[RU]

В данном документе предусмотрены соединения и фармацевтические композиции, пригодные в качестве модуляторов гемоглобина, способы и промежуточные соединения для их получения и способы их применения при лечении нарушений, опосредованных гемоглобином, и нарушений, на которые будет оказывать благоприятное воздействие оксигенация ткани и/или клеток.

(57) Реферат / Формула:

В данном документе предусмотрены соединения и фармацевтические композиции, пригодные в качестве модуляторов гемоглобина, способы и промежуточные соединения для их получения и способы их применения при лечении нарушений, опосредованных гемоглобином, и нарушений, на которые будет оказывать благоприятное воздействие оксигенация ткани и/или клеток.

---

СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ ГЕМОГЛОБИНА ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0001] Настоящее изобретение предусматривает соединения и фармацевтические композиции, пригодные в качестве аллостерических модуляторов гемоглобина, 5 способы и промежуточные соединения для их получения и способы их применения при лечении нарушений, опосредованных гемоглобином, и нарушений, на которые будет оказывать благоприятное воздействие оксигенация ткани и/или клеток. УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Менискоцитарная анемия представляет собой нарушение строения
10 эритроцитов, встречающееся, в частности, у представителей африканского и средиземноморского происхождения. В основе менискоцитарной анемии лежит "серповидный" гемоглобин (HbS), который содержит точковую мутацию относительно преобладающей последовательности пептида гемоглобина (НЬ). [0003] Гемоглобин (НЬ) переносит молекулы кислорода от легких к разным тканям и
15 органам по всему организму. Гемоглобин связывает и высвобождает кислород посредством конформационных изменений. Серповидный гемоглобин (HbS) содержит точковую мутацию, при которой глутаминовая кислота замещена валином, что делает HbS подверженным полимеризации с приданием содержащим HbS эритроцитам их характерной серповидной формы. Серповидные клетки также
20 являются более ригидными, чем нормальные эритроциты, и недостаток пластичности у них может привести к закупорке кровеносных сосудов. В патентном документе США 7160910 раскрыты соединения, которые являются аллостерическими модуляторами гемоглобина. Тем не менее, существует необходимость в дополнительных терапевтических средствах, при помощи которых
25 можно лечить нарушения, которые опосредованы НЬ или атипичным НЬ, как, например, HbS.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0004] Настоящее изобретение в общем относится к соединениям и фармацевтическим композициям, пригодным в качестве аллостерических 30 модуляторов гемоглобина. В некоторых аспектах настоящее изобретение относится
к способам лечения нарушений, опосредованных гемоглобином, и нарушений, на которые будет оказывать благоприятное воздействие оксигенация ткани и/или клеток.
[0005] В определенных аспектах настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I)
> ' Ч 2^
А :
CV1V2H
(I)
или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль каждого из них, где
L10 представляет собой необязательно замещенный метилен или предпочтительно
связь;
' ' представляет собой одинарную или двойную связь;
20 21 20
каждый X и Y независимо представляет собой (CR R )е, О, S, SO, SO2 или NR ; е
20 21
равняется 1-4, предпочтительно 1; каждый R и R независимо представляет собой водород или Ci-Сзалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, ОН или
20 21
15 Ci-Сбалкокси, или CR R представляет собой С=0 при условии, что, если один из X и Y представляет собой О, S, SO, SO2, то другой не представляет собой СО, и X и Y оба не являются гетероатомами или их окисленными формами;
12 12
V и V независимо представляют собой Ci-Сбалкокси; или V и V вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо формулы
где каждый V3 и V4 независимо представляет собой О, S или NH при условии, что
когда один из представляет собой S, тогда другой представляет собой NH, и
при условии, что V3 и V4 одновременно не являются NH; q равняется 1 или 2; 5 каждый V5 независимо представляет собой Ci-Сбалкил, необязательно замещенный 1-3 ОН-группами, или V5 представляет собой CO2R60, где каждый R60 независимо
1 2
представляет собой Ci-Сбалкил или водород; t равняется 0, 1, 2 или 4; или CV V
80 81 82
представляет собой C=V, где V представляет собой О, NOR или NNR01R0Z;
R представляет собой необязательно замещенный Ci-Сбалкил;
81 82
10 R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно
83 84
замещенного Ci-Сбалкила, COR или CO2R ;
R представляет собой водород или необязательно замещенный Ci-Сбалкил; и
R представляет собой необязательно замещенный Ci-Сбалкил;
при условии, что соединения, предусмотренные в данном документе, исключают 15 соединения, раскрытые в заявках на патенты США №№ 13/730730 и 13/730674; и
при условии, что соединения, предусмотренные в данном документе, исключают
соединения в таблице 1 ниже;
и А, В и С определяют как следующие.
[0006] В одном варианте 20 кольцо А представляет собой Сб-Сюарил или 5-10-членный гетероарил, где
гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где
каждый из ар ила или гетероарила необязательно замещен предпочтительно 1-4 Ci-
Сбалкильными группами и/или Ci-Сбалкоксигруппами;
кольцо В представляет собой
или
где кольцо В', включая фрагмент -N-CO-, представляет собой 5-6-членный гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и окисленных форм N и S, где каждый из гетероарила и гетероцикла необязательно 5 замещен предпочтительно 1-4 Ci-Сбалкильными группами;
кольцо С представляет собой Сб-Сюарил или 5-10-членный гетероарил, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, каждый из которых необязательно замещен предпочтительно 1-4 из галогена, оксо, -OR1, Ci-Сбалкила, -COOR1 и NR5R6,
10 R1 представляет собой водород, Ci-Сбалкил или фрагмент-предшественник лекарственного средства; где алкил необязательно замещен 5-10-членным гетероарилом, содержащим до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, который необязательно замещен 5-10-членным гетероарилом, содержащим до 5 гетероатомов в кольце, где
15 гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где гетероарил необязательно замещен Ci-Сбалкилом;
каждый из R и R° независимо представляет собой водород, необязательно замещенный Ci-Сбалкил или -COOR ;
R представляет собой водород или необязательно замещенный Ci-Сбалкил; 20 с условием, что когда кольцо С представляет собой Сб-Сшарил;
а кольцо В представляет собой необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил;
тогда кольцо А исключает необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил; и при условии, что когда кольцо С представляет собой Сб-Сюарил;
а кольцо В представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил;
тогда кольцо А не является необязательно замещенным 4-10-членным гетероциклом. [0007] В другом варианте 5 кольцо А представляет собой Сб-Сюарил, Сз-Свциклоалкил, 5-10-членный гетероарил или 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где каждый из арила, гетероарила, циклоалкила или гетероцикла необязательно замещен, предпочтительно 1-4 из галогена, Ci-Сбалкила, Ci-Сбалкокси и/или Сз-10 Сюциклоалкила, где Ci-Сбалкил необязательно замещен 1-5 атомами галогена, Ci-Сбалкокси и/или Сз-Сюциклоалкилом;
кольцо В представляет собой 5-10-членный гетероарил или 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где каждый из гетероарила 15 и гетероцикла необязательно замещен предпочтительно 1-4 из галогена, Ci-Сбалкила и/или -CO-Ci-Сбалкила,
' ' представляет собой одинарную или двойную связь; кольцо С представляет собой Сб-Сюарил или 5-10-членный гетероарил, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S 20 и окисленных форм N и S, каждый из которых необязательно замещен предпочтительно 1-4 из галогена, оксо, -OR , Ci-Сбалкила, -COOR1 и/или Q-Сбалкокси, где Ci-Сбалкил необязательно замещен 1-5 атомами галогена, Q-Сбалкокси, и/или 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S; и 25 R1 представляет собой водород или фрагмент-предшественник лекарственного средства;
при условии, что когда кольцо С представляет собой Сб-Сюарил;
а кольцо В представляет собой необязательно замещенный 4-10-членный
гетероциклил;
тогда кольцо А исключает необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил;
и при условии, что когда кольцо С представляет собой Сб-Сюарил;
а кольцо В представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный
гетероарил;
тогда кольцо А не является необязательно замещенным 4-10-членным гетероциклом. [0008] В определенных аспектах настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (X-I)
(X-I)
его N-оксид или таутомер каждого из них, либо фармацевтически приемлемая соль каждого из предшествующего, где
кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена и/или Ci-Сбалкокси, или представляет собой необязательно замещенный 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, или представляет собой
где R7 представляет собой Ci-Сбалкил, необязательно замещенный 3-5 содержащими фтор группами, или представляет собой Сз-СбЦиклоалкил; кольцо В выбрано из группы, состоящей из
где R представляет собой Ci-Сбалкил, -CO-Ci-Сбалкил или фрагмент-предшественник лекарственного средства, и где пиридильное кольцо необязательно
25 25 25
замещено галогеном или группой NR (CH2)2N(R )г, где каждый R независимо представляет собой водород или Ci-Сбалкил; X представляет собой О, S, SO или SO2;
представляет собой одинарную или двойную связь; кольцо С представляет собой фенил или 6-членный содержащий азот гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 из галогена, оксо, -OR1, Ci-Сбалкила, -COOR1 и/или Ci-Сбалкокси, где Ci-Сбалкил необязательно замещен 1-5 атомами галогена, Ci-Сбалкокси, и/или 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S; и
каждый R1 представляет собой водород или фрагмент-предшественник лекарственного средства R;
12 12
V и V независимо представляют собой Ci-Сбалкокси; или V и V вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо формулы (V5
7^ ~f~
где каждый V3 и V4 независимо представляет собой О, S или NH при условии, что
когда один из представляет собой S, тогда другой представляет собой NH, и
при условии, что V3 и V4 одновременно не являются NH; q равняется 1 или 2;
каждый V5 независимо представляет собой Ci-Сбалкил или CO2R60, где каждый R60 независимо представляет собой Ci-Сбалкил или водород; t равняется 1, 2 или 4; или
1 2 80 81 82
cv'v" представляет собой C=V, где V представляет собой О, NOR или NNR01R0Z;
где R представляет собой необязательно замещенный Ci-Сбалкил;
81 82
5 R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно
83 84
замещенного Ci-Сбалкила, COR или CO2R ;
R представляет собой водород или необязательно замещенный Ci-Сбалкил;
R представляет собой необязательно замещенный Ci-Сбалкил; при условии, что когда кольцо С представляет собой Сб-Сюарил; 10 а кольцо В представляет собой необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил;
тогда кольцо А исключает необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил; при условии, что когда кольцо С представляет собой Сб-Сюарил; а кольцо В представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный 15 гетероарил;
тогда кольцо А не является необязательно замещенным 4-10-членным гетероциклом; при условии, что соединения, предусмотренные в данном документе, исключают соединения, раскрытые в заявках на патенты США №№ 13/730730 и 13/730674; и при условии, что соединения, предусмотренные в данном документе, исключают 20 соединения в таблице 1 ниже.
1 2
[0009] Предпочтительно V и V вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо формулы
1 2
[0010] В некоторых вариантах осуществления V и V независимо представляют
1 2
собой Ci-Сбалкокси; или V и V вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо формулы
5 где каждый V3 и V4 независимо представляют собой О, S или NH при условии, что
когда один из представляет собой S, тогда другой представляет собой NH, и
при условии, что V3 и V4 одновременно не являются NH; q равняется 1 или 2; каждый V5 независимо представляет собой Ci-Сбалкил или CO2R60, где R60 независимо представляет собой Ci-Сбалкил или водород; t равняется 0, 1, 2 или 4;
1 2
10 или CV'V" представляет собой C=V, где V представляет собой О, и где остальные переменные определены в данном документе.
[ООН] В определенных вариантах осуществления предусмотрено соединение формулы (II)
15 (II)
где остальные переменные определены в данном документе.
[0012] В определенных вариантах осуществления предусмотрено соединение, выбранное из формул (ПА), (ПВ) и (ПС),
ПА ПВ ПС
где
R9 представляет собой водород, -OR1, Ci-Сбалкокси, необязательно замещенный 1-3 5 Ci-Сбалкокси или 4-10-членным гетероциклом, содержащим до 5 гетероатомов в кольце, выбранных из N, О, S или их окисленных форм; R10 представляет собой водород, гидрокси, галоген или Ci-Сбалкокси; R11 представляет собой водород или Ci-Сбалкил; и
12 1
R представляет собой -OR ; 10 где R1 представляет собой водород или фрагмент-предшественник лекарственного средства R.
[0013] В определенных аспектах настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I)
или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль каждого из них, где 15 L10 представляет собой необязательно замещенный метилен или предпочтительно связь;
кольцо А представляет собой Сб-Сюарил или 5-10-членный гетероарил, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где каждый из ар ила или гетероарила необязательно замещен 1-4 Ci-Сбалкильными 20 группами и/или Ci-Сбалкоксигруппами; кольцо В представляет собой
где кольцо В', включая фрагмент -N-CO-, представляет собой 5-6-членный гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и окисленных форм N и S, где каждый из гетероарила и гетероцикла необязательно 5 замещен 1-4 Ci-Сбалкильными группами;
20 21 20
каждый X и Y независимо представляет собой (CR R )е, О, S, SO, SO2 или NR ; е
20 21
равняется 1-4, предпочтительно 1; каждый R и R независимо представляет собой водород или Ci-Сзалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, ОН или
20 21
Ci-Сбалкокси, или CR R представляет собой С=0 при условии, что, если один из X 10 и Y представляет собой О, S, SO, SO2, то другой не представляет собой СО, и X и Y оба не являются гетероатомами или их окисленными формами;
кольцо С представляет собой Сб-Сюарил или 5-10-членный гетероарил, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, каждый из которых необязательно замещен 1-4 из
15 галогена, оксо, -OR1, Ci-Сбалкила, -COOR5, NR5R6,
R1 представляет собой водород, Ci-Сбалкил или фрагмент-предшественник лекарственного средства; где алкил необязательно замещен 5-10-членным гетероарилом, содержащим до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, который необязательно
20 замещен 5-10-членным гетероарилом, содержащим до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где гетероарил необязательно замещен Ci-Сбалкилом;
каждый из R и R° независимо представляет собой водород, необязательно замещенный Ci-Сбалкил или -COOR ; 25 R представляет собой водород или необязательно замещенный Ci-Сбалкил;
где каждый V3 и V4 независимо представляет собой О, S или NH при условии, что
э когда один из представляет собой S, тогда другой представляет собой NH, и
при условии, что V3 и V4 одновременно не являются NH; q равняется 1 или 2; каждый V5 независимо представляет собой Ci-Сбалкил, необязательно замещенный 1-3 ОН-группами, или V5 представляет собой CO2R60, где каждый R60 независимо
1 2
представляет собой Ci-Сбалкил или водород; t равняется 0, 1, 2 или 4; или CV V
80 81 82
10 представляет собой C=V, где V представляет собой О, NOR или NNR01R0Z;
R представляет собой необязательно замещенный Ci-Сбалкил;
81 82
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно
83 84
замещенного Ci-Сбалкила, COR или CO2R ;
R представляет собой водород или необязательно замещенный Ci-Сбалкил; и
15 R представляет собой необязательно замещенный Ci-Сбалкил; с условием, что когда кольцо С представляет собой Сб-Сюарил;
а кольцо В представляет собой необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил;
тогда кольцо А исключает необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил; 20 и при условии, что когда кольцо С представляет собой Сб-Сюарил;
а кольцо В представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил;
тогда кольцо А не является необязательно замещенным 4-10-членным гетероциклом. [0014] В дополнительных аспектах настоящего изобретения предусмотрена 25 композиция, содержащая какое-либо из соединений, описанных в данном документе, и по меньшей мере фармацевтически приемлемый наполнитель.
[0015] В еще одних дополнительных аспектах настоящего изобретения предусмотрен способ повышения сродства гемоглобина S к кислороду у субъекта, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества какого-либо из соединений или 5 композиций, описанных в данном документе.
[0016] В дополнительных аспектах настоящего изобретения предусмотрен способ лечения гипоксии, ассоциированной с серповидно-клеточной анемией, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества какого-либо из соединений или композиций, описанных в 10 данном документе.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ Определения
[0017] Следует отметить, что используемые в данном документе и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки на
15 множественное число, если из контекста явно не следует иное. Таким образом, например, ссылка на "растворитель" включает несколько таких растворителей. [0018] Используемое в данном документе выражение "содержащий" или "содержит" предназначено для обозначения, что композиции и способы включают перечисленные элементы, но не исключают другие. "Состоящий, по сути, из" при
20 использовании для определения композиций и способов будет означать исключение других элементов любой существенной значимости по отношению к комбинации для заданного предназначения. Таким образом, композиция или способ, состоящие, по сути, из элементов, которые определены в данном документе, не будут исключать другие материалы или стадии, которые существенно не влияют на основную (ые) и
25 новую(ые) характеристику(и) заявленного изобретения. "Состоящий из" будет означать исключение большего, чем следовые элементы других ингредиентов и фактические стадии способа. Варианты осуществления, определенные каждым из этих переходных выражений, находятся в пределах объема настоящего изобретения. [0019] Если не указано иное, все числа, выражающие количества ингредиентов,
30 условия реакций и т. п., используемые в описании и формуле изобретения, следует
понимать как изменяемые во всех возможных случаях выражением "приблизительно". Соответственно, если не указано обратное, числовые параметры, изложенные в последующем описании и приложенной формуле изобретения, являются приближенными значениями. Каждый числовой параметр должен 5 истолковываться по меньшей мере с учетом числа сообщенных значащих цифр и при применении стандартных методик округления. Выражение "приблизительно" при использовании перед цифровым обозначением, к примеру, температуры, времени, количества и концентрации, включая диапазон, означает приближенные значения, которые могут отличаться на ( + ) или (-) 10%, 5% или 1%. 10 [0020] Используемое в данном документе Cm-Cn, как например, Ci-Сц, Ci-Cg или Ci-Сб, при использовании перед группой обозначает ту группу, которая содержит от m до п атомов углерода.
[0021] Выражение "алкокси" обозначает -О-алкил.
[0022] Выражение "алкил" обозначает одновалентные насыщенные алифатические 15 гидрокарбильные группы с 1-12 атомами углерода (т. е. Сх-Спалкил), или 1-8 атомами углерода (т. е. Ci-Cgarnaur), или 1-4 атомами углерода. Данное выражение включает, в качестве примера, линейные и разветвленные гидрокарбильные группы, как например, метил (СНз-), этил (СН3СН2-), н-пропил (СН3СН2СН2-), изопропил ((СН3)2СН-), н-бутил (СН3СН2СН2СН2-), изобутил ((СН3)2СНСН2-), вдаор-бутил 20 ((СН3)(СН3СН2)СН-), дареда-бутил ((СН3)3С-), н-пентил (СН3СН2СН2СН2СН2 ) и неопентил ((СН3)3ССН2-).
[0023] Выражение "арил" обозначает одновалентное ароматическое моно- или бициклическое кольцо с 6-10 атомами углерода в кольце. Примеры ар ила включают фенил и нафтил. Конденсированное кольцо может быть или не быть ароматическим 25 при условии, что точкой присоединения является ароматический атом углерода. Например и без ограничения, следующая является арильной группой
[0024] Выражение "-CO2H сложный эфир" обозначает сложный эфир, образованный между группой -СО2Н и спиртом, предпочтительно алифатическим спиртом.
ЕЕ /-
Предпочтительный пример включает -CO2R , где R представляет собой алкильную или арильную группу, необязательно замещенную аминогруппой. 5 [0025] Выражение "хиральный фрагмент" обозначает фрагмент, который является хиральным. Такой фрагмент может характеризоваться одним или несколькими центрами асимметрии. Предпочтительно, хиральный фрагмент является энантиомерно обогащенным и более предпочтительно отдельным энантиомером. Неограничивающие примеры хиральных фрагментов включают хиральные 10 карбоновые кислоты, хиральные амины, хиральные аминокислоты, как, например, встречающиеся в природе аминокислоты, хиральные спирты, в том числе хиральные стероиды и тому подобное.
[0026] Выражение "циклоалкил" обозначает одновалентное, предпочтительно насыщенное, гидрокарбильное моно-, би- или трициклическое кольцо с 3-12
15 атомами углерода в кольце. Кроме того, используемый в данном документе циклоалкил обозначает предпочтительно насыщенные гидрокарбильные кольца, он также включает кольца, содержащие 1-2 двойные связи углерод-углерод. Неограничивающие примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адаментил и тому подобные.
20 Конденсированные кольца могут быть или не быть неароматическими гидрокарбильными кольцами при условии, что точкой присоединения является циклоалкильный атом углерода. Например и без ограничения, следующая является циклоалкильной группой
25 [0027] Выражение "галоген" обозначает F, CI, Вг и/или I.
[0028] Выражение "гетероарил" обозначает одновалентное ароматическое моно-, би-
или трициклическое кольцо с 2-16 атомами углерода в кольце и 1-8 гетероатомами в
кольце, выбранными предпочтительно из N, О, S и Р и окисленных форм N, S и Р,
при условии, что кольцо содержит по меньшей мере 5 атомов в кольце. Неограничивающие примеры гетероарила включают фуран, имидазол, оксадиазол, оксазол, пиридин, хинолин и тому подобное. Конденсированные кольца могут быть или не быть содержащим гетероатом ароматическим кольцом при условии, что точкой присоединения является гетероарильный атом. Например и без ограничения, следующая является гетероарильной группой
[0029] Выражение "гетероциклил" или гетероцикл обозначает неароматическое, моно-, би- или трициклическое кольцо, содержащее 2-12 атомов углерода в кольце и 1-8 гетероатомов в кольце, выбранных предпочтительно из N, О, S и Р и окисленных форм N, S и Р, при условии, что кольцо содержит по меньшей мере 3 атома в кольце. Кроме того, гетероциклил предпочтительно обозначает насыщенные кольцевые системы, он также включает кольцевые системы, содержащие 1-3 двойные связи, при условии, что кольцо является неароматическим. Неограничивающие примеры гетероциклила включают азалактоны, оксазолин, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил. Конденсированные кольца могут содержать или не содержать неароматическое содержащее гетероатом кольцо при условии, что точкой присоединения является гетероциклильная группа. Например и без ограничения, следующая является гетероциклильной группой
[0030] Выражение "гидролизование" обозначает разбивание фрагмента R -0-СО-,
н н н
R -0-CS- или R -O-SO2- до R -ОН предпочтительно посредством присоединения
воды в месте разорванной связи. Гидролизование выполняют при помощи
различных способов, хорошо известных специалисту в данной области,
неограничивающие примеры которых включают кислотный и щелочной гидролиз.
[0031] Выражение "оксо" обозначает группу С=0 и замещение 2 атомов водорода, присоединенных к одному и тому же атому, группой С=0.
[0032] Выражение "необязательно замещенный", если не указано иное, обозначает замещенную или незамещенную группу. Группа может быть замещена одним или 5 несколькими заместителями, как, например, 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями. Предпочтительно заместители выбраны из группы, состоящей из оксо, галогена, -CN, N02, -N2+, -C02R100, -OR100, -SR100, -SOR100, -S02R100, -NR101R102, -CONR101R102, -SO2NR101R102, Ci-Сбалкила, Ci-Сбалкокси, -CR100=C(R100)2, -CCR100, C3-Сюциклоалкила, Сз-Сюгетероциклила, Сб-С12арила и С2-С12гетероарила, где каждый
10 R100 независимо представляет собой водород или СгСвалкил; Сз-С^циклоалкил; Сз-Сюгетероциклил; Сб-Сюарил или С2-С12гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклил, ар ил или гетероарил необязательно замещен 1-3 атомами галогена, 13 Ci-Сбалкилами, 1-3 С i-Сбгалогенал килами или 1-3 Ci-Сбалкоксигруппами. Предпочтительно заместители выбраны из группы, состоящей из хлора, фтора, -
15 ОСНз, метила, этила, изо-пропила, циклопропила, винила, этинила, -С02Н, -С02СНз, -OCF3, -CF3 и -OCHF2.
[0033] R101 и R102 независимо представляют собой водород; СгСвалкил, необязательно замещенный -С02Н, или его сложный эфир, Ci-Сбалкокси, оксо, -
103 103
CR =C(R )2, -CCR, Сз-Сюциклоалкил, Сз-Сюгетероциклил, Сб-Сюарил или С2-
103
20 С^гетероарил, где каждый R независимо представляет собой водород или Q-Свалкил; Сз-Сюциклоалкил; Сз-Сюгетероциклил; Сб-Сюарил или С2-С12гетероарил; где каждый циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-3 алкильными группами или 1-3 галогеновыми группами, или R101 и R102 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероцикл.
25 [0034] Выражение "фармацевтически приемлемый" обозначает безопасный и нетоксичный для введения in vivo предпочтительно человеку.
[0035] Выражение "фармацевтически приемлемая соль" обозначает соль, которая является фармацевтически приемлемой.
[0036] Выражение "соль" обозначает ионное соединение, образованное в результате 30 реакции между кислотой и основанием. В тех случаях, когда соединение,
предусмотренное в данном документе, обладает кислыми функциональными характеристиками, то такие соли включают без ограничения соли щелочных металлов, щелочно-земельных металлов и аммонийные соли. Используемые в данном документе аммонийные соли включают соли, содержащие протонированные 5 азотистые основания и алкилированные азотистые основания. Примерные и неограничивающие катионы, пригодные во фармацевтически приемлемых солях, включают Na, К, Rb, Cs, NH4, Са, Ва, имидазолиум и аммоний-катионы, основанные на встречающихся в природе аминокислотах. В тех случаях, когда соединения, используемые в данном документе, обладают основными функциональными
10 характеристиками, то такие соли включают без ограничения соли органических кислот, как например, карбоновых кислот и сульфоновых кислот, и минеральных кислот, как например, галогенидов водорода, серной кислоты, фосфорной кислоты, и тому подобные. Примерные и неограничивающие анионы, пригодные во фармацевтически приемлемых солях, включают оксалат, малеат, ацетат, пропионат,
15 сукцинат, тартрат, хлорид, сульфат, бисульфат, моно-, ди- и трехосновный фосфат, мезилат, тозилат и тому подобные.
[0037] Выражения "лечить", "процесс лечения" или "лечение", используемые в данном документе, включают уменьшение, снижение степени проявления или облегчение заболевания или состояния, или их одного или нескольких симптомов,
20 предупреждение дополнительных симптомов, облегчение или предупреждение лежащих в основе причин симптомов, связанных с обменом веществ, приостанавливание заболевания или состояния, к примеру, торможение или подавление развития заболевания или состояния, ослабление заболевания или состояния, приведение к регрессии заболевания или состояния, ослабление
25 состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или подавление симптомов заболевания или состояния и предназначены включать профилактику. Выражения также включают ослабление заболевания или состояний, к примеру, приведение к регрессии клинических симптомов. Выражения дополнительно включают достижение терапевтической пользы и/или профилактической пользы. Под
30 терапевтической пользой понимают устранение или облегчение основного
нарушения, которое лечат. Также терапевтическая польза достигается при помощи устранения или облегчения одного или нескольких физиологических симптомов, ассоциированных с основным нарушением, как, например, улучшение наблюдаемое у индивидуума, несмотря на то, что индивидуум все еще страдает от основного 5 нарушения. Для профилактической пользы композиции вводят индивидууму с риском развития определенного заболевания или индивидууму, сообщающему об одном или нескольких физиологических симптомах заболевания, даже если данное заболевание еще не было диагностировано.
[0038] Выражения "предупреждение" или "предотвращение" означают снижение 10 риска возникновения заболевания или нарушения {т. е. устранение развития по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания у субъекта, который может быть подвержен заболеванию или предрасположен к нему, но еще не испытывает симптомов заболевания, или они не проявляются к него). Выражения дополнительно включают устранение развития клинических симптомов, например, у 15 субъекта с риском того, что он будет страдать от такого заболевания или нарушения, таким образом, фактически предотвращая начало возникновения заболевания или нарушения.
[0039] Выражение "эффективное количество" означает количество, которое эффективно для лечения состояния или нарушения при помощи интраназального
20 введения соединения или композиции, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество какой-либо из композиций или лекарственных форм, описанных в данном документе, представляет собой количество, применяемое для лечения нарушения, опосредованного гемоглобином, или нарушения, на которое будет оказывать благоприятное воздействие оксигенация
25 ткани и/или клеток, какой-либо из композиций или лекарственных форм, описанных в данном документе, по отношению к субъекту, нуждающемуся в этом. [0040] Выражение "носитель", используемое в данном документе, означает относительно нетоксичные химические соединения или средства, которые способствуют включению соединения в клетки, к примеру, эритроциты, или ткани.
[0041] Используемый в данном документе "предшественник лекарственного средства" представляет собой соединение, которое после введения подвергается метаболизму или иным образом превращается в активную или более активную форму в отношении по меньшей мере одного свойства. Для получения 5 предшественника лекарственного средства фармацевтически активное соединение может быть химически модифицировано для того, чтобы оно стало менее активным или неактивным, но химическая модификация такова, что активная форма соединения получается при помощи метаболических или других биологических процессов. Предшественник лекарственного средства может обладать, по сравнению
10 с лекарственным средством, измененной метаболической стабильностью или измененными транспортными характеристиками, меньшими побочными эффектами или более низкой токсичностью. Например, смотри ссылку Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392. Предшественники лекарственных средств также могут быть получены с
15 применением соединений, которые не являются лекарственными средствами. Соединения
[0042] В определенных аспектах настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I)
20 (I)
или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль каждого из них, где
L представляет собой необязательно замещенный метилен или предпочтительно связь;
кольцо А представляет собой Сб-Сюарил, Сз-Сациклоалкил, 5-10-членный гетероарил или 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, 5 где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где каждый из арила, гетероарила, циклоалкила или гетероцикла необязательно замещен 1-4 из галогена, Ci-Сбалкила, Ci-Сбалкокси и/или Сз-Сюциклоалкила, где Ci-Сбалкил необязательно замещен 1-5 атомами галогена, Ci-Сбалкокси и/или Сз-Сюциклоалкилом; или
10 кольцо А представляет собой Сб-Сюарил или 5-10-членный гетероарил, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где каждый из арила или гетероарила необязательно замещен 1-4 Ci-Сбалкильными группами и/или Ci-Сбалкоксигруппами;
кольцо В представляет собой 5-10-членный гетероарил или 4-10-членный 15 гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где каждый из гетероарила и гетероцикла необязательно замещен 1-4 из галогена, Ci-Сбалкила и/или -CO-Ci-Сбалкила, или
кольцо В представляет собой
где кольцо В', включая фрагмент -N-CO-, представляет собой 5-6-членный гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и окисленных форм N и S, где каждый из гетероарила и гетероцикла необязательно замещен 1-4 Ci-Сбалкильными группами;
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789 ' представляет собой одинарную или двойную связь;
20 21 20
каждый X и Y независимо представляет собой (CR R )е, О, S, SO, SO2 или NR ; е
20 21
равняется 1-4, предпочтительно 1; каждый R и R независимо представляет собой водород или Ci-Сзалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, ОН или
20 21
5 Ci-Сбалкокси, или CR R представляет собой С=0 при условии, что, если один из X и Y представляет собой О, S, SO, SO2, то другой не представляет собой СО, и X и Y оба не являются гетероатомами или их окисленными формами;
кольцо С представляет собой Сб-Сюарил или 5-10-членный гетероарил, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S
10 и окисленных форм N и S, каждый из которых необязательно замещен 1-4 из галогена, оксо, -OR1, Ci-Сбалкила, -COOR1 и/или Ci-Сбалкокси, где Ci-Сбалкил необязательно замещен 1-5 атомами галогена, Ci-Сбалкокси, и/или 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S; или
15 кольцо С представляет собой Сб-Сюарил или 5-10-членный гетероарил, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, каждый из которых необязательно замещен 1-4 из галогена, оксо, -OR1, Ci-Сбалкила, -COOR1, NR5R6,
R1 представляет собой водород, Ci-Сбалкил или фрагмент-предшественник 20 лекарственного средства; где алкил необязательно замещен 5-10-членным гетероарилом, содержащим до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, который необязательно замещен 5-10-членным гетероарилом, содержащим до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где 25 гетероарил необязательно замещен Ci-Сбалкилом;
каждый из R и R° независимо представляет собой водород, необязательно замещенный Ci-Сбалкил или -COOR ;
R представляет собой водород или необязательно замещенный Ci-Сбалкил;
12 12
V и V независимо представляют собой Ci-Сбалкокси; или V и V вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо формулы
( ГХ"
где каждый V3 и V4 независимо представляет собой О, S или NH при условии, что
э когда один из представляет собой S, тогда другой представляет собой NH, и
при условии, что V3 и V4 одновременно не являются NH; q равняется 1 или 2; каждый V5 независимо представляет собой Ci-Сбалкил, необязательно замещенный 1-3 ОН-группами, или V5 представляет собой CO2R60, где каждый R60 независимо
1 2
представляет собой Ci-Сбалкил или водород; t равняется 0, 1, 2 или 4; или CV V
80 81 82
10 представляет собой C=V, где V представляет собой О, NOR или NNR01R0Z;
R представляет собой необязательно замещенный Ci-Сбалкил;
81 82
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно
83 84
замещенного Ci-Сбалкила, COR или CO2R ;
R представляет собой водород или необязательно замещенный Ci-Сбалкил; и
15 R представляет собой необязательно замещенный Ci-Сбалкил; с условием, что когда кольцо С представляет собой Сб-Сюарил;
а кольцо В представляет собой необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил;
тогда кольцо А исключает необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил; 20 и при условии, что когда кольцо С представляет собой Сб-Сюарил;
а кольцо В представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил;
тогда кольцо А не является необязательно замещенным 4-10-членным гетероциклом. [0043] В определенных аспектах настоящего изобретения предусмотрено соединение 25 формулы (X-I)
(X-I)
или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль каждого из них, где кольцо А представляет собой Сб-Сюарил, Сз-Сациклоалкил, 5-10-членный 5 гетероарил или 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где каждый из арила, гетероарила, циклоалкила или гетероцикла необязательно замещен 1-4 из галогена, Ci-Сбалкила, Ci-Сбалкокси и/или Сз-Сюциклоалкила, где Ci-Сбалкил необязательно замещен 1-5 атомами галогена, Ci-Сбалкокси и/или Сз-
10 Сюциклоалкилом;
кольцо В представляет собой 5-10-членный гетероарил или 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где каждый из гетероарила и гетероцикла необязательно замещен 1-4 из галогена, Ci-Сбалкила и/или -CO-Ci-
15 Сбалкила,
представляет собой одинарную или двойную связь; X представляет собой О, S, SO или SO2;
кольцо С представляет собой Сб-Сюарил или 5-10-членный гетероарил, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S 20 и окисленных форм N и S, каждый из которых необязательно замещен 1-4 из галогена, оксо, -OR1, Ci-Сбалкила, -COOR1 и/или Ci-Сбалкокси, где Ci-Сбалкил
необязательно замещен 1-5 атомами галогена, Ci-Сбалкокси, и/или 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S; и
R1 представляет собой водород или фрагмент-предшественник лекарственного 5 средства;
12 12
V и V независимо представляют собой Ci-Сбалкокси; или V и V вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо формулы
где каждый V3 и V4 независимо представляет собой О, S или NH при условии, что
10 когда один из представляет собой S, тогда другой представляет собой NH, и
при условии, что V3 и V4 одновременно не являются NH; q равняется 1 или 2; каждый V5 независимо представляет собой Ci-Сбалкил или CO2R60, где каждый R60 независимо представляет собой Ci-Сбалкил или водород; t равняется 0, 1, 2 или 4;
1 2 80
или CV'V" представляет собой C=V, где V представляет собой О, NOR или 15 NNR81R82;
R представляет собой необязательно замещенный Ci-Сбалкил;
81 82
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно
83 84
замещенного Ci-Сбалкила, COR или CO2R ;
R представляет собой водород или необязательно замещенный Ci-Сбалкил;
20 R представляет собой необязательно замещенный Ci-Сбалкил; при условии, что когда кольцо С представляет собой Сб-Сюарил; а кольцо В представляет собой необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил;
тогда кольцо А исключает необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил; 25 и при условии, что когда кольцо С представляет собой Сб-Сюарил;
а кольцо В представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил;
тогда кольцо А не является необязательно замещенным 4-10-членным гетероциклом. [0044] В определенных аспектах настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (X-I)
или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль каждого из них, где кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена и/или Ci-Сбалкокси, или представляет собой необязательно замещенный 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, или представляет собой
где R7 представляет собой Ci-Сбалкил, необязательно замещенный 3-5 содержащими фтор группами, или представляет собой Сз-СбЦиклоалкил; кольцо В выбрано из группы, состоящей из
где R представляет собой Ci-Сбалкил, -CO-Ci-Сбалкил или фрагмент-предшественник лекарственного средства; X представляет собой О, S, SO или SO2;
представляет собой одинарную или двойную связь; кольцо С представляет собой фенил или 6-членный содержащий азот гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 из галогена, оксо, -OR1, Ci-Сбалкила,
-COOR1 и/или Ci-Сбалкокси, где Ci-Сбалкил необязательно замещен 1-5 атомами галогена, Ci-Сбалкокси, и/или 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S; и 5 каждый R1 представляет собой водород или фрагмент-предшественник лекарственного средства R;
12 12
V и V независимо представляют собой Ci-Сбалкокси; или V и V вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо формулы
10 где каждый V3 и V4 независимо представляет собой О, S или NH при условии, что
когда один из представляет собой S, тогда другой представляет собой NH, и
при условии, что V3 и V4 одновременно не являются NH; q равняется 1 или 2; каждый V5 независимо представляет собой Ci-Сбалкил или CO2R60, где каждый R60 независимо представляет собой Ci-Сбалкил или водород; t равняется 0, 1, 2 или 4;
1 2 80
15 или CV'V" представляет собой C=V, где V представляет собой О, NOR или NNR81R82;
R представляет собой необязательно замещенный Ci-Сбалкил;
81 82
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно
83 84
замещенного Ci-Сбалкила, COR или CO2R ;
20 R представляет собой водород или необязательно замещенный Ci-Сбалкил;
R представляет собой необязательно замещенный Ci-Сбалкил;
при условии, что когда кольцо С представляет собой Сб-Сюарил;
а кольцо В представляет собой необязательно замещенный 4-10-членный
гетероциклил;
25 тогда кольцо А исключает необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил; и при условии, что когда кольцо С представляет собой Сб-Сюарил;
а кольцо В представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил;
тогда кольцо А не является необязательно замещенным 4-10-членным гетероциклом.
1 2
[0045] Предпочтительно V и V вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо формулы
,(V5)t
1 2
[0046] В некоторых вариантах осуществления V и V независимо представляют
1 2
собой Ci-Сбалкокси; или V и V вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо формулы
10 /
где каждый V3 и V4 независимо представляют собой О, S или NH при условии, что
когда один из представляет собой S, тогда другой представляет собой NH, и
при условии, что V3 и V4 одновременно не являются NH; q равняется 1 или 2; каждый V5 независимо представляет собой Ci-Сбалкил или CO2R60, где R60 15 независимо представляет собой Ci-Сбалкил или водород; t равняется 0, 1, 2 или 4;
1 2
или представляет собой C=V, где V представляет собой О, и где остальные
переменные определены в данном документе.
[0047] В определенных вариантах осуществления предусмотрено соединение формулы (III)
(III)
или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль каждого из них, где кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена и/или Ci-Сбалкокси, или представляет собой необязательно замещенный 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, или представляет
где R7 представляет собой Ci-Сбалкил, необязательно замещенный 3-5 содержащими фтор группами, или представляет собой Сз-СбЦиклоалкил;
где R представляет собой Ci-Сбалкил, -CO-Ci-Сбалкил или фрагмент-предшественник лекарственного средства;
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789 X представляет собой О, S, SO или SO2;
' представляет собой одинарную или двойную связь;
кольцо С представляет собой фенил или 6-членный содержащий азот гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 из галогена, оксо, -OR1, Ci-Сбалкила, 5 -COOR1 и/или Ci-Сбалкокси, где Ci-Сбалкил необязательно замещен 1-5 атомами галогена, Ci-Сбалкокси, и/или 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S; и
каждый R1 представляет собой водород или фрагмент-предшественник 10 лекарственного средства R;
12 12
V и V независимо представляют собой Ci-Сбалкокси; или V и V вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо формулы
7^ ?^
где каждый V3 и V4 независимо представляет собой О, S или NH при условии, что
15 когда один из представляет собой S, тогда другой представляет собой NH, и
при условии, что V3 и V4 одновременно не являются NH; q равняется 1 или 2; каждый V5 независимо представляет собой Ci-Сбалкил или CO2R60, где каждый R60 независимо представляет собой Ci-Сбалкил или водород; t равняется 0, 1, 2 или 4;
1 2 80
или CV'V" представляет собой C=V, где V представляет собой О, NOR или 20 NNR81R82;
R представляет собой необязательно замещенный Ci-Сбалкил;
81 82
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно
83 84
замещенного Ci-Сбалкила, COR или CO2R ;
R представляет собой водород или необязательно замещенный Ci-Сбалкил;
25 R представляет собой необязательно замещенный Ci-Сбалкил; при условии, что когда кольцо С представляет собой Сб-Сюарил;
а кольцо В представляет собой необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил;
тогда кольцо А исключает необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил;
и при условии, что когда кольцо С представляет собой Сб-Сюарил;
а кольцо В представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный
гетероарил;
тогда кольцо А не является необязательно замещенным 4-10-членным гетероциклом. [0048] В определенных вариантах осуществления t равняется 0. В определенных вариантах осуществления t равняется 1. В определенных вариантах осуществления t равняется 2. В определенных вариантах осуществления t равняется 3. В одном варианте осуществления -X-Y- представляет собой -СНг-О-. В другом варианте осуществления -X-Y представляет собой -О-СН2-.
[0049] В определенных вариантах осуществления предусмотрено соединение, выбранное из формул (ША), (ШВ) и (ШС),
ША ШВ ШС,
где
R9 представляет собой водород, -OR1, Ci-Сбалкокси, необязательно замещенный 1-3 Ci-Сбалкокси, или 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, выбранных из N, О, S или их окисленных форм; R10 представляет собой водород, галоген, гидрокси или Ci-Сбалкокси;
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789 R11 представляет собой водород или Ci-Сбалкил; и
12 1
R представляет собой -OR ;
где R1 представляет собой водород или фрагмент-предшественник лекарственного средства R.
5 [0050] В определенных вариантах осуществления кольцо А представляет собой фенил, замещенный 1-3 атомами галогена или Ci-Сбалкокси, или Сз-Свгетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, где гетероцикл необязательно замещен 1-3 атомами галогена.
[0051] В определенных вариантах осуществления кольцо А представляет собой 10 пиридил, необязательно замещенный, как определено в данном документе.
[0052] В определенных вариантах осуществления предусмотрены соединения формул (II), (III), (ША), (ШВ) и (ШС), где
,CHO
,СНО
,СНО
5 представляет собой
"ЛЛЛГ
,СНО
[0053] В определенных вариантах осуществления предусмотрены соединения формул (II), (III), (ША), (ШВ) и (ШС), где I
[0054] В определенных вариантах осуществления предусмотрено соединение, где соединение выбрано из группы, состоящей из
Или его N-оксиды или фармацевтически приемлемая соль каждого из них.
[0055] В определенных вариантах осуществления предусмотрено соединение, где
соединение выбрано из группы, состоящей из
или его N-оксиды, или фармацевтически приемлемая соль каждого из них.
[0056] В определенных аспектах настоящего изобретения предусмотрено
соединение, где соединение выбрано из группы, состоящей из
Или его предшественник лекарственного средства, или фармацевтически приемлемая соль каждого из них. Другие соединения настоящего изобретения показаны в разделе "Примеры".
[0057] В определенных аспектах настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I)
| а ;
CV1V2H
(I)
10 или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль каждого из них, где
L представляет собой необязательно замещенный метилен или предпочтительно связь;
кольцо А представляет собой Сб-Сюарил или 5-10-членный гетероарил, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где 5 каждый из арила или гетероарила необязательно замещен 1-4 Ci-Сбалкильными группами и/или Ci-Сбалкоксигруппами; кольцо В представляет собой
где кольцо В', включая фрагмент -N-CO-, представляет собой 5-6-членный 10 гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и окисленных форм N и S, где каждый из гетероарила и гетероцикла необязательно замещен 1-4 Ci-Сбалкильными группами;
20 21 20
каждый X и Y независимо представляет собой (CR R )е, О, S, SO, SO2 или NR ; е
20 21
равняется 1-4, предпочтительно 1; каждый R и R независимо представляет собой 15 водород или Ci-Сзалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, ОН или
20 21
Ci-Сбалкокси, или CR R представляет собой С=0 при условии, что, если один из X и Y представляет собой О, S, SO, SO2, то другой не представляет собой СО, и X и Y оба не являются гетероатомами или их окисленными формами;
кольцо С представляет собой Сб-Сюарил или 5-10-членный гетероарил, содержащий 20 до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, каждый из которых необязательно замещен 1-4 из галогена, оксо, -OR1, Ci-Сбалкила, -COOR5, NR5R6,
R1 представляет собой водород, Ci-Сбалкил или фрагмент-предшественник лекарственного средства; где алкил необязательно замещен 5-10-членным 25 гетероарилом, содержащим до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из
группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, который необязательно замещен 5-10-членным гетероарилом, содержащим до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где гетероарил необязательно замещен Ci-Сбалкилом;
каждый из R и R° независимо представляет собой водород, необязательно замещенный Ci-Сбалкил или -COOR ;
R представляет собой водород или необязательно замещенный Ci-Сбалкил;
12 12
V и V независимо представляют собой Ci-Сбалкокси; или V и V вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо формулы
( лгх"
10 /
где каждый V3 и V4 независимо представляет собой О, S или NH при условии, что
когда один из представляет собой S, тогда другой представляет собой NH, и
при условии, что V3 и V4 одновременно не являются NH; q равняется 1 или 2; каждый V5 независимо представляет собой Ci-Сбалкил, необязательно замещенный 15 1-3 ОН-группами, или V5 представляет собой CO2R60, где каждый R60 независимо
1 2
представляет собой Ci-Сбалкил или водород; t равняется 0, 1, 2 или 4; или CV V
80 81 82
представляет собой C=V, где V представляет собой О, NOR или NNR01R0Z;
R представляет собой необязательно замещенный Ci-Сбалкил;
81 82
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно
83 84
20 замещенного Ci-Сбалкила, COR или CO2R ;
R представляет собой водород или необязательно замещенный Ci-Сбалкил; и
R представляет собой необязательно замещенный Ci-Сбалкил; с условием, что когда кольцо С представляет собой Сб-Сюарил;
а кольцо В представляет собой необязательно замещенный 4-10-членный 25 гетероциклил;
тогда кольцо А исключает необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил;
и при условии, что когда кольцо С представляет собой Сб-Сюарил;
а кольцо В представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный
гетероарил;
тогда кольцо А не является необязательно замещенным 4-10-членным гетероциклом. 5 [0058] В определенных аспектах настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (IV)
(IV)
или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль каждого из них, где 10 кольцо А представляет собой Сб-Сюарил или 5-10-членный гетероарил, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где каждый из арила или гетероарила необязательно замещен 1-4 Ci-Сбалкилами; кольцо В представляет собой
15 где кольцо В', включая фрагмент -N-CO-, представляет собой 5-6-членный гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы,
и окисленных форм N и S, где каждый из гетероарила и гетероцикла необязательно замещен 1-4 Ci-Сбалкильными группами;
20 21 10
каждый X и Y независимо представляет собой CR R , О, S, SO, SO2, или NR ;
20 21
каждый R и R независимо представляет собой водород или Ci-Сзалкил,
20 21
5 необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, ОН или Ci-Сбалкокси, или CRZURZ1 представляет собой С=0 при условии, что, если один из X и Y представляет собой О, S, SO, SO2, то другой не представляет собой СО, и X и Y оба не являются гетероатомами или их окисленными формами;
кольцо С представляет собой Сб-Сюарил или 5-10-членный гетероарил, содержащий 10 до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, каждый из которых необязательно замещен 1-4 из галогена, оксо, -OR1, Ci-Сбалкила, -COOR5, NR5R6,
R1 представляет собой водород, Ci-Сбалкил или фрагмент-предшественник лекарственного средства; где алкил необязательно замещен 5-10-членным
15 гетероарилом, содержащим до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, который необязательно замещен 5-10-членным гетероарилом, содержащим до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где гетероарил необязательно замещен Ci-Сбалкилом;
20 каждый из R и R° независимо представляет собой водород, необязательно замещенный Ci-Сбалкил или -COOR ;
R представляет собой водород или необязательно замещенный Ci-Сбалкил;
12 12
V и V независимо представляют собой Ci-Сбалкокси; или V и V вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо формулы
где каждый V3 и V4 независимо представляет собой О, S или NH при условии, что
когда один из представляет собой S, тогда другой представляет собой NH, и
при условии, что V3 и V4 одновременно не являются NH; q равняется 1 или 2; каждый V5 независимо представляет собой Ci-Сбалкил, необязательно замещенный 5 1-3 ОН-группами, или V5 представляет собой CO2R60, где каждый R60 независимо
1 2
представляет собой Ci-Сбалкил или водород; t равняется 0, 1, 2 или 4; или CV V
80 81 82
представляет собой C=V, где V представляет собой О, NOR или NNR01R0Z;
R представляет собой необязательно замещенный Ci-Сбалкил;
81 82
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно
83 84
10 замещенного Ci-Сбалкила, COR или CO2R ;
R представляет собой водород или необязательно замещенный Ci-Сбалкил; и
R представляет собой необязательно замещенный Ci-Сбалкил, [0059] В определенных вариантах осуществления кольцо С замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из следующего: галогена, -OR1, Ci-Сбалкила, -15 COOR5, NR5R6.
[0060] В определенных вариантах осуществления X представляет собой СН2, О, S, SO, SO2 или NH. В определенных вариантах осуществления X представляет собой О, S, SO или SO2. Предпочтительно X представляет собой О, и где остальные переменные определены в данном документе.
20 21
20 [0061] В определенных вариантах осуществления Y представляет собой CR R , О,
10 20 21
S, SO, SO2 или NR ; где каждый R и R независимо представляют собой водород или Ci-Сзалкил. В определенных вариантах осуществления Y представляет собой
20 21 20 21
CR R , где каждый R и R независимо представляет собой водород или Ci-Сзалкил. Предпочтительно Y представляет собой СН2, и где остальные переменные 25 определены в данном документе.
[0062] В определенных вариантах осуществления t равняется 0. В определенных вариантах осуществления t равняется 1. В определенных вариантах осуществления t равняется 2. В определенных вариантах осуществления t равняется 3.
1 2
[0063] Предпочтительно CV V представляет собой C=V, где V представляет собой 30 О, и где остальные переменные определены в данном документе.
[0064] В определенных вариантах осуществления предусмотрено соединение формулы (V)
(V)
5 или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль каждого из них, где
кольцо А представляет собой Сб-Сюарил или 5-10-членный гетероарил, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где каждый из арила или гетероарила необязательно замещен 1-4 Ci-Сбалкильными группами и/или Ci-Сбалкоксигруппами; 10 кольцо В представляет собой
где кольцо В', включая фрагмент -N-CO-, представляет собой 5-6-членный гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и окисленных форм N и S, где каждый из гетероарила и гетероцикла необязательно 15 замещен 1-4 Ci-Сбалкильными группами; X представляет собой О, S, SO или SO2;
кольцо С представляет собой Сб-Сюарил или 5-10-членный гетероарил, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, каждый из которых необязательно замещен 1-4 из галогена, оксо, -OR1, Ci-Сеалкила, -COOR5, NR5R6, 5 R1 представляет собой водород, Ci-Сбалкил или фрагмент-предшественник лекарственного средства R; где алкил необязательно замещен 5-10-членным гетероарилом, содержащим до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, который необязательно замещен 5-10-членным гетероарилом, содержащим до 5 гетероатомов в кольце, где 10 гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где гетероарил необязательно замещен Ci-Сбалкилом;
каждый из R и R° независимо представляет собой водород, необязательно замещенный Ci-Сбалкил или -COOR ; и
R представляет собой водород или необязательно замещенный Ci-Сб алкил. 15 [0065] В определенных вариантах осуществления предусмотрено соединение формулы (VI) или (VII),
кольцо А представляет собой Сб-Сюарил или 5-10-членный гетероарил, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где каждый из арила или гетероарила необязательно замещен 1-4 Ci-Сбалкилами; кольцо В представляет собой Сб-Сюарил, Сз-Сациклоалкил, 5-10-членный 5 гетероарил, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, или 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где каждый из арила, гетероарила, циклоалкила или гетероцикла необязательно замещен 1-4 из галогена, Ci-Сбалкила или Ci-Сбалкокси, где Ci-Сбалкил необязательно замещен 1-5 атомами галогена, Ci-10 Сбалкокси и/или Сз-Сюциклоалкилом;
R4 представляет собой галоген, оксо, -OR18, Ci-Сбалкил, Ci-Сбалкокси, -COOR5 и/или NR5R6;
R представляет собой водород, замещенный Ci-Сбалкил или фрагмент-предшественник лекарственного средства R; 15 каждый из R и R° независимо представляет собой водород, необязательно замещенный Ci-Сбалкил или -COOR ; и
3 3
R представляет собой водород при условии, что COOR не присоединена к атому
азота, или представляет собой необязательно замещенный Ci-Сбалкил.
[0066] В одном варианте осуществления R4 представляет собой -ОН. В другом
20 варианте осуществления R4 представляет собой NH2. В одном варианте осуществления R4 представляет собой гЧН(СНз). В одном варианте осуществления R4 представляет собой гЧ(СНз)2. В одном варианте осуществления R4 представляет собой КНС(0)ОС(СНз)з. В одном варианте осуществления R4 представляет собой СООН. В одном варианте осуществления R4 представляет собой необязательно
25 замещенный диоксолан. В одном варианте осуществления R4 представляет собой замещенный пиридин. Используемый в данном документе R представляет собой водород при условии, что COOR не присоединена к атому азота. [0067] В определенных вариантах осуществления кольцо В выбрано из группы, состоящей из
представляет собой
[0068] В определенных вариантах осуществления предусмотрены соединения формулы (V), где
[0069] В определенных вариантах осуществления предусмотрено соединение формулы (IV), которое раскрыто выше, с условием, что когда кольцо С представляет собой Сб-Сюарил;
а кольцо В представляет собой необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил;
тогда кольцо А исключает необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил. [0070] В определенных вариантах осуществления предусмотрено соединение, где соединение выбрано из группы, состоящей из
или его N-оксиды, или фармацевтически приемлемая соль каждого из них.
[0071] Соединения, предусмотренные в данном документе, включают приведенные в
разделе "Примеры".
Фрагмент-предшественник лекарственного средства 5 [0072] В одном аспекте R представляет собой водород, содержащий фосфат или дифосфат фрагмент или другой фрагмент-предшественник, или фрагмент-предшественник лекарственного средства. Предпочтительно фрагмент-предшественник лекарственного средства обеспечивает по меньшей мере в 2 раза, более предпочтительно в 4 раза увеличенную растворимость и/или биодоступность 10 по отношению к активному фрагменту (где R представляет собой водород) и более предпочтительно гидролизуется in vivo. Фрагменты-предшественники структурно и функционально определены в данном документе.
[0073] В одном варианте осуществления R представляет собой -COR90, CO2R91 или CONR92R93, где
15 R90 и R91 независимо представляют собой Ci-Сбалкил, Сз-Сациклоалкил, 4-9-членный гетероцикл или 5-10-членный гетероарил, при этом каждый содержит по меньшей мере 1 фрагмент-азотистое основание; и
92 93
R и R независимо представляют собой Ci-Сбалкил; Сз-Свциклоалкил, 4-9-членный гетероцикл или 5-10-членный гетероарил, при этом каждый содержит по меньшей
92 93
20 мере 1 фрагмент-азотистое основание; или R и R вместе с атом азота, с которым
они связаны, образуют 4-9-членный гетероцикл, замещенный по меньшей мере 1 амино-, Ci-Сбалкиламино- или ди-СгСбалкиламиногруппой.
[0074] В определенных вариантах осуществления R представляет собой -C(0)R , C(0)OR31 или CON(R13)2,
5 каждый R независимо представляет собой Ci-Сбалкил; Сз-Свциклоалкил, 4-9-членный гетероцикл или 5-10-членный гетероарил, при этом каждый содержит по меньшей мере 1 фрагмент-азотистое основание; и
каждый R независимо представляет собой Ci-Сбалкил; Сз-Сациклоалкил, 4-9-членный гетероцикл или 5-10-членный гетероарил, при этом каждый содержит по
10 меньшей мере 1 фрагмент-азотистое основание; или оба R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-9-членный гетероцикл, замещенный по меньшей мере 1 амино-, Ci-Сбалкиламино- или ди-Сх-Сбалкиламиногруппой. [0075] В одном аспекте R представляет собой C(0)OR31, C(S)OR31, C(0)SR31 или
31 31
COR , где R является таким, который определен в данном документе.
15 [0076] В одном варианте осуществления R представляет собой группу формулы (CR32R33)eNR34R35, где
32 33
каждый R и R независимо представляет собой Н, СгСвалкил, Сз-Сдгетероциклил,
32 33
Сз-Свциклоалкил, Сб-Сюарил, Сз-Сдгетероарил, или R и RJJ вместе с атомом углерода, с которым они связываются, образуют Сз-Сациклоалкильную, Сб-20 Сюарильную, Сз-Сдгетероциклильную или Сз-Сдгетероарильную кольцевую
32 33
систему, или 2 смежных фрагмента R , или 2 смежных фрагмента R вместе с атомом углерода, с которым они связываются, образуют Сз-Свциклоалкильную, Сб-Сюарильную, Сз-С9гетероциклильную или Сз-Сдгетероарильную кольцевую систему;
25 каждый R34 и R35 представляет собой СгСвалкил, Сз-Сдгетероциклил, Сз-Свциклоалкил, или R34 и R35 вместе с атомом азота, с которым они связываются, образуют Сз-Свциклоалкильную или Сз-Сдгетероциклильную кольцевую систему; каждая гетероциклическая и гетероарильная кольцевая система необязательно замещена Ci-Сзалкильной, -ОН, амино- и карбоксильной группами; и
30 е равняется целому числу от 1 до 4.
[0077] В некоторых менее предпочтительных вариантах осуществления R и R могут быть водородом.
[0078] В одном варианте осуществления индекс е равняется предпочтительно 2, и
32 33
каждый R и R предпочтительно независимо выбран из группы Н, СНз и
32 33
5 функциональной единицы, в которой R и R соединены вместе с образованием циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной, циклогексильной или 1,1-диоксо-гексагидро-1А6-тиопиран-4-ильной или тетрагидропиран-4-ильной группы. [0079] Применительно к группе-предшественнику лекарственного средства предпочтительными вариантами осуществления являются соединения, где NR34R35 10 представляет собой морфолино.
[0080] В одном варианте осуществления R представляет собой
каждый RJZ и RJJ независимо представляет собой Н, СгСвалкил или необязательно, 15 если оба находятся на том же заместителе, могут быть соединены вместе с образованием Сз-Сациклоалкильной, Сб-Сюарильной, Сз-Сдгетероциклильной или Сз-Сдгетероарильной кольцевой системы.
32 33
[0081] В пределах данного варианта осуществления каждый R и R независимо представляет собой Н, СНз или соединены вместе с образованием циклопропильной, 20 циклобутильной, циклопентильной, циклогексильной, 1,1-диоксо- гексагидро-ГА6-тиопиран-4-ильной или тетрагидропиран-4-ильной группы.
[0082] В предпочтительном варианте осуществления связь фрагмента-предшественника лекарственного средства с остальной частью активной молекулы довольно стабильна, таким образом время полужизни в сыворотке крови
предшественника лекарственного средства составляет от приблизительно 8 до приблизительно 24 часов.
[0083] В одном варианте осуществления настоящего изобретения фрагмент-предшественник лекарственного средства включает третичный амин с рКа близким 5 к физиологическому рН 7,5. Любые амины с рКа в пределах 1 единицы от 7,5 являются пригодными альтернативными аминами для данной цели. Амин может быть представлен амином морфолиновой группы. Такой диапазон рКа от 6,5 до 8,5 допускает наличие в слабощелочной среде тонкого кишечника значительных концентраций основно-нейтрального амина. Основно-нейтральная форма
10 предшественника лекарственного средства-амина является липофильной и всасывается через стенку тонкого кишечника в кровь. После всасывания в кровяное русло фрагмент-предшественник лекарственного средства расщепляется эстеразами, которые естественным образом присутствуют в сыворотке крови, для высвобождения активного соединения.
15 [0084] Примеры R включают без ограничения
[0001] В другом варианте осуществления R является таким, как в таблице
ниже,
R3b
NR34R3b
C(0)(CH2)mNR34R3b
C(0)(CH2)mNR34R3b
C(0)(CH2)mNR34R3b
C(0)(CH2)mNR34R3b
C(0)(CH2)mNR34R3b
со2н
где
,36
R представляет собой низший алкил (к примеру, Ci-Сбалкил). [0086] В еще другом аспекте R представляет собой
11 2
где X , Y и X являются такими, которые определены в данном документе.
[0087] В одном варианте осуществления X1 выбран из группы, состоящей из О, S и
,37
NR37, где RJ/ представляет собой водород или Ci-Сбалкил;
1 38 38
Y представляет собой -C(R )г или сахарный фрагмент, где каждый R независимо представляет собой водород или Ci-Сбалкил, Сз-Свциклоалкил, Сз-Сдгетероциклил, Сб-Сюарил или Сз-С9гетероарил;
X выбран из группы, состоящей из галогена, Ci-Сбалкокси, диацилглицерина, 5 амино, Ci-Сбалкиламино, Ci-СбДиалкиламино, Ci-Сбалкилтио, фрагмента-PEG, фрагмента-желчной кислоты, сахарного фрагмента, фрагмента-аминокислоты, ди-или трипептида, PEG-карбоновой кислоты и -U-V, где U представляет собой О или S; и
V выбран из группы, состоящей из Ci-Сбалкила, Сз-Свциклоалкила, Сз-10 Сдгетероциклила, Сб-Сюарила, Сз-Сдгетероарила, C(W2)X3, РО(Х3)г и SO2X3;
2 39
где W представляет собой О или NR ;
где R представляет собой водород или Ci-Сбалкил, Сз-Сациклоалкил, С3-Сдгетероциклил, Сб-Сюарил или Сз-Сдгетероарил; и
каждый X представляет собой независимо амино, гидроксил, меркапто, Ci-Сбалкил, 15 гетероалкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, Ci-Сбалкокси, Q-Сбалкиламино, Ci-СбДиалкиламино, Ci-Сбалкилтио, алоксигруппу на основе желчной кислоты, сахарный фрагмент, фрагмент-PEG и -O-CH2-CH(OR40)CH2X4R40, где
X4 выбран из группы, состоящей из О, S, S=0 и SO2; и 20 каждый R40 независимо представляет собой Сю-Сггалкил, Сз-Сациклоалкил, С3-Сдгетероциклил, Сб-Сюарил или Сз-Сдгетероарил, СгСвалкилен или Ci-Свгетероалкилен.
[0088] Каждая гетероциклическая и гетероарильная кольцевая система необязательно замещена Ci-Сзалкильной, -ОН, амино- и карбоксильной группами. 25 [0089] В одном варианте осуществления в настоящем изобретении используют следующие группы Y1: СН2, СНМе, СН(изопропил), СЩтретичный бутил), С(Ме)г, C(Et)2, С(изопропил)2 и С(пропил)2-
[0090] В другом варианте осуществления в настоящем изобретении используют следующие группы X2:
-OMe, -OEt, -О-изопропил, О-изобутил, О-третичный бутил, -О-СОМе, -О-С(=0)(изопропил), -0-С(=0)(изобутил), -0-С(=0)(третичный бутил), -0-С(=0)-5 NMe2, -0-C(=0)-NHMe, -0-C(=0)-NH2, -0-C(=0)-N(H)-CH(R41)-C02Et, где R41 представляет собой Ci-Сбалкил боковой цепи или Сз-Сдгетероциклильную группу, выбранную из групп боковых цепей, присутствующих в незаменимых аминокислотах; -0-Р(=0)(ОМе)2, -0-Р(=0)(0-изопропил)2 и -0-Р(=0)(0-изобутил)2. Каждый гетероциклический элемент необязательно замещен одной или 10 несколькими, предпочтительно 1-3, Ci-Сзалкильными, -ОН, амино- и/или карбоксильными группами.
[0091] В другом варианте осуществления, в одном варианте осуществления R представляет собой
15 где
X независимо представляет собой Ci-Сбалкил, Сз-Сациклоалкил, Сз-Сдгетероциклил, Сб-Сюарил или Сз-Сдгетероарил; и
R независимо представляет собой водород или Ci-Сбалкил, Сз-Свциклоалкил, Сз-Сдгетероциклил, Сб-Сюарил или Сз-Сдгетероарил. 20 [0092] Каждый гетероциклический элемент необязательно замещен одной или несколькими, предпочтительно 1-3, Ci-Сзалкильными, -ОН, амино- и/или карбоксильными группами.
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789 [0093] В одном варианте осуществления R представляет собой R42 О
или ,
где
5 каждый X независимо представляет собой амино, гидроксил, меркапто, Ci-Сбалкил, Сз-Свциклоалкил, Сз-Сдгетероциклил, Сб-Сюарил или Сз-Сдгетероарил, Q-Сбалкокси, Ci-Сбалкиламино, Ci-СбДиалкиламино, Ci-Сбалкилтио, алкоксигруппу на основе желчной кислоты, сахарный фрагмент, фрагмент-PEG и -О-СН2-CH(OR40)CH2X4R40, 10 где
X4 выбран из группы, состоящей из О, S, S=0 и SO2; и
каждый R40 независимо представляет собой Сю-Сггалкил, Сз-Сациклоалкил, С3-Сдгетероциклил, Сб-Сюарил, Сз-Сдгетероарил, СгСвалкилен или Ci-Свгетероалкилен; и
15 R независимо представляет собой водород или Ci-Сбалкил, Сз-Сациклоалкил, С3-Сдгетероциклил, Сб-Сюарил или Сз-Сдгетероарил.
[0094] В некоторых вариантах осуществления R независимо представляет собой водород или Ci-Сбалкил, Сз-Свциклоалкил, Сз-Сдгетероциклил, Сб-Сюарил или Сз-Сдгетероарил; и каждый X независимо представляет собой Ci-Сбалкил, С3-20 Свциклоалкил, Сз-Сдгетероциклил, Сб-Сюарил или Сз-Сдгетероарил, Ci-Сбалкокси, Ci-Сбалкиламино, Ci-СбДиалкиламино или Ci-Сбалкилтио.
[0095] В некоторых вариантах осуществления R представлен следующими структурами:
где, в предыдущих примерах, R представляет собой Сю-С^алкил или алкилен, R 5 представляет собой Н или Ci-Сбалкил, и R45 представляет собой алкильные группы боковых цепей, присутствующие во встречающихся в природе альфа-аминокислотах ;
NH2
где R представляет собой (CH2)n, f=2-4, a CO-R -NH2 представляет собой аминоацильную группу; или
5 где R представляет собой (СНг)п, n=2-4, R представляет собой (CH2)n, n=l-3, a R представляет собой О или NMe.
[0096] В одном варианте осуществления R представляет собой
R независимо представляют собой Н, СгСвалкил, Сз-Сдгетероциклил, Сз-Свциклоалкил, Сб-Сюарил, Сз-Сдгетероарил, где каждый алкил, гетероциклил, циклоалкил, ар ил и гетероарил необязательно замещен.
[0098] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 15 CH(R201)OCH2P(O)OR204NHR206, где R201 представляет собой С1-С8алкил, R204 представляет собой фенил, необязательно замещенный. В одном варианте
9ПЛ 907 90Я 907
осуществления R представляет собой -CHR C(0)OR , где R выбран из группы, состоящей из боковых цепей встречающихся в природе аминокислот и их
208
сложных эфиров -СО2Н, a R представляет собой СгСвалкил. В одном варианте
осуществления R представляет собой Ci-Сбалкил, необязательно замещенный 1-3
СО2Н, SH, NH2, Сб-Сюарилом и Сг-Сюгетероарилом.
[0099] В одном варианте осуществления R представляет собой
[0100] В одном варианте осуществления R представляет собой О
или
г = 0-12
где Y представляет собой -C(R )г, где каждый R независимо представляет собой водород или Ci-Сбалкил, Сз-Свциклоалкил, Сз-Сдгетероциклил, Сб-Сюарил или Сз-Сдгетероарил.
[0101] Различные фрагменты-пол иэтиленгликол и (PEG) и способы синтеза, связанные с ними, которые можно применять или приспосабливать для получения соединений по настоящему изобретению, описаны в патентах США №№ 6608076;
6395266; 6194580; 6153655; 6127355; 6111107; 5965566; 5880131; 5840900; 6011042 и
5681567.
[0102] В одном варианте осуществления R представляет собой
или
где
R50 представляет собой -ОН или водород; 5 R51 представляет собой -ОН или водород; W представляет собой -CH(CH3)W1;
где W1 представляет собой замещенную С^Свалкильную группу, содержащую фрагмент, который необязательно отрицательно заряжен при физиологическом рН, при этом указанный фрагмент выбран из группы, состоящей из СО2Н, SO3H, SO2H, -10 P(0)(OR52)(OH), -OP(0)(OR52)(OH) и OS03H,
где R представляет собой Ci-Сбалкил, Сз-Сациклоалкил, Сз-Сдгетероциклил, Сб-Сюарил или Сз-Сдгетероарил.
[0103] Каждая гетероциклическая и гетероарильная кольцевая система необязательно замещена одной или несколькими, предпочтительно 1-3, Ci-15 Сзалкильными, -ОН, амино- и/или карбоксильными группами. [0104] В одном варианте осуществления R представляет собой
где R представляет собой Н или Ci-Сбалкил. [0105] В другом аспекте R представляет собой SO3H.
[0106] В другом аспекте R содержит расщепляемый линкер, где выражение 5 "расщепляемый линкер" относится к линкеру, который характеризуется коротким временем полужизни in vivo. Разрушение линкера Z в соединении приводит к высвобождению или образованию активного соединения. В одном варианте осуществления расщепляемый линкер характеризуется временем полужизни, составляющим менее десяти часов. В одном варианте осуществления расщепляемый
10 линкер характеризуется временем полужизни, составляющим менее часа. В одном варианте осуществления время полужизни расщепляемого линкера составляет от одной до пятнадцати минут. В одном варианте осуществления расщепляемый линкер характеризуется по меньшей мере одной связью со структурой С*-С(=Х*)Х*-С*, где С* представляет собой замещенную или незамещенную метиленовую группу, а X*
15 представляет собой S или О. В одном варианте осуществления расщепляемый
линкер характеризуется по меньшей мере одной связью С*-С(=0)0-С*. В одном варианте осуществления расщепляемый линкер характеризуется по меньшей мере одной связью C*-C(=0)S-C*. В одном варианте осуществления расщепляемый линкер характеризуется по меньшей мере одной -С(=0)гЧ*-С*-802-К*-связью, где 5 N* представляет собой -NH- или Ci-Сбалкиламино. В одном варианте осуществления расщепляемый линкер гидролизуется ферментом эстеразой.
[0107] В одном варианте осуществления линкер представляет собой саморазрушающийся линкер, такой как линкер, раскрытый в публикации патента США 2002/0147138, Firestone; РСТ публикации № US05/08161 и РСТ публикации № 10 2004/087075. В другом варианте осуществления линкер является субстратом для ферментов. В общих чертах см. Rooseboom et al., 2004, Pharmacol. Rev. 56:53-102. Фармацевтические композиции
[0108] В дополнительных аспектах настоящего изобретения предусмотрена композиция, содержащая какое-либо из соединений, описанных в данном документе, 15 и по меньшей мере фармацевтически приемлемый наполнитель.
[0109] В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает композицию, содержащую какое-либо из соединений, описанных в данном документе, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
[ОНО] Такие композиции могут быть составлены для различных путей введения.
20 Несмотря на то, что композиции, подходящие для пероральной доставки, возможно, будут использоваться наиболее часто, другие пути, которые могут использоваться, включают трансдермальный, внутривенный, внутриартериальный, ингаляционный, ректальный, интраназальный, вагинальный, лингвальный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутрикожный, интракраниальный и подкожный пути.
25 Подходящие лекарственные формы для введения какого-либо из соединений, описанных в данном документе, включают таблетки, капсулы, пилюли, порошки, аэрозоли, суппозитории, парентеральные препараты и пероральные жидкости, в том числе суспензии, растворы и эмульсии. Можно также применять лекарственные формы с замедленным высвобождением, например, в форме трансдермального
30 пластыря. Все лекарственные формы могут быть получены с использованием
способов, которые являются общепринятыми в данной области (см. к примеру, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., A. Oslo editor, Easton Pa. 1980). [0111] Фармацевтически приемлемые наполнители являются нетоксичными, содействующими введению и не оказывают отрицательное влияние на 5 терапевтическую пользу соединения по настоящему изобретению. Такие наполнители могут быть любым твердым, жидким, полужидким или, в случае аэрозольной композиции, газообразным наполнителем, который, как правило, доступен специалисту в данной области. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением получают при помощи обычных средств с
10 использованием способов, известных из уровня техники.
[0112] Композиции, раскрытые в данном документе, можно применять в сочетании с каким-либо из носителей и наполнителей, обычно применяемых в фармацевтических препаратах, к примеру, тальком, гуммиарабиком, лактозой, крахмалом, стеаратом магния, маслом какао, водными или неводными растворителями, маслами,
15 производными парафина, гликолями и т. д. К препаратам, в частности к препаратам для перорального введения, также можно добавлять красители и ароматизаторы. Растворы можно получать с использованием воды или физиологически совместимых органических растворителей, как например, этанола, 1,2-пропиленгликоля, полигликолей, диметилсульфоксида, жирных спиртов, триглицеридов, неполных
20 эфиров глицерина и тому подобного.
[0113] Твердые фармацевтические наполнители включают крахмал, целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, глицеролмоностеарат, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко и тому подобное. Жидкие и полужидкие
25 наполнители могут быть выбраны из глицерина, пропиленгликоля, воды, этанола и различных масел, в том числе масел минерального, животного, растительного или синтетического происхождения, к примеру, арахисового масла, соевого масла, минерального масла, кунжутного масла и т. д. В определенных вариантах осуществления композиции, предусмотренные в данном документе, содержат одно
30 или несколько из а-токоферола, гуммиарабика и/или гидроксипропилцеллюлозы.
[0114] В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает составы с замедленным высвобождением, такие как лекарственные депо или пластыри, содержащие эффективное количество соединения, предусмотренного в данном документе. В другом варианте осуществления пластырь дополнительно 5 содержит гуммиарабик или гидроксипропилцеллюлозу отдельно или в комбинации в присутствии альфа-токоферола. Предпочтительно гидроксипропилцеллюлоза характеризуется средней MW от 10000 до 100000. В более предпочтительном варианте осуществления гидроксипропилцеллюлоза характеризуется средней MW от 5000 до 50000.
10 [0115] Соединения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно применять отдельно или в комбинации с другими соединениями. При введении с другим средством совместное введение может осуществляться любым образом, при котором фармакологические действия обоих проявляются у пациента в одно и то же время. Таким образом, совместное введение не требует, чтобы для
15 введения как соединения по настоящему изобретению, так и другого средства использовали одну фармацевтическую композицию, ту же лекарственную форму или даже тот же путь введения, или чтобы два средства вводились точно в одно и то же время. Однако наиболее удобно будет выполнять совместное введение при помощи той же лекарственной формы и того же пути введения точно в одно и то же
20 время. Очевидно, такое введение наиболее преимущественно происходит при помощи доставки обоих активных ингредиентов одновременно в новой фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением. Способы лечения
[0116] В аспектах настоящего изобретения предусмотрен способ повышения 25 оксигенации ткани и/или клеток, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества какого-либо из соединений или композиций, описанных в данном документе.
[0117] В аспектах настоящего изобретения предусмотрен способ повышения сродства гемоглобина S к кислороду у субъекта, при этом способ включает введение
субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества какого-либо из соединений или композиций, описанных в данном документе. [0118] В аспектах настоящего изобретения предусмотрен способ лечения состояния, ассоциированного с гипоксией, при этом способ включает введение субъекту, 5 нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества какого-либо из соединений или композиций, описанных в данном документе.
[0119] В дополнительных аспектах настоящего изобретения предусмотрен способ лечения гипоксии, ассоциированной с серповидно-клеточной анемией, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически 10 эффективного количества какого-либо из соединений или композиций, описанных в данном документе.
[0120] В дополнительных аспектах настоящего изобретения предусмотрен способ лечения менискоцитарной анемии, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения,
15 представляющего собой какое-либо из соединений или композиций, описанных в данном документе. В еще дополнительных аспектах настоящего изобретения предусмотрен способ лечения рака, заболевания легких, инсульта, высотной болезни, язвы, пролежня, болезни Альцгеймера, синдрома острого респираторного заболевания и раны, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в
20 этом, терапевтически эффективного количества соединения, представляющего собой какое-либо из соединений или композиций, описанных в данном документе. Способы синтеза
[0121] Также предусмотрены определенные способы получения соединений, описанных в данном документе. Реакции предпочтительно выполняют в
25 подходящем инертном растворителе, что будет очевидно для специалиста в данной области техники после прочтения данного раскрытия, в течение периода времени, достаточного для обеспечения фактического завершения реакции, что устанавливают с помощью тонкослойной хроматографии, ^-ЯМР и т. д. При необходимости ускорения реакции реакционную смесь можно нагревать, что хорошо
30 известно специалисту в данной области техники. Конечные и промежуточные
соединения при необходимости очищают с помощью различных известных из
уровня техники способов, таких как кристаллизация, осаждение, колоночная
хроматография и т. п., что будет очевидно для специалиста в данной области
техники после прочтения данного раскрытия.
5 [0122] Иллюстративный и неограничивающий способ синтеза соединения формулы
(I) схематично изображен ниже.
'"\ '"\ ''"\ | А, 1 В, 1 С, _
В следующих схемах ч-' , ч-' и ч-' обозначают кольца А, В и С, описанные в данном документе;
А5 и В5 независимо представляют собой NR14, О, S, S(0)x, NBoC, СН2, CHR14, 10 C(R14)2 при условии, что когда как А5, так и В5 присутствуют в кольце, тогда оба не являются СН2, CHR14, C(R14)2, и что когда только 1 А5 или В5 присутствует в кольце, тогда А5 или В5 не представляет собой СН2, CHR14, C(R14)2;
R14 представляет собой Ci-Сбалкил, COR15 или COOR15; где R15 представляет собой необязательно замещенный Ci-Сбалкил, необязательно замещенный Сб-Сюарил, 15 необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, или необязательно замещенный 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S;
каждый из X и X5 представляет собой уходящую группу и независимо выбран из О, 20 Вг и I.
X6 представляет собой CR, N, О, S(0)x; где х равняется 0, 1 или 2;
R представляет собой Ci-Сбалкил;
5 17
Y представляет собой уходящую группу, выбранную из CI, F, Br, I, OSO2R и OS02Ar;
25 Аг представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена и/или С1-С4алкилом; п равняется 0, 1 или 2; и
В случае, когда переменные, которые уже использовались в структурах ранее в данном документе, используются в схемах, контекст однозначно указывает на то, к чему относится переменная. Общие схемы синтеза
[0123] Общий способ А (схема 1) получения аналогов арилокси/гетероарилового
эфира (4а/4Ь) из замещенного метиленового спирта (1) и производных
гидроксил(гетеро)арилальдегида (За/ЗЬ). Смесь производных
гидроксил(гетеро)арилальдегида (За/ЗЬ) (0,1-2 ммоль) с замещенным метиленовым
10 спиртом (1) (0,8-1,2 экв.) и РРпз (1-1,5 экв.) в безводном THF (1-10 мл) перемешивали в атмосфере азота до полного растворения. Раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане и по каплям добавляли DIAD или DEAD (1,1 экв.) в THF или толуоле в течение периода 1-20 мин. Ледяной бане давали возможность завершить охлаждающее действие за 90 мин. и смесь перемешивали при RT в течение 2-48
15 часов. Смесь перемешивали в течение 10 мин., затем фильтровали через подушку из диоксида кремния. Диоксид кремния промывали 2-20 мл этилацетата. Объединенные
фильтраты выпаривали и остаток высушивали в высоком вакууме. Остаток очищали
с помощью препаративной ВЭЖХ или флэш-хроматографии на силикагеле.
[0124] Общий способ А (схема 1) получения аналогов арилокси/гетероарилового
эфира (4а/4Ь) из замещенного галоидметилена (2) и производных
5 гидроксил(гетеро)арилальдегида (За/ЗЬ). Смесь производных
гидроксил(гетеро)арилальдегида (За/ЗЬ) (0,1-2 ммоль, 1-4 экв.), замещенного метиленхлорида или бромида (2) (1экв.) и К2СО3 (2-5 экв.) (также может быть добавлено каталитическое количество Nal или BU4NI) в DMF или ацетонитриле (1-10 мл) перемешивали при RT или нагревали до 120°С в течение 0,5-8 ч. в атмосфере
10 азота. При обработке А в реакционную смесь добавляли воду, осажденный продукт собирали, промывали водой, а затем подвергали очистке с помощью препаративной ВЭЖХ или флэш-хроматографии на силикагеле. При обработке В (для продуктов, которые не выпадали в осадок) разбавленную НС1 или водный раствор NH4CI добавляли при 0°С для доведения рН до ~7, реакционную смесь делили между
15 этилацетатом или дихлорметаном и водный раствор хлорида натрия и органический слой разделяли, высушивали и растворитель удаляли в вакууме для обеспечения получения неочищенного продукта, который очищали с помощью автоматизированной колоночной хроматографии на силикагеле с использованием соответствующей смеси растворителей (к примеру, этилацетат/гексаны).
20 [0125] Общий способ С получения замещенного метиленхлорида (2а). К раствору замещенного метиленового спирта (1) (0,1-2 ммоль) в DCM (1-10 мл) по каплям добавляли SOCI2 (от 2 экв. до 5 экв.) при 0°С или RT. Реакционную смесь перемешивали при RT в течение от 10 мин. до 6 ч. или до момента, когда реакцию считали завершенной (LC/MS). Реакционную смесь концентрировали до сухого
25 состояния посредством роторного испарителя. Неочищенный остаток хлорида суспендировали в толуоле, обрабатывали ультразвуком и концентрировали до сухого состояния. Процесс повторяли три раза и высушивали в вакууме с получением замещенного метиленхлорида (2) обычно в виде грязно-белого твердого вещества, которое использовали для следующей стадии без дополнительной
30 очистки. Альтернативно, затем добавляли 1 н. водный раствор №гСОз с получением
раствора с рН~ 8. Смесь экстрагировали с помощью DCM (3 х10-50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного замещенного метиленхлорида (2а), который затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-100%, этилацетат-гексаны).
[0126] Общий способ D получения замещенного метиленбромида (2Ь). К
раствору замещенного метиленового спирта (1) (0,1-2 ммоль) в DCM (1-10 мл) по каплям добавляли PI13P Вг2 (от 2 экв. до 5 экв.) при 0°С или RT. Реакционную смесь перемешивали при RT в течение от 10 мин. до 2 ч. или до момента, когда реакцию считали завершенной (LC/MS). Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния посредством роторного испарителя. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-100%, этилацетат-гексаны) с обеспечением получения чистого бромида 2Ь.
Стадия 1 U кпи
А-"5 СГ OR
Y 1 r71°°c
Стадия 2
тьо
RNOOC
Стадия 3
А"в5 '^A,,^-B(OR71!a , А-;В5
8 f А;
Стадия 6[ Pd'c
в5 Стадия 7
R' 'ООС'
; А 1
"транс ПЦИС
Стадия S
Стадия 5
' А^ , Б5
A,i 10-Х
ОН J-ч
', А ;
12-ОН-транс 12-ОН-пис
Стадия 9
.А! . < в5
13 X транс
13 X цис
[0127] Общий способ Е (схема 2) получения гетероциклических производных метилена 9, 10, 12 и 13. Конденсация гетероциклического аналога кетона 5 с хлорформиатом или диалкилкарбонатом дает в результате (гетеро)циклический сложный эфир бета-кетокислоты 6 (стадия 1). Сложный эфир кетокислоты 6 5 превращали в промежуточное соединение 7, представляющее собой трифлат, путем обработки средством, способствующим образованию трифлата (например, трифлатным ангидридом), в присутствии органического основания, такого как основание Хунига (стадия 2). Связывание по Сузуки трифлата 7 с бороновой кислотой или сложным эфиром обеспечивало получение
10 гетероциклогексенкарбоксилата 8 (стадия 3). Последующее восстановление сложноэфирной группы с помощью LAH или DIBAL давало соответствующий спирт 9-ОН (стадия 4). Последующая реакция спирта 9-ОН с тионилхлоридом, РП3РВГ2 (или СВгч-РпзР, или РВгз) или алкил/арилсульфонилхлоридом приводила к получению соответствующего хлорида, бромида или сульфоната 10-Х (стадия 5).
15 [0128] Альтернативно, двойную связь гетероциклогексенкарбоксилата 8 восстанавливали с получением г/ис-гетероциклогексанкарбоксилата 11-цис в условиях гидрогенизации, катализируемой палладием (стадия 6). Восстановление сложноэфирной группы 11-цис с помощью LAH или DIBAL давало в результате цис-спирт 12-ОН-цис (стадия 8). Превращение спирта 12-ОН-цис в его хлорид,
20 бромид или сульфонат (такой как мезилат, тозилат) 13-Х-цис может быть достигнуто путем осуществления реакции с тионилхлоридом, или РпзРВгг, или сульфонилхлоридом (таким как мезилхлорид или тозилхлорид) (стадия 9). Цис-циклогексанкарбоксилат 11-цис также может быть изомеризован до термодинамически более стабильного транс-изомера 11-транс посредством
25 обработки спиртовым раствором алкоксида (к примеру, этоксида). Аналогично, трансформацию сложного эфира 11-транс в спирт 12-транс и галид 13-Х-транс осуществляли путем применения условий стадии 8 и стадии 9 (схема 2), аналогичных таковым для соответствующих цис-изомеров.
Схема 3
Способ А За или ЗЬ
Способ В За или ЗЬ
10 X
13-Х-цис
13-Х-транс
f а;
f в*
•'-УГг'
[0129] Связывание (гетеро)циклических производных метилена 9, 10, 12 и 13 с производными гидроксил(гетеро)арилальдегида (За/ЗЬ) (схема 3) с помощью общего способа А или В обеспечивало получение соответствующих аналогов арилокси/гетероарилового эфира (4с и 4d).
[0130] Подобным образом, N-связанные гетероциклические аналоги (соединение 5, схема 4) также можно синтезировать процедурами аминирования, разработанными Бухвальдом и Хартвигом.
J в
X5'
^ 'п ОН
Способ А
i с
Способ В
[0131] Синтезы сложноэфирных предшественников лекарственных средств начинают со свободной карбоновой кислоты, несущей третичный амин. Свободную кислоту активируют для образования сложного эфира в апротонном растворителе, а затем осуществляют реакцию со свободной спиртовой группой в присутствии 5 инертного основания, такого как триэтиламин, с получением сложноэфирного предшественника лекарственного средства. Условия для активации карбоновой кислоты включают образование хлорангидрида с помощью оксалилхлорида или тионилхлорида в апротонном растворителе, необязательно с каталитическим количеством диметилформамида, с последующим выпариванием. Примеры
10 апротонных растворителей включают без ограничения метиленхлорид, тетрагидрофуран и т. п. Альтернативно, активацию можно осуществлять in situ путем применения таких реагентов, как ВОР (гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония и т. п. (см. Nagy et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6373-6376), с последующим осуществлением реакции со свободным
15 спиртом. Выделение сложноэфирных продуктов может быть осуществлено путем экстракции с помощью органического растворителя, такого как этилацетат или метиленхлорид, в противотоке слабокислого водного раствора с последующей обработкой основанием кислотной водной фазы с тем, чтобы она стала основной; с последующей экстракцией с помощью органического растворителя, например
20 этилацетата или метиленхлорида; выпариванием слоя органического растворителя и рекристаллизацией из растворителя, такого как этанол. Необязательно растворитель может быть подкислен кислотой, такой как НС1 или уксусная кислота, с получением его фармацевтически приемлемой соли. Альтернативно, неочищенную реакционную смесь можно пропускать через ионообменную колонку, в которой присутствуют
25 группы сульфоновой кислоты в протонированной форме, промывать деионизированной водой и элюировать с помощью водного раствора аммиака с последующим выпариванием.
[0132] Пригодные свободные кислоты, несущие третичный амин, такие как 2-(N-морфолино)-пропионовая кислота, гЧ,гЧ-диметил-бета-аланин и т. п., доступны для
приобретения. Недоступные для приобретения кислоты можно достаточно просто синтезировать с помощью стандартных процедур, описанных в литературе. [0133] Карбонатные и карбаматные предшественники лекарственных средств могут быть получены аналогичным образом. Например, аминоспирты и диамины могут 5 быть активированы с помощью активирующих средств, таких как фосген или карбонилдиимидазол, с получением активированных карбонатов, которые, в свою очередь, могут реагировать со спиртом и/или фенольной гидроксигруппой соединений, используемых в данном документе, с получением карбонатных и карбаматных предшественников лекарственных средств.
10 [0134] Различные защитные группы и связанные с ними способы синтеза, которые могут быть использованы или адаптированы для получения соединений по настоящему изобретению, можно адаптировать, взяв за основу справочные документы Testa et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, June 2003, Wiley-VCH, Zurich, 419-534 и Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 2003, 4:461-85.
15 [0135] На схеме 5 ниже представлен способ синтеза ацилоксиметильного варианта предшественника лекарственного средства путем адаптации способа из справочного документа Sobolev et al., 2002, J. Org. Chem. 67:401-410. Схема 5
20 где R51 представляет собой Ci-Сбалкил.
[0136] На схеме 6 ниже представлен способ синтеза фосфонооксиметильного варианта предшественника лекарственного средства путем адаптации способа из Mantyla et al., 2004, J. Med. Chem. 47:188-195. Схема 6
NaH, DMT
\^°~^^0^^° бромид тетрабутиламмония он ХаН, ТНГ ^ 0 0 Х>
-OEt OEt
[0137] На схеме 7 ниже представлен способ синтеза алкилоксиметильного варианта предшественника лекарственного средства Схема 7
?Н R52 K2C03,DMF C\v^0'
w + CI О > у
"лллг
•R52
где R представляет собой Ci-Сбалкил, Сз-Свциклоалкил, Сз-Сдгетероциклил, Сб-Сюарил или Сз-Сдгетероарил. Схема 8
ХНО
y л v Стадия 4,^7^- | ,
СТаДИЯ1 ¦ " - ^ О
CT~OR 40H DIAD H
/ 14a (R=H) ^ 15a (R=H) кД
Стадия 2^ 14b ^алкид) Стадия 3 Г 15b (К=алкил) 17 "2
V 15c (R=Ai /reTepoAi )
10 [0138] Соединения структуры 17 могут быть синтезированы с помощью общей схемы синтеза 8. Восстановление производного карбоновой кислоты 14 давало аналог гидроксиметила, который может быть подвергнут N-дериватизации посредством опосредованной медью реакции N-арилирования (Cul, Ar-I, основание, такое как М,1М-диметилэтилендиамин, и фосфат калия, тепло) с получением
15 ключевого промежуточного соединения 15, представляющего собой гидроксиметил. Связывание 15 с фенолальдегидом 16 приводило к получению желаемого аналога альдегида 17 посредством обычных условий реакции Мицунобу с использованием либо трифенилфосфина, либо трифенилфосфина на полимерной подложке.
[0139] Стадия 1 общего способа - восстановление производного карбоновой кислоты 14 до метилового спирта 15. К суспензии карбоновой кислоты 14 (1-10 ммоль) в МеОН или ЕЮН (2-10 мл) при 0°С добавляли SOCI2 (1,5 экв.). После 1-12 ч. перемешивания при комнатной температуре ее концентрировали для удаления 5 всех растворителей, высушивали в высоком вакууме с получением соответствующего метилового или этилового сложного эфира. Сложный эфир растворяли в МеОН или ЕЮН (5-30 мл), к этому раствору добавляли NaBH4 (1-4 экв.) при 0°С, смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 1-24 ч. Смесь гасили насыщ. NH4CI, отфильтровывали 10 нерастворимые вещества, а фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением соответствующего соединения 15, представляющего собой гидроксиметилен.
[0140] Стадия 2 общего способа - N-алкилирование (14а с получением 14Ь).
15 Карбоксилат 14а (Ri=H) можно сначала алкилировать, а затем восстановить с получением аналога N-алкилгидроксиметилена 14Ь (Ri=arnaur). В ходе обычной процедуры карбоксилат 14а (1-10 ммоль) сначала растворяли в DMF (2-20 мл); к полученному затем добавляли основание, такое как NaH, или CS2CO3 (1-1,2 экв.) с последующим добавлением галоидалкила (например, ВпВг) (0,9-1,5 экв.).
20 Обеспечивали протекание реакции при комнатной температуре с нагреванием от 40 до 115°С в течение 0,5-24 ч. При обработке А в реакционную смесь добавляли воду, осажденный продукт собирали, промывали водой, а затем подвергали очистке с помощью препаративной ВЭЖХ или флэш-хроматографии на силикагеле. При обработке В (для продуктов, которые не выпадали в осадок) разбавленную НС1 или
25 водный раствор NH4CI добавляли при 0°С для доведения рН до ~7, реакционную смесь делили между этилацетатом или дихлорметаном и водным раствором хлорида натрия и органический слой отделяли, высушивали и растворитель удаляли в вакууме для обеспечения получения неочищенного продукта, который очищали с помощью автоматизированной колоночной хроматографии на силикагеле с
30 соответствующей реакции смесью растворителей (например, этилацетат/гексаны).
[0141] Стадия 3 общего способа - опосредованное медью N-арилирование 15а с получением 15с. Для циклических аминов (Х=Н, Н) к раствору соединения 15а, представляющего собой гидроксиметилен (1-10 ммоль), и (гетеро)арил-йодида (1-1,5 экв.) в iPrOH (0,5-10 мл) добавляли этилендиол (1,3 экв.) и Cul (6,7 мол. %), затем 5 К3РО4 (1,3 экв.), затем его дегазировали и нагревали при 88°С в течение 6-24 ч.
Альтернативно, для лактамов (Х=0) к раствору соединения 15а , представляющего собой гидроксиметилен (1-10 ммоль), и арил/гетеро-йодида (1-1,5 экв.) в диоксане (2-20 мл) добавляли Cul (0,17 экв.), гЧ,гЧ-диметилэтилендиамин (0,17 экв.), К3РО4 (1,7 экв.), затем его дегазировали и нагревали при 100°С в течение 6-48 ч.
10 [0142] Обработка для обеих процедур: реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, смесь разводили ЕЮАс и водой, органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс, органический слой объединяли, промывали соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии на
15 силикагеле с получением соединения 15с, представляющего собой N-арил/гетероарил.
[0143] Общий способ С -условия реакции Мицунобу. Смесь производных гидроксил(гетеро)арилальдегида (17) (0,1-2 ммоль) с замещенным метиленовым спиртом (16) (0,8-1,2 экв.) и PPI13 (на полимерной подложке) (1-1,5 экв.) в безводном
20 THF (1-10 мл) перемешивали в атмосфере азота до полного растворения. Раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане и по каплям добавляли DIAD или DEAD (1,1 экв.) в THF или толуоле в течение периода 1-20 мин. Ледяной бане давали возможность завершить охлаждающее действие за 90 мин. и смесь перемешивали при RT в течение 2-48 часов. Смесь фильтровали через подушку из диоксида кремния.
25 Диоксид кремния промывали 2-20 мл этилацетата. Объединенные фильтраты выпаривали и остаток высушивали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ или флэш-хроматографии на силикагеле.
[0144] Стадия 1 общего способа (схема 9) получения замещенного метиленового спирта (2) при помощи реакции связывания Сузуки. К раствору (2-хлорпиридин-3-ил)метанола или (2-бромпиридин-3-ил)метанола (1-100 ммоль) и подходящей 5 бороновой кислоты или сложного эфира (0,8-1,5 экв.) в диоксане (2-200 мл) добавляли раствор бикарбоната натрия (3 экв.) в воде (1-100 мл) с последующим добавлением Pd(dppf)Cl2 (5-10 мол. %). После нагревания при 100°С в течение 424 ч., реакционную смесь охлаждали и разводили ЕЮАс, органический слой промывали водой, соляным раствором, высушивали и концентрировали с 10 получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной хроматографии.
[0145] Общий способ стадия 2 (схема 9) получения замещенного метиленхлорида (За). К раствору замещенного метиленового спирта (2) (0,12 ммоль) в DCM (1-10 мл) по каплям добавляли SOCI2 (от 2 экв. до 5 экв.) при 0°С
15 или rt. Реакционную смесь перемешивали при rt в течение от 10 мин. до 6 ч. или до момента, когда реакцию считали завершенной (LC/MS). Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния посредством роторного испарителя. Неочищенный остаток хлорида суспендировали в толуоле, обрабатывали ультразвуком и концентрировали до сухого состояния. Процесс повторяли три раза и
20 высушивали в вакууме с получением замещенного метиленхлорида (За) обычно в виде грязно-белого твердого вещества, которое использовали для следующей стадии
без дополнительной очистки. Альтернативно, затем добавляли 1 н. водный раствор МагСОз с получением раствора с рН~ 8. Смесь экстрагировали с помощью DCM (3 х10-50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного замещенного метиленхлорида (За), который затем очищали с 5 помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-100%, этилацетат-гексаны). [0146] Общий способ 2 (схема 9) получения замещенного метиленбромида (ЗЬ). К раствору замещенного метиленового спирта (2) (0,1-2 ммоль) в DCM (1-10 мл) по каплям добавляли PI13P Вгг (от 2 экв. до 5 экв.) при 0°С или rt. Реакционную смесь перемешивали при rt в течение от 10 мин. до 2 ч. или до момента, когда реакцию 10 считали завершенной (LC/MS). Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния посредством роторного испарителя. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-100%, этилацетат-гексаны) с обеспечением получения чистого бромида ЗЬ.
[0147] Стадия 3 общего способа (схема 9) получения аналогов 15 арилокси/гетероарилового эфира (5) из замещенного метиленового спирта (2) и производных гидроксил(гетеро)арилальдегида (4). Смесь производных гидроксил(гетеро)арилальдегида (4) (0,1-2 ммоль) с замещенным метиленовым спиртом (2) (0,8-1,2 экв.) и PPI13 (на полимерной подложке) (1-1,5 экв.) в безводном THF (1-10 мл) перемешивали в атмосфере азота до полного растворения. Раствор 20 охлаждали до 0°С на ледяной бане и по каплям добавляли DIAD или DEAD (1,1 экв.) в THF или толуоле в течение периода 1-20 мин. Ледяной бане давали возможность завершить охлаждающее действие за 90 мин. и смесь перемешивали при RT в течение 2-48 часов. Смесь перемешивали в течение 10 мин., затем фильтровали через подушку из диоксида кремния. Диоксид кремния промывали 2-20 мл этилацетата. 25 Объединенные фильтраты выпаривали и остаток высушивали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ или флэш-хроматографии на силикагеле.
[0148] Стадия 4 общего способа (схема 9) получения аналогов арилокси/гетероарилового эфира (5) из замещенного галоидметилена (3) и 30 производных гидроксил(гетеро)арилальдегида (4). Смесь производных
гидроксил(гетеро)арилальдегида (4) (0,1-2 ммоль, 1-4 экв.), замещенного метиленхлорида или бромида (3) (1экв.) и К2СО3 (2-5 экв.) (также может быть добавлено каталитическое количество Nal или B114NI) в DMF, ацетонитрил, NMP или DMSO (1-10 мл) перемешивали при RT или нагревали до 120°С в течение 1-24 ч. в 5 атмосфере азота. При обработке А в реакционную смесь добавляли воду, осажденный продукт собирали, промывали водой, а затем подвергали очистке с помощью препаративной ВЭЖХ или флэш-хроматографии на силикагеле. При обработке В (для продуктов, которые не выпадали в осадок) разбавленную НС1 или водный раствор NH4CI добавляли при 0°С для доведения рН до ~7, реакционную
10 смесь разделяли между этилацетатом или дихлорметаном и водным раствором хлорида натрия и органический слойотделяли, высушивали и растворитель удаляли в вакууме для обеспечения получения неочищенного продукта, который очищали с помощью автоматизированной колоночной хроматографии на силикагеле с использованием соответствующей смеси растворителей (например,
15 этилацетат/гексаны). Примеры
[0149] В примерах, приведенных ниже, а также во всей заявке следующие сокращения имеют следующие значения. Если определение отсутствует, термины имеют свое общепринятое значение.
градусы Цельсия
комнатная температура
мин.
минута(ы)
час(ы)
мкл
микролитр
миллилитр
ммоль
миллимоль
экв.
эквивалент
миллиграмм
ррш
частей на миллион
атм. MS
LC-MS ВЭЖХ ЯМР
Насыщ ./насыщ.
МеОН
ЕЮН
ЕЮАс
Et3N
ACN
Ас20
Na(OAc)3BH
РВг3
Ph3P
Ph3PBr2
CBr4
DMF
DCM
LAH/LiAlH4
THF
DIBAL
DIAD
DEAD
DIPEA
Tf20
Pd(dppf)Cl2
атмосферное давление масс-спектрометр ия
жидкостная хромотография - масс-спектрометрия
высокоэффективная жидкостная хроматография
ядерно-магнитный резонанс
насыщенный
метанол
этанол
этилацетат
триэтиламин
ацетонитрил
уксусный ангидрид
триацетоксиборгидрид натрия
трехбромистый фосфор
трифенилфосфин
трифенилфосфиндибромид
тетрабромметан
гЧ,гЧ-диметилформамид
дихлорметан
алюмогидрид лития
тетрагидрофуран
гидрид диизобутилалюминия
диизопропилазодикарбоксилат
диэтилазодикарбоксилат
1М,гЧ-диизопропилэтиламин
трифторметансульфоновый (трифлатный) ангидрид [1Д'-
бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), комплекс
[0150] Следующие примеры приведены для иллюстрации различных вариантов осуществления настоящего изобретения и не предназначены каким-либо образом ограничивать настоящее изобретение. Примеры настоящего изобретения, а также способы, описанные в данном документе, представляют в настоящее время предпочтительные варианты осуществления, являются иллюстративными и не подразумеваются как ограничивающие объем настоящего изобретения. Специалисты в данной области техники смогут придумать варианты их изменения и другие способы применения, которые входят в суть настоящего изобретения, определяемого объемом формулы изобретения.
Экспериментальные процедуры для промежуточных соединений
[0151] (Е)-1-(3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиридин-2-ил)-3-
(диметиламино)проп-2-ен-1-он (INT-1)
INT-1
[0152] К смеси (2-бромпиридин-3-ил)метанола (20,0 г, 106,4 ммоль, 1 экв.; см.
пример 14) и имидазола (14,5 г, 212,8 ммоль, 2 экв.) в DMF (50,0 мл) добавляли
TBSC1 (19,2 г, 150,7 ммоль, 1,2 экв.) при RT. Смесь перемешивали при RT в течение
1 ч. и разбавляли смесью воды (100 мл) и ЕЮАс (300 мл). Органический слой
промывали раствором гЧН4С1(насыщ.) и соляным раствором, высушивали над Na2S04,
концентрировали и очищали на силикагеле с использованием 10% ЕЮАс/гексанов в
качестве элюента с получением 2-бром-3-((трет-
бутилдиметилсилилокси)метил)пиридина (30,1 г, 94%) в виде бесцветного масла. MS (ESI) масса/заряд 302,0 [М+Н]+. Стадия 2
5 [0153] Смесь 2-бром-3-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиридина (30,1 г, 100,0 ммоль, 1экв.) и Zn(CN)2 (23,5 г, 200,0 ммоль, 2,0 экв.) в DMF (100,0 мл) продували N2 в течение 5 мин. и добавляли Рс1(РРпз)4 (5,78 г, 5,0 ммоль, 0,05 экв.). Смесь нагревали при 120°С в течение 2 ч. в атмосфере N2, охлаждали, фильтровали, концентрировали и очищали на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс и 10 гексанов в качестве элюента с получением 3-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиколинонитрила (20,4 г, 82%) в виде бесцветного масла. MS (ESI) масса/заряд 249,1 [М+Н]+. Стадия 3
15 [0154] Метилмагнийбромид (ЗМ/эфир, 41,0 мл, 123,4 ммоль) добавляли к перемешанному р аствору 3 - ((трет- бутилд иметил сил ил окси) метил) пикол инонитрил а (20,4 г, 82,25 ммоль) в THF (100,0 мл) при -78°С. Реакционную смесь подогревали до RT, гасили водным раствором лимонной кислоты и дважды экстрагировали ЕЮАс (50 мл). Объединенные органические слои промывали раствором №НСОз (насыщ.) и
20 соляным раствором, высушивали над Na2S04, концентрировали и очищали на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексанов в качестве элюента с
получением 1-(3-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиридин-2-ил)этанона (12,9 г, 59%) в виде бесцветного масла. MS (ESI) масса/заряд 266,2 [М+Н]+. Стадия 4
5 [0155] 1-(3-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиридин-2-ил)этанон (10,8 г, 40,75 ммоль) в диметокси-гЧ,гЧ-диметилметанамине (15,0 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 3 дней. Смесь концентрировали и использовали для следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI) масса/заряд 321,1 [М+Н]+. 10 [0156] Получение 3-(хлорметил)-2-(1-(2,2,2-трифторэтил)-Ш-пиразол-5-ил)пиридина (INT-2).
INT-2
15 [0157] К (3,3,3-трифторэтил)гидразину (25 г, 50 вес. % в воде, 153,5 ммоль, 1 экв.) в RB-колбе (250 мл) добавляли НС1 (12 н., 25,6 мл, 307,0 ммоль, 2 экв.). Смесь
концентрировали с получением дигидрохлорида (3,3,3-трифторэтил)гидразина (1,07 г) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI) масса/заряд 115,1 [М+Н]+. Стадия 2
5 [0158] К (?,/)-1-(3-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиридин-2-ил)-3-
(диметиламино)проп-2-ен-1-ону (вышеупомянутому неочищенному, 5,91 г, 18,44 ммоль, 1 экв.) в ЕЮН (20 мл) добавляли дигидрохлорид (3,3,3-трифторэтил)гидразина (4,13 г, вышеупомянутый неочищенный, 22,13 ммоль, 1,2 экв.) при RT. Смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч., концентрировали и
10 разводили ЕЮАс (50 мл) и раствором МаНСОз(НасыЩ.) (Ю мл). Слои разделяли и водный слой три раза экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали над Na2S04, концентрировали и очищали на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс и гексанов в качестве элюента с получением 3-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(1-(3,3,3-трифторэтил)-1Н-
15 пиразол-5-ил)пиридина (5,90 г; 86% за 2 стадии). MS (ESI) масса/заряд 372,2 [М+Н]+. Стадия 3
[0159] К 3-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(1-(3,3,3-трифторэтил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридину (5,91 г, 15,93 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли НС1 (4 н.,
8,0 мл). Смесь перемешивали при RT в течение 1 ч., концентрировали и разводили ЕЮАс (50 мл) и раствором МаНСОз(насыщ.) (Ю мл). Слои разделяли и водный слой три раза экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали над Na2S04 и концентрировали с получением (2-(1-(3,3,3-трифторэтил)-5 1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метанола (4,1 г, количественный выход) в виде
бесцветного масла. ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,54 (dd, / = 4,7, 1,5 Гц, Ш), 7,92 (dd, / = 7,9, 1,2 Гц, Ш), 7,57 (d, / = 1,9 Гц, Ш), 7,30 (dd, / = 7,8, 4,8 Гц, Ш), 6,50 (d, / = 1,9 Гц, Ш), 5,09 (q, / = 8,6 Гц, 2Н), 4,63 (s, 2Н), 1,76 (s, Ш). MS (ESI) масса/заряд 258,1 [М+Н]+.
10 Стадия 4
[0160] К (2-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метанолу (408 мг, 1,59 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли SOCI2 (1,5 мл) при RT. Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 4 ч. и концентрировали досуха. Неочищенное
15 твердое вещество суспендировали в толуоле и концентрировали досуха. Процесс повторяли три раза и высушивали в вакууме с получением 3-(хлорметил)-2-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридина гидрохлорида (498 мг) в виде грязно-белого твердого вещества, которое использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
20 [0161] Получение 3-(хлорметил)-2-(1-(3,3,3-трифторпропил)-Ш-пиразол-5-ил)пиридина (INT-3).
[0162] К смеси бензилгидразинкарбоксилата (5,0 г, 30,3 ммоль, 1 экв.) и DIEA 5 (15,0 мл, 90,9 ммоль, 3 экв.) в DMF (20 мл) добавляли 3,3,3-трифторпропилбромид (10,7 г, 60,6 ммоль, 2 экв.) при RT. Смесь нагревали при 80°С в течение 20 ч., концентрировали и очищали на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс и гексанов в качестве элюента с получением бензил-2-(3,3,3-трифторпропил)гидразинкарбоксилата (4,2 г; 53%) в виде белого твердого вещества. 10 ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,33 - 7,17 (m, 5Н), 6,11 (s, Ш), 5,01 (s, 2Н), 4,00 (s, Ш), 3,00 (dd, / = 12,2, 7,1 Гц, 2Н), 2,17 (qt, / = 10,8, 7,3 Гц, 2Н). MS (ESI) масса/заряд 263,1 [М+Н]+. Стадия 2
15 [0163] К бензил-2-(3,3,3-трифторпропил)гидразинкарбоксилату (1,7 г, 6,49 ммоль, 1 экв.) в смеси ЕЮН (30 мл) добавляли Pd/C (1,0 г) и НС1 (12 н., 2,0 мл). Смесь насыщали Н2 (60 фунтов/кв. дюйм), перемешивали при RT в течение 1 ч., фильтровали и концентрировали с получением дигидрохлорида (3,3,3
трифторпропил)гидразина (1,07 г) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI) масса/заряд 129,1 [М+Н]+. Стадия 3
5 [0164] К (?,/)-1-(3-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиридин-2-ил)-3-
(диметиламино)проп-2-ен-1-ону (вышеупомянутому неочищенному, 1,73 г, 5,41 ммоль, 1 экв.) в ЕЮН (10 мл) добавляли дигидрохлорид (3,3,3-трифторпропил)гидразина (1,30 г, вышеупомянутый неочищенный, 6,49 ммоль, 1,2 экв.) при RT. Смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч., концентрировали и
10 разводили ЕЮАс (50 мл) и раствором МаНСОз(НасыЩ.) (Ю мл). Слои разделяли и водный слой три раза экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали над Na2S04, концентрировали и очищали на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс и гексанов в качестве элюента с получением 3-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(1-(3,3,3-трифторпропил)-
15 1Н-пиразол-5-ил)пиридина (1,58 г; 76% за 2 стадии). ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,53 (dd, / = 4,7, 1,6 Гц, Ш), 7,96 - 7,88 (m, Ш), 7,51 (d, J =1,9 Гц, Ш), 7,29 (dd, / = 7,9, 4,7 Гц, Ш), 6,34 (d, / = 1,9 Гц, Ш), 4,62 (s, 2Н), 4,45 - 4,33 (m, 2Н), 2,82 - 2,61 (m, 2Н), 0,85 (s, 8Н), -0,00 (s, 5Н). MS (ESI) масса/заряд 386,2 [М+Н]+. Стадия 4
[0165] К 3-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(1-(3,33-трифторпропил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридину (1,58 г, 4,1 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли НС1 (4 и., 4,0 мл). Смесь перемешивали при RT в течение 1 ч., концентрировали и разводили ЕЮАс (50 мл) и раствором МаНСОз(наСыщ.) (Ю мл). Слои разделяли и водный слой 5 три раза экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали над Na2S04 и концентрировали с получением (2-(1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метанола (1,1 г, 99%) в виде
бесцветного масла. ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,64 (dd, / = 4,7, 1,7 Гц, Ш), 8,00 (dd, / = 7,9, 1,7 Гц, Ш), 7,57 (d, / = 1,9 Гц, Ш), 7,38 (dd, / = 7,9, 4,8 Гц, Ш), 6,48 (d, / = 10 1,9 Гц, Ш), 4,69 (s, 2Н), 4,51 - 4,43 (m, 2Н), 2,85 - 2,72 (m, 2Н), 2,70 (s, Ш). MS (ESI) масса/заряд 272,1 [М+Н]+.
Стадия 5
[0166] К (2-( 1 -(2,2,2-трифтор пропил)- 1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метанолу 15 (140 мг, 0,52 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли SOCI2 (2,0 мл) при RT. Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 4 ч. и концентрировали досуха. Неочищенное твердое вещество суспендировали в толуоле и концентрировали досуха. Процесс повторяли три раза и высушивали в вакууме с получением гидрохлорида 3-(хлорметил)-2-(1-(2,2,2-трифторпропил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридина (498 мг) в виде 20 грязно-белого твердого вещества, которое использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
[0167] Получение 3-(хлорметил)-2-(1 -изопропил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридина (INT-4).
[0168] Стадия 1. В 500-мл колбу, содержащую боронат пиразола (9,0 г, 38,1 ммоль),
2-хлорпиридин (5,47 г, 38,1 ммоль), Pd(dppf)Ci2 ([1Д-
5 бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий) (1,39 г, 1,91 ммоль, 5 мол. %) и бикарбонат натрия (9,61 г, 114,4 ммоль, 3 экв.), добавляли 100 мл диоксана и 30 мл воды. Смесь нагревали в атмосфере азота при 100°С в течение 12 ч. Затем растворители удаляли на роторном испарителе при 40оС под действием вакуума. Полученный в результате коричневый остаток суспендировали в 20% EtOAc/DCM
10 (60 мл), фильтровали через подушку из силикагеля (15 г); промывали 20% EtOAc/DCM (4x20мл). Объединенный фильтрат концентрировали с получением коричневого масла (13 г). Остаток растворяли 10% ЕЮАс/гексанами (20 мл) и загружали в колонку Biotage Snap со 100 г Si02 и элюировали 0-50% ЕЮАс. Получали (2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метанол в виде светло-
15 коричневого масла (3,32 г, 40%). MS (ESI) масса/заряд 218 [М+Н]+.
[0169] Стадия 2. К раствору (2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метанола) (440 мг, 2,02 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли SOCI2 (2 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 15 мин. и концентрировали досуха. Неочищенное твердое вещество суспендировали в толуоле и
20 концентрировали досуха. Процесс повторяли три раза и высушивали в вакууме с получением гидрохлорида 3-(хлорметил)-2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридина (432 мг) в виде грязно-белого твердого вещества, которое использовали для следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI) масса/заряд 236,5 [М+Н]+.
[0170] Получение 3-(хлорметил)-2-(1-циклопентил-1Н-пиразол-5-ил)пиридина (INT-5).
[0171] Стадия 1. К (Е)-1-(3-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиридин-2-ил)-3-5 (диметиламино)проп-2-ен-1-ону (неочищенному, 3,205 г, 10,0 ммоль, 1 экв.) в ЕЮН (30 мл) добавляли НС1 соль циклопентилгидразина (1,639 г, 12,0 ммоль, 1,2 экв.) при RT. Смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч., концентрировали и очищали на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс и гексанов в качестве элюента с получением смеси регио-изомеров, получали менее полярный (2-(1-циклопентил-1Н-10 пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метанол в виде светло-коричневого масла (440 мг). MS (ESI) масса/заряд 244,2 [М+Н]+.
[0172] Стадия 2. К раствору (2-(1-циклопентил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метанола (301 мг, 1,24 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли SOCI2 (3 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 15 мин. (реакция была
15 завершено за 10 мин., что подтвердили при помощи LCMS) и концентрировали досуха. Неочищенное твердое вещество суспендировали в толуоле и концентрировали досуха. Процесс повторяли три раза и высушивали в вакууме с получением гидрохлорида 3-(хлорметил)-2-(1-циклопентил-1Н-пиразол-5-ил)пиридина (305 мг) в виде грязно-белого твердого вещества, которое использовали
20 для следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI) масса/заряд 262,2 [М+Н]+.
[0173] Получение 5-гидрокси-2-(2-метоксиэтокси)изоникотиналъдегида (INT-6).
[0174] К раствору 6-(бензилокси)пиридин-3-ола (2,0 г, 10 ммоль, 1 экв.) в DMF (20 5 мл) частями добавляли NaH (60%, в минеральном масле; 0,6 г, 15 ммоль, 1,5 экв.) при 0-5°С. После завершения добавления смесь продолжали перемешивать при 0-5°С в течение 15 мин., добавляли хлорметилметиловый эфир (0,88 г, 11 ммоль, 1,1 экв.), перемешивали при 0-5°С еще 20 мин. и гасили раствором гЧН4С1(насыщ.)- Водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс (3 х 20 мл) и объединенные органические слои 10 промывали водой и соляным раствором, высушивали над Na2S04, концентрировали и очищали на силикагеле с использованием 25% ЕЮАс/гексанов в качестве элюента с получением 2-(бензилокси)-5-(метоксиметокси)пиридина (2,1 г, 87%) в виде бесцветного масла. MS (ESI) масса/заряд 246,1 [М+Н]+. Стадия 2
[0175] К 2-(бензилокси)-5-(метоксиметокси)пиридину (1,8 г, 8,71 моль) в ЕЮН добавляли Pd/C (1,0 г). Смесь насыщали Нг (15 фунтов/кв. дюйм), перемешивали при RT в течение 45 мин., фильтровали и концентрировали с получением 5-(метоксиметокси)пиридин-2-ола (1,35 г, количественный выход) в виде бледно-5 желтого твердого вещества. MS (ESI) масса/заряд 156,1 [М+Н]+.
Стадия 3
[0176] К смеси 5-(метоксиметокси)пиридин-2-ола (1,35 г, 8,71 ммоль, 1 экв.) и К2СО3 (6,01 г, 43,6 ммоль, 5,0 экв.) в DMF (30,0 мл) добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (3,61 10 г, 26,1 ммоль, 3 экв.). Смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч., охлаждали, фильтровали, концентрировали и очищали на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс и гексанов в качестве элюента с получением 2-(2-метоксиэтокси)-5-(метоксиметокси)пиридина (500 мг, 27%) в виде бесцветного масла. ХН ЯМР (400
МГц, CDCI3) 5 7,94 (d, / = 3,0 Гц, Ш), 7,35 (ddd, / = 8,9, 3,0, 1,0 Гц, Ш), 6,76 (dd, / = 15 8,9, 1,0 Гц, Ш), 5,11 (s, 2Н), 4,48 - 4,40 (m, 2Н), 3,79-3,71 (m, 2Н), 3,50 (s, ЗН), 3,45 (s, ЗН). MS (ESI) масса/заряд 214,1 [М+Н]+.
[0177] К смеси 2-(2-метоксиэтокси)-5-(метоксиметокси)пиридина (1,34 г, 6,3 моль, 1 20 экв.) и диизопропиламина (17,5 мкл, 0,13 ммоль, 0,02 экв.) в THF (50 мл) добавляли метиллитий (1,6 M/THF, 7 мл, 11,3 моль, 1,8 экв.) при -40°С. После завершения добавления смесь подогревали до 0°С, продолжали перемешивать при 0°С в течение
3 ч., снова охлаждали до -40°С и медленно добавляли DMF (0,83 мл, 11,3 моль, 1,8 экв.). Смесь затем перемешивали при -40°С в течение 1 ч., гасили смесью НС1 (12 н., 12 мл) и THF (28 мл), подогревали до RT и добавляли воду (20 мл). Доводили рН смеси до значения рН 8-9 с помощью твердого К2СО3. Водный слой дважды 5 экстрагировали с помощью ЕЮАс (30 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na2S04, концентрировали и очищали на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс и гексанов в качестве элюента с получением смеси 2-(2-метоксиэтокси)-5-(метоксиметокси)изоникотинальдегида и 2-(2-метоксиэтокси)-5-(метоксиметокси)никотинальдегида (5/1, 1,27 г, 83,6%) в виде бледно-желтого
10 масла. ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 10,45 (s, Ш), 8,23 (s, Ш), 7,16 (s, 1Н), 5,27 (s, 2Н), 4,46 (dd, / = 5,4, 3,9 Гц, 2Н), 4,14 (q, / = 7,1 Гц, Ш), 3,77 - 3,71 (m, 2Н), 3,56 (s, ЗН), 3,46 (s, ЗН) and ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 10,41 (s, Ш), 8,18 (d, / = 3,2 Гц, Ш), 7,85 (d, / = 3,1 Гц, Ш), 5,16 (s, 2Н), 4,64 - 4,57 (m, 2Н), 3,85 - 3,79 (ш, / = 5,4, 4,0 Гц, 2Н), 3,50 (s, ЗН), 3,46 (s, ЗН); MS (ESI) масса/заряд 242,1 [М+Н]+.
15 Стадия 5
[0178] К раствору 2-метокси-5-(метоксиметокси)изоникотинальдегида (1,27 г, 5,29
моль) в THF (5 мл) добавляли НС1 (3 н., 4 мл). Реакционную смесь перемешивали
при 50°С в течение 1 ч., охлаждали до RT и разбавляли водой (5 мл). Смесь
20 нейтрализовали до рН 7-8 с помощью твердого К2СО3 и водный слой дважды
экстрагировали с помощью ЕЮАс (100 мл). Объединенные органические слои
высушивали над Na2S04, концентрировали и очищали на силикагеле с
использованием смеси ЕЮАс и гексанов с получением 5-гидрокси-2-(2-
метоксиэтокси)изоникотинальдегида (630 мг, 60%) и 5-гидрокси-2-(2-
25 метоксиэтокси)никотинальдегида (120 мг, 11%). Данные для 5-гидрокси-2-(2-
метоксиэтокси)изоникотинальдегида: XH ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,98 (s, 1Н), 9,50 (s, Ш), 8,07 (s, Ш), 7,02 (s, Ш), 4,51 - 4,39 (m, 2Н), 3,81 - 3,72 (m, 2Н), 3,47 (s, ЗН). LRMS (М+Н+) масса/заряд 198,1. Данные для 5-гидрокси-2-(2-метоксиэтокси)никотинальдегида: ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 10,3 (s, 1Н), 7,99 (d, / 5 =3,2 Гц, 1Н),7,58 (^/=3,2Гц, Ш), 7,18 - 7,07 (br, Ш), 4,54 (dd, / = 5,4, 3,7 Гц, 2Н), 3,84 (dd, /= 5,4, 3,7 Гц, 2Н), 3,49 (s, ЗН); MS (ESI) масса/заряд 198,1 [М+Н]+. [0179] Получение 2,6-дигидроксибензалъдегида (INT-7).
[0180] В 3000-мл трехгорлую круглодонную колбу помещали раствор AICI3 (240 г, 10 1,80 моль, 3,00 экв.) в дихлорметане (1200мл). Раствор 2,6-диметоксибензальдегида (100 г, 601,78 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (800 мл) добавляли в реакционную смесь по каплям при 0°С. Полученный в результате раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем его гасили 200 мл разбавленной HQ (2М). Полученный в результате раствор экстрагировали с помощью 2x200 мл 15 дихлорметана. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем, содержавшую этилацетат/петролейный эфир (1:200-1:50) в качестве элюента, с получением 40 г (48%) 2,6-дигидроксибензальдегида в виде желтого твердого вещества.
1НЯМР (300МГц, DMSO-J6) 5 11,25(s, 2Н), 10,25(s, Ш), 7,36(m, 1H), 6,36 (d, 1=8,4Гц 20 2H); MS (ESI) масса/заряд 139 [М+Н]+.
[0181] Получение 5-гидрокси-2-метоксиизоникотиналъдегида (INT-8).
Стадия 1
CI О
NaH, DMF
Стадия 2
[0182] Стадия 1. К раствору 6-метоксипиридин-З-ола (20 г, 0,16 моль) в DMF (200 мл) частями добавляли NaH (60%, в минеральном масле; 9,6 г, 0,24 моль) при 0-5°С. После завершения добавления смесь продолжали перемешивать при 0-5°С в течение 15 мин. с последующим добавлением хлорметилметилового эфира. Смесь 5 перемешивали при 0-5°С в течение еще 20 мин. и гасили водным раствором NH4Cl(HacbinI.)- Водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс (3 х 100 мл) и объединенный органический слой промывали водой и соляным раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле с 25% ЕЮАс/гексанов в качестве элюента с получением 210 метокси-5-(метоксиметокси)пиридина (24,1 г, 89,3%) в виде бесцветного масла. *Н ЯМР (400 МГц; CDC13) 7,97 (d, 1 Н), 7,35 (dd, 1 Н), 6,70 (d, 1 Н), 5,12 (s, 2 Н), 3,91 (s, 3 Н), 3,51 (s, 3 Н); MS (ESI) масса/заряд 170,1 [М+Н]+.
[0183] Стадия 2. К смеси 2-метокси-5-(метоксиметокси)пиридина (30 г, 0,178 моль) и диизопропиламина (507 мкл, 3,6 ммоль) в THF (500 мл) добавляли метиллитий (1,6
15 M/THF, 200 мл, 0,32 моль) при -40°С. После завершения добавления смесь подогревали до 0°С и продолжали перемешивать при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем снова охлаждали до -40°С с последующим медленным добавлением DMF (24,7 мл, 0,32 моль). Смесь затем перемешивали при -40°С в течение 1 ч. и гасили смесью НС1 (12 н., 120 мл) и THF (280 мл). Добавляли воду
20 (200 мл) и доводили рН смеси до значения рН 8-9 с помощью твердого К2СО3. Смесь дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс (300 мл). Органический слой объединяли, высушивали над Na2S04 и концентрировали с получением 2-метокси-5-(метоксиметокси)изоникотинальдегида (33,5 г, 95,7%) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали для следующей стадии без дополнительной
25 очистки. ХН ЯМР (400 МГц; CD3OD) 7,90 (s, 1 Н), 6,92 (s, 1 Н), 5,64 (s, 1 Н), 5,20 (s, 2 Н), 3,84 (s, 3 Н), 3,48 (s, 3 Н); MS (ESI) масса/заряд 198,1 [М+Н]+. [0184] Стадия 3. К раствору 2-метокси-5-(метоксиметокси)изоникотинальдегида (33,5 г, 0,17 моль) в THF (150 мл) добавляли НС1 (3 н., 250 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч., охлаждали до RT и разбавляли водой (500
30 мл). Смесь нейтрализовали до рН 7-8 с помощью твердого К2СО3. Бледно-желтое
100
твердое вещество собирали, промывали водой и высушивали в вакуумном сушильном шкафу (40°С) в течение ночи с получением 5-гидрокси-2-метоксиизоникотинальдегида (17,9 г, 74,6%). ХН ЯМР (400 МГц; DMSO) 5= 10,31 (s, 1 Н), 8,03 (s, 1 Н), 6,89 (s, 1 Н), 3,80 (s, 3 Н); MS (ESI) масса/заряд 154,0 [М+Н]+. 5 Экспериментальная процедура для примеров
[0185] GBT527, получение 2-метокси-5-[[2-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-3-ил]пиридин-3-ил]метокси]пиридин-4-карбальдегида.
[0186] GTB527 получали с использованием общего способа В из 5-гидрокси-2-метоксиизоникотинальдегида и INT-2.
[0187] GBT576, получение 2-оксо-5-[[2-(2-пропан-2-илпиразол-3-ил)пиридин-3-ил]метокси]-1Н-пиридин-4-карбальдегида,
[0188] К (E)- 1-(3-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиридин-2-ил)-3-
5 (диметиламино)проп-2-ен-1-ону (неочищенному, 1,03 г, 3,22 ммоль, 1 экв.; INT-1) в ЕЮН (10 мл) добавляли гидрохлорид изопропилгидразина (430 мг, 3,86 ммоль, 1,2 экв.). Смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч., охлаждали, добавляли НС1 (6 н., 0,5 мл) и перемешивали О/N. Смесь концентрировали и разводили ЕЮАс (80 мл) и раствором МаНСОз(наСыщ.) (Ю мл). Слои разделяли и водный слой три раза
10 экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали над Na2S04, концентрировали и очищали на силикагеле с применением ЕЮАс в качестве элюента с получением (2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метанола (500 мг, 71%) и (2-(1-изопропил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-5-ил)метанола (55 мг, 25%) в виде светло-желтых масел. Данные для 2-(1-изопропил-
15 1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метанола: ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,67 (dd, / =
4,7, 1,5 Гц, 1H), 8,0 (d, J= 7,8 Гц, 1H), 7,61 (d, / = 1,8 Гц, 1H), 7,39 (dd, / = 7,8, 4,8 Гц, 1H), 6,37 (d, / = 1,8 Гц, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,55 (sep, / = 6,6 Гц 1H), 1,98-2,05 (br, 1H), 1,47 (d, / = 6,6 Гц, 6H). LRMS (M+H+) масса/заряд 218,1 Данные для (2-(l-изопропил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-5-ил)метанола: lH ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 5 8,62 (dd, / = 4,8, 1,6 Гц, Ш), 7,72 (d, / = 7,6 Гц, 1H), 7,55 (d, / = 2,4 Гц, 1H), 7,23 (dd, / = 7,6, 4,8 Гц, 1H), 6,99 (dd, / = 8,0, 6,5 Гц, 1H), 6,07 (t, / = 7,6 Гц, 1H), 4,67 (d, / = 7,6 Гц, 2H), 4,58 (sep, /= 6,7 Гц, 1H), 1,60 (d, /= 6,7 Гц, 1H). MS (ESI) масса/заряд 218,1 [M+H]+. Стадия 2
[0189] К (2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метанолу (560 мг, 2,58 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли SOCI2 (3,0 мл) при RT. Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 4 ч. и концентрировали досуха. Неочищенное твердое вещество суспендировали в толуоле и концентрировали досуха. Процесс 15 повторяли три раза и высушивали в вакууме с получением гидрохлорида 3-(хлорметил)-2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридина (700 мг) в виде грязно-белого твердого вещества, которое использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
[0190] Смесь 5-гидрокси-2-метоксиизоникотинальдегида (395 мг, 2,58 ммоль, 1 экв.), гидрохлорида 3-(хлорметил)-2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридина (700 мг, 2,58 ммоль, 1 экв.) и К2СО3 (1,4 г, 10,32 ммоль, 4 экв.) в DMF (10,0 мл) нагревали при 70°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, фильтровали, концентрировали и очищали 5 на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс и гексанов в качестве элюента с получением 5-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегида (590 мг, 65%) в виде грязно-белого твердого вещества. ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 10,41 (s, Ш), 8,76 (dd, / = 4,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,04 (dd, / = 7,9, 1,6 Гц, Ш), 7,90 (s, Ш), 7,61 (d, / = 1,8 Гц, Ш), 7,44 (dd, / = 7,9, 4,8 Гц, Ш), 7,10 10 (s, Ш), 6,37 (d, / = 1,8 Гц, Ш), 5,14 (s, 2Н), 4,65 (sep, / = 6,6 Гц, Ш), 3,91 (s, ЗН), 1,49 (d, /= 6,6 Гц, 6Н); MS (ESI) масса/заряд 353,1 [М+Н]+.
[0191] К 5-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегиду (590 мг), суспендированному в воде (5,0 мл), добавляли НС1 (6 н., 4 мл). Как только смесь превращалась в гомогенный раствор, ее
15 замораживали при -78°С до образования твердого вещества и производили откачивание при высоком вакууме О/N. Желтое твердое вещество продолжали откачивать при 45°С в течение 20 ч., растворяли в воде (2,0 мл) и ощелачивали до рН 11 при помощи NaOH (2 н.). Водный слой три раза промывали DCM и рН смеси доводили до рН 6-7. Твердое вещество собирали и высушивали с получением 2-оксо-
20 5-[[2-(2-пропан-2-илпиразол-3-ил)пиридин-3-ил]метокси]-1Н-пиридин-4-
карбальдегида в виде желтого твердого вещества. ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 10,3 (s, Ш), 8,8 (dd, J = 4,7, 1,6 Гц, Ш), 8,1 (dd, J = 7,9, 1,5 Гц, Ш), 7,6 (s, 1Н),7,5 (d, J = 1,8 Гц, Ш), 7,1 (s, Ш), 7,0 (s, Ш), 6,6 (d, J = 1,8 Гц, Ш), 4,9 (s, 2Н), 4,7 (sep, J = 6,6 Гц, Ш), 1,5 (d, J = 6,6 Гц, 6Н); MS (ESI) масса/заряд 339,4 [М+Н]+.
25 [0192] GBT779, получение 2-(2-морфолин-4-илэтокси)-5-[[2-(2-пропан-2-илпиразол-3-ил)пиридин-3-ил]метокси]пиридин-4-карбальдегида.
[0193] GTB779 получали в соответствии с общим способом В из 5-гидрокси-2-(2-морфолиноэтокси)изоникотинальдегида и INT-4.
[0194] XH ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) 5 10,33 (s, Ш), 8,68 (dd, / = 4,8, 1,7 Гц, 1H), 7,95 (dd, / = 7,9, 1,7 Гц, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,53 (d, / = 1,8 Гц, 1H), 7,36 (dd, / = 7,9, 4,7 Гц, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,28 (d, / = 1,8 Гц, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,57 (s, OH), 4,32 (t, / = 5,7 5 Гц, 2H), 3,69 - 3,62 (m, 4H), 2,70 (t, / = 5,7 Гц, 2H), 2,53 - 2,45 (m, 4H), 1,41 (d, / = 6,6 Гц, 6H); MS (ESI) масса/заряд 452 [М+Н]+.
[0195] GBT832, получение 2-(2-метоксиэтокси)-5-[[2-[2-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-3-ил]пиридин-3-ил]метокси]пиридин-4-карбальдегида.
[0196] GTB832 получали в соответствии с общим способом В из 5-гидрокси-2-(2-10 метоксиэтокси)изоникотинальдегида (INT-5) и INT-2.
[0197] ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 10,32 (s, Ш), 8,67 (dd, J = 4,8, 1,6 Гц, 1H), 7,97 (dd, J = 7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,59 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 7,38 (dd, J = 7,9, 4,8 Гц, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,47 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 5,17 (q, J = 8,6 Гц, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,39 -15 4,32 (m, 2H), 3,70 - 3,63 (m, 2H); MS (ESI) масса/заряд 437 [М+Н]+.
[0198] GBT835, получение 6-метил-3-[[2-[2-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-3-ил]пиридин-3-ил]метокси]пиридин-2-карбальдегида.
[0199] GTB835 получали в соответствии с общим способом В из З-гидрокси-6-метилпиколинальдегида и INT-2.
[0200] XH ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 10,23 (s, Ш), 8,64 (dd, J = 4,7, 1,6 Гц, 1H), 8,16 (dd, J = 7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,61 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 7,38 (dd, J = 7,9, 4,8 Гц, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,10 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 6,47 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 5,19 (q, J = 8,6 Гц, 2H), 5 5,12 (d, J = 6,1 Гц, 2H), 2,51 (s, 3H); MS (ESI) масса/заряд 377 [М+Н]+.
[0201] GBT836, получение 6-метил-3-[[2-[2-(3,3,3-трифторпропил)пиразол-3-ил]пиридин-3-ил]метокси]пиридин-2-карбальдегида.
[0202] GTB836 получали в соответствии с общим способом В из З-гидрокси-6-метилпиколинальдегида и INT-3.
[0203] ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 10,31 (s, Ш), 8,75 (dd, J = 4,7, 1,7 Гц, 1H), 8,27 (dd, J = 7,9, 1,6 Гц, 1H), 7,62 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 7,49 (dd, J = 7,9, 4,8 Гц, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,24 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 6,46 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,61 - 4,44 (m, 2H), 2,96 - 2,75 (m, 2H), 2,62 (s, 3H); MS (ESI) масса/заряд 391 [М+Н]+. 15 [0204] GBT839, получение 3-[[2-[2-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-3-ил]пиридин-3-ил] метокси] пиридин-2-карбальдегида.
[0205] GTB839 получали в соответствии с общим способом В из 3-гидроксипиколинальдегида и INT-2.
[0206] XH ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 10,26 (s, Ш), 8,65 (dd, J = 4,7, 1,5 Гц, 1H), 8,38 (dd, J = 4,4, 1,0 Гц, 1H), 8,19 (dd, J = 7,9, 1,0 Гц, 1H), 7,61 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 7,43 -7,33 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 6,48 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 5,19 (q, J = 8,6 Гц, 2H), 5 5,15 (s, 2H); MS (ESI) масса/заряд 363,1 [М+Н]+.
[0207] GBT840, получение 3-[[2-[2-(3,3,3-трифторпропил)пиразол-3-ил]пиридин-3-ил] метокси] пиридин-2-карбальдегида.
[0208] GTB839 получали в соответствии с общим способом В из 3-гидроксипиколинальдегида и INT-3.
[0209] *Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 10,24 (s, Ш), 8,66 (dd, J = 4,7, 1,6 Гц, 1H), 8,39 (dd, J = 4,5, 1,1 Гц, 1H), 8,21 (dd, J = 7,9, 1,6 Гц, 1H), 7,53 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 7,44 -7,37 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 6,37 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,49 - 4,40 (m, 2H), 2,87 - 2,64 (m, 2H); MS (ESI) масса/заряд 377,1 [М+Н]+. 15 [0210] GBT841, получение 3-хлор-5-[[2-(2-пропан-2-илпиразол-3-ил)пиридин-3-ил] метокси] пиридин-4-карбальдегида.
[0211] GTB841 получали в соответствии с общим способом В из З-хлор-5-гидроксиизоникотинальдегида и INT-4.
[0212] *H ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 10,51 (s, Ш), 8,77 (dd, J = 4,7, 1,6 Гц, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,63 (d, J = 1,8 Гц, 1H), 7,47 (dd, J = 7,9, 4,8 Гц, 1H), 6,37 (d, J = 1,8 Гц, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,66 (sep, J = 6,6 Гц, 1H), 1,49 (d, J = 5 6,6 Гц, 6H); MS (ESI) масса/заряд 357 [М+Н]+.
[0213] GBT844, получение 3-хлор-5-[[2-[2-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-3-ил]пиридин-3-ил]метокси]пиридин-4-карбальдегида.
[0214] GTB844 получали в соответствии с общим способом В из З-хлор-5-гидроксиизоникотинальдегида и INT-2.
[0215] *Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 10,43 (s, Ш), 8,67 (dd, J = 4,7, 1,5 Гц, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 7,9, 1,3 Гц, 1H), 7,61 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 7,40 (dd, J = 7,9, 4,8 Гц, 1H), 6,47 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 5,21 - 5,10 (m, 4H); MS (ESI) масса/заряд 397 [M+H]+.
15 [0216] GBT860, получение дареда-бутил-4-(((4-формил-6-метоксипиридин-3-ил)окси)метил)-5-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата.
BocN^^i
0 0 OTf о
[0217] Стадия 1. К раствору 1-трет-бутил-4-этил З-оксопиперидин-1,4-дикарбоксилата (2,0 г, 7,37 ммоль) в DCM (45 мл) добавляли DIPEA (1,54 мл, 8,84 ммоль) и Т12О (1,36 мл, 8,11 ммоль) при -78°С, затем температуру нагревали до комнатной температуры и раствор перемешивали при RT в течение 1,5 ч., смесь разводили DCM (100 мл), органический слой промывали насыщ. №НСОз, соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением 1-(трет-бутил)-4-этил-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,6-дигидропиридин-1,4(2Н)-дикарбоксилата, который использовали для следующей стадии без очистки.
PddppfCI2 Na2C03
[0218] Стадия 2. К раствору 1-трет-бутил-4-этил-3-
(((трифторметил)сульфонил)окси)-5,6-дигидропиридин-1,4(2Н)-дикарбоксилата (1,49 г, 3,7 ммоль) и (1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)бороновой кислоты (0,57 г, 3,7 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (0,27 г, 0,37 ммоль) и раствор карбоната натрия (1,18 г, 11,10) в воде (3 мл), смесь дегазировали при помощи N2 в течение 5 мин. и нагревали при 100°С в течение 15 ч., после охлаждения до комнатной температуры смесь разводили ЕЮАс и промывали насыщ. №НСОз и соляным раствором, органический слой объединяли, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали при
[0219] Стадия 3. К раствору 1-(трет-бутил)-4-этил-5-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3,6-дигидропиридин-1,4(2Н)-дикарбоксилата (450 мг, 1,24 ммоль) в THF (6 мл) добавляли L1AIH4 (1М в THF, 1,49 мл, 1,49 ммоль) при -20°С, реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 30 мин. и гасили насыщ. NH4CI, водный слой экстрагировали ЕЮАс, объединенные органические слои промывали соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением неочищенного масла, которое очищали при помощи колонки (гексаны/ЕЮАс= 100:0-40:60) с получением трет-бутил-4-(гидроксиметил)-5-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (370 мг, 91%).
[0220] Стадия 4. К раствору трет-бутил-4-(гидроксиметил)-5-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (25 мг, 0,08 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли трифенилфосфин-бромный аддукт (40 мг, 0,09 ммоль) при комнатной температуре, после перемешивания в течение 30 мин. его разводили DCM, промывали насыщ. NaHC03, соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колонки с получением трет-бутил-4-(бромметил)-5-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (18 мг).
[0221] Стадия 5. К раствору трет-бутил-4-(бромметил)-5-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (18 мг, 0,05 ммоль) и 5-гидрокси-2-метоксиизоникотинальдегида (10 мг, 0,06 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли К2СО3 5 (14 мг, 0,1 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч. его разводили водой и ЕЮАс, органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи ЕЮАс, органический слой объединяли, промывали соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колонки (гексаны/ЕЮАс=2:1) с
10 получением трет-бутил-4-(((4-формил-6-метоксипиридин-3-ил)окси)метил)-3-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (7,2 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) (ррш) 10,39 (s, Ш), 7,79 (s, Ш), 7,56 (d, J=l,6 Гц, Ш), 7,05(s, Ш), 6,11 (d, J=l,6 Гц, Ш), 4,40 (s, 2Н), 4,38 (m, Ш), 4,01 (s, 2Н), 3,88 (s, ЗН), 3,66 (bs, 2Н), 2,46 (bs, 2Н), 1,48 (s, 9Н), 1,43 (d, 6,4 Гц, 6Н). MS (ESI) масса/заряд 457,3
15 [М+Н]+.
[0222] GBT861, получение 2-гидрокси-6-((5-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)бензальдегида.
DIPEA
Tf20
О о
[0223] Стадия 1. К раствору этил-3-оксотетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (1,0 г, 5,81 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли DIPEA (1,22 мл, 6,97 ммоль) и Tf20 (1,08 мл, 6,39 ммоль) при -78°С, затем его подогревали до комнатной температуры и 5 перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч., раствор разводили DCM, промывали насыщ. NaHC03, соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением этил-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоксилата в виде неочищенного продукта (2 г).
10 [0224] Стадия 2. К раствору этил-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (неочищенному со стадии 1) и 1-изопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (1,37 г, 5,82 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли Pd(dppf)Ci2 (430 мг, 0,58 ммоль) и №гСОз (1,85 г, 17,46 ммоль) в воде (6 мл), смесь дегазировали N2 в течение 5 мин. и нагревали при 100°С в течение
15 15 ч., после охлаждения до комнатной температуры смесь разводили ЕЮАс и промывали насыщ. №НСОз и соляным раствором, органический слой объединяли, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной хроматографии (гексаны/ЕЮАс=3:1) с получением этил-5-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-
20 карбоксилата (850 мг).
UAIH4
[0225] Стадия 3. К раствору этил-5-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (600 мг, 2,27 ммоль) в THF (10 мл) добавляли L1AIH4 (1Mb THF, 2,72 мл, 2,72 ммоль) при -20°С, реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 30 мин. и гасили насыщ. NH4CI, водный слой экстрагировали ЕЮАс, объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили и концентрировали с получением неочищенного масла, которое очищали при помощи колонки (гексаны/ЕЮАс = от 100:0 до 20:80) с получением (5-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)метанола (500 мг).
[0226] Стадия 4. К раствору (5-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)метанола (300 мг, 1,35 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли дибромтрифенилфосфоран (630 мг, 1,35 ммоль) при комнатной температуре, после перемешивания в течение 30 мин. его разводили DCM, органический слой промывали насыщ. NaHC03, соляным раствором, сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колонки (гексаны/ЕЮАс = 4:1) с получением 5-(4-(бромметил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)-1-изопропил-1Н-пиразола (360 мг).
[0227] Стадия 5. К раствору 5-(4-(бромметил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)-1-изопропил-Ш-пиразола (110 мг, 0,38 ммоль) и 2,6-дигидроксибензальдегида (100 мг, 0,76 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли К2СО3 (110 мг, 0,76 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч. его разводили водой и
EtOAc, органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Органический слой объединяли, промывали соляным раствором, сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колонки (гексаны/ЕЮАс = 1:1) с получением 2-гидрокси-6-((5-(1-5 изопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)бензальдегида
(90 мг). Ш ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 (ppm) 11,89 (s, Ш), 10,33 (s, 1H), 7,53 (d, J=l,6 Гц, 1H), 7,33(t, J=8,8 Гц, 1H), 6,51 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,16 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,08 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4,40 (dd, J = 12,8, 6,4 Гц, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,97 (t, J=5,2 Гц, 2H), 2,44 (s, 2H), 1,40 (d, J=6,4 Гц, 6H); MS (ESI) масса/заряд 343,3 [М+Н]+. 10 [0228] GBT863, получение 2-метокси-5-[[5-(2-пропан-2-илпиразол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил] метокси] пиридин-4-карбальдегида.
[0229] К раствору 5-(4-(бромметил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)-1-изопропил-1Н-15 пиразола (50 мг, 0,19 ммоль) (см. синтез GBT861) и 5-гидрокси-2-метоксиизоникотинальдегида (30 мг, 0,23 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли К2СО3 (50 мг, 0,38 ммоль). После того, как его перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч., его разводили водой и ЕЮАс, органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс, органический слой объединяли, промывали соляным 20 раствором, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колонки (гексаны/ЕЮАс=1:1) с получением 5-((5-(1
изопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегида (26 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 (ррт) 10,40 (s, Ш), 7,81 (s, Ш), 7,54 (d, J=l,6 Гц, Ш), 7,05 (s, Ш), 6,08 (d, J=l,6 Гц, Ш), 4,42 (s, 2Н), 4,40 (т, Ш), 4,19 (s, 2Н), 3,98 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,88 (s, ЗН), 2,47 (s, 2Н), 1,41 (d, J=6,8 Гц, 6Н); MS (ESI) масса/заряд 358,4 [М+Н]+.
[0230] GBT864, получение 6-метил-3-[[5-(2-пропан-2-илпиразол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил] метокси] пир идин-2-карбальдегида.
[0231] К раствору 5-(4-(бромметил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)-1-изопропил-1Н-пиразола (50 мг, 0,19 ммоль) (см. синтез GBT861) и З-гидрокси-6-метилпиколинальдегида (30 мг, 0,24 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли К2СО3 (50 мг, 0,38 ммоль). После того, как его перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч., его разводили водой и ЕЮАс, органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс, органический слой объединяли, промывали соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колонки (гексаны/ЕЮАс=40:60) с получением 5-((5-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегида (37 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 (ррт) 10,30 (s,
1H), 7,54 (d, J=l,6 Гц, 1H), 7,24 (d, J= 8,4 Гц, 1H), 7,09 (d, J=9,2 Гц, 1H), 6,08 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,98 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,51 (s, 2H), 1,39 (d, J=6,4 Гц, 6H); MS (ESI) масса/заряд 342,4 [М+Н]+. [0232] GBT867, получение 2-гидрокси-6-[(5-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-5 ил)метокси]бензальдегида.
[0233] Стадия 1. К раствору этил-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (1,77 г, 5,81 ммоль) и фенилбороновой кислоты (1,42 г,
10 11,62 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли Pd(dppf)Ci2 (430 мг, 0,58 ммоль) и МагСОз (1,85 г, 17,46 ммоль) в воде (4,5 мл), смесь дегазировали N2 в течение 5 мин. и нагревали при 100°С в течение 15 ч., после охлаждения до комнатной температуры смесь разводили ЕЮАс и промывали насыщ. №НСОз и соляным раствором, органический слой объединяли, высушивали и концентрировали с получением
15 неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной хроматографии (гексаны/ЕЮАс=4:1) с получением этил-5-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (1,05 г, 78%).
UAIH4
THF
'ОН
[0234] Стадия 2. К раствору этил-5-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (1,05 г, 4,52 ммоль) в THF (20 мл) добавляли LiAlH4 (1Mb THF, 5,42 мл, 5,42 ммоль) при -20 °С, реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 30 мин. и гасили 5 насыщ. NH4CI, водный слой экстрагировали ЕЮАс, объединенные органические слои промывали соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением неочищенного масла, которое очищали при помощи колонки (гексаны/ЕЮАс= 100:0 - 35:65) с получением (5-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)метанола (720 мг).
10 [0235] Стадия 3. К раствору (5-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)метанола (360 мг, 1,89 ммоль) в DCM (6 мл) добавляли дибромтрифенилфосфоран (880 мг, 2,08 ммоль) при комнатной температуре, после перемешивания в течение 30 мин. его разводили DCM, органический слой промывали насыщ. NaHC03, соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который
15 очищали при помощи колонки (гексаны/ЕЮАс= 9:1) с получением 4-(бромметил)-5-фенил-3,6-дигидро-2Н-пирана (380 мг).
[0236] Стадия 4. К раствору 4-(бромметил)-5-фенил-3,6-дигидро-2Н-пирана (ПО мг, 0,45 ммоль) и 2,6-дигидроксибензальдегида (120 мг, 0,90 ммоль) в DMF (3 мл) 20 добавляли К2СО3 (120 мг, 0,90 ммоль). После перемешивания при комнатной
температуре в течение 1 ч. его разводили водой и ЕЮАс, органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Органический слой объединяли, промывали соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колонки
5 (гексаны/ЕЮАс=3:1) с получением 2-гидрокси-6-((5-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)бензальдегида (120 мг). Ш ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 (ррт) 11,92 (s, Ш), 10,36 (s, Ш), 7,35 (т, 4Н), 7,18 (т, 2Н), 6,49 (d, J=8,0 Гц, Ш), 6,13 (d, J=8,0 Гц, Ш), 4,48 (s, 2Н), 4,32 (s, 2Н), 3,95 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2,41 (т, 2Н); MS (ESI) масса/заряд 309. [0237] GBT868, получение 3-метокси-5-[[2-[2-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-3-10 ил]пиридин-3-ил]метокси]пиридин-4-карбальдегида.
[0238] К раствору З-гидрокси-5-метоксиизоникотинальдегида (0,13 г, 0,88 ммоль) в DMF добавляли 3-(хлорметил)-2-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин 15 (0,24 г, 0,88 ммоль) (INT-2) и карбонат калия (0,49 г, 3,52 ммоль) и реакционную смесь нагревали (60°С). Через 3 часа реакционную смесь фильтровали через пробку из кремнезема (МеОН/СНгСЛг, 0-20%). Очистка полученного в результате остатка при помощи препаративной ВЭЖХ давала 2-метокси-6-((2-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)бензальдегид (12 мг, выход: 5%). 'Н ЯМР
20 (400 МГц, Хлороформ-d) 5 10,54 (s, Ш), 8,71 (dd, / = 5,0, 1,8 Гц, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,21 (ddd, /= 7,9, 1,7, 0,7 Гц, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,67 (dd, /= 1,9, 0,5 Гц, 1H), 7,46 (dd, /
= 8,0, 4,5 Гц, 1H), 7,26 (d, J = 0,5 Гц, ЗН), 6,56 (dd, J = 1,9, 0,5 Гц, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,28 - 5,15 (m, 2H), 4,04 (s, 3H); MS (ESI) масса/заряд 393 [М+Н]+. [0239] GBT870, получение 2-метокси-5-[[2-(2-метоксифенил)пиридин-3-ил] метокси] пиридин-4-карбальдегида.
[0240] Стадия 1. В круглодонную колбу на 50 мл помещали раствор (2-хлорпиридин-3-ил)метанола (500 мг, 3,48 ммоль, 1,00 экв.) в смеси растворителей из диоксана и НгО (10/10 мл). К реакционной смеси добавляли (210 метоксифенил)бороновую кислоту (532 мг, 3,50 ммоль, 1,20 экв.), бикарбонат натрия (882 мг, 10,50 ммоль, 3,00 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (286 мг, 0,39 ммоль, 0,10 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 2 ч. при 100°С и затем его разводили 100 мл Н2О. Полученный в результате раствор экстрагировали 2x100 мл этилацетата и объединенные органические слои концентрировали в вакууме. 15 Остаток наносили на колонку с силикагелем, содержавшую этилацетат/петролейный эфир (1:5) в качестве элюента, с получением 650 мг (87%) [2-(2-метоксифенил)пиридин-3-ил]метанола в виде желтого твердого вещества. [0241] Стадия 2. В 50-мл круглодонную колбу помещали раствор [2-(2-метоксифенил)пиридин-3-ил]метанола (600 мг, 2,79 ммоль, 1,00 экв.) в 20 тионилхлориде (10 мл). Полученный в результате раствор нагревали до температуры образования флегмы в течение 2 ч. и затем его концентрировали в вакууме. Это давало в результате 600 мг (92%) 3-(хлорметил)-2-(2-метоксифенил)пиридина в виде желтого твердого вещества.
[0242] Стадия 3. В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 3-(хлорметил)-2-(2-метоксифенил)пиридина (306 мг, 1,31 ммоль, 1,00 экв.) в CH3CN (20 мл). К реакционной смеси добавляли 5-гидрокси-2-метоксипиридин-4-карбальдегид (200 мг, 1,31 ммоль, 1,00 экв.), карбонат калия (364 мг, 2,63 ммоль, 2,00 экв.) и KI 5 (44 мг, 0,27 ммоль, 0,20 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 ч. при 60°С и затем его концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт (200 мг) очищали при помощи препаративной ВЭЖХ со следующими условиями (Prep-HPLC-010): колонка, колонка SunFire Prep CI8 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода с 0,1% НСООН и MeCN (10,0% MeCN увеличение
10 до 40,0% за 10 мин., увеличение до 95,0% за 2 мин., снижение до 10,0% за 2 мин.); детектор, Waters2545 UvDector для 254 и 220 нм. Это давало в результате 65 мг (9%) 2-метокси-5-[[2-(2-метоксифенил)пиридин-3-ил]метокси]пиридин-4-карбальдегид-бис(трифторуксусной кислоты) в виде желтого твердого вещества. Соединение проявляло температуру плавления 105-107°С. 1НЯМР(300МГц, CDC13) 5 10,32 (s,
15 Ш), 8,69 (s, Ш), 7,93 (m, 2Н), 7,36(ш, ЗН), 6,99 (ш, ЗН), 5,35 (s, 2H),3,86(m, 6Н); MS (ESI) масса/заряд 351 [М+Н]+.
[0243] GBT871, получение 2-метокси-5-[[2-(3-метоксифенил)пиридин-3-ил] метокси] пиридин-4-карбальдегида.
[0244] Стадия 1. В 50-мл круглодонную колбу, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор (З-метоксифенил)бороновой кислоты (1,6 г, 10,53 ммоль, 1,20 экв.), (2-хлорпиридин-3-ил)метанола (1 г, 6,97 ммоль,
1,00 экв.), бикарбоната натрия (1,7 г, 20,24 ммоль, 3,00 экв.), Pd(dppf)Ci2 (0,57 г, 0,10 экв.) в смеси растворителей из диоксана (10 мл) и воды (10 мл). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 1,5 ч. при 100°С и затем его разводили 100 мл НгО. Полученный в результате раствор экстрагировали 2x50 мл этилацетата и 5 объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем, содержащую этилацетат/петролейный эфир (1:50-1:1) в качестве элюента, с получением 1,3 г (87%) [2-(3-метоксифенил)пиридин-3-ил]метанола в виде бесцветного масла.
[0245] Стадия 2. В 50-мл круглодонную колбу помещали раствор [2-(3-
10 метоксифенил)пиридин-3-ил]метанола (1 г, 4,65 ммоль, 1,00 экв.) в тионилхлориде (20 мл). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 2 ч. при температуре образования флегмы. Полученную в результате смесь концентрировали в вакууме с получением 600 мг (55%) 3-(хлорметил)-2-(3-метоксифенил)пиридина в виде белого твердого вещества.
15 [0246] Стадия 3. В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 3-(хлорметил)-2-(З-метоксифенил)пиридина (234 мг, 1,00 ммоль, 1,00 экв.), 5-гидрокси-2-метоксипиридин-4-карбальдегида (153 мг, 1,00 ммоль, 1,00 экв.) и карбоната калия (278 мг, 2,01 ммоль, 2,00 экв.) в CH3CN (30 мл). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 4 ч. при 70°С и затем его концентрировали в вакууме.
20 Неочищенный продукт (200 мг) очищали при помощи препаративной ВЭЖХ со следующими условиями (Prep-HPLC-010): колонка, колонка SunFire Prep С18 OBD, 5мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода с 0,1%TFA и MeCN (20% MeCN увеличивали до 40% за 10 мин., увеличивали до 95% за 2 мин., снижали до 20% за 1 мин.); детектор, Waters2545 UvDector для 254 и 220 нм. Это давало в результате
25 100,8 мг (17%) 2-метокси-5-[[2-(3-метоксифенил)пиридин-3-ил]метокси]пиридин-4-карбальдегид-бис(трифторуксусной кислоты) в виде желтого твердого вещества. 1НЯМР(300МГц, DMSO-J6) 5 10,01(s, Ш), 8,65 (m, 1H), 8,39(s, 1H), 8,10(m, 2H), 7,57 (d, J= 9Гц, 2H), 7,42 (m, 1H), 6,97 (m, 3H), 5,33 (s, 2H) 3,80 (m, 6H); MS (ESI) масса/заряд 351 [M+H]+.
[0247] GBT874, получение 2-гидрокси-6-[(1-метил-5-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)метокси]бензальдегида.
Диоксан
[0248] Стадия 1. К твердому веществу трет-бутил-4-(гидроксиметил)-3-фенил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (300 мг, 1,04 ммоль) в круглодонной колбе добавляли 4 н. НС1 в диоксане (6 мл) при комнатной температуре, после перемешивания в течение 1 ч. смесь концентрировали и высушивали в высоком вакууме с получением (5-фенил-1,2,3,6-терагидропиридин-4-ил)метанола в виде НС1 соли.
HN ^ НСНО
NaB(OAc)3H AcCN
[0249] Стадия 2. К раствору гидрохлорида (5-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)метанола (230 мг, 1,04 ммоль) в ACN (10 мл) добавляли Et3N (0,15 мл, 1,04 ммоль) с последующим добавлением формалина (340 мг, 4,16 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин. к нему добавляли №(ОАс)зВН (440 мг, 2,08 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин., смесь концентрировали для удаления большей части ACN и остаток разводили СНС1з, органический слой промывали насыщ. №НСОз, соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали при
[0250] Стадия 3. К раствору (1-метил-5-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-5 ил)метанола (130 мг, 0,64 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли SOCI2 (1,16 мл, 16 ммоль) при комнатной температуре, после перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин. смесь концентрировали, высушивали в высоком вакууме с получением 4-(хлорметил)-1-метил-5-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина в виде неочищенной НС1 соли.
[0251] Стадия 4. К суспензии К2СО3 (350 мг, 2,56 ммоль) и 2,6-дигидроксибензальдегида (180 мг, 1,28 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли раствор 4-(хлорметил)-1-метил-5-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (140 мг, 0,64 ммоль) в DMF (4 мл), смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч., охлаждали до комнатной
15 температуры и разводили при помощи ЕЮАс, органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Слои ЕЮАс объединяли, промывали насыщ. №НСОз, соляным раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали с получением неочищенного масла, которое очищали при помощи колонки (гексан/ЕЮАс= 1:1 с последующим добавлением DCM/MeOH= 90:10) с получением 2-гидрокси-6-((1-
20 метил-5-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)метокси)бензальдегида (55 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 (ррт) 11,92 (s, Ш), 10,35 (s, Ш), 7,34 (т, 5Н), 7,19 (dd, J = 8,4 , 8,0 Гц, Ш), 6,46 (d, J = 8,4 Гц, Ш), 6,16 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 4,45 (s, 2Н), 3,20 (s,
123
2H), 2,68 (t, J = 5,6 Гц, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,42 (s, ЗН); MS (ESI) масса/заряд 324,3 [M+H]+.
[0252] GBT875, получение 2-метокси-5-[[2-(4-метоксифенил)пиридин-3-ил] метокси] пиридин-4-карбальдегида.
[0253] Стадия 1. В 50-мл круглодонную колбу, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор (4-метоксифенил)бороновой кислоты (1,6 г, 10,53 ммоль, 1,20 экв.), (2-хлорпиридин-3-ил)метанола (1 г, 6,97 ммоль,
10 1,00 экв.), бикарбоната натрия (1,7 г, 20,24 ммоль, 3,00 экв.), Pd(dppf)Ci2 (0,57 г, 0,10 экв.) в смеси растворителей из диоксана (10 мл) и воды (10 мл). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 1,5 ч. при 100°С и затем его разводили 20 мл НгО. Полученный в результате раствор экстрагировали 2x50 мл этилацетата и объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Остаток наносили на
15 колонку с силикагелем, содержащую этилацетат/петролейный эфир (1:50-1:1) в качестве элюента, с получением 1 г (67%) [2-(4-метоксифенил)пиридин-3-ил]метанола в виде бесцветного масла.
[0254] Стадия 2. В 50-мл круглодонную колбу помещали раствор [2-(4-метоксифенил)пиридин-3-ил]метанола (1 г, 4,65 ммоль, 1,00 экв.) в тионилхлориде 20 (20 мл). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 2 ч. при температуре образования флегмы. Полученную в результате смесь концентрировали в вакууме с получением 600 мг (55%) 3-(хлорметил)-2-(4-метоксифенил)пиридина в виде белого твердого вещества.
[0255] Стадия 3. В 50-мл круглодонную колбу помещали раствор 3-(хлорметил)-2-(2-метоксифенил)пиридина (234 мг, 1,00 ммоль, 1,00 экв.), 5-гидрокси-2-метоксипиридин-4-карбальдегида (153 мг, 1,00 ммоль, 1,00 экв.) и карбоната калия (278 мг, 2,01 ммоль, 2,00 экв.) в CH3CN (20 мл). Полученный в результате раствор 5 перемешивали в течение 4 ч. при 70°С и затем его концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт (300 мг) очищали при помощи препаративной ВЭЖХ со следующими условиями (Prep-HPLC-010): колонка, колонка SunFire Prep С18 OBD, 5мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода с 0,1%TFA и MeCN (20% MeCN, увеличивали до 50% за 10 мин., увеличивали до 95% за 2 мин., снижали до 20% за 1
10 мин.); детектор, Waters2545 UvDector для 254 и 220 нм. Это давало в результате 265,1 мг (46%) 2-метокси-5-[[2-(4-метоксифенил)пиридин-3-ил]метокси]пиридин-4-карбальдегида; бис(трифторуксусной кислоты) в виде коричневого масла. 1НЯМР(300МГц, DMSO-J6) 5 10,08(s, Ш), 8,69 (m, 1H), 8,15(m, 2H), 7,50(m, 1H), 7,37(m, 1H), 7,18(m, 2H), 7,16(m, 1H), 6,99(m, 1H), 5,34(s, 2H), 3,86(s, 3H), 3,77(s, 3H);
15 MS (ESI) масса/заряд 351 [М+Н]+.
[0256] GBT877, получение 5-[[2-(2-хлорфенил)пиридин-3-ил]метокси]-2-метоксипиридин-4-карбальдегида.
CI N^^>
20 [0257] Стадия 1. В 50-мл круглодонную колбу помещали раствор (2-хлорфенил)бороновой кислоты (1,6 г, 10,23 ммоль, 1,20 экв.), (2-хлорпиридин-З-ил)метанола (1 г, 6,97 ммоль, 1,00 экв.), Pd(dppf)Ci2 (570 мг, 0,78 ммоль, 0,10 экв.) и бикарбоната натрия (1,7 г, 20,24 ммоль, 3,00 экв.) в смеси растворителей из диоксана
(10 мл) и воды (10 мл). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 3 ч. при 70°С и затем его разводили 20 мл НгО. Полученный в результате раствор экстрагировали 2x20 мл дихлорметана и объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем, 5 содержавшую этилацетат/петролейный эфир (1:100-1:5) в качестве элюента, с получением 1 г (65%) [2-(2-хлорфенил)пиридин-3-ил]метанола в виде белого твердого вещества.
[0258] Стадия 2. В 25-мл круглодонную колбу помещали раствор [2-(2-хлорфенил)пиридин-3-ил]метанола (1 г, 4,55 ммоль, 1,00 экв.) в тионилхлориде 10 (5 мл). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 ч. при температуре образования флегмы. Полученную в результате смесь концентрировали в вакууме с получением 1 г (92%) 3-(хлорметил)-2-(2-хлорфенил)пиридина в виде белого вещества.
[0259] Стадия 3. В 50-мл круглодонную колбу помещали раствор 3-(хлорметил)-2-15 (2-хлорфенил)пиридина (309 мг, 1,30 ммоль, 1,00 экв.), 5-гидрокси-2-метоксипиридин-4-карбальдегида (200 мг, 1,31 ммоль, 1,00 экв.) и карбоната калия (361 мг, 2,61 ммоль, 1,50 экв.) в CH3CN (20 мл). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 4 ч. при 70°С и затем его концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ. Это давало в результате 20 86,2 мг (11%) 5-[[2-(2-хлорфенил)пиридин-3-ил]метокси]-2-метоксипиридин-4-карбальдегида; бис(трифторуксусной кислоты) в виде коричневого масла. 1НЯМР(300МГц, DMSO-J6) 5 10,06(s, Ш), 8,69 (m, 1H), 8,19(m, 1H), 8,05(s, 1H), 7,56(m, 2H), 7,41(m, 3H), 6,92(s, 1H), 5,14(m, 2H), 3,8l(s, 3H); MS (ESI) масса/заряд 355 [М+Н]+.
25 [0260] GBT878, получение 2-[(1-ацетил-5-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)метокси]-6-гидроксибензальдегида.
[0261] Стадия 1. К раствору гидрохлорида (5-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)метанола (90 мг, 0,38 ммоль) в DCM (2 мл) при 0°С добавляли Et3N (0,11 мл, 0,76 ммоль) и раствор Ас20 (0,04 мл, 0,38 ммоль) в DCM (0,4 мл), после перемешивания в течение 15 мин. его разводили насыщ. NH4CI и ЕЮАс, органический слой отделяли и водный слой затем экстрагировали ЕЮАс, органические слои объединяли, промывали насыщ. №НСОз, соляным раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали с получением 1-(4-(гидроксиметил)-5-фенил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-она в виде неочищенного продукта (95 мг).
[0262] Стадия 2. К раствору 1-(4-(гидроксиметил)-3-фенил-5,6-дигидропиридин-
1(2Н)-ил)этанона (86 мг, 0,37 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли SOCI2 (0,67 мл,
9,25 ммоль). После того, как его перемешивали при RT в течение 15 мин., смесь
концентрировали и разводили насыщ. NaHC03 и ЕЮАс, органический слой
отделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс, органический слой объединяли,
промывали соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением
127
неочищенного масла, которое очищали при помощи колонки (гексаны/ЕЮАс= 100:0 - 25:75) с получением 1-(4-(хлорметил)-5-фенил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-она (35 мг).
5 [0263] Стадия 3. К суспензии К2СО3 (40 мг, 0,28 ммоль) и 2,6-дигидроксибензальдегида (40 мг, 0,28 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли раствор 1-(4-(хлорметил)-5-фенил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-она (35 мг, 0,14 ммоль) в DMF (1 мл), смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч., охлаждали до комнатной температуры и разводили ЕЮАс, органический слой отделяли и водный слой
10 экстрагировали ЕЮАс. Слои ЕЮАс объединяли, промывали насыщ. NaHC03, соляным раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали с получением неочищенного масла, которое очищали при помощи колонки (DCM/MeOH= 90:10) с получением 2-((1-ацетил-5-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)метокси)-6-гидроксибензальдегида (17 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3, по результатам ЯМР
15 видно наличие ротамера, регистрировали только одну группу сигналов) 8 (ррт) 11,93 (s, Ш), 10,36 (s, 1Н), 7,34 (т, 5Н), 7,22 (т, Ш), 6,49 (d, J = 8,8 Гц, Ш), 6,10 (d, J = 8,8 Гц, Ш), 4,47 (s, 2Н), 4,32 (s, 2Н), 3,68 (t, J = 6,0 Гц, 2Н), 2,47 (т, 2Н), 2,18 (s, ЗН); MS (ESI) масса/заряд 352,5 [М+Н]+.
[0264] GBT881, получение 2-[(1-ацетил-4-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-20 ил)метокси]-6-гидроксибензальдегида.
[0265] Стадия 1. К раствору 1-трет-бутил-3-метил-4-оксопиперидин-1,3-
дикарбоксилата (2,50 г, 9,72 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли DIPEA (2,03 мл,
11,66 ммоль) и Т12О (1,80 мл, 10,69 ммоль) при -78°С, и затем его подогревали до
5 комнатной температуры, и перемешивали дополнительные 2 ч., раствор разводили
DCM и органический слой промывали насыщ. №НСОз, высушивали и
концентрировали с получением 1-трет-бутил-3-метил-4-
(((трифторметил)сульфонил)окси)-5,6-дигидропиридин-1,3(2Н)-дикарбоксилата в виде неочищенного продукта (4,4 г).
[0266] Стадия 2. К раствору 1-трет-бутил-3-метил-4-
(((трифторметил)сульфонил)окси)-5,6-дигидропиридин-1,3(2Н)-дикарбоксилата
(1,95 г, 5 ммоль) и фенилбороновой кислоты (1,22 г, 10 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли Pd(dppf)Ci2 и раствор №гСОз (3,18 г, 30 ммоль) в воде (6 мл), после
15 дегазировали N2 в течение 5 мин., реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 15 ч., смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили ЕЮАс, органический слой промывали водой, соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колонки (гексаны/ЕЮАс= 3:1) с получением 1-трет-бутил-3-метил-4-фенил-
20 5,6-дигидропиридин-1,3(2Н)-дикарбоксилата (740 мг).
[0267] Стадия 3. К раствору 1-трет-бутил-3-метил-4-фенил-5,6-дигидропиридин-1,3(2Н)-дикарбоксилата (740 мг, 2,33 ммоль) в THF (7,2 мл) по каплям добавляли 1М L1AIH4 в THF (2,80 мл, 2,80 ммоль) при -20 °С, после перемешивания при -20°С в течение 30 мин. его гасили насыщ. NH4CI, смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединяли, промывали соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колонки (гексаны/ЕЮАс= 60:40) с получением трет-бутил-5-(гидроксиметил)-4-фенил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (512 мг).
Деоксан
[0268] Стадия 4. К трет-бутил-3-(гидроксиметил)-4-фенил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилату (510 мг, 1,76 ммоль) добавляли 4 н. НС1 в диоксане (3 мл), после перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч. его концентрировали с получением (4-фенил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метанола в виде НС1 соли.
DIPEA
Ас20
[0269] Стадия 5. К раствору гидрохлорида (4-фенил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-З-ил)метанола (110 мг, 0,49 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли DIPEA (0,17 мл, 0,98 ммоль) и АсгО (0,05 г, 0,49 ммоль), через 15 мин. его разводили водой и экстрагировали DCM. Органические слои объединяли, высушивали и концентрировали, полученное в результате неочищенное масло очищали при помощи колонки (ЕЮАс с последующим добавлением DCM/MeOH =9:1) с получением 1-(5-(гидроксиметил)-4-фенил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-она (88 мг).
[0270] Стадия 6. К раствору 1-(3-(гидроксиметил)-4-фенил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанона (88 мг, 0,38 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли SOCI2 (0,67 мл, 9,50 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 15 мин. раствор 5 концентрировали с удалением SOCI2, высушивали в высоком вакууме с получением 1-(5-(хлорметил)-4-фенил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-она в виде неочищенного продукта.
[0271] Стадия 7. К раствору 1-(3-(хлорметил)-4-фенил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-10 ил)этанона (100 мг, 0,40 ммоль) и 2,6-дигидроксибензальдегида (110 мг, 0,80 ммоль) в DMF (2,5 мл) добавляли К2СО3 (170 мг, 1,20 ммоль), после нагревания при 50 градусах в течение 2 ч. реакционную смесь разводили ЕЮАс, органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Слои ЕЮАс объединяли, промывали насыщ. NaHC03, соляным раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали с 15 получением неочищенного масла, которое очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (элюировали ACN/H2O) с получением 2-((1-ацетил-4-фенил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метокси)-6-гидроксибензальдегида (26 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3, по результатам ЯМР видно наличие ротамеров, регистрировали только одну группу сигналов) 5 (ррт) 11,97 (s, Ш), 10,34 (s, Ш), 7,34 (т, 4Н), 7,17 (т, 2Н), 20 6,49 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 6,11 (d, J = 8,8 Гц, Ш), 4,48 (s, 2Н), 4,33 (s, 2Н), 3,69 (t, J = 6,0 Гц, 2Н), 2,55 (т, 2Н), 2,18 (s, ЗН); MS (ESI) масса/заряд 352,3 [М+Н]+. [0272] GBT887, получение 2-((2-(1-циклопентил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-6-гидроксибензальдегида.
[0273] К смеси гидрохлорида 3-(хлорметил)-2-(1-циклопентил-1Н-пиразол-5-ил)пиридина (44,7 мг, 0,15 ммоль), и 2,6-дигидроксибензальдегида (83 мг, 0,6 ммоль, 5 4 экв.), и карбоната калия (41,5 мг, 0,3 ммоль, 2 экв.) добавляли 1мл безводного DMF. Смесь нагревали до 80оС в течение 40 мин. Реакция была практически завершена, что подтверждали при помощи LCMS. Растворитель удаляли при 50оС на роторном испарителе. Воду, 3 мл, и 0,3 мл муравьиной кислоты добавляли к полученному в результате коричневому остатку, смесь обрабатывали ультразвуком,
10 чтобы убедиться, что весь карбонат нейтрализовался. Растворители затем удаляли при 45оС на роторном испарителе. DCM (4x1 мл) добавляли к желтому остатку, смесь обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде желто-светло-коричневой пленки. Она содержала продукт, 2,6-дигидроксибензальдегид и некоторое количество
15 первоначального хлорида, не обнаруживали продукт бис-алкилирования. Остаток перемещали в 2 мл DCM, фильтровали и загружали в ZAP-колонку с 4 г Si02. Его очищали при помощи системы Biotage Isolera One, элюировали 5%-100% ЕЮАс (продукт выходил при приблизительно 25% ЕЮАс, 2й пик; 1й пик представляет собой дигидроксибензальдегид). Продукт в виде желтой пленки получали после
20 удаления растворителей, остаток повторно растворяли в 0,3 мл CH3CN и к этому
добавляли 0,5 мл воды. Данную суспензию замораживали и оставляли в
лиофилизаторе на протяжении выходных. Продукт получали в виде светло-
132
коричневой пленки (18,6 мг, выход: 34%). ХН ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) 5 11,94 (s, Ш), 10,37 (s, 1H), 8,75 (dd, J= 4,8, 1,7 Гц, 1H), 7,97 (dd, /= 8,0, 1,4 Гц, 1H), 7,59 (d, / = 2,0 Гц, 1H), 7,42 (dd, / = 7,7, 4,8 Гц, 1H), 7,37 (t, / = 8,3 Гц, 1H), 6,56 (d, / = 8,6 Гц, 1H), 6,35 (d, / = 1,9 Гц, 1H), 6,25 (d, / = 8,3 Гц, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,79 - 4,67 (m, 1H), 5 2,18 - 1,95 (m, 4H), 1,95 - 1,84 (m, 2H), 1,66 - 1,50 (m, 2H); MS (ESI) масса/заряд 364,3 [М+Н]+.
[0274] GBT888, получение 2-гидрокси-6-[[(28)-1-фенилпирролидин-2-ил ] метокси] бензальдегид а.
[0275] Стадия 1. К раствору (8)-пирролидин-2-илметанола (1,52 г, 15 ммоль) и Cul (190 мг, 1 ммоль) в iPrOH (10 мл) добавляли (CHiOFfh (1,11мл, 20 ммоль), йодбензол (2,04 г, 20 ммоль) и К3РО4 (4,25 г, 20 ммоль), после того как ее дегазировали N2, смесь нагревали при 88°С в течение 15 ч. Добавляли воду и
15 простой эфир, органический слой отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали простым эфиром. Органические слои объединяли, концентрировали и полученное в результате неочищенное масло очищали при помощи колонки (гексаны/ЕЮАс=2:1) с получением (8)-(1-фенилпирролидин-2-ил)метанола (1,6 г). [0276] Стадия 2. К раствору (8)-(1-фенилпирролидин-2-ил)метанола (45 мг,
20 0,23 ммоль) и 2,6-дигидроксибензальдегида (60 мг, 0,46 ммоль) в THF (1 мл) при комнатной температуре добавляли PPI13 (0,12 г, 0,46 ммоль), за которым следовал DIAD (90 мг, 0,46 ммоль). После помешивания в течение 10 мин. смесь
концентрировали и остаток очищали при помощи колонки (гексаны/ЕЮАс= 9:1) с получением (8)-2-гидрокси-6-((1-фенилпирролидин-2-ил)метокси)бензальдегида (14 мг). Ш ЯМР (400 МГц, CDC13 (ррт) 11,96 (s, Ш), 10,37 (s, Ш), 7,35 (t, J = 8,0 Гц, Ш), 7,25 (т, 2Н), 6,73 (т, ЗН), 6,53 (d, J = 8,4 Гц, Ш), 6,33 (d, J = 9,2 Гц, Ш), 4,21 5 (т, Ш), 4,15 (d, J = 3,6 Гц, Ш), 3,83 (t, J= 8,0 Гц, Ш), 3,53 (т, Ш), 3,22 (т, Ш), 2,11 (т, 4Н); MS (ESI) масса/заряд 298,4
[0277] GBT892, получение 5-[[2-(3-хлорфенил)пиридин-3-ил]метокси]-2-метоксипиридин-4-карбальдегида.
[0278] Стадия 1. В 50-мл круглодонную колбу помещали раствор (3-хлорфенил)бороновой кислоты (1,6 г, 10,23 ммоль, 1,20 экв.), (2-хлорпиридин-З-ил)метанола (1 г, 6,97 ммоль, 1,00 экв.), Pd(dppf)Ci2 (570 мг, 0,78 ммоль, 0,10 экв.) и бикарбоната натрия (1,7 г, 20,24 ммоль, 3,00 экв.) в смеси растворителей из диоксана
15 (10 мл) и воды (10 мл). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 3 ч. при 70°С и затем его разводили 20 мл НгО. Полученный в результате раствор экстрагировали 2x20 мл дихлорметана и объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем, содержавшую этилацетат/петролейный эфир (1:100-1:5) в качестве элюента, с
20 получением 1,2 г (78%) [2-(3-хлорфенил)пиридин-3-ил]метанола в виде белого твердого вещества.
[0279] Стадия 2. В 50-мл круглодонную колбу помещали раствор [2-(3-хлорфенил)пиридин-3-ил]метанола (600 мг, 2,73 ммоль, 1,00 экв.) в тионилхлориде
134
(10 мл). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 ч. при температуре образования флегмы. Полученную в результате смесь концентрировали в вакууме. Это давало в результате 500 мг (77%) 3-(хлорметил)-2-(3-хлорфенил)пиридина в виде белого твердого вещества. 5 [0280] Стадия 3. В 50-мл круглодонную колбу помещали раствор 3-(хлорметил)-2-(З-хлорфенил)пиридина (309 мг, 1,30 ммоль, 1,00 экв.), 5-гидрокси-2-метоксипиридин-4-карбальдегида (200 мг, 1,31 ммоль, 1,00 экв.) и карбоната калия (361 мг, 2,61 ммоль, 2,00 экв.) в CH3CN (20 мл). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 4 ч. при 70°С и затем его концентрировали в вакууме.
10 Неочищенный продукт (300 мг) очищали при помощи препаративной ВЭЖХ со следующими условиями (Prep-HPLC-010): колонка, колонка SunFire Prep С18 OBD, 5мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05%TFA и MeCN (20,0% MeCN увеличивали до 60,0% за 10 мин., увеличивали до 95,0% за 2 мин., снижали до 20,0% за 1 мин.); детектор, Waters2545 UvDector для 254 и 220 нм. Это давало в результате
15 71 мг (9%) 5-[[2-(3-хлорфенил)пиридин-3-ил]метокси]-2-метоксипиридин-4-карбальдегида; бис(трифторуксусной кислоты) в виде желтого твердого вещества. 1НЯМР (400МГц, DMSO-J6) 5 10,07(s, Ш), 8,72 (m, Ш), 8,20(m, 2Н), 7,79(s, 1Н), 7,60(m, 4Н), 6,95(m, Ш), 5,21(m, 2Н), 3,85(s, ЗН); MS (ESI) масса/заряд 355 [М+Н]+. [0281] GBT893, получение 5-[[2-(4-хлорфенил)пиридин-3-ил]метокси]-2-
20 метоксипиридин-4-карбальдегида.
[0282] Стадия 1. В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор (4-хлорфенил)бороновой кислоты (1,6 г, 10,23 ммоль, 1,20 экв.), (2-хлорпиридин-З-ил)метанола (1 г, 6,97 ммоль, 1,00 экв.), Pd(dppf)Ci2 (570 мг, 0,78 ммоль, 0,10 экв.) и бикарбоната натрия (1,7 г, 20,24 ммоль, 3,00 экв.) в смеси растворителей из диоксана 5 (10 мл) и воды (10 мл). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 4 ч. при 70°С и затем его разводили 100 мл НгО. Полученный в результате раствор экстрагировали 2x200 мл дихлорметана и объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем, содержавшую этилацетат/петролейный эфир (1:100-1:5) в качестве элюента, с 10 получением 1 г (65%) [2-(4-хлорфенил)пиридин-3-ил]метанола в виде светло-желтого масла.
[0283] Стадия 2. В 25-мл круглодонную колбу помещали раствор [2-(4-хлорфенил)пиридин-3-ил]метанола (1 г, 4,55 ммоль, 1,00 экв.) в тионилхлориде (5 мл). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 ч. при 15 температуре образования флегмы. Полученную в результате смесь концентрировали в вакууме. Это давало в результате 1 г (92%) 3-(хлорметил)-2-(4-хлорфенил)пиридина в виде белого твердого вещества.
[0284] Стадия 3. В 50-мл круглодонную колбу помещали раствор 3-(хлорметил)-2-(4-хлорфенил)пиридина (309 мг, 1,30 ммоль, 1,00 экв.), 5-гидрокси-2-
20 метоксипиридин-4-карбальдегида (200 мг, 1,31 ммоль, 1,00 экв.) и карбоната калия (361 мг, 2,61 ммоль, 2,00 экв.) в CH3CN (20 мл). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 4 ч. при 70°С и затем его концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт (300 мг) очищали при помощи препаративной ВЭЖХ со следующими условиями (Prep-HPLC-010): колонка, колонка SunFire Prep С18 OBD,
25 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05%TFA и MeCN (20,0% MeCN увеличивали до 60,0% за 10 мин., увеличивали до 95,0% за 2 мин., снижали до 20,0% за 1 мин.); детектор, Waters2545 UvDector для 254 и 220 нм. Это давало в результате 148,2 мг (20%) 5-[[2-(4-хлорфенил)пиридин-3-ил]метокси]-2-метоксипиридин-4-карбальдегида; бис(трифторуксусной кислоты) в виде желтого твердого вещества.
1НЯМР (300МГц, DMSO-J6) 5 10,05(s, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,16(m, 2H), 7,64(m, 2H),
7,50(m, 3H), 5,32(s, 2H), 3,8l(s, 3H); MS (ESI) масса/заряд 355 [М+Н]+.
GBT903
(R) -2-гидрокси-6-(( 1 -фенелпирропнтдин-2 -нл)метоксн)бензалъдегид
5 [0285] GBT903 - получение (К)-2-гидрокси-6-((1-фенилпирролидин-2-ил)метокси)бензальдегида. Соединение получали из (7?)-пирролидин-2-илметанола и йодбензола в соответствии со схемой 8, стадиями реакции 3 и 4. 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-J) 5 11,96 (d, / = 0,4 Гц, Ш), 10,37 (s, Ш), 7,37 (td, / = 8,4, 0,4 Гц, Ш), 7,31 - 7,18 (m, 2Н), 6,77 - 6,64 (ш, ЗН), 6,53 (dt, / = 8,5, 0,7 Гц, Ш), 6,33 (dd, / = 8,3, 10 0,8 Гц, Ш), 4,25 - 4,12 (m, 2Н), 3,88 - 3,78 (m, Ш), 3,53 (dt, / = 8,8, 4,4 Гц, Ш), 3,27 -3,16 (m, 1Н), 2,11 (dqt, / = 13,0, 6,4, 2,8 Гц, 4Н). Найденное с помощью MS (М+Н)+ значение для Ci8Hi9N03: 298,2.
GBT904
2-гидрокси-6-((2-(1 -метил-1 Л-пиразол- 5 -ил)1шридин-3 -и л)м етокси)бензальдеги д
15 [0286] GBT904 - получение 2-гидрокси-6-((2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)бензальдегида. Соединение получали из (2-хлорпиридин-З-ил)метанола и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола в соответствии со схемой 9, стадии реакции 1, 2 и 4. На стадии 4 использовали 2
гидрокси-6-(метоксиметокси)бензальдегид; защитная группа MOM простого эфира уходила после реакции с получением конечного продукта. *Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-J) 5 11,94 (s, Ш), 10,36 (s, Ш), 8,75 (dd, / = 4,8, 1,7 Гц, Ш), 7,98 (d, / = 8,0 Гц, Ш), 7,54 (d, / = 1,9 Гц, Ш), 7,41 (dd, / = 8,0, 4,0Гц, Ш), 7,38 (t, / = 8,0 Гц, 5 Ш), 6,58 (dt, / = 8,5, 0,7 Гц, Ш), 6,39 (d, / = 1,9 Гц, Ш), 6,28 (dd, / = 8,3, 0,8 Гц, Ш), 5,12 (s, 2Н), 3,95 (s, ЗН). Найденное с помощью MS (М+Н) значение для C17H15N3O3: 310,3.
GBT907 и GBT908
10 [0287] GBT907 и GBT908 - получение (8)-2-гидрокси-6-(Ц-(2-метоксифенил)пирролидин-2-ил)метокси)бензальдегида (GBT907) и 2-гидрокси-6-((1-(2-метоксифенил)пиперидин-3-ил)окси)бензальдегида (GBT908). В
результате реакции (5)-пирролидин-2-илметанола с 2-йоданизолом и последующей реакции Мицунобу в соответствии со схемой 8 получали смесь GBT907 и GBT908 в 15 соотношении 3:2, которую разделяли при помощи обращено-фазной препаративной ВЭЖХ.
[0288] GBT907- (5)-2-гидрокси-6-((1-(2-метоксифенил)пирролидин-2-
ил)метокси)бензальдегид ХН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-J) 5 11,96 (d, / = 0,4 Гц, Ш), 10,37 (d, /= 0,6 Гц, Ш), 7,39 (td, /= 8,4, 0,4 Гц, Ш), 7,04 - 6,87 (ш, ЗН), 6,84 (dd, 20 / = 8,0, 1,4 Гц, Ш), 6,52 (ddt, / = 13,7, 8,4, 0,7 Гц, 2Н), 4,66 (tt, / = 8,2, 3,9 Гц, Ш), 3,80 (s, ЗН), 3,67 - 3,58 (m, Ш), 3,29 (dt, /= 9,9, 4,3 Гц, Ш), 2,85 (dd, /= 11,3, 8,3 Гц, Ш), 2,82 - 2,74 (m, Ш), 2,20 (dd, / = 12,4, 4,9 Гц, Ш), 2,00 (dp, / = 13,0, 4,6 Гц, Ш),
1,94 - 1,79 (m, 1H), 1,72 (dddd, J= 13,0, 10,7, 9,0, 4,3 Гц, 1H). Найденное с помощью MS (M+H)+ значение для Ci9H2iN04: 328,3).
[0289] GBT908- 2-гидрокси-6-((1-(2-метоксифенил)пиперидин-3-
ил)окси)бензальдегид (40 мг, ХН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-J) 5 11,91 (s, Ш), 10,09 5 (d, / = 0,6 Гц, Ш), 7,32 (d, / = 8,4 Гц, Ш), 6,93 - 6,80 (m, 4Н), 6,46 (dt, / = 8,5, 0,7 Гц, Ш), 6,23 (dd, / = 8,4, 0,8 Гц, Ш), 4,49 (tt, / = 7,2, 4,7 Гц, Ш), 4,06 (dd, / = 9,3, 4,4 Гц, Ш), 3,88 - 3,78 (m, Ш), 3,80 (s, ЗН), 3,63 (ddd, /= 9,1, 7,3, 6,3 Гц, Ш), 3,21 - 3,11 (ш, Ш), 2,35 - 2,22 (m, Ш), 2,09 - 1,86 (ш, ЗН), Найденное с помощью MS (М+Н)+ значение для C19H21NO4: 328,3). 10 GBT912
2-(((3 &4Д)-1-адетнл-4-(2.5-дафторфетшл)пнррот
[0290] GBT912- 2-(((35,4/г)-1-ацетил-4-(2,5-дифторфенил)пирролидин-3-
ил)метокси)-6-гидроксибензальдегид. Соединение получали из -(2,5-
дифторфенил)-4-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)этан-1-она и 2,6-
15 дигидроксибензальдегида (INT-7) при помощи общего способа А (условия Мицунобу). ХН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-J) 5 11,90 (s, Ш), 9,88 (s, Ш), 7,37 (dd, / = 8,4, 6,4 Гц, Ш), 7,01 (ш, ЗН), 6,53 (t, / = 8,6 Гц, Ш), 6,27 (dd, / = 8,3, 0,8 Гц, Ш), 4,02 (m, 4Н), 3,55 (ш, ЗН), 2,96 (m, Ш), 2,11 (s, ЗН). Найденное с помощью MS (М+Н)+ значение для C20H19F2NO4: 376,3. 20 [0291] Получение -(2,5-дифторфенил)-4-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)этан-1-она.
HHCI N
Ac20
DIPEA
[0292] К раствору гидрохлорида ((35,47?)-4-(2,5-дифторфенил)пирролидин-3-ил)метанола (200 мг, 0,8 ммоль) в DCM (2 мл) при 0°С добавляли DIPEA (0,3 мл, 1,68 ммоль) и АсгО (90 мг, 0,84 ммоль), после перемешивания в течение 30 мин. раствор разводили DCM, органический слой промывали насыщ. №НСОз, соляным раствором, высушивали над MgS04 и концентрировали с получением l-((37?,4S)-3-(2,5-дифторфенил)-4-(гидроксиметил)пирролидин- 1-ил)этан- 1-она в виде неочищенного продукта (175 мг). GBT913 и GBT914
о о
(5}-2-гндроксн-б-(С1-(3-метокснфеннл)пнрролнднн- 2-гадроксн-6-((1-(3-метокснфеннл)пнперндин-
2 -нл)метоксн)бензальдегнд 3 -нл)оксн)бензальдегнд
[0293] GBT913 и GBT914 - получение (8)-2-гидрокси-6-(Ц-(3-метоксифенил)пирролидин-2-ил)метокси)бензальдегида (GBT913) и 2-гидрокси-6-((1-(3-метоксифенил)пиперидин-3-ил)окси)бензальдегида (GBT914). В
результате реакции (5)-пирролидин-2-илметанола с 3-йоданизолом и последующей реакции Мицунобу в соответствии со схемой 8 получали смесь GBT913 и GBT914 в соотношении 5:4, которую разделяли при помощи обращено-фазной препаративной ВЭЖХ.
[0294] GBT913- (8)-2-гидрокси-6-(( 1 -(3-метоксифенил)пирролидин-2-
ил)метокси)бензальдегид ХИЯМР (400 МГц, Хлороформ-J) 5 11,95 (s, 1Н), 10,37 (t, /
= 0,5 Гц, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 1H), 7,16 (t, J = 8,2 Гц, 1H), 6,53 (dq, J = 8,4, 0,6 Гц, 1H),
6.36 - 6,24 (m, 3H), 6,23 (t, J = 2,4 Гц, 1H), 4,23 - 4,12 (m, 2H), 3,79 (s, 4H), 3,50 (ddd, J = 9,0, 5,6, 3,5 Гц, 1H), 3,27 - 3,16 (m, 1H), 2,17 - 1,98 (m, 4H). Найденное с помощью MS (M+H)+ значение для C19H21NO4: 328,3
5 GBT914 - 2-гидрокси-6-((1-(3-метоксифенил)пиперидин-3-ил)окси)бензальдегид 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-J) 5 11,94 (d, J = 0,4 Гц, Ш), 10,25 (d, J = 0,6 Гц, Ш), 7,39 (td, J = 8,4, 0,4 Гц, Ш), 7,19 - 7,08 (m, 1Н), 6,51 (dt, J = 8,5, 0,7 Гц, 2Н), 6,48 -
6.37 (ш, ЗН), 4,58 (m, Ш), 3,78 (m, Ш), 3,77 (s, ЗН), 3,74 - 3,64 (m, Ш), 3,39 (d, / = 5,6 Гц, Ш), 3,17 (dd, /= 12,4, 7,6 Гц, Ш), 3,11 - 3,01 (m, Ш), 2,14 (s, Ш), 2,02 - 1,92
10 (m, 1Н), 1,86 - 1,74 (m, 1Н). Найденное с помощью MS (М+Н)+ значение для C19H21NO4: 328,4). GBT916
[0295] GBT916 - 2-гидрокси-6-((2-(2-метоксифенил)пиридин-3-
15 ил)метокси)бензальдегид. Соединение получали из (2-хлорпиридин-3-ил)метанола и (2-метоксифенил)бороновой кислоты в соответствии со схемой 9, стадии реакции
I, 2 и 4. На стадии 4, алкилирование с 2,6-дигидроксибензальдегидом, продукт, соль
TFA, получали после очистки при помощи ВЭЖХ. 1НЯМР (300МГц, DMSO, ррт):
II, 71 (s, Ш), 9,99 (s, Ш), 8,65 (т, Ш), 8,13 (d, Т=7,5Гц, Ш), 7,50 (т, ЗН), 7,31 (т,
20 Ш), 7,04 (т, 2Н), 6,47 (т, Ш) 6,38 (т, d, Т=8,4Гц, Ш), 5,00 (s, 2Н), 3,73 (s, ЗН); MS
(ES, масса/заряд): 336 [М+1]+. GBT917
GBT917
2-гидрокси-6-((2'-метокси-[2,3'-бипиридин]-3-
ил)метокси)бензальдегид. Соединение получали из (2-хлорпиридин-3-ил)метанола и (2-метоксипиридин-3-ил)бороновой кислоты в соответствии со схемой 9, стадии 5 реакции 1, 2 и 4. На стадии 4 алкилирование с 2,6-дигидроксибензальдегидом, продукт, соль TFA, получали после очистки при помощи ВЭЖХ.
1НЯМР (300МГц, CDC13, ррт): 11,91 (s, Ш), 10,24 (s, Ш), 8,71 (t, Ш), 8,69 (m, Ш), 7,93 (d, Ш), 7,75 (d, Ш), 7,40 (m, Ш), 7,39 (m, Ш), 7,08 (m, Ш), 6,53 (d, Ш), 6,50 (d, Ш), 5,07 (s, 2Н), 3,94 (s, ЗН); MS (ES, масса/заряд): 337 [М+1]+
[0297] GBT930- 2-((2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-6-гидроксибензальдегид. Соединение получали с помощью реакции Мицунобу (схема 9, стадия 3) (2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метанола (А) с
15 2,6-дигидроксибензальдегидом (INT3). Продукт получали в виде бледно-желтого твердого вещества. ХНЯМР (300МГц, CDC13, ррт): 11,95 (s, Ш), 10,35 (s, Ш), 8,75 (т, Ш), 7,97 (d, 1=7,2Гц, Ш), 7,62 (т, Ш), 7,45 (т, Ш), 7,36 (т, Ш), 6,56 (d, 1=8,4Гц, Ш), 6,38 (т, Ш), 6,23 (d, Т=8,4Гц, Ш), 5,07 (s, 2Н), 4,85 (m, Ш), 2,75 (ш, 2Н), 2,27 (m, 2Н), 1,25 (m, 2Н); (ES, масса/заряд): 350 [М+1]+
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789 он
^o ^он
L_J DIAD, PPh3, THF
[0298] Получение промежуточного соединения А. Промежуточное соединение А получали из пиразола в три стадии в соответствии со схемой ниже.
Стадия 1 / Стадия 2 ^ Стадия 3
Н Cs2C03,ACN А п-BuLi, THF J\ °Л Pd(dppf)Clz,2 Н. Na2CO} "'"у-' ОН
V \/ Tol, ЕЮН, 80°C L-'
5 [0299] Стадия 1. В 500-мл круглодонную колбу помещали раствор Ш-пиразола (10 г, 146,89 ммоль, 1,00 экв.), CS2CO3 (95,9 г, 294,33 ммоль, 2,00 экв.) и бромциклобутана (29,7 г, 220,00 ммоль, 1,50 экв.) в CH3CN (150 мл). Полученный в результате раствор перемешивали на протяжении ночи при 80°С и затем его концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем, содержавшую 10 этилацетат/петролейный эфир (1:400-1:200) в качестве элюента, с получением 8 г (45%) 1-циклобутил-Ш-пиразола в виде бесцветной жидкости.
[0300] Стадия 2. В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор 1-циклобутил-Ш-пиразола (6,5 г, 53,21 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (100 мл). За этим следовало добавление по каплям BuLi (2,5 М, 22,7 мл, 1,10 экв.) с перемешиванием
15 при -30°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин. при той же температуре. К данному по каплям добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(пропан-2-илокси)-1,3,2-диоксаборолан (14,9 г, 80,08 ммоль, 1,50 экв.) с перемешиванием при -78°С. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 3 ч. при -78°С и затем его гасили путем добавления 30 мл воды. Полученный в результате раствор
20 экстрагировали с помощью 2x200 мл дихлорметана. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем, содержавшую этилацетат/петролейный эфир (1:200-1:30) в качестве элюента, с
получением 6,2 г (47%) 1-циклобутил-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола в виде бесцветного масла.
[0301] Стадия 3. В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 1-циклобутил-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола (791мг, 3,19 ммоль, 2,00 экв.), 5 (2-бромпиридин-3-ил)метанола (500 мг, 2,66 ммоль, 1,00 экв.), Pd(dppf)Ci2 (217 мг, 0,30 ммоль, 0,10 экв.) и карбоната натрия (670 мг, 6,32 ммоль, 3,00 экв.) в смеси растворителей из диоксана (10 мл) и воды (10 мл). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 2 ч. при 80°С. Полученный в результате раствор экстрагировали с помощью 3x20 мл дихлорметана. Объединенные органические 10 слои концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем, содержавшую этилацетат/петролейный эфир (1:3-1:1) в качестве элюента, с получением 200 мг (33%) [2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]метанола в виде желтого масла.
[0302] GBT934- 2-((2'-этокси-[2,3'-бипиридин]-3-ил)метокси)-6-
гидроксибензальдегид
Соединение получали из (2-хлорпиридин-3-ил)метанола и ((2-этоксипиридин-З-ил)бороновой кислоты в соответствии со схемой 9, стадии реакции 1, 2 и 4. На
20 стадии 4, алкилирования с 2,6-дигидроксибензальдегидом (INT3), получали продукт, соль TFA после очистки при помощи ВЭЖХ в виде белого твердого вещества. 1НЯМР (400МГц, CDCI3, ррт): 11,91 (Ъг s, Ш), 10,29 (s, Ш), 8,97 (s, 2Н), 8,97 (Ъг s, Ш), 8,46 (d, / = 8,0 Гц, Ш), 8,40 (d, / = 4,8 Гц, Ш), 7,87 (s, Ш), 7,81 (d, / = 6,8 Гц, Ш), 7,53 (t, / = 4,4 Гц, Ш), 7,12 (t, / = 6,0 Гц, Ш), 6,59 (d, / = 8,4 Гц, Ш), 6,14 (d, / =
25 8,4 Гц, Ш), 5,17 (s, 2Н), 4,46 (q, / = 6,8 Гц, 2Н), 1,32 (t, / = 6,8 Гц, ЗН); MS (ES, масса/заряд:) 351,1 [М+1]+
[0303] GBT948- 3-хлор-2-гидрокси-6-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)бензальдегид. Соединение получали при помощи стадии 4 общей реакции по схеме 9 путем О-алкилирования 3-хлор-6-гидрокси-2-(метоксиметокси)бензальдегида (В) с 3-(хлорметил)-2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридином (А) и последующего снятия защитной группы MOM простого эфира посредством обработки водной 6 н. НС1 в THF. 1НЯМР (400МГц,СОС13, ррт): 12,49(s, Ш), 10,34(s, Ш), 8,80(dd, /=3,6Гц, Ш), 8,00(dd, /=5,7Гц, Ш), 7,63(d, /=1,2Гц, 1Н),7,47(ш, 2Н), 6,36 (m, 2Н) ,5,11 (d, /=10,8Гц, 2Н), 4,70(m, Ш), 4,61(ш, Ш), l,53(d, /=4,5Гц, 6Н); MS (ES, масса/заряд): 372[М+1]+
СНО
N**T> MOM CI
1) K2C03,KI DMSO
2) HCI
[0304] Защищенный MOM фенолальдегид, промежуточное соединение В, получали в соответствии со следующей схемой синтеза:
Стадия 1
МОМВг.К,С03
Ацетон
Стадия 2
ВпВг.КгС03
омом Ацетон
ОВп
Стадия 3
LDA.DMF
иип CI
Стадия 4
Rh/CH, Этилацетат
[0305] Стадия 1. В 2000-мл круглодонную колбу помещали раствор 4-хлорбензол-1,3-диола (50,0 г, 345,89 ммоль, 1,00 экв.) и карбоната калия (95 г, 687,36 ммоль, 2,00 экв.) в ацетоне (1000 мл). За этим следовало добавление по каплям МОМВг
(40 г, 320,10 ммоль, 0,90 экв.) с перемешиванием. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 60 ч. при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную в результате смесь концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем, содержащую этилацетат/петролейный 5 эфир (1:10-1:2) в качестве элюента, с получением 49 г (75%) 4-хлор-З-(метоксиметокси)фенола в виде бесцветного масла.
[0306] Стадия 2. В 1000-мл круглодонную колбу помещали раствор 4-хлор-З-(метоксиметокси)фенола (49,0 г, 259,80 ммоль, 1,00 экв.) и карбоната калия (57,4 г, 415,31 ммоль, 1,60 экв.) в ацетоне (500 мл). За этим следовало добавление по каплям
10 ВпВг (55 г, 321,58 ммоль, 1,20 экв.) с перемешиванием в течение 40 мин. Полученный в результате раствор перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную в результате смесь концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем, содержащую этилацетат/петролейный эфир (1:99-1:10-1:2) в качестве
15 элюента с получением 40,0 г (55%) 4-(бензилокси)-1-хлор-2-(метоксиметокси)бензола в виде бесцветного масла.
[0307] Стадия 3. В 500-мл трехгорлую круглодонную колбу помещали раствор бис(пропан-2-ил)амина (29,7 г, 293,51 ммоль, 5,00 экв.) в тетрагидрофуране (70 мл). За этим следовало добавление по каплям BuLi (100 мл, 3,00 экв.) с перемешиванием
20 при -78°С. Смесь перемешивали в течение 10 мин. при -78°С, затем перемешивали в течение 10 мин. при 0°С. К этому по каплям добавляли раствор 4-(бензилокси)-1-хлор-2-(метоксиметокси)бензола (23,3 г, 83,59 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (70 мл) с перемешиванием при -78°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч. при -40°С. К смеси по каплям добавляли ГЧ,ГЧ-диметилформамид (18,3 г, 250,38 ммоль,
25 3,00 экв.) с перемешиванием при -78°С. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 30 мин. при -78°С. Реакцию затем гасили путем добавления 50 мл NH4CI (водн.). Полученный в результате раствор разводили 50 мл воды. Полученный в результате раствор экстрагировали 3x100 мл этилацетата и органические слои объединяли и высушивали над сульфатом натрия и
30 концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем,
146
содержавшую этилацетат/петролейный эфир (1:5) в качестве элюента. Это давало в результате 8,8 г (34%) 6-(бензилокси)-3-хлор-2-(метоксиметокси)бензальдегида в виде желтого твердого вещества.
[0308] Стадия 4. В 500-мл круглодонную колбу помещали раствор 6-(бензилокси)-3-5 хлор-2-(метоксиметокси)бензальдегида (8,8 г, 28,69 ммоль, 1,00 экв.) в этилацетате (100 мл). К реакционной смеси добавляли Rh/C (1,0 г). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 20 ч. при комнатной температуре в 1 атм. газообразного водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную в результате смесь концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с 10 силикагелем, содержавшую этилацетат/петролейный эфир (1:2) в качестве элюента. Это давало в результате 5,2 г (84%) 3-хлор-6-гидрокси-2-(метоксиметокси)бензальдегида в виде светло-желтого твердого вещества.
15 [0309] GBT954- 4-гидрокси-2-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)бензальдегид. Соединение получали при помощи реакции Мицунобу (схема 9, стадия 3) 2-гидрокси-4-(метоксиметокси)бензальдегида (А) с (2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метанолом (В) и последующего снятия защиты MOM простого эфира посредством обработки водной 6 н. НС1 в THF в
20 соответствии со схемой ниже. ^МР (400МГц, DMSO, ррт): 10,70 (s, 1Н), 10,09 (s, Ш), 8,75 (т, Ш), 8,22 (d, Т=8Гц, Ш), 7,59 (ш, ЗН), 6,52 (ш, ЗН), 5,16 (s, 2Н), 4,65 (ш, Ш), 1,37 (m, 6Н); (ES, масса/заряд): 338 [М+1]+
[0310] Получение промежуточного соединения, 2-гидрокси-4-(метоксиметокси)бензальдегида (А)
[0311] В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 2,4-дигидроксибензальдегида (3 г, 21,72 ммоль, 1,00 экв.), МОМВг (3,2 г, 25,60 ммоль, 1,20 экв.) и карбоната калия (3,9 г, 28,22 ммоль, 1,30 экв.) в ацетоне (20 мл). Полученный в результате раствор перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Полученный в результате раствор разводили 30 мл НгО. Полученный в результате раствор экстрагировали 3x20 мл дихлорметана и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем, содержащую этилацетат/петролейный эфир (1:50-1:30) в качестве элюента, с получением 2,6 г (66%) 2-гидрокси-4-(метоксиметокси)бензальдегида в виде белого твердого вещества. GBT967
[0312] GBT967- 2-((2',6'-диметокси-[2,3'-бипиридин]-3-ил)метокси)-6-
гидроксибензальдегид. Соединение получали из (2-хлорпиридин-3-ил)метанола и 2,6-диметокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина в
соответствии со схемой 9, стадии реакции 1, 2 и 4. На стадии 4, алкилирования с 2,6-дигидроксибензальдегидом, получали продукт, соль TFA, после очистки при помощи ВЭЖХ в виде белого твердого вещества. 1НЯМР (400МГц, DMSO, ррт):
10,04 (s, Ш), 8,65 (т, Ш), 8,14 (d, Т=7,6Гц, Ш), 7,73 (d, Т=8Гц, Ш), 7,51 (m, 2Н), 6,50 (ш, ЗН), 5,16 (m, 2Н), 3,91 (s, Ш), 3,86 (s, Ш); (ES, масса/заряд): ЪЫ [М+1]+ GBT000985
[0313] GBT985- 3-(дифторметил)-1-метил-5-((2-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
[0314] 3-(дифторметил)-5-гидрокси-1-метил-Ш-пиразол-4-карбальдегид (100 мг, 0,568 ммоль) растворяли в DMF (2,8 мл). Затем добавляли гидрохлорид 3-
(хлорметил)-2-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридина
(0,195 г,
0,625 ммоль) и карбонат калия (0,235 г, 1,7 ммоль) и смесь перемешивали в термоблоке при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли воду (50 мл) и этилацетат (100 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл). После сушки над сульфатом натрия и выпаривания остаток очищали при помощи хроматографии с
силикагелем (5 - 50 % этилацетат/гексаны) с получением 86 мг (36%) 3-(дифторметил)-1-метил-5-((2-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-1Н-пиразол-4-карбальдегида в виде грязно-белого твердого вещества. ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,97 (s, Ш), 8,75 (d, J = 3,64 Гц, Ш), 8,08 (d, J = 7,31 Гц, Ш), 7,68 (d, J = 1,69 Гц, Ш), 7,44 (dd, J = 4,66, 7,83 Гц, Ш), 6,65 (t, J = 53,67 Гц, Ш), 6,61 (d, J = 1,78 Гц, Ш), 5,64 (s, 2Н), 5,24 (q, J = 8,60 Гц, 2Н), 3,54 (s, ЗН). MS (ESI) масса/заряд 416 [М+Н]+. GBT986
10 [0315] GBT986- 1-метил-5-((2-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
НО HCI
FVf
[0316] 5-гидрокси-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид (100 мг,
0,515 ммоль) растворяли в DMF (2,5 мл). ). Затем добавляли гидрохлорид 3-
15 (хлорметил)-2-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридина (0,177 г,
0,567 ммоль) и карбонат калия (0,213 г, 1,545 ммоль) и смесь перемешивали в
термоблоке при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли
воду (50 мл) и этилацетат (100 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали
этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические фазы промывали водой
(20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл). После высушивания над сульфатом натрия и выпариванием остаток очищали при помощи хроматографии с силикагелем (5 - 50% этилацетат/гексаны) с получением 86 мг (36%) 1-метил-5-((2-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-5 3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида в виде грязно-белого твердого вещества. ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,87 (s, Ш), 8,75 (d, J = 4,33 Гц, 1H), 8,08 (d, J = 7,73 Гц, 1H), 7,68 (d, J = 1,74 Гц, 1H), 7,45 (dd, J = 4,64, 7,84 Гц, 1H), 6,59 (d, J = 1,70 Гц, 1H), 5,63 (s, 2H), 5,24 (q, J= 8,60 Гц, 2H), 3,57 (s, 3H). MS (ESI) масса/заряд 434 [M+H]+. 10 GBT1065
[0317] GBT1065 - 4-фтор-7-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он-бис(2,2,2-трифторацетат). Соединение получали при помощи реакции Мицунобу 4-фтор-7-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-
15 1-она с [2-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил]метанола в соответствии со схемой 9, стадия реакции 3. После очистки при помощи ВЭЖХ получали продукт, соль TFA, в виде белого твердого вещества. 1НЯМР (300МГц, DMSO, ррт): 8,72 (ш, 1Н),8,23 (m, Ш), 7,56(m, Ш), 7,51(d, 1=1,8Гц, Ш), 7,43(m, Ш), 6,93 (m, Ш), 6,58(d, 1=1,8Гц, Ш), 5,08(s, 2Н), 4,63(m, Ш), 3,03 (m, 2Н), 2,61 (m, 2Н), 1,33 (d, 1=6,6Гц,
20 6Н); MS (ES, масса/заряд): 366[М+1]+
[0318] GBT1133- 2-(((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-
ил)окси)метил)бензальдегид. Соединение получали из этил-2-(бромметил)бензонитрила в 2 стадии в соответствии со схемой реакции ниже.
Стадия 2
[0319] Стадия 1. В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 2-(бромметил)бензонитрила (1,0 г, 5,10 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (40 мл). За этим следовало добавление DIBAL-H (5,5 мл, 1,10 экв.) при 0°С. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 3,5 ч. при 0°С. Реакцию затем гасили
10 путем добавления 10 мл 5% НВг при 0°С. Полученный в результате раствор экстрагировали 3x30 мл дихлорметана и объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток наносили на колонку с силикагелем, содержавшую этилацетат/петролейный эфир (1:10) в качестве элюента. Это давало в результате 500 мг (49%) 2-(бромметил)бензальдегида в виде зеленого
15 масла.
[0320] Стадия 2. В 50-мл круглодонную колбу помещали раствор 2-
(бромметил)бензальдегида (150 мг, 0,75 ммоль, 1,00 экв.) в CH3CN (25 мл). К
реакционной смеси добавляли 2-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-3-ол
(150 мг, 0,74 ммоль, 1,00 экв.), карбонат калия (210 мг, 1,52 ммоль, 2,00 экв.) и KI
20 (40 мг, 0,30 экв.). Полученный в результате раствор нагревали до температуры
152
образования флегмы в течение 6 ч. и затем его охлаждали до rt. Полученный в результате раствор разводили 20 мл Н2О и затем его экстрагировали 3x20 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 1x30 мл соляного раствора и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт (200 мг) очищали 5 при помощи препаративной ВЭЖХ со следующими условиями (Prep-HPLC-010): колонка, колонка SunFire Prep С18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% TFA и MeCN (38,0% MeCN увеличивали до 55,0% за 8 мин.); детектор, нм. Это давало 98,6 мг (41%) 2-[([2-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил]окси)метил]бензальдегида в виде светло-желтого твердого вещества; 1НЯМР 10 (300МГц, CDCI3, ррт): 10,01 (s, Ш), 8,43 (m, Ш), 7,88(m, Ш), 7,86 (m, Ш), 7,61-7,79(m, 6Н), 6,61(d, /=2,1Гц, Ш), 5,60 (s, 2Н), 4,69-4,78 (m, Ш), l,46(d, /=6,6Гц, 6Н); (ES, масса/заряд): 322 [М+1]+ GBT1197
15 [0321] GBT1197- 2-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-
ил)метокси)бензальдегид. Соединение получали путем О-алкилирования 2-гидроксибензальдегида с 3-(хлорметил)-2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридином (INT-4). После очистки при помощи ВЭЖХ получали продукт, соль TFA, в виде белого твердого вещества. 1НЯМР (300МГц, CDC13, ррт): 10,49(s, Ш), 8,78(m, Ш),
20 8,16(m, Ш), 7,88(m, Ш), 7,69(d, /=6,0Гц, 1Н),7,54(ш, 2Н), 7,13(m, Ш) , 6,90(d, /=8,4Гц, Ш), 6,41(d, /=1,8Гц, Ш), 5,11 (s, 2Н), 4,62 (m, Ш); (ES, масса/заряд): 322[М+1]+ GBT1252
[0322] GBT1252- 2-((6-бром-2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-6-гидроксибензальдегид. Соединение получали путем реакции Мицунобу (6-бром-2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метанола (промежуточного соединения А) и 2,6-дигидроксибензальдегида (INT-3) в соответствии со схемой 9, стадия 3 реакции. После очистки при помощи испарительной колонки получали продукт в виде белого твердого вещества. 1НЯМР (300МГц, DMSO, ррт): 11,70 (s, Ш), 11,20 (s, Ш), 8,17 (d, J = 8,1 Гц, Ш), 7,81 (d, J = 8,1 Гц, Ш), 7,57 (s, Ш), 7,50 (t, J = 8,4 Гц, Ш), 6,60 (s, Ш), 6,55 (dd, J = 8,4 Гц, 3,6 Гц, Ш), 5,19 (s, 2Н), 4,65-4,55 (m, Ш), 1,38 (d, J = 6,6 Гц, 6Н); (ES, масса/заряд:) 418,1 [М+1]+
[0323] Получение промежуточного соединения А. Промежуточное соединение А получали из 2,6-дихлорпиридин-З-карбоновой кислоты за пять стадий в соответствии со схемой синтеза ниже.
Стадия 3
1Г\
СООН
Стадия 1
mpenj-BuOK. МеОН
СООН
Стадия 2
СООМе
Pd(dppf)(DCM)CI2
[0324] Стадия 1. В 500-мл круглодонную колбу помещали раствор 2,6-дихлорпиридин-3-карбоновой кислоты (25 г, 130,21 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (350 мл). За этим следовало добавление t-BuOK (43,8 г, 390,34 ммоль, 3,00 экв.) порциями при 0°С. Полученный в результате раствор нагревали до температуры образования флегмы в течение 3 дней. Полученную в результате смесь концентрировали в вакууме и затем ее разводили 400 мл воды. Значение рН раствора корректировали до 1 водн. хлоридом водорода. Твердые вещества собирали при помощи фильтрации. Твердые вещества высушивали в сушильном шкафу при пониженном давлении. Это давало 20,5 г (84%) 2-хлор-6-метоксипиридин-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
[0325] Стадия 2. В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 2-хлор-6-метоксипиридин-3-карбоновой кислоты (11,3 г, 60,24 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (50 мл). За этим следовало добавление по каплям SOCb (26 мл, 5,00 экв.) с перемешиванием при 0°С. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 ч. при комнатной температуре и в течение дополнительных 2 ч. при температуре образования флегмы. Полученный в результате раствор разводили 100 мл воды. Значение рН раствора корректировали до 10 2М водн. карбонатом натрия. Полученный в результате раствор экстрагировали 3x80 мл этилацетата и
органические слои объединяли. Полученную в результате смесь промывали 1x150 мл воды и 1x100 мл соляного раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем, содержащую этилацетат/петролейный эфир (1:10) в качестве элюента, с получением 5 7,8 г (64%) метил-2-хлор-6-метоксипиридин-3-карбоксилата в виде белого твердого вещества.
[0326] Стадия 3. В 100-мл круглодонную колбу, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали метил-2-хлор-6-метоксипиридин-3-карбоксилат (3,29 г, 16,32 ммоль, 1,00 экв.), 1-(пропан-2-ил)-5-(тетраметил-1,3,2-
10 диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (4,63 г, 19,61 ммоль, 1,20 экв.), толуол (45 мл), этанол (15 мл), карбонат натрия (2М в НгО) (15 мл). За этим следовало добавление Pd(dppf)(DCM)Cl2 (665 мг, 0,05 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 20 ч. при 90°С. Реакцию затем гасили путем добавления 20 мл воды и 100 мл этилацетата. Полученную в результате смесь промывали
15 2x50 мл воды и 1x50 мл соляного раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток наносили на колонку с силикагелем, содержавшую этилацетат/петролейный эфир (1:25-1:15) в качестве элюента, с получением 3,83 г (85%) метил-6-метокси-2-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-3-карбоксилата в виде светло-желтого масла.
20 [0327] Стадия 4. В 250-мл круглодонную колбу помещали метил-6-метокси-2-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-3-карбоксилат (3,6 г, 13,08 ммоль, 1,00 экв.), С6Н6 (60 мл), Н3Р04(85%) (150 мг, 1,53 ммоль, 0,10 экв.), РуНВг (208 мг, 1,30 ммоль, 0,10 экв.), РОВгз (11,5 г, 40,11 ммоль, 3,00 экв.). Полученный в результате раствор нагревали до температуры образования флегмы в течение 40 ч.
25 Реакционную смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане. Значение рН раствора корректировали до 10 насыщ. карбонатом калия. Полученный в результате раствор экстрагировали 3x80 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную в результате смесь промывали 2x50 мл воды и 1x50 мл соляного раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.
30 Остаток наносили на колонку с силикагелем, содержавшую этилацетат/петролейный
156
эфир (1:10-1:8) в качестве элюента. Это давало 2,62 г (62%) метил-6-бром-2-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-3-карбоксилата в виде желтого масла. [0328] Стадия 5. В 50-мл круглодонную колбу помещали метил-6-бром-2-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-3-карбоксилат (2,62 г, 8,08 ммоль, 1,00 экв.), тетрагидрофуран (30 мл). За этим следовало добавление L1BH4 (350 мг, 16,07 ммоль, 2,00 экв.) при 0°С. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 30 мин. при 0°С и в течение дополнительного 1 ч. при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане. Реакцию затем гасили путем добавления 20 мл воды. Полученный в результате раствор экстрагировали 3x60 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную в результате смесь промывали 2x50 мл воды и 1x50 мл соляного раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем, содержавшую этилацетат/петролейный эфир (1:8-1:5) в качестве элюента, с получением 1,97 г (82%) [6-бром-2-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил]метанола в виде светло-желтого твердого вещества. GBT933
Стадия 1
DMF, r.t.
HoN
ОМе
Стадия 2 РОС13, DMF
GBT933
PPh3, DIAD, THF
Стадия 4
А1С13, DCM Нагревание с
1f обратным холодильником
[0329] GBT933 - 4-(диметиламино)-2-гидрокси-6-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)бензальдегид.
[0330] Стадия 1. В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор 3,5-диметоксианилина (1) (4,6 г, 30,03 ммоль, 1,00 экв.) и карбоната калия (14,6 г, 105,64 ммоль, 4,00 экв.) в ГЧ,ГЧ-диметилформамиде (80 мл). За этим следовало добавление по каплям S02(OMe)2 (8,4 г, 66,67 ммоль, 2,00 экв.) с перемешиванием 5 при 0°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч. при 0°С. Полученный в результате раствор перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре и затем его гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный в результате раствор экстрагировали 2x80 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 1x50 мл воды и 1x50 мл соляного раствора, высушивали над безводным сульфатом 10 натрия. Остаток наносили на колонку с силикагелем, содержавшую РЕ:ЕА (30:110:1) в качестве элюента, с получением 2,8 г (51%) 3,5-диметокси-ГЧ,ГЧ-диметиланилина (2) в виде белого твердого вещества.
[0331] Стадия 2. В 50-мл круглодонную колбу помещали раствор 3,5-диметокси-ГЧ,ГЧ-диметиланилина (2) (2,4 г, 13,24 ммоль, 1,00 экв.) в ГЧ,ГЧ-диметилформамиде
15 (25 мл). За этим следовало добавление по каплям РОС1з (2,57 г, 16,76 ммоль, 1,30 экв.) с перемешиванием при 0°С. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 15 мин. при 0°С и затем его гасили путем добавления 100 мл гидроксида натрия (водн.). Значение рН раствора корректировали до 12 гидроксидом натрия (водн.). Полученный в результате раствор экстрагировали
20 3x60 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 1x60 мл воды и 1x60 мл соляного раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем, содержавшую этилацетат/петролейный эфир (1:1-1:0) в качестве элюента, с получением 2,08 г (75%) 4-(диметиламино)-2,6-диметоксибензальдегида (3) в виде
25 белого твердого вещества.
[0332] Стадия 3. В 50-мл круглодонную колбу помещали раствор 4-(диметиламино)-2,6-диметоксибензальдегида (3) (630 мг, 3,01 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (25 мл). К реакционной смеси добавляли AICI3 (6 г, 45,11 ммоль, 12,50 экв.). Полученный в результате раствор нагревали до температуры образования флегмы в
30 течение 24 ч. Значение рН раствора корректировали до 8-9 бикарбонатом натрия
158
(водн). Полученный в результате раствор экстрагировали 3x80 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 1x60 мл воды и 1x60 мл соляного раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем, содержавшую 5 этилацетат/петролейный эфир (1:4) в качестве элюента, с получением 383 мг (70%) 4-(диметиламино)-2,6-дигидроксибензальдегида (4) в виде светло-желтого твердого вещества.
[0333] Стадия 4. В 25-мл круглодонную колбу помещали раствор [2-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил]метанола (5) (132 мг, 0,61 ммоль, 1,00 экв.), 410 (диметиламино)-2,6-дигидроксибензальдегида (4) (110 мг, 0,61 ммоль, 1,00 экв.), PPh3 (207,3 мг, 0,79 ммоль, 1,30 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл). К реакционной смеси по каплям добавляли DIAD (160 мг, 0,79 ммоль, 1,30 экв.) при 0°С. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 10 мин. при 0°С и в течение дополнительных 2 ч. при комнатной температуре. Реакцию затем гасили 10 15 мл воды. Полученный в результате раствор экстрагировали 3x40 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 3x20 мл воды и 1x20 мл соляного раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ со следующими условиями (Prep-HPLC-010): колонка, колонка SunFire Prep С18 OBD, 20 5мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% TFA и MeCN (30,0% MeCN увеличивали до 60,0% за 10 мин., увеличивали до 95,0% за 4 мин., снижали до 30,0% за 2 мин.); детектор, Waters2545 UvDector для 254 и 220 нм. Это давало в результате 60 мг (26%) 4-(диметиламино)-2-гидрокси-6-([2-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил]метокси)бензальдегида (GBT933) в виде светло-желтого твердого 25 вещества.
[0334] ХНЯМР (400МГц, CDC13, ррт): 12,45 (Ъг s, Ш), 9,87 (s, Ш), 8,70 (d, / = 4,0 Гц, Ш), 7,96 (d, / = 7,2 Гц, Ш), 7,58 (s, Ш), 7,42-7,39 (m, Ш), 6,32 (s, 1Н), 5,68 (s, Ш), 5,43 (s, Ш), 4,94 (s, 2Н), 4,58-4,51 (m, Ш), 2,96 (s, 6Н), 1,40 (d, / = 6,8 Гц, Ш); MS (ES, масса/заряд:) 381,2 [M-2CF3COOH+l]+ 30 GBT953
[0335] GBT953 - (8)-2-гидрокси-6-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)бензальдегид.
[0336] Стадия 1. В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор метил-3-5 гидроксибензоата (3 г, 19,72 ммоль, 1,00 экв.) в трифторуксусной кислоте (100 мл). Уротропин (5,5 г, 39,29 ммоль, 2,00 экв.) добавляли к реакционной смеси. Полученный в результате раствор нагревали до температуры образования флегмы в течение 2 ч. Полученную в результате смесь концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем, содержавшую этилацетат/петролейный эфир 10 (1:5) в качестве элюента, с получением 0,5 г (14%) метил-2-формил-З-гидроксибензоата в виде желтого твердого вещества.
[0337] Стадия 2. В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор метил-2-формил-3-гидроксибензоата (400 мг, 2,22 ммоль, 1,00 экв.) в CH3CN (30 мл). К реакционной смеси добавляли 3-(хлорметил)-2-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]пиридин
15 (523 мг, 2,22 ммоль, 1,00 экв.), карбонат калия (927 мг, 6,71 ммоль, 3,00 экв.) и KI (40 мг, 0,24 ммоль, 0,10 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 2 ч. при 60°С и затем его разводили 200 мл ЕА. Полученную в результате смесь промывали 2x100 мл соляным раствором и затем ее концентрировали в вакууме. Это давало 500 мг (59%) метил-2-формил-3-([2-[1-(пропан-2-ил)-1Н-
20 пиразол-5-ил]пиридин-3-ил]метокси)бензоата в виде желтого масла.
[0338] Стадия 3. В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор метил-2-формил-3-([2-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил]метокси)бензоата (100 мг, 0,26 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл). За этим следовало добавление по каплям раствора гидроксида натрия (22 мг, 0,55 ммоль, 2,00 экв.) в воде (3 мл) с
25 перемешиванием при 0°С. Полученный в результате раствор перемешивали в
течение 3 ч. при комнатной температуре. Значение рН раствора корректировали до 6 хлоридом водорода (3 моль/л). Полученный в результате раствор экстрагировали 2x100 мл этилацетата и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт (100 мг) очищали при помощи препаративной 5 ВЭЖХ со следующими условиями (Prep-HPLC-010): колонка, колонка SunFire Prep С18 OBD, 5мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% TFA и MeCN (30% MeCN увеличивали до 60% за 10 мин., увеличивали до 95% за 3 мин., снижали до 30% за 2 мин.); детектор, Waters2545 UvDector для 254 и 220 нм. Это давало в результате 30 мг (19%) 2-формил-3-([2-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-10 3-ил]метокси)бензойной кислоты; бис(трифторуксусной кислоты) в виде белого твердого вещества. 1НЯМР (300МГц, DMSO, ppm): 8,75(dd, Т=4,8Гц, Ш), 8,15 (ш, 2Н), 7,59(m,3H), 7,40(d, Т=7,8Гц, Ш), 7,33(d, Т=8,1Гц, Ш), 6,66((d, Т=7,8Гц, Ш) , 6,60 (s, Ш), 5,18 (m, 2Н), 4,70 (m, Ш), l,35(m, 6Н); MS (ES, масса/заряд):Ъ66 [М+1]+ GBT963
[0339] GBT963 - (8)-2-гидрокси-6-((5-оксо-1-фенилпирролидин-2-ил)метокси)бензальдегид.
[0340] Стадия 1. К суспензии (5)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (230 мг, 2 ммоль) и йодбензола (0,49 г, 2,4 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли Cul (0,08 г, 20 0,4 ммоль), ^^диметилэтилендиамин (0,05 мл, 0,4 ммоль), К2СО3 (0,55 г, 4 ммоль). После нагревания при 100°С в течение 24 ч. смесь охлаждали и разводили ЕЮАс, нерастворимый материал отфильтровывали, фильтрат концентрировали и очищали при помощи колонки (гексаны/ЕЮАс=100:0 - 0:100) с получением (S)-5-(гидроксиметил)-1-фенилпирролидин-2-она (280 мг).
[0341] Стадия 2. К раствору (5)-5-(гидроксиметил)-1-фенилпирролидин-2-она (100 мг, 0,52 ммоль) и 2,6-дигидроксибензальдегида (0,09 г, 0,65 ммоль) в THF (5 мл) при 0°С добавляли PPI13 (на полимерной подложке, 650 мг, 0,78 ммоль) и DIAD (0,16 мл, 0,78 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч. его разводили AcCN, 5 нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением (8)-2-гидрокси-6-((5-оксо-1-фенилпирролидин-2-ил)метокси)бензальдегида (86 мг). ХН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-J) 5 11,91 (d, / = 0,4 Гц, Ш), 9,93 (d, / = 0,6 Гц, Ш), 7,50 - 7,18 (m, 6Н), 6,53 (dt, / = 8,5, 0,7 Гц, Ш), 6,21 (dd, / = 8,3, 0,8 Гц, Ш), 4,70 - 4,59 (m, Ш), 4,15 -10 4,01 (m, 2Н), 2,82 - 2,58 (m, 2Н), 2,50 (ddt, / = 13,1, 9,9, 8,3 Гц, Ш), 2,16 (dddd, / = 13,6, 9,5, 5,1, 3,9 Гц, 1Н). Найденное с помощью MS значение для C18H17NO4: 312,3. GBT998
[0342] GBT998 - (8)-2-гидрокси-6-((5-оксо-1-фенилпирролидин-2-
15 ил)метокси)бензальдегид.
[0343] Стадия 1. К суспензии (8)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (230 мг, 2 ммоль) и 1-йод-2-метоксибензола (0,56 г, 2,4 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли Cul (0,08 г, 0,4 ммоль), 1Ч,ГЧ-диметилэтилендиамин (0,05 мл, 0,4 ммоль), К3РО4 (0,85 г, 4 ммоль). После нагрева при 100°С в течение 24 ч. смесь охлаждали и
20 разводили ЕЮАс, нерастворимый материал отфильтровывали, фильтрат концентрировали и очищали при помощи колонки (гексаны/ЕЮАс=100:0 - 0:100) с получением (5)-5-(гидроксиметил)-1-(2-метоксифенил)пирролидин-2-она (110 мг). [0344] Стадия 2. К раствору (5)-5-(гидроксиметил)-1-фенилпирролидин-2-она (115 мг, 0,54 ммоль) и 2,6-дигидроксибензальдегида (0,10 г, 0,70 ммоль) в THF (4 мл)
25 при 0°С добавляли PPI13 (на полимерной подложке, 675 мг, 0,81 ммоль) и DIAD
(0,16 мл, 0,81 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч. его разводили AcCN, нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали и очищали при помощи колонки (100% ЕЮАс) с получением (8)-2-гидрокси-6-((1-(2-метоксифенил)-5-оксопирролидин-2-ил)метокси)бензальдегида (53 мг). 1Н ЯМР (400 5 МГц, Хлороформ-J) 5 11,92 (s, Ш), 9,68 (t, / = 0,5 Гц, Ш), 7,38 - 7,30 (m, Ш), 7,30 -7,22 (m, Ш), 7,14 (dd, / = 7,7, 1,7 Гц, Ш), 6,99 - 6,89 (m, 2Н), 6,50 (dq, / = 8,5, 0,6 Гц, Ш), 6,25 - 6,18 (m, Ш), 4,55 (dtd, /= 9,0, 5,1, 4,0 Гц, Ш), 4,10 - 3,94 (m, 2Н), 3,73 (s, ЗН), 2,75 - 2,55 (m, 2Н), 2,48 (dddd, / = 13,0, 9,6, 8,4, 7,3 Гц, Ш), 2,16 - 2,02 (m, Ш). Найденное с помощью MS значение для C19H19NO5: 342,3. 10 GBT1004
[0345] GBT1004 - 2-амино-4-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-никотинальдегид.
[0346] Стадия 1. В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор 4-хлорпиридин-2-
15 амина (10 г, 77,78 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (150 мл). За этим следовало
добавление по каплям LiHMDS (1М) (156 мл) с перемешиванием при 0°С. Смесь
перемешивали в течение 20 мин. при 0°С. К этому добавляли B0C2O (17,02 г,
77,98 ммоль, 1,00 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 1
ч. при 0°С. Реакцию затем гасили путем добавления 100 мл NH4CI. Полученный в
20 результате раствор экстрагировали 2x200 мл этилацетата и органические слои
объединяли. Полученную в результате смесь промывали 1x150 мл соляного
раствора. Полученную в результате смесь концентрировали в вакууме, промывали
2x20 мл ЕА/гексан (3:7). Это давало в результате 12,5 г (70%) трет-бутил-гЧ-(4-
хлорпиридин-2-ил)карбамата в виде белого твердого вещества.
163
[0347] Стадия 2. В 100-мл трехгорлую круглодонную колбу помещали раствор трет-бутил-гЧ-(4-хлорпиридин-2-ил)карбамата (2 г, 8,75 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (50 мл). За этим следовало добавление по каплям BuLi (2,5М) (7,0 мл, 2,00 экв.) с перемешиванием при -78°С в течение 20 мин. Смесь 5 перемешивали в течение 0,5 ч. при -78 °С. К этому по каплям добавляли N,N-диметилформамид (2,0 мл, 3,00 экв.) с перемешиванием при -78°С в течение 5 мин. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 ч. при -78°С. Реакцию затем гасили путем добавления 3 мл хлорида водорода (12М). Полученную в результате смесь концентрировали в вакууме. Полученный в результате раствор
10 разводили 50 мл этилацетата. Полученную в результате смесь промывали 1x40 мл 5% бикарбоната натрия и 1x30 мл соляного раствора. Полученную в результате смесь концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем, содержавшую ЕА:РЕ (1:4). Это давало в результате 1,46 г (65%) трет-бутил-гЧ-(4-хлор-3-формилпиридин-2-ил)карбамата в виде желтого твердого вещества.
15 [0348] Стадия 3. В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор [2-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил]метанола (500 мг, 2,30 ммоль, 1,20 экв.) в N,N-диметилформамиде (50 мл). За этим следовало добавление гидрида натрия (190 мг, 7,92 ммоль, 2,50 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 20 мин. при 0°С. К этому добавляли трет-бутил-1М-(4-хлор-3-формилпиридин-2-ил)карбамат (500 мг,
20 1,95 ммоль, 1,00 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре и затем его гасили путем добавления 50 мл воды. Полученный в результате раствор экстрагировали 8x20 мл этилацетата и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Это давало в результате 506 мг (59%) трет-бутил-М-[3-формил-4-([2-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-
25 5-ил]пиридин-3-ил]метокси)пиридин-2-ил]карбамата в виде желтого масла.
[0349] Стадия 4. В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор трифторуксусной
кислоты (10 мл) в дихлорметане (60 мл), трет-бутил-1М-[3-формил-4-([2-[1-(пропан-2-
ил)-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил]метокси)пиридин-2-ил]карбамат (500 мг,
1,14 ммоль, 1,00 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали на
30 протяжении ночи при комнатной температуре. Полученную в результате смесь
164
концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт (500 мг) очищали при помощи препаративной ВЭЖХ со следующими условиями (Prep-HPLC-010): колонка, колонка SunFire Prep С18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% TFA и MeCN (5,0% MeCN увеличивали до 26,0% за 10 мин., увеличивали до 95,0% 5 за 2 мин., снижали до 5,0% за 2 мин.); детектор, Waters2545 UvDector для 254 и 220 нм. Это давало в результате 122,9 мг (32%) 2-амино-4-([2-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил]метокси)пиридин-3-карбальдегида в виде желтого твердого вещества. 1НЯМР (300МГц, DMSO, ррт): 10,12(s, Ш), 8,79(m, Ш), 8,24(ш, 2Н), 7,59(m, 2Н), 6,76(d, /=5,1Гц, Ш), 6,55(d, /=1,2Гц, Ш), 5,43(т,2Н), 4,67(т,1Н) , 10 1,36(т, 6Н); MS (ES, масса/заряд): 338 [M+l-3CF3COOH]+ GBT1006
[0350] GBT1006 - 4-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-(метиламино)никотинальдегид.
15 [0351] Стадия 1. В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор трет-бутил-^(4-хлорпиридин-2-ил)карбамата (3,0 г, 13,12 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (50 мл). За этим следовало добавление гидрида натрия (631мг, 26,29 ммоль, 1,20 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 20 мин. при 0°С. К этому по каплям добавляли йодметан (2,24 г, 15,78 ммоль, 1,20 экв.) с перемешиванием.
20 Полученный в результате раствор перемешивали в течение 6 ч. при комнатной температуре. Реакцию затем гасили путем добавления 30 мл воды. Полученный в результате раствор экстрагировали 3x30 мл этилацетата и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Это давало в результате 3,01 г (95%) трет-бутил-^(4-хлорпиридин-2-ил)-^метилкарбамата в виде желтого масла.
[0352] Стадия 2. В 100-мл трехгорлую круглодонную колбу помещали раствор трет-бутил-^(4-хлорпиридин-2-ил)-^метилкарбамата (1,5 г, 6,18 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (50 мл). За этим следовало добавление по каплям BuLi (2,5М) (3,0 мл, 1,20 экв.) с перемешиванием при -78°С. Смесь перемешивали в течение 30 5 мин. при -78°С. К этому по каплям добавляли гЧ,гЧ-диметилформамид (1,5 мл, 3,00 экв.) с перемешиванием при -78°С. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 ч. при -78°С. Реакцию затем гасили путем добавления 2,5 мл хлорида водорода (12М). Полученную в результате смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 40 мл ЕА. Полученную в результате смесь 10 промывали 1x30 мл 5% бикарбоната натрия и 1x20 мл соляного раствора. Полученную в результате смесь концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем, содержавшую ЕА:РЕ (1:4). Это давало в результате 0,97 г. (92%) 4-хлор-2-(метиламино)пиридин-3-карбальдегида в виде желтого твердого вещества.
15 [0353] Стадии 3 и 4. В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор [2-[1-(пропан -2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил]метанола (1,15 г, 5,29 ммоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (40 мл). За этим следовало добавление гидрида натрия (530 мг, 13,25 ммоль, 2,50 экв., 60%) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин. при 0°С. К этому добавляли 4-хлор-2-(метиламино)пиридин-3-карбальдегид (900 мг,
20 5,28 ммоль, 1,00 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакцию затем гасили путем добавления 30 мл воды. Полученный в результате раствор экстрагировали 5x30 мл этилацетата и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт (300 мг) очищали при помощи препаративной ВЭЖХ со
25 следующими условиями (Prep-HPLC-020): колонка, колонка SunFire Prep CI8 OBD, 5мкм, 19*100 мм; подвижная фаза, вода с 0,1% TFA и MeCN (3,0% MeCN увеличивали до 20,0% за 5 мин., увеличивали до 95,0% за 2 мин., снижали до 3,0% за 1 мин.); детектор, waters2489 для 254 и 220 нм. Это давало в результате 107,1 мг (6%) 2-(метиламино)-4-([2-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-3-
30 ил]метокси)пиридин-3-карбальдегида в виде желтого твердого вещества. 1НЯМР
166
(400МГц, DMSO, ррт): 8,72 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,91 (m,lH), 7,52 (m, 3H), 6,56 (s, 1H), 6,26(d, /=4,2Гц, 1H), 6,15(d, /=3,ЗГц, 1H), 5,43 (m,lH), 5,12 (m,lH), 4,60 (m,lH), 2,87(d, /=3,ЗГц, 1H), l,46(d, /=5,1Гц, 1H), l,35(d, /=5,1Гц, 1H); (ES, масса/заряд):352,1 [M+l]+ GBT1007
[0354] GBT1007- 2-(4-(гидроксиметил)-1,3-диоксолан-2-ил)-3-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)фенол.
он он
10 [0355] 2-гидрокси-6-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)бензальдегид (0,4 г, 1,19 ммоль) растворяли в растворе пропан-1,2,3-триола (5,8 мл, 79 ммоль) и DMF (5 мл). Добавляли смолу Amberlyst 15 (80 мг) и молекулярные сита ЗА (1 г) и смесь перемешивали в термоблоке при 70°С в течение 18 ч. После охлаждения смесь фильтровали и перемещали в этилацетат (200 мл) и
15 воду (100 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), и высушивали над сульфатом натрия. После выпаривания остаток очищали при помощи хроматографии с силикагелем (0 -90% этилацетат/дихлорметан) с получением 0,118 г (24%) 2-(4-(гидроксиметил)-1,3-
20 диоксолан-2-ил)-3-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)фенола в виде грязно-белого твердого вещества после лиофилизации из ацетонитрила/воды. ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,74 - 8,67 (m, Ш), 8,53 (s, 0,6Н), 8,18-8,12 (ш, 0,4Н), 7,97 (d, / = 7,90 Гц, Ш), 7,62 - 7,55 (m, Ш), 7,44 - 7,34 (m, Ш), 7,17 - 7,07 (m, Ш), 6,55 (d, / = 8,47 Гц, Ш), 6,42 - 6,36 (m, Ш), 6,31 - 6,23 (ш, 1,6Н), 5,95 - 5,89 (ш,
0,4H), 4,98 (s, 2H), 4,71 - 4,58 (m, 1H), 4,40 - 4,28 (m, 1,5H), 4,24 - 4,17 (m, 0,6H), 4,10 - 4,01 (m, 1H), 3,99 - 3,92 (m, 0,6H), 3,73 - 3,65 (m, 0,6H), 3,56 (dd, / = 10,09, 20,18 Гц, 1H), 1,51 - 1,43 (m, 6H). MS (ESI) масса/заряд 412 [M+H]+. GBT1090
[0356] GBT1090 - (8)-2-((1-бензил-5-оксопирролидин-2-ил)метокси)-6-гидроксибензальдегид.
[0357] Стадия 1. К раствору (5)-метил-5-оксопирролидин-2-карбоксилата (700 мг, 4,89 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли CS2CO3 (1,97 г, 5,99 ммоль) и ВпВг (0,59 мл,
10 4,99 ммоль). После нагрева при 60°С в течение 15 ч. его разводили ЕЮАс, органический слой промывали водой, соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колонки (гексаны/ЕЮАс=40:60) с получением метил-(8)-1-бензил-5-оксопирролидин-2-карбоксилата (240 мг). К раствору метил-(8)-1-бензил-5-
15 оксопирролидин-2-карбоксилата (240 мг, 1,0 ммоль) в THF (2 мл) добавляли LiBH4 (1М в THF, 1 мл, 1 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч. раствор гасили насыщ. NH4C1, водный слой экстрагировали ЕЮАс, слой с ЕЮАс объединяли, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колонки (100%
20 ЕЮАс) с получением (8)-1-бензил-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (170 мг).
[0358] Стадия 2. К раствору (5)-1-бензил-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (170 мг, 0,83 ммоль) и 2,6-дигидроксибензальдегида (0,15 г, 1,08 ммоль) в THF (6 мл) добавляли PPh3 (на полимерной подложке, 1,0 г, 1,25 ммоль) и DIAD (0,24 мл, 1,25 ммоль) при 0°С. Затем его подогревали до комнатной температуры и
25 перемешивали в течение 1 ч., добавляли AcCN для разведения смеси,
нерастворимый материал отфильтровывали, фильтрат концентрировали и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением (8)-2-((1-бензил-5-оксопирролидин-2-ил)метокси)-6-гидроксибензальдегида (95 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-J) 5 11,93 (t, / = 0,4 Гц, Ш), 10,17 (t, / = 0,5 Гц, Ш), 7,39 - 7,29 (m, Ш), 7,29 - 7,18 (m, 5Н), 6,54 (dt, / = 8,5, 0,7 Гц, Ш), 6,17 (dd, /= 8,3, 0,9 Гц, Ш), 4,85 (d, / = 15,2 Гц, Ш), 4,28 (d, / = 15,2 Гц, Ш), 3,99 (d, / = 4,0 Гц, 2Н), 3,92 (td, / = 7,8, 7,2, 3,6 Гц, Ш), 2,68 - 2,45 (m, 2Н), 2,33 - 2,19 (m, Ш), 2,10 - 1,96 (m, Ш). Найденное с помощью MS (М+Н) значение для C19H19NO4: 326,4. GBT1093
NH,HCI
кгсо3 Стадия 1
О > ^ ОН KO'Bu
о Стадия 2
NaSH4
Стадия 3 5
Ph-I
Cul, K3P04
Стадия 4
PS-Ph3P
DIAD Стадия 5
[0359] GBT1093 - (5)-2-гидрокси-6-((5-оксо-4-фенилморфолин-3-
ил)метокси)бензальдегид.
[0360] Стадия 1. К раствору гидрохлорида (5)-бензил-2-амино-3-гидроксипропаноата (5 г, 21,58 ммоль) в THF-воде (1/1, 80 мл) добавляли К2СО3 (8,95 г, 64,74 ммоль) и хлорацетилхлорид (2,92 мл, 36,69 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч. его разводили ЕЮАс, органический слой промывали водой, соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением бензил-(2-хлорацетил)-Ь-серината (5 г).
[0361] Стадия 2. Раствор (5)-бензил-2-(2-хлорацетамид)-3-гидроксипропаноата (2,55 г, 9,39 ммоль) в iPrOH (20 мл) добавляли к KOtBu (3,16 г, 28,17 ммоль) в iPrOH (15 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч. смесь гасили 6 н. НС1 (10 мл) при 0°С, экстрагировали
ЕЮАс, органические слои объединяли, промывали соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением изопропил-(2-хлорацетил)-Ь-серината в виде неочищенного продукта.
[0362] Стадия 3. К раствору (5)-бензил-5-оксоморфолин-3-карбоксилата в ЕЮН 5 (7 мл) добавляли NaBH4 (150 мг) при 0°С, после перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч. его гасили NH4CI (220 мг в 0,6 мл воды) и нерастворимый материал отфильтровывали, фильтрат концентрировали и очищали при помощи колонки (DCM/MeOH=100:0 - 80:20) с получением (К)-5-(гидроксиметил)морфолин-3-она (100 мг).
10 [0363] Стадия 4. К суспензии (К)-5-(гидроксиметил)морфолин-3-она (100 мг, 2 ммоль) и 3-йодпиридина (0,57 г, 2,8 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли Cul (0,08 г, 0,4 ммоль), М,1М-диметилэтилендиамин (0,05 мл, 0,4 ммоль), К3РО4 (0,85 г, 4 ммоль). После нагревания при 100°С в течение 24 ч. смесь охлаждали и разводили ЕЮАс, нерастворимый материал отфильтровывали, фильтрат концентрировали и
15 очищали при помощи колонки (гексаны/ЕЮАс=100:0 - 0:100) с получением (S)-5-(гидроксиметил)-1-(пиридин-3-ил)пирролидин-2-она (55 мг).
[0364] Стадия 5. К раствору (5)-5-(гидроксиметил)-1-(пиридин-3-ил)пирролидин-2-она (55 мг, 0,29 ммоль) и 2,6-дигидроксибензальдегида (0,05 г, 0,38 ммоль) в THF (2 мл) добавляли PPI13 (на полимерной подложке, 367 мг, 0,44 ммоль) и DIAD
20 (0,09 мл, 0,44 ммоль) при 0°С. Затем его подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч., добавляли AcCN для разведения смеси, нерастворимый материал отфильтровывали, фильтрат концентрировали и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением (8)-2-гидрокси-6-((5-оксо-4-фенилморфолин-3-ил)метокси)бензальдегида (29 мг). ХН ЯМР (400 МГц,
25 Хлороформ-d) 5 11,88 (d, / = 0,4 Гц, Ш), 9,94 (d, / = 0,6 Гц, Ш), 7,53 - 7,40 (m, 2Н), 7,40 - 7,30 (m, 2Н), 7,26 (s, 2Н), 6,53 (dt, / = 8,5, 0,7 Гц, Ш), 6,20 (dd, / = 8,3, 0,8 Гц, Ш), 4,47 (dd, / = 16,9, 0,9 Гц, Ш), 4,40 - 4,25 (ш, ЗН), 4,25 - 4,16 (m, Ш), 4,15 - 4,07 (m, 2Н). Найденное с помощью MS (М+Н) значение для QgHnNOs: 328,3. GBT1123
Стадия 1 tBuLi. DMF
DMF, r.t.
Стадия 2 POCI3, DMF
Стадия 3
АЮ13 DCM
[0365] GBT1123- /и/?е"г-бутил-(2-формил-3-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)фенил)карбамат.
[0366] Стадия 1. 7/?еда-бутил-(3-метоксифенил)карбамат (0,517 г, 2,3 ммоль) растворяли в безводном простом диэтиловом эфире (12 мл) и охлаждали до -40°С в ванне с растворителем. По каплям добавляли дареда-бутиллитий (4,1 мл 1,7М раствора пентана, 6,95 ммоль), реакционной смеси позволяли нагреться до -20°С и перемешивали в течение еще 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°С, добавляли DMF (0,54 мл, 6,95 ммоль) и реакционной смеси позволяли постепенно нагреваться до 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли раствор хлорида аммония (10 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 80 мл), объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) и высушивали над сульфатом натрия. После выпаривания остаток очищали при помощи хроматографии с силикагелем (0 - 30% этилацетат/гексаны) с получением 0,46 г (79%) трет-бутил-(2-формил-3-метоксифенил)карбамата в виде слегка окрашенного твердого вещества. MS (ESI) масса/заряд 252 [М+Н]+.
[0367] Стадия 2. 7/?еда-бутил-(2-формил-3-метоксифенил)карбамат (0,38 г, 1,5 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и по каплям добавляли к раствору хлорида алюминия (1 г, 7,56 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при помешивании на ледяной бане. Желтоватый раствор затем перемешивали в термоблоке при 50°С. 5 Через 4 ч. добавляли лед и воду и смесь перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3 х 50 мл), объединенные органические фазы промывали водой (30 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл) и высушивали над сульфатом натрия. После выпаривания неочищенный остаток переносили непосредственно на следующую стадию. MS (ESI)
10 масса/заряд 138 [М+Н]+.
[0368] Стадия 3. 2-амино-6-гидроксибензальдегид (0,207 г, 1,5 ммоль) растворяли в THF (4 мл). Добавляли ди-дареда-бутилдикарбонат (0,726 г, 3,3 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (37 мг, 0,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Раствор выпаривали и остаток очищали при помощи хроматографии с
15 силикагелем (0 - 40% этилацетат/гексаны) с получением 50 мг (14%) дареда-бутил-(2-формил-3-гидроксифенил)карбамата. MS (ESI) масса/заряд 238 [М+Н]+. [0369] Стадия 4. 7/?еда-бутил-(2-формил-3-гидроксифенил)карбамат (50 мг, 0,21 ммоль) и хлорид 3-(хлорметил)-2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-1-иума (57 мг, 0,21 ммоль) растворяли в DMF (3 мл). Раствор продували газообразным
20 Аг. Добавляли карбонат калия (116 мг, 0,84 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в термоблоке при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли воду (50 мл) и этилацетат (50 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над
25 сульфатом натрия. После выпаривания остаток очищали при помощи хроматографии с силикагелем (5 - 50% этилацетат/гексаны) с получением после лиофилизации из ацетонитрила/воды 5 мг (5%) дареда-бутил-(2-формил-3-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)фенил)карбамата в виде белого твердого вещества. ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 10,51 (s, Ш), 8,74 (d, / = 4,81 Гц, 1H), 8,06 (d,
30 / = 7,84 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,48 (t, / = 8,22 Гц, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 6,91 - 6,81
172
(m, 2H), 6,36 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,64 (d, J = 6,51 Гц, 1H), 1,47 (d, J = 4,57 Гц, 6H),
1,41 (s, 9H). MS (ESI) масса/заряд 437 [M+H]+.
GBT1131
5 [0370] GBT1131- (5)-2-гидрокси-6-((6-оксо-1-фенилпиперидин-2-
ил)метокси)бензальдегид.
[0371] Стадия 1. К суспензии (5)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 6,99 ммоль) в ЕЮН (4 мл) при 0°С добавляли SOCI2 (0,61 мл, 8,39 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч. ее концентрировали с
10 удалением всех растворителей, высушивали в высоком вакууме с получением соответствующего сложного этилового эфира. Сложный эфир растворяли в ЕЮН (15 мл) и добавляли NaBH4 (300 мг) при 0°С, смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 15 ч. Смесь гасили насыщ. NH4C1, отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали с
15 получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колонки (DCM/MeOH=90:10) с получением (8)-6-(гидроксиметил)пиперидин-2-она (450 мг) в виде белого твердого вещества.
[0372] Стадия 2. К суспензии (5)-6-(гидроксиметил)пиперидин-2-она (150 мг, 1,16 ммоль) и йодбензола (0,35 г, 1,74 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли Cul
20 (0,09 г, 0,46 ммоль), М,1М-диметилэтилендиамин (0,04 мл, 0,35 ммоль), К3РО4 (0,49 г, 2,32 ммоль). После нагрева при 100°С в течение 24 ч. смесь охлаждали и разводили ЕЮАс, органический слой промывали соляным раствором, высушивали (Na2S04) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колонки (гексаны/ЕЮАс=100:0 - 0:100) с получением (S)-6-
25 (гидроксиметил)-1-фенилпиперидин-2-она (85 мг).
[0373] Стадия 3. К раствору (5)-6-(гидроксиметил)-1-фенилпиперидин-2-она (85 мг, 0,44 ммоль) и 2,6-дигидроксибензальдегида (0,08 г, 0,57 ммоль) в THF (5 мл) добавляли PPh3 (на полимерной подложке, 550 мг, 0,66 ммоль) и DIAD (0,13 мл, 0,66 ммоль) при 0°С. После подогрева до комнатной температуры и 5 дополнительного перемешивания в течение 2 ч. его разводили AcCN, нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали и подвергали препаративной ВЭЖХ с получением (8)-2-гидрокси-6-((6-оксо-1-фенилпиперидин-2-ил)метокси)бензальдегида (31 мг). ХН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) 5 11,90 (d, / = 0,4 Гц, Ш), 10,08 (d, / = 0,6 Гц, Ш), 7,44 - 7,36 (m, 2Н), 10 7,36 - 7,27 (m, 2Н), 7,22 - 7,14 (m, 2Н), 6,60 - 6,43 (m, Ш), 6,11 (dd, / = 8,3, 0,8 Гц, Ш), 4,25 (qd, / = 5,7, 4,2 Гц, Ш), 4,04 - 3,81 (m, 2Н), 2,77 - 2,53 (m, 2Н), 2,29 - 1,87 (m, 4Н). Найденное с помощью MS (М+Н) значение для C^H^NO^ 326,5. GBT001717
б-((2-(1 -изопропил -1 Я-гшразол-5 -ил)гшридин-3 -ил)метокси)-2.. 3 - диметоксибензаль дегид
15 [0374] GBT1717- 6-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2,3-диметоксибензальдегид. Соединение получали путем О-алкилирования 6-гидрокси-2,3-диметоксибензальдегида (А) и хлористоводородной соли 3-(хлорметил)-2-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]пиридина (INT-2) в соответствии со схемой 9, стадия 4 реакции. После очистки при помощи испарительной колонки получали продукт в
20 виде белого твердого вещества. 1И ЯМР (400 МГц, Хлороформ-J) 8 10,49 (t, / = 0,4
Гц, Ш), 8,69 (dd, /= 4,8, 1,7 Гц, Ш), 8,29 (ddd, /= 8,0, 1,7, 0,9 Гц, Ш), 7,61 (dd, / =
1,9, 0,5 Гц, Ш), 7,44 (dd, / = 7,9, 4,8 Гц, Ш), 7,03 (d, / = 9,0 Гц, Ш), 6,52 (d, / = 7,9
174
Гц, 1H), 6,36 (dd, J = 1,9, 0,4 Гц, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,59 (hept, J = 6,7 Гц, 1H), 3,95 (d, J = 0,4 Гц, ЗН), 3,84 (s, ЗН), 1,46 (d, / = 6,6 Гц, 6H). Найденное с помощью MS (М+Н) значение для C21H23N3O4: 382,5.
[0375] Стадия 1. К суспензии 3,4-диметоксифенола (2,0 г, 12,97 ммоль) в дигидропиране (2 мл, 21,87 ммоль) при температуре окружающей среды добавляли 1 каплю конц. НС1. После перемешивания в течение 1 ч. раствор разводили ЕЮАс, 10 органический слой промывали насыщ. NaHC03, соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колонки (гексаны/ЕЮАс = 65:35) с получением 2-(3,4-диметоксифенокси)тетрагидро-2Н-пирана (2,9 г).
[0376] Стадия 2. К раствору 2-(3,4-диметоксифенокси)тетрагидро-2Н-пирана (1,0 г, 15 4,2 ммоль) в THF (6 мл) при 0°С добавляли TMEDA (0,72 мл, 4,83 ммоль) и BuLi (2,5 М, 2,02 мл, 5,05 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч. при 0°С к нему добавляли DMF (1,3 мл). После перемешивания в течение 1 ч. к смеси добавляли 6 н. НС1 (4 мл) и перемешивали в течение 1 ч. при температуре окружающей среды, дополнительно добавляли 12 н. НС1 (2 мл) для приведения реакции к завершению. 20 Раствор разводили ЕЮАс и водой, органический слой отделяли и промывали
175
соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной хроматографии с получением 6-гидрокси-2,3-диметоксибензальдегида (490 мг). GBT001659
2,3 -дигидрокси-6-((2-( 1-изопропил- 17/-пиразол-5-ш1)пиридин-3-ил)метокси)бензапьдегид
[0377] GBT1659- 2,3-дигидрокси-6-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)бензальдегид.
[0378] К раствору 6-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2,3-диметоксибензальдегида (24 мг, 0,05 ммоль) добавляли ВВгз (1 М, 0,5 мл), после перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин. смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 2,3-дигидрокси-6-((2-( 1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)бензальдегида (10 мг). 1И ЯМР (400 МГц, Хлороформ-J) 8 12,01 (s, Ш), 10,32 (d, J = 0,5 Гц, Ш), 8,74 (dd, J = 4,8, 1,7 Гц, Ш), 8,00 - 7,92 (m, Ш), 7,60 (dd, / = 1,9, 0,6 Гц, Ш), 7,41 (dd, / = 7,9, 4,8 Гц, Ш), 7,03 (d, / = 8,8 Гц, Ш), 6,34 (d, / = 1,9 Гц, Ш), 6,19 (d, / = 8,8 Гц, Ш), 5,29 (s, Ш), 5,02 (s, 2Н), 4,64 (hept, / = 6,6 Гц,
1H), 1,47 (d, / = 6,6 Гц, 6H). Найденное с помощью MS (М+Н) значение для
C19H19N3O4:354,4.
GBT001718
2-гадрокси-6-((2-( 1-изопрошш4 Я-пиразол
5 [0379] GBT1718- 2-гидрокси-6-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-3-метоксибензальдегид.
[0380] К раствору 6-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2,3-диметоксибензальдегида (50,00 мг; 0,13 ммоль) в DCM (0,8 мл) при температуре 10 окружающей среды добавляли трехбромистый бор (0,13 мл; 1,00 моль/л). После перемешивания в течение 5 мин. красную смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 2-гидрокси-6-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-3-метоксибензальдегида
(15 мг). ХН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-J) 5 12,15 (d, J = 0,6 Гц, Ш), 10,35 (s, Ш), 15 8,74 (dd, / = 4,8, 1,7 Гц, Ш), 7,97 (ddd, / = 7,9, 1,6, 0,7 Гц, Ш), 7,60 (dd, / = 1,8, 0,5 Гц, Ш), 7,41 (dd, / = 7,9, 4,8 Гц, Ш), 6,98 - 6,94 (m, Ш), 6,34 (d, / = 1,9 Гц, Ш), 6,18
(d, J = 8,9 Гц, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,72 - 4,57 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,6 Гц, 6H). Найденное с помощью MS (М+Н) значение для C20H21N3O4:368,4. GBT001723
5 [0381] GBT001723 - 2-((6-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-(1-изопропил-
1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-6-гидроксибензальдегид. Соединение
получали путем связывания по Мицунобу (6-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-
2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метанола (А) с 2,6-
дигидроксибензальдегидом (INT-3) в соответствии со схемой 9, стадия 3 реакции.
10 После очистки при помощи испарительной колонки получали продукт в виде зеленого масла. ХНЯМР (400МГц, CDCI3, ррт): 11,87 (Ъг s, Ш), 10,21 (s, Ш), 7,54(d, / = 8,8 Гц, Ш), 7,44 (s, Ш), 7,26 (t, / = 8,4 Гц, Ш), 6,50 (d, / = 8,8 Гц, Ш), 6,41 (d, / = 8,4 Гц, Ш), 6,20 (d, /= 8,4 Гц, Ш), 6,18 (s, Ш), 4,82 (s, 2Н), 4,90-4,60 (m, Ш), 3,61 (t, /= 11,2 Гц, 2Н), 3,03 (s, ЗН), 2,43 (t, / = 11,2 Гц, 2Н), 2,20 (s, 6Н), 1,39 (d, / = 6,8 Гц,
[0382] Промежуточное соединение А получали следуя схеме ниже.
15 6Н); MS(ES, масса/заряд^ 438,4 [М +1]+
[0383] Стадия 1. В 25-мл круглодонную колбу помещали раствор метил-6-бром-2-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-3-карбоксилата (1,3 г, 4,01 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (15 мл). К реакционной смеси добавляли DIPEA (1,55 г, 5 3,00 экв.) и [2-(диметиламино)этил](метил)амин (2,4 г, 23,49 ммоль, 5,00 экв.). Полученный в результате раствор нагревали до температуры образования флегмы в течение 24 ч. и затем его гасили 30 мл воды. Полученный в результате раствор экстрагировали 3x50 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 1x80 мл воды и 1x80 мл соляного раствора, высушивали над безводным сульфатом
10 натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем, содержавшую дихлорметан/метанол (30:1-15:1) в качестве элюента, с получением 1,22 г (88%) метил-6-[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]-2-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-3-карбоксилата в виде светло-желтого масла. Стадия 2. В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор метил-6-[[2-
15 (диметиламино)этил](метил)амино]-2-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-3-карбоксилата (1,2 г, 3,47 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл). За этим следовало добавление LAH (330 мг, 8,70 ммоль, 2,50 экв.) порциями при 0 °С. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 4 ч. при комнатной температуре. Реакцию гасили путем добавления 0,5 мл воды, 0,5 мл 2,5 М
20 гидроксида натрия (водн.). Полученный в результате раствор разводили 50 мл этилацетата. Твердые вещества отфильтровывали и промывали THF 3 раза. Полученную в результате смесь концентрировали в вакууме. Это давало 1,1 г (100%) (6-[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]-2-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил)метанола в виде бесцветного масла.
[0384] Из нижеследующего будет понятно, что хотя конкретные варианты осуществления настоящего изобретения были описаны в данном документе с целью иллюстрации, могут быть произведены различные модификации, не выходящие за рамки сути и объема настоящего изобретения. 5 [0385] По всему описанию настоящего изобретения, делаются ссылки на различные патентные заявки и публикации, каждая из которых включена в данный документ во всей своей полноте посредством ссылки.
[0256] Используемая в данном документе таблица 1 включает соединения,
описанные ниже, или их таутомеры, или фармацевтически приемлемые соли:
10 2-(имидазо[1,2-а]пиридин-8-илметокси)-5-метоксибензальдегид, 2-(имидазо[1,2-а] пиридин-2-илметокси)-5-метоксибензальдегид, 2-(имидазо[1,5-а] пиридин-8-илметокси)-5-метоксибензальдегид, 5-метокси-2-(хинолин-5-илметокси)бензальдегид, 5-метокси-2-((1-метил-1Н-индазол-4-ил)метокси)бензальдегид,
15 5-метокси-2-((8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метокси)бензальдегид, 2-((1Н-индазол-4-ил)метокси)-5-метоксибензальдегид, 5-метокси-2-(пиридин-3-илметокси)бензальдегид,
2-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-5-метоксибензальдегид,
2-гидрокси-6-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-20 ил)метокси)бензальдегид,
2-((3-(2Н-тетразол-5-ил)бензил)окси)-6-гидроксибензальдегид,
2-((4-(2Н-тетразол-5-ил)бензил)окси)-6-гидроксибензальдегид,
метил-4-((2-формилфенокси)метил)бензоат,
4-((2-формилфенокси)метил)бензойная кислота, 25 метил-3-((2-формилфенокси)метил)бензоат,
2-бром-3-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)бензальдегид,
2-гидрокси-6-((2-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-
ил)метокси)бензальдегид,
2-гидрокси-6-((2-(1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-30 ил)метокси)бензальдегид,
2-фтор-6-((2-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)бензальдегид,
2-фтор-6-((2-(1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)бензальдегид, 5 2-фтор-6-((2-( 1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)бензальдегид и 1-(2-формил-3-гидроксифенэтил)пиперидин-4-карбоновая кислота или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль.
Соединение
Структура
Название
о о
2-(имидазо[ 1,2-а] пиридин-8-илметокси)-5-метоксибензальдегид
S) 0
4-формил-3-(имидазо[ 1,2-а] пиридин-8-илметокси)бензонитрил
2-(имидазо[ 1,2-а] пиридин-8-илметокси)-4-метоксибензальдегид
о 0
2-(имидазо[ 1,2-а] пиридин-6-илметокси)-5-метоксибензальдегид
2-(имидазо[ 1,2-а] пиридин-2-илметокси)-5-метоксибензальдегид
о 0
2-(имидазо[ 1,5-а] пиридин-8-илметокси)-4-метоксибензальдегид
Sa о
2-(имидазо[ 1,5-а] пиридин-8-илметокси)-5-метоксибензальдегид
о о
2-(имидазо[ 1,2-а] пиридин-7-илметокси)-5-метоксибензальдегид
О о
ф^"
2-(имидазо[ 1,2-а] пиридин-3-илметокси)-5-метоксибензальдегид
5-метокси-2-(хинолин-5-илметокси)бензальдегид
О О
5-бром-2-(имидазо[ 1,2-а] пиридин-8-илметокси)бензальдегид
Ч> о
4-хлор-2-(имидазо[ 1,2-а] пиридин-8-илметокси)бензальдегид
0 0
6*"
2-(имидазо[ 1,2-а] пиридин-8-илметокси)бензальдегид
Ц, 0
4-фтор-2-(имидазо[1,2-а]пиридин-8-илметокси)бензальдегид
0 0
2- (имидазо[ 1,2-а] пиридин-8-илметокси)-
3- метоксибензальдегид
0 о
2-(имидазо[ 1,2-а] пиридин-8-илметокси)-5-метилбензальдегид
0 0
5-метокси-2-(пирроло[ 1,2-а] пиразин-4-илметокси)бензальдегид
0 0
^0Л^
2-(имидазо[ 1,5-а] пиридин-6-илметокси)-4-метоксибензальдегид
2-(имидазо[ 1,5-а] пиридин-5-илметокси)-5-метоксибензальдегид
3-формил-4-(имидазо[ 1,5-а] пиридин-5-илметокси)бензонитрил
2-(( 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-ил)метокси)-5-метоксибензальдегид
5-этил-2-(имидазо[1,2-а]пиридин-8-илметокси)бензальдегид
5-метокси-2-((1-метил-1Н-индазол-4-ил)метокси)бензальдегид
о о
5-метокси-2-((8-метилимидазо[ 1,2-а]пиридин-2-ил)метокси)бензальдегид
\XJ
? ¦
2-((1Н-индазол-4-ил)метокси)-5-метоксибензальдегид
2-(( 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-ил)метокси)-5-метоксибензальдегид
3-формил-4-(имидазо[ 1,2-а] пиридин-8-илметокси)бензонитрил
S) 0
5-метокси-2-(пирроло[ 1,2-а] пиразин-6-илметокси)бензальдегид
о о
6-((2-формил-4-
метоксифенокси)метил)пирроло[ 1,2-а]пиразин-7-карбонитрил
6-((2-формил-4-
метоксифенокси)метил)пирроло[ 1,2-а] пиразин-7-карбоксамид
2-((1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)метокси)-5-метоксибензальдегид
О О
5-метокси-2-(пиразоло[ 1,5-а] пиразин-3-илметокси)бензальдегид
5-метокси-2-(пирроло[ 1,2-а] пиразин-6-илметокси)бензальдегид
О О
2-(имидазо[ 1,5-а] пиридин-6-илметокси)-5-метоксибензальдегид
<Г 0 CN
3-формил-4-(имидазо[ 1,2-а] пиридин-8-илметокси)бензонитрил
3-(имидазо[ 1,2-а] пиридин-8-илметил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ол
о о
2-(имидазо[ 1,2-а] пиридин-5-илметокси)-5-метоксибензальдегид
•X)
гЧ-(2-формил-4-
метоксифенил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-8-карбоксамид
гЧ-(2-формилфенил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-8-карбоксамид
2-формил-гЧ-(имидазо[ 1,2-а] пиридин-8-ил)бензамид
с/-
5-метокси-2-(пиридин-3-илметокси)бензальдегид
0 0
4-((2-формил-3-
гидроксифенокси)метил)бензойная кислота
2-гидрокси-6-((2-( 1-изопропил- Ш-
пиразол-5-ил)пиридин-3-
ил)метокси)бензальдегид
0 0
2-((3-(2Н-тетразол-5-ил)бензил)окси)-6-гидроксибензальдегид
N-NH
гг i
Ъ 0
2-((4-(2Н-тетразол-5-ил)бензил)окси)-6-гидроксибензальдегид
OyO
k-v"'
0 0
(У"
Метил-4-((2-
формилфенокси)метил)бензоат
0 0
4-((2-формилфенокси)метил)бензойная кислота
Метил-3-((2-
формилфенокси)метил)бензоат
ciCH
2-бром-3-((2-( 1 -изопропил- 1Н-пиразол-
5-ил)пиридин-3-
ил)метокси)бензальдегид
"pi
2-гидрокси-6-((2-(1-(2,2,2-трифторэтил)-
1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-
ил)метокси)бензальдегид
2-гидрокси-6-((2-(1-(3,3,3-
трифторпропил)-1Н-пиразол-5-
ил)пиридин-3-ил)метокси)бензальдегид
2-фтор-6-((2-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-
пиразол-5-ил)пиридин-3-
ил)метокси)бензальдегид
"r5(?¦
2-фтор-6-((2-(1-(3,3,3-трифторпропил)-
1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-
ил)метокси)бензальдегид
2-фтор-6-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-
5-ил)пиридин-3-
ил)метокси)бензальдегид
1-(2-формил-3-
гидроксифенэтил)пиперидин-4-
карбоновая кислота
ft H
О О N
4-(пиридин-3-
илметокси)никотинальдегид
3-(пиридин-3-
илметокси)изоникотинальдегид
Ч> О
Т и
о о
б"4
2-(имидазо[ 1,2-а] пиридин-8-илметокси)никотинальдегид
0 0
3-(имидазо[ 1,2-а] пиридин-8-илметокси)пиколинальдегид
5-(имидазо[ 1,2-а] пиридин-8-илметокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
^0 0
3-(имидазо[ 1,2-а] пиридин-8-илметокси)изоникотинальдегид
о 0
3-(имидазо[ 1,5-а] пиридин-8-илметокси)изоникотинальдегид
J H
2-метокси-5-(пиразоло[1,5-а]пиразин-3-
илметокси)изоникотинальдегид
0 н
8-((3-формшширидин-2-
илокси)метил)имидазо[1,2-
а]пиридин-6-карбоксамид
CO1"2
0 н
ДА,
8-((4-формил-6-метоксипиридин-
3-илокси)метил)имидазо[1,2-
а]пиридин-6-карбоксамид
ДА,
5-(имидазо[ 1,2-а] пиридин-8-илметокси)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбальдегид
1 н N Jf^c
2-(2-(имидазо [ 1,2-а] пиридин- 8-ил)этил)никотинальдегид
1 Н
5-(2-(имидазо[1,2-а] пиридин-Зил )этил)-2-
метоксиизоникотинальдегид
5-((1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-
ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
3-((4-формил-6-метоксипиридин-
3-илокси)метил)пиразоло[1,5-
а]пиразин-2-карбоксамид
5-((2-(1Н-пиразол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
2-(имидазо [ 1,2-а] пиридин-2-илметокси)никотинальдегид
о о
2-метокси-5-((4,5,6,7-тетрагидропиразоло[ 1,5-а]пиразин-3-
ил)метокси)изоникотинальдегид
0 0
2-(имидазо[ 1,2-а] пиридин-8-илметокси)никотинальдегид
0 0
5-(имидазо[ 1,2-а] пиридин-8-
илметокси)-2-
метилизоникотинальдегид
H K,
3-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)метокси)изоникотинальдегид
"0 0
3-(имидазо[ 1,2-а] пиридин-8-илметокси)изоникотинальдегид
о о
3-(пирроло [ 1,2-а] пиразин-6-илметокси)изоникотинальдегид
О О
6-((4-формилпиридин-3-
илокси)метил)пирроло[1,2-
а]пиразин-7-карбонитрил
О О
6-((4-формшширидин-3-
илокси)метил)пирроло[1,2-
а]пиразин-7-карбоксамид
3-((1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)метокси)изоникотинальдегид
о о
3-(пиразоло[1,5-а]пиразин-3-илметокси)изоникотинальдегид
о 0
2-метокси-5-((6-оксо-1,6-
дигидропиридин-3-
ил)метокси)изоникотинальдегид
^0 0
2-метокси-5-((2-оксо-1,2-
дигидропиридин-4-
ил)метокси)изоникотинальдегид
О о
2-метокси-5-(оксазол-5-илметокси)изоникотинальдегид
О О
5-((1Н-имидазол-5-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
О О
о-.
5-((1Н-имидазол-2-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
0 0
5-((4Н-1,2,4-триазол-З-
ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
О О
5-((1Н-тетразол-5-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
5-((1Н-пиразол-5-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
5-((1Н-пиразол-4-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
2-метокси-5-(оксазол-4-илметокси)изоникотинальдегид
2-метокси-5-((2-метилпиридин)-3-ил)метокси)изоникотинальдегид
О О
2-метокси-5-((4-метилпиридин-3-ил)метокси)изоникотинальдегид
CF3
0 0
Ny*
2-метокси-5-((6-
(трифторметил)пиридин-З-
ил)метокси)изоникотинальдегид
о о
2-метокси-5-((6-метилпиридин-3-ил)метокси)изоникотинальдегид
N'¦'4
0 0 Ny^
2-метокси-5-(пиридин-3-илметокси)изоникотинальдегид
о о
2-метокси-5-((5-метилпиридин-3-ил)метокси)изоникотинальдегид
S> 0
Ny5
5-(изохинолин- 1-илметокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
2-метокси-5-(хинолин-2-илметокси)изоникотинальдегид
2-метокси-5-(пиридин-4-илметокси)изоникотинальдегид
2-метокси-5-((3-метилпиридин-4-ил)метокси)изоникотинальдегид
5-((3-бромпиридин-4-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
3-(имидазо[ 1,2-а] пиридин-8-
илметокси)-6-
метилпиколинальдегид
0 OH
(5-(имидазо[ 1,2-а] пиридин-5-
илметокси)-2-метоксипиридин-4-
ил)метокси)метанол
М-(4-формилпиридин-3-ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-8-карбоксамид
0 0
2-метокси-5-((6-
(трифторметил)имидазо[1,2-
а]пиридин-2-
ил)метокси)изоникотинальдегид
0 0
<4
Метил-2-((4-формил-6-метоксипиридин-3-илокси)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбоксилат
2-метокси-5-(( 1 -метил-2-оксо-1,2-
дигидропиридин-4-
ил)метокси)изоникотинальдегид
5-((3-бромимидазо[ 1,2-а] пиридин-
2-ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
5-((6-бромимидазо[ 1,2-а] пиридин-
2-ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
5-((8-бромимидазо[ 1,2-а] пиридин-
2-ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
2-метокси-5-((3-метил-
[ 1,2,4]триазоло[4,3-а] пиридин-8-
ил)метокси)изоникотинальдегид
5-((3-(1Н-пиразол-5-ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-2-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
5-((6-(1Н-пиразол-3-ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-2-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
2-метокси-5-((8-(1-метил-1Н-
пиразол-5-ил)имидазо[1,2-
а]пиридин-2-
ил)метокси)изоникотинальдегид
5-((4-формил-6-метоксипиридин-3-илокси)метил)пиколинонитрил
5-((2-бромпиридин-3-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
3-((4-формил-6-метоксипиридин-3-илокси)метил)пиколинонитрил
5-((2-(1Н-пиразол-5-ил)пиридин-
3-ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
5-((5-бромпиридин-3-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
Метил-2-((4-( 1,3-диоксолан-2-ил)-6-метоксипиридин-З-илокси)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбоксилат
2-((4-( 1,3-диоксолан-2-ил)-6-метоксипиридин-3-илокси)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбоксамид
2-((4-( 1,3-диоксолан-2-ил)-6-метоксипиридин-3-илокси)метил)-М-метилимидазо[ 1,2-а] пиридин-8-карбоксамид
О 0 АЛ
5-((5-(1Н-пиразол-5-ил)пиридин-
3-ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
T l>
0 0 !
5-((4-(1Н-пиразол-5-ил)пиридин-
3-ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
0 OH
2-((4-(дигидроксиметил)-6-метоксипиридин-3-илокси)метил)-М-метилимидазо[ 1,2-а] пиридин-8-карбоксамид
о OH
^у-он
2-((4-дигидроксиметил)-6-метоксипиридин-3-илокси)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбоксамид
0 о
NyJ
2-метокси-5-((5-(1-метил-1Н-
пиразол-5-ил)пиридин-3-
ил)метокси)изоникотинальдегид
NyJ
2-метокси-5-((5-(1-метил-1Н-
пиразол-3-ил)пиридин-3-
ил)метокси)изоникотинальдегид
N Y
T о о
5-((5-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-
3-ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
0 0
2-метокси-5-((5-(1-метил-1Н-
пиразол-4-ил)пиридин-3-
ил)метокси)изоникотинальдегид
0 о
Метил-5-((4-формил-6-
метоксипиридин-3-
илокси) метил) никотинат
5-((4-формил-6-метоксипиридин-
3-илокси)метил)никотиновая
0 о
кислота
2-метокси-5-(хинолин-3-
илметокси)изоникотинальдегид
0 0
1 и
NyJ
6-метил-3-(хинолин-3-
илметокси)пиколинальдегид
0 0
1 и
0 0
5-(изохинолин-7-илметокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
i^N
0 о
3-(изохинолин-7-илметокси)-6-метилпиколинальдегид
2-метокси-5-(( 1 -метил- Ш-
"CO
индазол-4-
о 0
ил)метокси)изоникотинальдегид
6-метил-3-((1-метил-Ш-индазол-
4-ил)метокси)пиколинальдегид
1 11
Ifr H
Трет-бутил-4-((2-формил-6-
метилпиридин-3-илокси)метил)-
1Н-индазол-1-карбоксилат
ox О
I M
5-((1Н-индазол-4-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
3-((1Н-индазол-4-ил)метокси)-6-метилпиколинальдегид
6-метокси-3-(( 1 -метил- Ш-индазол-6-
ил)метокси)пиколинальдегид
2-метокси-5-((1-метил)-1Н-индазол-7-
ил)метокси)изоникотинальдегид
6-метил-3-((1-метил-Ш-индазол-6-ил)метокси)пиколинальдегид
0 0
6- метил-3-((1 -метил- Ш-индазол-
7- ил)метокси)пиколинальдегид
О 0
3-(изохинолин- 1-илметокси)-6-метилпиколинальдегид
6-метил-3-(хинолин-2-
илметокси)пиколинальдегид
0 0
1 0
5-((4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-
1 U
3-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
5-((6-бромимидазо[ 1,2-а] пиридин-
8-ил)метокси)-2-
j у
метоксиизоникотинальдегид
<4
о о
8-((4-формил-6-метоксипиридин-
3-илокси)метил)имидазо[1,2-
а]пиридин-6-карбонитрил
5-((4-формил-6-метоксипиридин-3-илокси)метил)никотинонитрил
3-(бензо[(1]оксазол-4-илметокси)-6-метилпиколинальдегид
100
о о
8-((4-формил-6-метоксипиридин-
3-илокси)метил)имидазо[1,2-
а]пиридин-6-карбоксамид
101
5-((4-формил-6-метоксипиридин-3-илокси)метил)никотинамид
5-((6-(1Н-пиразол-4-ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-8-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
5-(бензо[(1]оксазол-4-илметокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
5-((6-(1Н-пиразол-5-ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-8-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
5-(( 1,5-нафтиридин-4-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
3-(( 1,5-нафтиридин-4-ил)метокси)-6-метилпиколинальдегид
107
N-NH 0 0
5-((1Н-индазол-5-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
108
6-метил-3-((1-метил-Ш-индазол-
5-ил)метокси)пиколинальдегид
0 0
1 и
109
3-((3-хлор-1-метил-1Н-индазол-5-
ил)метокси)-6-метилпиколинальдегид
° о
N4/
2-метокси-5-(( 1 -метил- Ш-
индазол-5-
ил)метокси)изоникотинальдегид
oJ 0 1 У
111
0 0
5-((3-хлор-1-метил-1Н-индазол-5-
ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
112
CT^NH 0
гЧ-(4-формил-6-метоксипиридин-3-ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-8-карбоксамид
113
о о
3-(( 1,3-диметил- 1Н-пиразоло[3,4-Ь] пиридин-4-ил)метокси)-6-метилпиколинальдегид
114
о о
NyJ
5-(( 1,3-диметил- 1Н-пиразоло[3,4-Ь] пиридин-4-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
115
H2NAJ
° ^0 о
3-((4-формил-6-метоксипиридин-3-илокси)метил)пиколинамид
116
0 °\
5-((2-хлорхинолин-3-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
117
о о
5-((2-(1Н-пиразол-5-ил)хинолин-3-
ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
118
о о о..
2-метокси-5-(хиноксалин-2-илметокси)изоникотинальдегид
119
О О
6-метил-3-(хинолин-5-илметокси)пиколинальдегид
120
0 0
АЛ ^Y
2-метокси-5-(хинолин-5-илметокси)изоникотинальдегид
121
Sd 0
6-метил-3-((1 -метил- Ш-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-
ил)метокси)пиколинальдегид
122
О Q уО
2-метокси-5-(( 1 -метил- Ш-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)метокси)изоникотинальдегид
123
5-((7-(1Н-пиразол-3-ил)имидазо[ 1,5-а] пиридин-8-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
124
0 0
гЧЛн
5-((5-(2Н-тетразол-5-ил)пиридин-
3-ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
125
Cy N'
9 9
5-((6-(2Н-тетразол-5-ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-8-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
126
Этил-2-(5-(имидазо[ 1,2-а]пиридин-8-илметокси)-2-метоксипиридин-4-ил)тиазолидин-4-карбоксилат
127
-N J " 0 0
NyJ
2-метокси-5-((2-( 1 -метил- Ш-
пиразол-4-ил)пиридин-3-
ил)метокси)изоникотинальдегид
128
5-((2-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-
3-ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
129
X 1>
О 0
2-метокси-5-((2-( 1 -метил- Ш-
пиразол-5-ил)пиридин-3-
ил)метокси)изоникотинальдегид
130
2-метокси-5-((2-( 1 -метил- Ш-
пиразол-3-ил)пиридин-3-
ил)метокси)изоникотинальдегид
131
J T NH
5-((2-(2Н-тетразол-5-ил)пиридин-
3-ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
132
2-метокси-5-((2-(4-метил- Ш-
пиразол-5-ил)пиридин-3-
ил)метокси)изоникотинальдегид
133
егЧЛн
5-((3-(1Н-пиразол-5-
ил)изохинолин-4-ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
134
N V>
5-((2-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-
3-ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
135
Ч 0
3-((2-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-
3-ил)метокси)-6-
метилпиколинальдегид
136
0 0
6-метил-3-(пиридин-3-илметокси)пиколинальдегид
137
0 0
Метил-8-(((4-формил-6-метоксипиридин-3-ил)окси)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксилат
138
0 0
му <Ч
Метил-2-бром-8-(((4-формил-6-метоксипиридин-3-ил)окси)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксилат
139
0 0
3-(имидазо[ 1,5-а] пиридин-8-
илметокси)-6-
метилпиколинальдегид
140
о о
5-(имидазо[ 1,5-а] пиридин-8-илметокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
141
(5-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил)метил-5-(((4-формил-6-метоксипиридин-3-ил)окси)метил)никотинат
142
5-((2-( 1,4-диметил- 1Н-пиразол-5-
ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
143
5-((2-( 1,5-диметил- 1Н-пиразол-4-
ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
144
KJ oh
2-гидроксиэтил-5-(((4-( 1,3-диоксолан-2-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)окси)метил)никотинат
145
Метил-5-(((4-( 1,3-диоксолан-2-
ил)-6-метоксипиридин-3-
ил)окси)метил)никотинат
146
у но
Метил-5-(((4-(бис(2-гидроксиэтокси)метил)-6-метоксипиридин-3-ил)окси)метил)никотинат
147
5-((2-( 1,3-диметил- 1Н-пиразол-4-
ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
5-((2-( 1,3-диметил- 1Н-пиразол-5-
ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
5-((2-(1-этил-1Н-пиразол-5-
ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
5-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-
ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
2-метокси-5-((2-(3-метил- Ш-
пиразол-1-ил)пиридин-3-
ил)метокси)изоникотинальдегид
5-(((4-( 1,3-диоксолан-2-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)окси)метил)никотиновая кислота
153
N-NH Ч ^
(Е)-2-метокси-5-((2-(4-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)изоникотинальдегидок сим
154
Ч> N'°H
(Е)-2-метокси-5-(пиридин-3-
илметокси)изоникотинальдегидок
сим
155
2-(5-(имидазо[1,2-а] пиридин-8-
илметокси)-2-метоксипиридин-4-
ил)тиазолидин
156
1-(2-(5-(имидазо[1,2-а]пиридин-8-
илметокси)-2-метоксипиридин-4-
ил)тиазолидин-3-ил)этанон
157
5-((2-(4-(1Н-пиразол-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
2-(дифторметокси)-5-(имидазо[ 1,2-а] пиридин-8-илметокси)изоникотинальдегид
2-метокси-5-((2-фенилпиридин-3-ил)метокси)изоникотинальдегид
5-((3-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-
ил)пиридин-4-ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
5-([2,3'-бипиридин]-3-илметокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
2- метокси-5-((2-(о-толил)пиридин-
3- ил)метокси)изоникотинальдегид
163
^0 N"^i
2-метокси-5-((2'-метокси-[2,3'-
^ \ 0
1 II
бипиридин]-3-
ил)метокси)изоникотинальдегид
164
^0 0
Метил-4-(((2-формилпиридин-3-ил)окси)метил)бензоат
165
O^OH 0 0
4-(((2-формил-6-метилпиридин-3-ил)окси)метил)бензойная кислота
166
A^ 0 a
4-(((2-формилпиридин-3-ил)окси)метил)бензойная кислота
167
^ A ^
Метил-3-(((4-формилпиридин-3-
a"0
ил)окси)метил)бензоат
^0 0
T У
168
~ il J,
Метил-3-(((2-формил-6-
p о
метилпиридин-3-ил)окси)метил)бензоат
169
_ л
3-(((4-формилпиридин-3-
QAOH
ил)окси)метил)бензойная кислота
X о
i 1
170
л A
3-(((2-формил-6-метилпиридин-3-
QA0H
ил)окси)метил)бензойная кислота
X с
1 и
171
л A
3-(((2-формилпиридин-3-
ил)окси)метил)бензойная кислота
^0 о
L U
172
2-метокси-5-((2-(1-(2-
*А ^0 0
метоксиэтил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-
ил)метокси)изоникотинальдегид
<4
173
2-метокси-5-((2-( 1 -пропил- Ш-
пиразол-5-ил)пиридин-3-
ил)метокси)изоникотинальдегид
174
Ny> 2-метокси-5-((2-(1-(2,2,2-
трифторэтил)-1Н-пиразол-5-
ил)пиридин-3-
ил)метокси)изоникотинальдегид
175
5-((2-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
176
ГАЛ
3-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-
ил)метокси)пиколинальдегид
177
3-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-
ил)пиридин-3-ил)метокси)-6-
метилпиколинальдегид
178
2-(дифторметокси)-5-((2-( 1 -изопропил- Ш-пиразол-5-ил)пиридин-3-
ил)метокси)изоникотинальдегид
179
5-(имидазо[ 1,2-а] пиридин-8-илметокси)-2-(2-
метоксиэтокси)изоникотинальдеги д
180
5-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-(2-метоксиэтокси)изоникотинальдеги д
181
•orr
5-((3-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-
ил)пиразин-2-ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
182
<4
3-((4-формил-6-метоксипиридин-3-илокси)метил)пиколинат
183
5-((2-(2-гидроксипропан-2-
ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
184
\У J
0^
2- (2-метоксиэтокси)-5-((2-(1-
метил- 1Н-пиразол-5-ил)пиридин-
3- ил)метокси)изоникотинальдегид
185
^\ \
0, 0 0
2- (2-метоксиэтокси)-5-((2-(1-
метил- 1Н-пиразол-5-ил)пиридин-
3- ил)метокси)никотинальдегид
186
3-гидрокси-5-((2-(1-изопропил-
1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-
ил)метокси)изоникотинальдегид
187
0 0
Ar H
3-(бензилокси)-5-гидроксиизоникотинальдегид
188
3-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-
ил)пиридин-3-ил)метокси)-5-
метоксиизоникотинальдегид
189
5-((2-(2-изопропил-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
190
5-((2-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
191
5-((2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
192
2,2,2-трифторуксусная кислота: 6-(((4-формилпиридин-З-ил)окси)метил)пиколиновая кислота (1:1)
193
2-метокси-5-((2-( 1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)изоникотинальдегид
194
5-((2-(4-метил- Ш-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбальдегид
195
5-((2-( 1-циклобутил- Ш-пиразол-
5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
196
5-((2-( 1 -циклогексил- Ш-пиразол-
5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
197
5-((2-(1-циклогексилметил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид
198
VF T
'0 0
5-((2-(1-циклопентил-1Н-пиразол-
5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид
199
NU J о
2-(5-(3-((4-формил-6-метоксипиридин-3-илокси)метил)пиридин-2-ил)- Ш-пиразол-1-ил)уксусная кислота
200
k> 0
V АЛ
Метил-3-(5-(3-(((4-формил-6-метоксипиридин-3-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаноат
201
K^CT J
HO о
3-(3-(3-((4-формил-6-метоксипиридин-3-илокси)метил)пиридин-2-ил)- Ш-пиразол-1-ил)пропановая кислота
202
<4
3-(5-(3-(((4-формил-6-метоксипиридин-3-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропановая кислота
203
3-(((4-формил-6-метоксипиридин-
3-ил)окси)метил)бензойная
кислота
204
6-(((4-формилпиридин-3-
ил)окси)метил)никотинонитрил-
2,2,2-трифторацетат
205
гидрохлорид 6-(((4-формилпиридин-3-ил)окси)метил)никотиновой кислоты
206
2,2,2-трифторуксусная кислота: 6-
(((4-формилпиридин-З-
ил)окси)метил)-1Ч-
(метилсульфонил)никотинамид
(2:1)
207
2-(2-метоксиэтокси)-5-((2-(1-(2,2,2,-трифторэтил)- Ш-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)изоникотинальдегид
208
2-метокси-5-((2-(1-(3,3,3-
трифторпропил)-1Н-пиразол-5-
ил)пиридин-3-
ил)метокси)изоникотинальдегид
209
2-(2-метоксиэтокси)-5-((2-(1-(3,3,3-трифтор пропил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)изоникотинальдегид
210
2-метил-5-((2-(1-(2,2,2-
трифторэтил)-1Н-пиразол-5-
ил)пиридин-3-
ил)метокси)изоникотинальдегид
211
2-метил-5-((2-(1-(3,3,3-
трифторпропил)-1Н-пиразол-5-
ил)пиридин-3-
ил)метокси)изоникотинальдегид
212
3-((2-( 1 -(2,2,2-трифторэтил)- 1Н-
пиразол-5-ил)пиридин-3-
ил)метокси)изоникотинальдегид
213
3-((2-(1-(3,3,3-трифторпропил)-
1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-
ил)метокси)изоникотинальдегид
214
3-хлор-5-((2-(1-изопропил-1Н-
пиразол-5-ил)пиридин-3-
ил)метокси)изоникотинальдегид
215
V о о
3-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-
ил)пиридин-3-ил)метокси)-5-
метилизоникотинальдегид
216
3-хлор-5-((2-(1-(3,3,3-
трифторпропил)-1Н-пиразол-5-
ил)пиридин-3-
ил)метокси)изоникотинальдегид
217
3-метил-5-((2-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-
ил)метокси)изоникотинальдегид
Соединение выбрано из 5-гидрокси-2-(2-метоксиэтокси)изоникотинальдегида (соединение 218), 5-гидрокси-2-(2-метоксиэтокси)никотинальдегида (соединение 219), 5-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбальдегида (соединение 220), 5-((2-(4-метил-1Н-пиразол-5
ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбальдегида (соединение 221) или их таутомера, или фармацевтически приемлемой соли. 5-(имидазо[1,2-а] пиридин-8-илметокси)-2-метоксиизоникотинальдегид, 2-метокси-5-((5-метилпиридин-3-ил)метокси)изоникотинальдегид, 5 5-(изохинолин- 1-илметокси)-2-метоксиизоникотинальдегид, 2-метокси-5-(хинолин-2-илметокси)изоникотинальдегид,
2- метокси-5-(пиридин-4-илметокси)изоникотинальдегид,
3- (имидазо[1,2-а] пиридин-8-илметокси)-6-метилпиколинальдегид, метил-2-((4-формил-6-метоксипиридин-3-илокси)метил)имидазо[1,2-а] пиридин-8-
10 карбоксилат,
2-метокси-5-((3-метил-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-8-ил)метокси)изоникотинальдегид,
5-((2-бромпиридин-3-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид, 5-((2-(1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид, 15 5-((5-бромпиридин-3-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид, 2-метокси-5-((5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)изоникотинальдегид,
5- ((4-формил-6-метоксипиридин-3-илокси)метил)никотиновая кислота,
2- метокси-5-(хинолин-3-илметокси)изоникотинальдегид,
20 2-метокси-5-((1-метил-1Н-индазол-4-ил)метокси)изоникотинальдегид,
трет-бутил-4-((2-формил-6-метилпиридин-3-илокси)метил)-1Н-индазол-1-карбоксилат,
6- метил-3-((1-метил-1Н-индазол-6-ил)метокси)пиколинальдегид,
6-метил-3-((1-метил-1Н-индазол-7-ил)метокси)пиколинальдегид,
25 3-(изохинолин- 1-илметокси)-6-метилпиколинальдегид,
5- (бензо[(1]оксазол-4-илметокси)-2-метоксиизоникотинальдегид,
3- ((1,5-нафтиридин-4-ил)метокси)-6-метилпиколинальдегид,
6- метил-3-((1-метил-1Н-индазол-5-ил)метокси)пиколинальдегид,
6-метил-3-(хинолин-5-илметокси)пиколинальдегид,
30 2-метокси-5-(хинолин-5-илметокси)изоникотинальдегид,
2-метокси-5-((2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)изоникотинальдегид, 2-метокси-5-((2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)метокси)изоникотинальдегид, 5 5-((2-(2Н-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид, 2-метокси-5-((2-(4-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)изоникотинальдегид,
5-((3-(1Н-пиразол-5-ил)изохинолин-4-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид, 5-((2-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид, 10 5-(имидазо[1,5-а]пиридин-8-илметокси)-2-метоксиизоникотинальдегид, 5-((2-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид,
5-((2-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид, 15 5-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид,
2-(дифторметокси)-5-(имидазо[1,2-а]пиридин-8-илметокси)изоникотинальдегид, 2-метокси-5-((2-фенилпиридин-3-ил)метокси)изоникотинальдегид, 5-((3-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-4-ил)метокси)-2-20 метоксиизоникотинальдегид,
5-([2,3'-бипиридин]-3-илметокси)-2-метоксиизоникотинальдегид, 2-метокси-5-((2-(о-толил)пиридин-3-ил)метокси)изоникотинальдегид,
2- метокси-5-((2'-метокси-[2,3'-бипиридин]-3-ил)метокси)изоникотинальдегид, 4-(((2-формил-6-метилпиридин-3-ил)окси)метил)бензойная кислота,
25 4-(((2-формилпиридин-3-ил)окси)метил)бензойная кислота, метил-3-(((4-формилпиридин-3-ил)окси)метил)бензоат, метил-3-(((2-формил-6-метилпиридин-3-ил)окси)метил)бензоат,
3- (((4-формилпиридин-3-ил)окси)метил)бензойная кислота, 3-(((2-формил-6-метилпиридин-3-ил)окси)метил)бензойная кислота,
30 3-(((2-формилпиридин-3-ил)окси)метил)бензойная кислота,
239
2-метокси-5-((2-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)изоникотинальдегид,
2- метокси-5-((2-(1-пропил-1Н-пиразол-5-ил)пир ид ин-3-
ил)метокси)изоникотинальдегид,
5 2-метокси-5-((2-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)изоникотинальдегид,
5-((2-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид,
3- ((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)пиколинальдегид,
10 3-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-6-
метилпиколинальдегид,
2- (дифторметокси)-5-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-
ил)метокси)изоникотинальдегид,
5-(имидазо[1,2-а] пиридин-8-илметокси)-2-(2-метоксиэтокси)изоникотинальдегид, 15 5-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-(2-метоксиэтокси)изоникотинальдегид,
5-((3-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиразин-2-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид,
3- ((4-формил-6-метоксипиридин-3-илокси)метил)пиколинат,
20 5-((2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-
метоксиизоникотинальдегид,
2-(2-метоксиэтокси)-5-((2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)изоникотинальдегид,
2- (2-метоксиэтокси)-5-((2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-
25 ил)метокси)никотинальдегид,
3- гидрокси-5-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-
ил)метокси)изоникотинальдегид,
3-(бензилокси)-5-гидроксиизоникотинальдегид,
3-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-5-
30 метоксиизоникотинальдегид,
5-((2-(2-изопропил-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид,
5- ((2-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид,
5 5-((2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид,
6- (((4-формилпиридин-3-ил)окси)метил)пиколиновая кислота,
2,2,2-трифторуксусная кислота: 6-(((4-формилпиридин-3-
ил)окси)метил)пиколиновая кислота (1:1), 10 2-метокси-5-((2-(1-((2-триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)изоникотинальдегид,
5-((2-(4-метил- 1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-
4- карбальдегид,
5- ((2-(1-циклобутил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-15 метоксиизоникотинальдегид,
5-((2-(1-циклогексил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид,
5-((2-(1-(циклогексилметил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид, 20 5-((2-(1-циклопентил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-2-метоксиизоникотинальдегид,
2- (5-(3-((4-формил-6-метоксипиридин-3-илокси)метил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)уксусная кислота,
метил-3-(5-(3-(((4-формил-6-метоксипиридин-3-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)-1Н-25 пиразол-1-ил)пропаноат,
3- (3-(3-((4-формил-6-метоксипиридин-3-илокси)метил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропановая кислота,
3-(5-(3-(((4-формил-6-метоксипиридин-3-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропановая кислота, 30 3-(((4-формил-6-метоксипиридин-3-ил)окси)метил)бензойная кислота,
241
6-(((4-формилпиридин-3-ил)окси)метил)никотинонитрил-2,2,2-трифторацетат,
6-(((4-формилпиридин-3-ил)окси)метил)никотиновая кислота,
гидрохлорид 6-(((4-формилпиридин-3-ил)окси)метил)никотиновой кислоты,
6-(((4-формилпиридин-3-ил)окси)метил)-М-(метилсульфонил)никотинамид,
5 2,2,2-трифторуксусная кислота: 6-(((4-формилпиридин-3-ил)окси)метил)-1Ч-
(метилсульфонил)никотинамид (2:1), 2-(2-метоксиэтокси)-5-((2-(1-(2,2,2-
трифторэтил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)изоникотинальдегид, 2-метокси-5-((2-(1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)изоникотинальдегид, 10 2-(2-метоксиэтокси)-5-((2-(1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)изоникотинальдегид,
2-метил-5-((2-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)изоникотинальдегид,
2- метил-5-((2-(1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-
15 ил)метокси)изоникотинальдегид,
3- ((2-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-
ил)метокси)изоникотинальдегид,
3-((2-(1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)изоникотинальдегид, 20 3-хлор-5-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)изоникотинальдегид,
3-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)-5-метилизоникотинальдегид,
3-хлор-5-((2-(1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-25 ил)метокси)изоникотинальдегид и
3-метил-5-((2-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)изоникотинальдегид
или их таутомер, или фармацевтически приемлемая соль.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединение формулы (I)
CVVH
(I)
или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль каждого из них, где
L10 представляет собой необязательно замещенный метилен или, предпочтительно,
связь;
кольцо А представляет собой Сб-Сюарил, Сз-Сациклоалкил, 5-10-членный гетероарил или 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где каждый из арила, гетероарила, циклоалкила или гетероцикла необязательно замещен 1-4 из галогена, Ci-Сбалкила, Ci-Сбалкокси и/или Сз-Сюциклоалкила, где Ci-Сбалкил необязательно замещен 1-5 атомами галогена, Ci-Сбалкокси и/или Сз-Сюциклоалкилом; или
кольцо А представляет собой Сб-Сюарил или 5-10-членный гетероарил, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где каждый из арила или гетероарила необязательно замещен 1-4 Ci-Сбалкильными группами и/или Ci-Сбалкоксигруппами;
кольцо В представляет собой 5-10-членный гетероарил или 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где каждый из гетероарила
и гетероцикла необязательно замещен 1-4 из галогена, Ci-Сбалкила и/или -CO-Ci-Сбалкила, или
кольцо В представляет собой
где кольцо В', включая фрагмент -N-CO-, представляет собой 5-6-членный гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и окисленных форм N и S, где каждый из гетероарила и гетероцикла необязательно замещен 1-4 Ci-Сбалкильными группами;
' ' представляет собой одинарную или двойную связь;
20 21 20
каждый X и Y независимо представляет собой (CR R )е, О, S, SO, SO2 или NR ; е
20 21
равняется 1-4, предпочтительно 1; каждый R и R независимо представляет собой водород или Ci-Сзалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, ОН или
20 21
Ci-Сбалкокси, или CR R представляет собой С=0 при условии, что, если один из X и Y представляет собой О, S, SO, SO2, то другой не представляет собой СО, и X и Y одновременно не являются гетероатомами или их окисленными формами; кольцо С представляет собой Сб-Сюарил или 5-10-членный гетероарил, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, каждый из которых необязательно замещен 1-4 из галогена, оксо, -OR1, Ci-Сбалкила, -COOR1 и/или Ci-Сбалкокси, где Ci-Сбалкил необязательно замещен 1-5 атомами галогена, Ci-Сбалкокси, и/или 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S; или
кольцо С представляет собой Сб-Сюарил или 5-10-членный гетероарил, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S
и окисленных форм N и S, каждый из которых необязательно замещен 1-4 из галогена, оксо, -OR1, Ci-Сеалкила, -COOR1, NR5R6,
R1 представляет собой водород, Ci-Сбалкил или фрагмент-предшественник лекарственного средства; где алкил необязательно замещен 5-10-членным гетероарилом, содержащим до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, который необязательно замещен 5-10-членным гетероарилом, содержащим до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где гетероарил необязательно замещен Ci-Сбалкилом;
каждый из R и R° независимо представляет собой водород, необязательно замещенный Ci-Сбалкил или -COOR ;
R представляет собой водород или необязательно замещенный Ci-Сбалкил;
12 12
V и V независимо представляют собой Ci-Сбалкокси; или V и V вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо формулы
где каждый V3 и V4 независимо представляет собой О, S или NH при условии, что
когда один из представляет собой S, тогда другой представляет собой NH, и
при условии, что V3 и V4 одновременно не являются NH; q равняется 1 или 2; каждый V5 независимо представляет собой Ci-Сбалкил, необязательно замещенный 1-3 ОН-группами, или V5 представляет собой CO2R60, где каждый R60 независимо
1 2
представляет собой Ci-Сбалкил или водород; t равняется 0, 1, 2 или 4; или CV V
80 81 82
представляет собой C=V, где V представляет собой О, NOR или NNR01R0Z;
R представляет собой необязательно замещенный Ci-Сбалкил;
81 82
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно
83 84
замещенного Ci-Сбалкила, COR или CO2R ;
R представляет собой водород или необязательно замещенный Ci-Сбалкил; и
R представляет собой необязательно замещенный Ci-Сбалкил; с условием, что когда кольцо С представляет собой Сб-Сшарил;
а кольцо В представляет собой необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил;
тогда кольцо А исключает необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил;
и при условии, что когда кольцо С представляет собой Сб-Сюарил;
а кольцо В представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный
гетероарил;
тогда кольцо А не является необязательно замещенным 4-10-членным гетероциклом.
2. Соединение формулы (X-I)
(X-I)
или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль каждого из них, где кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена и/или Ci-Сбалкокси, или представляет собой 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, необязательно замещенных, или представляет собой
где R7 представляет собой Ci-Сбалкил, необязательно замещенный 3-5 содержащими фтор группами, или представляет собой Сз-СбЦиклоалкил; кольцо В выбрано из группы, состоящей из
где R представляет собой Ci-Сбалкил, -CO-Ci-Сбалкил или фрагмент-предшественник лекарственного средства, и где пиридильное кольцо необязательно
25 25 25
замещено галогеном или группой NR (CH2)2N(R )г, где каждый R независимо представляет собой водород или Ci-Сбалкил; X представляет собой О, S, SO или SO2;
представляет собой одинарную или двойную связь; кольцо С представляет собой фенил или 6-членный содержащий азот гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 из галогена, оксо, -OR1, Ci-Сбалкила, -COOR1 и/или Ci-Сбалкокси, где Ci-Сбалкил необязательно замещен 1-5 атомами галогена, Ci-Сбалкокси, и/или 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S; и
каждый R1 представляет собой водород или фрагмент-предшественник лекарственного средства R;
12 12
V и V независимо представляют собой Ci-Сбалкокси; или V и V вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо формулы
где каждый V3 и V4 независимо представляет собой О, S или NH при условии, что
когда один из представляет собой S, тогда другой представляет собой NH, и
при условии, что V3 и V4 одновременно не являются NH; q равняется 1 или 2; каждый V5 независимо представляет собой Ci-Сбалкил или CO2R60, где каждый R60 независимо представляет собой Ci-Сбалкил или водород; t равняется 1, 2 или 4; или
1 2 80 81 82
cv'v" представляет собой C=V, где V представляет собой О, NOR или NNR01R0Z;
где R представляет собой необязательно замещенный Ci-Сбалкил;
81 82
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно
83 84
замещенного Ci-Сбалкила, COR или CO2R ;
R представляет собой водород или необязательно замещенный Ci-Сбалкил;
R представляет собой необязательно замещенный Ci-Сбалкил;
при условии, что когда кольцо С представляет собой Сб-Сюарил;
а кольцо В представляет собой необязательно замещенный 4-10-членный
гетероциклил;
тогда кольцо А исключает необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил;
и при условии, что когда кольцо С представляет собой Сб-Сюарил;
а кольцо В представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный
гетероарил;
тогда кольцо А не является необязательно замещенным 4-10-членным гетероциклом.
1 2
3. Соединение по п. 2, где V1 и V" независимо представляют собой Ci-
1 2
Сбалкокси; или V1 и V" вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо формулы
где каждый V3 и V4 независимо представляет собой О, S или NH при условии, что
когда один из представляет собой S, тогда другой представляет собой NH, и
при условии, что V3 и V4 оба не являются NH; q равняется 1 или 2; каждый V5
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789 независимо представляет собой Ci-Сбалкил или CO2R60, где каждый R60 независимо
1 2
представляет собой Ci-Сбалкил или водород; t равняется 1, 2 или 4; или CV V представляет собой C=V, где V представляет собой О, и где остальные переменные определены в пункте.
(П)
где остальные переменные определены в пункте 2.
5. Соединение по п. 3 или п. 4, выбранное из формул (ПА), (ПВ) и (ПС),
ПА ПВ ПС
где
R9 представляет собой водород, -OR1, Ci-Сбалкокси, необязательно замещенный 1-3
Ci-Сбалкокси или 4-10-членным гетероциклом, содержащим до 5 гетероатомов в
кольце, выбранных из N, О, S или их окисленных форм;
R10 представляет собой водород, галоген, гидрокси или Ci-Сбалкокси;
R11 представляет собой водород или Ci-Сбалкил; и
12 1
R представляет собой -OR ;
где R1 представляет собой водород или фрагмент-предшественник лекарственного средства R.
6. Соединение по п. 4, где кольцо А представляет собой фенил, замещенный 1-3 атомами галогена или Ci-Сбалкокси, или Сз-Свгетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, где гетероцикл необязательно замещен 1-3 атомами галогена.
7. Соединение по любому из пп. 3-6, где
8. Соединение по любому из пп. 3-6, где
представляет собой
Соединение по п. 1, где
кольцо А представляет собой Сб-Сюарил или 5-10-членный гетероарил, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где каждый из арила или гетероарила необязательно замещен 1-4 из Ci-Сбалкила и/или Ci-Сбалкокси;
кольцо В представляет собой
где кольцо В', включая фрагмент -N-CO-, представляет собой 5-6-членный гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и окисленных форм N и S, где каждый из гетероарила и гетероцикла необязательно замещен 1-4 Ci-Сбалкильными группами;
20 21 20
каждый X и Y независимо представляет собой CR R , О, S, SO, SO2, или NR ;
20 21
каждый R и R независимо представляет собой водород или Ci-Сзалкил,
20 21
необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, ОН или Ci-Сбалкокси, или CRZURZ1 представляет собой С=0 при условии, что, если один из X и Y представляет собой О, S, SO, SO2, то другой не представляет собой СО, и X и Y оба не являются гетероатомами или их окисленными формами;
кольцо С представляет собой Сб-Сюарил или 5-10-членный гетероарил, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, каждый из которых необязательно замещен 1-4 из галогена, оксо, -OR1, Ci-Сбалкила, -COOR5, NR5R6,
R1 представляет собой водород, Ci-Сбалкил или фрагмент-предшественник лекарственного средства; где алкил необязательно замещен 5-10-членным гетероарилом, содержащим до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, который необязательно замещен 5-10-членным гетероарилом, содержащим до 5 гетероатомов в кольце, где
гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где гетероарил необязательно замещен Ci-Сбалкилом;
каждый из R и R° независимо представляет собой водород, необязательно замещенный Ci-Сбалкил или -COOR ;
R представляет собой водород или необязательно замещенный Ci-Сбалкил;
12 12
V и V независимо представляют собой Ci-Сбалкокси; или V и V вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо формулы
где каждый V3 и V4 независимо представляет собой О, S или NH при условии, что
когда один из представляет собой S, тогда другой представляет собой NH, и
при условии, что V3 и V4 одновременно не являются NH; q равняется 1 или 2; каждый V5 независимо представляет собой Ci-Сбалкил, необязательно замещенный 1-3 ОН-группами, или V5 представляет собой CO2R60, где каждый R60 независимо
1 2
представляет собой Ci-Сбалкил или водород; t равняется 0, 1, 2 или 4; или CV V
80 81 82
представляет собой C=V, где V представляет собой О, NOR или NNR01R0Z;
R представляет собой необязательно замещенный Ci-Сбалкил;
81 82
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно
83 84
замещенного Ci-Сбалкила, COR или CO2R ;
R представляет собой водород или необязательно замещенный Ci-Сбалкил; и
R представляет собой необязательно замещенный Ci-Сбалкил; с условием, что когда кольцо С представляет собой Сб-Сюарил;
а кольцо В представляет собой необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил;
тогда кольцо А исключает необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил; и при условии, что когда кольцо С представляет собой Сб-Сюарил;
а кольцо В представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил;
тогда кольцо А не является необязательно замещенным 4-10-членным гетероциклом.
1 2
10. Соединение по п. 9, где CV'V" представляет собой C=V, где V представляет собой О, и где остальные переменные определены такими, как в пункте 10.
11. Соединение по п. 10 формулы
(V)
или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль каждого из них, где
где остальные переменные определены в пункте 9.
12. Соединение по п. 10 или п. 11 формулы (VI) или (VII),
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789 (VI) (VII)
или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль каждого из них, где кольцо А представляет собой Сб-Сюарил или 5-10-членный гетероарил, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где каждый из арила или гетероарила необязательно замещен 1-4 Ci-Сбалкилами; кольцо В представляет собой Сб-Сюарил, Сз-Свциклоалкил, 5-10-членный гетероарил, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, или 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где каждый из арила, гетероарила, циклоалкила или гетероцикла необязательно замещен 1-4 из галогена, Ci-Сбалкила или Ci-Сбалкокси, где Ci-Сбалкил необязательно замещен 1-5 атомами галогена, Q-Сбалкокси и/или Сз-Сюциклоалкилом;
R4 представляет собой галоген, оксо, -OR18, Ci-Сбалкил, Ci-Сбалкокси, -COOR5 и/или NR5R6;
R представляет собой водород, замещенный Ci-Сбалкил или фрагмент-предшественник лекарственного средства R;
каждый из R и R° независимо представляет собой водород, необязательно замещенный Ci-Сбалкил или -COOR ; и
3 3
R представляет собой водород при условии, что COOR не присоединена к атому азота, или необязательно замещенный Ci-Сбалкил.
14. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
13. Соединение по п. 12, где кольцо В выбрано из группы, состоящей из:
или его предшественник лекарственного средства, или фармацевтически приемлемая соль каждого из них.
15. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из
или его N-оксиды, или фармацевтически приемлемая соль каждого из них.
16. Композиция, содержащая соединение по любому из пп. 3-8 и пп. 10-15, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
17. Способ повышения сродства гемоглобина S к кислороду у субъекта, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 3-8 и пп. 1015 или композиции по п. 16.
18. Способ лечения гипоксии, ассоциированной с серповидно-клеточной анемией, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 3-8 и пп. 1015 или композиции по п. 16.
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
102
102
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
109
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
112
113
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
112
113
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
112
113
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
112
113
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
115
115
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
117
117
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
117
117
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
119
119
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
122
122
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
122
122
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
122
122
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
122
122
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
124
124
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
125
125
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
128
128
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
130
129
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
130
129
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
130
129
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
130
129
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
130
129
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
133
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
136
136
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
137
137
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
138
139
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
140
139
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
140
139
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
140
139
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
140
139
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
141
141
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
142
142
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
142
142
143
143
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
145
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
145
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
145
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
148
148
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
153
153
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
154
154
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
155
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
155
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
155
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
157
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
157
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
160
160
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
165
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
167
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
167
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
168
168
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
169
169
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
169
169
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
169
169
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
169
169
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
169
169
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
171
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
171
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
171
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
176
176
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
178
178
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
181
181
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
185
185
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
186
186
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
188
189
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
191
191
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
195
195
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
203
203
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
204
204
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
206
205
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
206
205
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
208
208
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
210
211
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
210
211
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
212
211
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
213
213
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
214
214
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
215
215
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
224
224
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
225
225
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
226
226
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
228
227
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
230
230
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
232
232
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
234
234
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
242
242
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
243
243
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
243
243
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
243
243
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
244
245
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
248
249
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
251
251
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
251
251
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
251
251
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
252
252
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
253
253
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
256
255
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
259
259
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276
PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
WO 2014/150276 PCT/US2014/022789
262
262