. Способ по п. 17, где указанное фиброзное состояние обнаружено в печени, легком, сердечной мышце, почке, коже или глазу.
19. Способ по п. 18, где указанное фиброзное состояние представляет собой глаукому.
20. Способ по любому из пп. 8, 9 или 14, где указанные заболевание или дисфункция, связанные с аномальным или повышенным ТРФ-Р, представляют собой иммунную дисфункцию.
21. Способ по п. 20, где указанная иммунная дисфункция представляет собой ревматоидный артрит или хроническое отторжение почечного аллотрансплантата.
22. Способ по любому из пп. 8, 9 или 14, где указанные заболевание или дисфункция, связанные с аномальным или повышенным ТРФ-Р, представляют собой потерю костной массы.
23. Способ снижения активации ТРФ-Р у пациента, находящегося под негативным влиянием аномальной или повышенной активности ТРФ-Р, который включает введение указанному пациенту по меньшей мере одного соединения формулы (I.a):
в которой * обозначает хиральный центр R- или S-конфигурации в случае, если отмеченный таким образом атом углерода содержит максимум один водородный заместитель,
Y1, R4, R5 и R6 идентичны или различны и представляют собой водород, Сл-С4-алкил, который необязательно замещен Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляют собой Сз-Сб-циклоалкил;
Y2 представляет собой водород, С1-С4-алкил, который необязательно замещен Сз-
5 Сб-циклоалкилом или арилом, или представляет собой Сз-Сб-циклоалкил или
CORa;
Ra представляет собой водород, С1-С4-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или
необязательно замещенный арил;
R1 представляет собой водород, Ci-Сб-алкил, С1-С4-алкил, который замещен
10 гидроксилом или ORb, или
представляет собой необязательно замещенный Сз-Сб-циклоалкил или
необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил;
Rb представляет собой Ci-Сб-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или необязательно
замещенный 5- или 6-членный гетероциклил;
15 R2 представляет собой Ci-Сб-алкил, который необязательно замещен 5- или 6-
членным гетероциклилом или NRcRd; или
представляет собой Сз-Сб-циклоалкил, который необязательно замещен С1-С4-
алкилом, 5- или 6-членным гетероциклилом или NRcRd;
Rc представляет собой водород или С1-С4-алкил; и
20 Rd представляет собой водород, Сл-С4-алкил Сз-Сб-циклоалкил или C(=0)Ci-
С4-алкил; или
Rc и Rd совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют
необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероцикл;
R3 представляет собой необязательно замещенный Ci-Сб-алкил или необязательно
25 замещенный Сз-Сб-циклоалкил; и
R7 представляет собой водород, Ci-Сб-алкил, С1-С4-алкил, который замещен Сз-
Сб-циклоалкилом или арилом, или представляет собой необязательно
замещенный Сз-Сб-циклоалкил;
или его производного, выбранного из группы, состоящей из фармацевтически
30 приемлемых солей, пролекарств, дейтерированных форм, радиоактивно меченных
форм, стереоизомеров, сольватов и их комбинаций,
в количестве, достаточном для снижения или ингибирования активации латентного ТРФ-Р тромбоспондином-1 (TSP1).
24. Способ по п. 22, где
R2 представляет собой Ci-Сб-алкил, который замещен 5- или 6-членным гетероциклилом или NRcRd; или
представляет собой Сз-Сб-циклоалкил, который необязательно замещен С1-С4-алкилом, 5- или 6-членным гетероциклилом или NRcRd; Rc представляет собой водород или С1-С4-алкил; и
Rd представляет собой водород, С1-С4-алкил или Сз-Сб-циклоалкил; или Rc и Rd совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероцикл.
25. Способ по любому из пп. 23 или 24, где указанное по меньшей мере одно соединение представлено формулой (П.а):
25.
(П-а)
где
Ra представляет собой С1-С4-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или необязательно замещенный арил;
или его производное, выбранное из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, дейтерированных форм, радиоактивно меченных форм, стереоизомеров, сольватов и их комбинаций.
26. Способ по любому из пп. 23 или 24, где указанное по меньшей мере одно соединение представлено формулой (Ш.а):
(Ш.а)
R2 представляет собой Ci-Сб-алкил, который замещен 5- или 6-членным гетероциклилом или NRcRd; Rc представляет собой водород; и
Rd представляет собой водород, С1-С4-алкил или Сз-Сб-циклоалкил; или Rc и Rd совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероцикл; или его производное, выбранное из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, дейтерированных форм, радиоактивно меченных форм, стереоизомеров, сольватов и их комбинаций.
27. Способ по любому из пп. 23 или 24, где R1 представляет собой С1-С4-алкил, который необязательно замещен гидроксилом.
28. Способ по любому из пп. 23 или 24, где R3 представляет собой Ci-Сб-алкил, который необязательно замещен Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляет собой Сз-Сб-циклоалкил.
29. Способ по п. 23, где указанное по меньшей мере одно соединение выбрано из
группы, состоящей из
NH, NH2
HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2 HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2
О н ""О о u 0 Y : 0 и 0
м I - и Ни H и I i и H и
НзЧЧн н ну_ НзСЛКн
и л = и п п , ,к, " " к, C_C_N, ^
н н
NH,
Н ° V Е м Н ° РНз HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH
НзСЧ С " " V н Я 7 ГЯ н Я / HN н Я V = Я н
Ъ 0Н N HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH HN-C-C-N-C-C-N-С
О н
Н м I
HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2 NH2
НзСЧ ^ Н Н
Ъ ОН D
95 Н Я I Е Я Ни
HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2
НзСЧ *ч Н Н "
Ъ он
; или их производных, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, дейтерированных форм, радиоактивно меченных форм, стереоизомеров, сольватов и их комбинаций.
в которой * обозначает хиральный центр R- или S-конфигурации в случае, если отмеченный таким образом атом углерода содержит максимум один водородный заместитель.
Y1, R5 и R6 идентичны или различны и представляют собой водород, С1-С4-алкил, который необязательно замещен Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляют собой Сз-Сб-циклоалкил;
R4 представляет собой водород или С1-С4-алкил, который необязательно замещен Сз-Сб-циклоалкилом или арилом;
Y2 представляет собой водород, С1-С4-алкил, который необязательно замещен Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляет собой Сз-Сб-циклоалкил или CORa;
Ra представляет собой водород, С1-С4-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или необязательно замещенный арил; R1 представляет собой водород, Ci-Сб-алкил, С1-С4-алкил, который замещен гидроксилом или ORb, или
представляет собой необязательно замещенный Сз-Сб-циклоалкил или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил; Rb представляет собой Ci-Сб-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил; R2 представляет собой С1-С8-алкил, который замещен NRcRd; Rc представляет собой водород или С1-С4-алкил; и
Rd представляет собой водород, С1-С4-алкил Сз-Сб-циклоалкил или C(=0)Ci-С4-алкил; или
Rc и Rd совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероцикл; R3 представляет собой необязательно замещенный Ci-Сб-алкил или необязательно замещенный Сз-Сб-циклоалкил; и
R7 представляет собой водород, Ci-Сб-алкил, С1-С4-алкил, который замещен Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляет собой необязательно замещенный Сз-Сб-циклоалкил;
или его производное, выбранное из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, дейтерированных форм, радиоактивно меченных форм, стереоизомеров, сольватов и их комбинаций.
Соединение по п. 1, которое представлено формулой (II):
у1 О R2 R5 О
R!L -n-*-4^Vjn--J1-N-r7 <п>
О R1 R4 О R3 R6 где
Ra представляет собой С1-С4-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или необязательно замещенный арил;
или его производное, выбранное из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, дейтерированных форм, радиоактивно меченных форм, стереоизомеров, сольватов и их комбинаций.
Соединение по п. 1, которое представлено формулой (III):
у1 О R2 R5 О
13С
N * Т Т N I || I I
О R1 R4 О R3 R6
(III)
где
R2 представляет собой Ci-Сб-алкил, который замещен NRcRd; Rc представляет собой водород; и
Rd представляет собой водород, С1-С4-алкил или Сз-Сб-циклоалкил; или Rc и Rd совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероцикл; или его производное, выбранное из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, дейтерированных форм, радиоактивно меченных форм, стереоизомеров, сольватов и их комбинаций.
4. Соединение или производное по п. 3, где R1 представляет собой С1-С4-алкил, который замещен гидроксилом.
5. Соединение или производное по п. 3, где R3 представляет собой Ci-Сб-алкил, который необязательно замещен Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляет собой Сз-Сб-циклоалкил.
6. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из
NH2 NH2
у у
HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2 HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH;
"•Ч Ч" н "у h" "У
О Н У0 о и 0 Н - 0 и 0
Н и I Ей Н Я Н Д J, Д Д ", И "
NH,
NH,
Н Я I Г?, Н Я РНз
HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH U J _ Н ^ ^
НзСЧ ^ Н Н I Н Я I Г Я Н Я / H Я I Е Я Н Я
Ъ VOH \_ HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2
нНЬн н HV_ НзСЛ^он н н
' 37
NH2
н Я V ГЯ н Я
HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2 NH2
НзСЧ ^ Н н '
Ъ ОН D
J D
95 Н Я V = Я Н Я
HN-C-C-N-C-C-N-C-C-NH2
Н3СЧ *ч Н Н i
ХЬ Y> H \
; или его производное, выбранное из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, дейтерированных форм, радиоактивно меченных форм, стереоизомеров, сольватов и их комбинаций.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или производное по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
где * означает хиральный центр R или S конфигурции, где атом углерода, помеченный таким образом, содержит более одного водородного заместителя,
Y1, R4, R5, и R6, являются одинаковыми иил различными и представляют собой водород, С1-С4-алкил, необязательно замещенный Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляют собой Сз-Сб-циклоалкил;
Y2 представляет собой водород, С1-С4-алкил, необязательно замещенный Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляет собой Сз-Сб-циклоалкил или CORa;
Ra представляет собой водород, С1-С4-алкил, Сз-Сб-циклоалкил, или необязательно замещенный арил;
R1 представляет собой С1-С4- алкил, замещенный гидроксилом;
R2 представляет собой Ci-Cs- алкил, замещенный NRcRd;
Rc представляет собой водород или С1-С4- алкил; и
Rd представляет собой водород, С1-С4- алкил, Сз-Сб-циклоалкил или C(=0)Ci-C4-алкил; или
Rc и Rd совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероцикл;
R3 представляет собой необязательно замещенный Ci-Сб-алкил, или необязательно замещенный Сз-Сб-циклоалкил; и
R7 представляет собой водород, Ci-Сб- алкил, С1-С4- алкил, необязательно замещенный Сз-Сб-циклоалкилом или арилом, или представляет собой необязательно замещенный Сз-Сб- циклоалкил;
или его производное, выбранное из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, дейтерированных форм, радиоактивно меченных форм, стереоизомеров, сольватов и их комбинаций.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или производное по п. 8 и фармацевтически приемлемый носитель.
Контроль Солевой раствор Соединение 1
j Фигура 1: Соединение №1 (30 мг/кг), потеря массы большой берцовой кости в j SCID/CAG-гепараназной модели ММ j
14000
12000
§. 10000
8000
ш --¦ га -Q
С X
2 4 бооо
а> а-
s см
4000 2000 О
I I
¦ солевой раствор
¦ Соединение 1 дексаметазон
¦ бортезомиб
дексаметазон + соединение 1 бортезомиб + соединение 1
Фигура 2
Самцам мышей линии SCID инъецировали в хвостовую вену 1,7 млн клеток миеломы человека CAG, трансфицированных вектором с геном гепараназы. Двенадцать дней спустя начинали лечение, которое продолжалось в течение 24 дней. Мыши получали стерильный физиологический раствор или Соединение 1 в дозе 0,3 мг/кг/день, вводимые осмотической помпой. Другие группы получали 1 мг/кг дексаметазона в. б. один раз в неделю, или 1 мг/кг бортезомиба 2 раза в неделю в. б., или Соединение 1 в комбинации с дексаметазон ом или бортезомибом.
-4-
-3 -
- 1 -
-6-
-6-
- 8 -
-7-
- 10-
- 10-
- 12-
- 11 -
- 14-
- 15 -
- 17-
-20-
-20-
-22-
-21 -
-22-
-21 -
-22-
-21 -
-22-
-23 -
-22-
-23 -
-22-
-23 -
-22-
-23 -
-24-
-25 -
-24-
-25 -
-24-
-25 -
-24-
-25 -
-28 -
-27-
-30-
-31 -
-34-
-34-
-35 -
-35 -
-36-
-36-
-41 -
-44-
-45 -
-48 -
-47-
-50-
-50-
-52-
- 51 -
- 55 -
- 55 -
-56-
-56-
- 58 -
-57-
-60-
-61 -
-67-
-67-
-70-
-71 -
О R2 R5 О
О R2 R5 О
-76-
-76-
О R2 R5 О
О R2 R5 О
-77-
-77-
- 81 -
- 81 -
- 81 -
- 81 -
- 81 -
- 81 -
-82-
- 83 -
-84-
- 85 -
- 88 -
-87-
- 88 -
-87-
- 88 -
-87-
- 88 -
-87-
- 88 -
-87-
- 88 -
-89-
-90-
-91 -
-90-
-91 -
-90-
-91 -
-90-
-91 -
-90-
-91 -
-90-
-91 -
-90-
-91 -
-90-
-91 -
-90-
-91 -
-90-
-91 -
-92-
-91 -
-92-
-93 -
где
-94-
где
-94-
где
-94-
где
-94-
где
-94-
где
-94-
где
-94-
где
-94-
-95 -
-95 -
-96-
-96-
-96-
-96-
-96-
-96-
-96-
-96-
-96-
-96-
(I)
(I)
1/2
1/2
2/2
2/2
2/2
2/2