EA201591255A1 20160331 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2016\PDF/201591255 Полный текст описания [**] EA201591255 20140211 Регистрационный номер и дата заявки US61/767,947 20130222 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок IB2014/058889 Номер международной заявки (PCT) WO2014/128591 20140828 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [pdf] eaa21603 Номер бюллетеня [**] ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-РОДСТВЕННЫХ КИНАЗ (JAK) Название документа [8] C07D487/04, [8] A61K 31/519, [8] C07D519/00, [8] A61P 37/00 Индексы МПК [US] Браун Мэттью Фрэнк, [US] Флэнаган Марк Эдвард, [US] Гонсалес Андреа, [US] Джонсон Тимоти Аллан, [US] Кайла Неелу, [US] Миттон-Фрай Марк Дж., [US] Стробах Джозеф Уолтер, [US] Тенбринк Рут Е., [US] Тшупек Джон Дэвид, [US] Унвалла Райоманд Джал, [US] Васкес Майкл Л., [US] Парих Михир Д., [US] Фенвик Эшли Эдвард Сведения об авторах [US] ПФАЙЗЕР ИНК. Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea201591255a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

Здесь описаны производные пирроло[2,3-d]пиримидинов, их применение в качестве ингибиторов Янус-киназ (JAK) и содержащие их фармацевтические композиции.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Здесь описаны производные пирроло[2,3-d]пиримидинов, их применение в качестве ингибиторов Янус-киназ (JAK) и содержащие их фармацевтические композиции.


РСТЯВ2014/058889 МПК: C07D 487/04 (2006.01) C07D 519/00 (2006.01)
А61К 31/519 (2006.01) А61Р 37/00 (2006.01) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[2,3-Б]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-РОДСТВЕННЫХ КИНАЗ (JAK)
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предложены фармацевтически активные пирроло[2,3-ё]пиримидиновые соединения и аналоги. Такие соединения полезны для ингибирования Янус-киназы (JAK). Данное изобретение также относится к композициям и способам изготовления таких соединений, а также к способам лечения и предупреждения состояний, опосредованных JAK.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Протеинкиназы представляют собой семейства ферментов, катализирующих фосфорилирование специфических остатков в белках, в широком смысле классифицируемых на тирозин- и серин/треонин-киназы. Неприемлемая киназная активность, возникающая в результате мутации, сверхэкспресии или неприемлемой регуляции, нарушения регулирования или отсутствия регулирования, а также сверх-или недостаточной продукции факторов роста или цитокинов, вовлечена во многие заболевания, включая, без ограничения, рак, сердечно-сосудистые заболевания, аллергии, астму и другие респираторные заболевания, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания скелета, метаболические расстройства, а также неврологические и нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера. Неприемлемая киназная активность запускает ряд биологических клеточных ответов, относящихся к клеточному росту, клеточной дифференцировке, выживанию, апоптозу, митогенезу, контролю клеточного цикла и клеточной подвижности, вовлеченных в вышеупомянутые и родственные заболевания.
Таким образом, протеинкиназы стали важным классом ферментов как мишени терапевтического воздействия. В частности, JAK семейство клеточных белков тирозинкиназ (JAK1, JAK2, JAK3 и Тук2) играет центральную роль в передаче сигналов цитокинов (Kisseleva et al., Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka et al. Genome Biology 2004, 5, 253)). После связывания со своими рецепторами цитокины активируют JAK, которые затем фосфор илируют цитокиновый рецептор, тем самым создавая стыковочные сайты для сигнализирующих молекул, в особенности, членов семейства передатчиков сигнала и активаторов транскрипции (STAT), которые в итоге приводят к генной экспрессии. Известно, что множество цитокинов активируют семейство JAK.
Эти цитокины включают семейство интерферонов (IFN) (IFN-альфа, IFN-бета, IFN-омега, лимитны, IFN-гамма, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22), семейство gpl30 (IL-6, IL-11, OSM, LIF, CNTF, NNT-l/BSF-3, G-CSF, СТ-1, лептин, IL-12, IL-23), семейство гамма С (IL-2, IL-7, TSLP, IL-9, IL-15, IL-21, IL-4, IL-13), семейство IL-3 (IL-3, IL-5, GM-CSF), одноцепочечное семейство (ЕРО, GH, PRL, ТРО), рецепторные тирозинкиназы (EGF, PDGF, CSF-1, HGF) и рецепторы, сопряженные с G-белками (ATI).
Остается необходимость в новых соединениях, которые эффективно и избирательно ингибируют специфические JAK ферменты, и JAK1 в частности, по сравнению с JAK2. JAK1 является членом Янус-семейства протеинкиназ, состоящего из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. JAK1 экспрессируется в различных уровнях во всех тканях. Многие цитокиновые рецепторы передают сигнал через пары JAK киназ в следующих комбинациях: JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK1/TYK2, JAK2/TYK2 или JAK2/JAK2. JAK1 наиболее широко спаренная JAK киназа в данном контексте и требуется для передачи сигнала обычно у (IL-2Ry) цитокиновыми рецепторами, IL-6 семейством рецепторов, семейств рецепторов типа I, II и III и семейств рецептора IL-10. Исследования на животных показали, что JAK1 требуется для развития, функционирования и гомеостаза иммунной системы. Модулирование иммунной активности через ингибирование JAK1 киназной активности может быть полезным в лечении различных иммунных расстройств (Murray, P.J.J. Immunol., 178, 2623-2629 (2007); Kisseleva, Т., et al., Gene, 285, 1-24 (2002); O'Shea, J. J., et al., Cell, 109 (suppl.) S121-S131 (2002)), в то же время избегая 1АК2-зависимой передачи сигнала эритропоэтина (ЕРО) и тромбопоэтина (ТРО) (Neubauer Н., et al., Cell, 93(3), 397-409 (1998); Parganas E., et al., Cell, 93(3), 385-95 (1998)).
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы I, имеющее структуру:
или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой водород или Ci-
С4 алкил, где указанный алкил дополнительно возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси,
2 3
амино, CF3 и Сз-Сб циклоалкила; каждый из R и R независимо представляет собой водород, дейтерий, Ci-Сб прямой или разветвленный алкил, Сз-Сб циклоалкил, Ci-Сб прямой или разветвленный перфторалкил, Ci-Сб прямой или разветвленный алкокси, Ci-Сб прямой или разветвленный перфторалкокси, галоген, циано, гидроксил, амино, карбокси, аминокарбонил, ар ил, гетероарил, (арил)С1-Сб прямой или разветвленный алкил, (гетероарил)С1-Сб прямой или разветвленный алкил, (гетероциклил)С1-Сб прямой или разветвленный алкил, (Ci-Сб прямой или разветвленный алкил)арил, (Ci-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, (Ci-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероциклил, (Ci-Сб прямой или разветвленный алкоксил)карбонил, (Ci-Сб прямой или разветвленный алкил)амино-карбониламино или (Ci-Сб прямой или разветвленный алкил)аминокарбонил; R4 выбран из водорода, дейтерия, Ci-Сб прямого или разветвленного алкила, Ci-Сб прямого или разветвленного перфторалкила, ар ила и алкиларила; X выбран из -NH- и -CRaRb-, где (a) Ra и Rb независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил, Сз-Сб циклоалкил, ар ил, (арил)С1-Сб прямой или разветвленный алкил, гетероарил, (Ci-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, (гетероарил)С1-Сб прямой или разветвленный алкил, (гетероциклил)С1-Сб прямой или разветвленный алкил, или (b) Ra и Rb вместе образуют цепь, содержащую -(CRcRd);-, где Rc и Rd независимо представляют собой водород, дейтерий, Ci-Сб прямой или разветвленный алкил, ар ил, (Ci-Сб прямой или разветвленный алкил)арил, гетероарил, (Ci-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, галоген, CN, СБз, гидроксил, CONH2 или SO2CH3; Y представляет собой -A-R5, где А представляет собой связь, -(Cfb^k- или -(CD2)k-, и R5 представляет собой Ci-Сб прямой или разветвленный алкил, Сз-Сб циклоалкил, ар ил или -NRaRb', либо представляет собой ненасыщенную, насыщенную или частично насыщенную моноциклическую или бициклическую кольцевую структуру, содержащую всего от пяти до одиннадцати атомов, имеющую от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где указанные алкил, Сз-Сб циклоалкил, арил или моноциклическая или бициклическая кольцевая структура дополнительно возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, Ci-Сб прямого или разветвленного алкила, CN, гидроксила, CF3, -ORe, -NReRf, -S(0)pRe и Сз-Сб циклоалкила, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более заместителями,
выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, гидроксила, CONH2 и SO2CH3, где (a) Ra' и Rb' независимо представляют собой водород, дейтерий, Ci-Сб прямой или разветвленный алкил, Сз-Сб циклоалкил, ар ил, (Ci-Сб прямой или разветвленный алкил)арил, гетероарил или (Ci-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более RC', или (b) Ra' и Rb' вместе образуют цепь, содержащую -(CRC'Rd')/-, где RC' и Rd' независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил, ар ил, (Ci-Сб прямой или разветвленный алкил)арил, гетероарил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, галоген, CN, гидроксил, CF3, CONH2, -ORe, -NReRf или -S(0)pRe; где Re и Rf независимо представляют собой водород, дейтерий, Ci-Сб прямой или разветвленный алкил или Сз-Сб циклоалкил, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, гидроксила, CF3 и CONH2; j равен 2, 3, 4 или 5; к равен 1, 2, 3 или 4; р равен 0, 1 или 2; и п равен 1 или 2. В других аспектах настоящего изобретения также предложены: фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы I;
способы лечения состояний или расстройств, включая миозит, васкулит, пузырчатку, болезнь Крона, волчанку, нефрит, псориаз, рассеянный склероз, большое депрессивное расстройство, аллергию, астму, болезнь Шегрена, синдром сухого глаза, отторжение трансплантата, рак, воспалительное заболевание кишечника, септический шок, сердечно-легочную дисфункцию, острое респираторное заболевание или кахексию, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли;
способы лечения состояний или расстройств, включая атопический дерматит, экзему, псориаз, склеродермию, волчанку, зуд, другие зудящие состояния, аллергические реакции, включая аллергический дерматит у млекопитающего, аллергические заболевания лошадей, включая гиперчувствительность от укусов, летнюю экзему, аллергическую реакцию на укусы, припухлости, воспалительное заболевание дыхательных путей, рецидивирующую обструкцию дыхательных путей, гиперчувствительность дыхательных путей и хроническую обструктивную болезнь легких, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли; и
способы получения соединений по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение далее будет понятно из следующего описания, представленного только в качестве примера. Настоящее изобретение относится к классу производных пирроло [2,3-d] пиримидина. В частности, настоящее изобретение относится к пирроло[2,3-ё]пиримидиновым соединениям, полезным в качестве ингибиторов JAK и, особенно, JAK1. Хотя настоящее изобретение этим не ограничивается, понимание различных аспектов улучшится в свете следующего обсуждения и примеров.
Термин "алкил", один или в комбинации, означает ациклическую насыщенную углеводородную группу формулы CnH2n+i, которая может быть прямой или разветвленной. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, дареда-бутил, пентил, изоамил и гексил. Если не указано иное, алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода. Содержание атомов углерода в алкиле и разных других углеводород-содержащих группировках указано префиксом, обозначающим нижний и верхний предел числа атомов углерода в группировке, то есть, префикс Q-Cj указывает на группировку из атомов углерода в количестве от целого числа "i" до целого числа "j", включительно.Таким образом, например, Ci-Сб алкил относится к алкилу из одного-шести атомов углерода включительно.
Термин "гидрокси," как он использован здесь, означает радикал ОН. Термин "гетероциклический" относится к насыщенному или частично насыщенному (то есть неароматическому) гетероциклу, который может быть присоединен через кольцевой атом азота (когда гетероцикл присоединен к атому углерода) или кольцевому атому углерода (во всех случаях). Равнозначно, в случае замещения, заместитель может находиться по кольцевому атому азота (если заместитель присоединен через атом углерода) или кольцевому атому углерода (во всех случаях). Конкретные примеры включают оксиранил, азиридинил, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, пиперазинил, азепанил, оксепанил, оксазепанил и диазепинил.
Термин "арил" относится к ароматическому моноциклическому или бициклическому углеводороду, который может быть присоединен через кольцевой атом углерода. Равнозначно, в случае замещения, заместитель может находиться по кольцевому атому углерода. Конкретные примеры включают фенил, толил, ксилил, триметилфенил и нафтил. Примеры заместителей арила включают алкил, гидроксил,
галоген, нитрил, алкокси, трифторметил, карбоксамидо, SC^Me, бензил и замещенный бензил.
Термин "гетероарил" относится к ароматическому гетероциклу, который может быть присоединен через кольцевой атом углерода (во всех случаях) или кольцевой атом азота с подходящей валентностью (когда гетероцикл присоединен через атом углерода). Равнозначно, в случае замещения, заместитель может находиться по кольцевому атому углерода (во всех случаях) или кольцевому атому азота с подходящей валентностью (если заместитель присоединен через атом углерода). Конкретные примеры включают тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Термин "циклоалкил" означает моноциклическую насыщенную углеводородную группу формулы CnH2n-i. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Если не указано иное, циклоалкильная группа содержит от 3 до 8 атомов углерода.
Термины "галогено" и "галоген" относятся к фториду (F), хлориду (С1), бромиду (Вг) или йодиду (I).
Термин "млекопитающее" относится к человеку, домашнему скоту или животному-компаньону.
Термин "животное-компаньон" или "домашний питомец" относится к животным, которых содержат в качестве любимцев или домашних животных. Примеры животных-компаньонов включают собак, кошек и грызунов, в том числе хомяков, морских свинок, песчанок и тому подобное, кроликов, хорьков и птиц.
Термин "домашний скот" относится к животным, которых разводят или выращивают в сельском хозяйстве для получения продуктов, таких как пищевые продукты или волокна, или для воспроизводства. В некоторых воплощениях домашний скот является подходящим для потребления млекопитающими, например людьми. Примеры домашнего скота включают крупный рогатый скот, коз, лошадей, свиней, овец, в том числе ягнят, и кроликов, а также птиц, таких как куры, утки и индейки.
Термин "лечить" или "лечение" означает ослабление симптомов, ассоциированных с заболеванием, расстройством или состоянием, или прекращение дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов. В зависимости от заболевания или состояния пациента, термин "лечение", как он использован здесь, может включать одно или более из терапевтического, паллиативного и
профилактического лечения. Лечение также может включать введение фармацевтической композиции по настоящему изобретению в комбинации с другими терапиями.
Термин "терапевтически эффективное" указывает на способность агента предупреждать или ослаблять тяжесть расстройства, в то же время избегая нежелательных побочных эффектов, обычно ассоциированных с альтернативными терапиями. Следует понимать, что фраза "терапевтически эффективное" эквивалентна фразе "эффективное для лечения, предупреждения или ослабления симптомов", и обе фразы предназначены для определения количества каждого агента для применения в комбинированной терапии, которое будет достигать цели улушения состояния при раке, сердечно-сосудистом заболевании или боли и воспалении и снижения заболеваемости по сравнению с лечением каждым агентом самим по себе, в то же время избегая нежелательных побочных эффектов, обычно ассоциированных с альтернативными терапиями.
"Фармацевтически приемлемый" означает подходящий для применения у млекопитающих, животных-компаньонов или домашнего скота.
Если заместители описаны как являющиеся "независимо выбранными" из группы, каждый заместитель выбирают независимо от другого. Каждый заместитель, таким образом, может быть идентичным или отличаться от другого(их) заместителя(ей).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются избирательными модуляторами JAK1, полезными для лечения заболеваний и состояний, ассоциированных с нарушением регуляции JAK1. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие модуляторы JAK1, а также к способам лечения и/или предупреждения таких заболеваний и состояний. Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, имеющему структуру:
или его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой водород или С1-С4 алкил, где указанный алкил дополнительно возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси,
2 3
метокси, амино, CF3 и Сз-Сб циклоалкила; каждый из R и R независимо представляет собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил, Сз-Сб циклоалкил, Q-Сб прямой или разветвленный перфторалкил, Q-Сб прямой или разветвленный алкокси, Q-Сб прямой или разветвленный перфторалкокси, галоген, циано, гидроксил, амино, карбокси, аминокарбонил, ар ил, гетероарил, (арил)С1-Сб прямой или разветвленный алкил, (гетероарил)С1-Сб прямой или разветвленный алкил, (гетероциклил)С1-Сб прямой или разветвленный алкил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)арил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероциклил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкоксил)карбонил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)амино-карбониламино или (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)аминокарбонил; R4 выбран из водорода, дейтерия, Q-Q прямого или разветвленного алкила, Q-Сб прямого или разветвленного перфторалкила, арила и алкиларила; X выбран из -NH- и -CRaRb-, где (a) Ra и Rb независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил, Сз-Сб циклоалкил, ар ил, (арил)С1-Сб прямой или разветвленный алкил, гетероарил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, (гетероарил)С1-Сб прямой или разветвленный алкил, (гетероциклил)С1-Сб прямой или разветвленный алкил, или (b) Ra и Rb вместе образуют цепь, содержащую -(CRcRd)_/-, где Rc и Rd независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил, ар ил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)арил, гетероарил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, галоген, CN, CF3, гидроксил, CONH2 или SO2CH3; Y представляет собой -A-R5, где А представляет собой связь, -(СНг)к- или -(CD2V, и R5 представляет собой Q-Сб прямой или разветвленный алкил, Сз-Сб циклоалкил, ар ил или -NRaRb', либо представляет собой ненасыщенную, насыщенную
или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой -A-R5, где А представляет собой связь, -(Cfb^k- или -(CD2)k-, и R5 представляет собой Q-Сб
прямой или разветвленный алкил, Сз-Сб циклоалкил, арил или -NRa'Rb', либо
или частично насыщенную моноциклическую или бициклическую кольцевую структуру, содержащую всего от пяти до одиннадцати атомов, имеющую от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где указанные алкил, Сз-Сб циклоалкил, арил или моноциклическая или бициклическая кольцевая структура дополнительно возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, Ci-Сб прямого или разветвленного алкила, CN, гидроксила, CF3, -ORe, -NReRf, -S(0)pRe и Сз-Сб циклоалкила, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, гидроксила, CONH2 и SO2CH3, где (a) Ra> и Rb' независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил, Сз-Сб циклоалкил, арил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)арил, гетероарил или (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более Rc% или (b) Ra> и Rb' вместе образуют цепь, содержащую -(CRC'Rd)/-, где Rc> и Rd' независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил, арил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)арил, гетероарил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, галоген, CN, гидроксил, CF3, CONH2, -ORe, -NReRf или -S(0)pRe; где Re и Rf независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил или Сз-Сб циклоалкил, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, гидроксила, CF3 и CONH2; j равен 2, 3, 4 или 5; к равен 1, 2, 3 или 4; р равен 0, 1 или 2; и п равен 1 или 2. В одном воплощении изобретения предложено соединение формулы IA, имеющее структуру:
представляет собой ненасыщенную, насыщенную или частично насыщенную моноциклическую или бициклическую кольцевую структуру, содержащую всего от пяти до одиннадцати атомов, имеющую от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где указанные алкил, Сз-Сб циклоалкил, арил или моноциклическая или бициклическая кольцевая структура дополнительно возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, Ci-Сб прямого или разветвленного алкила, CN, гидроксила, CF3, -ORe, -NReRf, -S(0)pRe и Сз-Сб циклоалкила, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, гидроксила, CONH2 и SO2CH3, где (a) Ra> и Rb' независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил, Сз-Сб циклоалкил, арил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)арил, гетероарил или (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более RC', или (b) Ra> и Rb' вместе образуют цепь, содержащую -(CRC'Rd)/-, где Rc> и Rd' независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил, арил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)арил, гетероарил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, галоген, CN, гидроксил, CF3, CONH2, -ORe, -NReRf или -S(0)pRe; где Re и Rf независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил или Сз-Сб циклоалкил, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, гидроксила, CF3 и CONH2; j равен 2, 3, 4 или 5; к равен 1, 2, 3 или 4; и р равен 0, 1 или 2.
В одном воплощении изобретения предложено соединение формулы IA, где А представляет собой связь, и R5 представляет собой Q-Сб прямой или разветвленный алкил, Сз-Сб циклоалкил или арил. В другом воплощении изобретения предложено соединение формулы IA, где А представляет собой связь или -(СНг)к-, и R5 представляет собой Сз-Сб циклоалкил, где указанный Сз-Сб циклоалкил дополнительно возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, Q-Сб прямого или разветвленного алкила и CN, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, гидроксила, CONH2 и SO2CH3; где к равен 1, 2 или 3. В еще одном воплощении изобретения предложено соединение формулы IA, где А представляет собой связь или -(Cfb^k-, и R5 представляет собой
ненасыщенную, насыщенную или частично насыщенную моноциклическую или бициклическую кольцевую структуру, содержащую всего от пяти до одиннадцати атомов, имеющую от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где указанные алкил, Сз-Сб циклоалкил, арил или моноциклическая или бициклическая кольцевая структура дополнительно возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, Q-Сб прямого или разветвленного алкила, CN, гидроксила, CF3, -NRa'Rb', -ORe, -S(0)pRe и Сз-Сб циклоалкила; где к равен 1, 2 или 3.
В другом воплощении изобретения предложено соединение формулы IB, имеющее структуру:
или его фармацевтически приемлемая соль, где (a) Ra> и Rb' независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил, Сз-Сб циклоалкил, арил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)арил, гетероарил или (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более Rc; или (b) Ra> и Rb' вместе образуют цепь, содержащую -(CRC'Rd)/-, где Rc> и Rd' независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил, арил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)арил, гетероарил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, галоген, CN, гидроксил, CF3, CONH2, -ORe, -NReRf или -S(0)pRe; где Re и Rf независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил или Сз-Сб циклоалкил, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, гидроксила, CF3 и CONH2; или (с) Ra> и Rb> вместе образуют ненасыщенную, насыщенную или частично насыщенную моноциклическую или бициклическую кольцевую структуру, содержащую всего от пяти до одиннадцати атомов, имеющую от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы,
состоящей из кислорода, азота и серы, где указанная моноциклическая или бициклическая кольцевая структура дополнительно возможно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, Ci-Сб прямого или разветвленного алкила, CN, гидроксила, CF3, -NRa'Rb', -ORe, -S(0)pRe и Сз-Сб циклоалкила; j равен 2, 3, 4 или 5; и р равен 0, 1 или 2.
В другом воплощении изобретения предложено соединение формулы 1С, имеющее структуру:
или его фармацевтически приемлемая соль, где (a) Ra> и Rb' независимо представляют собой водород, дейтерий, Ci-Сб прямой или разветвленный алкил, Сз-Сб циклоалкил, арил, (Ci-Сб прямой или разветвленный алкил)арил, гетероарил или (Ci-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более Rc; или (b) Ra> и Rb' вместе образуют цепь, содержащую -(CRC'Rd)/-, где RC' и Rd' независимо представляют собой водород, дейтерий, Ci-Сб прямой или разветвленный алкил, арил, (Ci-Сб прямой или разветвленный алкил)арил, гетероарил, (Ci-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, галоген, CN, гидроксил, CF3, CONH2, -ORe, -NReRf или -S(0)pRe; где Re и Rf независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил или Сз-Сб циклоалкил, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, гидроксила, CF3 и CONH2; или (с) Ra> и Rb> вместе образуют ненасыщенную, насыщенную или частично насыщенную моноциклическую или бициклическую кольцевую структуру, содержащую всего от пяти до одиннадцати атомов, имеющую от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где указанная моноциклическая или бициклическая кольцевая структура дополнительно возможно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, Q-Сб
прямого или разветвленного алкила, CN, гидроксила, CF3, -NRa'Rb', -ORe, -S(0)pRe и Сз-Сб циклоалкила; j равен 2, 3, 4 или 5; и р равен 0, 1 или 2.
В другом воплощении изобретения предложено соединение формулы ID, имеющее структуру:
или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой -AR5, где А представляет собой связь или -(СН2)к-, и R5 представляет собой Ci-Сб прямой или разветвленный алкил, Сз-Сб циклоалкил, арил, либо представляет собой ненасыщенную, насыщенную или частично насыщенную моноциклическую или бициклическую кольцевую структуру, содержащую всего от пяти до одиннадцати атомов, имеющую от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где указанные алкил, Сз-Сб циклоалкил, арил или моноциклическая или бициклическая кольцевая структура дополнительно возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, Q-Сб прямого или разветвленного алкила, CN, гидроксила, CF3, -NRaRb, -ORe, -S(0)pRe и Сз-Сб циклоалкила, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, гидроксила, CONH2 и SO2CH3, где (a) Ra> и Rb' независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил, Сз-Сб циклоалкил, арил, (арил)С1-Сб прямой или разветвленный алкил, гетероарил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, (гетероарил)Сг Сб прямой или разветвленный алкил, (гетероциклил)С1-Сб прямой или разветвленный алкил, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более Rc% или (b) Ra> и Rb' вместе образуют цепь, содержащую -(CRC'Rd')/-, где RC' и Rd' независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил, арил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)арил, гетероарил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, галоген, CN, гидроксил, CF3, CONH2, -ORe, -NReRf или -S(0)pRe; где Re и Rf независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-
Сб прямой или разветвленный алкил или Сз-Сб циклоалкил, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, гидроксила, CF3 и CONH2; j равен 2, 3, 4 или 5; к равен 1, 2 или 3; и р равен 0, 1 или 2. В одном воплощении изобретения предложено соединение формулы ID, где R5 представляет собой Ci-Сб прямой или разветвленный алкил или Сз-Сб циклоалкил.
В другом воплощении изобретения предложено соединение формулы ID, где А представляет собой связь или -(CFbJk-, и R5 представляет собой ненасыщенную, насыщенную или частично насыщенную моноциклическую или бициклическую кольцевую структуру, содержащую всего от пяти до одиннадцати атомов, имеющую от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где указанные алкил, Сз-Сб циклоалкил, арил или моноциклическая или бициклическая кольцевая структура дополнительно возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, Q-Сб прямого или разветвленного алкила, CN, гидроксила, CF3, -NRa'Rb', -ORe, -S(0)pRe и Сз-Сб циклоалкила; где Re и Rf независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Q прямой или разветвленный алкил или Сз-Сб циклоалкил, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, гидроксила, CF3 и CONH2; к равен 1, 2 или 3; и р равен 0, 1 или 2. В другом воплощении изобретения предложено соединение формулы I, где R5 представляет собой ненасыщенную кольцевую структуру, содержащую всего от пяти до одиннадцати атомов, имеющую один или два гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из кислорода, азота и серы. В других воплощениях изобретения предложено соединение формулы I, где R5 представляет собой фурил, тиофурил, пирролил, пиразолил, оксазолил, азетидинил, пиперидинил или тиазолил, возможно замещенные одним или двумя метилами.
В другом воплощении предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из:
4-циано-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]-циклобутил}пиридин-2-сульфонамида;
2,2,2-трифтор-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]-циклобутил } -этансульфонамид а;
2-метил-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]
циклобутил}-пропан-1-сульфонамида;
К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}пропан-1 -сульфонамид а;
1 -циклопропил-N- { цис-3 - [метил(7Н-пирроло[2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино] циклобутил } -метансульфонамид а;
К-{цис-3-[(бутилсульфонил)метил]циклобутил}-К-метил-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-амина;
1 -циклопропил-N- { цис-3 - [метил(7Н-пирроло[2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино] циклобутил } -аз етидин-3 -сульфонамид а;
3-циано-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-азетидин-1-сульфонамида;
(1К,58)-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-сульфонамида;
(ЗК)-3-циано-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-пирролидин-1-сульфонамида;
(38)-3-циано-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-пирролидин-1-сульфонамида;
К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-1-(оксетан-З-ил)метан-сульфонамида;
1-(3,3-дифторциклобутил)-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино] циклобутил } метан-сульфонамид а;
транс-3-(цианометил)-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]-циклобутил}циклобутансульфонамида;
цис-3 -(цианометил)-гЧ- { цис-3 - [метил(7Н-пирроло[2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино] -циклобутил } циклобутан-сульфонамид а;
N- [цис-3 -({[(3,3 -д ифторциклобутил)метил] сульфонил } метил)циклобутил] -N-метил-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-амина;
(18,58)-1-циано-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино] циклобутил } -3 -азабицикло[3.1.0] гексан-3 -сульфонамид а;
(1 R,5R)-1 -циано-N- { цис-3 - [метил(7Н-пирроло[2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино] циклобутил } -3 -азабицикло[3.1.0] гексан-3 -сульфонамид а;
(ЗК)-1-[({цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино] циклобутил } метил)сульфонил] пирролид ин-3 -карбонитрила;
1 - [( { цис-3 - [метил(7Н-пирроло[2,3 -d] пиримидин-4
ил)амино]циклобутил}метил)сульфонил]-4-(трифторметил)пиперидин-4-ола;
К-(цис-3-{[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)сульфонил]метил}циклобутил)-К-метил-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-амина;
(38)-1-[({цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино] циклобутил } метил)сульфонил] пирролид ин-3 -карбонитрила;
гЧ-(цис-3 - {[(3 -хлор-4-фторфенил)сульфонил] метил } циклобутил)-гЧ-метил-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-амина;
К-(цис-3-{[(2-циклопропилэтил)сульфонил]метил}циклобутил)-К-метил-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-амина;
К-метил-К-[цис-3-({[1-(пропан-2-ил)пирролидин-3-ил]сульфонил}метил)циклобутил]-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-амина;
3,3-дифтор-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}циклобутан-сульфонамида;
1- [3-(цианометил)оксетан-3-ил]-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-метансульфонамида;
цис-3 -(цианометил)-З -метил-N- { цис-3 - [метил(7Н-пирроло[2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-циклобутансульфонамида;
транс-3-(цианометил)-3-метил-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}циклобутансульфонамида;
К-(2-цианоэтил)-К-метил-К'-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}диамида серной кислоты;
N- {(1S ,ЗК)-3-[метил(7Н-пирроло[2,3 -ё]пиримидин-4-ил)амино] циклопентил } пропан-1 -сульфонамид а;
3 -(2-гидроксипропан-2-ил)-гЧ- { цис-3 - [метил(7Н-пирроло[2,3 -d] пиримид ин-4-ил)амино]циклобутил}бензол-сульфонамида;
К-(циклопропилметил)-К'-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}диамида серной кислоты;
К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-4-(Ш-пиразол-3-ил)пиперидин-1-сульфонамида;
2- метил-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-2,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-сульфонамида;
2- [( { цис-3 - [метил(7Н-пирроло[2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино] циклобутил } метил)сульфонил] пиридин-4-карбонитрила; (18,38)-3-[({цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4
ил)амино] циклобутил } метил)-сульфонил] циклопентанкарбонитрил а;
(1К,ЗК)-3-[({цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино] циклобутил } метил)сульфонил ] циклопентанкарбонитрила;
1 -циклопропил-N- {транс-3- [метил(7Н-пирроло[2,3 -ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}метансульфонамида;
3-циано-К-{транс-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино] циклобутил } пирролидин-1 -сульфонамид а;
К-метил-К-{транс-3-[(пропилсульфонил)метил]циклобутил}-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-амина и
2-метил-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-1,3-тиазол-5-сульфонамида; или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом воплощении изобретения предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из:
1 -(3,3 - дифторциклобутил )-N- {цис-3 - [метил(7Н-пирроло[2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино] -циклобутил} метансульфонамид а;
транс-3-(цианометил)-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино] -циклобутил} циклобутансульфонамид а;
К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}пропан-1 -сульфонамид а;
3,3-дифтор-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} циклобутансульфонамид а; и
N- {(1S ,ЗК)-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё] пиримидин-4-ил)амино]циклопентил}пропан-1-сульфонамида; или его фармацевтически приемлемая соль.
В других воплощениях изобретения предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из:
(ЗК)-3-циано-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} пирролидин-1 -сульфонамид а;
(1К,58)-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-сульфонамида;
(18,58)-1-циано-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-сульфонамида;
К-(2-цианоэтил)-К-метил-К'-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4
ил)амино]циклобутил }диамида серной кислоты; и
2-метил-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-2,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-сульфонамида; или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом воплощении изобретения предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из:
(ЗК)-1-[({цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}метил)-сульфонил]пирролидин-3-карбонитрила;
1 - [({цис-3 - [метил(7Н-пирроло[2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}метил)сульфонил]-4-(трифторметил)пиперидин-4-ола;
гЧ-(цис-3- {[(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)сульфонил] метил} циклобутил)-гЧ-метил-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-амина;
(3S)-l-[({ цис-3 - [метил(7Н-пирроло[2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}метил)-сульфонил]пирролидин-3-карбонитрила; или его фармацевтически приемлемая соль.
В еще одном воплощении изобретения предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из:
(1К,ЗК)-3-[({цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}метил)-сульфонил]циклопентанкарбонитрила;
(18,38)-3-[({цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}метил)сульфонил]циклопентанкарбонитрила;
2-[({цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}метил)сульфонил]пиридин-4-карбонитрила;
N- [цис-3 -({[(3,3 -д ифторциклобутил)метил] сульфонил} метил)циклобутил] -N-метил-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-амина; и
К-{цис-3-[(бутилсульфонил)метил]циклобутил}-К-метил-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-амина; или его фармацевтически приемлемая соль.
Особенно предпочтительные воплощения включают 2-метил-ГЧ-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-1,3-тиазол-5-сульфонамид, N-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-пропан-1-сульфонамид; К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} -1 -оксетан-3 -илметансульфонамид; 1 -(3,3 - дифторциклобутил )-N- {цис-3 - [метил (7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} -метансульфонамид; 3,3-дифтор-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4
ил)амино] циклобутил} циклобутансульфонамид; транс-3 -(цианометил )-N- {цис-3 -
[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-
циклобутансульфонамид; (18,58)-1-циано-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} -3-азабицикло[3.1.0] гексан-3-сульфонамид; и (38)-1-[({цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}метил)-сульфонил]пирролидин-3-карбонитрил; или их фармацевтически приемлемая соль.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая или ветеринарная композиция, содержащая соединение формулы I, IA, IB, 1С или ID или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
В настоящем изобретении также предложен способ лечения расстройства или состояния, связанного с нарушением регуляции JAK, и в частности JAK1, у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы I, IA, IB, 1С или ID, или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых воплощениях расстройство или состояние, подлежащее лечению данным способом, выбрано из ревматоидного артрита, миозита, васкулита, пузырчатки, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, болезни Альцгеймера, волчанки, нефрита, псориаза, атопического дерматита, аутоиммунных расстройств щитовидной железы, рассеянного склероза, большого депрессивного расстройства, аллергии, астмы, болезни Шегрена, синдрома сухого глаза, отторжения трансплантата органа, ксенотрансплантата, диабета I типа и осложнений диабета, рака, лейкоза, Т-клеточного острого лимф областного лейкоза, Т-клеточного лейкоза у взрослых, активируемого В-подобными клетками, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, воспалительного заболевания кишечника, септического шока, сердечно-легочной дисфункции, хронического обструктивного заболевания легких, острого респираторного заболевания и кахексии, где способ включает стадию введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I, IA, IB, 1С или ID. В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество, используемое согласно способу, составляет от 0,01 мг/кг массы тела/сутки до 100 мг/кг массы тела/сутки. В некоторых других воплощениях терапевтически эффективное количество, используемое согласно способу, составляет от 0,1 мг/кг массы тела/сутки до 10 мг/кг массы тела/сутки. В практическом воплощении способа соединение формулы I предпочтительно выбрано из гЧ-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} -пропан-1 -сульфонамида, N- {цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} -1 -оксетан-3-илметансульфонамида;
1 -(3,3 - дифторциклобутил )-N- {цис-3 - [метил(7Н-пирроло[2,3 -d] пиримидин-4-
ил)амино] циклобутил} -метансульфонамид а; 3,3 - дифтор-N- {цис-3 - [метил(7Н-
пиppoлo[2,3-d]пиpимидин-4-ил)aминo]циклoбyтил}циклoбyтaнcyльфoнaмидa; транс-3-(цианометил)-г\Г- {циc-3-[мeтил(7H-пиppoлo[2,3-d] пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} -циклобутансульфонамида; (18,58)-1-циано-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} -3-азабицикло[3.1.0] гексан-3-сульфонамида; и (ЗS)-l-[({циc-3-[мeтил(7H-пиppoлo[2,3-d]пиpимидин-4-ил)aминo]циклoбyтил}мeтил)-сульфонил]пирролидин-3-карбонитрила; или их фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем изобретении дополнительно предложен способ лечения или предупреждения расстройства или состояния, выбранного из атопического дерматита, экземы, склеродермии, зуда, других зудящих состояний, аллергических реакций, включая аллергический дерматит у млекопитающего, аллергических заболеваний лошадей, включая гиперчувствительность от укусов, летнюю экзему, аллергическую реакцию на укусы, припухлости, воспалительное заболевание дыхательных путей, рецидивирующую обструкцию дыхательных путей и гиперчувствительность дыхательных путей, путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, IA, IB, 1С или ID или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество, используемое согласно способу, составляет от 0,01 мг/кг массы тела/сутки до 100 мг/кг массы тела/сутки. В некоторых других воплощениях терапевтически эффективное количество, используемое согласно способу, составляет от 0,1 мг/кг массы тела/сутки до 10 мг/кг массы тела/сутки. В соответствии со способом, млекопитающее, подвергаемое лечению соединением по изобретению, выбрано из животных-компаньонов, собак и домашнего скота. В некоторых воплощениях соединение формулы I, IA, IB, 1С или ID или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены согласно данному способу перорально, парентерально или местно. В практическом осуществлении способа соединение формулы I предпочтительно выбрано из N- {цис-3 - [метил(7Н-пирроло[2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} -пропан-1-сульфонамида; К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} -1 -оксетан-3 -ил метансульфонамид а; 1 -(3,3 - дифторциклобутил)-N- {цис-3 - [метил (7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} -метансульфонамид а; 3,3 - дифтор-N- {цис-3 - [метил(7Н-пирроло[2,3 -d] пиримид ин-4-ил)амино] циклобутил} циклобутансульфонамида; транс-3-(цианометил)-ГЧ-{ цис-3
[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-
циклобутансульфонамида; (18,58)-1-циано-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} -3-азабицикло[3.1.0] гексан-3-сульфонамида; и (38)-1-[({цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}метил)-сульфонил]пирролидин-3-карбонитрила; или их фармацевтически приемлемой соли.
Соединения, которые имеют такую же молекулярную формулу, но отличаются по природе или порядку связывания их атомов или расположению их атомов в пространстве, называют "изомерами". Изомеры, которые отличаются по расположению их атомов в пространстве, называют "стереоизомерами". Специалисту в данной области техники понятно, что соединение формулы I, IA, IB, 1С или Ш может существовать в виде цис- и транс- ахиральных диастереомеров.
В объем описанных соединений включены все изомеры (например, цис-, транс-или диастереомеры) описанных здесь соединений в отдельности, а также в виде любых смесей. Все эти формы, включая энантиомеры, диастереомеры, цис, транс, син, анти, сольваты (включая гидраты), таутомеры и их смеси включены в объем описанных соединений. Стереоизомерные смеси, например смеси диастереомеров, могут быть разделены на их соответствующие изомеры известным образом с помощью подходящих методов разделения. Диастереомерные смеси, например, могут быть разделены на их индивидуальные диастереомеры посредством фракционной кристаллизации, хроматографии, распределения в растворителе и подобными методиками. Такое разделение может быть осуществлено на уровне одного из исходных соединений или в самом соединении формулы I, IA, IB, 1С или ID. Энантиомеры могут быть разделены посредством образования диастереомерных солей, например, образованием соли с энантиомерно чистой хиральной кислотой, или посредством хроматографии, например высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), с использованием хроматографических субстратов с хиральными лигандами.
В терапевтическом применении для лечения расстройств у млекопитающего соединение по настоящему изобретению или его фармацевтические композиции могут быть введены перорально, парентерально, местно, ректально, трансмукозально или интестинально. Парентеральные введения включают непрямые инъекции для генерирования системного эффекта или прямые инъекции в пораженную область. Местные введения включают обработку кожи или органов, легко доступных для местного нанесения, например, глаз или ушей. Также включена трансдермальная
доставка для генерирования системного эффекта. Ректальное введение включает форму суппозиториев. Предпочтительные пути введения представляют собой пероральный и парентеральный.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I, IA, IB, 1С или ID включают соли присоединения кислоты и основания. Подходящие соли присоединения кислоты получают из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, цикламат, эдисилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изэтионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглютамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксинофоат.
Подходящие соли оснований получают из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.
Могут быть получены гемисоли кислот и оснований, например, соль гемисульфат и соль гемикальция. Для обзора по подходящим солям см. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I, IA, IB, 1С или ID могут быть получены, соответственно, одним или более чем одним из трех методов: (1) путем взаимодействия соединения формулы I, IA, IB, 1С или ID с желаемой кислотой или основанием; (2) путем удаления чувствительной к кислоте или основанию защитной группы с подходящего предшественника соединения формулы I, IA, IB, 1С или ID или путем раскрытия кольца подходящего циклического предшественника, например лактона или лактама, с использованием желаемой кислоты или основания; или (3) путем превращения одной соли соединения формулы I, IA, IB, 1С или ID в другую посредством взаимодействия с подходящей кислотой или основанием или с помощью подходящей ионообменной колонки. Все три взаимодействия, как правило, осуществляют в растворе. Полученную соль можно осадить и собрать фильтрованием или можно выделить путем выпаривания растворителя. Степень ионизации полученной
соли может варьировать от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены способами, хорошо известными в данной области техники, например, посредством традиционного смешивания, растворения, гранулирования, дражирования, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, включения, лиофилизации или распылительной сушки.
Фармацевтическая композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением могут быть изготовлены общепринятыми методиками с использованием одного или более фармацевтически приемлемых носителей, включающих эксципиенты и вспомогательные вещества, которые облегчают переработку активного соединения в препараты, которые могут быть использованы фармацевтически. Подходящий препарат зависит от выбранного пути введения. Фармацевтически приемлемые эксципиенты и носители в целом известны специалистам в данной области техники и, таким образом, включены в объем настоящего изобретения. Такие эксципиенты и носители описаны, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991). Препараты по изобретению могут быть разработаны таким образом, чтобы иметь свойства быстрого действия, быстрого высобождения, длительного действия и непрерывного высвобождения. Таким образом, фармацевтические препараты также могут быть изготовлены для контролируемого высвобождения или для медленного высвобождения.
Фармацевтические композиции, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают композиции, где активные ингредиенты содержатся в количестве, достаточном для достижения нужного назначения, то есть, контролирования или лечения расстройств или заболеваний. Более конкретно, терапевтически эффективное количество означает количество соединения, эффективное для предупреждения, улучшения или ослабления симптомов/признаков заболевания или продления выживания субъекта, подвергаемого лечению.
Количество активного компонента, которое представляет собой соединение по данному изобретению, в фармацевтической композиции и ее стандартной лекарственной форме может широко варьироваться или регулироваться в зависимости от способа введения, эффективности конкретного соединения и желаемой концентрации. Определение терапевтически эффективного количества находится в компетенции специалистов в данной области техники. В общем, количество активного компонента находится в диапазоне от 0,01% до 99% по массе композиции.
В общем, терапевтически эффективное количество дозировки активного компонента находится в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг массы тела/сутки, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг массы тела/сутки, более предпочтительно от примерно 0,3 до 3 мг/кг массы тела/сутки, еще более предпочтительно от примерно 0,3 до 1,5 мг/кг массы тела/сутки. Следует понимать, что дозировки могут варьировать в зависимости от потребности каждого субъекта и тяжести расстройств или заболеваний, подлежащих лечению.
Требуемая доза может традиционно быть представлена в виде однократной дозы или в виде разделенных доз, вводимых через подходящие интервалы, например, в виде двух, трех, четырех или более суб-доз в сутки. Суб-доза сама по себе может быть дополнительно разделена, например, по числу отдельных введений с произвольными интервалами, таких как несколько ингаляций из инсуффлятора, или путем внесения нескольких капель в глаз.
Также следует понимать, что исходная вводимая дозировка может быть увеличена больше верхнего уровня дозировки с целью быстрого достижения желаемой концентрации в плазме. С другой стороны, исходная дозировка может быть меньше оптимальной, и суточная дозировка может быть постепенно увеличена в течение курса лечения в зависимости от конкретной ситуации. При необходимости суточная доза также может быть разделена на несколько доз для введения, например, от двух до четырех раз в сутки.
Соединения по настоящему изобретению относятся к пирроло[2,3-ё]пиримидиновым соединениям, полезным в качестве ингибиторов Янус-киназ (JAK-i). Они полезны в качестве терапевтических агентов в связи с лечением или предупреждением расстройства или состояния, выбранного из ревматоидного артрита, миозита, васкулита, пузырчатки, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, болезни Альцгеймера, волчанки, нефрита, псориаза, атопического дерматита, аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, рассеянного склероза, большого депрессивного расстройства, аллергии, астмы, болезни Шегрена, синдрома сухого глаза, отторжения трансплантата органа, ксенотрансплантата, диабета I типа и осложнений диабета, рака, лейкоза, Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза, Т-клеточного лейкоза у взрослых, активируемого В-подобными клетками, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, воспалительного заболевания кишечника, септического шока, сердечно-легочной дисфункции, хронического обструктивного заболевания легких, острого респираторного заболевания, кахексии и других
показаний, где желательны иммуносуппрессия/иммуномодуляция, включающим стадию введения субъекту эффективного количества соединения по изобретению.
Имеется существенная необходимость в безопасных и эффективных агентах для контролирования расстройств, связанных с JAK, таких как атопический дерматит, как у человека, так и у животных. В настоящее время для лечения атопического дерматита на рынке доминируют кортикостероиды, которые вызывают беспокойство и нежелательные побочные эффекты у животных, особенно у животных-компаньонов, таких как собаки. Также используют антигистаминные средства, но они слабо эффективны. Препарат циклоспорина для собак (ATOPICA(tm)) в настоящее время имеется на рынке для лечения атопического дерматита, но он дорогой и проявляет медленное начало действия. Кроме того, сообщалось о GI устойчивости ATOPICA(tm). Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами JAK с избирательной эффективностью в отношении JAK1. Как ожидают, эти соединения предоставляют альтернативу использованию стероидов и решают проблему хронического зуда и воспаления, которая либо постоянно существует при атопическом дерматите, либо медленно регрессирует после удаления аллергена или причинного агента, такого как блохи при вызванном блохами аллергическом дерматите.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в фармацевтически приемлемой форме либо сами по себе, либо в комбинации с одним или более дополнительными агентами, которые модулируют иммунную систему млекопитающего, или с противовоспалительными агентами. Эти агенты могут включать, без ограничения, циклоспорин А (например Sandimmune(tm) или Neoral(tm)), рапамицин, FK-506 (такролимус), лефлуномид, дезоксиспергуалин, микофенолат (например Cellcept(tm)), азатиоприн (например Imuran(tm)), даклизумаб (например Zenapax(tm)), ОКТЗ (например Orthocolone(tm)), AtGam, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен, пироксикам и противовоспалительные стероиды (например преднизолон или дексаметазон). Эти агенты могут быть введены как часть одной или отдельных лекарственных форм, посредством одного и того же или разных путей введения и по одной или разным схемам введения согласно стандартной фармацевтической практике, известной специалисту в данной области техники.
Соответственно, в изобретении предложены способы лечения или предупреждения заболевания, состояния или расстройства, ассоциированного с JAK у субъекта, такого как человек или млекопитающее, не являющееся человеком, включающие введение эффективного количества одного или более описанных здесь
соединений данному субъекту. Подходящие субъекты, которых можно лечить, включают домашних или диких животных, животных-компаньонов, таких как собаки, кошки, лошади и другие; домашний скот, включая коров и других жвачных животных, свиней, домашних птиц, кроликов и других; приматов, например обезьян, таких как макака-резус и яванские макаки (также известные как крабоеды или длиннохвостые), мартышки, игрунки, шимпанзе, макаки и им подобные; и грызунов, таких как крысы, мыши, песчанки, морские свинки и им подобные. В одном воплощении соединение вводят в фармацевтически приемлемой форме, возможно в фармацевтически приемлемом носителе.
Предусмотрено, что состояния, при которых избирательное нацеливание на JAK путь или модулирование JAK-киназ, в частности JAK1, является терапевтически полезным, включают артрит, астму, аутоиммунные заболевания, злокачественные образования или опухоли, диабет, некоторые глазные заболевания, расстройства или состояния, воспаление, воспаления, аллергии или состояния кишечника, нейродегенеративные заболевания, псориаз и отторжение трансплантата. Состояния, при которых полезно избирательное ингибирование JAK1, более подробно обсуждаются ниже.
Соответственно, соединение формулы I, IA, IB, 1С или ID или его фармацевтически приемлемые соли и их фармацевтические композиции могут быть использованы для лечения ряда состояний или заболеваний, таких как следующие:
артрит, включая ревматоидный артрит, юношеский артрит и псориатический артрит;
аутоиммунные заболевания или расстройства, включая те, которые относятся к аутоиммунным расстройствам одного органа или одного клеточного типа, например, тиреоидит Хашимото, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунный атопический гастрит, пернициозная анемия, аутоиммунный энцефаломиелит, аутоиммунный орхит, синдром Гудпасчера, аутоиммунная тромбоцитопения, симпатическая офтальмия, тяжелая миастения, болезнь Грейвса, первичный цирроз печени, хронический агрессивный гепатит, язвенный колит и мембранная гломерулопатия, а также те, которые относятся к системным аутоиммунным расстройствам, например, системный волчаночный эритематоз, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, синдром Рейтера, полимиозит-дерматомиозит, системный склероз, узелковый полиартериит, рассеянный склероз и буллезный пемфигоид, и другие аутоиммунные заболевания, которые могут быть О-клеточными (гуморальные) или Т
клеточные, включая синдром Когана, анкилозирующий спондилоартрит, гранулематоз Вегенера, аутоиммунную алопецию, диабет I типа или юношеский диабет, или тиреоидит;
злокачественные новообразования и опухоли, включая алиментарный рак/рак желудочно-кишечного тракта, рак толстой кишки, рак печени, рак кожи, включая мастоцитому и плоскоклеточную карциному, рак груди и молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, лимфому, лейкоз, включая острый миелоидный лейкоз и хронический миелоидный лейкоз, рак почки, рак легкого, мышечный рак, рак кости, рак мочевого пузыря, рак мозга, меланому, включая меланому ротовой полости и метастатическую меланому, саркому Капоши, миеломы, включая множественную миелому, миелопролиферативные расстройства, пролиферативную диабетическую ретинопатию или ассоциированные с ангиогенезом расстройства, включая солидные опухоли;
диабет, включая диабет I типа и осложнения диабета;
глазные заболевания, расстройства или состояния, включая аутоиммунные заболевания глаз, кератоконъюнктивит, весенний конъюнктивит, увеит, включая увеит, ассоциированный с болезнью Бехчета, и вызванный линзами увеит, кератит, герпетический кератит, конический кератит, эпителиальную дистрофию роговицы, кератолейкому, глазную пузырчатку (ocular premphigus), разъедающую язву роговицы, склерит, офтальмопатию Грейвса, синдром Фогта-Коянаги-Харада, сухой кератоконъюнктивит (сндром сухого глаза), фликтену, иридоциклит, саркоидоз, эндокринная офтальмопатию, симпатический офтальмит, аллергический конъюнктивит или окулярную неоваскуляризацию;
воспаления, аллергии и состояния кишечника, включающие болезнь Крона и/или язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, целиакию, проктит, эозинофильный гастроэнтерит и мастоцитоз;
нейродегенеративные заболевания, включая заболевание двигательных нейронов, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона, церебральную имшемию или нейродегенеративное заболевание, вызванное травматическим повреждением, инсульт, глутаматную нейротоксичность и гипоксию; ишемическое/реперфузионное повреждение при ударе, ишемию миокарда, почечную ишемию, сердечные приступы, сердечную гипертрофию, атеросклероз и артериосклероз, гипоксию органа или агрегацию тромбоцитов;
кожные заболевания, состояния или расстройства, включая атопический
дерматит, экзему, псориаз, склеродермию, зуд и другие зудящие состояния;
аллергические реакции, включая аллергический дерматит у млекопитающего (включая аллергические заболевания лошадей, такие как гиперчувствительность от укусов), летнюю экзему, аллергическую реакцию на укусы, припухлости, воспалительное заболевание дыхательных путей, рецидивирующую обструкцию дыхательных путей, гиперчувствительность дыхательных путей или хроническую обструктивную болезнь легких;
астма и другие обструктивные заболевания дыхательных путей, включая хроническую или запущенную астму, позднюю астму, бронхит, бронхиальную астму, аллергическую астму, наследственную астму, приобретенную астму или пылевую астму;
отторжение трансплантата, включая отторжение трансплантата панкреатических островков, отторжение трансплантата костного мозга, реакция трансплантат против хозяина, отторжение трансплантата органа и клеточного трансплантата, такого как костный мозг, хрящ, роговица, сердце, межпозвонковый диск, островки, почки, конечность, печень, легкое, мыщца, миобласт, нерв, поджелудочная железа, кожа, тонкая кишка или трахея, или ксенотрансплантата.
В еще одном воплощении предложен способ избирательного ингибирования фермента JAK1, включающий приведение фермента JAK в контакт с нетерапевтическим количеством или терапевтически эффективным количеством одного или более описанных здесь соединений. Такие способы могут быть осуществлены in vivo или in vitro. In vitro приведение в контакт может включать скрининговый анализ на определение эффективности одного или более соединений в отношении выбранного фермента в различных количествах или концентрациях. In vivo приведение в контакт с терапевтически эффективным количеством одного или более соединений может включать лечение описанного заболевания, расстройства или состояния или профилактику отторжения трансплантата органа у животного, в котором такой контакт происходит. Эффект одного или более соединений в отношении JAK фермента и/или животного-хозяина может также быть определен или измерен. Способы определения активности JAK включают те, которые описаны в Примерах, а также описанные в WO99/65908, WO 99/65909, WO01/42246, WO02/00661, WO02/096909, WO2004/046112 и\?О2007/012953.
Химический синтез
Следующие схемы и описания предоставляют общие принципы получения
соединений по изобретению. СУЛЬФОНАМИДЫ
Соединения формулы I, где р равно 2, X представляет собой NH, Y представляет собой AR5, и А представляет собой связь, могут быть получены согласно Схеме 1. Схема 1
Стадия 5
I (р=2, X=NH, Y=AR5, А=связь)
Специалистам в данной области техники понятно, что для чувствительных функциональных групп (PG) может потребоваться защита и снятие защиты во время синтеза соединения по изобретению. Защита и снятие защиты может быть достигнуто традиционными методами, как описано, например, в "Protective Groups in Organic Synthesis" by T. W. Greene и P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc. (1999), и указанных там ссылках. Так, на Схеме 1, Стадия 1, соединение формулы II, где Q1 представляет собой галоген, обрабатывают защитным агентом с получением соединения формулы III, где PG1 представляет собой арилсульфонильную защитную группу, такую как бензолсульфонил, или предпочтительно газра-толуолсульфонил ("тозил"). Защитная группа может быть введена путем взаимодействия соединения формулы II с арилсульфонилхлоридом, предпочтительно тозилхлоридом, в присутствии основания,
такого как водный раствор гидроксида натрия, и органического растворителя, такого как ацетон. Реакцию обычно проводят при температуре от 0°С до примерно 50°С, предпочтительно при примерно 23°С (комнатная температура). Альтернативно, могут быть использованы основания, такие как гидрид натрия и дареда-бутоксид калия, с использованием подходящего растворителя, такого как гЧ,гЧ-диметилформамид или тетрагидрофуран. Некоторые соединения формулы II известны из литературы и получены вышеописанными методами. Например, синтез соединения формулы II, где
1 2 3
Q представляет собой С1, и R и R представляют собой водород, был описан ранее, например в WO 2007 012953.
На Схеме 1, Стадия 2, защищенное соединение формулы III объединяют с 1-2 эквивалентами амина формулы IV в присутствии 1-3 эквивалентов основания и протонного растворителя с получением соединения формулы V. Подходящие основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и карбонат калия, в то время как подходящие растворители включают метанол, этанол, диизопропиловый спирт и воду или их смеси. Реакцию обычно проводят при температуре от примерно 23°С до примерно 150°С, предпочтительно при примерно 75°С. Следует отметить, что амин формулы IV содержит вторичную аминогруппу, которая защищена с помощью защитной группы PG , которую можно удалить в условиях, не приводящих к потере
1 2
PG . Подходящие защитные группы PG включают дареда-бутоксикарбонил ("Вое") и ("Cbz"), предпочтительно бензилоксикарбонил.
На Схеме 1, Стадия 3, защитную группу PG удаляют из соединения формулы V в условиях, которые не приводят к потере PG1, с получением первичного амина (или его соли) формулы VI. Когда PG представляет собой бензилоксикарбонил, бензилоксикарбонильную защитную группу можно удалить путем гидрогенолиза, где соединение формулы V подвергают воздействию водорода или реагента переноса водорода, такого как циклогексен, в присутствии катализатора гидрирования, такого как гидроксид палладия, с использованием растворителя, такого как метанол, уксусная кислота или, предпочтительно, этанол. Альтернативно, когда PG представляет собой бензилоксикарбонил, бензилоксикарбонильную защитную группу можно удалить путем обработки соединения формулы V раствором бромистого водорода (примерно 6 эквивалентов) в уксусной кислоте, возможно в присутствии подходящего растворителя, такого как этилацетат, при температуре от примерно минус 20°С до примерно 40°С, предпочительно менее чем 25°С. Этот последний метод снятия защиты
2 3 4 1
предпочтителен, когда п равен 1, R , R и R представляют собой водород, R
1 2
представляет собой метил, PG представляет собой тозил, и PG представляет собой бензилоксикарбонил, и дает амин формулы VI в виде соли дигидробромида. Когда PG представляет собой дареда-бутоксикарбонил, дареда-бутоксикарбонильную защитную группу можно удалить путем обработки избытком кислоты, такой как соляная кислота или трифторуксусная кислота, в растворителе, таком как дихлорметан или 1,4-диоксан.
На Схеме 1, Стадия 4, первичный амин формулы VI (или его соль) превращают в сульфонамидное производное формулы VII путем обработки активированным сульфоновокислотным производным формулы VIII, где Q представляет собой галоген, О-алкил или О-арил, в присутствии основания. Более предпочтительно, VIII представляет собой сульфонилхлоридное производное, где Q представляет собой О. Многие сульфонилхлориды могут быть получены из имеющихся в продаже источников. Также несколько методов существует для получения сульфонилхлоридов, которые известны специалистам в данной области техники и описаны в руководствах, таких как "Advanced Organic Chemistry" by J. March, John Wiley & Sons (1985). Как правило, амин формулы VI обрабатывают сульфонилхлоридным производным формулы VIII, где Q пердставляет собой О, в присутствии по меньшей мере одного эквивалента основания, такого как триэтиламин или диизопропиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлор метан, тетрагидрофуран или ацетонитрил. Когда используют солевую форму амина, дополнительный эквивалент основания используют для каждого эквивалента кислоты, образующей соль. Например, при использовании соли дигидробромида, используют два дополнительных эквивалента основания. Реакцию можно проводить при температуре от примерно минус 20°С до примерно 50°С, предпочтительно начиная реакцию при примерно 0°С и затем оставляя нагреваться до примерно 23°С (комнатная температура).
Наконец, на Схеме 1, Стадия 5, сульфонамидное производное формулы VII подвергают снятию защиты с получением соединения формулы 1, где р равно 2, X представляет собой NH, Y представляет собой AR5, и А представляет собой связь. Два метода обычно используют, выбор которых определяется совместимостью условий с другими функциональными группами на молекуле. Первый метод включает подвергание соединения формулы VII воздействию избытка (примерно 4 эквивалента) основания, такого как гидроксид лития или гидроксид натрия. Реакцию проводят в смеси растворителей, содержащей воду и спирт, такой как метанол или этанол. Ее также можно проводить в смеси воды и тетрагидрофурана и, возможно, спирта, такого как метанол или этанол. Реакцию можно проводить при температуре от примерно 23 °С
до примерно 100°С, обычно при примерно 60°С. Второй метод, который является предпочтительным в случаях, когда в молекуле присутствует чувствительная к гидроксиду функциональная группа, такая как нитрил, включает взаимодействие соединения формулы VII с избытком фторида тетрабутиламмония (4-25 эквивалентов) в растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан или, предпочтительно, тетрагидрофуран. Снятие защиты осуществляют при температуре от примерно 0°С до примерно 60°С, предпочтительно при примерно 23 °С.
Соединения формулы II, где Q1 представляет собой галоген, имеются в продаже или известны из химической литературы. Например, 4-хлор-7//-пирроло[2,3-
1 2 3
d]пиримидин, где Q представляет собой С1, и R и R оба представляют собой водород, является легко доступным в продаже соединением.
Соединения формулы IV известны из химической литературы или могут быть получены стандартными химическими реакциями, хорошо известными специалисту в данной области техники.
Альтернативный способ получения соединений по изобретению, где р равно 2, X представляет собой NH, Y представляет собой AR5, А представляет собой связь, показан на Схеме 2.
Схема 2
X '
I (р=2, X=NH, Y=AR5, А=связь)
На Схеме 2, Стадия 1, соединение формулы IX объединяют с бензилоксикарбаматным производным формулы X в присутствии основания (1-5 эквивалентов) с получением бензилоксикарбаматного производного формулы XI. Реакцию осуществляют в растворителе, таком как вода или спирт, такой как этанол, возможно с добавлением смешивающегося со-растворителя, такого как тетрагидрофуран. Подходящие основания включают карбонат калия, карбонат цезия,
триэтиламин и диизопропилэтиламин. Реакцию проводят при температуре от примерно
2 3 4 1
23 °С до примерно 100°С. Когда п равно 1, R , R и R представляют собой водород, и R представляет собой метил, предпочтительные условия представляют собой проведение реакции в воде, использование карбоната калия (3 эквивалента) в качестве основания, начало реакции при примерно 23°С и затем нагревание до примерно 95°С.
На Схеме 2, Стадия 2, бензилоксикарбаматное производное формулы XI подвергают снятию защиты под воздействием водорода или реагента переноса водорода, такого как циклогексен, в присутствии катализатора гидрирования, такого как гидроксид палладия. В то же время, в условиях снятия защиты атом хлора по 2-положению 7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидинового кольца заменяют водородом с получением соли гидрохлорида амина формулы XII. Реакцию проводят в растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре от примерно 50°С до примерно 80°С.
2 3 4 1
Когда R , R и R представляют собой водород, и R представляет собой метил, предпочтительными условиями являются проведение реакции в этаноле при примерно 78°С с использованием гидроксида палладия в качестве катализатора и циклогексена (примерно 20 эквивалентов) в качестве реагента переноса водорода.
Наконец, на Схеме 2, Стадия 3, гидрохлорид амина формулы XII превращают в сульфонамид формулы I, где р равно 2, X представляет собой NH, Y представляет собой AR5, А представляет собой связь, путем взаимодействия с активированным сульфоновокислотным производным формулы VIII, где Q представляет собой галоген, О-алкил или О-арил, в присутствии по меньшей мере двух эквивалентов основания. Более предпочтительно, VIII представляет собой сульфонилхлоридное производное, где Q представляет собой О. Подходящие основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и карбонат калия. Подходящие растворители включают N,N-диметилформамид и смесь тетрагидрофурана и воды. Реакцию можно проводить при температуре от примерно минус 20°С до примерно 50°С, предпочтительно при примерно 23°С. Альтернативно, гидрохлорид амина формулы XII сначала обрабатывают примерно 2 эквивалентами триметилхлорсилана в присутствии примерно 2-3 эквивалентов основания, такого как бис(диметилсилил)амид лития или бис(диметилсилил)амид натрия, в подходящем апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Затем, через примерно 1 час добавляют примерно 1,2 эквивалентов сульфонилхлорида формулы VIII, где Q представляет собой О, с получением, после обработки, сульфонамида формулы I, где р равно 2, X представляет собой NH, Y представляет собой AR5, А представляет собой связь. Реакцию можно проводить при
температуре от примерно минус 20°С до примерно 50°С, предпочтительно при примерно 23°С.
Соединения формулы IX имеются в продаже или известны из химической литературы. Например, 2,4-дихлор-7Я-пирроло[2,3-йГ|пиримидин, где R2 и R3 оба представляют собой водород, имеется в продаже. Его синтез описан в публикации международной РСТ заявки No. WO2007/012953.
СУЛЬФАМИДЫ
Соединения формулы I, где р равно 2, X представляет собой NH, и Y представляет собой NRaRt> , могут быть получены согласно Схеме 3.
На Схеме 3, Стадия 1, амин формулы VI (или его соль), где PG1 представляет собой арилсульфонильную защитную группу, такую как бензолсульфонил или, предпочтительно, тозил, превращают в оксазолидиноновое производное формулы XIII. Сначала раствор N-хлорсульфонилизоцианата (1 эквивалент) медленно добавляют к раствору 2-бромэтанола (1 эквивалент) при температуре от примерно -40°С до примерно 10°С, предпочтительно при примерно 0°С. Затем, через 0,5-2 часа, медленно добавляют раствор амина формулы VI (1 эквивалент) и основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин (примерно 3 эквивалента, плюс один
эквивалент для каждого моля кислоты, образующей соли), и реакционную смесь оставляют нагреваться до примерно 23 °С в течение периода времени примерно 10-24 часа. Подходящие растворители для реакции включают хлороформ или, предпочтительно, дихлорметан.
На Схеме 3, Стадия 2, оксазолидиноновое производное формулы XIII подвергают взаимодействию с 1-3 эквивалентами амина формулы HNRaRb, в присутствии основания (2-5 эквивалентов), с получением сульфамидного производного формулы XIV. Подходящие основания включают триэтиламин и диизопропилэтиламин. Реакцию предпочтительно осуществляют путем нагревания от примерно 90°С до примерно 150°С в герметизированном сосуде с использованием подходящего растворителя, такого как гЧ,гЧ-диметилформамид или ацетонитрил.
На Схеме 3, Стадия 3, соединение формулы XIV подвергают снятию защиты, удаляя арилсульфонильную защитную группу PG1 с получением сульфамидного производного формулы 1, где р равно 2, X представляет собой NH, и Y представляет собой NRaRb- Реакцию можно проводить одним из двух общих методов, описанных для Схемы 1, Стадии 5. Вновь, выбор метода снятия защиты определяется совместимостью условий с другими функциональными группами на молекуле. Альтернативно, сульфамиды формулы XIV могут быть получены непосредственно из амина формулы VI (или его соли). Так, на Схеме 3, Стадия 4, амин формулы VI (или его соль) обрабатывают сульфамоилхлоридом формулы Cl-S02NRaRb и основанием, таким как триэтиламин или диизопропилэтиламин, как описано для Схемы 1, Стадия 4. Сульфамоилхлориды формулы Cl-S02NRaRb могут быть получены, в свою очередь, из аминов формулы HNRaRb согалсно методикам, описанным W. R. Bowman и R. J. Marmon в "Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Volume 2", Pergamon (1995).
Соединения формулы I, где p равно 2, X представляет собой NH, и Y представляет собой NRaRb, могут также быть получены непосредственно из амина формулы XII (или его соли). Так, на Схеме 3, Стадия 5, амин формулы XII (или его соль) обрабатывают сульфамоилхлоридом формулы Cl-S02NRaRb и основанием, таким как триэтиламин или диизопропилэтиламин, как описано для Схемы 1, Стадия 4. Амины формулы XII получают как описано для Схемы 2. Амины формулы XII (или их соли) могут быть получены путем удаления арилсульфонильной защитной группы PG1 из соединения формулы VI (со ссылкой на Схему 1). Снятие защиты может быть осуществлено одним из двух общих методов снятия защиты, описанных для Схемы 1,
Стадии 5. Выбор метода снятия защиты определяется совместимостью условий с другими функциональными группами на молекуле. ОБРАЩЕННЫЕ СУЛЬФОНАМИДЫ
Соединения формулы I, где р равно 2, X представляет собой СН2, и Y представляет собой NRaRb, могут быть получены согласно Схеме 4. Схема 4
На Схеме 4, Стадия 1, соединение формулы III (со ссылкой на Схему 1) объединяют с аминоспиртом формулы XV в присутствии основания и полярного растворителя с получением соединения формулы XVI. Подходящие основания включают триэтиламин и диизопропилэтиламин, в то время как подходящие растворители включают метанол, диизопропиловый спирт и ацетон. Реакцию обычно проводят при температуре от примерно 23 °С до примерно 70°С. Предпочтительно, каталитическое количество (примерно 1 моль%) йодида калия добавляют к реакционной смеси.
На Схеме 4, Стадия 2, соединение формулы XVI превращают в соединение формулы XVII, где LG представляет собой уходящую группу, такую как бром, йод, метансульфонат или, предпочтительно, газра-толуолсульфонат. Методы введения таких уходящих групп хорошо известны специалистам в данной области техники и описаны в руководствах, таких как "Advanced Organic Chemistry" by J. March, John Wiley & Sons (1985). В случае, когда LG представляет собой газра-толуолсульфонат, соединение формулы XVI обрабатывают газра-толуолсульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или N,N-диметиламинопиридин, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран. Реакцию проводят при температуре от примерно -10°С до примерно 40°С, предпочтительно начиная при примерно 0°С и оставляя нагреваться до примерно 23°С.
На Схеме 4, Стадия 3, соединение формулы XVII объединяют с солью тиоуксусной кислоты, предпочтительно тиоацетатом калия, с получением тиоэфирного производного формулы XVIII. Реакцию проводят в полярном растворителе, таком как гЧ,гЧ-диметилформамид или N-метилпирролидин, при температуре от примерно 23°С до примерно 80°С, предпочтительно при примерно 55°С.
На Схеме 4, Стадия 4, тиоэфирное производное формулы XVIII превращают в сульфоновокислотное производное формулы XIX путем взаимодействия с водным раствором пероксида водорода, обычно 30% по массе. Реакцию проводят в кислотном растворителе, таком как муравьиная или уксусная кислота, при температуре от примерно 0°С до примерно 40°С, предпочтительно при примерно 23 °С.
На Схеме 4, Стадия 5, сульфоновокислотное производное формулы XIX превращают в сульфонилхлоридное производное формулы XX. Несколько методов для осуществления трансформации этой функциональной группы известно в литературе. Предпочтительный метод заключается в обработке соединения формулы XIX избытком
(3-15 эквивалентов) тионилхлорида в присутствии каталитического количества N,N-диметилформамида в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ. Реакцию можно проводить при температуре от примерно минус 20°С до примерно 100°С, предпочтительно начиная при примерно 0°С и затем нагревая до примерно 75°С.
Альтернативно, на Схеме 4, Стадия 6, тиоэфирное производное формулы XVIII может быть непосредственно превращено в сульфонилхлоридное производное формулы XX путем обработки хлорирующим агентом. Несколько методов для осуществления трансформации этой функциональной группы известно в литературе. Хлорирующие агенты включают газообразный хлор и N-хлорсукцинимид, и реакцию обычно проводят в присутствии кислоты, такой как соляная кислота или уксусная кислота. Часто используют смешанные системы водных растворителей, такие как вода и дихлорметан, и вода и ацетонитрил.
На Схеме 4, Стадия 7, сульфонилхлоридное производное формулы XX объединяют с 1-3 эквивалентами амина формулы HNRaRb с образованием сульфонамидного производного формулы XXI. Реакцию проводят в присутствии по меньшей мере одного эквивалента основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, при температуре от примерно минус 20°С до примерно 50°С, предпочтительно начиная реакцию при примерно 0°С и оставляя нагреваться до примерно 23 °С. Реакцию проводят в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан.
Наконец, на Схеме 4, Стадия 8, арилсульфонильную защитную группу PG1 удаляют с получением соединения формулы I, где р равно 2, X представляет собой СН2, и Y представляет собой NRaRb- Реакцию можно проводить одним из двух методов снятия защиты, описанных для Схемы 1, Стадия 5. Выбор метода снятия защиты определяется совместимостью условий с другими функциональными группами на молекуле. Аминоспирты формулы XV известны из химической литературы или могут быть получены способами, известными специалисту в данной области техники.
СУЛЪФОНЫ, Сульфоксиды и Тиоэфиры
Соединения формулы I, где р равно 0, 1 или 2, X представляет собой СН2, Y представляет собой AR5, и А представляет собой связь, могут быть получены согласно Схеме 5.
На Схеме 5, Стадия 1, соединение формулы XVII (со ссылкой на Схему 4) обрабатывают 1-2 эквивалентами тиола формулы R5SH в присутствии 1-2 эквивалентов основания с получением сульфида формулы XXIII. Подходящие основания включают гидрид натрия, бис(триметилсилил)амид натрия, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN) и, предпочтительно, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU). Реакцию осуществляют в растворителе, таком как гЧ,гЧ-диметилформамид или N-метилпирролидинон, при температуре от примерно 0°С до примерно 50°С, предпочтительно при примерно 23 °С.
На Схеме 5, Стадия 2, соединение формулы XXIII подвергают снятию защиты, удаляя арилсульфонильную защитную группу PG1 с получением соединения формулы XXIV. Реакция может быть осуществлена одним из двух общих методов снятия защиты, описанных для Схемы 1, Стадия 5. Выбор метода снятия защиты
определяется совместимостью условий с другими функциональными группами на молекуле.
На Схеме 5, Стадия 3, сульфид формулы XXIV окисляют с получением сульфона формулы I, где р равно 2, X представляет собой СН2, Y представляет собой AR5, и А представляет собой связь. Некоторые методы известны из литературы, и все включают использование окислителя, такого как мета-хлорпербензойная кислота, пероксид водорода или пероксимоносульфат калия (Охопе(r)). Предпочтительные методы заключаются в обработке соединения формулы XXIV 2-мя эквивалентами пероксимоносульфата калия (Охопе(r)) в смеси растворителей тетрагидрофурана, этанола и воды при температуре примерно 23°С. Сульфид формулы XXIV также может быть окислен в мягких условиях, например при использовании 1 эквивалента мета-хлорбензойной кислоты в растворителе, таком как дихлорметан, при примерно 0°С с получением сульфоксида формулы I, где равно 1, X представляет собой СН2, Y представляет собой AR5, и А представляет собой связь.
Следует отметить, что порядок Стадий 2 и 3 на Схеме 5 может быть возможно обращен, так что стадию окисления осуществляют до стадии снятия защиты.
Соединения формулы I, где р равно О, X представляет собой СН2, Y представляет собой AR5, и А представляет собой связь, получают на Схеме 5, Стадия 4, путем удаления арилсульфонильной защитной группы PG1 с соединения формулы XXIII. Реакция может быть осуществлена одним из двух общих методов снятия защиты, описанных для Схемы 1, Стадия 5. Вновь, выбор метода снятия защиты определяется совместимостью условий с другими функциональными группами на молекуле.
На Схеме 5, Стадия 5, соединения формулы XXIII альтернативно получают из тиоацетатного производного формулы XVIII. Сначала тиоацетат формулы XVIII растворяют в растворителе, таком как этанол, метанол или вода (или их смесь). Добавляют подходящее основание, такое как карбонат калия или карбонат цезия (примерно 2 эквивалента) и через этот раствор барботируют азот для удаления кислорода. Затем добавляют алкилирующий агент формулы R5-LG, где LG представляет собой уходящую группу, такую как бром, йод, метансульфонат или пара-толуолсульфонат. Реакцию проводят при температуре от примерно минус 20°С до примерно 30°С. Предпочтительно, реакцию начинают при примерно 0°С и затем оставляя нагреваться до примерно 23 °С.
Многие тиолы формулы R5SH и алкилирующие агенты формулы R5-LG могут
быть получены из имеющихся в продаже источников. Также, для получения таких соединений существует несколько способов, которые хорошо известны специалистам в данной области техники и описаны в руководствах, таких как "Advanced Organic Chemistry" by J. March, John Wiley & Sons (1985).
Следует отметить, что некоторые соединения по изобретению могут быть получены путем трансформации функциональных групп на последней стадии синтеза, например, путем химической модификации групп R4 или R5 после осуществления Стадий 4 или 5 на Схеме 1, Стадии 3 на Схеме 2, Стадий 2, 3 или 4 на Схеме 3, Стадий 7 или 8 на Схеме 4 и Стадий 2, 3, 4 или 5 на Схеме 5. Такие трансформации функциональных групп включают одну стадию или несколько стадий, например, восстановление сложного эфира в спирт, повторное окисление в альдегид, добавление магнийорганического реагента для образования вторичного спирта, повторное окисление до кетона и, наконец, добавление магнийорганического реагента с получением третичного спирта.
При осуществлении синтеза соединений по изобретению специалисту очевидна необходимость взятия образцов и анализа реакционных смесей до обработки с целью мониторинга развития реакций и заключение относительно того следует ли продолжить реакцию или образец готов для переработки с получением целевого продукта. Общие методы анализа реакционных смесей включают тонкослойную хроматографию (ТСХ), жидкостную хроматографию/масс-спектроскопию (ЖХ-МС) и ядерный магнитный резонанс (ЯМР).
Специалисту в данной области техники также очевидно, что соединения по изобретению могут быть получены в виде смесей диастереомеров или геометрических изомеров (например, цис и транс замещение по циклоалкановому кольцу). Эти изомеры могут быть разделены стандартными хроматографическими методиками, такими как хроматография на силикагеле с нормальной фазой, препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой или сверхкритическая флюидная хроматография. Специалисту в данной области техники также очевидно, что некоторые соединения по изобретению являются хиральными и, следовательно, могут быть получены в виде рацемических или скалемических смесей энантиомеров. Несколько способов разделения энантиомеров доступны и хорошо известны специалистам в данной облатси техники. Предпочтительный способ для рутинного разделения энантиомеров представляет собой сверхкритическую флюидную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ РАЗДЕЛ
За исключением тех мест, где указано иное, реакции осуществляли в атмосфере азота. Хроматографию на силикагеле проводили с использованием силикагеля 250-400 меш, используя сжатый азот (примерно 10-15 фунт./кв.дюйм) для прогонки растворителя через колонку ("флэш-хроматография"). Где указано, растворы и реакционные смеси концентрировали с помощью роторного испарения под вакуумом.
Пример 1: 2,2,2- Трифтор-N- {цис-3-[метил( 7Н-пирроло[ 2,3-ё]пиримидин-4-ил )амино ]циклобутил }этансулъфонамид
Стадия 1: Бензил-[цис-3-(метиламино)циклобутил]карбамат и бензил-[транс-3-(метиламино )циклобутил ]карбамат
33%-ный раствор метиламина (1000 мл, 9,13 моль) в абсолютном этаноле добавляли к смеси бензил-(3-оксоциклобутил)карбамата (WO2012/75381 А1 и WO2012/09678 А1) (200 г, 0,913 моль) и уксусной кислоты (88 мл) и перемешивали в этаноле (1000 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 часов и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси при -70°С добавляли порциями борогидрид лития (41 г, 2,05 моль). По завершении добавления реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 часа и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили водой (400 мл) и концентрировали под вакуумом для удаления этанола. Водный слой подкисляли концентрированной соляной кислотой до рН 2, промывали этилацетатом (2x1000 мл), подщелачивали 10%-ным гидроксид ом натрия до рН 9-10 и затем экстрагировали дихлорметаном (3x1000 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (1000 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде бледно-коричневой жидкости. Ее растворяли в дихлор метане (400 мл) и охлаждали до 0°С. К полученному раствору добавляли 4М раствор НС1 в диоксане (300 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали и оставшееся твердое вещество перекристаллизовывали из смеси метанола и метил-дареда-бутилового эфира с получением цис-изомера в виде белого твердого вещества (111,09 г, 52%). 1Н ЯМР: (400 МГц, D20): 5 7.33-7.38 (m, 5Н); 5.02 (s, 2Н), 3.83-3.87 (m, Ш), 3.89-3.41 (m, Ш), 2.66-2.70 (m, 2Н), 2.56 (s, ЗН), 2.03-2.05 (m, 2Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C13H18N2O2; 234,137, обнаружено (М + Н+); 235,1.
Транс-изомер выделяли из маточной жидкости с использованием
сверхкритической флюидной хроматографии.
Стадия 2: Бензил-{цис-3-[(2-хлор-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-
ил )(метил )амино [циклобутил }карбамат
К раствору карбоната калия (20,47 г, 148 ммоль) в воде (180 мл) добавляли бензил-[цис-3-(метиламино)циклобутил]карбамат (13,57 г, 50,2 ммоль) с последующим добавлением 2,4-дихлор-7Н-пирроло(2,3-ё)пиримидина (9,0 г, 47,9 ммоль) при комнатной температуре. По завершении добавления реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение ночи. Смесь фильтровали с получением твердого вещества. Осадок на фильтре промывали водой и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (16,5 г, 89,7%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMS0-4): 5 11.81 (sm 1Н), 7.65 (d, 1 Н), 7.38 (m, 5Н), 7.16 (т, Ш), 6.67 (d, 1Н), 5.02 (s, 2Н), 4.81 (т, Ш), 3.85 (т, Ш), 3.25 (s, ЗН), 2.53 (т, 2Н), 2.25 (т, 2Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C19H20CIN5O2; 385,131, обнаружено (М + Н+); 386,1.
Стадия 3: Гидрохлорид цис-Ы-метил-Ы-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-илциклобутан -1,3-диамина
Смесь {цис-3-[(2-хлор-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)(метил)-амино]-циклобутил}карбамата (13,0 г, 34,0 ммоль), Pd(OH)2 (40,3 г, 40,8 ммоль) и циклогексена (72,5 мл, 0,71 моль) в этаноле (300 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали через набивку Celite(r) и набивку промывали метанолом. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (4,8 г, 66%) в виде белого твердого вещества. 1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 11.68 (br, Ш), 8.11 (s, Ш), 7.67 (br, 2Н), 7.17 (d, Ш), 6.65 (d, Ш), 5.08 (m, 1 Н), 3.45 (m, Ш), 3.26 (s, ЗН), 2.31 (m, 4Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C11H15N5; 217,133, обнаружено (М + Н+); 218,1.
Стадия 4: 2,2,2- Трифтор-N- {цис-3-[метил( 7Н-пирроло[ 2,3-й]пиримидин-4-ил )амино ]циклобутил }этансулъфонамид
К раствору гидрохлорида цис-гЧ-метил-гЧ-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-илциклобутан-1,3-диамина (100 мг, 0,39 ммоль) в тетрагидрофуране (0,8 мл) добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1М раствор в тетрагидрофуране) (0,9 мл, 0,9 ммоль) и хлортриметилсилан (94 мг, 0,88 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 45 минут и затем медленно добавляли 2,2,2-трифторэтансульфонилхлорид (86 мг, 0,47 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и затем распределяли между дихлор метаном и водой. Водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном и объединенные
органические слои концентрировали с получением неочищенного продукта в виде желто-коричневого твердого вещества. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан и метанол (93:7) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (93 мг, 65%). 1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 11.61 (br. s., Ш), 8.20 (d, Ш), 8.08 (s, Ш), 7.13 (d, Ш), 6.60 (d, Ш), 4.80-4.94 (m, Ш), 4.34 (q, 2Н), 3.58-3.71 (m, Ш), 3.23 (s, ЗН), 2.55-2.67 (m, 2Н), 2.17-2.30 (m, 2Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C13H16F3N5O2S; 363,098, обнаружено (М + Н+); 363,9.
Следующие соединения Примеров 2-7 получали из гидрохлорида цис-гЧ-метил-гЧ-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-илциклобутан-1,3-диамина (Пример 1, Стадия 3) аналогично тому, как описано в Примере 1, Стадия 4, заменяя на указанный сульфонилхлорид 2,2,2-трифторэтансульфонилхлорид.
Пример 2: Ы-{цис-3-[Метил(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]-циклобутил }пропан-1 -сульфонамид
Это соединение получали с использованием 1-пропансульфонилхлорида. Неочищенное соединение очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (93:7) с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-коричневого твердого вещества (78%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 11.60 (br s, Ш), 8.08 (s, Ш), 7.46 (d, Ш), 7.12 (d, Ш), 6.61 (d, Ш), 4.81-4.94 (m, Ш), 3.47-3.62 (m, Ш), 3.23 (s, ЗН), 2.87-2.96 (m, 2 Н), 2.52-2.63 (m, 2 Н), 2.14-2.27 (m, 2Н) 1.60-1.73 (m, 2Н) 0.96 (t, ЗН). LC/MC (точная масса) рассчитано для C14H21N5O2S; 323,142, обнаружено (М + Н+); 324,1.
Пример 3: 2-Метил-Ы-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]-циклобутил }пропан-1 -сульфонамид
Это соединение получали с использованием 2-метил-1-пропансульфонилхлорида. Неочищенное соединение очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (93:7) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (52%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 11.64 (br s, Ш), 8.12 (s, Ш), 7.51 (d, Ш), 7.03-7.26 (m, Ш), 6.65 (d, 1Н), 4.82-5.02 (m, 1H), 3.52-3.70 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.87 (d, 2H), 2.55-2.67 (m, 2H), 2.18-2.30 (m, 2H), 2.11 (dt, 1H), 1.04 (d, 6H). LC/MC (точная масса) рассчитано для C15H23N5O2S; 337,157, обнаружено (М + Н+); 338,0.
Пример 4А и Пример 4В: цис- и транс-3-(Цианометил)-Ы-{цис-3-[метил(7Н
пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил )амино ]циклобутил/циклобутансульфонамид
Эти соединения получали с использованием смеси (примерно 1:1) цис- и транс-3-(цианометил)циклобутансульфонилхлорида. Неочищенную смесь цис- и трансизомеров очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметана и метанола (от 100:0 до 10:1) с получением смеси (420 мг) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (67%). Цис- и транс-изомеры разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии.
цис-изомер 4А: 160 мг (21%). ХН ЯМР (400 МГц, метанол-ё4): 5 8.12 (s, Ш), 7.137.12 (d, Ш), 6.69-6.69 (d, Ш), 4.92-4.89 (m, Ш), 3.84-3.78 (т, Ш), 3.76-3.67 (т, Ш), 3.36 (s, ЗН), 2.79-2.73 (т, 2Н), 2.65-2.64 (т, ЗН), 2.58-2.52 (т, 2Н), 2.32-2.19 (т, 4Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C17H22N6O2S; 374,152, обнаружено (М + Н+); 375,3.
транс-изомер 4В: 155 мг (20%). ХН ЯМР (400 МГц, метанолч^): 5 8.13 (s, Ш), 7.13 (d, Ш), 6.70 (d, Ш), 4.94-4.89 (m, Ш), 3.89-3.85 (т, Ш), 3.72-3.69 (т, Ш), 3.36 (s, ЗН), 2.85-2.62 (т, 7Н), 2.31-2.23 (т, 4Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C17H22N6O2S; 374,152, обнаружено (М + Н+); 374,9.
Смесь цис- и транс-3-(цианометил)циклобутансульфонилхлоридов получали следующим образом:
Стадия 1: [3-(Бензилокси)циклобутилиден]ацетонитрил
К охлажденной суспензии гидрида натрия (125 мг, 3,12 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) при 0°С добавляли диэтилцианометилфосфонат (1,21 г, 3,40 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем добавляли раствор 3-(бензилокси)циклобутанона (500 мг, 2,84 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем гасили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x25 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом петролейного эфира и этилацетата (от 100:0 до 85:15) с получением указанного в заголовке соединения (450 мг, 80%) в виде желтого масла.
Стадия 2: [3-(Бензилокси)циклобутил]ацетонитрил
Смесь [3-(бензилокси)циклобутилиден]ацетонитрила (10,2 г, 51 ммоль) и 10%-ного Pd/C (2,0 г) в безводном тетрагидрофуране подвергали воздействию давления 50 фунт/кв.дюйм водорода и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Смесь затем фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток подвергали
хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом петролейного эфира и этилацетата (от 100:0 до 80:20) с получением указанного в заголовке соединения (7 г, 70%) в виде бесцветного масла. 1И ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 7.36-7.28 (m, 5 Н), 4.44-4.43 (m, 2 Н), 4.30-4.09 (m, Ш), 3.98-3.95 (m, 1 Н), 2.64-2.45 (m, 4 Н), 1.81-1.759 (m, 2 Н). Стадия 3: (З-Гидроксициклобутил)ацетонитрил
К раствору [3-(бензилокси)циклобутил]ацетонитрила (1 г, 5,00 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли по каплям йодтриметилсилан (1,5 г, 7,50 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили триэтиламином, концентрировали и затем очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом петролейного эфира и этилацетата (от 1:0 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (340 мг, 62%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13): 8 4.55-4.15 (m, Ш), 2.49-2.46 (т, 2Н), 2.25-2.21 (т, 2Н), 2.14-2.08 (т, Ш), 1.79-1.72 (т, 2Н).
Стадия 4: 3-(Цианометил)циклобутил-4-метилбензолсулъфонат
К раствору (З-гидроксициклобутил)ацетонитрила (333 мг, 3,0 ммоль) в безводном дихлорметане (25 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (732 мг, 6,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и затем добавляли газра-толуолсульфонилхлорид (859 мг, 4,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь промывали водой (2x15 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом петролейного эфира и этилацетата (от 10:0 до 7:3) с получением указанного в заголовке соединения (520 мг, 65%-ный выход) в виде бесцветного масла.
Стадия 5: 8-[3-(Цианометил)циклобутил]этантиоат
Смесь 3-(цианометил)циклобутил-4-метилбензолсульфоната (1,5 г, 5,7 ммоль) и тиоацетата калия (1,29 г, 3,00 ммоль) в гЧ,гЧ-диметилформамиде (8 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали водой (30 мл) и рассолом (2x30 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией, элюируя смесью петролейного эфира и этилацетата (3:1) с получением указанного в заголовке соединения (750 мг, 78%) в виде бесцветного масла. 1И ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 4.12-3.92 (m, Ш), 2.862.77 (т, 2Н), 2.71-2.47 (т, 2Н), 2.42-2.37 (т, 2Н), 2.30-2.29 (т, ЗН), 1.97-1.90 (т, Ш).
Стадия 6: 3-(Цианометш)циклобутансулъфоншхлорид
Смесь N-хлорсукцинимида (1,6 г, 12,0 ммоль) в концентрированной НС1 (3 мл) и
ацетонитриле (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли при 0°С 8-[3-(цианометил)циклобутил]этантиоат (507 мг, 3,0 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Смесь разбавляли водным бикарбонатом натрия (50 мл) и экстрагировали метил-дареда-бутиловым эфиром (3x50 мл). Объединенные безводные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейного эфира и этилацетата (от 100:0 до 50:50) с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, 69%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 4.45-4.40 (m, Ш), 3.06-2.71 (т, ЗН), 2.61-2.49 (т, 4Н).
Пример 5: 1 -[3-(Цианометил)оксетан-3-ил/-N-{цис-3-[метил{7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин -4-ил )амино /циклобутил/метансульфонамид
Это соединение получали из [3-(цианометил)оксетан-3-
ил]метансульфонилхлорида. Неочищенное соединение очищали с использованием препаративной тонкослойной хроматографии, элюируя этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (32%). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ё4): 5 8.13 (s, Ш), 7.14-7.13 (m, Ш), 6.71-6.70 (т, Ш), 5.06-5.05 (т, Ш), 4.85-4.81 (т, 2Н), 4.52-4.50 (т, 2Н), 3.77-3.75 (т, Ш), 3.63 (т, 2Н), 3.39 (s, ЗН), 3.29-3.26 (т, 2Н), 2.85-2.78 (т, 2Н), 2.38-2.30 (т, 2Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C17H22N6O3S; 390,147, обнаружено (М + Н+); 391,0. [3-(Цианометил )оксетан-3-ил /метансулъфонилхлорид Стадия 1: [3-(Цианометил)оксетан-3-ил/метил-4-метилбензолсулъфонат Это соединение получали согласно методике стадии 4 Примера 4, заменяя на [3-(гидроксиметил)-3-оксетанил]ацетонитрил (З-гидроксициклобутил)ацетонитрил. Неочищенное соединение очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейного эфира и этилацетата (от 1:0 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10%). ХН ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 7.827.80 (m, 2Н), 7.41-7.39 (т, 2Н), 4.54-4.35 (т, 4Н), 4.31 (s, 2Н), 2.79 (s, 2Н), 2.45 (s, ЗН). Стадия 2: [3-(Цианометил)оксетан-3-ил]метилтиоцианат
Раствор [3-(цианометил)оксетан-3-ил]метил-4-метилбензолсульфоната (150 мг, 0,53 ммоль) и тиоцианата калия (104 мг, 1,07 ммоль) перемешивали в этаноле (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 16 часов. Растворитель выпаривали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: [3-(Цианометил)оксетан-3-ил]метансулъфонилхлорид
Газообразный хлор барботировали через раствор [3-(цианометил)оксетан-3-ил]метилтиоцианата (0,53 ммоль, неочищенный) в воде (10 мл) при 0°С в течение 30 минут. Реакционную смесь экстрагировали метил-дареда-бутиловым эфиром (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 18%).
Пример 6: Ы-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]-циклобутш}-1 -оксетан-3-шметансулъфонамид
Это соединение получали с использованием оксетан-3-илметансульфонилхлорида. Неочищенное соединение очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (85:15) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (23%). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ё4): 5 8.13 (m, Ш), 7.13 (d, J= 4Гц, Ш), 6.70-6.69 (т, J=4Hi, Ш), 4.93-4.91 (т, Щ), 4.84-4.83 (т, 2Н), 4.63-4.59 (т, 2Н), 3.74-3.68 (т, Ш), 3.58-3.56 (т, Ш), 3.47-3.45 (т, 2Н), 3.37 (s, ЗН), 2.79-2.77 (т, 2Н), 2.32-2.29 (т, 2Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C15H21N5O3S; 351,136, обнаружено (М + Н+); 352,1.
Оксетан-3-шметансулъфоншхлорид
Стадия 1: Оксетан-З-шметштиоцианат
Это соединение получали согласно методике Примера 5, Стадия 2, заменяя на оксетан-З-илметил-4-метилбензолсульфонат (WO2012/117000А1) [З-(цианометил)-оксетан-3-ил]метил-4-метилбензолсульфонат, с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (100%).
Стадия 2: Оксетан-З-шметансулъфоншхлорид
Это соединение получали в неочищенной форме (25%-ный выход), следуя методике Примера 5 Стадия 3, заменяя на оксетан-3-илметилтиоцианат [3-(цианометил)оксетан-3-ил]метилтиоцианат.
Пример 7А и 7В: цис- и транс-3-(Цианометил)-3-метил-Ы-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил )амино ]циклобутил/циклобутансульфонамид
Эти соединения получали, используя смесь (примерно 1:1) цис- и транс-3-(цианометил)-З-метилциклобутансульфонилхлорида. Неочищенную смесь цис- и трансизомеров очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом петролейный эфир:этилацетат (от 10:1 до 1:15) с получением смеси (70 мг) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (28%). Цис- и транс-изомеры затем разделяли посредством сверхкритической флюидной хроматографии (SFC).
цис-изомер (7А): 26 мг (10%); SFC, время удерживания равно 7,11 минут; Н ЯМР (400 МГц, метанол-ё4): 5 8.13 (s, 1 Н), 7.13-7.13 (d, Ш), 6.69 (d, 1 Н), 4.93-4.86 (т, Ш), 3.91-3.87 (т, Ш), 3.71-3.65 (т, Ш), 3.37-3.33 (т, ЗН), 2.77-2.75 (т, 2Н), 2.68 (s, 2Н), 2.41-2.36 (т, 2Н), 2.26-2.21 (т, 2Н), 1.34 (т, ЗН). LC/MC (точная масса) рассчитано для C18H24N6O2S; 388.168, обнаружено (М + Н+); 389,1.
транс-изомер (7В) 24 мг (10%); SFC, время удерживания равно 11,35 минут; 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^4): 5 8.13 (s, Ш), 7.14 (d, Ш), 6.69 (d, Ш), 4.93-4.86 (m, 1Н), 3.96-3.86 (т, Ш), 3.72-3.65 (т, Ш), 3.36-3.31 (т, ЗН), 2.77-2.75 (т, 2Н), 2.71 (s, 2Н), 2.34-2.26 (т, 6Н), 1.33 (т, ЗН). LC/MC (точная масса) рассчитано для C18H24N6O2S; 388,168, обнаружено (М + Н+); 389,0.
Смесь цис- и транс-3-(цианометил)-3-метилциклобутансульфонилхлоридов получали следующим образом:
Стадия 1:1-Метил-3-метиленциклобутанкарбонитрил
К раствору 3-метиленциклобутанкарбонитрила (35,0 г, 373,0 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли по каплям бис(триметилсилил)амид лития (450 мл, 1М) при -78°С. Раствор перемешивали в течение 1 часа при -78°С и к реакционной смеси добавляли йодметан (30 мл, 448 ммоль). Через 1 час смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водным хлоридом аммония (380 мл) и экстрагировали метил-дареда-бутиловым эфиром (3x400 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем дистилляции при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (20 г, 50%) в виде прозрачного масла. 1И ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 4.90-4.89 (m, 2Н), 3.24-3.20 (т, 2Н), 2.67-2.62 (т, 2Н), 1.50 (s, ЗН).
Стадия 2:1-Метил-3-метиленциклобутанкарбоновая кислота К раствору 1-метил-З-метиленциклобутанкарбонитрила (10,0 г, 93,3 ммоль) в воде (50 мл) и этаноле (50 мл) добавляли гидроксид калия (25,6 г, 466,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали до флегмообразования и перемешивали в течение ночи. Этанол удаляли при пониженном давлении и раствор охлаждали до температуры ниже 10°С, подкисляли концентрированной соляной кислотой до рН 1. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 х 150 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (9 г, 77%). 1И ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 11.90 (s, Ш), 4.88-4.85 (m, 2Н),
3.23-3.17 (m, 2H), 2.53-2.41 (m, 2H), 1.45 (s, ЗН).
Стадия 3: Этш-1-метш-З-метшенциклобутанкарбоксшат К раствору 1-метил-З-метиленциклобутанкарбоновой кислоты (6 г, 47,6 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при 0°С добавляли по каплям тионилхлорид (11,0 мл, 143 ммоль). Раствор перемешивали при 0°С в течение 1 часа. К раствору добавляли три капли N,N-диметилформамида. Раствор перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Растворитель выпаривали и к остатку добавляли дихлорметан (20 мл) и этанол (125 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и к остатку добавляли воду (20 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (4x20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом петролейного эфира и этилацетата (от 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (5 г, 68%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): 8 4.85-4.83 (m, 2Н), 4.17-4.12 (т, 2Н), 3.18-3.12 (т, 2Н), 2.48-2.42 (т, 2Н), 1.41 (s, ЗН), 1.27-1.23 (т, ЗН).
Стадия 4: (1-Метш-3-метшенциклобутш)метанол
Смесь этил-1-метил-З-метиленциклобутанкарбоксилата (4,55 г, 29,5 ммоль) и алюмогидрида лития (2,8 г, 72 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли Na2S04 IOH2O (3,7 г, 11,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Твердую фазу удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, 79%) в виде бесцветного масла. 1И ЯМР (400 МГц, CDC13): 8 4.79-4.78 (m, 2Н), 3.48 (s, 2Н), 2.532.48 (т, 2Н), 2.36-2.27 (т, 2Н), 1.16 (s, ЗН).
Стадия 5: (1 -Метш-З-метшенциклобутш)метш-4-метшбензолсулъфонат Это соединение получали соглсано методике Примера 4, Стадия 4, заменяя на (1-метил-3-метиленциклобутил)метанол (З-гидроксициклобутил)ацетонитрил. Неочищенное соединение очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом петролейного эфира и этилацетата (от 20:1 до 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (70%). 1И ЯМР (400 МГц, CDC13): 8 7.79 (d, 2Н), 7.34 (d, 2Н), 4.79-4.78 (m, 2Н), 3.90 (s, 2Н), 2.51-2.47 (т, 2Н), 2.44 (s, ЗН), 2.35-2.31 (т, 2Н), 1.15 (s,
ЗН).
Стадия 6: (1-Метш-3-метшенциклобутш)ацетонитрш
Смесь (1-метил-3-метиленциклобутил)метил-4-метилбензолсульфоната (2,5 г, 9,4 ммоль), цианида калия (1,3 г, 19 ммоль) и гЧ,гЧ-диметилформамида (8 мл) перемешивали в течение ночи при 70°С. К смеси добавляли воду (10 мл) и метия-трет-бутиловый эфир (20 мл) и органический слой отделяли. Водную фазу экстрагировали метил-дареда-бутиловым эфиром (ЗхЗО мл). Объединенные органические слои промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (15 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом петролейного эфира и этилацетата (от 10:1 до 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 97%) в виде светло-коричневого масла. ХН ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 4.88-4.87 (m, 2Н), 2.62-2.54 (m, 2Н), 2.50 (s, 2Н), 1.33 (s, ЗН).
Стадия 7: (1-Метил-3-оксоциклобутил)ацетонитрил
Газ озон барботировали через раствор (1-метил-З-метиленцикло-бутил)-ацетонитрила (1,08 г, 8,91 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при -78°С в течение 10 минут. После продувки раствора газообразным азотом к этому раствору по каплям при -78°С добавляли диметилсульфид (10 мл). Раствор перемешивали в течение 30 минут при -78°С и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом петролейного эфира и этилацетата (от 20:1 до 8:1) с получением указанного в заголовке соединения (920 мг, 84%) в виде бесцветного масла. 1И ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 3.11-3.06 (m, 2Н), 2.962.91 (m, 2Н), 2.69 (s, 2Н), 1.53 (s, ЗН).
Стадия 8: (3-Гидрокси-1-метилциклобутил)ацетонитрил
К раствору (1-метил-3-оксоциклобутил)ацетонитрила (400 мг, 3,25 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли борогидрид натрия (246 мг, 6,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Добавляли ацетон (2 мл) и затем растворитель выпаривали. К остатку добавляли воду (10 мл) и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (4 х 15 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом петролейного эфира и этилацетата (от 10:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 74%) в виде бесцветного масла. 1И ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 4.38-4.34 (m, 2Н), 2.46-2.27 (m, 4Н),
1.94-1.86 (m, 2H), 1.33-1.12 (m, ЗН).
Стадия 9: 3-(Цианометш)-3-метшциклобутш 4-метшбензолсулъфонат Это соединение получали согласно Примеру 7, Стадия 5, заменяя на (3-гидрокси-1-метилциклобутил)ацетонитрил (1-метил-3-метиленцикло-бутил)метанол. Неочищенное соединение очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом петролейного эфира и этилацетата (от 20:1 до 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (36%). 1И ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 7.77 (d, 2Н), 7.35 (d, 2Н), 4.89-4.81 (m, Ш), 2.45 (s, ЗН), 2.43-2.34 (m, ЗН), 2.26-2.21 (m, Ш), 2.15-2.11 (m, 2Н), 1.33 (s, ЗН).
Стадия 10: 8-[3-(Цианометил)-3-метилциклобутил]этантиоат Это соединение получали с 89%-ным выходом (неочищенное) согласно методике Примера 4, Стадия 5, заменяя на 3-(цианометил)-3-метилциклобутил-4-метилбензолсульфонат 3-(цианометил)циклобутил-4-метилбензол-сульфонат. 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 3.12 (s, 1Н), 2.46-2.30 (m, 4Н), 2.19 (s, 2Н), 1.29 (s, Ш) 1.26-1.24 (т, Ш), 1.18-1.14 (т, Ш), 1.13 (s, ЗН).
Стадия 11: 3-(Цианометш)-3-метшциклобутансулъфоншхлорид Это соединение получали согласно Примеру 4 Стадия 6, заменяя S-[3-(цианометил)-3-метилциклобутил]-этантиоат на 8-[3-(цианометил)-циклобутил]-этантиоат. Неочищенное соединение очищали с использованием хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом петролейного эфира и этилацетата (от 90:10 до 30:70) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости (66%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): 5 4.45-4.38 (m, Ш), 2.67-2.55 (т, 4Н), 2.46-2.40 (т, 2Н), 1.421.40 (т, ЗН).
Пример 8: 4-Циано-Ы-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]-циклобутил}пиридин-2-сульфонамид
Стадия 1: 2-(Бензилтио)изоникотинонитрил
60%-ную суспензию гидрида натрия в минеральном масле (8,36 г, 210,0 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (100 мл). Затем добавляли по каплям раствор бензилмеркаптана (21,5 г, 173 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). Во время добавления образовалась густая суспензия. Добавляли 4-циано-2-хлорпиридин (12,5 г, 90,2 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. После осторожного гашения водой смесь распределяли между водой и диэтиловым эфиром. Эфирный слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната
натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли гептан, причем быстро образовалась твердая фаза. Эту твердую фазу собирали фильтрованием, промывали гептаном и сушили с получением (33,02 г, 84%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 8.61 (d, Ш), 7.25-7.46 (m, 6Н), 7.16-7.22 (т, Ш), 4.47 (s, 2Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C13H10N2S; 226,056, обнаружено (М + Н+); 227,1. Стадия 2: 4-Цианопиридин-2-сулъфоншхлорид
К механически перемешиваемой смеси 2-(бензилтио)изоникотинонитрила (8,92 г, 39,4 ммоль) в дихлорметане (139 мл) и воде (31 мл) добавляли по каплям сульфурилхлорид (22,5 мл, 278 ммоль), поддерживая температуру смеси ниже 3°С. По завершении добавления смесь перемешивали в течение 30 минут, продолжая охлаждение в ледяной бане. Добавляли суспензию воды (50 мл) и льда (20 г). Водную фазу экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения.
Стадия 3: 4-Циано-Ы-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]-циклобутш}пиридин-2-сульфонамид
Раствор 4-цианопиридин-2-сульфонилхлорида (9,7 г, 47,9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли к раствору цис-гЧ-метил-гЧ-7Н-пирроло[2,3-d]пиpимидин-4-илциклoбyтaн-l,3-диaмингидpoxлopидa (8,0 г, 36,8 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (150 мг, 0,03 ммоль) в гЧ,гЧ-диметилформамиде (90 мл) при комнатной температуре. Добавляли диизопропилэтиламин (13 мл, 77 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и добавляли водный насыщенный раствор бикарбоната натрия. Для растворения выпавшей в осадок твердой фазы добавляли воду. Водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали четыре раза рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли смесь этилацетата и гексанов в соотношении 1:1. Твердую фазу собирали фильтрованием и затем растворяли в дихлорметане и минимальном количестве метанола. Полученный раствор пропускали через набивку с силикагелем, элюируя 5%-ным раствором метанола в дихлорметане. Растворители выпаривали с получением твердого вещества, к которому добавляли раствор 10% метанола в дихлорметане. Смесь быстро перемешивали и затем оставляли стоять в течение ночи. Твердую фазу отфильтровывали, промывали
дихлорметаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (5,58 г, 39%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-ёб): 8 11.62 (br. s., 1Н), 9.02 (d, Ш), 8.52 (d, Ш), 8.38 (s, Ш), 8.17 (dd, Ш), 8.07 (s, Ш), 7.10-7.15 (т, Ш), 6.59 (dd, 3.41 Гц, Ш), 4.80-4.91 (т, Ш), 3.58-3.71 (т, Ш), 3.19 (s, ЗН), 2.25-2.36 (т, 2Н), 2.10 (т, 2Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C17H17N7O2S; 383,116, обнаружено (М + Н+); 384,1.
Пример 9: 3-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-Ы-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}бензолсулъфонамид
Стадия 1: Метил-3-[({цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]-циклобутил}амино)сулъфонил] бензоат
К суспензии гидрохлорида цис-гЧ-метил-гЧ-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-илциклобутан-1,3-диамина (1,8 г, 8,29 ммоль) в гЧ,гЧ-диметилформамиде (100 мл) добавляли порциями триэтиламин (6,7 мл, 49 ммоль) при 0°С. Добавляли при 0°С метил-3-(хлорсульфонил)бензоат (2,3 г, 9,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом метанола в дихлорметане (от 3% до 10%) с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 47%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: 3-(Гидроксиметил)-Ы-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,З-d] пиримидин-4-ил)амино/циклобутил} бензолсулъфонамид
К раствору метил-3 - [({ цис-3 - [метил(7Н-пирроло[2,3 -d] пиримидин-4-
ил)амино]циклобутил}амино)сульфонил]бензоата (800 мг, 1,92 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл) добавляли алюмогидрид лития (0,25 г, 6,7 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили водой (2 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь фильтровали. Осадок на фильтре перемешивали в тетрагидрофуране (50 мл) и снова фильтровали. Объединенные фильтраты концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (430 мг, 58%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3: 3-Формил-Ы-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]-циклобутил} бензолсулъфонамид
К раствору 3-(гидроксиметил)-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} бензол сульфонамид а (400 мг, 1,03 ммоль) в хлороформе (50 мл) и метаноле (5 мл) добавляли диоксид марганца (0,89 г, 10,0 ммоль). Реакционную смесь
перемешивали при 25°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали хлороформом (3x25 мл). Объединенные фильтраты концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом метанола в дихлорметане (от 2% до 8%) с получением указанного в заголовке соединения (240 мг, 60%) в виде масла.
Стадия 4: 3-(1-Гидроксиэтил)-Ы-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино/циклобутил} бензолсулъфонамид
К раствору 3-формил-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)-амино]циклобутил}бензолсульфонамида (260 мг, 0,68 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли при 0°С под азотом бромид метилмагния (1,8 мл, 5,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение ночи и затем гасили водным хлоридом аммония (10 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 22%) в виде белого твердого вещества. ХНЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 11.6 (s, Ш), 8.08 (s, Ш), 8.03 (d, Ш), 7.86 (s, Ш), 7.70 (m, Ш), 7.55 (m, 2Н), 7.15 (m, Ш), 6.61 (m, Ш), 5.44 (m, Ш), 4.85 (m, Ш), 3.56 (m, Ш), 3.18 (s, ЗН), 2.18 (m, 2Н), 2.04 (m, 2Н), 1.32 (d, ЗН). LC/MC (точная масса) рассчитано для C19H23N5O3S; 401,152, обнаружено (М + Н+); 402,2.
Стадия 5: 3-Ацетил-И-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]-циклобутил} бензолсулъфонамид
К раствору 3-(1-гидроксиэтил)-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} бензол сульфонамид а (60 мг, 0,15 ммоль) в хлороформе (30 мл) и метаноле (5 мл) добавляли диоксид марганца (190 мг, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали хлороформом (3x25 мл). Объединенные фильтраты концентрировали. Остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 25%) в виде белого твердого вещества. 1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 11.58 (s, Ш), 8.31 (s, Ш), 8.21 (m, 2Н), 8.16 (m, 2Н), 7.76 (m, Ш), 7.09 (d, Ш), 6.56 (s, Ш), 4.82 (m, Ш), 3.54 (m, Ш), 3.14 (s, ЗН), 2.81 (m, ЗН), 2.26 (m, 2Н), 1.98 (m, 2Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C19H21N5O3S; 399,136, обнаружено (М + Н+); 400,1.
Стадия 6: 3-(1 -Гидрокси-1 -метилэтил)-Ы-{ цис-3-[метил(7Н-пирроло[ 2,3-d]пиримидин -4-ил )амино /циклобутил /бензолсулъфонамид
К раствору 3-ацетил-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)-амино] циклобутил} бензол сульфонамид а (240 мг, 0,58 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли при 0°С под азотом бромид метилмагния (2,4 мл, 7,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов и гасили водным раствором хлорида аммония (10 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (101 мг, 42%) в виде белого твердого вещества. ХНЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 11.6 (s, Ш), 8.05 (s, Ш), 7.97 (m, 2Н), 7.67 (m, 2Н), 7.52 (m, Ш), 7.12 (m, Ш), 6.57 (m, Ш), 5.29 (s, Ш), 4.85 (m, Ш), 3.53 (m, Ш), 3.15 (s, ЗН), 2.24 (m, 2Н), 1.98 (m, 2Н), 1.44 (s, 6Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C20H25N5O3S; 415,168, обнаружено (М + Н+); 416,0.
Пример 10: 1 -Циклопропил-Ы-{транс-3- [метил(7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-4-ил)амино/циклобутил/метансульфонамид
Это соединение синтезировали, начиная с бензил-[транс-3-(метиламино)-
циклобутил]карбамата (Пример 1, Стадия 1), следуя методикам, аналогичным
описанным для Примера 1, Стадии 2 и 3, с получением гидрохлорида транс-гЧ-метил-гЧ-
7Н-пирроло[2,3 -ё]пиримидин-4-илциклобутан-1,3-диамина. К полученному
гидрохлориду (60 мг, 0,28 ммоль) в THF (10 мл) добавляли карбонат калия (76 мг, 0,55 ммоль), Н20 (5 мл) и циклопропилметансульфонилхлорид (52 мг, 0,33 ммоль). Смесь перемешивали в течение двух часов, разбавляли дихлорметаном, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (7 мг; 8%). 1И ЯМР (400 МГц, метанол-ё4): 5 8.14 (s, Ш), 7.16 (d, Ш,), 6.72 (d, Ш), 5.44-5.40 (m, Ш), 4.07-4.06 (т, Ш), 3.41 (s, ЗН), 3.01-2.99 (т, 2Н), 2.81-2.74 (т, 2Н), 2.54-2.49 (т, 2Н), 1.15-1.13 (т, Ш), 0.720-0.69 (т, 2Н), 0.42-0.41(т, 2Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C15H21N5O2S; 335,142, обнаружено (М + Н+); 336,1.
Пример 11: N-{( 18,ЗК)-3-[Метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино] -циклопентил}пропан-1 -сульфонамид
Это соединение получали согласно Примеру 10, заменяя на (15,37?)-гЧ-бензил-гЧ'-метилциклопентан-1,3-диамин бензил-[транс-3-(метиламино)-циклобутил]карбамат, на гидрохлорид (lR,ЗS)-N-мeтил-N-7H-пиppoлo[2,3-d]пиpимидин-4-илциклoпeнтaн-l,3-диамина гидрохлорид транс-К-метил-К-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-илциклобутан
1,3-диамина и на пропан-1-сульфонилхлорид циклопропилметансульфонилхлорид с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (11%). Неочищенное соединение очищали с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-сЦ): 5 8.08 (s, Ш), 7.08 (s, Ш,), 6.65 (s, Ш), 5.27-5.23 (m, Ш), 3.81-3.76 (т, Ш), 3.31 (s, ЗН), 2.332.29 (т, Ш), 2.13-2.04 (т, Ш), 1.98-1.92 (т, 2Н), 1.82-1.75 (т, 4Н), 1.06 (t, ЗН), 0.42-0.41(т, 2Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C15H23N5O2S; 337,157, обнаружено (М + Н+); 337,8.
(1S ,ЗК)-М-бензил-гЧ'-метилциклопентан-1,3-диамин получали следующим образом:
Стадия 1: Бензил-[(1 R,3S)-3-аминоциклопентил]карбамат
Трифторуксусную кислоту (15 мл, 190 ммоль) добавляли к раствору бензил-дареда-бутил-(1^,35)-циклопентан-1,3-диилбискарбамата (получен как описано в WO2011/086053А1) (5,02 г, 15,0 ммоль) в дихлорметане (75 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов и затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого масла (6,70 г, неочищенное).
Стадия 2: Бензил-[(1 R,3S)-3-(бензиламино)циклопентил]карбамат Триацетоксигидроборат натрия (4,38 г, 20,0 ммоль) добавляли к раствору бензил-[(17?,35)-3-аминоциклопентил]карбамата (5,23 г, 15,0 ммоль) и бензальдегида (1,7 мл, 16,0 ммоль) в дихлорметане (75 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 21 часов и затем добавляли водный 1 М раствор гидроксида натрия (75 мл) для подщелачивания раствора. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный материал подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (от 100:0 до 88:12) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (3,47 г, 71%). 1И ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 7.35-7.31 (m, 5Н), 7.30-7.26 (т, 5Н), 5.07 (s, 2Н), 4.17-4.07 (т, Ш) 3.76-3.68 (т, 2Н), 3.27-3.20 (т, Ш), 2.02-1.51 (т, 6Н). Стадия 3: (18,ЗК)-Ы-Бензил-Ы'-метилциклопентан-1,3-диамин Алюмогидрид лития (1,02 г, 26,9 ммоль) добавляли порциями к раствору бензил-[(1К,38)-3-(бензиламино)циклопентил]карбамата (3,47 г, 10,7 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до флегмообразования в течение 3,5 часов. Смесь затем охлаждали в ледяной бане и
затем гасили водой (1,0 мл), водным 15%-ным раствором гидроксида натрия (1,0 мл) и водой (3,0 мл). Суспензию разбавляли этилацетатом и фильтровали через Целит. Фильтрат концентрировали и остаток переносили в водный 0,5 М раствор соляной кислоты. Смесь промывали диэтиловым эфиром (2x20 мл) и водный раствор подщелачивали (рН примерно 11) гидроксидом натрия. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x25 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный материал подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (204 мг, 9%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 7.33-7.20 (m, 5Н), 3.74 (s, 2Н), 3.19-3.13 (т, Ш), 3.08-3.02 (т, Ш) 2.39 (s, ЗН), 2.09-2.03 (т, 1Н),1.87-1.81 (т, 2Н), 1.67-1.54 (т, 2Н), 1.46-1.39 (т, Ш). LC/MC (точная масса) рассчитано для C13H20N2; 204,163, обнаружено (М + Н+); 205,1.
Пример 12: 1-(3,3-дифторциклобутил)-Ы-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}метансулъфонамид
Стадия 1: Бензил-[цис-3-(метил{7-[(4-метилфенил)сулъфонил]-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин -4-ил}амино)циклобутил]карбамат
4-Хлор-7-[(4-метилфенил)сульфонил]-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин (15 г, 48,7 ммоль) и бензил-[цис-3-(метиламино)циклобутил]карбамат (17,2 г, 63,5 ммоль) смешивали с изопропиловым спиртом (180 мл) и диизопропилэтиламином (28 мл, 161 ммоль). Полученную суспензия нагревали при 75°С в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, промывали изопропиловым спиртом (150 мл) и сушили в печи при 50°С с получением указанного в заголовке соединения (23,5 г, 95%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 8.38 (s, Ш), 8.03 (d, 2Н), 7.45 (d, Ш), 7.38-7.28 (m, 4Н), 7.26 (s, Ш), 7.25 (d, Ш), 6.61 (d, Ш), 5.08 (s, 2Н), 4.96 (d, Ш), 4.77 (m, Ш), 3.88 (m, Ш), 3.23 (s, ЗН), 2.71 (m, 2Н), 2.36 (s, ЗН), 2.18 (m, 2Н).
Стадия 2: дигидробромид цис-Ы-метил-Ы-{7-[(4-метилфенил)сулъфонил]-7Н-пирроло[2,3-d/пиримидин -4-ил/циклобутан -1,3-диамина
Бензил-[цис-3-(метил{7-[(4-метилфенил)сульфонил]-7Н-пирроло[2,3-d]nnpHMHflHH-4-mi}aMHHo)4H^o6yTmi]Kap6aMaT (15,2 г, 30,1 ммоль) суспендировали в этилацетате (45 мл) и уксусной кислоте (45 мл). К суспензии медленно добавляли 4М раствор НВг в уксусной кислоте (45 мл, 180 ммоль), поддерживая температуру ниже 25°С. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Твердую фазу собирали фильтрованием, промывали этилацетатом (450 мл) и
сушили при 40°С с получением указанного в заголовке соединения (16 г; 100%) в виде белого твердого вещества. ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 8.31 (s, Ш), 8.20 (s, 2Н), 7.97 (d, 2Н), 7.72 (d, Ш), 7.44 (d, 2Н), 7.08 (d, Ш), 4.93 (m, Ш), 3.54 (m, Ш), 3.30 (s, ЗН), 2.50 (m, 4Н), 2.35 (s, ЗН). LC/MC (точная масса) рассчитано для CigHnNsCbS; 371,142, обнаружено (М + Н+); 372,1.
Стадия 3: ({[(3,3-дифторциклобутил)метил]тио}метил)бензол
Смесь (3,3-дифторциклобутил)метил-4-метилбензолсульфоната (см.
WO2010/032200A1) (4 г, 14,5 ммоль), бензилимидотиокарбамат (3,53 г, 17,4 ммоль), раствора гидроксида натрия (1,45 г, 36,2 ммоль, растворенного в 16 мл воды) и N,N-диметилформамида (16 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 часов. Добавляли воду (40 мл) и этилацетат (150 мл). Органический слой промывали водой (40 мл), отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом петролейного эфира и этилацетата (от 100:0 до 95:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (3,2 г, 81%). 1И ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 7.34-7.24 (m, 5Н), 5.71 (s, 2Н), 2.71-2.61 (m, 2Н), 2.57-2.55 (m, 2Н), 2.30-2.14 (m, ЗН).
Стадия 4: (3,3-дифторциклобутил)метансулъфонилхлорид
Это соединение получали согласно методике Примера 8 Стадия 2, заменяя на S-[3-(цианометил)-3-метилциклобутил]этантиоат 2-(бензилтио)изникотинонитрил с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (93%). 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13,): 5 3.88-3.86 (m, 2Н), 3.03-2.94 (т, ЗН), 2.61-2.49 (т, 2Н).
Стадия 5: 1-(3,3-дифторциклобутил)-Ы-[цис-3-(метил{7-[(4-метилфенил)-сулъфонил ]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил }амино )циклобутил ] метансульфонамид
Раствор (3,3-дифторциклобутил)метансульфонилхлорида (2,5 г, 12,19 ммоль) в 10 мл дихлорметана добавляли по каплям к раствору дигидробромида цис-К-метил-К-{7-[(4-метилфенил)сульфонил]-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил}циклобутан-1,3-диамина (3,25 г, 6,10 ммоль) и триэтиламина (3,08 г, 30,49 ммоль) в дихлорметане (150 мл) при 0°С в течение 15 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляли воду (50 мл) и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x150 мл) и объединенные органические слои разделяли и сушили над сульфатом натрия. Неочищенное соединение очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметана и метанола (от 100:0 до 90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого
твердого вещества (2,0 г, 61%). LC/MC (точная масса) рассчитано для C23H27F2N5O4S2; 539,147, обнаружено (М + Н+); 540,1.
Стадия 6: 1-( 3,3-дифторциклобутил )-N-{ цис-3-[метил( 7Н-пирроло[ 2,3-й]пиримидин-4-ил )амино ]циклобутил } метансульфонамид
Раствор 1 -(3,3 -д ифторциклобутил)-гЧ- [цис-3 -(метил (7- [(4-метилфенил)-
сульфонил]-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил}амино)циклобутил]метансульфонамида (2 г, 3,71 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (780 мг, 18,6 ммоль) в этаноле (40 мл) и воде (20 мл) перемешивали при 60°С в течение 4 часов. Этанол выпаривали и оставшийся водный слой нейтрализовали до рН 7 соляной кислотой и затем экстрагировали дихлорметаном (2x200 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 56%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ё4): 5 8.15 (s, Ш), 8.13 (s, Ш), 7.16-7.15 (m, Ш), 6.73-6.62 (т, Ш), 4.95-4.88 (т, Ш), 3.73-3.71 (т, Ш), 3.38 (s, ЗН), 3.28-3.26 (т, 2Н), 2.87-2.78 (т, 4Н), 2.63-2.61 (т, Ш), 2.56-2.48 (т, 2Н), 2.35-2.28 (т, 2Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C16H21F2N5O2S; 385,138, обнаружено (М + Н+); 386,1.
Следующие соединения Примеров 13-14 получали из дигидробромида цис-N-метил-N- {7- [(4-метилфенил)сульфонил] -7Н-пирроло[2,3-ё] пиримидин-4-ил} -циклобутан-1,3-диамина (Пример 12, Стадия 2) способом, аналогичным описанному в Примере 12, Стадия 5, заменяя на указанный сульфонилхлорид (3,3-дифторциклобутил)метансульфонилхлорид и используя методику снятия защиты, проиллюстрированную в Примере 12, Стадия 6.
Пример 13: 3,3-дифтор-Ы-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}циклобутансулъфонамид
Это соединение получали с использованием 3,3-
дифторциклобутансульфонилхлорида, используя методику в публикации РСТ заявки No. WO2011/068881. Неочищенное соединение очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом петролейного эфира и этилацетата (от 80:20 до 10:90) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (22% за 2 стадии). ХН ЯМР (400 МГц, метанол-ё4): 5 8.13 (s, Ш), 7.13 (d, 1Н), 6.70 (d, Ш), 4.86-4.81 (m, Ш), 3.78-3.72 (т, 2Н), 3.35 (s, ЗН), 3.01-2.93 (т, 4Н), 2.78-2.76 (т, 2Н), 2.32-2.25 (т, 2Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C15H19F2N5O2S; 371,123, обнаружено (М + Н+); 372,1.
Пример 14: 1 -Циклопропил-N- {цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,З-d] пиримидин-4-ил)амино] циклобутил}метансулъфонамид
Это соединение получали в виде белого твердого вещества с использованием циклопропилметансульфонилхлорида (73% за 2 стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-ёб): 5 11.64 (br. s., Ш), 8.11 (s, Ш), 7.53 (d, Ш), 7.12-7.19 (m, Ш), 6.64 (т, Ш), 4.84-4.97 (т, Ш), 3.54-3.70 (т, Ш), 3.26 (s, ЗН), 2.93 (d, 2Н), 2.55-2.66 (т, 2Н), 2.29-2.22 (т, 2Н), 0.96-1.09 (т, Ш), 0.53-0.64 (т, 2Н), 0.29-0.39 (т, 2Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C15H19F2N5O2S; 335,142, обнаружено (М + Н+); 336,0.
Пример 15: 1 -Циклопропил-Ы-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,З-d] пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}азетидин-3-сульфонамид
Стадия 1: трет-Бутил-3-({[цис-3-(метил{7-[(4-метилфенил)сулъфонил]-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин -4-ил}амино)циклобутил] амино}сулъфонил)азетидин-1 -карбоксилат
Дигидробромид цис-К-метил-К-{7-[(4-метилфенил)сульфонил]-7Н-пирроло[2,3-d]nHpHMHflHH-4-rni}4Hioio6yTaH-l,3-flHaMHHa (7,0 г, 18,8 ммоль) переводили в свободное основание путем перемешивания с избытком водного 1 н. раствора гидроксида натрия в течение 3 минут и затем экстрагирования в дихлорметан. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Оставшееся свободное основание переносили в дихлорметан (200 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали триэтиламином (13 мл, 94 ммоль) и дареда-бутил-3-(хлорсульфонил)азетидин-1-карбоксилатом. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 10 минут. Неочищенную смесь промывали водой и рассолом, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде белого твердого вещества. Твердое вещество кристаллизовали с использованием смеси дихлорметана и диэтилового эфира с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (9.61 г, 90%). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^): 8 8.19 (s, Ш), 7.92-8.01 (m, 2Н), 7.54 (d, Ш), 7.35 (d, 2Н), 6.86 (d, Ш), 4.76-4.65 (т, Ш), 4.18 (br. s., 2Н), 3.99-4.10 (т, ЗН), 3.66-3.78 (т, Ш), 3.25 (s, ЗН), 2.64-2.78 (т, 2Н), 2.37 (s, ЗН), 2.10-2.25 (т, 2Н), 1.41 (s, 9Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C26H34N6O6S2; 590,198, обнаружено (М + Н+); 591,45.
Стадия 2: Ы-[цис-3-(Метил{7-[(4-метилфенил)сулъфонил]-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-ил }амино )циклобутил ]азетидин-3-сульфонамид
Ацетилхлорид (0,20 мл, 2,8 ммоль) добавляли к раствору дареда-бутил-3-({[цис-3-(метил{7-[(4-метилфенил)сульфонил]-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4
ил}амино)циклобутил]амино}сульфонил)азетидин-1-карбоксилата (1,64 г, 2,78 ммоль) в безводном дихлорметане (18 мл) и метаноле (7 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Белый осадок отфильтровывали и переносили в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (810 мг, 60%) в виде белого твердого вещества. LC/MC (точная масса) рассчитано для C21H26N6O4S2; 490,146, обнаружено (М + Н+); 491,0.
Стадия 3: 1-Циклопропил-Ы-[цис-3-(метил{7-[(4-метилфенил)сулъфонил]-7Н-пирроло[ 2,3-ё]пиримидин-4-ил }амино )циклобутил ]азетидин-3-сульфонамид
К-[цис-3-(Метил{7-[(4-метилфенил)сульфонил]-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил}амино)циклобутил]азетидин-3-сульфонамид (810 мг, 1,65 ммоль), метанол (10 мл), молекулярные сита и [(1-этоксициклопропил)окси](триметил)силан (0,53 мл, 2,64 ммоль) объединяли в герметично закрываемом реакционном сосуде. Сосуд продували азотом и добавляли уксусную кислоту (1,28 мл, 8,26 ммоль). Сосуд герметично закрывали и затем нагревали при 80°С в течение 2 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляли цианоборогидрид натрия (273 мг, 4,13 ммоль). Сосуд снова герметично закрывали и медленно нагревали до 40°С в течение 1,5 часов. Неочищенную смесь фильтровали через набивку Целита, промывая метанолом. Фильтрат концентрировали и остаток переносили в водный насыщенный раствор бикарбоната натрия. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (5x20 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (576 мг, 74%) в виде белого твердого вещества. 1И ЯМР (400 МГц, метанол-ё4): 5 8.23 (s, Ш), 7.95-8.05 (m, 2Н), 7.58 (d, Ш), 7.39 (d, 2Н), 6.90 (d, Ш), 4.69-4.83 (т, Ш), 3.94-4.09 (т, Ш), 3.65-3.75 (т, ЗН), 3.543.64 (т, 2Н), 3.29 (s, ЗН), 2.67-2.79 (т, 2Н), 2.41 (s, ЗН), 2.15-2.29 (т, 2Н), 2.02-2.15 (т, Ш), 0.43-0.51 (т, 2Н), 0.29-0.39 (т, 2Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C24H30N6O4S2; 530,177, обнаружено (М + Н+); 531,0.
Стадия 4: 1 -Циклопропил-Ы-{цис-3- [метил(7Н-пирроло [2, З-d] пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}азетидин-3-сульфонамид
Раствор карбоната цезия (976 мг, 3,0 ммоль) в воде (5 мл) добавляли к раствору 1 -циклопропил-N- [цис-3 -(метил (7- [(4-метилфенил)сульфонил] -7Н-пирроло[2,3 -d]пиpимидин-4-ил}aминo)циклoбyтил]aзeтидин-3-cyльфoнaмидa (530 мг, 1,0 ммоль) в
этаноле (10 мл). Реакционную смесь нагревали до флегмообразования в течение 16 часов. После удаления растворителя оставшийся материал переносили в воде и экстрагировали смесью дихлорметана и метанола (96:4; 3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенное твердое вещество подвергали кристаллизации из метанола с получением указанного в заголовке соединения (225 мг, 59%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-с^: 5 8.10 (s, Ш), 7.09 (d, Ш), 6.66 (d, Ш), 4.88-4.80 (m, Ш), 4.03-3.96 (т, Ш), 3.73-3.65 (т, ЗН), 3.61-3.57 (т, 2Н), 3.32 (s, ЗН), 2.77-2.68 (т, 2Н), 2.28-2.19 (т, 2Н), 2.08-2.03 (т, 1Н), 0.46-0.41 (т, 2Н), 0.34-0.31 (т, 2Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C17H24N6O2S; 376,168, обнаружено (М + Н+); 377,0.
Пример 16: Ы-(Циклопропилметил)-Ы'-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин -4-ил )амино ]циклобутил/сульфамид
Стадия 1: Ы-[цис-3-(Метил{7-[(4-метилфенил)сулъфонил]-7Н-пирроло[2,3-d]nupuMuduH-4-m}aMUHo)uumo6ymm]-2-ОКСО-1,3-оксазолидин-З'-сульфонамид
К раствору хлорсульфонилизоцианата (1,76 мл, 20,6 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляли по каплям раствор 2-бромэтанола (1,43 мл, 20,6 ммоль) в дихлорметане (80 мл) при 0°С. Через 30 минут при 0°С добавляли по каплям раствор дигидробромида циc-N-мeтил-N-{7-[(4-мeтилфeнил)cyльфoнил]-7H-пиppoлo[2,3-d]пиpимидин-4-ил}-циклобутан-1,3-диамина (11,0 г, 20,6 ммоль) и триэтиламин (10,42 г, 103,2 ммоль) в безводном дихлорметане (80 мл) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционный раствор растворяли в дихлорметане (1 л), промывали водным 1М раствором соляной кислоты (2x800 мл) и рассолом (500 мл). Раствор сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (8,5 г, 79%). 1И ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 8.22 (s, Ш), 8.00 (d, 2Н), 7.58 (d, Ш), 7.38 (d, 2Н), 6.91 (d, Ш), 4.88 (m, 1Н), 4.45-4.41 (т, 2Н), 4.06-4.02 (т, 2Н), 3.75 (т, Ш), 3.29 (s, ЗН), 2.72-2.69 (т, 2Н), 2.40 (s, ЗН); 2.30-3.27 (т, 2Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C21H24N6O6S2; 520,120, обнаружено (М + Н+); 521,4.
Стадия 2: Ы-(Циклопропилметил)-Ы'-[цис-3-(метил{7-[(4-метилфенил)-сулъфонил ]-7H-nuppoлo[2,3-d]nupuмuдuн-4-uл }амино )циклобутил ] сульфамид
Раствор К-[цис-3-(метил{7-[(4-метилфенил)сульфонил]-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-ил} амино)циклобутил] -2-оксо-1,3-оксазолидин-З-сульфонамида (150 мг, 0,29 ммоль), циклопропанметиламина (51 мг, 0,72 ммоль) и триэтиламина (116 мг,
1,15 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) перемешивали в течение 15 минут при 100°С с использованием микроволнового нагревания. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (146 мг, 100%-ный выход неочищенного вещества) в виде желтого масла. LC/MC (точная масса) рассчитано для C22H28N6O4S2; 504,161, обнаружено (М + Н+); 505,2.
Стадия 3: Ы-(Циклопропилметил)-Ы'-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин -4-ил )амино ]циклобутил/сульфамид
Раствор К-(циклопропилметил)-К'-[цис-3-(метил{7-[(4-метилфенил)сульфонил]-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил}амино)циклобутил]сульфамида (146 мг, 0,29 ммоль), моногидрата гидроксида лития (48 мг, 1,15 ммоль) в этаноле (5 мл) и воде (2,5 мл) перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и неочищенный продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, 14%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-сЦ): 8 8.12 (s, Ш), 7.13 (d, Ш), 6.90 (d, Ш), 4.90-4.86 (m, Ш), 3.63-3.59 (т, Ш), 3.37 (s, ЗН), 2.85-2.83 (т, 2Н), 2.78-2.71 (т, 2Н), 2.33-2.26 (т, 2Н), 1.05-1.03 (т, Ш), 0.57-0.52 (т, 2Н); 0.30-0.25 (т, 2Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C15H22N6O2S; 350,152, обнаружено (М + Н+); 351,2.
Следующие соединения Примеров 17-18 получали из гЧ-[цис-3-(метил{7-[(4-метилфенил)сульфонил] -7Н-пирроло[2,3^] пиримидин-4-ил} амино) циклобутил] -2-оксо-1,3-оксазолидин-3-сульфонамида (Пример 16, Стадия 1) способом, аналогичным описанному в Примере 16, Стадия 2, заменяя на указанный амин циклопропанметиламин и используя методику снятия защиты, проиллюстрированную в Примере 16, Стадия 3.
Пример 17А и 17В: (R)- и (8)-3-Циано-Ы-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин -4-ил)амино] циклобутил}пирролидин-1 -сульфонамид
Эти соединения получали с использованием рацемического пирролидин-3-карбонитрилгидрохлорида. Неочищенную рацемическую смесь очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением белого твердого вещества (60 мг, 52% за 2 стадии). Энантиомеры разделяли сверхкритической флюидной хроматографией.
Энантиомер А (17А): 24 мг (21%): 1И ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 8.13 (s, Ш), 7.13 (d, J=3,2 Гц, Ш), 6.69 (d, Ш, J=3,6 Гц, Ш), 4.87-4.84 (m, Ш), 3.73-3.67 (т, Ш), 3.65-3.57 (т, Ш), 3.53-3.50 (т, 2Н), 3.48-3.44 (т, 2Н), 3.405 (s, ЗН), 2.77-2.75 (т, 2Н),
2.42-2.20 (m, 4H). LC/MC (точная масса) рассчитано для C16H21N7O2S; 375,148, обнаружено (М + Н+); 376,1. Хиральная ВЭЖХ: время удерживания равно 5,97 минут.
Энантиомер В (17В): 25 мг (21%)}Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 8.13 (s, Ш), 7.13 (d, J=3,2 Гц, Ш), 6.69 (d, Ш, J=3,6 Гц, Ш), 4.87-4.84 (m, Ш), 3.73-3.67 (т, Ш), 3.653.57 (т, Ш), 3.53-3.50 (т, 2Н), 3.48-3.44 (т, 2Н), 3.405 (s, ЗН), 2.77-2.75 (т, 2Н), 2.422.20 (т, 4Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C16H21N7O2S; 375,148, обнаружено (М + Н+); 376,1. Хиральная ВЭЖХ: время удерживания равно 5,16 минут.
Пример 18: 2-Метил-Ы-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил )амино ]циклобутил }2,6-дигидропирроло[ 3,4-с ]пиразол-5(4Н)-сулъфонамид
Это соединение получали с использованием гидрохлорида 2-метил-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с] пиразола. Неочищенное соединение очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (24% за 2 стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^4): 5 8.08 (s, Ш), 7.38 (s, Ш), 7.10 (d, Ш), 6.66 (d, Ш), 4.87-4.86 (m, Ш), 4.42-4.41 (т, 4Н), 3.87 (s, ЗН), 3.71-3.67 (т, Ш), 3.31 (s, ЗН), 2.68-2.61 (т, 2Н), 2.27-2.22 (т, ЗН). LC/MC (точная масса) рассчитано для C17H22N8O2S; 402,159, обнаружено (М + Н+); 403,2 и (М + Na); 425,1.
Пример 19: Ы-{цис-3-[Метил(7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-циклобутил}-6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-сульфонамид
Стадия 1: М-[цис-3-(Метил{7-[(4-метилфенил)сулъфонил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил}амино)циклобутил]-6-окса-3-азабицикло [3.1.1] гептан-3-сулъфонамид
Смесь К-[цис-3-(Метил{7-[(4-метилфенил)сульфонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиpимидин-4-ил}aминo)циклoбyтил]-2-oкco-l,3-oкcaзoлидин-3-cyльфoнaмидa (208 мг, 0,40 ммоль), 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептана (50 мг, 0,50 ммоль), триэтиламина (220 мкл, 1,58 ммоль) в ацетонитриле (15 мл), нагревали во флаконе емкостью 20 мл для микроволновой обработки в микроволновом реакторе в течение 1 часа при 120°С. Избыток растворителя выпаривали и полученное масло переносили в дихлорметан. Раствор промывали водным хлоридом аммония и рассолом. Неочищенный материал сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением масла. Это масло подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом метанола в дихлорметане (от 0:100 до 5:100) с получением указанного в заголовке соединения в виде пены (82 мг, 30%). 1И ЯМР (CDC13): 5 8.38 (s, Ш), 8.04 (d, 2Н), 7.48 (d, Ш), 7.28
(d, 2H), 6.63 (d, Ш), 4.78-4.69 (m, Ш), 4.62 (d, Ш), 4.47 (d, Ш), 3.69-3.61 (m, Ш), 3.58 (d, ЗН), 3.26-3.17 (m, 1H), 3.24 (s, ЗН), 2.83-.275 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.18-2.11 (m, 2H), 2.04 (d, 1H), 1.18 (t, 1H). LC/MC (точная масса) рассчитано для C23H28N6O5S2; 532,156, обнаружено (М + Н+); 533.
Стадия 2: Ы-{цис-3-[Метил(7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-циклобутил} - 6-окса-З-азабицикло[ 3.1.1 ] гептан-3-сульфонамид
N-[циc-3-(Meтил{7-[(4-мeтилфeнил)cyльфoнил]-7H-пиppoлo[2,3-d]пиpимидин-4-ил}амино)циклобутил]-6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-сульфонамид (229 мг, 0,43 ммоль) добавляли к раствору в 1М фториде тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (6,5 мл, 6,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. Смесь концентрировали и оставшийся материал подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метанола в этилацетате (1:9). Выделили желтое масло, которое растирали со смесью этилацетата и гептана с получением желтого твердого вещества. Это твердое вещество распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением не совсем белого твердого вещества. Это вещество растирали с диэтиловым эфиром и затем изопропиловым спиртом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (14 мг, 9%). 1И ЯМР (CD3OD) 5 8.08 (s, Ш), 7.09 (d, Ш), 6.66 (s, Ш), 4.90-4.81 (m, Ш), 4.62 (d, 2Н), 3.86-8.84 (т , Ш), 3.66 (t, Ш), 3.56-3.49 (т, ЗН), 3.33 (s, ЗН), 3.19-3.13 (т, Ш), 2.75-2.70 (т, 2Н), 2.32-2.24 (т, 2Н), 2.05-2.03 (d, Ш). LC/MC (точная масса) рассчитано для C16H22N6O3S; 378,147, обнаружено (М + Н+); 379,5.
Следующие соединения Примеров 20-24 получали из гЧ-[цис-3-(метил{7-[(4-метилфенил)сульфонил] -7Н-пирроло[2,3^] пиримидин-4-ил} амино) циклобутил] -2-оксо-1,3-оксазолидин-3-сульфонамида (Пример 16, Стадия 1) способом, аналогичным описанному в Примере 16, Стадия 2, заменяя на указанный амин циклопропанметиламин и используя методику снятия защиты, проиллюстрированную в Примере 19, Стадия 2.
Пример 20: 3-Циано-Ы-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2, З-d] пиримидин-4-ил)амино] циклобутил}азетидин-1 -сульфонамид
Это соединение получали с использованием азетидин-3-карбонитрила. Неочищенное соединение очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (23%
за 2 стадии). 1И ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 8.10 (s, Ш), 7.11 (d, Ш), 6.68 (d, Ш), 4.80 (m, Ш), 4.02 (m, 2Н), 3.90 (m, 2Н), 3.58 (m, 2Н), 3.32 (s, ЗН), 2.72 (m, 2Н), 2.25 (m, 2Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C15H19N7O2S; 361,132, обнаружено (М + Н+); 362,1.
Пример 21: Ы-{цис-3-[Метил(7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-циклобутил}-4-( 1Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1 -сульфонамид
Это соединение получали с использованием 4-(1Н-пиразол-3-ил)пиперидина. Неочищенное соединение очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (9:1). Выделенное вещество растирали с диэтиловым эфиром и затем этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10% за 2 стадии). 1И ЯМР (300 МГц, CD3OD): 5 8.09 (s, Ш), 7.48 (s, Ш), 7.12-7.05 (m, Ш), 6.71-6.60 (т, Ш), 6.22-6.08 (т, Ш), 4.92-4.73 (т, Ш), 3.80-3.55 (т, ЗН), 3.41 (s, ЗН), 2.90-2.65 (т, 5Н), 2.38-2.19 (т, 2Н), 2.09-1.90 (т, 2Н) и 1.83-1.65 (т, 2Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C19H26N8O2S; 430,190, обнаружено (М + Н+); 431,1.
Пример 22: Ы-(2-Цианоэтил)-Ы-метил-Ы'-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин -4-ил )амино ]циклобутил/сульфамид
Это соединение получали с использованием 3-метиламинопропионитрила. Неочищенное соединение очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (7% за 2 стадии). LC/MC (точная масса) рассчитано для C15H21N7O2S; 363,148, обнаружено (М + Н+); 364,0.
Пример 23 и 27: (18,58)-1-Циано-Ы-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-сулъфонамид и (1R, 5R)-1 -Циано-N-f цис-3'-[метил(7Н-пирроло[ 2,3-й]пиримидин-4-ил )амино]-циклобутил}-3-азабицикло[ 3.1.0] гексан-3-сульфонамид
Эти соединения получали с использованием рацемического 3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбонитрила. Неочищенное рацемическое соединение очищали в виде белого твердого вещества (92 мг, 21% за 2 стадии) хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметана и метанола (от 30:1 до 5:1). Указанные в заголовке энантиомеры разделяли сверхкритической флюидной хроматографией.
Энантиомер 23: 41 мг (9%); SFC: время удерживания равно 4,28 минут; 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^4): 5 8.13 (s, Ш), 7.13 (d, 1Н), 6.70 (d, Ш), 4.61 (s, Ш), 3.57-3.72 (т, 2Н), 3.43-3.51 (т, ЗН), 3.36 (s, ЗН), 2.70-2.77 (т, 2Н), 2.24-2.38 (т, ЗН), 1.41-1.48 (т,
Ш), 1.32 (t, Ш). LC/MC (точная масса) рассчитано для C17H21N7O2S; 387,148, обнаружено (М + Н+); 388,1.
Энантиомер 27: 40 мг (9%); SFC: время удерживания равно 4,84 минут 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ё4): 5 8.13 (s, Ш), 7.13 (d, 1Н), 6.70 (d, Ш), 4.61 (s, Ш), 3.57-3.72 (т, 2Н), 3.43-3.51 (т, ЗН), 3.36 (s, ЗН), 2.70-2.77 (т, 2Н), 2.24-2.38 (т, ЗН), 1.41-1.48 (т, Ш), 1.32 (t, Ш). LC/MC (точная масса) рассчитано для C17H21N7O2S; 387,148, обнаружено (М + Н+); 388,1.
Рацемический 3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбонитрил получали следующим образом.
Стадия 1: Рацемический трет-бутил-рац-1-формил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат
1,1,1-Триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он (6,5 г, 15,2 ммоль) добавляли к раствору рацемического дареда-бутил-1-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (Synlett 2009, 921) (2,5 г, 11,7 ммоль) в безводном дихлорметане (60 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли дихлорметаном (60 мл), промывали насыщенным водным раствором сульфита натрия, насыщенным бикарбонатом натрия (30 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,7 г, 68%). 1И ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 9.01 (d, Ш), 3.83 (d, Ш), 3.68 (t, Ш), 3.59 (dd, Ш), 3.50-3.36 (m, Ш), 2.25-2.09 (т, Ш), 1.63 (t, Ш), 1.43 (s, 9 Н), 1.19-1.06 (т, Ш).
Стадия 2: Рацемический трет-бутил-1-[(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0] гексан-3-карбоксилат
Карбонат калия (3,89 г, 28,2 ммоль) и гидрохлорид гидроксиламина (671 мг, 9,7 ммоль) добавляли к раствору рацемического дареда-бутил-1-формил-З-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (1,7 г, 8,05 ммоль) в безводном дихлорметане (40 мл) при комнатной температуре и затем перемешивали в течение 16 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (80 мл) и промывали водой (30 мл) и рассолом (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом петролейного эфира и этилацетата (от 0:100 до 83:17) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (1,6 г, 88%). 1И ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 7.18 (s, Ш), 3.74-3.55 (т, ЗН),
3.44-3.40 (m, Ш), 1.74-1.72 (m, Ш), 1.44 (s, 9 H), 1.10 (t, Ш), 0.86-0.83 (m, Ш).
Стадия 3: Рацемический трет-бутил-1-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат
К раствору рацемического дареда-бутил-1-[(гидроксиимино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (925 мг, 4,09 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) добавляли метил-/У-(триэтиламмонийсульфонил)карбамат (2,92 г, 12,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до флегмообразования в течение 3 часов. После выпаривания растворителя остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейного эфира и этилацетата (5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (570 мг, 67%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 3.84 (dd, Ш), 3.64 (dd, Ш), 3.50 (d, Ш), 3.46 (dd, Ш), 2.21-2.12 (т, Ш), 1.44 (s, 9Н),0.96 (t, Ш).
Стадия 4: Рацемический 3-азабицикло[3.1.0]гексан-1 -карбонитрил
Раствор рацемического дареда-бутил-1-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата в трифторуксусной кислоте (1 мл) и дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения (205 мг, 100%) в виде коричневого масла.
Пример 24: Рацемический 3-циано-Ы-{транс-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин -4-ил)амино] циклобутил}пирролидин-1 -сульфонамид
Это соединение синтезировали согласно методике Примера 10, заменяя на 3-
цианопирролидин-1 -сульфонилхлорид циклопропилметансульфонилхлорид.
Неочищенный продукт очищали с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (5%). ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 8.13 (s, 1Н), 7.14 (d, Ш), 6.67 (d, Ш), 5.45-5.41 (m, Ш), 4.00-3.64 (т, Ш), 3.62-3.52 (т, Ш), 3.51-3.47 (т, 2Н), 3.45-3.39 (т, 2Н), 3.369 (s, ЗН), 2.78-2.70 (т, 2Н), 2.53-2.47 (т, 2Н); 2.39-2.36 (т, Ш); 2.27-2.24 (т, Ш). LC/MC (точная масса) рассчитано для C16H21N7O2S; 375,148, обнаружено (М + Н+); 375,9.
Рацемический З-цианопирролидин-1 -сульфонилхлорид
Раствор рацемического пирролидин-3-карбонитрила (53 мг, 0,4 ммоль) и триэтиламина (101 г, 1 ммоль) в безводном дихлорметане (1,0 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору сульфурилхлорида (64,8 мг, 0,48 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционный
раствор промывали водной 1М соляной кислотой (5 мл) и рассолом (5 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (68 мг, неочищенное).
Пример 25: Ы-(цис-3-{[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)сулъфонил]метил}-циклобутил) -N-метил - 7Н-пирроло[2,3-dj пиримидин-4-амин
Стадия 1: цис/транс-Этил-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-
циклобутанкарбоксилат
К раствору гидрохлорида смеси цис- и транс-этил-3-аминоциклобутанкарбоксилата (цис/транс 10:1) (WO2009/60278) (10 г, 55,7 ммоль) и триэтиламина (19,4 мл, 139,1 ммоль) в дихлорметане (370 мл) при 0°С добавляли по каплям ди-дареда-бутилдикарбонат (15,8 г, 72,3 ммоль). По завершении добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом петролейного эфира и этилацетата (от 10:1 до 3:1) с получением указанной в заголовке смеси в виде белого твердого вещества (19 г, 92%). 1И ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 4.77 (s, Ш), 4.13 (q, ЗН), 2.68-2.82 (m, Ш), 2.60 (d, 2Н), 1.99-2.17 (m, 2Н), 1.43 (s, 9 Н), 1.25 (t, ЗН).
Стадия 2: цис/транс-[3-(Метиламино)циклобутил]метанол
Алюмогидрид лития (9,14 г, 240,4 ммоль) суспендировали в безводном тетрагидрофуране (350 мл). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям раствор цис/транс-этил-3-[(дареда-бутоксикарбонил)амино]циклобутанкарбоксилата (цис/транс 10:1) (11,7 г, 48,1 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (170 мл). По завершении добавления полученную смесь нагревали до флегмообразования в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли тетрагидрофураном (1,5 л) и затем охлаждали до примерно 0-5°С. Добавляли небольшие порции КагБОфШИгО до тех пор, пока не прекратилось выделение газа. Смесь фильтровали для отделения твердой фазы, которую промывали дополнительным количеством тетрагидрофурана (500 мл). Фильтрат концентрировали досуха с получением указанной в заголовке смеси (цис/транс 10:1) в виде масла (10 г, более 100%). 1И ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 3.58 (d, J=3,8 Гц, 2Н), 3.06-3.17 (m, Ш), 2.34-2.43 (т, ЗН), 2.32 (s, ЗН), 1.48-1.57 (т, 2Н).
Стадия 3: цис/транс-[3-(Метил{7-[(4-метилфенил)сулъфонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин -4-ил}амино)циклобутил]метанол
Йодид калия (173 мг) и триэтиламин (13 мл, 93,8 ммоль) добавляли к раствору
цис/транс-[3-(метиламино)циклобутил]метанола (6,0 г, 52,1 ммоль) в ацетоне (250 мл). Затем добавляли 4-хлор-7-[(4-метилфенил)сульфонил]-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин (14,4 г, 46,9 ммоль) и полученную смесь нагревали до флегмообразования в течение ночи. После выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток разбавляли дихлорметаном (500 мл). Раствор промывали последовательно водой (300 мл), 2%-ной водной лимонной кислотой (300 мл) и рассолом (300 мл) и затем сушили над сульфатом натрия. После фильтрования раствор фильтровали и концентрировали с получением указанной в заголовке смеси в виде светло-твердого вещества (15,3 г, 85%). Часть (5,0 г) смеси цис/транс-[3-(метил{7-[(4-метилфенил)сульфонил]-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил}амино)-циклобутил]метанола разделяли сверхкритической флюидной хроматографией с использованием колонки Chiralpak-AD:
цис-изомер; 4,6 г: ХН ЯМР (400 МГц, метанол-ё4): 5 8.20 (s, Ш), 7.98 (d, 2Н), 7.53 (d, Ш), 7.34 (d, 2Н), 6.83 (d, 2Н), 4.99-4.95 (m, Ш), 3.56 (d, J=5,6 Гц, Ш), 3.24 (s, ЗН), 2.36 (s, ЗН), 2.34-2.28 (т, 2Н), 2.24-2.19 (т, Ш), 2.11-2.03 (т, 2Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C19H22N4O3S: 386,14, обнаружено (М + Н+): 387,3;
транс-изомер, 0,4 г: ХН ЯМР (400 МГц, метанол^4): 5 8.20 (s, Ш), 7.98 (d, 2Н), 7.55 (d, Ш), 7.35 (d, 2Н), 6.84 (d, 2Н), 5.26-5.22 (m, Ш), 3.69 (d, Ш), 3.30 (s, ЗН), 2.462.41 (т, ЗН), 2.39 (s, ЗН), 2.19-2.14 (т, 2Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C19H22N4O3S: 386,14, обнаружено (М + Н+): 387,3.
Стадия 4: цис-[3-(Метил{7-[(4-метилфенил)сулъфонил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил}амино)циклобутил]метил-4-метилбензолсулъфонат
К раствору цис- [3 -(метил { 7- [(4-метилфенил)сульфонил] -7Н-пирроло[2,3 -d]пиpимидин-4-ил}aминo)циклoбyтил]мeтaнoлa (20 г, 51,8 ммоль) и N,N-диметиламинопиридина (12,6 г, 103,6 ммоль) в дихлорметане (500 мл) при 0°С добавляли газра-толуолсульфонилхлорид (14,8 г, 77,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и затем промывали водой (500 мл). Объединенные водные промывки экстрагировали дихлорметаном (2x800 мл). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметана и метанола (от 100:0 до 95:5) с получением указанного в заголовке соединения (23 г, 82%) в виде белого твердого вещества. LC/MC (точная масса) рассчитано для C26H28N4O5S2: 540,150, обнаружено (М + Н+): 541,3.
Стадия 5: S-{ [цис-3-(Метил{7-[(4-метилфенил)сулъфонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин -4-ил }амино )циклобутил ] метил }этантиоат
К раствору тиоацетата калия (678 мг, 5,93 ммоль) в гЧ,гЧ-диметилформамиде (5 мл) добавляли по каплям в течение 5 минут при комнатной температуре раствор [цис-3-(метил {7-[(4-метилфенил)сульфонил] -7Н-пирроло[2,3-ё] пиримидин-4-ил} амино)-циклобутил]метил-4-метилбензолсульфоната (2,0 г, 3,70 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6 мл). Смесь затем нагревали до температуры 50-55°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили вливанием в водный насыщенный раствор бикарбоната натрия (60 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл) и объединенные органические слои промывали водой (3x30 мл), рассолом (30 мл). После сушки над NaiSC^ раствор концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметана и метанола (от 100:0 до 80:20) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 73%) в виде желтого твердого вещества. ХН ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 8.39 (s, Ш), 8.04 (d, 2Н), 7.45 (d, 1Н), 7.27 (d, 2H), 6.63 (d, Ш), 4.98-4.88 (m, Ш) 3.22 (s, ЗН) 3.02-3.00 (m, 2H) 2.45-2.44 (m, 2H), 2.47 (m, ЗН) 2.22 (m, ЗН) 2.21-2.24 (m, Ш) 1.92-1.87 (m, 2H). LC/MC (точная масса) рассчитано для C21H24N4O3S2: 444,129, обнаружено (М + Н+): 445,1.
Стадия 6: [цис-3-(Метил{7-[(4-метилфенил)сулъфонил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил}амино)циклобутил]метансулъфоновая кислота
К раствору 8-{[цис-3-(метил{7-[(4-метилфенил)сульфонил]-7Н-пирроло[2,3-d]nHpHMHflHH-4-ra}aMHHo)4H^io6ymji]MeTmi}3TaHTHoaTa (580 мг, 1,31 ммоль) в муравьиной кислоте (10 мл) при комнатной температуре добавляли 30%-ный водный раствор пероксида водорода (0,7 мл, 6,92 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вливали в водный 33%-ный раствор бисульфата натрия (1,12 мл) и затем перемешивали в течение 10 минут. Затем добавляли водный 33%-ный раствор гидроксида натрия (1,8 мл) для доведения значения рН до 5. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (10 мл) и сушили в вакууме при примерно 60°С с получением указанного в заголовке соединения (634 мг, неочищенное) в виде белого твердого вещества. LC/MC (точная масса) рассчитано для C19H22N4O5S2; 450,103, обнаружено (М + Н+); 451,3.
Стадия 7: цис-[3-(Метил{7-[(4-метилфенил)сулъфонил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил}амино)циклобутил]метансулъфонилхлорид
Тионилхлорид (0,3 мл, 3,33 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 минут к раствору цис-[3-(метил{7-[(4-метилфенил)сульфонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}амино)циклобутил]метансульфоновой кислоты (150 мг, 0,33 ммоль) в дихлорметане
(20 мл) при 0°С. К раствору добавляли две капли гЧ,гЧ-диметилформамида, после чего раствор нагревали при 75°С в течение 2 часов. Смесь охлаждали и растворитель выпаривали. Остаток промывали безводным дихлорметаном (3x10 мл) с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (170 мг) в виде желтого твердого вещества. LC/MC (точная масса) рассчитано для C19H21CIN4O4S2; 468,069, обнаружено (М + Н+); 469,2.
Стадия 8: Ы-(цис-3-{[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)сулъфонил]метил}-
циклобутил)-Ы-метил-7-[ (4-метилфенил )сулъфонил ]-7Н-пирроло[ 2,3-ё]пиримидин-4-амин
К смеси 4,4-дифторпиперидина (77 мг, 0,64 ммоль) и триэтиламина (97 мг, 0,96 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор цис-[3-(метил{7-[(4-метилфенил)сульфонил]-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил}амино)-циклобутил]метансульфонилхлорида (150 мг, 0,320 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток переносили в этилацетат (80 мл). Раствор промывали рассолом (30 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (134 мг) в виде белого твердого вещества. LC/MC (точная масса) рассчитано для C24H29F2N5O4S2; 553,651, обнаружено (М + Н+); 554,3.
Стадия 9: Ы-(цис-3-{[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)сулъфонил]метил}-
циклобутш)-И-метш-7Н-пирроло[ 2,3-й]пиримидин-4-амин
К-(цис-3-{[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)сульфонил]метил}циклобутил)-К-метил-7-[(4-метилфенил)сульфонил]-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-амин (134 мг, 0,24 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (51 мг, 1,21 ммоль) объединяли в смеси этанола (14 мл) и воды (7 мл) и затем нагревали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученный раствор промывали рассолом (30 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии с использованием препаративной тонкослойной хроматографии, элюируя смесью этилацетата и метанола (20:1) с получением указанного в заголовке соединения (31 мг, 32,3%) в виде белого твердого вещества. ХН ЯМР (400 МГц, метанол-ё4): 5 8.13 (s, Ш), 7.13 (d, J=3,6, Ш), 6.70 (d, J=3,6, 1Н), 5.12 (m, 1H), 3.49-3.47 (m, 4H), 3.46 (m, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 3H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 2H). LC/MC (точная масса) рассчитано для C17H23F2N5O2S; 399,154, обнаружено (М + Н+); 400,3.
Примеры 26-29. Следующие соединения получали, начиная с цис-[3-(метил{7
[(4-метилфенил)сульфонил] -7Н-пирроло[2,3-ё] пиримидин-4-ил} амино)циклобутил] -метансульфонилхлорида (Пример 25, Стадия 7), согласно методикам Примера 25, Стадия 8 (сульфонилирование) и стадия 9 (снятие защиты), заменяя на соответствующий амин 4,4-дифторпиперидин на Стадии 8.
Пример 26: 1-[({цис-3-[Метил(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]-циклобутил}метил)сулъфонил]-4-(трифторметил)пиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение (31 мг) получали с использованием 4-(трифторметил)пиперидин-4-ола на стадии сульфонилирования и подвергали снятию защиты, используя способ из Примера 25, Стадия 9. Соединение очищали с использованием препаративной тонкослойной хроматографии, элюируя смесью этилацетата и метанола (20:1). 1И ЯМР (400 МГц, метанол-ё4): 5 8.13 (s, Ш), 7.13 (d, J=3,6, Ш), 6.70 (d, J=3,6, Ш), 5.10-5.08 (m, Ш), 3.74-3.71 (m, 2Н), 3.36 (m, ЗН), 3.323.27 (m, 2Н), 3.19-3.13 (m, 2Н), 2.62-2.54 (m, ЗН), 2.25-2.21 (m, 2Н), 1.86-1.84 (m, 4Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C18H24F3N5O3S; 447,155, обнаружено (М + Н+); 448,3.
Примеры 28 и 29: (3R) и (38)-1-[({цис-3-[Метил(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино] циклобутил}метил) сулъфонил] пирролидин-3-карбонитрил
Указанные в заголовке соединения (330 мг суммарно) получали с использованием пирролидин-3-карбонитрила, обогащенного в виде скалемической смеси энантиомеров 80:20 (37?)-пирролидин-3-карбонитрила и (35)-пирролидин-3-карбонитрила на стадии сульфонилирования, и подвергали снятию защиты, используя способ Примера 19, Стадия 2. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом петролейного эфира и этилацетата (от 10:1 до 1:10). LC/MC m/z равно 375,2 (М+1). Энантиомеры разделяли препаративной сверхкритической флюидной хроматографией:
ЗЯ-энантиомер (28): 178 мг. 1И ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 8.31 (s, Ш), 7.06 (d, Ш), 6.58 (d, Ш), 5.19-5.10 (m, Ш), 3.77-3.75 (т, Ш), 3.61-3.54 (т, ЗН), 3.33 (s, ЗН), 3.21-3.19 (т, ЗН), 2.69-2.66 (т, ЗН), 2.36-2.31 (т, 2Н), 2.14-2.11 (т, 2Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C17H22N6O2S; 374,15, обнаружено (М + Н+); 375,2. Хиральная ВЭЖХ, время удерживания равно 2,65 минут;
35-энантиомер (29): 31 мг. 1И ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 8.31 (s, Ш), 7.06 (d, Ш), 6.58 (d, Ш), 5.19-5.10 (m, Ш), 3.77-3.75 (т, 1Н), 3.61-3.54 (т, ЗН), 3.33 (s, ЗН), 3.21-3.19 (т, ЗН), 2.69-2.66 (т, ЗН), 2.36-2.31 (т, 2Н), 2.14-2.11 (т, 2Н). LC/MC (точная масса)
рассчитано для C17H22N6O2S; 374,15, обнаружено (М + Н+); 375,2. Хиральная ВЭЖХ, время удерживания равно 2,53 минут.
Пример 30: N-{uuc-3-[(Бутилсулъфонил)метил]циклобутил}-Ы-метил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин -4-амин
Стадия 1: Ы-{цис-3-[(Бутилтио)метил]циклобутил}-Ы-метил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин -4-амин
Раствор цис- [3 -(метил { 7- [(4-метилфенил)сульфонил] -7Н-пирроло[2,3 -
ё]пиримидин-4-ил}амино)циклобутил]метил-4-метилбензолсульфоната из Примера 25, Стадия 4 (23 г, 42,6 ммоль), перемешивали в N-метилпирролидине (100 мл). Затем к реакционной смеси добавляли 1,8-диазабициклоундец-7-ен (12,8 г, 85,2 ммоль) и 1-бутантиол (7,8 г, 85,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли воду (200 мл) и этилацетат (500 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x500 мл) и объединенные органические слои сушили и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметана и метанола (от 100:0 до 90:10) с получением указанного в заголовке соединения (11,8 г, 91%). LC/MC (точная масса) рассчитано для C16H24N4S; 304,172, обнаружено (М + Н+); 305,3.
Стадия 2: N-{uuc-3-[(Бутилсулъфонил)метил]циклобутил}-Ы-метил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин -4-амин
К-{цис-3-[(Бутилтио)метил]циклобутил}-К-метил-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-амин (12 г, 39,5 ммоль) растворяли в смеси тетрагидрофурана (200 мл), этанола (200 мл) и воды (200 мл). Добавляли пероксомоносульфат калия (48,6 г, 79,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь затем фильтровали. Твердую фазу промывали смесью тетрагидрофурана (40 мл), этанола (40 мл) и воды (20 мл). Фильтрат обрабатывали водным 10%-ным раствором бисульфита натрия (200 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли для доведения значения рН до примерно 7. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3x800 мл) и объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметана и метанола (от 100:0 до 95:5) с получением указанного в заголовке соединения (11,4 г, 86%). 1И ЯМР (400 МГц, метанол-ё4): 5 8.13 (s, Ш), 7.13-7.12 (т, Ш), 6.70-6.69 (т, Ш), 5.13-5.10 (т, Ш), 3.42 (s, ЗН), 3.33 (т, 2Н), 3.11-3.07 (т, 2Н), 2.65-2.63 (т, ЗН), 2.29-2.25 (т, 2Н),1.86-1.78 (т, 2Н), 1.55-1.50 (т, 2Н), 1.03-0.99 (т,
ЗН). LC/MC (точная масса) рассчитано для C16H24N4O2S; 336,162, обнаружено (М + Н+); 337,3.
Пример 31: Ы-Метил-Ы-(транс-3-((пропилсулъфонил)метил)циклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин -4-амин
Указанное в заголовке соединение получили в виде смеси цис- и транс-изомеров (50 мг), начиная с цис- и транс-[3-(метил{7-[(4-метилфенил)сульфонил]-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил}амино)циклобутил]метил-4-метилбензолсульфоната (цис/транс 10:1) (Пример 25, Стадия 4), согласно методикам, аналогичным описанным в Примере 30, Стадии 1 и 2, используя пропан-1-тиол вместо бутан-1-тиола на Стадии 2. Смесь цис- и транс-изомеров очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой, элюируя градиентом воды и ацетонитрила (от 95:5 до 5:95). LC/MC (точная масса) рассчитано для C15H22N4O2S; 322,15, обнаружено (М + Н+); 323,2.
Цис- и транс-изомеры затем разделяли препаративной сверхкритической флюидной хроматографией:
транс-изомер (31), 12 мг: ХН ЯМР (400 МГц, метанол-ё4): 5 8.12 (s, Ш), 7.13-7.12 (m, Ш), 6.69-6.66 (т, Ш), 5.45-5.41 (т, Ш), 3.46-3.44 (т, 2Н), 3.36 (s, ЗН), 3.11-3.09 (т, 2Н), 2.88-2.86 (т, Ш), 2.75-2.67 (т, 2Н), 2.40-2.38 (т, 2Н), 1.91-1.86 (т, 2Н), 1.12-1.10 (т, ЗН). LC/MC (точная масса) рассчитано для C15H22N4O2S; 322,15, обнаружено (М + Н+); 323,2;
цис-изомер, 36 мг: ХН ЯМР (400 МГц, метанол-ё4): 5 8.12 (s, Ш), 7.13-7.12 (т, Ш), 6.70-6.69 (т, Ш), 5.10-5.20 (т, Ш), 3.36 (s, ЗН), 3.33-3.32 (т, 2Н), 3.08-3.04 (т, 2Н), 2.64-2.61 (т, ЗН), 2.24-2.22 (т, 2Н), 1.90-1.84 (т, 2Н), 1.13-1.09 (т, ЗН). LC/MC (точная масса) рассчитано для C15H22N4O2S; 322,15, обнаружено (М + Н+); 323,2.
Пример 32: Ы-(цис-3-{[(2-Циклопропилэтил)сулъфонил]метил}циклобутил)-Ы-мemuл-7H-nuppoлo[2,3-d]nupuмuдuн-4-aмuн
Стадия 1: Ы-(цис-3-{[(2-Циклопропилэтил)сулъфанил]метил}циклобутил)-Ы-метил-7 -[(4-метилфенил)сулъфонил]-7Н-пирроло[2,3-d]nupuMuduH-4-aMUH
Азот барботировали через смесь 8-{[цис-3-(метил{7-[(4-метилфенил)-сульфонил]-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил}амино)циклобутил]метил}этантиоата, Пример 25, Стадия 5 (190 мг, 0,43 ммоль) и карбоната калия (129 мг, 0,94 ммоль) в метаноле (10 мл) при 0°С в течение 2 минут. Затем добавляли 2-циклопропилэтил-4-метилбензолсульфонат (159 мг, 1,53 ммоль) и раствор перемешивали в течение 6 часов
при комнатной температуре. Добавляли дихлорметан (30 мл) и воду (20 мл) и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной тонкослойной хроматографией с использованием смеси этилацетат-петролейный эфир (1:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (62 мг, 31%). LC/MC (точная масса) рассчитано для C24H30N4O2S2; 470,18, обнаружено (М + Н+); 471,1.
Стадия 2: N-( цис-3-{[ (2-Циклопропилэтил )сулъфонил] метил }циклобутил )-N-метил-7-[(4-метилфенил)сулъфонил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин
Смесь К-(цис-3-{[(2-циклопропилэтил)сульфанил]метил}циклобутил)-К-метил-7-[(4-метилфенил)-сульфонил]-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-амина (24 мг, 0,051 ммоль) и пероксомоносульфата калия (49 мг, 0,079 ммоль) в тетрагидрофуране (1,2 мл), воде (0,6 мл) и этаноле (1,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли водный бисульфит натрия, а затем дихлорметан (20 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл) и объединенные органические слои экстрагировали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный материал использовали непосредственно на следующей стадии. LC/MC (точная масса) рассчитано для C24H30N4O4S2; 502,17, обнаружено (М + Н+); 503,3.
Стадия 3: N-( цис-3-{[ (2-Циклопропилэтил )сульфонил] метил }циклобутил )-N-метил - 7Н-пирроло[ 2, З-d] пиримидин -4-амин
Смесь 1Ч-(цис-3- {[(2-циклопропилэтил)сульфонил] метил} циклобутил)-гЧ-метил-7-[(4-метилфенил)сульфонил]-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-амина (49 мг, 0,097 ммоль) и гидроксида лития (30 мг, 1,3 ммоль) в воде (5 мл) и этаноле (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 часов. Затем добавляли дихлорметан (20 мл) и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой, используя градиент воды и ацетонитрила (от 95:5 до 5:95) с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ё4): 5 8.12 (s, Ш), 7.13 (d, 2Н), 6.70 (d, 2Н), 5.12-5.09 (m, 1Н), 3.34 (s, ЗН), 3.34-3.33 (т, 2Н), 3.20-3.17 (т, 2Н), 2.64-2.61 (т, ЗН), 2.26-2.22 (т, 2Н), 1.75-1.69 (т, 2Н), 0.89-0.86 (т, 2Н), 0.56-0.52 (т, 2Н), 0.18-0.17 (т, 2Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C17H24N4O2S; 348,16, обнаружено (М + Н+); 349,1.
Пример 33: Ы-[цис-3-({[(3,3-дифторциклобутил)метил]сулъфонил}-
метил)циклобутил]-Ы-метил-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-амин
Стадия 1: Ы-[цис-3-({[(3,3-дифторциклобутил)метил]сулъфанил}метил)-циклобутил] -N-метил - 7Н-пирроло[2, З-d] пиримидин -4-амин
Азот барботировали через смесь 8-{[цис-3-(метил{7-[(4-метилфенил)-сульфонил]-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил}амино)циклобутил]метил}этантиоата, Пример 25, Стадия 5 (250 мг, 0,56 ммоль) и карбоната калия (194 мг, 1,41 ммоль) в метаноле (100 мл) в течение двух минут при 0°С с последующим добавлением (3,3-дифторциклобутил)метил-4-метилбензолсульфоната (полученного как описано в WO2004/032834) (310 мг, 1,12 ммоль). Смесь перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (270 мг, неочищенное) в виде белого твердого вещества. LC/MC (точная масса) рассчитано для C17H22F2N4S; 352,15, обнаружено (М + Н+); 353,2.
Стадия 2: N-[ цис-3-( {[(3,3-дифторциклобутил )метил ]сульфонил }метил )-циклобутил]-№метил-7Н-пирроло[ 2,3-d]nupuMudun-4-aMUH
Смесь N- [цис-3 -({[(3,3 - дифторциклобутил )метил] сульфанил} -метил)-
циклобутил]-гЧ-метил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-амина (45 мг, 0,13 ммоль) и пероксомоносульфата калия (157 мг, 0,26 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (20 мл), воды (10 мл) и этанола (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем добавляли водный бисульфит натрия с последующим добавлением дихлорметана (20 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл) и объединенные органические слои экстрагировали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с использованием градиента вода-ацетонитрил (от 95:5 до 5:95) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (34 мг, 39%). 1И ЯМР (400 МГц, метанол-ё4): 5 8.29 (s, Ш), 7.42 (d, Ш), 7.03 (d, 1Н), 4.86 (m, Ш), 3.51 (s, ЗН), 3.39-3.33 (т, 4Н), 2.84 (т, Ш), 2.762.71 (т, 4Н), 2.53 (т, 2Н), 2.37-2.34 (т, 2Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C17H22F2N4O2S; 384,14, обнаружено (М + Н+); 385,1.
Пример 34А и 34В: (1R, 3R) и (IS, 38)-[({цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-ил )амино ]циклобутил }метил )сулъфонил ]циклопентанкарбонитрил
Указанную в заголовке смесь соединений (\R, 3R) и (IS, 35)-3-[({цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}метил)сульфонил]-циклопентанкарбонитрила получали из 8-{[цис-3-(метил{7-[(4-метилфенил)-сульфонил] -7Н-пирроло[2,3^] пиримидин-4-ил} амино)циклобутил] метил }этантиоата
Примера 25, Стадия 5, согласно методике Примера 30, стадии 1 и 2.
Указанное в заголовке соединение (180 мг) выделяли препаративной сверхкритической флюидной хроматографией с использованием колонки Chiralpak AS:
(IR, 3R) энантиомер 34А: 60 мг, ХН ЯМР (400 МГц, метанол-ё4): 5 8.12 (s, Ш), 7.13-7.12 (d, Ш), 6.70-6.69 (d, Ш), 5.17-5.11 (m, Ш), 3.86-3.78 (т, Ш), 3.41-3.36 (т, 5Н), 3.15-3.11 (т, Ш), 2.63-2.53 (т, 4Н), 2.37-2.13 (т, 6Н), 2.03-1.91 (т, Ш). LC/MC (точная масса) рассчитано для C17H22F2N4O2S; 373,16, обнаружено (М + Н+); 374,1;
(IS, 3S) энантиомер 34В: 27 мг, LC/MC (точная масса) рассчитано для C17H22F2N4O2S; 373,16, обнаружено (М + Н+); 374,1.
Промежуточное соединение З-цианоциклопентил-4-метилбензолсульфонат, используемое на стадии 1, получали как описано ниже:
3- Цианоциклопентш-4-метшбензолсулъфонат
4- Метилбензол-1 -сульфонилхлорид (6,9 г, 36 ммоль) и гЧ,гЧ-диметилпиридин-4-амин (100 мг) добавляли к раствору соединения 3-гидроксициклопентан-карбонитрила (/. Org. Chem. 2007, 72, 7423) (2 г, 18 ммоль) и триэтиламина (5,5 г, 54 ммоль) в дихлорметане (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов и затем гасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (20 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (4x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейного эфира и этилацетата (1:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,5 г, 11%-ный выход). LC/MC (точная масса) рассчитано для C13H15NO3S; 265,08, обнаружено (М + 23); 287,9.
Пример 35: Рацемический Ы-метил-Ы-[цис-3-({[1-(пропан-2-ил)пирролидин-3-ил]сулъфонил}метил)циклобутил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин
Стадия 1: трет-Бутил-3-({[цис-3-(метил{7-[(4-метилфенил)сулъфонил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил}амино)циклобутил]метил}сулъфанил)пирролидин-1-карбоксилат
Раствор цис- [3 -(метил { 7- [(4-метилфенил)сульфонил] -7Н-пирроло[2,3 -
d]nHpHMHflHH-4-rni}aMHHo)4maio6ymji]MeTmi 4-метилбензолсульфоната из Примера 25, Стадия 4 (2 г, 3,7 ммоль), перемешивали в N-метилпирролидине (40 мл). Затем к реакционной смеси добавляли 1,8-диазабициклоундец-7-ен (1.13 г, 7,4 ммоль) и трет-бутиловый эфир З-меркапто-пирролидин-1-карбоновой кислоты (1.13 г, 5,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов.
Добавляли воду (200 мл) и этилацетат (500 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x500 мл) и объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,6 г, 118%). LC/MC (точная масса) рассчитано для C28H37N5O4S2; 571,23, обнаружено (М + Н+): 572,1.
Стадия 2: Ы-Метил-7-[(4-метилфенил)сулъфонил]-Ы-{цис-3-[(пирролидин-3-илсулъфанил )мгтил ]циклобутш}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин
К раствору дареда-бутил-3-({ [цис-3-(метил{7-[(4-метилфенил)сульфонил]-7Н-пирроло[2,3-ё] пиримидин-4-ил} амино)циклобутил] метил} сульфанил)пирролидин-1 -карбоксилата (2,6 г, 4,5 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли ЗМ раствор соляной кислоты в метаноле (40 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметана и метанола (от 100:0 до 85:15) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,7 г, 52%). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-сЦ): 8 8.21 (s, Ш), 7.99 (d, 2Н), 7.56 (d, Ш), 7.37 (d, 2Н), 6.88 (d, Ш), 4.95-4.87 (m, Ш), 3.29 (s, Ш), 3.27 (s, ЗН), 3.21-3.17 (т, Ш), 3.04-3.96 (т, Ш), 2.92-29 (т, Ш), 2.72-2.01 (т, ЗН), 2.50-2.43 (т, 2Н), 2.39 (s, ЗН), 2.29-2.15 (т, 2Н), 2.03-2.01 (т, 2Н), 1.98-1.65 (т, Ш). LC/MC (точная масса) рассчитано для C23H29N5O2S2; 471,18, обнаружено (М + 23): 494.
Стадия 3: И-Метил-7-[(4-метилфенил)сулъфонил]-И-[цис-3-({[1-(пропан-2-ил)-пирролидин-3-ил]сулъфанш}метш)циклобутил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин
К раствору К-метил-7-[(4-метилфенил)сульфонил]-К-{цис-3-[(пирролидин-3-илсульфанил)метил]циклобутил}-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-амина (472 мг, 1 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли ацетон (174 мг, 3 ммоль), молекулярные сита 4А (40 мг) и цианоборогидрид натрия (189 мг, 3 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем разбавляли дихлорметаном (70 мл) и водой (70 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл) и объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 97%-ный выход) в виде бесцветного масла. LC/MC (точная масса) рассчитано для C26H35N5O2S2; 513,22, обнаружено (М + Н+); 514,1.
Стадия 4: Ы-Метил-7-[(4-метилфенил)сулъфонил]-Ы-[цис-3-({[1-(пропан-2-ил)-пирролидин-3-ил]сулъфонш}метш)циклобутил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин
Смесь гЧ-метил-7- [(4-метилфенил)сульфонил] -N- [цис-3-( {[ 1 -(пропан-2-ил)-пирролидин-3 -ил] сульфанил } метил)циклобутил] -7Н-пирроло[2,3 -d] пиримидин-4-амина (500 мг, 1,0 ммоль) и пероксомоносульфата калия (1,23 г, 2,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл), воде (10 мл) и этаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (100 мл) и водой (50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x50 мл) и объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (420 мг, 90%). LC/MC (точная масса) рассчитано для C26H35N5O4S2; 545,21, обнаружено (М + Н+): 546,3.
Стадия 5: Ы-Метил-Ы-[цис-3-({[1-(пропан-2-ил)пирролидин-3-ил]сулъфонил}-метш)циклобутш]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин
Смесь гЧ-метил-7- [(4-метилфенил)сульфонил] -N- [цис-3-( {[ 1 -(пропан-2-ил)-пирролидин-3-ил] сульфонил} метил)циклобутил] -7Н-пирроло[2,3^] пиримидина-амина (330 мг, 0,6 ммоль) и гидроксида лития (126 мг, 3 ммоль) в смеси воды (5 мл) и этанола (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 часов. Смесь затем концентрировали и остаток переносили в этилацетат. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с использованием градиента воды и ацетонитрила (от 95:5 до 5:95) с получением указанного в заголовке соединения (89 мг, 38%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): 5 8.32 (s, Ш), 7.07 (d, Ш), 6.57 (d, Ш), 5.13 (m, Ш), 3.57 (т, Ш), 3.33 (s, ЗН) 3.05-3.22 (т, ЗН), 2.92 (т, 1Н), 2.78-2.87 (т, Ш), 2.58-2.77 (т, 4Н), 2.50 (т, Ш), 2.19-2.34 (т, 2Н), 2.06-2.19 (т, 2Н), 1.12 (d, 6Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для C19H29N5O2S; 391,20, обнаружено (М + Н+); 392,3.
Пример 36: Ы-(цис-3-{[(3-Хлор-4-фторфенил)сулъфонил]метил}циклобутил)-Ы-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин
Стадия 1: Ы-(цис-3-{[(3-Хлор-4-фторфенил)сулъфанил]метил}циклобутил)-Ы-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин
К раствору З-хлор-4-фтортиофенола (93 мг, 0,55 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляли 50%-ный водный гидроксид натрия (44 мг, 0,55 ммоль) и этанол (1,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли раствор цис-[3-(метил{7-[(4-метилфенил)сульфонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиpимидин-4-ил}aминo)циклoбyтил]мeтил-4-мeтилбeнзoлcyльфoнaтa из Примера 25,
Стадия 4 (200 мг, 0,37 ммоль), в тетрагидрофуране (1,5 мл). Объединенную смесь нагревали при 40°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колонки диоксида кремния, элюируя градиентом гептанов и этилацетата (от 90:10 до 0:100) с получением указанного в заголовке соединения (69 мг, 49.6%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 8.18 (s, Ш), 7.39 (dd, Ш), 7.28 (s, Ш), 7.03-7.08 (m, Ш), 7.00 (d, Ш), 6.52 (d, Ш), 4.97-5.07 (т, Ш), 3.35 (т, 2Н), 3.23 (s, ЗН), 2.89 (s, Ш), 2.43-2.52 (т, 2Н), 2.19-2.30 (т, 2Н).
Стадия 2: N-( цис-3-{[ (З-Хлор-4-фторфенил )сулъфонил ] метил }циклобутил )-N-метил- 7Н-пирроло[2, З-d] пиримидин -4-амин
К раствору гЧ-(цис-3-{[(3-хлор-4-фторфенил)сульфанил]метил}циклобутил)-гЧ-мeтил-7H-пиppoлo[2,3-d]пиpимидин-4-aминa (75 мг, 0,2 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 3-хлорбензопероксокислоту (107 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали. Неочищенный остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметана и 2М аммиака в метаноле (80:20) с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, 59,2%). ХНЯМР (400 МГц, метанолч^): 5 8.31 (s, Ш), 8.02 (m, Ш), 7.81-7.83 (т, Ш) 7.37-7.27 (т, Ш), 7.09 (d, Ш), 6.65 (s, Ш), 5.18-5.10 (т, Ш), 4.15-4.09 (т, Ш), 3.32 (т, 5Н), 2.59-2.54 (т, 2Н), 2.44-2.42 (т, 2Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для Ci8H18ClFN402S; 408,08, обнаружено (М + Н+); 409.
Пример 37: 2-[({цис-3-[Метил(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]-циклобутил}метил)сулъфонил]пиридин-4-карбонитрил
Стадия 1: 2-({[цис-3-(Метил{7-[(4-метилфенил)сулъфонил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил}амино)циклобутил]метил}сулъфанил)пиридин-4-карбонитрил
1,8-Диазабициклоундец-7-ен (24,6 г, 161 ммоль) и 2-меркапто-изоникотинонитрил (16,1 г, 118 ммоль) добавляли к раствору [цис-3-(метил{7-[(4-метилфенил)сульфонил]-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил}амино)циклобутил]метил-метансульфоната (50 г, 110 ммоль) в N-метилпирролидине (250 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Добавляли дополнительное количество 2-меркаптоизоникотинонитрила (8,1 г, 59 ммоль) для полного завершения реакции. Смесь охлаждали до примерно 0°С и затем реакционную смесь гасили добавлением по каплям воды. Твердую фазу собирали фильтрованием, промывали водой и сушили под вакуумом при 50°С с получением указанного в заголовке соединения в виде ярко-желтого твердого вещества (45,8 г, 82,8%). LC/MC (точная масса) рассчитано для
C25H24N6O2S2; 504,14, обнаружено (М + Н+); 505,1.
Стадия 2: 2-[({цис-3-[Метил(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]-циклобутил}метил)сулъфанил]пиридин-4-карбонитрил
К раствору 2-({[цис-3-(метил{7-[(4-метилфенил)сульфонил]-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил}амино)циклобутил]метил}сульфанил)пиридин-4-карбонитрила (45,3 г, 89,8 ммоль) в тетрагидрофуране (180 мл) добавляли 1М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (269 мл). Реакционную смесь нагревали до флегмообразования в течение 6 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли по каплям в течение 45 минут воду. Твердую фазу собирали фильтрованием и промывали смесью 20% тетрагидрофурана (33 мл) и воды (97 мл). Влажный осадок сушили под вакуумом при 50°С с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-коричневого твердого вещества (25 г, 79%). LC/MC (точная масса) рассчитано для Ci8Hi8N6S2; 350,13, обнаружено (М + Н+); 351,1.
Стадия 3: 2-[({цис-3-[Метил(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино] -циклобутил}метил)сулъфонил]пиридин-4-карбонитрил
Пероксомоносульфат калия (236,8 г, 385,2 ммоль) медленно добавляли к смеси 2- [( { цис-3 - [метил(7Н-пирроло[2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино]циклобутил} метил)-сульфанил]пиридин-4-карбонитрила (22,5 г, 64,2 ммоль) в метаноле (337 мл) и воде (56 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 3°С в течение 20 часов. Реакционную смесь гасили, используя 10%-ный водный раствор бисульфата натрия (40 мл) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли водный 10%-ный раствор карбоната калия до достижения значения рН 4-5. Материал фильтровали и промывали водой. Влажный осадок на фильтре сушили под вакуумом при 40°С с получением не совсем белого твердого вещества. Это вещество переносили в тетрагидрофуран (50 мл) и нагревали до флегмообразования в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали с получением твердого вещества, которое сушили под вакуумом при 40°С с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-рыжего порошка (17,3 г, 70,46%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): 5 11.97 (s, Ш), 8.95 (d, Ш), 8.33-8.28 (m, 2Н), 7.81 (d, Ш) 7.1 (d, Ш), 6.54 (d, Ш), 5.13-5.08 (т, Ш), 3.63 (т, 2Н), 3.30 (s, ЗН), 2.54-2.48 (т, ЗН), 2.092.07 (т, 2Н). LC/MC (точная масса) рассчитано для С^Н^КбОгЭг; 382,12, обнаружено (М + Н+); 383,1.
Пример 38. 2-Метил-Ы-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4
ил) амино] циклобутил}-1,3 -тиазол-5-сульфонамид
Стадия 1: 2-Метил-Ы-[цис-3-(метил{7-[(4-метилфенил)сулъфонил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил}амино)циклобутил]-1,3-тиазол-5-сулъфонамид
Триэтиламин (62,0 г, 0,613 моль) добавляли к раствору гидрохлорида цис-N-метил-К-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-илциклобутан-1,3-диамина (22,2 г, 0,102 моль) в дихлорметане (250 мл). К реакционной смеси добавляли 2-метилтиазол-5-сульфонилхлорид (28,0 г, 0,142 моль) в дихлорметане (250 мл) в течение 30 минут при комнатной температуре. Через 1,5 часа растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество растворяли в смеси 4:1 этилацетат:дихлорметан (400 мл). Раствор фильтровали через набивку диоксида кремния 40g, промывая этилацетатом (800 мл) и дихлорметаном (100 мл). Растворитель из фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением твердого вещества (59 г). Это твердое вещество очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от смеси 1:1 дихлорметан:этилацетат до чистого этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (44,4 г, 81%); m/z (CI) 533 [М+Н]+.
Стадия 2: 2-Метил-Ы-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]-циклобутил}-1,3-тиазол-5-сульфонамид
Гидроксид лития (12,1 г, 0,505 моль) в воде (290 мл) добавляли к 2-метил-К-[цис-3-(метил{7-[(4-метилфенил)сульфонил]-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил}-амино)циклобутил]-1,3-тиазол-5-сульфонамиду (43,8 г, 82,2 ммоль) в изопропиловом спирте (435 мл) и смесь нагревали до 60°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали, промывая водой (145 мл). Значение рН фильтрата доводили до 6-7 с использованием 6М водной соляной кислоты. Реакционную суспензию концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (370 мл) и смесь охлаждали до 0°С. Осадок собирали фильтрованием, промывали холодной водой (150 мл), затем сушили в вакууме при 60°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (25,0 г, 80%); 1Н ЯМР (DMSO-d6): 8 11.66-11.71 (Ш), 8.44-8.47 (Ш), 8.11-8.08 (2Н), 7.16-7.17 (1Н),6.63-6.65 (Ш), 4.86-4.94 (Ш), 3.58-3.68 (Ш), 3.22 (ЗН), 2.74 (ЗН), 2.40-2.46 (2Н), 2.10-2.18 (2Н). m/z (CI) 379 [М+Н]+.
Биологическая оценка
Ферментативный анализ JAK Caliper при 1 мМ аденозинтрифосфата (АТР)
Тестируемый образец солюбилизировали в диметилсульфоксиде (DMSO) до исходной концентрации 30 мМ. Проводили ряд 11-точечных полулогарифмических
разведений в DMSO с верхней концентрацией 600 мкМ. Планшет с тестируемым соединением также включал лунки положительного контроля, содержащего известный ингибитор для определения 100% ингибирования, и лунки отрицательного контроля, содержащего DMSO для определения отсутствия ингибирования. Соединения в планшете разбавляли 1 к 60, получая верхнюю конечную концентрацию соединения 10 мкМ и 2%-ную концентрацию DMSO.
Тестируемый образец и контроли анализа добавляли в 384-луночный планшет. Реакционные смеси содержали 20 мМ HEPES, рН 7,4, 10 мМ хлорид магния, 0,01% бычий сывороточный альбумин (BSA), 0,0005% Tween 20, 1 мМ АТР и 1 мкМ пептидный субстрат. JAK1 и TYK2 анализы содержали 1 мкМ пептида IRStide (5FAM-KKSRGDYMTMQID), и JAK2 и JAK3 анализы содержали 1 мкМ пептида JAKtide (FITC-KGGEEEEYFELVKK). Анализы инициировали добавлением 20 нМ JAK1, 1 нМ JAK2, 1 нМ JAK3 или 1 нМ TYK2 фермента и инкубировали при комнатной температуре в течение трех часов для JAK1, 60 минут для JAK2, 75 минут для JAK3 или 135 минут для TYK2. Концентрации ферментов и время инкубирования оптимизировали для каждого нового препарата ферментов и слегка модифицировали в зависимости от времени для обеспечения 20%-30% фосфорилирования. Анализы останавливали с помощью конечной концентрации 10 мМ EDTA, 0,1% покрывающего реагента и 100 мМ HEPES, рН 7,4. Аналитические планшеты помещали на прибор Caliper Life Science Lab Chip 3000 (LC3000) и с каждой лунки отбирали образец с использованием подходящих условий разделения для измерения нефосфорилированного и фосфорилированного пептида.
н о
1150
> 10000
2030
171
5500
332
н о
3120
365
н 1
... ,0" "Ао >
412
> 10000
1190
Н n N
(Ьз
551
> 10000
565
О' ^
987
> 10000
1970
н ri
241
3370
> 10000
7870
373
> 10000
713
OH ,F
N'"
1880
358
179
5270
444
372
> 9930
1100
N'"
220
> 6710
553
946
> 10000
3610
^ \/
426
> 10000
1460
N p
161
6570
582
34B
309
> 10000
840
34A
801
> 10000
3280
и I >
106
3760
> 10000
> 10000
N""
3190
242
v .? > чч
N"'
569
> 8880
418
N"'
(Ьз
4,6
512
> 10000
546
Анализ HWB INF альфа индуцированного STAT3 фосфорилирования
Тестируемые образцы готовили в виде 30 мМ исходных растворов в 100%-ном DMSO и затем разбавляли до 5 мМ. Делали 10-точечный 2,5 ряд разведений в DMSO с верхней концентрацией 5 мМ. Дальнейшее разведение производили путем добавления 4 мкл вышеописанных растворов тестируемых образцов в 96 мкл PBS с верхней концентрацией 200 мкМ.
В 96-луночный полипропиленовый планшет (VWR 82007-292) добавляли 90 мкл HWB на лунку с последующим добавлением 5 мкл растворов тестируемых образцов, приготовленных как описано выше, с получением верхней концентрации 10 мкМ.
Планшет перемешивали и инкубировали в течение 45 минут пр 37°С. В каждую лунку добавляли 5 мкл человеческого IFN альфа (Universal Type IIFN, R &D Systems #112002; конечная концентрация 5000 Ед/мл) или D-PBS (нестимулированный контроль), смешивали и инкубировали 15 минут при 37°С. Реакционную смесь гасили добавлением буфера Lyse/Fix [BD Phosflow 5х Lyse/Fix Buffer (BD #558049)] во все лунки при 1000 мкл/лунка и инкубировали в течение 20 минут при 37°С; после промывки буфером FACS [D-PBS (Invitrogen cat# 14190), содержащим 0,1% BSA и 0,1% азид натрия], в каждую лунку добавляли 400 мкл охлажденной на льду смеси 90% метанол/вода и инкубировали на льду в течение 30 минут. Проводили еще одну промывку холодным буфером FACS и все образцы наконец снова суспендировали в 250 мкл/лунку требуемого анти-фосфо-8ТАТЗ (pY705) антитела, конъюгированного с Alexa Fluor 647 (BD #557815), при разбавлении 1:125 в буфере FACS. После ночного инкубирования при 4 градусах все образцы переносили в 96-луночный полипропиленовый планшет с U-образным дном (Falcon #353077) и проверяли на приборе проточной цитометрии. Полученные значения IC50 для соединений Примеров 1-9,11-23, 25-38 находились в диапазоне от 22 до 2610 нМ. Анализ in vitro Т-клеточной пролиферации у собак
Т-клеточная активация играет ключевую роль в ряде воспалительных и аутоиммунных расстройств, таких как астма, аллергии и зуд. Поскольку Т-клеточная активация может, отчасти, запускаться цитокинами, которые передают сигнал через JAK-STAT путь, ингибитор JAK может быть эффективным против таких заболеваний, в которые вовлечена неприемлемая Т-клеточная активация.
Методы: цельную собачью кровь от 29 собак породы бигль и 23 собак смешанных пород собирали в пробирки с гепарином натрия. Цельную кровь (20 мкл) распределяли в 96-луночные планшеты (Costar 3598) с 180 мкл среды (RPMI 1640, Gibco #21870-076, с 1%-ной инактивированной нагреванием фетальной бычьей сывороткой, Gibco #10082-39, 292 мкг/мл L-глутамина, Gibco #250030-081, 100 мкг/мл пенициллина и 100 мкг стрептомицина на мл, Gibco #15140-122), содержащие контрольный носитель и тестируемое соединение (от 0,001 до 10 мкМ), конканавалин А (ConA; 1 мкг/мл, Sigma С5275) и собачий интерлейкин-2 (IL-2; 50 нг/мл, R &D Systems 1815-CL/CF). Лунки, содержащие цельную кровь, среду с контролным носителем и без СопА или IL-2, использовали в качестве фоновых контролей. Планшеты инкубировали при 37°С в течение 48 часов. Добавляли меченный тритием тимидин 0,4 мкКи/лунку
(Perkin Elmer, Net027A-005MC) в течение 20 дополнительных часов. Планшеты замораживали и затем оттаивали, промывали и фильтровали с использованием Brandel MLR-96 сборщика клеток и предварительно увлажненных плоских фильтров (Wallac 1205-401, Perkin Elmer). Фильтры сушили при 60°С в течение одного часа (Precision 16EG конвекционная печь) и помещали в пакеты для сбора образцов с фильтра (Wallac 1205-411, Perkin Elmer) с 10 мл сцинтиллята (Wallac 1205-440, Perkin Elmer). Герметично закрытые фильтры считывали на жидкостном сцинтилляционном счетчике LKB Wallac 1205 Betaplate. Данные собирали с помощью программы Gterm Betaplate vl.l и переводили в процент ингибирования, рассчитанный по следующей формуле:
[(среднее срт для лечения с лекарством "\ - (среднее ВСК срт)]
100 - 77 - " " " V-r Т^ТГ Т7] х 100
[(среднее срт для лечения в отсутствие лекарства ) - (среднее ВСК срт)\
= % ингибирования
Данные графически отображали в виде процента ингибирования с использованием GraphPad Prism 4.0 и строили кривые для IC50 с использованием анализа калибровки по точкам.
Соединение Примера 38 проявляло значение IC50 48,5 нМ в данном анализе. Эти данные подтверждают, что соединения по настоящему изобретению эффективны в ингибировании Т-клеточной пролиферации, являющейся ключевым признаком в заболеваниях, возникающих в результате нарушения регуляции JAK.
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой водород или С1-С4 алкил, где указанный алкил дополнительно возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, CF3 и Сз-Сб циклоалкила;
2 3
каждый из R и R независимо представляет собой водород, дейтерий, Ci-Сб прямой или разветвленный алкил, Сз-Сб циклоалкил, Ci-Сб прямой или разветвленный перфторалкил, Ci-Сб прямой или разветвленный алкокси, Q-Сб прямой или разветвленный перфторалкокси, галоген, циано, гидроксил, амино, карбокси, аминокарбонил, арил, гетероарил, (арил)С1-Сб прямой или разветвленный алкил, (гетероарил)С1-Сб прямой или разветвленный алкил, (гетероциклил)С1-Сб прямой или разветвленный алкил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)арил, (Q-Q прямой или разветвленный алкил)гетероарил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероциклил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкоксил)карбонил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)амино-карбониламино или (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)аминокарбонил;
R4 выбран из водорода, дейтерия, Q-Сб прямого или разветвленного алкила, Q-Сб прямого или разветвленного перфторалкила, арила и алкиларила;
X выбран из -NH- и -CRaRb-, где (a) Ra и Rb независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил, Сз-Сб циклоалкил, арил, (арил)С1-Сб прямой или разветвленный алкил, гетероарил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, (гетероарил)С1-Сб прямой или разветвленный алкил, (гетероциклил)С1-Сб прямой или разветвленный алкил, или (b) Ra и Rb вместе образуют цепь, содержащую -(CRcRd)/-, где Rc и Rd независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил, арил, (Q-Сб прямой или
разветвленный алкил)арил, гетероарил, (Ci-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, галоген, CN, CF% гидроксил, CONH2 или SO2CH3;
Y представляет собой -A-R5, где А представляет собой связь, -(CfbJk- или -(CD2)k-, и R5 представляет собой Ci-Сб прямой или разветвленный алкил, Сз-Сб циклоалкил, арил или -NRa'Rb', либо представляет собой ненасыщенную, насыщенную или частично насыщенную моноциклическую или бициклическую кольцевую структуру, содержащую всего от пяти до одиннадцати атомов, имеющую от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где указанные алкил, Сз-Сб циклоалкил, арил или моноциклическая или бициклическая кольцевая структура дополнительно возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, Q-Сб прямого или разветвленного алкила, CN, гидроксила, CF3, -ORe, -NReRf, -S(0)pRe и Сз-Сб циклоалкила, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, гидроксила, CONH2 и SO2CH3, где (a) Ra> и Rb' независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил, Сз-Сб циклоалкил, арил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)арил, гетероарил или (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более RC', или (b) Ra> и Rb' вместе образуют цепь, содержащую -(CRcRd')/-, где Rc и Rd' независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил, арил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)арил, гетероарил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, галоген, CN, гидроксил, CF3, CONH2, -ORe, -NReRf или -S(0)pRe; где Re и Rf независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил или Сз-Сб циклоалкил, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, гидроксила, CF3 и CONH2;
j равен 2, 3, 4 или 5; к равен 1, 2, 3 или 4; р равен 0, 1 или 2; и
п равен 1 или 2.
2. Соединение по п. 1, представляющее собой соединение формулы IA, имеющее структуру:
или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой -A-R5, где А представляет собой связь, -(Cfb^k- или -(CD2)k-, и R5 представляет собой Q-Сб прямой или разветвленный алкил, Сз-Сб циклоалкил, арил или -NRa'Rb', либо представляет собой ненасыщенную, насыщенную или частично насыщенную моноциклическую или бициклическую кольцевую структуру, содержащую всего от пяти до одиннадцати атомов, имеющую от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где указанные алкил, Сз-Сб циклоалкил, арил или моноциклическая или бициклическая кольцевая структура дополнительно возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, Q-Сб прямого или разветвленного алкила, CN, гидроксила, CF3, -ORe, -NReRf, -S(0)pRe и Сз-Сб циклоалкила, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, гидроксила, CONH2 и SO2CH3, где (a) Ra> и Rb' независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил, Сз-Сб циклоалкил, арил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)арил, гетероарил или (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более Rc> , или (b) Ra> и Rb' вместе образуют цепь, содержащую -(CRC'Rd)/-, где Rc> и Rd' независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил, арил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)арил, гетероарил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, галоген, CN, гидроксил, CF3, CONH2, -ORe, -NReRf или -S(0)pRe; где Re и Rf независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил или Сз-Сб циклоалкил, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, гидроксила, CF3 и CONH2; j равен 2, 3, 4 или 5; к равен 1, 2, 3 или 4; и р равен 0, 1 или 2.
3. Соединение по п. 2, где А представляет собой связь, и R5 представляет собой Ci-Сб прямой или разветвленный алкил, Сз-Сб циклоалкил или арил.
4. Соединение по п. 2, где А представляет собой связь или -(CfbJk-, и R5 представляет собой Сз-Сб циклоалкил, где указанный Сз-Сб циклоалкил дополнительно возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, Ci-Сб прямого или разветвленного алкила и CN, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, гидроксила, CONH2 и SO2CH3; где к равен 1, 2 или 3.
5. Соединение по п. 2, где А представляет собой связь или -(СНг)к-, и R5 представляет собой ненасыщенную, насыщенную или частично насыщенную моноциклическую или бициклическую кольцевую структуру, содержащую всего от пяти до одиннадцати атомов, имеющую от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где указанные алкил, Сз-Сб циклоалкил, арил или моноциклическая или бициклическая кольцевая структура дополнительно возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, Ci-Сб прямого или разветвленного алкила, CN, гидроксила, CF3, -NRa'Rb', -ORe, -S(0)pRe и Сз-Сб циклоалкила; где к равен 1, 2 или 3.
6. Соединение по п. 1, представляющее собой соединение формулы IB, имеющее структуру:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
(a) Ra> и Rb' независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил, Сз-Сб циклоалкил, арил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)арил, гетероарил или (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более Rc;
(b) Ra' и Rb' вместе образуют цепь, содержащую -(CRC'Rd')/-, где RC' и Rd' независимо представляют собой водород, дейтерий, Ci-Сб прямой или разветвленный алкил, арил, (Ci-Сб прямой или разветвленный алкил)арил, гетероарил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, галоген, CN, гидроксил, CF3, CONH2, -ORe, -NReRf или -S(0)pRe; где Re и Rf независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил или Сз-Сб циклоалкил, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, гидроксила, CF3 и CONH2; или
(c) Ra' и Rb' вместе образуют ненасыщенную, насыщенную или частично насыщенную моноциклическую или бициклическую кольцевую структуру, содержащую всего от пяти до одиннадцати атомов, имеющую от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где указанная моноциклическая или бициклическая кольцевая структура дополнительно возможно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, Q-Сб прямого или разветвленного алкила, CN, гидроксила, CF3, -NRa'Rb', -ORe, -S(0)pRe и Сз-Сб циклоалкила; j равен 2, 3, 4 или 5; и р равен 0, 1 или 2.
7. Соединение по п. 1, представляющее собой соединение формулы 1С, имеющее структуру:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
(a) Ra' и Rb' независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил, Сз-Сб циклоалкил, арил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)арил, гетероарил или (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более Rc;
(b) Ra' и Rb' вместе образуют цепь, содержащую -(CRC'Rd')/-, где RC' и Rd' независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный
(a)
алкил, арил, (Ci-Сб прямой или разветвленный алкил)арил, гетероарил, (Ci-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, галоген, CN, гидроксил, CF3, CONH2, -ORe, -NReRf или -S(0)pRe; где Re и Rf независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил или Сз-Сб циклоалкил, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, гидроксила, CF3 и CONH2; или
(с) Ra> и Rb' вместе образуют ненасыщенную, насыщенную или частично насыщенную моноциклическую или бициклическую кольцевую структуру, содержащую всего от пяти до одиннадцати атомов, имеющую от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где указанная моноциклическая или бициклическая кольцевая структура дополнительно возможно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, Ci-Сб прямого или разветвленного алкила, CN, гидроксила, CF3, -NRa'Rb', -ORe, -S(0)pRe и Сз-Сб циклоалкила; j равен 2, 3, 4 или 5; и р равен 0, 1 или 2.
8. Соединение по п. 1, представляющее собой соединение формулы ID, имеющее структуру:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Y представляет собой -AR5, где А представляет собой связь или -(СЕЬ^к-, и R5 представляет собой Ci-Сб прямой или разветвленный алкил, Сз-Сб циклоалкил, арил, либо представляет собой ненасыщенную, насыщенную или частично насыщенную моноциклическую или бициклическую кольцевую структуру, содержащую всего от пяти до одиннадцати атомов, имеющую от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где указанные алкил, Сз-Сб циклоалкил, арил или моноциклическая или бициклическая кольцевая структура дополнительно возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, Ci-Сб прямого или разветвленного алкила,
CN, гидроксила, CF3, -NRaRb, -ORe, -S(0)pRe и Сз-Сб циклоалкила, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, гидроксила, CONH2 и SO2CH3, где (a) Ra> и Rb' независимо представляют собой водород, дейтерий, Ci-Сб прямой или разветвленный алкил, Сз-Сб циклоалкил, арил, (арил)СгСб прямой или разветвленный алкил, гетероарил, (Ci-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, (гетероарил)С1-Сб прямой или разветвленный алкил, (гетероциклил)С1-Сб прямой или разветвленный алкил, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более Rc% или (b) Ra> и Rb' вместе образуют цепь, содержащую -(CRC'Rd')/-, где RC' и Rd' независимо представляют собой водород, дейтерий, Ci-Сб прямой или разветвленный алкил, арил, (Q-Сб прямой или разветвленный алкил)арил, гетероарил, (Ci-Сб прямой или разветвленный алкил)гетероарил, галоген, CN, гидроксил, CF3, CONH2, -ORe, -NReRf или -S(0)pRe; где Re и Rf независимо представляют собой водород, дейтерий, Q-Сб прямой или разветвленный алкил или Сз-Сб циклоалкил, где указанные алкил и циклоалкил могут быть возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, гидроксила, CF3 и CONH2; j равен 2, 3, 4 или 5; к равен 1, 2 или 3; и р равен 0, 1 или 2.
9. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
4-циано-^{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} пир ид ин-2-сульфонамид а;
2,2,2-трифтор-^{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}этансульфонамида;
2-метил^-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} пропан-1 -сульфонамид а;
^{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}пропан-1 -сульфонамид а;
1 -циклопропил-N- {цис-3 - [метил(7Н-пирроло[2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} метансульфонамид а;
^{цис-3-[(бутилсульфонил)метил]циклобутил}-^метил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-амина;
1 -циклопропил-N- {цис-3 - [метил(7Н-пирроло[2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}азетидин-3-сульфонамида;
3 -циано-N- {цис-3 - [метил(7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} азетид ин-1 -сульфонамид а;
(1К,58)-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-сульфонамида;
(ЗК)-3-циано-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} пирролидин-1 -сульфонамид а;
(38)-3-циано-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} пирролидин-1 -сульфонамид а;
К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-1-(оксетан-З-ил)метансульфонамида;
1 -(3,3 - дифторциклобутил )-N- {цис-3 - [метил(7Н-пирроло[2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} метансульфонамид а;
транс-3-(цианометил)-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} циклобутансульфонамида;
цис-3-(цианометил)-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]-циклобутил} циклобутансульфонамида;
N- [цис-3 -({[(3,3 -д ифторциклобутил)метил] сульфонил} метил)циклобутил] -N-метил-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-амина;
(1S ,5S)-1 -циано-N- {цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё] пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-сульфонамида;
(1 R,5R)-1 -циано-N- {цис-3 - [метил(7Н-пирроло[2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-сульфонамида;
(3R)-1 - [({цис-3 - [метил(7Н-пирроло[2,3 -d] пиримид ин-4-ил)амино]циклобутил}метил)сульфонил]пирролидин-3-карбонитрила;
1 - [({цис-3 - [метил(7Н-пирроло[2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}метил)сульфонил]-4-(трифторметил)пиперидин-4-ола;
гЧ-(цис-3- {[(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)сульфонил] метил} циклобутил)-гЧ-метил-7H-пиppoлo[2,3-d]пиpимидин-4-aминa;
(3S)-l-[({ цис-3 - [метил(7Н-пирроло[2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}метил)сульфонил]пирролидин-3-карбонитрила;
N-(4HC-3 - {[(3 -хлор-4-фторфенил)сульфонил] метил} циклобутил )-гЧ-метил-7Н-пиppoлo[2,3-d]пиpимидин-4-aминa;
гЧ-(цис-3 - {[(2-циклопропилэтил )сульфонил] метил} циклобутил )-гЧ-метил-7Н-пиppoлo[2,3-d]пиpимидин-4-aминa;
К-метил-К-[цис-3-({[1-(пропан-2-ил)пирролидин-3-ил] сульфонил} метил )циклобутил] -7H-пиppoлo[2,3-d] пиримидин-4-амина;
3,3-дифтор-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} циклобутансульфонамида;
1- [3-(цианометил)оксетан-3-ил]-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} метансульфонамида;
цис-3-(цианометил)-3-метил-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} циклобутансульфонамида;
транс-3-(цианометил)-3-метил-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} циклобутансульфонамида;
К-(2-цианоэтил)-К-метил-К'-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил }диамида серной кислоты;
N- {(1S ,ЗК)-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё] пиримидин-4-ил)амино] циклопентил} пропан-1 -сульфонамид а;
3-(2-гидроксипропан-2-ил)-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}бензолсульфонамида;
К-(циклопропилметил)-К'-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил }диамида серной кислоты;
К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-4-(Ш-пиразол-3-ил)пиперидин-1-сульфонамида;
2- метил-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-2,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-сульфонамида;
N-циклопропил-1 - {транс-3 - [метил(7Н-пирроло[2,3 -d] пиримид ин-4-ил)амино] циклобутил} метансульфонамида;
2- [({цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}метил)сульфонил]пиридин-4-карбонитрила;
(18,38)-3-[({цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}метил)сульфонил]циклопентанкарбонитрила;
(1К,ЗК)-3-[({цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}метил)сульфонил]циклопентанкарбонитрила;
1 -циклопропил-N- {транс-3 - [метил(7Н-пирроло[2,3 -d] пиримид ин-4-ил)амино] циклобутил} метансульфонамида;
3- циано-К-{транс-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} пирролидин-1 -сульфонамид а;
гЧ-метил-гЧ- {транс-3 -[(пропилсульфонил)метил] циклобутил} -7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-амина и
2-метил-К-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-1,3-тиазол-5-сульфонамида; или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п. 1, представляющее собой 2-метил-гЧ-{цис-3-[метил(7Н-
пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-1,3-тиазол-5-сульфонамид или его
фармацевтически приемлемую соль.
11. Соединение по п. 1, представляющее собой N-{ цис-3-[метил(7Н-
пирроло[2,3-ё] пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} пропан-1 -сульфонамид или его
фармацевтически приемлемую соль.
12. Соединение по п. 1, представляющее собой транс-3-(цианометил)-ГЧ-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}циклобутансульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Соединение по п. 1, представляющее собой 1-(3,3-дифторциклобутил)-гЧ-{цис-3 - [метил(7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-4-
ил)амино]циклобутил}метансульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.
14. Соединение по п. 1, представляющее собой N-{ цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё] пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} -1 -(оксетан-З-ил)метансульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.
15. Соединение по п. 1, представляющее собой (ЗК)-1-[({цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}метил)сульфонил]пирролидин-3-карбонитрил или его фармацевтически приемлемую соль.
16. Соединение по п. 1, представляющее собой 3,3-дифтор-N-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё] пиримидин-4-ил)амино] циклобутил} циклобутансульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.
17. Соединение по п. 1, представляющее собой (18,58)-1-циано-ГЧ-{цис-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.
18. Фармацевтическая или ветеринарная композиция, содержащая соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
19. Способ лечения или предупреждения расстройства или состояния,
выбранного из ревматоидного артрита, миозита, васкулита, пузырчатки, болезни Крона,
неспецифического язвенного колита, болезни Альцгеймера, волчанки, нефрита,
псориаза, атопического дерматита, аутоиммунных заболеваний щитовидной железы,
рассеянного склероза, большого депрессивного расстройства, аллергии, астмы, болезни Шегрена, синдрома сухого глаза, отторжения трансплантата органа, ксенотрансплантата, диабета I типа и осложнений диабета, рака, лейкоза, Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза, Т-клеточного лейкоза у взрослых, активируемого В-подобными клетками, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, воспалительного заболевания кишечника, септического шока, сердечно-легочной дисфункции, хронического обструктивного заболевания легких, острого респираторного заболевания и кахексии, включающий стадию введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение по п. 1.